JPH01203365A - 複素環式化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

発明の分野 本発明は複素環式化合物に関する。さらに詳しくは、本
城扁は新規なアリールまたはアロイル尿素またはカルバ
ミン酸誘導体および対応するチオ類似体、それらの製造
方法、それらの使用およびそれらを含有する医薬組成物
に関する。 発明の開示 本発明の新規化合物は、以下に説明されているように特
異的５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）受容体の
拮抗物質として有用である。ある種の関連するアリール
尿素およびカルバミン酸誘導体が、欧州特許出願第２３
５８７８号および第２５５２９７号に記載されている。 本発明の新規な複素環式化合物は、式：Ａ−Ｘ−ＮＨＣ
Ｗ−Ｙ−Ｂ　　　　　　（Ｉ）で示される化合物および
その医薬上許容される酸付加塩である。式（１）中、Ａ
は式： （ａ）　　　　　　　　　　　　　　　（ｂ）、〔式中
、自由原子価は、式（ａ）または（ｂ）のいずれかの縮
合環に結合し、Ｒ１は水素、または低級アルキル、低級
アルコキシ（低級アルキルオキシ（例えば、メトキシ、
エトキシ、プロポキシまたはブトキシ）、シクロ（低級
）アルキルオキシ、シクロ（低級）アルキル−低級アル
キルオキシ（例えば、シクロプロピルメトキシ）、（低
級）アルケニル（低級）アルキルオキシ（例えば、アリ
ルオキシ）およびハロ（低級）アルキルオキシ）、ヒド
ロキシ、ハロゲン（例えば、塩素）、ハロ（低級）アル
キル（例えば、トリフルオロメチル）、アミノ、ニトロ
、カルボキシアミド、フェニル基が　所望により１個以
上の低級アルキル、低級アルキルオキシまたはハロゲン
置換基により置換されていてもよいフェニル（低級）ア
ルキルオキシ、（低級）アルキルアミノ、ジ（低級）ア
ルキルアミノまたはアシルアミノ（例えば、（低級）ア
ルカノイルアミノまたはハロ（低級）アルカノイルアミ
ノ）から選択された１個以上（例えば、１〜３個）の同
一または異なる置換基、Ｚ　ｌ　＋　Ｚ　！はＣＨ，−
ＣＨ，ＮＲ”−ＣＨ，０−ＣＨ。 ５−ＣＨ，ＣＨ２Ｎ、０−Ｎ５Ｓ　　Ｎ、ＮＲ”−Ｎ、
ＣＨ−ＮＲ”またはＮ−ＮＲ”、Ｒ２は水素、（低級）
アルキルまたは、フェニル基が、所望により１個以上の
低級アルキノ呟低級アルキルオキシまＩ；はハロゲン置
換基により置換されていてもよいフェニルもしくはフェ
ニル（低級）アルキル　ｚ３−Ｚ’はＣＨ＝ＣＨ１０Ｃ
Ｈ＊’！Ｉ；はＮ−ＣＨ，Ｚ’はＮまｔ；はＣＨおよび
Ｚ′はＯ％ＳまたはＮＨを意味する１ で示される芳香族基を示し、Ｘは直接結合またはｃｏを
示し、Ｗは酸素または硫黄を示し、ＹはＮＨまたは０を
示し、Ｂは式（■）： ［式中、ｎは２．３または４およびＲ３は水素または（
低級）アルキルを意味する１、式（■）：またはそのＮ
−オキシド、式（■）： ［式中、ｍは１，２または３およびＲ３は前記と同じ１
、式（Ｖ）： ［式中、ｐは０、ｌまたは２を意味する］、または式（
■）： ［式中、Ｒ′およびＲ′は、各々、水素または低級アル
キルを意味する］ で示される飽和アザ環式環を意味する。ただし、Ｘが直
接結合、Ａが式（Ｃ）または（ｄ）で示される基および
Ｗが酸素である場合、環（ｃ）または（ｄ）は−Ｘ−Ｎ
ＨＣＷ−Ｙ−Ｂ側鎖に対するオルト位に置換基を有さな
い。 本願明細書において用いられる「低級」なる語は、その
示される基が６個までの炭素数を有することをいう。該
基は４個までの炭素数を有することが好ましい。例えば
、低級アルキル基は直鎖または分枝鎖であってもよく、
メチノ呟エチル、プロピルまＩ；はブチルであってもよ
い。 ＸはＣＯであることが好ましい。 Ａが前記の式（ｃ）の基である場合、該基は式：［式中
、Ｒ６ないしＲ１は独立して水素または前記の置換基Ｒ
息を意味する］ で示される基であることが好ましい。特に好ましくは、
Ｒ“が低級アルコキシ（例えば、メトキシ）およびＲ７
、Ｒ４およびＲ′が水素である化合物およびＲ６が低級
アルキルオキシ（例えば、メトキシ）またはシクロ（低
級）アルキル（低級）アルキルオキシ（例えば、シクロ
プロピルメトキシ）、Ｒ′が水素、Ｒａがアミノまたは
低級アルキルアミノおよびＲ９がハロゲン（例えば、ク
ロロ）である化合物である。 他に好ましくは　ＲＦおよびＲ９がクロロならびにＲ６
およびＲ１が水素である化合物である。 式（■）の基Ｂにおいて、好ましくは、ｎが２およびＲ
３が低級−アルキル、好ましくはメチルである。ｎが２
８よびＲ３がメチルである基は、トロパン−３−イル、
別名８−メチル−８−アザビシクロ［３゜２．１１オク
タン−３−イルとして知られている。 式（ＩＩＩ）の基は、キヌクリジニル、別名ｌ−アザビ
シクロ［２，２，２］オクタン−３−イルとして知られ
ている。 式（ＩＶ）の基においては、ｍが２、Ｒ３が好ましくは
炭素数１〜４のアルキル、特にメチルであることが好ま
しい。 式（Ｖ）の基においては、ｐが１であることが好ましい
。 本発明の化合物は１個以上の不斉炭素原子を有していて
もよく、該化合物は異なる立体異性体形にて存在しうる
。該化合物は、例えば、ラセミ体まｔ；は光学活性形と
して存在しうる。光学活性形は、ラセミ体の分割により
、または後記の方法において、光学活性形の出発物質を
用いることにより得ることができる。さらには、式（Ｉ
［）および（ＩＶ）のような基は、トロピンにおけるよ
うなエンド配置およびプソイドトロピンにおけるような
エキソ配置に対応する２つの異なる配置にて存在しうる
。エンド配置が好ましい。 本発明の化合物は、アリールまたはアロイル尿素または
カルバミン酸誘導体（またはその対応するチオ類似体）
であり、原素およびカルバミン酸誘導体（およびチオ類
似体）の公知製造方法により製造することができる。 本発明の化合物を製造する第１の一般方法は、式（■）
： Ａ−Ｘ−ＮＣＷ　　　　　　　　（■）［式中、ＡＳＷ
およびＸは前記と同じ］で示されるインシアネートまた
はインチオシアネートを、式（■）： Ｂ−Ｙ）（（■） １式中、ＢおよびＹは前記と同じ］ で示されるアミンまたはアルコールと反応させることか
らなる。 かかる反応は、例えば、有機溶媒中、室温にて行うこと
ができる。 ＹがＮＨである本発明の化合物は、式（ＩＩ）：Ａ−Ｘ
−ＮＨＣＷＮＨｘ　　　　（ＩＩ）１式中、ＡＳＷおよ
びＸは前記と同じ］で示される化合物を、式（Ｘ）： Ｂ−ＮＨ，（Ｘ） ［式中、Ｂは前記と同じ１ で示されるアミンと反応させる別法により製造すること
ができる。この方法は溶媒の不在下で行ってもよいが、
通常、適当な不活性有機溶媒、例えハ、トルエン、ピリ
ジン、キシレン、クロロベンゼン、ジメチルホルムアミ
ドまたはジオキサンの存在下、反応体を加熱することに
より実施する。 ピリジンが好ましい溶媒である。しばしば、溶媒中、反
応体を還流することが都合よい。 ＸがＣＯである本発明の化合物は、式（■）：ＮＨ，Ｃ
ＷＹ−Ｂ　　　　　　　（Ｕ）［式中、Ｙ、ＷおよびＢ
は前記と同じ］で示される化合物を、基Ａ−Ｃｏ−（Ａ
は前記と同じ）を有するアシル化剤でアシル化すること
により製造することができる。アシル化剤の例は、酸ハ
ロゲン化物（例えば、酸塩化物）および無水物のような
式ＡＣＯＯＨの酸の反応誘導体である。 Ｘが直接結合、ＹがＮＨである本発明の化合物は、式０
１１）。 ％式％（）

【式中、ＢおよびＷは前記と同じ］ で示されるイソシアネートまたはイソチオシアネートを
、式（Ｘ厘）： Ａ−ＮＨ３（ＩＩ） ［式中、Ａは前記と同じ］ で示されるアミンと反応させることにより製造すること
ができる。 Ｂが基（Ｉ［Ｉ）のＮ−オキシドである本発明の化合物
は、Ｂが基（Ｉ［［）である化合物を、例えば、過酸化
水素まｔ；は過酸で酸化することにより製造することが
できる。 前記いずれの方法においても、反応体が反応に用いられ
る反応条件下にて影響を受ける基を有する場合、該基を
保護してもよく、ついで保護基を除去する。 前記方法での出発物質は、文献に記載されているか、ま
たは類似化合物についての公知方法により製造するかの
いずれかである。 前記方法において、本発明の化合物が酸付加塩として得
られる場合、遊離塩基は該酸付加塩の溶液を塩基性化す
ることにより得ることができる。 逆に、該方法の生成物が遊離塩基である場合、酸付加塩
、特に医薬上許容される酸付加塩は、塩基化合物から酸
付加塩を製造する従来の操作に従い、遊離塩基を適当な
有機溶媒に溶かし、該溶液を酸で処理するこ２により得
る二七ができる。 酸付加塩の例は、硫酸、塩厳、臭化水素酸、リンＬ　ａ
石ａ、フマール酸、マレイン酸、クエン酸、酢酸、ギ酸
、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シュウ
酸およびコハク酸のような無機および有機酸から形成さ
れる塩である。 本発明の化合物は、薬理活性を有する。特に、本発明の
化合物は、温血動物における特異的５−ヒドロキシトリ
プタミン（５−ＨＴ）受容体に拮抗する。特に、該化合
物は５−ＨＴ、拮抗活性を有し、そのため、５−ＨＴ、
受容体の拮抗作用が望ましい症状において有用である−
５”’ＨＴｘ−拮抗物質はまｔ：、ｒｒニューロン性」
５−ヒドロキシ−トリプタミン受容体の拮抗物質」およ
び「セロトニン（５−ヒドロキシ−トリプタミン）Ｍ−
受容体拮抗物質」と称される。かかる化合物は、とりわ
け、片頭痛、嘔吐、不安、胃腸障害の治療に有用であり
、抗精神病薬であると記載されている。 本発明の化合物を、ホザード・ジェイ・アール（Ｆｏｚ
ａｒｄ　Ｊ、Ｒ，）、ナウニンーシュミーデベルグス・
アーカイブス・フ７−マコロジー（Ｎ　ａｕｎｙｎ−３
ｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ　Ａｒｃｈ、　Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ、）、１９８４．３２６，３６−４４の方法に
基づき単離したウサギの心臓の右心房における５−ＨＴ
、拮抗活性について試験する。この試験は、心臓の交感
神経末端に存する５　−ＨＴ　１受容体を刺激し、自発
的心搏数の増加を喚起するノルアドレナリンの放出を引
き起こす５−ＨＴの能力に依存する。拮抗能は、ｌｏｇ
　Ｉ　Ｃｓｏ（Ｉ　Ｃｓｏは、１０−’Ｍの５−ＨＴに
対する変時性応答を５０％だけ減少させる拮抗物質の濃
度である）で表される。 この操作により試験した場合、本発明の代表的化合物で
あるＮ−（１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン−
３−イル）−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）尿素
およびＮ−［［［１−アザビシクロ［２，２，２１オク
タン−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メトキシ
ベンズアミドは、各々、８．３および８．６７の一１ｏ
ｇｌｃｓ。を有した。前者の化合物の（Ｓ）−エナンチ
オマーは９．３の一１ｏｇＩＣ，。を有した。 本発明の化合物を、ビー・コスタールら（Ｂ、Ｃｏ５ｔ
ａｌｌ　ａｔ　ａｌ、）、ニューロ７アーマコロジー　
（Ｎ　ｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、１９８７
．２６，１９５〜２００およびジエイ・エヌ・クララレ
イら（Ｊ。 Ｎ　、Ｃｒａｗｌｅｙ　ｅｔ　ａｌ、）、ファーマコロ
ジー、バイオケミストリー・アンド・ビヘイバ−（ｐ　
ｈｌｒｍａｃ　。 Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｅｈａｖ、）、１９８０．１３．
１６７〜１７０の操作に基づいて、２つに区切った明／
暗ボックスにおけるマウスの診査（ｅｘｐｌｏｒａｔｏ
ｒｙ）活性を測定する試験操作により、不安解消活性能
について試験する。該試験は、開口形ボックスに入れＩ
；数群のマウスを観察することを伴い、そのボックスの
１／３は黒く塗られ、暗赤色光の下で照明されており、
白く塗られ、明るく照明したボックス残部からは仕切ら
れている。２つのセクションの出入りは、仕切り中央の
開口部を介してなされる。数群のマウスをビヒクルまた
は試験化合物で処理し、各セクションのマウスによりな
される診査リアリング（ｅｘｐｌｏｒａｔｏｒｙ　ｒｅ
ａｒｉｎｇ）の数およびマウスが各セクションのフロア
−上に記されたラインを横切る回数を含む該動物の種々
の行動パラメータニを測定する。各処理群について、ボ
ックスの各セクションにおけるライン交差およびリアリ
ングの平均数を算定する。薬剤処理群とビヒクル処理対
照の間の差異を、スチューデント不対ｔ−試験を用いて
比較する。標準的な不安解消剤は、明セクションにおけ
る運動およびリアリングを有意に増加させる。試験化合
物が一連の類似する変化を誘発し、特に、ボックスの明
セクションにおけるリアリング活性の有意な（ｐ＜０．
０５）増加を引き起こす場合、該化合物は活性であると
考えられる。本発明の化合物および標準的不安解消薬に
ついての結果を以下に示す： 化合物　　　　対照に対する相対的％変化（用量ｍｇ／
ｋｇ　ｓ、ｃ、）ライン交差　　リアリングＥｘ、ｌ（
０，１）　　　　　＋４０　％木本　　　　　＋８５％
本Ｅｘ、５（０，１）　　　　＋２０％　　　　　　＋
７３％ネＥｘ、１　２（１，０）　　　＋４　２　％本
　　　　　　＋７５％零＊＊Ｅｘ、１　３（０，１）　
　　＋６９　％＊ネ　　　　　＋９０％本木本りルジア
ゼ　　＋４２％本　　　＋７７％本＊ポキシド（２，０
） 本はｐ＜０．０５、＊＊はｐ＜０．０１．木本本はｐく
０．００１ （ビヒクル熱理対照に対する相対的スチューデント不対
を一試験） さらに、本発明は、哺乳動物の５−　ＨＴ　３受容体を
拮抗するのに用いられる式（Ｉ）の化合物またはその医
薬上許容される酸付加塩を提供する。 さらなる態様において、°本発明は、片頭痛、嘔吐、不
安、胃腸障害または精神病障害の治療に対する本発明の
化合物の使用を提供する。本発明はまた、有効量の本発
明の化合物を、それを必要とする温血動物に投与するこ
とからなる片頭痛、嘔吐、不安、胃腸障害または精神病
障害の治療方法を提供する。 前記のある種の症状について、該化合物を急性徴候の予
防ならびに緩和に用いることができるのは明らかである
。本願明細書の「治療」等に関しては、急性症状のかか
る予防治療ならびに治療を包含することを認識しなけれ
ばならない。 該化合物の抗嘔吐特性は、癌化学療法薬および放射線治
療に付随する吐気および嘔吐の治療に特に有用である。 かくして、該化合物は、化学療法薬（シスプラチン、ド
キソルビシンおよびシクロホス７アミドのような細胞毒
性まＩ；は細胞増殖抑制性剤）ならびに照射による癌の
治療に有用である。したがって、本発明はまた、癌治療
において、同時に、別々にまＩ；は連続的に使用する組
み合わせ調製物としての癌化学療法薬と本発明の化合物
を含有する生成物を提供する。 さらなる態様において、本発明は、本発明の化合物を医
薬上許容される担体と組み合わせたことからなる医薬組
成物を提供する。当業者に知られたいずれの適当な担体
も医薬組成物の調製に用いることができる。かかる組成
物において、担体は、一般に、固体または液体または固
体と液体の混合物である。 固体形の組成物は、粉末、顆粒、錠剤、カプセル（例え
ば、ハードおよびソフトゼラチンカプセル）、生薬およ
びペッサリーを包含する。固体担体は、例えば、フレー
バー剤、滑剤、可溶化剤、沈澱防止剤、充填剤、グライ
ダント、圧縮助剤、結合剤または錠剤−崩壊剤としても
作用することのできる１以上の物質であってもよく、そ
れはまたカプセル化物質であってもよい。粉末において
、担体は微細化した固体で、微細化しＩ；活性成分と混
合される。錠剤においては、活性成分を、適当な割合で
必要な圧縮特性を有する担体と混合し、所望の形状およ
び大きさに圧縮する。粉末または錠剤は９９％まで、例
えば、０．０３から９９％まで、好ましくは１〜８０％
の活性成分を有することが好ましい。適当な固体担体は
、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、ショ糖、乳糖、デキストリン、澱粉、ゼラ
チン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチ
ルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、低融
点ワックスおよびイオン交換樹脂を包含する。 「組成物」なる語は、活性成分を担体としてのカプセル
化物質と処方し、活性成分（担体と共に、またはなしで
）を該担体で囲まれ、かくして担体と組み合わされたカ
プセルを包含する。同様に、カシェ−も包含される。 液体形の組成物は、例えば、溶液、懸濁液、エマルジョ
ン、シロップ、エリキシルおよび加圧組成物を包含する
。活性成分は、例えば、水、有機溶媒、その混合物また
は医薬上許容される油脂のような医薬上許容される液体
担体に溶解まＩ；は懸濁させることができる。液体担体
は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、防腐剤、甘味剤、フレ
ーバー剤、沈澱防止剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、
安定化剤または浸透圧−調節剤のような他の適当な医薬
添加剤を含有してもよい。経口および非経口投与用の液
体担体の適当な例は、水（特に、前記のような添加剤、
例えば、セルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチ
ルセルロースナトリウムを含有する溶液）、アルコール
（−価アルコールおよび多価アルコーノ呟例えば、グリ
セロールおよびグリコール）およびその誘導体、および
油（例えば、分別ヤシ油および落花生油）を包含する。 非経口投与用担体はまた、オレイン酸エチルおよびミリ
スチン酸イソプロピルのような油状エステルであっても
よい。滅菌液体担体は、非経口投与用の滅菌液体形組成
物に用いられる。 滅菌溶液または懸濁液である液体医薬組成物は、例えば
、筋肉内、腹腔内または皮下注射により用いることがで
きる。滅菌溶液はまた、静脈内投与することができる。 化合物が経口的に活性である場合、それを液体または固
体の組成物形のいずれかで経口投与することができる。 本発明の化合物はまＩ；、鼻経路により投与することも
できる。鼻投与用に処方した場合、組成物は液体担体中
の本発明の化合物からなり、かかる組成物は、例えば、
スプレー形またはドロップとして投与してもよい。液体
担体は水であってもよい（組成物の所望の等張および粘
度を得るため、さらに成分を含有してもよい）。該組成
物はまｔ；、防腐剤、界面活性剤等のような添加賦形剤
を有していてもよい。該組成物は、薬剤としてまたはス
プレーとして組成物を投与することのできる鼻塗薬器中
に入れられる。エアロゾル容器からの投与では、該組成
物はまた噴射剤を含有する。 医薬組成物は、例えば、錠剤またはカプセルのような単
位投与形であることが好ましい。かかる形態において、
組成物は、適当量の活性成分を有する単位投与量に細分
割され、該単位投与形を、例えば、包装されＩ；粉末、
バイアル、アンプル、予め充填されたシリンジまたは液
体を含有するサツシェのような包装組成物とすることも
できる。単位投与形は、例えば、それ自身カプセルまた
は錠剤であってもよく、または包装形態である適当数の
このようないずれかの組成物であってもよい。 組成物の単位投与における活性成分量は、特に必要な場
合、および活性成分の活性にしたがって変化し、または
０　、５　ｆｆ１ｇから７５０ｍｇ以下またはそれ以上
に調整することができる。 本発明はまた、化合物が単位投与形である担体のない化
合物を包含する。 次に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。 実施例１ Ｎ−（１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン−３−
イルーＮ’−（３，５−ジクロロフェニル）尿素トルエ
ン２０＋ｎ１２中、３．５−ジクロロフェニルイソシア
ネートｌ−８８ｇ（１０ミリモル）の溶液を、０°Ｃに
て、ＴＨＦ４Ｑ＋ｍ２中、ｌ−アザビシクロ［２゜２．
２１オクタン−３−アミン（３−アミノキヌクリジン）
１．２６ｇ（１０ミリモル）に加えた。混合物を室温に
て一夜撹拌し、蒸発乾固した。残渣をエーテルと希塩酸
の間に分配した。水相を炭酸カリウムで塩基性化し、酢
酸エチルで抽出した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ，）した酢酸エ
チル相を蒸発させ、残渣（１，６４ｇ）を、ｌ：ｌのシ
ュウ酸塩、ｌ／４水和物に変えた。融点２０８〜２０９
°Ｃ（分解）。 実施例２ Ｎ−［［［１−アザビシクロ［２，２，２１オクタン−
３−イル］アミノ］カルボニル］−３，５−ジクロロベ
ンズアミド ピリジン１５ｍ１２中、３−アミノキヌクリジンｌ。 ２６ｇ（１０ミリモル）および３．５−ジクａ口ベンゾ
イル尿素２−２ｇ（９，４４ミリモル）を、窒素下、−
夜撹拌還流し、熱濾過し、室温に冷却した。沈澱しｔ；
固体を集め、酢酸エチルで洗浄し、乾燥し、表記化合物
０．９３　ｇを得、塩酸塩、モノ水和物に変えた。融点
２５３〜２５４℃。 実施例３ （エンド）−Ｎ−（３，５−ジクロロベンゾイル）−〇
−（８−メチル−８−アザビシクロ［３，２，１］オク
ト−３−イル）カルバメート トロピンＩｇ（７，０９ミリモル）をジクロロメタンｌ
Ｏ−に溶かし、ついでジクロロメタ（８−中の３．５−
ジクロロベンゾイルイソシアネート１゜６　ｇ（７，３
４ミリモル）で処理し、清澄な溶液を得、それを窒素下
にで一夜放置した。メタノールを加え、溶液を蒸発させ
、残渣をエーテルでトリチュレートし、生成物１．６２
ｇを得た。これを、還流アセトニトリル４〇−中で約３
０分間トリチュレートし、収集し、乾燥し、ｌ／６モル
のアセトニトリルを含む化合物０．３２ｇを得た。融点
１７５〜１７７℃。 実施例４ Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ’−（１，２−
ジエチルピラゾリジン−４−イル）尿素 水性トルエン５＋ｎｌＪ中、４−アミノ−１，２−ジエ
チルピラゾリジン１．２６ｇ（８，８ミリモル）の溶液
を、乾燥トルエン２０艷中、３．５−ジクロロフェニル
イソシアネート１．７１　ｇ（９，１ミリモル）の溶液
に加え、混合物を一夜撹拌した。沈澱した固体を収集し
、トルエンで洗浄し、乾燥し、表記化合物１．９４ｇを
得た。これを、ｌ：１のマレイン酸塩に変えｔ；６．融
点１６５〜１６７°Ｃ０実施例５ Ｎ−［［［１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン−
３−イル］アミノ１カルボニル１−２−メトキシベンズ
アミド （ａ）２−メトキシベンゾイルイソシアネート２−メト
キシベンズアミド２．２７　ｇ（１５，０４ミリモル）
および塩化オキサリル２．４　ｇ（１８，９ミリモル）
を、１．２−ジクロロエタン４〇−中、還流温度にて１
６時間−緒に加熱した。得られた溶液を減圧下にて濃縮
し、残渣をトルエンと共に再蒸発させ、油状物の粗製ア
シルイソシアネート２．９４　ｇを得た。 （ｂ）Ｎ−［［［１−アザビシクロ［２，２，２］オク
タン−３−イル］アミノ１カルボニル１−２−メトキシ
ベンズアミド この化合物は、３−アミノキヌクリジン０．６３ｇ（５
ミリモル）および２−メトキシベンゾイルイソシアネー
トｌ　、Ｏｇ（５ミリモル）を用い、実施例１の操作に
従って製造し、粗製表記生成物１゜６ｇを得、それをｌ
：１の７→−ル酸塩として精製した。融点１８７〜１８
８°Ｏ（０，７９ｇ）。 実施例６ Ｎ−（アザビシクロ［２，２，２］オクタン−３−イル
）−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）チオ深索チオ
ホスゲン１．ｏ＋ｎ１２（１，５１ｇｌ、１３．１３ミ
リモル）を水１０ｍ＋２に懸濁させ、クロロホルム８−
中の３．５−ジクロロアニリンＩ−６２ｇ（１０３９モ
ル）を１分間にわたって加えながら、激しく撹拌した。 トリエチルアミン１．４　ｇ（１３，８６ミリモル）を
加え、撹拌を３０分間続けた。 水相を捨て、クロロホルム相を残した。 ３−アミノキヌクリジンジ塩酸塩１．９９　ｇ（１０ミ
リモル）を水２−に溶かし、ｐＨが９になるまで水酸化
ナトリウムペレットで処理した。ついで、この溶液を前
記クロロホルム溶液に加え、２つを一緒に一夜撹拌した
。 水相をクロロホルムで３回抽出した。合した有機相を水
で１回洗浄した。不溶性の油状物を分離した。クロロホ
ルム溶液を乾燥（Ｎａ＊５Ｏｔ）し、蒸発させ、残渣を
不溶性の油状物と共に合した。 この物質をジクロロメタンで３時間トリチュレートし、
乾燥により除去できないジクロロメタン０゜５モルを有
する塩酸塩として表記化合物２．０９ｇを得た。融点１
３７〜１４０°Ｃ０ 実施例７ エンド−Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ’−（
８−メチル−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン
−３−イル）尿素 実施例１の操作に従い、３．５−ジクロ口フェニルイソ
ンア不一ト０．９４　ｇ（５ミリモル）および（エンド
）−８−メチル−８−アザビンクロ［３，２，１］オク
タン−３−アミン（３−アミノトロパン）０．７０ｇ（
５ミリモル）から、前記化合物を製造した。生成物をｌ
：ｌのマレイン酸塩（０，５８ｇ）として単離した。融
点２０８〜２１０℃。 実施例８ Ｎ−（１−アザビシクロ［２，２，２１オクタン−３−
イル）−Ｎ’−（３−）リフルオロメチルフェニル）尿
素 実施例１の操作に従い、３−アミノキヌクリジン０．６
３ｇ（５ミリモル）および３−トリフルオロメチルフェ
ニルイソシアネート０．９４ｇ（５ミリモル）から、前
記化合物を製造した。該生成物を塩酸塩（１，０２ｇ）
として単離した。融点２４５〜２４７℃。 実施例９ Ｎ−（１−アザビシクロ［２，２，２１オクタン−３−
イル）−Ｎ″−（４−クロロフェニル）尿素実施例いｌ
の操作に従い、３−アミノキヌクリジン０．６３ｇ（５
ミリモル）および４−クロロフェニルイソシアネート０
．７６８ｇ（５ミリモル）から、前記化合物を製造した
。該生成物をｌ：ｌのマレイン酸塩１．２３ｇとして精
製した。融点１８２〜１８３°Ｃ（分解）。 実施例ｌ０ Ｎ−（１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン−３−
イル）−Ｎ’−（１−メチル−ＩＨ−インドール−３−
イル）尿素 実施例１の操作に従い、３−アミノキヌクリジン０．９
６ｇ（７，６２ミリモル）および１−メチル−３−イン
シアナトインドール（ｌ−メチルインドール−３−カル
ボン酸とジフェニルホスホリルアジドとの反応により製
造したｌ−メチルインドール−３−カルボニルアジド１
．５ｇ（７，５ミリモル）から製造した）から、前記化
合物を製造した。生成物を、ｌ：ｌのシュウ酸塩０．３
２ｇ％　１／３　２−プロパツールとして単離した。融
点（ダブル）１２０〜１２４°Ｃ！Ｓ　１３０〜１３２
℃。 実施例１１ Ｎ−（１−アザビシクロＥ２．２．２１オクタン−３−
イル）−Ｎ’−（２−ベンゾチエニル）尿素実施例１の
操作に従い、３−アミノキヌクリジン０．５３ｇ（４，
２１ミリモル）および２−インシアナトベンゾチオフェ
ン０．７３ｇ（４，１７ミリモル）から、前記化合物を
製造した。生成物を、ｌ：ｌのシュウ酸塩０．１８ｇ、
ｌ／４水和物と′して単離した。融点２０４〜２０６℃
。 実施例１２ （Ｓ）−（−）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２，２，２
１オクタン−３−イル）−Ｎ’−（３，５−ジクロロフ
ェニル）尿素 （ａ）（３Ｓ）−３−［（Ｓ）−σ−メチルベンジルア
ミノ］キヌクリジン ３−キヌクリジノン塩酸塩８０．５ｇ（０，５モル）、
（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン１８０ｇ（１，４９
モル）、シアン化水素化ホウ素ナトリウム３１ｇ（０，
５モル）、３人モレキュラーシープ７５ｇ１メタノール
７５０＋ｎＱおよびｐＨを約６にするに十分な量の塩化
水素気体の混合物を、ｐＨを６に維持するに必要ならば
塩化水素を添加しながら、水中にて１時間、ついで室′
温にて一夜撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させ
た。残渣を水に溶かし、水酸化カリウムで塩基性化し、
酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を乾燥（Ｎａ
２ＳＯ４）し、蒸発させ、留去しＩ；。沸点１３８〜１
４２℃（２ミリバール）の生成物７ラクシヨンを、その
塩酸塩として分別的に結晶化させ、表記化合物２９゜２
２ｇを得た。融点２３８〜２４２°Ｃ（相変化１９３〜
２００℃）。 （ｂ）（Ｓ）−（、・）−３−アミノキヌクリジン水８
〇−中、（３Ｓ）−３−［（Ｓ）−σ−メチルベンジル
アミノ］キヌクリジン塩酸塩２４．３８ｇ（９１，５ミ
リモル）および氷酢酸１３０−を、１０％Ｐｄ／Ｃ１，
２ｇ上、５０℃および４０ｐｓｉ（約２，７ｘｌＱ’Ｐ
ａ）にて水素添加した。混合物を濾過し、濾液を濃塩酸
１０＋ｎｆｌで処理し、蒸発させた。残液をイングロパ
ノールでトリチュレートし、表記化合物のジ塩酸塩１６
．６ｇを得た。過剰の臭化水素で処理し、結晶が析出す
るまで低容量に濃縮することにより、インプロパツール
母液から、第２収量０．５ｇのジ臭化水素酸塩、融点２
７３〜２８０°Ｃ（相変化〉２４０℃）、［α］”Ｄ−
１６”　（ｃ−１，Ｈ２Ｏ）を得た。 （ｃ）（Ｓ）−（−）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２，
２゜２］オクタン−３−イル）−Ｎ’−（３，５−ジク
ロロフェニル）尿素 実施例１の操作に従い、（Ｓ）−３−アミノキヌクリジ
ン１．９８　ｇ（１５，７１ミリモル）および３゜５−
ジクロロフェニルイソシアネート２．９６　ｇ（１５，
７４ミリモル）から前記化合物を製造し、表記化合物０
．９５ｇを得た。融点２００〜２０１″Ｃ１［σｌ”ｏ
−２１’　（ｃ−Ｌ　ＣＨＣＬ）。 実施例１３ （Ｒ）−（＋　）−Ｎ　−（１−アザビシクロ［２，２
，２１オクタンー３−イル）−Ｎ’−（３、５−’；ク
ロロフェニル）尿素 （ａ）（３Ｒ）−３−［（Ｓ）−α−メチルベンジルア
ミノ１キヌクリジン 実施例１２ａにて得られた調製物の（３Ｓ）−３−［（
Ｓ）−σ−メチルベンジルアミノ１キヌクリジン塩酸塩
の母液から、ｌ：ｌのジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸
塩４４．８ｇとして分別結晶により、前記生成物を得た
。融点１７２〜１７４℃。 （ｂ）（Ｒ）−（＋）−３−７ミノキヌクリジン（３Ｒ
）−３−［（Ｓ）−ａ−メチルベンジルアミノ１キヌク
リジンジーｐ−トルオイル−し−酒石酸塩３９゜７ｇ（
６２，６ミリモル）を、エーテル２００−と５Ｍ水酸化
カリウム水溶液５０ｍ１２の間に分配した。水相をエー
テルで再度抽出し、合したエーテル相を乾燥（ＮａｚＳ
Ｏｔ）Ｌ、蒸発させた。残渣を、氷酸＃１３０ｍ１２中
、Ｉ　Ｏ％Ｐｄ／ＣＩ　、１　ｇ上、５０℃、４５ｐｓ
ｉ（約３．１　ｘ　ｌ　Ｏ″Ｐａ）にて水素添加した。 混合物を実施例１２ｂのように後処理し、表記化合物の
ジ塩酸塩１０．１ｇを得、第２収量のジ臭化水素酸塩０
．５ｇでは、Ｃａ　］”ｏ−＋　１６　。 ５’　（ｃ＝１１ＨｚＯ）、融点２８４〜２８５°Ｃ（
相変化〉２３０°Ｃ）であった。 （ｃ）（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２，
２゜２１オクタン−３−イル）−Ｎ−（３，５−ジクロ
ロフェニイル）尿素 実施例１の操作に従い、（Ｒ）−３−アミノキヌクリジ
ンｌ−２６ｇ（１０ミリモル）および３．５−ジクロロ
フェニルイソシアネート１．８８ｇ（１０４９モル）か
ら、前記化合物を製造し、表記化合物の１／４水和物１
．３５ｇ、融点１９０〜１９４”０（１８０〜１８３°
Ｃにてゴム状物を形成する）、［ａｌ”ｏ−＋２３°（
Ｃ−１、ＣＨＣ１２りを得た。 実施例１４ Ｎ−［［［１−アザビシクロ［２，２，２１オクタン−
３−イル］アミノ１カルボニル］−３−トリフルオロメ
チルベンズアミド （ａ）Ｎ４リフルオロメチルベンゾイル尿素３−トリフ
ルオロメチル安息香酸１０ｇ（５２゜６ミリモル）およ
び塩化チオニル１５ｍＱの混合物を、０．７５時間加熱
還流した。過剰の塩化チオニルを蒸発させ、尿素ｌｏｇ
（１ロアミリモル）を残渣に加え、混合物を１００〜１
１０℃にて１゜５時間加熱した。該固体を還流下、水２
０−で抽出し、冷却し、炭酸水素ナトリウムで塩基性化
し、固体を収集し、酢酸水溶液から再結晶して生成物８
ｇを得た。融点１９１−１９３℃。 （ｂ）Ｎ−［［［１−アザビシクロ［２，２，２］オク
タン−３−イル１アミノ］カルボニル］−’＆　−トリ
フルオロメチルベンズアミド ピリジン２〇−中、３−アミノキヌクリジンジ塩酸塩１
．０　ｇ（５ミリモル）、３−トリフルオロメチルベン
ゾイル尿素１．１６ｇ（５ミリモル）およびジイソプロ
ピルエチルアミン１．２９ｇ（１０ミリモル）から、前
記化合物を、窒素下、−夜這流することにより製造しＩ
；。溶媒を蒸発させ、残渣を実施例１のように後処理し
た。生成物１．１８ｇをシュウ酸塩に変えた。融点１９
７〜２００℃。 実施例１５ Ｎ−［［［１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン−
３−イル］アミ刈カルボニル ミド 実施例１４ｂの操作に従い、ピリジン２０＋ｎｌＪ中、
３−アミノキヌクリジンジ塩酸塩１．０ｇ（５ミリモル
）、４−メトキシベンゾイル尿素０．９　７　ｇ（５ミ
リモル）およびジイソプロピルエチルアミン１。 ２９ｇ（１０４９モル）から、前記化合物を製造しＩ；
。生成物１．１２ｇをｌ：ｌのマレイン酸、ｌ／２水和
物に変えた。融点１６６〜１６８°ｃ０実施例１６ Ｎ−［［［１−アザビシクロ［２．２．２１オクタン−
３−イル１アミノ］カルボニルＪす７タレンー２−カル
ボキシアミド　　　　。 （ａ）２−ナフトイル尿素 実施例１４ａの操作に従い、ナフトエ酸８．２ｇ（４７
．７ミリモル）、塩化チオニル４０ｍｆｌおよび尿素１
０ｇ（１ロアミリモル）から、前記化合物を製造し、表
記化合物７．１　ｇを得た。融点２０７〜２０８℃。 （ｂ）Ｎ−［［［１−アザビシクロ［２．２．２］オク
タン〜３−イル］アミノ１カルボニル］ナフタレン−２
−カルボキシアミド 実施例１４ｂの操作に従い、ピリジン２〇−中、３−ア
ミノキヌクリジンジ塩酸塩１．０ｇ（５ミリモル）、２
−ナフトイル尿素１．０７ｇ（５ミリモル）およびジイ
ソプロピルエチルアミン１．２９ｇ（５ミリモル）から
、前記化合物を製造した。表記化合物を塩酸塩、ｌ／２
水和物１．３９ｇとして単離した。融点２７１〜２７３
℃（分解）。 実施例１７ Ｎ−［［［１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン−
３−イル］アミノ】カルボニル］−２−フランカルボキ
シアミド 実施例１４ｂの操作に従い、ピリジン２０艷中、３−ア
ミノキヌクリジンジ塩酸塩１．０ｇ（５ミリモル）、２
−７０イル尿素０．７７　ｇ（５ミリモル）およびジイ
ソプロピルエチルアミン１．３ｇ（１０ミリモル）から
、前記化合物を製造した。生成物０．５８ｇをｌ：ｌの
コハク酸塩に変えた。融点１５６〜１５９℃。 実施例１８ Ｎ−［［［１−アザビンクロ［２，２，２１オクタン−
３−イル］アミノ１カルボニル］−２，６−シメチルベ
ンズアミド （ａ）２．６−シメチルペンゾイル尿素実施例１４ａの
操作に従い、２．６−ジメチル安息香酸１０　ｇ（６６
，７ミリモル）、塩化チオニル１５ｍ１２および尿素ｌ
ｏｇ（１６８ミリモル）から、前記化合物を製造し、表
記化合物８．９ｇを得た。 融点２１０〜２１３℃。 （ｂ）Ｎ−［［［１−アザビシクロ［２，２，２１オク
タン−３−イル］アミノ１カルボニル］−２，６−シメ
チルベンズアミド 実施例１４ｂの操作に従い、ピリジン２０艷中、３−ア
ミノキヌクリジンジ塩酸塩１．０　ｇ（５ミリモル）、
２．６−シメチルベンゾイル尿素０．９６ｇ（５ミリモ
ル）およびジイソプロピルエチルアミン１．３ｇ（１０
ミリモル）から、４日間、還流することにより前記化合
物を製造した。生成物をアセトニトリルから再結晶し、
表記化合物の１７４水和物０．５４　ｇを得Ｉ；。融点
２３０〜２３１’０゜実施例１９ Ｎ−［［［１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン−
３−イル］アミノ］カルボニル］−２−チオフェンカル
ボキシアミド 実施例１４ｂの操作に従い、ピリジン２０ｍ１２中、３
−アミノキヌクリジンジ塩酸塩１．０ｇ（５ミリモル）
、２−チエノイル尿素０．８５ｇ（５ミリモル）および
ジイソプロピルエチルアミン１．３ｇ（１０ミリモル）
から、前記化合物を製造した。生成物０．７９　ｇを塩
酸塩、ｌ／２水和物に変えた。融点２３２〜２３３°Ｃ
０ 実施例２Ｏ Ｎ−［［［１−アザビシクロ［２，２，２１オクタン−
３−イル］アミノ］カルボニル］−２−フルオロベンズ
アミド （ａ）２−フルオロベンゾイルイソシアネート実施例５
ａの操作に従い、１．２−ジクロロエタンＺＱｉｎＱ中
、２−フルオロベンズアミＦ０．９７ｇ（６，９８ミリ
モル）および塩化オキサリル１．０８ｇ（８，３６ミリ
モル）から、前記化合物を製造し、粗製生成物１．３ｇ
を得た。 （ｂ）Ｎ−［［［１−アザビシクロ［２，２，２１オク
タン−３−イル］アミノ］カルボニル ンズアミド 実施例１の操作に従い、３−アミノキヌクリジン０．６
３ｇ（５ミリモル）および粗製２−フルオロベンゾイル
イソシアネート１．３ｇ（約７ミリモル）から、前記化
合物を製造した。生成物１．３５ｇをｌ：ｌのコハク酸
塩に変えた。融点１８７〜１８８℃。 実施例２１ Ｎ−［［［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−
３−イル］アミノ］カルボニル］−２−エトキシベンズ
アミド （ａ）２−エトキシベンゾイルイソシアネート実施例５
ａの操作に従い、ｌ，２−ジクロロエタン２〇−中、２
−エトキシベンズアミド１．１５ｇ（６．９７ミリモル
）および塩化オキサリル１．０８ｇ（８．３６ミリモル
）から、前記化合物を製造し、粗製生成物１．５９ｇを
得た。 （ｂ）Ｎ−［［Ｎ−アザビシクロ［２，２，２１オクタ
ン−３−イル１アミノ］カルボニル］−２−エトキシベ
ンズアミド 実施例１の操作に従い、３−アミノキヌクリジン０．６
３ｇ（５ミリモル）および粗製２−エトキシベンゾイル
イソシアネート１．５９ｇ（約７ミリモル）から、前記
化合物を製造した。生成物１．７７ｇをｌ：１のフマー
ル酸塩に変えた。融点１９８〜１９９°Ｃ０ 実施例２２ Ｎ−［［［１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン−
３−イル１アミノ］カルボニル］−２−インプロポキシ
ベンズアミド （ａ）２−インプロポキシベンゾイルイソシアネート 実施例５ａの操作に従い、１，２−ジクロロエタンｌ〇
−中、２−インプロポキシベンズアミド０゜４４　ｇ（
２，４６ミリモル）および塩化オキサリル０．３８ｇ（
２，９７ミリモル）から、前記化合物を製造し、粗製生
成物０．５８ｇを得た。 （ｂ）Ｎ−［［［１−アザビシクロ［２，２，２］オク
タン−３−イル］アミノ］カルボニル キシベンズアミド 実施例１の操作に従い、３−アミノキヌクリジン０．３
１ｇ（２．４６ミリモル）および粗製２−インプロポキ
シベンゾイルイソシア不一ト０．５８ｇ（約２．５ミリ
モル）から、前記化合物を製造した。生成物０．５１ｇ
をｌ：ｌのフマール酸塩に変えた。融点１７１−１７５
°Ｃ０ 実施例２３ ２−アリルオキシ−Ｎ−［［［１−アザビシクロ［２。 ２、２］オクタン−３−イルコアミノ１カルボニル］ベ
ンズアミド （ａ）２−アリルオキシベンゾイルイソシアネート 実施例５ａの操作に従い、１．２−ジクロロエタンｌ〇
−中、２−アリルオキシベンズアミド０．３９ｇ＜２．
２ミリモル）および塩化オキサリル０．３５ｇ（２．７
４ミリモル）から、前記化合物を製造し、粗製生成物０
．５３ｇを得た。 （ｂ）２−アリルオキシ−Ｎ−［［［１−アザビシクロ
［２．２．２３オクタン−３−イル］アミ刈カルボニル
］ベンズアミド 実施例１の操作に従い、３−アミノキヌクリジン０．２
８ｇ（２．２ミリモル）および２−アリルオキシベンゾ
イルイソシアネート０．５３ｇ（約２。 ２ミリモル）から、前記化合物を製造しｔ；。生成物０
．６１ｇをｌ：１のフマール酸塩に変えた。 実施例２４ Ｎ−［［［１−アザビシクロ［２．２．２１オクタン−
３−イル］アミノ］カルボニル］ー２ーピリジンカルボ
キシアミド （ａ）２−ピリドイル尿素 ナトリウム０．２　３　ｇ（ｌ　Ｏミリモル）、尿素０
。 ８ｇ（１　３．３ミリモル）および液体アンモニア４０
−の混合物を、青色が消えるまで撹拌し、ついで２−ピ
リジンカルボン酸エチル２．８５ｇ（１８。 ８ミリモル）を直ちにすべて添加した。１時間後、アン
モニアを蒸発させ、残渣を水でトリチュレートシ、前記
化合物を得た。融点１８３〜１８５°Ｃ０（ｂ）Ｎ−［
［［１−アザビシクロ［２．２．２１オクタン−３−イ
ル］アミノ］カルボニル］−２−ピリジンカルボキシア
ミド 実施例１４ｂの操作に従い、ピリジン２〇−中、３−ア
ミノキヌクリジンジ塩酸塩１　、０　ｇ（５ミリモル）
、２−ピリドイル尿素０．８２ｇ（５ミリモル）および
ジイソプロピルエチルアミン１．３　ｇ（１　０ミリモ
ル）から、４日間、還流して前記化合物を製造した。ピ
リジンを蒸発させ、残渣をエーテルとｌＯ％水性ｗ／ｖ
クエン酸の間に分配した。混合物を濾過し、水相をエー
テルで洗浄し、ついで炭酸カリウムで塩基性化し、表記
化合物０．６０ｇを沈澱させ、それを７マール酸塩に変
えた。 実施例２５ エンド−Ｎ−［［［８−メチル−８−アザビシクロ［３
。 ２、１］オクタン−３−イル］アミノ］カルボニル］−
２−メトキシベンズアミド 実施例１の操作に従い、エンド−３−アミノトロパン０
．７　０ｇ（５ミリモル）および２−メトキシベンゾイ
ルイソシアネート１．Ｏｇ（５ミリモル）から、前記化
合物を製造した。生成物２．１ｇ（粗製物）を塩酸塩０
．６５ｇに変えた。 実施例２６ Ｎ−［［［１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン−
３−イル］アミノ１カルボニル］−２−メチルベンズア
ミド （ａ）２−メチルベンゾイルイソシアネート実施例５ａ
の操作に従い、■、２−ジクロロエタン２〇−中、２−
メチルベンズアミド０．９５　ｇ（７ミリモル）および
塩化オキサリル１．０８　ｇ（８，３６ミリモル）から
、前記化合物を製造し、粗製生成物１．３５ｇを得た。 （ｂ）Ｎ−［［［１−アザビシクロ［２，２，２１オク
タン−３−イル１アミノ］カルボニル］−２−メチルベ
ンズアミド 実施例１の操作に従い、３−アミノキヌクリジン０．６
３ｇ（５ミリモル）および粗製２−メチルベンゾイルイ
ソシアネート１．３５ｇ（約７ミリモル）から、前記化
合物を製造した。生成物１．２３ｇｔ−１：１のフマー
ル酸塩に変えた。融点２１６〜２１７℃。 実施例２７ Ｎ−ＥＥＥｌ−アザビシクロ［２，２，２］オクタン−
３−イル１アミノ］カルボニル］−２−（（シクロプロ
ピル）メトキシ）ベンズアミド （ａ）２−（（シクロプロピル）メトキシ）ベンズアミ
ド エタノール２０＋ｎ１２中、２−ヒドロキシベンズアミ
ド５．１７ｇ（３７，７４ミリモル）および水酸化ナト
リウム１．５ｇ（３７，５ミリモル）を、１時間還流し
、清澄溶液を得た。（ブロモメチル）シクロプロパン５
．０９ｇ（３７，７ミリモル）を加え、混合物を３６時
間還流しＩ；。溶媒を蒸発させ、残液をエーテルおよび
水で十分にトリチュレートし、前記化合物４．３７ｇを
得た。 （ｂ）２−（（シクロプロピル）メトキシ）ベンゾイル
イソシアネート 実施例５ａの操作に従い、ｌ、２−ジクロロエタン２０
−中、２−（（シクロプロピル）メトキシ）ベンズアミ
ド０．９５ｇ（５ミリモル）および塩化オキサリル０．
７９ｇ（６，２ミリモル）から、前記化合物を製造し、
粗製生成物１．４ｇを得た。 （ｃ）Ｎ−［［［１−アザビシクロ［２，２，２］オク
タン−３−イル１アミノ１カルボニル］−２−（（シク
ロプロピル）メトキシ）ベンズアミド 実施例１の操作に従い、３−アミノキヌクリジン０．６
３ｇ（５ミリモル）および粗製２−（（シクロプロピル
）メトキシ）ベンズアミド１．４ｇ（約５ミリモル）か
ら、前記化合物を製造した。生成物をｌ：ｌのシュウ酸
塩、１／２水和物に変えた。融点１２８〜１３１℃。 実施例２８ （Ｓ）−Ｎ−［［［１−アザビシクロ［２，２，２］オ
クタン−３−イル］アミ刈カルボニル１−２−メトキシ
ベンズアミド 実施例１の操作に従い、（Ｓ）−３−アミノキヌクリジ
ンＯ，６３ｇ（５ミリモル）および２−メトキシベンゾ
イルイソシアネート１．２６ｇ（７ミリモル）から、前
記化合物を製造した。生成物１．４４ｇを１：１のフマ
ール酸塩に変えた。融点１５８〜１５９°Ｃ（分解）。 実施例２９ （Ｒ）−Ｎ−［［［１−アザビシクロ［２，２，２］オ
クタン−３−イル］アミン１カルボニル１−２−メトキ
シベンズアミド 実施例１の操作に従い、（Ｒ）−３−アミノキヌクリジ
ン０．６３ｇ（５ミリモル）および２−メトキシベンゾ
イルイソシアネート１．３３ｇ（７，５ミリモル）から
、前記化合物を製造した。生成物１．４９ｇをｌ＝１の
フマール酸塩に変えた。融点１５８〜１５９°Ｃ（分解
）。 実施例３０ （エンド）−０−［８−メチル−８−アザビシクロ［３
゜２．１］オクタン−３−イル］−Ｎ−（３，５−ジク
ロロフェニル）カルバメート トロピン１．ｏｇ（７，０４ミリモル）を、窒素下、室
温にて、ジクロロメタン２〇−中の３．５−ジクロロフ
ェニルイソシアネート１．３２　ｇ（７，０２ミリモル
）に加えた。反応混合物を２０時間撹拌し、固体を収集
し、エーテルと希塩酸の間に分配した。不溶性の固体を
収集し、希塩酸ついでエーテルで洗浄し、その塩酸塩と
して前記化合物０゜７３ｇを得た。融点２８８〜２９４
℃（分解）。 特許出願人　ジョン・ワイス・アンド・ブラザー・リミ
テッド 代理人弁理士責山　　葆ほか１名

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）式： Ａ−Ｘ−ＮＨＣＷ−Ｙ−Ｂ（ I ） ［式中、Ａは式： ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
   等があります▼ （ａ）、（ｂ）、 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
   等があります▼ （ｃ）または（ｄ） ［自由原子価は、式（ａ）または（ｂ）のいずれかの縮
   合環に結合する］ （式中、Ｒ＾１は水素、または低級アルキル、低級アル
   コキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロ（低級）アルキル
   、アミノ、ニトロ、カルボキシアミド、フェニル基が、
   所望により１個以上の低級アルキル、低級アルキルオキ
   シまたはハロゲン置換基により置換されていてもよいフ
   ェニル（低級）アルキルオキシ、（低級）アルキルアミ
   ノ、ジ（低級）アルキルアミノまたはアシルアミノから
   選択された１以上の同一または異なる置換基、Ｚ＾１−
   Ｚ＾２はＣＨ＿２−ＣＨ、ＮＲ＾２−ＣＨ、Ｏ−ＣＨ、
   Ｓ−ＣＨ、ＣＨ＿２−Ｎ、Ｏ−Ｎ、Ｓ−Ｎ、ＮＲ＾２−
   Ｎ、ＣＨ−ＮＲ＾２またはＮ−ＮＲ＾２、Ｒ＾２は水素
   、（低級）アルキルまたは、フェニル基が、所望により
   １個以上の低級アルキル、低級アルキルオキシまたはハ
   ロゲン置換基により置換されていてもよいフェニルもし
   くはフェニル（低級）アルキル、Ｚ＾３−Ｚ＾４はＣＨ
   ＝ＣＨ、Ｏ−ＣＨ＿２またはＮ＝ＣＨ、Ｚ＾５はＮまた
   はＣＨおよびＺ＾６はＯ、ＳまたはＮＨを意味する）で
   示される芳香族基、Ｘは直接結合またはＣＯ、Ｗは酸素
   または硫黄、ＹはＮＨまたはＯ、およびＢは式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、ｎは２、３または４およびＲ＾３は水素または
   （低級）アルキルを意味する）、式（III）：▲数式、
   化学式、表等があります▼（III） またはそのＮ−オキシド、式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、ｍは１、２または３およびＲ＾３は前記と同じ
   ）、式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、ｐは０、１または２を意味する）、または式（
   VI）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中、Ｒ＾４およびＲ＾５は、各々、水素または低級
   アルキルを意味する） で示される飽和アザ環式環を意味する；ただし、Ｘが直
   接結合、Ａが式（ｃ）または（ｄ）で示される基および
   Ｗが酸素である場合、環（ｃ）または（ｄ）は−Ｘ−Ｎ
   ＨＣＷ−Ｙ−Ｂ側鎖に対するオルト位に置換基を有さな
   い］ で示される複素環式化合物またはその医薬上許容される
   酸付加塩。
2. （２）Ｎ−（１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
   −３−イル）−Ｎ′−（３，５−ジクロロフェニル）尿
   素またはその医薬上許容される塩である前記第（１）項
   の化合物。
3. （３）Ｎ−［［［１−アザビシクロ［２，２，２］オク
   タン−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メトキシ
   ベンズアミドまたはその医薬上許容される塩である前記
   第（１）項の化合物。