JPS61263978A - １，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ〔４，５−ｂ〕インド−ル誘導体、その製造法、中間体化合物、および治療におけるそれらの応用 - Google Patents
１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ〔４，５−ｂ〕インド−ル誘導体、その製造法、中間体化合物、および治療におけるそれらの応用Info
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- JPS61263978A JPS61263978A JP61105762A JP10576286A JPS61263978A JP S61263978 A JPS61263978 A JP S61263978A JP 61105762 A JP61105762 A JP 61105762A JP 10576286 A JP10576286 A JP 10576286A JP S61263978 A JPS61263978 A JP S61263978A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は１，２．３，４，５．６−ヘキサヒドロアゼピ
ノＣ４，５−ｂ）インドール誘導体、その製造法および
その治療への応用に関する。
ノＣ４，５−ｂ）インドール誘導体、その製造法および
その治療への応用に関する。
また本発明はそれらの製造生得られる中間体生成物に関
する。
する。
本発明は、主成分が式
（式中ｎは１または２であり、Ｒ１は水素原子、アルキ
ル基、アルケニル基、ベンジル基、キル基を表わし、或
いはそれらが結合している窒素原子と共にモルホリニル
基、ピペリジニル基、ピロリジニル基またはピペラジニ
ル基の複素環式核を形成し、ｍは２または３であり、Ｒ
２は水素原子またはベンゾイル基またはアシル基を表わ
し、馬は水素原子またはアルキル基またはベンジル基を
表わし、Ｒ４は水素またはハロゲン原子、またはアルコ
キシ基またはトリフルオロメチル基を表わし、アルキル
およびアルコキシなる語は炭素原１〜４個を含有し、ア
シルなる語は炭素原子２〜４個を含有する）に相当する
１、２，３，４，５．６−へキサヒドロ−５−ヒドロキ
シアルキルアゼピノ［：４．５−ｂ］インドール誘導体
、所望によりその治療的に許容しうる酸への付加塩の形
である医薬組成物に関する。
ル基、アルケニル基、ベンジル基、キル基を表わし、或
いはそれらが結合している窒素原子と共にモルホリニル
基、ピペリジニル基、ピロリジニル基またはピペラジニ
ル基の複素環式核を形成し、ｍは２または３であり、Ｒ
２は水素原子またはベンゾイル基またはアシル基を表わ
し、馬は水素原子またはアルキル基またはベンジル基を
表わし、Ｒ４は水素またはハロゲン原子、またはアルコ
キシ基またはトリフルオロメチル基を表わし、アルキル
およびアルコキシなる語は炭素原１〜４個を含有し、ア
シルなる語は炭素原子２〜４個を含有する）に相当する
１、２，３，４，５．６−へキサヒドロ−５−ヒドロキ
シアルキルアゼピノ［：４．５−ｂ］インドール誘導体
、所望によりその治療的に許容しうる酸への付加塩の形
である医薬組成物に関する。
上述した誘導体の中でも、特に
を挙げることができる。
ｎが１である誘導体（Ｉ）を製造するための出発原材料
は、式 （式中−およびＲ４は前述した意義を有する）の１．２
，３．４，５．６−へキサヒドロ−５−カルボアルコキ
シアゼピノ［４，５−ｂ）インドールである。
は、式 （式中−およびＲ４は前述した意義を有する）の１．２
，３．４，５．６−へキサヒドロ−５−カルボアルコキ
シアゼピノ［４，５−ｂ）インドールである。
化合物（■ａ）の製造のための種々の合成手段は米国特
許第４１５４８４３号、第４２６７３３０号、第４２８
３５３６号および第４３６２７３９号に記載されている
。
許第４１５４８４３号、第４２６７３３０号、第４２８
３５３６号および第４３６２７３９号に記載されている
。
ｎが２である誘導体（■）の製造のための出発原材料は
、式 （式中Ｒ，、Ｒ３およびＲ４は前述した意義を有する）
の１．２，３．６−テトラヒドロ−５−カルボメトキシ
メチレンアゼピノ［４，５−ｂ〕インドール−４−オン
である。
、式 （式中Ｒ，、Ｒ３およびＲ４は前述した意義を有する）
の１．２，３．６−テトラヒドロ−５−カルボメトキシ
メチレンアゼピノ［４，５−ｂ〕インドール−４−オン
である。
これらの化合物は置換テトラヒドロ−β−カルボリンか
ら製造できる。
ら製造できる。
本発明のｎが１である化合物（１）は二つの方法で製造
できる。
できる。
第一方法
この方法は先ず、下記一般反応順序＝
（Ｉ） （Ｉ）（式中Ｒ１１Ｒ
３およびＲ４は前述した意義を有し、Ｘはハロゲン原子
を表わす）に従って、化合物（’ｒｒａ＞のカルボアル
コキシ基の還元および続く３−位の窒素の置換からなる
。
３およびＲ４は前述した意義を有し、Ｘはハロゲン原子
を表わす）に従って、化合物（’ｒｒａ＞のカルボアル
コキシ基の還元および続く３−位の窒素の置換からなる
。
化合物（、ｒｒａ）のカルボアルコキシ基の還元の段階
（−）は、不活性有機溶媒例えばテトラヒドロフラン中
で行なうとよい。反応温度は２０℃と溶媒の還流温度の
間であることができる。還元剤は水素化アルミニウムリ
チウムであることができる。
（−）は、不活性有機溶媒例えばテトラヒドロフラン中
で行なうとよい。反応温度は２０℃と溶媒の還流温度の
間であることができる。還元剤は水素化アルミニウムリ
チウムであることができる。
アルキル化段階（ｂ）は、クロロホルムまたはジクロロ
エタンの如き塩素化脂肪族炭化水素中で、ジイソプロピ
ルエチルアミンまたはトリエチルアミンの如き三級アミ
ンの存在下アルキル、ベンジル、または置換もしくは非
置換アルキルアミ／ハライドの縮合による通常の方法で
行なうことができる。反応温度は２０℃と溶媒の還流温
度の間であることができる。
エタンの如き塩素化脂肪族炭化水素中で、ジイソプロピ
ルエチルアミンまたはトリエチルアミンの如き三級アミ
ンの存在下アルキル、ベンジル、または置換もしくは非
置換アルキルアミ／ハライドの縮合による通常の方法で
行なうことができる。反応温度は２０℃と溶媒の還流温
度の間であることができる。
ベンゾイル化またはアシル化段階（ｃ）は、常温で、ク
ロロホルムまたはジクロロエタンの如き塩素脂肪族炭化
水素中で、ピリジンの存在下ベンゾイルクロライドまた
は酸クロライドの縮合によって行なうことができる。
ロロホルムまたはジクロロエタンの如き塩素脂肪族炭化
水素中で、ピリジンの存在下ベンゾイルクロライドまた
は酸クロライドの縮合によって行なうことができる。
第二方法
この方法は下記反応順序により、先ず化合物（ＩＩａ
）の３−位の窒素の置換、続くカルボメトキシ基の還元
からなる： （■） 式中馬およびＲ４は前述した意義を有する。
）の３−位の窒素の置換、続くカルボメトキシ基の還元
からなる： （■） 式中馬およびＲ４は前述した意義を有する。
方法（ａ）は米国特許第４３６２７３９号に記載された
方法に従って、化合物（ＩＩａ ）と脂肪族または芳香
族アルデヒドの縮合をして式（至）のメタノアゼピノイ
ンドールを形成することを含む。
方法に従って、化合物（ＩＩａ ）と脂肪族または芳香
族アルデヒドの縮合をして式（至）のメタノアゼピノイ
ンドールを形成することを含む。
側の（５）への還元は常温で酸性媒体中でメタノールま
たはエタノールの如き有機溶媒中で行なうことができる
。還元剤はナトリウムシアノボロハイドライドであるこ
とができる。
たはエタノールの如き有機溶媒中で行なうことができる
。還元剤はナトリウムシアノボロハイドライドであるこ
とができる。
方法（ｂ）は、化合物（■ａ）とアルキル、アルケニル
またはベンジルハライドの縮合により化合物四を形成す
ることを含む。縮合反応はクロロホルムまたはジクロロ
エタンの如き塩素化脂肪族炭化水素中で、ジイソプロピ
ルエチルアミンまたはトリエチルアミンの如き三級アミ
ンの存在下に、通常の方法で行なうことができる。
またはベンジルハライドの縮合により化合物四を形成す
ることを含む。縮合反応はクロロホルムまたはジクロロ
エタンの如き塩素化脂肪族炭化水素中で、ジイソプロピ
ルエチルアミンまたはトリエチルアミンの如き三級アミ
ンの存在下に、通常の方法で行なうことができる。
方法（ｂ）は、アルキルクロロホルメートまたは酸クロ
ライドの縮合を含む。この場合、反応は苛性ソーダ水溶
液およびエチルアセテート中の化合物（Ｉｌａ）の溶液
からなる二成分系で行ない、Ｒ１が−ＣＯＯ−Ａｌｋｙ
ｌまたは一〇〇−Ａｌｋｙｌ基である化合物四を形成す
る。
ライドの縮合を含む。この場合、反応は苛性ソーダ水溶
液およびエチルアセテート中の化合物（Ｉｌａ）の溶液
からなる二成分系で行ない、Ｒ１が−ＣＯＯ−Ａｌｋｙ
ｌまたは一〇〇−Ａｌｋｙｌ基である化合物四を形成す
る。
化合物（へ）の化合物（Ｉ）への還元は、水素化アルミ
ニウムリチウムを用い、第一方法に記載した方法により
行なう。
ニウムリチウムを用い、第一方法に記載した方法により
行なう。
上記反応式中Ｒ３およびＲ４は前述したのと同意義を有
する。
する。
方法（ａ）は、苛性ソーダ水溶液および酢酸エチル中の
化合物（ｎａ）の溶液からなる２成分系に、Ｘ −（Ｃ
Ｈ２）ｍ −ＧＯＣＩ（式中Ｘは臭素または塩素であり
、ｍは１または２である）の酸クロライドを加えること
によって行なう。次に化合物（Ｖ）をテトラヒドロフラ
ンの如き有機溶媒中で一級または二級アミンと縮合して
化合物（ロ）を形成する。
化合物（ｎａ）の溶液からなる２成分系に、Ｘ −（Ｃ
Ｈ２）ｍ −ＧＯＣＩ（式中Ｘは臭素または塩素であり
、ｍは１または２である）の酸クロライドを加えること
によって行なう。次に化合物（Ｖ）をテトラヒドロフラ
ンの如き有機溶媒中で一級または二級アミンと縮合して
化合物（ロ）を形成する。
方法（ｂ）は、メチルエチルケトン中炭酸カリウムの存
在下、またはクロロホルムまたはジクロロエタンの如き
塩素化脂肪族炭化水素中ジイソプロピルエチルアミンま
たはトリエチルアミンである）のクロロアミドを加えて
行ない、化合ピルエチルアミンまたはトリエチルアミン
の如き三級アミンの存在下、化合物（ｎａ）とｘ −（
ｃＨ２）ｍ−Ｒ′ Ｎ／ （式中Ｘは塩素または臭素であり、ｍは２＼Ｒ
′ または３である）のアルキルアミンハライドとの縮合に
より通常の方法で行ない、化合物（■）を形成する。
在下、またはクロロホルムまたはジクロロエタンの如き
塩素化脂肪族炭化水素中ジイソプロピルエチルアミンま
たはトリエチルアミンである）のクロロアミドを加えて
行ない、化合ピルエチルアミンまたはトリエチルアミン
の如き三級アミンの存在下、化合物（ｎａ）とｘ −（
ｃＨ２）ｍ−Ｒ′ Ｎ／ （式中Ｘは塩素または臭素であり、ｍは２＼Ｒ
′ または３である）のアルキルアミンハライドとの縮合に
より通常の方法で行ない、化合物（■）を形成する。
化合物（Ｖｌ） 、 （Ｖｌｌ）および（■ｌｌ）の化
合物（■）への還元は、水素化アルミニウムリチウムを
用い、第一方法に記載した方法により行なう。
合物（■）への還元は、水素化アルミニウムリチウムを
用い、第一方法に記載した方法により行なう。
本発明のｎが２である化合物（Ｉ）は、次の方法で製造
することができる： この方法は下記一般反応順序に従って、先ず化合物（Ｉ
Ｉｂ）のカルボキシメチレン基を接触還元して化合物（
ＴＸ）とし、続いてカルボメトキシ基を還元して化合物
（Ｉ）とすることを含む。
することができる： この方法は下記一般反応順序に従って、先ず化合物（Ｉ
Ｉｂ）のカルボキシメチレン基を接触還元して化合物（
ＴＸ）とし、続いてカルボメトキシ基を還元して化合物
（Ｉ）とすることを含む。
（］Ｔｂ） （ＩＸ）
↓ Ｈ （Ｉ） 化合物（ＩＴｂ）の還元は、パラジウム含有木炭を用い
、接触水素化により通常の方法で行なうことができる。
↓ Ｈ （Ｉ） 化合物（ＩＴｂ）の還元は、パラジウム含有木炭を用い
、接触水素化により通常の方法で行なうことができる。
接触水素化は、２０〜４０℃の温度で適当な溶媒、例え
ば酢酸中で行なうことができる。カルボメトキシ基およ
びオキソ基の還元は水素化アルミニウムソチウムを用い
、第一方法に記載した方法により行なう。
ば酢酸中で行なうことができる。カルボメトキシ基およ
びオキソ基の還元は水素化アルミニウムソチウムを用い
、第一方法に記載した方法により行なう。
本発明の化合物の薬理学的研究は、三つの低酸素症試験
：低重性（ｈｙｐｏｂａｒｉｃ ）低酸素症、組織毒性
（ｈｉｓｔｏｔｅｘｉｏ ）、ＫＣＮ誘発低酸素症およ
び正重性（ｎｏｒｍｏｂａｒｉｃ ）窒素低酸素症にお
いてそれらが活性であることを示す。
：低重性（ｈｙｐｏｂａｒｉｃ ）低酸素症、組織毒性
（ｈｉｓｔｏｔｅｘｉｏ ）、ＫＣＮ誘発低酸素症およ
び正重性（ｎｏｒｍｏｂａｒｉｃ ）窒素低酸素症にお
いてそれらが活性であることを示す。
本発明の化合物は抗酸素欠乏症活性を有するから、それ
らは不眠症、特に老人病における脳血管傷害および脳硬
化症に帰因する行動障害に対抗するための処置のための
治療に使用できる。
らは不眠症、特に老人病における脳血管傷害および脳硬
化症に帰因する行動障害に対抗するための処置のための
治療に使用できる。
従って本発明は、投与特に経口投与または非経口投与に
好適な任意の賦形剤と組合せて、活性成分として本発明
化合物および／またはそれらの塩を含有する全ての医薬
組成物を含む。
好適な任意の賦形剤と組合せて、活性成分として本発明
化合物および／またはそれらの塩を含有する全ての医薬
組成物を含む。
毎日の投与量は１０〜１１００ｔｎの範囲であることが
できる。
できる。
下記実施例は本発明を示すものであり、これらに限定さ
れるものではない。
れるものではない。
実施例 １
１．２，３．４，５．６−へキサヒドロ−５−ヒドロキ
シメチルアゼピノ［４，５−ｂ”ｌインドール （工”＋ ｒ Ｒ２＋ Ｒ３ｒ Ｒ４＝ Ｈ：
ｎ ｍｌ ）２５０づのテトラヒドロフラン中の３
．９９ （０、１０２ｍｏｌ ）の水素化アルミニウム
リチウムの懸濁液に、アルゴン雰囲気下、３００ｍのテ
トラヒドロフランに溶解した２ ４．４３ ｇ（０，１
ｍｏｌ）の５−カルボメトキシアゼピノＣ４，５−ｂ〕
インドールの溶液を流加した。
シメチルアゼピノ［４，５−ｂ”ｌインドール （工”＋ ｒ Ｒ２＋ Ｒ３ｒ Ｒ４＝ Ｈ：
ｎ ｍｌ ）２５０づのテトラヒドロフラン中の３
．９９ （０、１０２ｍｏｌ ）の水素化アルミニウム
リチウムの懸濁液に、アルゴン雰囲気下、３００ｍのテ
トラヒドロフランに溶解した２ ４．４３ ｇ（０，１
ｍｏｌ）の５−カルボメトキシアゼピノＣ４，５−ｂ〕
インドールの溶液を流加した。
反応混合物を常温で２時間攪拌した。次いで水飽和硫酸
マグネシウムで処理した。混合物を１時間攪拌し、次い
でシカライト上で沖過した。
マグネシウムで処理した。混合物を１時間攪拌し、次い
でシカライト上で沖過した。
沈澱を５０艷のテトラヒドロフランで洗浄した。
次にｒ液を減圧蒸発し、残渣を３００ ｍｌ！のメチレ
ンクロライドで抽出し、２回飽和食塩溶液で洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥した。沖過し、蒸発させた後、
１５．６９の有機材料を得た、これをシリカ上でクロマ
トグラフィで精製した（ ＣＨ２Ｃｌ２／２％Ｃ４Ｌ、
ＯＨで溶離）。残渣をメタノールから結晶化し、１２９
ｇの生成物を得た。
ンクロライドで抽出し、２回飽和食塩溶液で洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥した。沖過し、蒸発させた後、
１５．６９の有機材料を得た、これをシリカ上でクロマ
トグラフィで精製した（ ＣＨ２Ｃｌ２／２％Ｃ４Ｌ、
ＯＨで溶離）。残渣をメタノールから結晶化し、１２９
ｇの生成物を得た。
収率６０％。
融点＝１４９℃。
Ｕ、 Ｖ、（ＣＨ３０Ｈ）λｍａｘ ： ２２４ 、２
８２ 、２９１ ｎｍＭ−８，ｍｌｅ（＠： ２１６
（８９Ｍ”） 、 １９ Ｂ（１６）。
８２ 、２９１ ｎｍＭ−８，ｍｌｅ（＠： ２１６
（８９Ｍ”） 、 １９ Ｂ（１６）。
’ １８６（２８）、１７４（９２）。
１６８（１７）、１５６（１００）。
１４４（５６）、１３０（３３）。
１１’５（１４）。
１、Ｒ，（ＫＢｒ）：３３００．２９００．１６２３゜
１４６２、 １３４７． １０９４．１０２２゜８３１
ｃｒｎ−１゜ Ｎ、Ｍ、Ｒ（ＣＤＣｌ２）δ ：８．５６（ｍ、１．１
（）、７．４６−６．７６（ｍ、４Ｈ）、３．７３（ｍ
、４Ｈ）。
１４６２、 １３４７． １０９４．１０２２゜８３１
ｃｒｎ−１゜ Ｎ、Ｍ、Ｒ（ＣＤＣｌ２）δ ：８．５６（ｍ、１．１
（）、７．４６−６．７６（ｍ、４Ｈ）、３．７３（ｍ
、４Ｈ）。
３．３３−２．４３（ｍ、７Ｈ）。
実施例 ２
１．２．３，４．５．６−へキサヒドロ−３−メチル−
５−ヒドロキシメチルアゼピノ〔４゜５−ｂ〕インドー
ル （Ｉ：ＲＩ−１１１Ｈｓ；Ｒｚ、Ｒ３，Ｒ４＝Ｈ；ｎ＝
１）（ａ） １ 、２ 、３ 、４ 、５ 、６−へキ
サヒドロ−３，５−ジカルボメトキシアゼビノ［４，５
−ｂ〕インドール（■： Ｒ，＝Ｃ０ＯＣＨ３ｉ穐、Ｒ
４＝Ｈ）８０−の２Ｍ苛性ソーダを、１００−の酢酸エ
チル中の６．１９ （０，０２５ｍ／）の５−カルボメ
トキシアゼピノ［４、５−ｂ）インドールの溶液に良く
攪拌しつつ加え、続いて１０ｍ１の酢酸エチルに溶解し
た３、 ５４３１１） （０，０３７５ｍｏｂ）のメチ
ルクロロホルメートを加えた。１ｏ分間攪拌した後反応
を終了させた。有機相を分離し、水性相を２回５０ ｍ
ｌづつの酢酸エチル抽出した。
５−ヒドロキシメチルアゼピノ〔４゜５−ｂ〕インドー
ル （Ｉ：ＲＩ−１１１Ｈｓ；Ｒｚ、Ｒ３，Ｒ４＝Ｈ；ｎ＝
１）（ａ） １ 、２ 、３ 、４ 、５ 、６−へキ
サヒドロ−３，５−ジカルボメトキシアゼビノ［４，５
−ｂ〕インドール（■： Ｒ，＝Ｃ０ＯＣＨ３ｉ穐、Ｒ
４＝Ｈ）８０−の２Ｍ苛性ソーダを、１００−の酢酸エ
チル中の６．１９ （０，０２５ｍ／）の５−カルボメ
トキシアゼピノ［４、５−ｂ）インドールの溶液に良く
攪拌しつつ加え、続いて１０ｍ１の酢酸エチルに溶解し
た３、 ５４３１１） （０，０３７５ｍｏｂ）のメチ
ルクロロホルメートを加えた。１ｏ分間攪拌した後反応
を終了させた。有機相を分離し、水性相を２回５０ ｍ
ｌづつの酢酸エチル抽出した。
有機相と一緒にし、水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、蒸発乾燥した。残渣をメタノールで結晶化し、５．
９ｇの生成物を得た。収率７゜％。
し、蒸発乾燥した。残渣をメタノールで結晶化し、５．
９ｇの生成物を得た。収率７゜％。
Ｕ、Ｖ、（０％ＯＨ）λｍａｘ： ２２０ 、２８４
ｎｍ０Ｍ、Ｓ、ｍｌｅ（％）： ３０２（３６）Ｍ＋、
２７０（１００）。
ｎｍ０Ｍ、Ｓ、ｍｌｅ（％）： ３０２（３６）Ｍ＋、
２７０（１００）。
２１４（６６）、１８３（１７）、１５４（２１）。
１、Ｒ，（ＫＢｒ）：３４５Ｑ 、３０００．２４５０
。
。
１７３０．１６９０．１４Ｂ０．１４６０ 。
１４４０．１４１０ｃｒｎ”。
（ｂ） １００ ｆｆ１７！のテトラヒドロフランに溶
解した上記（ａ） テ作った５、５９ （０，０１８２
ｍｏｌ ）（７）７ゼピノインドールの溶液を、１００
−のテトラヒドロフラン中の１．３８９ （０，０３６
４ｍｏｌ ）の水素化リチウムの懸濁液にアルゴン下、
流加した。実施例１に記載した処理と同じ処理で、４．
１９の有機残渣を分離することができた、これをメタノ
ールから結晶化した後、３．０３９の生成物を得た。収
率７２３％。
解した上記（ａ） テ作った５、５９ （０，０１８２
ｍｏｌ ）（７）７ゼピノインドールの溶液を、１００
−のテトラヒドロフラン中の１．３８９ （０，０３６
４ｍｏｌ ）の水素化リチウムの懸濁液にアルゴン下、
流加した。実施例１に記載した処理と同じ処理で、４．
１９の有機残渣を分離することができた、これをメタノ
ールから結晶化した後、３．０３９の生成物を得た。収
率７２３％。
Ｕ、 Ｖ、（０１％ＯＨ）λｍａＸ ： ２９０ 、２
８３ 、２２３ ｎｍ０Ｍ、Ｓ、 ｍ７ｅ （％Ｏ：
２３０ ’。
８３ 、２２３ ｎｍ０Ｍ、Ｓ、 ｍ７ｅ （％Ｏ：
２３０ ’。
１、Ｒ，（ＫＢｒ）：３４６０，３４００．３２００゜
３０００．２９００．１４６０．１３３５ 。
３０００．２９００．１４６０．１３３５ 。
１１２３ｃｒｎ−１゜
Ｎ１Ｍ、Ｒ９（ＣＤＣＩ、）δ：８．０３（Ｒ８，ＩＨ
）、７．５０−６．７６（ｍ、４Ｈ）、４．６１（ｍ、
ＩＨ）。
）、７．５０−６．７６（ｍ、４Ｈ）、４．６１（ｍ、
ＩＨ）。
３．９０（Ｉｎ、２Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）を含む
３．２０−２．３２（ｍ、ｌ０Ｈ）。
３．２０−２．３２（ｍ、ｌ０Ｈ）。
実施例 ３
１．２．３．４，５．６−へキサヒドロ−３−エチル−
５−ヒドロキシメチルアゼピノ〔４゜５−ｂ〕インドー
ル （■：Ｒ１＝＝ Ｃ２Ｈ５；Ｒ２、Ｒ３，Ｒ，ＩＨ；
ｎ ＝＝ ｌ ）（ａ） １ 、２ 、３ 、４ 、５
、６−テトラヒドロ−３−エチル−５−ヒドロキシメ
チルアゼピ／〔４，５−ｂ）インドール （Ｒ，＝ Ｃ０Ｃ）Ｌ、 ；八、１（４＝Ｈ）６９Ｃ０
，０２４ｍ０１）の５−カルボエトキシアゼピノ（４，
５−ｂ）インドールを３５０−の酢酸エチル中に懸濁し
た。３５０−の２Ｍ苛性ソーダを加えた後、烈しく攪拌
しつつ３０−の酢酸エチル中に溶解した２、８８９（０
，０３６８ｍｏｌ ）のアセチルクロライドを加えた。
５−ヒドロキシメチルアゼピノ〔４゜５−ｂ〕インドー
ル （■：Ｒ１＝＝ Ｃ２Ｈ５；Ｒ２、Ｒ３，Ｒ，ＩＨ；
ｎ ＝＝ ｌ ）（ａ） １ 、２ 、３ 、４ 、５
、６−テトラヒドロ−３−エチル−５−ヒドロキシメ
チルアゼピ／〔４，５−ｂ）インドール （Ｒ，＝ Ｃ０Ｃ）Ｌ、 ；八、１（４＝Ｈ）６９Ｃ０
，０２４ｍ０１）の５−カルボエトキシアゼピノ（４，
５−ｂ）インドールを３５０−の酢酸エチル中に懸濁し
た。３５０−の２Ｍ苛性ソーダを加えた後、烈しく攪拌
しつつ３０−の酢酸エチル中に溶解した２、８８９（０
，０３６８ｍｏｌ ）のアセチルクロライドを加えた。
実施例２に記載した方法と同じ方法で（ａ）を処理して
６．１ｇの有機材料を分離した、これを酢酸エチルで結
晶化し、５．７ｇの生成物を得た。
６．１ｇの有機材料を分離した、これを酢酸エチルで結
晶化し、５．７ｇの生成物を得た。
収率８０．８％。
（ｂ）実施例１に記載した方法により、（−）で作った
生成物９．５ｇから３．５９の生成物を得た。収率４３
％。
生成物９．５ｇから３．５９の生成物を得た。収率４３
％。
融点：１４４．５℃。
Ｕ、 Ｖ、 （ＣＨ，、ＯＨ）λｍａｘ ： ２９１
、２８３１ｍ０Ｍ、Ｓ、ｍ／ｅ（’Ｎ： ２４４（Ｎ５
１）、２２９（２５）。
、２８３１ｍ０Ｍ、Ｓ、ｍ／ｅ（’Ｎ： ２４４（Ｎ５
１）、２２９（２５）。
１８６（１４”） 、 １５７（１００）、１４４（１
４）。
４）。
１３０（１１）、７１（５１）。
１、Ｒ，（ＫＢｒ）：３２３７．３０６３１２９１０゜
２８４０．１４６５，１３４４．１２０３゜１０６７ｆ
ｆｉ−１゜ Ｎ１Ｍ、Ｒｏ（ＣＤＣｌ５）δ ：８．４０（Ｒ８，Ｉ
Ｈ）、７．５６−６．８３（ｍ１４Ｈ）、５．６０（Ｍ
、ＩＩ（）。
２８４０．１４６５，１３４４．１２０３゜１０６７ｆ
ｆｉ−１゜ Ｎ１Ｍ、Ｒｏ（ＣＤＣｌ５）δ ：８．４０（Ｒ８，Ｉ
Ｈ）、７．５６−６．８３（ｍ１４Ｈ）、５．６０（Ｍ
、ＩＩ（）。
４．０３−３．５６（ｍ、２Ｈ）１１．１０（ｔｒ１３
Ｈ）を含む３．３３−２．２６ （ｍ 、 ９Ｈ）。
Ｈ）を含む３．３３−２．２６ （ｍ 、 ９Ｈ）。
実施例 ４
１．２．３．４．５．６−へキサヒドロ−３−プロピル
−５−ヒドロキシメチルアゼピノ〔４゜５−ｂ〕インド
ール （Ｉ ’ Ｒ１” Ｃａ”ｙ ； Ｒ２ｗ Ｒ３＋ Ｒ
４＝Ｈ；ｎ ＝１ ）（ａ） １ 、２ 、３ 、４
、５ 、６−ヘキサヒドロ−３−プロピル−５−カルボ
メトキシアゼピノ〔４＋５−ｂ）インドール （ｒｖ ： Ｒ１＝ Ｃ５Ｈｔ； Ｒｓ、 Ｒ４＝Ｈ）
１３０−のメタノール中の６．５９ （０，０２６ｍｏ
ｌ ）の５−カルボメトキシアゼピノ（４，５−ｂ〕イ
ンドールおよび２９ （０，０３４ｍｏｌ）（７）ブロ
ピオンアルデヒドの溶液を常温で４時間攪拌した。次に
メタノールおよび過剰のアルデヒドを減圧下溜去した。
−５−ヒドロキシメチルアゼピノ〔４゜５−ｂ〕インド
ール （Ｉ ’ Ｒ１” Ｃａ”ｙ ； Ｒ２ｗ Ｒ３＋ Ｒ
４＝Ｈ；ｎ ＝１ ）（ａ） １ 、２ 、３ 、４
、５ 、６−ヘキサヒドロ−３−プロピル−５−カルボ
メトキシアゼピノ〔４＋５−ｂ）インドール （ｒｖ ： Ｒ１＝ Ｃ５Ｈｔ； Ｒｓ、 Ｒ４＝Ｈ）
１３０−のメタノール中の６．５９ （０，０２６ｍｏ
ｌ ）の５−カルボメトキシアゼピノ（４，５−ｂ〕イ
ンドールおよび２９ （０，０３４ｍｏｌ）（７）ブロ
ピオンアルデヒドの溶液を常温で４時間攪拌した。次に
メタノールおよび過剰のアルデヒドを減圧下溜去した。
残渣を１３０ ｍｇのメタノールに溶解した。３．２５
９ （０，０２６ｍｏｌ ）の安息香酸および３．２５
９ （０，０１５７ｍｏｌ ）のナトリウムシア／ボロ
ハイドライドを加えた後、混合物を常温で１０時間攪拌
した。溶媒を蒸発させた後、残渣を２００−のメチレン
クロライド、１８５ゴの水および６５−の炭酸カリウム
の飽和水溶液で抽出した。有機相を分離し、水性相を再
び２５０−づつのメチレンクロライドで２回抽出した。
９ （０，０２６ｍｏｌ ）の安息香酸および３．２５
９ （０，０１５７ｍｏｌ ）のナトリウムシア／ボロ
ハイドライドを加えた後、混合物を常温で１０時間攪拌
した。溶媒を蒸発させた後、残渣を２００−のメチレン
クロライド、１８５ゴの水および６５−の炭酸カリウム
の飽和水溶液で抽出した。有機相を分離し、水性相を再
び２５０−づつのメチレンクロライドで２回抽出した。
有機相を一緒にし、飽和食塩水で洗浄し、硫酸す） Ｉ
Ｊウム上で乾燥した。濾過し、蒸発した後、７．８７９
の有機残渣を得た、これをヘキサンおよびエーテルの混
合物から結晶化した後、４．８ｇの生成物を得た。収率
６３％。
Ｊウム上で乾燥した。濾過し、蒸発した後、７．８７９
の有機残渣を得た、これをヘキサンおよびエーテルの混
合物から結晶化した後、４．８ｇの生成物を得た。収率
６３％。
融点：８６〜８７℃。
Ｕ、 Ｖ、（ＣＨ，Ｏ）！ ）λ”ａｘ： ２９１１２
８４ｎｍ０Ｍ、Ｓ、ｍ／ｅ（ｇ６９：２ Ｂ ６ （Ｍ
４７．５ ） 、２５７（４９，５）。
８４ｎｍ０Ｍ、Ｓ、ｍ／ｅ（ｇ６９：２ Ｂ ６ （Ｍ
４７．５ ） 、２５７（４９，５）。
２１５（２０）、２０２（３１）、１８３（１４）。
１６９（８）、１５６（４５，５）、１４３（１１，５
）。
）。
１２８（１３）、８４（１００）。
ニーＲ−（ＣＣ１４）： ３ｊ５０．２９６０．２８２
０ 。
０ 。
１７３１．１４６５，１４３９．１１６６ｍ−１゜（ｂ
）実施例１１こ記載した方法に従って、生成物を６２％
の収率で得た。
）実施例１１こ記載した方法に従って、生成物を６２％
の収率で得た。
Ｕ、Ｖ、 （ＣＨ，ＯＨ）λ”ａｘ： ２２５．２８２
．２９０ｎｍ０Ｍ、Ｓ、ｍ／ｅ（ＱＨ２５８（Ｍ”８９
）、２２９（６９）。
．２９０ｎｍ０Ｍ、Ｓ、ｍ／ｅ（ＱＨ２５８（Ｍ”８９
）、２２９（６９）。
１８６（５８）、１７４（３６）、１５７（１００）。
１４４（２０）、１２９（１７）、１１５（８）。
８４（３Ｂ）。
ｒ、Ｒ，（（ＪＣＩｓ） ： ３６２５ 、３４７４
、３０２３ 。
、３０２３ 。
２９７０．２Ｂ４０．１５２０．１４６５ 。
１３４０．１２３０．１Ｑ４９ｃｒｎ−’。
Ｎ１Ｍ、Ｒｏ（ＣＤＣｌ５）δニア、５３−６．８６（
ｍ、４Ｈ）。
ｍ、４Ｈ）。
５．４３（ｂｓ、ＩＨ）、３．７６（ｍ、２Ｈ）。
３．２３−２．２０’（ｍ 、 ９Ｈ） 、 １．９０
−１．２３（ｍ、２Ｈ）、０．９３（ｔｒ、３Ｈ）、８
．５０（ｂｓ 、 ｌ Ｈ）。
−１．２３（ｍ、２Ｈ）、０．９３（ｔｒ、３Ｈ）、８
．５０（ｂｓ 、 ｌ Ｈ）。
実施例 ５
１．２．３．４．５．６−へキサヒドロ−３−ベンジル
−５−ヒドロキシメチルアゼピ／（４゜５−ｂ〕ベイン
ール （Ｉ ： Ｒ＋ ＝ ＣＨＰ−ＣＢＨ３ｉ Ｒ２＋ Ｒ
３，Ｊ Ｒ４＝ Ｈ； ｎ ＝ １ ）１５０−のクロ
ロホルム中の７９（０，０３２４ｍｏｌ ）の５−ヒド
ロキシメチルアゼピ／〔４゜５−ｂ）インドール、５．
０２９ （ｏ、ｏａｓｓｍｏｇのジイソプロピルエチル
アミンおよび６．６７ （０，０３８８ｍｏｌりのベン
ジルプロマイトノ溶液を１０時間還流加熱した。次いで
反応混合物を水中に入れ、炭酸カリウムの飽和水溶液で
アルカリ性にした。有機相を分離し、水性相を再び２回
１００ｒｎｔづつのクロロポルムで抽出シた。
−５−ヒドロキシメチルアゼピ／（４゜５−ｂ〕ベイン
ール （Ｉ ： Ｒ＋ ＝ ＣＨＰ−ＣＢＨ３ｉ Ｒ２＋ Ｒ
３，Ｊ Ｒ４＝ Ｈ； ｎ ＝ １ ）１５０−のクロ
ロホルム中の７９（０，０３２４ｍｏｌ ）の５−ヒド
ロキシメチルアゼピ／〔４゜５−ｂ）インドール、５．
０２９ （ｏ、ｏａｓｓｍｏｇのジイソプロピルエチル
アミンおよび６．６７ （０，０３８８ｍｏｌりのベン
ジルプロマイトノ溶液を１０時間還流加熱した。次いで
反応混合物を水中に入れ、炭酸カリウムの飽和水溶液で
アルカリ性にした。有機相を分離し、水性相を再び２回
１００ｒｎｔづつのクロロポルムで抽出シた。
有機相を一緒にし、水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濾過し、減圧下に蒸発乾固した。
し、濾過し、減圧下に蒸発乾固した。
残渣をエーテルから再結晶し、７．７ｇの生成物を得た
。収率７７．５％。
。収率７７．５％。
融点：９５℃。
Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ｃＤｃ１３） ａ ：８．３０（ｂｓ、
ＩＨ）、７．６６−６．９０（ｍ、９Ｈ）、４．４３
（ｂｅｌｌＨ）。
ＩＨ）、７．６６−６．９０（ｍ、９Ｈ）、４．４３
（ｂｅｌｌＨ）。
３．９３−３．５０（ｍ、４Ｈ）、３．３３−２．２６
（ｍ、７Ｈ）。
（ｍ、７Ｈ）。
実施例 ６
１．２．３．４−へキサヒドロ−３−メチル−５−ベン
ゾイルオキシメチルアゼピノ［４，５−ｂ〕ベインール （Ｉ ： Ｒ，＝ＣＨ３； Ｒ，、＝ＧＯ−Ｃ６Ｈ；Ｒ
３，Ｒ４＝Ｈ；ｎ＝ｌ ）５０ゴのクロロホルム中の３
．２７９（０，０２３ｍｏＩりのベンゾイルクロライド
を、１５０−のりｏｏホルム中の４．４４９（０，０１
９３ｍｏｆ）の３−メチル−５−ヒドロキシメチルアゼ
ピ／（４，５−ｂ〕ベインールおよび１．８４９（０、
０２３ｍｏｂ ）のピリジンの溶液に加えた。常温で一
夜攪拌した後反応混合物を水中に入れ、炭酸カリウムの
飽和水溶液でアルカリ性にした。
ゾイルオキシメチルアゼピノ［４，５−ｂ〕ベインール （Ｉ ： Ｒ，＝ＣＨ３； Ｒ，、＝ＧＯ−Ｃ６Ｈ；Ｒ
３，Ｒ４＝Ｈ；ｎ＝ｌ ）５０ゴのクロロホルム中の３
．２７９（０，０２３ｍｏＩりのベンゾイルクロライド
を、１５０−のりｏｏホルム中の４．４４９（０，０１
９３ｍｏｆ）の３−メチル−５−ヒドロキシメチルアゼ
ピ／（４，５−ｂ〕ベインールおよび１．８４９（０、
０２３ｍｏｂ ）のピリジンの溶液に加えた。常温で一
夜攪拌した後反応混合物を水中に入れ、炭酸カリウムの
飽和水溶液でアルカリ性にした。
次に有機相を実施例５における如く処理した。
得られた残渣をエタノールから結晶化させ、４．１９の
生成物を得た。収率６３．６％。
生成物を得た。収率６３．６％。
融点：１２４℃。
Ｕ、 Ｖ、 （ＣＨ３０Ｈ）λｍａＸ：２２７．２８１
．２９２ｎｍ０Ｍ、Ｓ１ｍ／ｅ（９６）： ３３４（Ｍ
＋９２ ） 、 ２９Ｈ６）。
．２９２ｎｍ０Ｍ、Ｓ１ｍ／ｅ（９６）： ３３４（Ｍ
＋９２ ） 、 ２９Ｈ６）。
２７８（１７）、２１３（７５）、１９７（１０）、１
７８（５９）、１７ｏ（１００）。
７８（５９）、１７ｏ（１００）。
１５６（４９）、１０４（５０）。
１、Ｒ，（ＫＢｒ）： ３．４００．２９４０．２９０
０ 。
０ 。
２８１０．１７０５．１４６３．１４５２゜１３９６．
１３１９．１２８０．１１３９ｉ’。
１３１９．１２８０．１１３９ｉ’。
Ｎ０Ｍ、 Ｒ（ＣＤＣｌ３）δ： ８．２３−７．７６
（ｍ、 ３Ｈ）。
（ｍ、 ３Ｈ）。
７．６３−６．９０（ｍ、７Ｈ）、４．８３−４．４６
（”、２Ｈ）、２．５０（ｓ、３ｍ）を含む３．５８−
２．２０（ｍ、ｌ０Ｈ）。
（”、２Ｈ）、２．５０（ｓ、３ｍ）を含む３．５８−
２．２０（ｍ、ｌ０Ｈ）。
実施例 ７
１．２，３．４．５．６−ヘキサヒドロ−３−エチル−
５−ベンゾイルオキシメチルアゼピノ（４，５−ｂ）イ
ンド一ル （Ｉ ： Ｒ，＝ｃ２％ｉＲ，＝ｃｏ−Ｃ６Ｈ５； Ｒ
３＋ Ｒ４＝Ｈ； ｎ＝１ ）実施例６に記載した方法
に従って３〜エチル−５−ヒドロキシメチルアゼピノ［
４，５−ｂ）イントルが生成物を形成した。収率７５％
。
５−ベンゾイルオキシメチルアゼピノ（４，５−ｂ）イ
ンド一ル （Ｉ ： Ｒ，＝ｃ２％ｉＲ，＝ｃｏ−Ｃ６Ｈ５； Ｒ
３＋ Ｒ４＝Ｈ； ｎ＝１ ）実施例６に記載した方法
に従って３〜エチル−５−ヒドロキシメチルアゼピノ［
４，５−ｂ）イントルが生成物を形成した。収率７５％
。
融点＝１１５〜１１７℃。
Ｕ、 Ｖ、 （ＯＨ，、ＯＨ）λｍａｘ ： ２２６
、２８１ 、２９２ ｎｍ０Ｍ、 Ｓ、 ｍ／ｅ （９
＜ ： ３４８ （Ｍ ２７ ） 、 ２７８
（８） 。
、２８１ 、２９２ ｎｍ０Ｍ、 Ｓ、 ｍ／ｅ （９
＜ ： ３４８ （Ｍ ２７ ） 、 ２７８
（８） 。
２２６（３１）、２１１（６）、１９２（３０）。
１７０（１００）、１５６（４７）。
１０５（５９）。
■、Ｒ，（ＫＢｒ） ： ３３８５ 、 ３０６
０ 、 ２９８０ 。
０ 、 ２９８０ 。
２Ｂ３０．１７５２，１４５５．１３９３゜１３２７．
１２Ｂ０．１１３０．７１７副−１゜Ｎ、 Ｍ、 Ｒ，
（ＣＤＣｌ５）δ ： ８．１０−７．６６ （ｍ、
３Ｈ）。
１２Ｂ０．１１３０．７１７副−１゜Ｎ、 Ｍ、 Ｒ，
（ＣＤＣｌ５）δ ： ８．１０−７．６６ （ｍ、
３Ｈ）。
７．５０−６．８０（ｍ、７Ｈ）、４．７６−４．４６
（ｍ、２Ｈ）、３．４６−２．４３（ｍ 、９Ｈ）＋１
．１０（ｔｒ、３Ｈ）。
（ｍ、２Ｈ）、３．４６−２．４３（ｍ 、９Ｈ）＋１
．１０（ｔｒ、３Ｈ）。
実施例 ８
１．２．３．４．５．６−へキサヒドロ−５−ヒドロキ
シメチル−６−メチルアゼピノ〔４゜５−ｂ〕インドー
ル （Ｉ ： Ｒ＋＋ Ｒ２１Ｒ４＝Ｈ； Ｒ５＝ＣＨ３ｉ
”＝ １ ）実施例１に記載した方法に従い、還元後
５−カルボキシメトキシ−６−メチルアゼピノ〔４゜５
−ｂ〕インドールが生成物を形成した。収率７８％。
シメチル−６−メチルアゼピノ〔４゜５−ｂ〕インドー
ル （Ｉ ： Ｒ＋＋ Ｒ２１Ｒ４＝Ｈ； Ｒ５＝ＣＨ３ｉ
”＝ １ ）実施例１に記載した方法に従い、還元後
５−カルボキシメトキシ−６−メチルアゼピノ〔４゜５
−ｂ〕インドールが生成物を形成した。収率７８％。
融点＝１２４〜１２６℃。
Ｕ、Ｖ、（ＣｍＯｌ）λｍａＸ ： ２２６ ．２
８５ ．２９２ｎｍ０Ｍ、 Ｓ、 ｍ／ｅ （９６ｉ）
： ２３０ （Ｍ＋３４ ） 、 ２１２ （３０
）、２００（８）、１８８（４４）、１７０（１００）
、１４４（１，２）、１２８（６）。
８５ ．２９２ｎｍ０Ｍ、 Ｓ、 ｍ／ｅ （９６ｉ）
： ２３０ （Ｍ＋３４ ） 、 ２１２ （３０
）、２００（８）、１８８（４４）、１７０（１００）
、１４４（１，２）、１２８（６）。
１１５（７）、 ９ Ｒ３）。
Ｉ、Ｒ，（ＫＢｒ）：３１５０．２９２０，１６１１゜
１４７０．１４３５．１３５８．１２４０゜１１９１
．１０６２ 、７４５ ｃｍ−”。
１４７０．１４３５．１３５８．１２４０゜１１９１
．１０６２ 、７４５ ｃｍ−”。
Ｎ、 Ｍ、 Ｒ，（ＣＤＣｌ５）δ： ７．５３−６．
８３（ｍ、４１（）。
８３（ｍ、４１（）。
３．９１（ｄｄ、２Ｈ）、３．５８（８，３Ｈ）。
３．５１．（８、２Ｈ） 、 ３．４．５−２．５６（
ｍ、７Ｈ）。
ｍ、７Ｈ）。
実施例 ９
１．２，３，４，５．６−へキサヒドロ−３゜６−シメ
チルー５−ヒドロキシメチルアゼピノ［，４、５−ｂ
）インドール （工”＋ ＋ Ｒ３＝ＣＨ５； ”２１ ”４＝Ｈ；
ｎ＝ １ ）（ａ） １ 、２ 、３ 、４ 、５ 、
６−ヘキサヒドロ−３，５−ジカルボメトキシ−６−メ
チルアゼピノ［４，５−ｂ）インドール （■：Ｒ１＝Ｃ００ＣＨ３；へ＝ＣＨ３； Ｒ４＝ Ｈ
）実施例２の（、）に記載した方法に従い、５，５２１
１）（０，０５８５ｍＯｌ）のメチルクロロホルメート
と縮合した後、１２９ （０，０４５ｍｏＩりの５−カ
ルボメトキシ−６−メチル−アゼピノ〔４゜５−ｂ〕イ
ンドールが１２ｇの生成物を形成した。収率８４４％。
チルー５−ヒドロキシメチルアゼピノ［，４、５−ｂ
）インドール （工”＋ ＋ Ｒ３＝ＣＨ５； ”２１ ”４＝Ｈ；
ｎ＝ １ ）（ａ） １ 、２ 、３ 、４ 、５ 、
６−ヘキサヒドロ−３，５−ジカルボメトキシ−６−メ
チルアゼピノ［４，５−ｂ）インドール （■：Ｒ１＝Ｃ００ＣＨ３；へ＝ＣＨ３； Ｒ４＝ Ｈ
）実施例２の（、）に記載した方法に従い、５，５２１
１）（０，０５８５ｍＯｌ）のメチルクロロホルメート
と縮合した後、１２９ （０，０４５ｍｏＩりの５−カ
ルボメトキシ−６−メチル−アゼピノ〔４゜５−ｂ〕イ
ンドールが１２ｇの生成物を形成した。収率８４４％。
融点：１０７〜１１０°Ｃ８
Ｕ、 Ｖ、 （ＣＨ３０Ｈ）λｍａＸ ： ２２６ 、
２８６ｎｍ。
２８６ｎｍ。
Ｍ、 Ｓ、 ｍ／ｅ （９ｆｉ） ： ３１６ （Ｍ
８９ ） 、 ２８４ （１００）、２６９（３０，７
）、２５２（７２）、２４１（２５）、２２９（６０）
。
８９ ） 、 ２８４ （１００）、２６９（３０，７
）、２５２（７２）、２４１（２５）、２２９（６０）
。
２２Ｂ（８７）、２１６（５６，７）。
２０９（１５）、１９８（４２，５）。
１９７（５４）、１７０（７５，７）。
１５４（２３）。
１、Ｒ，（ＫＢｒ）： ３４６０＋３０００．２９５０
゜２９００ 、 １７８０ 、 １７００ 。
゜２９００ 、 １７８０ 、 １７００ 。
１６９０．１４７０．１４４０，１４１０゜１４ＱＯｙ
＋＋−’。
＋＋−’。
（ｂ）実施例２の（ｂ）に記載した方法に従い、（、）
で得られり１１．９ （０，０３４８ｍＯｌ ）のアゼ
ピノインドールを２．６４２４（０，０６９６ｍｏ４）
の水素化アルミニウムリチウムで処理し、メタノールか
ら結晶化させた後、７．３ｇの生成物を得た。収率８６
％。
で得られり１１．９ （０，０３４８ｍＯｌ ）のアゼ
ピノインドールを２．６４２４（０，０６９６ｍｏ４）
の水素化アルミニウムリチウムで処理し、メタノールか
ら結晶化させた後、７．３ｇの生成物を得た。収率８６
％。
融点：１３６℃。
Ｕ、Ｖ、 （ＣＨ３０Ｈ）λｍａＸ ： ２２８ 、２
８５ 、２９３ｎｍ０Ｍ、 Ｓ、 ｍ／ｅ （９６）
： ２４４ （Ｍ＋８１ ） 、 ２１４ （３７）
。
８５ 、２９３ｎｍ０Ｍ、 Ｓ、 ｍ／ｅ （９６）
： ２４４ （Ｍ＋８１ ） 、 ２１４ （３７）
。
２００（９）、１８６（７９）、１７１（１００）。
１５８（２８）、１４４（１５）、１２２（１８）、１
１５（９）、７４（３６）、５８（７０）。
１５（９）、７４（３６）、５８（７０）。
１、Ｒ，（ＫＢｒ）：３１４０，２９２０．２８１５゜
１４６５．１６１２．１５６Ｂ、１３２３゜１２４０．
１０６１．１０５７，９８５゜７４３ｃｒｎ−１゜ Ｎ、 Ｍ、 Ｒ，（ＣＤＣｌ５）δ： ７．５６−６．
９０（ｍ、４Ｈ）。
１４６５．１６１２．１５６Ｂ、１３２３゜１２４０．
１０６１．１０５７，９８５゜７４３ｃｒｎ−１゜ Ｎ、 Ｍ、 Ｒ，（ＣＤＣｌ５）δ： ７．５６−６．
９０（ｍ、４Ｈ）。
５．１ｓ（ｂｓ、Ｈ）、３９ａ（ａａ、２Ｈ）。
３．５６ （８、３Ｈ） ＋ ３．２３−２．８３（
ｍ、５Ｈ）。
ｍ、５Ｈ）。
２．５８（ｄ、ＩＨ）、２．４３（５＋、３Ｈ）。
２．２６（ｍ、１１（）。
実施例 １０
１．２，３．４，５．６−ヘキサヒドロ−３−エチル−
５−ヒドロキシメチル−６−メチルアゼピノ［４，５−
ｂ）インドール （Ｉ ： Ｒ１＝Ｃ２Ｈ５； Ｒ２１Ｒ４＝Ｈ； Ｒ３
＝ＣＩ（３ｉ ”＝ １ ）（ａ） １ 、２ 、３
、４． 、５． 、６−ヘキサヒドロ−３−アセチル−
５−カルボメトキシ−６−メチルアゼピノ［４，、５−
ｂ ］インドール（■：Ｒ１＝Ｃ０Ｃ）Ｉ３；Ｒ３＝Ｃ
Ｈ３；Ｒ４＝Ｈ）実施例３の（ａ）に記載した方法に従
って、２．５８９の５−カルボキシ−６−メチルアゼピ
ノ〔４゜５−ｂ〕ゼインールから２３９の生成物を得た
。
５−ヒドロキシメチル−６−メチルアゼピノ［４，５−
ｂ）インドール （Ｉ ： Ｒ１＝Ｃ２Ｈ５； Ｒ２１Ｒ４＝Ｈ； Ｒ３
＝ＣＩ（３ｉ ”＝ １ ）（ａ） １ 、２ 、３
、４． 、５． 、６−ヘキサヒドロ−３−アセチル−
５−カルボメトキシ−６−メチルアゼピノ［４，、５−
ｂ ］インドール（■：Ｒ１＝Ｃ０Ｃ）Ｉ３；Ｒ３＝Ｃ
Ｈ３；Ｒ４＝Ｈ）実施例３の（ａ）に記載した方法に従
って、２．５８９の５−カルボキシ−６−メチルアゼピ
ノ〔４゜５−ｂ〕ゼインールから２３９の生成物を得た
。
収率７６６％。
融点：１３１〜１３２℃。
Ｕ、 Ｖ、 （ＣＩ（３０Ｈ）λｆｆ１ａＸ：２２６，
２８６ｎｍ０Ｍ、 Ｓ、 ｍ／ｅ （９６） ： ３０
０ （Ｍ” １９．２１ ） 、 ２６８ （３６，５
）、２５７（３，９）、２４１（１６，４）。
２８６ｎｍ０Ｍ、 Ｓ、 ｍ／ｅ （９６） ： ３０
０ （Ｍ” １９．２１ ） 、 ２６８ （３６，５
）、２５７（３，９）、２４１（１６，４）。
２２８（４０）、２２５（２０）、２１６（３３）、２
０９（２５）、１８４（２４）。
０９（２５）、１８４（２４）。
１７０（３５）、１５７（１４）、４１（１００）。
１、Ｒ，（ＫＢｒ）： ３４６０ ．３０４０ ．３
０００ 。
０００ 。
２９６０ ．１７４０ ．１６４０ ．１４５０ 。
１１８０ｃｒｎ 。
（ｂ）実施例２の（ｂ）に記載した方法に従って、２９
の（−）に記載した生成物から１ｇの生成物を得た。収
率６９，７％。
の（−）に記載した生成物から１ｇの生成物を得た。収
率６９，７％。
融点ニア０〜７２℃。
Ｕ、Ｖ、 （ＣＨ３０Ｈ）λｍａｘ ： ２２８ 、２
８５ 、２９２ ｎｍ０Ｍ、Ｓ８ｍ／ｅ（％）： ２５
８（Ｍ ４７） 、２２８（２３）。
８５ 、２９２ ｎｍ０Ｍ、Ｓ８ｍ／ｅ（％）： ２５
８（Ｍ ４７） 、２２８（２３）。
２１２（１６）、１８８（３０）、１８６（５０）、１
８４（２０）、１７１（１００）。
８４（２０）、１７１（１００）。
１５８（２３）、１４４（１７）、１２９（２２）、８
Ｂ（１６）、７２（３７）、４１（３０）。
Ｂ（１６）、７２（３７）、４１（３０）。
１、Ｒ，（ＫＢｒ）：３１６０１３０５９，２９２０゜
２Ｂ３０．１６０６，１４７１．１４０３゜１２４０．
１１９２．１１５２．１０５９゜９５１．９１９．７３
８ｃｒｎ Ｏ ＮｌＭ、Ｒ，（ＣＤＣｌ５）δ： ７．５３−６．８０
（ｍ、４Ｈ）。
２Ｂ３０．１６０６，１４７１．１４０３゜１２４０．
１１９２．１１５２．１０５９゜９５１．９１９．７３
８ｃｒｎ Ｏ ＮｌＭ、Ｒ，（ＣＤＣｌ５）δ： ７．５３−６．８０
（ｍ、４Ｈ）。
５．２０（ｂｓ 、ＩＨ）、４．２３−３．７６（ｍ
。
。
２Ｈ）、３．５３（８，３Ｈ）、２．５６（（１１２Ｈ
）を含む３．３３−２．３０（ｍ、９Ｈ）。
）を含む３．３３−２．３０（ｍ、９Ｈ）。
１．１３（ｔｒ、３Ｈ）。
実施例 １１
１．２．３．４，５．６−ヘキサヒドロ−３−メチル−
５−ヒドロキシメチル−６−エチルアゼピノＣ４、５−
ｂ）インドール （Ｉ ： Ｒ１＝ＣＨ３；馬、 Ｒ４＝Ｔ（；Ｒ３＝＝
０２１１５ ＋ ｎ ＝＝ １ ）実施例２に記載し
た記載した方法に従い、３゜５−ジカルボメトキシ−６
−エチルアゼピノ〔４，５−ｂ）インドールから生成物
が得られた。
５−ヒドロキシメチル−６−エチルアゼピノＣ４、５−
ｂ）インドール （Ｉ ： Ｒ１＝ＣＨ３；馬、 Ｒ４＝Ｔ（；Ｒ３＝＝
０２１１５ ＋ ｎ ＝＝ １ ）実施例２に記載し
た記載した方法に従い、３゜５−ジカルボメトキシ−６
−エチルアゼピノ〔４，５−ｂ）インドールから生成物
が得られた。
融点＝１２９℃。
Ｕ、Ｖ、 （ＣＨ３０Ｈ）λｍａＸ ： ２２８ 、２
８５ 、２９０ ｎｍ０Ｍ、 Ｓ１ｍ／ｅ （９ｎ’）
： ２５８ （５６Ｍ＋） 、 ２００ （４９）
。
８５ 、２９０ ｎｍ０Ｍ、 Ｓ１ｍ／ｅ （９ｎ’）
： ２５８ （５６Ｍ＋） 、 ２００ （４９）
。
１８５（１，００）、１８４（６１）、１２９（１３）
、７４（１０）、５８（２２）。
、７４（１０）、５８（２２）。
１、Ｒ，（ＫＢｒ）：３１６０．２９８０，２９２０゜
２８２０ ．１４６０ ．１４３０ 、Ｉ ３８０
。
２８２０ ．１４６０ ．１４３０ 、Ｉ ３８０
。
１３５０．１３２０，１２９０，１２８０゜１２４、Ｑ
ｃｒｎ−’。
ｃｒｎ−’。
実施例 １２
１．２，３．４，５．６−ヘキサヒドロ−３゜６−ジエ
チル−５−ヒドロキシメチルアゼピノ［４，５−ｂ〕ゼ
インール （Ｉ ： Ｒ＋＋ Ｒａ＝ＣＡ； ’２．Ｒ４＝Ｈｉ
”＝１ ）（ａ） １ 、２ 、３ 、４ 、５ 、６
−へキサヒドロ−３−アセチル−５−カルボメトキシ−
６−エチルアゼピノ［４、５−ｂ〕ゼインール （ＩＶ：Ｒ＋＝ＣＯす１Ｒ３＝Ｃ２Ｉ（５；Ｒ４＝Ｈ）
実施例３の体）に記載した方法に従って、７９（０，０
２５７ｍｏ／）の５−カルボメトキシ−６−エチルアゼ
ピノ（４，５−ｂｌインドールから４５９の生成物を得
た。収率５６％。
チル−５−ヒドロキシメチルアゼピノ［４，５−ｂ〕ゼ
インール （Ｉ ： Ｒ＋＋ Ｒａ＝ＣＡ； ’２．Ｒ４＝Ｈｉ
”＝１ ）（ａ） １ 、２ 、３ 、４ 、５ 、６
−へキサヒドロ−３−アセチル−５−カルボメトキシ−
６−エチルアゼピノ［４、５−ｂ〕ゼインール （ＩＶ：Ｒ＋＝ＣＯす１Ｒ３＝Ｃ２Ｉ（５；Ｒ４＝Ｈ）
実施例３の体）に記載した方法に従って、７９（０，０
２５７ｍｏ／）の５−カルボメトキシ−６−エチルアゼ
ピノ（４，５−ｂｌインドールから４５９の生成物を得
た。収率５６％。
Ｍ、Ｆ３．ｍ／ｅ（９１０： ３１４（６７Ｍ”）、２
８２（９３）。
８２（９３）。
２５５（２７）、２４３（３６）、２４２（１００）、
２３９（’３６）、２３０（６３）。
２３９（’３６）、２３０（６３）。
２２３＜２８）、２１１（２０）、１８４（４６）、１
８２（３０）、１６Ｂ（２３）。
８２（３０）、１６Ｂ（２３）。
１５４（２１）、４３（３０）。
（ｂ）実施例２の（ｂ）に記載した方法に従って、３９
の（ａ）の生成物から２１９の生成物を得た。収率８１
％。
の（ａ）の生成物から２１９の生成物を得た。収率８１
％。
融点：１０３°Ｃ０
Ｕ、 Ｖ、 （ＣＨ３０Ｈ）λｍａＸ ： ２２９．２
８５ 、２９３ ｎ’ｍ０ｕ、ｓ、ｍ／ｓ（＊）： ２
７２（５９Ｍ”）、２４２（１４）。
８５ 、２９３ ｎ’ｍ０ｕ、ｓ、ｍ／ｓ（＊）： ２
７２（５９Ｍ”）、２４２（１４）。
２１４（１０）、２００（７１）、１８５（１００）、
１８４（７７）、１７２（１６）。
１８４（７７）、１７２（１６）。
１５８（１３）、１３６（１６）、８８（２’ｌ）、７
２（５３）、４２（２９）。
２（５３）、４２（２９）。
１、Ｒ，（ＫＢｒ）：３１Ｂ０．２９８０，２８４０゜
１４７０．１３７０．１３５０，１３３０゜１２７０．
１２３０副。
１４７０．１３７０．１３５０，１３３０゜１２７０．
１２３０副。
実施例 １３
１．２，３，４，５．６−ヘキサヒドロ−３−シメチル
アミノエチル−５−ヒドロキシメチルアゼピ／［４，５
−ｂ〕インドール １５０ゴのクロロホルム中の７ｇ（０，０３２４ｍｏｌ
）の５−ヒドロキシメチルアゼピノ〔４゜５−ｂ〕イ
ンドール、１ｏ、 ０４９ （ｏ、 Ｏ７７７ｍｏＩり
のジイソプロピルエチルアミンおよび５．６９（０，０
３８８ｍｏｌりの１−クロロ−２−ジメチルアミノエタ
ン塩酸塩の溶液を１５時間還流加熱した。次いで反応混
合物を水中に入れ、炭酸カリウムの飽和水溶液でアルカ
リ性にした。
アミノエチル−５−ヒドロキシメチルアゼピ／［４，５
−ｂ〕インドール １５０ゴのクロロホルム中の７ｇ（０，０３２４ｍｏｌ
）の５−ヒドロキシメチルアゼピノ〔４゜５−ｂ〕イ
ンドール、１ｏ、 ０４９ （ｏ、 Ｏ７７７ｍｏＩり
のジイソプロピルエチルアミンおよび５．６９（０，０
３８８ｍｏｌりの１−クロロ−２−ジメチルアミノエタ
ン塩酸塩の溶液を１５時間還流加熱した。次いで反応混
合物を水中に入れ、炭酸カリウムの飽和水溶液でアルカ
リ性にした。
有機相を分離し、水性相を１００−づつのクロロホルム
で２回抽出した。有機相を一緒にし、水洗し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧上蒸発乾固した。残
渣を酢酸エチルで結晶化させて８．１９の生成物を得た
。収率８７％。
で２回抽出した。有機相を一緒にし、水洗し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧上蒸発乾固した。残
渣を酢酸エチルで結晶化させて８．１９の生成物を得た
。収率８７％。
融点＝１８２〜１８４℃。
Ｕ、 Ｖ、（ＣＨ３０Ｈ）λｍａＸ ： ２２６．２８
２．２９０ｎｍ０Ｍ、 Ｓ、 ｍ／１３ （９１：）
： ２８７ （８Ｍ ”） 、 ２５７ （１２） 。
２．２９０ｎｍ０Ｍ、 Ｓ、 ｍ／１３ （９１：）
： ２８７ （８Ｍ ”） 、 ２５７ （１２） 。
２３０（１４）、２２９（８９）’、１．９９（２０）
、１８６（１００）、１７０（２６）。
、１８６（１００）、１７０（２６）。
１６’８（２１）、１５６（’３１）、１４４（１６）
、１０１（５３）、’５８（８８）。
、１０１（５３）、’５８（８８）。
１、Ｒ，（ＫＢｒ）：３２４０，３０６０，２９３０゜
２８２０．１６２１．１５８８．１４１９゜１３６８．
１１９１．１１３９．１０４７゜９１７ｃｍ Ｏ Ｎ１Ｍ、 Ｒ８（ＣＤＣｌ３−１− ＣＤ３０Ｄ ）δ
： ２３０（ｓ 、６Ｈ）。
２８２０．１６２１．１５８８．１４１９゜１３６８．
１１９１．１１３９．１０４７゜９１７ｃｍ Ｏ Ｎ１Ｍ、 Ｒ８（ＣＤＣｌ３−１− ＣＤ３０Ｄ ）δ
： ２３０（ｓ 、６Ｈ）。
３．０６−２．４１（ｍ、８Ｈ）、４．１６−３．０５
（ｍ、５Ｈ）、７．５３−６．８０（ｍ、４Ｈ）。
（ｍ、５Ｈ）、７．５３−６．８０（ｍ、４Ｈ）。
実施例 １４
１．２．３，４．５．６−へキサヒドロ−３−ジエチル
アミノエチル−５−ヒドロキシメチルアゼピノＣ４，５
−ｂ〕インドール （ａ） １ 、２ 、３ 、４ 、５ 、６−へキサヒ
ドロ−３−ジエチルアミノアセチル−５−カルボメトキ
シアゼピノ［４，５−’ｂ）インドール（ＶＩ ： Ｒ
’＝０２）Ｔ５； Ｒ３，Ｒ，＝Ｈ； ｎ＝ ｌ ）６
９（０，０２４５ｍ０／）の５−カルボメトキシアゼピ
ノ〔４，５−ｂ〕インドールを３５０−の酢酸エチル中
に懸濁した。３５０−の２Ｍ苛性ソーダを加えた後、３
ｏ−の酢酸エチルに溶解した３、２５９（０，０２８８
ｍ０Ｉりのクロロアセチルクロライドを烈しく攪拌しな
がら加えた。１０分攪拌した後反応を終了させた。有機
相を分離し、水性相を２回５０ｍ１づつの酢酸エチルで
抽出した。有機相を一緒にし、水洗し、硫酸す） ＩＪ
ウム上で乾燥し、減圧上蒸発乾固した。次に残渣を４０
０ｍのテトラヒドロフラン中に抽出した。次に３．８７
９（０，０５３ｍ０１りのジエチルアミンを加え、常温
で攪拌を１２時間続けた。反応が完了した時、反応媒体
を減圧上蒸発乾固し、残渣を１５０ｍ７！のメチレンク
ロライドを溶解した。次にメチレンクロライドを水洗し
、硫酸す） ＩＪウム上で乾燥し、減圧上蒸発乾固した
。残渣をアセトンに溶解し、塩酸塩の形で分離した。収
量７．３ｇ。収率７５．５％。
アミノエチル−５−ヒドロキシメチルアゼピノＣ４，５
−ｂ〕インドール （ａ） １ 、２ 、３ 、４ 、５ 、６−へキサヒ
ドロ−３−ジエチルアミノアセチル−５−カルボメトキ
シアゼピノ［４，５−’ｂ）インドール（ＶＩ ： Ｒ
’＝０２）Ｔ５； Ｒ３，Ｒ，＝Ｈ； ｎ＝ ｌ ）６
９（０，０２４５ｍ０／）の５−カルボメトキシアゼピ
ノ〔４，５−ｂ〕インドールを３５０−の酢酸エチル中
に懸濁した。３５０−の２Ｍ苛性ソーダを加えた後、３
ｏ−の酢酸エチルに溶解した３、２５９（０，０２８８
ｍ０Ｉりのクロロアセチルクロライドを烈しく攪拌しな
がら加えた。１０分攪拌した後反応を終了させた。有機
相を分離し、水性相を２回５０ｍ１づつの酢酸エチルで
抽出した。有機相を一緒にし、水洗し、硫酸す） ＩＪ
ウム上で乾燥し、減圧上蒸発乾固した。次に残渣を４０
０ｍのテトラヒドロフラン中に抽出した。次に３．８７
９（０，０５３ｍ０１りのジエチルアミンを加え、常温
で攪拌を１２時間続けた。反応が完了した時、反応媒体
を減圧上蒸発乾固し、残渣を１５０ｍ７！のメチレンク
ロライドを溶解した。次にメチレンクロライドを水洗し
、硫酸す） ＩＪウム上で乾燥し、減圧上蒸発乾固した
。残渣をアセトンに溶解し、塩酸塩の形で分離した。収
量７．３ｇ。収率７５．５％。
Ｕ、Ｖ、 （ＣＨ３０Ｈ）λｍａＸ ：２２２．２８９
．２９２ｎｍ０Ｍ、 Ｓ、 ｍ／ｅ （９６） ： ３
５７ （５１Ｍ＋） 、２１４ （５） 。
．２９２ｎｍ０Ｍ、 Ｓ、 ｍ／ｅ （９６） ： ３
５７ （５１Ｍ＋） 、２１４ （５） 。
１６９（１２）、１４３（７）、８６（１００）。
Ｉ、Ｒ，（ＫＢｒ）： ３２００ ．２９６Ｂ 、２
８４０ 。
８４０ 。
１７３０ ．１６３０ ．１４６０ｃｒｎ ＯＮ９Ｍ、
Ｒ１（ＣＤＣ１３）δ ニア、５３−６．７６（ｍ、４
Ｈ）。
Ｒ１（ＣＤＣ１３）δ ニア、５３−６．７６（ｍ、４
Ｈ）。
４．４６−３．７０（８，２Ｈ）および３．６３（ｓ、
３Ｈ）を含む４．４６−３．５０（ｍ、８Ｈ）。
３Ｈ）を含む４．４６−３．５０（ｍ、８Ｈ）。
３．４３−２．８３（ｍ、４Ｈ）、２．４６（＋１゜４
Ｈ）、０．９６（ｔｒ、５Ｈ）。
Ｈ）、０．９６（ｔｒ、５Ｈ）。
（ｂ） １００−のテトラヒドロフランに溶解した４９
（０，０１１２ｍ０１）の（ａ） テ作った生成物の溶
液を、１００−の無水テトラヒドロフラン中の１．３９
（０，０３４３ｍ０ｆ）の水素化アルミニウムリチウム
の懸濁液にアルゴン下で流加した。
（０，０１１２ｍ０１）の（ａ） テ作った生成物の溶
液を、１００−の無水テトラヒドロフラン中の１．３９
（０，０３４３ｍ０ｆ）の水素化アルミニウムリチウム
の懸濁液にアルゴン下で流加した。
実施例１に記載した処理と同じ処理し、アセトニ） Ｉ
Ｊルから結晶化後３．１ｇの生成物を単離できた。収率
８８％。
Ｊルから結晶化後３．１ｇの生成物を単離できた。収率
８８％。
融点：１６３℃。
Ｕ、 Ｖ、（ＣＨ３０Ｈ）λｍａＸ ： ２２５ 、２
Ｂ２ 、２９０ｎｍ０Ｍ、 Ｓ、 ｍ／ｅ （％）：３
１５（０，３Ｍ ）、２２９（２）。
Ｂ２ 、２９０ｎｍ０Ｍ、 Ｓ、 ｍ／ｅ （％）：３
１５（０，３Ｍ ）、２２９（２）。
１５６（２）、１００（３）、８６（１００）、７２（
８） 、 ７０ （３） 、 ５ Ｂ （３２） 、
５４ （，１０）。
８） 、 ７０ （３） 、 ５ Ｂ （３２） 、
５４ （，１０）。
４４（１１）、４２（１６）。
１、Ｒ，（ＫＢｒ）： ３２３０ ．３０６０ ．２
９８０ 。
９８０ 。
２８Ｂ０．２８２０，１６２０，１５８９゜１４６９．
１３７３，１１９６．１１３９゜１０４２．９１９．７
３１ｆｆｉ 。
１３７３，１１９６．１１３９゜１０４２．９１９．７
３１ｆｆｉ 。
Ｎ１Ｍ、Ｒ３（Ｃ［Ｃ１３−１−ＣＤ３０Ｄ ）δ ；
７．４５−６．８０ （ｍ。
７．４５−６．８０ （ｍ。
４Ｈ） 、 ４ （ｄｄ 、 ＩＨ） 、
３．５０（ｄｄ、ＩＨ）。
３．５０（ｄｄ、ＩＨ）。
３．４０−３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．５６（（１゜４
）１）を含む３．０６−２．２６ （ｍ 、 ｌ０Ｈ）
。
）１）を含む３．０６−２．２６ （ｍ 、 ｌ０Ｈ）
。
１．０６（ｔｒ、６Ｈ）。
実施例 １５
１．２．３，４．５．６−へキサヒドロ−３−モルホリ
ノエチル−５−ヒドロキシメチルアゼピノ［４，５−ｂ
］インドール （ａ） １ 、２ 、３ 、４ 、５ 、６−ヘキサヒ
ドロ−３−モルホリノアセチル−５−カルボメトキシア
ゼピノ［４，、５−ｂ ）インドール実施例１４の（−
）に記載した方法を用い、生成物を塩酸塩の形で得た。
ノエチル−５−ヒドロキシメチルアゼピノ［４，５−ｂ
］インドール （ａ） １ 、２ 、３ 、４ 、５ 、６−ヘキサヒ
ドロ−３−モルホリノアセチル−５−カルボメトキシア
ゼピノ［４，、５−ｂ ）インドール実施例１４の（−
）に記載した方法を用い、生成物を塩酸塩の形で得た。
Ｕ、Ｖ、 （ＣＨ３０Ｈ）λｍａｘ ： ２２３ 、２
８４ 、２９２ｎｍ０Ｍ、Ｓ、ｍ／ｅ（＊）：３７１（
３５Ｍ＋）、３１３（３）、２２７（１１）、、 ２１
４（７）、 １８３（５）、 １６９（１０）。
８４ 、２９２ｎｍ０Ｍ、Ｓ、ｍ／ｅ（＊）：３７１（
３５Ｍ＋）、３１３（３）、２２７（１１）、、 ２１
４（７）、 １８３（５）、 １６９（１０）。
１５６（１０）、１００（１００）。
Ｉ、Ｒ，（ＫＢｒ）： ３２６０．２９５０．２８６０
。
。
１７３０．１６３５，１４６０．１１１５゜１Ｑ１２ｃ
ｒｎ−’。
ｒｎ−’。
Ｎ、 Ｍ、 Ｒ，（ＣＤＣ１３）δ：８．９３（ｍ、Ｉ
Ｈ）、７．５３−６．８３（ｍ、４Ｈ）、４．２６−３
．９６（ｍ。
Ｈ）、７．５３−６．８３（ｍ、４Ｈ）、４．２６−３
．９６（ｍ。
３Ｈ）、３．６１（８，３Ｈ）を含む３．９６−３．５
３（ｍ、９Ｈ）、３．１５（＠、２１（）を含む３．３
２−２．８３（ｍ、４Ｈ）、２．６０−２．２０（ｍ、
４Ｈ）。
３（ｍ、９Ｈ）、３．１５（＠、２１（）を含む３．３
２−２．８３（ｍ、４Ｈ）、２．６０−２．２０（ｍ、
４Ｈ）。
（ｂ） １ 、２ 、３１４ 、５ 、６−ヘキサヒド
ロ−３−モルホリノアセトアミド−５−カルボメトキシ
アゼピノ［４，５−ｂ）インドール１５０づのクロロホ
ルム中の６９（０，０２４５ｍｏｐ ）の５−カルボメ
トキシアゼピノ〔４，訃り〕インドール、３．８１９
（０，０２９５ｍｏＩりのジイソプロピルエチルアミン
および４８２ｇ（０，０２９５ｍ０ｊ？）のクロロアセ
チルモルホリンの溶液を５時間還流下加熱した。次に反
応混合物を実施例５の如く処理して、７．１ｇの生成物
を得た。収率７７．８％。生成物をメタンスルホネート
の形で結晶化した。
ロ−３−モルホリノアセトアミド−５−カルボメトキシ
アゼピノ［４，５−ｂ）インドール１５０づのクロロホ
ルム中の６９（０，０２４５ｍｏｐ ）の５−カルボメ
トキシアゼピノ〔４，訃り〕インドール、３．８１９
（０，０２９５ｍｏＩりのジイソプロピルエチルアミン
および４８２ｇ（０，０２９５ｍ０ｊ？）のクロロアセ
チルモルホリンの溶液を５時間還流下加熱した。次に反
応混合物を実施例５の如く処理して、７．１ｇの生成物
を得た。収率７７．８％。生成物をメタンスルホネート
の形で結晶化した。
Ｕ、 Ｖ、（ＣＨ３０Ｈ）λｍａＸ ： ２２５ 、２
８４ 、２９２ｎｍ０１、Ｒ，（ＫＢｒ）： ３２７１
．２９６３．２９００ 。
８４ 、２９２ｎｍ０１、Ｒ，（ＫＢｒ）： ３２７１
．２９６３．２９００ 。
２８５Ｂ 、１７２３．１６３０．１４．６３ 。
１４４１．１２７４．１１２０副−１゜Ｎ、 Ｍ、Ｒ，
（ＣＤＣ１３）δ：８．４０（ｂｓ、ＩＨ）、７．５６
−６．９３（ｍ１４Ｈ）、３．９６（ｄｄｌｌＨ）。
（ＣＤＣ１３）δ：８．４０（ｂｓ、ＩＨ）、７．５６
−６．９３（ｍ１４Ｈ）、３．９６（ｄｄｌｌＨ）。
３．６６（ｓ、３Ｈ）、３．６３（ｍ、８１（）。
３．４８（８，２Ｈ）、３．３６（ｄ 、ＩＨ）。
３．１６（ｄ、ＩＨ）、２．９３（ｍ、４Ｈ）。
（ｃ）実施例１に記載した方法により、（ａ）および（
ｂ）に記載した生成物の水素化アルミニウムリチウム還
元で生成物を得ることができた。
ｂ）に記載した生成物の水素化アルミニウムリチウム還
元で生成物を得ることができた。
融点＝２６８℃。
Ｕ、 Ｖ、 （Ｃ）Ｌ、ＯＨ）λｍａＸ ： ２２６
、２８３ 、２９１ ｎｍ０１、Ｒ，（ＫＢｒ）：３２
５０，２９００．２８００゜１４６８．１３５９，１３
１０．１１５０゜１４１４．１０４３ 、９２８ｍ−１
゜Ｎ１Ｍ、 Ｒ，（ＣＤＣ１３）δ：８．８０（ｍ、Ｉ
Ｈ）、７．５６−６．７３（ｍ、４Ｈ）、４．１６（ｍ
、ＩＨ）。
、２８３ 、２９１ ｎｍ０１、Ｒ，（ＫＢｒ）：３２
５０，２９００．２８００゜１４６８．１３５９，１３
１０．１１５０゜１４１４．１０４３ 、９２８ｍ−１
゜Ｎ１Ｍ、 Ｒ，（ＣＤＣ１３）δ：８．８０（ｍ、Ｉ
Ｈ）、７．５６−６．７３（ｍ、４Ｈ）、４．１６（ｍ
、ＩＨ）。
４．００−３．２３（ｍ、７Ｈ）、３．２３−２．００
（ｍ、１４Ｈ）。
（ｍ、１４Ｈ）。
実施例 １６
１．２，３，４．５．６−ヘキサヒドロ−３−ピペリジ
ノエチル−５−ヒドロキシメチルアゼピノ［４，５−ｂ
）インドール （ａ）１．２．３．４．５．６−、ヘキサヒドロ−３−
ピペリジノアセチル−５−カルボメトキシアゼピノ［４
，５−ｂ〕インドール 実施例１４の（ａ）に記載した方法を用い、塩基の形で
生成物を得た。
ノエチル−５−ヒドロキシメチルアゼピノ［４，５−ｂ
）インドール （ａ）１．２．３．４．５．６−、ヘキサヒドロ−３−
ピペリジノアセチル−５−カルボメトキシアゼピノ［４
，５−ｂ〕インドール 実施例１４の（ａ）に記載した方法を用い、塩基の形で
生成物を得た。
融点：１４９℃。
Ｕ、Ｖ、 （ＣＨ３０Ｈ）λｍａｘ： ２２３．２８４
．２９２ｎｍ０Ｍ、Ｓ、ｍ／ｅ（９６）： ３６９（３
２Ｍ ）、３１０（１，２）。
．２９２ｎｍ０Ｍ、Ｓ、ｍ／ｅ（９６）： ３６９（３
２Ｍ ）、３１０（１，２）。
２２７（１，９４，）、２１４（２，４６）、１．８３
（２２９）、１６９（３，６２）、１５５（５，２３，
）、９Ｂ（１００）、８４（１，４，）。
（２２９）、１６９（３，６２）、１５５（５，２３，
）、９Ｂ（１００）、８４（１，４，）。
１、Ｒ，（ＫＢｒ）：３２８０．２９４０．１７４０゜
１６３０．１４６０．１４６０ｉ、４５０゜１４３０．
１３Ｂ０，１３１０ｃｒｎ−’。
１６３０．１４６０．１４６０ｉ、４５０゜１４３０．
１３Ｂ０，１３１０ｃｒｎ−’。
（ｂ）実施例１に記載した方法に従って（ａ）に記載し
た生成物の還元で生成物を得ることができた。
た生成物の還元で生成物を得ることができた。
融点：１７４℃。
Ｕ、 Ｖ、 （ＣＨ３０Ｈ）λｍａＸ ： ２２６ 、
２８２ 、２９Ｏｒ１ｍ０Ｍ、 Ｓ、 ｍ／ｅ （９１
９： ３２７ （Ｉ Ｍ ） 、 ２２９ （６） 、
１８６（８）、４７０（４）、１５６（７）、１４１
（２２）。
２８２ 、２９Ｏｒ１ｍ０Ｍ、 Ｓ、 ｍ／ｅ （９１
９： ３２７ （Ｉ Ｍ ） 、 ２２９ （６） 、
１８６（８）、４７０（４）、１５６（７）、１４１
（２２）。
１２９（１３）、９８（１００）、８６（１７）。
７０（７）、５８（１０）、５５（１４）。
Ｉ−Ｒ８（ＣＨＣＬ３） ： ２９５０ 、２８２５
、１４５８ 。
、１４５８ 。
１４８１．１３５５，１３３９，１３１２゜１１４３．
１１１１，１０３８．９７７゜９２４ ｆｆｉ”。
１１１１，１０３８．９７７゜９２４ ｆｆｉ”。
Ｎ、 Ｍ、 Ｒ，（ＣＤＣ１３）δ：９．０Ｏ（ｂｓ、
ＩＨ）、７５６−６．７６（ｍ、４Ｈ）１４．０３（ｍ
、ＩＭ）。
ＩＨ）、７５６−６．７６（ｍ、４Ｈ）１４．０３（ｍ
、ＩＭ）。
３．８Ｃ１−３，２６（ｍ、２Ｔ（）、３．１３−１．
９３（ｍ 、１’５Ｈ）、１．９０−１．２０ （ｍ、
６Ｈ）。
９３（ｍ 、１’５Ｈ）、１．９０−１．２０ （ｍ、
６Ｈ）。
実施例 １７
１．２，３，４，５．６−へキサヒドロ−３−ピロリジ
ノエチル−５−ヒドロキシメチルアゼピノ［４，５−ｂ
）インドール （ａ） １ 、２ 、３ 、４ 、５ 、６−へキサヒ
ドロ−３−ピロリジノアセチル−５−カルボメトキシア
ゼビ／［４，５−ｂｌインドール 実施例１４の（ａ）に記載した方法を使用して、塩基の
形で生成物を得た。
ノエチル−５−ヒドロキシメチルアゼピノ［４，５−ｂ
）インドール （ａ） １ 、２ 、３ 、４ 、５ 、６−へキサヒ
ドロ−３−ピロリジノアセチル−５−カルボメトキシア
ゼビ／［４，５−ｂｌインドール 実施例１４の（ａ）に記載した方法を使用して、塩基の
形で生成物を得た。
融点：１６６℃。
Ｕ、 Ｖ、 （ＣＨ３０Ｈ）λｍａＸ ： ２８３ ｌ
２９２ ｎｍ。
２９２ ｎｍ。
Ｍ、Ｓ、 ｍ／ｅ （９６） ： ３５５ （２２Ｍ
） 、１８３ （３） 、１２９（３）、８５（１６）
、８４（１００）、８２（４）。
） 、１８３ （３） 、１２９（３）、８５（１６）
、８４（１００）、８２（４）。
５５（１５）、４２（３４）。
Ｉ、Ｒ，（ＫＢｒ）： ３４００．３３４０．２９６０
。
。
２９００．１７３５，１６５０．１６２０゜１６１０．
１４６０．１４３０．１３８Ｑｃｒｎ０（ｂ） １ 、
２ 、３ 、４ 、５ 、６−ヘキサヒドロ−３−ピロ
リジノアセタミド−５−カルボメトキシアゼピノ［４，
５−ｂ）インドール 実施例１５の（ｂ）に記載した方法を使用して、塩基の
形で生成物を得た。
１４６０．１４３０．１３８Ｑｃｒｎ０（ｂ） １ 、
２ 、３ 、４ 、５ 、６−ヘキサヒドロ−３−ピロ
リジノアセタミド−５−カルボメトキシアゼピノ［４，
５−ｂ）インドール 実施例１５の（ｂ）に記載した方法を使用して、塩基の
形で生成物を得た。
融点＝１６６〜１６８．５℃。
Ｕ、 Ｖ、 （ＣＨ３０Ｈ）λｍａＸ ：２２５．２８
５，２９２ｎｍ０Ｍ、Ｓ、ｍ／ａ（９６）： ３５５（
３４Ｍ） 、３４３（８）、３２３（３）、２９６（２
）、２５７（５２）、２２７（２０）、２１５（５Ｂ）
、１９７（１４）。
５，２９２ｎｍ０Ｍ、Ｓ、ｍ／ａ（９６）： ３５５（
３４Ｍ） 、３４３（８）、３２３（３）、２９６（２
）、２５７（５２）、２２７（２０）、２１５（５Ｂ）
、１９７（１４）。
１８３（１０）、１６８（１３）、１５６（３０）、１
４１（１００，）。
４１（１００，）。
１、Ｒ，（ＫＢｒ）： ３２５０ ．２９５７ ．２
８８７ 。
８８７ 。
１７３２．１６３０，１４６２，１３４０゜１３２０．
１２３２，１２０１．９１１Ｑ７＋”。
１２３２，１２０１．９１１Ｑ７＋”。
Ｎ９Ｍ、 Ｒ，（ＣＩＭ：１３）δ ： ８．６（ｍ
、 ＩＨ） 、 ７．５６−６．８０（ｍ、４
１（）、３．．９３（ｄｄ、１）り。
、 ＩＨ） 、 ７．５６−６．８０（ｍ、４
１（）、３．．９３（ｄｄ、１）り。
３．６６（８，３Ｂ）、３．６０−３．１６（ｍ。
８Ｈ）、２．９３（ｍ、４Ｈ）、１．８６（ｍ。
４Ｈ）。
（Ｃ）実施例１に記載した方法により（、）および（ｂ
）に記載した生成物の水素化アルミニウムリチウム還元
が生成物を得ることができた。
）に記載した生成物の水素化アルミニウムリチウム還元
が生成物を得ることができた。
融点：１７８．２°Ｃ０
ｕ、 ｖ、 （ＣＨ３０Ｈ）λｍａＸ：２２６．２８４
．２９１ｎｍ。
．２９１ｎｍ。
Ｍ、 Ｓ、 ｍ／ｅ （ｕ） ： ａ １３ （５Ｍ＋
） 、 ２ ｓ ａ （ｉ ｏ ） 。
） 、 ２ ｓ ａ （ｉ ｏ ） 。
２８９（７３）、１９９（７）、１８６（４０）。
１７０（１０）、１５６（１１）、１２７（４６）、１
１５（１８）、８４（１００）。
１５（１８）、８４（１００）。
実施例 １８
１．２．３，４，５．６−へキサヒドロ−３−ジメチル
アミノエチル−５−ヒドロキシメチル−６−メチルアゼ
ピノ［：４．５−ｂ］インドール（■ ： Ｒ１−ＣＨ
２ＣＨ２Ｎく３Ｈ３・ Ｒ２，Ｒ４−Ｈ； Ｒ３；ＣＨ
３；ｎ；１）−。
アミノエチル−５−ヒドロキシメチル−６−メチルアゼ
ピノ［：４．５−ｂ］インドール（■ ： Ｒ１−ＣＨ
２ＣＨ２Ｎく３Ｈ３・ Ｒ２，Ｒ４−Ｈ； Ｒ３；ＣＨ
３；ｎ；１）−。
１５０ｄ中の５９ （０，０２１７ｍｏ７？）の５−ヒ
ドロキシメチル−６−メチルアゼピ／〔４゜５−ｂ〕イ
ンドール、６．７４９（０，０５２１ｍ０Ｊ）のジイソ
プロピルエチルアミンおよび３．７５６９（０，０２６
０ｍｏｌ）の１−クロロ−２−ジメチルアミ／エタン塩
酸塩の溶液を２０時間還流加熱した。次いで反応混合物
を実施例５と同様に処理した。残渣をアセトニトリル中
に抽出シ、結晶化後、５．６ｇの生成物を得た。収率８
５．４％。
ドロキシメチル−６−メチルアゼピ／〔４゜５−ｂ〕イ
ンドール、６．７４９（０，０５２１ｍ０Ｊ）のジイソ
プロピルエチルアミンおよび３．７５６９（０，０２６
０ｍｏｌ）の１−クロロ−２−ジメチルアミ／エタン塩
酸塩の溶液を２０時間還流加熱した。次いで反応混合物
を実施例５と同様に処理した。残渣をアセトニトリル中
に抽出シ、結晶化後、５．６ｇの生成物を得た。収率８
５．４％。
融点：１４１℃。
Ｕ、■、（ＣＨ３０Ｈ）λｍａＸ ： ２２８ 、２８
５ 、２９４ｎｍ０Ｍ、 Ｓ、 ｍ／ｅ （’Ｍ＝）
： ３０１ （１２Ｍ）。
５ 、２９４ｎｍ０Ｍ、 Ｓ、 ｍ／ｅ （’Ｍ＝）
： ３０１ （１２Ｍ）。
１、Ｒ，（ＫＢｒ）： ３０６０．２９３０．２８２０
。
。
１６０６．１５６１，１４７３．１３８７゜１３２０．
１２５９．１１４９，１１３７゜１０１３．１００７．
７４２ｆｆｉ”’。
１２５９．１１４９，１１３７゜１０１３．１００７．
７４２ｆｆｉ”’。
Ｎ、 Ｍ、Ｒ１（ＣＤＣｌ２） δ ： ７．５０−
６．７６（ｍ、４Ｈ）。
６．７６（ｍ、４Ｈ）。
３．９０（ｍ、ＩＨ）、３．６０（Ｂ、３Ｈ）。
３．６６−１．９６（ｍ、１．６Ｈ）、２．３０（ｓ、
３Ｈ）。
３Ｈ）。
実施例 １９
１、 、２ 、３ 、４ 、５ 、６−ヘキサヒドロ−
３−ピロリジノエチル−５−ヒドロキシメチル−６−メ
チルアゼピノ［４，５−ｂ］インドール実施例１８に記
載した方法に従って、１−クロロ−２−ピロリジノエタ
ン塩酸塩を５−ヒドロキシメチル−６−メチルアゼピノ
［４，５−ｂ〕インドールを縮合して生成物を得た。
３−ピロリジノエチル−５−ヒドロキシメチル−６−メ
チルアゼピノ［４，５−ｂ］インドール実施例１８に記
載した方法に従って、１−クロロ−２−ピロリジノエタ
ン塩酸塩を５−ヒドロキシメチル−６−メチルアゼピノ
［４，５−ｂ〕インドールを縮合して生成物を得た。
融点：１１７℃。
Ｕ、Ｖ、 （ＣＩ％ＯＨ）λｍａＸ ： ２２７ 、２
８５ 、２９３ｎｍ０Ｍ、 Ｓ、 ｍ／ｅ （％） ：
３２７ （Ｉ Ｍ ）、 ２９７ （３５） 。
８５ 、２９３ｎｍ０Ｍ、 Ｓ、 ｍ／ｅ （％） ：
３２７ （Ｉ Ｍ ）、 ２９７ （３５） 。
２４３（１００）、２１３（１１）、２００（５０）、
１８３（２４）、１Ｂ２（２３）。
１８３（２４）、１Ｂ２（２３）。
１７０（１Ｂ）、１２７（４，６）、８４（９３）。
４２（１７）。
１、Ｒ，（ＫＢｒ）： ３１８０ ．２９９０ ．２
８００ 。
８００ 。
１４７０．１４５０．１３７０，１３５０゜１３３０
．１２４０ ．１１９０ ．１１４０ 。
．１２４０ ．１１９０ ．１１４０ 。
１１２０．１０６０．１０５０ｆｆｉ−１゜実施例 ２
０ １．２，３．４，５．６−へキサヒドロ−３−ジエチル
アミノエチル−５−ヒドロキシメチル−６−メチルアゼ
ピノ［４，５−ｂ〕インドール（■ ： Ｒ１＝ＣＨ２
ＣＨ２Ｎ＜且：之； Ｒ２，Ｒ４＝Ｈ； Ｒ３＝ＣＨ３
；ｎ＝１）実施例１８に記載した方法に従い、１−クロ
ロ−２−ジエチルアミノエタン塩酸塩と５−ヒドロキシ
メチル−６−メチルアゼピノ［４，５−ｂ〕インドール
との縮合で生成物を得た。
０ １．２，３．４，５．６−へキサヒドロ−３−ジエチル
アミノエチル−５−ヒドロキシメチル−６−メチルアゼ
ピノ［４，５−ｂ〕インドール（■ ： Ｒ１＝ＣＨ２
ＣＨ２Ｎ＜且：之； Ｒ２，Ｒ４＝Ｈ； Ｒ３＝ＣＨ３
；ｎ＝１）実施例１８に記載した方法に従い、１−クロ
ロ−２−ジエチルアミノエタン塩酸塩と５−ヒドロキシ
メチル−６−メチルアゼピノ［４，５−ｂ〕インドール
との縮合で生成物を得た。
融点＝９７〜９８℃。
Ｕ、Ｖ、 （Ｃ）！３０Ｈ）λｍａＸ：２２Ｂ’、２８
５ｎｍ０Ｍ、 Ｓ、 ｍ／ｅ （９６） ： ３２９
（４Ｍ ） 、 ３００ （２６） 。
５ｎｍ０Ｍ、 Ｓ、 ｍ／ｅ （９６） ： ３２９
（４Ｍ ） 、 ３００ （２６） 。
２９９（８１）、２４４（４９）、２４３（１００）、
２１３（１３）、２００（８３）。
２１３（１３）、２００（８３）。
１８４（３５）、１８３（２７）、１７０（３５）、１
２９（３９）、８６（９３’）。
２９（３９）、８６（９３’）。
Ｉ、Ｒ，（ＫＢｒ）：３１４０，２９６０，２８４０゜
１４６０．１３６０．１３２０．１２７０゜１２５０．
１２４０，１１９０，１１４０゜１０５０．１０００ｔ
１ｎ”。
１４６０．１３６０．１３２０．１２７０゜１２５０．
１２４０，１１９０，１１４０゜１０５０．１０００ｔ
１ｎ”。
実施例 ２１
１．２，３．４．５．６−ヘキサヒドロ−３−モルホリ
ノエチル−５−ヒドロキシメチル−６−メチルアゼピノ
〔４，５−ｂ：］インドール実施例１８に記載した方法
に従い、１−クロロ−２−モルホリノエタン塩酸塩と５
−ヒドロキシメチル−６−メチルアゼピノ［４，５−ｂ
）インドールとの縮で生成物を得た。
ノエチル−５−ヒドロキシメチル−６−メチルアゼピノ
〔４，５−ｂ：］インドール実施例１８に記載した方法
に従い、１−クロロ−２−モルホリノエタン塩酸塩と５
−ヒドロキシメチル−６−メチルアゼピノ［４，５−ｂ
）インドールとの縮で生成物を得た。
融点＝１２０℃。
Ｕ、Ｖ、（ＣＨ８ＯＨ）λｍａＸ ： ２２８ 、２８
５ 、２９２１ｍ０Ｍ、 Ｓ、 ｍ／ｅ （＠ ： ３
４３ （２Ｍ＋） 、 ３１３ （３４） 。
５ 、２９２１ｍ０Ｍ、 Ｓ、 ｍ／ｅ （＠ ： ３
４３ （２Ｍ＋） 、 ３１３ （３４） 。
２４４（１００）、２００（６７）、１８４（３０）、
１７０（２６）、１５Ｂ（１０）。
１７０（２６）、１５Ｂ（１０）。
１４３（２３）、１００（２６）。
Ｉ、Ｒ，（ＫＢｒ）：３２２０，２９６０，２９４０゜
２９００ ．１４７０ ．１３９０ ．１３７０ 。
２９００ ．１４７０ ．１３９０ ．１３７０ 。
１３５０．１３２０，１３００．１２８０゜１２５０．
１１９０．１１５０．１１２０゜１０５０．１０３０ａ
＋＋−’。
１１９０．１１５０．１１２０゜１０５０．１０３０ａ
＋＋−’。
実施例 ２２
１．２．３，４．５．６−ヘキサヒドロ−３−エチル−
５−ヒドロキシエチルアゼピノ〔４゜５−ｂ〕インドー
ル （Ｉ ： Ｒ＋＝ＣＡ１ ’２１ Ｒ３１Ｒ４＝Ｈ；
ｎ＝２ ）（ａ） １ 、２ 、３ 、６−テトラヒド
ロ−３−エチル−５−カルボメトキシメチルアゼピノ〔
４゜５−ｂ〕インドール−４−オン ２２５ｒｎｌのトルエンに溶解した１５９の１−カルボ
メトキシメチル−１′−カルボメトキシ−２−エチル−
１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリンおよび
４５７！の酢酸を１０時間還流加熱した。反応混合物を
次いで２Ｍ苛性ソーダ溶液でｐＨ９のアルカリ性にした
。有機相を分離し、水性相を再び２回１５０ ｍｅづつ
のトルエンで抽出した。有機相を一緒にし、水で中性に
まで洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧で蒸発乾
固した。８ｇの残渣を得た。残渣を１５０−の氷酢酸に
溶解し、２０％のパラジウムを含有する木炭１ｇの存在
下大気圧で水素化した。２４時間後反応は完了した。触
媒を炉別し、酢酸溶液を２Ｍ苛性ソーダ溶液でｐＨ９ま
でアルカリ性にした。アルカリ性水性相をメチレンクロ
ライド１５０−づつで３回抽出した。−緒にした有機相
を中性まで水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発
乾固した。残渣をメタノールで再結晶し、１０．８９の
生成物を得た。
５−ヒドロキシエチルアゼピノ〔４゜５−ｂ〕インドー
ル （Ｉ ： Ｒ＋＝ＣＡ１ ’２１ Ｒ３１Ｒ４＝Ｈ；
ｎ＝２ ）（ａ） １ 、２ 、３ 、６−テトラヒド
ロ−３−エチル−５−カルボメトキシメチルアゼピノ〔
４゜５−ｂ〕インドール−４−オン ２２５ｒｎｌのトルエンに溶解した１５９の１−カルボ
メトキシメチル−１′−カルボメトキシ−２−エチル−
１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリンおよび
４５７！の酢酸を１０時間還流加熱した。反応混合物を
次いで２Ｍ苛性ソーダ溶液でｐＨ９のアルカリ性にした
。有機相を分離し、水性相を再び２回１５０ ｍｅづつ
のトルエンで抽出した。有機相を一緒にし、水で中性に
まで洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧で蒸発乾
固した。８ｇの残渣を得た。残渣を１５０−の氷酢酸に
溶解し、２０％のパラジウムを含有する木炭１ｇの存在
下大気圧で水素化した。２４時間後反応は完了した。触
媒を炉別し、酢酸溶液を２Ｍ苛性ソーダ溶液でｐＨ９ま
でアルカリ性にした。アルカリ性水性相をメチレンクロ
ライド１５０−づつで３回抽出した。−緒にした有機相
を中性まで水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発
乾固した。残渣をメタノールで再結晶し、１０．８９の
生成物を得た。
収率７９％。
融点：１５３℃。
Ｕ、 Ｖ、 （ＣＨ３０Ｈ）λ”ｘ′：２２２，２８３
，２９０ｎｍ。
，２９０ｎｍ。
Ｍ、８．ｍ／ｅ（＋４： ３００ （１００Ｍ”） 、
２６９（４１）。
２６９（４１）。
２６８（７０）、２４１（５６）、２４０（８２）、１
７０（８７）、１６８（３３）。
７０（８７）、１６８（３３）。
１５６（８９）、１５５（４４）、’１２９（２５）。
１、Ｒｏ（ＫＢｒ）：３３００．２９９０．１７４０
。
。
１６４０．１４９０，１４５０，１３８０゜１３６０．
１３３０．１２９０．１２６０゜１２００．１０２０ｃ
ｒｎ−”。
１３３０．１２９０．１２６０゜１２００．１０２０ｃ
ｒｎ−”。
（ｂ） １００−のテトラヒドロフランに溶解した１０
ｇの（ａ）で作った生成物を、１００ｄのテトラヒドロ
フラン中の２５３９の水素化アルミニウムリチウムの懸
濁液中番こアルゴン下流加した。
ｇの（ａ）で作った生成物を、１００ｄのテトラヒドロ
フラン中の２５３９の水素化アルミニウムリチウムの懸
濁液中番こアルゴン下流加した。
反応混合物を実施例１の如く処理し、７．１ｇの生成物
を得た。収率８２％。
を得た。収率８２％。
融点＝１５２℃。
Ｕ、 Ｖ、 （ｃ４ｏａ ）λｍａｘ：２２４，２８１
，２８９ｎｍ０Ｍ、Ｓ、ｍ／ｓ（Ｑ： ２５８（９７Ｍ
＋）、２２７（１５）。
，２８９ｎｍ０Ｍ、Ｓ、ｍ／ｓ（Ｑ： ２５８（９７Ｍ
＋）、２２７（１５）。
２０１（３７）、１８８（８５）、１７０’（８３）、
１６８（３６）、１５６（１００）。
１６８（３６）、１５６（１００）。
１５４（３１）、１４４（３０）、１２８（２４）、７
２（６３）、４３（４５）。
２（６３）、４３（４５）。
Ｉ、Ｒ，（ＫＢｒ）： ３２００．２９８０．２９２０
。
。
２８４０．２６８０．１４６０，１４５０゜１３８０．
１３５０．１３４０．１２００゜１１４０．１０７０．
１０２０，１０１０ｃｆｎ”。
１３５０．１３４０．１２００゜１１４０．１０７０．
１０２０，１０１０ｃｆｎ”。
本発明の化合物の薬理学的研究をした。
１・並
各化合物の５０％致死量（ＬＤ５ｏ）を図示法でＣＤ
１株マウスで測定した。経口投与でＬＤ５ｏは４０〜２
０００■／Ｋｇであった。これはりヒトフィールドおよ
びウィルコクソン（１９７０年）標準法で計算した。
１株マウスで測定した。経口投与でＬＤ５ｏは４０〜２
０００■／Ｋｇであった。これはりヒトフィールドおよ
びウィルコクソン（１９７０年）標準法で計算した。
２低重性低酸素症
ＣＤ １株マウスを、部分減圧（１９０ｍｍＨ９、酸素
５．２５％に相当）を作ることにより酸素欠乏雰囲気に
置いた。
５．２５％に相当）を作ることにより酸素欠乏雰囲気に
置いた。
動物生存時間を記録した。この時間は組織特に脳酸素化
を促進できる薬剤によって増大する。
を促進できる薬剤によって増大する。
研究した化合物は試験前３０分、経口的に幾つかの投与
量で投与した。
量で投与した。
結果を未処置動物に対し生存時間の増大を百分率で表わ
す。
す。
投与した化合物投与量の対数の関数として、対照例に対
し処置動物の生存百分率をプロットすることにより、ｌ
’−ＥＤ５゜」（有効投与量）、即ち試験において５０
％活性度上昇を与える投与量（ｍｙ ／ ｂで表わす）
を測定することができる。
し処置動物の生存百分率をプロットすることにより、ｌ
’−ＥＤ５゜」（有効投与量）、即ち試験において５０
％活性度上昇を与える投与量（ｍｙ ／ ｂで表わす）
を測定することができる。
ＥＤ５ｏは経口で約１．９〜２００呵／Ｋｇで変化した
。
。
化合物の治療作用を評価するため、化合物のＥＤ５ｏの
値を同じ化合物のＬＤ５ｏに対して比較した、これは治
療指数（Ｔ、 １．）を規定することができる。
値を同じ化合物のＬＤ５ｏに対して比較した、これは治
療指数（Ｔ、 １．）を規定することができる。
１］：１．１． ＝ ＬＤｓｏｑ／Ｋｇ／ ＥＤ５ｏ”
ｌＦ／Ｋｆ。
ｌＦ／Ｋｆ。
治療指数は９〜１２６で変化した。
３、組織毒性低酸素症
ＮＭＲＩ株マウスを、２５■／Ｋｙの投与量でシアンカ
リウム（ＫＣＮ ）で静脈内注射した。
リウム（ＫＣＮ ）で静脈内注射した。
平均で対照例の８０％は２分以内に死亡した。
各系列で３０分後に得た生存百分率を記録した。
研究に供した化合物を、ＫＣＮＣＮ注射前会０分つかの
投与量で、経口投与した。
投与量で、経口投与した。
結果を各系列についての生存百分率として表わした。
組織特に脳酸素化を促進できる薬剤は、動物の生存をも
たらし、従ってこの場合低酸素症の保護作用を発揮する
。
たらし、従ってこの場合低酸素症の保護作用を発揮する
。
投与した化合物の量の対数の関数として、対照例に対す
る処置動物の生存百分率をプロットして、ＥＤｓｏ（有
効投与量）を測定できる：セクション２参照。
る処置動物の生存百分率をプロットして、ＥＤｓｏ（有
効投与量）を測定できる：セクション２参照。
この試験における各化合物のＥＤ５ｏは一般にそれらの
ＬＤ５゜のぎ〜１０°にある。
ＬＤ５゜のぎ〜１０°にある。
セクション２に規定した如き治療指数は従って５〜１０
で変化した。
で変化した。
体中に空気を再導入した。次に包囲体を開き−、−ｉ覧
−マウスをしづかに籠の中に入れた。３０分後の生存百
分率を各基について記録した。対照例の９０〜１００％
の割合がこれらの条件の下で死亡した。組織、特に脳酸
素化を促進できる薬剤は動物の生存を生ぜしめ、従って
この場合における低酸素症の保護作用を発揮する。
−マウスをしづかに籠の中に入れた。３０分後の生存百
分率を各基について記録した。対照例の９０〜１００％
の割合がこれらの条件の下で死亡した。組織、特に脳酸
素化を促進できる薬剤は動物の生存を生ぜしめ、従って
この場合における低酸素症の保護作用を発揮する。
研究に供した化合物は試験前３０分に幾つかの投与量で
経口投与した。
経口投与した。
研究に供した化合物で処置した動物は高割合の生存を示
した。
した。
投与した化合物量の対数の関数として、対照例に対する
処置動物の生存百分率をプロットして、ＥＤ５ｏを測定
できる、セクション２参照。
処置動物の生存百分率をプロットして、ＥＤ５ｏを測定
できる、セクション２参照。
ＥＤ５ｏは６．８〜９２ｒｎｇ／Ｋｇで変化した。
セクション２で規定した治療指数は１５〜８゜で変化し
た。
た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式 （ I ）▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１は水素原子、アルキル基、アルケニル基、
ベンジル基または▲数式、化学式、表等があります▼の
アルキ ルアミノ基を表わし、Ｒ′は水素原子またはアルキル基
であり、或いはそれらが結合している窒素原子と共にモ
ルホリニル基、ピペリジニル基、ピロリジニル基または
ピペラジニル基の複素環式基を形成し、ｍは２または３
であり、Ｒ＿２は水素原子またはベンゾイル基またはア
シル基を表わし、Ｒ＿３は水素原子またはアルキル基ま
たはベンジル基を表わし、Ｒ＿４は水素またはハロゲン
原子、アルキル基、アルコキシ基またはトリフルオロメ
チル基を表わし、ｎは１または２である）の１，２，３
，４，５，６−ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシアルキル
アゼピノ〔４，５−ｂ〕インドール誘導体および薬学的
に許容しうる酸への付加塩。 ２、１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−５−ヒド
ロキシメチルアゼピノ〔４，５−ｂ〕インドール、 １，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−３−メチル−
５−ヒドロキシメチルアゼピノ〔４，５−ｂ〕インドー
ル、 １，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−３−エチル−
５−ヒドロキシメチルアゼピノ〔４，５−ｂ〕インドー
ル、 １，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−３−プロピル
−５−ヒドロキシメチルアゼピノ〔４，５−ｂ〕インド
ール、 １，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−５−ヒドロキ
シメチル−６−メチルアゼピノ〔４，５−ｂ〕インドー
ル、 １，２，３，４，５，６−ヘキサ−３，６−ジメチル−
５−ヒドロキシメチルアゼピノ〔４，５−ｂ〕インドー
ル、 １，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−３−エチル−
５−ヒドロキシメチル−６−メチルアゼピノ〔４，５−
ｂ〕インドール、 １，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−３−メチル−
５−ヒドロキシメチル−６−エチルアゼピノ〔４，５−
ｂ〕インドール、および １，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−３−エチル−
５−ヒドロキシメチルアゼピノ〔４，５−ｂ〕インドー
ルからなる群から選択する特許請求の範囲第１項記載の
誘導体。 ３、少なくとも次の工程順序： 一般式 （IIａ）▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿３およびＲ＿４は前述した通りである）の相
当する１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−５−カ
ルボアルコキシアゼピノ〔４，５−ｂ〕インドールのカ
ルボアルコキシ基の還元； 特許請求の範囲第１項に示したＲ＿１の相当する基で３
位の窒素の置換、および必要ならばカルボアルコキシ基
の還元から生成する−ＯＨ基中の酸素の特許請求の範囲
第１項に示したＲ＿２の相当する基での置換 を特徴とするｎ＝１である特許請求の範囲第１項記載の
誘導体の製造方法。 ４、窒素の置換を、２０℃と溶媒の還流温度の間の温度
で、塩素化脂肪族炭化水素中で三級アミンの存在下、ア
ルキル、ベンジルまたは置換もしくは非置換アルキルア
ミノハライドの縮合によつて行なう特許請求の範囲第３
項記載の方法。 ５、少なくとも次の工程順序： 一般式 （IIａ）▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿３およびＲ＿４は特許請求の範囲第１項で示
した意味を有する）の化合物の３位での窒素の特許請求
の範囲第一項で示したＲ＿１に相当する基による置換； カルボアルコキシ基の置換；および必要ならばカルボメ
トキシ基の還元後得られる−ＯＨ基の酸素の特許請求の
範囲第１項で示したＲ＿２の相当する基による置換 を特徴とするｎ＝１である特許請求の範囲第１項記載の
誘導体の製造法。 ６、３−位における窒素の置換を脂肪族または芳香族ア
ルデヒドの出発化合物（IIａ）との縮合によって一般式 （III）▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＲ＿１およびＲ＿４の各基は特許請求の範囲第
１項に記載したのと同じ意義を有する）のメタノアゼピ
ノ−インドールを形成せしめ、水素化シアノ硼素ナトリ
ウムの存在下通常の温度でメタノールまたはエタノール
の如き有機溶媒中で式（III）の化合物を還元すること
によつて行なう特許請求の範囲第５項記載の方法。 ７、３−位における窒素の置換を塩素化脂肪族炭化水素
中三級アミンの存在下に化合物（IIａ）とアルキル基，
アルケニル基またはベンジルハライド基の縮合によつて
行なう特許請求の範囲第５項記載の方法。 ８、３−位の窒素の置換を酢酸エチル中の化合物（IIａ
）の溶液および苛性ソーダの水溶液からなる二成分系で
，アルキルクロロホルメートまたは酸クロライドの縮合
によつて行なう特許請求の範囲第５項記載の方法。 ９、一般式 （Ｖ）▲数式、化学式、表等があります▼ （式中各基は特許請求の範囲第１項に記載した意義を有
する）の中間体生成物を得るため、アルキルアミノ基に
相当する基Ｒ＿１による３−位の窒素の置換を、苛性ソ
ーダの水溶液および酢酸エチル中の化合物（IIａ）の溶
液からなる二成分系にＸ−（ＣＨ＿２）＿ｍ−ＣＯＣｌ
（式中Ｘは臭素または塩素の如きハロゲン原子を表わし
、ｍは１または２である）の酸クロライドの添加によつ
て行ない、テトラヒドロフランの如き有機溶媒中で化合
物（Ｖ）と一級または二級アミンと縮合することによつ
て行なう特許請求の範囲第５項記載の方法。 １０、アルキルアミノ基に相当する基Ｒ＿１による３−
位の窒素の置換を、メチルエチルケトン中の炭酸カリウ
ムの存在下、またはクロロホルムまたはジクロロエタン
の如き塩素化脂肪族炭化水素中の三級アミン、特にジイ
ソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンの存在
下、化合物（IIａ）を▲数式、化学式、表等があります
▼のハロアミド、ま たは▲数式、化学式、表等があります▼のアルキルアミ
ンハライド と接触させることによつて行なう特許請求の範囲第５項
記載の方法。 １１、少なくとも次の工程順序： 一般式 （IX）▲数式、化学式、表等があります▼ （式中各基は特許請求の範囲第１項に記載したのと同じ
意義を有する）の中間体生成物を得るため、一般式 （IIｂ）▲数式、化学式、表等があります▼ （式中各基は特許請求の範囲第１項に記載したのと同じ
意義を有する）に相当する化合物中のカルボキシメチレ
ン基を接触還元し： カルボメトキシ基を還元し；そして必要あれば、 カルボメトキシ基の還元から生成する、５−位の−ＯＨ
基の酸素の特許請求の範囲第１項に示したＲ＿２に相当
する基によつて置換する ことからなるｎが２である特許請求の範囲第１項記載の
誘導体の製造方法。 １２、化合物（IIｂ）のカルボキシメチレン基の接触還
元を、２０〜４０℃の温度で、好適な溶媒特に酢酸中で
、パラジウム含有木炭により接触水素化によつて行なう
特許請求の範囲第１１項記載の方法。 １３、５−位のカルボキシメトキシ基の還元を、還元剤
、好ましくは水素化アルミニウムリチウムの存在下、２
０℃と溶媒の還流温度の間の温度で、不活性有機溶媒特
にテトラヒドロフラン中で行なう特許請求の範囲第３項
〜第１２項の何れか一つに記載の方法。 １４、５−位のカルボメトキシ基の還元から生成する−
ＯＨ基の酸素のＲ＿２による置換を、常温で、塩素化脂
肪族炭化水素、好ましくはクロロホルムまたはジクロロ
エタン中ピリジンの存在下にベンゾイルクロライドの縮
合によつて行なう特許請求の範囲第３項〜第１３項の何
れか一つに記載の方法。 １５、中間体化合物としての一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１、Ｒ＿３およびＲ＿４は特許請求の範囲第
１項に記載したのと同意義を有する）の化合物および医
薬的に許容しうる酸への付加塩。 １６、中間体化合物としての一般式 （IX）▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１、Ｒ＿３およびＲ＿４は特許請求の範囲第
１項に記載したのと同意義を有する）の化合物および医
薬的に許容しうる酸への付加塩。 １７、好ましくは経口または非経口投与のできる通常の
賦形剤と組合せた形の特許請求の範囲第１項記載の少な
くとも１種の誘導体またはその医薬的に許容しうる酸へ
の付加塩を含有する医薬製剤。 １８、１０〜１００ｍｇの範囲の投薬量で活性成分を含
有する特許請求の範囲第１７項記載の医薬製剤。 １９、老人病における脳血管傷害および脳硬化症に帰因
する行動上障害に対抗するため、不眠症の処置のため特
許請求の範囲第１項記載の誘導体およびその酸への付加
塩の使用。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| LU85894A LU85894A1 (fr) | 1985-05-10 | 1985-05-10 | Derives de 1,2,3,4,5,6-hexahydro-azepino (4,5-b) indole leur preparation,composes intermediaires,et leur application en therapeutique |
| DE85894 | 1985-05-10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61263978A true JPS61263978A (ja) | 1986-11-21 |
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Family Applications (1)
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Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0203902A3 (ja) |
| JP (1) | JPS61263978A (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|---|
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| US3525750A (en) * | 1966-05-31 | 1970-08-25 | Geigy Chem Corp | 1,2,3,4,5,6-hexahydro-azepino(4,5-b) indole derivatives |
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-
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-
1986
- 1986-05-05 EP EP86870064A patent/EP0203902A3/fr not_active Withdrawn
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Patent Citations (1)
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