JP2009167178A - 腫瘍細胞増殖のバイオマーカーとしてのシグマ−２レセプター - Google Patents

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Abstract

【課題】σ２レセプターの存在について検討する競合アッセイにおいて有用な化合物の提供。
【解決手段】検出可能式にラベルされた式（Ｉ）の化合物及びその薬理学的に許容される塩並びに式（Ｉ）の化合物を含む、薬理組成物、その利用方法。
Figure 2009167178

【選択図】なし

Description

発明の背景
乳癌は患者間で著しく変動しうる増殖能力を特徴とする。細胞増殖の速度は乳房腫瘍における放射線治療及び化学治療に対する応答を予測することが示されている。現在、細胞増殖の尺度は組織学的又はフローサイトメトリー分析により得られている。両方の方法はサンプリングの操作及び患者サンプルの60〜70％しかフローサイトメトリー分析に適しないことにより制約される。
近年、シグマ−２（σ２）セプターが幾多のヒト及びげっ歯類の乳癌細胞系において高密度で発現されることが実証された(Cancer Research，55，408(1995))。しかしながら、その発現は不均一であり、そしてその機能は未知である。
乳癌の増殖状態を正確に評価できうる非侵襲的な方法についてのニーズが存続している。かかる方法は乳癌患者を処置するための最適な治療法の決定に対する有意義な衝撃を有しうる。
発明の概要
本発明はin vitro又はin vivoで、癌細胞を検出する、又はシグマ−２（σ２）レセプターを発現する癌細胞、例えば固形腫瘍の細胞の増殖状態を評価する非侵襲的な方法を提供する。この方法は好ましくは、（ａ）固形腫瘍、例えば乳癌に冒されたヒト患者に一定量の検出可能式にラベルされた次式（Ｉ）の化合物
Figure 2009167178
 （式中、Ｒは（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、C6F5CH2，C6H5又はＴ−C6H4CH2(ここでＴはハロ（Br，Cl，Ｉ，Ｆ），CH3S，CH3O，NH2もしくはＨである）であり；ＡはNH，Ｏ又はＳであり；ＢはNH，Ｏ又はＳであり；ＣはＯ又はＳであり；ＤはCH又はＮであり；ＥはCH又はＮであり；ＦはCH又はＮであり；Ｙ及びＺは独立してＨ，ハロ、OH，（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）Ｃ（Ｏ），（Ｃ1−Ｃ4）アルキルＳ，NH2，SH,Ｎ（Ｒ）2又は一緒になってOCH2Oであり；Ｘは(CH2)2，(CH2)3又はCH＝CHである）又はその薬理学的に許容される塩を投与し；そして（ｂ）前記式（Ｉ）の化合物の前記癌細胞に結合する程度を決定する；ことを含んで成り、ここで前記程度は前記細胞の存在及び／又は増殖状態の尺度を供するものであり、当該状態は前記細胞によるシグマ−２レセプター発現の程度に相関する。本方法は式（Ｉ）の化合物の、σ１レセプターと比べてシグマ−２（σ２）レセプターに選択的に結合できる能力を基礎とする。
基Ｚ及びＹは任意の環位置を占めていてよく、即ち、Ｅ，Ｄ、又はＦのいづれかはCY又はCZであってよい。好ましくは、Ｙ又はＺの少なくとも一方がＨでない。好ましくはＡはＯであり、そしてＢはNHである。好ましくはＲはCH3、ベンジル又はフェニルである。アルキルは枝分れしたもの、枝分れしていないもの、シクロアルキル又は（シクロアルキル）アルキルであってよい。
好ましくは、このラベルは蛍光ラベル又は放射性核種、例えばハロゲンの放射性同位元素（125Ｉ，123Ｉ，18Ｆ，19Ｆ）又は11Ｃである。この化合物は好ましくは非経腸式に投与、即ち静脈内、i.p.、鞘内又は経腸投与する。
ラベルした及びラベルしていない式（Ｉ）の新規の化合物も、１又は複数種の前記化合物を含んで成る薬理組成物と同様に本発明の範囲に属する。ラベルしていない化合物はラベルした化合物を作るための中間体として、又は下記に説明するようにσ２レセプターの存在を検定するための競合アッセイにおいて利用できうるシグマ−２特異的リガンドとして使用されうる。３位での形態はexo-又はendo-であってよく、endo-が好ましい。
発明の詳細な説明
式Ｉの化合物を調製するための方法を本発明の更なる態様として提供し、そして下記の手順により例示する。それにおいては、一般の基の意味は何らかのことわりのない限り上述のものとして示す。
Ａが酸素であり、そしてＢが窒素である式Ｉの化合物は一般に式IIのイソシアネートを式IIIのアルコールと標準条件下で反応させることにより調製できうる。
Figure 2009167178
かかる反応に適当な溶媒、塩基及び反応条件は当業界に周知である。例えば当該反応は実施例１に記載のものと類似の条件下で実施するのが好都合でありうる。
Ａが窒素であり、そしてＢが窒素である式Ｉの化合物は式IIのイソシアネートを式IVのアミンと標準条件下で反応させることにより調製できうる。
Figure 2009167178
かかる反応は適当な溶媒、塩基及び反応条件は当業界に周知である。
上記の合成方法において採用する幾多の出発材料は市販されており、科学文献において報告されており、又は論文に記載のものと類似の方法を利用して調製できうることが理解される。
化合物が安定で無菌な酸又は塩基の塩類を形成するように十分に塩基性又は酸性である場合、塩としての当該化合物の投与が適当でありうる。薬理学的に許容される塩の例は生理学的に許容されるアニオンを形成する酸により形成された有機酸付加塩、例えばトシレート、メタンスルホネート、アセテート、シトレート、マロネート、タルタレート、スクシネート、ベンゾエート、アスコルベート、α−ケトグルタレート及びα−グリセロホスフェートである。適当な無機塩、例えば塩酸塩、スルフェート、ニトレート、ビカルボネート及びカルボネート塩も形成されうる。
薬理学的に許容される塩は当業界において公知の手順を利用することにより、例えばアミンの如き十分に塩基性の化合物を適当な酸と反応させて生理学的に許容されるアニオンを供することにより得られうる。カルボン酸のアルカリ金属（例えばナトリウム、カリウム又はリチウム）又はアルカリ土類金属（例えばカルシウム）の塩も作成できる。
式Ｉの化合物は薬理組成物として処方し、そして哺乳動物宿主、例えばヒト患者に、選定した投与ルート、即ち、経口又は非経腸的なルートに適合する様々な形態において、静脈内、筋肉内、局所又は皮下ルートにより投与してよい。
即ち、本化合物は不活性希釈剤又は同化性食用担体の如き薬理学的に許容されるビヒクルと組合せて全身的、例えば経口的に投与してよい。これらはハード又はソフトシェルゼラチンカプセルの中に封入するか、錠剤へと圧搾するか、又は患者の食事に直接組込んでよい。経口治療投与のため、当該化合物を１又は複数種の賦形剤とし組合せ、そして摂取可能な錠剤、頬錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁物、シロップ、ウェーハー等の形態において利用してよい。かかる組成物及び調製品は少なくとも0.1％の当該化合物を含むべきである。当該組成物及び調製品のパーセンテージはむろん変更してよく、そして好都合には所定の単位投与形態の約２〜約60重量％でありうる。かかる治療的に有用な組成物中の化合物の量は有効な用量レベルが得られるであろうものである。
錠剤、トローチ、ピル、カプセル等は下記のものを含んでよい。バインダー、例えばトラガカンスガイ、アカシア、コーンスターチ又はゼラチン；賦形剤、例えばリン酸二カルシウム；崩壊剤、例えばコーンスターチ、ポテトスターチ、アルギニン酸等；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム；及び甘味剤、例えばスクロース、フルクトース、ラクトースもしくはアスパルテーム、又は風味剤、例えばペパーミント、ウィンターグリーンオイル又はチェリー風味料を添加してよい。単位投与形態がカプセルの場合、それは上記のタイプの材料に加えて、液体担体、例えば植物油又はポリエチレングリコールを含んでよい。様々なその他の材料がコーティングとして、又は固形単位投与形態の物理形態を改変する何らかものとして存在していてよい。例えば、錠剤、ピル又はカプセルはゼラチン、ワックス、シェラック又は糖等でコーティングされていてよい。シロップ又はエリキシルは本化合物、甘味剤としてのスクロース又はフルクトース、保存剤としてのメチル及びプロピルパラベン、着色料及び風味料、例えばチェリー又はオレンジフレーバーを含みうる。むろん任意の単位投与形態を調製するうえで利用される材料は薬理学的に許容され、そして採用する量において実質的に無毒であるべきである。更に、本化合物は徐放調製品及び製剤の中に組込んでよい。
本化合物は点滴又は注射により静脈内又は腹腔内投与してもよい。化合物又はその塩の溶液は水の中で、任意的に無毒な界面活性剤と混合して調製することができる。分散体はグリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン及びその混合物、並びに油の中でも調製できうる。通常の貯蔵及び使用条件下では、これらの調製品は微生物の増殖を防ぐための保存剤を含みうる。
注射又は点滴に適する薬理投与形態には、無菌の水性溶液もしくは分散体、又は任意的にリポソームの中に封入された無菌注射可能もしくは点滴可能な溶液もしくは分散体の即席調製品のために仕上げられたラベルされたもしくはラベルされていない式Ｉの化合物を含んで成る無菌粉末が挙げられうる。いづれの場合も、最終的な投与形態は製造及び保存条件下で無菌、流動性、且つ安定でなければならない。この液体担体又はビヒクルは、例えば水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等）、植物油、無毒なグリセリルエステル及びその適当な混合物を含んで成る溶媒又は液体分散媒体であってよい。適当な流動性は例えばリポソームの形成、分散体の場合は必要とされる粒度の維持、又は界面活性剤の利用により維持されうる。
微生物の作用の阻止は様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ハレビン酸、チメロサール等により供されうる。たいていの場合、等張剤、例えば糖、緩衝剤又は塩化ナトリウムを含ませるのが好ましいであろう。注射可能な組成物の遅延吸収は吸収を遅らせる試薬、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを組成物の中に使用することにより供されうる。
無菌注射可能溶液は適当な溶媒の中で必要量における当該化合物に適宜様々な上述のその他の成分を組込み、次いで濾過滅菌することにより調製する。無菌注射可能溶液の調製のための無菌粉末の場合、好適な調製方法は真空乾燥及び凍結乾燥技術であり、これはラベルされた又はラベルされていない式（Ｉ）の化合物と予め無菌濾過した溶液の中に存在する任意の追加の所望の成分との粉末を供する。
局所投与のため、本化合物はそれらが液体であるときには純粋な形態で適用してよい。しかしながら、一般にはそれらを皮膚学的に許容される固体又は液体でありうる担体と組合さった組成物又は製剤として投与するのが所望されるであろう。
式Ｉの化合物の有用な用量はそのin vitro活性、及び動物モデルでのin vivo活性を比較することにより決定できうる。ヒトに対するマウス及びその他の動物における有効な用量の外挿についての方法は当業界において公知である。例えば米国特許第4,938,949号を参照のこと。
一般に、液体組成物、例えばローション中の式Ｉの化合物の濃度は約0.1〜25重量％、好ましくは約0.5〜10重量％であろう。半固形又は固形組成物、例えばゲル又は粉末中での濃度は約0.1〜５重量％、好ましくは約0.5〜2.5重量％であろう。注射、点滴又は摂取のための一回の用量は50なみ1500mgであってよく、そして成人については約0.5〜50mg／kgのレベルが供されるよう１日１〜３回投与してよい。
従って、本発明はラベルされた又はラベルされていない上記の式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容される塩；及び薬理学的に許容される希釈剤又は担体を含んで成る薬理組成物を包括する。
式（Ｉ）の化合物は当業界に周知の幾多の技術のいづれかを利用してラベルすることができる。例えば、放射性同位元素を前記化合物に組込むか、又は前記式（Ｉ）の化合物に付加してよい。それは当業界において周知の技術、例えばArthur Murry III，D．Lloyd Williams；Organic Synthesis with Isotopes，vol．Ｉ及びII，Interscience Publishiers Inc.，N.Y．(1958)並びにMelvin CalvinらIsotopic Carbon John Wiley and Sons Inc.，N.Y．(1949)に記載のものと類似の技術を利用することによる。好ましくは、式（Ｉ）の化合物はハロゲンの放射性同位元素をDEFを含んで成る芳香環に付加することによりラベルすることがよい。
更に、式（Ｉ）の化合物は任意的に放射性核種、例えば金属性放射性同位元素を含んで成る金属錯形成基でラベルしてよい。かかる錯形成基は当業界において周知であり、そしてポリカルボン酸、例えばジエチレントリアミン五酢酸、エチレンジアミン四酢酸等、又はその類似体もしくは同族体、並びにS．MeegallaらJ．Am．Chem．Soc．117，11037-11038，1995及びS．MeegallaらBioconjugate Chem．７：421-429，1996に開示の錯形成基が含まれる。この錯形成基又はその中の放射性核種は式（Ｉ）の化合物に直接付加されているか、又は二価もしくは二官能の有機リンが基により式（Ｉ）の化合物に付加されていてよい。かかる二価のリンカー基は当業界において公知であり、そして好ましくは長さが50オングストローム未満である。適当なリンカー基の例には２−アミノエチル、２−メルカプトエチル、２−アミノプロピル、２−メルカプトプロピル、６−アミノカプロン酸、１，４−ジアミノブタン等が挙げられる。好ましくは、この二官能リンカー基は式（Ｉ）の化合物に、式（Ｉ）の基Ｒにより置換されている拠点窒素に付加されている。リンカー基を担持する式（Ｉ）の化合物は好都合にはＲが水素である式（Ｉ）の化合物の拠点窒素のアルキル化により調製するのが好都合でありうる。二級アミンのアルキル化のために適当な条件は当業界において公知である。
このリンカー基は任意の合成学的に有用な位置において付加されていてもよい。
例えば、図３は本発明の２種類の化合物（化合物Ｖ及びVI）を示し、それらは放射性核種（Ｍ）を含んで成る金属錯形成基でラベルされた式（Ｉ）の化合物である。
診断手順において検出されることのできる任意の金属性放射性核種が放射性核種として採用できうる。例えば、適当な放射性同位元素にはアンチモン−124、アンチモン−125、ヒ素−74、バリウム−103、バリウム−140、ペリリウム−７、ビスマス−206、ビスマス−207、カドミウム−109、カドミウム−115ｍ、カルシウム−45、セリウム−139、セリウム−141、セリウム−144、セシウム−137、クロム−51，152、ガドリニウム−153、金−199、ハフニウム−175、ハフニウム−175−181、インジウム−111、イリジウム−192、鉄−55、鉄−59、クリプトン−85、鉛−210、マンガン−54、水銀−197，水銀−203、モリブデン−99、ネオジミウム−147、ネプチュニウム−237、ニッケル−63、ニオブ−95、オスミウム−185＋191、パラジウム−103、プラチナ−195ｍ、プラセオジミウム−143、プロメチウム−147、プロタクチニウム−233、ラジウム−226，レニウム−186、ルビジウム−86、ルテニウム−103、ルテニウム−106、スカンジウム−44、スカンジウム−46、セレニウム−75、銀−110ｍ，銀−11、ナトリウム−22、ストロンチウム−85、ストロンチウム−89、ストロンチウム−90、硫黄−35、タンタルム−182、テクネチウム−99ｍ、テルリウム−125、テルリウム−132、タリウム−204、トロリウム−228、トロリウム−232、タリウム−170，錫−113、チタン−44、タングステン−185、バナジウム−48、バナジウム−49、イッラルビウム−169、イットリウム−88、イットリウム−90、イットリウム−91、亜鉛−65及びジルコニアが含まれる。好ましくはテクテニウム−99ｍがSPECTイメージング研究のために有用であり、そしてレニウム−188、レニウム−186，銅64及びイットリウム−90が乳腫瘍の放射線治療のために有用でありうる。
本発明を下記の詳細な実施例を参考に更に説明する。
実施例１
本研究において、マウス乳腺アデノ癌腫細胞系66の増殖（Ｐ）及び休止（Ｑ）細胞上でのσ２レセプターの発現を調べた。σ２レセプターのスキャッチャード分析を66Ｐ（３日間培養）及び66Ｑ（７，10，12日培養）細胞由来の膜調製物に基づいて行った。細胞膜（30μｇのタンパク質）を４nM〔3Ｈ〕１，３−ジ−ｏ−トリルグアニジン(〔3Ｈ〕DTG)及び様々な量の非ラベル化DTG（0.1〜1000nMと、100nMの（＋）−ペンタゾシン（これはσ、レセプターをマスクする）の存在下でインキュベーションした。このスキャッチャード研究はＰ細胞が７日目のＱ細胞より約３倍のσ２レセプター／細胞を有し、そして10日目のＱ細胞よりも約10倍のσ２レセプター／細胞を有することを示した。
従って、＞97％の細胞が培養７日後に休止となるにもかかわらず(Cell Tissue Kinet，17，65，(1984))、66ＰとＱ細胞との間でのσ２発現の最大の差はこれらの細胞を10日間培養するまで達成されなかった（表１参照）。
Figure 2009167178
Figure 2009167178
７日及び10日目の細胞間でのレセプター／細胞の差は長い休止がσ２レセプターの下降調節を供することを示唆する。
実施例２
（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ〔３，２，１〕オクチル−３−Ｎ−（３’、４’−ジクロロフェニル）−カルバメート（２）
トロピン水和物(100mg，0.71mmol)及び３，４−ジクロロフェニルイソシアネート(127mg，0.71mmol)のドライトルエン（10ml）中の混合物を２時間還流加熱した。冷却後、有機溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でアルカリ性にし、次いでクロロホルムで抽出して（３×20ml）。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾かした。溶媒を真空下で除去し、そして残渣をペンタン／エチルアセテートから結晶化させて表題の化合物を得た。
Figure 2009167178
実施例３
（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ〔３，２，１〕オクチル−３−Ｎ−（２’−メトキシ−５’−クロロフェニル）−カルバメート（３）
トロピン水和物(100mg，0.71mmol)及び２−メトキシ−５−クロロフェニルイソシアネート(118mg，0.71mmol)のドライトルエン（10ml）中の混合物を２時間還流加熱した。冷却後、有機溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でアルカリ性にし、次いでクロロホルムで抽出して（３×20ml）。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾かした。溶媒を真空下で除去し、そして残渣をペンタン／エチルアセテートから結晶化させて表題の化合物を得た。
Figure 2009167178
実施例４
（３−エンド）−９−ベンジル−９−アザビシクロ〔３，３，１〕ノナニル−３−Ｎ−（３’，４’−シクロロフェニル）−カルバメート（４）
（３−エンド）−９−ベンジル−９−アザビシクロ〔３，３，１〕ノナノール(100mg， 0.43mmol)及び３，４−ジクロロフェニルイソシアネート（78mg，0.43mmol）のドライトルエン（10ml）中の混合物を２時間環流加熱した。冷却後、有機溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でアルカリ性にし、次いでクロロホルムで抽出した（３×20ml）。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾かした。溶媒を真空下で除去し、そして残渣をペンタン／エチルアセテートから結晶化させて表題の化合物を得た。
Figure 2009167178
実施例５
（３−エンド）−９−ベンジル−９−アザビシクロ〔３，３，１〕ノナニル−３−Ｎ−（２’，５’−ジメトキシフェニル）−カルバメート（５）
（３−エンド）−９−ベンジル−９−アザビシクロ〔３，３，１〕ノナノール(100mg，0.43mmol)及び２，５−ジメトキシフェニルイソシアネート（78mg，0.43mmol）のドライトルエン（10ml）中の混合物を２時間環流加熱した。冷却後、有機溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でアルカリ性にし、次いでクロロホルムで抽出した（３×20ml）。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾かした。
溶媒を真空下で除去し、そして残渣をペンタン／エチルアセテートから結晶化させて表題の化合物を得た。
Figure 2009167178
実施例６
（３−エンド）−９−ベンジル−９−アザビシクロ〔３，３，１〕ノナニル−３−Ｎ−（５’−クロロ−２，４’−ジメトキシフェニル）カルバメート（６）
（３−エンド）−９−ベンジル−アザビシクロ〔３，３，１〕ノナノール(10Omg，0.43mmol)及び５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニルイソシアネート(91.85mg，0.43mmol)のドライジクロロメタン（10ml）中の混合物をジブチル錫ジアセテート（２滴）と12時間撹拌した。この有機溶液を真空下で乾燥するまで濃縮した。得られるガラス状の油をシリカゲル上でEtOAc：ヘキサン：トリエチルアミン１：１：0.02でクロマトグラフィーにかけた。その溶媒を真空下で除去し、そしてその残渣をペンタン／EtOAcから結晶化させて表題の化合物を得た。
Figure 2009167178
実施例７
（３−エンド）−９−ベンジル−９−アザビシクロ〔３，３，１〕ノナニル−３−Ｎ−（５’−クロロ−２−メトキシフェニル）カルバメート（７）
（３−エンド）−９−ベンジル−９−アザビシクロ〔３，３，１〕ノナノール(100mg，0.43mmol)及び５−クロロ−２−メトキシフェニルイソシアネート(78.94mg，0.43mmol)のドライジクロロメタン（10ml）中の混合物をジブチル錫ジアセテート（２滴）と12時間撹拌した。この有機溶液を真空下で乾燥するまで濃縮した。得られるガラス状の油をシリカゲル上でEtOAc：ヘキサン：トリエチルアミン１：１：0.02でクロマトグラフィーにかけた。その溶媒を真空下で除去し、そしてその残渣をペンタン／EtOAcから結晶化させて表題の化合物を得た。
Figure 2009167178
実施例８
（３−エンド）−９−ベンジル−９−アザビシクロ〔３，３，１〕ノナニル−３−Ｎ−（３，４’−ジクロロフェニル）カルバメート（８）
（３−エンド）−９−メチル−９−アザビシクロ〔３，３，１〕ノナノール(100mg，0.64mmol)及び３，４−ジクロロフェニルイソシアネート(121mg，0.64mmol)のドライジクロロメタン（10ml）中の混合物をジブチル錫ジアセテート（２滴）と12時間撹拌した。この有機溶液を真空下で乾燥するまで濃縮した。得られるガラス状の油をシリカゲル上でEtOAc：ヘキサン：トリエチルアミン１：１：0.02でクロマトグラフィーにかけた。その溶媒を真空下で除去し、そしてその残渣をペンタン／EtOAcから結晶化させて表題の化合物を得た。
Figure 2009167178
実施例９
（３−エンド）−８−ベンジル−８−アザビシクロ〔３，２，１〕オクチル−３−Ｎ−（２’，５’−ジメトキシフェニル）カルバメート（９）
（３−エンド）−８−ベンジル−８−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタノール(100mg，0.46mmol)及び２，５−ジメトキシフェニルイソシアネート（82mg，0.46mmol）のドライジクロロメタン（10ml）中の混合物をジブチル錫ジアセテート（２滴）と12時間撹拌した。この有機溶液を真空下で乾燥するまで濃縮した。得られるガラス状の油をシリカゲル上でEtOAc：ヘキサン：トリエチルアミン１：１：0.02でクロマトグラフィーにかけた。その溶媒を真空下で除去し、そしてその残渣をペンタン／EtOAcから結晶化させて表題の化合物を得た。
Figure 2009167178
実施例10
（３−エンド）−８−ベンジル−８−アザビシクロ〔３，２，１〕オクチル−３−Ｎ−（３’，４’−ジクロロフェニル）カルバメート（10）
（３−エンド）−８−ベンジル−８−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタノール(100mg，0.46mmol)及び３，４−ジクロロフェニルイソシアネート（86mg，0.46mmol）のドライジクロロメタン（10ml）中の混合物をジブチル錫ジアセテート（２滴）と12時間撹拌した。この有機溶液を真空下で乾燥するまで濃縮した。得られるガラス状の油をシリカゲル上でEtOAc：ヘキサン：トリエチルアミン １：１：0.02でクロマトグラフィーにかけた。その溶媒を真空下で除去し、そしてその残渣をペンタン／EtOAcから結晶化させて表題の化合物を得た。
Figure 2009167178
実施例11
（３−エンド）−９−メチル−９−アザビシクロ〔３，３，１〕ノナニル−３−Ｎ−（２’，５’−ジメトキシフェニル）カルバメート（11）
（３−エンド）−９−メチル−９−アザビシクロ〔３，３，１〕ノナノール(100mg，0.64mmol)及び２，５−ジメトキシフェニルイソシアネート(114mg，0.64mmol)のドライジクロロメタン（10ml）中の混合物をジブチル錫ジアセテート（２滴）と12時間撹拌した。この有機溶液を真空下で乾燥するまで濃縮した。得られるガラス状の油をシリカゲル上でEtOAc：ヘキサン：トリエチルアミン１：１：0.02でクロマトグラフィーにかけた。その溶媒を真空下で除去し、そしてその残渣をペンタン／EtOAcから結晶化させて表題の化合物を得た。
Figure 2009167178
実施例12
σ２レセプターに選択的に結合する上記の化合物の能力は公知のレセプター結合アッセイを利用することによりシグマレセプターに対するその親和力を測定することにより実証できうる(Machら、Life Sciencens，57，PL 57-62(1995))。
実施例13
薬理研究
Ａ．シグマレセプター結合 シグマ−１結合部位をσ１−特異的放射性配位子、〔3Ｈ〕（＋）−ペンタゾシン（Dupont-NEW）によりモルモットの脳膜(Rockland Biological)内でラベルした。シグマ−２部位をラット肝臓膜内で〔3Ｈ〕DTG(Dupont-NEN)により（＋）−ペンタゾシン(100nM)の存在下でアッセイした。シグマ−２部位をモルモットの膜内で〔3Ｈ〕DTGにより（＋）−ペンタゾシン(100nM)の存在下でアッセイした。
Ｂ．σ１結合アッセイ モルモットの脳膜(100mgのタンパク質）を３nMの〔3Ｈ〕（＋）−ペンタゾシン（31.6Ci／mmol）と、50mmのトリス−HCl，pH8.0の中で25℃で120又は240分間インキュベーションした。試験化合物をエタノールに溶かし（１〜1000nMに範囲する７通りの濃度）、次いで全部で0.5mlのインキュベーション容量でバッファーに希釈した。アッセイは氷冷の10mMのトリスHCl，pH8.0の添加、それに次ぐBrandelセルハーベスター（Gaithersburg，MD）を用いるWhatman GF／Ｂガラスファイバーフィルター(0.5％のポリエチレンイミンに事前浸漬）を介する迅速濾過により終了した。フィルターを５mlの氷冷バッファーで２回洗った。非特異的な結合を10μＭの（＋）−ペンタゾシンの存在下で決定した。液体シンチレーション測定をEcoLite（＋）(ICN Radiochemicals；Costa Mesa，CA)でBeckmanLS 6000ICスペクトロメーターを用い、50％の計測効率で実施した。典型的な計測値は全結合については70dpm／μｇタンパク質、非特異的結合については６dpm／μｇのタンパク質、そして特異的な結合については64dpm／μｇタンパク質であった。
Ｃ．σ２結合アッセイ ラットの肝臓膜（35μｇのタンパク質）又はモルモットの脳膜(３60μｇ)を３nMの〔3Ｈ〕DTG(38.3Ci／mmol)と、σ１部位をマスクする100nMの（＋）−ペンタゾシンの存在下でインキュベーションした。インキュベーションは実施例２〜５の化合物及び競合拮抗因子（１〜1000nMに範囲する７通りの濃度）を用い、50mMのトリス−HCl，pH8.0の中で120分、25℃にて、0.5mlの総インキュベーション容量で実施した。アッセイは氷冷の10mMのトリスHCl，pH8.0の添加、それに次ぐBrandelセルハーベスター（Gaithersburg，MD）を用いるWhatman GF／Ｂガラスファイバーフィルター(0.5％のポリエチレンイミンに事前浸漬）を介する迅速濾過により終了した。フィルターを５mlの氷冷バッファーで２回洗った。非特異的な結合を５μＭのDTGの存在下で決定した。液体シンチレーション測定をEcoLite（＋）(ICN Radiochemicals；Costa Mesa，CA)でBeckmanLS 6000ICスペクトロメーターを用い、50％の計測効率で実施した。ラットの肝臓についての典型的な計測値は全結合については297dpm／μｇタンパク質、非特異的結合については11dpm／μｇタンパク質、そして特異的結合については286dpm／μｇタンパク質であった。モルモット脳についての典型的な計測値は全結合については16dpm／μｇタンパク質、非特異的結合については２dpm／μｇタンパク質、そして特異的結合については14dpm／μｇタンパク質であった。
Ｄ．データー分析 シグマ部でのIC50値を三重測定において５〜10通りづつの濃度の各化合物を用いJMP(SAS Institute；Cary，NC)により分析された通りにして結合データーの非直線回帰により決定した。Ｋ値はCherg-Prusoff etを利用して計算し、そして平均値±SEMで示す。アッセイは全て何らかのことわりない限り三重に測定した。
ラット肝臓における〔3Ｈ〕DTGについて用いた値は17.9nMであり、そしてモルモット脳における〔3Ｈ〕（＋）−ペンタゾシンについては4.8nMである。モルモット脳における〔3Ｈ〕DTGについてのKd値は独立スキャッチャード分析により21.6nMと決定された。
Ｅ．結果 本願に記載の化合物についてのin vitro結合データーを表２に示す。
Figure 2009167178
一般に本発明の化合物はσ1レセプターと比べσ2に対して高い選択性を示す。
式Ｉの化合物は担体細胞に選択的に結合でき、且つ機能的なイメージング技術、例えば陽電子射出断層撮影法(PET)、シングルフォトンエミッションコンピューター連動断層撮影法(SPECT)及び機能性磁気共鳴イメージング（fMRI）を利用することにより定量できうる検出可能式にラベルされた配位子を担うことができる。前記成分は既知もしくは推定の腫瘍細胞、又は膀胱、結腸、前立腺、乳房、肺、腸、膵臓、生殖系、脳等における過形式に冒された細胞の増殖状態を非侵襲的に評価できる。式（Ｉ）のラベルされた化合物は増殖を選択的に阻害することによって癌又は異常分裂細胞を処置することもできる。
図１は本発明の化合物を示す。 図２は本発明の化合物を示す。 図３は本発明の化合物を示す。

Claims (17)

  1. 次式（Ｉ）の化合物
    Figure 2009167178
     （式中、 Ｒは（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、C6F5CH2及びＴ−C6H4CH2であり、ここでＴはハロ、CH3S，CH3O，NH2又はＨであり；
    ＡはNH，Ｏ又はＳであり；
    ＢはNH，Ｏ又はＳであり；
    ＣはＯ又はＳであり；
    ＤはCH又はＮであり；
    ＥはCH又はＮであり；
    ＦはCH又はＮであり；
    Ｙ及びＺは独立して、Ｈ、ハロ、OH，（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）Ｃ（Ｏ），（Ｃ1−Ｃ4）アルキルＳ，NH2，SH,Ｎ（Ｒ）2であるか、又は一緒になってOCH2Oであり；そして Ｘは(CH2)2，(CH2)3又はCH＝CHである）又はその薬理学的に許容される塩。
  2. 検出可能式にラベルされている、請求項１記載の化合物。
  3. 前記ラベルが放射核種である、請求項２記載の化合物。
  4. Ｅ，Ｄ及びＦがCHである、請求項２記載の化合物。
  5. ＢがNHであり、そしてＡがＯである、請求項２記載の化合物。
  6. Ｙ及びＺがハロである、請求項２記載の化合物。
  7. Ｙ及びＺがOCH3である、請求項２記載の化合物。
  8. Ｒがベンジル又はCH3である、請求項２記載の化合物。
  9. 化合物：（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ〔３，２，１〕オクチル−３−Ｎ−（３’，４’−ジクロロフェニル）カルバメート；
    （３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ〔３，２，１〕オクチル−３−Ｎ−（２’−メトキシ−５’−クロロフェニル）カルバメート；
    （３−エンド）−９−ベンジル−９−アザビシクロ〔３，３，１〕ノナニル−３−Ｎ−（３’，４’−ジクロロフェニル）カルバメート；
    （３−エンド）−９−ベンジル−９−アザビシクロ〔３，３，１〕ノナニル−３−Ｎ−（２’，５’−ジメトキシフェニル）カルバメート；
    （３−エンド）−９−ベンジル−９−アザビシクロ〔３，３，１〕ノナニル−３−Ｎ−（５’−クロロ−２’，４’−ジメトキシフェニル）カルバメート；
    （３−エンド）−９−ベンジル−９−アザビシクロ〔３，３，１〕ノナニル−３−Ｎ−（５’−クロロ−２’−メトキシフェニル）カルバメート；
    （３−エンド）−９−メチル−９−アザビシクロ〔３，３，１〕ノナニル−３−Ｎ−（３’，４’−ジクロロフェニル）カルバメート（３−エンド）−８−ベンジル−８−アザビシクロ〔３，２，１〕オクチル−３−Ｎ−（２’，５’−ジメトキシフェニル）カルバメート；
    （３−エンド）−８−ベンジル−８−アザビシクロ〔３，２，１〕オクチル−３−Ｎ−（３’，４’−ジクロロフェニル）カルバメート；もしくは（３−エンド）、−９−メチル−９−アザビシクロ〔３，３，１〕ノナニル−３−Ｎ−（２’，５’−ジメトキシフェニル）カルバメート；
    又はその薬理学的に許容される塩；
    又はその検出可能式にラベルされた誘導体。
  10. 癌細胞の増殖状態を決定するための方法であって；
    （ａ）固形腫瘍に冒されたヒトに一定量の式（Ｉ）の検出可能式にラベルされた化合物
    Figure 2009167178
     （式中、Ｒは（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、C6F5CH2及びＴ−C6H4CH2であり、ここでＴはハロ、CH3S，CH3O，NH2又はＨであり；ＡはNH，Ｏ又はＳであり；ＢはNH，Ｏ又はＳであり；ＣはＯ又はＳであり；ＤはCH又はＮであり；ＥはCH又はＮであり；ＦはCH又はＮであり；Ｙ及びＺは独立して、Ｈ、ハロ、OH，（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）Ｃ（Ｏ），（Ｃ1−Ｃ4）アルキルＳ，NH2，SH,Ｎ（Ｒ）2であるか、又は一緒になってOCH2Oであり；そしてＸは(CH2)2，(CH2)3又はCH＝CHである）又はその薬理学的に許容される塩を投与し、そして （ｂ）前記腫瘍の細胞に結合する前記式（Ｉ）の化合物の程度を決定する；
    ことを含んで成り、ここで当該程度は前記細胞の増殖状態の尺度である方法。
  11. Ｅ，Ｄ及びＦがCHである、請求項10記載の化合物。
  12. ＢがNHであり、そしてＡがＯである、請求項11記載の化合物。
  13. Ｙ及びＺがハロである、請求項10記載の化合物。
  14. Ｙ及びＺが0CH3である、請求項10記載の化合物。
  15. Ｒがベンジル又はCH3である、請求項11記載の化合物。
  16. 請求項１記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩；及び薬理学的に許容される希釈剤又は担体を含んで成る、薬理組成物。
  17. 請求項２記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩；及び薬理学的に許容される希釈剤又は担体を含んで成る、薬理組成物。
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