HU204267B - Process for producing new heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing new heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU204267B
HU204267B HU886399A HU639988A HU204267B HU 204267 B HU204267 B HU 204267B HU 886399 A HU886399 A HU 886399A HU 639988 A HU639988 A HU 639988A HU 204267 B HU204267 B HU 204267B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
amino
octan
azabicyclo
carbonyl
Prior art date
Application number
HU886399A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT53101A (en
Inventor
Terence James Ward
Janet Christine White
Original Assignee
Wyeth John & Brother Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB878730193A external-priority patent/GB8730193D0/en
Priority claimed from GB888819728A external-priority patent/GB8819728D0/en
Application filed by Wyeth John & Brother Ltd filed Critical Wyeth John & Brother Ltd
Publication of HUT53101A publication Critical patent/HUT53101A/hu
Publication of HU204267B publication Critical patent/HU204267B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C07D451/10—Oxygen atoms acylated by aliphatic or araliphatic carboxylic acids, e.g. atropine, scopolamine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C07D453/04—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems having a quinolyl-4, a substituted quinolyl-4 or a alkylenedioxy-quinolyl-4 radical linked through only one carbon atom, attached in position 2, e.g. quinine

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új heterociklusos vegyületek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Közelebbről a találmány új aroilkarbamid-származékok vagy -kaibaminsav-szánnazékok, valamint a megfelelő tio-analőgok, továbbá ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik. Atalálmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek specifikus 5-hidroxi-triptamin (5-HT)-receptorok antagonistái, miként ezt a későbbiekben ki fogjuk fejteni.
Bizonyos hasonló szerkezetű aril-karbamid-származékok és -karbaminsav-származékok már ismertté váltak a 235 878 és 255 297 számú európai közrebocsátási iratokból.
A találmány szerinti eljárással előállítható új heterociklusos vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik az (I) általános képlettel jellemezhetők. Ebben a képletben
A jelentése (a), (b), (c), (d), (e) vagy (f) általános képletú aromás csoport, amely képleteknél í
R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 azonos vagy eltérő helyettesítő, mégpedig 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-, hidroxi-, (3-6 szénatomot tartalmazó)-cikloalkil-(l-4 szénatomot tartalmazó)-alkoxi-, ami- í no-, nitro-, 2-4 szénatomot tartalmazó alkeniloxi- vagy trifluor-metil-csoport vagy halogénatom,
W jelentése oxigén- vagy kénatom,
Y jelentése -NH- vagy -O- és 3
B jelentése (Π) általános képletú telített azaciklusos gyűrű - ebben a képletben n értéke 2 vagy 3 és R3 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport - vagy (TU) képletú csoporti
Visszatérve R1 jelentésére az 1-6 szénatomot tártál- 3 mázó alkoxicsoport lehet például metoxi-, etoxi-, propoxi- vagy butoxicsoport, a (3-6 szénatomot tartalmazó)-cikloalkil-(l-4 szénatomot tartalmazó)-alkoxi-csoport például ciklopropil-metoxi-csoport és a 2-4 szénatomot tartalmazó alkenil-oxi-csoport például allil-oxi- 4l csoport, R1 jelentésében a halogénatom például klóratom leheti
Az említett alkil- vagy alkoxicsoportok lánca egyenes vagy elágazó lehet. Ezek a csoportok előnyösen legfeljebb 4 szénatomot tartalmaznak. Az 1-4 szénato- 4í mos alkilcsoportokra példaképpen megemlíthetjük a metil-, étű-, propil- vagy butilcsoportot.
Ha B jelentése (H) általános képletú csoport, akkor n értéke előnyösen 2 és R3 jelentése előnyösen metilcsoport. Az n-2 értékű és R3 helyén metilcsoportot tártál- 5C mazó csoport tropán-3-il-csoport, illetve 8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktán-3-il-csoport néven ismeretes.
A (HE) képletú csoport kinuklidinilcsoport, illetve l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-il-csoport néven ismeretes.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek 55 egy vagy több aszimmetrikus szénatomot tartalmazhatnak, így ezek a vegyületek különböző sztereoizomer formában fordulhatnak elő. így tehát lehetnek például racemátok vagy optikailag aktív formák alakjában. Az optikailag aktív formák a racemátok rezolválásával 60 vagy a kiindulási anyagokat optikailag aktív formában használva állíthatók elő.
Továbbá bizonyos csoportok, így például a (Π) általános képletú csoportok két különböző konfigurációban, mégpedig az endo-konfigurációban (mint a tropinnál) és az exo-konfigurációban (mint a pszeudotropinnál) lehetnek. Az endo-konfíguráció előnyös.
A találmány szerinti vegyületek tehát aroii-karbamid-származékok vagy karbaminsavszármazékok vagy a megfelelő tio-analógok, így tehát a karbamid- és karbaminsavszármazékok, valamint tio-analógjaik előállítására ismert módszerekkel állíthatók elő.
A találmány szerinti vegyületek előállítására szolgáló egyik általános módszer abban áll, hogy valamely 15 (VH) általános képletú izocianát- vagy izotiocianátszármazékot - a képletben A és W jelentése a korábban megadott - valamely (VIII) általános képletű aminnal vagy alkohollal - a képletben B és Y jelentése a korábban megadott - reagáltatunk. Ezt a reagáltatást például ) szobahőmérsékleten egy szerves oldószerben hajthatjuk végre. Az Y helyén iminocsoportot hordozó találmány szerinti vegyületek alternatív módon úgy is előállíthatók, hogy valamely (IX) általános képletú vegyületet - a képletben A és W jelentése a korábban megi adott - valamely (X) általános képletú aminnal - a képletben B jelentése a korábban megadott - reagáltatunk. Ezt a reagáltatást végrehajthatjuk ugyan oldószer nélkül, de általában úgy járunk el, hogy a reakciópartnereket melegítjük egy alkalmas közömbös szerves oldószer, így például toluol, piridin, xilol, klór-benzol, dimetil-formamid vagy dioxán jelenlétében. Előnyös oldószerként a piridin használata. Gyakran célszerű a reakciópartnereknek az oldószerrel alkotott elegyét visszafolyatő hűtő alkalmazásával forralni.
A találmány szerinti vegyületek előállíthatók továbbá úgy, hogy valamely (XI) általános képletű vegyületet - a képletben Y, W és B jelentése a korábban megadott - egy, A-CO- általános képletű csoportot ebben a képletben A jelentése a korábban megadott tartalmazó acilezőszerrel acilezünk. Az ilyen acilezőszerekre példaképpen megemlíthetjük az ACOOH általános képletú savak reakcióképes származékait, így például savhalogenidjeít, például kloridjait és a megfelelő savanhidrideket.
Ha a fentiekben ismertetett eljárások bármelyikénél valamelyik kiindulási anyag olyan csoportot tartalmaz, amely a reakció körülményei között változást szenvedne, akkor ezt a csoportot célszerű a reagáltatást megelőzően megvédeni, majd a reagáltatást követőén az alkalmazott védőcsoportot eltávolítani.
A fentiekben ismertetett eljárásoknál használt kiindulási anyagok vagy ismertek a szakirodalomból, vagy analóg vegyületek előállítására ismertetett módszerekkel előállíthatók.
Ha a fentiekben ismertetett eljárások valamelyikével képzett találmány szerinti vegyületet savaddíciós só formájában kapjuk, akkor ebből a szabad bázis előállítható úgy, hogy a savaddíciós só oldatát meglúgosítjuk. Értelemszerűen, ha a találmány szerinti eljárás eredményeképpen egy szabad bázist kapunk, akkor egy' savad2
HU 204267 Β díciós só, közelebbről egy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós só előállítható úgy, hogy a szabad bázist feloldjuk egy alkalmas szerves oldószerben, majd a kapott oldatot egy sav oldatával kezeljük a savaddíciós sók előállítására szokásosan ismert módszerek szerint.
A savaddíciós sók előállításához használhatunk szervetlen és szerves savakat, így például kénsavat, hidrogén-kloridot, hidrogén-bromidot, foszforsavat, borkősavat, fumársavat, maleinsavat, citromsavat, ecetsavat, hangyasavat, metánszulfonsavat, p-toluolszulfonsavat, oxálsavat vagy borostyánkősavat.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek értékes gyógyhatással rendelkeznek. Közelebbről képesek antagonizálni specifikus 5-hidroxi-triptamin (5HT)-receptorokat melegvérű állatokban. Még pontosabban a találmány szerinti vegyületek 5-HT3-antagonista aktivitásúak és így ott van jelentőségük, ahol az 5-HT3-receptorok antagonizálása kívánatos. Az 5HT3-antagonistákat másképpen a neuronális 5-hidroxitriptamin-receptorok antagonistáinak és a szerotonin (5-hidroxi-triptamin) M-receptor antagonistáinak is nevezik. A szakirodalom szerint az ilyen vegyületeket töbek között fel lehet használni migrén, szorongás, a gyomor-bél traktus rendellenességei kezelésére, továbbá antipszichotikumokként. A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók hányásgátlóként is.
A találmány szerinti vegyületek 5-HT3-antagonista aktivitása Fozard, J. R. által a Naunyn-Schmiedeberg’s Arch, Pharmacol., 326, 36-44 (1984) szakirodalmi helyen ismertetett módszer szerint nyúlból izolált jobb oldali szívkamrában vizsgálható. E módszer alapja az, hogy az 5-HT képes stimulálni a szív szimpatetikus idegvégződésein jelen lévő 5-HT3-receptorokat, miáltal noradrenalin szabadul fel, amely a spontán verésszámot növeli. Az antagonista hatást-logICjo értékekben fejezzük ki, ahol IC50 az antagonistának az a koncentrációja, amely képes csökkenteni 50%-kal IO5 mól 5-HT vonatkozásában kifejtett kronotrop választ.
Ezzel a módszerrel vizsgálva a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületekre reprezentatív példaként tekinthető N-{[(l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-il)amino]-karboniI}-2-metoxi-benzamid -logICso értéke 8,65.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek szorongásoldó hatásának vizsgálatára a Costall, B. és munkatársai által a Neuropharmacology, 26, 195-200 (1987) szakirodalmi helyen, illetve Crawley, J. N. és munkatársai által a Pharmac. Biochem. Behav., 13, 167-170 (1980) szakirodalmi helyen ismertetett kísérleti módszerekre alapított, egereknek kétrészes világos/sötét dobozban kifejtett exploráló aktivitásán alapuló kísérleti módszert használunk. A kísérlet során olyan egércsoportokat figyelünk meg, amelyek felülről nyitott dobozokban vannak elhelyezve. A doboz 1/3-a feketére van festve és gyenge vörös fénnyel van megvilágítva, továbbá el van választva a doboz többi részétől, mely további rész fehérre van festve és élénken van megvilágítva. A két rész közötti átmenet a megosztás közepében elhelyezett nyíláson át történhet. Az egerek egyes csoportjait a kísérlethez használt hordozóanyaggal vagy a kísérleti vegyülettel kezeljük, majd mérjük az állatok különböző viselkedési paramétereit, beleértve az egereknek a doboz egyes részeiben végrehajtott exploráló forgásának számát, továbbá mindegyik rész padlózatán megjelölt vonalakon történő áthaladások számát. Mindegyik csoport esetében a vonalakon való áthaladás, továbbá a doboz egyes részeiben végrehajtott forgás átlagos számát kiszámítjuk. A hatóanyaggal kezelt csoportok, illetve a csak hordozóanyaggal kezelt csoportok közötti különbséget összehasonlítjuk a Student-féle nem párosított t-teszt segítségével. A standard szorongásoldó hatóanyagok szignifikánsan növelik a megvilágított részben a mozgást és a forgást. A kísérleti vegyületeket akkor tekintjük hatásosnak, ha ezek hasonló változáscsoportot váltanak ki és - közelebbről ha szignifikáns (p<0,05) növekedést hoznak létre a doboz megvilágított szekciójában mutatott forgási aktivitás vonatkozásában. A találmány szerinti vegyületekkel kapott eredményeket, illetve egy ismert szorongásoldó ágenssel kapott eredményeket ismertetünk a következőkben.
Kísérleti %-os vegyületek száma (dózis mg/kg szubkután) változás a kontrolihoz
vonalkeresz- tezések forgások
3.(0,1) +20% +73%*
klór-diazepoxid (2,0) +42%* +77%**
* P<0,05 ** P<0,01 (Student-féle nem párosított t-teszt a csak hordozóanyaggal kezelt kontrollok vonatkozásában)
Miként említettük, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek felhasználhatók migrén, hányás, szorongás, a gyomor-bél traktus rendellenességei vagy pszichotikus rendellenességek kezelésére. Ezek közül egyesek vonatkozásában a megelőző kezelés a lényeges, míg más esetekben az akut szimptómák enyhítése.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek antiemetikus, azaz hányás elleni hatása különösen előnyös a rákterápiában használatos hatóanyagok és sugárzásos gyógymód esetében jelentkező hányás és orrvérzés kezelésére. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek tehát felhasználhatók a rák kemoterápiás ágensekkel {citotoxikus vagy citosztatikus ágensekkel, így például cisplatinnal, azaz cisz-diammindiklór-platinával, doxorubicinnel, azaz (8S,cisz)-10[(3-amino-2,3,6-tridexozi-a-L-lixo-hexopiranozil)-oxij-7,8,9,10- tetrahidro-6,8,ll-trihidroxi-8-(hidroxi-acetil)-l-metoxi-5,12-naftacén-dionnal és ciklofoszfamiddal, azaz N,N-bisz(2-klór-etil)-tetrahidro-2H-l,3,2oxazafoszforin-2-amin-2-oxiddal) történő kezelésénél, valamint besugárzásos kezelésnél. így tehát a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények tartalmazhatnak a rák kemoterápiás kezelésére alkalmas ágenseket is, de elképzelhető az is, hogy a rákterápiában a találmány
HU 204267 Β szerinti eljárással előállított vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, illetve a kemoterápiás ágensek, egyidejűleg, külön-külön vagy egymást követően kerülnek felhasználásra.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyűletek- 5 bői gyógyászati készítményeket szokásos módon állíthatunk elő a gyógyszergyártásban általában használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagok felhasználásával. Egy ilyen gyógyászati készítménynél a hordozóanyag általában szilárd vagy folyékony halmazállapotú 1 0 vagy esetleg folyékony halmazállapotú hordozóanyagok keverékét hasznosítjuk.
A szilárd halmazállapotú gyógyászati készítmények lehetnek porok, szemcsés készítmények, tabletták, kapszulák (például kemény és lágy zselatinkapszulák), kú- 15 pok és pesszáriumok. A szilárd hordozóanyagon kívül használhatunk egy vagy több ízesítőszert, csúsztatószert, szolubilizálószert, szuszpendálőszert, töltőanyagot, sajtolási segédanyagot, kötőanyagot és szétesést elősegítő anyagot, továbbá kapszulázőanyagot. A po- 20 rok esetében a hordozóanyag finoman eloszlatott szilárd anyag, amelyet a finoman eloszlatott hatóanyaggal elkeverve használunk. A tablettáknál a hatóanyagot olyan hordozóanyaggal keveqük össze, amelynek sajtolási tulajdonságai megfelelő arányokban biztosítják 25 az előállítani kívánt sajtolási formát és méretet. A porok és a tabletták előnyösen legfeljebb 99 tömeg%, például 0,03-99 tömeg%, előnyösen 1-80 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak. Alkalmas szilárd hordozóanyag például a kalcium-foszfát, magnézium-sztearát, 30 talkum, cukrok, laktóz, dextrin, keményítő, zselatin, cellulóz, metil-cellulóz, nátrium-karfaoxi-metil-cellulőz, polivinil-pirrolidon, alacsony olvadáspontú via: szók és ioncserélő gyanták.
A „gyógyászati kompozíció” kifejezés alatt olyan 35 készítményeket is értünk, amelyeknél a hatóanyagot egy kapszulázőanyag veszi körül kapszulát adva, amelynél tehát a hatóanyagot (adott esetben egyéb hordozóanyagokkal együtt) hordozóanyag veszi körül. Hasonlóan ide értjük az ostyás készítményeket is. 40
A folyékony halmazállapotú készítmények közé tartoznak például az oldatok, szuszpenziók, emulziók, szirupok, elixírek és nyomás alatt tartott készítmények.
A hatóanyagok például oldva vagy szuszpendálva lehetnek egy gyógyászatilag elfogadható folyékony hor- 45 dozőanyagban, így például vízben, szerves oldószerben, ezek elegyében vagy gyógyászatilag elfogadható olajokban vagy zsírokban. A folyékony hordozóanyag tartalmazhat további gyógyszergyártási segédanyago- : kát, így például szolubilizálószereket, emulgeálószere- 50 ] két, pufferoló anyagokat, konzerválószereket, édesítőszereket, ízesítőszereket, szuszpendálószereket, sűrítőszereket, színezékeket, viszkozitásszabályozókat, stabilizátorokat vagy ozmőzisnyomást szabályozó anyagokat. Az orális és parenterális beadásra alkalmas fo- 55 Iyékony hordozóanyagokra alkalmas példaként említ- hetjük a vizet (különösen az adalékanyagokat, például 1 cellulőzszármazékokat, előnyösen nátrium-karboxi- c metil-cellulózt tartalmazó vizes oldatokat), alkoholokat r (beleértve az egybázisú és több-bázisú alkoholokat, 60 ] például a glicerint és a glűkolokat) és származékaikat, valamint az olajokat (így például a frakcionált kókuszdiőolajat). A parenterális beadásra alkalmas hordozóanyag lehet egy olajos észter, így például etil-oleát és i izopropil-mirisztát is. A steril folyékony hordozóanyagok steril folyékony halmazállapotú, parenterális beadásra alkalmas készítményekhez kerülnek felhasználásra.
A steril oldat vagy szuszpenzió formájú folyékony 3 halmazállapotú gyógyászati készítmények beadhatók például intramuszkuláris, intraperitoneális vagy szubkután injekciók formájában. A steril oldatok beadhatók intravénásán is. Ha a hatóanyag orálisan aktív, akkor beadhatjuk orálisan folyékony vagy szilárd készítmény > formájában.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyűletek beadhatók nazálisán is. A nazális beadásra alkalmas készítmények a hatóanyagot folyékony hordozóanyagban tartalmazzák, az ilyen készítményeket beadhatjuk ι például spray vagy csepp formában. A folyékony hordozóanyag lehet víz (amely tartalmazhat további komponenseket a kívánt izotonicitás és viszkozitás biztosítása céljából). A készítmény tartalmazhat további adalékanyagokat, így például konzerválószereket és felületaktív anyagokat. A készítmények egy nazális adagolóba lehetnek töltve, mely lehetővé teszi a hatóanyag alkalmazását spray formájában. Aerosol-tartályból történő felhasználáshoz a készítmény magában foglalhat egy hajtóanyagot is.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmények előnyösen egységdózis formájában, így például tablettaként vagy kapszulaként kerülnek előállításra. Ezeknél a formáknál a készítmény olyan egységdózisokra van osztva, amelyek előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak. Az egységdózisú formák lehetnek előrecsomagolt kompozíciók, így például zacskós porok, üvegcsék, ampullák, előretőltött fecskendők vagy folyadéktaríalmú ostyás készítmények. Az egységdózis azonban lehet egy kapszula vagy tabletta maga vagy bármely ilyen készítmény többszörös formában.
Egy egységdózisban a hatóanyag mennyisége széles határok között változhat, így például 0,5 mg vagy kevesebb vagy akár 750 mg vagy több lehet, a konkrét szükséglettől és a hatóanyag aktivitásától függően.
A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani. Az A) referenciapélda egy analóg aril-karbamid-származék előállítására vonatkozik.
A) referenciapélda
N-(I-aza-biciklo[2.2.2]oktdn-3-il)-N’-(3,5-diklór-fenil)-karbamid °C-on 1,26 g (10 mmól) l-aza-biciklo[2.2.2]oktán3-amin (3-amino-kinuklidin) 40 ml tetrahídrofuránnal készült oldatához hozzáadjuk 1,88 g (10 mmól) 3,5diklőr-fenil-izocianát 20 ml toluollal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keveq’ük és ezután szárazra pároljuk. A
HU 204 267 Β maradékot megosztjuk dietil-éter és híg sősavoldat között. A vizes fázist kálium-karbonáttal meglúgosítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. Az 1,64 g maradékot 1:1 tömegarányú, negyed mól vizet tartalmazó oxalátsóvá alakítjuk, amelynek olvadáspontja 208-209 ’C (bomlik).
1. példa
N-{[ (1 -aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-il)-amino]-karbonil}-3,5-diklór-benzamid
Nitrogéngáz-atmoszférában keverés közben 1,26 g (10 mmól) 3-amino-kinuklidin és 2,2 g (9,44 mmól) 3,5-diklór-benzoil-karbamid 15 ml piridinnel készült keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 éjszakán át forraljuk, majd még forrón szűrjük és szobahőmérsékletre lehűlni hagyjuk. A kivált csapadékot elkülönítjük, etil-acetáttal mossuk és szárítjuk. így 0,93 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelyet a 253-254 ’C olvadáspontú hidroklorid-monohidráttá alakítunk.
2. példa (endo)-N-(3,5-diklór-benzoil)-O-( 8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]-okt-3-il)-karbamát g (7,09 mmól) tropin 10 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadjuk 1,6 g (7,-34 mmól) 3,5-diklór-benzoil-izocianát 8 ml diklór-metánnal készült oldatát, majd az így kapott tiszta oldatot nitrogéngáz-atmoszférában 1 éjszakán át állni hagyjuk. Az oldathoz ezután metanolt adunk, majd a kapott elegyet bepároljuk és a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, 1,62 g mennyiségű terméket kapva. Ezt azután 40 ral, visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásban tartott acetonitrilben 30 percen át eldörzsöljük, majd összegyűjtjük és megszárítjuk. így 0,32 g mennyiségben 1/6 mól acetonitrilt tartalmazó terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 175-177 ’C.
3. példa
N-{[(l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-34l)-amino]-karbonil}-2-meloxi-benzamid (a) 2-metoxi-benzoil-izocianát
2,27 g (15,04 mmól) 2-metoxi-benzamid és 2,4 g (18,9 mmól) oxalil-klorid 40 ml 1,2-diklór-etánnal készült keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 16 órán át forraljuk, majd a kapott oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot toluollal újból bepároljuk, amikor olaj formájában 2,94 g mennyiségben nyers acil-izocianátot kapunk.
(b) N-{[(l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-il)-amino]-karbonil}-2-metoxi-benzamid
A lépés és egyben a példa címadó vegyületét az A) referenciapéldában ismertetett módon állíthatjuk elő 0,63 g (5 mmól) 3-amino-kinuklidinből és 1,0 g (5 mmól) 2-metoxi-benzoil-izocianátból. Ekkor 1,6 g mennyiségben nyers terméket kapunk, amelyet azáltal tisztítunk, hogy elkülönítjük 0,79 g mennyiségben 187-188 ’C olvadáspontú, 1:1 fumarátsóját.
4. példa
N-{[(l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-il)-amino]-karbonil}-3-(trifluor-metil)-banzamid (a) N-( trifluor-metil)-benzoil-karbamid g (52,6 mmól) 3-(trifluor-metil)-benzoesav és ml tionil-klorid keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 0,75 órán át forraljuk, majd a fölös tionil-kloridot elpárologtatjuk és a maradékhoz 10 g (167 mmól) karbamidot adunk. Az így kapott reakcióelegyet 100-110 ’Con 1,5 órán át melegítjük, majd 20 ml forrásban tartott vízzel extraháljuk. Az extraktumot lehűtjük, nátrium-hidrogén-karbonáttal meglúgosítjuk és a kivált csapadékot összegyűjtjük, majd vizes ecetsavból átkristályosítjuk. így 8 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 191-193 ’C.
(b) N-{[(l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-il)-amino]-karbonil}-3-(trifluor-metil)-benzamid
A lépés és egyben a példa címadó vegyületét úgy állítjuk elő, hogy 1,0 g (5 mmól) 3-amino-kinuklidindihidroklorid, 1,16 g (5 mmól) a fenti (a) lépés szerinti termék és 1,29 g (10 mmól) diizopropil-etil-amin 20 ml piridinnel készült elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával nitrogéngáz-atmoszférában 1 éjszakán át keverjük. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, majd a maradékot az A) referenciapéldában ismertetett módon feldolgozzuk. A kapott 1,18 g terméket oxalátsóvá alakítjuk, amelynek olvadáspontja 197-200 ’C.
5. példa
N-{[(l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-il)-amino]-karbonil}-4-metoxi-benzamid
A cím szerinti vegyület a 4. példa (b) lépésében ismertetett módon állítható elő 1,0 g (5 mmól) 3-amino-kinuklidin-dihidroklorid, 0,97 g (5 mmól) 4-metoxi-benzoil-karbamid és 1,29 g (10 mmól) diizopropiletil-amin 20 ml piridinnel alkotott elegyéből. A kapott 1,12 g terméket 1:1 maleátsó-hemihidráttá alakítjuk át. Az utóbbi olvadáspontja 166-168 ’C.
6. példa
N-{[(1 -aza-biciklo[2.2.2 ]oktán-3-il)-amino]-karbonil}-naftalin-2-karboxamid (a) 2-naftoil-karbamid
A lépés címadó vegyületét a 4. példa (a) lépésében ismertetett módon 8,2 g (47,7 mmól) 2-naftoilsavból, 40 ml tionil-kloridból és 10 g (167 mmól) karbamidból állíthatjuk elő. A kapott 7,1 g termék olvadáspontja 207-208 ’C.
(b) N-{[(l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-il)-amino]-karbonil}-naftalin-2-karboxamid
A lépés és egyben a példa címadó vegyülete a 4. példa (b) lépésében ismertetett módon állítható elő 1,0 g (5 mmól) 3-amino-kinuklidin-dihidroklorid, 1,07 g (5 mmól), a fenti (a) lépés szerint előállított tennék és 1,29 g (5 mmól) diizopropil-etil-amin 20 ml piridinnel alkotott elegyéből. A terméket 1,38 g mennyiségben hidrokloridsó-hemihidrát formájában különítettük el. Olvadáspontja 271-273 ’C (bomlik).
HU 204267 Β
7. példa
N-{[(1 -aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-il)-amino] -karbonil}-2-fiirán-karboxamid
A lépés címadó vegyülete a 4. példa (b) lépésében ismertetett módon állítható elő 1,0 g (5 mmól) 3-ami- 5 no-kinuklidin-dihidroklorid, 0,77 g (5 mmól) 2-fiiroil-karbamid és 1,3 g (10 mmól) diizopropil-etil-amin 20 ml piridinnel alkotott elegyéből. A kapott 0,58 g terméket 1:1 szukcinátsővá alakítjuk át, az utóbbi olvadáspontja 156-159 ’C. 10
8. példa
N-{[(1 -aza-biciklo[2.2.2Joktán-3-il)-aminoJ -karbonil}-2,6-dimetil-benzamid (a) 2,6-dimetil-benzoil-karbamid 15
A lépés címadó vegyületét a 4. példa (a) lépésében ismertetett módon állíthatjuk elő 10 g (66,7 mmól) 2,6-dimetil-benzoesavből, 15 ml tionil-kloridból és 10 g (168 mmól) karbamidból. A kapott 8,9 g termék olvadáspontja 210-213 ’C 20 (b) N-{[(l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-il)-aminoJ-karbonil}-2,6-dimetil-benzamid
A lépés és egyben a példa címadő vegyületét a 4. példa (b) lépésében ismertetett módszer szerint úgy 25 állíthatjuk elő, hogy 1,0 g (5 mmól) 3-amino-kinukIidin-dihidroklorid, 0,96 g (5 mmól), a fenti (a) lépés szerinti termék és 1,3 g (10 mmól) diizopropil-etilamin 20 ml piridinnel készült elegyét visszafolyatő hűtő alkalmazásával 4 napon át forraljuk. A terméket 30 ezután acetonitrilből· átkristályosítjuk, amikor a kívánt terméket kapjuk 0,54 g mennyiségben, mely 1/4 mól vizet tartalmaz. Olvadáspontja 230-231 ’C.
9. példa
N-{[(l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-il)-aminoJ-karbonil}-2-tiofén-karboxamid
A cím szerinti vegyület a 4. példa (b) lépésében ismertetett módon állítható elő 1,0 g (5 mmól) 3-amino-kinuklidin-dihidroklorid, 0,85 g (5 mmól) 2-tienoil-karbamid és 1,3 g (10 mmól) diizopropil-etil-amin 20 ml piridinnel alkotott elegyéből. A kapott 0,79 g terméket hidroklorid-hemihidráttá alakítjuk át, az utóbbi olvadáspontja 232-233 “C.
10. példa
N-{[(l-aza-biciklo[2.2.2]oktdn-3-il)-amino]-karbonü}-2-fluor-benzamid (a) 2-fluor-benzoil-izocianát
A lépés címadó vegyületét a 3. példa (a) lépésében ismertetett módon állíthatjuk elő 0,97 g (6,98 mmól) 2-fluor-benzamid és 1,08 g (8,36 mmól) oxalil-klorid 20 ml 1,2-diklór-etánnal készült elegyéből. Ekkor 1,3 g mennyiségű nyers terméket kapunk.
(b) N-{[(1 -aza-biciklo[2.2.2Joktán-3-ilj-amino] -karbonil}-2-fluor-benzamid
A lépés és egyben a példa címadő vegyülete az A) referenciapéldában ismertetett módon állítható elő 0,63 g (5 mmól) 3-amino-kinuklidinből és 1,3 g (közel 7 mmól) nyers 2-fIuor-benzoil-izocianátból. A kapott 1,35 g terméket 1:1 szukcinátsővá alakítjuk, az utóbbi olvadáspontja 187-188 ’C.
ll.példa
N-{[(l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-il)-amino]-karbonil}-I-etoxi-benzamid (a) 2-etoxí-benzoil-izocianát
A lépés címadó vegyülete a 3. példa (a) lépésében ismertetett módon állítható elő 1,15 g (6,97 mmól)
2-etoxi-benzamid és 1,08 g (8,36 mmól) oxalil-klorid 20 ml 1,2-diklór-etánnal készült elegyéből. Ekkor 1,59 g mennyiségben nyers terméket kapunk.
(b) N-{[(l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-il)-amino]-karbonil}-!-etoxi-benzamid
A lépés és egyben a példa címadó vegyülete az A) referenciapéldában ismertetett módon állítható elő 0,63 g (5 mmól) 3-amino-kinuklidinből és 1,59 g (közel 7 mmól) nyers 2-etoxi-benzoil-izocianátből. A kapott 1,77 g terméket 1:1 fumarátsóvá alakítjuk át, az utóbbi olvadáspontja 198-199 ‘C.
12. példa
N-{[(I-aza-bicikio[2.2.2]oktán-3-il)-amino]-karbonil}-2-izopropoxi-benzamid (a)2-izopropoxi-benzoil-izocianát
A lépés címadő vegyületét a 3. példa (a) lépésében ismertetett módon állíthatjuk elő 0,44 g (2,46 mmól) 2-izopropoxi-benzamid és 0,38 g (2,97 mmól) oxalilklorid 10 ml 1,2-diklőr-etánnal készült elegyéből. így 0,58 g nyers terméket kapunk.
(b) N-{[(1 -az&-biciklo[2.2.2]oktán-3-il)-aminoJ35 -karbonil}-2-izopropoxi-benzamid
A lépés és egyben a példa címadó vegyületét az A) referenciapéldában ismertetett módon állíthatjuk elő 0,31 g (2,46 mmól) 3-amino-kinuklidinből és 0,58 g (közel 2,5 mmól) 2-izopropoxi-benzoil-izocianátbóI. A kapott 0,51 g terméket 1:1 fumarátsóvá alakítjuk át, az utóbbi olvadáspontja 171-175 ’C.
13. példa
2-(allil-oxi)-N-{[(I-aza-biciklo[2.2.2Joktán-3-il)45 -amino]-karbonilj-benzamid (a) 2-(allil-oxi)-benzoil-izocianát
A lépés címadó vegyületét a 3. példa (a) lépésében ismertetett módon állíthatjuk elő 0,39 g (2,2 mmól) 2-(allil-oxi)-benzamid és 0,35 g (2,74 mmól) oxalil50 klorid 10 ml 1,2-diklőr-etánnal alkotott elegyéből. így 0,53 g nyers terméket kapunk.
(b) 2-(allil-oxi)-N-{[(1 -aza-biciklo[2.2.2Joktán-3 -il)-amino]-karbonilj-benzamid
A lépés és egyben a példa címadó vegyületét az A) referenciapéldában ismertetett módon állíthatjuk elő 0,28 g (2,2 mmól) 3-amino-kinuklidinből és 0,53 g (2,2 mmól) nyers 2-(allil-oxi)-benzoil-izocianátból. A kapott 0,61 g terméket 1:1 fumarátsóvá alakítjuk.
HU 204267 Β
14. példa
N-{[(l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-il)-amino]-karbonil}-2-piridin-karboxamid (a) 2-piridoil-karbamid
0,23 g (10 mmól) fémnátrium, 0,8 g (13,3 mmól) karbamid és 40 ml cseppfolyós ammónia keverékét addig keverjük, míg a kék szín eltűnik. Ezután egyszerre hozzáadunk a keverékhez 2,85 g (18,8 mmól) 2-piridin-karbonsav-etil-észtert. 1 óra elteltével az ammóniát elpárologtatjuk, majd a maradékot vízzel eldörzsöljük. Ekkor a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 183-185 ’C (b) N-{[(1 -aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-il)-amino]-karbonil}-2-piridin-karboxamid
A lépés és egyben a példa címadó vegyületét a 4. példa (b) lépésében ismertetett módon állíthatjuk elő 1,0 g (5 mmól) 3-amino-kinuklidin-dihidroklorid, 0,82 g (5 mmól), a fenti (a) lépés szerinti tennék és 1,3 g (10 mmól) diizopropil-etil-amin 20 ml piridinnel alkotott elegyének visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 napon át végzett forralása útján. Ezután a piridint elpárologtatjuk, majd a maradékot megosztjuk dietil-éter és 10 vegyes%-os vizes citromsavoldat között. Szűrés után a vizes fázist dietil-éterrel mossuk, majd kálium-karbonáttal meglúgositjuk. Ekkor 0,60 g-mennyiségben a termék csapódik ki, amelyet azután fumarátsóvá alakítunk át. Olvadáspontja 202203 ’C.
15. példa endo-N-{[(8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1 ]oktán-3-il)-amino]-karbonil}-2-metoxi-benzamid
A cím szerinti vegyület az A) referenciapéldában ismertetett módon állítható elő 0,70 g (5 mmól) endo3-amino-tropánból és 1,0 g (5 mmól) 2-metoxi-benzoil-izocianátból. A kapott 2,1 g nyers terméket hidrokloridsóvá alakítjuk. Az utóbbit 0,65 g mennyiségben kapjuk. Olvadáspontja 230-231 ’C.
16. példa
N-{[(l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-il)-amino]-karbonil}-2-metil-benzamid (a) 2-metil-benzoil-izocianát
A lépés címadó vegyületét a 3. példa (a) lépésében ismertetett módon állíthatjuk elő 0,95 g (7 mmól) 2-metil-benzamid és 1,08 g (8,36 mmól) oxalil-klorid 20 ml 2-diklór-etánnal készült elegyéből. így 1,35 g mennyiségű nyers tennéket kapunk.
(b) N-{[(1 -aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-il)-amino]-karbonil}-2-metil-benzamÍd
A lépés és egyben a példa címadó vegyületét az A) referenciapéldában ismertetett módon állíthatjuk elő 0,63 g (5 mmól) 3-amino-kinuklidinből és 1,35 g (közel 7 mmól) nyers 2-metil-benzoil-izocianátból. A kapott 1,23 g tennéket 1:1 fumarátsóvá alakítjuk az utóbbi olvadáspontja 216-217 ’C.
17. példa
N-{[(1 -aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-il)-amino]-karboml}-2-(ciklopropil-metoxi)-benzamid (a) 2-( ciklopropil-metoxi)-benzamid
5,17 g (37,74 mmól) 2-hidroxi-benzamid és 1,5 g (37,5 mmól) nátrium-hidroxid 20 ml etanollal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk, amikor tiszta oldatot kapunk. Ehhez hozzáadunk 5,09 g (37,7 mmól) bróm-metil-ciklopropánt, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 36 órán át forraljuk. Az oldószert ezután elpárologtatjuk, majd a maradékot alaposan eldörzsöljük dietil-éter és víz elegyében. így 4,37 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
(b) 2-(tiklopropÍl-metoxi)-benzoil-izocianát
A lépés címadó vegyületét a 3. példa (a) lépésében ismertetett módon állíthatjuk elő 0,95 g (5 mmól), a fenti (a) lépés szerinti termék és 0,79 g (6,2 mmól) oxalil-klorid 20 ml 1,2-diklór-etánnal alkotott elegyéből. így 1,4 g nyers terméket kapunk.
c) N-{[(1 -aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-il)-amino]-karbonil}-2-(ciklopropil-metoxi)-benzamid
A lépés és egyben a példa címadó vegyületét az A) referenciapéldában ismertetett módon állíthatjuk elő 0,63 g (5 mmól) 3-amino-kinuklidinből és 1,4 g (közel 5 mmól) nyers (b) lépés szerinti termékből. Végül a tennéket 1:1 oxalát-hemihidrátsóvá alakítjuk, az utóbbi olvadáspontja 128-131 ’C.
18. példa (S)-N-{[(1 -aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-il)-amino]-karbonil}-2-metoxi-benzamid
A cím szerinti vegyület az A) referenciapéldában ismertetett módon állítható elő 0,63 g (5 mmól) (S)-3amino-kinuklidinből és 1,26 g (7 mmól) 2-metoxi-benzoil-izocianátból. A kapott 1,44 g terméket 1:1 fumarátsóvá alakítjuk, az utóbbi olvadáspontja 158-159 ’C (bomlik).
19. példa (R)-N-{[(l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-il)-amino]-karbonil}-2-metoxi-benzamid
A cím szerinti vegyületet az A) referenciapéldában ismertetett módon állíthatjuk elő 0,63 g (5 mmól) (R)-3-amino-kinuklidinből és 1,33 g (7,5 mmól) 2metoxi-benzoil-izocianátból. A kapott 1,49 g termékét 1:1 fumarátsóvá alakítjuk, az utóbbi olvadáspontja 158-159 ’C (bomlik).
20. példa ~~ endo-N-{[(8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]oktán-3-il)-amino]-karbonil}-2-metoxi-benzamid
3,3 g (0,02 mól) endo-N-(8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]oktán-3-il)-karbamid, 3,75 g (0,022 mól) 2metoxi-benzoil-klorid, 2,5 ml vízmentes piridin és 30 ml 1,2-diklór-etán elegyét visszafolyató hótű alkalmazásával 18 órán át forraljuk, majd lehűtjük, vizes nátrium-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes
HU 204267 Β nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott maradékot feloldjuk etanolban, majd az etanolos oldathoz 2,5 g fumársavat adunk. így a cím szerinti vegyületnek megfelelő, 187-188 ’C olvadáspontú fumarátsót kapjuk. 5
21. példa
N-{[(I-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-il)-amino]-karboml}-2-nitro-benzamid ’C-on 1,26 g (10 millimól) 3-amino-l-aza-bicik- 10 lo[2.2.2]oktán 80 ml vízmentes tetrahidrofurán és 14 ml n-hexán elegyével készült oldatához hozzáadjuk 2-nitrobenzoil-izocianát tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2,5 napon át állni hagyjuk és ezután bepároljuk. A kapott, félig 15 szilárd habot megosztjuk 345 ml dietü-éter, illetve 20 ml 2 n vizes sósavoldat között. A savas oldatot meglúgosítjuk káüum-kaibonát-oldattal 9 pH-éríékig. A kezdetben olajos csapadék 20 ml kloroform adagolásakor kristályosodik. Kiszúrjuk, majd vízzel mossuk és szárítjuk. A 20 vizes szűrlet etil-acetáttal végzett extrahálásakor további habot kapunk, amelyet metanolból átkristályosítunk krémszínű kristályokat kapva. Végül az összesen 1,84 g mennyiségű egyesített szüárd anyagot toluol-4-szulfonsáwal sóvá alakítjuk. Az utóbbi olvadáspontja 223- 25 224’C (bomlik).
22. példa
N-{[(l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-il)-amino]-karbonil}-2-amino-benzamid 30
3,247 g (6,63 millimól) N-{[(l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-il)-amino]-karbonil}-2-nitro-benzamid-toluol-4szulfonsav-ső, 1,447 g (23,4 millimól) ammőnium-formiát és 150 mg 5 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor 80 ml metanollal készült keveré- 35 két visszafolyatő hűtő alkalmazásával 1,75 órán át forraljuk, majd a szuszpenziót egy éjszakán át hagyjuk lehűlni és ezután szűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk, majd a kapott színtelen gyantához 20 ml híg vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk (így a pH értéke 9-re 40 áll be), ezután pedig 40-40 ml kloroformmal hatszor extrahálást végzünk. Az egyesített extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott nyers bázis színtelen, kristályos csapadék, mennyisége 1,743 g. Ezt a csapadékot átkristályosítjuk 45 metanolból, amikor 1,333 g mennyiségben olyan színtelen kristályokat kapunk, amelyek 206 °C fölötti hőmérsékleten bomlanak.
23. példa 50
N-{[(l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-il)-amino]-karbonil}-6-kinolin-karboxamid 25 ml piridint légmentesítünk melegítéssel és nitro- j géngáz átbuborékoltatásával. Ezután a piridinhez 1,9 g i (5 millimól) 6-kinolinoiI-karbamid-metánszulfonátsót 55 ] és 1,0 g (5 millimól) 3-amino-kinuklidin-dihidrokIori- ] dót adunk, ezt követőén pedig 2,6 g (20 millimól) í diizopropil-etil-amint Az így kapott reakcióelegyet t visszafolyató hűtő alkalmazásával nitrogéngáz-at- í moszférában egy éjszakán át forraljuk, majd szárazra 60 f pároljuk. A maradékot feloldjuk vizes sósavoldatban, : majd a kapott oldatot kálium-karbonáttal meglúgosítl juk. Ekkor 0,98 g mennyiségben csapadék képződik, amelyet feloldunk 15 ml forró izopropil-aminban, majd a kapott oldathoz 0,37 g (3,15 millimól) borostyánkősavat adunk. Az így kapott elegyet jeges fürdőben lehűtjük, majd akivált csapadékotkiszűrjük, izopropilaminnal mossuk és szárítjuk. így 1,05 g mennyiségben a cím szerinti vegyületnek megfelelő, 1,5 mól boros10 tyánkősawal képzett szukcinátsót kapjuk, amelynek olvadáspontja 181-183 °C.
24. példa
N-{[(1 -aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-il)-amino]15 -karbonil}-3-piridin-karboxamid
0,835 g (5 millimól) 3-piridü-karbamid, 0,995 g (5 mülimól) 3-amino-kinuküdin-dihidrokIorid, 1,74 g (135 millimól, 1,35 mólekvivalens) diizopropil-etüamin és 15 ml vízmentes piridin keverékét nitro20 géngáz-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazásával 7 órán át forraljuk, majd egy éjszakán át hagyjuk lehűlni. Ezután 40 ml vízzel hígítást végzünk, majd a vizes elegy pH-értékét 8-ra beállítjuk 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal. Ezt kővetőén 20-20 ml kloro25 formmal hatszor extrahálást végzünk, majd az egyesített extraktumot 20-20 ml telített vizes nátrium-kloridoldattal kétszer mossuk és szüljük. A szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, majd a maradékhoz 50 ml toluolt adunk és ismételt bepárlást végzünk.
így 0,975 g mennyiségben a nyers kristályos szabad bázist kapjuk. Ezt azután toluol és hexán elegyéből kristályosítjuk, amikor a 163-165 °C olvadáspontú vegyületet kapjuk.
25. példa endo-N-{[(8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]oktán-3-il)· -amino]-karbonil}-2-metoxi-5-ldór-benzamid Szobahőmérsékleten nitrogéngáz-atmoszférában 1,3 g (7,01 millimól) 2-metoxi-5-kIór-benzamid 20 ml 1,2-di40 klőr-etánnal készült oldatához hozzáadunk 0,75 ml (1,08 g, 8,36 millimól) oxalü-Jdoridot, majd közel 30 perc elteltével a hőmérsékletet 80 ’C-ra emeljük és a reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten tartjuk 18 órán át Ezt követóén az oldószert ledesztilláljuk, majd a maradékhoz 45 toluolt adunk és ismételt bepárlást végzünk. Az ekkor kapott nyers 2-metoxi-5-klór-benzoil-izocianátot feloldjuk 10 ml toluolban.
Eközben nitrogéngáz-atmoszférában 0 ‘C-on 1,06 g (4,98 mülimól) endo-3-amino-tropán-dihidroklorid 50 40 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 6,2 ml, hexánnal készült 1,6 mólos n-butillítium-oldatot (9,92 millimól), majd ezt követőén a reakcióelegyhez hozzáadjuk az előző bekezdésben ismertetett módon előállított izocianát toluolos oldatát. A 55 reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 19 órán át keveqük, majd a fölös izocianátot elbontjuk metanol adagolása útján. Ezt követőén az oldószereket ledesztüláljuk, majd a maradékot megosztjuk dietil-éter és híg sósavoldat között. A vizes fázist dietil-éterrel extra30 háljuk, kálium-karbonáttal meglúgosítjuk, és kloro8
HU 204267 Β formmal extraháljuk. A kloroformos fázist vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. így 2,01 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelyet ezután hidrokloridsóvá alakítunk. Az utóbbi olvadáspontja 221-222 ’C.
26. példa endo-N-{[(8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]oktán-3-il)-ammo]-karbonil}-2-izopentoxi-benzamid
Nitrogéngáz-atmoszférában 1,45 g (7 millimól) 2izopentoxi-benzamid 20 ml 1,2-diklór-etánnal készült oldatához hozzáadunk 0,75 ml (8,36 millimól) oxalilkloridot, majd közel 30 perc elteltével a hőmérsékletet 80 ’C-ra emeljük és a reakcióelegyet 19 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, majd a maradékhoz toluolt adunk és bepárlást végzünk. Az ekkor kapott nyers 2-izopentoxi-benzoilizocianátot 10 ml toluolban feloldjuk.
Eközben nitrogéngáz-atmoszférában 0 ’C-on 0,06 g (4,98 millimól) endo-3-amino-tropán-dihidroklorid 40 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 6,2 ml, hexánnal készült 1,6 mólos n-butillítium-oldatot (9,92 millimól), majd ezt követően beadagoljuk az előző bekezdésben ismertetett módon előállított izocianát toluolos oldatát. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd metanollal átmossuk. Az oldószereket ezután elpárologtatjuk, majd a maradékot megosztjuk dietil-éter és híg sósavoldat között. A vizes fázist dietil-éterrel extraháljuk, kálium-karbonáttal meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. Ekkor 2,33 g mennyiségben olaj formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelyet azután 1/4 mól hidrátvizet tartalmazó oxalátsóvá alakítjuk. Az utóbbi olvadáspontja 180-182 ’C.
27. példa endo-N-{[(8-metil-8-aza-biciklo[3.2,1 ]oktán-3-il)-aminoJ-karbonil}-2-(ciklohexil-metoxi)-benzamid
1,403 g (6,02 millimól) 2-(ciklohexíl-metoxi)-benzamid 18 ml 1,2- diklór-etánnal készült oldatához hozzáadunk 0,7 ml (8,02 millimól) oxalil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazásával 20 órán át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot 30-30 ml toluollal kétszer újra bepároljuk. Végül a maradékként kapott 2-(ciklohexil-metoxi)-benzil-izocianátot feloldjuk 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban. 0 ’C-on nitrogéngáz-atmoszférában 1,065 (5 millimól) endo-3-amino-tropán-dihidroklorid 40 ml vízmentes tetrahidrofuránnal-készült oldatához hozzáadunk 25 ml, hexánnal készült 1,6 mólos n-butil-lítium-oldatot (10 millimól), majd ezután az előzőekben ismertetett izocianát oldatát is beadagoljuk. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 65 órán át állni hagyjuk, majd 5 ml metanollal átmossuk, fél órán át keverjük és bepároljuk. A maradékot megosztjuk 2 n sósavoldat és dietil-éter között. A vizes fázist 2 n káliumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az utóbbi extraktumot vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. így 1,748 g mennyiségben a cím szerinti vegyületetkapjuk színtelen olajként. Ezt a bázist 1:1 mólarányban fumarátsóvá alakítjuk, amelynek olvadáspontja 192-194 ’C.
28. példa endo-N-{[(9-metil-9-aza-biciklo[3.3.1 Jnonán-3-il)-amino]-karbonil}-2-metoxi-benzamid Nitrogéngáz-atmoszférában 0 ’C-on 40 ml vízmentes tetrahidrofuránban 1,135 g (5 millimól) endo-3amino-9-aza-9-metil-biciklo[3.3.1]nonán-dihidrokloridot szuszpendálunk, majd a kapott szuszpenzióhoz hozzáadunk 6,25 ml, hexánnal készült 1,6 mólos n-butil-lítium-oldatot (10 millimól). Ezután beadagoljuk 0,91 g 2-metoxi-benzamidból és 0,75 ml oxalil-kloridból előállított 2-metoxi-benzoil-izocianát 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 117 órán át állni hagyjuk, majd 10 ml metanollal-átmossuk, fél órán át keverjük és bepároljuk. A maradékot megosztjuk sósavoldat és dietil-éter között. A vizes fázist 2 n kálium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd először dietil-éterrel, ezután pedig etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk olyan olaj formájában, amely állás közben kristályosodik. Ezt a szabad bázist azután toluol-4-szulfonsavval sóvá alakítjuk. Az utóbbi olvadáspontja 228,5-230,5 ’C.
29. példa endo-N-{[(8-metll-8-aza-biciklo[3.2.1]oktán-3-il)-amino]-karbonil}-2-hidroxi-benzamid
0,7 g (5 millimól) endo-3-amino-tropán és 0,9 g (5 millimól) 2-hidroxi-benzoil-karbamid n-butanollal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán át forraljuk, majd lehűtjük, 5 ml vízzel hígítjuk és pH-értékét 6 és 7 közé beállítjuk ecetsavval. Ezután 10 ml dietil-étert adagolunk, majd a reakcióelegyet jeges hűtés közben állni hagyjuk. Ekkor 1,18 g mennyiségben a cím szerinti vegyület kristályosodik ki. Ezt azután feloldjuk 20 ml meleg etanolban, majd a kapott oldatot etanolos sósavoldattal megsavanyítjuk a hidrokloridsó kicsapása céljából. Az utóbbi mennyisége 0,85 g, olvadáspontja 229-230 ’C.
30. példa endo-N-{[(8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1Joktán-3-il)-amino]-karbonil}-2-metoxi-4-nitro-benzamid Aigongáz-atmoszférában szobahőmérsékleten 0,41 g (2,09 millimól) 2-metoxi-4-nitro-benzamid 10 ml 1,2diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 0,24 ml (2,74 millimól) oxalil-kloridot, majd az így kapott keveréket 80 ’C-on tartjuk 18 órán át. Bepáriás után a maradékhoz toluolt adunk, majd ismételt bepárlást végzünk. A maradékot 10 ml toluolban szuszpendáljuk, majd a szuszpenzióhoz aigongáz-atmoszférában 0 ’C-on hozzáadjuk 0,31 g (2,21 millimól) endo-3-amino-tropán 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át ke9
HU 204267 Β vegük, metanollal átmossuk és bepároljuk. A maradékot megosztjuk dietil-éter és híg sósavoldat között, az oldhatatlan anyagokat kiszűrve. A vizes fázist ezután dietiléterrel mossuk, kálium-karbonáttal meglúgosítjuk és a képződött csapadékot kiszűrjük. A vizes fázist kloroformmal extraháljuk, majd az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot eldörzsöljük düzopropil-éterben, amikor 0,09 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olyan he mihidrát formájában, amely 50 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten elbomlik.
31. példa endo-N-{[(8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]oktán~3-il)-amino]-karbonil}-4-amino-2-metoxi-benzamid 15
2,415405 Pa nyomáson és 57 °C-on 4,0 g (11,05 millimól) endo-N-{[(8-metil-8-aza-bicikIo[32.1]oktán-3il)-amino]-karbonil)-2-metoxi-4-nitro-benzamÍd 100 ml jégecettel készült oldatát 0,4 g szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 2 órán át hidrogénezzük, majd a 20 katalizátort kiszűrjük és jégecettel mossuk. Az ecetsavat ezután elpárologtatjuk, majd a maradékot acetonban eldörzsöljük. Az acetont elpárologtatjuk, majd a maradékot etanolos sősavoldatban eldörzsöljük kristályosodásig, így a cím szerinti vegyületet kapjuk 2,10 g mennyiség- 25 ben 1/4 mól hidrátvizet tartalmazó dihidrokloridsó formájában, amelynek olvadáspontja 237-239 ’C (bomlik).
32. példa endo-N-{[(8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]oktán-3-il)- 30
-amino]-karbonil}-4-amino-5-klór-2-metoxi-benzamid
0,2 g (0,6 millimól) endo-N-{[(8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]oktán-3-il)-ammo]-karbonil)-4-amino-2-metoxi-benzamid 20 ml kloroformmal készült oldatát -5 35 ’C-ra lehűtjük, majd keverés közben hozzáadjuk 0,17 g (0,62 millimól) jód-benzol-diklorid 4 ml kloroformmal készült oldatát. A keverést 6 órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet egy éjszakán át hűtőszekrényben állni hagyjuk. Ezután jeges fürdőben a reakcióelegyet 6 órán át ke- 40 verjük, majd a kloroformos fázist 5 tőmeg%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal kétszer, és vízzel egyszer mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk.
A maradékot eldörzsöljük dietil-éteres sósavoldatban, majd etanolból háromszor átkristályosítjuk. így a cím 45 szerinti vegyületnek 1,65 mól hidrogén-kloriddal alkotott sóját kapjuk 15 mg mennyiségben, mely só olvadáspontja 212-223 ’C.
33. példa 50 endo-N-{[(8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]oktán-3-il)-amino]-tiokarbonil}-2-metoxi-benzamid Argongáz-atmoszférában szobahőmérsékleten 1,52 g (20 millimól) ammónium-tiocianát 40 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatához hozzáadunk 3 ml (20 milli- 55 mól) 2-metoxi-benzoiI-kloridot. Ezt kővetőén az A) referenciapéldában ismertetett módon az így kapott 2-metoxi-benzoil-izotiocianátot tartalmazó keveréket hozzáadjuk 2,80 g (20 millimól) endo-3-amino-íropán 20 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatához. Végül a kapott 60
7,78 g nyersterméket hidrokloridsóvá alakítjuk, az utóbbi mennyisége 1,33 g, olvadáspontja 218-220 ’C.

Claims (13)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű heterociklusos vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik-a képletben
    Ajelentése (a), (b), (c), (d), (e) vagy (f) általános ő- 10 képletű aromás csoport, amely képleteknél
    R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 azonos vagy eltérő helyettesítő, mégpedig 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-, hidroxi-, (3-6 szénatomot tartalmazó)-cikloalfcil-(l—4 szénatomot tartalnrazó)-alkoxi-, amino-, nitro-, 2-4 szénatomot tartalmazó alkeniloxi- vagy trifluor-metil-csoport vagy halogénatom,
    W jelentése oxigén- vagy kénatom,
    Y jelentése-NH-vagy-O-és B jelentése (Π) általános képletű telített azaciklusos gyűrű - ebben a képletben n értéke 2 vagy 3 és R3 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport-vagy (ΠΙ) képletű csoportelőállítására, azzal jellemezve, hogy (a) valamely (VE) álalános képletű izocianátot vagy izotiocianátot - a képletben A és W jelentése a tárgyi körben megadott - valamely (VHI) általános képletű aminnal vagy alkohollal - a képletben B és Y jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk, vagy (b) Y helyén iminocsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek - a képletben A, B és W jelentése a tárgyi körben megadott - előállítására valamely (IX) általános képletű vegyületet - a képletben A és W jelentése a tárgyi körben megadott - valamely (X) általános képletű aminnal - a képletben B jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk, vagy (c) valamely (XI) általános képletű vegyületet - a képletben Y, W és B jelentése a tárgyi körben megadott - A-CO- általános képletű csoportot - a képletben A jelentése a tárgyi körben megadott - tartalmazó acilezőszeirelacilezünk, és kívánt esetben (i) Rl helyén aminocsoportot tartalmazó (c) általános képletű csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek előállítására valamely kapott R1 helyén nitrocsoportot tartalmazó (c) általános képletű csoportot hordozó (Γ) általános képletű vegyületet redukálunk, (ii) R1 helyén halogénatomot hordozó (c) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására valamely kapott R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó-(c) általános képletű csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületet halogénezünk, (iii) valamely kapott (1) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható savval reagáltatunk és így gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sót állítunk elő. (Elsőbbsége: 1990.09.12.)
  2. 2. Eljárás az (0 általános képletű heterociklusos vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik-a képletben
    HU 204 267 Β
    A jelentése (a), (b), (c), (d), (e) vagy (f) általános képletú aromás csoport, amely képleteknél R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 azonos vagy eltérő helyettesítő, mégpedig 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-, hidroxi-, (3-6 szénatomot tartalmazó)-cikloalkil-(l-4 szénatomot tartalmazó)-alkoxi-, amino- , nitro-, 2-4 szénatomot tartalmazó alkeniloxi- vagy trifluor-metil-csoport vagy halogénatom,
    W jelentése oxigén- vagy kénatom,
    Y jelentése -NH- vagy -0- és B jelentése (Π) általános képletú telített azaciklusos gyiírú - ebben a képletben n értéke 2 vagy 3 és R3 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport - vagy (Hl) képletú csoport előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) valamely (VH) általános képletú izocianátot vagy izotiocianátot - a képletben A és W jelentése a tárgyi körben megadott - valamely (VHI) általános képletú aminnal vagy alkohollal - a képletben B és Y jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk, vagy (b) Y helyén iminocsoportot tartalmazó (I) általános képletú vegyületek - a képletben A, B és W jelentése a tárgyi körben megadott - előállítására valamely (IX) általános képletú vegyületet - a képletben A és W jelentése a tárgyi körben megadott - valamely (X) általános képletú aminnal - a képletben B jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk, vagy (c) valamely (XI) általános képletú vegyületet - a képletben Y, W és B jelentése a tárgyi körben megadott - A-CO- általános képletú csoportot - a képletben A jelentése a tárgyi körben megadott - tartalmazó acilezőszerrel acilezünk, és kívánt esetben valamely kapott (I) általános képletú vegyületet gyógyászatilag elfogadható savval reagáltatunk és így gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sót állítunk elő. (Elsőbbsége: 1988.12.12.)
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletú vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, amelyeknél A jelentése (a) vagy (b) képletú csoport vagy (c) általános képletú csoport, és az utóbbiban R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 azonos vagy eltérő helyettesítő, mégpedig 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-, hidroxi-, trifluor-metil-, aminovagy nitrocsoport vagy halogénatom, míg W, Y és B jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. Elsőbbsége: 1987.12.24.)
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletú vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, amelyeknél A jelentése orto-helyzetben 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, míg W, Y és B jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1987.12.24.)
  5. 5. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletú vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, amelyeknél A jelentése orto-helyzetben (3-6 szénatomot tartalmazó)-cikloalkil-(l—4 szénatomot tartalmazó)-alkoxi-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, míg W, Y és B jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1988.12.12.)
  6. 6. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletú vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, amelyeknél B jelentése tropán-3-il- vagy kinuklidin-3-il-csoport, míg A, W és Y jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1988.12.12.)
  7. 7. A 2. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képlet alá eső N-{[(l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-il)amino]-karbonil)-2-metoxi-benzamid és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1988. 08.19.)
  8. 8. A 2. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képlet alá eső N-{[(l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-il)-amino]-karbonil}-3,5-diklór-benzamid, vagy endo-N-(3,3-diklórbenzoil)-O-(8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]oktán-3-il)-karbamát és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége:
    1988.12.12.)
  9. 9. A 2. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képlet alá eső
    N-{[(l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-il)-amino]-karbonil }-3 -trifluor-metil-benzamid,
    N-{[(l-aza-bicikIo[2.2.2]oktán-3-il)-amino]-karbonil }-4-metoxi-benzamid,
    N-{[(l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-il)-amino]-karbonil }-naftalin-2-karboxaniid, és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1988.08.19.)
  10. 10. A 2. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képlet alá eső
    N-{[(l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-il)-amino]-karbonil }-2-furán-karboxamid,
    N-{[(l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-il)-amino]-karbonil }-2,6-dimetil-benzamid,
    N-{[(l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-il)-amino]-karbonil }-2-tiofén-karboxamid,
    N-{[(l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-il)-amino]-karbonil }-2-fluor-benzamid,
    N-{[(l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-il)-amino]-karbonil }-2-etoxi-benzamid,
    N-{[(l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-il)-amino]-karbonil )-2-izopropoxi-benzamid,
    2-(allil-oxi)-N-{[(1-aza-biciklo [2.2.2] oktán-3-il)-amino]-karbonil }-benzamid,
    N-{[(l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-il)-amino]-karbonil }-2-piridin-karboxamid, endo-N-{[(8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]oktán-3-il)-amino] -karbonil }-2-metoxi-benzamid,
    HU 204267 Β
    N-{[(l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-il)-aminoj-karbonil}-2-metil-benzamid,
    N-{[(l-aza-bicikIo[2.2.2]oktán-3-il)-amino]-karbonil}-2-[(ciklopropil)-metoxi]-benzamid, (S)-N-{[(l-aza-bicikIo[2.2.2Joktán-3-il)-amino]-karbonil}-2-metoxi-benzamid, (R)-N-{[(l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-il)-amino]-karbonil}-2-metoxi-benzamid és gyógyászatilagelfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége:
    1988.12.12.)
  11. 11. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletú vegyületeta képletben A, B, W és Y jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját és adott esetben egy ismert kemoterápiás ágenst nem szinergetikus keverékben a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyaggal összekeverjük és gyógyászati készítménynyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1990.09.12.)
  12. 12. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, 5 azzal jellemezve, hogy valamely, a 2. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletú vegyületet - a képletben A, B, W és Y jelentése a 2. igénypontban megadott - vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját és adott esetben egy ismert kemoterápiás ágenst nem szinergetikus keverékben a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyaggal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1988.12.12.)
  13. 13. A11. vagy 12. igénypont szerinti eljárás nazális beadásra alkalmas permet vagy cseppek vagy orális beadásra alkalmas tabletták vagy kapszulák előállítására, azzaljellemezve, hogy az ilyen típusú készítményekhez szokásosan alkalmazott hordozó- és/vagy segédanyagokat használunk. (Elsőbbsége: 1988.12.12.)
HU886399A 1987-12-24 1988-12-12 Process for producing new heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions containing them HU204267B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB878730193A GB8730193D0 (en) 1987-12-24 1987-12-24 Heterocyclic compounds
GB888819728A GB8819728D0 (en) 1988-08-19 1988-08-19 Heterocyclic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT53101A HUT53101A (en) 1990-09-28
HU204267B true HU204267B (en) 1991-12-30

Family

ID=26293248

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU886399A HU204267B (en) 1987-12-24 1988-12-12 Process for producing new heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (18)

Country Link
US (2) US4983600A (hu)
EP (2) EP0361629B1 (hu)
JP (1) JP2588265B2 (hu)
KR (1) KR970009588B1 (hu)
AT (2) ATE67200T1 (hu)
AU (1) AU611976B2 (hu)
CA (1) CA1334095C (hu)
DE (2) DE3850255T2 (hu)
DK (2) DK710488A (hu)
ES (2) ES2051867T3 (hu)
FI (1) FI95031C (hu)
GB (1) GB2213816B (hu)
GR (1) GR3002701T3 (hu)
HU (1) HU204267B (hu)
IE (2) IE63474B1 (hu)
IL (1) IL88644A (hu)
PH (1) PH27437A (hu)
PT (1) PT89286B (hu)

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK443489D0 (da) * 1989-09-08 1989-09-08 Ferrosan As Substituerede urinstofforbindelser, deres fremstilling og anvendelse
GB8922622D0 (en) * 1989-10-07 1989-11-22 Wyeth John & Brother Ltd Aroylureas
GB2236751B (en) 1989-10-14 1993-04-28 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic compounds
DK40890D0 (da) * 1990-02-16 1990-02-16 Ferrosan As Substituerede urinstofforbindelser, deres fremstilling og anvendelse
DE4009565A1 (de) * 1990-03-24 1991-09-26 Merck Patent Gmbh Indolderivate
GB9106571D0 (en) * 1991-03-27 1991-05-15 Erba Carlo Spa Derivatives of substituted imidazol-2-one and process for their preparation
US5223613A (en) * 1990-04-27 1993-06-29 G. D. Searle & Co. Azatetracycle compounds and process of preparing same
US5140023A (en) * 1990-04-27 1992-08-18 G. D. Searle & Co. Azatetracycle compounds
JP3122671B2 (ja) * 1990-05-23 2001-01-09 協和醗酵工業株式会社 複素環式化合物
US5319085A (en) * 1990-12-28 1994-06-07 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Quinoline derivative having serotonin-3 receptor antagonizing activity
DE69200921T2 (de) * 1991-03-01 1995-05-04 Pfizer 1-azabicyclo[3.2.2]nonan-3-aminderivate.
US5234921A (en) * 1991-03-07 1993-08-10 G. D. Searle & Co. Meso-azacyclic amides of imidazopyridine carboxylic acids and analogs thereof as pharmaceuticals
US5137893A (en) * 1991-03-07 1992-08-11 G. D. Searle & Co. Pharmaceutically useful meso-azacyclic amides of imidazopyridine carboxylic acids and analogs thereof
US5227377A (en) * 1991-03-07 1993-07-13 G. D. Searle & Co. Meso-azacyclic amides of certain bicyclic carboxylic acids
US5260303A (en) * 1991-03-07 1993-11-09 G. D. Searle & Co. Imidazopyridines as serotonergic 5-HT3 antagonists
US5196547A (en) * 1991-03-07 1993-03-23 G. D. Searle & Co. Meso-azacyclic amides of imidazopyridine carboxylic acids and analogs thereof
US5219850A (en) * 1991-03-07 1993-06-15 G. D. Searle & Co. Pharmaceutically useful meso-azacyclic amides of imidazopyridine carboxylic acids and analogs thereof
US5516782A (en) * 1991-03-07 1996-05-14 G. D. Searle & Co. New meso-azacyclic aromatic acid amides and esters as novel serotonergic agents
JPH05507942A (ja) * 1991-03-07 1993-11-11 ジー．ディー．サール　アンド　カンパニー 新規セロトニン作動性剤としての新規なｍｅｓｏ―アザ環式芳香族酸アミド化合物およびエステル化合物
GB9121835D0 (en) * 1991-10-15 1991-11-27 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
JPH05310732A (ja) * 1992-03-12 1993-11-22 Mitsubishi Kasei Corp シンノリン−３−カルボン酸誘導体
US5190953A (en) * 1992-03-26 1993-03-02 A. H. Robins Company, Incorporated Heterocyclic carboxylic acid amides and esters of azabicyclic compounds as gastric prokinetic, antiemetic, anxiolytic and antiarrhythmic agents
US5244907A (en) * 1992-03-26 1993-09-14 A. H. Robins Company, Incorporated Carbocyclic carboxylic acid amides and esters of azabicyclic compounds as gastric prokinetic, antiemetic, anxiolytic and antiarrhythmic agents
GB9206989D0 (en) * 1992-03-31 1992-05-13 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
JP3236298B2 (ja) * 1992-03-31 2001-12-10 グラクソ、グループ、リミテッド 置換フェニルカルバメート類および尿素類
GB2269747B (en) * 1992-08-19 1996-06-05 Wyeth John & Brother Ltd Aroyl-ureas as pharmaceuticals, particularly 5-ht3 antagonists
GB9217629D0 (en) * 1992-08-19 1992-09-30 Wyeth John & Brother Ltd Aroylureas
GB9224144D0 (en) * 1992-11-18 1993-01-06 Erba Carlo Spa Phenyl-imidazolidinone derivatives and process for their preparation
GB9314174D0 (en) * 1993-07-08 1993-08-18 American Home Prod 5-ht3-antagonists
DE69739869D1 (de) * 1996-03-20 2010-06-17 Univ Wake Forest Health Sciences Sigma-2 rezeptoren als biomarkierer der tumorzellenproliferation
US6676925B1 (en) * 1996-03-20 2004-01-13 Wake Forest University Sigma-2 receptors as biomarkers of tumor cell proliferation
US6022884A (en) 1997-11-07 2000-02-08 Amgen Inc. Substituted pyridine compounds and methods of use
US6669925B1 (en) 2000-04-27 2003-12-30 Wake Forest University Sigma-2 receptors as biomarkers of tumor cell proliferation
US6492385B2 (en) 2000-08-18 2002-12-10 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
AU2001282873A1 (en) 2000-08-18 2002-03-04 Pharmacia And Upjohn Company Quinuclidine-substituted aryl compounds for treatment of disease
JP2004506735A (ja) 2000-08-18 2004-03-04 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー 疾患治療用キヌクリジン置換アリール化合物
US6500840B2 (en) 2000-08-21 2002-12-31 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
WO2002015662A2 (en) 2000-08-21 2002-02-28 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease (nicotinic acetylcholine receptor antagonists
PE20021019A1 (es) 2001-04-19 2002-11-13 Upjohn Co Grupos azabiciclicos sustituidos
AR036040A1 (es) 2001-06-12 2004-08-04 Upjohn Co Compuestos de heteroarilo multiciclicos sustituidos con quinuclidinas y composiciones farmaceuticas que los contienen
AR036041A1 (es) * 2001-06-12 2004-08-04 Upjohn Co Compuestos aromaticos heterociclicos sustituidos con quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen
CA2455773A1 (en) * 2001-08-24 2003-03-06 Pharmacia & Upjohn Company Substituted-aryl 7-aza¬2.2.1|bicycloheptanes for the treatment of disease
EP1419161A1 (en) 2001-08-24 2004-05-19 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Substituted-heteroaryl-7-aza 2.2.1]bicycloheptanes for the treatment of disease
EP1425286B1 (en) * 2001-09-12 2007-02-28 Pharmacia & Upjohn Company LLC Substituted 7-aza-[2.2.1]bicycloheptanes for the treatment of diseases
NZ531786A (en) 2001-10-02 2006-10-27 Upjohn Co Azabicyclic-substituted fused-heteroaryl compounds for the treatment of disease
WO2003037896A1 (en) * 2001-10-26 2003-05-08 Pharmacia & Upjohn Company N-azabicyclo-substituted hetero-bicyclic carboxamides as nachr agonists
US6849620B2 (en) 2001-10-26 2005-02-01 Pfizer Inc N-(azabicyclo moieties)-substituted hetero-bicyclic aromatic compounds for the treatment of disease
JP2005511613A (ja) * 2001-11-08 2005-04-28 ファルマシア アンド アップジョン カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー 疾患治療用アザビシクロ置換ヘテロアリール化合物
BR0214016A (pt) 2001-11-09 2004-10-13 Upjohn Co Compostos azabicìclico-fenil-fundido heterocìclicos e seu uso como ligandos alfa 7 nachr
US6852716B2 (en) 2002-02-15 2005-02-08 Pfizer Inc Substituted-aryl compounds for treatment of disease
JP2005523288A (ja) * 2002-02-19 2005-08-04 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー 疾病治療用の縮合した二環式−ｎ−架橋−複素環式芳香族カルボキサミド
AU2003217275A1 (en) * 2002-02-19 2003-09-09 Pharmacia And Upjohn Company Azabicyclic compounds for the treatment of disease
BR0307874A (pt) * 2002-02-20 2004-12-28 Upjohn Co Atividade de compostos azabicìclicos com receptor de acetilcolina nicotìnica alfa7
WO2004013137A1 (en) * 2002-08-01 2004-02-12 Pharmacia & Upjohn Company Llc 1h-pyrazole and 1h-pyrrole-azabicyclic compounds with alfa-7 nachr activity
WO2004039815A2 (en) * 2002-11-01 2004-05-13 Pharmacia & Upjohn Company Llc Compounds having both alpha7 nachr agonist and 5ht antagonist activity for treatment of cns diseases
WO2005099698A1 (ja) * 2004-04-15 2005-10-27 Eisai R & D Management Co., Ltd. 安定化された４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－３－イル]－２－［１－メチルブタ－２－インイルオキシ］ベンズアミド含有組成物
DK2685986T3 (da) 2011-03-18 2020-03-02 Genzyme Corp Glucosylceramidsyntasehæmmer
MA37975B2 (fr) 2012-09-11 2021-03-31 Genzyme Corp Inhibiteurs de synthase de glucosylcéramide
AU2021215396A1 (en) 2020-02-03 2022-09-29 Genzyme Corporation Methods for treating neurological symptoms associated with lysosomal storage diseases
IL300090A (en) 2020-07-24 2023-03-01 Genzyme Corp Pharmaceutical preparations containing VENGLUSTAT

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4207327A (en) * 1977-08-19 1980-06-10 A. H. Robins Company, Inc. N-(4-Pyrazolidinyl)benzamides and their amino precursors
EP0099194A3 (en) * 1982-07-03 1984-04-11 Beecham Group Plc Novel benzamides
EP0158265A2 (en) * 1984-04-13 1985-10-16 Beecham Group Plc Benzamide and anilide derivatives
CA1260474A (en) * 1984-12-03 1989-09-26 Raymond A. Stokbroekx Benzoxazol- and benzothiazolamine derivatives
GB8525913D0 (en) * 1985-10-21 1985-11-27 Beecham Group Plc Compounds
EP0498466B1 (en) * 1985-04-27 2002-07-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Indazole-3-carboxamide and -3-carboxylic acid derivatives
GB8520616D0 (en) * 1985-08-16 1985-09-25 Beecham Group Plc Compounds
GB8525844D0 (en) * 1985-10-19 1985-11-20 Beecham Group Plc Compounds
EP0235878A3 (en) * 1986-01-16 1989-06-14 Beecham Group Plc Novel compounds
DE3785507T2 (de) * 1986-07-31 1993-07-29 Beecham Group Plc Azabicyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung.

Also Published As

Publication number Publication date
JPH01203365A (ja) 1989-08-16
GB8829164D0 (en) 1989-01-25
IE62231B1 (en) 1995-01-11
AU611976B2 (en) 1991-06-27
DK710488A (da) 1989-06-25
FI885917A (fi) 1989-06-25
ATE107304T1 (de) 1994-07-15
US4983600A (en) 1991-01-08
DE3850255T2 (de) 1994-09-22
GR3002701T3 (en) 1993-01-25
IE881029L (en) 1989-06-24
IE63474B1 (en) 1995-04-19
CA1334095C (en) 1995-01-24
IL88644A (en) 1993-05-13
DK82793D0 (da) 1993-07-08
GB2213816A (en) 1989-08-23
FI95031C (fi) 1995-12-11
DE3864807D1 (de) 1991-10-17
FI95031B (fi) 1995-08-31
ES2051867T3 (es) 1994-07-01
DE3850255D1 (de) 1994-07-21
JP2588265B2 (ja) 1997-03-05
KR970009588B1 (ko) 1997-06-14
DK710488D0 (da) 1988-12-20
EP0323077A1 (en) 1989-07-05
ES2053959T3 (es) 1994-08-01
HUT53101A (en) 1990-09-28
IE883661L (en) 1989-05-24
EP0361629A3 (en) 1990-06-13
KR890009923A (ko) 1989-08-04
PH27437A (en) 1993-07-02
GB2213816B (en) 1991-05-08
PT89286B (pt) 1994-11-30
EP0323077B1 (en) 1991-09-11
EP0361629B1 (en) 1994-06-15
US5106843A (en) 1992-04-21
IL88644A0 (en) 1989-07-31
PT89286A (pt) 1989-12-29
EP0361629A2 (en) 1990-04-04
DK82793A (da) 1993-07-08
ATE67200T1 (de) 1991-09-15
AU2670288A (en) 1989-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU204267B (en) Process for producing new heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions containing them
CA2066640C (en) Heterocyclic compounds
EP0419397B1 (en) Substituted urea compounds and their preparation and use
SK452390A3 (en) Esters of thienyl carboxylic acids and amino alcohols, process for their preparation, intermediate products, pharmaceutical compositions containing same and their use
JPH02202890A (ja) 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物
BRPI0617772A2 (pt) composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
PT87315B (pt) Processo para a preparacao de derivados de indolizina, indeno ou azuleno
WO1992012149A1 (en) Azabicydic and azatricydic derivatives, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FI97806C (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten dihydrobentsofuraanikarboksamidien valmistamiseksi
HU208135B (en) Process for producing substituted imidazol-2-one derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
EP1018512B1 (en) Novel basic derivatives of benz(e)isoindol-1-ones and pyrrolo(3,4-c)quinolin-1-ones with 5-HT3-antagonistic activity, their preparation and their therapeutic use
US8697721B2 (en) Chromen-2-one derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
EP1558610B1 (en) Substituted aminoquinuclidine compounds and their use as delta-opioid receptor ligands
GB2225574A (en) Aryl ureas and carbamates as 5-htä antagonists
HUT70415A (en) Substituted imidazo-benzoxazin-1-one derivatives and process for preparing them
CZ280228B6 (cs) (Endo)-N//(8-methyl-8-azabicyklo/3.2.1/oktan-3-yl)-amino/-karbonyl/-2-(cyklopropylmethoxy)benzamid, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jeho obsahem
RU2043991C1 (ru) Дигидробензофурановые карбоксамиды или его фармацевтически приемлемые соли и способ их получения
JPS62155277A (ja) 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee