JP2001515735A - 高密度アレイを作製する方法 - Google Patents

高密度アレイを作製する方法

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JP2001515735A JP2000511049A JP2000511049A JP2001515735A JP 2001515735 A JP2001515735 A JP 2001515735A JP 2000511049 A JP2000511049 A JP 2000511049A JP 2000511049 A JP2000511049 A JP 2000511049A JP 2001515735 A JP2001515735 A JP 2001515735A
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substance
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ジェイムズ アール．， ジュニア ハドソン，
エリオット ピー． ドーソン，
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ジェノベイションズ， インコーポレイテッド
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Abstract

(57)【要約】 標的物質の高密度アレイを製造する方法であって、この方法は標的ストランドのバンドルを切断する工程を包含し、ここで標的ストランドは標的物質を含み、そしてここで切断の結果複数の高密度アレイが得られる。さらに、この方法は、追加工程、例えば、標的ストランドまたはバンドルの安定化工程、１つ以上の追加物質を高密度アレイ中に取り込む工程、および高密度アレイに問い合わせする工程を包含し得る。また、本発明の方法に従って、高密度アレイが製造される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （背景） 固定化された天然または合成の標的物質の高密度アレイは、分析物を特定の特
性の存在について同時にスクリーニングすることを可能にする。このような高密
度アレイは、化学、遺伝学、免疫学、材料科学、医学、分子生物学および薬理学
を含む種々の技術分野において有用であることが証明されている。例えば、核酸
の高密度アレイを用いて、遺伝子配列が確認され、遺伝的変異の存在が検出され
、そして遺伝子産物の定性的および定量的な差示的発現が検出される。同様に、
ペプチドの高密度アレイを用いて、免疫反応を誘発するエピトープの配列がマッ
ピングされる。さらに、標的物質のアレイを用いて、薬剤の開発のために化合物
が同定される。
【０００２】 現在、試験物質の高密度アレイの構築のための方法は一般に２つのタイプがあ
る。第１は、予め形成された天然または合成の標的物質、例えば生体分子を個別
に支持体の特定位置に直接付与することによって、アレイを構築する。支持体は
、ニトロセルロース、ナイロン、二フッ化ポリビニリジン、ガラス、ケイ素また
は他の物質の膜を包含し、そして標的物質は、数ある技術の中でも特に、支持体
を紫外線照射に曝すことによって、あるいは支持体を焼成することによって、支
持体に固定化され得る。このような方法の１つはＰｉｅｔｕら、「高密度ｃＤＮ
Ａアレイの定量的ハイブリダイゼーションによって明らかにされたヒト筋肉中に
優先的に発現される新規遺伝子転写物」、Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１
９９６）６：４９２−５０３に開示されており、これは本明細書中にその全体が
参考として援用される。種々のデバイスが、付与方法を自動化するために考案さ
れている。
【０００３】 高密度アレイの構築の第２の方法は、支持体上の特定位置でインサイチュで個
別の標的物質を合成することを伴う。この方法の１つのバージョンでは、光合成
化学を用いて、一連の異なる標的物質が支持体上の独自の位置で同時に調製され
る。この方法の別のバージョンでは、標的物質は、支持体上の選択された領域を
物理的にマスキングまたはブロッキングし、そして所望の化学合成反応を支持体
のマスクされていない部分上で行うことによって合成される。この方法の例は、
Ｆｏｄｏｒら「光指向性の空間的にアドレス可能な平行化学合成」、Ｓｃｉｅｎ
ｃｅ（１９９１）２５１：７６７−７７７；米国特許第５，４３６，３２７号；
およびＳｏｕｔｈｅｒｎ，Ｅ．Ｍ．ら、「オリゴヌクレオチドのアレイに対する
ハイブリダイゼーションによる核酸配列の分析および比較；実験的モデルを用い
た評価」、Ｇｅｎｏｍｉｃｓ（１９９２）１３：１００８−１０１７に開示され
、これらはその全体が本明細書中に参考として援用される。
【０００４】 高密度アレイを構築する方法は両方とも、いくつかの欠点がある。第１に、こ
の方法は一回に比較的限定された数の同一アレイしか製造できない。第２に、こ
れらの方法で製造されるアレイを製造の間にチェックして、製造工程の完全さを
決定することは困難である。第３に、多くの潜在的な標的物質は、現在用いられ
ている方法によって支持体に付与されることができず、かつ支持体上でインサイ
チュで合成されることができない。さらに、１つより多くの化学カテゴリー由来
の試験物質から構成されるアレイ、例えば、ペプチドおよび核酸試験物質のアレ
イは記載されていない。また、これらの方法は、比較的限定された厚みを有する
層の標的物質のアレイを製造することしかできない。加えて、各方法は、比較的
限定されたサイズを有する標的物質ゾーン寸法のアレイしか製造できない。
【０００５】 従って、高密度アレイ製造の既知の方法に固有の欠点を有さない、高密度アレ
イを製造する別の方法が必要とされる。例えば、その方法は好ましくは、多数の
同一アレイを同時に迅速かつ高い費用効果で製造し得るべきである。その方法は
、現在用いられている方法ではアレイに組み込むことができない試験物質および
支持体を含む広範な種々の標的物質および支持体を用い得るべきである。その方
法は、２次元を越える種々の厚みおよびサイズの平面配置以外の配置のアレイを
製造し得るべきである。加えて、その方法は、１つのアレイ中で異なる標的物質
に対してゾーンのサイズが異なることを含む、種々の標的物質ゾーン寸法を有す
るアレイを製造し得るべきである。また、その方法は、異なるカテゴリーまたは
化学的クラス由来の試験物質の高密度アレイ、例えば、ペプチドおよび核酸試験
物質のアレイを製造し得るべきである。さらに、その方法は、予め形成された標
的物質を用いることができるか、あるいはインサイチュで合成される標的物質を
用いることができるべきであり、必然的に、これらの方法の利点を取り入れるこ
とができるべきである。
【０００６】 （要旨） 本発明の１つの局面によれば、標的物質の高密度アレイを製造する方法が提供
され、この方法は標的ストランドのバンドルを切断する工程を包含し、ここで標
的ストランドは標的物質を含み、そしてここで切断の結果、高密度アレイが得ら
れる。この方法はまた、バンドルを安定化させる工程、追加物質をバンドルに取
り込む工程、または高密度アレイに問い合わせする（ｉｎｔｅｒｒｏｇａｔｉｏ
ｎ）工程を包含し得る。
【０００７】 また、複数の標的ストランドを含むバンドルを切断することによって製造され
る高密度アレイが提供され、ここで複数の標的ストランドは標的物質を含む。高
密度アレイは、１つ、２つまたは３つのデカルト軸で存在する標的物質を有し得
る。
【０００８】 さらに、高密度アレイを作製する方法が提供され、この方法は、標的物質のラ
インが含浸した膜を巻き回し、あるいは膜を積み重ねてバンドルを製造する工程
を包含する。また、遺伝子配列を確認する方法、遺伝子変異の存在を検出する方
法、遺伝子産物の定性的または定量的な差示的発現を検出する方法、免疫応答を
誘発するエピトープ配列をマッピングする方法、または薬剤の開発のための化合
物を同定する方法が提供され、この方法は本発明に従い製造される高密度アレイ
を用いる。
【０００９】 （説明） 本発明の１つの実施態様によれば、分析物の同一性または特性を決定するため
、あるいは標的物質の同一性または特性を決定するための、標的物質の高密度ア
レイを作製する方法が提供される。本発明の別の実施態様によれば、分析物の同
一性または特性を決定するため、あるいは標的物質の同一性または特性を決定す
るための、標的物質の高密度アレイが提供される。
【００１０】 本明細書において使用される用語「標的物質」は、１つ以上の目的の分析物と
潜在的に相互作用する高密度アレイの成分をいう。標的物質は、原子、分子、錯
化合物、細胞小器官、ウイルス、細胞または物質であり得、あるいはこれらの物
質の組み合わせであり得、あるいは当業者によって本明細書の開示を参照して理
解される他の物質であり得る。例えば、本発明による高密度アレイの標的物質は
、亜鉛、硫黄、および金のような原子；ポリヌクレオチド、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ペ
プチド、タンパク質、糖タンパク質、リポタンパク質、炭水化物、脂質、免疫グ
ロブリン、ならびにそれらの合成アナログおよび改変体のような生体分子；ウイ
ルス；顕微解剖された染色体およびミトコンドリアのような細胞下成分；原核生
物細胞、古細菌、および真核生物細胞を含む細胞；ならびに金属合金、セラミッ
ク、ガラス、半導体、超伝導体、プラスチック、ポリマー材料、木材、繊維およ
びコンクリートのような物質の１つ以上の群から選択され得る。
【００１１】 本明細書において使用される用語「分析物」は、その同一性または特性が本発
明による高密度アレイ上の標的物質との相互作用によって決定される物質をいう
。あるいは、または同時に、分析物は、標的物質の同一性または特性を、本発明
による高密度アレイ上の標的物質との相互作用によって決定するために用いられ
得る。分析物は、標的物質と同じ群、例えばタンパク質または核酸から選択され
得、あるいは、温度、ｐＨ、または塩濃度からなる群から選択される１つ以上の
条件のような物理的または環境条件であり得る。
【００１２】 本明細書で用いられる用語「標的ストランド」は、標的物質の条片をいう。こ
れらの条片は全体が１つ以上の標的物質で構成され得、あるいは１つ以上の標的
物質を支持体または容器と共に含み得る。標的物質は、支持体中に吸収、吸着、
付着、包埋、または支持体上にコーティングされ得、あるいは容器内に収納され
得る。例えば、標的ストランドは、金属合金、コンクリートまたはプラスチック
のような標的物質の鋳型ロッド（ｃａｓｔ ｒｏｄ）を含み得、あるいはガラス
繊維または絹糸上に吸収され、ポリマー繊維に付着した、多孔質ロッドに包埋さ
れた、金属ワイヤにコーティングされた、あるいはゼラチンのマトリクス内に含
まれた標的物質を含み得る。さらに、標的ストランドは標的物質のラインを含み
得、これはガラススライド上またはポリマー物質の薄い平面シートのような膜上
、あるいは等価な支持体上に、書かれ、引かれ、印刷され、またはエンボスされ
ている。加えて、標的ストランドは、管の内側に付着した標的物質を含み得る。
【００１３】 本明細書において用いられる用語「マトリクス」は、標的物質が包埋され得る
物質、または標的物質がそれに付着してさらなる構造的支持を供給し得る物質で
あって、スペーサーとして働き、標的物質を分析物に対して提示し、あるいは例
えば標的物質を互いに電気的に絶縁することによって、標的物質と分析物との間
の相互作用に影響を与える物質をいう。マトリクスは、エーロゲル、アガロース
、アルブミン、ゼラチン、ヒドロゲルおよびポリアクリルアミドからなる群から
選択される１つ以上の物質のようなポリマー材料であり得る。
【００１４】 本明細書において用いられる用語「バンドル」は、標的ストランドの規則正し
い配置または組立てをいう。例えば、バンドルは標的ストランドの積み重ねを包
含し得、ここで各標的ストランドは標的物質で充填された管を含み、あるいは各
標的ストランドは膜上に引かれた標的物質のラインを含み、あるいは各標的スト
ランドは標的物質のワイヤを含む。
【００１５】 （高密度アレイの製造方法） 本発明による高密度アレイの製造方法は、（ａ）標的ストランドのバンドルを
組み立てる工程、および（ｂ）このバンドルを切断してアレイを製造する工程を
包含する。加えて、この方法は、標的ストランドまたはバンドルを安定化させる
工程を包含し得る。さらに、この方法は、１つ以上の追加物質を高密度アレイに
取り込む工程を包含し得る。また、この方法は高密度アレイに問い合わせする工
程を包含し得る。
【００１６】 （標的ストランドのバンドルの組立て） 標的ストランドのアレイバンドルは多くの方法によって製造され得る。例えば
、標的ストランドのバンドルは、まず管に標的物質を、またはマトリクスと組み
合わせた標的物質を充填することによって製造され得る。標的物質はマトリクス
と化学的に結合することなくマトリクス内に封入され得、あるいは共有結合力、
イオン力、水素結合または他の付着形態によってマトリクスに付着し得る。この
管を次に配列し、そしてその長軸に対して実質的に平行に固定して、標的ストラ
ンドのバンドルを製造する。
【００１７】 標的ストランドのバンドルはまた、まず、膜、繊維、管、またはロッドのよう
な支持体を標的物質でコーティングまたは含浸することによって、あるいは標的
物質の溶液を支持体に万年筆のペン先（例えば画家のからす口のペン先）または
エアブラシで施すことによって、あるいは標的物質の溶液を支持体上に、インク
ジェット印刷、エンボス加工または熱転写することによって製造され得る。次に
、これらの支持体が積み重ねられ、巻き回され、または折り畳まれて標的物質の
バンドルが製造される。得られたバンドルは標的物質の列を含み、この列は標的
物質の施用の長軸に対して比較的平行に整列する。
【００１８】 （バンドルを切断してアレイを製造する） 組立の後、バンドルを切断してアレイを製造する。バンドルは、ミクロトーム
、レーザー、ノコギリ、熱線、あるいは当業者によって本明細書の開示を参照し
て理解される他の切断デバイスまたは方法で切断され得る。切断の結果、任意の
広範な種々の厚みを有する標的物質を備えた高密度アレイが得られ得る。例えば
、アレイは約０．１μｍから約１ｍｍの間の厚み、またはそれより厚い標的物質
を有し得る。さらに、以前に知られたアレイの製造方法とは異なり、本明細書で
開示される方法は５０μｍを越える厚みの標的物質を有するアレイを容易に製造
し得る。これにより、より薄いアレイ上の標的物質によって発生するシグナルと
比べて、標的物質によって発生するシグナルを増加させ得るので、このことは有
利である。
【００１９】 好適な実施態様では、組み立てられたバンドルは互いに実質的に平行な長軸を
有する標的ストランドを有し、そしてこのバンドルを標的ストランドの長軸に対
して実質的に垂直に切断して高密度アレイを製造する。切断はまた標的ストラン
ドの長軸に対して実質的に垂直以外の角度でも行われ得、例えば、円筒形のバン
ドルから楕円形のアレイが製造される。
【００２０】 バンドルの形状および切断の方向に応じて、切断工程は１、２または３分析軸
を有する高密度アレイ、すなわち１つ、２つまたは３つのデカルト軸で標的物質
を有する高密度アレイを製造し得る。例えば、１分析軸を有するアレイは、単一
面に広がる標的物質を有するバンドルを横に切断することから得られ得る。２分
析軸を有するアレイは、複数の面に広がる標的物質を有するバンドルを横に切断
することから得られ得る。２分析軸を有するアレイはまた複数の単一分析軸のア
レイを組み合わせることによっても製造し得る。３分析軸を有するアレイは、複
数の単一分析軸アレイを組み合わせることによって、あるいは単一分析軸アレイ
を２分析軸のアレイと組み合わせることによって、あるいは複数の２分析軸アレ
イを組み合わせることによって製造され得る。
【００２１】 例えば、１分析軸を有する高密度アレイは、標的物質を平行なラインで平らな
膜上に堆積することによって作製された標的ストランドから形成されたバンドル
を切断することによって製造され得、ここで切断は、ラインによって形成された
面に対して垂直な面で行われる。同様に、２分析軸を有する高密度アレイは、積
み重ねた膜を含む標的ストランドから形成されるバンドルを切断することによっ
て製造され得、ここで各膜は平行なラインで堆積された標的物質を有し、そして
ここで切断は標的物質のラインの長軸に対して垂直な面で行われる。さらに、３
分析軸を有する高密度アレイは、この切断によって製造される２分析軸を有する
高密度アレイを複数積み重ねることによって製造され得る。
【００２２】 （標的ストランドのバンドルの安定化） 本発明による高密度アレイの製造方法はまた、標的ストランドのバンドルを安
定化する工程を包含し得る。安定化は、バンドルまたはアレイの形状または機能
を向上させ得る。例えば、バンドルを切断しやすくし、あるいは標的物質をアレ
イ中で互いに隔離させることができる。安定化工程は、安定化のタイプに適切な
ように、標的ストランドのバンドルの組立中または組立後の任意の時点で行い得
る。例えば、安定化は標的ストランドのバンドルをエポキシ、ポリプロピレンま
たはポリスチレンのようなマトリクス中に包埋することによって達成され得る。
【００２３】 （高密度アレイ中への追加物質の取り込み） 本発明による高密度アレイの製造方法はまた、１つ以上の追加物質を高密度ア
レイ中に、標的ストランドのバンドルの組立中または組立後（切断工程後を含む
）に取り込む工程を包含し得る。これらの物質は高密度アレイの形状または機能
を向上させ得る。例えば、組み込み工程は、抗酸化剤または微生物インヒビター
あるいは高密度アレイの一体性を経時的に維持するための他の物質を追加する工
程を包含し得る。
【００２４】 さらに、組み込み工程は、バックグラウンドノイズを低減させる物質、例えば
非蛍光性対比染色剤、または検出シグナルを増大させる物質をマトリクスに添加
する工程を包含し得る。同様に、取り込み工程は放射性分析物の検出を促進する
ためにシンチラント（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｎｔ）をマトリクスに添加する工程を
包含し得る。また、取り込み工程は、特定の検出モードに必要な共同因子（例え
ば、酵素的呈色に必要な二次酵素、または蛍光標識の検出を増強し得るエネルギ
ー移動色素）をマトリクスに添加する工程を包含し得る。加えて、本明細書で開
示される方法によって製造される高密度アレイの表面は、検出に利用できる光量
を増強するために銀または別の反射性物質でコーティングされ得る。
【００２５】 （高密度アレイに問い合わせする工程） 本発明による高密度アレイの製造方法はまた、高密度アレイに問い合わせする
工程（ｉｎｔｅｒｒｏｇａｔｉｎｇ）を包含し得る。好適な実施態様では、問い
合わせする工程は、拡大ありまたはなしでの目視検査、化学堆積、電気的プロー
ビング（ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ ｐｒｏｂｉｎｇ）、機械的センシングおよび磁
気的センシングからなる群から選択される。別の実施態様では、問い合わせする
工程は、アレイをインターディジテイティッド電極の集まり（ａ ｃｏｌｌｅｃ
ｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｔｅｒｄｉｇｉｔａｔｅｄ ｅｌｅｃｔｒｏｄｅｓ）と近
接して配置する工程、および高密度アレイ上の標的物質とインターディジテイテ
ィッド電極との間の相互作用の結果であるキャパシタンスの変化を測定する工程
を包含する。
【００２６】 （繊維を含むバンドルからの高密度アレイの製造） １つの実施態様では、高密度アレイは繊維または糸を含む標的ストランドのバ
ンドルから製造される。繊維または糸は、木綿、絹、ナイロン、およびポリエス
テルからなる群から選択される天然または合成材料を含み得、あるいは当業者に
よって本明細書の開示を参照することで理解される他の材料であり得る。
【００２７】 好適な実施態様では、標的ストランドのバンドルは標的物質の水溶液を繊維に
直接含浸させることによって製造される。一連のこのような繊維に異なる標的物
質を含浸させ、そして各繊維が含む各標的物質の同一性をデータベースに記録す
る。繊維を洗浄して未結合の標的物質を溶離し、そして非妨害性の物質で処理し
て、固定化標的物質および繊維上の非特異的結合部位をブロックする。次に繊維
を乾燥して、ブロッキング剤を繊維および固定化標的物質に固定する。
【００２８】 次に繊維を組み立ててバンドルにし、各繊維の位置およびそれに付随する固定
化標的物質をデータベースで示す。繊維のバンドルは好ましくは、バンドルをマ
トリクス中に包埋するか、さもなければ含浸することによって安定化され、バン
ドルに構造的支持を提供する。
【００２９】 次にバンドルを適切なデバイスを用いて繊維の長軸に対して実質的に垂直に切
断して、複数の高密度アレイを提供する。好ましくは、この切断の結果、複数の
同一の高密度アレイが得られる。各アレイ上の標的物質の同一性および位置はデ
ータベース中の情報を通じて追跡される。これらのアレイは分析物を特定の特性
の存在について同時にスクリーニングするために利用され得、あるいは当業者に
よって本明細書の開示を参照することで容易に理解される他の目的のため利用さ
れ得る。
【００３０】 ここで、図１から３を参照する。これらは各々、既知の標的物質で含浸された
コーティングされた一連の繊維１２を含む標的ストランド１０；マトリクス１４
中に包埋され、バンドル１６として組み立てられた標的ストランド１０；および
切断されて複数の同一の高密度アレイ１８が製造されるバンドル１６（ここで各
アレイは２分析軸で標的物質を有する）を示す。
【００３１】 （膜を含むバンドルからの高密度アレイの製造） １つの実施態様では、高密度アレイは膜を含むバンドルから製造される。膜は
ポリマー物質の平面シートを含み得、あるいは当業者によって本明細書の開示を
参照することで容易に理解される他の材料を含み得る。
【００３２】 好適な実施態様では、バンドルは、標的物質を含む組成物のラインを膜上に、
書く、引く、印刷、またはエンボス加工することによって施すことによって製造
される。各標的物質の同一性および位置はデータベースに記録される。次に膜を
必要であれば処理して、標的物質を膜に固定する。
【００３３】 このやり方で製造された一枚の膜を切断して複数の高密度アレイが製造され得
、各アレイは１分析軸に配置された標的物質を有する。ここで、図４および５を
参照する。これらは各々、膜２２上に施された既知の標的物質２４のラインを有
する膜２２を含むバンドル２０；および切断されて複数の高密度アレイ２６が製
造されるバンドル２０（ここで各アレイは１分析軸に配置された標的物質を有す
る）を示す。
【００３４】 交替に、このやり方で製造された複数の膜は組み立てられてバンドルとされ得
、固定化された各標的物質の同一性および位置はデータベースで表される。組立
は膜を巻き回すまたは折り畳むことを含み得、あるいは標的物質を含浸した複数
の膜を積み重ねることを含み得る。必要であれば、バンドルは、例えば、バンド
ルをマトリクス中に包埋するか、さもなければ含浸することによって安定化され
、バンドルに構造的支持を提供する。
【００３５】 次にバンドルを、適切なデバイスを用いて、メンブラン上で、標的物質のライ
ンの長軸に実質的に垂直に切断して、複数の高密度アレイを提供する。ここで各
アレイは２分析軸に配列された標的物質を有する。好ましくは、この切断の結果
、複数の同一の高密度アレイを得る。この標的物質の位置および同一性はデータ
ベース中の情報を通じて追跡される。これらのアレイは特定の特性の存在につい
て分析物を同時にスクリーニングするために利用され得るか、あるいは本明細書
の開示を参照することで当業者に容易に理解される他の目的のために利用され得
る。
【００３６】 ここで図６から８を参照すると、これらは、それぞれ、以下によって示される
：各メンブレン２８上に施された標的物質３０のラインを有する複数のメンブレ
ン２８；メンブレン２８が積み重ねられ、そして安定化されてバンドル３２を形
成したもの；および切断されて複数の高密度アレイ３４が製造されるバンドル３
２（ここで各アレイは２分析軸に配列された標的物質２８を有する）。
【００３７】 ここで図９から１１を参照すると、これらは、それぞれ、以下によって示され
る：メンブレン３６の上に施された既知の標的物質３８のラインを有するメンブ
レン３６；巻かれ、そして安定化されてバンドル４０を形成するメンブレン３６
；および切断されて複数の高密度アレイ４２が製造されるバンドル４０（ここで
各アレイは２分析軸で配列された標的物質３８を有する） （管を含むバンドルからの高密度アレイの製造） １つの実施態様では、高密度アレイは管を含む標的ストランドから製造される
。この管は、ポリイミド、ナイロン、ポリプロピレン、ポリウレタン、シリコー
ン、酢酸エチルビニル、ステンレス鋼、銅、ガラス、または溶融シリカを含み得
、あるいは本明細書の開示に関して当業者に理解されるような他の材料であり得
る。
【００３８】 好適な実施態様では、標的ストランドは、標的物質が管の内側表面に吸収、吸
着または共有結合するように管の内側を標的物質の水溶液でコーティングするこ
とによって製造される。あるいは、標的物質のマトリクスへの包埋を伴って、あ
るいは伴わずに、管を標的物質で充填し得る。このような一連の管は、管を異な
る標的物質でコーティングまたは充填することによって製造され、そして各標的
ストランドならびにそれが含む標的物質の同一性はデータベースに記録される。
【００３９】 次に管を組み立ててバンドルにし、各管およびそれに付随する標的物質の位置
はデータベースで表される。管のバンドルは好ましくは、バンドルをマトリクス
中に包埋することによって安定化され、バンドルに構造的支持を提供する。
【００４０】 次にこのバンドルを適切なデバイスを用いて管の長軸に対して実質的に垂直に
切断して、複数の高密度アレイを提供する。好ましくは、この切断の結果、複数
の同一の高密度アレイが得られる。標的物質の同一性および位置はデータベース
中の情報を通じて追跡される。これらのアレイは分析物を特定の特性の存在につ
いて同時にスクリーニングするために利用され得、あるいは本明細書の開示に関
して当業者に容易に理解される他の目的のため利用され得る。
【００４１】 ここで図１２から１４を参照すると、これらは、それぞれ、以下によって示さ
れる：既知の標的物質４８で充填された一連の管４６を含む標的ストランド４４
；マトリクス５０中に包埋され、バンドル５２に組み立てられた標的ストランド
４４；および切断されて高密度アレイ５４が製造されるバンドル５２（ここで各
アレイは２分析軸に配列された標的物質４８を有する）。
【００４２】 （実施例Ｉ） （ＤＮＡコーティングされた糸を含む高密度アレイの製造および使用） 本発明に従う繊維または糸を含むバンドルからの高密度アレイの製造方法を用
いて、ＤＮＡ標的物質の高密度アレイを以下のように製造する。木綿糸を、水中
にその糸を浸漬することによって、水溶液による濡れ性について評価する。糸の
表面で水が玉になるのは、その糸がバインダー、オイルまたは他の材料をその表
面に有し得ることを示し、これは標的ストランドを製造するための糸の濡れ性に
対して負の影響を与え得る。濡れ性試験のときに水が玉になるならば、その糸は
メタノール、エタノールまたは水と混和性の別の適切な溶媒中で洗浄して所望さ
れない材料を除去するべきである。次に糸を水中に配置し、そして各糸が完全に
濡れるまで水を数回交換する。
【００４３】 次に、この糸をポリＬ−リジンのようなポリマー性カチオン性物質の水溶液中
に移し、そしてポリＬ−リジン溶液で数時間かけて平衡化させる。この糸をポリ
Ｌ−リジン溶液から取り出し、そして乾燥させてポリＬ−リジンを糸の表面に固
定する。固定の後、糸を緩衝化溶液で洗浄し、そして緩衝液を数回交換する。糸
を緩衝液から取り出して乾燥させる。
【００４４】 次に糸を、１センチメートルから数メートルまで、構築されるバンドルの寸法
に適切な種々の長さに切断する。あるバンドルにされる予定の各糸は、好ましく
は同じ長さに切断される。
【００４５】 次に切断された糸の各々を、固定化標的物質となるべき特定の既知配列を有す
るＤＮＡの溶液と接触して配置する。ＤＮＡ配列は好ましくは各糸ごとに異なる
。用いられるＤＮＡは、核酸ハイブリダイゼーションの研究に利用されるべきで
ある場合、好ましくは一本鎖であるべきであるが、他のそうでない２本鎖の形態
のままでもあり得る。ＤＮＡは、天然の供給源、例えば、プラスミド調製物、酵
母人工染色体、ＢＡＣライブラリ、ＹＡＣライブラリまたは発現配列タグのよう
な他のＤＮＡライブラリ由来であり得るか、あるいはポリメラーゼ連鎖反応また
は他の合成プロセスによって合成的に製造され得る。糸およびＤＮＡ溶液を、糸
上の利用可能な結合部位がＤＮＡで完全に飽和されるのに必要である、数分から
数時間の範囲の時間インキュベートする。
【００４６】 ＤＮＡでコーティングされた糸を次に、およそ６０℃でオーブン中でＤＮＡが
糸に固定されるに十分な時間、乾燥させる。あるいは乾燥ＤＮＡコーティング糸
を１００％エタノールまたはメタノールで数分間濡らし、そしてその糸を乾燥さ
せることによって、ＤＮＡを糸に固定し得る。各糸およびその固定化ＤＮＡ標的
物質の配列の同一性をデータベースに記録する。次に、糸を個別に緩衝液（例え
ば１×ＴＥ（１０ｍＭ ｔｒｉｓ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ７．６））で洗浄し
て、結合していないＤＮＡを糸から除去する。このＤＮＡコーティング糸を再び
乾燥する。
【００４７】 次にＤＮＡコーティング糸のバンドルを、糸を互いに平行かつ隣接して配置す
ることによって組立て、バンドル中の各糸ならびにそれに付随するＤＮＡの位置
をデータベースに記録する。糸のバンドルは、ポリメタクリレート、エポキシ樹
脂、ポリエチレングリコール、パラフィンワックス、ガム、ポリアクリルアミド
および他の類似の材料（これは好ましくは上昇した温度では液状形態、または糸
を包埋するのに適した非重合化形態で取り扱われ得る）のようなマトリクス中に
包埋されることによって安定化される。包埋された糸は硬化または架橋されて、
バンドルに剛直な構造を与える。
【００４８】 好適な実施態様では、糸に包埋マトリクスが完全に染み込むことが予防され、
そして、糸をゼラチン、ショ糖またはポリビニルアルコールのような、マトリク
スがそれに対して不透過性である物質でコーティングすることによって固定化Ｄ
ＮＡを隔離する。これは、固定された固定化ＤＮＡを備える糸を、０．０１重量
％から約１０重量％の物質を含む溶液で濡らし、そしてその糸をマトリクス中に
包埋する前に乾燥させることによって達成される。
【００４９】 安定化されたバンドルを次に、糸の長軸に対して垂直に、ミクロトームまたは
複数の高密度アレイ（好ましくは約０．１ミクロンと１００ミクロンとの間の圧
みを有する）を作製するための類似のデバイスを用いて切断する。得られた高密
度アレイの各々は同じパターンのＤＮＡ配列をアレイの特定の空間的領域または
ゾーンに有し、標的物質は２分析軸で配置される。
【００５０】 これらのＤＮＡアレイの１つの用途は、アレイ中の一本鎖ＤＮＡ標的物質に対
して相補的なサンプル中の標識されたＤＮＡ配列を、サンプルおよびアレイをハ
イブリダイゼーション条件下でハイブリダイゼーションが生じるに十分な時間イ
ンキュベートすることによって検出することである。ハイブリダイズしないＤＮ
Ａを洗浄により除去する。次に標識を検出し、そしてシグナルを提供するゾーン
を決定する。これらのゾーンを、アレイ上のＤＮＡ標的物質の同一性を含むデー
タベースと比較して、サンプル中の標識ＤＮＡの同一性を確立する。
【００５１】 （実施例ＩＩ） ペプチドコーティングされた糸を含む高密度アレイの製造および使用 本発明に従う繊維または糸を含むバンドルからの高密度アレイの製造方法を用
いて、ペプチド標的物質の高密度アレイを以下のように製造する。木綿糸を、水
中にその糸を浸漬することによって、水溶液による濡れ性について評価する。糸
の表面で水が玉になるのは、その糸がバインダー、オイルまたは他の材料をその
表面に有していることを示し、これは標的ストランドを製造するための糸の濡れ
性に対して負の影響を与え得る。濡れ性試験のときに水が玉になるならば、その
糸はメタノール、エタノールまたは水と混和性の別の適切な溶媒中で洗浄して所
望されない材料を除去すべきである。次に糸を水中に配置し、そして水を各糸が
完全に濡れるまで数回交換する。
【００５２】 次に、この糸をポリＬ−リジンのようなポリマー性カチオン性物質の水溶液中
に移し、そしてポリＬ−リジン溶液で数時間、平衡化させる。糸をポリＬ−リジ
ン溶液から取り出し、そして乾燥させてポリＬ−リジンを糸の表面に固定する。
固定の後、糸を緩衝化溶液で洗浄し、そして緩衝液を数回交換する。糸を緩衝液
から取り出して乾燥させる。
【００５３】 次に糸を、１センチメートルから数メートルまで、構築されるバンドルの寸法
に適切な種々の長さに切断する。あるバンドルにされる予定の各糸は好ましくは
同じ長さに切断される。木綿糸を、水溶液による濡れ性について評価し、ポリＬ
−リジンのようなポリマー性カチオン性物質の水溶液中に移し、そしてポリＬ−
リジン溶液で数時間かけて平衡化させる。糸をポリＬ−リジン溶液から取り出し
、そして乾燥させてポリＬ−リジンを糸の表面に固定する。固定の後、糸を緩衝
化溶液で洗浄し、そして緩衝液を数回交換する。この糸を緩衝液から取り出して
、乾燥させる。
【００５４】 次に、切断された糸の各々を、固定化標的物質となるべき特定の既知配列を有
するペプチドのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液と接触して配置する。ペ
プチド配列は、好ましくは、各糸ごとに異なる。標的物質として用いるための個
々のペプチドは市販で入手されるか、あるいは本明細書の開示を参照して当業者
によって理解されるように、Ｍｅｒｉｆｉｅｌｄ合成（例えば、Ｂｏｄａｎｓｚ
ｋｙ，Ｍ．およびＴｒｏｕｓｔ，Ｂ．編、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｐｅｐ
ｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２版、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，
Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９３に議論され、その全体は本明細書中に参考として援
用される）によって作製される。各糸およびペプチド溶液を、糸上の利用可能な
結合部位がペプチドで完全に飽和されるのに必要とされる、数分から数時間の範
囲の時間、インキュベートする。
【００５５】 ペプチドコーティングされた糸を過剰のＤＭＳＯ溶液がなくなるまでブロッテ
ィングし、そして次に混合ペンタン類または同等の物質と共にインキュベートし
てペプチドを糸の表面に沈殿させる。ペプチドコーティングされた糸を室温また
は約６０℃と７０℃との間で、減圧してかまたは減圧せずに乾燥する。各糸およ
びその固定化ペプチド標的物質の配列の同一性をデータベースに記録する。次に
ペプチドコーティングされた糸を、０．０１から１．０Ｍのｔｒｉｓ（ｐＨ７．
０）またはリン酸緩衝化生理食塩水（ｐＨ７．０）（例えば１２０ｍＭ塩化ナト
リウム、２．７ｍＭ塩化カリウムおよび１０ｍＭリン酸塩（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅ
ｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから入手））のような水
性緩衝液で洗浄して、結合していないペプチドを糸から除去し、そして再び室温
または約６０℃と７０℃との間で、減圧してかまたは減圧せずに乾燥する。
【００５６】 次にペプチドコーティングされた糸のバンドルを、糸を互いに平行かつ隣接し
て配置することによって組立て、バンドル中の各糸ならびにそれに付随するペプ
チドの位置をデータベースに記録する。糸のバンドルは、ポリメタクリレート、
エポキシ樹脂、ポリエチレングリコール、パラフィンワックス、ガム、ポリアク
リルアミドおよび他の類似の材料（これは好ましくは上昇した温度では液状形態
、または糸を包埋するのに適した非重合形態で取り扱われ得る）のようなマトリ
クス中に包埋されることによって安定化される。包埋された糸は硬化または架橋
されて、バンドルに剛直な構造を与える。
【００５７】 好ましい実施態様では、糸が包埋マトリクスで完全に含浸されてしまうことが
防がれ、そして固定化ペプチドを、糸をゼラチン、ショ糖またはポリビニルアル
コールのような、マトリクスがそれに対して不透過性である物質でコーティング
することによって隔離する。これは、固定された固定化ＤＮＡを備える糸を、約
０．０１重量％から約１０重量％の物質を含む溶液で濡らし、そしてその糸をマ
トリクス中に包埋する前に乾燥させることによって達成される。
【００５８】 安定化されたバンドルを次に、糸の長軸に対して垂直に、ミクロトームまたは
複数の高密度アレイ（好ましくは約０．１ミクロンと１００ミクロンとの間の厚
さを有する）を作製するための類似のデバイスを用いて切断する。得られた高密
度アレイの各々は同じパターンのペプチド配列をアレイの特定の空間的領域また
はゾーンに有する。
【００５９】 これらのペプチドアレイの１つの用途は、サンプル中の抗体分析物の存在を検
出することであり、ここでこの抗体はアレイ上の少なくとも１つのペプチド標的
物質に結合可能である。抗体分析物の存在は、サンプルおよびアレイを適切な条
件下で、抗体分析物との間の結合が生じるに十分な時間、インキュベートするこ
とによって決定される。結合していないサンプルを洗浄によって除去する。次に
結合抗体を、ビオチン化二次抗体および標識ストレプトアビジン検出、例えばア
ルカリホスファターゼ、フルオレセインまたは金標識ストレプトアビジンを用い
て、当業者に公知の技術に従って検出し、そして結合を示すゾーン上のペプチド
標的物質の同一性をデータベースに参照することによって確立する。結合は、そ
のゾーンのペプチドに対するエピトープドメインを有する抗体の存在を示す。こ
の結合は、そのサンプルが患者の血清由来のものである場合、微生物に対する曝
露または微生物による感染の証拠であり得る。
【００６０】 （実施例ＩＩＩ） （メンブレン上に含浸したＤＮＡを含む高密度アレイの製造および使用） 本発明による標的物質の高密度アレイの製造方法を用いて、メンブレン上に含
浸したＤＮＡから、以下のようにアレイを製造した。Ｓｔａｎｆｏｒｄ Ｕｎｉ
ｖｅｒｓｉｔｙ、Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡのＳａｃ
ｃｈａｒｏｍｙｃｅｓゲノムデータベースを天然に存在するゲノム配列を同定す
るための供給源として用いた。この情報を用いて、類似の融解点を有する１６オ
リゴヌクレオチドを標的物質として酵母ゲノムからランダムに選択した。各配列
は２８から３５ヌクレオチドの間であり、そして標準的なシアノエチルホスホル
アミダイト化学によって、Ｇａｉｔ，Ｍ．Ｊ．編、Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｔｏｔ
ｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｉ
ＲＬ Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，１９８４に開示される方法に従って合成した
。各標的物質配列はオリゴヌクレオチドのメンブレンへの結合を促進する１００
チミジン残基を３’末端に有する。例えば、Ｅｒｌｉｃｈ， Ｈｅｎｒｙ Ａ．
およびＢｕｇａｗａｎ， Ｔｅｏｄｏｒｉｃａ Ｌ．， ＨＬＡ Ｃｌａｓｓ
ＩＩ Ｇｅｎｅ Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ： ＤＮＡ Ｔｙｐｉｎｇ， Ｅｖ
ｏｌｕｔｉｏｎ， ａｎｄ Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｔｏ Ｄｉｓｅａｓｅ
Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ ｉｎ ＰＣＲ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ： Ｐ
ｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ＤＮＡ Ａ
ｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ， Ｓｔｏｃｋｔｏｎ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏ
ｒｋ，１９３−２０８頁，１９８９を参照のこと（これは本明細書中にその全体
が参考として援用される）。１６標的物質（＃１から＃１６とラベルした）を、
個々にジエチルピロカルコネート（ｄｉｅｔｈｙｌｐｙｒｏｃａｒｃｏｎａｔｅ
）で処理した水に溶解して、最終濃度１０μｇ／μｌとした。
【００６１】 標的物質を、容量１１μｌのリザーバーを有し、小さいキャピラリチャネルで
チップに接続したアプリケーションペン先を用いて施した。このペン先を用いて
、標的物質のラインを約１ｍｍから３ｍｍ離して、ＨｙｂｏｎｄTMＮ＋荷電ナイ
ロンメンブレン（Ａｍｅｒｓｈａｍ，Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ Ｈｅｉｇｈｔｓ，Ｉ
Ｌ，ＵＳＡ）の２０ｃｍ×２０ｃｍメンブレン上に引いた。このペン先リザーバ
ーに、第１の１６標的物質の１０．５μｌの溶液をＥｐｐｅｎｄｏｒｆ（登録商
標）２−１０μｌピペッターを用いて充填した。
【００６２】 第１のメンブレン（メンブレン＃１）を清浄な平板なテーブル表面上に、この
メンブレンよりも大きいワックスペーパーのシートと共に配置した。このワック
スペーパーを製造者の包装の中でセパレーターとして使用して、メンブレンとテ
ーブル表面との間に配置した。ペン先を整列し、キャピラリチャネルの両側がワ
ックスペーパーにメンブレンの縁から約１ｃｍ接触するようにし、そして定規を
メンブレンの１つの縁に対して平行に標的物質の真っ直ぐなラインを手作業で引
くためのガイドとして用いて、ペン先をワックスペーパーおよびメンブレンを横
切って滑らかに引いた。標的物質の溶液はペン先から引き出されて、そして約１
２−１６ｃｍの長さのラインを引いた後に使い果たされた。このサイクルを標的
物質の各溶液について第１のメンブレン上でメンブレン＃１が互いに約１ｍｍか
ら３ｍｍ離れた異なるＤＮＡ標的物質の１６本の平行なラインを備えるまで繰り
返した。
【００６３】 この手順を繰り返して２つのさらなるメンブレン（メンブレン＃２および＃３
）を製造した。ただしＤＮＡ標的物質の各溶液を連続的に３回塗布して、その結
果メンブレン＃２および＃３の上には全部で４８本の標的物質の平行なラインが
得られた。標的物質の各ラインを全てのメンブレン上で同定の目的で標識した。
【００６４】 ＤＮＡ標的物質のラインを含むメンブレンを約２時間風乾させ、そして次に１
２００μジュールのＵＶ電磁放射を３５秒間、Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ２４００
Ｓｔｒａｔａｌｉｎｋｅｒ（登録商標）（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ，Ｌａ Ｊｏｌ
ｌａ，ＣＡ，ＵＳＡ）を用いて適用することにより架橋させた。標的物質ライン
のリーディングエッジを含むメンブレンの縁からスタートして、幅約２ｃｍ×長
さ２０ｃｍの１つの条片を３枚のメンブレンの各々から切り取り、標的物質のラ
インが条片の２ｃｍの縁に平行になるようにした。
【００６５】 標的物質＃１および＃７の配列に対して相補的な放射性標識されたＤＮＡプロ
ーブを標準的な技術を用いて調製した。標準的な技術を用いて、放射性標識プロ
ーブとメンブレン＃１から製造されたアレイとの間で、ハイブリダイゼーション
を試みた。要約すると、ＤＮＡオリゴヌクレオチドを、Ｒｅａｄｙ ｔｏ Ｇｏ
ＫｉｎａｓｅTMキット（Ｐｈａｒｍａｃｉａ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ，
ＵＳＡ）を用いて、γ−32Ｐ−ＡＴＰ（ＩＣＮ Ｒａｄｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ
，Ｉｒｖｉｎｅ，ＣＡ，ＵＳＡ）を用いて、製造者の指示に従って標識した。標
識されたプローブをＮｉｃｋTMカラム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）を用いて、製造者
の指示に従って精製し、そして約１×１０6ｃｐｍ／ｍｌに希釈した。
【００６６】 プレハイブリダイゼーションおよびハイブリダイゼーションを、１０ｍｌのＨ
ｙｐｅｒＨｙｂTM緩衝液（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．Ｈｕ
ｎｔｓｖｉｌｌｅ，ＡＬ，ＵＳＡ）を用いて、製造者の指示に従い、Ｍｉｎｉ−
６TMハイブリダイゼーションオーブン（Ｈｙｂａｉｄ，Ｌｔｄ．，Ｍｉｄｄｌｅ
ｓｅｘ，ＵＫ）中、４２℃で各々１時間ずつ行った。ハイブリダイゼーション後
の洗浄を、１０ｍｌずつ３回の洗浄を用いて、各々１５分間、１×ＳＳＣ、０．
０１ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）中、４２℃で行った。最後の洗浄は１０
０ｍｌの１×ＳＳＣ（０．１５Ｍ ＮａＣｌ、０．０１５Ｍ クエン酸ナトリウ
ム、ｐＨ７．２）（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）、０．０１％ＳＤＳ
緩衝液（Ｓｉｇｍａ）中で、４２℃で１５分間行った。最後のすすぎは１０ｍｌ
の１×ＳＳＣ緩衝液中で行った。次にメンブレンを室温で１−２時間風乾した。
【００６７】 アレイをＢｉｏｍａｘTMＭＳまたはＭＲｘ線フィルム（Ｅａｓｔｍａｎ Ｋｏ
ｄａｋ，Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ，ＮＹ，ＵＳＡ）と接触させて、室温で約１／２時
間から４時間の間、所望の画像強度が得られるまで、接触させて配置することに
よって、オートラジオグラフィーを行った。全てのプローブはアレイ上で適切な
標的物質とハイブリダイズし、このことはＤＮＡ標的物質がメンブレンに付着し
、そしてプロービングに利用できること、およびこのようなプロービングが特異
的な不明瞭でないハイブリダイゼーション結果を与えることを証明した。
【００６８】 次に、メンブレン＃１、２および３の残りの２０ｃｍ×１８ｃｍの部分を用い
て、以下のようにアレイを製造した。メンブレンを脱イオン水中の３％の硬骨類
ゼラチン（Ｓｉｇｍａ）の中に浸漬し、そして終夜室温でインキュベートして、
メンブレンをブロックした。次にメンブレンを６００ｍｌの脱イオン水中で３回
洗浄して、結合していないゼラチンを除去した。メンブレンを過剰の水分が残ら
ないように、９０３ブロッティング紙（Ｓｃｈｌｅｉｃｈｅｒ ａｎｄ Ｓｃｈ
ｕｅｌｌ，Ｋｅｅｎｅ，ＮＨ，ＵＳＡ）の２枚のシートの間でブロッティングし
、そして室温で終夜風乾させた。
【００６９】 次に、３枚のメンブレン＃１、＃２、＃３の各々から、２ｃｍの縁が標的物質
ラインと平行になるように標的物質のラインに垂直に２ｃｍ×２０ｃｍの条片を
切り取った。各条片を標的物質のラインと平行な軸の周囲にきつく巻いて円筒を
製造し、標的物質が施されていないメンブレンの部分が円筒の最も内側になるよ
うにした。透明マニキュアを用いて条片の自由な３ｍｍの縁をシールして、円筒
が巻き戻ることを防止した。各円筒を、製造者の指示に従って調製して非重合の
ＬＲ ＷｈｉｔｅTMの軟らかい包埋媒体（Ｓｉｇｍａ）を充填した１．２５ｃｍ
×７．５ｃｍのプラスチックバルブ中に、円筒が媒体で完全に含浸するまで浸漬
した。次いで、各円筒を媒体を充填したバルブの基部に置き、中心におき、そし
て終夜６０℃で重合させた。包埋された円筒を含む各バルブを除去し、そして周
囲温度で放置し、そして重合が完了するのを観察した。
【００７０】 次に約１０ミクロンの厚さの複数のアレイを、包埋された各円筒をその長軸に
対して垂直に、すなわち各標的物質のラインの長軸に対して垂直に、繰り返し切
断することによって製造した。切断はハンドミクロトーム、モデルＤＫ−１０（
Ｅｄｍｕｎｄ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｂａｒｒｉｎｇｔｏｎ，ＮＪ，ＵＳＡ）
を用いて達成した。
【００７１】 標的物質＃１および＃７の配列に対して相補的な放射性標識されたＤＮＡプロ
ーブを標準的な技術を用いて調製した。ハイブリダイゼーションを、放射性標識
プローブとメンブレン＃１から製造したアレイとの間で、標準的な技術を用いて
試みた。要約すると、ＤＮＡオリゴヌクレオチドを、Ｒｅａｄｙ ｔｏ Ｇｏ
ＫｉｎａｓｅTMキット（Ｐｈａｒｍａｃｉａ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ，Ｕ
ＳＡ）を用いて、γ−32Ｐ−ＡＴＰ（ＩＣＮ Ｒａｄｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ，
Ｉｒｖｉｎｅ，ＣＡ，ＵＳＡ）を用いて、製造者の指示に従って標識した。標識
されたプローブをＮｉｃｋTMカラム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）を用いて、製造者の
指示に従って精製し、そして約１×１０6ｃｐｍ／ｍｌに希釈した。
【００７２】 プレハイブリダイゼーションおよびハイブリダイゼーションを、１０ｍｌのＨ
ｙｐｅｒＨｙｂTM緩衝液（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，Iｎｃ．Ｈｕ ｎｔｓｖｉｌｌｅ，ＡＬ，ＵＳＡ）を用いて、製造者の指示に従い、１．５ｍｌ
のねじ蓋微量遠心管中で、Ｍｉｎｉ−６ハイブリダイゼーションオーブン（Ｈｙ
ｂａｉｄ，Ｌｔｄ．，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ，ＵＫ）中、４２℃で１時間、行った
。ハイブリダイゼーション後の洗浄を、１．５ｍｌずつ３回の洗浄を用いて、各
々１５分間、１×ＳＣＣ、０．０１％ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）中、４
２℃で行った。最後の洗浄は１００ｍｌの１×ＳＣＣ（０．１５Ｍ ＮａＣｌ、
０．０１５Ｍ クエン酸ナトリウム、ｐＨ７．２）（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｇｅｎ
ｅｔｉｃｓ）、０．０１％ＳＤＳ緩衝液（Ｓｉｇｍａ）中で、４２℃で１５分間
行った。最後のすすぎは１０ｍｌの１×ＳＣＣ緩衝液中で行った。次にアレイを
約１５−３０分間、風乾した。オートラジオグラフィーを、アレイをＢｉｏｍａ
ｘTMＭＳまたはＭＲｘ線フィルム（Ｅａｓｔｍａｎ Ｋｏｄａｋ，Ｒｏｃｈｅｓ
ｔｅｒ，ＮＹ，ＵＳＡ）に室温で約１／２時間から４時間の間、所望の画像強度
が得られるまで、接触させて配置することによって行った。現像したオートラジ
オグラフィーの写真を次に作製した。
【００７３】 ハイブリダイゼーションを、放射標識したプローブと膜＃１から製造したアレ
イとの間で、標準的な技術を用いて試みた。全てのプローブはアレイ上で適切な
標的物質とハイブリダイズし、ＤＮＡ標的物質が膜に付着し、そしてプロービン
グに利用できること、およびこのようなプロービングが特異的な不明瞭でないハ
イブリダイゼーション結果を与えることを証明した。
【００７４】 アレイを機能について以下のように試験した。標的物質＃１に対して相補的な
放射標識されたＤＮＡプローブを用いて、膜＃２から製造されたアレイをプロー
ブした。図１５を参照すると、結果のオートラジオグラフの写真を見ることがで
きる。観察され得るように、プローブと標的物質＃１を含むアレイの３つのゾー
ンとの間にハイブリダイゼーションが生じ、残りの１５ＤＮＡ標的物質を表す他
の４５ゾーンの交差ハイブリダイゼーションは最小限である。それゆえ、このア
レイはハイブリダイゼーション研究の機能ならびに特異性の両方を示す。
【００７５】 次に、膜＃３から製造されたアレイを、標的物質＃１および＃７に対して相補
的な放射標識ＤＮＡでプローブした。図１６を参照すると、結果のオートラジオ
グラフの写真を見ることができる。観察され得るように、プローブとアレイ上の
６つのゾーンとの間のハイブリダイゼーションが生じ、残りの１４ＤＮＡ標的物
質を表す他の４２ゾーンについての交差ハイブリダイゼーションは最小限である
。
【００７６】 本発明を特定の好適な実施態様を参照して相当詳細に論じてきたが、他の実施
態様も可能である。従って、添付の請求項の範囲は本明細書に含まれる好適な実
施態様の記載に限定されるべきものではない。
【００７７】 本発明の特徴、局面および利点は、以下の説明、添付の特許請求の範囲および
付随する図面に関して、より良く理解される。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、本発明に従う、標的物質を含む繊維のバンドルを用いた高密度アレイ
の製造を示す。
【図２】 図２は、本発明に従う、標的物質を含む繊維のバンドルを用いた高密度アレイ
の製造を示す。
【図３】 図３は、本発明に従う、標的物質を含む繊維のバンドルを用いた高密度アレイ
の製造を示す。
【図４】 図４は、本発明に従う、膜上に施された標的物質のラインを有する膜を含むバ
ンドルを用いた高密度アレイの製造を示す。
【図５】 図５は、本発明に従う、膜上に施された標的物質のラインを有する膜を含むバ
ンドルを用いた高密度アレイの製造を示す。
【図６】 図６は、本発明に従う、膜上に施された既知の標的物質のラインを有する複数
の膜を含むバンドルを用いた高密度アレイの製造を示す。
【図７】 図７は、本発明に従う、膜上に施された既知の標的物質のラインを有する複数
の膜を含むバンドルを用いた高密度アレイの製造を示す。
【図８】 図８は、本発明に従う、膜上に施された既知の標的物質のラインを有する複数
の膜を含むバンドルを用いた高密度アレイの製造を示す。
【図９】 図９は、本発明に従う、膜上に施された既知の標的物質のラインを有する巻き
回された膜を含むバンドルを用いた高密度アレイの製造を示す。
【図１０】 図１０は、本発明に従う、膜上に施された既知の標的物質のラインを有する巻
き回された膜を含むバンドルを用いた高密度アレイの製造を示す。
【図１１】 図１１は、本発明に従う、膜上に施された既知の標的物質のラインを有する巻
き回された膜を含むバンドルを用いた高密度アレイの製造を示す。
【図１２】 図１２は、本発明に従う、標的物質で充填された管を含むバンドルを用いた高
密度アレイの製造を示す。
【図１３】 図１３は、本発明に従う、標的物質で充填された管を含むバンドルを用いた高
密度アレイの製造を示す。
【図１４】 図１４は、本発明に従う、標的物質で充填された管を含むバンドルを用いた高
密度アレイの製造を示す。
【図１５】 図１５は、本発明に従って製造されたアレイ上で行われたハイブリダイゼーシ
ョン研究の結果を示すオートラジオグラフの写真である。
【図１６】 図１６は、本発明に従って製造された別のアレイ上で行われたハイブリダイゼ
ーション研究の結果を示すオートラジオグラフの写真である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｇ０１Ｎ 1/30 Ｇ０１Ｎ 33/566 33/53 Ｃ１２Ｎ 15/00 Ａ 33/566 Ｇ０１Ｎ 1/28 Ｒ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ， ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｋ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ， ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，Ｙ Ｕ，ＺＷ (72)発明者 ドーソン， エリオット ピー. アメリカ合衆国 アラバマ 37130， マ ーフィスボロ， ケンジントン ドライブ 1523 Ｆターム(参考） 4B024 AA01 AA11 CA01 CA09 CA11 DA02 DA05 HA11 HA19 4B029 AA07 BB01 BB11 BB13 FA15 4B063 QA01 QA13 QA17 QA18 QQ42 QR32 QR35 QR43 QR45 QR48 QR50 QR53 QR56 QR66 QR68 QR75 QR77 QR79 QR82 QR84 QS34 QS39 QX01 QX07

Claims (81)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 標的物質の高密度アレイを製造する方法であって、該方法は
    、標的ストランドのバンドルを切断する工程を包含し、ここで該標的ストランド
    は標的物質を含み、そしてここで該切断の結果、５０μｍを越える厚みの高密度
    アレイが得られる、方法。
  2. 【請求項２】 前記バンドルを安定化させる工程をさらに包含する、請求項
    １に記載の方法。
  3. 【請求項３】 追加物質を前記バンドルに取り込む工程をさらに包含する、
    請求項１に記載の方法。
  4. 【請求項４】 前記高密度アレイに問い合わせする工程をさらに包含する、
    請求項１に記載の方法。
  5. 【請求項５】 前記切断工程における前記標的物質の少なくとも１つが、亜
    鉛、硫黄、金、ポリヌクレオチド、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ペプチド、タンパク質、糖
    タンパク質、リポタンパク質、炭水化物、脂質、免疫グロブリン、ウイルス、染
    色体、ミトコンドリア、原核生物細胞、古細菌、真核生物細胞；金属合金、セラ
    ミック、ガラス、半導体、超伝導体、プラスチック、ポリマー材料、木材、繊維
    およびコンクリートからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
  6. 【請求項６】 前記切断工程におけるバンドルが、標的物質の鋳型ロッド、
    ガラスファイバー上に吸収された標的物質、絹糸上に吸収された標的物質、ポリ
    マー繊維に付着した標的物質、多孔質ロッドに包埋された標的物質、金属ワイヤ
    上にコーティングされた標的物質、ゼラチンのマトリクス内に含まれる標的物質
    、ガラススライド上に引かれた標的物質のライン、膜上に引かれた標的物質のラ
    イン、および管の内側に付着した標的物質からなる群から選択される標的ストラ
    ンドを含む、請求項１に記載の方法。
  7. 【請求項７】 前記切断が、ミクロトーム、レーザー、ノコギリ、熱線から
    なる群から選択される切断デバイスで行われる、請求項１に記載の方法。
  8. 【請求項８】 前記安定化工程が、バンドルを、エポキシ、ポリプロピレン
    およびポリスチレンからなる群から選択される物質中に包埋することによって行
    われる、請求項２に記載の方法。
  9. 【請求項９】 前記追加物質が、抗酸化剤、微生物インヒビター、非蛍光性
    対比染色剤、二次酵素および反射物質からなる群から選択される、請求項３に記
    載の方法。
  10. 【請求項１０】 前記問い合わせする工程が、目視検査、化学堆積、電気的
    プロービング、機械的センシング、磁気的センシング、および前記高密度アレイ
    上の標的物質とインターディジテイティッド電極との間の相互作用の結果のキャ
    パシタンスの変化の測定からなる群から選択される活動を含む、請求項４に記載
    の方法。
  11. 【請求項１１】 請求項１に従って製造される高密度アレイ。
  12. 【請求項１２】 前記標的物質が１つのデカルト軸上に存在する、請求項１
    １に記載の高密度アレイ。
  13. 【請求項１３】 前記標的物質が２つのデカルト軸上に存在する、請求項１
    １に記載の高密度アレイ。
  14. 【請求項１４】 前記標的物質が３つのデカルト軸上に存在する、請求項１
    １に記載の高密度アレイ。
  15. 【請求項１５】 遺伝子配列を確認する方法、遺伝子変異の存在を検出する
    方法、遺伝子産物の定性的または定量的な差示的発現を検出する方法、免疫応答
    を誘発するエピトープ配列をマッピングする方法、または薬剤の開発のための化
    合物を同定する方法であって、該方法が、請求項１１に記載の高密度アレイを提
    供する工程を包含する、方法。
  16. 【請求項１６】 複数の標的ストランドを含むバンドルを切断することによ
    って製造される標的物質の高密度アレイであって、ここで該複数の標的ストラン
    ドが標的物質を含み、そしてここで該アレイが５０μｍを越える厚みを有する、
    高密度アレイ。
  17. 【請求項１７】 少なくとも１つの前記標的物質が、亜鉛、硫黄、金、ポリ
    ヌクレオチド、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ペプチド、タンパク質、糖タンパク質、リポタ
    ンパク質、炭水化物、脂質、免疫グロブリン、ウイルス、染色体、ミトコンドリ
    ア、原核生物細胞、古細菌、真核生物細胞；金属合金、セラミック、ガラス、半
    導体、超伝導体、プラスチック、ポリマー材料、木材、繊維およびコンクリート
    からなる群から選択される、請求項１６に記載の高密度アレイ。
  18. 【請求項１８】 前記バンドルが、標的物質の鋳型ロッド、ガラスファイバ
    ー上に吸収された標的物質、絹糸上に吸収された標的物質、ポリマー繊維に付着
    した標的物質、多孔質ロッドに包埋された標的物質、金属ワイヤ上にコーティン
    グされた標的物質、ゼラチンのマトリクス内に含まれる標的物質、ガラススライ
    ド上に引かれた標的物質のライン、膜上に引かれた標的物質のライン、および管
    の内側に付着した標的物質からなる群から選択される標的ストランドを含む、請
    求項１６に記載の高密度アレイ。
  19. 【請求項１９】 エポキシ、ポリプロピレンおよびポリスチレンからなる群
    から選択される物質をさらに含む、請求項１６に記載の高密度アレイ。
  20. 【請求項２０】 抗酸化剤、微生物インヒビター、非蛍光性対比染色剤、二
    次酵素および反射物質からなる群から選択される物質をさらに含む、請求項１６
    に記載の高密度アレイ。
  21. 【請求項２１】 前記標的物質が１つのデカルト軸上に存在する、請求項１
    ６に記載の高密度アレイ。
  22. 【請求項２２】 前記標的物質が２つのデカルト軸上に存在する、請求項１
    ６に記載の高密度アレイ。
  23. 【請求項２３】 前記標的物質が３つのデカルト軸上に存在する、請求項１
    ６に記載の高密度アレイ。
  24. 【請求項２４】 遺伝子配列を確認する方法、遺伝子変異の存在を検出する
    方法、遺伝子産物の定性的または定量的な差示的発現を検出する方法、免疫応答
    を誘発するエピトープ配列をマッピングする方法、または薬剤の開発のための化
    合物を同定する方法であって、該方法が、請求項１６に記載の高密度アレイを提
    供する工程を包含する、方法。
  25. 【請求項２５】 標的物質の高密度アレイを製造する方法であって、該方法
    が、標的ストランドのバンドルを切断する工程を包含し、ここで該標的ストラン
    ドが標的物質を含み、ここで該切断の結果、３つのデカルト軸に存在する標的物
    質を有する高密度アレイが得られる、方法。
  26. 【請求項２６】 前記バンドルを安定化させる工程をさらに包含する、請求
    項２５に記載の方法。
  27. 【請求項２７】 追加物質を前記バンドルに取り込む工程をさらに包含する
    、請求項２５に記載の方法。
  28. 【請求項２８】 前記高密度アレイに問い合わせする工程をさらに包含する
    、請求項２５に記載の方法。
  29. 【請求項２９】 前記切断工程における前記標的物質の少なくとも１つが、
    亜鉛、硫黄、金、ポリヌクレオチド、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ペプチド、タンパク質、
    糖タンパク質、リポタンパク質、炭水化物、脂質、免疫グロブリン、ウイルス、
    染色体、ミトコンドリア、原核生物細胞、古細菌、真核生物細胞；金属合金、セ
    ラミック、ガラス、半導体、超伝導体、プラスチック、ポリマー材料、木材、繊
    維およびコンクリートからなる群から選択される、請求項２５に記載の方法。
  30. 【請求項３０】 前記切断工程におけるバンドルが、標的物質の鋳型ロッド
    、ガラスファイバー上に吸収された標的物質、絹糸上に吸収された標的物質、ポ
    リマー繊維に付着した標的物質、多孔質ロッドに包埋された標的物質、金属ワイ
    ヤ上にコーティングされた標的物質、ゼラチンのマトリクス内に含まれる標的物
    質、ガラススライド上に引かれた標的物質のライン、膜上に引かれた標的物質の
    ライン、および管の内側に付着した標的物質からなる群から選択される標的スト
    ランドを含む、請求項２５に記載の方法。
  31. 【請求項３１】 前記切断が、ミクロトーム、レーザー、ノコギリ、熱線か
    らなる群から選択される切断デバイスで行われる、請求項２５に記載の方法。
  32. 【請求項３２】 前記切断が、得られる高密度アレイが約０．１μｍから約
    １．０ｍｍの厚みを有するように行われる、請求項２５に記載の方法。
  33. 【請求項３３】 前記切断が、得られる高密度アレイが５０μｍを越える厚
    みを有するように行われる、請求項２５に記載の方法。
  34. 【請求項３４】 前記安定化工程が、バンドルを、エポキシ、ポリプロピレ
    ンおよびポリスチレンからなる群から選択される物質中に包埋することによって
    行われる、請求項２６に記載の方法。
  35. 【請求項３５】 前記追加物質が、抗酸化剤、微生物インヒビター、非蛍光
    性対比染色剤、二次酵素および反射物質からなる群から選択される、請求項２７
    に記載の方法。
  36. 【請求項３６】 前記問い合わせする工程が、目視検査、化学堆積、電気的
    プロービング、機械的センシング、磁気的センシング、および前記高密度アレイ
    上の標的物質とインターディジテイティッド電極との間の相互作用の結果のキャ
    パシタンスの変化の測定からなる群から選択される活動を含む、請求項２８に記
    載の方法。
  37. 【請求項３７】 請求項２５に従って製造される高密度アレイ。
  38. 【請求項３８】 遺伝子配列を確認する方法、遺伝子変異の存在を検出する
    方法、遺伝子産物の定性的または定量的な差示的発現を検出する方法、免疫応答
    を誘発するエピトープ配列をマッピングする方法、または薬剤の開発のための化
    合物を同定する方法であって、該方法が、請求項３７に記載の高密度アレイを提
    供する工程を包含する、方法。
  39. 【請求項３９】 複数の標的ストランドを含むバンドルを切断することによ
    って製造される、３つのデカルト軸に存在する標的物質の高密度アレイであって
    、ここで該複数の標的ストランドが標的物質を含む、高密度アレイ。
  40. 【請求項４０】 少なくとも１つの前記標的物質が、亜鉛、硫黄、金、ポリ
    ヌクレオチド、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ペプチド、タンパク質、糖タンパク質、リポタ
    ンパク質、炭水化物、脂質、免疫グロブリン、ウイルス、染色体、ミトコンドリ
    ア、原核生物細胞、古細菌、真核生物細胞；金属合金、セラミック、ガラス、半
    導体、超伝導体、プラスチック、ポリマー材料、木材、繊維およびコンクリート
    からなる群から選択される、請求項３９に記載の高密度アレイ。
  41. 【請求項４１】 前記バンドルが、標的物質の鋳型ロッド、ガラスファイバ
    ー上に吸収された標的物質、絹糸上に吸収された標的物質、ポリマー繊維に付着
    した標的物質、多孔質ロッドに包埋された標的物質、金属ワイヤ上にコーティン
    グされた標的物質、ゼラチンのマトリクス内に含まれる標的物質、ガラススライ
    ド上に引かれた標的物質のライン、膜上に引かれた標的物質のライン、および管
    の内側に付着した標的物質からなる群から選択される標的ストランドを含む、請
    求項３９に記載の高密度アレイ。
  42. 【請求項４２】 エポキシ、ポリプロピレンおよびポリスチレンからなる群
    から選択される物質をさらに含む、請求項３９に記載の高密度アレイ。
  43. 【請求項４３】 抗酸化剤、微生物インヒビター、非蛍光性対比染色剤、二
    次酵素および反射物質からなる群から選択される物質をさらに含む、請求項３９
    に記載の高密度アレイ。
  44. 【請求項４４】 前記標的物質が２つのデカルト軸に存在する、請求項３９
    に記載の高密度アレイ。
  45. 【請求項４５】 約０．１μｍから約１．０ｍｍの厚みを有する、請求項３
    ９に記載の高密度アレイ。
  46. 【請求項４６】 ５０μｍを越える厚みを有する、請求項３９に記載の高密
    度アレイ。
  47. 【請求項４７】 遺伝子配列を確認する方法、遺伝子変異の存在を検出する
    方法、遺伝子産物の定性的または定量的な差示的発現を検出する方法、免疫応答
    を誘発するエピトープ配列をマッピングする方法、または薬剤の開発のための化
    合物を同定する方法であって、該方法が、請求項３９に記載の高密度アレイを提
    供する工程を包含する、方法。
  48. 【請求項４８】 標的物質の高密度アレイを製造する方法であって、該方法
    が、標的ストランドのバンドルを切断する工程を包含し； ここで該標的ストランドが該標的物質を含み； ここで該バンドル内の各標的物質の位置がデータベースに示され；そして ここで該切断の結果、高密度アレイが得られる、方法。
  49. 【請求項４９】 前記バンドルを安定化させる工程をさらに包含する、請求
    項４８に記載の方法。
  50. 【請求項５０】 追加物質を前記バンドルに取り込む工程をさらに包含する
    、請求項４８に記載の方法。
  51. 【請求項５１】 前記高密度アレイに問い合わせする工程をさらに包含する
    、請求項４８に記載の方法。
  52. 【請求項５２】 前記切断工程における前記標的物質の少なくとも１つが、
    亜鉛、硫黄、金、ポリヌクレオチド、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ペプチド、タンパク質、
    糖タンパク質、リポタンパク質、炭水化物、脂質、免疫グロブリン、ウイルス、
    染色体、ミトコンドリア、原核生物細胞、古細菌、真核生物細胞；金属合金、セ
    ラミック、ガラス、半導体、超伝導体、プラスチック、ポリマー材料、木材、繊
    維およびコンクリートからなる群から選択される、請求項４８に記載の方法。
  53. 【請求項５３】 前記切断工程におけるバンドルが、標的物質の鋳型ロッド
    、ガラスファイバー上に吸収された標的物質、絹糸上に吸収された標的物質、ポ
    リマー繊維に付着した標的物質、多孔質ロッドに包埋された標的物質、金属ワイ
    ヤ上にコーティングされた標的物質、ゼラチンのマトリクス内に含まれる標的物
    質、ガラススライド上に引かれた標的物質のライン、膜上に引かれた標的物質の
    ライン、および管の内側に付着した標的物質からなる群から選択される標的スト
    ランドを含む、請求項４８に記載の方法。
  54. 【請求項５４】 前記切断が、ミクロトーム、レーザー、ノコギリ、熱線か
    らなる群から選択される切断デバイスで行われる、請求項４８に記載の方法。
  55. 【請求項５５】 前記切断が、得られる高密度アレイが約０．１μｍから約
    １．０ｍｍの厚みを有するように行われる、請求項４８に記載の方法。
  56. 【請求項５６】 前記切断が、得られる高密度アレイが５０μｍを越える厚
    みを有するように行われる、請求項４８に記載の方法。
  57. 【請求項５７】 前記安定化工程が、バンドルを、エポキシ、ポリプロピレ
    ンおよびポリスチレンからなる群から選択される物質中に包埋することによって
    行われる、請求項４９に記載の方法。
  58. 【請求項５８】 前記追加物質が、抗酸化剤、微生物インヒビター、非蛍光
    性対比染色剤、二次酵素および反射物質からなる群から選択される、請求項５０
    に記載の方法。
  59. 【請求項５９】 前記問い合わせする工程が、目視検査、化学堆積、電気的
    プロービング、機械的センシング、磁気的センシング、および前記高密度アレイ
    上の標的物質とインターディジテイティッド電極との間の相互作用の結果のキャ
    パシタンスの変化の測定からなる群から選択される活動を含む、請求項５１に記
    載の方法。
  60. 【請求項６０】 請求項４８に従って製造される高密度アレイ。
  61. 【請求項６１】 前記標的物質が１つのデカルト軸に存在する、請求項６０
    に記載の高密度アレイ。
  62. 【請求項６２】 前記標的物質が２つのデカルト軸に存在する、請求項６０
    に記載の高密度アレイ。
  63. 【請求項６３】 前記標的物質が３つのデカルト軸に存在する、請求項６０
    に記載の高密度アレイ。
  64. 【請求項６４】 複数の標的ストランドを含むバンドルを切断することによ
    って製造される、標的物質の高密度アレイであって、ここで該複数の標的ストラ
    ンドが標的物質を含み、そしてここで該バンドル内の各標的物質の位置がデータ
    ベースに示される、高密度アレイ。
  65. 【請求項６５】 少なくとも１つの前記標的物質が、亜鉛、硫黄、金、ポリ
    ヌクレオチド、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ペプチド、タンパク質、糖タンパク質、リポタ
    ンパク質、炭水化物、脂質、免疫グロブリン、ウイルス、染色体、ミトコンドリ
    ア、原核生物細胞、古細菌、真核生物細胞；金属合金、セラミック、ガラス、半
    導体、超伝導体、プラスチック、ポリマー材料、木材、繊維およびコンクリート
    からなる群から選択される、請求項６４に記載の高密度アレイ。
  66. 【請求項６６】 前記バンドルが、標的物質の鋳型ロッド、ガラスファイバ
    ー上に吸収された標的物質、絹糸上に吸収された標的物質、ポリマー繊維に付着
    した標的物質、多孔質ロッドに包埋された標的物質、金属ワイヤ上にコーティン
    グされた標的物質、ゼラチンのマトリクス内に含まれる標的物質、ガラススライ
    ド上に引かれた標的物質のライン、膜上に引かれた標的物質のライン、および管
    の内側に付着した標的物質からなる群から選択される標的ストランドを含む、請
    求項６４に記載の高密度アレイ。
  67. 【請求項６７】 エポキシ、ポリプロピレンおよびポリスチレンからなる群
    から選択される物質をさらに含む、請求項６４に記載の高密度アレイ。
  68. 【請求項６８】 抗酸化剤、微生物インヒビター、非蛍光性対比染色剤、二
    次酵素および反射物質からなる群から選択される物質をさらに含む、請求項６４
    に記載の高密度アレイ。
  69. 【請求項６９】 前記標的物質が１つのデカルト軸に存在する、請求項６４
    に記載の高密度アレイ。
  70. 【請求項７０】 前記標的物質が２つのデカルト軸に存在する、請求項６４
    に記載の高密度アレイ。
  71. 【請求項７１】 前記標的物質が３つのデカルト軸に存在する、請求項６４
    に記載の高密度アレイ。
  72. 【請求項７２】 約０．１μｍから約１．０ｍｍの厚みを有する、請求項６
    ４に記載の高密度アレイ。
  73. 【請求項７３】 ５０μｍを越える厚みを有する、請求項６４に記載の高密
    度アレイ。
  74. 【請求項７４】 遺伝子配列を確認する方法、遺伝子変異の存在を検出する
    方法、遺伝子産物の定性的または定量的な差示的発現を検出する方法、免疫応答
    を誘発するエピトープ配列をマッピングする方法、または薬剤の開発のための化
    合物を同定する方法であって、該方法が、請求項６０に記載の高密度アレイを提
    供する工程を包含する、方法。
  75. 【請求項７５】 遺伝子配列を確認する方法、遺伝子変異の存在を検出する
    方法、遺伝子産物の定性的または定量的な差示的発現を検出する方法、免疫応答
    を誘発するエピトープ配列をマッピングする方法、または薬剤の開発のための化
    合物を同定する方法であって、該方法が、請求項６４に記載の高密度アレイを提
    供する工程を包含する、方法。
  76. 【請求項７６】 高密度アレイを製造する方法であって、該方法が、標的物
    質のラインを含浸した膜を巻いてバンドルを製造する工程を包含する、方法。
  77. 【請求項７７】 前記バンドルを切断して複数の高密度アレイを製造する工
    程をさらに包含する、請求項７６に記載の方法。
  78. 【請求項７８】 遺伝子配列を確認する方法、遺伝子変異の存在を検出する
    方法、遺伝子産物の定性的または定量的な差示的発現を検出する方法、免疫応答
    を誘発するエピトープ配列をマッピングする方法、または薬剤の開発のための化
    合物を同定する方法であって、該方法が、請求項７６に記載の高密度アレイを提
    供する工程を包含する、方法。
  79. 【請求項７９】 高密度アレイを製造する方法であって、該方法が、標的物
    質のラインを含浸した複数の膜を積み重ねてバンドルを製造する工程を包含する
    、方法。
  80. 【請求項８０】 前記バンドルを切断して複数の高密度アレイを製造する工
    程をさらに包含する、請求項７９に記載の方法。
  81. 【請求項８１】 遺伝子配列を確認する方法、遺伝子変異の存在を検出する
    方法、遺伝子産物の定性的または定量的な差示的発現を検出する方法、免疫応答
    を誘発するエピトープ配列をマッピングする方法、または薬剤の開発のための化
    合物を同定する方法であって、該方法が、請求項７９に記載の高密度アレイを提
    供する工程を包含する、方法。
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