FI95031B - Menetelmä heterosyklisten yhdisteiden valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä heterosyklisten yhdisteiden valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI95031B
FI95031B FI885917A FI885917A FI95031B FI 95031 B FI95031 B FI 95031B FI 885917 A FI885917 A FI 885917A FI 885917 A FI885917 A FI 885917A FI 95031 B FI95031 B FI 95031B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
amino
azabicyclo
carbonyl
octan
formula
Prior art date
Application number
FI885917A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI95031C (fi
FI885917A (fi
Inventor
Terence James Ward
Janet Christine White
Original Assignee
Wyeth John & Brother Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB878730193A external-priority patent/GB8730193D0/en
Priority claimed from GB888819728A external-priority patent/GB8819728D0/en
Application filed by Wyeth John & Brother Ltd filed Critical Wyeth John & Brother Ltd
Publication of FI885917A publication Critical patent/FI885917A/fi
Publication of FI95031B publication Critical patent/FI95031B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI95031C publication Critical patent/FI95031C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C07D451/10—Oxygen atoms acylated by aliphatic or araliphatic carboxylic acids, e.g. atropine, scopolamine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C07D453/04—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems having a quinolyl-4, a substituted quinolyl-4 or a alkylenedioxy-quinolyl-4 radical linked through only one carbon atom, attached in position 2, e.g. quinine

Description

1 95031
Menetelmä heterosyklisten yhdisteiden valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten heterosyklisten yhdisteiden valmistami-5 seksi. Uudet keksinnön mukaiset yhdisteet ovat hyödyllisiä spesifisten 5-hydroksitryptamiinireseptoreiden (5-HT)-antagonisteina kuten jäljempänä on selitetty. Eräitä läheisiä aryyliureoita ja karbamiinihappojohdannaisia on kuvattu EP-patenttihakemuksissa 235 878 ja 255 297.
10 Keksinnön mukaiset uudet heterosykliset yhdisteet ovat sellaisia, joilla on yleiskaava A-CO-NHCW-Y-B ( I) 15 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuo-loja. Tässä kaavassa Ά merkitsee aromaattista radikaalia, jolla on kaava 20 R'— ia' (b) tai (c) 30 jossa vapaa valenssi on liittynyt fuusiorenkaaseen kaavassa a), R1 merkitsee vetyä tai yhtä tai useampaa samanlais-ta tai erilaista substituenttia, joka on valittu seuraa-35 vista: alempi alkyyli, alempi alkoksi, hydroksi, halogee- 2 - 95031 ni, halogeeni(alempi)alkyyli, amino, nitro, karboksiamido, fenyyli(alempi)alkoksi, jossa fenyyliryhmä voi mahdollisesti olla substituoitu yhdellä tai useammalla alemmalla alkyylillä, alemmalla alkoksilla tai halogeenilla, tai 5 (alempi)alkyyliamino, di(alempi)alkyyliamino tai asyyli- amino, z1 - z2 on ch2-ch, nr2-ch, o-ch, s-ch, ch2-n, o-n, S-N, NR2-N, CH-NR2 tai N-NR2, joissa R2 on vety, (alempi)-alkyyli tai fenyyli tai fenyyli(alempi)alkyyli, joissa 10 fenyyliryhmät voivat mahdollisesti olla substituoidut yh dellä tai useammalla alkyyli-, alempialkoksi- tai halogee-nisubstituentilla, Z3 - Z4 on CH=CH, 0-CH2 tai N=CH, Z5 on N tai CH, 15 Ze on O, S tai NH, W merkitsee happea tai rikkiä, Y on NH tai 0, B merkitsee tyydyttynyttä atsasyklistä rengasta, jolla on kaava 20 /7^\ 3 -CCH^^N-R3 (II) 25 jossa n on 2, 3 tai 4, ja R3 on vety tai (alempi)alkyyli; tai —UII) tai sen N-oksidi.
Termi "alempi" merkitsee tässä yhteydessä käytet-tynä sitä, että radikaali voi sisältää hiiliatomeja aina 35 kuuteen asti. Edullisesti radikaali sisältää hiiliatomeja 3 95031 aina neljään asti. Alempi alkyyli voi olla esimerkiksi suora tai haarautunut ja se voi olla metyyli, etyyli, pro-pyyli tai butyyli.
Kun A merkitsee edellä olevan kaavan (b) mukaista 5 radikaalia, on radikaalilla edullisesti kaava 10 jossa R6 - R9 merkitsevät kukin vetyä tai edellä määriteltyä susbsituenttia R1. Erityisen edullisia merkityksiä ovat ne, joissa R6 on alempi alkoksi (esim. metoksi) ja R7, R8 ja R9 ovat vetyjä sekä ne, joissa R6 on alempi alkyylioksi 15 (esim. metoksi) tai syklo(alempi)alkyyli(alempi)alkyylioksi esim. syklopropyylimetoksi), R7 on vety, R8 on amino tai alempi alkyyliamino ja R9 on halogeeni (esim. kloori). Muita edullisia merkityksiä ovat ne, joissa R7 ja R9 ovat klooreja ja R6 ja R8 ovat vetyjä.
20 Kun B on radikaali, jolla on kaava (II), n on edullisesti 2 ja R3 on alempi alkyyli, edullisesti metyyli. Radikaali, jossa n on 2 ja R3 on metyyli, tunnetaan tropan- 3-yylinä, muuten 8-metyyli-8-atsabisyklo[3.2.1]oktan-3-yylinä.
25 Radikaali, jolla on kaava (III) tunnetaan kinukli- dyylinä, muuten l-atsabisyklo[2.2.2]oktan-3-yylinä.
Keksinnön mukaiset yhdisteet saattavat sisältää • yhden tai useamman asymmetrisen hiiliatomin, joten yhdis teet voivat esiintyä erilaisissa stereoisomeerisissä muo-30 doissa. Yhdisteet voivat esiintyä esimerkiksi rasemaat-teina tai optisesti aktiivisina muotoina. Optiisesti aktiivisia muotoja voidaan saada erottamalla rasemaatteja tai käyttämällä optisesti aktiivisia muotoja lähtöaineina ’ jäljempänä kuvatuissa menetelmissä. Edelleen, sellaiset 35 radikaalit, joilla on kaava (II) tai (III) voivat esiintyä 4 95031 kahdessa erilaisessa konfiguraatiossa vastaten ekso-kon-figuraatiota kuten tropiinissa tai endo-konfiguraatiota kuten pseudotropiinissa. Endo-konfiguraatiota pidetään edul1isempana.
5 Keksinnön mukaisesti valmistetut kaavan 1 mukaiset yhdisteet ovat asyyliureoita, eli aromaattisen radikaalin A ja atsasykslisen renkaan B välillä oleva kytkentäryhmä on -CONHCONH-, tai vastaavia asyylikarbamaatteja ja tio-analogeja. Lähintä tunnettua tekniikkaa esittää EP-patent-10 tijulkaisu 235878, jossa on kuvattu samantyyppisiä ei-asy-yliureayhdisteitä. Olennainen ero tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden ja EP-julkaisun 235878 yhdisteiden välillä on se, että aromaattisen ryhmän ja atsasykslisen ryhmän välisessä "kytkentäryhmässä" on tämän eo. keksinnön mukai-15 sella menetelmällä valmistetuissa yhdisteissä yksi karbo-nyyliryhmä enemmän kuin EP-julkaisun mukaisissa yhdisteissä. Lisäksi EP-julkaisun yhdisteissä ryhmä X on määritelty ryhmäksi, joka pystyy muodostamaan vetysidoksen NH-ryhmän kanssa. Nyt eo. keksinnössä esitettyjen yhdisteiden kol-20 miuloitteinen rakenne eroaa huomattavasti mainitusta EP-julkaisun mukaisista rakenteista. Ero yhden karbonyyliryh-män osalta vaikuttaa siten merkittävästi molekyylin kokonaisrakenteeseen .
FI-patenttijulkaisussa 68044 em. kytkentäryhmä on 25 puolestaan amidi (-CONH-) ja atsasyklinen rengas on pyrat-soli, joka ei kuulu eo. keksinnön yhteydessä esitettävien yhdisteiden symbolin B määrittelyn piiriin. EP-julkaisuissa 99194, 158265 ja 221702 kytkentäryhmä on samoin amidi tai mahdollisesti esteri, joten näissä julkaisuissa esite-30 tyt yhdisteet eroavat rakenteeltaan nyt esitetyistä yhdisteistä.
Ensimmäinen yleismenetelmä, jolla valmistetaan keksinnön mukaisia yhdisteitä on sellainen, jossa isosy-- : anaatti tai isotiosyanaatti, jolla on kaava (VII) li 5 95031 A-CO-NCW (VII) jossa A ja W merkitsevät samaa kuin edellä) saatetaan rea-5 goimaan amiinin tai alkoholin kanssa, jolla on kaava (VII- I) B-YH (VIII) 10 (jossa B ja Y merkitsevät saunaa kuin edellä).
Sellainen reaktio voi tapahtua esimerkiksi huoneen lämpötilassa orgaanisessa liuottimessa.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä, joissa Y merkitsee NH voidaan valmistaa vaihtoehtoisella menetelmällä, jossa 15 yhdiste, jolla on yleiskaava (IX) A-CO-NHCWNH2 (IX) (jossa A ja W merkitsevät samaa kuin edellä) saatetaan 20 reagoimaan amiinin kanssa, jolla on yleiskaava B-NH2 (X) * (jossa B merkitsee samaa kuin edellä). Tämä menetelmä voi- 25 daan suorittaa ilman liuotinta, mutta suoritetaan tavallisesti kuumentamalla reaktion lähtöaineita sopivan iner-tin orgaanisen liuottimen esimerkiksi tolueenin, pyridii-: nin, ksyleenin, klorobentseenin, dimetyyliformamidin tai dioksaanin läsnä ollessa. Usein on sopivaa palautusjääh-30 dyttää reaktion lähtöaineita liuottimessa.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa asyloimalla yhdiste, jolla on kaava - NH2CWY-B (XI) 35 β 95031 (jossa Y, W ja B merkitsevät samaa kuin edellä) asyloivan aineen kanssa, joka sisältää ryhmän A-CO- (jossa A merkitsee samaa kuin edellä). Esimerkkejä asyloivista aineista ovat kaavan ACOOH mukaisten happojen reaktiiviset johdan-5 naiset, kuten happohalidit (esim. happokloridi) ja anhyd-ridi.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä, joissa B merkitsee radikaalin (III) N-oksidia, voidaan valmistaa hapettamalla yhdiste, jossa B merkitsee radikaalia (III) esimerkiksi 10 vetyperoksidilla tai perhapolla.
Mikäli jossain edellä olevista menetelmistä reagoivat aineet sisältävät ryhmiä, jotka ovat alttiita reaktio-olosuhteissa, joissa reaktio tapahtuu, nämä ryhmät voidaan suojata ja suojaryhmät poistaa jälkeenpäin.
15 Edellä esitetyissä menetelmissä käytetyt reagoivat aineet ovat joko kirjallisuudessa kuvattuja tai niitä voidaan valmistaa menetelmillä, jotka tunnetaan analogisten yhdisteiden osalta.
Mikäli edellä kuvatuissa menetelmissä saadaan kek-20 sinnön mukaista yhdistettä happoadditiosuolana, vapaa emäs voidaan saada tekemällä happoadditiosuolan liuos emäksiseksi. Vastaavasti, mikäli menetelmällä valmistettava tuote on vapaa emäs, sen happoadditiosuola, erityisesti farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola, voidaan saa-25 da liuottamlla vapaa emäs sopivaan orgaaniseen liuottimeen ja käsittelemällä liuosta hapolla, tavanomaisilla elyta-voilla, joilla valmistetaan happoadditiosuoloja emäksisistä yhdisteistä.
Esimerkkejä happoadditiosuoloista ovat sellaiset, 30 joita muodostuu epäorgaanisista ja orgaanisista hapoista, kuten rikki-, suola-, vetybromidi-, fosfori-, tartaari-, fumaari-, maleiini-, sitruuna-, etikka-, muurahais-, me-taanisulfoni-, p-tolueenisulfoni-, oksaali- ja sukkiniha-: poista.
it 7 95031
Keksinnön mukaiset yhdisteet omaavat farmakologista aktiviteettia. Erityisesti ne ovat sepsifisiä 5-hydrok-sitryptamiinin (5-HT) antagonisteja lämminverisissä eläimissä. Yhdisteet omaavat spesifistä 5-HT-3 antagonistiak-5 tiivisuutta, ja siten ne ovat arvokkaita sellaisissa olosuhteissa, joissa 5-HT3-reseptoreiden antagonismi on toivottavaa. 5-HT3-antagonisteja kutsutaan myös "neuronaali-siksi" 5-hydroksitryptamiini reseptoreiksi" ja "serotonii-ni (5-hydröksitryptamiini) M-reseptoreiksi". Tällaisten 10 yhdisteiden on kuvattu olevan hyödyllisiä interalia migreenin, oksentelun, tuskaisuuden ja suolistohäiriöiden hoidossa ja anti-psykoottisina aineina.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden 5-HT3-antagonis-tiaktiviteetti on testattu eristämällä kanin oikea sydän-15 eteinen, menetelmällä jolka perustuu julkaisuus Fozard, J.
R., Naunyn-Schmiedeberg' s Arch. Pharmacol., 1984, 326, 36 -44. tämä menetelmä perustuu 5-HT:n kykyyn stimuloida 5-HT3-reseptoreja, joita on läsnä sydämen sympaattikushermo-päätteissä, aiheuttaen näin nonadrealiinin vapautumista, 20 joka aikaansaa lyöntitiheyden spontaania nousua. Antago nismi potentiaali ilmaistaan -log IC50:nä, (jossa IC50 on se antagonistin konsentraatio, joka vähentää sykintää säätävää vastetta 10'5 M 5-HT:n 50 %:lla.)
Kuten tällä menetelmällä testattiin N-[[[1-atsabi-25 syklo[2.2.2]oktan-3-yyli]amino]karbonyyli]-2-metoksibent- samidia, tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden edustajan -logIC50 oli 8,67.
Edellisen lisäksi on mitattu muidenkin kaavan I mukaisten yhdisteiden 5-HT3-antagonistiaktiivisuutta. Tämä 30 lisäkoe suoritettiin edellisestä poiketen vasemmassa kier- täjähermossa. Koe suoritettiin julkaisussa Ireland and Tyers, Br. J. Pharmac., 1987, 90, 229-238 kuvatulla tavalla ja se on riippuvainen 5-HT:n kyvystä depolarisoida : kiertäjähermoa in vitro.
β 95031
Sprague-Dawley-rottien kiertäjähermon jaokkeet laitettiin pleksilasisylinteriin ja läpihuuhdeltiin Krebs-liuoksella. Elektrodeja, jotka oli asetettu hermojaokkeen molempiin päihin, käytettiin ilmaisemaan erot, jotka ai-5 heutuivat 5-HT:n eri konsentraatioiden lisäyksestä hermo-jaokkeen toiseen päähän.
Konsentraatio-vaste-käyrät 5-HT:n suhteen saatiin tällä tavalla ennen ja jälkeen hermojaokkeen tasapainottamista testiainetta sisältävällä Krebs-liuoksella. Schild-10 analyysi suoritettiin näistä tuloksista antagonistipotens-sin pA2-arvolla ilmaistun mittaustuloksen saamiseksi. Tulokset on esitetty allaolevassa taulukossa, jossa esimerk-kinumerot viittaavat vastaaviin tämän selityksen esimerkkeihin. Tuloksista on nähtävissä, ettämuillakin kaavan I 15 mukaisilla yhdisteillä on samat edulliset ominaisuudet.
Yhdiste/Esim. pA2 3 8,0 9 6,9 20 11 8,35 12 8,7 13 7,8 15 8,6 16 6,6 25 17 8,1 18 7,25 19 8,15
Keksinnön mukaisten yhdisteiden potentiaalinen 30 anksiolyyttinen aktiviteetti on testattu koemenetelmällä, joka mittaa hiirien tutkivaa aktiviteettia kaksiosastoisessa valoisa/pimeä- laatikossa, joka perustuu B. Costallin et al.:n julkaisussa Neuropharmacology 1987, 26, 195-. : 200 sekä J. N. Crawleyn et ai:n julkaisussa Pharmac. Bio- 35 chem. Behav. 1980, 13, 167-170 esittämään koemenetelmään.
9 95031
Kokeessa tarkkaillaan hiiriryhmiä, jotka on sijoitettu yläosastaan avoimeen laatikkoon, josta yksi kolmasosa on maalattu mustaksi ja valaistu himmeän punaisella valolla ja joka on erotettu loppuosasta laatikkoa, joka on maalat-5 tu valkoiseksi ja on kirkkaasti valaistu. Osastosta toiseen pääsee väliseinän keskellä olevan aukon kautta. Hii-riryhmät käsitellään apuaineella tai koeyhdisteellä ja eläinten erilaisia käyttäytymiseen liittyviä parametrejä mitataan, sisältäen hiirien tekemien tutkimuskierrosten 10 lukumäärän kummassakin osassa laatikkoa ja kertojen lukumäärän jona hiiret ylittävät kuminankin osaston lattiaan merkityn viivan. Kustakin käsitellystä ryhmästä lasketaan linjan yritysten ja kierrosten lukumäärän keskiarvo kummassakin osassa laatikkoa. Lääkkeellä käsiteltyjen ryhmien 15 ja apuaineella käsiteltyjen ryhmien välisiä eroja verrataan käyttäen Studentin yksinkertaista t-testiä. Standardi angiolyyttiset aineet lisäävät merkittävästi liikkuvuutta ja vaeltelua valoisassa osassa. Koeyhdisteitä pidetään aktiivisina, mikäli ne indusoivat samantapaisia muutoksia, 20 ja erityisesti mikäli ne aiheuttavat merkittävän vaellus-aktiviteetin lisäyksen laatikon valoisassa osassa: keksinnön mukaisen yhdisteen sekä standardianksiolyyttisen aineen tulokset on annettu alla: 25 Yhdiste Muutos suhteessa vertailuhiiriin (annos mg/kg s.c.) Linjan yhdistykset Kierrokset
Esim. 3 (0,1) + 20 % + 73 %* : Klooridiatsepoksidi (2,0) + 42 %* +77 %** * P < 0,05, **P < 0,01 30 (Studenin yksinkertainen t-testi suhteessa apuaineella käsiteltyihin kontrollihiiriin).
Keksinnön mukaisia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuo-loja voidaan käyttää nisäkkäiden 5-HT3-reseptoreiden anta-35 gonisteina.
10 95031
Lisäksi keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää migreenin, oksentelun, tuskaisuuden, suolistohäiriöi-den tai psykoottisten häiriöiden hoidossa, mikä käsittää tehokkaan määrän keksinnön mukaisen yhdisteen antamisen 5 lämminveriselle eläimelle, tämän tarvitessa sellaista.
On selvää, että yhdisteitä voidaan käyttää tietyissä edellä mainituissa tiloissa ennaltaehkäisevästi kuten myös leivittämään akuutteja oireita. Viittaukset "hoitoon" tai vastaavaan tulee tässä käsittää sisältämään sekä 10 tällaisen ennaltaehkäisevän hoidon kuin myös akuuttien tilojen hoidon.
Yhdisteiden oksennusta ehkäisevät ominaisuudet ovat erityisen edullisia syövän kemoterapeuttisiin aineisiin ja säteilyterapiaan liittyvän pahoinvoinnin ja oksen-15 telun hoidossa. Yhdisteet ovat siten käyttökelpoisia hoidettaessa kemoterapeuttisilla aineilla (sytotokset tai sy-tostaattiset aineet, kuten dicplatin, doxorubicin ja syk-lofosfoamidi) kuin myös säteilytyksellä. Siten keksintö käsittää myös tuotteen, joka sisältää syövän kemoterapeut-20 tista ainetta sekä keksinnön mukaista yhdistettä yhdistettynä valmisteeksi, samanaikaiseen, erilliseen tai peräkkäiseen käyttöön syöpäterapiassa.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää myös farmaseuttisissa koostumuksissa, joissa keksinnön mukainen 25 yhdiste on yhdistettynä farmaseuttisesti hyväksyttävään kantaja-aineeseen. Mitä tahansa alalla tunnettua sopivaa kantajaa voidaan käyttää farmaseuttisen koostumuksen val-: mistamiseksi. Sellaisessa koostumuksessa on kantaja-aine tavallisesti kiinteä tai nestemäinen tai kiinteän aineen 30 ja nesteen seos.
Kiinteät koostumusmuodot sisältävät pulverit, lää-kerakeet, tabletit, kapselit (esim. kovat ja pehmeät gela-tiinikapselit), peräpuikot ja pessaarit. Kiinteä kantaja-aine voi olla esimerkiksi yksi tai useampia aineita, jotka 35 saattavat toimia myös aromiaineina, voiteluaineina, liuot- αι 95031 timina, suspendoivina aineina, täyteaineina, liukuaineina, hauteina, sitoja-aineina, tai tabletteja hajoamasta estävinä aineina, se voi olla myös kapseloivaa ainetta. Pulverissa kantaja-aine on hienojakoinen kiinteä aine, joka 5 on seoksena hienojakoisen aktiivisen aineen kanssa. Tableteissa aktiivinen aine on sekoitetu kantaja-aineeseen, jolla on riittävät puristusominaisuudet sopivissa suhteissa, puristettuna haluttuun kokoon ja muotoon. Pulverit ja tabletit sisältävät edullisesti aina 99 %:iin asti, esim. 10 0,03:sta 99 %:iin, edullisesti yhdestä 80 %:iin, aktiivis ta ainetta. Sopivia kiinteitä kantaja-aineita ovat esimerkiksi kalsiumfosfaatti, magnesiumstearaatti, sokerit, laktoosi, dekstriini, tärkkelys, gelatiini, selluloosa, me-tyyliselluloosa, natriumkarboksimetyyliselluloosa, poly-15 vinyylipyrrolidoni, matalalla sulavat vahat sekä ionin-vaihtoresiinit.
Termin "koostumus" tarkoitetaan käsittävän aktiivisen aineen formulaation yhdessä kapseloivan kantaja-aineen kanssa kapseleiden muodostamiseksi, joissa aktiivinen 20 aine (kantajan kanssa tai ilman) on ympäröity kantaja-aineella, joka on siten siihen yhdistettynä. Samalla tavalla . kapselit sisältyvät termiin.
Liuosmuotoiset koostumukset käsittävät esimerkiksi, liuokset, emulsiot, suspensiot, siirapit, eliksiirit 25 ja puristetut koostumukset. Aktiivinen aine voi olla esimerkiksi liuottuna tai suspendoituna farmaseuttisesti hyväksyttävään nestemäiseen kantaja-aineeseken kuten veteen, : orgaaniseen liuottimeen, molempien seokseen tai farmaseut tisesti hyväksyttäviin öljyihin ja rasvoihin. Nestemäinen 30 kantaja-aine voi sisältää muita sopivia farmaseuttisia lisäaineita, kuten liuottimia, emulgoijia, puskureita, säilöntäaineita, makeuttajia, aromiaineita, suspendoivia aineita, paksunnosaineita, väriaineita, viskositeetin säätelijöitä, stabilisaattoreita tai osmo-regulaattoreita. 35 Esimerkkejä sopivista nestemäisistä kantaja-aineissa oraa- h 95031 liseen ja parentaaliseen annostukseen ovat vesi (erityisesti sisältäen edellä mainittuja lisäaineita, esim. selluloosa johdannaisia edullisesti natriumkarboksimetyylisel-luloosaliuosta), alkoholit (käsittäen monohydroksialkoho-5 lit ja polyhydroksialkoholit esim. glyserolit ja glykolit) ja niiden johdannaiset ja öljyt (esim. fraktioitu kaasuöl-jy ja arakisöljy). Suonensisäisessä annostuksessa kantaja-aine voi olla myös öljyesteri, kuten etyylioleaatti ja isopropyylimyristaatti. Steriilejä nestemäisiä kantaja-10 aineita käytetään steriileissä nestemäisissä koostumuksissa suonensisäistä annostusta varten.
Nestemäisiä farmaseuttisia koostumuksia, jotka ovat steriilejä liuoksia tai suspensioita voidaan hyödyntää esimerkiksi lihaksensisäisissä, vatsaontelon sisäisis-15 sä tai ihonalaisissa ruiskeissa. Steriilejä liuoksia voidaan myös antaa laskimonsisäisesti. Kun yhdiste on oraalisesti aktiivinen, sitä voidaan antaa oraalisesti joko nestemäisenä tai kiinteänä koostumusmuotona.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan antaa myös 20 nenän kautta. Kun koostumukset on formuloitu nenän kautta tapahtuvaa antamista varten, ne voivat sisältää keksinnön mukaisen yhdisteen nestemäisessä kantaja-aineessa, tällaisia koostumuksia voidaan antaa esimerkiksi sprayn tai tippojen muodossa. Nestemäinen kantaja-aine voi olla vesi 25 (joka saattaa sisältää lisäkomponentteja halutun isotoni-suuden ja viskositeetin saavuttamiseksi). Koostumus voi sisältää myös lisäksi täyteaineita, kuten säilöntäaineita, pinta-aktiivisia aineita ja vastaavia. Koostumukset voivat olla sellaisessa sovellutusmuodossa joka mahdollistaa 30 koostumuksen antamisen lääkkeenä tai spraynä, kun koostumusta on tarkoitus antaa aerosolina sen tulisi sisältää myö ponneainetta.
Farmaseuttinen koostumus on edullisesti yksikkö-annosmuotona, esim. tabletteina tai kapseleina. Tällaisis-35 sa muodoissa on koostumus jaoteltu yksikköannoksiksi, jot-
II
13 95031 ka sisältävät sopivanmäärän aktiivista ainetta; yksikkö-annosmuodot voivat olla pakattuja koostumuksia, esim. paketoituja pulvereita, pieniä lääkepulloja, ampulleja, esitäytettyjä ruiskuja tai nestettä sisältäviä pieniä haju-5 pusseja. Yksikköannosmuoto voi olla esimerkiksi, itse kapseli tai se voi olla sopiva määrä sellaisia koostumuksia paketoituna muotona.
Aktiivisen aineen määrä yksikköannoskoostumuksessa saattaa vaihdella tai se voi olla sovitettu 0,5 mg:sta 10 750 mg:n tai enempään riippuen erityisesti tarpeesta ja aktiivisen aineen aktiviteetista.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää myös ilman kantaja-ainetta, silloin kun yhdisteet ovat yksikkö-annosmuodossa.
15 Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Viite-esimerkki A
N-(l-atsabisyklo[2.2.2]oktan-3-yyli-N'-(3,5-di-kloorifenyyli)urea
Liuokseen, joka sisälsi 3,5-dikloorifenyyli-iso-20 syanaattia (1,88 g, 10 mmol) tolueenissa lisättiin 0 °C:~ ssa THFrssa (40 ml) olevaa l-atsabisyklo[2.2.2]oktan-3-amiinia (3-aminokinoklidiinia) (1,26 g, 10 mmol). Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yli yön ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös jaettiin eetteriin ja laimeaan suolahapon 25 seokseen. Vettä sisältävä faasi tehtiin emäksiseksi kaliumkarbonaatilla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Kuivattu (Na2S04) etyyliasetaattifaasi haihdutettiin ja jäännös : (1,64 g) muutettiin oksalaatiksi 1:1, neljännes hydraatik- si, sp. 208 - 209 °C (hajosi).
30 Esimerkki 1 N- [ [ [ atsabisyklo 12.2.2] oktan-3 -yyli ] amino ] karbo-nyyli]-3,5-diklooribentsamidi
Pyridiinissä (15 ml) olevaa 3-aminokinuklidiinia * (1,26 g, 10 mmol) ja 3,5-diklooribentsoyyliuraa (2,2 g, 35 9,44 mmol) sekoitettiin ja palautusjäähdytettiin yön yli 14 95031 typpisuoj akourussa, suodatettiin kuumana ja annettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan. Saostunut kiinteä aine kerättiin, pestiin etyyliasetaatilla ja kuivattiin, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (0,93 g), jokamuutettiin hydroklo-5 ridin monohydraatiksi, sp. 253 - 254 °C.
Esimerkki 2 (Endo)-N-(3,5-diklooribentsoyyli)-0-(8-metyyli-8-atsbisyklo[3.2.1]okt-3-yyli)karbamaatti
Tropiinia (1 g, 7,09 mmol) liuotettiin dikloorime-10 taaniin (10 ml) ja käsiteltiin 3,5-dikloorimetaanissa (8 ml) olevalfla 3,5-diklooribentsoyyli-isosyanaatilla (1,6 g, 34 mmol), jolloin saatiin kirkas liuos, jonka annettiin olla yli yön typpisuojakaasussa. Metanolia lisättiin, liuos haihdutettiin ja jäännös hierrettiin eetterin 15 kanssa tuotteen muodostamiseksi, 1,62 g. Tätä trituroitiin refluksoituvassa asetonitriilissä (40 ml) 30 minuutin ajan, kerättiin talteen ja kuivatttiin, jolloin saatiin 3,32 g, sisältäen 1/6 moolia asetonitriiliä, sp. 175 -177 °C.
20 Esimerkki 3 N-[ [ [ l-atsabisyklo[ 2.2.2] oktan-3-yyli] amino] karbo-nyyli]-2-metoksibentsamidi a) 2-metoksibentsoyyli-isosyanaatti 2-metoksibentsamidia (2,27 g, 15,045 mmol) ja ok- 25 salyylikloridia (2,4 g, 18,9 mmol) 1,2-dikloorietaanissa (4 ml) 16 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Tuloksena olevaa liuosta konsentroitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin jäännös, joka uudestaan haihdutettiin tolueenin kanssa, jolloin saatiin raakaa asyyli-isosyanaattia öljynä 30 (2,94 g).
b) N-[[[l-atsabisyklo[2.2.2]oktan-3-yyll[amino]-karbonyyli]-2-metoksibentsamidi Tämä yhdiste valmistettiin viite-esimerkin A mukaisella menettelytavalla käyttäen 3-aminokinuklidiinia 35 (0,63 g, 5 mmol) ja 2-metoksibentoyyli-isosyanaattia is 95031 (1,0 g, 5 mmol) jolloin saaliin otsikkoyhdiste (1,6 g), joka puhdistettiin 1:1 fumaraattinaan, sp. 187 - 188 eC (0,79 g).
Esimerkki 4 5 N-[[[l-atsabisyklo[2.2.2]oktan-3-yyli]amino]karbo- nyy1i]-3-trifluorimetyylibentsamidi (a) N-trifluorimetyylibentsoyyliurea 3-trifluorimetyylibentsehapon (10 g, 52,6 mol) ja tionyylikloridin (15 ml) seosta kuumennettiin palautus-10 jäähdyttäen 0,75 h. Ylimääräinen tionyylikloridi haihdutettiin, ureaa (10 g, 167 mmol) lisättiin jäännökseen ja seosta kuumennettiin 100 - 100 °C:ssa 1,5 tunnin ajan. Kiinteä aine uutettiin vedellä samalla palautusjäähdyttäen (20 ml), seos jäähdytettiin, tehtiin emäksiseksi natrium-15 bikarbonaatilla, kiinteä aine kerättiin ja uudelleenki-teytettiin vesipitoisesta etikkahaposta, jolloin saatiin tuotetta (8 g), sp. 191 -193 eC.
(b) N-[[[l-atsabisyklo[2.2.2]oktan-3-yyli]amini]-karbonyylij-3-trifluorimetyylibentsamidi 20 Edellä oleva yhdiste valmistettiin pyridiinissä (20 ml) olevasta 3-aminokinuklidiinidihydrokloridista (1,0 g, 5 mmol), 3-trifluorimetyylibentsoyyliureasta (1,16 g, 5 mmol) ja di-isopropyylietyyliamiinista (1,29 g, 10 mmol) palautusjäähdyttäen typpikehässä yön yli. Liuotin 25 haihdutettiin ja jäännöstä käsiteltiin kuten viite-esimerkissä A. Tuote musutettiin oksalaattisuolaksi, sp. 197 -200 eC.
·._ Esimerkki 5 N-[[[l-atsabisyklo[2.2.2.]oktan-3-yyli]amino]kar-30 bonyyli]-4-metoksibentsamidi
Edellä oleva yhdiste valmistettiin noudattaen esimerkin 4b mukaista menettelytapaa 3-aminokinuklidiinidi-hydrokloridista (1,0 g, 5 mmol), 4-metoksibentsoyyliureas-ta (0,97 g, 5 mmol) ja di-isopropyylietyyliamiinista 35 (12,9 g, 10 mmol) jotka olivat pyridiinissä (20 ml). Tuote 16 95031 (1,12 g) muutettiin 1:1 maleaatti puolihydraatiksi, sp. 166 - 168 °C.
Esimerkki 6 N-[[[atsabisyklo[2.2.2]oktan-3-yyli]amino]kar-5 bonyyli]naftaleeni-2-karboksiamidi (a) 2-naftoyyliurea
Edellä oleva yhdiste valmistettiin seuraten esimerkin 4a menettelytapaa 2-naftaleenihaposta (8,2 g, 47,7 mmol), tionyylikloridistä (40 ml) ja ureasta (10 g, 10 167 mmol), jolloin saatiin otsikon yhdiste (7,1 g), sp.
207 - 208 eC.
b) N-[[[l-atasabisyklo[2.2.2]oktan-3-yyli]amino]-karbonyyli]naftaleeni]-2-karboksamidi
Edellä oleva yhdiste valmistettiin noudattaen esi-15 merkin 4b mukaista menettelytapaaa 3-aminokinuklidiinidro- kloridista (1,0 g, 5 mmol), 2-naftoyyliureasta (1,07 g, 5 mmol) ja di-isopropyylietyyliamiinista (1,29 g, 5 mmol), jotka olivat pyridiinissä. Otsikkoyhdiste eristettiin hyd-rokloridipuolihydraattina (1,39 g, sp. 271 - 273 °C (hajo-20 si).
Esimerkki 7 ’ N-[ [ [l-atsabisyklo[2.2.2]oktan-3-yyli]amino]karbo- nyyli]-2-furaanikarboksamidi
Edellä oleva yhdiste valmistettiin seuraten esi-25 merkin 4b mukaista menettelyä 3-aminokinuklidiinidihydro- kloridista (1,0 g, 5 mmol), 2-furoyyliureasta (0,77 g, 5 mmol), ja di-isopropyylietyyliamiinista (1,3 g, 10 mmol) jotka olivat pyridiinissä (20 ml). Tuote (0,58 g) muutettiin 1:1 sukkinaatiksi sp. 156 - 159 eC.
30 Esimerkki 8 N-[ [ [l-atsabisyklo[2.2.2]oktan-3-yyli]amino]karbo-nyyoli]-2,6-dimetyylibentsamidi a) 2,6-dimetyylibentsoyyliurea
Edellä oleva yhdiste valmistettiin seuraten esi-35 merkin 4a mukaista menettelytapaa 2,6-dimetyylibentsoeha-
II
17 95031 posta (10 g, 66,7, mmol), tionyylikloridista (15 ml) ja ureasta (10 g, 168 mmol), jolloin saatiin otsikkoyhdiste (8,9 g), sp. 210 - 213 °C.
b) N-[[[l-atsabisyklo[2.2.2]oktan-3-yyli]amino]-5 karbonyyli]-2,6-dimetyylibentsamidi
Edellä oleva yhdiste valmistettiin noudattaen esimerkin 4b mukaista menettelytapaa 3-aminokinuklidiinihyd-rokloridista (1,0 g, 5 mmol), 2,6-dimetyylibentsoyyliure-asta (0,96 g, 5 mmol) ja di-isopropyylietyyliamiinista 10 (1,3 g, 10 mmol), jotka olivat pyridiinissä (20 ml), pa lautus jäähdyttämällä 4 vuorokautta. Tuote uudelleenkitey-tettiin asetonitriilistä, jolloin saatiin otsikkoyhdisteen neljänneshydraatti (0,54 g), sp. 230 - 231 eC.
Esimerkki 9 15 N- [ [ [l-atsabisyklo[2.2.2]oktan-3-yyli]amino]karbo nyyli]-2-tiofeenikarboksamidi
Yllä oleva yhdiste valmistettiin noudattaen esimerkin 4b mukaista menettelytapaa 3-aminokinuklidiinidi-hydrokloridista (1,0 g, 5 mmol), 2-tionoyyliureasta (0,8-20 5 g, 5 mmol) ja di-isopropyylietyyliamiinista (1,3 g, 10 mmol) jotka olivat pyridiinissä (20 ml). Tuote (0,79 g) muutettiin hydrokloridin puolihydraatiksi, sp. 232 -233 eC.
Esimerkki 10 25 N-[[ [l-atsabisyklo[2.2.2]oktan-3-yyli]amino]kar- bonyyli]-2-fluoribentsamidi a) 2-fluoribentsoyyli-isosyanaatti • Edellä oleva yhdiste valmistettiin noudattaen esi merkin 3a mukaista menettelytapaa 1,2-dikloorietaanissa 30 820 ml) olevista 2-fluoribentsamidista (0,97 g, 6,98 mmol) ja oksalyyliklorista (1,08 g, 8,36 mmol), jolloin saatiin raakatuote (1,3 g).
b) N-[[[l-atsabisyklo[2.2.2]oktan-3-yyli]amino]-karbonyyli]-2-fluoribentsamidi 18 95031
Edellä oleva yhdiste valmistettiin noudattamalla viite-esimerkin A mukaista menettelytapaa 3-aminokinuklsi-diinista (0,63 g, 5 mmol) ja raa'asta 2-fluoribentsoyyli-isosyanaatista (1,3 g, n. 7 mmol). Tuote (1,35 g) muutet-5 tiin 1:1 sukkinaatiksi, sp. 187 - 188 °C.
Esimerkki 11 N-[ [ [l-atsabisyklo[2.2.2]oktan-3-yyli]amino]karbo-nyyli]-2-etoksibentsamidi a) 2-etoksibentsoyyli-isosyanaatti 10 Edellä oleva yhdiste valmistettiin noudattaen esi merkin 3a mukaista menettelytapaa, 1,2-dikloorietaanissa (20 ml) olevista 2-etoksibentsamidista (1,15 g, 6,97 mmol) ja oksalyyliklorideista (1,08 g, 8,63 mmol), jolloin saatiin raakatuote (1,59 g).
15 b) N-[[[l-atsabisyklo[2.2.2]oktan-3-yyli]amino]- karbonyyli]-2-etoksibentsamidi
Edellä oleva yhdiste valmistettiin noudattaen viite-esimerkin A mukaista menettelytapaa 3-aminokinuklidii-nista (0,63 g, 5 mmol) ja 2-etoksibentsoyyli-isosyanaatis-20 ta (1,59 g, n. 7 mmol). Tuote (1,77 g) muutettiin 1:1 fu-maraatiksi, sp. 198 - 100 °C.
Esimerkki 12 N-[ [ [l-atsabisyklo[2.2.2]oktan-3-yyli]amino]karbonyyli ]-2-isopropoksibentsamidi 25 a) isopropoksibentsoyyli-isosyanaatti
Edellä oleva yhdiste valmistettiin noudattaen esimerkin 3a mukaista menettelytapaa 1,2-dikloorietaanissa • (120 ml) olevista 2-isopropoksibentsamidista (0,44 g, 2,46 mmol) ja oksalyyliklorista (0,38 g, 2,97 mmol), jolloin 30 saatiin raakatuote (0,58 g).
b) n-[[[1-atsabisyklo[2.2.2]oktan-3-yyli]amino]-karbonyyli]-2-isopropoksibentsamidi
Edellä oleva yhdiste valmistettiin noudattaen viite-esimerkin A mukaista menettelytapaa 3-aminokinuklidii-35 nista (0,31 g, 2,46 mmol) ja 2-isopropoksibventsoyyli-iso-syanaatista (0,58 g, n. 2,5 mmol). Tuote (0,51 g) muutettiin fumaraatiksi 1:1, sp. 171 - 175 °C.
Il 19 95031
Esimerkki 13 2-allyylioksi-N-[[[l-atsabisyklo[2.2.2]oktan-3-yyli]amino]karbonyyli]bentsamidi a) 2-allyylioksibentsoyyli-isosyanaatti 5 Edellä oleva keksintö valmistettiin noudattaen esimerkin 3a mukaista menettelytapaa 1,2-dikloorietaanissa (10 ml) olevista 2-allyylioksibentsamidista (0,39 g, 2,2 mmol) ja oksalyylikloridista (0,35 g, 2,74 mmol), jolloin saatiin raakatuote (0,53 g).
10 b) 2-allyylioksi-N-[[[l-atsabisyklo[2.2.2]oktan- 3-yyli]amino]karbonyyli]bentsamidi
Edellä oleva yhdiste valmistettiin noudattaen viite-esimerkin A mukaista menettelytapaa 3-aminokinuklidii-nista (0,28 g, 2,2 mmol) ja allyylioksibentsoyyli-isosy-15 anaatista (0,53 g, 2,2 mmol). Tuote (0,61 g) muutettiin 1:1 fumaraatiksi.
Esimerkki 14 N- [ [ [l-atsabisyklo[2.2.2]oktan-3-yyli]amino]karbonyyli ]-2-pyridiinikarboksamidi 20 a) 2-pyridoyyliurea
Seosta, jossa oli natriumia (0,23 g, 10 mmol), ureaa (0,8 g, 13,3 mmol) ja nestemäistä ammoniakkia (40 ml), sekoitettiin kunnes sininen väri hävisi, minkä jälkeen lisättiin etyylipyridiinikarboksyylihappoa (2,85 g, 25 18,8 mmol) yhdessä erässä. Tunnin jälkeen ammoniakki haih dutettiin ja jäännös hierrettiin veden kanssa, jolloin saatiin yllä mainittu yhdiste, sp. 183 - 185 °C.
\ b) N-[[[l-atsabisyklo[2.2.2]oktan-3-yyli]amino]- karbonyyli-2-pyridiinikarboksamidi 30 Edellä oleva yhdiste valmistetun noudattaen esi merkin 4b mukaista menettelytapaa pyridiinissä (20 ml) olevista 3-aminokinulidiinidihydroklorididista (1,0 g 5 mmol), 2-pyridoyyliuraesta (0,82 g, 5 mmol) ja di-isopro-pyylietyyliamiinista (1,3 g, 10 mmol) palautusjäähdyttä-35 mällä 4 vuorokauden ajan. Pyridiini haihdutettiin ja jään- 20 9 5 0 31 nös jakouutettiin eetterillä ja 10-%:isella (paino/tilavuus) vesipitoisella sitruunahapolla. Seos suodatettiin, faasi pestiin eetterillä, sitten tehtiin emäksiseksi kaliumkarbonaatilla otsikkoyhdisteen saostamiseksi (0,60 g), 5 joka muutettiin fumaraatikseen.
Esimerkki 15
Endo-N- [ [ [8-metyyli-8-atsabisyklo[3.2.1] oktan-3-yyli]amino]karbonyyli]-2-metoksibentsamidi
Edellä oleva yhdiste valmistettiin noudattaen vii-10 te-esimerkin A mukaista menettelytapaa endo-3-aminotropaa- nista (0,70 g, 5 mmol) ja 2-metoksibentsoyyli-isosyanaa-tista (1,0 g, 5 mmol). Tuote (2,1 g raaka) muutettiin hyd-rokloridiksi (0,65 g).
Esimerkki 16 15 N-[ [ [l-atsabisyklo[2.2.2]oktan-3-yyli]amino]karbo- nyyli]-2-metyylibentsamidi a) 2-metyylibentsoyyli-isosyanaatti
Edellä oleva yhdiste valmistettiin noudattaen esimerkin 3a mukaista menettelytapaa 1,2-dikloorietaanissa 20 (20 ml) olevista 2-metyylibentsamiidista (0,95 g, 7 mmol) ja oksalyyliklorideista (1,08 g, 8,36 mmol), jolloin saatiin raakatuote (1,35 g).
b) N-[[[1-atsabisyklo[2.2.2]oktan-3-yyli]amino]-karbonyyli]-2-metyylibentsamidi 25 Edellä oleva yhdiste valmistettin noudattaen vii te-esimerkin A mukaista menettelytapaa 3-aminokinuklidii-nista (0,63 g, 5 mmol) ja raa'asta 2-metyylibentsoyyli-isosyanaatista (1,35 g, n. 7 mmol). Tuote muutettiin 1:1 fumaraatiksi, sp. 216 - 217 °C.
30 Esimerkki 17 N- [ [ [l-atsabisyklo[2.2.2]oktan-3-yyli]amino]karbonyyli] -2-((syklopropyyli Jmetoksi)bentsamidi a) 2-((syklopropyyli)metoksi)bentsamidi Etanolissa (20 ml) olevia 2-hydroksibentsamidia 35 (5,17 g, 37,74 mmol) ja natriumhydroksidia (1,5 g, 37,5 li 2i 95031 mmol) palautusjäähdytettiin kunnes saatiin kirkas liuos. (Bromimetyyli)syklopropaania (5,09 g, 37,7 mmol) lisättiin ja seosta palautusjäähdytettiin 36 tunnin ajan. Liuotin haihdutettiin ja jäännös hierrettiin perusteellisesti eet-5 terillä ja vedellä, jolloin saatiin edellä oleva yhdiste (4,37 g).
b) 2-((syklopropyyli)metoksi)bentsoyyli-isosya- naatti
Edellä oleva yhdiste valmistettiin noudattaen esi-10 merkin 3a mukaista menettelytapaa 1,2-dikloorietaanissa (20 ml) olevista 2-((syklopropyyli)metoksi)bentsamidista (0,95 g, 5 mmol) ja oksalyylikloridista (0,79 g, 6,2 mmol), jolloin saatiin raakatuote (1,4 g).
c) N-[[[l-atsabisyklo[2.2.2]oktan-3-yyli]amino]- 15 karbonyyli]-2-((syklopropyyli)metoksi)bentsamidi
Edellä olevan yhdiste valmistettiin noudattaen viite-esimerkin A mukaista menettelytapaa 3-aminokinukli-diinista (0,63 g, 5 mmol) ja raa'asta 2-((syklopropyyli)-metoksi)bentsamaidista (1,4 g, n. 5 mmol). Tuote muutet-20 tiin 1:1 oksalaatin puolihydraatiksi, sp. 128 - 131 eC.
Esimerkki 18 (S)-N-[[[1-atsabisyklo[2.2.2]oktan-3-yyli]amino]-karbonyyli]-2-metoksibentsamidi
Edellä oleva yhdiste valmistettiin noudattaen vii-25 te-esimerkin A mukaista menettelytapaa (S)-3-aminokinukli-diinista (0,63 g, 0,5 mmol) ja 2-metoksibentsoyyli-isosy-anaatista (1,26 g, 7 mmol). Tuote muutettiin (1,44 g) 1:1 fumaraatiksi, 158 - 159 eC (hajosi).
Esimerkki 19 30 (R)-N-[[[l-atsabisyklo[2.2.2]oktan-3-yyli]amino]- karbonyyli]-2-metoksibentsamidi
Edellä oleva yhdiste valmistettiin noudattaen viite-esimerkin A mukaista menettelytapaa (R)-3-aminokinukli-diinista (0,63 g, 5 mmol) ja 2-metoksibentsoyyli-isosya-35 naatista (1,33 g, 7,5 mmol). Tuote (1,49 g) muutettiin 1:1 fumaraatiksi, sp. 158 - 159 °C. (hajosi).

Claims (10)

95031
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen heterosyklisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on yleis-5 kaava A-CO-NHCW-Y-B (I) tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan 10 valmistamiseksi, jossa kaavassa A merkitsee aromaattista radikaalia, jolla on kaava (a) (b) tai (c) jossa vapaa valenssi on liittyneenä fuusiorenkaaseen kaa-20 vassa a), R1 merkitsee vetyä tai yhtä tai useampaa samanlais-ta tai erilaista substituenttia, joka on valittu seuraa-vista: alempi alkyyli, alempi alkoksi, hydroksi, halogeeni, halogeeni(alempi)alkyyli, amino, nitro, karboksiamido, 25 fenyyli(alempi)alkoksi, jossa fenyyliryhmä voi mahdolli sesti olla substituoitu yhdellä tai useammalla alemmalla alkyylillä, alemmalla alkoksilla tai halogeenilla, tai : (alempi)alkyyliamino, di(alempi)alkyyliamino tai asyyli- amino,
30 Z1 - Z2 on ch2-ch, nr2-ch, o-ch, s-ch, ch2-n, o-n, S-N, NR2-N, CH-NR2 tai N-NR2, joissa R2 on vety, (alempi )-alkyyli tai fenyyli tai fenyyli(alempi)alkyyli, joissa fenyyliryhmät voivat mahdollisesti olla substituoidut yhdellä tai useammalla alkyyli-, alempialkoksi- tai halogee-35 nisubstituentilla, li 23 95031 Z3 - Z4 on CH=CH, 0-CH2 tai N«CH, Z5 on N tai CH, Z6 on O, S tai NH, W merkitsee happea tai rikkiä, 5. on NH tai O, B merkitsee tyydyttynyttä atsasyklistä rengasta, jolla on kaava 10 _/ N-R3 (II) \ X/ jossa n on 2, 3 tai 4, ja R3 on vety tai (alempi)alkyyli; 15 tai -(III> 20 ^-' tai sen N-oksidi, tunnettu siitä, että a) saatetaan isosyanaatti tai isotiosyanaatti, 25 jolla on kaava (VII) A-CO-NCW (VII) jossa A ja W merkitsevät samaa kuin edellä, reagoimaan 30 amiinin tai alkoholin kanssa, jolla on kaava (VIII) B-YH (VIII) jossa B ja Y merkitsevät samaa kuin edellä, tai 35 b) saatetaan yhdiste, jolla on yleiskaava (IX) 24 95031 A-CO-NHCWNH2 (IX) jossa A ja W merkitsevät samaa kuin edellä, reagoimaan amiinin kanssa, jolla on yleiskaava 5 B-NH2 (X) jossa B merkitsee samaa kuin edellä, kaavan (I) mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa Y on NH, tai 10 c) asyloidaan yhdiste, jolla on kaava NH2CWY-B (XI) jossa Y, W ja B merkitsevät samaa kuin edellä, asyloivan 15 aineen kanssa, joka sisältää ryhmän A-CO-, jossa A merkitsee samaa kuin edellä, tai d) hapetetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa B merkitsee radikaalia (III), kaavan (I) mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa B merkitsee radikaalin (III) N-ok- 20 sidia, tai e) muutetaan kaavan (I) mukainen emäs farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolakseen, tai f) erotetaan kaavan (I) mukainen raseeminen yhdiste optisiksi isomeereikseen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että A on ryhmä, jolla on kaava 30 « (XIV) jossa R6 - R9 merkitsevät kukin vetyä tai vaatimuksessa 1 35 määriteltyä substituenttia R1. li 25 95031
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R6 on alempi alkoksi ja R7, R8 ja R9 ovat vetyjä, tai R6 on alempi alkyylioksi tai syklo-(alempi)alkyyli(alempi)alkyylioksi, R7 on vety, Re on amino 5 tai alempi alkyyliamino ja R9 on halogeeni, tai R7 ja R9 ovat klooreja ja R6 ja R8 ovat vetyjä.
4. Minkä tahansa edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että B on tropan-3-yyli tai kinuklidin-3-yyli.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että A merkitsee kaavan (a) mukaista radikaalia, jossa R1 on vety tai yksi halogeeni-(alempi)alkyyli-, alempi alkoksi-, alempi alkyyli-, amino-, (alempi)alkyyliamino-, di(alempi)alkyyliamino- tai 15 (alempi)alkanoyyliaminosubstituentti, tai A merkitsee kaa van b) mukaista radikaalia, jossa Z5 on CH ja R1 merkitsee vetyä tai yhtä tai useampaa samanlaista tai erilaista substituenttia valittuna seuraavista: alempi alkyyli, alempi alkoksi, hydroksi, halogeeni, halogeenit alempi)ai-20 kyyli, amino, nitro, karboksiamido(alempi)alkyyliamino, di(alempi)alkyyliamino tai (alempi)alkanoyyliamino.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tuote on N-[[[1-atsabisyklo-[2.2.2]oktan-3-yyli]amino]karbonyyli]-2-metoksibentsamidi 25 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä tunnettu siitä, että tuote on N- [ [ [ 1-atsabisyklo[2.2.2] oktan-3-yyli]amino]karbonyyli]- 3,5-diklooribentsamidi, 30 (endo)-N-( 3,5-diklooribentsoyyli )-0-( 8-metyyli-8-atsabi- syklo[3.2.l]okt-3-yyli)karbamaatti, N-[ [ [l-atsabisyklo[2.2.2]oktan-3-yyli]amino]karbonyyli] -3-trifluorimetyylibentsamidi, N-[[[1-atsabisyklo[2.2.2]oktan-3-yyli]-amino]karbonyyli]-35 4-metoksibentsamidi, 26 95031 N- [ [ [ 1-atsabisyklo [2.2.2]oktan-3 -yyli ] amino ] karbonyyli ] na-ftaleeni-2-karboksiamidi, N-[[ [l-atsabisyklo[2.2.2]oktan-3-yyli]amino]karbonyyli] -2-furaanikarboksiamidi,
5 N-[ [ [ 1-atsabisyklo[2.2.2]oktan-3-yyli]amino]karbonyyli]- 2,6-dimetyylibentsamidi, N- [ [ [ 1-atsabisyklo [2.2.2] oktan-3 -yyli ] amino ] karbonyy 1 i ] - 2 -tiofeenikarboksiamidi, N- [ [ [1-atsabisyklo [2.2.2] oktan-3-yyli ] amino] karbonyyli ] -2-10 fluoribentsamidi, N- [ [ [ 1-atsabisyklo [ 2.2.2] oktan-3-yyli ] amino] karbonyyli] -2-etoksibentsamidi, N-[[[1-atsabisyklo[2.2.2]oktan-3-yyli]-amino]karbonyyli]-2-isopropoksibentsamidi, 15 2-allyylioksi-N- [ [ [ 1-atsabisyklo [2.2.2] ok tan-3-yyli] ami no] karbonyyli ] bentsamidi, N- [ [ [1-atsabisyklo [2.2.2] oktan-3-yyli ] amino]karbonyyli]-2-pyridiinikarboksiamidi, (endo)-N-[ [ [8-metyyli-8-atsabisyklo[3.2.1 ]oktan-3-yyli]-20 amino]karbonyyli-2-metoksibentsamidi, N- [ [ [ 1-atsabisyklo[2.2.2]oktan-3-yyli] amino] karbonyyli] -2-metyylibentsamidi, N-[ [ [l-atsabisyklo[2.2.2]oktan-3-yyli]amino]karbonyyli] -2-((syklopropyyli)metoksi)bentsamidi, 25 (S)-N-[[[l-atsabisyklo[2.2.2]oktan-3-yyli]amino]karbo- nyyli]-2-metoksibentsamidi (R)-N-[[[1-atsabisyklo[2.2.2]oktan-3-yyli]amino]karbonyyli] -2-metoksibentsamidi, tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävä suola. Il 27 95031
FI885917A 1987-12-24 1988-12-21 Menetelmä heterosyklisten yhdisteiden valmistamiseksi FI95031C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8730193 1987-12-24
GB878730193A GB8730193D0 (en) 1987-12-24 1987-12-24 Heterocyclic compounds
GB888819728A GB8819728D0 (en) 1988-08-19 1988-08-19 Heterocyclic compounds
GB8819728 1988-08-19

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI885917A FI885917A (fi) 1989-06-25
FI95031B true FI95031B (fi) 1995-08-31
FI95031C FI95031C (fi) 1995-12-11

Family

ID=26293248

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI885917A FI95031C (fi) 1987-12-24 1988-12-21 Menetelmä heterosyklisten yhdisteiden valmistamiseksi

Country Status (18)

Country Link
US (2) US4983600A (fi)
EP (2) EP0361629B1 (fi)
JP (1) JP2588265B2 (fi)
KR (1) KR970009588B1 (fi)
AT (2) ATE107304T1 (fi)
AU (1) AU611976B2 (fi)
CA (1) CA1334095C (fi)
DE (2) DE3864807D1 (fi)
DK (2) DK710488A (fi)
ES (2) ES2051867T3 (fi)
FI (1) FI95031C (fi)
GB (1) GB2213816B (fi)
GR (1) GR3002701T3 (fi)
HU (1) HU204267B (fi)
IE (2) IE63474B1 (fi)
IL (1) IL88644A (fi)
PH (1) PH27437A (fi)
PT (1) PT89286B (fi)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK443489D0 (da) * 1989-09-08 1989-09-08 Ferrosan As Substituerede urinstofforbindelser, deres fremstilling og anvendelse
GB8922622D0 (en) * 1989-10-07 1989-11-22 Wyeth John & Brother Ltd Aroylureas
GB2236751B (en) 1989-10-14 1993-04-28 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic compounds
DK40890D0 (da) * 1990-02-16 1990-02-16 Ferrosan As Substituerede urinstofforbindelser, deres fremstilling og anvendelse
DE4009565A1 (de) * 1990-03-24 1991-09-26 Merck Patent Gmbh Indolderivate
GB9106571D0 (en) * 1991-03-27 1991-05-15 Erba Carlo Spa Derivatives of substituted imidazol-2-one and process for their preparation
US5223613A (en) * 1990-04-27 1993-06-29 G. D. Searle & Co. Azatetracycle compounds and process of preparing same
US5140023A (en) * 1990-04-27 1992-08-18 G. D. Searle & Co. Azatetracycle compounds
JP3122671B2 (ja) * 1990-05-23 2001-01-09 協和醗酵工業株式会社 複素環式化合物
WO1992012150A1 (en) * 1990-12-28 1992-07-23 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Quinoline derivative
ATE115581T1 (de) * 1991-03-01 1994-12-15 Pfizer 1-azabicyclo(3.2.2>nonan-3-aminderivate.
US5196547A (en) * 1991-03-07 1993-03-23 G. D. Searle & Co. Meso-azacyclic amides of imidazopyridine carboxylic acids and analogs thereof
CA2082415A1 (en) * 1991-03-07 1992-09-08 Daniel P. Becker Meso-azacyclic aromatic acid amides and esters as novel serotonergic agents
US5516782A (en) * 1991-03-07 1996-05-14 G. D. Searle & Co. New meso-azacyclic aromatic acid amides and esters as novel serotonergic agents
US5234921A (en) * 1991-03-07 1993-08-10 G. D. Searle & Co. Meso-azacyclic amides of imidazopyridine carboxylic acids and analogs thereof as pharmaceuticals
US5260303A (en) * 1991-03-07 1993-11-09 G. D. Searle & Co. Imidazopyridines as serotonergic 5-HT3 antagonists
US5137893A (en) * 1991-03-07 1992-08-11 G. D. Searle & Co. Pharmaceutically useful meso-azacyclic amides of imidazopyridine carboxylic acids and analogs thereof
US5227377A (en) * 1991-03-07 1993-07-13 G. D. Searle & Co. Meso-azacyclic amides of certain bicyclic carboxylic acids
US5219850A (en) * 1991-03-07 1993-06-15 G. D. Searle & Co. Pharmaceutically useful meso-azacyclic amides of imidazopyridine carboxylic acids and analogs thereof
GB9121835D0 (en) * 1991-10-15 1991-11-27 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
JPH05310732A (ja) * 1992-03-12 1993-11-22 Mitsubishi Kasei Corp シンノリン−３−カルボン酸誘導体
US5244907A (en) * 1992-03-26 1993-09-14 A. H. Robins Company, Incorporated Carbocyclic carboxylic acid amides and esters of azabicyclic compounds as gastric prokinetic, antiemetic, anxiolytic and antiarrhythmic agents
US5190953A (en) * 1992-03-26 1993-03-02 A. H. Robins Company, Incorporated Heterocyclic carboxylic acid amides and esters of azabicyclic compounds as gastric prokinetic, antiemetic, anxiolytic and antiarrhythmic agents
GB9206989D0 (en) * 1992-03-31 1992-05-13 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
HUT72321A (en) * 1992-03-31 1996-04-29 Glaxo Group Ltd Substituted phenylcarbamate and phenyl-urea derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for their preparation
GB2269747B (en) * 1992-08-19 1996-06-05 Wyeth John & Brother Ltd Aroyl-ureas as pharmaceuticals, particularly 5-ht3 antagonists
GB9217629D0 (en) * 1992-08-19 1992-09-30 Wyeth John & Brother Ltd Aroylureas
GB9224144D0 (en) * 1992-11-18 1993-01-06 Erba Carlo Spa Phenyl-imidazolidinone derivatives and process for their preparation
GB9314174D0 (en) * 1993-07-08 1993-08-18 American Home Prod 5-ht3-antagonists
US6676925B1 (en) * 1996-03-20 2004-01-13 Wake Forest University Sigma-2 receptors as biomarkers of tumor cell proliferation
JP2000506896A (ja) * 1996-03-20 2000-06-06 ウェイク フォレスト ユニバーシティ 腫瘍細胞増殖のバイオマーカーとしてのシグマ―２レセプター
US6022884A (en) 1997-11-07 2000-02-08 Amgen Inc. Substituted pyridine compounds and methods of use
WO2001080905A2 (en) 2000-04-27 2001-11-01 Wake Forest University Health Sciences Sigma-2 receptors as biomarkers of tumor cell proliferation
US6492385B2 (en) 2000-08-18 2002-12-10 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
US6486172B2 (en) 2000-08-18 2002-11-26 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted aryl compounds for treatment of disease
AU2001282874A1 (en) 2000-08-18 2002-03-04 Pharmacia And Upjohn Company Quinuclidine-substituted aryl moieties for treatment of disease (nicotinic acetylcholine receptor ligands)
WO2002015662A2 (en) 2000-08-21 2002-02-28 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease (nicotinic acetylcholine receptor antagonists
AU2001282875A1 (en) 2000-08-21 2002-03-04 Pharmacia And Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
PE20021019A1 (es) 2001-04-19 2002-11-13 Upjohn Co Grupos azabiciclicos sustituidos
AR036040A1 (es) 2001-06-12 2004-08-04 Upjohn Co Compuestos de heteroarilo multiciclicos sustituidos con quinuclidinas y composiciones farmaceuticas que los contienen
AR036041A1 (es) * 2001-06-12 2004-08-04 Upjohn Co Compuestos aromaticos heterociclicos sustituidos con quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen
US6562816B2 (en) 2001-08-24 2003-05-13 Pharmacia & Upjohn Company Substituted-heteroaryl-7-aza[2.2.1]bicycloheptanes for the treatment of disease
WO2003018586A1 (en) * 2001-08-24 2003-03-06 Pharmacia & Upjohn Company Substituted-aryl 7-aza[2.2.1]bicycloheptanes for the treatment of disease
CA2460075A1 (en) * 2001-09-12 2003-03-20 Donn Gregory Wishka Substituted 7-aza[2.2.1] bicycloheptanes for the treatment of diseases
BR0213612A (pt) 2001-10-02 2004-08-24 Upjohn Co Composto, composição farmacêutica, uso do composto e método para tratamento de doença ou condição
US6849620B2 (en) 2001-10-26 2005-02-01 Pfizer Inc N-(azabicyclo moieties)-substituted hetero-bicyclic aromatic compounds for the treatment of disease
JP2005511574A (ja) * 2001-10-26 2005-04-28 ファルマシア アンド アップジョン カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー Ｎａｃｈｒアゴニストとしてのｎ−アザビシクロ−置換ヘテロ二環式カルボキサミド
JP2005511613A (ja) * 2001-11-08 2005-04-28 ファルマシア アンド アップジョン カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー 疾患治療用アザビシクロ置換ヘテロアリール化合物
EP1442037A1 (en) 2001-11-09 2004-08-04 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Azabicyclic-phenyl-fused-heterocyclic compounds and their use as alpha7 nachr ligands
BR0307714A (pt) 2002-02-15 2005-02-09 Upjohn Co Benzoilamidas substituìdas com azabiciclo e tioamidas para tratamento de distúrbios relacionados ao cns
AU2003217275A1 (en) * 2002-02-19 2003-09-09 Pharmacia And Upjohn Company Azabicyclic compounds for the treatment of disease
CA2476681A1 (en) * 2002-02-19 2003-08-28 Bruce N. Rogers Fused bicyclic-n-bridged-heteroaromatic carboxamides for the treatment of disease
AU2003214936A1 (en) * 2002-02-20 2003-09-09 Pharmacia And Upjohn Company Azabicyclic compounds with alfa7 nicotinic acetylcholine receptor activity
WO2004013137A1 (en) * 2002-08-01 2004-02-12 Pharmacia & Upjohn Company Llc 1h-pyrazole and 1h-pyrrole-azabicyclic compounds with alfa-7 nachr activity
AU2003269401A1 (en) * 2002-11-01 2004-05-25 Pharmacia & Upjohn Company Llc Compounds having both alpha7 nachr agonist and 5ht antagonist activity for treatment of cns diseases
US20070155780A1 (en) * 2004-04-15 2007-07-05 Hitoshi Nakata Stabilized composition containing 4-amino-5-chloro-n-[(1r, 3r, 5s)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-y1]-2-[1-methylbut-2-ynyloxy]benzamide
PT2685986T (pt) 2011-03-18 2020-03-05 Genzyme Corp Inibidor de glicosilceramida-sintase
MA37975B2 (fr) 2012-09-11 2021-03-31 Genzyme Corp Inhibiteurs de synthase de glucosylcéramide
AU2021311131A1 (en) 2020-07-24 2023-03-23 Genzyme Corporation Pharmaceutical compositions comprising venglustat

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4207327A (en) * 1977-08-19 1980-06-10 A. H. Robins Company, Inc. N-(4-Pyrazolidinyl)benzamides and their amino precursors
EP0099194A3 (en) * 1982-07-03 1984-04-11 Beecham Group Plc Novel benzamides
EP0158265A2 (en) * 1984-04-13 1985-10-16 Beecham Group Plc Benzamide and anilide derivatives
CA1260474A (en) * 1984-12-03 1989-09-26 Raymond A. Stokbroekx Benzoxazol- and benzothiazolamine derivatives
GB8525913D0 (en) * 1985-10-21 1985-11-27 Beecham Group Plc Compounds
EP0200444B1 (en) * 1985-04-27 1992-11-11 Beecham Group Plc Azabicyclononyl-indazole-carboxamide having 5-ht antagonist activity
GB8520616D0 (en) * 1985-08-16 1985-09-25 Beecham Group Plc Compounds
GB8525844D0 (en) * 1985-10-19 1985-11-20 Beecham Group Plc Compounds
EP0235878A3 (en) * 1986-01-16 1989-06-14 Beecham Group Plc Novel compounds
DE3785507T2 (de) * 1986-07-31 1993-07-29 Beecham Group Plc Azabicyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung.

Also Published As

Publication number Publication date
EP0361629A3 (en) 1990-06-13
ATE107304T1 (de) 1994-07-15
KR890009923A (ko) 1989-08-04
IE881029L (en) 1989-06-24
IE883661L (en) 1989-05-24
IE62231B1 (en) 1995-01-11
JP2588265B2 (ja) 1997-03-05
IE63474B1 (en) 1995-04-19
EP0323077A1 (en) 1989-07-05
ES2053959T3 (es) 1994-08-01
DK82793A (da) 1993-07-08
DK82793D0 (da) 1993-07-08
HU204267B (en) 1991-12-30
KR970009588B1 (ko) 1997-06-14
ES2051867T3 (es) 1994-07-01
DK710488A (da) 1989-06-25
JPH01203365A (ja) 1989-08-16
US4983600A (en) 1991-01-08
AU2670288A (en) 1989-06-29
GB2213816B (en) 1991-05-08
DE3850255D1 (de) 1994-07-21
DE3850255T2 (de) 1994-09-22
GB8829164D0 (en) 1989-01-25
FI95031C (fi) 1995-12-11
EP0323077B1 (en) 1991-09-11
AU611976B2 (en) 1991-06-27
PT89286B (pt) 1994-11-30
EP0361629B1 (en) 1994-06-15
US5106843A (en) 1992-04-21
CA1334095C (en) 1995-01-24
PH27437A (en) 1993-07-02
EP0361629A2 (en) 1990-04-04
GR3002701T3 (en) 1993-01-25
GB2213816A (en) 1989-08-23
DK710488D0 (da) 1988-12-20
DE3864807D1 (de) 1991-10-17
HUT53101A (en) 1990-09-28
PT89286A (pt) 1989-12-29
IL88644A0 (en) 1989-07-31
FI885917A (fi) 1989-06-25
IL88644A (en) 1993-05-13
ATE67200T1 (de) 1991-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI95031B (fi) Menetelmä heterosyklisten yhdisteiden valmistamiseksi
CA2066640C (en) Heterocyclic compounds
JPH02202890A (ja) 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物
JPS62116580A (ja) 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物
EP0493031B1 (en) Dihydrobenzofuran carboxamides and process for their preparation
PL160812B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych amidyny i guanidyny PL PL
RU2056418C1 (ru) Производные замещенного имидазолидин-2-она, способ их получения и фармацевтическая композиция
PT99831A (pt) Processo para a preparacao de derivados de acido benzoico contendo uma cadeia lateral di-azaciclica ou azabiciclica
JPH06503331A (ja) 医薬品
AU707861B2 (en) 3-beta-aminoazabicyclo-octane or -nonane naphthamide derivatives as antipsychotic agents
NZ270371A (en) 3-phenylsulphonyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane derivatives; pharmaceutical compositions
ES2239226T3 (es) Derivados de 6h-oxazolo(4,5-e)indol como ligandos de receptores de acetilcolina nicotinicos y/o ligandos serotonergicos.
CZ280228B6 (cs) (Endo)-N//(8-methyl-8-azabicyklo/3.2.1/oktan-3-yl)-amino/-karbonyl/-2-(cyklopropylmethoxy)benzamid, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jeho obsahem
EP0339600A2 (en) Polycyclic amine derivatives useful as cerebrovascular agents
AU651171B2 (en) Oxazinobenzazole compounds
GB2225574A (en) Aryl ureas and carbamates as 5-htä antagonists
US5436251A (en) Treatment of anxiety and gastrointestinal disorders with azabicyclo carbonyl-2-(cyclopropylmethyloxy)benzamide
GB2269747A (en) A pharmaceutical aroyl-urea
CZ97191A3 (en) heterocyclic compounds

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
MM Patent lapsed

Owner name: JOHN WYETH & BROTHER LIMITED