PT91417B

PT91417B - Processo para a preparacao de derivados indolicos

Info

Publication number: PT91417B
Application number: PT91417A
Authority: PT
Inventors: Ian Harold Coates
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1988-08-10
Filing date: 1989-08-09
Publication date: 1995-05-04
Also published as: DK391289A; JPH0291068A; DE68908040T2; JP2941309B2; EP0354777A2; GB8819024D0; DE68908040D1; FI893751A; EP0354777B1; ZA896067B; ATE92485T1; NO893205D0; AU3945589A; DK391289D0; KR900003151A; PT91417A; US5036078A; FI893751A0; EP0354777A3; NO893205L

Description

MEMÓRIA DESCRITIVA

Resumo

O presente invento diz respeito a um processo para a preparação de compostos indólicos da fórmula (I)

R,

I* // \

R^OjNCCH/j—. · \

/^NR3 (I) \\ / \ / • N

I

H

GLAXO GROUP LIMITED

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS INDOLICOS

em que

R₁ representa C^^alquilo;

R₂ representa H ou C^galquilo;

Rg representa H ou ^alquilo;

e seus sais e solvatos farmacêuticamente aceitáveis (por exemplo hidratos).

Os compostos são indicados como úteis-para o tratamento da enxaqueca, cefaleia, hemicrania paroxismal crónica e cefaleia associada a perturbações vasculares .

Os referidos compostos são preparados por exemplo por uma redução de um composto de fórmula 11

NR.

R-, !lSO₂N(CH₂).

// \ / \ / (II)

em que R, Rp e R^ são como anteriormente definidos necessário se remover do composto resultante quaisquer pos protectores e se converter o referido composto num sal ou solvato farmacêuticamente aceitável.

e se gruseu

Este invento diz respeito a processos para a preparação de derivados indólicos, a composições farmacêuticas que os contêm e ao seu uso no campo de medicina, em particular a compostos e composições destinados ao tratamento de enxaqueca.

Tem sido sugerido que a dor da enxaqueca pode estar associada a uma excessiva dilatação de vasculatura craniana e os tratamentos conhecidos para a enxaqueca incluem a administração de compostos tendo propriedades vasoconstritoras, nomeadamente ergotamina. No entanto, a ergotamina é um vasoconstritor não selectivo que constringe os vasos sanguíneos por todo o corpo e tem efeitos secundários indeséjaveis e potencialmente perigosos. A enxaqueca pode também ser tratada por administração de um analgésico, normalmente em combinação com um anti-emêtico, mas tais tratamentos são de valor limitado.

Mais recentemente, os derivados indólicos, que são autagonistas selectivos de receptores do tipo 5HT₁ e que apresentam uma actividade vasoconstritora selectiva, têm sido descritos na técnica da especia 1idade como sendo úteis no tratamento da enxaqueca.

Descobrimos agora um novo grupo de derivados indólicos que não só apresentam uma activade agonística de receptores do tipo 5HT^ e vasoconstrição selectiva, mas também, de forma surpreendente, têm uma um superior índice de biodisponibi1 idade global a seguir à administração, em particular a seguir à administração não parentés i ca.

Assim, o presente invento apresenta um composto indólico da fórmula (I):

-5R₁SO₂N(CH₂)₂_

// \ • « I I (I) \\ / \ / . N

I

H

em que R₁	representa um	grupo	C₁ alquilo;
^R2	representa um	átomo	de hidrogénio	ou	um grupo
	C1 θ alquilo;
^R3	representa um	átomo	de hidrogénio	ou	um grupo
	C₁ _₃ alquilo;
e seus sais ou solvatos	( e . g .	hidratos) farmaceuticamente

aceitávei s.

Como aqui utilizado, um grupo θ alquilo pode ser um grupo alquilo de cadeia linear ou de cadeia ramificada, de preferência um grupo C_{1 3}alquilo, tal como metilo ou etilo.

Nos compostos de fórmula (I), R₁representa, de preferência, um grupo C.|_₃ alquilo tal como met i1 o.

R?’ nos compostos de fórmula I, representa, de preferência, um átomo de hidrogénio.

R₃, nos compostos da fórmula (I), representa, de preferência, um grupo C^_₃alquilo tal como meti 1 o.

Um composto preferido de acordo com o invento ê:

N- / 2 - / 3- (1 - met i 1 -4- p i pe r i d i n i 1) -1 (d- i ndo 1 -5 - i 17et i 17 metanosulfonamida e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

Os sais adequados farmaceuticamente aceitáveis são os convencionalmente conhecidos na técnica da especialidade. Os exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais ácidos de adição formados com ácidos inorgânicos, nomeadamente hidroc1oretos, hidrobrometos, fosfates e sulfatos, e com ácidos orgânicos, por exemplo tartratos, maleatos, fumaratos, succinatos e sulfanatos. Outros sais que não são farmaceuticamente aceitáveis podem ser úteis na preparação de compostos da fórmula (I) e estes constituem uma outra parte do invento.

invento engloba todos os isómeros ópticos dos compostos da fórmula (I) e suas misturas, incluindo as suas misturas racémicas.

Os compostos do invento podem ser fácilmente isolados em associação com moléculas solventes, por cristalização ou evaporação de um solvente apropriado. Pretende-se incluir tais solvatos no âmbito do presente invento .

A actividade agonistica selectiva em receptores do tipo 5HT₁ e a actividade vasoconstrictora selectiva dos compostos do invento têm sido demonstradas in vitro. Para além disso, os compostos do invento constrigem selectivamente o leito arterial das carótidas do cão anestesiado, tendo embora um efeito desprezível na pressão sanguínea.

A seguir à administração não parentérica, incluindo a administração interduodena 1, os compostos do invento apresentam um maior índice de biodisponibi1idade em animais.

Os compostos do invento são úteis no tratamento de estados associados com dor cefálica.

Em particular, os compostos são úteis no tratamento da enxaqueca, cefaleia, hemicrania paroxismal crónica e cefaleia associada a perturbações vasculares e no alívio dos sintomas associados.

Nesta conformidade, o invento também apresenta uma composição farmacêutica que contem pelo menos um composto de fórmula (I) ou um seu sal ou solvato (por ex. hidrato) farmaceuticamente aceitável e que é formulado para administração por qualquer via conveniente.

Tais composições têm de preferência, uma forma adaptada para o emprego em medicina, em especial na medicina humana, e podem ser convenientemente formuladas da maneira convencional, utilizando-se um ou mais veículos ou recipientes farmaceuticamente aceitáveis.

Num outro aspecto, apresenta-se um composto de fórmula (I) ou um seu sal ou solvato para emprego em terapia, em particular na medicina humana. Ver-se-á que o emprego em terapia abrange, sem necessariamente estar a ele limitado, o uso de um composto da fórmula (I) ou um seu sal ou solvato, como uma substância terapêutica act i va.

De acordo com um outro aspecto do invento, apresenta-se também um composto de fórmula (I) para ser utilizado na preparação de um medicamento destinado ao tratamento de estados associados a dor cefálica,em

especial enxaqueca, cefaleia, hemicrania paroxismal crónica e cefaleia associada a perturbações vasculares.

Em alternativa ou de acordo com um outro aspecto, apresenta-se um método para o tratamento de mámiferos, nomeadamente do Homem, que consiste na administração de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal ou solvato, em particular, no tratamento de estados associados à dor cefálica ou no alívio de sintomas a ela associados.

Verificar-se-á que a referência ao tratamento se destina a englobar a profilaxia, bem como o alívio de sintomas estabelecidos. Os compostos de acordo com o invento podem ser adminsitrados na forma de produto químico bruto, mas o ingrediente activo ê de preferência apresentado como uma formulação farmacêutica.

Ingrediente activo pode ser convenientemente apresentado na forma de dose individual uma formulação de dose individual conveniente contem o composto do ingrediente activo numa quantidade de 0,1 mg a 200 mg.

Os compostos de acordo com o invento podem, por exemplo, ser formulados para administração oral, sub-lingual, bucal, parenteral, rectal ou inter-nasal, ou numa forma adequada para administração por inalação ou insuflação (quer através da boca, quer do nariz).

Para administração oral, as composições farmacêuticas podem ter a forma de, por exemplo, comprimidos ou cápsulas preparado pelos meios convencionais com recipientes farmaceuticamente aceitáveis, nomeadamente agentes de ligação (por ex. amido de milho pregelatinizado, polinimilpinolidona ou hidroxipropi1-metilcelulose); cargas

(por ex. lactose, celulose microcrista1ina, ou fosfato de cálcio); lubrificantes (por ex. estearato de magnésio, talco ou sílica); desintegrantes (por ex. glicolato de amido de sódio ou amido de batata); agentes humectantes (por ex. lauri1-sulfato de sódio). Os comprimidos podem ser revestidos por métodos bem conhecidos na técnica da especialidade. As preparações líquidas para administração oral podem ter a forma de, por exemplo, soluções, xaropes ou suspensões, ou podem ser apresentadas como um produto seco, para constituição com água ou outro veículo adequado, antes de ser utilizado. Tais preparações líquidas podem ser preparadas por meios convencionais com aditivos farmaceuticamente aceitáveis, nomeadamente agentes de suspensão (por ex. xarope de sorbitol, meti1ce1ulose ou óleos vegetais hidrogenados); agentes emu1sificantes (por ex. lecitina ou acácia); veículos não aquosos (por ex. óleo de amêndoas, ésteres oleosos ou álcool etílico); e conservantes (por ex. metil ou propi1-p-hidroxibenzoatos ou ácido sorbico).

Para administração bucal, as composições podem ter a forma de comprimidos ou pastilhas, formulados da maneira convencional.

Os compostos do invento podem ser formulados para administração parentêrica por injecção, ou intervenosa ou sub-cutânea, por exemplo por injecção bolus (por cápsula) ou infusão intervenosa contínua. As formulações para injecção podem ser apresentadas na forma de dosagem individual, por ex. em ampolas ou em recipientes multi-dose, com um conservante adicionado.

As composições podem ter formas como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos aquosos e podem conter agentes formu1atórios tais como agentes de suspensão, estabilizadores e/ou dispersantes.

-10Em alternativa, o ingrediente activo pode ser em pó ou para constituição antes de ser utilizado, com um veículo adequado, por ex. âgua estéril isento de pirogénio.

Os compostos do invento podem também ser formulados em composições rectais, nomeadamente supósitorios ou clisteres de retenção, por ex. contendo bases de supositório convencionais tais como manteiga de coco ou outro glicenídeo.

Os comprimidos para administração sub-lingual podem ser formulados de maneira semelhante à dos que se destinam a administração oral.

Para administração internasaj, os compostos do invento podem ser utilizados, por exemplo, como um Spray líquido ou pó ou na forma de gotas.

Para administração por inalação, os compostos de acordo com o invento são apresentados convenientemente na forma de um Spray aerosol a partir de embalagens pressurizadas ou um nebulizador, com o emprego de um propulsor adequado, por ex. dic1orodif1uorometano , triclorofluorometano , diclorotetraf1uoroetano , dióxido de carbono ou outro gâs adequado. No caso de um aerosol pressurizado, a unidade de dosagem pode ser determinada por meio de uma válvula que fornecerá uma dose certa. As cápsulas e outros pequenos invólucros de, por exemplo, gelatina para uso num inalador ou insuflados podem ser formulados contendo uma mistura em pó de um composto do invento e uma base do pó adequada, tal como lactose ou amido.

Ver-se-â que a dose precisa administrada dependerá de idade e estado do paciente, do composto específico utilizado e da preferência e via de adminis

tração. 0 composto pode ser administrado em doses individuais ou divididas e pode ser administrado uma ou mais vezes, por exemplo 1 a 4 vezes por dia.

Uma dosagem sugerida dos compostos do invento para administrçaõ oral, sub-ligual, parenteral, bucal, rectal ou internasal para o homem (com um peso corporal de aproximadamente 70 kg), para o tratamento da enxaqueca ê de 0,1 a 200 mg do ingrediente activo por unidade de dosagem, que pode ser administrada, por exemplo, 1 a 4 vezes por dia.

Para administração oral, uma unidade de dosagem conterá, de preferência, de 10 a 200 mg do ingrediente activo. Uma unidade de dosagem para administração parenteral conterá, de preferência, 0,2 a 15 mg do ingrediente activo.

As formulações em aerosol são de preferência preparadas de forma a que cada dose determinada ou baforada fornecida de um aerosol pressurizado contenha 0,2 mg a 2 mg de um composto do invento e que as cápsulas e outros pequenos invólucros fornecidos de um insuflador ou um inalador, contenham 0,2 mg a 20 mg de um composto do invento. A dosagem diária global por inalação com um aerosol situar-se-á na gama de 1 mg a 200 mg. A administração pode ser feita várias vezes ao dia, por exemplo de 2 a 8 vezes, dando por exmplo 1, 2 ou 3 doses de cada vez.

As dosagens dos compostos do invento para administração rectal, sub-ligual ou internasal são semelhantes às da administração oral.

Os comppostos do invento podem , se desejável, ser administrados em combinação com um ou mais outros agentes terapêuticos, tais como analgésicos, agentes

anti-inf1amatórios e anti-nauseantes, e formulados para administração por qualquer via conveniente, de maneira convencional. As doses apropriadas serão facilmente determinadas pelos peritos na técnica da especialidade.

De acordo com um outro aspecto do invento, os compostos da fórmula (I) e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis (por ex. hidratos) podem ser preparados pelos métodos conhecidos na técnica da especialidade para a preparação de compostos análogos, tais como os métodos gerais a seguir delineados. Nos processos seguintes, Rp R^ e R3 são como definidos para a fórmula (I), salvo indicação em contorno.

De acordo com um processo geral (A) os compostos da fórmula (I) podem ser preparados por sedução dos correspondentes compostos da fórmula (II).

/ \ • NR,

I I ³

R-.

R^o^cwp / \__⁷ \⁷ ί I I • · · w / \ / • N (II)

Os compostos de fórmula (II) são, eles próprios, novos compostos e constituem uma outra parte do invento. Tem-se verificado também que os compostos da fórmula (II) são agonistas selectivos em receptores do tipo 5HT^ e potentes e selectivos vasoconstritores.

processo de redução pode ser convenientemente realizado na presença de hidrogénio e um catalizador de metal, tal como paládio, nickel Raney, platina, óxido de platina ou sódio que pode ser suportado, por exemplo, por carvão vegetal. Pode-se utilizar, em alternativa, um catalizador homogéneo tal como cloreto de tris (trifenilfosfino) ródio. A redução pode ser efectuada num solvente, nomeadamente um álcool, por ex., metanol ou etanol, um éter, por ex., dioxano, um éter, por ex., acetato de etilo ou uma amida, por ex., dimetilformamida e, de forma conveniente, a uma temperatura de -10 a +50°C.

Os compostos da fórmula (II) podem ser preparados por condensação de um composto de fórmula (in);

R jSO_?N- (CH₂ )_ // \

I ii ii (III)

ou um seu derivado activado ou protegido, com uma piperidona da f órmula (IV):

/ \ * Γ³ • · // \ / (I V) ou um seu sal ou derivado protegido.

A reacção de condensação pode ser efectuada num meio de reacção adequado, na presença de um ácido ou uma base, de forma conveniente a uma temperatura de 25 a 120°C.

Os ácidos que podem ser utilizados no processo anterior incluem ácidos orgânicos e inorgânicos, tais como ácidos sulfónicos (por ex. ácido p-tolueno-su1 fónico), ácidos carboxílicos (por ex. ácido acético) e, de preferência, ácidos inorgânicos fortes, tais como ácido polifosfónico, ácido sulfínico e ácido clorídrico. Os solventes adequados para a reacção incluem solventes inertes tais como éteres (por ex. tetra-hidrofurano ou dioxano), alcoóes (por ex. etanol) e hidrocarbonetos clorados (por ex. clorofórmio ou tetracloreto de carbono). Nalguns casos o ácido pode também actuar como o solvente de reacção.

As bases que podem ser utilizadas no processo anterior incluem hidróxidos de metais alcalinos (por ex. hidroxido de potássio), alcóxidas de metais alca-15-

linos (por ex. metóxido de sódio ou potássio, etóxido ou t-butóxido), hidretos de metais alcalinos (por ex. hidreto de sódio) e amidas de metais alcalinos (por ex. sodamida). Os solventes adequados para a reacção incluem alcoóis (por ex. metanol ou etanol), éteres (por ex. tetrahidrofurano ou dioxano) e dimeti1-sulfóxido.

Os intermediários da fórmula (III) podem ser preparados pelos métodos convencionais, por exemplo, fazendo-se reagir os correspondentes compostos da fórmula (III), em que o grupo R₁S02 é substituído por um átomo de hidrogénio com um agente sulfonilante adequado, de acordo com o procedimento descrito no processo (B) seguinte.

De acordo com um outro processo geral (B), um composto da fórmula (I) pode ser preparado fazendo-se reagir um composto da fórmula (V):

NR

R,HN(CH,)., ^{2 2 2}\ // \

I ii íi • · · w / \ / • N / \ / (V)

ou um seu sal (por exemplo, um sal ácido de adição orgânico ou inorgânico, tal como hidrocloreto, hidrobrometo, maleato, sulfato ou adutos de sulfato de creatinina) ou um seu derivado protegido, nomeadamente um derivado de N-sililo, com reagente com a função de introduzir o grupo R/Og.

Os reagentes adequados que têm a função de introduzir o grupo R^Og incluem agentes sulfoni-, lantes correspondentes ao R/OgH ácido, nomeadamente haletos ácidos (por exemplo cloretos de sulfonilo) ou anidridos ácidos (por exemplo anidridos sulfónicos).

Os compostos da fórmula (V) são novos e constituem um outro aspecto do invento.

processo de condensação, que envolve os agentes su1foni1 antes, pode ser efectuados num meio de reacção adequado, que pode ser aquoso ou não aquoso e, de forma conveniente, a uma temperatura de -70 a +150°C. Assim, a reacção de condensação que utiliza um haleto ácido, ou anidrido, pode ser efectuada num meio de reacção adequada tal como uma ámida (por ex. N,N¹-dimeti1formamida), um éter (por ex. tetra-hidrofurano), um nitrilo (por ex. acetonitrilo), um haloalcano (por ex. diclorometano) ou suas misturas, facultativamente na presença de uma base tal como piridina ou trietilamina, ou de uma base inorgânica tal como carbonato de cálcio ou bicarbonato de sódio. A base orgânica pode também funcionar como um solvente da reacção.

Os compostos da fórmula (V) podem ser preparados por redução de um correspondente composto tendo um grupo reduzível apropriado, nomeadamente o substituinte da posição 5, tal como -CHgCN, utilizando-se, por ex. hidreto de alumínio e lítio.

Tais compostos de nitrilo são novos e constituem um outro aspecto do invento. Estes compostos podem ser preparados por qualquer um dos processos a seguir descritos, utilizando-se materiais iniciais em que o grupo R^SC^NHCl·^ é substituído por um grupo nitrilo.

De acordo com um outro processo geral (C) um composto da fórmula (I) pode ser preparado por cicfização de um composto da fórmula (VI)

I²

R₁50₂N(CH₂) /Λ

It ·_· » · ί

Xhn^CHCH^-. /NRa (VI) processo é desejavelmente realizado na presença de um éster polifosfato num meio de reacção que pode ser constituido por um ou mais solventes orgânicos, de preferência hidrocarbonetos halogenados tais como clorofórmio, diclorometano, dicloroetano , dic1orodif1uorometano ou suas misturas. 0 éster polifosfato ê uma mistura de ésteres que pode ser preparada a partir, de pentóxido de fósforo, éter dietíllco e clorofórmio de acordo com o método descrito em 'Reagents for Organic Synthesis', (Fieser and Fieser, John Wiley and Sons 1967).

Em alternativa, a ciclização pode ser realizada em meios aquosos ou não aquosos, na presença de um catalizador ácido. Quando se utiliza um meio aquoso,

este pode ser um solvente orgânico aquoso, nomeadamente um álcool aquoso (por ex. metanol, etanol ou isopropanol) ou um éter aquoso (por ex. dioxano ou tetra-hidrofurano), bem como misturas daqueles solventes e o catalizador ãcido pode ser, por exemplo, um ácido inorgânico tal como ácido clorídrico, sulfínico ou polifosfónico concentrado. (Nalguns casos o catalizador ácido pode também actuar como solvente de reacção). Num meio de reacção anidro, que pode ser constituído por um ou mais alcoóis ou éteres (por ex. como descrito anteriormente) ou ésteres (por ex. acetato de etilo), o catalizador ácido será geralmente um ácido Lewis, tal como trifluoreto de boro, cloreto de zinco ou cloreto de magnésio. A reacção de ciclização pode ser convenientemente efectuada a temperaturas de 20 a 200°C, de preferência 50 a 125°C.

De acordo com uma forma de realização específica deste processo, os compostos da fórmula (I) podem ser preparados directamente por reacção de um composto da fórmula (VII).

r₁so₂n(ch₂)₂ //*\ \\ / \

NHNH (VII)

ou um seu sal, com um composto da fórmula (VIII) «L

HCOCH nr₃ (VIII) ou um seu sal ou derivado protegido (tal como um acetal formado, por exemplo, com um alquilortoformato apropriado), utilizando-se as condições apropriadas, como anteriormente descrito. Ver-se-á que, nesta forma de realização, um composto da fórmula (VI) é formado como um intermediário, e pode ser feito reagir i n s i tu para formar o desejado composto da fórmula geral (I).

Os compostos da fórmula geral (VI) podem, se desejável, ser isolados como intermediários durante o processo para a preparação de compostos da fórmula (I), em que um composto da fórmula (VII), ou um seu sal ou derivado protegido, é feito reagir com um composto da fórmula (VIII), ou um seu sal ou derivado protegido, em água ou num solvente adequado, tal como um álcool aquoso (por ex. metanol) a uma temperatura de, por exemplo, 20 a 100°C. Se se utiliza um acetal ou cetal de um composto da fórmula (VIII), é necessário realizar a reacção na presença de um ácido (por ex. ácido acético ou clorídrico).

Os compostos da fórnula geral (VII) podem ser preparados numa série de passos convencionais, a

partir de compostos da fórmula (IX):

²\ •_· // w ·\ / (IX)

Por exemplo, um composto da fórmula (IX) pode ser reduzido por hidrogenação catalítica, utilizando-se um catalizador tal como paládio em carvão vegetal, para se obter uma amina que pode ser diazotada por meio de, por exemplo, ácido nitroso e o produto desta reacção pode a seguir ser reduzido por meio de, por exemplo, cloreto estanoso para se obter um composto da fórmula (VII).

De acordo com um outro processo geral (D), um composto da fórmula (I) pode ser preparado por redução de um composto de fórmula (X) r₁so₂n-ch=ch—« // \ \

NR, / ³ \\ / \ / . N (X)

A redução pode ser efectuada utilizando-se condições de reacção semelhantes às descritas para o processo geral (A) anterior.

Os compostos da fórmula (X) são novos e constituem um outro aspecto do invento.

Os compostos da fórmula (X) podem serpreparados fazendo-se a reacção de um composto da fórmula (XI)

X · · \ !/ \ / \ • ·_· <

! ii ii « « · \\ / \ / • N

I

H

(em que X representa um átomo ou grupo separável tal como um átomo de halogénio, por exemplo um átomo de bromo) com um alqueno R₁S0₂NCH=CH₂.

A reacção será geralmente efectuada na presença de um catalizador de paládio e uma base. 0 catalizador pode ser, por exemplo, paládio em carvão vegetal ou um sal de paládio. Os sais de paládio que podem ser utilizados como cataiizadores incluem sais de ácidos orgânicos tais como acetatos ou sais de ácidos inorgânicos tais

como cloretos ou brometos. A base pode ser, por exemplo, uma base de azoto terciária tal como trietilamina ou tri-n-butilamina ou um carbonato de metal alcalino tal como car bonato de sódio. A reacção pode ser eventualmente efectuada na presença de uma fosfina, por exemplo uma triarilfosfina tal como trifeniIfosfina ou tri-o-toliIfosfina. Uma fosfina deve estar presente quando o processo é fectuado com um composto da fórmula (XI), em que X representa um átomo de bromo.

processo geral (D) pode ser efectuado na presença ou ausência de solvente. Pode-se utilizar um meio de reacção anidro ou aquoso constituído por um ou mais solventes. Os solventes adequados incluem nitrilos, por exemplo acetonitrilo, alcooís, por exemplo metanol, amidas, por exemplo dimetilformamida , N-metilpirrolidona ou hexametiIfosforamida; e água. A reacção pode convenientemente ser efectuada a uma temperatura de 25 a 200°C, de preferência 75 a 150°C.

Os compostos da fórmula (XI) podem ser preparados a partir de compostos conhecidos, por métodos análogos aos aqui descritos.

De acordo com um outro processo geral (E), um composto da fórmula (I), de acordo com o invento, pode ser convertido num outro composto do invento, uti1izando-se procedimentos convencionais.

De acordo com uma forma de realização do processo geral (E), um composto da fórmula geral (I), em que um ou mais dos R₂ e R^ representam átomos de hidrogénio, pode ser alquilado por meio de técnicas convencionais. A reacção pode ser efectuada utilizando-se um agente alquilante adequado, tal como um haleto de alquilo, tosilato de alquilo ou dialquilsulfato. A reacção de al-

quilação pode ser realizada de forma conveniente, num solvente orgânico inerte, tal como uma an ida (por ex. dimetilformamida) ou um éter (por ex. tetrahidrofurano), de preferência na presença de uma base. As bases adequadas incluem, por exemplo, hidretos de metais alcalinos, tais como hidreto de sódio, carbonetos de metais alcalinos, tais como carbonato de sódio, ou alcóxidos de metais alcalinos, tais como metóxido, etóxido ou t-butóxido de sódio ou potássio.

A reacçâo de alquilação é realizada, de forma conveniente, a uma temperatura de 25 a 100°C.

De acordo com um outro processo geral (F), um composto da fórmula geral (I) de acordo com o invento ou um seu sal, pode ser preparado sujeitando-se um derivado protegido da fórmula geral (I) ou um seu sal a reacçâo para remover o grupo ou grupos protectores.

Assim, numa fase anterior da preparação de um composto da fórmula geral (I) ou um seu sal, pode ser necessário e/ou desejável proteger um ou mais grupos sensiveis na molécula para evitar indesejáveis reacções secundári as.

Os grupos protectores utilizados na preparação de compostos da fórmula (I) podem sê-lo da maneira convencional. Veja-se, por exemplo, 'Protective Groups in Organic Chemistry' Ed.J.F.W. McOmle (Plenum Press 1973) or ‘Protective Groups in Organic Synthesis' by Theodora W Greene (Jonh Wiley and Sons 1981).

Em compostos da fórmula geral (I), em que R3 representa hidrogénio, 0 grupo NRg pode ser protegido, por exemplo, por protonação ou com um grupo protector amino convencional. Tais grupos podem incluir, por exemplo, grupos aralquilo, tais como grupos benzilo, difenilmetilo ou trifenilmetilo; e grupos acilo tais como N-benzi-24-

loxicarbonilo ou t-butoxicarboni1 o. 0 azoto indólico pode também ser protegido, por exemplo por um grupo aralquilo, tal como benzilo ou um derivado trialqui1-si1ilo.

A remoção de quaisquer grupos amino protectores presentes pode ser alcançada por procedimentos convencionais. Assim um grupo aralquilo, nomeadamente benzilo, pode ser clivado por hidrogenólise na presença de um catalizador (por ex. paládio em carvão vegetal), um grupo acilo, nomeadamente N-benziloxicarbonilo, pode ser removido por hidrólise com, por exemplo, brometo de hidrogénio em ácido acético, ou por redução, por exemplo por hidrogenação cataiítica.

Como se verificará, nalguns dos processos gerais (A) a (E) descritos anteriormente, pode ser necessário ou desejável proteger quaisquer grupos sensíveis na molécula, como acabado de descrever. Assim, um passo de reacção envolvendo desprotecção de um derivado protegido da fórmula geral (I) ou um seu sal pode ser realizado a seguir a qualquer um dos processos (A) a (E) anteriormente descritos.

Desse modo, de acordo com um outro aspecto do invento, as seguintes reacçoes podem, se necessário e/ou desejável, ser realizadas em qualquer sequência adequada depois de qualquer um dos processos (A) a (F).

(i) remoção de quaisquer grupos protectores; e (ii) conversão de um composto da fórmula geral (I) ou um seu sal um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável (por exemplo, hidrato).

Quando ê desejável isolar um composto do invento na forma de um sal, por exemplo na forma

de um sal ácido de adição, isso pode ser alcançado por pro cessamento da base livre da fórmula geral (I) com um ácido apropriado, de preferência com uma quantidade equivalente, ou com sulfato de creatinina num solvente adequado (por ex etanol aquoso).

Para além de serem utilizado como último passo principal na sequência da preparação, os mêto dos gerais indicados anteriormente para a preparação dos compostos do invento podem também ser utilizados para a in trodução dos desejados grupos numa fase intermédia na preparação do composto requerido. Verificar-se-ã, portanto, que em tais processos multifásicos, a sequência das reacções deve ser escolhida de modo que as condições de reacção não tenham qualquer efeito sobre grupos presentes na molécula que sejam desejáveis no produto final.

invento ê ainda ilustrado pelos seguintes Exemplos não limitativos. Todas as temperaturas são em °C. Os solventes são secos com Na₂S0₄, salvo indicação em contrário.

A cromatografia de coluna foi rea lizada quer da maneira convencional, por meio de sílica gel (Merck, Kieselgel 60, Art 7734) ou por cromatografia de flash em sílica (Merck 9385), salvo indicação em contrário .

Exemplo 1

Hidrocloreto de N-> / 2 - / 3 - (1 - Me t i 1 - 4 - p i pe r i d i n i) -1 h[-i n do 1 - 5-il7etil7metanosulfonamida (i) N-/2-(1h(-indol-5-il)etil7metanosulfonamida

Uma mistura de 1H-indol-5-etanomina (0,29g), cloreto de metanosulfonilo (0,20 ml), solução de bicarbonato de sódio (8%, 50 ml) e acetato de etilo (50 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 20 min. A camada orgânica separou-se e a camada aquosa foi extrãida com acetato de etilo (50 ml). 0 extracto orgânico combinado foi lavado com salmoura (50 ml), seco (MgSO^) e evaporado até à secura, dando um óleo (0,43g) que foi purificado por elução em cromatografia com acetato de etilo, resultando o composto em titulo, na forma de um óleo (0,35 g).

T.l.c. Si0₂, acetato de etilo,

Rf 0,58.

(ii) N-/2-/3-(1,2,3,6-tetrah idro-1-met i1-4-pi ridi n i1)-1H-indo1-5-i17eti17metanosu1fonamida, sal de potássio

Uma mistura do produto da Fase (i) (1,09 g), 1-meti1-4-piperidona (1,0 ml) e hidróxido de potássio metanólico (2N; 25 ml) foi aquecida a refluxo durante 17 h. A solução resultante foi arrefecida até surgir como depósito o composto em titulo, na forma de um sólido (1,22 g) , p.f. 176-178°.

(iii) Hidrocloreto de N-/2-/3-(1 ,2,3,6-tetrahidro-1-meti1 -4-piridinll)-1H-indol-5-il7etll7metanosulfonamida produto de Fase (ii) (093 g) foi dissolvido em ácido clorídrico (2N, 15 ml) e a solução reλ

sultante foi basificada em solução de carbonato de sódio (2N) e extraída com acetato de etilo. 0 sólido insolúvel (base livre do composto do título, 0,28 g) foi removido por filtragem e o extracto orgânico combinado foi seco (MgSo₄) e evaporado até à secura para dar mais base do composto do título, na forma de um sólido (0,42 g) p.f. 198-200°. Uma amostra deste material (0,21 g) foi dissolvida em metanol (6 ml) e processada com cloreto de hidrogénio etéreo. Diluindo com éter (30 ml) foi precipitado o sal do título. Este foi triturado com éter (200 ml) e a seguir seco a 50°C in vacuo, para dar o composto em título, na forma de um sólido (0,19 g), p.f. 126-9° (dec).

Valores encontrados: C,53,5; H,6,2; N,10,7;

^c 1 7^H23 ^N3°2^S *^{HC 1} * ^05H2° ^recl^uer: C,53,9; H,6,7; N,11 ,1% (iv) Hidrocloreto de N - / 2 - / 3 - (1 - Me t i 1 - 4 - p i pe r i d i n i 1) -1 h[-indol-5-il7etil7metanosuIfonamida

Uma solução da base livre do produto da fase (iii) (0,33 g) em etanol (120 ml) foi hidrogenada à pressão e temperatura ambiente sobre paládio pré-reduzido a 10% em carvão vegetal (parte aquosa a 50%, 0,38g) até que a subida de hidrogénio foi interrompida. 0 catalizador foi removido por filtragem e o filtrado foi evaporado in vacuo para dar um sólido (0,31 g) que foi suspenso em metanol (8 ml) e processado com cloreto de hidrogéneo etéreo. A solução resultante foi diluida com éter (100 ml) e o sólido precipitado triturado com éter para dar o composto em titulo na forma de um sólido (0,30 g), p.f. 173-6° (dec) /encolhimentos a 167°7

Valores encontrados:

C17H25N3O2S.HCI.I.2 5H₂0 requer

C ,51 ,9; H ,7 ,1 ; N,10,4; C , 51 ,8; H,7,3; N,10,7%

Exemplo 2 (i) N-/2-(1IH-indol-5-il)etil7metanosulfonamida

Uma mistura de 1H-indol-5-etanamina (1,00 g), sultonilcloreto de metano (0,69 ml) solução de bicarbonato de sódio a 8% (100 ml) e acetato de etilo (100ml foi agitada vigorosamente durante 20 min.. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa extraída com acetato de etilo (50 ml). As fases orgânicas combinadas foram secas e evaporadas in vacuo para dar o composto em título, na forma de um óleo (1,50 g) .

T.P.C. Si0₂, EtOAc Rf 0,8 (ii) N-/2-/3-(1,2,3,6-tetrahidro-1-meti1-4-pi ridini1)-1H-indol-5-il7etil7metanosulfonamida

Uma mistura do produto da fase (i) (1,4%), 1-meti1-4-piperidona (1,35 ml) e hidróxido de pótassio (3,9 g, 70,0mmol) em metanol (35 ml) foi aquecida a refluxo durante 27 h. A mistura foi deixada arrefecer e o composto em título foi cristalizado, na forma de um sólido, que foi removido por filtragem e levado com metanol frio (5 ml) .

(1,00 g) p.f. 170-172°.

(Iii) N-/2-/3-(1-Meti1-4-piperid ini1)-1H-indol-5-iI7eti17 metano-sulfonamida produto da fase (ii) (1,00 g) emcloreto etanólico de hidrogénio (200 ml) foi hidrogenado durante 1 h sobre paládio pre-reduzido a 10% em carbono (pasta a 50% com água, 1,00 g).

catalizador foi removido por filtragem, lavado com etanol (50 ml) e os filtrados combinados foram evaporados in vacuo para dar um material impuro na forma de um sólido. A purificação por elução em cromatografia de flash com uma mistura de CI-^C 1 EtOH/NH^OH (100:8:1) deu o composto em título, na forma de um sólido (0,40 g) p.f. 227-228°.

Valores encontrados C,60,9; H,7,6; N,12,4.

^C17^H25^N3°2^S requer C,60,9; H,7,5; N,12,5%.

Os exemplos seguintes ilustram formulações farmacêuticas de acordo com o invento contendo N-/2-/3-(1-Meti1-4-piperidini1)-1H-indol-5-il7etiI7metanosulfonamida como ingrediente activo. Outros compostos do invento podem ser formulados de uma maneira semelhante.

COMPRIMIDOS PARA ADMINISTRAÇA0 ORAL

A. Compressão directa . mg/compr im i do

Ingrediente activo	50
Estearato de magnésio BP	0,65
Lactose anidra	80

ingrediente activo é peneirado e misturado com a lactose anidra e estearato de magnésio.

A mistura resultante é sujeita a compressão na fama de comprimidos por meio de uma máquina de fazer comprimidos Manesty F₃ equipada com funções côncavos de 8,0 mm.

2. mg/comprimido

Ingrediente activo 50

Estearato de magnésio BP 0,7

Celulose microcristalina NF 90 ingrediente activo é peneirado i misturado com a celulose mlcrocristal ina e estearato de magnésio. A mistura resultante é sujeita a compressão na forma de comprimidos por meio de uma máquina de fazer comprimidos Manesty F3 equipada com punções côncavos de 8,0 mm

B. Granulação por via luimida mg/comprimido

Ingrediente activo	50,0
Lactose BP	153,5
Anidro BP	30,0
Amido de milho prege1atinado BP	15,0
Estearato de magnésio BP	1 ,5
Peso de compressão	250,0

ingrediente activo é peneirado através de um crivo adequado e misturado com lactose, amido e amido de milho prege1atinado. Adiciona-se volumes adequados de água purificada e os pós são formulados. Após a secagem, os grânulos são peneirados e misturados com estearato de magnésio. Os grânulos são a seguir sujeitos a compressão na forma de comprimidos por meio de punções, de diâmetro adequado.

Pode-se preparar comprimidos de outras durezas alterando-se a relação do ingrediente activo para lactose ou o peso de compressão e utilizando-se punções a condizer.

Os comprimidos podem ser revertidos a película com materiais adequados para formação de películas, tais como hidroxipropi1 metilcelulose , utilizando-se técnicas padrão. Em alternativa, os comprimidos podem ser revertidos com açúcar ou terem um revestimento entérico.

CAPSULAS mg/câpsuI a

Ingrediente activo 50,00 ^xAmido 1500 149,00 Estearato de magnésio BP 1,00 Peso de carga 200,00 ^xUma forma de amido directamente comprimível ingrediente activo é peneirado e misturado com os excipientes. A mistura é introduzida, até encher, em cápsulas de gelatina dura de tamanho 2, por meio de maquinaria adequada. Podem preparar-se outras doses alternando-se o peso da carga e, se necessário alternando-se o tamanho da cápsula de modo conveniente.

Xarope

Apresentação isenta de sacarose mg/dose de 5 ml

Ingrediente activo

HidroxiproplImetiIcelulose USP (viscosidade de tipo 4000)

Solução tampão )

Aroma )

Côr )

Conservante )

Edulcorante )

Agua Purificada BP a perfazer

50,00

22,5 a gosto

5, Oml

A hidroxipropiImetiIcelulose é dispersa em água muito quente, arrefecida e depois misturada com uma sólução aquosa contendo o ingrediente activo e os outros componentes de formulação. A solução resultante é ajustada em termos de volume, e misturada. 0 xarope é clarificado por filtração.

SUSP ENSÃO mg/dose de 5ml

Ingrediente activo 50,00

Mono-estearato de alumínio 75,00

Agente edulcorante )

Aroma ) a gosto

Cor )

Oleo de coco fraccionado a perfazer 5,00ml mono-estearato de alumínio é dis perso em cerca de 90% do óleo de coco fraccionado. A suspensão resultante é aquecida a 115°C, sob agitação e a seguir arrefecida. Adiciona-se o agente edulcorante, aroma e corante e o ingrediente activo é convenientemente disperso. A suspensão é ajustada,em termos de volume com o restante óleo de coco fraccionado e misturado.

COMPRIMIDO SUB-LINGUAL mg/comprimido

Ingrediente activo 50,00

Açúcar comprimível NF 49,5

Estearato de magnésio BP 0,5

Peso de compressão 100,0 ingrediente activo é peneirado através de um crivo adequado, misturado com os excipientes e comprimido utilizando punções adequadas. Pode-se preparar comprimidos de outras durezas alterando-se quer a relação do Ingrediente activo para excipientes, quer o peso da compressão e utilizando-se punções a condizer.

SUPOSITORIO PARA ADMINISTRAÇAO RECTAL

Ingrediente activo 50,0mg *Witepsol H15 a perfazer 1 ,0g *uma classe que ê propriedade de Adeps Solidus Ph. Eur.

Uma suspensão do ingrediente activo em Witepsol fendido é preparada e introduzida, por meio de maquinaria adequada, em moldes para supositórios de 1 gINJECÇAO PARA ADMINISTRAÇÃO INTRAVENOSA mg/ml

Infusão Intravenosa 1,0 de cloreto de sódio, BP, 0,9% p/v to 1 ml

Tamanho do lote 2500 ml

INJECÇAO PARA ADMINISTRAÇAO SUB-CUTANIA mg/ml

Ingrediente activo 20,0

Cloreto de sódio

BP, 0,9%, em peso a perfazer 1ml ingrediente activo é dissolvido numa porção da Infusão Intravenosa de Cloreto de Sódio, a solução ajustada em termos de volume com a Infusão Intravenosa de Cloreto de Sódio e a solução é uniformemente misturada. A solução é introduzida até encher, em ampolas de vidro, Tipo 1, transparentes, de 10 ml, que são vedadas sob um espaço livre de azoto por fusão do vidro. As ampolas são estiri 1izadas por autaclavagem a 121°C durante um

-35período de tempo não inferior a 15 minutos.

PARA INALAÇAQ

Cartuchos para inalação mg/cartucho

Ingrediente activo (micronizado) 1,00

Lactose BP a perfazer 25,00 ingrediente activo é micronizado num moinho a jacto de ar para uma gama fina de partículas antes de ser misturado com lactose de qualidade normal para fazer comprimidos numa máquina misturadora de elevada energia. A mistura em pó é introduzida em cápsulas duras de gelatina N^Q.3 numa máquina encapsu1 adora adequada. Os conteúdos dos cartuchos são administrados por meio de um inalador de pó, tal como Glaxo Rotahaler.

Aerosol pressurizado de dose determinada

Suspensão do aerosoi mg/dose determinada Por lata

Ingrediente (micronizado)	0,500	1 32,OOmg
Acido oleico BP	0,050	13,2mg
Tric1orof1uorometano BP	23,12	5,55g
Diclorodifluorometano BP	61 ,25	14,70g
0	ingrediente	activo é micronizado

num moinho a jacto de ar para uma gama fina de partículas.

ácido oleico é misturado com o triclorometano a uma temperatura de 10-15°C e a droga micronizada é misturada numa solução com uma misturadora de elevado corte. A suspensão é doseada para dentro de latas aerosol de alumínio e válvulas de dosagem adequadas, que fornecem 85 mg de suspensão, são rebordadas nas latas e o diclorodifluorometano ê intro-36-

duzido ã pressão nas latas

Spray nasal

Ingrediente activo Conservante Cloreto de sódio BP Agua purificada BP a

Peso de descarga através das válvulas.

% p/v

10,0 o necessário perfazer 100

100mg (equivalente a 10 mg de ingrediente acti vo) ingrediente activo, o conservante e o cloreto de sódio são dissolvidos numa porção de água, a solução é ajustada, em termos de volume, com água e a solução é uniformemente misturada.

pH pode ser ajustado, utilizando-se ácido ou álcali, até ao de estabilidade óptima e/ou para facilitar a solução do ingrediente activo.

Em alternativa, pode-se utilizar sais de solução tampão adequados.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1-.- Processo para a preparação de um composto da fórmula (I)

R₁so₂n(ch₂)₂_ // \ \

NR / 3 (I) • · · \\ / \ / • N em que

R^ representa um grupo ^alquilo;

R₂ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo C^galquilo R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo a 1 qui 1 o;

e seus sais e solvatos farmacêuticamente aceitáveis caracterizado por:

(A) se fazer a redução de um composto da fórmula (II)

Ro r₁so₂n(ch₂ // \ / \ • NRii I · • <

/ \ / « · <

\\ / \ / • N

I (II) em que Rp R^ e R₃ são como definidos a fórmula (I);

ou (B) se fazer a condensação de um composto da fórmula (V)

R₂HN(CH₂b_{x ζ/}·_χ /*\ /

Η (em que R₃ e R₃ como definidos para a fórmula (I)) com um agente salfonilante correspondendo a um R₁S0₃H ácido (em que R,j é como definido na fórmula (I));

ou (C) se fazer a ciclização de um composto da fórmula (VI

R // \

NHN=CHCH₀—·

I (VI) em que Rp R£ e Rg são como definidos para a fórmula (I));

ou (D) se fazer a redução de um composto da fórmula (X) p // \ / \ _RiS0₂N-CH=CH_. · • · ,·

V V

NR, (X) (em que Rp R^ e R^ são como definidos para a fórmula (I));

ou (E) se sujeitar um outro composto da fórmula (I) a uma reacção de interconversão;

ou (F) se sujeitar um derivado protegido de um composto da fórmula (I) ou um seu sal a reacção para remover o grupo ou grupos protectores; e, se necessário ou desejável, se sujeitar o composto resultante de qualquer um dos passos (A) a (E) a uma ou mais reacções, constituindo em:

i) se remover quaisquer grupos protectores

-40ii) se converter um composto da fórmula (I) ou um seu sal num seu sal ou solvato farmaceuticamente ace itave1.

25.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R₁ representar um grupo C₁_₃a 1quilo.

35.- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por R₂ representar um átomo de hidrogénio.

4^.- Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por Rg representar um grupo C^_₃alquilo.

55.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se prepararem N-/2-73-(1-metil-4-piperidinil-indol-5-il7etil7metanosulfonamida ou um seu sal ou solvato farmacêuticamente aceitável.

65.- Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por, no passo (A) ou (D), a reacção se efectuar na presença de hidrogénio e um catalizador a uma temperatura de -10 a +50°C.

75.- Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por, no passo (B), a reacção se efectuar por meio de um agente acilante correspondendo a um R^O^H ácido a uma temperatura de -70 a +150°C, facultativamente na presença de uma base.

85.- Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por, no passo (C), a reacção se efectuar a uma temperatura de 20 a 200°C.

-419^?.- Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por, no passo (E), se preparar um composto da fórmula (I), em que um ou mais dos R₂ e Rg são grupos alquilo, por alquilação de um composto correspondente da fórmula (I), em que um ou mais dos R₂ e Rg representam ãtomos de hidrogénio.

10^?.- Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizada por se adicionar, com misturação, um composto da fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, preparado ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, juntamente com um ou mais veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.