PT87315B

PT87315B - Processo para a preparacao de derivados de indolizina, indeno ou azuleno

Info

Publication number: PT87315B
Application number: PT87315A
Authority: PT
Inventors: Francis David King
Original assignee: Beecham Group Plc
Priority date: 1987-04-25
Filing date: 1988-04-22
Publication date: 1992-08-31
Also published as: NZ224347A; JPS63280061A; US4882327A; PT87315A; DK220588D0; AU1510488A; EP0289170A3; KR880013935A; DK220588A; EP0289170A2; DE3881950T2; DE3881950D1; EP0289170B1

Description

Este invento refere-se a novos com postos contendo propriedades farmacológicas úteis, a composições farmacêuticas que os contêm, a um processo e intermediários para a sua preparação, e ao seu uso como produtos farmacêuticos.

GB 210 0259A e 2125398A, EP-A-158

265 e EP-A-200 444, descrevem os compostos contendo a act£ vidade antagonista de receptor 5-HTg.

Foi agora descoberta uma classe de compostos distintos estruturalmente. Estes compostos têm actividade antagonista de receptor 5-HTg.

DE acordo, o presente invento providencia um composto de formula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitavel:

Y-CO-L-Z (I) em que

L é NH ou 0;

Y é um grupo de formula (a), (b) ou (c):

*5

em que e Rg, Rg e Rg, Rg e R^q, são independentemente selec donados a partir de hidrogénio ou halogénio;

X é N ou CR₃ em que

Rg é hidrogénio ou alcoxi C.|_g; R₄ é hidrogénio, halogénio CFg, alquilo C-j.g, alcoxi C^g, tioalquilo C^g, alquil (C^g) sulfonilo, alquil (C₁-6)su 1 fini 1 o, acilo , ciano, alcoxi (C^_g)carbonilo, acil (C,|_₇)amino, hidroxi, nitro, ou amino, aminocarbonilo, ou amino sulfonilo, N-sub^ tituido facultativamente por um ou dois grupos seleccionados a partir de alquilo C^g, cicloalquilo Cg_₈ e cicloalquilp

Cg_₈ alquilo C^_₄ ou di-substituído por polimetileno C₄ ou C^; grupo fenilo ou fenil alquilo C^_₄ substituído facultativamente no anel fenilo por um ou dois dos grupos halogenio, alcoxi C^_g ou alquilo C^g;

um de Ry e Rg é ou alquilo C^_g e o outro é alquilo C^_g, fenilo ou fenil alquilo C^₄ substituído facultativamente no anel fenilo por um ou dois de alquilo C^g, alcoxi ou halogenio; ou

Ry e Rg juntamente são polimetileno Cg_g ou polimetileno Cg_g interrompido por uma ligação -0-;

R^ é hidrogénio ou alcoxi C^g;

R^2 é hidrogénio, halogenio, CFg, alquilo C^_g, alcoxi C^g, tioalquilo C^g, alquil (Cj_g) sulfonilo, alquil (C^gjsulfinilo, acilo C,|_y, ciano, alcoxi (C^g), carbonilo, acil (C^_y)amino, hidroxi, nitro ou amino, aminocarbonilo, ou amino sulfonilo N-substituído facultativamente um ou dois grupos seleccionados a partir de alquilo cicloa/ quilo C₃_g e cicloalqui1(C₃_g) alquilo C^_₄ ou di-substituido por polimetileno C₄ ou Cg; fenilo ou fenil alquilo C^_₄ substituído facultativamente no anel fenilo por um ou dois grupos de halogenio, alcoxi C^g ou alquilo C^g;

Z é um grupo de formula (d), (e) ou (f):

(d)

em que:

n é 2 ou 3;

p é 1 ou 2;

q é 1 a 3;

r é 1 a 3; e

R₁₃ ou R₁₄ é alquilo C^.

Muitas vezes L é NH.

Os valores para R₁ e/ou R₂, Rg e Rg, Rg e R₁₀ incluem hidrogénio, fluor, cloro, ou bromo. De preferencia R.| e R₂, Rg e Rg, Rg e R-jg são ambos hidrogénio.

Os valores adequados para X incluem N ou CR¹3 em que R¹3 é hidrogénio, metoxi., etoxi, n- ou isopropoxi. Muitas vezes X é N, CH ou COMe.

Os valores adequados para incluem hidrogénio, fluor, cloro, bromo, CFg, metilo, etilo, metoxi, etoxi, tiometilo, tioetilo, metilsulfonilo, etilsu]_ fonilo, metilsulfinilo, etiIsulfinilo, acetilo, propionilo, ciano, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, acetilamino, hidroxi nitro; e amino, aminocarbonilo ou aminosulfonilo, qualquer dos quais pode ser substituído facultativamente, por um ou por dois grupos metilo ou por um grupo ciclopentilo ou c/ clohexilo ou R^ é fenilo ou benzilo substituído facultativamente no anel fenilo, por um ou dois grupos metilo, metoxi bromo, cloro ou flúor.

Os valores adequados para os grupos alquilo em Ry e R_g incluem metilo, etilo, n- e iso-propilo, Ε^- iso- sec- e terc.-butilo Os valores para Ry/Rg também incluem fenilo ou benzilo substituído facultativamente por um ou dois grupos seleccionados a partir de metilo, meto xi, cloro, fluor, ou bromo. De preferencia, R? e R_g são ambos grupos metilo.

Quando R? e R_g são ligados, os valores adequados para Ry/R_g incluem polimetileno C_g, C₄, C_g, Cg e Cy; muitas vezes polimetileno C^ ou C_g.

Os valores adequados para R^ incluem hidrogénio, metoxi, etoxi, n- ou iso-propoxi.

Os valores adequados para R₁₂ incluem hidrogénio, fluor, cloro, bromo, CF_g, metilo, etilo, metoxi, etoxi, tiometilo, tioetilo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, metilsulfinilo, etilsulfinilo, acetilo, propionilo, ciano, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, acetilamino, hidroxi,

nitro; e amino, aminocarbonilo ou aminosulfonilo, qualquer dos quais pode ser substituído facultativamente por um ou por dois grupos metilo ou por um grupo ciclopentilo ou ciclohexi lo ou R₁₂ é fenilo ou benzilo substituído facultativamente por um ou dois grupos metilo, metoxi, bromo, cloro ou fluor.

De preferencia n é 2 ou 3 e p, q e r são ou 2.

Exemplos de R^/R^ incluem como grupos e e etilo, de interesse alquilo tal como metilo, etilo, iso-propilo. ^R13/^R14 é de preferencia metilo ou mais preferencialmente metilo.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da formula (I), incluem os sais de adição acida com ácidos convencionais tais como os ácidos clorídrico, bromídrico, bórico, fosfórico, sulfurico e os ácidos orgânicos farmaceuticamente aceitáveis tais como os ácidos acético, tartárico, maleico, cítrico, succinico, benzoico, ascorbico, metanossulfonico, Z-cetoglutárico, oC-glicerofosforico e glucose-1-fosforico.^Λ

Os sais farmaceuticamente aceitaveij dos compostos da formula (I) são em geral os sais de adição acida com os ácidos tais como 0 ácido clorídrico, bromídrico, fosforico, sulfurico, cítrico, tartárico, láctico e acético.

De preferencia, 0 sal de adição acida é 0 sal hidrocloreto.

Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os detivados quaternários dos compostos de formula (I) tais como os compostos tornados quaternários por compostos R_a-T em que R_Q é alquilo C^g, fenil-alquilo C_1-6 ou cicloalquilo C₅_₇ e T é um radical correspondente a um anião de um ácido. Exemplos adequados de R₃ incluem α metilo, etilo, e ιί e iso-propiIo; e benzilo e fenetilo.

Exemplos adequados de T incluem halogenetos, tais como cloreto, brometo e iodeto.

Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem também os sais internos tais como N-oxidos.

Os compostos de formula (I), os seus sais farmaceuticamente aceitáveis (incluindo os deriva dos quaternários e N-oxidos) também podem formar solvatos farmaceuticamente aceitáveis, tais como hidratos, que são incluídos sempre que um composto de formula (I) ou um seu sal é aqui referido.

Ver-se-â evidentemente que alguns dos compostos da formula (I) têm centros ciral ou prociral e assim são capazes de existir num numero de formas estereoisoméricas incluindo enantiómeros. 0 invento estende-se a cada uma destas formas estereoisoméricas (incluindo enantiómeros), e as suas misturas (incluindo racematos). As diferentes formas estereoisomericas podem ser separadas umas das outras pelos métodos usuais.

Compreender-se-à também que os compostos de formula (I) podem adoptar uma configuração endo ou exo em relação a L. A configuração endo é prefe rida .

-12Um grupo de compostos dentro da formula (I) é de formula (II)

em que

Y é um grupo de formula (a) , em que

X é N, CH ou C-COCHg, ou um grupo de formula (b) ou (c), como definido na formula (I).

Exemplos das variaveis e as variáveis preferidas são como descrito para as variaveis correspondentes em relação â formula (I).

Um grupo de compostos dentro da formula (I) é de formula (III):

Y¹— CO—L —		(III)

em que

-134 q é 1 ou 2 e as restantes variaveis são como definido nas formulas (I) e (II).

Exemplos das variáveis e variáveis preferidas são como descritas para as variáveis correspondeu tes na formula (I).

Existe um outro grupo de compostos dentro da formula (I); de formula (IV):

em que r é 1 ou 2 e as restantes variáveis são como definido nas formulas (I) e (II).

Exemplos das variáveis e variáveis preferidos são como descrito para as variáveis correspondei! tes na formula (I).

invento providencia também um proceso para a preparação de um composto de formula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitavel, cujo processo compreende a reacção de um composto de formula (V):

Y-coq₁ (V) com um composto de formula (VI):

H - L -Ζ¹ (VI) ou um seu derivado reactivo, quando L é 0;

em que

Q₁ ê um grupo que sai; Z é Z como definido ou Z , em que ^R13^^R14 ^é substituído por um grupo de protecção hidrogenol_i_ zável; e as restantes variáveis são como aqui anteriormente definido; e , em seguida a conversão facultativa de qualquer grupo e/ou R₂, R_g e/ou R_g, Rg e/ou R^_o para outro grupo R₁/R₂, R_g/R_g, ^Rg/^Rio vamente, convertendo Z¹, quando outro que não Z, em Z; e formando facultativamente um sal farmaceuticamente aceitavel do compos to resultante de formula (I).

Exemplos de grupos que saiem Q₁, deslocáveis por um nucleófilo, incluem halogenio tal como cloro e bromo, alcoxi C^_₄, tal como CHgO e C₂H_gO-, ΡΗΌ- ou hidrocarbiloxi activado, tal como Cl_gC_gO ou C1₃C0-.

Se um grupo Q₁ ê um halogeneto, en tão a reacção é efectuada de preferencia a temperaturas não-extremas num solvente não hidroxilico inerte, tal como benzeno, diclorometano, tolueno, éter dieti1ico,tetra-hidrofurano (THF), ou dimetilformamida (DMF). E também efe£ tuada de preferencia na presença de um acido aceitador, tal como uma base organica, em particular uma amina terciária, tal como trietilamina, trimetilamina, piridina ou picolina, alguns dos quais também podem funcionar como solvente. Alternativamente, o acido aceitador pode ser inorgânico, tal como carbonato de cálcio, carbonato de sodio ou carbonato de potássio. As temperaturas de O°-ioo°c, em

-15particular 10-80°C são adequados.

Se um grupo é alcoxi (C^^, fenoxi ou hidrocarbiloxi activado então areacção é de prefe rencia efectuada num solvente polar inerte, tal como tolueno ou dimetilformamida. Também é preferido que o grupo Q₁ é ClgCO- e a reacção é efectuada em tolueno â temperatura de refluxo.

Quando L é 0, o composto de formula (VI) pode estar na forma de um seu derivado reactivo, que é muitas vezes um sal, tal como o sal de litio, de sodio ou potássio.

Ver-se-â que os compostos da formula (I) contendo um grupo ou R₂, Rg ou Rg , Rg ou R₁₀ que é convertivel noutro grupo R₁ ou R₂, Rg ou Rg, Rg ou R1q são intermediários novos uteis, i.e., um substituinte de hidrogénio é convertivel num substituinte de halo genio por halogenação usando agentes de halogenação convencionais .

Z . quando outro que não Z pode ter um grupo de protecção hidrogenolizavel que e benzilo substj_ tuido facultativemente por um ou dois grupos como definido para Ry/R8 quando fenilo. Estes grupos benzilo podem ser removidos, por exemplo, quando R^ ou R₂, Rg ou Rg, Rg ou R_1q não é halogenio, por hidrogenolise catalizada por metal de transição convencional para dar os compostos da formula (VII):

Y-CO-L-Z² em que

-16ο

Z é de formula (g) ou

em que as variáveis são como definido na formula (I).

Este invento providencia também um outro processo para a preparação de um composto da formu la (I) que compreende a N-alquilação de um composto de formula (VII) e a formação facultativa de um sal farmacêutico aceitavel, do composto resultante da formula (I).

Neste outro processo do invento a N-alquilação compreende a substituição do N-átomo representado na formula (VII) por qualquer grupo R^/R^ como aqui anteriormente definido.

Isto pode ser atingido por reacção do composto de form ula (VII) com um composto R^/R^ ou R₁₄Q₃ , em que R^ ^e R-J4 são como aqui atras definidos e Q₃ é um grupo que sai.

Os valores adequados para Q₃ inclu

-17em os grupos deslocados por nucleofilos tal como Cl, Br, I, 0S0₂CH₃ ou OSO₂CgH₄pCH₃.

Os valores preferidos para Q₃incluem Cl, Br e I.

A reacção pode ser efectuada sob condições de alquilação convencionais por exemplo num solvente inerte tal como dimetilformamida na presença de um ácido aceitador tal como carbonato de potássio. Em geral, a reacção é efectuada a uma temperatura não-extrema tal como a temperatura ambiente ou ligeiramente superior.

Alternativamente, a N-alquilação pode ser efectuada sob condições de alquilação convencionais quando o grupo R^₃ ou R₁₄ no composto de formula (I) contem um grupo metileno adjacente ao N-átomo no biciclo.

Interconvertendo R^₃ ou R^ no composto da formula (VII) antes da ligação com o composto da formula (V) também é possivel. Estas interconversões são efectuadas convenientemente sob as condições anteriores E desejável proteger qualquer função amina com um grupo facilmente removível por acidólise tal como um grupo alcanoílo C₂-C₇, antes da interconversão R^/R^.

Quando R^₃ ou R₁₄ no composto de formula (VI) contem um grupo metileno adjacente ao N-átomo no biciclo é muitas vezes conveniente na preparação de um tal composto de formula (VI) para preparar o composto corres^ pondente, em que o grupo metileno é substituído por -CO-, ou R₁₃ ou R₁₄ é metilo, onde o grupo metilo é substituído por alcoxicarbonilo. Estes compostos podem ser depois redu zidos usando um redutor forte tal como hidreto de aluminio e litio para o composto correspondente de formula (V).

Os compostos de formula (V) e (VI) são conhecidos ou sao preparáveis analogamente, ou de rotina, em compostos conhecidos.

Os compostos da formula (VII) são novos e formam um aspecto do invento.

Compreender-se-â que no composto da formula (I) a ligação -CO-L- pode ter uma orientação endo ou exo em relação ao anel do grupo bidclico ao qual está ligado. Uma mistura de isomeros endo ou exo do compo^ to da formula (I) pode ser sintetizada não-estereoespecificamente e o isomero desejado separado convencionalmente deles por exemplo por cromatografia; ou alternativamente o isomero endo ou exo pode ser sintetizado, se se desejar, a partir da forma endo ou exo correspondente do composto da formula (VI).

Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos deste invento podem ser formados covencio nalmente.

Os sais podem ser formados por exemplo por reacção do composto base de formula (I) com ou acido orgânico ou inorgânico farmaceuticamente aceitável.

Os compostos do presente invento são antagonistas receptores de 5-HT₃ e pensa-se assim que, podem ser usados geralmente no tartamento ou profilaxia de enxaquecas, dores de cabeça, e nevralgias trigeminais; dores viscerais; e também como anti-eméticos, em particular na presença de vómitos e nauseas associadas com terapêutica de cancro e enjoo devido ao movimento.

-19Exemplos de tal terapêutica de cancro inclui os que usam agentes citotóxicos, tal como cisplatina, doxorubicina e ciclofosforamida, em particular ci£ platina; e também tratamento por radiação. Os compostos que são antagonistas de receptor 5-HT₃ também podem ser de uso potencial no tratamento de doenças CNS tais como ansieda de e psicose; arritmia, obesidade e doenças gastrointestinais, tais como síndroma do intestino irritável.

invento providencia também uma composição compreendendo um composto de formula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitavel e um veiculo farmaceuticamente.

Estas composições são convertionais e adaptadas para administração oral ou parenteral, como descrito em EP-A-200 444.

invento providencia também um método de tratamento ou profilaxia de tratamento ou profila xia de enxaquecas, dores de cabeça, nevralgias, trigeminais e/ou emese em mamíferos, tais como seres humanos, que compreende a administração de uma quantidade efectiva de um composto de formula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Uma quantidade efectiva para tratar as doenças aqui anteriormente descritas depende das eficaciaq relativas dos compostos do invento, da natureza e gravidade da doença a ser tratada e do peso do mamife ro. No entanto, uma dose unitaria para um adulto de 70 kg conterá em geral 0,05 até 100 mg, por exemplo de 0,5 até 500 mg, do composto do invento. As doses unitarias podem ser administradas uma vez ou mais do que uma vez por dia,

-20por exemplo, 2, 3 ou 4 vezes por dia, mais geralmente 1 a 3 vezes por dia, que está na gama de aproximadamente 0,0001 a 50 mg/kg/dia mais geralmente 0,0002 até 25 mg/kg/dia.

Não são indicados efeitos toxicologicos adversos em qualquer das gamas de dosagem atras referidas .

invento providencia também um composto de formula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitavel para uso como uma substancia terapêutica activa, em particular para uso no tratamento de enxaquecas, dores de cabeça, nevralgias trigeminais e/ou emese.

Os compostos que se seguem de formula (I¹) foram preparados:

Υ'-CO-NH-Z¹ (I)¹ por reacção de Y¹C0C1 ou F^NZ¹ por métodos convencionais e de acordo com os processos aqui descritos.

Z¹ é de sub-formula:

Exemplos 1 a 12

Y' =

(a)'

Composto

R₄ Z' p.f.°C

EI	CH	H	d¹
E2	CH	Et	dl	182-3
E3	CH	Et	el	211-2
E4)				98-103
)	CH	Et	f¹
E5)				—
E6	CH	Me	d¹	162-5
E7	CH	Br	dl	186-8
E8	CH	Et	d²	155-7
E9	Et	Et	dl	107-8
E10	Et	Et	el	186-9*
Eli	cf₃	cf₃	dl	260-1*
E12	AC	AC	dl	211

-23Exemplos 13 a 15

(b)'

Composto

Z¹ p.f.°C

E13	dl	>300
E14	d²	194-5
E15	e¹	267-272*

Exemplo 16

Y'=(b)', L=0, Z'=d¹

BuLi com Y'COC1 , p.f.

preparado por reacção de tropina/ de 227-235°C.

-24Exemplos 17 e 18

Composto	^R12	Z'	P. F. C
E17	H	d¹	107-8
E18	Me	d¹	165-170*

-25Exemplo 1 (endo)-N-(8-Metil-8-azabiciclo/“3.2. l7oct .-3-i 1)indolizina-1-carboxamida (E1)

Uma solução de 0,32 g de ácido indolizina-1-carboxi1ico em 5 ml de DMF seco a 0°C foi agitada com 0,32 g de 1,1^{* 1}-carbonildiimidazole durante 1 ho ra. Foi adicionado uma solução de (endo)-8-metil-8-azabici_ clo/3.2.l7octan-3-amina (0,32 g) em 5 ml de DMF e a reacção foi agitada até â temperatura ambiente, durante a noite.

solvente foi removido por evapo ração rotativa e o residuo repartido entre 100 ml de acetato de etilo e 50 ml de solução de hidroxido de sodio 2,5N. A camada organica foi seca e concentrada e o residuo purifi cado por coluna cromatografica (Al₂0₃; CH₂C1₂ - 2% de MeOH/CHClg) para dar o composto indicado em titulo (0,24 g).

¹H-rmn (CDC1₃)J

8,31 (d, 1H)

7,96 (d, 1H)

7_f22 (d, 1H)

6_?96 (t, 1H)

6^84 (d, 1H)

6_?66 (t,. 1H)

20 (larga 1H)

4,32 (q, 1H)

2,40 —2,20 (Hl, 7H incluindo 2,36, S, 3H)

2.00-1,80 (m, 4H) ' * necêssái*io espectro M⁺ 28 3,1694; C17H21N3O para 283,1661 de massa

-26Exemplo 2 (endo)-N-(8-metil-8-azabiciclo/~3.2. l7oct-3-i1)-3-et i1-indo 1izin-1-carboxamida (E2)

a) Uma solução de 6 ml de 2-piridilacetato de metilo, 6 ml de 2,6-lutidina e 5,5 g de 2-bromo butiraldeído (P. Duhamel, L. Duhamel, J-Y, Valnot, Buli. Soc. Chim. Fr. 1973 (4) 1465) em 200 ml de xileno foi aquecida sob refluxo durante a noite 3,27 (larga s, 2H), re movendo a água por meio de um aparelho de Dean e Stark.

A mistura reaccional foi arrefecida, lavada com solução de acido cítrico diluído e a fase organica foi seca (Na₂S0₄) e concentrada. A cromatografia em coluna (Si0₂, CH₂C1₂) do resíduo deu o éster metilico do composto indicado em titulo (4,6 g).

Uma solução do éster (4,6 g) em 100 ml de EtOH e 50 ml de NaOH 1N foi aquecida sob refluxo, durante 3 horas. A mistura reaccional foi arrefecida, o EtOH evaporado e o resíduo aquoso lavado com 5 0 ml de Et₂0. A acidificação da camada aquosa deu origem a 3,0 g de acido

3-eti1indolizin-1-carboxi1ico.

-27b) Uma solução de 1,0 g de ácido 3eti1indolizin-1-carboxi1ico em 100 ml de CH^Cl^ a 0°6 foi tratado com 0,46 ml de cloreto de oxalilo. Depois de agitação durante 1 hora, foi adicionada uma solução de 0,75g de (endo)-8-metil-8-azabiciclo/3.2.l7octan-3-amina e 1,0 g de trietilamina em 20 ml de CH^Clp e agitou-se â temperatura ambiente durante2 horas. A mistura reaccional foi lavada com solução de NaHCO_g saturada (2 χ 50 ml), seca (K₂C0₃) e concentrada. 0 residuo foi cristalizado a partir de acetato de etilo/petroleo para dar 1,0 g do composto indicado em titulo, com o ponto de fusão de 182-3°C.

Espectro de rmn- ¹H (CDCI^)

8_f33 (d, 1H)

7^78 (d, 1H)

6,95 (d,d,d, 1H)

6_;70 (t, 1H)

6/60 (S, 1H)

6/18 (larga 1H)

4_;32 (q, 1H) 3/20 (larga/ 2H)

2,82 2/40-2/10 1,95-1/75 l_f4°	(q, 2H) (m, 7H incluindo (m, 4H) (t, 3H)	2/32, S, 3H)
V

-28Farmacologia

Antagonismo de reflexo de von Bezold-Jarisch

Os compostos foram avaliados para o antagonismo do reflexo de von Bezold-Jarisch evocado por 5-HT nos ratos anestesiados de acordo com o método seguinte :

Ratos macho com o peso de 250-350 g, foram anestesiados com uretano (1,25 g)/Kg po via intra_ peritoneal) e a pressão sanguínea e tensão arterial registadas como descrito por Fozard J.R. e Colab. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2, 229-245 (1980). Foi dada uma dose submáxima de 5-HT (em geral 6 ug/kg), repetidamente pela via intravenosa e as variações na tensão arterial foram quantificadas Os compostos foram dados intravenosamente e a concentração necessária para reduzir a resposta evocada por 5-HT em 50% da resposta controlo Εϋ^θ foi então determinada.

Os resultados são como apresentado na Tabela 1.

TABELA 1

Composto

0_f24

0,5

1,0

M

Claims

REIVINDICAÇÕES

1-.- Processo para a preparação de um composto de formula (I), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável

Y-CO-L-Z (I) em que

L é NH ou 0; Y é um grupo de formula (a), (b) ou (c):

-30em que

R₁ e R₂, Rg e Rg, R_g e R_1Q, são independentemente, seleccio nados a partir de hidrogénio ou halogenio; X é N ou CRg em que Rg é hidrogénio ou alcoxi C₁₆; R₄ é hidroxi, haloge nio, CFg, alquilo C^g, alcoxi C^g,alquil (C^g) tio, alquil (C₁_₆)-sulfonilo, alquil(C₁__g)sulfinilo, acilo ciano, alcoxi (C^gjcarbonilo, acilíC^y) amino, hidroxi, nitro ou amino, aminocarbonilo ou aminosulfonilo, facultativamente substituídos em N por um ou dois grupos seleccionados a partir de alquilo cicloalquilo Cg_g e cicloalquil Cg_galquilo C^_₄ ou di-substitufdos por polimetileno C₄ ou C₅; um grupo fenilo ou fenil alquilo C^₄substituído facultativamente no anel fenilo por um ou dois grupos halogenio, alcoxi C^g ou alquilo um de

Ry e R_q é alquilo C^g e o outro é alquilo C^_g, fenilo ou fenil-alquilo C^_₄ substituídos facultativamente no anel fenilo por um ou dois de entre alquilo C^g, alcoxi C^_g ou halogénio; ou Ry e Rg juntamente são polimetileno C₂_g ou polimetileno C₂_₅ interrompido por uma ligação -0-; R^ é hidrogénio ou alcoxi C^_g; R₁₂ é hidrogénio, halogenio, CFg, alquilo C^g, alcoxi C-|_g> alquil (C^gjtio, alquil (C.j_g)sulfoní lo, a 1 qu i 1 (C₁ _g) su 1 f i n i 1 o , acilo C^y, ciano, alcoxi (C^gjcarbonilo, acil (C^yjamino, hidroxi, nitro ou amino, amonocarbonilo ou aminosulfonilo facultativamente substituídos em N por um ou dois grupos seleccionados a partir de alquilo C^g, cicloalquilo Cg_₈ e cicloalquil Cg_θ, alquilo C_{1 4} ou di-substituídos por polimetile no C₄ ou Cg; fenilo ou fenil-alquilo C^_₄ substituídos facultativamente no anel fenilo por um ou dois grupos halogenio, alcoxi C^_g ou alquilo C^_g; Z é um grupo de formula (d), (e) ou (f) (d) (e) (f) em que n é 2 ou 3; p é 1 ou 2; q é 1 a 3; r é 1 a 3; e

R₁₃ ou R₁₄ é alquilo C^_₄; caracterizado por compreender a reacção de um composto de formula (V):

Y-COQ₁ (V) com um composto de formula (VI)

H-L-Z¹ (VI)

X

-32ou com um seu derivado reactivo, quando L é 0; em que

Q₁ é um grupo separavel; Z é Z como atras definido ou Z em que ^3/^4 é substituído por um grupo de protecção hidrogenolizável; e as variaveis restantes são como definido; e, em seguida, a conversão facultativa de qualquer grupo R₁ e/ou Rg, Rg e/ou Rg, R_g e/ou R^q num outro grupo R^/Rg, Rg/Rg, Rg/^R-|Q respectivamente. a conversão de Z^ quando for diferente de Z, em Z; e a formação facultativa de um sal farmaceuticamente aceitável do composto resultante de formula (I).
2^a.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender a prepara ção de um composto de formula (II) ^(CHPn?^R13 (II) em que

Y¹ é um grupo de formula (a) onde X é N, CH ou C-COCHg, ou um grupo de formula (b) ou (c), como definido na reivindicação 1.
3^a.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender a preparação de um composto de formula (III)· em que q é 1 ou 2 e as restantes variáveis são como definido nas reivindicações 1 e 2.
4³.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender a preparação de um composto de formula (IV):

(IV) ) em que

4 r é 1 ou 2 e as restantes variáveis são como definido nas reivindicações 1 e 2.
5³.- Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por Y ser de formula (a) como definido na reivindicação 1, em que é um grupo etilo.
6^ã.- Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por Y ser de formula (b) como definido na reivindicação 1, em que Rg e Ry são ambos grupos metilo.
7^â.- Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por Y ser de formula (c) como definido na reivindicação 1, em que R^ é hidrogénio e R₁₂ é hidrogénio ou metilo.
8^ã.- Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por R₁ e R₂ ou Rg e Rg ou Rg e R^q, serem ambos hidrogénio.
9^S.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender a preparação de (endo)-N-(8-metil-8-azabiciclo/3.2.l7oct-3-il) indolizina-1-carboxamida, (endo)-N-(8-met i1-8-azabociclo-/3.2.l7oct-3-i1)-3-et i1indol izina-1-carboxamida,

N-(3-quinuclidinil)-3-eti1indolizina-1-carboxamida,

N-(2-metil-2-azabiciclo/2.2.27oct-5-i1)-3-eti1indolizina-1-carboxamida, (endo)-N-(8-metil-8-azabiciclo/3.2.1/-oct-3-il)-3-meti 1in-35dolizina-1-carboxamida, (endo)-N-(8-metil-8-azabiciclo/“3.2.17oct-3-i1-3-bromo indoH zina-1-carboxamida, (endo)-N-(9-metil-9-azabiciclo/3.3.17non-3-i1 )-3-et i 1imidazo/“1.5-a_7piridina-1-carboxamida, (endo)-N-(8-metil-8-azabiciclo/3.2.17oct-3-i 1)-3-eti1imidazo/1,5-a7piridina-1-carboxamida,

N-(3-quinuclidini1)-3-eti1imidazo/1,5-a7piridina-1-carboxa mida, (endo)-N-(8-meti1-8-azabiciclo/3.2.17oct-3-i1)-3-trifluorometi1imi dazo/1,5-a7piridina-1-carboxamida, (endo-N-(8-metil-8-azabiciclo/3.2.l7oct-3-il)-3-acetilindo

1izina-1-carboxamida, (endo)-N-(8-metil-8-azabiciclo/3.2.l7octan-3-i1)-3,3-dimeti1indeno-1-carboxamida, (endo)- N-(8-metil-8-azabiciclo/“3.3. 17non-3-i 1 -3,3-dimet il_ indeno-1-carboxamida, (endo)-N-(1-azabiciclo/2.2.27oct-3-i 1)-3,3-dimetiIindeno-1-carboxamida, éster /(endo)-8-metíl-8-azabicíclo/3.2.]7oct-3-i17-3,3-dimeti1indeno-1-carboxilato, (endo)-N-(8-meti1-8-azabiciclo/“3.2.l7octan-3-i1)azuleno-1-carboxamida, (endo)-N-(8-metil-8-azabiciclo/^_3.2.1/octan-3-il)-3-metila-36zuleno-1-carboxamida, e de um seu sal hidrocloreto de qua^ quer dos anteriores compostos.
10³.- Processo para a preparação de um medicamento para o tratamento da enxaqueca, dor de cabeça, nevralgia trigeminal e/ou emese, caracterizado por se incluir no referido medicamento um composto obtido de acordo com a reivindicação 1, juntamente com um veículo farmaceuticamente aceitável.