CN113840600A - 用于治疗脑疾病的n-取代吲哚和其他杂环化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供N‑取代吲哚和其他杂环以及用所述化合物治疗脑疾病的方法。

Description

用于治疗脑疾病的N-取代吲哚和其他杂环化合物
相关申请的交叉引用
本专利申请是根据2019年2月27日提交的编号为62/811,206和2020年1月7日提交的编号为62/958,220的美国临时申请的优先权，出于所有目的将其内容通过引用并入本文。
发明背景
氯胺酮、N,N-二甲基色胺(DMT)和其他精神塑化剂因其能够促进神经元生长而具有神经治疗的潜力。
本文公开了精神塑化性药效团的几个关键特征。本文还公开了相比于DMT对应物，更易合成，理化性能更好且致幻潜能更低的异DMT精神塑化剂。
重度抑郁症和相关的神经精神疾病是世界范围内导致残疾的主要原因之一。最近，美国食品药品监督管理局(FDA)批准了用于治疗难治性抑郁症的解离麻醉剂氯胺酮，使其成为近30年来第一种被引入精神病学的机械独特的药物。在某些情况下，氯胺酮能够纠正与抑郁症相关的神经元结构的有害变化。这种结构改变包括，例如，前额叶皮层(PFC)中树突棘和突触的缺失，以及树突状乔木复杂性的降低。然而，氯胺酮是一种不完善的药物，例如，有滥用的可能性，其分离效应要求患者在治疗期间住院治疗。临床上需要一种没有此类副作用的治疗方法。
被称为精神塑化剂的化合物通过激活AMPA受体、原肌球蛋白受体激酶B(TrkB)和雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的机制来促进神经元生长。除氯胺酮外，托烷类生物碱东莨菪碱和GLYX-13(即雷帕司汀)已显示出精神塑化的特性，这类化合物有可能治疗多种神经精神疾病。由于PFC中的锥体神经元对控制动机、恐惧和奖赏的大脑区域表现出自上而下的控制，这些结果为临床上具有抗抑郁、抗焦虑和抗成瘾作用的化合物的迷幻效果提供了解释。
迷幻化合物中常见的药效团似乎是N,N-二甲基色胺(DMT,1)(图1)。由于DMT在啮齿类动物中产生抗抑郁和抗焦虑的行为效应，并且含有DMT的汤药已经证明了对治疗抗性抑郁症具有临床疗效，因此DMT被用作识别本发明所述的新的精神塑化性化合物的起点。
因此，需要新的化合物来治疗重度抑郁症和神经精神疾病。本发明满足了这个和其他需要。
发明内容
在一个实施方案中，本发明提供了式I化合物或其药学上可接受的盐及其异构体，：
Figure BDA0003234735780000021
其中：X是CR3；R1a和R1b各自独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、或C4-14烷基-环烷基；R1c为C1-6烷基、C3-8环烷基，或C4-14烷基-环烷基；或者，R1a、R1b和R1c中两个通过它们所连的原子结合形成C3-12杂环烷基；R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷基胺、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、–OR8a、-NO2、-CN、-C(O)R8b、-C(O)OR8b、-OC(O)R8b、-OC(O)OR8b、-N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)R8c、-C(O)N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)OR8c、-OC(O)N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)N(R8cR8d)、-C(O)C(O)N(R8bR8c)、-S(O2)R8b、-S(O)2N(R8bR8c)、C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基、或C4-16烷基杂芳基；R8a为C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基、或C4-16烷基-杂芳基；R8b、R8c和R8d各自独立地为H或C1-6烷基；或者，R1a、R1b或R1c其中一个与R2组合形成C5-12杂环烷基；或者，R2和R3与它们各自相连的原子结合形成C4-8环烷基、C4-10杂环烷基，或C6-12芳基；或者，R4和R5、R5和R6，或R6和R7与它们各自相连的原子结合形成C4-6环烷基、C4-6杂环烷基、C6-12芳基，或C5-10杂芳基；L是C1-6亚烷基，其中，当R1a、R1b和R1c各自为Me时，L是亚甲基，X为CR3和R2、R3、R4、R5、R6和R7是氢，那么化合物是
Figure BDA0003234735780000031
以及其中所述化合物不是
Figure BDA0003234735780000032
以及
Figure BDA0003234735780000033
在另一个实施方案中，本发明提供了式II化合物或其药学上可接受的盐及其异构体，：
Figure BDA0003234735780000034
其中：X是CR3；R1a和R1b各自独立地为H、C1-6烷基、C3-8环烷基，或C4-14烷基-环烷基；或者，R1a和R1b与它们所连的原子结合形成C3-12杂环烷基；R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷基胺、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、–OR8a、-NO2、-CN、-C(O)R8b、-C(O)OR8b、-OC(O)R8b、-OC(O)OR8b、-N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)R8c、-C(O)N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)OR8c、-OC(O)N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)N(R8cR8d)、-C(O)C(O)N(R8bR8c)、-S(O2)R8b、-S(O)2N(R8bR8c)、C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基、或C4-16烷基杂芳基；R8a为C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基、或C4-16烷基-杂芳基；R8b、R8c和R8d各自独立地为H或C1-6烷基；或者，R1a或R1b中的一个与R2组合形成C5-12杂环烷基；或者，R2和R3与它们各自相连的原子结合形成C4-8环烷基、C4-10杂环烷基，或C6-12芳基；或者，R4和R5、R5和R6，或R6和R7与它们各自相连的原子结合形成C4-6环烷基、C4-6杂环烷基、C6-12芳基，或C5-10杂芳基；L是C1-6亚烷基，其中，当R1a和R1b均为Me时，L为亚甲基，那么R2、R3、R4、R5、R6和R7中的至少一个不是氢并且化合物不是：
Figure BDA0003234735780000041
其中，当R1a和R1b为Me，L是亚乙基时，X是CR3时，则R2、R3、R4、R5、R6和R7中至少一个不是氢；其中，当R1c为H，R5为Br、Cl、F、-NH2、-NO2、或C1-3烷氧基时，那么R2、R3、R4、R6，或R7中至少一个不是氢；其中，当R1c是氢和R5为F时，则R2、R3、R4、R6，或R7中至少一个不是氢，R6不是F。
在另一个实施方案中，本发明提供包括本发明化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于增加神经元可塑性的方法，包括使神经元细胞与式I化合物或其药学上可接受的盐接触：
Figure BDA0003234735780000051
其剂量足以增加神经元细胞的神经元可塑性，其中：X是N或CR3；R1a、R1b和R1c各自独立地为H、C1-6烷基、C3-8环烷基，或C4-14烷基-环烷基；或者，R1a、R1b和R1c中两个与它们所连的原子结合形成C3-12杂环烷基；R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷基胺、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、–OR8a、-NO2、-CN、-C(O)R8b、-C(O)OR8b、-OC(O)R8b、-OC(O)OR8b、-N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)R8c、-C(O)N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)OR8c、-OC(O)N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)N(R8cR8d)、-C(O)C(O)N(R8bR8c)、-S(O2)R8b、-S(O)2N(R8bR8c)、C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基、或C4-16烷基杂芳基；R8a为C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基、或C4-16烷基-杂芳基；R8b、R8c和R8d各自独立地为H或C1-6烷基；或者，R1a、R1b或R1c其中一个与R2组合形成C5-12杂环烷基；或者，R2和R3与它们各自相连的原子结合形成C4-8环烷基、C4-10杂环烷基，或C6-12芳基；或者，R4和R5、R5和R6，或R6和R7与它们各自相连的原子结合形成C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、C6-12芳基，或C5-10杂芳基；和L为C1-6亚烷基。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗脑疾病的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003234735780000052
从而治疗脑疾病，其中：X是N或CR3；R1a、R1b和R1c各自独立地为H、C1-6烷基、C3-8环烷基，或C4-14烷基-环烷基；或者，R1a、R1b和R1c中任两个与它们所连的原子结合形成C3-12杂环烷基；R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷基胺、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、–OR8a、-NO2、-CN、-C(O)R8b、-C(O)OR8b、-OC(O)R8b、-OC(O)OR8b、-N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)R8c、-C(O)N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)OR8c、-OC(O)N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)N(R8cR8d)、-C(O)C(O)N(R8bR8c)、-S(O2)R8b、-S(O)2N(R8bR8c)、C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基、或C4-16烷基杂芳基；R8a为C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基、或C4-16烷基-杂芳基；R8b、R8c和R8d各自独立地为H或C1-6烷基；或者，R1a、R1b或R1c其中一个与R2组合形成C5-12杂环烷基；或者，R2和R3与它们各自相连的原子结合形成C4-8环烷基、C4-10杂环烷基，或C6-12芳基；或者，R4和R5、R5和R6，或R6和R7与它们各自相连的原子结合形成C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、C6-12芳基，或C5-10杂芳基；和L为C1-6亚烷基。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种提高神经营养因子的翻译、转录或分泌中至少一种的方法，包括使神经元细胞与式I化合物或其药学上可接受的盐接触：
Figure BDA0003234735780000061
其剂量足以增加神经元细胞的神经元可塑性，其中：X是N或CR3；R1a、R1b和R1c各自独立地为H、C1-6烷基、C3-8环烷基，或C4-14烷基-环烷基；或者，R1a、R1b和R1c中任两个与它们所连的原子结合形成C3-12杂环烷基；R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷基胺、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、–OR8a、-NO2、-CN、-C(O)R8b、-C(O)OR8b、-OC(O)R8b、-OC(O)OR8b、-N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)R8c、-C(O)N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)OR8c、-OC(O)N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)N(R8cR8d)、-C(O)C(O)N(R8bR8c)、-S(O2)R8b、-S(O)2N(R8bR8c)、C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基、或C4-16烷基杂芳基；R8a为C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基、或C4-16烷基-杂芳基；R8b、R8c和R8d各自独立地为H或C1-6烷基；或者，R1a、R1b或R1c其中一个与R2组合形成C5-12杂环烷基；或者，R2和R3与它们各自相连的原子结合形成C4-8环烷基、C4-10杂环烷基，或C6-12芳基；或者，R4和R5、R5和R6，或R6和R7与它们各自相连的原子结合形成C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、C6-12芳基，或C5-10杂芳基；和L为C1-6亚烷基。
附图简要说明
图1A和图1B示出了具有DMT药效团的化合物的结构。图1A示出了DMT结构(以黑色突出显示)是几种已知的精神塑化性化合物的核心结构。图1B示出了DMT(1)和异DMT(2)化学结构之间的唯一区别在于吲哚的C1和C3原子是转位的。示出了预测的化学性质和计算的MPO数值。clogD＝计算对数D；TPSA＝总极性表面积；HBD＝氢键供体；MPO＝多参数优化值。
图2A,图2B和图2C示出色胺衍生物的吲哚N-H对于促进树突发生不是必需的。图2A示出了用化合物处理的皮层神经元(DIV6)的代表性图像。图2B示出sholl分析，表明1-ME-DMT(27)和异DMT(2)增加树突棘复杂性，与DMT(1)(n＝46-79个神经元)相当。图2C示出B中Sholl图的最大交叉数(Nmax)。数据表示均值±SEM。采用Dunnett事后多重检测的单因素方差分析，与载体对照，*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001，*****p<0.0001，(F＝9.702；DFn＝4；DFd＝304；p值<0.0001)。VEH＝载体，KET＝氯胺酮。比例尺：20μm。
图3A和图3B示出了DMT和异DMT类似物对树突棘复杂性产生了相似的影响。图3A示出了DMT衍生物和类似物异DMT的化学结构。图3B示出用化合物处理的皮层神经元Sholl分析的最大交叉数(Nmax)(n＝82-95个神经元)。数据以平均值±SEM表示。采用Dunnett事后多重检测的单因素方差分析，与载体对照，*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001，*****p<0.0001，(F＝11.17；DFn＝5；DFd＝524；p值<0.0001)。VEH＝载体，KET＝氯胺酮。
图4A至图4C示出了必需精神塑化剂药效团的建立。图4A:非碱性类似物异DMT2的化学结构。图4B和图4C示出用化合物处理的皮质神经元Sholl图的最大交叉数(Nmax)(n＝46–85个神经元)。分别在图4B和图4C中评估了氮碱度和芳环改性的影响。数据以平均值±SEM表示。采用Dunnett事后多重检测的单因素方差分析，与载体对照，*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001，*****p<0.0001(对于B：F＝19.03；DFn＝4；DFd＝273；P值＜0.0001。对于C：F＝6.933；DFn＝8；DFd＝599；P值＜0.0001)。VEH＝载体，KET＝氯胺酮。
图5示出吲哚替代对异DMT促进神经元生长能力的影响。用化合物处理的皮质神经元Sholl图的最大交叉数(Nmax)(n＝39-93个神经元)。数据以平均值±SEM表示。采用Dunnett事后多重检测的单因素方差分析，与载体对照，*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001，*****p<0.0001(对于R＝OMe:F＝13.85；DFn＝5；DFd＝493；P值＜0.0001。对于R＝OBn:F＝15.44；DFn＝5；DFd＝372；P值＜0.0001。对于R＝F:F＝13.24；DFn＝5；DFd＝506；P值＜0.0001)。VEH＝载体，KET＝氯胺酮。
图6表明，浓度-反应实验表明，DMT和异DMT具有相似的精神塑化潜能。用10μM至10pM浓度的化合物处理的皮质神经元Sholl图的最大交叉数(Nmax)(n＝66-123个神经元)。数据以平均值±SEM表示。采用Dunnett事后多重检测的单因素方差分析，与载体对照，*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001，*****p<0.0001，(F＝15.40；DFn＝24；DFd＝2,276；p值<0.0001)。V＝载体，K＝氯胺酮。
图7示出了异DMT的精神塑化作用被5-HT2A拮抗剂阻断。在5-HT2A拮抗剂酮色林存在(+)和不存在(–)的条件下，用化合物处理的皮质神经元Sholl图的最大交叉数(Nmax)(n＝45-63个神经元)。数据以平均值±SEM表示。采用Dunnett事后多重检测的单因素方差分析，与载体对照，*****p<0.0001，(F＝13.92；DFn＝8；DFd＝461；p值<0.0001)。V＝载体，K＝氯胺酮，KTSN＝酮色林。
图8示出了小鼠HTR试验表明，精神塑化性异ODMT表现出致幻潜能降低。雄性和雌性小鼠通过腹腔注射给药，并在接下来的20分钟内记录头部抽搐的次数(每种情况下n＝3-8只小鼠)。数据以平均值±SEM表示。采用Dunnett事后多重检测的单因素方差分析，与载体对照，*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001，*****p<0.0001。V＝载体。
图9示出了本发明化合物在头部抽搐反应分析中减少头部抽搐行为反应的能力。
图10示出了致幻和非致幻化合物对激动剂模式下，5HT2A传感器测定的剂量反应曲线。
图11示出了致幻和非致幻化合物(10μm)对激动剂模式下，5HT2A传感器测定的反应曲线。
图12A示出了5HT、6-MEO-DMT的剂量响应曲线，和图12B示出了在拮抗剂模式下，赖氨酰脲对5HT2A传感测定的剂量反应。
图13示出了致幻和非致幻化合物(10μm)对拮抗剂模式下，5HT2A传感器测定的反应曲线。
图14A和图14B示出了本发明化合物在两个预试中的强制游泳试验中的抗抑郁特性(图14A)和急性(图14B)化合物施用。
具体实施方式
I.通用
本发明提供N-取代吲哚和其他杂环非致幻化合物，用于治疗各种脑疾病和其他疾病，以及增加神经元可塑性，并增加神经营养因子的翻译、转录或分泌中的至少一种。
能够改变控制动机、焦虑和药物寻求行为的神经回路的化合物具有治疗抑郁症、创伤后应激障碍(PTSD)和药物使用障碍(SUD)的潜力。此外，这类精神塑化素药物可能产生持续的治疗效果，因为，例如有治疗电路潜在病变的潜力。迷幻化合物在这方面有其独特之处，例如，它们促进关键回路的结构和功能神经可塑性，在多种神经精神疾病中引发治疗反应，并在一次给药后产生可持续数月的有益效果。
在某些情况下，致幻5-HT2A激动剂(如DMT、LSD、DOI等)是治疗神经系统疾病的潜在药物，例如神经精神疾病。(Ly等人，2018)然而，此类化合物的致幻和解离潜能限制了其在临床上的应用。5-HT2A拮抗剂消除具有5-HT2A激动剂活性的致幻化合物的神经细胞生成和突棘发生作用，如DMT、LSD和DOI，证明5-HT2A激动与促进神经可塑性的相关性(Ly等人，2018；Dunlap等人，2020)。
本文提供了非致幻性精神塑化剂。此外，相对于其DMT对应物，几种异DMT化合物对血清素受体具有相当的亲和力。在一些实施方案中，本文所述的异DMT类似物由于失去氢键供体，物理化学性质得到改善，减小了总极性表面积并改善了中枢神经系统多参数优化(MPO)值(图1)。在本文一些实施方案中，描述了非致幻化合物，其显示出了与致幻5-HT2A激动剂类似的治疗潜力。在一些实施方案中，本文描述的非致幻化合物提供了比致幻5-HT2A激动剂更好的神经疾病的治疗潜力。
II.定义
除非另有表明，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与在本发明所属领域中的普通技术人员通常理解的相同的含义。此外，与本文所述的方法或材料具有类似或等效的任何方法或材料可用于本发明的实践中。为了本发明的目的，定义以下术语。
“一”、“一个”或“该”不仅指具有一个成员的方面，而且指具有多个成员的方面。例如，除非上下文另有明确规定，否则单数形式“一”，“一个”，和“该”包括复数形式。因此，例如，谈及“细胞”包括多个这样的细胞，而谈及“试剂”则包括涉及本领域技术人员已知的一个或多个试剂，等等。
所用缩写：DMT，N,N-二甲基色胺；PFC，前额叶皮层；5-HT2A，5-羟色胺2A；MPO，多参数优化；LSD，迷幻药；TPSA，总极性表面积；MAP2，总极性表面积；微管相关蛋白2；Nmax，最大交叉口数；5-HT2B，5-羟色胺2B；DIV，体外天数；VEH，载体；KET，氯胺酮；SEM；平均值标准误差；ANOVA，方差分析；DOM，2，5-二甲氧基-4-甲基苯丙胺；OMe,甲氧基；OBn,苄氧基；F，氟；μM，微摩尔；nM，纳摩尔；pM，皮摩尔；V，载体；K,氯胺酮；ATR，衰减全反射系数；FT-IR，傅立叶变换红外光谱；UHPLC，超高效液相色谱；低分辨质谱；IACUC，机构动物护理和使用委员会；AAALAC，实验动物护理评估和认可协会；BSA，牛血清白蛋白；DPBS，杜尔贝科磷酸盐缓冲盐水；mTOR，雷帕霉素靶蛋白；AMPA，α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸；TrkB，原肌球蛋白受体激酶B；HTR，头抽搐反应。
“烷基”是指具有所示碳原子数的直链或支链饱和脂肪族游离基团。烷基可包括任何数量的碳，例如，C1-2、C1-3、C1-4、C1-5、C1-6、C1-7、C1-8、C1-9、C1-10、C2-3、C2-4、C2-5、C2-6、C3-4、C3-5、C3-6、C4-5、C4-6和C5-6。例如，C1-6烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基等。烷基也可指具有多达20个碳原子的烷基，例如，但不限于庚基、辛基、壬基、癸基等。烷基可以被取代或未被取代。
“亚烷基”是指具有指定数量的碳的直链或支链饱和脂肪族基团，且连接至少两个其他基团，即二价烃基。与亚烷基连接的两个部分可与亚烷基的相同原子或不同原子连接。例如，直链亚烷基可以是二价基团-(CH2)n-，其中n是1、2、3、4、5或6。代表性的亚烷基包括但不限于：亚甲基、亚乙基、亚丙基、异亚丙基、亚丁基、异亚丁基、仲-亚丁基、亚戊基和亚己基。亚烷基基团可以是取代或未取代的。
“烯基”是指具有至少2个碳原子和至少一个双键的直链或支链碳氢化合物。烯可包括任何数量的碳，例如，C2、C2-3、C2-4、C2-5,C2-6、C2-7、C2-8、C2-9、C2-10、C3、C3-4、C3-5、C3-6、C4、C4-5、C4-6、C5、C5-6和C6。烯基具有任何合适数目的双键，包括但不限于1、2、3、4、5或更多。烯基的实例包括但不限于乙烯基(乙烯基)、丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基、丁二烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、异戊烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基，1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、1,3-己二烯基、1,4-己二烯基、1，5-己二烯基、2，4-己二烯基，或1,3,5-六三烯基。烯基基团可以是取代或未取代的。
“炔基”是指具有至少2个碳原子和至少一个三键的直链或支链碳氢化合物。炔基可以包括任何数量的碳，如C2、C2-3、C2-4、C2-5、C2-6、C2-7、C2-8、C2-9、C2-10、C3、C3-4、C3-5、C3-6、C4、C4-5、C4-6、C5、C5-6和C6。炔基的实例包括，但不限于，乙炔基，丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，丁二炔基、1-戊炔基，2-戊炔基，异戊炔基，1，3-戊二炔基，1，4-戊二炔基，1-己炔基，2-己炔基，3-己炔基，1，3-己二炔基，1,4-己二炔基，1，5-己二炔基，2，4-己二炔基，或1,3,5-己三炔基。炔基基团可以是取代或未取代的。
“环烷基”是指含有3-12个环原子或指定原子数的饱和或部分不饱和、单环、双环、稠合双环或多环桥环环组合。环烷基可以包括任何数量的碳原子，如C3-6、C4-6、C5-6、C3-8、C4-8、C5-8、C6-8、C39-、C3-10、C3-11和C3-12。饱和单环环烷基环包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环辛基。双环化合物包括螺环化合物、稠合双环化合物和桥联双环化合物。饱和双环和多环环烷基环包括，例如，降冰片烷、[2.2.2]双环辛烷、十氢萘和金刚烷。环烷基也可以是部分不饱和的，在环上有一个或多个双键或三键。代表性的部分不饱和的环烷基包括但不限于环丁烯、环戊烯、环己烯、环己二烯(1，3-和1，4-异构体)、环庚烯、环庚二烯、环辛烯、环辛二烯(1，3-，1，4-和1，5-异构体)、降冰片烯和降冰片二烯。当环烷基为饱和单环C3-8环烷基时，示例性基团包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。当环烷基为饱和单环C3-6环烷基时，示例性基团包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。环烷基基基团可以是取代或未取代的。
“烷基-环烷基”是指具有烷基组分和环烷基组分的基团，其中烷基组分与芳基组分连接到连接点。所述烷基组分如上所定义，除了所述烷基组分是至少二价的，亚烷基，以连接到所述环烷基组分并连接到所述连接点。在某些情况下，烷基组分可以不存在。所述烷基组分包括任何数量的碳，如C1-6、C1-2、C1-3、C1-4、C1-5、C2-3、C2-4、C2-5、C2-6、C3-4、C3-5、C3-6、C4-5、C4-6和C5-6。所述环烷基组分如本文所定义。示例性烷基-环烷基基团包括但不限于甲基-环丙基、甲基-环丁基、甲基-环戊基和甲基-环己基。
“杂环烷基”是指如上所述的具有3～12个环成员和1～4个选自N、O和S的杂原子的环烷基。杂环烷基包括含有杂原子的双环化合物。双环化合物包括螺环化合物、稠合双环化合物和桥联双环化合物。杂原子也可以被氧化，例如，但不限于，-S(O)-和-S(O)2-。杂环烷基包括任何数目的环原子，例如，3-6、4-6、5-6、3-8、4-8、5-8、6-8、3-9、3-10、3-11或3-12个环成员。任何合适数目的杂原子包括在杂环烷基中，例如1、2、3或4，或1-2、1-3、1-4、2-3、2-4或3-4。所述杂环烷基包括以下基团，例如氮丙啶、氮杂环丁二烯、吡咯烷、哌啶、环己亚胺、氮杂环辛烷(azocane)、奎宁环、吡唑烷、咪唑烯、哌嗪(1，2-，1，3-和1，4-异构体)、环氧乙烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡喃-4-乙酰氯、环氧己烷、硫杂丙环、噻滕、噻吩烷(四氢噻吩)、噻烷(四氢噻喃)、恶唑烷、异恶唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、二氧戊环、二噻茂烷、吗啉、硫代吗啉，二氧六环或二噻烷。所述杂环烷基也可以融合芳香族或非芳香族环体系以形成包括但不限于吲哚啉的成员。杂环烷基可以是未取代的，或取代的。例如，杂环烷基被C1-6烷基或氧代(＝O)等取代。
“烷基-杂环烷基”是指具有烷基组分和杂环烷基组分的基团，其中烷基组分与杂环烷基组分连接到连接点。所述烷基组分如上所定义，除了所述烷基组分是至少二价的，亚烷基，以连接到所述杂环烷基组分并连接到所述连接点。所述烷基组分包括任何数量的碳，如C0-6、C1-2、C1-3、C1-4、C1-5、C1-6、C2-3、C2-4、C2-5、C2-6、C3-4、C3-5、C3-6、C4-5、C4-6和C5-6。在某些情况下，烷基组分可以不存在。所述杂环烷基组分如上所定义。烷基-杂环烷基基团可以是取代或未取代的。
“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
“卤代烷基”是指上述定义的烷基，其中部分或所有氢原子被卤素原子取代。对于烷基，卤代烷基具有任何合适数目的碳原子，如C1-6。例如，卤代烷基包括三氟甲基、氟甲基等。在一些情况下，术语“全氟”可以用来定义所有氢被氟取代的化合物或游离基。例如，全氟甲基指1,1,1三氟甲基。烷基胺。
“烷氧基”是指具有将烷基与连接点连接的氧原子的烷基：烷基-O-。对于烷基，烷氧基具有任何合适数目的碳原子，如C1-6。烷氧基包括，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异-丙氧基，丁氧基、2-丁氧基、异-丁氧基，仲-丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基、己氧基等。烷氧基可进一步用下文所述的各种取代基取代。烷氧基可以是取代或未取代的。
“卤代烷氧基”是指部分或所有氢原子被卤素原子取代的烷氧基。对于烷基，卤代烷氧基具有任何合适数目的碳原子，如C1-6。烷氧基可以被1、2、3或更多卤素取代。当所有氢原子物被卤素取代时，例如氟，这些化合物是全取代的，例如全氟化合物。卤代烷氧基包括但不限于三氟甲氧基，2，2，2-三氟乙氧基、全氟乙氧基等。
“胺”是指-N(R)2基团，其中，R基团是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基等。R基团可以是相同的，也可以不同的。氨基可以是伯(每个R是氢)氨、仲(一个R是氢)氨或叔(每个R不是氢)氨。
“烷基胺”是指定义为具有一个或多个氨基的烷基。氨基可以是伯氨、仲氨、叔氨。烷基胺可进一步被羟基取代以形成氨基-羟基。用于本发明的烷基胺包括但不限于乙胺、丙胺、异丙胺、乙二胺和乙醇胺。氨基可以将烷基胺连接到与化合物其余部分的连接点，位于烷基的ω位置，或者与烷基上的至少两个碳原子连接在一起。本领域技术人员将认识到，其它烷基胺也可用于本发明。
“芳基”是指具有任何合适数目的环原子和任何合适数目的环的芳环体系。芳基包括任何合适数目的环原子，例如，6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16个环原子，以及6-10、6-12或6-14个环成员。芳基可以是单环的，融合形成双环或三环，或者通过键连接形成二芳基。代表性的芳基包括苯基、萘基和联苯基。其它芳基包括具有亚甲基连接基团的苄基。一些芳基具有6-12个环成员，如苯基、萘基或联苯基。其他芳基有6-10个环成员，如苯基或萘基。其他一些芳基具有6个环成员，如苯基。芳基可以是取代或未取代的。
“烷基-芳基”是指具有烷基组分和芳基组分的基团，其中烷基组分与芳基组分连接到连接点。所述烷基组分如上所定义，除了所述烷基组分是至少二价的，亚烷基，以连接到所述芳基组分并连接到所述连接点。所述烷基组分包括任何数量的碳，如C0-6、C1-2、C1-3、C1-4、C1-5、C1-6、C2-3、C2-4、C2-5、C2-6、C3-4、C3-5、C3-6、C4-5、C4-6和C5-6在某些情况下，烷基组分可以不存在。所述芳基组分如上所定义。烷基-芳基基团的实例芳基包括，但不限于苄基和乙苯。烷基-芳基基团可以是取代或未取代的。
“杂芳基”是指含有5-16个环原子的单环或稠合双环或三环芳环组合物，其中，1-5个环原子是杂原子，如N、O或S。杂芳基可以包括任何数目的环原子，如5-6、3-8、4-8、5-8、6-8、3-9、3-10、3-11或3-12个环成员。杂芳基中可以包含任何合适数目的杂原子，如1、2、3、4或5、或1-2、1-3、1-4、1-5、2-3、2-4、2-5、3-4或3-5。杂芳基可以具有5至8个环成员和1至4个杂原子，或5至8个环成员和1至3个杂原子，或5至6个环成员和1至4个杂原子，或5至6个环成员和1至3个杂原子。杂芳基可以包括诸如吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、三唑、四唑、吡嗪、嘧啶、哒嗪、三嗪(1，2，3-、1，2，4-和1，3，5-异构体)、噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、恶唑和异恶唑等基团。杂芳基也可以融合呈芳环体系，如苯环，形成的成员包括但不限于苯并吡咯(如吲哚和异吲哚)、苯并吡啶，如喹啉和异喹啉，苯并吡嗪(喹恶啉)，苯并嘧啶(喹唑啉)、苯并哒嗪，如邻苯二甲嗪和辛诺林，苯并噻吩和苯并呋喃。其他杂芳基包括以键连接的杂芳环，如联吡啶。杂芳基可以是取代或未取代的。
“烷基-杂芳基”是指具有烷基组分和杂芳基组分的基团，其中烷基组分与杂芳基组分连接到连接点。所述烷基组分如上所定义，除了所述烷基组分是至少二价的，亚烷基，以连接到所述杂芳基组分并连接到所述连接点。所述烷基组分包括任何数量的碳，如C0-6、C1-2、C1-3、C1-4、C1-5、C1-6、C2-3、C2-4、C2-5、C2-6、C3-4、C3-5、C3-6、C4-5、C4-6和C5-6。在某些情况下，烷基组分可以不存在。杂芳基组分如本文所定义。烷基-杂芳基基团可以是取代或未取代的。
“盐”是指用于本发明方法的化合物的酸盐或碱盐。药学上可接受的盐的说明性实例是无机酸(盐酸、氢溴酸、磷酸等)盐、有机(富马酸、乙酸、油酸含量丙酸、谷氨酸、柠檬酸等)、季铵(甲基碘、乙基碘等)盐。应当理解，药学上可接受的盐是无毒的。关于合适的药学上可接受的盐的其他信息可以在《雷明顿药学大全》(Remington’s PharmaceuticalSciences)(第17版，麦克出版公司(Mack Publishing Company)，宾夕法尼亚州伊斯顿，1985)中找到，其通过引用并入本文。
化合物的中性形式可通过使盐与碱或酸接触并以常规方式分离母体化合物而再生。所述化合物的母体形式在某些物理性质上不同于各种盐形式，例如在极性溶剂中的溶解度，但是，就本发明目的而言，所述盐相当于所述化合物的母体形式。
“药学上可接受的盐”是指盐形式的化合物，其中所述化合物适合施用给受试者。代表性的药学上可接受的盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙磺酸盐、乙二酰盐、富马酸盐、龙胆酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、马尿酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、异硫氰酸盐、乳酸盐、乳糖酸(lactobionic)盐、马来酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲烷磺酸盐、粘液酸盐、萘磺酸盐、萘-1，5-二磺酸盐、萘-2，6-二磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、帕莫酸(pamoic)盐、泛酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐和辛萘酸(xinafoic acid)盐等
“药学上可接受的赋形剂”是指有助于向对象施用并使对象吸收活性药剂的物质。用于本发明的药用辅料包括但不限于粘合剂、填料、崩解剂、润滑剂、涂料、甜味剂、香料和色素。本领域技术人员将认识到，其它药学上的赋形剂也可用于本发明。
“组合物”指包含特定量的特定成分的产品，以及直接或间接地由特定量的特定成分的组合产生的任何产品。“药学上可接受的”是指载体，稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它成分相容。
“同分异构体”是指化学式相同，但分子中原子间连接不同，导致不同化学结构的化合物。异构体包括结构异构体和立体异构体。结构异构体的例子包括但不限于互变异构体和区域异构体。立体异构体的实例包括但不限于非对映异构体和对映异构体。
“给药”是指口服给药、栓剂给药、外部接触、胃肠外给药、静脉内、腹腔内给药、肌肉内给药、皮损内给药、鼻内给药或皮下给药、鞘内给药或植入缓慢释放装置，例如，将微型渗透泵植入到受试者体内。
“受试者”是指哺乳动物等动物，包括但不限于灵长类(例如，人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等。在一些实施例中，所述对象是人类。
“治疗有效量”或“治疗足够量”或“有效或足够量”是指能对施用对象产生治疗效果的剂量。具体的剂量将取决于治疗目的，并将由本领域技术人员使用已知技术确定(参见,例如，利伯曼，药物剂型(Pharmaceutical Dosage Forms)(第1-3卷，1992))；劳埃德，药物配制的艺术、科学与技术(The Art,Science and Technology of PharmaceuticalCompounding)(1999)；Pickar，剂量计算(Dosage Calculations)(1999)；和雷明顿：药学的科学与实践(The Science and Practice of Pharmacy)，第20版，2003年，Gennaro编辑，LWW出版社)。在致敏细胞中，致敏细胞的治疗有效剂量往往低于常规治疗有效剂量。
“神经元可塑性”是指大脑在受试者一生中不断改变其结构和/或功能的能力。大脑变化的例子包括但不限于，适应或响应诸如由于损伤引起的内部和/或外部刺激的能力，以及产生新的神经突起、树突棘和突触的能力。
“脑疾病”是指影响大脑结构和功能的神经疾病。脑疾病包括但不限于阿尔茨海默病、帕金森病、心理障碍、抑郁症、治疗抵抗性抑郁症、成瘾、焦虑、创伤后应激障碍、自杀意念、重度抑郁障碍、双相情感障碍、精神分裂症、中风、创伤性脑损伤和药物使用障碍。
“联合疗法”是指一种治疗疾病或紊乱的方法，其中两种或更多不同的药物以重叠的方案给予，以便受试者同时暴露于两种药物。例如，本发明的化合物可以与其他药物活性化合物结合使用。本发明的化合物可以同时给药(作为单一制剂或单独制剂)或顺序给药到其他药物治疗中。一般来说，联合治疗设想在一个周期或疗程中给予两种或两种以上的药物。
“神经营养因子”是指支持发育和成熟神经元存活、生长和分化的可溶性肽或蛋白质家族。
“调节(modulate)”或“调节的(modulating)”或“调节方式(modulation)”是指增加或减少某一特定活性、功能或分子的数量、质量或效果。作为说明而非限制，G蛋白偶联受体(例如，5HT2A)的激动剂、部分激动剂、拮抗剂和变构调节剂(例如，正变构调节剂))是所述受体的调节剂。
“激动”是指通过调节剂或激动剂激活受体或酶，以产生生物反应。
“激动剂”是指与受体或酶结合并激活受体，以产生生物反应的调节剂。仅举个例子，“5HT2A激动剂”可用于指EC50约为不大于约100μM的5HT2A所展现出来的活性的化学物。在一些实施方案中，术语“激动剂”包括完全激动剂或部分激动剂。“完全激动剂”是指与受体结合并以激动剂在受体上能引起的最大反应激活受体的调节剂。“部分激动剂”是指与给定受体结合并激活受体的调节剂，但相对于完全激动剂而言，部分激动剂在该受体上只具有部分效力，即小于最大反应。
“正变构调节剂”是指与不同于正构结合位点的位点结合并增强或放大激动剂作用的调节剂。
“拮抗”是指通过调节剂或拮抗剂使受体或酶灭活。例如，受体的拮抗作用是当一个分子与受体结合，就不允许发生活性。
“拮抗剂”或“中性拮抗剂”是指与受体或酶结合并阻断生物反应的调节剂。在没有激动剂或反激动剂的情况下，拮抗剂没有活性，但可以阻断其中任何一种的活性，而不引起生物反应的改变。
III.化合物
本发明提供N-取代吲哚和其他杂环化合物，用于治疗各种脑疾病和其他疾病。在一些实施方案中，本文提供的N-取代吲哚和其他杂环化合物是5-HT2A调节剂，促进神经可塑性(如皮层结构可塑性)。
在一些实施方案中，本发明提供了式I化合物或其盐和异构体：
Figure BDA0003234735780000181
其中X是N或CR3；R1a、R1b和R1c各自独立地为H、C1-6烷基、C3-8环烷基，或C4-14烷基-环烷基；或者，R1a、R1b和R1c中的两个与它们所连的原子结合形成C3-6杂环烷基；R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷基胺、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、–OR8a、-NO2、-CN、-C(O)R8b、-C(O)OR8b、-OC(O)R8b、-OC(O)OR8b、-N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)R8c、-C(O)N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)OR8c、-OC(O)N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)N(R8cR8d)、-C(O)C(O)N(R8bR8c)、-S(O2)R8b、-S(O)2N(R8bR8c)、C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基、或C4-16烷基杂芳基；R8a为C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基、或C4-16烷基-杂芳基；R8b、R8c和R8d各自独立地为H或C1-6烷基；或者，R1a、R1b或R1c其中一个与R2、R3、R4、R5、R6和R7中的一个组合形成C5-6环烷基或C5-6杂环烷基；或者，R2和R3与它们各自相连的原子结合形成C6-12芳基；或者，R4和R5、R5和R6，或R6和R7与它们各自相连的原子结合形成C3-6环烷基或C3-6杂环烷基；L为C1-6亚烷基。
在一些实施方案中，本发明提供了式I化合物或其药学上可接受的盐及其异构体：
Figure BDA0003234735780000182
其中：X是N或CR3；R1a、R1b和R1c各自独立地为H、C1-6烷基、C3-8环烷基，或C4-14烷基-环烷基；或者，R1a、R1b和R1c中的两个与它们所连的原子结合形成C3-12杂环烷基；R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷基胺、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、–OR8a、-NO2、-CN、-C(O)R8b、-C(O)OR8b、-OC(O)R8b、-OC(O)OR8b、-N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)R8c、-C(O)N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)OR8c、-OC(O)N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)N(R8cR8d)、-C(O)C(O)N(R8bR8c)、-S(O2)R8b、-S(O)2N(R8bR8c)、C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基、或C4-16烷基杂芳基；R8a为C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基、或C4-16烷基-杂芳基；R8b、R8c和R8d各自独立地为H或C1-6烷基；或者，R1a、R1b或R1c其中一个与R2、R3、R4、R5、R6和R7中的一个组合形成C5-12杂环烷基；或者，R2和R3与它们各自相连的原子结合形成C4-8环烷基、C4-10杂环烷基，或C6-12芳基；或者，R4和R5、R5和R6，或R6和R7与它们各自相连的原子结合形成C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、C6-12芳基，或C5-10杂芳基；L是C1-6亚烷基，其中，当R1a和R1b均为Me，R1c为氢原子，L为亚甲基时，R2、R3、R4、R5、R6和R7中至少一个不是氢，并且化合物不是：
Figure BDA0003234735780000191
其中，当R1a和R1b为Me，R1c为氢原子，L为亚乙基，X为CR3时，则R2、R3、R4、R5、R6和R7中至少有一个不是氢；其中，当R1c为H，R5为Br、Cl、F、-NH2、-NO2，或C1-3烷氧基时，那么R2、R3、R4、R6，或R7中至少一个不是氢；其中，当R1c为氢和R5为F时，则R2、R3、R4、R6，或R7中至少一个不是氢，R6不是F；其中，当R1a、R1b和R1c各自为Me，L为亚甲基，X为CR3，R2、R3、R4、R5、R6和R7均为氢时，那么所述化合物为：
Figure BDA0003234735780000201
在一些实施方案中，本发明提供了式I化合物或其药学上可接受的盐及其异构体：
Figure BDA0003234735780000202
其中：X是CR3；R1a和R1b各自独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、或C4-14烷基-环烷基；R1c为C1-6烷基、C3-8环烷基，或C4-14烷基-环烷基；或者，R1a、R1b和R1c中的两个通过它们所连的原子结合形成C3-12杂环烷基；R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷基胺、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、–OR8a、-NO2、-CN、-C(O)R8b、-C(O)OR8b、-OC(O)R8b、-OC(O)OR8b、-N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)R8c、-C(O)N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)OR8c、-OC(O)N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)N(R8cR8d)、-C(O)C(O)N(R8bR8c)、-S(O2)R8b、-S(O)2N(R8bR8c)、C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基、或C4-16烷基杂芳基；R8a为C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基、或C4-16烷基-杂芳基；R8b、R8c和R8d各自独立地为H或C1-6烷基；或者，R1a、R1b或R1c其中一个与R2组合形成C5-12杂环烷基；或者，R2和R3与它们各自相连的原子结合形成C4-8环烷基、C4-10杂环烷基，或C6-12芳基；或者，R4和R5、R5和R6，或R6和R7与它们各自相连的原子结合形成C4-6环烷基、C4-6杂环烷基、C6-12芳基，或C5-10杂芳基；L是C1-6亚烷基，其中，当R1a、R1b和R1c各自为Me，L是亚甲基，X为CR3和R2、R3、R4、R5、R6和R7是氢时，那么化合物是
Figure BDA0003234735780000211
以及其中所述化合物不是
Figure BDA0003234735780000212
在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐，X为N或CR3。在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐，X为CR3。在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐，X为N。
在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐，其中X为CR3；R2和R3各自独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷基胺、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、–OR8a、-NO2、-CN、-C(O)R8b、-C(O)OR8b、-OC(O)R8b、-OC(O)OR8b、-N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)R8c、-C(O)N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)OR8c、-OC(O)N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)N(R8cR8d)、-C(O)C(O)N(R8bR8c)、-S(O2)R8b、-S(O)2N(R8bR8c)、C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基、或C4-16烷基杂芳基；R8a为C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基、或C4-16烷基-杂芳基；和R8b、R8c和R8d各自独立地为H或C1-6烷基；其中，当R1a、R1b和R1c各自为Me，L为亚甲基，和R2、R3、R3、R4、R5、R6和R7均为氢，那么化合物是
Figure BDA0003234735780000221
在一些实施方案中，本发明提供了化合物或其药学上可接受的盐，其中，式I化合物具有以下结构：
Figure BDA0003234735780000222
在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1a、R1b和R1c各自独立地为C1-6烷基、C3-8环烷基，或C4-14烷基-环烷基；或者，R1a、R1b和R1c中任两个与它们所连的原子结合形成C3-12杂环烷基；R2、R3、R4、R6和R7各自独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷基胺、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、–OR8a、-NO2、-CN、-C(O)R8b、-C(O)OR8b、-OC(O)R8b、-OC(O)OR8b、-N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)R8c、-C(O)N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)OR8c、-OC(O)N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)N(R8cR8d)、-C(O)C(O)N(R8bR8c)、-S(O2)R8b、-S(O)2N(R8bR8c)、C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基、或C4-16烷基杂芳基；R5为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷基胺、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、–OR8a、-NO2、-CN、-C(O)R8b、-C(O)OR8b、-OC(O)R8b、-OC(O)OR8b、-N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)R8c、-C(O)N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)OR8c、-OC(O)N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)N(R8cR8d)、-C(O)C(O)N(R8bR8c)、-S(O2)R8b、-S(O)2N(R8bR8c)、C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基、或C4-16烷基-杂芳基；R8a为C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基、或C4-16烷基-杂芳基；R8b、R8c和R8d各自独立地为H或C1-6烷基；或者，R4和R5、R5和R6，或R6和R7与它们各自相连的原子结合形成C4-6环烷基、C4-6杂环烷基、C6-12芳基，或C5-10杂芳基；
在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1a和R1b各自独立地为氢或C1-6烷基；R1c为C1-6烷基；R2和R3各自独立地是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素，或-C(O)C(O)N(R8bR8c)；R4、R5、R6和R7各自独立地为氢、C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基，或–OR8a，其中，R4、R5、R6和R7中至少一个不是H；和R8a是C7-18烷基-芳基；或者，R5和R6与它们各自相连的原子结合形成C4-6杂环烷基。
在一些实施方案中，本发明提供化合物，其中，X为CR3；R1a、R1b和R1c各自独立地为氢还是C1-6烷基；R2和R3各自独立地为氢，C1-6烷基，或-C(O)C(O)N(R8bR8c)；R4、R5、R6和R7各自独立地为氢、C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基，或–OR8a，其中，R4、R5、R6和R7中至少一个不是H；和R8a是C7-18烷基-芳基；或者，R5和R6与它们各自相连的原子结合形成C3-6杂环烷基。
在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐，R1a和R1b各自独立地为H、C1-6烷基、C3-8环烷基，或C4-14烷基-环烷基；或者，R1a、R1b和R1c中的两个与它们所连的原子结合形成C3-12杂环烷基。在一些实施例中，R1a和R71b各自独立地为氢或C1-6烷基。在一些实施例中，R1a和R1b各自独立地氢、甲基、乙基或丙基。在一些实施例中，R1a和R1b各自独立地氢或甲基。
在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐，R1a和R1b各自独立地为H或甲基，R1c为甲基；或者，R1a、R1b和R1c中的两个与它们所连的原子结合形成C3-8杂环烷基。在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1a和R1b各自独立地为H或甲基；R1c为甲基；或者，R1a、R1b和R1c中的两个与它们所连的原子结合形成C3-8杂环烷基。
在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1c为C1-6烷基、C3-8环烷基，或C4-14烷基-环烷基。在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1c为C1-6烷基。在一些实施例中，R1c为甲基、乙基或丙基。在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1c为甲基。在一些实施例中，R1c为甲基。
在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1a、R1b和R1c各自为甲基；或者，R1a、R1b和R1c中的两个与它们所连的原子结合形成C3-8杂环烷基。在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1a、R1b和R1c各自为Me；或者，R1a、R1b和R1c中的两个与它们所连的原子结合形成C3-8杂环烷基。
在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1a、R1b或R1c中的一个与R2、R3、R4、R5、R6或R7中的一个结合形成C5-12杂环烷基。在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1a、R1b或R1c中的一个与R2或R7中的一个结合形成C5-8杂环烷基。在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1a、R1b，或R1c中的一个与R2组合形成C5-8杂环烷基。
在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷基胺、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、–OR8a、-NO2、-CN、-C(O)R8b、-C(O)OR8b、-OC(O)R8b、-OC(O)OR8b、-N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)R8c、-C(O)N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)OR8c、-OC(O)N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)N(R8cR8d)、-C(O)C(O)N(R8bR8c)、-S(O2)R8b、-S(O)2N(R8bR8c)、C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基、或C4-16烷基杂芳基。在一些实施例中，R8a为C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基、或C4-16烷基-杂芳基；和R8b、R8c和R8d各自独立地为H或C1-6烷基；
在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2和R3各自独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷基胺、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、–OR8a、-NO2、-CN、-C(O)R8b、-C(O)OR8b、-OC(O)R8b、-OC(O)OR8b、-N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)R8c、-C(O)N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)OR8c、-OC(O)N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)N(R8cR8d)、-C(O)C(O)N(R8bR8c)、-S(O2)R8b、-S(O)2N(R8bR8c)、C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基、或C4-16烷基-杂芳基。
在一些实施方案中，本发明提供化合物，或其药学上可接受的盐，其中，R2为氢、C1-6烷基、卤素，或C1-6烷氧基。在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2为氢、甲基、乙基、丙基、F、Cl、Br、I、甲氧基，或乙氧基。在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2为氢，Me，F或-OMe。
在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3为氢，C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素，或-C(O)C(O)N(R8bR8c)和R8b和R8c各自独立地为H或C1-6烷基。在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3为氢、甲基、乙基、丙基、F、Cl、Br、I、甲氧基、乙氧基或–C(O)C(O)N(R8bR8c)，以及R8b和R8c各自独立地为甲基、乙基或丙基。
在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素，或-C(O)C(O)N(R8bR8c)；以及R8b和R8c各自独立地为H或C1-6烷基。在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3为氢、Me、F、-OMe或-C(O)C(O)NMe2。
在一些实施方案中，本发明提供了化合物或其药学上可接受的盐，其中，式I化合物具有以下结构：
Figure BDA0003234735780000251
在一些实施方案中，本发明提供了化合物或其药学上可接受的盐，其中，式I化合物具有以下结构：
Figure BDA0003234735780000252
在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1a和R1b与它们所附着的原子结合形成C3-12杂环烷基。在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1a和R1b与它们所附着的原子结合形成C3-8杂环烷基。在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1a和R1b与它们所连的原子结合形成C3-8杂环烷基。
在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐，其中,R1a和R1c与它们所连的原子结合形成C5-12杂环烷基。在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1a和R1c与它们所连的原子结合形成C5-8杂环烷基。在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1a和R1c与它们所连的原子结合形成C5-6杂环烷基。在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1a和R1c与它们所连的原子结合形成C5-8杂环烷基。
在一些实施方案中，本发明提供式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0003234735780000261
其中：R1a和R1b各自独立地为C1-6烷基、C3-8环烷基、或C4-14烷基-环烷基；R1c为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基，或C4-14烷基-环烷基；或者，R1a、R1b和R1c中任两个通过它们所附着的原子结合形成C3-12杂环烷基；R2、R3、R4、R6和R7各自独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷基胺、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、–OR8a、-NO2、-CN、-C(O)R8b、-C(O)OR8b、-OC(O)R8b、-OC(O)OR8b、-N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)R8c、-C(O)N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)OR8c、-OC(O)N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)N(R8cR8d)、-C(O)C(O)N(R8bR8c)、-S(O2)R8b、-S(O)2N(R8bR8c)、C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基、或C4-16烷基杂芳基；R5为F、Cl、Br、C1-6烷基、C1-6卤代烷氧基、OR8a、-NO2、-CN、C2-6烯基、C2-6炔基、–C(O)R8b、–N(R8bR8c)、–N(R8b)C(O)R8c、–C(O)N(R8bR8c)、–N(R8b)C(O)OR8c、–OC(O)N(R8bR8c)、–N(R8b)C(O)N(R8cR8d)、–C(O)C(O)N(R8cR8c)、–S(O2)R8b、–S(O2)N(R8bR8c)、C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基或C4-16烷基-杂芳基；R8a为C3-8环烷基，C3-14烷基-环烷基，C4-10杂环烷基，C4-16烷基-杂环烷基，C6-12芳基，C7-18烷基-芳基，C5-10杂芳基，或C4-16烷基-杂芳基；R8b、R8c和R8d各自独立地为H或C1-6烷基；或者，R1a、R1b和R1c中的一个与R2或者R7中的一个结合形成C5-6环烷基或C5-6杂环烷基；或者，R2和R3与它们各自相连的原子结合形成C6-12芳基；或者，R4和R5、R5和R6，或R6和R7与它们各自相连的原子结合形成C3-6环烷基或C3-6杂环烷基；或其盐和异构体；其中，如果R1c为H和R5为Br、Cl、F、-NH2、-NO2,或者C1-C3烷氧基，则R2、R3、R4、R6或R7中至少一个不是H；其中，当R5为F，那么R6不是F。
在一些实施方案中，本发明提供式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：其中：R1a和R1b各自独立地为C1-6烷基、C3-8环烷基、或C4-14烷基-环烷基；R1c为C1-6烷基、C3-8环烷基，或C4-14烷基-环烷基；或者，R1a、R1b和R1c中任两个通过它们所连的原子结合形成C3-12杂环烷基；R2、R3、R4、R6和R7各自独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷基胺、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、–OR8a、-NO2、-CN、-C(O)R8b、-C(O)OR8b、-OC(O)R8b、-OC(O)OR8b、-N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)R8c、-C(O)N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)OR8c、-OC(O)N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)N(R8cR8d)、-C(O)C(O)N(R8bR8c)、-S(O2)R8b、-S(O)2N(R8bR8c)、C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基、或C4-16烷基杂芳基；R5为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷基胺、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、–OR8a、-NO2、-CN、-C(O)R8b、-C(O)OR8b、-OC(O)R8b、-OC(O)OR8b、-N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)R8c、-C(O)N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)OR8c、-OC(O)N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)N(R8cR8d)、-C(O)C(O)N(R8bR8c)、-S(O2)R8b、-S(O)2N(R8bR8c)、C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基、或C4-16烷基-杂芳基；R8a为C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基、或C4-16烷基-杂芳基；R8b、R8c和R8d各自独立地为H或C1-6烷基；或者，R1a、R1b或R1c其中一个与R2或R7中的一个组合形成C5-6环烷基或C5-6杂环烷基；或者，R2和R3与它们各自附着的原子结合形成C6-12芳基；或者，R4和R5、R5和R6，或R6和R7与它们各自附着的原子结合形成C3-6环烷基或C3-6杂环烷基；或其盐和异构体。
在一些实施方案中，本发明提供了化合物或其药学上可接受的盐，其中，式I化合物具有以下结构：
Figure BDA0003234735780000281
在一些实施方案中，本发明提供了化合物或其药学上可接受的盐，其中，式I化合物具有以下结构：
Figure BDA0003234735780000282
在一些实施方案中，本发明提供了化合物或其药学上可接受的盐，其中，式I化合物具有以下结构：
Figure BDA0003234735780000283
在一些实施例中，R2和R3与它们各自相连的原子结合形成C4-8环烷基、C4-10杂环烷基，或C6-12芳基。
在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4、R5、R6和R7各自独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷基胺、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、–OR8a、-NO2、-CN、-C(O)R8b、-C(O)OR8b、-OC(O)R8b、-OC(O)OR8b、-N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)R8c、-C(O)N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)OR8c、-OC(O)N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)N(R8cR8d)、-C(O)C(O)N(R8bR8c)、-S(O2)R8b、-S(O)2N(R8bR8c)、C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基、或C4-16烷基-杂芳基；或者，R4和R5、R5和R6，或R6和R7与它们各自相连的原子结合形成C4-6环烷基、C4-6杂环烷基、C6-12芳基，或C5-10杂芳基。在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4、R5、R6和R7各自独立地为氢、C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、–OR8a、-NO2、-CN、C3-8环烷基，或C3-14烷基-环烷基。
在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐，其中，R8a为C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基、C4-16烷基-杂芳基；和R8b、R8c和R8d各自独立地为H或C1-6烷基。在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐，其中，R8a为C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-16烷基-杂环烷基。
在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4和R5、R5和R6，或R6和R7与它们各自相连的原子结合形成C4-6环烷基、C4-6杂环烷基、C6-12芳基，或C5-10杂芳基。在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4和R5与它们所连的原子结合形成C4-6杂环烷基。在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐，其中，R5和R6与它们各自相连的原子结合形成C4-6杂环烷基。在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐，其中，R6和R7与它们各自相连的原子结合形成C4-6杂环烷基。在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐，其中，R5和R6与它们所连的原子结合形成C5-6杂环烷基。在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐，其中，R5和R6与它们所连的原子结合形成1,3-间二氧杂环戊烯环或1,4-二氧六环。
在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4、R5、R6和R7各自独立地为氢，C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR8a、-NO2、-CN、C3-8环烷基，或C3-14烷基-环烷基；或者，R4和R5，R5和R6，或R6和R7可以与它们各自相连的原子结合形成C56杂环烷基；和R8a是C3-8环烷基3-14烷基-环烷基4-16烷基杂环烷基7-18烷基芳基4-16烷基杂芳基；或者，R4和R5、R5和R6，或R6和R7与它们各自相连的原子结合形成C5-6杂环烷基。和R8a为C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C7-18烷基-芳基，或C4-16烷基-杂芳基。在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4、R5、R6和R7各自独立地为氢、C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR8a或-NO2；或者，R4和R5、R5和R6，或R6和R7与它们各自相连的原子结合形成C5杂环烷基。和R8a为C7-18烷基-芳基。在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4、R6和R7各自独立地为氢、C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR8a或者-NO2；R5为C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR8a或者-NO2；或者，R4和R5、R5和R6，或R6和R7与它们各自相连的原子结合形成C5杂环烷基。和R8a为C7-18烷基-芳基。在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐，其中,R4、R5、R6和R7各自独立地为氢、Me、F、Cl、Br、-OMe、-OCF3、-O-CH2-苯基或-NO2；或者，R5和R6与它们各自所连的原子结合形成1,3-间二氧杂环戊烯环或1,4-二氧六环。
在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐，其中，R5为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷基胺、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基，-OR8a、-NO2、-CN、-C(O)R8b、-C(O)OR8b、-OC(O)R8b、-OC(O)OR8b、-N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)R8c、-C(O)N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)OR8c、-OC(O)N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)N(R8cR8d)、-C(O)C(O)N(R8bR8c)、-S(O2)R8b、-S(O)2N(R8bR8c)、C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基、或C4-16烷基-杂芳基。在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐，其中，R5是C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基，或–NO2。在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐，其中，R5为甲基、乙基、丙基、F、Cl、Br、I、甲氧基、乙氧基、-OCF3、-O-苄基、或-NO2。在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐，其中，R5为甲基、F、Cl、Br、甲氧基、-OCF3、-O-苄基、或-NO2。
在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4、R6和R7各自独立地为氢；和R5为Me、F、Cl、Br、-OMe、-CF3、-OCF3、-O-苄基或-NO2。在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐，其中，R5为Me、F、Cl、Br、-OMe、-CF3、-OCF3、-O-苄基或-NO2；和R6和R7各自独立地为氢、Me、F、Cl、Br、-OMe、-OCF3,-O-CH2-苯基或-NO2，其中，R6和R7中至少一个不是氢。
在一些实施方案中，本发明提供化合物，其中，X为CR3；R1a、R1b和R1c各自独立地为氢还是C1-6烷基；R2和R3各自独立地为氢，C1-6烷基，或-C(O)C(O)N(R8bR8c)；或者，R2和R3与它们各自所连的原子结合形成C6-12芳基；R4、R5、R6和R7各自独立地为氢、C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基，或–OR8a，其中，R4、R5、R6和R7中至少一个不是H；和R8a是C7-18烷基-芳基；或者，R5和R6与它们各自相连的原子结合形成C3-6杂环烷基。
在一些实施方案中，本发明提供化合物，其中，X为CR3；R1a和R1b各自为Me；R1c为氢或Me；R2为H、Me或-C(O)-C(O)N(Me)2；或者，R2和R3结合形成苯环；和R4、R5、R6和R7各自独立地为H、F、Br、-NO2、-OMe、-CF3、-OCF3、或-O-苄基；或者，R5和R6结合形成1,3-间二氧杂环戊烯环。
在一些实施方案中，本发明提供化合物，其中，X为CR3；R1a和R1b各自为Me；R1c为氢或Me；R2为H或Me；R3为H或-C(O)-C(O)N(Me)2；R4为H、F、-OMe或-O-苄基；R5为H、F、Br、-OMe,-CF3、-OCF3或-O-苄基；R6为H、-NO2、-OMe、-OCF3、或-O-苄基；或者，R2和R3结合形成苯环；或者，R5和R6结合形成1,3-间二氧杂环戊烯环；和R7为H、F、-OMe或-O-苄基。
在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐，其中X为CR3；R1a和R1b各自为Me、Et、或Pr；R2为H、Me、-OMe、-F或-C(O)-C(O)N(Me)2；R3为H、Me、-OMe、-F或C(O)-C(O)N(Me)2；和R4、R5、R6和R7各自独立地为H、Me、-F、-Cl、-Br、-NO2、-OMe、-CF3、-OCF3、或-O-苄基；或者，R5和R6结合形成1,3-间二氧杂环戊烯环或1,4-二氧六环。在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐，其中X为CR3；R1a和R1b均为Me；R1c为Me、Et、或Pr；R2为H、Me、-F、-OMe；R3为H、Me、-F、-OMe或-C(O)-C(O)N(Me)2；R4为H、Me、-F、-OMe或-O-苄基；R5为H、Me、-F、-Cl、-Br、-OMe,-CF3、-OCF3或-O-苄基；R6为H、Me、-F、-NO2、-OMe、-OCF3或-O-苄基；或者，R5和R6结合形成1,3-间二氧杂环戊烯环或1,4-二氧六环；和R7为H、Me、F、-OMe或-O-苄基。
在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐，其中，L为C1-6亚烷基。在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐，其中，L为亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基。在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐，其中，L为亚甲基或亚乙基。在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐，其中，L是亚乙基。在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐，其中，L是亚甲基。
在一些实施方案中，本发明提供一种化合物，其中，所述化合物为
Figure BDA0003234735780000321
Figure BDA0003234735780000331
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本发明提供一种化合物，其中，所述化合物为
Figure BDA0003234735780000332
Figure BDA0003234735780000333
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本发明提供一种化合物，其中，所述化合物为
Figure BDA0003234735780000334
Figure BDA0003234735780000341
Figure BDA0003234735780000342
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本发明提供所述化合物是
Figure BDA0003234735780000343
Figure BDA0003234735780000351
Figure BDA0003234735780000361
Figure BDA0003234735780000362
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本发明提供了式II化合物或其药学上可接受的盐和异构体：
Figure BDA0003234735780000363
其中：X是CR3；R1a和R1b各自独立地为H、C1-6烷基、C3-8环烷基，或C4-14烷基-环烷基；或者，R1a和R1b与它们所连的原子结合形成C3-12杂环烷基；R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷基胺、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、–OR8a、-NO2、-CN、-C(O)R8b、-C(O)OR8b、-OC(O)R8b、-OC(O)OR8b、-N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)R8c、-C(O)N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)OR8c、-OC(O)N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)N(R8cR8d)、-C(O)C(O)N(R8bR8c)、-S(O2)R8b、-S(O)2N(R8bR8c)、C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基、或C4-16烷基杂芳基；R8a为C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基、或C4-16烷基-杂芳基；R8b、R8c和R8d各自独立地为H或C1-6烷基；或者，R1a或R1b中的一个与R2组合形成C5-12杂环烷基；或者，R2和R3与它们各自相连的原子结合形成C4-8环烷基、C4-10杂环烷基，或C6-12芳基；或者，R4和R5、R5和R6，或R6和R7与它们各自相连的原子结合形成C4-6环烷基、C4-6杂环烷基、C6-12芳基，或C5-10杂芳基；L是C1-6亚烷基，其中，当R1a和R1b均为Me，L为亚甲基时，那么R2、R3、R4、R5、R6和R7中至少一个不是氢，并且化合物不是：
Figure BDA0003234735780000371
其中，当R1a和R1b为Me，L是亚乙基，X是CR3时，则R2、R3、R4、R5、R6和R7中至少有一个不是氢；其中，当R1c为H，R5为Br、Cl、F、-NH2、-NO2、或C1-3烷氧基时，那么R2、R3、R4、R6或R7中至少一个不是氢；其中，当R1c是氢和R5为F时，则R2、R3、R4、R6或R7中至少一个不是氢，并且R6不是F。
在一些实施方案中，本发明提供一种化合物或其药学上可接受的盐，其中，式II化合物具有以下结构：
Figure BDA0003234735780000381
在一些实施方案中，本发明提供一种化合物或其药学上可接受的盐，其中，式II化合物具有以下结构：
Figure BDA0003234735780000382
在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2、R3、R4、R5、R6和R7中至少一个不是H。
在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4、R5、R6和R7各自独立地为氢，C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR8a、-NO2、-CN、C3-8环烷基，或C3-14烷基-环烷基；或者，R4和R5，R5和R6，或R6和R7与它们各自相连的原子结合形成C5-6杂环烷基；和R8a是C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-16烷基杂环烷基、C7-18烷基-芳基、C4-16烷基-杂芳基。在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4、R5、R6和R7各自独立地为氢、C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR8a或者-NO2；或者，R4和R5、R5和R6，或R6和R7与它们各自相连的原子结合形成C5杂环烷基；和R8a为C7-18烷基-芳基。
在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐，其中R4、R5、R6和R7各自独立地为氢、F、Cl、-OMe、-OCF3或-O-苄基；或者，R5和R6与它们所连的原子结合形成1,3-间二氧杂环戊烯环或1,4-二氧六环。在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐，其中，R5为F、Cl、-OMe、-OCF3或-O-苄基；或者，R5和R6与它们所连的原子结合形成1,3-间二氧杂环戊烯环或1,4-二氧六环。
在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐，其中，R5为F、Cl、-OMe、-OCF3或-O-苄基；R6和R7各自独立地为氢、F、Cl、-OMe、-OCF3或-O-苄基，其中，R6和R7中至少一个不是氢；或者，R5和R6与它们所连的原子结合形成1,3-间二氧杂环戊烯环或1,4-二氧六环。
在一些实施方案中，本发明提供一种化合物，其中，所述化合物为
Figure BDA0003234735780000391
Figure BDA0003234735780000392
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本发明提供一种化合物，其中，所述化合物为
Figure BDA0003234735780000393
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1a和R1b与它们所连的原子结合形成C3-8杂环烷基。
在一些实施方案中，本发明提供一种化合物，其中，所述化合物为
Figure BDA0003234735780000401
Figure BDA0003234735780000402
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本发明提供一种化合物，其中，所述化合物为
Figure BDA0003234735780000403
Figure BDA0003234735780000411
或其药学上可接受的盐。
本发明的化合物也可以是盐形式，例如本发明化合物的酸盐或碱盐。药学上可接受的盐的说明性实例是无机酸(盐酸、氢溴酸、磷酸等)盐、有机(富马酸、乙酸、油酸含量丙酸、谷氨酸、柠檬酸等)、季铵(甲基碘、乙基碘等)盐。应当理解，药学上可接受的盐是无毒的。关于合适的药学上可接受的盐的其他信息可以在《雷明顿药学大全》(Remington’sPharmaceutical Sciences)(第17版，麦克出版公司(Mack Publishing Company)，宾夕法尼亚州伊斯顿，1985)中找到，其通过引用并入本文。
在一些实施方案中，本发明的化合物是包含富马酸的盐。在一些实施方案中，本发明提供化合物，其中，所述化合物是包含富马酸的盐或药学上可接受的盐。
本发明还包括本发明的同位素标记化合物，其中一个或多个原子被具有特定原子质量或质量数的一个或多个原子取代。并入本发明化合物的同位素的实例包括但不限于氢、碳、氮、氧、氟、硫和氯的同位素(例如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、18F、35S和36Cl)。本发明的同位素标记化合物可用于分析化合物及其前药和代谢产物的组织分布；用于这类分析的优选同位素包括3H和14C。此外，在某些情况下，用较重的同位素取代，如氘(2H)，可以提高代谢稳定性，从而提供治疗优势，例如增加体内半衰期或减少剂量要求。本发明的同位素标记化合物通常可以根据本领域技术人员已知的方法通过用同位素标记试剂代替非同位素标记试剂来制备。本发明的化合物可在碱性胺的邻位、芳香环和甲氧基取代基的甲基的位置进行同位素标记。
本发明包括本发明化合物的所有互变异构体和立体异构体，为混合物形式或纯的或基本上纯的形式。本发明的化合物在碳原子处具有不对称中心，因此本发明的化合物可以以非对映体或对映体形式或其混合物的形式存在。所有构象异构体(例如顺式和反式异构体)和所有光学异构体(例如对映异构体和非对映异构体)，外消旋体、非对映异构体和此类异构体的其他混合物，以及溶剂化物、水合物、同构体、多晶型和互变异构体都在本发明的范围内。本发明的化合物可以使用非对映异构体、对映异构体或外消旋混合物作为起始原料制备。此外，非对映异构体和对映异构体产品可以通过色谱、分离结晶或本领域技术人员已知的其他方法分离。
IV.药物组合物和制剂
在一些实施方案中，本发明提供包括本发明化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
本发明的药物组合物可制备成多种口服、胃肠外和外用剂型。口服制剂包括片剂、丸剂、粉剂、胶囊、液体、锭剂、扁囊剂(cachets)、凝胶、糖浆、浆液，悬浮液等，适合患者摄取。本发明的组合物也可以通过注射给药，即静脉内、肌肉内、皮内、皮下、十二指肠内或腹腔内给药。此外，本文所述的组合物可以通过吸入给药，例如鼻内给药。另外，本发明的组合物可以透皮给药。本发明的组合物也可以通过眼内、阴道内和直肠内途径给药，包括栓剂、吹气剂、粉剂和气雾剂制剂(例如类固醇吸入剂，详见Rohatagi，临床药理学杂志J.Clin.Pharmacol.35：1187-1193,1995年；Tjwa，过敏性哮喘与免疫学年鉴Ann.AllergyAsthma Immunol.75:107-111,1995)。因此，本发明还提供包括药学上可接受的载体或赋形剂和本发明化合物的药物组合物。
为了制备如本发明所述的化合物的药物组合物，药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉末、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散的颗粒剂。固体载体可以是一种或多种物质，其也可以用作稀释剂、调味剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料。关于制剂和施用技术的细节在科学和专利文献中有详细描述，参见，例如最新版的雷明顿药学大全，麦克出版公司，宾夕法尼亚州伊斯顿(雷明顿)。
对于粉末，载体是精细分离的固体，它与细微分离的活性成分混合在一起。在片剂中，活性成分与具有必要结合性能的载体以适当比例混合，并压实成所需的形状和尺寸。粉末和片剂优选含有5％-70％或10％-70％的本发明化合物。
合适的固体赋形剂包括但不限于碳酸镁；硬脂酸镁；滑石；果胶；糊精；淀粉；黄芪胶；低熔点蜡；可可脂；碳水化合物；糖包括但不限于乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇、玉米、小麦、大米、马铃薯或其他植物的淀粉；纤维素，如甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素钠；和口香糖，包括阿拉伯树胶和黄芪胶；以及蛋白质，包括但不限于明胶和胶原蛋白。如果需要，可以加入崩解或增溶剂，例如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、褐藻酸(alginicacid)或其盐，如褐藻酸钠。
为了制备栓剂，首先熔化低熔点蜡，例如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物，并通过搅拌将本发明的化合物均匀地分散在其中。然后将熔融的均匀混合物倒入尺寸合适的模具中，使其冷却，从而固化。
液体形式制剂包括溶液、悬浮液和乳液，例如，水或水/丙二醇溶液。对于肠胃外注射，液体制剂可在聚乙二醇水溶液中配制为溶液。
适用于口服的水溶液可以通过将本发明的化合物溶于水中并根据需要加入合适的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备。适用于口服的水性悬浮液可以通过将细碎的活性组分与粘性材料(如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶(gum tragacanth)和阿拉伯树胶)，以及分散或润湿剂(如天然存在的磷脂(如卵磷脂)、环氧烷烃与脂肪酸的缩合产物(如聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物(如十七乙烯氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol))，环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯(polyoxyethylene sorbitol mono-oleate))，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸的偏酯和己糖醇酐(如聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯(polyoxyethylene sorbitan mono-oleate))的缩合产物分散于水中来制备。所述水性悬浮液还可含有一种或多种防腐剂，例如乙基、或正丙基、对羟基苯甲酸酯，一种或多种着色剂，一种或多种调味剂，和一种或多种甜味剂，如蔗糖或糖精。可以调整制剂的渗透压。
还包括固体形式制剂，其意图在使用前不久转化为用于口服给药的液体形式制剂。这种液体形式包括溶液、悬浮液和乳液。除活性组分外，这些制剂还可包含着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人造和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
油性悬浮液可以通过将本发明所述化合物悬浮于植物油，例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或矿物油(如液体石蜡)，或其组合中来配制。所述油性悬浮液可以包含增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或十六烷醇。可加入甜味剂以提供可口的口服制剂，例如甘油、山梨糖醇或蔗糖。这些制剂可以通过加入抗氧化剂如抗坏血酸来保存。作为可注射油类载体的示例，见明托(Minto)，药学与药理学杂志(J.Pharmacol.Exp.Ther.)281:93-102,1997。本发明的药物制剂也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是上述植物油或矿物油或其组合。合适的乳化剂包括天然存在的树胶如阿拉伯树胶和黄蓍胶，天然存在的磷脂例如大豆(soybean)卵磷脂、脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯如山梨醇单油酸酯，这些偏酯与环氧乙烷的缩合产物如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。所述乳液还可包含甜味剂和调味剂，如糖浆和酏剂中的制剂。该制剂还可以包含缓和剂、防腐剂或着色剂。
本发明的组合物也可以作为微球在体内缓释。例如，用于施药的微球可以通过皮内注射缓慢皮下释放的含药微球来配制，这些微球在皮下缓慢释放(参见Rao,生物材料科学杂志，聚合物版7:623-645，1995年；作为可生物降解和可注射的凝胶制剂(参见，例如，Gao药物研究Pharm.Res.12:857-863，1995)；或作为口服给药的微球(例如，参见Eyles,药学与药理学杂志J.Pharm.Pharmacol.49:669-674,1997)。经皮和皮内两种途径都能提供数周或数月的持续给药。
在一些实施方案中，本发明的药物组合物可配制用于胃肠外给药，例如静脉(IV)给药或给药到体腔或器官腔内。用于给药的制剂通常包括溶解在医药上可接受的载体中的本发明组合物的溶液。在可接受的载体和溶剂中，可以采用水，林格溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发油通常用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何温和的固定油包括合成的甘油一酯或甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸同样可用于制备注射剂。这些溶液是无菌的，通常不含多余物质。这些制剂可以用传统的、众所周知的灭菌技术灭菌。所述制剂可包含近似生理条件所需的药学上可接受的辅助物质，如pH调节剂和缓冲剂、毒性调节剂，例如乙酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙、乳酸钠等。本发明组合物的浓度在这些制剂中的变化范围很大，并且将主要基于流体体积、粘度、体重等，根据所选择的特定给药模式和患者的需要来选择。对于静脉注射，制剂可以是无菌注射制剂，例如无菌注射含水或含油悬浮液。该悬浮液可根据已知技术使用的那些合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂配制。无菌注射制剂也可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或混悬液，例如1,3-丁二醇溶液。
在一些实施方案中，本发明组合物的制剂可以通过使用与细胞膜融合或被内吞的脂质体来递送，即通过使用连接到脂质体上或直接附着在寡核苷酸上的配体，与细胞表面膜上的蛋白受体结合，发生内吞。通过使用脂质体，特别是在脂质体表面携带对靶细胞特异性的配体，或以其他方式优先指向特定器官的配体的情况下，可以将本发明组合物的集中递送到体内的靶细胞中。(例如，参见Al-Muhammed，微胶囊杂志JOURNAL OFMICROENCAPSULATION.13:293-306，1996年；Chonn，生物技术的最新观点CURRENT OPINIONIN BIOTECHNOLOGY.6：698-708,1995年；奥斯特罗，Am.J.Hosp.Pharm.46:1576-1587,1989)。
V.施用
本发明的组合物可通过任何合适的方法递送，包括口服、胃肠外和外部方法。通过局部途径的经皮给药方法可配制为涂抹棒、溶液、悬浮液、乳液、凝胶、乳膏、软膏、糊剂、凝胶、涂料、粉末和气溶胶。
药物制剂优选为单位剂型。在这种形式中，制剂再分为含有适量本发明的化合物的单位剂量。所述单位剂型可以是包装的制剂，所述包装含有离散量的制剂，例如包装的片剂、胶囊和小瓶或安瓿中的粉末。此外，所述单位剂型可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者它可以是包装形式的这些中的任何适当数量。
本发明化合物可以以任何合适的量存在，并且可以取决于各种因素，包括但不限于受试者的体重和年龄、疾病状态等。本发明化合物的合适剂量范围包括约0.1mg至约10000mg，或约1mg至约1000mg，或约10mg至约750mg，或约25mg至约500mg，或约50mg至约250mg。本发明化合物的合适剂量包括约1mg、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、300、400、500、600、700、800、900或1000mg。
本发明的化合物可以以任何合适的频率、间隔和期间进行给药。例如，本发明的化合物可以每小时给药一次，或每小时给药两次、三次或更多次，每天给药一次，或每天给药两次、三次或更多次，或每2、3、4、5、6或7天给药一次，以提供优选的剂量水平。当本发明的化合物每天给药一次以上时，代表性的间隔包括5、10、15、20、30、45和60分钟，以及1、2、4、6、8、10、12、16、20和24小时。本发明的化合物可以给药一次、两次、三次或三次以上，1小时、1-6小时、1-12小时、1-24小时、6-12小时、12-24小时、1天、1-7天、一周、1-4周、1个月、1-12个月、一年或更长、甚至无限期地给药。
所述组合物还可含有其它兼容的治疗剂。本文所述化合物可相互组合使用，与已知可用于调节糖皮质激素受体的其他活性剂组合使用，或与可能单独使用效果不好，但有助于发挥活性剂功效的辅助剂组合使用。
本发明的化合物可以与另一种活性剂共同给药。共同给药包括在彼此间隔0.5、1、2、4、6、8、10、12、16、20或24小时施用本发明化合物和活性剂。共同给药液包括本发明所述化合物和活性剂同时、大致同时(例如，两者相间1、5、10、15、20或30分钟内)，或按顺序排列施用。此外，本发明化合物和活性剂可以分别每天给药一次，或每天给药两次、三次或更多次，以提供每天优选的剂量水平。
在一些实施例中，共同给药可以通过共制剂(co-formulation)实现，即制备一种单一药物组合物包含本发明所述化合物和所述活性剂。在其它实施方案中，本发明的化合物和活性剂可以分别配制。
本发明的化合物和活性剂可以以任何合适的重量比存在于本发明的组合物中，例如约1:100-约100:1(w/w)、或约1:50-约50:1、或约1:25-约25:1、或约1:10-约10:1、或约1：5-约5:1(w/w)。本发明化合物和其他活性剂可以以任何合适的重量比存在，例如约1:100(w/w)、1:50、1:25、1:10、1:5、1:4、1:3、1:2、1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、10:1、25:1、50:1或100:1(w/w)。本发明的化合物和活性剂的其它剂量和剂量比适用于本发明的组合物和方法。
VI.治疗方法
本发明的化合物可用于增加神经元可塑性。本发明的化合物也可用于治疗任何脑疾病。本发明的化合物还可用于增加神经营养因子的翻译、转录或分泌中的至少一种。
在一些实施方案中，本发明的化合物用于治疗神经系统疾病。在一些实施方案中，所述化合物具有例如抗成瘾性、抗抑郁性、抗焦虑性，或其组合。在一些实施例中，所述神经系统疾病为神经精神疾病。在一些实施例中，所述神经精神疾病为情绪或焦虑症。在一些实施例中，所述神经系统疾病为偏头痛、头痛(例如，丛集性头痛)、创伤后应激障碍(PTSD)、焦虑、抑郁、神经退行性障碍、阿尔茨海默病、帕金森病、心理障碍、抗治疗抑郁症、自杀意念、重度抑郁症、双相情感障碍、精神分裂症、中风、创伤性脑损伤和成瘾(例如，药物使用障碍)。在一些实施例中，所述神经系统疾病是偏头痛或丛集性头痛。在一些实施例中，所述神经系统疾病为神经退行性疾病、阿尔茨海默病或帕金森病。在一些实施例中，所述神经系统疾病为心理障碍、抗治疗抑郁症、自杀意念、重度抑郁症、双相情感障碍、精神分裂症、创伤后应激障碍(PTSD)、成瘾(例如，药物使用障碍)、抑郁或焦虑。在一些实施例中，所述神经精神疾病为心理障碍、抗治疗抑郁症、自杀意念、重度抑郁症、双相情感障碍、精神分裂症、创伤后应激障碍(PTSD)、成瘾(例如，药物使用障碍)、抑郁或焦虑。在一些实施例中，所述神经精神疾病或神经系统疾病是创伤后应激障碍(PTSD)、成瘾(例如，药物使用障碍)、精神分裂症、抑郁症或焦虑。在一些实施例中，所述神经精神疾病或神经系统疾病为成瘾(例如，药物使用障碍)。在一些实施例中，所述神经精神疾病或神经系统疾病是抑郁。在一些实施例中，所述神经精神疾病或神经系统疾病是焦虑。在一些实施例中，所述神经精神疾病或神经系统疾病是创伤后应激障碍(PTSD)。在一些实施例中，所述神经系统疾病为中风或创伤性脑损伤。在一些实施例中，所述神经精神疾病或神经系统疾病是精神分裂症。
在一些实施方案中，本发明的化合物用于增加神经元可塑性。在一些实施方案中，本文所述化合物用于治疗脑疾病。在一些实施方案中，本文所述化合物用于增加神经营养因子的翻译、转录或分泌中的至少一种。
在一些实施方案中，本发明的化合物具有作为5-HT2A调节剂的活性。在一些实施方案中，本发明的化合物具有作为5-HT2A调节剂的活性。在一些实施方案中，本发明的化合物通过激活5-HT2A受体(例如，变构调节或调节激活5-HT2A受体的生物靶点)引发生物反应。5-HT2A激动症与神经可塑性的促进相关(Ly等人，2018)。如图7所示，5-HT2A拮抗剂可消除具有5-HT2A激动剂活性的致幻剂化合物的神经质生成和棘突发生作用，如DMT、LSD和DOI。在一些实施方案中，本发明化合物为5-HT2A调节剂，促进神经可塑性(如，皮层结构可塑性)。在一些实施方案中，本发明化合物是选择性的5-HT2A调节剂和促进神经可塑性(如，皮层结构可塑性)。在一些实施方案中，神经可塑性的促进包括，例如，增加树突状棘生长，增加突触蛋白质的合成，加强突触反应，增加树突状复杂性，增加树突状分枝含量，增加棘突生成，增加神经细胞生成，或其任何组合。在一些实施例中，增加的神经可塑性包括，例如，增加大脑前部皮质结构可塑性。
在一些实施例中，所述5-HT2A调节剂(如，5-HT2A激动剂)是非致幻剂。在一些实施方案中，非致幻剂5-HT2A调节剂(如，5-HT2A激动剂)用于治疗神经系统疾病，所述调节剂不会引起分离性副作用。在一些实施方案中，在体外评估本文所述化合物的致幻潜能。在一些实施方案中，本文所述化合物的体外致幻潜能与致幻同系物的体外致幻潜能进行比较。在一些实施方案中，本文所述化合物比致幻同系物在体外诱导更少的致幻潜能。
在一些实施方案中，非致幻剂5-HT2A调节剂(如，5-HT2A激动剂)用于治疗神经系统疾病。在一些实施方案中，所述神经系统疾病包括神经可塑性降低、皮质结构可塑性降低、5-HT2A受体含量降低、树突状复杂性降低、树突棘的缺失、树突分支含量降低、棘生成减少、神经细胞生成减少、神经突起回缩，或其任何组合。
在一些实施方案中，非致幻剂5-HT2A调节剂(如5-HT2a激动剂)用于提高神经元可塑性。在一些实施方案中，非致幻剂5-HT2A调节剂(如5-HT2a激动剂)用于治疗脑疾病。在一些实施方案中，非致幻剂5-HT2A调节剂(如5-HT2a激动剂)用于增加神经营养因子的翻译、转录或分泌中的至少一种。
A.提高神经元可塑性的方法
“神经元可塑性”是指大脑在受试者一生中不断改变结构和/或功能的能力。在受试者的一生中，会产生新的神经元并整合到中枢神经系统中。增加神经元可塑性包括但不限于促进神经元生长、促进神经细胞发生、促进突触生成、促进树突发生、增加树突状复杂性、增加树突状棘的密度、增加脑内兴奋性突触。在一些实施方案中，增加神经元可塑性包括促进神经元生长、促进神经细胞发生、促进突触发生、促进树突发生、增加树突状复杂性和增加树突状棘的密度。
在一些实施例中，增加神经元可塑性可以治疗神经退行性疾病、阿尔茨海默症、帕金森病、心理障碍、抑郁、成瘾、焦虑、创伤后应激障碍、抗治疗性抑郁、自杀意念、重度抑郁症、双相情感障碍、精神分裂症、中风、创伤性脑损伤或药物使用障碍。
在一些实施方案中，本发明提供了用于增加神经元可塑性的方法，包括使神经元细胞与本发明的任何化合物接触。在一些实施例中，增加神经元可塑性改善本文所述的脑疾病。
在一些实施方案中，本发明的化合物用于增加神经元可塑性。在一些实施方案中，用于增加神经元可塑性的化合物具有，例如抗成瘾性、抗抑郁性、抗焦虑性，或其组合。在一些实施方案中，神经元可塑性降低与神经精神疾病相关。在一些实施例中，所述神经精神疾病为情绪或焦虑症。在一些实施例中，所述神经精神疾病包括，例如，偏头痛、丛集性头痛、创伤后应激障碍(PTSD)、精神分裂症、焦虑、抑郁和成瘾(例如，药物使用障碍)。在一些实施例中，脑疾病包括，例如，偏头痛、成瘾(例如，药物使用障碍)、抑郁和焦虑。
在一些实施方案中，确定本发明的任何化合物增加神经元可塑性的实验或测定为表型分析、树突发生分析、棘突发生分析、突触发生分析、Sholl分析、浓度反应实验、5-HT2A激动剂分析、5-HT2A拮抗剂分析、5-HT2A结合分析或5-HT2A阻断实验(例如，酮色林阻断实验)。在一些实施方案中，确定本发明任何化合物致幻潜力的实验或测定是小鼠头部抽搐反应(HTR)测定。
在一些实施方案中，本发明提供了一种用于增加神经元可塑性的方法，包括使神经元细胞与式I化合物或其药学上可接受的盐接触：
Figure BDA0003234735780000501
其剂量足以增加神经元细胞的神经元可塑性，其中：X是N或CR3；R1a、R1b和R1c各自独立地为H、C1-6烷基、C3-8环烷基，或C4-14烷基-环烷基；或者，R1a、R1b和R1c中的两个与它们所连的原子结合形成C3-12杂环烷基；R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷基胺、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、–OR8a、-NO2、-CN、-C(O)R8b、-C(O)OR8b、-OC(O)R8b、-OC(O)OR8b、-N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)R8c、-C(O)N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)OR8c、-OC(O)N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)N(R8cR8d)、-C(O)C(O)N(R8bR8c)、-S(O2)R8b、-S(O)2N(R8bR8c)、C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基、或C4-16烷基杂芳基；R8a为C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基、或C4-16烷基-杂芳基；R8b、R8c和R8d各自独立地为H或C1-6烷基；或者，R1a、R1b或R1c其中一个与R2组合形成C5-12杂环烷基；或者，R2和R3与它们各自相连的原子结合形成C4-8环烷基、C4-10杂环烷基，或C6-12芳基；或者，R4和R5、R5和R6，或R6和R7与它们各自相连的原子结合形成C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、C6-12芳基，或C5-10杂芳基；和L为C1-6亚烷基。
在一些实施方案中，本发明提供了一种用于增加神经元可塑性的方法，包括使神经元细胞与式I化合物或其盐和异构体接触，其中，X是N或CR3；R1a、R1b和R1c各自独立地为H、C1-6烷基、C3-8环烷基，或C4-14烷基-环烷基；或者，R1a、R1b和R1c中的两个与它们所连的原子结合形成C3-6杂环烷基；R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷基胺、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、–OR8a、-NO2、-CN、-C(O)R8b、-C(O)OR8b、-OC(O)R8b、-OC(O)OR8b、-N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)R8c、-C(O)N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)OR8c、-OC(O)N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)N(R8cR8d)、-C(O)C(O)N(R8bR8c)、-S(O2)R8b、-S(O)2N(R8bR8c)、C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基、或C4-16烷基杂芳基；R8a为C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基、或C4-16烷基-杂芳基；R8b、R8c和R8d各自独立地为H或C1-6烷基；或者，R1a、R1b或R1c其中一个与R2、R3、R4、R5、R6和R7中的一个组合形成C5-6环烷基或C5-6杂环烷基；或者，R2和R3与它们各自相连的原子结合形成C6-12芳基；或者，R4和R5、R5和R6，或R6和R7与它们各自相连的原子结合形成C3-6环烷基或C3-6杂环烷基；和L为C1-6亚烷基，以其剂量足以增加神经元细胞的神经元可塑性。
B.治疗脑疾病的方法
在一些实施方案中，本发明提供了一种治疗疾病的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本发明化合物。在一些实施方案中，本发明提供了一种治疗脑疾病的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本发明化合物。在一些实施方案中，本发明提供了一种用联合疗法治疗脑疾病的方法，包括向需要治疗的受试者施用治疗有效量的本发明化合物和至少一种附加治疗剂。
在一些实施方案中，5-HT2A调节剂(如5-HT2A激动剂)用来治疗脑疾病。在一些实施方案中，所述脑疾病包括神经可塑性降低、皮质结构可塑性降低、5-HT2A受体含量降低、树突状复杂性降低、树突棘的缺失、树突分支含量降低、棘生成减少、神经细胞生成减少、神经突起回缩，或其任何组合。
在一些实施方案中，本发明的化合物用于治疗脑疾病。在一些实施方案中，所述化合物具有例如抗成瘾性、抗抑郁性、抗焦虑性，或其组合。在一些实施例中，所述脑疾病是神经精神疾病。在一些实施例中，所述神经精神疾病为情绪或焦虑症。在一些实施例中，脑疾病包括，例如，偏头痛、丛集性头痛、创伤后应激障碍(PTSD)、焦虑、抑郁、精神分裂症和成瘾(例如，药物使用障碍)。在一些实施例中，脑疾病包括，例如，偏头痛、成瘾(例如，药物使用障碍)、抑郁和焦虑。
在一些实施方案中，本发明提供了一种治疗脑疾病的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003234735780000521
从而治疗脑疾病，其中：X是N或CR3；R1a、R1b和R1c各自独立地为H、C1-6烷基、C3-8环烷基，或C4-14烷基-环烷基；或者，R1a、R1b和R1c中的两个与它们所连的原子结合形成C3-12杂环烷基；R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷基胺、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、–OR8a、-NO2、-CN、-C(O)R8b、-C(O)OR8b、-OC(O)R8b、-OC(O)OR8b、-N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)R8c、-C(O)N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)OR8c、-OC(O)N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)N(R8cR8d)、-C(O)C(O)N(R8bR8c)、-S(O2)R8b、-S(O)2N(R8bR8c)、C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基、或C4-16烷基杂芳基；R8a为C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基、或C4-16烷基-杂芳基；R8b、R8c和R8d各自独立地为H或C1-6烷基；或者，R1a、R1b或R1c其中一个与R2组合形成C5-12杂环烷基；或者，R2和R3与它们各自相连的原子结合形成C4-8环烷基、C4-10杂环烷基，或C6-12芳基；或者，R4和R5、R5和R6，或R6和R7与它们各自相连的原子结合形成C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、C6-12芳基，或C5-10杂芳基；和L为C1-6亚烷基。
在一些实施例中，本发明提供了一种治疗脑疾病的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式I化合物或其盐和异构体，其中，X为N或CR3；R1a、R1b和R1c各自独立地为H、C1-6烷基、C3-8环烷基，或C4-14烷基-环烷基；或者，R1a、R1b和R1c中的两个与它们所连的原子结合形成C3-6杂环烷基；R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷基胺、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、–OR8a、-NO2、-CN、-C(O)R8b、-C(O)OR8b、-OC(O)R8b、-OC(O)OR8b、-N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)R8c、-C(O)N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)OR8c、-OC(O)N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)N(R8cR8d)、-C(O)C(O)N(R8bR8c)、-S(O2)R8b、-S(O)2N(R8bR8c)、C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基、或C4-16烷基杂芳基；R8a为C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基、或C4-16烷基-杂芳基；R8b、R8c和R8d各自独立地为H或C1-6烷基；或者，R1a、R1b或R1c其中一个与R2、R3、R4、R5、R6和R7中的一个组合形成C5-6环烷基或C5-6杂环烷基；或者，R2和R3与它们各自相连的原子结合形成C6-12芳基；或者，R4和R5、R5和R6，或R6和R7与它们各自相连的原子结合形成C3-6环烷基或C3-6杂环烷基；L为C1-6亚烷基，从而治疗脑疾病。
在一些实施例中，所述脑疾病为神经退行性疾病、阿尔茨海默症、帕金森病、心理障碍、抑郁、成瘾、焦虑、创伤后应激障碍、抗治疗性抑郁、自杀意念、重度抑郁症、双相情感障碍、精神分裂症、中风、创伤性脑损伤或药物使用障碍。
在一些实施例中，所述脑疾病为神经退行性疾病、阿尔茨海默病或帕金森病。在一些实施例中，所述脑疾病为心理障碍、抑郁、成瘾、焦虑或创伤后应激障碍。在一些实施例中，所述脑疾病为抑郁症。在一些实施例中，所述脑疾病为成瘾。在一些实施例中，所述脑疾病为抗治疗性抑郁症、自杀意念、重度抑郁症、双相情感障碍、精神分裂症、中风、创伤性脑损伤或药物使用障碍。在一些实施例中，所述脑疾病为抗治疗性抑郁症、自杀意念、重度抑郁症、双相情感障碍、精神分裂症或药物使用障碍。在一些实施例中，所述脑疾病为中风或创伤性脑损伤。在一些实施例中，所述脑疾病为抗治疗性抑郁症、自杀意念、重度抑郁症、双相情感障碍、或药物使用障碍。在一些实施例中，所述脑疾病为精神分裂症。在一些实施例中，所述脑疾病为酒精使用障碍。
在一些实施例中，所述方法还包括施用一种或多种额外的治疗剂，所述治疗剂是锂，奥氮平(Zyprexa)、奎硫平(Seroquel)、利培酮(Risperdal)、阿立哌唑(Abilify)、齐拉西酮(Geodon)、氯氮平(Clozaril)、二氢苯丙氨酸钠(Depakote)、拉莫三嗪(Lamictal)、丙戊酸钠(Depakene)、卡马西平(Equetro)、托吡酯(Topamax)、左旋米那西普拉(Fetzima)、度洛西汀(Cymbalta,Yentreve)、文拉法辛(Effexor)、西酞普兰(Celexa)、氟伏沙明(Luvox)、艾司西酞普兰(Lexapro)、氟西汀(Prozac)、帕罗西汀(Paxil)、舍曲林(zolot)、氯米帕明(Anafranil)、阿米替林(Elavil)、地昔帕明(norpramine)、丙咪嗪(Tofranil)、去甲替林(Pamelor)、苯乙嗪(Nardil)、曲尼赛丙胺(Parnate)、地西泮(Valium)、阿普唑仑(Xanax)或氯硝西泮(Klonopin)。
在一些实施方案中，本发明化合物与本文所述的神经系统疾病的护理治疗标准品结合使用。护理治疗标准品的非限制性实例包括，例如，锂、奥氮平、喹硫平、利培酮、阿立拉唑、齐拉西酮、氯氮平、二氢苯丙氨酸钠、拉莫三嗪、丙戊酸钠、卡马西平、托吡酯、左旋米那西普拉、度洛西汀、文拉法辛、西酞普兰、氟伏沙明、艾司西酞普兰、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氯米帕明、阿米替林、地昔帕明、去甲替林、苯乙嗪、曲尼赛丙胺、地西泮、阿普唑仑、氯硝西泮，或其任何组合。抑郁症的护理治疗标准品的非限制性例子是舍曲林、氟西汀、艾司西酞普兰、文拉法辛或阿立哌唑。抑郁症的护理治疗标准品的非限制性例子是西曲普仑、艾司西酞普兰、氟西汀、帕罗西汀、地西泮或舍曲林。
C.增加神经营养因子的翻译、转录或分泌中至少一种的方法
神经营养因子是指支持发育和成熟神经元存活、生长和分化的可溶性肽或蛋白质家族。增加神经营养因子的翻译、转录或分泌中的至少一种可用于，但不限于增加神经元可塑性、促进神经元生长、促进神经细胞发生、促进突触生成、促进树突发生、增加树突状复杂性、增加树突状棘的密度、增加脑内兴奋性突触。在一些实施方案中，增加神经营养因子的翻译、转录或分泌中的至少一个可以增加神经元可塑性。在一些实施方案中，增加神经营养因子的翻译、转录或分泌中的至少一种可促进神经元生长、促进神经细胞发生、促进突触发生、促进树突发生、增加树突状复杂性和/或增加树突状棘的密度。
在一些实施方案中，5-HT2A调节剂(如5-HT2A激动剂)用于增加神经营养因子的翻译、转录或分泌中的至少一种。在一些实施方案中，本发明的化合物用于增加神经营养因子的翻译、转录或分泌中的至少一种。在一些实施例中，增加神经营养因子的翻译、转录或分泌中的至少一种以治疗偏头痛、头痛(例如，丛集性头痛)、创伤后应激障碍(PTSD)、焦虑、抑郁、神经退行性障碍、阿尔茨海默病、帕金森病、心理障碍、抗治疗抑郁症、自杀意念、重度抑郁症、双相情感障碍、精神分裂症、中风、创伤性脑损伤和成瘾(例如，药物使用障碍)。
在一些实施方案中，用于确定神经营养因子翻译增加的实验或测定包括ELISA、蛋白质印迹法(western blot)、免疫荧光测定、蛋白质组学实验和质谱分析。在一些实施方案中，用于确定神经营养因子转录增加的实验或测定包括基因表达分析、PCR和微阵列。在一些实施方案中，用于确定神经营养因子分泌增加的实验或测定包括ELISA、蛋白质印迹法(western blot)、免疫荧光测定、蛋白质组学实验和质谱分析。
在一些实施方案中，本发明提供了一种提高神经营养因子的翻译、转录或分泌中至少一种的方法，包括使神经元细胞与式I化合物或其药学上可接受的盐接触：
Figure BDA0003234735780000551
其剂量足以增加神经元细胞的神经元可塑性，其中：X是N或CR3；R1a、R1b和R1c各自独立地为H、C1-6烷基、C3-8环烷基，或C4-14烷基-环烷基；或者，R1a、R1b和R1c中的两个与它们所连的原子结合形成C3-12杂环烷基；R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷基胺、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、–OR8a、-NO2、-CN、-C(O)R8b、-C(O)OR8b、-OC(O)R8b、-OC(O)OR8b、-N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)R8c、-C(O)N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)OR8c、-OC(O)N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)N(R8cR8d)、-C(O)C(O)N(R8bR8c)、-S(O2)R8b、-S(O)2N(R8bR8c)、C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基、或C4-16烷基杂芳基；R8a为C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基、或C4-16烷基-杂芳基；R8b、R8c和R8d各自独立地为H或C1-6烷基；或者，R1a、R1b或R1c其中一个与R2组合形成C5-12杂环烷基；或者，R2和R3与它们各自相连的原子结合形成C4-8环烷基、C4-10杂环烷基，或C6-12芳基；或者，R4和R5、R5和R6，或R6和R7与它们各自相连的原子结合形成C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、C6-12芳基，或C5-10杂芳基；和L为C1-6亚烷基。
在一些实施方案中，本发明提供了一种提高神经营养因子的翻译、转录或分泌中至少一种的方法，包括使神经元细胞与式I化合物或其盐和异构体接触，其中，X为N或CR3；R1a、R1b和R1c各自独立地为H、C1-6烷基、C3-8环烷基，或C4-14烷基-环烷基；或者，R1a、R1b和R1c中的两个与它们所连的原子结合形成C3-6杂环烷基；R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷基胺、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、–OR8a、-NO2、-CN、-C(O)R8b、-C(O)OR8b、-OC(O)R8b、-OC(O)OR8b、-N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)R8c、-C(O)N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)OR8c、-OC(O)N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)N(R8cR8d)、-C(O)C(O)N(R8bR8c)、-S(O2)R8b、-S(O)2N(R8bR8c)、C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基、或C4-16烷基杂芳基；R8a为C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基、或C4-16烷基-杂芳基；R8b、R8c和R8d各自独立地为H或C1-6烷基；或者，R1a、R1b或R1c其中一个与R2、R3、R4、R5、R6和R7中的一个组合形成C5-6环烷基或C5-6杂环烷基；或者，R2和R3与它们各自相连的原子结合形成C6-12芳基；或者，R4和R5、R5和R6，或R6和R7与它们各自相连的原子结合形成C3-6环烷基或C3-6杂环烷基；和L为C1-6亚烷基，，以其剂量足以增加神经元细胞的神经元可塑性。
VII.实施例
通用
除非另有说明，所有试剂均在商业上获得，未经纯化即可使用。DMSO在12psi N2下通过活性氧化铝柱进行纯化。用在减压(～1托尓)下火焰干燥的玻璃器皿进行反应。通过色谱纯化的化合物在装载前被吸附到硅胶上。在微孔硅胶60F254硅胶板上进行薄层色谱。通过荧光猝灭或茚三酮或钼酸铈铵(CAM)染色来实现色谱的可视化。
1H和13C核磁共振(NMR)谱分别通过400和100MHz的Bruker 400，600和150MHz的Varian 600,或800和200MHz的Bruker 800,并根据残留溶剂信号作为内部参照。1H NMR数据记录如下：化学位移(δ，ppm)，多重态(s，单重态；d，双重态；t，三重态；q，四重态；m，多重态)，积分，耦合常数(Hz)。13C NMR数据以化学位移(δ，ppm)报道。用装有Smart iTXThermo插件(钻石ATR)的Nicolet iS10 FT-IR光谱仪记录了红外光谱，并以吸收频率(ν,cm-1)进行报道。液相色谱-质谱联用(LC-MS)采用沃特斯的LC-MS和ACQUITY Arc QDa的检测器。氯胺酮购于福格(Fagron)。用先前公布的方法合成了DMT(1)和6-F-DMT(29)(根据UHPLC测定纯度>99％)(Cameron,L.P.；Benson,C.J.；Dunlap,L.E.；Olson,D.E.N，N-二甲基色胺(DMT)对与焦虑和抑郁相关的啮齿动物行为的影响.化学神经科学ACS ChemicalNeuroscience.2018,97,1582–1590；Tombari,R.J.；Saunders,C.M.；Wu,C.Y.；Dunlap,L.E.；Tantillo,D.J.；Olson,D.E.19F NMR色氨酸代谢的体外分析,化学生物学ACSChemical Biology,2019,14,1866–1873.)。对于细胞可塑性分析(即树突发生)，将所有化合物溶解在DMSO中，并作为10mM的原液储存在-20℃黑暗环境下。
根据UHPLC分析(沃特斯ACQUITY Arc)，测量在254和280nm处的吸光度，在细胞分析中测试的所有化合物的纯度均>95％。流动相A为0.01％甲酸的水溶液，流动相B为0.01％甲酸的乙腈溶液。所有样品的进样量为5μL，柱温保持在40℃。根据具体的化合物，使用三种方法中的一种。方法A采用CORTECS C18,2.7μm,4.6×50mm色谱柱，流速为0.6mL/min，流动相B梯度为10％～90％,时间为3min,再维持2min。方法B采用XBridge BEH C18 2.5μm，2.1×100mm色谱柱，流速为0.6mL/min，流动相B的梯度为10％～90％，时间为0.5分钟，再维持4.5分钟。方法C采用CORTECS C18、2.7μm、4.6×50mm色谱柱，流速为0.2mL/min，流动相B的梯度为10％～90％，时间为4分钟，再维持2分钟。由于本研究中报告的大多数化合物是以富马酸盐的形式分离的，因此与富马酸相对应的UHPLC痕量中的峰不包括在纯度计算中。
异DMT的合成
化学本文描述了一种在温和的反应条件下合成各种异DMT的操作简单和稳健的方法。通过原位芬克尔斯坦反应，以KOH为碱，用KI提高反应活性，得到高产率的化合物2。证明反应维持在0.4M是最佳的，无论高浓度还是低浓度都会导致产率降低。
步骤A
在一些实施方案中，用于制备本文所述化合物的中间体按所述方案1制备。
方案1
Figure BDA0003234735780000581
在方案1中，L，R1a-1c，和R2-R7如本文所述。在一些实施方案中，X为卤素或磺基。在一些实施方案中，卤素是碘、溴或氯。在一些实施方案中，卤素是氯。在一些实施方案中，所述磺基是甲苯磺酸酯、甲磺酸、对溴苯磺酸盐或甲磺酸盐。在一些实施方案中，X是氯。
在一些实施方案中，吲哚I-1与I-2在合适的缩合反应条件下反应，任选地，随后在适当的成盐条件，以提供被取代的异DMTI-3。在一些实施方案中，合适的缩合反应条件包括适当的碱、适当的添加剂、适当的溶剂，在适当的温度下进行适当的时间。在一些实施方案中，所述适当的碱是氢氧化物碱、碳酸盐碱或碳酸氢盐碱。在一些实施方案中，所述适当的碱是氢氧化物碱或氢化物碱。在一些实施方案中，所述适当的氢氧化物碱是氢氧化钠或氢氧化钾。在一些实施方案中，所述适当的氢氧化物碱是氢氧化钾。在一些实施方案中，所述合适的氢化物碱是氢化钠。在一些实施方案中，所述适当的添加剂是盐。在一些实施方案中，所述盐是碘化钾、碘化钠或碘化锂。在一些实施方案中，所述适当的盐是碘化钾。在一些实施方案中，所述适当的溶剂是极性非质子溶剂。在一些实施方案中，所述极性非质子溶剂是二氯甲烷(DCM)、四氢呋喃(THF)、乙酸乙酯(EtOAc)、丙酮、二甲基甲酰胺(DMF)或乙腈(MeCN)。在一些实施方案中，所述极性非质子溶剂是DMSO、DMF、MeCN或丙酮。在一些实施方案中，所述极性非质子溶剂是DMSO。在一些实施例中，所述适当的时间和适当的温度分别是过夜和约25℃。
在一些实施方案中，所述适当的成盐条件包括在适当的温度下，在适当的时间内，在适当的溶剂中适当的酸。在一些实施方案中，所述适当的酸是羧酸。在一些实施方案中，所述羧酸是富马酸。在一些实施方案中，所述适当的溶剂是丙酮。在一些实施例中，所述适当的时间和温度分别为5分钟-1小时和55℃。
例如，向DMSO(0.4M)的吲哚或相关杂环中的溶液中加入2-氯-N,N-二甲基乙胺盐酸盐(1.1当量)、碘化钾(1.1当量)和氢氧化钾片(5.0当量)。反应在室温下搅拌24小时，然后用1.0M NaOH(水性)稀释。水相用DCM萃取三次。将有机提取物合并，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩得到油状物。将未纯化的油溶解在微量丙酮中，滴加到富马酸(1.0当量)中的沸腾丙酮溶液中。在大多数情况下，沉淀物立即形成，并在-20℃下储存过夜。将所得晶体过滤并用几份冰冷丙酮洗涤，得到所需产品。在所需产品不易结晶为富马酸盐的情况下，除非另有说明，否则对油进行柱层析(9:1CH2Cl2:MeOH:1％NH4OH(水性))。
实施例1.N,N-二甲基色胺(DMT)
下面的DMT化合物可以通过本领域已知的方法制备。
Figure BDA0003234735780000591
实施例2. 2-(1H-吲哚-1-基)-N，N-二甲基乙烷-1-胺富马酸盐(1：1)(2，异DMT)
Figure BDA0003234735780000592
将吲哚(100mg，0.85mmol)、2-氯-N，N-二甲基乙胺盐酸盐(135mg，0.94mmol，1.1当量)、碘化钾(156mg，0.94mmol，1.1当量)和氢氧化钾(140mg，4.2mmol，5.0当量)溶解在DMSO(2.15mL)中并搅拌，TLC监测2-氯-N，N-二甲基乙胺消耗完全(17-24h)，反应完成。反应混合物用1.0M NaOH(水性)(100mL)稀释。水相用DCM(25mL)萃取3次。将有机萃取物合并，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩得到无色油状物。将未纯化的油溶于丙酮(2mL)中，滴加到富马酸(99mg,85mmol,1.0equiv)中的沸腾丙酮(4mL)溶液中。沉淀物立即形成，然后在-20℃下储存过夜。将晶体过滤，并用几份冰冷丙酮洗涤，得到所需的产品。(1：1异DMT：富马酸)(175mg，67％)。纯度>99％。TLC Rf(游离碱)＝0.50(9:1CH2Cl2:MeOH:1％NH4OH(水性))；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.54(d,1H,J＝7.6Hz),7.48(d,1H,J＝7.6Hz),7.38(d,1H,J＝3.1Hz),7.13(ddd,1H,J＝7.6,1.0Hz),7.01(dd,1H,J＝7.6,1.0Hz),6.61(s,2H),6.42(d,1HJ＝3.1Hz),4.29(t,2H,J＝6.7Hz),2.70(t,2H,J＝6.7Hz),2.26(s,6H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ166.32,135.66,134.20,128.82,128.06,120.96,120.38,118.88,109.68,100.54,58.09,44.83,43.11ppm；IR(金刚石,ATR)ν3100,2923,2393,1705cm-1；LRMS(ES+)相对分子质量计算值C12H16N2+188.13,实测值189.38(MH+)；MP＝147–149℃。
实施例3. 2-(4-甲氧基-1H-吲哚-1-基)-N，N-二甲基乙烷-1-胺富马酸盐(1：1) (3)
Figure BDA0003234735780000601
按照步骤A合成。用4-甲氧基吲哚(100mg，0.68mmol)进行反应，并通过结晶纯化。产量为95mg，产率42％。纯度＝96％。TLC Rf(游离碱)＝0.35(9:1CH2Cl2:MeOH:1％NH4OH(水性))；1H NMR(600MHz，DMSO-D6)δ7.26(d，1h，J＝3.1Hz)，7.10(d，1H，J＝7.8Hz)，6.90(t，1H，J＝7.8Hz)，6.66(d，1H，J＝7.8Hz)，6.60(s，2H)，6.35(d，1H)，J＝3.1Hz)，4.49(t，2H，J＝7.0Hz),3.89(s，3H),2.76(t，2H),J＝7.0Hz)，2.32(s，6h)ppm；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ166.30,146.96,134.17,130.46,129.79,124.94,119.64,113.33,102.42,100.93,59.61,55.32,45.63,44.63ppm；IR(金刚石,ATR)ν2929,2455,1712,1644cm-1。LRMS(ES+)相对分子质量计算：C13H18N2O+219.15,实测值220.33(MH+)；MP＝140–145℃。
实施例4. 2-(5-甲氧基-1H-吲哚-1-基)-N，N-二甲基乙烷-1-胺富马酸盐(1：1) (4)
Figure BDA0003234735780000602
按照步骤A合成。用5-甲氧基吲哚(100mg，0.68mmol)进行反应，并通过结晶纯化。产量为111mg，产率49％。纯度＝98％。TLC Rf(游离碱)＝0.66(9:1CH2CL2：MeOH：1％NH4OH(水性))；1H NMR(600MHz，DMSO-D6)δ7.38(d，1h，J＝8.9Hz)，7.33(d，1H，J＝3.0Hz)，7.04(d，1H，J＝2.4Hz)，6.77(dd，1H，J＝8.9,2.4赫兹),6.6(s,2h),6.33(d,1h),J＝3.0Hz)，4.29(t，2H，J＝6.8Hz),3.74(s，3H),2.79(t，2H),J＝6.8Hz)，2.30(s，6h)ppm；13C NMR(150MHz，DMSO-D6)δ166.58,153.42,134.32,130.90,129.20,128.48,111.12,110.39,102.13,100.34,57.68,55.30,44.44,42.91ppmν3035，2923，2446，1715cm-1。LRMS(ES+)相对分子质量计算值：C13H18N2O+219.15,实测值220.19(MH+)；MP＝140-142℃。
实施例5. 2-(6-甲氧基-1H-吲哚-1-基)-N，N-二甲基乙烷-1-胺(5)
Figure BDA0003234735780000611
按照步骤A合成。用6-甲氧基吲哚(147毫克，1.0mmol)进行反应，并用色谱层析纯化。产量为148mg，产率68％。纯度>99％。TLC Rf(游离碱)＝0.32(9:1CH2CL2：Meoh：1％NH4OH(水性))；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.49(d，1h，J＝7.8Hz)，7.02(d，1H，J＝8.2Hz),6.82(s,2h),6.78(dd,1h，J＝7.5Hz)，6.42(d，1H，J＝7.8Hz)，4.17(t，2H，J＝7.0Hz),2.31(s,3h),2.69(t,2h),J＝7.0Hz)，2.31(s，6h)ppm；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ156.30,136.77,127.04,123.00,121.67,109.22,101.31,93.14,59.00,55.91,45.94,44.91ppmν2940、2859、2769、1602cm-1。LRMS(ES+)相对分子质量计算值：C13H18N2O+219.15,实测值：220.33(MH+).用于游离碱进行树突发生分析。
实施例5'. 2-(6-甲氧基-1H-吲哚-1-基)-N，N-二甲基乙烷-1-草酸胺(5')
按照步骤A合成。用6-甲氧基吲哚(250mg，1.7mmol)进行反应，并通过结晶纯化。产量为221mg，产率42％。纯度＝98％。1H NMR(600MHz，CD3OD)δ7.42(d，1h，J＝8.5Hz)，7.16(d，1H，J＝2.9Hz)，7.02(s，2H)，6.74(d，1H)，J＝8.5Hz)，6.44(d，1H，J＝2.9Hz)，4.58(t，2H，J＝6.8Hz)，3.87(s，3H)，3.56(t，2H)，J＝7.0Hz)，2.86(s，6h)ppm；13C NMR(150MHz，CD3δ166.72,158.20,138.02,127.52,124.45,122.61,111.06,103.58,93.83,57.22,56.19,44.04,42.17ppmν3129,3014,2641,1727cm-1。LRMS(ES+)相对分子质量计算值：C13H18N2O+219.15,实测值：220.05(MH+).MP＝165-167℃。草酸盐用于HTR测定。
实施例6. 2-(7-甲氧基-1H-吲哚-1-基)-N，N-二甲基乙烷-1-胺富马酸盐(1：1) (6)
Figure BDA0003234735780000621
按照步骤A合成。用7-甲氧基吲哚(100mg，0.68mmol)进行反应，并通过结晶纯化。产量为162mg，产率72％。纯度>99％。TLC Rf(游离碱)＝0.44(9:1CH2Cl2:MeOH:1％NH4OH(水性))；1H NMR(600MHz，DMSO-D6)δ7.26(d，1h，J＝3.1Hz),7.09-7.03(m，2H),6.60(s，2H),6.52(dd，1H),J＝6.1,1.3Hz),6.41(dd,1h，J＝3.0,0.7Hz),4.29(t,2H,J＝6.8Hz)，3.86(s，3H)，2.75(t，2H)，J＝6.8Hz)，2.29(s,6h)ppm:13C NMR(150MHz，DMSO-D6)δ166.46，152.80，137.02，134.24，127.14，121.98，118.38，103.09，99.16，97.88，57.83，54.89，44.60，43.15ppmν3435、3034、2653、1705cm-1.LRMS(ES+)相对分子质量计算值：C13H18N2O+219.15,实测值：220.40(MH+)；MP＝120–123℃。
实施例7.苄氧基吲哚
采用先前文献报道的方法合成了4-,5-,6-和7-OBn吲哚。
实施例8. 2-(4-(苄氧基)-1H-吲哚-1-基)-N，N-二甲基乙烷-1-胺富马酸盐(1：1) (8)
Figure BDA0003234735780000622
按照步骤A合成。用4-苄氧基吲哚(200mg，0.89mmol)进行反应，结晶纯化。产量为120mg，产率46％。纯度>99％。TLC Rf(游离碱)＝0.42(9:1CH2CL2：Meoh：1％NH4OH(水性))；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.49(d，2h，J＝7.5Hz)，7.37(t，2H，J＝7.5Hz)，7.31(t，1H，J＝7.5Hz)，7.20(d，1H，J＝3.26Hz),7.12(m,2h),6.72(s,1h),6.66(m,1h),5.22(s,2h),4.57(t,2h),J＝6.7Hz)，3.50(t，2H，J＝6.7Hz)，2.81(s，6h)ppm；13C NMR(100MHz，CD3δ169.90,153.99,139.05,138.85,135.75,129.47,128.78,128.47,127.21,124.18,121.16,103.87,102.67,101.07,70.95,57.32,43.90,42.46ppmν2918、2493、1701、1639cm-1.LRMS(ES+)相对分子质量计算值：C19H22N2O+294.17,实测值295.24(MH+)；MP＝145-150℃。
实施例9. 2-(5-(苄氧基)-1H-吲哚-1-基)-N，N-二甲基乙烷-1-胺富马酸盐(1：1) (9)
Figure BDA0003234735780000631
按照步骤A合成。用5-苄氧基吲哚(287mg，1.3mmol)进行反应，结晶纯化。产量为133mg，产率25％。纯度>99％。TLC Rf(游离碱)＝0.47(9:1CH2Cl2:MeOH:1％NH4OH(水性)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.44(d，2h，J＝7.5Hz)，7.36(m，3H)，7.29(d，2H)，J＝7.5Hz)，7.24(d，1H，J＝3.2Hz)，7.15(d，1H，J＝2.4Hz)，6.95(dd，1H，J＝2.4,8.9Hz),6.72(s,2h),6.43(d,1h),J＝3.2Hz)，5.07(s，2H)，4.54(t，2H)，J＝6.8Hz)，3.45(t，2H，J＝6.8Hz)，2.78(s，6h)ppm；13C NMR(200MHz,CD3OD)δ171.06,154.78,139.26,136.11,132.77,130.89,130.81,129.44,128.73,128.61,113.97,110.95,105.71,103.24,71.86,57.66,44.16,42.77ppm；IR(金刚石,ATR)ν2916,2516,1698,1639cm-1.LRMS(ES+)相对分子质量计算值：C19H22N2O+294.17,实测值295.17(MH+)；MP＝133-135℃。
实施例10. 2-(6-(苄氧基)-1H-吲哚-1-基)-N，N-二甲基乙烷-1-胺(10)
Figure BDA0003234735780000632
按照步骤A合成。用6-苄氧基吲哚(370mg,1.7mmol)进行反应，并用色谱层析纯化。产量为184mg，产率38％。纯度>97％。TLC Rf(游离碱)＝0.45(9:1CH2Cl2:MeOH:1％NH4OH(水性))；1H NMR(600MHz，CD3OD)δ7.47(d，2h，J＝7.4Hz)，7.40(d，2H，J＝8.6Hz)，7.37(t，1H J＝7.4Hz)，7.30(t，1H，J＝7.4Hz)，7.08(d，1H，J＝3.8Hz)，6.96(s，1H)，6.78(d，1H)，J＝8.6Hz)，6.35(d，1H，J＝3.8Hz)，5.15(s，2H)，4.22(t，2H)，J＝7.3Hz)，2.66(t，2H，J＝7.3Hz)，2.26(s，6h)ppm；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ156.39,137.60,136.66,128.69,127.97,127.67,127.22,123.24,121.68,109.95,101.31,94.71,70.87,58.92,45.91,44.90ppmν3030,2952,2768,1621cm-1.LRMS(ES+)相对分子质量计算值：C19H22N2O+294.17,实测值：295.10(MH+).
实施例11. 2-(7-(苄氧基)-1H-吲哚-1-基)-N，N-二甲基乙烷-1-胺(11)
Figure BDA0003234735780000641
按照步骤A合成。用7-苄氧基吲哚(119mg,0.53mmol)进行反应，并用色谱层析纯化。产量为51mg，产率23％。纯度>99％。TLC Rf(游离碱)＝0.48(9:1CH2Cl2:MeOH:1％NH4OH(水性))；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.49(d，2h，J＝7.4Hz)，7.40(t，2H，J＝7.4Hz)，7.34(t，1H，J＝7.4Hz)，7.22(d，1H，J＝7.9Hz)，7.01(d，1H，J＝3.0Hz)，6.97(t，1H，J＝7.8Hz)，6.70(d，1H，J＝7.8Hz)，5.19(s，2H)，4.45(t，2H)，J＝7.4Hz)，2.62(t，2H，J＝7.4Hz)，2.09(s，6h)ppm；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ150.59,146.71,137.11,131.25,129.45,128.75,128.24,128.15,119.82,114.16,103.35,101.60,70.55,61.02,47.54,45.64ppmν2940,2821,1575,1439cm-1.LRMS(ES+)相对分子质量计算值：C19H22N2O+294.17,实测值：295.24(MH+).
实施例12. 2-(4-氟-1H-吲哚-1-基)-N，N-二甲基乙烷-1-胺富马酸盐(1：1)(12)
Figure BDA0003234735780000642
按照步骤A合成。用4-氟吲哚(135mg，1.0mmol)进行反应，并通过结晶纯化。产量为164mg，产率51％。纯度>99％。TLC Rf(游离碱)＝0.39(9:1CH2Cl2:MeOH:1％NH4OH(水性))；1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δ7.44(d，1h，J＝2.3Hz)，7.35(d，2H，J＝8.3Hz)，7.10(dd，2H，J＝7.4,7.25Hz),6.79(t,2H，J＝9.5Hz)，6.60(s，2H)，6.49(d，2H)，J＝2.3Hz)，4.32(t，2H，J＝6.7Hz)，2.74(t，2H，J＝6.8Hz)，2.28(s，6h)ppm；13C NMR(150MHz，DMSO-D6)δ166.37，156.67，154.34，138.56，138.44，134.21，129.35，121.63，121.55，116.74，116.51，106.48，106.45，103.70，103.51，96.24，57.90，44.73，43.40ppmν3123、2389、1702、1660cm-1.LRMS(ES+)相对分子质量计算值：C12H16FN2+207.13,实测值：208.32(MH+)；MP＝145–149℃。
实施例13. 2-(5-氟-1H-吲哚-1-基)-N，N-二甲基乙烷-1-胺富马酸盐(1：1)(13)
Figure BDA0003234735780000651
按照步骤A合成。用5-氟吲哚(135mg，1.0mmol)进行反应，并通过结晶纯化。产量为145mg，产率45％。纯度>99％。TLC Rf(游离碱)＝0.35(9:1CH2Cl2:MeOH:1％NH4OH(水性))；1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δ7.50(dd，1h，J＝4.5,4.3Hz),7.46(d,1H，J＝2.1Hz)，7.29(d，1H，J＝9.5Hz)，6.97(t，1H，J＝9.5Hz)，6.60(s，2H)，6.41(d，1H)，J＝2.1Hz)，4.32(t，2H，J＝6.7Hz)，2.79(t，2H，J＝6.7Hz)，2.31(s，6h)ppm；13C NMR(150MHz，DMSO-D6)δ166.59,159.61,158.06,135.77,135.69,134.33,129.54,129.51,124.72,121.39,121.32,107.48,107.32,100.97,96.32,96.15,57.66,44.58,43.00ppmν3036，2049，1723，1663cm-1.LRMS(ES+)相对分子质量计算值：C12H16FN2+207.13,实测值：207.40(MH+)；MP＝145-148℃。
实施例14. 2-(6-氟-1H-吲哚-1-基)-N，N-二甲基乙烷-1-胺富马酸盐(1：1)(14)
Figure BDA0003234735780000652
按照步骤A合成。用6-氟吲哚(100mg，0.739mmol)进行反应，并通过结晶纯化。产量为145mg，产率61％。纯度＝97％。TLC Rf(游离碱)＝0.45(9:1CH2Cl2:MeOH:1％NH4OH(水性))；1H NMR(600MHz，DMSO-D6)δ7.52(dd，1h，J＝7.0,3.0Hz),7.39-7.37(m,2h),6.88-6.85(m,1h),6.59(s,2h),6.44(d,1h),J＝3.1Hz)，4.29(t，2H，J＝6.8Hz)，2.77(t，2H，J＝6.8Hz)，2.30(s，6h)ppm；13C NMR(150MHz，DMSO-D6)δ166.59,159.61,158.06,136.16,134.75,129.95,125.14,121.78,107.91,107.74,101.39,96.74,96.57,57.66,44.58,43.00ppmν3058、2385、1698、1634cm-1.LRMS(ES+)相对分子质量计算值：C12H16FN2+207.13,实测值：208.39(MH+)；MP＝141-147℃。
实施例15. 2-(7-氟-1H-吲哚-1-基)-N，N-二甲基乙烷-1-胺富马酸盐(1：1)(15)
Figure BDA0003234735780000661
按照步骤A合成。用7-氟吲哚(135mg，1.0mmol)进行反应，并通过结晶纯化。产量为172mg，产率53％。纯度＝98％。1661cm1661 cmTLC Rf(游离碱)＝0.45(9:1CH2Cl2:MeOH:1％NH4OH(水性))；1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ7.41(s,1h),7.35(d,1h),J＝7.6Hz),6.98-6.88(m，2h),6.61(s，2h),6.48(s，1h，),4.37(t，2h，J＝6.7Hz)，2.69(t，2H，J＝6.7Hz)，2.23(s，6h)ppm；13C NMR(100MHz，CD3δ169.37,134.60,133.26,129.51,119.90,119.46,116.82,116.79,107.06,106.88,102.78,57.61,57.61,43.71,43.67,42.90ppmν3040，2429，1718。1661cm-1.LRMS(ES+)相对分子质量计算值：C12H16FN2+207.13,实测值：207.33(MH+)；MP＝168-170℃。
实施例16.N，N-二甲基-2-(2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙烷-1-胺富马酸盐(1：1)(16)
Figure BDA0003234735780000662
按照步骤A合成。用2-甲基吲哚(100mg，0.76mmol)进行反应，并通过结晶纯化。产量172mg，产率71％。纯度>99％。TLC Rf(游离碱)＝0.47(9:1CH2Cl2:MeOH:1％NH4OH(水性))；1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δ7.41(d，1h，J＝7.8Hz)，7.37(d，1H，J＝7.8Hz)，7.06(t，1H，J＝7.8Hz)，6.96(t，1H，J＝7.8Hz)，6.61(s，2H)，6.20(d，J＝1.3Hz,1H)，4.24(t，2H，J＝7.0Hz)，2.65(t，2H，J＝7.0Hz)，2.42(s,3H)，2.31(s,6H)ppm；13C NMR(150MHz，DMSO-D6)167.03,137.08,136.72,134.75,128.09,120.58,119.65,119.62,119.40,109.61,100.14,57.82,45.18,12.76ppmν3040,2489,1700,1606cm-1.LRMS(ES+)相对分子质量计算值：C13H18N2+203.15,实测值：204.43(MH+)；MP＝131–133℃。
实施例17. 2-(5，6-二氟-1H-吲哚-1-基)-N，N-二甲基乙烷-1-胺富马酸盐(1：1) (17)
Figure BDA0003234735780000671
按照步骤A合成。用5，6-二氟吲哚(153mg，1.0mmol)进行反应，并通过结晶纯化。产量为147mg，产率43％。纯度＝98％。TLC Rf(游离碱)＝0.35(9:1CH2Cl2:MeOH:1％NH4OH(水性))；1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ7.64(dd，1h，J＝7.0,4.7Hz),7.51(dd,1h，J＝8.5,2.1Hz),7.45(d,1H，J＝2.1Hz)，6.60(s，2H)，6.43(d，1H)，J＝2.1Hz)，4.28(t，2H，J＝6.5Hz)，2.73(t，2H，J＝6.5Hz)，2.27(s，6h)ppm；13C NMR(150MHz，DMSO-D6)δ166.37,134.21,131.09,130.99,134.70,130.67,123.21,123.12,106.86,106.67,100.98,100.94,98.30,98.08,57.86,44.71,43.36ppmν3051、2392、1712、1658cm-1.LRMS(ES+)相对分子质量计算值：C12H16F2N2+224.11,实测值：225.28(MH+)；MP＝162–165℃.
实施例18. 2-(4，6-二氟-1H-吲哚-1-基)-N，N-二甲基乙烷-1-胺富马酸盐(1：1) (18)
Figure BDA0003234735780000672
按照步骤A合成。用4，6-二氟吲哚(153mg，1.0mmol)进行反应，通过结晶纯化。产量为265mg，产率78％。纯度＝>99％。TLC Rf(游离碱)＝0.35(9:1CH2Cl2:MeOH:1％NH4OH(水性))；1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ7.44(d，1h，J＝2.8Hz)，7.32(d，1H，J＝10.1Hz)，6.83(t，1H，J＝10.1Hz)，6.60(s，2H)，6.49(d，1H)，J＝2.8Hz)，4.31(t，2H，J＝6.6Hz)，2.78(t，2H，J＝6.6Hz)，2.31(s，6h)ppm；13C NMR(150MHz，DMSO-D6)δ166.55,159.33,159.21,156.99,156.87,156.03,155.88,153.58,153.43,137.50,137.36,137.22,134.29,129.82,129.79,113.42,113.20,96.61,94.53,94.30,94.24,94.00,93.32,93.28,93.06,93.02,57.49,44.49,43.23ppmν3026、2398、1706、1640cm-1.LRMS(ES+)相对分子质量计算值：C12H16F2N2+224.11,实测值：225.28(MH+)；MP＝141-145℃。.
实施例19.N，N-二甲基-2-(6-硝基-1H-吲哚-1-基)乙烷-1-胺富马酸盐(1：1)(19)
Figure BDA0003234735780000681
按照步骤A合成。用6-硝基吲哚(43.6mg，0.269mmol)进行反应，通过结晶纯化。产量为52mg，产率55％。纯度>96％。TLC Rf(游离碱)＝0.48(9:1CH2Cl2:MeOH:1％NH4OH(水性))；1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ8.54(d，1h，J＝2.0Hz)，7.90(dd，1H，J＝8.8,2.0Hz),7.82(d,1H，J＝3.0Hz)，7.72(d，1H，J＝8.8Hz)，7.74(s，1H)，6.65(d，1H)，J＝3.0Hz)，6.60(s，2H)，4.44(t，2H)，J＝6.3Hz)，2.68(t，2H，J＝6.3Hz)，2.23(s，6h)ppm；13C NMR(600MHz,DMSO-D6)δ166.66,136.18,134.76,134.59,133.41,121.04,114.52,107.53,102.25,58.98,45.50,44.18ppmν3048,2922,1704,1607cm-1.LRMS(ES+)相对分子质量计算值：C12H16N3O2+233.12,实测值：234.25(MH+)；MP＝159–164℃。
实施例20. 2-(5-溴-1H-吲哚-1-基)-N，N-二甲基乙烷-1-胺富马酸盐(1：1)(20)
Figure BDA0003234735780000682
按照步骤A合成。用5-溴吲哚(56.1mg，0.281mmol)进行反应，通过结晶纯化。产量为60mg，产率55％。纯度>99％。TLC Rf(游离碱)＝0.49(9:1CH2Cl2:MeOH:1％NH4OH(水性))；1HNMR(600MHz，DMSO-D6)δ7.72(d，J＝1.9Hz,1H),7.48(d,1H，J＝8.7Hz)，7.44(d，1H，J＝3.1Hz)，7.23(dd，1H，J＝8.7,1.9Hz),6.60(s,3h),6.41(d,1h),J＝3.1Hz)，4.27(t，2H，J＝6.6Hz)，2.67(t，2H，J＝6.6Hz)，2.22(s，6h)ppm；13C NMR(600MHz,DMSO-D6)δ166.24,134.47,134.15,130.46,129.89,123.81,122.54,111.87,111.56,100.28,58.09,44.86,43.32ppmν2959,2443,1705,1661cm-1.LRMS(ES+)相对分子质量计算值：C12H16BrN2+266.04,实测值：267.26(MH+)；MP＝140–142℃。
实施例21. 2-(1-(2-二甲氨基)乙基)-1H-吲哚-3-基)-N，N-二甲基-2-氧乙酰酰 胺(21)
Figure BDA0003234735780000691
用2-(1H-吲哚-3-基)-N，N-二甲基-2-氧乙酰酰胺(用Speeter等人开发的方法合成)进行反应。(Speeter,M.E.；Anthony,W.C.草酰氯对吲哚的作用：色胺的新途径。美国化学学会杂志JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY.1954,76,6208-6210.)(200mg，0.92mmol)，用色谱层析纯化。产量为92mg，产率35％。纯度＝98％。TLC Rf(游离碱)＝0.38(9:1CH2Cl2:MeOH:1％NH4OH(水性))；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.32(s,1h),7.92(s,1h),7.37-7.29(m,3h),4.21(t,2h),J＝7.0Hz),3.08(s,3H),3.04(s,3H),2.71(t,2H),J＝7.0Hz)，2.27(s，6h)ppm；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ185.64,167.70,138.82,137.01,126.36,124.00,123.28,122.48,113.45,110.06,58.40,45.68,45.42,37.59,34.51ppmν2981,1734 1631,1525cm-1.LRMS(ES+)相对分子质量计算值：C16H21N3O2+287.16,实测值：288.25(MH+).
实施例22. 2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N，N-二甲基乙烷-1-胺富马酸盐(1：1) (22)
Figure BDA0003234735780000692
按照步骤A合成。用苯并咪唑(200mg，1.6mmol)进行反应，通过结晶纯化。产量为218mg，产率45％。纯度＝98％。TLC Rf(游离碱)＝0.42(9:1CH2Cl2:MeOH:1％NH4OH(水性))；1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δ8.23(s,1h),7.71-7.56(m,2h),7.34-7.10(m,2h),6.61(s,2h),4.41(t,2h),J＝6.5Hz)，2.83(dd，2H，J＝7.0,6.0Hz),2.32(s,6h)ppm；13C NMR(100MHz，CD3δ170.14,144.78,143.90,135.81,134.62,124.80,124.04,120.36,111.29,57.46,44.39,41.80ppmν3054、2384、1707、1654cm-1.LRMS(ES+))相对分子质量计算值：C11H15N3+189.13,实测值：190.23(MH+)；MP＝171–178℃。
实施例23.N,N-二甲基-2-(1H-吡咯-1-基)乙烷-1-胺富马酸盐(1：1)(23)
按照步骤A合成。用吡咯(0.103ml，1.5mmol)进行反应，通过结晶纯化。产量为126mg，产率33％。纯度>99％。TLC Rf(游离碱)＝0.45(9:1CH2Cl2:MeOH:1％NH4OH(水性))；1HNMR(600MHz，CD3OD)δ6.80(t，2h，J＝2.2,Hz)，6.72(s，2H)，6.14(t，2H.J＝2.2,Hz)，4.34(t，2H，J＝6.4Hz)，3.50(dd，2H，J＝6.4Hz)，2.78(s，6h)ppm；13C NMR(100MHz，CD3δ170.26,136.21,122.18,110.89,59.35,45.83,44.45ppmν2998,2532,1662,1421cm-1.LRMS(ES+))相对分子质量计算值：C8H14N2+138.12,实测值：139.29(MH+)；MP＝174-180℃。
实施例24. 2-(9H-咔唑-9-基)-N，N-二甲基乙烷-1-胺富马酸盐(1：1)(24)
Figure BDA0003234735780000701
按照步骤A合成。用咔唑(100mg，0.57mmol)进行反应，并通过结晶纯化。产量为102mg，产率51％。纯度>99％。TLC Rf(游离碱)＝0.42(9:1CH2Cl2:MeOH:1％NH4OH(水性))；1HNMR(600MHz，DMSO-D6)δ8.15(d，2h，J＝7.8Hz)，7.61(d，2H，J＝8.2Hz),7.48-7.44(m,2h),7.23-7.19(m,2h),6.61(s,2h),4.52(t,2h),J＝7.0Hz)，2.73(t，2H，J＝7.0Hz)，2.31(s，6h)ppm；13CNMR(100MHz，DMSO-D6)δ169.78,139.86,134.76,125.83,123.17,119.99,119.39,108.34,54.39,42.61,37.85ppmν3053、2405、1720、1660cm-1.LRMS(ES+))相对分子质量计算值：C16H18N2+238.15,实测值：239.34(MH+)；MP＝182-184℃。
实施例25. 1-异戊基-1H-吲哚(25)
按照步骤A合成。用吲哚(100mg，0.85mmol)和1-氯-3-甲基丁烷(0.11mL mg，0.94mmol，1.1当量)进行反应，并通过色谱纯化(4：1正己烷：乙酸乙酯)。产量为85mg，产率53％。纯度＝97％。TLC Rf＝0.70(7:3正己烷：乙酸乙酯)；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.65(d,1H,J＝8.0Hz),7.36(d,1H,J＝8.0Hz),7.22(t,1H,J＝6.9Hz),7.11(m,2H),6.49(d,1H,J＝3.1Hz),4.15(t,2H,J＝7.5Hz),1.74(dd,2H,J＝6.7Hz),1.62(quint,2H,J＝6.7Hz),0.98(d,1H,J＝6.7Hz)ppm；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ135.78,128.46,127.58,121.20,120.83,119.05,109.28,100.78,44.44,40.72,38.92,25.61,22.37ppm；IR(diamond,ATR)ν3054,2955,2927,2869cm-1.LRMS(ES+)相对分子质量计算值：C13H17N+187.14,实测值：188.39(MH+).
实施例26. 3-(1H-吲哚-1-基)-N，N-二甲基丙烷-1-胺富马酸盐(1：1)(26)
Figure BDA0003234735780000711
按照步骤A合成。用吲哚(100mg，0.85mmol)和3-氯-N,N-二甲基丙烷-1-胺(160mg，0.98mmol，1.1当量)进行反应，并结晶提纯，产量为107mg，产率48％。纯度＝98％。TLC Rf(游离碱)＝0.38(9:1CH2Cl2:MeOH:1％NH4OH(水性))；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.54(d,1H,J＝7.8Hz),7.48(d,1H,J＝7.8Hz),7.36(d,1H,J＝3.1Hz),7.13(td,1H,J＝7.4,1.0Hz),7.01(td,1H,J＝7.4,1.0Hz),6.55(s,2H),6.43(dd,1H,J＝3.1,1.0Hz),4.21(t,2H,J＝6.8Hz),2.56(t,2H,J＝7.4Hz),2.40(s,6H),2.00(tt,2H,J＝7.4,6.8Hz)ppm；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ167.19,135.60,134.62,128.49,128.07,120.99,120.41,118.90,109.67,100.61,54.88,43.41,43.07,26.26ppm；IR(金刚石,ATR)ν3435,3034,2653,1705cm-1.LRMS(ES+))相对分子质量计算值：C13H18N2+203.15,实测值：204.36(MH+)；MP＝129-131℃。
实施例27.N，N-二甲基-2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙烷-1-胺富马酸盐(1:1)(1- ME-DMT 27)
向冰甲醇(12mL)溶液中加入N-甲基-2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙烷-1-胺(0.14g，0.70mmol)、冰醋酸(0.22mL，11mmol，5.0当量)、氰基硼氢化钠(0.10g，1.6mmol，2.1当量)和37％甲醛(水性)(0.16mL，1.9mmol，2.6当量)。反应在室温下搅拌5小时，然后减压浓缩。然后用CH2Cl2(50mL)和1M NaOH(水性)(100mL)稀释未纯化的材料。进行相分离，水相用CH2Cl2萃取(2x50mL)。将有机萃取物合并，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。将未纯化的材料溶解于丙酮(5mL)中，加入沸腾的富马酸(0.088g，1mmol，1当量)的丙酮(20mL)溶液。沉淀立即形成，溶液冷却至室温，而后过滤。将所得的白色固体在减压下干燥，得到富马酸盐(1：1)的纯化合物。产量为0.108g，产率为65％。纯度>99％。TLC Rf(游离碱)＝0.19(9:1CH2Cl2:MeOH:1％NH4OH(水性))；1H NMR(600MHz，CD3OD)δ7.60(d，1h，J＝8.0Hz)，7.37(d，1H，J＝8.0Hz)，7.20(t，1H，J＝8.0Hz),7.14(s,1h),7.09(t,1h),J＝8.0Hz),6.69(s,2h),3.78(s,3h),3.42(t,2h),J＝7.8Hz)，3.20(t，2H，J＝7.8Hz)，2.91(s，6h)ppm；13C NMR(150MHz,CD3OD)δ171.44,138.80,136.23,128.67,128.59,122.95,120.20,119.27,110.53,109.11,59.12,43.41,32.77,21.72ppm；IR(金刚石,ATR)ν3435,3034,2653,1705cm-1LRMS(ES+)m/z相对分子质量计算值：C13H18N2+202.15,实测值：203.37(MH+)；MP＝167-170℃。
实施例28. 2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-N，N-二甲基乙烷-1-胺富马酸盐(2:1) (5-MeO-DMT，28)
向冰甲醇(44mL)溶液中加入5-甲氧基色胺(0.50g，2.2mmol)、冰乙酸(0.60mL，11mmol，5.0当量)、氰基硼氢化钠(0.305g，4.8mmol，2.2当量)和37％甲醛(水性)(0.46mL，5.7mmol，2.6当量)。反应在室温下搅拌5小时，然后减压浓缩。残留物用CH2Cl2(50mL)和1MNaOH(水性)(100mL)稀释。进行相分离，水相用CH2Cl2萃取(2x50mL)。将有机萃取物合并，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。将未纯化的物质溶解于丙酮(5mL)中，并加入沸腾的富马酸(0.26g，2.2mmol，0.7当量)的丙酮(35mL)溶液。沉淀立即形成，溶液冷却至室温，而后过滤。所得白色固体在减压下干燥，得到富马酸盐(2：1)的纯化合物。产量为0.49g，产率为80％。纯度＝98％。TLC Rf(游离碱)＝0.20(9:1CH2Cl2:MeOH:1％NH4OH(水性))；1H NMR(600MHz，CD3OD)δ7.24(d，1h，J＝8.8Hz),7.14(s，1h),7.07(s，1h),6.78(d，1h),J＝8.8Hz),6.70(s,1h),3.83(s,3h),3.29(m,2h),3.13(t,2h),J＝7.9Hz)，2.83(s，6h)ppm；13C NMR(150MHz，CD3δ174.36,155.27,137.09,133.44,128.49,124.79,113.20,112.96,110.05,101.05,59.25,56.37,43.56,22.12ppmν3436,3034 2654,1705cm-1.LRMS(ES+)m/z相对分子质量计算值：C13H18N2O+218.14,,实测值：219.34(MH+)；MP＝175-177℃。
实施例29. 2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-N，N-二甲基乙烷-1-胺(6-F-DMT，29)
下面的实施例29可以通过本领域已知的方法制备。
Figure BDA0003234735780000721
实施例30. 2-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-N，N-二甲基乙烷-1-胺富马酸盐(2:1) (6-MeO-DMT，30)
向6-甲氧基色胺(0.40g，2.1mmol)和冰醋酸(0.60mL，10mmol，5.0当量)的并MeOH(42mL)溶液中加入氰基硼氢化钠(0.29g，4.6mmol，2.2当量)和37％甲醛(水性)(0.44mL，5.5mmol，2.6当量)。反应在室温下搅拌5小时，然后减压浓缩。残留物用CH2Cl2(45mL)和1MNaOH(水性)(100mL)稀释。进行相分离，水相用CH2Cl2萃取(2x45mL)。将有机萃取物合并，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。将未纯化的物质溶解于丙酮(5mL)中，并加入沸腾的富马酸(0.26g，2.2mmol，0.7当量)的丙酮(35mL)溶液。沉淀立即形成，溶液冷却至室温，而后过滤。所得白色固体在减压下干燥，得到富马酸盐(2：1)的纯化合物。产量为0.320g，产率为55％。纯度＝95％。TLC Rf(游离碱)＝0.31(9:1CH2Cl2:MeOH:1％NH4OH(水性))；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.44(d,1H,J＝8.6Hz),7.04(s,1H),6.88(s,1H),6.70(m,2H),3.78(s,3H),3.32(t,2H,J＝7.5Hz),3.12(t,2H,J＝7.5Hz),2.84(s,6H)ppm；13C NMR(150MHz,CD3OD)δ173.79,157.87,138.97,136.93,122.89,122.53,119.64,110.40,109.99,95.62,59.12,55.94,43.36,21.96ppm；IR(金刚石,ATR)ν2915,2836,1691,1559cm-1.LRMS(ES+)m/z相对分子质量计算值：C13H18N2O+218.14,,实测值：219.29(MH+)；MP＝173-176℃。
实施例31. 2-(1H-吲哚-1-基)-N，N-二甲基乙酰胺(31)
向吲哚(117mg,1.0mmol)的DMSO(2.5mL，0.4M)溶液中加入2-氯-N，N-二甲基乙酰胺(0.11mL，1.1mmol，1.1当量)、碘化钾(182mg，1.1mmol，1.1当量)和氢氧化钾颗粒(280mg，5mmol，5.0当量)。反应在室温下搅拌24小时，然后用1.0M NaOH(水性)稀释。水相用DCM萃取三次。将有机提取物合并，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩得到油状物。用色谱层析(3：2正己烷：乙酸乙酯)纯化油状物。产量为175mg，产率57％。纯度＝99％。TLC Rf＝0.15(3：2己烷：EtOAc)；1H NMR(600MHz，CD3OD)δ7.53(d，1h，J＝7.9Hz)，7.27(d，1H，J＝7.9Hz)，7.12(m，2H)，7.01(t，1H)，J＝7.5,Hz)，6.46(d，1H，J＝2.9Hz)，5.01(s,2H)，3.15(s,3H)，2.96(s,3H)ppm；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ167.4,136.7,128.7,128.5,122.0,121.2,119.8,109.1,102.4,48.2,36.7,36.1ppmν3021、2922、2877、1648cm-1.LRMS(ES+)相对分子质量计算值：C12H14N2O+202.11实测值:203.17(MH+)；MP＝58–61℃。
实施例32.(R)-1-(5-甲氧基-1H-吲哚-1-基)-N，N-二甲基丙-2-胺富马酸盐
Figure BDA0003234735780000741
将5-甲氧基吲哚(500mg，3.40mmol)、(R)-1-氯-N，N-二甲基丙烷-2-胺(1.074g，6.79mmol，2当量)、碘化钾(1.128mg，6.79mmol，2当量)和氢氧化钾(0.953g，16.9mmol，5.0当量)置于DMSO(8.49mL)中搅拌24小时。反应混合物用1.0MNaOH(水性)(800ml)稀释。水相用DCM(75mL)萃取3次。将有机萃取物合并，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩得到无色油状物。将粗品油用9:1DCM:MeOH(含有1％氢氧化铵(水性))进行快速色谱洗脱纯化。将纯化的油溶于丙酮(2mL)中，滴加到沸腾的富马酸(0.394g,3.39mmol,1.0equiv)的丙酮(15mL)溶液中。沉淀立即形成，过滤并用冰冷的丙酮洗涤，得到所需产品。如果没有沉淀形成，浓缩混合物，以促进晶体的形成，从而得到所需产品。(1：1混合物：富马酸)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.37(d,1H,J＝8.8Hz),7.30(s,1H),7.03(s,1H,J＝3.1Hz),6.76(d,1H,J＝8.8Hz),6.61(s,2H),6.32(s,1H),4.25(dd,1H J＝6.3,7.8Hz),4.02(dd,1H,J＝6.3,7.8Hz),3.74(s,3H,)3.11(q,1H,J＝6.3,6.6,Hz),2.30(s,6H),0.84(d,3H,J＝6.6Hz).13C NMR(100MHz,MeOD-d4)δ171.0,155.8,136.1,132.8,130.9,129.7,113.3,111.2,103.8,103.3,61.6,56.2,47.5,39.9,11.7ppm.
实施例33.(R)-1-(5-氟-1H-吲哚-1-基)-N，N-二甲基丙烷-2-胺富马酸盐
Figure BDA0003234735780000742
将5-氟-吲哚(100mg，0.739mmol)、(R)-1-氯-N，N-二甲基丙烷-2-胺(128mg，0.814mmol，1.1当量)、碘化钾(135mg，0.814mmol，1.1当量)和氢氧化钾(166mg，15.8mmol，5.0当量)置于DMSO(8.49mL)中搅拌24小时。反应混合物用1.0M NaOH(水性)(100ml)稀释。水相用DCM(25mL)萃取3次。将有机萃取物合并，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩得到无色油状物。将粗品油状物用9:1DCM:MeOH(含有1％氢氧化铵(水性))进行快速色谱洗脱纯化。将纯化的油溶于丙酮(2mL)中，滴加到沸腾的富马酸(86.8mg,0.739mmol,1.0当量)的丙酮(5mL)溶液中。沉淀立即形成，过滤并用冰冷的丙酮洗涤，得到所需产品。如果没有沉淀形成，浓缩混合物，以促进晶体的形成，从而得到所需产品。(1：1混合物：富马酸)(111mg,68％)1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ7.50(dd,1H,J＝4.3,4.6Hz),7.36(d,1H,J＝3.0Hz),7.28(dd,1H,J＝2.0,9.2Hz),7.01(td,1H,J＝2.0,9.2Hz),6.74(s,1H),6.55(d,1H,J＝3.0Hz),4.63(dd,1HJ＝6.9,8.5,5.2Hz),4.38(dd,1H,J＝8.8,5.7,8.59Hz),3.92(m,1H,)2.89(s,6H),1.25(d,3H,J＝6.7Hz).13C NMR(100MHz,MeOD-d4)δ170.9,136.0,131.0,111.4,111.3,111.1,106.7,106.5,103.6,103.5,61.6,47.7,40.2,11.8ppm.
实施例34. 1-(1H-吲哚-1-基)-N，N-二甲基丙烷-2-胺
Figure BDA0003234735780000751
按照步骤A合成。1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.59(d,1H,J＝7.6Hz),7.50(d,1H,J＝7.6Hz),7.29(d,1H,J＝3.1Hz),7.23(t,1H,J＝7.6Hz),7.09(t,1H,J＝7.6Hz),6.56(d,1H,J＝3.1Hz),4.64(dd,1H,J＝8.5,6.4Hz),4.40(dd,1H,J＝8.5,6.8Hz),3.97(m),2.90(s,6H),1.27(d,3H,J＝6.7Hz).
实施例35.(R)-1-(1H-吲哚-1-基)-N，N-二甲基丙烷-2-胺
Figure BDA0003234735780000752
按照步骤A合成。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.62(d,1H,J＝8.0Hz),7.36(d,1H,J＝8.0Hz),7.21(t,1H,J＝8.0Hz),7.10(m,1H),6.50(d,1H,J＝3.0Hz),6.56(d,1H,J＝3.1Hz),4.34(dd,1H,J＝9.0,5.0Hz),3.92(dd,1H,J＝9.0,5.0Hz),3.07(m,1H),2.36(s,6H),0.91(d,3H,J＝6.7Hz).
实施例36.(R)-1-(6-氟-1H-吲哚-1-基)-N，N-二甲基丙烷-2-胺
Figure BDA0003234735780000753
按照步骤A合成。1H NMR(600MHz,CDCL3)δ7.40(dd,1H,J＝5.5,3.1Hz),6.98(d,1H,J＝3.1Hz),6.91(d,1H,J＝11.8Hz),6.74(t,1H,J＝9.0Hz),6.35(d,1H,J＝3.1Hz)4.10(dd,1H,J＝8.5,5.6Hz),3.74(dd,1H,J＝8.5,5.6Hz),2.91(m,1H),2.20(s,6H),0.79(d,3H,J＝6.6Hz).
实施例37.(R)-1-(4-甲氧基-1H-吲哚-1-基)-N，N-二甲基丙烷-2-胺
Figure BDA0003234735780000761
按照步骤A合成。1H NMR(600MHz,CDCL3)δ7.04(t,1H,J＝7.9Hz),6.89(t,1H,J＝7.9Hz),6.50(d,1H,J＝10.5Hz),6.41(d,1H,J＝8.01Hz),4.16(dd,1H,J＝8.5,5.5Hz),3.83(s,3H),3.77(dd,1H,J＝8.5,5.5Hz),2.94(m,1H),2.23(s,6H),0.79(d,3H,J＝6.5Hz).
实施例38.(R)-1-(7-甲氧基-1H-吲哚-1-基)-N，N-二甲基丙烷-2-胺
Figure BDA0003234735780000762
按照步骤A合成。1H NMR(600MHz,CDCL3)δ7.02(d,1H,J＝7.8Hz),6.81(m,2H),6.46(t,1H,J＝6.2Hz),6.25(d,1H,J＝3.0Hz),4.44(dd,1H,J＝8.2,5.5Hz),3.96(dd,1H,J＝8.2,5.5Hz),3.77(s,3H)2.91(m,1H),2.19(s,6H),0.79(d,3H,J＝6.7Hz).
实施例39.(R)-1-(9H-咔唑-9-基)-N，N-二甲基丙烷-2-胺
Figure BDA0003234735780000763
按照步骤A合成。1H NMR(600MHz,CDCL3)δ8.00(d,2H,J＝7.7Hz),7.34(m,4H),7.13(d,1H,J＝7.6Hz),4.35(dd,1H,J＝9.8,4.5Hz),4.09(dd,1H,J＝9.8,4.5Hz),3.12(m,1H),2.33(s,6H),0.82(d,3H,J＝6.6Hz).
实施例40.(R)-1-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N，N-二甲基丙烷-2-胺
Figure BDA0003234735780000771
按照步骤A合成。1H NMR(600MHz,CDCL3)δ7.72(s,1H),7.16(d,1H,J＝7.6Hz),7.32(d,1H,J＝11.8Hz),6.91(m,3H),4.05(dd,1H,J＝7.5,6.7Hz),4.10(dd,1H,J＝7.5,6.7Hz),3.79(dd,1H,J＝8.5,5.6Hz),2.86(m,1H),2.06(s,6H),0.69(d,3H,J＝6.6Hz).
实施例41.N-甲基-2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙烷-1-胺
Figure BDA0003234735780000772
(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯。向色胺(0.50g，3.1mmol)和三乙胺(0.68mL，9.4mmol，3当量)的冰CH2Cl2(44mL)溶液中加入Boc2O(0.77g,3.7mmol,1.2当量)。反应升温至室温，搅拌过夜，然后用水(200mL)淬灭。分离有机相，水相用CH2Cl2(2x50mL)萃取。将有机萃取合并，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩得到油状物，无需进一步纯化。
N-甲基-2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙烷-1-胺。向氢化钠(0.23g，5.8mmol，2.2当量)的冰DMF(3mL)溶液中加入(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.69g，2.6mmol)。反应混合物在室温下搅拌，冷却至0℃。然后滴加碘甲烷(0.4mL，5.8mmol，2.2当量)。反应在室温下搅拌20小时。然后，将反应冷却至0℃，用TFA(2mL)淬火，搅拌30分钟。混合物用1.0MNaOH(水性)(600mL)稀释，用CH2Cl2(3x75mL)萃取。将有机相合并，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩得到油状物，无需进一步纯化。
步骤B
通用合成方案
Figure BDA0003234735780000773
通用步骤-1(GP-B1):在0℃，向搅拌的A(1.0当量)的DMF(10vol)溶液中加入NaH(60％矿物油，1.2当量)。反应混合物在0℃下搅拌20分钟。向所得反应混合物中加入试剂B(1.0当量)和NaI(催化剂)。反应缓慢升温至室温，搅拌16小时。用薄层色谱监测反应进程。
通过步骤-2(GP-B2)：在0℃，向搅拌的A(1.0当量)的DMF(10vol)溶液中加入NaH(60％矿物油，1.2当量)。反应混合物在0℃下搅拌20分钟。向所得反应混合物中加入试剂B(1.0当量)和NaI(催化剂)。反应缓慢升温至室温，在60-65℃搅拌16小时。用薄层色谱监测反应进程。
通过步骤-3(GP-B3)：在室温下，向搅拌的A(1.0当量)的DMF(10vol)溶液中加入K2CO3(3当量)，随后加入试剂B(2.0当量)和NaI(1.0当量)。然后将内容物在70℃加热16小时。用薄层色谱监测反应进程。
通用处理/纯化步骤-B1：用冰冷的水稀释并淬灭反应。加入2N HCl溶液，直到溶液的pH值为2。所得水层用EtOAc洗涤，直到所有未反应的起始原料全部去除(TLC)。水层用NaHCO3溶液调碱性并用乙酸乙酯萃取。合并有机层并用水和饱和食盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，浓缩后得到纯度足够的所需产物(LC-MS和HPLC纯度>95％)。
通用处理/纯化步骤-B2：用冰水淬灭反应混合物并用乙酸乙酯萃取。合并有机层，并用冰水洗涤，然后用盐水洗涤。分离有机相，用Na2SO4干燥，减压浓缩得到粗产品。将粗产品通过combi-flash色谱层析用乙酸乙酯/正庚烷或二氯甲烷/甲醇梯度，基于化合物的极性纯化。精馏得到纯组分，干燥后得到化合物，LC-MS和HPLC纯度>95％。
实施例42. 2-(5-甲氧基-1H-吲哚-1-基)-N，N-二甲基乙烷-1-胺
Figure BDA0003234735780000781
按步骤B合成，然后根据GP-1和处理/纯化步骤1。产率：44％(棕色液体)。LC-MS：97.8％,m/z＝219.2[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.30-7.37(m,2H),7.03(d,J＝2.4Hz,1H),6.76(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),6.30(dd,J＝0.4,2.8Hz,1H),4.19(t,J＝6.8Hz,2H),3.74(s,3H),2.57(t,J＝6.8Hz,2H),2.17(s,6H).
实施例43. 2-(6-甲氧基-1H-吲哚-1-基)-N，N-二甲基乙烷-1-胺
Figure BDA0003234735780000791
按照步骤B合成。然后根据GP-1和处理/纯化步骤-1。产率：44％(棕色液体)。LC-MS：95.4％,m/z＝219.2[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.38(d,J＝8.56Hz,1H),7.21(d,J＝3.06Hz,1H),6.98(d,J＝2.20Hz,1H),6.64-6.67(m,1H),6.31(dd,J＝0.73,3.18Hz,1H),4.19(t,J＝6.66Hz,2H),3.79(s,3H),2.58(t,J＝6.66Hz,2H),2.19(s,6H).
实施例44. 5-甲氧基-1-(2-吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚
Figure BDA0003234735780000792
按照步骤B合成。GP-1和处理/纯化程序-1。产率：16％(黄色半固态)。LC-MS：98.2％,m/z＝245.2[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.30-7.36(m,2H),7.03(d,J＝2.45Hz,1H),6.76(dd,J＝2.38,8.86Hz,1H),6.31(d,J＝3.06Hz,1H),4.21(t,J＝6.79Hz,2H),3.74(s,3H),2.75(t,J＝6.72Hz,2H),2.43-2.47(m,4H),1.65(td,J＝3.15,6.66Hz,4H).
实施例45. 5-甲氧基-1-(2-哌啶-1-基)乙基)-1H-吲哚
Figure BDA0003234735780000793
按步骤B合成，然后根据GP-1和处理/纯化步骤1。产率：34％(棕色固体)。LC-MS：99.5％,m/z＝259.2[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.30-7.36(m,2H),7.02(d,J＝2.32Hz,1H),6.75(dd,J＝2.45,8.80Hz,1H),6.29-6.31(m,1H),4.20(t,J＝6.79Hz,2H),3.74(s,3H),2.55-2.60(m,2H),2.32-2.42(m,4H),1.46(quin,J＝5.41Hz,4H),1.33-1.39(m,2H).
实施例46. 4-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-1-基)乙基)吗啉
Figure BDA0003234735780000801
按步骤B合成，然后根据GP-1和处理/纯化步骤-1。产率：28％(棕色固体)。LC-MS：99.5％,m/z＝261.2[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.31-7.37(m,2H),7.02(d,J＝2.45Hz,1H),6.76(dd,J＝2.45,8.80Hz,1H),6.31(dd,J＝0.67,3.00Hz,1H),4.23(t,J＝6.66Hz,2H),3.74(s,3H),3.51-3.55(m,4H),2.62(t,J＝6.66Hz,2H),2.38-2.42(m,4H).
实施例47. 5-氯-1-(2-吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚
Figure BDA0003234735780000802
按照步骤B合成。然后根据GP-1和处理/纯化步骤-1。产率：28％(棕色液体)。LC-MS：97％,m/z＝248.11[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.57(d,J＝1.96Hz,1H),7.50(d,J＝8.80Hz,1H),7.46(d,J＝3.06Hz,1H),7.11(dd,J＝2.08,8.80Hz,1H),6.40(dd,J＝0.61,3.06Hz,1H),4.27(t,J＝6.60Hz,2H),2.77(t,J＝6.60Hz,2H),2.45(br s,4H),1.64(td,J＝3.16,6.76Hz,4H).
实施例48. 5-氯-1-(2-哌啶-1-基)乙基)-1H-吲哚
Figure BDA0003234735780000803
按照步骤B合成。然后根据GP-1和处理/纯化步骤-2。产率：20％(黄色半固态)。LC-MS：95.18％,m/z＝263.2[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.57(d,J＝1.96Hz,1H),7.50(d,J＝8.68Hz,1H),7.45(d,J＝3.06Hz,1H),7.11(dd,J＝1.77,8.74Hz,1H),6.40(d,J＝2.81Hz,1H),4.26(br s,2H),2.53-2.62(m,2H),2.32-2.43(m,4H),1.32-1.50(m,6H).
实施例49. 4-(2-(5-氯-1H-吲哚-1-基)乙基)吗啉
Figure BDA0003234735780000811
按照步骤B合成。然后根据GP-1和处理/纯化步骤-1。产率：28％(无色液体)。LC-MS：98.9％,m/z＝265.2[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.57(d,J＝1.83Hz,1H),7.52(d,J＝8.80Hz,1H),7.47(d,J＝3.18Hz,1H),7.12(dd,J＝1.83,8.68Hz,1H),6.41(d,J＝2.81Hz,1H),4.28(br t,J＝5.75Hz,2H),3.52(br s,4H),2.60-2.67(m,2H),2.40(br s,4H).
实施例50. 1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚
Figure BDA0003234735780000812
按步骤B合成，然后根据GP-2和处理/纯化步骤-2。产率：22％(棕色半固态)。LC-MS：99.8％,m/z＝299.2[M+H]+1H NMR(CD3OD,400MHz):δ7.43-7.50(m,2H),7.37(d,J＝3.18Hz,1H),7.07(dd,J＝0.98,8.93Hz,1H),6.52(d,J＝3.18Hz,1H),4.39(t,J＝7.09Hz,2H),3.03(t,J＝7.03Hz,2H),2.68(br s,4H),1.83(td,J＝3.33,6.79Hz,4H).
实施例51. 1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚
Figure BDA0003234735780000813
按步骤B合成，然后根据GP-1和处理/纯化步骤-2。产率：25％(棕色液体)。LC-MS：99.6％,m/z＝313.2[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.54-7.59(m,1H),7.51(d,J＝3.06Hz,2H),7.08(dd,J＝1.34,8.93Hz,1H),6.48(dd,J＝0.61,3.06Hz,1H),4.28(t,J＝6.66Hz,2H),2.60(t,J＝6.66Hz,2H),2.37(br d,J＝4.40Hz,4H),1.45(quin,J＝5.41Hz,4H),1.32-1.40(m,2H).
实施例52. 4-(2-(5-三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基)乙基)吗啉
Figure BDA0003234735780000821
按照步骤B合成。然后根据GP-2和处理/纯化步骤-2。产率：22％(棕色液体)。LC-MS：98.27％,m/z＝315.2[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.59(d,J＝8.93Hz,1H),7.50-7.54(m,2H),7.09(dd,J＝1.16,8.99Hz,1H),6.49(d,J＝2.93Hz,1H),4.31(t,J＝6.54Hz,2H),3.50-3.57(m,4H),2.65(br t,J＝6.54Hz,2H),2.42(br s,4H).
实施例53. 2-(4-甲氧基-1H-吲哚-1-基)-N，N-二甲基乙烷-1-胺
Figure BDA0003234735780000822
按照步骤B合成。然后根据GP-1和处理/纯化步骤-1。产率：27％(棕色液体)。LC-MS：98.9％,m/z＝219.2[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.25(d,J＝3.18Hz,1H),7.02-7.07(m,2H),6.49-6.52(m,1H),6.38-6.40(m,1H),4.20(t,J＝6.72Hz,2H),3.85(s,3H),2.55-2.60(m,2H),2.17(s,6H).
实施例54. 2-(7-甲氧基-1H-吲哚-1-基)-N，N-二甲基乙烷-1-胺
Figure BDA0003234735780000823
按照步骤B合成。然后根据GP-1和处理/纯化步骤-1。产率：27％(棕色液体)。LC-MS：98.8％,m/z＝219.2[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.24(d,J＝3.06Hz,1H),7.07-7.11(m,1H),6.89(t,J＝7.82Hz,1H),6.64(d,J＝7.70Hz,1H),6.33(d,J＝3.06Hz,1H),4.42(t,J＝6.97Hz,2H),3.88(s,3H),2.56(t,J＝6.97Hz,2H),2.18(s,6H).
实施例55. 2-(5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N，N-二甲基乙烷-1-胺
Figure BDA0003234735780000831
实施例56. 2-(6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N，N-二甲基乙烷-1-胺
Figure BDA0003234735780000832
根据步骤B合成。对CP-2稍作改动进行实施例55(使用1eq NaI)。随后进行处理/纯化步骤-2，得到混合物区域异构体(regiomer)。采用下述正相手性高效液相色谱纯化方法分离混合物。NOE分析证实了这两种结构。
柱：Chiralpak IC(250mX 4.6mm,5μm)
流动相：0.1％DEA/正己烷
流动相B：DCM:MEOH(80:20)
方案：A：B：80:20
流速：1.0ml/min。
产率：10％(淡黄色固体)。LCMS：99.8％,m/z＝220.1[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.11(s,1H),7.48(d,J＝8.80Hz,1H),7.15(d,J＝2.32Hz,1H),6.87(dd,J＝2.32,8.80Hz,1H),4.27(t,J＝6.30Hz,2H),3.77(s,3H),2.62(t,J＝6.24Hz,2H),2.17(s,6H).
实施例57. 2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N，N-二甲基乙基-1-胺
Figure BDA0003234735780000833
按照步骤B合成。然后根据GP-2和处理/纯化步骤-1。产率：4％(无色液体)。LCMS：99.7％,m/z＝190.2[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.20(s,1H),7.62(dd,J＝7.95,12.47Hz,2H),7.16-7.27(m,2H),4.32(t,J＝6.36Hz,2H),2.64(t,J＝6.30Hz,2H),2.18(s,6H).
实施例58. N,N-二甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙烷-1-胺
Figure BDA0003234735780000841
按照步骤B合成。然后根据GP-3和处理/纯化步骤-2。产率：15％(黄色液体)。LCMS：98.3％,m/z＝204.2[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.44-7.51(m,2H),7.09-7.19(m,2H),4.24(t,J＝6.66Hz,2H),2.53-2.57(m,5H),2.19(s,6H).
步骤C
通用合成方案：
Figure BDA0003234735780000842
通用合成步骤：
步骤-C1：在0℃，向搅拌的化合物D(1.0当量)的DMF(10mL)溶液中加入NaH(60％矿物油，1.2当量)。将反应混合物搅拌20分钟，然后加入化合物E(1.0当量)。反应缓慢升温至室温，然后在相同温度下搅拌16小时。用薄层色谱监测反应进程。
步骤C1后的处理和纯化：用冰水淬灭反应混合物并用乙酸乙酯萃取。合并有机层，并用冰水洗涤，然后用NaCl水溶液洗涤。分离有机层，用Na2SO4干燥，浓缩得到粗产品。将粗产品经过combi-flash用10-20％的乙酸乙酯/正己烷纯化，然后，精馏更纯的组分(通过TLC)，减压干燥后得到化合物F。
步骤-C2：向搅拌的化合物F(1当量)的二氯甲烷溶液(10vol)中加入三乙胺(2.5当量)，将所得溶液冷却至0℃。向上述溶液中加入甲酰氯(1.5当量)，加热至室温并搅拌1至2小时。用薄层色谱监测反应进程。
步骤C2后处理：用冰水淬灭反应混合物并用二氯甲烷萃取。合并有机层，先后用饱和碳酸氢盐水溶液和水洗涤。分离有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩的粗产品化合物G，无需纯化直接用于下一步反应。
步骤-C3:在密封管中依次加入化合物G(1eq)、DMF(2vol)和40％二甲胺水溶液(10vol)，在65℃加热1-2天。用薄层色谱监测反应进程。
步骤C3后的处理和纯化：反应用水淬灭，用EtOAc萃取。分离有机层，先后用水和饱和食盐水洗涤。分离有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩的粗产品将粗产品经过combi-flash用5-10％的乙酸乙酯/二氯甲烷或5-10％甲醇/二氯甲烷纯化，然后，精馏更纯的组分(通过TLC)，减压干燥后得到目标化合物。
实施例59.(R)-1-(5-甲氧基-1H-吲哚-1-基)-N，N-二甲基丙烷-2-胺
Figure BDA0003234735780000851
步骤-C1：产率：71％(淡褐色液体)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.35(d,J＝8.93Hz,1H),7.27(d,J＝3.06Hz,1H),7.02(d,J＝2.32Hz,1H),6.74(dd,J＝2.45,8.80Hz,1H),6.29-6.32(m,1H),4.85(d,J＝4.77Hz,1H),3.99-4.07(m,2H),3.90-3.98(m,1H),3.74(s,3H),1.01(d,J＝6.11Hz,3H).
步骤-C2：黄色固体。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.45(d,J＝8.93Hz,1H),7.33(d,J＝3.06Hz,1H),7.04(d,J＝2.32Hz,1H),6.80(dd,J＝2.32,8.93Hz,1H),6.38(d,J＝2.93Hz,1H),4.92-5.01(m,1H),4.34-4.40(m,2H),3.75(s,3H),2.54(s,3H),1.33(d,J＝6.24Hz,3H).
步骤-C3：产率：16％(经过两步，棕色液体)。[α]D 20＝-14.6(C 0.5,CH2Cl2)。LC-MS：99.4％,m/z＝233.2[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.27-7.36(m,2H),7.02(d,J＝2.32Hz,1H),6.75(dd,J＝2.38,8.86Hz,1H),6.28-6.32(m,1H),4.18(dd,J＝6.72,14.18Hz,1H),3.92-3.99(m,1H),3.74(s,3H),2.92-3.02(m,1H),2.19(s,6H),0.79(d,J＝6.60Hz,3H).
实施例60.(R)-1-(5-氟-1H-吲哚-1-基)-N，N-二甲基丙烷-2-胺
Figure BDA0003234735780000861
步骤-C1：产率：50％(淡褐色液体)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.50(dd,J＝4.52,8.93Hz,1H),7.41(d,J＝3.06Hz,1H),7.26-7.31(m,1H),6.92-6.99(m,1H),6.39-6.42(m,1H),3.93-4.03(m,2H),3.12-3.21(m,1H),0.92(d,J＝6.36Hz,3H).
步骤-C2：用上述一般方法制备甲磺酸酯，然后用NaN处理3(1.5当量)在DMF(10体积)中，在70℃下作用2小时。用薄层色谱法监测反应进程。反应完成后，反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取。合并有机层，用冷水洗涤两次，浓缩得到粗品。在氢气下，用10％Pd/C(50％湿)的MeOH处理粗品得到粗品胺。将粗品胺通过combi-flas色谱层析用1％MeOH/CH2Cl2进行纯化，精馏更纯的组分得到胺。用多聚甲醛(10当量)的MeOH/DCM(10vol，2:1)溶液处理上述胺，然后分别加入AcOH(催化剂)、NaBH3CN(6.0当量)，搅拌1小时。用薄层色谱监测反应进程。经水处理后，先用prep-HPLC纯化，后用combi-flash层析纯化，得到上述化合物，分离收率为30％。
制备-HPLC纯化方法如下所示：
制备型HPLC柱；Ymc triat actus C18(250*20mm)，5um
流动相A：乙腈
流动相B：5mM碳酸氢铵
流速：15.0mL/min
梯度表：
Figure BDA0003234735780000862
Figure BDA0003234735780000871
用于稀释的溶剂：乙腈/MeOH
产率：30％(棕色液体)。[α]D 20＝-15.9(C 0.5,CH2Cl2).LC-MS：99.5％,m/z＝221.2[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.40-7.49(m,2H),7.28(dd,J＝2.51,9.96Hz,1H),6.92-6.98(m,1H),6.39(dd,J＝0.61,3.06Hz,1H),4.18-4.25(m,1H),4.01(dd,J＝7.27,14.24Hz,1H),2.94-3.03(m,1H),2.19(s,6H),0.81(d,J＝6.60Hz,3H)。19F NMR(DMSO-d6,376MHz):δ-127.18(s,1F).
实施例61.(R)-1-(6-氟-5-甲氧基-1H-吲哚-1-基)-N，N-二甲基丙烷-2-胺
Figure BDA0003234735780000872
步骤-C1：产率：74％(棕色液体)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.39(d,J＝12.23Hz,1H),7.27(d,J＝3.06Hz,1H),7.18-7.22(m,1H),6.34(dd,J＝0.61,3.06Hz,1H),4.84(d,J＝4.77Hz,1H),3.88-4.06(m,3H),3.81(s,3H),1.02(d,J＝6.11Hz,3H).
步骤-C2：棕色固体。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.52(d,J＝12.23Hz,1H),7.33(d,J＝3.06Hz,1H),7.22(d,J＝8.56Hz,1H),6.41(dd,J＝0.67,3.12Hz,1H),4.91-5.00(m,1H),4.30-4.39(m,2H),3.82(s,3H),2.56(s,3H),1.32-1.35(m,3H).
步骤-C3：产率：14％(经过两步，棕色液体)。[α]D 20＝-19.7(C 0.5,CH2Cl2).LC-MS：98.5％,251.2[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.38-7.44(m,1H),7.30(d,J＝3.18Hz,1H),7.22(d,J＝8.56Hz,1H),6.35(d,J＝2.57Hz,1H),4.15(dd,J＝7.09,14.18Hz,1H),3.96(dd,J＝7.15,14.24Hz,1H),3.83(s,3H),2.93-3.03(m,1H),2.20(s,6H),0.81(d,J＝6.60Hz,3H)。19F NMR(DMSO-d6,376MHz):δ-142.08(s,1F).
实施例62.(R)-1-(5，6-二甲氧基-1H-吲哚-1-基)-N，N-二甲基丙烷-2-胺
Figure BDA0003234735780000873
步骤-C1：产率：50％(淡褐色液体)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.13(d,J＝3.06Hz,1H),7.03(d,J＝7.21Hz,2H),6.23-6.26(m,1H),4.84(d,J＝4.65Hz,1H),3.91-4.01(m,3H),3.79(s,3H),3.73(s,3H),1.02(d,J＝5.99Hz,3H).
步骤-C2：淡褐色半固体。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.18(d,J＝3.18Hz,1H),7.14(s,1H),7.04(s,1H),6.32(d,J＝3.06Hz,1H),4.93-5.02(m,1H),4.30-4.42(m,2H),3.81(s,3H),3.74(s,3H),2.56(s,3H),1.34(d,J＝6.36Hz,3H).
步骤-C3：产率：18％(经过两步，棕色液体)。LC-MS：94.8％,263.2[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.14(d,J＝3.06Hz,1H),6.99-7.03(m,2H),6.25(dd,J＝0.61,3.06Hz,1H),4.12-4.19(m,1H),3.91-3.98(m,1H),3.72-3.81(m,6H),2.93-3.02(m,1H),2.21(s,6H),0.81(d,J＝6.60Hz,3H).
实施例63.(R)-1-(5，7-二甲氧基-1H-吲哚-1-基)-N，N-二甲基丙烷-2-胺
Figure BDA0003234735780000881
步骤-C1：产率：35％(无色液体)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.10-7.16(m,1H),6.58-6.61(m,1H),6.27-6.30(m,1H),4.74(d,J＝5.14Hz,1H),4.09-4.32(m,2H),3.83-3.92(m,4H),3.71-3.73(m,3H),0.91-1.00(m,3H).
步骤-C2：淡黄色，半固体。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.14-7.20(m,1H),6.61(d,J＝2.08Hz,1H),6.35(d,J＝2.08Hz,1H),6.29-6.32(m,1H),4.87-4.95(m,1H),4.41-4.52(m,2H),3.85-3.89(m,3H),3.72-3.74(m,3H),2.56(s,3H),1.23-1.35(m,3H).
步骤-C3：产率：25％(经过两步，棕色液体)。[α]D 20＝-22.94(C 0.25,CH2Cl2).LC-MS：99.25％,263.2[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.13(d,J＝2.93Hz,1H),6.58(d,J＝2.08Hz,1H),6.29(d,J＝1.96Hz,1H),6.23(d,J＝2.93Hz,1H),4.38(dd,J＝6.30,13.63Hz,1H),4.06(dd,J＝7.83,13.57Hz,1H),3.85(s,3H),3.72(s,3H),2.88-2.97(m,1H),2.20(s,6H),0.73(d,J＝6.72Hz,3H).
实施例64.(R)-1-(5-甲氧基-6-甲基-1H-吲哚-1-基)-N，N-二甲基丙烷-2-胺
Figure BDA0003234735780000891
步骤-C1：产率：83％(无色液体)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.25(s,1H),7.19(brd,J＝2.81Hz,1H),7.00(s,1H),6.29(br d,J＝2.45Hz,1H),4.84(br d,J＝4.40Hz,1H),3.92-4.03(m,3H),3.79(s,3H),2.26(s,3H),1.03(br d,J＝5.87Hz,3H).
步骤-C2：淡黄色，半固体。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.34(s,1H),7.23(d,J＝3.06Hz,1H),7.00(s,1H),6.34(dd,J＝0.73,3.06Hz,1H),4.91-4.98(m,1H),4.31-4.35(m,2H),3.77(s,3H),3.35(s,3H),2.25(s,3H),1.34(d,J＝6.24Hz,3H).
步骤-C3：产率：8％(经过两步，淡褐色液体)。[α]D 20＝-19.10(C 0.125,CH2Cl2).LC-MS：99％,247.2[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.17-7.22(m,2H),6.98(s,1H),6.26-6.27(m,1H),4.14(dd,J＝6.66,14.12Hz,1H),3.93(dd,J＝7.58,14.18Hz,1H),3.77(s,3H),2.93-3.02(m,1H),2.25(s,3H),2.20(s,6H),0.79(d,J＝6.60Hz,3H).
实施例65.(R)-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-基)-N，N-二甲基丙烷-2-胺
Figure BDA0003234735780000892
步骤-C1：产率：75％(淡褐色液体)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.18(d,J＝3.06Hz,1H),6.84(d,J＝2.45Hz,1H),6.49(d,J＝2.08Hz,1H),6.27(d,J＝3.06Hz,1H),4.87(d,J＝5.14Hz,1H),4.16(dd,J＝2.14,6.17Hz,2H),3.81-3.89(m,1H),3.71(s,3H),2.60(s,3H),1.02(d,J＝6.11Hz,3H).
步骤-C2：淡黄色糖浆。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.27(d,J＝3.06Hz,1H),6.86(d,J＝2.45Hz,1H),6.54-6.56(m,1H),6.35-6.37(m,1H),4.82-4.90(m,1H),4.48-4.52(m,2H),3.72(s,3H),2.61(s,3H),2.41(s,3H),1.34(d,J＝6.36Hz,3H).
步骤-C3：产率：11％(经过两步，棕色液体)。[α]D 20＝-6.34(C 0.5,CH2Cl2)。LC-MS：99.43％,247.2[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.17(d,J＝3.06Hz,1H),6.84(d,J＝2.45Hz,1H),6.50(d,J＝1.96Hz,1H),6.26(d,J＝3.06Hz,1H),4.35(dd,J＝6.05,14.37Hz,1H),4.05-4.12(m,1H),3.71(s,3H),2.81-2.90(m,1H),2.60(s,3H),2.19(s,6H),0.74(d,J＝6.60Hz,3H)。
实施例66.(R)-1-(5-甲氧基-3-甲基-1H-吲哚-1-基)-N，N-二甲基丙烷-2-胺
Figure BDA0003234735780000901
步骤-C1：产率：70％(淡褐色液体)。
步骤-C2：淡黄色，半固体。
步骤-C3：产率：19％(经过两个步骤)。[α]D 20＝-1.82(C 0.5,CH2Cl2)。LC-MS：99.76％,247.1[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.28(d,J＝8.80Hz,1H),7.06(s,1H),6.94(d,J＝2.45Hz,1H),6.74(dd,J＝2.45,8.80Hz,1H),4.07-4.14(m,1H),3.85-3.92(m,1H),3.76(s,3H),2.88-2.98(m,1H),2.18-2.22(m,9H),0.78(d,J＝6.60Hz,3H)。
实施例67.(R)-1-(4，5-二氟-1H-吲哚-1-基)-N，N-二甲基丙烷-2-胺
Figure BDA0003234735780000902
步骤-C1：产率：58％(淡褐色液体)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.45(d,J＝3.18Hz,1H),7.33(dd,J＝3.42,9.05Hz,1H),7.09-7.17(m,1H),6.53(dd,J＝0.79,3.12Hz,1H),4.89(d,J＝4.77Hz,1H),4.10-4.16(m,1H),4.00-4.07(m,1H),3.90-3.99(m,1H),1.04(d,J＝6.24Hz,3H)。
步骤-C2：棕色液体。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.51(d,J＝3.18Hz,1H),7.40-7.44(m,1H),7.16-7.24(m,1H),6.61(dd,J＝0.86,3.18Hz,1H),4.96-5.04(m,1H),4.43-4.47(m,2H),2.65(s,3H),1.34(d,J＝6.36Hz,3H)。
步骤-C3:产率：30％(经过两步，棕色液体)。[α]D 20＝-25.0(C 0.5,CH2Cl2)。LC-MS：99.08％,m/z＝239.2[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.48(d,J＝3.06Hz,1H),7.30-7.34(m,1H),7.13(ddd,J＝7.89,8.80,11.19Hz,1H),6.52(dd,J＝0.73,3.18Hz,1H),4.19-4.25(m,1H),4.01-4.07(m,1H),2.95-3.04(m,1H),2.18(s,6H),0.82(d,J＝6.60Hz,3H)。
实施例68.(R)-1-(5，6-二氟-1H-吲哚-1-基)-N，N-二甲基丙烷-2-胺
Figure BDA0003234735780000911
步骤-C1：产率：63％(淡褐色液体)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.57-7.63(m,1H),7.50(dd,J＝8.07,11.37Hz,1H),7.39(d,J＝3.18Hz,1H),6.41(dd,J＝0.73,3.18Hz,1H),4.86(d,J＝4.89Hz,1H),4.06-4.12(m,1H),3.89-4.02(m,2H),1.04(d,J＝6.11Hz,3H)。
步骤-C2：淡黄色半固体。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.71(dd,J＝6.97,11.62Hz,1H),7.51-7.57(m,1H),7.44-7.46(m,1H),6.49(dd,J＝0.73,3.18Hz,1H),4.94-5.02(m,1H),4.39-4.43(m,2H),2.61(s,3H),1.34(d,J＝6.36Hz,3H)。
步骤-C3:产率：30％(经过两步，棕色液体)。[α]D 20＝-21.12(C 0.5,CH2Cl2)。LC-MS：96.1％,m/z＝239.2[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.58-7.63(m,1H),7.47-7.52(m,1H),7.40-7.42(m,1H),6.41(dd,J＝0.73,3.06Hz,1H),4.17(dd,J＝7.52,14.24Hz,1H),3.96-4.03(m,1H),2.94-3.04(m,1H),2.18(s,6H),0.81(d,J＝6.60Hz,3H)。19F NMR(DMSO-d6,376MHz):δ-146.8(d,J＝22.5Hz,1F),-150.82(d,J＝24.0Hz,1F)。
实施例69.(R)-1-(5，7-二氟-1H-吲哚-1-基)-N，N-二甲基丙烷-2-胺
Figure BDA0003234735780000912
步骤-C1：产率：57％(无色液体)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.15(d,J＝3.06Hz,1H),7.05(dd,J＝2.20,9.05Hz,1H),6.67-6.73(m,1H),6.45-6.47(m,1H),4.34(ddd,J＝1.22,3.30,14.06Hz,1H),4.14-4.19(m,1H),4.03-4.10(m,1H),1.65(d,J＝4.03Hz,1H),1.24(d,J＝6.11Hz,3H)。
步骤-C2：黄色半固态。
步骤-C3:产率：50％(经过两步以上，无色液体)。[α]D 20＝-28.5(C 0.5,CH2Cl2)。LC-MS：99.2％,m/z＝239.1[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.44(d,J＝3.06Hz,1H),7.15-7.19(m,1H),6.90-6.97(m,1H),6.47(t,J＝2.69Hz,1H),4.29-4.35(m,1H),4.04-4.10(m,1H),2.91-3.00(m,1H),2.18(s,6H),0.80(d,J＝6.60Hz,3H)。19F NMR(DMSO-d6,376MHz):δ-124.28(s,1F),-132.87(s,1F)。
实施例70.(R)-1-(5-氟-6-甲氧基-1H-吲哚-1-基)-N，N-二甲基丙烷-2-胺
Figure BDA0003234735780000921
步骤-C1：产率：46％(无色液体)。
步骤-C2：黄色半固态。
步骤-C3：产率：32％(经过两步，无色液体)。[α]D 20＝-8.05(C 0.5,CH2Cl2)。LC-MS：98.4％,m/z＝235.1[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.24-7.32(m,2H),7.17(d,J＝7.34Hz,1H),6.30(d,J＝2.93Hz,1H),4.18(dd,J＝7.03,14.24Hz,1H),3.96-4.03(m,1H),3.87(s,3H),2.94-3.05(m,1H),2.21(s,6H),0.82(d,J＝6.60Hz,3H)。19F NMR(DMSO-d6,376MHz):δ-146.29(s,1F).
实施例71.(R)-1-(5-氟-6-甲基-1H-吲哚-1-基)-N，N-二甲基丙-2-胺
Figure BDA0003234735780000922
步骤-C1：产率：69％(淡褐色液体)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.33-7.37(m,1H),7.30(d,J＝3.06Hz,1H),7.22(d,J＝10.64Hz,1H),6.32-6.34(m,1H),4.84-4.87(m,1H),3.91-4.08(m,3H),2.32(d,J＝1.83Hz,3H),1.03(d,J＝5.99Hz,3H)。
步骤-C2:淡黄色固体。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.46(d,J＝6.48Hz,1H),7.36(d,J＝3.06Hz,1H),7.25(d,J＝10.64Hz,1H),6.39-6.41(m,1H),4.94-5.02(m,1H),4.32-4.43(m,2H),2.56(s,3H),2.33(d,J＝1.83Hz,3H),1.34(d,J＝6.36Hz,3H)。
步骤-C3：产率：24％(经过两步，淡褐色液体)。[α]D 20＝-20.50(C 0.5,CH2Cl2)。LC-MS：99.3％,m/z＝235.1[M+H]+.1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.30-7.35(m,2H),7.22(d,J＝10.64Hz,1H),6.32(d,J＝3.06Hz,1H),4.17(dd,J＝6.97,14.18Hz,1H),3.97(dd,J＝7.34,14.18Hz,1H),2.95-3.04(m,1H),2.33(d,J＝1.59Hz,3H),2.19(s,6H),0.80(d,J＝6.60Hz,3H)。19F NMR(DMSO-d6,376MHz):δ-130.78(s,1F).
实施例72.(R)-1-(5-氟-7-甲基-1H-吲哚-1-基)-N，N-二甲基丙-2-胺
Figure BDA0003234735780000931
步骤-C1：产率：72％,淡褐色液体)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.30(d,J＝3.06Hz,1H),7.09(dd,J＝2.51,9.35Hz,1H),6.72(dd,J＝2.20,10.39Hz,1H),6.36(d,J＝3.06Hz,1H),4.89(d,J＝5.14Hz,1H),4.16-4.25(m,2H),3.81-3.91(m,1H),2.65(s,3H),1.04(d,J＝6.24Hz,3H)。
步骤-C2：黄色半固态。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.39(d,J＝3.06Hz,1H),7.13(dd,J＝2.45,9.29Hz,1H),6.78(dd,J＝1.96,10.27Hz,1H),6.44-6.46(m,1H),4.89(sxt,J＝6.24Hz,1H),4.50-4.60(m,2H),2.66(s,3H),2.46(s,3H),1.35(d,J＝6.24Hz,3H)。
步骤-C3：产率：19％(经过两步，淡褐色液体)。[α]D 20＝-2.43(C 0.5,CH2Cl2)。LC-MS：99.8％,m/z＝235.1[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.30(d,J＝3.06Hz,1H),7.09(dd,J＝2.45,9.29Hz,1H),6.73(dd,J＝2.02,10.33Hz,1H),6.35(d,J＝3.06Hz,1H),4.38(dd,J＝6.30,14.49Hz,1H),4.11-4.18(m,1H),2.82-2.92(m,1H),2.65(s,3H),2.19(s,6H),0.76(d,J＝6.60Hz,3H)。19F NMR(DMSO-d6,376MHz):δ-127.62(s,1F).
用4-氟-2-甲基-1-硝基苯通过Bartoli吲哚合成5-氟-7-甲基-1H-吲哚，在-40℃下，用4当量1M乙烯基溴化镁处理4-氟-2-甲基-1-硝基苯的THF(10vol)溶液3小时。通过TLC监测反应完成后，用饱和NH4Cl淬火反应混合物，并用EtOAc萃取。有机层合并后，用饱和食盐水洗涤，得到粗产品。粗品用5％乙酸乙酯/正己烷的combi-flash纯化，蒸馏更纯的组分，而后得到5-氟-7-甲基-1H-吲哚，分离得率为27％。
实施例73.(R)-1-(5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基)-N，N-二甲基丙烷-2-胺
Figure BDA0003234735780000941
步骤-C1：产率：33％(无色液体)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.36(dd,J＝4.52,8.93Hz,1H),7.13-7.17(m,1H),6.81-6.87(m,1H),6.17(s,1H),4.86(d,J＝4.77Hz,1H),3.89-4.05(m,3H),2.40(d,J＝0.73Hz,3H),1.08(d,J＝5.99Hz,3H)。
步骤-C2:淡褐色半固体。
步骤-C3：产率：10％(经过两步，无色液体)。[α]D 20＝-36.86(C 0.25,CH2Cl2)。LC-MS：94.4％,m/z＝235.2[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.34(dd,J＝4.52,8.80Hz,1H),7.15(dd,J＝2.45,9.90Hz,1H),6.86(dt,J＝2.57,9.23Hz,1H),6.18(s,1H),4.16(dd,J＝6.42,14.73Hz,1H),3.93(dd,J＝7.58,14.67Hz,1H),2.92(sxt,J＝6.80Hz,1H),2.40(s,3H),2.22(s,6H),0.81(d,J＝6.60Hz,3H)。19F NMR(DMSO-d6,376MHz):δ-127.21(s,1F).
实施例74.(R)-1-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-1-基)-N，N-二甲基丙烷-2-胺
Figure BDA0003234735780000942
步骤-C1：产率：35％(淡褐色液体)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.41(dd,J＝4.52,8.93Hz,1H),7.16-7.23(m,2H),6.89-6.95(m,1H),4.85(d,J＝4.65Hz,1H),3.87-4.04(m,3H),2.20(d,J＝0.98Hz,3H),1.02(d,J＝6.11Hz,3H)。
步骤-C2:棕色半固态。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.49(dd,J＝4.46,8.92Hz,1H),7.20-7.26(m,2H),6.95-7.01(m,1H),4.91-4.99(m,1H),4.34(d,J＝5.65Hz,2H),2.63(s,3H),2.21(s,3H),1.31(d,J＝6.54Hz,3H)。
步骤-C3：产率：44％(经过两步，棕色液体)。[α]D 20＝-18.4(C 0.5,CH2Cl2)。LC-MS：95％,m/z＝235.2[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.40(dd,J＝4.46,8.86Hz,1H),7.17-7.23(m,2H),6.89-6.96(m,1H),4.14(dd,J＝6.91,14.24Hz,1H),3.90-3.97(m,1H),2.91-3.00(m,1H),2.17-2.23(m,9H),0.80(d,J＝6.60Hz,3H)。19F NMR(DMSO-d6,376MHz):δ-127.47(s,1F).
实施例75.(R)-1-(5-甲氧基-1H-吲哚-1-基)-N，N-二甲基丁烷-2-胺
Figure BDA0003234735780000951
步骤-C1：反应中所用的环氧化物为(S)-2-乙基环氧乙烷，其余步骤与所述通用步骤相同。产率：44％(淡褐色固体)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.34(d,J＝8.93Hz,1H),7.27(d,J＝3.06Hz,1H),7.02(d,J＝2.32Hz,1H),6.73-6.77(m,1H),6.30(dd,J＝0.73,3.06Hz,1H),4.81(d,J＝5.50Hz,1H),3.95-4.10(m,2H),3.74(s,3H),3.63-3.70(m,1H),1.21-1.42(m,2H),0.88(t,J＝7.40Hz,3H)。
步骤-C2：淡黄色固体。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.43(d,J＝8.93Hz,1H),7.34(d,J＝3.06Hz,1H),7.04(d,J＝2.32Hz,1H),6.80(dd,J＝2.45,8.93Hz,1H),6.38(dd,J＝0.73,3.06Hz,1H),4.81-4.87(m,1H),4.41(d,J＝5.75Hz,2H),3.75(s,3H),2.53(s,3H),1.65-1.76(m,1H),1.54-1.63(m,1H),0.97(t,J＝7.40Hz,3H)。
步骤-C3：产率：26％(经过两步，棕色固体)。[α]D 20＝-22.57(C 0.5,CH2Cl2)。LC-MS：96.7％,m/z＝247.2[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.27-7.33(m,2H),7.03(d,J＝2.32Hz,1H),6.75-6.78(m,1H),6.31(dd,J＝0.73,3.06Hz,1H),4.17-4.24(m,1H),3.94-4.00(m,1H),3.74(s,3H),2.69-2.76(m,1H),2.23(s,6H),1.40-1.51(m,1H),1.07-1.19(m,1H),0.81(t,J＝7.40Hz,3H)。
实施例76.(S)-1-(5-甲氧基-1H-吲哚-1-基)-N，N-二甲基丁烷-2-胺
Figure BDA0003234735780000952
步骤-C1：反应中所用的环氧化物为(R)-2-乙基环氧乙烷，其余步骤与所述通用步骤相同。产率：34％(淡褐色液体)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.34(d,J＝8.93Hz,1H),7.27(d,J＝2.93Hz,1H),7.02(d,J＝2.32Hz,1H),6.75(dd,J＝2.45,8.93Hz,1H),6.30(d,J＝2.93Hz,1H),4.82(d,J＝5.50Hz,1H),3.95-4.10(m,2H),3.74(s,3H),3.62-3.70(m,1H),1.21-1.42(m,2H),0.88(t,J＝7.40Hz,3H)。
步骤-C2：淡褐色固体。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.45(d,J＝8.93Hz,1H),7.36(d,J＝3.06Hz,1H),7.06(d,J＝2.45Hz,1H),6.82(dd,J＝2.45,8.93Hz,1H),6.40(dd,J＝0.61,3.06Hz,1H),4.82-4.90(m,1H),4.43(d,J＝5.75Hz,2H),3.77(s,3H),2.55(s,3H),1.67-1.78(m,1H),1.55-1.64(m,1H),0.98(t,J＝7.46Hz,3H)。
步骤-C3：产率：52％(经过两步，棕色固体)。[α]D 20＝+24.8(C0.5,CH2CL2)。LC-MS：99.68％,m/z＝247.2[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.27-7.33(m,2H),7.02(d,J＝2.38Hz,1H),6.76(dd,J＝2.38,8.80Hz,1H),6.30-6.32(m,1H),4.21(dd,J＝6.79,14.31Hz,1H),3.94-4.01(m,1H),3.74(s,3H),2.68-2.76(m,1H),2.23(s,6H),1.41-1.51(m,1H),1.07-1.18(m,1H),0.81(t,J＝7.43Hz,3H)。
实施例77.(R)-1-(4，5-二甲氧基-1H-吲哚-1-基)-N，N-二甲基丙烷-2-胺
Figure BDA0003234735780000961
步骤-C1：产率：75％(淡褐色液体)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.24(d,J＝3.18Hz,1H),7.12(dd,J＝0.61,8.80Hz,1H),6.89-6.92(m,1H),6.39(dd,J＝0.67,3.12Hz,1H),4.84(d,J＝4.65Hz,1H),3.91-4.01(m,3H),3.88(s,3H),3.77(s,3H),1.03(d,J＝5.99Hz,3H)。
步骤-C2：淡褐色液体。
步骤-C3：产率：18％(经过两步，棕色液体)。[α]D 20＝-11.7(C 0.25,CH2CL2)。LC-MS：99.83％,m/z＝263.1[m+h]+1H NMR(DMSO-D6,400MHz):δ7.28(d，j＝3.06Hz,1H),7.11(d，j＝8.80Hz,1H),6.93(d，j＝8.80Hz,1H),6.41(d，j＝3.06Hz,1H),4.17(dd，j＝6.85,14.18Hz,1H),3.96(dd，j＝7.40,14.24Hz,1H),3.90(s,3H),3.79(s,3H),2.97-3.03(m,1H),2.19(s,6H),0.83(d，j＝6.60Hz,3H)。
实施例78.(R)-1-(5-氟-3-甲氧基-1H-吲哚-1-基)-N，N-二甲基丙烷-2-胺
Figure BDA0003234735780000971
步骤-C1：产率：50％(棕色液体)。
步骤-C2：淡黄色固体。
步骤-C3：产率：3％(经过两步，淡褐色液体)。[α]D 20＝-17.6(C 0.25,CH2CL2)。LC-MS：99.13％,m/z＝251.1[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.41(dd,J＝4.28,9.05Hz,1H),7.15(dd,J＝2.51,9.48Hz,1H),7.06(s,1H),6.95(dt,J＝2.57,9.23Hz,1H),4.11(dd,J＝6.60,14.18Hz,1H),3.91(dd,J＝7.64,14.24Hz,1H),3.78(s,3H),2.98(sxt,J＝6.90Hz,1H),2.20(s,6H),0.79(d,J＝6.60Hz,3H)。19F NMR(DMSO-d6,376MHz):δ-127.6(s,1F)。
实施例79.(R)-1-(5，6-二氯-1H-吲哚-1-基)-N，N-二甲基丙烷-2-胺
Figure BDA0003234735780000972
步骤-C1：产率：45％(淡褐色固体)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.85(s,1H),7.78(s,1H),7.45(d,J＝3.18Hz,1H),6.43(dd,J＝0.67,3.12Hz,1H),4.85(d,J＝4.89Hz,1H),4.11-4.16(m,1H),3.99-4.05(m,1H),3.90-3.97(m,1H),1.05(d,J＝6.24Hz,3H)。
步骤-C2：淡黄色半固态。
步骤-C3：产率：30％(经过两步，淡褐色液体)。[α]D 20＝-24.14(C 0.25,CH2CL2)。LC-MS：96.9％,m/z＝271.0[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.86(s,1H),7.79(s,1H),7.49(d,J＝3.06Hz,1H),6.45(d,J＝3.06Hz,1H),4.21(dd,J＝7.76,14.37Hz,1H),4.07(dd,J＝6.60,14.31Hz,1H),2.98-3.04(m,1H),2.19(s,6H),0.84(d,J＝6.60Hz,3H)。
步骤D
通用合成方案：
Figure BDA0003234735780000981
通用合成步骤：
步骤-D1:在0℃，向搅拌的化合物J(1当量)的氯仿溶液(10体积)中加入SOCl2(5当量)，将所得溶液在回流温度下加热12小时。用薄层色谱监测反应进程。
在步骤D1后处理：蒸发反应混合物，然后与甲苯(10体积)共蒸发2次。然后将所得的粗产物直接用于下一步。
步骤-D2:搅拌的化合物溶液h(1.0当量)在DMF(10体积)中加入NaH(60％矿物油，1.5当量)，温度0℃。将反应混合物搅拌30分钟，然后加入化合物I(1.0当量)其次是NaI(催化剂)。将反应混合物搅拌30分钟，然后先后加入NaI(催化量)和化合物I(1.0当量)。将反应混合物缓慢升温至室温，然后升温至65℃并搅拌16h。用薄层色谱监测反应进程。
处理和纯化：反应混合物冷却至室温，冰冷水淬火，乙酸乙酯萃取。合并有机层，并用冰水洗涤，然后用NaCl水溶液洗涤。分离有机层，用Na2SO4干燥，浓缩得到粗产品。将粗产品经过combi-flash用2-5％的甲醇/二氯甲烷纯化，然后，精馏更纯的组分(通过TLC)，减压干燥后得到所需产品。
实施例80.(S)-5-甲氧基-1-((1-甲基哌啶-2-基)甲基)-1H-吲哚
Figure BDA0003234735780000982
步骤-D1：用SOCl2处理(S)-(1-甲基哌啶-2-基)甲醇，使用上述通用步骤得到相应的氯化物。
步骤-D2：产率：13％(两步，淡褐色半固态)。[α]D 20＝-85.8(C 0.25,CH2CL2)。LC-MS：99％,m/z＝259.1[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.28-7.35(m,2H),7.03(d,J＝2.32Hz,1H),6.76(dd,J＝2.45,8.80Hz,1H),6.32(d,J＝2.81Hz,1H),4.44-4.50(m,1H),3.89-3.96(m,1H),3.74(s,3H),2.75-2.82(m,1H),2.36(br s,3H),2.24-2.31(m,1H),1.97-2.08(m,1H),1.37-1.58(m,3H),1.05(br d,J＝9.05Hz,3H)。
实施例81.(S)-5-甲氧基-1-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)-1H-吲哚
Figure BDA0003234735780000991
步骤-D1：用SOCl2处理(S)-(1-甲基哌啶-2-基)甲醇，使用上述通用步骤得到相应的氯化物。
步骤-D2：产率：11％(经过两步，棕色液体)。[α]D 20＝-62.7(C 0.45,CH2CL2)。LC-MS：98.14％,m/z＝245.2[m+h]+.1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.29-7.38(m,2H),7.02(d,J＝2.45Hz,1H),6.76(dd,J＝2.38,8.86Hz,1H),6.31(d,J＝2.93Hz,1H),4.19(dd,J＝5.07,14.12Hz,1H),3.98(dd,J＝6.72,14.18Hz,1H),3.74(s,3H),2.94(td,J＝4.33,9.08Hz,1H),2.52-2.58(m,1H),2.10-2.22(m,4H),1.53-1.75(m,3H),1.42-1.50(m,1H)。
实施例82.(R)-5-甲氧基-1-((1-甲基哌啶-2-基)甲基)-1H-吲哚
Figure BDA0003234735780000992
按步骤D制备。产率：6％(经过两步，棕色固体)。[α]D 20＝+101.19(C0.5,CH2CL2)。LC-MS：97.4％,m/z＝259.2[M+H]+1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.27-7.35(m,2H),7.03(d,J＝2.45Hz,1H),6.76(dd,J＝2.45,8.93Hz,1H),6.32(d,J＝2.93Hz,1H),4.46(dd,J＝4.28,14.06Hz,1H),3.92(dd,J＝8.50,14.12Hz,1H),3.74(s,3H),2.76-2.81(m,1H),2.35(s,3H),2.25-2.30(m,1H),1.99-2.06(m,1H),1.36-1.57(m,3H),1.00-1.10(m,3H)。
实施例83.(R)-5-甲氧基-1-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)-1H-吲哚
Figure BDA0003234735780001001
步骤-D1：用SOCl2处理(R)-(1-甲基哌啶-2-基)甲醇，使用上述通用步骤得到相应的氯化物。
步骤-D2：经combi-flash闪柱纯化后，得到纯度为80％的产品，并进一步用制备-HPLC纯化，得到更清洁的最终化合物。
Prep-HPLC纯化细节如下所示：
制备HPLC柱；Chiralpak IG(250*30mm,5μ)
流动相A：0.1％正己烷DEA
流动相B：EtOH:MeOH(50：50)
流速：35.0mL/min
等度表：
时间 ％A ％B
20 20 80
2.00 20 80
用于稀释的溶剂：甲醇/乙醇
产率：11％(经过两步，无色固体)。[α]D 20＝+79.47(C0.5,CH2CL2)。LC-MS：99.9％,m/z＝245.1[m+h]+1H NMR(DMSO-D6,400MHz):δ7.29-7.38(m，2H)，7.02(d，J＝2.32Hz,1H)，6.76(dd,J＝2.38,8.86Hz,1H),6.31(d，J＝2.93Hz,1H),4.16-4.22(m,1H),3.95-4.01(m,1H),3.74(s,3H),2.94(td,J＝4.37,9.11Hz,1H),2.52-2.58(m,1H),2.18(s,3H),2.09-2.15(m,1H),1.53-1.72(m,3H),1.41-1.50(m,1H)。
步骤E
通用合成方案：
Figure BDA0003234735780001002
通用合成步骤：
步骤-E1:在0℃下，向搅拌的K(1.0当量)的DMF(10体积)溶液中加入NaH(60％矿物油，1.2当量)，反应混合物搅拌20分钟。将试剂L加入到反应中，缓慢升温至室温并搅拌16小时。用薄层色谱监测反应进程。薄层色谱显示了一个对应于K的非极性斑点。
步骤E1后处理：反应混合物用冰水淬灭，并用乙酸乙酯萃取。合并有机层，并用冰水洗涤，然后用盐水洗涤。分离有机相，用Na2SO4干燥，减压浓缩得到粗产品。将粗产品经过combi-flash用乙酸乙酯/正己烷纯化，然后，精馏更纯的组分以获得M。
步骤-E2:在室温下，向搅拌的M(1.0当量)的DMF(10体积)溶液中加入K2CO3(3当量)，随后加入试剂N(1.2当量)和NaI(1当量)。然后将反应混合物在70℃加热16小时。用薄层色谱监测反应进程。薄层色谱显示了一个对应于M的极性斑点。
步骤-E2后处理：反应混合物用冰水淬灭，并用乙酸乙酯萃取。合并有机层，并用冰水洗涤，然后用盐水洗涤。分离有机相，用Na2SO4干燥，减压浓缩得到粗产品。将粗产品经过combi-flash色谱柱用CH2Cl2/MeOH纯化，精馏更纯的组分(通过TLC)，干燥后得到目标化合物，LC-MS和HPLC纯度>95％。
实施例84. 6-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-1-基)乙基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷
Figure BDA0003234735780001011
按步骤E制备。产率：38％(2步以上)，无色液体。LC-MS：99％,m/z＝273.2.1[M+H]+.1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.32(d,J＝8.93Hz,1H),7.26(d,J＝3.06Hz,1H),7.02(d,J＝2.32Hz,1H),6.75(dd,J＝2.38,8.86Hz,1H),6.30(d,J＝2.93Hz,1H),4.52(s,4H),4.04(t,J＝6.30Hz,2H),3.74(s,3H),3.17(s,4H),2.63-2.67(m,2H)。
实施例85. 6-(2-(5-氯-1H-吲哚-1-基)乙基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷
Figure BDA0003234735780001021
按步骤E制备。产率：25％(2步以上)，棕色液体。LC-MS：97.3％,m/z＝277.0[M+H]+ 1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.57(d,J＝1.96Hz,1H),7.46-7.49(m,2H),7.40J＝6.90Hz,1H),7.09-7.12(m,1H),6.40(D,J＝3.06Hz,2H),4.52(s,4H),4.08-4.11(m,2H),3.18(s,4H)。
实施例86.(R)-1-(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-1-基)-N，N-二甲基丙烷-2-胺
Figure BDA0003234735780001022
按步骤C制备。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.20(d,J＝8.8Hz,1H),6.95(d,J＝2.4Hz,1H),6.73(dd,J＝8.8Hz,J＝2.4Hz,1H),6.14(s,1H),4.29(dd,J＝4.8,14.4Hz,1H),4.06-3.99(m,1H),3.79(s,3H),3.25-3.10(m,1H),2.48(s,6H),2.42(d,J＝0.4Hz,3H),0.92(d,J＝6.4Hz,3H)。LCMS：247.1[M+H]+。
结果和讨论
通过比较DMT(1)与1-ME-DMT(27)和异DMT(2)的效果进行SAR研究。当DMT与目标受体结合时，它有可能作为氢键供体，而27和2则无法作为氢键供体。因此，这种潜在的氢键相互作用对于诱导可塑性的化合物可能不是关键的，因为虽然缺少吲哚N-H键，27和2将树突棘复杂性提高到与1相当的程度(图2)。
作为富电子和贫电子的DMT类似物，分别选择了5-MEO-DMT(28)和6-F-DMT(29)。化合物28促进齿状回中的神经细胞生成，减轻人类抑郁和焦虑的症状。预计化合物29不致幻，因为DMT类似物的氟化作用减弱了致幻潜力。异DMT类似物实施例5和13的表现与28和29(图3)相同，表明由于两种结构的同构性质，异DMT支架衍生物获得的与神经元生长有关的SAR数据可通过类比用于DMT支架衍生物。
用各种异DMT类似物确定精神塑化剂药效团的关键特征(图4)。去除异DMT上的碱胺以制备25产生了一种不促进树突发生的分子。此外，化合物31-异DMT的N，N-二甲基酰胺类似物-不促进神经元生长，证实了碱性氮对促进可塑性具有必要性的假说(图4A和4B)。通过一个碳原子(26)拓展芳环和胺之间的距离只能引起Nmax值的略微下降(图4B)。
芳香环的改性一般能很好地耐受(图4C)。将吲哚转化为苯并咪唑(22)、吡咯(23)，或咔唑(24)对这些分子促进神经元生长能力的影响最小。此外，吲哚2-和3-位的取代(分别为16和21)耐受性良好。总之，最小的精神塑化剂药效团似乎具有一个通过短连接物从碱性氮上分离出来的可修饰的芳香环。
DMTs和异DMTs苯环上的取代均影响致幻潜能。例如，用5-MEO-DMT(28)替代迷幻剂2,5-二甲氧基-4-甲基安非他明(DOM)用于大鼠以区分DOM和生理盐水，而6-MEO-DMT则没有。类似地，6-MEO-异DMT(5)替代致幻训练药物，而5-MEO-异DMT(实施例5)没有。因此，分别合成了被甲氧基(给电子；实施例3-6)、苄氧基(给电子，但需要空间位阻；实施例8-11)，或氟基团(吸电子；实施例12-15)(图5)取代的三个系列的类似物并进行了测试。不管取代基是什么，5位、6位和7位的取代都能很好地耐受。然而，4位的取代使得化合物不能增加树突棘的复杂性。即使是范德华半径很小的氟取代基(H和F分别为1.2和1.47)也不能耐受。
为了确定DMT和异DMT衍生物是否表现出精神可塑性效力方面的差异，进行了浓度-反应实验(图6)。异DMT类似物(2和实施例5)产生了与等位DMT类似的最大功效和相似效力(1和28)。此外，在1nM的低浓度下，它们能够增加树突棘复杂性。这些化合物显示出与氯胺酮相当的功效和效力，进一步强调了其作为抗抑郁药的潜力。最后，化合物实施例4被证明是一种特殊的精神塑形剂，由于其在药物鉴别和头部抽搐反应(HTR)试验中的低致幻潜力，因此非常重要(图8)。
DMT和其他迷幻化合物通过5-HT2A-相关过程促进增加树突棘复杂性、树突棘密度和突触形成。用5-HT2A拮抗剂预处理皮层培养物阻断5-MeO-DMT(28)促进树突生长的能力(图7)。重要地是，在这些条件下，异DMTs的精神塑形作用也被阻断，表明5-HT2A受体参与其作用机制(图7)。
致幻潜能.致幻化合物5-MEO-DMT(28)产生一种强劲的、剂量相关的HTR，这种HTR在雌性小鼠中更大。然而，等位化合物6-MeO-异DMT(实施例5)的效力明显更低(图8)。根据药物鉴别数据，6-MEO-DMT(30)没有产生HTR。最后，强效塑性促进化合物(实施例4、实施例59和实施例60)不产生任何HTR(图8和图9)，表明致幻潜能与精神可随性可以分离。
致幻剂(如LSD和5-MEO-DMT)在激动模式下激活5HT2A传感器分析，但其非致幻同源物(利苏列德(LIS)和6-MEO-DMT)不行(图10)。此外，在动物(例如，人类)中致幻的化合物，例如5-MEO-DMT、LSD、DMT、DOI，在激动模式下激活5HT2A传感器分析，而在动物(例如，人类)中不致幻的化合物，例如6-MEO-DMT、LIS、6-F-DET、L-MDMA、R-MDMA、酮色林、BOL148，在激动模式下不激活5HT2A传感器分析(图11，化合物10μM)。在一些实施方案中，本发明化合物的致幻潜能在体外测定。在一些实施方案中，本发明化合物的致幻潜能用5HT2A传感器分析测定。在一些实施例中，所述5HT2A传感器分析在激动剂模式或拮抗剂模式下。在一些实施例中，所述5HT2A传感器分析在激动剂模式下。在一些实施方案中，在激动剂模式下不激活传感器的本发明化合物具有非致幻潜力。在一些实施方案中，在激动剂模式下不激活传感器的本发明化合物是非致幻化合物。
在一些实施方案中，在激动剂模式下评估的化合物的致幻潜力如表1所示。
表1
Figure BDA0003234735780001041
Figure BDA0003234735780001051
A：在激动剂模式下激活5HT2A传感器分析；B：在激动剂模式下不激活5HT2A传感器分析。百分比与阳性对照(激动剂模式下100uM的5-HT)相关。产生的响应>15％的化合物被认为在激动剂模式下激活传感器。
此外，5HT2A传感器分析在拮抗剂模式下运行时(图12A和图12B)，非致幻化合物(如利修来得和6-MeO-DMT)与5-HT竞争。此外，在动物(例如，人类)中不致幻的化合物，例如6-F-DET、酮色林、BOL148，与在拮抗剂模式下传感器分析中与5HT2A结合的5HT竞争(图13，化合物浓度为10μM下)。在一些实施方案中，阻止5-HT与5HT2A结合的本发明化合物。在一些实施例中，所述5HT2A传感器分析为拮抗剂模式。在一些实施方案中，阻止5-HT与5HT2A结合并具有非致幻潜力的本发明化合物。在一些实施方案中，阻止5-HT与5HT2A结合并且非致幻的本发明化合物。在一些实施方案中，在拮抗剂模式下阻止5-HT与5HT2A结合的本发明化合物具有非致幻潜力。在一些实施方案中，在拮抗剂模式下阻止5-HT结合的本发明化合物是非致幻化合物。在一些实施方案中，在拮抗剂模式下抑制传感器分析响应的本发明化合物具有非致幻潜力。在一些实施方案中，在拮抗剂模式下抑制传感器测定响应的本发明化合物是非致幻化合物。
在一些实施方案中，激动剂模式传感器分析的结果表明，本发明化合物是5-HT2A受体的非致幻配体。在一些实施方案中，拮抗剂模式传感器分析的结果表明，本发明化合物是5-HT2A受体的非致幻配体。在一些实施方案中，激动剂模式和拮抗剂模式传感器分析的结果共同表明，本发明化合物是5-HT2A受体的非致幻配体。
在一些实施方案中，在拮抗剂模式下评估的化合物的致幻潜力如表2所示。
表2
Figure BDA0003234735780001061
A：5HT响应抑制>100％；B：5HT响应抑制75％～100％；5HT响应抑制<75％。百分比与阳性对照(拮抗剂模式下100nM的5-HT)有关。
钙通量测定.钙二级信使通路。钙No WashPLUS测定通过活细胞非成像分析形式的Gq次级信使信号监测GPCR(例如5HT2A)的激活。用装载钙灵敏染料的细胞监测钙在
Figure BDA0003234735780001071
细胞系和其他细胞系中的新陈代谢，稳定表达Gq-偶合的GPCRs(例如5HT2A)。化合物激活GPCR(如5HT2A)致使细胞内储存的钙被释放，且实时测得的染料荧光增强。在一些实施方案中，本发明化合物调节5-HT2A功能的能力通过钙通量测定法进行测定。在一些实施方案中，本发明化合物激活钙通量测定。在一些实施方案中，钙通量测定的激活表明本发明化合物调节5-HT2A功能。
在一些实施方案中，本发明化合物调节5-HT2A功能的能力根据钙通量测定结果(表3)进行评估。
表3
Figure BDA0003234735780001072
A：>10μM；B：<10μM。
强制游泳试验.由于大脑前部皮层结构可塑性的增加介导氯胺酮的持续(>24小时)类抗抑郁作用，并在5-HT2A激动剂的治疗作用中发挥作用，对异DMT类似物对强迫游泳试验(FST)行为的影响(图14A和图14B)进行评价。首先，预测试以诱导抑郁表型。预测试后24h施用化合物，给药后24h和7d进行FST。阳性对照(氯胺酮)和实施例59在给药24小时后明显减少了固定性(图14A vs.图14B)。
神经突起生长试验.神经突起生长模式的改变与神经退行性疾病以及创伤有关。能够积极影响神经细胞发生的新化合物的发现对于开发神经疾病的新疗法具有重要意义。用基于图像的自动分析法测量大鼠皮层神经元的突起生长，以确定本发明化合物的神经可塑性效应。在一些实施方案中，本发明化合物增加了神经突起外生的模式。在一些实施方案中，相比于对照，本发明化合物增加了神经轴突平均长度。在一些实施方案中，相比于对照，本发明化合物增加了神经轴突分支点。在一些实施方案中，相比于对照，本发明化合物增加了神经轴突分支点和神经轴突平均长度。
在一些实施方案中，化合物的塑性潜能如表4所示。
表4
Figure BDA0003234735780001081
Figure BDA0003234735780001091
A：相比于控制DMSO，增加>3倍；B：相比于控制DMSO，增加1.5～3倍；C：相比于控制DMSO，增长＜1.5倍。
测试
树突发生试验：历史证明，在识别具有新作用机制的药物方面，表型筛选比基于靶点的方法更为成功。在建立了一种简单而稳健的评估异DMT类似物的方法后，接下来测试其在皮层神经元培养中使用表型分析来增加树突棘复杂性的能力。治疗后，神经元被固定，并使用抗MAP2(定位于神经元的躯体软骨室细胞骨架蛋白)的抗体进行目测观察。然后进行Sholl分析，并用最大交叉数(Nmax)作为树突棘复杂度的定量度量。对于特定化合物之间的统计比较，比较原始Nmax值。通过将载体(DMSO)和阳性对照(氯胺酮)的Nmax值分别设置为0％和100％来确定疗效百分比。
动物.对于树突发生实验，定时怀孕SD鼠购于查尔斯河实验室(马萨诸塞州威尔明顿)。对于头抽搐反应试验，雄性和雌性C57BL/6J小鼠来自杰克逊实验室(萨克拉门托，加利福尼亚州)。每组小鼠4-5只(同性)，置于控温控湿的房间，并维持12h的光/暗循环。实验过程中时，动物的体重为17-30g。所有涉及啮齿动物的实验程序均经加州大学戴维斯分校机构动物护理和使用委员会(IACUC)批准，并遵守《美国国立卫生研究院实验动物护理和使用指南》中所述的原则。加州大学戴维斯分校和加州大学旧金山分校获得国际实验动物护理协会(AAALAC)的认证。
树突发生-Sholl分析.树突状发生实验是按照先前公布的方法进行的，但有些微小修改。神经元以15000细胞/孔的密度种在96孔板(每孔200μL培养基)中含有含有1％青霉素链霉素、10％热灭活胎牛血清和0.5mM谷氨酰胺的神经基底(生命技术)。24小时后，用含1x B27补充剂(生命技术)，1％青霉素-链霉素，0.5mM谷氨酰胺和12.5μM谷氨酸盐的神经基底培养基更新培养基。体外培养3天后(DIV3)，用化合物处理细胞。除非另有说明，树突发生试验中所有测试的化合物均为10μM。这些化合物的DMSO原液首先用神经基底稀释100倍，然后在每个孔中再稀释10倍(总稀释度＝1:1000；0.1％的DMSO浓度)。治疗是随机的。1小时后，去除培养基，用新的神经基底培养基替换，所述培养基含有1x B27补充剂，1％青霉素-链霉素，0.5mM谷氨酰胺和12.5μM谷氨酸盐。这些细胞继续生长71小时。然后通过去除80％培养基，用相当于孔工作体积50％体积的4％多聚甲醛水溶液(阿尔法·埃萨尔)替代，以固定神经元。然后，将细胞在室温下孵育20分钟，然后吸出固定剂，每个孔用DPBS冲洗两次。用含0.2％Triton X-100(赛默飞)的DPBS在室温下透化处理细胞20分钟，不摇晃。用含2％牛血清白蛋白(BSA)的抗体稀释缓冲液(ADB)在室温下封闭培养板1h。然后，在4℃下，将含有鸡抗MAP2抗体(1:10,000；EnCor,CPCA-MAP2)的ADB的培养板缓慢摇晃孵育过夜。第二天，培养板用DPBS洗涤三次，用2％ADB/DPBS洗涤一次。培养板在含有与抗鸡IgG抗体耦合的AlexaFluor 488(生命技术)的ADB中在室温下孵育一小时，并用DPBS洗涤5次。最后一次洗涤后，向每个孔中添加100μLDPBS，并ImageXpress Micro XL高含量筛选系统(分子器件，加利福尼亚州桑尼维尔)在上成像，20x物镜。使用ImageJ Fiji(版本1.51W)对图像进行分析。首先，将对应于每个处理的图像分类到单独的文件夹中，然后进行盲法数据分析。用培养板对照(阳性和阴性)确保分析正常工作，同时目视确定普遍适用于剩余随机图像的亮度/对比度和阈值的适当数值。接下来，应用亮度/对比度设置，并使用矩形选择工具选择每个图像大约1-2个单独的锥体样神经元(即，没有双极神经元)，并将其保存为单独的文件。选择的神经元不与其他细胞广泛重叠，也不延伸到视野之外。然后将阈值设置应用于各个图像。用画笔刷工具消除源自相邻神经元的伪影和树突突起(cleanup phaseNext，点工具用于选择神经元的中心，并使用以下Sholl分析批处理宏保存和处理图像(表5)：
运行(“sholl分析...”，“开始＝0结束＝NaN半径_步骤＝2#_样品＝1积分＝平均包围＝1#_初选＝4推断拟合线性多项式＝[最佳拟合度]最半对数正规化子＝面积创建背景＝228保存”)；
Sholl分析圆半径＝2像素增量＝0.67μm。所有的图像都由一个不了解治疗条件的实验者拍摄和分析。每个不同半径处每个神经元的交叉数取平均值，以生成每个处理的平均Sholl图。Nmax值仅通过确定每个图的最大值来确定。对于每一个处理，神经元选自2个板上至少6个孔(9个位点/孔×3个孔/板×2个板)。用从独立怀孕母鼠获得的神经元制备每个培养板。
表5 Sholls疗效
Figure BDA0003234735780001111
Figure BDA0003234735780001121
酮色林阻断实验.对于酮色林阻断实验(图7)，采用了一种稍作改进的方法。在DIV3，首先用酮色林处理神经元(10μM)1h，然后与药物(1μM)和酮色林(10μM)(DMSO最终浓度＝0.2％)共孵育1h。1小时后，去除培养基，用新的神经基底培养基替换，所述培养基含有1x B27补充剂，1％青霉素-链霉素，0.5mM谷氨酰胺和12.5μM谷氨酸盐。在固定、染色和成像之前，细胞继续生长71小时。
神经突起生长试验.从胎龄18天的大鼠中分离鼠皮层神经元(20,000个/孔)，并培养在neurobasal培养基(+B27)中。将培养的细胞种在96个孔板中(避开外孔)。在DIV4，用化合物或对照物(10μM)处理神经元1h，然后将化合物完全洗去。在DIV7，分析神经元。每组实验有三个平行组。通过分析以下参数来测量神经突起的生长：细胞体数、神经突起总长度(像素)、根数、节段、肢数和结节点。用抗β-III-微管蛋白的免疫细胞化学方法分析神经元突起生长模式的变化。用赛默飞的CellInsight CX7获取图片，并使用其软件进行分析。设备生成的结果是最大轴突长度、末端数、根数、树突分支点和总轴突长度。结果与DMSO对照相比较，表明神经元生长的折叠性变化。
5HT2A传感器分析.HEK293T(ATCC)5HT2A传感器稳定系(Slink1.3s)通过HIV-EF1-Slink1.3慢病毒转导而来，并从单个菌落繁殖。慢病毒是用第二代慢病毒质粒pHIV-EF1-1.3、pHCMV-G和pCMV-deltaR8.2产生的。
为了筛选41种化合物，在成像前24小时，将Slight1.3S细胞以40000的密度种在96孔板中。在成像当天，将溶解在DMSO中的化合物从100mM原液稀释至1mM、100μM和1μM的工作浓度，DMSO浓度为1％。成像前，在DMEM(Gibco)中生长的细胞用HBSS(Gibco)洗涤两次，在最终洗涤后，在激动剂模式下，将180L HBSS或在拮抗剂模式下，将160L HBSS加入到每个孔中。在激动剂模式下，分别在向含有180μL HBSS孔中加入20μL化合物工作溶液前后拍摄照片。这产生的最终化合物浓度为100μM，10μM和100nM，DMSO浓度为0.1％。在拮抗剂模式下，分别在加入20μL 900nM 5-HT前后拍摄照片，然后在加入20μL化合物工作溶液后再次拍摄，产生的5-HT最终浓度为100nM，化合物浓度为100μM，10μM，100nM，DMSO浓度为0.1％。每种化合物在每种浓度(100μM、10μM和100nM)下测试三次(3个孔)。另外，在每个培养板内，还分别对100nM5HT和0.1％DMSO对照进行成像。
成像采用徕卡DMi8倒置显微镜，40倍物镜，FITC预置，激发波长460nm，发射波长512-542nm。对于每个孔，使用自适应聚焦控制装置对5HT2A传感器所针对的细胞膜进行自动聚焦，并对孔内不同区域拍摄5张图像，每幅图像用2x2装箱处理。
对于数据处理，使用MATLAB编写的自定义算法对每张图像中的膜进行分割和分析，生成单个原始荧光强度值。对于每一个孔，取5幅图像生成的5个原始荧光强度值的平均值，荧光强度(dFF)的变化计算公式如下：
dFF＝(Fsat–Fapo)/Fapo
在激动剂和拮抗剂两种模式下，HBSS中添加化合物前的荧光强度值仅用作Fapo值，而添加化合物后的荧光强度值用作Fsat值。
对于激动剂模式，数据是相对于5HT的活化百分比，其中0是DMSO孔的平均值，100是100μM5HT孔的平均值。对于拮抗剂模式，灭活值计算公式如下：
灭活值＝(dFFF(化合物+5HT)–dFF(5HT))/dFF(5HT)
钙二级信使通路.根据标准程序从冷冻库中扩增细胞系。将总体积为20μL的细胞接种到壁黑、底透明、聚D-赖氨酸包覆的384孔微孔板中，并在测试前，在37℃下孵育适当时间。在1x染料装载缓冲液中进行分析，该缓冲液为含有1x染料、1x添加剂A和2.5mM丙磺舒的HBSS/20mM Hepes。Probenicid是新鲜制备的。在测试之前，细胞装载染料。从细胞中吸取培养基，用20μL染料负载缓冲液代替。细胞在37℃下孵育30-60分钟。
为了测定激动剂，将细胞与样品一起孵育以诱导反应。装载染料后，将细胞从孵育箱中除去，并添加10μL HBSS/20mM Hepes。在进行激动剂剂量曲线以确定后续拮抗剂分析的EC80时，缓冲液中包括3x载体。细胞在室温下黑暗中孵育30分钟，以平衡平板温度。对样品溶液进行中等稀释，在测试缓冲液中产生4X样品。在FLIPR Tetra(MDS)上测量化合物激动剂活性。检测钙流动2min，并在5s内向实验中加入10μL HBSS/20mM Hepes的4x样品。
用CBIS数据分析组件(化学创新，CA)分析化合物活性。对于激动剂模式试验，使用以下公式计算活性百分比：
％活性＝100％x(测试样本的平均RFU-载体对照的平均RFU)/(平均MAX RFU对照配体-载体对照的平均RFU)。
头部抽搐反应实验.小鼠(9～10周龄)腹腔注射化合物(注射量5ml/kg)，置于空笼内，拍摄20min。在实验之间用70％乙醇清洗笼舍。由两名对治疗条件不知情的受过训练的观察者对每段视频中头部抽搐次数进行评分(男性和女性的皮尔逊相关系数分别为0.91和0.99)，并对这些结果取平均值。
强迫游泳试验(FST).雄性C57/BL6J小鼠(实验时为9-10周龄)购自Jackson实验室，按照IACUC批准的方案，将4-5只小鼠/笼饲养在UCD生态缸内。在活体动物饲养1周后，雄性实验者连续3天处理每只小鼠约1分钟，直至第一次FST。所有实验都是由同一个男实验者进行操作。在FST实验期间，小鼠在40cm高、直径20cm，水位30cm的透明有机玻璃圆柱体中游泳6分钟。每只老鼠都用淡水。在对实验者进行处理和习惯化后，药瘾小鼠首先进行预试游泳，以便在随后的FST过程中更可靠地诱导抑郁表型。在预试验后，确定所有小鼠的不动值，并将小鼠随机分配到治疗组，以产生具有相似平均不动值的组，用于以下两个FST疗程。第二天，动物腹腔注射实验化合物(20mg/kg)，阳性对照(氯胺酮，3mg/kg)，或载体(生理盐水)。这些动物在注射后30分钟接受FST，然后返回其笼中。所有的FTS均在上午8点到下午1点之间进行。录像记录实验并离线手动评分。在6分钟试验的最后4分钟内，对不动时间进行评分，不动时间定义为被动漂浮或保持不动，除了保持小鼠头部露出水面所需的活动外，不动时间不动。
统计分析.治疗是随机的，由对治疗条件不知情的实验者进行数据分析。用GraphPad Prism(版本8.1.2)进行统计分析。所用的具体测试，F-统计、自由度和主效应P值在适当的地方显示在图例中。所有的比较都是在进行每个实验之前计划好的。对于树突发生实验，Dunnett的事后检验的单因素方差分析被认为是最合适的。氯胺酮作为阳性对照，以确保检测正常进行。
尽管为了清楚理解的目的已经通过说明和实施例详细地描述了前述发明，但是本领域技术人员将理解，可以在所附权利要求的范围内实施某些改变和修改。另外，本文提供的每篇参考文献通过引用整体并入，其程度如同每篇参考文献通过引用单独并入。在本申请与本文提供的参考文献之间存在冲突的情况下，以本申请为准。

Claims (56)

1.一种式I化合物或其药学上可接受的盐及异构体：
Figure FDA0003234735770000011
其特征在于：
X是CR3；
R1a和R1b各自独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、或C4-14烷基-环烷基；
R1c为C1-6烷基、C3-8环烷基、或C4-14烷基-环烷基；
或者，R1a，R1b和R1c中的两个与它们所连的原子结合形成C3-12杂环烷基；
R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷基胺、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、–OR8a、-NO2、-CN、-C(O)R8b、-C(O)OR8b、-OC(O)R8b、-OC(O)OR8b、-N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)R8c、-C(O)N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)OR8c、-OC(O)N(R8bR8c),-N(R8b)C(O)N(R8cR8d),-C(O)C(O)N(R8bR8c)、-S(O2)R8b、-S(O)2N(R8bR8c)、C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基、或C4-16烷基杂芳基；
R8a为C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基、或C4-16烷基-杂芳基；
R8b、R8c和R8d各自独立地为H或C1-6烷基；
或者，R1a、R1b或R1c中的一个与R2结合形成C5-12杂环烷基；
或者，R2和R3与它们各自相连的原子结合形成C4-8环烷基、C4-10杂环烷基，或C6-12芳基；
或者，R4和R5、R5和R6，或R6和R7与它们各自相连的原子结合形成C4-6环烷基、C4-6杂环烷基、C6-12芳基，或C5-10杂芳基，和
L是C1-6亚烷基，
其中，当R1a、R1b和R1c各自为Me，L为亚甲基，X为CR3，和R2、R3、R4、R5、R6和R7均为氢，那么化合物是
Figure FDA0003234735770000021
以及
其中所述化合物不是
Figure FDA0003234735770000022
以及
Figure FDA0003234735770000023
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
X是CR3；
R2和R3各自独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷基胺、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、–OR8a、-NO2、-CN、-C(O)R8b、-C(O)OR8b、-OC(O)R8b、-OC(O)OR8b、-N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)R8c、-C(O)N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)OR8c、-OC(O)N(R8bR8c),-N(R8b)C(O)N(R8cR8d),-C(O)C(O)N(R8bR8c)、-S(O2)R8b、-S(O)2N(R8bR8c)、C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基、或C4-16烷基杂芳基；
R8a为C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基、或C4-16烷基-杂芳基；和
R8b、R8c和R8d各自独立地为H或C1-6烷基；
其中，当R1a、R1b和R1c各自为Me，L为亚甲基，和R2、R3、R3、R4、R5、R6和R7均为氢，那么化合物是
Figure FDA0003234735770000024
3.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式I化合物具有以下结构：
Figure FDA0003234735770000031
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
R1a、R1b和R1c各自独立地为C1-6烷基、C3-8环烷基、或C4-14烷基-环烷基；
或者，R1a，R1b和R1c中的两个与它们所连的原子结合形成C3-12杂环烷基；
R2、R3、R4、R6和R7各自独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷基胺、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、–OR8a、-NO2、-CN、-C(O)R8b、-C(O)OR8b、-OC(O)R8b、-OC(O)OR8b、-N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)R8c、-C(O)N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)OR8c、-OC(O)N(R8bR8c),-N(R8b)C(O)N(R8cR8d),-C(O)C(O)N(R8bR8c)、-S(O2)R8b、-S(O)2N(R8bR8c)、C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基、或C4-16烷基杂芳基；
R5为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷基胺、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、–OR8a、-NO2、-CN、-C(O)R8b、-C(O)OR8b、-OC(O)R8b、-OC(O)OR8b、-N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)R8c、-C(O)N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)OR8c、-OC(O)N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)N(R8cR8d),-C(O)C(O)N(R8bR8c)、-S(O2)R8b、-S(O)2N(R8bR8c)、C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基、或C4-16烷基-杂芳基；
R8a为C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基、或C4-16烷基-杂芳基；和
R8b、R8c和R8d各自独立地为H或C1-6烷基；
或者，R4和R5、R5和R6，或R6和R7与它们各自相连的原子结合形成C4-6环烷基、C4-6杂环烷基、C6-12芳基，或C5-10杂芳基。
5.如权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
R1a和R1b各自独立地为氢或C1-6烷基；
R1c为C1-6烷基；
R2和R3各自独立地为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素，或-C(O)C(O)N(R8bR8c)；
R4、R5、R6和R7各自独立地为氢、C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基，或–OR8a，其中，R4、R5、R6和R7中至少一个不是H；和R8a为C7-18烷基-芳基；
或者，R5和R6与它们各自相连的原子结合形成C4-6杂环烷基。
6.如权利要求1-3或5中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，
R1a和R1b各自独立地为氢或甲基；和
R1c是甲基；
或者，R1a、R1b和R1c中的两个与它们所连的原子结合形成C3-8杂环烷基。
7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，
R1a、R1b和R1c各自为Me；
或者，R1a、R1b和R1c中的两个与它们所连的原子结合形成C3-8杂环烷基。
8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，R2为氢、C1-6烷基、卤素或C1-6烷氧基。
9.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，R2为氢、Me、F或-OMe。
10.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，R3为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素，或-C(O)C(O)N(R8bR8c)；和
R8b和R8c各自独立地为H或C1-6烷基。
11.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，R3为氢、Me、F、-OMe或-C(O)C(O)NMe2。
12.如权利要求1-11中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式I化合物具有以下结构：
Figure FDA0003234735770000051
13.如权利要求1-11中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式I化合物具有以下结构：
Figure FDA0003234735770000052
14.如权利要求1-11中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式I化合物具有以下结构：
Figure FDA0003234735770000053
15.如权利要求1-12或14中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式I化合物具有以下结构：
Figure FDA0003234735770000054
16.如权利要求1-11、13或14中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式I化合物具有以下结构：
Figure FDA0003234735770000055
17.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1a和R1b与它们所连的原子结合形成C3-8杂环烷基。
18.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1a和R1c与它们所连的原子结合形成C5-8杂环烷基。
19.如权利要求1-18中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，R4、R5、R6和R7各自独立地为氢、C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、–OR8a、-NO2、-CN、C3-8环烷基，或C3-14烷基-环烷基；
或者，R4和R5、R5和R6，或R6和R7与它们各自相连的原子结合形成C5-6杂环烷基；和
R8a为C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C7-18烷基-芳基，或C4-16烷基-杂芳基。
20.如权利要求1-19中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，R4、R5、R6和R7各自独立地为H、C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR8a或者-NO2；
或者，R4和R5、R5和R6，或R6和R7与它们各自相连的原子结合形成C5杂环烷基；和R8a为C7-18烷基-芳基。
21.如权利要求1-19中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，
R4、R6和R7各自独立地为H、C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR8a或者-NO2；
R5为C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR8a或者-NO2；
或者，R4和R5、R5和R6，或R6和R7与它们各自相连的原子结合形成C5杂环烷基；和R8a为C7-18烷基-芳基。
22.如权利要求1-20中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，R4、R5、R6和R7各自独立地为氢H、Me、F、Cl、Br、-OMe、-OCF3、-O-CH2-苯基或-NO2；
或者，R5和R6与它们所连的原子结合形成1,3-间二氧杂环戊烯环或1,4-二氧六环。
23.如权利要求1-22中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，R4、R6和R7各自为氢；和
R5为Me、F、Cl、Br、-OMe、-CF3、-OCF3、-O-苄基或-NO2。
24.如权利要求1-22中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，R5为Me、F、Cl、Br、-OMe、-CF3、-OCF3、-O-苄基或-NO2；和
R6和R7各自独立地为氢、Me、F、Cl、Br、-OMe、-OCF3、-O-CH2-苯基或-NO2，其中，R6和R7中至少一个不是氢。
25.如权利要求1-2中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，X是CR3；
R1a和R1b各自为Me；
R1c为Me、Et或Pr；
R2为H、Me、-OMe、F或-C(O)-C(O)N(Me)2；
R3为H、Me、-OMe、F或-C(O)-C(O)N(Me)2；和
R4、R5、R6和R7各自独立地为H、Me、-F、-Cl、-Br、-NO2、-OMe、-CF3、-OCF3或-O-苄基；
或者，R5和R6结合形成1,3-间二氧杂环戊烯环或1,4-二氧六环。
26.如权利要求1-2或25所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，X是CR3；
R1a和R1b各自为Me；
R1c为Me、Et或Pr；
R2为H、Me、-F、-OMe；
R3为H、Me、-F、-OMe或-C(O)-C(O)N(Me)2；
R4为H、Me、-F、-OMe或-O-苄基；
R5为H、Me、-F、-Cl、-Br、-OMe、-CF3、-OCF3或-O-苄基；
R6为H、Me、-F、-NO2、-OMe、-OCF3或-O-苄基；
或者，R5和R6结合形成1,3-间二氧杂环戊烯环或1,4-二氧六环；和
R7为H、Me、-F、-OMe或-O-苄基。
27.如权利要求1-26中任一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物为
Figure FDA0003234735770000071
Figure FDA0003234735770000081
Figure FDA0003234735770000082
或者
Figure FDA0003234735770000083
或其药学上可接受的盐。
28.如权利要求1-26中任一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物为
Figure FDA0003234735770000084
Figure FDA0003234735770000091
Figure FDA0003234735770000092
或者
Figure FDA0003234735770000093
或其药学上可接受的盐。
29.如权利要求1-26中任一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物为
Figure FDA0003234735770000094
Figure FDA0003234735770000101
Figure FDA0003234735770000111
Figure FDA0003234735770000112
或者
Figure FDA0003234735770000113
或其药学上可接受的盐。
30.如权利要求1-29中任一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物是包含富马酸的盐或药学上可接受的盐。
31.一种式II化合物或其药学上可接受的盐及其异构体：
Figure FDA0003234735770000114
其中：
X是CR3；
R1a和R1b各自独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、或C4-14烷基-环烷基；
或者，R1a和R1b与它们所连的原子结合形成C3-12杂环烷基；
R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷基胺、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、–OR8a、-NO2、-CN、-C(O)R8b、-C(O)OR8b、-OC(O)R8b、-OC(O)OR8b、-N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)R8c、-C(O)N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)OR8c、-OC(O)N(R8bR8c),-N(R8b)C(O)N(R8cR8d),-C(O)C(O)N(R8bR8c)、-S(O2)R8b、-S(O)2N(R8bR8c)、C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基、或C4-16烷基杂芳基；
R8a为C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基、或C4-16烷基-杂芳基；
R8b、R8c和R8d各自独立地为H或C1-6烷基；
或者，R1a或R1b中的一个与R2结合形成C5-12杂环烷基；
或者，R2和R3与它们各自相连的原子结合形成C4-8环烷基、C4-10杂环烷基，或C6-12芳基；
或者，R4和R5、R5和R6，或R6和R7与它们各自相连的原子结合形成C4-6环烷基、C4-6杂环烷基、C6-12芳基，或C5-10杂芳基；和
L是C1-6亚烷基，
其中，当R1a和R1b均为Me，L为亚甲基时，那么R2、R3、R4、R5、R6和R7中至少一个不是氢，并且化合物不是：
Figure FDA0003234735770000121
其中，当R1a和R1b均为Me，L为亚乙基，X是CR3，则R2、R3、R4、R5、R6和R7中至少一个不是氢；
其中，当R1c为氢，和R5为Br、Cl、F、-NH2、-NO2、或C1-3烷氧基，那么R2、R3、R4、R6或R7中至少一个不是氢；和
其中，当R1c为氢和R5为F，则R2、R3、R4、R6或R7中至少一个不是氢和R6不是F。
32.如权利要求31所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式II化合物具有以下结构：
Figure FDA0003234735770000131
33.如权利要求31或32所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式II化合物具有以下结构：
Figure FDA0003234735770000132
34.如权利要求31-33中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，R2、R3、R4、R5、R6和R7中至少一个不是H。
35.如权利要求31-34中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，R4、R5、R6和R7各自独立地为氢、C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、–OR8a、-NO2、-CN、C3-8环烷基，或C3-14烷基-环烷基；
或者，R4和R5、R5和R6，或R6和R7与它们各自相连的原子结合形成C5-6杂环烷基；和
R8a为C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C7-18烷基-芳基，或C4-16烷基-杂芳基。
36.如权利要求31-35中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，R4、R5、R6和R7各自独立地为H、C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR8a或者-NO2；
或者，R4和R5、R5和R6，或R6和R7与它们各自相连的原子结合形成C5杂环烷基；和R8a为C7-18烷基-芳基。
37.如权利要求31-36中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，R4、R5、R6和R7各自独立地为氢、F、Cl、-OMe、-OCF3或-O-苄基；
或者，R5和R6与它们所连的原子结合形成1,3-间二氧杂环戊烯环或1,4-二氧六环。
38.如权利要求31-37中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，R5为F、Cl、-OMe,-OCF3或-O-苄基；
或者，R5和R6与它们所连的原子结合形成1,3-间二氧杂环戊烯环或1,4-二氧六环。
39.如权利要求31-37中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，R5为F、Cl、-OMe,-OCF3或-O-苄基；R6和R7各自独立地为氢、F、Cl、-OMe、-OCF3或-O-苄基，其中，R6和R7中至少一个不是氢；
或者，R5和R6与它们所连的原子结合形成1,3-间二氧杂环戊烯环或1,4-二氧六环。
40.如权利要求31-37中任一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物为
Figure FDA0003234735770000141
Figure FDA0003234735770000142
或其药学上可接受的盐。
41.如权利要求31-39中任一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物为
Figure FDA0003234735770000151
或者
Figure FDA0003234735770000152
或其药学上可接受的盐。
42.如权利要求31-39中任一项所述的化合物，其特征在于，R1a和R1b与它们所连的原子结合形成C3-8杂环烷基。
43.如权利要求31-39或42中任一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物为
Figure FDA0003234735770000153
或者
Figure FDA0003234735770000154
或其药学上可接受的盐。
44.如权利要求31-37中任一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物为
Figure FDA0003234735770000155
Figure FDA0003234735770000161
Figure FDA0003234735770000162
或者
Figure FDA0003234735770000163
或其药学上可接受的盐。
45.如权利要求31-44中任一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物是包含富马酸的盐或药学上可接受的盐。
46.一种药物组合物，包括如权利要求1-45中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
47.一种用于增加神经元可塑性的方法，包括使神经元细胞与式I化合物或其药学上可接受的盐接触，其剂量足以增加神经元细胞的神经元可塑性：
Figure FDA0003234735770000171
其中：
X是N或CR3；
R1a、R1b和R1c各自独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基，或C4-14烷基-环烷基；
或者，R1a，R1b和R1c中的两个与它们所连的原子结合形成C3-12杂环烷基；
R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷基胺、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、–OR8a、-NO2、-CN、-C(O)R8b、-C(O)OR8b、-OC(O)R8b、-OC(O)OR8b、-N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)R8c、-C(O)N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)OR8c、-OC(O)N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)N(R8cR8d)、-C(O)C(O)N(R8bR8c)、-S(O2)R8b、-S(O)2N(R8bR8c)、C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基、或C4-16烷基杂芳基；
R8a为C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基、或C4-16烷基-杂芳基；
R8b、R8c和R8d各自独立地为H或C1-6烷基；
或者，R1a、R1b或R1c中的一个与R2结合形成C5-12杂环烷基；
或者，R2和R3与它们各自相连的原子结合形成C4-8环烷基、C4-10杂环烷基，或C6-12芳基；
或者，R4和R5、R5和R6，或R6和R7与它们各自相连的原子结合形成C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、C6-12芳基，或C5-10杂芳基；和L是C1-6亚烷基。
48.一种治疗脑疾病的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐，从而治疗脑疾病：
Figure FDA0003234735770000181
其中：
X是N或CR3；
R1a、R1b和R1c各自独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基，或C4-14烷基-环烷基；
或者，R1a，R1b和R1c中的两个与它们所连的原子结合形成C3-12杂环烷基；
R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷基胺、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、–OR8a、-NO2、-CN、-C(O)R8b、-C(O)OR8b、-OC(O)R8b、-OC(O)OR8b、-N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)R8c、-C(O)N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)OR8c、-OC(O)N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)N(R8cR8d)、-C(O)C(O)N(R8bR8c)、-S(O2)R8b、-S(O)2N(R8bR8c)、C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基、或C4-16烷基杂芳基；
R8a为C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基、或C4-16烷基-杂芳基；
R8b、R8c和R8d各自独立地为H或C1-6烷基；
或者，R1a、R1b或R1c中的一个与R2结合形成C5-12杂环烷基；
或者，R2和R3与它们各自相连的原子结合形成C4-8环烷基、C4-10杂环烷基，或C6-12芳基；
或者，R4和R5、R5和R6，或R6和R7与它们各自相连的原子结合形成C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、C6-12芳基，或C5-10杂芳基；和L是C1-6亚烷基。
49.如权利要求48所述的方法，其特征在于，所述脑疾病为神经退行性疾病、阿尔茨海默病或帕金森病。
50.如权利要求48所述的方法，其特征在于，所述脑疾病为心理障碍、抑郁、成瘾、焦虑或创伤后应激障碍。
51.如权利要求50所述的方法，其特征在于，所述脑疾病为抑郁。
52.如权利要求50所述的方法，其特征在于，所述脑疾病为成瘾。
53.如权利要求48所述的方法，其特征在于，所述脑疾病为抗治疗性抑郁症、自杀意念、重度抑郁症、双相情感障碍、精神分裂症或药物使用障碍。
54.如权利要求48所述的方法，其特征在于，所述脑疾病为中风或创伤性脑损伤。
55.如权利要求48-54中任一项所述的方法，其特征在于，包括施用一种或多种额外的治疗剂，所述治疗剂是锂，奥氮平(Zyprexa)、奎硫平(Seroquel)、利培酮(Risperdal)、阿立哌唑(Abilify)、齐拉西酮(Geodon)、氯氮平(Clozaril)、二氢苯丙氨酸钠(Depakote)、拉莫三嗪(Lamictal)、丙戊酸钠(Depakene)、卡马西平(Equetro)、托吡酯(Topamax)、左旋米那西普拉(Fetzima)、度洛西汀(Cymbalta,Yentreve)、文拉法辛(Effexor)、西酞普兰(Celexa)、氟伏沙明(Luvox)、艾司西酞普兰(Lexapro)、氟西汀(Prozac)、帕罗西汀(Paxil)、舍曲林(zolot)、氯米帕明(Anafranil)、阿米替林(Elavil)、地昔帕明(norpramine)、丙咪嗪(Tofranil)、去甲替林(Pamelor)、苯乙嗪(Nardil)、曲尼赛丙胺(Parnate)、地西泮(Valium)、阿普唑仑(Xanax)或氯硝西泮(Klonopin)。
56.一种提高神经营养因子的翻译、转录或分泌中至少一种的方法，包括使神经元细胞与式I化合物接触或其药学上可接受的盐，其剂量足以增加神经元细胞的神经元可塑性：
Figure FDA0003234735770000191
其中：
X是N或CR3；
R1a、R1b和R1c各自独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基，或C4-14烷基-环烷基；
或者，R1a，R1b和R1c中的两个与它们所连的原子结合形成C3-12杂环烷基；
R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷基胺、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、–OR8a、-NO2、-CN、-C(O)R8b、-C(O)OR8b、-OC(O)R8b、-OC(O)OR8b、-N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)R8c、-C(O)N(R8bR8c)、-N(R8b)C(O)OR8c、-OC(O)N(R8bR8c),-N(R8b)C(O)N(R8cR8d),-C(O)C(O)N(R8bR8c)、-S(O2)R8b、-S(O)2N(R8bR8c)、C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基、或C4-16烷基杂芳基；
R8a为C3-8环烷基、C3-14烷基-环烷基、C4-10杂环烷基、C4-16烷基-杂环烷基、C6-12芳基、C7-18烷基-芳基、C5-10杂芳基、或C4-16烷基-杂芳基；
R8b、R8c和R8d各自独立地为H或C1-6烷基；
或者，R1a、R1b或R1c中的一个与R2结合形成C5-12杂环烷基；
或者，R2和R3与它们各自相连的原子结合形成C4-8环烷基、C4-10杂环烷基，或C6-12芳基；
或者，R4和R5、R5和R6，或R6和R7与它们各自相连的原子结合形成C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、C6-12芳基，或C5-10杂芳基；和L是C1-6亚烷基。
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