PT89286B

PT89286B - Processo para a preparacao de arilo ou aroilo ureias e derivados do acido carbamico

Info

Publication number: PT89286B
Application number: PT89286A
Authority: PT
Inventors: Terence James Ward; Janet Christine White
Original assignee: Wyeth John & Brother Ltd
Priority date: 1987-12-24
Filing date: 1988-12-21
Publication date: 1994-11-30
Also published as: IE63474B1; ES2053959T3; DK82793D0; DE3864807D1; KR890009923A; GR3002701T3; AU2670288A; GB2213816B; DK710488A; HUT53101A; DE3850255D1; HU204267B; GB2213816A; IL88644A0; KR970009588B1; PT89286A; FI95031B; US4983600A; US5106843A; EP0323077B1

Description

DESCRIÇÃO

DO

MODELO DE UTILIDADE

N.° 89.286

REQUERENTE: JOHN WYETH & BROTHER LIMITED, inglesa, com sede em Huntercombe Lane South, Taplow, Maidenhead, Berkshire, SL6 OPH, Inglaterra

EPÍGRAFE: PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE ARILO OU

AROILO UREIAS E DERIVADOS DO ÁCIDO CARBAM1CO

INVENTORES: Terence James Ward e Janet Christine White

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883. Reino Unido, em 24 de Dezembro de 1 987, sob o No.8819728

INPI MOO Π6 HF 1C73Í

MEMÓRIA DESCRITIVA

Resumo

O presente invento diz respeito a um processo para a preparação de arilo ou aroilo ureias e de rivados de ácido carbâmico de formula

A-X-NHCW-Y-B e seus sais farmacêuticamente aceitáveis,

JOHN WYETH & BROTHER LIMITED

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE ARILO OU AROILO UREIAS, E DERIVADOS do Acido carbamico

-2em que A é um radical aromático especifico incluindo fenilo opcionalmente substituído, X éuma ligação directa ou CO W é 0 ou S, Y é MH ou S, e B é um anel azaciclico específico saturado por exemplo, tropan-3-ilo ou quinuclidin-3-ilo, os quais possuem actividade S-HT^-antagonistica e são, por exemplo, úteis no tra tamento de mignena, emesis, ansiedade, desordens gastro-intestq nais e como anti-psicóticos.

É caracterizado por exemplo pela reacção de um isocianato de isotiocianato de fórmula (VII)

A-X-NCW onde A, W, X são como anteriormente definidos, com uma amina ou álcool de fórmula (VIII)

B-YH nde B e Y são como anteriormente definidos.

Este invento diz respeito a com postos heterociclicos. Em particular o invento diz respeito a novas ureias aril ou ardil ou derivados de ácido carbâmico, e os correspondente análogos tio, a processos para a sua prepara ção, ao seu uso e a composições farmacêuticas que os contêm. Os novos compostos do invento são úteis como antagonistas dos receptores específicos 5-hidroxitriftamina (5-HT) como a seguir explicado. Certas ureias aril relacionadas e derivados de ácido carbâmico são divulgados nas Aplicações das Patentes Europeias

235878 e 255297.

Os novos compostos heterociclicos do presente invento são os de fórmula geral

A-X-NHCW-Y-B (I) e os seus sais ácidos de adição farmacêuticamente aceitáveis. Nesta fórmula A representa um radical aromático da fórmula

ou

-O'

7^ (c) (d), λ

-4onde a valência livre está ligada a qualquer anel fundido das fórmulas (a) ou (b),

R representa hidrogéneo ou um ou mais (eg 1 a 3) substituintes os mesmos ou diferentes seleccionados entre alquil inferior, alcoxi inferior ftalcomo alquiloxi inferior (eg,metoxi, etoxi, propoxi ou butoxi), ciclo alquiloxi (inferior), ciclo alquil (inferior)-alquiloxi inferior (eg. ciclopropilmetoxi), alquenil (inferior) alquiloxi (inferior) (eg. aliloxi) e halo alquiloxi (inferior) _7 , hidroxi, halogéneo (eg. cloro), halo alquil (infe rior) (eg. trifluorometil), amino, nitro, carboxamido, fenil alquiloxi (inferior) (no qual o grupo fenil pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes alquil inferior alquiloxi inferior ou halo), alquilamino (inferior), dialquila. mino (inferior) ou acilamino (eg alcanoilamino (inferior) ou ha lo alcanoilamino (inferior).

|h- |3

2

Z -Z representa CH^-CH, nr²-ch, o-ch, S-CH, CH₂-N, o-n, s-n, nr²-n, ch-nr² ou N-NR², /Ponde R é hidrogénio (inferior), ou fenil ou fenil alquil (i ferior) no qual os grupos fenil podem ser opcionalmente subst tuidos por um cu mais substituintes alquil inferior, alquiloxi inferior ou halo _7

4

Z -Z representa CH=CH,

O-CH₂ ou N=CH,

Z~* representa N ou CH r

Z representa O,S ou NH

X representa uma ligação direc ta ou CO,

W representa oxigénio ou enxp f re ,

Y representa NH ou O,

B representa um anel azacicli co saturado de fórmula

-5(II) onde n é ou ou onde m é ou

ou e R' é hidrogénio, ou alquil (inferior),

1,2 ou 3 e R* tem o significado dado acima

onde p é 0, 1 ou 2 (V)

-6ou

N-R

N-R (VI) onde e R^ são cada um hidrogénio ou alguil condição de que quando X é uma ligação directa inferior com a

A representa um grupo de fórmula (c) ou (d) e W representa oxigénio, então o anel (c) ou '(d) não contem um substituinte orto na cadeia la. teral -X-NHCW-Y-B.

termo inferior conforme aqui usado significa que o radical referido contem até 6 átomos de carbono. 0 radical contem preferivelmente até 6 átomos de carbono. Por exemplo, um grupo alquil inferior pode ser de cadeia linear ou ramificada e pode ser metil, etil, propil ou bu t i 1.

Preferivelmente X representa

CO.

Quando A representa um radical de fórmula (c) acima, o radical tem preferivelmente a fórmula (XIV)

9 ' onde R a R são independentemente hidrogénio ou um substituinte r! como acima defirfido. Significados particularmente preferidos são aqueles em que R é alcoxi inferior (eg metoxi) e R^ são hidrogénio e aqueles em que R^ é alquiloxi inferior (eg. metoxi) ou ciclo alquil (inferior) alquiloxi (in , , ^— ferior) (eg. ciclopropilmetoxi), R e hidrogénio, R '⁹ '.eg .7 e ammo ou alguilamino inferior e R é halo dos preferidos são aqueles em que R' e R^ são cloro e R^ e R são hidrogénio.

cloro). Outros significa

No radical B de fórmula (II), n preferivelmente é 2 e R é alquil inferior, preferivelmente me til. O radical no qual n é 2 e R^ é metil é conhecido como trp pan-3-il, ou então 8-metil-8-azabiciclo /73,2,1 J7octan-3-il.

radical de fórmula (III) é co nhecido como quinuclidinil, ou então 1-azabiciclo /2,2,2 Joctan -3-il.

No radical de fórmula (IV), pr£ ferivelmente m é 2 e R é preferivelmente ^-alquil, particu larmente metil.

No radical de fórmula (V), pé preferivelmente 1.

Os compostos do invento podem conter um ou mais átomos de carbono assimétrico de tal modo que os compostos podem existir em formas estereoisoméricas di^ ferentes. Os compostos podem, por exemplo, existir como racematos ou formas òpticamente activas . As formas òpticamente activas podem ser obtidas por resolução dos racematos ou usando uma forma òpticamente activa do material de partida no processo a seguir descrito. Além disso os radicais tal como os das fórmulas (II) e (IV) podem existir em duas configurações diferentes, correspondendo à configuração endo como na tropina e à configuração exo como na pseudotropina. Prefere-se a configura ção endo.

-8Os compostos do invento são ureias aril ou aroil ou derivados de ácido carbâmico (ou seus análogos tio correspondentes) e podem ser preparados por métodos conhecidos para os preparações de ureia e derivados de ácido carbâmico ( e análogos tio).

Num primeiro processo geral para a preparação de compostos do invento compreende a reacção de um isocianato ou isotiocianato de fórmula (VII)

A-X-NCW (VII) (onde A, W e X são como acima definidos) com uma amina ou alco ol de fórmula (VIII)

B-YH (VIII) (onde B e Y são como acima definidos).

Tal reacção pode, por exemplo, ser efectuada à temperatura ambiente num sclvente orgânico.

Os compostos do invento nos quais Y representa NH podem ser preparados por um processo alternati vo no qual um composto de fórmula geral (IX) a-x-nhcwnh₂ (IX) (onde A, W e X são como acima definidos) reagiu com uma amina de fórmula geral b-nh₂ (X)

(onde B é como acima definido). Este processo pode ser efectuado na ausência de um solvente mas é normalmente efectuado por aque cimento dos reagentes na presença de um solvente orgânico inerte apropriado, por exemplo tolueno, piridina, xileno, clorobenzeno, dimetilformamida ou dioxano. A piridina é o solvente preferido. Muitas vezes é conveniente refluxar os reagentes no sol vente.

Os compostos do invento nos quais X representa co podem ser preparados por acilação de um composto de fórmula nh₂cwy-b (XI) (onde Y, W e B são como acima definidos) com um agente de acila_ ção contendo o grupo A-CO- (onde A é como acima definido). Exem pios de agentes de acilação são derivados reactivos de ácidos de fórmula ACOOH tal como os ácidos halogéneos (e.g. o ácido clorídrico) e o anidrido.

Os compostos do invento no qual X representa uma ligação directa e Y é NH podem ser preparados por reacção de um isocianato ou isotiocianato de fórmula

B-NCW (XII) (onde B e W são como acima definidos) com uma amina de fórmula a-nh₂ (XIII) (onde A é como acima definido).

Os compostos do invento nos quais B representa o N-óxido do radical (III) podem ser preparados por oxidação de um composto no qual B representa o radical (III) com, por exemplo, peróxido de hidrogénio ou um perácido.

Se em qualquer dos processos anteriores um reagente contiver grupos que seriam afectados sob as condições de reacção empregadas para a reacção, o grupo pode ser protegido e o grupo de protecção subsequentemente removido.

Os materiais de partida para os pro cessos anteriores ou são descritos na literatura ou podem ser preparados por métodos conhecidos para compostos análogos.

Nos processos acima descritos o com posto do invento é obtido como um sal ácido de adição, a base livre pode ser obtida por basificação de uma solução do sal ác_i do de adição. Contráriamente, se o produto do processo for uma base livre, um sal ácido de adição, particularmente um sal ácido de adição farmaceuticamente aceitável pode ser obtido por dissolução da base livre num solvente orgânico apropriado e tra tamento da solução com um ácido, de acordo com os processos con vencionais para a preparação de sais ácidos de adição a partir de compostos base.

Exemplos de sais ácidos de adição de ácidos inorgânicos e orgânicos, tal loridrico, bromidrico, fosfórico, tart' cítrico, acético, fórmico, metanosulf , oxálico e succínico.

são os formados a partir como ácidos sulfúrico, c rico, fumárico, maleico, nico, p-toluenosulfónico |o. |(U

Os compostos do presente invento possuem actividade farmacológica. Em particular eles antagonizan receptores 5-hidroxitriftamina especifico (5-HT) em animais de sangue quente. Especificamente os compostos possuem actividade antagonistica 5-HT^ e são assim de valor em condições onde o antagonismo dos receptores 5-HT-. é desejável. Os antagonistas δ-ΗΤ^ são também designados droxitriftamina neuronal ’ antagonistas de receptores 5-hie antagonistas de M-receptor serotonina (5-hidroxitriftamina). Tais compostos foram descritos como sendo úteis inter alia no tratamento de migrena, emesis, ansiedade, desordens gastrointestinais e como anti-psicóticos.

-11Os compostos do invento são testados para actividade antagonistica no átrio direito isolado do coração do coelho com base no método de Fozard J.R., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 1984, 326 , 36-44. Este proces so baseia-se na capacidade do 5-HT para estimular receptores 5-HT₃ presentes nos terminais do nervo simpatético no coração causando libertação de noradrenalina a qual evoca um aumento do ritmo de batimentos. A potência antagonista é expressa como -log IC_5Q (onde ^IC5q θ ^a concentração de antagonista que reduz a resposta cromatrópica a 5-HT 10”^ em 50% ).

Quando testados por este processo N- (l-azabicicloZ'2,2,2_7octan-3-il)-N ¹ - ( 3,5-diclorof enil ) ureia θ N-Zy/l-azabiciclo £2,2, 2_7octan-3-il Jamino_7carbonil_7-2-metO' xibenzamida, compostos representativos deste invento, têm, respectivamente, -log de 8,3 e 8,67. O (S)-enantiómero do composto inicial tem -log ΙΟ,-θ de 9,3.

Os compostos deste invento são tes tados para a sua actividade potencial anxiolitica por um proces so de teste medindo a actividade exploratória do rato numa ca_i xa de dois compartimentos cloro/escuro com base no processo de B Costall et al, Neuropharmacology, 1987, 26 , 195-200 e J.N. Crawley et al., Pharmac Biocham. Behav., 1980, 13 , 167-170. O teste envolve grupos de ratos de observação colocados numa cai xa aberta, um terço da qual é pintada de preto e iluminada sob uma luz vermelha suave e divididos do resto da caixa a qual é pintada de branco e profusamente iliminada. O acesso entre as duas secções é através de uma abertura no centro da divisória. Os grupos de ratos são tratados com um veiculo ou composto de teste e medimos vários parâmetros de comportamento dos animais incluindo o número de recúos exploratórios feitos pelos ratos em cada secção e o número de vezes em que os ratos atravessam as linhas marcadas no chão de cada secção. Para cada grupo de tratamento calculamos o número de atravessamento das linhas e recúos em cada secção da caixa. As diferenças entre os grupos tratados por droga e os veículos de controlo tratados são com

-12parados usando o teste E-Student não emparelhado. Agentes anxiçó ticos padrão aumentam significantemente a locomoção e recúos na secção da luz. Os compostos de teste são considerados como sendo activos se eles induzirem um conjunto semelhante de mudanças e, um particular, se eles produzirem um aumento significante (p 0,05) na actividade de recúo na secção iluminada da caixa. Os resultados para os compostos do invento em agente anxiolitico padrão são apresentados a seguir:

Composto	%	de Variação Relativa	aos controlos
(dose mg/kg s.c.)	Cruzamentos da linha	Recúos
Ex. 1 (0,1)	+	40 %**	+ 8 5%*
Ex. 5 (0,1)	+	20%	+ 73%*
Ex . 12 (1 ,0 )	+	42%*	+ 75%***
Ex. 13 (0,1)	+	6 9%**	+ 90%**
Clorodiazepóxido(2,0)	+	42%*	+ 77%**
* P < 0 ,0 5	**	: P < 0 ,01	P <.0 ,00

(Teste T-Student de veículo tratado).

invento fornece ainda um composto de fórmula (I) ou um seu sal ácido de adição farmacêuticamente aceitável para uso em receptores antagonizantes 5-HT^ num mamífero.

Num aspecto adicional o invento fornece o uso de um composto do invento para o tratamento de migrena, emesis, ansiedade, desordens gastro-intestinais ou desordens psicóticas. O invento também fornece um método para o trtamento de migrena, emesis, ansiedade, desordens gastro-intestinais ou desordens psicóticas o qual compreende a administração a um animal de sangue quente com sua necessidade de

uma quantidade efectiva do composto do invento. Para certas das condições acima mencionadas é claro que os compostos podem ser usados profilacticamente bem como para o alivio de sintomas agudos. As referências aqui contidas ao tratamento ou análogas devem ser compreendidas como incluindo tal tratamento profilático, bem como tratamento das condições agudas.

As propriedades anti-eméticas dos compostos são particularmente vantajosas no tratamento da náusea e vórtiitos associadas com agentes quimoterapêuticos do cancro e terapia da rediação. Os compostos são portanto de uso no tratamento do cancro por agentes quimoterapêuticos (agentes c_i totóxicos ou citostáticos, tal como cisplatina, doxorabicina e ciclofosfamida) bem como irradiação. Por consequência, o inveq to também fornece um produto contendo um agente quimoterapêuti. co do cancro e um composto do invento como uma preparação conjunta para uso simultâneo, separado ou sequencional na terapia do cancro.

Num especto adicional o invento fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto do invento em associação com um suporte farmacêuticamente ace_i tável. Qualquer suporte apropriado conhecido na arte pode ser usado para preparar a composição farmacêutica. Em tal composição, o suporte é geralmente um sólido ou líquido ou uma mistura de um sólido e um liquido.

As composições na forma sólida in cluem pós, grânulos, pastilhas, cápsulas (e.g. cápsulas de gelatina dura e mole), supositórios e pessários. Um suporte sóly do pode ser, por exemplo, uma ou mais substâncias que podem também actuar como agentes fragrantes, lubrificantes, solubily zantes, agentes de suspensões, agentes de enchimento, deslizan tes, auxiliares de compressão, agentes ligantes ou desintegradores de pastilhas; pode também ser material encapsulante. Em pós o suporte é um sólido finamente dividido o qual está em mistura com um ingrediente activo finamente dividido. Em pastilhas o ingrediente activo está misturado com um suporte tendo

-14as propriedades de compressão necessárias em proporções apropriadas e compactado na forma e tamanho desejado. Os pós e pa_s tilhas contêm preferivelmente até 99%, e.g. de 0,03 a 99%, pre ferivelmente 1 a 80% do ingrediente activo. Suportes sólidos apropriados incluem, por exemplo, fosfato de cálcio, estearato de magnésio, talco, açucares, lactose, dextrina, amido, gelat_i na, celulose, metil celulose, carboximetil celulose de sódio, polivinilpirrolidona, ceras de baixa fusão e resinas de permutação iónica.

O termo composição pretende incluir a formulação de um ingrediente activo com material enca psulante como suporte para obter uma cápsula na gual o ingrediente activo (com ou sem outros suportes) é envolvido pelo supor te, o qual está assim em associação com ele. Análogamente inclu em-se comprimidos.

As composições na forma liquida incluem, por exemplo, soluções suspensões, emulsões, xaropes, elixires e composições pressurizadas. Os ingredientes activos, por exemplo, podem ser dissolvidos ou suspensos num suporte de liquido farmacêuticamente aceitável tal como água, num solvente orgânico, uma mistura de ambos ou óleos ou gorduras farmacêuticamente aceitáveis. O suporte liquido pode conter outros aditivos farmacêuticamente apropriados tal como solubilizantes, emulsificantes, tampões, preservativos, adoçadores, agentes fragrantes, agentes de suspensão, agentes de espessamento,corantes , reguladores de viscosidade, estabilizadores ou osmo-re guiadores. Exemplos apropriados de suportes líquidos para admi. nistração oral e parenteral incluem água (particularmente contendo aditivos como acima e.g. derivados de celulose, preferivelmente carboximetil celulose de sódio), alcóois (incluindo alcóois monohidricos e alcóois polihidricos e.g. glicerol e glicóis) e seus derivados, e óleos (e.g. óleo de coco fraccionado e óleo de arachis). Para administração parenteral o supor te pode também ser um ester oleoso tal como oleato de etil e

miristato de isopropil. Os suportes líquidos estéreis são usados em composições de forma liquida estéril para administração parenteral.

As composições farmacêuticas liquidas que são soluções ou suspensões estéreis podem ser utilizadas, por exemplo, por injecção intramuscular, intraperitoneal ou subcutânea. As soluções estéreis podem também ser adm_i nistradas intravenosamente. Quando o composto é oralmente acti^ vo pode ser administrado oralmente ou na forma de composição sólida ou liquida.

Os compostos do invento podem também ser administrados por via nasal. Quando formulados para administração nasal as composições podem compreender um compos to do invento num suporte liquido; tais composições podem ser administradas por exemplo na forma de atomização ou como gotas. 0 suporte liquido pode ser água (o qual pode conter mais componentes para fornecer a desejada isotomicidade e viscosida de da solução.

A composição pode também conter mais excipientes tal como preservativos, agentes tensio activos e análogos. As composições podem estar contidas num aplicador nasal que permite que a composição seja administrada como drq gas ou uma atomização. Para administração a partir de um contentor aerosol a composição deverá incluir um propelante.

Preferivelmente a composição far macêutica está na forma de dosagem unitária, lg como pastilhas ou cápsulas. Em tal forma, a composição é sub-dividida em doses unitárias contendo quantidades apropriadas do ingrediente acti vo; as formas de dosagem unitária podem ser composição empacotada, por exemplo pós empacotados, frascos, ampolas, seringas pré-cheias ou sáquias contendo liguidos. A forma de dosagem unitária pode ser, por exemplo, a própria cápsula ou pastilhas ou pode ser o número apropriado de quaisquer de tais composições na forma empacotada.

-16A quantidade do ingrediente activo na composição de dose unitária pode ser variada ou ajust_a da de 0,5 mg ou menos a 750 mg ou mais, de acordo com a necessi dade particular e da actividade do ingrediente activo.

O invento também inclui os compostos na ausência do suporte onde os compostos estão na forma de dosagem unitária.

Os exemplos seguintes ilustram o invento.

Exemplo 1

N-(l-azabiciclo /~2,2,2_7octan-3-il-N'-(3,5-diclorofenil)ureia

Uma solução de isocianato de

3,5-diclorofenil (1,88 g; 10 mmol) um tolueno (20 ml) foi adi cianada a 0° a l-azabicicloZ~2,2,2_7octan-3-amina (3-aminoquinuclidina) (1,26 g; 10 mmole) em THF (40 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e evaporada à secura. 0 resíduo foi dividido entre éter e ácido clorídrico diluido. A fase aquosa foi basifiçada com carbonato de potássio e extraída com acetato de etil. A fase acetato de etil sece (Na2SO^) foi evaporada e o residuo (1,64 g) convertido em 1:1 oxalato, quarto hidratado, mp 208-209°C (dec).

EXEMPLO 2

N-/??7l-azabiciclo/72,2,2.7octan-3-il_7aminog7carbonil_7-3,5-diclorobenzamida

3-Aminoguinuclidina (1,26 g; 10 mmol) e 3,5-diclorobenzoilureia (2,2 g; 9,44 mmol) em piridina (15 ml) foram agitadas e refluxadas durante a noite sob azoto, filtradas a quente e deixadas arrefecer à temperatura ambiente. 0 precipitado sólido foi recolhido, lavado com acetato de etil e seco para obtermos o composto em epigrafe (0,93 g) o qual foi convertido no cloreto , monohidrato mp 253-254°C.

EXEMPLO 3 (Endo)-N-(3,5-diclorobenzoil )-0-( 8-metil-8 -azabiciclo /3,2,1_7 octa-3-ilIcarbonato

Dissolvemos tropina (1 g; 7,0 9 mmol) em diclorometano (10 ml) e a seguir tratamos com isocianato de 3 ,5-diclorobenzoil (1,6 g; 7,34 mmol) em diclorometano (8 ml) para obtermos uma solução clara, a qual foi deixada du rante a noite sob azoto. Juntamos metanol, a solução foi evaporada, e o resíduo digerido com éter para obtermos o produto,

1,62 g. Este foi digerido em acetonitrilo refluxante (40 ml) durante cerca de 30 mins, recolhido e seco para obtermos 0 ,32 g contendo l/θ mole de acetonitrilo mp 175-177°C.

-18EXEMPLO 4

N-(3,5-diclorofenil)-N^,-(l,2-dietilpirazolidin-4-il)ureia

Uma solução de 4-amino-l,2-dietilpirazolidina (1,26 g; 8,8 mmol) em tolueno anidro (5 ml) foi adicionado a uma solução de isocianato de 3,5-diclorofenil (1,71 g; 9,1 mmol) em tolueno seco (20 ml) e a mistura foi agitada durante a noite.

O precipitado sólido foi recolhido, lavado com tolueno e seco para obtermos o composto em epígrafe, 1,94 g. Este foi convertido no maleato 1:1, mp 165-167°C

EXEMPLO 5

N-/7£ZTl-Azabiciclo/~2,2,2J7octan-3-i 1_7-aminog/carboni V7-2-me toxibenzamida (a) Isocianato de 2-metoxibenzoil

Aquecemos 2-metoxibenzamida (2,27 g; 15,04 mmol) e cloreto de oxalil (2,4 g; 18,9 mmol) em conjunto em 1,2-dicloroetano (40 ml) durante 16 h a refluxo. A solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida num re síduo a qual foi re-evaporado com tolueno para obtermos o isocianato de acil em bruto na forma de um óleo (2,94 g).

-19(b ) N-/77/71-AzabicicloA 2,2,2^7octan-3-ilJ7amino_7carbonil_7-2-metoxibenzamida

Este composto foi preparado pelo processo do exemplo 1, usando 3-aminoquinuclidina (0 .63 g, 5 mmol) e isocianato de 2-metoxibenzoil (1,0 g; 5 mmol), originando o produto em epígrafe em bruto (1,6 g) o qual foi purifi. cado como o seu fumarato 1:1 pm 187-188°C (0,79 g).

EXEMPLO 6

N-(Azabiciclo/72,2,2J7octan-3-il)-N^l-(3,5-diclorofenil)tiureia

Suspendemos tiofosgeno (1,0 ml;

1,5 g ; 13,13 mmol) em água (10 ml) e agitamos vigorosamente, enquanto adicionamos durante 1 min. 3,5-dicloroanilina (1,62 g, 10 mmol) em clorofórmio (8 ml). Juntamos trietilamina (1,4 g,

13,86 mmol) e a agitação continuou durante 30 min.

A fase aquosa foi rejeitada e o clorofórmio retido.

Dissolvemos dicloreto de 3-aminoquinuclidina (1,99 g, 10 mmol/ em água (2 ml) e tratamos com grânulos de hidróxido de sódio até o pH ser 9. Esta solução foi a seguir adicionada à solução anterior de clorofórmio e as duas agitadas em conjunto durante a noite.

A fase aquosa foi extraída 3 vezes com clorofórmio. O conjunto das fases orgânicas foi lavado uma vez com água. Separou-se um óleo insolúvel. Este material foi digerido com diclorometano durante 3 h para obtermos o pro.

-20 duto em epígrafe, 2,09 g, mp 137-140°C, como cloreto contendo 0 , 5 mole de diclorometano não removível por secagem.

EXEMPLO 7

Endo-N ^l-(3,5-diclorofenil)-N^,-(8-metil-8-azabiciclo/'3,2,1 7~

-octan-3-illureia

O composto anterior foi preparado, seguindo o processo do Exemplo 1, a partir de 3,5-diclorofenilisocianato (0,94 g; 5 mmol) e (endo)-8-metil-8-azabiciclo /73,2 , l_7octan-3-amina ( 3-aminotropano ) (0,70 g, 5 mmol). O pro duto foi isolado como o maleato 1:1 (0,58 g), mp 208-210°C.

EXEMPLO 8

N- (l-Azabiciclo/72,2 , 2J7octan-3-il )-N ' - ( 3-trif luorometil /f enil) ureia

O composto anterior foi preparado , seguindo o processo do Exemplo 1, a partir de 3-aminoquinu clidina (0,63 g; 5 mmol) e isocianato de 3-trifluorometilfenil (0,94 g 5 mmol). O produto foi isolado como o cloreto (1,02 g) pm 245-247°C.

λ

-21EXEMPLO 9

Ν- (1-Azabiciclo£~2,2,2 7octan-3-il)-Ν¹ -(4-clorofenil)ureia composto anterior foi preparado seguindo o processo do Exemplo 1, a partir de 3-aminoquinuclidina (0,63 g, 5 mmol) e isocianato de 4-clorofenil (0,768 g;

mmol). O produto foi purificado como o maleato 1:1 (1,23 g), mp 182-183°C (dec).

EXEMPLO 10

N-(1-Azabiciclo£~2,2,2 7octan-3-i 1 )-N'-(l-metil-lH-indol-3-il) ureia

O composto anterior foi prepara do , seguindo o processo do Exemplo 1, a partir de 3-aminoguinu clidina (0,96 g; 7,62 mmol) e l-metil-3-isocianatoindol (prepa_ rado a partir de 1,5 g ; 7,5 mmol), de azida de 1-metilindol-3-carbonil o gual foi preparado por reacção de ácidos l-meti_l indol-3-carboxilico com azida de difenilfosforil). O produto foi isolado como oxalato 1:1 (0,32 g), um terço de 2-propanol, mp (duplo) 120-124°C, 130-132°C.

-22EXEMPLO 11

Ν-(l-Azabiciclo/~2,2,2J7octan-3-il)-N¹ -(2-benzotienil)ureia composto em epígrafe foi prepa rado, seguindo o processo do Exemplo 1, a partir de 3-aminoqui nuclidina (0,53 g; 4,21 mmol) e 2-isocianatobenzotiofeno (0,73 g; 4,17 mmol). 0 produto foi isolado como o oxalato 1:1 (0,18

g), um guarto hidratado, mp 204-206°C.

EXEMPLO 12 (S)-(-)-N-(l-Azabiciclo/72,2,2j7octan-3-il)-N¹ -(3,5-diclorofenil)ureia ( a ) (35)-3-/ ( S ) - cx-me ti lbenzi lamino_7quinuclidina

Uma mistura de cloreto de 3-qu/ nuclidina (80,5 g; 0,5 mmol), (S)-C*-metilbenzilamina (180 g 1,49 mol), cianoborohidreto de sódio (31 g; 0,5 mol), peneiro molecular 3 $ (75 g) , metanol (750 ml), e ácido clorídrico gq soso suficiente para obtermos pH de aproximadamente 5, foi agi_ tada em gelo durante 1 h, e a seguir à temperatura ambiente du rante a noite, com adição de ácido clorídrico conforme necessá rio para manter o pH 6. A mistura foi filtrada e o filtrado evaporado. 0 resíduo foi dissolvido em água, basifiçado com hidróxido de potássio, e extraído com acetato de etil. Os extrac tos de acetato de etil foram secos (Na2SO^)_z evaporados e des-23-

tilados. A fracção produto, bp 138-142°C (2 mbar) foi fraccionalmente cristalizado como o seu cloreto para obtermos o composto em epígrafe (29, 22 g), mp 238-242°C (mudança de fase 193-200°C) .

(b) (S)-(-)-3-aminoquinuclidina

Cloreto de (3S)-3-/ ( S )-(X-metilbenzilamino /quinuclidina (24, 38 g; 91,5 mmol/em água (80 ml) e ácido acético glacial (130 ml/foi hidrogenado sobre 10% Pd/c (l,lg) a 50°C'e 40 psi (cerca de 2,7 x 10 Pa). A mistura foi filtrada, o filtrado tratado com ácido clorídrico concentrado (10 ml) e evaporado. O resíduo foi digerido com isopropanol pa ra obtermos o composto dicloreto em epígrafe (16,6 g). Uma segunda colheita (0,5 g) de sal dibrometo, mp 273-280°C (mudança de fase 240 °C ) / QC/|⁵=16° (C=l, H_2Q ) foi obtido a partir de água mãe de isopropanol por tratamento com ácido bromidrico em excesso e concentrando num pequeno volume até ocorrer a cristalização.

(c) (S)-(-)-N-(l-Azabiciclo/72,2,27octan-3-il)-N¹ -(3,5-diclorofenil)ureia composto anterior foi prepara, do, seguindo o processo do Exemplo 1, a partir de (S)-3-amino quinuclidina (1,98 g; 15,71 mmol) e isocianato de 3,5-dicloro fenil (2,96 g; 15,74 mmol) para obtermos o composto em epigra fe (0,95 g), mp 200-201°C, /0(/^=-21, (C=1 , CHC1₃).

EXEMPLO 13 (R)-(+)-N-(l-Azabiciclo/72,2,2j7octan-3-il) - N ¹ - ( 3,5 -d ic lo ro fenil lureia ( a ) - (3R)-3-/~(S)~ ci-me tilbenzi lamino J^quinucl idina composto anterior foi obtido a partir das águas-mãe de cloreto de (3S)-/ (S )-OÇ-metilbenzilam_i no /quinuclidina, a preparação do qual é dada no exemplo 12a, por cristalização fraccionada como o 1:1 di-p-toluoil-L-tartarato (44,8 g), mp 172-174°C.

(b) ( R ) - (+ )-3-aminoquinuclidina (3R)-3-/(S)-cC-metilbenzilamina/ quinuclidina di-p-toluoil-L-tartarato (39,7 g; 62,6 mmol) foi dividido entre éter (200 ml) e hidróxido de potássio aquoso 5M (50 ml). A fase aquosa foi extraida de novo com éter, o conjun to das fases etereos seco (Na₂SO^) e evaporado. O resíduo foi hidrogenado em ácido acético glacial (130 ml) sobre 10% Pd/c (1,1 g) a 50°C e 45 psi (cerca de 3,1 x 10 Pa).

A mistura foi processada como no exemplo 12b para obtermos o composto dicloreto um epigrafe (10,1 g), / OC /^ =+16,5 (C=l, Η₂<0) com uma segunda colheita de dibrometo (0 ,5 g) , mp 284-288°C (mudança de fase > 230°C) .

-25(c ) (R)-( + )- N-(l-AzabicicloZ~2,2 , 2_7octan-3-il ) -N-(3, 5-diclorofenil)ureia

O composto anterior foi prepara do, seguindo o processo do Exemplo 1, a partir de (R)-3-aminoquinuclidina (1,26 g; 10 mmol) e isocianato de 3,5-diclorofenil (1,88 g; 10 mmol) para obtermos o composto em epígrafe um quarto hidratado (1,35 g ), mp 190-194°C (forma uma goma a 180183°C). /<X/2³= +23° (C=l, CHC1₃ ) .

EXEMPLO 14

N-/~Z~á~l-^Azabi ciclo 072,2,2_7octan-3-il_7amino j/carboni 13-3- trif luo rometilbenzamida (a) N-Trifluorometilbenzoilureia

Uma mistura de ácido 3-trifluorometilbenzóico (10 g; 52,6 mmol) e cloreto de tionil (15 ml) foi aquecida sob refluxo durante 0,75 h. O excesso de cloreto de tionil foi evaporado, juntamos ureia (10 g; 167 mmol) ao re siduo, e a mistura aquecida a 100-110°C durante 1,5 h. O sólido foi extraído sob refluxo com água (20 ml), arrefecido, basji ficado com bicarbonato de sódio, o sólido recolhido e recrista lizado a partir de ácido acético aquoso para obtermos o produto (8 g), mp 191-193°C.

(b ) N-///~l-azabiciclo/72 , 2,2_7octan-3-il J amino_7carbonil J7-3- tri fluorometil /benzamida

O composto em epígrafe foi preparado a partir de dicloreto de 3-amino guinuclidina (1,0 g 5 mmol), 3-trifluorometilbenzoilureia (1,16 g; 5 mmol) e diiso propiletilamina (1,29 g; 10 mmol) em piridina (20 ml), por re fluxo sob azoto durante a noite. O solvente foi evaporado e o resíduo processado como no Exemplo 1. O produto (1,18 g) foi convertido no sal oxalato, mp 197-200°C.

EXEMPLO 15

N-/7/~l-azabiciclo/~2 ,2, 2_7octan-3-ilj^|,amino_7carbonilg7-4-metoxibenzamida

O composto em epígrafe foi preparado, seguindo o processo do Exemplo 14b, a partir de dicloreto de 3-aminoquinuclidina (1,0 g; 5 mmol), 4-metoxibenzoilureia (0,97 g; 5 mmol) e di-isopropiletilamina (1,29 g; 10 mmol em piridina (20 ml). O produto (1,12 g) foi convertido um 1:1 maleato semi hidratado, mp 166-168°C.

Λ

-27EXEMPLO 16

N-/~ZY~l-Azabiciclo/~2,2 , ^/octan-B-ilJ/aminog^carbonil^naf taleno-2-carboxamida (a) 2-Naftoilureia composto em epigrafe foi preparado, seguindo o processo do Exemplo 14a a partir de ácido

2- naftóico (8,2 g; 47,7 mmol), cloreto de tionil (40 ml) e ureia (10 g; 167 mmol) para obtermos o composto em epigrafe (7, 1 g) , mp 20 7-20 8°C.

(b) N-/7~/Çl-Azabiciclo/~2,2,2_7octan-3-il_7amino7carbonil/7naftaleno-2-carboxamida

O composto acima foi preparado, seguindo o processo do Exemplo 14b, a partir de dicloreto de

3- aminoquinuclidina (1,0 g; 5 mmol), 2-naftoilureia (1,07 g;

mmol) e di-isopropiletilamina (1,29 g; 5 mmol) em piridina (20 ml). O composto em epigrafe foi isolado como cloreto semi hidratado (1,39 g), mp 271-273°C (dec.)

EXEMPLO 17

N-Zy/Çl-Azabiciclo/TZ ,2,2 7octan-3-il 7 amino.7carbonilÇ7-2-f urancarboxamida

O composto anterior foi preparado, segindo o processo do Exemplo 14b, a partir de dicloreto de 3-aminoquinuclidina (1,0 g; 5 mmol), 2-furoilureia (0,77 g; 5 mmol), e diisopropiletilamina (1,3 g; 10 mmol) em piridina (20 ml). O produto (0,58 g) foi convertido no 1:1 succianato mp 156-159°C.

EXEMPLO 18

N-á777l-Azabicicloá~2,2 , 2-7octan-3-ilj7aminog7carbonil_7-2,6-dimetilbenzamida (a) 2, 6-Dimetilbenzoilureia

O composto acima Exemplo 14a, a partir de mmol), cloreto de tioni para obtermos o composto foi preparado ácido 2,6-dime^ 1 (15 ml ) e em epígrafe seguindo o processo do tilbenzóico (10 g; 66,7 ureia (10 g; 168 mmol) (8 ,9 g) , mp 210-213°C.

(b) N-áZ~Z~l-Azabiciclo/~2,2,2_7octan-3-il_7amino_7carbonil_7-2,6-dimetilbenzamida.

O composto anterior foi prepara do, seguindo o processo do Exemplo 14b, a partir de dicloreto de 3-aminoquinuclidina (1,0 g; 5 mmol), 2,6-dimetilbenzoilureia (0,96 g; 5 mmol) e diisopropiletilamina (1,3 g; 10 mmol) um pi ridina (20 ml) por refluxo durante 4 dias. O produto foi recris talizado a partir de acetonitrilo para obtermos o composto um epígrafe um quarto hidratado (0,54 g), mp 230-231°C.

-29EXEMPLO 19

N-Z27~l-Azabiciclo/~2,2,2_7octan-3-ilj7aminoJ7carbonilJ7-2-tiof enecarboxamida

O composto acima foi preparado, seguindo o processo do Exemplo 14b, a partir de dicloreto de 3-aminoquinuclidina (1,0 g; 5 mmol), 2-tienoilureia (0,85 g ;

mmol) e diisopropiletilamina (1,3 g; 10 mmol) em piridina (20 ml) .

O produto (0,79 g) foi converti, do em cloreto semi hidratado, mp 232-233°C.

EXEMPLO 20

N-/77?l-AzabicicloZ72,2,2f7octan-3-ilH7amino27carbonil27-2-f luoro benzamida (a ) Isocianato de 2-fluorobenzoil

O composto acima foi preparado seguindo o processo do Exemplo 5a, a partir de 2-fluorobenzamida (0,97 g; 6,98 mmol) e cloreto de oxalil (1,08 g; 8,36 mmol) em 1,2-dicloroetano (20 ml) para obtermos o produto em bruto (1,3 g).

(b ) N-ZZAl-Azabiciclo/72,2,2_7octan-3-il7amino.7carbonil.7-2-fluorobenzamida composto acima foi preparado (seguindo o processo do Exemplo 1, a partir de 3-amino-quinu-30-

clidina (0,63 g; 5 mmol) e isocianato de 2-fluorobenzoil em bruto (1,3 g; ca 7 mmol). O produto (1,35 g) foi convertido em 1:1 succianato, mp 187-188°C.

EXEMPLO 21

N-///~l-Azabiciclo/~2,2,2_7octan-3-il_7aminoj/carbonil j/-2-etoxibenzamida (a ) Isocianato de 2-etoxibenzoil

O composto acima foi preparado, seguindo o processo do Exemplo 5a, a partir de 2-etoxibenzamida (1,15 g; 6,97 mmol) e cloreto de oxalil (1,08 g; 8,36 mmol) em 1,2-dicloroetano (20 ml) para obtermos o produto em bruto (1,59 g) .

( b) N-/77.'~l-Azabiciclo/~2,2,2 7octan-3-ilJ7 amino 7carbonil_7-2etoxibenzamida composto acima foi preparado seguindo o processo do Exemplo 1, a partir de 3-aminoquinuclidina (0,63 g; 5 mmol) e isocianato de 2-etoxibenzoil em bruto (1,59 g, ca 7 mmol). O produto (1,77 g) foi convertido em 1:1 fumarato, mp 198-199°C.

-31EXEMPLO 22

O composto acima foi preparado, seguindo o processo do Exemplo 5a, a partir de 2-isopropoxiberi zamida (0,44 g; 2,46 mmol) e cloreto de oxalil (0,38 g; 2,97 mmol) em 1,2-dicloroetano (10 ml) para obtermos o produto em bruto (0,58 g) .

(b) N-/~/7ri-Azabiciclo/~2,2, 2j7octan-3-il_7aminoJ7carbonil7-2«

-isopropoxibenzamida

O composto acima foi preparado, seguindo o processo do Exemplo 1, a partir de 3-aminoquinuclidina (0,31 g; 2,46 mmol) e isocianato de 2-isopropoxibenzoil em bruto (0,58 g; ca 2,5 mmol). O produto (0,51 g) foi conver tido no 1:1 fumarato, mp 171-178°C.

EXEMPLO 23

2-Aliloxi-N-2í£2'l-^Azabiciclo_l<'2 , 2,2_7octan-3-ilJ7aminoVcarbonilJ benzamida (a) Isocianato de 2-aliloxibenzoil

O composto anterior foi prepa rado , seguindo o processo do Exemplo 5a, a partir de 2-alilox_i

-32benzamida (0,39 g; 2,2 mmol) e cloreto de oxalil (o,35 g; 2,74 mmol) em 1,2-dicloroetano (10 ml) para obtermos o produto em bruto (0,53 g).

(b ) 2-Aliloxi-N-/~Z771-Azabiciclo £~2,2,2j7octan-3-ilj7aniino7carbonil 7benzamida

O composto acima foi preparado seguindo o processo do Exemplo 1, a partir de 3-aminoquinuclidina (0,28 g; 2,2 mmol) e isocianato de 2-aliloxibenzoil (0,53 g; ca. 2,2 mmol). O produto (0,61 g) foi convertido em 1:1 fumarato.

EXEMPLO 24

N-Z77-l-Azabiciclo/r2,2,27octan-3-il7aminof7carbonil7-2-piridinecarboxamida (a) 2-Piridoilureia

Uma mistura de sódio (0,23 g;

mmol), ureia (0,8 g; 13,3 mmol) e amónia liquida (40 ml) foi agitada até a cor azul desaparecer, e a seguir juntamos ácido etil 2-piridinecarboxílico (2,85 g; 18,8 mmol), todo de uma vez. Após lha amónia foi evaporada e o resíduo digerido com água para obtermos o composto anterior, mp 183-185°C.

(b ) N-fáZEl-Az ab i ciclo/52,2,2j7-3-il _7 aminoj^ carbonilJ7 -2-piridinecarboxamida

Preparamos o composto anterior seguindo o processo do Exemplo 14b, a partir de dicloreto de

-333-aminoquinuclidina (1,0 g; 5 mmol), 2-piridoilureia (0,82 g; 5 mmol) e di-isopropiletilamina (1,3 g; 10 mmol) em piridina (20 ml) refluxando durante 4 dias. A piridina foi evaporada e o resíduo dividido entre éter e ácido cítrico aquoso a 10% W/V. A mistura foi filtrada, a fase aquosa lavada com éter e a seguir basificada com carbonato de potássio para precipitar o composto em epígrafe (0,60 g) o qual foi convertido no seu fumarato.

EXEMPLO 25

Endo-N-/~/7~8 -metil-8-azabicicloí'3,2,1.7octan-3-il.7amino 7carbonil_7-2-metoxibenzamida

O composto acima foi preparado seguindo o processo do Exemplo 1, a partir de endo-3-aminotrofano (0,70 g; 5 mmol) e isocianato de 2-metoxibenzoil (1,0 g;

mmol). O produto (2,1 g; em bruto) foi convertido no cloreto (0,65 g) .

EXEMPLO 26

Ν-/2Ύ71- Azabiciclo/72,2,2_7octan-3-ilJ7amino_7carbonil_7-2-metilbenzamida (a) Isocianato de 2-metilbenzoil

O composto acima foi preparado seguindo o processo do Exemplo 5a, a partir de 2-metilbenzam.i da (0,95 g; 7 mmol) e cloreto de oxalil (1,08 g; 8,36 mmol) em 1,2-dicloroetano (20 ml) para obtermos o produto em bruto

(1,35 g) .

(b ) N-/~/'Z~l-Azabiciclo/72,2,2g7octan-3-il_7aminoj7carbonil_7-2-metilbenzamida

O composto acima foi preparado, seguindo o processo do Exemplo 1, a partir de 3-aminoquinuclidina (0,63 g; 5 mmol) e isocianato de 2-metilbenzoil em bruto (1,35 g; ca 7 mmol). O produto (1,23 g) foi convertido em 1:1 fumarato, mp 216-217°C.

EXEMPLO 27

N-/~Z7?l-Azabiciclo_Í£~2,2,2j^roctan-3-ilg7aminoJ7carbonil7-2 - ( (ciclopropil)metoxi)benzamida (a) 2-((ciclopropi1)metoxi)benzamida

2-Hidroxibenzamida (5,17 g; 37 74 mmol) e hidróxido de sódio (1,5 g; 37,5 mmol) em etanol (20 ml) foram refluxados durante 1 h para obtermos uma solução limpa. Juntamos (bromometil)ciclopropano (5,09 g; 37,7 mmol) e a mistura foi refluxada durante 36 h. 0 solvente foi evaporado e o resíduo vigorosamente digerido com éter e água para obtermos o composto acima (4,37 g).

(b) Isocianato de 2-((ciclopropil)metoxi)benzoil

O composto anterior foi prepa.

rado , seguindo o processo do Exemplo 5a, a partir de 2-((ciclopropil )metoxiJbenzamida (0,95 g; 5 mmol) e cloreto de oxa-35-

lil (0,79 g; 6,2 mmol) em 1,2-dicloroetano (20 ml) para obtermos o produto em bruto (1,4 g).

(c ) N-/2Y~1-Az30101010/72,2,2j^foctan-3-il_7aniinoJ^rcarbonil_7-2-((ciclopropillmetoxi)benzamida composto acima foi preparado, seguindo o processo do Exemplo 1, a partir de 3-aminoguinu clidina (0,63 g; 5 mmol) e 2-((ciclopropilJmetoxiJbenzamida um bruto (1,4 g ; ca 5 mmol). 0 produto foi convertido no 1:1 oxalato semi'hidratado mp 128-131°C.

EXEMPLO 28 ( S )-N-/~/'/7l-Azabiciclo£'2,2,2_7octan-3-ilJ7amino_7carbonilJ7-2-metoxibenzamida composto acima foi preparado , seguindo o processo do Exemplo 1, a partir de (S)-3-aminoguinuclidina (0,63 g; 5 mmol) e isocianato de 2-metoxibenzoil (1,26 g; 7 mmol). 0 produto (1,44 g) foi convertido no 1:1 fumarato mp 158-159°C (dec).

EXEMPLO 29 ( R )-N-/^rzSZ'l-AzabiciclozC2,2,2,7octan-3-il Vamino J7carbonil 7-2-metoxibenzamida

O composto acima foi preparado, seguindo o processo do Exemplo 1, a partir de (R)-3-ami-36noquinuclidina (0,63 g; 5 mmol) e isocianato de 2-metoxibenzoil (1,33 g; 7,5 mmol). O produto (1,49 g) foi convertido no 1:1 fumarato, mp 158-159°C (dec.).

EXEMPLO 30

Carbamato de (endo )-0-/~8-metil-8-azabiciclo/73,2 , lJ7octan-3-il_7

-N- ( 3,5-diclorofenil)carbamato

Juntamos tropina (1,0 g; 7,04 mmol) a isocianato de 3,5-diclorofenil (1,32 g; 7,02 mmmol) em diclorometano (20 ml) à temperatura ambiente sob azoto. A mistu ra reagente foi agitada durante 20 h, o sólido recolhido e dividido entre éter e ácido clorídrico diluído. O sólido insolúvel foi recolhido e lavado com ácido clorídrico diluído e a sja guir com éter para obtermos o composto acima como o seu cloreto (0,73 g), mp 288-294°C (dec.).

Claims

REIVINDICAÇÕES lâ. - Processo para a preparação de um composto heterocíclico de fórmula geral

A-X-NHCW-Y-B (I) ou um seu sal de adição de ácido farmacêuticamente aceitável, onde A representa um radical aromático de fórmula íc) (d) fondea valência livre está ligada a qualquer dos aneis condensados de fórmula (a) ou (b)J⁷

-38R representa hidrogénio ou um ou mais, os mesmos ou diferentes seleccionados entre alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halogénéo, halo, alquil (inferior), amino, nitro, carboxamido, fenil alquiloxi(inferior) (nos quais o grupo fenilo pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes alquilo inferior, alquiloxi inferior ou halo),, alquilinferior amino, di-alquil inferior amino (ou acilamino)

Z¹-Z² representa CH2-CH, NR²-CH, O-CH, S-CH, CH2-N, 0-N, S-N,
2 2 2 2 NR -N, CH-NR ou N-NR , L^on<3e R e hidrogénio, alquilo (inferior) ou fenilo ou fenilo alquil (inferior) no qual os grupos fenilo podem opcionalmente ser substituídos por um ou mais subs tituintes alquilo, inferior, alquiloxi inferior ou halo_7 Z²-Z^ representa CH=CH, O-CH₂ ou N=CH ,

Z^ representa N ou CH

Ζθ representa 0, S ou NH

X representa uma ligação directa ou CO,

W representa oxigénio ou enxofre,

Y representa NH ou 0,

B representa um anel azaciclico saturado de fórmula (II)

-39onde η ou

2,3 ou 4 e R' é hidrogénio, ou alquilo (inferior), (ch₂)₂ (III) ou o seu N-óxido ou (IV) ou onde m é 1,2 ou 3 e R^J tem o significado dado anteriormente ou onde p é 0,1 ou 2

-40ou (VI) onde R e R são cada um hidrogénio ou alquilo inferior, com a condição de que quando X é uma ligação directa, A representa um grupo de fórmula (c) ou (d) e W representa oxigénio, então o anel (c) ou (d) não contem um substituinte orto na cadeia lateral -X-NHCW-Y-B, caracterizado por compreender:

(a) a reacção de um isocianato ou isotiocianato de fórmula (VII)

A-X-NCW (VII) (onde A, W e X são como anteriormente definidos) com uma amina ou álcool de fórmula (VIII)

B-YH (VIII) (onde B e Y são como anteriormente definidos) ou (b) um composto de fórmula geral (IX)

A-X-NHCWNH₂ (IX) (onde A, W e X são como anteriormente definidos), com uma amina de fórmula geral

B-NH (X)

Λ (onde Β é como anteriormente definido) para obtermos um composto de fórmula (I) na qual Y representa NH ou (c) acilação de um composto de fórmula

NH₂CWY-B (XI) (onde Y, W e B são como anteriormente definidos), com um agente de acilação contendo o grupo A-CO- (onde A é como anteriormente definido) para obtermos um composto de fórmula (I) na qual X representa CO ou (d) reacção de um isocianato ou isotiocianato de fórmula

B-NCW (XII) (onde B e W são como anteriormente definidos) com amina de fórmula

A-NH₂ (XIII) (onde A é como anteriormente definido), para obtermos um composto de fórmula (I) na qual X representa uma ligação directa, e Y é NH ou (e) oxidação de um composto de fórmula (I) na qual B representa o radical (III) para obtermos um composto de fórmula (I) na qual B representa o N-óxido do radical (III) ou (f) conversão de uma base de fórmula (I) num seu sal de ad ção de ácido farmacêuticamente aceitável, ou (g) decomposição de um composto seu isómero óptico.

racémico de fórmula (I) num

2â.

reivindicação 1, caracterizado por

Processo de acordo com X no produto ser CO.
3§. reivindicação '1 ou 2 , caracterizado fórmula

Processo de acordo com a por A no produto ser de (XIV) onde R a tuinte r!

R são independentemente hidrogénio como definido na reivindicação 1.

ou um substi
4â. - Processo de acordo com a θ reivindicação 3, caracterizado por no produto, R ser alcoxi

7 8 9 8 inferior e R , R e R serem hidrogénio ou R ser alquiloxi 7 inferior ou ciclo alquil(inferior)alquiloxi(inferior), R ser

8 9 hidrogénio R ser arnino ou alquil inferior arnino e R ser halo λ

-43ou R e R serem cloro e R e R serem hidrogénio.
5ã. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores caracterizado por B ser tropan-3-ilo ou quinuclidin-3-ilo.
6θ. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por no produto, A representar um radical de fórmula (a) ou (b) onde R¹ é hidrogénio ou um úni co substituinte entre halo alquilo (inferior), alcoxi inferior, alquilo inferior, amino, alquil inferior amino, di-alquil inferior amino ou alcanoil inferior amino ou A representa um radical de fórmula (c) na qual representa CH e R¹ representa hidrogénio , ou um ou mais substituintes, os mesmos ou diferentes, seleccionados entre alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halogéneo, halo alquilo (inferior), amino, nitro, carboxamido alquil inferior amino, di-alquil inferior amino ou alcanoil in ferior amino.
7â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o produto ser N-(1-azabiciclo/72,2,2 Joctan-3-il)-N- ( 3,5-diclorof enil lureia ou um seu sal farmacêuticamente aceitável.

tíã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o produto ser N-^^/fl-azabiciclo/~2,2,2Joctan-3-ilo Jamino7carbonil_7-2-metoxibenzamida ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

-449â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o produto ser N-///l-azabiciclo/2,2,2_7octan-3-il_7amino_7carbonil_7-3,5-diclorobenzamida, (endo)-N-(3,5-diclorobenzoil)-0-(8-meti1-8 -azabiciclo/ 3,2,1/7 oct-3-ilIcarbamato,

N-(3,5-diclorofenil)-N'-(l,2-dietilpirazolidin-4-il)ureia,

N- ( azabiciclo /2,2,2/7octan-3-il-N '-(3,5-diclorofenil)tioureia, (endo )-N-(3,5-diclorofenil)-N'-(8-metil-8-azabiciclo/3,2,1/7 octan-3-il)ureia,

N- (1-azabiciclo//2,2,2_7octan-3-il) — M * — ( 3-trif luorometilf enil) ureia,

N- (l-azabiciclo/2,2,2J7octan-3-il )-N ' - ( 4-clorof enil)ureia ,

N- (1-azabiciclo z/2,2,2J7octan-3-il-N ' - (l-metil-lH-indol-3-il) ureia,

N-(l-azabiciclo/2,2,2_7octan-3-il)-N'-( 2-benzotienil) ureia , (S ) — {— )-N— í l-azabiciclo/2,2,2/7octan-3-il) -N ' - ( 3, 5-diclorofeniliureia, (R)-(+)-N-(l-azabiciclo/2,2,2/octan-3-il)-N'-(3,5-diclorofenil)ureia,

N-///l-azabiciclo/2,2,2/7octan-3-il_7 amino7carbonil7-3- trifluorometilbenzamida,

N-///1-azabiciclo/72,2,2_7octan-3-il7amino/carbonil7-4-metoxi benzamida,

N-///71-azabiciclo/2,2,27octan-3-il/7amino7^carbonil/^{naf taleno}-2-carboxamida,

N-///l-azabiciclo/*2,2,2/octan-3-iljaminojcarboni 1J-2-furancarboxamida,

N-///l-azabiciclo/2,2,27octan-3-il7amino7carbonil7-2 ,6-dimetilbenzamida,

-45N-/YZ’l-azabiciclo//2 , 2,2_7-octan-3-il_7amino_7carbonil_7-2-tiofenocarboxamida, l-azabiciclo/72,2,2_7octan-3-il_7 amino7carbonil7-2-f luorobenzamida,

N-Z?/7?l-azabiciclo/72,2,2_7octan-3-il_7amino_7carbonil7-2-e to xiben zamida,

N-/’£Z”l-azabiciclo/'2,2,2_7octan-3-il_7aminq7carbonil77-2-isopropoxibenzamida,

2-aliloxi-N-/YZl-azabiciclo£”2,2,2_7octan-3-ilJamino7carbonil J benzamida,

N-/7n-azabiciclo/“2,2,2_7octan-3-il_7amino_7carbonilJ7-2-piridinocarboxamida, (endo ) - Ν-/7”Ζ7θ -meti 1-8 -az abic iclo/~3,2,l_7octan-3-il_7 am ino_7 carboni 1_7-2-me toxiben zamida ,

N-Z7Zl-azabiciclo/72,2,2_7octan-3-il_7 amino J carboni -2-metilbenzamida,

N-AZAl-azabiciclo/TZ , 2,2_7octan-3-il_7amino_7carbonil_7-2 - ( (ciclopropil)metoxi)benzamida, ( s ) -N-Z2771-azabicicloZ2,2,2_7octan-3-ilJ⁷aminoJ7carbonil_7-2-me toxibenzamida, (R ) -N-/ZZ l-azabiciclo/72,2,2j7octan-3-il_7-amino_7carbonilJ7-2metoxibenzamida, ou (endo ) -0-Z’8-metil-8-azabiciclo/~3 , 2 , l_7octan-3-il_7-N- ( 3,5-diclorofenil)carbamato ou um seu sal farmacêuticamente aceitável.

-4610 â . - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica numa dosagem unitária, caracterí zado por compreender : a mistura de um composto de fórmula (I) como definido e preparado na reivindicação 1 ou um seu sal de adição de ácido farmacêuticamente aceitável, em associação com um suporte farmaceuticamente aceitável, podendo a quantidade de ingrediente activo variar entre 0,5 mg ou menos e 750 mg ou mais.

llê. - Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por se preparar uma composição farmacêutica na forma de um spray ou como gotas para administração nasal.
12^. - Processo de acordo com a reivindicação 10 , caracterizado por um agente quimioterapêutico para o cancro ser adicionalmente incorporado na composição.