KR20210141968A - 비-환각/정신병유사 투여량 및 제형으로 투여되는 신경 가소성 작용을 갖는 물질을 포함하는 조성물 및 사용 방법 - Google Patents

비-환각/정신병유사 투여량 및 제형으로 투여되는 신경 가소성 작용을 갖는 물질을 포함하는 조성물 및 사용 방법 Download PDF

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KR20210141968A
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파올로 엘. 만프레디
찰스 이. 인터리시
마르틴 사라 데
안드레아 마타레이
마우리치오 롤란도
지오바니 지오다노
클라우디아 로도비치
파올라 브런
마르코 파파갈로
프란코 폴리
안드레아 알리몬티
야코포 스그리냐니
안드레아 카발리
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아보멘티스 엘엘씨
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Abstract

세로토닌 (5-HT) 수용체 작용제 및 NMDAR 조절 물질을 포함하는 화합물 및 사용 방법은 특히, NMDAR 조절 효과를 발휘하는 것으로 현재 개시되어 있는 5-HT2A 작용제로 분류되는 특정 물질을 포함하여, 질병 및 상태의 치료 및 기능 개선을 위해 (뉴로플라스토겐), 비-환각/정신병유사 투여량, 약용량, 및 제형으로 신경 가소성의 조절제로 투여되는 단계를 포함한다.

Description

비-환각/정신병유사 투여량 및 제형으로 투여되는 신경 가소성 작용을 갖는 물질을 포함하는 조성물 및 사용 방법
본 출원은 2019년 3월 7일에 출원된 미국 특허출원 제62/814,929호 및 2019년 3월 7일에 출원된 미국 특허출원 제62/844,151호에 대한 우선권 및 그 출원일의 혜택을 주장하며, 이의 개시 내용은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
발명의 분야
본 발명의 다양한 측면은 신경 가소성을 제공하는 물질을 포함하는 조성물 및 방법, 또한 비-환각 및/또는 정신병유사 투여량으로의 이들 물질의 투여에 관한 것이다.
이후의 섹션은 이후 설명되고 또한/또는 주장되는 본 발명의 다양한 측면에 관련될 수 있는 기술의 다양한 측면을 독자에게 소개하도록 의도된다. 이러한 논의는 본 발명의 다양한 측면의 더 나은 이해를 용이하게 하기 위해 독자에게 배경 정보를 제공하는데 도움이 될 것으로 믿어진다. 따라서, 이들 설명은 이러한 관점으로 판독되어야 하고 종래 기술의 인정이 아닌 것으로 이해되어야 한다.
의료 기관 및 기존의 통념은 모두 양성 및 음성적 정신병유사 증상을 (예를 들면, 환각 효과, 환각 경험, 정신병유사 효과) 포함하여, 의식, 감정, 및 인지에서의 특정한 변경을 결정하는 능력에 의해, 환각 물질을 (트립탄(triptan) 계열의 물질을 포함하고, 5-HT2A 작용제로 분류되는 물질을 포함하여) 정의한다. 이러한 환각/정신병유사 효과는 잠재적인 오락성 오용에 대해 일반인 및 의사에게 공지되어 있고, 뇌기능 연구를 위한 연구 응용분야 및 정신의학 분야에서의 잠재적인 치료 용도로 정신의학 분야의 연구자에게 공지되어 있다. 트립탄 계열의 물질의 경우, 이러한 환각/정신병유사 효과는 주로 5-HT 수용체 계열의 5-HT 2A 수용체에서 작용제 작용에 의해 유도되는 것으로 생각된다.
환각 물질은 현재 우울증, PTSD, OCD, 중독, 말기암-관련 불안을 포함하여, 여러 정신의학 질환 및 증상의 치료를 위해 연구 중이다. 이용가능한 과학 문헌 및 다른 개시 내용에서 (특허 및 특허출원을 포함하여), 또한 현재 진행 중인 임상 연구에서, 세로토닌 작용제 물질에 의해 유도되는 양성 및 음성적 정신병유사 효과를 포함하는 환각 경험은 의도되는 치료, 연구 적용가능성, 및 이러한 물질의 오락성 오용의 필수적인 부분이다. 특히, 치료 목적을 위해, 세로토닌 작용제 환각제는 특정한 "셋팅"에서 투여되고 카운셀링 및/또는 심리요법이 선행 및 후속되고 전체적인 세션이 감독되고 면밀하게 모니터링된다 (Johnson M, Richards W, Griffiths R. 인간 환각제 연구: 안전 지침(Human hallucinogen research: guidelines for safety). J Psychopharmacol. 2008 8월;22(6):603-20). 연구원 및 치료사에 따르면, 특정한 정신 장애에 대한 치료 효과를 달성하기 위해, 환각 및/또는 정신병유사 증상을 유발하는 용량으로의 세로토닌 작용제의 투여는 보조 요법과 병행하여야 하고, 이는 약물 투여 전, 투여 중, 또한 투여 후 카운셀링 및/또는 심리요법에 (대화 요법) 부가하여, 특정한 물리적 셋팅을 포함한다. 따라서, 환각 경험은 (의식, 감정, 및 인지에서의 변경 및 음성적 정신병유사 증상을 포함하는) 연구원 및 과학자에 의해 오늘날까지 환각제의 잠재적인 치료 효능의 필수적인 부분으로 간주된다.
환각제는 일반적으로 대략 4 내지 6시간 지속되는 급성 환각/정신병유사 효과와 함께 단일 세션으로 (환각 물질의 단일 용량) 한번 투여된다. 급성 효과에 부가하여, 단일 세션 이후에 몇 달간 지속되는 심리적인 유익한 효과가 설명되고 이는 5-HT 작용제 약품 치료의 잠재적인 유익한 효과를 현재 이해하도록 기여한다 [Griffiths RR, Richards WA, Johnson MW, McCann UD, Jesse R. 실로시빈에 의해 발생되는 신비한 타입의 경험의 14개월 이후 개인적 의미와 영적 중요성의 속성에 대한 영향(Mystical-type Experiences Occasioned by Psilocybin Mediate the Attribution of Personal Meaning and Spiritual Significance 14 Months Later). J Psychopharmacol. 2008 8월;22(6):621-32); Carhart-Harris RL, Roseman L, Bolstridge M, Demetriou L, Nienke J Pannekoek, Wall MB, Tanner M, Kaelen M, McGonigle J, Murphy K, Leech R, Curran HV, Nutt DJ. 치료-저항성 우울증을 위한 실로시빈(Psilocybin for treatment-resistant depression); fMRI-measured brain mechanisms Scientific Reports volume 7, Article number: 13187(2017)].
우울증을 위해 다량의 "환각/정신병유사" 투여량으로 (단일 세션) 투여된 5-HT2A 작용제의 잠재적인 효과를 뒷받침하는 메카니즘은 최근 BDNF 및 mToR 경로에 관련되고 잠재적으로 신경 가소성에 관련된다 (Ly C, Greb AC, Cameron LP 외. 구조적 및 기능적 신경 가소성을 촉진하는 환각(Psychedelics Promote Structural and Functional Neural Plasticity). Cell Rep. 2018;23(11):3170-3182.).
선택된 NMDAR 길항제는 (오픈 채널 차단제) 신경계 및 정신 질환에 효과적인 것으로 밝혀졌다 (예를 들면, 메만틴, 아만타딘, 및 덱스트로메토르판-퀴니딘 조합은 각각 알츠하이머 치매, 파킨스병, 및 가성 안구마비에 따른 정서적 불안전에 대해 FDA 승인을 받았고; 에스케타민은 치료 저항성 우울증에 대해 FDA 승인을 받았다). 부가하여, 또 다른 NMDAR 길항제인, 덱스트로메타돈은 정신 장애 및 다양한 신경 질환, 증후군, 징후와 증상 (이후 "신경정신 장애"라 정의되는), 안과 및 대사 장애, 또한 노화와 연관된 장애에 대해 연구 중이다 (미국 특허 제9,468,611호 및 국제특허출원 제PCT/US2018/016159호). 브프로피온과 조합된 덱스트로메토르판은 우울증 및 치매 동요에 대해 연구 중이다 (액솜 치료법).
부가적으로, NMDAR 길항제, 특히 케타민과 덱스트로메타돈이 신경 가소성을 조절하는 작용에 대한 증거가 늘어나고 있다 (Li N, Lee B, Liu RJ 외. NMDA 길항제의 신속한 항우울 효과를 뒤받침하는 mTOR-의존성 시냅스 형성(mTOR-dependent synapse formation underlies the rapid antidepressant effects of NMDA antagonists). Science. 2010;329(5994):959-964. doi:10.1126/science.1190287; Vitolo OV, Manfredi PL, Inturrisi CE, DiGuglielmo G, Hanania T, Bernstein G, DeMartin S, Fogaca M, Duman R, Traversa S. 우울증 및 다른 CNS 장애의 치료를 위한 N-메틸-D-아스파테이트 수용체(NMDAR) 길항제 d-메타돈(REL 1017)의 개발(Development of the N-Methyl-D-Aspartate Receptor (NMDAR) Antagonist d-Methadone (REL 1017) for the Treatment of Depression and Other CNS Disorders). American Society of Clinical Psychopharmacology annual meeting, 2019 5월; Fogaηa MV, Fukumoto K, Franklin T 외. 신속한 mTORC1-의존성 항우울제 효과를 나타내는 N-메틸-D-아스파테이트 수용체 길항제 d-메타돈(N-Methyl-D-aspartate receptor antagonist d-methadone produces rapid, mTORC1-dependent antidepressant effects). 2019;44(13):2230-2238).
따라서, 환각 또는 정신병유사 효과를 일으키지 않는 투여량에서의 NMDAR 길항제의 치료 잠재력은 선택된 약물 및 선택된 질병에 대해 설정된다 (메만틴, 아만타딘, 및 덱스트로메토르판/퀴니딘은 각각 알츠하이머 치매, 파킨스병, 및 가성 안구마비에 따른 정서적 불안전에 대해 FDA 승인을 받았다). 참고로, 최근 우울증 치료에 대해 FDA에서 승인을 받은 에스케타민의 투여량은 어느 정도의 환각/정신병유사 효과를 (해리 효과) 유발할 만큼 충분히 높게 유지되고, 현재 에스케타민 치료는 치료 저항성 우울증으로 제한되어 의사의 진료실에서의 감독을 요구한다.
우울증 치료를 위한 (Ly 외., 2018) 5-HT2A 작용제의 잠재적인 효과를 뒷받침하는 메카니즘 및 다양한 장애 및 상태에 대한 NMDAR 길항제의 잠재적 효과를 뒷받침하는 메카니즘은 모두 MTorR 및 BDNF에 의존적인 것으로 생각된다 (국제특허출원 제PCT/US2018/016159호; De Martin S, Vitolo OV, Bernstein G, Alimonti A, Traversa S, Inturrisi CE, Manfredi PL. 14일간의 환자 내 페이즈 1 연구를 진행중인 건강한 지원자의 혈장 BDNF 레벨을 증가시키는 NMDAR 길항제 덱스트로메타돈(The NMDAR Antagonist Dextromethadone Increases Plasma BDNF levels in Healthy Volunteers Undergoing a 14-day In-Patient Phase 1 Study). ACNP annual meeting, 2018 12월 9-13; Hollywood, Florida; Li N, Lee B, Liu RJ 외. NMDA 길항제의 신속한 항우울 효과를 뒷받침하는 m-TOR-의존성 시냅스 형성(mTOR-dependent synapse formation underlies the rapid antidepressant effects of NMDA antagonists). Science. 2010;329(5994):959-964. doi:10.1126/science.1190287; Fogaηa MV, Fukumoto K, Franklin T 외. 신속한, mTORC1-의존성 항우울 효과를 나타내는 N-메틸-D-아스파테이트 수용체 길항제 d-메타돈(N-Methyl-D-aspartate receptor antagonist d-methadone produces rapid, mTORC1-dependent antidepressant effects). Neuropsychopharmacology. 2019;44(13):2230-2238). 그러나, 신경 가소성을 유도하는 이러한 메카니즘은 별개의 것으로 생각되어, 하나의 메카니즘은 5-HT2A를 통해 매개되고 다른 메카니즘은 NMDAR의 오픈 채널 차단에 의해 매개된다.
이후에는 본 발명의 특정한 예시적인 측면이 설명된다. 이러한 측면은 단순히 독자에게 본 발명이 취할 수 있는 특정한 형태의 간략한 요약을 제공하기 위해 제시되며 이러한 측면은 본 발명의 범위를 제한하도록 의도되지 않는 것으로 이해되어야 한다. 실제로, 본 발명은 이후에 명백하게 설명되지 않을 수 있는 다양한 측면을 포함할 수 있다.
본 발명의 한 측면은 화학식 I에 따라, 실로신, 노르실로신, 실로시빈, 바에오시스틴, 노르바에오시스틴, 또는 N,N-디메틸트립타민에 유사한 구조를 포함하는 화합물에 관련된다:
Figure pct00001
화학식 (I)
여기서, (1) R1 및 R2는 독립적으로, 중수소, 할로겐, 알킬, 알킬 에스테르, 히드록시, 알콕시, 카르복시, 포르밀, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릴, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미도, 알킬아미도, 티올, 티오알킬, 티오아릴, 알킬술포닐, 알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 니트로, 시아노, 질산염에 의해 하나 이상의 위치에서 선택적으로 치환된 수소, 중수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 사이클로알킬 (독립적으로 또는 질소와 가까운 고리), C3-C8 사이클로알케닐 (독립적으로 또는 질소와 가까운 고리), 아릴, 또는 헤테로사이클릴이다; (2) R3는 중수소, 할로겐, 알킬, 알킬 에스테르, 히드록시, 알콕시, 카르복시, 포르밀, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릴, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미도, 알킬아미도, 티올, 티오알킬, 티오아릴, 알킬술포닐, 알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 니트로, 시아노, 질산염에 의해 하나 이상의 위치에서 선택적으로 치환된 수소, 중수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알케닐, 아릴 또는 헤테로사이클릴이거나; 또는 R3는 할로겐, 알킬 에스테르, 히드록시, 알콕시, 카르복시, 포르밀, 아릴옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미도, 알킬아미도, 티올, 티오알킬, 티오아릴, 알킬술포닐, 알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 니트로, 시아노, 질산염으로 구성된 그룹으로부터 선택된다; (3) R4는 중수소, 할로겐, 알킬, 알킬 에스테르, 히드록시, 알콕시, 카르복시, 포르밀, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릴, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미도, 알킬아미도, 티올, 티오알킬, 티오아릴, 알킬술포닐, 알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 니트로, 시아노, 질산염에 의해 하나 이상의 위치에서 선택적으로 치환된 수소, 중수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알케닐, 아릴 또는 헤테로사이클릴이거나; 또는 R4는 알킬 에스테르, 포르밀, 히드록시, 아릴아미도, 알킬아미도, 알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 아미노, 알킬술포닐 및 알킬아미노로 구성된 그룹으로부터 선택된다; (4) R5는 중수소, 할로겐, 알킬, 알킬 에스테르, 히드록시, 알콕시, 카르복시, 포르밀, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릴, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미도, 알킬아미도, 티올, 티오알킬, 티오아릴, 알킬술포닐, 알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 니트로, 시아노, 질산염에 의해 하나 이상의 위치에서 선택적으로 치환된 수소, 중수소, 할로겐, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알케닐, 아릴 또는 헤테로사이클릴로 구성된 그룹으로부터 선택된 1-3 치환기를 나타낸다; (5) R6는 중수소, 할로겐, 알킬, 알킬 에스테르, 히드록시, 알콕시, 카르복시, 포르밀, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릴, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미도, 알킬아미도, 티올, 티오알킬, 티오아릴, 알킬술포닐, 알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 니트로, 시아노, 질산염에 의해 하나 이상의 위치에서 선택적으로 치환된 수소, 중수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알케닐, 아릴 또는 헤테로사이클릴이거나; 또는 R6는 할로겐, 알킬 에스테르, 히드록시, 알콕시, 카르복시, 포르밀, 아릴옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미도, 알킬아미도, 티올, 티오알킬, 티오아릴, 알킬술포닐, 알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 니트로, 시아노, 질산염, -OP(O)(OH)2 , -OC(O)R7, -OSO2OH, -OC(O)NHR7, -OC(O)NR7R8 또는 -SONH로 구성된 그룹으로부터 선택된다; (6) n은 1 내지 5이다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 II에 따라, 2,5-디메톡시-4-요오도암페타민에 유사한 구조를 포함하는 화합물에 관련된다:
Figure pct00002
화학식 (II)
여기서, (1) A는 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, 또는 C2-C6 알키닐렌이다; (2) R1 및 R2는 독립적으로, 중수소, 할로겐, 알킬, 알킬 에스테르, 히드록시, 알콕시, 카르복시, 포르밀, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릴, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미도, 알킬아미도, 티올, 티오알킬, 티오아릴, 알킬술포닐, 알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 니트로, 시아노, 질산염에 의해 하나 이상의 위치에서 선택적으로 치환된 수소, 중수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 사이클로알킬(독립적으로 또는 질소와 가까운 고리), C3-C8 사이클로알케닐(독립적으로 또는 질소와 가까운 고리), 아릴 또는 헤테로사이클릴이다; (3) R3는 중수소, 할로겐, 알킬, 알킬 에스테르, 히드록시, 알콕시, 카르복시, 포르밀, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릴, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미도, 알킬아미도, 티올, 티오알킬, 티오아릴, 알킬술포닐, 알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 니트로, 시아노, 질산염에 의해 하나 이상의 위치에서 선택적으로 치환된 수소, 중수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알케닐, 아릴 또는 헤테로사이클릴이거나; 또는 R3는 할로겐, 알킬 에스테르, 히드록시, 알콕시, 카르복시, 포르밀, 아릴옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미도, 알킬아미도, 티올, 티오알킬, 티오아릴, 알킬술포닐, 알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 니트로, 시아노, 질산염으로 구성된 그룹으로부터 선택된다; (4) R4 및 R5는 독립적으로, 중수소, 할로겐, 알킬, 알킬 에스테르, 히드록시, 알콕시, 카르복시, 포르밀, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릴, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미도, 알킬아미도, 티올, 티오알킬, 티오아릴, 알킬술포닐, 알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 니트로, 시아노, 질산염에 의해 하나 이상의 위치에서 선택적으로 치환된 수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알케닐, 아릴 또는 헤테로사이클릴이다. 또는 R4 및 R5는 각 발생에 대해 독립적으로, 알킬 에스테르, 알킬술포닐, 알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 질산염으로 구성된 그룹으로부터 선택된다; (5) R6는 중수소, 할로겐, 알킬, 알킬 에스테르, 히드록시, 알콕시, 카르복시, 포르밀, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릴, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미도, 알킬아미도, 티올, 티오알킬, 티오아릴, 알킬술포닐, 알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 니트로, 시아노, 질산염에 의해 하나 이상의 위치에서 선택적으로 치환된 수소, 중수소, 할로겐, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알케닐, 아릴 또는 헤테로사이클릴으로 구성된 그룹으로부터 선택된 1-3 치환기를 나타낸다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 III에 따라, 리세르그산 디에틸아미드에 유사한 구조를 포함하는 화합물에 관련된다:
Figure pct00003
화학식 (III)
여기서, (1) R1 및 R2는 독립적으로, 중수소, 할로겐, 알킬, 알킬 에스테르, 히드록시, 알콕시, 카르복시, 포르밀, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릴, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미도, 알킬아미도, 티올, 티오알킬, 티오아릴, 알킬술포닐, 알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 니트로, 시아노, 질산염에 의해 하나 이상의 위치에서 선택적으로 치환된 수소, 중수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 사이클로알킬(독립적으로 또는 질소와 가까운 고리), C3-C8 사이클로알케닐(독립적으로 또는 질소와 가까운 고리), 아릴 또는 헤테로사이클릴이다; (2) R3는 중수소, 할로겐, 알킬, 알킬 에스테르, 히드록시, 알콕시, 카르복시, 포르밀, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릴, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미도, 알킬아미도, 티올, 티오알킬, 티오아릴, 알킬술포닐, 알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 니트로, 시아노, 질산염에 의해 하나 이상의 위치에서 선택적으로 치환된 수소, 중수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알케닐, 아릴 또는 헤테로사이클릴이거나; 또는 R3는 할로겐, 알킬 에스테르, 히드록시, 알콕시, 카르복시, 포르밀, 아릴옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미도, 알킬아미도, 티올, 티오알킬, 티오아릴, 알킬술포닐, 알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 니트로, 시아노, 질산염로 구성된 그룹으로부터 선택된다; (3) R4 및 R7은 독립적으로, 중수소, 할로겐, 알킬, 알킬 에스테르, 히드록시, 알콕시, 카르복시, 포르밀, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릴, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미도, 알킬아미도, 티올, 티오알킬, 티오아릴, 알킬술포닐, 알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 니트로, 시아노, 질산염에 의해 하나 이상의 위치에서 선택적으로 치환된 수소, 중수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알케닐, 아릴 또는 헤테로사이클릴이다; (4) R5 및 R6은 독립적으로, 중수소, 할로겐, 알킬, 알킬 에스테르, 히드록시, 알콕시, 카르복시, 포르밀, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릴, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미도, 알킬아미도, 티올, 티오알킬, 티오아릴, 알킬술포닐, 알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 니트로, 시아노, 질산염에 의해 하나 이상의 위치에서 선택적으로 치환된 수소, 중수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알케닐, 아릴 또는 헤테로사이클릴이거나; 또는 R5 및 R6은 각 발생에 대해 독립적으로, 할로겐, 알킬 에스테르, 히드록시, 알콕시, 카르복시, 포르밀, 아릴옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미도, 알킬아미도, 티올, 티오알킬, 티오아릴, 알킬술포닐, 알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 니트로, 시아노, 질산염로 구성된 그룹으로부터 선택된다; (5) R8은 중수소, 할로겐, 알킬, 알킬 에스테르, 히드록시, 알콕시, 카르복시, 포르밀, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릴, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미도, 알킬아미도, 티올, 티오알킬, 티오아릴, 알킬술포닐, 알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 니트로, 시아노, 질산염에 의해 하나 이상의 위치에서 선택적으로 치환된 수소, 중수소, 할로겐, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알케닐, 아릴 또는 헤테로사이클릴로 구성된 그룹으로부터 선택된 1-3 치환기를 나타낸다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 IV에 따라, 이보게인에 유사한 구조를 포함하는 화합물에 관련된다:
Figure pct00004
화학식 (IV)
여기서, (1) R1은 중수소, 할로겐, 알킬, 알킬 에스테르, 히드록시, 알콕시, 카르복시, 포르밀, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릴, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미도, 알킬아미도, 티올, 티오알킬, 티오아릴, 알킬술포닐, 알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 니트로, 시아노, 질산염에 의해 하나 이상의 위치에서 선택적으로 치환된 중수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알케닐, 아릴 또는 헤테로사이클릴이다; (2) R2는 중수소, 할로겐, 알킬, 알킬 에스테르, 히드록시, 알콕시, 카르복시, 포르밀, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릴, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미도, 알킬아미도, 티올, 티오알킬, 티오아릴, 알킬술포닐, 알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 니트로, 시아노, 질산염에 의해 하나 이상의 위치에서 선택적으로 치환된 수소, 중수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알케닐, 아릴 또는 헤테로사이클릴이거나; 또는 R2는 할로겐, 알킬 에스테르, 히드록시, 알콕시, 카르복시, 포르밀, 아릴옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미도, 알킬아미도, 티올, 티오알킬, 티오아릴, 알킬술포닐, 알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 니트로, 시아노, 질산염로 구성된 그룹으로부터 선택된다; (3) R3는 중수소, 할로겐, 알킬, 알킬 에스테르, 히드록시, 알콕시, 카르복시, 포르밀, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릴, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미도, 알킬아미도, 티올, 티오알킬, 티오아릴, 알킬술포닐, 알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 니트로, 시아노, 질산염에 의해 하나 이상의 위치에서 선택적으로 치환된 수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알케닐, 아릴 또는 헤테로사이클릴이거나; 또는 R3는 알킬 에스테르, 알킬술포닐, 알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 질산염으로 구성된 그룹으로부터 선택된다; (4) R4는 중수소, 할로겐, 알킬, 알킬 에스테르, 히드록시, 알콕시, 카르복시, 포르밀, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릴, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미도, 알킬아미도, 티올, 티오알킬, 티오아릴, 알킬술포닐, 알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 니트로, 시아노, 질산염에 의해 하나 이상의 위치에서 선택적으로 치환된 수소, 중수소, 할로겐, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알케닐, 아릴 또는 헤테로사이클릴로 구성된 그룹으로부터 선택된 1-3 치환기를 나타낸다.
화학식 (I)-(IV)는 또한 도표 1A에 (이후에) 나타난다.
본 발명의 또 다른 측면은 환자 또는 대상체의 질병 및 상태를 예방 또는 치료하거나 기능을 개선하기 위한 방법에 관련되고, 그 방법은 임상적으로 의미있는 환각 또는 정신병유사 작용이나 효과가 없는 용량, 투여량, 약용량, 또는 제형으로 화학식 (I)-(IV)에 대해 설명된 바와 같은 화합물을 투여하는 단계, 및 4ng/ml 이하의 인간 혈장 실로신 Cmax, 또는 50% 이하의 인간 5-HT2A CNS 수용체 점유율에 의해 발휘되는 것과 비교할만한 임상 효과, 또는 60분을 초과하는 인간 혈장 실로신 Tmax에 의해 발휘되는 것과 비교할만한 PD 효과를 갖는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 환자 또는 대상체의 질병 및 상태를 예방 또는 치료하거나 기능을 개선하기 위한 방법에 관련되고, 그 방법은 임상적으로 의미있는 환각 또는 정신병유사 작용이나 효과가 없는 용량, 투여량, 약용량, 또는 제형으로 5-HT2A 작용제 물질을 투여하는 단계, 및 4ng/ml 이하의 인간 혈장 실로신 Cmax, 또는 50% 이하의 인간 5-HT2A CNS 수용체 점유율에 의해 발휘되는 것과 비교할만한 임상 효과, 또는 60분을 초과하는 인간 혈장 실로신 Tmax에 의해 발휘되는 것과 비교할만한 PD 효과를 갖는 단계를 포함한다.
본 명세서에 포함되고 그 일부를 구성하는 첨부 도면은 본 발명의 실시예를 설명하고, 상기에 주어진 본 발명의 일반적인 설명 및 이후에 주어지는 실시예의 상세한 설명과 함께, 본 발명의 원리를 설명하는 역할을 한다.
도 1A는 경구 포도당 부하 시험에서 실로시빈의 효과를 도시하는 그래프이다. ***p<0.001; 일방 ANOVA에 이어 터키(Tukey)의 사후검증.
도 1B는 혈당 피크에서 실로시빈의 효과를 도시하는 그래프이다. ***p<0.001; 일방 ANOVA에 이어 터키의 사후검증.
도 2A는 체중을 (실로시빈으로의 사전-처리) 도시하는 그래프이다. *P<0.05, **p<0.01; 일방 ANOVA에 이어 터키의 사후검증.
도 2B는 희생 시 체중에서 (처리 이후) 실로시빈의 효과를 도시하는 그래프이다. *P<0.05, **p<0.01; 일방 ANOVA에 이어 터키의 사후검증.
도 2C는 희생 시 간 중량에서 (처리 이후) 실로시빈의 효과를 도시하는 그래프이다. *P<0.05, **p<0.01; 일방 ANOVA에 이어 터키의 사후검증.
도 3A는 SD 공급 쥐로부터 얻어진 간 조직의 H&E 염색을 통한 간 조직학을 10X 배율로 도시하는 사진이다.
도 3B는 WD + 운반체 쥐로부터 얻어진 간 조직의 H&E 염색을 통한 간 조직학을 10X 배율로 도시하는 사진이다.
도 3C는 WD + 실로시빈 쥐로부터 얻어진 간 조직의 H&E 염색을 통한 간 조직학을 10X 배율로 도시하는 사진이다.
도 4A 내지 도 4C는 염증 경로에 관여하는 세가지 인터루킨의 유전자 발현을 도시하는 간 염증에 관련된 그래프이다 (도 4A는 IL-6을 도시하고; 도 4B는 IL-10을 도시하고; 도 4C는 CCL2를 도시한다). ***p<0.001 및 ****p<0.0001; 일방 ANOVA에 이어 터키의 사후검증.
도 5는 쥐의 간에서 활성 산소종의 생성을 도시하는 그래프이다. *p<0.05; 일방 ANOVA에 이어 터키의 사후검증.
도 6A는 쥐의 간에서 GPAT4의 유전자 발현을 도시하는 그래프이다. **p<0.01, ***p<0.001 및 ****p<0.0001; 일방 ANOVA에 이어 터키의 사후검증.
도 6B는 쥐의 간에서 SREPB2의 유전자 발현을 도시하는 그래프이다. **p<0.01, ***p<0.001 및 ****p<0.0001; 일방 ANOVA에 이어 터키의 사후검증.
도 7A 내지 도 7C는 교차 동작(도 7A), 뒷다리 서기 동작(도 7B), 손질 동작(도 7C)에 대한 운동 활성 시험의 결과를 도시하는 그래프이다.
도 8A 및 도 8B는 염증 과정에 관여하는 두가지 사이토카인, TNF-α(도 8A) 및 IL-6(도 8B)의 혈장 레벨을 도시하는 그래프이다. *p<0.05 대 표준식이 공급된 쥐, ##p<0.01 대 서양식이 공급된 쥐; 일방 ANOVA에 이어 터키의 사후검증.
도 8C는 Ki67 양성 세포의 수로 평가되는 SVZ에서 신경발생을 도시하는 그래프이다.
도 9A 내지 도 9E는 ARPE-19 세포에서 NMDAR 서브유닛 및 5-HT2 수용체 서브타입의 발현을 도시하는 사진이다.
도 10은 NMDAR 작용제 L-글루타메이트 단독으로 (1 mM L-Glu) 또는 다른 농도에서 5-HT2A 작용제 실로신과 조합하여 처리한 이후 ARPE-19 세포의 세포 생존율을 도시하는 그래프이다. * P <0.05 대 운반체로 처리된 대조군 세포; 일방 ANOVA에 이어 던네트(Dunnett)의 사후검증.
도 11A 내지 도 11C는 NMDAR 서브유닛의 단백질 발현을 도시하는 그래프이다 (도 11A는 NMDAR1을 도시하고; 도 11B는 NMDAR2A을 도시하고; 도 11C는 NMDAR2B를 도시한다). ***p<0.001 대 대조군 (비처리 세포), ##p<0.01 대 실로신 10μM으로 24 시간 동안 처리된 세포; 일방 ANOVA에 이어 터키의 사후검증.
도 11D 내지 도 11F는 NMDAR 서브유닛의 단백질 발현을 도시하는 그래프이다 (도 11D는 NMDAR1을 도시하고; 도 11E는 NMDAR2A을 도시하고; 도 11F는 NMDAR2B를 도시한다). **p<0.01 대 대조군 (비처리 세포); 일방 ANOVA에 이어 터키의 사후검증.
도 11G 내지 도 11I는 실로신 및 MK-801과의 공동-배양 이후에 NMDAR 서브유닛의 단백질 발현을 도시하는 그래프이다 (도 11G는 NMDAR1을 도시하고; 도 11H는 NMDAR2A을 도시하고; 도 11I는 NMDAR2B를 도시한다). *p<0.05, ****p<0.0001 대 제어 (비처리 세포); 일방 ANOVA에 이어 터키의 사후검증.
도 12A 및 도 12B는 %HT2 수용체의 단백질 발현을 도시하는 그래프이다 (도 12A는 5-HT2A를 도시하고; 도 12B는 5-HT2C를 도시한다). ##p<0.01 대 실로신 10μM으로 24 시간 동안 처리된 세포; 일방 ANOVA에 이어 터키의 사후검증.
도 13A는 각화세포에서 실로신의 세포독성을 도시하는 그래프이다.
도 13B는 인간 각막 상피(HCE) 세포에서 실로신의 세포독성을 도시하는 그래프이다.
도 14A는 다른 농도로 실로신이 존재할 때 각막 세포 생존율을 (각화세포) 도시하는 그래프이다.
도 14B는 다른 농도로 실로신이 존재할 때 각막 세포 생존율을 (HCE 세포) 도시하는 그래프이다.
도 15A는 각화세포에서 5-HT2A의 발현을 도시하는 사진이다.
도 15B는 HCE에서 NMDAR1의 발현을 도시하는 사진이다.
도 15C는 HCE에서 5-HT2A의 발현을 도시하는 사진이다.
도 15D는 HCE에서 5-HT2C의 발현을 도시하는 사진이다.
도 16A 내지 도 16D는 U937 활성화 단핵구의 조정 배지(CM)로 24 시간 동안 처리되고 실로신의 존재 또는 부재 하에 배양된 각화세포에 의한 사이토카인 발현을 도시하는 그래프이다. 도 16A는 활성화된 U937 CM으로 처리한 후 4시간 및 10시간 이후 IL-1β 발현을 도시한다. 도 16B는 활성화된 U937 CM으로 처리한 후 4시간 및 10시간 이후 IL-8 발현을 도시한다. 도 16C는 활성화된 U937 CM으로 처리한 후 4시간 및 10시간 이후 IL-12 발현을 도시한다. 도 16D는 활성화된 U937 CM으로 처리한 후 4시간 및 10시간 이후 TNF-α 발현을 도시한다.
도 17은 활성화된 U937 CM으로 처리한 후 4시간, 10시간 및 24시간 이후에, U937 활성화 단핵구의 조정 배지(CM)로 24 시간 동안 처리되고 실로신의 존재 또는 부재 하에 배양된 각화세포에 의한 VEGF 발현을 도시하는 그래프이다.
도 18A 내지 도 18D는 U937 활성화 단핵구의 조정 배지(CM)로 24 시간 동안 처리되고 실로신의 존재 또는 부재 하에 배양된 HCE 세포에 의한 사이토카인 발현을 도시하는 그래프이다. 도 18A는 활성화된 U937 CM으로 처리한 후 4시간 및 10시간 이후 IL-1β 발현을 도시한다. 도 18B는 활성화된 U937 CM으로 처리한 후 4시간 및 10시간 이후 IL-8 발현을 도시한다. 도 18C는 활성화된 U937 CM으로 처리한 후 4시간 및 10시간 이후 IL-12 발현을 도시한다. 도 18D는 활성화된 U937 CM으로 처리한 후 4시간 및 10시간 이후 TNF-α 발현을 도시한다.
도 19A는 d-메타돈으로 처리된 세포에서 베타-갈 분석 결과를 도시하는 그래프이다.
도 19B는 베타-갈 양성 세포에서 34% 감소와 함께 10nm d-메타돈과 조합되어 10nm 실로신으로 관찰되는 노화방지 효과를 도시하는 그래프이다.
도 20A 내지 도 20D는 UVB 유도가 없는 세포의 사진이다.
도 21A 내지 도 21D는 UVB 유도는 있지만 처리하지 않은 세포의 사진이다.
도 22A 내지 도 22D는 d-메타돈 10nm로 (0.01μM) 처리된 세포의 사진이다.
도 23A 내지 도 23D는 d-메타돈 500nm로 처리된 세포의 사진이다.
도 24A 내지 도 24D는 d-메타돈 10nm + 실로신 5nm로 처리된 세포의 사진이다.
도 25A 내지 도 25D는 d-메타돈 500nm + 실로신 5nm로 처리된 세포의 사진이다.
도 26A 내지 도 26D는 실로신 5nm로 처리된 세포의 사진이다.
도 27A 내지 도 27D는 실로신 10nm + d-메타돈 10nm로 처리된 세포의 사진이다.
도 28A는 희생 시 신체에서 (처리 전 및 처리 후) 실로신-카바메이트의 효과를 도시하는 그래프이다. *P<0.05, 짝을 이루지 않은 데이터에 대한 학생의 테스트.
도 28B는 희생 시 간 중량에서 (처리 전 및 처리 후) 실로신-카바메이트의 효과를 도시하는 그래프이다. *P<0.05, 짝을 이루지 않은 데이터에 대한 학생의 테스트.
도 29는 혈당에서 실로신-카바메이트의 효과를 도시하는 그래프이다.
도 30A 내지 도 30C는 교차 동작(도 30A), 뒷다리 서기 동작(도 30B), 손질 동작(도 30C)에 대한 운동 활성 시험의 결과를 도시하는 그래프이다.
도 31A 내지 도 31C는 음식에 도달하기까지의 수 분(도 31A), 음식에 접근하는 시간(도 31B), 또한 5분내에 음식을 먹는 것에 대한 신규성 억제 급유 시험에 대한 결과를 도시하는 그래프이다.
도 32A 내지 도 32F는 비사회적인 자극에 대한 후각 습관화/탈습관화 시험의 결과를 도시하는 그래프이다. 대조군(검은색 선) 및 실로신-카바메이트 처리된(점선) 쥐.
도 33A 내지 도 33F는 사회적인 자극에 대한 후각 습관화/탈습관화 시험의 결과를 도시하는 그래프이다. 대조군(검은색 선) 및 실로신-카바메이트 처리된(점선) 쥐.
도 34는 실로신 카바메이트 처리 이후 NMDAR1의 단백질 발현을 도시하는 그래프이다.
도 35A 내지 도 35C는 실로신 카바메이트 처리에 이어서 세가지 시냅스 단백질 PSD95, p70, 및 시냅신 1의 단백질 발현을 도시하는 그래프이다.
이후에는 본 발명의 하나 이상의 특정한 실시예가 설명된다. 이들 실시예의 간결한 설명을 제공하기 위한 노력으로, 실제 구현의 모든 특성이 본 명세서에서 설명되지 않을 수 있다. 엔지니어링 또는 설계 프로젝트에서와 같이, 이러한 실제 구현의 개발에서는 시스템-관련 및 비지니스-관련 제한의 준수와 같은, 개발자의 특정한 목표를 달성하기 위한 다양한 구현-특정 결정이 이루어져야 함을 이해하여야 하고, 이는 구현에 따라 변할 수 있다. 또한, 이러한 개발 노력은 복잡하고 시간이 소요되지만, 그럼에도 불구하고 본 개시의 이점을 갖는 종래 기술에 숙련된 자를 위한 설계, 제작, 및 제조의 일상적인 작업이 될 것임을 이해하여야 한다.
정의
본 개시의 목적을 위해, 본 발명자는 임상 이전 단계에서 진행 단계까지, 다른 단계에서의 인간 및 동물 질병/장애/증후군/증상으로 "질병(disease)"을 정의한다 (전구증상 및 질병의 다른 징후를 포함한 질병의 증상 및 징후를 포함하여).
본 개시의 목적을 위해, 본 발명자는 상기에 정의된 바와 같은 질병의 징후로 "증상(symptom)"을 정의한다.
본 개시의 목적을 위해, 본 발명자는 인지, 운동, 및 사회적 능력에서 개인의 잠재력 및 목표에 비해 성과가 낮고 개인의 잠재력 및 목표에 비해 특수한 감각에서 성과가 낮은 것으로 "상태(condition)"를 정의한다.
본 개시의 목적을 위해, 본 발명자는 시력 개선을 포함하여, 특수한 감각의 (시각, 후각, 미각, 청각, 및 균형감각) 기능으로 "기능(function)"을 정의한다.
본 개시의 목적을 위해, 본 발명자는 시간 경과에 따른 생명체의 변화 축적으로 "노화(aging)"를 정의하고, 이는 신체적, 심리적, 및 사회적 능력의 결핍 또는 악화를 초래한다. 본 발명자는 이 정의에서 환경적 요인, 독소, 약물, 식품, 영양소와 비타민 결핍, 및 약물 치료를 포함하는 물리적 및 화학적 요인으로 인해 가속화된 노화 및 질병을 포함한다. 뼈 노화의 한 형태인 골다공증은 조골세포 및 파골세포에 NMDAR이 존재한다고 알려졌기 때문에 특히 관련이 있다 (Chenu C, Serre CM, Raynal C, Burt-Pichat B 및 Delmas PD (1998). 뼈 세포에 의해 발현되고 뼈 흡수에 관여하는 글루타메이트 수용체(Glutamate receptors are expressed by bone cells and are involved in bone resorption). Bone 22:295-299).
본 개시의 목적을 위해, 본 발명자는 1차 및 2차 예방, 및 상태, 증상, 장애, 증후군, 및 질병의 개선을 포함하는 치료 및/또는 예방으로 "치료(treatment)"를 정의한다.
본 개시의 목적을 위해, 본 발명자는 일생 동안 언제든지 발생하는 신경계에서의 구조적인 기능 변화로 "신경 가소성(neural plasticity)"을 정의하고, 이는 신경발생, 신경세포 또는 성상교세포체 또는 신경돌기 사이즈, 형상과 길이, 시냅스 가소성의 조절을 포함하고, 시냅스 생성, 시냅스 강화, 척수 생성, 시냅스 척추의 손실, "가지치기(pruning)", 시냅스 척추 용적의 변화, 시냅스 밀도의 변화를 포함하고, 특정 시냅스 단백질 및 경로에서의 (PD95, PD93,시냅신, GLUR1을 포함하는) 변화를 포함하고, 특히 시냅스 밀도 단백질 및 수용체 서브유닛에 대한 mRNA 코딩을 포함하고, 특히 AMPAR 및 NMDAR의 단백질 서브유닛을 포함하고, 또한 특히 BDNF를 포함하여, mTOR 경로 및 TrkB 경로의 조절 및 신경영양적 요인의 경로에서의 변화를 포함한다.
본 개시의 목적을 위해, 본 발명자는 상기에 정의된 바와 같은, 신경 가소성을 조절할 잠재력을 갖는 약물로 "뉴로플라스토겐 약물(neuroplastogen drug)" 또는 "뉴로플라스토겐"을 정의한다. 뉴로플라스토겐 약물이 질병 및 상태의 치료에 잠재적으로 유용하기 위해서, 약물은 안전하고 내약성이 우수해야 하고, 신경 가소성에 대한 조절 작용은 특히, 환각/정신병유사 효과가 없는 경우를 포함하여 임상적으로 의미있는 부작용이 없는 경우에 일어나야 한다. 뉴로플라스토겐 약물은 이후 정의될 바와 같이, 뉴로플라스토겐 용량, 투여량, 약용량 및/또는 제형으로 투여되어야 한다.
본 개시의 목적을 위해, 본 발명자는 "뉴로플라스토겐 용량" 및 특히 "5-HT2A 작용제로 분류된 약물의 뉴로플라스토겐 용량"을 용량, 투여량, 약용량 또는 제형으로 정의하고, 이는 5-HT2A 작용제 작용 및 신경 가소성에서의 작용을 갖는 물질의 조절된 방출 제형을 포함하고, 임상적으로 의미있는 환각/정신병유사 효과를 일으키지 않는 용량, 투여량, 약용량 및/또는 제형으로 투여될 때, 안전하고 내약성이 우수한 NMDAR의 조절을 포함한다. 뉴로플라스토겐 약물은 NMDAR 서브유닛의 유전자 조절 및 영양 요인에 대한 유전자 조절을 통해 NMDAR을 조절하고, 이는 임상적으로 의미있는 표적 외 효과를 일으키지 않는 용량, 투여량, 약용량 및/또는 제형으로 BDNF를 포함하고, 양성 및 음성적 정신병유사 증상을 (환각 효과, 환각 경험, 정신병유사 효과) 포함하여 의식, 감정, 및 인지에서 임상적으로 의미있는 변화를 일으키지 않는 것을 포함한다. 본 발명자에 의해 제안된 질병 및 상태의 치료에서 사용하기 위한 뉴로플라스토겐 약물의 작용의 새로운 메카니즘은 선택된 세포 집단 및/또는 세포 네트워크에서 과잉활성 NMDAR (선택적인 오픈 채널 차단) 서브타입 A-D만을 통한 과도한 Ca2+ 유입의 차등 하향 조절로 구성된다. 과도한 Ca2+ 유입의 차단은 생리적 신경 가소성에 필수적인 기능을 포함하여 (예를 들면, NMDAR 서브유닛을 포함한 시냅스 단백질의 동원 및 합성, 또한 BDNF를 포함한 신경영양 요인의 합성), 세포 기능을 회복시킨다.
본 발명의 다양한 측면에 대한 설명
본 발명은 이제 뉴로플라스토겐 5-HT2A 작용제의 NMDAR 조절 작용을 보여주는 새로운 실험적 증거를 제공한다 (이후 예시 3을 참조). 이 실험적 증거는 환각/정신병유사 효과가 없는 상태에서, 5-HT2A 작용제의 저용량으로부터 신경 가소성이 일어날 수 있음을 나타내므로, 이러한 환각/정신병유사 효과는 치료 효과라기 보다는 부작용으로 볼 수 있다 (일부 NMDAR 길항제의 경우와 같이).
환각/정신병유사 효과를 일으키지 않는 투여량 및 제형으로, 만성적으로, 지속적으로, 또는 간헐적으로 투여되는 트립판 계열 물질의 (5-HT2A 작용제를 포함한 5-HT 작용제)) 잠재적인 치료 효과는 이전에 충분하게 연구되지 않았다. 저용량의 환각제 투여에 대한 과학적 문헌은 제한적이지만, 현재까지 이용가능한 과학적 간행물은 질병 치료를 위해 이러한 제제를 사용하지 않도록 지시하고 있다. Anderson 등으로부터의 결과물 (Anderson T, Petranker R, Rosenbaum D, Weissman CR, Dinh-Williams LA, Hui K, Hapke E, Farb NAS. 미량 투여 환각제: 미량 투여자에 대한 성격, 정신 건강, 및 창의성 차이(Microdosing psychedelics: personality, mental health, and creativity differences in microdosers). Psychopharmacology (Berl). 2019 1월 20일) 및 2019년 Polito와 Stevenson로부터의 논문 및 연구는 (Polito V, Stevenson RJ (2019). 미량 투여 환각제의 체계적 연구(A systematic study of microdosing psychedelics). PLOS ONE 14(2): e0211023. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0211023. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0211023), 저용량의 환각 물질의 "유익한" 효과가 많아야 일반적인 "심리적 기능에서의 증가"로 정의될 수 있음을 강조함으로서, 신경이나 안과 질환, 또는 노화와 노쇠에 관련된 결손, 또는 인지 기능에서의 일반적인 개선을 (향정신제 효과) 포함하여, 질병 치료를 위한 뉴로플라스토켄으로 저용량의 환각 물질을 사용하지 않도록 지시하고 있다. 특히, Polito와 Stevenson은 다음과 같이 결론 짓는다: "현재 연구 결과물은 미세용량 효과에 대한 대중적인 설명이 장기간 미량 투여자의 경험과 일치하지 않을 수 있고, 미래 조사를 위한 유망한 접근법이 개선된 정신 겅간, 주의력, 및 신경증에 대한 미량 투여의 영향임을 시사한다". Fadiman 및 Korb에 의한 연구는 (Fadiman J, Korb S. 미량 투여 환각제가 안전하고 유익한가? 초기 탐색(Might Microdosing Psychedelics Be Safe and Beneficial? An Initial Exploration). J Psychoactive Drugs. 2019 3월 29일:1-5) 미량 투여 후에 부정적인 기분이 개선되었음을 시사한다. 이러한 결론은 환각 물질의 "미량 투여(microdosing)"에 대한 현재 연구 초점 및 이해가 오늘날까지 얼마나 정신과 실험 영역에 한정되어 있나를 강조하고, 정신 장애 진단 및 통계 매뉴얼(DSM-5)에 의해 정의된 바와 같은 정신 장애의 치료를 포함하여, 신경계 및 안과 질환과 대사 질환, 또한 본 출원에 열거된 다른 임상 징후와 상태에 대한 치료 및 예방을 위한 뉴로플라스토겐으로서 환각 효과가 없는 투여량으로 5-HT 작용제 물질을 사용하지 않도록 지시하고 있다. Fadiman에 의해 가정된 바와 같은 "부정적인 기분"에 대한 잠재적인 개선으로는 정신 장애의 치료에 대한 잠재력이 예상되지 않는다.
또한, 5-HT 작용제의 비-환각/정신병유사 투여량에 대한 현재의 지식은 정신의학적 징후를 포함한 치료 징후에 대해 사용하지 않도록 지시하고 있다: 질병, 특히 정신 질환의 치료를 위한 5-HT 작용제의 잠재적 효과는 현재 환각/정신병 유사 증상을 일으키는 능력과 연관되어있다. 따라서, 현재 조사 중인 환각 물질의 잠재적인 치료 효능은 "환각 경험"을 일으키는 능력의 경계 내에 있고, 환각 물질은 특정한 정신 질환 및 증상의 치료를 위해 특수한 셋팅에서 긴밀한 감독하에, 약물 투여 전에, 그 과정에, 또한 이후에 카운셀링/대화 요법 및 정신요법과 함께, 단일 용량으로 투여된다. 이와 같이 특정한 방식으로 투여되는 환각제는 현재 2단계 임상 연구를 포함하여 다른 개발 단계에 있다. 환각/정신병유사 효과를 일으키지 않는 투여량에서의 노화 및 질병과 상태 치료를 위한 5-HT 작용제의 잠재력은 현재 임상 조사하고 있지 않고 현재 과학적 지식은 비환각/정신병유사 투여량에서의 5-HT2A 작용제를 사용하지 않도록 지시하고 있다.
5-HT2A 작용제의 향정신 작용 및 환각/정신병유사 효과에 특히 민감한 환자는 이후 설명될 바와 같은 변형 방출(MR) 제형을 포함하는 뉴로플라스토겐 5-HT2A 작용제로부터 이점을 얻을 수 있으므로, 5-HT2A 작용제는 잠재적으로 특정한 셋팅 필요없이, 또는 카운셀링이나 심리치료 필요없이, 또는 적절한 약용량 및 제형으로 환각/정신병유사 효과가 일어나지 않기 때문에 면밀한 모니터링 및 감독 필요없이, 수일 또는 수개월에 걸쳐 또는 심지어 만성적으로도 반복적으로 투여될 수 있다.
시간에 걸쳐, 수일에서 수개월에 걸쳐, 또는 만성적으로, 지속적으로, 또는 간헐적으로 5-HT2A 약물을 반복적으로 투여하는 것은 잠재적으로, 특히 반복적인 유도 정신병유사 및 환각 효과가 금지되거나 해로운 환자에서, 신경 가소성의 유도로부터 이득을 얻을 수 있는 상태, 증상, 장애, 증후군, 및 질병의 효과적인 치료를 가능하게 한다. 실로시빈 및 다른 5-HT2A 작용제 약물에 대한 치료 범위는 이후 더 상세히 설명될 바와 같이, 약물 제형을 변형 방출로 변경함으로서 확장될 수 있다. 중요하게, 본 발명자는 또한 간헐적 만성 요법, 예를 들어 격일, 3일마다, 매주, 2주마다, 격월을 포함하는 간헐적 반복 요법이 지속적인 반복 요법 (일일 요법) 보다 이점을 제공할 수 있는다는 실험적 증가를 제시한다.
그러므로, 낮은 비-환각 용량으로 (뉴로플라스토겐 용량) 만성적으로 투여되는 5-HT2A 작용제는 5-HT2A 작용제의 환각 투여량을 연구하는 연구자의 초점인 정신병적 징후 뿐만 아니라, 다양한 질병 및 상태에 대한 치료가 될 수 있다.
이후 설명될 새로운 실험 작업의 일부로 나타나는 바와 같이, 이들 두가지 약물 부류에는 선택된 분자 사이의 잠재적인 시너지 효과와 함께 잠재적인 상호 알로스테릭 효과가 있을 수 있다.
그러므로, 본 발명자는 신경 가소성 효과를 갖는 5-HT 수용체 작용제로부터 이득을 받을 수 있는 많은 환자에 대해, 특히 시간에 걸쳐 유지되는 신경 가소성 효과로부터 잠재적으로 이득을 받을 수 있는 환자에 대해, 5-HT2A 작용제의 분야에서 진행중인 연구 활동에서 볼 때, 이러한 약물의 환각 경험과 정신병 유사 및 다른 향정신적 영향이 치료 고유의 활동이 아니라 상대적인 약물 과대복용의 문제 및 유해한 부작용임을 설명한다.
요약하면, 신경 가소성 효과가 있지만 환각 효과가 없는 약물 또는 약물 제형은 환자 및 개인에게 이득을 주고 인간 대상체에서 상태, 증상, 장애, 증후군, 및 질병을 개선하거나 예방할 수 있다. 또한, 비-환각 투여량 및 제형이 투여될 때, 신경 가소성에 대한 5-HT2A 작용제의 작용에 특정한 셋팅 및 면밀한 개인 감독/카운셀링/심리요법이 필요하지 않다. 본 발명자는 안과, 신경과, 정신과, 대사 질환을 포함하는 다양한 상태, 증상, 장애, 증후군, 및 질병의 치료를 위한, 또한 노화와 연관된 결손의 치료를 위한 5-HT2A 작용제의 이러한 신규 조성물 및 사용으로부터의 잠재적인 이점을 설명한다.
환각 약물은 그 정의에 따라 환각/정신병유사 효과를 결정하고 정신 장애에 대해 잠재적으로 의도되는 치료 이점은 이러한 환각/정신병유사 효과에 본질적으로 연결되지만, 현재 조사 중인 치료 용도는 일반적으로 특정한 셋팅에서 고용량 5-HT 작용제로 단일 세션에서 유도되고 카운셀링 및/또는 심리 요법이 선행 및 후속되는 "환각 경험"으로부터 이점을 얻을 수 있다 (Griffiths RR, Richards WA, Johnson MW, McCann UD, Jesse R. 실로시빈에 의해 발생되는 신비한 타입의 경험의 14개월 이후 개인적 의미와 영적 중요성의 속성에 대한 영향(Mystical-type Experiences Occasioned by Psilocybin Mediate the Attribution of Personal Meaning and Spiritual Significance 14 Months Later). J Psychopharmacol. 2008 8월;22(6):621-32). 본 출원에 설명된 조성물 및 용도는 대신에, 신경정신병, 대사 및 안과 질환, 증상, 장애, 증후군, 및 질병을 포함하여 신경 가소성의 지속적인, 수일 또는 수개월 동안의, 또는 심지어 만성적인 조절을 요구하는 경우를 포함하는 다양한 상태, 증상, 장애, 증후군, 및 질병에 대한 잠재적인 치료를 위하여, 환각/정신병유사 효과를 일으키지 않고 시간에 걸쳐, 매일 또는 간헐적으로, 수일에서 수개월의 주기 동안, 또는 심지어 만성적으로 반복된 용량으로 투여되는 투여량 및 조형물로, 상기에 개요가 설명된 바와 같이 신경 가소성을 조절하는 능력에 의해 특징지워진다. 따라서, 5-HT2A 뉴로플라스토겐의 경우, 환각 효과는 치료 효과가 아니라 원치 않는 부작용이고, 이러한 부작용으로 인해 그렇지 않은 경우 이러한 약물의 신경 가소성 작용으로 이득을 얻을 수 있는 환자 및 대상체에게는 이러한 약물이 금지가 된다.
투여량과 빈도 및 투여(투여량) 시기를 포함하는 약용량, 변형 방출 제형을 포함하는 제형, 1회가 아닌 일일 또는 만성적 치료 기간, 특정한 경우 투여 경로 및 방법, PK 매개변수 (특히, Cmax, Tmax) 및 PD 매개변수, 급성 및 만성 수용체 점유, 수용체 하향조절 효과, 및 다운스트림 효과를 포함하고, 신경 생성, 수목 촉진, 신경돌기 성장, 시냅스 생성, 시냅스 강화, 척수 생성, 시냅스 척추 용적 증가, 시냅스 밀도 증가에 대한 효과를 포함하는 세포에 대한 영양 효과를 포함하고, PD95, 시냅신, GLUR1을 포함하는, 특히 mRNA를 포함하는 특정 시냅스 단백질, 및 NMDAR 다른 서브타입의 단백질 서브유닛, AMPAR의 서브유닛 및 서브타입의 조절을 포함하고, mTOR 경로 및 TrkB 경로의 조절 및 BDNF를 포함하는 뉴트로핀의 조절을 포함하고, 항염 효과를 포함하고, 뉴런, 성상교세포, 희돌기아교세포, 슈반(Schwann) 세포에서, TNF-α, IL-10, IL-6, 및 본 발명자의 실험에서 설명된 염증의 다른 마커와 신경 가소성의 마커에 대한 효과를 포함하는 것과, 예를 들어, 특히 망막 색소 세포와, 청각, 전정, 후각, 미각, 및 촉각 수용자를 포함하는 감각 수용체를 지원하는 다른 세포를 포함하는 추가 선택 세포에서의 잠재적인 영양 효과, 또한 궁극적으로 임상적 효과는 많이 다르다. 또한, 보조 요법 및 치료-관련 예방법, 또한 궁극적으로, 임상 징후 및 치료 징후는 연구자, 치료사, 및 일반인의 현재 사용 및 오용과 실질적으로 다를 수 있다.
본 발명자의 관찰 및 결과물을 기반으로, 본 발명자는 많은 환자 및 다양한 상태, 증상, 장애, 증후군, 및 질병에 대해, 환각 경험 및 정신병유사 효과가 비-환각 저용량으로 치료하는 잠재적인 뉴로플라스토겐 효과를 갖는 물질의 과량투여의 부작용임을 설명한다. 또한, 환각제를 사용하여 현재 조사 중인 장애로 (우울증, PTSD, 불안, 중독) 고통받고 있는 환자의 부분 집단과 같이, 본 개시의 범위에서 벗어나, 환각 효과/정신병유사 효과는 선택된 징후 및 선택된 환자에 대해 특정한 환경 하에서 치료될 수 있지만, 본 발명자는 동일한 정신 장애로 (우울증, PTSD, 불안, 중독) 고통받고 있는 환자의 부분 집단을 포함하여, 뉴로플라스토겐 효과로부터 이득을 얻을 수 있는 다양한 상태, 증상, 장애, 증후군, 및 질병에 대해 (이러한 잠재적인 징후의 완전할 리스트는 이후 설명된다), 환각 경험/정신병유사 효과는 초과-치료 용량으로 투여된 약물의 과다 투여의 부작용임을 설명한다. 추가 설명으로, 환각 경험 및 정신병유사 증상은 일반적으로 5-HT2A 작용제 및/또는 NMDAR 길항제 뉴로플라스토겐의 과량 투여에 의해 일어나고, 치료적인 뉴로플라스토겐 효과는 환각 효과 없이, 동일한 약물 및 이러한 뉴로플라스토겐 효과의 훨씬 적고 안전한 용량에 의해 (대략 1/10) 발휘되고, 잠재적으로 이후 열거되는 다양한 상태, 증상, 장애, 증후군, 및 질병에 대해 치료적이다. 또한, 선택된 뉴로플라스토겐의 내약성, 안전성, 및 유효성이 새로운 MR 제형에 의해 향상될 수 있다. 본 발명자는 여기서 세로토닌 작용제 물질, 특히 5-HT2A 수용체 및 다른 세로토닌 수용체, 실로신 카바메이트, 실로시빈 및 바에오시스틴 또한 그들의 유도체 물질의 잠재적인 뉴로플라스토겐 작용을 설명한다. 부가하여, 본 발명자는 환각 또는 정신병유사 증상을 일으키지 않는 용량 및 제형으로 실로신, 노르실로신, 노르바에오시스틴 및 그들의 유도체의 뉴로플라스토겐 작용을 설명한다. 또한, 본 발명자는 상기에 개요가 기술된 뉴로플라스토겐 정의에 따라, 뉴로플라스토겐 효과를 갖는 것으로 세로토닌 뉴로플라스토겐의 선택된 구조적 변형 유도체의 (이후 기술될 바와 같은, 5-HT2A 수용체 작용제의 니트로-유도체를 포함하는 SMSN) 잠재적인 치료 작용을 설명한다.
이들 뉴로플라스토겐 효과는 본 발명자의 새로운 실험에서 설명된 바와 같이, 글루타메이트 수용체의 전사와 합성의 조절이 될 수 있고, 다시 본 발명자의 실험에서 알 수 있듯이, 신경 조직 및 다른 표유류 조직에 대한 항염 작용이 촉진되거나 이차적인 작용이 될 수 있다. 이들 뉴로플라스토겐 효과는 생각, 감정, 및 인지에 대한 환각 효과, 정신병유사 효과, 또는 다른 임상적으로 의미있는 부작용을 일으키지 않는 용량 및 제형으로 다양한 상태, 증상, 장애, 증후군, 및 질병을 예방, 완화, 및 치료하는데 특히 중요할 수 있다. 따라서, 뉴로플라스토겐의 경우, 환각 및 정신병유사 효과는 치료 효과가 아니라 부작용이고, 대신에 학술적/학문적 학습, 운동과 사회적 기술의 학습, 또한 학습에 의해 영향받는 정서적 경로 기능장애를 포함하는 학습에 대한 잠재적인 효과가 잠재적인 치료 표적이 된다.
그러므로, 본 발명자는 뉴로플라스토겐의 경우, 적절한 용량, 제형, 및 약용량에 따를 때, 신경 가소성에 대한 효과 뿐만 아니라 세포 영양 효과 및 항염 효과가 환각/정신병유사 증상 없이 주어짐을 설명하고, 또한 본 발명자는 신경정신과적, 대사적 안과 증상, 질병, 및 상태를 개선하는 것 이외에, 뉴로플라스토겐 효과가 시력을 포함하는 감각 기능을 포함한 다양한 기능의 개선을 초래할 수 있고, 이러한 개선이 5-HT2A 수용체 및 다른 수용체에서의 약리적인 작용 보다 오래 지속될 수 있음을, 즉 치료 효과가 신경 가소성에 대한 효과에 기인하므로 임상적으로 활성인 약물량의 거의 모두가 제거된 이후에도 이들 약물의 치료 효과가 존재하고 유지될 수 있음을 설명한다. 본 발명자는 또한 다양한 질병 및 상태의 치료를 위해 단일 용량 보다는 수일 또는 수개월에 걸친 다중 용량이 필요하고 (예를 들면, 2-3일 이상 또는 수주 또는 수개월에 걸쳐 하루에 1-4회 용량, 또는 무기한으로, 또는 심지어 2일마다, 3일마다, 매주, 2주마다, 격월로 수주, 수개월, 또는 무기한으로 1회 용량); 다른 징후가 다른 약용량을 요구할 가능성이 있지만, 본 발명자의 실험 작업에서 나타난 바와 같이, 신경 가소성을 조절하는 약물로부터 혜택을 받을 수 있는 만성 질환, 증상, 장애, 증후군, 및 질병의 치료는 비-환각/정신병유사 투여량 및 제형의 시간에 걸친 반복 투여를 요구할 가능성이 있음을 설명한다.
선택된 환경에서, 예를 들어 사회 불안, 공황 발작, 또는 시력의 급성 향상을 위해 비강에 뉴로플라스토겐의 단일 비-환각-정신병유사 용량을 투여하는 것은 유용할 수 있다. 그러나, 다양한 상태, 증상, 장애, 증후군, 및 질병의 치료를 위한 뉴로플라스토겐 약물의 잠재적인 치료 및 유익한 효과는 잠재적으로 장기간에 걸친 (수일 내지 수개월 또는 만성적으로) 여러 용량으로 투여되는 뉴로플라스토겐의 신경 가소성 및 다른 영향 및 항염 작용에 대한 지속적인 효과로 인한 것이다. 환각 증상을 일으키지 않는 투여량 및 제형에서, 시간에 걸쳐, 간헐적으로 (예를 들면, 격일 또는 3일마다 또는 격주로), 또는 지속적으로 (예를 들면, 매일 또는 하루에 여러번) 반복되는 여러 용량으로 투여되는 특정한 5-HT2A 작용제의 효과는 신경 가소성 효과, 뉴런 및 다른 세포에 대한 영양 효과, 또한 항염 작용을 결합함으로서, 잠재적으로 안과, 신경과, 정신과, 및 대사 질환을 포함하는 기능 개선, 유해 약제에 의해 유발되는 노화 및 노쇠 촉진를 포함하여 노화와 연관된 노쇠 및 결손을 포함하는 노화의 치료, 의학적 치료, 암 치료, 화학요법 및 상사선 요법, 특수 감각의 개선 (시각, 후각, 미각, 청각, 및 균형감각), 특정하게 안과 질환 (예를 들면, 환반변성) 및 뇌질환에서의 (예를 들면, CVA) 시각 개선, 및 정상 시력을 갖는 대상체의 시력 개선(시략 향상)을 포함하여, 다양한 상태, 증상, 장애, 증후군, 및 질병의 치료에 유용한다.
이후 개요가 설명되는 본 발명자의 새로운 실험 및 관찰 작업과 뉴로플라스토겐 약물에 대한 본 발명자의 개시는 안과, 신경과, 정신과, 및 대사 질환을 포함하는 다양한 질병 및 상태의 치료, 유해 약제에 의해 유발되는 노쇠 촉진를 포함하여 노화와 연관된 노쇠 및 결손을 포함하는 노화의 치료, 노화에 의해 일어나는 특수 감각의 (시각, 후각, 미각, 청각, 및 균형감각) 결손을 포함하는 의학적 치료, 약물 치료, 또는 다른 원인을 위해, 5-HT2A 수용체를 통해 작용하고 잠재적으로 또한, 다른 5-HT 수용체, DA 수용체, 및 시그마 수용체, CB1, NOP을 포함하는, 다른 세로토닌 수용체 및 다른 수용체와 수송체(DAT, NET, SERT), 또한 다른 메카니즘을 통해 작용하는 물질 및 약물의 잠재력을 밝힌다. 특히, 5-HT 시스템 및 글루타메니트 시스템 모두에서 작용하는 약물, 특정하게 NMDAR 수용체에서의 S-니트로실화 활성 및/또는 AMPAR을 포함하여, 5-HT2A 작용제, 오픈 채널 NMDAR 길항제, 글루타메이트 수용체가 중요하다. 지지 세포, 망막 색소 세포, 또한 뉴런, 성상교세포, 희돌기교세포, 및 슈반(Schwann) 세포를 포함하는 신경계 세포를 포함하는 망막, 후각, 내이에 대한 신경 가소성, 항염 작용, 및 신경보호 및 영양 작용의 조절은 본 출원을 통해 상세히 설명되는 바와 같이, 뉴로플라스토겐 물질 및 약물의 치료 작용에 대한 잠재적인 메카니즘 및 목표가 된다. 상기에 열거된 치료 작용은 특히, 반복적으로, 지속적으로, 또는 간헐적으로 수일 또는 수개월에 걸쳐 또는 만성적으로 투여되는 5-HT2A 수용체 작용제로 주로 작용하는 뉴로플라스토겐 약물로 얻어진다.
환각 증상을 일으키는 용량에서 단일 세션으로 투여되는 인돌아민 및 페네틸아민, 특히 실로시빈은 현재 다양한 정신 질환 및 증상에 대해 임상 조사 중이다. 우울증, 불안, PTST, 임종 불안, 및 중독은 환각제에 의해 개선될수 있는 정신 질환 및 증상 중 일부이다 [Kvam TM, Stewart LH, Andreassen OA. 불안, 우울증, 및 중독의 치료에서의 환각 약물(Psychedelic drugs in the treatment of anxiety, depression and addiction). Tidsskr Nor Laegeforen. 2018 11월 12일;138(18)].
정신의학적 징후의 치료를 위한 5-HT2A 작용제에 대한 과학 정신의학계의 새로운 관심에도 불구하고, 이러한 물질 및 약물의 오락성 남용은 의약품으로서 그 개발에 상당한 장벽이 된다. 질병 치료로 사용하는 것에 대한 우려를 포함하여, 환각 효과를 유발할 가능성이 있는 물질의 사용에 대해 강력한 공공 안전 및 규제 우려가 남아있고, 이러한 물질 및 약물은 대부분의 국가에서 불법으로 남아있다. 미국 및 많은 다른 국가에서, 식물 및 곰팡이를 포함하는 천연 및 합성 환각 물질은 남용 가능성이 높고 임상 용도가 없는 스케쥴 I 물질로 분류된다. 이러한 물질의 상대적인 안전성 및 낮은 중독 가능성이 최근 과학 출판물에서 강조되었지만 (Brown RT, Nicholas CR, Cozzi NV, Gassman MC, Cooper KM, Muller D, Thomas CD, Hetzel SJ, Henriquez KM, Ribaudo AS, Hutson PR. 건강한 성인에서 경구용 실로시빈의 용량을 증가시키는 약물동력학(Pharmacokinetics of Escalating Doses of Oral Psilocybin in Healthy Adults). Clin Pharmacokinet. 2017 12월;56 (12):1543-1554; Studerus E, Kometer M, Hasler F, Vollenweider FX. 건강한 사람에서 실로시빈의 급성, 아급성, 및 장기 주관적 효과: 실험 연구의 통합 분석(Acute, subacute and long-term subjective effects of psilocybin in healthy humans: a pooled analysis of experimental studies). J Psychopharmacol. 2011 11월;25(11):1434-52; Johnson MW, Griffiths RR, Hendricks PS, Henningfield JE. 규제물질법의 8개 요인에 따른 의료용 실로시빈의 남용 가능성(The abuse potential of medical psilocybin according to the 8 factors of the Controlled Substances Act). Neuropharmacology. 2018 11월;142:143-166), 낮은 중독 가능성에도 불구하고 우려로 남아있는 남용 가능성으로 인해, 또한 강력하고 다면적인 사회-문화적 및 법적 장벽으로 인해 (국가별로 광범위하게 다른), 질병 치료를 위한 환각 물질의 개발은 오늘날까지 문제로 남아있고, 치료제로서의 이러한 물질의 역할을 더 잘 정의하기 위해 더 많은 연구가 필요하다. 부가하여, 오늘날까지 현재의 대중적이고 과학적인 이해는 정신병유사 효과 및/또는 전체론적 "환각 경험"이 이러한 물질의 잠재적인 치료 활동에 필수적임을 설명한다.
치료 도구로서의 환각 경험의 중요성은 일부 정신병 징후 및 환자의 부분 집단에 대한 약속을 가질 수 있지만, 본 발명자는 여기서 5-HT 뉴로플라스토겐으로 정의된, 수일 또는 수개월에 걸쳐 반복적으로, 만성적으로, 또는 간헐적으로 투여되는 5-HT2A 작용제의 투여량, 약용량, 및 제형이, 본 출원에서도 설명되는, 정신병유사/환각 효과가 없는 상태에서 신경 가소성에 대한 작용 때문에, 또한 뉴로플라스토겐 작용을 갖는 새로운 화학적 화합물, 특히 합성으로 변형된 세로토닌 작용제 뉴로플라스토겐(SMSN)의 잠재적으로 정신병유사 증상이 없는 효과 때문에, 안과, 후각, 및 내이 상태를 포함하는 특수 감각의 결손, 및 다양한 신경과, 정신과, 안과, 및 대사 질환 및 상태를 포함하는 신경계 질병 및 상태, 결손과 연관된 노쇠 및 노화를 치료할 수 있고, 인지(누트로픽 효과) 및 사회적 기술, 운동 기술을 향상시키고, 잠재력 또는 선호도와 관련하여 시력이 불충분한 대상체의 시력 개선을 포함하여 시각, 후각, 미각, 청각, 및 균형 감각을 향상시킬 수 있음을 설명한다.
신경 가소성을 유도하기 위한 적어도 하나의 메카니즘이 (BDNF 및 mToR 의존성 경로의 조절) Fogaca 외, 2019(덱스트로메타돈)의 NMDAR 길항제 및 Ly 외, 2018(5-HT2A 작용제)의 5-HT2A 작용제에 의해 공유됨을 설명한 것 이외에, 본 발명자는 문헌을 광범위하게 검토하고 5-HT2A 작용제와 NMDAR 오픈 채널 차단제 사이에 가능한 상호작용 및 중첩작용을 나타내는 다음의 보고서를 발견하였다. 본 발명자의 관찰 및 실험 결과와 (예시 3을 포함하는) 함께 취해진 다음의 보고서는 본 출원을 뒷받침한다:
첫번째로, 특정한 5-HT2A 작용제는 NMDA 수용체 활성을 억제하는 것으로 밝혀졌다 (Arvanov VL, Liang X, Russo A, Wang RY. LSD 및 DOB: 쥐의 전두엽 피질에서 NMDA 수용체-매개 전달을 억제하기 위한 5-HT2A 수용체와의 상호작용(LSD and DOB: interaction with 5-HT2A receptors to inhibit NMDA receptor-mediated transmission in the rat prefrontal cortex). European Journal of Neuroscience, Vol. 11, pp. 3064-3072, 1999; Berger ML, Palangsuntikul R, Rebernik P, Wolschann P, Berner H. NMDA, 5-HT1A, 및 5-HT2A 수용체에서의 트립타민: 비교 결합 및 모델링 연구(Tryptamines at NMDA, 5-HT1A, and 5-HT2A Receptors: A Comparative Binding and Modeling Study). Current Medicinal Chemistry, 2012, 19, 3044-3057). 본 발명자의 개시 및 실험적 발견과 조합될 때, Arvanov 외에 의한 결과는 두가지 약리학적 목표에서 보완적이고 상승적인 작용이 잠재적으로 신경 가소성과 같은 생물학적 반응을 향상시켜 다양한 질병 및 상태에 대한 치료 결과에 영향을 미칠 수 있음을 시사한다.
두번째로, Ceglia 외에 의한 연구는 (Ceglia I, Carli M, Baviera M, Renoldi G, Calcagno E. 5-HT2A 수용체 길항제 M100,907은 mPFC에서 NMDA 수용체 차단에 대한 반응으로 세포외 글루타메이트 상승을 예방함(The 5-HT2A receptor antagonist M100,907 prevents extracellular glutamate rising in response to NMDA receptor blockade in the mPFC). Journal of Neurochemistry, 2004, 91, 189-199) 5-HT2A 길항제가 NMDAR 차단 효과를 예방함을 시사하고, 이는 5-HT2A 수용체 활성화가 NMDAR 길항제 작용에 필요함을 시사할 수 있다: 이러한 발견은 또한 알로스테릭 상호작용 및 NMDA 길항제와 세로토닌 작용제 사이의 가능한 상승작용에 대해서 본 발명자의 발견 및 개시를 잠재적으로 지원한다.
세번째로, Farber 외에 의한 1998 보고서는 (Farber NB, M.D., Hanslick J, Kirby C, McWilliams L, Olney JW. 5-HT2A 수용체를 활성화하는 세로토닌제는 NMDA 길항제 신경독성을 예방함(Serotonergic agent that activate 5-HT2A receptors prevent NMDA antagonist neurotoxicity). Neuropsychopharmacology 1998-Vol. 18, No. 1) 고친화성 NMDAR 길항제 MK-801에 의해 유도되는 독성에 대한 b 5-HT52A 작용제의 잠재적인 보호 작용을 시사한다. 이러한 발견은 본 발명자의 개시와 함께 5-HT 작용제 작용을 갖는 약제 및 NMDAR 길항제 작용을 갖는 약제의 동시 투여에 대한 잠재적인 안전성 이점을 시사한다.
네번째로, Zhong 외에 의한 작업은 (Zhong P, Yuen EY, Zhen Yan. 전두엽 피질에서 세로토닌-NMDA 상호작용에 의한 신경 흥분성의 조절(Modulation of Neuronal Excitability by Serotonin-NMDA Interactions in Prefrontal Cortex). Mol Cell Neurosci. 2008 6월; 38(2): 290-299) 5-HT2A 수용체 작용제의 뉴런의 세포막 탈분극에 대한 효과가 NMDA 수용체에 의존함을 시사하고, 이는 효과 중 적어도 일부에 대해 이러한 수용체의 공동 의존성을 시사한다.
다섯번째로, 대사성 글루타메이트 수용체는 5-HT2A 수용체와 상호작용하여 뇌 피질에서 기능적 복합체를 형성한다 (Gonzalez-Maeso J, Ang RL, Yuen T 외. 정신병에 연루된 세로토닌/글루타메이트 수용체 복합체의 확인(Identification of a serotonin/glutamate receptor complex implicated in psychosis). Nature. 2008;452(7183):93-97. doi:10.1038/nature06612).
세로토닌 수용체 및 NMDAR 경로 사이의 간접적인 상호작용을 시사하는 상기에 인용된 저자들의 관찰을 종합하여, 본 발명자는 NMDAR 조절에 대한 5-HT2A의 직접적인 작용, 즉 ARPE-19 세포에서 NMDAR 서브유닛 합성의 5-HT2A 작용제에 의한 유도를 가정하고 실험적으로 입증하였다. 이후 예시 1-3에서 상세히 설명되는 이 새로운 발견 및 다른 실험 결과는 여러 연구원에 의해 가정된 바와 같이 (2상 연구가 진행중), 우울증 및 다른 정신과적 징후의 치료를 위해 단일 대용량 펄스의 용량으로 투여될 때 뿐만 아니라, 국제특허출원 제PCT/US2018/016159호 및 본 출원에서 설명되는 질병 및 상태와 같이, NMDAR의 조절이 잠재적으로 치료하는 질병 및 상태의 치료를 위해, 만성적으로, 지속적으로, 또는 간헐적으로 뉴로플라스토겐으로 (환각/정신병유사 효과가 없는 용량으로) 투여될 때, 예상치않게 5-HT2A 작용제의 잠재적인 효능을 시사한다.
또한, 본 발명자는 5-HT2A 작용제 작용 및 NMDAR 길항제 작용 모두를 갖는 새로운 약물이 두 약제의 조합에 비해 추가적인 효능 및 안전성을 제공할 수 있음을 설명한다. 그러므로, 본 발명자는 NMDAR에서 추가된 조절 활성을 부여할 수 있는 새로운 분자 특성을 포함하는 5-HT2A 친화성을 갖는 세로토닌 작용제의 제1 세트를 설계하였다. 이를 위해, 특히, 본 발명자는 질산 에스테르기의 도입을 특징으로 하는 새로운 5-HT 작용제 유도체를 설계하였고 5-HT2A 수용체에 대한 작용제 효과에 부가하여 NMDAR 서브타입을 차단하기 위한 친화성에 대해 새로운 분자의 효과를 테스트할 계획이다. 이 새로운 화합물의 NMDAR 길항제 작용에 대해 상정된 메카니즘은 NMDAR의 세로토닌 활성을 유지하면서, NMDAR의 N-말단에서 (또는 세포외 도메인) 잔류 시스테인의 설프히드릴기의 S-니트로실화에 의한 NMDA 수용체 활성의 조절이다. 본 발명자는 선택된 5-HT 수용체 집단 및 서브타입에서 또한 NMDAR 및 서브타입에서 세로토닌 활성에 대해 이들 새로운 약제를 테스트하는 과정에 있다. 이 새로운 화합물은 또한 흥분독성, 염증성 세포 손상 및 신경영양 효과를 예방하는 기능에 대해 테스트 중이다.
도표 1A(아래의)는 새롭고 개선된 약물동력학(PK) 및/또는 약력학(PD) 매개변수를 갖는 새로운 유도체, 특히 PK 및/또는 PD를 조절하기 위한 중수소화 유도체, 지용성/세포막 투과성 및 그에 따른 PK 및 PD 특성을 조절하기 위한 플루오르-유도체, PK 및 PD 매개변수를 수정하고 추가적인 NMDAR 변조 및 그들의 조합을 포함하는 추가 신경-보호 작용을 잠재적으로 제공하기 위한 니트로-유도체, 중수소화 플루오르-니트로-유도체를 얻기 위한 실로시빈, 실로신, DMT, DOI, 및 LSD의 (5-HT2A 작용제) 변형을 포함한다.
도표 1A
Figure pct00005
도표 1A의 화학식 I은 실로신, 노르실로신, 실로시빈, 바에오시스틴, 노르바에오시스틴 또는 N,N-디메틸트립타민에 유사한 구조체를 나타내고, 여기서 (1) R1 및 R2는 독립적으로, 중수소, 할로겐, 알킬, 알킬 에스테르, 히드록시, 알콕시, 카르복시, 포르밀, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릴, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미도, 알킬아미도, 티올, 티오알킬, 티오아릴, 알킬술포닐, 알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 니트로, 시아노, 질산염에 의해 하나 이상의 위치에서 선택적으로 치환된 수소, 중수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 사이클로알킬 (독립적으로 또는 질소와 가까운 고리), C3-C8 사이클로알케닐 (독립적으로 또는 질소와 가까운 고리), 아릴, 또는 헤테로사이클릴이다; (2) R3는 중수소, 할로겐, 알킬, 알킬 에스테르, 히드록시, 알콕시, 카르복시, 포르밀, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릴, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미도, 알킬아미도, 티올, 티오알킬, 티오아릴, 알킬술포닐, 알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 니트로, 시아노, 질산염에 의해 하나 이상의 위치에서 선택적으로 치환된 수소, 중수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알케닐, 아릴 또는 헤테로사이클릴이거나; 또는 R3는 할로겐, 알킬 에스테르, 히드록시, 알콕시, 카르복시, 포르밀, 아릴옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미도, 알킬아미도, 티올, 티오알킬, 티오아릴, 알킬술포닐, 알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 니트로, 시아노, 질산염으로 구성된 그룹으로부터 선택된다; (3) R4는 중수소, 할로겐, 알킬, 알킬 에스테르, 히드록시, 알콕시, 카르복시, 포르밀, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릴, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미도, 알킬아미도, 티올, 티오알킬, 티오아릴, 알킬술포닐, 알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 니트로, 시아노, 질산염에 의해 하나 이상의 위치에서 선택적으로 치환된 수소, 중수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알케닐, 아릴 또는 헤테로사이클릴이다; (4) R5는 중수소, 할로겐, 알킬, 알킬 에스테르, 히드록시, 알콕시, 카르복시, 포르밀, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릴, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미도, 알킬아미도, 티올, 티오알킬, 티오아릴, 알킬술포닐, 알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 니트로, 시아노, 질산염에 의해 하나 이상의 위치에서 선택적으로 치환된 수소, 중수소, 할로겐, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알케닐, 아릴 또는 헤테로사이클릴로 구성된 그룹으로부터 선택된 1-3 치환기를 나타낸다; (5) R6는 중수소, 할로겐, 알킬, 알킬 에스테르, 히드록시, 알콕시, 카르복시, 포르밀, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릴, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미도, 알킬아미도, 티올, 티오알킬, 티오아릴, 알킬술포닐, 알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 니트로, 시아노, 질산염에 의해 하나 이상의 위치에서 선택적으로 치환된 수소, 중수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알케닐, 아릴 또는 헤테로사이클릴이거나; 또는 R6는 할로겐, 알킬 에스테르, 히드록시, 알콕시, 카르복시, 포르밀, 아릴옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미도, 알킬아미도, 티올, 티오알킬, 티오아릴, 알킬술포닐, 알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 니트로, 시아노, 질산염, -OP(O)(OH)2 , -OC(O)R7, -OSO2OH, -OC(O)NHR7, -OC(O)NR7R8 또는 -SONH로 구성된 그룹으로부터 선택된다; (6) n은 1 내지 5이다.
도표 1A의 화학식 II는 2,5-디메톡시-4-요오도암페타민에 유사한 구조체를 포함하는 화합물을 나타내고, 여기서 (1) A는 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, 또는 C2-C6 알키닐렌이다; (2) R1 및 R2는 독립적으로, 중수소, 할로겐, 알킬, 알킬 에스테르, 히드록시, 알콕시, 카르복시, 포르밀, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릴, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미도, 알킬아미도, 티올, 티오알킬, 티오아릴, 알킬술포닐, 알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 니트로, 시아노, 질산염에 의해 하나 이상의 위치에서 선택적으로 치환된 수소, 중수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 사이클로알킬(독립적으로 또는 질소와 가까운 고리), C3-C8 사이클로알케닐(독립적으로 또는 질소와 가까운 고리), 아릴 또는 헤테로사이클릴이다; (3) R3는 중수소, 할로겐, 알킬, 알킬 에스테르, 히드록시, 알콕시, 카르복시, 포르밀, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릴, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미도, 알킬아미도, 티올, 티오알킬, 티오아릴, 알킬술포닐, 알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 니트로, 시아노, 질산염에 의해 하나 이상의 위치에서 선택적으로 치환된 수소, 중수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알케닐, 아릴 또는 헤테로사이클릴이거나; 또는 R3는 할로겐, 알킬 에스테르, 히드록시, 알콕시, 카르복시, 포르밀, 아릴옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미도, 알킬아미도, 티올, 티오알킬, 티오아릴, 알킬술포닐, 알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 니트로, 시아노, 질산염으로 구성된 그룹으로부터 선택된다; (4) R4 및 R5는 독립적으로, 중수소, 할로겐, 알킬, 알킬 에스테르, 히드록시, 알콕시, 카르복시, 포르밀, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릴, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미도, 알킬아미도, 티올, 티오알킬, 티오아릴, 알킬술포닐, 알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 니트로, 시아노, 질산염에 의해 하나 이상의 위치에서 선택적으로 치환된 수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알케닐, 아릴 또는 헤테로사이클릴이다. 또는 R4 및 R5는 각 발생에 대해 독립적으로, 알킬 에스테르, 알킬술포닐, 알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 질산염으로 구성된 그룹으로부터 선택된다; (5) R6는 중수소, 할로겐, 알킬, 알킬 에스테르, 히드록시, 알콕시, 카르복시, 포르밀, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릴, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미도, 알킬아미도, 티올, 티오알킬, 티오아릴, 알킬술포닐, 알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 니트로, 시아노, 질산염에 의해 하나 이상의 위치에서 선택적으로 치환된 수소, 중수소, 할로겐, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알케닐, 아릴 또는 헤테로사이클릴으로 구성된 그룹으로부터 선택된 1-3 치환기를 나타낸다.
도표 1A의 화학식 III은 리세르그산 디에틸아미드에 유사한 구조체를 나타내고, 여기서 (1) R1 및 R2는 독립적으로, 중수소, 할로겐, 알킬, 알킬 에스테르, 히드록시, 알콕시, 카르복시, 포르밀, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릴, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미도, 알킬아미도, 티올, 티오알킬, 티오아릴, 알킬술포닐, 알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 니트로, 시아노, 질산염에 의해 하나 이상의 위치에서 선택적으로 치환된 수소, 중수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 사이클로알킬(독립적으로 또는 질소와 가까운 고리), C3-C8 사이클로알케닐(독립적으로 또는 질소와 가까운 고리), 아릴 또는 헤테로사이클릴이다; (2) R3는 중수소, 할로겐, 알킬, 알킬 에스테르, 히드록시, 알콕시, 카르복시, 포르밀, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릴, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미도, 알킬아미도, 티올, 티오알킬, 티오아릴, 알킬술포닐, 알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 니트로, 시아노, 질산염에 의해 하나 이상의 위치에서 선택적으로 치환된 수소, 중수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알케닐, 아릴 또는 헤테로사이클릴이거나; 또는 R3는 할로겐, 알킬 에스테르, 히드록시, 알콕시, 카르복시, 포르밀, 아릴옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미도, 알킬아미도, 티올, 티오알킬, 티오아릴, 알킬술포닐, 알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 니트로, 시아노, 질산염로 구성된 그룹으로부터 선택된다; (3) R4 및 R7은 독립적으로, 중수소, 할로겐, 알킬, 알킬 에스테르, 히드록시, 알콕시, 카르복시, 포르밀, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릴, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미도, 알킬아미도, 티올, 티오알킬, 티오아릴, 알킬술포닐, 알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 니트로, 시아노, 질산염에 의해 하나 이상의 위치에서 선택적으로 치환된 수소, 중수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알케닐, 아릴 또는 헤테로사이클릴이다; (4) R5 및 R6은 독립적으로, 중수소, 할로겐, 알킬, 알킬 에스테르, 히드록시, 알콕시, 카르복시, 포르밀, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릴, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미도, 알킬아미도, 티올, 티오알킬, 티오아릴, 알킬술포닐, 알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 니트로, 시아노, 질산염에 의해 하나 이상의 위치에서 선택적으로 치환된 수소, 중수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알케닐, 아릴 또는 헤테로사이클릴이거나; 또는 R5 및 R6은 각 발생에 대해 독립적으로, 할로겐, 알킬 에스테르, 히드록시, 알콕시, 카르복시, 포르밀, 아릴옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미도, 알킬아미도, 티올, 티오알킬, 티오아릴, 알킬술포닐, 알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 니트로, 시아노, 질산염로 구성된 그룹으로부터 선택된다; (5) R8은 중수소, 할로겐, 알킬, 알킬 에스테르, 히드록시, 알콕시, 카르복시, 포르밀, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릴, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미도, 알킬아미도, 티올, 티오알킬, 티오아릴, 알킬술포닐, 알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 니트로, 시아노, 질산염에 의해 하나 이상의 위치에서 선택적으로 치환된 수소, 중수소, 할로겐, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알케닐, 아릴 또는 헤테로사이클릴로 구성된 그룹으로부터 선택된 1-3 치환기를 나타낸다.
도표 1A의 화학식 IV는 이보게인에 유사한 구조체를 나타내고, 여기서 (1) R1은 중수소, 할로겐, 알킬, 알킬 에스테르, 히드록시, 알콕시, 카르복시, 포르밀, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릴, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미도, 알킬아미도, 티올, 티오알킬, 티오아릴, 알킬술포닐, 알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 니트로, 시아노, 질산염에 의해 하나 이상의 위치에서 선택적으로 치환된 중수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알케닐, 아릴 또는 헤테로사이클릴이다; (2) R2는 중수소, 할로겐, 알킬, 알킬 에스테르, 히드록시, 알콕시, 카르복시, 포르밀, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릴, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미도, 알킬아미도, 티올, 티오알킬, 티오아릴, 알킬술포닐, 알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 니트로, 시아노, 질산염에 의해 하나 이상의 위치에서 선택적으로 치환된 수소, 중수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알케닐, 아릴 또는 헤테로사이클릴이거나; 또는 R2는 할로겐, 알킬 에스테르, 히드록시, 알콕시, 카르복시, 포르밀, 아릴옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미도, 알킬아미도, 티올, 티오알킬, 티오아릴, 알킬술포닐, 알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 니트로, 시아노, 질산염로 구성된 그룹으로부터 선택된다; (3) R3는 중수소, 할로겐, 알킬, 알킬 에스테르, 히드록시, 알콕시, 카르복시, 포르밀, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릴, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미도, 알킬아미도, 티올, 티오알킬, 티오아릴, 알킬술포닐, 알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 니트로, 시아노, 질산염에 의해 하나 이상의 위치에서 선택적으로 치환된 수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알케닐, 아릴 또는 헤테로사이클릴이거나; 또는 R3는 알킬 에스테르, 알킬술포닐, 알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 질산염으로 구성된 그룹으로부터 선택된다; (4) R4는 중수소, 할로겐, 알킬, 알킬 에스테르, 히드록시, 알콕시, 카르복시, 포르밀, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릴, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미도, 알킬아미도, 티올, 티오알킬, 티오아릴, 알킬술포닐, 알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 니트로, 시아노, 질산염에 의해 하나 이상의 위치에서 선택적으로 치환된 수소, 중수소, 할로겐, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알케닐, 아릴 또는 헤테로사이클릴로 구성된 그룹으로부터 선택된 1-3 치환기를 나타낸다.
본 발명의 또 다른 측면은 환자 또는 대상체의 질병 및 상태를 예방 및 치료하거나 기능을 개선하기 위한 이후의 방법에 따라 사용되는 NMDAR로 포유류의 질병 및 상태를 치료하기 위해 도표 1A에서 설명된 분자를 포함할 수 있고, 그 방법은 임상적으로 의미있는 환각/정신병유사 작용이 없는 (뉴로플라스토겐 용량) 용량, 투여량, 약용량, 또는 제형으로 도표 1A 물질 또는 도표 1B(이후의) 물질의 반복적인 투여, 4ng/ml 이하의 인간 혈장 실로신 Cmax 또는 50% 이하의 인간 5-HT2A CNS 수용체 점유율에 의해 발휘되는 것과 비교할만한 임상 효과, 바람직하게 2ng/ml 이하의 인간 혈장 실로신 Cmax 또는 40% 이하의 5-HT2A 인간 CNS 수용체 점유율에 의해 발휘되는 것과 비교할만한 PD 효과에서의 결과, 바람직하게 1ng/ml 이하의 인간 혈장 실로신 Cmax 또는 30% 이하의 5-HT2A 인간 CNS 수용체 점유율에 의해 발휘되는 것과 비교할만한 PD 효과에서의 결과, 및/또는 60분을 초과하는, 바람직하게 120분을 초과하는, 또한 180분을 초과하는 인간 혈장 실로신 Tmax에 의해 발휘되는 것과 비교할만한 PD 효과에서의 결과를 포함한다.
이 방법은 5-HT2A 수용체를 조절하는 것에 부가하여 NMDAR 및 그 서브유닛을 조절할 수 있는 조건 하에서 물질의 투여가 일어나는 경우; 물질의 투여가 흥분독성 보호를 제공할 수 있는 경우; 물질의 투여가 신경발생을 조절할 수 있는 경우; 신경 가소성의 조절을 포함하여, 물질이 뉴로플라스토겐 효과를 발휘하는데 효과적인 조건 하에서 물질의 투여가 일어나는 경우; 물질의 투여가 안전하고 내성이 좋은 경우, 특히 임상적으로 의미있는 환각 및/또는 정신병유사 효과가 없는 경우; 물질의 투여가 수일 또는 수개월에 걸쳐 반복되거나 만성적인 경우; 물질의 투여가 간헐적이며 2일마다, 3일마다, 또는 격주로 또는 2주마다 또는 격월로 일어나는 경우; 또한/또는 간헐적인 (매일이 아닌) 투여가 사용될 때 순응을 용이하게 할 목적으로 블리스터(blister) 패키지 또는 다른 적절한 패키징이 사용되는 경우, 일어날 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 환자 또는 대상체의 질병 및 상태를 예방 및 치료하거나 기능을 개선하기 위한 방법을 포함할 수 있고, 그 방법은 임상적으로 의미있는 환각/정신병유사 작용이 없는 (뉴로플라스토겐 용량) 용량, 투여량, 약용량, 또는 제형으로 5-HT2A 작용제 물질의 반복적인 투여, 4ng/ml 이하의 인간 혈장 실로신 Cmax 또는 50% 이하의 인간 5-HT2A CNS 수용체 점유율에 의해 발휘되는 것과 비교할만한 임상 효과, 바람직하게 2ng/ml 이하의 인간 혈장 실로신 Cmax 또는 40% 이하의 5-HT2A 인간 CNS 수용체 점유율에 의해 발휘되는 것과 비교할만한 PD 효과에서의 결과, 바람직하게 1ng/ml 이하의 인간 혈장 실로신 Cmax 또는 30% 이하의 5-HT2A 인간 CNS 수용체 점유율에 의해 발휘되는 것과 비교할만한 PD 효과에서의 결과, 및/또는 60분을 초과하는, 바람직하게 120분을 초과하는, 또한 180분을 초과하는 인간 혈장 실로신 Tmax에 의해 발휘되는 것과 비교할만한 PD 효과에서의 결과를 포함한다.
이 방법은 5-HT2A 수용체를 조절하는 것에 부가하여 NMDAR 및 그 서브유닛을 조절할 수 있는 조건 하에서 물질의 투여가 일어나는 경우; 물질의 투여가 흥분독성 보호를 제공할 수 있는 경우; 물질의 투여가 신경발생을 조절할 수 있는 경우; 신경 가소성의 조절을 포함하여, 물질이 뉴로플라스토겐 효과를 발휘하는데 효과적인 조건 하에서 물질의 투여가 일어나는 경우; 물질의 투여가 안전하고 내성이 좋은 경우, 특히 임상적으로 의미있는 환각 및/또는 정신병유사 효과가 없는 경우; 물질의 투여가 수일 또는 수개월에 걸쳐 반복되거나 만성적인 경우; 물질의 투여가 간헐적이며 2일마다, 3일마다, 또는 격주로 또는 2주마다 또는 격월로 일어나는 경우; 또한/또는 간헐적인 (매일이 아닌) 투여가 사용될 때 순응을 용이하게 할 목적으로 블리스터 패키지 또는 다른 적절한 패키징이 사용되는 경우, 일어날 수 있다.
또 다른 측면은 대상체의 질병 및 상태를 예방 및 치료하기 위한 방법을 포함할 수 있고, 그 방법은 카바메이트 유도체, 플루오르-유도체, 니트로-유도체, 또한 중수소화 카바메이트 유도체, 중수소화 플루오르-유도체를 포함하는 중수소화 버전, 니트로-유도체, 및 중수소화 플루오르-니트로 유도체를 포함하고, 도표 1A 및 도표 1B에 열거된 물질을 포함하는, 5-HT2A 작용제 유도체를 투여하는 단계를 포함한다.
모든 방법은 대사 증후군 및 그 합병증의 치료; 내당능 장애, 당뇨병, 및 그 합병증의 치료; NAFL, NAFLD, NASH 및 그 합병증의 치료; 비만 및 그 합병증의 치료; 황반변성 및 망막병증을 포함하는 시력 손상 및 시력 상실의 치료; 신경 가소성의 조절로부터 이득을 얻을 수 있는 신경 발달 질환 및 신경 퇴행성 질환, 뉴로플라스토겐 약물 및 SMSN에 반응할 수 있는 신경 질환과 그 증상 및 징후, 알츠하이머병; 초로성 치매; 노인성 치매; 혈관성 치매; 루이(Lewy) 신체 치매; 인지 장애, 노화 및 만성 질환과 연관된 경도 인지 장애와 화학요법, 면역요법, 및 방사선요법을 포함하는 치료, 파킨스병 및 파킨스 치매를 포함하지만 그에 제한되지 않는 파킨스 관련 장애; 베타 아밀로이드 단백질 축적과 연관된 장애 (뇌혈관 아밀로이드 혈관병증, 후피질 위축을 포함하지만 그에 제한되지 않는); 전두측두엽 치매 및 그 변이, 전두 변이, 원발성 진행성 실어증(의미성 치매 및 진행성 비유창성 실어증), 피질기저 변성, 핵상 마비를 포함하지만 그에 제한되지 않는 타우 단백질 및 그 대사물질의 축적 또는 파괴와 연관된 장애; 간질; NS 외상; NS 감염; NMDAR 뇌염, 독소로 (미생물 독소, 중금속, 살충제 등을 포함하는) 인한 세포 병리학을 포함하고 자가면역 장애로 인한 염증을 포함하는 NS 염증; 뇌졸중; 다발성 경화증; 헌팅턴(Huntington) 병; 미토콘드리아 장애; 취약 X 증후군; 엔젤만(Angelman) 증후군; 유전성 운동실조; 신경 이과 및 안구 운동 장애; 녹내장, 당뇨망막병증, 및 노인성 황반변성과 같은 망막의 퇴행성 신경질환; 근위축성 측삭 경화증; 지연성 운동이상증; 과다운동 장애; 주의력 결핍 과잉행동 장애 및 주의력 결핍 장애; 하지불안 증후군; 투렛(Tourette) 증후군; 정신 분열증; 자폐 스펙트럼 장애; 결절성 경화증; 레트(Rett) 증후군; 뇌성 마비; 섭식 장애를 [신경성 식욕부진("AN") 및 신경성 폭식증("BN")을 포함하는], 폭식 장애("BED"), 머리뽑기, 피부뜯기, 손톱 물어뜯기를 포함한 보상 시스템 장애; 편두통; 섬유근육통; 및 모든 병인의 말초 신경병증을 포함하는 신경계 질환의 치료를 포함한다. 뉴로플라스토겐 물질 및 약물로 치료되거나 예방될 수 있는 신경계 장애의 증상 또는 징후는: 실행 기능, 주의력, 인지 속도, 기억력, 언어 기능(말하기, 이해하기, 읽기 및 쓰기), 시공간적 지향성, 실천, 행동 수행 능력, 얼굴 또는 객체 인식 능력, 집중력, 및 각성도를 포함한 인지 능력의 저하, 손상 또는 이상; 정좌불능, 운동완증, 틱, 간대성 근경련, 헌팅턴병과 관련된 운동이상증, 레보도파 유도성 운동이상증, 및 신경이완제 유발 운동이상증, 근긴장이상, 본태성 떨림을 포함한 떨림, 하지불안 증후군을 포함한 비정상적인 운동; 파라솜니아, 불면증, 수면 패턴 방해; 정신병; 섬망 상태; 동요; 두통; 운동 약화, 경련, 신체 지구력 장애; 시각 및 시야 장애, 후각, 미각, 청각 및 균형감각 장애, 감각 이상을 포함한 감각 장애; 자율신경실조증; 운동 실조, 균형 또는 조정 장애, 이명, 신경 이과 및 안구 운동 장애, 섬망, 두통, 떨림, 환각, 고혈압을 포함한 알코올 금단의 신경 증상; 조현병 스펙트럼 및 다른 정신병 장애, 양극성 장애 및 관련 장애, 우울 장애, 불안 장애, 강박 관련 장애, 외상 및 스트레스 요인 관련 장애, 해리 장애, 신체 증상 및 관련 장애, 섭식 장애, 배뇨 장애, 수면 각성 장애, 성기능 장애, 성 불쾌감, 분열 장애, 충동 조절 및 행동 장애, 물질 관련 및 중독 장애, 신경인지 장애, 성격 장애, 성애 장애를 포함하여, 신경 가소성의 조절로부터 이득을 얻을 수 있는 DMS5 및 ICD11에 의해 정의된 정신 질환의 치료; 전신 염증 상태 및 자가면역 장애의 치료; 골다공증을 포함한 노화, 노쇠 및 관련 결손의 치료; 안구건조증의 치료; 및 하지불안증후군의 치료를 포함한다.
이들 중 임의의 방법에서, 기능은 시각, 청각, 균형 감각, 후각, 미각에서 선택될 수 있다.
이들 중 임의의 방법에서, 물질은 실로시빈, 실로신, 노르실로신, 바에오시스틴, 노르-바에오시스틴 또는 이들의 혼합물이 될 수 있고; 또한/또는 물질은 실로시빈, 실로신, 노르실로신, 바에오시스틴, 노르-바에오시스틴 또는 이들의 혼합물의 변형 방출 제형이다. 특정한 실시예에서, 약물은 적어도 두가지 약물, 즉 0.01-24 mg의 용량으로 실로시빈 또는 실로신 또는 노르실로신 또는 바에오시스틴 또는 노르바에오시스틴을 포함한 5-HT2A 작용제 중에서 선택된 제1 약물, 및 0.01-50 mg의 용량으로 덱스트로메토르판, 덱스트로메타돈, 케타민 및 그 이성질체, 메만틴, 아만타딘, 노리보게인을 포함하는 오픈-채널 저친화도 비경쟁적 NMDAR 길항제 중에서 선택된 제2 약물의 복합물이다; 여기서 복합 물질의 투여는 상승 효과를 제공하고 또한/또는 두 물질 중 하나의 단독 투여에 비해 개선된 안전성을 제공한다.
또한, 임의의 방법은 마그네슘 및/또는 아연 및/또는 리튬 및 그들의 염과 조합하여 일어날 수 있다; 여기서 복합 물질은 투여는 상승 효과를 제공하고 또한/또는 두 물질 중 하나의 단독 투여에 비해 개선된 안전성을 제공한다.
방법은 진균 및/또는 그 추출물을 함유하는 실로시빈 및/또는 실로신 및/또는 바에오시스틴을 매일 경구 투여하는 것을 포함할 수 있다.
임의의 방법에서, 물질은 물질 남용 가능성을 낮추도록 구토제로 코팅될 수 있다.
또한, 물질의 투여는 구강으로, 협측으로, 설하에서, 직장으로, 질에서, 비강으로, 에어로졸을 통해, 경피로, 경점막으로, 비경구로 (예를 들면, 정맥내, 피내, 피하 및 근육내 주사), 경막외, 경막내, 귀내, 안구내에서, 이식된 저장 제형을 포함하여, 또는 피부를 위한 또는 눈 및 점안액을 위한 크림, 로션, 젤, 및 연고를 포함하여 국소적으로 실행된다.
불소는 분자의 친유성을 증가시켜 세포막으로의 더 높은 분할을 허용하고 표적 수용체와의 소수성 상호작용을 용이하게 할 수 있는 것으로 공지되어 있다. 환각제의 경우, 고리 불소화는 5-HT2A 친화성을 유지하면서 환각 효과의 손실을 초래하여, 이 수용체에서의 활성이, 필수적이지만, 환각 효과에 충분하지 않을 수 있음을 시사한다 (Blair JB1, Kurrasch-Orbaugh D, Marona-Lewicka D, Cumbay MG, Watts VJ, Barker EL, Nichols DE. 환각 유발 트립타민의 약리학에 대한 고리 블소화의 효과(Effect of ring fluorination on the pharmacology of hallucinogenic tryptamines). J Med Chem. 2000 11월 30일;43(24):4701-10). 신경 가소성 효과 및 신경 보호 효과는 환각 효과의 손실에도 불구하고 대신 유지될 수 있으므로, 본 발명자의 개시에 비추어 볼 때, 특정한 플루오르-유도체는 본 발명자의 뉴로플라스토겐 치료 프로그램에 대해 특히 관심이 있을 수 있고, 이에 대해, 상기에 더 상세히 설명된 바와 같이, 환각/정신병유사 효과는 치료 효과라기 보다는 바람직하지 않은 부작용이다. 따라서, 5-HT2A 친화도 및 고리 불소화로 얻어진 환각 효과의 손실을 특징으로 하는 새로 설계된 약물은 본 출원에 개시된 치료 징후에, 특정하게 NMDAR 및/또는 신경 가소성 효과의 조절로부터 이익을 얻을 수 있는 상태 및 질병에 특히 바람직할 수 있다.
또한, 환각 약물의 니트로-유도체가 특정한 질병에 효과가 있음을 입증하여야 하는 경우, 이 치료 효과는 니트로-메만틴의 경우와 같이, NO 유도 채널 폐쇄와 함께 과활성 NMDAR의 S-니트로실화로부터 유도되거나 (Tomohiro Nakamura and Stuart A. Lipton. 신경퇴행성 질환에 대한 치료 표적으로서의 단백질 S-니트로실화(Protein S-Nitrosylation as a Therapeutic Target for Neurodegenerative Diseases). Trends in Pharmacological Sciences, 2016 1월, Vol. 37, No. 1), 본 출원에서 밝혀진 바와 같이, 5-HT 수용체 서브타입 또는 다른 수용체의 차등 조절로 인해, 전혀 다른 이유가 될 수 있다 (Stamler 외, 미국특허 제US5593876A호; Inturrisi, CE. NMDA 수용체, 산화질소, 및 오피오이드 내성(NMDA receptors, nitric oxide and opioid tolerance). Regulatory Peptides, 1994, Volume 54, Issue 1).
또한, 반응성 라디칼-ROS 및 반응성 질소종(RNS)이 세포 대사의 정상적인 구성요소이지만, 이러한 타입의 라디칼을 과잉 생산하면 세포가 이를 조절할 수 없게 되어, 산호환원 불균형과 산화 스트레스의 형성을 초래하게 된다. 잠재적인 신경 가소성과 신경 보호 작용을 갖는 환각 약물의 니트로-유도체는 이러한 반응성 라디칼을 조절하고 이러한 또는 다른 메카니즘에 의한 세포 손상을 예방하거나 감소시킬 수 있다. 5-HT2A 수용체에 대한 친화도를 단순히 증가시키는 것이 본 출원에서 설명된 징후에 대해 반드시 치료적으로 유리한 것은 아니다: LSD는 매우 강력한 환각제이지만 (환각 효과를 유도하기 위해 효과적인 용량은 마이크로그램으로 측정된다), 환각/정신병유사 효과 없이 비교할만한 투여량으로 투여된 다른 뉴로플라스토겐 분자 보다 개선된 신경 보호를 제공하지 않을 수 있다; 매우 높은 효능은 대신에 LSD의 경우와 같이, 안전성 문제를 제기할 수 있다. 한편, PK 및 PD 기능의 변화를 결정하는 선택된 뉴로플라스토겐의 분자 구조 변화는 선택된 질병에 유리한 것으로 증명될 수 있으므로, 다른 가능한 구조적 변형 중에서도 이러한 변형의 (중수소화 플루오르-니트로-유도체를 포함하는) 조합을 포함하는 플루오르-유도체, 니트로-유도체, 및 중수소화 화합물의 합성은 본 출원에서 설명된 징후에 대한 잠재적으로 효과적인 치료용 신규 분자를 생성할 수 있다.
마지막으로, 본 발명자는 시냅스-이후 거대-복합체 내에서 5-HT2A 수용체 및 NMDAR이 매우 근접해 있는 것으로 상정한다. 이러한 근접성은 알로스테릭 상호작용을 결정할 수 있으므로, 이 수용체에서 특정한 작용제에 의한 5-HT2A의 활성화는 오픈 NMDAR 채널 등을 조절, 예를 들어 억제(폐쇄)할 수 있고, NMDAR 차단제는 또한 5-HT2A 수용체와 상호작용할 수 있다 [또한, 일부 NMDAR 차단제는 또한 SERT 및 NET 경로를 억제하고 (Codd 외, 1995), 보다 중요하게 NMDAR 길항제 덱스트로메타돈은 나노몰 범위에서 5-HT2A 수용체의 친화력을 발휘한다 (Rickli 외, 2017)]. 본 발명자는 수용체 NMDAR 서브타입 및 5-HT 수용체 서브타입 친화도, 및 도파민 수용체, 시그마 1 수용체, 이들 두 약학적 부류 내의 (5-HT1A; 5-HT1B; 5-HT1D; 5-HT2A; 5-HT2B; 5-HT2C; 5-HT5; 5-HT6; 5-HT7; D1 ; D2L; D3; D4; D5; SERT; NET; MOP; DOP; KOP; H1 시그마 1; NMDAR2A, 2B, 2C, 2D 서브타입의 새로운 설계 약물을 포함하는 NMDAR 길항제 및 5-HT2A 작용제) 다른 분자의 히스타민 수용체를 포함하는 다른 선택 수용체에 대한 친화도 내에서의 관계를 결정하기 위해 전기생리학적 모델에서의 이러한 상호작용을 현재 테스트하고 있다. 본 발명자는 또한 5-HT2A 수용체에서 작용제가 될 수 있는 니트로-유도체의 친화도를 시험하고 있고 니트로-유도체에 대해 상기 설명된 바와 같이, 오픈 채널 외부 도메인과 상호작용함으로써 NMDA 차단을 결정한다.
특정한 관심의 5-HT2A 작용제의 유도체는 실로시빈, 실로신 카바메이트, 실로신, 노르실로신, DMT, DMO, LSD, 바에오시스틴, 노르바에오시스틴, 노리보게인 유도체; 플루오르-실로시빈을 포함하는 플루오르-유도체(F); 니트로-실로시빈을 포함하는 니트로 유도체(NO); 플루오르-니트로-실로시빈을 포함하는 플루오르-니트로-유도체; 플루오르-실로시빈을 포함하는 중수소화 플루오르-유도체(F), 니트로-실로시빈을 포함하는 중수소화 니트로 유도체(NO), 및 플루오르-니트로-실로시빈을 포함하는 중수소화 플루오르-니트로-유도체를 포함하는 실로시빈에 대해 상기와 같이 변형된 중수소화 5-HT2A 작용제 유도체를 포함한다.
실로시빈에 대해 상기에 열거된 동일한 유도체는 실로신, 노르실로신, DMT, DMO, LSD, 바에오시스틴, 노르바에오시스틴, 노리보게인 및 그들의 카바메이트 유도체에 대해 설명된다. 도표 1A를 또한 참조한다.
본 개시의 목적을 위해, 본 발명자는 생체내에서 화학적으로 또는 효소적으로 가수분해되어 활성 화합물을 방출할 수 있는 성분을 갖는 화합물로서 "전구약물(prodrug)" 또는 "전구-약물(pro-drug)"을 정의한다. 전구약물 및 그 용도에 대한 예시는 종래 기술에 공지되어 있다 (예를 들어, Rautio 외. (2018) Nature Reviews Drug Discovery volume 17, 페이지 559-587를 참조). 전구약물은 화합물의 최종 분리 및 정제 동안 제자리에서, 또는 정제된 화합물을 적합한 유도체화 제제와 별도로 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 전구약물 성분의 예는 치환 및 비치환된, 분지 또는 비분지 알킬 에스테르 성분 (예를 들어, 프로피온산 에스테르), 알케닐 에스테르, 디알킬아미노 알킬 에스테르 (예를 들어, 디메틸아미노에틸 에스테르), 아실아미노 알킬 에스테르 (예를 들어, 아세틸옥시메틸 에스테르), 아실옥시 알킬 에스테르 (예를 들어, 피발로일옥시메틸 에스테르), 아릴 에스테르 (예를 들어, 페닐 에스테르), 아릴 알킬 에스테르 (예를 들어, 벤질에스테르), 아릴 및 아릴알킬 에스테르, 아미드, 알킬아미드, 디알킬 아미드, 및 히드록시 아미드, 알킬 카바메이트, 디알킬 카바메이트를 포함하고, 이는 각각 중수소, 할로겐, 알킬, 알킬 에스테르, 히드록시, 알콕시, 카르복시, 포르밀, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릴, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미도, 알킬아미도, 티올, 티오알킬, 티오아릴, 알킬술포닐, 알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 니트로, 시아노, 질산염에 의해 하나 이상의 위치에서 선택적으로 치환된다. 본 발명의 바람직한 전구약물 성분은 N-단일 치환된 아미노산 카바메이트이다 (예를 들어, L-이소류실, L-류실, L-알라닐,β-알라닐, L-발리닐 등).
본 발명은 도표 1A의 임의의 화학식의 화합물, 염, 및 그의 전구약물을 포함할 수 있다.
실로시빈(PSY)은 대응하는 실로신에 대한 전구약물로 동작하는 것으로 여겨진다 (생체 내 PSI(PSI in vivo) (Jacob III, P.; Shulgin, A.T. NIDA Research Monograph 146에서 (환각제, 업데이트)), 2000, Eds. Lin, G.C.; Glennon, R.A., pp. 74). PSY는 알칼리성 인산분해효소에 의해 활성 PSI로 탈인산화된다. 또한, PSI는 공기, 열, 및/또는 빛에서 빠르게 화학적으로 분해된다. 이는 산화되기 쉬운 트립타민 스캐폴드(scaffold)에 자유 4-하이드록시기의 존재로 인한 것이다. 한편, PSY는 포스페이트 에스테르의 존재로 인해 PSI보다 훨씬 더 안정적이고, 4-OH기를 화학적 및 대사적 분해로부터 보호한다. 따라서, 전구약물 접근법은 PSI 약학적 활성의 활용을 위한 성공적인 도구인 것으로 입증되었다.
본 발명은 또한 새로운 PSI 카바메이트 전구약물 (4-카바모일 인돌) 및 유도체에 관련되고, 이는 또한 4-하이드록실 성분이 천연 아미노산의 N-말단에 연결된 카바메이트 에스테르로서 가역적으로 보호되는 5-, 6-, 및/또는 7-위치에서 치환된다. 페놀 화합물의 친유성 아미노산 카바메이트 에스테르 전구약물은 경구 투여 후 흡수율을 증가시키고, 신진대사를 감소시키며 특히 뇌 조직에서 낮은 농도의 활성 화합물을 최대 24시간까지 지속 방출하도록 생체이용률을 크게 향상시키는 것으로 밝혀졌다 (예를 들어, Azzolini 외. (2017) Eur J Pharm Biopharm volume 115, pp. 149-158를 참조). 낮은 농도로 활성 화합물을 지속 방출하는 것은 PSY (및 유도체) 투여 이후 환각/정신병유사 효과를 방지하면서 뇌 조직에서 구조적 및 기능적 가소성을 모두 촉진하는 능력을 유지함으로써 PSI의 (및 유도체) 약학적으로 안전한 사용에 이점을 나타낼 수 있다.
추가 설명을 위해, 전구-약물 개념은 표적 효과, 예를 들어 5-HT2A 수용체에서의 작용제 작용에 관련된다. 그러나, 도표 1A에 열거된 5-HT2A 작용제 및 그 유도체로 분리된 약물에 대해 상정된 바와 같이, 다른 가정 사이트에서 (예를 들면, NMDAR의 기공 채널), 다른 표적 효과에 대해 (예를 들면, NMDAR 변조), 5-HT2A 수용체에 대한 전구-약물은 또한 실로시빈 및 카바메이트 "전구약물"에 대한 본 발명자의 도킹 결과에 의해 제안된 바와 같이 (이후의 도표 1B를 참조), 기공 채널 차단을 위한 약물로서 기능할 수 있다.
도표 1B
Figure pct00006
본문 p42 ~ p50
적당한 고용량의 [예를 들면, 12-20 mg (0.178-0.254 mg/Kg)] 실로시빈에서 환각 물질의 전형적인 효과는 4.8-12.3 ng/ml의 혈장 실로신 Cmax 레벨을 초래하는 것이다.
(Hasler F, Bourquin D, Brenneisen R, Bar T, Vollenweider FX. HPLC-ECD에 의한 혈장 내 실로신 및 4-히드록시인돌-3-아세트산 결정 및 사람의 경구 및 정맥내 실로시빈의 약물동력학적 프로파일(Determination of psilocin and 4-hydroxyindole-3-acetic acid in plasma by HPLC-ECD and pharmacokinetic profiles of oral and intravenous psilocybin in man). Pharm Acta Helv. 1997;72(3):175-184. doi:10.1016/s0031-6865(97)00014-9)는 정서 반응의 증가된 강도 및 증가된 불안정성, 또한 지각 과정, 시각, 청각, 및 촉각의 왜곡을 포함한다. 다양한 용량의 실로시빈 효과를 살펴보는 Hasler 외. 2004에 의한 또 다른 연구에서 (Hasler F, Grimberg U, Benz MA, Huber T, Vollenweider FX. 건강한 사람에서의 실로시빈의 급성 심리적 및 생리학적 효과: 이중-맹검, 플라시보-조절 용량-효과 연구(Acute psychological and physiological effects of psilocybin in healthy humans: a double-blind, placebo-controlled dose-effect study). Psychopharmacology (Berl). 2004;172(2):145-156. doi:10.1007/s00213-003-1640-6), "매우 낮은 용량"으로 정의된 0.045 mg/kg의 임계 용량은 (이 연구에서의 높은 용량은 0.315 mg/kg의 10배에 가까웠다) 대부분의 연구 대상체에 의해 명백하게 정신 활성적인 것으로 평가되었다. 약간의 졸음과 감도 증가 및 기존 기분 상태의 강화는 이러한 "매우 낮은 용량"의 실로시빈에서 가장 두드러진 효과이었다. Hasler 외, 1994 및 2004에 의한 발견은 비-정신 질환 및 증상에 대해 5-HT2A 작용제를 잠재적으로 사용하지 않도록 지시하고 있고, 또한 환각 및 정신병유사 효과가 금기이거나 치료 활동에 필수적이지 않은 경우 정신 질환 및 증상에 대한 잠재적인 사용을 위해 5-HT2A 작용제를 잠재적으로 사용하지 않도록 지시하고 있다. 또한, "매우 낮은 용량"으로 Hasler에 의해 정서 반응의 증가된 강도 및 불안정성에 대한 발견 및 상기에 기술된 미량 투여에 대한 Polito 연구의 발견은 인지 능력(누트로픽 효과) 또는 시각을 포함한 특수 감각의 향상에 대한 긍정적인 효과를 포함하여, 잠재적인 신경정신과적 치료 작용와 거리를 두도록 지시한다. 실제로, 시각, 청각, 및 촉각 과정의 왜곡 생성은 안과질환의 치료에 대해 이러한 물질을 사용하지 않도록 지시하고 일반적으로 시력을 개선하거나, 청력 상실 및 이명을 포함하는 다른 특수 감각을 개선하는 가능성과 거리를 두도록 지시한다. 또한, 현재 임상 조사 중인 질병 및 증상으로 (우울증, 중독, 외상 후 스트레스 장애, 불안) 고통을 받고 있는 사람을 포함하는 정신과 환자의 부분 집단에 대해, 대량 환각 용량이 투여되는 단일 세션을 포함하는 5-HT 작용제, 특히 실로시빈의 현재 투여 방식은 치료적이기 보다는 해로울 수 있다. 본 발명자의 현재 개시에 따라, 이러한 정신병 환자는 대신에 소량의, 비-환각적, 반복 용량으로부터 (뉴로플라스토겐 투여량, 약용량, 및 제형으로부터) 잠재적으로 이득을 얻을 수 있다. 본 발명자의 실험 모델에서 시험된 잠재적 유효 용량(0.01mg/Kg)은 Hasler에 의해 정의된 "매우 낮은 용량" (0.045mg/Kg)의 1/4 미만에 해당한다 (이후의 상세한 실험을 참조).
환각 물질의 정신병유사/환각 효과는 중간 정도의 선택적 5-HT2A 길항제 (예를 들어, 환각 효과를 차단하는 케단세린), 선택적 작용제를 (예를 들어, 5-HT2A에 선택적이고 환각 효과가 없는 로카세린) 사용한 실험 연구를 기반으로, 또한 다른 약물의 (LSD, 실로신, DMT에 대한 Ki: 3.5; 107; 127) 5-HT2A 친화도와 환각 효과의 상대적인 효능의 상관관계를 기반으로, 주로 세로토닌 수용체 및 특정하게 5-HT2A 수용체에 의해 매개되지만 단독으로 매개되는 것은 아닌 것으로 나타난다. 5-HT2A 수용체에 대한 친화성을 제외하고, 대부분의 환각 물질은 다른 세로토닌 수용체뿐만 아니라 도파민 수용체 및 히스타민 수용체를 포함한 여러 다른 수용체에 대해 중간에서 높은 정도의 친화도를 보인다 (Halberstadt AL, Geyer MA. 인돌아민 환각제의 행동 효과에 기여하는 다중 수용체(Multiple receptors contribute to the behavioral effects of indoleamine hallucinogens). Neuropharmacology. 2011 9월;61(3):364-81). 환각 물질에 의해 유발된 감각 왜곡에 대한 효과를 포함한 정신-변화 효과가 5-HT2A 수용체 친화성과 상관관계가 있는 것으로 보이지만, 5-HT1 및/또는 도파민 수용체를 포함한 다른 수용체에서의 작용이 이러한 효과에 기여할 가능성이 있고 PK 특징과 관련된 다른 요인도 또한 중요하다 (Blair JB, Kurrasch-Orbaugh D, Marona-Lewicka D, Cumbay MG, Watts VJ, Barker EL, Nichols DE. 환각 트립타민의 약리학에 대한 고리 불소화의 영향 (Effect of ring fluorination on the pharmacology of hallucinogenic tryptamines). J Med Chem. 2000 11월 30일;43(24):4701-10). 이후에 상세히 설명될 본 발명자의 새로운 실험 작업 및 문헌으로부터 이용가능한 데이터의 철저한 검토를 기반으로, 본 발명자는 5-HT2A 작용제에 의해 유도되는 신경 가소성에 대한 새로운 메카니즘을 설명한다: 5-HT2A 작용제 유도 신경 가소성은 알로스테릭 상호작용을 통한 NMDAR 차단 효과를 통하여 가능하게 매개되는 작용인, NMDAR 서브유닛 합성의 조절에 이차적일 수 있다. 이 효과는 5-HT2A 수용체의 급성 하향조절에 의해 초기화되고 유지될 수 있으며, 이는 높은 (환각) 용량의 5-HT2A 작용제의 투여로 인해 발생하는 공지된 급성 내성에 대한 기초가 된다. 따라서, 만성 용량에 (수일 또는 수개월 동안 투여되는 여러 용량) 의해 결정되는 5-HT2A 수용체의 만성 하향조절은 다양한 상태 및 장애에 대해 잠재적으로 치료 가능한 NMDAR 조절에 의해 매개되는 신경 가소성 효과의 기초일 수 있다.
이후에 논의되는 잠재적인 신경학적, 대사적 및 안과적 치료 효과는 또한 5-HT2A 이외의 수용체에서의 작용에 의해 적어도 부분적으로 결정되고, 또한/또는 5-HT2A 수용체에 대한 결합으로 이어질 수 있고, 또한 정신병유사/환각 효과를 일으키지 않으므로 정신병유사 및 환각 효과가 유해한 부작용이 되는 다양한 질병 및 상태에 대해 잠재적으로 치료할 수 있는 용량으로 주어지거나 차등적으로 주어질 수 있는 것을 포함한 아직 밝혀지지 않은 메카니즘을 포함하는 다른 메카니즘에 의해 매개될 수 있다. 또한, on-설정 및 off-설정 수용체 시간과 같이, 정신병유사 효과를 결정하는데 다른 속성도 또한 중요할 수 있으므로, 뉴로플라스토겐 효과를 갖지만 더 높은 투여량에서도 정신병유사 효과가 없는 새로 설계된 SMSN에 대한 임상 효능 개선을 위한 잠재적 매개변수를 제공하여, 비-환각적인 새로운 5-HT2A 작용제 약물에 대한 치료 범위를 넓힌다.
인돌아민 및 다른 환각제에 의한 신경 가소성의 조절 가능성에 대한 발견이 더 잘 이해되고 있지만 (Ly 외, 2018), 정신 질환을 넘어 이러한 물질 및 약물의 잠재적인 치료 가치, 및 환각/정신병유사 효과 없이 신경 가소성의 조절 및 신경-보호 효과에 대한 잠재력이 달성될 수 있는 개념은 현재 정신 질환 치료를 위해 강렬한 환각/정신병유사 효과를 일으키는 용량으로 격리된 치료 세션에서 5-HT2A 작용제의 투여에 중점을 두고 있는 현재 연구 초점을 넘어 연구될 필요가 있다. 요약하면, 환각 경험 및 그 강력한 정신병유사 효과는 과학계뿐만 아니라 일반인, 사용자에 의해 정신의학적 치료 효과에 여전히 필수적이고 중요한 것으로 생각된다. 이러한 물질에 의해 주어지는 무거운 사회문화적 무게와 정신 질환 및 주로 우울증에 대한 환각 치료에 중점을 둔 현재의 과학적 견해는 너무 강해서, 본 발명자의 새로운 연구에 나타난 바와 같이, 만성적으로 투여된 "뉴로플라스토겐 용량"에서 치료 효과가 존재할 수 있고 정신과 분야 이외에 대사, 안과 및 신경계 질환 및 상태에 대해 치료될 수 있음을 인정하지 않고, 정신과 분야에 국한된 잠재적인 치료 효과로, 잠재적으로 치료적 환각 경험을 유도하는 기능과 관련하여, 환각제 또는 많아야 사이코플라스토겐 만큼 (Ly 외, 2018) 좁게 이들을 정의하게 된다. 따라서, 본 발명자는 여기서 환각 효과가 없는 5-HT2A 작용제 약물이 (예를 들어, 실로시빈 0.1-4 mg) 뉴로플라스토겐 효과를 갖고, 다양한 질병 및 상태를 잠재적으로 치료함을 설명하고, 이는 본 출원 전반에 걸쳐 설명된 정신 장애를 포함할 수 있지만 이에 국한되지는 않는다.
시간이 지남에 따라 반복되는 신경 가소성에 영향을 미치는 약물의 뉴로플라스토겐 용량의 투여 중요성은 대신에 신경 질환의 치료 가능성을 갖는 NMDAR 길항제에 대해 잘 알려져 있다. 본 발명자는 본 발명자의 현재 관찰, 결과 및 개시에 비추어 여러 공개된 연구 및 공개된 특허 출원에서 오픈 채널 NMDAR 차단제 덱스트로메타돈에 대해 이용가능한 발표물을 검토하였다: 5-200mg의 용량이 테스트된 단일 상승 용량 연구(SAD)에서는 5mg의 덱스트로메타돈의 가장 낮은 테스트 용량만이 향정신적 신호를 유도하였다 (국제 특허출원 제PCT/US2018/016159호). 이 연구에서는 MTD가 150mg으로 (메스꺼움 및 구토) 설정되었으므로, 추정되는 향정신적 용량은 MTD의 1/30이었다. 14일 동안 25, 50 및 75mg의 용량을 테스트한 다중 상승 용량 테스트(MAD)에서는 더 낮은 용량만이 (매일 25mg) 혈장 BDNF에서 통계적으로 현저한 증가를 초래하였다 (De Martin 외, 2018).
최근 연구는 실로시빈 10, 20, 30mg과 덱스트로메토르판 400mg의 인지 효과를 비교하였다. 이 연구는 정신 운동 수행, 작업 기억, 일화 기억, 연관 학습 및 시각적 인식에 대한 실로시빈의 용량-의존적 부정 효과를 발견했고, 이는 다시 본 개시와 거리를 두도록 지시한다. 400mg 용량의 덱스트로메토르판이 정신 운동 수행, 시각적 인식 및 연관 학습에 미치는 영향은 중간에서 높은 용량의 (20 내지 30mg/70kg) 실로시빈 효과 범위에 있었다. 이는 신경인지 평가의 대규모 약품에 대한 실로시빈과 덱스트로메토르판의 용량 효과에 대한 첫 번째 연구이었다. 실로시빈은 DXM 보다 작업 기억에서 더 큰 효과를 갖는다. DXM은 균형, 일화 기억, 반응 억제 및 실행 통제에서 모든 실로시빈 용량보다 더 큰 효과를 갖는다 (Barrett FS, Carbonaro TM, Hurwitz E, Johnson MW, Griffiths RR. 두 가지 환각제 실로시빈과 덱스트로메토르판의 이중-맹검 비교: 인지에 대한 영향 (Double-blind comparison of the two hallucinogens psilocybin and dextromethorphan: effects on cognition). Psychopharmacology (Berl). 2018 10월;235(10):2915-2927). 특히, 덱스트로메토르판의 시험 용량인 400mg은 신경 치료 효과를 갖는 승인된 제형에 사용된 용량보다 훨씬 높다 (가성 안구 영향에 대해 FDA 승인을 받은 덱스트로메토르판 용량은 20mg으로, 퀴니딘이 제공하는 대사 차단을 고려하더라도 상기 연구에서 사용된 400mg에 비해 훨씬 적은 용량이다).
NMDAR 오픈 채널 차단제 덱스트로메타돈에 대한 상기의 관찰과 (국제 특허 출원 제PCT/US2018/016159호; De Martin 외, 2018) 덱스트로메토르판 및 실로시빈에 대한 Barrett 2018 연구에서 관찰된 용량 의존적 인지 효과를 기반으로, 본 발명자는 시험관내 및 생체내 연구에서 볼 수 있는 바와 같이, 5-HT 작용제 및 NMDAR 길항제의 효과가 신경 가소성을 유도하는 잠재력에서 유사함 뿐만 아니라, 이들 약물의 임상적으로 유리한 치료 작용이 낮은 "뉴로플라스토겐 용량"에서만 존재할 수 있으며 반드시 더 높은 용량에서 존재할 필요는 없음을 설명하고, 치료 용량에 대한 상한선이 있고 환각 효과가, 적어도 대부분의 장애 및 비-환각성 뉴로플라스토겐으로부터 이득을 얻을 수 있는 환자에 대해, 치료 효과에 대한 상한선을 나타낼 수 있음을 설명한다: NMDAR 길항제의 용량과 5-HT2A 작용제의 용량이 환각, 해리성, 정신병유사 증상, 및 Barrett 외, 2018에 의해 설명된 신경인지 장애 유형을 유발할 만큼 충분히 높은 경우, 여기에 설명된 징후 중 일부 또는 모두에 대한 이러한 물질의 치료 효과는 손상될 가능성이 있다. 고용량에서는 마취가 되고 저용량에서는 FDA 승인된 항우울제가 (에스케타민) 되는 케타민에 대해서도 동일하다.
그러나, 본 발명자의 관찰 및 발견을 기반으로, 본 발명자는 환각 경험 부작용이 없는 더 낮은 용량에서 (환각 용량의 약 1/10 - 1/20 용량에서), 5-HT2A 작용제 및 NMDAR 오픈 채널 차단제, 두 부류의 약물이 다양한 질병 및 상태에 대해 잠재적인 치료 효과를 갖는 뉴로플라스토겐 작용을 발휘함을 설명한다. 그러므로, 현재의 과학적 관점에서, 특히 특정한 정신 장애에 대한 치료 작용에 필수적인 이러한 약물에 의해 유도되는 환각적 경험 및 정신병유사 증상은 본 출원에서 설명된 대부분의 징후에 대해 반복적으로, 매일, 격일, 3주마다, 매주, 격주, 또는 매월, 또는 만성적인 일일 스케쥴로 더 낮은 용량을 투여함으로써 피할 수 있는 부작용이 될 수 있다.
추가 설명을 위해, 다양한 질병에 대해 임상적으로 의미 있는 효과를 발휘하기에 충분한 뉴로플라스토겐 효과는 전통적인 집단 사용자, 오락성 사용자, 및 치료사를 포함한 일반인이 현재 사용하는 용량 또한 주요 미국 대학 센터를 포함하여 정신 장애에 대해 진행 중인 임상 시험에 사용된 용량보다 훨씬 낮은 용량의 5-HT 작용제에 의해 유도된다.
마지막으로, "환각적 경험"이 아닌 신경 가소성에 대한 효과는 신경계 장애 및 상태, 대사 장애, 안과 장애에 대한 잠재적 치료 효과, 특수 감각에 대한 효과, 노화에 대한 효과, 환각 효과가 필수적이지 않아 해로운 부작용을 나타내는 정신 장애에 대한 일부 효과를 포한한 뉴로플라스토겐의 주요 잠재적 치료 작용의 기초가 된다. 본 발명자는 특정한 환자에게 환각 경험이 치료적일 수 있다는 것을 배제할 수 없지만 (임상 시험이 진행 중인), 본 발명자는 뉴로플라스토겐으로부터 (5-HT 작용제의 비-환각적 반복 용량) 이득을 얻을 수 있는 대형 그룹의 정신과 환자가 있고, 그에 대해 환각 경험을 유해하므로 이들 환자에 대해서는 예를 들어, 0.1 mg - 4 mg의 실로시빈 또는 실로시빈 등가물과 같이, 훨씬 더 낮고 안전한 용량의 약물이 필요할 수 있고, 한번의 격리 세션에서 투여되는 8 - 50mg의 현재 사용 용량 대신에, 수일 또는 수개월 동안 또는 만성적으로 정기적으로 (지속적으로 또는 간헐적으로) 투여될 필요가 있음을 설명한다. 또한, 더 낮은 뉴로플라스토겐 투여량에서, 특히 5-HT2A 효과가 환각/정신병유사 효과를 유도하는 능력에 의해 정의되는 경우, 5-HT2A 수용체에서의 작용제 효과는 임상적으로 의미가 없다. 본 발명자의 예시 3 실험에서 나타난 바와 같이, 5-HT2A 작용제로 분류된 이들 약물의 뉴로플라스토겐 효과는 NMDAR에서의 조절 작용에 이차적일 수 있다.
동일한 개념은 NMDAR 길항제를 나타내지만, 이러한 약물에 대한 개념은 이미 과학계에서 이해되고 있고, 덱스트로메토르판에 대해 승인된 치료 용량은 해리 증상을 일으키는 용량보다 훨씬 낮고 임상 조사 중인 덱스트로메타돈 용량은 정신병유사 효과를 일으키지 않는다 (국제 특허 출원 제PCT/US2018/016159호; Relmada.com).
또한, 본 발명자는 5-HT2A 수용체와의 직접적인 작용제 상호작용 및 후속 다운스트림 캐스케이드에 의해 뉴로플라스토겐 효과 중 적어도 일부가 유도되지 않을 수 있지만, 5-HT 작용제의 노출에 이어서 5-HT52A 수용체를 포함한 5-HT 수용체 발현의 하향 조절/조절을 포함하는 다른 메카니즘에, 또한 NMDAR 및 AMPA 수용체, DA, 히스타민, 시그마 1 및 오피오이드 수용체와 같은 다른 수용체에 대한 잠재적 영향에 이차적일 수 있음을 가정한다. 그러므로, 다양한 질병 및 상태에 대한 잠재적인 치료 효과를 포함한 일부 뉴로플라스토겐 효과는 환각/정신병유사 효과가 있는 단일 고용량으로 투여하기 보다는, 환각/정신병유사 효과가 없는 소용량의 약물을 반복적으로 투여함으로써 가장 잘 달성될 수 있다.
Ly 외, 2018은 시험관내 및 생체 내에서 5-HT2A 작용제 활성을 갖는 여러 화합물의 고용량의 급성 효과를 연구하였다 (그러나, Ly 외, 2018은 실로신/실로시빈을 구체적으로 연구하지 않았고 NMDAR 길항제를 연구하지 않았으며 NMDAR에서 5-HT2A 작용제로 분류된 약물의 가능한 작용을 설명하지 않았다). Ly 외, 2018에 의한 연구는 정신 장애를 가진 환자에서 환각 및 정신병유사 효과를 생성하는 고용량 의 선택적 약물의 효과, 특히 우울증 및 불안이 있는 환자에서 이러한 약물의 효과에 대한 임상 발견의 기본이 되는 메카니즘을 평가하기 위해 설계되었다. Ly 외, 2018에 의한 발견은 그들의 가정을 지원한다: 고용량의 (사람에서 환각적 및 정신병유사 효과를 생성할 것으로 예상되는 용량) 환각제는 잠재적으로 전두엽 피질 뉴런의 기능적 신경 가소성을 촉진하고, 이 효과는 잠재적으로 현재 2상 임상 시험에서 조사 중인 환자에게 나타나는 항우울제 및 불안 완화 효과를 일으킨다. 본 발명자는 다른 가정을 연구하기 위해 이후 설명될 바와 같은 다른 서브세트의 실험을 수행하였다: 5-HT2A 작용제 및 조절제로 분류되는 약물로 낮은 투여량으로 만성 투여된 뉴로플라스토겐은 NMDAR을 조절함으로써 뉴로플라스토겐 효과를 발휘하므로, 질병 및 상태에 대해 또한 시력을 포함한 기능 개선을 위해 잠재적으로 치료가 될 수 있다.
치료 징후 및 효과 범위가 정신과적 사용을 위해 진행 중인 임상 연구에 의해 더 잘 정의됨에 따라 5-HT2A 작용제 약물에 대한 현재 DEA 스케쥴이 (스케쥴 I) 변경될 수 있지만, 부분적으로 사회문화적 힘에 의해 주도되는 남용 문제는 여전히 이러한 약물을 의약품으로 개발하기에 적합하지 않은 것으로 만든다 (Sellers EM, Romach MK, Leiderman DB. 인간 자원봉사자에서 환각 약물을 이용한 연구(Studies with psychedelic drugs in human volunteers). Neuropharmacology. 2018 11월;142:116-134). 현재, 정신 질환 치료를 위한 환각 약물의 연구자들은 감독되는 환경에서 단일 세션으로 고용량의 (환각제) 사용만을 고려한다. 입원-환자 및/또는 감독 관리에 대한 이러한 요구 사항은 약물이 일반적으로 치료사가 감독하는 환경에서 직접 투여되어 전환 위험이 감소하기 때문에 남용 가능성을 줄일 수 있다.
이러한 물질의 상대적인 안전성과 낮은 중독 가능성은 최근 과학 발행물에서 강조되지만 (Johnson MW, Griffiths RR, Hendricks PS, Henningfield JE. 규제물질법의 8개 요인에 따른 의료용 실로시빈의 남용 가능성(The abuse potential of medical psilocybin according to the 8 factors of the Controlled Substances Act). Neuropharmacology. 2018 11월;142:143-166.), 제약 5-HT2A 작용제의 남용 가능성은 현실적이며, 이러한 약물을 오락용으로 복용하는 경우, 유해한 영향의 가능성이 일반적으로 심각하지는 않지만 2000년 1월 1일부터 2016년 12월 31일까지 미국 독극물 센터에 보고된 실로시빈-함유 버섯의 경우 거의 6000건에 이르는 것으로 잘 문서화되어 있다 (Leonard JB, Anderson B, Klein-Schwartz W. 많이 다치는가? 2000년에서 2016년 사이에 국가 독극물 센터에 LSD 및 실로시빈 함유 버섯 노출 사례의 특성 분석 (Does getting high hurt? Characterization of cases of LSD and psilocybin-containing mushroom exposures to national poison centers between 2000 and 2016). J Psychopharmacol. 2018 12월;32(12):1286-1294). 그러므로, 뉴로플라스토겐 효과를 갖는 5-HT 작용제의 남용 가능성은 특히, 뉴로플라스토겐 작용을 갖는 이러한 약물이 상대적으로 감독되지 않은 환경에서 장기간 외래 치료를 의도하는 경우, 안전성 문제를 제기한다: 환각 경험을 찾는 오락성 사용자는 잠재적으로 비-환각/정신병유사 처방 용량보다, 한 번에 여러 정제를 자가-투여하여 약물을 남용할 수 있다.
이러한 물질의 남용 가능성을 최소화하기 위해, 본 발명자는 심지어 외래 환자 환경에서 투여되는 경우에도 남용 가능성을 낮출 가능성이 있는 남용 방지 기능을 도입하는 제형 전략을 설명한다.
그러므로, 본 발명자는 수질 및/또는 위장 자극제의 CTZ에서 작용하는 구토제, 캡슐 또는 정제의 코팅에 매립된 구토제를 포함한 구토제와 뉴로플라스토겐의 조합을 설명한다. 본 발명자는 저용량 구토 약물과 함께 남용될 때 (예를 들어, 처방된 뉴로플라스토겐 용량의 10배를 섭취하면 잠재적으로 환각 효과를 유도할 수 있는) 환각 효과를 일으킬 가능성이 있는 뉴로플라스토겐의 조합을 포함하는 남용 억제 제형을 설명한다: 구토제 용량은 처방된 대로 약물을 복용할 때 효과가 없지만 (예를 들어, 한 번에 1 또는 2정), 대상체가 약물 남용을 시도하고 환각 효과를 유도할 의도로 (예를 들어, 한 번에 5 - 10정은 환각 효과를 유도할 수 있다) 더 많은 용량을 (여러 정제, 예를 들어 한번에 3정 이상) 섭취하는 경우 구토제 용량이 효과를 갖게 된다. 특히, 구토를 유발하지 않더라도, 더 높은 용량을 섭취할 때만 (예를 들어, 처방된 용량의 10배 이상) 발생할 수 있으며, 덜 심각하지만 남용이 3 - 5회로 제한될 때 여전히 억제하는 구역 효과가 일어날 수 있고, 처방된 용량과 이러한 억제 효과는 향후 남용을 제한하기에 충분할 수 있다 (잠재적인 약물 남용자가 찾는 약한 환각 경험조차도 수반되는 메스꺼움으로 인해 크게 저하될 것이다).
동일한 선을 따라, 본 발명자는 또한 지속성 및/또는 지효성 제약 조성물로서 제형화될 때, 구토 약물과 조합될 때를 포함하여, MR 5-HT 뉴로플라스토겐과 조합될 수 있는 다른 형태의 남용 억제 약물 및 방법을 설명한다: (1) 물, 알코올 또는 다른 일반적인 용매와 혼합될 때 겔화되는 부형제의 통합; (2) 분쇄, 용해, 용융 또는 화학적 추출에 저항하는 물리적 장벽의 통합; (3) 깨지거나 변조하기가 극히 어려운 매우 강한 정제의 제형화; (4) 약리학적 효과를 생성하기 위해 생체내 효소적 절단을 요구하는 화공학적 전구약물 (예를 들면, 약물 분자와 라이신과 같은 단일 아미노산 또는 작은 (최대 15개 아미노산) 올리고펩티드 사이에 형성된 아미드 결합, 약물의 수산기와 캐리어의 카르복실기 사이에 형성된 에스테르 결합, 이온교환수지와의 착화, 금속 양이온과의 착화, 지방산과의 착화); (5) 구토제에 추가로 또는 대안적으로 또 다른 혐오 성분의 통합 (예를 들어, 홍조제[니아신], 이뇨제, 완하제 또는 자극제[캡사이신]; 비강 자극제, 구토제, 고미제 및 발포제); 또한/또는 (6) 제품 변조 시 방출되는 격리된 길항제 또는 혐오제와의 복합 제형화.
변형 방출(MR) 제형
일부 환자/질병 및 상태는 비-환각/정신병유사 용량에서 (예를 들면, 2 - 4 mg 이하) IR 실로시빈으로부터 이득을 얻을 수 있지만, 환자의 부분 집단이나 선택된 질병 및 상태는 약간 더 높은 용량의 실로시빈 또는 다른 5H-2a 작용자를 (예를 들어, 바에오시스틴 MR) 최적의 뉴로플라스토겐 작용을 위해 요구할 수 있다. 그러나, 이러한 환자의 경우, 환각/정신병유사 효과가 해로워진다. 실제로, 환자의 대형 부분 집단, 특히 뉴로플라스토겐으로부터 가장 많은 이득을 얻을 수 있는 환자는 (신경발달 및 신경퇴행성 장애가 있는 환자, 고령 환자, 최소 인지 장애를 포함하여 일부 형태의 인지 장애가 있는 모든 환자, 및 DSM5에서 정의한 정신 장애를 가진 많은 환자와 같은) 2 - 4mg 이상의 용량의 IR 실로시빈이 투여되면 유해한 환각 및 정신병유사 부작용을 경험할 가능성이 더 높아진다.
환각/정신병유사을 경험하는 개인간 변동성은 잘 문서화되어 있다. 약리학적 대상체간 PK 변동성 인자 및 비-약리학적 변동성 인자는 모두 뉴로플라스토겐의 환각/정신병유사 부작용에 대한 대상체간 민감성에 중요한 역할을 한다. 그러므로, 5-HT2A 작용제의 환각/정신병유사 효과가 직접적으로 투여되는 용량 [Studerus E, Kometer M, Hasler F, Vollenweider FX. 건강한 인간에서 실로시빈의 급성, 아급성 및 장기 주관적 효과: 실험 연구의 통합 분석 (Acute, subacute and long-term subjective effects of psilocybin in healthy humans: a pooled analysis of experimental studies). J Psychopharmacol. 2011 11월;25(11):1434-52; Studerus E, Gamma A, Kometer M, Vollenweider FX. 건강한 지원자의 실로시빈 반응 예측 (Prediction of Psilocybin Response in Healthy Volunteers). PLoS ONE. 2012;7], 및 5H2A 수용체 점유와도 또한 상관관계가 있는 혈장 레벨에 [Madsen, M.K; Burmester, D; Stenbæk, D.S. 실로신 레벨 및 주관적 경험과 상관관계가 있는 뇌 세로토닌 2A 수용체에서의 실로시빈 점유 (Psilocybin occupancy of brain serotonin 2A receptors correlates with psilocin levels and subjective experience): a (11C) Cimbi-36 PET study in humans. European Neuropsychopharmacology, 2019, Volume 29] 관련되지만, 일부 환자는 매우 낮은 (예를 들어, 1mg 미만의 실로시빈 또는 실로시빈 등가물) 잠재적으로 효과적인 IR 실로시빈 용량에도 환각/정신병유사 부작용을 포함한 인지 부작용을 일으키지 않고 견딜 수 없게 된다. 이후 상세히 설명되는 바와 같이, 이러한 환자에게는 PK 매개변수 (Cmax, AUC, Tmax) 및 PD 효과를 (수용체 점유 및 환각/정신병유사 효과 또는 그들의 결여) 표적화할 수 있는 5-HT2A 작용제의 적절하게 설계된 MR 제형이 대신에 효과적일 수 있다.
용량, 개별적 PK, 및 정신과적 변수 외에, 실로시빈 투여 경로로 인한 약물동력학적 매개변수의 차이도 또한 환각/정신병유사 효과에 중요한 역할을 한다: 경구 실로시빈 10 - 20 mg에 비교하여 (유사한 Cmax: 8.2+-2.8 ng/ml; 더 긴 Tmax: 105+-37분) IV 실로시빈 1 mg의 높은 Cmax (12.9+-5.6 ng/ml) 및 짧은 Tmax (1.9+-1 min)는 IV 투여된 약물에 대해 (240+-55 대 1963+-659) 훨씬 더 작은 AUC에도 불구하고 유사한 환각 효과를 유도한다 (Hasler F, Bourquin D, Brenneisen R, Bar T, Vollenweider FX. HPLC-ECD에 의한 혈장 내 실로신 및 4-히드록시인돌-3-아세트산 결정 및 사람의 경구 및 정맥내 실로시빈의 약물동력학적 프로파일 (Determination of psilocin and 4-hydroxyindole-3-acetic acid in plasma by HPLC-ECD and pharmacokinetic profiles of oral and intravenous psilocybin in man). Pharm Acta Helv. 1997 6월;72(3):175-84). Cmax 및 Tmax는 또한 IV 투여와 유사하게, 약물을 경구로 복용하는 대신 비강으로 흡입할 때 증가(Cmax) 및 단축(Tmax)될 가능성이 있다. 용량 및 경로, PK 매개변수 및 환자의 부분 집단 및/또는 선택된 질병 및 상태와 관련된 다른 변수의 중요성을 내포하여, 변형 방출 제형은 (경구용 또는 경피용) IR 5-HT2A 작용제와 비교하여 더 낮은 Cmax 및 더 긴 Tmax 및 더 크거나 동일한 AUC를 유지하고, 환각/정신병유사 효과의 부작용 없이 더 높은 일일 용량의 투여를 허용함으로써, 환각 효과 보다는 인지적 부작용 없이 뉴로플라스토겐 작용에 대한 PK 매개변수를 (또한 PD 효과) 최적화할 수 있다.
상기에 논의된 바와 같이, 신경발달 및 신경퇴행성 장애가 있는 환자 및 노인 환자와 같은 뉴로플라스토겐 약물로부터 가장 큰 이점을 얻을 수 있는 환자, 심지어 최소한의 인지 장애가 있는 환자도 또한 환각 및 정신병유사 효과에 대한 내성이 낮이지고 위험성이 높아진다. 그러므로, 본 발명자는 동일한 용량의 5-HT2A IR과 비교하여 PK 매개변수를 최적화하는 5-HT2A 작용제의 변형 방출 제형의 (예를 들어, 실로시빈 MR 및 바에오시스틴 MR) 사용을 설명한다: 더 낮은 Cmax, 더 느린 Tmax, 증가된 T1/2, 및 비교할만하거나 더 큰 AUC. 이러한 변형 방출 제형은 IR 제형으로 허용되는 것보다 더 높은 투여량의 실로시빈 투여를 허용하여 환각/정신병유사 부작용을 방지하고, IR 제형에서 대부분의 환자에게 환각/정신 모방 효과를 일으킬 용량인, 예를 들어 32mg의 실로시빈까지의 용량을 허용하고, 또한 선택된 임상 환경에서 (예를 들면, 치매) 또는 매우 민감한 개별 환자에 대해, MR 제형에서만 허용될 수 있고 IR 제형에서는 허용되지 않을 수 있는, 매우 작은 용량, 예를 들어 0.5 mg 실로시빈을 허용하게 된다. 상기에 언급된 Madsen 외에 의한 논문은 환각/정신병유사 증상을 실로신 혈장 레벨 및 5-HT2A 수용체 점유와 상관시킨다. 이 연구에서는 3mg의 IR 실로시빈의 (연구에서 테스트된 가장 낮은 용량) 경구 용량이 환각/정신병유사 효과, 2.4ng/ml의 실로신 Cmax 및 42.9% 5-HT2A 수용체 점유율을 결정하였다. 환각/정신병유사 증상의 강도는 테스트된 고용량에 비해 약하여 더 강렬한 환각/정신병유사 효과, 더 높은 Cmax (최대 19.3) 및 더 높은 수용체 점유율를 (최대 72.4%) 결과로 제공하였다. 특히, 수용체 점유율이 가장 높은 (72.4%) 대상체는 실로신 혈장 레벨이 가장 높은 대상체가 아니었으며, 이는 수용체 점유율을 결정하는데 Cmax 이외에 추가적인 잠재적 개인 간 변수를 시사한다 (예를 들어, 약물의 CNS 침투, 수용체의 친화도 상태를 포함한 수용체 변수). 부가하여, 특히 기술이 발전하고 테스트 비용이 감소함에 따라, 수용체 점유의 평가는 환각/정신병유사 부작용 없이 5-HT2A 작용제의 뉴로플라스토겐 용량의 내약성을 예측하는데 도움이 될 수 있다 [예를 들면, 수용체 점유율이 40%와 같거나 그 이하인 (또는 50% 이하 또는 30% 이하) 경우 테스트된 뉴로플라스토겐 용량에 대해 양호한 내약성을 예측할 수 있다]. 따라서, 5-HT2A 수용체 점유 검사는 임상의가 개별 환자에게 적절한 뉴로플라스토겐 용량을 처방하는데 도움이 될 수 있다.
마지막으로, 수용체 조절 및 수용체 점유를 포함하는 PK 및/또는 PD 효과로 인해, 실로시빈 및 덱스트로메타돈의 조합을 포함한 5-HT2A 작용제 및 NMDA 길항제의 조합은 본 출원 전반에 걸쳐 논의된 바와 같이, 환각/정신병유사 및 다른 부작용에 대한 잠재성을 감소시키면서 상승적 이점을 제공할 수 있다.
NMDAR의 다른 서브타입은 수명에 따라 변경되는 것으로 공지되어 있다: NMDAR2B는 더 어린 발달 연령에서 더 널리 퍼져 있고 발달 이후에는 NMDAR2A로 대체된다. NMDAR2B는 "on" 시간이 더 긴 것으로 나타나므로, 이 수용체 서브세트는 강화된 장기 강화(long-term potentiation, LTP)와 연관되고 삶의 일부 단계는 (젊은 연령) 학습 촉진, 예를 들면, 언어 학습으로 특징지워진다. 이 자연적으로 발생하는 NMDAR 서브타입 쉬프트는 (2B → 2A) 잠재적으로 내인성 작용제에 (예를 들면, DMT) 의한 5-HT2A 수용체에서의 작용에 의해 생리학적으로 조절될 수 있다.
본 발명자는 일부 연구자에 의해 가정된 바와 같이 (이 질문에 답하기 위한 임상 실험이 진행 중인), 환각 증상이 선택된 질병 및 선택된 정신과적 증상에 대해 또는 선택된 환자에 대해 치료적일 수 있다는 것을 배제할 수는 없지만, 5-HT2A 작용제의 잠재적인 치료 활성에 대해 환각/정신병유사 효과가 항상 필요하다는 일반인 및 과학계의 현재 견해는 본 발명자의 관찰, 실험 결과 및 개시에 의해 도전을 받고 있다.
그러므로, 본 발명자는 NMDARs 및 그 서브타입에 대한 잠재적인 조절 활성을 갖는 5-HT 작용제를 포함한 5-HT 작용제를 포함하는, 상기 정의된 바와 같은, 뉴로플라스토겐이 환각적/정신병유사/해리 효과를 일으키지 않고 부정적인 신경인지 부작용을 일으키지 않는 용량에서 잠재적으로 뉴로플라스토겐 치료 효과를 발휘하고, 특히, 약물이 조절 CNS 가소성 작용을 발휘할 시간을 가진 후에 (만성 투여) 신경인지 검사가 실행되는 경우 실제로 향정신성 효과를 초래할 수 있음을 설명한다. 이를 위해, 본 발명자는 뉴로플라스토겐 약물에 의해 유도되는 서브타입 및 서브유닛을 포함한 NMDAR 수용체 발현 및 5-HT 수용체 발현의 변화를 시험관내 및 생체내 모두에서 검증하고 있다.
본 발명자의 실험 결과를 기반으로 (이후 예시에서 설명되는), 본 발명자는 실로시빈을 포함한 5-HT2A 수용체에서 활성을 갖는 것들을 포함하는 선택된 5-HT 작용제가 DMT를 포함한 내인성 신경 전달 물질과 유사한 방식으로, 5-HT2A 수용체 및/또는 NMDAR을 포함한 내인성 수용체를 조절할 수 있음을 설명한다. 5-HT2A 수용체에서 5-HT2A 작용제의 직접적인 작용, 및 본 출원에 설명된 NMDAR에서의 직접 또는 간접적인 작용, 및/또는 외인성 5-HT2A 뉴로플라스토겐에 의해 유발된 세로토닌 수용체의 하향 조절에 대한 작용은 잠재적으로 NMDAR의 발현을 조절하고 (본 발명자의 실험에서 나타난 mRNA 및 서브유닛 단백질의 증가), 특히 이 약리학 부류의 약물은 NMDAR의 발현, 특정하게 NR1-2A-2B 및 다른 삼중-이종체 조합을 포함한 NMDAR 서브타입 NR1-2A, NR1-2B, NR1-2C 및 NR1-2D를 형성하는 서브유닛의 단백질 전사 및 합성을 조절할 수 있다.
2B 서브타입의 NMDAR은 발달 초기에 더 두드러지고 발달하는 뇌의 학습 능력에 중요한 역할을 하는 것으로 공지되어 있다. 발달하는 동안 NMDAR 서브타입 2B는 결국 성인 뇌에서 우세한 타입 2A로 점진적으로 대체된다. 따라서, NMDARs 서브타입을 조절함으로써 뉴로플라스토겐이 초기 발달 동안 보여지는 신경 가소성의 레벨을 잠재적으로 재현하므로, 새로운 신경 회로 및/또는 신경 복구를 선호하고 촉진하여 다양한 질병 및 상태, 특히 감각 경로와 기억 및 학습에 영향을 미치는 질병 및 상태에 대해 잠재적 치료할 수 있다 생각할 수 있다 (학습은 기억과 인지에 국한되지 않고 운동 기술, 사회적 기술 및 정서적 기능도 결정한다). 마지막으로, 5-HT2A 작용제 계열에서의 뉴로플라스토겐은 신경 재활 프로그램, 인지적 측면, 언어, 시각에 중점을 둔 프로그램, 물질 사용 장애에 대한 재활 프로그램, 및 물리 치료 중심의 재활을 포함하는 재활 프로그램의 결과를 향상시킬 수 있다. 학습에 관여하는 신경 가소성과 신경 회로를 향상시키고 조절함으로서 재활 결과 개선이 이루어진다.
또한, 환각 경험으로부터 이득을 얻을 수 있는 정신 장애로 고통받는 환자의 부분 집단이 있을 수 있지만 (ECT로부터 이득을 받는 정신과 환자가 있기 때문에), 본 발명자의 시험관내 및 생체내 임상 결과를 기반으로, 본 발명자는 정신과 환자의 부분 집단을 포함하는 다른 환자들이 간헐적 용량 및 변형 방출 제형을 포함하는 저용량으로 투여된 비-환각성 뉴로플라스토겐을 사용한 지속적으로 진행되는 치료로부터 이득을 얻을 가능성이 있음을 설명한다.
비-환각 용량의 뉴로플라스토겐 치료는 적절한 정신 요법 및 신경-재활 프로그램과 연관될 때 추가 이점을 결정할 수 있다.
마지막으로, 케타민, NMDAR 길항제 약리학적 계열의 뉴로플라스토겐인이 환각/정신병유사 용량으로 또는 환각/정신병유사 창(해리 증상)에 인접한 용량으로 우울증에 대해 FDA 승인을 받았다는 사실, 및 실로시빈이 환각 용량으로 임상 시험 중이라는 사실은 더 높은 환각/정신병유사 용량으로부터 이득을 얻는 환자의 부분 집단이 있을 수 있거나, 대안적으로, 적절하게 설계된 임상 시험에서 테스트했을 때, 이러한 환자가 장기간 투여된 동일한 약물의 훨씬 더 낮은 비-환각 용량 및 제형으로부터도 이득을 얻을 수 있음을 (또는, 대안적으로 실제로 더 많은 이익을 얻을 수 있음을) 의미함을 시사한다.
또한, 마그네슘과 아연은 모두 NMDAR에서 조절제이다. 마그네슘은 NMDAR 차단제이므로 상기에 설명된 이유와 결과로, 마그네슘과 5-HT2A 작용제의 조합이 상승 효과를 낼 수 있다. 아연은 NMDAR 조절제이므로 상기에 설명된 이유와 결과로, 마그네슘이 있거나 없는 아연과 5-HT2A 작용제의 조합이 상승 효과를 낼 수 있다. 마그네슘 보충은 고혈압, 인슐린 감수성, 고혈당증, 당뇨병, 좌심실 비대, 및 이상지질혈증을 개선할 가능성이 있는 것으로 나타난다: 부가하여, 마그네슘은 특정한 유형의 발작을 (예를 들면, 자간증의 일부로 발생하는 발작) 치료할 수 있고 토르사드 드 포인트(torsades de pointes)와 같은 부정맥에 사용할 수 있다 [Houston M. 고혈압과 심혈관 질환에서 마그네슘의 역할 (The role of magnesium in hypertension and cardiovascular disease). J Clin Hypertens (Greenwich). 2011 11월;13(11):843-7]; [Rosanoff A. 마그네슘과 고혈압 (Magnesium and hypertension). Clin Calcium. 2005 Feb;15(2):255-60]. 5-HT2A 작용제와 마그네슘 및/또는 아연 및 염의 조합은 신경 가소성의 조절로부터 이익을 얻을 수 있는 질병 및 상태의 치료에 잠재적으로 상승 효과가 있을 수 있고 개선된 효능 뿐만 아니라 개선된 안전성을 갖는 약물을 제공할 수 있다. 간헐적 투여를 위한 블리스터 패키지의 경우, "치료 중단" 날짜에 마그네슘 및/또는 아연이 비활성 용량으로 대체될 수 있다.
만성 NMDA 투여는 쥐에서 미토콘드리아 기능 장애를 유발한다 [Kim, H.K. 외. 리튬 치료로 부분적으로 예방할 수 있는 만성 NMDA 투여에 의한 쥐의 전두엽 피질의 미토콘드리아 기능 장애 및 지질 과산화 (Mitochondrial dysfunction and lipid peroxidation in rat frontal cortex by chronic NMDA administration can be partially prevented by lithium treatment). J Psychiatr Res. 2016 May;76:59-65]. 따라서, NMDAR 길항제와 결합된 리튬은 NMDAR 길항제 단독에 비해 향상된 안전성을 제공할 수 있다. Leslie 외, 1993에 따라, 5-HT2A 작용제와 리튬의 조합은 5-HT2A 작용제의 잠재적인 항우울 작용을 향상시킬 수 있다 (Leslie RA, Moorman JM, Grahame-Smith DG. 쥐 대뇌 피질에서 5-HT2A 수용체 매개 c-fos 발현을 향상시키는 리튬 (Lithium enhances 5-HT2A receptor-mediated c-fos expression in rat cerebral cortex). Neuroreport. 1993 Dec 13;5(3):241-4). 비-환각 용량의 5-HT2A 작용제의 잠재적인 뉴로플라스토겐 작용에 대한 본 발명자의 새로운 증거와 함께, Leslie 외에 의해 보여진 리튬에 의해 유도된 c-fos 발현의 증가는 항우울제 효과뿐만 아니라 신경 조절 효과에 (뉴로플라스토겐 효과) 대한 상승 효과 가능성도 또한 암시할 수 있다.
본 발명자의 관찰, 발견 및 개시, 또한 진행 중이고 계획된 시험관내, 생체내 임상 연구에 따라, 수일, 수개월 또는 만성적으로 반복하여 투여되는, 여기서 뉴로플라스토겐이라 정의된, 공지된 5-HT2A 및 도표 1A에 열거된 새로운 약물의 저용량 비-정신병유사 약제는 망막 색소 세포 (그에 의해 또한 광수용체 활성 및 활력에 영향을 미치는), 다른 망막 세포, 특수 후각, 청각, 균형 세포, 뉴런 및 성상교세포 (망막의 성상교세포 유사 세포 포함하는, 예를 들면 뮬러(Muller) 세포), 및 특정 뉴런 집단을 포함하고, 망막 신경절 세포 및 시각 경로에 관여하는 다른 뉴런, 해마 뉴런, 및 피질 뉴런을 포함하는 다른 셀 라인에서, 세로토닌 및 5-HT2A를 포함하는 다른 수용체를 활성화시키고, 영양 기능을 발휘하고, 새롭고 또한/또는 강력한 시냅스 활동 및 새로운 연결을 조절하고 생성하여, 그에 의해 다양한 질병 및 상태로 인한 감각 장애를 가진 대상체 및 환자에서 특수 감각 기능, 기억력 및 학습을 개선하고, 신경학적, 정신과적, 대사적 질병 및 노쇠를 포함한 노화로 인한 결손을 포함하는 다양한 질병 및 상태로 인한 신경학적 손상을 가진 대상체에서 시각 기능, 다른 감각 기능 및 인지 기능을 포함한 신경학적 기능을 개선시킬 수 있다. 특정하게, 망막 색소 상피 세포와 성상세포에 대한 영양 및 보호 효과는 혈액 망막 장벽과 BBB를 게이팅하는 역할, 따라서 광수용체를 포함한 시각 경로 및 다른 감각 경로의 일부인 CNS 뉴런 및 수용체에 영양소, 신경 전달 물질 및 다른 중요한 분자를 공급하는 역할, 그들의 청소부 역할 및 신경 가소성에서의 다른 중요한 역할에 특히 중요할 수 있다.
세포에 대한 영양 효과를 포함한 신경 가소성 효과 및 항염 효과로 인해, 5-HT2A 작용제 물질과 SMSN의 효과는 체내에서 제거된 것보다 오래 지속될 수 있을 뿐만 아니라, 어떤 상황에서는 긍정적인 효과가 더 분명하거나 물질이 실질적으로 제거된 후에 분명해질 수 있다. 이는 특히 NMDAR 길항제 및/또는 5-HT2A 작용제 약물 및/또는 이들의 조합의 용량이 정신병유사 또는 환각 증상과 같은 CNS 증상을 유발하기에 충분한 경우, 일부 시각 및 인지 개선과 관련이 있을 수 있다.
Banganz (Baganz,N.L.& Blakely,R.D. 세로토닌의 언어로 말하는 면역 체계와 뇌 사이의 대화 (A dialogue between the immune system and brain, spoken in the language of serotonin). ACS Chem. Neurosci. 4, 48-63 (2013)) 및 Arreola (Arreola, R.et al. 세로토닌에 의해 매개되는 면역 조절 효과 (Immunomodulatory effects mediated by serotonin). J Immunol Res. 2015, 354957 (2015))에 의한 염증 및 세로토닌에 대한 작업 또한 Flanagan 및 Nichols (Flanagan TW, Nichols CD. 항염증제로서의 환각제 (Psychedelics as anti-inflammatory agents). Int Rev Psychiatry. 2018 8월 13:1-13)에 의한 작업은 모두 본 발명자의 임상 관찰와 실험 결과 및 본 발명자의 발견과 개시에 따른다: 세로토닌 수용체, 주로 5-HT2A 수용체에 대한 환각제의 작용제 작용뿐만 아니라 비-세로토닌 수용체를 포함한 다른 수용체에서의 작용은 TNF-α 매개 염증을 포함한 염증을 억제시킬 수 있다. 본 발명자의 실험 결과를 기반으로, 이러한 항염 효과는 잠재적으로 시력을 포함한 신경 기능을 개선하는 역할을 하거나, 노화 및 세포 노쇠와 관련된 신경학적 및 안과적 결함, 신경퇴행성 및 신경발달 질환과 같이 염증이 잠재적으로 역할을 하는 CNS 질환에서의 시각적 결함, 시각 경로의 (망막 색소 세포에서 피질 구조까지) 염증과 관련된 질병을 포함한 신경학적 결함을 예방할 수 있다. 염증의 전신 징후의 조절은 또한 전신 염증과 연관된 우울증을 포함하는 정신과적 증상 및 증후군을 개선할 수 있다.
Madsen 외에 의한 최근 연구 결과는 [Madsen, M.K; Burmester, D; Stenbæk, D.S. 뇌 세로토닌 2A 수용체의 실로시빈 점유와 실로신 레벨 및 주관적 경험과의 상관관계 (Psilocybin occupancy of brain serotonin 2A receptors correlates with psilocin levels and subjective experience): a (11C) Cimbi-36 PET study in humans. European Neuropsychopharmacology, 2019, Volume 29] 실로시빈 환각 효과가 용량과 상관관계가 있으므로 본 발명자의 관찰 및 개시에 따라, 더 낮은 용량은 정신병유사/환각 효과를 생성하지 않음을 시사한다. 또한, 본 발명자의 임상 관찰, 실험 결과 및 안전성 및 잠재적인 치료 징후에 대한 개시에 따라, 정신병유사 효과 뿐만 아니라 두통, 피로 및 혈압 상승과 같은 환각 물질의 다른 부작용은 용량-의존적이므로 (MW Johnson, Sewell AR. Griffiths RR. 건강한 지원자에서 지연되고 일시적인 두통을 유발하는 실로시빈 용량-의존적 약물 및 알코올 의존성 (Psilocybin dose-dependently causes delayed, transient headaches in healthy volunteers Drug and Alcohol Dependence), 2011, Volume 123, Issue 1; Studerus E, Kometer M, Hasler F, Vollenweider FX. 건강한 사람에서 실로시빈의 급성, 아급성 및 장기 주관적 효과: 실험 연구의 통합 분석 (Acute, subacute and long-term subjective effects of psilocybin in healthy humans: a pooled analysis of experimental studies). J Psychopharmacol. 2011 11월;25(11):1434-52), 상대적으로 낮은 용량의 환각 물질이 안전할 뿐만 아니라 내약성이 우수하고 정신병유사 및 다른 부작용이 없음을 확인하게 된다. 한편, 항염증 작용은 매우 낮은 용량으로 활성적인 것으로 나타나 (Nichols DE 외, 2016 의약품으로서의 환각제; 떠오르는 새로운 패러다임 (Psychedelics as medicines; an emerging new paradigm)), 다시 환자에 대한 본 발명자의 새로운 관찰 및 본 발명자의 새로운 실험 데이터를 지원하므로, 본 출원 전반에 걸쳐 설명된 바와 같이, 정신병적 징후뿐만 아니라 신경학적, 안과적 및 대사적 징후에 대한 의약품으로서 비-환각 용량 및 비-환각 제형으로 환각제의 개발을 지원하게 된다.
Studerus 외에 의한 2011 연구에서 (Studerus E, Kometer M, Hasler F, Vollenweider FX. 건강한 사람에서 실로시빈의 급성, 아급성 및 장기 주관적 효과: 실험 연구의 통합 분석 (Acute, subacute and long-term subjective effects of psilocybin in healthy humans: a pooled analysis of experimental studies). J Psychopharmacol. 2011 11월;25(11):1434-52), 본 발명자는 실로시빈으로 치료한 2명의 환자에서 "하지불안" 증상의 개선을 주목하였다 (Studerus 외, 2011 논문에서 도표 2를 참조). 본 발명자는 또한 본 발명자의 환자들 중 하나에서 유사한 개선을 주목하였다 (CF). 3명의 환자로 제한되었지만 하지불안 증후군을 앓을 가능성이 있는 3명의 환자가 5-HT 작용제 치료 이후 개선되었음을 나타내는 이러한 관찰은, 선택된 5-HT 작용제의 NMDAR 길항 작용 및 글루타메이트성 경로 및 흥분독성에 대한 이들 약물의 효과에 대한 본 발명자의 새로운 데이터와 함께, 하지불안 증후군(RLS)에서 5-HT2A 작용제에 대한 가능한 치료 활성을 시사한다. 과-글루타메이트성 상태는 RLS에 대한 메카니즘으로 가정되었다.
본 발명자의 임상 관찰, 실험 결과, 및 개시는 수일 또는 수개월에 걸쳐 반복적으로 또는 만성적으로, 지속적으로 또는 간헐적으로도 투여되는 비교적 낮은 용량의 5-HT 작용제 물질이 안전하고 내약성이 우수하며 정신병유사 효과 및 다른 전형적인 환각 효과, 또한 인지 부작용을 포함하여 임상적으로 중요한 부작용이 없을 가능성을 가짐을 설명한다. 따라서, 뉴로플라스토겐과 SMSN은 적절하게 투여될 경우 본 출원 전반에 걸쳐 열거된 질병 및 상태의 관리에, 또한 시력 및 인지 개선, 다양한 신경정신병적 질병 및 상태 및 대사 증후군을 포함한 대사 장애를 개선하는데 안전하고 효과적일 수 있다. 오늘날까지 5-HT2A 작용제의 환각 효과는 부작용이 아니라 5-HT2A 작용제 약물의 치료 이점에 (정신 질환을 중심으로 하는) 대한 잠재성에 내재된 것으로 여겨졌다. 본 발명자의 개시에서는 정신병유사 효과가 과량투여로 인한 부작용이고, 더 낮고 적절한 투여량 및 제형으로 보여지는 질병 및 상태의 개선 및 신경가소성이 치료적 효과가 된다. 정신병유사 효과는 시간이 지남에 따라 반복적으로 투여되는 이러한 물질의 비-환각적 용량 및 제형을 사용함으로서 또는 공지된 5-HT2A 작용제에 구조적 분자 변형을 적용함으로써 (도표 1A를 참조) 최소화되거나 완전히 방지될 수 있으며, 그 결과로 PK 및 PD 매개변수가 개선된 SMSN이 제공된다.
본 발명자의 개시, 관찰, 및 실험 결과를 기반으로, 4 mg 이하의 IR 실로시빈의 용량은 (또는 다른 5-HT2A 작용제 및 NMDAR 길항제의 환각-효능-등가 용량) 본 출원에 열거된 다양한 장애 및 상태를 잠재적으로 치료할 수 있는 신경 가소성을 조절하는 데 충분할 수 있다. 실제로 본 발명자의 관찰 및 결과에 따라, 뉴로플라스토겐 효과는 단일 세션에서 더 높은 농도가 투여될 때보다 시간이 지남에 따라 더 낮은 농도가 유지될 때 잠재적으로 더 두드러진다 [BDNF의 증가가 50 또는 75mg 그룹이 아닌 25mg 그룹에서만 통계적 유의성에 도달한 덱스트로메타돈의 1상 연구에 대해 인용된 BDNF 결과를 참조 (De Martin 외, 2018)]. 그러나, 선택된 질병 및/또는 선택된 환자 서브그룹 또는 개인의 경우, 특정한 질병 또는 상태를 개선할 신경 가소성의 적절한 조절을 발휘하기 위해 더 높은 용량의 뉴로플라스토겐 약물이 필요할 수 있다: 이러한 환자에서는 5-HT2A 작용제의 변형 방출 또는 장기 작용 또는 서방성 조제의 투여가 이후 설명되는 바와 같이 적절할 수 있다. 환각 효과는 용량, 혈장 레벨 및 수용체 점유와 관련되는 것으로 공지되어 있다: 더 높은 용량은 더 높은 혈중 레벨 및 더 높은 수용체 점유 및 더 두드러진 환각 증상에 대응한다 [Madsen, M.K; Burmester, D; Stenbæk, D.S. 뇌 세로토닌 2A 수용체의 실로시빈 점유와 실로신 레벨 및 주관적 경험과의 상관관계 (Psilocybin occupancy of brain serotonin 2A receptors correlates with psilocin levels and subjective experience): a (11C) Cimbi-36 PET study in humans. European Neuropsychopharmacology, 2019, Volume 29]; (Brown RT, Nicholas CR, Cozzi NV, Gassman MC, Cooper KM, Muller D, Thomas CD, Hetzel SJ, Henriquez KM, Ribaudo AS, Hutson PR. 건강한 성인에서 경구용 실로시빈 투여량 증가의 약물동력학 (Pharmacokinetics of Escalating Doses of Oral Psilocybin in Healthy Adults). Clin Pharmacokinet. 2017 12월;56(12):1543-1554). 뉴로플라스토겐 효과는 대신에 잠재적으로 5-HT2A 수용체에 대한 약물의 직접 결합에 의해서만이 아니라 추가적인 결과적 메카니즘에 의해 유발된다. 본 발명자의 시험관내 연구, 생체내 연구 및 임상 관찰에 의해 나타난 바와 같이, 뉴로플라스토겐 효과는 더 높은 투여량에 (예를 들어, 환각/정신병유사 투여량) 비해 더 낮은 투여량/농도에 의해, 즉 비-환각/정신병유발 투여량에서 실제로 향상될 수 있다. 뉴로플라스토겐 약물의 변형 방출, 장기 작용 및/또는 서방성 제형은 약물의 최고 혈중 레벨로 인한 환각 및/또는 정신병유사 부작용을 (높은 Cmax 및 짧은 Tmax에 의해 일어나는 환각 효과) 방지하면서 비교적 더 많은 양의 약물 투여를 허용하게 된다. 그러므로, 본 발명자는 또한 24시간당 최대 30 mg의 용량으로 (또는 동등한 환각/정신병유사 잠재력을 가지므로 이러한 효과가 없는 다른 5-HT2A 작용제 및 NMDAR 길항제의 용량으로) 실로시빈 및/또는 바에오시스틴의 장기 작용 경구 또는 경피 제형 및/또는 서방성 제형을 포함하여, 뉴로플라스토겐의 변형 방출, 장기 작용 및/또는 서방성 제형을 설명한다. 변형 방출 장기 작용/서방성 제형은 실로신에 대해 환각/정신병유사 효과를 일으키는 4-6 ng/ml 창 이하의 실로신의 혈장 레벨을 (또는 다른 5-HT2A 작용제 및/또는 NMDAR 길항제의 환각-효능-등가 혈장 레벨) 유지하도록 설계되므로, 환각 효과에 충분한 혈장 레벨을 결정하지 않게 된다.
마지막으로, 변형 방출 장기 작용 및/또는 서방성 조제는 상기에 열거된 것들 중에서 선택된 질병 및 상태에 대해 표시될 수 있는, 또한/또는 선택된 대상체, 예를 들면 평균보다 이러한 약물의 환각/정신병유사 효과에 더 민감할 수 있는 대상체에 대해 표시될 수 있는 더 많은 용량의 5-HT 작용제의 투여를 허용할 수 있으므로, 이러한 약물에 대한 치료 창을 넓혀 효과적인 치료를 가능하게 할 수 있다.
안과 질환에 대한 환각 물질의 잠재적인 치료 역할 뒤에 있는 동일한 추론은 청력/균형 감각 - 이과학적 장애 및 후각/냄새 장애 및/또는 미각/맛 장애, 또한 특정한 성 장애, 특히 노화와 관련된 장애를 포함한 촉각 감각 장애와 같은, 다른 감각 기관 및 경로의 다른 병리학적 상태에도 적용될 수 있다. 이러한 물질과 약물은 노화와 관련된 감각 상실을 (시력, 청력, 균형 감각, 후각, 미각 및 체성 감각) 잠재적으로 안전하게 개선하거나 예방하거나 지연시킬 수 있다.
본 발명자는 또한 이들 약물의 신경 가소성 효과가 망막 색소 세포와 같은 신경외 세포, 및 전두엽 피질 외부의 성상교세포 및 뉴런을 포함할 수 있으므로, 본 발명자의 임상 관찰, 실험, 및 개시에 상세히 설명된 바와 같이, 신경돌기 성장을 촉진할 뿐만 아니라 흥분독성 보호 및 항염증 메카니즘을 포함한 신경-보호 메카니즘을 통해, 다양한 신경 및 안과 증후군에 대한 (정신과적 장애 이상인) 효과 및 잠재적인 치료 효과를 제공할 수 있음을 설명한다. 특히, 본 발명자의 개시는 5-HT 작용제의 이러한 효과가 뉴런에 제한되지 않고, 본 발명자의 신규 실험에서 도시되고 표시된 바와 같이, 망막 상피 색소 세포, 및 잠재적으로 간 및 췌장 세포와 같은 다른 세포를 포함함을 설명한다 (예시 1 내지 3을 참조). 또한, 본 발명자는 본 발명자의 개시에 대한 지원을 뒷받침할 때, 성상교세포가 5-HT2A 수용체를 발현하는 것으로 밝혀졌기 때문에 성상교세포의 잠재적인 역할을 강조한다 [Xu T1, Pandey SC. 쥐 뇌에서 세로토닌(2A)(5-HT2A) 수용체의 세포 국소화 (Cellular localization of serotonin(2A) (5-HT2A) receptors in the rat brain). Brain Res Bull. 2000 4월;51(6):499-505]: 상기에 기술된 바와 같이, 성상교세포와 망막 색소 세포에 대한 환각 효과는 혈액 망막 장벽과 BBB를 게이팅하는 역할, 따라서 시각 경로의 일부인 CNS 뉴런과 광수용체에 영양소, 신경 전달 물질 및 기타 중요한 분자를 공급하는 역할, 또한 그들의 청소부 역할 및 신경 가소성에서의 다른 중요한 역할에 특히 중요할 수 있다.
인지 기능에서 환각 효과에 대한 현재의 과학적 이해는 인지 기능을 향상시키기 위해 환각제를 사용하지 않도록 지시하고 있다 (Bayne T, Carter O. 의식의 차원과 환각 상태 (Dimensions of consciousness and the psychedelic state). Neurosci Conscious. 2018;2018(1)): "연구 결과는 세 가지 광범위한 범주로 (감각 지각, 인지 기능 및 통합 경험) 분류되며 환각 상태에서 의식의 특정한 측면이 개선되거나 향상되더라도, 의식과 연관된 많은 기능적 능력이 심각하게 손상됨을 설명한다".
마지막으로, 환각 물질에 의한 신경 가소성의 조절 메카니즘이 경험 중심적일 수 있기 때문에, 본 발명자는 특정한 활동을 갖는 (일상 생활 활동 및 특정한 정신 활동, 및 시각 재활 프로그램을 포함한 특정 신경-재활 프로그램을 포함하여) 이러한 물질 및 약물의 (공지된 5-HT2A 작용제 및 도표 1A에 상세히 설명된 변형된 신규 분자) 투여 타이밍의 중요성을 설명한다. 약물과 활동의 이러한 결합은 이러한 약물을 신경 및 안과 재활 치료를 포함한 신경 및 안과 치료로 사용하는데 추가적인 이점을 제공할 수 있다. 특정한 활동 동안 상대적으로 높은 레벨을 달성하고 저녁 시간에 약물의 혈장 및 조직 레벨을 점진적으로 낮추기 위한 뉴로플라스토겐 치료의 타이밍은 잠재적으로 생리적 수면 동안 (매우 낮거나 비-효과적인 약물 레벨) 신경 가소성의 통합을 초래할 수 있으므로, 중요할 수 있다. 이러한 추론은 낮 동안 또한 특정한 신경-재활 세션 동안 혈장 레벨을 더 높이고 수면하는 동안 레벨을 낮추는 방식으로 5-HT2A 세로토닌 작용제 물질의 투여를 가리키게 된다. 본 발명자의 보고된 대상체에서, 실로시빈 함유 물질의 투여는 집중적인 육안 검사와 함께 시간을 맞추었고, 본 발명자는 이 타이밍이 실질적으로 모든 환각 물질의 제거 이후 (최종 투여 이후 48시간), 5일째의 긍정적인 결과에 잠재적으로 유익한 효과를 가질 수 있다고 가정한다.
5-HT2A 작용제를 저용량으로 반복 투여했을 때 신경 가소성 효과가 있음을 시사하는 면역조직화학적 및 형태학적 결과를 기반으로, 본 발명자는 5-HT2A 수용체 및 다른 CNS 수용체 및 SMSN에 작용하는 물질이 모든 형태의 우울증, 모든 형태의 불안, PTSD, 중독 행동 및 약물 중독을 포함한 정신 질환 및 증상의 치료에 유용할 뿐만 아니라, 삶의 스트레스 요인을 예상하거나 스트레스를 받는 동안 또는 스트레스가 많은 사건 직후, 정신 질환이나 증상이 발병하기 전에 투여하면 이러한 질병과 증상을 잠재적으로 예방할 수 있음을 설명한다. 신경 가소성을 촉진함으로서 또한 5-HT2A 수용체, NMDAR, SERT 및 NET 경로, BDNF의 조절과 같은 다른 메카니즘에 의해, 5-HT2A 작용제 및 SMSN은 정신적 스트레스 요인에 의해 부담되는 삶의 기간 동안 또는 정신적 스트레스 요인이 예상될 때 투여되는 경우 발달하는 정신 질환 및 증상에 대한 회복력을 증가시킬 수 있으므로, 사회적 스트레스, 슬픔, 질병, 개인적 상실, 결혼 및 가족 관련 스트레스, 재정적 스트레스, 전쟁, 자연 재해 및 인재 등을 포함한 다양한 원인으로 인한 정신적 스트레스에 의해 유발되는 정신 질환 및 증상의 예방에 유용할 수 있다. 본 개시는 케타민에 대한 Brachman의 실험 결과에 의해 지원된다 (Brachman RA, McGowan JC, Perusini JN 외. 스트레스 유발 우울 유사 행동에 대한 예방제로서의 케타민 (Ketamine as a Prophylactic Against Stress-Induced Depressive-like Behavior). Biol Psychiatry. 2015;79(9):776-786): 케타민은 선택된 5-HT2A 작용제와 잠재적으로 신경가소성 효과를 공유하는 NMDAR 길항제이다.
미국에서는 모든 사회인구학적 그룹에서 대사 증후군 유병률이 1988년부터 2012년까지 증가하였다; 2012년까지, 미국 성인의 3분의 1 이상이 여러 국제 기구에서 공동으로 동의한 대사 증후군의 정의 및 기준을 충족하였다 (Moore JX, Chaudhary N, Akinyemiju T. 미국의 인종/민족 및 성별에 따른 대사증후군 유병률, 국민건강영양시험 조사 (Metabolic Syndrome Prevalence by Race/Ethnicity and Sex in the United States, National Health and Nutrition Examination Survey), 1988-2012. Prev Chronic Dis 2017;14:160287. DOI: http://dx.doi.org/10.5888/pcd14.160287). 대사 증후군은 심혈관 질환, 비만, 관절염, NAFL, NASH, MDD, 정신분열증, 치매 및 암과 관련이 있다. 본 발명자의 결과는 뉴로플라스토겐 5-HT2A 작용제, 예를 들어 저용량 실로시빈을 단독 요법으로 또는 저용량 NMDAR 길항제와 함께 사용하면 대사 증후군의 하나 이상의 특성을 개선시킬 수 있음을 시사한다. 본 발명자의 실험 발견을 기반으로, 5-HT2A 뉴로플라스토겐 약물은 식욕 억제제 및 항비만 약물로서 뿐만 아니라 분자 수준에서 간세포 (지방증 감소), 랑게르한스(Langherhans) 세포 (혈당 피크 감소) 및 면역 세포에 (염증 마커 감소) 대한 작용 및 영향으로의 잠재적인 질병 변형 치료로서, 대사 증후군 치료에 대한 강력한 치료 잠재력을 나타낸다.
뉴로플라스토겐 물질 및 약물로 치료하거나 예방할 수 있는 대사 장애는: 대사증후군, 비만, 고혈당, 제2형 당뇨병, 고혈압, 심근경색 및 불안정협심증을 포함한 관상동맥질환, 비알코올성 지방간질환(NAFLD) 및 비알코올성 지방간염(NASH), 생식선기능저하증, 테스토스테론 부족, 시상하부-뇌하수체 축 장애, BDNF 부족을 포함하고, WAGR 증후군, 11p 결손, 11p 역위, 또한 프라더-윌리(Prader-Willi), 스미스-마제니스(Smith-Magenis) 및 ROHAD 증후군을 포함한다.
2015년에는 총 102만 명이 실명했으며, 미국에서 약 322만 명이 시각 장애를 가지고 있다 (잘 보이는 눈에서 가장 잘 교정된 시력). 2050년까지 이러한 상태의 수는 약 201만 명의 실명, 695만 명의 시각 장애인으로 두 배 증가할 것으로 예상된다 (Varma R1, Vajaranant TS2, Burkemper B3, Wu S3, Torres M3, Hsu C3, Choudhury F3, McKean-Cowdin R4. 미국 성인의 시각 장애 및 실명: 2015년부터 2050년까지 인구 통계학적 및 지리적 변화 (Visual Impairment and Blindness in Adults in the United States: Demographic and Geographic Variations From 2015 to 2050). JAMA Ophthalmol. 2016 7월 1;134(7):802-9).
현재 사용가능한 약물은 시각 장애와 관련된 안구 질환 및 상태의 치료에 부적절하다: 지난 수십 년 동안 이 분야에서 혁신이 거의 없었다. 특히 노화와 관련된 질환을 포함하여 망막 질환과 연관된 시각 장애에 대해, 더 나은 치료의 필요성이 남아있다.
시력 또는 시야는 (형용사 형태로, 시각적/광학적) 다양한 색상, 색조 및 밝기에 대한 전기 신경 자극을 생성하는 각 눈의 망막에 있는 광수용체에서 가시광선의 이미지를 집중하고 감지하는 눈의 기능이다. 광수용체에는 간상체 및 원추체의 두 가지 유형이 있다. 간상체는 빛에 매우 민감하지만 색상을 구별하지 못한다. 원추체는 색상을 구별하지만 희미한 빛에 덜 민감하다. 두 눈을 사용하여 깊이를 지각하는 입체시(stereopsis)는 일반적으로 뇌의 시각 피질의 인지 (즉, 후-감각) 기능으로, 이전에 학습된 정보를 (시각 기억) 기반으로 이미지의 패턴과 객체을 인식하고 해석한다.
시각 피질의 저하나 손상으로 실명했지만 여전히 기능적인 눈을 가진 사람들은 실제로 시각 자극에 대해 어느 정도의 시각과 반응을 할 수 있지만 의식적 지각은 할 수 없다; 이는 맹시라 공지되어 있다. 맹시를 가진 사람들은 일반적으로 자신이 시각적 소스에 반응하고 있다는 것을 인식하지 못하고 무의식적으로 자극에 자신의 행동을 적응시킨다.
뉴로플라스토겐은 망막에서 피질 영역까지의 모든 레벨의 시각 경로에서 질병 및 손상에 의해 영향을 받는 시력 개선에 역할을 할 수 있으며, 망막 병리를 예방하고 시력을 회복하거나 최소한 "맹시"를 유지할 수 있는 부분적 또는 완전한 피질 실명 환자를 포함하여 모든 레벨의 시력 상실에 대해 역할을 할 수 있다. 노화에 따른 다인자적 시력저하도 또한 뉴로플라스토겐 물질에 의해 늦춰지거나 개선될 수 있다. 뉴로플라스토겐의 시력 개선은 시력, 대비 감도, 색각, 시야 및 입체시의 개선을 포함한다.
녹내장, 당뇨병성 망막병증, 노화-관련 황반변성, 색소성 망막염, 시신경염, LHON 및 굴절 장애와 같은 망막의 신경퇴행성, 신경발달 및 염증성 질환는 SMSN을 포함한 뉴로플라스토겐 물질에 의해 잠재적으로 개선될 수 있는 질병 중 하나이다. 뉴로플라스토겐 약물 및 SMSN에 반응할 수 있는 안과 질환 및 그 증상과 징후는 상기에 언급된 모든 장애를 포함한다.
녹내장, 당뇨망막병증, 노화-관련 황반변성과 같은 망막의 신경퇴행성 질환에서, 대사 스트레스 동안, 글루타메이트가 방출되어 망막 신경절 세포 및 특정한 유형의 무축삭 세포와 같은 이온성 NMDA 수용체를 포함하는 뉴런의 기능 장애 및 사멸을 개시하게 된다. NMDA 수용체 활성화에 이어지는 세포 사멸의 주요 원인은 세포로의 칼슘 유입, 최종 당산화 생성물(AGE) 및/또는 최종 지방 산화 생성물(ALE)의 형성과 관련된 자유 라디칼의 생성, 뿐만 아니라 미토콘드리아 호흡 사슬에서의 결합이 된다. 황반 부종은 다양한 혈관, 염증, 대사 및 다른 질병에서 여러 병태생리학적 경로의 말기 단계를 나타낸다; 신경 성장 인자와 같은 신경 보호제 및 NMDA 길항제의 새로운 치료법은 망막에서의 신경 세포 사멸을 억제할 수 있다 (Wolfensberger TJ. Macular Edema - 치료 근거 (Rationale for Therapy). Dev Ophthalmol. 2017;58:74-86). 유사한 NMDA 유도 신경 세포 손상은 녹내장 및 시신경염에서 발생할 수 있다. 메만틴, 즉 NMDA 길항제는 실험 연구에서 잠재적으로 녹내장에 도움이 되는 것으로 밝혀졌다 (Celiker H 외, 녹내장 쥐의 망막에서 메만틴의 신경 보호 효과 (Neuroprotective Effects of Memantine in the Retina of Glaucomatous Rats): An Electron Microscopic Study.J Ophthalmic Vis Res. 2016 Apr-Jun;11(2):174-82); 저자는 녹내장 과정의 초기 단계에서 시작했을 때 메만틴이 망막 미세구조를 보존하여 실험적으로 유도된 녹내장에서 신경 손상을 예방하는 데 도움이 될 수 있다고 결론지었다. 메만틴은, 비록 시력을 개선시키지는 못하지만, 시신경염 환자에서 망막 신경 섬유층(RNFL)이 얇아지는 것을 감소시키는 데 또한 효과적인 것으로 밝혀졌다 (Esfahani MR 외, 시신경염의 축삭 손실에 대한 메만틴 (Memantine for axonal loss of optic neuritis). Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2012 6월;250(6):863-9).
실로시빈 버섯 섭취 후 인체 내 실로신 분포에 대하여 Honygllo 외에 의해 이전에 비맥락화된 관찰은 이제 잠재적인 안과적 치료 활성에 대한 본 발명자의 개시에 추가 가중치를 부여한다. 실로시빈 버섯 섭취 후, 실로신은 말초 및 심장 혈액에서 각각 60 및 67 ng/mL로, 소변 (2230 ng/mL), 담즙 (3102 ng/mL) 및 유리체액 (57 ng/mL)에서 정량화되었다 (Honyiglo, E Franchi A; Cartiser: "마법 버섯"의 영향 하에서 예측할 수 없는 동작 (Unpredictable Behavior Under the Influence of "Magic Mushrooms"): A Case Report and Review of the Literature. Journal of Forensic Sciences, 12/2018). 본 발명자의 새로운 임상 관찰 및 실험 결과와 함께, 본 보고서에서 볼 수 있는 혈액 및 유리체액 내 실로신의 비교할만한 레벨은 5-HT 작용제의 전신 섭취 후, 망막이 전신 순환에 도달하는 레벨과 비교할만한 레벨의 실로신에 노출될 수 있음을 시사한다. 유리체액에서의 이러한 상대적으로 높은 레벨은 잠재적으로 망막 색소 세포 (본 발명자의 실험에 사용된 ARPE-19 세포에 상응하는, 예시 3을 참조) 및 다른 망막 세포에 생물학적 효과를 발휘하여 망막에서 시작하여 시각 경로 내의 세포 활동 및 중요한 연결을 조절하고 개선하기에 충분하다. 이러한 발견은 본 발명자의 임상 관찰을 지원하고 본 발명자의 실험적 발견 및 개시를 확인한다: 혈액에서 관찰되는 농도에 비교할만한 실로신의 유리체 농도로, 본 발명자의 임상 관찰에서 (예시 1을 참조) 관찰된 실로신의 시각적 효과는 또한 혈액 망막 장벽을 통한 노출 또는 보다 중심적인 NS 구조에 대한 BBB를 통한 노출뿐만 아니라 국소 유리체 확산으로부터의 망막 노출에도 이차적일 수 있음이 가능하다. 그러므로, 본 발명자의 대상체에서 볼 수 있는 시력에 대한 장기간의 긍정적인 효과는 망막 및 시각 경로를 포함하고 망막 내에서 또한 피질 영역까지의 망막 색소 세포를 구성하는 세포를 포함한 신경계 경로의 어디에서든 염증의 감쇠를 포함하여 다른 메카니즘을 통한 신경 가소성의 조절에 이차적일 수 있다.
흥분-세포독성 사고를 (흥분독성) 예방하는 물질은 잠재적으로 신경보호적인 것으로 간주된다. 실험 연구에 따르면 여러 약물이 영양소가 결핍된 망막 뉴런의 사멸을 감소시키거나 예방하는 것으로 설명된다. 이러한 약제는 일반적으로 NMDA 수용체를 차단하여 글루타메이트의 작용을 방지하거나 이어지는 병태생리학적 주기를 중단시켜 세포 사멸을 초래하게 된다 (Schmidt KG 외, 망막의 신경퇴행성 질환과 보호 및 회복 가능성 (Neurodegenerative diseases of the retina and potential for protection and recovery). Curr Neuropharmacol. 2008 6월;6(2):164-78.). 글루타메이트 유도 시신경 위축 독성도 또한 BDNF 발현의 변화와 관련이 있는 것으로 밝혀졌다 (Ito Y 외, 쥐에서 NMDA 유발 망막 손상 후 시각 경로의 퇴행성 변화 (Degenerative alterations in the visual pathway after NMDA-induced retinal damage in mice). Brain Res. 2008 5월 30일;1212:89-101). 흥분독성 손상은 레버(Leber) 유전성 시신경병증의 동시 병원성 인자로 가정되었다 (Howell N. 레버 유전성 시신경병증: 호흡 사슬 기능 장애 및 시신경 변성 (Leber hereditary optic neuropathy: respiratory chain dysfunction and degeneration of the optic nerve). 1988 Vis Res 38:1495-1504. Sala G. 레버 유전성 시신경병증 사이브리드에서 글루타메이트 수송 결함을 부분적으로 복원하는 산화방지제 (Antioxidants Partially Restore Glutamate Transport Defect in Leber Hereditary Optic Neuropathy Cybrids). Journal of Neuroscience Research 2008 86:3331-3337). 글루타메이트 대사의 변화는 색소성 망막염의 다른 모델에서 설명되었다; 글루타메이트-매개 흥분독성 메카니즘은 망막 변성 쥐의 모델에서 간성체 광수용체 사멸에 기여하는 것으로 밝혀졌다 (Delyfer MN 외, rd1 쥐 망막에서 광수용체 변성 동안 글루타메이트-매개 흥분독성 메카니즘에 대한 증거 (Evidence for glutamate-mediated excitotoxic mechanisms during photoreceptor degeneration in the rd1 mouse retina). Mol Vis. 2005 9월 1일;11:688-96). NMDAR에 대한 5-HT2A 작용제의 조절 효과에 대한 출원인의 새로운 발견은 흥분독성 신경 손상을 예방하기 위한 잠재적 용도에 새로운 관점을 열어준다.
정신병유사 효과가 없고 잠재적으로 사람 대상체의 시각 매개변수를 개선하는 것으로 나타난 뉴로플라스토겐 투여량의 실로시빈은 (예시 1을 참조) 잠재적으로 변경된 신경 가소성 또는 신경 가소성의 조절이 작용할 수 있는 많은 신경 및 안과 상태의 악화를 치료 및/또는 예방하고, BDNF가 신경 가소성을 조절하는 질병, 망막, 시신경, 및 시신경 경로의 질병을 포함하고, 전신적으로, 점안제를 통해 국소적으로, 또한/또는 안구내로, 또한 유리체내 저장 제형을 포함하여 투여되는지 여부에 관계없이, 상태의 악화를 치료 및 예방할 수 있다. 본 발명자는 실로시빈 아틀란티스의 경화증이 시각적 매개변수를 개선함을 발견하였다. 5-HT2A 작용제는 BDNF 및 mToR 경로를 통해 신경가소성을 자극한다 (Ly 외, 2018). 망막 신경절 세포를 포함한 눈의 신경 세포에 대한 BDNF의 효과는 망막 및 눈의 신경퇴행성 및 염증성 질환을 예방하거나 치료할 수 있다.
현재 이용가능한 약물은 신경계 장애, 그 증상 및/또는 징후의 치료에 불충분하다; 지난 수십 년 동안 이 분야에서 혁신이 거의 없었다. 더 나은 치료가 필요하다.
뉴로플라스토겐 약물 및 SMSN에 반응할 수 있는 신경 질환 및 그 증상과 징후는: 알츠하이머병; 초로성 치매; 노인성 치매; 혈관성 치매; 루이(Lewy) 신체 치매; 인지 장애, 노화 및 만성 질환과 연관된 경도 인지 장애와 화학요법, 면역요법, 및 방사선요법을 포함하는 치료, 파킨스병 및 파킨스 치매를 포함하지만 그에 제한되지 않는 파킨스 관련 장애; 베타 아밀로이드 단백질 축적과 연관된 장애 (뇌혈관 아밀로이드 혈관병증, 후피질 위축을 포함하지만 그에 제한되지 않는); 전두측두엽 치매 및 그 변이, 전두 변이, 원발성 진행성 실어증(의미성 치매 및 진행성 비유창성 실어증), 피질기저 변성, 핵상 마비를 포함하지만 그에 제한되지 않는 타우 단백질 및 그 대사물질의 축적 또는 파괴와 연관된 장애; 간질; NS 외상; NS 감염; NMDAR 뇌염, 독소로 (미생물 독소, 중금속, 살충제 등을 포함하는) 인한 세포 병리학을 포함하고 자가면역 장애로 인한 염증을 포함하는 NS 염증; 뇌졸중; 다발성 경화증; 헌팅턴(Huntington) 병; 미토콘드리아 장애; 취약 X 증후군; 엔젤만(Angelman) 증후군; 유전성 운동실조; 신경 이과 및 안구 운동 장애; 녹내장, 당뇨망막병증, 및 노인성 황반변성과 같은 망막의 퇴행성 신경질환; 근위축성 측삭 경화증; 지연성 운동이상증; 과다운동 장애; 주의력 결핍 과잉행동 장애 및 주의력 결핍 장애; 하지불안 증후군; 투렛(Tourette) 증후군; 정신 분열증; 자폐 스펙트럼 장애; 결절성 경화증; 레트(Rett) 증후군; 뇌성 마비; 섭식 장애를 [신경성 식욕부진("AN") 및 신경성 폭식증("BN")을 포함하는], 폭식 장애("BED"), 머리뽑기, 피부뜯기, 손톱 물어뜯기를 포함한 보상 시스템 장애; 편두통; 섬유근육통; 및 모든 병인의 말초 신경병증을 포함한다.
뉴로플라스토겐 물질 및 약물로 치료되거나 예방될 수 있는 신경계 장애의 증상 또는 징후는: 실행 기능, 주의력, 인지 속도, 기억력, 언어 기능(말하기, 이해하기, 읽기 및 쓰기), 시공간적 지향성, 실천, 행동 수행 능력, 얼굴 또는 객체 인식 능력, 집중력, 및 각성도를 포함한 인지 능력의 저하, 손상 또는 이상; 정좌불능, 운동완증, 틱, 간대성 근경련, 헌팅턴병과 관련된 운동이상증, 레보도파 유도성 운동이상증, 및 신경이완제 유발 운동이상증, 근긴장이상, 본태성 떨림을 포함한 떨림, 하지불안 증후군을 포함한 비정상적인 운동; 파라솜니아, 불면증, 수면 패턴 방해; 정신병; 섬망 상태; 동요; 두통; 운동 약화, 경련, 신체 지구력 장애; 시각 및 시야 장애, 후각, 미각, 청각 및 균형감각 장애, 감각 이상을 포함한 감각 장애; 자율신경실조증; 운동 실조, 균형 또는 조정 장애, 이명, 신경 이과 및 안구 운동 장애, 섬망, 두통, 떨림, 환각, 고혈압을 포함한 알코올 금단의 신경 증상을 포함한다.
뉴로플라스토겐에 의해 개선될 수 있는 정신 장애 및 증상은 DSM5 및 ICD11에 열거된 것들을 포함하고, 또한 정신분열증 스펙트럼 및 다른 정신병 장애, 양극성 장애 및 관련 장애, 우울 장애, 불안 장애, 강박 장애 및 관련 장애, 외상 및 스트레스 요인 관련 장애, 해리 장애, 신체 증상 및 관련 장애, 섭식 장애, 배뇨 장애, 수면 각성 장애, 성기능 장애, 성 불쾌감, 분열 장애, 충동 조절 및 행동 장애, 물질 관련 및 중독 장애, 신경인지 장애, 성격 장애, 성애 장애를 포함한다.
뉴로플라스토겐 물질 및 약물로 치료되거나 예방될 수 있는 노화 관련 장애 및 결손은: 암 치료 및 그 증상을 포함한 의학적 치료를 포함하는 유해 물질에 의해 가속화된 노화를 포함하여 생리적 또는 가속화된 노화와 관련된 장애; 인지 장애, 근감소증, 골다공증, 성기능 장애, 피부 노화, 모발 손실 및/또는 백화, 신체 지구력 장애, 청각, 균형, 후각, 미각 및/또는 시각 장애를 포함한 감각 장애, 피로를 포함한다.
청각
청각 또는 청력은 소리 지각의 감각이다. 내이의 기계수용체는 운동을 - 진동을 - 전기 신경 펄스로 바꾼다. 소리가 매질을 통해 전파되는 진동이므로, 이러한 진동의 감지, 즉 청각은 이러한 진동이 고막에서 일련의 작은 뼈를 통해 내이의 머리카락과 같은 섬유로 기계적으로 전달되기 때문에 기계적인 감각이 되고, 이는 약 20 내지 20,000 hertz 범위 내에서 섬유의 기계적 움직임을 감지하지만 개인마다 상당한 차이가 있다. 고주파수 청력은 연령이 증가함에 따라 감소된다. 들을 수 없는 것은 난청 또는 청각 장애라고 칭하여진다. 소리는 접촉에 의해 신체를 통하여 전달되는 진동으로도 감지될 수 있다.
뉴로플라스토겐은 내이 유모 세포에서 피질 영역에 이르는 청각 경로의 모든 레벨에서 질병과 치료 및 손상에 의해 영향을 받는 청력의 개선에 역할을 할 수 있다. 노화에 따른 이차적인 청력 감퇴는 또한 뉴로플라스토겐에 의해 늦추어지거나 개선될 수 있다.
청력 및 균형 개선 또는 이명 완화를 위한 뉴로플라스토겐은 내이 침투를 증가시키기 위한 이온삼투요법을 통해, 내이 저장소 형태를 포함하는 경고막 주사를 통해 귀에 넣는 물약의 형태로 국소적으로 투여될 수 있거나, 또는 전신 투여될 수 있다.
미각 및 맛
미각 또는 입맛은 음식, 특정한 미네랄, 독극물 등과 같은 물질의 맛을 감지하는 능력을 칭한다. 미각은 종종 미각과 후각 지각의 조합인 맛의 "감각"과 혼동된다.
맛은 미각 뿐만 아니라 냄새, 질감 및 온도에 따라 다르다. 사람은 혀의 윗면에 집중되어 있는 미각 수용체 또는 미각 결석이라고 하는 감각 기관을 통해 미각을 받는다. 기본적으로 5가지 기본 맛이 있다: 단맛, 쓴맛, 신맛, 짠맛, 및 감칠맛. 칼슘 및 유리 지방산과 같은 다른 맛도 기본적인 맛이 될 수 있지만 아직 널리 받아들여지지는 않는다. 미각을 느끼지 못하는 것을 무미각증(ageusia)이라 칭한다.
뉴로플라스토겐은 미각 결석에서 피질 영역으로의 미각 경로의 모든 레벨에서 질병, 질병 치료 및 다른 손상에 의해 영향을 받는 미각과 맛에 대한 인식의 결함을 개선하는 역할을 할 수 있다. 노화에 따른 이차적인 미각 지각의 감퇴는 또한 뉴로플라스토겐에 의해 늦추어지거나 개선될 수 있다.
후각
후각 또는 후각 작용은 미각과 같이 화학적 감각이다. 미각과 달리, 수백 개의 후각 수용체가 (한 출처에 따르면 388개) 있고 각각은 특정한 분자 특성에 결합된다. 냄새 분자는 다양한 특성을 가지고 있으므로, 특정한 수용체를 다소 강하게 자극한다. 다른 수용체로부터의 흥분성 신호의 이러한 조합은 본 발명자가 분자의 냄새로 인식하는 것을 구성한다.
뇌에서, 후각은 후각 시스템에 의해 처리된다. 코의 후각 수용체 뉴런은 정기적으로 사멸되고 재생된다는 점에서 대부분의 다른 뉴런과 차이가 있다. 냄새를 맡지 못하는 것은 후각 상실증이라 칭하여진다. 코의 일부 뉴런은 페로몬을 감지하는데 특화되어 있다. 후각 상실은 알츠하이머 병 및 파킨슨 병을 포함한 신경 퇴행성 질환의 전조이다.
뉴로플라스토겐은 후각 수용체에서 피질 영역에 이르기까지 모든 레벨의 후각 경로에서 질병, 치료 및 손상에 의해 영향을 받는 후각 결함을 개선하는 역할을 할 수 있다. 노화에 따른 이차적인 후각 지각의 감퇴는 또한 뉴로플라스토겐에 의해 늦춰지거나 개선될 수 있다. 환자의 삶의 질을 향상시키는 것 외에도, 뉴로플라스토겐 약물에 의한 후각 상실증의 예방 또는 후각 저하증의 개선은 알츠하이머병 및 파킨슨병을 포함한 신경퇴행성 질환을 포함하는 선택적인 신경 질환 및 상태에 대한 치료가 될 수 있다.
후각 개선을 위한 뉴로플라스토겐은 비강내 저장소 형태를 포함하여 침투를 증가시키기 위해 이온삼투요법을 통해 비내 스프레이, 에어로졸 형태로 국소적으로 투여되거나 전신 투여될 수 있다.
촉각
촉각 또는 체성감각 또는 기계수용성은 일반적으로 모낭을 비롯한 피부뿐만 아니라 혀, 목구멍, 각막 및 점막에서 신경 수용체의 활성화로 인한 지각이다. 다양한 압력 수용체가 압력 변화에 (단단함, 브러싱, 지속적임 등) 반응한다. 벌레 물림이나 알레르기로 인한 가려움의 촉각은 피부와 척수에 있는 특별한 가려움증-특정 뉴런과 관여된다. 만지는 것을 느끼는 능력의 상실 또는 손상은 촉각 마취라칭하여진다. 감각 이상은 신경 손상으로 인해 발생할 수 있는 피부의 욱신거림, 따끔거림 또는 무감각이며 영구적이거나 일시적일 수 있다.
뉴로플라스토겐은 모낭, 혀, 인후, 각막 및 점막에서 피질 영역까지를 포함하는 피부의 신경 수용체로부터의 모든 레벨의 체성감각 경로에서 질병, 의학적 치료 및 손상에 의해 영향을 받는 촉각의 결함을 개선하는 역할을 할 수 있다. 노화에 따른 이차적인 촉각 지각의 감퇴는 또한 뉴로플라스토겐에 의해 늦춰지거나 개선될 수 있다.
균형 및 가속도, 전정 시스템
균형, 평형수용성, 또는 전정 감각은 유기체가 신체의 움직임, 방향 및 가속도를 감지하고 자세 평형 및 균형을 달성하고 유지하도록 허용하는 감각이다. 평형 감각 기관은 내이에서 볼 수 있는 전정 미로 시스템이다. 기술적 용어에서, 이 기관은 각운동량 가속도와 선형 가속도의 (또한 중력도 감지하는) 두 가지 감각을 담당하지만, 이들을 함께 평형수용성이라 공지되어 있다.
전정 신경은 머리의 3차원 회전에 의해 일어나는 3개의 반고리관에서의 유체 움직임을 감지하는 3개의 팽대부의 감각 수용체로부터 정보를 전달한다. 전정 신경은 또한 머리 회전, 선형 가속 및 중력 방향을 감지하는데 필요한 관성을 제공하는 이석의 (탄산칼슘의 작은 결정인) 무게로 구부러지는 머리카락과 같은 감각 수용체를 포함하는 타원낭과 구형낭으로부터 정보를 전달한다.
뉴로플라스토겐은 내이의 신경 수용체에서 피질 영역까지 모든 레벨의 체성 감각 경로에서 질병 및 손상에 의해 영향을 받는 결함 균형의 개선에 역할을 할 수 있다. 노화에 따른 이차적인 균형 감각의 감퇴는 또한 뉴로플라스토겐에 의해 늦춰지거나 개선될 수 있다.
고유수용감각
운동감각인 고유수용감각은 뇌의 정수리 피질에 신체 부위의 움직임 및 상대적 위치에 대한 정보를 제공한다. 뉴로플라스토겐은 수용기에서 피질 영역까지의 모든 레벨의 체성감각 경로에서 질병의 치료와 손상에 의해 영향을 받는 고유수용감각의 결함을 개선하는 역할을 할 수 있다. 노화에 따른 이차적인 고유수용감각의 감퇴는 또한 뉴로플라스토겐에 의해 늦춰지거나 개선될 수 있다.
성적 자극 및 성기능
성적 자극은 성적 각성을 유도하고, 향상시키고, 또한 유지하며 오르가즘을 유발할 수 있는 모든 자극이다 (신체 접촉 포함한). 일반적인 촉각과 달리, 성적 자극은 신체의 호르몬 활동 및 화학적 유발 요인과 밀접하게 관련되어 있다. 성적 각성은 육체적 자극 없이 일어날 수 있지만, 오르가즘을 달성하려면 일반적으로 신체의 성감대에서 발견되는 크라우스-핑거(Krause-Finger) 소체의 자극인 육체적인 성적 자극이 요구된다.
뉴로플라스토겐은 모낭, 혀, 인후 및 점막을 포함한 피부의 신경 수용체에서 피질 영역에 이르기까지 모든 레벨의 성적 자극 경로에서 질병 및 부상에 의해 영향을 받는 성기능 장애의 개선에 역할을 할 수 있다. 노화 또는 방사선 요법 및 화학 요법을 포함한 종양 치료에 따른 이차적인 성기능 및 방광 조절의 감퇴는 또한 뉴로플라스토겐에 의해 늦춰지거나 개선될 수 있다.
또한, 후각, 시각, 청각 및 촉각을 향상 및/또는 회복시킴으로써, 뉴로플라스토겐은 또한 질병 및 노화에 의해 영향을 받는 성욕 및 성기능을 향상시킬 수 있다.
시간 지각
시간감각은 시간의 흐름이 어떻게 인지되고 경험되는지를 칭한다. 시간 감각은 특정한 감각 시스템과 관련되지 않지만, 심리학자와 신경 과학자의 연구에 따르면 인간의 뇌에는 대뇌 피질, 소뇌 및 기저핵을 포함하는 고도로 분산된 시스템으로 구성된 시간 지각을 관리하는 시스템이 있다. 한가지 특정한 구성요소인, 시교차상 핵은 24시간 주기 (또는 일일) 리듬을 담당하는 반면, 다른 세포 클러스터는 더 짧은 범위 (하루이내) 시간 측정이 가능한 것으로 나타난다. 중추신경계의 하나 이상의 도파민성 경로는 정신 시간 측정, 특히 간격 타이밍에 강한 조절 영향을 미치는 것으로 나타난다.
환각제는 시간 감각에 지대한 영향을 미칠 수 있는 잠재력으로 공지되어 있다. 이 감각이 눈 장애를 포함한 CNS 질환이나 손상으로 인해 방해를 받을 때, 뉴로플라스토겐은 생리학적 시간측정을 회복시키는 역할을 할 수 있다. 노화에 따른 이차적인 시간측정의 손상은 또한 뉴로플라스토겐에 의해 늦춰지거나 개선될 수 있다.
주체 감각
주체 감각은 특정한 행위를 선택했다는 주관적인 느낌을 칭한다. 일부 신경 질환이나 손상은 이 감각을 상실하게 하여 사람을 기계처럼 느끼게 하거나 심지어 일부 외부 소스로부터 통제를 받고 있다는 망상으로 이어지게 할 수 있다. 반대 극단적인 것도 발생하여, 일부 사람들이 마치 일어날 것이라고 결정한 것처럼 환경에서 모든 것을 경험하게 된다. 이 감각이 CNS 질환이나 손상으로 인해 방해를 받을 때, 뉴로플라스토겐은 이 감각을 회복시키는 역할을 할 수 있다. 노화에 따른 이차적인 주체 감각의 손상은 또한 뉴로플라스토겐에 의해 늦춰지거나 개선될 수 있다.
친숙함
인지 기억은 때로 신경과학자에 의해 두 가지 기능으로 나뉜다: 친숙함과 기억. 예를 들어 데자뷰의 경우와 같이, 기억 없이 강한 친숙함이 발생할 수 있다. 측두엽, 특히 비주위 피질은 친숙하게 느끼는 것과 새로운 느낌을 주는 자극에 다르게 반응한다. 비주위 피질의 발화율은 인간과 다른 포유류의 친숙함과 관련이 있다.
이 감각이 CNS 질환이나 손상, 및/또는 안과 질환이나 손상으로 인해 방해를 받을 때, 뉴로플라스토겐은 이 감각을 회복시키는 역할을 할 수 있다. 노화에 따른 이차적인 친숙함의 손상은 또한 뉴로플라스토겐에 의해 늦춰지거나 개선될 수 있다.
본 출원에 설명된 실험 결과에 대한 추가 문헌 지원:
최근 연구에 따라, 두 부류의 화합물, NMDAR 길항제 (De Martin 외, 2018; Fogaca 외, 2019) 및 5-HT2A 작용제는 (Ly 외, 2018) 신경 가소성을 촉진하고 영양 작용을 유도하는 능력을 공유하여 항염 작용을 가질 수 있으며, 이러한 효과 중 일부는 BDNF의 조절을 통해 매개될 수 있지만 다른 메카니즘이 잠재적으로 역할을 할 수 있다. 따라서, 두 부류에서 선택된 분자는 다양한 임상 장애에 대한 치료가 될 수 있는 신경 보호 및 세포 보호를 제공할 수 있다. 또한, NMDAR 및 5-HT2A 수용체 각각에서 뚜렷하고 잠재적으로 상승 효과가 있는 작용 메카니즘으로 인해, 또한 알로스테릭 상호작용, 수용체의 상호 유도 (단백질 합성) 및 조절 (알로스테릭 또는 채널 내 차단 작용), 특정한 수용체 서브타입에 대해 선택적인 단백질 서브유닛의 유도를 포함하여, 본 출원 전반에 걸쳐 설명된 이들 두 수용체 부류 사이의 잠재적 상호작용으로 인해, 이 두 부류의 약물, NMDAR 길항제 및 5-HT2A 작용제는 상승적으로 작용할 가능성을 가질 수 있다. 즉, 이들의 효과는 선택된 환자 및/또는 질병에 대해 부가적이고 유리할 수 있다. 또한, 이러한 약물을 함께 투여하면 단독으로 투여되는 약물보다 더 안전할 수 있다. 예를 들어, 이들의 공동-투여는 특정한 질병 및 상태의 치료를 위해 단독으로 투여되는 각 부류의 단일 약제를 사용한 치료와 비교하여 훨씬 더 낮은 용량이 효과적이 되도록 허용할 수 있다. 또한, 케타민, 덱스트로메타돈 및 덱스트로메토르판과 같은 일부 NMDA 오픈 채널 차단제의 신경가소성 조절 효과는 이들 약물이 친화성을 갖는 5-HT 수용체를 통해 매개될 수 있다 (NET 및 SERT의 억제 또는 5-HT 수용체에서 작용제 작용) [Kapur S, Seeman P. 도파민 D(2)와 세로토닌 5-HT(2) 수용체에 직접적인 영향을 미치는 NMDA 수용체 길항제인 케타민과 PCP - 정신분열증 모델에 대한 영향 (NMDA receptor antagonists ketamine and PCP have direct effects on the dopamine D(2) and serotonin 5-HT(2)receptors - implications for models of schizophrenia). Mol Psychiatry. 2002;7(8):837-44; Codd 외, 중추 작용 진통제의 세로토닌 및 노르에피네프린 활성: 구조적 결정인자와 항통각수용에서의 역할 (Serotonin and Norepinephrine activity of centrally acting analgesics: Structural determinants and role in antinociception). IPET 1995; 274 (3)1263-1269); Rickli et al., 2017].
세로토닌 작용제와 NMDAR 길항제는 모두 BDNF의 조절에 의해 잠재적으로 신경 가소성 효과를 결정할 수 있다 (Ly 외, 2018 및 De Martin 외, 2018; Fogaca 외, 2019). 본 발명자가 이들 두 가지 별개의 약물 부류 사이의 잠재적인 상승 효과를 설명하지만, 두 부류의 약물 및 두 부류 각각 내의 선택된 약물은 잠재적으로 별개의 표적 임상 징후를 가질 수 있다.
Catlow 외, 2013에 의한 연구는 (Catlow B, Song S, Paredes DA, Kirstein CL, Sanchez-Ramos J. 실로시빈이 해마 신경 발생 및 미량 공포 조절의 소멸에 미치는 영향 (Effects of psilocybin on hippocampal neurogenesis and extinction of trace fear conditioning). Exp Brain Res. 2013 8월;228(4):481-91) 실로시빈이 고용량에서 해마 신경 발생을 감소시키는 반면 더 낮은 용량에서는 해마 신경 발생이 증가하는 반대 경향이 있음을 보여주었다. 이러한 관찰은 신경 조절 효과를 목표로 할 때 투여의 중요성을 강조하고, 특히 본 발명자들의 실험에 의해 입증된 바와 같이 (특히, 예시 3), 가소성, 신경발생, 및 신경보호의 조절을 위해 만성적으로 투여되는 5-HT2A 작용제의 더 낮은 투여량의 잠재적인 치료 효과를 가리키는, 본 발명자의 발견 및 개시를 추가로 뒷받침한다. Ly 외에 의한 2018 연구는 (Ly C, Greb AC, Cameron LP, 외. 구조적 및 기능적 신경 가소성을 촉진하는 환각제 (Psychedelics Promote Structural and Functional Neural Plasticity). Cell Rep. 2018;23(11):3170-3182) 신경 가소성을 촉진하기 위한 환각제의 가능성을 확인하고 BDNF, TrkB 및 mToRC1-의존적 메카니즘을 통한 5-HT2A 수용체의 활성화를 기반으로 하는 메카니즘을 제안한다. 이 논문은 우울증 및 다른 정신병 증후군에 (PTSD, 불안, 중독) 영향을 받는 것으로 알려진 특정한 신경 세포 집단에 (전두엽 뉴런) 대한 환각제의 잠재적 신경 가소성 효과에 초점을 맞추고, 고농도로 강하게 (24시간) 투여하므로, 우울증 치료에서 다량의 환각제의 잠재적 용도 및 효과를 더 잘 이해하기 위한 가설을 제안한다. 이러한 연구는 우울증 및 다른 정신과적 증상 및 증후군의 (중독, 불안, PTSD) 치료를 위한 5-HT2A 작용제의 사용에 대해 심리 요법/상담과 결합된 현재 조사 중인 단일 대용량 (환각 경험) 치료 접근법을 지원한다. 본 발명자의 연구는 대신에 만성적으로, 지속적으로 또는 간헐적으로 투여되는 뉴로플라스토겐 용량의 안전성 및 유효성의 가설을 지원한다.
예시
예시 1
다음의 임상 관찰은 네덜란드에서 실로시베 아틀란티스의 경화증을 자가-투여한 대상체에 대해 이루어졌다 (magictruffles.com). 실로시베 아틀란티스는 실로시빈, 실로신, 바에오시스틴, 및 노르바에오시스틴을 포함한 종이다 (Guzman G, Hanlin RT, White C. 미국 조지아주에서 발견된 실로시베의 또 다른 새로운 블루잉 종 (Another new bluing species of Psilocybe from Georgia, U.S.A). Mycotaxon 2003; 86: 179-183).
특히, 환각 버섯의 경화증 판매 및 사용은 네덜란드에서 합법적이고 설명된 대상체가 자가-투여하는 특정한 브랜드 및 종의 경화증의 생산자는 "환각 용량"으로 15g의 섭취를 나타낸다 [첫 번째 대상체가 취한 양, CF (1.5g)은 제안된 "환각 용량"의 1/10이었고 다른 두 대상체가 취한 양, GG 및 PM (3g)은 제안된 "환각 용량"의 1/5이었다].
본 발명자는 백내장 수술시 (82세) 인공수정체 삽입으로 교정된 경미한 근시의 (-2 디옵터, RE 및 LE) 병력이 있고, 저용량 (비-정신병유사) 실로시베 균류를 가끔 섭취한 후 시력 개선을 (원거리 시력 개선, 특정하게 원거리 물체 감지 개선) 보고한 85세의 CF에 대해 설명한다.
환자의 요청에 따라, 버섯, 약물 또는 처방약, 비타민 및 보충제를 포함한 다른 물질을 섭취하지 않고 최소 3개월의 간격을 둔 이후에, 본 발명자는 (기준일 0-일부터) 3일 동안 매일 1.5g의 실로시베 아틀란티스 경화증을 경구 섭취한 후 (급성 효과) 2시간 지나서 3일째에 (3-일차), 또한 실로시베 아틀란티스 경화증의 마지막 투여 후 24시간 지나서 4일째에 (4-일차), 육안 검사 및 심리 측정 검사를 수행하였다.
Figure pct00007
이러한 결과는 경화증을 함유하는 초저용량 실로시빈의 반복 투여 (3일 동안 매일) 후 (3일 동안 매일 실로시베 아틀란티스 경화증/1.5g) 지속적인 시각적 개선을 (최대 24시간) 시사한다.
본 발명자는 이후에 두명의 대상체를 설명한다. 첫 번째 대상체, GG는 56세의 건강한 남성이다. 두번째 대상체, PM은 어린 시절부터 중등도 근시를 (-9 디옵터) 가진 57세의 건강한 남성으로, 콘택트 렌즈로 잘 교정되었다. 두 대상체 모두 기준일 평가 전 최소 3개월 동안 처방약, 식품-보조제 또는 비타민-보조제를 포함한 약물을 복용하지 않았다.
3일 동안 매일 3g의 실로시베 아틀란티스 경화증을 섭취하기 이전 (기준일 0-일) 및 이후의 (4-일차, 세 번째 마지막 용량 섭취 후 24시간) 시각적 매개변수가 제공된다. 공간 대비 감도는 0.3의 일정한 시력에 대해 0.15의 로그 스케일에 따라 감소하는 무작위 스넬렌(Snellen) 문자를 사용하여 측정되었다.
Figure pct00008
본 발명자는 팜스워스-먼셀(Farnsworth-Munsell) 100 색조 시력 테스트 100을 시행하고 TES 값을 생성하였다. TES는 잘못 배치된 타일 수를 계산하고 균일한 분석을 위해 값의 스케일을 조정하는 자동 생성 값이다. 평균 TES 점수는 일련의 테스트에서 30 내지 40의 범위에 있다; 반면, 70점을 초과하는 점수는 색맹 표시를 가리킬 수 있다. 낮은 점수는 TES 점수가 잘못 식별된 타일 수와 직접적인 상관 관계가 있으므로 칼라 시력 정확도가 크게 향상되었음을 나타낸다. https://www.colormunki.com/game/huetest_kiosk.
Figure pct00009
시각적 성능의 전반적인 행동 측정을 얻기 위해, 본 발명자는 일관되고 재현 가능한 조명 배경에 대한 광 인식의 표준화되고 널리 허용되는 정적 측정을 제공하는 험프리(Humphrey) 컴퓨터화 시야 측정 프로그램 30-2를 사용하여 시야 테스트(Visual Field Testing)를 평가하였고, 시스템에 의해 제공되는 고전적인 지표인, 시야 지수(%로), 평균 결함(dB로)을 결정하였다:
Figure pct00010
광수용체의 최고 농도가 황반 영역에 집중됨에 따라, 험프리 컴퓨터화 시야 측정 프로그램 10-2에 의한 중심 (황반 및 황반 주변 영역) 시야 테스트는 평균 결함을 (dB로) 고려하여 평가되었다:
Figure pct00011
일반적으로 가장 선명한 시각적 성능의 위치에 해당하는 고정 지점의 감도도 (dB로) 또한 험프리 시야 측정에서 테스트되었다 (dB로의 데이터).
Figure pct00012
투여 후 2시간 지나서 3일째에 두 대상체 모두에 대해 동공계측이 (암순, 중간 및 광자) 수행되었다:
Figure pct00013
본 발명자는 기준일 (0-일) 및 투여 후 1-일차 및 4-일차에 5차원 의식 변화 상태 평가 척도를 수행하였다. 결과는 이후 결과의 요약에 제공된다.
결과의 요약: 기준일 0-일과 비교해, 3g의 실로시베 아틀란티스 경화증을 매일 투여한 3일의 최종 투여 후 24시간이 지나서 4일째에, 본 발명자는 두 시험 대상체 모두에서 기준일-0-일과 비교하여 대비 감도, 시력 및 색각 측정을 개선시킨 것으로 검출하였다. 시야 지표도 두 대상체 모두에서 개선되었다. 기준일 0-일과 비교하여 (동공 측정), 투여 후 2시간이 지나서 3-일째에 두 대상체 모두에서 산동 톤의 약간의 증가가 관찰되었다. 두 대상체에서의 5차원 의식 변화 상태 평가 척도는 모든 테스트 시간에 (0-일, 1-일차, 4-일자) 모든 테스트 영역에서 정상적인 의식 상태를 나타내어, 급성으로 (1-일차, 투여 후 2시간), 또한 예상대로, 3일의 매일 투여 중 마지막 투여 후 24시간에 환각/정신병유사 효과가 없음을 확인하였다.
상기의 결과는 실로시베 아틀란티스 경화증의 반복된 저용량이 (비-환각/비-정신병유사) 실로시빈, 실로신, 바에오시스틴의 낮은 비-환각 혈장 레벨을 초래하여 잠재적으로 다른 시각적 매개변수에 대해 지속적으로 임상적으로 의미 있는 효과를 결정할 수 있음을 시사한다. 본 발명자는 이러한 치료 효과가 잠재적으로 망막 색소층에서 (ARPE-19 테스트 결과, 부록 3을 참조) 시각 피질에 이르는 (신경 발생에 대한 시험관 내 결과, 부록 2를 참조) 시각 경로의 다른 레벨에서, 이들 분자의 뉴로플라스토겐 작용에 의해 잠재적으로 매개됨을 설명한다.
따라서, 본 발명자의 관찰 작업을 기반으로, 다음의 결론에 도달하였다:
a) 5-HT2A 작용제 물질의 뉴로플라스토겐 용량을 매일 반복 투여하는 것은 잠재적으로 시력 개선에 안전하고 효과적이다;
b) 5-HT2A 작용제 물질의 뉴로플라스토겐 용량을 매일 반복 투여하는 것은 잠재적으로 시각 장애와 연관된 안과 질환 및 상태의 치료에 안전하고 효과적이다;
c) 뉴로플라스토겐 용량의 5-HT2A 작용제는 단독 약제로 (예를 들면, 실로시빈 또는 실로신 또는 바에오시스틴) 치료적일 수 있거나 분자의 혼합물, 예를 들어 실로시베 아틀란티스 진균에 함유된 혼합물로서 치료적일 수 있다: 실로시빈 및/또는 실로신 및/또는 바에오시스템, 및 실로시베 아틀란티스 경화증에 함유된 다른 분자의 혼합물을 포함하는 그들의 혼합물;
d) 5-HT2A 작용제의 만성 뉴로플라스토겐 용량의 임상적으로 의미 있고 측정 가능한 잠재적 치료 효과는 수용체 점유로부터 예상되는 효과보다 오래 지속되므로, 임시 수용체 점유를 기반으로 한 효과보다 신경 가소성의 조절에 대한 잠재적 효과를 나타낸다; 또한
e) 5-HT2A 작용제의 만성 뉴로플라스토겐 용량의 임상적으로 의미 있고 측정 가능한 효과는 수용체 점유로부터 예상되는 효과보다 오래 지속되므로, 5-HT2A 작용제의 만성 간헐적 뉴로플라스토겐 용량의 잠재적 치료 효과를 나타낸다. [벤조디아제핀 및 오피오이드와 (또한 SSRI) 같은 수송체 경로를 포함하여 신경전달물질 및 그 경로에 직접 작용하는 약물은 특정한 수용체와 상호작용하여 효과를 발휘하고 약물을 중단하면 효과가 중단되거나 심지어 반등한다. 본 발명자의 5-HT2A 작용제 물질의 만성 뉴로플라스토겐 용량 투여 사례에서 기술한 바와 같이, 효과의 지속성은 수용체 점유보다 오래 지속되는 다른 메카니즘을 (예를 들면, 신경 가소성 메카니즘 또는 생물학적 경로) 통해 조절되는 잠재적 효과를 나타낸다.]
많은 5-HT2A 약물의 경우와 같이 사람에게서 반감기가 매우 짧은 약물의 경우, 고용량은 (환각 용량) 5-HT2A 수용체의 빠른 하향 조절 및 반복 투여 시 효과 손실을 (예를 들면, 환각 효과의 상실) 초래하지만, 저용량의 (비-환각 용량) 만성 투여는 1) 적은 수용체 점유 2) 약물의 빠른 제거 3) NMDAR에 대한 효과로 인해 (이후 예시 3을 참조) 수용체 하향 조절이 적거나 없기 때문에 지속적인 효능을 초래할 수 있다. 상기의 메카니즘은 5-HT2A 작용제가 신경가소제로 사용될 때 역 U자 곡선을 제안할 수 있다 (환각/정신병유사 효과가 없이 신경 가소성을 조절하기 위해): 역 U자 곡선 상단의 용량은 (뉴로플라스토겐 용량) 역 U자 곡선의 오르막에서의 매우 극단적인 용량보다 더 효과적이고 역 U자 곡선의 내리막에서의 더 높은 용량보다도 효과적이다.
이러한 관찰은 시각적 매개변수에 대한 임상적으로 측정 가능한 효과가 환각/정신병유사 증상을 유발하지 않는 용량에서 5-HT2A 작용제 물질의 반복된 뉴로플라스토겐 용량으로 (비-환각/비-정신병유사) 얻어질 수 있고, 상기 용량은 환각/정신병유사 효과에 일반적으로 요구되는 혈장 레벨보다 훨씬 낮은 상기 물질의 혈장 레벨을 초래함을 나타낸다.
예시 2 - 생체내 연구
임상 환경 (안전성 및 효능 연구) 및 실험 환경 (Ly 외, 2018에 의한 작업을 포함한 시험관내 및 생체내 실험 환경) 모두에서 이용가능한 과학 문헌은 지금까지, 임상적으로 의미 있는 환각/정신병유사 효과를 생성할 것으로 예상되고 의도된 약물의 "대량" 투여를 포함하는 급성, 맥박 치료에 초점을 맞춰 왔다 (Johnson M1, Richards W, Griffiths R. 인간 환각제 연구: 안전 지침 (Human hallucinogen research: guidelines for safety). J Psychopharmacol. 2008 8월;22(6):603-20). 유사한 접근법은 (고농도로의 펄스 노출) 실험적 시도에서 (Ly 외, 2018) 취해져서 환각 용량의 5-HT2A 작용제의 사용을 지원한다.
5-HT2A 작용제의 반복적인 만성 저용량 (비-환각/정신병유사) 투여가 잠재적으로 신경 가소성을 조절하거나 신경 염증을 조절하는지 여부를 평가하기 위해, 또한 이러한 효과가 잠재적으로 세포 보호적인지 여부와 이러한 효과가 잠재적으로 임상적으로 의미 있는 치료 효과를 초래할 수 있는지 여부를 평가하기 위해, 본 발명자는 일련의 전임상 생체내 실험을 수행하였다. 이러한 시험은 5-HT2A 작용제의 뉴로플라스토겐 만성 투여량의 잠재적인 치료 효과를 평가하기 위해 특별히 설계되었다.
1. 서양식 사료를 먹인 쥐에 대한 실로시빈의 효과
가설: 실로시빈으로의 저용량 만성 치료는 대사 매개변수에 대한 서양식(WD)의 부정적인 효과를 상쇄시킨다.
배경: 현대 서구의 생활 방식은 지방 및 단순 탄수화물이 풍부한 고칼로리 식단을 섭취하는 것을 특징으로 한다. 이 식단은 비만, 타입 2 당뇨병(T2D) 및 대사 증후군과 관련이 있다 (Lozano I, Van der Werf R, Bietiger W, Seyfritz E, Peronet C, Pinget M, Jeandidier N, Maillard E, Marchioni E, Sigrist S, Dal S. 쥐의 고과당 및 고지방 식이 유발 장애: 당뇨병 위험, 간 및 혈관 합병증에 대한 영향 (High-fructose and high-fat diet-induced disorders in rats: Impact on diabetes risk, hepatic and vascular complications). Nutrition & Metabolism 2016, 13: 15). 이러한 대사 장애는 다른 질병, 예를 들면, 비-알코올성 지방간 질환(NAFLD) 뿐만 아니라, 심각한 면역 및 신경 정신병적 기능 장애를 유발할 수 있는 저급 염증 상태를 특징으로 하는 병리학적 상태와 관련된다 (Castanon N, Lasselin J, Capuron L. 비만의 신경정신병적 동반질환: 염증 과정의 역할 (Neuropsychiatric Comorbidity in Obesity: Role of Inflammatory Processes). Frontiers in Endocrinology, 2014, 5: 74).
간에서, 지질 축적은 지방산 전달 증가 또는 새로운 지방 생성, 및/또는 지질 분비 또는 산화 저하로 인한 지질 제거 감소로 인한 것일 수 있다 (Musso G, Cassader M, Gambino R. 비알코올성 지방간염: 신흥 분자 표적 및 치료 전략 (Non-alcoholic steatohepatitis: Emerging molecular targets and therapeutic strategies). Nature Review Drug Discovery 2016, 15: 249-274). 간에 지방산이 축적되면 NAFLD가 발달되는데, 이는 현재 전 세계적으로 만성 간 질환의 가장 흔한 원인 중 하나이고 간 관련 이환율 및 사망률의 주요 원인 중 하나이며, 앞서 언급한 바와 같이, 비만, 타입 2 당뇨병 및 대사 증후군의 발병과 밀접한 관련이 있다 (Byrne CD, Targher, G. NAFLD: 다기관 질환 (A multisystem disease). Journal of Hepatology 2015, 62: S47-S64). 비록 NAFLD의 발달에서 상기에 설명된 다른 경로의 상대적인 기여가 부분적으로만 공지되어 있지만, 다수의 전임상 연구 및 임상 시험에서 새로운 지방 생성이 NAFLD의 발달에 중추적인 역할을 한다는 것이 입증되었다 (Lambert JE, Ramos-Roman MA, Browning JD, Parks EJ. 비알코올성 지방간 질환이 있는 개인의 뚜렷한 특징이 되는 증가된 새로운 지방 생성 (Increased de novo lipogenesis is a distinct characteristic of individuals with nonalcoholic fatty liver disease). Gastroenterology 2014, 146: 726-735). 지금까지, NAFLD의 유병률과 그 합병증인 비알코올성 지방간염(NASH)이 전 세계적으로 증가하고 있지만 현재 이용가능한 치료 옵션이 없다 (Alkhouri N, Lawitz E, Noureddin M. 크리스탈 볼 연구: 섬유성 NASH 치료의 미래 과제 예측 (Looking Into the Crystal Ball: Predicting the Future Challenges of Fibrotic NASH Treatment). Hepatology Communications 2019, 3: 605-613).
방법: 30마리의 수컷 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 쥐를 (200±50g) 케이지당 3마리씩 21°C의 온도에서, 12시간의 밝은 곳과 12시간의 어두운 곳을 교대로 수용하고 순응 기간 후 두 그룹으로 무작위 배정하였다. 대조군은 (N: 10) 표준 식단을 (SD, 알트로민, 이탈리아) 계속 유지한 반면, 서양식(WD) 그룹은 (N: 20) 고지방식(HFD)으로 (지방으로부터 60% kcal, 알트로민, 이탈리아) 전환되고, 30% (w/V) 농도의 식수에 과당이 풍부하게 공급된다. 식수에서의 HFD와 30% 과당의 조합은 소위 WD의 모델이다. 26주 후, WD의 쥐들을 2개의 부분 집단으로 (N=10) 무작위로 나누어 각각 수성 운송체 또는 실로시빈으로의 (0.05mg/kg 체중) 위관 영양법에 의해 15일 동안 매일 치료하였다.
동물과 관련된 모든 절차는 국내 및 국제 법률 및 정책에 따른 기관 지침에 따라 수행되었다 (유럽 경제 공동체 이사회 지침 (Council Directive of the European Economic Community) 86/609, OJ L 358, 1, 12월 12일, 1987; 실험 동물의 관리 및 사용을 위한 NIH 가이드 (NIH Guide for the Care and Use of Laboratory Animals), NIH Publication No. 85-23, 1985). 연구 설계는 실험 동물의 관리 및 사용에 대해 파두아 대학교(the University of Padua) 윤리 위원회 및 이탈리아 보건부의 승인을 받았다.
결과:
경구 포도당 내성 테스트
경구 포도당 내성 테스트는 포도당 경구 투여 후 (2g/Kg 체중) 혈당 반응을 평가하기 위해 희생 전날 수행되었다. 도 1A 및 도 1B를 참고로, WD + 운송체 그룹에서, 경구 포도당 내성 테스트는 SD 그룹과 비교하여 포도당 위관 영양법에서 15분 후 혈당 피크의 현저한 증가를 유도한 반면, WD + 실로시빈 동물의 곡선은 SD 그룹과 비교할만했다. 따라서, 경구 포도당 내성 테스트 이후, WD에 의한 혈당 피크의 증가는 운송체를 사용한 위 위관 영양과 비교하여 15일 동안의 실로시빈 0.05mg/kg 체중으로의 위 위관 영양법에 의해 상쇄되었다.
체중 및 간 중량
이제 도 2A 내지 도 2C를 참고로, 희생 시, 본 발명자는 SD 사료 공급 쥐 및 WD + 실로시빈 쥐와 비교하여, WD + 운송체 쥐에서 체중 및 간 중량의 증가를 관찰하였다. 특히, 실로시빈 0.05mg/Kg을 15일 동안 치료하면 이러한 WD로 인한 체중 및 간 중량의 증가를 상쇄시킬 수 있었다.
간 조직학 및 간 염증
간 상태를 평가하기 위해, 본 발명자는 파라핀-내장 간 슬라이스의 헤마톡실린-에오신 염색에 의한 간 조직의 조직학적 분석을 수행하였다. 조직학에서, SD 사료 공급 쥐는 정상적인 간 구조를 나타내는 반면 (도 3A), 간 지방증으로 이어지는 지질 축적은 WD 사료 공급 쥐에서 관찰되었고, 여기서 지질 축적은 간세포의 15%에서 (중앙값) 관찰되었고 (도 3B, 백색 지방 소포, 또한 아래의 도표 2를 참조), 또한 실로시빈으로 처리된 WD 쥐에서는 지방증의 극적인 감소가 관찰되었다 (도 3C, 도표 2를 참조).
도표 2 - 간 조직학: 간 지방증의 정도. 데이터는 중앙값(범위)로 표현.
Figure pct00014
염증 경로에 관여하는 3가지 인터루킨의 유전자 발현은 쥐의 간에서 qRT-PCR로 측정되었다. 결과는 도 4A 내지 도 4C에 도시된다. 전염증성 인터루킨 IL-6의 유전자 발현은 WD 투여에 의해 현저하게 증가되어 간 염증의 증가를 나타내고, 실로시빈 치료는 이러한 효과를 상쇄하여 생리학적 IL-6 레벨을 회복시킬 수 있었다. 항염증성 인터루킨 IL-10에 관한 한, 그 유전자 발현은 WD 사료 공급 쥐에서 증가되었고, 실로시빈으로 치료된 쥐에서는 정상 레벨에 도달하지 않고 현저하게 감소되었다. 또한, 염증 및 간에서의 면역 세포 동원에 관여하는 케모카인, CCL2의 유전자 발현은 SD와 관련하여 WD에 의해 증가되었고, 실로시빈 치료는 이러한 증가에 현저한 영향을 미치지는 않았지만, 치료되지 않은 WD 사료 공급 쥐와 비교하여 실로시빈-치료 동물에서는 감소하는 경향이 관찰되었다.
활성산소종
활성산소종(ROS)의 생성은 간의 산화 및 대사 스트레스, 예를 들어 간 지질 침착과 관련되기 때문에, 본 발명자는 2',7'-디클로로플루오레신 디아세테이트(DCFDA) 방법에 의해 쥐 간에서 ROS 생성을 평가하였다. 결과는 도 5에 도시되고, 이는 간 ROS 생성이 WD + 운송체 투여에 의해 현저하게 증가된 반면, WD + 실로시빈 치료는 생리학적 ROS 레벨을 회복할 수 있는 것으로 나타난다.
간 지질 대사
간 지방증의 존재를 나타내는 조직학적 데이터를 확인하기 위해, 본 발명자는 지질 대사에 관여하는 2개의 유전자, 즉, GPAT4 및 SREPB2의 발현을 qRT-PCR에 의해 측정하였다. 도 6A 및 도 6B를 참조로, GPAT4 및 SREPB2의 유전자 발현은 WD + 운송체 투여에 의해 현저하게 증가된 반면, WD + 실로시빈 치료는 이러한 감소가 생리학적 레벨을 회복하지 못하더라도 발현의 상당한 감소를 유발할 수 있었다. 이는 실로시빈이 간세포에서 지질 축적과 새로운 지방 생성을 감소시킴으로서 간 지방증을 감소시킴을 나타낼 수 있다.
행동 테스트
저용량 실로시빈의 만성 투여가 WD 사료 공급 쥐에서 행동을 변경시키는지 여부를 확인하기 위해, 본 발명자는 실로시빈 치료 전후에 운동 활성 테스트(LMA)를 수행하였다 (도 7A 내지 도 7C를 참조). 이 테스트는 실험 동물에서 자발적인 운동 활동을 평가하는 것을 목표로 한다. 이 테스트는 조절된 강도의 (24 및 30 lux) 빛에 노출된 회색 경기장에서 (오픈 필드) 수행되며, 실험이 수행되는 주변의 빛 그림자 영역을 피한다. 오픈 필드의 바닥을 따라, 4개의 표준 크기 사각형이 그려졌고, 이는 어둠 속에서도 명확하게 보이며 동물이 그 안에 전체 길이로 남아 있을 수 있을 만큼 충분히 크다. LMA 테스트는 1시간의 습관화에 선행되었고, 마지막에 쥐가 앞서 설계된 사각형 중 하나에서 오픈 필드 내부에 삽입되었다. 이어서, 10분 동안 환경에 반응하는 움직임과 행동을 기록하였다.
LMA 테스트에서 세가지 기본적인 측면이 평가되었다: 1. 교차 회수, 즉 동물이 한 사각형에서 다른 사각형으로 교차하여 두 다리로 정의하는 선을 통과한 회수. 이 값은 테스트 중 동물이 이동한 거리와 운동 활성을 나타낸다; 2. 뒷다리 서기 회수, 즉 동물이 두 개의 뒷다리로 들어 올리는 회수. 이 값은 경험된 불안 상태에 비례한다; 3. 손질 동작 시간, 즉 동물이 몸을 씻는 데 소요한 시간 간격으로, 테스트 동안 경험된 불안 상태의 또 다른 지표 값이다.
교차 회수에 관한 한, 본 발명자는 실로시빈-치료된 동물에서 감소하는 경향을 관찰하였고, 이는 SD로 사료 공급된 쥐에서 얻은 결과와 유사하다. 이는 아마도 2주 후에 테스트를 반복했기 때문이지만, 이 효과는 WD로 사료 공급된 쥐에서는 관찰되지 않았다. 본 발명자는 또한 실로시빈-치료된 쥐에서만 손질 동작 시간의 상당한 증가를 관찰하였다.
특히, 만성 (15일) 저용량 0.05 mg/Kg 실로시빈 투여로부터 환각 행동 효과의 증거는 없었다.
염증성 사이토카인
관찰된 간 염증이 염증 마커의 전신 증가와 상관관계가 있는지 여부를 확인하기 위해, 제조사의 지시에 따라, ELISA 키트(RayBiotech)에 의해 염증 과정에 관여하는 2개의 사이토카인(IL-6 및 TNF-α)의 혈장 레벨을 측정하였다.
도 8A 및 도 8B에 도시된 바와 같이, 실로시빈의 투여는 표준식 (p<0.05) 및 서양식 (p<0.01) 모두로 사료 공급된 쥐에 비해 TNF-α 혈장 농도를 극적으로 감소시켰다. 높은 개체 간 변동성으로 인해, 다른 그룹에서의 IL-6 혈장 레벨에서 현저한 차이가 감지될 수 없었지만 TNF-α 레벨에서 관찰된 결과와 유사한 경향이 관찰되었다.
2. 신경 발생에 대한 효과
가설: 실로시빈을 사용한 저용량 만성 치료는 신경 발생에 대한 서양식(WD)의 부정적인 영향을 상쇄시킨다.
배경: 신경 발생은 성인 뇌의 두 가지 틈새에서 지속된다: 해마의 치상회 및 뇌실하 구역(SVZ)의 측심실 측벽을 따라 (Lepousez G, Nissant A, Lledo PM. 성인의 신경 발생과 회춘하는 뇌 회로의 미래 (Adult neurogenesis and the future of the rejuvenating brain circuits). Neuron 2015; 86:387-401; Lledo PM, Alonso M, Grubb MS. 신경 회로의 성인 신경 발생 및 기능적 가소성 (Adult neurogenesis and functional plasticity in neuronal circuits). Nature reviews Neuroscience 2006; 7:179-193).
신경 발생은 신경 가소성의 메카니즘을 나타내고 여러 요인에 의해 영향을 받을 수 있다 (Redolfi N, Galla L, Maset A, Murru L, Savoia E, Zamparo I, Gritti A, Billuart P, Passafaro M, Lodovichi C. 후각 구근에서 성인 태생 억제 개재뉴런의 수, 형태 및 시냅스 특성을 조절하는 올리고프레닌-1 (Oligophrenin-1 regulates number, morphology and synaptic properties of adult-born inhibitory interneurons in the olfactory bulb). Human Molecular Genetics 2016; 25:5198-5211: Rochefort C, Gheusi G, Vincent JD, Lledo PM. 풍부한 냄새 노출로의 성인 후각 구의 신생아 뉴런 수 증가 및 냄새 기억 향상 (Enriched odor exposure increases the number of newborn neurons in the adult olfactory bulb and improves odor memory). The Journal of neuroscience: the official journal of the Society for Neuroscience 2002; 22:2679-2689: Lepousez G, Nissant A, Lledo PM. 성인의 신경 발생과 회춘하는 뇌 회로의 미래 (Adult neurogenesis and the future of the rejuvenating brain circuits). Neuron 2015; 86:387-401: Lledo PM, Saghatelyan A. 새로운 뉴런을 성인 후각구에 통합: 네트워크 연결, 생사 결정 및 감각 경험의 효과 (Integrating new neurons into the adult olfactory bulb: joining the network, life-death decisions, and the effects of sensory experience). Trends in Neurosciences 2005; 28:248-254).
최근 연구는 비만이 노화 과정을 가속화하고 신경 발생을 억제하여 잠재적으로 신경-정신병적 영향을 일으킬 수 있다고 보고한다. 그 효과는 해마에서 새로운 뉴런의 생성이 영향을 받는 것으로 보이지 않기 때문에 SVZ에 대해 특정한 것으로 보여진다 (Ogrodnik M, Zhu Y, Langhi LGP, Tchkonia T, Kruger P, Fielder E, Victorelli S, Ruswhandi RA, Giorgadze N, Pirtskhalava T, Podgorni O, Enikolopov G, Johnson KO, Xu M, Inman C, Palmer AK, Schafer M, Weigl M, Ikeno Y, Burns TC, Passos JF, von Zglinicki T, Kirkland JL, Jurk D, 불안을 유발하고 신경 발생을 손상시키는 비만-유도 세포 노화 (Obesity-Induced Cellular Senescence Drives Anxiety and Impairs Neurogenesis). Cell Metabolism 2019, 29:1233).
방법: 면역 조직 화학을 수행하기 위해, 쥐를 안락사 시키고, 이어서 1X 인산 식염수 완충액(PBS)에서 0.9% 식염수에 이어 4% 파라포름알데히드(PFA)로 관류하였다 (각 상태에 대해, 쥐 n tot = 8, n = 2). 쥐의 뇌를 즉시 해부한 다음 4% PFA에 48시간 동안 후고정하였다. 뇌를 2.5% 아가로스(시그마-올드리치(Sigma-Aldrich))에 내장시킨 다음 비브라톰(Vibratome VT1000S, Leica)에서 시상 단면으로 (40μm 두께) 절단하였다. 뇌실하부를 포함하는 시상 뇌 단면은 1X PBS 중 10% 정상 염소 혈청의 (잭슨 면역연구소(Jackson ImmunoResearch)) 차단 용액으로 1시간 처리되고, 이어서 토끼 항-Ki67 단일클론 항체(Abcam, AB 16667)(1:200)로 하룻밤 염색되었다. 1차 항체는 실온에서 2시간 동안 적용되어 알렉사 플루오르 488-결합 염소 항-토끼(Alexa Fluor 488-conjugated goat anti-rabbit)(1:500, Jackson ImmunoResearch)로 밝혀졌다. 뇌 단면은 아쿠아-폴리/마운트(Aqua-Poly/Mount(Polysciences))로 장착되었다. EC Plan-Neofluar 20X / 0.50 M27 대물렌즈(Zeiss)가 장착된 공초점 현미경(Zeiss LSM 700)에서 뇌실하부를 포함하는 시상 단면의 이미지가 획득되었다. Ki67 양성 세포는 ImageJ 소프트웨어(RRID: nif-000030467)를 사용하여 쥐의 뇌 시상 단면에서 측심실의 측벽을 따라 카운트되었다.
결과
도 8을 참조로, 본 발명자는 SD로 사료 공급된 쥐에 비해 WD로 사료 공급된 쥐에서 신경 발생이 현저하게 감소되었음을 발견하였다 (WD 사료 공급 쥐, 새로운 세포 n = 2722 ± 225; SD 사료 공급 쥐, 새로운 세포 n = 4601 ± 17; WD 공급 쥐 대 SD 공급 쥐, 짝을 이루지않은 t-테스트, p = 0.01). 15일 동안 위관영양법을 통한 실로시빈 0.05 mg/Kg은 운송체로 처리된 WD 사료 공급 쥐와 비교하여 WD 사료 공급 쥐에서 (실로시빈 치료 쥐, 새로운 세포 n = 3404 ± 199) 새로 생성된 세포 수를 부분적으로 보존할 수 있었다.
결론
결과는 WD 사료 공급 쥐에 투여된 저용량 실로시빈을 사용한 저용량 만성 치료가 혈당 조절, 간에서의 지질 축적, 체중 및 염증 마커를 포함한 다양한 대사 매개변수에 긍정적인 효과를 가짐을 나타낸다. 결과는 또한 WD가 SVZ에서 새로 생성된 세포의 수를 상당히 감소시킨다는 것을 확인하였다. 또한, 저용량 실로시빈을 사용한 만성 치료는 WD 사료 공급 쥐의 SVZ에서 새로 생성된 뉴런의 수를 부분적으로 구제할 수 있고 쥐에서 불안이나 환각 행동 효과의 징후를 일으키지 않았다. 다음의 추가 결론에도 도달하였다:
a) 5-HT2A 작용제의 뉴로플라스토겐 용량의 만성 투여는 질병 및 상태의 치료에 잠재적으로 안전하고 효과적이다;
b) 5-HT2A 작용제의 뉴로플라스토겐 용량의 만성 투여는 손상된 신경발생과 관련된 질병 및 상태의 치료에 잠재적으로 안전하고 효과적이다;
c) 5-HT2A 작용제의 뉴로플라스토겐 용량의 만성 투여는 학자/학업 성취도 저하, 운동 능력 저하, 사회적 기술 성취도 저하 및 기능 장애 감정 패턴을 포함하여, 학습 장애와 관련된 질병 및 상태의 치료에 잠재적으로 안전하고 효과적이다 (b를 기반으로);
d) 5-HT2A 작용제의 뉴로플라스토겐 용량의 만성 투여는 DSM5 및 ICD11에 의해 정의된 바와 같은 정신 장애를 포함하여, 정신 질환 치료에 잠재적으로 안전하고 효과적이다 (b를 기반으로);
e) 5-HT2A 작용제의 뉴로플라스토겐 용량의 만성 투여는 신경발달 및 신경퇴행성 질환을 포함하여, 신경계 질환 및 상태의 치료에 잠재적으로 안전하고 효과적이다 (b를 기반으로);
f) 5-HT2A 작용제의 뉴로플라스토겐 용량의 만성 투여는 당뇨병을 포함하여, 내당능 장애와 관련된 질병 및 상태의 치료에 잠재적으로 안전하고 효과적이다;
g) 5-HT2A 작용제의 뉴로플라스토겐 용량의 만성 투여는 합병증을 포함하여, 비만과 관련된 질병 및 상태의 치료에 잠재적으로 안전하고 효과적이다;
h) 5-HT2A 작용제의 뉴로플라스토겐 용량의 만성 투여는 NAFLD 및 NASH와 관련된 질병 및 상태의 치료에 잠재적으로 안전하고 효과적이다;
i) 5-HT2A 작용제의 뉴로플라스토겐 용량의 만성 투여는 NASH를 포함하여, 간 염증 상태와 관련된 질병 및 상태의 치료에 잠재적으로 안전하고 효과적이다; 또한
j) 5-HT2A 작용제의 뉴로플라스토겐 용량의 만성 투여는 전신 염증 상태와 관련된 질병 및 상태의 치료에 잠재적으로 안전하고 효과적이다.
예시 2 연구에 사용된 쥐 용량에 대한 (0.05mg/Kg) 인간 등가 용량(HED)은 0.0094mg/Kg이고 (Nair AB, Jacob S. 동물과 사람 사이의 용량 변환을 위한 간단한 실습 가이드 (A simple practice guide for dose conversion between animals and human). J Basic Clin Pharm. 2016;7(2):27-31), 70Kg 사람의 경우 약 0.66mg의 실로시빈으로, 환각적인 것으로 나타나는 더 낮은 용량보다 훨씬 낮다: 0.045mg/Kg, 70kg 사람의 경우 약 3.2mg (Hasler F, Grimberg U, Benz MA, Huber T, Vollenweider FX. 건강한 인간에서 실로시빈의 급성 심리적 및 생리학적 효과: 이중 맹검, 위약 대조 용량 효과 연구 (Acute psychological and physiological effects of psilocybin in healthy humans: a double-blind, placebo-controlled dose-effect study). Psychopharmacology (Berl). 2004;172(2):145-156. doi:10.1007/s00213-003-1640-6).
Davis 외, 1977에 의한 실험에서, 경악 반사는 식염수 또는 0.25, 0.50, 0.75, 1.0, 2.0, 4.0 또는 8.0 mg/kg 실로시빈을 복강내 주사한 후 각각 10마리의 쥐로 구성된 7개 그룹에서 측정되었다. 더 낮은 용량에서 그렇지 않은 0.75 - 2.0 mg/kg에서는 실로시빈이 경악 진폭을 증가시킨 반면 고용량은 (4.0 - 8.0 mg/kg) 경악을 억제하였다 (Davis M, Walters JK. Psilocybin: 쥐의 음향 경악 반사에 대한 2상 용량 반응 효과 (biphasic dose-response effects on the acoustic startle reflex in the rat). Pharmacol Biochem Behav. 1977;6(4):427-431). Rambousek 외, 2014에 의한 연구에서, 실로신은 두 용량에서 (1 및 4 mg/kg) 카루우젤 미로(rousel maze)의 획득을 피하적으로 현저하게 손상시켰다 (Rambousek L, Palenicek T, Vales K, Stuchlik A. 쥐의 기억 획득, 검색 및 통합에 대한 실로신의 효과 (The effect of psilocin on memory acquisition, retrieval, and consolidation in the rat). Front Behav Neurosci. 2014;8:180). 두 연구 모두에서 (Davis 외, 1977 및 Rambousek 외, 2014), 쥐에게 투여된 용량은 본 발명자의 연구에서 테스트된 실로시빈의 낮은 만성 용량인 15일 동안 매일 0.05 mg/Kg보다 훨씬 더 높았다. 본 발명자의 훨씬 더 낮은 용량인 0.05 mg/Kg은 예시 2의 행동 섹션에 상세히 기술된 바와 같이 손질 동작 시간을 증가시키는 것을 제외하고, 쥐 행동을 현저하게 변화시키지 않았다. 설치류의 손질 동작 시간 증가는 불안과 관련이 있지만, 쥐의 경우, 다른 불안 관련 행동이 없으면, 손질 동작 시간의 증가는 불안 유발 자극의 완화와 관련될 수도 있다 (Nazareth Veloso AW, Filgueiras GB, Lorenzo P, 및 Estanislau C. Psychology & Neuroscience 2016, Vol. 9, No. 1, 91-104). 본 발명자의 연구의 경우, 이러한 완화는 저용량 실로시빈 치료에 의해 제공될 수 있다.
Sagupta P, 2013에 따라 (Sengupta P. 실험용 쥐: 인간 나이와의 관계 (The Laboratory Rat: Relating Its Age With Human's). Int J Prev Med. 2013;4(6):624-630), 쥐는 인생의 성숙 단계에 있으므로, WD + 운송체 그룹에 비해 WD + 실로시빈 그룹의 신경 발생 보존은 잠재적으로 서양식에 의해 가속화되는 신경계의 노화에 대한 활성을 시사한다.
예시 2에서 상세히 설명된 본 발명자의 실험은 5-HT2A 작용제의 만성 뉴로플라스토겐 용량 투여가 질병 및 상태의 치료에 잠재적으로 치료적이라는 것을 보여주는 최초의 생체내 실험이기 때문에 특히 획기적이다.
예시 3 - 시험관내 연구
잠재적인 치료 효과의 메카니즘 및 5-HT2A 작용제로 반복되는 만성 저용량 치료가 잠재적으로 신경 가소성을 조절하고 신경 염증을 조절하는지 여부를 평가하기 위해, 또한 이러한 효과가 흥분독성 및 염증 매개체에 대한 방어를 포함하여 잠재적으로 세포 보호적인지, 궁극적으로 이러한 효과가 잠재적으로 임상적으로 의미 있는 치료 효과를 초래할 수 있는지 여부를 평가하기 위해, 본 발명자는 일련의 전임상 시험관내 실험을 수행하였다. 이 테스트는 5-HT2A 작용제로 분류되는 약물의 반복된 뉴로플라스토겐 용량의 (저농도) 잠재적 치료 효과를 평가하기 위해 특정하게 설계되었다.
1. ARPE19 세포에서 NMDAR 서브유닛 및 5-HT2 수용체 서브타입에 대한 실로신 및 실로신 카바메이트의 효과
가설:
망막 색소 세포의 막은 (ARPE-19 세포 라인) NMDAR 및 5-HT2A 및 5-HT2C 수용체를 발현한다. 실로신은 L-글루타메이트-유도 세포독성을 감소시키고 선택된 NMDAR 단백질 서브유닛의 전사 및 합성을 조절한다.
배경:
우울증에 대한 다량의 "환각/정신병유사" 용량으로 (단일 세션) 투여된 5-HT2A 작용제의 잠재적 효과의 기초가 되는 메카니즘은 최근에 BDNF 및 mToR 경로와 연결되었고 잠재적으로 신경 가소성과 관련이 있었다: Ly 외는 LSD, DMT 및 DOI와 같은 환각 화합물이 수상돌기 가지의 복잡성을 증가시키고 수상돌기 척추 성장을 촉진하며 시냅스 형성을 자극한다는 것을 설명하였다. 이러한 세포 효과는 빠르게 작용하는 항우울제 케타민에 의해 생성되는 효과와 유사하고 우울증 및 관련 장애 치료를 위한 환각제의 잠재력을 강조한다 (Ly C, Greb AC, Cameron LP, 외. 구조적 및 기능적 신경 가소성을 촉진하는 환각제 (Psychedelics Promote Structural and Functional Neural Plasticity). Cell Rep. 2018;23(11):3170-3182). 그러나, Ly 외는 실로신/실로시빈을 테스트하지 않았고, 저용량 또는 고용량과 관련한 저용량을 테스트하지 않았다.
방법 및 결과:
ARPE-19 세포에서 NMDAR 및 5-HT 서브타입의 발현
먼저, 본 발명자는 공초점 현미경과 결합된 면역형광법으로 3개의 NMDAR 서브유닛 (NMDAR1, NMDAR2A, NMDAR2B) 및 2개의 5-HT2 서브타입 (5-HT2A, 5-HT2C)의 발현을 평가하였다. 7,500개 세포/웰(well)이 멸균 유리 커버슬립의 24-웰 플레이트에 플레이팅되었다. 다음날, 면역형광법 분석이 수행되었다. 다음의 1차 항체가 사용되었다: 항-NMDAR1A(Abcam, ab68144), NMDAR2A(Bioss, bs-3507R-TR), NMDAR2B(Bioss, bs-0222R-TR), 5-HT2A(Bioss, bs-12049R), 5 -HT2C(Bioss, 2959R) 및 2차 항체 염소 항-토끼 IgG(GeneTex, GTX213110-04). 면역염색된 세포의 이미지는 63X 배율을 사용하여 공초점 현미경 Zeiss LSM 800을 통해 획득되었고, 이는 도 9A 내지 도 9E에서 볼 수 있다. ImageJ 소프트웨어를 사용하여 형광 신호의 강도를 정량화하였다.
글루타메이트-유도 세포독성에 대한 실로신의 효과
ARPE-19 세포에서 L-글루타메이트-유도 세포독성에 대한 실로신의 효과를 확인하기 위하여, 본 발명자는 세포 생존율 분석을 수행하였다. 이 실험을 위해, ARPE-19 세포가 96 웰 플레이트에 (7000개 세포/웰) 접종되었다. 그들은 5% CO2가 있는 37° 인큐베이터에서 밤새 방치되었다. 다음날, 세포는 실로신 용액으로 전처리되었다. 6시간 후 모든 웰은 (대조군 셀 제외) 트리스-완충 대조군 염 용액(CSS)에 용해된 L-글루타메이트 용액으로 교체되었다. 5분 후, 노출 용액을 완전히 씻어내고 이미 설명된 프로토콜에 따라, 표준 배양 배지로 교체하였다 (Choi DW, Viseskul V., 1988. 피질 뉴런에 대한 N-메틸-D-아스파테이트 신경 독성을 선택적으로 감쇄시키는 오피오이드 및 비-오피오이드 이성질체 (Opioids and non-opioid enantiomers selectively attenuate N-methyl-D-aspartate neurotoxicity on cortical neurons). Eur J Pharmacol 155, 27-35). 24시간의 휴식 시간 후, 제조사의 지침에 따라, ATPlite 키트를 사용하여 세포 생존율이 평가되었다. 결과는 도 10에서 볼 수 있고, 본 발명자는 3가지 다른 농도에서 (0.025 ~ 0.1μM 범위) 테스트된 실로신이 L-글루타메이트 처리에 의해 유도된 세포 생존율의 관찰된 감소를 상쇄시킴을 관찰하였다.
NMDAR 서브유닛 및 5-HT2 수용체 서브타입의 단백질 발현에 대한 실로신의 효과
본 발명자는 실로신이 NMDAR 및 선택된 5-HT 수용체 서브타입을 (5-HT2A 및 5-HT2C) 형성하는 선택된 단백질의 합성을 유도하는지 여부를 확인하기 위해 추가 면역세포화학적 연구를 수행하였다.
7,500개 세포/웰이 멸균 유리 커버슬립의 24-웰 플레이트에 플레이팅되었다. 다음날, 세포는 24시간 동안 10μM 실로신으로 처리된 후 표준 배양 배지에서 5일 동안 구조되거나 연속 6일 동안 0.5μM 실로신으로 처리되었다. 6일 후, 공초점 현미경과 결합된 면역형광 분석이 상기에 설명한 1차 및 2차 항체로 수행되었다.
도 11A 내지 도 11C를 참조로, 6일 동안 실로신 0.05μM에 노출된 ARPE-19 세포는 NMDAR1 및 NMDAR2A 서브유닛에서 극적인 증가를 나타내었다. NMDAR2B 서브유닛은 변화되지 않았다. 반대로, 24시간 동안 실로신 10μM에 노출된 ARPE-19 세포는 NMDAR1 및 NMDAR2A의 현저한 증가가 아니라 약간만 증가됨을 나타내었다. NMDAR2B 서브유닛은 변경되지 않았다.
이제 도 11D 내지 도 11F를 참조로, 일반적으로, 실로시빈을 포함한 세포 배지를 매일 교체하거나 (총 96시간) 24시간마다 실로신이 있거나 없는 배지를 교대로 처리한 경우 (96 총 시간), NMDAR 서브유닛의 발현에 대한 처리의 덜 분명한 효과가 관찰될 수 있다. 특히, 0.05μM 배양을 24시간마다 실로신이 있거나 없는 배지를 교대로 수행한 경우 NMDAR1 발현의 증가 및 NMDAR2B 발현의 감소를 관찰할 수 있었다. 또한, NMDAR 서브유닛에 대한 96시간 동안 실로신 카바메이트를 사용한 만성 치료의 효과가 평가되었다. 도 11D 내지 도 11F에 도시된 바와 같이, NMDAR2A 및 NMDAR2B 발현의 감소가 관찰되었다.
이제 도 11G 내지 도 11I를 참조로, 0.05μM 실로신과 과량의 (30μM) NMDAR 길항제 MK-801 프로토타입의 동시 배양 효과가 평가되었다. 특히, NMDAR1 및 NMDAR2A 발현에 관한 한, 만성 실로신 치료 후 보고된 증가는 (도 11A 내지 도 11C) MK-801 매개 억제에 의해 상쇄되었다 (도 11G 내지 도 11I). 반대로, 동일한 조건에서 NMDAR2B 발현의 감소가 관찰되었다. NMDAR1 발현은 교대 배양의 경우 또는 실로신-함유 배양 배지가 매일 교체될 때 현저하게 증가되었다.
이제 도 12A 및 도 12B를 참조로, 반대로, 실로신은 ARPE-19 세포에서 5-HT2A 수용체의 발현에 실질적으로 영향을 미치지 않지만, 급성 및 만성 노출 후에 감소하는 경향이 관찰될 수 있다. 5-HT2C 발현은 실로신으로 만성 치료 이후 증가되었다.
결론:
ARPE-19 세포에서 실로신의 노출에 의한 흥분독성의 예방 및 NMDAR 서브유닛의 유도는 Ca2+ 유입의 조절을 (하향 조절) 나타낸다. 선택된 NMDAR 서브유닛의 유도는 NMDAR 막 발현에 대한 효과를 나타내고 (NMR1 서브유닛은 NMDAR의 막 발현에 필수적이다) 또한 NMDAR 서브타입(A-D)에 대한 5-HT 작용제에 다른 선택적인 작용을 나타낸다. 실로신의 이러한 작용은 안과적, 정신과적, 대사적 및 신경계 질환 및 상태를 포함하는 본 출원에 열거된 질병 및 상태를 포함하여, 잠재적으로 흥분독성 예방 및/또는 NMDAR 조절 및/또는 신경 가소성 조절로부터 이득을 얻는 질병 및 상태에 대해, NMDAR의 조절을 통하여 5-HT2A 수용체 작용제를 사용한 저용량 만성 요법에 대한 (지속적 또는 간헐적) 잠재적인 치료 용도를 나타낸다.
ARPE 19 세포에 대해서도 또한 다음의 결론에 도달하였다:
a) ARPE 19 세포는 NMDAR을 발현한다 (qPCR 및 면역형광 분석);
b) ARPE 19 세포는 5-HT2A 수용체를 발현한다 (qPCR 및 면역형광 분석);
c) 5-HT2A 작용제는 ARPE-19 세포에 대해 세포독성이 없다;
d) 고농도 글루타메이트는 ARPE-19 세포에 유독하다;
e) 5-HT2A 작용제는 고용량 글루타메이트에 의해 유도된 흥분독성에 대한 세포 보호를 발휘한다;
f) 5-HT2A 작용제는 NMDAR 서브유닛에 대한 mRNA를 조절하고 NMDAR 서브유닛의 합성을 조절함으로써 NMDAR을 조절한다;
g) 5-HT2A 작용제는 한 번만 적용되는 (높은 맥박 농도) 고용량와 (고농도) 비교하여 만성 뉴로플라스토겐 투여량 및 간헐적 만성 뉴로플라스토겐 투여량에서 (저농도) NMDAR 서브유닛을 더 효과적으로 조절한다;
h) 5-HT2A 작용제의 뉴로플라스토겐 용량의 만성 투여 및 5-HT2A 작용제의 간헐적 뉴로플라스토겐 용량의 만성 투여는 NMDAR 기능장애와 관련된 질병 및 상태의 치료에 잠재적으로 효과적이다;
i) 5-HT2A 작용제의 뉴로플라스토겐 용량의 만성 투여는 학자/학술적 성취도 저하, 운동 능력 성취도 저하, 사회적 기술 성취도 저하 및 기능 장애 감정 패턴을 포함하여, 학습 장애와 관련된 질병 및 상태의 치료에 잠재적으로 효과적이다 (NMDAR 조절, e 및 f를 기반으로);
j) 5-HT2A 작용제의 뉴로플라스토겐 용량의 만성 투여는 DSM5 및 ICD11에 의해 정의된 바와 같은 정신 장애를 포함하여, 정신 질환의 치료에 잠재적으로 안전하고 효과적이다 (NMDAR 조절, e 및 f를 기반으로);
k) 5-HT2A 작용제의 뉴로플라스토겐 용량의 만성 투여는 신경발달 및 신경퇴행성 질환을 포함하여, 신경계 질환 및 상태의 치료에 잠재적으로 안전하고 효과적이다 (NMDAR 조절, e 및 f를 기반으로); 또한
l) 5-HT2A 작용제의 뉴로플라스토겐 용량의 만성 투여는 안과 질환 및 상태의 치료에 잠재적으로 효과적이다 (망막 색소 상피 세포, ARPE-19에 대한 효과, e 및 f를 기반으로).
예시 3은 NMDAR의 조절 및 흥분독성의 예방을 통한 5-HT 수용체 작용제의 치료적 용도를 잠재적으로 시사한다. 선택된 NMDAR 서브유닛의 합성이 5-HT2A 작용제 및 흥분독성에 대한 그의 보호 효과에 의해 조절된다는 발견은 생리학적 레벨로 과도한 Ca2+ 유입을 감소시키고 흥분독성을 예방하고, 또한 세포 기능을 재개함으로서, 예를 들어 NR-1 서브유닛의 합성을 재개함으로써 이들 약물에 의한 오픈 NMDAR 채널의 잠재적 알로스테릭 차단을 나타낸다. 본 발명자는 또한 mRNA의 유도 및 합성이 일어나기 전에, NMDAR를 통한 Ca2+ 유입의 조절에 의해 유도된 NMDAR1 서브유닛의 ER로부터의 동원이 Baez 외, 2018에 의한 연구에서도 나타난 바와 같이, 새로운 NMDAR의 세포막 발현을 초래할 수 있음을 설명한다 (Baez MV, Cercato MC, Jerusalinsky DA. 시냅스 가소성 유도 및 학습 및 기억 획득 후 NMDA 수용체 서브유닛 변화 (NMDA Receptor Subunits Change after Synaptic Plasticity Induction and Learning and Memory Acquisition). Neural Plast. 2018). 본 발명자는 NMDAR 기공의 알로스테릭 조절의 추가 신호를 획득하였고 (예시 5를 참조), FLIPR 칼슘 분석 실험을 수행함으로써 이러한 가정된 작용 메카니즘을 확인하는 과정에 있다. 시냅스 후 틈에서 NMDAR의 증가는 또한 시냅스 주변/시냅스 외부 NMDAR의 감소와 관련될 수 있다. 시냅스에 위치한 시냅스 후 NMDAR은 LTP 및 세포 생존과 관련이 있지만, 시냅스 외 NMDAR은 흥분 독성 및 세포 사멸과 관련이 있다. 세포 생존에 대한 5-HT2A 작용제의 긍정적인 효과 (예시 3 및 예시 4에서 설명되는) 및 UV 방사선에 의해 유도된 노화에 대한 실로신 및 덱스트로메타돈의 조합의 긍정적인 효과는 (실시예 6 참조) Ca2+ 유입의 하향 조절 때문일 수 있다. 세포 보호 및 생존 향상을 위해 이 메카니즘을 테스트하기 위한 추가 실험이 수행되고 있다.
본 출원으로 제시된 새로운 실험은 5-HT2A 작용제로부터의 흥분독성 보호를 나타내고 5-HT2A 작용제에 노출된 망막 세포에서 NMDAR1 mRNA 증가를 확인하며, 또한 5-HT2A 작용제가 NR-2A 서브유닛의 합성을 유도하지만 NR-2B 서브유닛의 합성은 유도하지 않음을 나타내고, 시냅스 전 강화 및 신경돌기 성장 효과 역행 메커니즘을 제공하는 Ly 외, 2018에 의해 설명된 BDNF 종속 효과에 부가하여, 새로운 NMDAR 선택 서브유닛의 합성 및 새로운 NMDAR 선택 서브타입의 발현, 또한 잠재적인 시냅스 강화 메카니즘으로 잠재적으로 선택적인 "복구 메카니즘"을 (NMDAR 서브타입에 대해 선택적) 나타낸다. Ly 외, 2018에 의해 도시된 바와 같은 시냅스 전 신경 가소성 효과 및 NMDAR 서브유닛의 조절에 대한 본 발명자의 실험에서 설명된 바와 같은 시냅스 후 강화는 모두 LTP, 기억 형성 및 학습에 필수적이다.
예시 4 - 추가 시험관내 연구 - 각막 세포
실로신의 세포독성 및 항염증 효과에 대한 시험관내 연구
목표
본 연구는 다음을 확인하는 것을 목표로 한다:
a) 세포 생존율에 대한 실로신의 효과
b) 각막 상피 세포 및 각막 세포에서 NMDAR 및 HT2A 서브유닛의 발현
c) 대식세포로 분화하는 활성화된 인간 단핵구의 (라인 U937) 배양 배지로 처리된 각막 상피 세포에 대한 실로신의 항염증 효과
d) 활성화된 U937 세포의 염증 조절 배지에 노출된 각질세포 배양에서 실로신의 항-VEGF 및 항-섬유증 효과.
재료 및 방법
세포 배양. 인간 각막 상피(HCE) 세포는 미국형 배양 콜렉션(American Type Culture Collection)으로부터 획득되었다. U937 인간 단핵구 세포 라인은 (서모 사이언티픽(Thermo Scientific)으로부터 구입하였다.
1차 각막의 각막세포는 건강한 기증자의 인간 각막 소화가 베네토 안구 재단(Veneto Eye Bank Foundation, Venezia Mestre, Italy)에서 구매된 후 획득되었다. 세포 스크레이퍼(csraper)로 각막 상피를 제거하고 0.05% 트립신/0.02% EDTA 용액을 사용하여 37°C에서 15분간 내피를 효소적으로 분리한 후에, 기질이 3 - 4mm 조각으로 절단되고 둘베코의 수정된 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagle's Medium, DMEM)에서 타입 I 콜라게나제 (100U/ml) 및 히알루로니다제 (2mg/ml) 용액으로 37°C에서 밤새 처리되었다. 이어서, 분리된 각막세포는 단층에 파종되고 10% FBS, 1% 페니실린-스트렙토마이신 (P/S) 및 1% L-글루타민을 포함한 (완전 배지로 공지된) DMEM에서 5% CO2로 37°C에서 배양되었다. 확장된 세포는 트립신 처리되고 1:2의 비율로 서브-배양되었다. 각막 세포는 5% CO2 대기에서 37°C의 완전한 DMEM 배지에서 표준 세포 배양 방식으로 성장되었다. U937 인간 단핵구는 완전한 RPMI 1640 배지에서 현탁액으로 성장되었고 106개 세포/ml의 파종 밀도를 사용하여 희석함으로서 매주 2회 계대 처리되었다.
실로신 세포독성 및 생존율 평가. 다른 농도의 실로신이 각막 세포에 첨가되고 3일 후에 세포독성이 결정되었다. 세포 생존율은 수정된 데니조(Denizot) 방법을 사용하여 실로신 처리 이후 1, 3, 및 6일째 MTT 테스트로 (3-4,5-디메틸티아졸-2-일-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드, Sigma, MO, USA) 평가되었다. 이러한 과정으로, 미토콘드리아 기능을 하는 생존 가능한 세포만이 MTT를 보라색-적색 반응 생성물로 산화시킬 수 있다.
공초점 현미경에 결합된 면역형광. 7,500개 세포/웰이 멸균 유리 커버슬립의 24-웰 플레이트에 플레이팅되었다. 다음날, 면역형광 분석이 수행되었다. 다음의 1차 항체가 사용되었다: 항-NMDAR1A (Abcam, ab68144), 5-HT2A (Bioss, bs-12049R), 5-HT2C (Bioss, 2959R), 및 이차 항체 염소 항-토끼 IgG (GeneTex, GTX213110-04). 면역 염색된 세포의 이미지는 63X 배율을 사용하여 공초점 현미경 Zeiss LSM 800을 사용하여 획득되었다. ImageJ 소프트웨어를 사용하여 형광 신호의 강도를 정량화하였다.
항염 및 항섬유증 효과 평가. 활성화된 U937 세포의 염증 조절 배지(CM)에 노출된 인간 각질세포 및 HCE 세포에서 사이토카인 발현이 분석되었다.
U937 인간 단핵구는 48시간 동안 50ng/mL 포르볼 미리스테이트 아세테이트(PMA)로 처리한 다음 1시간 동안 1μL/mL 지질다당류(LPS)에 노출시켜 대식세포로 분화되었다. 이어서, 세포를 세척하고 24시간 동안 완전한 RPMI로 배양하여 염증성 CM을 생성하였다. CM은 수집되어 여과되고 -80°C에서 보관되었다. 단핵구의 대식세포로의 분화는 도립 위상차 현미경으로 조사되고 대식세포 분화 마커 CD68의 mRNA 발현이 정량적 실시간 PCR(qPCR)로 분석되었다. 이어서, 세포를 세척하고 24시간 동안 완전한 DMEM으로 배양하여 CM을 생성하였다. CM은 수집되어 여과되고 -80°C에서 보관되었다.
각막 세포 배양물은 활성화된 U937 세포의 CM에 24시간 동안 노출되고, 이어서 다른 농도의 실로신의 존재 또는 부재하에 처리되었다. 사이토카인 발현은 24시간 동안 CM에 노출된 인간 각화세포 및 HCE 세포에서 분석되고, 이어서 처리되지 않은 배양물을 대조군으로 사용하여 다른 농도의 실로신의 존재 또는 부재하에 처리되었다. 4 및 10시간 또는 4, 10 및 24시간에, 세포는 분리되고 mRNA 및 mRNA를 추출하여 전염증성 사이토카인(IL-1β, TNF-α, IL-8, IL-12, IFNγ)의 발현을 분석하였다. 각막세포 배양액에서 추출한 mRNA에서 타입 콜라겐 I 및 VEGF의 발현이 분석되었다. 실험은 3회 수행되었다.
통계 분석. 통계 분석에는 그래프패드 프리즘 8(Graphpad Prism 8)이 사용되었다. 그룹 간의 비교는 학생들의 짝을 이루지 않은 t-테스트(Student's unpaired t-test)를 사용하여 이루어졌다. 데이터는 평균 및 표준 오차로 주어진다. 통계적 유의성을 위해, P<0.05(*), P<0.01(**), 및 P<0.001(***)에서 차이가 표시되었다.
결과
HCE 세포 및 각화세포에 대한 실로신 세포독성 및 생존율의 효과. 각막 세포는 각기 다른 농도의 실로신으로 (000.1 내지 100μM) 별도 배양되고 처리 후 3일째에 세포독성이 평가되었다 (도 13A 및 도 13B). 세포 생존율은 최대 6일까지 MTT 시험에 의해 분석되었고, 도 14A 및 도 14B에 도시된 바와 같이, 0.1 내지 1μM의 실로신 농도 범위에서 HCE 세포 및 각질세포 모두에서 현저하게 증가된 생존율이 발견되었다.
HCE 세포 및 각질세포에서 단백질 NMDAR1, 5-HT2A 및 5-HT2C의 발현. HCE 세포는 NMDAR1과 두개의 세로토닌 수용체 5-HT2A 및 5-HT2C를 발현하는 반면, 각질세포는 NMDAR1 및 5-HT2C를 유의미한 레벨로 발현하지 않는다 (도 15A 내지 도 15D를 참조).
PMA-활성화 U937 단핵구의 조건 배지(CM)에서 성장된 각막 세포에 의한 일부 전염증성 사이토카인의 발현에 대한 실로신의 효과. 천연 각막 세포는 기질 손상 및 염증 시 활성화되는 것으로 입증되었기 때문에, 본 발명자는 활성화된 U937 단핵구(대식세포)의 CM으로 처리된 각막 세포에서 일부 전염증성 사이토카인의 발현을 분석하였다. PMA-활성화 U937 세포에서 추출한 mRNA의 qPCR 분석은 대식세포 분화 마커 CD68의 발현 레벨이 크게 증가되었음을 보여주었다.
대식세포의 CM에 대한 각막 세포의 노출은 대식세포에 의해 생성된 환경이 각막 세포 배양에서 전염증성 사이토카인 발현을 고도로 향상시키는 것을 확인시켜주었다. 이어서, 전염증성 사이토카인 생성에 대한 실로신의 영향을 확인하기 위해, 분자를 0.1 또는 1μM 농도로 세포에 첨가하였다. qPCR 분석은 PMA-활성화 U937 세포의 CM으로 각질세포를 처리하면 IL-1β, IL-8 및 IL-12 mRNA의 상당한 과발현을 유도한다는 것을 입증하였다 (도 16A 내지 도 16D). 0.1 및 1 μM 실로신의 존재는 처리후 4시간에서의 IL-1β (도 16A) 또한 4시간 및 10시간에서의 IL-8 (도 16B) 및 IL-12 (도 16C) 발현에 상당한 감소를 유도하였다. TNF-α의 발현은 매우 낮았고 CM으로만 처리된 세포와 비교할만 하였다 (도 16D). 본 발명자의 qPCR 분석에서는 IFNγ 발현이 검출되지 않았다.
VEGF I (도 17) 및 콜라겐 타입 I 유전자 발현은 U937 활성화 CM으로 처리된 각질세포 배양에서 현저하게 변화하지 않았고 이어서 4, 10 및 24시간 동안 0.1 및 1 μM 실로신의 존재하에 배양되었다.
전염증성 사이토카인 IL-1β, IL-8, IL-12 및 TNF-α의 유전자 발현은 U937 활성화 단핵구의 동일한 CM으로 처리된 HCE 세포에서 훨씬 덜 분명했다 (도 18A 내지 도 18D). 또한, 0.1 및 1 μM 실로신의 존재하에, 처리 10시간 후 IL-8에 대해서만 유전자 발현의 현저한 하향 조절이 관찰되었다.
결론
이 연구는 실로신이 0.001 내지 10μM 농도에서 시험관내 세포독성 효과를 갖지 않음을 입증하였다. 부가적으로, 실로신은 0.01, 0.1 및 1μM 농도에서 처리 후 3일 및 6일째에 시험관내 각막 세포 생존율의 상당한 증가를 유도하였다. 또한, 0.1μM 및 1μM 농도에서, 실로신은 안구 장애의 항염증 치료에 치료적일 수 있는 각화세포 및 HCE 세포에 항염증 효과를 발휘한다 (0.01μM은 이 실험에서 테스트되지 않았다). VEGF I (도 17) 및 콜라겐 타입 I 유전자 발현은 U937 활성화 CM으로 처리된 각질세포 배양에서 현저하게 변화하지 않았으므로, 이 모델에서는 분자의 항섬유증 효과가 입증될 수 없었다. 다른 염증 모델 또는 다른 염증 자극을 사용하여 각막 세포에 대한 실로신의 항섬유화 효과를 더 잘 평가하기 위해서는 대체 연구가 고려되어야 한다. 실로신에 의해 제어되는 신호 전달 경로도 또한 분석되어야 한다.
부가하여, 이 예시의 연구를 기반으로, 본 발명자는 다음을 결론짓는다:
a) HCE 세포는 NMDAR 및 5-HT2A 수용체를 발현한다; 각질세포는 5-HT2A 수용체를 발현한다 (qPCR 및 면역형광 분석);
b) 5-HT2A 작용제는 세포 독성이 없다;
c) 5-HT2A 작용제는 잠재적으로 뉴로플라스토겐 용량에서 (0.01 및 0.1 microM) 세포 생존율을 증가시킨다;
d) 5-HT2A 작용제는 염증 상태의 치료에 잠재적으로 효과적이다; 또한
e) 5-HT2A 작용제는 안구건조증 및 안구건조 증후군 치료에 잠재적으로 효과적이다.
특히, NMDAR을 통한 Ca2+ 유입의 조절은 세포 생존율이 증가하는 메카니즘이 될 수 있다 (Liu ZY, Zhong QW, Tian CN, Ma HM, Yu JJ, Hu S. p38 MAPK-매개 메카니즘을 통해 허혈성 인간 심근 세포 사멸을 촉진하는 NMDA 수용체-구동 칼슘 유입 (NMDA receptor-driven calcium influx promotes ischemic human cardiomyocyte apoptosis through a p38 MAPK-mediated mechanism). J Cell Biochem. 2019;120(4):4872-4882).
예시 5 - 분자 모델링
선택된 NMDAR 서브유닛의 유도 및 L-글루타메이트에 의해 유도된 흥분독성의 예방을 포함하는 5-HT2A 작용제에 의한 NMDAR 조절은 (예시 3에 설명된 바와 같은) 잠재적으로 과잉 오픈 NMDAR 채널의 기공을 통한 과도한 Ca2+ 유입을 하향조절하는 알로스테릭 상호작용을 나타낸다. 이 알로스테릭 상호작용은 또한 세로토닌 경로에도 영향을 미치는 공지된 NMDAR 길항제의 작용에서 (예를 들면, 라세메토르판 및 그 이성질체, 레보메토르판 및 덱스트로메토르판, 메타돈 및 그 이성질체, 레보메타돈 및 덱스트로메타돈 (Codd 외, 1995), 케타민 (du Jardin K.G., Liebenberg N., Muller H.K. 외. 우울증의 유전적 쥐 모델에서 S-케타민, 보티옥세틴 및 플루옥세틴에 의한 세로토닌 시스템과의 차등 상호작용 (Differential interaction with the serotonin system by S-ketamine, vortioxetine, and fluoxetine in a genetic rat model of depression). Psychopharmacology 2016; 233, 2813-2825), 및 메만틴 (Onogi H, Ishigaki S, Nakagawasai O, 외. 쥐의 뇌 모노아민성 신경전달 매개변수에 대한 메만틴의 영향 (Influence of memantine on brain monoaminergic neurotransmission parameters in mice): neurochemical and behavioral study. Biol Pharm Bull. 2009;32(5):850-855)) 역할을 할 수 있다.
반대로, 5-HT2A 작용제 및 구조적으로 변형된 세로토닌성 뉴로플라스토겐(Structurally Modified Serotonergic Neuroplastogens, SMSN)에 의한 NMDAR 조절은 알려진 기공 채널 차단제에 대해 가정된 동일한 메카니즘 때문일 수 있으므로, NMDAR의 막 내 부분에서의 상호 작용 때문일 수 있다. 본 발명자는 폐쇄 상태에서 NMDA 수용체 GluN1-GluN2B 사량체 서브타입의 막횡단 부위에 결합하는 SMSN 및 선택된 5-HT2A 작용제의 분자 모델링 조사에 의해 5-HT2A 작용제 및 SMSN이 채널 기공 인실리코(in silico)와 직접적으로 상호작용한다는 이 두 번째 가설을 테스트하였다. 인실리코 테스트를 위해 구축된 컴퓨터 NMDAR 서브타입은 2개의 GluN1 서브유닛 및 2개의 GluN2B 서브유닛으로 구성된 GluN1-GluN2B 사량체이다. 특히, N2B 서브유닛은 NMDAR을 포함하는 슈퍼-복합체의 형성에 필수적이다. 계산의 컴퓨터 효율성을 향상시키기 위해, 추정된 PCP 결합 부위가 있고, 테스트된 FDA-승인 및 임상적으로 허용된 NMDA 길항제가 (덱스트로메토르판, 케타민, 메만틴) 또한 작용할 가능성이 있고, 또한 본 발명자가 5-HT2A 작용제 및 그 유도체(SMSN)를 가정한 수용체의 막횡단 영역만이 또한 작용할 수 있다.
본 발명자는 도표 1A에 도시된 약물 및 양성 대조군을 조사하기 위한 컴퓨터 연구의 출발점으로서 단백질 데이터 은행(Protein Data Bank, PDB) 코드 4TLM에 의해 식별된 구조를 사용하였다 (케타민, 메만틴, 덱스트로메토르판, 아만타딘, MK-801, PCP 공지된 모든 NMDA 오픈 채널 차단제는 알려진 친화성과 알려진 임상 효과로 막횡단 도메인의 PCP 부위에서 작용하는 것으로 추정되었다). PCP는 스케줄 I 약물이고 MK-801은 임상 사용을 방해하는 심각한 부작용이 있는 고친화성 길항제이다. 다른 4개 약물은 임상 사용 중이고, 본 명세서 전체를 통해 설명된 바와 같이, 다양한 징후에 대해 FDA 승인을 받았다. 도표 1B에서 볼 수 있는 바와 같이, 많은 SMSN에 대한 도킹 점수는 아래의 도표 3에 도시된 기존 NMDAR 채널 차단기와 유사한 범위에 있다.
도표 3
Figure pct00015
대부분의 테스트된 화합물은 공지된 NMDAR 차단 작용을 갖는 화합물과 유사한 범위에서 예측된 친화도 결과를 (도킹 결과, 도표 1B) 나타낸다 (-5 -7 예측 친화도, 도표 3). 이러한 인실리코 결과는 5-HT2A 화합물 및 선택된 SMSN에 대한 기공 채널에서 잠재적인 NMDAR 차단 효과를 나타낸다. 본 발명자는 이제 도표 1A 분자의 NMDAR 차단 작용을 더 잘 정의하고 정량화하기 위해 인실리코 동적 모델링 및 시험관내 FLIPR 칼슘 분석을 계획하고 있다.
이러한 인실리코 결과는 5-HT2A 화합물 및 선별된 SMSN에 대한 기공 채널에서의 잠재적인 NMDAR 차단 효과를 나타낸다.
예시 6 - 노화방지 효과
본 발명자는 IMR-90, 계대 20에서 UVB 유도 노화에 대한 실로신 및 d-메타돈의 노화방지 효과를 분석하였다. 파종은 1일에 실행되었고, 2일에 전처리, 3일에 UVB-유도 및 재처리, 8일에 SABG, 또한 9일에 현미경 검사(SABG)가 실행되었다. 10 nM 실로신과 10 nM d-메타돈을 함께 사용하면 베타 갈(Beta Gal) 양성 세포가 34% 감소하여 노화 방지 효과가 관찰되었다. 더 높은 용량의 실로신 (최대 24μM, 실험에서 도시되지 않은) 및 더 낮은 용량은 (5nM, 예시 6에서) 노화방지 효과를 나타내지 않는다. 예시 6에 대한 결과는 도 19A 내지 도 27D, 및 아래의 도표 4, 도표 5, 및 도표 6에서 볼 수 있다.
도표 4
Figure pct00016
도표 5
Figure pct00017
도표 6
Figure pct00018
예시 7 - 실로신-카바메이트
1. 고과당을 섭취한 청년, 성년 및 노령 쥐에 대한 이소류시닐 카바메이트의 효과
가설: 실로신-카바메이트를 (이소류시닐 카바메이트) 사용한 저용량 만성 치료는 내성이 우수하고 다른 연령대의 고과당-처리 쥐의 인지 및 대사 성능을 개선시킨다.
배경:
실로시빈은 활성 화합물 실로신에 대한 알칼리성 포스파타제에 의해 생체내에서 탈인산화되기 때문에, 실로신에 대한 전구약물로 작용하는 것으로 믿어진다 (Jacob III, P.; Shulgin, A.T. NIDA 연구 모노그래프 146에서 (in NIDA Research Monograph 146) (Hallucinogens, an Update), 2000, Eds. Lin, G.C.; Glennon, R.A., pp. 74). 또한, 실로신은 산화되기 쉬운 트립타민 스캐폴드에서 유리 4-하이드록시 그룹의 존재로 인하여 공기, 열 및/또는 빛의 존재 하에서 화학적으로 빠르게 분해된다. 반면에, 실로시빈은 4-OH 그룹을 화학적 및 대사적 분해로부터 보호하는 인산염 에스테르의 존재로 인하여 실로신 보다 훨씬 더 안정적이다. 따라서, 전구약물 접근법은 실로신 한계를 극복하고 보다 안정적인 실로시빈 분자의 투여 이후 실로신의 지속적인 혈장 레벨을 얻기 위한 "스마트" 전략을 고려할 수 있다.
본 발명자는 여기서 4-하이드록실 성분이 이소류신의 N-말단에 연결된 카바메이트 에스테르로서 가역적으로 보호되는 새로운 실로신 카바메이트 전구약물의 (이소류시닐 카바메이트) 효능 및 안전성을 평가하였다. 페놀 화합물의 친유성 아미노산 카바메이트 에스테르 전구약물은 경구 투여 후 흡수를 증가시키고 대사를 감소시키며 특히 뇌 조직에 낮은 농도의 활성 화합물을 최대 24시간까지 지속 방출함으로써 생체 이용률을 크게 향상시키는 것으로 나타났다 (예를 들면, Azzolini 외. (2017) Eur J Pharm Biopharm volume 115, pages 149-158을 참조). Cmax 및 Tmax 농도가 더 낮은 활성 화합물 실로신의 지속 방출 제형은 잠재적으로 뇌 조직의 구조적 및 기능적 가소성을 모두 촉진하는 능력을 유지하면서, 실로신 및 실로시빈 투여의 환각/정신병유사 효과를 잠재적으로 방지함으로써 (본 출원에 설명된 바와 같이, 특정한 혈장 농도에 도달하는 것에 의존하여) 실로신 약리학적 안전 사용에 대한 이점을 나타낼 수 있다. 그러므로, 본 발명자는 음용수에 30% 과당이 풍부한 표준식을 공급한 청년, 성년 및 노령 쥐에 대해 설계된 이 새로운 약물인 이소류시닐 카바메이트를 설계, 합성 및 투여하여, i) 다른 연령의 쥐에서 이 실로신 전구약물의 예비 독성학적 프로파일; ii) 질병 및 상태의 치료에 대한 잠재적 효능에 대한 예비 신호에 관하여 정보를 얻었다. 특히, 최근 연구에서 비만과 지방 및 설탕이 풍부한 식단의 섭취가 노화 과정을 가속화하고 잠재적으로 신경 정신병적 영향을 초래한다고 보고했기 때문에, 실로신-카바메이트의 투여가 인지 행동 및 일부 시냅스 마커에 미치는 영향이 평가되었다 (Ogrodnik M, Zhu Y, Langhi LGP, Tchkonia T, Kruger P, Fielder E, Victorelli S, Ruswhandi RA, Giorgadze N, Pirtskhalava T, Podgorni O, Enikolopov G, Johnson KO, Xu M, Inman C, Palmer AK, Schafer M, Weigl M, Ikeno Y, Burns TC, Passos JF, von Zglinicki T, Kirkland JL, Jurk D. 불안을 유발하고 신경 발생을 손상시키는 비만-유발 세포 노화 (Obesity-Induced Cellular Senescence Drives Anxiety and Impairs Neurogenesis). Cell Metab 2019; 29: 1233, 2019).
방법:
연령이 다른 12마리의 c57BL/6 수컷 쥐들을 (청년: 2개월, 성년: 5개월, 노령: 18개월) 21°C의 온도에서 케이지당 4마리씩, 12시간의 빛과 12시간의 어둠을 교대로 수용하였다. 쥐에게 표준식을 공급하고 무작위화 4일 전에 과당이 (음용수 중 30% w/v) 사료에 추가되었다. 이어서, 쥐들을 연령당 2개의 부분 집단으로 (그룹 당 N=2 마리의 동물) 무작위로 나누고 수성 운송체 또는 실로신-카바메이트로 (0.0 5mg/kg 체중) 각각 위관 영양법에 의해 15일 동안 매일 처리하였다.
동물과 관련된 모든 절차는 국내 및 국제 법률 및 정책에 따른 기관 지침에 따라 수행되었다 (유럽 경제 공동체 이사회 지침 (Council Directive of the European Economic Community) 86/609, OJ L 358, 1, 12월 12일, 1987; 실험 동물의 관리 및 사용을 위한 NIH 가이드 (NIH Guide for the Care and Use of Laboratory Animals), NIH Publication No. 85-23, 1985). 연구 설계는 실험 동물의 관리 및 사용에 대해 파두아 대학교(the University of Padua) 윤리 위원회 및 이탈리아 보건부의 승인을 받았다.
결과:
실험 동안, 동물은 최대 실험 종료점을 초과하지 않는 기간 동안 매일 주의 깊게 모니터링되었다. 음용수 (30% w/v 과당) 및 사료에 대한 접근은 자유롭게 허용되었다. 실험 기간 동안 뚜렷한 임상 증상은 관찰되지 않았다. 실로신-카바메이트 또는 위관 영양법을 통한 운송체 투여의 14일 동안 독성 징후 및 사망이 관찰되지 않았다.
체중 및 간 중량
도 28A 및 도 18B를 참조로, 희생 시, 본 발명자는 실로신-카바메이트를 처리한 성년 쥐에서 체중 감소 (p<0.05) 및 간 중량 감소를 관찰하였다. 특히, 실로신-카바메이트 처리는 어린 쥐의 체중과 간 무게에 영향을 미치지 않는 반면, 늙은 쥐에서는 동일한 경향이 관찰될 수 있었다.
혈당
희생 전, 본 발명자는 2시간 공복 후에 쥐의 혈당 농도를 측정하였다. 도 29는 어린 쥐가 성년 및 노령 쥐보다 혈당 레벨이 더 높고, 실로신-카바메이트가 혈당 조절에 영향을 미치지 않음을 보여주지만, 본 발명자는 그룹 간에 통계적으로 유의한 차이를 관찰하지 않았다. 실로신-카바메이트로 치료된 늙은 쥐에서 혈당 농도가 낮아지는 경향이 관찰되었다.
행동 테스트
저용량 실로신-카바메이트의 만성 투여가 시험된 쥐에서 행동을 변화시키는지 여부를 확인하기 위해, 본 발명자는 실로신-카바메이트 처리 전후에 운동 활성 테스트(LMA), 참신 억제 섭식(NSF) 테스트 및 후각 거주/습관화 테스트를 수행하였다.
LMA는 실험 동물에서 자발적인 운동 활동을 평가하는 것을 목표로 한다. 이 테스트는 조절된 강도의 (24 및 30 lux) 빛에 노출된 회색 경기장에서 (오픈 필드) 수행되며, 실험이 수행되는 주변의 빛 그림자 영역을 피한다. 오픈 필드의 바닥을 따라, 4개의 표준 크기 사각형이 그려졌고, 이는 어둠 속에서도 명확하게 보이며 동물이 그 안에 전체 길이로 남아 있을 수 있을 만큼 충분히 크다. LMA 테스트는 1시간의 습관화에 선행되었고, 마지막에 쥐가 앞서 설계된 사각형 중 하나에서 오픈 필드 내부에 삽입되었다. 이어서, 10분 동안 환경에 반응하는 움직임과 행동을 기록하였다.
세가지 기본적인 측면이 평가되었다: 1. 교차 회수, 즉 동물이 한 사각형에서 다른 사각형으로 교차하여 두 다리로 정의하는 선을 통과한 회수. 이 값은 테스트 중 동물이 이동한 거리와 운동 활성을 나타낸다; 2. 뒷다리 서기 회수, 즉 동물이 두 개의 뒷다리로 들어 올리는 회수. 이 값은 경험된 불안 상태에 비례한다; 3. 손질 동작 시간, 즉 동물이 몸을 씻는 데 소요한 시간 간격으로, 테스트 동안 경험된 불안 상태의 또 다른 지표 값이다.
도 30A 내지 도 30C를 참조로, 교차 회수에 관한 한, 본 발명자는 처리된 쥐 및 처리되지 않은 쥐 모두의 처리 후 시험에서 감소하는 경향을 관찰하였다. 이것은 아마도 동물들이 시험에 익숙해졌기 때문일 것이다. 뒷다리 서기에 대해서도 동일한 관찰이 이루어질 수 있는 반면, 손질 동작은 일반적으로 습관화의 영향을 받지 않았다. 늙은 쥐에서만 실로신-카바메이트 처리 쥐에서 손질 동작에 소요되는 시간의 증가 경향이 (p=0.089) 관찰될 수 있었다. 특히, 만성 (14일) 저용량 0.05 mg/Kg 실로신-카바메이트 (이소류시닐 카바메이트) 투여로 인한 환각 행동 효과의 증거는 없었다.
참신 억제 섭식(NSF) 테스트는 이미 설명된 프로토콜에 따라 (Blasco-Serra 외, 2017) 밤새 금식한 후 쥐의 스트레스와 배고픔 정도를 평가하기 위해 수행되었다. 테스트가 수행된 경기장은 중앙에서 더 큰 조명 강도를 갖고 주변부에서 더 적은 조명을 받았다. 경기장 중앙에는 종이 디스크가 있는 페트리 접시와 하나의 공급용 펠렛으로 구성된 플랫폼이 배치되었다. 경기장 중앙에는 종이 디스크가 있는 페트리(Petri) 접시와 하나의 공급용 펠렛으로 구성된 플랫폼이 배치되었다. 12시간 이상 금식한 후, 새로운 환경에 적응하고 스트레스를 최소화하기 위해, 실험 시작 전 60분 동안 동물을 길들였다. 이어서, 각 쥐를 경기장에 배치하고 최대 10분 동안 그 행동을 모니터링하였다. 쥐가 마침내 도달하여 펠렛을 먹기 시작했을 때, 쉽게 구할 수 있는 먹이 펠렛이 있는 또 다른 표준 케이지로 5분 동안 이동시켰다.
이 테스트에서는 세가지 매개변수가 통상적으로 측정된다: 1. 동물이 첫 번째 케이지에서 먹이 펠릿을 먹기 시작하는 데 필요한 시간 (최대 시간=10분); 2. 첫 번째 케이지에서 쥐가 펠릿을 스니핑(sniffing)하며 접근하는 횟수; 및 3. 두 번째 케이지에서 동물이 5분 동안 먹은 펠릿의 양. 결과는 도 31A 내지 도 31C에서 볼 수 있다.
후각 거주/습관화 테스트에서, 쥐에게는 각각 2분 동안 3번 제시되는 여러 냄새가 반복적으로 제시된다. 조사관은 후각 반응성의 측정으로서 냄새를 향하는 스니핑 시간을 주의 깊게 기록한다. 전형적인 쥐는 반복적인 제시를 통해 냄새에 대한 반응의 감소를 나타낸다 (소위 습관화). 그런 다음, 실험자는 스니핑 증가를 유발하는 새로운 냄새를 제시한다 (탈습관화). 새로운 냄새를 반복적으로 제시한 이후, 동물은 다시 습관화를 나타낸다. 이 연구에서 사용되는 프로토콜은 물, 두 가지 비사회적 냄새 (아몬드 및 바나나), 및 두 가지 사회적 냄새의 제시를 포함한다.
도 32A 내지 도 32F 및 도 33A 내지 도 33F를 참조로, 일반적으로, 이 테스트에 대한 응답은 넓은 변동성에 의해 특징지워진다. 전반적으로, 실로신-카바메이트 치료 이후 유의미한 효과가 관찰되지 않았다.
2. NMDAR 및 시냅스 마커에 대한 실로신-카바메이트 처리의 효과
가설: 실로신-카바메이트를 (이소류시닐 카바메이트)를 사용한 저용량 만성 치료는 신경 가소성을 조절한다.
배경:
특정한 세로토닌성 환각제는 시험관내 및 생체내 모두에서 신경발생 및/또는 척수발생을 현저하게 증가시킬 수 있음이 입증되었다 (Ly C, Greb AC, Cameron LP, 외. 구조적 및 기능적 신경 가소성을 촉진하는 환각제 (Psychedelics Promote Structural and Functional Neural Plasticity). Cell Rep. 2018;23(11):3170-3182). 이러한 신경 구조의 변화는 시냅스 수와 기능의 증가를 동반한다.
방법:
쥐는 경추 탈구로 안락사시켰다. 시료 직후에 신선한 조직을 절단하여 4개의 뇌 영역을 (소뇌, 외측피질, 후각구 및 나머지 뇌) 분리하고, 신속하게 수집하여 액체 질소의 냉동 바이알에 넣은 다음 -80°C에서 보관하였다.
뇌 조직은 RIPA 용해 완충액(인비트로젠) 또한 1% (v/v) 프로테아제 및 포스파타제 억제제 칵테일(시그마)로 용해되었다. 단백질은 30분 동안 4°C에서 14000rpm으로 원심분리하여 추출되었다. 제조업체의 지침에 따라 단백질 농도를 결정하기 위해 비신코닌산 분석(Bicinchoninic Acid Assay, BCA) 키트(1113 catalog #23225 Thermo-Scientific)가 사용되었다. NMDAR 1 (1차 항체: Abcam, ab68144), PSD95 (Bioss, bs-0179R-TR), p70 (Bioss, bs-3498R-TR) 및 시냅신 1 (Bioss, bs-3501R-TR) 단백질 발현을 결정하기 위한 웨스턴 블롯(Western blot) 분석은 핵 또는 측면 피질 용해물의 레인당 30㎍을 사용하여 수행되었다. 환원 변성 조건으로 8% 폴리아크릴아미드 겔에서 SDS-PAGE가 수행되었고, 단백질은 0.45μm 니트로셀룰로오스 막으로 전달되었다 (BioRad Laboratories). 면역 반응성 밴드의 신호 강도는 퀄리티 원(Quantity One) 소프트웨어 (Bio-Rad Laboratories S.r.l.)로 분석되고 로딩 제어 GAPDH의 신호 강도로 정규화되었다.
결과:
본 발명자는 청년, 성년 및 노령 쥐의 측면 피질에서 NMDAR1, PSD95, p70 및 시냅신1의 단백질 발현을 분석하였다. 도 34를 참조로, NMDAR1 발현은 실로신-카바메이트 (이소류시닐 카바메이트) 처리 후 청년 및 노년 쥐에서 증가하는 경향이 있는 반면, 성년 쥐에서는 감소하는 경향이 있었다. 높은 그룹-간 변동성이 관찰될 수 있음을 유의하여야 한다.
본 발명자는 또한 3개의 시냅스 단백질 PSD95, p70 및 시냅신 1의 단백질 발현을 측정하였다. 도 35A 내지 도 35C를 참조로, 이들 단백질의 발현에서는 유의미한 차이가 관찰될 수 없었다. 그러나, PSD95는 NMDAR1 서브유닛과 유사하게, 처리 후 청년 쥐에서 증가하고 성년 쥐에서 감소하는 경향이 있기 때문에 청년 및 성년 쥐에서 다른 경향을 나타내었다. 반대로, 시냅신 1 발현은 처리 후 성년 쥐에서만 증가하는 경향이 있었다. 예상외로, p70은 성년 쥐에서 검출되지 않았다.
결론:
실로신의 전구약물인, 실로신-카바메이트는 (이소류시닐 카바메이트) 14일 동안 매일 0.05 mg/kg의 용량으로 청년, 성년 및 노령 쥐에게 투여될 때 안전하고 내성이 좋은 것으로 나타난다. 안전성과 내성은 행동 관찰에 의해서도 확인되었다. 이소류시닐 카바메이트는 잠재적으로 시냅스 단백질을 조절한다; 이러한 효과는 더 큰 실험을 통해 더 잘 설명될 필요가 있다. 이러한 예비 결과를 기반으로, 본 발명자는 이제 실로신-카바메이트 PK 및 PD 매개변수를 더 잘 특성화하고 질병 및 상태의 치료 및 예방을 위한 잠재적인 안전성 및 효능에 대한 추가 데이터를 획득하기 위한 실험 연구를 계획할 수 있다.
결과는 LMA 테스트의 결과와 일치하며, 첫 번째 테스트 이후 쥐가 습관화될 가능성이 있음을 나타낸다. 명백하게, NSF 테스트에서 실로신-카바메이트의 성능에는 영향이 없다. 대조군에서 관찰된 감소가 실로신-카바메이트 처리에 의해 상쇄되었기 때문에, 성년 쥐가 5분 동안 두 번째 케이지에서 먹는 음식의 양에서 일부 경향이 관찰될 수 있었다.
요약하면, 신경발생, 대사 매개변수 및 염증에 대한 생체내 효과 (예시 2의 쥐 연구에서 볼 수 있는 바와 같이), NMDAR 서브유닛에 대한 시험관내 작용 (예 3의 ARPE-19 연구에서 볼 수 있는 바와 같이) 또한 세포 생존율에 대한 시험관내 작용 (예시 4에의 각막 세포에서 볼 수 있는 바와 같이), 인간 대상체에서의 임상 관찰 (예시 1에서 볼 수 있는 바와 같이) 또한 인실리코 결과 (예시 5의 분자 모델링에서 볼 수 있는 바와 같이), 시험관내 항노화 결과 (예시 6에서 볼 수 있는 바와 같이) 또한 실로신 카바메이트를 사용한 본 예시 7의 쥐 실험은 도표 1A에 열거된 5-HT2A 작용제 약물 및 그 유도체의 연속적 또는 간헐적 만성 투여가 뉴로플라스토겐 투여량으로 (비-환각/정신병유사 투여량) NMDAR 조절, 신경 가소성, 염증, 대사 매개변수 및 세포 생존에 대한 작용, 또한 질병 및 상태의 치료 및 예방을 위한 치료를 발휘함을 나타내는데 상호보완적이다.
그러므로, 본 발명자는 질병 및 상태의 치료를 위해, 특히 시간 경과에 따른 신경 가소성의 조절 및 환각/정신병유사 부작용을 포함하여 임상적으로 의미 있는 부작용 없이 NMDAR의 조절에 대해 영향을 미치는 내성이 우수한 약물로부터 잠재적으로 이익을 얻을 수 있는 환자를 위해, 도표 1A에 열거된 5-HT2A 작용제 및 그 유도체를 (SMSN), 단독으로 또는 NMDAR 오픈 채널 차단제와 조합하여, 비-환각/정신병유사 용량으로 수일 또는 수개월에 걸쳐 반복적으로 또는 만성적, 지속적으로 또는 간헐적으로, 투여하는 용도를 설명한다.
본 발명은 본 발명의 바람직한 실시예의 상세내용을 참조하여 설명되었지만, 본 개시는 종래 기술에 숙련된 자에게 첨부된 청구항의 범위 및 본 발명의 의도 내에서 수정이 용이하게 일어날 것으로 생각되기 때문에, 제한적인 의미가 아니라 예시로서 의도된 것임을 이해해야 한다.

Claims (46)

  1. 화학식 I에 따라, 실로신, 노르실로신, 실로시빈, 바에오시스틴, 노르바에오시스틴, 또는 N,N-디메틸트립타민에 유사한 구조를 포함하는 화합물로서:
    Figure pct00019
    화학식 (I)

    여기서, R1 및 R2는 독립적으로, 중수소, 할로겐, 알킬, 알킬 에스테르, 히드록시, 알콕시, 카르복시, 포르밀, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릴, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미도, 알킬아미도, 티올, 티오알킬, 티오아릴, 알킬술포닐, 알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 니트로, 시아노, 또는 질산염에 의해 하나 이상의 위치에서 선택적으로 치환된 수소, 중수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 사이클로알킬 (독립적으로 또는 질소와 가까운 고리), C3-C8 사이클로알케닐 (독립적으로 또는 질소와 가까운 고리), 아릴, 또는 헤테로사이클릴이고;
    R3는 중수소, 할로겐, 알킬, 알킬 에스테르, 히드록시, 알콕시, 카르복시, 포르밀, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릴, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미도, 알킬아미도, 티올, 티오알킬, 티오아릴, 알킬술포닐, 알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 니트로, 시아노, 또는 질산염에 의해 하나 이상의 위치에서 선택적으로 치환된 수소, 중수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알케닐, 아릴 또는 헤테로사이클릴이거나; 또는 R3는 할로겐, 알킬 에스테르, 히드록시, 알콕시, 카르복시, 포르밀, 아릴옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미도, 알킬아미도, 티올, 티오알킬, 티오아릴, 알킬술포닐, 알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 니트로, 시아노, 및 질산염으로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    R4는 중수소, 할로겐, 알킬, 알킬 에스테르, 히드록시, 알콕시, 카르복시, 포르밀, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릴, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미도, 알킬아미도, 티올, 티오알킬, 티오아릴, 알킬술포닐, 알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 니트로, 시아노, 또는 질산염에 의해 하나 이상의 위치에서 선택적으로 치환된 수소, 중수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알케닐, 아릴 또는 헤테로사이클릴이거나; 또는 R4는 알킬 에스테르, 포르밀, 히드록시, 아릴아미도, 알킬아미도, 알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 아미노, 알킬술포닐 및 알킬아미노로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    R5는 중수소, 할로겐, 알킬, 알킬 에스테르, 히드록시, 알콕시, 카르복시, 포르밀, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릴, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미도, 알킬아미도, 티올, 티오알킬, 티오아릴, 알킬술포닐, 알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 니트로, 시아노, 또는 질산염에 의해 하나 이상의 위치에서 선택적으로 치환된 수소, 중수소, 할로겐, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알케닐, 아릴 또는 헤테로사이클릴로 구성된 그룹으로부터 선택된 1-3 치환기를 나타내고;
    R6는 중수소, 할로겐, 알킬, 알킬 에스테르, 히드록시, 알콕시, 카르복시, 포르밀, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릴, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미도, 알킬아미도, 티올, 티오알킬, 티오아릴, 알킬술포닐, 알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 니트로, 시아노, 또는 질산염에 의해 하나 이상의 위치에서 선택적으로 치환된 수소, 중수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알케닐, 아릴 또는 헤테로사이클릴이거나; 또는 R6는 할로겐, 알킬 에스테르, 히드록시, 알콕시, 카르복시, 포르밀, 아릴옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미도, 알킬아미도, 티올, 티오알킬, 티오아릴, 알킬술포닐, 알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 니트로, 시아노, 질산염, -OP(O)(OH)2 , -OC(O)R7, -OSO2OH, -OC(O)NHR7, -OC(O)NR7R8 및 -SONH로 구성된 그룹으로부터 선택되고; 또한
    n은 1 내지 5인 화합물.
  2. 화학식 II에 따라, 2,5-디메톡시-4-요오도암페타민에 유사한 구조를 포함하는 화합물로서:
    Figure pct00020
    화학식 (II)

    여기서, A는 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, 또는 C2-C6 알키닐렌이고;
    R1 및 R2는 독립적으로, 중수소, 할로겐, 알킬, 알킬 에스테르, 히드록시, 알콕시, 카르복시, 포르밀, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릴, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미도, 알킬아미도, 티올, 티오알킬, 티오아릴, 알킬술포닐, 알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 니트로, 시아노, 또는 질산염에 의해 하나 이상의 위치에서 선택적으로 치환된 수소, 중수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 사이클로알킬 (독립적으로 또는 질소와 가까운 고리), C3-C8 사이클로알케닐(독립적으로 또는 질소와 가까운 고리), 아릴 또는 헤테로사이클릴이고;
    R3는 중수소, 할로겐, 알킬, 알킬 에스테르, 히드록시, 알콕시, 카르복시, 포르밀, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릴, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미도, 알킬아미도, 티올, 티오알킬, 티오아릴, 알킬술포닐, 알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 니트로, 시아노, 또는 질산염에 의해 하나 이상의 위치에서 선택적으로 치환된 수소, 중수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알케닐, 아릴 또는 헤테로사이클릴이거나; 또는 R3는 할로겐, 알킬 에스테르, 히드록시, 알콕시, 카르복시, 포르밀, 아릴옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미도, 알킬아미도, 티올, 티오알킬, 티오아릴, 알킬술포닐, 알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 니트로, 시아노, 및 질산염으로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    R4 및 R5는 독립적으로, 중수소, 할로겐, 알킬, 알킬 에스테르, 히드록시, 알콕시, 카르복시, 포르밀, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릴, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미도, 알킬아미도, 티올, 티오알킬, 티오아릴, 알킬술포닐, 알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 니트로, 시아노, 또는 질산염에 의해 하나 이상의 위치에서 선택적으로 치환된 수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알케닐, 아릴 또는 헤테로사이클릴이거나; 또는 R4 및 R5는 독립적으로, 알킬 에스테르, 알킬술포닐, 알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 및 질산염으로 구성된 그룹으로부터 선택되고; 또한
    R6는 중수소, 할로겐, 알킬, 알킬 에스테르, 히드록시, 알콕시, 카르복시, 포르밀, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릴, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미도, 알킬아미도, 티올, 티오알킬, 티오아릴, 알킬술포닐, 알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 니트로, 시아노, 또는 질산염에 의해 하나 이상의 위치에서 선택적으로 치환된 수소, 중수소, 할로겐, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알케닐, 아릴 또는 헤테로사이클릴으로 구성된 그룹으로부터 선택된 1-3 치환기를 나타내는 화합물.
  3. 화학식 III에 따라, 리세르그산 디에틸아미드에 유사한 구조를 포함하는 화합물로서:
    Figure pct00021
    화학식 (III)

    여기서, R1 및 R2는 독립적으로, 중수소, 할로겐, 알킬, 알킬 에스테르, 히드록시, 알콕시, 카르복시, 포르밀, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릴, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미도, 알킬아미도, 티올, 티오알킬, 티오아릴, 알킬술포닐, 알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 니트로, 시아노, 또는 질산염에 의해 하나 이상의 위치에서 선택적으로 치환된 수소, 중수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 사이클로알킬 (독립적으로 또는 질소와 가까운 고리), C3-C8 사이클로알케닐 (독립적으로 또는 질소와 가까운 고리), 아릴 또는 헤테로사이클릴이고;
    R3는 중수소, 할로겐, 알킬, 알킬 에스테르, 히드록시, 알콕시, 카르복시, 포르밀, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릴, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미도, 알킬아미도, 티올, 티오알킬, 티오아릴, 알킬술포닐, 알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 니트로, 시아노, 또는 질산염에 의해 하나 이상의 위치에서 선택적으로 치환된 수소, 중수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알케닐, 아릴 또는 헤테로사이클릴이거나; 또는 R3는 할로겐, 알킬 에스테르, 히드록시, 알콕시, 카르복시, 포르밀, 아릴옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미도, 알킬아미도, 티올, 티오알킬, 티오아릴, 알킬술포닐, 알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 니트로, 시아노, 및 질산염로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    R4 및 R7은 독립적으로, 중수소, 할로겐, 알킬, 알킬 에스테르, 히드록시, 알콕시, 카르복시, 포르밀, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릴, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미도, 알킬아미도, 티올, 티오알킬, 티오아릴, 알킬술포닐, 알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 니트로, 시아노, 또는 질산염에 의해 하나 이상의 위치에서 선택적으로 치환된 수소, 중수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알케닐, 아릴 또는 헤테로사이클릴이고;
    R5 및 R6는 독립적으로, 중수소, 할로겐, 알킬, 알킬 에스테르, 히드록시, 알콕시, 카르복시, 포르밀, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릴, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미도, 알킬아미도, 티올, 티오알킬, 티오아릴, 알킬술포닐, 알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 니트로, 시아노, 또는 질산염에 의해 하나 이상의 위치에서 선택적으로 치환된 수소, 중수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알케닐, 아릴 또는 헤테로사이클릴이거나; 또는 R5 및 R6는 독립적으로, 할로겐, 알킬 에스테르, 히드록시, 알콕시, 카르복시, 포르밀, 아릴옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미도, 알킬아미도, 티올, 티오알킬, 티오아릴, 알킬술포닐, 알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 니트로, 시아노, 및 질산염로 구성된 그룹으로부터 선택되고; 또한
    R8은 중수소, 할로겐, 알킬, 알킬 에스테르, 히드록시, 알콕시, 카르복시, 포르밀, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릴, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미도, 알킬아미도, 티올, 티오알킬, 티오아릴, 알킬술포닐, 알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 니트로, 시아노, 또는 질산염에 의해 하나 이상의 위치에서 선택적으로 치환된 수소, 중수소, 할로겐, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알케닐, 아릴 또는 헤테로사이클릴로 구성된 그룹으로부터 선택된 1-3 치환기를 나타내는 화합물.
  4. 화학식 IV에 따라, 이보게인에 유사한 구조를 포함하는 화합물로서:
    Figure pct00022
    화학식 (IV)

    여기서, R1은 중수소, 할로겐, 알킬, 알킬 에스테르, 히드록시, 알콕시, 카르복시, 포르밀, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릴, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미도, 알킬아미도, 티올, 티오알킬, 티오아릴, 알킬술포닐, 알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 니트로, 시아노, 또는 질산염에 의해 하나 이상의 위치에서 선택적으로 치환된 중수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알케닐, 아릴 또는 헤테로사이클릴이고;
    R2는 중수소, 할로겐, 알킬, 알킬 에스테르, 히드록시, 알콕시, 카르복시, 포르밀, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릴, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미도, 알킬아미도, 티올, 티오알킬, 티오아릴, 알킬술포닐, 알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 니트로, 시아노, 또는 질산염에 의해 하나 이상의 위치에서 선택적으로 치환된 수소, 중수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알케닐, 아릴 또는 헤테로사이클릴이거나; 또는 R2는 할로겐, 알킬 에스테르, 히드록시, 알콕시, 카르복시, 포르밀, 아릴옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미도, 알킬아미도, 티올, 티오알킬, 티오아릴, 알킬술포닐, 알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 니트로, 시아노, 및 질산염로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    R3는 중수소, 할로겐, 알킬, 알킬 에스테르, 히드록시, 알콕시, 카르복시, 포르밀, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릴, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미도, 알킬아미도, 티올, 티오알킬, 티오아릴, 알킬술포닐, 알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 니트로, 시아노, 또는 질산염에 의해 하나 이상의 위치에서 선택적으로 치환된 수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알케닐, 아릴 또는 헤테로사이클릴이거나; 또는 R3는 알킬 에스테르, 알킬술포닐, 알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 및 질산염으로 구성된 그룹으로부터 선택되고; 또한
    R4는 중수소, 할로겐, 알킬, 알킬 에스테르, 히드록시, 알콕시, 카르복시, 포르밀, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릴, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미도, 알킬아미도, 티올, 티오알킬, 티오아릴, 알킬술포닐, 알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 니트로, 시아노, 또는 질산염에 의해 하나 이상의 위치에서 선택적으로 치환된 수소, 중수소, 할로겐, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알케닐, 아릴 또는 헤테로사이클릴로 구성된 그룹으로부터 선택된 1-3 치환기를 나타내는 화합물.
  5. 환자 또는 대상체에서 질병 및 상태를 예방 또는 치료하거나 기능을 개선하기 위한 방법으로서:
    임상적으로 의미있는 환각 또는 정신병유사 작용이나 효과가 없는 용량, 투여량, 약용량, 또는 제형으로 제1항 내지 제4항 중 임의의 한 항의 화합물을 투여하고, 또한 4ng/ml 이하의 인간 혈장 실로신 Cmax 또는 50% 이하의 인간 5-HT2A CNS 수용체 점유율에 의해 발휘되는 것과 비교할만한 임상 효과, 또는 60분을 초과하는 인간 혈장 실로신 Tmax에 의해 발휘되는 것과 비교할만한 PD 효과를 갖는 단계를 포함하는 방법.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 임상 효과는 2ng/ml 이하의 인간 혈장 실로신 Cmax 또는 40% 이하의 5-HT2A 인간 CNS 수용체 점유율에 의해 발휘되는 것과 비교할만한 것인 방법.
  7. 제5항에 있어서,
    상기 임상 효과는 1ng/ml 이하의 인간 혈장 실로신 Cmax 또는 30% 이하의 5-HT2A 인간 CNS 수용체 점유율에 의해 발휘되는 것과 비교할만한 것인 방법.
  8. 제5항에 있어서,
    상기 PD 효과는 120분을 초과하는 인간 혈장 실로신 Tmax에 의해 발휘되는 것과 비교할만한 것인 방법.
  9. 제5항에 있어서,
    상기 PD 효과는 180분을 초과하는 인간 혈장 실로신 Tmax에 의해 발휘되는 것과 비교할만한 것인 방법.
  10. 제5항에 있어서,
    상기 화합물의 투여는 5-HT2A 수용체를 조절하는 것에 부가하여 NMDAR 및 그 서브유닛을 조절할 수 있는 조건 하에서 일어나는 방법.
  11. 제5항에 있어서,
    상기 화합물의 투여는 흥분독성 보호를 제공할 수 있는 방법.
  12. 제5항에 있어서,
    상기 화합물의 투여는 신경발생을 조절할 수 있는 방법.
  13. 제5항에 있어서,
    상기 화합물의 투여는 신경 가소성의 조절을 포함하여, 상기 물질이 뉴로플라스토겐 효과를 발휘하는데 효과적인 조건 하에서 일어나는 방법.
  14. 제5항에 있어서,
    상기 화합물의 투여는 수일 또는 수개월에 걸쳐 반복되거나 만성적인 방법.
  15. 제5항에 있어서,
    상기 화합물의 투여는 간헐적이고 2일마다, 3일마다 또는 격주나 2주마다 또는 격월로 일어나는 방법.
  16. 환자 또는 대상체에서 질병 및 상태를 예방 또는 치료하거나 기능을 개선하기 위한 방법으로서:
    임상적으로 의미있는 환각 또는 정신병유사 작용이나 효과가 없는 용량, 투여량, 약용량, 또는 제형으로 5-HT2A 작용제 물질을 투여하고, 또한 4ng/ml 이하의 인간 혈장 실로신 Cmax 또는 50% 이하의 인간 5-HT2A CNS 수용체 점유율에 의해 발휘되는 것과 비교할만한 임상 효과, 또는 60분을 초과하는 인간 혈장 실로신 Tmax에 의해 발휘되는 것과 비교할만한 PD 효과를 갖는 단계를 포함하는 방법.
  17. 제16항에 있어서,
    상기 임상 효과는 2ng/ml 이하의 인간 혈장 실로신 Cmax 또는 40% 이하의 5-HT2A 인간 CNS 수용체 점유율에 의해 발휘되는 것과 비교할만한 것인 방법.
  18. 제16항에 있어서,
    상기 임상 효과는 1ng/ml 이하의 인간 혈장 실로신 Cmax 또는 30% 이하의 5-HT2A 인간 CNS 수용체 점유율에 의해 발휘되는 것과 비교할만한 것인 방법.
  19. 제16항에 있어서,
    상기 PD 효과는 120분을 초과하는 인간 혈장 실로신 Tmax에 의해 발휘되는 것과 비교할만한 것인 방법.
  20. 제16항에 있어서,
    상기 PD 효과는 180분을 초과하는 인간 혈장 실로신 Tmax에 의해 발휘되는 것과 비교할만한 것인 방법.
  21. 제16항에 있어서,
    상기 5-HT2A 작용자 물질의 투여는 5-HT2A 수용체를 조절하는 것에 부가하여 NMDAR 및 그 서브유닛을 조절할 수 있는 조건 하에서 일어나는 방법.
  22. 제16항에 있어서,
    상기 5-HT2A 작용자 물질의 투여는 흥분독성 보호를 제공할 수 있는 방법.
  23. 제16항에 있어서,
    상기 5-HT2A 작용자 물질의 투여는 신경발생을 조절할 수 있는 방법.
  24. 제16항에 있어서,
    상기 5-HT2A 작용자 물질의 투여는 신경 가소성의 조절을 포함하여, 상기 물질이 뉴로플라스토겐 효과를 발휘하는데 효과적인 조건 하에서 일어나는 방법.
  25. 제16항에 있어서,
    상기 5-HT2A 작용자 물질의 투여는 수일 또는 수개월에 걸쳐 반복되거나 만성적인 방법.
  26. 제16항에 있어서,
    상기 5-HT2A 작용자 물질의 투여는 간헐적이고 2일마다, 3일마다 또는 격주나 2주마다 또는 격월로 일어나는 방법.
  27. 제5항 또는 제16항 중 한 항에 있어서,
    상기 방법은 대사 증후군 및 그 합병증의 치료를 포함하는 방법.
  28. 제5항 또는 제16항 중 한 항에 있어서,
    상기 방법은 내당능 장애, 당뇨병 및 그 합병증의 치료를 포함하는 방법.
  29. 제5항 또는 제16항 중 한 항에 있어서,
    상기 방법은 NAFL, NAFLD, NASH 및 그 합병증의 치료를 포함하는 방법.
  30. 제5항 또는 제16항 중 한 항에 있어서,
    상기 방법은 비만 및 그 합병증의 치료를 포함하는 방법.
  31. 제5항 또는 제16항 중 한 항에 있어서,
    상기 방법은 황반변성 및 망막병증을 포함한 시력 손상 및 시력 상실의 치료를 포함하는 방법.
  32. 제5항 또는 제16항 중 한 항에 있어서,
    상기 방법은 신경 가소성의 조절로부터 이득을 얻을 수 있는 신경 발달 질환 및 신경 퇴행성 질환, 뉴로플라스토겐 약물 및 SMSN에 반응할 수 있는 신경 질환과 그 증상 및 징후, 알츠하이머병; 초로성 치매; 노인성 치매; 혈관성 치매; 루이(Lewy) 신체 치매; 인지 장애, 노화 및 만성 질환과 연관된 경도 인지 장애와 화학요법, 면역요법, 및 방사선요법을 포함하는 치료, 파킨스병 및 파킨스 치매를 포함하지만 그에 제한되지 않는 파킨스 관련 장애; 베타 아밀로이드 단백질 축적과 연관된 장애 (뇌혈관 아밀로이드 혈관병증, 후피질 위축을 포함하지만 그에 제한되지 않는); 전두측두엽 치매 및 그 변이, 전두 변이, 원발성 진행성 실어증(의미성 치매 및 진행성 비유창성 실어증), 피질기저 변성, 핵상 마비를 포함하지만 그에 제한되지 않는 타우 단백질 및 그 대사물질의 축적 또는 파괴와 연관된 장애; 간질; NS 외상; NS 감염; NMDAR 뇌염, 독소로 (미생물 독소, 중금속, 살충제 등을 포함하는) 인한 세포 병리학을 포함하고 자가면역 장애로 인한 염증을 포함하는 NS 염증; 뇌졸중; 다발성 경화증; 헌팅턴(Huntington) 병; 미토콘드리아 장애; 취약 X 증후군; 엔젤만(Angelman) 증후군; 유전성 운동실조; 신경 이과 및 안구 운동 장애; 녹내장, 당뇨망막병증, 및 노인성 황반변성과 같은 망막의 퇴행성 신경질환; 근위축성 측삭 경화증; 지연성 운동이상증; 과다운동 장애; 주의력 결핍 과잉행동 장애 및 주의력 결핍 장애; 하지불안 증후군; 투렛(Tourette) 증후군; 정신 분열증; 자폐 스펙트럼 장애; 결절성 경화증; 레트(Rett) 증후군; 뇌성 마비; 섭식 장애를 [신경성 식욕부진("AN") 및 신경성 폭식증("BN")을 포함하는], 폭식 장애("BED"), 머리뽑기, 피부뜯기, 손톱 물어뜯기를 포함한 보상 시스템 장애; 편두통; 섬유근육통; 및 모든 병인의 말초 신경병증을 포함하고, 뉴로플라스토겐 물질 및 약물로 치료되거나 예방될 수 있는 신경계 장애의 증상 또는 징후, 실행 기능, 주의력, 인지 속도, 기억력, 언어 기능(말하기, 이해하기, 읽기 및 쓰기), 시공간적 지향성, 실천, 행동 수행 능력, 얼굴 또는 객체 인식 능력, 집중력, 및 각성도를 포함한 인지 능력의 저하, 손상 또는 이상; 정좌불능, 운동완증, 틱, 간대성 근경련, 헌팅턴병과 관련된 운동이상증, 레보도파 유도성 운동이상증, 및 신경이완제 유발 운동이상증, 근긴장이상, 본태성 떨림을 포함한 떨림, 하지불안 증후군을 포함한 비정상적인 운동; 파라솜니아, 불면증, 수면 패턴 방해; 정신병; 섬망 상태; 동요; 두통; 운동 약화, 경련, 신체 지구력 장애; 시각 및 시야 장애, 후각, 미각, 청각 및 균형감각 장애, 감각 이상을 포함한 감각 장애; 자율신경실조증; 운동 실조, 균형 또는 조정 장애, 이명, 신경 이과 및 안구 운동 장애, 섬망, 두통, 떨림, 환각, 고혈압을 포함한 알코올 금단의 신경 증상을 포함하여, 신경계 질환의 치료를 포함하는 방법.
  33. 제5항 또는 제16항 중 한 항에 있어서,
    상기 방법은 조현병 스펙트럼 및 다른 정신병 장애, 양극성 장애 및 관련 장애, 우울 장애, 불안 장애, 강박 관련 장애, 외상 및 스트레스 요인 관련 장애, 해리 장애, 신체 증상 및 관련 장애, 섭식 장애, 배뇨 장애, 수면 각성 장애, 성기능 장애, 성 불쾌감, 분열 장애, 충동 조절 및 행동 장애, 물질 관련 및 중독 장애, 신경인지 장애, 성격 장애, 성애 장애를 포함하여, 신경 가소성의 조절로부터 이득을 얻을 수 있는 DMS5 및 ICD11에 의해 정의된 바와 같은 정신 질환의 치료를 포함하는 방법.
  34. 제5항 또는 제16항 중 한 항에 있어서,
    상기 방법은 전신 염증 상태 및 자가면역 장애의 치료를 포함하는 방법.
  35. 제5항 또는 제16항 중 한 항에 있어서,
    상기 방법은 골다공증을 포함한 노화, 노쇠 및 관련 결손의 치료를 포함하는 방법.
  36. 제5항 또는 제16항 중 한 항에 있어서,
    상기 방법은 안구건조증후군의 치료를 포함하는 방법.
  37. 제5항 또는 제16항 중 한 항에 있어서,
    상기 방법은 하지불안증후군의 치료를 포함하는 방법.
  38. 제5항 또는 제16항 중 한 항에 있어서,
    상기 기능은 시각, 청각, 균형 감각, 후각, 미각 중에서 선택되는 방법.
  39. 제5항 또는 제16항 중 한 항에 있어서,
    상기 물질은 실로시빈, 실로신, 노르실로신, 바에오시스틴, 노르-바에오시스틴 또는 이들의 혼합물인 방법.
  40. 제16항에 있어서,
    상기 물질은 실로시빈, 실로신, 노르실로신, 바에오시스틴, 노르-바에오시스틴 또는 이들의 혼합물의 변형 방출 제형인 방법.
  41. 제5항 또는 제16항 중 한 항에 있어서,
    상기 약물은 적어도 두가지 약물, 즉 0.01-24 mg의 용량으로 실로시빈 또는 실로신 또는 노르실로신 또는 바에오시스틴 또는 노르바에오시스틴을 포함한 5-HT2A 작용제 중에서 선택된 제1 약물, 및 0.01-50 mg의 용량으로 덱스트로메토르판, 덱스트로메타돈, 케타민 및 그 이성질체, 메만틴, 아만타딘, 노리보게인을 포함하는 오픈-채널 저친화도 비경쟁적 NMDAR 길항제 중에서 선택된 제2 약물의 복합물이고;
    여기서 상기 복합 물질의 투여는 상승 효과를 제공하고 또한/또는 두 물질 중 하나의 단독 투여에 비해 개선된 안전성을 제공하는 방법.
  42. 제5항 또는 제16항 중 한 항에 있어서,
    마그네슘 및/또는 아연 및/또는 리튬 및 그들의 염과 조합하여 제1항 내지 제4항 중 임의의 한 항의 화합물 또는 5-HT2A 작용제 물질의 투여 단계를 더 포함하고;
    여기서 상기 복합 물질의 투여는 상승 효과를 제공하고 또한/또는 두 물질 중 하나의 단독 투여에 비해 개선된 안전성을 제공하는 방법.
  43. 제5항 또는 제16항 중 한 항에 있어서,
    진균 및/또는 그 추출물을 함유하는 실로시빈 및/또는 실로신 및/또는 바에오시스틴을 매일 경구 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  44. 대상체에서 질병 및 상태를 예방 및 치료하기 위한 방법으로서:
    카바메이트 유도체, 플루오르-유도체, 니트로-유도체, 또한 중수소화 카바메이트 유도체, 중수소화 플루오르-유도체를 포함하는 중수소화 버전, 니트로-유도체, 및 중수소화 플루오르-니트로 유도체를 포함하고, 제1항 내지 제4항 중 임의의 한 항의 화합물을 포함하는, 5-HT2A 작용제 유도체를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  45. 제5항 내지 제44항 중 임의의 한 항에 있어서,
    상기 물질은 상기 물질의 남용 가능성을 낮추도록 구토제로 코팅되는 방법.
  46. 제5항 내지 제45항 중 임의의 한 항에 있어서,
    상기 물질의 투여는 구강으로, 협측으로, 설하에서, 직장으로, 질에서, 비강으로, 에어로졸을 통해, 경피로, 경점막으로, 비경구로 (예를 들면, 정맥내, 피내, 피하 및 근육내 주사), 경막외, 경막내, 귀내, 안구내에서, 이식된 저장 제형을 포함하여, 또는 피부를 위한 또는 눈 및 점안액을 위한 크림, 로션, 젤, 및 연고를 포함하여 국소적으로 실행되는 방법.
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