TW202304890A - Klk5雙環雜芳香族抑制劑 - Google Patents

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普瑞凡 L 科頓
亞拉格達 S 巴布
張維河
呂鵬程
克里斯南 瑞曼
黨昭
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美商百歐克斯製藥公司
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Abstract

本發明揭示式(I)-(IV)之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其為血管舒緩素相關肽酶5 (KLK5)抑制劑。亦提供包含此類化合物之醫藥組合物，及在治療或預防特徵在於異常KLK5活性之諸如內瑟頓氏症候群(Netherton Syndrome)之疾病或病狀中使用該等化合物及該等組合物的方法。
Figure 111114038-A0101-11-0001-1
；
Figure 111114038-A0101-11-0001-2
及
Figure 111114038-A0101-11-0001-3
；

Description

KLK5雙環雜芳香族抑制劑
組織血管舒緩素(KLK)為15種胰蛋白酶樣及胰凝乳蛋白酶樣絲胺酸蛋白酶之家族。KLK作為酶原分泌，需要經由特異性胺基端蛋白分解移除末端肽部分以用於活化。一些KLK依賴於藉由其他KLK或其他蛋白酶活化，而一些KLK，諸如KLK5，能夠自活化。因此，KLK在體內經由蛋白分解級聯而起作用。KLK在各種各樣的組織中廣泛表現，該等組織包括腎臟、腦、及呼吸道、胃腸、表皮及生殖道。KLK一般以細胞特異性方式調節多種基本生理功能，包括調變免疫性及癌症發生。
除其他作用以外，KLK在表皮中起重要作用，諸如維持皮膚障壁之完整性及預防皮膚拖落(脫皮)及發炎。除KLK5、KLK7及KLK14以外，皮膚中表現5種額外KLK。KLK5被視為最重要的KLK家族成員，且負責起始KLK活化級聯。KLK5亢進引起黏附複合物之使表皮之最後一層活層(living layer)附著於角質層之組分降解，導致此等結構裂解及角質層過早脫落。KLK5亢進亦活化蛋白酶活化受體-2 (PAR-2)，導致產生促炎性細胞介素，該等細胞介素導致生成促炎性環境、蘭格漢氏細胞(Langerhans cell)活化及促過敏性Th2細胞之誘導。
儘管KLK在正常生理學中起重要作用，但KLK表現及/或活性失調可能會損害健康細胞及組織。KLK (包括KLK5)之不當活化涉及多種人類疾病及病狀(Paliouras, M, Biol Chem, 2006,第387卷,第643-652頁)。因此，存在開發另外的KLK抑制劑之需求，該等KLK抑制劑在治療許多病症中具有治療潛力。
在某些態樣中，本發明提供具有式(I)之結構之化合物及其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image014
； 其中： 環
Figure 02_image016
為伸芳基或伸雜芳基； 環
Figure 02_image018
為伸芳基或伸雜芳基； 環
Figure 02_image020
與環
Figure 02_image022
在兩個且僅兩個相鄰位置處稠和； 環
Figure 02_image024
為芳基或雜芳基； 環
Figure 02_image026
為芳基或雜芳基； J表示-CH 2-、-NH-、-CH 2CH 2-、-C(O)-、-C≡C-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO 2-、-N(烷基)-、-CH(烷基)-、-CH(芳基)-、-C(烷基) 2-、-CH(環烷基)-或
Figure 02_image028
； K表示鍵、-O-、-NH-、-C(O)-、-CH 2-、-S-、-S(O)-、-SO 2-、-N(烷基)-、-CH(烷基)-或-CH(環烷基)-； 其中J及K中之至少一者為鍵、-C(O)-、-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH(烷基)-或-CH(芳基)-； L D表示-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CF 2-、-CH(F)-、-CD 2-、-CH(D)-、-CH(OH)-、-CH(烷基)-、-CH(環烷基)-、-CHNH 2-、-CH(NH(烷基))-、-CH(NH(環烷基))-或鍵； R A在每次出現時獨立地表示H、鹵基、羥基、氰基、胺基、烷基、視情況經取代之烷氧基、羥基烷基、視情況經取代之芳氧基、(芳氧基)烷基、(環烷基)烷氧基、(雜環烷基)烷氧基、視情況經取代之(雜芳基)烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、(羥基)鹵烷基、烷氧基烷基、視情況經取代之胺基烷基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳基烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之(環烷基)烷基、視情況經取代之(環烷基)烯基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之(雜環烷基)烷基、-C(O)OH、-C(O)NH 2-、-C(O)N(烷基) 2-、-CH 2C(O)OH、-NO 2、-CH 2NH(視情況經取代之烷基)、-CH 2NH(Boc)、-CH 2N(Boc)(視情況經取代之烷基)、-CH 2NH((環烷基)烷基)、-CH 2N(烷基)(環烷基)、-CH 2N(烷基)((環烷基)烷基)、-NH(視情況經取代之烷基)、-NH(環烷基)、-NH((環烷基)烷基)、-NH((雜環烷基)烷基)、-N(烷基) 2、-N(烷基)((環烷基)烷基)、-N(烷基)((雜環烷基)烷基)、-NH(雜芳基烷基)、-CH 2O(視情況經取代之芳基)、-C(O)O(烷基)、-C(O)NH(視情況經取代之烷基)、-C(O)NH((環烷基)烷基)、-NHC(O)O(烷基)或-CH 2N(烷基) 2； R B在每次出現時獨立地表示H、側氧基、-C(O)O(烷基)、鹵素、氰基、胺基、-C(O)OH、-CH 2C(O)OH、-C(O)NH 2、-C(O)NH(環烷基)、-C(O)NH(烷基)、-C(O)NH(芳基)、-C(O)NH(雜芳基)、-C(O)(烷基)、-S(O) 2烷基、烷胺基烷基、烷胺基環烷基、烷氧基烷基、羥基烷基、鹵烷基、(羥基)鹵烷基或甲苯磺醯基，或為視情況經取代之烷基、芳基、雜芳基、環烷基、螺環烷基、鹵環烷基、(環烷基)烷基、雜環烷基、螺雜環烷基或(雜環烷基)烷基；或兩個孿位出現之R B與其所連接之原子一起形成視情況經取代之螺環烷基或螺雜環烷基； R C在每次出現時獨立地表示H、鹵基、-OH、氰基或胺基，或為視情況經取代之烷氧基、鹵烷氧基、烷基、環烷基、雜環烷基或(雜芳基)烷氧基； R x為H或OH； R D在每次出現時獨立地表示H、鹵基、羥基、氰基、-NH 2、-NH(Ac)、-NH(烷基)、-N(烷基) 2、-NH(CO)(烷基)、-CH 2NH 2、-CH 2NHC(O)(烷基)、-C(O)NH 2、-C(O)OH或-NHC(O)O(烷基)，或為視情況經取代之烷基、烷氧基、環烷基、(環烷基)烷基、羥基烷基、胺基烷基、鹵烷氧基或鹵烷基； R 1表示H或視情況經取代之烷基；及 m、n、p及q各自獨立地為0、1或2。
在某些態樣中，本發明提供具有式(II)之結構之化合物及其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image030
； 其中： 環
Figure 02_image032
為伸芳基或伸雜芳基； 環
Figure 02_image034
為伸芳基或伸雜芳基； 環
Figure 02_image036
與環
Figure 02_image038
在兩個且僅兩個相鄰位置處稠和； 環
Figure 02_image040
為雙環系統，其中與環
Figure 02_image042
連接之環為芳基或雜芳基； 環
Figure 02_image044
為芳基或雜芳基； J表示-CH 2-、-NH-、-CH 2CH 2-、-C(O)-、-C≡C-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO 2-、-N(烷基)-、-CH(烷基)-、-CH(芳基)-、-C(烷基) 2-、-CH(環烷基)-或
Figure 02_image046
； K表示鍵、-O-、-NH-、-C(O)-、-CH 2-、-S-、-S(O)-、-SO 2-、-N(烷基)-、-CH(烷基)-或-CH(環烷基)-； 其中J及K中之至少一者為鍵、-C(O)-、-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH(烷基)-或-CH(芳基)-； L D表示-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CF 2-、-CH(F)-、-CD 2-、-CH(D)-、-CH(OH)-、-CH(烷基)-、-CH(環烷基)-、-CHNH 2-、-CH(NH(烷基))-、-CH(NH(環烷基))-或鍵； R A在每次出現時獨立地表示H、鹵基、羥基、氰基、胺基、烷基、視情況經取代之烷氧基、羥基烷基、視情況經取代之芳氧基、(芳氧基)烷基、(環烷基)烷氧基、(雜環烷基)烷氧基、視情況經取代之(雜芳基)烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、(羥基)鹵烷基、烷氧基烷基、視情況經取代之胺基烷基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳基烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之(環烷基)烷基、視情況經取代之(環烷基)烯基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之(雜環烷基)烷基、-C(O)OH、-C(O)NH 2-、-C(O)N(烷基) 2-、-CH 2C(O)OH、-NO 2、-CH 2NH(視情況經取代之烷基)、-CH 2NH(Boc)、-CH 2N(Boc)(視情況經取代之烷基)、-CH 2NH((環烷基)烷基)、-CH 2N(烷基)(環烷基)、-CH 2N(烷基)((環烷基)烷基)、-NH(視情況經取代之烷基)、-NH(環烷基)、-NH((環烷基)烷基)、-NH((雜環烷基)烷基)、-N(烷基) 2、-N(烷基)((環烷基)烷基)、-N(烷基)((雜環烷基)烷基)、-NH(雜芳基烷基)、-CH 2O(視情況經取代之芳基)、-C(O)O(烷基)、-C(O)NH(視情況經取代之烷基)、-C(O)NH((環烷基)烷基)、-NHC(O)O(烷基)或-CH 2N(烷基) 2； R B在每次出現時獨立地表示H、側氧基、-C(O)O(烷基)、鹵素、氰基、胺基、-C(O)OH、-CH 2C(O)OH、-C(O)NH 2、-C(O)NH(環烷基)、-C(O)NH(烷基)、-C(O)NH(芳基)、-C(O)NH(雜芳基)、-C(O)(烷基)、-S(O) 2烷基、烷胺基烷基、烷胺基環烷基、烷氧基烷基、羥基烷基、鹵烷基、(羥基)鹵烷基或甲苯磺醯基，或為視情況經取代之烷基、芳基、雜芳基、環烷基、螺環烷基、鹵環烷基、(環烷基)烷基、雜環烷基、螺雜環烷基或(雜環烷基)烷基；或兩個孿位出現之R B與其所連接之原子一起形成視情況經取代之螺環烷基或螺雜環烷基； R C在每次出現時獨立地表示H、鹵基、-OH、氰基或胺基，或為視情況經取代之烷氧基、鹵烷氧基、烷基、環烷基、雜環烷基或(雜芳基)烷氧基； R D在每次出現時獨立地表示H、鹵基、羥基、氰基、-NH 2、-NH(Ac)、-NH(烷基)、-N(烷基) 2、-NH(CO)(烷基)、-CH 2NH 2、-CH 2NHC(O)(烷基)、-C(O)NH 2、-C(O)OH或-NHC(O)O(烷基)，或為視情況經取代之烷基、烷氧基、環烷基、(環烷基)烷基、羥基烷基、胺基烷基、鹵烷氧基或鹵烷基； R 1表示H或視情況經取代之烷基；及 m、n、p及q各自獨立地為0、1或2。
在某些態樣中，本發明提供具有式(III)之結構之化合物及其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image048
； 其中： 環
Figure 02_image050
為伸芳基或伸雜芳基； 環
Figure 02_image052
為伸環烷基、伸雜環烷基、伸環烯基或伸雜環烯基； 環
Figure 02_image054
與環
Figure 02_image056
在兩個且僅兩個相鄰位置處稠和； 環
Figure 02_image058
為雙環系統，其中與環
Figure 02_image060
連接之環為芳基或雜芳基； 環
Figure 02_image062
為芳基或雜芳基； J表示-CH 2-、-NH-、-CH 2CH 2-、-C(O)-、-C≡C-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO 2-、-N(烷基)-、-CH(烷基)-、-CH(芳基)-、-C(烷基) 2-、-CH(環烷基)-或
Figure 02_image064
； K表示鍵、-O-、-NH-、-C(O)-、-CH 2-、-S-、-S(O)-、-SO 2-、-N(烷基)-、-CH(烷基)-或-CH(環烷基)-； 其中J及K中之至少一者為鍵、-C(O)-、-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH(烷基)-或-CH(芳基)-； L D表示-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CF 2-、-CH(F)-、-CD 2-、-CH(D)-、-CH(OH)-、-CH(烷基)-、-CH(環烷基)-、-CHNH 2-、-CH(NH(烷基))-、-CH(NH(環烷基))-或鍵； R A在每次出現時獨立地表示H、鹵基、羥基、氰基、胺基、烷基、視情況經取代之烷氧基、羥基烷基、視情況經取代之芳氧基、(芳氧基)烷基、(環烷基)烷氧基、(雜環烷基)烷氧基、視情況經取代之(雜芳基)烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、(羥基)鹵烷基、烷氧基烷基、視情況經取代之胺基烷基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳基烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之(環烷基)烷基、視情況經取代之(環烷基)烯基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之(雜環烷基)烷基、-C(O)OH、-C(O)NH 2-、-C(O)N(烷基) 2-、-CH 2C(O)OH、-NO 2、-CH 2NH(視情況經取代之烷基)、-CH 2NH(Boc)、-CH 2N(Boc)(視情況經取代之烷基)、-CH 2NH((環烷基)烷基)、-CH 2N(烷基)(環烷基)、-CH 2N(烷基)((環烷基)烷基)、-NH(視情況經取代之烷基)、-NH(環烷基)、-NH((環烷基)烷基)、-NH((雜環烷基)烷基)、-N(烷基) 2、-N(烷基)((環烷基)烷基)、-N(烷基)((雜環烷基)烷基)、-NH(雜芳基烷基)、-CH 2O(視情況經取代之芳基)、-C(O)O(烷基)、-C(O)NH(視情況經取代之烷基)、-C(O)NH((環烷基)烷基)、-NHC(O)O(烷基)或-CH 2N(烷基) 2； R B在每次出現時獨立地表示H、側氧基、-C(O)O(烷基)、鹵素、氰基、胺基、-C(O)OH、-CH 2C(O)OH、-C(O)NH 2、-C(O)NH(環烷基)、-C(O)NH(烷基)、-C(O)NH(芳基)、-C(O)NH(雜芳基)、-C(O)(烷基)、-S(O) 2烷基、烷胺基烷基、烷胺基環烷基、烷氧基烷基、羥基烷基、鹵烷基、(羥基)鹵烷基或甲苯磺醯基，或為視情況經取代之烷基、芳基、雜芳基、環烷基、螺環烷基、鹵環烷基、(環烷基)烷基、雜環烷基、螺雜環烷基或(雜環烷基)烷基；或兩個相鄰出現之R B與中間原子一起形成芳香族環；或兩個孿位出現之R B與其所連接之原子一起形成視情況經取代之螺環烷基或螺雜環烷基； R C在每次出現時獨立地表示H、鹵基、-OH、氰基或胺基，或為視情況經取代之烷氧基、鹵烷氧基、烷基、環烷基、雜環烷基或(雜芳基)烷氧基； R D在每次出現時獨立地表示H、鹵基、羥基、氰基、-NH 2、-NH(Ac)、-NH(烷基)、-N(烷基) 2、-NH(CO)(烷基)、-CH 2NH 2、-CH 2NHC(O)(烷基)、-C(O)NH 2、-C(O)OH或-NHC(O)O(烷基)，或為視情況經取代之烷基、烷氧基、環烷基、(環烷基)烷基、羥基烷基、胺基烷基、鹵烷氧基或鹵烷基； R 1表示H或視情況經取代之烷基；及 m、n、p及q各自獨立地為0、1或2。
在某些態樣中，本發明提供具有式(IV)之結構之化合物及其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image066
； 其中： 環
Figure 02_image068
為伸芳基或伸雜芳基； 環
Figure 02_image070
為伸芳基或伸雜芳基； 環
Figure 02_image072
與環
Figure 02_image074
在兩個且僅兩個相鄰位置處稠和； 環
Figure 02_image076
係選自由以下組成之群：
Figure 02_image078
Figure 02_image080
Figure 02_image082
； 環
Figure 02_image084
為芳基或雜芳基； J表示-CH 2-、-NH-、-CH 2CH 2-、-C(O)-、-C≡C-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO 2-、-N(烷基)-、-CH(烷基)-、-CH(芳基)-、-C(烷基) 2-、-CH(環烷基)-或
Figure 02_image086
； K表示鍵、-O-、-NH-、-C(O)-、-CH 2-、-S-、-S(O)-、-SO 2-、-N(烷基)-、-CH(烷基)-或-CH(環烷基)-； 其中J及K中之至少一者為鍵、-C(O)-、-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH(烷基)-或-CH(芳基)-； L D表示-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CF 2-、-CH(F)-、-CD 2-、-CH(D)-、-CH(OH)-、-CH(烷基)-、-CH(環烷基)-、-CHNH 2-、-CH(NH(烷基))-、-CH(NH(環烷基))-或鍵； R A在每次出現時獨立地表示H、鹵基、羥基、氰基、胺基、烷基、視情況經取代之烷氧基、羥基烷基、視情況經取代之芳氧基、(芳氧基)烷基、(環烷基)烷氧基、(雜環烷基)烷氧基、視情況經取代之(雜芳基)烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、(羥基)鹵烷基、烷氧基烷基、視情況經取代之胺基烷基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳基烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之(環烷基)烷基、視情況經取代之(環烷基)烯基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之(雜環烷基)烷基、-C(O)OH、-C(O)NH 2-、-C(O)N(烷基) 2-、-CH 2C(O)OH、-NO 2、-CH 2NH(視情況經取代之烷基)、-CH 2NH(Boc)、-CH 2N(Boc)(視情況經取代之烷基)、-CH 2NH((環烷基)烷基)、-CH 2N(烷基)(環烷基)、-CH 2N(烷基)((環烷基)烷基)、-NH(視情況經取代之烷基)、-NH(環烷基)、-NH((環烷基)烷基)、-NH((雜環烷基)烷基)、-N(烷基) 2、-N(烷基)((環烷基)烷基)、-N(烷基)((雜環烷基)烷基)、-NH(雜芳基烷基)、-CH 2O(視情況經取代之芳基)、-C(O)O(烷基)、-C(O)NH(視情況經取代之烷基)、-C(O)NH((環烷基)烷基)、-NHC(O)O(烷基)或-CH 2N(烷基) 2； R B在每次出現時獨立地表示H、側氧基、-C(O)O(烷基)、鹵素、氰基、胺基、-C(O)OH、-CH 2C(O)OH、-C(O)NH 2、-C(O)NH(環烷基)、-C(O)NH(烷基)、-C(O)NH(芳基)、-C(O)NH(雜芳基)、-C(O)(烷基)、-S(O) 2烷基、烷胺基烷基、烷胺基環烷基、烷氧基烷基、羥基烷基、鹵烷基、(羥基)鹵烷基或甲苯磺醯基，或為視情況經取代之烷基、芳基、雜芳基、環烷基、螺環烷基、鹵環烷基、(環烷基)烷基、雜環烷基、螺雜環烷基或(雜環烷基)烷基；或兩個孿位出現之R B與其所連接之原子一起形成視情況經取代之螺環烷基或螺雜環烷基； R D在每次出現時獨立地表示H、鹵基、羥基、氰基、-NH 2、-NH(Ac)、-NH(烷基)、-N(烷基) 2、-NH(CO)(烷基)、-CH 2NH 2、-CH 2NHC(O)(烷基)、-C(O)NH 2、-C(O)OH或-NHC(O)O(烷基)，或為視情況經取代之烷基、烷氧基、環烷基、(環烷基)烷基、羥基烷基、胺基烷基、鹵烷氧基或鹵烷基； R 1表示H或視情況經取代之烷基；及 m、p及q各自獨立地為0、1或2。
在某些態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及醫藥學上可接受之載劑。
在某些態樣中，本發明提供治療特徵在於異常血管舒緩素活性，諸如異常血管舒緩素相關肽酶5 (KLK5)活性之疾病或病狀之方法。
相關申請案
本申請案主張2021年4月14日提交之美國臨時專利申請案第63/174,860號之優先權。
血管舒緩素相關肽酶5 (KLK5)抑制劑適用於適合用於治療或預防特徵在於異常血管舒緩素活性(例如異常KLK5活性)之疾病或病狀的治療方法及組合物中。本文提供式(I)-(IV)之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其適用於治療或預防特徵在於異常血管舒緩素活性(例如異常KLK5活性)之疾病或病狀。此類疾病或病狀包括但不限於皮膚病，諸如但不限於內瑟頓氏症候群(Netherton Syndrome)。
定義冠詞「一(a/an)」在本文中用於指該冠詞之一個或超過一個(亦即，至少一個)語法對象。藉助於實例，「一元素」意謂一種元素或超過一種元素。
術語「雜原子」為此項技術中公認的且係指具有除碳或氫以外之任何元素的原子。說明性雜原子包含硼、氮、氧、磷、硫及硒，及可替代地氧、氮或硫。
如本文所用，術語「烷基」為技術術語且係指飽和脂族基團，包括直鏈烷基、分支鏈烷基、環烷基、經烷基取代之環烷基及(環烷基)烷基。在某些實施例中，直鏈或分支鏈烷基在其主鏈中具有約30個或更少的碳原子(例如，對於直鏈，C 1-C 30，對於分支鏈，C 3-C 30)，及可替代地，約20個或更少，或10個或更少。在某些實施例中，術語「烷基」係指C 1-C 10烷基。在某些實施例中，術語「烷基」係指C 1-C 6烷基，例如C 1-C 6直鏈烷基。在某些實施例中，術語「烷基」係指C 3-C 12分支鏈烷基。在某些實施例中，術語「烷基」係指C 3-C 8分支鏈烷基。烷基之代表性實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、異丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、新戊基及正己基。
術語「環烷基」意謂各自具有3至12個碳原子的單環或雙環飽和碳環。某些環烷基在其環結構中具有5-12個碳原子，且在環結構中可具有6-10個碳。較佳地，環烷基為(C 3-C 7)環烷基，其表示具有3至7個碳原子的單環飽和碳環。單環環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基及環辛基。雙環環烷基環系統包括橋聯單環及稠合雙環。橋聯單環含有單環環烷基環，其中單環之兩個不相鄰碳原子係藉由一至三個額外碳原子之間的伸烷基橋(亦即，呈-(CH 2) w-形式之橋聯基團，其中 w為1、2或3)連接。雙環系統之代表性實例包括但不限於雙環[3.1.1]庚烷、雙環[2.2.1]庚烷、雙環[2.2.2]辛烷、雙環[3.2.2]壬烷、雙環[3.3.1]壬烷及雙環[4.2.1]壬烷。稠合雙環環烷基環系統含有與苯基、單環環烷基、單環環烯基、單環雜環基、單環雜環烯基或單環雜芳基稠合之單環環烷基環。橋聯或稠合雙環環烷基經由單環環烷基環內所含之任何碳原子與母分子部分連接。在某些實施例中，稠合雙環環烷基為與苯基環、5或6員單環環烷基、5或6員單環環烯基、5或6員單環雜環基、5或6員單環雜環烯基或5或6員單環雜芳基稠合之5或6員單環環烷基環，其中稠合雙環環烷基視情況經取代。
如本文所用，術語「螺環烷基」係指雙環環烷基環系統，其中兩個環係藉由共同原子(諸如四級碳原子)連接。螺環烷基經由螺環烷基環系統內所含之任何碳原子與母分子部分連接。合適的螺環烷基包括但不限於螺[2.2]戊烷、螺[3.3]庚烷、螺[4.4]壬烷、螺[2.3]己烷及螺[3.4]辛烷。
如本文所用，術語「伸環烷基」係指二價環烷基。在一些實施例中，伸環烷基可與伸芳基或伸雜芳基稠合；亦即伸環烷基可在兩個相鄰位置處與伸芳基或伸雜芳基鍵結。在此類實施例中，伸環烷基在所有原子處飽和，除與伸芳基稠合之原子外。
如本文所用，術語「(環烷基)烷基」係指經一或多個環烷基取代之烷基。環烷基烷基之實例為環己基甲基。
如本文所用，術語「環烯基」係指此外含有至少一個碳-碳雙鍵之如上所定義的環烷基。在某些實施例中，環烯基為具有至少一個碳-碳雙鍵且含有3至12個碳原子之單環或雙環碳環。為了避免疑問，環烯基不為芳香族的。
如本文所用，術語「環炔基」係指此外含有至少一個碳-碳參鍵之如上所定義的環烷基。在某些實施例中，環炔基為具有至少一個碳-碳參鍵且含有3至12個碳原子之單環或雙環碳環。為了避免疑問，，環炔基不為芳香族的。
如本文所用，術語「伸環烯基」係指二價環烯基。在一些實施例中，伸環烯基可與伸芳基或伸雜芳基稠合；亦即伸環烯基可在兩個相鄰位置處與伸芳基或伸雜芳基鍵結。在此類實施例中，除與伸芳基稠合之原子以外，伸環烯基含有至少一個飽和碳原子及至少一個碳-碳雙鍵。
如本文所用，術語「雜環烷基」係指非芳香族環系統之基團，包括但不限於單環、雙環及三環，其可完全飽和或其可含有一或多個不飽和單元，為避免疑問，不飽和度不會產生芳香族環系統，且具有3至12個原子，包括至少一個雜原子，諸如氮、氧或硫。出於例證說明之目的，其不應視為限制本發明之範疇，以下為雜環之實例：氮環丙烷基、氮環丙烯基、環氧乙烷基、硫環丙烷基、硫環丙烯基、雙環氧乙烷基、二氮環丙烯基、二氮雜環庚烷基、1,3-二氧雜環己烷基、1,3-二氧雜環戊烷基、1,3-二硫雜環戊烷基、1,3-二噻烷基、咪唑啶基、異噻唑啉基、異噻唑啶基、異㗁唑啉基、異㗁唑啶基、氮雜環丁烯基、氧環丁基、氧雜環丁稀基、硫雜環丁烷基、硫雜環丁烯基、二氮雜環丁烷基、二氧雜環丁烷基、二氧雜環丁烯基、二硫雜環丁烷基、二硫雜環丁烯基、二氧雜環戊烷基、㗁唑基、噻唑基、三𠯤基、異噻唑基、異㗁唑基、氮呯、吖呾基、𠰌啉基、㗁二唑啉基、㗁二唑啶基、㗁唑啉基、㗁唑啶基、側氧基哌啶基、側氧基吡咯啶基、哌𠯤基、哌啶基、哌喃基、吡唑啉基、吡唑啶基、吡咯啉基、吡咯啶基、
Figure 111114038-A0304-1
啶基、硫代𠰌啉基、四氫哌喃基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑啶基、噻唑啉基、噻唑啶基、硫代𠰌啉基、1,1-二氧離子基硫代𠰌啉基(硫代𠰌啉碸)、硫代哌喃基、三噻烷基及2-偶氮雙環[3.1.0]己烷。雜環烷基可視情況經一或多個如下文所描述之取代基取代。
如本文所用，術語「螺雜環烷基」係指雙環雜環烷基環系統，其中兩個環係藉由共同原子(諸如四級碳原子)連接。螺雜環烷基經由螺雜環烷基環系統內所含之任何碳原子與母分子部分連接。
如本文所用，術語「伸雜環烷基」係指二價雜環烷基。在一些實施例中，伸雜環烷基可與伸芳基或伸雜芳基稠合；亦即伸雜環烷基可在兩個相鄰位置處與伸芳基或伸雜芳基鍵結。在此類實施例中，伸雜環烷基在所有原子處飽和，除與伸芳基稠合之原子外。
如本文所用，術語「(雜環烷基)烷基」係指經一或多個雜環烷基(亦即，雜環基)取代之烷基。
如本文所用，術語「雜環烯基」係指此外含有至少一個碳-碳雙鍵之如上所定義的雜環烷基。為了避免疑問，雜環烯基不為芳香族的。
如本文所用，術語「雜環炔基」係指此外含有至少一個碳-碳參鍵之如上所定義的雜環烷基。為了避免疑問，雜環炔基不為芳香族的。
如本文所用，術語「伸雜環烯基」係指二價雜環烯基。在一些實施例中，伸雜環烯基可與伸芳基或伸雜芳基稠合；亦即伸雜環烯基可在兩個相鄰位置處與伸芳基或伸雜芳基鍵結。在此類實施例中，除與伸芳基稠合之原子以外，伸雜環烯基含有至少一個碳-碳雙鍵。
如本文所用，術語「烯基」意謂含有2至10個碳且含有至少一個藉由移除兩個氫而形成之碳-碳雙鍵的直鏈或分支鏈烴基。烯基之代表性實例包括但不限於乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基及3-癸烯基。烯基之不飽和鍵可位於部分中之任何位置，且可圍繞雙鍵具有(Z)或(E)組態。
如本文所用，術語「炔基」意謂含有2至10個碳原子且含有至少一個碳-碳參鍵之直鏈或分支鏈烴基。炔基之代表性實例包括但不限於乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基及1-丁炔基。
術語「伸烷基」為此項技術中公認的且如本文所用，係關於如上文所定義之藉由移除烷基的兩個氫原子而獲得之二基。在一個實施例中，伸烷基係指經雙取代之烷烴，亦即在兩個位置處經取代基(諸如下文描述之彼等)取代之烷烴。亦即，在一個實施例中，「經取代之烷基」為「伸烷基」。
術語「胺基」為技術術語，且如本文所用，係指未經取代及經取代之胺，例如可由以下通式表示之部分：
Figure 02_image088
， 其中R a、R b及R c各自獨立地表示氫、-(CH 2) x-R d、-C(O)-烷基、-C(O)-烯基，其中烷基或烯基可視情況經取代，或視情況經取代之烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、(環烷基)烷基、(雜環烷基)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、烷氧基烷基或鹵烷基；或R a及R b與其所連接之N原子一起形成在環結構中具有4至8個原子之雜環，其可視情況經取代；R d表示視情況經取代之芳基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基或多環基；及x為零或在1至8範圍內之整數。在某些實施例中，R a或R b中僅一者含有鄰接於N原子之羰基，例如R a、R b及氮一起並不形成醯亞胺。在其他實施例中，R a及R b(及視情況R c)各自獨立地表示氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基或-(CH 2) x-R d。在某些實施例中，術語「胺基」係指-NH 2。
在某些實施例中，術語「烷胺基」係指-NH(烷基)。
在某些實施例中，術語「二烷胺基」係指-N(烷基) 2。
如本文所用，術語「醯胺基」意謂-NHC(=O)-，其中醯胺基經由氮與母分子部分結合。醯胺基之實例包括烷基醯胺基，諸如CH 3C(=O)N(H)-及CH 3CH 2C(=O)N(H)-。
術語「醯基」為技術術語，且如本文所用，係指呈RC(O)-形式之任何基團(group/radical)，其中R為任何有機基團，例如烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基及雜芳基烷基。代表性醯基包括乙醯基、苯甲醯基及丙二醯基。
如本文所用，術語「胺基烷基」係指經一或多個胺基取代之烷基。在一個實施例中，術語「胺基烷基」係指胺甲基，亦即-CH 2NH 2。
術語「胺基醯基」為技術術語，且如本文所用，係指經一或多個胺基取代之醯基。
術語「胺基亞硫醯基」為技術術語，且如本文所用，係指呈RC(S)-形式之任何基團(group/radical)，其中R為任何有機基團，例如烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基及雜芳基烷基。
術語「磷醯基」為技術術語，且如本文所用，一般可由下式表示：
Figure 02_image090
其中Q50表示S或O，且R59表示氫、視情況經取代之(C 1-C 6)烷基或視情況經取代之芳基；例如-P(O)(OMe)-或-P(O)(OH) 2。當用於取代例如烷基時，磷醯基烷基之磷醯基可由以下通式表示：
Figure 02_image092
其中Q50及R59各自獨立地為上文所定義，且Q51表示O、S或N；例如-O-P(O)(OH)OMe或-NH-P(O)(OH) 2。當Q50為S時，磷醯基部分為「硫代磷酸酯基」。
如本文所用，術語「胺基磷醯基」係指如本文所定義之經至少一個胺基取代之磷醯基；例如-P(O)(OH)NMe 2。
如本文所用，術語「疊氮基(azide/azido)」意謂-N 3基團。
如本文所用，術語「羰基」係指-C(=O)-。
如本文所用，術語「硫羰基」係指-C(=S)-。
如本文所用，術語「烷基磷醯基」係指如本文中所定義之經至少一個烷基取代之磷醯基；例如，-P(O)(OH)Me。
如本文所用，術語「烷硫基」係指烷基-S-。術語「(烷硫基)烷基」係指經烷硫基取代之烷基。
如本文所用，術語「羧基」意謂-CO 2H基團。
術語「芳基」為技術術語，且如本文所用，係指包括單環、雙環及多環芳香族烴基，例如苯、萘、蒽及芘。通常，芳基含有6-10個碳環原子(亦即，(C 6-C 10)芳基)。芳香族環可視情況在一或多個環位置處經一或多個如下文所描述之取代基取代。術語「芳基」亦包括具有兩個或更多個環狀環之多環系統，其中兩個或更多個碳為兩個鄰接環(該等環為「稠合環」)所共用，其中環中之至少一者為芳香族烴，例如其他環狀環可為環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基、雜環烷基、雜環烯基及/或及/或雜環炔基。在某些實施例中，術語「芳基」係指苯基。
如本文所用，術語「伸芳基」係關於如上所定義，藉由移除芳基之兩個氫原子而獲得之二基。伸芳基包括但不限於1,2-伸苯基、1,3-伸苯基及1,4-伸苯基，如下所描繪：
Figure 02_image094
。
伸芳基可視情況在一或多個環位置處經一或多個取代基取代，原子價允許，諸如下文描述之例示性取代基。為了提供例示性說明：在式(I)之某些實施例中，環
Figure 02_image096
可為伸芳基，例如伸苯基。在某些此類實施例中，伸苯基與環
Figure 02_image098
在兩個且僅兩個相鄰位置處稠合，且環
Figure 02_image100
伸苯基此外鍵結至-J-及此外任何存在出現之R B。在環
Figure 02_image102
處之伸芳基因此可如下表示：
Figure 02_image104
。
術語「雜芳基」為技術術語，且如本文所用，係指在環結構中總共具有3至12個原子(包括一或多個諸如氮、氧或硫之雜原子)的單環、雙環及多環芳香族基。例示性雜芳基包括氮雜吲哚基、苯并(b)噻吩基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并㗁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、苯并㗁二唑基、呋喃基、1,3-二氫-2H-咪唑-2-酮、咪唑基、咪唑并吡啶基、吲哚基、吲哚啉基、吲唑基、異吲哚啉基、異㗁唑基、異噻唑基、異喹啉基、㗁二唑基、㗁唑基、嘌呤基、哌喃基、吡𠯤基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡咯并[2,3-d]嘧啶基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、喹啉基、喹唑啉基、三唑基、噻唑基、苯硫基、四氫吲哚基、四唑基、噻二唑基、噻吩基、硫代𠰌啉基、三唑基或莨菪烷基，及其類似基團。「雜芳基」可視情況在一或多個環位置處經一或多個如下文所描述之取代基取代。術語「雜芳基」亦包括具有兩個或更多個環狀環之多環系統，其中兩個或更多個碳為兩個鄰接環(該等環為「稠合環」)所共用，其中該等環中至少一者為在環結構中具有一或多個雜原子的芳香族基團，例如其他環狀環可為環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基、雜環烷基、雜環烯基及/或雜環炔基。
如本文所用，術語「伸雜芳基」係關於如上所定義，藉由移除雜芳基之兩個氫原子而獲得之二基。伸雜芳基包括但不限於以下描繪之二價伸雜芳基：
Figure 02_image106
。
伸雜芳基可視情況在一或多個環位置處經一或多個取代基取代，原子價允許，諸如下文描述之例示性取代基。
術語「芳烷基」或「芳基烷基」為技術術語，且如本文所用，係指經芳基取代之烷基，其中該部分經由烷基與母分子連接。
術語「雜芳烷基」或「雜芳基烷基」為技術術語，且如本文所用，係指經如本文所定義之雜芳基取代之如本文所定義的烷基，其中該部分經由烷基與母分子部分連接。
如本文所用，術語「烷氧基」係指經由氧原子與母分子部分連接之如本文所定義的烷基。烷氧基之代表性實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、三級丁氧基、戊氧基及己氧基。
如本文所用，術語「鹵烷氧基」係指如本文所定義之烷氧基，其中烷基之一些或所有氫經鹵素原子置換，如本文所定義。鹵烷氧基之代表性實例包括但不限於-OCF 3。
如本文所用，術語「烷氧基烷基」係指經如本文所定義之烷氧基取代之如本文所定義的烷基。
如本文所用，術語「烷氧基羰基」意謂經由如本文所定義之由-C(=O)-表示之羰基與母分子部分連接之如本文所定義的烷氧基。烷氧羰基之代表性實例包括但不限於甲氧羰基、乙氧羰基及三級丁氧羰基。
如本文所用，術語「烷基羰基」意謂經由如本文所定義之由-C(=O)-表示之羰基與母分子部分連接之如本文所定義的烷基。烷基羰基之代表性實例包括但不限於乙醯基、1-側氧基丙基、2,2-二甲基-1-側氧基丙基、1-側氧基丁基及1-側氧基戊基。
如本文所用，術語「芳基羰基」意謂經由如本文所定義之由-C(=O)-表示之羰基與母分子部分連接之如本文所定義的芳基。芳基羰基之代表性實例包括但不限於苯甲醯基及(2-吡啶基)羰基。
如本文所用，術語「烷基羰氧基」及「芳基羰氧基」意謂經由氧原子與母分子部分連接之如本文所定義的烷基羰基或芳基羰基。烷基羰氧基之代表性實例包括但不限於乙醯氧基、乙基羰氧基及三級丁基羰氧基。芳基羰氧基之代表性實例包括但不限於苯基羰氧基。
術語「烯氧基(alkenoxy/alkenoxyl)」意謂經由氧原子與母分子部分連接之如本文所定義的烯基。烯氧基之代表性實例包括但不限於2-丙烯-1-氧基(亦即，CH 2=CH-CH 2-O-)及乙烯基氧基(亦即，CH 2=CH-O-)。
如本文所用，術語「芳氧基」意謂經氧原子與母分子部分連接之如本文所定義的芳基。
如本文所用，術語「雜芳氧基」意謂經由氧原子與母分子部分連接之如本文所定義的雜芳基。
如本文所用，術語「碳環基」意謂含有3至12個碳原子之單環或多環(例如雙環、三環等)烴基，其完全飽和或具有一或多個不飽和鍵，且為避免疑問，不飽和度不會產生芳香族環系統(例如，苯基)。碳環基之實例包括1-環丙基、1-環丁基、2-環戊基、1-環戊烯基、3-環己基、1-環己烯基及2-環戊烯基甲基。
術語「氰基」為技術術語，且如本文所用，係指-CN。
術語「鹵基」為技術術語，且如本文所用，係指-F、-Cl、-Br或-I。
如本文所用，術語「鹵烷基」係指其中一些或所有氫經如本文所定義之鹵素原子置換之如本文所定義的烷基。鹵烷基之代表性實例包括但不限於三氟甲基及氟乙基。
術語「羥基」為技術術語，且如本文所用係指-OH。
如本文所用，術語「羥基烷基」意謂經由如本文所定義之烷基與母分子部分連接之如本文所定義的至少一個羥基。羥基烷基之代表性實例包括但不限於羥甲基、2-羥乙基、3-羥丙基、2,3-二羥基戊基及2-乙基-4-羥庚基。
如本文所用，術語「矽烷基」包括矽烷基(H 3Si-)之烴基衍生物(亦即，(烴基) 3Si-)，其中烴基為藉由自烴移除氫原子形成之單價基團，例如乙基、苯基。烴基可為不同基團之組合，其可變化以提供多種矽烷基，諸如三甲基矽烷基(TMS)、三級丁基二苯基矽烷基(TBDPS)、三級丁基二甲基矽烷基(TBS/TBDMS)、三異丙基矽烷基(TIPS)及[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基(SEM)。
如本文所用，術語「矽烷氧基」意謂經由氧原子與母分子連接之如本文所定義之矽烷基。
本發明組合物中所含之某些化合物可以特定幾何或立體異構形式存在。此外，本發明化合物亦可為光學活性的。本發明涵蓋屬於本發明範疇內之所有此類化合物，包括順式及反式異構物、( R)-及( S)-鏡像異構物、非鏡像異構物、(D)-異構物(L)-異構物、其外消旋混合物及其其他混合物。其他不對稱碳原子可存在於諸如烷基之取代基中。本發明中意欲包括所有此類異構物以及其混合物。
舉例而言，若需要本發明化合物之特定鏡像異構物，則其可藉由不對稱合成或藉由用對掌性助劑衍生來製備，其中分離所得非鏡像異構混合物且裂解輔基以提供純的所需鏡像異構物。可替代地，在分子含有鹼性官能基(諸如胺基)或酸性官能基(諸如羧基)的情況下，與適當光學活性酸或鹼形成非鏡像異構鹽，隨後藉由此項技術中熟知之分步結晶或層析手段解析由此形成之非鏡像異構物，且隨後回收純鏡像異構物。
應理解，「取代」或「經...取代」包括隱含限制條件，此類取代係根據經取代原子及取代基之允許價，及該取代產生例如不自發地進行轉化，諸如藉由重排、片段化(fragmentation)、分解、環化、消除或其他反應的穩定化合物。
亦預期術語「經取代」包括有機化合物之所有可允許的取代基。在一廣泛態樣中，可允許的取代基包括有機化合物之非環狀及環狀、分支鏈及非分支鏈、碳環及雜環、芳香族及非芳香族取代基。說明性取代基包括例如本文描述之取代基。對於適當有機化合物，可允許的取代基可為一或多個且相同或不同。出於本發明之目的，諸如氮之雜原子可具有氫取代基及/或本文描述之符合雜原子之原子價之有機化合物的任何可允許的取代基。本發明不意欲以任何方式受有機化合物之可允許的取代基限制。
在某些實施例中，本發明中涵蓋之視情況選用之取代基包括鹵素、疊氮基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基、環烯基、環炔基、(環烷基)烷基、雜環烷基、雜環烯基、雜環炔基、(雜環烷基)烷基、羥基、烷氧基、胺基、胺基烷基、硝基、巰基、亞胺基、醯胺基、膦酸酯基、亞膦酸酯基、羰基、羧基、羧基烷基(例如-伸烷基-(COOH))、矽烷基、醚(例如-伸烷基-O(烷基))、烷硫基、磺醯基(例如-S(O) 2烷基)、磺醯胺基、Boc (-C(O)-O-C(CH 3) 3)、酮(例如-CO(烷基))、醛(-C(O)H)、酯(例如-COO(烷基))、鹵烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、鹵烷氧基、鹵烷氧基烷基及氰基。
如本文所用，當術語「視情況經取代」或「經取代或未經取代」在化學部分清單之前時意謂隨後的化學部分清單各自經取代或未經取代。舉例而言，「經取代或未經取代之芳基、雜芳基及環烷基」或「視情況經取代之芳基、雜芳基及環烷基」意謂經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基及經取代或未經取代之環烷基。
如本文所用，片語「保護基」意謂保護潛在反應性官能基不發生非所需化學轉化之暫時性取代基。此類保護基之實例分別包括羧酸酯、醇之矽烷基醚以及醛及酮之縮醛及縮酮。已評述保護基化學方法之領域(Greene, T.W.; Wuts, P.G.M . Protective Groups in Organic Synthesis,第2版; Wiley: New York, 1991)。本發明化合物之受保護形式包括於本發明之範疇內。
出於本發明之目的，根據元素週期表(Periodic Table of the Elements), CAS版, Handbook of Chemistry and Physics, 第67版, 1986-87, 內封面來鑑別化學元素。
本文中之其他化學術語係根據此項技術中之習知用法來使用，如由麥格勞-希爾化學術語詞典(The McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms) (Parker, S.編, 1985), McGraw-Hill, San Francisco, 以引用的方式併入本文中)所例示。除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語具有與本發明所屬領域之一般熟習此項技術者通常所理解相同之含義。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」包括衍生於無機酸或有機酸之鹽，該等無機酸或有機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、過氯酸、磷酸、甲酸、乙酸、乳酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、丁二酸、酒石酸、乙醇酸、柳酸、檸檬酸、甲磺酸、苯磺酸、苯甲酸、丙二酸、三氟乙酸、三氯乙酸、萘-2-磺酸及其他酸。醫藥學上可接受之鹽形式可包括其中構成鹽之分子之比率不為1:1的形式。舉例而言，鹽可包含每個鹼分子超過一個無機酸或有機酸分子，諸如每個式I化合物分子兩個鹽酸分子。作為另一實例，鹽可包含每個鹼分子少於一個無機酸或有機酸分子，諸如每個酒石酸分子兩個式I化合物分子。
如本文所用，術語「前藥」係指可在活體內代謝以提供式I、II、III或IV之化合物的化合物。因此，前藥包括可藉由修飾式I、II、III或IV之化合物中之一或多個官能基以提供可在活體內代謝以提供式I、II、III或IV之化合物之對應化合物來製備的化合物。此類修飾為此項技術中已知的。舉例而言，式I、II、III或IV之化合物中之一或多個羥基或胺基可用烷基-C(=O)-基團或來自胺基酸之殘基醯基化，以提供前藥。
攜帶各種含氮官能基(胺基、羥胺基、醯胺等)之化合物的前藥形式可包括以下類型之衍生物，其中各R p基團個別地可為氫、經取代或未經取代之烷基、芳基、烯基、炔基、雜環、烷芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、環烷基或環烯基。 (a) 羧醯胺，表示為-NHC(O)R p(b) 胺基甲酸酯，表示為-NHC(O)OR p(c) 胺基甲酸(醯氧基)烷酯，表示為NHC(O)OROC(O)R p(d) 烯胺，表示為-NHCR(═CHCO 2R p) 或-NHCR(═CHCONR pR p) (e) 希夫鹼(Schiff Base)，表示為-N═CR pR p(f) 曼尼希鹼(Mannich Base) (來自甲醯亞胺化合物)，表示為RCONHCH 2NR pR p
此類前藥衍生物之製備論述於各種文獻源中(實例為：Alexander等人, J. Med. Chem. 1988, 31, 318；Aligas-Martin等人, PCT WO0041531, 第30頁)。
攜帶羧基之化合物的前藥形式包括酯(-CO 2R m)，其中R m基團對應於經由酶促或水解方法在體內之釋放將處於醫藥學上可接受之水準的任何醇。衍生於本發明之羧酸形式的另一前藥可為由Bodor等人, J. Med. Chem. 1980, 23, 469描述之四級鹽型結構。
如本文所用，術語「載劑」及「醫藥學上可接受之載劑」係指與化合物一起投與或調配以用於投與之稀釋劑、佐劑、賦形劑或媒劑。此類醫藥學上可接受之載劑的非限制性實例包括液體，諸如水、鹽水及油；以及固體，諸如阿拉伯膠(gum acacia)、明膠、澱粉糊、滑石、角蛋白、膠態二氧化矽、脲及其類似物。此外，可使用助劑、穩定劑、增稠劑、潤滑劑、調味劑及著色劑。合適的醫藥載劑之其他實例描述於E.W. Martin之 Remington's Pharmaceutical Sciences中，其以全文引用之方式併入本文中。
如本文所用，術語「治療」意謂預防、中斷或減緩個體之疾病或病狀進展，或消除該疾病或病狀。在一個實施例中，「治療」意謂中斷或減緩個體之疾病或病狀進展或消除該疾病或病狀。在一個實施例中，「治療」意謂減輕個體中疾病或病狀的至少一種目標表現。
如本文所用，術語「有效量」係指足以產生所要生物效應的量。
如本文所用，術語「治療有效量」係指足以產生所要治療效果的量。
如本文所用，術語「抑制」意謂降低可客觀量測之量或程度。在各種實施例中，「抑制」意謂相較於相關對照，降低至少5、10、20、30、40、50、60、70、80、90或95%。在一個實施例中，「抑制」意謂降低100%，亦即中斷或消除。
如本文所用，術語「個體」係指哺乳動物。在多個實施例中，個體為小鼠、大鼠、兔、貓、狗、豬、綿羊、馬、牛或非人類靈長類動物。在一個實施例中，個體為人類。
化合物本發明提供具有式(I)之結構之化合物，及其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image108
； 其中： 環
Figure 02_image110
為伸芳基或伸雜芳基； 環
Figure 02_image112
為伸芳基或伸雜芳基； 環
Figure 02_image114
與環
Figure 02_image116
在兩個且僅兩個相鄰位置處稠和； 環
Figure 02_image118
為芳基或雜芳基； 環
Figure 02_image120
為芳基或雜芳基； J表示-CH 2-、-NH-、-CH 2CH 2-、-C(O)-、-C≡C-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO 2-、-N(烷基)-、-CH(烷基)-、-CH(芳基)-、-C(烷基) 2-、-CH(環烷基)-或
Figure 02_image122
； K表示鍵、-O-、-NH-、-C(O)-、-CH 2-、-S-、-S(O)-、-SO 2-、-N(烷基)-、-CH(烷基)-或-CH(環烷基)-； 其中J及K中之至少一者為鍵、-C(O)-、-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH(烷基)-或-CH(芳基)-； L D表示-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CF 2-、-CH(F)-、-CD 2-、-CH(D)-、-CH(OH)-、-CH(烷基)-、-CH(環烷基)-、-CHNH 2-、-CH(NH(烷基))-、-CH(NH(環烷基))-或鍵； R A在每次出現時獨立地表示H、鹵基、羥基、氰基、胺基、烷基、視情況經取代之烷氧基、羥基烷基、視情況經取代之芳氧基、(芳氧基)烷基、(環烷基)烷氧基、(雜環烷基)烷氧基、視情況經取代之(雜芳基)烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、(羥基)鹵烷基、烷氧基烷基、視情況經取代之胺基烷基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳基烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之(環烷基)烷基、視情況經取代之(環烷基)烯基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之(雜環烷基)烷基、-C(O)OH、-C(O)NH 2-、-C(O)N(烷基) 2-、-CH 2C(O)OH、-NO 2、-CH 2NH(視情況經取代之烷基)、-CH 2NH(Boc)、-CH 2N(Boc)(視情況經取代之烷基)、-CH 2NH((環烷基)烷基)、-CH 2N(烷基)(環烷基)、-CH 2N(烷基)((環烷基)烷基)、-NH(視情況經取代之烷基)、-NH(環烷基)、-NH((環烷基)烷基)、-NH((雜環烷基)烷基)、-N(烷基) 2、-N(烷基)((環烷基)烷基)、-N(烷基)((雜環烷基)烷基)、-NH(雜芳基烷基)、-CH 2O(視情況經取代之芳基)、-C(O)O(烷基)、-C(O)NH(視情況經取代之烷基)、-C(O)NH((環烷基)烷基)、-NHC(O)O(烷基)或-CH 2N(烷基) 2； R B在每次出現時獨立地表示H、側氧基、-C(O)O(烷基)、鹵素、氰基、胺基、-C(O)OH、-CH 2C(O)OH、-C(O)NH 2、-C(O)NH(環烷基)、-C(O)NH(烷基)、-C(O)NH(芳基)、-C(O)NH(雜芳基)、-C(O)(烷基)、-S(O) 2烷基、烷胺基烷基、烷胺基環烷基、烷氧基烷基、羥基烷基、鹵烷基、(羥基)鹵烷基或甲苯磺醯基，或為視情況經取代之烷基、芳基、雜芳基、環烷基、螺環烷基、鹵環烷基、(環烷基)烷基、雜環烷基、螺雜環烷基或(雜環烷基)烷基；或兩個孿位出現之R B與其所連接之原子一起形成視情況經取代之螺環烷基或螺雜環烷基； R C在每次出現時獨立地表示H、鹵基、-OH、氰基或胺基，或為視情況經取代之烷氧基、鹵烷氧基、烷基、環烷基、雜環烷基或(雜芳基)烷氧基； R x為H或OH； R D在每次出現時獨立地表示H、鹵基、羥基、氰基、-NH 2、-NH(Ac)、-NH(烷基)、-N(烷基) 2、-NH(CO)(烷基)、-CH 2NH 2、-CH 2NHC(O)(烷基)、-C(O)NH 2、-C(O)OH或-NHC(O)O(烷基)，或為視情況經取代之烷基、烷氧基、環烷基、(環烷基)烷基、羥基烷基、胺基烷基、鹵烷氧基或鹵烷基； R 1表示H或視情況經取代之烷基；及 m、n、p及q各自獨立地為0、1或2。
在某些實施例中，在式(I)化合物中： 環
Figure 02_image124
為伸芳基或伸雜芳基； 環
Figure 02_image126
為伸芳基或伸雜芳基； 環
Figure 02_image128
與環
Figure 02_image130
在兩個且僅兩個相鄰位置處稠和； 環
Figure 02_image132
為芳基或雜芳基； 環
Figure 02_image134
為芳基； J表示-CH 2-或-C(O)-； K表示-O-、-NH-或鍵； L D表示-CH 2-、-CH(OH)-或鍵； R A在每次出現時獨立地表示H、視情況經取代之烷氧基或視情況經取代之(雜芳基)烷氧基； R B在每次出現時獨立地表示H、側氧基，或為視情況經取代之烷基、芳基、環烷基、(環烷基)烷基或雜環烷基； R C在每次出現時獨立地表示H、鹵基、-OH或烷氧基； R x為H或OH； R D在每次出現時獨立地表示H，或為視情況經取代之烷基或烷氧基； R 1表示H；及 m、n、p及q各自獨立地為0、1或2。
在某些實施例中，式(I)化合物具有式(Ia)之結構：
Figure 02_image136
。
舉例而言，化合物可具有式(Ia-1)之結構：
Figure 02_image138
。
在某些實施例中，式(I)化合物具有式(Ib)之結構：
Figure 02_image140
。
在一些實施例中，式(I)化合物具有式(Ic)之結構：
Figure 02_image142
。
在其他實施例中，式(I)化合物具有式(Id)之結構：
Figure 02_image144
； 其中B 1表示N或CH。
在其他實施例中，式(I)化合物具有式(Ie)之結構：
Figure 02_image146
。
在其他實施例中，式(I)化合物具有式(If)之結構：
Figure 02_image148
。
在其他實施例中，式(I)化合物具有以下描繪之式(Ig)、(Ih)、(Ij)或(Ik)中之任一者之結構：
Figure 02_image150
Figure 02_image152
。
在某些實施例中，式(I)化合物為式(Ij)或(Ik)之化合物，其中： 環
Figure 02_image154
為芳基或雜芳基； J表示-CH 2-、-NH-、-CH 2CH 2-、-C(O)-、-C≡C-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO 2-、-N(烷基)-、-CH(烷基)-、-CH(芳基)-、-C(烷基) 2-、-CH(環烷基)-或
Figure 02_image156
； K表示鍵、-O-、-NH-、-C(O)-、-CH 2-、-S-、-S(O)-、-SO 2-、-N(烷基)-、-CH(烷基)-或-CH(環烷基)-； 其中J及K中之至少一者為鍵、-C(O)-、-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH(烷基)-或-CH(芳基)-；
Figure 02_image158
表示
Figure 02_image160
或
Figure 02_image162
； L D表示-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CF 2-、-CH(F)-、-CD 2-、-CH(D)-、-CH(OH)-、-CH(烷基)-、-CH(環烷基)-、-CHNH 2-、-CH(NH(烷基))-、-CH(NH(環烷基))-或鍵； R 1表示H或視情況經取代之烷基； R x為H或OH R A為H； R B為視情況經取代之芳基、環烷基、(環烷基)烷基、雜環烷基或烷基； R C為烷氧基、羥基或鹵素； R D為H、烷氧基或視情況經取代之烷基；及 n及p各自獨立地為0或1。
在某些實施例中，式(I)化合物為式(Ij)或(Ik)之化合物，其中R A為H，n為1，且p為0。在某些實施例中，式(I)化合物為式(Ij)或(Ik)之化合物，其中R A為H，n為1，且p為0，R C為羥基、鹵素或視情況經取代之C 1-C 6烷氧基，且R B為視情況經取代之C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6雜環烷基、C 3-C 6(環烷基)烷基。
在某些實施例中，式(I)化合物為式(Ij)或(Ik)之化合物，其中R A為H，n為0，且p為1。在某些實施例中，式(I)化合物為式(Ij)或(Ik)之化合物，其中R A為H，n為0，且p為1，R D為視情況經取代之C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基，且R B為視情況經取代之C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6雜環烷基、C 3-C 6(環烷基)烷基。
在前述式(Ij)或(Ik)之實施例中之任一者中：J為-CH 2-，且K為-O-；L D為-CH 2-；R 1為H；且R x為H。
在前述實施例中之任一者中，式(I)化合物為式(Ij)化合物。
在前述實施例中之任一者中，環
Figure 02_image164
可表示6員芳基或雜芳基。
舉例而言，在某些實施例中，
Figure 02_image166
表示
Figure 02_image168
；且X C表示CH或N。在其他實施例中，
Figure 02_image170
表示
Figure 02_image172
。
在某些實施例中，R C表示H。可替代地，R C可表示烷氧基(例如甲氧基)。
在某些實施例中，J表示-CH 2-、-NH-、-CH 2CH 2-、-C(O)-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO 2-、-N(烷基)-、-CH(烷基)-、-CH(芳基)-、-C(烷基) 2-、-CH(環烷基)-或
Figure 02_image174
。
在某些實施例中，-J-K-表示-CH 2-O-或-C(O)-NH-。
在前述實施例中之任一者中，環
Figure 02_image176
可表示芳基。
舉例而言，在某些實施例中，
Figure 02_image178
表示
Figure 02_image180
。
更具體言之，在一些實施例中，
Figure 02_image182
表示
Figure 02_image184
。
在某些實施例中，環
Figure 02_image186
為雙環雜芳基。舉例而言，在一些實施例中，
Figure 02_image188
表示
Figure 02_image190
，例如
Figure 02_image192
。
在某些實施例中，m、n、p及q各自獨立地為0或1。
在某些實施例中，R 1為H。
在某些實施例中，L D表示-CH 2-或鍵。較佳地，L D表示-CH 2-。
在某些實施例中，R D在每次出現時獨立地表示H、烷基或烷氧基。較佳地，R D表示H。
在某些實施例中，R B在每次出現時獨立地表示H、烷基、環烷基、(環烷基)烷基或雜環烷基。在某些實施例中，兩個孿位出現之R B與其所連接之原子一起形成視情況經取代之螺環烷基或螺雜環烷基。在其他實施例中，R B可表示H。可替代地，R B在每次出現時獨立地可表示烷基或環烷基。
在某些實施例中，R A在每次出現時獨立地表示H、視情況經取代之烷氧基或視情況經取代之(雜芳基)烷氧基。在一些實施例中，R A表示H。
在某些實施例中，式(I)化合物係選自下表化合物及其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image194
Figure 02_image196
Figure 02_image198
Figure 02_image200
Figure 02_image202
。
本發明亦提供具有式(II)之結構之化合物及其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image204
； 其中： 環
Figure 02_image206
為伸芳基或伸雜芳基； 環
Figure 02_image208
為伸芳基或伸雜芳基； 環
Figure 02_image210
與環
Figure 02_image212
在兩個且僅兩個相鄰位置處稠和； 環
Figure 02_image214
為雙環系統，其中與環
Figure 02_image216
連接之環為芳基或雜芳基； 環
Figure 02_image218
為芳基或雜芳基； J表示-CH 2-、-NH-、-CH 2CH 2-、-C(O)-、-C≡C-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO 2-、-N(烷基)-、-CH(烷基)-、-CH(芳基)-、-C(烷基) 2-、-CH(環烷基)-或
Figure 02_image220
； K表示鍵、-O-、-NH-、-C(O)-、-CH 2-、-S-、-S(O)-、-SO 2-、-N(烷基)-、-CH(烷基)-或-CH(環烷基)-； 其中J及K中之至少一者為鍵、-C(O)-、-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH(烷基)-或-CH(芳基)-； L D表示-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CF 2-、-CH(F)-、-CD 2-、-CH(D)-、-CH(OH)-、-CH(烷基)-、-CH(環烷基)-、-CHNH 2-、-CH(NH(烷基))-、-CH(NH(環烷基))-或鍵； R A在每次出現時獨立地表示H、鹵基、羥基、氰基、胺基、烷基、視情況經取代之烷氧基、羥基烷基、視情況經取代之芳氧基、(芳氧基)烷基、(環烷基)烷氧基、(雜環烷基)烷氧基、視情況經取代之(雜芳基)烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、(羥基)鹵烷基、烷氧基烷基、視情況經取代之胺基烷基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳基烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之(環烷基)烷基、視情況經取代之(環烷基)烯基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之(雜環烷基)烷基、-C(O)OH、-C(O)NH 2-、-C(O)N(烷基) 2-、-CH 2C(O)OH、-NO 2、-CH 2NH(視情況經取代之烷基)、-CH 2NH(Boc)、-CH 2N(Boc)(視情況經取代之烷基)、-CH 2NH((環烷基)烷基)、-CH 2N(烷基)(環烷基)、-CH 2N(烷基)((環烷基)烷基)、-NH(視情況經取代之烷基)、-NH(環烷基)、-NH((環烷基)烷基)、-NH((雜環烷基)烷基)、-N(烷基) 2、-N(烷基)((環烷基)烷基)、-N(烷基)((雜環烷基)烷基)、-NH(雜芳基烷基)、-CH 2O(視情況經取代之芳基)、-C(O)O(烷基)、-C(O)NH(視情況經取代之烷基)、-C(O)NH((環烷基)烷基)、-NHC(O)O(烷基)或-CH 2N(烷基) 2； R B在每次出現時獨立地表示H、側氧基、-C(O)O(烷基)、鹵素、氰基、胺基、-C(O)OH、-CH 2C(O)OH、-C(O)NH 2、-C(O)NH(環烷基)、-C(O)NH(烷基)、-C(O)NH(芳基)、-C(O)NH(雜芳基)、-C(O)(烷基)、-S(O) 2烷基、烷胺基烷基、烷胺基環烷基、烷氧基烷基、羥基烷基、鹵烷基、(羥基)鹵烷基或甲苯磺醯基，或為視情況經取代之烷基、芳基、雜芳基、環烷基、螺環烷基、鹵環烷基、(環烷基)烷基、雜環烷基、螺雜環烷基或(雜環烷基)烷基；或兩個孿位出現之R B與其所連接之原子一起形成視情況經取代之螺環烷基或螺雜環烷基； R C在每次出現時獨立地表示H、鹵基、-OH、氰基或胺基，或為視情況經取代之烷氧基、鹵烷氧基、烷基、環烷基、雜環烷基或(雜芳基)烷氧基； R D在每次出現時獨立地表示H、鹵基、羥基、氰基、-NH 2、-NH(Ac)、-NH(烷基)、-N(烷基) 2、-NH(CO)(烷基)、-CH 2NH 2、-CH 2NHC(O)(烷基)、-C(O)NH 2、-C(O)OH或-NHC(O)O(烷基)，或為視情況經取代之烷基、烷氧基、環烷基、(環烷基)烷基、羥基烷基、胺基烷基、鹵烷氧基或鹵烷基； R 1表示H或視情況經取代之烷基；及 m、n、p及q各自獨立地為0、1或2。
在某些實施例中，在式(II)化合物中： 環
Figure 02_image222
為伸芳基或伸雜芳基； 環
Figure 02_image224
為伸芳基或伸雜芳基； 環
Figure 02_image226
與環
Figure 02_image228
在兩個且僅兩個相鄰位置處稠和； 環
Figure 02_image230
為雙環系統，其中與環
Figure 02_image232
連接之環為芳基或雜芳基； 環
Figure 02_image234
為芳基； J表示-CH 2-或-C(O)-； K表示-O-或-NH-； L D表示-CH 2-或-CH(烷基)-； R A在每次出現時獨立地表示H、氰基、烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之胺基烷基、-C(O)NH 2或-NH((環烷基)烷基)； R B在每次出現時獨立地表示H、側氧基、烷氧基烷基或鹵烷基，或為視情況經取代之烷基、芳基、環烷基、(環烷基)烷基、螺環烷基、雜環烷基或(雜環烷基)烷基； R C在每次出現時獨立地表示H或鹵基，或為視情況經取代之烷氧基或烷基； R D在每次出現時獨立地表示H、鹵基、氰基或-C(O)OH，或為視情況經取代之烷基、環烷基、烷氧基、鹵烷氧基或鹵烷基； R 1表示H或視情況經取代之烷基。
在某些實施例中，式(II)化合物具有式(IIa)之結構：
Figure 02_image236
。
舉例而言，式(II)化合物可具有式(IIa-1)之結構：
Figure 02_image238
。
在某些實施例中，式(II)化合物具有式(IIb)之結構：
Figure 02_image240
。
在某些實施例中，式(II)化合物具有式(IIc)之結構：
Figure 02_image242
。
在某些實施例中，式(II)化合物具有式(IId)之結構：
Figure 02_image244
。
在某些實施例中，式(II)化合物具有式(IIe)之結構：
Figure 02_image246
； 其中B 1表示N或CH。
在某些實施例中，式(II)化合物具有式(IIf)之結構：
Figure 02_image248
。
舉例而言，化合物可具有式(IIf-1)之結構：
Figure 02_image250
。
在某些實施例中，式(II)化合物具有式(IIg)、(IIh)、(IIj)、(IIk)、(IIm)、(IIn)或(IIo)之結構：
Figure 02_image252
Figure 02_image254
Figure 02_image256
。
在一些實施例中，環
Figure 02_image258
為雙環系統，其中與環
Figure 02_image260
連接之環為芳基。可替代地，環
Figure 02_image262
可為雙環系統，其中與環
Figure 02_image264
連接之環為雜芳基。
在某些實施例中，
Figure 02_image266
表示
Figure 02_image268
，其中環
Figure 02_image270
表示芳基、雜芳基或雜環烷基。在某些實施例中，環
Figure 02_image272
表示雜芳基，例如含有至少一個氮原子之5或6員雜芳基。在例示性實施例中，
Figure 02_image274
表示
Figure 02_image276
或
Figure 02_image278
。
可替代地，
Figure 02_image280
可表示
Figure 02_image282
，其中環
Figure 02_image284
表示芳基、雜芳基或雜環烷基；且X C1及X C2各自獨立地表示CH或N。在某些此類實施例中，環
Figure 02_image286
表示芳基或雜芳基。在例示性實施例中，
Figure 02_image288
表示
Figure 02_image290
或
Figure 02_image292
。
在某些實施例中，R C表示H。可替代地，R C在每次出現時獨立地表示烷氧基(例如甲氧基)或烷基(例如甲基)。
在某些實施例中，J表示-CH 2-、-NH-、-CH 2CH 2-、-C(O)-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO 2-、-N(烷基)-、-CH(烷基)-、-CH(芳基)-、-C(烷基) 2-、-CH(環烷基)-或
Figure 02_image294
。
在某些實施例中，-J-K-表示-CH 2-O-或-C(O)-NH-。
在前述實施例中之任一者中，環
Figure 02_image296
可表示芳基。
舉例而言，在某些實施例中，
Figure 02_image298
表示
Figure 02_image300
。
更具體言之，在一些實施例中，
Figure 02_image302
表示
Figure 02_image304
。
在某些實施例中，環
Figure 02_image306
為雙環雜芳基。舉例而言，在一些實施例中，
Figure 02_image308
表示
Figure 02_image310
，例如
Figure 02_image312
。
在某些實施例中，m、n、p及q各自獨立地為0或1。
在某些實施例中，R 1為H。
在某些實施例中，L D表示-CH 2-或-CH(烷基)- (例如-CH(甲基)-)。較佳地，L D表示-CH 2-。
在某些實施例中，R D在每次出現時獨立地表示H、烷基或烷氧基。較佳地，R D表示H。
在某些實施例中，R B在每次出現時獨立地表示H、烷氧基烷基或鹵烷基，或為視情況經取代之烷基、芳基、環烷基、(環烷基)烷基、雜環烷基或(雜環烷基)烷基。在某些實施例中，兩個孿位出現之R B與其所連接之原子一起形成視情況經取代之螺環烷基或螺雜環烷基。在其他實施例中，R B在每次出現時獨立地可表示視情況經取代之烷基、環烷基或雜環烷基，例如經烷基、羥基烷基、烷氧基烷基取代之雜環烷基。在某些實施例中，R B可表示未經取代之烷基。
在某些實施例中，R A在每次出現時獨立地表示H、氰基、烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之雜芳基或-NH((環烷基)烷基)。在一些實施例中，R A表示H。
在某些實施例中，式(II)化合物係選自下表化合物及其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image314
Figure 02_image316
Figure 02_image318
Figure 02_image320
Figure 02_image322
Figure 02_image324
Figure 02_image326
Figure 02_image328
Figure 02_image330
Figure 02_image332
Figure 02_image334
Figure 02_image336
Figure 02_image338
Figure 02_image340
Figure 02_image342
Figure 02_image344
Figure 02_image346
Figure 02_image348
Figure 02_image350
Figure 02_image352
Figure 02_image354
Figure 02_image356
Figure 02_image358
Figure 02_image360
Figure 02_image362
Figure 02_image364
Figure 02_image366
Figure 02_image368
Figure 02_image370
Figure 02_image372
Figure 02_image374
Figure 02_image376
Figure 02_image378
Figure 02_image380
Figure 02_image382
Figure 02_image384
。
本發明亦提供具有式(III)之結構之化合物及其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image386
； 其中： 環
Figure 02_image388
為伸芳基或伸雜芳基； 環
Figure 02_image390
為伸環烷基、伸雜環烷基、伸環烯基或伸雜環烯基； 環
Figure 02_image392
與環
Figure 02_image394
在兩個且僅兩個相鄰位置處稠和； 環
Figure 02_image396
為雙環系統，其中與環
Figure 02_image398
連接之環為芳基或雜芳基； 環
Figure 02_image400
為芳基或雜芳基； J表示-CH 2-、-NH-、-CH 2CH 2-、-C(O)-、-C≡C-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO 2-、-N(烷基)-、-CH(烷基)-、-CH(芳基)-、-C(烷基) 2-、-CH(環烷基)-或
Figure 02_image402
； K表示鍵、-O-、-NH-、-C(O)-、-CH 2-、-S-、-S(O)-、-SO 2-、-N(烷基)-、-CH(烷基)-或-CH(環烷基)-； 其中J及K中之至少一者為鍵、-C(O)-、-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH(烷基)-或-CH(芳基)-； L D表示-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CF 2-、-CH(F)-、-CD 2-、-CH(D)-、-CH(OH)-、-CH(烷基)-、-CH(環烷基)-、-CHNH 2-、-CH(NH(烷基))-、-CH(NH(環烷基))-或鍵； R A在每次出現時獨立地表示H、鹵基、羥基、氰基、胺基、烷基、視情況經取代之烷氧基、羥基烷基、視情況經取代之芳氧基、(芳氧基)烷基、(環烷基)烷氧基、(雜環烷基)烷氧基、視情況經取代之(雜芳基)烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、(羥基)鹵烷基、烷氧基烷基、視情況經取代之胺基烷基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳基烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之(環烷基)烷基、視情況經取代之(環烷基)烯基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之(雜環烷基)烷基、-C(O)OH、-C(O)NH 2-、-C(O)N(烷基) 2-、-CH 2C(O)OH、-NO 2、-CH 2NH(視情況經取代之烷基)、-CH 2NH(Boc)、-CH 2N(Boc)(視情況經取代之烷基)、-CH 2NH((環烷基)烷基)、-CH 2N(烷基)(環烷基)、-CH 2N(烷基)((環烷基)烷基)、-NH(視情況經取代之烷基)、-NH(環烷基)、-NH((環烷基)烷基)、-NH((雜環烷基)烷基)、-N(烷基) 2、-N(烷基)((環烷基)烷基)、-N(烷基)((雜環烷基)烷基)、-NH(雜芳基烷基)、-CH 2O(視情況經取代之芳基)、-C(O)O(烷基)、-C(O)NH(視情況經取代之烷基)、-C(O)NH((環烷基)烷基)、-NHC(O)O(烷基)或-CH 2N(烷基) 2； R B在每次出現時獨立地表示H、側氧基、-C(O)O(烷基)、鹵素、氰基、胺基、-C(O)OH、-CH 2C(O)OH、-C(O)NH 2、-C(O)NH(環烷基)、-C(O)NH(烷基)、-C(O)NH(芳基)、-C(O)NH(雜芳基)、-C(O)(烷基)、-S(O) 2烷基、烷胺基烷基、烷胺基環烷基、烷氧基烷基、羥基烷基、鹵烷基、(羥基)鹵烷基或甲苯磺醯基，或為視情況經取代之烷基、芳基、雜芳基、環烷基、螺環烷基、鹵環烷基、(環烷基)烷基、雜環烷基、螺雜環烷基或(雜環烷基)烷基；或兩個相鄰出現之R B與中間原子一起形成芳香族環；或兩個孿位出現之R B與其所連接之原子一起形成視情況經取代之螺環烷基或螺雜環烷基； R C在每次出現時獨立地表示H、鹵基、-OH、氰基或胺基，或為視情況經取代之烷氧基、鹵烷氧基、烷基、環烷基、雜環烷基或(雜芳基)烷氧基； R D在每次出現時獨立地表示H、鹵基、羥基、氰基、-NH 2、-NH(Ac)、-NH(烷基)、-N(烷基) 2、-NH(CO)(烷基)、-CH 2NH 2、-CH 2NHC(O)(烷基)、-C(O)NH 2、-C(O)OH或-NHC(O)O(烷基)，或為視情況經取代之烷基、烷氧基、環烷基、(環烷基)烷基、羥基烷基、胺基烷基、鹵烷氧基或鹵烷基； R 1表示H或視情況經取代之烷基；及 m、n、p及q各自獨立地為0、1或2。
在某些實施例中，環
Figure 02_image404
為伸環烷基或伸雜環烷基。在某些實施例中，環
Figure 02_image406
為伸環烷基。
在某些實施例中，在具有式(III)之結構之化合物中， 環
Figure 02_image408
為伸芳基； 環
Figure 02_image410
為伸環烷基； 環
Figure 02_image412
與環
Figure 02_image414
在兩個且僅兩個相鄰位置處稠和； 環
Figure 02_image416
為雙環系統，其中與環
Figure 02_image418
連接之環為芳基； 環
Figure 02_image420
為芳基； J表示-O-； K表示鍵； L D表示-CH 2-； R A在每次出現時獨立地表示H、鹵基、烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之環烷基； R B在每次出現時獨立地表示H，或兩個相鄰出現之R B與中間原子一起形成芳香族環；或兩個孿位出現之R B與其所連接之原子一起形成視情況經取代之螺環烷基或螺雜環烷基； R C表示H； R D在每次出現時獨立地表示H或視情況經取代之烷基； R 1表示H。
在某些實施例中，式(III)化合物具有式(IIIa)之結構：
Figure 02_image422
。
舉例而言，式(III)化合物可具有式(IIIa-1)之結構：
Figure 02_image424
。
在某些實施例中，式(III)化合物具有式(IIIb)之結構：
Figure 02_image426
； 其中X B表示CH或N。
舉例而言，式(III)化合物可具有式(IIIb-1)之結構：
Figure 02_image428
； 其中X B表示CH或N。
在某些實施例中，式(III)化合物具有式(IIIc)之結構：
Figure 02_image430
； 其中X B表示CH或N。
舉例而言，式(III)化合物可具有式(IIIc-1)之結構：
Figure 02_image432
； 其中X B表示CH或N。
在一些實施例中，環
Figure 02_image434
為雙環系統，其中與環
Figure 02_image436
連接之環為芳基。
在某些實施例中，
Figure 02_image438
表示
Figure 02_image440
，其中環
Figure 02_image442
表示雜芳基。在例示性實施例中，
Figure 02_image444
表示
Figure 02_image446
或
Figure 02_image448
。
在某些實施例中，R C表示H。
在某些實施例中，J表示-CH 2-、-NH-、-CH 2CH 2-、-C(O)-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO 2-、-N(烷基)-、-CH(烷基)-、-CH(芳基)-、-C(烷基) 2-、-CH(環烷基)-或
Figure 02_image450
。
在某些實施例中，-J-K-表示-O-。
在前述實施例中之任一者中，環
Figure 02_image452
可表示芳基。
在某些實施例中，
Figure 02_image454
表示
Figure 02_image456
。舉例而言，
Figure 02_image458
可表示
Figure 02_image460
。
在某些實施例中，環
Figure 02_image462
為雙環雜芳基。舉例而言，在一些實施例中，
Figure 02_image464
表示
Figure 02_image466
，例如
Figure 02_image468
。
在某些實施例中，m、n、p及q各自獨立地為0或1。
在某些實施例中，R 1為H。
在某些實施例中，L D表示-CH 2-。
在某些實施例中，R D在每次出現時獨立地表示H或烷基。
在某些實施例中，R B表示H。
在某些實施例中，R B表示視情況經取代之環烷基或視情況經取代之雜環烷基。
在某些實施例中，兩個孿位出現之R B與其所連接之原子一起形成視情況經取代之螺環烷基或螺雜環烷基。在某些此類實施例中兩個孿位出現之R B與其所連接之原子一起形成經取代之螺雜環烷基。
在某些實施例中，R A在每次出現時獨立地表示H、鹵基、烷基、芳基、雜芳基或環烷基。在一些實施例中，R A表示H。
在某些實施例中，式(III)化合物係選自下表化合物及其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image470
Figure 02_image472
Figure 02_image474
Figure 02_image476
Figure 02_image478
Figure 02_image480
Figure 02_image482
Figure 02_image484
Figure 02_image486
Figure 02_image488
Figure 02_image490
Figure 02_image492
Figure 02_image494
Figure 02_image496
Figure 02_image498
Figure 02_image500
。
本發明亦提供具有式(IV)之結構之化合物及其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image502
； 其中： 環
Figure 02_image504
為伸芳基或伸雜芳基； 環
Figure 02_image506
為伸芳基或伸雜芳基； 環
Figure 02_image508
與環
Figure 02_image510
在兩個且僅兩個相鄰位置處稠和； 環
Figure 02_image512
係選自由以下組成之群：
Figure 02_image514
Figure 02_image516
Figure 02_image518
； 環
Figure 02_image520
為芳基或雜芳基； J表示-CH 2-、-NH-、-CH 2CH 2-、-C(O)-、-C≡C-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO 2-、-N(烷基)-、-CH(烷基)-、-CH(芳基)-、-C(烷基) 2-、-CH(環烷基)-或
Figure 02_image522
； K表示鍵、-O-、-NH-、-C(O)-、-CH 2-、-S-、-S(O)-、-SO 2-、-N(烷基)-、-CH(烷基)-或-CH(環烷基)-； 其中J及K中之至少一者為鍵、-C(O)-、-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH(烷基)-或-CH(芳基)-； L D表示-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CF 2-、-CH(F)-、-CD 2-、-CH(D)-、-CH(OH)-、-CH(烷基)-、-CH(環烷基)-、-CHNH 2-、-CH(NH(烷基))-、-CH(NH(環烷基))-或鍵； R A在每次出現時獨立地表示H、鹵基、羥基、氰基、胺基、烷基、視情況經取代之烷氧基、羥基烷基、視情況經取代之芳氧基、(芳氧基)烷基、(環烷基)烷氧基、(雜環烷基)烷氧基、視情況經取代之(雜芳基)烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、(羥基)鹵烷基、烷氧基烷基、視情況經取代之胺基烷基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳基烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之(環烷基)烷基、視情況經取代之(環烷基)烯基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之(雜環烷基)烷基、-C(O)OH、-C(O)NH 2-、-C(O)N(烷基) 2-、-CH 2C(O)OH、-NO 2、-CH 2NH(視情況經取代之烷基)、-CH 2NH(Boc)、-CH 2N(Boc)(視情況經取代之烷基)、-CH 2NH((環烷基)烷基)、-CH 2N(烷基)(環烷基)、-CH 2N(烷基)((環烷基)烷基)、-NH(視情況經取代之烷基)、-NH(環烷基)、-NH((環烷基)烷基)、-NH((雜環烷基)烷基)、-N(烷基) 2、-N(烷基)((環烷基)烷基)、-N(烷基)((雜環烷基)烷基)、-NH(雜芳基烷基)、-CH 2O(視情況經取代之芳基)、-C(O)O(烷基)、-C(O)NH(視情況經取代之烷基)、-C(O)NH((環烷基)烷基)、-NHC(O)O(烷基)或-CH 2N(烷基) 2； R B在每次出現時獨立地表示H、側氧基、-C(O)O(烷基)、鹵素、氰基、胺基、-C(O)OH、-CH 2C(O)OH、-C(O)NH 2、-C(O)NH(環烷基)、-C(O)NH(烷基)、-C(O)NH(芳基)、-C(O)NH(雜芳基)、-C(O)(烷基)、-S(O) 2烷基、烷胺基烷基、烷胺基環烷基、烷氧基烷基、羥基烷基、鹵烷基、(羥基)鹵烷基或甲苯磺醯基，或為視情況經取代之烷基、芳基、雜芳基、環烷基、螺環烷基、鹵環烷基、(環烷基)烷基、雜環烷基、螺雜環烷基或(雜環烷基)烷基；或兩個孿位出現之R B與其所連接之原子一起形成視情況經取代之螺環烷基或螺雜環烷基； R D在每次出現時獨立地表示H、鹵基、羥基、氰基、-NH 2、-NH(Ac)、-NH(烷基)、-N(烷基) 2、-NH(CO)(烷基)、-CH 2NH 2、-CH 2NHC(O)(烷基)、-C(O)NH 2、-C(O)OH或-NHC(O)O(烷基)，或為視情況經取代之烷基、烷氧基、環烷基、(環烷基)烷基、羥基烷基、胺基烷基、鹵烷氧基或鹵烷基； R 1表示H或視情況經取代之烷基；及 m、p及q各自獨立地為0、1或2。
在某些實施例中，在具有式(IV)之結構之化合物中： 環
Figure 02_image524
為伸芳基； 環
Figure 02_image526
為伸雜芳基； 環
Figure 02_image528
與環
Figure 02_image530
在兩個且僅兩個相鄰位置處稠和； 環
Figure 02_image532
係選自由以下組成之群：
Figure 02_image534
Figure 02_image536
Figure 02_image538
； 環
Figure 02_image540
為芳基； J表示-CH 2-； K表示鍵或-O-； L D表示-CH 2-； R A表示H； R B在每次出現時獨立地表示H、側氧基或烷基； R D表示H； R 1表示H；及 m、p及q各自獨立地為0、1或2。
在一些實施例中，具有式(IV)之結構之化合物具有式(IVa)之結構：
Figure 02_image542
。
在某些實施例中，J表示-CH 2-、-NH-、-CH 2CH 2-、-C(O)-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO 2-、-N(烷基)-、-CH(烷基)-、-CH(芳基)-、-C(烷基) 2-、-CH(環烷基)-或
Figure 02_image544
。
在某些實施例中，-J-K-表示-CH 2-O-或-CH 2。
在某些實施例中，
Figure 02_image546
表示
Figure 02_image548
。
在某些實施例中，環
Figure 02_image550
為雙環雜芳基。舉例而言，在一些實施例中，
Figure 02_image552
表示
Figure 02_image554
，例如
Figure 02_image556
。
在某些實施例中，m、p及q各自獨立地為0或1。
在某些實施例中，R 1為H。
在某些實施例中，L D表示-CH 2-。
在某些實施例中，R D表示H。
在某些實施例中，R B在每次出現時獨立地表示H、側氧基或烷基。在某些實施例中，R B表示環烷基或雜環烷基。在其他實施例中，兩個孿位出現之R B與其所連接之原子一起形成視情況經取代之螺環烷基或螺雜環烷基。
在某些實施例中，R A表示H。
在某些實施例中，式(IV)化合物係選自下表化合物及其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image558
。
醫藥組合物本發明提供醫藥組合物，其各自包含一或多種本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑。在某些實施例中，醫藥組合物包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑。在某些實施例中，醫藥組合物包含複數種本發明化合物及醫藥學上可接受之載劑，該複數種本發明化合物可包括其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，本發明之醫藥組合物進一步包含至少一種除本發明化合物以外的額外醫藥活性劑。該至少一種額外醫藥活性劑可為適用於治療特徵在於異常血管舒緩素活性之疾病或病狀的藥劑。
本發明之醫藥組合物可藉由組合一或多種本發明化合物與醫藥學上可接受之載劑及視情況選用之一或多種額外醫藥活性劑來製備。
使用方法本發明提供適用於治療或預防特徵在於異常血管舒緩素活性之疾病或病狀的化合物及其醫藥學上可接受之鹽。
在某些態樣中，本發明提供一種本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用作藥劑。
在某些態樣中，本發明提供治療或預防特徵在於異常血管舒緩素活性之疾病或病狀的方法。方法包括向有需要之個體投與治療有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽之步驟，從而治療或預防特徵在於異常血管舒緩素活性的疾病或病狀。藉由降低個體中之血管舒緩素活性，治療特徵在於異常血管舒緩素活性之疾病或病狀。
可替代地，在某些態樣中，本發明提供一種本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療特徵在於異常血管舒緩素活性之疾病或病狀。
可替代地，在某些態樣中，本發明提供一種本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造用於治療特徵在於異常血管舒緩素活性之疾病或病狀的藥劑。
如本文所用，「特徵在於異常血管舒緩素活性之疾病或病狀」係指需要降低血管舒緩素活性之任何疾病或病狀。舉例而言，可能需要在血管舒緩素不當活化或過度活化之情況下降低血管舒緩素活性。
在某些實施例中，特徵在於異常血管舒緩素活性之疾病或病狀之特徵在於異常血管舒緩素相關肽酶5 (KLK5)活性。
在某些實施例中，特徵在於異常血管舒緩素活性之疾病或病狀為皮膚病。
在某些實施例中，皮膚病為濕疹、異位性濕疹、異位性皮膚炎、魚鱗癬樣(鱗狀)紅皮病(ichthyosiform erythroderma；IE)、紅斑痤瘡或皮膚感染。
在某些實施例中，疾病或病狀為內瑟頓氏症候群。
在某些實施例中，特徵在於異常血管舒緩素活性之疾病或病狀係選自由以下組成之群：免疫系統過敏(特異反應)、高IgE症候群、過敏(包括對食物及空浮藥劑過敏)、哮喘、過敏性哮喘、慢性發炎、鼻炎、結膜炎、血管性水腫、嗜酸性球增多症、嗜酸性球性食道炎、生長延遲、發育不良、套疊脆髮(trichorrhexis invaginata；TI)、呼吸道感染、全身性感染及腸胃疾病。
在某些實施例中，疾病或病狀為癌症。癌症可選自卵巢癌、乳癌、前列腺癌、膀胱癌、宮頸癌、多形性膠質母細胞瘤及神經母細胞瘤。
在某些態樣中，本發明提供治療或預防特徵在於異常血管舒緩素活性之疾病或病狀之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之化合物或其醫藥學上可接受之鹽；其中化合物係選自由以下組成之群：
Figure 02_image560
Figure 02_image562
Figure 02_image564
。
在某些此類實施例中，特徵在於異常血管舒緩素活性之疾病或病狀之特徵在於異常血管舒緩素相關肽酶5 (KLK5)活性。
在某些實施例中，特徵在於異常血管舒緩素活性之疾病或病狀為皮膚病。
在某些實施例中，皮膚病為濕疹、異位性濕疹、異位性皮膚炎、魚鱗癬樣(鱗狀)紅皮病(IE)、紅斑痤瘡或皮膚感染。
在某些實施例中，疾病或病狀為內瑟頓氏症候群。
在某些實施例中，特徵在於異常血管舒緩素活性之疾病或病狀係選自由以下組成之群：鼻炎、結膜炎、血管性水腫、嗜酸性球增多症、嗜酸性球性食道炎、生長延遲、發育不良、套疊脆髮(TI)、呼吸道感染、全身性感染及腸胃疾病。
在某些實施例中，特徵在於異常血管舒緩素活性之疾病或病狀係選自由以下組成之群：免疫系統過敏(特異反應)、高IgE症候群、過敏(包括對食物及空浮藥劑過敏)、哮喘、過敏性哮喘及慢性發炎。
在某些實施例中，疾病或病狀為癌症。癌症可選自卵巢癌、乳癌、前列腺癌、膀胱癌、宮頸癌、多形性膠質母細胞瘤及神經母細胞瘤。
調配、投與途徑及給藥本發明化合物及其醫藥學上可接受之鹽可調配為醫藥組合物，且以適於所選投與途徑，例如經口或非經腸，藉由靜脈內、腹膜內、肌內、局部或皮下途徑的各種形式向哺乳動物宿主，諸如人類患者投與。本發明亦涵蓋額外投與途徑。
因此，可與醫藥學上可接受之載劑(諸如惰性稀釋劑或可吸收的可食用載劑)組合全身性投與(例如經口)本發明化合物。其可密封於硬或軟殼明膠膠囊中，可以壓縮成錠劑，或可直接與患者飲食之食物一起併入。對於經口治療性投與而言，活性化合物可與一或多種醫藥學上可接受之載劑組合，且以以下形式使用：可吸收的錠劑、經頰錠劑、糖衣錠、丸劑、膠囊、糊劑、乳膏、軟膏、酏劑、懸浮液、糖漿、糯米紙囊劑及其類似者。此類組合物及製劑應含有至少0.1%之活性化合物。當然，組合物及製劑中活性化合物之百分比可變化，且可宜在所給出單位劑型之重量的約2%至約60%之間。此類治療上適用組合物中活性化合物之量為使得諸如在向人類個體投與後，將獲得有效劑量水準的量。
錠劑、糖衣錠、丸劑、膠囊及其類似者亦可含有以下醫藥學上可接受之載劑：黏合劑，諸如黃蓍膠、阿拉伯膠、玉米澱粉或明膠；賦形劑，諸如磷酸二鈣；崩解劑，諸如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、褐藻酸及其類似物；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂；及甜味劑，諸如蔗糖、果糖、乳糖或阿斯巴甜糖(aspartame)，或可添加調味劑，諸如胡椒薄荷、冬青油或櫻桃調味劑。當單位劑型為膠囊時，除上述類型之材料以外，其可含有液體載劑，諸如植物油或聚乙二醇。各種其他材料可以包衣形式存在或以其他方式改變固體單位劑型之物理形式。舉例而言，錠劑、丸劑或膠囊可包覆有明膠、蠟、蟲膠或糖，及其類似物。糖漿或酏劑可含有活性化合物、作為甜味劑之蔗糖或果糖、作為防腐劑之對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯、染料及調味劑(諸如櫻桃或橙味香料)。當然，用於製備任何單位劑型之任何材料應為醫藥學上可接受的且在所用量下實質上無毒。另外，活性化合物可併入持續釋放製劑及裝置中。
本發明化合物亦可利用輸注或注射而靜脈內或腹膜內投與。本發明化合物之溶液可在水或生理學上可接受之水溶液中製備，視情況與無毒界面活性劑混合。分散液亦可在甘油、液體聚乙二醇、三乙酸甘油酯及其混合物中以及在油中製備。在普通的儲存及使用條件下，此等製劑含有防腐劑，以防止微生物生長。
適合於注射或輸注之醫藥劑型可包括適於臨時製備無菌可注射或可輸注溶液或分散液的包含本發明化合物之無菌水溶液或分散液或無菌粉末，其視情況包封於脂質體中。在所有情況下，最終劑型在製造及儲存條件下應為無菌、流體且穩定的。液體載劑可為溶劑或液體分散介質，包含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液體聚乙二醇及其類似物)、植物油、無毒甘油酯及其合適的混合物。適當流動性可例如藉由形成脂質體、在分散液之情況下藉由維持所需粒度或藉由使用界面活性劑來維持。微生物作用之預防可藉由各種抗細菌劑及抗真菌劑，例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞及其類似物來實現。在許多情況下，將較佳包括等張劑，例如，糖、緩衝劑或氯化鈉。可藉由在組合物中使用延緩吸收之藥劑(例如，單硬脂酸鋁及明膠)來實現可注射組合物之延長吸收。
無菌可注射溶液係藉由將所需量之本發明化合物視需要與上文列舉之各種其他成分一起併入適當溶劑中，隨後過濾滅菌來製備。在用於製備無菌可注射溶液之無菌粉末之情況下，製備方法可包括真空乾燥及冷凍乾燥技術，其產生先前無菌過濾之溶液中所存在之活性成分加任何額外所需成分之粉末。
對於局部投與而言，本發明化合物可以純形式施用，亦即當其為液體時。然而，一般將需要以組合物或調配物形式將其與用於皮膚施用中之醫藥學上可接受之載劑(其可為固體或液體的)組合投與至皮膚。
適用固體載劑包括細粉狀固體，諸如滑石、黏土、微晶纖維素、二氧化矽、氧化鋁及其類似物。適用液體載劑包括水、醇或二醇或水-醇/二醇摻合物，本發明化合物可視情況藉助於無毒界面活性劑以有效水準溶解或分散於其中。可添加佐劑(諸如芳香劑及其他抗微生物劑)以最佳化用於既定用途之特性。所得液體組合物可自吸收墊施用，用以浸漬繃帶及其他敷料，或使用泵型或氣霧噴霧器噴塗至感染區域上。
增稠劑(諸如合成聚合物、脂肪酸、脂肪酸鹽及酯、脂肪醇、經改質之纖維素或經改質之礦物質)亦可與液體載劑一起用於形成用以直接向使用者之皮膚施用之可展塗糊劑、凝膠、軟膏、皂及其類似物。
可用於向皮膚遞送本發明化合物之適用的皮膚組合物的實例為此項技術中已知的；例如參見Jacquet等人.(美國專利案第4,608,392號；以引用的方式併入本文中)、Geria (美國專利案第4,992,478號；以引用的方式併入本文中)、Smith等人.(美國專利案第4,559,157號；以引用的方式併入本文中)以及Wortzman (美國專利案第4,820,508號；以引用的方式併入本文中)。
可至少初始地藉由比較本發明化合物在動物模型中的活體外活性及活體內活性來測定本發明化合物之適用劑量。用於將小鼠及其他動物中之有效劑量外推至人類的方法為此項技術中已知的；例如參見美國專利第4,938,949號(以引用之方式併入本文中)。
用於治療所需之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量將不僅隨所選擇的特定化合物或鹽而變化，且亦隨投與途徑、所治療之病狀的性質以及患者之年齡及病狀而變化，且最終由主治醫師或臨床醫師酌情處理。
然而，一般而言，合適的劑量將在每天約0.5至約100 mg/kg接受者體重之範圍內，例如每天約3至約90 mg/kg體重、每天約6至約75 mg/kg體重、每天約10至約60 mg/kg體重或每天約15至約50 mg/kg體重。
本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽可適宜地以單位劑型調配；例如每單位劑型含有5至1000 mg、10至750 mg或50至500 mg活性成分。在一個實施例中，本發明提供一種調配成此類單位劑型之包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物。宜以單次劑量或以適當間隔投與之分次劑量(例如，每天兩次、三次、四次或更多次子劑量)形式提供所需劑量。子劑量本身可進一步分成例如許多鬆散間隔的離散投與。
本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽亦可與其他治療劑組合投與，該等其他治療劑例如適用於治療或預防特徵在於異常血管舒緩素活性之疾病或病狀的其他藥劑。本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽亦可與其他治療劑組合投與，該等其他治療劑例如適用於治療或預防特徵在於異常KLK5活性之疾病或病狀的其他藥劑。在某些實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽亦可與一或多種適用於治療或預防內瑟頓氏症候群之其他治療劑組合投與。
其他遞送系統可包括諸如此項技術中熟知的定時釋放、延遲釋放或持續釋放遞送系統。此類系統可避免重複投與活性化合物，從而提高個體及醫師之便利性。許多類型之釋放遞送系統可用且為一般熟習此項技術者已知。使用長期持續釋放植入物可為合乎需要的。如本文所用，長期釋放意謂遞送系統或植入物經構築及配置以遞送治療性含量的活性成分持續至少30天，且較佳60天。
在某些實施例中，本發明化合物經調配用於眼內投與，例如直接注射或插入眼內醫療裝置中或與眼內醫療裝置結合。在某些實施例中，本發明化合物係調配為眼用溶液。在某些實施例中，可經由眼部遞送，例如藉由局部經眼投與，包括局部、玻璃體內、眼周、經鞏膜、眼球後、近鞏膜、脈絡膜上腔或球筋膜囊下投與來投與本發明化合物。本發明化合物可單獨或與一或多種額外治療劑組合而經由眼部遞送來投與。
本發明化合物可經調配用於沈積於醫療裝置中，該醫療裝置可包括多種習知移植物、支架(包括支架移植物)、導管、膨脹體、筐或可部署或永久地植入體腔內的其他裝置中之任一者。作為特定實例，期望具有可將本發明化合物遞送至已藉由介入技術治療之身體區域的裝置及方法。
在例示性實施例中，本發明化合物可沈積於醫療裝置(諸如支架)內，且遞送至治療部位以用於治療身體之一部分。
支架已用作治療劑(亦即，藥物)之遞送媒劑。血管內支架一般永久地植入冠狀動脈或周邊血管中。支架設計包括美國專利案第4,733,655號(Palmaz)、美國專利案第4,800,882號(Gianturco)或美國專利案第4,886,062號(Wiktor)之支架設計。此類設計包括金屬及聚合支架，以及自身擴展及膨脹體可擴展支架。支架亦可用於在與血管接觸之部位遞送藥物，如例如美國專利案第5,102,417號(Palmaz)、美國專利案第5,419,760號(Narciso, Jr.)、美國專利案第5,429,634號(Narciso, Jr.)及國際專利申請案第WO 91/12779號(Medtronic, Inc.)及WO 90/13332 (Cedars-Sanai Medical Center)中所揭示。
術語「沈積」意謂化合物藉由此項技術中已知之方法塗佈、吸附、置放或以其他方式併入裝置中。舉例而言，化合物可嵌入塗佈或跨越醫療裝置之聚合物材料內及自該等聚合物材料釋放(「基質型」)或由該等聚合物材料包圍且經由該等聚合物材料釋放(「儲集型」)。在後一實例中，化合物可使用一或多種此項技術中已知的用於產生聚合物材料的技術包覆於此類材料內或偶合至聚合物材料。在其他調配物中，化合物可連接至醫療裝置的表面而無需塗佈，例如藉助於可分離鍵，及隨時間釋放或可藉由主動機械或化學方法移除。在其他調配物中，化合物可以呈將化合物提供於植入部位之永久固定形式。
在某些實施例中，本發明化合物可在形成用於醫療裝置(諸如支架)之生物相容塗層期間與聚合物組合物一起併入。由此等組分產生之塗層通常為均勻的且適用於塗佈許多經設計用於植入之裝置。
聚合物可視所需釋放速率或所需聚合物穩定程度而定，為生物穩定或生物可吸收聚合物，但生物可吸收聚合物通常對此實施例較佳，因為與生物穩定聚合物不同，其不會在植入後長期存在從而引起任何不良的長期局部反應。可使用之生物可吸收聚合物包括但不限於聚(L-乳酸)、聚己內酯、聚乙交酯(PGA)、聚(丙交酯-共-乙交酯) (PLLA/PGA)、聚(羥基丁酸酯)、聚(羥基丁酸酯-共-戊酸酯)、聚二氧環己酮、聚原酸酯、聚酸酐、聚(乙醇酸)、聚(D-乳酸)、聚(L-乳酸)、聚(D,L-乳酸)、聚(D,L-丙交酯) (PLA)、聚(L-丙交酯) (PLLA)、聚(乙醇酸-共-碳酸三亞甲酯) (PGA/PTMC)、聚氧化乙烯(PEO)、聚二氧環己酮(PDS)、聚磷酸酯、聚磷酸酯胺基甲酸酯、聚(胺基酸)、氰基丙烯酸酯、聚(碳酸三亞甲酯)、聚(亞胺基碳酸酯)、共聚(醚-酯)(例如，PEO/PLA)、聚伸烷基草酸酯、聚磷氮烯及生物分子(諸如纖維蛋白、纖維蛋白原、纖維素、澱粉、膠原蛋白及玻尿酸)、聚ε己內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫哌喃、聚氰基丙烯酸酯、水凝膠之交聯或兩親媒性嵌段共聚物以及此項技術中已知的其他合適的生物可吸收聚合物。此外，可使用具有相對較低的慢性組織反應之生物穩定聚合物，諸如聚胺脂、聚矽氧及聚酯，且亦可使用在醫療裝置上可溶解及固化或聚合的其他聚合物，諸如聚烯烴、聚異丁烯及乙烯-α-烯烴共聚物；丙烯酸聚合物及共聚物、乙烯基鹵化物聚合物及共聚物，諸如聚氯乙烯；聚乙烯吡咯啶酮；聚乙烯醚，諸如聚乙烯甲基醚；聚偏二乙烯鹵化物，諸如聚偏二氟乙烯及聚偏二氯乙烯；聚丙烯腈、聚乙烯酮；聚乙烯芳香族化合物，諸如聚苯乙烯；聚乙烯酯，諸如聚乙酸乙烯酯；乙烯基單體與彼此及烯烴之共聚物，諸如乙烯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯腈-苯乙烯共聚物、ABS樹脂及乙烯-乙酸乙烯酯共聚物；哌喃共聚物；聚羥基-丙基-甲基丙烯醯胺-酚；聚羥基乙基-天冬醯胺-酚；經棕櫚醯基殘基取代之聚氧化乙烯-聚離胺酸；聚醯胺，諸如尼龍66 (Nylon 66)及聚己內醯胺；醇酸樹脂、聚碳酸酯；聚甲醛；聚醯亞胺；聚醚；環氧樹脂、聚胺基甲酸酯；嫘縈；嫘縈-三乙酸酯；纖維素、乙酸纖維素、丁酸纖維素；乙酸丁酸纖維素；塞璐芬(cellophane)；硝酸纖維素；丙酸纖維素；纖維素醚；及羧甲基纖維素。
聚合物及半滲透性聚合物基質可形成為成型物品，諸如瓣膜、支架、導管、輔具及其類似物。
在本發明之某些實施例中，本發明化合物與形成為支架或支架移植物裝置的聚合物或半滲透性聚合物基質偶合。
通常，聚合物藉由旋塗、浸漬或噴霧施用於可植入裝置的表面。出於此目的，亦可利用此項技術中已知之額外方法。噴塗方法包含傳統方法以及使用噴墨型施配器之微沈積技術。另外，聚合物可使用光圖案化沈積於可植入裝置上以將聚合物僅置放於裝置之特定部分上。裝置之此塗層在裝置周圍提供均勻的層，其允許改良多種分析物經由裝置塗層之擴散。
在本發明之某些實施例中，本發明化合物經調配用於自聚合物塗層釋放至置放醫療裝置之環境中。較佳地，使用涉及控制溶離之聚合物載劑或層的若干熟知技術中之至少一者，化合物係以受控方式在長時間範圍(例如數月)內釋放。一些此等技術描述於美國專利申請案2004/0243225A1中，其全部揭示內容以全文引用的方式併入本文中。
此外，如全文併入本文中之美國專利案第6,770,729號中之實例所描述，聚合物組合物之試劑及反應條件可經操控，以使得可控制化合物自聚合物塗層之釋放。舉例而言，一或多個聚合物塗層之擴散係數可經調節以控制化合物自聚合物塗層之釋放。在此主題之變化形式中，可控制一或多個聚合物塗層之擴散係數來調節置放醫療裝置之環境中存在的分析物(例如促進聚合物的一些部分分解或水解的分析物)進入聚合物組合物內的一或多種組分中(及例如由此調節化合物自聚合物塗層釋放)的能力。本發明之又一實施例包括具有複數個聚合物塗層之裝置，該等塗層各自具有複數個擴散係數。在本發明之此類實施例中，可藉由複數個聚合物塗層調節化合物自聚合物塗層的釋放。
在本發明之又另一實施例中，藉由調節聚合物組合物之一或多種特性(諸如一或多種內源性或外源性化合物之存在，或可替代地聚合物組合物之pH)，來控制化合物自聚合物塗層之釋放。舉例而言，某些聚合物組合物可設計成回應於聚合物組合物之pH降低來釋放化合物。
套組本發明亦提供一種套組，其包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽、包裝材料及用於向哺乳動物投與本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽以治療或預防特徵在於異常血管舒緩素活性之疾病或病狀的說明書。在一個實施例中，哺乳動物為人類。在一個實施例中，疾病或病狀為內瑟頓氏症候群。
本發明亦提供一種套組，其包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽、至少一種其他治療劑、包裝材料及用於向哺乳動物投與本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種其他治療劑以治療或預防特徵在於異常血管舒緩素活性之疾病或病狀的說明書。在一個實施例中，哺乳動物為人類。在某些實施例中，疾病或病狀為內瑟頓氏症候群。
一般熟習相關技術者應理解，鑒於一般熟習此項技術者已知的資訊，對本文中所描述之組合物及方法的其他合適的改變及修改可由本文中所含之本發明之描述顯而易見且可在不偏離本發明或其任何實施例之範疇的情況下做出。
實例 現已詳細描述了本發明，參考以下實例將更清楚地理解本發明，該等實例僅出於說明之目的包括在此且不意欲限制本發明。
下文流程中所使用之純化方法清單 本文描述之流程中使用之純化方法如下。 方法 -A正相急驟管柱層析[矽膠(120 g)，用0-50%之EtOAc於己烷中溶離] 方法 -B正相急驟管柱層析[矽膠(24 g)，用0-40%之EtOAc/己烷溶離] 方法 -C正相急驟管柱層析[矽膠(12 g)，用0-40%之EtOAc/己烷溶離] 方法 -D正相急驟管柱層析[矽膠(24 g)，用0-100%之MeOH/DCM溶離] 方法 -E正相急驟管柱層析[矽膠(24 g)，用0-70%之DMA-80 (二氯甲烷80%，甲醇18%，及濃氫氧化銨2%)/DCM溶離] 方法 -F正相急驟管柱層析[矽膠(24 g)，用0-100%之DMA-80/DCM溶離] 方法 -G逆相急驟管柱層析[C-18管柱層析(50 g)，用0-100%之ACN/水(含有0.1% HCl)溶離] 方法 -H正相急驟管柱層析[矽膠(24 g)，用0-80%之EtOAc/己烷溶離] 方法 -I正相急驟管柱層析[矽膠(80 g)，用0-100%之EtOAc/己烷溶離] 方法 -J正相急驟管柱層析[矽膠(24 g)，用0-100%之EtOAc/己烷溶離] 方法 -K正相急驟管柱層析[矽膠(40 g)，用0-50%之EtOAc/己烷溶離] 方法 -L正相急驟管柱層析[矽膠(24 g)，用0-40%之EtOAc/己烷溶離] 方法 -M逆相急驟管柱層析[C-18管柱層析(30 g)，用0-100%之ACN/水(含有0.1% HCl)溶離] 方法 -N正相急驟管柱層析[矽膠(40 g)，用0-60%之EtOAc/己烷溶離] 方法 -O正相急驟管柱層析[矽膠(40 g)，用0-100%之EtOAc/己烷溶離] 方法 -P正相急驟管柱層析[矽膠(24 g)，用0-50%之EtOAc/己烷溶離] 方法 -Q正相急驟管柱層析[矽膠(80 g)，用0-40%之EtOAc/己烷溶離] 方法 -R正相急驟管柱層析[矽膠(12 g)，用0-100%之DMA-80/DCM溶離] 方法 -S正相急驟管柱層析[矽膠(24 g)，用0-30%之EtOAc/己烷溶離] 方法 -T正相急驟管柱層析[矽膠(12 g)，用0-50%之DMA-80/DCM溶離] 方法 -U正相急驟管柱層析[矽膠(12 g)，用0-100%之EtOAc/己烷溶離] 方法 -V正相急驟管柱層析[矽膠(12 g)，用0-50%之EtOAc/己烷溶離] 方法 -W正相急驟管柱層析[矽膠(80 g)，用0-100%之DMA-80/DCM溶離] 方法 -X正相急驟管柱層析[矽膠(24 g)，用0-60%之EtOAc/己烷溶離] 方法 -Y正相急驟管柱層析[矽膠(12 g)，用0-50%之MeOH/DCM溶離] 方法 -Z逆相急驟管柱層析[C-18管柱層析(120 g)，用0-60%，接著60-10%之ACN/水溶離] 方法 -AA正相急驟管柱層析[矽膠(120 g)，用0-40%之EtOAc/己烷溶離] 方法 -AB正相急驟管柱層析[矽膠(40 g)，用0-80%之EtOAc/己烷溶離] 方法 -AC正相急驟管柱層析[矽膠(24 g)，用0-70%之EtOAc/己烷溶離] 方法 -AD正相急驟管柱層析[矽膠(120 g)，用0-40%之EtOAc/己烷溶離]，隨後逆相急驟管柱層析[C-18管柱層析(120 g)，用0-100%之ACN/水溶離] 方法 -AE正相急驟管柱層析[矽膠(12 g)，用0-70%之DMA-80/DCM溶離] 方法 -AF正相急驟管柱層析[矽膠(40 g)，用0-40%之EtOAc/己烷溶離] 方法 -AG正相急驟管柱層析[矽膠(12 g)，用0-70%之EtOAc/己烷溶離] 方法 -AH正相急驟管柱層析[矽膠(12 g)，用0-60%之DCM/EtOAc/MeOH (9:1)溶離] 方法 -AI正相急驟管柱層析[矽膠(24 g)，用0-70%之DMA-50 (二氯甲烷50%，甲醇40%，及濃氫氧化銨10%)/DCM溶離] 方法 -AJ正相急驟管柱層析[矽膠(120 g)，用0-100%之EtOAc/己烷溶離] 方法 -AK正相急驟管柱層析[矽膠(24 g)，用0-50%之DMA-50/DCM溶離] 方法 -AL正相急驟管柱層析[矽膠(120 g)，用0-70%之EtOAc/己烷溶離] 方法 -AM正相急驟管柱層析[矽膠(24 g)，用0-50%之DMA-80/DCM溶離] 方法 -AN正相急驟管柱層析[矽膠(120 g)，用0%至10%之EtOAc/正庚烷溶離] 方法 -AO正相急驟管柱層析[矽膠(80 g)，用0-50%之EtOAc/己烷溶離] 方法 -AP正相急驟管柱層析[矽膠(12 g)，用0-60%之DMA-80/DCM溶離] 方法 -AQ正相急驟管柱層析[矽膠(12 g)，用0-60%之EtOAc/己烷溶離] 方法 -AR正相急驟管柱層析[矽膠(120 g)，用0-60%之EtOAc/己烷溶離] 方法 -AS正相急驟管柱層析[矽膠(80 g)，用0-60%之EtOAc/己烷溶離] 方法 -AT正相急驟管柱層析[矽膠(40 g)，用0-30%之MeOH/DCM溶離] 方法 -AU正相急驟管柱層析[矽膠(120 g)，用0-25%之EtOAc/己烷溶離] 方法 -AV正相急驟管柱層析[矽膠(40 g)，用0-25%之EtOAc/己烷溶離] 方法 -AW正相急驟管柱層析[矽膠(40 g)，用0-50%之EtOAc/MeOH (9:1)/己烷溶離] 方法 -AX正相急驟管柱層析[矽膠(12 g)，用0-25%之EtOAc/己烷溶離] 方法 -AY正相急驟管柱層析[矽膠(120 g)，用0%至15%之EtOAc/正庚烷溶離] 方法 -AZ正相急驟管柱層析[矽膠(120 g)，用0%至5%之EtOAc/正庚烷溶離] 方法 -BA正相急驟管柱層析[矽膠(120 g)，用0%至8%之EtOAc/正庚烷溶離] 方法 -BB正相急驟管柱層析[矽膠(40 g)，用0-50%之EtOAc/己烷溶離] 方法 -BC正相急驟管柱層析[矽膠(40 g)，用0-100%之EtOAc/MeOH (9:1)/己烷溶離] 方法 -BD正相急驟管柱層析[矽膠(24 g)，用0-25%之EtOAc/己烷溶離] 方法 -BE正相急驟管柱層析[矽膠(12 g)，用0-20%之EtOAc/己烷溶離] 方法 -BF正相急驟管柱層析[矽膠(12 g)，用0-30%之EtOAc/己烷溶離] 方法 -BG正相急驟管柱層析[矽膠(12 g)，用0-100%之EtOAc/MeOH (9:1)/己烷溶離] 方法 -BH正相急驟管柱層析[矽膠(24 g)，用0-50%之EtOAc/MeOH (9:1)/己烷溶離] 方法 -BI正相急驟管柱層析[矽膠(24 g)，用0-60%之DMA-80/DCM溶離] 方法 -BJ正相急驟管柱層析[矽膠(120 g)，用0%至30%之EtOAc/正庚烷溶離] 方法 -BK正相急驟管柱層析[矽膠(4 g)，用0-70%之DMA-80/DCM溶離] 方法 -BL正相急驟管柱層析[矽膠(12 g)，用0-30%之DMA-80/DCM溶離] 方法 -BM正相急驟管柱層析[矽膠(12 g)，用0-20%之MeOH/DCM溶離] 方法 -BN正相急驟管柱層析[矽膠(80 g)，用0-70%之DMA-80/DCM溶離] 方法 -BO逆相急驟管柱層析[C-18管柱層析(40 g)，用0-100%之ACN/水(含有0.1% HCl)溶離] 方法 -BP正相急驟管柱層析[矽膠(12 g)，用0-80%之DMA-80/DCM溶離] 方法 -BQ正相急驟管柱層析[矽膠(120 g)，用0-50%之EtOAc/MeOH (9:1)/己烷溶離] 方法 -BR正相急驟管柱層析[矽膠(40 g)，用0-30%之EtOAc/己烷溶離] 方法 -BS正相急驟管柱層析[矽膠(24 g)，用0-50%之DCM/己烷溶離] 方法 -BT正相急驟管柱層析[矽膠(80 g)，用0-20%之EtOAc/己烷溶離] 方法 -BU正相急驟管柱層析[矽膠(40 g)，用0-10%之MeOH/DCM溶離] 方法 -BV逆相急驟管柱層析[C-18管柱層析(50 g)，用0-100%之ACN/水(含有0.1% HCl)溶離] 方法 -BW正相急驟管柱層析[矽膠(40 g)，用0-100%之DMA-80/DCM溶離] 方法 -BX正相急驟管柱層析[矽膠(25 g)，用0-30%之EtOAc/己烷溶離] 方法 -BY正相急驟管柱層析[矽膠，用1-5%之MeOH/DCM溶離] 方法 -BZ正相急驟管柱層析[矽膠，用1-10%之MeOH/DCM溶離] 方法 -CA製備型HPLC純化；Gilson製備型HPLC [Waters X-Select CSH 250mm X 30mm，5m，移動相A：0.1% TFA/水，移動相B：乙腈，梯度時間/ B%：0/05，3/05，8/15，15/25，20/30，25/35，26/95，32/95，33/05，40/05。流速：25 mL/min，稀釋劑：H 2O + ACN] 方法 -CB製備型HPLC純化；Shimadzu製備型HPLC [Waters X-Select CSH 250mm X 30mm，5m，移動相A：0.1% TFA/水，移動相B：乙腈，梯度時間/ B%：0/05，3/05，8 8/12，15/18，20/23，25/28，30/35，35/40，36/95，42/95，43/05，50/05，流速：25 mL/min，稀釋劑：DMSO + THF + 乙腈] 方法 -CC逆相急驟管柱層析[C-18管柱層析(50 g)，用0-100%之ACN/水(含有0.1% HCl)溶離] 方法 -CD正相急驟管柱層析[矽膠，用5-30%之EtOAc/庚烷溶離] 方法 -CE正相急驟管柱層析[矽膠，用20-80%之EtOAc/庚烷溶離]
流程1
Figure 02_image566
製備2-(5-(3-甲脒基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-甲醯胺基)苯甲酸( 1i)
步驟-1：製備5-溴-1-異丙基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯( 1b) 在0℃，向5-溴-1H-吲唑-3-甲酸甲酯( 1a) (6 g，23.52 mmol；CAS號78155-74-5)於DMF (50 mL)中之溶液中添加氫化鈉(1.129 g，28.2 mmol)，攪拌5 min，隨後在0℃添加2-碘丙烷(7.12 mL，70.6 mmol)。將反應混合物經15 h時段升溫至室溫且倒入EtOAc中。分離有機層，用水、鹽水洗滌，乾燥，過濾且真空濃縮。使用方法-A純化所得殘餘物，得到呈白色固體狀之5-溴-1-異丙基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯( 1b) (2.8 g，40%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.20 (dd, J= 1.9, 0.7 Hz, 1H), 7.92 - 7.83 (m, 1H), 7.61 (dd, J= 9.0, 1.9 Hz, 1H), 5.21 - 5.07 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 1.50 (d, J= 6.6 Hz, 6H); MS (ES+)：297.20 (M+1)。
步驟-2：製備5-溴-1-異丙基-1H-吲唑-3-甲酸( 1c) 向5-溴-1-異丙基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯( 1b) (1.4 g，4.71 mmol)於THF/MeOH (10 mL；1:1)中之溶液中添加LiOH.H 2O (0.593 g，14.13 mmol)於水(3 mL)中之溶液，且在室溫攪拌15 h。將反應混合物真空濃縮至乾燥，且將所得殘餘物溶解於水中且酸化至pH~6。使用方法-G純化所得固體，得到呈白色固體狀之5-溴-1-異丙基-1H-吲唑-3-甲酸( 1c) (1.2 g，90%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.32 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.52 (dd, J= 8.9, 1.9 Hz, 1H), 5.05 (hept, J= 6.5 Hz, 1H), 1.48 (d, J= 6.6 Hz, 6H); MS (ES+)：283.00及285.00 (M+1)。
步驟-3：製備2-(5-溴-1-異丙基-1H-吲唑-3-甲醯胺基)苯甲酸甲酯( 1e) 向5-溴-1-異丙基-1H-吲唑-3-甲酸( 1c) (500 mg，1.766 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加2-胺基苯甲酸甲酯( 1d) (0.251 mL，1.943 mmol；CAS號134-20-3)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(DIPEA，1.23 mL，7.06 mmol)、2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓六氟磷酸鹽(V) (HATU，1007 mg，2.65 mmol)，且在室溫攪拌混合物16 h。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用水、鹽水洗滌，乾燥，過濾且真空濃縮。使用方法-D純化所得殘餘物，得到呈白色固體狀之2-(5-溴-1-異丙基-1H-吲唑-3-甲醯胺基)苯甲酸甲酯( 1e) (600 mg，82%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.27 (s, 1H), 8.82 (dd, J= 8.5, 1.2 Hz, 1H), 8.38 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.07 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.75 - 7.61 (m, 2H), 7.23 (td, J= 7.6, 1.2 Hz, 1H), 5.18 (p, J= 6.6 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 1.59 (d, J= 6.6 Hz, 6H); MS (ES+)：416.00及418.00 (M+1)。
步驟-4：製備2-(1-異丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺基)苯甲酸甲酯( 1f) 向2-(5-溴-1-異丙基-1H-吲唑-3-甲醯胺基)苯甲酸甲酯( 1e) (0.38 g，0.913 mmol)、BISPIN (0.464 g，1.826 mmol)及乙酸鉀(0.224 g，2.282 mmol)於無水二㗁烷(10 mL)中之脫氣混合物中添加PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(0.045 g，0.055 mmol)。將所得混合物脫氣，且用氬氣填充，且在100℃加熱3 h。反應混合物用EtOAc稀釋，用水(100 mL)洗滌，且水層用EtOAc萃取。經合併之有機層用水、鹽水洗滌，乾燥，過濾且真空濃縮。使用方法-B純化所得殘餘物，得到呈透明油狀之2-(1-異丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺基)苯甲酸甲酯( 1f) (0.3 g，71%產率)；1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.31 (s, 1H), 8.85 (dd, J= 8.5, 1.1 Hz, 1H), 8.69 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 8.08 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.88 (dd, J= 8.7, 1.0 Hz, 1H), 7.73 (dt, J= 8.3, 1.4 Hz, 2H), 7.24 (td, J= 7.7, 1.2 Hz, 1H), 5.19 (p, J= 6.6 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 1.61 (d, J= 6.6 Hz, 6H), 1.35 (s, 12H); MS (ES+)：464.20 (M+1)；MS (ES+)：464.20 (M+1)。
步驟-5：製備2-(5-(3-甲脒基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-甲醯胺基)苯甲酸甲酯( 1h) 向2-(1-異丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺基)苯甲酸甲酯( 1f) (150 mg，0.324 mmol)於二㗁烷/THF (4 mL；比率1:1)中之脫氣混合物中添加3-溴苯甲脒鹽酸鹽( 1g) (152 mg，0.647 mmol；CAS號16796-52-4)、磷酸三鉀之2M水溶液(0.647 mL，1.295 mmol)、三環己基膦(18.16 mg，0.065 mmol)、Pd 2(dba) 3(29.6 mg，0.032 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(26.4 mg，0.032 mmol)。將混合物脫氣，且用Ar填充，且在100℃加熱2 h。混合物用EtOAc稀釋，且用水及鹽水洗滌。有機層經乾燥，過濾且真空濃縮。使用方法-E純化所得殘餘物，得到呈透明油狀之2-(5-(3-甲脒基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-甲醯胺基)苯甲酸甲酯( 1h) (50 mg，34%產率)；MS (ES+)：456.20 (M+1)。
步驟-6：製備2-(5-(3-甲脒基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-甲醯胺基)苯甲酸( 1i) 化合物 1i係如下製備：根據此流程之步驟-2中報導之程序，自含2-(5-(3-甲脒基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-甲醯胺基)苯甲酸甲酯( 1h) (50 mg，0.11 mmol)之THF/MeOH (4 mL；比率1:1)，使用LiOH.H 2O (27.6 mg，0.659 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(5-(3-甲脒基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-甲醯胺基)苯甲酸( 1i) (8 mg，17%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.80 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.86 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.51 (s, 2H, D 2O可交換的), 9.11 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.14 - 8.01 (m, 3H), 7.95 (d, J = 9.0, 1.7 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.30 - 5.12 (m, 1H), 1.61 (d, J = 6.5 Hz, 6H); MS (ES+)：442.20 (M+1)；(ES-)：440.10 (M-1)。
流程2
Figure 02_image568
製備2-(2-((5-(4-甲脒基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 2g)
步驟-1：製備(5-溴-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲醇( 2a) 向冷卻至-78℃之5-溴-1-異丙基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯( 1b) (1.4 g，4.71 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加氫化二異丁基鋁(DIBAL，於THF中之1M溶液，11.78 mL，11.78 mmol)，且在-78℃攪拌30 min。反應物藉由添加水(15 ml)小心地淬滅。混合物用DCM (100 mL)稀釋，且劇烈攪拌1 h。分離各層，且水層用DCM (100 mL)萃取。經合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥且真空濃縮。使用急驟管柱層析[矽膠(24 g)，用0-100%之DMA-80/DCM溶離]純化所得殘餘物，得到呈淺黃色油狀之(5-溴-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲醇( 2a) (1.1 g，87%產率)；MS (ES+)：269.00及271.00 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-溴-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 2c) 在0℃，向(5-溴-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲醇( 2a) (550 mg，2.044 mmol)、2-(2-羥基苯基)乙酸乙酯( 2b) (387 mg，2.146 mmol；CAS號41873-65-8)及三苯基膦(643 mg，2.452 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中逐滴添加(E)-二氮烯-1,2-二甲酸雙(4-氯苯甲酯) (DCAD，900 mg，2.452 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液。在室溫攪拌所得混合物60 min且過濾以移除不可溶固體。將濾液蒸發至乾燥，且藉由急驟管柱層析[矽膠(24 g)，用0-60%之EtOAc/己烷溶離]純化所得殘餘物，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-溴-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 2c) (570 mg，65%產率)；MS (ES+)：431.10及433.10 (M+1)；MS (ES-)：429.10及431.05 (M-1)。
步驟-3：製備2-(2-((1-異丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 2d) 化合物 2d係如下製備：根據流程1之步驟-4中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 2c) (570 mg，1.322 mmol)之無水二㗁烷(10 mL)，使用BISPIN (671 mg，2.64 mmol)、乙酸鉀(324 mg，3.30 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(64.8 mg，0.079 mmol)，且在100℃攪拌3 h。在使用急驟管柱層析[矽膠(12 g)，用0-40%之EtOAc/己烷溶離]處理且純化之後，此得到呈透明油狀之2-(2-((1-異丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 2d) (500 mg，79%產率)；MS (ES+)：479.30 (M+1)；501.30 (M+Na)；MS (ES-)：477.15 (M-1)。
步驟-4：製備2-(2-((5-(4-甲脒基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 2f) 化合物 2f係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((1-異丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 2d) (250 mg，0.523 mmol)之二㗁烷(2 mL)及THF (2 mL)，使用4-溴苯甲脒鹽酸鹽( 2e) (246 mg，1.045 mmol；CAS號55368-42-8)、K 3PO 4之2 M溶液(1.045 mL，2.09 mmol)、三環己基膦(29.3 mg，0.105 mmol)、Pd 2(dba) 3(47.9 mg，0.052 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(42.7 mg，0.052 mmol)，且在100℃加熱2 h。在使用方法-E處理且純化之後，此得到呈透明油狀之2-(2-((5-(4-甲脒基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 2f) (110 mg，45%產率)；MS (ES+)：471.25 (M+1)。
步驟-5：製備2-(2-((5-(4-甲脒基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 2g) 向2-(2-((5-(4-甲脒基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 2f) (100 mg，0.213 mmol)於THF/MeOH (4 mL，比率1:1)中之溶液中添加LiOH.H 2O (53.5 mg，1.275 mmol)於水(1 mL)中之溶液，且在50℃攪拌5 h。在如流程1之步驟-2中所報導處理且使用方法-G純化之後，此得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(4-甲脒基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 2g) (35 mg，37%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.47 - 9.32 (m, 2H, D 2O可交換的), 9.14 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.19 (s, 1H), 8.02 - 7.91 (m, 4H), 7.89 - 7.79 (m, 2H), 7.32 - 7.23 (m, 2H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 6.95 - 6.87 (m, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.14 - 4.94 (m, 1H), 3.53 (s, 2H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 6H); MS (ES+)：443.20 (M+1)；MS (ES-)：441.20 (M-1)。
流程3
Figure 02_image570
製備2-(5-(4-甲脒基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-甲醯胺基)苯甲酸( 3b)
步驟-1：製備2-(5-(4-甲脒基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-甲醯胺基)苯甲酸甲酯( 3a) 化合物 3a係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序，自含2-(1-異丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺基)苯甲酸甲酯( 1f) (150 mg，0.324 mmol)之二㗁烷(2 mL)及THF (2 mL)，使用4-溴苯甲脒鹽酸鹽( 2e) (152 mg，0.647 mmol)、K 3PO 4之2 M溶液(0.647 mL，1.295 mmol)、三環己基膦(18.16 mg，0.065 mmol)、Pd 2(dba) 3(29.6 mg，0.032 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(26.4  mg，0.032 mmol)，且在100℃加熱2 h。在使用方法-E處理且純化之後，此得到呈透明油狀之2-(5-(4-甲脒基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-甲醯胺基)苯甲酸甲酯( 3a) (35 mg，24%產率)；MS (ES+)：456.20 (M+1)。
步驟-2：製備2-(5-(4-甲脒基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-甲醯胺基)苯甲酸( 3b) 化合物 3b係如下製備：根據流程1之步驟-2中報導之程序，自含2-(5-(4-甲脒基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-甲醯胺基)苯甲酸甲酯( 3a) (35 mg，0.077 mmol)之THF (2 mL)及MeOH (2 mL)，使用LiOH.H 2O (19.35 mg，0.461 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(5-(4-甲脒基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-甲醯胺基)苯甲酸( 3b) (12 mg，35%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.84 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.39 (s, 2H, D 2O可交換的), 9.00 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.12 - 7.99 (m, 4H), 7.99 - 7.89 (m, 3H), 7.67 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.36 - 5.07 (m, 1H), 1.61 (d, J = 6.5 Hz, 6H); MS (ES+)：442.20 (M+1)；(ES-)：440.15 (M-1)。
流程4
Figure 02_image572
製備2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 4e)
步驟-1：製備2-(2-((5-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 4b) 化合物 4b係如下製備：根據流程2之步驟-2中報導之程序，自中(5-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲醇( 4a) (500 mg，2.074 mmol；CAS號1352494-93-9)之DCM (20 mL)，使用2-(2-羥基苯基)乙酸乙酯( 2b) (411 mg，2.281 mmol)、三苯基膦(PPh 3) (653 mg，2.489 mmol)，(E)-二氮烯-1,2-二甲酸雙(4-氯苯甲酯) (DCAD) (914 mg，2.489 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液，在使用方法-H處理之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 4b) (400 mg，48%產率)；MS (ES+)：403.10及405.10 (M+1)；425.10及427.00 (M+Na)；MS (ES-)：401.00及403.10 (M-1)。
步驟-2：製備2-(2-((1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 4c) 化合物 4c係如下製備：根據流程1之步驟-4中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 4b) (400 mg，0.992 mmol)之無水二㗁烷(20 mL)，使用BISPIN (504 mg，1.984 mmol)、KOAc (243 mg，2.480 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(48.6 mg，0.06 mmol)，在使用方法-C處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 4c) (320 mg，72%產率)；1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.17 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.71 - 7.60 (m, 2H), 7.34 - 7.24 (m, 2H), 7.20 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 6.98 - 6.88 (m, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.86 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 1.31 (s, 12H), 0.89 (t, J= 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：451.30 (M+1)；473.20 (M+Na)。
步驟-3：製備2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 4d) 化合物 4d係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 4c) (320 mg，0.711 mmol)之二㗁烷/THF (6 mL，比率1:1)，使用3-溴苯甲脒鹽酸鹽( 1g) (335 mg，1.421 mmol)、K 3PO 4之2M溶液(1.421 mL，2.84 mmol)、三環己基膦(39.9 mg，0.142 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(58 mg，0.071 mmol)及Pd 2(dba) 3(65.1 mg，0.071 mmol)，在使用方法-F處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 4d) (200 mg，64%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.67 (s, 3H), 8.18 - 8.08 (m, 2H), 8.00 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.84 - 7.69 (m, 2H), 7.63 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.28 (q, J= 5.7, 4.2 Hz, 2H), 7.19 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.00 - 6.80 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.73 - 3.62 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 0.87 - 0.61 (m, 3H); MS (ES+)：443.20 (M+1)。
步驟-4：製備2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 4e) 化合物 4e係如下製備：根據流程2之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 4d) (200 mg，0.452 mmol)之THF/MeOH (4 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (114 mg，2.71 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 4e) (80 mg，43%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.08 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.45 (s, 2H, D 2O可交換的), 9.18 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.21 (s, 1H), 8.16 (t, 1H), 8.10 (dt, J= 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.91 (dd, J= 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.85 - 7.74 (m, 2H), 7.70 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 2H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 6.98 - 6.86 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.51 (s, 2H); MS (ES+)：415.15 (M+1)；(ES-)：413.15 (M-1)。
流程5
Figure 02_image574
製備2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸( 5e)
步驟-1：製備2-(2-((5-溴-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 5b) 化合物 5b係如下製備：根據流程2之步驟-2中報導之程序，自含(5-溴-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲醇( 2a) (500 mg，1.858 mmol)之DCM (20 mL)，使用2-(2-羥基-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 5a) (430 mg，2.044 mmol；根據Kotian, Pravin L.等人PCT國際申請案(2019), WO 2019195720 A1 20191010所報導之程序製備)、三苯基膦(585 mg，2.229 mmol)，(E)-二氮烯-1,2-二甲酸雙(4-氯苯甲酯) (DCAD) (819 mg，2.229 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液，在使用方法-H處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-溴-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 5b) (470 mg，55%產率)；MS (ES+)：461.10及463.10 (M+1)；MS (ES-)：459.00及461.05 (M-1)。
步驟-2：製備2-(2-((1-異丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 5c) 化合物 5c係如下製備：根據流程1之步驟-4中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 5b)之無水二㗁烷(20 mL)，使用BISPIN (517 mg，2.038 mmol)、KOAc (250 mg，2.55 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(49.9 mg，0.061 mmol)，在使用方法-C處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((1-異丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 5c) (380 mg，73%產率)；MS (ES+)：509.30 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 5d) 化合物 5d係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((1-異丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 5c) (380 mg，0.747 mmol)之二㗁烷/THF (6 mL，1:1)，使用3-溴苯甲脒鹽酸鹽( 1g) (352 mg，1.495 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，1.495 mL，2.99 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(61 mg，0.075 mmol)、三環己基膦(41.9 mg，0.149 mmol)及Pd 2(dba) 3(68.4 mg，0.075 mmol)，在使用方法-F處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 5d) (200 mg，54%產率)；1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.36 (s, 2H), 8.08 (s, 2H), 7.93 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.84 (s, 2H), 7.74 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.59 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.88 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.48 (dd, J= 8.3, 2.3 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.06 (p, J= 6.5 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.66 (d, J= 7.3 Hz, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 1.51 (d, J= 6.5 Hz, 6H), 0.78 (t, J= 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：501.30 (M+1)。
步驟-4：製備2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸( 5e) 化合物 5e係如下製備：根據流程1之步驟-6中報導之程序，自含2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 5d) (200 mg，0.4 mmol)之THF/MeOH (4 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (101 mg，2.397 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸( 5e) (35 mg，19%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.00 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.46 (s, 2H, D 2O可交換的), 9.19 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.17 (dt, J = 9.1, 1.6 Hz, 2H), 8.09 (dt, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.81 - 7.74 (m, 1H), 7.70 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.19 - 4.94 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 6H); MS (ES+)：473.20 (M+1)；MS (ES-)：471.20 (M-1); C 27H 28N 4O 4.HCl.2H 2O之分析計算值：C, 59.50; H, 6.10; Cl, 6.50; N, 10.28；實驗值：C, 59.32; H, 5.98; Cl, 6.77; N, 10.33。
流程6
Figure 02_image576
製備2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 6b)
步驟-1：製備2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 6a) 化合物 6a係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((1-異丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 2d) (250 mg，0.523 mmol)之二㗁烷/THF (4 mL，1:1)，使用3-溴苯甲脒鹽酸鹽( 1g) (246 mg，1.045 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，1.045 mL，2.090 mmol)、三環己基膦(29.3 mg，0.105 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(42.5 mg，0.052 mmol)及Pd 2(dba) 3(47.9 mg，0.052 mmol)，在使用方法-E處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 6a) (70 mg，29%產率)；MS (ES+)：471.30 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 6b) 化合物 6b係如下製備：根據流程2之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 6a) (70 mg，0.149 mmol)之THF/MeOH (4 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (37.5 mg，0.893 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 6b) (22 mg，33%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.46 (s, 2H, D 2O可交換的), 9.20 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.22 - 8.13 (m, 2H), 8.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 2H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 6.96 - 6.87 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.11 - 5.00 (m, 1H), 3.53 (s, 2H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 6H); MS (ES+)：443.20 (M+1)；(ES-)：441.20 (M-1)。
流程7
Figure 02_image578
製備2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸( 7g)
步驟-1：製備5-溴-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸甲酯( 7b) 在氬氣氛圍下，向碘化銅(I) (1.369 g，7.19 mmol)及碳酸鉀(19.10 g，138 mmol)於THF (50 mL)中之攪拌溶液中添加1,4-二溴-2-碘苯( 7a) (20 g，55.3 mmol；CAS號89284-52-6)、乙醯乙酸甲酯(8.95 mL，83 mmol)，且在90℃加熱4天。將反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋且用水萃取。有機層經乾燥，過濾且真空濃縮。使用方法-I純化所得殘餘物，得到呈白色固體狀之5-溴-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸甲酯( 7b) (4.2 g，28%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ 7.96 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.49 (dd, J= 8.7, 2.1 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.73 (s, 3H)。
步驟-2：製備(5-溴-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲醇( 7c) 在氮氣下，在0℃，向5-溴-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸甲酯( 7b) (2 g，7.43 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中逐滴添加DIBAL (1.0 M於DCM中，18.58 mL，18.58 mmol)，且在0℃攪拌2 h。反應混合物用EtOAc (500 mL)稀釋，且藉由在0℃連續添加H 2O (0.74 mL)、15% NaOH水溶液(0.74 mL)及H 2O (1.86 mL)淬滅。接著，在室溫攪拌混合物15 min，隨後添加無水MgSO 4(10 g)。在再攪拌15 min之後，過濾混濁白色混合物。殘餘物用EtOAc (200 mL)洗滌。真空濃縮濾液且使用方法-J純化，得到呈白色固體狀之(5-溴-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲醇( 7c) (1.48 g，83%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 7.79 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.36 (dd, J= 8.6, 2.1 Hz, 1H), 5.06 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 4.55 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H)。
步驟-3：製備2-(2-((5-溴-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 7d) 化合物 7d係如下製備：根據流程2之步驟-2中報導之程序，自含(5-溴-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲醇( 7c) (1 g，4.15 mmol)之DCM (20 mL)，使用三苯基膦(1.197 g，4.56 mmol)、2-(2-羥基-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 5a) (0.959 g，4.56 mmol)、二氮烯-1,2-二甲酸雙(4-氯苯甲酯) (DCAD) (1.675 g，4.56 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液，在使用方法-K處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-溴-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 7d) (875 mg，49%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 7.75 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.41 (dd, J= 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.50 (dd, J= 8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.91 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 2.51 (s, 3H), 0.96 (t, J= 7.1 Hz, 3H); MS (ES+) 454.6 (M+Na)。
步驟-4：製備2-(4-甲氧基-2-((2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 7e) 化合物 7e係如下製備：根據流程2之步驟-3中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 7d) (870 mg，2.008 mmol)之無水二㗁烷(50 mL)，使用BISPIN (1020 mg，4.02 mmol)、KOAc (690 mg，7.03 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(246 mg，0.301 mmol)，且在90℃加熱6 h。添加第二負載BISPIN (510 mg，2.008 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(164 mg，0.201 mmol)，且攪拌過夜以使反應完成。在使用方法-L處理且純化之後，此得到呈透明油狀之2-(4-甲氧基-2-((2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 7e) (750 mg，78%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 7.94 (s, 1H), 7.58 (dd, J= 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.11 - 7.05 (m, 1H), 6.83 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 6.50 (dd, J= 8.3, 2.3 Hz, 1H), 5.20 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 3.85 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.30 (s, 12H), 0.90 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。
步驟-5：製備2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 7f) 化合物 7f係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序，自含2-(4-甲氧基-2-((2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 7e) (300 mg，0.625 mmol)之二㗁烷(20 mL)，使用3-溴苯甲脒( 1g) (249 mg，1.249 mmol)、K 3PO 4(4M水溶液，0.625 mL，2.498 mmol)、三環己基膦(52.5 mg，0.187 mmol)、Pd 2(dba) 3(114 mg，0.125 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(102 mg，0.125 mmol)，在使用方法-E處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 7f) (97 mg，0.205 mmol，32.9%產率)；MS (ES+) 473.2 (M+1)。
步驟-6：製備2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸( 7g) 化合物 7g係如下製備：根據流程1之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯 (7f)(97 mg，0.205 mmol)之THF (3 mL)，使用LiOH.H 2O (105 mg，2.498 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸( 7g) (22 mg，8%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.03 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.48 (s, 2H, D 2O可交換的), 9.20 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.15 (s, 1H), 8.12 - 8.02 (m, 2H), 7.79 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.76 - 7.61 (m, 3H), 7.08 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.84 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.50 (dd, J= 8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.41 (s, 2H), 2.54 (s, 3H); MS (ES+)：445.2 (M+1)；(ES-)：443.1 (M-1);  C 26H 24N 2O 5.HCl.0.75H 2O之分析計算值：C, 63.16; H, 5.40; N, 5.67；實驗值：C, 63.02; H, 5.28; N, 5.84。
流程8
Figure 02_image580
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-(四氫呋喃-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 8g)
步驟-1：製備5-溴-2-(四氫呋喃-3-基)-2H-吲唑-3-甲酸甲酯( 8a)在0℃，將( E)-二氮烯-1,2-二甲酸二乙酯(DEAD) (5.46 g，31.4 mmol)逐滴添加至三苯基膦(8.23 g，31.4 mmol)、四氫呋喃-3-醇(2.76 g，31.4 mmol)及5-溴-1H-吲唑-3-甲酸甲酯( 1a) (4 g，15.68 mmol)於THF中之反應混合物中，且在0℃攪拌10 min。真空移除溶劑，且使用方法-N純化所得殘餘物，得到呈白色固體狀之5-溴-2-(四氫呋喃-3-基)-2H-吲唑-3-甲酸甲酯( 8a) (3.6 g，71%產率)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 - 8.12 (m, 1H), 7.81 (dd, J = 9.1, 0.8 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 9.1, 1.9 Hz, 1H), 6.22 - 6.11 (m, 1H), 4.18 - 4.01 (m, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.94 - 3.86 (m, 1H), 2.58 - 2.50 (m, 2H)。
步驟-2：製備(5-溴-2-(四氫呋喃-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲醇( 8b) 化合物 8b係如下製備：根據流程7之步驟-2中報導之程序，自含5-溴-2-(四氫呋喃-3-基)-2H-吲唑-3-甲酸甲酯( 8a) (3.6 g，11.07 mmol)之DCM (30 mL)，使用氫化二異丁基鋁(於二氯甲烷中之1M溶液，27.7 mL，27.7 mmol)，在使用方法-O處理且純化之後，得到呈白色固體狀之(5-溴-2-(四氫呋喃-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲醇( 8b) (2.5 g，76%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.04 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.31 (dd, J= 9.1, 1.9 Hz, 1H), 5.50 (td, J= 6.4, 5.9, 4.1 Hz, 2H), 4.98 - 4.89 (m, 2H), 4.21 - 4.07 (m, 2H), 3.97 - 3.85 (m, 2H), 2.49 - 2.38 (m, 2H)。
步驟-3：製備2-(2-((5-溴-2-(四氫呋喃-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 8c) 化合物 8c係如下製備：根據流程2之步驟-2中報導之程序，自含(5-溴-1-(四氫呋喃-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲醇( 8b) (890 mg，3.00 mmol)之DCM (20 mL)，使用PPh 3(864 mg，3.29 mmol)、2-(2-羥基苯基)乙酸乙酯( 2b) (594 mg，3.29 mmol)，及(E)-二氮烯-1,2-二甲酸雙(4-氯苯甲酯) (DCAD) (1210 mg，3.29 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液，在使用方法-P處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-溴-2-(四氫呋喃-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 8c) (480 mg，35%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.14 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 9.2, 1.9 Hz, 2H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.23 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 6.98 (td, J = 7.2, 1.4 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.56 - 5.46 (m, 1H), 4.21 - 4.09 (m, 2H), 3.99 - 3.86 (m, 2H), 3.78 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.48 - 2.39 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：459.1及461.1 (M+1)；(ES-)：457.1及459.0 (M-1)。
步驟-4：製備2-(2-((2-(四氫呋喃-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 8d) 化合物 8d係如下製備：根據流程1之步驟-4中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-2-(四氫呋喃-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 8c) (480 mg，1.045 mmol)之無水二㗁烷(50 mL)，使用BISPIN (531 mg，2.090 mmol)、KOAc (256 mg，2.61 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(51.2 mg，0.063 mmol)，且在100℃加熱3 h。在使用方法-Q處理且純化之後，此得到呈透明油狀之2-(2-((2-(四氫呋喃-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 8d) (250 mg，47%產率)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.24 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.7, 1.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.7, 1.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 2H), 7.23 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.02 - 6.94 (m, 1H), 5.65 (s, 2H), 5.57 - 5.47 (m, 1H), 4.20 - 4.10 (m, 2H), 3.96 - 3.93 (m, 2H), 3.73 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.45 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 1.30 (s, 12H), 0.83 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
步驟-5：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-(四氫呋喃-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 8f) 向2-(2-((2-(四氫呋喃-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 8d) (250 mg，0.494 mmol)於二㗁烷(5 mL)中之脫氣溶液中添加含5-溴異喹啉-1-胺( 8e) (165 mg，0.741 mmol；CAS號852570-80-0)、雙(三苯基膦)氯化鈀(II) (69.3 mg，0.099 mmol)及碳酸鉀(205 mg，1.481 mmol)之(0.5 mL)。將混合物脫氣，且用Ar填充，且在100℃加熱5 h。將反應混合物冷卻至室溫，且用EtOAc稀釋，用水、鹽水洗滌，乾燥，過濾且濃縮。使用方法-C純化所得殘餘物，得到呈黃色油狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-(四氫呋喃-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 8f) (96 mg，37%產率)；MS (ES+) 523.2 (M+1)。
步驟-6：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-(四氫呋喃-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 8g) 化合物 8g係如下製備：根據流程1之步驟-2中報導之程序及純化方法，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-(四氫呋喃-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 8f) (96 mg，0.184 mmol)之THF (3 mL)，使用LiOH.H 2O (20.72 mg，0.494 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-(四氫呋喃-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 8g) (56 mg，23%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.53 (s, 1H, D2O可交換的), 9.31 (s, 2H, D2O可交換的), 8.66 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.02 - 7.93 (m, 2H), 7.90 - 7.77 (m, 2H), 7.65 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.36 - 7.26 (m, 3H), 7.21 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.00 - 6.91 (m, 2H), 5.66 (d, J= 2.1 Hz, 2H), 5.60 - 5.50 (m, 1H), 4.25 - 4.14 (m, 2H), 4.03 - 3.88 (m, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.58 - 2.53 (m, 1H), 2.48 - 2.37 (m, 1H); MS (ES+)：495.2 (M+1)；(ES-)：493.2 (M-1)。
流程9
Figure 02_image582
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(3-甲基環丁基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 9j)
步驟-1：製備5-溴-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯( 9a) 向5-溴-1H-吲唑-3-甲酸甲酯( 1a) (3 g，11.76 mmol；CAS號78155-74-5)於DCM (20 mL)及THF (20 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸( p-TsOH) (0.304 g，1.764 mmol)、3,4-二氫-2H-哌喃(1.610 mL，17.64 mmol)，且在室溫攪拌4 h。移除溶劑，且將所得殘餘物溶解於二氯甲烷(100 mL)中，用Na 2CO 3飽和水溶液、水及鹽水洗滌。將二氯甲烷溶液乾燥，過濾且濃縮。使用方法-I純化所得油，得到呈白色固體狀之5-溴-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯( 9a) (3.6 g，90%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ 8.22 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.67 (dd, J= 9.0, 1.9 Hz, 1H), 6.02 (dd, J= 9.5, 2.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.88 (dt, J= 12.3, 3.7 Hz, 1H), 3.77 (ddd, J= 11.4, 7.5, 5.6 Hz, 1H), 2.35 (tdd, J= 13.0, 9.6, 4.6 Hz, 1H), 2.02 (dd, J= 9.4, 4.2 Hz, 2H), 1.73 (td, J= 14.2, 13.7, 7.4 Hz, 1H), 1.60 (h, J= 4.0 Hz, 2H); MS (ES+)：361.00及363.00 (M+Na)。
步驟-2：製備(5-溴-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲醇( 9b) 化合物 9b係如下製備：根據流程7之步驟-2中報導之程序，自5-溴-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯( 9a) (0.6 g，1.769 mmol)，使用DIBAL (1.0 M於DCM中，4.42 mL，4.42 mmol)，在使用方法-R處理且純化之後，得到呈淺黃色油狀之(5-溴-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲醇( 9b) (0.35 g，64%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.07 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.53 (dd, J= 8.9, 1.9 Hz, 1H), 5.80 (dd, J= 9.8, 2.4 Hz, 1H), 5.39 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 4.75 (d, J= 5.3 Hz, 2H), 3.92 - 3.81 (m, 1H), 3.81 - 3.62 (m, 1H), 2.45 - 2.25 (m, 1H), 2.12 - 1.86 (m, 2H), 1.84 - 1.63 (m, 1H), 1.63 - 1.45 (m, 2H); MS (ES+)：333.00 (M+Na)。
步驟-3：製備2-(2-((5-溴-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 9c) 化合物 9c係如下製備：根據流程2之步驟-2中報導之程序，自含(5-溴-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲醇( 9b)(2 g，6.43 mmol)之DCM (40 mL)，使用三苯基膦(3.37 g，12.85 mmol)、2-(2-羥基苯基)乙酸乙酯( 2b) (1.39 g，7.71 mmol)，及二氮烯-1,2-二甲酸雙(4-氯苯甲酯) (DCAD) (4.72 g，12.85 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液，在使用方法-S處理且純化之後，得到呈白色油狀之2-(2-((5-溴-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 9c) (2.24 g，74%產率)；MS (ES+)：473.10 (M+1)。
步驟-4：製備2-(2-((5-溴-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 9d) 向2-(2-((5-溴-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 9c) (2 g，4.23 mmol)於DCM (30 mL)中之攪拌溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(TFA) (3.24 mL，42.3 mmol)，且在室溫攪拌2 h。將反應混合物真空濃縮至乾燥，且使用方法-T純化所得殘餘物，得到呈黃色油狀之2-(2-((5-溴-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 9d) (1.44 g，88%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.29 (s, 1H), 7.95 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 1H), 7.48 (dd, J= 8.8, 1.7 Hz, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 2H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 6.92 (td, J= 7.1, 1.7 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.91 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 0.95 (t, J= 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：389.05 (M+1)。
步驟-5：製備碘三甲基苯雙(3-甲基環丁烷甲酸酯) ( 9f) 向碘三甲基苯二乙酸酯(500 mg，1.373 mmol)於甲苯(12 mL)中之溶液中添加3-甲基環丁烷甲酸( 9e) (329 mg，2.88 mmol；CAS號57252-83-2)，且在旋轉蒸發儀上在55℃移除溶劑。殘餘物用甲苯(10 mL)溶解，接著濃縮，且重複該循環3次，得到碘三甲基苯雙(3-甲基環丁烷甲酸酯) ( 9f) (640 mg，99%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟-6：製備2-(2-((5-溴-1-(3-甲基環丁基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 9g) 向2-(2-((5-溴-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 9d) (264 mg，0.677 mmol)於1,4-二㗁烷(10 mL)中之溶液中添加碘三甲基苯雙(3-甲基環丁烷甲酸酯) ( 9f) (640 mg，1.355 mmol)、[Ir(p-F(Me)ppy) 2-(4,4'-dtbbpy)]PF 6(6.63 mg，6.77 µmol)、2-三級丁基-1,1,3,3-四甲基胍(BTMG，232 mg，1.355 mmol)、4,7-聯苯-1,10-啡啉(Bphen) (67.6 mg，0.203 mmol)及噻吩-2-甲酸銅(I) (CuTC) (25.8 mg，0.135 mmol)。音波處理該溶液1-3 min，直至其變得均勻。在光反應器中攪拌混合物30 min。將反應混合物自光中移出，冷卻至環境溫度，用水(15 mL)及EtOAc (25 mL)稀釋。分離水層且用三份EtOAc (25 mL × 3)萃取。經合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥，過濾且濃縮。使用方法-O純化所得殘餘物，得到呈透明油狀之2-(2-((5-溴-1-(3-甲基環丁基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 9g) (220 mg，71%產率)；MS (ES+)：457.1及459.1 (M+1)。
步驟-7：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(3-甲基環丁基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 9i) 化合物 9i係如下製備：根據流程8之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1-(3-甲基環丁基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 9g) (220 mg，0.481 mmol)之二㗁烷(5 mL)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 9h) (195 mg，0.722 mmol；CAS號1210048-27-3)、雙(三苯基膦)氯化鈀(II) (67.5 mg，0.096 mmol)，及K 2CO 3(199 mg，1.443 mmol)於水(0.5 mL)中之溶液，在使用方法-C處理且純化之後，得到呈黃色油狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(3-甲基環丁基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 9i) (69 mg，28%產率)；MS (ES+)：521.2 (M+1)。
步驟-8：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(3-甲基環丁基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 9j) 化合物 9j係如下製備：根據流程1之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(3-甲基環丁基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 9i) (69 mg，0.133 mmol)之THF (3 mL)，使用LiOH.H 2O (60.6 mg，1.443 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(3-甲基環丁基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 9j) (25 mg，11%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) (兩種旋轉異構物之混合物) δ 13.09 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.16 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.10 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.94 (s, 1H), 8.44 - 8.36 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.08 - 7.97 (m, 2H), 7.89 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.35 - 7.24 (m, 3H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 6.98 - 6.88 (m, 1H), 5.63 - 5.52及5.24 - 5.11 (2m, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.88 - 2.74 (m, 1H), 2.74 - 2.52 (m, 1H), 2.37 - 2.09 (m, 3H), 1.32及1.20 (2d, J= 5.2 Hz, 3H); MS (ES+)：493.2 (M+1)；(ES-)：491.2 (M-1)。
流程10
Figure 02_image584
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(1-(三級丁氧基羰基)吖呾-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 10e)
步驟-1：製備碘三甲基苯雙(1-(三級丁氧基羰基)吖呾-3-甲酸酯) ( 10b) 化合物 10b係如下製備：根據流程9之步驟-5中報導之程序，自含碘三甲基苯二乙酸酯(500 mg，1.373 mmol)之甲苯(12 mL)，及1-(三級丁氧基羰基)吖呾-3-甲酸( 10a) (580 mg，2.88 mmol，CAS號：142253-55-2)，在處理之後，得到碘三甲基苯雙(1-(三級丁氧基羰基)吖呾-3-甲酸酯) ( 10b) (880 mg，1.361 mmol, 99%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟-2：製備3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吖呾-1-甲酸三級丁酯( 10c) 化合物 10c係如下製備：根據流程9之步驟-6中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 9d) (241 mg，0.619 mmol)之1,4-二㗁烷(10 mL)，使用碘三甲基苯雙(1-(三級丁氧基羰基)吖呾-3-甲酸酯) ( 10b) (880 mg，1.361 mmol)、[Ir(p-F(Me)ppy)2-(4,4'-dtbbpy)]PF 6(6.05 mg，6.19 µmol)、2-三級丁基-1,1,3,3-四甲基胍(BTMG) (212 mg，1.237 mmol)、4,7-聯苯-1,10-啡啉(BPhen) (61.7 mg，0.186 mmol)及噻吩-2-甲酸銅(I) (CuTC) (23.60 mg，0.124 mmol)，在使用方法-O處理且純化之後，得到呈透明油狀之3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吖呾-1-甲酸三級丁酯( 10c) (220 mg，0.404 mmol，65.3%產率)；MS (ES+)：566.1及568.1 (M+Na)。
步驟-3：製備3-(5-(1-胺基異喹啉-7-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吖呾-1-甲酸三級丁酯( 10d) 化合物 10d係如下製備：根據流程8之步驟-5中報導之程序，自含3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吖呾-1-甲酸三級丁酯( 10c) (220 mg，0.404 mmol)之二㗁烷(5 mL)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 9h) (164 mg，0.606 mmol)、PdCl 2(PPh 3) 2(56.7 mg，0.081 mmol)，及K 2CO 3(168 mg，1.212 mmol)於水(0.5 mL)中之溶液，在使用方法-C處理且純化之後，得到呈黃色油狀之3-(5-(1-胺基異喹啉-7-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吖呾-1-甲酸三級丁酯( 10d) (89 mg，36.2%產率)；MS (ES+)：608.3 (M+1)。
步驟-4：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(1-(三級丁氧基羰基)吖呾-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 10e) 化合物 10e係如下製備：根據流程1之步驟-2中報導之程序，自含3-(5-(1-胺基異喹啉-7-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吖呾-1-甲酸三級丁酯( 10d) (89 mg，0.146 mmol)之THF (3 mL)，使用LiOH.H 2O (50.9 mg，1.212 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(1-(三級丁氧基羰基)吖呾-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 10e) (28 mg，12%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.11 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.13 (s, 1H, D2O可交換的), 9.10 (s, 2H, D2O可交換的), 8.96 (s, 1H), 8.47 - 8.37 (m, 1H), 8.35 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 8.11 - 8.01 (m, 2H), 7.89 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.35 - 7.25 (m, 3H), 7.22 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 6.99 - 6.89 (m, 1H), 5.86 - 5.72 (m, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.44 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 1.45 (s, 9H); MS (ES+)：580.3 (M+1)；(ES-)：578.2 (M-1)。
流程11
Figure 02_image586
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(3,3-二氟環丁基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 11e)
步驟-1：製備碘三甲基苯雙(3,3-二氟環丁烷甲酸酯) ( 11b) 化合物 11b係如下製備：根據流程9之步驟-5中報導之程序，自含碘三甲基苯二乙酸酯(500 mg，1.373 mmol)之甲苯(12 mL)，及3,3-二氟環丁烷甲酸( 11a) (392 mg，2.88 mmol)，在處理之後，得到碘三甲基苯雙(3,3-二氟環丁烷甲酸酯) ( 11b) (705 mg，99%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟-2：製備2-(2-((5-溴-1-(3,3-二氟環丁基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 11c) 化合物 11c係如下製備：根據流程9之步驟-6中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 9d) (266 mg，0.683 mmol)之1,4-二㗁烷(10 mL)，使用碘三甲基苯雙(3,3-二氟環丁烷甲酸酯) ( 11b) (705 mg，1.366 mmol)、[Ir(p-F(Me)ppy)2-(4,4'-dtbbpy)]PF 6(6.68 mg，6.83 µmol)、2-三級丁基-1,1,3,3-四甲基胍(BTMG) (234 mg，1.366 mmol)、4,7-聯苯-1,10-啡啉(BPhen) (68.1 mg，0.205 mmol)及噻吩-2-甲酸銅(I) (CuTC) (26.0 mg，0.137 mmol)，在使用方法-O處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-溴-1-(3,3-二氟環丁基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 11c) (122.9 mg，37.6%產率)；MS (ES+)：479.1及481.1 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(3,3-二氟環丁基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 11d) 化合物 11d係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1-(3,3-二氟環丁基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 11c) (122 mg，0.255 mmol)之二㗁烷/2-MeTHF (4 mL)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 9h) (103 mg，0.382 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，0.509 mL，1.018 mmol)、三環己基膦(14.28 mg，0.051 mmol)、Pd 2(dba) 3(23.31 mg，0.025 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(20.8 mg，0.025 mmol)，且在油浴上在100℃加熱5 h。在使用方法-U處理且純化之後，此得到呈透明油狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(3,3-二氟環丁基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 11d) (43 mg，31%產率)；MS (ES+)：543.2 (M+1)。
步驟-4：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(3,3-二氟環丁基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 11e) 化合物 11e係如下製備：根據流程1之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(3,3-二氟環丁基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 11d) (43 mg，0.079 mmol)之THF (3 mL)，使用LiOH.H 2O (32.0 mg，0.764 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(3,3-二氟環丁基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 11e) (14 mg，11%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.02 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.08 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.04 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.94 (s, 1H), 8.42 (dd, J= 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.04 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.97 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 3H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 6.97 - 6.87 (m, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.50 - 5.41 (m, 1H), 3.53 (s, 2H), 3.32 - 3.19 (m, 4H); 19F NMR (282 MHz, DMSO- d 6 ) δ -81.45, -82.15, -97.33, -98.02; MS (ES+)：515.2 (M+1)；(ES-)：513.2 (M-1)。
流程12
Figure 02_image588
製備2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-環丙基喹啉-4-基)甲氧基)苯基)乙酸( 12e)
步驟-1：製備(6-溴-2-環丙基喹啉-4-基)甲醇( 12b) 在-5℃，向6-溴-2-環丙基喹啉-4-甲酸( 12a) (800 mg，2.74 mmol；CAS號313241-16-6)及N-甲基𠰌啉(0.361 mL，3.29 mmol)於THF (100 mL)中之溶液中添加氯甲酸異丁酯(0.432 mL，3.29 mmol)。在攪拌10 min之後，經由矽藻土墊過濾混合物，且沈澱用THF (3 × 20 mL)洗滌。將經合併之有機物冷卻至0℃，且小心地添加NaBH 4(311 mg，8.22 mmol)於水(5 mL)中之溶液(快速釋放氣體)。反應混合物用水(20 mL)稀釋，且溶液用EtOAc (3×)洗滌。收集有機層，乾燥，過濾且真空濃縮。使用方法-J純化所得殘餘物，得到呈白色固體狀之(6-溴-2-環丙基喹啉-4-基)甲醇( 12b) (620 mg，81%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.17 (t, J= 1.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 1.5 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 5.59 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 4.95 (dd, J= 5.5, 1.1 Hz, 2H), 2.30 (p, J= 6.5 Hz, 1H), 1.13 - 0.99 (m, 4H)。
步驟-2：製備2-(2-((6-溴-2-環丙基喹啉-4-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 12c) 化合物 12c係如下製備：根據流程2之步驟-2中報導之程序，自(6-溴-2-環丙基喹啉-4-基)甲醇( 12b) (620 mg，2.229 mmol)之DCM (10 mL)，使用PPh 3(1286 mg，4.90 mmol)、2-(2-羥基苯基)乙酸乙酯( 2b) (884 mg，4.90 mmol)，及DCAD (1801 mg，4.90 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液，在使用方法-V處理且純化之後，得到呈黃色油狀之2-(2-((6-溴-2-環丙基喹啉-4-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 12c) (450 mg，46%產率)；MS (ES+)：440.1 (M+1)；(ES-)：442.1 (M-1)。
步驟-3：製備2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-環丙基喹啉-4-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 12d) 化合物 12d係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((6-溴-2-環丙基喹啉-4-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 12c) (200 mg，0.454 mmol)之二㗁烷/2-MeTHF (4 mL，3:1)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 9h) (184 mg，0.681 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，0.908 mL，1.817 mmol)、三環己基膦(25.5 mg，0.091 mmol)、Pd 2(dba) 3(41.6 mg，0.045 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(37.1 mg，0.045 mmol)，在使用方法-U處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-環丙基喹啉-4-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 12d) (76 mg，33%產率)；MS (ES+)：504.2 (M+1)。
步驟-4：製備2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-環丙基喹啉-4-基)甲氧基)苯基)乙酸( 12e) 化合物 12e係如下製備：根據流程1之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-環丙基喹啉-4-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 12d) (76 mg，0.151 mmol，33.2%產率)於THF (3 mL)，使用LiOH.H 2O (57.2 mg，1.363 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-環丙基喹啉-4-基)甲氧基)苯基)乙酸( 12e) (32 mg，15%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.34 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.41 (s, 2H, 1H D 2O可交換的), 8.77 (s, 1H), 8.62 (dd, J= 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.57 - 8.46 (m, 1H), 8.43 - 8.28 (m, 1H), 8.14 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.46 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.36 - 7.26 (m, 3H), 6.98 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 6.01 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.69 - 2.54 (m, 1H), 1.50 - 1.27 (m, 4H); MS (ES+)：476.2 (M+1)；(ES-)：474.1 (M-1)。
流程13
Figure 02_image590
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-(四氫呋喃-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸( 13c)及2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-(四氫呋喃-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸甲酯( 13d)
步驟-1：製備2-(2-((5-溴-2-(四氫呋喃-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 13a) 化合物 13a係如下製備：根據流程2之步驟-2中報導之程序，自含(5-溴-2-(四氫呋喃-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲醇( 8b) (850 mg，2.86 mmol)之DCM (20 mL)，使用PPh 3(825 mg，3.15 mmol)、2-(2-羥基-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 5a) (661 mg，3.15 mmol)，及DCAD (1155 mg，3.15 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液，在使用方法-J處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-溴-2-(四氫呋喃-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 13a) (630 mg，45%產率)；MS (ES+)：489.1及491.1 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-(四氫呋喃-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 13b) 化合物 13b係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-2-(四氫呋喃-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 13a) (200 mg，0.409 mmol)之二㗁烷/2-MeTHF (4 mL，3:1)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 9h) (166 mg，0.613 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，0.817 mL，1.635 mmol)、PCy 3(22.92 mg，0.082 mmol)、Pd 2(dba) 3(37.4 mg，0.041 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(33.4 mg，0.041 mmol)，在使用方法-U處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-(四氫呋喃-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 13b) (42 mg，19%產率)；MS (ES+)：553.2 (M+1)；(ES-)：587.1 (M+Cl)。
步驟-3：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-(四氫呋喃-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸( 13c)及2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-(四氫呋喃-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸甲酯( 13d) 化合物 13c及 13d係如下製備：根據流程1之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-(四氫呋喃-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 13b) (42 mg，0.076 mmol)之MeOH/THF (3 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (51.5 mg，1.226 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-(四氫呋喃-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸( 13c) (4 mg，1.9%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.09 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.19 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.21 (s, 1H, D2O可交換的), 8.97 (s, 1H), 8.52 - 8.40 (m, 2H), 8.06 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.95 - 7.82 (m, 2H), 7.68 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.54 (dd, J= 8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.78 - 5.65 (m, 2H), 5.58 - 5.44 (m, 1H), 4.24 - 4.13 (m, 2H), 4.01 - 3.88 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.32 (s, 2H), 2.48 - 2.34 (m, 2H); MS (ES+)：525.2 (M+1)；(ES-)：523.2 (M-1)；及呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-(四氫呋喃-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸甲酯( 13d) (11 mg，5.00%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.20 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.21 (s, 1H, D 2O可交換的), 8.99 (s, 1H), 8.53 - 8.42 (m, 2H), 8.06 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.97 - 7.82 (m, 2H), 7.68 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.55 (dd, J= 8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.57 - 5.46 (m, 1H), 4.23 - 4.12 (m, 2H), 4.01 - 3.88 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.48 - 2.39 (m, 2H); MS (ES+)：539.2 (M+1)；(ES-)：537.0 (M-1); 573.2 (M+Cl)。
流程14
Figure 02_image592
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-環己基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 14f)
步驟-1：製備5-溴-2-環己基-2H-吲唑-3-甲酸甲酯( 14a) 化合物 14a係如下製備：根據流程8之步驟-1中報導之程序，自含5-溴-1H-吲唑-3-甲酸甲酯( 1a) (1 g，3.92 mmol)之THF，使用DEAD (1.366 g，7.84 mmol)、PPh 3(2.057 g，7.84 mmol)及環己醇(0.785 g，7.84 mmol)，在使用方法-N處理且純化之後，得到呈白色固體狀之5-溴-2-環己基-2H-吲唑-3-甲酸甲酯( 14a) (1.16 g，3.44 mmol，88%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.14 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.47 (dd, J= 9.1, 1.9 Hz, 1H), 5.44 (tt, J= 11.1, 3.9 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.13 - 1.78 (m, 6H), 1.71 (d, J= 12.6 Hz, 1H), 1.52 - 1.33 (m, 2H), 1.33 - 1.15 (m, 1H); MS (ES+)：337.05及339.10 (M+1)。
步驟-2：製備(5-溴-2-環己基-2H-吲唑-3-基)甲醇( 14b) 化合物 14b係如下製備：根據流程7之步驟-2中報導之程序，自含5-溴-2-環己基-2H-吲唑-3-甲酸甲酯( 14a) (4 g，11.86 mmol)之DCM (50 mL)，使用氫化二異丁基鋁(於二氯甲烷中之1M溶液，29.7 mL，29.7 mmol)，在使用方法-W處理且純化之後，得到呈白色固體狀之(5-溴-2-環己基-2H-吲唑-3-基)甲醇( 14b) (3.0 g，82%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.01 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.28 (dd, J= 9.1, 1.9 Hz, 1H), 5.45 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 4.89 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 4.66 - 4.51 (m, 1H), 2.03 - 1.91 (m, 4H), 1.90 - 1.78 (m, 2H), 1.76 - 1.65 (m, 1H), 1.56 - 1.35 (m, 2H), 1.35 - 1.15 (m, 1H); MS (ES+)：309.10及311.05 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-溴-2-環己基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 14c) 化合物 14c係如下製備：根據流程2之步驟-2中報導之程序，自含(5-溴-2-環己基-2H-吲唑-3-基)甲醇( 14b) (500 mg，1.617 mmol)之DCM (10 mL)，使用2-(2-羥基苯基)乙酸乙酯( 2b) (306 mg，1.698 mmol)、PPh 3(509 mg，1.940 mmol)，及DCAD (713 mg，1.94 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液，在使用方法-X處理且純化之後，得到呈白色油狀之2-(2-((5-溴-2-環己基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 14c) (320 mg，42.0%產率)；1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.13 (dd, J= 2.0, 0.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.34 (dd, J= 4.2, 1.8 Hz, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 1H), 7.00 - 6.93 (m, 1H), 6.81 - 6.69 (m, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.61 (q, J= 7.7 Hz, 1H), 3.81 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.02 - 1.65 (m, 8H), 1.53 - 1.40 (m, 2H), 0.89 (t, J= 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：471.10及473.15 (M+1)；MS (ES-)：469.10及471.00 (M-1)。
步驟-4：製備2-(2-((2-環己基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 14d) 化合物 14d係如下製備：根據流程1之步驟-4中報導之程序及純化方法，自含2-(2-((5-溴-2-環己基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 14c) (330 mg，0.7 mmol)之無水二㗁烷(15 mL)，使用BISPIN (356 mg，1.400 mmol)、KOAc (172 mg，1.750 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(34.3 mg，0.042 mmol)，在使用方法-C處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((2-環己基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 14d) (200 mg，55.1%產率)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.7, 1.0 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.7, 1.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.25 - 7.16 (m, 1H), 7.02 - 6.92 (m, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.69 - 4.52 (m, 1H), 3.76 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.11 - 1.91 (m, 4H), 1.91 - 1.77 (m, 2H), 1.77 - 1.64 (m, 1H), 1.53 - 1.32 (m, 3H), 1.29 (s, 12H), 0.85 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：519.30 (M+1)。
步驟-5：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-環己基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 14e) 化合物 14e係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序及純化方法，自含2-(2-((2-環己基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 14d) (200 mg，0.386 mmol)之二㗁烷/THF (4 mL，1:1)，使用5-溴異喹啉-1-胺( 8e) (95 mg，0.424 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，0.772 mL，1.543 mmol)、PCy 3(21.64 mg，0.077 mmol)、Pd 2(dba) 3(35.3 mg，0.039 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(31.5 mg，0.039 mmol)，在使用方法-E處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-環己基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 14e) (120 mg，0.224 mmol，58.2%產率)；1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.21 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.58 - 7.50 (m, 2H), 7.35 - 7.27 (m, 3H), 7.20 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.08 - 7.00 (m, 1H), 6.94 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.71 - 4.58 (m, 1H), 3.76 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.06 - 2.01 (m, 2H), 1.92 - 1.82 (m, 2H), 1.79 - 1.66 (m, 2H), 1.57 - 1.38 (m, 4H), 0.87 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：535.30 (M+1)。
步驟-6：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-環己基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 14f) 化合物 14f係如下製備：根據流程1之步驟-2中報導之程序及純化方法，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-環己基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 14e) (120 mg，0.224 mmol)之THF/MeOH (4 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (56.5 mg，1.347 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-環己基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 14f) (75 mg，66.0%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.53 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.31 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.04 - 7.90 (m, 2H), 7.85 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.29 (m, 3H), 7.20 (dd, J = 7.4, 1.5 Hz, 1H), 7.02 - 6.88 (m, 2H), 5.64 (s, 2H), 4.75 - 4.55 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 2.15 - 1.94 (m, 4H), 1.94 - 1.79 (m, 2H), 1.79 - 1.62 (m, 1H), 1.59 - 1.37 (m, 2H), 1.37 - 1.13 (m, 1H); MS (ES+)：507.20 (M+1)；MS (ES-)：505.20 (M-1)。
流程15
Figure 02_image594
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-環己基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸( 15d)
步驟-1：製備2-(2-((5-溴-2-環己基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯( 15b) 化合物 15b係如下製備：根據流程2之步驟-2中報導之程序，自含(5-溴-2-環己基-2H-吲唑-3-基)甲醇( 14b) (800 mg，2.59 mmol)之DCM (10 mL)，使用2-(2-羥基-4-甲基苯基)乙酸乙酯( 15a) (528 mg，2.72 mmol)、PPh 3(814 mg，3.10 mmol)，及DCAD (1140 mg，3.10 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液，在使用方法-N處理且純化之後，得到呈白色油狀之2-(2-((5-溴-2-環己基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯( 15b) (500 mg，40%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.15 (dd, J= 1.9, 0.7 Hz, 1H), 7.61 (dd, J= 9.1, 0.7 Hz, 1H), 7.33 (dd, J= 9.1, 1.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.59 (p, J= 7.9 Hz, 1H), 3.81 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.06 - 1.61 (m, 8H), 1.54 - 1.35 (m, 2H), 0.90 (t, J= 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：485.10及487.10 (M+1)；MS (ES-)：483.10及485.10 (M-1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-環己基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯( 15c) 化合物 15c係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-2-環己基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯( 15b) (240 mg，0.494 mmol)之二㗁烷/THF (4 mL，1:1)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 9h) (200 mg，0.742 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，0.989 mL，1.978 mmol)、PCy 3(27.7 mg，0.099 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(40.4 mg，0.049 mmol)及Pd 2(dba) 3(45.3 mg，0.049 mmol)，在使用方法-Y處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-環己基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯( 15c) (120 mg，44%產率)；MS (ES+)：549.30 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-環己基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸( 15d) 化合物 15d係如下製備：根據流程1之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-環己基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯( 15c) (120 mg，0.219 mmol)之THF/MeOH (4 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (55.1 mg，1.312 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-環己基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸( 15d) (15 mg，13%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.20 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.05 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.98 (s, 1H), 8.53 - 8.41 (m, 2H), 8.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.92 - 7.78 (m, 2H), 7.68 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.31 - 7.19 (m, 2H), 7.08 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.69 - 4.50 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.07 - 1.97 (m, 4H), 1.92 - 1.81 (m, 2H), 1.74 - 1.66 (m, 1H), 1.50 - 1.38 (m, 2H), 1.36 - 1.22 (m, 1H); MS (ES+)：521.30 (M+1)；MS (ES-)：519.20 (M-1)。
流程16
Figure 02_image596
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-環己基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸( 16c)
步驟-1：製備2-(2-((5-溴-2-環己基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 16a) 化合物 16a係如下製備：根據流程2之步驟-2中報導之程序及純化方法，自含(5-溴-2-環己基-2H-吲唑-3-基)甲醇( 14b) (800 mg，2.59 mmol)之DCM (10 mL)，使用2-(2-羥基-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 5a) (571 mg，2.72 mmol)、三苯基膦(814 mg，3.10 mmol)，及DCAD (1140 mg，3.10 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液，在使用方法-N處理且純化之後，得到呈白色油狀之2-(2-((5-溴-2-環己基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 16a) (440 mg，0.878 mmol，33.9%產率)；1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.18 (dd, J= 1.9, 0.7 Hz, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 1H), 7.09 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.89 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.52 (dd, J= 8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.59 (p, J= 8.6, 8.0 Hz, 1H), 3.84 (t, J= 7.1 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.41 (s, 2H), 2.02 - 1.68 (m, 8H), 1.53 - 1.36 (m, 2H), 0.92 (t, J= 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：501.10及503.10 (M+1)；MS (ES-)：499.10及501.10 (M-1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-環己基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 16b) 化合物 16b係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序及純化方法，自含2-(2-((5-溴-2-環己基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 16a) (220 mg，0.439 mmol)之二㗁烷/THF (4 mL，1:1)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 9h) (178 mg，0.658 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，0.878 mL，1.755 mmol)、PCy 3(24.61 mg，0.088 mmol)、Pd 2(dba) 3(40.2 mg，0.044 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(35.8 mg，0.044 mmol)，且在油浴上在100℃加熱2 h。在使用方法-Y處理且純化之後，此得到呈透明油狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-環己基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 16b) (120 mg，48.4%產率)；MS (ES+)：565.30 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-環己基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸( 16c) 化合物 16c係如下製備：根據流程1之步驟-2中報導之程序及純化方法，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-環己基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 16b) (120 mg，0.213 mmol)之THF/MeOH (4 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (53.5 mg，1.275 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-環己基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸( 16c) (18 mg，0.034 mmol，15.78%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.29 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.21 (s, 2H, D 2O可交換的), 9.01 (s, 1H), 8.61 - 8.51 (m, 1H), 8.45 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.94 - 7.78 (m, 2H), 7.68 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.15 - 7.06 (m, 1H), 6.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.68 - 4.52 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.40 (s, 2H), 2.10 - 1.94 (m, 4H), 1.91 - 1.83 (m, 2H), 1.74 - 1.67 (m, 1H), 1.51 - 1.39 (m, 2H), 1.35 - 1.23 (m, 1H).; MS (ES+)：537.30 (M+1)；MS (ES-)：535.25 (M-1)。
流程17
Figure 02_image598
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸( 17e)
步驟-1：製備5-溴-2-環丁基-2H-吲唑-3-甲酸甲酯( 17a) 化合物 17a係如下製備：根據流程8之步驟-1中報導之程序及純化方法，自含5-溴-1H-吲唑-3-甲酸甲酯( 1a) (3 g，11.76 mmol)之THF，使用DEAD (4.10 g，23.52 mmol)、PPh 3(6.17 g，23.52 mmol)及環丁醇(1.696 g，23.52 mmol)，在使用方法-N處理且純化之後，得到呈白色固體狀之5-溴-2-環丁基-2H-吲唑-3-甲酸甲酯( 17a) (1.6 g，5.18 mmol，44.0%產率)；1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.14 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 9.1, 1.9 Hz, 1H), 5.93 (p, J = 8.2 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.79 - 2.60 (m, 2H), 2.58 - 2.51 (m, 2H), 1.98 - 1.79 (m, 2H); MS (ES+)：309.00及311.00 (M+1)。
步驟-2：製備(5-溴-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲醇( 17b) 化合物 17b係如下製備：根據流程7之步驟-2中報導之程序及純化方法，自含5-溴-2-環丁基-2H-吲唑-3-甲酸甲酯( 17a) (1.6 g，5.18 mmol)之DCM (20 mL)，使用氫化二異丁基鋁(於DCM中之1M溶液，12.94 mL，12.94 mmol)，在使用方法-O處理且純化之後，得到呈白色固體狀之(5-溴-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲醇( 17b) (1.05 g，72.2%產率)；1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.01 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 9.1, 1.9 Hz, 1H), 5.44 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.28 (p, J = 8.2 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.78 - 2.60 (m, 2H), 2.47 - 2.37 (m, 2H), 1.95 - 1.80 (m, 2H); MS (ES+)：281.00及283.00 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-溴-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯( 17c) 化合物 17c係如下製備：根據流程2之步驟-2中報導之程序及純化方法，自含(5-溴-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲醇( 17b)  (500 mg，1.778 mmol)之DCM (10 mL)，使用2-(2-羥基-4-甲基苯基)乙酸乙酯 (15a)(363 mg，1.867 mmol)、PPh 3(560 mg，2.134 mmol)，及DCAD (784 mg，2.134 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液，在使用方法-N處理且純化之後，得到呈白色油狀之2-(2-((5-溴-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯( 17c) (200 mg，24.59%產率)；MS (ES+)：457.10 (M+1)；MS (ES-)：454.90 (M-1)。
步驟-4：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯( 17d) 化合物 17d係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序及純化方法，自含2-(2-((5-溴-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯( 17c) (100 mg，0.219 mmol)之二㗁烷/THF (4 mL，1:1)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 9h) (70.9 mg，0.262 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，0.437 mL，0.875 mmol)、PCy 3(12.26 mg，0.044 mmol)、Pd 2(dba) 3(20.02 mg，0.022 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(17.7 mg，0.022 mmol)，在使用方法-Y處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯( 17d) (80 mg，70.3%產率)；MS (ES+)：521.30 (M+1)。
步驟-5：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸( 17e) 化合物 17e係如下製備：根據流程1之步驟-2中報導之程序及純化方法，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯( 17d) (80 mg，0.154 mmol)之MeOH/THF (6 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (38.7 mg，0.922 mmol)於水(2 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸( 17e) (20 mg，26.4%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.34 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.25 (s, 2H, D 2O可交換的), 9.01 (s, 1H), 8.52 - 8.41 (m, 2H), 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.95 - 7.83 (m, 2H), 7.74 - 7.62 (m, 1H), 7.27 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 5.41 - 5.22 (m, 1H), 3.43 (s, 2H), 2.86 - 2.66 (m, 2H), 2.59 - 2.52 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.97 - 1.81 (m, 2H); MS (ES+)：493.20 (M+1)；MS (ES-)：491.20 (M-1)。
流程18
Figure 02_image600
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸( 18c)
步驟-1：製備(1-胺基異喹啉-5-基)硼酸( 18a) 化合物 18a係如下製備：根據流程1之步驟-4中報導之程序及純化方法，自含5-溴異喹啉-1-胺( 8e) (5 g，22.41 mmol；CAS號852570-80-0)之無水二㗁烷(100 mL)，使用BISPIN (11.38 g，44.8 mmol)及乙酸鉀(5.50 g，56.0 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(1.098 g，1.345 mmol)，且在100℃加熱15 h。在使用方法-Z處理且純化之後，此得到(1-胺基異喹啉-5-基)硼酸( 18a) (3.6 g，85%產率)，其按原樣用於下一步驟中。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯( 18b) 化合物 18b係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序及純化方法，自含2-(2-((5-溴-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯( 17c) (100 mg，0.219 mmol)之二㗁烷/THF (4 mL，1:1)，使用(1-胺基異喹啉-5-基)硼酸( 18a) (61.7 mg，0.328 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，0.437 mL，0.875 mmol)、PCy 3(12.26 mg，0.044 mmol)、Pd 2(dba) 3(20.02 mg，0.022 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(17.86 mg，0.022 mmol)，在使用方法-Y處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯( 18b) (80 mg，70%產率)；MS (ES+)：521.30 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸( 18c) 化合物 18c係如下製備：根據流程1之步驟-2中報導之程序及純化方法，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯( 18b) (80 mg，0.154 mmol)之MeOH/THF (6 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (38.7 mg，0.922 mmol)於水(2 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸( 18c) (8 mg，10.57%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.18 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.16 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.85 (m, 2H), 7.63 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 5.42 - 5.26 (m, 1H), 3.42 (s, 2H), 2.83 - 2.71 (m, 2H), 2.57 - 2.53 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.99 - 1.86 (m, 2H); MS (ES+)：493.20 (M+1)；MS (ES-)：491.20 (M-1)。
流程19
Figure 02_image602
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸( 19c)
步驟-1：製備2-(2-((5-溴-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 19a) 化合物 19a係如下製備：根據流程2之步驟-2中報導之程序及純化方法，自含(5-溴-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲醇( 17b) (500 mg，1.778 mmol)之DCM (10 mL)，使用2-(2-羥基-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 5a) (393 mg，1.867 mmol)、PPh 3(560 mg，2.134 mmol)，及DCAD (784 mg，2.134 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液，在使用方法-N處理且純化之後，得到呈白色油狀之2-(2-((5-溴-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 19a) (250 mg，29.7%產率)；MS (ES+)：473.10及475.10 (M+1)；MS (ES-)：471.00及473.10 (M-1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 19b) 化合物 19b係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序及純化方法，自含2-(2-((5-溴-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 19a) (100 mg，0.211 mmol)之二㗁烷/THF (4 mL，比率：1:1)，使用(1-胺基異喹啉-5-基)硼酸( 18a) (59.6 mg，0.317 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，0.423 mL，0.845 mmol)、PCy 3(11.85 mg，0.042 mmol)、Pd 2(dba) 3(19.35 mg，0.021 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(17.3 mg，0.021 mmol)，在使用方法-Y處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 19b) (60 mg，0.112 mmol，52.9%產率)。
MS (ES+)：537.25 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸( 19c) 化合物 19c係如下製備：根據流程1之步驟-2中報導之程序及純化方法，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 19b) (60 mg，0.112 mmol)之MeOH/THF (6 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (28.2 mg，0.671 mmol)於水(2 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸( 19c) (20 mg，35.2%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.38 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.25 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.03 - 7.90 (m, 2H), 7.90 - 7.78 (m, 2H), 7.64 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.42 - 5.25 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.39 (s, 2H), 2.86 - 2.65 (m, 2H), 2.54 - 2.51 (m, 2H), 2.01 - 1.83 (m, 2H); MS (ES+)：509.20 (M+1)；MS (ES-)：507.20 (M-1)。
流程20
Figure 02_image604
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸( 20b)
步驟-1：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 20a) 化合物 20a係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序及純化方法，自含2-(2-((5-溴-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 19a) (100 mg，0.211 mmol)之二㗁烷/THF (4 mL，1:1)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 9h) (68.5 mg，0.254 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，0.423 mL，0.845 mmol)、PCy 3(11.85 mg，0.042 mmol)、Pd 2(dba) 3(19.35 mg，0.021 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物，在使用方法-Y處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 20a) (60 mg，52.9%產率)；MS (ES+)：537.30 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸( 20b) 化合物 20b係如下製備：根據流程1之步驟-2中報導之程序及純化方法，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 20a) (60 mg，0.112 mmol)之MeOH/THF (6 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (28.2 mg，0.671 mmol)於水(2 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸( 20b) (20 mg，35.2%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.18 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.17 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.98 (s, 1H), 8.54 - 8.39 (m, 2H), 8.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.95 - 7.82 (m, 2H), 7.68 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 5.39 -5.24 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.41 (s, 2H), 2.82 - 2.70 (m, 2H), 2.57 - 2.53 (m, 2H), 1.98 - 1.83 (m, 2H).; MS (ES+)：509.20 (M+1)；MS (ES-)：507.20 (M-1)。
流程21
Figure 02_image606
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-環戊基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 21e)
步驟-1：製備5-溴-2-環戊基-2H-吲唑-3-甲酸甲酯( 21a) 化合物 21a係如下製備：根據流程8之步驟-1中報導之程序及純化方法，自含5-溴-1H-吲唑-3-甲酸甲酯( 1a) (3 g，11.76 mmol)之THF，使用DEAD (4.10 g，23.52 mmol)、PPh 3(6.17 g，23.52 mmol)及環戊醇(2.026 g，23.52 mmol)，在使用方法-N處理且純化之後，得到呈白色固體狀之5-溴-2-環戊基-2H-吲唑-3-甲酸甲酯( 21a) (2.7 g，71.0%產率)；1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.14 (dd, J = 2.0, 0.7 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 9.1, 0.7 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 9.0, 1.9 Hz, 1H), 5.96 (tt, J = 7.8, 6.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.27 - 2.01 (m, 4H), 1.99 - 1.82 (m, 2H), 1.79 - 1.61 (m, 2H); MS (ES+)：323.00及325.00 (M+1)。
步驟-2：製備(5-溴-2-環戊基-2H-吲唑-3-基)甲醇( 21b) 化合物 21b係如下製備：根據流程7之步驟-2中報導之程序及純化方法，自含5-溴-2-環戊基-2H-吲唑-3-甲酸甲酯( 21a) (2.7 g，8.35 mmol)之DCM (100 mL)，使用氫化二異丁基鋁(於DCM中之1M溶液，20.89 mL，20.89 mmol)，在使用方法-W處理且純化之後，得到呈淺黃色油狀之(5-溴-2-環戊基-2H-吲唑-3-基)甲醇( 21b) (2.1 g，7.11 mmol，85%產率)；MS (ES+)：295.00及297.00 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-溴-2-環戊基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 21c) 化合物 21c係如下製備：根據流程2之步驟-2中報導之程序及純化方法，自(5-溴-2-環戊基-2H-吲唑-3-基)甲醇( 21b) (1 g，3.39 mmol)，使用2-(2-羥基苯基)乙酸乙酯( 2b) (0.672 g，3.73 mmol)、PPh 3(1.066 g，4.07 mmol)，及DCAD (1.493 g，4.07 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液，在使用方法-N處理且純化之後，得到呈白色油狀之2-(2-((5-溴-2-環戊基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 21c) (560 mg，36.1%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.11 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.38 - 7.26 (m, 3H), 7.22 (dd, J = 7.4, 1.5 Hz, 1H), 7.01 - 6.91 (m, 1H), 5.57 (s, 2H), 5.17 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 3.80 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.21 - 2.06 (m, 4H), 1.97 - 1.85 (m, 2H), 1.74 - 1.58 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：457.10及459.05 (M+1)；MS (ES-)：455.00及457.10 (M-1)。
步驟-4：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-環戊基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 21d) 化合物 21d係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序及純化方法，自含2-(2-((5-溴-2-環戊基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 21c) (200 mg，0.437 mmol)之二㗁烷/THF (4 mL)，使用(1-胺基異喹啉-5-基)硼酸( 18a) (123 mg，0.656 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，0.875 mL，1.749 mmol)、PCy 3(24.53 mg，0.087 mmol)、Pd 2(dba) 3(40.0 mg，0.044 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(35.7 mg，0.044 mmol)，在使用方法-Y處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-環戊基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 21d) (150 mg，65.9%產率)；MS (ES+)：521.20 (M+1)。
步驟-5：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-環戊基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 21e) 化合物 21e係如下製備：根據流程1之步驟-2中報導之程序及純化方法，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-環戊基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 21d) (150 mg，0.288 mmol)之MeOH/THF (6 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (72.5 mg，1.729 mmol)於水(2 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-環戊基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 21e) (35 mg，24.66%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.19 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.15 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.16 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.86 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.35 - 7.24 (m, 3H), 7.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.03 - 6.90 (m, 2H), 5.63 (s, 2H), 5.36 - 5.07 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.31 - 2.17 (m, 2H), 2.17 - 2.06 (m, 2H), 2.04 - 1.90 (m, 2H), 1.80 - 1.62 (m, 2H); MS (ES+)：493.20 (M+1)；MS (ES-)：491.20 (M-1)。
流程22
Figure 02_image608
製備2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-2-環戊基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 22c)
步驟-1：製備2-(2-((2-環戊基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 22a) 化合物 22a係如下製備：根據流程1之步驟-4中報導之程序及純化方法，自含2-(2-((5-溴-2-環戊基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 21c) (450 mg，0.984 mmol)之無水二㗁烷(20 mL)，使用BISPIN (500 mg，1.968 mmol)、KOAc (241 mg，2.460 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(48.2 mg，0.059 mmol)，且在100℃加熱3 h。在使用方法-AA處理且純化之後，此得到呈透明油狀之2-(2-((2-環戊基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 22a) (180 mg，36.3%產率)；MS (ES+)：505.30 (M+1)；MS (ES-)：503.05 (M-1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-2-環戊基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 22b) 化合物 22b係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序及純化方法，自含2-(2-((2-環戊基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 22a) (180 mg，0.357 mmol)之二㗁烷/THF (4 mL)，使用3-溴苯甲脒鹽酸鹽( 1g) (168 mg，0.714 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，0.714 mL，1.427 mmol)、PCy 3(20.01 mg，0.071 mmol)、Pd 2(dba) 3(32.7 mg，0.036 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(39.1 mg，0.036 mmol)，在使用方法-F處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-2-環戊基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 22b) (120 mg，67.7%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.70 (s, 3H), 8.24 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.82 - 7.69 (m, 4H), 7.64 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.02 - 6.90 (m, 1H), 5.65 (s, 2H), 5.27 - 5.11 (m, 1H), 3.76 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.22 - 2.10 (m, 4H), 2.00 - 1.92 (m, 2H), 1.73 - 1.66 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：497.20 (M+1)；MS (ES-)：495.10 (M-1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-2-環戊基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 22c) 化合物 22c係如下製備：根據流程1之步驟-2中報導之程序及純化方法，自含2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-2-環戊基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 22b) (120 mg，0.242 mmol)之MeOH/THF (6 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (60.8 mg，1.450 mmol)於水(2 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-2-環戊基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 22c) (30 mg，26.5%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.47 (s, 2H, D 2O可交換的), 9.15 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.34 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.83 - 7.75 (m, 3H), 7.74 - 7.64 (m, 1H), 7.39 - 7.26 (m, 2H), 7.22 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 5.31 - 5.08 (m, 1H), 3.46 (s, 2H), 2.31 - 2.15 (m, 2H), 2.15 - 2.03 (m, 2H), 2.01 - 1.87 (m, 2H), 1.78 - 1.63 (m, 2H); MS (ES+)：469.20 (M+1)；MS (ES-)：467.10 (M-1)。
流程23
Figure 02_image610
Figure 02_image612
製備2-(2-((2-環丁基-5-(2-(N-羥基甲脒基)-3-甲氧基吡啶-4-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 23g)
步驟-1：製備4-碘-3-甲氧基吡啶甲腈( 23b) 在0℃，攪拌3-氟-4-碘吡啶甲腈( 23a) (1 g，4.03 mmol；CAS號669066-35-7)於甲醇鈉(於甲醇中之25 wt%溶液) (4.49 mL，20.16 mmol)中之溶液2小時，且在環境溫度下攪拌2小時。反應物用乙酸乙酯稀釋，用水、鹽水洗滌，乾燥且真空濃縮。使用方法-AB純化所得殘餘物，得到呈白色固體狀之4-碘-3-甲氧基吡啶甲腈( 23b) (380 mg，36.2%產率)；1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.28 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 8.13 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H); MS (ES+)：260.90 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-溴-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 23c) 化合物 23c係如下製備：根據流程8之步驟-1中報導之程序及純化方法，自含(5-溴-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲醇( 17b) (820 mg，2.92 mmol)之THF (30 mL)，使用PPh 3(1530 mg，5.83 mmol)、2-(2-羥基苯基)乙酸乙酯( 2b) (788 mg，4.37 mmol)及DEAD (1016 mg，5.83 mmol)，在使用方法-N處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之2-(2-((5-溴-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 23c) (430 mg，33.3%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 7.94 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.52 (dd, J= 9.0, 1.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.14 (m, 3H), 6.92 (td, J= 7.1, 1.7 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.29 (p, J= 8.3 Hz, 1H), 3.91 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.70 - 2.53 (m, 2H), 2.48 - 2.38 (m, 2H), 1.95 - 1.77 (m, 2H), 0.93 (t, J= 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：443.10及445.10 (M+1)；MS (ES+)：465.05及467.10 (M+Na)。
步驟-3：製備2-(2-((2-環丁基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 23d) 化合物 23d係如下製備：根據流程1之步驟-4中報導之程序及純化方法，自含2-(2-((5-溴-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 23c) (430 mg，0.970 mmol)之無水二㗁烷(15 mL)，使用BISPIN (493 mg，1.940 mmol)、KOAc (238 mg，2.425 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(47.5 mg，0.058 mmol)，在使用方法-B處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((2-環丁基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 23d) (280 mg，58.9%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.22 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.01 - 6.89 (m, 1H), 5.57 (s, 2H), 5.30 (p, J = 8.2 Hz, 1H), 3.77 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.49 (s, 2H), 2.85 - 2.66 (m, 2H), 2.48 - 2.38 (m, 2H), 1.97 - 1.79 (m, 2H), 1.29 (s, 12H), 0.86 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：491.30 (M+1)。
步驟-4：製備2-(2-((5-(2-氰基-3-甲氧基吡啶-4-基)-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 23e) 化合物 23e係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序及純化方法，自含2-(2-((2-環丁基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 23d) (280 mg，0.571 mmol)之二㗁烷/THF (4 mL，1:1)，使用4-碘-3-甲氧基吡啶甲腈( 23b) (178 mg，0.685 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，1.142 mL，2.284 mmol)、PCy 3(32.0 mg，0.114 mmol)、Pd 2(dba) 3(52.3 mg，0.057 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(46.6 mg，0.057 mmol)，在使用方法-AC處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(2-氰基-3-甲氧基吡啶-4-基)-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 23e) (280 mg，99%產率)；1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.55 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.87 - 7.76 (m, 2H), 7.55 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.34 (p, J = 8.3 Hz, 1H), 3.76 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 2.88 - 2.69 (m, 2H), 2.50 - 2.45 (m, 2H), 1.96 - 1.84 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：497.20 (M+1)。
步驟-5：製備2-(2-((2-環丁基-5-(2-(N-羥基甲脒基)-3-甲氧基吡啶-4-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 23f) 向2-(2-((5-(2-氰基-3-甲氧基吡啶-4-基)-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 23e) (280 mg，0.564 mmol)於EtOH (10 mL)中之溶液中添加羥胺(0.373 mL，5.64 mmol)，且在回流下加熱3 h。移除溶劑，且使用方法-E純化所得殘餘物，得到呈白色固體狀之2-(2-((2-環丁基-5-(2-(N-羥基甲脒基)-3-甲氧基吡啶-4-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 23f) (280 mg，0.529 mmol，94%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.68 (s, 1H), 8.39 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.31 (s, 2H), 7.22 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.41 - 5.25 (m, 1H), 3.77 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.85 - 2.69 (m, 2H), 2.51 - 2.46 (m, 2H), 1.98 - 1.83 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：530.20 (M+1)。
步驟-6：製備2-(2-((2-環丁基-5-(2-(N-羥基甲脒基)-3-甲氧基吡啶-4-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 23g) 化合物 23g係如下製備：根據流程1之步驟-2中報導之程序及純化方法，自含2-(2-((2-環丁基-5-(2-(N-羥基甲脒基)-3-甲氧基吡啶-4-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 23f) (100 mg，0.189 mmol)之MeOH/THF (6 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (47.5 mg，1.133 mmol)於水(2 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((2-環丁基-5-(2-(N-羥基甲脒基)-3-甲氧基吡啶-4-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 23g) (15 mg，15.84%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.32 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.54 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.88 - 7.71 (m, 2H), 7.57 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.26 (m, 2H), 7.22 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.00 - 6.90 (m, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.40 - 5.29 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.90 - 2.64 (m, 2H), 2.58 - 2.51 (m, 2H), 2.02 - 1.77 (m, 2H).; MS (ES+)：502.20 (M+1)；MS (ES-)：500.10 (M-1)。
流程24
Figure 02_image614
製備2-(2-((5-(2-甲脒基-3-甲氧基吡啶-4-基)-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 24b)
步驟-1：製備2-(2-((5-(2-甲脒基-3-甲氧基吡啶-4-基)-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 24a) 向2-(2-((2-環丁基-5-(2-(N-羥基甲脒基)-3-甲氧基吡啶-4-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 23f) (280 mg，0.529 mmol) 於乙酸(0.030 mL，0.529 mmol)及乙醇(5 mL)中之溶液中添加雷尼鎳(Raney nickel) (0.529 mmol)，且在氫氣氛圍(氣球，1個大氣壓)下攪拌16 h。反應混合物經由矽藻土墊過濾，用乙醇洗滌，且真空濃縮濾液。使用方法-E純化所得殘餘物，得到呈無色油狀之2-(2-((5-(2-甲脒基-3-甲氧基吡啶-4-基)-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 24a) (200 mg，74%產率)；1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.43 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.80 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 2H), 7.31 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 5.34 (p, J = 8.2 Hz, 1H), 3.76 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.87 - 2.67 (m, 2H), 2.51 - 2.48 (m, 2H), 2.01 - 1.81 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：514.20 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(2-甲脒基-3-甲氧基吡啶-4-基)-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 24b) 化合物 24b係如下製備：根據流程1之步驟-2中報導之程序及純化方法，自含2-(2-((5-(2-甲脒基-3-甲氧基吡啶-4-基)-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 24a) (200 mg，0.389 mmol)之MeOH/THF (6 mL)，使用LiOH.H 2O (98 mg，2.337 mmol)於水(2 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(2-甲脒基-3-甲氧基吡啶-4-基)-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 24b) (35 mg，18.51%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.60 - 9.31 (m, 4H, D 2O可交換的), 8.57 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.91 - 7.74 (m, 2H), 7.57 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.26 (m, 2H), 7.22 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.03 - 6.86 (m, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.42 - 5.22 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.85 - 2.66 (m, 2H), 2.57 - 2.51 (m, 2H), 1.99 - 1.80 (m, 2H); MS (ES+)：486.20 (M+1)；MS (ES-)：484.10 (M-1)。
流程25
Figure 02_image616
製備2-(2-((5-(4-胺基喹啉-6-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 25c)
步驟-1：製備2-(2-((5-(4-胺基喹啉-6-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 25b) 化合物 25b係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序及純化方法，自含2-(2-((1-異丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 2d) (150 mg，0.314 mmol)之二㗁烷/THF (4 mL)，使用6-溴喹啉-4-胺( 25a) (84 mg，0.376 mmol；CAS號65340-73-0)、K 3PO 4(2M水溶液，0.627 mL，1.254 mmol)、PCy 3(17.59 mg，0.063 mmol)、Pd 2(dba) 3(28.7 mg，0.031 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(25.6 mg，0.031 mmol)，在使用方法-E處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(4-胺基喹啉-6-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 25b) (100 mg，64.5%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.9, 1.7 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 14.6, 8.8 Hz, 2H), 7.32 - 7.28 (m, 2H), 7.19 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.98 (s, 2H), 6.95 - 6.87 (m, 1H), 6.56 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.07 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 3.63 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.72 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：495.20 (M+1)；MS (ES-)：493.10 (M-1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(4-胺基喹啉-6-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 25c) 化合物 25c係如下製備：根據流程1之步驟-2中報導之程序及純化方法，自2-(2-((5-(4-胺基喹啉-6-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 25b) (100 mg，0.202 mmol)之THF/MeOH (4 mL)，使用LiOH.H 2O (50.9 mg，1.213 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(4-胺基喹啉-6-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 25c) (85 mg，90%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6/D 2O) δ 8.78 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.45 - 8.32 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.05 - 7.82 (m, 3H), 7.33 - 7.24 (m, 2H), 7.19 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 6.97 - 6.87 (m, 1H), 6.82 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.15 - 4.97 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 1.52 (d, J= 6.6 Hz, 6H); MS (ES+)：467.20 (M+1)；MS (ES-)：465.15 (M-1)。
流程26
Figure 02_image618
製備2-(2-((5-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 26c)
步驟-1：製備2-(2-((5-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 26b) 化合物 26b係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序及純化方法，自含2-(2-((1-異丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 2d) (200 mg，0.418 mmol)之二㗁烷/THF (4 mL)，使用5-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-胺( 26a) (177 mg，0.836 mmol；CAS號791595-74-9)、K 3PO 4(2M水溶液，0.836 mL，1.672 mmol)、PCy 3(23.45 mg，0.084 mmol)、Pd 2(dba) 3(38.3 mg，0.042 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(34.1 mg，0.042 mmol)，在使用方法-U處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 26b) (50 mg，24.73%產率)；MS (ES+)：484.20 (M+1)；(ES-)：482.20 (M-1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 26c) 化合物 26c係如下製備：根據流程2之步驟-5中報導之程序及純化方法，自含2-(2-((5-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 26b) (50 mg，0.103 mmol)之THF/MeOH (4 mL)，使用LiOH.H 2O (26.0 mg，0.620 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 26c) (7 mg，14.86%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.43 (s, 2H, D 2O可交換的), 7.99 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.58 - 7.50 (m, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 2H), 7.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.97 - 6.85 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.11 - 4.92 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 6H); MS (ES+)：456.20 (M+1)；(ES-)：454.10 (M-1)。
流程27
Figure 02_image620
製備2-(2-((5-(2-胺基苯并[d]㗁唑-5-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 27c)
步驟-1：製備2-(2-((5-(2-胺基苯并[d]㗁唑-5-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 27b) 化合物 27b係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序及純化方法，自含2-(2-((1-異丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 2d) (200 mg，0.418 mmol)之二㗁烷/THF (4 mL)，使用5-溴苯并[d]㗁唑-2-胺( 27a) (178 mg，0.836 mmol；CAS號64037-07-6)、K 3PO 4(2M水溶液，0.836 mL，1.672 mmol)、PCy 3(23.45 mg，0.084 mmol)、Pd 2(dba) 3(38.3 mg，0.042 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(34.1 mg，0.042 mmol)，在使用方法-U處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(2-胺基苯并[d]㗁唑-5-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 27b) (150 mg，74.0%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 7.93 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.69 (dd, J= 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 1.7 Hz, 2H), 7.38 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.28 (dd, J= 3.5, 1.9 Hz, 2H), 7.19 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 6.91 (dt, J= 7.8, 4.2 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.02 (p, J= 6.6 Hz, 1H), 3.67 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 1.51 (d, J= 6.6 Hz, 6H), 0.77 (t, J= 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：485.20 (M+1)；507.20 (M+Na); (ES-)：483.20 (M-1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(2-胺基苯并[d]㗁唑-5-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 27c) 化合物 27c係如下製備：根據流程1之步驟-2中報導之程序及純化方法，自含2-(2-((5-(2-胺基苯并[d]㗁唑-5-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 27b) (150 mg，0.310 mmol)之THF/MeOH (4 mL)，使用LiOH.H 2O (78 mg，1.857 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(2-胺基苯并[d]㗁唑-5-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 27c) (60 mg，0.131 mmol，42.5%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.55 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.01 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 7.60 - 7.47 (m, 2H), 7.47 - 7.37 (m, 1H), 7.34 - 7.22 (m,  2H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 6.97 - 6.85 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.10 - 4.95 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 1.51 (d, J = 6.6 Hz, 6H); MS (ES+)：457.20 (M+1)；(ES-)：455.10 (M-1)。
流程28
Figure 02_image622
製備2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 28d)
步驟-1：製備2-(2-((5-溴-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 28a) 向2-(2-((5-溴-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 9d) (1 g，2.57 mmol)於DCE(20 mL)中之溶液中添加環丁基硼酸(0.385 g，3.85 mmol；CAS號849052-26-2)、2,2'-聯吡啶(0.100 g，0.642 mmol)、乙酸銅(II) (0.467 g，2.57 mmol)及碳酸鉀(0.71 g，5.14 mmol)，且在80℃加熱3 h。經由矽藻土墊過濾反應混合物，且真空濃縮濾液。使用方法-P純化所得殘餘物，得到呈透明油狀之2-(2-((5-溴-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 28a) (400 mg，35.1%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.94 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 7.34 - 7.22 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 7.3, 1.5 Hz, 1H), 6.92 (td, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.29 (p, J = 8.3 Hz, 1H), 3.91 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.62 (pd, J = 9.4, 2.7 Hz, 2H), 2.48 - 2.36 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：443.10及445.10 (M+1)；(ES-)：441.00 (M-1)。
步驟-2：製備2-(2-((1-環丁基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 28b) 化合物 28b係如下製備：根據流程1之步驟-4中報導之程序及純化方法，自含2-(2-((5-溴-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 28a) (400 mg，0.902 mmol)之無水二㗁烷(20 mL)，使用BISPIN (458 mg，1.805 mmol)、KOAc (221 mg，2.256 mmol)及PdCl 2dppf)-CH 2Cl 2加成物(44.2 mg，0.054 mmol)，在使用方法-C處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((1-環丁基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 28b) (350 mg，79%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.15 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.77 - 7.58 (m, 2H), 7.34 - 7.23 (m, 2H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 6.93 (ddt, J= 7.4, 5.2, 3.1 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.29 (p, J= 8.3 Hz, 1H), 3.85 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.63 (h, J= 6.7, 4.4 Hz, 2H), 2.49 - 2.39 (m, 2H), 1.88 (td, J= 10.7, 10.1, 4.1 Hz, 2H), 1.29 (s, 9H), 1.16 (s, 3H), 0.87 (t, J= 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：491.30 (M+1)；513.30 (M+Na); (ES-)：489.00 (M-1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 28c) 化合物 28c係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序及純化方法，自含2-(2-((1-環丁基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 28b) (350 mg，0.714 mmol)之二㗁烷/THF (6 mL，1:1)，使用3-溴苯甲脒鹽酸鹽( 1g) (336 mg，1.427 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，1.427 mL，2.85 mmol)、PCy 3(40.0 mg，0.143 mmol)、Pd 2(dba) 3(65.4 mg，0.071 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(58.3 mg，0.071 mmol)，在使用方法-F處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 28c) (200 mg，58.1%產率)；MS (ES+)：483.30 (M+1)。
步驟-4：製備2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 28d) 化合物 28d係如下製備：根據流程1之步驟-2中報導之程序及純化方法，自含2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 28c) (200 mg，0.414 mmol)之THF/MeOH (4 mL)，使用LiOH.H 2O (104 mg，2.487 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 28d) (36 mg，19.11%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.07 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.44 (s, 2H, D 2O可交換的), 9.15 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.19 (s, 1H), 8.17 - 8.12 (m, 1H), 8.12 - 8.04 (m, 1H), 7.93 - 7.81 (m, 2H), 7.80 - 7.74 (m, 1H), 7.70 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.34 - 7.23 (m, 2H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 6.97 - 6.87 (m, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.42 - 5.27 (m, 1H), 3.53 (s, 2H), 2.78 - 2.57 (m, 2H), 2.49 - 2.44 (m, 2H), 2.00 - 1.80 (m, 2H); MS (ES+)：455.20 (M+1)；(ES-)：453.20 (M-1); C 27H 26N 4O 3.HCl.1.75H 2O之分析計算值：C, 62.06; H, 5.88; N, 10.72；實驗值：C, 62.16; H, 5.71; N, 10.76。
流程29
Figure 02_image624
製備2-(2-((5-(4-甲脒基-3-羥基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 29c)
步驟-1：製備2-(2-((5-(3-胺基苯并[d]異㗁唑-6-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 29b) 化合物 29b係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序及純化方法，自含2-(2-((1-異丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 2d) (200 mg，0.418 mmol)之二㗁烷/THF (4 mL，1:1)，使用6-溴苯并[d]異㗁唑-3-胺( 29a) (178 mg，0.836 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，0.836 mL，1.672 mmol)、PCy 3(23.45 mg，0.084 mmol)、Pd 2(dba) 3(38.3 mg，0.042 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(34.1 mg，0.042 mmol)，在使用方法-U處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(3-胺基苯并[d]異㗁唑-6-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 29b)；MS (ES+)：485.20 (M+1)；507.20 (M+Na); (ES-)：483.05 (M-1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(4-甲脒基-3-羥基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 29c) 化合物 29c係如下製備：根據流程2之步驟-5中報導之程序及純化方法，自含2-(2-((5-(3-胺基苯并[d]異㗁唑-6-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 29b) (100 mg，0.206 mmol)之THF/MeOH (4 mL)，使用LiOH.H 2O (52.0 mg，1.238 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(4-甲脒基-3-羥基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 29c) (12 mg，0.026 mmol，12.68%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.06 (s, 1H, D 2O可交換的), 11.21 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.04 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.83 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.06 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.71 - 7.61 (m, 2H), 7.40 - 7.31 (m, 2H), 7.31 - 7.24 (m, 2H), 7.20 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 6.97 - 6.87 (m, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.16 - 4.92 (m, 1H), 3.51 (s, 2H), 1.51 (d, J= 6.6 Hz, 6H); MS (ES+)：459.20 (M+1)；(ES-)：457.20 (M-1)。
流程30
Figure 02_image626
製備2-(2-((5-(3-胺基苯并[d]異㗁唑-7-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 30c)
步驟-1：製備2-(2-((5-(3-胺基苯并[d]異㗁唑-7-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 30b) 化合物 30b係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序及純化方法，自含2-(2-((1-異丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 2d) (200 mg，0.418 mmol)之二㗁烷/THF (4 mL，1:1)，使用7-溴苯并[d]異㗁唑-3-胺( 30a) (178 mg，0.836 mmol；CAS號1260860-32-9)、K 3PO 4(2M水溶液，0.836 mL，1.672 mmol)、PCy 3(23.45 mg，0.084 mmol)、Pd 2(dba) 3(38.3 mg，0.042 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(34.1 mg，0.042 mmol)，在使用方法-U處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(3-胺基苯并[d]異㗁唑-7-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 30b) (50 mg，24.68%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.28 - 8.12 (m, 1H), 7.94 - 7.85 (m, 2H), 7.85 - 7.76 (m, 2H), 7.35 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 2H), 7.18 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 6.97 - 6.82 (m, 1H), 6.48 (s, 2H), 5.45 (s, 2H), 5.06 (p, J= 6.5 Hz, 1H), 3.60 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.55 (s, 2H), 1.53 (d, J= 6.6 Hz, 6H), 0.72 (t, J= 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：485.20 (M+1)；507.20 (M+Na); (ES-)：483.20 (M-1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(3-胺基苯并[d]異㗁唑-7-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 30c) 化合物 30c係如下製備：根據流程1之步驟-2中報導之程序及純化方法，自含2-(2-((5-(3-胺基苯并[d]異㗁唑-7-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 30b) (50 mg，0.103 mmol)之THF/MeOH (4 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (26.0 mg，0.619 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(3-胺基苯并[d]異㗁唑-7-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 30c) (8 mg，16.98%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.28 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 7.88 - 7.76 (m, 3H), 7.36 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 2H), 7.22 - 7.14 (m, 1H), 6.96 - 6.85 (m, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.18 - 4.90 (m, 1H), 3.56 (s, 2H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 6H); MS (ES+)：457.20 (M+1)；(ES-)：455.10 (M-1)。
流程31
Figure 02_image628
製備2-(2-((3'-胺基-1-異丙基-1H,1'H-[5,7'-聯吲唑]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 31c)
步驟-1：製備2-(2-((3'-胺基-1-異丙基-1H,1'H-[5,7'-聯吲唑]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 31b) 化合物 31b係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序及純化方法，自含2-(2-((1-異丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 2d) (200 mg，0.418 mmol)之二㗁烷/THF (4 mL，1:1)，使用7-溴-1H-吲唑-3-胺( 31a) (177 mg，0.836 mmol；CAS號1234616-28-4)、K 3PO 4(2M水溶液，0.836 mL，1.672 mmol)、PCy 3(23.45 mg，0.084 mmol)、Pd 2(dba) 3(38.3 mg，0.042 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(34.1 mg，0.042 mmol)，在使用方法-R處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((3'-胺基-1-異丙基-1H,1'H-[5,7'-聯吲唑]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 31b) (150 mg，74.2%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.76 (s, 1H), 11.52 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.82 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.75 - 7.71 (m, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 2H), 7.19 - 7.12 (m, 1H), 7.02 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 6.84 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.05 (p, J= 6.6 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.63 - 3.57 (m, 2H), 1.53 (d, J= 6.6 Hz, 6H), 0.67 (t, J= 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：484.20 (M+1)；(ES-)：482.10 (M-1)。
步驟-2：製備2-(2-((3'-胺基-1-異丙基-1H,1'H-[5,7'-聯吲唑]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 31c) 化合物 31c係如下製備：根據流程1之步驟-2中報導之程序及純化方法，自含2-(2-((3'-胺基-1-異丙基-1H,1'H-[5,7'-聯吲唑]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 31b) (150 mg，0.310 mmol)之THF/MeOH (4 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (78 mg，1.861 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((3'-胺基-1-異丙基-1H,1'H-[5,7'-聯吲唑]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 31c) (65 mg，0.143 mmol，46.0%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.10 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.76 - 7.62 (m, 2H), 7.36 - 7.23 (m, 3H), 7.23 - 7.13 (m, 1H), 6.90 (td, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.21 - 4.87 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 1.53 (d, J = 6.5 Hz, 6H); MS (ES+)：456.15 (M+1)；(ES-)：454.15 (M-1)。
流程32
Figure 02_image630
製備2-(2-((3'-胺基-1-異丙基-1H,1'H-[5,5'-聯吲唑]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 32c)
步驟-1：製備2-(2-((3'-胺基-1-異丙基-1H,1'H-[5,5'-聯吲唑]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 32b) 化合物 32b係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序及純化方法，自含2-(2-((1-異丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 2d) (200 mg，0.418 mmol)之二㗁烷/THF (4 mL，1:1)，使用5-溴-1H-吲唑-3-胺( 32a) (177 mg，0.836 mmol；CAS號61272-71-7)、K 3PO 4(2M水溶液，0.836 mL，1.672 mmol)、PCy 3(23.45 mg，0.084 mmol)、Pd 2(dba) 3(38.3 mg，0.042 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(34.1 mg，0.042 mmol)，在使用方法-R處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((3'-胺基-1-異丙基-1H,1'H-[5,5'-聯吲唑]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(160 mg，79%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.58 (s, 1H), 11.46 - 11.32 (m, 1H), 8.06 - 7.89 (m, 2H), 7.84 - 7.51 (m, 2H), 7.35 - 7.25 (m, 4H), 7.24 - 7.16 (m, 2H), 6.92 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.01 (q, J= 6.7 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.68 - 3.55 (m, 2H), 1.52 (d, J= 6.5 Hz, 6H), 0.74 (t, J= 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：484.20 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((3'-胺基-1-異丙基-1H,1'H-[5,5'-聯吲唑]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 32c) 化合物 32c係如下製備：根據流程1之步驟-2中報導之程序及純化方法，自含2-(2-((3'-胺基-1-異丙基-1H,1'H-[5,5'-聯吲唑]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 32b) (160 mg，0.331 mmol)之THF/MeOH (4 mL)，使用LiOH.H 2O (83 mg，1.985 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((3'-胺基-1-異丙基-1H,1'H-[5,5'-聯吲唑]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 32c) (35 mg，0.077 mmol，23.22%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.23 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.93 - 7.78 (m, 2H), 7.72 (dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 2H), 7.20 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.96 - 6.88 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.11 - 4.94 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 6H); MS (ES+)：456.20 (M+1)；(ES-)：454.20 (M-1)。
流程33
Figure 02_image632
製備2-(2-((5-(3-胺基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 33c)
步驟-1：製備2-(2-((5-(3-胺基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 33b) 化合物 33b係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序及純化方法，自含2-(2-((1-異丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 2d) (200 mg，0.418 mmol)之二㗁烷/THF (4 mL，1:1)，使用5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺( 33a) (141 mg，0.836 mmol；CAS號1234616-50-2)、K 3PO 4(2M水溶液，0.836 mL，1.672 mmol)、PCy 3(23.45 mg，0.084 mmol)、Pd 2(dba) 3(38.3 mg，0.042 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(34.1 mg，0.042 mmol)，在使用方法-R處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(3-胺基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 33b) (120 mg，59.2%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.82 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.36 (dd, J= 9.0, 1.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.44 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 3.9 Hz, 2H), 7.21 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 6.98 - 6.87 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.06 (p, J= 6.6 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.76 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.56 (s, 2H), 1.52 (d, J= 6.6 Hz, 6H), 0.77 (t, J= 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：485.20 (M+1)；507.25 (M+Na)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(3-胺基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 33c) 化合物 33c係如下製備：根據流程1之步驟-2中報導之程序及純化方法，自含2-(2-((5-(3-胺基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 33b) (120 mg，0.248 mmol)之THF/MeOH (4 mL)，使用LiOH.H 2O (62.4 mg，1.486 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(3-胺基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 33c) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 10.55 (s, 3H, D 2O可交換的), 9.16 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 9.0, 1.6 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 2H), 7.22 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.99 - 6.86 (m, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.25 - 4.80 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 6H); MS (ES+)：457.20 (M+1)；(ES-)：455.20 (M-1)。
流程34
Figure 02_image634
製備2-(2-((5-(3-胺基異喹啉-7-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 34c)
步驟-1：製備2-(2-((5-(3-胺基異喹啉-7-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 34b) 化合物 34b係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序及純化方法，自含2-(2-((1-異丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 2d) (200 mg，0.418 mmol)之二㗁烷/THF (4 mL，1:1)，使用7-溴異喹啉-3-胺( 34a) (187 mg，0.836 mmol；CAS號1192815-02-3)、K 3PO 4(2M水溶液，0.836 mL，1.672 mmol)、PCy 3(23.45 mg，0.084 mmol)、Pd 2(dba) 3(38.3 mg，0.042 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(34.1 mg，0.042 mmol)，在使用方法-R處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(3-胺基異喹啉-7-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 34b) (150 mg，72.5%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.88 (s, 1H), 8.16 - 8.01 (m, 2H), 7.90 - 7.78 (m, 3H), 7.61 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 2H), 7.23 - 7.13 (m, 1H), 6.98 - 6.85 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.98 (s, 2H), 5.44 (s, 2H), 5.04 (p, J= 6.6 Hz, 1H), 3.68 - 3.62 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 1.52 (d, J= 6.6 Hz, 6H), 0.73 (t, J= 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：495.25 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(3-胺基異喹啉-7-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 34c) 化合物 34c係如下製備：根據流程1之步驟-2中報導之程序及純化方法，自含2-(2-((5-(3-胺基異喹啉-7-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 34b) (150 mg，0.303 mmol)之THF/MeOH (4 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (76 mg，1.82 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(3-胺基異喹啉-7-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 34c) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.13 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.20 - 8.13 (m, 2H), 7.91 - 7.82 (m, 3H), 7.29 - 7.26 (m, 2H), 7.23 - 7.21 (m, 2H), 6.97 - 6.87 (m, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.11 - 4.98 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 6H).; MS (ES+)：467.20 (M+1)；(ES-)：465.10 (M-1)。
流程35
Figure 02_image636
製備2-(2-((5-(2-胺基喹啉-6-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 35c)
步驟-1：製備2-(2-((5-(2-胺基喹啉-6-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 35b) 化合物 35b係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序及純化方法，自含2-(2-((1-異丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 2d) (200 mg，0.418 mmol)之二㗁烷/THF (4 mL，1:1)，使用6-溴喹啉-2-胺( 35a) (187 mg，0.836 mmol；CAS號791626-58-9)、K 3PO 4(2M水溶液，0.836 mL，1.672 mmol)、PCy 3(23.45 mg，0.084 mmol)、Pd 2(dba) 3(38.3 mg，0.042 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(34.1 mg，0.042 mmol)，在使用方法-R處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(2-胺基喹啉-6-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 35b) (150 mg，72.5%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.02 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 2H), 7.19 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.92 (dt, J = 7.4, 4.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.50 (s, 2H), 5.43 (s, 2H), 5.03 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 3.68 - 3.61 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 1.51 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.73 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：495.20 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(2-胺基喹啉-6-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 35c) 化合物 35c係如下製備：根據流程1之步驟-2中報導之程序及純化方法，自含2-(2-((5-(2-胺基喹啉-6-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 35b) (150 mg，0.303 mmol)之THF/MeOH (4 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (76 mg，1.82 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(2-胺基喹啉-6-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 35c) (85 mg，60.1%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 14.17 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.12 (s, 1H, D 2O可交換的), 8.41 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.19 - 8.10 (m, 2H), 7.89 - 7.75 (m, 3H), 7.31 - 7.25 (m, 2H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 7.13 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.96 - 6.88 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.17 - 4.87 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 6H).; MS (ES+)：467.20 (M+1)；(ES-)：465.20 (M-1)。
流程36
Figure 02_image638
製備2-(2-((5-(6-胺基萘-2-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 36c)
步驟-1：製備2-(2-((5-(6-胺基萘-2-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 36b) 化合物 36b係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序及純化方法，自含2-(2-((1-異丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 2d) (200 mg，0.418 mmol)之二㗁烷/THF (4 mL，1:1)，使用6-溴萘-2-胺( 36a) (186 mg，0.836 mmol；CAS號7499-66-3)、K 3PO 4(2M水溶液，0.836 mL，1.672 mmol)、PCy 3(23.45 mg，0.084 mmol)、Pd 2(dba) 3(38.3 mg，0.042 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(34.1 mg，0.042 mmol)，在使用方法-E處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(6-胺基萘-2-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 36b) (160 mg，78%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.01 (t, J= 1.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 1.2 Hz, 2H), 7.69 - 7.64 (m, 2H), 7.58 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 4.1 Hz, 2H), 7.19 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 6.96 (dd, J= 6.5, 2.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.03 (p, J= 6.5 Hz, 1H), 3.69 - 3.62 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 1.52 (d, J= 6.6 Hz, 6H), 0.73 (t, J= 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：494.20 (M+1)；516.20 (M+Na)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(6-胺基萘-2-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 36c) 化合物 36c係如下製備：根據流程1之步驟-2中報導之程序及純化方法，自含2-(2-((5-(6-胺基萘-2-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 36b)(160 mg，0.324 mmol)之THF/MeOH (4 mL)，使用LiOH.H 2O (82 mg，1.945 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(6-胺基萘-2-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 36c) (75 mg，0.161 mmol，49.7%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.51 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.26 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.01 - 7.91 (m, 2H), 7.91 - 7.82 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 2H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 6.99 - 6.87 (m, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.14 - 4.95 (m, 1H), 3.56 (s, 2H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 6H); MS (ES+)：466.20 (M+1)；(ES-)：464.20 (M-1)。
流程37
Figure 02_image640
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 37c)
步驟-1：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 37b) 化合物 37b係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序及純化方法，自含2-(2-((1-環丁基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(280 mg，0.571 mmol)之二㗁烷/THF (4 mL，1:1)，使用7-溴異喹啉-1-胺( 37a) (255 mg，1.142 mmol；CAS號215453-53-5)、K 3PO 4(2M水溶液，1.142 mL，2.284 mmol)、PCy 3(32.0 mg，0.114 mmol)、Pd 2(dba) 3(52.3 mg，0.057 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(46.6 mg，0.057 mmol)，在使用方法-E處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 37b) (200 mg，69.1%產率)；1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.58 - 8.44 (m, 1H), 8.16 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.03 (dd, J= 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.95 (dd, J= 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.78 (dd, J= 7.2, 4.5 Hz, 2H), 7.31 (dd, J= 4.7, 1.6 Hz, 2H), 7.19 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 6.95 - 6.88 (m, 4H), 5.47 (s, 2H), 5.35 (p, J= 8.4 Hz, 1H), 3.67 - 3.61 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.79 - 2.58 (m, 2H), 1.98 - 1.84 (m, 2H), 1.24 - 1.17 (m, 2H), 0.72 (t, J= 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：507.20 (M+1)；(ES-)：505.15 (M-1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 37c) 化合物 37c係如下製備：根據流程1之步驟-2中報導之程序及純化方法，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 37b) (200 mg，0.395 mmol)之THF/MeOH (4 mL)，使用LiOH.H 2O (99 mg，2.369 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 37c) (95 mg，50.3%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.17 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.96 (s, 1H), 8.41 (d, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.08 - 7.94 (m, 2H), 7.89 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 3H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 6.98 - 6.86 (m, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.43 - 5.28 (m, 1H), 3.53 (s, 2H), 2.76 - 2.58 (m, 2H), 2.57 - 2.51 (m, 2H), 1.98 - 1.79 (m, 2H); MS (ES+)：479.20 (M+1)；(ES-)：477.20 (M-1); C 29H 26N 4O 3.HCl.2H 2O之分析計算值：C, 63.21; H, 5.67; Cl, 6.43; N, 10.17；實驗值：C, 63.23; H, 5.69; Cl, 6.86; N, 10.00。
流程38
Figure 02_image642
製備2-(2-((5-(6-胺基異喹啉-3-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 38c)
步驟-1：製備2-(2-((5-(6-胺基異喹啉-3-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 38b) 化合物 38b係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序及純化方法，自含2-(2-((1-異丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 2d) (200 mg，0.418 mmol)之二㗁烷/THF (4 mL，1:1)，使用3-氯異喹啉-6-胺( 38a) (149 mg，0.836 mmol；CAS號1374652-51-3)、K 3PO 4(2M水溶液，0.836 mL，1.672 mmol)、PCy 3(23.45 mg，0.084 mmol)、Pd 2(dba) 3(38.3 mg，0.042 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(34.1 mg，0.042 mmol)，在使用方法-AC處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(6-胺基異喹啉-3-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 38b) (80 mg，38.7%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.93 (s, 1H), 8.50 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.24 (dd, J= 9.0, 1.6 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.76 (t, J= 9.5 Hz, 2H), 7.36 - 7.24 (m, 2H), 7.20 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 6.96 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 6.00 (s, 2H), 5.45 (s, 2H), 5.04 (p, J= 6.6 Hz, 1H), 3.73 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.55 (s, 2H), 1.52 (d, J= 6.6 Hz, 6H), 0.76 (t, J= 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：495.20 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(6-胺基異喹啉-3-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 38c) 化合物 38c係如下製備：根據流程1之步驟-2中報導之程序及純化方法，自含2-(2-((5-(6-胺基異喹啉-3-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 38b) (80 mg，0.162 mmol)之THF/MeOH (4 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (40.7 mg，0.971 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之2-(2-((5-(6-胺基異喹啉-3-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 38c) (20 mg，26.5%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.17 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.13 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.07 - 7.93 (m, 2H), 7.37 (s, 2H, D 2O可交換的), 7.31 - 7.18 (m, 4H), 6.99 - 6.88 (m, 2H), 5.48 (s, 2H), 5.18 - 4.99 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 1.54 (d, J = 6.5 Hz, 6H); MS (ES+)：467.20 (M+1)；(ES-)：465.20 (M-1)。
流程39
Figure 02_image644
製備2-(2-((5-(4-胺基喹唑啉-6-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 39c)
步驟-1：製備2-(2-((5-(4-胺基喹唑啉-6-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 39b) 化合物 39b係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序及純化方法，自含2-(2-((1-異丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 2d) (200 mg，0.418 mmol)之二㗁烷/THF (4 mL，1:1)，使用6-溴喹唑啉-4-胺( 39a) (187 mg，0.836 mmol；CAS號21419-48-7)、K 3PO 4(2M水溶液，0.836 mL，1.672 mmol)、PCy 3(23.45 mg，0.084 mmol)、Pd 2(dba) 3(38.3 mg，0.042 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(34.1 mg，0.042 mmol)，在使用方法-E處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(4-胺基喹唑啉-6-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 39b) (150 mg，72.4%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.57 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.17 (d, J= 10.6 Hz, 2H), 7.92 - 7.86 (m, 2H), 7.73 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 4.2 Hz, 2H), 7.19 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 6.93 (dq, J= 8.0, 4.2 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.06 (p, J= 6.6 Hz, 1H), 3.65 - 3.60 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 1.52 (d, J= 6.5 Hz, 6H), 0.71 (t, J= 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：496.25 (M+1)；(ES-)：494.20 (M-1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(4-胺基喹唑啉-6-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 39c) 化合物 39c係如下製備：根據流程1之步驟-2中報導之程序及純化方法，自含2-(2-((5-(4-胺基喹唑啉-6-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 39b) (150 mg，0.303 mmol)之THF/MeOH (4 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (76 mg，1.816 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(4-胺基喹唑啉-6-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 39c) (95 mg，0.203 mmol，67.1%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 14.84 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.13 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.93 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.76 (s, 1H, D 2O可交換的), 8.89 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.48 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.02 - 7.86 (m, 3H), 7.33 - 7.24 (m, 2H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 6.99 - 6.86 (m, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.15 - 4.09 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 6H).; MS (ES+)：468.20 (M+1)；(ES-)：466.15 (M-1)。
流程40
Figure 02_image646
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 40b)
步驟-1：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 40a) 化合物 40a係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序及純化方法，自含2-(2-((1-異丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 2d) (200 mg，0.418 mmol)之二㗁烷/THF (4 mL，1:1)，使用5-溴異喹啉-1-胺( 8e) (187 mg，0.836 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，0.836 mL，1.672 mmol)、PCy 3(23.45 mg，0.084 mmol)、Pd 2(dba) 3(38.3 mg，0.042 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(34.1 mg，0.042 mmol)，在使用方法-E處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 40a) (150 mg，72.5%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.21 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.80 - 7.73 (m, 2H), 7.62 - 7.53 (m, 2H), 7.53 - 7.44 (m, 2H), 7.26 (d, J= 3.9 Hz, 2H), 7.16 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 6.92 - 6.85 (m, 2H), 6.83 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.07 (p, J= 6.6 Hz, 1H), 3.58 - 3.51 (m, 2H), 3.50 (d, J= 2.2 Hz, 2H), 1.54 (d, J= 6.6 Hz, 6H), 0.69 (t, J= 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：495.20 (M+1)；(ES-)：493.05 (M-1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 40b) 化合物 40b係如下製備：根據流程1之步驟-2中報導之程序及純化方法，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 40a) (150 mg，0.303 mmol)之THF/MeOH (4 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (76 mg，1.820 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 40b) (75 mg，53.0%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.33 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.03 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.21 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.97 - 7.89 (m, 1H), 7.87 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.30 - 7.20 (m, 2H), 7.20 - 7.12 (m, 1H), 6.99 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.94 - 6.84 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.17 - 4.97 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 1.54 (d, J = 6.6 Hz, 6H).; MS (ES+)：467.20 (M+1)；(ES-)：465.10 (M-1)。
流程41
Figure 02_image648
製備2-(2-((5-(2,4-二胺基喹唑啉-7-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 41c)
步驟-1：製備2-(2-((5-(2,4-二胺基喹唑啉-7-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 41b) 化合物 41b係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序及純化方法，自含2-(2-((1-異丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 2d) (200 mg，0.418 mmol)之二㗁烷/THF (4 mL，1:1)，使用7-溴喹唑啉-2,4-二胺( 41a) (200 mg，0.836 mmol；CAS號137553-43-6)、K 3PO 4(2M水溶液，0.836 mL，1.672 mmol)、PCy 3(23.45 mg，0.084 mmol)、Pd 2(dba) 3(38.3 mg，0.042 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(34.1 mg，0.042 mmol)，在使用方法-E處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(2,4-二胺基喹唑啉-7-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 41b)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.09 - 8.01 (m, 2H), 7.82 - 7.76 (m, 2H), 7.47 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.29 (d, J= 4.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 6.92 (dt, J= 8.0, 4.2 Hz, 1H), 6.18 (s, 2H), 6.02 (s, 2H), 5.44 (s, 2H), 5.11 - 4.95 (m, 1H), 3.66 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 1.52 (d, J= 6.6 Hz, 6H), 0.74 (t, J= 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：511.25 (M+1)；(ES-)：509.20 (M-1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(2,4-二胺基喹唑啉-7-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 41c) 化合物 41c係如下製備：根據流程1之步驟-2中報導之程序及純化方法，自含2-(2-((5-(2,4-二胺基喹唑啉-7-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 41b) (150 mg，0.294 mmol)之THF/MeOH (4 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (74.0 mg，1.763 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(2,4-二胺基喹唑啉-7-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 41c) (80 mg，56.4%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.04 (s, 1H, D 2O可交換的), 8.80 (s, 1H, D 2O可交換的), 8.33 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 2H), 7.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.98 - 6.84 (m, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.13 - 4.92 (m, 1H), 3.53 (s, 2H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 6H).; MS (ES+)：483.20 (M+1)；(ES-)：481.20 (M-1)。
流程42
Figure 02_image650
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-環戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 42d)
步驟-1：製備2-(2-((5-溴-1-環戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 42a) 在0℃，向三苯基膦(606 mg，2.312 mmol)、環戊醇(199 mg，2.312 mmol)及2-(2-((5-溴-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 9d) (500 mg，1.285 mmol)於THF中之溶液中逐滴添加偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD) (0.450 mL，2.312 mmol)，且升溫至室溫過夜。再添加環戊醇(3.6 eq)、DIAD (1.8 eq)及TPP (1.8  eq)以驅使反應完成。真空濃縮反應物且使用方法-X純化，得到呈透明油狀之2-(2-((5-溴-1-環戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 42a) (200 mg，34.0%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 7.94 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.52 (dd, J= 8.9, 1.9 Hz, 1H), 7.31 - 7.15 (m, 3H), 6.97 - 6.84 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 5.24 - 5.08 (m, 1H), 3.91 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.14 (dt, J= 13.1, 6.5 Hz, 2H), 2.04 - 1.82 (m, 4H), 1.76 - 1.61 (m, 2H), 0.94 (t, J= 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：457.10及459.10 (M+1)；479.10及481.10 (M+Na)。
步驟-2：製備2-(2-((1-環戊基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 42b) 化合物 42b係如下製備：根據流程1之步驟-4中報導之程序及純化方法，自含2-(2-((5-溴-1-環戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 42a) (650 mg，1.421 mmol)之無水二㗁烷(20 mL)，使用BISPIN (722 mg，2.84 mmol)、KOAc (349 mg，3.55 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(69.6 mg，0.085 mmol)，且在100℃加熱15 h。接著，反應混合物用EtOAc (100 mL)稀釋且用水(100 mL)洗滌。在使用方法-C處理且純化之後，此得到呈透明油狀之2-(2-((1-環戊基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 42b) (580 mg，81%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.15 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.74 - 7.60 (m, 2H), 7.33 - 7.23 (m, 2H), 7.19 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 6.97 - 6.85 (m, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.17 (p, J= 6.9 Hz, 1H), 3.86 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.20 - 2.07 (m, 2H), 1.99 (dt, J= 13.7, 6.8 Hz, 2H), 1.85 (dd, J= 14.0, 7.8 Hz, 2H), 1.78 - 1.63 (m, 2H), 1.29 (s, 12H), 0.88 (t, J= 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：505.30 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-環戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 42c) 化合物 42c係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序及純化方法，自含2-(2-((1-環戊基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 42b) (250 mg，0.496 mmol)之二㗁烷/THF (4 mL，1:1)，使用7-溴異喹啉-1-胺( 37a) (166 mg，0.743 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，0.991 mL，1.982 mmol)、PCy 3(27.8 mg，0.099 mmol)、Pd 2(dba) 3(45.4 mg，0.050 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(40.5 mg，0.050 mmol)，且在油浴上在100℃加熱2 h。在使用方法-E處理且純化之後，此得到呈透明油狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-環戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 42c)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.53 (s, 1H), 8.16 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.03 (dd, J= 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.95 (dd, J= 8.9, 1.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 2H), 7.31 - 7.27 (m, 2H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 6.96 - 6.87 (m, 4H), 5.44 (s, 2H), 5.23 (p, J= 7.0 Hz, 1H), 3.63 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.17 (q, J= 5.6 Hz, 2H), 2.04 (h, J= 6.8 Hz, 2H), 1.93 - 1.86 (m, 2H), 1.75 - 1.70 (m, 2H), 0.72 (t, J= 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：521.35 (M+1)。
步驟-4：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-環戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 42d) 化合物 42d係如下製備：根據流程1之步驟-2中報導之程序及純化方法，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-環戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 42c) (150 mg，0.288 mmol)之THF/MeOH (4 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (72.5 mg，1.729 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-環戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 42d) (105 mg，74.0%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.12 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.95 (s, 1H), 8.40 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.06 - 7.95 (m, 2H), 7.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.22 (m, 3H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 6.92 (td, J = 7.0, 1.9 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.32 - 5.17 (m, 1H), 3.53 (s, 2H), 2.25 - 2.12 (m, 2H), 2.12 - 1.98 (m, 2H), 1.96 - 1.84 (m, 2H), 1.79 - 1.67 (m, 2H); MS (ES+)：493.20 (M+1)；(ES-)：491.20 (M-1)。
流程43
Figure 02_image652
製備2-(2-((5-(5-胺基萘-2-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 43d)
步驟-1：製備6-溴萘-1-胺( 43b) 向6-溴-1-硝基萘( 43a) (400 mg，1.587 mmol)於乙醇(5 mL)中之溶液中添加氯化銨(1698 mg，31.7 mmol)於水(5 mL)中之水溶液、鐵(886 mg，15.87 mmol)，且在60℃加熱2小時。接著，將混合物冷卻至22℃，用EtOAc (30 mL)稀釋，且在22℃攪拌1 h。經由矽藻土墊過濾混合物且用EtOAc (3×20mL)沖洗。將經合併之濾液濃縮至大約50 mL之體積，用水(50 mL)及EtOAc (200 mL)稀釋，且攪拌1 h。反應混合物用EtOAc (3×100 mL)萃取，且經合併之有機物用水、鹽水洗滌，乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈棕色固體狀之6-溴萘-1-胺( 43b) (280 mg，79%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟中； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.02 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.45 (dd, J= 9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.24 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.69 (dd, J= 7.5, 1.1 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H); MS (ES+)：222.00及224.00 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(5-胺基萘-2-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 43c) 化合物 43c係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序及純化方法，自含2-(2-((1-異丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 2d) (200 mg，0.418 mmol)之二㗁烷/THF (4 mL)，使用6-溴萘-1-胺( 43b) (139 mg，0.627 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，0.836 mL，1.672 mmol)、PCy 3(23.45 mg，0.084 mmol)、Pd 2(dba) 3(38.3 mg，0.042 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(34.1 mg，0.042 mmol)，在使用方法-AC處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(5-胺基萘-2-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 43c) (150 mg，72.7%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.19 - 8.08 (m, 2H), 8.04 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.91 - 7.78 (m, 2H), 7.74 (dd, J= 8.8, 1.9 Hz, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 2H), 7.26 - 7.11 (m, 3H), 6.97 - 6.87 (m, 1H), 6.65 (dd, J= 7.2, 1.3 Hz, 1H), 5.76 (s, 2H), 5.46 (s, 2H), 5.04 (h, J= 6.6 Hz, 1H), 3.66 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.55 (s, 2H), 1.52 (d, J= 6.6 Hz, 6H), 0.73 (t, J= 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：494.20 (M+1)；(ES-)：492.20 (M-1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-(5-胺基萘-2-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 43d) 化合物 43d係如下製備：根據流程1之步驟-2中報導之程序及純化方法，自含2-(2-((5-(5-胺基萘-2-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 43c) (150 mg，0.304 mmol)之THF/MeOH (4 mL)，使用LiOH.H 2O (77 mg，1.823 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈橙色固體狀之2-(2-((5-(5-胺基萘-2-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 43d) (65 mg，45.9%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.34 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 7.94 - 7.83 (m, 3H), 7.53 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 2H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 6.92 (td, J = 7.0, 2.0 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.12 - 4.99 (m, 1H), 3.56 (s, 2H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 6H).; MS (ES+)：466.20 (M+1)；(ES-)：464.10 (M-1); C 29H 27N 3O 3.HCl.H 2O之分析計算值：C, 66.98; H, 5.82; Cl, 6.82; N, 8.08；實驗值：C, 66.97; H, 5.73; Cl, 6.67; N, 8.12。
流程44
Figure 02_image654
製備2-(2-((5-(1-羥基異喹啉-7-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 44d)
步驟-1：製備7-溴異喹啉-1-醇( 44b) 向7-溴-1-氯異喹啉( 44a) (5 g，20.62 mmol；CAS號215453-51-3)於N-甲基-2-吡咯啶酮(40 mL)中之溶液中添加氫氧化銨水溶液(16.06 mL，412 mmol)，且在150℃加熱3天。將混合物冷卻至室溫，倒入水(200 mL)中，且用EtOAc (500 mL × 4)萃取。經合併之有機物用鹽水(300 mL)洗滌，乾燥，濃縮，且藉由使用方法-AD來純化所得殘餘物，得到呈白色固體狀之7-溴異喹啉-1-醇( 44b) (200 mg，4.33%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.45 (s, 1H), 8.25 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.84 (dd, J= 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.27 - 7.16 (m, 1H), 6.57 (d, J= 7.1 Hz, 1H); MS (ES+)：224.00 (M+1)；及呈白色固體狀之7-溴異喹啉-1-胺( 37a) (2.3 g，50.0%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.48 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.75 - 7.71 (m, 1H), 7.66 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.90 (s, 2H); MS (ES+)：222.95 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-羥基異喹啉-7-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 44c) 化合物 44c係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序及純化方法，自含2-(2-((1-異丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 2d) (200 mg，0.418 mmol)之二㗁烷/THF (4 mL，1:1)，使用7-溴異喹啉-1-醇( 44b) (141 mg，0.627 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，0.836 mL，1.672 mmol)、PCy 3(23.45 mg，0.084 mmol)、Pd 2(dba) 3(38.3 mg，0.042 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(34.1 mg，0.042 mmol)，在使用方法-E處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(1-羥基異喹啉-7-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 44c) (130 mg，62.7%產率)；1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ 11.30 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 8.46 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.12 - 8.01 (m, 2H), 7.88 - 7.78 (m, 2H), 7.75 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 2H), 7.18 (dt, J= 7.1, 2.8 Hz, 2H), 6.92 (dt, J= 7.3, 4.2 Hz, 1H), 6.59 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.04 (h, J= 6.6 Hz, 1H), 3.62 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 1.52 (d, J= 6.5 Hz, 6H), 0.73 (t, J= 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：496.20 (M+1)；(ES-)：494.20 (M-1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-(1-羥基異喹啉-7-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 44d) 化合物 44d係如下製備：根據流程1之步驟-2中報導之程序及純化方法，自含2-(2-((5-(1-羥基異喹啉-7-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 44c) (130 mg，0.262 mmol)之THF/MeOH (4 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (66.0 mg，1.574 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-羥基異喹啉-7-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 44d) (55 mg，44.8%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.22 (s, 1H, D 2O可交換的), 11.43 (d, J = 5.7 Hz, 1H, D 2O可交換的), 8.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.17 - 8.04 (m, 2H), 7.86 - 7.80 (m, 2H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 2H), 7.24 - 7.15 (m, 2H), 6.96 - 6.85 (m, 1H), 6.64 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.16 - 4.90 (m, 1H), 3.56 (s, 2H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 6H).; MS (ES+)：468.20 (M+1)；(ES-)：466.10 (M-1); C 28H 25N 3O 4.0.1HCl之分析計算值：C, 71.38; H, 5.37; Cl, 0.75; N, 8.92；實驗值：C, 71.35; H, 5.28; Cl, 1.00; N, 8.88。
流程45
Figure 02_image656
製備2-(2-((5-(3-(3-胺基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 45c)
步驟-1：製備2-(2-((5-(3-(3-胺基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 45b) 化合物 45b係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序及純化方法，自含2-(2-((1-異丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 2d) (200 mg，0.418 mmol)之二㗁烷/THF (4 mL，1:1)，使用4-(3-溴苯基)-1H-吡唑-3-胺( 45a) (199 mg，0.836 mmol；CAS號301373-51-3)、K 3PO 4(2M水溶液，0.836 mL，1.672 mmol)、PCy 3(23.45 mg，0.084 mmol)、Pd 2(dba) 3(38.3 mg，0.042 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(34.1 mg，0.042 mmol)，在使用方法-U處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(3-(3-胺基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 45b) (100 mg，46.9%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.73 (s, 1H), 8.01 (t, J= 1.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 10.4 Hz, 3H), 7.59 - 7.35 (m, 4H), 7.34 - 7.23 (m, 3H), 7.19 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 6.91 (dt, J= 8.2, 4.2 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.04 (p, J= 6.7 Hz, 1H), 3.66 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 1.51 (d, J= 6.6 Hz, 6H), 0.77 (t, J= 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：510.25 (M+1)；(ES-)：508.20 (M-1)。
步驟-2：製備製備2-(2-((5-(3-(3-胺基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 45c) 化合物 45c係如下製備：根據流程1之步驟-2中報導之程序及純化方法，自含2-(2-((5-(3-(3-胺基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 45b) (100 mg，0.196 mmol)之THF/MeOH (4 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (49.4 mg，1.177 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(3-(3-胺基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 45c) (55 mg，58.2%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.25 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.82 (s, 2H), 7.66 - 7.59 (m, 1H), 7.51 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.32 - 7.24 (m, 2H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 6.91 (td, J = 7.0, 1.8 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.12 - 4.97 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 6H).; MS (ES+)：482.20 (M+1)；(ES-)：480.20 (M-1); C 28H 27N 5O 3.HCl.1.25H 2O之分析計算值：C, 62.22; H, 5.69; Cl, 6.56; N, 12.96；實驗值：C, 62.20; H, 5.52; Cl, 6.49; N, 12.88。
流程46
Figure 02_image658
製備2-(2-((5-(1-胺基-3-氯異喹啉-7-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 46d)
步驟-1：製備7-溴-3-氯異喹啉-1-胺( 46b) 化合物 46b係如下製備：根據流程44之步驟-1中報導之程序及純化方法，自含7-溴-1,3-二氯異喹啉( 46a) (1 g，3.61 mmol；CAS號924271-40-9)之N-甲基-2-吡咯啶酮(20 mL)，使用NH 4OH水溶液(5.62 mL，144 mmol)，且在150℃加熱兩天。在使用方法-O處理且純化之後，此得到呈白色固體狀之7-溴-3-氯異喹啉-1-胺( 46b) (820 mg，88%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.49 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.77 (dd, J= 8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.45 (s, 2H), 7.00 (s, 1H); MS (ES+)：256.90及258.90 (M+1)；(ES-)：254.90 (M-1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基-3-氯異喹啉-7-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 46c) 化合物 46c係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序及純化方法，自含2-(2-((1-異丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 2d) (100 mg，0.209 mmol)之二㗁烷/THF (4 mL，1:1)，使用7-溴-3-氯異喹啉-1-胺( 46b) (81 mg，0.314 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，0.418 mL，0.836 mmol)、PCy 3(11.72 mg，0.042 mmol)、Pd 2(dba) 3(19.14 mg，0.021 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(17.1 mg，0.021 mmol)，且在油浴上在80℃加熱1 h。在使用方法-U處理且純化之後，此得到呈透明油狀之2-(2-((5-(1-胺基-3-氯異喹啉-7-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 46c) (60 mg，54.3%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.54 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.15 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.06 (dd, J= 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.93 (dd, J= 8.9, 1.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.44 (s, 2H), 7.30 (d, J= 4.0 Hz, 2H), 7.19 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.92 (dt, J= 7.3, 4.2 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.07 (p, J= 6.6 Hz, 1H), 3.61 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 1.52 (d, J= 6.6 Hz, 6H), 0.71 (t, J= 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：529.20及531.20 (M+1)；(ES-)：527.05 (M-1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-(1-胺基-3-氯異喹啉-7-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 46d) 化合物 46d係如下製備：根據流程1之步驟-2中報導之程序及純化方法，自含2-(2-((5-(1-胺基-3-氯異喹啉-7-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 46c) (60 mg，0.113 mmol)之THF/MeOH (4 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (28.6 mg，0.68 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基-3-氯異喹啉-7-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 46d) (26 mg，45.8%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.59 (s, 1H), 8.20 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 6.0, 1.7 Hz, 2H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.92 (td, J = 6.7, 2.2 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.15 - 4.95 (m, 1H), 3.53 (s, 2H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 6H).; MS (ES+)：501.15及503.10 (M+1)；(ES-)：499.10及501.10 (M-1)。
流程47
Figure 02_image660
製備2-(2-((5-(3-(2H-四唑-5-基)苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 47c)
步驟-1：製備2-(2-((5-(3-(2H-四唑-5-基)苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 47b) 化合物 47b係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序及純化方法，自含2-(2-((1-異丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 2d) (200 mg，0.418 mmol)之二㗁烷/THF (4 mL，1:1)，使用5-(3-溴苯基)-2H-四唑( 47a) (188 mg，0.836 mmol；CAS號3440-99-1)、K 3PO 4(2M水溶液，0.836 mL，1.672 mmol)、PCy 3(23.45 mg，0.084 mmol)、Pd 2(dba) 3(38.3 mg，0.042 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(34.1 mg，0.042 mmol)，在使用方法-U處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(3-(2H-四唑-5-基)苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 47b) (100 mg，48.2%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.37 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.01 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.97 - 7.84 (m, 2H), 7.84 - 7.77 (m, 1H), 7.68 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 7.29 (d, J= 4.0 Hz, 2H), 7.19 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 6.92 (dt, J= 7.6, 4.2 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.06 (p, J= 6.7 Hz, 1H), 3.62 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 1.52 (d, J= 6.6 Hz, 6H), 0.73 (t, J= 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：497.20 (M+1)；(ES-)：495.20 (M-1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(3-(2H-四唑-5-基)苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 47c) 化合物 47c係如下製備：根據流程1之步驟-2中報導之程序及純化方法，自含2-(2-((5-(3-(2H-四唑-5-基)苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 47b) (100 mg，0.201 mmol)之THF/MeOH (4 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (50.7 mg，1.208 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈橙色固體狀之2-(2-((5-(3-(2H-四唑-5-基)苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 47c) (15 mg，15.90%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.41 - 8.34 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.04 - 7.99 (m, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 2H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 6.96 - 6.87 (m, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.14 - 4.96 (m, 1H), 3.53 (s, 2H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 6H).; MS (ES+)：469.20 (M+1)；(ES-)：467.10 (M-1)。
流程48
Figure 02_image662
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-環己基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 48d)
步驟-1：製備2-(2-((5-溴-1-環己基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 48a) 化合物 48a係如下製備：根據流程8之步驟-1中報導之程序及純化方法，自含2-(2-((5-溴-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 9d) (1000 mg，2.57 mmol)之THF，使用DEAD (895 mg，5.14 mmol)、PPh 3(1348 mg，5.14 mmol)及環己醇(515 mg，5.14 mmol)，在使用方法-N處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-溴-1-環己基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 48a) (210 mg，17.34%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 7.93 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J= 8.9, 1.9 Hz, 1H), 7.34 - 7.12 (m, 3H), 6.92 (td, J= 7.1, 1.5 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.62 (p, J= 5.2, 4.8 Hz, 1H), 3.91 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.01 - 1.78 (m, 6H), 1.78 - 1.62 (m, 1H), 1.61 - 1.38 (m, 2H), 1.37 - 1.11 (m, 1H), 0.94 (t, J= 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：471.10及473.05 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((1-環己基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 48b) 化合物 48b係如下製備：根據流程1之步驟-4中報導之程序及純化方法，自含2-(2-((5-溴-1-環己基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 48a) (200 mg，0.424 mmol)之無水二㗁烷(10 mL)，使用BISPIN (215 mg，0.849 mmol)、KOAc (104 mg，1.061 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(20.79 mg，0.025 mmol)，且在100℃加熱3 h。在使用方法-C處理且純化之後，此得到呈白色油狀之2-(2-((1-環己基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 48b) (130 mg，59.1%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.15 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.71 (dd, J= 8.6, 0.9 Hz, 1H), 7.64 (dd, J= 8.6, 1.0 Hz, 1H), 7.34 - 7.23 (m, 2H), 7.23 - 7.14 (m, 1H), 6.98 - 6.86 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.60 (dd, J= 9.9, 4.7 Hz, 1H), 3.86 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.51 (s, 2H), 1.98 - 1.78 (m, 6H), 1.78 - 1.62 (m, 1H), 1.62 - 1.37 (m, 3H), 1.29 (s, 12H), 0.88 (t, J= 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：519.30 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-環己基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 48c) 化合物 48c係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序及純化方法，自含2-(2-((1-環己基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 48b) (130 mg，0.21 mmol)之二㗁烷/THF (4 mL，1:1)，使用7-溴異喹啉-1-胺( 37a) (67.1 mg，0.301 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，0.501 mL，1.003 mmol)、PCy 3(14.06 mg，0.05 mmol)、Pd 2(dba) 3(22.96 mg，0.025 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(20.5 mg，0.025 mmol)，在使用方法-AE處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-環己基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 48c) (100 mg，74.6%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.53 (s, 1H), 8.15 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 8.08 - 7.99 (m, 1H), 7.98 - 7.91 (m, 1H), 7.88 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 2H), 7.30 (d, J= 4.1 Hz, 2H), 7.19 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J= 5.3 Hz, 2H), 6.91 (q, J= 4.3, 3.3 Hz, 2H), 5.44 (s, 2H), 4.68 (t, J= 5.4 Hz, 1H), 3.62 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 1.79 - 1.74 (m, 6H), 1.27 - 1.23 (m, 4H), 0.71 (t, J= 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：535.30 (M+1)。
步驟-4：製備製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-環己基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 48d) 化合物 48d係如下製備：根據流程1之步驟-2中報導之程序及純化方法，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-環己基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 48c) (100 mg，0.187 mmol)之THF/MeOH (4 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (47.1 mg，1.122 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈淺黃色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-環己基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 48d) (55 mg，0.109 mmol，58.0%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.44 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.25 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.98 (s, 1H), 8.41 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.09 - 7.96 (m, 2H), 7.93 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 3H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 6.97 - 6.86 (m, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.77 - 4.59 (m, 1H), 3.53 (s, 2H), 2.03 - 1.81 (m, 6H), 1.79 - 1.67 (m, 1H), 1.64 - 1.43 (m, 2H), 1.40 - 1.16 (m, 1H); MS (ES+)：507.20 (M+1)；(ES-)：505.20 (M-1)。
流程49
Figure 02_image664
製備2-(2-((5-(3-胺基苯并[d]異㗁唑-6-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 49a)
化合物 49a係如下製備：根據流程1之步驟-2中報導之程序及純化方法，自含2-(2-((5-(3-胺基苯并[d]異㗁唑-6-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 29b) (20 mg，0.041 mmol)之THF/MeOH (4 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (5.2 mg，0.124 mmol)於水(1 mL)中之溶液，且在室溫攪拌15 h。在使用方法-G處理且純化之後，此得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(3-胺基苯并[d]異㗁唑-6-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 49a) (5 mg，26.5%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.15 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.81 (s, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 2H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 6.96 - 6.87 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.11 - 4.96 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 6H).; MS (ES+)：457.20 (M+1)；(ES-)：455.10 (M-1)。
流程50
Figure 02_image666
製備2-(2-((5-(2-胺基喹啉-7-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 50c)
步驟-1：製備2-(2-((5-(2-胺基喹啉-7-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 50b) 化合物 50b係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序及純化方法，自含2-(2-((1-異丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 2d) (100 mg，0.209 mmol)之二㗁烷/THF (4 mL，1:1)，使用7-溴喹啉-2-胺( 50a) (69.9 mg，0.314 mmol；CAS號116632-53-2)、K 3PO 4(2M水溶液，0.418 mL，0.836 mmol)、PCy 3(11.72 mg，0.042 mmol)、Pd 2(dba) 3(19.14 mg，0.021 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(17.1 mg，0.021 mmol)，在使用方法-U處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(2-胺基喹啉-7-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 50b) (60 mg，58.0%產率)；MS (ES+)：495.25 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(2-胺基喹啉-7-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 50c) 化合物 50c係如下製備：根據流程1之步驟-2中報導之程序及純化方法，自含2-(2-((5-(2-胺基喹啉-7-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 50b) (60 mg，0.121 mmol)之THF/MeOH (4 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (30.5 mg，0.728 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(2-胺基喹啉-7-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 50c) (52 mg，0.111 mmol，92%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.40 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.04 - 7.94 (m, 2H), 7.93 - 7.85 (m, 2H), 7.81 (dd, J = 8.9, 1.7 Hz, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 2H), 7.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.97 - 6.87 (m, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.14 - 4.96 (m, 1H), 3.53 (s, 2H), 1.53 (d, J = 6.5 Hz, 6H); MS (ES+)：467.20 (M+1)；(ES-)：465.20 (M-1)。
流程-51
Figure 02_image668
製備2-(2-((5-(3-(1H-咪唑-5-基)苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 51c)
步驟-1：製備2-(2-((5-(3-(1H-咪唑-5-基)苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 51b) 化合物 51b係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序及純化方法，自含2-(2-((1-異丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 2d) (100 mg，0.209 mmol)之二㗁烷/THF (4 mL，1:1)，使用5-(3-溴苯基)-1H-咪唑( 51a) (69.9 mg，0.314 mmol；CAS號53848-00-3)、K 3PO 4(2M水溶液，0.418 mL，0.836 mmol)、PCy 3(11.72 mg，0.042 mmol)、Pd 2(dba) 3(19.14 mg，0.021 mmol)及Pd(dppf)Cl 2-CH 2Cl 2加成物(17.1 mg，0.021 mmol)，在使用方法-U處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(3-(1H-咪唑-5-基)苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 51b) (60 mg，58.0%產率)；MS (ES+)：495.20 (M+1)；(ES-)：493.20 (M-1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(3-(1H-咪唑-5-基)苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 51c) 化合物 51c係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序及純化方法，自含2-(2-((5-(3-(1H-咪唑-5-基)苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 51b) (60 mg，0.121 mmol)之THF/MeOH (4 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (30.5 mg，0.728 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(3-(1H-咪唑-5-基)苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 51c) (10 mg，0.021 mmol，17.67%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.13 (s, 1H), 8.28 - 8.19 (m, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.85 (s, 2H), 7.79 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.59 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 2H), 7.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.17 - 4.94 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 6H).; MS (ES+)：467.20 (M+1)；(ES-)：465.15 (M-1)。
流程-52
Figure 02_image670
製備2-(2-((5-(3-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 52c)
步驟-1：製備2-(2-((5-(3-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 52b) 化合物 52b係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序及純化方法，自含2-(2-((1-異丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 2d) (100 mg，0.209 mmol)之二㗁烷/THF (4 mL，1:1)，使用3-(3-溴苯基)-4H-1,2,4-三唑( 52a) (70.3 mg，0.314 mmol；CAS號342617-08-7)、K 3PO 4(2M水溶液，0.418 mL，0.836 mmol)、PCy 3(11.72 mg，0.042 mmol)、Pd 2(dba) 3(19.14 mg，0.021 mmol)及Pd(dppf)Cl 2-CH 2Cl 2加成物(17.1 mg，0.021 mmol)，在使用方法-U處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(3-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 52b) (60 mg，57.9%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.65 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.05 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.80 (d, J= 14.9 Hz, 2H), 7.56 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.29 (d, J= 4.2 Hz, 2H), 7.19 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.02 (s, 1H), 3.64 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 1.52 (d, J= 6.6 Hz, 6H), 0.73 (t, J= 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：496.20 (M+1)；(ES-)：494.20 (M-1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(3-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 52c) 化合物 52c係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序及純化方法，自含2-(2-((5-(3-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 52b) (60 mg，0.121 mmol)之THF/MeOH (4 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (30.5 mg，0.726 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(3-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 52c) (4 mg，7.07%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.83 (s, 1H, D 2O可交換的), 8.53 (s, 1H,), 8.37 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.88 - 7.73 (m, 4H), 7.59 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 2H), 7.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.97 - 6.85 (m, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.11 - 4.96 (m, 1H), 3.56 (s, 2H), 1.53 (d, J = 6.5 Hz, 6H); MS (ES+)：468.20 (M+1)；(ES-)：466.10 (M-1)。
流程-53
Figure 02_image672
製備2-(2-((5-(8-胺基喹啉-4-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 53c)
步驟-1：製備2-(2-((5-(8-胺基喹啉-4-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 53b) 化合物 53b係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序及純化方法，自含2-(2-((1-異丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 2d) (150 mg，0.314 mmol)之二㗁烷/THF (4 mL，1:1)，使用4-氯喹啉-8-胺( 53a) (84 mg，0.470 mmol；CAS號81764-16-1)、K 3PO 4(2M水溶液，0.627 mL，1.254 mmol)、PCy 3(17.59 mg，0.063 mmol)、Pd 2(dba) 3(28.7 mg，0.031 mmol)及Pd(dppf)Cl 2-CH 2Cl 2加成物(25.7 mg，0.031 mmol)，在使用方法-U處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(8-胺基喹啉-4-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 53b) (100 mg，64.5%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.76 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.56 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.32 - 7.21 (m, 3H), 7.16 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 6.94 - 6.84 (m, 2H), 6.01 (s, 2H), 5.43 (s, 2H), 5.08 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 3.58 - 3.45 (m, 4H), 1.54 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.67 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：495.20 (M+1)；(ES-)：493.00 (M-1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(8-胺基喹啉-4-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 53c) 化合物 53c係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序及純化方法，自含2-(2-((5-(8-胺基喹啉-4-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 53b) (100 mg，0.202 mmol)之THF/MeOH (4 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (50.9 mg，1.213 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈橙色固體狀之2-(2-((5-(8-胺基喹啉-4-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 53c) (45 mg，47.7%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.98 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 6.7, 2.4 Hz, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 2H), 7.20 - 7.12 (m, 1H), 6.95 - 6.84 (m, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.16 - 5.02 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 1.55 (d, J = 6.6 Hz, 6H).; MS (ES+)：467.20 (M+1)；(ES-)：465.20 (M-1); C 28H 26N 4O 3.HCl.H 2O之分析計算值：C, 64.55; H, 5.61; Cl, 6.80; N, 10.75；實驗值：C, 64.35; H, 5.44; Cl, 6.62; N, 10.66。
流程-54
Figure 02_image674
製備2-(2-((3'-胺基-1-異丙基-1'-甲基-1H,1'H-[5,7'-聯吲唑]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 54c)
步驟-1：製備2-(2-((3'-胺基-1-異丙基-1'-甲基-1H,1'H-[5,7'-聯吲唑]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 54b) 化合物 54b係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序及純化方法，自含2-(2-((1-異丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 2d) (150 mg，0.314 mmol)之二㗁烷/THF (4 mL，1:1)，使用7-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-胺( 54a) (106 mg，0.470 mmol；CAS號1626335-95-2)、K 3PO 4(2M水溶液，0.627 mL，1.254 mmol)、PCy 3(17.59 mg，0.063 mmol)、Pd 2(dba) 3(28.7 mg，0.031 mmol)及Pd(dppf)Cl 2-CH 2Cl 2加成物(25.7 mg，0.031 mmol)，在使用方法-U處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((3'-胺基-1-異丙基-1'-甲基-1H,1'H-5,7'-聯吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 54b) (100 mg，64.1%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.84 - 7.74 (m, 2H), 7.70 (dd, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 2H), 7.18 - 7.11 (m, 2H), 6.99 (dd, J = 8.0, 7.0 Hz, 1H), 6.93 - 6.84 (m, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.43 (s, 2H), 5.06 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 3.58 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.23 (s, 3H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.74 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：498.30 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((3'-胺基-1-異丙基-1'-甲基-1H,1'H-[5,7'-聯吲唑]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 54c) 化合物 54c係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序及純化方法，自含2-(2-((3'-胺基-1-異丙基-1'-甲基-1H,1'H-5,7'-聯吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 54b) (100 mg，0.201 mmol)之THF/MeOH (4 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (50.6 mg，1.206 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((3'-胺基-1-異丙基-1'-甲基-1H,1'H-[5,7'-聯吲唑]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 54c) (55 mg，58.3%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 7.96 - 7.87 (m, 2H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 7.0, 1.1 Hz, 1H), 7.30 - 7.19 (m, 3H), 7.19 - 7.13 (m, 1H), 6.93 - 6.85 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.12 - 5.03 (m, 1H), 3.47 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 1.54 (d, J = 6.6 Hz, 6H).; MS (ES+)：470.20 (M+1)；(ES-)：468.20 (M-1); C 27H 27N 5O 3.HCl. 1.25H 2O之分析計算值：C, 61.36; H, 5.82; Cl, 6.71; N, 13.25；實驗值：C, 61.47; H, 5.83; Cl, 6.38; N, 13.18。
流程-55
Figure 02_image676
製備2-(2-((5-(3-胺基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 55c)
步驟-1：製備2-(2-((5-(3-胺基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 55b) 化合物 55b係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序及純化方法，自含2-(2-((1-異丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 2d) (150 mg，0.314 mmol)之二㗁烷/THF (4 mL，1:1)，使用6-氯咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-胺( 55a) (79 mg，0.470 mmol；CAS號166176-45-0)、K 3PO 4(2M水溶液，0.627 mL，1.254 mmol)、PCy 3(17.59 mg，0.063 mmol)、Pd 2(dba) 3(28.7 mg，0.031 mmol)及Pd(dppf)Cl 2-CH 2Cl 2加成物(25.7 mg，0.031 mmol)，在使用方法-U處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(3-胺基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 55b) (120 mg，79%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.49 - 8.44 (m, 1H), 8.30 (dd, J= 8.9, 1.6 Hz, 1H), 7.97 - 7.84 (m, 2H), 7.54 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 7.30 (dd, J= 4.6, 1.3 Hz, 2H), 7.20 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.98 - 6.89 (m, 1H), 5.57 (s, 2H), 5.46 (s, 2H), 5.08 (p, J= 6.6 Hz, 1H), 3.73 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.55 (s, 2H), 1.52 (d, J= 6.6 Hz, 6H), 0.75 (t, J= 7.2 Hz, 3H); MS (ES+)：485.20 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(3-胺基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 55c) 化合物 55c係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序及純化方法，自含2-(2-((5-(3-胺基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 55b) (120 mg，0.248 mmol)之THF/MeOH (4 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (62.4 mg，1.486 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之2-(2-((5-(3-胺基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 55c) (30 mg，26.5%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.64 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 9.0, 1.7 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 2H), 7.21 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.98 - 6.85 (m, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.19 - 5.03 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 1.53 (d, J = 6.5 Hz, 6H).; MS (ES+)：457.20 (M+1)；(ES-)：455.10 (M-1)。
流程-56
Figure 02_image678
製備2-(2-((5-(3-胺基異喹啉-5-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 56c)
步驟-1：製備2-(2-((5-(3-胺基異喹啉-5-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 56b) 化合物 56b係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((1-異丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 2d) (150 mg，0.314 mmol)之二㗁烷/THF (4 mL，1:1)，使用5-溴異喹啉-3-胺( 56a) (105 mg，0.47 mmol；CAS號1192815-01-2)、K 3PO 4(2M水溶液，0.627 mL，1.254 mmol)、PCy 3(17.59 mg，0.063 mmol)、Pd 2(dba) 3(28.7 mg，0.031 mmol)及Pd(dppf)Cl 2-CH 2Cl 2加成物(25.7 mg，0.031 mmol)，在使用方法-U處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(3-胺基異喹啉-5-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 56b) (120 mg，77%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.87 (s, 1H), 7.88 - 7.74 (m, 3H), 7.48 (dd, J= 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.41 (dd, J= 6.9, 1.3 Hz, 1H), 7.30 - 7.25 (m, 2H), 7.24 - 7.12 (m, 2H), 6.96 - 6.84 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.88 (s, 2H), 5.42 (s, 2H), 5.08 (p, J= 6.6 Hz, 1H), 3.57 - 3.46 (m, 4H), 1.55 (d, J= 6.5 Hz, 6H), 0.70 (t, J= 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：495.25 (M+1)；(ES-)：493.25 (M-1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(3-胺基異喹啉-5-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 56c) 化合物 56c係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((5-(3-胺基異喹啉-5-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 56b) (120 mg，0.243 mmol)之THF/MeOH (4 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (61.1 mg，1.456 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之2-(2-((5-(3-胺基異喹啉-5-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 56c) (55 mg，48.6%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.22 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.93 - 7.85 (m, 2H), 7.68 (dd, J = 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.52 - 7.40 (m, 2H), 7.30 - 7.22 (m, 2H), 7.19 - 7.13 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.89 (td, J = 7.0, 1.9 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.15 - 5.02 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 1.55 (d, J = 6.6 Hz, 6H); MS (ES+)：467.20 (M+1)；(ES-)：465.10 (M-1)。
流程-57
Figure 02_image680
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 57b)
步驟-1：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 57a) 化合物 57a係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 4c) (131 mg，0.586 mmol)之二㗁烷/THF (4 mL，1:1)，使用7-溴異喹啉-1-胺( 37a) (131 mg，0.586 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，0.977 mL，1.954 mmol)、PCy 3(27.4 mg，0.098 mmol)、Pd 2(dba) 3(44.7 mg，0.049 mmol)及Pd(dppf)Cl 2-CH 2Cl 2加成物(39.9 mg，0.049 mmol)，在使用方法-AE處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 57a) (160 mg，70.2%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.58 - 8.51 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.81 - 7.78 (m, 2H), 7.29 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.95 - 6.91 (m, 3H), 5.44 (s, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.61 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 0.73 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ES+)：467.20 (M+1)；(ES-)：465.25 (M-1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 57b) 化合物 57b係如下製備：根據流程-1之步驟-6中報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 57a) (160 mg，0.343 mmol)之THF/MeOH (4 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (86 mg，2.058 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 57b) (65 mg，0.148 mmol，43.2%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.30 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.10 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.19 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.96 (s, 1H), 8.42 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.08 - 7.98 (m, 2H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 3H), 7.20 (d, 1H), 6.99 - 6.88 (m, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.52 (s, 2H); MS (ES+)：439.15 (M+1)；(ES-)：437.10 (M-1)。
流程-58
Figure 02_image682
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 58b)
步驟-1：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 58a) 化合物 58a係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 4c) (220 mg，0.489 mmol)之二㗁烷/THF (4 mL，1:1)，使用5-溴異喹啉-1-胺( 8e) (131 mg，0.586 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，0.977 mL，1.954 mmol)、PCy 3(27.4 mg，0.098 mmol)、Pd 2(dba) 3(44.7 mg，0.049 mmol)及Pd(dppf)Cl 2-CH 2Cl 2加成物(39.9 mg，0.049 mmol)，在使用方法-AE處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 58a) (160 mg，70.2%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.23 (dd, J = 8.3, 4.6 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 13.2, 5.0 Hz, 3H), 7.63 - 7.54 (m, 2H), 7.54 - 7.46 (m, 2H), 7.27 - 7.23 (m, 2H), 7.16 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.58 - 3.54 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 0.73 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：467.20 (M+1)；(ES-)：465.10 (M-1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 58b) 化合物 58b係如下製備：根據流程-1之步驟-6中報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 58a) (160 mg，0.343 mmol)之THF/MeOH (4 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (86 mg，2.058 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 58b) (85 mg，56.5%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.30 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.03 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.18 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 7.90 - 7.78 (m, 3H), 7.62 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.94 - 6.84 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.47 (s, 2H); MS (ES+)：439.20 (M+1)；(ES-)：437.10 (M-1); C 26H 22N 4O 3.HCl.2H 2O之分析計算值：C, 61.12; H, 5.33; Cl, 6.94; N, 10.96；實驗值：C, 60.78; H, 5.23; Cl, 6.62; N, 10.75。
流程-59
Figure 02_image684
製備2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-環丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 59d)
步驟-1：製備2-(2-((5-溴-1-環丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 59a) 化合物 59a係如下製備：根據流程-28之步驟-1中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 9d) (800 mg，2.055 mmol)之DCE (20 mL)，使用環丙基硼酸(353 mg，4.11 mmol)、2,2'-聯吡啶(321 mg，2.055 mmol)、Cu(OAc) 2(373 mg，2.055 mmol)及K 2CO 3(568 mg，4.11 mmol)，在使用方法-P處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-溴-1-環丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 59a) (450 mg，51.0%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 7.95 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.57 (dd, J= 8.9, 1.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.15 (m, 3H), 6.92 (td, J= 7.3, 1.3 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.92 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.78 (tt, J = 7.2, 4.0 Hz, 1H), 3.55 (s, 2H), 1.21 - 1.04 (m, 4H), 0.95 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
步驟-2：製備2-(2-((1-環丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 59b) 化合物 59b係如下製備：根據流程-1之步驟-4中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1-環丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 59a) (450 mg，1.048 mmol)之無水二㗁烷(20 mL)，使用BISPIN (532 mg，2.096 mmol)、KOAc (257 mg，2.62 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(51.4 mg，0.063 mmol)，且在100℃加熱3 h。在使用方法-C處理且純化之後，此得到呈透明油狀之2-(2-((1-環丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯) ( 59b) (170 mg，34.0%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.15 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 1.2 Hz, 2H), 7.31 - 7.24 (m, 2H), 7.19 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 6.92 (td, J= 7.2, 6.6, 1.9 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.86 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.77 (dq, J= 7.1, 3.5 Hz, 1H), 3.49 (d, J= 11.1 Hz, 2H), 1.30 (s, 12H), 1.16 - 1.08 (m, 4H), 0.88 (t, J= 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：477.20 (M+1)；(ES-)：475.05 (M-1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-環丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 59c) 化合物 59c係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((1-環丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 59b) (170 mg，0.357 mmol)之二㗁烷/THF (6 mL，1:1)，使用3-溴苯甲脒鹽酸鹽( 1g) (168 mg，0.714 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，0.714 mL，1.427 mmol)、PCy 3(20.01 mg，0.071 mmol)、Pd 2(dba) 3(32.7 mg，0.036 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(29.1 mg，0.036 mmol)，在使用方法-F處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-環丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 59c) (100 mg，59.8%產率)；MS (ES+)：469.20 (M+1)。
步驟-4：製備2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-環丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 59d) 化合物 59d係如下製備：根據流程-1之步驟-6中報導之程序，自含2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-環丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 59c) (100 mg，0.213 mmol)之THF/MeOH (4 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (53.7 mg，1.281 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-環丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 59d) (32 mg，34.0%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.07 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.41 (s, 2H, D 2O可交換的), 9.06 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.20 (s, 1H), 8.16 - 8.04 (m, 2H), 7.96 - 7.80 (m, 2H), 7.80 - 7.65 (m, 2H), 7.31 - 7.24 (m, 2H), 7.24 - 7.14 (m, 1H), 6.99 - 6.85 (m, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.89 - 3.75 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 1.20 - 1.11 (m, 4H); MS (ES+)：441.20 (M+1)；(ES-)：439.20 (M-1)。
流程-60
Figure 02_image686
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-環丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 60b)
步驟-1：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-環丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 60a) 化合物 60a係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((1-環丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 59b) (112 mg，0.504 mmol)之二㗁烷/THF (4 mL，1:1)，使用7-溴異喹啉-1-胺( 37a) (112 mg，0.504 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，0.84 mL，1.679 mmol)、PCy 3(23.55 mg，0.084 mmol)、Pd 2(dba) 3(38.4 mg，0.042 mmol)及Pd(dppf)Cl 2-CH 2Cl 2加成物(34.3 mg，0.042 mmol)，在使用方法-AE處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-環丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 60a) (150 mg，72.5%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.60 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.08 (dd, J= 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.99 (dd, J= 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.86 - 7.75 (m, 3H), 7.34 - 7.22 (m, 4H), 7.18 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 6.92 (td, J= 6.1, 5.3, 2.7 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.89 - 3.78 (m, 1H), 3.62 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 1.18 - 1.13 (m, 4H), 0.72 (t, J= 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：493.20 (M+1)；(ES-)：491.10 (M-1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-環丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 60b) 化合物 60b係如下製備：根據流程-1之步驟-6中報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-環丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 60a) (150 mg，0.305 mmol)之THF/MeOH (4 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (77 mg，1.827 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-環丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 60b) (85 mg，0.183 mmol，60.1%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.23 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.11 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.15 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.95 (s, 1H), 8.41 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.10 - 7.97 (m, 2H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 3H), 7.20 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.97 - 6.87 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.00 - 3.71 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 1.22 - 1.11 (m, 4H); MS (ES+)：465.20 (M+1)；(ES-)：463.10 (M-1)。
流程-61
Figure 02_image688
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸( 61b)
步驟-1：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 61a) 化合物 61a係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 5b) (180 mg，0.390 mmol)之二㗁烷/THF (4 mL，1:1)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 9h) (158 mg，0.585 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，0.780 mL，1.561 mmol)、PCy 3(21.88 mg，0.078 mmol)、Pd 2(dba) 3(35.7 mg，0.039 mmol)及Pd(dppf)Cl 2-CH 2Cl 2加成物(31.9 mg，0.039 mmol)，在使用方法-Y處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 61a) (150 mg，73.3%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.52 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.06 - 7.90 (m, 2H), 7.90 - 7.72 (m, 3H), 7.55 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.97 - 6.84 (m, 3H), 6.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.13 - 4.97 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.62 (m, 2H), 3.45 (s, 2H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 0.72 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：525.30 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸( 61b) 化合物 61b係如下製備：根據流程-1之步驟-6中報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 61a) (150 mg，0.286 mmol)之THF/MeOH (4 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (72.0 mg，1.716 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸( 61b) (50 mg，35.2%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.45 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.07 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.25 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.98 (s, 1H), 8.41 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.10 - 7.96 (m, 2H), 7.91 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.15 - 5.00 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 1.53 (d, J = 6.5 Hz, 6H); MS (ES+)：497.20 (M+1)；(ES-)：495.20 (M-1)。
流程-62
Figure 02_image690
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸( 62c)
步驟-1：製備2-(2-((5-溴-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯( 62a) 化合物 62a係如下製備：根據流程-2之步驟-2中報導之程序，自含(5-溴-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲醇( 2a) (330 mg，1.226 mmol)之DCM (10 mL)，使用2-(2-羥基-4-甲基苯基)乙酸乙酯( 15a) (250 mg，1.287 mmol)、PPh 3(386 mg，1.471 mmol)，及DCAD (540 mg，1.471 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液，在使用方法-N處理且純化之後，得到呈無色油狀之2-(2-((5-溴-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯( 62a) (400 mg，73.3%產率)；MS (ES+)：445.10及447.10 (M+1)；(ES-)：443.10及445.00 (M-1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯( 62b) 化合物 62b係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯( 62a) (200 mg，0.449 mmol)之二㗁烷/THF (4 mL，1:1)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 9h) (182 mg，0.674 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，0.898 mL，1.796 mmol)、PCy 3(25.2 mg，0.090 mmol)、Pd 2(dba) 3(41.1 mg，0.045 mmol)及Pd(dppf)Cl 2-CH 2Cl 2加成物(36.7 mg，0.045 mmol)，在使用方法-Y處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯( 62b) (150 mg，65.7%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.53 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.05 - 7.89 (m, 2H), 7.88 - 7.72 (m, 3H), 7.15 (s, 1H), 7.04 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.98 - 6.86 (m, 3H), 6.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.12 - 4.98 (m, 1H), 3.63 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.53 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 0.73 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ES+)：509.20 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸( 62c) 化合物 62c係如下製備：根據流程-1之步驟-6中報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯( 62b) (150 mg，0.295 mmol)之THF/MeOH (4 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (74.3 mg，1.770 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸( 62c) (55 mg，38.8%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.47 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.09 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.25 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.98 (s, 1H), 8.41 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.08 - 7.95 (m, 2H), 7.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.15 - 4.99 (m, 1H), 3.47 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.53 (d, J = 6.5 Hz, 6H); MS (ES+)：481.20 (M+1)；(ES-)：479.20 (M-1)。
流程-63
Figure 02_image692
製備2-(2-(5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-甲醯胺基)苯基)乙酸( 63d)
步驟-1：製備2-(2-(5-溴-1-異丙基-1H-吲唑-3-甲醯胺基)苯基)乙酸乙酯( 63b) 化合物 63b係如下製備：根據流程-1之步驟-3中報導之程序，自含5-溴-1-異丙基-1H-吲唑-3-甲酸( 1c) (400 mg，1.413 mmol)之DMF (8 mL)，使用2-(2-胺基苯基)乙酸乙酯( 63a) (266 mg，1.483 mmol；CAS號64460-85-1)、DIEA (0.984 mL，5.65 mmol)、HATU (806 mg，2.119 mmol)，在使用方法-X處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-(5-溴-1-異丙基-1H-吲唑-3-甲醯胺基)苯基)乙酸乙酯( 63b) (450 mg，71.7%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.87 (s, 1H), 8.32 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 9.0, 1.9 Hz, 1H), 7.34 (td, J = 6.9, 6.2, 1.7 Hz, 2H), 7.28 - 7.17 (m, 1H), 5.15 (h, J = 6.5 Hz, 1H), 4.06 - 3.98 (m, 2H), 3.79 (s, 2H), 1.56 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.05 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：444.10及446.10 (M+1)；MS (ES-)：442.00及444.00 (M-1)。
步驟-2：製備2-(2-(5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-甲醯胺基)苯基)乙酸乙酯( 63c) 化合物 63c係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-(5-溴-1-異丙基-1H-吲唑-3-甲醯胺基)苯基)乙酸乙酯( 63b) (150 mg，0.338 mmol)之二㗁烷/THF (4 mL，1:1)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 9h) (137 mg，0.506 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，0.675 mL，1.350 mmol)、PCy 3(18.93 mg，0.068 mmol)、Pd 2(dba) 3(30.9 mg，0.034 mmol)及Pd(dppf)Cl 2-CH 2Cl 2加成物(27.6 mg，0.034 mmol)，在使用方法-Y處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-(5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-甲醯胺基)苯基)乙酸乙酯( 63c) (130 mg，76%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.86 (s, 1H), 8.57 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 8.00 (d, J= 7.3 Hz, 3H), 7.86 - 7.72 (m, 3H), 7.37 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.20 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.05 (s, 2H), 6.95 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 5.32 - 5.08 (m, 1H), 4.06 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.95 (s, 2H), 1.61 (d, J= 6.5 Hz, 6H), 1.13 - 1.08 (m, 3H); MS (ES+)：508.20 (M+1)；(ES-)：506.20 (M-1)。
步驟-3：製備2-(2-(5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-甲醯胺基)苯基)乙酸( 63d) 化合物 63d係如下製備：根據流程-1之步驟-6中報導之程序，自含2-(2-(5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-甲醯胺基)苯基)乙酸乙酯( 63c) (130 mg，0.256 mmol)之THF/MeOH (4 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (64.5 mg，1.537 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-(5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-甲醯胺基)苯基)乙酸( 63d) (40 mg，32.6%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.97 (s, 1H, D 2O可交換的), 10.06 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.26 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.99 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.37 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.15 - 7.96 (m, 3H), 7.93 - 7.81 (m, 1H), 7.71 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.42 - 7.31 (m, 2H), 7.28 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.24 - 7.10 (m, 1H), 5.28 - 5.12 (m, 1H), 3.73 (s, 2H), 1.61 (d, J = 6.5 Hz, 6H); MS (ES+)：480.20 (M+1)；(ES-)：478.15 (M-1)。
流程-64
Figure 02_image694
製備2-(2-((5-(3-甲脒基-2-氟苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 64d)
步驟-1：製備2-(2-((5-(3-氰基-2-氟苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 64a) 化合物 64a係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((1-異丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 2d) (600 mg，1.254 mmol)之二㗁烷/THF (6 mL，1:1)，使用3-溴-2-氟苯甲腈(326 mg，1.630 mmol；CAS號：840481-82-5)、K 3PO 4(2M水溶液，2.508 mL，5.02 mmol)、PCy 3(70.3 mg，0.251 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(102 mg，0.125 mmol)及Pd 2(dba) 3(115 mg，0.125 mmol)，在使用方法-P處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(3-氰基-2-氟苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 64a) (390 mg，65.9%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.02 - 7.89 (m, 3H), 7.89 - 7.82 (m, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 1H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 2H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 6.96 - 6.84 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.06 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 3.65 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.81 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：472.20 (M+1)；494.10 (M+Na)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(2-氟-3-(N-羥基甲脒基)苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 64b) 化合物 64b係如下製備：根據流程-23之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((5-(3-氰基-2-氟苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 64a) (390 mg，0.827 mmol)之EtOH (10 mL)，使用羥胺(0.546 mL，8.27 mmol)，在使用方法-E處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(2-氟-3-(N-羥基甲脒基)苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 64b) (380 mg，91%產率)；MS (ES+)：505.20 (M+1)；527.20 (M+Na)。
步驟-3：製備2-(2-((5-(3-甲脒基-2-氟苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 64c) 化合物 64c係如下製備：根據流程-24之步驟-1中報導之程序，自含2-(2-((5-(2-氟-3-(N-羥基甲脒基)苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 64b) (380 mg，0.753 mmol)之EtOH (10 mL)，使用AcOH (0.043 mL，0.753 mmol)及雷尼鎳(0.753 mmol)，在使用方法-E處理且純化之後，得到呈無色油狀之2-(2-((5-(3-甲脒基-2-氟苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 64c) (300 mg，82%產率)；MS (ES+)：489.25 (M+1)。
步驟-4：製備2-(2-((5-(3-甲脒基-2-氟苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 64d) 化合物 64d係如下製備：根據流程-1之步驟-6中報導之程序，自含2-(2-((5-(3-甲脒基-2-氟苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 64c) (300 mg，0.614 mmol)之ACN/THF (6 mL，比率：1:1)，使用LiOH.H 2O (155 mg，3.68 mmol)於水(2 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(3-甲脒基-2-氟苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 64d) (100 mg，35.4%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.59 (s, 2H, D 2O可交換的), 9.48 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.01 (s, 1H), 7.96 - 7.81 (m, 2H), 7.72 - 7.57 (m, 2H), 7.50 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.31 - 7.15 (m, 3H), 6.96 - 6.86 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.14 - 4.96 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 6H); 19F NMR (282 MHz, DMSO- d 6) δ -118.90 (m); MS (ES+)：461.20 (M+1)；(ES-)：459.10 (M-1)。
流程-65
Figure 02_image696
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-環丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 65b)
步驟-1：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-環丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 65a) 化合物 65a係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((1-環丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 59b) (200 mg，0.420 mmol)之二㗁烷/THF (4 mL，1:1)，使用5-溴異喹啉-1-胺( 8e) (112 mg，0.504 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，0.84 mL，1.679 mmol)、PCy 3(23.55 mg，0.084 mmol)、Pd 2(dba) 3(38.4 mg，0.042 mmol)及Pd(dppf)Cl 2-CH 2Cl 2加成物(34.3 mg，0.042 mmol)，在使用方法-E處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-環丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 65a) (150 mg，72.5%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.22 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.86 - 7.77 (m, 2H), 7.75 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 7.59 (dd, J= 7.2, 1.4 Hz, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 2H), 7.25 (dd, J= 6.1, 1.7 Hz, 2H), 7.19 - 7.11 (m, 1H), 6.94 - 6.85 (m, 3H), 6.80 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.88 - 3.76 (m, 1H), 3.54 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.49 (s, 2H), 1.21 - 1.12 (m, 4H), 0.71 (t, J= 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：493.20 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-環丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 65b) 化合物 65b係如下製備：根據流程-1之步驟-6中報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-環丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 65a) (150 mg，0.305 mmol)之THF/MeOH (4 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (77 mg，1.827 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-環丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 65b) (65 mg，46.0%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.31 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.03 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.20 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.91 - 7.79 (m, 3H), 7.63 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.30 - 7.20 (m, 2H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 6.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.94 - 6.84 (m, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.89 - 3.78 (m, 1H), 3.47 (s, 2H), 1.25 - 1.09 (m, 4H); MS (ES+)：465.20 (M+1)；(ES-)：463.10 (M-1)。
流程-66
Figure 02_image698
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-環丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸( 66e)
步驟-1：製備5-溴-1-環丙基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯( 66a) 化合物 66a係如下製備：根據流程-28之步驟-1中報導之程序，自含5-溴-1H-吲唑-3-甲酸甲酯( 1a) (1 g，3.92 mmol)之DCE (20 mL)，使用環丙基硼酸(0.674 g，7.84 mmol)、2,2'-聯吡啶(0.612 g，3.92 mmol)、Cu(OAc) 2(0.712 g，3.92 mmol)及K 2CO 3(1.084 g，7.84 mmol)，在使用方法-AC處理且純化之後，得到呈透明油狀之5-溴-1-環丙基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯( 66a) (420 mg，136.3%產率)；MS (ES+)：295.00及297.00 (M+1)；317.00及319.00 (M+Na)。
步驟-2：製備(5-溴-1-環丙基-1H-吲唑-3-基)甲醇( 66b) 化合物 66b係如下製備：根據流程-2之步驟-1中報導之程序，自含5-溴-1-環丙基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯( 66a) (500 mg，1.694 mmol)之DCM (20 mL)，使用DIBAL (於DCM中之1M溶液，4.24 mL，4.24 mmol)，在使用方法-J處理且純化之後，得到呈淺黃色油狀之(5-溴-1-環丙基-1H-吲唑-3-基)甲醇( 66b) (320 mg，70.7%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.05 (dd, J= 1.9, 0.7 Hz, 1H), 7.63 (dd, J= 8.9, 0.7 Hz, 1H), 7.52 (dd, J= 8.8, 1.9 Hz, 1H), 5.33 (t, J= 5.9 Hz, 1H), 4.71 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 3.75 - 3.64 (m, 1H), 1.12 - 1.03 (m, 4H); MS (ES+)：267.00及269.00 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-溴-1-環丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 66c) 化合物 66c係如下製備：根據流程-2之步驟-2中報導之程序，自含(5-溴-1-環丙基-1H-吲唑-3-基)甲醇( 66b) (320 mg，1.198 mmol)之DCM (20 mL)，使用2-(2-羥基-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 5a) (277 mg，1.318 mmol)、PPh 3(377 mg，1.438 mmol)，DCAD (528 mg，1.438 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液，在使用方法-P處理且純化之後，得到呈白色油狀之2-(2-((5-溴-1-環丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 66c) (280 mg，50.9%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 7.95 (dd, J= 1.8, 0.7 Hz, 1H), 7.69 (dd, J= 8.9, 0.7 Hz, 1H), 7.57 (dd, J= 8.9, 1.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.49 (dd, J= 8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.92 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.83 - 3.77 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 1.17 - 1.07 (m, 4H), 0.96 (t, J= 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：459.10及461.10 (M+1)；
步驟-4：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-環丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 66d) 化合物 66d係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1-環丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 66c) (140 mg，0.305 mmol)之二㗁烷/THF (4 mL，1:1)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 9h) (124 mg，0.457 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，0.610 mL，1.219 mmol)、PCy 3(17.09 mg，0.061 mmol)、Pd 2(dba) 3(27.9 mg，0.03 mmol)及Pd(dppf)Cl 2-CH 2Cl 2加成物(24.9 mg，0.03 mmol)，在使用方法-Y處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-環丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 66d) (120 mg，75%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.53 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.00 (m, 2H), 7.88 - 7.72 (m, 3H), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.00 - 6.79 (m, 4H), 6.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.89 - 3.81 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.68 - 3.56 (m, 2H), 3.43 (s, 2H), 1.69 - 1.61 (m, 2H), 1.38 - 1.29 (m, 2H), 0.73 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ES+)：523.30 (M+1)；(ES-)：521.20 (M-1)。
步驟-5：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-環丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸( 66e) 化合物 66e係如下製備：根據流程-1之步驟-6中報導之程序及純化方法，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-環丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 66d) (120 mg，0.230 mmol)之THF/MeOH (4 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (57.8 mg，1.378 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-環丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸( 66e) (50 mg，0.101 mmol，44.0%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.36 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.21 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.97 (s, 1H), 8.41 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.09 - 7.98 (m, 2H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.73 - 7.65 (m, 1H), 7.27 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.92 - 3.82 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 1.25 - 1.12 (m, 4H); MS (ES+)：495.20 (M+1)；(ES-)：493.20 (M-1)。
流程-67
Figure 02_image700
製備2-(2-((3'-胺基-1-異丙基-1H,1'H-[5,6'-聯吲唑]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 67c)
步驟-1：製備2-(2-((3'-胺基-1-異丙基-1H,1'H-[5,6'-聯吲唑]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 67b) 化合物 67b係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((1-異丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 2d) (150 mg，0.314 mmol)之二㗁烷/THF (4 mL，1:1)，使用6-溴-1H-吲唑-3-胺( 67a) (100 mg，0.470 mmol；CAS號404827-77-6)、K 3PO 4(2M水溶液，0.627 mL，1.254 mmol)、PCy 3(17.59 mg，0.063 mmol)、Pd 2(dba) 3(28.7 mg，0.031 mmol)及Pd(dppf)Cl 2-CH 2Cl 2加成物(25.6 mg，0.031 mmol)，在使用方法-J處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((3'-胺基-1-異丙基-1H,1'H-[5,6'-聯吲唑]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 67b) (100 mg，66.0%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.41 (s, 1H), 7.98 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.83 - 7.70 (m, 3H), 7.45 (s, 1H), 7.28 (qd, J = 8.6, 4.3 Hz, 3H), 7.19 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.96 - 6.88 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.37 (s, 2H), 5.03 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 3.63 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.74 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：484.25 (M+1)；(ES-)：482.10 (M-1)。
步驟-2：製備2-(2-((3'-胺基-1-異丙基-1H,1'H-[5,6'-聯吲唑]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 67c) 化合物 67c係如下製備：根據流程-1之步驟-6中報導之程序，自含2-(2-((3'-胺基-1-異丙基-1H,1'H-[5,6'-聯吲唑]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 67b) (100 mg，0.207 mmol)之THF/MeOH (4 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (52.1 mg，1.241 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((3'-胺基-1-異丙基-1H,1'H-[5,6'-聯吲唑]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 67c) (30 mg，31.8%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.12 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.88 - 7.75 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.33 - 7.22 (m, 2H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 6.96 - 6.84 (m, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.12 - 4.96 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 6H).; MS (ES+)：456.20 (M+1)；(ES-)：454.10 (M-1)。
流程-68
Figure 02_image702
製備2-(2-((5-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 68c)
步驟-1：製備2-(2-((5-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 68b) 化合物 68b係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((1-異丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 2d) (150 mg，0.314 mmol)之二㗁烷/THF (4 mL，比率：1:1)，使用5-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺( 68a) (100 mg，0.470 mmol；CAS號405224-24-0)、K 3PO 4(2M水溶液，0.627 mL，1.254 mmol)、PCy 3(17.59 mg，0.063 mmol)、Pd 2(dba) 3(28.7 mg，0.031 mmol)及Pd(dppf)Cl 2-CH 2Cl 2加成物(25.6 mg，0.031 mmol)，在使用方法-J處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 68b) (100 mg，65.8%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.99 (s, 1H), 8.71 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.41 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.03 - 7.96 (m, 1H), 7.85 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.72 (dd, J= 8.9, 1.6 Hz, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 2H), 7.19 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 6.91 (tt, J= 8.9, 4.1 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 5.43 (s, 2H), 5.05 (p, J= 6.5 Hz, 1H), 3.62 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 1.52 (d, J= 6.6 Hz, 6H), 0.73 (t, J= 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：485.20 (M+1)；(ES-)：483.20 (M-1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 68c) 化合物 68c係如下製備：根據流程-1之步驟-6中報導之程序，自含2-(2-((5-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 68b) (100 mg，0.206 mmol)之THF/MeOH (4 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (52.0 mg，1.238 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 68c) (20 mg，0.044 mmol，21.23%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.84 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.9, 1.7 Hz, 1H), 7.33 - 7.22 (m, 2H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 6.96 - 6.84 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.11 - 4.96 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 6H); MS (ES+)：457.20 (M+1)；(ES-)：455.15 (M-1)。
流程-69
Figure 02_image704
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 69b)
步驟-1：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 69a) 化合物 69a係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((1-環丁基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 28b) (210 mg，0.428 mmol)之二㗁烷/THF (4 mL，1:1)，使用5-溴異喹啉-1-胺( 8e) (105 mg，0.471 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，0.856 mL，1.713 mmol)、PCy 3(24.02 mg，0.086 mmol)、Pd 2(dba) 3(39.2 mg，0.043 mmol)及Pd(dppf)Cl 2-CH 2Cl 2加成物(35 mg，0.043 mmol)，在使用方法-E處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 69a) (150 mg，69.1%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.84 - 7.72 (m, 3H), 7.60 - 7.46 (m, 3H), 7.26 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.93 - 6.87 (m, 1H), 6.86 (s, 2H), 6.80 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.35 (p, J = 8.3 Hz, 1H), 3.57 - 3.53 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.77 - 2.60 (m, 2H), 1.97 - 1.89 (m, 2H), 1.80 - 1.72 (m, 2H), 0.70 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：507.20 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 69b) 化合物 69b係如下製備：根據流程-1之步驟-6中報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 69a) (120 mg，0.237 mmol)之THF/MeOH (4 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (59.6 mg，1.421 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 69b) (95 mg，0.199 mmol，84%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.36 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.04 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.22 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.91 - 7.79 (m, 3H), 7.62 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 2H), 7.17 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.93 - 6.83 (m, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.44 - 5.25 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 2.79 - 2.58 (m, 2H), 2.58 - 2.51 (m, 2H), 2.00 - 1.82 (m, 2H).; MS (ES+)：479.20 (M+1)；(ES-)：477.15 (M-1); C 29H 26N 4O 3.HCl.1.75H 2O之分析計算值：C, 63.73; H, 5.63; Cl, 6.49; N, 10.25；實驗值：C, 63.65; H, 5.45; Cl, 6.82; N, 10.15。
流程-70
Figure 02_image706
製備2-(2-((5-(8-胺基萘-2-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 70c)
步驟-1：製備2-(2-((5-(8-胺基萘-2-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 70b) 化合物 70b係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((1-異丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 2d) (150 mg，0.314 mmol)之二㗁烷/THF (4 mL，1:1)，使用7-溴萘-1-胺鹽酸鹽( 70a) (97 mg，0.376 mmol；CAS號137466-04-7)、K 3PO 4(2M水溶液，0.627 mL，1.254 mmol)、PCy 3(17.59 mg，0.063 mmol)、Pd 2(dba) 3(28.7 mg，0.031 mmol)及Pd(dppf)Cl 2-CH 2Cl 2加成物(25.6 mg，0.031 mmol)，在使用方法-AC處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(8-胺基萘-2-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 70b) (120 mg，78%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.38 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 8.9, 1.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.80 (s, 2H), 7.36 - 7.25 (m, 2H), 7.19 (dt, J = 7.5, 4.0 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.97 - 6.86 (m, 1H), 6.68 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H), 5.45 (s, 2H), 5.06 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 3.65 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.72 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：494.20 (M+1)；(ES-)：492.15 (M-1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(8-胺基萘-2-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 70c) 化合物 70c係如下製備：根據流程-1之步驟-6中報導之程序，自含2-(2-((5-(8-胺基萘-2-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 70b) (120 mg，0.243 mmol)之THF/MeOH (4 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (61.2 mg，1.459 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(8-胺基萘-2-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 70c) (65 mg，57.4%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.41 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.11 - 7.95 (m, 3H), 7.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.87 - 7.78 (m, 1H), 7.54 - 7.43 (m, 2H), 7.34 - 7.23 (m, 2H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 6.92 (td, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.16 - 4.99 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 1.54 (d, J = 6.5 Hz, 6H); MS (ES+)：466.20 (M+1)；(ES-)：464.15 (M-1)。
流程-71
Figure 02_image708
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸( 71d)
步驟-1：製備2-(2-((5-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 71a) 化合物 71a係如下製備：根據流程-2之步驟-2中報導之程序，自含(5-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲醇( 4a) (2.0 g，8.30 mmol)之DCM (30 mL)，使用2-(2-羥基-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 5a) (1.918 g，9.13 mmol)、PPh 3(2.61 g，9.96 mmol)，及DCAD (3.66 g，9.96 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液，在使用方法-H處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 71a) (2.4 g，66.8%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.95 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.91 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 0.95 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：433.10及435.10 (M+1)；(ES-)：431.00及433.00 (M-1)。
步驟-2：製備2-(4-甲氧基-2-((1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 71b) 化合物 71b係如下製備：根據流程-1之步驟-4中報導之程序及純化方法，自含2-(2-((5-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 71a) (2 g，4.62 mmol)之無水二㗁烷(40 mL)，使用BISPIN (2.344 g，9.23 mmol)、KOAc (1.133 g，11.54 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(0.226 g，0.277 mmol)，在使用方法-AF處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(4-甲氧基-2-((1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 71b) (1.7 g，77%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.17 (t, J= 1.0 Hz, 1H), 7.72 - 7.57 (m, 2H), 7.08 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.88 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.49 (dd, J= 8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.85 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.41 (s, 2H), 1.30 (s, 12H), 0.89 (t, J= 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：481.30 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 71c) 化合物 71c係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含2-(4-甲氧基-2-((1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 71b) (200 mg，0.416 mmol)之二㗁烷/THF (4 mL，1:1)，使用7-溴異喹啉-1-胺( 37a) (93 mg，0.416 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，0.833 mL，1.665 mmol)、PCy 3(23.35 mg，0.083 mmol)、Pd 2(dba) 3(38.1 mg，0.042 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(0.034 g，0.042 mmol)，在使用方法-AE處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 71c) (150 mg，0.302 mmol，72.6%產率)；MS (ES+)：497.20 (M+1)。
步驟-4：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸( 71d) 化合物 71d係如下製備：根據流程-1之步驟-6中報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 71c) (150 mg，0.302 mmol)之MeOH/THF (6 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (76 mg，1.812 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸( 71d) (80 mg，56.5%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.44 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.03 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.25 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.99 (s, 1H), 8.42 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.09 - 7.98 (m, 2H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.44 (s, 2H).; MS (ES+)：469.20 (M+1)；(ES-)：467.10 (M-1)。
流程-72
Figure 02_image710
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸( 72b)
步驟-1：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 72a) 化合物 72a係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含2-(4-甲氧基-2-((1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 71b) (200 mg，0.416 mmol)之二㗁烷/THF (4 mL，1:1)，使用5-溴異喹啉-1-胺(93 mg，0.416 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，0.833 mL，1.665 mmol)、PCy 3(23.35 mg，0.083 mmol)、Pd 2(dba) 3(38.1 mg，0.042 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(0.034 g，0.042 mmol)，在使用方法-E處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 72a) (150 mg，72.6%產率)；MS (ES+)：497.20 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸( 72b) 化合物 72b係如下製備：根據流程-1之步驟-6中報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 72a) (150 mg，0.302 mmol)之MeOH/THF (6 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (76 mg，1.812 mmol)於水(2 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸( 72b) (75 mg，53.0%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.51 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.30 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.01 - 7.92 (m, 1H), 7.91 - 7.78 (m, 3H), 7.63 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.38 (s, 2H); MS (ES+)：469.10 (M+1)；(ES-)：467.10 (M-1)。
流程-73
Figure 02_image712
製備2-(2-((5-(4-胺基-1-甲氧基異喹啉-6-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 73d)
步驟-1：製備6-氯-1-甲氧基異喹啉-4-胺( 73b) 化合物 73b係如下製備：根據流程-23之步驟-1中報導之程序，自含1,6-二氯異喹啉-4-胺( 73a) (300 mg，1.408 mmol)之MeOH (10 mL)，使用甲醇鈉(4.83 mL，21.12 mmol)，在使用方法-AG處理且純化之後，得到呈白色固體狀之6-氯-1-甲氧基異喹啉-4-胺( 73b) (65 mg，22.13%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.16 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.92 (s, 3H); MS (ES+)：209.00及211.00 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(4-胺基-1-甲氧基異喹啉-6-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 73c) 化合物 73c係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((1-異丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 2d) (140 mg，0.293 mmol)之二㗁烷/THF (4 mL，1:1)，使用6-氯-1-甲氧基異喹啉-4-胺( 73b) (61.1 mg，0.293 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，0.585 mL，1.171 mmol)、PCy 3(16.41 mg，0.059 mmol)、Pd 2(dba) 3(26.8 mg，0.029 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(0.0239 g，0.029 mmol)，在使用方法-AC處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(4-胺基-1-甲氧基異喹啉-6-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 73c) (120 mg，78%產率)；MS (ES+)：525.20 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-(4-胺基-1-甲氧基異喹啉-6-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 73d) 化合物 73d係如下製備：根據流程-1之步驟-6中報導之程序，自含2-(2-((5-(4-胺基-1-甲氧基異喹啉-6-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 73c) (120 mg，0.229 mmol)之MeOH/THF (6 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (57.6 mg，1.372 mmol)於水(2 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(4-胺基-1-甲氧基異喹啉-6-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 73d) (25 mg，22.01%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.35 - 8.27 (m, 3H), 8.18 - 8.11 (m, 1H), 7.98 - 7.91 (m, 3H), 7.31 - 7.26 (m, 2H), 7.22 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.98 - 6.89 (m, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.18 - 4.98 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 1.55 (d, J = 6.5 Hz, 6H).; MS (ES+)：497.20 (M+1)；(ES-)：495.20 (M-1)。
流程-74
Figure 02_image714
製備2-(2-((5-(1-胺基-4-甲氧基異喹啉-7-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 74d)
步驟-1：製備7-氯-4-甲氧基異喹啉-1-胺( 74b) 在微波中，在150℃加熱1,7-二氯-4-甲氧基異喹啉( 74a) (100 mg，0.438 mmol；CAS號630423-36-8)、乙醯胺(518 mg，8.77 mmol)及K 2CO 3(182 mg，1.315 mmol)之混合物60 min。冷卻至室溫後，將混合物溶解於乙酸乙酯中，用水、鹽水洗滌，經MgSO 4乾燥且濃縮。使用方法-AH純化殘餘物，得到呈白色固體狀之7-氯-4-甲氧基異喹啉-1-胺( 74b) (30 mg，32.8%產率)；MS (ES+)：209.00及211.00 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基-4-甲氧基異喹啉-7-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 74c) 化合物 74c係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序：向2-(2-((1-異丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 2d) (140 mg，0.293 mmol)於二㗁烷/THF (4 mL，1:1)中之脫氣溶液中，使用7-氯-4-甲氧基異喹啉-1-胺( 74b) (61.1 mg，0.293 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，0.585 mL，1.171 mmol)、PCy 3(16.41 mg，0.059 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(0.0239 g，0.029 mmol)及Pd 2(dba) 3(26.8 mg，0.029 mmol)，在使用方法-AC處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(1-胺基-4-甲氧基異喹啉-7-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 74c) (80 mg，52.1%產率)；MS (ES+)：525.20 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-(1-胺基-4-甲氧基異喹啉-7-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 74d) 化合物 74d係如下製備：根據流程-1之步驟-6中報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基-4-甲氧基異喹啉-7-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 74c) (80 mg，0.152 mmol)之MeOH/THF (6 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (38.4 mg，0.915 mmol)於水(2 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基-4-甲氧基異喹啉-7-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 74d) (8 mg，10.56%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.18 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.13 (s, 1H, D 2O可交換的), 8.95 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.73 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.46 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 3H), 7.21 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.98 - 6.88 (m, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.21 - 4.96 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 6H); MS (ES+)：497.20 (M+1)；(ES-)：495.10 (M-1)。
流程75
Figure 02_image716
製備2-(2-((5-(3-胺基異喹啉-6-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 75c)
步驟-1：製備2-(2-((5-(3-胺基異喹啉-6-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 75b) 化合物 75b係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((1-異丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 2d) (150 mg，0.314 mmol)之二㗁烷/THF (4 mL，1:1)，使用6-溴異喹啉-3-胺( 75a) (84 mg，0.376 mmol；CAS號891785-28-7)、K 3PO 4(2M水溶液，0.627 mL，1.254 mmol)、PCy 3(17.59 mg，0.063 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(0.0256 g，0.031 mmol)及Pd 2(dba) 3(28.7 mg，0.031 mmol)，在使用方法-AC處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(3-胺基異喹啉-6-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 75b) (120 mg，77%產率)；MS (ES+)：495.20 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(3-胺基異喹啉-6-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 75c) 化合物 75c係如下製備：根據流程-1之步驟-6中報導之程序，自含2-(2-((5-(3-胺基異喹啉-6-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 75b) (120 mg，0.243 mmol)之MeOH/THF (6 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (61.1 mg，1.456 mmol)於水(2 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化兩次之後，得到呈黃色固體狀之2-(2-((5-(3-胺基異喹啉-6-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 75c) (8 mg，7.07%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.07 (s, 1H, D 2O可交換的), 8.81 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.88 - 7.82 (m, 4H), 7.53 (m, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 6.98 - 6.87 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.95 (s, 2H, D 2O可交換的), 5.48 (s, 2H), 5.13 - 4.95 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 6H); MS (ES+)：467.20 (M+1)；(ES-)：465.10 (M-1)。
流程76
Figure 02_image718
製備2-(2-((5-(3-胺基-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 76c)
步驟-1：製備2-(2-((5-(3-胺基-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 76b) 化合物 76b係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((1-異丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 2d) (150 mg，0.314 mmol)之二㗁烷/THF (4 mL，1:1)，使用5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-3-胺( 76a) (63.8 mg，0.376 mmol；CAS號769-21-1)、K 3PO 4(2M水溶液，0.627 mL，1.254 mmol)、PCy 3(17.59 mg，0.063 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(0.0256 g，0.031 mmol)及Pd 2(dba) 3(28.7 mg，0.031 mmol)，在使用方法-AC處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(3-胺基-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 76b) (80 mg，52.5%產率)；MS (ES+)：486.20 (M+1)；508.10 (M+Na)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(3-胺基-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 76c) 化合物 76c係如下製備：根據流程-1之步驟-6中報導之程序，自含2-(2-((5-(3-胺基-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 76b) (80 mg，0.165 mmol)之MeOH/THF (6 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (41.5 mg，0.989 mmol)於水(2 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(3-胺基-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 76c) (26 mg，34.5%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.80 (d, J = 5.1 Hz, 3H, D 2O可交換的), 8.04 - 7.91 (m, 2H), 7.81 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.71 - 7.61 (m, 2H), 7.32 - 7.23 (m, 2H), 7.20 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96 - 6.87 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.15 - 5.07 (m, 1H), 5.07 - 4.96 (m, 1H), 4.83 - 4.68 (m, 1H), 4.65 - 4.49 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 1.51 (d, J = 6.5 Hz, 6H); MS (ES+)：458.20 (M+1)；(ES-)：456.10 (M-1)。
流程77
Figure 02_image720
製備2-(2-((5-(3-羥基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 77c)
步驟-1：製備2-(2-((5-(3-羥基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 77b) 化合物 77b係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((1-異丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 2d) (150 mg，0.314 mmol)之二㗁烷/THF (4 mL，1:1)，使用6-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-醇( 77a) (80 mg，0.376 mmol；CAS號75476-86-7)、K 3PO 4(2M水溶液，0.627 mL，1.254 mmol)、PCy 3(17.59 mg，0.063 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(0.0256 g，0.031 mmol)及Pd 2(dba) 3(28.7 mg，0.031 mmol)，在使用方法-AC處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(3-羥基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 77b) (80 mg，52.7%產率)；MS (ES+)：485.20 (M+1)；507.20 (M+Na)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(3-羥基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 77c) 化合物 77c係如下製備：根據流程-1之步驟-6中報導之程序，自含2-(2-((5-(3-羥基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 77b) (80 mg，0.165 mmol)之MeOH/THF (6 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (41.6 mg，0.991 mmol)於水(2 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化兩次之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(3-羥基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 77c) (38 mg，50.4%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 7.99 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.74 - 7.66 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 3H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 6.96 - 6.84 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.15 - 5.07 (m, 1H), 5.07 - 4.95 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.01 - 2.87 (m, 1H), 2.81 - 2.66 (m, 1H), 2.44 - 2.30 (m, 1H), 1.90 - 1.70 (m, 1H), 1.51 (d, J = 6.5 Hz, 6H).; MS (ES+)：457.20 (M+1)；(ES-)：455.20 (M-1)。
流程78
Figure 02_image722
製備2-(2-((5-(1-胺基-6-甲基異喹啉-5-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 78d)
步驟-1：製備5-溴-6-甲基異喹啉-1-胺( 78b) 化合物 78b係如下製備：根據流程-74之步驟-1中報導之程序，自5-溴-1-氯-6-甲基異喹啉( 78a) (300 mg，1.169 mmol；CAS號1245647-25-9)，使用乙醯胺(1382 mg，23.39 mmol)、K 2CO 3(485 mg，3.51 mmol)，且在180℃加熱15 h。在處理之後，此得到呈白色固體狀之5-溴-6-甲基異喹啉-1-胺( 78b) (277 mg，100%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.14 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.95 (s, 2H, D 2O可交換的), 2.53 (s, 3H); MS (ES+)：237.00及239.00 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基-6-甲基異喹啉-5-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 78c) 化合物 78c係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序：向含2-(2-((1-異丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 2d) (150 mg，0.314 mmol)之二㗁烷/THF (4 mL，1:1)中添加5-溴-6-甲基異喹啉-1-胺( 78b) (112 mg，0.470 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，0.627 mL，1.254 mmol)、PCy 3(17.59 mg，0.063 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(0.0256 g，0.031 mmol)及Pd 2(dba) 3(28.7 mg，0.031 mmol)，在使用方法-AC處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(1-胺基-6-甲基異喹啉-5-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 78c) (100 mg，0.197 mmol，62.7%產率)；MS (ES+)：509.20 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-(1-胺基-6-甲基異喹啉-5-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 78d) 化合物 78d係如下製備：根據流程-1之步驟-6中報導之程序，自2-(2-((5-(1-胺基-6-甲基異喹啉-5-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 78c) (100 mg，0.197 mmol)之MeOH/THF (6 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (49.5 mg，1.180 mmol)於水(2 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化兩次之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基-6-甲基異喹啉-5-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 78d) (30 mg，31.8%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.00 (s, 1H, D 2O可交換的), 11.97 (s, 1H, D 2O可交換的), 8.97 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.29 - 7.17 (m, 3H), 7.14 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.92 - 6.81 (m, 1H), 6.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.16 - 5.00 (m, 1H), 3.41 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.59 - 1.51 (m, 6H).; MS (ES+)：481.20 (M+1)；(ES-)：479.20 (M-1)。
流程79
Figure 02_image724
製備(S)-2-(2-((5-(3-胺基-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 79c)
步驟-1：製備(S)-2-(2-((5-(3-胺基-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 79b) 化合物 79b係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((1-異丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 2d) (150 mg，0.314 mmol)之二㗁烷/THF (4 mL，1:1)，使用(S)-5-溴-2,3-二氫苯并呋喃-3-胺鹽酸鹽( 79a) (118 mg，0.470 mmol；CAS號1965314-59-3)、K 3PO 4(2M水溶液，0.627 mL，1.254 mmol)、PCy 3(17.59 mg，0.063 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(0.0256 g，0.031 mmol)及Pd 2(dba) 3(28.7 mg，0.031 mmol)，在使用方法-AC處理且純化之後，得到呈透明油狀之(S)-2-(2-((5-(3-胺基-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 79b) (100 mg，65.7%產率)；MS (ES+)：486.10 (M+1)；508.20 (M+Na)。
步驟-2：製備(S)-2-(2-((5-(3-胺基-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 79c) 化合物 79c係如下製備：根據流程-1之步驟-6中報導之程序，自含(S)-2-(2-((5-(3-胺基-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 79b) (100 mg，0.206 mmol)之MeOH/THF (6 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (51.9 mg，1.236 mmol)於水(2 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化兩次之後，得到呈白色固體狀之(S)-2-(2-((5-(3-胺基-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 79c) (55 mg，58.4%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.12 (s, 1H, D 2O可交換的), 8.68 (s, 3H, D 2O可交換的), 7.95 (s, 2H), 7.82 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.72 - 7.61 (m, 2H), 7.32 - 7.23 (m, 2H), 7.20 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96 - 6.87 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.15 - 5.06 (m, 1H), 5.06 - 4.97 (m, 1H), 4.81 - 4.68 (m, 1H), 4.55 (dd, J = 11.0, 3.5 Hz, 1H), 3.52 (s, 2H), 1.51 (d, J = 6.5 Hz, 6H); MS (ES+)：458.20 (M+1)；(ES-)：456.20 (M-1)。
流程80
Figure 02_image726
製備2-(2-((5-(8-胺基-1,7-㖠啶-4-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 80d)
步驟-1：製備4-氯-1,7-㖠啶-8-胺( 80b) 化合物 80b係如下製備：根據流程-74之步驟-1中報導之程序，自4,8-二氯-1,7-㖠啶( 80a) (400 mg，2.010 mmol；CAS號1279894-03-9)、乙醯胺(2374 mg，40.2 mmol)、K 2CO 3(833 mg，6.03 mmol)，且在180℃加熱15 h。在使用方法-F處理且純化之後，此得到呈黃色固體狀之4-氯-1,7-㖠啶-8-胺( 80b) (80 mg，22.16%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.75 - 8.65 (m, 1H), 7.98 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.19 (s, 2H), 7.02 (dd, J = 5.9, 1.2 Hz, 1H); MS (ES+)：180.00及182.10 (M+1)；(ES-)：178.90 (M-1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(8-胺基-1,7-㖠啶-4-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 80c) 化合物 80c係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序：向2-(2-((1-異丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 2d) (150 mg，0.314 mmol)於二㗁烷/THF (4 mL，1:1)中之脫氣溶液中，使用4-氯-1,7-㖠啶-8-胺( 80b) (84 mg，0.470 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，0.627 mL，1.254 mmol)、PCy 3(17.59 mg，0.063 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(0.0256 g，0.031 mmol)及Pd 2(dba) 3(28.7 mg，0.031 mmol)，在使用方法-AC處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(8-胺基-1,7-㖠啶-4-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 80c) (60 mg，38.6%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.82 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 2H), 7.17 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.07 - 6.99 (m, 2H), 6.96 - 6.86 (m, 2H), 5.45 (s, 2H), 5.16 - 5.01 (m, 1H), 4.03 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 1.54 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 0.68 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：496.20 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-(8-胺基-1,7-㖠啶-4-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 80d) 化合物 80d係如下製備：根據流程-1之步驟-6中報導之程序，自含2-(2-((5-(8-胺基-1,7-㖠啶-4-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 80c) (100 mg，0.202 mmol)之MeOH/THF (6 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (50.8 mg，1.211 mmol)於水(2 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化兩次之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(8-胺基-1,7-㖠啶-4-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 80d) (30 mg，31.8%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.56 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.58 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.19 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.05 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.03 - 7.89 (m, 3H), 7.69 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.18 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.96 - 6.86 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.11 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 1.55 (d, J = 6.5 Hz, 6H); MS (ES+)：468.20 (M+1)；(ES-)：466.10 (M-1)。
流程81
Figure 02_image728
製備2-(2-((5-(2-甲脒基-3-甲氧基吡啶-4-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 81d)
步驟-1：製備2-(2-((5-(2-氰基-3-甲氧基吡啶-4-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 81a) 化合物 81a係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((1-異丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 2d) (500 mg，1.045 mmol)之二㗁烷/THF (4 mL，1:1)，使用4-碘-3-甲氧基吡啶甲腈( 23b) (326 mg，1.254 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，2.090 mL，4.18 mmol)、PCy 3(58.6 mg，0.209 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(0.085 g，0.105 mmol)及Pd 2(dba) 3(96 mg，0.105 mmol)，在使用方法-AC處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(2-氰基-3-甲氧基吡啶-4-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 81a) (360 mg，71.1%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.55 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.94 - 7.80 (m, 2H), 7.70 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.33 - 7.22 (m, 2H), 7.19 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.97 - 6.84 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.07 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 3.72 - 3.61 (m, 5H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 0.80 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：485.20 (M+1)；(ES-)：483.05 (M-1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(2-(N-羥基甲脒基)-3-甲氧基吡啶-4-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 81b) 化合物 81b係如下製備：根據流程-23之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((5-(2-氰基-3-甲氧基吡啶-4-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 81a) (360 mg，0.743 mmol)之EtOH (10 mL)，使用羥胺(0.491 mL，7.43 mmol)，在使用方法-E處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(2-(N-羥基甲脒基)-3-甲氧基吡啶-4-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 81b) (300 mg，78%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.68 (s, 1H), 8.39 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.99 - 6.83 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.05 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 3.67 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.45 (s, 3H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 0.79 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：518.20 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-(2-甲脒基-3-甲氧基吡啶-4-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 81c) 化合物 81c係如下製備：根據流程-24之步驟-1中報導之程序，自含2-(2-((5-(2-(N-羥基甲脒基)-3-甲氧基吡啶-4-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 81b) (300 mg，0.580 mmol)之EtOH (5 mL)，使用AcOH (0.033 mL，0.580 mmol)及雷尼鎳(0.580 mmol)，在處理之後，得到呈灰白色固體狀之2-(2-((5-(2-甲脒基-3-甲氧基吡啶-4-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 81c) (200 mg，68.8%產率)；MS (ES+)：502.20 (M+1)。
步驟-4：製備2-(2-((5-(2-甲脒基-3-甲氧基吡啶-4-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 81d) 化合物 81d係如下製備：根據流程-1之步驟-6中報導之程序，自含2-(2-((5-(2-甲脒基-3-甲氧基吡啶-4-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 81c) (200 mg，0.399 mmol)之MeOH/THF (6 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (100 mg，2.392 mmol)於水(2 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(2-甲脒基-3-甲氧基吡啶-4-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 81d) (35 mg，18.54%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.50 (s, 2H, D 2O可交換的), 9.44 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.57 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.99 - 6.85 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.18 - 4.98 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.44 (s, 3H), 1.53 (d, J = 6.5 Hz, 6H).; MS (ES+)：474.20 (M+1)；MS (ES-)：472.10 (M-1)。
流程82
Figure 02_image730
製備2-(2-((5-(3-甲脒基-5-甲氧基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 82e)
步驟-1：製備2-(2-((5-(3-氰基-5-甲氧基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 82b) 化合物 82b係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((1-異丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 2d) (500 mg，1.045 mmol)之二㗁烷/THF (6 mL，1:1)，使用3-溴-5-甲氧基苯甲腈( 82a) (332 mg，1.568 mmol；CAS號867366-91-4)、K 3PO 4(2M水溶液，2.090 mL，4.18 mmol)、PCy 3(58.6 mg，0.209 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(0.085 g，0.105 mmol)及Pd 2(dba) 3(96 mg，0.105 mmol)，在使用方法-AC處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(3-氰基-5-甲氧基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 82b) (340 mg，67.3%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.10 (s, 1H), 7.87 - 7.73 (m, 3H), 7.60 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.34 - 7.23 (m, 2H), 7.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.96 - 6.86 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.05 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.67 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 1.51 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 0.79 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：484.20 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(3-(N-羥基甲脒基)-5-甲氧基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 82c) 化合物 82c係如下製備：根據流程-23之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((5-(3-氰基-5-甲氧基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 82b) (340 mg，0.703 mmol)之EtOH (10 mL)，使用羥胺(0.464 mL，7.03 mmol)，在使用方法-E處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(3-(N-羥基甲脒基)-5-甲氧基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 82c) (300 mg，83%產率)；MS (ES+)：517.20 (M+1)；(ES-)：515.10 (M-1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-(3-甲脒基-5-甲氧基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 82d) 化合物 82d係如下製備：根據流程-24之步驟-1中報導之程序，自含2-(2-((5-(3-(N-羥基甲脒基)-5-甲氧基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 82c) (250 mg，0.484 mmol)之EtOH (10 mL)，使用AcOH (0.028 mL，0.484 mmol)及雷尼鎳(0.484 mmol)，在使用方法-AI處理且純化之後，得到呈無色油狀之2-(2-((5-(3-甲脒基-5-甲氧基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 82d) (200 mg，83%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.13 (s, 1H), 7.85 (s, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.36 - 7.23 (m, 3H), 7.19 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.99 - 6.85 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.06 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.66 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 1.51 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 0.77 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：501.25 (M+1)。
步驟-4：製備2-(2-((5-(3-甲脒基-5-甲氧基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 82e) 化合物 82e係如下製備：根據流程-1之步驟-6中報導之程序，自含2-(2-((5-(3-甲脒基-5-甲氧基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 82d) (200 mg，0.400 mmol)之MeOH/THF (6 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (101 mg，2.397 mmol)於水(2 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(3-甲脒基-5-甲氧基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 82e) (125 mg，66.2%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.06 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.41 (s, 2H, D 2O可交換的), 9.09 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.19 (s, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 2H), 7.20 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.98 - 6.85 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.16 - 4.94 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 6H); MS (ES+)：473.20 (M+1)；(ES-)：471.10 (M-1)。
流程83
Figure 02_image732
製備2-(2-((5-(5-甲脒基-2-甲氧基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 83e)
步驟-1：製備2-(2-((5-(5-氰基-2-甲氧基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 83b) 化合物 83b係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((1-異丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 2d) (500 mg，1.045 mmol)之二㗁烷/THF (6 mL，1:1)，使用3-溴-4-甲氧基苯甲腈( 83a) (332 mg，1.568 mmol；CAS號117572-79-9)、K 3PO 4(2M水溶液，2.090 mL，4.18 mmol)、PCy 3(58.6 mg，0.209 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(0.085 g，0.105 mmol)及Pd 2(dba) 3(96 mg，0.105 mmol)，在使用方法-AC處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(5-氰基-2-甲氧基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 83b) (340 mg，67.3%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.91 - 7.69 (m, 4H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.38 - 7.22 (m, 3H), 7.19 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.02 - 6.80 (m, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.03 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.67 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 1.51 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 0.83 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：484.20 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(5-(N-羥基甲脒基)-2-甲氧基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 83c) 化合物 83c係如下製備：根據流程-23之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((5-(5-氰基-2-甲氧基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 83b)之EtOH (10 mL)，使用羥胺(0.464 mL，7.03 mmol)，在使用方法-E處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(5-(N-羥基甲脒基)-2-甲氧基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 83c) (300 mg，83%產率)；MS (ES+)：517.20 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-(5-甲脒基-2-甲氧基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 83d) 化合物 83d係如下製備：根據流程-24之步驟-1中報導之程序，自含2-(2-((5-(5-(N-羥基甲脒基)-2-甲氧基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 83c) (250 mg，0.484 mmol)之EtOH (10 mL)，使用AcOH (0.028 mL，0.484 mmol)及雷尼鎳(0.484 mmol)，在使用方法-AI處理且純化之後，得到呈無色油狀之2-(2-((5-(5-甲脒基-2-甲氧基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 83d) (200 mg，83%產率)；MS (ES+)：501.20 (M+1)。
步驟-4：製備2-(2-((5-(5-甲脒基-2-甲氧基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 83e) 化合物 83e係如下製備：根據流程-1之步驟-6中報導之程序，自含2-(2-((5-(5-甲脒基-2-甲氧基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 83d) (200 mg，0.400 mmol)之MeOH/THF (6 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (101 mg，2.397 mmol)於水(2 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(5-甲脒基-2-甲氧基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 83e) (70 mg，37.1%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.20 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.85 (s, 2H, D 2O可交換的), 7.95 (s, 1H), 7.91 - 7.82 (m, 2H), 7.78 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 2H), 7.18 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.97 - 6.84 (m, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.11 - 4.95 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 6H); MS (ES+)：473.20 (M+1)；(ES-)：471.15 (M-1)。
流程84
Figure 02_image734
製備2-(2-((5-(3-甲脒基-2-甲氧基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 84f)
步驟-1：製備3-溴-2-甲氧基苯甲腈( 84b) 化合物 84b係如下製備：根據流程-23之步驟-1中報導之程序，自含3-溴-2-氟苯甲腈( 84a) (6 g，30.0 mmol；CAS號840481-82-5)之MeOH (50 mL)，使用甲醇鈉(於甲醇中之25 wt%溶液，33.4 mL，150 mmol)，且在0℃攪拌2 h並在環境溫度攪拌2 h。在使用方法-AB處理且純化之後，此得到呈白色固體狀之3-溴-2-甲氧基苯甲腈( 84b) (3.4 g，53.5%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.01 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.86 (dt, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.26 (td, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H); MS (ES+)：211.90及213.90 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(3-氰基-2-甲氧基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 84c) 化合物 84c係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((1-異丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 2d) (500 mg，1.045 mmol)之二㗁烷/THF (6 mL，1:1)，使用3-溴-2-甲氧基苯甲腈( 84b) (332 mg，1.568 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，2.090 mL，4.18 mmol)、PCy 3(58.6 mg，0.209 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(0.085 g，0.105 mmol)及Pd 2(dba) 3(96 mg，0.105 mmol)，在使用方法-P處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(3-氰基-2-甲氧基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 84c) (360 mg，71.2%產率)；MS (ES+)：484.20 (M+1)；506.20 (M+Na); (ES-)：482.15 (M-1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-(3-(N-羥基甲脒基)-2-甲氧基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 84d) 化合物 84d係如下製備：根據流程-23之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((5-(3-氰基-2-甲氧基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 84c) (360 mg，0.744 mmol)之EtOH (10 mL)，使用羥胺(0.492 mL，7.44 mmol)，在使用方法-E處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(3-(N-羥基甲脒基)-2-甲氧基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 84d) (300 mg，78%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.49 (s, 1H), 7.88 - 7.83 (m, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 1H), 7.46 - 7.35 (m, 2H), 7.29 - 7.25 (m, 2H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.95 - 6.86 (m, 1H), 5.76 (s, 2H), 5.41 (s, 2H), 5.03 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 3.67 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.81 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：517.20 (M+1)。
步驟-4：製備2-(2-((5-(3-甲脒基-2-甲氧基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 84e) 化合物 84e係如下製備：根據流程-24之步驟-1中報導之程序，自含2-(2-((5-(3-(N-羥基甲脒基)-2-甲氧基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 84d) (300 mg，0.581 mmol)之EtOH (10 mL)，使用AcOH (0.033 mL，0.581 mmol)及雷尼鎳(0.581 mmol)，在使用方法-AI處理且純化之後，得到呈無色油狀之2-(2-((5-(3-甲脒基-2-甲氧基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 84e) (250 mg，86%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.93 - 7.86 (m, 1H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.65 - 7.55 (m, 2H), 7.48 - 7.43 (m, 1H), 7.32 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.30 - 7.25 (m, 2H), 7.21 - 7.16 (m, 1H), 6.96 - 6.86 (m, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.04 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 3.70 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.80 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：501.20 (M+1)。
步驟-5：製備2-(2-((5-(3-甲脒基-2-甲氧基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 84f) 化合物 84f係如下製備：根據流程-1之步驟-6中報導之程序，自含2-(2-((5-(3-甲脒基-2-甲氧基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 84e) (250 mg，0.499 mmol)之MeOH/THF (6 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (126 mg，3.00 mmol)於水(2 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(3-甲脒基-2-甲氧基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 84f) (70 mg，29.7%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.07 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.36 (s, 2H, D 2O可交換的), 9.23 - 9.06 (m, 2H, D 2O可交換的), 8.00 - 7.92 (m, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 2H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 6.97 - 6.86 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.05 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 6H); MS (ES+)：473.20 (M+1)；(ES-)：471.10 (M-1); C 27H 28N 4O 4.1.1HCl.H 2O之分析計算值：C, 61.11; H, 5.91; Cl, 7.35; N, 10.56；實驗值：C, 61.48; H, 5.95; Cl, 7.55; N, 10.30。
流程85
Figure 02_image736
製備2-(2-((5-(3-(1H-吡唑-4-基)苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 85c)
步驟-1：製備2-(2-((5-(3-(1H-吡唑-4-基)苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 85b) 化合物 85b係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((1-異丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 2d) (200 mg，0.418 mmol)之二㗁烷/THF (4 mL，1:1)，使用4-(3-溴苯基)-1H-吡唑( 85a) (187 mg，0.836 mmol；CAS號916792-28-4)、K 3PO 4(2M水溶液，0.836 mL，1.672 mmol)、PCy 3(23.45 mg，0.084 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(0.0341 g，0.042 mmol)及Pd 2(dba) 3(38.3 mg，0.042 mmol)，在使用方法-E處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(3-(1H-吡唑-4-基)苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 85b) (25 mg，12.09%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.96 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.00 (d, J= 12.6 Hz, 2H), 7.92 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.81 - 7.78 (m, 2H), 7.57 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.42 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 4.1 Hz, 2H), 7.20 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 6.97 - 6.85 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.05 (p, J= 6.6 Hz, 1H), 3.65 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 1.52 (d, J= 6.6 Hz, 6H), 0.74 (t, J= 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：495.20 (M+1)；(ES-)：493.05 (M-1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(3-(1H-吡唑-4-基)苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 85c) 化合物 85c係如下製備：根據流程-1之步驟-6中報導之程序，自含2-(2-((5-(3-(1H-吡唑-4-基)苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 85b) (25 mg，0.051 mmol)之THF/MeOH (4 mL)，使用LiOH.H 2O (12.73 mg，0.303 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(3-(1H-吡唑-4-基)苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 85c) (12 mg，50.9%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.17 (s, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.94 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.84 - 7.74 (m, 2H), 7.58 (dt, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 1H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 2H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 6.91 (td, J = 7.0, 1.9 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.11 - 4.93 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 6H).; MS (ES+)：467.20 (M+1)；(ES-)：465.20 (M-1)。
流程86
Figure 02_image738
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(1-(三級丁氧基羰基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 86h)
步驟-1：製備3-(甲苯磺醯氧基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯( 86b) 在0℃，向3-羥基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯( 86a) (10 g，53.4 mmol；CAS號：103057-44-9)、DMAP (0.326 g，2.67 mmol)及TEA (11.17 mL，80 mmol)於無水DCM (200 mL)中之混合物中添加對甲苯磺醯氯(20.36 g，107 mmol)，且在20℃攪拌16 h。反應混合物用鹽水(20 mL)及水(20 mL)稀釋。分離有機層，用鹽水(20 mL)洗滌，乾燥，過濾且真空濃縮。使用方法-AJ來純化所得殘餘物，得到呈透明油狀之3-(甲苯磺醯氧基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯( 86b) (5.4 g，29.6%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.81 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 5.14 - 4.93 (m, 1H), 3.43 - 3.09 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.13 - 1.82 (m, 2H), 1.36 (d, J = 8.4 Hz, 9H); MS (ES+)：364.10 (M+Na)。
步驟-2：製備5-溴-1-(1-(三級丁氧基羰基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯( 86c)及5-溴-2-(1-(三級丁氧基羰基)吡咯啶-3-基)-2H-吲唑-3-甲酸甲酯( 86d) 向5-溴-1H-吲唑-3-甲酸甲酯( 1a) (4.03 g，15.82 mmol)於DMF (60 mL)中之溶液中，添加Cs 2CO 3(10.31 g，31.6 mmol)，隨後添加3-(甲苯磺醯氧基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯( 86b) (5.4 g，15.82 mmol)，且在60℃攪拌3 h。將混合物倒入EtOAc中，且用水及鹽水洗滌。將有機層乾燥，過濾且濃縮。藉由方法-A來純化所得殘餘物，得到呈白色固體狀之5-溴-1-(1-(三級丁氧基羰基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯( 86c) (2.3 g，34.3%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.22 (dd, J = 1.9, 0.7 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 9.0, 0.7 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 9.0, 1.9 Hz, 1H), 5.67 - 5.49 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.88 - 3.76 (m, 1H), 3.66 - 3.52 (m, 2H), 3.52 - 3.38 (m, 1H), 2.47 - 2.27 (m, 2H), 1.40 (d, J = 8.0 Hz, 9H); MS (ES+)：446.10及448.10 (M+Na)；及呈白色固體狀之5-溴-2-(1-(三級丁氧基羰基)吡咯啶-3-基)-2H-吲唑-3-甲酸甲酯( 86d) (0.52 g，7.75%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.17 (dd, J = 1.9, 0.8 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 9.1, 0.8 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 9.1, 1.9 Hz, 1H), 6.17 - 5.99 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.91 - 3.65 (m, 2H), 3.65 - 3.40 (m, 2H), 2.47 - 2.34 (m, 2H), 1.40 (d, J = 8.0 Hz, 9H); MS (ES+)：446.10及448.00 (M+Na)。
步驟-3：製備3-(5-溴-3-(羥基甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯( 86e) 化合物 86e係如下製備：根據流程-2之步驟-1中報導之程序，自含5-溴-1-(1-(三級丁氧基羰基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯( 86c) (2.3 g，5.42 mmol)之DCM (50 mL)，使用DIBAL (於DCM中之1M溶液，13.55 mL，13.55 mmol)，在使用方法-F處理且純化之後，得到呈淺黃色油狀之3-(5-溴-3-(羥基甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯( 86e) (1 g，46.6%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.07 (dd, J = 1.8, 0.6 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 9.0, 0.7 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 5.48 - 5.37 (m, 1H), 5.34 (t, J = 5.9 Hz, 1H, D2O可交換的), 4.75 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.81 - 3.70 (m, 1H), 3.62 - 3.37 (m, 3H), 2.41 - 2.19 (m, 2H), 1.40 (d, J = 8.6 Hz, 9H); MS (ES+)：418.00及420.10 (M+Na)。
步驟-4：製備3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯( 86f) 化合物 86f係如下製備：根據流程-2之步驟-2中報導之程序，自含3-(5-溴-3-(羥基甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯( 86e) (1 g，2.52 mmol)之DCM (20 mL)，使用2-(2-羥基苯基)乙酸乙酯( 2b) (0.477 g，2.65 mmol)、PPh 3(0.794 g，3.03 mmol)，及DCAD (1.112 g，3.03 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液，在使用方法-N處理且純化之後，得到呈白色油狀之3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯( 86f) (800 mg，56.8%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.00 - 7.94 (m, 1H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 2H), 7.23 - 7.14 (m, 1H), 6.96 - 6.82 (m, 1H), 5.53 - 5.40 (m, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.92 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.84 - 3.73 (m, 1H), 3.63 - 3.55 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.50 - 3.36 (m, 1H), 2.44 - 2.22 (m, 2H), 1.41 (d, J = 8.4 Hz, 9H), 0.96 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：458.10及460.10 (M-Boc+1)。
步驟-5：製備3-(5-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯( 86g) 化合物 86g係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯( 86f) (400 mg，0.716 mmol)之二㗁烷/THF (6 mL，1:1)，使用(1-胺基異喹啉-5-基)硼酸( 18a) (202 mg，1.074 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，1.433 mL，2.87 mmol)、PCy 3(40.2 mg，0.143 mmol)、Pd 2(dba) 3(65.6 mg，0.072 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(58.5 mg，0.072 mmol)，在使用方法-AM處理且純化之後，得到呈透明油狀之3-(5-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯( 86g) (250 mg，56.1%產率)；MS (ES+)：622.30 (M+1)。
步驟-6：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(1-(三級丁氧基羰基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 86h) 化合物 86h係如下製備：根據流程-1之步驟-6中報導之程序，自含3-(5-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯( 86g) (250 mg，0.402 mmol)之MeOH/THF (6 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (101 mg，2.413 mmol)於水(2 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(1-(三級丁氧基羰基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 86h) (100 mg，41.9%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.22 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.02 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.11 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.99 - 7.79 (m, 4H), 7.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 2H), 7.21 - 7.13 (m, 1H), 6.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.94 - 6.84 (m, 1H), 5.61 - 5.48 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.91 - 3.78 (m, 1H), 3.70 - 3.55 (m, 2H), 3.52 - 3.41 (m, 3H), 2.47 - 2.31 (m, 2H), 1.49 - 1.34 (m, 9H).; MS (ES+)：594.30 (M+1)；(ES-)：592.20 (M-1)。
流程87
Figure 02_image740
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(1-(三級丁氧基羰基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 87c)
步驟-1：製備3-(5-(1-胺基異喹啉-7-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯( 87b) 化合物 87b係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯( 86f) (400 mg，0.716 mmol)之二㗁烷/THF (6 mL，1:1)，使用1-胺基異喹啉-7-基硼酸( 87a) (202 mg，1.074 mmol；CAS號2018335-61-8)、K 3PO 4(2M水溶液，1.433 mL，2.87 mmol)、PCy 3(40.2 mg，0.143 mmol)、Pd 2(dba) 3(65.6 mg，0.072 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(58.5 mg，0.072 mmol)，在使用方法-AM處理且純化之後，得到呈透明油狀之3-(5-(1-胺基異喹啉-7-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯( 87b) (250 mg，56.1%產率)；MS (ES+)：622.30 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(1-(三級丁氧基羰基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 87c) 化合物 87c係如下製備：根據流程-1之步驟-6中報導之程序，自含3-(5-(1-胺基異喹啉-7-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯( 87b) (250 mg，0.402 mmol)之MeOH/THF (6 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (101 mg，2.413 mmol)於水(2 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(1-(三級丁氧基羰基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 87c) (80 mg，33.5%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.23 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.11 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.12 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.98 - 8.91 (m, 1H), 8.47 - 8.36 (m, 1H), 8.35 - 8.29 (m, 1H), 8.09 - 7.99 (m, 2H), 7.95 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 3H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 6.96 - 6.86 (m, 1H), 5.62 - 5.50 (m, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.91 - 3.80 (m, 1H), 3.70 - 3.57 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.51 - 3.42 (m, 1H), 2.45 - 2.29 (m, 2H), 1.42 (d, J = 8.2 Hz, 9H); MS (ES+)：594.30 (M+1)；(ES-)：592.20 (M-1)。
流程88
Figure 02_image742
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 88h)
步驟-1：製備4-甲基苯磺酸(四氫呋喃-3-基)甲酯( 88b) 化合物 88b係如下製備：根據流程-86之步驟-1中報導之程序，自含(四氫呋喃-3-基)甲醇( 88a) (8 g，78 mmol；CAS號：15833-61-1)之無水DCM (200 mL)，使用DMAP (0.478 g，3.92 mmol)、TEA (16.38 mL，117 mmol)及對甲苯磺醯氯 (29.9 g，157 mmol)，在使用方法-AL處理且純化之後，得到呈透明油狀之4-甲基苯磺酸(四氫呋喃-3-基)甲酯( 88b) (17 g，85%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.87 - 7.75 (m, 2H), 7.57 - 7.42 (m, 2H), 5.17 - 5.03 (m, 1H), 3.81 - 3.61 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.16 - 2.00 (m, 1H), 1.95 - 1.81 (m, 1H); MS (ES+)：257.10 (M+1)；279.10 (M+Na)。
步驟-2：製備5-溴-1-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯( 88c)及5-溴-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吲唑-3-甲酸甲酯( 88d) 化合物 88d係如下製備：根據流程-86之步驟-2中報導之程序，自含5-溴-1H-吲唑-3-甲酸甲酯( 1a) (9.95 g，39.0 mmol)之DMF (100 mL)，使用Cs 2CO 3(25.4 g，78 mmol)及4-甲基苯磺酸(四氫呋喃-3-基)甲酯( 88b) (10 g，39.0 mmol)，在使用方法-A處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之5-溴-1-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯( 88c) (4.9 g，37.0%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.21 (dd, J = 1.9, 0.7 Hz, 1H), 7.98 - 7.87 (m, 1H), 7.65 (dd, J = 9.0, 1.9 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.86 - 3.74 (m, 1H), 3.70 - 3.55 (m, 2H), 3.55 - 3.41 (m, 1H), 2.88 - 2.77 (m, 1H), 1.95 - 1.79 (m, 1H), 1.71 - 1.54 (m, 1H); MS (ES+)：339.00及341.00 (M+1)；361.00及363.00 (M+Na)；及呈黃色固體狀之5-溴-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-2H-吲唑-3-甲酸甲酯( 88d) (2.5 g，18.89%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.18 - 8.11 (m, 1H), 7.83 - 7.75 (m, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 1H), 4.96 - 4.70 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.88 - 3.72 (m, 1H), 3.69 - 3.59 (m, 2H), 3.59 - 3.50 (m, 1H), 2.98 - 2.76 (m, 1H), 2.01 - 1.80 (m, 1H), 1.77 - 1.51 (m, 1H); MS (ES+)：339.00及341.00 (M+1)。
步驟-3：製備(5-溴-1-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲醇( 88e) 化合物 88e係如下製備：根據流程-2之步驟-1中報導之程序，自含5-溴-1-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯( 88c) (5.0 g，14.74 mmol)之DCM (50 mL)，使用DIBAL (於DCM中之1M溶液，36.9 mL，36.9 mmol)，在使用方法-F處理且純化之後，得到呈淺黃色油狀之(5-溴-1-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲醇( 88e) (2.2 g，48.0%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.06 (dd, J = 1.9, 0.7 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.9, 0.7 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 5.32 (t, J = 5.9 Hz, 1H, D 2O可交換的), 4.75 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.37 - 4.28 (m, 2H), 3.85 - 3.72 (m, 1H), 3.69 - 3.55 (m, 2H), 3.55 - 3.40 (m, 1H), 2.87 - 2.66 (m, 1H), 1.94 - 1.78 (m, 1H), 1.70 - 1.53 (m, 1H); MS (ES+)：311.00及313.05 (M+1)；333.00及335.00 (M+Na)。
步驟-4：製備2-(2-((5-溴-1-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 88f) 化合物 88f係如下製備：根據流程-2之步驟-2中報導之程序，自含(5-溴-1-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲醇( 88e) (1 g，3.21 mmol)之DCM (20 mL)，使用2-(2-羥基苯基)乙酸乙酯( 2b) (0.608 g，3.37 mmol)、PPh 3(1.011 g，3.86 mmol)，及DCAD (1.416 g，3.86 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液，在使用方法-N處理且純化之後，得到呈白色油狀之2-(2-((5-溴-1-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 88f) (1.1 g，72.3%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.00 - 7.92 (m, 1H), 7.78 - 7.71 (m, 1H), 7.54 (dd, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.15 (m, 3H), 6.97 - 6.87 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.47 - 4.36 (m, 2H), 3.91 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.84 - 3.73 (m, 1H), 3.68 - 3.56 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.52 - 3.43 (m, 1H), 2.86 - 2.68 (m, 1H), 1.95 - 1.79 (m, 1H), 1.72 - 1.47 (m, 1H), 0.95 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：473.10及475.10 (M+1)；495.05及497.10 (M+Na); (ES-)：471.10及473.10 (M-1)。
步驟-5：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 88g) 化合物 88g係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 88f) (400 mg，0.845 mmol)之二㗁烷/THF ( 6 mL，1:1)，使用(1-胺基異喹啉-5-基)硼酸( 18a) (238 mg，1.268 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，1.690 mL，3.38 mmol)、PCy 3(47.4 mg，0.169 mmol)、Pd 2(dba) 3(77 mg，0.085 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(69 mg，0.085 mmol)，在使用方法-AM處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 88g) (220 mg，48.5%產率)；MS (ES+)：537.30 (M+1)。
步驟-6：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 88h) 化合物 88h係如下製備：根據流程-1之步驟-6中報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 88g) (220 mg，0.410 mmol)之MeOH/THF (6 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (103 mg，2.46 mmol)於水(2 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 88h) (65 mg，31.2%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.24 (s, 1H, D 2O可交換的), 11.98 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.17 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.01 - 7.81 (m, 4H), 7.62 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.30 - 7.19 (m, 2H), 7.19 - 7.12 (m, 1H), 6.99 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.94 - 6.84 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.48 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.91 - 3.76 (m, 1H), 3.73 - 3.60 (m, 2H), 3.60 - 3.51 (m, 1H), 3.47 (s, 2H), 2.94 - 2.77 (m, 1H), 2.00 - 1.85 (m, 1H), 1.79 - 1.61 (m, 1H); MS (ES+)：509.20 (M+1)；(ES-)：507.20 (M-1); C 30H 28N 4O 4.1.25HCl.1.5H 2O之分析計算值：C, 62.00; H, 5.59; Cl, 7.62; N, 9.64；實驗值：C, 61.78; H, 5.49; Cl, 7.75; N, 9.63。
流程89
Figure 02_image744
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 89b)
步驟-1：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 89a) 化合物 89a係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 88f) (400 mg，0.845 mmol)之二㗁烷/THF (6 mL，1:1)，使用1-胺基異喹啉-7-基硼酸( 87a) (238 mg，1.268 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，1.690 mL，3.38 mmol)、PCy 3(47.4 mg，0.169 mmol)、Pd 2(dba) 3(77 mg，0.085 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(69 mg，0.085 mmol)，在使用方法-AM處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 89a) (220 mg，48.5%產率)；MS (ES+)：537.30 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 89b) 化合物 89b係如下製備：根據流程-1之步驟-6中報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 89a) (220 mg，0.410 mmol)之MeOH/THF (6 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (103 mg，2.46 mmol)於水(2 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 89b) (120 mg，57.6%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.37 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.24 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.24 (s, 2H, D 2O可交換的), 9.01 - 8.94 (m, 1H), 8.41 (dd, 1H), 8.36 - 8.25 (m, 1H), 8.10 - 7.97 (m, 2H), 7.92 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.16 (m, 4H), 6.96 - 6.85 (m, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.47 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 3.87 - 3.76 (m, 1H), 3.71 - 3.59 (m, 2H), 3.57 - 3.48 (m, 3H), 2.92 - 2.74 (m, 1H), 1.98 - 1.83 (m, 1H), 1.75 - 1.56 (m, 1H).; MS (ES+)：509.20 (M+1)；(ES-)：507.10 (M-1); C 30H 28N 4O 4.1.2HCl.H 2O之分析計算值：C, 63.18; H, 5.51; Cl, 7.46; N, 9.82；實驗值：C, 63.49; H, 5.51; Cl, 7.13; N, 9.85。
流程90
Figure 02_image746
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 90a)
化合物 90a係如下製備：根據流程-9之步驟-4中報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(1-(三級丁氧基羰基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 86h) (55 mg，0.093 mmol)之DCM (6 mL)，使用TFA (0.143 mL，1.853 mmol)，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 90a) (40 mg，87%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.54 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.05 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.87 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.51 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.27 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.02 - 7.90 (m, 3H), 7.90 - 7.80 (m, 1H), 7.65 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 2H), 7.18 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.98 - 6.86 (m, 2H), 5.89 - 5.63 (m, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.85 - 3.71 (m, 1H), 3.71 - 3.59 (m, 1H), 3.49 (m, 4H), 2.48 - 2.22 (m, 2H).; MS (ES+)：494.20 (M+1)；(ES-)：492.20 (M-1)。
流程91
Figure 02_image748
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 91a)
化合物 91a係如下製備：根據流程-9之步驟-4中報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(1-(三級丁氧基羰基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 87c) (80 mg，0.135 mmol)之DCM (6 mL)，使用TFA (0.208 mL，2.7 mmol)，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 91a) (60 mg，0.122 mmol，90%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.51 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.13 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.89 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.50 (s, 2H, D 2O可交換的), 9.33 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.08 - 8.99 (m, 1H), 8.49 - 8.34 (m, 2H), 8.19 - 8.01 (m, 2H), 8.01 - 7.93 (m, 1H), 7.70 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.39 - 7.13 (m, 4H), 6.98 - 6.86 (m, 1H), 5.79 - 5.66 (m, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.88 - 3.70 (m, 1H), 3.70 - 3.59 (m, 1H), 3.59 - 3.35 (m, 5H), 2.48 - 2.18 (m, 2H); MS (ES+)：494.20 (M+1)；(ES-)：492.10 (M-1)。
流程92
Figure 02_image750
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 92b)
步驟-1：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 92a) 化合物 92a係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 9c) (600 mg，1.268 mmol)之二㗁烷/THF (6 mL，1:1)，使用1-胺基異喹啉-5-基硼酸( 18a) (357 mg，1.901 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，2.54 mL，5.07 mmol)、PCy 3(71.1 mg，0.254 mmol)、Pd 2(dba) 3(116 mg，0.127 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(104 mg，0.127 mmol)，在使用方法-AM處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 92a) (650 mg，96%產率)；MS (ES+)：537.30 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 92b) 化合物 92b係如下製備：根據流程-1之步驟-6中報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 92a) (650 mg，1.211 mmol)之MeOH/THF (6 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (305 mg，7.27 mmol)於水(2 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 92b) (160 mg，26.0%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.16 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.02 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.15 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.01 - 7.81 (m, 4H), 7.61 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 2H), 7.18 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.95 - 6.82 (m, 1H), 6.03 - 5.88 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.98 - 3.86 (m, 1H), 3.85 - 3.72 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 2.48 - 2.37 (m, 1H), 2.14 - 1.98 (m, 2H), 1.89 - 1.70 (m, 1H), 1.68 - 1.54 (m, 2H); MS (ES+)：509.20 (M+1)；(ES-)：507.20 (M-1); C 30H 28N 4O 4.HCl.1.25H 2O之分析計算值：C, 63.49; H, 5.59; Cl, 6.25; N, 9.87；實驗值：C, 63.57; H, 5.49; Cl, 6.30; N, 9.71。
流程93
Figure 02_image752
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 93b)
步驟-1：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 93a) 化合物 93a係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 9c) (600 mg，1.268 mmol)之二㗁烷/THF (6 mL，1:1)，添加1-胺基異喹啉-7-基硼酸( 87a) (357 mg，1.901 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，2.54 mL，5.07 mmol)、PCy 3(71.1 mg，0.254 mmol)、Pd 2(dba) 3(116 mg，0.127 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(104 mg，0.127 mmol)，在使用方法-AM處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 93a) (650 mg，96%產率)；MS (ES+)：537.30 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 93b) 化合物 93b係如下製備：根據流程-1之步驟-6中報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 93a) (650 mg，1.211 mmol)之MeOH/THF (6 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (305 mg，7.27 mmol)於水(2 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 93b) (200 mg，32.5%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.18 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.10 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.12 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.95 (s, 1H), 8.42 (dd, 1H), 8.37 - 8.23 (m, 1H), 8.10 - 7.98 (m, 2H), 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 3H), 7.21 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.99 - 6.85 (m, 1H), 6.02 - 5.87 (m, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.98 - 3.86 (m, 1H), 3.86 - 3.72 (m, 1H), 3.53 (s, 2H), 2.47 - 2.35 (m, 1H), 2.14 - 1.97 (m, 2H), 1.89 - 1.70 (m, 1H), 1.70 - 1.52 (m, 2H).; MS (ES+)：509.20 (M+1)；(ES-)：507.10 (M-1); C 30H 28N 4O 4.HCl.1.25H 2O之分析計算值：C, 63.49; H, 5.59; Cl, 6.25; N, 9.87；實驗值：C, 63.63; H, 5.55; Cl, 6.46; N, 9.87。
流程94
Figure 02_image754
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸( 94e)
步驟-1：製備2-(2-羥基-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 94b) 在-78℃，向2-(2-甲氧基-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 94a) (8.0 g，38.41 mmol；CAS號1261453-08-0)於DCM (160 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加BBr 3(38.49 g，153.64 mmol)，且在-78℃攪拌3 h。反應物藉由在-20℃至10℃緩慢添加乙醇(100 mL)淬滅，且真空濃縮。殘餘物用水(200 mL)處理，用乙酸乙酯(2 × 100 mL)萃取。經合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，乾燥，過濾且濃縮。藉由方法-AN純化所得殘餘物，得到呈液體狀之2-(2-羥基-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 94b) (2.5 g，產率34%)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.36 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 6.94 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 6.63 (t, J= 7.9 Hz, 2H), 4.05 (qd, J= 7.0, 1.3 Hz, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.17 (td, J= 7.1, 1.3 Hz, 3H)。
步驟-2：製備2-(2-((5-溴-1-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 94c) 化合物 94c係如下製備：根據流程-2之步驟-2中報導之程序，自含(5-溴-1-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲醇( 88e) (1 g，3.21 mmol)之DCM (20 mL)，使用2-(2-羥基-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 94b) (0.655 g，3.37 mmol)、PPh 3(1.011 g，3.86 mmol)，及DCAD (1.416 g，3.86 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液，在使用方法-N處理且純化之後，得到呈無色油狀之2-(2-((5-溴-1-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 94c) (1.1 g，70.2%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.95 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 7.19 - 7.03 (m, 2H), 6.81 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.46 - 4.37 (m, 2H), 3.95 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.85 - 3.73 (m, 1H), 3.68 - 3.55 (m, 4H), 3.51 - 3.42 (m, 1H), 2.86 - 2.67 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.93 - 1.77 (m, 1H), 1.70 - 1.52 (m, 1H), 1.00 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：487.10及489.10 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 94d) 化合物 94d係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 94c) (550 mg，1.128 mmol)之二㗁烷/THF (6 mL，1:1)，使用1-胺基異喹啉-5-基硼酸( 18a) (318 mg，1.693 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，2.257 mL，4.51 mmol)、PCy 3(63.3 mg，0.226 mmol)、Pd 2(dba) 3(103 mg，0.113 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(92 mg，0.113 mmol)，在使用方法-AM處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 94d) (330 mg，53.1%產率)；MS (ES+)：551.30 (M+1)。
步驟-4：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸( 94e) 化合物 94e係如下製備：根據流程-1之步驟-6中報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 94d) (330 mg，0.599 mmol)之MeOH/THF (6 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (151 mg，3.60 mmol)於水(2 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸( 94e) (150 mg，47.9%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.34 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.04 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.20 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.98 - 7.80 (m, 4H), 7.63 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.16 - 7.04 (m, 2H), 6.97 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.82 - 6.70 (m, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.47 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.90 - 3.75 (m, 1H), 3.71 - 3.59 (m, 2H), 3.59 - 3.48 (m, 3H), 2.93 - 2.76 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.98 - 1.85 (m, 1H), 1.76 - 1.60 (m, 1H).; MS (ES+)：523.30 (M+1)；(ES-)：521.20 (M-1); C 31H 30N 4O 4.HCl.H 2O之分析計算值：C, 64.52; H, 5.76; Cl, 6.14; N, 9.71；實驗值：C, 64.51; H, 5.69; Cl, 6.31; N, 9.64。
流程95
Figure 02_image756
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸( 95b)
步驟-1：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 95a) 化合物 95a係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 94c) (550 mg，1.128 mmol)之二㗁烷/THF (6 mL，1:1)，使用1-胺基異喹啉-7-基硼酸( 87a) (318 mg，1.693 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，2.257 mL，4.51 mmol)、PCy 3(63.3 mg，0.226 mmol)、Pd 2(dba) 3(103 mg，0.113 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(92 mg，0.113 mmol)，在使用方法-AM處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 95a) (330 mg，53.1%產率)；MS (ES+)：551.30 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸( 95b) 化合物 95b係如下製備：根據流程-1之步驟-6中報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 95a) (330 mg，0.599 mmol)之MeOH/THF (6 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (151 mg，3.60 mmol)於水(2 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸( 95b) (150 mg，47.9%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.34 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.13 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.19 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.99 - 8.92 (m, 1H), 8.39 (dd, 1H), 8.34 - 8.26 (m, 1H), 8.11 - 7.98 (m, 2H), 7.98 - 7.89 (m, 1H), 7.69 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.17 - 7.09 (m, 2H), 6.85 - 6.74 (m, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.48 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.87 - 3.74 (m, 1H), 3.70 - 3.60 (m, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.56 - 3.49 (m, 1H), 2.91 - 2.69 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.00 - 1.81 (m, 1H), 1.74 - 1.57 (m, 1H); MS (ES+)：523.20 (M+1)；(ES-)：521.10 (M-1); C 31H 30N 4O 4.HCl.1.25H 2O之分析計算值：C, 64.02; H, 5.81; Cl, 6.10; N, 9.63；實驗值：C, 63.97; H, 5.73; Cl, 5.87; N, 9.65。
流程96
Figure 02_image758
製備2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 96g)
步驟-1：製備5-溴-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯( 96b)及5-溴-2-(四氫呋喃-3-基)-2H-吲唑-3-甲酸甲酯( 8a) 化合物 96b及 8a係如下製備：根據流程-86之步驟-2中報導之程序，自含5-溴-1H-吲唑-3-甲酸甲酯( 1a) (6.51 g，25.5 mmol)之DMF (60 mL)，使用Cs 2CO 3(16.63 g，51.0 mmol)及4-甲基苯磺酸四氫呋喃-3-基酯( 96a) (6.8 g，28.1 mmol，CAS號13694-84-3)，在使用方法-AO處理且純化之後，得到呈白色固體狀之5-溴-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯( 96b) (3.7 g，44.6%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.21 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 9.0, 1.9 Hz, 1H), 5.70 - 5.57 (m, 1H), 4.18 - 3.95 (m, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.91 - 3.81 (m, 1H), 2.49 - 2.43 (m, 1H), 2.40 - 2.26 (m, 1H); MS (ES+)：325.00及327.00 (M+1)；347.00及349.00 (M+Na)；及呈白色固體狀之5-溴-2-(四氫呋喃-3-基)-2H-吲唑-3-甲酸甲酯( 8a) (0.82 g，9.88%產率)。
步驟-2：製備(5-溴-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲醇( 96c) 化合物 96c係如下製備：根據流程-2之步驟-1中報導之程序，自含5-溴-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯( 96b) (3.7 g，11.38 mmol)之DCM (50 mL)，使用DIBAL (於DCM中之1M溶液，28.4 mL，28.4 mmol)，在使用方法-F處理且純化之後，得到呈淺黃色油狀之(5-溴-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲醇( 96c) (3.2 g，95%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.07 (dd, J = 1.9, 0.7 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 9.0, 0.7 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 5.51 - 5.39 (m, 1H), 5.35 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.14 - 3.97 (m, 2H), 3.92 - 3.79 (m, 2H), 2.48 - 2.33 (m, 1H), 2.33 - 2.19 (m, 1H); MS (ES+)：297.00及299.00 (M+1)；319.00及321.00 (M+Na)。
步驟-3：製備2-(2-((5-溴-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 96d) 化合物 96d係如下製備：根據流程-2之步驟-2中報導之程序，自含(5-溴-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲醇(1.6 g，5.38 mmol) ( 96c)之DCM (20 mL)，使用2-(2-羥基苯基)乙酸乙酯( 2b) (1.019 g，5.65 mmol)、PPh 3(1.695 g，6.46 mmol)，及DCAD (2.373 g，6.46 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液，在使用方法-N處理且純化之後，得到呈無色油狀之2-(2-((5-溴-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 96d) (2 g，81%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.96 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 6.97 - 6.87 (m, 1H), 5.59 - 5.43 (m, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.12 - 3.99 (m, 2H), 3.95 - 3.81 (m, 4H), 3.53 (s, 2H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.37 - 2.20 (m, 1H), 0.94 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：459.00及461.00 (M+1)；481.00及483.00 (M+Na); (ES-)：457.00及459.00 (M-1)。
步驟-4：製備2-(2-((1-(四氫呋喃-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 96e) 化合物 96e係如下製備：根據流程-1之步驟-4中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 96d) (1.1 g，2.395 mmol)之無水二㗁烷(30 mL)，使用BISPIN (1.216 g，4.79 mmol)、KOAc (0.588 g，5.99 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(0.117 g，0.144 mmol)，在使用方法-AA處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((1-(四氫呋喃-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 96e) (1.1 g，91%產率)；MS (ES+)：507.25 (M+1)。
步驟-5：製備2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 96f) 化合物 96f係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((1-(四氫呋喃-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 96e) (300 mg，0.592 mmol)之二㗁烷/THF (4 mL，1:1)，使用3-溴苯甲脒鹽酸鹽( 1g) (279 mg，1.185 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，1.185 mL，2.370 mmol)、PCy 3(33.2 mg，0.118 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(48.4 mg，0.059 mmol)及Pd 2(dba) 3(54.2 mg，0.059 mmol)，在使用方法-AI處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 96f) (160 mg，54.2%產率)；MS (ES+)：499.25 (M+1)。
步驟-6：製備2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 96g) 化合物 96g係如下製備：根據流程-1之步驟-6中報導之程序，自含2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 96f) (160 mg，0.321 mmol)之MeOH/THF (6 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (81 mg，1.925 mmol)於水(2 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 96g) (30 mg，19.87%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.09 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.45 (s, 2H, D 2O可交換的), 9.17 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.24 - 8.13 (m, 2H), 8.10 (dt, 1H), 7.96 - 7.86 (m, 2H), 7.85 - 7.75 (m, 1H), 7.70 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 2H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 6.99 - 6.86 (m, 1H), 5.62 - 5.50 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.20 - 4.04 (m, 2H), 4.01 - 3.85 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.49 - 2.26 (m, 2H).; MS (ES+)：471.20 (M+1)；(ES-)：469.10 (M-1)。
流程97
Figure 02_image760
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 97a)
化合物 97a係如下製備：根據流程-9之步驟-4中報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 92b) (120 mg，0.236 mmol)之DCM (6 mL)，使用TFA (0.364 mL，4.72 mmol)，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 97a) (50 mg，49.9%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.33 (s, 1H, D 2O可交換的), 13.24 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.04 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.17 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.00 - 7.91 (m, 1H), 7.91 - 7.80 (m, 2H), 7.74 - 7.67 (m, 1H), 7.62 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 2H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 6.99 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.95 - 6.84 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.48 (s, 2H); MS (ES+)：425.20 (M+1)。
流程98
Figure 02_image762
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 98a)
化合物 98a係如下製備：根據流程-9之步驟-4中報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 93b) (120 mg，0.236 mmol)之DCM (6 mL)，使用TFA (0.364 mL，4.72 mmol)，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 98a) (45 mg，44.9%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.47 (s, 1H, D 2O可交換的), 13.33 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.25 (s, 2H, D 2O可交換的), 9.03 - 8.89 (m, 1H), 8.40 (dd, 1H), 8.36 - 8.24 (m, 1H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.01 - 7.89 (m, 1H), 7.77 - 7.61 (m, 2H), 7.34 - 7.23 (m, 3H), 7.23 - 7.14 (m, 1H), 6.97 - 6.84 (m, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.53 (s, 2H); MS (ES+)：425.10 (M+1)；C 25H 20N 4O 3.HCl.1.75H 2O之分析計算值：C, 60.98; H, 5.01; Cl, 7.20; N, 11.38；實驗值：C, 61.10; H, 5.00; Cl, 7.38; N, 11.16。
流程99
Figure 02_image764
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-6-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 99c)
步驟-1：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-6-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 99b) 化合物 99b係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((1-異丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 2d) (200 mg，0.418 mmol)之二㗁烷/THF (4 mL，1:1)，使用6-溴異喹啉-1-胺( 99a) (187 mg，0.836 mmol；CAS號215453-26-2)、K 3PO 4(2M水溶液，0.836 mL，1.672 mmol)、PCy 3(23.45 mg，0.084 mmol)、Pd 2(dba) 3(38.3 mg，0.042 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(34.1 mg，0.042 mmol)，在使用方法-E處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-6-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 99b) (150 mg，72.5%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.28 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.13 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.97 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 2.5 Hz, 2H), 7.80 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.59 (dd, J= 8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 4.1 Hz, 2H), 7.20 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.15 - 4.95 (m, 1H), 4.11 (q, J= 5.3 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 1.52 (d, J= 6.6 Hz, 6H), 0.72 (t, J= 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：495.25 (M+1)；(ES-)：493.25 (M-1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-6-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 99c) 化合物 99c係如下製備：根據流程-1之步驟-6中報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-6-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 99b) (150 mg，0.303 mmol)之THF/MeOH (4 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (76 mg，1.820 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-6-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 99c) (60 mg，42.4%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.29 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.10 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.14 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.37 - 8.28 (m, 2H), 8.20 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 8.00 - 7.85 (m, 2H), 7.71 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.16 (m, 4H), 6.93 (ddd, J = 8.0, 6.0, 2.5 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.17 - 4.94 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 6H); MS (ES+)：467.20 (M+1)；(ES-)：465.20 (M-1)。
流程100
Figure 02_image766
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 100b)
步驟-1：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 100a) 化合物 100a係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((1-異丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 2d) (200 mg，0.418 mmol)之二㗁烷/THF (4 mL，1:1)，使用7-溴異喹啉-1-胺( 37a) (187 mg，0.836 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，0.836 mL，1.672 mmol)、PCy 3(23.45 mg，0.084 mmol)、Pd 2(dba) 3(38.3 mg，0.042 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(34.1 mg，0.042 mmol)，在使用方法-E處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 100a) (150 mg，72.5%產率)；MS (ES+)：495.20 (M+1)；(ES-)：493.05 (M-1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 100b) 化合物 100b係如下製備：根據流程-1之步驟-6中報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 100a) (150 mg，0.303 mmol)之THF/MeOH (4 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (76 mg，1.820 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 100b) (35 mg，24.74%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.45 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.24 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.98 (s, 1H), 8.41 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.09 - 7.96 (m, 2H), 7.91 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.34 - 7.16 (m, 4H), 7.00 - 6.85 (m, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.18 - 4.96 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 1.53 (d, J = 6.5 Hz, 6H); MS (ES+)：467.20 (M+1)；(ES-)：465.20 (M-1); C 28H 26N 4O 3.HCl.1.75H 2O之分析計算值：C, 62.92; H, 5.75; N, 10.48；實驗值：C, 62.83; H, 5.54; N, 10.52。
流程101
Figure 02_image768
製備2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸( 101b)
步驟-1：製備2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 101a) 化合物 101a係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含2-(4-甲氧基-2-((1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 71b) (500 mg，1.041 mmol)之二㗁烷/THF (6 mL，1:1)，使用3-溴苯甲脒鹽酸鹽( 1g) (490 mg，2.082 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，2.082 mL，4.16 mmol)、PCy 3(58.4 mg，0.208 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(0.085 g，0.104 mmol)及Pd 2(dba) 3(95 mg，0.104 mmol)，在使用方法-E處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 101a) (160 mg，32.5%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.97 (d, J= 101.9 Hz, 3H), 8.12 (d, J= 4.3 Hz, 2H), 8.01 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.83 - 7.71 (m, 2H), 7.64 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.87 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.49 (dd, J= 8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.66 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.43 (s, 2H), 0.79 (t, J= 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：473.20 (M+1)；(ES-)：507.10 (M+Cl)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸( 101b) 化合物 101b係如下製備：根據流程-1之步驟-6中報導之程序，自含2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 101a) (160 mg，0.339 mmol)之THF/MeOH (4 mL)，使用LiOH.H 2O (85 mg，2.032 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸( 101b) (50 mg，33.2%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.98 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.43 (s, 2H, D 2O可交換的), 9.12 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.21 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.9, 1.7 Hz, 1H), 7.85 - 7.74 (m, 2H), 7.70 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.42 (s, 2H); MS (ES+)：445.20 (M+1)；(ES-)：443.15 (M-1); C 25H 24N 4O 4.1.2HCl.1.5H 2O之分析計算值：C, 58.28; H, 5.52; Cl, 8.26; N, 10.87；實驗值：C, 58.49; H, 5.52; Cl, 7.98; N, 10.75。
流程102
Figure 02_image770
製備2-(2-((5-(3-胺基苯并[d]異㗁唑-5-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 102c)
步驟-1：製備2-(2-((5-(3-胺基苯并[d]異㗁唑-5-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 102b) 化合物 102b係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((1-異丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 2d) (200 mg，0.418 mmol)之二㗁烷/THF (4 mL，比率：1:1)，使用5-溴苯并[ d]異㗁唑-3-胺( 102a) (178 mg，0.836 mmol；CAS號455280-00-9)、K 3PO 4(2M水溶液，0.836 mL，1.672 mmol)、PCy 3(23.45 mg，0.084 mmol)、Pd 2(dba) 3(38.3 mg，0.042 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(34.1 mg，0.042 mmol)，在使用方法-E處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(3-胺基苯并[d]異㗁唑-5-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 102b) (50 mg，24.68%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.15 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.91 - 7.80 (m, 2H), 7.72 (dd, J= 8.8, 1.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 2H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 6.96 - 6.88 (m, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.04 (p, J= 6.6 Hz, 1H), 3.60 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 1.52 (d, J= 6.6 Hz, 6H), 0.73 (t, J= 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：485.20 (M+1)；507.10 (M+Na); (ES-)：483.10 (M-1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(3-胺基苯并[d]異㗁唑-5-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 102c) 化合物 102c係如下製備：根據流程-2之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((5-(3-胺基苯并[d]異㗁唑-5-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 102b) (80 mg，0.165 mmol)之THF/MeOH (4 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (41.6 mg，0.991 mmol)於水(1 mL)中之溶液，且在50℃加熱1 h。在使用方法-G處理且純化之後，此得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(3-胺基苯并[d]異㗁唑-5-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 102c) (55 mg，73.0%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.16 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.91 - 7.80 (m, 2H), 7.72 (dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 2H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 6.96 - 6.85 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.10 - 4.97 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 6H); MS (ES+)：457.20 (M+1)；(ES-)：455.15 (M-1)。
流程103
Figure 02_image772
製備2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸( 103c)
步驟-1：製備2-(2-((1-異丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯( 103a) 化合物 103a係如下製備：根據流程-1之步驟-4中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯( 62a) (600 mg，1.347 mmol)之無水二㗁烷(20 mL)，使用BISPIN (684 mg，2.69 mmol)、KOAc (331 mg，3.37 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(66.0 mg，0.081 mmol)，在使用方法-AA處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((1-異丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯( 103a) (560 mg，84%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.15 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.04 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.72 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 5.00 (p, J= 6.6 Hz, 1H), 3.87 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.45 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.48 (d, J= 6.6 Hz, 6H), 1.29 (s, 12H), 0.90 (t, J= 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：493.30 (M+1)；515.30 (M+Na)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯( 103b) 化合物 103b係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((1-異丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯( 103a) (560 mg，1.137 mmol)之二㗁烷/THF (6 mL，比率：1:1)，使用3-溴苯甲脒鹽酸鹽( 1g) (536 mg，2.275 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，2.275 mL，4.55 mmol)、PCy 3(63.8 mg，0.227 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(0.093 g，0.114 mmol)及Pd 2(dba) 3(104 mg，0.114 mmol)，在使用方法-F處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯( 103b) (170 mg，30.8%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.86 (m, 2H), 8.12 (s, 2H), 8.07 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.85 (s, 2H), 7.70 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.04 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.72 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 6.55 - 6.40 (m, 2H), 5.42 (s, 2H), 5.06 (p, J= 6.5 Hz, 1H), 3.66 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.52 (d, J= 6.4 Hz, 6H), 0.78 (t, J= 7.0 Hz, 3H); MS (ES+)：485.30 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸( 103c) 化合物 103c係如下製備：根據流程-2之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯( 103b) (170 mg，0.351 mmol)之THF/MeOH (4 mL)，使用LiOH.H 2O (88 mg，2.105 mmol)於水(2 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸( 103c) (55 mg，34.3%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.03 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.43 (s, 2H, D 2O可交換的), 9.13 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.20 - 8.03 (m, 3H), 7.87 (s, 2H), 7.81 - 7.62 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.23 - 4.83 (m, 1H), 3.47 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 6H); MS (ES+)：457.25 (M+1)；MS (ES-)：455.15 (M-1); C 27H 28N 4O 3.1.2HCl.H 2O之分析計算值：C, 62.57; H, 6.07; Cl, 8.21; N, 10.81；實驗值：C, 62.61; H, 5.96; Cl, 7.80; N, 10.82。
流程104
Figure 02_image774
製備2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸( 104d)
步驟-1：製備2-(4-甲基-2-((1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 104b) 化合物 104b係如下製備：根據流程-1之步驟-4中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯( 104a) (400 mg，0.959 mmol)之無水二㗁烷(20 mL)，使用BISPIN (487 mg，1.917 mmol)、KOAc (235 mg，2.396 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(47.0 mg，0.058 mmol)，在使用方法-C處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(4-甲基-2-((1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 104b) (400 mg，90%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.16 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.71 - 7.60 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.06 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.84 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.30 (s, 12H), 0.88 (t, J= 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：465.30 (M+1)；(ES-)：463.15 (M-1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯( 104c) 如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含2-(4-甲基-2-((1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 104b) (400 mg，0.861 mmol)之二㗁烷/THF (6 mL，比率：1:1)，使用3-溴苯甲脒鹽酸鹽( 1g) (406 mg，0.086 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，1.723 mL，3.45 mmol)、PCy 3(48.3 mg，0.172 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(0.0703 g，0.114 mmol)及Pd 2(dba) 3(79 mg，0.086 mmol)，在使用方法-F處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯( 104c) (130 mg，33.1%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.17 (s, 3H), 8.14 (d, J= 5.5 Hz, 2H), 8.06 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.84 - 7.72 (m, 2H), 7.68 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.60 - 7.32 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.05 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.73 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.65 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 3.46 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 0.78 (t, J= 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：457.20 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸( 104d) 化合物 104d係如下製備：根據流程-2之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯( 104c) (130 mg，0.285 mmol)之THF/MeOH (4 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (71.7 mg，1.709 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸( 104d)  (55 mg，45.1%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.01 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.42 (s, 2H, D 2O可交換的), 9.09 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.20 (s, 1H), 8.16 - 8.06 (m, 2H), 7.90 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 7.84 - 7.74 (m, 2H), 7.70 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 2.31 (s, 3H); MS (ES+)：429.20 (M+1)；(ES-)：427.20 (M-1); C 25H 24N 4O 3.1.1HCl.2H 2O之分析計算值：C, 59.50; H, 5.81; Cl, 7.73; N, 11.10；實驗值：C, 59.49; H, 5.47; Cl, 7.96; N, 11.22。
流程105
Figure 02_image776
製備2-(2-((5-(2-胺基苯并[d]㗁唑-6-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 105c)
步驟-1：製備2-(2-((5-(2-胺基苯并[d]㗁唑-6-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 105b) 化合物 105b係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((1-異丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 2d) (200 mg，0.418 mmol)之二㗁烷/THF (4 mL，1:1)，使用6-溴苯并[d]㗁唑-2-胺( 105a) (178 mg，0.836 mmol；CAS號52112-66-0)、K 3PO 4(2M水溶液，0.836 mL，1.672 mmol)、PCy 3(23.45 mg，0.084 mmol)、Pd 2(dba) 3(38.3 mg，0.042 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(34.1 mg，0.042 mmol)，在使用方法-U處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(2-胺基苯并[d]㗁唑-6-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 105b) (140 mg，69.1%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.94 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.80 - 7.70 (m, 2H), 7.68 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.28 (dt, J = 6.0, 3.2 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.97 - 6.89 (m, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.01 (h, J = 6.6 Hz, 1H), 3.67 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 1.51 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.77 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：485.20 (M+1)；(ES-)：483.20 (M-1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(2-胺基苯并[d]㗁唑-6-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 105c) 化合物 105c係如下製備：根據流程-2之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((5-(2-胺基苯并[d]㗁唑-6-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 105b) (140 mg，0.289 mmol)之THF/MeOH (4 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (72.7 mg，1.734 mmol)於水(1 mL)中之溶液，且在50℃加熱1 h。在使用方法-G處理且純化之後，此得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(2-胺基苯并[d]㗁唑-6-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 105c) (70 mg，53.1%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.09 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.04 (s, 1H), 7.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.85 - 7.69 (m, 2H), 7.61 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 2H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 6.97 - 6.86 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.03 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 3.53 (s, 2H), 1.51 (d, J = 6.6 Hz, 6H).; MS (ES+)：457.20 (M+1)；MS (ES-)：455.10 (M-1)。
流程106
Figure 02_image778
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-7-(呋喃-3-基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 106g)
步驟-1：製備7-溴-5-氯-3-(氯甲基)-1H-吲唑( 106b) 在0℃，向1-(2-胺基-3-溴-5-氯苯基)-2-氯乙-1-酮( 106a) (20  g，70.68 mmol；CAS號1072925-14-4)於濃HCl (300 mL)及乙酸(300 mL)中之攪拌懸浮液中添加亞硝酸鈉(17.06 g，247.39 mmol)於水(80 mL)中之溶液，且攪拌20分鐘。向此中添加SnCl 2.2H 2O (79.74 g，353.42 mmol)於濃HCl (80 mL)中之溶液，且在0℃攪拌2 h。向此混合物中添加冰水(1000 mL)，且攪拌10分鐘。過濾沈澱，用水洗滌，乾燥且過濾，得到呈灰白色固體之7-溴-5-氯-3-(氯甲基)-1H-吲唑( 106b) (12.24 g，62%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.83 (s, 1H), 8.02 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H)。
步驟-2：製備7-溴-5-氯-3-(氯甲基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑( 106c) 化合物 106c係如下製備：根據流程-9之步驟-1中報導之程序，自含7-溴-5-氯-3-(氯甲基)-1H-吲唑( 106b) (5 g，17.86 mmol)之DCM (40 mL)及THF (40 mL)，使用對甲苯磺酸(0.461 g，2.68 mmol)及3,4-二氫-2H-哌喃(2.444 mL，26.8 mmol)，在使用方法-AJ處理且純化之後，得到呈白色固體狀之7-溴-5-氯-3-(氯甲基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑( 106c) (3.85 g，59.2%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.07 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 10.0, 2.2 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.95 - 3.84 (m, 1H), 3.80 - 3.66 (m, 1H), 2.47 - 2.35 (m, 1H), 2.13 - 1.97 (m, 2H), 1.83 - 1.61 (m, 1H), 1.61 - 1.48 (m, 2H); MS (ES+)：384.90及386.90 (M+Na)。
步驟-3：製備2-(2-((7-溴-5-氯-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 106d) 向7-溴-5-氯-3-(氯甲基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑( 106c) (3.85 g，10.58 mmol)於DMF (50 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(4.38 g，31.7 mmol)及2-(2-羥基苯基)乙酸乙酯( 2b) (3.81 g，21.15 mmol)。將混合物脫氣且用Ar填充，在70℃加熱15 h。將混合物倒入EtOAc中，且用水及鹽水洗滌。將有機層乾燥且濃縮，且使用方法-A純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-(2-((7-溴-5-氯-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 106d) (2.1 g，39.1%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.89 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.15 (m, 3H), 6.98 - 6.89 (m, 1H), 6.39 - 6.30 (m, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.95 - 3.82 (m, 3H), 3.82 - 3.66 (m, 1H), 3.53 (s, 2H), 2.47 - 2.38 (m, 1H), 2.13 - 1.97 (m, 2H), 1.83 - 1.63 (m, 1H), 1.63 - 1.43 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：529.10及531.10 (M+Na)。
步驟-4：製備2-(2-((5-氯-7-(呋喃-3-基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 106e) 化合物 106e係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((7-溴-5-氯-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 106d) (300 mg，0.591 mmol)之二㗁烷/THF (4 mL，1:1)，使用呋喃-3-基硼酸(99 mg，0.886 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，1.182 mL，2.363 mmol)、PCy 3(33.1 mg，0.118 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(48.2 mg，0.059 mmol)及Pd 2(dba) 3(54.1 mg，0.059 mmol)，在使用方法-AP處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-氯-7-(呋喃-3-基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 106e) (270 mg，92%產率)；MS (ES+)：517.10 (M+Na)。
步驟-5：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-7-(呋喃-3-基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 106f) 化合物 106f係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((5-氯-7-(呋喃-3-基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 106e) (270 mg，0.545 mmol)之二㗁烷/THF (4 mL，1:1)，使用(1-胺基異喹啉-5-基)硼酸( 18a) (154 mg，0.818 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，1.091 mL，2.182 mmol)、PCy 3(30.6 mg，0.109 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(44.5 mg，0.055 mmol)及Pd 2(dba) 3(50.0 mg，0.055 mmol)，在使用方法-AM處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-7-(呋喃-3-基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 106f) (140 mg，42.6%產率)；MS (ES+)：603.30 (M+1)。
步驟-5：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-7-(呋喃-3-基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 106g) 化合物 106g係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-7-(呋喃-3-基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 106f) (140 mg，0.232 mmol)之MeOH/THF (6 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (58.5 mg，1.394 mmol)於水(2 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-7-(呋喃-3-基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 106g) (45 mg，33.7%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.41 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.05 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.22 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.08 - 7.97 (m, 2H), 7.97 - 7.89 (m, 2H), 7.89 - 7.80 (m, 1H), 7.63 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.96 - 6.84 (m, 2H), 5.53 - 5.48 (m, 1H), 5.48 - 5.44 (m, 2H), 3.89 - 3.77 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.15 - 3.01 (m, 1H), 2.48 - 2.38 (m, 1H), 2.03 - 1.86 (m, 2H), 1.57 - 1.32 (m, 3H).; MS (ES+)：575.30 (M+1)；(ES-)：573.20 (M-1)。
流程107
Figure 02_image780
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-7-((環丙基甲基)胺基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 107d)
步驟-1：製備2-(2-((5-氯-7-(環丙基甲基胺基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 107b) 向2-(2-((7-溴-5-氯-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 106d) (300 mg，0.591 mmol)於MeCN (5 mL)中之脫氣溶液中添加環丙基甲胺( 107a) (0.101 mL，1.182 mmol)、BrettPhos Palladacycle (23.57 mg，0.030 mmol)及Cs 2CO 3(577 mg，1.772 mmol)。將混合物脫氣，且用Ar填充，且在微波中在90℃加熱1 h。混合物用EtOAc稀釋，且用水及鹽水洗滌。將有機層乾燥，過濾且濃縮，且使用方法-AQ純化殘餘物，得到呈透明油狀之2-(2-((5-氯-7-(環丙基甲基胺基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 107b) (250 mg，85%產率)；MS (ES+)：521.20 (M+Na)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-7-(環丙基甲基胺基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 107c) 化合物 107c係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((5-氯-7-(環丙基甲基胺基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 107b) (250 mg，0.502 mmol)之二㗁烷/THF (4 mL，1:1)，使用(1-胺基異喹啉-5-基)硼酸( 18a) (142 mg，0.753 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，1.004 mL，2.008 mmol)、PCy 3(28.2 mg，0.100 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(41.0 mg，0.050 mmol)及Pd 2(dba) 3(46.0 mg，0.050 mmol)，在使用方法-AM處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-7-(環丙基甲基胺基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 107c) (30 mg，9.87%產率)；MS (ES+)：606.30 (M+1)；
步驟-3：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-7-((環丙基甲基)胺基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 107d) 化合物 107d係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-7-(環丙基甲基胺基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 107c) (30 mg，0.050 mmol)之MeOH/THF (6 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (12.47 mg，0.297 mmol)於水(2 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-7-((環丙基甲基)胺基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 107d) (5 mg，17.48%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.99 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.06 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.98 - 7.91 (m, 1H), 7.83 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 2H), 7.18 - 7.14 (m, 1H), 7.12 - 7.06 (m, 2H), 6.94 - 6.85 (m, 1H), 6.47 - 6.42 (m, 1H), 6.20 (m, 1H, D2O可交換的), 6.05 - 5.92 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.20 - 4.10 (m, 1H), 3.97 - 3.81 (m, 1H), 3.47 - 3.46 (m, 2H), 3.03 - 2.91 (m, 2H), 2.38 - 2.24 (m, 1H), 2.11 - 1.93 (m, 2H), 1.81 - 1.64 (m, 3H), 1.29 - 1.19 (m, 1H), 0.64 - 0.54 (m, 2H), 0.34 - 0.24 (m, 2H); MS (ES+)：578.20 (M+1)；MS (ES-)：576.10 (M-1)。
流程108
Figure 02_image782
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-7-氰基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 108c)
步驟-1：製備2-(2-((5-氯-7-氰基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 108a) 2-(2-((7-溴-5-氯-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 106d) (300 mg，0.591 mmol)、二氰基鋅(104 mg，0.886 mmol)、Pd(PPh 3) 4(102 mg，0.089 mmol)之固體混合物用氮氣吹掃10 min，且添加無水MeCN (5 mL)。將混合物脫氣，用Ar填充，且在微波反應器上在90℃加熱1 h。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(100 mL)及鹽水(100 mL)稀釋，且用乙酸乙酯(2 × 50 mL)萃取。經合併之有機物用鹽水洗滌，乾燥，過濾，蒸發至乾燥。使用方法-J純化所得殘餘物，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-氯-7-氰基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 108a) (200 mg，74.6%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.32 - 8.18 (m, 2H), 7.33 - 7.15 (m, 3H), 7.03 - 6.81 (m, 1H), 6.07 (dd, J = 9.7, 2.2 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.95 - 3.67 (m, 4H), 3.54 (s, 2H), 2.46 - 2.29 (m, 1H), 2.23 - 1.96 (m, 2H), 1.86 - 1.43 (m, 3H), 0.95 (t, J = 7.1 Hz, 3H);  MS (ES+)：476.10及478.10 (M+Na)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-7-氰基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 108b) 化合物 108b係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((5-氯-7-氰基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 108a) (200 mg，0.441 mmol)之二㗁烷/THF (4 mL，1:1)，使用(1-胺基異喹啉-5-基)硼酸( 18a)、K 3PO 4(2M水溶液，0.881 mL，1.762 mmol)、PCy 3(24.71 mg，0.088 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(36.0 mg，0.044 mmol)及Pd 2(dba) 3(40.3 mg，0.044 mmol)，在使用方法-AM處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-7-氰基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 108b) (90 mg，36.4%產率)；MS (ES+)：562.30 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-7-氰基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 108c) 化合物 108c係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-7-氰基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 108b) (90 mg，0.160 mmol)之MeOH/THF (6 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (40.3 mg，0.961 mmol)於水(2 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-7-氰基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 108c) (30 mg，35.1%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.36 (s, 1H, D 2O可交換的), 11.99 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.20 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.05 - 7.97 (m, 1H), 7.87 (t, 1H), 7.64 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 2H), 7.21 - 7.12 (m, 1H), 6.98 - 6.85 (m, 2H), 6.21 - 6.10 (m, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.01 - 3.88 (m, 1H), 3.88 - 3.74 (m, 1H), 3.46 (s, 2H), 2.49 - 2.38 (m, 1H), 2.26 - 2.03 (m, 2H), 1.89 - 1.67 (m, 1H), 1.67 - 1.51 (m, 2H); MS (ES+)：534.20 (M+1)；MS (ES-)：532.20 (M-1)。
流程109
Figure 02_image784
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-(四氫呋喃-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 109b)
步驟-1，製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-(四氫呋喃-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 109a) 化合物 109a係如下製備：根據流程-8之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((2-(四氫呋喃-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 8d)之二㗁烷(5 mL)，使用7-溴異喹啉-1-胺( 37a)、Pd(PPh 3) 2Cl 2，及K 2CO 3於水(0.5 mL)中之溶液，在使用方法-C處理且純化之後，得到呈黃色油狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-(四氫呋喃-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 109a) (96 mg，0.184 mmol)；MS (ES+)：523.2 (M+1), (ES-)：521.2 (M-1)。
步驟-2，製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-(四氫呋喃-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 109b) 化合物 109b係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-(四氫呋喃-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 109a) (96 mg，0.184 mmol)之THF (3 mL)，使用LiOH.H 2O (3.8 mgs, 0.552 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-(四氫呋喃-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 109b) (44 mg，0.089 mmol) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.52 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.32 (s, 2H, D 2O可交換的), 9.04 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.44 (dd, J= 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.92 (dd, J= 9.2, 1.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 2H), 7.24 (dd, J= 7.0, 4.9 Hz, 2H), 6.97 (td, J= 7.0, 1.8 Hz, 1H), 5.79 - 5.64 (m, 2H), 5.61 - 5.43 (m, 1H), 4.24 - 4.12 (m, 2H), 4.02 - 3.90 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.49 - 2.36 (m, 2H); MS (ES+)：495.2 (M+1)；(ES-)：493.1 (M-1)。
流程110
Figure 02_image786
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(戊-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 110e)
步驟-1：製備碘三甲基苯雙(2-乙基丁酸酯) ( 110b) 化合物 110b係如下製備：根據流程-9之步驟-5中報導之程序，自含碘三甲基苯二乙酸酯(1 g，2.75 mmol)之甲苯(12 mL)，使用2-乙基丁酸(0.670 g，5.77 mmol) ( 110a)，在處理之後，得到碘三甲基苯雙(2-乙基丁酸酯)  ( 110b) (950 mg，72.6%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟-2：製備2-(2-((5-溴-1-(戊-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 110c) 化合物 110c係如下製備：根據流程-9之步驟-6中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 9d) (388 mg，0.997 mmol)之1,4-二㗁烷(10 mL)，使用碘三甲基苯雙(2-乙基丁酸酯) ( 110b) (950 mg，1.994 mmol)、[Ir(p-F(Me)ppy)2-(4,4'-dtbbpy)]PF6 (9.75 mg，9.97 µmol)、2-三級丁基-1,1,3,3-四甲基胍(BTMG，342 mg，1.994 mmol)、4,7-聯苯-1,10-啡啉(Bphen，99 mg，0.299 mmol)及噻吩-2-甲酸銅(I) (CuTC，38.0 mg，0.199 mmol)，在使用方法-J處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-溴-1-(戊-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 110c) (210 mg，45.8%產率)；MS (ES+)：459.1及461.1 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(戊-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 110d) 化合物 110d係如下製備：根據流程-7之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1-(戊-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 110c) (210 mg，0.457 mmol)之二㗁烷/2-MeTHF (4 mL，3:1)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 9h) (185 mg，0.686 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，0.914 mL，1.829 mmol)、PCy 3(25.6 mg，0.091 mmol)、Pd 2(dba) 3(41.9 mg，0.046 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(37.3 mg，0.046 mmol)，在使用方法-U處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(戊-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 110d) (78 mg，32.6%產率)；MS (ES+)：523.3 (M+1)；(ES-)：557.2 (M+Cl)。
步驟-4：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(戊-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 110e) 化合物 110e係如下製備：根據流程-1之步驟-2報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(戊-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 110d) (78 mg，0.149 mmol)之THF (3 mL)，使用LiOH.H 2O (57.5 mg，1.371 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(戊-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 110e) (28 mg，12.38%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.23 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.14 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.13 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.94 (s, 1H), 8.41 (dd, J= 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.05 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.98 - 7.90 (m, 2H), 7.70 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 3H), 7.19 (dd, J= 7.7, 1.5 Hz, 1H), 6.90 (td, J= 7.2, 1.5 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.64 - 4.50 (m, 1H), 3.53 (s, 2H), 2.04 - 1.83 (m, 4H), 0.66 (t, J= 7.2 Hz, 6H); MS (ES+), 495.3 (M+1)；(ES-), 493.2 (M-1)。
流程111
Figure 02_image788
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 111e)
步驟-1：製備碘三甲基苯雙(3-甲氧基丙酸酯) ( 111b) 化合物 111b係如下製備：根據流程-9之步驟-5中報導之程序，自含碘三甲基苯二乙酸酯(500 mg，1.373 mmol)之甲苯(12 mL)，使用3-甲氧基丙酸( 111a) (300 mg，2.88 mmol)，在處理之後，得到碘三甲基苯雙(3-甲氧基丙酸酯) ( 111b) (620 mg，100%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟-2：製備2-(2-((5-溴-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 111c) 化合物 111c係如下製備：根據流程-9之步驟-6中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 9d) (262 mg，0.674 mmol)之1,4-二㗁烷(10 mL)，使用碘三甲基苯雙(3-甲氧基丙酸酯) ( 111b) (610 mg，1.349 mmol)、[Ir(p-F(Me)ppy) 2-(4,4'-dtbbpy)]PF 6(6.60 mg，6.74 µmol)、2-三級丁基-1,1,3,3-四甲基胍(BTMG，231 mg，1.349 mmol)、4,7-聯苯-1,10-啡啉(Bphen，67.2 mg，0.202 mmol)及噻吩-2-甲酸銅(I) (CuTC，25.7 mg，0.135 mmol)，在使用方法-J處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-溴-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 111c) (207.5 mg，068.8%產率)。MS (ES+)：447.1及449.1 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 111d) 化合物 111d係如下製備：根據流程-7之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 111c) (207 mg，0.463 mmol)之二㗁烷/2-MeTHF (4 mL，3:1)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 9h) (188 mg，0.694 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，0.926 mL，1.851 mmol)、PCy 3(26.0 mg，0.093 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(37.8 mg，0.046 mmol)及Pd 2(dba) 3(42.4 mg，0.046 mmol)，在使用方法-U處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 111d) (98 mg，41.5%產率)；MS (ES+)：511.3 (M+1)。
步驟-4：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 111e) 化合物 111e係如下製備：根據流程-1之步驟-2報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 111d) (98 mg，0.192 mmol，41.5%產率)之THF (3 mL)，使用LiOH.H 2O (58.3 mg，1.388 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈灰白色固體之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 111e) (42 mg，18.81%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.26 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.12 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.14 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.96 (s, 1H), 8.43 (dd, J= 8.6, 1.6 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.05 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.00 (dd, J= 9.0, 1.7 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 3H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 7.00 - 6.88 (m, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.65 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.81 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.21 (s, 3H); MS (ES+) 483.2 (M+1)；(ES-) 481.3 (M-1); LCRT 1.894 min, 98.18%; C 28H 26N 4O 4.HCl.2H 2O之分析計算值：C, 60.59; H, 5.63; Cl, 6.39; N, 10.09；實驗值：C, 60.54; H, 5.48; Cl, 6.55; N, 10.23。
流程112
Figure 02_image790
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(螺[3.3]庚烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 112e)
步驟-1：製備碘三甲基苯雙(螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯) ( 112b) 化合物 112b係如下製備：根據流程-9之步驟-5中報導之程序，自含碘三甲基苯二乙酸酯(500 mg，1.373 mmol)之甲苯(12 mL)，使用螺[3.3]庚烷-2-甲酸( 112a) (385 mg，2.75 mmol)，在處理之後，得到碘三甲基苯雙(螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯) ( 112b) (705 mg，1.344 mmol，98%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟-2：製備2-(2-((5-溴-1-(螺[3.3]庚烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 112c) 化合物 112c係如下製備：根據流程-9之步驟-6中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 9d) (262 mg，0.672 mmol)之1,4-二㗁烷(10 mL)，使用碘三甲基苯雙(螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯) ( 112b) (705 mg，1.344 mmol)、[Ir(p-F(Me)ppy)2-(4,4'-dtbbpy)]PF6 (6.57 mg，6.72 µmol)、2-三級丁基-1,1,3,3-四甲基胍(BTMG，230 mg，1.344 mmol)、4,7-聯苯-1,10-啡啉(Bphen，67.0 mg，0.202 mmol)及噻吩-2-甲酸銅(I) (CuTC，25.6 mg，0.134 mmol)，在使用方法-J處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-溴-1-(螺[3.3]庚烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 112c) (125 mg，38.5%產率)；MS (ES+)：483.1及485.1 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(螺[3.3]庚烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 112d) 向2-(2-((5-溴-1-(螺[3.3]庚烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 112c) (122 mg，0.252 mmol)於二㗁烷/2-MeTHF (4 mL，3:1)中之脫氣溶液中添加7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 9h) (102 mg，0.379 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，0.505 mL，1.010 mmol)、PCy 3(14.15 mg，0.050 mmol)及Pd 2(dba) 3(23.11 mg，0.025 mmol)。將混合物脫氣且用Ar填充，接著在油浴上在100℃加熱5 h。混合物用EtOAc稀釋，且用水及鹽水洗滌。將有機層乾燥且濃縮，使用方法-U純化殘餘物，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(螺[3.3]庚烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 112d) (76 mg，55.1%產率)；MS (ES+)：547.3 (M+1)。
步驟-4：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(螺[3.3]庚烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 112e) 化合物 112e係如下製備：根據流程-1之步驟-2報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(螺[3.3]庚烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 112d) (76 mg，0.139 mmol)之THF (3 mL)，使用LiOH.H 2O (31.8 mg，0.757 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(螺[3.3]庚烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 112e) (22 mg，16.81%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.10 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.13 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.22 - 8.95 (m, 2H, D 2O可交換的), 8.92 (s, 1H), 8.40 (dd, J= 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.07 - 7.95 (m, 2H), 7.90 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.36 - 7.23 (m, 3H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 6.98 - 6.88 (m, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.31 - 5.17 (m, 1H), 3.53 (s, 2H), 2.62 (d, J= 8.1 Hz, 4H), 2.21 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 2.13 - 2.00 (m, 2H), 1.97 - 1.84 (m, 2H); MS (ES+)：519.2 (M+1)；(ES-)：517.2 (M-1)。
流程113
Figure 02_image792
製備(S)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-(1-(2-羥基乙基)吡咯啶-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 113h)
步驟-1：製備(S)-5-溴-2-(1-(三級丁氧基羰基)吡咯啶-3-基)-2H-吲唑-3-甲酸甲酯( 113b) 化合物 113b係如下製備：根據流程-2之步驟-2中報導之程序，自含5-溴-1H-吲唑-3-甲酸甲酯( 1a) (5 g，19.60 mmol)之THF，使用三苯基膦(10.28 g，39.2 mmol)、(R)-3-羥基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯( 113a) (7.34 g，39.2 mmol；CAS號109431-87-0)及DCAD (6.83 g，39.2 mmol)，在使用方法-AR處理且純化之後，得到呈黃色油狀之(S)-5-溴-2-(1-(三級丁氧基羰基)吡咯啶-3-基)-2H-吲唑-3-甲酸甲酯( 113b) (7.3 g，88%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.20 - 8.16 (m, 1H), 7.81 (dd, J= 9.1, 0.7 Hz, 1H), 7.51 (dd, J= 9.1, 1.9 Hz, 1H), 6.19 - 6.04 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.89 - 3.78 (m, 1H), 3.72 (dd, J= 11.8, 3.1 Hz, 1H), 3.62 - 3.40 (m, 2H), 2.49 - 2.33 (m, 2H), 1.40 (d, J= 8.5 Hz, 9H); MS (ES+) 446.9及448.9 (M+Na); [α] D= +15.51 [MeOH, 0.245]。
步驟-2：製備(S)-3-(5-溴-3-(羥基甲基)-2H-吲唑-2-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯( 113c) 化合物 113c係如下製備：根據流程-7之步驟-2中報導之程序及純化方法，自含(S)-5-溴-2-(1-(三級丁氧基羰基)吡咯啶-3-基)-2H-吲唑-3-甲酸甲酯( 113b) (7.3 g，17.21 mmol)之DCM (50 mL)，使用DIBAL (於DCM中之1M溶液，43.0 mL，43.0 mmol)，在使用方法-O處理且純化之後，得到呈透明油狀之(S)-3-(5-溴-3-(羥基甲基)-2H-吲唑-2-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯( 113c) (3.9 g，9.84 mmol，57.2%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.04 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.31 (dd, J= 9.1, 1.9 Hz, 1H), 5.54 - 5.34 (m, 2H), 4.93 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 3.87 - 3.76 (m, 1H), 3.71 - 3.55 (m, 2H), 3.51 - 3.38 (m, 1H), 2.46 - 2.29 (m, 2H), 1.41 (d, J= 10.7 Hz, 9H)。
步驟-3：製備(S)-3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-2H-吲唑-2-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯( 113d) 化合物 113d係如下製備：根據流程-2之步驟-2中報導之程序及純化方法，自含(S)-3-(5-溴-3-(羥基甲基)-2H-吲唑-2-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯( 113c) (3.9 g，9.84 mmol)之DCM (20 mL)，使用PPh 3(2.84 g，10.83 mmol)、2-(2-羥基苯基)乙酸乙酯( 2b) (1.951 g，10.83 mmol)，及DCAD (3.98 g，10.83 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液，在使用方法-P處理且純化之後，得到呈黃色油狀之(S)-3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-2H-吲唑-2-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯( 113d) (3.5 g，63.7%產率)；MS (ES+)：558.1及560.1 (M+1)。
步驟-4：製備(S)- 2-(2-((5-溴-2-(吡咯啶-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 113e) 化合物 113e係如下製備：根據流程-9之步驟-4中報導之程序，自含(S)- 3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-2H-吲唑-2-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯( 113d) (3.5 g，6.27 mmol)之DCM (20 mL)，使用TFA (2.414 mL，31.3 mmol)，在使用方法-P處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之(S)-2-(2-((5-溴-2-(吡咯啶-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 113e) (2 g，69.6%產率)；MS (ES+)：458.1及460.1 (M+1)；(ES-)：456.0及458.1 (M-1)。
步驟-5：製備(S)-2-(2-((5-溴-2-(1-(2-羥基乙基)吡咯啶-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 113f) 化合物 113f係如下製備：根據流程-106之步驟-3中報導之程序，自含(S)-2-(2-((5-溴-2-(吡咯啶-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 113e) (500 mg，1.091 mmol)之ACN (10 mL)，使用2-溴乙醇(164 mg，1.309 mmol)及K 2CO 3(377 mg，2.73 mmol)，在使用方法-P處理且純化之後，得到呈黃色油狀之(S)-2-(2-((5-溴-2-(1-(2-羥基乙基)吡咯啶-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 113f) (250 mg，45.6%產率)；MS (ES+)：502.1及504.1 (M+1)。
步驟-6：製備(S)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-(1-(2-羥基乙基)吡咯啶-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 113g) 化合物 113g係如下製備：根據流程-112之步驟-3中報導之程序，自含(S)-2-(2-((5-溴-2-(1-(2-羥基乙基)吡咯啶-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 113f) (125 mg，0.249 mmol)之二㗁烷/2-MeTHF (4 mL，3:1)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 9h)、K 3PO 4(2M水溶液，0.498 mL，0.995 mmol)、PCy 3(13.95 mg，0.050 mmol)及Pd 2(dba) 3(22.78 mg，0.025 mmol)，在使用方法-U處理且純化之後，得到呈透明油狀之(S)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-(1-(2-羥基乙基)吡咯啶-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 113g) (113 mg，80%產率)；MS (ES+)：566.2 (M+1)。
步驟-7：製備(S)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-(1-(2-羥基乙基)吡咯啶-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 113h) 化合物 113h係如下製備：根據流程-1之步驟-2報導之程序，自含(S)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-(1-(2-羥基乙基)吡咯啶-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 113g) (113 mg，0.200 mmol)之THF (3 mL)，使用LiOH.H 2O (17.88 mg，0.746 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之(S)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-(1-(2-羥基乙基)吡咯啶-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 113h) (57 mg，42.6%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.60 (s, 1H, D 2O可交換的), 11.09 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.73 - 9.31 (m, 2H, D 2O可交換的), 9.16 - 9.06 (m, 1H), 8.65 - 8.54 (m, 1H), 8.44 (dd, J= 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.08 - 7.94 (m, 2H), 7.88 - 7.78 (m, 1H), 7.71 (dd, J= 12.0, 6.9 Hz, 1H), 7.41 - 7.28 (m, 2H), 7.25 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 6.97 (td, J= 7.1, 1.7 Hz, 1H), 5.85 - 5.59 (m, 3H), 4.36 - 4.15 (m, 1H), 3.92 - 3.73 (m, 4H), 3.69 - 3.60 (m, 2H), 3.50 - 3.26 (m, 4H), 2.81 - 2.56 (m, 1H), 2.48 - 2.32 (m, 1H); MS (ES+)：538.2 (M+1)；(ES-)：536.2 (M-1)。
流程114
Figure 02_image794
製備(S)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-(1-(羧基甲基)吡咯啶-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 114d)
步驟-1：製備5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 114a) 化合物 114a係如下製備：根據流程-1之步驟-4中報導之程序，自含5-溴異喹啉-1-胺( 8e) (5 g，22.41 mmol)之無水二㗁烷(100 mL)，使用BISPIN (11.38 g，44.8 mmol)、KOAc (5.50 g，56.0 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(1.098 g，1.345 mmol)，在使用方法-Z處理且純化之後，得到3.6 g呈1-胺基異喹啉-5-基硼酸( 18a) ; MS (ES+)：189.1 (M+1)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 114a)之混合物的白色固體；MS (ES+)：271.1 (M+1)。
步驟-2：製備(S)-2-(3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-2H-吲唑-2-基)吡咯啶-1-基)乙酸三級丁酯( 114b) 化合物 114b係如下製備：根據流程-106之步驟-3中報導之程序，自含(S)-2-(2-((5-溴-2-(吡咯啶-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 113e) (500 mg，1.091 mmol)之ACN (10 mL)，使用2-溴乙酸三級丁酯(255 mg，1.309 mmol)及K 2CO 3(377 mg，2.73 mmol)，在使用方法-P處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之(S)-2-(3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-2H-吲唑-2-基)吡咯啶-1-基)乙酸三級丁酯( 114b) (132 mg，21.14%產率)；MS (ES+)：572.1及574.2 (M+1)。
步驟-3：製備(S)-2-(3-(5-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-2H-吲唑-2-基)吡咯啶-1-基)乙酸三級丁酯( 114c) 化合物 114c係如下製備：根據流程-112之步驟-3中報導之程序，自含(S)-2-(3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-2H-吲唑-2-基)吡咯啶-1-基)乙酸三級丁酯( 114b) (130mg，0.227 mmol)之二㗁烷/2-MeTHF (4 mL，3:1)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 114a)及1-胺基異喹啉-5-基硼酸( 18a) (92 mg)之混合物、K 3PO 4(2M水溶液，0.170 mL，0.681 mmol)、PCy 3(25.5 mg，0.091 mmol)及Pd 2(dba) 3(41.6 mg，0.045 mmol)，在使用方法-U處理且純化之後，得到呈透明油狀之(S)-2-(3-(5-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-2H-吲唑-2-基)吡咯啶-1-基)乙酸三級丁酯( 114c) (68 mg，47.1%產率)；MS (ES+)：636.3 (M+1)。
步驟-4：製備(S)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-(1-(羧基甲基)吡咯啶-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 114d) 化合物 114d係如下製備：根據流程-1之步驟-2報導之程序，自含(S)-2-(3-(5-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-2H-吲唑-2-基)吡咯啶-1-基)乙酸三級丁酯( 114c) (68 mg，0.107 mmol)之THF (3 mL)，使用LiOH.H 2O (38.1 mg，1.59 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之(S)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-(1-(羧基甲基)吡咯啶-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 114d) (22 mg，17.56%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.67 (s, 1H, D 2O可交換的), 11.67 (m, 1H, 1H, D 2O可交換的), 9.39 (s, 2H, 1H, D 2O可交換的), 8.71 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.96 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.87 (t, J= 8.4 Hz, 2H), 7.68 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 7.40 (dd, J= 8.9, 1.6 Hz, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 7.23 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.03 - 6.90 (m, 2H), 5.84 - 5.73 (m, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.50 - 4.31 (m, 2H), 3.51 (s, 4H), 3.45 (s, 2H), 2.84 - 2.64 (m, 1H), 2.49 - 2.39 (m, 1H); MS (ES+) 552.2 (M+1)；(ES-) 550.2 (M-1)。
流程115
Figure 02_image796
製備(S)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-(1-(2-羥基乙基)吡咯啶-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 115b)
步驟-1：製備(S)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-(1-(2-羥基乙基)吡咯啶-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 115a) 化合物 115a係如下製備：根據流程-112之步驟-3中報導之程序，自含(S)-2-(2-((5-溴-2-(1-(2-羥基乙基)吡咯啶-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 113f) (125 mg，0.249 mmol)之二㗁烷/2-MeTHF (4 mL，3:1)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 114a) (101 mg，0.373 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，0.187 mL，0.746 mmol)、PCy 3(20.93 mg，0.075 mmol)及Pd 2(dba) 3(45.6 mg，0.050 mmol)，在使用方法-U處理且純化之後，得到呈無色油狀之(S)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-(1-(2-羥基乙基)吡咯啶-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 115a) (56 mg，39.8%產率)；MS (ES+)：566.3 (M+1)。
步驟-2：製備(S)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-(1-(2-羥基乙基)吡咯啶-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 115b) 化合物 115b係如下製備：根據流程-1之步驟-2報導之程序，自含(S)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-(1-(2-羥基乙基)吡咯啶-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 115a) (56 mg，0.099 mmol)之THF (3 mL)，使用LiOH.H 2O (7.4 mg，0.297 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之(S)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-(1-(2-羥基乙基)吡咯啶-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 115b) (23 mg，43.43%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.74 (s, 1H, D 2O可交換的), 10.91 (m, 1H), 9.57 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.73 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.95 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.91 - 7.77 (m, 2H), 7.67 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J= 8.9, 2.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 4.0 Hz, 2H), 7.22 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.00 - 6.89 (m, 2H), 5.87 - 5.60 (m, 3H), 4.33 - 4.02 (m, 2H), 3.88 - 3.78 (m, 4H), 3.72 - 3.53 (m, 4H), 2.85 - 2.58 (m, 1H), 2.46 - 2.32 (m, 1H); MS (ES+)：538.2 (M+1)；(ES-)：536.2 (M-1)。
流程116
Figure 02_image798
製備(S)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-(1-(羧基甲基)吡咯啶-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 116b)
步驟-1，製備(S)-2-(3-(5-(1-胺基異喹啉-7-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-2H-吲唑-2-基)吡咯啶-1-基)乙酸三級丁酯( 116a) 化合物 116a係如下製備：根據流程-112之步驟-3中報導之程序，自含(S)-2-(3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-2H-吲唑-2-基)吡咯啶-1-基)乙酸三級丁酯( 114b) (130 mg，0.227 mmol)之二㗁烷/2-MeTHF (4 mL，3:1)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 9h) (92 mg，0.341 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，0.170 mL，0.681 mmol)、PCy 3(25.5 mg，0.091 mmol)及Pd 2(dba) 3(41.6 mg，0.045 mmol)，在使用方法-U處理且純化之後，得到呈透明油狀之(S)-2-(3-(5-(1-胺基異喹啉-7-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-2H-吲唑-2-基)吡咯啶-1-基)乙酸三級丁酯( 116a) (86 mg，59.6%產率)；MS (ES+)：636.3 (M+1)。
步驟-2，製備(S)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-(1-(羧基甲基)吡咯啶-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 116b) 化合物 116b係如下製備：根據流程-1之步驟-2報導之程序，自含(S)-2-(3-(5-(1-胺基異喹啉-7-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-2H-吲唑-2-基)吡咯啶-1-基)乙酸三級丁酯( 116a) (86 mg，0.135 mmol)之THF (3 mL)，使用LiOH.H 2O (27.2 mg，1.135 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之(S)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-(1-(羧基甲基)吡咯啶-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 116b) (31 mg，24.75%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.52 (brs, 2H, D 2O可交換的), 9.36 (s, 2H, D 2O可交換的), 9.09 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.45 (dd, J= 8.6, 1.6 Hz, 1H), 8.09 - 7.95 (m, 2H), 7.86 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 2H), 7.29 - 7.20 (m, 2H), 7.02 - 6.92 (m, 1H), 5.87 - 5.59 (m, 3H), 4.45 - 4.20 (m, 2H), 4.11 - 3.84 (m, 2H), 3.79 - 3.60 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.79 - 2.63 (m, 1H), 2.48 - 2.36 (m, 1H); MS (ES+)：552.2 (M+1)；(ES-)：550.1 (M-1)。
流程117
Figure 02_image800
製備(S)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 117c)
步驟-1：製備(S)-2-(2-((5-溴-2-(1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 117a) 化合物 117a係如下製備：根據流程-106之步驟-3中報導之程序，自含(S)-2-(2-((5-溴-2-(吡咯啶-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 113e) (500 mg，1.091 mmol)之ACN (10 mL)，使用1-溴-2-甲氧基乙烷(182 mg，1.309 mmol)及K 2CO 3(377 mg，2.73 mmol)，在使用方法-P處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之(S)-2-(2-((5-溴-2-(1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 117a) (130 mg，23.08%產率)；MS (ES+)：516.1及518.1 (M+1)。
步驟-2：製備(S)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 117b) 化合物 117b係如下製備：根據流程-112之步驟-3中報導之程序，自含(S)-2-(2-((5-溴-2-(1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 117a) (130 mg，0.252 mmol)之二㗁烷/2-MeTHF (4 mL，3:1)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 114a) (102 mg，0.378 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，0.189 mL，0.755 mmol)、PCy 3(28.2 mg，0.101 mmol)及Pd 2(dba) 3(46.1 mg，0.05 mmol)，在使用方法-U處理且純化之後，得到呈透明油狀之(S)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 117b) (78 mg，53.5%產率)；MS (ES+)：580.3 (M+1)。
步驟-3：製備(S)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 117c) 化合物 117c係如下製備：根據流程-1之步驟-2報導之程序，自含(S)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 117b) (78 mg，0.135 mmol，53.5%產率)之THF (3 mL)，使用LiOH.H 2O (18.09 mg，0.755 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之(S)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 117c) (30 mg，21.60%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.51 (s, 1H), 12.16 (s, 1H), 10.85 (d, J= 154.5 Hz, 1H), 9.28 (s, 2H), 8.67 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.96 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.91 - 7.80 (m, 2H), 7.67 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.40 (dd, J= 8.9, 1.6 Hz, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.24 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.02 - 6.92 (m, 2H), 5.83 - 5.56 (m, 3H), 4.31 - 3.92 (m, 2H), 3.75 (t, J= 4.8 Hz, 4H), 3.61 (d, J= 18.7 Hz, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.55 (s, 2H); MS (ES+) 552.3 (M+1)；(ES-) 550.2 (M-1)。
流程118
Figure 02_image802
製備(S)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 118b)
步驟-1：製備(S)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 118a) 化合物 118a係如下製備：根據流程-112之步驟-3中報導之程序，自含(S)-2-(2-((5-溴-2-(1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 117a) (130mg，0.252 mmol)之二㗁烷/2-MeTHF (4 mL，比率：3:1)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 9h) (102 mg，0.378 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，0.189 mL，0.755 mmol)、PCy 3(28.2 mg，0.101 mmol)及Pd 2(dba) 3(46.1 mg，0.050 mmol)，在使用方法-U處理且純化之後，得到呈透明油狀之(S)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 118a) (92 mg，63.0%產率)；MS (ES+)：580.3 (M+1)。
步驟-2：製備(S)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 118b) 化合物 118b係如下製備：根據流程-1之步驟-2報導之程序，自含(S)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 118a) (92 mg，0.159 mmol)之THF (3 mL)，使用LiOH.H 2O (30.1 mg，1.259 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之(S)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 118b) (46 mg，33.1%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6+D2O) δ 8.96 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.43 (dd, J= 8.5, 1.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.98 - 7.92 (m, 1H), 7.90 - 7.83 (m, 1H), 7.65 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 4.1 Hz, 2H), 7.31 - 7.21 (m, 2H), 7.04 - 6.94 (m, 1H), 5.87 - 5.58 (m, 3H), 4.26 - 3.89 (m, 2H), 3.82 - 3.69 (m, 6H), 3.51 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.50 - 2.37 (m, 2H); MS (ES+)：552.3 (M+1)；(ES-)：550.2 (M-1)。
流程119
Figure 02_image804
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-(1-(2-羥基乙基)吖呾-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 119h)
步驟-1，製備5-溴-2-(1-(三級丁氧基羰基)吖呾-3-基)-2H-吲唑-3-甲酸甲酯( 119b) 化合物 119b係如下製備：根據流程-8之步驟-1中報導之程序，自含5-溴-1H-吲唑-3-甲酸甲酯( 1a) (10 g，39.2 mmol)之THF，使用DEAD (13.66 g，78 mmol)、PPh 3(20.57 g，78 mmol)及3-羥基吖呾-1-甲酸三級丁酯( 119a) (13.58 g，78 mmol)，在使用方法-AR處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之5-溴-2-(1-(三級丁氧基羰基)吖呾-3-基)-2H-吲唑-3-甲酸甲酯( 119b) (12 g，29.2 mmol，74.6%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.17 (dd, J = 1.9, 0.8 Hz, 1H), 7.92 - 7.84 (m, 1H), 7.54 (dd, J = 9.1, 1.9 Hz, 1H), 6.22 - 6.09 (m, 1H), 4.48 - 4.27 (m, 4H), 3.99 (s, 3H), 1.42 (s, 9H)。
步驟-2：製備3-(5-溴-3-(羥基甲基)-2H-吲唑-2-基)吖呾-1-甲酸三級丁酯( 119c) 在-78℃，向5-溴-2-(1-(三級丁氧基羰基)吖呾-3-基)-2H-吲唑-3-甲酸甲酯( 119b) (6.4 g，15.60 mmol)於THF (30 mL)中之冷溶液中添加LiBH 4(4M於THF中，11.70 mL，46.8 mmol)及MeOH (1.893 mL，46.8 mmol)，且經24 h升溫至室溫。反應物用NH 4Cl (飽和)淬滅且用EtOAc萃取，經合併之有機物用鹽水洗滌，乾燥，過濾且濃縮。使用方法-N純化所得殘餘物，得到呈白色固體狀之3-(5-溴-3-(羥基甲基)-2H-吲唑-2-基)吖呾-1-甲酸三級丁酯( 119c) (3 g，50.3%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.06 (dd, J = 1.9, 0.8 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 9.1, 0.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 9.1, 1.9 Hz, 1H), 5.68 - 5.57 (m, 1H), 5.48 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.42 - 4.22 (m, 4H), 1.43 (s, 9H); MS (ES+)：404.0及406.0 (M+Na); (ES-)：416.0及418.0 (M+Cl)。
步驟-3：製備3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-2H-吲唑-2-基)吖呾-1-甲酸三級丁酯( 119d) 化合物 119d係如下製備：根據流程-2之步驟-2中報導之程序，自含3-(5-溴-3-(羥基甲基)-2H-吲唑-2-基)吖呾-1-甲酸三級丁酯( 119c) (3 g，7.85 mmol)之DCM (100 mL)，逐滴使用PPh 3(2.264 g，8.63 mmol)、2-(2-羥基苯基)乙酸乙酯( 2b) (1.556 g，8.63 mmol)，及DCAD (3.17 g，8.63 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液，在使用方法-K處理且純化之後，得到呈黃色油狀之3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-2H-吲唑-2-基)吖呾-1-甲酸三級丁酯( 119d) (3 g，70.2%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.18 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 9.2, 1.8 Hz, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 7.30 - 7.19 (m, 2H), 6.97 (td, J = 7.3, 1.3 Hz, 1H), 5.74 - 5.61 (m, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.48 - 4.25 (m, 4H), 3.79 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 1.43 (s, 9H), 0.89 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：544.1及546.2 (M+1)；566.1及568.1 (M+Na); (ES-)：542.1及544.1 (M-1)。
步驟-4：製備2-(2-((2-(吖呾-3-基)-5-溴-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 119e) 化合物 119e係如下製備：根據流程-9之步驟-4中報導之程序，自含3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-2H-吲唑-2-基)吖呾-1-甲酸三級丁酯( 119d) (3 g，5.51 mmol)之DCM (100 mL)，使用含TFA (2.123 mL，27.6 mmol)之DCM (20 mL)，得到懸浮液，過濾該懸浮液以移除固體，濃縮濾液且使用方法-K純化，得到呈黃色油狀之2-(2-((2-(吖呾-3-基)-5-溴-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 119e) (2 g，4.50 mmol，82%產率)，將其與固體混合且與水(含有0.1% HCl)及ACN一起凍乾，得到呈黃色固體狀之 119e； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.63 (d, J= 27.5 Hz, 2H), 8.21 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 1H), 7.25 (td, J= 7.8, 1.4 Hz, 2H), 6.98 (td, J= 7.4, 1.2 Hz, 1H), 5.90 - 5.77 (m, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.55 - 4.43 (m, 4H), 3.75 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 0.85 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。
步驟-5：製備2-(2-((5-溴-2-(1-(2-羥基乙基)吖呾-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 119f) 化合物 119f係如下製備：根據流程-106之步驟-3中報導之程序，自含2-(2-((2-(吖呾-3-基)-5-溴-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 119e) (500 mg，1.125 mmol)之ACN (10 mL)，使用2-溴乙醇(169 mg，1.350 mmol)及K 2CO 3(389 mg，2.81 mmol)，在使用方法-P處理且純化之後，得到呈黃色油狀之2-(2-((5-溴-2-(1-(2-羥基乙基)吖呾-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 119f) (180 mg，32.8%產率)；MS (ES+)：488.1及490.0 (M+1)。
步驟-6：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-(1-(2-羥基乙基)吖呾-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 119g) 化合物 119g係如下製備：根據流程-112之步驟-3中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-2-(1-(2-羥基乙基)吖呾-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 119f) (90 mg，0.184 mmol)之二㗁烷/2-MeTHF (4 mL，3:1)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 9h) (74.7 mg，0.276 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，0.138 mL，0.553 mmol)、PCy 3(20.67 mg，0.074 mmol)及Pd 2(dba) 3(33.8 mg，0.037 mmol)，在使用方法-U處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-(1-(2-羥基乙基)吖呾-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 119g) (52 mg，51.2%產率)；MS (ES+)：552.3 (M+1)。
步驟-7：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-(1-(2-羥基乙基)吖呾-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 119h) 化合物 119h係如下製備：根據流程-1之步驟-2報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-(1-(2-羥基乙基)吖呾-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 119g) (52 mg，0.094 mmol，51.2%產率)之THF (3 mL)，使用LiOH.H 2O (13.24 mg，0.553 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-(1-(2-羥基乙基)吖呾-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 119h) (20 mg，20.73%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.32 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.13 (s, 1H, D 2O可交換的), 10.62 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.23 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.05 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.46 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.10 - 7.98 (m, 2H), 7.93 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 2H), 7.31 - 7.23 (m, 2H), 7.05 - 6.94 (m, 1H), 5.94 - 5.75 (m, 1H), 5.71 (s, 2H), 5.37 - 5.24 (m, 1H, D 2O可交換的), 4.91 - 4.58 (m, 4H), 3.80 - 3.68 (m, 2H), 3.61 - 3.47 (m, 4H); MS (ES+)：524.2 (M+1)；(ES-)：522.2 (M-1)。
流程120
Figure 02_image806
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)吖呾-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 120c)
步驟-1：製備2-(2-((5-溴-2-(1-(2-甲氧基乙基)吖呾-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 120a) 化合物 120a係如下製備：根據流程-106之步驟-3中報導之程序，自含2-(2-((2-(吖呾-3-基)-5-溴-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 119e) (500 mg，1.125 mmol)之ACN (10 mL)，使用1-溴-2-甲氧基乙烷(188 mg，1.350 mmol)及K 2CO 3(389 mg，2.81 mmol)，在使用方法-P處理且純化之後，得到呈黃色油狀之2-(2-((5-溴-2-(1-(2-甲氧基乙基)吖呾-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 120a) (260 mg，46.0%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.14 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.18 (m, 4H), 7.04 - 6.91 (m, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.47 - 5.35 (m, 1H), 3.89 - 3.76 (m, 4H), 3.64 (t, J= 7.1 Hz, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.38 - 3.35 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.70 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 0.91 (t, J= 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：502.1及504.1 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)吖呾-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 120b) 化合物 120b係如下製備：根據流程-112之步驟-3中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-2-(1-(2-甲氧基乙基)吖呾-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 120a) (100mg，0.199 mmol)之二㗁烷/2-MeTHF (4 mL，3:1)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 114a) (81 mg，0.299 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，0.149 mL，0.597 mmol)、PCy 3(22.33 mg，0.080 mmol)及Pd 2(dba) 3(36.5 mg，0.040 mmol)，在使用方法-U處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)吖呾-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 120b) (58 mg，51.5%產率)；MS (ES+)：566.3 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)吖呾-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 120c) 化合物 120c係如下製備：根據流程-1之步驟-2報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)吖呾-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 120b) (58 mg，0.103 mmol)之THF (3 mL)，使用LiOH.H 2O (14.30 mg，0.597 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)吖呾-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 120c) (22 mg，20.56%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.58 (s, 1H, D 2O可交換的), 11.02 (d, J= 64.0 Hz, 1H, D 2O可交換的), 9.35 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.68 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.11 - 8.02 (m, 1H), 8.00 - 7.93 (m, 1H), 7.93 - 7.83 (m, 2H), 7.67 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.47 - 7.37 (m, 1H), 7.34 - 7.18 (m, 3H), 7.00 - 6.89 (m, 2H), 5.97 - 5.72 (m, 1H), 5.71 - 5.59 (m, 2H), 4.91 - 4.55 (m, 4H), 3.75 - 3.65 (m, 4H), 3.34 - 3.32 (m, 2H), 2.54 (s, 3H); MS (ES+)：538.3 (M+1)；(ES-)：536.2 (M-1)。
流程121
Figure 02_image808
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-(1-異戊基吖呾-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 121c)
步驟-1：製備2-(2-((5-溴-2-(1-異戊基吖呾-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 121a) 化合物 121a係如下製備：根據流程-106之步驟-3中報導之程序，自含2-(2-((2-(吖呾-3-基)-5-溴-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 119e) (500 mg，1.125 mmol)之ACN (10 mL)，使用1-溴-3-甲基丁烷(204 mg，1.350 mmol)及K 2CO 3(389 mg，2.81 mmol)，在使用方法-P處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之2-(2-((5-溴-2-(1-異戊基吖呾-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 121a) (278 mg，48.0%產率)；MS (ES+)：514.2及516.1 (M+1)；(ES-)：512.1及524.1 (M-1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-(1-異戊基吖呾-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 121b) 化合物 121b係如下製備：根據流程-112之步驟-3中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-2-(1-異戊基吖呾-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 121a) (135mg，0.262 mmol)之二㗁烷/2-MeTHF (4 mL，3:1)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 114a) (106 mg，0.394 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，0.197 mL，0.787 mmol)、PCy 3(29.4 mg，0.105 mmol)及Pd 2(dba) 3(48.1 mg，0.052 mmol)，在使用方法-U處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-(1-異戊基吖呾-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 121b) (66 mg，43.5%產率)；MS (ES+)：578.3 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-(1-異戊基吖呾-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 121c) 化合物 121c係如下製備：根據流程-1之步驟-2報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-(1-異戊基吖呾-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 121b) (66mg，0.114 mmol)之THF (3 mL)，使用LiOH.H 2O (18.85 mg，0.787 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-(1-異戊基吖呾-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 121c) (35 mg，24.27%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.50 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.14 (s, 1H, D 2O可交換的), 10.81 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.23 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.66 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.96 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.93 - 7.82 (m, 2H), 7.68 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 1H), 7.35 - 7.19 (m, 3H), 7.02 - 6.89 (m, 2H), 6.02 - 5.79 (m, 1H), 5.66 (s, 2H), 4.90 - 4.28 (m, 4H), 3.57 - 3.42 (m, 4H), 1.79 - 1.60 (m, 1H), 1.59 - 1.41 (m, 2H), 0.94 (d, J= 6.5 Hz, 6H); MS (ES+)：550.3 (M+1)；(ES-)：548.2 (M-1)。
流程122
Figure 02_image810
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)吖呾-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 122b)
步驟-1：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)吖呾-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 122a) 化合物 122a係如下製備：根據流程-112之步驟-3中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-2-(1-(2-甲氧基乙基)吖呾-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 120a) (100 mg，0.199 mmol)之二㗁烷/2-MeTHF (4 mL，3:1)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 9h) (53.8 mg，0.199 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，0.149 mL，0.597 mmol)、PCy 3(22.33 mg，0.08 mmol)及Pd 2(dba) 3(36.5 mg，0.040 mmol)，在使用方法-U處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)吖呾-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 122a) (54 mg，48.0%產率)；MS (ES+)：566.3 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)吖呾-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 122b) 化合物 122b係如下製備：根據流程-1之步驟-2報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)吖呾-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 122a) (54 mg，0.095 mmol)之THF (3 mL)，使用LiOH.H 2O (14.3 mg，0.597 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)吖呾-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 122b) (27 mg，25.2%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.56 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.21 (s, 1H, D 2O可交換的), 11.05 (m, 1H, D 2O可交換的), 9.38 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.12 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.62 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 8.45 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.04 (t, J= 8.7 Hz, 2H), 7.91 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 3.9 Hz, 2H), 7.30 - 7.18 (m, 2H), 7.04 - 6.91 (m, 1H), 5.97 - 5.63 (m, 3H), 4.89 - 4.54 (m, 4H), 3.67 (s, 3H), 3.62 - 3.57 (m, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.33 - 3.29 (m, 3H); MS (ES+) 538.2 (M+1)；(ES-) 536.2 (M-1)。
流程123
Figure 02_image812
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-(1-(2-羥基乙基)吖呾-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 123b)
步驟-1：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-(1-(2-羥基乙基)吖呾-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 123a) 化合物 123a係如下製備：根據流程-112之步驟-3中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-2-(1-(2-羥基乙基)吖呾-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 119f) (90 mg，0.184 mmol)之二㗁烷/2-MeTHF (4 mL，3:1)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 114a) (74.7 mg，0.276 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，0.138 mL，0.553 mmol)、PCy 3(20.67 mg，0.074 mmol)及Pd 2(dba) 3(33.8 mg，0.037 mmol)，在使用方法-U處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-(1-(2-羥基乙基)吖呾-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 123a) (53 mg，052.1%產率)；MS (ES+) :552.3 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-(1-(2-羥基乙基)吖呾-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 123b) 化合物 123b係如下製備：根據流程-1之步驟-2報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-(1-(2-羥基乙基)吖呾-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 123a) (53 mg，0.096 mmol)之THF (3 mL)，使用LiOH.H 2O (13.24 mg，0.553 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-(1-(2-羥基乙基)吖呾-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 123b) (20 mg，20.73%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.50 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.14 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.29 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.67 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.97 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.93 - 7.83 (m, 2H), 7.67 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.33 - 7.18 (m, 3H), 7.01 - 6.88 (m, 2H), 5.97 - 5.74 (m, 1H), 5.66 (s, 2H), 5.32 (s, 1H, D 2O可交換的), 4.89 - 4.58 (m, 4H), 3.75 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.59 - 3.46 (m, 4H); MS (ES+) 524.3 (M+1), (ES-) 522.2 (M-1)。
流程124
Figure 02_image814
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-(1-異戊基吖呾-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 124b)
步驟-1：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-(1-異戊基吖呾-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 124a) 化合物 124a係如下製備：根據流程-112之步驟-3中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-2-(1-異戊基吖呾-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 121a) (135 mg，0.262 mmol)之二㗁烷/2-MeTHF (4 mL，3:1)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 9h) (106 mg，0.394 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，0.197 mL，0.787 mmol)、PCy 3(29.4 mg，0.105 mmol)及Pd 2(dba) 3(48.1 mg，0.052 mmol)，在使用方法-U處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-(1-異戊基吖呾-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 124a) (63 mg，41.6%產率)；MS (ES+)：578.3 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-(1-異戊基吖呾-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 124b) 化合物 124b係如下製備：根據流程-1之步驟-2報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-(1-異戊基吖呾-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 124a) (63 mg，0.109 mmol)之THF (3 mL)，使用LiOH.H 2O (18.85 mg，0.787 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-(1-異戊基吖呾-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 124b) (38 mg，26.3%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.42 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.13 (s, 1H, D 2O可交換的), 11.00 (d, J= 116.5 Hz, 1H, D 2O可交換的), 9.28 (s, 2H, D 2O可交換的), 9.07 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.45 (d, J= 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.09 - 7.96 (m, 2H), 7.91 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 4.2 Hz, 2H), 7.26 (dd, J= 7.2, 3.7 Hz, 2H), 7.05 - 6.91 (m, 1H), 5.93 - 5.75 (m, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.90 - 4.41 (m, 4H), 3.51 (s, 2H), 1.77 - 1.57 (m, 1H), 1.57 - 1.40 (m, 2H), 0.93 (d, J= 6.5 Hz, 6H); MS (ES+)：550.3 (M+1), (ES-)：548.3 (M-1)。
流程125
Figure 02_image816
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-(1-(三級丁氧基羰基)吖呾-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 125b)
步驟-1：製備3-(5-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-2H-吲唑-2-基)吖呾-1-甲酸三級丁酯( 125a) 化合物 125a係如下製備：根據流程-112之步驟-3中報導之程序，自含3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-2H-吲唑-2-基)吖呾-1-甲酸三級丁酯( 119d) (340 mg，0.624 mmol)之二㗁烷(4 mL，3:1)，添加5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 114a) (253 mg，0.937 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，0.468 mL，1.873 mmol)、PCy 3(70.1 mg，0.250 mmol)及Pd 2(dba) 3(114 mg，0.125 mmol)，在使用方法-U處理且純化之後，得到呈透明油狀之3-(5-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-2H-吲唑-2-基)吖呾-1-甲酸三級丁酯( 125a) (182 mg，48.0%產率)；MS (ES+)：608.3 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-(1-(三級丁氧基羰基)吖呾-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 125b) 化合物 125b係如下製備：根據流程-1之步驟-2報導之程序，自含3-(5-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-2H-吲唑-2-基)吖呾-1-甲酸三級丁酯( 125a) (182 mg，0.299 mmol)之THF (3 mL)，使用LiOH.H 2O (44.9 mg，1.873 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-(1-(三級丁氧基羰基)吖呾-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 125b) (126 mg，34.8%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.53 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.17 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.29 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.67 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.96 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.92 - 7.80 (m, 2H), 7.66 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J= 8.9, 1.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 2H), 7.21 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.02 - 6.86 (m, 2H), 5.81 - 5.48 (m, 3H), 4.63 - 4.17 (m, 4H), 3.47 (s, 2H), 1.44 (s, 9H); MS (ES+) 580.2 (M+1)；(ES-) 578.2 (M-1)。
流程126
Figure 02_image818
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-(1-(乙氧基羰基)吖呾-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 126c)
步驟-1：製備3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-2H-吲唑-2-基)吖呾-1-甲酸乙酯( 126a) 在0℃，向2-(2-((2-(吖呾-3-基)-5-溴-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 119e) (450 mg，1.013 mmol)於THF (3 mL)及水(3 mL)中之溶液中添加碳酸氫鈉(128 mg，1.519 mmol)及氯甲酸乙酯(0.145 mL，1.519 mmol)，且在室溫攪拌過夜。反應混合物用EtOAc (100 mL)稀釋，用水及鹽水洗滌。將有機層乾燥，過濾且濃縮。使用方法-J純化所得殘餘物，得到呈透明油狀之3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-2H-吲唑-2-基)吖呾-1-甲酸乙酯( 126a) (290 mg，55.5%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.18 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 7.29 - 7.19 (m, 2H), 7.03 - 6.89 (m, 1H), 5.76 - 5.63 (m, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.54 - 4.29 (m, 4H), 4.10 - 4.04 (m, 2H), 3.78 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 1.20 - 1.16 (m, 3H), 0.88 (t, J= 7.7, 6.5 Hz, 3H); MS (ES+)：516.1及518.1 (M+1)；(ES-)：514.0及516.1 (M-1)。
步驟-2：製備3-(5-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-2H-吲唑-2-基)吖呾-1-甲酸乙酯( 126b) 化合物 126b係如下製備：根據流程-112之步驟-3中報導之程序，自含3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-2H-吲唑-2-基)吖呾-1-甲酸乙酯( 126a) (145 mg，0.281 mmol)之二㗁烷/2-MeTHF (4 mL，3:1)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 114a) (114 mg，0.421 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，0.211 mL，0.842 mmol)、PCy 3(23.62 mg，0.084 mmol)及Pd 2(dba) 3(51.4 mg，0.056 mmol)，在使用方法-U處理且純化之後，得到呈透明油狀之3-(5-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-2H-吲唑-2-基)吖呾-1-甲酸乙酯( 126b) (70 mg，43.0%產率)；MS (ES+)：580.3 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-(1-(乙氧基羰基)吖呾-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 126c) 化合物 126c係如下製備：根據流程-1之步驟-2報導之程序，自含3-(5-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-2H-吲唑-2-基)吖呾-1-甲酸乙酯( 126b) (70 mg，0.121 mmol)之THF (3 mL)，使用LiOH.H 2O (20.17 mg，0.842 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-(1-(乙氧基羰基)吖呾-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 126c) (32 mg，20.66%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.42 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.16 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.27 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.66 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.97 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.94 - 7.83 (m, 2H), 7.66 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 2H), 7.22 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.05 - 6.86 (m, 2H), 5.79 - 5.67 (m, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.64 - 4.31 (m, 4H), 4.10 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.48 (s, 2H), 1.23 (t, J= 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：552.2 (M +1)；(ES-)：550.1 (M-1)。
流程127
Figure 02_image820
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-(1-(乙氧基羰基)吖呾-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 127b)
步驟-1：製備3-(5-(1-胺基異喹啉-7-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-2H-吲唑-2-基)吖呾-1-甲酸乙酯( 127a) 化合物 127a係如下製備：根據流程-112之步驟-3中報導之程序，自含3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-2H-吲唑-2-基)吖呾-1-甲酸乙酯( 126a) (145 mg，0.281 mmol)之二㗁烷/2-MeTHF (4 mL，3:1)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 9h) (76 mg，0.281 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，0.211 mL，0.842 mmol)、PCy 3(23.62 mg，0.084 mmol)及Pd 2(dba) 3(51.4 mg，0.056 mmol)，在使用方法-U處理且純化之後，得到呈透明油狀之3-(5-(1-胺基異喹啉-7-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-2H-吲唑-2-基)吖呾-1-甲酸乙酯( 127a) (69 mg，42.4%產率)；MS (ES+)：580.3 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-(1-(乙氧基羰基)吖呾-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 127b) 化合物 127b係如下製備：根據流程-1之步驟-2報導之程序，自含3-(5-(1-胺基異喹啉-7-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-2H-吲唑-2-基)吖呾-1-甲酸乙酯( 127a) (69 mg，0.119 mmol)之THF (3 mL)，使用LiOH.H 2O (20.17 mg，0.842 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-(1-(乙氧基羰基)吖呾-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 127b) (24 mg，15.50%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.34 (s, 1H), 12.15 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.50 - 8.42 (m, 1H), 8.06 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.01 - 7.88 (m, 2H), 7.69 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 4.2 Hz, 2H), 7.31 - 7.20 (m, 2H), 7.03 - 6.92 (m, 1H), 5.81 - 5.61 (m, 3H), 4.62 - 4.46 (m, 2H), 4.46 - 4.31 (m, 2H), 4.10 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 1.22 (t, J= 7.1 Hz, 3H); MS (ES+) 552.2 (M +1)；(ES-) 550.1 (M -1)。
流程128
Figure 02_image822
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-(1-丙醯基吖呾-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 128c)
步驟-1：製備2-(2-((5-溴-2-(1-丙醯基吖呾-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 128a) 化合物 128a係如下製備：根據流程-126之步驟-1中報導之程序，自含2-(2-((2-(吖呾-3-基)-5-溴-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 119e) (450 mg，1.013 mmol)之THF (3 mL)及水(3 mL)，使用NaHCO 3(128 mg，1.519 mmol)及丙醯氯(141 mg，1.519 mmol)，在使用方法-J處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-溴-2-(1-丙醯基吖呾-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 128a) (285 mg，56.2%產率)；MS (ES+)：500.1及502.1 (M+1)；(ES-)：498.0及500.0 (M-1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-(1-丙醯基吖呾-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 128b) 化合物 128b係如下製備：根據流程-112之步驟-3中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-2-(1-丙醯基吖呾-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 128a) (145 mg，0.29 mmol)之二㗁烷/2-MeTHF (4 mL，3:1)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 9h) (78 mg，0.29 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，0.217 mL，0.869 mmol)、PCy 3(24.38 mg，0.087 mmol)及Pd 2(dba) 3(53.1 mg，0.058 mmol)，在使用方法-U處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-(1-丙醯基吖呾-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 128b) (68 mg，41.6%產率)；MS (ES+)：564.3 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-(1-丙醯基吖呾-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 128c) 化合物 128c係如下製備：根據流程-1之步驟-2報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-(1-丙醯基吖呾-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 128b) (68 mg，0.121 mmol)之THF (3 mL)，使用LiOH.H 2O (20.82 mg，0.869 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-(1-丙醯基吖呾-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 128c) (33 mg，21.26%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.23 (s, 1H), 12.19 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.47 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.02 - 7.88 (m, 2H), 7.69 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 7.31 - 7.21 (m, 2H), 7.05 - 6.93 (m, 1H), 5.83 - 5.54 (m, 3H), 4.70 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 4.65 - 4.54 (m, 1H), 4.45 (t, J= 8.9 Hz, 1H), 4.40 - 4.29 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 2.17 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 1.03 (t, J= 7.4 Hz, 3H); MS (ES+)：536.3 (M +1)；(ES-)：534.1 (M -1)。
流程129
Figure 02_image824
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-(1-丙醯基吖呾-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 129b)
步驟-1：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-(1-丙醯基吖呾-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 129a) 化合物 129a係如下製備：根據流程-112之步驟-3中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-2-(1-丙醯基吖呾-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 128a) (145 mg，0.290 mmol)之二㗁烷/2-MeTHF (4 mL，3:1)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 114a) (117 mg，0.435 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，0.217 mL，0.869 mmol)、PCy 3(24.38 mg，0.087 mmol)及Pd 2(dba) 3(53.1 mg，0.058 mmol)，在使用方法-U處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-(1-丙醯基吖呾-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 129a) (66 mg，40.4%產率)；MS (ES+)：564.3 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-(1-丙醯基吖呾-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 129b) 化合物 129b係如下製備：根據流程-1之步驟-2報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-(1-丙醯基吖呾-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 129a) (66 mg，0.117 mmol)之THF (3 mL)，使用LiOH.H 2O (20.82 mg，0.869 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-(1-丙醯基吖呾-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 129b) (7 mg，4.51%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.15 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.17 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.09 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.62 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.97 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.93 - 7.81 (m, 2H), 7.65 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 7.22 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.02 - 6.89 (m, 2H), 5.80 - 5.69 (m, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.71 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 4.66 - 4.55 (m, 1H), 4.46 (t, J= 9.0 Hz, 1H), 4.42 - 4.31 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.18 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 1.03 (t, J= 7.5 Hz, 3H); MS (ES+) 536.2 (M +1)；(ES-) 534.2 (M -1)。
流程130
Figure 02_image826
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-(1-(乙磺醯基)吖呾-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 130c)
步驟-1：製備2-(2-((5-溴-2-(1-(乙磺醯基)吖呾-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 130a) 化合物 130a係如下製備：根據流程-126之步驟-1中報導之程序，自含2-(2-((2-(吖呾-3-基)-5-溴-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 119e) (450 mg，1.013 mmol)之THF (3 mL)及水(3 mL)，使用NaHCO 3(128 mg，1.519 mmol)及乙磺醯氯(195 mg，1.519 mmol)，在使用方法-J處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-溴-2-(1-(乙磺醯基)吖呾-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 130a) (320 mg，58.9%產率)；MS (ES+)：536.1及538.1 (M+1)；(ES-)：534.0及536.0 (M-1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-(1-(乙磺醯基)吖呾-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 130b) 化合物 130b係如下製備：根據流程-112之步驟-3中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-2-(1-(乙磺醯基)吖呾-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 130a) (150 mg，0.280 mmol)之二㗁烷/2-MeTHF (4 mL，3:1)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 114a) (113 mg，0.419 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，0.21 mL，0.839 mmol)、PCy 3(23.52 mg，0.084 mmol)及Pd 2(dba) 3(51.2 mg，0.056 mmol)，在使用方法-U處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-(1-(乙磺醯基)吖呾-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 130b) (76 mg，45.3%產率)；MS (ES+)：600.3 (M+1)；(ES-)：598.2 (M-1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-(1-(乙磺醯基)吖呾-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 130c) 化合物 130c係如下製備：根據流程-1之步驟-2報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-(1-(乙磺醯基)吖呾-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 130b) (76 mg，0.127 mmol)之THF (3 mL)，使用LiOH.H 2O (20.09 mg，0.839 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-(1-(乙磺醯基)吖呾-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 130c) (37 mg，23.15%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.39 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.18 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.24 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.65 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.97 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.93 - 7.83 (m, 2H), 7.66 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.45 - 7.34 (m, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 2H), 7.22 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.02 - 6.91 (m, 2H), 5.84 - 5.71 (m, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.64 - 4.50 (m, 2H), 4.41 (t, J= 8.1 Hz, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.32 - 3.26 (m, 2H), 1.32 (t, J= 7.3 Hz, 3H); MS (ES+)：572.2 (M +1)；(ES-)：570.1 (M -1)。
流程131
Figure 02_image828
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-(1-異戊基哌啶-4-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 131h)
步驟-1：製備5-溴-2-(1-(三級丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2H-吲唑-3-甲酸甲酯( 131b) 化合物 131b係如下製備：根據流程-8之步驟-1中報導之程序，自含5-溴-1H-吲唑-3-甲酸甲酯( 1a) (9 g，35.3 mmol)之THF，使用DEAD (9.83 g，56.5 mmol)、PPh 3(14.81 g，56.5 mmol)及4-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯( 131a) (11.36 g，56.5 mmol；CAS號109384-19-2)，在使用方法-AR 進行後處理和純化後，得到呈黃色油狀之5-溴-2-(1-(三級丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2H-吲唑-3-甲酸甲酯( 131b) (12.75 g，82%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.17 (dd, J = 1.9, 0.8 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 9.1, 0.7 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 9.1, 1.9 Hz, 1H), 5.72 - 5.55 (m, 1H), 4.13 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.07 - 2.81 (m, 2H), 2.13 - 1.88 (m, 4H), 1.44 (s, 9H); MS (ES+)：460.0及462.1 (M+Na)。
步驟-2：製備4-(5-溴-3-(羥基甲基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯( 131c) 化合物 131c係如下製備：根據流程-119之步驟-2中報導之程序，自含5-溴-2-(1-(三級丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2H-吲唑-3-甲酸甲酯( 131b) (6 g，13.69 mmol)之THF (30 mL)，使用LiBH 4(4M於THF中，10.27 mL，41.1 mmol)及MeOH (1.661 mL，41.1 mmol)，在使用方法-AR處理且純化之後，得到呈透明油狀之4-(5-溴-3-(羥基甲基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯( 131c) (5.5 g，98%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.04 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 9.1, 1.9 Hz, 1H), 5.50 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.84 (q, J = 8.2 Hz, 1H), 4.19 - 4.06 (m, 2H), 3.10 - 2.79 (m, 2H), 2.02 - 1.95 (m, 4H), 1.44 (s, 9H); MS (ES+)：410.1及412.1 (M+1)；(ES-)：444.0及446.0 (M+Cl)。
步驟-3：製備4-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯( 131d) 化合物 131d係如下製備：根據流程-2之步驟-2中報導之程序，自含4-(5-溴-3-(羥基甲基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯( 131c) (5.5 g，13.40 mmol)之DCM (100 mL)，使用PPh 3(3.87 g，14.75 mmol)、2-(2-羥基苯基)乙酸乙酯( 2b) (2.66 g，14.75 mmol)，及DCAD (5.41 g，14.75 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液，在使用方法-K處理且純化之後，得到呈黃色油狀之4-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯( 131d) (3.9 g，50.8%產率)；MS (ES+)：572.2及574.2 (M+1), 594.1及596.1 (M+Na)。
步驟-4：製備2-(2-((5-溴-2-(哌啶-4-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 131e) 化合物 131e係如下製備：根據流程-9之步驟-4中報導之程序，自含4-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯( 131d) (3.9 g，6.81 mmol，50.8%產率)之DCM (30 mL)，使用TFA (10.33 mL，134 mmol)，在使用方法-O處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-溴-2-(哌啶-4-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 131e) (2.2 g，34.7%產率)；MS (ES+)：472.1及474.1 (M+1)
步驟-5：製備2-(2-((5-溴-2-(1-異戊基哌啶-4-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 131f) 化合物 131f係如下製備：根據流程-106之步驟-3中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-2-(哌啶-4-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 131e) (500 mg，1.058 mmol)之ACN (10 mL)，使用1-溴-3-甲基丁烷(192 mg，1.270 mmol)及K 2CO 3(366 mg，2.65 mmol)，在使用方法-P處理且純化之後，得到呈黃色油狀之2-(2-((5-溴-2-(1-異戊基哌啶-4-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 131f) (320 mg，55.7%產率)；MS (ES+)：542.2及544.2 (M+1)；(ES-)：540.1及542.1 (M-1)。
步驟-6：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-(1-異戊基哌啶-4-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 131g) 化合物 131g係如下製備：根據流程-112之步驟-3中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-2-(1-異戊基哌啶-4-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 131f) (160 mg，0.295 mmol)之二㗁烷/2-MeTHF (4 mL，3:1)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 9h) (120 mg，0.442 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，0.221 mL，0.885 mmol)、PCy 3(33.1 mg，0.118 mmol)及Pd 2(dba) 3(54.0 mg，0.059 mmol)，在使用方法-U處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-(1-異戊基哌啶-4-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 131g) (76 mg，42.5%產率)；MS (ES+)：606.3 (M+1)；(ES-)：604.3 (M-1)。
步驟-7：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-(1-異戊基哌啶-4-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 131h) 化合物 131h係如下製備：根據流程-1之步驟-2報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-(1-異戊基哌啶-4-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 131g) (76 mg，0.125 mmol，42.5%產率)之THF (3 mL)，使用LiOH.H 2O (21.19 mg，0.885 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-(1-異戊基哌啶-4-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 131h) (36 mg，21.13%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.47 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.16 (s, 1H, D 2O可交換的), 10.73 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.30 (s, 2H, D 2O可交換的), 9.05 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.46 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 2H), 7.31 - 7.20 (m, 2H), 7.05 - 6.93 (m, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.05 - 4.84 (m, 1H), 3.74 - 3.61 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.27 - 3.00 (m, 4H), 2.79 - 2.61 (m, 2H), 2.31 - 2.17 (m, 2H), 1.74 - 1.55 (m, 3H), 0.92 (d, J= 5.8 Hz, 6H); MS (ES+)：578.3 (M+1)；(ES-)：576.2 (M-1)。
流程132
Figure 02_image830
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-(1-異戊基哌啶-4-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 132b)
步驟-1：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-(1-異戊基哌啶-4-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 132a) 化合物 132a係如下製備：根據流程-112之步驟-3中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-2-(1-異戊基哌啶-4-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 131f) (160 mg，0.295 mmol)之二㗁烷/2-MeTHF (4 mL，3:1)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 114a) (120 mg，0.442 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，0.221 mL，0.885 mmol)、PCy 3(33.1 mg，0.118 mmol)及Pd 2(dba) 3(54.0 mg，0.059 mmol)，在使用方法-U處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-(1-異戊基哌啶-4-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 132a) (63 mg，35.3%產率)；MS (ES+)：606.4 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-(1-異戊基哌啶-4-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 132b) 化合物 132b係如下製備：根據流程-1之步驟-2報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-(1-異戊基哌啶-4-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 132a) (63 mg，0.104 mmol)之THF (3 mL)，使用LiOH.H 2O (21.19 mg，0.885 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-(1-異戊基哌啶-4-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 132b) (15 mg，8.80%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.41 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.15 (s, 1H, D 2O可交換的), 10.55 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.11 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.63 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.94 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.89 - 7.79 (m, 2H), 7.66 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 7.40 - 7.27 (m, 3H), 7.23 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.03 - 6.91 (m, 2H), 5.66 (s, 2H), 5.05 - 4.89 (m, 1H), 3.75 - 3.59 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.24 - 2.99 (m, 4H), 2.78 - 2.62 (m, 2H), 2.32 - 2.18 (m, 2H), 1.75 - 1.55 (m, 3H), 0.93 (d, J= 5.6 Hz, 6H); MS (ES+)：578.3 (M +1)；(ES-)：576.3 (M-1)。
流程133
Figure 02_image832
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-(1-(乙磺醯基)吖呾-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 133b)
步驟-1：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-(1-(乙磺醯基)吖呾-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 133a) 化合物 133a係如下製備：根據流程-112之步驟-3中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-2-(1-(乙磺醯基)吖呾-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 130a) (135 mg，0.252 mmol)之二㗁烷/2-MeTHF (4 mL，3:1)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 9h) (68.0 mg，0.252 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，0.189 mL，0.755 mmol)、PCy 3(21.17 mg，0.075 mmol)及Pd 2(dba) 3(46.1 mg，0.05 mmol)，在使用方法-U處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-(1-(乙磺醯基)吖呾-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 133a) (58 mg，38.4%產率)；MS (ES+)：600.2 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-(1-(乙磺醯基)吖呾-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 133b) 化合物 133b係如下製備：根據流程-1之步驟-2報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-(1-(乙磺醯基)吖呾-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 133a) (58 mg，0.097 mmol，38.4%產率)之THF (3 mL)，使用LiOH.H 2O (18.08 mg，0.755 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-(1-(乙磺醯基)吖呾-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 133b) (17 mg，11.82%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.22 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.17 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.13 (s, 1H, D 2O可交換的), 8.99 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.48 - 8.42 (m, 1H), 8.05 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.01-7.89 (m, 2H), 7.69 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 2H), 7.25 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 7.03 - 6.92 (m, 1H), 5.81 - 5.71 (m, 1H), 5.68 (s, 2H), 4.54 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 4.40 (t, J= 8.1 Hz, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.30 - 3.24 (m, 2H), 1.31 (t, J= 7.3 Hz, 3H); MS (ES+)：572.2 (M +1)；(ES-)：570.1 (M-1)。
流程134
Figure 02_image834
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 134c)
步驟-1：製備2-(2-((5-溴-2-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 134a) 化合物 134a係如下製備：根據流程-106之步驟-3中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-2-(哌啶-4-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 131e) (500 mg，1.058 mmol)之DMF (6 mL)，使用1-溴-2-甲氧基乙烷(177 mg，1.270 mmol)及K 2CO 3(366 mg，2.65 mmol)，在使用方法-P處理且純化之後，得到呈黃色油狀之2-(2-((5-溴-2-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 134a) (96 mg，17.10%產率)；MS (ES+)：530.2及532.2 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 134b) 化合物 134b係如下製備：根據流程-112之步驟-3中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-2-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 134a) (96 mg，0.181 mmol)之二㗁烷/2-MeTHF (4 mL，3:1)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 114a) (73.3 mg，0.271 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，0.136 mL，0.543 mmol)、PCy 3(15.23 mg，0.054 mmol)及Pd 2(dba) 3(33.1 mg，0.036 mmol)，在使用方法-U處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 134b) (65 mg，60.5%產率)；MS (ES+)：594.3 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 134c) 化合物 134c係如下製備：根據流程-1之步驟-2報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 134b) (65 mg，0.109 mmol，60.5%產率)之THF (3 mL)，使用LiOH.H 2O (13.0 mg，0.543 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 134c) (18 mg，17.58%產率) HCl鹽， 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.42 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.10 (s, 1H, D 2O可交換的), 10.55 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.26 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.65 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.96 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.92 - 7.79 (m, 2H), 7.65 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.41 - 7.26 (m, 3H), 7.23 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.03 - 6.89 (m, 2H), 5.66 (s, 2H), 5.05 - 4.88 (m, 1H), 3.77 (t, J= 4.6 Hz, 2H), 3.68 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.34 - 3.32 (m, 5H), 3.30 - 3.17 (m, 2H), 2.79 - 2.60 (m, 2H), 2.31 - 2.17 (m, 2H); MS (ES+)：566.2; (ES-)：564.2 (M-1)。
流程135
Figure 02_image836
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-(3-(三級丁氧基羰基胺基)環丁基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 135f)
步驟-1：製備5-溴-2-(3-(三級丁氧基羰基胺基)環丁基)-2H-吲唑-3-甲酸甲酯( 135b) 化合物 135b係如下製備：根據流程-8之步驟-1中報導之程序，自含5-溴-1H-吲唑-3-甲酸甲酯( 1a) (8 g，31.4 mmol)之THF，使用DEAD (10.92 g，62.7 mmol)、PPh 3(16.45 g，62.7 mmol)、3-羥基環丁基胺基甲酸三級丁酯( 135a) (11.75 g，62.7 mmol；CAS號154748-63-7)，在使用方法-AR處理且純化之後，得到呈白色固體狀之5-溴-2-(3-(三級丁氧基羰基胺基)環丁基)-2H-吲唑-3-甲酸甲酯( 135b) (10.5 g，79%產率)；MS (ES+)：446.1及448.0 (M+Na)。
步驟-2：製備3-(5-溴-3-(羥基甲基)-2H-吲唑-2-基)環丁基胺基甲酸三級丁酯( 135c) 化合物 135c係如下製備：根據流程-119之步驟-2中報導之程序，自含5-溴-2-(3-(三級丁氧基羰基胺基)環丁基)-2H-吲唑-3-甲酸甲酯( 135b) (10.5 g，24.75 mmol)之THF (100 mL)，使用LiBH 4(4M於THF中，18.56 mL，74.2 mmol)及MeOH (3.00 mL，74.2 mmol)，在使用方法-AS處理且純化之後，得到呈白色固體狀之3-(5-溴-3-(羥基甲基)-2H-吲唑-2-基)環丁基胺基甲酸三級丁酯( 135c) (8 g，82%產率)；MS (ES+)：396.1及398.0 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-溴-2-(3-(三級丁氧基羰基胺基)環丁基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 135d) 化合物 135d係如下製備：根據流程-2之步驟-2中報導之程序，自含3-(5-溴-3-(羥基甲基)-2H-吲唑-2-基)環丁基胺基甲酸三級丁酯( 135c) (6.5 g，16.4 mmol)之DCM (100 mL)，使用PPh 3(4.73 g，18.04 mmol)、2-(2-羥基苯基)乙酸乙酯( 2b) (3.25 g，18.04 mmol)，及DCAD (6.63 g，18.04 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液，在使用方法-K處理且純化之後，得到呈黃色油狀之2-(2-((5-溴-2-(3-(三級丁氧基羰基胺基)環丁基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 135d) (6.1 g，66.6%產率)；MS (ES+)：558.2及560.2 (M+1)。
步驟-4：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-(3-(三級丁氧基羰基胺基)環丁基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 135e) 化合物 135e係如下製備：根據流程-112之步驟-3中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-2-(3-(三級丁氧基羰基胺基)環丁基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 135d) (250 mg，0.448 mmol)之二㗁烷/2-MeTHF (4 mL，3:1)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 114a) (181 mg，0.671 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，0.336 mL，1.343 mmol)、PCy 3(50.2 mg，0.179 mmol)及Pd 2(dba) 3(82 mg，0.090 mmol)，在使用方法-U處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-(3-(三級丁氧基羰基胺基)環丁基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 135e)(168 mg，60.4%產率)；MS (ES+)：622.3 (M+1)。
步驟-5，製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-(3-(三級丁氧基羰基胺基)環丁基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 135f) 化合物 135f係如下製備：根據流程-1之步驟-2報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-(3-(三級丁氧基羰基胺基)環丁基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 135e)(84 mg，0.135 mmol)之THF (3 mL)，使用LiOH.H 2O (32.2 mg，1.343 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-(3-(三級丁氧基羰基胺基)環丁基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 135f) (41 mg，30%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.35 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.16 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.22 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.63 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.96 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 7.89 - 7.80 (m, 2H), 7.65 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 7.8 Hz, 1H, D 2O可交換的), 7.33 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 4.2 Hz, 2H), 7.21 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.03 - 6.89 (m, 2H), 5.67 - 5.51 (m, 2H), 5.09 - 4.94 (m, 1H), 3.99 - 3.83 (m, 1H), 3.47 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 2.91 - 2.57 (m, 4H), 1.40 (s, 9H); MS (ES+) 594.2 (M+1)；(ES-) 592.2 (M-1)。
流程136
Figure 02_image838
製備2-(2-((2-(3-胺基環丁基)-5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 136b)
步驟-1：製備2-(2-((2-(3-胺基環丁基)-5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 136a) 化合物 136a係如下製備：根據流程-9之步驟-4中報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-(3-(三級丁氧基羰基胺基)環丁基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 135e) (84 mg，0.135 mmol)之DCM (4 mL)，使用TFA (0.104 mL，1.351 mmol)，在處理之後，得到呈黃色油狀之2-(2-((2-(3-胺基環丁基)-5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 136a) (68 mg，96%產率)，且其按原樣用於下一步驟中；MS (ES+)：522.2 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((2-(3-胺基環丁基)-5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 136b) 化合物 136b係如下製備：根據流程-1之步驟-2報導之程序，自含2-(2-((2-(3-胺基環丁基)-5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 136a) (68 mg，0.130 mmol)之THF (3 mL)，使用LiOH.H 2O (9.71 mg，0.405 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((2-(3-胺基環丁基)-5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 136b) (42 mg，63.0%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.74 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.43 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.73 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.70 - 8.55 (m, 3H, D 2O可交換的), 8.06 - 7.90 (m, 2H), 7.90 - 7.79 (m, 2H), 7.74 - 7.62 (m, 1H), 7.36 (dd, J= 8.9, 1.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 4.4 Hz, 2H), 7.25 - 7.15 (m, 1H), 7.00 - 6.90 (m, 2H), 5.60 (d, J= 4.2 Hz, 2H), 5.28 - 5.13 (m, 1H), 3.75 - 3.59 (m, 1H), 3.49 (d, J= 4.7 Hz, 2H), 3.01 - 2.82 (m, 4H); MS (ES+)：494.2 (M+1)；(ES-)：492.1 (M-1)。
流程137
Figure 02_image840
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-(3-(三級丁氧基羰基胺基)環丁基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 137b)
步驟-1：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-(3-(三級丁氧基羰基胺基)環丁基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 137a) 化合物 137a係如下製備：根據流程-112之步驟-3中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-2-(3-(三級丁氧基羰基胺基)環丁基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 135d) (250 mg，0.448 mmol)之二㗁烷/2-MeTHF (4 mL，3:1)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 9h) (181 mg，0.671 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，0.336 mL，1.343 mmol)、PCy 3(37.7 mg，0.134 mmol)及Pd 2(dba) 3(82 mg，0.09 mmol)，在使用方法-U處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-(3-(三級丁氧基羰基胺基)環丁基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 137a) (160 mg，57.5%產率)；MS (ES+)：622.3 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-(3-(三級丁氧基羰基胺基)環丁基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 137b) 化合物 137b係如下製備：根據流程-1之步驟-2報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-(3-(三級丁氧基羰基胺基)環丁基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 137a) (80 mg，0.129 mmol)之THF (3 mL)，使用LiOH.H 2O (32.2 mg，1.343 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-(3-(三級丁氧基羰基胺基)環丁基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 137b) (43 mg，16.18%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.29 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.18 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.21 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.99 (s, 1H), 8.50 - 8.41 (m, 2H), 8.05 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.94 - 7.82 (m, 2H), 7.68 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.30 - 7.21 (m, 2H), 7.03 - 6.90 (m, 1H), 5.69 - 5.57 (m, 2H), 5.42 - 5.32 (m, 1H), 5.07 - 4.91 (m, 1H), 4.57 - 4.45 (m, 1H), 3.99 - 3.83 (m, 1H), 3.51 - 3.47 (m, 2H), 2.85 - 2.60 (m, 4H), 1.40 (s, 9H); MS (ES+)：594.3 (M +1)；(ES-)：592.2 (M -1)。
流程138
Figure 02_image842
製備2-(2-((2-(3-胺基環丁基)-5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 138b)
步驟-1：製備2-(2-((2-(3-胺基環丁基)-5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 138a) 化合物 138a係如下製備：根據流程-9之步驟-4中報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-(3-(三級丁氧基羰基胺基)環丁基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 137a) (80 mg，0.129 mmol)之DCM (4 mL)，使用TFA (0.099 mL，1.287 mmol)，在處理之後，得到呈黃色油狀之2-(2-((2-(3-胺基環丁基)-5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 138a) (48 mg，71.5%產率)；MS (ES+)：522.2 (M +1)。
步驟-2：製備2-(2-((2-(3-胺基環丁基)-5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 138b) 化合物 138b係如下製備：根據流程-1之步驟-2報導之程序，自含2-(2-((2-(3-胺基環丁基)-5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 138a)之THF (3 mL)，使用LiOH.H 2O (9.24 mg，0.386 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之2-(2-((2-(3-胺基環丁基)-5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 138b) (27 mg，42.5%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.85 - 13.35 (m, 1H, D 2O可交換的), 9.91 - 9.17 (m, 1H, D 2O可交換的), 9.16 - 9.07 (m, 1H), 8.63 - 8.54 (m, 3H, 2H D 2O可交換的), 8.45 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.01 - 7.93 (m, 1H), 7.85 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 7.70 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 2H), 7.27 - 7.17 (m, 2H), 7.03 - 6.92 (m, 1H), 5.74 - 5.60 (m, 2H), 5.26 - 5.11 (m, 1H), 3.74 - 3.61 (m, 1H), 3.55 - 3.49 (m, 2H), 3.00 - 2.83 (m, 4H); MS (ES+)：494.2 (M +1)；(ES-)：492.2 (M-1)。
流程139
Figure 02_image844
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-((1-(三級丁氧基羰基)吖呾-3-基)甲基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 139f)
步驟-1：製備5-溴-2-((1-(三級丁氧基羰基)吖呾-3-基)甲基)-2H-吲唑-3-甲酸甲酯( 139b) 化合物 139b係如下製備：根據流程-8之步驟-1中報導之程序，自含5-溴-1H-吲唑-3-甲酸甲酯( 1a) (12 g，47.0 mmol)之THF，使用DEAD (16.39 g，94 mmol)、PPh 3(24.68 g，94 mmol)及3-(羥基甲基)吖呾-1-甲酸三級丁酯( 139a) (17.62 g，94 mmol；CAS號142253-56-3)，在使用方法-AR處理且純化之後，得到呈黃色油狀之5-溴-2-((1-(三級丁氧基羰基)吖呾-3-基)甲基)-2H-吲唑-3-甲酸甲酯( 139b) (17 g，85%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.17 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J= 9.1, 1.8 Hz, 1H), 5.07 (d, J= 7.4 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.91 (t, J= 8.3 Hz, 2H), 3.83 - 3.68 (m, 2H), 3.25 -3.08 (m, 1H), 1.37 (s, 9H); MS (ES+)：424.1及426.1 (M+1)。
步驟-2：製備3-((5-溴-3-(羥基甲基)-2H-吲唑-2-基)甲基)吖呾-1-甲酸三級丁酯( 139c) 化合物 139c係如下製備：根據流程-119之步驟-2中報導之程序，自含5-溴-2-((1-(三級丁氧基羰基)吖呾-3-基)甲基)-2H-吲唑-3-甲酸甲酯( 139b) (17 g，40.1 mmol)之THF (100 mL)，使用LiBH 4(4M於THF中，30.1 mL，120 mmol)及MeOH (4.86 mL，120 mmol)，在使用方法-X處理且純化之後，得到呈白色固體狀之3-((5-溴-3-(羥基甲基)-2H-吲唑-2-基)甲基)吖呾-1-甲酸三級丁酯( 139c) (13.5 g，85%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.03 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 9.1, 1.9 Hz, 1H), 5.52 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.65 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.96 - 3.84 (m, 2H), 3.84 - 3.67 (m, 2H), 3.25 - 3.07 (m, 1H), 1.37 (s, 9H); MS (ES+)：396.1及398.1 (M+1)。
步驟-3：製備3-((5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-2H-吲唑-2-基)甲基)吖呾-1-甲酸三級丁酯( 139d) 化合物 139d係如下製備：根據流程-2之步驟-2中報導之程序，自含3-((5-溴-3-(羥基甲基)-2H-吲唑-2-基)甲基)吖呾-1-甲酸三級丁酯( 139c)(10.5 g，26.5 mmol)之DCM (100 mL)，使用PPh 3(7.64 g，29.1 mmol)、2-(2-羥基苯基)乙酸乙酯( 2b) (5.25 g，29.1 mmol)，及DCAD (10.70 g，29.1 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液，在使用方法-K處理且純化之後，得到呈黃色油狀之3-((5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-2H-吲唑-2-基)甲基)吖呾-1-甲酸三級丁酯( 139d) (10 g，67.6%產率)；MS (ES+)：558.2及560.1 (M+1)；(ES-)：556.1及558.1 (M-1)。
步驟-4：製備3-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-2H-吲唑-2-基)甲基)吖呾-1-甲酸三級丁酯( 139e) 化合物 139e係如下製備：根據流程-112之步驟-3中報導之程序，自含3-((5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-2H-吲唑-2-基)甲基)吖呾-1-甲酸三級丁酯( 139d) (250 mg，0.448 mmol)之二㗁烷/2-MeTHF (4 mL，3:1)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 114a) (181 mg，0.671 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，0.336 mL，1.343 mmol)、PCy 3(50.2 mg，0.179 mmol)及Pd 2(dba) 3(82 mg，0.090 mmol)，在使用方法-U處理且純化之後，得到呈透明油狀之3-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-2H-吲唑-2-基)甲基)吖呾-1-甲酸三級丁酯( 139e)  (152 mg，54.6%產率)；MS (ES+)：622.3 (M +1)。
步驟-5：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-((1-(三級丁氧基羰基)吖呾-3-基)甲基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 139f) 化合物 139f係如下製備：根據流程-1之步驟-2報導之程序，自含3-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-2H-吲唑-2-基)甲基)吖呾-1-甲酸三級丁酯( 139e)  (76 mg，0.122 mmol)之THF (3 mL)，使用LiOH.H 2O (32.2 mg，1.343 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-((1-(三級丁氧基羰基)吖呾-3-基)甲基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 139f) (44 mg，33%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.34 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.15 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.19 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.63 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.02 - 7.91 (m, 2H), 7.90 - 7.74 (m, 2H), 7.64 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.39 - 7.25 (m, 3H), 7.21 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.03 - 6.88 (m, 2H), 5.64 (s, 2H), 4.75 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 4.04 - 3.90 (m, 2H), 3.90 - 3.72 (m, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.29 - 3.15 (m, 1H), 1.38 (s, 9H); MS (ES+)：594.3 (M+1)；(ES-)：592.2 (M-1)。
流程140
Figure 02_image846
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-(吖呾-3-基甲基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 140b)
步驟-1：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-(吖呾-3-基甲基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 140a) 化合物 140a係如下製備：根據流程-9之步驟-4中報導之程序，自含3-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-2H-吲唑-2-基)甲基)吖呾-1-甲酸三級丁酯( 139e) (76 mg，0.122 mmol)之DCM (4 mL)，使用TFA (0.094 mL，1.222 mmol)，在處理之後，得到呈黃色油狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-(吖呾-3-基甲基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 140a) (50 mg，78%產率)；MS (ES+)：522.2 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-(吖呾-3-基甲基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 140b) 化合物 140b係如下製備：根據流程-1之步驟-2報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-(吖呾-3-基甲基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 140a) (50 mg，0.096 mmol)之THF (3 mL)，使用LiOH.H 2O (8.78 mg，0.367 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-(吖呾-3-基甲基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 140b) (28 mg，46.4%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.66 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.63 - 9.10 (m, 4H, D 2O可交換的), 8.70 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.95 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.85 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.38 - 7.26 (m, 3H), 7.22 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.01-6.91 (m, 2H), 5.66 (s, 2H), 4.85 (d, J= 7.3 Hz, 2H), 4.03 - 3.96 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 3.46 - 3.38 (m, 1H); MS (ES+)：494.2 (M +1)；(ES-)：492.1 (M-1)。
流程141
Figure 02_image848
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-((1-(三級丁氧基羰基)吖呾-3-基)甲基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 141b)
步驟-1：製備3-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-2H-吲唑-2-基)甲基)吖呾-1-甲酸三級丁酯( 141a) 化合物 141a係如下製備：根據流程-112之步驟-3中報導之程序，自含3-((5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-2H-吲唑-2-基)甲基)吖呾-1-甲酸三級丁酯( 139d) (250 mg，0.448 mmol)之二㗁烷/2-MeTHF (4 mL，3:1)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 9h) (181 mg，0.671 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，0.336 mL，1.343 mmol)、PCy 3(37.7 mg，0.134 mmol)及Pd 2(dba) 3(82 mg，0.090 mmol)，在使用方法-U處理且純化之後，得到呈透明油狀之3-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-2H-吲唑-2-基)甲基)吖呾-1-甲酸三級丁酯( 141a) (188 mg，67.5%產率)；MS (ES+)：622.3 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-((1-(三級丁氧基羰基)吖呾-3-基)甲基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 141b) 化合物 141b係如下製備：根據流程-1之步驟-2報導之程序，自含3-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-2H-吲唑-2-基)甲基)吖呾-1-甲酸三級丁酯( 141a) (188 mg，0.302 mmol)之THF (3 mL)，使用LiOH.H 2O (32.2 mg，1.343 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-((1-(三級丁氧基羰基)吖呾-3-基)甲基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 141b) (75 mg，28.2%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.42 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.17 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.56 - 9.06 (m, 2H, D 2O可交換的), 9.01 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.44 (dd, J= 8.6, 1.7 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.91 (dd, J= 9.1, 1.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 7.30 - 7.19 (m, 2H), 7.02 - 6.90 (m, 1H), 5.68 (s, 2H), 4.73 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 4.05 - 3.89 (m, 2H), 3.89 - 3.74 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.28 - 3.12 (m, 1H), 1.37 (s, 9H); MS (ES+)：594.3 (M+1)；(ES-)：592.2 (M-1)。
流程142
Figure 02_image850
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(1-(三級丁氧基羰基)吖呾-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 142b)
步驟-1：製備3-(5-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吖呾-1-甲酸三級丁酯( 142a) 化合物 142a係如下製備：根據流程-112之步驟-3中報導之程序，自含3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吖呾-1-甲酸三級丁酯( 10c) (250 mg，0.459 mmol)之二㗁烷(4 mL)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 114a) (186 mg，0.689 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，0.344 mL，1.378 mmol)、PCy 3(51.5 mg，0.184 mmol)及Pd 2(dba) 3(84 mg，0.092 mmol)，在使用方法-U處理且純化之後，得到呈透明油狀之3-(5-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吖呾-1-甲酸三級丁酯( 142a) (120 mg，43.0%產率)；MS (ES+)：608.3 (M +1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(1-(三級丁氧基羰基)吖呾-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 142b) 化合物 142b係如下製備：根據流程-1之步驟-2報導之程序，自含3-(5-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吖呾-1-甲酸三級丁酯( 142a) (120 mg，0.197 mmol)之THF (3 mL)，使用LiOH.H 2O (33.0 mg，1.378 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(1-(三級丁氧基羰基)吖呾-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 142b) (38 mg，14.28%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.22 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.02 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.14 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.61 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.99 - 7.90 (m, 2H), 7.90 - 7.80 (m, 2H), 7.61 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 2H), 7.18 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 6.99 - 6.86 (m, 2H), 5.86 - 5.72 (m, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.52 - 4.38 (m, 2H), 4.38 - 4.20 (m, 2H), 3.48 (s, 2H), 1.45 (s, 9H); MS (ES+)：580.2 (M+1)；(ES-)：578.2 (M-1)。
流程143
Figure 02_image852
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(1-(2-甲氧基乙基)吖呾-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 143d)
步驟-1：製備2-(2-((1-(吖呾-3-基)-5-溴-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 143a) 化合物 143a係如下製備：根據流程-9之步驟-4中報導之程序，自含3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吖呾-1-甲酸三級丁酯( 10c) (1.8 g，3.31 mmol)之DCM (100 mL)，使用TFA (2.55 mL，33.1 mmol)，在使用方法-AT處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((1-(吖呾-3-基)-5-溴-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 143a) (1.3 g，88%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.11 (s, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.24 (m, 2H), 7.23 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.96 - 5.79 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.56 - 4.38 (m, 4H), 3.94 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.56 (s, 2H), 0.97 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 19F NMR (282 MHz, DMSO- d 6 ) δ -73.44; MS (ES+)：444.0及446.1 (M+1)；(ES-)：442.0及444.0 (M-1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-溴-1-(1-(2-甲氧基乙基)吖呾-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 143b) 化合物 143b係如下製備：根據流程-106之步驟-3中報導之程序，自含2-(2-((1-(吖呾-3-基)-5-溴-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 143a) (430 mg，0.968 mmol)之ACN (10 mL)，使用1-溴-2-甲氧基乙烷(202 mg，1.452 mmol)及K 2CO 3(669 mg，4.84 mmol)，在使用方法-P處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之2-(2-((5-溴-1-(1-(2-甲氧基乙基)吖呾-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 143b) (280 mg，57.6%產率)；MS (ES+)：502.1及504.1 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(1-(2-甲氧基乙基)吖呾-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 143c) 化合物 143c係如下製備：根據流程-112之步驟-3中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1-(1-(2-甲氧基乙基)吖呾-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 143b) (140 mg，0.279 mmol)之二㗁烷/2-MeTHF (4 mL，3:1)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 114a) (113 mg，0.418 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，0.209 mL，0.836 mmol)、PCy 3(31.3 mg，0.111 mmol)及Pd 2(dba) 3(51.0 mg，0.056 mmol)，在使用方法-U處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(1-(2-甲氧基乙基)吖呾-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 143c) (58 mg，36.8%產率)；MS (ES+)：566.3 (M+1)。
步驟-4：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(1-(2-甲氧基乙基)吖呾-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 143d) 化合物 143d係如下製備：根據流程-1之步驟-2報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(1-(2-甲氧基乙基)吖呾-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 143c) (58 mg，0.103 mmol)之THF (3 mL)，使用LiOH.H 2O (20.02 mg，0.836 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(1-(2-甲氧基乙基)吖呾-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 143d) (5 mg，3.34%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.66 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.07 (s, 1H, D 2O可交換的), 11.18 (m, 1H, D 2O可交換的), 9.37 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.70 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.04 - 7.93 (m, 2H), 7.93 - 7.83 (m, 2H), 7.71 - 7.63 (m, 1H), 7.60 - 7.51 (m, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 2H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 7.02 - 6.86 (m, 2H), 5.98 - 5.76 (m, 1H), 5.58 - 5.45 (m, 2H), 4.88 - 4.70 (m, 2H), 4.63 - 4.38 (m, 2H), 3.75 - 3.67 (m, 2H), 3.67 - 3.57 (m, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.28 - 3.16 (m, 2H); MS (ES+)：538.2 (M+1)；(ES-)：536.1 (M-1)。
流程144
Figure 02_image854
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(1-異戊基吖呾-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 144c)
步驟-1：製備2-(2-((5-溴-1-(1-異戊基吖呾-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 144a) 化合物 144a係如下製備：根據流程-106之步驟-3中報導之程序，自含2-(2-((1-(吖呾-3-基)-5-溴-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 143a) (430 mg，0.968 mmol)之ACN (10 mL)，使用1-溴-3-甲基丁烷(219 mg，1.452 mmol)及K 2CO 3(669 mg，4.84 mmol)，在使用方法-P處理且純化之後，得到呈黃色油狀之2-(2-((5-溴-1-(1-異戊基吖呾-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 144a) (346 mg，69.5%產率)；MS (ES+)：514.1及516.2 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(1-異戊基吖呾-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 144b) 化合物 144b係如下製備：根據流程-112之步驟-3中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1-(1-異戊基吖呾-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 144a) (160 mg，0.311 mmol)之二㗁烷/2-MeTHF (4 mL，3:1)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 114a) (126 mg，0.467 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，0.233 mL，0.933 mmol)、PCy 3(34.9 mg，0.124 mmol)及Pd 2(dba) 3(57.0 mg，0.062 mmol)，在使用方法-U處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(1-異戊基吖呾-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 144b) (63 mg，35.1%產率)；MS (ES+)：578.3 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(1-異戊基吖呾-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 144c) 化合物 144c係如下製備：根據流程-1之步驟-2報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(1-異戊基吖呾-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 144b) (63 mg，0.109 mmol)之THF (3 mL)，使用LiOH.H 2O (22.34 mg，0.933 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(1-異戊基吖呾-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 144c) (44 mg，25.7%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.62 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.05 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.34 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.70 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.98 - 7.81 (m, 4H), 7.67 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.56 (dd, J= 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.35 - 7.24 (m, 2H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 6.98 - 6.86 (m, 2H), 6.12 - 5.74 (m, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.88 - 4.22 (m, 4H), 3.51 (s, 2H), 3.45 - 3.40 (m, 2H), 1.77 - 1.62 (m, 1H), 1.59 - 1.47 (m, 2H), 0.94 (d, J= 6.6 Hz, 6H); MS (ES+)：550.3 (M +1)；(ES-)：548.2 (M -1)。
流程145
Figure 02_image856
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(1-(2-甲氧基乙基)吖呾-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 145b)
步驟-1：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(1-(2-甲氧基乙基)吖呾-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 145a) 化合物 145a係如下製備：根據流程-112之步驟-3中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1-(1-(2-甲氧基乙基)吖呾-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 143b) (140 mg，0.279 mmol)之二㗁烷(4 mL)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 9h) (75 mg，0.279 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，0.209 mL，0.836 mmol)、PCy 3(31.3 mg，0.111 mmol)及Pd 2(dba) 3(51.0 mg，0.056 mmol)，在使用方法-U處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(1-(2-甲氧基乙基)吖呾-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 145a) (52 mg，33.0%產率)；MS (ES+)：566.2 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(1-(2-甲氧基乙基)吖呾-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 145b) 化合物 145b係如下製備：根據流程-1之步驟-2報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(1-(2-甲氧基乙基)吖呾-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 145a) (52 mg，0.092 mmol)之THF (3 mL)，使用LiOH.H 2O (20.02 mg，0.836 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(1-(2-甲氧基乙基)吖呾-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 145b) (15 mg，10.01%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.44 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.11 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.30 (s, 2H, D 2O可交換的), 9.04 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.48 - 8.39 (m, 2H), 8.15 - 8.03 (m, 2H), 7.95 - 7.87 (m, 1H), 7.71 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 3H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 7.00 - 6.90 (m, 1H), 6.15 - 5.75 (m, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.88 - 4.34 (m, 4H), 3.71 - 3.65 (m, 2H), 3.65 - 3.59 (m, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.32 (s, 3H); MS (ES+)：538.2 (M+1)；(ES-)：536.2 (M-1)。
流程146
Figure 02_image858
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(1-異戊基吖呾-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 146b)
步驟-1：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(1-異戊基吖呾-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 146a) 化合物 146a係如下製備：根據流程-112之步驟-3中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1-(1-異戊基吖呾-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 144a) (160 mg，0.311 mmol)之二㗁烷(4 mL)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 9h) (84 mg，0.311 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，0.233 mL，0.933 mmol)、PCy 3(34.9 mg，0.124 mmol)及Pd 2(dba) 3(57.0 mg，0.062 mmol)，在使用方法-U處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(1-異戊基吖呾-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 146a) (63 mg，35.1%產率)；MS (ES+)：578.3 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(1-異戊基吖呾-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 146b) 化合物 146b係如下製備：根據流程-1之步驟-2報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(1-異戊基吖呾-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 146a) (63 mg，0.109 mmol)之THF (3 mL)，使用LiOH.H 2O (22.34 mg，0.933 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(1-異戊基吖呾-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 146b) (40 mg，23.40%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.44 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.12 (s, 1H, D 2O可交換的), 11.58 - 10.58 (m, 1H, D 2O可交換的), 9.28 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.04 (s, 1H), 8.48 - 8.37 (m, 2H), 8.17 - 8.01 (m, 2H), 7.97 - 7.86 (m, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 1H), 7.38 - 7.17 (m, 4H), 7.00 - 6.90 (m, 1H), 6.17 - 5.76 (m, 1H), 5.67 - 5.47 (m, 2H), 4.88 - 4.26 (m, 4H), 3.67 - 3.51 (m, 2H), 3.46 - 3.38 (m, 2H), 1.78 - 1.61 (m, 1H), 1.61 - 1.41 (m, 2H), 1.07 - 0.88 (m, 6H); MS (ES+)：550.3 (M +1)；(ES-)：548.2 (M -1)。
流程147
Figure 02_image860
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(1-(2-羥基乙基)吖呾-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 147c)
步驟-1：製備2-(2-((5-溴-1-(1-(2-羥基乙基)吖呾-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 147a) 化合物 147a係如下製備：根據流程-106之步驟-3中報導之程序，自含2-(2-((1-(吖呾-3-基)-5-溴-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 143a) (430 mg，0.968 mmol)之ACN (10 mL)，使用2-溴乙醇(181 mg，1.452 mmol)及K 2CO 3(669 mg，4.84 mmol)，在使用方法-P處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之2-(2-((5-溴-1-(1-(2-羥基乙基)吖呾-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 147a) (350 mg，74.1%產率)；MS (ES+)：488.1及490.1 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(1-(2-羥基乙基)吖呾-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 147b) 化合物 147b係如下製備：根據流程-112之步驟-3中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1-(1-(2-羥基乙基)吖呾-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 147a) (160 mg，0.328 mmol)之二㗁烷/2-MeTHF (4 mL，3:1)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 114a) (133 mg，0.491 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，0.246 mL，0.983 mmol)、PCy 3(36.7 mg，0.131 mmol)及Pd 2(dba) 3(60.0 mg，0.066 mmol)，在使用方法-U處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(1-(2-羥基乙基)吖呾-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 147b) (68 mg，37.6%產率)；MS (ES+)：552.2 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(1-(2-羥基乙基)吖呾-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 147c) 化合物 147c係如下製備：根據流程-1之步驟-2報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(1-(2-羥基乙基)吖呾-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 147b) (68 mg，0.123 mmol)之THF (3 mL)，使用LiOH.H 2O (23.54 mg，0.983 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(1-(2-羥基乙基)吖呾-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 147c) (46 mg，26.8%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.53 (s, 1H), 12.05 (s, 1H), 11.18 - 10.46 (m, 1H), 9.30 (s, 2H), 8.75 - 8.61 (m, 1H), 8.01 - 7.81 (m, 4H), 7.73 - 7.61 (m, 1H), 7.61 - 7.50 (m, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 2H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 6.99 - 6.86 (m, 2H), 6.15 - 5.77 (m, 1H), 5.66 - 5.45 (m, 2H), 5.45 - 5.17 (m, 1H), 4.96 - 4.29 (m, 4H), 3.82 - 3.67 (m, 2H), 3.60 - 3.46 (m, 4H); MS (ES+)：524.2 (M+1)；(ES-)：522.1 (M-1)。
流程148
Figure 02_image862
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(1-(2-羥基乙基)吖呾-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 148b)
步驟-1：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(1-(2-羥基乙基)吖呾-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 148a) 化合物 148a係如下製備：根據流程-112之步驟-3中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1-(1-(2-羥基乙基)吖呾-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 147a) (160 mg，0.328 mmol)之二㗁烷(4 mL)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 9h) (89 mg，0.328 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，0.246 mL，0.983 mmol)、PCy 3(36.7 mg，0.131 mmol)及Pd 2(dba) 3(60.0 mg，0.066 mmol)，在使用方法-U處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(1-(2-羥基乙基)吖呾-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 148a) (54 mg，29.9%產率)；MS (ES+)：552.3 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(1-(2-羥基乙基)吖呾-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 148b) 化合物 148b係如下製備：根據流程-1之步驟-2報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(1-(2-羥基乙基)吖呾-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 148a) (54 mg，0.098 mmol)之THF (3 mL)，使用LiOH.H 2O (23.54 mg，0.983 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(1-(2-羥基乙基)吖呾-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 148b) (23 mg，13.41%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.43 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.14 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.31 (s, 2H, D 2O可交換的), 9.05 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 8.49 - 8.40 (m, 2H), 8.19 - 8.09 (m, 1H), 8.05 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.39 - 7.18 (m, 4H), 6.95 (td, J= 7.1, 1.7 Hz, 1H), 6.10 - 5.75 (m, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.43 - 5.26 (m, 1H, D 2O可交換的), 4.91 - 4.41 (m, 4H), 3.81 - 3.64 (m, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.54 - 3.46 (m, 2H); MS (ES+)：524.2 (M +1)；(ES-)：522.2 (M -1)。
流程149
Figure 02_image864
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-氟苯基)乙酸( 149d)
步驟-1：製備2-(2-((5-溴-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯( 149b) 化合物 149b係如下製備：根據流程-2之步驟-2中報導之程序，自(5-溴-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲醇( 17b) (650 mg，2.312 mmol)之DCM，使用PPh 3(667 mg，2.54 mmol)、2-(4-氟-2-羥基苯基)乙酸乙酯( 149a) (550 mg，2.77 mmol；CAS號1261751-44-3)及含DCAD (934 mg，2.54 mmol)之DCM (15 mL)，在使用方法-AU處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-溴-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯( 149b) (681 mg，63.9%產率)；MS (ES+)：461.1 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯( 149c) 化合物 149c係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯( 149b) (340 mg，0.737 mmol)之二㗁烷/THF (12 mL，1:1)，使用1-胺基異喹啉-7-基硼酸( 87a) (180 mg，0.958 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，0.737 mL，2.95 mmol)、PCy 3(41.3 mg，0.147 mmol)、Pd 2(dba) 3(67.5 mg，0.074 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(60.2 mg，0.074 mmol)，在使用方法-AE處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯( 149c) (150 mg，38.8%產率)；MS (ES+)：525.2 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-氟苯基)乙酸( 149d) 化合物 149d係如下製備：根據流程-1之步驟-2報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯( 149c)之THF (3 mL)，使用LiOH.H 2O (36.0 mg，0.858 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-氟苯基)乙酸( 149d) (25.7 mg，18%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.14 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.20 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.12 (s, 1H, D 2O可交換的), 8.97 (s, 1H), 8.50 - 8.39 (m, 2H), 8.06 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.89 (s, 2H), 7.68 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.21 (m, 3H), 6.81 (t, J= 8.6 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 5.38 - 5.26 (m, 1H), 3.47 (s, 2H), 2.87 - 2.56 (m, 4H), 1.98 - 1.82 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO- d 6) δ -112.94; MS (ES+)：497.2 (M+1)。
流程150
Figure 02_image866
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-氟苯基)乙酸( 150b)
步驟-1：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯( 150a) 化合物 150a係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯( 149b) (340 mg，0.737 mmol)之二㗁烷/THF (8 mL，1:1)，使用(1-胺基異喹啉-5-基)硼酸( 18a) (139 mg，0.737 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，0.737 mL，2.95 mmol)、PCy 3(41.3 mg，0.147 mmol)、Pd 2(dba) 3(67.5 mg，0.074 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(60.2 mg，0.074 mmol)，在使用方法-AE處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯( 150a) (142 mg，36.7%產率)；MS (ES+)：525.2 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-氟苯基)乙酸( 150b) 化合物 150b係如下製備：根據流程-1之步驟-2報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯( 150a)之THF (3 mL)，使用LiOH.H 2O (34.1 mg，0.812 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-氟苯基)乙酸( 150b) (32.6 mg，24%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.25 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.21 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.19 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.63 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.04 - 7.93 (m, 2H), 7.93 - 7.80 (m, 2H), 7.64 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.29 - 7.16 (m, 2H), 7.00 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.79 (t, J= 8.5 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 5.42 - 5.25 (m, 1H), 3.47 (s, 2H), 2.87 - 2.55 (m, 4H), 2.00 - 1.83 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO- d 6) δ -113.05; MS (ES+) 497.2 (M+1)。
流程151
Figure 02_image868
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸( 151d)
步驟-1：製備2-(2-((5-溴-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯( 151b) 化合物 151b係如下製備：根據流程2之步驟-2中報導之程序，自含(5-溴-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲醇( 17b) (650 mg，2.312 mmol)之DCM (20 mL)，使用PPh 3(667 mg，2.54 mmol)、2-(2-羥基-4-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯( 151a) (689 mg，2.77 mmol)，及DCAD (934 mg，2.54 mmol)於DCM中之溶液，在使用方法-AU處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-溴-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯( 151b) (576 mg，1.126 mmol，48.7%產率)；MS (ES+)：511.0 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯( 151c) 化合物 151c係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯( 151b) (235 mg，0.460 mmol)之二㗁烷/THF (12 mL，1:1)，使用1-胺基異喹啉-7-基硼酸( 87a) (112 mg，0.597 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，0.460 mL，1.838 mmol)、PCy 3(25.8 mg，0.092 mmol)、Pd 2(dba) 3(42.1 mg，0.046 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(37.5 mg，0.046 mmol)，在使用方法-AE處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯( 151c) (62 mg，23.48%產率)；MS (ES+)：575.2 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸( 151d) 化合物 151d係如下製備：根據流程1之步驟-2報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯( 151c) (62 mg，0.108 mmol)之THF (3 mL)，使用LiOH.H 2O (13.58 mg，0.324 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸( 151d) (9.7 mg，16%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.06 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.32 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.12 (s, 1H, D 2O可交換的), 8.95 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.44 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.94 - 7.85 (m, 2H), 7.72 - 7.63 (m, 2H), 7.47 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 5.78 (s, 2H), 5.40 - 5.25 (m, 1H), 3.59 (s, 2H), 2.85 - 2.67 (m, 4H), 1.98 - 1.79 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO- d 6) δ -62.04; MS (ES+)：547.2 (M+1)。
流程152
Figure 02_image870
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸( 152b)
步驟-1：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯( 152a) 化合物 152a係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯( 151b) (235 mg，0.460 mmol)之二㗁烷/THF (8 mL，1:1)，使用(1-胺基異喹啉-5-基)硼酸( 18a) (86 mg，0.460 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，0.460 mL，1.838 mmol)、PCy 3(25.8 mg，0.092 mmol)、Pd 2(dba) 3(42.1 mg，0.046 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(37.5 mg，0.046 mmol)，在使用方法-AE處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯( 152a) (73 mg，27.6%產率)；MS (ES+)：575.2 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸( 152b) 化合物 152b係如下製備：根據流程1之步驟-2報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯( 152a)之THF (3 mL)，使用LiOH.H 2O (15.99 mg，0.381 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸( 152b) (13.2 mg，19%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.05 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.33 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.09 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.60 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.95 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.92 - 7.80 (m, 2H), 7.66 - 7.54 (m, 2H), 7.45 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 2H), 6.97 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 5.42 - 5.28 (m, 1H), 3.58 (s, 2H), 2.82 - 2.68 (m, 4H), 1.98 - 1.84 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO- d 6) δ -60.71; MS (ES+)：547.2 (M+1)。
流程153
Figure 02_image872
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸( 153d)
步驟-1：製備2-(2-((5-溴-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 153b) 化合物 153b係如下製備：根據流程2之步驟-2中報導之程序，自含(5-溴-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲醇( 17b) (1 g，3.56 mmol)之DCM (40 mL)，使用PPh 3(1.026 g，3.91 mmol)、2-(2-羥基-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 153a) (1.128 g，4.27 mmol)，及DCAD (1.437 g，3.91 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液，在使用方法-AV處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-溴-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 153b) (925 mg，49.3%產率)；MS (ES+)：527.1 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 153c) 化合物 153c係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 153b) (250 mg，0.474 mmol)之二㗁烷/THF (12 mL，1:1)，使用1-胺基異喹啉-7-基硼酸( 87a) (116 mg，0.616 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，0.474 mL，1.896 mmol)、PCy 3(26.6 mg，0.095 mmol)、Pd 2(dba) 3(43.4 mg，0.047 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(38.7 mg，0.047 mmol)，在使用方法-AE處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 153c) (75 mg，26.8%產率)；MS (ES+)：591.2 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸( 153d) 化合物 153d係如下製備：根據流程1之步驟-2報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 153c)之THF (3 mL)，使用LiOH.H 2O (15.99 mg，0.381 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸( 153d) (6.4 mg，9%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.06 (s, 1H), 12.26 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.50 - 8.40 (m, 2H), 8.06 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.90 (s, 2H), 7.68 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 2H), 7.29 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 6.99 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 5.71 (s, 2H), 5.39 - 5.26 (m, 1H), 3.53 (s, 2H), 2.86 - 2.60 (m, 4H), 1.99 - 1.86 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO- d 6) δ -56.54; MS (ES+)：563.2 (M+1)。
流程154
Figure 02_image874
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸( 154b)
步驟-1：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 154a) 化合物 154a係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 153b) (250 mg，0.474 mmol)之二㗁烷/THF (8 mL，1:1)，使用(1-胺基異喹啉-5-基)硼酸( 18a) (89 mg，0.474 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，0.474 mL，1.896 mmol)、PCy 3(26.6 mg，0.095 mmol)、Pd 2(dba) 3(43.4 mg，0.047 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(38.7 mg，0.047 mmol)，在使用方法-AE處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 154a) (92 mg，32.9%產率)；MS (ES+)：591.2 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸( 154b) 化合物 154b係如下製備：根據流程1之步驟-2報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 154a)之THF (3 mL)，使用LiOH.H 2O (19.61 mg，0.467 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸( 154b) (13.7 mg，16%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.04 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.26 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.04 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.59 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.97 - 7.91 (m, 1H), 7.91 - 7.80 (m, 2H), 7.62 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.40 - 7.25 (m, 3H), 7.02 - 6.89 (m, 2H), 5.66 (s, 2H), 5.41 - 5.26 (m, 1H), 3.51 (s, 2H), 2.85 - 2.67 (m, 4H), 2.01 - 1.80 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO- d 6) δ -56.64; MS (ES+)：563.2 (M+1)。
流程155
Figure 02_image876
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲基苯基)乙酸( 155d)
步驟-1：製備2-(2-((5-溴-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲基苯基)乙酸乙酯( 155b) 化合物 155b係如下製備：根據流程2之步驟-2中報導之程序，自含(5-溴-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲醇( 17b) (1 g，3.56 mmol)之DCM (40 mL)，使用PPh 3(1.026 g，3.91 mmol)、2-(2-羥基-5-甲基苯基)乙酸乙酯( 155a) (0.829 g，4.27 mmol；CAS號41873-67-0)，及DCAD (1.437 g，3.91 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液，在使用方法-AV處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-溴-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲基苯基)乙酸乙酯( 155b) (725 mg，44.6%產率)；MS (ES+)：457.1 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲基苯基)乙酸乙酯( 155c) 化合物 155c係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲基苯基)乙酸乙酯( 155b) (250 mg，0.547 mmol)之二㗁烷/THF (12 mL，1:1)，使用1-胺基異喹啉-7-基硼酸( 87a) (134 mg，0.711 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，0.547 mL，2.186 mmol)、PCy 3(30.7 mg，0.109 mmol)、Pd 2(dba) 3(50.1 mg，0.055 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(44.6 mg，0.055 mmol)，在使用方法-AE處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲基苯基)乙酸乙酯( 155c) (81 mg，28.5%產率)；MS (ES+)：521.2 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲基苯基)乙酸( 155d) 化合物 155d係如下製備：根據流程1之步驟-2報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲基苯基)乙酸乙酯( 155c)之THF (3 mL)，使用LiOH.H 2O (19.59 mg，0.467 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲基苯基)乙酸( 155d) (12.3 mg，16%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.09 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.13 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.12 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.95 (s, 1H), 8.48 - 8.38 (m, 2H), 8.05 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.68 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.38 - 5.23 (m, 1H), 3.45 (s, 2H), 2.86 - 2.56 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 1.97 - 1.84 (m, 2H); MS (ES+)：493.2 (M+1)。
流程156
Figure 02_image878
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲基苯基)乙酸( 156b)
步驟-1：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲基苯基)乙酸乙酯( 156a) 化合物 156a係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲基苯基)乙酸乙酯( 155b) (210 mg，0.459 mmol)之二㗁烷/THF (8 mL，1:1)，使用(1-胺基異喹啉-5-基)硼酸( 18a)(86 mg，0.459 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，0.459 mL，1.837 mmol)、PCy 3(25.8 mg，0.092 mmol)、Pd 2(dba) 3(42.0 mg，0.046 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(37.5 mg，0.046 mmol)，在使用方法-AE處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲基苯基)乙酸乙酯( 156a) (41 mg，17.15%產率)；MS (ES+)：521.2 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲基苯基)乙酸( 156b) 化合物 156b係如下製備：根據流程1之步驟-2報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲基苯基)乙酸乙酯( 156a) (41 mg，0.079 mmol)之THF (3 mL)，使用LiOH.H 2O (9.91 mg，0.236 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲基苯基)乙酸( 156b) (7.2 mg，19%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) (旋轉異構物之混合物) δ 13.07 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.12 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.09 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.60 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.99 - 7.92 (m, 2H), 7.92 - 7.80 (m, 2H), 7.63 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.19 - 7.11 (m, 1H), 7.11 - 7.04 (m, 1H), 7.04 - 6.95 (m, 2H), 5.58及5.54 (2s, 2H), 5.39 - 5.28 (m, 1H), 3.44 (s, 2H), 2.91 - 2.57 (m, 4H), 2.29及2.23 (2s, 3H), 1.99 - 1.86 (m, 2H); MS (ES+)：493.2 (M+1)。
流程157
Figure 02_image880
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲氧基苯基)乙酸( 157d)
步驟-1：製備2-(2-((5-溴-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 157b) 化合物 157b係如下製備：根據流程2之步驟-2中報導之程序，自含(5-溴-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲醇( 17b) (650 mg，2.312 mmol)之DCM (15 mL)，使用PPh 3(667 mg，2.54 mmol)、2-(2-羥基-5-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 157a) (583 mg，2.77 mmol)，及DCAD (934 mg，2.54 mmol)於DCM中之溶液，在使用方法-AU處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-溴-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 157b) (687 mg，62.8%產率)；MS (ES+)：473.1 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 157c) 化合物 157c係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 157b) (200 mg，0.423 mmol)之二㗁烷/THF (12 mL，1:1)，使用1-胺基異喹啉-7-基硼酸( 87a) (103 mg，0.549 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，0.423 mL，1.690 mmol)、PCy 3(23.70 mg，0.085 mmol)、Pd 2(dba) 3(38.7 mg，0.042 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(34.5 mg，0.042 mmol)，在使用方法-AE處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 157c) (43 mg，18.97%產率)；MS (ES+)：537.3 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲氧基苯基)乙酸( 157d) 化合物 157d係如下製備：根據流程1之步驟-2報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 157c)之THF (3 mL)，使用LiOH.H 2O (10.09 mg，0.24 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲氧基苯基)乙酸( 157d) (3.2 mg，8%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.07 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.20 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.10 (s, 1H, D2O可交換的), 8.96 (s, 1H), 8.45 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.06 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.89 (s, 2H), 7.68 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.63 - 7.50 (m, 1H), 7.27 (dd, J= 13.2, 7.7 Hz, 2H), 6.92 - 6.82 (m, 2H), 5.56 (s, 2H), 5.37 - 5.27 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 2.86 - 2.58 (m, 4H), 1.97 - 1.86 (m, 2H); MS (ES+)：509.2 (M+1)。
流程158
Figure 02_image882
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲氧基苯基)乙酸( 158b)
步驟-1：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 158a) 化合物 158a係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 157b) (200 mg，0.423 mmol)之二㗁烷/THF (8 mL，1:1)，使用(1-胺基異喹啉-5-基)硼酸( 18a) (79 mg，0.423 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，0.423 mL，1.690 mmol)、PCy 3(23.70 mg，0.085 mmol)、Pd 2(dba) 3(38.7 mg，0.042 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(34.5 mg，0.042 mmol)，在使用方法-AE處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 158a) (47 mg，20.73%產率)；MS (ES+)：537.3 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲氧基苯基)乙酸( 158b) 化合物 158b係如下製備：根據流程1之步驟-2報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 158a) (47 mg，0.088 mmol)之THF (3 mL)，使用LiOH.H 2O (11.03 mg，0.263 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈淺茶色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-環丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲氧基苯基)乙酸( 158b) (5.2 mg，11.67%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.15 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.21 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.15 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.62 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.00 - 7.79 (m, 4H), 7.63 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.87 - 6.78 (m, 2H), 5.51 (s, 2H), 5.44 - 5.30 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 2.91 - 2.56 (m, 4H), 2.00 - 1.87 (m, 2H); MS (ES+)：509.2 (M+1)；MS (ES-)：507.1 (M-1)。
流程159
Figure 02_image884
Figure 02_image886
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-3-甲基苯基)乙酸( 159g)
步驟-1：製備5-溴-1-環丁基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯( 159b) 化合物 159b係如下製備：根據流程86之步驟-2中報導之程序，自含5-溴-1H-吲唑-3-甲酸甲酯( 1a) (12.08 g，47.3 mmol)之DMF (240 mL)，使用Cs 2CO 3(30.9 g，95 mmol)及4-甲基苯磺酸環丁酯( 159a) (15 g，66.3 mmol；如流程86之步驟-1中所報導，自環丁醇，使用DMAP、TEA及對甲苯磺醯氯製備)，在使用方法-A處理且純化之後，得到呈白色固體狀之5-溴-1-環丁基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯( 159b) (2.0 g，13.66%產率)；及呈白色固體狀之5-溴-2-環丁基-2H-吲唑-3-甲酸甲酯( 17a)；MS (ES+)：331.0 (M+Na)。
步驟-2：製備(5-溴-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲醇( 159c) 化合物 159c係如下製備：根據流程119之步驟-2中報導之程序，自含5-溴-1-環丁基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯( 159b) (10 g，32.3 mmol)之THF (25 mL)，使用LiBH 4(40.4 mL，81 mmol)及MeOH (3.27 mL，81 mmol)，在使用方法-AW處理且純化之後，得到呈透明油狀之(5-溴-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲醇( 159c) (7.7 g，85%產率)；MS (ES+)：281.0, 283.0 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-溴-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-3-甲基苯基)乙酸乙酯( 159e) 化合物 159e係如下製備：根據流程2之步驟-2中報導之程序，自含(5-溴-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲醇( 159c) (500 mg，1.778 mmol)之DCM (10 mL)，使用PPh 3(513 mg，1.956 mmol)、2-(2-羥基-3-甲基苯基)乙酸乙酯( 159d) (415 mg，2.134 mmol；CAS號1261620-23-8)，及DCAD (718 mg，1.956 mmol)於DCM中之溶液，在使用方法-AX處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-溴-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-3-甲基苯基)乙酸乙酯( 159e) (520 mg，63.9%產率)；MS (ES+)：557.1, 459.1 (M+1)。
步驟-4：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-3-甲基苯基)乙酸乙酯( 159f) 化合物 159f係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-3-甲基苯基)乙酸乙酯( 159e) (255 mg，0.558 mmol)之二㗁烷/MeTHF (10 mL，1:1)，使用1-胺基異喹啉-7-基硼酸( 87a) (136 mg，0.725 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，0.558 mL，2.230 mmol)、PCy 3(31.3 mg，0.112 mmol)、Pd 2(dba) 3(51.1 mg，0.056 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(45.5 mg，0.056 mmol)，在使用方法-AE處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-3-甲基苯基)乙酸乙酯( 159f) (143 mg，49.3%產率)；MS (ES+)：521.20 MS (M+1)。
步驟-5：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-3-甲基苯基)乙酸( 159g) 化合物 159g係如下製備：根據流程1之步驟-2報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-3-甲基苯基)乙酸乙酯( 159f) (143 mg，0.275 mmol)之THF (3 mL)，使用LiOH.H 2O (34.6 mg，0.824 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-3-甲基苯基)乙酸( 159g) (43.3 mg，32.0%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.14 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.45 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.08 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.94 (s, 1H), 8.36 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.12 - 7.96 (m, 2H), 7.96 - 7.88 (m, 1H), 7.76 - 7.65 (m, 1H), 7.35 - 7.22 (m, 1H), 7.18 - 7.08 (m, 2H), 7.08 - 6.92 (m, 1H), 5.50 - 5.32 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.79 - 2.60 (m, 2H), 2.59 - 2.53 (m, 2H), 2.36 - 2.21 (m, 3H), 2.02 - 1.81 (m, 2H); MS (ES+)：493.2 (M+1)。
流程160
Figure 02_image888
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-3-甲基苯基)乙酸( 160b)
步驟-1：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-3-甲基苯基)乙酸乙酯( 160a) 化合物 160a係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-3-甲基苯基)乙酸乙酯( 159e) (255 mg，0.558 mmol)之二㗁烷/MeTHF (25 mL，1:1)，使用(1-胺基異喹啉-5-基)硼酸( 18a) (105 mg，0.558 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，0.558 mL，2.230 mmol)、PCy 3(31.3 mg，0.112 mmol)、Pd 2(dba) 3(51.1 mg，0.056 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(45.5 mg，0.056 mmol)，在使用方法-AE處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-3-甲基苯基)乙酸乙酯( 160a) (140 mg，48.2%產率)；MS (ES+)：521.20 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-3-甲基苯基)乙酸( 160b) 化合物 160b係如下製備：根據流程1之步驟-2報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-3-甲基苯基)乙酸乙酯( 160a) (140 mg，0.269 mmol)之THF (3 mL)，使用LiOH.H 2O (33.9 mg，0.807 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-3-甲基苯基)乙酸( 160b) (43.3 mg，0.088 mmol，32.7%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.26 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.24 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.04 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.61 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.01 - 7.77 (m, 4H), 7.74 - 7.58 (m, 1H), 7.54 - 7.40 (m, 1H), 7.18 - 7.04 (m, 2H), 7.04 - 6.86 (m, 2H), 5.51 - 5.29 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.58 (d, J= 3.5 Hz, 2H), 2.82 - 2.53 (m, 4H), 2.35 - 2.19 (m, 3H), 2.03 - 1.80 (m, 2H); MS (ES+)：493.2 (M+1)；MS (ES-)：491.1 (M-1)。
流程161
Figure 02_image890
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸( 161c)
步驟-1：製備2-(2-((5-溴-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 161a) 化合物 161a係如下製備：根據流程2之步驟-2中報導之程序，自含(5-溴-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲醇( 159c) (700 mg，2.49 mmol)之DCM (10 mL)，使用PPh 3(718 mg，2.74 mmol)、2-(2-羥基-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 94b) (580 mg，2.99 mmol)，及DCAD (1006 mg，2.74 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液，在使用方法-AX處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-溴-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 161a) (420 mg，0.918 mmol，36.9%產率)；MS (ES+)：457.1, 459.1 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 161b) 化合物 161b係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 161a) (210 mg，0.459 mmol)之二㗁烷/MeTHF (10 mL，1:1)，使用1-胺基異喹啉-7-基硼酸( 87a) (112 mg，0.597 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，0.459 mL，1.837 mmol)、PCy 3(25.8 mg，0.092 mmol)、Pd 2(dba) 3(42.0 mg，0.046 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(37.5 mg，0.046 mmol)，在使用方法-AE處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 161b) (108 mg，45.2%產率)；MS (ES+)：521.2 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸( 161c) 化合物 161c係如下製備：根據流程1之步驟-2報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 161b) (108 mg，0.207 mmol)之THF (3 mL)，使用LiOH.H 2O (26.1 mg，0.622 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸( 161c) (32.8 mg，32.1%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.84 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.19 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.03 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.93 (d, J= 3.8 Hz, 1H), 8.44 - 8.32 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.10 - 7.95 (m, 2H), 7.95 - 7.86 (m, 1H), 7.76 - 7.65 (m, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 1H), 7.16 (s, 2H), 6.84 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 5.49 (d, J= 3.4 Hz, 2H), 5.44 - 5.31 (m, 1H), 3.59 (s, 2H), 2.81 - 2.54 (m, 4H), 2.27 - 2.16 (m, 3H), 2.01 - 1.81 (m, 2H); MS (ES+)：493.2 (M+1)；(ES-)：491.2 (M-1)。
流程162
Figure 02_image892
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸( 162b)
步驟-1：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 162a) 化合物 162a係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 161a) (0.21 g，0.459 mmol)之二㗁烷/MeTHF (25 mL，9:1)，使用(1-胺基異喹啉-5-基)硼酸( 18a) (0.086 g，0.459 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，0.459 mL，1.837 mmol)、PCy 3(25.8 mg，0.092 mmol)、Pd 2(dba) 3(42.0 mg，0.046 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(37.5 mg，0.046 mmol)，在使用方法-AE處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 162a) (133 mg，55.6%產率)；MS (ES+)：521.2 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸( 162b) 化合物 162b係如下製備：根據流程1之步驟-2報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 162a) (133 mg，0.255 mmol)之THF (3 mL)，使用LiOH.H 2O (32.2 mg，0.766 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸( 162b) (33.6 mg，26.7%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.22 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.05 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.06 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.69 - 8.48 (m, 1H), 8.00 - 7.76 (m, 4H), 7.70 - 7.57 (m, 1H), 7.55 - 7.39 (m, 1H), 7.13 (d, J= 4.2 Hz, 2H), 7.02 - 6.91 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.45 (d, J= 3.4 Hz, 2H), 5.42 - 5.29 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 2.82 - 2.54 (m, 4H), 2.26 - 2.11 (m, 3H), 2.02 - 1.82 (m, 2H); MS (ES+)：493.2 (M+1)；MS (ES-)：491.1 (M-1)。
流程163
Figure 02_image894
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸( 163c)
步驟-1：製備2-(2-((5-溴-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯( 163a) 化合物 163a係如下製備：根據流程2之步驟-2中報導之程序，自含(5-溴-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲醇( 159c) (500 mg，1.778 mmol)之DCM (10 mL)，使用PPh 3(513 mg，1.956 mmol)、2-(2-羥基-4-甲基苯基)乙酸乙酯( 15a) (415 mg，2.134 mmol)，及DCAD (718 mg，1.956 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液，在使用方法-AU處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-溴-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯( 163a) (525 mg，64.5%產率)；MS (ES+)：457.1, 459.1 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯( 163b) 化合物 163b係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯( 163a) (255 mg，0.558 mmol)之二㗁烷/MeTHF (10 mL，1:1)，使用(1-胺基異喹啉-5-基)硼酸( 18a) (105 mg，0.558 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，0.558 mL，2.230 mmol)、PCy 3(31.3 mg，0.112 mmol)、Pd 2(dba) 3(51.1 mg，0.056 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(45.5 mg，0.056 mmol)，在使用方法-AE處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯( 163b) (137 mg，47.2%產率)；(ES+)：521.2 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸( 163c) 化合物 163c係如下製備：根據流程1之步驟-2報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯( 163b) (137 mg，0.263 mmol)之THF (3 mL)，使用LiOH.H 2O (33.1 mg，0.789 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸( 163c) (32.1 mg，24.77%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.17 (s, 1H, D 2O可交換的), 11.97 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.08 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.60 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.92 - 7.80 (m, 3H), 7.62 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.47 (dd, J= 8.8, 1.5 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.01 (dd, J= 16.2, 7.4 Hz, 2H), 6.72 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.43 - 5.27 (m, 1H), 3.42 (s, 2H), 2.80 - 2.61 (m, 2H), 2.59 - 2.53 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.03 - 1.83 (m, 2H); MS (ES+)：493.2 (M+1)；MS (ES-)：491.1 (M-1)。
流程164
Figure 02_image896
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲基苯基)乙酸( 164c)
步驟-1：製備2-(2-((5-溴-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲基苯基)乙酸乙酯( 164a) 化合物 164a係如下製備：根據流程2之步驟-2中報導之程序，自含(5-溴-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲醇( 159c) (500 mg，1.778 mmol)之DCM (10 mL)，使用PPh 3(513 mg，1.956 mmol)、2-(2-羥基-5-甲基苯基)乙酸乙酯( 155a) (415 mg，2.134 mmol)，及DCAD (718 mg，1.956 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液，在使用方法-AU處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-溴-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲基苯基)乙酸乙酯( 164a) (650 mg，80%產率)；MS (ES+)：457.1, 459.1 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲基苯基)乙酸乙酯( 164b) 化合物 164b係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲基苯基)乙酸乙酯( 164a) (255 mg，0.558 mmol)之二㗁烷/MeTHF (10 mL，1:1)，使用1-胺基異喹啉-7-基硼酸( 87a) (136 mg，0.725 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，0.558 mL，2.230 mmol)、PCy 3(31.3 mg，0.112 mmol)、Pd 2(dba) 3(51.1 mg，0.056 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(45.5 mg，0.056 mmol)，在使用方法-AE處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲基苯基)乙酸乙酯( 164b) (111 mg，38.2%產率)；(ES+)：521.2 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲基苯基)乙酸( 164c) 化合物 164c係如下製備：根據流程1之步驟-2報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲基苯基)乙酸乙酯( 164b) (111 mg，0.213 mmol)之THF (3 mL)，使用LiOH.H 2O (26.8 mg，0.640 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲基苯基)乙酸( 164c) (19.7 mg，18.76%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.09 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.14 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.05 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.93 (s, 1H), 8.40 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.10 - 7.95 (m, 2H), 7.90 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.12 - 7.04 (m, 1H), 7.01 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.43 - 5.28 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.79 - 2.60 (m, 2H), 2.60 - 2.52 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.02 - 1.83 (m, 2H); MS (ES+)：493.2 (M+1)；MS (ES-)：491.1 (M-1)。
流程165
Figure 02_image898
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲基苯基)乙酸( 165b)
步驟-1：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲基苯基)乙酸乙酯( 165a) 化合物 165a係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲基苯基)乙酸乙酯( 164a) (255 mg，0.558 mmol)之二㗁烷/MeTHF (10 mL，1:1)，使用(1-胺基異喹啉-5-基)硼酸( 18a) (105 mg，0.558 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，0.558 mL，2.230 mmol)、PCy 3(31.3 mg，0.112 mmol)、Pd 2(dba) 3(51.1 mg，0.056 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(45.5 mg，0.056 mmol)，在使用方法-AE處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲基苯基)乙酸乙酯( 165a) (123 mg，42.4%產率)；(ES+)：521.3 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲基苯基)乙酸( 165b) 化合物 165b係如下製備：根據流程1之步驟-2報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲基苯基)乙酸乙酯( 165a)  (123 mg，0.236 mmol)之THF (3 mL)，使用LiOH.H 2O (29.7 mg，0.709 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲基苯基)乙酸( 165b) (17.5 mg，15.04%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.22 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.02 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.09 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.61 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.94 (dd, J= 7.3, 1.2 Hz, 1H), 7.91 - 7.77 (m, 3H), 7.62 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.47 (dd, J= 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.04 (dd, J= 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.00 - 6.91 (m, 2H), 5.43 (s, 2H), 5.41 - 5.29 (m, 1H), 3.44 (s, 2H), 2.82 - 2.60 (m, 2H), 2.58 - 2.52 (m, 2H), 2.02 - 1.83 (m, 2H); MS (ES+)：493.2 (M+1)；(ES-)：491.1 (M-1)。
流程166
Figure 02_image900
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-氟苯基)乙酸( 166d)
步驟-1：製備2-(2-((5-溴-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-氟苯基)乙酸乙酯( 166b) 化合物 166b係如下製備：根據流程2之步驟-2中報導之程序，自含(5-溴-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲醇( 159c) (500 mg，1.778 mmol)之DCM (10 mL)，使用PPh 3(513 mg，1.956 mmol)、2-(5-氟-2-羥基苯基)乙酸乙酯( 166a) (423 mg，2.134 mmol；CAS號1261826-26-9)，及DCAD (718 mg，1.956 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液，在使用方法-AU處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-溴-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-氟苯基)乙酸乙酯( 166b) (600 mg，73.1%產率)；MS (ES+)：461.0, 463.0 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-氟苯基)乙酸乙酯( 166c) 化合物 166c係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-氟苯基)乙酸乙酯( 166b) (255 mg，0.553 mmol)之二㗁烷/MeTHF (10 mL，1:1)，使用1-胺基異喹啉-7-基硼酸( 87a) (135 mg，0.719 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，0.553 mL，2.211 mmol)、PCy 3(31 mg，0.111 mmol)、Pd 2(dba) 3(50.6 mg，0.055 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(45.1 mg，0.055 mmol)，在使用方法-AE處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-氟苯基)乙酸乙酯( 166c) (95 mg，32.8%產率)；(ES+)：525.2 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-氟苯基)乙酸( 166d) 化合物 166d係如下製備：根據流程1之步驟-2報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-氟苯基)乙酸乙酯( 166c) (95 mg，0.181 mmol)之THF (3 mL)，使用LiOH.H 2O (22.8 mg，0.543 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-氟苯基)乙酸( 166d) (6.5 mg，7.23%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.12 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.37 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.03 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.93 (s, 1H), 8.42 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.30 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 8.09 - 7.96 (m, 2H), 7.91 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.37 - 7.24 (m, 2H), 7.18 - 7.04 (m, 2H), 5.49 (s, 2H), 5.45 - 5.28 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 2.80 - 2.61 (m, 2H), 2.60 - 2.52 (m, 2H), 2.02 - 1.83 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO d 6) δ -123.75; MS (ES+)：497.2 (M+1)；(ES-)：495.1 (M-1)。
流程167
Figure 02_image902
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-氟苯基)乙酸( 167b)
步驟-1：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-氟苯基)乙酸乙酯( 167a) 化合物 167a係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-氟苯基)乙酸乙酯( 166b) (255 mg，0.553 mmol)之二㗁烷/MeTHF (10 mL，1:1)，使用(1-胺基異喹啉-5-基)硼酸( 18a) (104 mg，0.553 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，0.553 mL，2.211 mmol)、PCy 3(31 mg，0.111 mmol)、Pd 2(dba) 3(50.6 mg，0.055 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(45.1 mg，0.055 mmol)，在使用方法-AE處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-氟苯基)乙酸乙酯( 167a) (155 mg，53.5%產率)；(ES+)：525.2 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-氟苯基)乙酸( 167b) 化合物 167b係如下製備：根據流程1之步驟-2報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-氟苯基)乙酸乙酯( 167a) (155 mg，0.295 mmol)之THF (3 mL)，使用LiOH.H 2O (37.2 mg，0.886 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-氟苯基)乙酸( 167b) (30.1 mg，20.52%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.27 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.16 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.15 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.62 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.95 (dd, J= 7.4, 1.1 Hz, 1H), 7.92 - 7.80 (m, 3H), 7.62 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.53 - 7.40 (m, 1H), 7.35 - 7.21 (m, 1H), 7.17 - 7.03 (m, 2H), 6.97 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.42 - 5.28 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 2.81 - 2.61 (m, 2H), 2.58 - 2.52 (m, 2H), 2.01 - 1.82 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO- d 6) δ -123.70; MS (ES+)：497.2 (M+1)；(ES-)：495.1 (M-1)。
流程168
Figure 02_image904
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-氟苯基)乙酸( 168c)
步驟-1：製備2-(2-((5-溴-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯( 168a) 化合物 168a係如下製備：根據流程2之步驟-2中報導之程序，自含(5-溴-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲醇( 159c) (400 mg，1.423 mmol)之DCM (10 mL)，使用PPh 3(410 mg，1.565 mmol)及2-(4-氟-2-羥基苯基)乙酸乙酯( 149a) (338 mg，1.707 mmol)，及DCAD (575 mg，1.565 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液，在使用方法-AU處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-溴-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯( 168a) (245 mg，0.531 mmol，37.3%產率)；MS (ES+)：461.0, 463.0 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯( 168b) 化合物 168b係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯( 168a) (110 mg，0.238 mmol)之二㗁烷/MeTHF (10 mL，1:1)，使用(1-胺基異喹啉-5-基)硼酸( 18a) (44.8 mg，0.238 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，0.238 mL，0.954 mmol)、PCy 3(13.37 mg，0.048 mmol)、Pd 2(dba) 3(21.83 mg，0.024 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(19.47 mg，0.024 mmol)，在使用方法-AE處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯( 168b) (77 mg，61.6%產率)；MS (ES+)：525.2 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-氟苯基)乙酸( 168c) 化合物 168c係如下製備：根據流程1之步驟-2報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯( 168b) (77 mg，0.147 mmol)之THF (3 mL)，使用LiOH.H 2O (18.48 mg，0.44 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-氟苯基)乙酸( 168c) (20.0 mg，27.4%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.97 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.04 (s, 1H, D 2O可交換的), 8.96 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.57 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.91 - 7.81 (m, 3H), 7.60 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.47 (dd, J= 8.9, 1.5 Hz, 1H), 7.28 - 7.14 (m, 2H), 6.98 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 6.73 (td, J= 8.4, 2.5 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.46 - 5.26 (m, 1H), 3.45 (s, 2H), 2.81 - 2.60 (m, 2H), 2.54 - 2.46 (m, 2H), 1.99 - 1.85 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO- d 6) δ -113.00; MS (ES+)：497.2 (M+1)；(ES-)：495.2 (M-1)。
流程169
Figure 02_image906
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸( 169c)
步驟-1：製備2-(2-((5-溴-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 169a) 化合物 169a係如下製備：根據流程2之步驟-2中報導之程序，自含(5-溴-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲醇( 159c) (400 mg，1.423 mmol)之DCM (10 mL)，使用PPh 3(410 mg，1.565 mmol)及2-(2-羥基-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 5a) (359 mg，1.707 mmol)，及DCAD (575 mg，1.565 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液，在使用方法-AU處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-溴-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 169a) (395 mg，58.7%產率)；MS (ES+)：473.1, 475.1 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 169b) 化合物 169b係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 169a) (188 mg，0.397 mmol)之二㗁烷/MeTHF (10 mL，1:1)，使用(1-胺基異喹啉-5-基)硼酸( 18a) (74.7 mg，0.397 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，0.397 mL，1.589 mmol)、PCy 3(22.28 mg，0.079 mmol)、Pd 2(dba) 3(36.4 mg，0.04 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(32.4 mg，0.04 mmol)，在使用方法-AE處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 169b) (90 mg，42.2%產率)；(ES+)：537.3 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸( 169c) 化合物 169c係如下製備：根據流程1之步驟-2報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 169b) (90 mg，0.168 mmol)之THF (3 mL)，使用LiOH.H 2O (21.11 mg，0.503 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸( 169c) (22.7 mg，26.6%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.98 (s, 1H, D 2O可交換的), 11.93 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.03 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.58 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.89 - 7.81 (m, 3H), 7.60 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.46 (dd, J= 8.8, 1.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 6.87 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.47 (dd, J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.42 - 5.33 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.39 (s, 2H), 2.74 - 2.61 (m, 2H), 2.58 - 2.42 (m, 2H), 1.99 - 1.86 (m, 2H); MS (ES+)：509.2 (M+1)；(ES-)：507.1 (M-1)。
流程170
Figure 02_image908
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲氧基苯基)乙酸( 170c)
步驟-1：製備2-(2-((5-溴-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 170a) 化合物 170a係如下製備：根據流程2之步驟-2中報導之程序，自含(5-溴-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲醇( 159c) (400 mg，1.423 mmol)之DCM (10 mL)，使用PPh 3(410 mg，1.565 mmol)及2-(2-羥基-5-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 157a) (359 mg，1.707 mmol)，及DCAD (575 mg，1.565 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液，在使用方法-AU處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-溴-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 170a) (403 mg，59.8%產率)；MS (ES+)：473.0, 475.0 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 170b) 化合物 170b係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 170a) (192 mg，0.406 mmol)之二㗁烷/MeTHF (10 mL，1:1)，使用1-胺基異喹啉-7-基硼酸( 87a) (99.5 mg，0.53 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，0.406 mL，1.622 mmol)、PCy 3(22.75 mg，0.081 mmol)、Pd 2(dba) 3(37.1 mg，0.041 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(33.1 mg，0.041 mmol)，在使用方法-AE處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 170b) (71 mg，32.6%產率)；(ES+)：537.3 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲氧基苯基)乙酸( 170c) 化合物 170c係如下製備：根據流程1之步驟-2報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 170b) (71 mg，0.132 mmol)之THF (3 mL)，使用LiOH.H 2O (16.66 mg，0.397 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈淺茶色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲氧基苯基)乙酸( 170c) (11.9 mg，17.69%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.06 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.14 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.01 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.92 (s, 1H), 8.40 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.07 - 7.96 (m, 2H), 7.90 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.89 - 6.84 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.41 - 5.33 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 2.79 - 2.54 (m, 4H), 2.00 - 1.82 (m, 2H); MS (ES+)：509.2 (M+1)；(ES-)：507.1 (M-1)。
流程171
Figure 02_image910
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲氧基苯基)乙酸( 171b)
步驟-1：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 171a) 化合物 171a係如下製備：根據流程2之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 170a) (192 mg，0.406 mmol)之二㗁烷/MeTHF (10 mL，1:1)，使用(1-胺基異喹啉-5-基)硼酸( 18a) (76 mg，0.406 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，0.406 mL，1.622 mmol)、PCy 3(22.75 mg，0.081 mmol)、Pd 2(dba) 3(37.1 mg，0.041 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(33.1 mg，0.041 mmol)，在使用方法-AE處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 171a) (80 mg，36.8%產率)；(ES+)：537.3 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲氧基苯基)乙酸( 171b) 化合物 171b係如下製備：根據流程1之步驟-2報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 171a) (80 mg，0.149 mmol)之THF (3 mL)，使用LiOH.H 2O (18.77 mg，0.447 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲氧基苯基)乙酸( 171b) (19.2 mg，25.3%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.03 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.03 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.03 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.59 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.99 - 7.91 (m, 1H), 7.91 - 7.81 (m, 3H), 7.61 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.46 (dd, J= 8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.18 (dd, 1H), 6.97 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 6.85 - 6.74 (m, 2H), 5.40 (s, 2H), 5.38 - 5.33 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 2.78 - 2.61 (m, 2H), 2.59 - 2.43 (m, 2H), 2.01 - 1.83 (m, 2H); MS (ES+)：509.2 (M+1)；(ES-)：507.1 (M-1)。
流程172
Figure 02_image912
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲氧基苯基)乙酸( 172d)
步驟-1：製備2-(2-((5-溴-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 172b) 化合物 172b係如下製備：根據流程2之步驟-2中報導之程序，自含(5-溴-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲醇( 159c) (535 mg，1.903 mmol)之DCM (10 mL)，使用PPh 3(549 mg，2.093 mmol)、2-(2-羥基-6-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 172a) (440 mg，2.093 mmol；CAS號187968-46-3)，及DCAD (769 mg，2.093 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液，在使用方法-AU處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-溴-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 172b) (320 mg，35.5%產率)；MS (ES+)：473.1, 475.1 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 172c) 化合物 172c係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 172b) (145 mg，0.306 mmol)之二㗁烷/MeTHF (10 mL，1:1)，使用1-胺基異喹啉-7-基硼酸( 87a) (74.7 mg，0.398 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，0.306 mL，1.225 mmol)、PCy 3(17.18 mg，0.061 mmol)、Pd 2(dba) 3(28.1 mg，0.031 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(25.02 mg，0.031 mmol)，在使用方法-AE處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 172c) (110 mg，66.9%產率)；MS (ES+)：537.2 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲氧基苯基)乙酸( 172d) 化合物 172d係如下製備：根據流程1之步驟-2報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 172c) (110 mg，0.205 mmol)之THF (3 mL)，使用LiOH.H 2O (25.8 mg，0.615 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈淺茶色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲氧基苯基)乙酸( 172d) (56.8 mg，54.5%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.14 (s, 1H, D 2O可交換的), 11.98 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.08 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.91 (s, 1H), 8.37 (dd, J= 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.06 - 7.95 (m, 2H), 7.88 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 2H), 6.95 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.66 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.44 - 5.25 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 2.78 - 2.56 (m, 2H), 2.52 - 2.45 (m, 2H), 2.00 - 1.81 (m, 2H); MS (ES+)：509.2 (M+1)；(ES-)：507.1 (M-1)。
流程173
Figure 02_image914
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲氧基苯基)乙酸( 173b)
步驟-1：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 173a) 化合物 173a係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 172b) (145 mg，0.306 mmol)之二㗁烷/MeTHF (10 mL，1:1)，使用(1-胺基異喹啉-5-基)硼酸( 18a) (74.7 mg，0.397 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，0.306 mL，1.225 mmol)、PCy 3(17.18 mg，0.061 mmol)、Pd 2(dba) 3(28.1 mg，0.031 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(25.02 mg，0.031 mmol)，在使用方法-AE處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 173a) (75 mg，45.6%產率)；(ES+)：537.2 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲氧基苯基)乙酸( 173b) 化合物 173b係如下製備：根據流程1之步驟-2報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 173a) (75 mg，0.147 mmol)之THF (3 mL)，使用LiOH.H 2O (18.57 mg，0.442 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲氧基苯基)乙酸( 173b) (18.6 mg，24.8%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.10 (s, 1H, D 2O可交換的), 11.89 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.07 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.59 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.95 - 7.90 (m, 1H), 7.90 - 7.80 (m, 3H), 7.61 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.46 (dd, J= 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.22 (t, J= 8.3 Hz, 1H), 6.94 (dd, J= 12.0, 7.8 Hz, 2H), 6.65 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.42 - 5.30 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 2.78 - 2.62 (m, 2H), 2.54 - 2.46 (m, 2H), 2.00 - 1.84 (m, 2H); MS (ES+)：509.2 (M+1)；(ES-)：507.1 (M-1)。
流程174
Figure 02_image916
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-3-氰基苯基)乙酸( 174e)
步驟-1：製備2-(3-溴-2-羥基苯基)乙酸乙酯( 174a) 向2-(2-羥基苯基)乙酸乙酯( 2b) (6.0 g，33.29 mmol)於DCM (150 mL)中之攪拌溶液中添加二異丙基胺(DIPA，3.78 g，37.36 mmol)，隨後在0℃添加N-溴丁二醯亞胺(NBS) (逐份) (2.06 g，11.57 mmol)，且在室溫攪拌1 h。將混合物倒入水(100 mL)中，且用乙酸乙酯(2 × 250 mL)萃取。經合併之有機物用鹽水(100 mL)洗滌，乾燥，過濾且真空濃縮。使用方法-AY純化殘餘物所得，得到呈白色固體狀之2-(3-溴-2-羥基苯基)乙酸乙酯( 174a) (5.0 g，57.9%)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.84 (s, 1H), 7.37 - 7.18 (m, 2H), 6.75 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 4.06 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.55 (s, 2H), 1.17 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。
步驟-2：製備2-(3-氰基-2-羥基苯基)乙酸乙酯( 174b) 化合物 174b係如下製備：根據流程108之步驟-1中報導之程序，自含2-(3-溴-2-羥基苯基)乙酸乙酯( 174a)  (35 g，135.08 mmol)之DMF (350 mL)，使用Zn(CN) 2(15.86 g，135.08 mmol)、Pd(PPh 3) 4(15.61 g，13.51 mmol)，且在120℃加熱16 h。在使用方法-AY處理且純化之後，此得到呈白色固體狀之2-(3-氰基-2-羥基苯基)乙酸乙酯( 174b) (11.1 g，40%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 10.42 (s, 1H), 7.54 (dd, J= 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.45 (dd, J= 7.6, 1.7 Hz, 1H), 6.95 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 4.08 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 1.19 (t, J= 7.1 Hz, 3H); ES (MS+)：206.1 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-溴-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-3-氰基苯基)乙酸乙酯( 174c) 化合物 174c係如下製備：根據流程2之步驟-2中報導之程序，自含(5-溴-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲醇( 159c) (2.5 g，8.89 mmol)之DCM (20 mL)，使用PPh 3(2.57 g，9.78 mmol)、2-(3-氰基-2-羥基苯基)乙酸乙酯( 174b)  (2.190 g，10.67 mmol)，及DCAD (3.59 g，9.78 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液，在使用方法-AU處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-溴-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-3-氰基苯基)乙酸乙酯( 174c) (3.1 g，74.4%產率)；MS (ES+)：490.0, 492.1 (M+Na)。
步驟-4：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-3-氰基苯基)乙酸乙酯( 174d) 化合物 174d係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-3-氰基苯基)乙酸乙酯( 174c) (1.5 g，3.20 mmol)之二㗁烷/MeTHF (15 mL，1:1)，使用1-胺基異喹啉-7-基硼酸( 87a) (0.783 g，4.16 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，3.20 mL，12.81 mmol)、PCy 3(0.180 g，0.641 mmol)、Pd 2(dba) 3(0.293 g，0.320 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(0.262 g，0.320 mmol)，在使用方法-AE處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-3-氰基苯基)乙酸乙酯( 174d)  (605 mg，35.5%產率)；MS (ES+)：532.1 (M-1)。
步驟-5：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-3-氰基苯基)乙酸( 174e) 化合物 174e係如下製備：根據流程1之步驟-2報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-3-氰基苯基)乙酸乙酯( 174d) (0.605 mg，1.14 mmol)之THF (3 mL)，使用LiOH.H 2O (87.5 mg，3.44 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-3-氰基苯基)乙酸( 174e) (72.3 mg，0.144 mmol) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.97 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.12 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.96 (s, 1H), 8.40 - 8.28 (m, 2H), 8.11 - 7.99 (m, 2H), 7.91 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.82 - 7.61 (m, 3H), 7.35 - 7.22 (m, 2H), 5.56 (s, 2H), 5.45 - 5.28 (m, 1H), 3.67 (s, 2H), 2.70 - 2.58 (m, 2H), 2.52 - 2.51 (m, 2H), 1.98 - 1.82 (m, 2H); MS (ES+)：504.2 (M+1)；(ES-)：502.1 (M-1)。
流程175
Figure 02_image918
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-3-氰基苯基)乙酸( 175b)
步驟-1：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-3-氰基苯基)乙酸乙酯( 175a) 化合物 175a係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-3-氰基苯基)乙酸乙酯( 174c) (1.5 g，3.20 mmol)之二㗁烷/MeTHF (15 mL，1:1)，使用(1-胺基異喹啉-5-基)硼酸( 18a) (0.602 g，3.2 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，3.20 mL，12.81 mmol)、PCy 3(0.180 g，0.641 mmol)、Pd 2(dba) 3(0.293 g，0.320 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(0.262 g，0.320 mmol)，在使用方法-AE處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-3-氰基苯基)乙酸乙酯( 175a) (337 mg，19.79%產率)；(ES+)：532.2 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-3-氰基苯基)乙酸( 175b) 化合物 175b係如下製備：根據流程1之步驟-2報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-3-氰基苯基)乙酸乙酯( 175a) (0.337 mg，0.634 mmol)之THF (3 mL)，使用LiOH.H 2O (47.34  mg，1.902 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-3-氰基苯基)乙酸( 175b) (52.7 mg，0.105 mmol) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.20 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.38 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.06 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.64 - 8.52 (m, 1H), 7.86 - 7.75 (m, 4H), 7.65 (dd, J= 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 2H), 7.39 (dd, J= 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.21 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 6.86 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.41 - 5.23 (m, 1H), 3.53 (s, 2H), 2.70 - 2.50 (m, 2H), 2.47 - 2.40 (m, 2H), 1.95 - 1.73 (m, 2H); MS (ES+)：504.2 (M+1)。
流程176
Figure 02_image920
製備2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-3-(羧基甲基)苯甲酸( 176a)
向2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-3-氰基苯基)乙酸乙酯( 174d) (200 mg，0.376 mmol)於乙醇(10 mL)中之溶液中添加NaOH (376 mg，9.41 mmol)，且在回流下加熱18 h。反應混合物用水(20 mL)稀釋且用濃HCl酸化。將分離出之固體過濾且乾燥，得到呈白色固體狀之2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-3-(羧基甲基)苯甲酸( 176a) (11.9 mg，6.05%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.01 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.93 (s, 1H), 8.51 - 8.35 (m, 2H), 8.09 - 7.93 (m, 3H, 1H D 2O可交換的), 7.89 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H, D 2O可交換的), 7.73 - 7.64 (m, 1H), 7.51 (dd, J= 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.30 (m, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 1H), 7.18 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.45 - 5.25 (m, 1H), 3.65 (s, 2H), 2.75 - 2.59 (m, 2H), 2.54 - 2.46 (m, 2H), 1.99 - 1.84 (m, 2H); MS (ES+)：523.2 (M+1)。
流程177
Figure 02_image922
製備2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-3-(羧基甲基)苯甲酸( 177a)
化合物 177a係如下製備：根據流程176中報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-3-氰基苯基)乙酸乙酯( 175a) (300 mg，0.564 mmol)之乙醇(10 mL)，使用NaOH (0.705 mL，14.11 mmol)，在處理之後，得到呈白色固體狀之2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-3-(羧基甲基)苯甲酸( 177a) (52.8 mg，18%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.26 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.26 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.06 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.61 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.95 - 7.79 (m, 5H, 1H D2O可交換的), 7.67 - 7.60 (m, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 1H, D 2O可交換的), 7.50 - 7.43 (m, 2H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 7.16 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 6.99 - 6.93 (m, 1H), 5.45 - 5.36 (m, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.80 - 2.61 (m, 2H), 2.55 - 2.52 (m, 2H), 2.01 - 1.81 (m, 2H); MS (ES+)：523.2 (M+1)。
流程178
Figure 02_image924
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-乙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 178f)
步驟1：製備5-溴-1-乙基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯( 178a)及5-溴-2-乙基-2H-吲唑-3-甲酸甲酯( 178b) 化合物 178a及 178b係如下製備：根據流程86之步驟-2中報導之程序，自含5-溴-1H-吲唑-3-甲酸甲酯( 1a) (1.274 g，4.99 mmol)之DMF (20 mL)，使用Cs 2CO 3(3.25 g，9.99 mmol)及4-甲基苯磺酸乙酯(1 g，4.99 mmol；CAS號80-40-0)，在使用方法-A處理且純化之後，得到呈黃色油狀之5-溴-1-乙基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯( 178a) (700 mg，49.5%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.20 (dd, J = 1.9, 0.7 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 9.0, 0.7 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 4.56 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ES+)：283.00及285.00 (M+1)；及呈黃色固體狀之5-溴-2-乙基-2H-吲唑-3-甲酸甲酯( 178b) (450 mg，31.8%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.15 (dd, J = 1.9, 0.7 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 9.1, 0.8 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 9.1, 1.9 Hz, 1H), 4.85 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 1.47 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ES+)：283.00及285.00 (M+1)。
步驟2：製備(5-溴-1-乙基-1H-吲唑-3-基)甲醇( 178c) 化合物 178c係如下製備：根據流程119之步驟-2中報導之程序，自含5-溴-1-乙基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯( 178a)(1.780 g，6.29 mmol)之THF (25 mL)，使用LiBH 4(7.86 mL，15.72 mmol)及MeOH (0.636 mL，15.72 mmol)，在使用方法-AW處理且純化之後，得到呈透明油狀之(5-溴-1-乙基-1H-吲唑-3-基)甲醇( 178c) (1.335 g，83%產率)；MS (ES+)：255.0/257.0 M+1)。
步驟3：製備2-(2-((5-溴-1-乙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 178d) 化合物 178d係如下製備：根據流程2之步驟-2中報導之程序，自含(5-溴-1-乙基-1H-吲唑-3-基)甲醇( 178c) (1.300 g，5.10 mmol)之DCM (25 mL)，使用PPh 3(1.470 g，5.61 mmol)、2-(2-羥基苯基)乙酸乙酯( 2b) (1.102 g，6.11 mmol)，及DCAD (2.058 g，5.61 mmol)於DCM中之溶液，在使用方法-AU處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-溴-1-乙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 178d) (1.062 g，49.9%產率)；MS (ES+)：417.0/419.0 (M+1)。
步驟4：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-乙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 178e) 化合物 178e係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1-乙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 178d) (0.3 g，0.719 mmol)之二㗁烷/MeTHF (25 mL，9:1)，使用(1-胺基異喹啉-5-基)硼酸( 18a) (0.135 g，0.719 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，0.719 mL，2.88 mmol)、PCy 3(0.040 g，0.144 mmol)、Pd 2(dba) 3(0.066 g，0.072 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(0.059 g，0.072 mmol)，在使用方法-AE處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-乙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 178e) (112 mg，32.4%產率)；MS (ES+)：481.3 (M+1)。
步驟5：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-乙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 178f) 化合物 178f係如下製備：根據流程1之步驟-2報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-乙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 178e) (112 mg，0.233 mmol)之THF (3 mL)，使用LiOH.H 2O (29.3 mg，0.699 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-乙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 178f) (4.1 mg，3.89%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.15 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.03 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.05 - 8.99 (m, 2H, D 2O可交換的), 8.62 - 8.53 (m, 1H), 7.99 - 7.91 (m, 1H), 7.90 - 7.84 (m, 3H), 7.62 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 4.1 Hz, 2H), 7.18 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.94 - 6.88 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.53 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.48 (s, 2H), 1.46 (t, J= 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：453.2 (M+1)  (ES-)：451.1 (M-1)。
流程179
Figure 02_image926
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-乙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 179b)
步驟1：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-乙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 179a) 化合物 179a係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1-乙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 178d)(300 mg，0.719 mmol)之二㗁烷/MeTHF (10 mL，1:1)，使用1-胺基異喹啉-7-基硼酸( 87a) (176 mg，0.935 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，0.719 mL，2.88 mmol)、PCy 3(40 mg，0.144 mmol)、Pd 2(dba) 3(0.066 g，0.072 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(59 mg，0.072 mmol)，在使用方法-AE處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-乙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 179a) (107 mg，31.0%產率)；MS (ES+)：481.3 (M+1)。
步驟2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-乙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 179b) 化合物 179b係如下製備：根據流程1之步驟-2報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-乙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 179a) (107 mg，0.223 mmol)之THF (3 mL)，使用LiOH.H 2O (28.0 mg，0.668 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-乙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 179b) (11.9 mg，11.81%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.11 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.15 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.06 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.93 (d, 1H), 8.40 (dd, J= 8.5, 1.7 Hz, 1H), 8.30 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.06 - 8.00 (m, 1H), 7.98 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 3H), 7.20 (d, 1H), 6.96 - 6.89 (m, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.51 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 1.45 (t, J= 7.2 Hz, 3H); MS (ES+)：453.2 (M+1)；(ES-)：451.1 (M-1)。
流程180
Figure 02_image928
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-乙基苯基)乙酸( 180g)
步驟-1：製備2-(2-乙基-6-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 180b) 在室溫，向2-(2-溴-6-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 180a) (18 g，65.90 mmol；CAS號1261618-62-5)於1,4-二㗁烷(162 mL)中之溶液中添加乙基硼酸(10.95 g，148.28 mmol)，K 3PO 4(41.96 g，197.71 mmol)於水(50 mL)中之溶液，用N 2氣吹掃15分鐘，添加PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(1.07 g，1.32 mmol)，且在100℃加熱16 h。反應混合物經由矽藻土床過濾，且濾液用EtOAc萃取。經合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥，過濾且濃縮。使用方法-AX純化所得殘餘物，得到呈黃色液體狀之2-(2-乙基-6-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 180b) (12 g，82%產率)； 1H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 7.31 - 7.16 (m, 1H), 6.91 - 6.84 (m, 1H), 6.77 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 4.17 (qd, J= 7.1, 0.8 Hz, 2H), 3.83 (d, J= 0.8 Hz, 3H), 3.72 (s, 2H), 2.65 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 1.31 - 1.16 (m, 6H)。
步驟-2：製備2-(2-乙基-6-羥基苯基)乙酸乙酯( 180c)及4-乙基苯并呋喃-2(3H)-酮( 180d) 化合物 180c及 180d係如下製備：根據流程94之步驟-1中報導之程序，自含2-(2-乙基-6-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 180b) (11 g，49.43 mmol)之DCM (165 mL)，使用BBr 3(12.38 g，49.43 mmol)，在使用方法-BA處理且純化之後，得到2-(2-乙基-6-羥基苯基)乙酸乙酯( 180c) (2 g，19.4%產率)及4-乙基苯并呋喃-2(3H)-酮( 180d) (5.6 g，非所需化合物)。將非所需化合物4-乙基苯并呋喃-2(3H)-酮( 180d) (5.6 g)溶解於乙醇(56 mL)中，添加H 2SO 4(1 mL)，且在回流下加熱1 h。將反應混合物冷卻至室溫，真空濃縮，且將殘餘物溶解於EtOAc中，用10% NaHCO 3溶液、鹽水洗滌，乾燥，過濾且濃縮。使用方法-BA純化粗產物，得到額外呈深棕色液體狀之2-(2-乙基-6-羥基苯基)乙酸乙酯( 180c) (1.7 g，16.5%產率)； 1H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 7.11 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.20 (qd, J= 7.1, 0.9 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.68 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 1.28 (td, J= 7.1, 0.9 Hz, 3H), 1.21 (td, J= 7.6, 0.9 Hz, 3H); MS (ES+)：209.3 (M+1)；(MS-)：207.3 (M-1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-溴-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-乙基苯基)乙酸乙酯( 180e) 化合物 180e係如下製備：根據流程2之步驟-2中報導之程序，自含(5-溴-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲醇( 159c) (1 g，3.56 mmol)之DCM (10 mL)，使用PPh 3(1.026 g，3.91 mmol)、2-(2-乙基-6-羥基苯基)乙酸乙酯( 180c) (0.889 g，4.27 mmol)，及DCAD (1.437 g，3.91 mmol)於DCM中之溶液，在使用方法-AU處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-溴-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-乙基苯基)乙酸乙酯( 180e) (560 mg，33.4%產率)；MS (ES+)：471.1 (M+1)。
步驟-4：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-乙基苯基)乙酸乙酯( 180f) 化合物 180f係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-乙基苯基)乙酸乙酯( 180e) (275 mg，0.583 mmol)之二㗁烷/MeTHF (10 mL，1:1)，使用1-胺基異喹啉-7-基硼酸( 87a) (143 mg，0.758 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，0.583 mL，2.334 mmol)、PCy 3(32.7 mg，0.117 mmol)、Pd 2(dba) 3(53.4 mg，0.058 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(47.6 mg，0.058 mmol)，在使用方法-AE處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-乙基苯基)乙酸乙酯( 180f) (75.2 mg，24.11%產率)。MS (ES+)：535.2 (M+1)。
步驟-5：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-乙基苯基)乙酸( 180g) 化合物 180g係如下製備：根據流程7之步驟-6中報導之程序及純化方法，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-乙基苯基)乙酸乙酯( 180f) (76 mg，0.142 mmol)之THF (3 mL)，使用LiOH.H 2O (17.90 mg，0.426 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-乙基苯基)乙酸( 180g) (30.3 mg，42.1%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.28 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.11 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.15 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.94 (d, 1H), 8.39 (dd, J= 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.08 - 7.95 (m, 2H), 7.89 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.31 - 7.16 (m, 2H), 7.20 - 7.11 (m, 1H), 6.84 (dd, J= 7.4, 1.3 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.45 - 5.28 (m, 1H), 3.59 (s, 2H), 2.78 - 2.62 (m, 2H), 2.58 - 2.51 (m, 2H), 2.54 - 2.46 (m, 2H), 1.99 - 1.81 (m, 2H), 1.09 (t, J= 7.5 Hz, 3H); MS (ES+)：507.3 (M+1)。
流程181
Figure 02_image930
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-乙基苯基)乙酸( 181b)
步驟1：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-乙基苯基)乙酸乙酯( 181a) 化合物 181a係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-乙基苯基)乙酸乙酯( 180e) (275 mg，0.583 mmol)之二㗁烷/MeTHF (25 mL，9:1)，使用(1-胺基異喹啉-5-基)硼酸( 18a) (110 mg，0.583 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，0.583 mL，2.334 mmol)、PCy 3(0.033 g，0.117 mmol)、Pd 2(dba) 3(0.053 g，0.058 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(48 mg，0.058 mmol)，在使用方法-AE處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-乙基苯基)乙酸乙酯( 181a) (46.3 mg，14.84%產率)；MS (ES+)：535.2 (M+1)。
步驟2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-乙基苯基)乙酸( 181b) 化合物 181b係如下製備：根據流程1之步驟-2報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-乙基苯基)乙酸乙酯( 181a) (46 mg，0.086 mmol)之THF (3 mL)，使用LiOH.H 2O (10.83 mg，0.258 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-乙基苯基)乙酸( 181b) (11.2 mg，25.7%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.04 (s, 1H, D 2O可交換的), 11.99 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.03 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.58 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.97 - 7.79 (m, 4H), 7.61 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.46 (dd, J= 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 1H), 6.98 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.41 - 5.28 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.72 - 2.59 (m, 2H), 2.54 - 2.52 (m, 2H), 2.54 - 2.45 (m, 2H), 1.99 - 1.82 (m, 2H), 1.06 (t, J= 7.5 Hz, 3H); MS (ES+)：507.3 (M+1)。
流程182
Figure 02_image932
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(2-氟乙基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 182e)
步驟-1：製備5-溴-1-(2-氟乙基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯( 182a) 化合物 182a係如下製備：根據流程86之步驟-2中報導之程序，自含5-溴-1H-吲唑-3-甲酸甲酯( 1a) (5.77 g，22.60 mmol)之DMF (60 mL)，使用Cs 2CO 3(14.73 g，45.2 mmol)及4-甲基苯磺酸2-氟乙酯(7.4 g，33.9 mmol；CAS號383-50-6)，在使用方法-A處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之5-溴-1-(2-氟乙基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯( 182a) (2.1 g，6.97 mmol，30.9%產率)；MS (ES+)：301.00 (M+1)。
步驟-2：製備(5-溴-1-(2-氟乙基)-1H-吲唑-3-基)甲醇( 182b) 化合物 182b係如下製備：根據流程119之步驟-2中報導之程序，自含5-溴-1-(2-氟乙基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯( 182a) (2.08 g，6.91 mmol)之THF (25 mL)，使用LiBH 4(8.63 mL，17.27 mmol)及MeOH (0.699 mL，17.27 mmol)，在使用方法-AW處理且純化之後，得到呈透明油狀之(5-溴-1-(2-氟乙基)-1H-吲唑-3-基)甲醇( 182b) (1.763 g，93%產率)；MS (ES+)：273.0 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-溴-1-(2-氟乙基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 182c) 化合物 182c係如下製備：根據流程2之步驟-2中報導之程序，自含(5-溴-1-(2-氟乙基)-1H-吲唑-3-基)甲醇( 182b) (1.700 g，6.22 mmol)之DCM (25 mL)，使用PPh 3(1.796 g，6.85 mmol)、2-(2-羥基苯基)乙酸乙酯( 2b) (1.346 g，7.47 mmol)，及DCAD (2.51 g，6.85 mmol)於DCM中之溶液，在使用方法-AU處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-溴-1-(2-氟乙基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 182c) (1.315 g，48.5%產率)；MS (ES+)：435.0 (M+1)。
步驟-4：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(2-氟乙基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 182d) 化合物 182d係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1-(2-氟乙基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(300 mg，0.689 mmol)之二㗁烷/MeTHF (10 mL，1:1)，使用1-胺基異喹啉-7-基硼酸( 87a) (0.168 g，0.896 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，0.689 mL，2.76 mmol)、PCy 3(0.039 g，0.138 mmol)、Pd 2(dba) 3(63 mg，0.069 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(56 mg，0.069 mmol)，在使用方法-AE處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(2-氟乙基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 182d) (145 mg，42.2%產率)；MS (ES+)：499.2 (M+1)。
步驟-5：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(2-氟乙基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 182e) 化合物 182e係如下製備：根據流程1之步驟-2報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(2-氟乙基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 182d) (145 mg，0.291 mmol)之THF (3 mL)，使用LiOH.H 2O (36.6 mg，0.873 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(2-氟乙基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 182e) (40.1 mg，29.3%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.16 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.23 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.13 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.96 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.42 (dd, J= 8.5, 1.6 Hz, 1H, D2O可交換的), 8.33 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.09 - 7.97 (m, 2H), 7.91 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.36 - 7.16 (m, 4H), 7.00 - 6.89 (m, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.03 - 4.83 (m, 2H), 4.79 (s, 2H), 3.54 (s, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO- d 6) δ 16.30;  MS (ES+)：471.2 (M+1)；(ES-)：469.1 (M-1)。
流程183
Figure 02_image934
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(2-氟乙基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 183b)
步驟-1：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(2-氟乙基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 183a) 化合物 183a係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1-(2-氟乙基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 182c) (300 mg，0.689 mmol)之二㗁烷/MeTHF (25 mL，9:1)，使用(1-胺基異喹啉-5-基)硼酸( 18a) (130 mg，0.689 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，0.689 mL，2.76 mmol)、PCy 3(0.039 g，0.138 mmol)、Pd 2(dba) 3(63 mg，0.069 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(56 mg，0.069 mmol)，在使用方法-AE處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(2-氟乙基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 183a) (127 mg，37.0%產率)；MS (ES+)：499.2 (M+1)。
步驟2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(2-氟乙基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 183b) 化合物 183b係如下製備：根據流程1之步驟-2報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(2-氟乙基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 183a) (127 mg，0.255 mmol)之THF (3 mL)，使用LiOH.H 2O (19 mg，0.765 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(2-氟乙基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 183b) (19.5 mg，0.041 mmol) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.19 (s, 1H, D2O可交換的), 12.02 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.06 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.60 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.00 - 7.79 (m, 4H), 7.63 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.51 (dd, J= 8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 7.21 - 7.11 (m, 1H), 6.99 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.94 - 6.86 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.04 - 4.84 (m, 2H), 4.81 (s, 2H), 3.49 (s, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO- d 6) δ 16.46; MS (ES+)：471.2 (M+1)；(ES-)：469.1 (M-1)。
流程184
Figure 02_image936
Figure 02_image938
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 184e)
步驟-1：製備5-溴-1-丁基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯( 184a)及5-溴-2-丁基-2H-吲唑-3-甲酸甲酯( 184f) 化合物 184a及 184f係如下製備：根據流程86之步驟-2中報導之程序，自含5-溴-1H-吲唑-3-甲酸甲酯( 1a) (5.59 g，21.90 mmol)之DMF (80 mL)，使用Cs 2CO 3(14.27 g，43.8 mmol)及4-甲基苯磺酸丁酯(10 g，43.8 mmol)，在使用方法-A處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之5-溴-1-丁基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯( 184a) (3.4 g，49.9%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.19 (dd, J = 1.9, 0.7 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 9.0, 0.7 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 9.0, 1.9 Hz, 1H), 4.52 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 1.90 - 1.72 (m, 2H), 1.31 - 1.10 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (ES+)：311.00及313.00 (M+1)；333.00及335.00 (M+Na)；及呈黃色固體狀之5-溴-2-丁基-2H-吲唑-3-甲酸甲酯( 184f)  (2.1 g，30.8%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.15 (dd, J = 1.9, 0.7 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 9.1, 0.8 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 9.1, 1.9 Hz, 1H), 4.82 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 1.97 - 1.76 (m, 2H), 1.27 (hept, J = 7.3 Hz, 2H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H); MS (ES+)：311.00及313.00 (M+1)。
步驟-2：製備(5-溴-1-丁基-1H-吲唑-3-基)甲醇( 184b) 化合物 184b係如下製備：根據流程119之步驟-2中報導之程序，自含5-溴-1-丁基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯( 184a) (3.4 g，10.93 mmol)之THF (25 mL)，使用LiBH 4(13.66 mL，27.3 mmol)及MeOH (1.105 mL，27.3 mmol)，在使用方法-K處理且純化之後，得到呈透明油狀之(5-溴-1-丁基-1H-吲唑-3-基)甲醇( 184b) (1.175 g，38.0%產率)；MS (ES+)：283.00/285.0 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-溴-1-丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 184c) 化合物 184c係如下製備：根據流程2之步驟-2中報導之程序，自含(5-溴-1-丁基-1H-吲唑-3-基)甲醇( 184b) (1.175 g，4.15 mmol)之DCM (20 mL)，使用PPh 3(1.197 g，4.56 mmol)、2-(2-羥基苯基)乙酸乙酯( 2b) (0.897 g，4.98 mmol)，及DCAD (1.676 g，4.56 mmol)於DCM中之溶液，在使用方法-AV處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-溴-1-丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 184c) (1.303 g，70.5%產率)；MS (ES+)：445.1/447.1 (M+1)。
步驟-4：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 184d) 化合物 184d係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1-丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 184c) (650 mg，1.460 mmol)之二㗁烷/MeTHF (10 mL，1:1)，使用1-胺基異喹啉-7-基硼酸( 87a) (357 mg，1.897 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，1.460 mL，5.84 mmol)、PCy 3(82 mg，0.292 mmol)、Pd 2(dba) 3(134 mg，0.146 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(119 mg，0.146 mmol)，在使用方法-AE處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 184d) (360 mg，48.5%產率)；MS (ES+)：509.3 (M+1)。
步驟-5：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 184e) 化合物 184e係如下製備：根據流程1之步驟-2報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 184d) (360 mg，0.708 mmol)之THF (3 mL)，使用LiOH.H 2O (89 mg，2.123 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 184e) (27 mg，7.94%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.04 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.37 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.07 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.94 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 8.40 (dd, J= 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.30 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.06 - 7.96 (m, 2H), 7.88 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 3H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 6.95 - 6.88 (m, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.47 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 1.92 - 1.76 (m, 2H), 1.34 - 1.18 (m, 2H), 0.89 (t, J= 7.3 Hz, 3H); MS (ES+)：481.2 (M+1)；(ES-)：479.1 (M-1)。
流程185
Figure 02_image940
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 185b)
步驟-1：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 185a) 化合物 185a係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1-丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 184c) (650 mg，1.460 mmol)之二㗁烷/MeTHF (25 mL，9:1)，使用(1-胺基異喹啉-5-基)硼酸( 18a) (274 mg，1.460 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，1.460 mL，5.84 mmol)、PCy 3(82 mg，0.292 mmol)、Pd 2(dba) 3(134 mg，0.146 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(119 mg，0.146 mmol)，在使用方法-AE處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 185a) (630 mg，85%產率)；MS (ES+)：509.3 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 185b) 化合物 185b係如下製備：根據流程1之步驟-2報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 185a) (630 mg，1.24 mmol)之THF (4 mL)，使用LiOH.H 2O (156 mg，3.72 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 185b) (61 mg，10%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.24 (s, 1H, D 2O可交換的), 11.99 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.07 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.60 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.95 (dd, J= 7.4, 1.1 Hz, 1H), 7.90 - 7.81 (m, 3H), 7.62 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.47 (dd, J= 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 7.20 - 7.14 (m, 1H), 6.98 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.94 - 6.85 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.48 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 3.47 (s, 2H), 1.94 - 1.78 (m, 2H), 1.38 - 1.19 (m, 2H), 0.91 (t, J= 7.3 Hz, 3H); MS (ES+)：481.2 (M+1)；(ES-)：479.1 (M-1);  C 29H 28N 4O 3.H 2O.1.1 HCl之分析計算值：C, 64.66; H, 5.82; Cl, 7.24; N, 10.40；實驗值：C, 64.57; H, 5.71; Cl, 7.28; N, 10.33。
流程186
Figure 02_image942
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 186e)
步驟-1：製備5-溴-1-丙基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯( 186a)及5-溴-2-丙基-2H-吲唑-3-甲酸甲酯( 186f) 化合物 186a及 186f係如下製備：根據流程86之步驟-2中報導之程序，自含5-溴-1H-吲唑-3-甲酸甲酯( 1a) (5.95 g，23.33 mmol)之DMF (60 mL)，使用Cs 2CO 3(15.21 g，46.7 mmol)及4-甲基苯磺酸丙酯(5 g，23.33 mmol；CAS號599-91-7)，在使用方法-A處理且純化之後，得到呈白色固體狀之5-溴-1-丙基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯( 186a) (4 g，57.7%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.22 - 8.10 (m, 1H), 7.88 - 7.79 (m, 1H), 7.63 - 7.54 (m, 1H), 4.47 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 1.85 (h, J = 7.2 Hz, 2H), 0.81 (t, J = 7.4 Hz, 3H); MS (ES+)：297.00及299.00 (M+1)；319.00及321.00 (M+Na)；及呈白色固體狀之5-溴-2-丙基-2H-吲唑-3-甲酸甲酯( 186f) (2.7 g，38.9%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.16 (dd, J = 1.9, 0.8 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 9.1, 0.8 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 9.1, 1.9 Hz, 1H), 4.79 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 1.91 (h, J = 7.3 Hz, 2H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H); MS (ES+)：297.00及299.00 (M+1)。
步驟-2：製備(5-溴-1-丙基-1H-吲唑-3-基)甲醇( 186b) 化合物 186b係如下製備：根據流程2之步驟-1中報導之程序，自含5-溴-1-丙基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯( 186a) (3.85 g，12.96 mmol)之DCM (75 mL)，使用DIBAL (於DCM中之1M溶液，32.4 mL，32.4 mmol)，在使用方法-F處理且純化之後，得到呈淺黃色油狀之(5-溴-1-丙基-1H-吲唑-3-基)甲醇( 186b) (2.325 g，66.7%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.05 (dd, J= 1.8, 0.7 Hz, 1H), 7.65 (dd, J= 9.0, 0.7 Hz, 1H), 7.48 (dd, J= 8.9, 1.9 Hz, 1H), 5.31 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 4.75 (d, J= 4.7 Hz, 2H), 4.31 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 1.81 (h, J= 7.2 Hz, 2H), 0.82 (t, J= 7.4 Hz, 3H); MS (ES+)：269.0 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-溴-1-丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 186c) 化合物 186c係如下製備：根據流程2之步驟-2中報導之程序，自含(5-溴-1-丙基-1H-吲唑-3-基)甲醇( 186b) (2.325 g，8.64 mmol)之DCM (50 mL)，使用PPh 3(2.492 g，9.50 mmol)、2-(2-羥基苯基)乙酸乙酯( 2b) (1.868 g，10.37 mmol)，及DCAD (3.49 g，9.50 mmol)於DCM中之溶液，在使用方法-AU處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-溴-1-丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 186c) (2.651 g，71.1%產率)。MS (ES+)：431.1/433.0 (M+1)。
步驟-4：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 186d) 化合物 186d係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1-丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 186c) (550 mg，1.275 mmol)之二㗁烷/MeTHF (10 mL，1:1)，使用1-胺基異喹啉-7-基硼酸( 87a) (312 mg，1.66 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，1.275 mL，5.10 mmol)、PCy 3(71.5 mg，0.255 mmol)、Pd 2(dba) 3(117 mg，0.128 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(104 mg，0.128 mmol)，在使用方法-AE處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 186d) (203 mg，32.2%產率)；MS (ES+)：495.20 (M+1)。
步驟-5：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 186e) 化合物 186e係如下製備：根據流程1之步驟-2報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 186d) (203 mg，0.410 mmol)之THF (3 mL)，使用LiOH.H 2O (51.7 mg，1.231 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 186e) (29.4 mg，15.35%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.91 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.24 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.07 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.94 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 8.40 (dd, J= 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.30 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.08 - 7.95 (m, 2H), 7.89 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 3H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 6.97 - 6.86 (m, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.44 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 1.98 - 1.79 (m, 2H), 0.85 (t, J= 7.4 Hz, 3H); MS (ES+)：467.2(M+1)；(ES-)：465.2 (M-1)。
流程187
Figure 02_image944
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 187b)
步驟-1：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 187a) 化合物 187a係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1-丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 186c) (550 mg，0.128 mmol)之二㗁烷/MeTHF (25 mL，9:1)，使用(1-胺基異喹啉-5-基)硼酸( 18a) (240 mg，0.128 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，1.275 mL，5.101 mmol)、PCy 3(71.5 mg，0.256 mmol)、Pd 2(dba) 3(117 mg，0.13 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(104 mg，0.13 mmol)，在使用方法-AE處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 187a) (259 mg，0.041%產率)；MS (ES+)：495.20 (M+1)；(ES-)：493.10 (M-1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 187b) 化合物 187b係如下製備：根據流程1之步驟-2報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 187a) (259 mg，0.524 mmol)之THF (3 mL)，使用LiOH.H 2O (65.9 mg，1.571 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 187b) (78.4 mg，32.1%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.25 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.00 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.11 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.61 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.96 (dd, J= 7.4, 1.1 Hz, 1H), 7.90 - 7.81 (m, 3H), 7.62 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.47 (dd, J= 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 2H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 6.98 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 6.94 - 6.86 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.45 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.00 - 1.81 (m, 2H), 0.88 (t, J= 7.4 Hz, 3H); MS (ES+)：467.2 (M+1)；(ES-)：465.1 (M-1)。
流程188
Figure 02_image946
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-異丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 188e)
步驟-1：製備5-溴-1-異丁基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯( 188a)及5-溴-2-異丁基-2H-吲唑-3-甲酸甲酯( 188f) 化合物 188a及 188f係如下製備：根據流程86之步驟-2中報導之程序，自含5-溴-1H-吲唑-3-甲酸甲酯( 1a) (5.59 g，21.90 mmol)之DMF (60 mL)，使用Cs 2CO 3(14.27 g，43.8 mmol)及4-甲基苯磺酸異丁酯(5 g，21.90 mmol)，在使用方法-A處理且純化之後，得到呈白色固體狀之5-溴-1-異丁基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯( 188a)  (4.2 g，61.6%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.20 (dd, J = 1.9, 0.7 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 9.0, 0.7 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 9.0, 1.9 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.23 (hept, J = 6.8 Hz, 1H), 0.84 (d, J = 6.7 Hz, 6H); MS (ES+)：311.00及313.00 (M+1)；333.00及335.00 (M+Na)；及呈白色固體狀之5-溴-2-異丁基-2H-吲唑-3-甲酸甲酯( 188f) (2.4 g，7.71 mmol，35.2%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.20 - 8.09 (m, 1H), 7.83 - 7.73 (m, 1H), 7.53 - 7.42 (m, 1H), 4.66 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.26 (hept, J = 6.8 Hz, 1H), 0.86 (d, J = 6.7 Hz, 6H); MS (ES+)：311.00及313.05 (M+1)。
步驟-2：製備(5-溴-1-異丁基-1H-吲唑-3-基)甲醇( 188b) 化合物 188b係如下製備：根據流程2之步驟-1中報導之程序，自含5-溴-1-異丁基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯( 188a) (4.2 g，13.50 mmol)之DCM (75 mL)，使用DIBAL (於DCM中之1M溶液，33.7 mL，33.7 mmol)，在使用方法-F處理且純化之後，得到呈淺黃色油狀之(5-溴-1-異丁基-1H-吲唑-3-基)甲醇( 188b) (2.555 g，66.9%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.05 (dd, J= 1.9, 0.7 Hz, 1H), 7.65 (dd, J= 8.9, 0.7 Hz, 1H), 7.48 (dd, J= 8.9, 1.9 Hz, 1H), 5.32 (t, J= 5.9 Hz, 1H), 4.75 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 4.16 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 2.18 (dt, J= 13.6, 6.8 Hz, 1H), 0.84 (d, J= 6.7 Hz, 6H); MS (ES+)：283.0/285.0 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-溴-1-異丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 188c) 化合物 188c係如下製備：根據流程2之步驟-2中報導之程序，自含(5-溴-1-異丁基-1H-吲唑-3-基)甲醇( 188b) (2.555 g，9.02 mmol)之DCM (50 mL)，使用PPh 3(2.60 g，9.93 mmol)及2-(2-羥基苯基)乙酸乙酯( 2b) (1.951 g，10.83 mmol)，及DCAD (3.64 g，9.93 mmol)於DCM中之溶液，在使用方法-AU處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-溴-1-異丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 188c) (2.530 g，63.0%產率)；MS (ES+)：445.1/447.1。
步驟-4：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-異丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 188d) 化合物 188d係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1-異丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 188c) (550 mg，1.235 mmol)之二㗁烷/MeTHF (25 mL，1:1)，使用1-胺基異喹啉-7-基硼酸( 87a) (302 mg，1.605 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，1.235 mL，4.94 mmol)、PCy 3(69.3 mg，0.247 mmol)、Pd 2(dba) 3(113 mg，0.123 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(101 mg，0.123 mmol)，在使用方法-AE處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-異丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 188d) (300 mg，47.8%產率)；MS (ES+)：509.2 (M+1)。
步驟-5：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-異丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 188e) 化合物 188e係如下製備：根據流程1之步驟-2報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-異丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 188d) (300 mg，0.590 mmol)之THF (3 mL)，使用LiOH.H 2O (74.3 mg，1.770 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-異丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 188e) (83.7 mg，29.5%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.14 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.50 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.13 (s, 2H, D2O可交換的), 8.99 - 8.90 (m, 1H), 8.40 (dd, J= 8.5, 1.7 Hz, 1H), 8.34 - 8.27 (m, 1H), 8.08 - 7.94 (m, 2H), 7.89 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 3H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 6.99 - 6.82 (m, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.29 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.35 - 2.16 (m, 1H), 0.88 (d, J= 6.7 Hz, 6H); MS (ES+)：481.2 (M+1)；(ES-)：479.2 (M-1)。
流程189
Figure 02_image948
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-異丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 189b)
步驟-1：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-異丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 189a) 化合物 189a係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1-異丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 188c) (550 mg，1.235 mmol)之二㗁烷/MeTHF (25 mL，9:1)，使用(1-胺基異喹啉-5-基)硼酸( 18a) (232 mg，1.235 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，1.235 mL，4.94 mmol)、PCy 3(69.3 mg，0.247 mmol)、Pd 2(dba) 3(113 mg，0.123 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(101 mg，0.123 mmol)，在使用方法-AE處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-異丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 189a) (193 mg，30.7%產率)；MS (ES+)：509.3 (M+1)。
步驟2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-異丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 189b) 化合物 189b係如下製備：根據流程1之步驟-2報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-異丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 189a) (193 mg，0.379 mmol)之THF (3 mL)，使用LiOH.H 2O (47.8 mg，1.138 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-異丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 189b) (59 mg，32.4%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.34 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.00 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.13 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.62 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.96 (dd, J= 7.3, 1.1 Hz, 1H), 7.91 - 7.80 (m, 3H), 7.63 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.47 (dd, J= 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 7.17 (dd, J= 7.3, 1.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.93 - 6.86 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.29 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.37 - 2.17 (m, 1H), 0.91 (d, J= 6.7 Hz, 6H); MS (ES+)：481.2 (M+1)；(ES-)：479.2 (M-1)。
流程190
Figure 02_image950
製備(R)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(二級丁基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 190e)
步驟-1：製備(R)-5-溴-1-(二級丁基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯( 190a)及(R)-5-溴-2-(二級丁基)-2H-吲唑-3-甲酸甲酯( 190f) 化合物 190a及 190f係如下製備：根據流程86之步驟-2中報導之程序，自含5-溴-1H-吲唑-3-甲酸甲酯( 1a) (6.70 g，26.3 mmol)之DMF (60 mL)，使用Cs 2CO 3(17.13 g，52.6 mmol)及(S)-4-甲基苯磺酸(二級丁酯) (6 g，26.3 mmol)，在使用方法-A處理且純化之後，得到呈白色固體狀之(R)-5-溴-1-(二級丁基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯( 190a) (4.05 g，49.5%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.22 (dd, J = 1.9, 0.7 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 9.1, 0.7 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 9.0, 1.9 Hz, 1H), 5.03 - 4.79 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.03 - 1.77 (m, 2H), 1.50 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.67 (t, J = 7.4 Hz, 3H); MS (ES+)：311.00及313.00 (M+1)；333.00及335.00 (M+Na)；及呈白色固體狀之(R)-5-溴-2-(二級丁基)-2H-吲唑-3-甲酸甲酯( 190f) (3.0 g，36.7%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.16 (dd, J = 1.9, 0.7 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 9.0, 0.8 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 9.1, 1.9 Hz, 1H), 5.79 - 5.59 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.13 - 1.81 (m, 2H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.70 (t, J = 7.4 Hz, 3H); MS (ES+)：311.00及313.05 (M+1)。
步驟-2：製備(R)-(5-溴-1-(二級丁基)-1H-吲唑-3-基)甲醇( 190b) 化合物 190b係如下製備：根據流程2之步驟-1中報導之程序，自含(R)-5-溴-1-(二級丁基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯( 190a) (4.0 g，12.85 mmol)之DCM (75 mL)，使用DIBAL (於DCM中之1M溶液，32.1 mL，32.1 mmol)，在使用方法-R處理且純化之後，得到呈淺黃色油狀之(R)-(5-溴-1-(二級丁基)-1H-吲唑-3-基)甲醇( 190b) (2.125 g，58.4%產率)；MS (ES+)：283.00 (M+1)。
步驟-3：製備(R)-2-(2-((5-溴-1-(二級丁基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 190c) 化合物 190c係如下製備：根據流程2之步驟-2中報導之程序，自含(R)-(5-溴-1-(二級丁基)-1H-吲唑-3-基)甲醇( 190b) (2.0 g，7.06 mmol)之DCM (50 mL)，使用PPh 3(2.038 g，7.77 mmol)、2-(2-羥基苯基)乙酸乙酯( 2b) (1.527 g，8.48 mmol)，及DCAD (2.85 g，7.77 mmol)於DCM中之溶液，在使用方法-AU處理且純化之後，得到呈白色固體狀之(R)-2-(2-((5-溴-1-(二級丁基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 190c) (1.258 g，40.0%產率)。MS (ES+)：445.1/447.1 (M+1)；(ES-)：443.0/445.0 (M-1)。
步驟-4：製備(R)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(二級丁基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 190d) 化合物 190d係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序，自含(R)-2-(2-((5-溴-1-(二級丁基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 190c) (600 mg，1.347 mmol)之二㗁烷/MeTHF (20 mL，1:1)，使用1-胺基異喹啉-7-基硼酸( 87a) (329 mg，1.751 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，1.347 mL，5.39 mmol)、PCy 3(76 mg，0.269 mmol)、Pd 2(dba) 3(123 mg，0.135 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(110 mg，0.135 mmol)，在使用方法-AE處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之(R)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(二級丁基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 190d) (270 mg，39.4%產率)。MS (ES+)：509.30 (M+1)。
步驟-5：製備(R)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(二級丁基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 190e) 化合物 190e係如下製備：根據流程1之步驟-2報導之程序，自含(R)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(二級丁基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 190d) (270 mg，0.531 mmol)之THF (3 mL)，使用LiOH.H 2O (66.8 mg，1.593 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之(R)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(二級丁基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 190e) (11.4 mg，4.47%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.36 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.14 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.19 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.96 (s, 1H), 8.41 (dd, J= 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.30 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.07 - 7.98 (m, 1H), 7.98 - 7.86 (m, 2H), 7.69 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.36 - 7.24 (m, 3H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 6.91 (td, J= 7.0, 1.7 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.90 - 4.77 (m, 1H), 3.53 (s, 2H), 2.08 - 1.81 (m, 2H), 1.52 (d, J= 6.5 Hz, 3H), 0.69 (t, J= 7.3 Hz, 3H); MS (ES+)：481.2 (M+1)；(ES-)：479.1 (M-1)；旋光度：-23.158 [0.095, MeOH]。
流程191
Figure 02_image952
製備(R)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(二級丁基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 191b)
步驟-1：製備(R)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(二級丁基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 191a) 化合物 191a係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序，自含(R)-2-(2-((5-溴-1-(二級丁基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 190c) (600 mg，1.347 mmol)之二㗁烷/MeTHF (25 mL，9:1)，使用(1-胺基異喹啉-5-基)硼酸( 18a) (253 mg，1.347 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，1.347 mL，5.39 mmol)、PCy 3(76 mg，0.269 mmol)、Pd 2(dba) 3(123 mg，0.135 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(110 mg，0.135 mmol)，在使用方法-AE處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之(R)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(二級丁基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 191a) (251 mg，36.6%產率)；MS (ES+)：509.20 (M+1)。
步驟-2：製備(R)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(二級丁基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 191b) 化合物 191b係如下製備：根據流程1之步驟-2報導之程序，自含(R)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(二級丁基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 191a) (251 mg，0.494 mmol)之THF (3 mL)，使用LiOH.H 2O (62.1 mg，1.481 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之(R)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(二級丁基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 191b) (56.8 mg，23.95%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.50 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.05 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.26 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.65 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.96 (dd, J= 7.4, 1.1 Hz, 1H), 7.92 - 7.81 (m, 3H), 7.63 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.45 (dd, J= 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 7.20 - 7.14 (m, 1H), 6.99 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.92 - 6.85 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.90 - 4.75 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 2.12 - 1.96 (m, 1H), 1.96 - 1.80 (m, 1H), 1.53 (d, J= 6.5 Hz, 3H), 0.72 (t, J= 7.3 Hz, 3H); MS (ES+)：481.2 (M+1)；(ES-)：479.1 (M-1)；旋光度：-11.667 [0.12, MeOH]。
流程192
Figure 02_image954
製備(S)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(二級丁基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 192e)
步驟-1：製備(S)-5-溴-1-(二級丁基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯( 192a)及(S)-5-溴-2-(二級丁基)-2H-吲唑-3-甲酸甲酯( 192f) 化合物 192a及 192f係如下製備：根據流程86之步驟-2中報導之程序，自含5-溴-1H-吲唑-3-甲酸甲酯( 1a) (6.70 g，26.3 mmol)之DMF (60 mL)，使用Cs 2CO 3(17.13 g，52.6 mmol)及(S)-4-甲基苯磺酸(二級丁酯) (6 g，26.3 mmol)，在使用方法-A處理且純化之後，得到呈白色固體狀之(S) 5-溴-1-(二級丁基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯( 192a) (4.03 g，49.3%產率)；1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.22 (dd, J = 1.9, 0.7 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 9.1, 0.7 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 9.0, 1.9 Hz, 1H), 4.97 - 4.82 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.05 - 1.78 (m, 2H), 1.50 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.67 (t, J = 7.4 Hz, 3H); MS (ES+)：311.05及313.00 (M+1)；333.00及335.00 (M+Na)；及呈白色固體狀之(S)-5-溴-2-(二級丁基)-2H-吲唑-3-甲酸甲酯( 192f) (2.5 g，30.6%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.15 (dt, J = 1.5, 0.7 Hz, 1H), 7.79 (dt, J = 9.1, 0.8 Hz, 1H), 7.46 (ddd, J = 9.0, 1.9, 0.8 Hz, 1H), 5.76 - 5.59 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.11 - 1.77 (m, 2H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.69 (t, J = 7.4 Hz, 3H); MS (ES+)：311.05及313.00 (M+1)。
步驟-2：製備(S)-(5-溴-1-(二級丁基)-1H-吲唑-3-基)甲醇( 192b) 化合物 192b係如下製備：根據流程2之步驟-1中報導之程序，自含(S)-5-溴-1-(二級丁基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯( 192a) (4.0 g，12.85 mmol)之DCM (75 mL)，使用DIBAL (於DCM中之1M溶液，32.1 mL，32.1 mmol)，在使用方法-R處理且純化之後，得到呈淺黃色油狀之(S)-(5-溴-1-(二級丁基)-1H-吲唑-3-基)甲醇( 192b) (2.770 g，76%產率)。MS (ES+)：283.0/285.0 (M+1)。
步驟-3：製備(S)-2-(2-((5-溴-1-(二級丁基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 192c) 化合物 192c係如下製備：根據流程2之步驟-2中報導之程序，自含(S)-(5-溴-1-(二級丁基)-1H-吲唑-3-基)甲醇( 192b) (2.650 g，9.36 mmol)之DCM (50 mL)，使用PPh 3(2.70 g，10.29 mmol)、2-(2-羥基苯基)乙酸乙酯( 2b) (2.024 g，11.23 mmol)，及DCAD (3.78 g，10.29 mmol)於DCM中之溶液，在使用方法-AU處理且純化之後，得到呈白色固體狀之(S)-2-(2-((5-溴-1-(二級丁基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 192c) (1.407 g，33.8%產率)。MS (ES+)：445.0/447.0 (M+1)。
步驟-4：製備(S)- 2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(二級丁基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 192d) 化合物 192d係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序，自含(S)-2-(2-((5-溴-1-(二級丁基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 192c) (600 mg，1.347 mmol)之二㗁烷/MeTHF (20 mL，1:1)，使用1-胺基異喹啉-7-基硼酸( 87a) (329 mg，1.751 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，1.347 mL，5.39 mmol)、PCy 3(76 mg，0.269 mmol)、Pd 2(dba) 3(123 mg，0.135 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(110 mg，0.135 mmol)，在使用方法-AE處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之(S)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(二級丁基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 192d) (283 mg，41.3%產率)。MS (ES+)：509.20 (M+1)。
步驟-5：製備(S)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(二級丁基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 192e) 化合物 192e係如下製備：根據流程1之步驟-2報導之程序，自含(S)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(二級丁基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 192d) (283 mg，0.556 mmol)之THF (3 mL)，使用LiOH.H 2O (70 mg，1.669 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之(S)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(二級丁基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 192e) (58.7 mg，21.95%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.39 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.13 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.21 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.96 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.41 (dd, J= 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.30 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.07 - 7.99 (m, 1H), 7.99 - 7.88 (m, 2H), 7.69 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.34 - 7.23 (m, 3H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 6.95 - 6.87 (m, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.90 - 4.76 (m, 1H), 3.53 (s, 2H), 2.10 - 1.79 (m, 2H), 1.53 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 0.69 (t, J= 7.3 Hz, 3H); MS (ES+)：481.2 (M+1)；(ES-)：479.1 (M-1)；旋光度：+20.00 [0.14, MeOH]。
流程193
Figure 02_image956
製備(S)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(二級丁基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 193b)
步驟-1：製備(S)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(二級丁基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 193a) 化合物 193a係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序，自含(S)- 2-(2-((5-溴-1-(二級丁基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 192c) (600 mg，1.347 mmol)之二㗁烷/MeTHF (25 mL，9:1)，使用(1-胺基異喹啉-5-基)硼酸( 18a) (253 mg，1.347 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，1.347 mL，5.39 mmol)、PCy 3(76 mg，0.269 mmol)、Pd 2(dba) 3(123 mg，0.135 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(110 mg，0.135 mmol)，在使用方法-AE處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之(S)- 2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(二級丁基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 193a) (208 mg，30.4%產率)。MS (ES+)：509.30 (M+1)。
步驟-2：製備(S)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(二級丁基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 193b) 化合物 193b係如下製備：根據流程1之步驟-2報導之程序，自含(S)- 2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(二級丁基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 193a)之THF (3 mL)，使用LiOH.H 2O (51.5 mg，1.227 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之(S)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1 -(二級丁基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 193b) (55 mg，28%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.43 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.03 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.25 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.63 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.96 (dd, J= 7.4, 1.1 Hz, 1H), 7.92 - 7.81 (m, 3H), 7.62 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.45 (dd, J= 8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 6.99 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.92 - 6.84 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.92 - 4.75 (m, 1H), 3.47 (s, 2H), 2.12 - 1.79 (m, 2H), 1.52 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 0.72 (t, J= 7.3 Hz, 3H); MS (ES+)：481.2 (M+1)；(ES-)：479.1 (M-1)；旋光度：+ 15.00 [0.12, MeOH]。
流程194
Figure 02_image958
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-((1-(三級丁氧基羰基)吖呾-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 194g)
步驟-1：製備5-溴-1-((1-(三級丁氧基羰基)吖呾-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯( 194b)及5-溴-2-((1-(三級丁氧基羰基)吖呾-3-基)甲基)-2H-吲唑-3-甲酸甲酯( 194c) 化合物 194b及 194c係如下製備：根據流程86之步驟-2中報導之程序，自含5-溴-1H-吲唑-3-甲酸甲酯( 1a) (13.00 g，51.0 mmol)之DMF (60 mL)，使用Cs 2CO 3(33.2 g，102 mmol)及3-((甲苯磺醯氧基)甲基)吖呾-1-甲酸三級丁酯( 194a) (17.4 g，51.0 mmol，CAS號892408-42-3)，在使用方法-A處理且純化之後，得到呈白色固體狀之5-溴-1-((1-(三級丁氧基羰基)吖呾-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯( 194b) (8.574 g，39.7%產率)；MS (ES+)：424.1及426.1 ( M+1), 446.1及448.0 (M+Na)；及呈白色固體狀之5-溴-2-((1-(三級丁氧基羰基)吖呾-3-基)甲基)-2H-吲唑-3-甲酸甲酯( 194c) (5.27 g，24.37%產率)；MS (ES+)：424.1及426.1 ( M+1), 446.0及448.1 (M+Na)。
步驟-2：製備3-((5-溴-3-(羥基甲基)-1H-吲唑-1-基)甲基)吖呾-1-甲酸三級丁酯( 194d) 化合物 194d係如下製備：根據流程2之步驟-1中報導之程序，自含5-溴-1-((1-(三級丁氧基羰基)吖呾-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯( 194b) (8.574 g，20.21 mmol)之DCM (75 mL)，使用DIBAL (於DCM中之1M溶液，50.5 mL，50.5 mmol)，在使用方法-R處理且純化之後，得到呈淺黃色油狀之3-((5-溴-3-(羥基甲基)-1H-吲唑-1-基)甲基)吖呾-1-甲酸三級丁酯( 194d) (4.182 g，52%產率)；MS (ES+)：419.00 (M+Na)。
步驟-3：製備3-((5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)甲基)吖呾-1-甲酸三級丁酯( 194e) 化合物 194e係如下製備：根據流程2之步驟-2中報導之程序，自含3-((5-溴-3-(羥基甲基)-1H-吲唑-1-基)甲基)吖呾-1-甲酸三級丁酯( 194d) (3.882  g，9.80 mmol)之DCM (50 mL)，使用PPh 3(2.83 g，10.78 mmol)、2-(2-羥基苯基)乙酸乙酯( 2b) (2.118 g，11.76 mmol)，及DCAD (3.96 g，10.78 mmol)於DCM中之溶液，在使用方法-AV處理且純化之後，得到呈白色固體狀之3-((5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)甲基)吖呾-1-甲酸三級丁酯( 194e) (471 mg，9%產率)；MS (ES+)：558.2 (M+1)。
步驟-4：製備3-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)甲基)吖呾-1-甲酸三級丁酯( 194f) 化合物 194f係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序，自含3-((5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)甲基)吖呾-1-甲酸三級丁酯( 194e) (275 mg，0.492 mmol)之二㗁烷/MeTHF (10 mL，1:1)，使用(1-胺基異喹啉-7-基)硼酸( 87a) (120 mg，0.640 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，0.492 mL，1.970 mmol)、PCy 3(27.6 mg，0.098 mmol)、Pd 2(dba) 3(45.1 mg，0.049 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(40.2 mg，0.049 mmol)，在使用方法-AE處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之3-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)甲基)吖呾-1-甲酸三級丁酯( 194f) (283 mg，92%產率)；(ES+)：622.30 (M+Na)。
步驟-5：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-((1-(三級丁氧基羰基)吖呾-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 194g) 化合物 194g係如下製備：根據流程1之步驟-2報導之程序，自含3-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)甲基)吖呾-1-甲酸三級丁酯( 194f) (83 mg，0.133 mmol)之THF (3 mL)，使用LiOH.H 2O (16.81 mg，0.400 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-((1-(三級丁氧基羰基)吖呾-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 194g) (31.2 mg，39.4%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.20 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.12 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.11 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.94 (s, 1H), 8.46 - 8.37 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.07 - 7.95 (m, 3H), 7.69 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 3H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 6.96 - 6.87 (m, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.71 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 3.90 (t, J= 8.4 Hz, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.20 - 3.01 (m, 1H), 1.37 (s, 9H); MS (ES+)：594.3 (M+1)；(ES-)：592.2 (M-1)。
流程195
Figure 02_image960
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-((1-(三級丁氧基羰基)吖呾-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 195b)
步驟-1：製備3-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)甲基)吖呾-1-甲酸三級丁酯( 195a) 化合物 195a係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序，自含3-((5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)甲基)吖呾-1-甲酸三級丁酯( 194e)  (275 mg，0.492 mmol)之二㗁烷/MeTHF (25 mL，9:1)，使用(1-胺基異喹啉-5-基)硼酸( 18a) (93 mg，0.492 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，0.492 mL，1.970 mmol)、PCy 3(27.6 mg，0.098 mmol)、Pd 2(dba) 3(45.1 mg，0.049 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(40.2 mg，0.049 mmol)，在使用方法-AE處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之3-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)甲基)吖呾-1-甲酸三級丁酯( 195a) (92 mg，30.1%)；MS (ES+)：622.3 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-((1-(三級丁氧基羰基)吖呾-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 195b) 化合物 195b係如下製備：根據流程1之步驟-2報導之程序，自含3-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)甲基)吖呾-1-甲酸三級丁酯( 195a) (92 mg，0.148 mmol)之THF (3 mL)，使用LiOH.H 2O (18.63 mg，0.444 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-((1-(三級丁氧基羰基)吖呾-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 195b) (43.7 mg，49.7%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.23 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.02 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.12 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.61 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.95 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 7.90 - 7.81 (m, 2H), 7.62 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 2H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 6.98 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.94 - 6.86 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.71 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 4.00 - 3.85 (m, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.18 - 3.05 (m, 1H), 1.38 (s, 9H); MS (ES+)：594.3 (M+1)；(ES-)：592.3 (M-1)。
流程196
Figure 02_image962
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 196e)
步驟-1：製備(5-溴-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)甲醇( 196b) 化合物 196b係如下製備：根據流程2之步驟-1中報導之程序，自含5-溴-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯( 196a) (600 mg，2.222 mmol；CAS號：916326-80-2)之DCM (20 mL)，使用DIBAL (於二氯甲烷中之1M溶液，5.55 mL，5.55 mmol)，在使用方法-J處理且純化之後，得到呈白色固體狀之(5-溴-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)甲醇( 196b) (400 mg，74.4%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.62 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.48 - 5.37 (m, 1H), 4.74 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H); MS (ES+)：242.00及244.00 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-溴-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 196c) 化合物 196c係如下製備：根據流程2之步驟-2中報導之程序，自含(5-溴-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)甲醇( 196b) (400 mg，1.652 mmol)之DCM (50 mL)，使用PPh 3(520 mg，1.983 mmol)、2-(2-羥基苯基)乙酸乙酯( 2b) (328 mg，1.818 mmol)，及DCAD (728 mg，1.983 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液，在使用方法-N處理且純化之後，得到呈白色油狀之2-(2-((5-溴-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 196c) (450 mg，67.4%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.29 (ddd, J = 8.7, 7.2, 1.7 Hz, 1H), 7.21 (ddd, J = 7.4, 3.3, 1.4 Hz, 2H), 6.93 (td, J = 7.3, 1.3 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.89 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 0.94 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：404.10及406.10 (M+1)；426.00及428.00 (M+Na)；MS (ES-)：402.10及404.00 (M-1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 196d) 化合物 196d係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 196c) (220 mg，0.544 mmol)之二㗁烷/THF (4 mL，1:1)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 9h) (221 mg，0.816 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，1.088 mL，2.177 mmol)、PCy 3(30.5 mg，0.109 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(44.4 mg，0.054 mmol)及Pd 2(dba) 3(49.8 mg，0.054 mmol)，在使用方法-AY處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 196d) (80 mg，31.4%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.87 - 7.78 (m, 2H), 7.34 - 7.23 (m, 2H), 7.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.03 (s, 2H), 6.99 - 6.88 (m, 2H), 5.45 (s, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.63 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.55 (s, 2H), 0.72 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：468.15 (M+1)。
步驟-4：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 196e) 化合物 196e係如下製備：根據流程1之步驟-2報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 196d) (80 mg，0.171 mmol)之THF/MeOH (4 mL)，使用LiOH.H 2O (43.1 mg，1.027 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 196e) (32 mg，42.6%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.39 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.18 (s, 2H, D 2O可交換的), 9.16 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 3H), 7.22 (d, 1H), 6.98 - 6.87 (m, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.54 (s, 2H); MS (ES+)：440.15 (M+1)；(ES-)：438.10 (M-1)。
流程197
Figure 02_image964
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-環丁基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 197j)
步驟-1：製備5-溴-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-甲酸三級丁酯( 197b) 向5-溴-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶( 197a) (3 g，14.15 mmol；CAS號: 885223-65-4)於乙腈(60 mL)中之溶液中添加Boc酸酐(3.28 mL，14.15 mmol)、DMAP (1.728 g，14.15 mmol)，且在室溫攪拌15 h。將混合物倒入EtOAc中，且用水及鹽水洗滌。有機層經乾燥，過濾且真空濃縮。使用方法-I純化所得殘餘物，得到呈白色固體狀之5-溴-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-甲酸三級丁酯( 197b) (4 g，91%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.76 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.61 (s, 9H); MS (ES+)：334.00及336.00 (M+Na)。
步驟-2：製備5-溴-3-(溴甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-甲酸三級丁酯( 197c) 在回流下加熱5-溴-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-甲酸三級丁酯( 197b) (2 g，6.41 mmol)、NBS (1.254 g，7.05 mmol)、AIBN (0.105 g，0.641 mmol)於CCl 4(30 mL)中之混合物4 h。將混合物冷卻至室溫，過濾且用EtOAc稀釋。有機層用水、鹽水洗滌，乾燥，過濾且真空濃縮。使用方法-I純化所得殘餘物，得到呈白色固體狀之5-溴-3-(溴甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-甲酸三級丁酯( 197c)(1.25 g，49.9%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.84 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 1.63 (s, 9H); MS (ES+)：289.80及291.85 (M-Boc+1)。
步驟-3：製備5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-甲酸三級丁酯( 197d) 化合物 197d係如下製備：根據流程106之步驟-3中報導之程序，自含5-溴-3-(溴甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-甲酸三級丁酯( 197c) (1.2 g，3.07 mmol)之DMF (30 mL)，使用K 2CO 3(1.27 g，9.21 mmol)及2-(2-羥基苯基)乙酸乙酯( 2b) (0.664 g，3.68 mmol)，在使用方法-BB處理且純化之後，得到呈淺黃色固體狀之5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-甲酸三級丁酯( 197d) (500 mg，33.2%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO -d 6 ) δ 8.84 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.31 (td, J = 7.8, 7.3, 1.7 Hz, 1H), 7.22 (ddd, J = 7.7, 5.2, 3.0 Hz, 2H), 6.96 (td, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.89 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 1.63 (s, 9H), 0.94 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：390.05及392.10 (M-Boc+1)；512.10及514.10 (M+Na)。
步驟-4：製備2-(2-((5-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 197e) 化合物 197e係如下製備：根據流程9之步驟-4中報導之程序，自含5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-甲酸三級丁酯( 197d) (550 mg，1.122 mmol)之DCM (20 mL)，使用TFA (0.86 mL，11.22 mmol)，在使用方法-T處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之2-(2-((5-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 197e) (438 mg，100%產率)；MS (ES+)：390.00及392.00 (M+1)；412.00及414.00 (M+Na); (ES-)：388.00及390.00 (M-1)。
步驟-5：製備碘三甲基苯雙(環丁烷甲酸酯) ( 197g) 化合物 197g係如下製備：根據流程9之步驟-5中報導之程序，自含碘三甲基苯二乙酸酯(2 g，5.49 mmol；CAS號33035-41-5)之甲苯(40 mL)，使用環丁烷甲酸( 197f) (1.1 g，10.98 mmol；CAS號3721-95-7)，在處理之後，得到碘三甲基苯雙(環丁烷甲酸酯) ( 197g) (2.440 g，100%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟-6：製備2-(2-((5-溴-1-環丁基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 197h) 化合物 197h係如下製備：根據流程9之步驟-6中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 197e) (450 mg，1.153 mmol)之1,4-二㗁烷(10 mL)，使用碘三甲基苯雙(環丁烷甲酸酯) ( 197g) (1025 mg，2.306 mmol)、[Ir(p-F(Me)ppy) 2-(4,4'-dtbbpy)]PF 6(11.28 mg，0.012 mmol)、2-三級丁基-1,1,3,3-四甲基胍(BTMG，395 mg，2.306 mmol)、4,7-聯苯-1,10-啡啉(BPhen，115 mg，0.346 mmol)及噻吩-2-甲酸銅(I) (CuTC) (44 mg，0.231 mmol)，在使用方法-J處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-溴-1-環丁基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 197h) (200 mg，39.0%產率)；MS (ES+)：444.10及446.10 (M+1)。
步驟-7：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-環丁基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 197i) 化合物 197i係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序及純化方法，自含2-(2-((5-溴-1-環丁基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 197h) (100 mg，0.225 mmol)之二㗁烷/THF (4 mL，1:1)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 9h) (73.0 mg，0.27 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，0.450 mL，0.900 mmol)、PCy 3(12.62 mg，0.045 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(18.38 mg，0.023 mmol)及Pd 2(dba) 3(20.61 mg，0.023 mmol)，在使用方法-Y處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-環丁基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 197i) (80 mg，70.0%產率)；MS (ES+)：508.20 (M+1)。
步驟-8：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-環丁基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 197j) 化合物 197j係如下製備：根據流程1之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-環丁基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 197i) (80 mg，0.158 mmol)之MeOH/THF (6 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (39.7 mg，0.946 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-環丁基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 197j) (32 mg，42.3%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.59 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.32 (s, 2H, D 2O可交換的), 9.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.75 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 3H), 7.21 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.99 - 6.86 (m, 1H), 5.59 - 5.51 (m, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.85 - 2.64 (m, 2H), 2.59 - 2.50 (m, 2H), 2.01 - 1.84 (m, 2H); MS (ES+)：480.20 (M+1)；(ES-)：478.10 (M-1)。
流程198
Figure 02_image966
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-環丁基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 198b)
步驟-1：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-環丁基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 198a) 化合物 198a係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序及純化方法，自含2-(2-((5-溴-1-環丁基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 197h) (100 mg，0.225 mmol)之二㗁烷/THF (4 mL，1:1)，使用(1-胺基異喹啉-5-基)硼酸( 18a) (63.5 mg，0.338 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(18.38 mg，0.023 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，0.450 mL，0.900 mmol)、PCy 3(12.62 mg，0.045 mmol)及Pd 2(dba) 3(20.61 mg，0.023 mmol)，在使用方法-Y處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-環丁基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 198a) (80 mg，070.0%產率)；MS (ES+)：508.20 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-環丁基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 198b) 化合物 198b係如下製備：根據流程1之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-環丁基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 198a) (80 mg，0.158 mmol)之MeOH/THF (6 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (39.7 mg，0.946 mmol)於水(2 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-環丁基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 198b) (20 mg，26.5%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.34 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.25 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.89 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 2H), 7.19 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.95 - 6.88 (m, 1H), 5.64 - 5.51 (m, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 2.84 - 2.69 (m, 2H), 2.57 - 2.51 (m, 2H), 2.00 - 1.87 (m, 2H).; MS (ES+)：480.20 (M+1)；(ES-)：478.10 (M-1)。
流程199
Figure 02_image968
製備2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸( 199d)
步驟-1：製備2-(2-((6-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 199b) 化合物 199b係如下製備：根據流程8之步驟-1中報導之程序，自含6-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-醇( 199a) (400 mg，1.877 mmol；CAS號75476-86-7)之DCM (10 mL)，使用2-(2-羥基苯基)乙酸乙酯( 2b) (372 mg，2.065 mmol)、PPh 3(591 mg，2.253 mmol)，及DEAD (392 mg，2.253 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液，在使用方法-P處理且純化之後，得到呈白色油狀之2-(2-((6-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 199b) (380 mg，53.9%產率)；MS (ES+)：397.00及399.00 (M+Na); (ES-)：373.00及375.00 (M-1)。
步驟-2：製備2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 199c) 化合物 199c係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((6-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 199b) (190 mg，0.506 mmol)之二㗁烷/THF (4 mL，1:1)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 9h) (205 mg，0.759 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，1.013 mL，2.025 mmol)、PCy 3(28.4 mg，0.101 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(41.3 mg，0.051 mmol)及Pd 2(dba) 3(46.4 mg，0.051 mmol)，在使用方法-Y處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 199c) (120 mg，54.0%產率)；MS (ES+)：439.20 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸( 199d) 化合物 199d係如下製備：根據流程1之步驟-2報導之程序，自含2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 199c) (120 mg，0.274 mmol)之MeOH/THF (6 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (68.9 mg，1.642 mmol)於水(2 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸( 199d) (45 mg，40.1%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.34 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.15 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.17 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.91 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34 - 7.17 (m, 4H), 6.93 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 5.91 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.18 - 3.04 (m, 1H), 3.02 - 2.87 (m, 1H), 2.77 - 2.61 (m, 1H), 2.11 - 1.95 (m, 1H); MS (ES+)：411.10 (M+1)；(ES-)：409.10 (M-1); C 26H 22N 2O 3.HCl. 1.25H 2O之分析計算值：C, 66.52; H, 5.48; Cl, 7.55; N, 5.97；實驗值：C, 66.53; H, 5.41; Cl, 7.29; N, 5.96。
流程200
Figure 02_image970
製備2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸( 200b)
步驟-1：製備2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 200a) 化合物 200a係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((6-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 199b) (190 mg，0.506 mmol)之二㗁烷/THF (4 mL，1:1)，使用(1-胺基異喹啉-5-基)硼酸( 18a) (143 mg，0.759 mmol)、K 3PO 4(2 M水溶液，1.013 mL，2.025 mmol)、PCy 3(28.4 mg，0.101 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(41.3 mg，0.051 mmol)及Pd 2(dba) 3(46.4 mg，0.051 mmol)，在使用方法-Y處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 200a) (120 mg，54.0%產率)；MS (ES+)：439.20 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸( 200b) 化合物 200b係如下製備：根據流程1之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 200a) (120 mg，0.274 mmol)之MeOH/THF (6 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (68.9 mg，1.642 mmol)於水(2 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸( 200b) (30 mg，26.7%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.16 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.01 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.10 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.94 - 7.77 (m, 2H), 7.60 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.30 - 7.22 (m, 2H), 7.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.99 - 6.86 (m, 2H), 5.90 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 3.21 - 3.07 (m, 1H), 3.05 - 2.91 (m, 1H), 2.79 - 2.65 (m, 1H), 2.15 - 1.98 (m, 1H).; MS (ES+)：411.15 (M+1)；(ES-)：409.10 (M-1); C 26H 22N 2O 3.HCl.2H 2O之分析計算值：C, 64.66; H, 5.64; N, 5.80；實驗值：C, 64.91; H, 5.43; N, 5.93。
流程201
Figure 02_image972
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-苯基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 201c)
步驟-1：製備2-(2-((5-溴-1-苯基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 201a) 向2-(2-((5-溴-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 9d) (1 g，2.57 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加苯基硼酸(0.626 g，5.14 mmol)、吡啶(0.208 mL，2.57 mmol)、乙酸銅(II) (0.233 g，1.285 mmol)及4Å分子篩(1 g)。在開放空氣中在50℃加熱混合物15 h。經由矽藻土墊過濾反應混合物，且真空濃縮濾液。使用方法-K純化所得殘餘物，得到呈透明油狀之2-(2-((5-溴-1-苯基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 201a) (0.85 g，71.1%產率)；MS (ES+)：465.00及467.10 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-苯基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 201b) 化合物 201b係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1-苯基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 201a) (200 mg，0.430 mmol)之二㗁烷/THF (4 mL，1:1)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 9h) (174 mg，0.645 mmol)、K 3PO 4(2 M水溶液，0.860 mL，1.719 mmol)、PCy 3(24.11 mg，0.086 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(35.1 mg，0.043 mmol)及Pd 2(dba) 3(39.4 mg，0.043 mmol)，在使用方法-Y處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-苯基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 201b) (120 mg，52.8%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.60 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.12 - 8.04 (m, 2H), 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.88 - 7.78 (m, 4H), 7.65 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 2H), 7.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.01 (s, 2H, D2O可交換的), 6.94 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 5.58 (s, 2H), 3.63 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 0.72 (dd, J = 7.7, 6.5 Hz, 3H); MS (ES+)：529.20 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-苯基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 201c) 化合物 201c係如下製備：根據流程1之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-苯基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 201b) (120 mg，0.227 mmol)之MeOH/THF (6 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (57.2 mg，1.362 mmol)於水(2 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-苯基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 201c) (65 mg，57.2%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.31 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.17 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.17 (s, 2H, D 2O可交換的), 9.01 (s, 1H), 8.49 - 8.39 (m, 2H), 8.16 - 7.98 (m, 3H), 7.90 - 7.79 (m, 2H), 7.75 - 7.58 (m, 3H), 7.47 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.37 - 7.26 (m, 3H), 7.22 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 3.57 (s, 2H); MS (ES+)：501.20 (M+1)；MS (ES-)：499.10 (M-1)。
流程202
Figure 02_image974
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-苯基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 202b)
步驟-1：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-苯基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 202a) 化合物 202a係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1-苯基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 201a) (200 mg，0.430 mmol)之二㗁烷/THF (4 mL，1:1)，使用(1-胺基異喹啉-5-基)硼酸( 18a) (121 mg，0.645 mmol)、K 3PO 4(2 M水溶液，0.860 mL，1.719 mmol)、PCy 3(24.11 mg，0.086 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(35.1 mg，0.043 mmol)及Pd 2(dba) 3(39.4 mg，0.043 mmol)，在使用方法-Y處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-苯基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 202a) (120 mg，52.8%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.02 - 7.92 (m, 2H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.69 - 7.51 (m, 5H), 7.46 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 2H), 7.18 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.97 - 6.87 (m, 3H, 2H可交換的), 6.84 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 3.63 - 3.48 (m, 4H), 0.71 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：529.25 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-苯基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 202b) 化合物 202b係如下製備：根據流程1之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-苯基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 202a) (120 mg，0.227 mmol)之MeOH/THF (6 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (57.2 mg，1.362 mmol)於水(2 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-苯基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 202b) (60 mg，52.8%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.34 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.05 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.15 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.07 - 7.94 (m, 3H), 7.91 - 7.81 (m, 3H), 7.70 - 7.62 (m, 3H), 7.59 (dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.34 - 7.22 (m, 2H), 7.19 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.97 - 6.87 (m, 1H), 5.57 (s, 2H), 3.52 (s, 2H); MS (ES+)：501.15 (M+1)；MS (ES-)：499.10 (M-1)。
流程203
Figure 02_image976
製備2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-苯基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 203c)
步驟-1：製備2-(2-((1-苯基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 203a) 化合物 203a係如下製備：根據流程1之步驟-4中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1-苯基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 201a) (450 mg，0.967 mmol)之無水二㗁烷(20 mL)，使用BISPIN (491 mg，1.934 mmol)、KOAc (237 mg，2.418 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(47.4 mg，0.058 mmol)，在使用方法-AA處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((1-苯基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 203a) (400 mg，81%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.29 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.81 - 7.73 (m, 3H), 7.63 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.99 - 6.90 (m, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.86 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.55 (s, 2H), 1.32 (s, 12H), 0.87 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：513.20 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-苯基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 203b) 化合物 203b係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((1-苯基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 203a) (400 mg，0.781 mmol)之二㗁烷/THF (4 mL，1:1)，使用3-溴苯甲脒鹽酸鹽( 1g) (368 mg，1.561 mmol)、K 3PO 4(2 M水溶液，1.561 mL，3.12 mmol)、PCy 3(43.8 mg，0.156 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(63.7 mg，0.078 mmol)及Pd 2(dba) 3(71.5 mg，0.078 mmol)，在使用方法-AK處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-苯基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 203b) (200 mg，50.8%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.09 (s, 4H), 8.30 (s, 1H), 8.18 - 8.07 (m, 2H), 8.01 - 7.96 (m, 1H), 7.86 - 7.70 (m, 4H), 7.68 - 7.60 (m, 3H), 7.46 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.36 - 7.26 (m, 2H), 7.21 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.98 - 6.89 (m, 1H), 5.57 (s, 2H), 3.67 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.59 - 3.54 (m, 2H), 0.78 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：505.20 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-苯基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 203c) 化合物 203c係如下製備：根據流程1之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-苯基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 203b) (200 mg，0.396 mmol)之MeOH/THF (6 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (100 mg，2.378 mmol)於水(2 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-苯基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 203c) (45 mg，23.82%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.13 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.51 (s, 2H, D 2O可交換的), 9.25 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.37 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.14 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.00 (s, 2H), 7.89 - 7.79 (m, 3H), 7.73 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.38 - 7.26 (m, 2H), 7.22 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 3.57 (s, 2H); MS (ES+)：477.20 (M+1)；(ES-)：475.10 (M-1)。
流程204
Figure 02_image978
製備2-(2-((7-(1-胺基異喹啉-7-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)氧基)苯基)乙酸( 204d)
步驟-1：製備2-(2-((7-溴-1,2,3,4-四氫萘-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 204b) 化合物 204b係如下製備：根據流程8之步驟-1中報導之程序，自含7-溴-1,2,3,4-四氫萘-1-醇( 204a) (500 mg，2.202 mmol；CAS號75693-15-1)之DCM (10 mL)，使用2-(2-羥基苯基)乙酸乙酯( 2b) (436 mg，2.422 mmol)、PPh 3(693 mg，2.64 mmol)，及DEAD (460 mg，2.64 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液，在使用方法-P處理且純化之後，得到呈白色油狀之2-(2-((7-溴-1,2,3,4-四氫萘-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 204b) (160 mg，18.67%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.44 - 7.36 (m, 2H), 7.33 - 7.25 (m, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.95 - 6.88 (m, 1H), 5.53 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.94 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.81 - 2.65 (m, 2H), 1.99 - 1.73 (m, 4H), 1.06 - 0.97 (m, 3H); MS (ES+)：411.00及413.00 (M+Na)；MS (ES-)：387.10及389.00 (M-1)。
步驟-2：製備2-(2-((7-(1-胺基異喹啉-7-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 204c) 化合物 204c係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((7-溴-1,2,3,4-四氫萘-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 204b) (160 mg，0.411 mmol)之二㗁烷/THF (4 mL，1:1)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 9h) (167 mg，0.617 mmol)、K 3PO 4(2 M水溶液，0.822 mL，1.644 mmol)、PCy 3(23.05 mg，0.082 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(33.6 mg，0.041 mmol)及Pd 2(dba) 3(37.6 mg，0.041 mmol)，在使用方法-Y處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((7-(1-胺基異喹啉-7-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 204c) (140 mg，75%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.46 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.79 - 7.71 (m, 3H), 7.69 (s, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 3H), 7.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.97 - 6.86 (m, 4H, 2H可交換的), 5.61 (m, 1H), 3.82 - 3.57 (m, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.96 - 2.70 (m, 2H), 2.06 - 1.97 (m, 2H), 1.68 - 1.63 (m, 2H), 0.84 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：453.20 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-((7-(1-胺基異喹啉-7-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)氧基)苯基)乙酸( 204d) 化合物 204d係如下製備：根據流程1之步驟-2報導之程序，自含2-(2-((7-(1-胺基異喹啉-7-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 204c) (140 mg，0.309 mmol)之MeOH/THF (6 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (78 mg，1.856 mmol)於水(2 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((7-(1-胺基異喹啉-7-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)氧基)苯基)乙酸( 204d) (55 mg，41.9%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.98 - 11.45 (m, 2H, D 2O可交換的), 9.17 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.89 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.05 - 7.96 (m, 1H), 7.86 - 7.76 (m, 2H), 7.73 - 7.63 (m, 1H), 7.40 - 7.27 (m, 3H), 7.27 - 7.18 (m, 2H), 6.97 - 6.84 (m, 1H), 5.67 - 5.55 (m, 1H), 3.46 (s, 2H), 3.00 - 2.71 (m, 2H), 2.11 - 1.70 (m, 4H).; MS (ES+)：425.20 (M+1)；(ES-)：423.10 (M-1)。
流程205
Figure 02_image980
製備2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-4-甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸( 205e)
步驟-1：製備6-氯-4-甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-醇( 205b) 在0℃，經10 min之時段，以小份向6-氯-4-甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-酮( 205a) (900 mg，4.98 mmol；CAS號938-35-2)於無水MeOH (30 mL)中之攪拌溶液中添加NaBH 4(283 mg，7.47 mmol)，且攪拌1 h。反應混合物用鹽水(100 mL)處理，且用乙酸乙酯(2 × 150 mL)萃取。將有機層合併，乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈白色油狀之6-氯-4-甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-醇( 205b) (830 mg，91%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.13 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.32 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.02 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 2.89 - 2.73 (m, 1H), 2.66 - 2.53 (m, 1H), 2.42 - 2.27 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.86 - 1.67 (m, 1H)。
步驟-2：製備2-(2-((6-氯-4-甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 205c) 化合物 205c係如下製備：根據流程8之步驟-1中報導之程序，自含6-氯-4-甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-醇( 205b) (830 mg，4.54 mmol)之THF (30 mL)，使用2-(2-羥基苯基)乙酸乙酯( 2b) (1638 mg，9.09 mmol)、PPh 3(2384 mg，9.09 mmol)，及DEAD (1583 mg，9.09 mmol) 於THF中之溶液，在使用方法-P處理且純化之後，得到呈白色油狀之2-(2-((6-氯-4-甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 205c) (600 mg，38.3%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.29 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24 - 7.11 (m, 4H), 6.96 - 6.86 (m, 1H), 5.81 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.01 - 3.86 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 2.98 - 2.85 (m, 1H), 2.84 - 2.70 (m, 1H), 2.70 - 2.57 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.03 - 1.89 (m, 1H), 1.04 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ES+)：345.10 (M+1)；367.10及369.10 (M+Na)。
步驟-3：製備2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-4-甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 205d) 化合物 205d係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((6-氯-4-甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 205c) (200 mg，0.58 mmol)之二㗁烷/THF (4 mL，1:1)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 9h) (235 mg，0.870 mmol)、K 3PO 4(2 M水溶液，1.160 mL，2.32 mmol)、PCy 3(32.5 mg，0.116 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(47.4 mg，0.058 mmol)及Pd 2(dba) 3(53.1 mg，0.058 mmol)，在使用方法-Y處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-4-甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 205d) (200 mg，76%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.50 (s, 1H), 7.93 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 15.2 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 - 7.17 (m, 2H), 7.02 (s, 2H), 6.93 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 5.89 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.78 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.07 - 2.92 (m, 1H), 2.92 - 2.78 (m, 1H), 2.75 - 2.61 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.07 - 1.91 (m, 1H), 0.79 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：453.20 (M+1);
步驟-4：製備2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-4-甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸( 205e) 化合物 205e係如下製備：根據流程1之步驟-2報導之程序，自含2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-4-甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 205d) (200 mg，0.442 mmol)之MeOH/THF (6 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (111 mg，2.65 mmol)於水(2 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-4-甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸( 205e) (50 mg，26.7%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.29 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.11 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.16 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.88 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 - 7.63 (m, 3H), 7.33 - 7.16 (m, 4H), 6.92 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.95 - 5.82 (m, 1H), 3.47 (s, 2H), 3.11 - 2.96 (m, 1H), 2.93 - 2.79 (m, 1H), 2.76 - 2.63 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.10 - 1.95 (m, 1H); MS (ES+)：425.15 (M+1)；MS (ES-)：423.10 (M-1)。
流程206
Figure 02_image982
製備2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-4-甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸( 206b)
步驟-1：製備2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-4-甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 206a) 化合物 206a係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((6-氯-4-甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 205c) (200 mg，0.58 mmol)之二㗁烷/THF (4 mL，1:1)，使用(1-胺基異喹啉-5-基)硼酸( 18a) (164 mg，0.87 mmol)、K 3PO 4(2 M水溶液，1.160 mL，2.32 mmol)、PCy 3(32.5 mg，0.116 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(47.4 mg，0.058 mmol)及Pd 2(dba) 3(53.1 mg，0.058 mmol)，在使用方法-Y處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-4-甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 206a) (100 mg，38.1%產率)；MS (ES+)：453.20 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-4-甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸( 206b) 化合物 206b係如下製備：根據流程1之步驟-2報導之程序，自含2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-4-甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 206a) (100 mg，0.221 mmol)之MeOH/THF (6 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (55.6 mg，1.326 mmol)於水(2 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-4-甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸( 206b) (26 mg，27.7%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.17 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.01 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.11 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.93 - 7.76 (m, 2H), 7.60 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.30 - 7.13 (m, 5H), 6.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.94 - 5.83 (m, 1H), 3.43 (s, 2H), 3.13 - 3.00 (m, 1H), 2.96 - 2.82 (m, 1H), 2.81 - 2.66 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.12 - 1.97 (m, 1H).; MS (ES+)：425.20 (M+1)；(ES-)：423.10 (M-1)。
流程207
Figure 02_image984
製備2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-4-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸( 207e)
步驟-1：製備6-溴-4-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-醇( 207b) 化合物 207b係如下製備：根據流程205之步驟-1中報導之程序，自含6-溴-4-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-酮( 207a) (950 mg，4.15 mmol)之無水MeOH (20 mL)，使用NaBH 4(235 mg，6.22 mmol)，在處理之後，得到白色油呈狀之6-溴-4-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-醇( 207b) (840 mg，88%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.50 (dd, J = 5.9, 1.6 Hz, 1H), 5.07 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 2.98 - 2.79 (m, 1H), 2.75 - 2.59 (m, 1H), 2.43 - 2.29 (m, 1H), 1.91 - 1.70 (m, 1H)。
步驟-2：製備2-(2-((6-溴-4-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 207c) 化合物 207c係如下製備：根據流程8之步驟-1中報導之程序，自含6-溴-4-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-醇( 207b) (840 mg，3.64 mmol)之THF (20 mL)，使用2-(2-羥基苯基)乙酸乙酯( 2b) (1310 mg，7.27 mmol)、PPh 3(1907 mg，7.27 mmol)，及DEAD (1266 mg，7.27 mmol)於THF中之溶液，在使用方法-P處理且純化之後，得到呈白色油狀之2-(2-((6-溴-4-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 207c) (800 mg，56.0%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.36 - 7.25 (m, 2H), 7.20 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.93 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.88 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.96 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.06 - 2.94 (m, 1H), 2.94 - 2.78 (m, 1H), 2.73 - 2.59 (m, 1H), 2.07 - 1.93 (m, 1H), 1.05 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：393.00及395.00 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-4-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 207d) 化合物 207d係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((6-溴-4-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 207c) (200 mg，0.509 mmol)之二㗁烷/THF (4 mL，1:1)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 9h) (206 mg，0.763 mmol)、K 3PO 4(2 M水溶液，1.017 mL，2.034 mmol)、PCy 3(28.5 mg，0.102 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(41.5 mg，0.051 mmol)及Pd 2(dba) 3(46.6 mg，0.051 mmol)，在使用方法-Y處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-4-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 207d) (100 mg，43.1%產率)；MS (ES+)：457.20 (M+1)。
步驟-4：製備2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-4-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸( 207e) 化合物 207e係如下製備：根據流程1之步驟-2報導之程序，自含2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-4-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 207d) (100 mg，0.219 mmol)之MeOH/THF (6 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (55.2 mg，1.314 mmol)於水(2 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-4-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸( 207e) (65 mg，69.3%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.41 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.16 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.18 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.95 (s, 1H), 8.35 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.71 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.36 - 7.17 (m, 4H), 6.94 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.95 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.20 - 3.06 (m, 1H), 3.03 - 2.90 (m, 1H), 2.81 - 2.65 (m, 1H), 2.15 - 2.00 (m, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO- d 6 ) δ -117.55; MS (ES+)：429.10 (M+1)；(ES-)：427.05 (M-1)。
流程208
Figure 02_image986
製備2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-4-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸( 208b)
步驟-1：製備2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-4-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 208a) 化合物 208a係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((6-溴-4-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 207c) (200 mg，0.509 mmol)之二㗁烷/THF (4 mL，1:1)，使用(1-胺基異喹啉-5-基)硼酸( 18a) (143 mg，0.763 mmol)、K 3PO 4(2 M水溶液，1.017 mL，2.034 mmol)、PCy 3(28.5 mg，0.102 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(41.5 mg，0.051 mmol)及Pd 2(dba) 3(46.6 mg，0.051 mmol)，在使用方法-Y處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-4-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 208a) (100 mg，43.1%產率)；MS (ES+)：457.20 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-4-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸( 208b) 化合物 208b係如下製備：根據流程1之步驟-2報導之程序，自含2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-4-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 208a) (100 mg，0.219 mmol)之MeOH/THF (6 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (55.2 mg，1.314 mmol)於水(2 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-4-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸( 208b) (80 mg，85%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.39 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.03 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.24 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 4H), 7.20 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.00 - 6.85 (m, 2H), 5.94 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.23 - 3.10 (m, 1H), 3.07 - 2.93 (m, 1H), 2.85 - 2.69 (m, 1H), 2.19 - 2.02 (m, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO- d 6) δ -117.57; MS (ES+)：429.10 (M+1)；(ES-)：427.00 (M-1)。
流程209
Figure 02_image988
製備2-(2-((2-(1-胺基異喹啉-7-基)-9H-茀-9-基)氧基)苯基)乙酸( 209e)
步驟-1：製備2-溴-9H-茀-9-醇( 209b) 化合物 209b係如下製備：根據流程205之步驟-1中報導之程序，自含2-溴-9H-茀-9-酮( 209a) (3 g，11.58 mmol)之無水MeOH (50 mL)，使用NaBH 4(0.657 g，17.37 mmol)，在處理之後，得到呈黃色固體狀之2-溴-9H-茀-9-醇( 209b) (2.7 g，89%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.87 - 7.68 (m, 3H), 7.64 - 7.52 (m, 2H), 7.46 - 7.29 (m, 2H), 6.06 - 5.78 (m, 1H), 5.58 - 5.40 (m, 1H)。
步驟-2：製備2-(2-((2-溴-9H-茀-9-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 209c) 化合物 209c係如下製備：根據流程8之步驟-1中報導之程序，自含2-溴-9H-茀-9-醇( 209b) (1000 mg，3.83 mmol)之THF (30 mL)，使用2-(2-羥基苯基)乙酸乙酯( 2b) (1380 mg，7.66 mmol)、PPh 3(2009 mg，7.66 mmol)，及DEAD (1334 mg，7.66 mmol)於THF中之溶液，在使用方法-AO處理且純化之後，得到呈白色油狀之2-(2-((2-溴-9H-茀-9-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 209c) (200 mg，12.34%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.93 - 7.83 (m, 2H), 7.70 - 7.62 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.51 - 7.40 (m, 3H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 3.91 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 0.96 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：423.00及425.00 (M+1)；445.00及447.00 (M+Na)；MS (ES-)：421.00及423.00 (M-1)。
步驟-3：製備2-(2-((2-(1-胺基異喹啉-7-基)-9H-茀-9-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 209d) 化合物 209d係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((2-溴-9H-茀-9-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 209c) (100 mg，0.236 mmol)之二㗁烷/THF (4 mL，1:1)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 9h) (96 mg，0.354 mmol)、K 3PO 4(2 M水溶液，0.472 mL，0.945 mmol)、PCy 3(13.25 mg，0.047 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(19.29 mg，0.024 mmol)及Pd 2(dba) 3(21.63 mg，0.024 mmol)，在使用方法-Y處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((2-(1-胺基異喹啉-7-基)-9H-茀-9-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 209d) (80 mg，69.6%產率)；MS (ES+)：487.20 (M+1)。
步驟-4：製備2-(2-((2-(1-胺基異喹啉-7-基)-9H-茀-9-基)氧基)苯基)乙酸( 209e) 化合物 209e係如下製備：根據流程1之步驟-2報導之程序，自含2-(2-((2-(1-胺基異喹啉-7-基)-9H-茀-9-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 209d) (80 mg，0.164 mmol)之MeOH/THF (6 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (41.4 mg，0.987 mmol)於水(2 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((2-(1-胺基異喹啉-7-基)-9H-茀-9-基)氧基)苯基)乙酸( 209e) (10 mg，13.26%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.31 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.15 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.20 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.95 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.12 - 8.00 (m, 4H), 7.98 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.58 - 7.46 (m, 2H), 7.36 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.32 - 7.22 (m, 3H), 6.96 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.51 (s, 2H); MS (ES+)：459.10 (M+1)；(ES-)：457.00 (M-1)。
流程210
Figure 02_image990
製備2-(2-((2-(1-胺基異喹啉-5-基)-9H-茀-9-基)氧基)苯基)乙酸( 210b)
步驟-1：製備2-(2-((2-(1-胺基異喹啉-5-基)-9H-茀-9-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 210a) 化合物 210a係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((2-溴-9H-茀-9-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 209c) (100 mg，0.236 mmol)之二㗁烷/THF (4 mL，1:1)，使用(1-胺基異喹啉-5-基)硼酸( 18a) (66.6 mg，0.354 mmol)、K 3PO 4(2 M水溶液，0.472 mL，0.945 mmol)、PCy 3(13.25 mg，0.047 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(19.29 mg，0.024 mmol)及Pd 2(dba) 3(21.63 mg，0.024 mmol)，在使用方法-Y處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((2-(1-胺基異喹啉-5-基)-9H-茀-9-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 210a) (80 mg，69.6%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.56 - 7.45 (m, 7H), 7.38 - 7.21 (m, 3H), 6.94 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.88 (s, 2H), 6.77 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.79 - 3.60 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 0.81 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：487.20 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((2-(1-胺基異喹啉-5-基)-9H-茀-9-基)氧基)苯基)乙酸( 210b) 化合物 210b係如下製備：根據流程1之步驟-2報導之程序，自含2-(2-((2-(1-胺基異喹啉-5-基)-9H-茀-9-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 210a) (80 mg，0.164 mmol)之MeOH/THF (6 mL1:1)，使用LiOH.H 2O (41.4 mg，0.987 mmol)於水(2 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((2-(1-胺基異喹啉-5-基)-9H-茀-9-基)氧基)苯基)乙酸( 210b) (8 mg，10.61%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.16 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.07 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.10 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.02 - 7.91 (m, 2H), 7.84 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 - 7.49 (m, 5H), 7.43 - 7.31 (m, 2H), 7.29 - 7.20 (m, 2H), 6.99 - 6.90 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 3.48 (s, 2H); MS (ES+)：459.10 (M+1)；MS (ES-)：457.10 (M-1)。
流程211
Figure 02_image992
製備2-(2-((5-(3-甲脒基-4-甲氧基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 211e)
步驟-1：製備2-(2-((5-(3-氰基-4-甲氧基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 211b) 化合物 211b係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((1-異丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 2d) (500 mg，1.045 mmol)之二㗁烷/THF (6 mL，比率：1:1)，使用5-溴-2-甲氧基苯甲腈( 211a) (332 mg，1.568 mmol；CAS號144649-99-0), K 3PO 4(2 M水溶液，2.090 mL，4.18 mmol)、PCy 3(58.6 mg，0.209 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(85 mg，0.105 mmol)及Pd 2(dba) 3(96 mg，0.105 mmol)，在使用方法-P處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(3-氰基-4-甲氧基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 211b) (340 mg，67.3%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.13 - 7.97 (m, 3H), 7.86 - 7.65 (m, 2H), 7.39 - 7.23 (m, 3H), 7.19 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.97 - 6.84 (m, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.03 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.68 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 1.50 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 0.79 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ES+)：484.15 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(3-(N-羥基甲脒基)-4-甲氧基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 211c) 化合物 211c係如下製備：根據流程23之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((5-(3-氰基-4-甲氧基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 211b) (340 mg，0.703 mmol)之EtOH (10 mL)，使用羥胺(0.464 mL，7.03 mmol)，在使用方法-E處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(3-(N-羥基甲脒基)-4-甲氧基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 211c) (250 mg，68.8%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.44 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.73 - 7.62 (m, 3H), 7.28 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 7.23 - 7.10 (m, 2H), 6.91 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 5.42 (s, 2H), 5.03 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.67 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.51 (s, 2H), 1.50 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 0.77 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：517.25 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-(3-甲脒基-4-甲氧基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 211d) 化合物 211d係如下製備：根據流程24之步驟-1中報導之程序，自含2-(2-((5-(3-(N-羥基甲脒基)-4-甲氧基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 211c) (250 mg，0.484 mmol)之EtOH (10 mL)，使用乙酸(0.028 mL，0.484 mmol)、雷尼鎳(0.484 mmol)及氫氣球(1個大氣壓)，在使用方法-AI處理且純化之後，得到呈無色油狀之2-(2-((5-(3-甲脒基-4-甲氧基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 211d) (200 mg，83%產率)；MS (ES+)：501.20 (M+1)。
步驟-4：製備2-(2-((5-(3-甲脒基-4-甲氧基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 211e) 化合物 211e係如下製備：根據流程1之步驟-2報導之程序，自含2-(2-((5-(3-甲脒基-4-甲氧基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 211d) (200 mg，0.400 mmol)之MeOH/THF (6 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (101 mg，2.397 mmol)於水(2 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(3-甲脒基-4-甲氧基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 211e) (85 mg，45%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.07 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.21 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.99 (m, 2H, D 2O可交換的), 8.06 (s, 1H), 8.01 - 7.93 (m, 1H), 7.89 - 7.82 (m, 1H), 7.82 - 7.72 (m, 2H), 7.33 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 2H), 7.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.97 - 6.86 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.11 - 4.92 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 1.51 (d, J = 6.5 Hz, 6H).; MS (ES+)：473.20 (M+1)；(ES-)：471.10 (M-1)。
流程212
Figure 02_image994
製備2-(2-((5-(3-胺基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 212c)
步驟-1：製備2-(2-((5-(3-胺基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 212b) 化合物 212b係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((1-異丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 2d) (200 mg，0.418 mmol)之二㗁烷/THF (4 mL，1:1)，使用7-氯-2,3-二氫苯并呋喃-3-胺鹽酸鹽( 212a) (129 mg，0.627 mmol；CAS號1384265-56-8), K 3PO 4(2 M水溶液，0.836 mL，1.672 mmol)、PCy 3(23.45 mg，0.084 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(34.1 mg，0.042 mmol)及Pd 2(dba) 3(38.3 mg，0.042 mmol)，在使用方法-E處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(3-胺基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 212b) (180 mg，89%產率)；MS (ES+)：486.20 (M+1)；508.20 (M+Na)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(3-胺基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 212c) 化合物 212c係如下製備：根據流程1之步驟-2報導之程序，自含2-(2-((5-(3-胺基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 212b) (180 mg，0.371 mmol)之MeOH/THF (6 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (93 mg，2.224 mmol)於水(2 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(3-胺基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 212c) (40 mg，23.58%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.14 (s, 1H, D 2O可交換的), 8.81 - 8.60 (m, 3H, D 2O可交換的), 8.10 (s, 1H), 7.82 - 7.70 (m, 2H), 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.29 - 7.23 (m, 2H), 7.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.97 - 6.82 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.16 - 5.06 (m, 1H), 5.01 (m, 1H), 4.82 - 4.69 (m, 1H), 4.65 - 4.49 (m, 1H), 3.56 (s, 2H), 1.51 (d, J = 6.6 Hz, 6H).; MS (ES+)：458.20 (M+1)；(ES-)：456.10 (M-1)。
流程213
Figure 02_image996
製備2-(2-((5-(4-胺基𠳭唍-8-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 213c)
步驟-1：製備2-(2-((5-(4-胺基𠳭唍-8-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 213b) 化合物 213b係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((1-異丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 2d) (200 mg，0.418 mmol)之二㗁烷/THF (4 mL，1:1)，使用8-溴𠳭唍-4-胺( 213a) (143 mg，0.627 mmol；CAS號886762-91-0), K 3PO 4(2 M水溶液，0.836 mL，1.672 mmol)、PCy 3(23.45 mg，0.084 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(34.1 mg，0.042 mmol)及Pd 2(dba) 3(38.3 mg，0.042 mmol)，在使用方法-AC處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(4-胺基𠳭唍-8-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 213b) (180 mg，86%產率)；MS (ES+)：500.20 (M+1)。
步驟-2：製備製備2-(2-((5-(4-胺基𠳭唍-8-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 213c) 化合物 213c係如下製備：根據流程1之步驟-2報導之程序，自含2-(2-((5-(4-胺基𠳭唍-8-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 213b) (180 mg，0.360 mmol)之MeOH/THF (6 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (91 mg，2.162 mmol)於水(2 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(4-胺基𠳭唍-8-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 213c) (80 mg，47.1%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.13 (s, 1H, D 2O可交換的), 8.81 - 8.57 (m, 3H, D 2O可交換的), 7.84 - 7.76 (m, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.60 - 7.43 (m, 2H), 7.38 - 7.30 (m, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 2H), 7.22 - 7.14 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.95 - 6.84 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.01 (m, 1H), 4.62 - 4.48 (m, 1H), 4.30 - 4.16 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.40 - 2.24 (m, 1H), 2.24 - 2.09 (m, 1H), 1.51 (d, J = 6.6 Hz, 6H); MS (ES+)：472.20 (M+1)；(ES-)：470.10 (M-1)。
流程214
Figure 02_image998
製備2-(2-((5-(4-胺基𠳭唍-6-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 214c)
步驟-1：製備2-(2-((5-(4-胺基𠳭唍-6-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 214b) 化合物 214b係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((1-異丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 2d) (200 mg，0.418 mmol)之二㗁烷/THF (4 mL，1:1)，使用6-氯𠳭唍-4-胺鹽酸鹽( 214a) (138 mg，0.627 mmol；CAS號191608-09-0), K 3PO 4(2 M水溶液，0.836 mL，1.672 mmol)、PCy 3(23.45 mg，0.084 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(34.1 mg，0.042 mmol)及Pd 2(dba) 3(38.3 mg，0.042 mmol)，在使用方法-AC處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(4-胺基𠳭唍-6-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 214b) (180 mg，86%產率)；MS (ES+)：500.20 (M+1)；522.20 (M+Na)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(4-胺基𠳭唍-6-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 214c) 化合物 214c係如下製備：根據流程1之步驟-2報導之程序，自含2-(2-((5-(4-胺基𠳭唍-6-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 214b) (180 mg，0.360 mmol)之MeOH/THF (6 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (91 mg，2.162 mmol)於水(2 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(4-胺基𠳭唍-6-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 214c) (15 mg，8.83%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.12 (s, 1H, D 2O可交換的), 8.52 (s, 3H, D 2O可交換的), 8.03 - 7.98 (m, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 2H), 7.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.98 - 6.88 (m, 2H), 5.43 (s, 2H), 5.10 - 4.94 (m, 1H), 4.65 - 4.52 (m, 1H), 4.36 - 4.21 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.32 - 2.24 (m, 1H), 2.18 - 2.09 (m, 1H), 1.51 (d, J = 6.5 Hz, 6H); MS (ES+)：472.20 (M+1)；(ES-)：470.10 (M-1)。
流程215
Figure 02_image1000
製備(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸( 215d)
步驟-1：製備(R)-2-(2-((6-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 215b) 化合物 215b係如下製備：根據流程8之步驟-1中報導之程序，自含(S)-6-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-醇( 215a) (500 mg，2.347 mmol；CAS號1096537-29-9)之DCM (10 mL)，使用2-(2-羥基苯基)乙酸乙酯( 2b) (846 mg，4.69 mmol)、PPh 3(1231 mg，4.69 mmol)，及DEAD (817 mg，4.69 mmol)於DCM中之溶液，在使用方法-L處理且純化之後，得到呈黃色油狀之(R)-2-(2-((6-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 215b) (360 mg，40.9%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.49 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.46 - 7.43 (m, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 7.23 - 7.16 (m, 2H), 6.95 - 6.89 (m, 1H), 5.89 - 5.78 (m, 1H), 4.00 - 3.90 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.04 - 2.92 (m, 1H), 2.88 - 2.78 (m, 1H), 2.68 - 2.56 (m, 1H), 2.04 - 1.89 (m, 1H), 1.09 - 0.99 (m, 3H); MS (ES+)：375.00及377.00 (M+1)；397.00及399.00 (M+Na)。
步驟-2：製備(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 215c) 化合物 215c係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序，自含(R)-2-(2-((6-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 215b) (180 mg，0.480 mmol)之二㗁烷/THF (4 mL，1:1)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 9h) (194 mg，0.720 mmol)、K 3PO 4(2 M水溶液，0.959 mL，1.919 mmol)、PCy 3(26.9 mg，0.096 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(39.2 mg，0.048 mmol)及Pd 2(dba) 3(43.9 mg，0.048 mmol)，在使用方法-Y處理且純化之後，得到呈透明油狀之(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 215c) (120 mg，57.0%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.51 (s, 1H), 7.97 - 7.90 (m, 1H), 7.85 - 7.73 (m, 4H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 - 7.25 (m, 2H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 6.98 (s, 2H), 6.95 - 6.88 (m, 2H), 5.97 - 5.86 (m, 1H), 3.78 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.15 - 3.01 (m, 1H), 3.01 - 2.87 (m, 1H), 2.76 - 2.60 (m, 1H), 2.09 - 1.93 (m, 1H), 0.79 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：439.20 (M+1)；
步驟-3：(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸( 215d) 化合物 215d係如下製備：根據流程1之步驟-2報導之程序，自含(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 215c) (120 mg，0.274 mmol)之MeOH/THF (6 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (68.9 mg，1.642 mmol)於水(2 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸( 215d) (32 mg，28.5%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.15 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.97 (dd, J= 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.87 - 7.73 (m, 4H), 7.46 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.36 - 7.17 (m, 3H), 7.04 (s, 2H), 6.98 - 6.86 (m, 2H), 5.90 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 3.47 (s, 2H), 3.16 - 3.03 (m, 1H), 3.01 - 2.85 (m, 1H), 2.77 - 2.57 (m, 1H), 2.11 - 1.95 (m, 1H); MS (ES+)：411.20 (M+1)；MS (ES-)：409.10 (M-1)。
流程216
Figure 02_image1002
製備(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸( 216b)
步驟-1：製備(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 216a) 化合物 216a係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序，自含(R)-2-(2-((6-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 215b) (180 mg，0.480 mmol)之二㗁烷/THF (4 mL，1:1)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 114a) (194 mg，0.72 mmol)、K 3PO 4(2 M水溶液，0.959 mL，1.919 mmol)、PCy 3(26.9 mg，0.096 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(39.2 mg，0.048 mmol)及Pd 2(dba) 3(43.9 mg，0.048 mmol)，在使用方法-Y處理且純化之後，得到呈透明油狀之(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 216a) (140 mg，66.6%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.26 - 8.15 (m, 1H), 7.73 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.53 - 7.49 (m, 2H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 1H), 7.35 - 7.32 (m, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 2H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 6.94 - 6.89 (m, 1H), 6.87 (s, 2H), 6.78 - 6.74 (m, 1H), 5.91 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.80 - 3.55 (m, 2H), 3.47 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.19 - 3.05 (m, 1H), 3.05 - 2.89 (m, 1H), 2.79 - 2.64 (m, 1H), 2.11 - 1.97 (m, 1H), 0.78 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：439.20 (M+1)；(ES-)：437.10 (M-1)。
步驟-2：製備(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸( 216b) 化合物 216b係如下製備：根據流程1之步驟-2報導之程序，自含(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 216a) (120 mg，0.274 mmol)之MeOH/THF (6 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (68.9 mg，1.642 mmol)於水(2 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸( 216b) (25 mg，22.26%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.05 (s, 1H, D 2O可交換的), 8.25 - 8.16 (m, 1H), 7.73 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 2H), 7.49 - 7.43 (m, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 7.29 - 7.22 (m, 2H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 6.95 - 6.84 (m, 3H, 2H D 2O可交換的), 6.79 - 6.73 (m, 1H), 5.91 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.43 (s, 2H), 3.21 - 3.07 (m, 1H), 3.04 - 2.88 (m, 1H), 2.76 - 2.61 (m, 1H), 2.15 - 1.98 (m, 1H); MS (ES+)：411.10 (M+1)；(ES-)：409.10 (M-1)。
流程217
Figure 02_image1004
製備2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)乙酸( 217e)
步驟-1：製備2-(2-((6-溴-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)乙酸甲酯( 217c) 化合物 217c係如下製備：根據流程1之步驟-1中報導之程序，自含5-溴-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮( 217a) (500 mg，2.202 mmol；CAS號84712-08-3)之DMF (15 mL)，使用氫化鈉(132 mg，3.30 mmol)及2-(2-(氯甲基)苯基)乙酸甲酯( 217b) (437 mg，2.202 mmol；CAS號95360-33-1)，在使用方法-J處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((6-溴-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)乙酸甲酯( 217c) (360 mg，42.0%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.30 - 7.24 (m, 2H), 7.24 - 7.19 (m, 2H), 7.19 - 7.16 (m, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 1H), 6.96 - 6.88 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.37 (s, 3H); MS (ES+)：389.00及411.00 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)乙酸甲酯( 217d) 化合物 217d係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((6-溴-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)乙酸甲酯( 217c) (180 mg，0.462 mmol)之二㗁烷/THF (4 mL，1:1)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 9h) (187 mg，0.694 mmol)、K 3PO 4(2 M水溶液，0.925 mL，1.850 mmol)、PCy 3(25.9 mg，0.092 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(37.8 mg，0.046 mmol)及Pd 2(dba) 3(42.3 mg，0.046 mmol)，在使用方法-Y處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)乙酸甲酯( 217d) (120 mg，57.3%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.46 - 8.38 (m, 1H), 7.90 - 7.83 (m, 1H), 7.80 - 7.69 (m, 2H), 7.64 - 7.58 (m, 1H), 7.46 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 2H), 7.06 - 7.00 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.89 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.44 (s, 3H); MS (ES+)：453.20 (M+1)；(ES-)：451.10 (M-1)。
步驟-3：製備2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)乙酸( 217e) 化合物 217e係如下製備：根據流程1之步驟-2報導之程序，自含2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)乙酸甲酯( 217d) (120 mg，0.265 mmol)之MeOH/THF (6 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (66.8 mg，1.591 mmol)於水(2 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)乙酸( 217e) (50 mg，43%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.91 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.16 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.92 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.09 (m, 3H), 6.92 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.45 (s, 3H); MS (ES+)：439.10 (M+1)；MS (ES-)：437.10 (M-1)。
流程218
Figure 02_image1006
製備2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)乙酸( 218b)
步驟-1：製備2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)乙酸甲酯( 218a) 化合物 218a係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((6-溴-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)乙酸甲酯( 217c) (180 mg，0.462 mmol)之二㗁烷/THF (4 mL，1:1)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 114a) (187 mg，0.694 mmol)、K 3PO 4(2 M水溶液，0.925 mL，1.850 mmol)、PCy 3(25.9 mg，0.092 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(37.8 mg，0.046 mmol)及Pd 2(dba) 3(42.3 mg，0.046 mmol)，在使用方法-Y處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)乙酸甲酯( 218a) (150 mg，71.7%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.21 - 8.11 (m, 1H), 7.63 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.51 - 7.40 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 - 7.23 (m, 2H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.12 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.83 (s, 2H), 6.61 (dd, J = 6.1, 0.8 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.45 (s, 3H); MS (ES+)：453.20 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)乙酸( 218b) 化合物 218b係如下製備：根據流程1之步驟-2報導之程序，自含2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)乙酸甲酯( 218a) (150 mg，0.331 mmol)之MeOH/THF (6 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (83 mg，1.989 mmol)於水(2 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)乙酸( 218b) (85 mg，58.5%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.43 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.42 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.21 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.69 - 8.44 (m, 1H), 7.84 - 7.72 (m, 2H), 7.53 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 2H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 7.15 - 7.09 (m, 1H), 7.03 - 6.95 (m, 1H), 6.93 - 6.86 (m, 1H), 6.81 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.46 (s, 3H); MS (ES+)：439.10 (M+1)；(ES-)：437.10 (M-1)。
流程219
Figure 02_image1008
製備2-(2-((6-(3-甲脒基苯基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)乙酸( 219c)及2-(2-((6-(3-胺甲醯基苯基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)乙酸( 219d)
步驟-1：製備2-(2-((3-甲基-2-側氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)乙酸甲酯( 219a) 化合物 219a係如下製備：根據流程1之步驟-4中報導之程序，自含2-(2-((6-溴-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)乙酸甲酯( 217c) (360 mg，0.925 mmol)之無水二㗁烷(20 mL)，使用BISPIN (470 mg，1.850 mmol)、KOAc (227 mg，2.312 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(45.3 mg，0.055 mmol)，在使用方法-L處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((3-甲基-2-側氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)乙酸甲酯( 219a) (340 mg，84%產率)；MS (ES+)：437.20 (M+1)；459.20 (M+Na)。
步驟-2：製備2-(2-((6-(3-甲脒基苯基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)乙酸甲酯( 219b) 化合物 219b係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((3-甲基-2-側氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)乙酸甲酯( 219a)  (340 mg，0.779 mmol)之二㗁烷/THF (4 mL，1:1)，使用3-溴苯甲脒鹽酸鹽( 1g) (367 mg，1.559 mmol)、K 3PO 4(2 M水溶液，1.559 mL，3.12 mmol)、PCy 3(43.7 mg，0.156 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(63.6 mg，0.078 mmol)及Pd 2(dba) 3(71.4 mg，0.078 mmol)，在使用方法-AI處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((6-(3-甲脒基苯基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)乙酸甲酯( 219b) (200 mg，59.9%產率)；MS (ES+)：429.20 (M+1)；(ES-)：427.10 (M-1)。
步驟-3：製備2-(2-((6-(3-甲脒基苯基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)乙酸( 219c)及2-(2-((6-(3-胺甲醯基苯基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)乙酸( 219d) 化合物 219c及 219d係如下製備：根據流程1之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((6-(3-甲脒基苯基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)乙酸甲酯( 219b) (200 mg，0.467 mmol)之MeOH/THF (6 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (118 mg，2.80 mmol)於水(2 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((6-(3-甲脒基苯基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)乙酸( 219c) (22 mg，11.37%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 10.02 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.91 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.21 (s, 1H), 7.97 - 7.89 (m, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 2H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.30 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 7.19 - 7.04 (m, 2H), 6.90 - 6.80 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.45 (s, 3H); MS (ES+)：415.20 (M+1)；(ES-)：413.10 (M-1)；及呈白色固體狀之2-(2-((6-(3-胺甲醯基苯基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)乙酸( 219d) (10 mg，5.16%產率)游離鹼； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.50 (s, 1H, D 2O可交換的), 8.10 - 8.02 (m, 2H, 1H D 2O可交換的), 7.81 - 7.74 (m, 1H), 7.74 - 7.65 (m, 1H), 7.51 - 7.40 (m, 3H, 1H D 2O可交換的), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 7.24 - 7.11 (m, 2H), 6.92 - 6.84 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.43 (s, 3H); MS (ES+)：416.10 (M+1)；(ES-)：414.10 (M-1)。
流程220
Figure 02_image1010
製備2-(2-((5-(1-胺基-3-甲基異喹啉-5-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 220d)
步驟-1：製備5-氯-3-甲基異喹啉-1-胺( 220b) 化合物 220b係如下製備：根據流程74之步驟-1中報導之程序，自含1,5-二氯-3-甲基異喹啉( 220a)(500 mg，2.358 mmol；CAS號1206973-83-2)，使用乙醯胺(2785 mg，47.2 mmol)及K 2CO 3(978 mg，7.07 mmol)，在使用方法-E處理且純化之後，得到呈白色固體狀之5-氯-3-甲基異喹啉-1-胺( 220b) (230 mg，50.6%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.14 (dt, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.4, 7.5 Hz, 1H), 7.00 (s, 2H), 6.93 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 2.37 (d, J = 0.7 Hz, 3H); MS (ES+)：193.05及195.05 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基-3-甲基異喹啉-5-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 220c) 化合物 220c係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((1-異丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 2d) (200 mg，0.418 mmol)之二㗁烷/THF (4 mL，1:1)，使用5-氯-3-甲基異喹啉-1-胺( 220b) (161 mg，0.836 mmol)、K 3PO 4(2 M水溶液，0.836 mL，1.672 mmol)、PCy 3(23.45 mg，0.084 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(34.3 mg，0.042 mmol)及Pd 2(dba) 3(38.3 mg，0.042 mmol)，在使用方法-P處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(1-胺基-3-甲基異喹啉-5-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 220c) (150 mg，70.5%產率)；MS (ES+)：509.30 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-(1-胺基-3-甲基異喹啉-5-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 220d) 化合物 220d係如下製備：根據流程1之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基-3-甲基異喹啉-5-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 220c) (150 mg，0.295 mmol)之MeOH/THF (6 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (74.3 mg，1.770 mmol)於水(2 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基-3-甲基異喹啉-5-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 220d) (15 mg，10.58%產率)游離鹼； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.87 - 7.77 (m, 2H), 7.67 - 7.58 (m, 1H), 7.56 - 7.34 (m, 4H, 2H D 2O可交換的), 7.30 - 7.21 (m, 2H), 7.21 - 7.11 (m, 1H), 6.95 - 6.82 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.14 - 4.95 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.55 (d, J = 6.5 Hz, 6H); MS (ES+)：481.20 (M+1)；(ES-)：479.20 (M-1)。
流程221
Figure 02_image1012
製備(S)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸( 221d)
步驟-1：製備(S)-2-(2-((6-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 221b) 化合物 221b係如下製備：根據流程8之步驟-1中報導之程序，自含(R)-6-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-醇( 221a) (500 mg，2.347 mmol；CAS號1270291-42-3)之DCM (10 mL)，使用2-(2-羥基苯基)乙酸乙酯( 2b) (846 mg，4.69 mmol)、PPh 3(1231 mg，4.69 mmol)，及DEAD (817 mg，4.69 mmol)於DCM中之溶液，在使用方法-L處理且純化之後，得到呈黃色油狀之(S)-2-(2-((6-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 221b) (310 mg，35.2%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.52 - 7.42 (m, 2H), 7.35 - 7.25 (m, 2H), 7.25 - 7.15 (m, 2H), 6.96 - 6.88 (m, 1H), 5.88 - 5.77 (m, 1H), 4.01 - 3.87 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.05 - 2.91 (m, 1H), 2.91 - 2.76 (m, 1H), 2.69 - 2.56 (m, 1H), 2.03 - 1.89 (m, 1H), 1.04 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：397.00及399.00 (M+Na);
步驟-2：製備(S)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 221c) 化合物 221c係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序，自含(S)-2-(2-((6-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 221b) (200 mg，0.533 mmol)之二㗁烷/THF (4 mL，1:1)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 9h) (216 mg，0.799 mmol)、K 3PO 4(2 M水溶液，1.066 mL，2.132 mmol)、PCy 3(29.9 mg，0.107 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(43.5 mg，0.053 mmol)及Pd 2(dba) 3(48.8 mg，0.053 mmol)，在使用方法-Y處理且純化之後，得到呈透明油狀之(S)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 221c) (150 mg，64.2%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.51 (s, 1H), 7.96 - 7.90 (m, 1H), 7.86 - 7.74 (m, 4H), 7.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34 - 7.18 (m, 3H), 7.00 - 6.88 (m, 4H, 2H D 2O可交換的), 5.92 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.78 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.15 - 3.02 (m, 1H), 3.02 - 2.84 (m, 1H), 2.76 - 2.61 (m, 1H), 2.07 - 1.93 (m, 1H), 0.79 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：439.20 (M+1)。
步驟-3：製備(S)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸( 221d) 化合物 221d係如下製備：根據流程1之步驟-2報導之程序，自含(S)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 221c) (200 mg，0.456 mmol)之MeOH/THF (6 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (115 mg，2.74 mmol)於水(2 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之(S)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸( 221d) (30 mg，16.03%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.23 (s, 1H, D 2O可交換的), 8.57 - 8.45 (m, 1H), 8.01 - 7.92 (m, 1H), 7.86 - 7.74 (m, 4H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 7.10 (s, 2H, D 2O可交換的), 6.98 - 6.87 (m, 2H), 5.90 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.47 (s, 2H), 3.16 - 3.03 (m, 1H), 3.01 - 2.87 (m, 1H), 2.76 - 2.60 (m, 1H), 2.11 - 1.96 (m, 1H).; MS (ES+)：411.15 (M+1)；(ES-)：409.10 (M-1)。
流程222
Figure 02_image1014
製備(S)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸( 222b)
步驟-1：製備(S)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 222a) 化合物 222a係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序，自含(S)-2-(2-((6-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 221b) (200 mg，0.533 mmol)之二㗁烷/THF (4 mL，1:1)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 114a) (216 mg，0.799 mmol)、K 3PO 4(2 M水溶液，1.066 mL，2.132 mmol)、PCy 3(29.9 mg，0.107 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(43.5 mg，0.053 mmol)及Pd 2(dba) 3(48.8 mg，0.053 mmol)，在使用方法-Y處理且純化之後，得到呈透明油狀之(S)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 222a) (150 mg，64.2%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.27 - 8.15 (m, 1H), 7.73 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.54 - 7.42 (m, 3H), 7.43 - 7.31 (m, 2H), 7.31 - 7.16 (m, 3H), 6.95 - 6.81 (m, 3H, 2H D 2O可交換的), 6.81 - 6.73 (m, 1H), 5.91 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.75 - 3.57 (m, 2H), 3.47 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.19 - 3.05 (m, 1H), 3.05 - 2.89 (m, 1H), 2.80 - 2.63 (m, 1H), 2.12 - 1.95 (m, 1H), 0.78 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：439.20 (M+1)。
步驟-2：製備(S)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸( 222b) 化合物 222b係如下製備：根據流程1之步驟-2報導之程序，自含(S)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 222a) (200 mg，0.456 mmol)之MeOH/THF (6 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (115 mg，2.74 mmol)於水(2 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之(S)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸( 222b) (65 mg，34.7%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.05 (s, 1H, D 2O可交換的), 8.27 - 8.18 (m, 1H), 7.72 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 2H), 7.49 - 7.43 (m, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 2H), 7.29 - 7.22 (m, 2H), 7.22 - 7.14 (m, 1H), 7.07 (s, 2H, D 2O可交換的), 6.93 - 6.86 (m, 1H), 6.78 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.90 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.43 (s, 2H), 3.20 - 3.05 (m, 1H), 3.04 - 2.89 (m, 1H), 2.78 - 2.62 (m, 1H), 2.15 - 1.98 (m, 1H).; MS (ES+)：411.10 (M+1)；(ES-)：409.10 (M-1)。
流程223
Figure 02_image1016
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-環戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 223b)
步驟-1：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-環戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 223a) 化合物 223a係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1-環戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 42a) (200 mg，0.437 mmol)之二㗁烷/THF (4 mL，1:1)，使用(1-胺基異喹啉-5-基)硼酸( 18a) (123 mg，0.656 mmol)、K 3PO 4(2 M水溶液，0.875 mL，1.749 mmol)、PCy 3(24.53 mg，0.087 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(35.7 mg，0.044 mmol)及Pd 2(dba) 3(40.0 mg，0.044 mmol)，在使用方法-Y處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-環戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 223a) (150 mg，65.9%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.88 - 7.70 (m, 3H), 7.61 - 7.46 (m, 3H), 7.25 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.94 - 6.85 (m, 3H), 6.82 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.23 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 3.60 - 3.52 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.23 - 2.13 (m, 2H), 2.13 - 2.03 (m, 2H), 1.96 - 1.87 (m, 2H), 1.68 - 1.60 (m, 2H), 0.70 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：521.25 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-環戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 223b) 化合物 223b係如下製備：根據流程1之步驟-2報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-環戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 223a) (150 mg，0.288 mmol)之MeOH/THF (6 mL，1:1)，LiOH.H 2O (72.5 mg，1.729 mmol)於水(2 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-環戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 223b) (45 mg，31.7%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.30 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.10 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.15 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.92 - 7.78 (m, 3H), 7.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 1H), 7.31 - 7.20 (m, 2H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 6.99 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.95 - 6.83 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.32 - 5.13 (m, 1H), 3.47 (s, 2H), 2.25 - 2.11 (m, 2H), 2.11 - 1.99 (m, 2H), 1.99 - 1.83 (m, 2H), 1.82 - 1.62 (m, 2H).; MS (ES+)：493.20 (M+1)；(ES-)：491.20 (M-1); C 30H 28N 4O 3.HCl.1.75H 2O之分析計算值：C, 64.28; H, 5.84; Cl, 6.32; N, 9.99；實驗值：C, 64.22; H, 5.72; Cl, 6.09; N, 9.94。
流程224
Figure 02_image1018
製備2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-環戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 224b)
步驟-1：製備2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-環戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 224a) 化合物 224a係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((1-環戊基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 42b) (500 mg，0.991 mmol)之二㗁烷/THF (6 mL，1:1)，使用3-溴苯甲脒鹽酸鹽( 1g) (467 mg，1.982 mmol)、K 3PO 4(2 M水溶液，1.982 mL，3.96 mmol)、PCy 3(55.6 mg，0.198 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(81 mg，0.099 mmol)及Pd 2(dba) 3(91 mg，0.099 mmol)，在使用方法-AI處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-環戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 224a) (300 mg，60.9%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.39 (s, 3H), 8.22 - 8.05 (m, 3H), 7.91 - 7.84 (m, 2H), 7.81 - 7.74 (m, 1H), 7.74 - 7.65 (m, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 2H), 7.19 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.97 - 6.88 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.23 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 3.66 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.21 - 2.09 (m, 2H), 2.09 - 1.98 (m, 2H), 1.94 - 1.85 (m, 2H), 1.76 - 1.69 (m, 2H), 0.78 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：497.20 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-環戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 224b) 化合物 224b係如下製備：根據流程1之步驟-2報導之程序，自含2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-環戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 224a) (300 mg，0.604 mmol)之MeOH/THF (6 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (152 mg，3.62 mmol)於水(2 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-環戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 224b) (55 mg，19.43%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.09 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.48 (s, 2H, D 2O可交換的), 9.23 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.18 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.92 - 7.82 (m, 2H), 7.82 - 7.74 (m, 1H), 7.70 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 2H), 7.23-7.14 (m, 1H), 6.99 - 6.83 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.30 - 5.10 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 2.26 - 2.10 (m, 2H), 2.10 - 1.97 (m, 2H), 1.97 - 1.82 (m, 2H), 1.80 - 1.63 (m, 2H); MS (ES+)：469.20 (M+1)；(ES-)：467.20 (M-1)。
流程225
Figure 02_image1020
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-環己基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 225b)
步驟-1：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-環己基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 225a) 化合物 225a係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1-環己基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 48a) (300 mg，0.636 mmol)之二㗁烷/THF (4 mL，1:1)，使用(1-胺基異喹啉-5-基)硼酸( 18a) (179 mg，0.955 mmol)、K 3PO 4(2 M水溶液，1.273 mL，2.55 mmol)、PCy 3(35.7 mg，0.127 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(52.0 mg，0.064 mmol)及Pd 2(dba) 3(58.3 mg，0.064 mmol)，在使用方法-Y處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-環己基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 225a) (250 mg，73.5%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.74 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.62 - 7.44 (m, 3H), 7.28 - 7.24 (m, 2H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.96 - 6.86 (m, 3H), 6.83 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.78 - 4.59 (m, 1H), 3.58 - 3.46 (m, 4H), 2.04 - 1.68 (m, 10H), 0.69 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：535.30 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-環己基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 225b) 化合物 225b係如下製備：根據流程1之步驟-2報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-環己基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 225a) (250 mg，0.468 mmol)之MeOH/THF (6 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (118 mg，2.81 mmol)於水(2 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-環己基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 225b) (75 mg，31.7%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.29 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.03 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.14 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.00 - 7.89 (m, 2H), 7.89 - 7.80 (m, 2H), 7.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.45 (dd, J= 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 7.00 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.94 - 6.85 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.78 - 4.58 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 2.07 - 1.81 (m, 6H), 1.81 - 1.64 (m, 1H), 1.64 - 1.43 (m, 2H), 1.43 - 1.19 (m, 1H).; MS (ES+)：507.20 (M+1)；(ES-)：505.20 (M-1)。
流程226
Figure 02_image1022
製備2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-環己基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 226b)
步驟-1：製備2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-環己基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 226a) 化合物 226a係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((1-環己基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 48b) (430 mg，0.829 mmol)之二㗁烷/THF (6 mL，1:1)，使用3-溴苯甲脒鹽酸鹽( 1g) (391 mg，1.659 mmol)、K 3PO 4(2 M水溶液，1.659 mL，3.32 mmol)、PCy 3(46.5 mg，0.166 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(67.7 mg，0.083 mmol)及Pd 2(dba) 3(76 mg，0.083 mmol)，在使用方法-AI處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-環己基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 226a)(160 mg，37.8%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.24 (s, 3H), 8.19 - 8.01 (m, 3H), 7.92 - 7.81 (m, 2H), 7.81 - 7.73 (m, 1H), 7.73 - 7.64 (m, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 2H), 7.19 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.98 - 6.86 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.76 - 4.58 (m, 1H), 3.70 - 3.62 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 1.96 - 1.69 (m, 10H), 0.77 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：511.30 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-環己基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 226b) 化合物 226b係如下製備：根據流程-1之步驟-2報導之程序，自含2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-環己基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 226a) (160 mg，0.313 mmol)之MeOH/THF (6 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (79 mg，1.880 mmol)於水(2 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-環己基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 226b) (60 mg，39.7%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.12 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.54 (s, 2H, D 2O可交換的), 9.33 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.23 - 8.14 (m, 2H), 8.09 (dt, 1H), 7.89 (d, 2H), 7.83 - 7.75 (m, 1H), 7.69 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 2H), 7.23 - 7.13 (m, 1H), 6.98 - 6.84 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.77 - 4.55 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.05 - 1.79 (m, 6H), 1.79 - 1.16 (m, 4H); MS (ES+)：483.20 (M+1)；(ES-)：481.20 (M-1)。
流程227
Figure 02_image1024
製備2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-7-(吡啶-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 227i)
步驟-1：製備5-溴-7-甲氧基苯并呋喃-3-甲酸乙酯( 227b)向5-溴-2-羥基-3-甲氧基苯甲醛( 227a) (10 g，43.3 mmol；CAS號5034-74-2)於DCM (50 mL)中之溶液中添加HBF 4.Et 2O (1.071 mL，4.33 mmol)，隨後在室溫添加重氮乙酸乙酯之溶液(15%於甲苯中，62.9 mL，91 mmol) (在添加之後逸出氣體)。在室溫攪拌所得混合物20 min，且濃縮至乾燥，得到棕色黏稠油。向所得油中緩慢添加濃硫酸(5.77 mL，108 mmol)，且在室溫攪拌10 min。混合物用DCM (100 mL)稀釋，且分數份添加NaHCO 3(20 g)。在室溫攪拌混合物20 h，經由矽藻土墊過濾，且真空濃縮濾液。使用方法-AO純化所得殘餘物，得到呈白色固體狀之5-溴-7-甲氧基苯并呋喃-3-甲酸乙酯( 227b) (5.9 g，45.6%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.79 (s, 1H), 7.65 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 4.35 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 1.34 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。
步驟-2：製備5-溴-7-羥基苯并呋喃-3-甲酸乙酯( 227c) 化合物 227c係如下製備：根據流程-94之步驟-1中報導之程序，自含5-溴-7-甲氧基苯并呋喃-3-甲酸乙酯( 227b) (2 g，6.69 mmol )之DCM (50 mL)，使用三溴化硼(1.454 mL，15.38 mmol)，在使用方法-K處理且純化之後，得到呈無色油狀之5-溴-7-羥基苯并呋喃-3-甲酸乙酯( 227c) (1.25 g，66%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 10.95 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.51 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 6.99 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 4.34 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 1.34 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。
步驟-3：製備5-溴-7-(吡啶-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯( 227d) 化合物 227d係如下製備：根據流程-106之步驟-3中報導之程序，自含5-溴-7-羥基苯并呋喃-3-甲酸乙酯( 227c) (450mg，1.578 mmol)之DMF (5 mL)，使用2-(氯甲基)吡啶, HCl (259 mg，1.578 mmol)、K 2CO 3(654 mg，4.74 mmol)，且在室溫攪拌14 h。在處理之後，此得到呈灰白色固體狀之5-溴-7-(吡啶-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯( 227d) (568 mg，96%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.82 (s, 1H), 8.62 (ddd, J= 4.9, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.89 (td, J= 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.45 - 7.34 (m, 2H), 5.42 (s, 2H), 4.36 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 1.35 (t, J= 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：376.0 (M+1)。
步驟-4：製備(5-溴-7-(吡啶-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲醇( 227e) 化合物 227e係如下製備：根據流程-2之步驟-1中報導之程序，自含5-溴-7-(吡啶-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯( 227d) (500 mg，1.329 mmol)之DCM (2.66 mL)，使用DIBAL於DCM中之1.0 M溶液(3.99 mL，3.99 mmol)，在使用方法-BC處理且純化之後，得到(5-溴-7-(吡啶-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲醇( 227e) (0.141 g，32%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.63 - 8.59 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.88 (td, J= 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 1H), 7.21 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.22 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 4.59 (dd, J= 5.6, 1.1 Hz, 2H); MS (ES+)：334.0 (M+1)。
步驟-5：製備2-(2-((5-溴-7-(吡啶-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 227f) 化合物 227f係如下製備：根據流程-2之步驟-2中報導之程序，自含(5-溴-7-(吡啶-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲醇( 227e) (130 mg，0.389 mmol)之DCM (3 mL)，使用PPh 3(117 mg，0.447 mmol)、2-(2-羥基苯基)乙酸乙酯( 2b) (77 mg，0.428 mmol)，及DCAD (164 mg，0.447 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液，在使用方法-AV處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-溴-7-(吡啶-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 227f) (148 mg，77%產率)；MS (ES+)：496.1 (M+1)。
步驟-6：製備2-(2-((7-(吡啶-2-基甲氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 227g) 化合物 227g係如下製備：根據流程-1之步驟-4中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-7-(吡啶-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 227f) (0.3 g，0.604 mmol)之無水二㗁烷(20 mL)，使用BISPIN (0.307 g，1.209 mmol)、KOAc (0.178 g，1.813 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(0.074 g，0.091 mmol)，在使用方法-BB處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((7-(吡啶-2-基甲氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 227g) (245 mg，74.6%產率)；MS (ES+)：543.7 (M+1)。
步驟-7：製備2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-7-(吡啶-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 227h) 化合物 227h係如下製備：根據流程-112之步驟-3中報導之程序，自含2-(2-((7-(吡啶-2-基甲氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 227g) (240mg，0.442 mmol)之二㗁烷(15 mL)，使用3-溴苯甲脒鹽酸鹽( 1g) (156 mg，0.662 mmol)、K 3PO 4(4M水溶液，0.442 mL，1.767 mmol)、PCy 3(37.2 mg，0.132 mmol)及Pd 2(dba) 3(40.4 mg，0.044 mmol)，在使用方法-F處理且純化之後，得到呈黃色油狀之2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-7-(吡啶-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 227h) (95mg，0.177 mmol，40.2%產率)；MS (ES+)：535.7 (M+1)。
步驟-8：製備2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-7-(吡啶-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 227i) 化合物 227i係如下製備：根據流程-1之步驟-2報導之程序，自含2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-7-(吡啶-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 227h) (90mg，0.168 mmol)之THF (1 mL)、ACN (0.5 mL)，使用LiOH.H 2O之1N溶液(0.504 mL，0.504 mmol)，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-7-(吡啶-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 227i) (16mg，18.76%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.44 (s, 2H, D 2O可交換的), 9.09 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.65 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 8.14 (s, 2H), 8.09 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.96 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.82 - 7.66 (m, 4H), 7.53 (s, 1H), 7.45 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 7.32 - 7.16 (m, 3H), 6.93 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 3.54 (s, 2H)。MS (ES+)：508.2 (M+1)；(ES-)：506.1 (M-1)。
流程228
Figure 02_image1026
製備2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-7-(噻唑-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 228f)
步驟-1：製備5-溴-7-(噻唑-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯( 228a) 化合物 228a係如下製備：根據流程-106之步驟-3中報導之程序，自含5-溴-7-羥基苯并呋喃-3-甲酸乙酯 (227c)(450 mg，1.578 mmol)之DMF (5 mL)，使用2-(氯甲基)噻唑(211 mg，1.578 mmol；CAS號3364-78-1)、K 2CO 3(654 mg，4.74 mmol)，且在室溫攪拌14 h。在處理之後，此得到呈灰白色固體狀之5-溴-7-(噻唑-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯( 228a) (587 mg，97%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.83 (s, 1H), 7.90 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.36 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 1.35 (t, J= 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：381.98 (M+1)。
步驟-2：製備(5-溴-7-(噻唑-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲醇( 228b) 化合物 228b係如下製備：根據流程-2之步驟-1中報導之程序及純化方法，自含5-溴-7-(噻唑-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯( 228a) (500 mg，1.308 mmol)之DCM (2.61 mL)，使用DIBAL於DCM中之1.0 M溶液(3.92 mL，3.92 mmol)，在使用方法-BC處理且純化之後，得到呈灰白色固體狀之(5-溴-7-(噻唑-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲醇( 228b) (0.243 g，55%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 7.93 (s, 1H), 7.89 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 5.23 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 4.59 (dd, J= 5.6, 1.1 Hz, 2H); MS (ES+)：339.9 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-溴-7-(噻唑-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 228c) 化合物 228c係如下製備：根據流程-2之步驟-2中報導之程序及純化方法，自含(5-溴-7-(噻唑-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲醇( 228b) (235 mg，0.691 mmol)之DCM (5 mL)，使用PPh 3(208 mg，0.794 mmol)、2-(2-羥基苯基)乙酸乙酯( 2b) (137 mg，0.760 mmol)，及DCAD (292 mg，0.794 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液，在使用方法-AV處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-溴-7-(噻唑-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 228c) (285 mg，82%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.14 (s, 1H), 7.89 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 2H), 6.97 - 6.88 (m, 1H), 5.69 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 3.94 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.56 (s, 2H), 0.99 (t, J= 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：502.0 (M+1)。
步驟-4：製備2-(2-((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-7-(噻唑-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 228d) 化合物 228d係如下製備：根據流程-1之步驟-4中報導之程序及純化方法，自含2-(2-((5-溴-7-(噻唑-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 228c) (0.3 g，0.597 mmol)之無水二㗁烷(20 mL)，使用BISPIN (0.303 g，1.194 mmol)、KOAc (0.176 g，1.791 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(0.073 g，0.090 mmol)，在使用方法-BB處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-7-(噻唑-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 228d) (203 mg，61.9%產率)；MS (ES+)：549.7 (M+1)。
步驟-5：製備2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-7-(噻唑-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 228e) 化合物 228e係如下製備：根據流程-112之步驟-3中報導之程序，自含2-(2-((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-7-(噻唑-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 228d) (190mg，0.346 mmol)之二㗁烷(12 mL)，使用3-溴苯甲脒鹽酸鹽( 1g) (122 mg，0.519 mmol)、K 3PO 4之4 M溶液(0.346 mL，1.383 mmol)、PCy 3(29.1 mg，0.104 mmol)及Pd 2(dba) 3(31.7 mg，0.035 mmol)，在使用方法-F處理且純化之後，得到呈黃色油狀之2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-7-(噻唑-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 228e) (43 mg，23%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.14 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.90 - 7.79 (m, 3H), 7.75 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.55 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.28 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 2H), 6.93 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 5.78 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 3.73 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.56 (s, 2H), 0.85 (t, J= 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：541.7 (M+1)。
步驟-6：製備2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-7-(噻唑-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 228f) 化合物 228f係如下製備：根據流程-1之步驟-2報導之程序，自含2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-7-(噻唑-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 228e) (40mg，0.074 mmol)之THF (0.5 mL)、乙腈(0.25 mL)，使用LiOH.H 2O之1N溶液(0.222 mL，0.222 mmol)，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-7-(噻唑-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 228f) (18mg，48%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.44 (s, 2H, D 2O可交換的), 9.10 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.20 - 8.14 (m, 2H), 8.11 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.81 - 7.67 (m, 3H), 7.59 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.18 (m, 3H), 6.98 - 6.87 (m, 1H), 5.79 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 3.54 (s, 2H)。MS (ES+)：514.1 (M+1)；(ES-)：512.1 (M-1)。
流程229
Figure 02_image1028
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 229f)
步驟-1：製備(5-溴-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲醇( 229b) 化合物 229b係如下製備：根據流程-12之步驟-1中報導之程序及純化方法，自含5-溴-7-甲氧基苯并呋喃-3-甲酸( 229a) (880 mg，3.25 mmol；CAS號：1875597-44-6)之THF (20 mL)，使用N-甲基𠰌啉(0.428 mL，3.90 mmol)、氯甲酸異丁酯(0.512 mL，3.90 mmol)，NaBH 4(368 mg，9.74 mmol)於水(2.0 mL)中之溶液。在使用方法-AW處理且純化之後，此得到呈白色固體狀之(5-溴-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲醇( 229b) (458 mg，55%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 7.89 (s, 1H), 7.46 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 5.20 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 4.57 (dd, J= 5.6, 1.1 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H)。
步驟-2：製備2-(2-((5-溴-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 229c) 化合物 229c係如下製備：根據流程-2之步驟-2中報導之程序及純化方法，自含(5-溴-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲醇( 229b) (300mg，1.167 mmol)之DCM (10 mL)，使用PPh 3(352 mg，1.342 mmol)、2-(2-羥基苯基)乙酸乙酯( 2b) (231 mg，1.284 mmol)，及DCAD (493 mg，1.342 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液，在使用方法-BD處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-溴-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 229c) (365mg，74.6%產率)。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.10 (s, 1H), 7.42 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.36 - 7.12 (m, 4H), 6.97 - 6.89 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.01 - 3.90 (m, 5H), 3.56 (s, 2H), 1.01 (t, J= 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：441.1/443.0 (M+Na)。
步驟-3：製備2-(2-((7-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 229d) 化合物 229d係如下製備：根據流程-1之步驟-4中報導之程序及純化方法，自含2-(2-((5-溴-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 229c) (350mg，0.835 mmol)之無水二㗁烷(30 mL)，使用BISPIN (424 mg，1.670 mmol)、KOAc (246 mg，2.504 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(102 mg，0.125 mmol)，在使用方法-L處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((7-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 229d) (217 mg，55.7%產率)；MS (ES+)：489.2 (M+Na)。
步驟-4：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 229e) 化合物 229e係如下製備：根據流程-112之步驟-3中報導之程序，自含2-(2-((7-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 229d) (200mg，0.429 mmol)之二㗁烷(15mL)，使用7-溴異喹啉-1-胺( 37a) (191 mg，0.858 mmol)、K 3PO 4(4M水溶液，0.429 mL，1.716 mmol)、PCy 3(36.1 mg，0.129 mmol)、及Pd 2(dba) 3(58.9 mg，0.064 mmol)，在使用方法-E處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 229e) (195 mg，94%產率)；MS (ES+)：483.2 (M+1)。
步驟-5：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 229f) 化合物 229f係如下製備：根據流程-1之步驟-2報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 229e)  (190mg，0.394 mmol)之THF (2.4 mL)、ACN (1.2 mL)，使用LiOH.H 2O之1N溶液(1.181 mL，1.181 mmol)，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 229f) (50 mg，27.9%產率)鹽酸鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.19 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.19 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.18 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.96 (s, 1H), 8.42 (dd, J= 8.5, 1.7 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.06 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.33 - 7.16 (m, 4H), 7.05 - 6.73 (m, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.55 (s, 2H)。MS (ES+)：455.1 (M+1)；(ES-)：453.1 (M-1)。
流程230
Figure 02_image1030
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸( 230d)
步驟-1：製備2-(2-((5-溴-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯( 230a) 化合物 230a係如下製備：根據流程-2之步驟-2中報導之程序，自含(5-溴-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲醇( 229b) (300mg，1.167 mmol)之DCM (10 mL)，使用PPh 3(352 mg，1.342 mmol)、2-(2-羥基-4-甲基苯基)乙酸乙酯( 15a) (249 mg，1.284 mmol)，及DCAD (493 mg，1.342 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液，在使用方法-BD處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-溴-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯( 230a) (430mg，85%產率)；MS (ES+)：433.0/435.0 (M+1)；455.0/457.0 (M+Na)。
步驟-2：製備2-(2-((7-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯( 230b) 化合物 230b係如下製備：根據流程-1之步驟-4中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯( 230a) (380mg，0.877 mmol)之無水二㗁烷(30 mL)，使用BISPIN (445 mg，1.754 mmol)、KOAc (258 mg，2.63 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(107 mg，0.132 mmol)，在使用方法-L處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((7-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯( 230b) (320 mg，76%產率)；MS (ES+)：503.2 (M+Na)。
步驟-3：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯( 230c) 化合物 230c係如下製備：根據流程-112之步驟-3中報導之程序，自含2-(2-((7-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯( 230b) (0.3 g，0.625 mmol)之二㗁烷(20 mL)，使用7-溴異喹啉-1-胺( 37a) (0.223 g，0.999 mmol)、K 3PO 4(4M水溶液，0.625 mL，2.498 mmol)、PCy 3(0.053 g，0.187 mmol)及Pd 2(dba) 3(0.086 g，0.094 mmol)，在使用方法-AM處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯( 230c) (245mg，79%產率)。MS (ES+)：497.2 (M+1)。
步驟4：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸( 230d) 化合物 230d係如下製備：根據流程-1之步驟-2報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯( 230c)   (240mg，0.483 mmol)之THF (3 mL)、ACN (1.5 mL)，使用LiOH.H 2O之1N溶液(1.45 mL，1.45 mmol)，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈淡黃色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸( 230d) (116 mg，51.2%產率)鹽酸鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.31 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.14 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.29 (s, 2H, D 2O可交換的), 9.00 (s, 1H), 8.43 (dd, J= 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.06 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.12 - 7.04 (m, 2H), 6.75 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 2.32 (s, 3H)。MS (ES+)：469.1 (M+1)；(ES-)：467.1 (M-1)。
流程231
Figure 02_image1032
製備2-(2-((2-(1-胺基異喹啉-7-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸( 231f)
步驟-1：製備2-氯-4-甲基苯并呋喃( 231b) 向在N 2下、冷卻至-78℃之4-甲基苯并呋喃( 231a) (620 mg，4.69 mmol；CAS號5670-23-5)於THF (12 mL)中之溶液中逐滴添加二異丙胺基鋰(LDA) (1.5 M於己烷中，4.69 mL，7.04 mmol)，且在-78℃攪拌1.5 h。在-78℃添加全氯乙烷(1666 mg，7.04 mmol)於無水THF (5 mL)中之溶液，且使混合物升溫至室溫過夜。蒸發溶劑，且殘餘物用2 M HCl淬滅，且用乙醚萃取。將有機層合併，用鹽水洗滌，乾燥，過濾且真空濃縮。使用方法-BE純化所得殘餘物，得到呈無色油狀之2-氯-4-甲基苯并呋喃( 231b)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 7.40 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 7.23 - 7.20 (m, 1H), 7.12 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H)。
步驟-2：製備4-(溴甲基)-2-氯苯并呋喃( 231c) 向2-氯-4-甲基苯并呋喃( 231b) (780 mg，4.68 mmol)於CCl 4(10 mL)中之溶液中添加NBS (917 mg，5.15 mmol)及過氧化苯甲醯(170 mg，0.702 mmol)，且在回流下加熱過夜。藉由過濾移除固體且用CCl 4洗滌。真空移除溶劑，得到呈黃色油狀之4-(溴甲基)-2-氯苯并呋喃( 231c) (1.14 g，99%產率)，其未經進一步純化即按原樣用於下一步驟中；MS (ES+)：245.0 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-((2-氯苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 231d) 化合物 231d係如下製備：根據流程-106之步驟-3中報導之程序，自含4-(溴甲基)-2-氯苯并呋喃( 231c) (1.1 g，4.48 mmol)之丙酮(12 mL)，使用K 2CO 3(1.858 g，13.44 mmol)、2-(2-羥基苯基)乙酸乙酯( 2b) (0.888 g，4.93 mmol)，且在45℃加熱2 h。在使用方法-BF處理且純化之後，此得到呈橙色油狀之2-(2-((2-氯苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 231d) (188 mg，12.17%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 7.62 - 7.55 (m, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 2H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 7.16 - 7.09 (m, 2H), 6.93 (td, J= 7.4, 1.2 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.97 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 1.06 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。
步驟-4：製備2-(2-((2-(1-胺基異喹啉-7-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 231e) 化合物 231e係如下製備：根據流程-112之步驟-3中報導之程序，自含2-(2-((2-氯苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 231d) (180 mg，0.522 mmol)之二㗁烷/2Me-THF (9 mL)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 9h) (212 mg，0.783 mmol)、K 3PO 4(4M水溶液，0.522 mL，2.088 mmol)、Pd 2(dba) 3(96 mg，0.104 mmol)及PCy 3(58.6 mg，0.209 mmol)，在使用方法-BG處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之2-(2-((2-(1-胺基異喹啉-7-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 231e) (110 mg，46.6%產率)；MS (ES+)：453.2 (M+1)。
步驟-5：製備2-(2-((2-(1-胺基異喹啉-7-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸( 231f) 化合物 231f係如下製備：根據流程-1之步驟-2報導之程序，自含2-(2-((2-(1-胺基異喹啉-7-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 231e) (108 mg，0.239 mmol)之MeOH/THF (6 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (50 mg，1.192 mmol)於水(2 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((2-(1-胺基異喹啉-7-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸( 231f) (65 mg，64.2%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.33 (s, 2H, D 2O可交換的), 9.25 (s, 2H, D 2O可交換的), 9.14 (s, 1H), 8.47 (dd, J= 8.5, 1.5 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.74 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.70 - 7.59 (m, 1H), 7.50 - 7.36 (m, 2H), 7.34 - 7.21 (m, 3H), 7.16 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.94 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.61 (s, 2H); 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.06 (s, 1H), 8.44 (dd, J= 8.5, 1.7 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.71 - 7.57 (m, 2H), 7.41 (q, J= 4.0, 3.4 Hz, 2H), 7.23 (dd, J= 8.5, 6.5 Hz, 3H), 7.14 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.93 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.59 (s, 2H); MS (ES+)：425.2 (M+1)；(ES-)：423.1 (M-1)。
流程232
Figure 02_image1034
製備2-(2-((2-(1-胺基異喹啉-5-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸( 232b)
步驟-1：製備2-(2-((2-(1-胺基異喹啉-5-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 232a) 化合物 232a係如下製備：根據流程-112之步驟-3中報導之程序，自含2-(2-((2-氯苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 231d) (190 mg，0.551 mmol)之二㗁烷/2Me-THF (9 mL，2:1)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 114a) (223 mg，0.827 mmol)、K 3PO 4(4M水溶液，0.551 mL，2.204 mmol)、Pd 2(dba) 3(101 mg，0.110 mmol)、及PCy 3(61.8 mg，0.220 mmol)，在使用方法-BG處理且純化之後，得到呈黃色油狀之2-(2-((2-(1-胺基異喹啉-5-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 232a) (156 mg，62.6%產率)；MS (ES+)：453.2 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((2-(1-胺基異喹啉-5-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸( 232b) 化合物 232b係如下製備：根據流程-1之步驟-2報導之程序，自含2-(2-((2-(1-胺基異喹啉-5-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 232a) (156 mg，0.345 mmol)之MeOH/THF (6 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (70 mg，1.668 mmol)於水(2 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之2-(2-((2-(1-胺基異喹啉-5-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸( 232b) (69 mg，47.2%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.62 (s, 1H, D2O可交換的), 12.20 (s, 1H, D2O可交換的), 9.36 (s, 2H, D2O可交換的), 8.73 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.38 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.91 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.67 (dd, J= 7.6, 4.6 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 2H), 7.29 - 7.13 (m, 3H), 6.92 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.60 (s, 2H); 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.58 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.35 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.88 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.68 (p, J= 7.0 Hz, 3H), 7.52 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.28 - 7.10 (m, 3H), 6.91 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.57 (s, 2H); MS (ES+)：425.2 (M+1)；(ES-)：423.1 (M-1)。
流程233
Figure 02_image1036
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-7-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 233f)
步驟-1：製備(5-溴-7-甲基苯并呋喃-3-基)甲醇( 233b) 化合物 233b係如下製備：根據流程-12之步驟-1中報導之程序及純化方法，自含5-溴-7-甲基苯并呋喃-3-甲酸( 233a) (750 mg，2.94 mmol；CAS號：1492450-22-2)之THF (20 mL)，使用N-甲基𠰌啉(0.388 mL，3.53 mmol)、氯甲酸異丁酯(0.463 mL，3.53 mmol)，NaBH 4(334 mg，8.82 mmol)於水(2.0 mL)中之溶液。在使用方法-BH處理且純化之後，此得到呈白色固體狀之(5-溴-7-甲基苯并呋喃-3-基)甲醇( 233b) (602 mg，85%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 7.91 (s, 1H), 7.70 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 5.19 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 4.59 (dd, J= 5.6, 1.1 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H)。
步驟-2：製備2-(2-((5-溴-7-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 233c) 化合物 233c係如下製備：根據流程-2之步驟-2中報導之程序及純化方法，自含(5-溴-7-甲基苯并呋喃-3-基)甲醇( 233b) (286 mg，1.186 mmol)之DCM (20 mL)，使用PPh 3(342 mg，1.305 mmol)、2-(2-羥基苯基)乙酸乙酯( 2b) (235 mg，1.305 mmol)，及DCAD (479 mg，1.305 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液，在使用方法-V處理且純化之後，得到呈黃色油狀之2-(2-((5-溴-7-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 233c) (242 mg，51%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.14 (s, 1H), 7.67 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.37 (dd, J= 2.0, 1.0 Hz, 1H), 7.29 (ddd, J= 9.0, 7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.20 (td, J= 8.1, 1.4 Hz, 2H), 6.93 (td, J= 7.4, 1.2 Hz, 1H), 5.23 (d, J= 0.9 Hz, 2H), 3.95 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.00 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。
步驟-3：製備2-(2-((7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 233d) 化合物 233d係如下製備：根據流程-1之步驟-4中報導之程序及純化方法，自含2-(2-((5-溴-7-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 233c) (350 mg，0.868 mmol)之無水二㗁烷(30 mL)，使用BISPIN (441 mg，1.736 mmol)、KOAc (256 mg，2.60 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(106 mg，0.130 mmol)，在使用方法-B處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 233d) (330mg，0.733 mmol，84%產率)；MS (ES+)：473.2 (M+Na)。
步驟-4：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-7-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 233e) 化合物 233e係如下製備：根據流程-112之步驟-3中報導之程序，自含2-(2-((7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 233d) (0.285 g，0.633 mmol)之二㗁烷(20 mL)，使用7-溴異喹啉-1-胺( 37a) (0.226 g，1.013 mmol)、K 3PO 4(4M水溶液，0.633 mL，2.53 mmol)、PCy 3(0.053 g，0.190 mmol)及Pd 2(dba) 3(0.087 g，0.095 mmol)，在使用方法-AM處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-7-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 233e) (225mg，76%產率)；MS (ES+)：467.2 (M+1)。
步驟-5：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-7-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 233f) 化合物 233f係如下製備：根據流程-1之步驟-2報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-7-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 233e)  (220mg，0.472 mmol)之THF (3 mL)、ACN (1.5 mL)，使用LiOH.H 2O之1N溶液(1.415 mL，1.415 mmol)，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈灰白色固體之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-7-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 233f) (65 mg，31.4%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.15 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.94 (s, 1H), 8.39 (dd, J= 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.09 - 8.02 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.70 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.31 - 7.18 (m, 4H), 6.93 (td, J= 7.2, 1.3 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.60 (s, 3H)。MS (ES+)：439.2 (M+1)；(ES-)：437.1 (M-1)。
流程234
Figure 02_image1038
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸( 234c)
步驟-1：製備2-(2-((5-溴-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 234a) 化合物 234a係如下製備：根據流程-2之步驟-2中報導之程序及純化方法，自含(5-溴-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲醇( 229b) (350mg，1.361 mmol)之DCM (10 mL)，使用PPh 3(411 mg，1.566 mmol)、2-(2-羥基-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 5a) (315 mg，1.498 mmol)，及DCAD (575 mg，1.566 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液，在使用方法-BD處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-溴-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 234a) (310mg，50.7%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ 8.10 (s, 1H), 7.42 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.77 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.50 (dd, J= 8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.00 - 3.89 (m, 5H), 3.77 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 1.01 (t, J= 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：471.0/473.0 (M+Na)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 234b) 化合物 234b係如下製備：根據流程-112之步驟-3中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 234a) (150 mg，0.334 mmol)之二㗁烷(12mL)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 9h) (135 mg，0.501 mmol)、K 3PO 4(4M水溶液，0.334 mL，1.335 mmol)、PCy 3(28.1 mg，0.100 mmol)及Pd 2(dba) 3(45.9 mg，0.050 mmol)，在使用方法-E處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 234b) (101 mg，59.0%產率)；MS (ES+)：513.2 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸( 234c) 化合物 234c係如下製備：根據流程-1之步驟-2報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 234b) (95 mg，0.185 mmol)之THF (1.2 mL)、ACN (0.6 mL)，使用LiOH.H 2O之1N溶液(0.556 mL，0.556 mmol)，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈灰白色固體之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸( 234c) (48 mg，53.5%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.24 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.26 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.98 (s, 1H), 8.43 (dd, J= 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.80 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.81 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.51 (dd, J= 8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.46 (s, 2H)。MS (ES+)：485.1 (M+1)；(ES-)：483.1 (M-1)。
流程235
Figure 02_image1040
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 235b)
步驟-1：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 235a) 化合物 235a係如下製備：根據流程-112之步驟-3中報導之程序，自含2-(2-((7-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 229d) (0.24 g，0.515 mmol)之二㗁烷(18 mL)，使用5-溴異喹啉-1-胺( 8e) (0.172 g，0.772 mmol)、K 3PO 4(4M水溶液，0.515 mL，2.059 mmol)、PCy 3(0.043 g，0.154 mmol)及Pd 2(dba) 3(0.071 g，0.077 mmol)，在使用方法-AM處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 235a) (0.213 g，86%產率)。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.23 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.77 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 7.68 - 7.57 (m, 1H), 7.54 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 2H), 7.22 - 7.16 (m, 2H), 7.01 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 6.91 - 6.82 (m, 3H), 5.26 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.67 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 0.83 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。MS (ES+)：483.2 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 235b) 化合物 235b係如下製備：根據流程-1之步驟-2報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 235a)  (190 mg，0.394 mmol)之THF (2.4 mL)、ACN (1.2 mL)，使用LiOH.H 2O之1N溶液(1.181 mL，1.181 mmol)，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈淡黃色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 235b) (105 mg，58.7%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.32 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.11 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.17 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.64 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.99 (dd, J= 7.3, 1.1 Hz, 1H), 7.90 - 7.81 (m, 1H), 7.64 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 7.29 - 7.13 (m, 3H), 7.07 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 6.95 - 6.86 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.51 (s, 2H); MS (ES+)：455.1(M+1)；(ES-)：453.1 (M-1)。
流程236
Figure 02_image1042
製備2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 236b)
步驟-1：製備2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 236a) 化合物 236a係如下製備：根據流程-112之步驟-3中報導之程序，自含2-(2-((7-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 229d) (240mg，0.515 mmol)之二㗁烷(18 mL)，使用3-溴苯甲脒鹽酸鹽( 1g) (182 mg，0.772 mmol)、K 3PO 4(4M水溶液，0.515 mL，2.059 mmol)、PCy 3(43.3 mg，0.154 mmol)及Pd 2(dba) 3(70.7 mg，0.077 mmol)，在使用方法-F處理且純化之後，得到呈淡黃色固體狀之2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 236a) (71 mg，30.1%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.17 - 8.07 (m, 2H), 7.99 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.29 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.21 (dd, J= 9.2, 3.5 Hz, 2H), 6.93 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.75 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 3.56 (s, 2H), 0.88 (t, J= 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：459.1 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 236b) 化合物 236b係如下製備：根據流程-1之步驟-2報導之程序，自含2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 236a)  (70 mg，0.153 mmol)之THF (1mL)、ACN (0.5 mL)，使用LiOH.H 2O之1N溶液(0.458 mL，0.458 mmol)，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 236b)  (42 mg，63.9%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.14 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.52 (s, 2H, D 2O可交換的), 9.16 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.26 - 8.16 (m, 1H), 8.16 - 8.03 (m, 2H), 7.84 - 7.63 (m, 3H), 7.40 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.31 - 7.17 (m, 3H), 6.93 (td, J= 7.3, 1.2 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.54 (s, 2H); MS (ES+)：431.2 (M+1)；(ES-)：429.1 (M-1)。
流程237
Figure 02_image1044
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-甲基苯基)乙酸( 237c)
步驟-1：製備2-(2-((5-溴-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-甲基苯基)乙酸乙酯( 237a) 化合物 237a係如下製備：根據流程-2之步驟-2中報導之程序及純化方法，自含(5-溴-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲醇( 229b) (0.5 g，1.945 mmol)之DCM (15 mL)，使用PPh 3(0.587 g，2.237 mmol)、2-(2-羥基-3-甲基苯基)乙酸乙酯( 159d) (0.416 g，2.139 mmol)，及DCAD (0.821 g，2.237 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液，在使用方法-BD處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-溴-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-甲基苯基)乙酸乙酯( 237a) (430 mg，51.0%產率)。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.11 (s, 1H), 7.43 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.20 - 6.99 (m, 4H), 4.95 (s, 2H), 4.05 - 3.94 (m, 5H), 3.65 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.10 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。MS (ES+)：433.0 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-甲基苯基)乙酸乙酯( 237b) 化合物 237b係如下製備：根據流程-112之步驟-3中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-甲基苯基)乙酸乙酯( 237a) (150mg，0.346 mmol)之二㗁烷(12mL)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 9h) (140 mg，0.519 mmol)、磷酸鉀(0.346 mL，1.385 mmol)、PCy 3(29.1 mg，0.104 mmol)及Pd 2(dba) 3(47.6 mg，0.052 mmol)，在使用方法-E處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-甲基苯基)乙酸乙酯( 237b) (105mg，61.1%產率)。MS (ES+)：497.2 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-甲基苯基)乙酸( 237c) 化合物 237c係如下製備：根據流程-1之步驟-2報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-甲基苯基)乙酸乙酯 (237b)(100 mg，0.201 mmol)之THF ( 1.2 mL)、ACN (0.6 mL)，使用LiOH.H 2O之1N溶液(0.604 mL，0.604 mmol)，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈灰白色固體之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-甲基苯基)乙酸 (237c)(53 mg，56.2%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.04 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.30 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.12 (s, 1H, D 2O可交換的), 8.92 (s, 1H), 8.38 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.08 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.70 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.30 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.15 (t, J= 8.1 Hz, 2H), 7.03 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 2.32 (s, 3H)。MS (ES+)：469.1 (M+1)；(ES-)：467.1 (M-1)。
流程238
Figure 02_image1046
製備2-(2-((5-(3-甲脒基-2-甲氧基苯基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 238d)
步驟-1：製備2-(2-((5-(3-氰基-2-甲氧基苯基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 238a) 化合物 238a係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((1-環丁基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 28b) (350 mg，0.714 mmol)之二㗁烷/THF (6 mL，1:1)，使用3-溴-2-甲氧基苯甲腈( 84b) (227 mg，1.071 mmol)、K 3PO 4(2 M水溶液，1.427 mL，2.85 mmol)、PCy 3(40.0 mg，0.143 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(58.3 mg，0.071 mmol)及Pd 2(dba) 3(65.4 mg，0.071 mmol)，在使用方法-P處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(3-氰基-2-甲氧基苯基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 238a) (300 mg，85%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.93 - 7.89 (m, 1H), 7.83 - 7.73 (m, 3H), 7.59 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.31 - 7.25 (m, 2H), 7.18 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.98 - 6.83 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.40 - 5.23 (m, 1H), 3.70 - 3.63 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 2.76 - 2.58 (m, 2H), 2.49 (s, 2H), 1.97 - 1.82 (m, 2H), 0.81 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：496.20 (M+1)；518.20 (M+Na)。
步驟-2：製備2-(2-((1-環丁基-5-(3-(N-羥基甲脒基)-2-甲氧基苯基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 238b) 化合物 238b係如下製備：根據流程-23之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((5-(3-氰基-2-甲氧基苯基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 238a) (300 mg，0.605 mmol)之EtOH (10 mL)，使用羥胺(0.400 mL，6.05 mmol)，在使用方法-E處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((1-環丁基-5-(3-(N-羥基甲脒基)-2-甲氧基苯基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 238b) (220 mg，68.8%產率)；MS (ES+)：529.20 (M+1)；
步驟-3：製備2-(2-((5-(3-甲脒基-2-甲氧基苯基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 238c) 化合物 238c係如下製備：根據流程-24之步驟-1中報導之程序，自含2-(2-((1-環丁基-5-(3-(N-羥基甲脒基)-2-甲氧基苯基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 238b) (220 mg，0.416 mmol)之EtOH (10 mL)，使用AcOH (0.024 mL，0.416 mmol)、雷尼鎳(0.416 mmol)及氫氣(1個大氣壓)，在使用方法-AI處理且純化之後，得到呈無色油狀之2-(2-((5-(3-甲脒基-2-甲氧基苯基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 238c) (180 mg，84%產率)；MS (ES+)：513.20 (M+1)。
步驟-4：製備2-(2-((5-(3-甲脒基-2-甲氧基苯基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 238d) 化合物 238d係如下製備：根據流程-1之步驟-2報導之程序，自含2-(2-((5-(3-甲脒基-2-甲氧基苯基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 238c) (180 mg，0.351 mmol)之MeOH/THF (6 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (88 mg，2.107 mmol)於水(2 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(3-甲脒基-2-甲氧基苯基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 238d) (105 mg，61.7%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.09 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.41 (s, 4H, D 2O可交換的), 8.00 - 7.93 (m, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.72 - 7.59 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 2H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 6.97 - 6.83 (m, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.41 - 5.26 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.77 - 2.55 (m, 2H), 2.50 - 2.43 (m, 2H), 1.98 - 1.79 (m, 2H); MS (ES+)：485.20 (M+1)；(ES-)：483.10 (M-1)。
流程239
Figure 02_image1048
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-環戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸( 239f)
步驟-1：製備5-溴-1-環戊基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯( 239a)及5-溴-2-環戊基-2H-吲唑-3-甲酸甲酯( 239b) 化合物 239a及 239b係如下製備：根據流程-86之步驟-2中報導之程序，自含5-溴-1H-吲唑-3-甲酸甲酯( 1a) (2.502 g，9.81 mmol)之DMF (40 mL)，使用Cs 2CO 3(6.39 g，19.62 mmol)及4-甲基苯磺酸環戊酯(3.3 g，13.73 mmol；CAS號3558-06-3)，在使用方法-AO處理且純化之後，得到呈黃色油狀之5-溴-1-環戊基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯( 239a) (1.85 g，58.4%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.23 - 8.16 (m, 1H), 7.92 - 7.84 (m, 1H), 7.62 (dd, J = 9.0, 1.9 Hz, 1H), 5.40 - 5.21 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.25 - 2.11 (m, 2H), 2.07 - 1.98 (m, 2H), 1.93 - 1.81 (m, 2H), 1.78 - 1.61 (m, 2H); MS (ES+)：323.00及325.00 (M+1)；345.00及347.00 (M+Na)；及呈黃色固體狀之5-溴-2-環戊基-2H-吲唑-3-甲酸甲酯( 239b) (0.62 g，1.918 mmol，19.56%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.16 - 8.10 (m, 1H), 7.82 - 7.74 (m, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 1H), 6.02 - 5.89 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.23 - 2.16 (m, 2H), 2.13 - 2.05 (m, 2H), 1.91 - 1.87 (m, 2H), 1.73 - 1.68 (m, 2H); MS (ES+)：323.00及325.00 (M+1)。
步驟-2：製備(5-溴-1-環戊基-1H-吲唑-3-基)甲醇( 239c) 化合物 239c係如下製備：根據流程-2之步驟-1中報導之程序，自含5-溴-1-環戊基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯( 239a) (1.85 g，5.72 mmol)之DCM (100 mL)，使用DIBAL (於DCM中之1M溶液，14.31 mL，14.31 mmol)，在使用方法-F處理且純化之後，得到呈淺黃色油狀之(5-溴-1-環戊基-1H-吲唑-3-基)甲醇( 239c) (1.23 g，72.8%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.08 - 7.99 (m, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 1H), 7.47 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 5.31 (s, 1H), 5.16 - 5.03 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 2.16 - 2.03 (m, 2H), 2.03 - 1.90 (m, 2H), 1.90 - 1.76 (m, 2H), 1.76 - 1.57 (m, 2H); MS (ES+)：295.00及297.05 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-溴-1-環戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 239d) 化合物 239d係如下製備：根據流程-2之步驟-2中報導之程序，自含(5-溴-1-環戊基-1H-吲唑-3-基)甲醇( 239c) (1 g，3.39 mmol)之DCM (20 mL)，使用2-(2-羥基-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 94b) (0.691 g，3.56 mmol)、PPh 3(1.066 g，4.07 mmol)，及DCAD (1.493 g，4.07 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液，在使用方法-N處理且純化之後，得到呈白色油狀之2-(2-((5-溴-1-環戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 239d) (0.7 g，1.485 mmol，43.8%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.96 - 7.88 (m, 1H), 7.76 - 7.68 (m, 1H), 7.51 (dd, J = 9.0, 1.8 Hz, 1H), 7.19 - 7.04 (m, 2H), 6.82 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.24 - 5.06 (m, 1H), 3.96 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.16 - 2.06 (m, 2H), 2.06 - 1.93 (m, 2H), 1.93 - 1.79 (m, 2H), 1.76 - 1.63 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：471.10及473.10 (M+1)。
步驟-4：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-環戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 239e) 化合物 239e係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1-環戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 239d) (350 mg，0.742 mmol)之二㗁烷/THF (6 mL)，使用(1-胺基異喹啉-5-基)硼酸( 18a) (209 mg，1.114 mmol)、K 3PO 4(2 M水溶液，1.485 mL，2.97 mmol)、PCy 3(41.6 mg，0.148 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(60.6 mg，0.074 mmol)及Pd 2(dba) 3(68.0 mg，0.074 mmol)，在使用方法-Y處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-環戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 239e) (200 mg，50.4%產率)；MS (ES+)：535.30 (M+1)。
步驟-5：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-環戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸( 239f) 化合物 239f係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-環戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 239e) (200 mg，0.374 mmol)之MeOH/THF (6 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (94 mg，2.244 mmol)於水(2 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-環戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸( 239f) (85 mg，44.9%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.53 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.05 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.29 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.98 - 7.77 (m, 4H), 7.64 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.17 - 7.06 (m, 2H), 6.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.83 - 6.71 (m, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.25 (m, J = 7.1 Hz, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.24 - 2.11 (m, 5H), 2.11 - 1.98 (m, 2H), 1.98 - 1.82 (m, 2H), 1.82 - 1.63 (m, 2H).; MS (ES+)：507.25 (M+1)；(ES-)：505.10 (M-1)。
流程240
Figure 02_image1050
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-環戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸( 240b)
步驟-1：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-環戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 240a) 化合物 240a係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1-環戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 239d) (350 mg，0.742 mmol)之二㗁烷/THF (6 mL，1:1)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 9h) (301 mg，1.114 mmol)、K 3PO 4(2 M水溶液，1.485 mL，2.97 mmol)、PCy 3(41.6 mg，0.148 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(60.6 mg，0.074 mmol)及Pd 2(dba) 3(68.0 mg，0.074 mmol)，在使用方法-Y處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-環戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 240a) (250 mg，63.0%產率)；MS (ES+)：535.25 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-環戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸( 240b) 化合物 240b係如下製備：根據流程-1之步驟-6中報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-環戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 240a) (250 mg，0.468 mmol)之MeOH/THF (6 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (118 mg，2.81 mmol)於水(2 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-環戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸( 240b) (115 mg，48.5%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.28 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.98 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.37 (dd, J= 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.07 - 7.96 (m, 2H), 7.89 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 6.87 - 6.74 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.30 - 5.16 (m, 1H), 3.59 (s, 2H), 2.25 - 2.11 (m, 5H), 2.11 - 1.97 (m, 2H), 1.97 - 1.83 (m, 2H), 1.81 - 1.64 (m, 2H); MS (ES+)：507.20 (M+1)；(ES-)：505.20 (M-1)。
流程241
Figure 02_image1052
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)丙酸( 241f)
步驟-1：製備2-(2-(三級丁基二甲基矽烷氧基)苯基)乙酸乙酯( 241a) 在0℃向2-(2-羥基苯基)乙酸乙酯( 2b) (3 g，16.65 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液中添加咪唑(2.267 g，33.3 mmol)及TBDMS-Cl (3.76 g，24.97 mmol)，且在室溫攪拌混合物18 h。真空濃縮反應混合物，且將所得殘餘物溶解於EtOAc中。有機層用水、鹽水洗滌，乾燥，過濾且真空濃縮。使用方法-BB純化所得殘餘物，得到呈透明油狀之2-(2-(三級丁基二甲基矽烷氧基)苯基)乙酸乙酯( 241a) (4 g，82%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.23 - 7.11 (m, 2H), 6.94 - 6.79 (m, 2H), 4.04 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.95 (s, 9H), 0.20 (s, 6H)。
步驟-2：製備2-(2-(三級丁基二甲基矽烷氧基)苯基)丙酸乙酯( 241b) 向在-78℃之2-(2-(三級丁基二甲基矽烷氧基)苯基)乙酸乙酯( 241a) (500 mg，1.698 mmol)於THF (15 mL)中之溶液中添加LiHMDS (1N於THF中，1.868 mL，1.868 mmol)，且攪拌30 min。反應混合物用碘甲烷(241 mg，1.698 mmol)於THF (3 mL)中之溶液處理，在-78℃攪拌1 h，且經1 h之時段升溫至0℃。反應物用1N HCl淬滅，真空濃縮以移除THF，且用EtOAc (3×)萃取，經合併之有機層用水、鹽水洗滌，乾燥，過濾且真空濃縮。使用方法-J純化所得殘餘物，得到呈透明油狀之2-(2-(三級丁基二甲基矽烷氧基)苯基)丙酸乙酯( 241b) (150 mg，28.6%產率)；MS (ES+)：309.20 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-羥基苯基)丙酸乙酯( 241c) 向在0℃之2-(2-(三級丁基二甲基矽烷氧基)苯基)丙酸乙酯( 241b) (150 mg，0.486 mmol)於THF (10 ml)中之溶液中添加氟化N,N-二丁基-N-丙基丁-1-銨(TBAF，0.608 mL，0.608 mmol)，在0℃攪拌1 h且真空濃縮。殘餘物用EtOAc溶解，用水、鹽水洗滌，乾燥，過濾且真空濃縮。使用方法-J純化所得殘餘物，得到呈白色油狀之2-(2-羥基苯基)丙酸乙酯( 241c) (80 mg，85%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.51 (s, 1H), 7.14 - 6.95 (m, 2H), 6.85 - 6.67 (m, 2H), 4.04 (qd, J = 7.1, 1.4 Hz, 2H), 3.91 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.12 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：195.10 (M+1)。
步驟-4：製備2-(2-((5-溴-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯( 241d) 化合物 241d係如下製備：根據流程-2之步驟-2中報導之程序，自含(5-溴-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲醇( 96c) (500 mg，1.683 mmol)之DCM (20 mL)，使用2-(2-羥基苯基)丙酸乙酯( 241c) (360 mg，1.851 mmol)、PPh 3(530 mg，2.019 mmol)，及DCAD (741 mg，2.019 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液，在使用方法-X處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-溴-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯( 241d) (580 mg，72.8%產率)。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.00 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 9.0, 1.8 Hz, 1H), 7.27 - 7.23 (m, 2H), 7.20 - 7.14 (m, 1H), 7.00 - 6.89 (m, 1H), 5.60 - 5.45 (m, 1H), 5.43 - 5.37 (m, 2H), 4.16 - 3.99 (m, 2H), 3.99 - 3.79 (m, 5H), 2.48 - 2.37 (m, 1H), 2.37 - 2.21 (m, 1H), 1.29 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.95 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：473.05及475.10 (M+1)；495.05及497.10 (M+Na); (ES-)：471.00及473.(M-1)。
步驟-5：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯( 241e) 化合物 241e係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯( 241d) (290 mg，0.613 mmol)之二㗁烷/THF (6 mL，1:1)，使用(1-胺基異喹啉-5-基)硼酸( 18a) (173 mg，0.919 mmol)、K 3PO 4(2 M水溶液，1.225 mL，2.451 mmol)、PCy 3(34.4 mg，0.123 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(50.0 mg，0.061 mmol)及Pd 2(dba) 3(56.1 mg，0.061 mmol)，在使用方法-AP處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯( 241e) (180 mg，54.8%產率)；MS (ES+)：537.30 (M+1)。
步驟-6：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)丙酸( 241f) 化合物 241f係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯( 241e) (180 mg，0.335 mmol)之MeOH/THF (6 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (84 mg，2.013 mmol)於水(2 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)丙酸( 241f) (80 mg，46.9%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.46 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.00 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.24 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.95 - 7.89 (m, 3H), 7.89 - 7.79 (m, 1H), 7.61 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 1H), 7.30 - 7.18 (m, 2H), 7.18 - 7.11 (m, 1H), 6.97 - 6.87 (m, 2H), 5.67 - 5.54 (m, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.24 - 4.05 (m, 2H), 4.05 - 3.84 (m, 3H), 2.49 - 2.45 (m, 1H), 2.45 - 2.31 (m, 1H), 1.24 - 1.08 (m, 3H); MS (ES+)：509.20 (M+1)；(ES-)：507.15 (M-1)。
流程242
Figure 02_image1054
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)丙酸( 242b)
步驟-1：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯( 242a) 化合物 242a係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯( 241d) (290 mg，0.613 mmol)之二㗁烷/THF (6 mL，1:1)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 9h) (248 mg，0.919 mmol)、K 3PO 4(2 M水溶液，1.225 mL，2.451 mmol)、PCy 3(34.4 mg，0.123 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(50 mg，0.061 mmol)及Pd 2(dba) 3(56.1 mg，0.061 mmol)及Pd 2(dba) 3(56.1 mg，0.061 mmol)，在使用方法-T處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯( 242a) (180 mg，54.8%產率)；MS (ES+)：537.30 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)丙酸( 242b) 化合物 242b係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯( 242a) (180 mg，0.335 mmol)之MeOH/THF (6 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (84 mg，2.013 mmol)於水(2 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)丙酸( 242b) (75 mg，44.0%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.40 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.09 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.21 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.99 (d, 1H), 8.46 - 8.31 (m, 2H), 8.10 - 7.99 (m, 2H), 7.99 - 7.88 (m, 1H), 7.69 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 3H), 7.23 - 7.13 (m, 1H), 7.00 - 6.88 (m, 1H), 5.65 - 5.54 (m, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.23 - 4.06 (m, 2H), 4.06 - 3.84 (m, 3H), 2.49 - 2.43 (m, 1H), 2.42 - 2.29 (m, 1H), 1.22 (dd, J= 7.2, 1.4 Hz, 3H); MS (ES+)：509.25 (M+1)；MS (ES-)：507.20 (M-1)。
流程243
Figure 02_image1056
製備(S)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 243h)
步驟-1：製備(R)-4-甲基苯磺酸四氫呋喃-3-基酯( 243b) 化合物 243b係如下製備：根據流程-86之步驟-1中報導之程序，自含(R)-四氫呋喃-3-醇( 243a) (8 g，91 mmol；CAS號86087-24-3)之無水DCM (200 mL)，使用DMAP (0.555 g，4.54 mmol)、TEA (18.98 mL，136 mmol)及對甲苯磺醯氯(34.6 g，182 mmol)，在使用方法-AJ處理且純化之後得到呈透明油狀之(R)-4-甲基苯磺酸四氫呋喃-3-基酯( 243b) (16.5 g，75.0%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.90 - 7.72 (m, 2H), 7.55 - 7.41 (m, 2H), 5.18 - 5.03 (m, 1H), 3.81 - 3.60 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.14 - 2.00 (m, 1H), 1.95 - 1.79 (m, 1H); MS (ES+)：265.00 (M+Na)。
步驟-2：製備(S)-5-溴-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯( 243c)及(S)-5-溴-2-(四氫呋喃-3-基)-2H-吲唑-3-甲酸甲酯( 243d) 化合物 243c及 243d係如下製備：根據流程-86之步驟-2中報導之程序，自含5-溴-1H-吲唑-3-甲酸甲酯( 1a) (15.70 g，61.5 mmol)之DMF (100 mL)，使用Cs 2CO 3(40.1 g，123 mmol)及(R)-4-甲基苯磺酸四氫呋喃-3-基酯( 243b) (16.4 g，67.7 mmol)，在使用方法-AO處理且純化之後，得到呈白色固體狀之(S)-5-溴-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯( 243c) (8.6 g，43.0%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.20 (dd, J = 1.9, 0.7 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 9.0, 0.7 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 9.0, 1.9 Hz, 1H), 5.74 - 5.44 (m, 1H), 4.17 - 4.00 (m, 2H), 4.00 - 3.94 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.92 - 3.81 (m, 1H), 2.49 - 2.26 (m, 2H); MS (ES+)：325.00及327.00 (M+1)；347.00及349.00 (M+Na)；及呈白色固體狀之(S)-5-溴-2-(四氫呋喃-3-基)-2H-吲唑-3-甲酸甲酯( 243d) (3.6 g，17.99%產率)；MS (ES+)：325.00及327.00 (M+1)；347.00及349.00 (M+Na)。
步驟-3：製備(S)-(5-溴-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲醇( 243e) 化合物 243e係如下製備：根據流程-2之步驟-1中報導之程序，自含(S)-5-溴-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯( 243c) (8 g，24.60 mmol)之DCM (100 mL)，使用DIBAL (於DCM中之1M溶液，61.5 mL，61.5 mmol)，在使用方法-F處理且純化之後，得到呈淺黃色油狀之(S)-(5-溴-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲醇( 243e) (5.42 g，74.1%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.07 (dd, J = 1.9, 0.7 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 5.52 - 5.39 (m, 1H), 5.35 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.14 - 3.96 (m, 2H), 3.93 - 3.78 (m, 2H), 2.47 - 2.34 (m, 1H), 2.33 - 2.18 (m, 1H); MS (ES+)：297.00及299.00 (M+1)；319.00及321.00 (M+Na)。
步驟-4：製備(S)-2-(2-((5-溴-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 243f) 化合物 243f係如下製備：根據流程-2之步驟-2中報導之程序，自含(S)-(5-溴-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲醇( 243e) (1 g，3.37 mmol)之DCM (20 mL)，使用2-(2-羥基苯基)乙酸乙酯( 2b) (0.667 g，3.70 mmol)、PPh 3(1.059 g，4.04 mmol)，及DCAD (1.483 g，4.04 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液，在使用方法-N處理且純化之後，得到呈白色油狀之(S)-2-(2-((5-溴-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 243f) (1.2 g，78%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.00 - 7.93 (m, 1H), 7.78 - 7.73 (m, 1H), 7.56 (dd, J = 9.0, 1.8 Hz, 1H), 7.46 - 7.42 (m, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 6.98 - 6.88 (m, 1H), 5.56 - 5.44 (m, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.14 - 4.05 (m, 2H), 3.96 - 3.82 (m, 4H), 3.53 (s, 2H), 2.47 - 2.21 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：459.10及461.10 (M+1)；481.00及483.00 (M+Na); (ES-)：457.00及459.00 (M-1)。
步驟-5：製備(S)- 2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 243g) 化合物 243g係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含(S)-2-(2-((5-溴-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 243f) (300 mg，0.653 mmol)之二㗁烷/THF (6 mL)，使用(1-胺基異喹啉-5-基)硼酸( 18a) (184 mg，0.980 mmol)、K 3PO 4(2 M水溶液，1.306 mL，2.61 mmol)、PCy 3(36.6 mg，0.131 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(53.3 mg，0.065 mmol)及Pd 2(dba) 3(59.8 mg，0.065 mmol)，在使用方法-Y處理且純化之後，得到呈透明油狀之(S)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 243g) (200 mg，58.6%產率)；MS (ES+)：523.20 (M+1)。
步驟-6：製備(S)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 243h) 化合物 243h係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含(S)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 243g) (200 mg，0.383 mmol)之MeOH/THF (6 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (96 mg，2.296 mmol)於水(2 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之(S)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 243h) (40 mg，21.13%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.30 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.01 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.16 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.99 - 7.81 (m, 4H), 7.62 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 6.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.95 - 6.85 (m, 1H), 5.68 - 5.52 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.21 - 4.07 (m, 2H), 4.03 - 3.87 (m, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.48 - 2.23 (m, 2H); MS (ES+)：495.20 (M+1)；(ES-)：493.10 (M-1); C 29H 26N 4O 4.1.05HCl.1.5H 2O之分析計算值：C, 62.22; H, 5.41; Cl, 6.65; N, 10.01；實驗值：C, 62.14; H, 5.13; Cl, 6.99; N, 9.78。
流程244
Figure 02_image1058
製備(S)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 244b)
步驟-1：製備(S)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 244a) 化合物 244a係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含(S)-2-(2-((5-溴-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 243f) (300 mg，0.653 mmol)之二㗁烷/THF (6 mL，1:1)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 9h) (265 mg，0.980 mmol)、K 3PO 4(2 M水溶液，1.306 mL，2.61 mmol)、PCy 3(36.6 mg，0.131 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(53.3 mg，0.065 mmol)及Pd 2(dba) 3(59.8 mg，0.065 mmol)，在使用方法-Y處理且純化之後，得到呈透明油狀之(S)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 244a) (200 mg，58.6%產率)；MS (ES+)：523.30 (M+1)。
步驟-2：製備(S)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 244b) 化合物 244b係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含(S)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 244a) (200 mg，0.383 mmol)之MeOH/THF (6 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (96 mg，2.296 mmol)於水(2 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之(S)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 244b) (65 mg，34.3%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.23 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.11 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.11 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.98 - 8.91 (m, 1H), 8.41 (dd, J= 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.09 - 7.98 (m, 2H), 7.98 - 7.91 (m, 1H), 7.69 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 3H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 6.98 - 6.87 (m, 1H), 5.65 - 5.52 (m, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.22 - 4.06 (m, 2H), 4.02 - 3.84 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.48 - 2.23 (m, 2H).; MS (ES+)：495.20 (M+1)；(ES-)：493.10 (M-1); C 29H 26N 4O 4.1.1HCl.1.25H 2O之分析計算值：C, 62.52; H, 5.36; Cl, 7.00; N, 10.06；實驗值：C, 62.74; H, 5.26; Cl, 7.15; N, 10.03。
流程245
Figure 02_image1060
製備(R)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 245h)
步驟-1：製備(S)-4-甲基苯磺酸四氫呋喃-3-基酯( 245b) 化合物 245b係如下製備：根據流程-86之步驟-1中報導之程序，自含(S)-四氫呋喃-3-醇( 245a) (8 g，91 mmol；CAS號86087-23-2)之無水DCM (200 mL)，使用DMAP (0.555 g，4.54 mmol)、TEA (18.98 mL，136 mmol)及對甲苯磺醯氯(34.6 g，182 mmol)，在使用方法-AJ處理且純化之後，得到呈透明油狀之(S)-4-甲基苯磺酸四氫呋喃-3-基酯( 245b) (15.5 g，64.0 mmol，70.5%產率)。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.88 - 7.76 (m, 2H), 7.56 - 7.41 (m, 2H), 5.20 - 5.04 (m, 1H), 3.80 - 3.61 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.16 - 2.00 (m, 1H), 1.94 - 1.79 (m, 1H); MS (ES+)：265.00 (M+Na)。
步驟-2：製備(R)-5-溴-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯( 245c)及(R)-5-溴-2-(四氫呋喃-3-基)-2H-吲唑-3-甲酸甲酯( 245d) 化合物 245c及 245d係如下製備：根據流程-86之步驟-2中報導之程序，自含5-溴-1H-吲唑-3-甲酸甲酯( 1a) (14.74 g，57.8 mmol)之DMF (100 mL)，使用Cs 2CO 3(37.7 g，116 mmol)及(S)-4-甲基苯磺酸四氫呋喃-3-基酯( 245b) (15.4 g，63.6 mmol)，在使用方法-AO處理且純化之後，得到呈白色固體狀之(R)-5-溴-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯( 245c) (8 g，42.6%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.20 (dd, J = 1.9, 0.7 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 9.0, 0.7 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 9.0, 1.9 Hz, 1H), 5.63 (ddt, J = 8.1, 6.6, 3.9 Hz, 1H), 4.18 - 4.03 (m, 2H), 4.00 - 3.81 (m, 5H), 2.49 - 2.25 (m, 2H); MS (ES+)：325.00及327.00 (M+1)；347.00及349.00 (M+Na)；及呈白色固體狀之(R)-5-溴-2-(四氫呋喃-3-基)-2H-吲唑-3-甲酸甲酯( 245d) (3 g，15.97%產率)；MS (ES+)：325.00及327.00 (M+1)；347.00及349.00 (M+Na)。
步驟-3：製備(R)-(5-溴-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲醇( 245e) 化合物 245e係如下製備：根據流程-2之步驟-1中報導之程序，自含(R)-5-溴-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯( 245c) (8 g，24.60 mmol)之DCM (100 mL)，使用DIBAL (於DCM中之1M溶液，61.5 mL，61.5 mmol)，在使用方法-F處理且純化之後，得到呈淺黃色固體狀之(R)-(5-溴-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲醇( 245e) (5.65 g，77%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.07 (dd, J = 1.9, 0.7 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 9.0, 0.7 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 5.51 - 5.39 (m, 1H), 5.36 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.12 - 3.97 (m, 2H), 3.92 - 3.80 (m, 2H), 2.48 - 2.34 (m, 1H), 2.34 - 2.17 (m, 1H); MS (ES+)：297.00及299.00 (M+1)；319.00及321.00 (M+Na)。
步驟-4：製備(R)-2-(2-((5-溴-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 245f) 化合物 245f係如下製備：根據流程-2之步驟-2中報導之程序，自含(R)-(5-溴-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲醇( 245e) (1 g，3.37 mmol)之DCM (20 mL)，使用2-(2-羥基苯基)乙酸乙酯( 2b) (0.667 g，3.70 mmol)、PPh 3(1.059 g，4.04 mmol)，及DCAD (1.483 g，4.04 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液，在使用方法-N處理且純化之後，得到呈白色油狀之(R)-2-(2-((5-溴-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 245f) (1.2 g，78%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.99 - 7.93 (m, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 1H), 7.56 (dd, J = 9.0, 1.9 Hz, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 6.97 - 6.88 (m, 1H), 5.60 - 5.42 (m, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.07 - 3.98 (m, 2H), 3.96 - 3.83 (m, 4H), 3.53 (s, 2H), 2.47 - 2.23 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：459.10及461.10 (M+1)；481.00及483.10 (M+Na); (ES-)：457.00及459.00 (M-1)。
步驟-5：製備(R)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 245g) 化合物 245g係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含(R)-2-(2-((5-溴-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 245f) (300 mg，0.653 mmol)之二㗁烷/THF (6 mL，1:1)，使用(1-胺基異喹啉-5-基)硼酸( 18a) (184 mg，0.980 mmol)、K 3PO 4(2 M水溶液，1.306 mL，2.61 mmol)、PCy 3(36.6 mg，0.131 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(53.3 mg，0.065 mmol)及Pd 2(dba) 3(59.8 mg，0.065 mmol)，在使用方法-Y處理且純化之後，得到呈透明油狀之(R)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 245g) (200 mg，58.6%產率)；MS (ES+)：523.20 (M+1)。
步驟-6：製備(R)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 245h) 化合物 245h係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含(R)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 245g) (200 mg，0.383 mmol)之MeOH/THF (6 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (96 mg，2.296 mmol)於水(2 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之(R)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 245h) (45 mg，23.78%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.16 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.01 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.09 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.02 - 7.80 (m, 4H), 7.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 2H), 7.19 - 7.14 (m, 1H), 6.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.94 - 6.86 (m, 1H), 5.67 - 5.52 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.21 - 4.06 (m, 2H), 4.06 - 3.86 (m, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.48 - 2.30 (m, 2H); MS (ES+)：495.20 (M+1)；(ES-)：493.10 (M-1)。
流程246
Figure 02_image1062
製備(R)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 246b)
步驟-1：製備(R)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 246a) 化合物 246a係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含(R)-2-(2-((5-溴-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 245f) (300 mg，0.653 mmol)之二㗁烷/THF (6 mL，1:1)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 9h) (265 mg，0.980 mmol)、K 3PO 4(2 M水溶液，1.306 mL，2.61 mmol)、PCy 3(36.6 mg，0.131 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(53.3 mg，0.065 mmol)及Pd 2(dba) 3(59.8 mg，0.065 mmol)，在使用方法-Y處理且純化之後，得到呈透明油狀之(R)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 246a) (200 mg，58.6%產率)；MS (ES+)：523.30 (M+1)；(ES-)：521.15 (M-1)。
步驟-2：製備(R)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 246b) 化合物 246b係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含(R)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 246a) (200 mg，0.383 mmol)之MeOH/THF (6 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (96 mg，2.296 mmol)於水(2 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之(R)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 246b) (55 mg，29.1%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.29 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.17 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.17 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.97 (d, 1H), 8.41 (dd, J= 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.12 - 7.99 (m, 2H), 7.99 - 7.90 (m, 1H), 7.69 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.16 (m, 4H), 6.98 - 6.86 (m, 1H), 5.68 - 5.54 (m, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.22 - 4.05 (m, 2H), 4.05 - 3.84 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.49 - 2.25 (m, 2H); MS (ES+)：495.20 (M+1)；MS (ES-)：493.10 (M-1); C 29H 26N 4O 4.1.1HCl.1.25H 2O之分析計算值：C, 62.52; H, 5.36; Cl, 7.00; N, 10.06；實驗值：C, 62.64; H, 5.30; Cl, 7.27; N, 10.06。
流程247
Figure 02_image1064
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸( 247c)
步驟-1：製備2-(2-((5-溴-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 247a) 化合物 247a係如下製備：根據流程-2之步驟-2中報導之程序，自含(5-溴-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲醇( 96c) (500 mg，1.683 mmol)之DCM (10 mL)，使用2-(2-羥基-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 94b) (343 mg，1.767 mmol)、PPh 3(530 mg，2.019 mmol)，及DCAD (741 mg，2.019 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液，在使用方法-N處理且純化之後，得到呈白色油狀之2-(2-((5-溴-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 247a) (500 mg，62.8%產率)；MS (ES+)：473.10及475.10 (M+1)；495.05及497.05 (M+Na)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 247b) 化合物 247b係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 247a) (250 mg，0.528 mmol)之二㗁烷/THF (6 mL，1:1)，使用(1-胺基異喹啉-5-基)硼酸( 18a) (149 mg，0.792 mmol)、K 3PO 4(2 M水溶液，1.056 mL，2.113 mmol)、PCy 3(29.6 mg，0.106 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(43.1 mg，0.053 mmol)及Pd 2(dba) 3(48.4 mg，0.053 mmol)，在使用方法-Y處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 247b) (120 mg，42.3%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.29 (s, 1H), 7.95 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 9.0, 1.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 2H), 7.40 - 7.31 (m, 4H), 7.21 - 7.04 (m, 2H), 6.82 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.58 - 5.42 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.14 - 4.01 (m, 2H), 4.01 - 3.82 (m, 4H), 3.59 (s, 2H), 2.47 - 2.38 (m, 1H), 2.38 - 2.22 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.00 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：537.30 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸( 247c) 化合物 247c係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 247b) (120 mg，0.224 mmol)之MeOH/THF (6 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (56.3 mg，1.342 mmol)於水(2 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸( 247c) (65 mg，57.2%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.34 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.01 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.18 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.97 - 7.89 (m, 2H), 7.89 - 7.80 (m, 2H), 7.63 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.17 - 7.05 (m, 2H), 6.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.83 - 6.75 (m, 1H), 5.67 - 5.51 (m, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.23 - 4.06 (m, 2H), 4.06 - 3.84 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.49 - 2.29 (m, 2H), 2.17 (s, 3H); MS (ES+)：509.20 (M+1)；(ES-)：507.15 (M-1); C 30H 28N 4O 4.HCl.1.5H 2O之分析計算值：C, 62.99; H, 5.64; Cl, 6.20; N, 9.79；實驗值：C, 62.88; H, 5.52; Cl, 6.26; N, 9.77。
流程248
Figure 02_image1066
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸( 248b)
步驟-1：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 248a) 化合物 248a係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 247a) (250 mg，0.528 mmol)之二㗁烷/THF (6 mL，1:1)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 9h) (214 mg，0.792 mmol)、K 3PO 4(2 M水溶液，1.056 mL，2.113 mmol)、PCy 3(29.6 mg，0.106 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(43.5 mg，0.053 mmol)及Pd 2(dba) 3(48.4 mg，0.053 mmol)，在使用方法-Y處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 248a) (120 mg，42.3%產率)；MS (ES+)：537.30 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸( 248b) 化合物 248b係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 248a) (120 mg，0.224 mmol)之MeOH/THF (6 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (56.3 mg，1.342 mmol)於水(2 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸( 248b) (65 mg，57.2%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.27 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.21 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.17 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.96 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.39 (dd, J= 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.34 - 8.26 (m, 1H), 8.11 - 7.99 (m, 2H), 7.94 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.22 - 7.07 (m, 2H), 6.87 - 6.74 (m, 1H), 5.68 - 5.52 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.24 - 4.03 (m, 2H), 4.03 - 3.84 (m, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.49 - 2.29 (m, 2H), 2.19 (s, 3H).; MS (ES+)：509.20 (M+1)；(ES-)：507.10 (M-1)。
流程249
Figure 02_image1068
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 249b)
步驟-1：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 249a) 化合物 249a係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 96d) (500 mg，1.089 mmol)之二㗁烷/THF (6 mL，1:1)，使用(1-胺基異喹啉-5-基)硼酸( 18a) (307 mg，1.633 mmol)、K 3PO 4(2 M水溶液，2.177 mL，4.35 mmol)、PCy 3(61.1 mg，0.218 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(89 mg，0.109 mmol)及Pd 2(dba) 3(100 mg，0.109 mmol)，在使用方法-Y處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 249a) (300 mg，52.7%產率)；MS (ES+)：523.25 (M+1);
步驟-6：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 249b) 化合物 249b係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 249a) (300 mg，0.574 mmol)之MeOH/THF (6 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (145 mg，3.44 mmol)於水(2 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 249b) (112 mg，39.5%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.70 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.40 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.00 - 7.78 (m, 4H), 7.71 - 7.59 (m, 1H), 7.55 - 7.44 (m, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 6.96 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.93 - 6.84 (m, 1H), 5.65 - 5.52 (m, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.21 - 4.04 (m, 2H), 4.04 - 3.83 (m, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.58 - 2.50 (m, 1H), 2.48 - 2.28 (m, 1H); MS (ES+)：495.20 (M+1)；(ES-)：493.10 (M-1)。
流程250
Figure 02_image1070
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 250b)
步驟-1：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 250a) 化合物 250a係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 96d) (500 mg，1.089 mmol)之二㗁烷/THF (6 mL，1:1)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 9h) (441 mg，1.633 mmol)、K 3PO 4(2 M水溶液，2.177 mL，4.35 mmol)、PCy 3(61.1 mg，0.218 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(89 mg，0.109 mmol)及Pd 2(dba) 3(100 mg，0.109 mmol)，在使用方法-Y處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 250a) (300 mg，52.7%產率)；MS (ES+)：523.20 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 250b) 化合物 250b係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 250a) (300 mg，0.574 mmol)之MeOH/THF (6 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (145 mg，3.44 mmol)於水(2 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 250b) (190 mg，66.9%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.27 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.31 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.26 (s, 2H, D 2O可交換的), 9.04 - 8.94 (m, 1H), 8.41 (dd, J= 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.35 - 8.27 (m, 1H), 8.09 - 7.98 (m, 2H), 7.93 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.22 (m, 3H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 6.97 - 6.85 (m, 1H), 5.65 - 5.51 (m, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.21 - 4.03 (m, 2H), 4.03 - 3.83 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.49 - 2.42 (m, 1H), 2.42 - 2.29 (m, 1H).; MS (ES+)：495.20 (M+1)；(ES-)：493.10 (M-1)。
流程251
Figure 02_image1072
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(環丙基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 251c)
步驟-1：製備2-(2-((5-溴-1-(環丙基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 251a)及5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-甲酸乙酯( 251d) 化合物 251a及 251d係如下製備：根據流程-8之步驟-1中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 9d) (500 mg，1.285 mmol)之DCM (10 mL)，使用環丙基甲醇(185 mg，2.57 mmol；CAS號2516-33-8)、PPh 3(674 mg，2.57 mmol)，使用DEAD (447 mg，2.57 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液，在使用方法-L處理且純化之後，得到呈黃色油狀之2-(2-((5-溴-1-(環丙基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 251a) (80 mg，14.05%產率)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 - 7.92 (m, 1H), 7.78 - 7.70 (m, 1H), 7.52 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 7.31 - 7.17 (m, 3H), 6.97 - 6.87 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.31 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.92 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 1.34 - 1.17 (m, 1H), 0.95 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.55 - 0.33 (m, 4H); MS (ES+)：443.10及445.05 (M+1)；及呈黃色油狀之5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-甲酸乙酯( 251d) (200 mg，33.8%產率)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(環丙基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 251b) 化合物 251b係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1-(環丙基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 251a) (80 mg，0.180 mmol)之二㗁烷/THF (6 mL，1:1)，使用(1-胺基異喹啉-5-基)硼酸( 18a) (50.9 mg，0.271 mmol)、K 3PO 4(2 M水溶液，0.361 mL，0.722 mmol)、PCy 3(10.12 mg，0.036 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(14.74 mg，0.018 mmol)及Pd 2(dba) 3(16.52 mg，0.018 mmol)，在使用方法-Y處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(環丙基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 251b) (80 mg，88%產率)；MS (ES+)：507.20 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(環丙基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 251c) 化合物 251c係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(環丙基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 251b) (80 mg，0.158 mmol)之MeOH/THF (6 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (39.8 mg，0.948 mmol)於水(2 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(環丙基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 251c) (20 mg，26.5%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.17 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.02 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.08 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.02 - 7.80 (m, 4H), 7.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.30 - 7.20 (m, 2H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 7.00 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.94 - 6.85 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.39 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.48 (s, 2H), 1.43 - 1.24 (m, 1H), 0.59 - 0.41 (m, 4H); MS (ES+)：479.20 (M+1)；(ES-)：477.10 (M-1)。
流程252
Figure 02_image1074
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(環丁基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 252h)
步驟-1：製備4-甲基苯磺酸環丁基甲酯( 252b) 化合物 252b係如下製備：根據流程-86之步驟-1中報導之程序，自含環丁基甲醇( 252a) (3 g，34.8 mmol；CAS號4415-82-1)之無水DCM (80 mL)，使用DMAP (0.213 g，1.742 mmol)、TEA (7.28 mL，52.2 mmol)及對甲苯磺醯氯(13.28 g，69.7 mmol)，在使用方法-O處理且純化之後，得到呈透明油狀之4-甲基苯磺酸環丁基甲酯( 252b) (7.3 g，87%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.91 - 7.67 (m, 2H), 7.57 - 7.33 (m, 2H), 3.97 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.58 - 2.51 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.00 - 1.53 (m, 6H); MS (ES+)：263.00 (M+Na)。
步驟-2：製備5-溴-1-(環丁基甲基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯( 252c)及5-溴-2-(環丁基甲基)-2H-吲唑-3-甲酸甲酯( 252d) 化合物 252c及 252d係如下製備：根據流程-86之步驟-2中報導之程序，自含5-溴-1H-吲唑-3-甲酸甲酯( 1a) (3.87 g，15.19 mmol)之DMF (40 mL)，使用Cs 2CO 3(9.90 g，30.4 mmol)及4-甲基苯磺酸環丁基甲酯( 252b) (7.3 g，30.4 mmol)，在使用方法-A處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之5-溴-1-(環丁基甲基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯( 252c) (2.3 g，46.9%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.19 (dd, J = 1.9, 0.7 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 9.0, 0.7 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 9.0, 1.9 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.96 - 2.74 (m, 1H), 1.98 - 1.69 (m, 6H); MS (ES+)：323.00及325.00 (M+1)；345.00及347.00 (M+Na)；及呈黃色固體狀之5-溴-2-(環丁基甲基)-2H-吲唑-3-甲酸甲酯( 252d) (1.0 g，20.37%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.14 (dd, J = 1.9, 0.8 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 9.0, 0.8 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 9.1, 1.9 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.98 - 2.79 (m, 1H), 2.08 - 1.70 (m, 6H); MS (ES+)：323.00及325.00 (M+1)；345.00及347.00 (M+Na)。
步驟-3：製備(5-溴-1-(環丁基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲醇( 252e) 化合物 252e係如下製備：根據流程-2之步驟-1中報導之程序，自含5-溴-1-(環丁基甲基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯( 252c) (2.2 g，6.81 mmol)之DCM (40 mL)，使用DIBAL (於DCM中之1M溶液，17.02 mL，17.02 mmol)，在使用方法-F處理且純化之後，得到呈淺黃色油狀之(5-溴-1-(環丁基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲醇( 252e) (1.7 g，85%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.04 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.36 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.87 - 2.68 (m, 1H), 1.94 - 1.71 (m, 6H); MS (ES+)：295.00及297.00 (M+1)。
步驟-4：製備2-(2-((5-溴-1-(環丁基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 252f) 化合物 252f係如下製備：根據流程-2之步驟-2中報導之程序，自含(5-溴-1-(環丁基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲醇( 252e) (1.7 g，5.76 mmol)之DCM (20 mL)，使用2-(2-羥基苯基)乙酸乙酯( 2b) (1.09 g，6.05 mmol)、PPh 3(1.813 g，6.91 mmol)，及DCAD (2.54 g，6.91 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液，在使用方法-N處理且純化之後，得到呈白色油狀之2-(2-((5-溴-1-(環丁基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 252f) (1.5 g，56.9%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.94 (dd, J = 1.8, 0.7 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.9, 0.7 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 7.27 - 7.17 (m, 2H), 6.95 - 6.86 (m, 1H), 6.81 - 6.69 (m, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.43 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.91 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.53 (s, 3H), 2.81 (p, J = 7.3 Hz, 1H), 1.98 - 1.70 (m, 6H), 0.94 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：457.10及459.10 (M+1)；479.10及481.10 (M+Na)。
步驟-5：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(環丁基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 252g) 化合物 252g係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1-(環丁基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 252f) (200 mg，0.437 mmol)之二㗁烷/THF (4 mL，1:1)，添加(1-胺基異喹啉-5-基)硼酸( 18a) (123 mg，0.656 mmol)、K 3PO 4(2 M水溶液，0.875 mL，1.749 mmol)、PCy 3(24.53 mg，0.087 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(35.7 mg，0.044 mmol)及Pd 2(dba) 3(40.0 mg，0.044 mmol)，在使用方法-Y處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(環丁基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 252g) (170 mg，74.7%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.86 - 7.72 (m, 3H), 7.63 - 7.57 (m, 1H), 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 2H), 7.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.94 - 6.85 (m, 3H), 6.82 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.49 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.55 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.88 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 2.02 - 1.82 (m, 6H), 0.71 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：521.25 (M+1)。
步驟-6：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(環丁基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 252h) 化合物 252h係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(環丁基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 252g) (170 mg，0.327 mmol)之MeOH/THF (6 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (82 mg，1.959 mmol)於水(2 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(環丁基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 252h) (60 mg，37.3%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.43 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.04 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.22 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.00 - 7.92 (m, 1H), 7.91 - 7.79 (m, 3H), 7.63 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 2H), 7.20 - 7.12 (m, 1H), 6.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.94 - 6.82 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.50 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.97 - 2.78 (m, 1H), 2.04 - 1.77 (m, 6H).; MS (ES+)：493.20 (M+1)；(ES-)：491.10 (M-1)。
流程253
Figure 02_image1076
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(環丁基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 253b)
步驟-1：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(環丁基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 253a) 化合物 253a係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1-(環丁基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 252f) (200 mg，0.437 mmol)之二㗁烷/THF (4 mL，1:1)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 9h) (177 mg，0.656 mmol)、K 3PO 4(2 M水溶液，0.875 mL，1.749 mmol)、PCy 3(24.53 mg，0.087 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(35.7 mg，0.044 mmol)及Pd 2(dba) 3(40.0 mg，0.044 mmol)，在使用方法-Y處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(環丁基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 253a) (170 mg，74.7%產率)；MS (ES+)：521.30 (M+1)；MS (ES-)：519.20 (M-1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(環丁基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 253b) 化合物 253b係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(環丁基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 253a) (170 mg，0.327 mmol)之MeOH/THF (6 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (82 mg，1.959 mmol)於水(2 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(環丁基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 253b) (60 mg，37.3%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.25 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.98 (d, 1H), 8.40 (dd, 1H), 8.31 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.08 - 7.95 (m, 2H), 7.95 - 7.85 (m, 1H), 7.70 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.22 (m, 3H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 6.97 - 6.82 (m, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.49 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.96 - 2.74 (m, 1H), 2.01 - 1.75 (m, 6H).; MS (ES+)：493.20 (M+1)；(ES-)：491.15 (M-1)。
流程254
Figure 02_image1078
製備2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-(環丁基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 254c)
步驟-1：製備2-(2-((1-(環丁基甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 254a) 化合物 254a係如下製備：根據流程-1之步驟-4中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1-(環丁基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 252f) (1.1 g，2.405 mmol)之無水二㗁烷(20 mL)，使用BISPIN (1.221 g，4.81 mmol)、KOAc (0.590 g，6.01 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(0.118 g，0.144 mmol)，在使用方法-L處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((1-(環丁基甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 254a) (1.1 g，91%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.15 (s, 1H), 7.69 - 7.65 (m, 1H), 7.28 - 7.26 (m, 1H), 7.19 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.13 - 7.02 (m, 1H), 6.96 - 6.87 (m, 1H), 6.80 - 6.72 (m, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.43 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.86 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.94 - 2.68 (m, 1H), 1.96 - 1.76 (m, 6H), 1.29 (s, 12H), 0.89 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：505.30 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-(環丁基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 254b) 化合物 254b係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((1-(環丁基甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 254a) (500 mg，0.991 mmol)之二㗁烷/THF (8 mL，1:1)，使用3-溴苯甲脒鹽酸鹽( 1g) (467 mg，1.982 mmol)、K 3PO 4(2 M水溶液，1.982 mL，3.96 mmol)、PCy 3(55.6 mg，0.198 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(81 mg，0.099 mmol)及Pd 2(dba) 3(91 mg，0.099 mmol)，在使用方法-AI處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-(環丁基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 254b) (400 mg，81%產率)；MS (ES+)：497.30 (M+1)；519.20 (M+Na)。
步驟-3：製備2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-(環丁基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 254c) 化合物 254c係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-(環丁基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 254b) (400 mg，0.805 mmol)之MeOH/THF (6 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (203 mg，4.83 mmol)於水(2 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-(環丁基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 254c) (60 mg，15.90%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.10 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.51 (s, 2H, D 2O可交換的), 9.30 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.23 - 8.14 (m, 2H), 8.13 - 8.04 (m, 1H), 7.94 - 7.83 (m, 2H), 7.83 - 7.75 (m, 1H), 7.70 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 2H), 7.22 - 7.13 (m, 1H), 6.96 - 6.84 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.48 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.93 - 2.78 (m, 1H), 2.03 - 1.70 (m, 6H); MS (ES+)：469.20 (M+1)；(ES-)：467.20 (M-1)。
流程255
Figure 02_image1080
製備2-(2-((5-(3-甲脒基-2-甲氧基苯基)-1-(環丁基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 255d)
步驟-1：製備2-(2-((5-(3-氰基-2-甲氧基苯基)-1-(環丁基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 255a)化合物 255a係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((1-(環丁基甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 254a)(600 mg，1.189 mmol)之二㗁烷/THF (8 mL，1:1)，使用3-溴-2-甲氧基苯甲腈( 84b) (378 mg，1.784 mmol)、K 3PO 4(2 M水溶液，2.379 mL，4.76 mmol)、PCy 3(66.7 mg，0.238 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(97 mg，0.119 mmol)及Pd 2(dba) 3(109 mg，0.119 mmol)，在使用方法-P處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(3-氰基-2-甲氧基苯基)-1-(環丁基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 255a)(440 mg，72.6%產率)；MS (ES+)：510.15 (M+1)；532.15 (M+Na)。
步驟-2：製備2-(2-((1-(環丁基甲基)-5-(3-(N-羥基甲脒基)-2-甲氧基苯基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 255b)化合物 255b係如下製備：根據流程-23之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((5-(3-氰基-2-甲氧基苯基)-1-(環丁基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 255a)(440 mg，0.863 mmol)之EtOH (10 mL)，使用羥胺(0.570 mL，8.63 mmol)，在使用方法-E處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((1-(環丁基甲基)-5-(3-(N-羥基甲脒基)-2-甲氧基苯基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 255b)(350 mg，74.7%產率)；MS (ES+)：543.30 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-(3-甲脒基-2-甲氧基苯基)-1-(環丁基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 255c)化合物 255c係如下製備：根據流程-24之步驟-1中報導之程序，自含2-(2-((1-(環丁基甲基)-5-(3-(N-羥基甲脒基)-2-甲氧基苯基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 255b)(350 mg，0.645 mmol)之EtOH (10 mL)，使用AcOH (0.037 mL，0.645 mmol)、雷尼鎳(0.645 mmol)及氫氣(1個大氣壓)，在使用方法-AI處理且純化之後，得到呈無色油狀之2-(2-((5-(3-甲脒基-2-甲氧基苯基)-1-(環丁基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 255c)(300 mg，88%產率)；MS (ES+)：527.30 (M+1)。
步驟-4：製備2-(2-((5-(3-甲脒基-2-甲氧基苯基)-1-(環丁基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 255d) 化合物 255d係如下製備：根據流程-1之步驟-2報導之程序，自含2-(2-((5-(3-甲脒基-2-甲氧基苯基)-1-(環丁基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 255c) (300 mg，0.570 mmol)之MeOH/THF (6 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (143 mg，3.42 mmol)於水(2 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(3-甲脒基-2-甲氧基苯基)-1-(環丁基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 255d) (180 mg，63.4%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.10 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.40 (s, 2H, D 2O可交換的), 9.36 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.02 - 7.90 (m, 1H), 7.91 - 7.79 (m, 1H), 7.70 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 2H), 7.21 - 7.13 (m, 1H), 6.97 - 6.84 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.47 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.96 - 2.72 (m, 1H), 2.03 - 1.68 (m, 6H); MS (ES+)：499.20 (M+1)；(ES-)：497.10 (M-1)。
流程256
Figure 02_image1082
製備2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-4-苯基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸( 256f)
步驟-1：製備6-溴-4-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-醇( 256b) 化合物 256b係如下製備：根據流程-205之步驟-1中報導之程序，自含之6-溴-4-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-酮( 256a) (1 g，4.07 mmol；CAS號1260017-17-1)之無水MeOH (30 mL)，使用NaBH 4(0.231 g，6.11 mmol)，在使用方法-X處理且純化之後，得到呈白色固體狀之6-溴-4-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-醇( 256b) (900 mg，89%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.57 - 7.51 (m, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 1H), 5.53 (s, 1H), 5.09 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 2.96 - 2.81 (m, 1H), 2.77 - 2.59 (m, 1H), 2.44 - 2.29 (m, 1H), 1.88 - 1.71 (m, 1H)。
步驟-2：製備2-(2-((6-溴-4-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 256c) 化合物 256c係如下製備：根據流程-8之步驟-1中報導之程序，自含6-溴-4-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-醇( 256b) (900 mg，3.64 mmol)之THF (30 mL)，使用2-(2-羥基苯基)乙酸乙酯( 2b) (1310 mg，7.27 mmol)、PPh 3(1907 mg，7.27 mmol)，及DEAD (1266 mg，7.27 mmol)於THF中之溶液，在使用方法-P處理且純化之後，得到呈白色油狀之2-(2-((6-溴-4-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 256c) (400 mg，26.9%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.68 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 2H), 6.97 - 6.88 (m, 1H), 5.94 - 5.86 (m, 1H), 3.99 - 3.90 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.05 - 2.92 (m, 1H), 2.92 - 2.79 (m, 1H), 2.72 - 2.57 (m, 1H), 2.06 - 1.91 (m, 1H), 1.04 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：431.00及433.00 (M+Na)。
步驟-3：製備2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-4-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 256d) 化合物 256d係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((6-溴-4-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 256c) (190 mg，0.464 mmol)之二㗁烷/THF (4 mL，1:1)，使用(1-胺基異喹啉-5-基)硼酸( 18a) (87 mg，0.464 mmol)、K 3PO 4(2 M水溶液，0.928 mL，1.855 mmol)、PCy 3(26.0 mg，0.093 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(37.9 mg，0.046 mmol)及Pd 2(dba) 3(42.5 mg，0.046 mmol)，在使用方法-AM處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-4-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 256d) (120 mg，54.7%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.56 - 7.53 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 2H), 7.00 - 6.87 (m, 3H), 6.71 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.98 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.86 - 3.59 (m, 2H), 3.47 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.14 - 3.07 (m, 1H), 3.06 - 2.94 (m, 1H), 2.82 - 2.68 (m, 1H), 2.14 - 1.99 (m, 1H), 0.79 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：473.20及475.10 (M+1)。
步驟-4：製備2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-4-苯基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 256e) 化合物 256e係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-4-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 256d) (60 mg，0.127 mmol)之二㗁烷/THF (4 mL，1:1)，使用苯基硼酸(30.9 mg，0.254 mmol)、K 3PO 4(2 M水溶液，0.254 mL，0.507 mmol)、PCy 3(7.12 mg，0.025 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(10.36 mg，0.013 mmol)及Pd 2(dba) 3(11.62 mg，0.013 mmol)，在使用方法-AP處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-4-苯基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 256e) (30 mg，46.0%產率)；MS (ES+)：515.20 (M+1)。
步驟-5：製備2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-4-苯基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸( 256f) 化合物 256f係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-4-苯基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 256e) (30 mg，0.058 mmol)之MeOH/THF (6 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (14.68 mg，0.350 mmol)於水(2 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-4-苯基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸( 256f) (8 mg，28.2%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.13 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.09 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.60 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.06 - 7.94 (m, 1H), 7.94 - 7.79 (m, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 3H), 7.55 - 7.45 (m, 2H), 7.45 - 7.37 (m, 3H), 7.32 - 7.24 (m, 2H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 7.07 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.97 - 6.86 (m, 1H), 5.97 (t, J= 6.1 Hz, 1H), 3.48 (d, J= 3.2 Hz, 2H), 3.16 - 3.06 (m, 2H), 2.80 - 2.65 (m, 1H), 2.11 - 1.96 (m, 1H); MS (ES+)：487.20 (M+1)。
流程257
Figure 02_image1084
製備2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-4-環丙基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸( 257b)
步驟-1：製備2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-4-環丙基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 257a) 化合物 257a係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-4-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 256d) (60 mg，0.127 mmol)之二㗁烷/THF (4 mL，1:1)，使用環丙基硼酸(54.5 mg，0.634 mmol)、K 3PO 4(2 M水溶液，0.254 mL，0.507 mmol)、PCy 3(7.12 mg，0.025 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(10.36 mg，0.013 mmol)及Pd 2(dba) 3(11.62 mg，0.013 mmol)，在使用方法-AP處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-4-環丙基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 257a) (30 mg，49.4%產率)；MS (ES+)：479.20 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-4-環丙基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸( 257b) 化合物 257b係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-4-環丙基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 257a) (30 mg，0.063 mmol)之MeOH/THF (6 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (15.78 mg，0.376 mmol)於水(2 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-4-環丙基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸( 257b) (12 mg，42.5%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.14 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.01 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.10 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.91 - 7.77 (m, 2H), 7.59 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.30 - 7.15 (m, 4H), 6.97 - 6.89 (m, 2H), 6.89 - 6.83 (m, 1H), 5.88 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 3.24 - 3.14 (m, 1H), 3.08 - 2.96 (m, 1H), 2.84 - 2.68 (m, 1H), 2.15 - 1.93 (m, 2H), 1.03 - 0.94 (m, 2H), 0.81 - 0.69 (m, 2H); MS (ES+)：451.15 (M+1)；(ES-)：449.10 (M-1)。
流程258
Figure 02_image1086
製備2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-4-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸( 258a)
化合物 258a係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-4-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 256d) (50 mg，0.106 mmol)之MeOH/THF (6 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (26.6 mg，0.634 mmol)於水(2 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-4-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸( 258a) (15 mg，31.9%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.29 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.01 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.12 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.95 - 7.88 (m, 1H), 7.84 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.31 - 7.15 (m, 3H), 6.96 - 6.86 (m, 2H), 5.96 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.46 - 3.42 (m, 2H), 3.20 - 3.10 (m, 1H), 3.07 - 2.91 (m, 1H), 2.84 - 2.69 (m, 1H), 2.17 - 2.02 (m, 1H); MS (ES+)：445.10及447.10 (M+1)；(ES-)：443.05 &445.10 (M-1)。
流程259
Figure 02_image1088
製備(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸( 259c)
步驟-1：製備(R)-2-(2-((6-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 259a) 化合物 259a係如下製備：根據流程-8之步驟-1中報導之程序，自含(S)-6-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-醇( 215a) (500 mg，2.347 mmol；CAS號1096537-29-9)之DCM (10 mL)，使用2-(2-羥基-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 94b) (593 mg，3.05 mmol)、PPh 3(1231 mg，4.69 mmol)，及DEAD (817 mg，4.69 mmol)於DCM中之溶液，在使用方法-L處理且純化之後，得到呈黃色油狀之(R)-2-(2-((6-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 259a) (250 mg，27.4%產率)；MS (ES+)：411.00及413.05 (M+Na)。
步驟-2：製備(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 259b) 化合物 259b係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含(R)-2-(2-((6-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 259a) (250 mg，0.642 mmol)之二㗁烷/THF (4 mL，1:1)，使用(1-胺基異喹啉-5-基)硼酸( 18a) (181 mg，0.963 mmol)、K 3PO 4(2 M水溶液，1.284 mL，2.57 mmol)、PCy 3(36.0 mg，0.128 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(52.4 mg，0.064 mmol)及Pd 2(dba) 3(58.8 mg，0.064 mmol)，在使用方法-Y處理且純化之後，得到呈透明油狀之(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 259b) (200 mg，68.8%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.26 - 8.17 (m, 1H), 7.72 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.56 - 7.42 (m, 4H), 7.40 - 7.31 (m, 2H), 7.15 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.98 (s, 2H), 6.81 - 6.75 (m, 1H), 5.87 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.83 - 3.61 (m, 2H), 3.52 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.18 - 3.06 (m, 1H), 3.05 - 2.90 (m, 1H), 2.77 - 2.62 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.10 - 1.96 (m, 1H), 0.82 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：453.20 (M+1)。
步驟-3：製備(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸( 259c) 化合物 259c係如下製備：根據流程-1之步驟-2報導之程序，自含(R)-2-(2-(6-(1-胺基異喹啉-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 259b) (200 mg，0.442 mmol)之MeOH/THF (6 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (111 mg，2.65 mmol)於水(2 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸( 259c) (50 mg，26.7%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.43 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.05 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.21 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92 - 7.78 (m, 2H), 7.61 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.55 - 7.44 (m, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 2H), 7.20 - 7.10 (m, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 6.94 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.86 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.50 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 3.20 - 3.07 (m, 1H), 3.05 - 2.90 (m, 1H), 2.78 - 2.62 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.14 - 1.96 (m, 1H); MS (ES+)：425.20 (M+1)；(ES-)：423.10 (M-1)。
流程260
Figure 02_image1090
製備(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸( 260b)
步驟-1：製備(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 260a) 化合物 260a係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含(R)-2-(2-((6-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 259a) (250 mg，0.642 mmol)之二㗁烷/THF (4 mL，1:1)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 9h) (260 mg，0.963 mmol)、K 3PO 4(2 M水溶液，1.284 mL，2.57 mmol)、PCy 3(36.0 mg，0.128 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(52.4 mg，0.064 mmol)及Pd 2(dba) 3(58.8 mg，0.064 mmol)，在使用方法-Y處理且純化之後，得到呈透明油狀之(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 260a) (200 mg，68.8%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.52 (s, 1H), 7.99 - 7.90 (m, 1H), 7.82 - 7.75 (m, 3H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 1H), 7.14 - 6.97 (m, 4H), 6.97 - 6.90 (m, 1H), 6.85 - 6.78 (m, 1H), 5.93 - 5.78 (m, 1H), 3.82 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.15 - 3.02 (m, 1H), 3.02 - 2.88 (m, 1H), 2.74 - 2.61 (m, 1H), 2.24 - 2.17 (m, 3H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 3H); MS (ES+)：453.20 (M+1)。
步驟-2：製備(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸( 260b) 化合物 260b係如下製備：根據流程-1之步驟-2報導之程序，自含(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 260a) (200 mg，0.442 mmol)之MeOH/THF (6 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (111 mg，2.65 mmol)於水(2 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸( 260b) (55 mg，29.3%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.24 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.21 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.05 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.88 (d, 1H), 8.28 (dd, 1H), 8.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.92 - 7.82 (m, 2H), 7.70 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 1H), 7.25 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 1H), 6.82 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.88 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 3.18 - 3.03 (m, 1H), 3.03 - 2.86 (m, 1H), 2.73 - 2.58 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.09 - 1.94 (m, 1H); MS (ES+)：425.20 (M+1)；(ES-)：423.10 (M-1)。
流程261
Figure 02_image1092
製備2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-4-(呋喃-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸( 261b)
步驟-1：製備2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-4-(呋喃-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 261a) 化合物 261a係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-4-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 256d) (60 mg，0.127 mmol)之二㗁烷/THF (4 mL，1:1)，使用呋喃-3-基硼酸(42.6 mg，0.381 mmol)、K 3PO 4(2 M水溶液，0.254 mL，0.507 mmol)、PCy 3(7.12 mg，0.025 mmol) PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(10.6 mg，0.013 mmol)及Pd 2(dba) 3(11.62 mg，0.013 mmol)，在使用方法-AP處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-4-(呋喃-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 261a) (50 mg，78%產率)；MS (ES+)：505.20 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-4-(呋喃-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸( 261b) 化合物 261b係如下製備：根據流程-1之步驟-2報導之程序，自含2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-4-(呋喃-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 261a) (50 mg，0.099 mmol)之MeOH/THF (6 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (24.95 mg，0.595 mmol)於水(2 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-4-(呋喃-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸( 261b) (8 mg，16.94%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.10 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.02 (s, 1H, D 2O可交換的), 8.99 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.17 - 8.09 (m, 1H), 8.01 - 7.91 (m, 1H), 7.91 - 7.77 (m, 2H), 7.66 - 7.57 (m, 2H), 7.38 - 7.15 (m, 4H), 7.05 - 6.96 (m, 2H), 6.96 - 6.86 (m, 1H), 5.94 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.46 (m, 2H), 3.31 - 3.02 (m, 2H), 2.89 - 2.69 (m, 1H), 2.15 - 2.05 (m, 1H); (ES+)：477.10 (M+1)。
流程262
Figure 02_image1094
製備2-(2-((5-(3-甲脒基-2-羥基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 262e)
步驟-1：製備2-(2-((5-(3-氰基-2-羥基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 262b) 化合物 262b係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((1-異丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 2d) (600 mg，1.254 mmol)之二㗁烷/THF (6 mL，1:1)，使用3-溴-2-羥基苯甲腈( 262a) (323 mg，1.630 mmol；CAS號13073-28-4)、K 3PO 4(2 M水溶液，2.508 mL，5.02 mmol)、PCy 3(70.3 mg，0.251 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(102 mg，0.125 mmol)及Pd 2(dba) 3(115 mg，0.125 mmol)，在使用方法-P處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(3-氰基-2-羥基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 262b) (370 mg，62.8%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.17 (s, 1H), 7.85 - 7.76 (m, 2H), 7.66 - 7.55 (m, 2H), 7.55 - 7.47 (m, 1H), 7.27 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.94 - 6.86 (m, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.03 (h, J = 6.6 Hz, 1H), 3.69 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 0.86 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：470.20 (M+1)；492.20 (M+Na)；MS (ES-)：468.20 (M-1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(2-羥基-3-(N-羥基甲脒基)苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 262c) 化合物 262c係如下製備：根據流程-23之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((5-(3-氰基-2-羥基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 262b) (370 mg，0.788 mmol)之EtOH (10 mL)，使用羥胺(0.521 mL，7.88 mmol)，在使用方法-E處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(2-羥基-3-(N-羥基甲脒基)苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 262c) (250 mg，0.497 mmol，63.1%產率)；MS (ES+)：503.20 (M+1)；525.20 (M+Na)。
步驟-3：製備2-(2-((5-(3-甲脒基-2-羥基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 262d) 化合物 262d係如下製備：根據流程-24之步驟-1中報導之程序，自含2-(2-((5-(2-羥基-3-(N-羥基甲脒基)苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 262c) (250 mg，0.497 mmol)之EtOH (10 mL)，使用AcOH (0.028 mL，0.497 mmol)、雷尼鎳(0.497 mmol)及氫氣(1個大氣壓)，在使用方法-AI處理且純化之後，得到呈無色油狀之2-(2-((5-(3-甲脒基-2-羥基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 262d) (200 mg，83%產率)；MS (ES+)：487.20 (M+1)；(ES-)：485.20 (M-1)。
步驟-4：製備2-(2-((5-(3-甲脒基-2-羥基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 262e) 化合物 262e係如下製備：根據流程-1之步驟-2報導之程序，自含2-(2-((5-(3-甲脒基-2-羥基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 262d) (200 mg，0.411 mmol)之MeOH/THF (6 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (103 mg，2.466 mmol)於水(2 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(3-甲脒基-2-羥基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 262e) (75 mg，39.8%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.11 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.61 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.22 (s, 2H, D 2O可交換的), 9.16 (s, 2H, D 2O可交換的), 7.90 - 7.86 (m, 1H), 7.84 - 7.76 (m, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.32 - 7.21 (m, 2H), 7.21 - 7.15 (m, 1H), 7.11 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.95 - 6.85 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.16 - 4.89 (m, 1H), 3.51 (s, 2H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 6H); MS (ES+)：459.20 (M+1)；(ES-)：457.10 (M-1)。
流程263
Figure 02_image1096
製備2-(2-((5-(3-甲脒基-2-甲氧基苯基)-1-環戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 263d)
步驟-1：製備2-(2-((5-(3-氰基-2-甲氧基苯基)-1-環戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 263a) 化合物 263a係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((1-環戊基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 42b) (240 mg，0.476 mmol)之二㗁烷/THF (4 mL，1:1)，使用3-溴-2-甲氧基苯甲腈( 84b) (151 mg，0.714 mmol)、K 3PO 4(2 M水溶液，0.952 mL，1.903 mmol)、PCy 3(26.7 mg，0.095 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(38.9 mg，0.048 mmol)及Pd 2(dba) 3(43.6 mg，0.048 mmol)，在使用方法-P處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(3-氰基-2-甲氧基苯基)-1-環戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 263a) (200 mg，82%產率)；MS (ES+)：510.20 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((1-環戊基-5-(3-(N-羥基甲脒基)-2-甲氧基苯基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 263b) 化合物 263b係如下製備：根據流程-23之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((5-(3-氰基-2-甲氧基苯基)-1-環戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 263a) (200 mg，0.392 mmol)之EtOH (10 mL)，使用羥胺(0.259 mL，3.92 mmol)，在使用方法-E處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((1-環戊基-5-(3-(N-羥基甲脒基)-2-甲氧基苯基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 263b) (130 mg，61.0%產率)；MS (ES+)：543.25 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-(3-甲脒基-2-甲氧基苯基)-1-環戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 263c) 化合物 263c係如下製備：根據流程-24之步驟-1中報導之程序，自含2-(2-((1-環戊基-5-(3-(N-羥基甲脒基)-2-甲氧基苯基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 263b) (130 mg，0.240 mmol)之EtOH (10 mL)，使用AcOH (0.014 mL，0.240 mmol)、雷尼鎳(0.240 mmol)及氫氣(1個大氣壓)持續16 h，在使用方法-AI處理且純化之後，得到呈無色油狀之2-(2-((5-(3-甲脒基-2-甲氧基苯基)-1-環戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 263c) (100 mg，79%產率)；MS (ES+)：527.25 (M+1)。
步驟-4：製備2-(2-((5-(3-甲脒基-2-甲氧基苯基)-1-環戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 263d) 化合物 263d係如下製備：根據流程-1之步驟-2報導之程序，自含2-(2-((5-(3-甲脒基-2-甲氧基苯基)-1-環戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 263c) (100 mg，0.190 mmol)之MeOH/THF (6 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (47.8 mg，1.139 mmol)於水(2 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(3-甲脒基-2-甲氧基苯基)-1-環戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 263d) (65 mg，68.7%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.09 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.40 (s, 2H, D 2O可交換的), 9.35 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.00 - 7.94 (m, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 2H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.01 - 6.79 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.29 - 5.10 (m, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.24 - 2.10 (m, 2H), 2.10 - 1.98 (m, 2H), 1.98 - 1.83 (m, 2H), 1.80 - 1.60 (m, 2H).; MS (ES+)：499.20 (M+1)；(ES-)：497.10 (M-1)。
流程264
Figure 02_image1098
製備2-(2-((5-(3-甲脒基-2-甲氧基苯基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 264d)
步驟-1：製備2-(2-((5-(3-氰基-2-甲氧基苯基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 264a) 化合物 264a係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((1-(四氫呋喃-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 96e) (800 mg，1.580 mmol)之二㗁烷/THF (8 mL，1:1)，使用3-溴-2-甲氧基苯甲腈( 84b) (502 mg，2.370 mmol)、K 3PO 4(2 M水溶液，3.16 mL，6.32 mmol)、PCy 3(89 mg，0.316 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(129 mg，0.158 mmol)及Pd 2(dba) 3(145 mg，0.158 mmol)，在使用方法-P處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(3-氰基-2-甲氧基苯基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 264a) (470 mg，58.2%產率)；MS (ES+)：512.20 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(3-(N-羥基甲脒基)-2-甲氧基苯基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 264b) 化合物 264b係如下製備：根據流程-23之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((5-(3-氰基-2-甲氧基苯基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 264a) (470 mg，0.919 mmol)之EtOH (10 mL)，使用羥胺(0.607 mL，9.19 mmol)，在使用方法-E處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(3-(N-羥基甲脒基)-2-甲氧基苯基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 264b) (450 mg，90%產率)；MS (ES+)：545.25 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-(3-甲脒基-2-甲氧基苯基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 264c) 化合物 264c係如下製備：根據流程-24之步驟-1中報導之程序，自含2-(2-((5-(3-(N-羥基甲脒基)-2-甲氧基苯基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 264b) (450 mg，0.826 mmol)之EtOH (10 mL)，使用AcOH (0.047 mL，0.826 mmol)、雷尼鎳(0.826 mmol)及氫氣(1個大氣壓)，在使用方法-AI處理且純化之後，得到呈無色油狀之2-(2-((5-(3-甲脒基-2-甲氧基苯基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 264c) (400 mg，92%產率)；MS (ES+)：529.25 (M+1)。
步驟-4：製備2-(2-((5-(3-甲脒基-2-甲氧基苯基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 264d) 化合物 264d係如下製備：根據流程-1之步驟-2報導之程序，自含2-(2-((5-(3-甲脒基-2-甲氧基苯基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 264c) (400 mg，0.757 mmol)之MeOH/THF (6 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (191 mg，4.54 mmol)於水(2 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(3-甲脒基-2-甲氧基苯基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 264d) (95 mg，25.08%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.09 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.40 (s, 2H, D 2O可交換的), 9.35 (s, 2H, D 2O可交換的), 7.99 (d, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.74 - 7.61 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.44 - 7.31 (m, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 2H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 6.97 - 6.83 (m, 1H), 5.63 - 5.50 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.22 - 4.04 (m, 2H), 4.04 - 3.84 (m, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.49 - 2.29 (m, 2H); MS (ES+)：501.20 (M+1)；(ES-)：499.10 (M-1)。
流程265
Figure 02_image1100
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(3,3-二氟環戊基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 265h)
步驟-1：製備4-甲基苯磺酸3,3-二氟環戊酯( 265b) 化合物 265b係如下製備：根據流程-86之步驟-1中報導之程序，自含3,3-二氟環戊醇( 265a) (1 g，8.19 mmol；CAS號：883731-65-5)之無水DCM (50 mL)，使用DMAP (0.050 g，0.409 mmol)、TEA (1.712 mL，12.28 mmol)及對甲苯磺醯氯 (3.12 g，16.38 mmol)，在使用方法-AL處理且純化之後，得到呈透明油狀之4-甲基苯磺酸3,3-二氟環戊酯( 265b) (1.5 g，66.3%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.87 - 7.75 (m, 2H), 7.57 - 7.42 (m, 2H), 5.17 - 5.03 (m, 1H), 3.81 - 3.61 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.16 - 2.00 (m, 1H), 1.95 - 1.81 (m, 1H)。
步驟-2：製備5-溴-1-(3,3-二氟環戊基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯( 265c)及5-溴-2-(3,3-二氟環戊基)-2H-吲唑-3-甲酸甲酯( 265d) 化合物 265c及 265d係如下製備：根據流程-86之步驟-2中報導之程序，自含5-溴-1H-吲唑-3-甲酸甲酯( 1a) (1.385 g，5.43 mmol)之DMF (20 mL)，使用Cs 2CO 3(3.54 g，10.86 mmol)及4-甲基苯磺酸3,3-二氟環戊酯( 265b) (1.5 g，5.43 mmol)，在使用方法-S處理且純化之後，得到呈白色固體狀之5-溴-1-(3,3-二氟環戊基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯( 265c) (650 mg，33.3%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.21 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 9.0, 1.9 Hz, 1H), 5.68 - 5.51 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.99 - 2.54 (m, 2H), 2.47 - 2.34 (m, 2H), 2.32 - 2.12 (m, 2H); MS (ES+)：359.00及361.00 (M+1)；MS (ES+)：381.00及383.00 (M+Na)；及呈白色固體狀之5-溴-2-(3,3-二氟環戊基)-2H-吲唑-3-甲酸甲酯( 265d) (420 mg，21.54%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.17 (dd, J = 1.9, 0.7 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 9.1, 0.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 9.1, 1.9 Hz, 1H), 6.23 - 6.04 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.95 - 2.69 (m, 2H), 2.48 - 2.13 (m, 4H); MS (ES+)：359.10及361.10 (M+1)。
步驟-3：製備(5-溴-1-(3,3-二氟環戊基)-1H-吲唑-3-基)甲醇( 265e) 化合物 265e係如下製備：根據流程-2之步驟-1中報導之程序，自含5-溴-1-(3,3-二氟環戊基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯( 265c) (650 mg，1.810 mmol)之DCM (20 mL)，使用DIBAL (於DCM中之1M溶液，4.52 mL，4.52 mmol)，在使用方法-F處理且純化之後，得到呈淺黃色油狀之(5-溴-1-(3,3-二氟環戊基)-1H-吲唑-3-基)甲醇( 265e) (580 mg，97%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.07 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 7.52 (dt, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 5.46 - 5.32 (m, 2H), 4.80 - 4.70 (m, 2H), 2.83 - 2.56 (m, 2H), 2.44 - 2.14 (m, 4H); MS (ES+)：331.00及333.00 (M+1)。
步驟-4：製備2-(2-((5-溴-1-(3,3-二氟環戊基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 265f) 化合物 265f係如下製備：根據流程-2之步驟-2中報導之程序，自含(5-溴-1-(3,3-二氟環戊基)-1H-吲唑-3-基)甲醇( 265e) (290 mg，0.876 mmol)之DCM (10 mL)，使用2-(2-羥基苯基)乙酸乙酯( 2b) (166 mg，0.920 mmol)、PPh 3(276 mg，1.051 mmol)，及DCAD (386 mg，1.051 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液，在使用方法-N處理且純化之後，得到呈白色油狀之2-(2-((5-溴-1-(3,3-二氟環戊基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 265f) (340 mg，79%產率)。MS (ES+)：493.10及495.10 (M+1)。
步驟-5：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(3,3-二氟環戊基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 265g) 化合物 265g係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1-(3,3-二氟環戊基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 265f) (170 mg，0.345 mmol)之二㗁烷/THF (6 mL，1:1)，使用(1-胺基異喹啉-5-基)硼酸( 18a) (97 mg，0.517 mmol)、K 3PO 4(2 M水溶液，0.689 mL，1.378 mmol)、PCy 3(19.33 mg，0.069 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(28.1 mg，0.034 mmol)及Pd 2(dba) 3(31.6 mg，0.034 mmol)，在使用方法-AM處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(3,3-二氟環戊基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 265g) (150 mg，78%產率)；MS (ES+)：557.25 (M+1)。
步驟-6：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(3,3-二氟環戊基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 265h) 化合物 265h係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(3,3-二氟環戊基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 265g) (150 mg，0.269 mmol)之MeOH/THF (6 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (67.9 mg，1.617 mmol)於水(2 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(3,3-二氟環戊基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 265h) (45 mg，31.6%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.21 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.02 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.13 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.99 - 7.80 (m, 4H), 7.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 1H), 7.32 - 7.21 (m, 2H), 7.21 - 7.13 (m, 1H), 6.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.95 - 6.82 (m, 1H), 5.63 - 5.49 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.99 - 2.58 (m, 2H), 2.48 - 2.14 (m, 4H); 19F NMR (282 MHz, DMSO- d 6) δ -87.25  ̶  -90.0 (m); MS (ES+)：529.20 (M+1)；(ES-)：527.10 (M-1)。
流程266
Figure 02_image1102
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(3,3-二氟環戊基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 266b)
步驟-1：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(3,3-二氟環戊基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 266a) 化合物 266a係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1-(3,3-二氟環戊基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 265f) (170 mg，0.345 mmol)之二㗁烷/THF (6 mL，1:1)，使用1-胺基異喹啉-7-基硼酸( 87a) (97 mg，0.517 mmol)、K 3PO 4(2 M水溶液，0.689 mL，1.378 mmol)、PCy 3(19.33 mg，0.069 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(28.1 mg，0.034 mmol)及Pd 2(dba) 3(31.6 mg，0.034 mmol)，在使用方法-AM處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(3,3-二氟環戊基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 266a) (150 mg，78%產率)；MS (ES+)：557.30 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(3,3-二氟環戊基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 266b) 化合物 266b係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(3,3-二氟環戊基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 266a) (150 mg，0.269 mmol)之MeOH/THF (6 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (67.9 mg，1.617 mmol)於水(2 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(3,3-二氟環戊基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 266b) (40 mg，28.1%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.13 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.09 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.06 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.94 (s, 1H), 8.46 - 8.37 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.09 - 8.00 (m, 2H), 8.00 - 7.90 (m, 1H), 7.69 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.34 - 7.23 (m, 3H), 7.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.97 - 6.87 (m, 1H), 5.61 - 5.51 (m, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.98 - 2.59 (m, 2H), 2.48 - 2.07 (m, 4H); 19F NMR (282 MHz, DMSO- d 6) δ -87.18 - -90.0 (m); MS (ES+)：529.20 (M+1)；(ES-)：527.10 (M-1)。
流程267
Figure 02_image1104
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-甲氧基苯基)乙酸( 267g)
步驟-1：製備2-(苯甲氧基)-3-甲氧基苯甲醛( 267b) 化合物 267b係如下製備：根據流程-106之步驟-3中報導之程序，自含2-羥基-3-甲氧基苯甲醛( 267a) (5.0 g，32.86 mmol)之DMF (50 mL)，使用苯甲基溴(6.74 g，39.41 mmol)、K 2CO 3(13.62  g，98.59 mmol)，且在室溫攪拌12 h)，在使用方法-AY處理且純化之後，得到呈油狀之2-(苯甲氧基)-3-甲氧基苯甲醛( 267b) (6.8 g，85%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 10.13 (d, J= 0.7 Hz, 1H), 7.55 - 7.31 (m, 6H), 7.30 - 7.09 (m, 2H), 5.17 (s, 2H), 3.93 (s, 3H)。
步驟-2：製備(Z)-(2-(2-(苯甲氧基)-3-甲氧基苯基)-1-(甲基亞磺醯基)乙烯基)(甲基)硫烷( 267c) 在室溫，向2-(苯甲氧基)-3-甲氧基苯甲醛( 267b) (6.8 g，28.07 mmol)於THF (136 mL)中之攪拌溶液中添加甲基((甲基亞磺醯基)甲基)硫烷(5.58 g，44.91 mmol)、含25% 曲拉通-B (Triton-B)之MeOH (9.38 mL，14.03 mmol)，且在回流下加熱20 h。真空濃縮反應混合物，且將所得殘餘物溶解於水中且用EtOAc萃取。將有機層乾燥，過濾且濃縮。使用方法-BJ純化所得殘餘物，得到呈油狀之(E)-(3-(2-(苯甲氧基)-3-甲氧基苯基)-1-(甲基亞磺醯基)烯丙基)(甲基)硫烷( 267c) (8 g，82%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 7.76 (s, 1H), 7.70 - 7.57 (m, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 2H), 7.41 - 7.26 (m, 3H), 7.23 - 7.11 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.20 (s, 3H)。
步驟-3：製備2-(2-羥基-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 267d) 在室溫，向(E)-(3-(2-(苯甲氧基)-3-甲氧基苯基)-1-(甲基亞磺醯基)烯丙基)(甲基)硫烷( 267c) (8.0 g，22.96 mmol)於乙醇(40 mL)中之攪拌溶液中添加含HCl之EtOH (40 mL)，且在回流下加熱2 h。濃縮反應混合物，用水稀釋，且用EtOAc萃取。將經合併之有機層乾燥，過濾且濃縮。使用方法-AY純化所得殘餘物，得到呈油狀之2-(2-羥基-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 267d) (2.6 g，54%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.67 (s, 1H), 6.85 (dt, J= 7.8, 3.9 Hz, 1H), 6.71 (q, J= 3.3, 2.6 Hz, 2H), 4.05 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 1.17 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。
步驟-4：製備2-(2-((5-溴-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 267e) 化合物 267e係如下製備：根據流程-2之步驟-2中報導之程序，自含(5-溴-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲醇( 229b) (350mg，1.361 mmol)之DCM (10 mL)，使用PPh 3(411 mg，1.566 mmol)、含2-(2-羥基-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 267d) (315 mg，1.498 mmol)之DCM (10 mL)，及DCAD (575 mg，1.566 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液，在使用方法-BD處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-溴-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 267e) (370mg，60.5%產率)；MS (ES+)：449.1 (M+1)。
步驟-5：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 267f) 化合物 267f係如下製備：根據流程-112之步驟-3中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 267e) (150mg，0.334 mmol)之二㗁烷(12mL)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 9h) (135 mg，0.501 mmol)、K 3PO 4(4M水溶液，0.334 mL，1.335 mmol)、PCy 3(28.1 mg，0.100 mmol)及Pd 2(dba) 3(45.9 mg，0.050 mmol)，在使用方法-E處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 267f) (103 mg，0.201 mmol，60.2%產率)；MS (ES+)：513.2 (M+1)。
步驟-6：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-甲氧基苯基)乙酸( 267g) 化合物 267g係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 267f) (94mg，0.183 mmol)之THF (1.2 mL)、ACN (0.6 mL)，使用LiOH.H 2O之1N溶液(0.55 mL，0.55 mmol)，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈灰白色固體之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-甲氧基苯基)乙酸( 267g) (43mg，48%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.17 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.22 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.21 (s, 1H, D 2O可交換的), 8.95 (s, 1H), 8.38 (dd, J= 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.08 (t, J= 4.3 Hz, 2H), 7.78 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.09 - 7.00 (m, 2H), 6.82 (dd, J= 5.6, 3.6 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.51 (s, 2H); MS (ES+)：485.2 (M+1)；(ES-)：483.1 (M-1)。
流程268
Figure 02_image1106
製備2-(2-((2-(3-甲脒基苯基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)-2-羥基乙酸( 268d)
步驟-1：製備2-(2-((2-(3-氰基苯基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 268b) 化合物 268b係如下製備：根據流程-112之步驟-3中報導之程序，自含2-(2-((2-氯苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 231d) (200 mg，0.580 mmol)之二㗁烷/2Me-THF (12 mL，1:2)，使用3-氰基苯基硼酸( 268a) (170 mg，1.160 mmol；CAS號150255-96-2)、K 3PO 4(4M水溶液，0.580 mL，2.32 mmol)、Pd 2(dba) 3(106 mg，0.116 mmol)及PCy 3(65.1 mg，0.232 mmol)，在使用方法-C處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之2-(2-((2-(3-氰基苯基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 268b) (149 mg，62.4%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.41 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 8.25 (dt, J= 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.88 (dt, J= 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.74 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.66 (dd, J= 5.7, 3.6 Hz, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 2H), 7.33 - 7.22 (m, 2H), 7.16 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.99 - 6.88 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.90 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 0.97 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。
步驟-2：製備2-(2-((2-(3-氰基苯基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸( 268c) 化合物 268c係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((2-(3-氰基苯基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 268b) (146 mg，0.355 mmol)之MeOH/THF (6 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (89 mg，2.129 mmol)於水(2 mL)中之溶液，在使用方法-BG處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((2-(3-氰基苯基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸( 268c)；MS (ES-)：382.1 (M-1)。
步驟-3：製備2-(2-((2-(3-甲脒基苯基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)-2-羥基乙酸( 268d) 向2-(2-((2-(3-氰基苯基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸( 268c) (132 mg，0.344 mmol)於乙醚(20 mL)中之溶液中添加LiHMDS (1 M於THF中) (4.75 mL，4.75 mmol)，且在室溫攪拌過夜。反應混合物用2 M HCl (4 mL)淬滅，真空濃縮，且使用方法-G純化，得到呈白色固體狀之2-(2-((2-(3-甲脒基苯基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)-2-羥基乙酸( 268d) (28 mg，19.53%產率) HCl鹽。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.52 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.55 (s, 2H, D 2O可交換的), 9.30 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.44 - 8.32 (m, 1H), 8.32 - 8.17 (m, 1H), 7.91 - 7.81 (m, 2H), 7.75 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.51 - 7.35 (m, 3H), 7.29 (td, J= 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.98 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H, D 2O可交換的), 5.54 - 5.32 (m, 3H); 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6, D 2O交換) δ 8.28 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.23 (dt, J= 7.3, 1.7 Hz, 1H), 7.82 - 7.67 (m, 3H), 7.62 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.45 - 7.23 (m, 4H), 7.12 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.96 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 5.45 - 5.33 (m, 3H); MS (ES+)：417.1 (M+1)；(ES-)：415.1 (M-1)。
流程269
Figure 02_image1108
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-環丁基-6-甲氧基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 269f)
步驟-1：製備5-溴-2-環丁基-6-甲氧基-2H-吲唑-3-甲酸甲酯( 269b) 化合物 269b係如下製備：根據流程-8之步驟-1中報導之程序，自含5-溴-6-甲氧基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯( 269a) (2 g，7.02 mmol；CAS號1134328-15-6)之THF，使用PPh 3(3.68 g，14.03 mmol)、環丁醇(1.098 mL，14.03 mmol)，及DEAD (2.201 mL，14.03 mmol) 於THF中之溶液，在使用方法-N處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之5-溴-2-環丁基-6-甲氧基-2H-吲唑-3-甲酸甲酯( 269b) (1.64 g，68.9%產率)；MS (ES+) 339.0 (M+1)。
步驟-2：製備(5-溴-2-環丁基-6-甲氧基-2H-吲唑-3-基)甲醇( 269c) 化合物 269c係如下製備：根據流程-119之步驟-2中報導之程序，自含5-溴-2-環丁基-6-甲氧基-2H-吲唑-3-甲酸甲酯( 269b) (1.64 g，4.84 mmol)之THF (100 mL)，使用LiBH 4(6.04 mL，12.09 mmol)及MeOH (0.489 mL，12.09 mmol)，在使用方法-AW處理且純化之後，得到呈透明油狀之(5-溴-2-環丁基-6-甲氧基-2H-吲唑-3-基)甲醇( 269c) (1.15 g，3.70 mmol，76%產率)；MS (ES+) 311.0 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-溴-2-環丁基-6-甲氧基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 269d) 化合物 269d係如下製備：根據流程-2之步驟-2中報導之程序，自含(5-溴-2-環丁基-6-甲氧基-2H-吲唑-3-基)甲醇( 269c) (240 mg，0.771 mmol)之DCM (20 mL)，使用PPh 3(243 mg，0.926 mmol)、2-(2-羥基苯基)乙酸乙酯( 2b) (167 mg，0.926 mmol)，及DCAD (0.182 mL，0.926 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液，在使用方法-P處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-溴-2-環丁基-6-甲氧基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 269d) (750 mg)；MS (ES+)：473.1 (M+1)。
步驟-4：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-環丁基-6-甲氧基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 269e) 化合物 269e係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-2-環丁基-6-甲氧基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 269d) (200 mg，0.423 mmol)之二㗁烷/THF (8 mL，1:1)，使用1-胺基異喹啉-7-基硼酸( 87a) (103 mg，0.549 mmol)、K 3PO 4(2 M水溶液，0.423 mL，1.690 mmol)、PCy 3(23.70 mg，0.085 mmol)、Pd 2(dba) 3(38.7 mg，0.042 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(34.5 mg，0.042 mmol)，在使用方法-AE處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-環丁基-6-甲氧基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 269e) (65 mg，28.7%產率)；MS (ES+)：537.2 (M+1)。
步驟-5：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-環丁基-6-甲氧基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 269f) 化合物 269f係如下製備：根據流程-1之步驟-2報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-環丁基-6-甲氧基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 269e) (37 mg，0.069 mmol)之THF (3 mL)，使用LiOH.H 2O (8.68 mg，0.207 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2-環丁基-6-甲氧基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 269f) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.29 - 12.96 (m, 1H, D 2O可交換的), 9.27 - 8.84 (m, 2H, D 2O可交換的), 8.68 (s, 1H), 8.15 - 8.03 (m, 1H), 8.02 - 7.93 (m, 1H), 7.93 - 7.86 (m, 1H), 7.75 - 7.61 (m, 1H), 7.40 - 7.12 (m, 5H), 7.04 - 6.87 (m, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.24 (p, J= 8.3, 7.7 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 2.85 - 2.54 (m, 4H), 2.04 - 1.74 (m, 2H); MS (ES+) 509.2 (M+1)。
流程270
Figure 02_image1110
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-環丁基-6-甲氧基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 270b)
步驟-1：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-環丁基-6-甲氧基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 270a) 化合物 270a係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-2-環丁基-6-甲氧基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 269d) (145 mg，0.306 mmol)之二㗁烷/THF (8 mL，1:1)，使用(1-胺基異喹啉-5-基)硼酸( 18a) (74.9 mg，0.398 mmol)、K 3PO 4(2 M水溶液，0.306 mL，1.225 mmol)、PCy 3(17.18 mg，0.061 mmol)、Pd 2(dba) 3(28.1 mg，0.031 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(25.02 mg，0.031 mmol)，在使用方法-AE處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-環丁基-6-甲氧基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 270a) (30 mg，18.25%產率)；MS (ES+)：537.3 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-環丁基-6-甲氧基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 270b) 化合物 270b係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-環丁基-6-甲氧基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 270a) (65 mg，0.121 mmol)之THF (3 mL)，使用LiOH.H 2O (15.25 mg，0.363 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2-環丁基-6-甲氧基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 270b) (4.0 mg，7.87 µmol，6.49%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.21 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.15 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.60 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.91 - 7.78 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.63 - 7.52 (m, 1H), 7.30 - 7.13 (m, 4H), 7.00 - 6.85 (m, 1H), 6.63 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.35 - 5.16 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 2.88 - 2.52 (m, 4H), 2.02 - 1.79 (m, 2H); MS (ES+)：509.2 (M+1)。
流程271
Figure 02_image1112
製備2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-2-環丁基-6-甲氧基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 271c)
步驟-1：製備2-(2-((2-環丁基-6-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 271a) 化合物 271a係如下製備：根據流程-1之步驟-4中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-2-環丁基-6-甲氧基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 269d) (45 mg，0.095 mmol)之無水二㗁烷(3 mL)，使用BISPIN (48.3 mg，0.190 mmol)、KOAc (23.32 mg，0.238 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(4.66 mg，5.70 µmol)，在使用方法-Z處理且純化之後，得到2-(2-((2-環丁基-6-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 271a) (40 mg，81%產率)及2-環丁基-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基硼酸( 271d)之混合物；MS (ES+) 521.3 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-2-環丁基-6-甲氧基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 271b) 化合物 271b係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((2-環丁基-6-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 271a) (40 mg，0.077 mmol)之二㗁烷/THF (8 mL，1:1)，使用3-溴苯甲脒( 1g) (15.3 mg，0.077 mmol)、K 3PO 4(2 M水溶液，0.077 mL，0.307 mmol)、PCy 3(4.31 mg，0.015 mmol)、Pd 2(dba) 3(7.04 mg，7.69 µmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(6.28 mg，7.69 µmol)，在使用方法-BK處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-2-環丁基-6-甲氧基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 271b) (37 mg，94%產率)；MS (ES+)：513.2 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-2-環丁基-6-甲氧基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 271c) 化合物 271c係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-2-環丁基-6-甲氧基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 271b) (30 mg，0.059 mmol)之THF (3 mL)，使用LiOH.H 2O (7.37 mg，0.176 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-2-環丁基-6-甲氧基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 271c) (4.6 mg，16.22%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.37 (s, 2H, D 2O可交換的), 9.11 - 8.90 (m, 2H, D 2O可交換的), 7.96 - 7.82 (m, 3H), 7.82 - 7.71 (m, 1H), 7.71 - 7.59 (m, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 2H), 7.25 - 7.17 (m, 2H), 7.02 - 6.89 (m, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.33 - 5.16 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 2.84 - 2.56 (m, 4H), 2.00 - 1.79 (m, 2H); MS (ES+)：485.2 (M+1)。
流程272
Figure 02_image1114
製備2-(2-((5-(3-甲脒基-2-異丙氧基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 272f)
步驟-1：製備3-溴-2-異丙氧基苯甲腈( 272b) 在氮氣氛圍下，向在0℃之丙-2-醇(3005 mg，50 mmol)於無水THF (20 mL)中之溶液中添加2-甲基丙-2-醇鉀(617 mg，5.50 mmol)於無水THF (20 mL)中之溶液，且在室溫攪拌10 min。向此混合物中添加3-溴-2-氟苯甲腈( 272a) (1000 mg，5.00 mmol；CAS號840481-82-5)，且在室溫攪拌15 h。部分地移除溶劑，且向此混合物中添加乙醚。有機層用飽和NaHCO 3、鹽水洗滌，乾燥，過濾且真空濃縮。使用方法-AC純化所得殘餘物，得到呈白色固體狀之3-溴-2-異丙氧基苯甲腈( 272b) (800 mg，66.6%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.00 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.66 (hept, J = 6.1 Hz, 1H), 1.34 (d, J = 6.1 Hz, 6H); MS (ES+)：240.00及242.00 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(3-氰基-2-異丙氧基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 272c) 化合物 272c係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((1-異丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 2d) (500 mg，1.045 mmol)之二㗁烷/THF (6 mL，1:1)，使用3-溴-2-異丙氧基苯甲腈( 272b) (326 mg，1.359 mmol)、K 3PO 4(2 M水溶液，2.090 mL，4.18 mmol)、PCy 3(58.6 mg，0.209 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(85 mg，0.105 mmol)及Pd 2(dba) 3(96 mg，0.105 mmol)，在使用方法-P處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(3-氰基-2-異丙氧基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 272c) (340 mg，63.6%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.95 - 7.91 (m, 1H), 7.85 - 7.72 (m, 3H), 7.62 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 2H), 7.18 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.95 - 6.87 (m, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.05 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 3.88 (p, J = 6.0 Hz, 1H), 3.68 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.99 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 0.81 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：512.20 (M+1)；534.20 (M+Na)。
步驟-3：製備2-(2-((5-(3-(N-羥基甲脒基)-2-異丙氧基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 272d) 化合物 272d係如下製備：根據流程-23之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((5-(3-氰基-2-異丙氧基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 272c) (340 mg，0.665 mmol)之EtOH (10 mL)，使用羥胺(0.439 mL，6.65 mmol)，在使用方法-E處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(3-(N-羥基甲脒基)-2-異丙氧基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 272d) (200 mg，55.3%產率)；MS (ES+)：545.30 (M+1)。
步驟-4：製備2-(2-((5-(3-甲脒基-2-異丙氧基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 272e) 化合物 272e係如下製備：根據流程-24之步驟-1中報導之程序，自含2-(2-((5-(3-(N-羥基甲脒基)-2-異丙氧基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 272d) (200 mg，0.367 mmol)之EtOH (10 mL)，使用AcOH (0.021 mL，0.367 mmol)、雷尼鎳(0.367 mmol)及氫氣(1個大氣壓)，在使用方法-AI處理且純化之後，得到呈無色油狀之2-(2-((5-(3-甲脒基-2-異丙氧基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 272e) (150 mg，77%產率)；MS (ES+)：529.30 (M+1)。
步驟-5：製備2-(2-((5-(3-甲脒基-2-異丙氧基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 272f) 化合物 272f係如下製備：根據流程-1之步驟-2報導之程序，自含2-(2-((5-(3-甲脒基-2-異丙氧基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 272e) (150 mg，0.284 mmol)之MeOH/THF (6 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (71.4 mg，1.702 mmol)於水(2 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(3-甲脒基-2-異丙氧基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 272f) (105 mg，73.9%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.10 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.28 (s, 2H, D 2O可交換的), 9.18 (s, 2H, D 2O可交換的), 7.97 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.73 - 7.63 (m, 2H), 7.52 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 2H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 6.97 - 6.84 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.14 - 4.94 (m, 1H), 3.77 - 3.62 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 0.89 (d, J = 6.1 Hz, 6H); MS (ES+)：501.20 (M+1)；MS (ES-)：499.20 (M-1); C 29H 32N 4O 4.HCl.1.5H 2O之分析計算值：C, 61.75; H, 6.43; Cl, 6.28; N, 9.93；實驗值：C, 61.61; H, 6.47; Cl, 6.30; N, 9.96。
流程273
Figure 02_image1116
製備2-(2-((5-(3-甲脒基-2-乙氧基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 273e)
步驟-1：製備3-溴-2-乙氧基苯甲腈( 273a) 化合物 273a係如下製備：根據流程-272之步驟-1中報導之程序，自含乙醇(2303 mg，50.0 mmol)之無水THF (20 mL)，使用2-甲基丙-2-醇鉀(617 mg，5.50 mmol)於無水THF (20 mL)中之溶液及3-溴-2-氟苯甲腈( 272a) (1000 mg，5.00 mmol)，在使用方法-P處理且純化之後，得到呈白色固體狀之3-溴-2-乙氧基苯甲腈( 273a) (1 g，88%產率)。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.00 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.20 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(3-氰基-2-乙氧基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙基，酯( 273b) 化合物 273b係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((1-異丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 2d) (500 mg，1.045 mmol)之二㗁烷/THF (6 mL，1:1)，使用3-溴-2-乙氧基苯甲腈( 273a) (307 mg，1.359 mmol)、K 3PO 4(2 M水溶液，2.090 mL，4.18 mmol)、PCy 3(58.6 mg，0.209 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(85 mg，0.105 mmol)及Pd 2(dba) 3(96 mg，0.105 mmol)，在使用方法-P處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(3-氰基-2-乙氧基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 273b) (430 mg，83%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.94 - 7.90 (m, 1H), 7.85 - 7.73 (m, 3H), 7.62 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 2H), 7.18 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.95 - 6.86 (m, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.05 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 4.03 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.78 - 3.69 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.80 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：498.20 (M+1)；520.20 (M+Na)；
步驟-3：製備2-(2-((5-(2-乙氧基-3-(N-羥基甲脒基)苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 273c) 化合物 273c係如下製備：根據流程-23之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((5-(3-氰基-2-乙氧基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 273b) (430 mg，0.864 mmol)之EtOH (10 mL)，使用羥胺(0.571 mL，8.64 mmol)，在使用方法-E處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(2-乙氧基-3-(N-羥基甲脒基)苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 273c) (250 mg，54.5%產率)；MS (ES+)：531.25 (M+1)；
步驟-4：製備2-(2-((5-(3-甲脒基-2-乙氧基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 273d) 化合物 273d係如下製備：根據流程-24之步驟-1中報導之程序，自含2-(2-((5-(2-乙氧基-3-(N-羥基甲脒基)苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 273c) (250 mg，0.471 mmol)之EtOH (10 mL)，使用AcOH (0.027 mL，0.471 mmol)、雷尼鎳(0.471 mmol)及氫氣(1個大氣壓)，在使用方法-AI處理且純化之後，得到呈無色油狀之2-(2-((5-(3-甲脒基-2-乙氧基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 273d) (200 mg，82%產率)；MS (ES+)：515.25 (M+1)。
步驟-5：製備2-(2-((5-(3-甲脒基-2-乙氧基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 273e) 化合物 273e係如下製備：根據流程-1之步驟-2報導之程序，自含2-(2-((5-(3-甲脒基-2-乙氧基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 273d) (200 mg，0.389 mmol)之MeOH/THF (6 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (98 mg，2.332 mmol)於水(2 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(3-甲脒基-2-乙氧基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 273e) (85 mg，45.0%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.08 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.34 (s, 2H, D 2O可交換的), 9.20 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.00 - 7.93 (m, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.73 - 7.62 (m, 2H), 7.52 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 2H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 6.97 - 6.87 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.16 - 4.89 (m, 1H), 3.59 - 3.46 (m, 4H), 1.53 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 0.98 (t, J = 7.0 Hz, 3H).; MS (ES+)：487.20 (M+1)；MS (ES-)：485.10 (M-1); C 28H 30N 4O 4.HCl.1.5H 2O之分析計算值：C, 61.14; H, 6.23; Cl, 6.44; N, 10.19；實驗值：C, 61.18; H, 6.29; Cl, 6.36; N, 10.17。
流程274
Figure 02_image1118
製備1-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酸( 274e)
步驟-1：製備5-溴-3-(氯甲基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑( 274a) 化合物 274a係如下製備：根據流程-86之步驟-1中報導之程序，自含(5-溴-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲醇( 96c) (500 mg，1.683 mmol)之無水DCM (20 mL)，使用DMAP (10.28 mg，0.084 mmol)、TEA (0.352 mL，2.52 mmol)及對甲苯磺醯氯 (642 mg，3.37 mmol)，在使用方法-AL處理且純化之後，得到呈透明油狀之5-溴-3-(氯甲基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑( 274a) (220 mg，41.4%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.12 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 9.0, 1.8 Hz, 1H), 5.57 - 5.42 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.13 - 3.99 (m, 2H), 3.96 - 3.77 (m, 2H), 2.46 - 2.36 (m, 1H), 2.34 - 2.18 (m, 1H); MS (ES+)：315.00及317.00 (M+1)。
步驟-2：製備1-((5-溴-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酸甲酯( 274c) 化合物 274c係如下製備：根據流程-86之步驟-2中報導之程序，自含5-溴-3-(氯甲基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑( 274a) (220 mg，0.697 mmol)之DMF (10 mL)，使用Cs 2CO 3(681 mg，2.091 mmol)及1H-吲哚-7-甲酸甲酯( 274b) (366 mg，2.091 mmol)，在使用方法-P處理且純化之後，得到呈白色固體狀之1-((5-溴-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酸甲酯( 274c) (210 mg，66.3%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.89 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 1H), 7.60 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.45 - 7.36 (m, 3H), 7.04 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.91 (s, 2H), 5.46 - 5.30 (m, 1H), 4.07 - 4.01 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.87 - 3.78 (m, 2H), 2.42 - 2.13 (m, 2H); MS (ES+)：454.10及456.10 (M+1)。
步驟-3：製備1-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酸甲酯( 274d) 化合物 274d係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含1-((5-溴-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酸甲酯( 274c) (100 mg，0.22 mmol)之二㗁烷/THF (6 mL，1:1)，使用(1-胺基異喹啉-5-基)硼酸( 18a) (62.1 mg，0.33 mmol)、K 3PO 4(2 M水溶液，0.44 mL，0.88 mmol)、PCy 3(12.35 mg，0.044 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(17.98 mg，0.022 mmol)及Pd 2(dba) 3(20.16 mg，0.022 mmol)，在使用方法-AM處理且純化之後，得到呈透明油狀之1-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酸甲酯( 274d) (70 mg，61.4%產率)；MS (ES+)：518.20 (M+1)。
步驟-4：製備1-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酸( 274e) 化合物 274e係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含1-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酸甲酯( 274d) (70 mg，0.135 mmol)之MeOH/THF (6 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (34.1 mg，0.811 mmol)於水(2 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之1-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酸( 274e) (20 mg，29.4%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.09 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.11 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.87 - 7.67 (m, 5H), 7.60 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.04 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.09 - 5.98 (m, 2H), 5.52 - 5.34 (m, 1H), 4.15 - 4.02 (m, 2H), 3.93 - 3.86 (m, 2H), 2.40 - 2.33 (m, 2H); MS (ES+)：504.20 (M+1)；(ES-)：502.10 (M-1)。
流程275
Figure 02_image1120
製備1-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酸( 275b)
步驟-1：製備1-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酸甲酯( 275a) 化合物 275a係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含1-((5-溴-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酸甲酯( 274c) (100 mg，0.22 mmol)之二㗁烷/THF (6 mL，1:1)，使用1-胺基異喹啉-7-基硼酸( 87a) (62.1 mg，0.330 mmol)、K 3PO 4(2 M水溶液，0.440 mL，0.880 mmol)、PCy 3(12.35 mg，0.044 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(17.98 mg，0.022 mmol)及Pd 2(dba) 3(20.16 mg，0.022 mmol)，在使用方法-AM處理且純化之後，得到呈透明油狀之1-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酸甲酯( 275a) (70 mg，61.4%產率)；MS (ES+)：518.20 (M+1)。
步驟-2：製備1-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酸( 275b) 化合物 275b係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含1-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酸甲酯( 275a) (70 mg，0.135 mmol)之MeOH/THF (6 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (34.1 mg，0.811 mmol)於水(2 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之1-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酸( 275b) (28 mg，41.1%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.14 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.19 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.93 (s, 1H), 8.18 - 8.08 (m, 1H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.95 - 7.84 (m, 3H), 7.80 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.68 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.26 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.15 - 6.07 (m, 2H), 5.50 - 5.31 (m, 1H), 4.13 - 3.98 (m, 2H), 3.91 - 3.77 (m, 2H), 2.39 - 2.26 (m, 2H); MS (ES+)：504.20 (M+1)；(ES-)：502.10 (M-1)。
流程276
Figure 02_image1122
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(3,3-二氟環戊基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸( 276c)
步驟-1：製備2-(2-((5-溴-1-(3,3-二氟環戊基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 276a) 化合物 276a係如下製備：根據流程-2之步驟-2中報導之程序，自含(5-溴-1-(3,3-二氟環戊基)-1H-吲唑-3-基)甲醇( 265e) (290 mg，0.876 mmol)之DCM (10 mL)，使用2-(2-羥基-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 94b) (179 mg，0.920 mmol)、PPh 3(276 mg，1.051 mmol)，及DCAD (386 mg，1.051 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液，在使用方法-N處理且純化之後，得到呈白色油狀之2-(2-((5-溴-1-(3,3-二氟環戊基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 276a) (250 mg，56.3%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.95 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 7.21 - 7.12 (m, 1H), 7.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.54 - 5.40 (m, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.96 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.92 - 2.55 (m, 2H), 2.49 - 2.20 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 1.00 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：507.10及509.10 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(3,3-二氟環戊基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 276b) 化合物 276b係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1-(3,3-二氟環戊基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 276a) (125 mg，0.246 mmol)之二㗁烷/THF (6 mL，1:1)，使用(1-胺基異喹啉-5-基)硼酸( 18a) (69.5 mg，0.37 mmol)、K 3PO 4(2 M水溶液，0.493 mL，0.985 mmol)、PCy 3(13.82 mg，0.049 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(20.12 mg，0.025 mmol)及Pd 2(dba) 3(22.56 mg，0.025 mmol)，在使用方法-AM處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(3,3-二氟環戊基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 276b) (80 mg，56.9%產率)；MS (ES+)：571.20 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(3,3-二氟環戊基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸( 276c) 化合物 276c係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(3,3-二氟環戊基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 276b) (80 mg，0.14 mmol)之MeOH/THF (6 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (35.3 mg，0.841 mmol)於水(2 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(3,3-二氟環戊基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸( 276c) (25 mg，32.9%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.26 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.02 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.15 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.99 - 7.79 (m, 4H), 7.63 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.20 - 7.04 (m, 2H), 6.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.86 - 6.71 (m, 1H), 5.64 - 5.48 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.94 - 2.59 (m, 2H), 2.48 - 2.19 (m, 4H), 2.17 (s, 3H); 19F NMR (282 MHz, DMSO- d 6) δ -87.28 - -89.83 (m); MS (ES+)：543.20 (M+1)；(ES-)：541.20 (M-1)。
流程277
Figure 02_image1124
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(3,3-二氟環戊基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸( 277b)
步驟-1：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(3,3-二氟環戊基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 277a) 化合物 277a係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1-(3,3-二氟環戊基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 276a) (125 mg，0.246 mmol)之二㗁烷/THF (6 mL，1:1)，使用1-胺基異喹啉-7-基硼酸( 87a) (69.5 mg，0.37 mmol)、K 3PO 4(2 M水溶液，0.493 mL，0.985 mmol)、PCy 3(13.82 mg，0.049 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(20.12 mg，0.025 mmol)及Pd 2(dba) 3(22.56 mg，0.025 mmol)，在使用方法-AM處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(3,3-二氟環戊基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 277a) (80 mg，56.9%產率)；MS (ES+)：571.20 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(3,3-二氟環戊基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸( 277b) 化合物 277b係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(3,3-二氟環戊基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 277a) (80 mg，0.14 mmol)之MeOH/THF (6 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (35.3 mg，0.841 mmol)於水(2 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(3,3-二氟環戊基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸( 277b) (20 mg，26.3%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.18 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.12 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.11 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.94 (s, 1H), 8.39 (dd, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.09 - 7.99 (m, 2H), 7.99 - 7.91 (m, 1H), 7.69 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.19 - 7.08 (m, 2H), 6.87 - 6.74 (m, 1H), 5.61 - 5.50 (m, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.94 - 2.65 (m, 2H), 2.48 - 2.21 (m, 4H), 2.19 (s, 3H); 19F NMR (282 MHz, DMSO- d 6 ) δ -85.63 - -91.83 (m); MS (ES+)：543.20 (M+1)；(ES-)：541.20 (M-1)。
流程278
Figure 02_image1126
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-7-(((三級丁氧基羰基)胺基)甲基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 278c)
步驟-1：製備2-(2-((7-((三級丁氧基羰基胺基)甲基)-5-氯-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 278a) 向在0℃之2-(2-((5-氯-7-氰基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 108a) (440 mg，0.969 mmol)及(Boc) 2O (423 mg，1.939 mmol)於無水乙醇(10 mL)中之攪拌溶液中添加NiCl 2.6H 2O (57.6 mg，0.242 mmol)，隨後添加NaBH 4(110 mg，2.91 mmol) (以小份，經10 min之時段。反應為放熱且起泡的)，且攪拌24 h。反應物用N1-(2-胺基乙基)乙烷-1,2-二胺(0.209 mL，1.939 mmol)淬滅，攪拌1 h且真空濃縮。向殘餘物中添加鹽水(100 mL)，且用乙酸乙酯(2 × 150 mL)萃取。將經合併之有機層乾燥，過濾且真空濃縮。使用方法-BI純化所得殘餘物，得到呈白色固體狀之2-(2-((7-((三級丁氧基羰基胺基)甲基)-5-氯-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 278a) (400 mg，73.9%產率)；MS (ES+)：580.20及582.20 (M+Na)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-7-((三級丁氧基羰基胺基)甲基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 278b) 化合物 278b係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((7-((三級丁氧基羰基胺基)甲基)-5-氯-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 278a) (400 mg，0.717 mmol)之二㗁烷/THF (6 mL，1:1)，使用(1-胺基異喹啉-5-基)硼酸( 18a) (202 mg，1.075 mmol)、K 3PO 4(2 M水溶液，1.434 mL，2.87 mmol)、PCy 3(40.2 mg，0.143 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(58.5 mg，0.072 mmol)及Pd 2(dba) 3(65.6 mg，0.072 mmol)，在使用方法-AM處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-7-((三級丁氧基羰基胺基)甲基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 278b) (200 mg，41.9%產率)；MS (ES+)：666.30 (M+1);
步驟-3：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-7-((三級丁氧基羰基胺基)甲基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 278c) 化合物 278c係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-7-((三級丁氧基羰基胺基)甲基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 278b) (80 mg，0.120 mmol)之MeOH/THF (6 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (30.3 mg，0.721 mmol)於水(2 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-7-((三級丁氧基羰基胺基)甲基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 278c) (35 mg，45.7%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.29 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.01 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.19 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.98 - 7.78 (m, 3H), 7.59 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 1H, D 2O可交換的), 7.36 (d, 1H), 7.24 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.96 - 6.85 (m, 1H), 5.88 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.82 (dd, J = 15.5, 6.5 Hz, 1H), 4.69 - 4.36 (m, 1H), 4.03 - 3.71 (m, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.63 - 2.53 (m, 1H), 2.19 - 2.01 (m, 2H), 1.85 - 1.50 (m, 3H), 1.39 (s, 9H); MS (ES+)：638.30 (M+1)；(ES-)：636.20 (M-1)。
流程279
Figure 02_image1128
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 279g)
步驟-1：製備5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸甲酯( 279b) 向5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸( 279a) (5 g，20.74 mmol；CAS號849068-61-7)於MeOH (50 mL)中之溶液中添加硫酸(1.106 mL，20.74 mmol)，且在回流下加熱48 h。將反應混合物冷卻至室溫，真空濃縮，且使用方法-S純化所得殘餘物，得到呈白色固體狀之5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸甲酯( 279b) (4.6 g，87%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.79 (s, 1H), 8.41 (s, 2H), 8.31 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H); MS (ES+)：254.95及256.95 (M+1)；(ES-)：252.90及254.90 (M-1)。
步驟-2：製備5-溴-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸甲酯( 279c) 化合物 279c係如下製備：根據流程-106之步驟-3中報導之程序，自含5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸甲酯( 279b) (2.5 g，9.80 mmol)之DMF (30 mL)，使用K 2CO 3(2.71 g，19.60 mmol)、4-甲基苯磺酸四氫呋喃-3-基酯( 96a) (4.75 g，19.60 mmol)，且在60℃加熱過夜，在使用方法-AO處理且純化之後，得到呈白色固體狀之5-溴-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸甲酯( 279c) (3 g，94%產率)；MS (ES+)：325.00及327.00 (M+1)。
步驟-3：製備(5-溴-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲醇( 279d) 化合物 279d係如下製備：根據流程-2之步驟-1中報導之程序，自含5-溴-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸甲酯( 279c) (2 g，6.15 mmol)之DCM (30 mL)，使用DIBAL (於DCM中之1M溶液，15.38 mL，15.38 mmol)，在使用方法-D處理且純化之後，得到呈淺黃色油狀之(5-溴-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲醇( 279d) (300 mg，16.41%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.32 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 5.52 - 5.31 (m, 1H), 5.03 - 4.94 (m, 1H), 4.61 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.16 - 4.04 (m, 1H), 4.03 - 3.91 (m, 1H), 3.91 - 3.78 (m, 2H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.20 - 2.02 (m, 1H); MS (ES+)：297.00及299.00 (M+1)。
步驟-4：製備2-(2-((5-溴-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 279e) 化合物 279e係如下製備：根據流程-2之步驟-2中報導之程序，自含(5-溴-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲醇( 279d) (300 mg，1.010 mmol)之DCM (10 mL)，使用2-(2-羥基苯基)乙酸乙酯( 2b)  (218 mg，1.212 mmol)、PPh 3(397 mg，1.514 mmol)，DCAD (556 mg，1.514 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液，在使用方法-S處理且純化之後，得到呈白色油狀之2-(2-((5-溴-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 279e) (180 mg，38.8%產率)；MS (ES+)：459.10及461.10 (M+1)；(ES+)：481.10及483.00 (M+Na)。
步驟-5：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 279f) 化合物 279f係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 279e) (180 mg，0.392 mmol)之二㗁烷/THF (6 mL，1:1)，使用(1-胺基異喹啉-5-基)硼酸( 18a) (111 mg，0.588 mmol)、K 3PO 4(2 M水溶液，0.784 mL，1.567 mmol)、PCy 3(21.98 mg，0.078 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(32.0 mg，0.039 mmol)及Pd 2(dba) 3(35.9 mg，0.039 mmol)，在使用方法-AM處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 279f) (55 mg，26.9%產率)；MS (ES+)：523.25 (M+1)。
步驟-6：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 279g) 化合物 279g係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 279f) (50 mg，0.096 mmol)之MeOH/THF (4 mL，1:1)，使用LiOH.H 2O (12.04 mg，0.287 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 279g) (6 mg，12.68%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.09 (s, 1H, D 2O可交換的), 8.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.84 - 7.74 (m, 2H), 7.67 - 7.60 (m, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.27 - 7.14 (m, 3H), 6.93 (s, 2H, D 2O可交換的), 6.91 - 6.85 (m, 1H), 6.79 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.65 - 5.48 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.20 - 3.99 (m, 2H), 3.99 - 3.83 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.64 - 2.52 (m, 1H), 2.30 - 2.06 (m, 1H); MS (ES+)：495.20 (M+1)；(ES-)：493.10 (M-1)。
流程280
Figure 02_image1130
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-7-(胺基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 280a)
向2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-7-((三級丁氧基羰基胺基)甲基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 278c) (40 mg，0.063 mmol)於二㗁烷(5 mL)中之溶液中添加HCl (4 M HCl於二㗁烷中) (0.157 mL，0.627 mmol)，且在室溫攪拌15 h。將反應混合物冷卻至室溫，真空濃縮，且使用方法-G純化所得殘餘物，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-7-(胺基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 280a) (20 mg，70.3%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.71 (s, 1H, D 2O可交換的), 13.38 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.04 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.24 (s, 3H, D 2O可交換的), 8.71 - 8.48 (m, 4H, 3H D 2O可交換的), 8.01 - 7.84 (m, 3H), 7.69 - 7.58 (m, 2H), 7.30 - 7.21 (m, 2H), 7.17 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.95 - 6.83 (m, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.52-4.40 (m, 2H), 3.47 (s, 2H); MS (ES+)：454.20 (M+1)。
流程281
Figure 02_image1132
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 281g)
步驟-1：製備5-溴-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯( 281b)及5-溴-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2H-吲唑-3-甲酸甲酯( 281c) 化合物 281b及 281c係如下製備：根據流程-86之步驟-2中報導之程序，自含5-溴-1H-吲唑-3-甲酸甲酯( 1a) (10.17 g，39.9 mmol)之DMF (60 mL)，使用Cs 2CO 3(26.0 g，80 mmol)及4-甲基苯磺酸四氫-2H-哌喃-4-基酯( 281a) (10.22 g，39.9 mmol；CAS號97986-34-0)，在使用方法-A處理且純化之後，得到呈白色固體狀之5-溴-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯( 281b) (6.354 g，47.0%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.97 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 2H), 5.07 (td, J = 11.3, 5.4 Hz, 1H), 4.07 - 3.98 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.57 (td, J = 11.8, 2.1 Hz, 2H), 2.09 (qd, J = 12.1, 4.5 Hz, 2H), 2.03 - 1.83 (m, 2H); MS (ES+)：339.00 (M+1)；及呈白色固體狀之5-溴-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2H-吲唑-3-甲酸甲酯( 281c) (2.135 g，6.29 mmol，15.79%產率)；MS (ES+)：339.10 (M+1)。
步驟-2：製備(5-溴-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲唑-3-基)甲醇( 281d) 化合物 281d係如下製備：根據流程-119之步驟-2中報導之程序，自含5-溴-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯( 281b) (6.354 g，18.73 mmol)之THF (150 mL)，使用LiBH 4(23.42 mL，46.8 mmol)及MeOH (1.895 mL，46.8 mmol)，在使用方法-AW處理且純化之後，得到呈透明油狀之(5-溴-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲唑-3-基)甲醇( 281d) (3.216 g，55.2%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.06 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 5.34 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.93 - 4.78 (m, 1H), 4.75 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.05 - 3.94 (m, 2H), 3.54 (td, J = 12.0, 2.0 Hz, 2H), 2.18 - 1.96 (m, 2H), 1.86 (dd, 2H); MS (ES+)：311.00 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-溴-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 281e) 化合物 281e係如下製備：根據流程-2之步驟-2中報導之程序，自含(5-溴-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲唑-3-基)甲醇( 281d) (3.216 g，10.34 mmol)之DCM (10 mL)，使用PPh 3(2.98 g，11.37 mmol)、2-(2-羥基苯基)乙酸基酯( 2b) (2.235 g，12.40 mmol)，及DCAD (4.17 g，11.37 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液，在使用方法-AU處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-溴-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 281e) (3.104 g，63.4%產率)；MS (ES+)：473.1及475.1 (M+1)；(ES-)：471.1及473.0 (M-1)。
步驟-4：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 281f) 化合物 281f係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 281e) (700 mg，1.479 mmol)之二㗁烷/MeTHF (10 mL，1:1)，使用1-胺基異喹啉-7-基硼酸( 87a) (361 mg，1.922 mmol)、K 3PO 4(2 M水溶液，1.479 mL，5.92 mmol)、PCy 3(83 mg，0.296 mmol)、Pd 2(dba) 3(135 mg，0.148 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(121 mg，0.148 mmol)，在使用方法-AE處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 281f) (331 mg，41.7%產率)；MS (ES+)：537.30 (M+1)。
步驟-5：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 281g) 化合物 281g係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 281f) (331 mg，0.617 mmol)之THF (3 mL)，使用LiOH.H 2O (78 mg，1.850 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 281g) (80.1 mg，25.5%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.54 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.18 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.20 (s, 2H, D 2O可交換的), 9.01 (s, 1H), 8.47 - 8.38 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.04 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 8.01 - 7.93 (m, 1H), 7.70 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 3H), 7.21 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 6.98 - 6.88 (m, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.08 - 4.92 (m, 1H), 4.10 - 3.97 (m, 2H), 3.66 - 3.57 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.25 - 2.05 (m, 2H), 2.03 - 1.85 (m, 2H); MS (ES+)：509.10 (M+1)；(ES-)：507.10 (M-1)。
流程282
Figure 02_image1134
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 282b)
步驟-1：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 282a) 化合物 282a係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 281e) (700 mg，1.479 mmol)之二㗁烷/MeTHF (10 mL，1:1)，使用(1-胺基異喹啉-5-基)硼酸( 18a) (361 mg，1.922 mmol)、K 3PO 4(2 M水溶液，1.479 mL，5.92 mmol)、PCy 3(83 mg，0.296 mmol)、Pd 2(dba) 3(135 mg，0.148 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(121 mg，0.148 mmol)，在使用方法-AE處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 282a) (168 mg，21.17%產率)。MS (ES+)：537.20 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 282b) 化合物 282b係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 282a) (168 mg，0.313 mmol)之THF (3 mL)，使用LiOH.H 2O (39.4 mg，0.939 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 282b) (118.1 mg，0.232 mmol，74.2%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.30 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.05 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.14 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.62 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.00 - 7.93 (m, 2H), 7.91 - 7.81 (m, 2H), 7.63 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.49 (dd, J= 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 2H), 7.18 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 6.95 - 6.87 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.08 - 4.92 (m, 1H), 4.12 - 3.99 (m, 2H), 3.66 - 3.56 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 2.30 - 2.08 (m, 2H), 2.05 - 1.87 (m, 2H); MS (ES+)：509.20 (M+1)；(ES-)：507.20 (M-1)。
流程283
Figure 02_image1136
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(四氫-2H-哌喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 283g)
步驟-1：製備5-溴-1-(四氫-2H-哌喃-3-基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯( 283b)及5-溴-2-(四氫-2H-哌喃-3-基)-2H-吲唑-3-甲酸甲酯( 283c) 化合物 283b及 283c係如下製備：根據流程-86之步驟-2中報導之程序，自含5-溴-1H-吲唑-3-甲酸甲酯( 1a) (22.39 g，88 mmol)之DMF (60 mL)，使用Cs 2CO 3(57.2 g，176 mmol)及4-甲基苯磺酸四氫-2H-哌喃-3-基酯(22.5 g，88 mmol)，在使用方法-A處理且純化之後，得到呈白色固體狀之5-溴-1-(四氫-2H-哌喃-3-基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯( 283b) (3.233 g，10.86%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.21 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 9.0, 1.9 Hz, 1H), 5.02 - 4.86 (m, 1H), 4.01 (dd, J = 10.7, 4.3 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.89 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 3.67 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 3.50 - 3.44 (m, 1H), 2.17 (q, J = 8.2, 7.4 Hz, 2H), 1.84 (dd, J = 7.8, 4.3 Hz, 2H); MS (ES+)：339.00及341.1 (M+1)；及呈白色固體狀之5-溴-2-(四氫-2H-哌喃-3-基)-2H-吲唑-3-甲酸甲酯( 283c)；MS (ES+)：339.00及341.0 (M+1)。
步驟-2：製備(5-溴-1-(四氫-2H-哌喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲醇( 283d) 化合物 283d係如下製備：根據流程-119之步驟-2中報導之程序，自含5-溴-1-(四氫-2H-哌喃-3-基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯( 283b) (3.233 g，9.53 mmol)之THF (75 mL)，使用LiBH 4(11.91 mL，23.83 mmol)及MeOH (0.964 mL，23.83 mmol)，在使用方法-AW處理且純化之後，得到呈透明油狀之(5-溴-1-(四氫-2H-哌喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲醇( 283d) (2.408 g，81%產率)。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.05 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 5.35 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.72 (dd, J = 11.8, 5.4 Hz, 3H), 3.92 (ddd, J = 11.9, 8.2, 4.3 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.48 - 3.33 (m, 1H), 2.13 (dd, J = 19.3, 7.7 Hz, 2H), 1.79 (dp, J = 10.3, 4.3 Hz, 2H); MS (ES+)：311.00 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-溴-1-(四氫-2H-哌喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 283e) 化合物 283e係如下製備：根據流程-2之步驟-2中報導之程序，自含(5-溴-1-(四氫-2H-哌喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲醇( 283d) (2.408 g，7.74 mmol)之DCM (10 mL)，使用PPh 3(2.233 g，8.51 mmol)、2-(2-羥基苯基)乙酸乙酯( 2b) (1.673 g，9.29 mmol)，及DCAD (3.13 g，8.51 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液，在使用方法-AU處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-溴-1-(四氫-2H-哌喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 283e) (2.002 g，54.7%產率)；MS (ES+)：473.10 (M+1)。
步驟-4：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(四氫-2H-哌喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 283f) 化合物 283f係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1-(四氫-2H-哌喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 283e) (700 mg，1.479 mmol)之二㗁烷/MeTHF (10 mL，1:1)，使用1-胺基異喹啉-7-基硼酸( 87a) (361 mg，1.922 mmol)、K 3PO 4(2 M水溶液，1.479 mL，5.92 mmol)、PCy 3(83 mg，0.296 mmol)、Pd 2(dba) 3(135 mg，0.148 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(121 mg，0.148 mmol)，在使用方法-AE處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(四氫-2H-哌喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 283f) (398 mg，50.2%產率)。MS (ES+)：537.30 (M+1)。
步驟-5：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(四氫-2H-哌喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 283g) 化合物 283g係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(四氫-2H-哌喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 283f) (398 mg，0.742 mmol)之THF (3 mL)，使用LiOH.H 2O (93 mg，2.225 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(四氫-2H-哌喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 283g) (83.9 mg，22.24%產率)  HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.24 (s, 1H, D2O可交換的), 12.09 (s, 1H, D2O可交換的), 9.13 (s, 2H, D2O可交換的), 8.95 (s, 1H), 8.42 (dd, J= 8.4, 1.6 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.04 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.01 (s, 2H), 7.69 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 3H), 7.20 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 6.97 - 6.87 (m, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.94 - 4.78 (m, 1H), 4.07 - 3.87 (m, 2H), 3.72 (t, J= 10.5 Hz, 1H), 3.53 (s, 2H), 3.51 - 3.41 (m, 1H), 2.31 - 2.10 (m, 2H), 1.93 - 1.76 (m, 2H); MS (ES+)：509.20 (M+1)；(ES-)：507.10 (M-1)。
流程284
Figure 02_image1138
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(四氫-2H-哌喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 284b)
步驟-1：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(四氫-2H-哌喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 284a) 化合物 284a係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1-(四氫-2H-哌喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 283e) (700 mg，1.479 mmol)之二㗁烷/MeTHF (10 mL，1:1)，使用(1-胺基異喹啉-5-基)硼酸( 18a) (361 mg，1.922 mmol)、K 3PO 4(2 M水溶液，1.479 mL，5.92 mmol)、PCy 3(83 mg，0.296 mmol)、Pd 2(dba) 3(135 mg，0.148 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(121 mg，0.148 mmol)，在使用方法-AE處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(四氫-2H-哌喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 284a) (120 mg，15.12%產率)；MS (ES+)：537.30 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(四氫-2H-哌喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 284b) 化合物 284b係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(四氫-2H-哌喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 284a) (120 mg，0.224 mmol)之THF (3 mL)，使用LiOH.H 2O (28.2 mg，0.671 mmol)於水(1 mL)中之溶液，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(四氫-2H-哌喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 284b) (144.4 mg，127%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.37 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.03 (s, 1H, D2O可交換的), 9.20 (s, 2H, D2O可交換的), 8.63 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.01 - 7.91 (m, 2H), 7.91 - 7.77 (m, 2H), 7.62 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.48 (dd, J= 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 4.1 Hz, 2H), 7.17 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.94 - 6.84 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.93 - 4.76 (m, 1H), 4.07 - 3.99 (m, 1H), 3.97 - 3.87 (m, 1H), 3.75 (t, J= 10.5 Hz, 1H), 3.53 - 3.43 (m, 3H), 2.33 - 2.11 (m, 2H), 1.94 - 1.74 (m, 2H); MS (ES+)：509.10 (M+1)；(ES-)：507.10 (M-1)。
流程-285
Figure 02_image1140
製備2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)吲哚啉-1-基)甲基)苯基)乙酸( 285d)
步驟-1：製備2-(2-((6-溴吲哚啉-1-基)甲基)苯基)乙酸甲酯( 285b) 向在0℃之6-溴吲哚啉( 285a) (200 mg，1.01 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加碳酸銫(987 mg，3.03 mmol)，攪拌15 min，且在0℃添加2-(2-(氯甲基)苯基)乙酸甲酯( 217b) (221 mg，1.111 mmol)。將反應物升溫至60℃，攪拌15 h，倒入EtOAc中，且用水及鹽水洗滌。將有機層乾燥，過濾且真空濃縮。使用方法-J純化所得殘餘物，得到呈白色固體狀之2-(2-((6-溴吲哚啉-1-基)甲基)苯基)乙酸甲酯( 285b)；MS (ES+)：360.00及362.00 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)吲哚啉-1-基)甲基)苯基)乙酸甲酯( 285c) 如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((6-溴吲哚啉-1-基)甲基)苯基)乙酸甲酯( 285b) (200 mg，0.555 mmol)之二㗁烷/THF (6 mL；比率1:1)，使用(1-胺基異喹啉-5-基)硼酸( 18a) (157 mg，0.833 mmol)、磷酸三鉀之2 M水溶液(1.11 mL，2.221 mmol)、三環己基膦(31.1 mg，0.111 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(45.3 mg，0.056 mmol)及Pd 2(dba) 3(50.8 mg，0.056 mmol)，且在90℃加熱2 h。在使用方法-T處理且純化之後，此得到呈透明油狀之2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)吲哚啉-1-基)甲基)苯基)乙酸甲酯( 285c) (120 mg，57.3%產率)；MS (ES+)：424.20 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)吲哚啉-1-基)甲基)苯基)乙酸( 285d) 如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)吲哚啉-1-基)甲基)苯基)乙酸甲酯( 285c) (150 mg，0.354 mmol)之MeOH/THF (6 mL)，使用含氫氧化鋰水合物(89 mg，2.125 mmol)之水(2 mL)，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)吲哚啉-1-基)甲基)苯基)乙酸( 285d) (35 mg，24%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.72 - 13.31 (m, 1H, D 2O可交換的), 9.26 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.89 - 7.73 (m, 2H), 7.66 - 7.55 (m, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 1H), 7.30 - 7.14 (m, 4H), 7.01 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.63 (dd, 1H), 6.57 - 6.46 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.30 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 8.3 Hz, 2H); MS (ES+)：410.10 (M+1)；(ES-)：408.10 (M-1)。
流程-286
Figure 02_image1142
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-7-胺甲醯基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 286a)
向2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-7-氰基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 108b) (130 mg，0.231 mmol)於2-丙醇(4 mL)及水(12 mL)中之溶液中添加氫氧化鋇(198 mg，1.157 mmol)，且在100℃加熱24 h。將反應物冷卻至室溫，用KHSO 4飽和水溶液酸化，且攪拌所得混合物30 min。反應混合物用EtOAc萃取，用水、鹽水洗滌，乾燥，過濾且真空濃縮。使用方法-G純化所得殘餘物，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-7-胺甲醯基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 286a) (30 mg，24%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.50 - 12.97 (m, 1H, D 2O可交換的), 12.01 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.14 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H, D 2O可交換的), 8.12 - 7.95 (m, 2H), 7.87 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H, D 2O可交換的), 7.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.31 - 7.21 (m, 2H), 7.18 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.97 - 6.82 (m, 1H), 6.15 - 6.04 (m, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.82 - 3.70 (m, 1H), 3.67 - 3.53 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 2.46 - 2.31 (m, 1H), 2.31 - 2.13 (m, 1H), 2.13 - 1.99 (m, 1H), 1.77 - 1.44 (m, 3H); MS (ES+)：552.20 (M+1)；(ES-)：550.10 (M-1)。
流程-287
Figure 02_image1144
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-7-(胺基甲基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 287a)
向冷卻至0℃之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-7-氰基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 108c) (120 mg，0.225 mmol)於無水乙醇(10 mL)中之溶液中添加氯化鎳(II)六水合物(13.36 mg，0.056 mmol)，隨後經10 min之時段以小份添加硼氫化鈉(25.5 mg，0.675 mmol) (注意：反應為放熱且起泡的)，且在室溫攪拌24 h。一旦反應完成，則添加N1-(2-胺基乙基)乙烷-1,2-二胺(0.049 mL，0.450 mmol)，攪拌1 h，且真空濃縮。所得殘餘物用鹽水處理，用乙酸乙酯(2 × 150 mL)萃取，乾燥，過濾且真空濃縮。使用方法-BI純化所得殘餘物，得到粗產物，使用方法-G進一步純化該粗產物，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-7-(胺基甲基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 287a) (12 mg，10%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.42 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.03 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.28 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.78 - 8.58 (m, 4H, 3H D 2O可交換的), 8.29 (s, 1H, D 2O可交換的), 8.06 - 7.95 (m, 2H), 7.89 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.69 - 7.58 (m, 2H), 7.25 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.97 - 6.84 (m, 1H), 5.97 - 5.84 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.68 - 4.37 (m, 2H), 3.93 - 3.75 (m, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.59 - 2.53 (m, 1H), 2.25 - 2.05 (m, 2H), 1.85 - 1.71 (m, 1H), 1.69 - 1.52 (m, 2H); MS (ES+)：538.20 (M+1)；MS (ES-)：536.20 (M-1)。
流程-288
Figure 02_image1146
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-(三氟甲氧基)苯基)乙酸( 288d)
步驟-1：製備2-(甲氧基甲氧基)-6-(三氟甲氧基)苯甲醛( 288f) 向在-78℃之1-(甲氧基甲氧基)-3-(三氟甲氧基)苯( 288f) (25.0 g，112.53 mmol；CAS號851341-38-3)於THF (200 mL)中之溶液中緩慢添加含三級丁基鋰之戊烷(1.5 M，75.0 mL，112.02 mmol)，且在-78℃攪拌2 h。在-78℃，向此溶液中添加DMF (27 mL)，且在-78℃攪拌1 h。反應混合物用飽和NH 4Cl溶液(500 mL)緩慢淬滅，且用乙酸乙酯(3 × 500 mL)萃取，乾燥，過濾且真空濃縮。使用管柱層析[矽膠，用20% EtOAc/正庚烷溶離]純化所得殘餘物，得到呈無色液體狀之2-(甲氧基甲氧基)-6-(三氟甲氧基)苯甲醛( 288f) (28.02 g，99.5%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 10.40 (s, 1H), 7.83 - 7.61 (m, 1H), 7.48 - 7.28 (m, 1H), 7.21 - 7.04 (m, 1H), 5.39 (d, J= 0.8 Hz, 2H), 3.45 (d, J= 0.8 Hz, 3H)。
步驟-2：製備(E)-(2-(2-(甲氧基甲氧基)-6-(三氟甲氧基)苯基)-1-(甲基亞磺醯基)乙烯基)(甲基)硫烷( 288g) 化合物 288g係如下製備：根據流程-267之步驟-2中報導之程序，自含2-(甲氧基甲氧基)-6-(三氟甲氧基)苯甲醛( 288f) (28.0 g，111.92 mmol)之THF (200 mL)，使用甲基((甲基亞磺醯基)甲基)硫烷(22.24 g，179.07 mmol)、含25% Triton-B之MeOH (44.93 g，67.152 mmol)，且在66℃加熱過夜，在使用管柱層析[矽膠，用40% EtOAc/正庚烷溶離]處理且純化之後，得到呈無色液體狀之( E)-(2-(2-(甲氧基甲氧基)-6-(三氟甲氧基)苯基)-1-(甲基亞磺醯基)乙烯基)(甲基)硫烷( 288g) (26.2 g，66%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 7.48 (td, J= 8.4, 0.7 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.23 (dd, J= 8.5, 0.9 Hz, 1H), 7.10 (dt, J= 8.3, 1.3 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.20 (s, 3H)。
步驟-3：製備2-(2-羥基-6-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 288a) 化合物 288a係如下製備：根據流程-267之步驟-3中報導之程序，自含( E)-(2-(2-(甲氧基甲氧基)-6-(三氟甲氧基)苯基)-1-(甲基亞磺醯基)乙烯基)(甲基)硫烷( 288g) (26.2 g，73.52 mmol)之乙醇(131 mL)，使用含HCl之EtOH(131 mL)，且在回流下加熱1 h，在使用管柱層析[矽膠，用20% EtOAc/正庚烷溶離]處理且純化之後，得到呈淺黃色固體狀之2-(2-羥基-6-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 288a) (14.8 g，76%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 10.20 (s, 1H), 7.21 (t, J= 8.3 Hz, 1H), 6.85 (dd, J= 8.3, 1.0 Hz, 1H), 6.82 - 6.73 (m, 1H), 4.07 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.59 (s, 2H), 1.16 (t, J= 7.1 Hz, 3H); MS (ES-)：263.1 (M-1)。
步驟-4：製備2-(2-((5-溴-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 288b) 如下製備：根據流程-2之步驟-2中報導之程序，自含(5-溴-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲醇( 96c) (2.0 g，6.73 mmol)之DCM (50 mL)，使用2-(2-羥基-6-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯 (288a)(2.134 g，8.08 mmol)、PPh 3(1.942 g，7.40 mmol)，DCAD (2.72 g，7.40 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液，在使用方法-AU處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-溴-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 288b) (1.47 g，40%產率)；MS (ES+)：543.10 (M+1)；(ES-)：541.00 (M-1)。
步驟-5：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 288c) 如下製備：根據流程-18之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 288b) (700 mg，1.288 mmol)之二㗁烷/MeTHF (10 mL，比率：1:1)，使用(1-胺基異喹啉-7-基)硼酸( 87a) (315 mg，1.675 mmol)、磷酸三鉀水溶液(2M，1288 µl，5.15 mmol)、三環己基膦(72.3 mg，0.258 mmol)、Pd 2(dba) 3(118 mg，0.129 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(105 mg，0.129 mmol)，在使用方法-AE處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 288c) (283 mg，36%產率)；MS (ES+)：607.20 (M+1)。
步驟-6：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-(三氟甲氧基)苯基)乙酸( 288d) 化合物 288d係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 288c) (348 mg，0.574 mmol)之THF (3 mL)，使用含氫氧化鋰水合物(72.2 mg，1.721 mmol)之水(1 mL)，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-(三氟甲氧基)苯基)乙酸( 288d) (26.1 mg，8%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.02 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.22 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.01 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.59 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.99 - 7.92 (m, 2H), 7.92 - 7.82 (m, 2H), 7.63 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.51 (dd, J= 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.45 - 7.33 (m, 2H), 7.02 - 6.95 (m, 2H), 5.67 - 5.56 (m, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.21 - 4.08 (m, 2H), 4.03 - 3.95 (m, 1H), 3.95 - 3.87 (m, 1H), 3.53 (s, 2H), 2.50 - 2.24 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO- d 6) δ -56.04; MS (ES+)：579.20 (M+1)；(ES-)：577.10 (M-1)。
流程-289
Figure 02_image1148
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-(三氟甲氧基)苯基)乙酸( 289b)
步驟-1：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 289a) 化合物 289a係如下製備：根據流程-18之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 288b) (700 mg，1.288 mmol)之二㗁烷/MeTHF (10 mL，比率：1:1)，使用(1-胺基異喹啉-5-基)硼酸( 18a) (315 mg，1.675 mmol)、磷酸三鉀水溶液(2M，1288 µl，5.15 mmol)、三環己基膦(72.3 mg，0.258 mmol)、Pd 2(dba) 3(118 mg，0.129 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(105 mg，0.129 mmol)，在使用方法-AE處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 289a) (156 mg，20%產率)；MS (ES+)：607.20 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-(三氟甲氧基)苯基)乙酸( 289b) 化合物 289b係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 289a) (245 mg，0.404 mmol)之THF (3 mL)，使用含氫氧化鋰水合物(50.8 mg，1.212 mmol)之水(1 mL)，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-(三氟甲氧基)苯基)乙酸( 289b) (25.0 mg，11%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.20 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.23 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.10 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.61 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.00 - 7.79 (m, 4H), 7.63 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 2H), 6.97 (d, J= 7.3 Hz, 2H), 5.65 - 5.52 (m, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.21 - 4.07 (m, 2H), 4.04 - 3.94 (m, 1H), 3.94 - 3.87 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 2.43 - 2.30 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO- d 6) δ -56.04; MS (ES+)：579.20 (M+1)；(ES-)：577.10 (M-1)。
流程-290
Figure 02_image1150
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-環丙基苯基)乙酸( 290d)
步驟-1：製備2-(2-環丙基-6-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 290e) 化合物 290e係如下製備：根據流程-180之步驟-1中報導之程序，自含2-(2-溴-6-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 180a)(30 g，109.84 mmol)之1,4-二㗁烷(300 mL)，使用環丙基硼酸(14.15 g，164.7 mmol)、K 3PO 4(58.28g ,274.6mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(1.79 g，2.19 mmol)，且在90℃加熱16 h，在使用管柱層析[矽膠，用EtOAc/正庚烷溶離]處理且純化之後，得到呈淺黃色液體狀之2-(2-環丙基-6-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 290e)(12 g，47%產率)； 1H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 7.21 (td, J= 8.0, 1.2 Hz, 1H), 6.77 (dd, J= 12.7, 7.9 Hz, 2H), 4.20 (qd, J= 7.1, 1.3 Hz, 2H), 3.95 (d, J= 1.2 Hz, 2H), 3.84 (d, J= 1.3 Hz, 3H), 1.98 - 1.85 (m, 1H), 1.29 (td, J= 7.1, 1.3 Hz, 3H), 1.00 - 0.89 (m, 2H), 0.73 - 0.61 (m, 2H)。
步驟-2：製備2-(2-環丙基-6-羥基苯基)乙酸乙酯( 290a) 化合物 290a係如下製備：根據流程-94之步驟-1中報導之程序，自含2-(2-環丙基-6-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 290e) (12 g，51.22 mmol)之DCM (187.2 mL)，使用含BBr 3之DCM (12.83 g，51.22 mmol)，在-78℃攪拌1 h且在室溫攪拌2 h，在使用管柱層析[矽膠，用EtOAc/正庚烷溶離]處理且純化之後，得到呈淺黃色液體狀之2-(2-環丙基-6-羥基苯基)乙酸乙酯( 290a) (5.1 g，45%產率) ； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.39 (s, 1H), 6.96 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 6.65 (dd, J= 8.1, 1.2 Hz, 1H), 6.47 (dt, J= 7.6, 1.0 Hz, 1H), 4.06 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.76 (s, 2H), 1.87 - 1.74 (m, 1H), 1.17 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 0.89 - 0.77 (m, 2H), 0.57 - 0.47 (m, 2H)。
步驟-3：製備2-(2-((5-溴-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-環丙基苯基)乙酸乙酯( 290b) 化合物 290b係如下製備：根據流程-2之步驟-2中報導之程序，自含(5-溴-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲醇( 96c) (3.0 g，10.10 mmol)之DCM (50 mL)，使用2-(2-環丙基-6-羥基苯基)乙酸乙酯( 290a) (2.67 g，12.12 mmol)、PPh 3(2.91 g，11.11 mmol)，DCAD (4.08 g，11.11 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液，在使用方法-AU處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-溴-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-環丙基苯基)乙酸乙酯( 290b) (1.652 g，33%產率)；MS (ES+)：499.10 (M+1)。
步驟-4：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-環丙基苯基)乙酸乙酯( 290c) 化合物 290c係如下製備：根據流程-18之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-環丙基苯基)乙酸乙酯( 290b) (700 mg，1.402 mmol)之二㗁烷/MeTHF (10 mL，比率：1:1)，使用(1-胺基異喹啉-7-基)硼酸( 87a) (343 mg，1.822 mmol)、磷酸三鉀水溶液(2M，1402 µl，5.61 mmol)、三環己基膦(79 mg，0.280 mmol)、Pd 2(dba) 3(128 mg，0.140 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(114 mg，0.14 mmol)，在使用方法-AE處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-環丙基苯基)乙酸乙酯( 290c) (283 mg，36%產率)；MS (ES+)：563.30 (M+1)。
步驟-5：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-環丙基苯基)乙酸( 290d) 化合物 290d係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-環丙基苯基)乙酸乙酯( 290c) (368 mg，0.654 mmol)之THF (3 mL)，使用含氫氧化鋰水合物(27.4 mg，0.654 mmol)之水(1 mL)，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-環丙基苯基)乙酸( 290d) (64.2 mg，18%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.25 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.12 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.15 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.96 (s, 1H), 8.40 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.04 (t, 2H), 8.00 -7.92 (m, 1H), 7.70 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 2H), 6.67 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 5.66 - 5.54 (m, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.21 - 4.06 (m, 2H), 4.02 - 3.88 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 2.49 - 2.25 (m, 2H), 1.90 - 1.78 (m, 1H), 0.90 - 0.81 (m, 2H), 0.63 - 0.51 (m, 2H); MS (ES+)：535.20 (M+1)；(ES-)：533.10 (M-1)。
流程-291
Figure 02_image1152
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-環丙基苯基)乙酸( 291b)
步驟-1：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-環丙基苯基)乙酸乙酯( 291a) 化合物 291a係如下製備：根據流程-18之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-環丙基苯基)乙酸乙酯( 290b) (700 mg，1.402 mmol)之二㗁烷/MeTHF (10 mL，比率：1:1)，使用(1-胺基異喹啉-5-基)硼酸( 18a) (343 mg，1.822 mmol)、磷酸三鉀水溶液(2M) (1402 µl，5.61 mmol)、三環己基膦(79 mg，0.280 mmol)、Pd 2(dba) 3(128 mg，0.140 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(114 mg，0.140 mmol)，在使用方法-AE處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-環丙基苯基)乙酸乙酯( 291a) (156 mg，20%產率)；MS (ES+)：563.30 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-環丙基苯基)乙酸( 291b) 化合物 291b係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-環丙基苯基)乙酸乙酯( 291a) (272 mg，0.483 mmol)之THF (3 mL)，使用含氫氧化鋰水合物(20.28 mg，0.483 mmol)之水(1 mL)，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-環丙基苯基)乙酸( 291b) (43.6 mg，17%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.28 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.02 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.17 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.63 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.99 - 7.91 (m, 2H), 7.91 - 7.83 (m, 2H), 7.64 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.20 - 7.08 (m, 2H), 6.98 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.64 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 5.67 - 5.55 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.21 - 4.09 (m, 2H), 4.04 - 3.96 (m, 1H), 3.96 - 3.87 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 2.49 - 2.31 (m, 2H), 1.87 - 1.76 (m, 1H), 0.89 - 0.80 (m, 2H), 0.58 - 0.49 (m, 2H); MS (ES+)：535.20 (M+1)；(ES-)：533.20 (M-1)。
流程-292
Figure 02_image1154
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-氰基苯基)乙酸( 292d)
步驟-1：製備2-(2-溴-6-羥基苯基)乙酸乙酯( 292e) 化合物 292e係如下製備：根據流程-94之步驟-1中報導之程序，自含2-(2-溴-6-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 180a) (27 g，98.85 mmol)之DCM (421.2 mL)，使用含BBr 3之DCM (49.52 g，197.7 mmol)，在-78℃攪拌1 h且在室溫攪拌3 h，在使用管柱層析[矽膠，用EtOAc/庚烷溶離]處理且純化之後，得到呈淡黃色固體狀之2-(2-溴-6-羥基苯基)乙酸乙酯( 292e) (19.5 g，76%產率)； 1H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 7.32 - 7.14 (m, 1H), 7.07 (dt, J= 8.0, 1.2 Hz, 1H), 6.90 (td, J= 8.1, 1.1 Hz, 1H), 6.70 (dt, J= 8.1, 1.2 Hz, 1H), 4.15 (qd, J= 7.2, 1.1 Hz, 2H), 3.86 (d, J= 1.1 Hz, 2H), 1.23 (td, J= 7.1, 1.1 Hz, 3H)。
步驟-2：製備2-(2-氰基-6-羥基苯基)乙酸乙酯( 292a) 在室溫，向2-(2-溴-6-羥基苯基)乙酸乙酯( 292e) (19.5 g，75.26 mmol)於DMF (195 mL)中之攪拌溶液中添加Zn(CN) 2(8.84 g，75.26 mmol)、Pd(PPh 3) 4(8.69 g，7.52 mmol)，且混合物用N 2吹掃15分鐘且在120℃加熱過夜。將反應混合物冷卻至室溫，經由矽藻土墊過濾，且濾液用EtOAc (3 × 100 mL)萃取。經合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥，過濾且真空濃縮。使用管柱層析[矽膠，用EtOAc/正庚烷溶離]純化所得殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之2-(2-氰基-6-羥基苯基)乙酸乙酯( 292a) (5 g，32%產率) ； 1H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 7.90 (s, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 2H), 7.18 - 7.09 (m, 1H), 4.27 (qd, J= 7.2, 1.0 Hz, 2H), 3.97 (d, J= 1.1 Hz, 2H), 1.34 (td, J= 7.1, 1.1 Hz, 3H)。
步驟-3：製備2-(2-((5-溴-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-氰基苯基)乙酸乙酯( 292b) 化合物 292b係如下製備：根據流程-2之步驟-2中報導之程序，自含(5-溴-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲醇( 96c) (7.5 g，25.2 mmol)之DCM (50 mL)，使用2-(2-氰基-6-羥基苯基)乙酸乙酯( 292a) (6.22 g，30.3 mmol)、PPh 3(6.22 g，30.3 mmol)，DCAD (10.19 g，27.8 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液，在使用方法-AU處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-溴-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-氰基苯基)乙酸乙酯( 292b) (3.65 g，30%產率)；MS (ES+)：485.10 (M+1)。
步驟-4：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-氰基苯基)乙酸乙酯( 292c) 化合物 292c係如下製備：根據流程-18之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-氰基苯基)乙酸乙酯( 292b) (1.4 g，2.89 mmol)之二㗁烷/MeTHF (10 mL，比率：1:1)，使用(1-胺基異喹啉-7-基)硼酸( 87a) (0.706 g，3.76 mmol)、磷酸三鉀水溶液(2M，2.89 mL，11.56 mmol)、三環己基膦(0.162 g，0.578 mmol)、Pd 2(dba) 3(0.265 g，0.289 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(0.236 g，0.289 mmol)，在使用方法-AE處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-氰基苯基)乙酸乙酯( 292c) (963 mg，61%產率)；MS (ES+)：548.30 (M+1)。
步驟-5：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-氰基苯基)乙酸( 292d) 化合物 292d係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-氰基苯基)乙酸乙酯( 292c) (300 mg，0.548 mmol)之THF (3 mL)，使用含氫氧化鋰(13.12 mg，0.548 mmol)之水(1 mL)，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-氰基苯基)乙酸( 292d) (39.9 mg，14%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.06 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.57 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.10 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.95 (s, 1H), 8.42 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.05 (t, 2H), 8.00 - 7.91 (m, 1H), 7.74 - 7.64 (m, 2H), 7.56 - 7.39 (m, 2H), 7.28 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 5.61 - 5.55 (m, 3H), 4.21 - 4.04 (m, 2H), 4.01 - 3.85 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 2.43 - 2.15 (m, 2H); MS (ES+)：520.20 (M+1)；FT-IR: 2227 cm -1。
流程-293
Figure 02_image1156
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-氰基苯基)乙酸( 293b)
步驟-1：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-氰基苯基)乙酸乙酯( 293a) 化合物 293a係如下製備：根據流程-18之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-氰基苯基)乙酸乙酯( 292b) (1.4 g，2.89 mmol)之二㗁烷/MeTHF (10 mL，比率：1:1)，使用(1-胺基異喹啉-5-基)硼酸( 18a) (0.706 g，3.76 mmol)、磷酸三鉀水溶液(2M，2.89 mL，11.56 mmol)、三環己基膦(0.162 g，0.578 mmol)、Pd 2(dba) 3(0.265 g，0.289 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(0.236 g，0.289 mmol)，在使用方法-AE處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-氰基苯基)乙酸乙酯( 293a) (764 mg，48%產率)；MS (ES+)：548.30 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-氰基苯基)乙酸( 293b) 化合物 293b係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-氰基苯基)乙酸乙酯( 293a) (0.150 g，0.274 mmol)之THF (3 mL)，使用含氫氧化鋰(6.56 mg，0.274 mmol)之水(1 mL)，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-氰基苯基)乙酸( 293b) (31.2 mg，22%產率) HCl鹽；1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.22 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.61 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.09 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.61 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.03 - 7.91 (m, 2H), 7.91 - 7.78 (m, 2H), 7.72 - 7.60 (m, 2H), 7.53 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 1H), 7.33 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 6.97 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 5.58 - 5.52 (m, 1H), 4.25 - 4.12 (m, 2H), 4.03 - 3.86 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 2.48 - 2.40 (m, 2H); MS (ES+)：520.20 (M+1)；FT-IR: 2229 cm -1。
流程-294
Figure 02_image1158
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸( 294c)
步驟-1：製備2-(2-((5-溴-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 294a) 化合物 294a係如下製備：根據流程-2之步驟-2中報導之程序，自含(5-溴-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲醇( 279a) (800 mg，2.69 mmol)之DCM (10 mL)，使用2-(2-羥基-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 94b) (800 mg，2.69 mmol)、PPh 3(1059 mg，4.04 mmol)，DCAD (1483 mg，4.04 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液，在使用方法-S處理且純化之後，得到呈白色油狀之2-(2-((5-溴-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 294a) (800 mg，63%產率)；MS (ES+)：473.10及475.10 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 294b) 化合物 294b係如下製備：根據流程-18之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 294a) (700 mg，1.479 mmol)之二㗁烷/THF (8 mL，比率：1:1)，使用(1-胺基異喹啉-5-基)硼酸( 18a) (417 mg，2.218 mmol)、磷酸三鉀水溶液(2M，2.96 mL，5.92 mmol)、三環己基膦(83 mg，0.296 mmol)、Pd 2(dba) 3(135 mg，0.148 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(121 mg，0.148 mmol)，在90℃加熱2 h，在使用方法-AM處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 294b) (300 mg，38%產率)；MS (ES+)：537.30 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸( 294c) 化合物 294c係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 294b) (300 mg，0.559 mmol)之MeOH/THF (6 mL)，使用含氫氧化鋰水合物(70.4 mg，1.677 mmol)之水(2 mL)，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸( 294c) (95 mg，33%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.45 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.40 - 8.31 (m, 1H), 8.20 - 7.99 (m, 3H, 2H可交換的), 7.88 - 7.78 (m, 2H), 7.78 - 7.66 (m, 2H), 7.13 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.08 - 7.01 (m, 1H), 6.90 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 6.78 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 5.66 - 5.52 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.22 - 3.99 (m, 2H), 3.99 - 3.82 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.62 - 2.52 (m, 1H), 2.29 - 2.20 (m, 1H), 2.18 (s, 3H); MS (ES+)：509.20 (M+1)；(ES-)：507.20 (M-1)。
流程-295
Figure 02_image1160
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(吖呾-3-基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 295c)
步驟-1：製備2-(2-((1-(吖呾-3-基甲基)-5-溴-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 295a) 化合物 295a係如下製備：根據流程-9之步驟-4中報導之程序，自含3-((5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)甲基)吖呾-1-甲酸三級丁酯( 194e) (6.05 g，10.83 mmol)之DCM (100 mL)，使用TFA (8.35 mL，108 mmol)，且在室溫攪拌16 h，在處理之後，得到2-(2-((1-(吖呾-3-基甲基)-5-溴-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 295a) (4.541 g，91%產率)，且其按原樣用於下一步驟中；(ES+)：458.1 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(吖呾-3-基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 295b) 化合物 295b係如下製備：根據流程-18之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((1-(吖呾-3-基甲基)-5-溴-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 295a) (300 mg，0.655 mmol)之二㗁烷/MeTHF (10 mL，比率：1:1)，使用(1-胺基異喹啉-7-基)硼酸( 87a) (160 mg，0.851 mmol)、磷酸三鉀水溶液(4 M，655 µl，2.62 mmol)、三環己基膦(36.7 mg，0.131 mmol)、Pd 2(dba) 3(59.9 mg，0.065 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(53.4 mg，0.065 mmol)，在使用方法-AE處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(吖呾-3-基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 295b) (217 mg，64%產率)；MS (ES+)：522.2 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(吖呾-3-基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 295c) 化合物 295c係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(吖呾-3-基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 295b) (80 mg，0.153 mmol)之THF (3 mL)，使用含氫氧化鋰水合物(19.31 mg，0.460 mmol)之水(1 mL)，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(吖呾-3-基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 295c) (5.3 mg，7%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.23 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.09 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.05 (s, 3H, D 2O可交換的), 8.97 (s, 1H), 8.41 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.10 - 7.96 (m, 3H), 7.69 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 3H), 7.21 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 6.99 - 6.88 (m, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.78 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 4.09 - 3.95 (m, 2H), 3.95 - 3.78 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.33 - 3.30 (m, 1H); MS (ES+)：494.2 (M+1)；(ES-)：492.2 (M-1)。
流程-296
Figure 02_image1162
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(吖呾-3-基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 296b)
步驟-1：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(吖呾-3-基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 296a) 化合物 296a係如下製備：根據流程-18之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((1-(吖呾-3-基甲基)-5-溴-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 295a) (300 mg，0.655 mmol)之二㗁烷/MeTHF (15 mL，比率：1:1)，使用(1-胺基異喹啉-5-基)硼酸( 18a) (160 mg，0.851 mmol)、磷酸三鉀水溶液(2M，556 mg，2.62 mmol)、三環己基膦(36.7 mg，0.131 mmol)、Pd 2(dba) 3(59.9 mg，0.065 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(53.4 mg，0.065 mmol)，在使用方法-BL處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(吖呾-3-基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 296a) (175 mg，51%產率)；MS (ES+)：522.2 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(吖呾-3-基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 296b) 化合物 296b係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(吖呾-3-基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 296a) (115 mg，0.220 mmol)之THF (3 mL)，使用含氫氧化鋰水合物(27.8 mg，0.661 mmol)之水(1 mL)，在使用方法-B處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(吖呾-3-基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 296b) (15.8 mg，15%產率) HCl鹽；1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.47 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.06 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.29 (s, 2H, D 2O可交換的), 9.13 (s, 1H, D 2O可交換的), 8.65 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.01 - 7.79 (m, 4H), 7.64 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 4.2 Hz, 2H), 7.17 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.93 - 6.83 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.82 (d, J= 7.3 Hz, 2H), 4.11 - 3.94 (m, 2H), 3.93 - 3.77 (m, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.30 - 3.25 (m, 1H); MS (ES+)：494.2 (M+1)；(ES-)：492.1 (M-1)。
流程-297
Figure 02_image1164
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(1-(羧基甲基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 297d)
步驟-1：製備2-(2-((5-溴-1-(吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 297a) 化合物 297a係如下製備：根據流程-9之步驟-4中報導之程序，自含3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯( 86f) (7.98 g，14.29 mmol)之DCM (150 mL)，使用TFA (11.01 mL，143 mmol)，且在室溫攪拌16 h，在處理之後，得到2-(2-((5-溴-1-(吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 297a) (5.277 g，81%產率)，其按原樣用於下一步驟中；MS (ES+)：458.1 (M+1)。
步驟-2：製備2-(3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-基)乙酸三級丁酯( 297b) 在室溫向2-(2-((5-溴-1-(吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 297a) (1 g，2.182 mmol)於MeCN (10 mL)中之溶液中添加2-溴乙酸三級丁酯(0.511 g，2.62 mmol)及K 2CO 3(0.754 g，5.45 mmol)，且在70℃加熱隔夜。經由過濾移除固體，且真空濃縮濾液。使用方法-P純化所得殘餘物，得到2-(3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-基)乙酸三級丁酯( 297b) (860 mg，69%產率)；MS (ES+)：572.2 (M+1)。
步驟-3：製備2-(3-(5-(1-胺基異喹啉-7-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-基)乙酸三級丁酯( 297c) 化合物 297c係如下製備：根據流程-18之步驟-2中報導之程序，自含2-(3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-基)乙酸三級丁酯( 297b) (321 mg，0.561 mmol)之二㗁烷/MeTHF (10 mL，比率：1:1)，使用(1-胺基異喹啉-7-基)硼酸( 87a) (137 mg，0.729 mmol)、磷酸三鉀水溶液(4 M，0.561 mL，2.243 mmol)、三環己基膦(31.4 mg，0.112 mmol)、Pd 2(dba) 3(51.3 mg，0.056 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(45.8 mg，0.056 mmol)，在使用方法-AE處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之2-(3-(5-(1-胺基異喹啉-7-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-基)乙酸三級丁酯( 297c) (127 mg，36%產率)；MS (ES+)：636.3 (M+1)。
步驟-4：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(1-(羧基甲基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 297d) 化合物 297d係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含2-(3-(5-(1-胺基異喹啉-7-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-基)乙酸三級丁酯( 297c) (127 mg，0.2 mmol)之THF (3 mL)，使用含氫氧化鋰水合物(25.1 mg，0.599 mmol)之水(1 mL)，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(1-(羧基甲基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 297d)  (16.7 mg，15%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.42 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.27 (s, 3H, D 2O可交換的), 9.03 (s, 1H), 8.47 - 8.33 (m, 2H), 8.15 - 8.01 (m, 2H), 7.95 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 3H), 7.21 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 6.93 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 4.01 - 3.34 (m, 4H), 2.78 - 2.52 (m, 1H), 2.38 - 2.32 (m, 1H); MS (ES+)：552.2 (M+1)；(ES-)：550.1 (M-1)。
流程-298
Figure 02_image1166
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(1-(2-羥基乙基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 298c)
步驟-1：製備2-(2-((5-溴-1-(1-(2-羥基乙基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 298a) 化合物 298a係如下製備：根據流程-297之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1-(吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 297a) (1 g，2.182 mmol)之MeCN (10 mL)，使用2-溴乙醇(0.327 g，2.62 mmol)及K 2CO 3(0.754 g，5.45 mmol)，在使用方法-P處理且純化之後，得到2-(2-((5-溴-1-(1-(2-羥基乙基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 298a) (748 mg，68%產率)；MS (ES+)：502.2 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(1-(2-羥基乙基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 298b) 化合物 298b係如下製備：根據流程-18之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1-(1-(2-羥基乙基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 298a)  (348 mg，0.693 mmol)之二㗁烷/MeTHF (10 mL，比率：1:1)，使用(1-胺基異喹啉-5-基)硼酸( 18a) (169 mg，0.9 mmol)、磷酸三鉀水溶液(2 M，588 mg，2.77 mmol)、三環己基膦(38.8 mg，0.139 mmol)、Pd 2(dba) 3(63.4 mg，0.069 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(56.6 mg，0.069 mmol)，在使用方法-AE處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(1-(2-羥基乙基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 298b) (137 mg，35%產率)；MS (ES+)：566.3 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(1-(2-羥基乙基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 298c) 化合物 298c係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(1-(2-羥基乙基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 298b)  (132 mg，0.233 mmol)之THF (3 mL)，使用含氫氧化鋰水合物(29.4 mg，0.700 mmol)之水(1 mL)，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(1-(2-羥基乙基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 298c) (69.2 mg，55%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.64 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.07 (s, 1H, D 2O可交換的), 11.12 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.36 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.69 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.01 - 7.90 (m, 3H), 7.86 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 4.3 Hz, 2H), 7.18 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 6.98 - 6.86 (m, 2H), 5.91 - 5.68 (m, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.28 - 4.11 (m, 1H), 4.06 - 3.86 (m, 1H), 3.87 - 3.72 (m, 2H), 3.73 - 3.60 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.40 - 3.31 (m, 3H), 2.79 - 2.53 (m, 1H), 2.35 (m, 1H); MS (ES+)：538.2 (M+1)；(ES-)：536.2 (M-1)。
流程-299
Figure 02_image1168
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(1-(2-羥基乙基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 299b)
步驟-1：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(1-(2-羥基乙基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 299a) 化合物 299a係如下製備：根據流程-18之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1-(1-(2-羥基乙基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 298a)  (348 mg，0.693 mmol)之二㗁烷/MeTHF (10 mL，比率：1:1)，使用(1-胺基異喹啉-7-基)硼酸( 87a) (169 mg，0.9 mmol)、磷酸三鉀(4 M水溶液，693 µl，2.77 mmol)、三環己基膦(38.8 mg，0.139 mmol)、Pd 2(dba) 3(63 mg，0.069 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(57 mg，0.069 mmol)，在使用方法-AE處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(1-(2-羥基乙基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 299a) (145 mg，37%產率)；MS (ES+)：566.3 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(1-(2-羥基乙基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 299b) 化合物 299b係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(1-(2-羥基乙基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 299a) (145 mg，0.256 mmol)之THF (3 mL)，使用含氫氧化鋰水合物(32.3 mg，0.769 mmol)之水(1 mL)，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(1-(2-羥基乙基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 299b)  (31.9 mg，23%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.52 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.11 (s, 1H, D 2O可交換的), 10.99 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.33 (s, 2H, D 2O可交換的), 9.06 (s, 1H), 8.53 - 8.36 (m, 2H), 8.17 - 8.02 (m, 2H), 8.02 - 7.90 (m, 1H), 7.71 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 3H), 7.22 (d, 7.4 Hz, 1H), 6.98 - 6.89 (m, 1H), 5.90 - 5.70 (m, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.29 - 4.12 (m, 1H), 4.03 - 3.85 (m, 1H), 3.85 - 3.73 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.48 - 3.33 (m, 4H), 2.80 - 2.62 (m, 1H), 2.40 - 2.26 (m, 1H); MS (ES+)：538.2 (M+1)；(ES-)：536.2 (M-1)。
流程-300
Figure 02_image1170
製備2-(2-((2-(3-(胺基甲基)-2-甲氧基苯基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸( 300d)
步驟-1：製備2-(2-((2-(3-氰基-2-甲氧基苯基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 300b) 化合物 300b係如下製備：根據流程-112之步驟-3中報導之程序，自含2-(2-((2-氯苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 231d) (150 mg，0.435 mmol)之二㗁烷(6 mL)及2Me-THF (3 mL)，使用2-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲腈( 300a) (322 mg，0.870 mmol；CAS號874472-84-1)、Pd 2(dba) 3(80 mg，0.087 mmol)、磷酸三鉀水溶液(4M，0.435 mL，1.740 mmol)、三環己基膦(48.8 mg，0.174 mmol)，且在115℃加熱4.5 h。真空移除溶劑，且使用方法-V純化殘餘物，得到呈黃色半固體狀之2-(2-((2-(3-氰基-2-甲氧基苯基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 300b) (162 mg，84%產率)；MS (ES+)：464.1 (M+Na)。
步驟-2：製備2-(2-((2-(3-(胺基甲基)-2-甲氧基苯基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 300c) 向2-(2-((2-(3-氰基-2-甲氧基苯基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 300b) (160 mg，0.362 mmol)於無水MeOH (10 mL)中之溶液中添加氯化鎳(II)六水合物(21.54 mg，0.091 mmol)，隨後分五份在一小時間隔內添加硼氫化鈉(200 mg，5.29 mmol)。(需要分許多份添加過量以使得反應完成)。接著，反應混合物用N1-(2-胺基乙基)乙烷-1,2-二胺(0.078 mL，0.725 mmol)處理，且在蒸發溶劑之前攪拌10 min。使用方法-BM純化殘餘物，得到呈黃色油狀之2-(2-((2-(3-(胺基甲基)-2-甲氧基苯基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 300c) (64 mg，0.144 mmol，39.6%產率)；MS (ES+)：446.2 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-((2-(3-(胺基甲基)-2-甲氧基苯基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸( 300d) 化合物 300d係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((2-(3-(胺基甲基)-2-甲氧基苯基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 300c) (65 mg，0.146 mmol)之MeOH/THF (各3 mL)，使用氫氧化鋰單水合物(50 mg，1.192 mmol)於水(2 mL)中之溶液，且在室溫攪拌5 h。在使用方法-G處理且純化之後，此得到呈白色固體狀之2-(2-((2-(3-(胺基甲基)-2-甲氧基苯基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸( 300d) (49 mg，80%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.19 (s, 1H), 8.58 (s, 3H), 7.98 (dd, J= 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.69 - 7.59 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.45 - 7.33 (m, 3H), 7.29 - 7.15 (m, 3H), 6.92 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.15 (q, J= 5.8 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.59 (s, 2H); MS (ES+)：418.1 (M+1)；(ES-)：416.1 (M-1)。
流程-301
Figure 02_image1172
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲哚-3-基)乙炔基)苯基)乙酸( 301f)
步驟-1：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲哚-3-基)乙炔基)苯基)乙酸( 301b) 化合物 301b係如下製備：根據流程-86之步驟-2中報導之程序，自含5-溴-3-碘-1H-吲哚( 301a) (2.1 g，6.52 mmol；CAS號868694-19-3)之DMF (35 mL)，使用4-甲基苯磺酸四氫呋喃-3-基酯( 96a) (1.897 g，7.83 mmol)、Cs 2CO 3(4.25 g，13.05 mmol)，且在90℃加熱22 h，在使用方法-O處理且純化之後，得到呈黃色油狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲哚-3-基)乙炔基)苯基)乙酸( 301b) (1.9 g，74.3%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 7.66 (s, 1H), 7.61 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.36 (dd, J= 8.8, 1.9 Hz, 1H), 5.33 - 5.21 (m, 1H), 4.16 - 4.03 (m, 1H), 3.97 - 3.86 (m, 2H), 3.86 - 3.72 (m, 1H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.19 - 2.04 (m, 1H)。
步驟-2：製備2-(2-((5-溴-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲哚-3-基)乙炔基)苯基)乙酸甲酯( 301d) 在Ar下，向碘化銅 (I) (24.29 mg，0.128 mmol)及2-(2-乙炔基苯基)乙酸甲酯( 301c) (222 mg，1.275 mmol；CAS號637348-19-7)於無水THF (20 mL)中之脫氣混合物中添加Pd(PPh 3) 2Cl 2(90 mg，0.128 mmol)，攪拌5 min，隨後依序添加三乙胺(1778 µl，12.75 mmol)及5-溴-3-碘-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲哚( 301b) (500mg，1.275 mmol)。在室溫攪拌反應混合物5 h，經由矽藻土墊過濾，且真空濃縮濾液。將粗油倒入水中且用DCM萃取。經合併之有機物用鹽水洗滌，乾燥，過濾，且真空濃縮至乾燥。使用方法-O純化所得殘餘物，得到呈黃色油狀之2-(2-((5-溴-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲哚-3-基)乙炔基)苯基)乙酸甲酯( 301d) (233mg，42%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 7.89 - 7.80 (m, 2H), 7.68 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 1H), 7.50 - 7.32 (m, 4H), 5.35 - 5.24 (m, 1H), 4.11 (q, J= 7.7 Hz, 1H), 4.00 - 3.91 (m, 4H), 3.89 - 3.77 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.58 - 2.52 (m, 1H), 2.25 - 2.11 (m, 1H)。
步驟-3：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲哚-3-基)乙炔基)苯基)乙酸甲酯( 301e) 化合物 301e係如下製備：根據流程-12之步驟-3中報導之程序及純化方法，自含2-(2-((5-溴-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲哚-3-基)乙炔基)苯基)乙酸甲酯( 301d) (230mg，0.525 mmol)之二㗁烷/2-MeTHF (4 mL，比率：3:1)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 114a) (283 mg，1.049 mmol)、磷酸三鉀(223 mg，1.049 mmol)、XPhos (25.02 mg，0.052 mmol)及Pd 2(dba) 3(96 mg，0.105 mmol)，在使用方法-U處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲哚-3-基)乙炔基)苯基)乙酸甲酯( 301e) (152mg，58%產率)；MS (ES+)：502.2 (M+1)。
步驟-4：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲哚-3-基)乙炔基)苯基)乙酸( 301f) 化合物 301f係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序及純化方法，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲哚-3-基)乙炔基)苯基)乙酸甲酯( 301e) (152mg，0.303 mmol)之THF (3 mL)，使用含氫氧化鋰(37.7 mg，1.574 mmol)之水(1 mL)，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲哚-3-基)乙炔基)苯基)乙酸( 301f) (21 mg，8%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.26 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.30 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.17 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.62 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.90 - 7.82 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.64 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 1H), 7.38 - 7.24 (m, 4H), 7.05 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 5.48 - 5.34 (m, 1H), 4.21 - 4.11 (m, 1H), 4.02 (d, J= 4.4 Hz, 2H), 3.92 - 3.85 (m, 1H), 3.81 (s, 2H), 2.65 - 2.53 (m, 1H), 2.32 - 2.18 (m, 1H); MS (ES+)：488.2 (M+1)。
流程-302
Figure 02_image1174
製備2-(2-(2-(5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲哚-3-基)乙基)苯基)乙酸( 302b)
步驟-1：製備2-(2-(2-(5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲哚-3-基)乙基)苯基)乙酸甲酯( 302a) 向2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲哚-3-基)乙炔基)苯基)乙酸甲酯( 301e) (100 mg，0.199 mmol)於MeOH (10 mL)中之脫氣溶液中添加Pd/C (42.4 mg，0.04 mmol)。將混合物脫氣且用H 2氣球填充，且在室溫攪拌30 min。反應混合物用EtOAc稀釋且經由矽藻土墊過濾。移除溶劑，得到2-(2-(2-(5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲哚-3-基)乙基)苯基)乙酸甲酯( 302a) (13 mg，13%產率)，其按原樣用於下一步驟中；MS (ES+)：506.2 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-(2-(5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲哚-3-基)乙基)苯基)乙酸( 302b) 化合物 302b係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序及純化方法，自含2-(2-(2-(5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲哚-3-基)乙基)苯基)乙酸甲酯( 302a) (13 mg，0.026 mmol)之THF/MeOH (6 mL)，使用含氫氧化鋰(14.32 mg，0.598 mmol)之水(1 mL)，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-(2-(5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲哚-3-基)乙基)苯基)乙酸( 302b) (2.4mg，2%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.10 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.28 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.04 (s, 2H, D2O可交換的), 8.57 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.97 - 7.90 (m, 1H), 7.85 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.27 - 7.11 (m, 5H), 7.08 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 5.33 - 5.24 (m, 1H), 4.13 - 3.98 (m, 2H), 3.95 - 3.82 (m, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.94 (s, 4H), 2.58 - 2.54 (m, 1H), 2.18 - 2.03 (m, 1H); MS (ES+)：492.3 (M+1)；(ES-)：490.1 (M-1)。
流程-303
Figure 02_image1176
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 303c)
步驟-1：製備2-(2-((5-溴-1-(1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 303a) 化合物 303a係如下製備：根據流程-297之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1-(吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 297a) (1 g，2.182 mmol)之MeCN (10 mL)，使用1-溴-2-甲氧基乙烷(0.364 g，2.62 mmol)及K 2CO 3(0.754 g，5.45 mmol)，在使用方法-P處理且純化之後，得到2-(2-((5-溴-1-(1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 303a) (600 mg，53%產率)；MS (ES+)：516.1 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 303b) 化合物 303b係如下製備：根據流程-18之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1-(1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 303a)  (285 mg，0.552 mmol)之二㗁烷/MeTHF (5 mL，比率：1:1)，使用(1-胺基異喹啉-5-基)硼酸( 18a) (135 mg，0.717 mmol)、磷酸三鉀水溶液(2 M，469 mg，2.207 mmol)、三環己基膦(31 mg，0.110 mmol)、Pd 2(dba) 3(50.5 mg，0.055 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(45.1 mg，0.055 mmol)，在使用方法-AE處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 303b) (119 mg，37%產率)；MS (ES+)：580.3 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 303c) 化合物 303c係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 303b) (119 mg，0.205 mmol)之THF (3 mL)，使用含氫氧化鋰水合物(25.8 mg，0.616 mmol)之水(1 mL)，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 303c) (15.2 mg，13%產率) HCl鹽；1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.31 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.05 (s, 1H, D 2O可交換的), 10.89 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.19 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.65 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.00 - 7.82 (m, 4H), 7.65 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 4.2 Hz, 2H), 7.20 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 6.99 - 6.85 (m, 2H), 5.89 - 5.68 (m, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.22 - 4.11 (m, 1H), 3.88 - 3.66 (m, 3H), 3.60 - 3.55 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.37 - 3.34 (m, 5H), 2.57 - 2.55 (m, 1H), 2.43 - 2.31 (m, 1H); MS (ES+)：552.3 (M+1)；(ES-)：550.2 (M-1)。
流程-304
Figure 02_image1178
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 304b)
步驟-1：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 304a) 化合物 304a係如下製備：根據流程-18之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1-(1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 303a)  (287 mg，0.556 mmol)之二㗁烷/MeTHF (5 mL，比率：1:1)，使用(1-胺基異喹啉-7-基)硼酸( 87a) (136 mg，0.722 mmol)、磷酸三鉀水溶液(4 M，556 µl，2.223 mmol)、三環己基膦(31.2 mg，0.111 mmol)、Pd 2(dba) 3(50.9 mg，0.056 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(45.4 mg，0.056 mmol)，在使用方法-AE處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 304a) (128 mg，40%產率)；MS (ES+)：580.3 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 304b) 化合物 304b係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 304a)  (127 mg，0.219 mmol)之THF (3 mL)，使用含氫氧化鋰水合物(27.6 mg，0.657 mmol)之水(1 mL)，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 304b) (26.0 mg，22%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.48 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.14 (s, 1H, D 2O可交換的), 11.20 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.32 (s, 2H, D 2O可交換的), 9.05 (s, 1H), 8.49 - 8.37 (m, 2H), 8.18 - 8.00 (m, 2H), 8.00 - 7.90 (m, 1H), 7.70 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 3H), 7.21 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 6.98 - 6.89 (m, 1H), 5.82 - 5.70 (m, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.24 - 4.10 (m, 1H), 3.97 - 3.82 (m, 2H), 3.80 - 3.68 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.34 - 3.29 (m, 5H), 2.79 - 2.55 (m, 1H), 2.38 - 2.24 (m, 1H); MS (ES+)：552.20 (M+1)；(ES-)：550.1  (M-1)。
流程-305
Figure 02_image1180
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(1-(羧基甲基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 305b)
步驟-1：製備2-(3-(5-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-基)乙酸三級丁酯( 305a) 化合物 305a係如下製備：根據流程-18之步驟-2中報導之程序，自含2-(3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-基)乙酸三級丁酯( 297b)  (321 mg，0.561 mmol)之二㗁烷/MeTHF (5 mL，比率：1:1)，使用(1-胺基異喹啉-5-基)硼酸( 18a) (137 mg，0.729 mmol)、磷酸三鉀水溶液(2 M，476 mg，2.243 mmol)、三環己基膦(31.4 mg，0.112 mmol)、Pd 2(dba) 3(51.3 mg，0.056 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(45.8 mg，0.056 mmol)，在使用方法-AE處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之2-(3-(5-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-基)乙酸三級丁酯( 305a)  (107 mg，30%產率)；MS (ES+)：636.3 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(1-(羧基甲基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 305b) 化合物 305b係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含2-(3-(5-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-基)乙酸三級丁酯( 305a) (107 mg，0.168 mmol)之THF (3 mL)，使用含氫氧化鋰水合物(21.19 mg，0.505 mmol)之水(1 mL)，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(1-(羧基甲基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 305b) (24.2 mg，26%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.12 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.62 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.99 - 7.90 (m, 3H), 7.85 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 2H), 7.18 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 6.98 - 6.86 (m, 2H), 5.80 - 5.65 (m, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.04 - 3.87 (m, 1H), 3.86 - 3.64 (m, 1H), 3.66 - 3.51 (m, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.75 - 2.57 (m, 1H), 2.44 - 2.23 (m, 1H); MS (ES+)：552.20 (M+1)；(ES-)：550.2 (M-1)。
流程-306
Figure 02_image1182
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-((1-(2-甲氧基乙基)吖呾-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 306c)
步驟-1：製備2-(2-((5-溴-1-((1-(2-甲氧基乙基)吖呾-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 306a) 化合物 306a係如下製備：根據流程-297之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((1-(吖呾-3-基甲基)-5-溴-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 295a) (1 g，2.182 mmol)之MeCN (15 mL)，使用1-溴-2-甲氧基乙烷(0.364 g，2.62 mmol)及K 2CO 3(0.754 g，5.45 mmol)，在使用方法-P處理且純化之後，得到2-(2-((5-溴-1-((1-(2-甲氧基乙基)吖呾-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 306a) (387 mg，34%產率)；MS (ES+)：516.1 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-((1-(2-甲氧基乙基)吖呾-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 306b) 化合物 306b係如下製備：根據流程-18之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1-((1-(2-甲氧基乙基)吖呾-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 306a) (275 mg，0.532 mmol)之二㗁烷/MeTHF (5 mL，比率：1:1)，使用(1-胺基異喹啉-7-基)硼酸( 87a) (130 mg，0.692 mmol)、磷酸三鉀水溶液(4 M，532 µL，2.13 mmol)、三環己基膦(29.9 mg，0.106 mmol)、Pd 2(dba) 3(48.8 mg，0.053 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(43.5 mg，0.053 mmol)，在使用方法-AE處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-((1-(2-甲氧基乙基)吖呾-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 306b) (111 mg，36%產率)；MS (ES+)：580.30 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-((1-(2-甲氧基乙基)吖呾-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 306c) 化合物 306c係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-((1-(2-甲氧基乙基)吖呾-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 306b)  (110 mg，0.190 mmol)之THF (3 mL)，使用含氫氧化鋰水合物(23.89 mg，0.569 mmol)之水(1 mL)，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-((1-(2-甲氧基乙基)吖呾-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 306c) (38.0 mg，36%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.04 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.98 (s, 1H), 8.47 - 8.32 (m, 2H), 8.14 - 7.97 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.71 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.15 (m, 4H), 6.98 - 6.87 (m, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.86 - 4.80 (m, 2H), 4.12 (t, J= 9.4 Hz, 2H), 4.01 (t, J= 8.7 Hz, 2H), 3.59 - 3.50 (m, 4H), 3.35 - 3.29 (m, 3H), 3.26 (s, 3H); MS (ES+)：552.2 (M+1)；(ES-)：550.2 (M-1)。
流程-307
Figure 02_image1184
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-((1-異戊基吖呾-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 307c)
步驟-1：製備2-(2-((5-溴-1-((1-異戊基吖呾-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 307a) 化合物 307a係如下製備：根據流程-297之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((1-(吖呾-3-基甲基)-5-溴-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 295a) (1 g，2.182 mmol)之MeCN (15 mL)，使用1-溴-3-甲基丁烷(0.395 g，2.62 mmol)及K 2CO 3(0.754 g，5.45 mmol)，在使用方法-P處理且純化之後，得到2-(2-((5-溴-1-((1-異戊基吖呾-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 307a) (796 mg，69%產率)；MS (ES+)：528.2 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-((1-異戊基吖呾-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 307b) 化合物 307b係如下製備：根據流程-18之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1-((1-異戊基吖呾-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 307a) (275 mg，0.520 mmol)之二㗁烷/MeTHF (5 mL，比率：1:1)，使用(1-胺基異喹啉-7-基)硼酸( 87a) (127 mg，0.676 mmol)、磷酸三鉀水溶液(4 M，520 µL，2.081 mmol)、三環己基膦(29.2 mg，0.104 mmol)、Pd 2(dba) 3(47.7 mg，0.052 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(42.5 mg，0.052 mmol)，在使用方法-AE處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-((1-異戊基吖呾-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 307b) (158 mg，51%產率)；MS (ES+)：592.30 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-((1-異戊基吖呾-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 307c) 化合物 307c係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-((1-異戊基吖呾-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 307b) (158 mg，0.267 mmol)之THF (3 mL)，使用含氫氧化鋰水合物(33.6 mg，0.801 mmol)之水(1 mL)，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-((1-異戊基吖呾-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 307c)  (108.5 mg，72%產率) HCl鹽；1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.34 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.12 (s, 1H, D 2O可交換的),11.44 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.19 (s, 2H, D 2O可交換的), 9.00 (s, 1H), 8.42 (d, J= 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.28 -7.86 (m, 3H), 7.71 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.34 - 7.21 (m, 3H), 7.21 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.01 - 6.88 (m, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.99 - 4.93 (m, 1H), 4.78 - 4.72 (m, 1H), 4.11 - 4.05 (m, 2H), 3.96 (d, J= 9.7 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.15 - 3.09 (m, 3H), 1.63 - 1.57 (m, 1H), 1.39 - 1.33 (m, 2H), 0.88 (d, J= 6.4 Hz, 6H); MS (ES+)：564.3 (M+1)；(ES-)：562.2 (M-1)。
流程-308
Figure 02_image1186
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-((1-異戊基吖呾-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 308b)
步驟-1：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-((1-異戊基吖呾-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 308a) 化合物 308a係如下製備：根據流程-18之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1-((1-異戊基吖呾-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 307a) (275 mg，0.520 mmol)之二㗁烷/MeTHF (5 mL，比率：1:1)，使用(1-胺基異喹啉-5-基)硼酸( 18a) (98 mg，0.520 mmol)、磷酸三鉀水溶液(4 M，520 µL，2.081 mmol)、三環己基膦(29.2 mg，0.104 mmol)、Pd 2(dba) 3(47.7 mg，0.052 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(42.5 mg，0.052 mmol)，在使用方法-AE處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-((1-異戊基吖呾-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 308a) (168 mg，55%產率)；MS (ES+)：592.4 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-((1-異戊基吖呾-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 308b) 化合物 308b係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-((1-異戊基吖呾-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 308a)  (165 mg，0.279 mmol)之THF (3 mL)，使用含氫氧化鋰水合物(35.1 mg，0.836 mmol)之水(1 mL)，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-((1-異戊基吖呾-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 308b) (19.2 mg，12%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.29 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.01 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.10 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.62 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.99 - 7.80 (m, 3H), 7.64 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.54 (dd, J= 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 4.0 Hz, 2H), 7.19 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.01 - 6.86 (m, 2H), 5.46 (s, 2H), 4.94 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 4.75 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 4.27- 3.84 (m, 4H), 3.48 (s, 2H), 3.23 -3.03 (m, 3H), 1.63 - 1.57 (m, 1H), 1.38 - 1.32 (m, 2H), 0.88 (t, J= 6.3 Hz, 6H); MS (ES+)：564.3 (M+1)；(ES-)：562.2 (M-1)。
流程-309
Figure 02_image1188
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(1-異戊基吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 309c)
步驟-1：製備2-(2-((5-溴-1-(1-異戊基吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 309a) 化合物 309a係如下製備：根據流程-297之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1-(吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 297a) (1 g，2.182 mmol)之MeCN (10 mL)，使用1-溴-3-甲基丁烷(0.395 g，2.62 mmol)及K 2CO 3(0.754 g，5.45 mmol)，在使用方法-P處理且純化之後，得到2-(2-((5-溴-1-(1-異戊基吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 309a) (670 mg，58%產率)；MS (ES+)：528.2 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(1-異戊基吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 309b) 化合物 309b係如下製備：根據流程-18之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1-(1-異戊基吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 309a) (220 mg，0.416 mmol)之二㗁烷/MeTHF (5 mL，比率：1:1)，使用(1-胺基異喹啉-7-基)硼酸( 87a) (102 mg，0.541 mmol)、磷酸三鉀水溶液(4 M，416 µl，1.665 mmol)、三環己基膦(23.35 mg，0.083 mmol)、Pd 2(dba) 3(38.1 mg，0.042 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(34.0 mg，0.042 mmol)，在使用方法-AE處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(1-異戊基吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 309b) (98 mg，0.166 mmol，39.8%產率)；MS (ES+)：592.3 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(1-異戊基吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 309c) 化合物 309c係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(1-異戊基吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 309b) (98 mg，0.166 mmol)之THF (3 mL)，使用含氫氧化鋰水合物(20.85 mg，0.497 mmol)之水(1 mL)，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(1-異戊基吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 309c) (46.8 mg，50%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.12 (s, 2H, D 2O可交換的), 9.02 - 8.88 (m, 1H), 8.48 - 8.32 (m, 2H), 8.13 - 8.02 (m, 2H), 7.96 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.27 - 7.19 (m, 2H), 7.04 - 6.85 (m, 1H), 5.88 - 5.68 (m, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.29- 3.65 (m, 4H), 3.55 (s, 2H), 3.41 - 3.35 (m, 2H), 2.76 - 2.55 (m, 1H), 2.47 - 2.27 (m, 1H), 1.78 - 1.56 (m, 3H), 0.93 (d, J= 5.9 Hz, 6H); MS (ES+)：564.3 (M+1)；(ES-)：562.2 (M-1)。
流程-310
Figure 02_image1190
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(1-(乙氧基羰基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 310c)
步驟-1：製備3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸乙酯( 310a) 化合物 310a係如下製備：根據流程-126之步驟-1中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1-(吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 297a) (1.75 g，3.82 mmol)之THF (5 mL)及水(5 mL)，使用碳酸氫鈉(0.481 g，5.73 mmol)及氯甲酸乙酯(0.621 g，5.73 mmol)，在使用方法-J處理且純化之後，得到呈透明油狀之3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸乙酯( 310a) (743 mg，37%產率)；(ES+)：530.2 (M+1)
步驟-2：製備3-(5-(1-胺基異喹啉-7-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸乙酯( 310b) 化合物 310b係如下製備：根據流程-18之步驟-2中報導之程序，自含3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸乙酯( 310a) (248 mg，0.468 mmol)之二㗁烷/MeTHF (5 mL，比率：1:1)，使用(1-胺基異喹啉-7-基)硼酸( 87a) (114 mg，0.608 mmol)、磷酸三鉀水溶液(4 M，468 µl，1.870 mmol)、三環己基膦(26.2 mg，0.094 mmol)、Pd 2(dba) 3(42.8 mg，0.047 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(38.2 mg，0.047 mmol)，在使用方法-AE處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之3-(5-(1-胺基異喹啉-7-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸乙酯( 310b) (156 mg，56.2%產率)；MS (ES+)：594.3 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(1-(乙氧基羰基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 310c) 化合物 310c係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含3-(5-(1-胺基異喹啉-7-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸乙酯( 310b) (156 mg，0.263 mmol)之THF (3 mL)，使用含氫氧化鋰水合物(33.1 mg，0.788 mmol)之水(1 mL)，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(1-(乙氧基羰基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 310c) (52.0 mg，35%產率) HCl鹽；1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.14 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.11 (s, 1H, D 2O可交換的) 9.04 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.94 (s, 1H), 8.41 (dd, J= 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.32 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.08 - 7.99 (m, 2H), 7.99 - 7.90 (m, 1H), 7.69 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.19 (m, 3H), 7.19 (d, 1H), 6.97 - 6.86 (m, 1H), 5.58 - 5.52 (m, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.07 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 3.91 - 3.85 (m, 1H), 3.75 - 3.59 (m, 2H), 3.59 - 3.51 (m, 1H), 3.53 (s, 2H), 2.49 - 2.39 (m, 2H), 1.28 - 1.13 (m, 3H); MS (ES+)：566.2 (M+1)；(ES-)：564.2 (M-1)。
流程-311
Figure 02_image1192
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(1-(乙氧基羰基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 311b)
步驟-1：製備3-(5-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸乙酯( 311a) 化合物 311a係如下製備：根據流程-18之步驟-2中報導之程序，自含3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸乙酯( 310a) (248 mg，0.468 mmol)之二㗁烷/MeTHF (5 mL，比率：1:1)，使用(1-胺基異喹啉-5-基)硼酸( 18a) (88 mg，0.468 mmol)、磷酸三鉀水溶液(4 M，468 µl，1.870 mmol)、三環己基膦(26.2 mg，0.094 mmol)、Pd 2(dba) 3(42.8 mg，0.047 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(38.2 mg，0.047 mmol)，在使用方法-AE處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之3-(5-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸乙酯( 311a) (172 mg，62%產率)；MS (ES+)：594.3 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(1-(乙氧基羰基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 311b) 化合物 311b係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含3-(5-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸乙酯( 311a) (174.0 mg，293 mmol)之THF (3 mL)，使用含氫氧化鋰水合物(36.9 mg，879 mmol)之水(1 mL)，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(1-(乙氧基羰基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 311b) (151.3 mg，91%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.36 (s, 1H, D 2O可交換的), 11.99 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.16 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.63 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.00 - 7.87 (m, 3H), 7.91 - 7.79 (m, 1H), 7.63 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.51 (dd, J= 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.30 - 7.16 (m, 2H), 7.21 - 7.12 (m, 1H), 6.97 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.94 - 6.84 (m, 1H), 5.59 - 5.52 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.12 - 4.02 (m, 2H), 3.93 - 3.85 (m, 1H), 3.71 (dd, J= 11.1, 4.7 Hz, 1H), 3.67 - 3.62 (m, 1H), 3.57 - 3.51 (m, 1H), 3.47 (s, 2H), 2.45 - 2.39 (m, 2H), 1.28 - 1.13 (m, 3H); MS (ES+)：566.2 (M+1)；(ES-)：564.2 (M-1)。
流程-312
Figure 02_image1194
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(1-(乙磺醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 312c)
步驟-1：製備2-(2-((5-溴-1-(1-(乙磺醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 312a) 在0℃，向2-(2-((5-溴-1-(吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 297a) (1 g，2.182 mmol)於THF (10 ml)及水(10 mL)中之溶液中添加碳酸氫鈉(0.275 g，3.27 mmol)及乙烷磺醯氯(0.281 g，2.182 mmol)，且在室溫攪拌混合物過夜。反應混合物用EtOAc (100 mL)稀釋，用水、鹽水洗滌，乾燥，過濾且真空濃縮。使用方法-J純化所得殘餘物，得到呈透明油狀之2-(2-((5-溴-1-(1-(乙磺醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 312a) (956 mg，80%產率)；MS (ES+)：550.1 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(1-(乙磺醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 312b) 化合物 312b係如下製備：根據流程-18之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1-(1-(乙磺醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 312a) (265 mg，0.481 mmol)之二㗁烷/MeTHF (5 mL，比率：1:1)，使用(1-胺基異喹啉-7-基)硼酸( 87a) (118 mg，0.626 mmol)、磷酸三鉀水溶液(4 M，481 µl，1.926 mmol)、三環己基膦(27.0 mg，0.096 mmol)、Pd 2(dba) 3(44.1 mg，0.048 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(39.3 mg，0.048 mmol)，在使用方法-AE處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(1-(乙磺醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 312b) (198 mg，67%產率)；MS (ES+)：614.2 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(1-(乙磺醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 312c) 化合物 312c係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(1-(乙磺醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 312b) (150 mg，0.244 mmol)之THF (3 mL)，使用含氫氧化鋰水合物(30.8 mg，0.733 mmol)之水(1 mL)，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(1-(乙磺醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 312c) (38.1 mg，27%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.13 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.09 (s, 1H, D 2O可交換的) 9.04 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.95 (s, 1H), 8.42 (dd, J= 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.38 - 8.32 (m, 1H), 8.10 - 8.01 (m, 2H), 7.97 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 3H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 6.99 - 6.88 (m, 1H), 5.68 - 5.56 (m, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.98 - 3.86 (m, 1H), 3.74 - 3.60 (m, 2H), 3.60 - 3.48 (m, 3H), 3.27 - 3.07 (m, 2H), 2.60 - 2.37 (m, 2H), 1.25 (t, J= 7.4 Hz, 3H); MS (ES+)：586.2 (M+1)；(ES-)：584.2 (M-1)。
流程-313
Figure 02_image1196
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(1-(乙磺醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 313b)
步驟-1：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(1-(乙磺醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 313a) 化合物 313a係如下製備：根據流程-18之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1-(1-(乙磺醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 312a) (265 mg，0.481 mmol)之二㗁烷/MeTHF (5 mL，比率：1:1)，使用(1-胺基異喹啉-5-基)硼酸( 18a) (91 mg，0.481 mmol)、磷酸三鉀水溶液(4 M，481 µl，1.926 mmol)、三環己基膦(27.0 mg，0.096 mmol)、Pd 2(dba) 3(44.1 mg，0.048 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(39.3 mg，0.048 mmol)，在使用方法-AE處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(1-(乙磺醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 313a) (181 mg，61%產率)；MS (ES+)：614.2 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(1-(乙磺醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 313b) 化合物 313b係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(1-(乙磺醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 313a) (181 mg，0.295 mmol)之THF (3 mL)，使用含氫氧化鋰水合物(37.1 mg，0.885 mmol)之水(1 mL)，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(1-(乙磺醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 313b) (40.0 mg，23%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.17 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.00 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.08 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.61 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.00 - 7.90 (m, 3H), 7.90 - 7.80 (m, 1H), 7.62 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.52 (dd, J= 8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.31 - 7.18 (m, 2H), 7.22 - 7.13 (m, 1H), 6.98 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.95 - 6.85 (m, 1H), 5.69 - 5.57 (m, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.99 - 3.87 (m, 1H), 3.75 - 3.61 (m, 2H), 3.61 - 3.50 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.29 - 3.09 (m, 2H), 2.50 - 2.38 (m, 2H), 1.26 (t, J= 7.4 Hz, 3H); MS (ES+)：586.2  (M+1)；(ES-)：584.2 (M-1)。
流程-324
Figure 02_image1198
製備2-(2-((5-(3-(胺基甲基)-2-甲氧基苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 324d)
步驟-1：製備2-(2-((5-(3-(胺基甲基)-2-甲氧基苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 324c) 化合物 324c係如下製備：根據流程112之步驟-3中報導之程序，自含2-(2-((7-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 229d) (0.24 g，0.515 mmol)之二㗁烷(18 mL)，使用(3-溴-2-甲氧基苯基)甲胺鹽酸鹽( 324b) (0.195 g，0.772 mmol)、K 3PO 4之4 M水溶液(0.515 mL，2.059 mmol)、三環己基膦(0.043 g，0.154 mmol)、Pd 2(dba) 3(0.071 g，0.077 mmol)，且在115℃加熱3 h，在使用方法-AM處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(3-(胺基甲基)-2-甲氧基苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 324c) (166 mg，68%產率)；MS (ES+)：476.2 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(3-(胺基甲基)-2-甲氧基苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 324d) 化合物 324d係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((5-(3-(胺基甲基)-2-甲氧基苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 324c) (160 mg，0.336 mmol)之THF (2 mL)及乙腈(1 mL)，使用氫氧化鋰單水合物之1N溶液(1.009 mL，1.009 mmol)，且在室溫攪拌25 h，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈灰白色固體狀之2-(2-((5-(3-(胺基甲基)-2-甲氧基苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 324d) (73 mg，49%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.11 (s, 1H, D 2O可交換的), 8.36 (s, 3H, D 2O可交換的), 8.11 (s, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 2H), 7.45 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 7.33 - 7.13 (m, 5H), 6.92 (td, J= 7.3, 1.2 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.37 (s, 3H); MS (ES+)：448.1 (M+1)；(ES-)：446.1 (M-1)。
流程-325
Figure 02_image1200
製備2-(2-((5-(3-(胺基甲基)-2-甲氧基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 325b)
步驟-1：製備2-(2-((5-(3-(胺基甲基)-2-甲氧基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 325a)化合物 325a係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((1-異丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基) 苯基)乙酸乙酯( 2d) (200 mg，0.418 mmol)之二㗁烷(2 mL)及THF (2 mL)，使用(3-溴-2-甲氧基苯基)甲胺鹽酸鹽( 324b) (211 mg，0.836 mmol)、K 3PO 4之2 M溶液(0.836 mL，1.672 mmol)、三環己基膦(23.45 mg，0.084 mmol)、Pd 2(dba) 3(38.3 mg，0.042 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(34.1 mg，0.042 mmol)，且在100℃加熱2 h，在使用方法-F處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(3-(胺基甲基)-2-甲氧基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 325a)(150 mg，74%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 7.88 (s, 1H), 7.77 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.62 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 2H), 7.27 (d, J= 3.9 Hz, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 2H), 7.06 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 6.95 - 6.85 (m, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.12 - 4.95 (m, 1H), 3.83 - 3.81 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.72 - 3.62 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 1.52 (d, J= 6.5 Hz, 6H), 0.86 - 0.75 (m, 3H); MS (ES+)：488.30 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(3-(胺基甲基)-2-甲氧基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 325b) 化合物 325b係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((5-(3-(胺基甲基)-2-甲氧基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 325a)(150 mg，0.308 mmol)之THF (2 mL)及MeOH (2 mL)，使用含氫氧化鋰水合物(77 mg，1.846 mmol)之水(1 mL)，且在室溫攪拌15 h，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(3-(胺基甲基)-2-甲氧基苯基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 325b) (55 mg，39%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.07 (s, 1H, D 2O可交換的), 8.33 (s, 3H, D 2O可交換的), 7.95 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.47 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 2H), 7.32 - 7.23 (m, 3H), 7.23 - 7.14 (m, 1H), 6.97-6.86 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.11 - 4.95 (m, 1H), 4.15 - 4.04 (m, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 6H); MS (ES+)：460.20 (M+1)；(ES-)：458.20 (M-1)。
流程-326
Figure 02_image1202
製備2-(2-((5-(2-(胺基甲基)-3-甲氧基吡啶-4-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 326d)
步驟-1：製備2-(2-((5-(2-氰基-3-甲氧基吡啶-4-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 326b)化合物 326b係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((1-異丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 2d) (300 mg，0.627 mmol)之二㗁烷(2 mL)及THF (2 mL)，使用4-碘-3-甲氧基吡啶甲腈( 23b) (196 mg，0.753 mmol)、K 3PO 4之2 M水溶液(1.254 mL，2.508 mmol)、三環己基膦(35.2 mg，0.125 mmol)、Pd 2(dba) 3(57.4 mg，0.063 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(51.2 mg，0.063 mmol)，且在100℃加熱2 h，在使用方法-AC處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(2-氰基-3-甲氧基吡啶-4-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 326b)(180 mg，59%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.55 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 8.12 - 8.04 (m, 1H), 7.93 - 7.87 (m, 1H), 7.84 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 7.70 (dd, J= 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 2H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 6.99 - 6.84 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.14 - 4.99 (m, 1H), 3.72 - 3.66 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 1.52 (d, J= 6.6 Hz, 6H), 0.80 (t, J= 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：485.20 (M+1)；(ES-)：483.05 (M-1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(2-(胺基甲基)-3-甲氧基吡啶-4-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 326c)化合物 326c係如下製備：根據流程-287中報導之程序，自含2-(2-((5-(2-氰基-3-甲氧基吡啶-4-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 326b) (180 mg，0.371 mmol)之無水乙醇(10 mL)，使用氯化鎳(II)六水合物(22.07 mg，0.093 mmol)、硼氫化鈉(42.2 mg，1.114 mmol)、N1-(2-胺基乙基)乙烷-1,2-二胺(0.08 mL，0.743 mmol)，在使用方法-BI處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(2-(胺基甲基)-3-甲氧基吡啶-4-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 326c) (60 mg，33%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.35 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.74 - 7.65 (m, 1H), 7.37 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.28 (dd, J= 4.8, 1.5 Hz, 2H), 7.18 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 6.95 - 6.85 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.05 (t, J= 6.6 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.67 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.56 - 3.50 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 1.52 (d, J= 6.6 Hz, 6H), 0.78 (q, J= 7.2 Hz, 3H); MS (ES+)：489.30 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-(2-(胺基甲基)-3-甲氧基吡啶-4-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 326d)化合物 326d係如下製備：根據流程1之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((5-(2-(胺基甲基)-3-甲氧基吡啶-4-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 326c)(60 mg，0.123 mmol)之THF (2 mL)及MeOH (2 mL)，使用含氫氧化鋰水合物(30.9 mg，0.737 mmol)之水(1 mL)，且在室溫攪拌15 h。在使用方法-G處理且純化之後，此得到呈淺黃色固體狀之2-(2-((5-(2-(胺基甲基)-3-甲氧基吡啶-4-基)-1-異丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 326d)(25 mg，44%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.45 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.42 - 8.29 (m, 3H, D 2O可交換的), 8.10 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 2H), 7.20 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.98 - 6.86 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.14 - 4.98 (m, 1H), 4.34 - 4.24 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 6H); MS (ES+)：461.20 (M+1)；(ES-)：459.20 (M-1)。
流程-327
Figure 02_image1204
製備2-(2-((5-(2-(胺基甲基)-3-甲氧基吡啶-4-基)-1-環戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 327d)
步驟-1：製備2-(2-((5-(2-氰基-3-甲氧基吡啶-4-基)-1-環戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 327b)化合物 327b係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((1-環戊基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 42b)(300 mg，0.595 mmol)之二㗁烷(2 mL)及THF (2 mL)，使用4-碘-3-甲氧基吡啶甲腈( 23b) (186 mg，0.714 mmol)、K 3PO 4之2 M水溶液(1.189 mL，2.379 mmol)、三環己基膦(33.4 mg，0.119 mmol)、Pd 2(dba) 3(54.5 mg，0.059 mmol))、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(48.6 mg，0.059 mmol)，且在100℃加熱2 h，在使用方法-AC處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(2-氰基-3-甲氧基吡啶-4-基)-1-環戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 327b)(200 mg，66%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.55 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 1.7, 0.8 Hz, 1H), 7.93 - 7.80 (m, 2H), 7.70 (dd, J= 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.34 - 7.22 (m, 2H), 7.22 - 7.13 (m, 1H), 6.97 - 6.84 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.31 - 5.16 (m, 1H), 3.69 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 2.24 - 2.10 (m, 2H), 2.10 - 1.96 (m, 2H), 1.96 - 1.81 (m, 2H), 1.81 - 1.60 (m, 2H), 0.81 (t, J= 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：511.20 (M+1)；(ES-)：509.05 (M-1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(2-(胺基甲基)-3-甲氧基吡啶-4-基)-1-環戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 327c)化合物 327c係如下製備：根據流程-287中報導之程序，自含2-(2-((5-(2-氰基-3-甲氧基吡啶-4-基)-1-環戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 327b)(200 mg，0.392 mmol)之無水乙醇(10 mL)，使用氯化鎳(II)六水合物(23.28 mg，0.098 mmol)、硼氫化鈉(44.5 mg，1.175 mmol)、N1-(2-胺基乙基)乙烷-1,2-二胺(81 mg，0.783 mmol)，在使用方法-BI處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(2-(胺基甲基)-3-甲氧基吡啶-4-基)-1-環戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 327c)(60 mg，30%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.35 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.83 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.69 (dd, J= 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 4.0 Hz, 2H), 7.18 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 6.95 - 6.86 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.29 - 5.15 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.67 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.22 - 2.11 (m, 2H), 2.09 - 1.99 (m, 2H), 1.94 - 1.84 (m, 2H), 1.79 - 1.65 (m, 2H), 0.80 (t, J= 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：515.30 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-(2-(胺基甲基)-3-甲氧基吡啶-4-基)-1-環戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 327d) 化合物 327d係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((5-(2-(胺基甲基)-3-甲氧基吡啶-4-基)-1-環戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 327c)(60 mg，0.117 mmol)之THF (2 mL)及MeOH (2 mL)，使用氫氧化鋰水合物(29.4 mg，0.7 mmol)於水(1 mL)中之溶液，且在室溫攪拌15 h。在使用方法-G處理且純化之後，此得到呈淺黃色固體狀之2-(2-((5-(2-(胺基甲基)-3-甲氧基吡啶-4-基)-1-環戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 327d) (28 mg，49%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.45 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.30 (s, 2H, D2O可交換的), 8.10 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 1H), 7.56 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.30 - 7.23(m, 2H), 7.19 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.97 - 6.86 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.29 - 5.16 (m, 1H), 4.33 - 4.27 (m, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.24 - 2.10 (m, 2H), 2.10 - 1.96 (m, 2H), 1.96 - 1.84 (m, 2H), 1.80 - 1.66 (m, 2H); MS (ES+)：487.20 (M+1)；(ES-)：485.20 (M-1)。
流程-328
Figure 02_image1206
製備2-(2-((5-(2-(胺基甲基)-3-甲氧基吡啶-4-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 328d)
步驟-1：製備2-(2-((5-(2-氰基-3-甲氧基吡啶-4-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 328b)化合物 328b係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((1-環丁基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 328a)(500 mg，1.02 mmol)之二㗁烷(3 mL)及THF (3 mL)，使用4-碘-3-甲氧基吡啶甲腈( 326a) (398 mg，1.529 mmol)、K 3PO 4之2 M水溶液(2.039 mL，4.08 mmol)、三環己基膦(57.2 mg，0.204 mmol)、Pd 2(dba) 3(93 mg，0.102 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(83 mg，0.102 mmol)，且在100℃加熱2 h，在使用方法-AC處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(2-氰基-3-甲氧基吡啶-4-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 328b)(350 mg，69%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.55 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 1.7, 0.8 Hz, 1H), 7.90 - 7.80 (m, 2H), 7.70 (dd, J= 8.9, 1.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 2H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 6.96 - 6.86 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.43 - 5.27 (m, 1H), 3.68 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 2.77 - 2.58 (m, 2H), 2.50 - 2.42 (m, 2H), 1.97 - 1.82 (m, 2H), 0.81 (t, J= 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：497.20 (M+1)；(ES-)：495.05 (M-1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(2-(胺基甲基)-3-甲氧基吡啶-4-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 328c)化合物 328c係如下製備：根據流程-287中報導之程序，自含2-(2-((5-(2-氰基-3-甲氧基吡啶-4-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 328b)(350 mg，0.705 mmol)之無水乙醇(10 mL)，使用氯化鎳(II)六水合物(41.9 mg，0.176 mmol)、硼氫化鈉(80 mg，2.115 mmol)、N1-(2-胺基乙基)乙烷-1,2-二胺(145 mg，1.41 mmol)，在使用方法-BI處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(2-(胺基甲基)-3-甲氧基吡啶-4-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 328c)(100 mg，28%產率)；MS (ES+)：501.20 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-(2-(胺基甲基)-3-甲氧基吡啶-4-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 328d) 化合物 328d係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((5-(2-(胺基甲基)-3-甲氧基吡啶-4-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 328c)(100 mg，0.200 mmol)之THF (2 mL)及MeOH (2 mL)，使用氫氧化鋰水合物(50.3 mg，1.199 mmol)於水(1 mL)中之溶液，且在室溫攪拌15 h，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之2-(2-((5-(2-(胺基甲基)-3-甲氧基吡啶-4-基)-1-環丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 328d) (35 mg，37%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.52 - 8.45 (m, 2H, D 2O可交換的), 8.44 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.98 - 6.85 (m, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.41 - 5.27 (m, 1H), 4.33 - 4.23 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.76 - 2.58 (m, 2H), 2.58 - 2.51 (m, 2H), 2.01 - 1.80 (m, 2H); MS (ES+)：473.20 (M+1)；(ES-)：471.20 (M-1); C 27H 28N 4O 4.2.25HCl.2.75H 2O之分析計算值：C, 53.68; H, 5.97; N, 9.27；實驗值：C, 53.73; H, 5.79; N, 9.29。
流程-329
Figure 02_image1208
製備2-(2-((2-(2-(胺基甲基)-3-甲氧基吡啶-4-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸( 329d)
步驟-1：製備(4-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)硼酸( 329a) 在氬氣下，將2-(2-((2-氯苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 231d) (200 mg，0.580 mmol)、BISPIN (295 mg，1.160 mmol)、KOAc (228 mg，2.320 mmol)、X-Phos (55.3 mg，0.116 mmol)及Pd 2(dba) 3(53.1 mg，0.058 mmol)於無水二㗁烷(10 mL)中之混合物加熱至90℃持續24 h。真空移除溶劑。使用方法-BG純化所得殘餘物，得到呈深色油狀之4-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-基硼酸( 329a) (205 mg，＞99%產率)；MS (ES+)：377.1 (M+Na)；(ES-)：389.0 (M+Cl)。
步驟-2：製備2-(2-((2-(2-氰基-3-甲氧基吡啶-4-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 329b) 化合物 329b係如下製備：根據流程-112之步驟-3中報導之程序，自含(4-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)硼酸( 329a) (205 mg，0.579 mmol)之二㗁烷(6 mL)及2Me-THF (3 mL)，使用4-碘-3-甲氧基吡啶甲腈( 326a) (176 mg，0.677 mmol)、Pd 2(dba) 3(106 mg，0.116 mmol)、磷酸三鉀(4M水溶液，0.579 mL，2.315 mmol)、三環己基膦(64.9 mg，0.232 mmol)，且在115℃加熱4.5 h，在使用方法-AQ處理且純化之後，得到呈黃色油狀之2-(2-((2-(2-氰基-3-甲氧基吡啶-4-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 329b) (100 mg，39.0%產率)；MS (ES+)：443.1 (M+H)。
步驟-3：製備2-(2-((2-(2-(胺基甲基)-3-甲氧基吡啶-4-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 329c) 化合物 329c係如下製備：根據流程-287中報導之程序，自含2-(2-((2-(2-氰基-3-甲氧基吡啶-4-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 329b) (100 mg，0.226 mmol)之無水甲醇(10 mL)，使用氯化鎳(II)六水合物(21.49 mg，0.090 mmol)、硼氫化鈉(90 mg，2.379 mmol)、N1-(2-胺基乙基)乙烷-1,2-二胺(0.073 mL，0.678 mmol)，在使用方法-BP處理且純化之後，得到呈黃色油狀之2-(2-((2-(2-(胺基甲基)-3-甲氧基吡啶-4-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 329c) (51 mg，51%產率)；MS (ES+)：447.2 (M+1)。
步驟-4：製備2-(2-((2-(2-(胺基甲基)-3-甲氧基吡啶-4-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸( 329d) 化合物 329d係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((2-(2-(胺基甲基)-3-甲氧基吡啶-4-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 329c) (51 mg，0.114 mmol)之MeOH/THF (各3 mL)，使用氫氧化鋰單水合物(40 mg，0.953 mmol)於水(2 mL)中之溶液，且在室溫攪拌5 h。在使用方法-G處理且純化之後，此得到呈黃色固體狀之2-(2-((2-(2-(胺基甲基)-3-甲氧基吡啶-4-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸( 329d) (42 mg，88%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.72 - 8.43 (m, 4H, 3H D 2O可交換的), 7.95 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.69 (dd, J= 6.9, 2.2 Hz, 1H), 7.59 - 7.42 (m, 2H), 7.33 - 7.15 (m, 3H), 6.93 (td, J= 7.3, 1.4 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.41 - 4.28 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.60 (s, 2H); MS (ES+)：419.10 (M+1)；MS (ES-)：417.10 (M-1)。
流程-340
Figure 02_image1210
製備(R)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(1-(乙氧基羰基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 340i)
步驟-1：製備(R)-5-溴-1-(1-(三級丁氧基羰基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯( 340b)及(R)-5-溴-2-(1-(三級丁氧基羰基)吡咯啶-3-基)-2H-吲唑-3-甲酸甲酯( 340c) 化合物 340b係如下製備：根據流程-86之步驟-2中報導之程序，自含5-溴-1H-吲唑-3-甲酸甲酯( 1a) (23.16 g，91 mmol)之DMF (20 mL)，使用Cs 2CO 3(59.2 g，182 mmol)、( S)-3-(甲苯磺醯氧基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯( 340a) (31 g，91 mmol；CAS號371240-55-0)，且在80℃攪拌2 h，在使用方法-AL處理且純化之後，得到呈白色固體狀之(R)-5-溴-1-(1-(三級丁氧基羰基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯( 340b) (13.8 g，36%產率)；及呈白色固體狀之(R)-5-溴-2-(1-(三級丁氧基羰基)吡咯啶-3-基)-2H-吲唑-3-甲酸甲酯( 340c) (3.2 g，8%產率)；MS (ES+)：446.1 (M+Na)。
步驟-2：製備(R)-3-(5-溴-3-(羥基甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯( 340d) 化合物 340d係如下製備：根據流程-119之步驟-2中報導之程序，自含(R)-5-溴-1-(1-(三級丁氧基羰基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯( 340b) (13.5 g，31.8 mmol)之THF (250 mL)，使用LiBH 4(THF之2 M溶液，15.91 mL，31.8 mmol)及MeOH (3.22 mL，80 mmol)，在使用方法-BQ處理且純化之後，得到呈透明油狀之(R)-3-(5-溴-3-(羥基甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯( 340d) (9.8 g，78%產率)；MS (ES+)：418.1 (M+Na)。
步驟-3：製備(R)-3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯( 340e) 化合物 340e係如下製備：根據流程-2之步驟-2中報導之程序，自含(R)-3-(5-溴-3-(羥基甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯( 340d) (1.5 g，3.79 mmol)之DCM (25 mL)，使用2-(2-羥基苯基)乙酸乙酯( 2b) (0.819 g，4.54 mmol)、PPh 3(1.092 g，4.16 mmol)，及DCAD (1.529 g，4.16 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液，在使用方法-BR處理且純化之後，得到呈白色固體狀之(R)-3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯( 340e) (1.1 g，52%產率)；MS (ES+)：558.1 (M+1)。
步驟-4：製備(R)-2-(2-((5-溴-1-(吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 340f) 化合物 340f係如下製備：根據流程-9之步驟-4中報導之程序，自含(R)-3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯( 340e)  (1 g，1.791 mmol)之DCM (100 mL)，使用TFA (1.380 mL，17.91 mmol)，且在室溫攪拌16 h。將反應混合物濃縮，且殘餘物用碳酸氫鈉中和，用乙酸乙酯(2 × 50 mL)萃取，用水(100 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，乾燥且真空濃縮，得到(R)-2-(2-((5-溴-1-(吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 340f) (742 mg，90%產率)，且其未經進一步純化即按原樣使用；MS (ES+)：458.1 (M+1)。
步驟-5：製備(R)-3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸乙酯( 340g) 化合物 340g係如下製備：根據流程-126之步驟-1中報導之程序，自含(R)-2-(2-((5-溴-1-(吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 340f) (905 mg，1.974 mmol)之THF (5 mL)及水(5 mL)，使用碳酸氫鈉(0.249 g，2.96 mmol)及氯甲酸乙酯(0.321 g，2.96 mmol)，在使用方法-J處理且純化之後，得到呈透明油狀之(R)- 3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸乙酯( 340g) (743 mg，71%產率)；MS (ES+)：530.1 (M+1)。
步驟-6：製備(R)-3-(5-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基) 甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸乙酯( 340h) 化合物 340h係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含(R)-3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸乙酯( 340g) (200 mg，0.377 mmol)之二㗁烷/MeTHF (10 mL，比率9:1)，使用1-胺基異喹啉-5-基硼酸( 18a) (92 mg，0.490 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，754 µl，1.508 mmol)、PCy 3(21.15 mg，0.075 mmol)、Pd 2(dba) 3(34.5 mg，0.038 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(30.8 mg，0.038 mmol)，在使用方法-AE處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之(R)-3-(5-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸乙酯( 340h) (142 mg，63%產率)；MS (ES+)：594.3 (M+1)。
步驟-7：製備(R)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(1-(乙氧基羰基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 340i) 化合物 340i係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含(R)-3-(5-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸乙酯( 340h) (140 mg，0.236 mmol)之THF (3 mL)，使用含氫氧化鋰水合物(29.7 mg，0.707 mmol)之水(1 mL)，且在室溫攪拌過夜，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之(R)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(1-(乙氧基羰基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 340i) (46.0 mg，35%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.21 (s, 1H, D 2O可交換的), 11.99 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.08 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.61 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.99 - 7.79 (m, 4H), 7.62 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.51 (dd, J= 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 2H), 7.20 - 7.12 (m, 1H), 6.98 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.94 - 6.84 (m, 1H), 5.59 - 5.53 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.10 - 4.04 (m, 2H), 3.94 - 3.85 (m, 1H), 3.77 - 3.65 (m, 1H), 3.68 - 3.62 (m, 1H), 3.57 - 3.51 (m, 1H), 3.47 (s, 2H), 2.49 - 2.39 (m, 2H), 1.28 - 1.13 (m, 3H); MS (ES+)：566.3 (M+1)；(ES-)：564.3 (M-1)；旋光度：+11.852 [0.135, MeOH]。
流程-341
Figure 02_image1212
製備(R)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(1-(乙氧基羰基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸( 341e)
步驟-1：製備(R)-3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-3-甲基苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯( 341a) 化合物 341a係如下製備：根據流程-2之步驟-2中報導之程序，自含(R)-3-(5-溴-3-(羥基甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯( 340d) (1.5 g，3.79 mmol)之DCM (25 mL)，使用2-(2-羥基-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 94b) (0.882 g，4.54 mmol)、PPh 3(1.092 g，4.16 mmol)，及DCAD (1.529 g，4.16 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液，在使用方法-BR處理且純化之後，得到呈白色固體狀之(R)-3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-3-甲基苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯( 341a) (1.41 g，65%產率)；MS (ES+)：572.2  (M+1)。
步驟-2：製備(R)-2-(2-((5-溴-1-(吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 341b) 化合物 341b係如下製備：根據流程-9之步驟-4中報導之程序，自含(R)-3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-3-甲基苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯( 341a) (1.31 g，2.288 mmol)之DCM (100 mL)，使用TFA (1.763 mL，22.88 mmol)，且在室溫攪拌16 h。將反應混合物濃縮，且殘餘物用碳酸氫鈉中和，且用乙酸乙酯(2 × 50 mL)萃取，用水(100 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，乾燥且濃縮，得到(R)-2-(2-((5-溴-1-(吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 341b) (1.02 g，94%產率)，且其未經進一步純化即按原樣使用；MS (ES+)：472.2  (M+1)。
步驟-3：製備(R)-3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-3-甲基苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸乙酯( 341c) 化合物 341c係如下製備：根據流程-126之步驟-1中報導之程序，自含(R)-2-(2-((5-溴-1-(吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 341b) (1.01 g，2.138 mmol)之THF (5 mL)及水(5 mL)，使用碳酸氫鈉(0.269 g，3.21 mmol)及氯甲酸乙酯(0.348 g，3.21 mmol)，在使用方法-J處理且純化之後，得到呈透明油狀之(R)-3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-3-甲基苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸乙酯( 341c) (841 mg，72%產率)；MS (ES+)：544.2  (M+1)。
步驟-4：製備(R)-3-(5-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-3-甲基苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸乙酯( 341d) 化合物 341d係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含(R)-3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-3-甲基苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸乙酯( 341c) (200 mg，0.367 mmol)之二㗁烷/MeTHF (10 mL，比率9:1)，使用1-胺基異喹啉-5-基硼酸( 18a) (90 mg，0.478 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，735 µl，1.469 mmol)、PCy 3(20.60 mg，0.073 mmol)、Pd 2(dba) 3(33.6 mg，0.037 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(30.0 mg，0.037 mmol)，在使用方法-AE處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之(R)-3-(5-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-3-甲基苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸乙酯( 341d) (141 mg，63%產率)；MS (ES+)：608.3 (M+1)。
步驟-5：製備(R)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(1-(乙氧基羰基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸( 341e) 化合物 341e係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含(R)-3-(5-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-3-甲基苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸乙酯( 341d) (135 mg，0.222 mmol)之THF (3 mL)，使用含氫氧化鋰水合物(28.0 mg，0.666 mmol)之水(1 mL)，且在室溫攪拌過夜，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之(R)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(1-(乙氧基羰基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸( 341e) (63.6 mg，49%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.20 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.00 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.15 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.62 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.99 - 7.80 (m, 4H), 7.63 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.51 (dd, J= 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.17 - 7.05 (m, 2H), 6.97 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.85 - 6.74 (m, 1H), 5.60 - 5.52 (m, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.12 - 4.02 (m, 2H), 3.93 - 3.87 (m, 1H), 3.76 - 3.60 (m, 2H), 3.60- 3.46 (m, 3H), 2.47 - 2.32 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.32 - 1.09 (m, 3H); MS (ES+)：580.3 (M+1)；(ES-)：578.2 (M-1)；旋光度：+10.286 [0.175, MeOH]。
流程-342
Figure 02_image1214
製備(R)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(1-(乙氧基羰基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 342b)
步驟-1：製備(R)-3-(5-(1-胺基異喹啉-7-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸乙酯( 342a) 化合物 342a係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含( R)-3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸乙酯( 340g) (200 mg，0.377 mmol)之二㗁烷/MeTHF (10 mL，比率9:1)，使用(1-胺基異喹啉-7-基)硼酸( 87a) (92 mg，0.49 mmol)、K 3PO 4(4M水溶液，377 µl，1.508 mmol)、PCy 3(21 mg，0.075 mmol)、Pd 2(dba) 3(35 mg，0.038 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(31 mg，0.038 mmol)，在使用方法-AE處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之(R)-3-(5-(1-胺基異喹啉-7-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸乙酯( 342a) (118 mg , 53%產率)；MS (ES+)：594.3 (M+1)。
步驟-2：製備(R)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(1-(乙氧基羰基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 342b) 化合物 342b係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含(R)-3-(5-(1-胺基異喹啉-7-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸乙酯( 342a) (115 mg，0.194 mmol)之THF (3 mL)，使用含氫氧化鋰水合物(24.38 mg，0.581 mmol)之水(1 mL)，且在室溫攪拌過夜，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之(R)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(1-(乙氧基羰基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 342b) (34.7 mg，32%產率) HCl鹽；1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.05 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.06 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.03 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.94 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.41 (dd, J= 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.32 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.08 - 7.99 (m, 2H), 7.98 - 7.91 (m, 1H), 7.69 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 3H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 6.96 - 6.87 (m, 1H), 5.61 - 5.50 (m, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.07 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 3.94 - 3.81 (m, 1H), 3.78 - 3.62 (m, 2H), 3.60 - 3.46 (m, 3H), 2.48 - 2.31 (m, 2H), 1.29 - 1.12 (m, 3H); MS (ES+)：566.3 (M+1)；(ES-)：564.3 (M-1)；旋光度：-13.846 [0.130, MeOH]。
流程-343
Figure 02_image1216
製備(S)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(1-(乙氧基羰基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸( 343i)
步驟-1：製備(S)-5-溴-1-(1-(三級丁氧基羰基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯( 343b)及(S)- 5-溴-2-(1-(三級丁氧基羰基)吡咯啶-3-基)-2H-吲唑-3-甲酸甲酯( 343c) 化合物 343b係如下製備：根據流程-86之步驟-2中報導之程序，自含5-溴-1H-吲唑-3-甲酸甲酯( 1a) (27.9 g，110 mmol)之DMF (150 mL)，使用Cs 2CO 3(71.4 g，219 mmol)、(R)-3-(甲苯磺醯氧基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯( 343a) (37.4 g，110 mmol；CAS號139986-03-1)，且在80℃攪拌2 h，在使用方法-AL處理且純化之後，得到呈白色固體狀之(S)-5-溴-1-(1-(三級丁氧基羰基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯( 343b)  (14.7 g，32%產率)；MS (ES+)：446.1 (M+Na)；及呈白色固體狀之(S)-5-溴-2-(1-(三級丁氧基羰基)吡咯啶-3-基)-2H-吲唑-3-甲酸甲酯( 343c) (4.3 g，9%產率)；MS (ES+)：446.1 (M+Na)。
步驟-2：製備(S)-3-(5-溴-3-(羥基甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯( 343d) 化合物 343d係如下製備：根據流程-119之步驟-2中報導之程序，自含(S)-5-溴-1-(1-(三級丁氧基羰基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯( 343b) (14.7 g，34.6 mmol)之THF (250 mL)，使用LiBH 4(THF之2 M溶液，17.32 mL，34.6 mmol)及MeOH (3.5 mL，87 mmol)，在使用方法-BQ處理且純化之後，得到呈透明油狀之(S)-3-(5-溴-3-(羥基甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯( 343d) (10.3 g，75%產率)；MS (ES+)：418.1 (M+Na)。
步驟-3：製備(S)-3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-3-甲基苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯( 343e) 化合物 343e係如下製備：根據流程-2之步驟-2中報導之程序，自含(S)-3-(5-溴-3-(羥基甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯( 343d) (1.5 g，3.79 mmol)之DCM (25 mL)，使用2-(2-羥基-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 94b) (0.882 g，4.54 mmol)、PPh 3(1.092 g，4.16 mmol)，及DCAD (1.529 g，4.16 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液，在使用方法-BR處理且純化之後，得到呈白色固體狀之(S)-3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-3-甲基苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯( 343e) (1.32 g，61%產率)；MS (ES+)：572.2 (M+1)。
步驟-4：製備(S)-2-(2-((5-溴-1-(吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 343f) 化合物 343f係如下製備：根據流程-9之步驟-4中報導之程序，自含(S)-3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-3-甲基苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯( 343e) (1.31 g，2.288 mmol)之DCM (100 mL)，使用TFA (1.763 mL，22.88 mmol)，且在室溫攪拌16 h。將反應混合物濃縮，且殘餘物用碳酸氫鈉中和，且用乙酸乙酯(2 × 50 mL)萃取，用水(100 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，乾燥且濃縮，得到(S)-2-(2-((5-溴-1-(吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 343f) (1.06 g，98%產率)，且其未經進一步純化即按原樣使用；MS (ES+)：472.2  (M+1)。
步驟-5：製備(S)-3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-3-甲基苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸乙酯( 343g) 化合物 343g係如下製備：根據流程-126之步驟-1中報導之程序，自含(S)-2-(2-((5-溴-1-(吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 343f) (740 mg，1.567 mmol)之THF (5 mL)及水(5 mL)，使用碳酸氫鈉(197 mg，2.35 mmol)及氯甲酸乙酯(213 µl，2.35 mmol)，在使用方法-J處理且純化之後，得到呈透明油狀之(S)-3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-3-甲基苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸乙酯( 343g) (710 mg，83%產率)；MS (ES+)：544.1 (M+1)。
步驟-6：製備(S)-3-(5-(1-胺基異喹啉-7-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-3-甲基苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸乙酯( 343h) 化合物 343h係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含(S)-3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-3-甲基苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸乙酯( 343g) (200 mg，0.367 mmol)之二㗁烷/MeTHF (10 mL，比率9:1)，使用(1-胺基異喹啉-7-基)硼酸( 87a) (90 mg，0.478 mmol)、K 3PO 4(4 M水溶液，367 µl，1.469 mmol)、PCy 3(20.60 mg，0.073 mmol)、Pd 2(dba) 3(33.6 mg，0.037 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(30.0 mg，0.037 mmol)，在使用方法-AE處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之(S)-3-(5-(1-胺基異喹啉-7-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-3-甲基苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸乙酯( 343h) (101 mg，45%產率)；MS (ES+)：608.3  (M+1)。
步驟-7：製備(S)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(1-(乙氧基羰基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸( 343i) 化合物 343i係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含(S)-3-(5-(1-胺基異喹啉-7-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-3-甲基苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸乙酯( 343h) (120 mg，0.202 mmol)之THF (3 mL)，使用含氫氧化鋰水合物(25.4 mg，0.606 mmol)之水(1 mL)，且在室溫攪拌過夜，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之(S)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(1-(乙氧基羰基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸( 343i) (20.2 mg，22%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.19 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.10 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.07 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.94 (s, 1H), 8.38 (dd, J= 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.31 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.08 - 8.00 (m, 2H), 7.99 - 7.90 (m, 1H), 7.69 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.17 - 7.08 (m, 2H), 6.85 - 6.77 (m, 1H), 5.65 - 5.49 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.07 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 3.97 - 3.81 (m, 1H), 3.75 - 3.63 (m, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.57 - 3.48 (m, 1H), 2.47 - 2.31 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.29 - 1.12 (m, 3H); MS (ES+)：580.2 (M+1)；(ES-)：578.2 (M-1)；旋光度：-3.636 [0.055, MeOH]。
流程-344
Figure 02_image1218
製備(S)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(1-(乙氧基羰基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸( 344b)
步驟-1：製備(S)-3-(5-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-3-甲基苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸乙酯( 344a) 化合物 344a係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含(S)-3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-3-甲基苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸乙酯( 343g) (200 mg，0.367 mmol)之二㗁烷/MeTHF (10 mL，比率9:1)，使用(1-胺基異喹啉-5-基)硼酸( 18a) (90 mg，0.478 mmol)、K 3PO 4(2 M水溶液，735 µl，1.469 mmol)、PCy 3(21 mg，0.073 mmol)、Pd 2(dba) 3(34 mg，0.037 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(30 mg，0.037 mmol)，在使用方法-AE處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之(S)-3-(5-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-3-甲基苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸乙酯( 344a) (98 mg，44%產率)；MS (ES+)：608.3 (M+1)。
步驟-2：製備(S)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(1-(乙氧基羰基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸( 344b) 化合物 344b係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含(S)-3-(5-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-3-甲基苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸乙酯( 344a) (95 mg，0.156 mmol)之THF (3 mL)，使用含氫氧化鋰水合物(19.68 mg，0.469 mmol)之水(1 mL)，在室溫攪拌過夜，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之(S)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(1-(乙氧基羰基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸( 344b) (21.3 mg，24%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.11 (s, 1H, D 2O可交換的), 11.97 (s, 1H, D 2O可交換的), 8.99 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.59 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.97 - 7.80 (m, 4H), 7.62 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.51 (dd, J= 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 2H), 6.97 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.82 - 6.74 (m, 1H), 5.63 - 5.48 (m, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.15 - 4.00 (m, 2H), 3.98 - 3.82 (m, 1H), 3.77 - 3.61 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 2.47 - 2.34 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.26 - 1.10 (m, 3H); MS (ES+)：580.3 (M+1)；旋光度：-8.00 [0.05, MeOH]。
流程-345
Figure 02_image1220
製備(S)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(1-(乙氧基羰基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 345e)
步驟-1：製備(S)-3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯( 345a) 化合物 345a係如下製備：根據流程-2之步驟-2中報導之程序，自含(S)-3-(5-溴-3-(羥基甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯( 343d) (1.5 g，3.79 mmol)之DCM (25 mL)，使用2-(2-羥基苯基)乙酸乙酯( 2b) (0.819 g，4.54 mmol)、PPh 3(1.092 g，4.16 mmol)，及DCAD (1.529 g，4.16 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液，在使用方法-BR處理且純化之後，得到呈白色固體狀之(S)-3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯( 345a) (1.2 g，57%產率)；MS (ES+)：558.2  (M+1)。
步驟-2：製備(S)- 2-(2-((5-溴-1-(吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 345b) 化合物 345b係如下製備：根據流程-9之步驟-4中報導之程序，自含(S)-3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯( 345a) (1.2 g，2.153 mmol)之DCM (100 mL)，使用TFA (1.658 mL，21.53 mmol)，且在室溫攪拌16 h。將反應混合物濃縮，且殘餘物用碳酸氫鈉中和，用乙酸乙酯(2 × 50 mL)萃取，用水(100 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，乾燥且真空濃縮，得到(S)-2-(2-((5-溴-1-(吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 345b) (947 mg，96%產率)，且其未經進一步純化即按原樣使用；MS (ES+)：458.1 (M+1)。
步驟-3：製備(S)-3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸乙酯( 345c) 化合物 345c係如下製備：根據流程-126之步驟-1中報導之程序，自含(S)-2-(2-((5-溴-1-(吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 345b) (730 mg，1.593 mmol)之THF (5 mL)及水(5 mL)，使用碳酸氫鈉(201 mg，2.389 mmol)及氯甲酸乙酯(216 µl，2.389 mmol)，在使用方法-J處理且純化之後，得到呈透明油狀之(S)-3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸乙酯( 345c) (743 mg，88%產率)；MS (ES+)：530.1 (M+1)。
步驟-4：製備(S)-3-(5-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸乙酯( 345d) 化合物 345d係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含(S)-3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸乙酯( 345c) (200 mg，0.377 mmol)之二㗁烷/MeTHF (10 mL，比率9:1)，使用(1-胺基異喹啉-5-基)硼酸( 18a) (92 mg，0.49 mmol)、K 3PO 4(2 M水溶液，754 µl，1.508 mmol)、PCy 3(21.15 mg，0.075 mmol)、Pd 2(dba) 3(34.5 mg，0.038 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(30.8 mg，0.038 mmol)，在使用方法-AE處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之(S)-3-(5-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸乙酯( 345d) (114 mg，51%產率)；MS (ES+)：594.3 (M+1)。
步驟-5：製備(S)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(1-(乙氧基羰基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 345e) 化合物 345e係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含(S)-3-(5-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸乙酯( 345d) (110 mg，0.185 mmol)之THF (3 mL)，使用含氫氧化鋰水合物(23.32 mg，0.556 mmol)之水(1 mL)，且在室溫攪拌過夜，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之(S)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(1-(乙氧基羰基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 345e) (31.3 mg，30%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.12 (s, 1H, D 2O可交換的), 11.99 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.03 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.60 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.98 - 7.78 (m, 4H), 7.62 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.51 (dd, J= 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 2H), 7.19 - 7.14 (m, 1H), 6.98 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 6.93 - 6.86 (m, 1H), 5.61 - 5.51 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.13 - 3.98 (m, 2H), 3.94 - 3.83 (m, 1H), 3.76 - 3.60 (m, 2H), 3.60 - 3.50 (m, 1H), 3.47 (s, 2H), 2.48 - 2.34 (m, 2H), 1.31 - 1.07 (m, 3H); MS (ES+)：566.2 (M+1)；(ES-)：564.2 (M-1)；旋光度：-14.118 [0.085, MeOH]。
流程-346
Figure 02_image1222
製備(S)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(1-(乙氧基羰基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 346b)
步驟-1：製備(S)-3-(5-(1-胺基異喹啉-7-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸乙酯( 346a) 化合物 346a係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含(S)-3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸乙酯( 345a) (200 mg，0.377 mmol)之二㗁烷/MeTHF (10 mL，比率9:1)，使用(1-胺基異喹啉-7-基)硼酸( 87a) (92 mg，0.49 mmol)、K 3PO 4(4M水溶液，377 µl，1.508 mmol)、PCy 3(21.15 mg，0.075 mmol)、Pd 2(dba) 3(34.5 mg，0.038 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(30.8 mg，0.038 mmol)，在使用方法-AE處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之(S)-3-(5-(1-胺基異喹啉-7-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸乙酯( 346a) (121 mg，54%產率)；MS (ES+)：594.3 (M+1)。
步驟-2：製備(S)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(1-(乙氧基羰基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 346b) 化合物 346b係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含(S)-3-(5-(1-胺基異喹啉-7-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸乙酯( 346a) (120 mg，0.202 mmol)之THF (3 mL)，使用含氫氧化鋰水合物(25.4 mg，0.606 mmol)之水(1 mL)，且在室溫攪拌過夜，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之(S)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(1-(乙氧基羰基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 346b) (25.4 mg，22%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.20 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.15 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.10 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.95 (s, 1H), 8.42 (dd, J= 8.7, 1.6 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.09 - 8.00 (m, 2H), 7.99 - 7.91 (m, 1H), 7.69 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 3H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 6.98 - 6.87 (m, 1H), 5.63 - 5.52 (m, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.07 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 3.97 - 3.84 (m, 1H), 3.75 - 3.61 (m, 2H), 3.60 - 3.46 (m, 3H), 2.47 - 2.29 (m, 2H), 1.27 - 1.15 (m, 3H); MS (ES+)：566.2 (M+1)；(ES-)：564.2 (M-1)；旋光度：-7.41 [0.135, MeOH]。
流程-347
Figure 02_image1224
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1'-(三級丁氧基羰基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸( 347d)
步驟-1：製備5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯( 347b) 化合物 347b係如下製備：根據流程-2之步驟-2中報導之程序，自含5-溴-3-羥基-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯( 347a) (814 mg，2.129 mmol；CAS號2660312-83-2)之DCM (100 mL)，使用PPh 3(670 mg，2.56 mmol)、2-(2-羥基苯基)乙酸乙酯( 2b) (460 mg，2.56 mmol)，及DCAD (938 mg，2.56 mmol)於DCM (60 mL)中之溶液，在使用方法-BS處理且純化之後，得到呈白色固體狀之5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯( 347b) (540mg，47%產率)；MS (ES+)：566.1及568.2 (M+Na)
步驟-2：製備5-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯( 347c) 化合物 347c係如下製備：根據流程-112之步驟-3中報導之程序，自含5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯( 347b) (130 mg，0.239 mmol)之二㗁烷/2-MeTHF (2 mL，3:1)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 114a) (129 mg，0.478 mmol)、K 3PO 4(3M水溶液，159 µl，0.478 mmol)、PCy 3(26.8 mg，0.096 mmol)、XPhos (11.38 mg，0.024 mmol)、Pd 2(dba) 3(43.7 mg，0.048 mmol)，且在100℃加熱10 h，在使用方法-U處理且純化之後，得到呈透明油狀之5-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯( 347c) (85 mg，59%產率)；MS (ES+)：608.3 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1'-(三級丁氧基羰基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸( 347d) 化合物 347d係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含5-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯( 347c) (85 mg，0.140 mmol)之THF (3 mL)，使用含氫氧化鋰(17.15 mg，0.716 mmol)之水(1 mL)，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1'-(三級丁氧基羰基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸( 347d) (67mg，48%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.43 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.03 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.18 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.63 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.96 - 7.88 (m, 1H), 7.87 - 7.79 (m, 1H), 7.63 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.58 - 7.50 (m, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 7.32 - 7.25 (m, 2H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 7.00 - 6.85 (m, 2H), 5.94 (dd, J= 6.8, 4.5 Hz, 1H), 4.09 - 3.90 (m, 2H), 3.45 (d, J= 1.8 Hz, 2H), 3.14 - 2.86 (m, 2H), 2.80 (dd, J= 13.7, 6.9 Hz, 1H), 2.10 (dd, J= 13.8, 4.5 Hz, 1H), 1.92 (td, J= 12.8, 4.4 Hz, 1H), 1.85 - 1.72 (m, 1H), 1.72 - 1.63 (m, 1H), 1.64 - 1.53 (m, 1H), 1.45 (s, 9H); MS (ES+)：580.3 (M+1)；(ES-)：578.2 (M-1)。
流程-348
Figure 02_image1226
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1'-(三級丁氧基羰基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸( 348b)
步驟-1：製備5-(1-胺基異喹啉-7-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯( 348a) 化合物 348a係如下製備：根據流程-112之步驟-3中報導之程序，自含5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯( 347b) (130 mg，0.239 mmol)之二㗁烷/2-MeTHF (2 mL，3:1)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 9h) (129 mg，0.478 mmol)、K 3PO 4(3 M水溶液，159 µl，0.478 mmol)、PCy 3(27 mg，0.096 mmol)、XPhos (11.38 mg，0.024 mmol)、Pd 2(dba) 3(44 mg，0.048 mmol)，且在100℃加熱10 h，在使用方法-U處理且純化之後，得到呈透明油狀之5-(1-胺基異喹啉-7-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯( 348a) (101mg，69.6%產率)；MS (ES+)：608.3 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1'-(三級丁氧基羰基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸( 348b) 化合物 348b係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含5-(1-胺基異喹啉-7-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯( 348a) (101mg，0.166 mmol)之THF (3 mL)，使用含氫氧化鋰(17.15 mg，0.716 mmol)之水(1 mL)，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1'-(三級丁氧基羰基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸( 348b) (51 mg，37%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.34 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.11 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.14 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.94 - 8.87 (m, 1H), 8.31 (dd, J= 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.95 - 7.84 (m, 2H), 7.70 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 2H), 7.27 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 6.99 - 6.88 (m, 1H), 5.95 (dd, J= 6.8, 4.2 Hz, 1H), 4.10 - 3.88 (m, 2H), 3.48 (d, J= 2.9 Hz, 2H), 3.12 - 2.82 (m, 2H), 2.75 (dd, J= 13.8, 6.9 Hz, 1H), 2.08 (dd, J= 13.8, 4.3 Hz, 1H), 1.94 - 1.72 (m, 2H), 1.67 - 1.51 (m, 2H), 1.44 (s, 9H); MS (ES+)：580.3 (M+1)；(ES-)：578.3 (M-1)。
流程-349
Figure 02_image1228
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1'-(乙氧基羰基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸( 349d)
步驟-1：製備2-(2-((5-溴-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 349a) 化合物 349a係如下製備：根據流程-9之步驟-4中報導之程序，自含5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯( 347b) (350 mg，0.643 mmol)之DCM (5 mL)，使用TFA (495 µl，6.43 mmol)，且在室溫攪拌2 h。濃縮反應混合物，得到2-(2-((5-溴-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 349a) (270 mg，95%產率)，且其未經進一步純化即按原樣使用；MS (ES+)：444.1及446.1 (M+1)；(ES-)：442.0及444.1 (M-1)。
步驟-2：製備5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸乙酯( 349b) 化合物 349b係如下製備：根據流程-126之步驟-1中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 349a) (260 mg，0.585 mmol)之THF (5 mL)及水(5 mL)，使用碳酸氫鈉(1463 µL，2.93 mmol)及氯甲酸乙酯(95 mg，0.878 mmol)，在使用方法-U處理且純化之後，得到呈透明油狀之5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸乙酯( 349b) (147 mg，49%產率)；MS (ES+)：516.1及518.1 (M+1)；538.1及540.1 (M+Na)。
步驟-3：製備5-(1-胺基異喹啉-7-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸乙酯( 349c) 化合物 349c係如下製備：根據流程-112之步驟-3中報導之程序，自含5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸乙酯( 349b) (147 mg，0.285 mmol)之二㗁烷/2-MeTHF (2 mL)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 9h) (154 mg，0.569 mmol)、K 3PO 4(3M水溶液，190 µl，0.569 mmol)、PCy 3(31.9 mg，0.114 mmol)、XPhos (13.57 mg，0.028 mmol)及Pd 2(dba) 3(52.1 mg，0.057 mmol)，且在100℃加熱10 h，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之5-(1-胺基異喹啉-7-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸乙酯( 349c) (77 mg，47%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.25 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.14 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.91 (s, 1H), 8.36 - 8.24 (m, 1H), 8.10 - 7.99 (m, 1H), 7.92 (dd, J= 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.39 - 7.15 (m, 4H), 6.95 (ddd, J= 7.8, 5.4, 3.0 Hz, 1H), 5.97 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 4.15 - 3.93 (m, 4H), 3.86 - 3.68 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.18 - 2.85 (m, 2H), 2.85 - 2.70 (m, 1H), 2.12 - 1.72 (m, 3H), 1.59 (t, J= 12.6 Hz, 2H), 1.22 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 0.82 (t, J= 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：580.3 (M+1)；(ES-)：578.2 (M-1)。
步驟-4：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1'-(乙氧基羰基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸( 349d) 化合物 349d係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含5-(1-胺基異喹啉-7-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸乙酯( 349c) (50 mg，0.086 mmol)之THF (3 mL)，使用含氫氧化鋰(6.20 mg，0.259 mmol)之水(1 mL)，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1'-(乙氧基羰基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸( 349d) (35mg，74%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.27 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.08 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.10 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.89 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 8.32 (dd, J= 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.96 - 7.85 (m, 2H), 7.70 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.17 (m, 4H), 7.02 - 6.88 (m, 1H), 6.02 - 5.87 (m, 1H), 4.15 - 3.93 (m, 4H), 3.56 - 3.41 (m, 2H), 3.18 - 2.82 (m, 2H), 2.82 - 2.68 (m, 1H), 2.10 (dd, J= 13.8, 4.1 Hz, 1H), 1.97 - 1.74 (m, 2H), 1.71 - 1.48 (m, 2H), 1.22 (t, J= 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：552.3 (M+1)；(ES-)：550.3 (M-1)。
流程-350
Figure 02_image1230
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2,2',3,3',5',6'-六氫螺[茚-1,4'-哌喃]-3-基)氧基)苯基)乙酸( 350h)
步驟-1：製備((5-溴-1H-茚-3-基)氧基)(三級丁基)二甲基矽烷( 350b) 向在室溫之6-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(10 g，47.4 mmol；CAS號14548-39-1)於MeCN (100 mL)中之溶液中添加三乙胺(6.60 mL，47.4 mmol)，隨後添加KI (7.87 g，47.4 mmol)，且攪拌10 min。向此混合物中添加TBS-Cl (7.14 g，47.4 mmol)，且在回流下加熱4 h。將反應混合物冷卻至室溫，且經由過濾移除固體。藉由使用方法-A進行層析來純化濾液，得到呈白色固體狀之((5-溴-1H-茚-3-基)氧基)(三級丁基)二甲基矽烷(8.2 g，53%產率)；ME (ES+)：325.1及327.1 (M+1)。
步驟-2：製備((5-溴-2',3',5',6'-四氫螺[茚-1,4'-哌喃]-3-基)氧基)(三級丁基)二甲基矽烷( 350c) 向在-78℃之((5-溴-1H-茚-3-基)氧基)(三級丁基)二甲基矽烷( 350b) (4 g，12.30 mmol)於無水THF (25 mL)中之溶液中添加LiHMDS (1.0 M於THF中) (30.7 mL，30.7 mmol)，且在相同溫度攪拌30 min。將1-氯-2-(2-氯乙氧基)乙烷(2.11 g，14.75 mmol)於無水THF (2 mL)中之溶液添加至混合物中，升溫至0℃，且在0℃攪拌8 h。反應物用飽和NH 4Cl (20 mL)淬滅且用EtOAc萃取。分離有機層，用H 2O、鹽水洗滌，乾燥，過濾且真空濃縮。使用方法-J純化所得殘餘物，得到呈無色油狀之((5-溴-2',3',5',6'-四氫螺[茚-1,4'-哌喃]-3-基)氧基)(三級丁基)二甲基矽烷( 350c) (1.9 g，39%產率)；MS (ES+)：395.1及397.2 (M+1)。
步驟-3：製備5-溴-2',3',5',6'-四氫螺[茚-1,4'-哌喃]-3(2H)-酮( 350d) 向((5-溴-2',3',5',6'-四氫螺[茚-1,4'-哌喃]-3-基)氧基)(三級丁基)二甲基矽烷( 350c) (1.9 g，4.81 mmol)於無水THF (50 mL)中之溶液中添加TBAF (7.21 mL，7.21 mmol)，且在室溫攪拌30 min。反應混合物用飽和NH 4Cl (30 mL)淬滅且用EtOAc (3×)萃取。經合併之有機層用H 2O、鹽水洗滌，乾燥，過濾且真空濃縮。使用方法-I純化所得殘餘物，得到呈灰白色固體之5-溴-2',3',5',6'-四氫螺[茚-1,4'-哌喃]-3(2H)-酮( 350d) (1.01 g，75%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.89 (dd, J= 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 2H), 3.96 - 3.82 (m, 2H), 3.48 (td, J= 12.2, 1.9 Hz, 2H), 2.76 (s, 2H), 2.03 (td, J= 12.9, 4.7 Hz, 2H), 1.49 - 1.37 (m, 2H)。
步驟-4：製備5-溴-2,2',3,3',5',6'-六氫螺[茚-1,4'-哌喃]-3-醇( 350e) 化合物350e係如下製備：根據流程-205之步驟-1中報導之程序，自含5-溴-2',3',5',6'-四氫螺[茚-1,4'-哌喃]-3(2H)-酮( 350d) (1 g，3.56 mmol)之無水MeOH (20 mL)，使用硼氫化鈉(0.202 g，5.34 mmol)，在使用方法-I處理且純化之後，得到呈黃色油狀之5-溴-2,2',3,3',5',6'-六氫螺[茚-1,4'-哌喃]-3-醇( 350e) (1.01 g，＞99%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.49 - 7.39 (m, 2H), 7.25 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 5.46 - 5.31 (m, 1H), 5.09 (t, J= 6.7 Hz, 1H), 3.89 - 3.77 (m, 2H), 3.65 - 3.42 (m, 2H), 2.61 - 2.53 (m, 1H), 2.08 - 1.91 (m, 1H), 1.83 - 1.63 (m, 2H), 1.50 - 1.39 (m, 1H), 1.33 - 1.24 (m, 1H)。
步驟-5：製備2-(2-((5-溴-2,2',3,3',5',6'-六氫螺[茚-1,4'-哌喃]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 350f) 化合物 350f係如下製備：根據流程-2之步驟-2中報導之程序，自含5-溴-2,2',3,3',5',6'-六氫螺[茚-1,4'-哌喃]-3-醇( 350e) (500 mg，1.766 mmol)之DCM (20 mL)，使用PPh 3(556 mg，2.119 mmol)、2-(2-羥基苯基)乙酸乙酯( 2b) (382 mg，2.119 mmol)，及DCAD (778 mg，2.119 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液，在使用方法-BS處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-溴-2,2',3,3',5',6'-六氫螺[茚-1,4'-哌喃]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 350f) (242.3mg，31%產率)；MS (ES+)：445.1及447.1 (M+1)；(ES-)：443.2及445.1 (M-1)。
步驟-6：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2,2',3,3',5',6'-六氫螺[茚-1,4'-哌喃]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 350g) 化合物 350g係如下製備：根據流程-112之步驟-3中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-2,2',3,3',5',6'-六氫螺[茚-1,4'-哌喃]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 350f) (120 mg，0.269 mmol)之二㗁烷/2-MeTHF (2 mL)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 9h) (146 mg，0.539 mmol)、K 3PO 4(3 M水溶液，180 µl，0.539 mmol)、PCy 3(30.2 mg，0.108 mmol)、XPhos (25.7 mg，0.054 mmol)及Pd 2(dba) 3(49.3 mg，0.054 mmol)，且在100℃加熱10 h，在使用方法-U處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2,2',3,3',5',6'-六氫螺[茚-1,4'-哌喃]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 350g) (45 mg，33%產率)；MS (ES+)：509.3 (M+1)。
步驟-7：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2,2',3,3',5',6'-六氫螺[茚-1,4'-哌喃]-3-基)氧基)苯基)乙酸( 350h) 化合物 350h係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2,2',3,3',5',6'-六氫螺[茚-1,4'-哌喃]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 350g) (45 mg，0.088 mmol)之THF (3 mL)，使用含氫氧化鋰(19.36 mg，0.808 mmol)之水(1 mL)，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2,2',3,3',5',6'-六氫螺[茚-1,4'-哌喃]-3-基)氧基)苯基)乙酸( 350h) (40 mg，31%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.30 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.10 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.12 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.90 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 8.31 (dd, J= 8.4, 1.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.93 (dd, J= 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.90 - 7.83 (m, 1H), 7.70 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 4.1 Hz, 2H), 7.29 - 7.18 (m, 2H), 7.00 - 6.88 (m, 1H), 5.99 - 5.89 (m, 1H), 3.98 - 3.79 (m, 2H), 3.68 - 3.56 (m, 1H), 3.54 - 3.42 (m, 3H), 2.86 - 2.74 (m, 1H), 2.18 - 1.87 (m, 3H), 1.62 - 1.39 (m, 2H); MS (ES+)：481.2 (M+1)；(ES-)：479.3 (M-1)。
流程-351
Figure 02_image1232
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2,2',3,3',5',6'-六氫螺[茚-1,4'-哌喃]-3-基)氧基)苯基)乙酸( 351b)
步驟-1：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2,2',3,3',5',6'-六氫螺[茚-1,4'-哌喃]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 351a) 化合物 351a係如下製備：根據流程-112之步驟-3中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-2,2',3,3',5',6'-六氫螺[茚-1,4'-哌喃]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 350f) (120 mg，0.269 mmol)之二㗁烷/2-MeTHF (2 mL)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 114a) (146 mg，0.539 mmol)、K 3PO 4(3 M水溶液，180 µl，0.539 mmol)、PCy 3(30.2 mg，0.108 mmol)、Xphos (25.7 mg，0.054 mmol)及Pd 2(dba) 3(49.3 mg，0.054 mmol)，且在100℃加熱10 h，在使用方法-U，隨後方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2,2',3,3',5',6'-六氫螺[茚-1,4'-哌喃]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 351a) (91 mg，66%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.24 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.15 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.61 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.96 - 7.80 (m, 2H), 7.67 - 7.54 (m, 2H), 7.47 (dd, J= 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 2H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 6.99 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 6.96 - 6.84 (m, 1H), 5.99 - 5.91 (m, 1H), 3.96 - 3.82 (m, 2H), 3.81 - 3.71 (m, 1H), 3.70 - 3.59 (m, 2H), 3.56 - 3.45 (m, 3H), 2.94 - 2.81 (m, 1H), 2.17 - 2.03 (m, 2H), 2.02 - 1.86 (m, 1H), 1.53 (t, J= 12.1 Hz, 2H), 0.80 (t, J= 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：509.2 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2,2',3,3',5',6'-六氫螺[茚-1,4'-哌喃]-3-基)氧基)苯基)乙酸( 351b) 化合物 351b係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2,2',3,3',5',6'-六氫螺[茚-1,4'-哌喃]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 351a) (91 mg，0.179 mmol)之THF (3 mL)，使用含氫氧化鋰(19.36 mg，0.808 mmol)之水(1 mL)，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2,2',3,3',5',6'-六氫螺[茚-1,4'-哌喃]-3-基)氧基)苯基)乙酸( 351b) (53mg，41%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.27 (s, 1H, D 2O可交換的), 11.99 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.10 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.60 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.96 - 7.77 (m, 2H), 7.65 - 7.53 (m, 2H), 7.49 - 7.43 (m, 1H), 7.41 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 2H), 7.19 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.94 - 6.86 (m, 1H), 5.98 - 5.89 (m, 1H), 3.97 - 3.80 (m, 2H), 3.69 - 3.58 (m, 1H), 3.57 - 3.41 (m, 3H), 2.91 - 2.79 (m, 1H), 2.19 - 2.02 (m, 2H), 2.02 - 1.88 (m, 1H), 1.64 - 1.43 (m, 2H); MS (ES+)：481.2 (M+1)；(ES-)：479.2 (M-1)。
流程-352
Figure 02_image1234
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2,2',3,3',5',6'-六氫螺[茚-1,4'-哌喃]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸( 352c)
步驟-1：製備2-(2-((5-溴-2,2',3,3',5',6'-六氫螺[茚-1,4'-哌喃]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 352a) 化合物 352a係如下製備：根據流程-2之步驟-2中報導之程序，自含5-溴-2,2',3,3',5',6'-六氫螺[茚-1,4'-哌喃]-3-醇( 350e) (500 mg，1.766 mmol)之DCM (20 mL)，使用PPh 3(556 mg，2.119 mmol)、2-(2-羥基-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 94b) (412 mg，2.119 mmol)，及DCAD (778 mg，2.119 mmol)於DCM (60 mL)中之溶液，在使用方法-BS處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-溴-2,2',3,3',5',6'-六氫螺[茚-1,4'-哌喃]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 352a) (161 mg，20%產率)；MS (ES+)：459.2及461.2 (M+1)；481.1及483.1 (M+Na)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2,2',3,3',5',6'-六氫螺[茚-1,4'-哌喃]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 352b) 化合物 352b係如下製備：根據流程-112之步驟-3中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-2,2',3,3',5',6'-六氫螺[茚-1,4'-哌喃]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 351a) (80 mg，0.174 mmol)之二㗁烷/2-MeTHF (2 mL)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 9h) (19.53 mg，0.070 mmol)、K 3PO 4(3 M水溶液，116 µl，0.348 mmol)、PCy 3(19.53 mg，0.070 mmol)、XPhos (16.60 mg，0.035 mmol)、Pd 2(dba) 3(31.9 mg，0.035 mmol)，且在100℃加熱10 h，在使用方法-U處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2,2',3,3',5',6'-六氫螺[茚-1,4'-哌喃]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 352b) (46 mg，51%產率)；MS (ES+)：523.3 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2,2',3,3',5',6'-六氫螺[茚-1,4'-哌喃]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸( 352c) 化合物 352c係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2,2',3,3',5',6'-六氫螺[茚-1,4'-哌喃]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 352b) (46mg，0.088 mmol)之THF (3 mL)，使用含氫氧化鋰(12.51 mg，0.522 mmol)之水(1 mL)，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2,2',3,3',5',6'-六氫螺[茚-1,4'-哌喃]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸( 352c) (34 mg，40%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.34 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.08 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.16 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.90 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 8.30 (dd, J= 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.93 (dd, J= 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.24 - 7.12 (m, 2H), 6.83 (dd, J= 7.0, 1.7 Hz, 1H), 5.97 - 5.87 (m, 1H), 3.96 - 3.79 (m, 2H), 3.68 - 3.41 (m, 4H), 2.81 - 2.68 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.16 - 1.90 (m, 3H), 1.59 - 1.41 (m, 2H); MS (ES+)：495.2 (M+1)；(ES-)：493.3 (M-1)。
流程-353
Figure 02_image1236
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2,2',3,3',5',6'-六氫螺[茚-1,4'-哌喃]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸( 353b)
步驟-1：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2,2',3,3',5',6'-六氫螺[茚-1,4'-哌喃]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 353a) 化合物 353a係如下製備：根據流程-112之步驟-3中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-2,2',3,3',5',6'-六氫螺[茚-1,4'-哌喃]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 352a) (80 mg，0.174 mmol)之二㗁烷/2-MeTHF (2 mL)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 114a) (94 mg，0.348 mmol)、K 3PO 4(3M水溶液，116 µl，0.348 mmol)、PCy 3(19.53 mg，0.070 mmol)、Xphos (16.60 mg，0.035 mmol)、Pd 2(dba) 3(31.9 mg，0.035 mmol)，且在100℃加熱10 h，在使用方法-U處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2,2',3,3',5',6'-六氫螺[茚-1,4'-哌喃]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 353a) (61 mg，67%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.14 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.07 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.54 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.88 - 7.71 (m, 2H), 7.59 - 7.46 (m, 2H), 7.40 (dd, J= 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.16 - 7.03 (m, 2H), 6.92 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.79 - 6.70 (m, 1H), 5.91 - 5.79 (m, 1H), 3.91 - 3.76 (m, 2H), 3.76 - 3.51 (m, 3H), 3.50 - 3.37 (m, 3H), 2.84 - 2.71 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.10 - 1.96 (m, 2H), 1.97 - 1.81 (m, 1H), 1.46 (t, J= 13.1 Hz, 2H), 0.76 (t, J= 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：523.3 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2,2',3,3',5',6'-六氫螺[茚-1,4'-哌喃]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸( 353b) 化合物 353b係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2,2',3,3',5',6'-六氫螺[茚-1,4'-哌喃]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 353a) (61 mg，0.117 mmol)之THF (3 mL)，使用含氫氧化鋰(12.51 mg，0.522 mmol)之水(1 mL)，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2,2',3,3',5',6'-六氫螺[茚-1,4'-哌喃]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸( 353b) (30 mg，35%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.37 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.01 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.13 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.61 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.95 - 7.87 (m, 1H), 7.87 - 7.78 (m, 1H), 7.66 - 7.53 (m, 2H), 7.46 (dd, J= 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.22 - 7.06 (m, 2H), 6.97 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.84 - 6.76 (m, 1H), 5.96 - 5.82 (m, 1H), 3.97 - 3.81 (m, 2H), 3.69 - 3.58 (m, 1H), 3.57 - 3.43 (m, 3H), 2.87 - 2.76 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.18 - 1.89 (m, 3H), 1.63 - 1.44 (m, 2H); MS (ES+)：495.2 (M+1)；(ES-)：493.2 (M-1)。
流程-354
Figure 02_image1238
製備2-(2-((5'-(1-胺基異喹啉-5-基)-2',3'-二氫螺[環戊烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)苯基)乙酸( 354f)
步驟-1：製備((5'-溴螺[環戊烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)(三級丁基)二甲基矽烷( 354a) 化合物 354a係如下製備：根據流程-350之步驟-2中報導之程序，自含((5-溴-1H-茚-3-基)氧基)(三級丁基)二甲基矽烷( 350b) (4 g，12.30 mmol)之無水THF (30 mL)，使用LiHMDS (1.0 M於THF中) (30.7 mL，30.7 mmol)，1,4-二氯丁烷(1.874 g，14.75 mmol)於無水THF (2 mL)中之溶液，在使用方法-I處理且純化之後，得到呈無色油狀之((5'-溴螺[環戊烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)(三級丁基)二甲基矽烷( 354a) (1.5g，3.95 mmol)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.17 - 7.06 (m, 2H), 6.99 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 5.36 (s, 1H), 1.76 - 1.56 (m, 6H), 1.52 - 1.39 (m, 2H), 0.74 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)。
步驟-2：製備5'-溴螺[環戊烷-1,1'-茚]-3'(2'H)-酮( 354b) 化合物 354b係如下製備：根據流程-350之步驟-3中報導之程序，自含((5'-溴螺[環戊烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)(三級丁基)二甲基矽烷( 354a) (1.5 g，3.95 mmol)之無水THF (50 mL)，使用TBAF (5.93 mL，5.93 mmol)，在使用方法-I處理且純化之後，得到呈黃色油狀之5'-溴螺[環戊烷-1,1'-茚]-3'(2'H)-酮( 354b) (930 mg，3.51 mmol)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.84 (dd, J= 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 2.57 (s, 2H), 1.93 - 1.80 (m, 4H), 1.80 - 1.64 (m, 4H); MS (ES+)：265.0及267.0 (M+1)。
步驟-3：製備5'-溴-2',3'-二氫螺[環戊烷-1,1'-茚]-3'-醇( 354c) 化合物 354c係如下製備：根據流程-205之步驟-1中報導之程序，自含5'-溴螺[環戊烷-1,1'-茚]-3'(2'H)-酮( 354b) ( 2.4 g，9.05 mmol)之無水MeOH (20 mL)，使用硼氫化鈉(0.514 g，13.58 mmol)，在使用方法-J處理且純化之後，得到呈白色固體狀之5'-溴-2',3'-二氫螺[環戊烷-1,1'-茚]-3'-醇( 354c) (2.3 g，95%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.44 - 7.35 (m, 2H), 7.15 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.45 - 5.17 (m, 1H), 5.04 (t, J= 7.0 Hz, 1H), 2.33 - 2.22 (m, 1H), 1.94 - 1.61 (m, 8H), 1.55 - 1.42 (m, 1H)。
步驟-4：製備2-(2-((5'-溴-2',3'-二氫螺[環戊烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 354d) 化合物 354d係如下製備：根據流程-2之步驟-2中報導之程序，自含5'-溴-2',3'-二氫螺[環戊烷-1,1'-茚]-3'-醇( 354c) (1.1 g，4.12 mmol)之DCM (20 mL)，使用PPh 3(1.296 g，4.94 mmol)、2-(2-羥基苯基)乙酸乙酯( 2b) (0.890 g，4.94 mmol)，及DCAD (1.814 g，4.94 mmol)於DCM (60 mL)中之溶液，在使用方法-BS處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5'-溴-2',3'-二氫螺[環戊烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 354d) (1.1 g，62%產率)；MS (ES+)：429.3及431.1 (M+1)。
步驟-5：製備2-(2-((5'-(1-胺基異喹啉-5-基)-2',3'-二氫螺[環戊烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 354e) 化合物 354e係如下製備：根據流程-112之步驟-3中報導之程序，自含2-(2-((5'-溴-2',3'-二氫螺[環戊烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 354d) (200 mg，0.466 mmol)之二㗁烷/2-MeTHF (2 mL)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 114a) (252 mg，0.932 mmol)、K 3PO 4(3 M水溶液，311 µl，0.932 mmol)、PCy 3(52.3 mg，0.186 mmol)、XPhos (44.4 mg，0.093 mmol)、Pd 2(dba) 3(85 mg，0.093 mmol)，且在100℃加熱10 h，在使用方法-U處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5'-(1-胺基異喹啉-5-基)-2',3'-二氫螺[環戊烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 354e) (200 mg，87%產率)；MS (ES+)：493.2 (M+1)。
步驟-6：製備2-(2-((5'-(1-胺基異喹啉-5-基)-2',3'-二氫螺[環戊烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)苯基)乙酸( 354f) 化合物 354f係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((5'-(1-胺基異喹啉-5-基)-2',3'-二氫螺[環戊烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 354e) (200 mg，0.406 mmol)之THF (3 mL)，使用含氫氧化鋰(33.5 mg，1.397 mmol)之水(1 mL)，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5'-(1-胺基異喹啉-5-基)-2',3'-二氫螺[環戊烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)苯基)乙酸( 354f) (30 mg，14%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.22 (s, 1H, D 2O可交換的), 11.99 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.08 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.59 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.91 (dd, J= 7.4, 1.2 Hz, 1H), 7.83 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.37 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.30 - 7.15 (m, 3H), 6.98 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 6.94 - 6.82 (m, 1H), 5.89 (t, J= 5.9 Hz, 1H), 3.45 (s, 2H), 2.71 - 2.59 (m, 1H), 2.07 - 1.94 (m, 2H), 1.93 - 1.66 (m, 7H); MS (ES+)：465.2 (M+1)；(ES): 463.1 (M-1)。
流程-355
Figure 02_image1240
製備2-(2-((5'-(1-胺基異喹啉-7-基)-2',3'-二氫螺[環戊烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)苯基)乙酸( 355b)
步驟-1：製備2-(2-((5'-(1-胺基異喹啉-7-基)-2',3'-二氫螺[環戊烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 355a) 化合物 355a係如下製備：根據流程-112之步驟-3中報導之程序，自含2-(2-((5'-溴-2',3'-二氫螺[環戊烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 354d) (200 mg，0.466 mmol)之二㗁烷/2-MeTHF (2 mL)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 9h) (252 mg，0.932 mmol)、K 3PO 4(3M水溶液，311 µl，0.932 mmol)、PCy 3(52.3 mg，0.186 mmol)、XPhos (44.4 mg，0.093 mmol)、Pd 2(dba) 3(85 mg，0.093 mmol)，且在100℃加熱10 h，在使用方法-U處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5'-(1-胺基異喹啉-7-基)-2',3'-二氫螺[環戊烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 355a) (70 mg，31%產率)；MS (ES+)：493.2 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5'-(1-胺基異喹啉-7-基)-2',3'-二氫螺[環戊烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)苯基)乙酸( 355b) 化合物 355b係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((5'-(1-胺基異喹啉-7-基)-2',3'-二氫螺[環戊烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 355a) (70mg，0.142 mmol)之THF (3 mL)，使用含氫氧化鋰(33.5 mg，1.397 mmol)之水(1 mL)，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5'-(1-胺基異喹啉-7-基)-2',3'-二氫螺[環戊烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)苯基)乙酸( 355b) (45 mg，21%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.30 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.10 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.13 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.89 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 8.30 (dd, J= 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.90 (dd, J= 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.33 - 7.18 (m, 4H), 6.97 - 6.86 (m, 1H), 5.95 - 5.82 (m, 1H), 3.49 (d, J= 3.1 Hz, 2H), 2.67 - 2.56 (m, 1H), 2.03 - 1.91 (m, 2H), 1.91 - 1.67 (m, 7H); MS (ES+)：465.2 (M+1)；(ES-)：463.3 (M-1)。
流程-356
Figure 02_image1242
製備(S)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(1-(乙氧基羰基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-環丙基苯基)乙酸( 356e)
步驟-1：製備(S)-3-(5-溴-3-((3-環丙基-2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯( 356a) 化合物 356a係如下製備：根據流程-2之步驟-2中報導之程序，自含(S)-3-(5-溴-3-(羥基甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯( 343d) (1.649 g，4.16 mmol)之DCM (50 mL)，使用2-(2-環丙基-6-羥基苯基)乙酸乙酯( 290a) (1.1 g，4.99 mmol)、PPh 3(1.201 g，4.58 mmol)，及DCAD (1.681 g，4.58 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液，在使用方法-BR處理且純化之後，得到呈白色固體狀之(S)-3-(5-溴-3-((3-環丙基-2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯( 356a) (1.620 g，65%產率)；MS (ES+)：620.2 (M+Na)。
步驟-2：製備(S)-2-(2-((5-溴-1-(吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-環丙基苯基)乙酸乙酯( 356b) 化合物 356b係如下製備：根據流程-9之步驟-4中報導之程序，自含(S)-3-(5-溴-3-((3-環丙基-2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯( 356a) (1.520 g，2.54 mmol)之DCM (60 mL)，使用TFA (1.957 mL，25.4 mmol)，且在室溫攪拌16 h。將反應混合物濃縮，且殘餘物用碳酸氫鈉中和且用乙酸乙酯(2 × 50 mL)萃取。經合併之有機層用水(100 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，乾燥且真空濃縮，得到(S)-2-(2-((5-溴-1-(吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-環丙基苯基)乙酸乙酯( 356b) (560 mg，44%產率)，且其未經進一步純化即按原樣使用；MS (ES+)：498.1 (M+1)。
步驟-3：製備(S)-3-(5-溴-3-((3-環丙基-2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸乙酯( 356c) 化合物 356c係如下製備：根據流程-126之步驟-1中報導之程序，自含(S)-2-(2-((5-溴-1-(吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-環丙基苯基)乙酸乙酯( 356b) (555 mg，1.114 mmol)之THF (5 mL)及水(5 mL)，使用碳酸氫鈉(140 mg，1.670 mmol)及氯甲酸乙酯(181 mg，1.670 mmol)，在使用方法-J處理且純化之後，得到呈透明油狀之(S)-3-(5-溴-3-((3-環丙基-2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸乙酯( 356c) (453 mg，71%產率)；MS (ES+)：570.2 (M+1)。
步驟-4：製備(S)-3-(5-(1-胺基異喹啉-7-基)-3-((3-環丙基-2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸乙酯( 356d) 化合物 356d係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含(S)-3-(5-溴-3-((3-環丙基-2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸乙酯( 356c) (225 mg，0.394 mmol)之二㗁烷/MeTHF (10 mL；比率9:1)，使用(1-胺基異喹啉-7-基)硼酸( 87a) (96 mg，0.513 mmol)、K 3PO 4(4M水溶液，394 µl，1.578 mmol)、PCy 3(22.12 mg，0.079 mmol)、Pd 2(dba) 3(36.1 mg，0.039 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(32.2 mg，0.039 mmol)，在使用方法-AE處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之(S)-3-(5-(1-胺基異喹啉-7-基)-3-((3-環丙基-2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸乙酯( 356d) (115 mg，46%產率)；MS (ES+)：634.3 (M+1)。
步驟-7：製備(S)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(1-(乙氧基羰基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-環丙基苯基)乙酸( 356e) 化合物 356e係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含(S)-3-(5-(1-胺基異喹啉-7-基)-3-((3-環丙基-2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸乙酯( 356d) (115 mg，0.181 mmol)之THF (5 mL)，使用含氫氧化鋰水合物(22.84 mg，0.544 mmol)之水(1 mL)，且在室溫攪拌過夜，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之(S)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(1-(乙氧基羰基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-環丙基苯基)乙酸( 356e) (38.5 mg，35%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.31 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.11 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.15 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.96 (s, 1H), 8.39 (dd, J= 8.6, 1.6 Hz, 1H), 8.30 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.09 - 7.99 (m, 2H), 7.98-7.90 (m, 1H), 7.69 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.21 - 7.11 (m, 2H), 6.71 - 6.62 (m, 1H), 5.62 - 5.50 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.15 - 3.98 (m, 2H), 3.95 - 3.83 (m, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.73 - 3.60 (m, 2H), 3.59 - 3.45 (m, 1H), 2.47 - 2.30 (m, 2H), 1.89 - 1.76 (m, 1H), 1.27 - 1.10 (m, 3H), 0.90 - 0.80 (m, 2H), 0.61 - 0.49 (m, 2H); MS (ES+)：606.3 (M+1)；(ES-)：604.2 (M-1)；旋光度：+3.636 [0.055, MeOH]。
流程-357
Figure 02_image1244
製備(S)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(1-(乙氧基羰基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-環丙基苯基)乙酸( 357b)
步驟-1：製備(S)-3-(5-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-((3-環丙基-2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸乙酯( 357a) 化合物 357a係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含(S)-3-(5-溴-3-((3-環丙基-2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸乙酯( 356c) (225 mg，0.394 mmol)之二㗁烷/MeTHF (10 mL；比率9:1)，使用(1-胺基異喹啉-5-基)硼酸( 18a) (96 mg，0.513 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，335 mg，1.578 mmol)、PCy 3(22.12 mg，0.079 mmol)、Pd 2(dba) 3(36.1 mg，0.039 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(32.2 mg，0.039 mmol)，在使用方法-AE處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之(S)-3-(5-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-((3-環丙基-2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸乙酯( 357a) (111 mg，44%產率)；MS (ES+)：634.3 (M+1)。
步驟-2：製備(S)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(1-(乙氧基羰基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-環丙基苯基)乙酸( 357b) 化合物 357b係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含(S)-3-(5-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-((3-環丙基-2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸乙酯( 357a) (111 mg，0.175 mmol)之THF (5 mL)，使用含氫氧化鋰水合物(22.05 mg，0.525 mmol)之水(1 mL)，且在室溫攪拌過夜，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之(S)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(1-(乙氧基羰基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-環丙基苯基)乙酸( 357b) (18.2 mg，17%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.30 (s, 1H, D 2O可交換的), 11.97 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.13 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.63 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.99 - 7.81 (m, 4H), 7.64 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.52 (dd, J= 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.19 - 7.07 (m, 2H), 6.98 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.63 (dd, J= 6.3, 2.5 Hz, 1H), 5.63 - 5.50 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.15 - 4.01 (m, 2H), 3.96 - 3.85 (m, 1H), 3.77 - 3.62 (m, 4H), 3.60 - 3.48 (m, 1H), 2.48 - 2.31 (m, 2H), 1.87 - 1.75 (m, 1H), 1.29 - 1.14 (m, 3H), 0.91 - 0.80 (m, 2H), 0.59 - 0.49 (m, 2H); MS (ES+)：606.3 (M+1)；(ES-)：604.2 (M-1)；旋光度：+5.333 [0.075, MeOH]。
流程-358
Figure 02_image1246
製備(S)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(1-(異丙氧基羰基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 358c)
步驟-1：製備(S)- 3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸異丙酯( 358a) 化合物 358a係如下製備：根據流程-126之步驟-1中報導之程序，自含(S)-2-(2-((5-溴-1-(吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 345b) (480 mg，1.047 mmol)之THF (5 mL)及水(5 mL)，使用碳酸氫鈉(132 mg，1.571 mmol)及氯甲酸異丙酯(128 mg，1.047 mmol)，在使用方法-J處理且純化之後，得到呈透明油狀之(S)-3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸異丙酯( 358a) (427 mg，75%產率)；MS (ES+)：544.1 (M+1)。
步驟-2：製備(S)-3-(5-(1-胺基異喹啉-7-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸異丙酯( 358b) 化合物 358b係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含(S)-3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸異丙酯( 358a) (210 mg，0.386 mmol)之二㗁烷/MeTHF (10 mL；比率9:1)，使用(1-胺基異喹啉-7-基)硼酸( 87a) (94 mg，0.501 mmol)、K 3PO 4(4M水溶液，0.386 mL，0.154 mmol)、PCy 3(21.63 mg，0.077 mmol)、Pd 2(dba) 3(35.3 g，0.039 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(31.5 mg，0.039 mmol)，在使用方法-AE處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之(S)-3-(5-(1-胺基異喹啉-7-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸異丙酯( 358b) (162 mg，69%產率)；MS (ES+)：608.3 (M+1)。
步驟-3：製備(S)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(1-(異丙氧基羰基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 358c) 化合物 358c係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含(S)-3-(5-(1-胺基異喹啉-7-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸異丙酯( 358b) (162 mg，0.267 mmol)之THF (5 mL)，使用含氫氧化鋰水合物(33.6 mg，0.800 mmol)之水(1 mL)，且在室溫攪拌過夜，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之(S)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(1-(異丙氧基羰基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 358c) (68.2 mg，44%產率) HCl鹽；1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.35 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.15 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.18 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.98 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.42 (dd, J= 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.34 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.05 (dd, J= 8.8, 1.5 Hz, 2H), 7.99 - 7.90 (m, 1H), 7.70 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 3H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 6.97 - 6.87 (m, 1H), 5.63 - 5.52 (m, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.88 - 4.74 (m, 1H), 3.94 - 3.83 (m, 1H), 3.73 - 3.60 (m, 2H), 3.58 - 3.46 (m, 3H), 2.48 - 2.30 (m, 2H), 1.30 - 1.12 (m, 6H); MS (ES+)：580.3 (M+1)；(ES-)：578.2 (M-1)；旋光度：+7.0 [0.2, MeOH]。
流程-359
Figure 02_image1248
製備(S)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(1-(異丙氧基羰基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 359b)
步驟-1：製備(S)-3-(5-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸異丙酯( 359a) 化合物 359a係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含(S)-3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸異丙酯( 358a) (210 mg，0.386 mmol)之二㗁烷/MeTHF (10 mL；比率9:1)，使用(1-胺基異喹啉-5-基)硼酸( 18a) (94 g，501 mmol)、K 3PO 4(2 M水溶液，327 mg，1.543 mmol)、PCy 3(21.63 mg，0.077 mmol)、Pd 2(dba) 3(35.3 mg，0.039 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(31.5 mg，0.039 mmol)，在使用方法-AE處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之(S)-3-(5-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸異丙酯( 359a) (152 mg，65%產率)；MS (ES+)：608.3 (M+1)。
步驟-2：製備(S)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(1-(異丙氧基羰基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 359b) 化合物 359b係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含(S)-3-(5-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸異丙酯( 359a) (152 mg，0.25 mmol)之THF (5 mL)，使用含氫氧化鋰水合物(31.5 mg，0.75 mmol)之水(1 mL)，且在室溫攪拌過夜，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之(S)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(1-(異丙氧基羰基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 359b) (44.1 mg，30%產率) HCl鹽；1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.25 (s, 1H, D 2O可交換的), 11.99 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.11 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.61 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.99 - 7.79 (m, 4H), 7.62 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.51 (dd, J= 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 2H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 6.98 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 6.95 - 6.86 (m, 1H), 5.62 - 5.50 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.89 - 4.74 (m, 1H), 3.95 - 3.83 (m, 1H), 3.74 - 3.59 (m, 2H), 3.59 - 3.50 (m, 1H), 3.47 (s, 2H), 2.47 - 2.32 (m, 2H), 1.29 - 1.10 (m, 6H); MS (ES+)：580.2 (M+1)；(ES-)：578.2 (M-1)；旋光度：+5.333 [0.075, MeOH]。
流程-360
Figure 02_image1250
製備(S)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(1-(異丁氧基羰基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 360c)
步驟-1：製備(S)-3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸異丁酯( 360a) 化合物 360a係如下製備：根據流程-126之步驟-1中報導之程序，自含(S)-2-(2-((5-溴-1-(吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 345b) (480 mg，1.047 mmol)之THF (5 mL)及水(5 mL)，使用碳酸氫鈉(132 mg，1.571 mmol)及氯甲酸異丁酯(143 mg，1.047 mmol)，在使用方法-J處理且純化之後，得到呈透明油狀之(S)-3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸異丁酯( 360a) (385 mg，66%產率)；MS (ES+)：558.2 (M+1)。
步驟-2：製備(S)-3-(5-(1-胺基異喹啉-7-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸異丁酯( 360b) 化合物 360b係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含(S)-3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸異丁酯( 360a) (190 mg，0.340 mmol)之二㗁烷/MeTHF (10 mL；比率9:1)，使用(1-胺基異喹啉-7-基)硼酸( 87a) (83 mg，0.442 mmol)、K 3PO 4(4M水溶液，340 µl，1.361 mmol)、PCy 3(19.08 mg，0.068 mmol)、Pd 2(dba) 3(31.2 mg，0.034 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(27.8 mg，0.034 mmol)，在使用方法-AE處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之(S)-3-(5-(1-胺基異喹啉-7-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸異丁酯( 360b) (142 mg，67%產率)；MS (ES+)：622.3 (M+1)。
步驟-3：製備(S)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(1-(異丁氧基羰基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 360c) 化合物 360c係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含(S)-3-(5-(1-胺基異喹啉-7-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸異丁酯( 360b) (142 mg，0.228 mmol)之THF (5 mL)，使用含氫氧化鋰水合物(28.8 mg，0.685 mmol)之水(1 mL)，且在室溫攪拌過夜，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之(S)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(1-(異丁氧基羰基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 360c) (21.4 mg，16%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.18 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.07 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.09 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.95 (s, 1H), 8.41 (dd, J= 8.5, 1.7 Hz, 1H), 8.32 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.09 - 8.00 (m, 2H), 7.98 - 7.91 (m, 1H), 7.69 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 3H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 6.96 - 6.86 (m, 1H), 5.63 - 5.51 (m, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.00 - 3.88 (m, 1H), 3.87 - 3.80 (m, 2H), 3.75 - 3.64 (m, 2H), 3.61 - 3.46 (m, 3H), 2.46 - 2.29 (m, 2H), 1.95 - 1.82 (m, 1H), 0.99 - 0.81 (m, 6H); MS (ES+)：594.3 (M+1)；(ES-)：592.2 (M-1)；旋光度：+4.0 [0.05, MeOH]。
流程-361
Figure 02_image1252
製備(S)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(1-(異丁氧基羰基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 361b)
步驟-1：製備(S)-3-(5-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸異丁酯( 361a) 化合物 361a係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含(S)-3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸異丁酯( 360a) (190 mg，0.340 mmol)之二㗁烷/MeTHF (10 mL；比率9:1)，使用(1-胺基異喹啉-5-基)硼酸( 18a) (64.0 mg，0.340 mmol)、K 3PO 4(2 M水溶液，289 mg，1.361 mmol)、PCy 3(19.08 mg，0.068 mmol)、Pd 2(dba) 3(31.2 mg，0.034 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(27.8 mg，0.034 mmol)，在使用方法-AE處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之(S)-3-(5-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸異丁酯( 361a) (131 mg，62%產率)；MS (ES+)：622.3 (M+1)。
步驟-2：製備(S)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(1-(異丁氧基羰基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 361b) 化合物 361b係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含(S)-3-(5-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸異丁酯( 361a) (131 mg，0.211 mmol)之THF (5 mL)，使用含氫氧化鋰水合物(26.5 mg，0.632 mmol)之水(1 mL)，且在室溫攪拌過夜，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之(S)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(1-(異丁氧基羰基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 361b) (34.2 mg，27%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.20 (s, 1H, D 2O可交換的), 11.97 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.07 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.61 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.98 - 7.80 (m, 4H), 7.62 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.51 (dd, J= 8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 2H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 6.98 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.94 - 6.85 (m, 1H), 5.63 - 5.50 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.97 - 3.87 (m, 1H), 3.86 - 3.78 (m, 2H), 3.77 - 3.65 (m, 2H), 3.58 - 3.50 (m, 1H), 3.47 (s, 2H), 2.48 - 2.35 (m, 2H), 1.99 - 1.81 (m, 1H), 0.96 - 0.83 (m, 6H); MS (ES+)：594.3 (M+1)；(ES-)：592.2 (M-1)；旋光度：+8.0 [0.05, MeOH]。
流程-362
Figure 02_image1254
製備(R)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(1-(異丙氧基羰基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 362c)
步驟-1：製備(R)-3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸異丙酯( 362a) 化合物 362a係如下製備：根據流程-126之步驟-1中報導之程序，自含(R)-2-(2-((5-溴-1-(吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 340f) (675 mg，1.473 mmol)之THF (5 mL)及水(5 mL)，使用碳酸氫鈉(186 mg，2.209 mmol)及氯甲酸異丙酯(180 mg，1.473 mmol)，在使用方法-J處理且純化之後，得到呈透明油狀之(R)-3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸異丙酯( 362a) (595 mg，74%產率)；MS (ES+)：544.1 (M+1)。
步驟-2：製備(R)-3-(5-(1-胺基異喹啉-7-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸異丙酯( 362b) 化合物 358b係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含(R)-3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸異丙酯( 362a) (280 mg，0.514 mmol)之二㗁烷/MeTHF (10 mL；比率9:1)，使用(1-胺基異喹啉-7-基)硼酸( 87a) (126 mg，0.669 mmol)、K 3PO 4(4 M水溶液，514 µl，2.057 mmol)、PCy 3(28.8 mg，0.103 mmol)、Pd 2(dba) 3(47.1 mg，0.051 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(42.0 mg，0.051 mmol)，在使用方法-AE處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之(R)-3-(5-(1-胺基異喹啉-7-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸異丙酯( 362b) (124 mg，40%產率)；MS (ES+)：608.3 (M+1)。
步驟-3：製備(R)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(1-(異丙氧基羰基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 362c) 化合物 362c係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含(R)-3-(5-(1-胺基異喹啉-7-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸異丙酯( 362b) (174 mg，0.286 mmol)之THF (5 mL)，使用含氫氧化鋰水合物(36.0 mg，0.859 mmol)之水(1 mL)，且在室溫攪拌過夜，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之(R)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(1-(異丙氧基羰基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 362c) (30.7 mg，19%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.18 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.07 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.11 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.96 (s, 1H), 8.43 (dd, J= 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.33 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.09 - 8.00 (m, 2H), 7.99 - 7.92 (m, 1H), 7.69 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 3H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 6.95 - 6.88 (m, 1H), 5.62 - 5.52 (m, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.88 - 4.75 (m, 1H), 3.94 - 3.81 (m, 1H), 3.73 - 3.60 (m, 2H), 3.58 - 3.46 (m, 3H), 2.46 - 2.34 (m, 2H), 1.26 - 1.16 (m, 6H); MS (ES+)：580.3 (M+1)；旋光度：-6.67 [0.09, MeOH]。
流程-363
Figure 02_image1256
製備(R)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(1-(異丙氧基羰基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 363b)
步驟-1：製備(R)-3-(5-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸異丙酯( 363a) 化合物 363a係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含(R)-3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸異丙酯( 362a) (280 mg，0.514 mmol)之二㗁烷/MeTHF (10 mL，比率9:1)，使用(1-胺基異喹啉-5-基)硼酸( 18a) (126 mg，0.669 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，437 mg，2.057 mmol)、PCy 3(28.8 mg，0.103 mmol)、Pd 2(dba) 3(47.1 mg，0.051 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(42.0 mg，0.051 mmol)，在使用方法-AE處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之(R)-3-(5-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸異丙酯( 363a) (186 mg，60%產率)；MS (ES+)：608.3 (M+1)。
步驟-2：製備(R)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(1-(異丙氧基羰基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 363b) 化合物 363b係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含(R)-3-(5-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸異丙酯( 363a) (186 mg，0.306 mmol)之THF (5 mL)，使用含氫氧化鋰水合物(38.5 mg，0.918 mmol)之水(1 mL)，且在室溫攪拌過夜，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之(R)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(1-(異丙氧基羰基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 363b) (79 mg，44%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.27 (s, 1H, D 2O可交換的), 11.98 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.15 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.62 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.99 - 7.81 (m, 4H), 7.62 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.51 (dd, J= 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 7.20 - 7.14 (m, 1H), 6.98 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.94 - 6.83 (m, 1H), 5.61 - 5.49 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.85 - 4.75 (m, 1H), 3.93 - 3.83 (m, 1H), 3.75 - 3.60 (m, 2H), 3.56 - 3.49 (m, 1H), 3.47 (s, 2H), 2.47 - 2.33 (m, 2H), 1.28 - 1.16 (m, 6H); MS (ES+)：580.3 (M+1)；(ES-)：578.2 (M-1)；旋光度：-1.90 [0.105, MeOH]。
流程-364
Figure 02_image1258
製備(R)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(1-(異丁氧基羰基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 364c)
步驟-1：製備(R)-3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸異丁酯( 364a) 化合物 364a係如下製備：根據流程-126之步驟-1中報導之程序，自含(R)-2-(2-((5-溴-1-(吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 340f) (675 mg，1.473 mmol)之THF (5 mL)及水(5 mL)，使用碳酸氫鈉(186 mg，2.209 mmol)及氯甲酸異丁酯(201 mg，1.473 mmol)，在使用方法-J處理且純化之後，得到呈透明油狀之(R)-3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸異丁酯( 364a) (590 mg，72%產率)；MS (ES+)：558.2 (M+1)。
步驟-2：製備(R)-3-(5-(1-胺基異喹啉-7-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸異丁酯( 364b) 化合物 364b係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含(R)-3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸異丁酯( 364a) (270 mg，0.483 mmol)之二㗁烷/MeTHF (10 mL)，使用(1-胺基異喹啉-7-基)硼酸( 87a) (118 mg，0.628 mmol)、K 3PO 4(4 M水溶液，483 µl，1.934 mmol)、PCy 3(27.1 mg，0.097 mmol)、Pd 2(dba) 3(44.3 mg，0.048 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(40 mg，0.048 mmol)，在使用方法-AE處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之(R)-3-(5-(1-胺基異喹啉-7-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸異丁酯( 364b) (136 mg，45%產率)；MS (ES+)：622.3 (M+1)。
步驟-3：製備(R)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(1-(異丁氧基羰基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 364c) 化合物 364c係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含(R)-3-(5-(1-胺基異喹啉-7-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸異丁酯( 364b) (136 mg，0.219 mmol)之THF (5 mL)，使用含氫氧化鋰水合物(28 mg，0.656 mmol)之水(1 mL)，且在室溫攪拌過夜，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之(R)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1-(1-(異丁氧基羰基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 364c) (6.4 mg，5%產率) HCl鹽；1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.31 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.11 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.16 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.98 (s, 1H), 8.42 (dd, J= 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.05 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.99 - 7.90 (m, 1H), 7.70 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 3H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 6.99 - 6.87 (m, 1H), 5.64 - 5.52 (m, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.98 - 3.88 (m, 1H), 3.88 - 3.79 (m, 2H), 3.77 - 3.63 (m, 2H), 3.60 - 3.47 (m, 3H), 2.47 - 2.35 (m, 2H), 1.95 - 1.83 (m, 1H), 0.98 - 0.85 (m, 6H); MS (ES+)：594.3 (M+1)；(ES-)：592.2 (M-1)；旋光度：-6.67 [0.06, MeOH]。
流程-365
Figure 02_image1260
製備(R)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(1-(異丁氧基羰基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 365b)
步驟-1：製備(R)-3-(5-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸異丁酯( 365a) 化合物 365a係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含(R)-3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸異丁酯( 364a) (270 mg，0.483 mmol)之二㗁烷/MeTHF (10 mL；比率9:1)，使用(1-胺基異喹啉-5-基)硼酸( 18a) (118 mg，0.628 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，410 mg，1.934 mmol)、PCy 3(27.1 mg，0.097 mmol)、Pd 2(dba) 3(44.3 mg，0.048 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(39.5 mg，0.048 mmol)，在使用方法-AE處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之(R)-3-(5-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸異丁酯( 365a) (147 mg，49%產率)；MS (ES+)：622.3 (M+1)。
步驟-2：製備(R)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(1-(異丁氧基羰基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 365b) 化合物 365b係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含(R)-3-(5-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸異丁酯( 365a) (143 mg，0.230 mmol)之THF (5 mL)，使用含氫氧化鋰水合物(29 mg，0.690 mmol)之水(1 mL)，且在室溫攪拌過夜，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之(R)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(1-(異丁氧基羰基)吡咯啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 365b) (34.4 mg，25%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.17 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.00 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.07 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.61 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.99 - 7.82 (m, 4H), 7.63 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.52 (dd, J= 8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 6.99 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.94 - 6.87 (m, 1H), 5.63 - 5.51 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.98 - 3.88 (m, 1H), 3.88 - 3.80 (m, 2H), 3.78 - 3.64 (m, 2H), 3.61 - 3.51 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 2.48 - 2.34 (m, 2H), 1.98 - 1.80 (m, 1H), 0.97 - 0.84 (m, 6H); MS (ES+)：594.3 (M+1)；(ES-)：592.2 (M-1)；旋光度：-8.0 [C 0.05, MeOH]。
流程-366
Figure 02_image1262
製備2-(2-((5'-(1-胺基異喹啉-5-基)-2',3'-二氫螺[環戊烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸( 366c)
步驟-1：製備2-(2-((5'-溴-2',3'-二氫螺[環戊烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 366a) 化合物 366a係如下製備：根據流程-2之步驟-2中報導之程序，自含5'-溴-2',3'-二氫螺[環戊烷-1,1'-茚]-3'-醇( 354c) (1.1 g，4.12 mmol)之DCM (20 mL)，使用PPh 3(1.296 g，4.94 mmol)、2-(2-羥基-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 94b) (0.960 g，4.94 mmol)，及DCAD (1.814 g，4.94 mmol)於DCM (60 mL)中之溶液，在使用方法-BS處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5'-溴-2',3'-二氫螺[環戊烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 366a) (750 mg，41%產率)；MS (ES+)：443.1及445.1 (M+1)；465.1及467.1 (M+Na); (ES-)：441.1及443.0 (M-1)。
步驟-2：製備2-(2-((5'-(1-胺基異喹啉-5-基)-2',3'-二氫螺[環戊烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 366b) 化合物 366b係如下製備：根據流程-112之步驟-3中報導之程序，自含2-(2-((5'-溴-2',3'-二氫螺[環戊烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 366a) (150 mg，0.338 mmol)之二㗁烷/2-MeTHF (2 mL)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 114a) (183 mg，0.677 mmol)、K 3PO 4(3 M水溶液，226 µl，0.677 mmol)、PCy 3(37.9 mg，0.135 mmol)、XPhos (32.3 mg，0.068 mmol)、Pd 2(dba) 3(62.0 mg，0.068 mmol)，且在100℃加熱10 h，在使用方法-U處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5'-(1-胺基異喹啉-5-基)-2',3'-二氫螺[環戊烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 366b) (88 mg，51%產率)；MS (ES+)：507.3 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-((5'-(1-胺基異喹啉-5-基)-2',3'-二氫螺[環戊烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸( 366c) 化合物 366c係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((5'-(1-胺基異喹啉-5-基)-2',3'-二氫螺[環戊烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 366b) (88 mg，0.174 mmol)之THF (3 mL)，使用含氫氧化鋰(24 mg，1.015 mmol)之水(1 mL)，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5'-(1-胺基異喹啉-5-基)-2',3'-二氫螺[環戊烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸( 366c) (26 mg，16%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.26 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.00 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.10 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.59 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.94 - 7.87 (m, 1H), 7.87 - 7.78 (m, 1H), 7.61 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 7.36 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.18 - 7.03 (m, 2H), 6.98 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 5.85 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 3.51 (s, 2H), 2.66 - 2.56 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.05 - 1.93 (m, 2H), 1.92 - 1.67 (m, 7H); MS (ES+)：479.3 (M+1)；(ES-)：477.3 (M-1)。
流程-367
Figure 02_image1264
製備2-(2-((5'-(1-胺基異喹啉-7-基)-2',3'-二氫螺[環戊烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸( 367b)
步驟-1：製備2-(2-((5'-(1-胺基異喹啉-7-基)-2',3'-二氫螺[環戊烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 367a) 化合物 367a係如下製備：根據流程-112之步驟-3中報導之程序，自含2-(2-((5'-溴-2',3'-二氫螺[環戊烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 366a) (150 mg，0.338 mmol)之二㗁烷/2-MeTHF (2 mL)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 9h) (183 mg，0.677 mmol)、K 3PO 4(3M水溶液，226 µl，0.677 mmol)、PCy 3(38 mg，0.135 mmol)、XPhos (32 mg，0.068 mmol)、Pd 2(dba) 3(62 mg，0.068 mmol)，且在100℃加熱10 h，在使用方法-U處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5'-(1-胺基異喹啉-7-基)-2',3'-二氫螺[環戊烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 367a) (68 mg，40%產率)；MS (ES+)：507.3 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5'-(1-胺基異喹啉-7-基)-2',3'-二氫螺[環戊烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸( 367b) 化合物 367b係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((5'-(1-胺基異喹啉-7-基)-2',3'-二氫螺[環戊烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 367a) (68 mg，0.134 mmol)之THF (3 mL)，使用含氫氧化鋰(24.30 mg，1.015 mmol)之水(1 mL)，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5'-(1-胺基異喹啉-7-基)-2',3'-二氫螺[環戊烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸( 367b) (31mg，19%產率) HCl鹽；1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.26 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.13 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.08 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.88 (s, 1H), 8.29 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 1H), 7.49 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.22 - 7.06 (m, 2H), 6.82 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 5.86 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 3.61 - 3.46 (m, 2H), 2.62 - 2.52 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.03 - 1.91 (m, 2H), 1.89 - 1.60 (m, 7H); MS (ES+)：479.2 (M+1)；(ES-)：477.2 (M-1)。
流程-370
Figure 02_image1266
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1'-(甲氧基羰基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸( 370c)
步驟-1：製備5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯( 370a) 化合物 370a係如下製備：根據流程-126之步驟-1中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯, TFA ( 349a) (0.56 g，1.003 mmol)之THF (10 mL)，使用碳酸氫鈉(2.507 mL，5.01 mmol)、氯甲酸甲酯(0.116 mL，1.504 mmol)，且在室溫攪拌12 h，在使用方法-P處理且純化之後，得到呈透明油狀之5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯( 370a) (0.31 g，62%產率)；MS (ES+)：524.1 (M+Na)。
步驟-2：製備5-(1-胺基異喹啉-7-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯( 370b) 化合物 370b係如下製備：根據流程-112之步驟-3中報導之程序，自含5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯( 370a) (150 mg，0.299 mmol)之二㗁烷/2-MeTHF (2 mL)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 9h) (161 mg，0.597 mmol)、K 3PO 4(3M水溶液，199 µl，0.597 mmol)、PCy 3(33.5 mg，0.119 mmol)、XPhos (14.23 mg，0.03 mmol)、Pd 2(dba) 3(54.7 mg，0.06 mmol)，且在100℃加熱10 h，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之5-(1-胺基異喹啉-7-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯( 370b) (70 mg，41%產率)；MS (ES+)：566.3 (M+1)；(ES-)：564.3 (M-1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1'-(甲氧基羰基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸( 370c) 化合物 370c係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含5-(1-胺基異喹啉-7-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯( 370b) (45 mg，0.08 mmol)之MeOH (1 mL)及THF (1 mL)，使用氫氧化鋰(1 N溶液，239 µl，0.239 mmol)，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1'-(甲氧基羰基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸( 370c) (28 mg，66%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.17 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.09 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.05 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.88 (s, 1H), 8.31 (dd, J= 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.95 - 7.83 (m, 2H), 7.69 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.18 (m, 4H), 6.97 - 6.88 (m, 1H), 5.95 (dd, J= 6.8, 4.1 Hz, 1H), 4.17 - 3.89 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.47 (d, J= 3.6 Hz, 2H), 3.19 - 2.80 (m, 2H), 2.74 (dd, J= 13.7, 6.8 Hz, 1H), 2.08 (dd, J= 13.7, 4.1 Hz, 1H), 1.97 - 1.74 (m, 2H), 1.67 - 1.50 (m, 2H); MS (ES+)：538.2 (M+1)；(ES-)：536.2 (M-1)。
流程-371
Figure 02_image1268
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1'-(甲氧基羰基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸( 371b)
步驟-1：製備5-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯( 371a) 化合物 371a係如下製備：根據流程-112之步驟-3中報導之程序，自含5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯( 370a) (150 mg，0.299 mmol)之二㗁烷/2-MeTHF (2 mL)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 114a) (161 mg，0.597 mmol)、K 3PO 4(3M水溶液，199 µl，0.597 mmol)、PCy 3(33.5 mg，0.119 mmol)、XPhos (14.23 mg，0.030 mmol)、Pd 2(dba) 3(54.7 mg，0.06 mmol)，且在100℃加熱10 h，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈淡黃色固體狀之5-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯( 371a) (72 mg，42.6%產率)；MS (ES+)：566.3 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1'-(甲氧基羰基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸( 371b) 化合物 371b係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含5-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯( 371a) (50 mg，0.088 mmol)之MeOH (1ml)及THF (1 mL)，使用氫氧化鋰(1 N溶液，265 µl，0.265 mmol)，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1'-(甲氧基羰基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸( 371b) (37 mg，78%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.32 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.03 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.12 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.60 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.95 - 7.78 (m, 2H), 7.61 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 2H), 7.34 - 7.22 (m, 2H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 6.96 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.94 - 6.86 (m, 1H), 5.94 (dd, J= 6.8, 4.5 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.44 (d, J= 1.5 Hz, 2H), 3.20 - 2.87 (m, 2H), 2.80 (dd, J= 13.7, 6.9 Hz, 1H), 2.09 (dd, J= 13.7, 4.5 Hz, 1H), 2.03 - 1.73 (m, 2H), 1.73 - 1.49 (m, 2H); MS (ES+)：538.3 (M+1)；(ES-)：536.3 (M-1)。
流程-372
Figure 02_image1270
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1'-(乙氧基羰基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸( 372b)
步驟-1：製備5-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸乙酯( 372a) 化合物 372a係如下製備：根據流程-112之步驟-3中報導之程序，自含5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸乙酯( 349b) (155 mg，0.300 mmol)之二㗁烷/2-MeTHF (2 mL)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 114a) (162 mg，0.6 mmol)、K 3PO 4(3 M水溶液，200 µl，0.600 mmol)、PCy 3(33.7 mg，0.120 mmol)、XPhos (14 mg，0.030 mmol)、Pd 2(dba) 3(55 mg，0.06 mmol)，且在100℃加熱10 h，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈淡黃色固體狀之5-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸乙酯( 372a) (35 mg，20%產率)；MS (ES+)：580.3 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1'-(乙氧基羰基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸( 372b) 化合物 372b係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含5-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸乙酯( 372a) (35 mg，0.06 mmol)之MeOH (1ml)及THF (1 mL)，使用氫氧化鋰(1 N溶液，181 µl，0.181 mmol)，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈淡黃色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1'-(乙氧基羰基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸( 372b) (12 mg，36%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.15 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.02 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.08 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.59 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.95 - 7.78 (m, 2H), 7.61 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 2H), 7.34 - 7.23 (m, 2H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 6.96 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 6.94 - 6.86 (m, 1H), 5.94 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 4.16 - 3.96 (m, 4H), 3.44 (s, 2H), 3.19 - 3.01 (m, 1H), 3.01 - 2.86 (m, 1H), 2.80 (dd, J= 13.7, 6.9 Hz, 1H), 2.09 (dd, J= 13.6, 4.5 Hz, 1H), 2.00 - 1.87 (m, 1H), 1.87 - 1.73 (m, 1H), 1.67 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 1.58 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 1.21 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。MS (ES+)：552.2 (M+1)；(ES-)：550.3 (M-1)。
流程-374
Figure 02_image1272
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1'-(異丙氧基羰基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸( 374c)
步驟-1：製備5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸異丙酯( 374a) 化合物 374a係如下製備：根據流程-126之步驟-1中報導之程序，自2-(2-((5-溴-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯, TFA ( 349a) (560 mg，1.003 mmol)於THF (10 mL)中之溶液，使用碳酸氫鈉(2507 µl，5.01 mmol)及氯甲酸異丙酯(1504 µl，1.504 mmol)，在使用方法-P處理且純化之後，得到呈透明油狀之5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸異丙酯( 374a) (0.395 g，74%產率)；MS (ES+)：552.2 (M+Na)。
步驟-2：製備5-(1-胺基異喹啉-7-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸異丙酯( 374b) 化合物 374b係如下製備：根據流程-112之步驟-3中報導之程序，自含5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸異丙酯( 374a) (191 mg，0.36 mmol)之二㗁烷/2-MeTHF (2 mL)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 9h) (195 mg，0.72 mmol)、K 3PO 4(3 M水溶液，240 µl，0.72 mmol)、PCy 3(40 mg，0.144 mmol)、XPhos (17 mg，0.036 mmol)、Pd 2(dba) 3(65.9 mg，0.072 mmol)，且在100℃加熱10 h，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之5-(1-胺基異喹啉-7-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸異丙酯( 374b) (71 mg，33%產率)；MS (ES+)：594.3 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1'-(異丙氧基羰基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸( 374c) 化合物 374c係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含5-(1-胺基異喹啉-7-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸異丙酯( 374b) (50 mg，0.084 mmol)之MeOH (1ml)及THF (1 mL)，使用氫氧化鋰(1 N溶液，253 µl，0.253 mmol)，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1'-(異丙氧基羰基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸( 374c) (31 mg，65%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.21 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.12 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.03 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.87 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.30 (dd, J= 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.96 - 7.81 (m, 2H), 7.69 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.15 (m, 4H), 6.98 - 6.86 (m, 1H), 5.94 (dd, J= 6.9, 4.1 Hz, 1H), 4.88 - 4.71 (m, 1H), 4.13 - 3.93 (m, 2H), 3.47 (d, J= 3.5 Hz, 2H), 3.17 - 2.79 (m, 2H), 2.74 (dd, J= 13.9, 6.9 Hz, 1H), 2.07 (dd, J= 13.8, 4.2 Hz, 1H), 1.96 - 1.70 (m, 2H), 1.70 - 1.45 (m, 2H), 1.21 (d, J= 6.2 Hz, 6H); MS (ES+)：566.3 (M+1)；(ES-)：564.3 (M-1)。
流程-375
Figure 02_image1274
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1'-(異丙氧基羰基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸( 375b)
步驟-1：製備5-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸異丙酯( 375a) 化合物 375a係如下製備：根據流程-112之步驟-3中報導之程序，自含5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸異丙酯( 374a) (191 mg，0.36 mmol)之二㗁烷/2-MeTHF (2 mL)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 114a) (195 mg，0.72 mmol)、K 3PO 4(3M水溶液，240 µl，0.72 mmol)、PCy 3(40 mg，0.144 mmol)、XPhos (17 mg，0.036 mmol)、Pd 2(dba) 3(66 mg，0.072 mmol)，且在100℃加熱10 h，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之5-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸異丙酯( 375a) (92 mg，43.0%產率)；MS (ES+)：594.3 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1'-(異丙氧基羰基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸( 375b) 化合物 375b係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含5-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸異丙酯( 375a) (70 mg，0.118 mmol)之MeOH (1ml)及THF (1 mL)，使用氫氧化鋰(1 N溶液，354 µl，0.354 mmol)，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1'-(異丙氧基羰基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸( 375b) (53 mg，79%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.32 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.04 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.11 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.60 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.95 - 7.78 (m, 2H), 7.62 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.37 (m, 2H), 7.31 - 7.22 (m, 2H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 7.00 - 6.86 (m, 2H), 5.94 (dd, J= 6.8, 4.5 Hz, 1H), 4.91 - 4.71 (m, 1H), 4.21 - 3.80 (m, 2H), 3.44 (d, J= 1.5 Hz, 2H), 3.19 - 2.86 (m, 2H), 2.80 (dd, J= 13.7, 6.9 Hz, 1H), 2.16 - 2.03 (m, 1H), 1.99 - 1.86 (m, 1H), 1.86 - 1.72 (m, 1H), 1.73 - 1.52 (m, 2H), 1.22 (d, J= 6.2 Hz, 6H)。MS (ES+)：566.3 (M+1)；(ES-)：564.3 (M-1)。
流程-376
Figure 02_image1276
製備2-(2-((5'-(1-胺基異喹啉-5-基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)苯基)乙酸( 376f)
步驟-1：製備((5'-溴螺[環己烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)(三級丁基)二甲基矽烷( 376a) 化合物 376a係如下製備：根據流程-350之步驟-2中報導之程序，自含((5-溴-1H-茚-3-基)氧基)(三級丁基)二甲基矽烷( 350b) (4 g，12.30 mmol)之無水THF (30 mL)，使用LiHMDS (1.0 M於THF中，30.7 mL，30.7 mmol)，及1,5-二氯戊烷(2.081 g，14.75 mmol)於無水THF (2 mL)中之溶液，在使用方法-I處理且純化之後，得到呈無色油狀之((5'-溴螺[環己烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)(三級丁基)二甲基矽烷( 376a) (820 mg，17%產率)，其在室溫靜置後變成白色固體； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 7.37 (d, J= 1.2 Hz, 2H), 7.25 (t, J= 1.2 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 1.89 - 1.69 (m, 5H), 1.62 - 1.32 (m, 3H), 1.22 - 1.11 (m, 2H), 0.97 (s, 9H), 0.24 (s, 6H)。
步驟-2：製備5'-溴螺[環己烷-1,1'-茚]-3'(2'H)-酮( 376b) 化合物 376b係如下製備：根據流程-350之步驟-3中報導之程序，自含((5'-溴螺[環己烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)(三級丁基)二甲基矽烷( 376a) (6 g，15.25 mmol)之無水THF (50 mL)，使用TBAF (22.88 mL，22.88 mmol)，在使用方法-I處理且純化之後，得到呈黃色固體狀之5'-溴螺[環己烷-1,1'-茚]-3'(2'H)-酮( 376b) (2.2 g，51%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 7.85 (dd, J= 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.72 - 7.65 (m, 2H), 2.60 (s, 2H), 1.80 - 1.64 (m, 5H), 1.50 - 1.26 (m, 5H)。
步驟-3：製備5'-溴-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-3'-醇( 376c) 化合物 376c係如下製備：根據流程-205之步驟-1中報導之程序，自含5'-溴螺[環己烷-1,1'-茚]-3'(2'H)-酮( 376b) (2.2 g，7.88 mmol)之無水MeOH (20 mL)，使用硼氫化鈉(0.447 g，11.82 mmol)，在使用方法-J處理且純化之後，得到呈黃色油狀之5'-溴-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-3'-醇( 376c) (1.9 g，86%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 7.49 - 7.39 (m, 2H), 7.22 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.35 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 5.08 (q, J= 6.5 Hz, 1H), 2.51 - 2.41 (m, 1H), 1.77 - 1.62 (m, 5H), 1.60 - 1.49 (m, 2H), 1.45 - 1.37 (m, 3H), 1.33 - 1.25 (m, 1H)。
步驟-4：製備2-(2-((5'-溴-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 376d) 化合物 376d係如下製備：根據流程-2之步驟-2中報導之程序，自含5'-溴-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-3'-醇( 376c) (950mg，3.38 mmol)之DCM (20 mL)，使用PPh 3(1063 mg，4.05 mmol)、2-(2-羥基苯基)乙酸乙酯( 2b) (731 mg，4.05 mmol)，及DCAD (1489 mg，4.05 mmol)於DCM (60 mL)中之溶液，在使用方法-BS處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5'-溴-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 376d) (428 mg，28.6%產率)；MS (ES+)：443.1及445.1 (M+1), 465.1及467.1 (M+Na)。
步驟-5：製備2-(2-((5'-(1-胺基異喹啉-5-基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 376e) 化合物 376e係如下製備：根據流程-112之步驟-3中報導之程序，自含2-(2-((5'-溴-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 376d) (120 mg，0.271 mmol)之二㗁烷/2-MeTHF (2 mL)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 114a) (146 mg，0.541 mmol)、K 3PO 4(3M水溶液，180 µl，0.541 mmol)、PCy 3(30.4 mg，0.108 mmol)、XPhos (25.8 mg，0.054 mmol)及Pd 2(dba) 3(49.6 mg，0.054 mmol)，且在100℃加熱10 h，在使用方法-U處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5'-(1-胺基異喹啉-5-基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 376e) (96 mg，70%產率)；MS (ES+)：507.3 (M+1)；(ES-)：505.2 (M-1)。
步驟-6：製備2-(2-((5'-(1-胺基異喹啉-5-基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)苯基)乙酸( 376f) 化合物 376f係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((5'-(1-胺基異喹啉-5-基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 376e) (96 mg，0.189 mmol)之THF (3 mL)，使用含氫氧化鋰(19.44 mg，0.812 mmol)之水(1 mL)，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5'-(1-胺基異喹啉-5-基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)苯基)乙酸( 376f) (67 mg，52%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.29 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.03 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.12 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.60 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.95 - 7.88 (m, 1H), 7.83 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 1H), 7.46 - 7.35 (m, 2H), 7.32 - 7.23 (m, 2H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 6.98 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.95 - 6.86 (m, 1H), 5.94 - 5.80 (m, 1H), 3.45 (d, J= 1.4 Hz, 2H), 2.78 - 2.66 (m, 1H), 1.98 (dd, J= 13.6, 4.8 Hz, 1H), 1.85 - 1.52 (m, 8H), 1.46 - 1.24 (m, 2H); MS (ES+)：479.2 (M+1)；(ES-)：477.3 (M-1)。
流程-377
Figure 02_image1278
製備2-(2-((5'-(1-胺基異喹啉-5-基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸( 377c)
步驟-1：製備2-(2-((5'-溴-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 377a) 化合物 377a係如下製備：根據流程-2之步驟-2中報導之程序，自含5'-溴-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-3'-醇( 376c) (950 mg，3.38 mmol)之DCM (20 mL)，使用PPh 3(1063 mg，4.05 mmol)、2-(2-羥基-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 94b) (787 mg，4.05 mmol)，及DCAD (1489 mg，4.05 mmol)於DCM (60 mL)中之溶液，在使用方法-BS處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5'-溴-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 377a) (300 mg，19%產率)；MS (ES+)：479.1及481.1 (M+Na); (ES-)：455.0及457.1 (M-1)。
步驟-2：製備2-(2-((5'-(1-胺基異喹啉-5-基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 377b) 化合物 377b係如下製備：根據流程-112之步驟-3中報導之程序，自含2-(2-((5'-溴-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 377a) (100 mg，0.219 mmol)之二㗁烷/2-MeTHF (2 mL)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 114a) (118 mg，0.437 mmol)、K 3PO 4(3 M水溶液，146 µl，0.437 mmol)、PCy 3(24.52 mg，0.087 mmol)、XPhos (25.8 mg，0.054 mmol)、Pd 2(dba) 3(40.0 mg，0.044 mmol)，且在100℃加熱10 h，在使用方法-U處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5'-(1-胺基異喹啉-5-基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 377b) (57 mg，50%產率)；MS (ES+)：521.3 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-((5'-(1-胺基異喹啉-5-基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸( 377c) 化合物 377c係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((5'-(1-胺基異喹啉-5-基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 377b) (57 mg，0.109 mmol)之THF (3 mL)，使用含氫氧化鋰(15.71 mg，0.656 mmol)之水(1 mL)，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5'-(1-胺基異喹啉-5-基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸( 377c) (35 mg，32%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.34 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.04 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.14 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.60 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.94 - 7.87 (m, 1H), 7.83 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.54 -7.47 (m, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 1H), 7.19 - 7.05 (m, 2H), 6.98 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 5.95 - 5.72 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 2.76 - 2.61 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.00 (dd, J= 13.6, 4.7 Hz, 1H), 1.87 - 1.49 (m, 8H), 1.44 - 1.19 (m, 2H); MS (ES+)：493.2 (M+1)；(ES-)：491.2 (M-1)。
流程-378
Figure 02_image1280
製備2-(2-((5'-(1-胺基異喹啉-7-基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸( 378b)
步驟-1：製備2-(2-((5'-(1-胺基異喹啉-7-基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 378a) 化合物 378a係如下製備：根據流程-112之步驟-3中報導之程序，自含2-(2-((5'-溴-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 377a) (100 mg，0.219 mmol)之二㗁烷/2-MeTHF (2 mL)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 9h) (118 mg，0.437 mmol)、K 3PO 4(3M水溶液，146 µl，0.437 mmol)、PCy 3(24.52 mg，0.087 mmol)、XPhos (20.84 mg，0.044 mmol)、Pd 2(dba) 3(40.0 mg，0.044 mmol)，且在100℃加熱10 h，在使用方法-U處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5'-(1-胺基異喹啉-7-基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 378a) (58 mg，51%產率)；MS (ES+)：521.3 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5'-(1-胺基異喹啉-7-基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸( 378b) 化合物 378b係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((5'-(1-胺基異喹啉-7-基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 378a) (58 mg，0.111 mmol)之THF (3 mL)，使用含氫氧化鋰(15.71 mg，0.656 mmol)之水(1 mL)，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5'-(1-胺基異喹啉-7-基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸( 378b) (26 mg，24%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.21 (s, 1H, D2O可交換的), 12.09 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.08 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.87 (s, 1H), 8.29 (dd, J= 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.89 (dd, J= 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.23 - 7.10 (m, 2H), 6.82 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 5.92 - 5.82 (m, 1H), 3.62 - 3.48 (m, 2H), 2.69 - 2.59 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.97 (dd, J= 13.7, 4.3 Hz, 1H), 1.81 - 1.45 (m, 8H), 1.41 - 1.21 (m, 2H); MS (ES+)：493.2 (M+1)；(ES-)：491.2 (M-1)。
流程-381
Figure 02_image1282
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1'-(甲氧基羰基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸( 381e)
步驟-1：製備5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-3-甲基苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯( 381a) 化合物 381a係如下製備：根據流程-2之步驟-2中報導之程序，自含5-溴-3-羥基-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯( 347a) (4.6 g，12.03 mmol)之DCM (210 mL)，使用PPh 3(3.79 g，14.44 mmol)、2-(2-羥基-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 94b) (2.80 g，14.44 mmol)，及DCAD (5.30 g，14.44 mmol)於DCM (70 mL)中之溶液，在使用方法-BT處理且純化之後，得到呈白色固體狀之5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-3-甲基苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯( 381a) (2.9 g，43%產率)；MS (ES+)：580.2 (M+Na)。
步驟-2：製備2-(2-((5-溴-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 381b) 化合物 381b係如下製備：根據流程-9之步驟-4中報導之程序，自含5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-3-甲基苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯( 381a) (2.8 g，5.01 mmol)之DCM (30 mL)，使用TFA (2.70 mL，35.1 mmol)，且在室溫攪拌2 h，在使用方法-BU處理且純化之後，得到2-(2-((5-溴-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯, TFA ( 381b) (2.25 g，78%產率)，且其未經進一步純化即按原樣使用；MS (ES+)：458.2 (M+1)。
步驟-3：製備5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-3-甲基苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯( 381c) 化合物 381c係如下製備：根據流程-126之步驟-1中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯, TFA ( 381b) (0.572 g，0.999 mmol)之THF (10 mL)，使用碳酸氫鈉(2.498 mL，5.00 mmol)及氯甲酸甲酯(0.116 mL，1.499 mmol)，在使用方法-P處理且純化之後，得到呈透明油狀之5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-3-甲基苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯( 381c) (0.45 g，87%產率)；MS (ES+)：538.1 (M+Na)。
步驟-4：製備5-(1-胺基異喹啉-7-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-3-甲基苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯( 381d) 化合物 381d係如下製備：根據流程-112之步驟-3中報導之程序，自含5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-3-甲基苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯( 381c) (220 mg，0.426 mmol)之二㗁烷/2-MeTHF (2 mL)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 9h) (230 mg，0.852 mmol)、K 3PO 4(3M水溶液，284 µl，0.852 mmol)、PCy 3(47.8 mg，0.170 mmol)、XPhos (20.31 mg，0.043 mmol)、Pd 2(dba) 3(78 mg，0.085 mmol)，且在100℃加熱10 h，在使用方法-BV處理且純化之後，得到呈白色固體狀之5-(1-胺基異喹啉-7-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-3-甲基苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯( 381d) (41 mg，17%產率)；MS (ES+)：580.3 (M+1)。
步驟-5：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1'-(甲氧基羰基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸( 381e) 化合物 381e係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含5-(1-胺基異喹啉-7-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-3-甲基苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯( 381d) (40 mg，0.069 mmol)之MeOH (1ml)及THF (1 mL)，使用氫氧化鋰(1 N溶液，207 µl，0.207 mmol)，在使用方法-BV處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1'-(甲氧基羰基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸( 381e) (20 mg，53%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.16 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.11 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.08 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.88 (s, 1H), 8.31 (dd, J= 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.95 - 7.81 (m, 2H), 7.69 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.32 - 7.08 (m, 3H), 6.86 - 6.77 (m, 1H), 5.99 - 5.84 (m, 1H), 4.17 - 3.90 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.55 - 3.42 (m, 2H), 3.18 - 2.77 (m, 2H), 2.69 (dd, J= 13.7, 6.7 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.12 - 2.01 (m, 1H), 1.97 - 1.69 (m, 2H), 1.67 - 1.42 (m, 2H); MS (ES+)：552.3 (M+1)；(ES-)：550.2 (M-1)。
流程-382
Figure 02_image1284
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1'-(甲氧基羰基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸( 382b)
步驟-1：製備5-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-3-甲基苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯( 382a) 化合物 382a係如下製備：根據流程-112之步驟-3中報導之程序，自含5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-3-甲基苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯( 381c) (220 mg，0.426 mmol)之二㗁烷/2-MeTHF (2 mL)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 114a) (230 mg，0.852 mmol)、K 3PO 4(3M水溶液，284 µl，0.852 mmol)、PCy 3(47.8 mg，0.170 mmol)、XPhos (20.31 mg，0.043 mmol)、Pd 2(dba) 3(78 mg，0.085 mmol)，且在100℃加熱10 h，在使用方法-BV處理且純化之後，得到呈白色固體狀之5-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-3-甲基苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯( 382a) (90mg，36%產率)；MS (ES+)：580.3 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1'-(甲氧基羰基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸( 382b) 化合物 382b係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含5-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-3-甲基苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯( 382a) (65 mg，0.112 mmol)之MeOH (1 mL)及THF (1 mL)，使用氫氧化鋰(1 N溶液，336 µl，0.336 mmol)，在使用方法-BV處理且純化之後，得到呈淡黃色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1'-(甲氧基羰基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸( 382b) (53 mg，86%產率) HCl鹽。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.41 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.05 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.20 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.62 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.94 - 7.79 (m, 2H), 7.62 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.47 - 7.35 (m, 2H), 7.20 - 7.07 (m, 2H), 6.96 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 6.80 (dd, J= 6.6, 2.1 Hz, 1H), 5.99 - 5.79 (m, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 3.17 - 2.85 (m, 2H), 2.76 (dd, J= 13.7, 6.9 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.15 - 2.01 (m, 1H), 2.01 - 1.73 (m, 2H), 1.73 - 1.49 (m, 2H); MS (ES+)：552.3 (M+1)；(ES-)：550.2 (M-1)。
流程-383
Figure 02_image1286
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1'-(異丙氧基羰基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸( 383c)
步驟-1：製備5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-3-甲基苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸異丙酯( 383a) 化合物 383a係如下製備：根據流程-126之步驟-1中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯, TFA ( 381b) (572 mg，0.999 mmol)之THF (10 mL)，使用碳酸氫鈉(2498 µl，5.00 mmol)及氯甲酸異丙酯(1499 µl，1.499 mmol)，在使用方法-P處理且純化之後，得到呈透明油狀之5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-3-甲基苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸異丙酯( 383a) (0.47 g，86%產率)；MS (ES+)：566.1 (M+Na)。
步驟-2：製備5-(1-胺基異喹啉-7-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-3-甲基苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸異丙酯( 383b) 化合物 383b係如下製備：根據流程-112之步驟-3中報導之程序，自含5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-3-甲基苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸異丙酯( 383a) (230 mg，0.422 mmol)之二㗁烷/2-MeTHF (2 mL)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 9h) (228 mg，0.845 mmol)、K 3PO 4(3M水溶液，282 µl，0.845 mmol)、PCy 3(47.4 mg，0.169 mmol)、XPhos (20.14 mg，0.042 mmol)、Pd 2(dba) 3(77 mg，0.084 mmol)，且在100℃加熱10 h，在使用方法-BV處理且純化之後，得到呈白色固體狀之5-(1-胺基異喹啉-7-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-3-甲基苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸異丙酯( 383b) (52mg，20.26%產率)；MS (ES+)：608.3 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1'-(異丙氧基羰基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸( 383c) 化合物 383c係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含5-(1-胺基異喹啉-7-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-3-甲基苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸異丙酯( 383b) (50 mg，0.082 mmol)之MeOH (1 mL)及THF (1 mL)，使用氫氧化鋰(1 N溶液，247 µl，0.247 mmol)，在使用方法-BV處理且純化之後，得到呈灰白色固體之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1'-(異丙氧基羰基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸( 383c) (25 mg，52%產率) HCl鹽。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.22 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.12 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.12 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.95 - 8.84 (m, 1H), 8.31 (dd, J= 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.96 - 7.81 (m, 2H), 7.69 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.34 - 7.04 (m, 3H), 6.83 (dd, J= 7.2, 1.7 Hz, 1H), 5.96 - 5.85 (m, 1H), 4.85 - 4.74 (m, 1H), 4.16 - 3.83 (m, 2H), 3.62 - 3.40 (m, 2H), 3.15 - 2.77 (m, 2H), 2.75 - 2.60 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.13 - 1.98 (m, 1H), 1.97 - 1.34 (m, 4H), 1.21 (d, J= 6.2 Hz, 6H); MS (ES+)：580.3 (M+1)；(ES-)：578.2 (M-1)。
流程-384
Figure 02_image1288
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1'-(異丙氧基羰基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸( 384b)
步驟-1：製備5-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-3-甲基苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸異丙酯( 384a) 化合物 384a係如下製備：根據流程-112之步驟-3中報導之程序，自含5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-3-甲基苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸異丙酯( 383a) (230 mg，0.422 mmol)之二㗁烷/2-MeTHF (2 mL)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 114a) (228 mg，0.845 mmol)、K 3PO 4(3 M水溶液，282 µl，0.845 mmol)、PCy 3(47.4 mg，0.169 mmol)、XPhos (20.14 mg，0.042 mmol)、Pd 2(dba) 3(77 mg，0.084 mmol)，且在100℃加熱10 h，在使用方法-BV處理且純化之後，得到呈淡黃色固體狀之5-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-3-甲基苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸異丙酯( 384a) (121 mg，47%產率)；MS (ES+)：608.3 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1'-(異丙氧基羰基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸( 384b) 化合物 384b係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含5-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-3-甲基苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸異丙酯( 384a) (95mg，0.156 mmol)之MeOH (1 mL)及THF (1 mL)，使用氫氧化鋰(1 N溶液，469 µl，0.469 mmol)在使用方法-BV處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1'-(異丙氧基羰基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸( 384b) (69 mg，76%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.24 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.05 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.13 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.60 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.95 - 7.88 (m, 1H), 7.88 - 7.78 (m, 1H), 7.67 - 7.51 (m, 2H), 7.48 - 7.37 (m, 2H), 7.21 - 7.08 (m, 2H), 6.96 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 6.85 - 6.76 (m, 1H), 5.91 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 4.89 - 4.73 (m, 1H), 4.16 - 3.84 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.19 - 2.83 (m, 2H), 2.76 (dd, J= 13.8, 7.0 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.10 (dd, J= 13.7, 4.4 Hz, 1H), 2.01 - 1.49 (m, 4H), 1.21 (d, J= 6.2 Hz, 6H); MS (ES+)：580.3 (M+1)；(ES-)：578.2 (M-1)。
流程-385
Figure 02_image1290
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1'-丙醯基-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸( 385c)、( +)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1'-丙醯基-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸( 385d)及( -)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1'-丙醯基-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸( 385e)
步驟-1：製備2-(2-((5-溴-1'-丙醯基-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 385a) 向2-(2-((5-溴-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 349a) (0.6 g，1.35 mmol)於DCM (10 mL)中之冰冷溶液中添加三乙胺(0.414 mL，2.97 mmol)、丙醯氯(0.153 mL，1.755 mmol)，且經5 h之時段，將反應混合物升溫至室溫。移除溶劑，且使用方法-P純化所得殘餘物，得到呈透明油狀之2-(2-((5-溴-1'-丙醯基-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 385a) (0.4 g，59%產率)；MS (ES+)：500.1 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1'-丙醯基-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 385b) 化合物 385b係如下製備：根據流程-112之步驟-3中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1'-丙醯基-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 385a) (200 mg，0.400 mmol)之二㗁烷/2-MeTHF (2 mL)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 114a) (216 mg，0.799 mmol)、K 3PO 4(3M水溶液，266 µl，0.799 mmol)、PCy 3(44.8 mg，0.16 mmol)、XPhos (19.05 mg，0.04 mmol)、Pd 2(dba) 3(73.2 mg，0.08 mmol)，且在100℃加熱10 h，在使用方法-BV處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1'-丙醯基-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 385b) (161 mg，72%產率)；MS (ES+)：564.4 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1'-丙醯基-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸( 385c) 化合物 385c係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1'-丙醯基-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 385b) (140 mg，0.248 mmol)之MeOH (1.5 mL)及THF (1.5 mL)，使用氫氧化鋰(1 N溶液，745 µl，0.745 mmol)，在使用方法-BV處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1'-丙醯基-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸( 385c) (65 mg，49%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.38 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.02 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.21 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.62 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.96 - 7.78 (m, 2H), 7.62 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 1H), 7.48 - 7.36 (m, 2H), 7.35 - 7.12 (m, 3H), 7.02 - 6.85 (m, 2H), 6.00 - 5.76 (m, 1H), 4.54 - 4.40 (m, 1H), 3.90 (t, J= 13.2 Hz, 1H), 3.45 (s, 2H), 3.16 (t, J= 13.1 Hz, 1H), 2.95 - 2.58 (m, 2H), 2.45 - 2.27 (m, 2H), 2.12 (dd, J= 13.6, 4.5 Hz, 1H), 2.04 - 1.46 (m, 4H), 1.03 (t, J= 7.4 Hz, 3H); MS (ES+)：536.3 (M+1)；(ES-)：534.2 (M-1)。
步驟-4：製備( +)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1'-丙醯基-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸( 385d)及( -)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1'-丙醯基-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸( 385e) 化合物 385d及 385e係藉由如下獲得：使用對掌性HPLC [Diacel CHIRAL PAK- IA (250*30 mm, 5µ)，移動相A：0.1% TFA/正己烷，移動相B：DCM:MeOH (1:1)，等度(A:B)：70:30，流速：30 mL/min]純化2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1'-丙醯基-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸( 385c)，得到呈白色固體狀之( +)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1'-丙醯基-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸, TFA鹽( 385d)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.11 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.12 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.58 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.97 - 7.80 (m, 2H), 7.63 - 7.49 (m, 2H), 7.49 - 7.37 (m, 2H), 7.35 - 7.16 (m, 3H), 7.02 - 6.84 (m, 2H), 6.00 - 5.91 (m, 1H), 4.57 - 4.41 (m, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.45 (s, 2H), 3.36 - 3.06 (m, 1H), 2.94 - 2.59 (m, 2H), 2.38 (s, 2H), 2.20 - 1.55 (m, 5H), 1.03 (t, J= 7.3 Hz, 3H); 19F NMR (282 MHz, DMSO- d 6) δ -74.12; [α] D= +23.808 (C=0.25, MeOH); MS (ES+)：536.20 (M+1)；及呈白色固體狀之( -)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1'-丙醯基-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸, TFA鹽( 385e)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.08 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.11 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.57 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.96 - 7.78 (m, 2H), 7.63 - 7.49 (m, 2H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.34 - 7.22 (m, 2H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 7.04 - 6.86 (m, 2H), 6.00 - 5.90 (m, 1H), 4.55 - 4.39 (m, 1H), 3.98 - 3.81 (m, 1H), 3.45 (s, 2H), 3.36 - 3.07 (m, 1H), 2.92 - 2.60 (m, 2H), 2.38 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 2.19 - 1.51 (m, 5H), 1.03 (t, J= 7.4 Hz, 3H); [α] D= -22.448 (C=0.25, MeOH); MS (ES+)：536.20 (M+1)。
流程-386
Figure 02_image1292
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1'-丙醯基-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸( 386b)
步驟-1：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1'-丙醯基-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 386a) 化合物 386a係如下製備：根據流程-112之步驟-3中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1'-丙醯基-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 385a) (200 mg，0.4 mmol)之二㗁烷/2-MeTHF (2 mL)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 9h) (216 mg，0.8 mmol)、K 3PO 4(3 M水溶液，266 µl，0.8 mmol)、PCy 3(44.8 mg，0.16 mmol)、XPhos (19.05 mg，0.04 mmol)及Pd 2(dba) 3(73.2 mg，0.08 mmol)，且在100℃加熱10 h，在使用方法-F處理且純化之後，得到呈透明凝膠狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1'-丙醯基-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 386a)( 43 mg，19%產率)；MS (ES+)：564.3 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1'-丙醯基-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸( 386b) 化合物 386b係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1'-丙醯基-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 386a) (40 mg，0.071 mmol)之MeOH (0.5 mL)及THF (0.5 mL)，使用氫氧化鋰(1 N溶液，213 µl，0.213 mmol)，在使用方法-BV處理且純化之後，得到呈灰白色固體之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1'-丙醯基-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸( 386b) (19 mg，50%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.17 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.06 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.11 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.89 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 8.32 (dd, J= 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.95 - 7.84 (m, 2H), 7.69 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.15 (m, 4H), 7.00 - 6.87 (m, 1H), 6.01 - 5.91 (m, 1H), 4.58 - 4.36 (m, 1H), 3.98 - 3.77 (m, 1H), 3.47 (d, J= 3.3 Hz, 2H), 3.20 - 3.03 (m, 1H), 2.89 - 2.57 (m, 2H), 2.44 - 2.29 (m, 2H), 2.20 - 2.04 (m, 1H), 2.00 - 1.46 (m, 4H), 1.03 (t, J= 7.3 Hz, 3H); MS (ES+)：536.2 (M+1)；(ES-)：534.2 (M-1)。
流程-387
Figure 02_image1294
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1'-丙醯基-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸( 387c)
步驟-1：製備2-(2-((5-溴-1'-丙醯基-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 387a) 化合物 387a係如下製備：根據流程-385之步驟-1中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 381b) (0.57 g，1.243 mmol)之DCM (10 mL)，使用三乙胺(0.381 mL，2.74 mmol)及丙醯氯(0.141 mL，1.617 mmol)，在使用方法-P處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5-溴-1'-丙醯基-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 387a) (0.45 g，70%產率)；MS (ES+)：514.2 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1'-丙醯基-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 387b) 化合物 387b係如下製備：根據流程-112之步驟-3中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1'-丙醯基-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 387a) (220 mg，0.428 mmol)之二㗁烷/2-MeTHF (2 mL)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 114a) (231 mg，0.855 mmol)、K 3PO 4(3 M水溶液，285 µl，0.855 mmol)、PCy 3(48 mg，0.171 mmol)、XPhos (20 mg，0.043 mmol)及Pd 2(dba) 3(78 mg，0.086 mmol)，且在100℃加熱10 h，在使用方法-BV處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1'-丙醯基-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 387b) (55 mg，22%產率)；MS (ES+)：578.3 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1'-丙醯基-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸( 387c) 化合物 387c係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1'-丙醯基-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 387b) (45mg，0.078 mmol)之MeOH (1 mL)及THF (1 mL)，使用氫氧化鋰(1 N溶液，389 µl，0.389 mmol)，在使用方法-BV處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1'-丙醯基-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸( 387c) (23 mg，54%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.20 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.01 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.07 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.59 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.94 - 7.78 (m, 2H), 7.61 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 2H), 7.20 - 7.08 (m, 2H), 6.97 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 6.81 (dd, J= 6.3, 2.2 Hz, 1H), 5.97 - 5.87 (m, 1H), 4.54 - 4.37 (m, 1H), 3.89 (t, J= 13.9 Hz, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.29 - 3.06 (m, 1H), 2.90 - 2.59 (m, 2H), 2.44 - 2.29 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.18 - 2.04 (m, 1H), 2.02 - 1.42 (m, 4H), 1.03 (t, J= 7.4 Hz, 3H); MS (ES+)：550.3 (M+1)；(ES-)：548.3 (M-1)。
流程-388
Figure 02_image1296
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1'-丙醯基-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸( 388b)
步驟-1：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1'-丙醯基-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 388a) 化合物 388a係如下製備：根據流程-112之步驟-3中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1'-丙醯基-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 387a) (220 mg，0.428 mmol)之二㗁烷/2-MeTHF (2 mL)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 9h) (231 mg，0.855 mmol)、K 3PO 4(3 M水溶液，285 µl，0.855 mmol)、PCy 3(48.0 mg，0.171 mmol)、XPhos (20.39 mg，0.043 mmol)、Pd 2(dba) 3(78 mg，0.086 mmol)，且在100℃加熱10 h，在使用方法-F，隨後方法-BV處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1'-丙醯基-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 388a) (50 mg，20%產率)；MS (ES+)：578.3 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1'-丙醯基-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸( 388b) 化合物 388b係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1'-丙醯基-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 388a) (40 mg，0.069 mmol)之MeOH (1 mL)及THF (1 mL)，使用氫氧化鋰(1 N溶液，346 µl，0.346 mmol)，在使用方法-BV處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1'-丙醯基-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸( 388b) (25 mg，66%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.22 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.01 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.10 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.89 (s, 1H), 8.31 (dd, J= 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.96 - 7.83 (m, 2H), 7.69 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.32 - 7.12 (m, 3H), 6.83 (dd, J= 6.8, 1.9 Hz, 1H), 5.93 (dd, J= 6.8, 4.0 Hz, 1H), 4.46 (t, J= 12.5 Hz, 1H), 3.88 (t, J= 16.0 Hz, 1H), 3.61 - 3.41 (m, 2H), 3.28 - 3.02 (m, 1H), 2.88 - 2.57 (m, 2H), 2.44 - 2.29 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.18 - 2.02 (m, 1H), 2.01 - 1.40 (m, 4H), 1.03 (t, J= 7.4 Hz, 3H); MS (ES+)：550.3 (M+1)；(ES-)：548.3 (M-1)。
流程-389
Figure 02_image1298
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1'-(異丁氧基羰基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸( 389c)
步驟-1：製備5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸異丁酯( 389a) 化合物 389a係如下製備：根據流程-126之步驟-1中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯, TFA ( 349a) (0.56 g，1.003 mmol)之THF (10 mL)，使用碳酸氫鈉(2.507 mL，5.01 mmol)及氯甲酸異丁酯(0.205 g，1.504 mmol)，在使用方法-P處理且純化之後，得到呈透明油狀之5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸異丁酯( 389a) (0.49 g，90%產率)；MS (ES+)：566.1 (M+Na)。
步驟-2：製備5-(1-胺基異喹啉-7-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸異丁酯( 389b) 化合物 389b係如下製備：根據流程-112之步驟-3中報導之程序，自含5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸異丁酯( 389a) (220 mg，0.404 mmol)之二㗁烷/2-MeTHF (2 mL)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 9h) (218 mg，0.808 mmol)、K 3PO 4(3 M水溶液，269 µl，0.808 mmol)、PCy 3(45.3 mg，0.162 mmol)、XPhos (19.26 mg，0.040 mmol)、Pd 2(dba) 3(74.0 mg，0.081 mmol)，且在100℃加熱10 h，在使用方法-F，隨後方法-BV處理且純化之後，得到呈白色固體狀之5-(1-胺基異喹啉-7-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸異丁酯( 389b) (65 mg，27%產率)；MS (ES+)：608.3 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1'-(異丁氧基羰基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸( 389c) 化合物 389c係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含5-(1-胺基異喹啉-7-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸異丁酯( 389b) (60 mg，0.099 mmol)之MeOH (0.6 mL)及THF (0.6 mL)，使用氫氧化鋰(1 N溶液，296 µl，0.296 mmol)，在使用方法-BV處理且純化之後，得到呈灰白色固體之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1'-(異丁氧基羰基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸( 389c) (15 mg，26%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.11 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.07 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.04 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.88 (s, 1H), 8.31 (dd, J= 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.95 - 7.82 (m, 2H), 7.69 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.17 (m, 4H), 6.98 - 6.85 (m, 1H), 6.01 - 5.86 (m, 1H), 4.04 (t, J= 12.0 Hz, 2H), 3.82 (d, J= 6.5 Hz, 2H), 3.47 (d, J= 3.2 Hz, 2H), 3.19 - 2.82 (m, 2H), 2.82 - 2.66 (m, 1H), 2.09 (dd, J= 13.6, 4.2 Hz, 1H), 1.99 - 1.72 (m, 3H), 1.70 - 1.45 (m, 2H), 0.92 (d, J= 6.7 Hz, 6H); MS (ES+)：580.3 (M+1)；(ES-)：578.2 (M-1)。
流程-390
Figure 02_image1300
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1'-(異丁氧基羰基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸( 390b)
步驟-1：製備5-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸異丁酯( 390a) 化合物 390a係如下製備：根據流程-112之步驟-3中報導之程序，自含5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸異丁酯( 389a) (220 mg，0.404 mmol)之二㗁烷/2-MeTHF (2 mL)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 114a) (218 mg，0.808 mmol)、K 3PO 4(3M水溶液，269 µl，0.808 mmol)、PCy 3(45.3 mg，0.162 mmol)、XPhos (19.26 mg，0.04 mmol)及Pd 2(dba) 3(74 mg，0.081 mmol)，且在100℃加熱10 h，在使用方法-F，隨後方法-BV處理且純化之後，得到呈白色固體狀之5-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸異丁酯( 390a) (140 mg，57%產率)；MS (ES+)：608.3 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1'-(異丁氧基羰基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸( 390b) 化合物 390b係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含5-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸異丁酯( 390a) (120mg，0.197 mmol)之MeOH (2 mL)及THF (2 mL)，使用氫氧化鋰(1 N溶液，987 µl，0.987 mmol)，在使用方法-BV處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1'-(異丁氧基羰基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸( 390b) (54 mg，47%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.03 (s, 1H, D 2O可交換的), 11.97 (s, 1H, D 2O可交換的), 8.97 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.57 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.94 - 7.77 (m, 2H), 7.60 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.37 (m, 2H), 7.34 - 7.22 (m, 2H), 7.19 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.00 - 6.86 (m, 2H), 5.94 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 4.19 - 3.93 (m, 2H), 3.82 (d, J= 6.5 Hz, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.21 - 2.88 (m, 2H), 2.81 (dd, J= 13.6, 6.8 Hz, 1H), 2.10 (dd, J= 13.6, 4.5 Hz, 1H), 2.01 - 1.75 (m, 3H), 1.72 - 1.53 (m, 2H), 0.92 (d, J= 6.7 Hz, 6H); MS (ES+):580.3 (M+1)；(ES-)：578.2 (M-1)。
流程-391
Figure 02_image1302
製備2-(2-((5'-(1-胺基異喹啉-7-基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)苯基)乙酸( 391b)
步驟-1：製備2-(2-((5'-(1-胺基異喹啉-7-基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 391a) 化合物 391a係如下製備：根據流程-112之步驟-3中報導之程序，自含2-(2-((5'-溴-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 376d) (120 mg，0.271 mmol)之二㗁烷/2-MeTHF (2 mL)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 9h) (146 mg，0.541 mmol)、K 3PO 4(3M水溶液，180 µl，0.541 mmol)、PCy 3(30.4 mg，0.108 mmol)、XPhos (25.8 mg，0.054 mmol)、Pd 2(dba) 3(49.6 mg，0.054 mmol)，且在100℃加熱10 h，在使用方法-U處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5'-(1-胺基異喹啉-7-基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 391a) (62 mg，45%產率)；MS (ES+)：507.3 (M+1)；(ES-)：505.2 (M-1)。
步驟-2：製備2-(2-((5'-(1-胺基異喹啉-7-基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)苯基)乙酸( 391b) 化合物 391b係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((5'-(1-胺基異喹啉-7-基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 391a) (62mg，0.122 mmol)之THF (3 mL)，使用含氫氧化鋰(19.44 mg，0.812 mmol)之水(1 mL)，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5'-(1-胺基異喹啉-7-基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)苯基)乙酸( 391b) (28 mg，22%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.76 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.16 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.90 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 8.29 (dd, J= 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.90 (dd, J= 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.86 - 7.81 (m, 1H), 7.70 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.33 - 7.17 (m, 4H), 6.98 - 6.86 (m, 1H), 5.96 - 5.80 (m, 1H), 3.48 (d, J= 3.0 Hz, 2H), 2.68 (dd, J= 13.7, 7.1 Hz, 1H), 1.96 (dd, J= 13.7, 4.5 Hz, 1H), 1.78 - 1.49 (m, 8H), 1.42 - 1.22 (m, 2H); MS (ES+)：479.2 (M+1)；(ES-)：477.3 (M-1)。
流程-392
Figure 02_image1304
製備(S)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1'-(三級丁氧基羰基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸( 392f)
步驟-1：製備(R)-5-溴-3-羥基-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯( 392c) 化合物 392c係如下製備：根據Nakamura, Yuji; Jojima, Takaaki; Suzuki, Chie; Miyazaki, Shojiro;及Nishi, Takahide在Synlett (2009), (15), 2521-2523中報導之程序。向在室溫之(S)-2-甲基-CBS-㗁唑硼啶( 392b) (0.146 g，0.526 mmol；CAS號：112022-81-8)於無水THF (10 mL)中之溶液中添加含5-溴-3-側氧基-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯( 392a) (2 g，5.26 mmol；CAS號1160247-30-2)之THF (2mL)，隨後添加BH 3.THF (於THF中之1.0 M溶液；3.16 mL，3.16 mmol)，且在室溫攪拌30 min。反應物藉由冷MeOH及水(10 mL，1:4，v/v)淬滅且用EtOAc (3×)萃取。經合併之有機物用鹽水洗滌，乾燥，過濾且真空濃縮。使用方法-J純化所得殘餘物，得到呈白色固體狀之(R)-5-溴-3-羥基-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯( 392c) (1.2 g，60%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.46 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.42 (dd, J= 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 5.46 - 5.33 (m, 1H), 5.17 - 5.04 (m, 1H), 4.07 - 3.86 (m, 2H), 3.06 - 2.80 (m, 2H), 1.93 - 1.78 (m, 1H), 1.77 - 1.65 (m, 1H), 1.60 - 1.46 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.41 - 1.29 (m, 2H); [α] D= -12.8 [MeOH, 0.25]。
步驟-2：製備(S)-5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯( 392d) 化合物 392d係如下製備：根據流程-2之步驟-2中報導之程序，自含(R)-5-溴-3-羥基-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯( 392c) (1.18 g，3.09 mmol)之DCM (30 mL)，使用PPh 3(0.891 g，3.40 mmol)、2-(2-羥基苯基)乙酸乙酯( 2b) (0.612 g，3.40 mmol)，及DCAD (1.247 g，3.40 mmol)於DCM (60 mL)中之溶液，在使用方法-V處理且純化之後，得到呈透明油狀之(S)-5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯( 392d) (758 mg，45%產率)；MS (ES+)：566.2及568.2 (M+Na); (ES-) 542.1及544.1 (M-1); [α] D= +53.585 [MeOH, 0.265]。
步驟-3：製備(S)-5-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯( 392e) 化合物 392e係如下製備：根據流程-112之步驟-3中報導之程序，自含(S)-5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯( 392d) (100 mg，0.184 mmol)之二㗁烷/2-MeTHF (2 mL)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 114a) (99 mg，0.367 mmol)、K 3PO 4(3M水溶液，122 µl，0.367 mmol)、PCy 3(20.60 mg，0.073 mmol)、XPhos (17.51 mg，0.037 mmol)、Pd 2(dba) 3(33.6 mg，0.037 mmol)，且在100℃加熱10 h，在使用方法-U處理且純化之後，得到呈透明油狀之(S)-5-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯( 392e) (76 mg，68%產率)；MS (ES+)：608.3 (M+1)；(ES-)：606.3 (M-1)。
步驟-4：製備(S)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1'-(三級丁氧基羰基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸( 392f) 化合物 392f係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含(S)-5-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯( 392e) (76 mg，0.125 mmol)之THF (3 mL)，使用含氫氧化鋰(13.19 mg，0.551 mmol)之水(1 mL)，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之(S)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1'-(三級丁氧基羰基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸( 392f) (49 mg，46%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.32 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.04 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.14 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.61 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.94 - 7.87 (m, 1H), 7.83 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 2H), 7.33 - 7.24 (m, 2H), 7.22 - 7.14 (m, 1H), 7.00 - 6.87 (m, 2H), 5.98 - 5.88 (m, 1H), 4.11 - 3.87 (m, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.12 - 2.72 (m, 3H), 2.14 - 2.01 (m, 1H), 1.97 - 1.86 (m, 1H), 1.83 - 1.72 (m, 1H), 1.71 - 1.62 (m, 1H), 1.62 - 1.53 (m, 1H), 1.43 (s, 9H); MS (ES+)：580.3 (M+1)；(ES-)：578.3 (M-1); [α] D= +21.176 [MeOH, 0.255]。
流程-393
Figure 02_image1306
製備(S)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1'-(三級丁氧基羰基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸( 393b)
步驟-1：製備(S)-5-(1-胺基異喹啉-7-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯( 393a) 化合物 393a係如下製備：根據流程-112之步驟-3中報導之程序，自含(S)-5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯( 392d) (100 mg，0.184 mmol)之二㗁烷/2-MeTHF (2 mL)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 9h) (99 mg，0.367 mmol)、K 3PO 4(3M水溶液，122 µl，0.367 mmol)、PCy 3(21 mg，0.073 mmol)、XPhos (9 mg，0.018 mmol)、Pd 2(dba) 3(34 mg，0.037 mmol)，且在100℃加熱10 h，在使用方法-U處理且純化之後，得到呈透明油狀之(S)-5-(1-胺基異喹啉-7-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯( 393a) (66 mg，59%產率)；MS (ES+)：608.4 (M+1)；(ES-)：606.3 (M-1)。
步驟-2：製備(S)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1'-(三級丁氧基羰基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸( 393b) 化合物 393b係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含(S)-5-(1-胺基異喹啉-7-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯( 393a) (66 mg，0.109 mmol)之THF (3 mL)，使用含氫氧化鋰(13.19 mg，0.551 mmol)之水(1 mL)，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之(S)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1'-(三級丁氧基羰基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸( 393b) (33 mg，31%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.29 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.12 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.14 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.90 (s, 1H), 8.32 (dd, J= 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.96 - 7.83 (m, 2H), 7.74 - 7.66 (m, 1H), 7.56 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.17 (m, 4H), 6.99 - 6.88 (m, 1H), 6.00 - 5.88 (m, 1H), 4.10 - 3.88 (m, 2H), 3.48 (d, J= 3.1 Hz, 2H), 3.11 - 2.81 (m, 2H), 2.81 - 2.70 (m, 1H), 2.07 (dd, J= 13.7, 4.2 Hz, 1H), 1.95 - 1.71 (m, 2H), 1.68 - 1.50 (m, 2H), 1.44 (s, 9H); MS (ES+)：580.3 (M+1)；(ES-)：578.3 (M-1); [α] D= +80.0 [MeOH, 0.255]。
流程-394
Figure 02_image1308
製備(R)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1'-(三級丁氧基羰基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸( 394e)
步驟-1：製備 (S)-5-溴-3-羥基-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯( 394b) 化合物 394b係如下製備：根據Nakamura, Yuji; Jojima, Takaaki; Suzuki, Chie; Miyazaki, Shojiro;及Nishi, Takahide在Synlett (2009), (15), 2521-2523中報導之程序，如流程-392之步驟-1中所描述，自含5-溴-3-側氧基-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯( 392a) (2 g，5.26 mmol)之THF (2mL)，使用(R)-2-甲基-CBS-㗁唑硼啶( 394a) (1.458 g，5.26 mmol；CAS號：112022-83-0)之無水THF (20 mL)及BH 3.THF (於THF中之1.0 M溶液；3.16 mL，3.16 mmol)，在使用方法-J處理且純化之後，得到呈白色固體狀之 (S)-5-溴-3-羥基-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯( 394b) (1.3 g，65%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.50 - 7.36 (m, 2H), 7.21 (dd, J= 8.1, 2.2 Hz, 1H), 5.48 - 5.32 (m, 1H), 5.14 - 5.00 (m, 1H), 4.05 - 3.80 (m, 2H), 3.05 - 2.72 (m, 2H), 1.91 - 1.76 (m, 1H), 1.75 - 1.64 (m, 1H), 1.55 - 1.31 (m, 13H); [α] D= +13.091 [MeOH, 0.275]。
步驟-2：製備(R)-5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯( 394c) 化合物 394c係如下製備：根據流程-2之步驟-2中報導之程序，自含 (S)-5-溴-3-羥基-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯( 394b) (1.1 g，2.88 mmol)之DCM (30 mL)，使用PPh 3(0.830 g，3.17 mmol)、2-(2-羥基苯基)乙酸乙酯( 2b) (0.570 g，3.17 mmol)，及DCAD (1.162 g，3.17 mmol)於DCM (60 mL)中之溶液，在使用方法-V處理且純化之後，得到呈白色固體狀之(R)-5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯( 394c) (601mg，1.104 mmol，38.4%產率)；MS (ES+)：566.2及568.1 (M+Na); (ES-)：542.1及544.1 (M-1); [α] D= -62.857 [MeOH, 0.245]。
步驟-3：製備(R)-5-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯( 394d) 化合物 394d係如下製備：根據流程-112之步驟-3中報導之程序，自含(R)-5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯( 394c) (100 mg，0.184 mmol)之二㗁烷/2-MeTHF (2 mL)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 114a) (99 mg，0.367 mmol)、K 3PO 4(3 M水溶液，122 µl，0.367 mmol)、PCy 3(21 mg，0.073 mmol)、XPhos (18 mg，0.037 mmol)及Pd 2(dba) 3(34 mg，0.037 mmol)，且在100℃加熱10 h，在使用方法-U處理且純化之後，得到呈透明油狀之(R)-5-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯( 394d) (80 mg，72%產率)；MS (ES+)：608.3 (M+1)；(ES-)：606.3 (M-1)。
步驟-4：製備(R)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1'-(三級丁氧基羰基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸( 394e) 化合物 394e係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含(R)-5-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯( 394d) (80 mg，0.132 mmol)之THF (3 mL)，使用含氫氧化鋰(13.19 mg，0.551 mmol)之水(1 mL)，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之(R)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1'-(三級丁氧基羰基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸( 394e) (51 mg，48%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.29 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.04 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.13 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.60 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.91 (dd, J= 7.3, 1.2 Hz, 1H), 7.87 - 7.79 (m, 1H), 7.61 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 2H), 7.31 - 7.24 (m, 2H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 6.96 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.94 - 6.86 (m, 1H), 6.06 - 5.83 (m, 1H), 4.11 - 3.87 (m, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.12 - 2.72 (m, 3H), 2.15 - 2.02 (m, 1H), 1.98 - 1.86 (m, 1H), 1.85 - 1.72 (m, 1H), 1.72 - 1.63 (m, 1H), 1.63 - 1.52 (m, 1H), 1.43 (s, 9H); MS (ES+)：580.3 (M+1)；(ES-)：578.3 (M-1); [α] D= -28.462 [MeOH, 0.26]。
流程-395
Figure 02_image1310
製備(R)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1'-(三級丁氧基羰基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸( 395b)
步驟-1：製備(R)-5-(1-胺基異喹啉-7-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯( 395a) 化合物 395a係如下製備：根據流程-112之步驟-3中報導之程序，自含(R)-5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯( 394c) (100 mg，0.184 mmol)之二㗁烷/2-MeTHF (2 mL)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 9h) (99 mg，0.367 mmol)、K 3PO 4(3 M水溶液，122 µl，0.367 mmol)、PCy 3(21 mg，0.073 mmol)、XPhos (18 mg，0.037 mmol)、Pd 2(dba) 3(34 mg，0.037 mmol)，且在100℃加熱10 h，在使用方法-U處理且純化之後，得到呈透明油狀之(R)-5-(1-胺基異喹啉-7-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯( 395a) (63 mg，56%產率)；MS (ES+)：608.3 (M+1)；(ES-)：606.3 (M-1)。
步驟-2：製備(R)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1'-(三級丁氧基羰基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸( 395b) 化合物 395b係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含(R)-5-(1-胺基異喹啉-7-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯( 395a) (63 mg，0.104 mmol)之THF (3 mL)，使用含氫氧化鋰(13 mg，0.551 mmol)之水(1 mL)，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之(R)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1'-(三級丁氧基羰基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸( 395b) (27 mg，25%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.27 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.11 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.13 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.89 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 8.31 (dd, J= 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.94 - 7.83 (m, 2H), 7.69 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.16 (m, 4H), 6.97 - 6.86 (m, 1H), 5.98 - 5.89 (m, 1H), 4.11 - 3.88 (m, 2H), 3.47 (d, J= 3.2 Hz, 2H), 3.12 - 2.81 (m, 2H), 2.80 - 2.67 (m, 1H), 2.11 - 2.01 (m, 1H), 1.94 - 1.72 (m, 2H), 1.66 - 1.49 (m, 2H), 1.43 (s, 9H); MS (ES+)：580.3 (M+1)；(ES-)：578.4 (M-1); [α] D= -98.462 [MeOH, 0.26]。
流程-396
Figure 02_image1312
製備(S)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1'-(甲氧基羰基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸( 396d)
步驟-1：製備(S)-2-(2-((5-溴-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 396a) 化合物 396a係如下製備：根據流程-9之步驟-4中報導之程序，自含(S)-5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯( 392d) (500 mg，0.918 mmol)之DCM (5 mL)，使用TFA (707 µl，9.18 mmol)，在處理之後，得到(S)-2-(2-((5-溴-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 396a) (400mg，0.900 mmol)，且其未經進一步純化即按原樣使用；MS (ES+)：444.1及446.1 (M+1)；(ES-)：442.2及444.2 (M-1)。
步驟-2：製備(S)-5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯( 396b) 化合物 396b係如下製備：根據流程-126之步驟-1中報導之程序，自含(S)-2-(2-((5-溴-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯, TFA ( 396a) (400 mg，0.716 mmol)之THF (10 mL)，使用碳酸氫鈉(1791 µl，3.58 mmol)及氯甲酸甲酯(83 µl，1.075 mmol)，在使用方法-P處理且純化之後，得到呈透明油狀之(S)-5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯( 396b) (350 mg，97%產率)；MS (ES+)：524.2及526.1 (M+Na)。
步驟-3：製備(S)-5-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯( 396c) 化合物 396c係如下製備：根據流程-112之步驟-3中報導之程序，自含(S)-5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯( 396b) (100 mg，0.199 mmol)之二㗁烷/2-MeTHF (2 mL)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 114a) (108 mg，0.398 mmol)、K 3PO 4(3M水溶液，133 µl，0.398 mmol)、PCy 3(22 mg，0.08 mmol)、XPhos (19 mg，0.04 mmol)及Pd 2(dba) 3(37 mg，0.04 mmol)，且在100℃加熱10 h，在使用方法-U處理且純化之後，得到呈透明油狀之(S)-5-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯( 396c) (60 mg，53%產率)；MS (ES+)：566.3 (M+1)。
步驟-4：製備(S)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1'-(甲氧基羰基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸( 396d) 化合物 396d係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含(S)-5-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯( 396c) (60 mg，0.106 mmol)之THF (3 mL)，使用含氫氧化鋰(14.30 mg，0.597 mmol)之水(1 mL)，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之(S)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1'-(甲氧基羰基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸( 396d) (35 mg，33%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ13.27 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.00 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.14 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.60 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.95 - 7.88 (m, 1H), 7.88 - 7.78 (m, 1H), 7.61 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.32 - 7.24 (m, 2H), 7.22 - 7.14 (m, 1H), 7.00 - 6.93 (m, 1H), 6.93 - 6.85 (m, 1H), 5.94 (dd, J= 6.8, 4.5 Hz, 1H), 4.14 - 3.92 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.44 (d, J= 1.4 Hz, 2H), 3.18 - 2.88 (m, 2H), 2.80 (dd, J= 13.7, 6.9 Hz, 1H), 2.10 (dd, J= 13.7, 4.5 Hz, 1H), 2.00 - 1.74 (m, 2H), 1.74 - 1.49 (m, 2H); MS (ES+) 538.2 (M+1)；(ES-) 536.3 (M-1); [α] D= +50.4 [MeOH, 0.25]。
流程-397
Figure 02_image1314
製備(S)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1'-(甲氧基羰基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸( 397b)
步驟-1：製備(S)-5-(1-胺基異喹啉-7-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯( 397a) 化合物 397a係如下製備：根據流程-112之步驟-3中報導之程序，自含(S)-5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯( 396b) (100 mg，0.2 mmol)之二㗁烷/2-MeTHF (2 mL)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 9h) (108 mg，0.398 mmol)、K 3PO 4(3 M水溶液，133 µl，0.398 mmol)、PCy 3(22 mg，0.08 mmol)、XPhos (10 mg，0.02 mmol)、Pd 2(dba) 3(36.5 mg，0.04 mmol)，且在100℃加熱10 h，在使用方法-U處理且純化之後，得到呈透明油狀之(S)-5-(1-胺基異喹啉-7-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯( 397a) (63 mg，56%產率)；MS (ES+)：566.3 (M+1)；(ES-)：564.2 (M-1)。
步驟-2：製備(S)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1'-(甲氧基羰基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸( 397b) 化合物 397b係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含(S)-5-(1-胺基異喹啉-7-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯( 397a) (63 mg，0.111 mmol)之THF (3 mL)，使用含氫氧化鋰(14.30 mg，0.597 mmol)之水(1 mL)，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之(S)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1'-(甲氧基羰基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸( 397b) (38 mg，36%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.23 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.08 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.11 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.89 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 8.32 (dd, J= 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.94 - 7.84 (m, 2H), 7.69 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.19 (m, 4H), 6.98 - 6.88 (m, 1H), 5.95 (dd, J= 6.8, 4.1 Hz, 1H), 4.12 - 3.93 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.47 (d, J= 3.5 Hz, 2H), 3.15 - 2.82 (m, 2H), 2.74 (dd, J= 13.8, 6.8 Hz, 1H), 2.08 (dd, J= 13.7, 4.2 Hz, 1H), 1.98 - 1.74 (m, 2H), 1.71 - 1.47 (m, 2H); MS (ES+)：538.2 (M+1)；(ES-)：536.2 (M-1); [α] D= +89.6 [MeOH, 0.25]。
流程-398
Figure 02_image1316
製備(R)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1'-(甲氧基羰基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸( 398d)
步驟-1：製備(R)-2-(2-((5-溴-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 398a) 化合物 398a係如下製備：根據流程-9之步驟-4中報導之程序，自含(R)-5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯( 394c) (450 mg，0.826 mmol)，之DCM (5 mL)，使用TFA (637 µl，8.26 mmol)，且在室溫攪拌2 h。濃縮反應混合物，得到呈透明油狀之(R)-2-(2-((5-溴-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 398a) (360 mg，98%產率)，其未經進一步純化即按原樣使用；MS (ES+)：444.1及446.1 (M+1)；(ES-)：442.2及444.1 (M-1)。
步驟-2：製備(R)-5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯( 398b) 化合物 398b係如下製備：根據流程-126之步驟-1中報導之程序，自含(R)-2-(2-((5-溴-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯, TFA ( 398a) (400 mg，0.716 mmol)之THF (10 mL)，使用碳酸氫鈉(1791 µl，3.58 mmol)及氯甲酸甲酯(83 µl，1.075 mmol)，在使用方法-P處理且純化之後，得到呈透明油狀之(R)-5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯( 398b) (230 mg，64%產率)；MS (ES+)：524.2及526.1 (M+Na)。
步驟-3：製備(R)-5-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯( 398c) 化合物 398c係如下製備：根據流程-112之步驟-3中報導之程序，自含(R)-5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯( 398b) (100 mg，0.199 mmol)之二㗁烷/2-MeTHF (2 mL)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 114a) (108 mg，0.398 mmol)、K 3PO 4(3M水溶液，133 µl，0.398 mmol)、PCy 3(22.33 mg，0.080 mmol)、XPhos (18.98 mg，0.040 mmol)、Pd 2(dba) 3(36.5 mg，0.040 mmol)，且在100℃加熱10 h，在使用方法-U處理且純化之後，得到呈透明油狀之(R)-5-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯( 398c) (65 mg，58%產率)；MS (ES+)：566.3 (M+1)；[α] D= -38.82 [MeOH, 0.17]。
步驟-4：製備(R)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1'-(甲氧基羰基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸( 398d) 化合物 398d係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含(R)-5-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯( 398c) (65mg，0.115 mmol)之THF (3 mL)，使用含氫氧化鋰(14.30 mg，0.597 mmol)之水(1 mL)，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之(R)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1'-(甲氧基羰基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸( 398d) (44 mg，41%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ13.29 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.00 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.14 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.60 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.96 - 7.88 (m, 1H), 7.88 - 7.77 (m, 1H), 7.61 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 2H), 7.32 - 7.23 (m, 2H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 6.96 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 6.93 - 6.87 (m, 1H), 6.00 - 5.89 (m, 1H), 4.20 - 3.93 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.44 (d, J= 1.4 Hz, 2H), 3.19 - 2.87 (m, 2H), 2.80 (dd, J= 13.7, 6.9 Hz, 1H), 2.10 (dd, J= 13.7, 4.5 Hz, 1H), 2.00 - 1.73 (m, 2H), 1.73 - 1.53 (m, 2H); MS (ES+)：538.2 (M+1)；(ES-)：536.3 (M-1); [α] D= -34.62 [MeOH, 0.26]。
流程-399
Figure 02_image1318
製備(R)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1'-(甲氧基羰基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸( 399b)
步驟-1：製備(R)-5-(1-胺基異喹啉-7-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯( 399a) 化合物 399a係如下製備：根據流程-112之步驟-3中報導之程序，自含(R)-5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯( 398b) (100 mg，0.199 mmol)之二㗁烷/2-MeTHF (2 mL)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 9h) (108 mg，0.398 mmol)、K 3PO 4(3M水溶液，133 µl，0.398 mmol)、PCy 3(22.33 mg，0.080 mmol)、XPhos (18.98 mg，0.040 mmol)、Pd 2(dba) 3(36.5 mg，0.04 mmol)，且在100℃加熱10 h，在使用方法-U處理且純化之後，得到呈透明油狀之(R)-5-(1-胺基異喹啉-7-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯( 399a) (63 mg，56%產率)；MS (ES+)：566.3 (M+1)；[α] D= -93.6 [MeOH, 0.25]。
步驟-2：製備(R)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1'-(甲氧基羰基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸( 399b) 化合物 399b係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含(R)-5-(1-胺基異喹啉-7-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯( 399a) (63 mg，0.111 mmol)之THF (3 mL)，使用含氫氧化鋰(14.30 mg，0.597 mmol)之水(1 mL)，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之(R)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1'-(甲氧基羰基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸( 399b) (33 mg，31%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.28 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.08 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.13 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.89 (s, 1H), 8.31 (dd, J= 8.6, 1.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.95 - 7.83 (m, 2H), 7.69 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.37 - 7.16 (m, 4H), 7.02 - 6.85 (m, 1H), 6.04 - 5.80 (m, 1H), 4.12 - 3.93 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.47 (d, J= 3.5 Hz, 2H), 3.15 - 2.82 (m, 2H), 2.80 - 2.66 (m, 1H), 2.08 (dd, J= 13.6, 4.3 Hz, 1H), 1.95 - 1.71 (m, 2H), 1.69 - 1.46 (m, 2H); MS (ES+)：538.2 (M+1)；(ES-)：536.2 (M-1); [α] D= -106.4 [MeOH, 0.25]。
流程-400
Figure 02_image1320
製備2-(2-((5'-(1-胺基異喹啉-5-基)螺[環戊烷-1,1'-茚]-3'-基)甲氧基)苯基)乙酸( 400f)
步驟-1：製備5'-溴-3'-甲基-2',3'-二氫螺[環戊烷-1,1'-茚]-3'-醇( 400a) 在室溫向甲基溴化鎂(1M於THF中；15.09 mL，15.09 mmol)之溶液中添加含5'-溴螺[環戊烷-1,1'-茚]-3'(2'H)-酮( 354b) (2 g，7.54 mmol)之THF (10ml)，且攪拌混合物過夜。使反應混合物在冰水浴中冷卻，用NH 4Cl (飽和) (30 mL)小心地淬滅且用EtOAc (3×)萃取。經合併之有機物用鹽水洗滌，乾燥，過濾且真空濃縮。使用方法-J純化所得殘餘物，得到呈透明油狀之5'-溴-3'-甲基-2',3'-二氫螺[環戊烷-1,1'-茚]-3'-醇( 400a) (1.8 g，85%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 7.47 - 7.39 (m, 2H), 7.19 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H, D 2O可交換的), 2.14 - 1.98 (m, 2H), 1.89 - 1.77 (m, 4H), 1.77 - 1.65 (m, 4H), 1.47 (s, 3H)。
步驟-2：製備5'-溴-3'-甲基螺[環戊烷-1,1'-茚] ( 400b) 在室溫向5'-溴-3'-甲基-2',3'-二氫螺[環戊烷-1,1'-茚]-3'-醇( 400a) (1.8 g，6.40 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加TsOH (0.061 g，0.320 mmol)，且在室溫攪拌過夜。反應混合物用飽和NaHCO 3溶液、鹽水洗滌，乾燥，過濾且真空濃縮。使用方法-J純化所得殘餘物，得到呈透明油狀之5'-溴-3'-甲基螺[環戊烷-1,1'-茚] ( 400b) (1.35 g，80%產率)；1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 2H), 6.32 - 6.25 (m, 1H), 2.04 (d, J= 1.6 Hz, 3H), 2.00 - 1.77 (m, 6H), 1.75 - 1.64 (m, 2H)。
步驟-3：製備5'-溴-3'-(溴甲基)螺[環戊烷-1,1'-茚] ( 400c) 化合物 400c係如下製備：根據流程-231之步驟-2中報導之程序，自含5'-溴-3'-甲基螺[環戊烷-1,1'-茚] ( 400b) (500mg，1.900 mmol)之四氯化碳(10 mL)，使用NBS (338 mg，1.900 mmol)及過氧化苯甲醯(46.0 mg，0.190 mmol)，在使用方法-J處理且純化之後，得到5'-溴-3'-(溴甲基)螺[環戊烷-1,1'-茚] ( 400c) (200 mg，31%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO -d 6) δ 7.58 - 7.54 (m, 1H), 7.46 - 7.34 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 2.01 - 1.84 (m, 6H), 1.78 - 1.66 (m, 2H)。
步驟-4：製備2-(2-((5'-溴螺[環戊烷-1,1'-茚]-3'-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 400d) 化合物 400d係如下製備：根據流程-106之步驟-3中報導之程序，自含5'-溴-3'-(溴甲基)螺[環戊烷-1,1'-茚] ( 400c) (200 mg，0.585 mmol)之DMF (2 mL)，使用2-(2-羥基苯基)乙酸乙酯( 2b) (105 mg，0.585 mmol)、K 2CO 3(162 mg，1.169 mmol)，且在60℃攪拌1 h，在使用方法-J處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5'-溴螺[環戊烷-1,1'-茚]-3'-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 400d) (90 mg，35%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.52 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 1.1 Hz, 2H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 6.96 - 6.88 (m, 1H), 6.65 - 6.60 (m, 1H), 5.02 (d, J= 1.5 Hz, 2H), 3.99 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.07 - 1.81 (m, 6H), 1.81 - 1.68 (m, 2H), 1.05 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。
步驟-5：製備2-(2-((5'-(1-胺基異喹啉-5-基)螺[環戊烷-1,1'-茚]-3'-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 400e) 化合物 400e係如下製備：根據流程-112之步驟-3中報導之程序，自含2-(2-((5'-溴螺[環戊烷-1,1'-茚]-3'-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 400d) (90 mg，0.204 mmol)之二㗁烷/2-MeTHF (2 mL)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 114a) (110 mg，0.408 mmol)、K 3PO 4(3M水溶液，136 µl，0.408 mmol)、PCy 3(22.87 mg，0.082 mmol)、XPhos (19.44 mg，0.041 mmol)、Pd 2(dba) 3(37.3 mg，0.041 mmol)，且在100℃加熱10 h，在使用方法-U處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5'-(1-胺基異喹啉-5-基)螺[環戊烷-1,1'-茚]-3'-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 400e) (61 mg，59%產率)；MS (ES+)：505.3 (M+1)。
步驟-6：製備2-(2-((5'-(1-胺基異喹啉-5-基)螺[環戊烷-1,1'-茚]-3'-基)甲氧基)苯基)乙酸( 400f) 化合物 400f係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((5'-(1-胺基異喹啉-5-基)螺[環戊烷-1,1'-茚]-3'-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 400e)  (61mg，0.121 mmol)之THF (3 mL)，使用含氫氧化鋰(14.65 mg，0.612 mmol)之水(1 mL)，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5'-(1-胺基異喹啉-5-基)螺[環戊烷-1,1'-茚]-3'-基)甲氧基)苯基)乙酸( 400f) (38 mg，39%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.16 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.10 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.09 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.60 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.98 - 7.76 (m, 2H), 7.60 (t, J= 9.2 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.31 - 6.98 (m, 5H), 6.96 - 6.83 (m, 1H), 6.78 - 6.65 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.14 - 1.89 (m, 6H), 1.87 - 1.72 (m, 2H); MS (ES+)：477.2 (M+1)；(ES-)：475.3 (M-1)。
流程-401
Figure 02_image1322
製備2-(2-((5'-(1-胺基異喹啉-7-基)螺[環戊烷-1,1'-茚]-3'-基)甲氧基)苯基)乙酸( 401b)
步驟-1：製備2-(2-((5'-(1-胺基異喹啉-7-基)螺[環戊烷-1,1'-茚]-3'-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 401a) 化合物 401a係如下製備：根據流程-112之步驟-3中報導之程序，自含2-(2-((5'-溴螺[環戊烷-1,1'-茚]-3'-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 400d) (110 mg，0.249 mmol)之二㗁烷/2-MeTHF (2 mL)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 9h) (135 mg，0.498 mmol)、K 3PO 4(3M水溶液，166 µl，0.498 mmol)、PCy 3(28.0 mg，0.10 mmol)、XPhos (23.76 mg，0.050 mmol)、Pd 2(dba) 3(45.6 mg，0.050 mmol)，且在100℃加熱10 h，在使用方法-U處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5'-(1-胺基異喹啉-7-基)螺[環戊烷-1,1'-茚]-3'-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 401a) (52 mg，41%產率)；MS (ES+)：505.2 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5'-(1-胺基異喹啉-7-基)螺[環戊烷-1,1'-茚]-3'-基)甲氧基)苯基)乙酸( 401b) 化合物 400f係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((5'-(1-胺基異喹啉-7-基)螺[環戊烷-1,1'-茚]-3'-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 401a) (52mg，0.103 mmol)之THF (3 mL)，使用含氫氧化鋰(17.90 mg，0.748 mmol)之水(1 mL)，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5'-(1-胺基異喹啉-7-基)螺[環戊烷-1,1'-茚]-3'-基)甲氧基)苯基)乙酸( 401b) (28 mg，24%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.14 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.17 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.12 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.94 (s, 1H), 8.36 (dd, J= 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.75 (dd, J= 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.14 (m, 4H), 6.92 (td, J= 7.3, 1.2 Hz, 1H), 6.73 - 6.68 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.07 - 1.91 (m, 6H), 1.86 - 1.73 (m, 2H); MS (ES+)：477.2 (M+1)；(ES-)：475.2 (M-1)。
流程-402
Figure 02_image1324
製備2-(2-((5'-(1-胺基異喹啉-7-基)-2',3'-二氫螺[環戊烷-1,1'-茚]-3'-基)甲氧基)苯基)乙酸( 402a)
化合物 402a係如下製備：根據流程-302之步驟-1中報導之程序，自含2-(2-((5'-(1-胺基異喹啉-7-基)螺[環戊烷-1,1'-茚]-3'-基)甲氧基)苯基)乙酸( 401b) (22 mg，0.046 mmol)之MeOH (10 mL)，使用Pd/C (10 wt%，9.83 mg)，在H 2氛圍下在室溫攪拌2 h，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5'-(1-胺基異喹啉-7-基)-2',3'-二氫螺[環戊烷-1,1'-茚]-3'-基)甲氧基)苯基)乙酸( 402a) (20 mg，91%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.27 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.10 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.17 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.96 - 8.88 (m, 1H), 8.31 (dd, J= 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.78 (dd, J= 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.29 - 7.15 (m, 3H), 7.10 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.89 (td, J= 7.4, 1.1 Hz, 1H), 4.57 - 4.45 (m, 1H), 4.03 (t, J= 8.7 Hz, 1H), 3.71 - 3.61 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.41 - 2.27 (m, 1H), 2.09 - 1.96 (m, 1H), 1.90 - 1.71 (m, 8H); MS (ES+)：479.3 (M+1)；(ES-)：477.3 (M-1)。
流程-403
Figure 02_image1326
製備2-(2-((5'-(1-胺基異喹啉-5-基)-2',3'-二氫螺[環戊烷-1,1'-茚]-3'-基)甲氧基)苯基)乙酸( 403a)
化合物 403a係如下製備：根據流程-302之步驟-1中報導之程序，自含2-(2-((5'-(1-胺基異喹啉-5-基)螺[環戊烷-1,1'-茚]-3'-基)甲氧基)苯基)乙酸( 400f) (23 mg，0.048 mmol)之MeOH (10 mL)，使用Pd/C (10 wt%，10.27 mg)，且在H 2氛圍下在室溫攪拌2 h，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5'-(1-胺基異喹啉-5-基)-2',3'-二氫螺[環戊烷-1,1'-茚]-3'-基)甲氧基)苯基)乙酸( 403a) (5 mg，22%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.11 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.04 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.04 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.57 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.93 - 7.86 (m, 1H), 7.86 - 7.77 (m, 1H), 7.56 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.40 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.29 (dd, J= 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.25 - 7.12 (m, 2H), 7.07 - 6.95 (m, 2H), 6.87 (td, J= 7.4, 1.1 Hz, 1H), 4.43 - 4.32 (m, 1H), 4.12 - 3.99 (m, 1H), 3.72 - 3.59 (m, 1H), 3.44 (d, J= 3.4 Hz, 2H), 2.39 - 2.29 (m, 1H), 2.10 - 1.97 (m, 1H), 1.92 - 1.57 (m, 8H); MS (ES+)：479.2 (M+1)；(ES-)：477.2 (M-1)。
流程-404
Figure 02_image1328
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1'-(乙氧基羰基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸( 404c)
步驟-1：製備5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-3-甲基苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸乙酯( 404a) 化合物 404a係如下製備：根據流程-370之步驟-1中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯, TFA ( 381b) (0.572 g，1 mmol)之THF (10 mL)，使用碳酸氫鈉(2.500 mL，5.00 mmol)及氯甲酸乙酯(0.143 mL，1.50 mmol)，在使用方法-P處理且純化之後，得到呈透明油狀之5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-3-甲基苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸乙酯( 404a) (0.32 g，60%產率)；MS (ES+)：552.1 (M+Na)。
步驟-2：製備5-(1-胺基異喹啉-7-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-3-甲基苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸乙酯( 404b) 化合物 404b係如下製備：根據流程-112之步驟-3中報導之程序，自含5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-3-甲基苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸乙酯( 404a) (160 mg，0.302 mmol)之二㗁烷/2-MeTHF (2 mL)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 9h) (163 mg，0.603 mmol)、K 3PO 4(3M水溶液，201 µl，0.603 mmol)、PCy 3(33.8 mg，0.121 mmol)、XPhos (14.38 mg，0.03 mmol)、Pd 2(dba) 3(55.2 mg，0.06 mmol)，且在100℃加熱10 h，在使用方法-F，隨後方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之5-(1-胺基異喹啉-7-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-3-甲基苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸乙酯( 404b) (42 mg，23%產率)；MS (ES+)：594.3 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1'-(乙氧基羰基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸( 404c) 化合物 404c係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含5-(1-胺基異喹啉-7-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-3-甲基苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸乙酯( 404b) (40 mg，0.067 mmol)之MeOH (1 mL)及THF (1 mL)，使用氫氧化鋰(1 N溶液，202 µl，0.202 mmol)，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1'-(乙氧基羰基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸( 404c) (22 mg，58%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.23 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.12 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.11 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.89 (s, 1H), 8.31 (dd, J= 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.95 - 7.82 (m, 2H), 7.69 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.32 - 7.10 (m, 3H), 6.85 - 6.76 (m, 1H), 6.05 - 5.83 (m, 1H), 4.16 - 3.89 (m, 4H), 3.62 - 3.41 (m, 2H), 3.14 - 2.77 (m, 2H), 2.70 (dd, J= 13.8, 6.8 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.16 - 1.99 (m, 1H), 1.97 - 1.72 (m, 2H), 1.69 - 1.44 (m, 2H), 1.21 (t, J= 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：566.3 (M+1)；(ES-)：564.3 (M-1)。
流程-405
Figure 02_image1330
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1'-(乙氧基羰基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸( 405b)
步驟-1：製備5-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-3-甲基苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸乙酯( 405a) 化合物 405a係如下製備：根據流程-112之步驟-3中報導之程序，自含5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-3-甲基苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸乙酯( 404a) (160 mg，0.302 mmol)之二㗁烷/2-MeTHF (2 mL)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 114a) (163 mg，0.603 mmol)、K 3PO 4(3M水溶液，201 µl，0.603 mmol)、PCy 3(33.8 mg，0.121 mmol)、XPhos (14.38 mg，0.030 mmol)、Pd 2(dba) 3(55.2 mg，0.06 mmol)，且在100℃加熱10 h，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈淡黃色固體狀之5-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-3-甲基苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸乙酯( 405a) (65 mg，36%產率)；MS (ES+)：594.3 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1'-(乙氧基羰基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸( 405b) 化合物 405b係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含5-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-3-甲基苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸乙酯( 405a) (50 mg，0.084 mmol)之MeOH (1 mL)及THF (1 mL)，使用氫氧化鋰(1 N溶液，253 µl，0.253 mmol)，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1'-(乙氧基羰基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸( 405b) (32 mg，67%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.26 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.06 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.11 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.60 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.94 - 7.75 (m, 2H), 7.61 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.47 - 7.35 (m, 2H), 7.21 - 7.04 (m, 2H), 6.96 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 6.80 (dd, J= 6.8, 2.0 Hz, 1H), 5.97 - 5.85 (m, 1H), 4.19 - 3.86 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 3.20 - 2.82 (m, 2H), 2.76 (dd, J= 13.8, 6.9 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.10 (dd, J= 13.1, 3.9 Hz, 1H), 2.00 - 1.86 (m, 1H), 1.86 - 1.72 (m, 1H), 1.71 - 1.53 (m, 2H), 1.21 (t, J= 7.1 Hz, 3H); MS (ES+)：566.3 (M+1)；(ES-)：564.3 (M-1)。
流程-406
Figure 02_image1332
製備2-(2-((1'-乙醯基-5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸( 406c)
步驟-1：製備2-(2-((1'-乙醯基-5-溴-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 406a) 化合物 406a係如下製備：根據流程-385之步驟-1中報導之程序，自2-(2-((5-溴-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯, TFA ( 381b) (0.7 g，1.223 mmol)，使用三乙胺(0.545 mL，3.91 mmol)，且在室溫攪拌2 h，在使用方法-O處理且純化之後，得到呈透明凝膠狀之2-(2-((1'-乙醯基-5-溴-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 406a) (0.49 g，80%產率)；MS (ES+)：500.1 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((1'-乙醯基-5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 406b) 化合物 406b係如下製備：根據流程-112之步驟-3中報導之程序，自含2-(2-((1'-乙醯基-5-溴-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 406a) (240 mg，0.48 mmol)之二㗁烷/2-MeTHF (3 mL)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 9h) (259 mg，0.959 mmol)、K 3PO 4(3M水溶液，320 µl，0.959 mmol)、PCy 3(53.8 mg，0.192 mmol)、XPhos (22.86 mg，0.048 mmol)、Pd 2(dba) 3(88 mg，0.096 mmol)，且在100℃加熱10 h，在使用方法-F處理且純化之後，得到呈淡黃色固體狀之2-(2-((1'-乙醯基-5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 406b) (51 mg，19%產率)；MS (ES+)：564.3 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-((1'-乙醯基-5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸( 406c) 化合物 406c係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((1'-乙醯基-5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 406b) (47 mg，0.083 mmol)之MeOH (1 mL)及THF (1 mL)，使用氫氧化鋰(1 N溶液，334 µl，0.334 mmol)，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((1'-乙醯基-5-(1-胺基異喹啉-7-基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸( 406c) (25 mg，56%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.00 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.10 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.04 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.88 (s, 1H), 8.38 - 8.23 (m, 1H), 8.04 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.98 - 7.80 (m, 2H), 7.68 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.24 - 7.11 (m, 2H), 6.87 - 6.79 (m, 1H), 5.98 - 5.89 (m, 1H), 4.53 - 4.33 (m, 1H), 3.97 - 3.73 (m, 1H), 3.65 - 3.03 (m, 4H), 2.88 - 2.53 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.18 - 2.08 (m, 1H), 2.05 (d, J= 4.3 Hz, 3H), 1.99 - 1.71 (m, 1H), 1.71 - 1.48 (m, 2H); MS (ES+)：536.2 (M+1)；(ES-)：534.3 (M-1)。
流程-407
Figure 02_image1334
製備2-(2-((1'-乙醯基-5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸( 407b)
步驟-1：製備2-(2-((1'-乙醯基-5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 407a) 化合物 407a係如下製備：根據流程-112之步驟-3中報導之程序，自含2-(2-((1'-乙醯基-5-溴-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 406a) (240mg，0.480 mmol)之二㗁烷/2-MeTHF (3 mL)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 114a) (259 mg，0.959 mmol)、K 3PO 4(3M水溶液，320 µl，0.959 mmol)、PCy 3(53.8 mg，0.192 mmol)、XPhos (22.86 mg，0.048 mmol)、Pd 2(dba) 3(88 mg，0.096 mmol)，且在100℃加熱10 h，在使用方法-F處理且純化之後，得到呈淡黃色固體狀之2-(2-((1'-乙醯基-5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 407a) (145 mg，54%產率)；MS (ES+)：564.3 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((1'-乙醯基-5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸( 407b) 化合物 407b係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((1'-乙醯基-5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 407a) (140 mg，0.248 mmol)之MeOH (2 mL)及THF (2 mL)，使用氫氧化鋰(1 N溶液，993 µl，0.993 mmol)，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((1'-乙醯基-5-(1-胺基異喹啉-5-基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸( 407b) (81 mg，61%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.37 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.01 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.15 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.61 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.91 (dd, J= 7.3, 1.2 Hz, 1H), 7.87 - 7.77 (m, 1H), 7.62 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.37 (m, 2H), 7.21 - 7.08 (m, 2H), 6.96 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.80 (dd, J= 6.4, 2.2 Hz, 1H), 5.92 (dd, J= 6.8, 4.4 Hz, 1H), 4.55 - 4.34 (m, 1H), 3.85 (t, J= 13.5 Hz, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.29 - 3.09 (m, 2H), 2.91 - 2.56 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.17 - 2.02 (m, 4H), 1.98 - 1.77 (m, 1H), 1.75 - 1.50 (m, 2H); MS (ES+)：536.3 (M+1)；(ES-)：534.3 (M-1)。
流程-408
Figure 02_image1336
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1'-(甲氧基羰基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-4-氟苯基)乙酸( 408f)
步驟-1：製備5-溴螺[茚-1,4'-哌啶]-3(2H)-酮( 408a) 化合物 408a係如下製備：根據流程-9之步驟-4中報導之程序，自含5-溴-3-側氧基-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯( 392a) (10 g，26.3 mmol)之DCM (100 mL)，使用TFA (10.13 mL，131 mmol)，在使用方法-BU處理且純化之後，得到5-溴螺[茚-1,4'-哌啶]-3(2H)-酮( 408a), 2TFA (13.36 g，＞99%產率)；MS (ES+)：280.1 (M+1)。
步驟-2：製備5-溴-3-側氧基-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯( 408b) 化合物 408b係如下製備：根據流程-126之步驟-1中報導之程序，自含5-溴螺[茚-1,4'-哌啶]-3(2H)-酮( 408a), 2TFA (13.21 g，26 mmol)之THF (200 mL)，使用碳酸氫鈉(91 mL，182 mmol)及氯甲酸甲酯(3.62 mL，46.8 mmol)，在使用方法-I處理且純化之後，得到呈淡黃色固體狀之5-溴-3-側氧基-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯( 408b) (8.05 g，92%產率)；MS (ES+)：338.1 (M+1)。
步驟-3：製備5-溴-3-羥基-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯( 408c) 化合物 408c係如下製備：根據流程-205之步驟-1中報導之程序，自含5-溴-3-側氧基-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯( 408b) (6 g，17.74 mmol)之無水MeOH (75 mL)，使用硼氫化鈉(0.839 g，22.18 mmol)，在使用方法-I處理且純化之後，得到呈淡黃色油狀之5-溴-3-羥基-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯( 408c) (5.95 g，99%產率)；MS (ES+)：340.0 (M+1)。
步驟-4：製備5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-5-氟苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯( 408d) 化合物 408d係如下製備：根據流程-2之步驟-2中報導之程序，自含5-溴-3-羥基-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯( 408c) (0.6 g，1.764 mmol)之DCM (30 mL)，使用PPh 3(0.555 g，2.116 mmol)、2-(4-氟-2-羥基苯基)乙酸乙酯( 149a) (0.419 g，2.116 mmol)，及DCAD (0.777 g，2.116 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液，在使用方法-O處理且純化之後，得到呈透明凝膠狀之5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-5-氟苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯( 408d) (0.5 g，0.961 mmol，54.5%產率)；MS (ES+)：520.1 (M+1)。
步驟-5：製備5-(1-胺基異喹啉-7-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-5-氟苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯( 408e) 化合物 408e係如下製備：根據流程-112之步驟-3中報導之程序，自含5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-5-氟苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯( 408d) (250 mg，0.480 mmol)之二㗁烷/2-MeTHF (3 mL)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 9h) (260 mg，0.961 mmol)、K 3PO 4(3M水溶液，320 µl，0.961 mmol)、PCy 3(53.9 mg，0.192 mmol)、XPhos (22.90 mg，0.048 mmol)及Pd 2(dba) 3(88 mg，0.096 mmol)，且在100℃加熱7 h，在使用方法-F處理且純化之後，得到呈淡黃色固體狀之5-(1-胺基異喹啉-7-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-5-氟苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯( 408e) (65 mg，23%產率)；MS (ES+)：584.2 (M+1)。
步驟-6：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1'-(甲氧基羰基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-4-氟苯基)乙酸( 408f) 化合物 408f係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含5-(1-胺基異喹啉-7-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-5-氟苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯( 408e) (62 mg，0.106 mmol)之MeOH (1 mL)及THF (1 mL)，使用氫氧化鋰(1 N溶液，531 µl，0.531 mmol)，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1'-(甲氧基羰基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-4-氟苯基)乙酸( 408f) (27 mg，46%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.16 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.15 (s, 1H, D 2O可交換的), 8.99 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.87 (s, 1H), 8.30 (dd, J= 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.95 - 7.82 (m, 2H), 7.69 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.31 - 7.16 (m, 3H), 6.75 (td, J= 8.5, 2.4 Hz, 1H), 5.98 (dd, J= 6.8, 4.0 Hz, 1H), 4.17 - 3.88 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.44 (d, J= 2.8 Hz, 2H), 3.20 - 3.01 (m, 1H), 3.01 - 2.83 (m, 1H), 2.77 (dd, J= 13.9, 7.0 Hz, 1H), 2.12 - 1.99 (m, 1H), 1.97 - 1.72 (m, 2H), 1.57 (t, J= 14.0 Hz, 2H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO- d 6 ) δ -112.76; MS (ES+)：556.3 (M+1)；(ES-)：554.3 (M-1)。
流程-409
Figure 02_image1338
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1'-(甲氧基羰基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-4-氟苯基)乙酸( 409b)
步驟-1：製備5-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-5-氟苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯( 409a) 化合物 409a係如下製備：根據流程-112之步驟-3中報導之程序，自含5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-5-氟苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯( 408d) (250 mg，0.480 mmol)之二㗁烷/2-MeTHF (3 mL)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 114a) (260 mg，0.961 mmol)、K 3PO 4(3M水溶液，320 µl，0.961 mmol)、PCy 3(53.9 mg，0.192 mmol)、XPhos (22.90 mg，0.048 mmol)、Pd 2(dba) 3(88 mg，0.096 mmol)，且在100℃加熱7 h，在使用方法-F處理且純化之後，得到呈淡黃色固體狀之5-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-5-氟苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯( 409a) (195mg，70%產率)；MS (ES+)：584.2 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1'-(甲氧基羰基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-4-氟苯基)乙酸( 409b) 化合物 409b係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含5-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-5-氟苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯( 409a) (190 mg，0.326 mmol)之MeOH (3.2 mL)及THF (3.2 mL)，使用氫氧化鋰(1 N溶液，1628 µl，1.628 mmol)，且在室溫攪拌28 h，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1'-(甲氧基羰基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-4-氟苯基)乙酸( 409b) (117 mg，65%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.39 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.05 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.12 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.61 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.03 - 7.72 (m, 2H), 7.67 - 7.48 (m, 2H), 7.48 - 7.36 (m, 2H), 7.31 - 7.11 (m, 2H), 6.95 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.73 (td, J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.98 (dd, J= 6.8, 4.4 Hz, 1H), 4.19 - 3.89 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 3.21 - 3.03 (m, 1H), 3.02 - 2.88 (m, 1H), 2.83 (dd, J= 13.8, 6.9 Hz, 1H), 2.06 (dd, J= 13.7, 4.4 Hz, 1H), 1.99 - 1.71 (m, 2H), 1.62 (t, J= 15.1 Hz, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO- d 6 ) δ -112.82; MS (ES+)：556.3 (M+1)；(ES-)：554.3 (M-1)。
流程-410
Figure 02_image1340
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1'-(甲氧基羰基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-4-氰基苯基)乙酸( 410d)
步驟-1：製備5-溴-3-(5-氰基-2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯( 410b) 化合物 410b係如下製備：根據流程-2之步驟-2中報導之程序，自含5-溴-3-羥基-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯( 408c) (0.6 g，1.764 mmol)之DCM (30 mL)，使用PPh 3(0.555 g，2.116 mmol)、2-(4-氰基-2-羥基苯基)乙酸乙酯( 410a) (0.434 g，2.116 mmol；CAS號1261647-89-5)，及DCAD (0.777 g，2.116 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液，在使用方法-O處理且純化之後，得到呈透明凝膠狀之5-溴-3-(5-氰基-2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯( 410b) (0.85 g，91%產率)；MS (ES+)：549.1 (M+Na)。
步驟-2：製備5-(1-胺基異喹啉-7-基)-3-(5-氰基-2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯( 410c) 化合物 410c係如下製備：根據流程-112之步驟-3中報導之程序，自含5-溴-3-(5-氰基-2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯( 410b) (0.4 g，0.758 mmol)之二㗁烷/2-MeTHF (5 mL)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 9h) (0.410 g，1.517 mmol)、K 3PO 4(3M水溶液，0.506 mL，1.517 mmol)、PCy 3(0.064 g，0.228 mmol)、XPhos (0.036 g，0.076 mmol)、Pd 2(dba) 3(0.139 g，0.152 mmol)，且在100℃加熱3 h，在使用方法-BW處理且純化之後，得到呈淡黃色固體狀之5-(1-胺基異喹啉-7-基)-3-(5-氰基-2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯( 410c) (0.16 g，36%產率)；MS (ES+)：591.3 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1'-(甲氧基羰基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-4-氰基苯基)乙酸( 410d) 化合物 410d係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含5-(1-胺基異喹啉-7-基)-3-(5-氰基-2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯( 410c) (0.16 g，0.271 mmol)之MeOH (2 mL)及THF (2 mL)，使用氫氧化鋰(1 N溶液，1.083 mL，1.083 mmol)，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1'-(甲氧基羰基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-4-氰基苯基)乙酸( 410d) (55 mg，36%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.31 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.29 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.16 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.90 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.32 (dd, J= 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.96 - 7.83 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.70 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.50 - 7.37 (m, 2H), 7.27 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 6.07 (dd, J= 6.8, 4.2 Hz, 1H), 4.13 - 3.88 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.58 (d, J= 2.7 Hz, 2H), 3.23 - 2.77 (m, 3H), 2.10 - 1.71 (m, 3H), 1.66 - 1.38 (m, 2H); MS (ES+)：563.3 (M+1)；(ES-)：561.1 (M-1)；FT-IR：2228.9 cm -1。
流程-411
Figure 02_image1342
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1'-(甲氧基羰基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-4-氰基苯基)乙酸( 411b)
步驟-1：製備5-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-(5-氰基-2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯( 411a) 化合物 411a係如下製備：根據流程-112之步驟-3中報導之程序，自含5-溴-3-(5-氰基-2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯( 410b) (0.4 g，0.758 mmol)之二㗁烷/2-MeTHF (5 mL)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 114a) (0.410 g，1.517 mmol)、K 3PO 4(3M水溶液，0.506 mL，1.517 mmol)、PCy 3(0.064 g，0.228 mmol)、XPhos (0.036 g，0.076 mmol)、Pd 2(dba) 3(0.139 g，0.152 mmol)，且在100℃加熱3 h，在使用方法-BW處理且純化之後，得到呈淡黃色固體狀之5-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-(5-氰基-2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯( 411a) (0.21 g，47%產率)；MS (ES+)：591.3 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1'-(甲氧基羰基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-4-氰基苯基)乙酸( 411b) 化合物 411b係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含5-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-(5-氰基-2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯( 411a) (0.2 g，0.339 mmol)之MeOH (2.5 mL)及THF (2.5 mL)，使用氫氧化鋰(1 N溶液，1.354 mL，1.354 mmol)，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1'-(甲氧基羰基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-4-氰基苯基)乙酸( 411b) (123 mg，65%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.49 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.23 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.24 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.64 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.96 - 7.74 (m, 3H), 7.67 - 7.51 (m, 2H), 7.49 - 7.35 (m, 4H), 6.96 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.05 (dd, J= 6.8, 4.6 Hz, 1H), 4.20 - 3.92 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.59 - 3.52 (m, 2H), 3.28 - 2.77 (m, 3H), 2.15 - 1.86 (m, 2H), 1.86 - 1.70 (m, 1H), 1.70 - 1.51 (m, 2H); MS (ES+)：563.3 (M+1)；(ES-)：1123.3 (2M-1)；FT-IR：2228.9 cm -1。
流程-412
Figure 02_image1344
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1'-(甲氧基羰基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-4-甲基苯基)乙酸( 412c)
步驟-1：製備5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-5-甲基苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯( 412a) 化合物 412a係如下製備：根據流程-2之步驟-2中報導之程序，自含5-溴-3-羥基-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯( 408c) (0.6 g，1.764 mmol)之DCM (30 mL)，使用PPh 3(0.555 g，2.116 mmol)、2-(2-羥基-4-甲基苯基)乙酸乙酯( 15a) (0.411 g，2.116 mmol)，及DCAD (0.777 g，2.116 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液，在使用方法-O處理且純化之後，得到呈透明凝膠狀之5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-5-甲基苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯( 412a) (0.62 g，68%產率)；MS (ES+)：538.1 (M+Na)。
步驟-2：製備5-(1-胺基異喹啉-7-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-5-甲基苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯( 412b) 化合物 412b係如下製備：根據流程-112之步驟-3中報導之程序，自含5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-5-甲基苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯( 412a) (0.3 g，0.581 mmol)之二㗁烷/2-MeTHF (4 mL)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 9h) (0.314 g，1.162 mmol)、K 3PO 4(3M水溶液，0.387 mL，1.162 mmol)、PCy 3(0.049 g，0.174 mmol)、XPhos (0.028 g，0.058 mmol)、Pd 2(dba) 3(0.106 g，0.116 mmol)，且在100℃加熱2 h，在使用方法-BW處理且純化之後，得到呈淡黃色固體狀之5-(1-胺基異喹啉-7-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-5-甲基苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯( 412b) (0.1 g，30%產率)；MS (ES+)：580.3 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1'-(甲氧基羰基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-4-甲基苯基)乙酸( 412c) 化合物 412c係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含5-(1-胺基異喹啉-7-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-5-甲基苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯( 412b) (0.1 g，0.173 mmol)之MeOH (1.5 mL)及THF (1.5 mL)，使用氫氧化鋰(1 N溶液，0.69 mL，0.69 mmol)，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1'-(甲氧基羰基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-4-甲基苯基)乙酸( 412c) (48 mg，50%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.41 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.08 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.22 (s, 3H, D 2O可交換的), 8.92 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 8.32 (dd, J= 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.95 - 7.84 (m, 2H), 7.71 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.16 - 7.02 (m, 2H), 6.79 - 6.68 (m, 1H), 5.94 (dd, J= 6.9, 4.1 Hz, 1H), 4.18 - 3.92 (m, 2H), 3.64 (d, J= 1.9 Hz, 3H), 3.42 (d, J= 3.5 Hz, 2H), 3.21 - 3.04 (m, 1H), 3.01 - 2.85 (m, 1H), 2.75 (dd, J= 13.8, 6.9 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.14 - 2.01 (m, 1H), 1.98 - 1.75 (m, 2H), 1.67 - 1.49 (m, 2H); MS (ES+)：552.3 (M+1)；(ES-)：550.3 (M-1)。
流程-413
Figure 02_image1346
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1'-(甲氧基羰基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-4-甲基苯基)乙酸( 413b)
步驟-1：製備5-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-5-甲基苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯( 413a) 化合物 413a係如下製備：根據流程-112之步驟-3中報導之程序，自含5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-5-甲基苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯( 412a) (0.3 g，0.581 mmol)之二㗁烷/2-MeTHF (4 mL)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 114a) (0.314 g，1.162 mmol)、K 3PO 4(3M水溶液，0.387 mL，1.162 mmol)、PCy 3(0.049 g，0.174 mmol)、XPhos (0.028 g，0.058 mmol)、Pd 2(dba) 3(0.106 g，0.116 mmol)，且在100℃加熱3 h，在使用方法-BW處理且純化之後，得到呈淡黃色固體狀之5-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-5-甲基苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯( 413a) (0.07 g，21%產率)；MS (ES+)：580.3 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1'-(甲氧基羰基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-4-甲基苯基)乙酸( 413b) 化合物 413b係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含5-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-5-甲基苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯( 413a) (0.07 g，0.121 mmol)之MeOH (1 mL)及THF (1 mL)，使用氫氧化鋰(1 N溶液，0.483 mL，0.483 mmol)，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1'-(甲氧基羰基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-4-甲基苯基)乙酸( 413b) (25 mg，38%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.36 (s, 1H, D 2O可交換的), 11.98 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.19 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.62 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.95 - 7.79 (m, 2H), 7.65 - 7.50 (m, 2H), 7.47 - 7.37 (m, 2H), 7.14 - 7.00 (m, 2H), 6.97 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 6.71 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.92 (dd, J= 6.8, 4.5 Hz, 1H), 4.15 - 3.91 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.38 (s, 2H), 3.17 - 2.87 (m, 2H), 2.80 (dd, J= 13.7, 7.0 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.15 - 2.02 (m, 1H), 2.00 - 1.72 (m, 2H), 1.72 - 1.53 (m, 2H); MS (ES+)：552.3 (M+1)；(ES-)：550.3 (M-1)。
流程-414
Figure 02_image1348
製備(R)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1'-(羧基甲基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸( 414c)
步驟-1：製備(R)-2-(2-((5-溴-1'-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 414a) 化合物 414a係如下製備：根據流程-297之步驟-2中報導之程序，自含(R)-2-(2-((5-溴-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 398a) (600mg，1.350 mmol)之DMF (5 mL)，使用2-溴乙酸乙酯(271 mg，1.620 mmol)及K 2CO 3(560 mg，4.05 mmol)，在50℃攪拌4 h，在使用方法-P處理且純化之後，得到呈黃色油狀之(R)-2-(2-((5-溴-1'-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 414a) (400 mg，56%產率)；MS (ES+) 530.1及532.1 (M+1)。
步驟-2：製備(R)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1'-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 414b) 化合物 414b係如下製備：根據流程-112之步驟-3中報導之程序，自含(R)-2-(2-((5-溴-1'-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 414a) (200mg，0.377 mmol)之二㗁烷/2-MeTHF (2 mL)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 9h) (204 mg，0.754 mmol)、K 3PO 4(3M水溶液，251 µl，0.754 mmol)、PCy 3(42.3 mg，0.151 mmol)、XPhos (35.9 mg，0.075 mmol)、Pd 2(dba) 3(69.1 mg，0.075 mmol)，且在100℃加熱10 h，在使用方法-U處理且純化之後，得到呈透明油狀之(R)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1'-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 414b) (63 mg，28%產率)；MS (ES+)：594.4 (M+1)；(ES-) 592.3 (M-1)。
步驟-3：製備(R)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1'-(羧基甲基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸( 414c) 化合物 414c係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含(R)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1'-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 414b) (63 mg，0.106 mmol)之THF (3 mL)，使用含氫氧化鋰(27.1 mg，1.131 mmol)之水(1 mL)，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之(R)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1'-(羧基甲基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸( 414c) (15 mg，7%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.09 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.09 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.93 (s, 1H), 8.32 (dd, J= 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.10 - 7.90 (m, 3H), 7.72 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 4.1 Hz, 2H), 7.25 (dd, J= 10.9, 7.1 Hz, 2H), 7.01 - 6.88 (m, 1H), 5.99 (dd, J= 6.7, 3.7 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.50 - 3.44 (m, 4H), 3.18 - 3.07 (m, 2H), 2.79 - 2.67 (m, 1H), 2.41 - 2.24 (m, 2H), 2.15 (dd, J= 13.8, 3.6 Hz, 1H), 1.79 (t, J= 14.9 Hz, 2H); MS (ES+)：538.2 (M+1)；(ES-)：536.2 (M-1)。
流程-415
Figure 02_image1350
製備(R)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1'-(羧基甲基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸( 415b)
步驟-1：製備(R)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1'-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 415a) 化合物 415a係如下製備：根據流程-112之步驟-3中報導之程序，自含(R)-2-(2-((5-溴-1'-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 414a) (200mg，0.377 mmol)之二㗁烷/2-MeTHF (2 mL)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 114a) (204 mg，0.754 mmol)、K 3PO 4(3M水溶液，251 µl，0.754 mmol)、PCy 3(42.3 mg，0.151 mmol)、XPhos (35.9 mg，0.075 mmol)、Pd 2(dba) 3(69.1 mg，0.075 mmol)，且在100℃加熱10 h，在使用方法-U處理且純化之後，得到呈透明油狀之(R)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1'-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 415a) (103mg，46%產率)；MS (ES+)：594.3 (M+1)；(ES-)：592.3 (M-1)。
步驟-2：製備(R)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1'-(羧基甲基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸( 415b) 化合物 415b係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含(R)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1'-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 415a) (103mg，0.173 mmol)之THF (3 mL)，使用含氫氧化鋰(27.1 mg，1.131 mmol)之水(1 mL)，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之(R)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1'-(羧基甲基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸( 415b) (76 mg，38%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.08 (s, 2H, D 2O可交換的), 9.08 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.92 (s, 1H), 8.31 (dd, J= 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.09 - 7.87 (m, 3H), 7.71 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 4.1 Hz, 2H), 7.29 - 7.18 (m, 2H), 7.00 - 6.87 (m, 1H), 6.04 - 5.92 (m, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.55 - 3.42 (m, 4H), 3.19 - 3.07 (m, 2H), 2.80 - 2.66 (m, 1H), 2.40 - 2.25 (m, 2H), 2.14 (dd, J= 13.9, 3.6 Hz, 1H), 1.78 (t, J= 14.9 Hz, 2H); MS (ES+)：538.2 (M+1)；(ES-)：536.2 (M-1)。
流程-416
Figure 02_image1352
製備(R)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1'-丙基-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸( 416c)
步驟-1：製備(R)-2-(2-((5-溴-1'-丙基-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 416a) 化合物 416a係如下製備：根據流程-297之步驟-2中報導之程序，自含(R)-2-(2-((5-溴-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 398a) (600 mg，1.350 mmol)之DMF (5 mL)，使用1-溴丙烷(199 mg，1.620 mmol)及K 2CO 3(560 mg，4.05 mmol)，在50℃攪拌2 h，在使用方法-P處理且純化之後，得到呈黃色油狀之(R)-2-(2-((5-溴-1'-丙基-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 416a)  (300mg，0.617 mmol，45.7%產率)；MS (ES+)：486.1及488.1 (M+1)；(ES-)：484.0及486.0 (M-1)。
步驟-2：製備(R)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1'-丙基-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 416b) 化合物 416b係如下製備：根據流程-112之步驟-3中報導之程序，自含(R)-2-(2-((5-溴-1'-丙基-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 416a) (200 mg，0.377 mmol)之二㗁烷/2-MeTHF (2 mL)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 9h) (167 mg，0.617 mmol)、K 3PO 4(3M水溶液，206 µl，0.617 mmol)、PCy 3(34.6 mg，0.123 mmol)、XPhos (29.4 mg，0.062 mmol)及Pd 2(dba) 3(56.5 mg，0.062 mmol)，且在100℃加熱10 h，在使用方法-U處理且純化之後，得到呈透明油狀之(R)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1'-丙基-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 416b) (65 mg，38%產率)；MS (ES+)：550.3 (M+1)。
步驟-3：製備(R)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1'-丙基-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸( 416c) 化合物 416c係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含(R)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1'-丙基-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 416b) (65mg，0.118 mmol)之THF (3 mL)，使用含氫氧化鋰(22.15 mg，0.925 mmol)之水(1 mL)，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之(R)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1'-丙基-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸( 416c) (22 mg，14%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.42 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.02 (s, 1H, D 2O可交換的), 10.63 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.17 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.88 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.26 (dd, J= 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.02 - 7.89 (m, 2H), 7.89 - 7.81 (m, 1H), 7.64 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 2H), 7.23 - 7.13 (m, 2H), 6.94 - 6.80 (m, 1H), 5.98 - 5.86 (m, 1H), 3.51 - 3.32 (m, 4H), 3.15 - 3.03 (m, 1H), 3.03 - 2.88 (m, 3H), 2.77 - 2.62 (m, 1H), 2.40 - 2.30 (m, 2H), 2.07 (dd, J= 14.0, 3.9 Hz, 1H), 1.81 - 1.61 (m, 4H), 0.86 (t, J= 7.4 Hz, 3H); MS (ES+)：522.3 (M+1)；(ES-)：520.3 (M-1)。
流程-417
Figure 02_image1354
製備(R)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1'-丙基-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸( 417b)
步驟-1：製備(R)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1'-丙基-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 417a) 化合物 417a係如下製備：根據流程-112之步驟-3中報導之程序，自含(R)-2-(2-((5-溴-1'-丙基-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 416a) (150 mg，0.308 mmol)之二㗁烷/2-MeTHF (2 mL)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 114a) (167 mg，0.617 mmol)、K 3PO 4(3M水溶液，206 µl，0.617 mmol)、PCy 3(34.6 mg，0.123 mmol)、XPhos (29.4 mg，0.062 mmol)、Pd 2(dba) 3(56.5 mg，0.062 mmol)，且在100℃加熱10 h，在使用方法-U處理且純化之後，得到呈透明油狀之(R)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1'-丙基-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 417a) (102 mg，60%產率)；MS (ES+)：550.3 (M+1)。
步驟-2：製備(R)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1'-丙基-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸( 417b) 化合物 417b係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含(R)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1'-丙基-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 417a) (102 mg，0.186 mmol)之THF (3 mL)，使用含氫氧化鋰(22.15 mg，0.925 mmol)之水(1 mL)，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之(R)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1'-丙基-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸( 417b) (73 mg，45%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.55 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.00 (s, 1H, D 2O可交換的), 10.75 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.25 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.66 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.96 - 7.89 (m, 1H), 7.85 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 2H), 7.33 - 7.26 (m, 2H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 7.02 - 6.85 (m, 2H), 6.03 - 5.92 (m, 1H), 3.61 - 3.42 (m, 4H), 3.25 - 3.13 (m, 2H), 3.09 - 3.01 (m, 2H), 2.85 (dd, J= 13.8, 6.9 Hz, 1H), 2.63 - 2.54 (m, 1H), 2.48 - 2.38 (m, 1H), 2.15 (dd, J= 13.8, 4.4 Hz, 1H), 1.92 - 1.70 (m, 4H), 0.95 (t, J= 7.4 Hz, 3H); MS (ES+)：522.3 (M+1)；(ES-)：520.4 (M-1)。
流程-418
Figure 02_image1356
製備(R)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1'-乙基-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸( 418c)
步驟-1：製備(R)-2-(2-((5-溴-1'-乙基-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 418a) 化合物 418a係如下製備：根據流程-297之步驟-2中報導之程序，自含(R)-2-(2-((5-溴-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 398a) (600 mg，1.350 mmol)之DMF (5 mL)，使用碘乙烷(253 mg，1.620 mmol)及K 2CO 3(560 mg，4.05 mmol)，在50℃攪拌2 h，在使用方法-P處理且純化之後，得到呈黃色油狀之(R)-2-(2-((5-溴-1'-乙基-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 418a) (300 mg，47%產率)；MS (ES+)：472.2 (M+1)。
步驟-2：製備(R)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1'-乙基-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 418b) 化合物 418b係如下製備：根據流程-112之步驟-3中報導之程序，自含(R)-2-(2-((5-溴-1'-乙基-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 418a) (150 mg，0.318 mmol)之二㗁烷/2-MeTHF (2 mL)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 114a) (172 mg，0.635 mmol)、K 3PO 4(3M水溶液，212 µl，0.635 mmol)、PCy 3(35.6 mg，0.127 mmol)、XPhos (30.3 mg，0.064 mmol)及Pd 2(dba) 3(58.2 mg，0.064 mmol)，且在100℃加熱10 h，在使用方法-U處理且純化之後，得到呈透明油狀之(R)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1'-乙基-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 418b) (62 mg，37%產率)；MS (ES+)：536.3 (M+1)。
步驟-3：製備(R)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1'-乙基-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸( 418c) 化合物 418c係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含(R)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1'-乙基-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 418b) (62 mg，0.116 mmol)之THF (3 mL)，使用含氫氧化鋰(22.81 mg，0.953 mmol)之水(1 mL)，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之(R)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1'-乙基-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸( 418c) (28 mg，17%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.44 (s, 1H, D 2O可交換的), 11.92 (s, 1H, D 2O可交換的), 10.58 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.06 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.61 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.95 - 7.76 (m, 2H), 7.64 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 7.21 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.00 - 6.86 (m, 2H), 6.03 - 5.90 (m, 1H), 3.58 - 3.43 (m, 4H), 3.22 - 3.07 (m, 3H), 3.07 - 2.96 (m, 1H), 2.84 (dd, J= 13.9, 6.9 Hz, 1H), 2.46 - 2.26 (m, 2H), 2.14 (dd, J= 13.7, 4.3 Hz, 1H), 1.84 (t, J= 15.6 Hz, 2H), 1.30 (t, J= 7.2 Hz, 3H); MS (ES+)：508.3 (M+1)。
流程-419
Figure 02_image1358
製備(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸( 419c)
步驟-1：製備(R)-2-(2-((6-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 419a) 化合物 419a係如下製備：根據流程-2之步驟-2中報導之程序，自含(S)-6-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-醇( 215a) (1.15 g，5.40 mmol)之DCM (40 mL)，使用2-(2-羥基-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 5a) (1.362 g，6.48 mmol)、PPh 3(1.557 g，5.94 mmol)，及DCAD (2.180 g，5.94 mmol)於DCM (8 mL)中之溶液，在使用方法-BR處理且純化之後，得到呈白色固體狀之(R)-2-(2-((6-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 419a) (843 mg，2.080 mmol，38.5%產率)；MS (ES+)：405.1 (M+Na); (ES-)：403.1 (M-1)。
步驟-2：製備(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 419b) 化合物 419b係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含(R)-2-(2-((6-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 419a) (200 mg，0.493 mmol)之二㗁烷/Me-THF (10 mL，比率9:1)，使用(1-胺基異喹啉-7-基)硼酸( 87a) (121 mg，0.642 mmol)、K 3PO 4(4M水溶液，493 µl，1.974 mmol)、PCy 3(27.7 mg，0.099 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(40.3 mg，0.049 mmol)、Pd 2(dba) 3(45.2 mg，0.049 mmol)，在使用方法-AE處理且純化之後，得到呈棕色凝膠狀之(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 419b) (110 mg，48%產率)；MS (ES+)：469.2 (M+1)；(ES-)：467.2 (M-1)。
步驟-3：製備(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸( 419c) 化合物 419c係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 419b) (110 mg，0.235 mmol)之THF (5 mL)，使用含氫氧化鋰水合物(29.6 mg，0.704 mmol)之水(1 mL)，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸( 419c) (48.7 mg，47%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.31 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.03 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.14 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.93 - 8.87 (m, 1H), 8.31 (dd, J= 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.91 - 7.82 (m, 2H), 7.69 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.81 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.51 (dd, J= 8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.92 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.39 (s, 2H), 3.18 - 3.04 (m, 1H), 3.02 - 2.87 (m,1H), 2.77 - 2.61 (m, 1H), 2.10 - 1.94 (m, 1H); MS (ES+)：441.2 (M+1)；(ES-)：439.1 (M-1)；旋光度：-86.545 [MeOH, 0.275]。
流程-420
Figure 02_image1360
製備(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸( 420b)
步驟-1：製備(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 420a) 化合物 420a係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含(R)-2-(2-((6-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 419a) (200 mg，0.493 mmol)之二㗁烷/Me-THF (10 mL，比率9:1)，使用(1-胺基異喹啉-5-基)硼酸( 18a) (121 mg，0.642 mmol)、K 3PO 4(2 M水溶液，(419 mg，1.974 mmol)、PCy 3(27.7 mg，0.099 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(40.3 mg，0.049 mmol)、Pd 2(dba) 3(45.2 mg，0.049 mmol)，在使用方法-AE處理且純化之後，得到呈棕色凝膠狀之(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 420a) (97.3 mg，42%產率)；MS (ES+)：469.2 (M+1)；(ES-)：467.2 (M-1)。
步驟-2：製備(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸( 420b) 化合物 420b係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 420a) (97.3 mg，0.208 mmol)之THF (5 mL)，使用含氫氧化鋰水合物(26.1 mg，0.623 mmol)之水(1 mL)，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸( 420b) (31.2 mg，34%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.14 (s, 1H, D 2O可交換的), 11.91 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.05 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.58 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.92 - 7.78 (m, 2H), 7.60 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.08 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.49 (dd, J= 8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.91 (dd, J= 6.6, 5.1 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.35 (s, 2H), 3.22 - 3.07 (m, 1H), 3.04 - 2.91 (m, 1H), 2.79 - 2.64 (m, 1H), 2.14 - 1.99 (m, 1H); MS (ES+)：441.2 (M+1)；(ES-)：439.1 (M-1)；旋光度：-80.0 [MeOH, 0.055]。
流程-421
Figure 02_image1362
製備(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-4-氟苯基)乙酸( 421c)
步驟-1：製備(R)-2-(2-((6-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯( 421a) 化合物 421a係如下製備：根據流程-2之步驟-2中報導之程序，自含(S)-6-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-醇( 215a) (1.2 g，5.63 mmol)之DCM (40 mL)，使用2-(4-氟-2-羥基苯基)乙酸乙酯( 149a) (1.116 g，5.63 mmol)、PPh 3(1.625 g，6.20 mmol)，及DCAD (2.275 g，6.20 mmol)於DCM (8 mL)中之溶液，在使用方法-BX處理且純化之後，得到呈淡黃色固體狀之(R)-2-(2-((6-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯( 421a) (1.217 g，55%產率)；MS (ES+)：393.1(M+1): (ES-)：391.1 (M-1)。
步驟-2：製備(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯( 421b) 化合物 421b係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含(R)-2-(2-((6-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯( 421a) (300 mg，0.763 mmol)之二㗁烷/Me-THF (10 mL，比率9:1)，使用(1-胺基異喹啉-7-基)硼酸( 87a) (186 mg，0.992 mmol)、K 3PO 4(4M水溶液，763 µl，3.05 mmol)、PCy 3(42.8 mg，0.153 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(62.3 mg，0.076 mmol)、Pd 2(dba) 3(69.9 mg，0.076 mmol)，在使用方法-AE處理且純化之後，得到呈棕色凝膠狀之(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯( 421b) (111 mg，32%產率)；MS (ES+)：457.2 (M+1)；(ES-)：455.3 (M-1)。
步驟-3：製備(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-4-氟苯基)乙酸( 421c) 化合物 421c係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯( 421b) (111 mg，0.243 mmol)之THF (5 mL)，使用含氫氧化鋰水合物(30.6 mg，0.729 mmol)之水(1 mL)，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-4-氟苯基)乙酸( 421c) (27.1 mg，26%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.19 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.10 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.09 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.89 (s, 1H), 8.31 (dd, J= 8.5, 1.7 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.91 - 7.84 (m, 2H), 7.69 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 2H), 7.22 - 7.14 (m, 1H), 6.75 (td, J= 8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.96 (t, 1H), 3.45 (s, 2H), 3.19 - 3.03 (m, 1H), 3.03 - 2.87 (m, 1H), 2.79 - 2.61 (m, 1H), 2.09 - 1.95 (m, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO- d 6 ) δ -112.86; MS (ES+)：429.2 (M+1)；(ES-)：427.1 (M-1)；旋光度：-154.29 [MeOH, 0.07]。
流程-422
Figure 02_image1364
製備(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-4-氟苯基)乙酸( 422b)
步驟-1：製備(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯( 422a) 化合物 422a係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含(R)-2-(2-((6-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯( 421a) (300 mg，0.763 mmol)之二㗁烷/Me-THF (10 mL，比率9:1)，使用(1-胺基異喹啉-5-基)硼酸( 18a) (186 mg，0.992 mmol)、K 3PO 4(2 M水溶液，648 mg，3.05 mmol)、PCy 3(42.8 mg，0.153 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(62.3 mg，0.076 mmol)、Pd 2(dba) 3(69.9 mg，0.076 mmol)，在使用方法-AE處理且純化之後，得到(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯( 422a) (127 mg，37%產率)；MS (ES+)：457.2 (M+1): (ES-)：455.2 (M-1)。
步驟-2：製備(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-4-氟苯基)乙酸( 422b) 化合物 422b係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯( 422a) (127 mg，0.278 mmol)之THF (5 mL)，使用含氫氧化鋰水合物(35.0 mg，0.835 mmol)之水(1 mL)，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-4-氟苯基)乙酸( 422b) (42.4 mg，36%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.19 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.00 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.11 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.60 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.93 - 7.78 (m, 2H), 7.60 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 2H), 7.27 - 7.08 (m, 2H), 6.95 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.73 (td, J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.94 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 3.42 (d, J= 2.7 Hz, 2H), 3.20 - 3.08 (m, 1H), 3.06 - 2.90 (m, 1H), 2.80 - 2.68 (m, 1H), 2.10 - 1.97 (m, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -112.88; MS (ES+)：429.1 (M+1)；(ES-)：427.1 (M-1)；旋光度：-65.263 [MeOH, 0.095]。
流程-423
Figure 02_image1366
製備(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-4-氰基苯基)乙酸( 423c)
步驟-1：製備(R)- 2-(2-((6-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-4-氰基苯基)乙酸乙酯( 423a) 化合物 423a係如下製備：根據流程-2之步驟-2中報導之程序，自含(S)-6-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-醇( 215a) (1.2 g，5.63 mmol)之DCM (40 mL)，使用2-(4-氰基-2-羥基苯基)乙酸乙酯( 410a) (1.156 g，5.63 mmol)、PPh 3(1.625 g，6.20 mmol)，及DCAD (2.275 g，6.20 mmol)於DCM (8 mL)中之溶液，在使用方法-BX處理且純化之後，得到呈白色固體狀之(R)-2-(2-((6-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-4-氰基苯基)乙酸乙酯( 423a) (1.315 g，58%產率)；MS (ES+)：422.1 (M+Na)。
步驟-2：製備(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-4-氰基苯基)乙酸乙酯( 423b) 化合物 423b係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含(R)-2-(2-((6-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-4-氰基苯基)乙酸乙酯( 423a) (300 mg，0.749 mmol)之二㗁烷/Me-THF (10 mL，比率9:1)，使用(1-胺基異喹啉-7-基)硼酸( 87a) (183 mg，0.974 mmol)、K 3PO 4(4M水溶液，749 µl，3.00 mmol)、PCy 3(42.0 mg，0.150 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(61.2 mg，0.075 mmol)、Pd 2(dba) 3(68.6 mg，0.075 mmol)，在使用方法-AE處理且純化之後，得到(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-4-氰基苯基)乙酸乙酯( 423b) (125 mg，36%產率)；MS (ES+)：464.2 (M+1)；(ES-)：462.2 (M-1)。
步驟-3：製備(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-4-氰基苯基)乙酸( 423c) 化合物 423c係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-4-氰基苯基)乙酸乙酯( 423b) (125 mg，0.270 mmol)之THF (5 mL)，使用含氫氧化鋰水合物(33.9 mg，0.809 mmol)之水(1 mL)，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-4-氰基苯基)乙酸( 423c) (23.5 mg，20%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.88 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.10 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.90 (s, 1H), 8.31 (dd, J= 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.91 - 7.85 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.70 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 2H), 7.26 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 6.09 - 6.00 (m, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.19 - 3.04 (m, 1H), 3.03 - 2.89 (m, 1H), 2.83 - 2.68 (m, 1H), 2.08 - 1.94 (m, 1H)。MS (ES+)：436.2 (M+1)；旋光度：-129.23 [MeOH, 0.06]；FT-IR：2230.8 cm -1。
流程-424
Figure 02_image1368
製備(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-4-氰基苯基)乙酸( 424b)
步驟-1：製備(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-4-氰基苯基)乙酸乙酯( 424a) 化合物 424a係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含(R)-2-(2-((6-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-4-氰基苯基)乙酸乙酯( 423a) (300 mg，0.749 mmol)之二㗁烷/Me-THF (10 mL，比率9:1)，使用(1-胺基異喹啉-5-基)硼酸( 18a) (183 mg，0.974 mmol)、K 3PO 4(2 M水溶液，636 mg，3.00 mmol)、PCy 3(42.0 mg，0.150 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(61.2 mg，0.075 mmol)及Pd 2(dba) 3(68.6 mg，0.075 mmol)，在使用方法-AE處理且純化之後，得到(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-4-氰基苯基)乙酸乙酯( 424a) (116 mg，33%產率)；MS (ES+)：464.2 (M+1)；(ES-)：462.3 (M-1)。
步驟-2：製備(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-4-氰基苯基)乙酸( 424b) 化合物 424b係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-4-氰基苯基)乙酸乙酯( 424a) (116 mg，0.250 mmol)之THF (5 mL)，使用含氫氧化鋰水合物(31.5 mg，0.751 mmol)之水(1 mL)，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-4-氰基苯基)乙酸( 424b) (34.3 mg，32%產率) HCl鹽；1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.22 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.17 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.12 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.60 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.93 - 7.80 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.61 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 4H), 6.95 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 6.02 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 3.55 (d, J= 2.3 Hz, 2H), 3.22 - 3.08 (m, 1H), 3.05 - 2.91 (m, 1H), 2.87 - 2.70 (m, 1H), 2.10 - 1.97 (m, 1H); MS (ES+)：436.2 (M+1)；旋光度：-40.0 [MeOH, 0.105]；FT-IR：2227.1 cm -1。
流程-425
Figure 02_image1370
製備(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-4-甲基苯基)乙酸( 425c)
步驟-1：製備(R)-2-(2-((6-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯( 425a) 化合物 425a係如下製備：根據流程-2之步驟-2中報導之程序，自含(S)-6-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-醇( 215a) (1.2 g，5.63 mmol)之DCM (40 mL)，使用2-(2-羥基-4-甲基苯基)乙酸乙酯( 15a) (1.094 g，5.63 mmol)、PPh 3(1.625 g，6.20 mmol)，及DCAD (2.275 g，6.20 mmol)於DCM (8 mL)中之溶液，在使用方法-BR處理且純化之後，得到呈白色固體狀之(R)-2-(2-((6-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯( 425a) (1.231 g，56%產率)；MS (ES+)：389.1 (M+1)；(ES-)：387.1 (M-1)。
步驟-2：製備(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯( 425b) 化合物 425b係如下製備：根據流程-1之步驟-5中報導之程序，自含(R)-2-(2-((6-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯( 425a) (300 mg，0.771 mmol)之二㗁烷/Me-THF (10 mL，比率9:1)，使用(1-胺基異喹啉-7-基)硼酸( 87a) (188 mg，1.002 mmol)、K 3PO 4(4M水溶液，771 µl，3.08 mmol)、PCy 3(43.2 mg，0.154 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(62.9 mg，0.077 mmol)及Pd 2(dba) 3(70.6 mg，0.077 mmol)，在使用方法-AE處理且純化之後，得到(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯( 425b) (127 mg，36%產率)；MS (ES+)：453.2 (M+1): (ES-)：451.3 (M-1)。
步驟-3：製備(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-4-甲基苯基)乙酸( 425c) 化合物 425c係如下製備：根據流程-1之步驟-2中報導之程序，自含(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯( 425b) (127 mg，0.281 mmol)之THF (5 mL)，使用含氫氧化鋰水合物(35.3 mg，0.842 mmol)之水(1 mL)，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-4-甲基苯基)乙酸( 425c) (32.3 mg，27%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.12 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.06 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.08 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.89 (s, 1H), 8.30 (dd, J= 8.4, 1.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.91 - 7.82 (m, 2H), 7.69 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.11 - 7.04 (m, 2H), 6.74 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.89 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 3.42 (s, 2H), 3.18 - 3.05 (m, 1H), 3.01 - 2.89 (m, 1H), 2.76 - 2.63 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.09 - 1.96 (m, 1H); MS (ES+)：425.2 (M+1)；(ES-)：423.1 (M-1)；旋光度：-137.85 [MeOH, 0.13]。
流程426
Figure 02_image1372
製備(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-4-甲基苯基)乙酸( 426b)
步驟-1：製備(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯( 426a) 化合物 426a係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序，自含(R)-2-(2-((6-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯( 425a) (300 mg，0.771 mmol)之二㗁烷/Me-THF (10 mL，比率9:1)，使用(1-胺基異喹啉-5-基)硼酸( 18a) (188 mg，1.002 mmol)、K 3PO 4(2 M水溶液，654 mg，3.08 mmol)、PCy 3(43.2 mg，0.154 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(62.9 mg，0.077 mmol)及Pd 2(dba) 3(70.6 mg，0.077 mmol)，在使用方法-AE處理且純化之後，得到(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯( 426a) (117 mg，34%產率)；MS (ES+)：453.2 (M+1)；(ES-)：451.2 (M-1)。
步驟-2：製備(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-4-甲基苯基)乙酸( 426b) 化合物 426b係如下製備：根據流程1之步驟-2中報導之程序，自含(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯( 426a) (117 mg，0.259 mmol)之THF (5 mL)，使用含氫氧化鋰水合物(32.5 mg，0.776 mmol)之水(1 mL)，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-4-甲基苯基)乙酸( 426b) (28.7 mg，26%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.16 (s, 1H, D 2O可交換的), 11.93 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.08 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.59 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.93 - 7.79 (m, 2H), 7.60 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.09 - 7.02 (m, 2H), 6.96 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.72 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.88 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 3.38 (d, J= 3.1 Hz, 2H), 3.20 - 3.08 (m, 1H), 3.04 - 2.91 (m, 1H), 2.81 - 2.66 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.13 - 1.98 (m, 1H); MS (ES+)：425.2 (M+1)；旋光度：-80.0 [MeOH, 0.095]。
流程427
Figure 02_image1374
製備(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸( 427c)
步驟-1：製備(R)-2-(2-((6-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯( 427a) 化合物 427a係如下製備：根據流程2之步驟-2中報導之程序，自含(S)-6-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-醇( 215a) (1.2 g，5.63 mmol)之DCM (40 mL)，使用2-(2-羥基-4-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯( 151a) (1.398 g，5.63 mmol)、PPh 3(1.625 g，6.20 mmol)，及DCAD (2.275 g，6.20 mmol)於DCM (8 mL)中之溶液，在使用方法-BR處理且純化之後，得到呈灰白色固體狀之(R)-2-(2-((6-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯( 427a) (987 mg，40%產率)；MS (ES-)：441.1 (M-1)。
步驟-2：製備(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯( 427b) 化合物 427b係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序，自含(R)-2-(2-((6-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯( 427a) (300 mg，0.677 mmol)之二㗁烷/Me-THF (10 mL，比率9:1)，使用(1-胺基異喹啉-7-基)硼酸( 87a) (165 mg，0.880 mmol)、K 3PO 4(4M水溶液，677 µl，2.71 mmol)、PCy 3(38.0 mg，0.135 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(55.3 mg，0.068 mmol)及Pd 2(dba) 3(62.0 mg，0.068 mmol)，在使用方法-AE處理且純化之後，得到(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯( 427b) (131 mg，38%產率)；MS (ES+)：507.2 (M+1)；(ES-)：505.1 (M-1)。
步驟-3：製備(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸( 427c) 化合物 427c係如下製備：根據流程1之步驟-2中報導之程序，自含(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯( 427b) (131 mg，0.259 mmol)之THF (5 mL)，使用含氫氧化鋰水合物(32.6 mg，0.776 mmol)之水(1 mL)，在使用方法-M，隨後純化方法-R處理且純化之後，得到呈游離鹼之(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸( 427c) (32.2 mg，26%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.30 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.99 - 7.91 (m, 1H), 7.87 - 7.81 (m, 2H), 7.81 - 7.75 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.47 (dd, J= 7.8, 4.2 Hz, 2H), 7.31 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.03 - 6.86 (m, 3H), 6.08 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.19 - 3.05 (m, 1H), 3.03 - 2.90 (m, 1H), 2.75 - 2.70 (m, 1H), 2.09 - 1.96 (m, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO- d 6) δ -60.64; MS (ES+)：479.1 (M+1)；(ES-)：477.1 (M-1)；旋光度：-145.714 [MeOH, 0.07]。
流程428
Figure 02_image1376
製備(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸( 428b)
步驟-1：製備(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯( 428a) 化合物 428a係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序，自含(R)-2-(2-((6-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯( 427a) (300 mg，0.677 mmol)之二㗁烷/Me-THF (10 mL，比率9:1)，使用(1-胺基異喹啉-5-基)硼酸( 18a) (165 mg，0.880 mmol)、K 3PO 4(2 M水溶液，575 mg，2.71 mmol)、PCy 3(38.0 mg，0.135 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(55.3 mg，0.068 mmol)及Pd 2(dba) 3(62.0 mg，0.068 mmol)，在使用方法-AE處理且純化之後，得到(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯( 428a) (133 mg，39%產率)；MS (ES+)：507.2 (M+1)；(ES-)：505.1 (M-1)。
步驟-2：製備(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸( 428b) 化合物 428b係如下製備：根據流程1之步驟-2中報導之程序，自含(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯( 428a) (133 mg，0.263 mmol)之THF (5 mL)，使用含氫氧化鋰水合物(33.1 mg，0.788 mmol)之水(1 mL)，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸( 428b)( 41.3 mg，0.086 mmol，32.9%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.21 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.18 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.03 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.59 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.90 - 7.84 (m, 1H), 7.84 - 7.78 (m, 1H), 7.61 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 2H), 7.47 - 7.36 (m, 3H), 7.28 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.08 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 3.55 (d, J= 2.5 Hz, 2H), 3.21 - 3.09 (m, 1H), 3.06 - 2.93 (m, 1H), 2.82 - 2.67 (m, 1H), 2.13 - 1.99 (m, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO- d 6) δ -60.70; MS (ES+)：479.2 (M+1)；旋光度：-60.80 [MeOH, 0.125]。
流程429
Figure 02_image1378
製備(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-3-氰基苯基)乙酸( 429d)
步驟-1：製備(R)-2-(2-((6-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-3-氰基苯基)乙酸乙酯( 429b) 化合物 429b係如下製備：根據流程2之步驟-2中報導之程序，自含(S)-6-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-醇( 215a) (1.3 g，6.10 mmol)之DCM (40 mL)，使用2-(3-氰基-2-羥基苯基)乙酸乙酯( 429a) (1.252 g，6.10 mmol；CAS號1261879-19-9)、PPh 3(1.760 g，6.71 mmol)，及DCAD (2.464 g，6.71 mmol)於DCM (8 mL)中之溶液，在使用方法-BR處理且純化之後，得到呈淡黃色固體狀之(R)-2-(2-((6-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-3-氰基苯基)乙酸乙酯( 429b) (1.237 g，51%產率)；MS (ES+)：422.0 (M+Na)。
步驟-2：製備(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-3-氰基苯基)乙酸乙酯( 429c) 化合物 429c係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序，自含(R)-2-(2-((6-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-3-氰基苯基)乙酸乙酯( 429b) (300 mg，0.749 mmol)之二㗁烷/Me-THF (10 mL，比率9:1)，使用(1-胺基異喹啉-7-基)硼酸( 87a) (183 mg，0.974 mmol)、K 3PO 4(4M水溶液，749 µl，3.00 mmol)、PCy 3(42.0 mg，0.150 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(61.2 mg，0.075 mmol)及Pd 2(dba) 3(68.6 mg，0.075 mmol)，在使用方法-AE處理且純化之後，得到(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-3-氰基苯基)乙酸乙酯( 429c) (122 mg，35%產率)；MS (ES+)：464.2 (M+1)；(ES-)：462.2 (M-1)。
步驟-3：製備(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-3-氰基苯基)乙酸( 429d) 化合物 429d係如下製備：根據流程1之步驟-2中報導之程序，自含(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-3-氰基苯基)乙酸乙酯( 429c) (122 mg，0.263 mmol)之THF (5 mL)，使用含氫氧化鋰水合物(33.1 mg，0.790 mmol)之水(1 mL)，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-3-氰基苯基)乙酸( 429d) (24.9 mg，22%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.06 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.44 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.05 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.84 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.10 (dd, J= 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.89 (dd, J= 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.78 - 7.65 (m, 2H), 7.65 - 7.53 (m, 3H), 7.32 - 7.20 (m, 2H), 5.88 (dd, J= 5.3, 3.2 Hz, 1H), 3.60-3.40 (m, 2H), 3.29 - 3.22 (m, 1H), 3.05 - 2.89 (m, 1H), 2.44 - 2.28 (m, 2H); MS (ES+)：436.2 (M+1)；旋光度：-56.67 [MeOH, 0.12]；FT-IR：2230.8 cm -1。
流程430
Figure 02_image1380
製備(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-3-氰基苯基)乙酸( 430b)
步驟-1：製備(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-3-氰基苯基)乙酸乙酯( 430a) 化合物 430a係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序，自含(R)-2-(2-((6-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-3-氰基苯基)乙酸乙酯( 429b) (300 mg，0.749 mmol)之二㗁烷/Me-THF (10 mL，比率9:1)，使用(1-胺基異喹啉-5-基)硼酸( 18a) (183 mg，0.974 mmol)、K 3PO 4(2 M水溶液，636 mg，3.00 mmol)、PCy 3(42.0 mg，0.150 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(61.2 mg，0.075 mmol)及Pd 2(dba) 3(68.6 mg，0.075 mmol)，在使用方法-AE處理且純化之後，得到(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-3-氰基苯基)乙酸乙酯( 430a) (130 mg，0.280 mmol，37.4%產率)；MS (ES+)：464.2 (M+1)；(ES-)：462.0 (M-1)。
步驟-2：製備(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-3-氰基苯基)乙酸( 430b) 化合物 430b係如下製備：根據流程1之步驟-2中報導之程序，自含(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-3-氰基苯基)乙酸乙酯( 430a) (130 mg，0.280 mmol)之THF (5 mL)，使用含氫氧化鋰水合物(35.3 mg，0.841 mmol)之水(1 mL)，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-3-氰基苯基)乙酸( 430b) (32.1 mg，26%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.19 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.36 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.09 (s, 2H, D2O可交換的), 8.57 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.85 - 7.76 (m, 1H), 7.76 - 7.69 (m, 2H), 7.65 - 7.59 (m, 2H), 7.56 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 1H), 7.27 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 6.69 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 5.83 (t, J= 3.9 Hz, 1H), 3.58 - 3.41 (m, 2H), 3.40 - 3.36 (m, 1H), 3.09 - 2.91 (m, 1H), 2.46 - 2.36 (m, 2H); MS (ES+)：436.2 (M+1)；旋光度：-48.755 [MeOH, 0.16]；FT-IR：2230.8 cm -1。
流程431
Figure 02_image1382
製備(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-5-甲氧基苯基)乙酸( 431c)
步驟-1：製備(R)-2-(2-((6-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-5-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 431a) 化合物 431a係如下製備：根據流程2之步驟-2中報導之程序，自含(S)-6-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-醇( 215a) (1.3 g，6.10 mmol)之DCM (40 mL)，使用2-(2-羥基-5-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 157a) (1.283 g，6.10 mmol)、PPh 3(1.760 g，6.71 mmol)，及DCAD (2.464 g，6.71 mmol)於DCM (8 mL)中之溶液，在使用方法-BR處理且純化之後，得到呈白色固體狀之(R)-2-(2-((6-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-5-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 431a) (1.345 g，54%產率)；MS (ES+)：405.0 (M+1)；(ES-)：403.1 (M-1)。
步驟-2：製備(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-5-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 431b) 化合物 431b係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序，自含(R)-2-(2-((6-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-5-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 431a) (300 mg，0.740 mmol)之二㗁烷/Me-THF (10 mL，比率9:1)，使用(1-胺基異喹啉-5-基)硼酸( 18a) (181 mg，0.962 mmol)、K 3PO 4(2M水溶液，628 mg，2.96 mmol)、PCy 3(41.5 mg，0.148 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(60.4 mg，0.074 mmol)及Pd 2(dba) 3(67.8 mg，0.074 mmol)，在使用方法-AE處理且純化之後，得到(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-5-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 431b) (115 mg，33%產率)；MS (ES+)：469.2 (M+1)。
步驟-3：製備(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-5-甲氧基苯基)乙酸( 431c) 化合物 431c係如下製備：根據流程1之步驟-2中報導之程序，自含(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-5-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 431b) (115 mg，0.245 mmol)之THF (5 mL)，使用含氫氧化鋰水合物(30.9 mg，0.736 mmol)之水(1 mL)，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈淡黃色固體狀之(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-5-甲氧基苯基)乙酸( 431c) (13.2 mg，12%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.15 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.01 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.08 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.58 (dd, J= 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.91 - 7.78 (m, 2H), 7.58 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 2H), 7.17 - 7.09 (m, 1H), 6.90 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.85 - 6.75 (m, 2H), 5.81 - 5.71 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.39 (d, J= 4.9 Hz, 2H), 3.22 - 3.08 (m, 1H), 3.04 - 2.88 (m, 1H), 2.72 - 2.56 (m, 1H), 2.16 - 2.04 (m, 1H); MS (ES+)：441.2 (M+1)；(ES-)：439.2 (M-1)；旋光度：-172.0 [MeOH, 0.05]。
流程432
Figure 02_image1384
製備(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-6-氰基苯基)乙酸( 432c)
步驟-1：製備(R)-2-(2-((6-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-6-氰基苯基)乙酸乙酯( 432a) 化合物 432a係如下製備：根據流程2之步驟-2中報導之程序，自含(S)-6-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-醇( 215a) (725 mg，3.40 mmol)之DCM (40 mL)，使用2-(2-氰基-6-羥基苯基)乙酸乙酯( 292a) (698 mg，3.40 mmol)、PPh 3(982 mg，3.74 mmol)，及DCAD (1374 mg，3.74 mmol)於DCM (8 mL)中之溶液，在使用方法-BR處理且純化之後，得到呈灰白色固體狀之(R)-2-(2-((6-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-6-氰基苯基)乙酸乙酯( 432a) (945 mg，69%產率)；MS (ES+)：422.1 (M+Na); (ES-)：398.1 (M-1)。
步驟-2：製備(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-6-氰基苯基)乙酸乙酯( 432b) 化合物 432b係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序，自含(R)-2-(2-((6-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-6-氰基苯基)乙酸乙酯( 432a) (300 mg，0.749 mmol)之二㗁烷/Me-THF (10 mL，比率9:1)，使用(1-胺基異喹啉-7-基)硼酸( 87a) (183 mg，0.974 mmol)、K 3PO 4(4M水溶液，749 µl，3.00 mmol)、PCy 3(42.0 mg，0.15 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(61.2 mg，0.075 mmol)及Pd 2(dba) 3(68.6 mg，0.075 mmol)，在使用方法-AE處理且純化之後，得到(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-6-氰基苯基)乙酸乙酯( 432b) (129 mg，37%產率)；MS (ES+)：464.2 (M+1)；(ES-)：462.1 (M-1)。
步驟-3：製備(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-6-氰基苯基)乙酸( 432c) 化合物 432c係如下製備：根據流程1之步驟-2中報導之程序，自含(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-6-氰基苯基)乙酸乙酯( 432b) (129 mg，0.278 mmol)之THF (5 mL)，使用含氫氧化鋰水合物(35.0 mg，0.835 mmol)之水(1 mL)，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-6-氰基苯基)乙酸( 432c) (30.3 mg，25%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.85 (s, 1H, D 2O可交換的), 8.99 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.88 (s, 1H), 8.29 (dd, J= 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.92 - 7.86 (m, 2H), 7.73 - 7.65 (m, 2H), 7.56 - 7.48 (m, 2H), 7.44 (dd, J= 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 6.08 - 5.96 (m, 1H), 3.68 (d, J= 2.9 Hz, 2H), 3.19 - 3.04 (m, 1H), 3.05 - 2.88 (m, 1H), 2.79 - 2.63 (m, 1H), 2.11 - 1.96 (m, 1H); MS (ES+)：436.2 (M+1)；(ES-)：434.2 (M-1)；旋光度：-160.0 [MeOH, 0.15]；FT-IR：2227.1 cm -1。
流程433
Figure 02_image1386
製備(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-6-氰基苯基)乙酸( 433b)
步驟-1：製備(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-6-氰基苯基)乙酸乙酯( 433a) 化合物 433a係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序，自含(R)-2-(2-((6-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-6-氰基苯基)乙酸乙酯( 432a) (300 mg，0.749 mmol)之二㗁烷/Me-THF (10 mL，比率9:1)，使用(1-胺基異喹啉-5-基)硼酸( 18a) (183 mg，0.974 mmol)、K 3PO 4(2 M水溶液，636 mg，3.00 mmol)、PCy 3(42.0 mg，0.150 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(61.2 mg，0.075 mmol)及Pd 2(dba) 3(68.6 mg，0.075 mmol)，在使用方法-AE處理且純化之後，得到(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-6-氰基苯基)乙酸乙酯( 433a) (114 mg，33%產率)；MS (ES+)：464.2 (M+1)。
步驟-2：製備(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-6-氰基苯基)乙酸( 433b) 化合物 433b係如下製備：根據流程1之步驟-2中報導之程序，自含(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-6-氰基苯基)乙酸乙酯( 433a) (114 mg，0.246 mmol)之THF (5 mL)，使用含氫氧化鋰水合物(31.0 mg，0.738 mmol)之水(1 mL)，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈淡黃色固體狀之(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-6-氰基苯基)乙酸( 433b) (30.1 mg，28%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.21 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.45 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.10 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.65 - 8.54 (m, 1H), 7.91 - 7.85 (m, 1H), 7.85 - 7.80 (m, 1H), 7.68 - 7.59 (m, 2H), 7.55 - 7.45 (m, 2H), 7.45 - 7.37 (m, 3H), 6.93 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.01 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 3.66 (d, J= 2.6 Hz, 2H), 3.22 - 3.09 (m, 1H), 3.08 - 2.91 (m, 1H), 2.82 - 2.68 (m, 1H), 2.14 - 2.00 (m, 1H); MS (ES+)：436.2 (M+1)；旋光度：-137.14 [MeOH, 0.105]；FT-IR：2227.1 cm -1。
流程434
Figure 02_image1388
製備(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-6-(三氟甲氧基)苯基)乙酸( 434c)
步驟-1：製備(R)-2-(2-((6-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-6-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 434a) 化合物 434a係如下製備：根據流程2之步驟-2中報導之程序，自含(S)-6-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-醇( 215a) (1.5 g，7.04 mmol)之DCM (40 mL)，使用2-(2-羥基-6-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 288a) (1.860 g，7.04 mmol)、PPh 3(2.031 g，7.74 mmol)，及DCAD (2.84 g，7.74 mmol)於DCM (8 mL)中之溶液，在使用方法-BR處理且純化之後，得到呈白色固體狀之(R)-2-(2-((6-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-6-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 434a) (1.213 g，2.64 mmol，37.5%產率)；MS (ES+)：481.00 (M+Na)。
步驟-2：製備(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-6-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 434b) 化合物 434b係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序，自含(R)-2-(2-((6-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-6-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 434a) (300 mg，0.653 mmol)之二㗁烷/Me-THF (10 mL，比率9:1)，使用(1-胺基異喹啉-7-基)硼酸( 87a) (160 mg，0.849 mmol)、K 3PO 4(4M水溶液，653 µl，2.61 mmol)、PCy 3(36.6 mg，0.131 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(53.3 mg，0.065 mmol)及Pd 2(dba) 3(59.8 mg，0.065 mmol)，在使用方法-AE處理且純化之後，得到(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-6-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 434b) (127 mg，37%產率)；MS (ES+)：523.2 (M+1)；(ES-)：521.1 (M-1)。
步驟-3：製備(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-6-(三氟甲氧基)苯基)乙酸( 434c) 化合物 434c係如下製備：根據流程1之步驟-2中報導之程序，自含(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-6-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 434b) (127 mg，0.243 mmol)之THF (5 mL)，使用含氫氧化鋰水合物(30.6 mg，0.729 mmol)之水(1 mL)，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-6-(三氟甲氧基)苯基)乙酸( 434c) (19.1 mg，0.039 mmol，15.89%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.94 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.45 (s, 1H, D 2O可交換的), 8.98 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.87 (s, 1H), 8.30 (dd, J= 8.5, 1.7 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.94 - 7.83 (m, 2H), 7.69 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.45 (t, J= 8.3 Hz, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 1H), 7.26 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.00 (dt, J= 8.3, 1.5 Hz, 1H), 6.00 (t, 1H), 3.52 (d, J= 2.2 Hz, 2H), 3.20 - 3.04 (m, 1H), 3.05 - 2.87 (m, 1H), 2.80 - 2.61 (m, 1H), 2.15 - 1.96 (m, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO- d 6) δ -56.08 (d, J= 1.8 Hz); MS (ES+)：495.2 (M+1)；(ES-)：493.2 (M-1)；旋光度：-131.43 [MeOH, 0.105]。
流程435
Figure 02_image1390
製備(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-6-(三氟甲氧基)苯基)乙酸( 435b)
步驟-1：製備(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-6-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 435a) 化合物 435a係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序，自含(R)-2-(2-((6-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-6-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 434a) (300 mg，0.653 mmol)之二㗁烷/Me-THF (10 mL，比率9:1)，使用(1-胺基異喹啉-5-基)硼酸( 18a) (160 mg，0.849 mmol)、K 3PO 4(2 M水溶液，555 mg，2.61 mmol)、PCy 3(36.6 mg，0.131 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(53.3 mg，0.065 mmol)及Pd 2(dba) 3(59.8 mg，0.065 mmol)，在使用方法-AE處理且純化之後，得到(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-6-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 435a) (136 mg，40%產率)；MS (ES+)：523.2 (M+1)；(ES-)：521.0 (M-1)。
步驟-2：製備(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-6-(三氟甲氧基)苯基)乙酸( 435b) 化合物 435b係如下製備：根據流程1之步驟-2中報導之程序，自含(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-6-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 435a) (136 mg，0.260 mmol)之THF (5 mL)，使用含氫氧化鋰水合物(32.8 mg，0.781 mmol)之水(1 mL)，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈灰白色固體狀之(R)-2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-6-(三氟甲氧基)苯基)乙酸( 435b) (40.0 mg，0.081 mmol，31.1%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.12 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.21 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.04 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.58 (dd, J= 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.91 - 7.80 (m, 2H), 7.60 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 3H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 7.01 - 6.92 (m, 2H), 5.98 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.22 - 3.09 (m, 1H), 3.07 - 2.91 (m, 1H), 2.83 - 2.68 (m, 1H), 2.15 - 2.01 (m, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO- d 6) δ -56.10 (d, J= 1.9 Hz); MS (ES+)：495.2 (M+1)；(ES-)：493.1 (M-1)；旋光度：-66.67 [MeOH, 0.06]。
流程436
Figure 02_image1392
製備(R)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1'-乙基-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸( 436b)
步驟-1：製備(R)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1'-乙基-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 436a) 化合物 436a係如下製備：根據流程112之步驟-3中報導之程序，自含(R)-2-(2-((5-溴-1'-乙基-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 418a) (85 mg，0.180 mmol)之二㗁烷/2-MeTHF (2 mL)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 9h) (97 mg，0.36 mmol)、K 3PO 4(3M水溶液，120 µl，0.36 mmol)、PCy 3(20.18 mg，0.072 mmol)、XPhos (17.15 mg，0.036 mmol)、Pd 2(dba) 3(33.0 mg，0.036 mmol)，且在100℃加熱10 h，在使用方法-U處理且純化之後，得到呈透明油狀之(R)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1'-乙基-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 436a) (56 mg，58%產率)；MS (ES+)：536.4 (M+1)。
步驟-2：製備(R)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1'-乙基-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸( 436b) 化合物 436b係如下製備：根據流程1之步驟-2中報導之程序，自含(R)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1'-乙基-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 436a) (56mg，0.105 mmol)之THF (3 mL)，使用含氫氧化鋰(12.93 mg，0.540 mmol)之水(1 mL)，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之(R)-2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1'-乙基-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸( 436b) (10 mg，11%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.98 (s, 1H, D 2O可交換的), 10.21 (s, 1H, D 2O可交換的), 8.82 (s, 1H), 8.61 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.24 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 8.03 - 7.93 (m, 2H), 7.92 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 2H), 7.26 - 7.15 (m, 2H), 7.00 - 6.90 (m, 1H), 6.03 - 5.92 (m, 1H), 3.56 - 3.40 (m, 4H), 3.21 - 3.08 (m, 3H), 3.05 - 2.93 (m, 1H), 2.81 - 2.67 (m, 1H), 2.42 - 2.24 (m, 2H), 2.22 - 2.08 (m, 1H), 1.90 - 1.72 (m, 2H), 1.29 (t, J= 7.2 Hz, 3H); MS (ES+)：508.2 (M+1)；(ES-)：506.3 (M-1)。
流程437
Figure 02_image1394
製備2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸( 437f)
步驟-1：製備6-溴-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-酮( 437b) 向6-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-酮( 437a) (15 g，71.1 mmol)於THF (300 mL)中之溶液中添加碘甲烷(11.11 mL，178 mmol)，攪拌20 min，隨後逐份添加氫化鈉(於礦物油中之60%分散液) (7.11 g，178 mmol)且在室溫攪拌12 h。將反應混合物冷卻至0℃，用水淬滅且用EtOAc(3×300 mL)萃取。經合併之有機物用鹽水洗滌，乾燥，過濾且濃縮。使用方法-P純化所得殘餘物，得到呈黃色油狀之6-溴-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-酮( 437b) (16.03 g，94%產率)；MS (ES+)：239.0及241.0 (M+1)。
步驟-2：製備6-溴-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-醇( 437c) 化合物 437c係如下製備：根據流程205之步驟-1中報導之程序，自含6-溴-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-酮( 437b) (12 g，50.2 mmol)之無水MeOH (20 mL)，使用硼氫化鈉(2.85 g，75 mmol)，在使用方法-J處理且純化之後，得到呈白色固體狀之6-溴-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-醇( 437c) (8.4 g，69%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.38 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.32 (dd, J= 7.9, 2.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 5.34 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 4.55 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 2.56 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 1.12 (s, 3H), 0.84 (s, 3H)。
步驟-3：製備2-(2-((6-溴-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 437d) 化合物 437d係如下製備：根據流程2之步驟-2中報導之程序，自含6-溴-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-醇( 437c) (1 g，4.15 mmol)之DCM (30 mL)，使用2-(2-羥基苯基)乙酸乙酯( 2b) (0.747 g，4.15 mmol)、PPh 3(1.088 g，4.15 mmol)，及DCAD (1.523 g，4.15 mmol)於DCM (60 mL)中之溶液，在使用方法-V處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((6-溴-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 437d) (480 mg，29%產率)；MS (ES+)：425.1及427.0 (M+Na)。
步驟-4：製備2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 437e) 化合物 437e係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((6-溴-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 437d) (160 mg，0.397 mmol)之二㗁烷/2Me-THF (2 mL)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 114a) (214 mg，0.793 mmol)、K 3PO 4(3M水溶液，264 µl，0.793 mmol)、PCy 3(44.5 mg，0.159 mmol)、Pd 2(dba) 3(72.7 mg，0.079 mmol)及XPhos (37.8 mg，0.079 mmol)，在使用方法-U處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 437e) (96 mg，52%產率)；MS (ES+)：467.3 (M+1)；(ES-)：465.3 (M-1)。
步驟-5：製備2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸( 437f) 化合物 437f係如下製備：根據流程1之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 437e) (96mg，0.206 mmol)之THF (3 mL)，使用含氫氧化鋰(28.5 mg，1.190 mmol)之水(1 mL)，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸( 437f) (66 mg，38%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.38 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.05 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.18 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.57 (dd, J= 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.87 - 7.72 (m, 2H), 7.58 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.35 - 7.15 (m, 4H), 7.14 - 7.09 (m, 1H), 6.91 - 6.86 (m, 1H), 6.86 - 6.78 (m, 1H), 5.53 (s, 1H), 3.43 (d, J= 2.6 Hz, 2H), 2.88 (q, J= 15.6 Hz, 2H), 1.24 (s, 3H), 1.13 (s, 3H); MS (ES+)：439.2 (M+1)；(ES-)：437.3 (M-1)。
流程438
Figure 02_image1396
製備2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-4-氟苯基)乙酸( 438c)
步驟-1：製備2-(2-((6-溴-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯( 438a) 化合物 438a係如下製備：根據流程2之步驟-2中報導之程序，自含6-溴-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-醇( 437c) (1 g，4.15 mmol)之DCM (30 mL)，使用2-(4-氟-2-羥基苯基)乙酸乙酯( 149a) (0.822 g，4.15 mmol)、PPh 3(1.088 g，4.15 mmol)，及DCAD (1.523 g，4.15 mmol)於DCM (60 mL)中之溶液，在使用方法-V處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((6-溴-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯( 438a) (600 mg，34%產率)；MS (ES+)：421.1及423.1 (M+1)；(ES-)：419.0及421.0 (M-1)。
步驟-2：製備2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯( 438b) 化合物 438b係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((6-溴-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯( 438a) 200 mg，0.475 mmol)之二㗁烷/2Me-THF (2 mL)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 114a) (256 mg，0.949 mmol)、K 3PO 4(3M水溶液，316 µl，0.949 mmol)、PCy 3(53.3 mg，0.190 mmol)、Pd 2(dba) 3(87 mg，0.095 mmol)及XPhos (45.3 mg，0.095 mmol)，在使用方法-U處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯( 438b) (121 mg，53%產率)；MS (ES+)：485.3 (M+1)；(ES-)：483.3 (M-1)。
步驟-3：製備2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-4-氟苯基)乙酸( 438c) 化合物 438c係如下製備：根據流程1之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯( 438b) (121 mg，0.250 mmol)之THF (3 mL)，使用含氫氧化鋰(34.1 mg，1.424 mmol)之水(1 mL)，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-4-氟苯基)乙酸( 438c) (86 mg，40%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.46 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.09 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.22 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.59 (dd, J= 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.90 - 7.68 (m, 2H), 7.56 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.32 (dd, J= 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.27 - 7.17 (m, 2H), 7.17 - 7.10 (m, 1H), 6.83 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.71 (td, J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.61 (s, 1H), 3.49 - 3.37 (m, 2H), 3.01 - 2.74 (m, 2H), 1.23 (s, 3H), 1.12 (s, 3H); 19F NMR (282 MHz, DMSO- d 6) δ -112.79; MS (ES+)：457.3 (M+1)；(ES-) 455.2 (M-1)。
流程439
Figure 02_image1398
製備2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-4-氟苯基)乙酸( 439b)
步驟-1：製備2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯( 439a) 化合物 439a係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((6-溴-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯( 438a) (200 mg，0.475 mmol)之二㗁烷/2Me-THF (2 mL)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 9h) (256 mg，0.949 mmol)、K 3PO 4(3M水溶液，316 µl，0.949 mmol)、PCy 3(53.3 mg，0.190 mmol)、Pd 2(dba) 3(87 mg，0.095 mmol)及XPhos (45.3 mg，0.095 mmol)，在使用方法-U處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯( 439a) (55mg，0.114 mmol，23.91%產率)；MS (ES+)：485.3 (M+1)；(ES-)：483.2 (M-1)。
步驟-2：製備2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-4-氟苯基)乙酸( 439b) 化合物 439b係如下製備：根據流程1之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯( 439a) (55mg，0.114 mmol)之THF (3 mL)，使用含氫氧化鋰(34.1 mg，1.424 mmol)之水(1 mL)，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈灰白色固體狀之2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-4-氟苯基)乙酸( 439b) (20 mg，9%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.15 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.12 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.06 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.81 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 8.17 (dd, J= 8.5, 1.7 Hz, 1H), 8.00 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.78 (dd, J= 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.28 - 7.17 (m, 3H), 6.78 - 6.66 (m, 1H), 5.65 (s, 1H), 3.46 (s, 2H), 2.85 (q, J= 15.6 Hz, 2H), 1.23 (s, 3H), 1.08 (s, 3H); 19F NMR (282 MHz, DMSO- d 6 ) δ -112.69; MS (ES+)：457.2 (M+1)；(ES-)：455.2 (M-1)。
流程440
Figure 02_image1400
製備2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸( 440c)
步驟-1：製備2-(2-((6-溴-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 440a) 化合物 440a係如下製備：根據流程2之步驟-2中報導之程序，自含6-溴-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-醇( 437c) (1 g，4.15 mmol)之DCM (60 mL)，使用2-(2-羥基-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 5a) (0.872 g，4.15 mmol)、PPh 3(1.088 g，4.15 mmol)，及DCAD (1.523 g，4.15 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液，在使用方法-P處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((6-溴-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 440a) (1.2 g，67%產率)；MS (ES+)：433.1及435.1 (M+1)；(ES-)：431.2及433.1 (M-1)。
步驟-2：製備2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 440b) 化合物 440b係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((6-溴-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 440a) (200 mg，0.462 mmol)之二㗁烷/2Me-THF (2 mL)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 114a) (249 mg，0.923 mmol)、K 3PO 4(3M水溶液，308 µl，0.923 mmol)、PCy 3(51.8 mg，0.185 mmol)、Pd 2(dba) 3(85 mg，0.092 mmol)及XPhos (44.0 mg，0.092 mmol)，在使用方法-U處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 440b) (52 mg，23%產率)；MS (ES+)：497.2 (M+1)；(ES-)：495.2 (M-1)。
步驟-3：製備2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸( 440c) 化合物 440c係如下製備：根據流程1之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 440b) (52mg，0.105 mmol)之THF (3 mL)，使用含氫氧化鋰(33.2 mg，1.385 mmol)之水(1 mL)，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸( 440c) (24 mg，11%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.22 (s, 1H, D 2O可交換的), 11.97 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.11 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.56 (dd, J= 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.88 - 7.73 (m, 2H), 7.55 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.31 (dd, J= 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.90 - 6.74 (m, 2H), 6.46 (dd, J= 8.3, 2.3 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.38 - 3.34 (m, 2H), 2.98 - 2.78 (m, 2H), 1.24 (s, 3H), 1.12 (s, 3H); MS (ES+)：469.2 (M+1)；(ES-)：467.2 (M-1)。
流程441
Figure 02_image1402
製備2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸( 441b)
步驟-1：製備2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 441a) 化合物 441a係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((6-溴-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 440a) (150 mg，0.346 mmol)之二㗁烷/2Me-THF (2 mL)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 9h) (187 mg，0.692 mmol)、K 3PO 4(3M水溶液，231 µl，0.692 mmol)、PCy 3(38.8 mg，0.138 mmol)、Pd 2(dba) 3(63.4 mg，0.069 mmol)及XPhos (33.0 mg，0.069 mmol)，在使用方法-U處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 441a) (86 mg，50%產率)；MS (ES+)：497.3 (M+1)；(ES-)：495.2 (M-1)。
步驟-2：製備2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸( 441b) 化合物 441b係如下製備：根據流程1之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 441a) (86mg，0.173 mmol)之THF (3 mL)，使用含氫氧化鋰(24.87 mg，1.038 mmol)之水(1 mL)，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸( 441b) (27 mg，17%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.21 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.03 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.08 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.81 (s, 1H), 8.15 (dd, J= 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.77 (dd, J= 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.49 (dd, J= 8.3, 2.3 Hz, 1H), 5.61 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.40 (s, 2H), 2.93 - 2.76 (m, 2H), 1.24 (s, 3H), 1.08 (s, 3H); MS (ES+)：469.2 (M+1)；(ES-)：467.3 (M-1)。
流程442
Figure 02_image1404
製備2-(2-((5'-(1-胺基異喹啉-5-基)-2',3'-二氫螺[環戊烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)-4-氟苯基)乙酸( 442c)
步驟-1：製備2-(2-((5'-溴-2',3'-二氫螺[環戊烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯( 442a) 化合物 442a係如下製備：根據流程2之步驟-2中報導之程序，自含5'-溴-2',3'-二氫螺[環戊烷-1,1'-茚]-3'-醇( 354c) (1 g，3.74 mmol)之DCM (30 mL)，使用2-(4-氟-2-羥基苯基)乙酸乙酯( 149a) (0.742 g，3.74 mmol)、PPh 3(0.982 g，3.74 mmol)，及DCAD (1.374 g，3.74 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液，在使用方法-P處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5'-溴-2',3'-二氫螺[環戊烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯( 442a) (1 g，60%產率)；MS (ES+)：447.1及449.1 (M+1)；(ES-)：445.0及447.0 (M-1)。
步驟-2：製備2-(2-((5'-(1-胺基異喹啉-5-基)-2',3'-二氫螺[環戊烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯( 442b) 化合物 442b係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((5'-溴-2',3'-二氫螺[環戊烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯( 442a) (160 mg，0.358 mmol)之二㗁烷/2Me-THF (2 mL)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 114a) (193 mg，0.715 mmol)、K 3PO 4(3M水溶液，238 µl，0.715 mmol)、PCy 3(40.1 mg，0.143 mmol)、Pd 2(dba) 3(65.5 mg，0.072 mmol)及XPhos (34.1 mg，0.072 mmol)，在使用方法-U處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5'-(1-胺基異喹啉-5-基)-2',3'-二氫螺[環戊烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯( 442b) (98mg，0.192 mmol，53.7%產率)；MS (ES+)：511.3 (M+1)；(ES-)：509.2 (M-1)。
步驟-3：製備2-(2-((5'-(1-胺基異喹啉-5-基)-2',3'-二氫螺[環戊烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)-4-氟苯基)乙酸( 442c) 化合物 442c係如下製備：根據流程1之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((5'-(1-胺基異喹啉-5-基)-2',3'-二氫螺[環戊烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯( 442b) (98mg，0.192 mmol)之THF (3 mL)，使用含氫氧化鋰(25.7 mg，1.073 mmol)之水(1 mL)，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5'-(1-胺基異喹啉-5-基)-2',3'-二氫螺[環戊烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)-4-氟苯基)乙酸( 442c) (67mg，39%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.47 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.07 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.17 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.62 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.90 (dd, J= 7.4, 1.2 Hz, 1H), 7.86 - 7.76 (m, 1H), 7.62 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.43 (dd, J= 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.26 - 7.10 (m, 2H), 6.97 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.72 (td, J= 8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.97 - 5.88 (m, 1H), 3.43 (s, 2H), 2.73 - 2.62 (m, 1H), 1.99 - 1.94 (m, 1H), 1.94 - 1.67 (m, 8H); 19F NMR (282 MHz, DMSO- d 6 ) δ -112.90; MS (ES+)：483.2 (M+1)；(ES-)：481.3 (M-1)。
流程443
Figure 02_image1406
製備2-(2-((5'-(1-胺基異喹啉-7-基)-2',3'-二氫螺[環戊烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)-4-氟苯基)乙酸( 443b)
步驟-1：製備2-(2-((5'-(1-胺基異喹啉-7-基)-2',3'-二氫螺[環戊烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯( 443a) 化合物 443a係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((5'-溴-2',3'-二氫螺[環戊烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯( 442a) (140 mg，0.313 mmol)之二㗁烷/2Me-THF (2 mL)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 9h) (169 mg，0.626 mmol)、K 3PO 4(3M水溶液，209 µl，0.626 mmol)、PCy 3(35.1 mg，0.125 mmol)、Pd 2(dba) 3(57.3 mg，0.063 mmol)、XPhos (29.8 mg，0.063 mmol)，在使用方法-U處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((5'-(1-胺基異喹啉-7-基)-2',3'-二氫螺[環戊烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯( 443a) (62 mg，39%產率)；MS (ES+)：511.3 (M+1)；(ES-)：509.3 (M-1)。
步驟-2：製備2-(2-((5'-(1-胺基異喹啉-7-基)-2',3'-二氫螺[環戊烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)-4-氟苯基)乙酸( 443b) 化合物 443b係如下製備：根據流程1之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((5'-(1-胺基異喹啉-7-基)-2',3'-二氫螺[環戊烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯( 443a) (62 mg，0.121 mmol)之THF (3 mL)，使用含氫氧化鋰(22.48 mg，0.939 mmol)之水(1 mL)，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5'-(1-胺基異喹啉-7-基)-2',3'-二氫螺[環戊烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)-4-氟苯基)乙酸( 443b) (23 mg，15%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.22 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.18 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.06 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.88 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 8.30 (dd, J= 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.90 (dd, J= 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.30 - 7.12 (m, 3H), 6.75 (td, J= 8.5, 2.4 Hz, 1H), 5.98 - 5.87 (m, 1H), 3.45 (d, J= 3.8 Hz, 2H), 2.69 - 2.59 (m, 1H), 1.98 - 1.93 (m, 1H), 1.92 - 1.67 (m, 8H); 19F NMR (282 MHz, DMSO- d 6 ) δ -112.84; MS (ES+)：483.2 (M+1)；(ES-)：481.1 (M-1)。
流程446
Figure 02_image1408
製備2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-3,3-雙(2-甲氧基乙基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸( 446f)
步驟-1：製備((5-溴-1,1-雙(2-甲氧基乙基)-1H-茚-3-基)氧基)(三級丁基)二甲基矽烷( 446a) 化合物 446a係如下製備：根據流程350之步驟-2中報導之程序，自含((5-溴-1H-茚-3-基)氧基)(三級丁基)二甲基矽烷( 350b) (6 g，18.44 mmol)之無水THF (10 mL)，使用LiHMDS (1.0 M於THF中) (46.1 mL，46.1 mmol)，1-溴-2-甲氧基乙烷(5.64 g，40.6 mmol)於無水THF (10 mL)中之溶液，在-78℃攪拌3 h，在使用方法-V處理且純化之後，得到呈無色油狀之((5-溴-1,1-雙(2-甲氧基乙基)-1H-茚-3-基)氧基)(三級丁基)二甲基矽烷( 446a) (3.5 g，43%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.18 - 7.10 (m, 2H), 7.00 (t, J= 1.1 Hz, 1H), 5.20 (s, 1H), 2.87 - 2.74 (m, 8H), 2.64 - 2.51 (m, 2H), 1.89 - 1.64 (m, 4H), 0.75 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)。
步驟-2：製備6-溴-3,3-雙(2-甲氧基乙基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮( 446b) 化合物 446b係如下製備：根據流程350之步驟-3中報導之程序，自含((5-溴-1,1-雙(2-甲氧基乙基)-1H-茚-3-基)氧基)(三級丁基)二甲基矽烷( 446a) (3.5 g，7.93 mmol)之無水THF (100 mL)，使用TBAF (1.0 M於THF中；11.89 mL，11.89 mmol)，在使用方法-O處理且純化之後，得到呈淺棕色油狀之6-溴-3,3-雙(2-甲氧基乙基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮( 446b) (2.01 g，77%產率)；MS (ES+)：327.0及329.0 (M+1)。
步驟-3：製備6-溴-3,3-雙(2-甲氧基乙基)-2,3-二氫-1H-茚-1-醇( 446c) 化合物 446c係如下製備：根據流程205之步驟-1中報導之程序，自含6-溴-3,3-雙(2-甲氧基乙基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮( 446b) (2 g，6.11 mmol)之無水MeOH (20 mL)，使用硼氫化鈉(0.347 g，9.17 mmol)，在使用方法-I處理且純化之後，得到呈透明油狀之6-溴-3,3-雙(2-甲氧基乙基)-2,3-二氫-1H-茚-1-醇( 446c) (1.5 g，75%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.49 - 7.34 (m, 2H), 7.16 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.37 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 5.05 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 3.38 - 3.29 (m, 1H), 3.26 - 3.20 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.16 - 3.09 (m, 5H), 2.37 - 2.26 (m, 1H), 2.05 - 1.99 (m, 1H), 1.88 - 1.68 (m, 4H)。
步驟-4：製備2-(2-((6-溴-3,3-雙(2-甲氧基乙基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 446d) 化合物 446d係如下製備：根據流程2之步驟-2中報導之程序，自含6-溴-3,3-雙(2-甲氧基乙基)-2,3-二氫-1H-茚-1-醇( 446c) (1.5 g，4.56 mmol)之DCM (30 mL)，使用2-(2-羥基苯基)乙酸乙酯( 2b) (0.821 g，4.56 mmol)、PPh 3(1.195 g，4.56 mmol)，及DCAD (1.673 g，4.56 mmol)於DCM (60 mL)中之溶液，在使用方法-V處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((6-溴-3,3-雙(2-甲氧基乙基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 446d) (1.01 g，45%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.55 (dd, J= 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 2H), 7.23 (dd, J= 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.93 (td, J= 7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.79 (t, J= 6.2 Hz, 1H), 4.03 - 3.91 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.33 - 3.17 (m, 4H), 3.16 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.69 (dd, J= 13.8, 7.3 Hz, 1H), 1.99 - 1.76 (m, 5H), 1.05 (t, J= 7.1 Hz, 3H); MS (ES+) 513.1及515.1 (M+Na)。
步驟-5：製備2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-3,3-雙(2-甲氧基乙基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 446e) 化合物 446e係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((6-溴-3,3-雙(2-甲氧基乙基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 446d) (200 mg，0.407 mmol)之二㗁烷/2Me-THF (2 mL)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 9h) (220 mg，0.814 mmol)、K 3PO 4(3M水溶液，271 µl，0.814 mmol)、PCy 3(45.7 mg，0.163 mmol)、Pd 2(dba) 3(74.5 mg，0.081 mmol)及XPhos (38.8 mg，0.081 mmol)，在使用方法-U處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-3,3-雙(2-甲氧基乙基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 446e) (71mg，32%產率)；MS (ES+)：555.3 (M+1)；(ES-)：553.2 (M-1)。
步驟-6：製備2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-3,3-雙(2-甲氧基乙基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸( 446f) 化合物 446f係如下製備：根據流程1之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-3,3-雙(2-甲氧基乙基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 446e) (71mg，0.128 mmol)之THF (3 mL)，使用含氫氧化鋰(29.2 mg，1.221 mmol)之水(1 mL)，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-3,3-雙(2-甲氧基乙基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸( 446f) (22 mg，10%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.17 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.11 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.05 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.89 (s, 1H), 8.32 (dd, J= 8.4, 1.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.90 (dd, J= 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.15 (m, 4H), 6.93 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 5.86 (t, J= 6.2 Hz, 1H), 3.51 (d, J= 1.6 Hz, 2H), 3.30 - 3.20 (m, 4H), 3.18 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.81 - 2.71 (m, 1H), 2.10 - 1.84 (m, 5H); MS (ES+)：527.2 (M+1)；(ES-)：525.2 (M-1)。
流程447
Figure 02_image1410
製備2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-3,3-雙(2-甲氧基乙基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸( 447b)
步驟-1：製備2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-3,3-雙(2-甲氧基乙基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 447a) 化合物 447a係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((6-溴-3,3-雙(2-甲氧基乙基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 446d) (200mg，0.407 mmol)之二㗁烷/2Me-THF (2 mL)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 114a) (220 mg，0.814 mmol)、K 3PO 4(3M水溶液，271 µl，0.814 mmol)、PCy 3(45.7 mg，0.163 mmol)、Pd 2(dba) 3(74.5 mg，0.081 mmol)及XPhos (38.8 mg，0.081 mmol)，在使用方法-U處理且純化之後，得到呈透明油狀之2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-3,3-雙(2-甲氧基乙基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 447a) (162mg，0.292 mmol，71.8%產率)；MS (ES+)：555.3 (M+1)；(ES-)：553.2 (M-1)。
步驟-2：製備2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-3,3-雙(2-甲氧基乙基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸( 447b) 化合物 447b係如下製備：根據流程1之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-3,3-雙(2-甲氧基乙基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 447a) (162 mg，0.292 mmol)之THF (3 mL)，使用含氫氧化鋰(29.2 mg，1.221 mmol)之水(1 mL)，在使用方法-M處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-3,3-雙(2-甲氧基乙基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸( 447b) (112 mg，52%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.55 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.02 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.26 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.65 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.99 - 7.88 (m, 1H), 7.84 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.53 - 7.35 (m, 3H), 7.27 (td, J= 7.7, 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 2H), 6.99 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.95 - 6.85 (m, 1H), 5.86 (t, J= 6.2 Hz, 1H), 3.48 (d, J= 2.7 Hz, 2H), 3.32 - 3.23 (m, 4H), 3.20 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.84 - 2.72 (m, 1H), 2.18 - 1.82 (m, 5H); MS (ES+)：527.3 (M+1)；(ES-) 525.2 (M-1)。
流程448
Figure 02_image1412
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1'-(甲磺醯基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸( 448c)
步驟-1：製備2-(2-((5-溴-1'-(甲磺醯基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 448a) 向2-(2-((5-溴-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯, TFA ( 381b) (0.7 g，1.223 mmol)於DCM (10 mL)中之冰冷溶液中添加三乙胺(0.545 mL，3.91 mmol)，隨後添加甲磺醯氯(0.182 g，1.590 mmol)，且升溫至室溫，攪拌2 h。反應混合物用NH 4Cl溶液(3 mL)淬滅且用CH 2Cl 2萃取。經合併之有機物用H 2O、鹽水洗滌，乾燥，過濾且真空濃縮。使用方法-O純化所得殘餘物，得到呈透明凝膠狀之2-(2-((5-溴-1'-(甲磺醯基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 448a)(0.42 g，64%產率)；MS (ES+)：558.1 (M+Na)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1'-(甲磺醯基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 448b) 化合物 448b係如下製備：根據流程112之步驟-3中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1'-(甲磺醯基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 448a) (0.21 g，0.391 mmol)之二㗁烷/2-MeTHF (3 mL)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 9h) (0.211 g，0.783 mmol)、K 3PO 4(3M水溶液，0.261 mL，0.783 mmol)、PCy 3(0.044 g，0.157 mmol)、XPhos (0.019 g，0.039 mmol)及Pd 2(dba) 3(0.072 g，0.078 mmol)，且在100℃加熱4 h，在使用方法-F處理且純化之後，得到呈淡黃色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1'-(甲磺醯基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 448b) (82 mg，35%產率)；MS (ES+)：600.2 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1'-(甲磺醯基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸( 448c) 化合物 448c係如下製備：根據流程1之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1'-(甲磺醯基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 448b) (80 mg，0.133 mmol)之MeOH (1 mL)及THF (1 mL)，使用氫氧化鋰(1 N溶液，534 µl，0.534 mmol)，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1'-(甲磺醯基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸( 448c) (23 mg，30%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.17 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.11 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.09 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.90 (s, 1H), 8.32 (dd, J= 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.98 - 7.82 (m, 2H), 7.69 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.33 - 7.11 (m, 3H), 6.90 - 6.77 (m, 1H), 5.94 (dd, J= 6.8, 3.7 Hz, 1H), 3.70 - 3.45 (m, 4H), 3.05 - 2.75 (m, 5H), 2.65 (dd, J= 13.9, 6.8 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.13 - 1.93 (m, 3H), 1.82 - 1.60 (m, 2H); MS (ES+)：572.2 (M+1)；(ES-)：570.2 (M-1)。
流程449
Figure 02_image1414
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1'-(甲磺醯基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸( 449b)
步驟-1：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1'-(甲磺醯基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 449a) 化合物 449a係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1'-(甲磺醯基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 448a) (210 mg，0.391 mmol)之二㗁烷/2Me-THF (3 mL)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 114a) (211 mg，0.783 mmol)、K 3PO 4(3M水溶液，261 µl，0.783 mmol)、PCy 3(43.9 mg，0.157 mmol)、Pd 2(dba) 3(71.7 mg，0.078 mmol)及XPhos (18.66 mg，0.039 mmol)，在使用方法-F處理且純化之後，得到呈淡黃色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1'-(甲磺醯基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 449a) (123 mg，0.205 mmol，52.4%產率)；MS (ES+)：600.2 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1'-(甲磺醯基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸( 449b) 化合物 449b係如下製備：根據流程1之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1'-(甲磺醯基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯( 449a) (120 mg，0.2 mmol)之MeOH (1.6 mL)及THF (1.6 mL)，使用氫氧化鋰(1N水溶液；800 µl，0.8 mmol)，攪拌28 h，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1'-(甲磺醯基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸( 449b) (45 mg，39%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.43 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.06 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.21 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.63 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.97 - 7.77 (m, 2H), 7.69 - 7.55 (m, 2H), 7.51 - 7.39 (m, 2H), 7.20 - 7.07 (m, 2H), 6.97 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 6.80 (dd, J= 7.4, 1.5 Hz, 1H), 5.92 (dd, J= 6.8, 4.1 Hz, 1H), 3.60 (t, J= 12.1 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.06 - 2.79 (m, 5H), 2.72 (dd, J= 13.7, 6.9 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.14 - 1.89 (m, 3H), 1.85 - 1.64 (m, 2H); MS (ES+)：572.2 (M+1)；(ES-)：570.2 (M-1)。
流程450
Figure 02_image1416
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1'-(異丁氧基羰基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸( 450c)
步驟-1：製備5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-3-甲基苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸異丁酯( 450a) 化合物 450a係如下製備：根據流程370之步驟-1中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯, TFA ( 381b) (0.7 g，1.223 mmol)之THF (10 mL)，使用碳酸氫鈉(3.06 mL，6.11 mmol)及氯甲酸異丁酯(0.251 g，1.834 mmol)，在使用方法-P處理且純化之後，得到呈透明油狀之5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-3-甲基苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸異丁酯( 450a) (0.54 g，79%產率)；MS (ES+)：580.3 (M+Na)。
步驟-2：製備5-(1-胺基異喹啉-7-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-3-甲基苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸異丁酯( 450b) 化合物 450b係如下製備：根據流程112之步驟-3中報導之程序，自含5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-3-甲基苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸異丁酯( 450a) (0.27 g，0.483 mmol)之二㗁烷/2-MeTHF (4 mL)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 9h) (0.261 g，0.967 mmol)、K 3PO 4(3M水溶液，0.322 mL，0.967 mmol)、PCy 3(0.054 g，0.193 mmol)、XPhos (0.023 g，0.048 mmol)、Pd 2(dba) 3(0.089 g，0.097 mmol)，且在100℃加熱4 h，在使用方法-F處理且純化之後，得到呈淡黃色固體狀之5-(1-胺基異喹啉-7-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-3-甲基苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸異丁酯( 450b) (142 mg，47%產率)；MS (ES+)：622.3 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1'-(異丁氧基羰基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸( 450c) 化合物 450c係如下製備：根據流程1之步驟-2中報導之程序，自含5-(1-胺基異喹啉-7-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-3-甲基苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸異丁酯( 450b) (140 mg，0.225 mmol)之MeOH (1.8 mL)及THF (1.8 mL)，使用氫氧化鋰(1 N溶液，901 µl，0.901 mmol)，在使用方法-BV處理且純化之後，得到呈灰白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1'-(異丁氧基羰基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸( 450c) (28 mg，21%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.13 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.05 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.00 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.87 (s, 1H), 8.30 (dd, J= 8.7, 1.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.93 - 7.82 (m, 2H), 7.69 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.28 - 7.11 (m, 3H), 6.86 - 6.79 (m, 1H), 5.97 - 5.87 (m, 1H), 4.14 - 3.92 (m, 2H), 3.81 (d, 2H), 3.61 - 3.42 (m, 2H), 3.21 - 2.90 (m, 2H), 2.77 - 2.62 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.17 - 2.03 (m, 1H), 1.99 - 1.73 (m, 3H), 1.68 - 1.48 (m, 2H), 0.91 (d, J= 6.7 Hz, 6H); MS (ES+)：594.3 (M+1)；(ES-)：592.2 (M-1)。
流程451
Figure 02_image1418
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1'-(異丁氧基羰基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸( 451b)
步驟-1：製備5-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-3-甲基苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸異丁酯( 451a) 化合物 451a係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序，自含5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-3-甲基苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸異丁酯( 450a) (270 mg，0.483 mmol)之二㗁烷/2Me-THF (3 mL)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 114a) (261 mg，0.967 mmol)、K 3PO 4(3M水溶液，322 µl，0.967 mmol)、PCy 3(54.2 mg，0.193 mmol)、Pd 2(dba) 3(89 mg，0.097 mmol)及XPhos (23.05 mg，0.048 mmol)，在100℃攪拌4 h，在使用方法-F處理且純化之後，得到呈淡黃色固體狀之5-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-3-甲基苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸異丁酯( 451a)；MS (ES+)：622.3 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1'-(異丁氧基羰基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸( 451b) 化合物 451b係如下製備：根據流程1之步驟-2中報導之程序，自含5-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-3-甲基苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸異丁酯( 451a) (135 mg，0.217 mmol)之MeOH (1.8 mL)及THF (1.8 mL)，使用氫氧化鋰(1N水溶液；868 µl，0.868 mmol)，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1'-(異丁氧基羰基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸( 451b) (67 mg，52%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.46 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.06 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.22 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.63 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.93 - 7.79 (m, 2H), 7.62 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 2H), 7.20 - 7.06 (m, 2H), 6.96 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.80 (dd, J= 6.5, 2.1 Hz, 1H), 5.98 - 5.83 (m, 1H), 4.16 - 3.92 (m, 2H), 3.82 (d, J= 6.5 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.13 - 2.92 (m, 2H), 2.77 (dd, J= 13.9, 6.9 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.16 - 2.04 (m, 1H), 1.99 - 1.73 (m, 3H), 1.73 - 1.50 (m, 2H), 0.91 (d, J= 6.7 Hz, 6H); MS (ES+)：594.3 (M+1)；(ES-)：592.2 (M-1)。
流程452
Figure 02_image1420
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1'-(甲氧基羰基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸( 452c)
步驟-1：製備5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-5-甲氧基苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯( 452a) 化合物 452a係如下製備：根據流程2之步驟-2中報導之程序，自含5-溴-3-羥基-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯( 408c) (0.6 g，1.764 mmol)之DCM (30 mL)，使用PPh 3(0.555 g，2.116 mmol)、2-(2-羥基-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯( 5a) (0.445 g，2.116 mmol)，及DCAD (0.777 g，2.116 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液，在使用方法-O處理且純化之後，得到呈白色固體狀之5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-5-甲氧基苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯( 452a) (0.51 g，0.958 mmol，54.3%產率)；MS (ES+)：554.1 (M+Na)。
步驟-2：製備5-(1-胺基異喹啉-7-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-5-甲氧基苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯( 452b) 化合物 452b係如下製備：根據流程112之步驟-3中報導之程序，自含5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-5-甲氧基苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯( 452a) (0.25 g，0.470 mmol)之二㗁烷/2-MeTHF (4 mL)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 9h) (0.254 g，0.939 mmol)、K 3PO 4(3M水溶液，0.313 mL，0.939 mmol)、PCy 3(0.040 g，0.141 mmol)、XPhos (0.022 g，0.047 mmol)及Pd 2(dba) 3(0.086 g，0.094 mmol)，且在100℃加熱6 h，在使用方法-BW處理且純化之後，得到呈淡黃色固體狀之5-(1-胺基異喹啉-7-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-5-甲氧基苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯( 452b) (60 mg，21%產率)；MS (ES+)：596.3 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1'-(甲氧基羰基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸( 452c) 化合物 452c係如下製備：根據流程1之步驟-2中報導之程序，自含5-(1-胺基異喹啉-7-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-5-甲氧基苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯( 452b) (60 mg，0.101 mmol)之MeOH (0.8 mL)及THF (0.8 mL)，使用氫氧化鋰(1N水溶液；403 µl，0.403 mmol)，在使用方法-G處理且純化兩次之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1'-(甲氧基羰基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸( 452c) (5 mg，9%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.12 (s, 1H, D 2O可交換的), 11.99 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.00 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.87 (s, 1H), 8.30 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.93 - 7.81 (m, 2H), 7.69 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.51 (dd, J= 8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.05 - 5.81 (m, 1H), 4.14 - 3.86 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.38 (s, 2H), 3.14 - 2.64 (m, 3H), 2.13 - 1.99 (m, 1H), 1.95 - 1.74 (m, 2H), 1.66 - 1.48 (m, 2H); MS (ES+)：568.3 (M+1)；(ES-)：566.2 (M-1)。
流程453
Figure 02_image1422
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1'-(甲氧基羰基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸( 453b)
步驟-1：製備5-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-5-甲氧基苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯( 453a) 化合物 453a係如下製備：根據流程112之步驟-3中報導之程序，自含5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-5-甲氧基苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯( 452a) (0.25 g，0.470 mmol)之二㗁烷/2-MeTHF (4 mL)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 114a) (0.254 g，0.939 mmol)、K 3PO 4(3M水溶液，313 mL，0.961 mmol)、PCy 3(0.040 g，0.141 mmol)、XPhos (0.022 g，0.047 mmol)及Pd 2(dba) 3(0.086 g，0.094 mmol)，且在100℃加熱6 h，在使用方法-BW處理且純化之後，得到呈淡黃色固體狀之5-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-5-甲氧基苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯( 453a) (130 mg，0.218 mmol，46.5%產率)；MS (ES+)：596.3 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1'-(甲氧基羰基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸( 453b) 化合物 453b係如下製備：根據流程1之步驟-2中報導之程序，自含5-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-5-甲氧基苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯( 453a) (130 mg，0.218 mmol)之MeOH (1.6 mL)及THF (1.6 mL)，使用氫氧化鋰(1N水溶液；873 µl，0.873 mmol)，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1'-(甲氧基羰基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸( 453b)( 57 mg，46%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.32 (s, 1H, D 2O可交換的), 11.96 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.17 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.61 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.95 - 7.78 (m, 2H), 7.61 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.47 - 7.32 (m, 2H), 7.08 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.48 (dd, J= 8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.02 - 5.88 (m, 1H), 4.15 - 3.91 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.29 (s, 2H), 3.23 - 2.85 (m, 2H), 2.76 (dd, J= 13.7, 6.9 Hz, 1H), 2.08 (dd, J= 13.7, 4.4 Hz, 1H), 1.98 - 1.72 (m, 2H), 1.72 - 1.50 (m, 2H); MS (ES+)：568.2 (M+1)；(ES-)：566.2 (M-1)。
流程454
Figure 02_image1424
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1'-(甲氧基羰基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-3-氰基苯基)乙酸( 454c)
步驟-1：製備5-溴-3-(2-氰基-6-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯( 454a) 化合物 454a係如下製備：根據流程2之步驟-2中報導之程序，自含5-溴-3-羥基-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯( 408c) (0.6 g，1.764 mmol)之DCM (30 mL)，使用PPh 3(0.555 g，2.116 mmol)、2-(3-氰基-2-羥基苯基)乙酸乙酯( 174b) (0.434 g，2.116 mmol)，及DCAD (0.777 g，2.116 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液，在使用方法-O處理且純化之後，得到呈透明凝膠狀之5-溴-3-(2-氰基-6-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯( 454a) (0.89 g，96%產率)；MS (ES+)：549.1 (M+Na)。
步驟-2：製備5-(1-胺基異喹啉-7-基)-3-(2-氰基-6-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯( 454b) 化合物 454b係如下製備：根據流程112之步驟-3中報導之程序，自含5-溴-3-(2-氰基-6-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯( 454a) (0.41 g，0.777 mmol)之二㗁烷/2-MeTHF (5 mL)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 9h) (0.420 g，1.555 mmol)、K 3PO 4(3M水溶液，0.518 mL，1.555 mmol)、PCy 3(0.065 g，0.233 mmol)、XPhos (0.037 g，0.078 mmol)及Pd 2(dba) 3(0.142 g，0.155 mmol)，且在100℃加熱4 h，在使用方法-BW處理且純化之後，得到呈淡黃色固體狀之5-(1-胺基異喹啉-7-基)-3-(2-氰基-6-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯( 454b)( 172 mg，38%產率)；MS (ES+)：591.3 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1'-(甲氧基羰基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-3-氰基苯基)乙酸( 454c) 化合物 454c係如下製備：根據流程1之步驟-2中報導之程序，自含5-(1-胺基異喹啉-7-基)-3-(2-氰基-6-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯( 454b) (170 mg，0.288 mmol)之MeOH (2.5 mL)及THF (2.5 mL)，使用氫氧化鋰(1N水溶液；1151 µl，1.151 mmol)，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-7-基)-1'-(甲氧基羰基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-3-氰基苯基)乙酸( 454c) (83 mg，51%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.24 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.48 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.11 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.85 (s, 1H), 8.10 (dd, J= 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.05 - 7.89 (m, 2H), 7.79 (dd, J= 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 2H), 7.56 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.36 - 7.21 (m, 2H), 5.97 - 5.84 (m, 1H), 4.17 - 3.92 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.56 - 3.38 (m, 2H), 3.22 - 2.88 (m, 2H), 2.59 - 2.53 (m, 1H), 2.47 - 2.39 (m, 1H), 2.00 - 1.75 (m, 3H), 1.45 (d, J= 12.8 Hz, 1H); MS (ES+)：563.2 (M+1)；(ES-)：561.2 (M-1)；FT-IR：2230.8 cm -1。
流程455
Figure 02_image1426
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1'-(甲氧基羰基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-3-氰基苯基)乙酸( 455b)
步驟-1：製備5-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-(2-氰基-6-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯( 455a) 化合物 455a係如下製備：根據流程112之步驟-3中報導之程序，自含5-溴-3-(2-氰基-6-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯( 454a) (0.41 g，0.777 mmol)之二㗁烷/2-MeTHF (5 mL)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 114a) (0.420 g，1.555 mmol)、K 3PO 4(3M水溶液，0.518 mL，1.555 mmol)、PCy 3(0.065 g，0.233 mmol)、XPhos (0.037 g，0.078 mmol)、Pd 2(dba) 3(0.142 g，0.155 mmol)，且在100℃加熱4 h，在使用方法-BW處理且純化之後，得到呈淡黃色固體狀之5-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-(2-氰基-6-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯( 455a) (130 mg，46.5%產率)；MS (ES+)：596.3 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1'-(甲氧基羰基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-3-氰基苯基)乙酸( 455b) 化合物 455b係如下製備：根據流程1之步驟-2中報導之程序，自含5-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-(2-氰基-6-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯( 455a) (220 mg，0.372 mmol)之MeOH (3 mL)及THF (3 mL)，使用氫氧化鋰(1N水溶液；1490 µl，1.490 mmol)，在使用方法-G處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1'-(甲氧基羰基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-3-氰基苯基)乙酸( 455b) (147 mg，70%產率) HCl鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.38 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.47 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.15 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.65 - 8.51 (m, 1H), 7.85 - 7.71 (m, 3H), 7.69 - 7.57 (m, 3H), 7.46 (dd, J= 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 1H), 6.99 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 5.85 (dd, J= 6.7, 2.3 Hz, 1H), 4.22 - 3.94 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.60 - 3.37 (m, 2H), 3.25 - 2.90 (m, 2H), 2.69 - 2.56 (m, 1H), 2.48 - 2.38 (m, 1H), 2.05 - 1.80 (m, 3H), 1.55 - 1.43 (m, 1H); MS (ES+)：563.3 (M+1)；(ES-)：561.2 (M-1)；FT-IR：2230.8 cm -1。
流程456
Figure 02_image1428
製備2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-(4-異丙基哌𠯤-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸( 456g)
步驟-1：製備6-溴-3-(4-異丙基哌𠯤-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮( 456c) 向在氮氣下之3,6-二溴-2,3-二氫-1 H-茚-1-酮( 456a) (3.0 g，10.42 mmol；CAS號1443227-18-6)於DCM (10 mL)中之攪拌溶液中添加Et 3N (4.26 mL，31.26 mmol)、1-異丙基哌𠯤( 456b) (2.0 g，15.63 mmol；CAS號4318-42-7)，且在室溫攪拌4 h。反應混合物用水及DCM稀釋，且用DCM萃取2×。將經合併之有機物乾燥，過濾且真空濃縮。使用方法-BY純化所得殘餘物，得到呈無色漿液狀之6-溴-3-(4-異丙基哌𠯤-1-基)-2,3-二氫-1 H-茚-1-酮( 456c) (1.2 g，35%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.87 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.74 (dd, J= 2.0, 1.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.51 (dd, J= 3.2, 3.6 Hz, 1H), 2.85-2.37 (m, 9H), 2.38 (t, J= 7.6 Hz, 2H)。1.04 (d, J= 6.8, Hz, 6H); MS (ES+)：337.0 (M+1)。
步驟-2：製備6-溴-3-(4-異丙基哌𠯤-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-醇( 456d) 化合物 456d係如下製備：根據流程205之步驟-1中報導之程序，自含6-溴-3-(4-異丙基哌𠯤-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮( 456c) (1.2 g，3.56 mmol)之無水MeOH (24 mL)，使用硼氫化鈉(0.269 g，7.12 mmol)，在使用純化方法-BY處理且純化之後，得到呈無色漿液狀之6-溴-3-(4-異丙基哌𠯤-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-醇( 456d) (1.0 g，83%產率)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 7.46 (s, 1H), 7.41 (d, J= 8.4, Hz, 1H), 7.18 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.49 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 4.87 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 4.09 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 2.67-2.32 (m, 9H), 1.77-1.70 (m, 1H), 1.02 (d, J= 5.6 Hz, 6H); MS (ES+)：339.20 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-((6-溴-3-(4-異丙基哌𠯤-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 456e) 化合物 456e係如下製備：根據流程2之步驟-2中報導之程序，自含6-溴-3-(4-異丙基哌𠯤-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-醇( 456d) (1.0 g，2.94 mmol)之DCM (20 mL)，使用PPh 3(1.54 g，5.88 mmol)、2-(2-羥基苯基)乙酸乙酯( 2b) (0.637 g，3.52 mmol)，及DCAD (2.16 g，5.88 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液，在使用方法-BY處理且純化之後，得到呈無色凝膠狀之2-(2-((6-溴-3-(4-異丙基哌𠯤-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 456e) (0.8 g，54%產率)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 7.56 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.29 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.09 - 7.04 (m, 1H), 6.92 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 6.79-6.70 (m, 1H), 5.83 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 4.46-4.42 (m, 1H), 3.99- 2.88 (m, 2H), 3.46 (s, 2H), 2.66-2.25 (m, 10H),   1.97-1.90 (m, 1H), 1.05 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.02 (d, J= 6.4 Hz, 6H); MS (ES+)：503.30 (M+3)。
步驟-4：製備2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-(4-異丙基哌𠯤-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 456f) 化合物 456f係如下製備：根據流程112之步驟-3中報導之程序，自含2-(2-((6-溴-3-(4-異丙基哌𠯤-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 456e) (400 mg，0.798 mmol)之二㗁烷/2-MeTHF (10 mL)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 114a) (323 mg，1.19 mmol)、K 3PO 4(338 mg，1.596 mmol)、PCy 3(111 mg，0.399 mmol)、XPhos (38 mg，0.039 mmol)及Pd 2(dba) 3(146 mg，0.715 mmol)，且在100℃加熱16 h，在使用方法-BZ處理且純化之後，得到呈棕色固體狀之2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-(4-異丙基哌𠯤-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 456f) (250 mg，56%產率)；MS (ES+)：565.01 (M+1)。
步驟-5：製備2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-(4-異丙基哌𠯤-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸( 456g) 化合物 456g係如下製備：根據流程1之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-(4-異丙基哌𠯤-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 456f) (250 mg，0.448 mmol)之MeOH (4 mL)、THF (4 mL)及水(2 mL)，使用氫氧化鋰(55 mg，0.134 mmol)，且攪拌過夜，在使用方法-CA處理且純化之後，得到呈灰白色固體狀之2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-(4-異丙基哌𠯤-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸( 456g) (92 mg，39%產率) TFA鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.25 (s, 1H, D 2O可交換的), 11.96 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.20 (s, 3H, D 2O可交換的), 8.59 (dd, J= 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.96 - 7.79 (m, 2H), 7.65 - 7.55 (m, 2H), 7.55 - 7.42 (m, 2H), 7.33 - 7.17 (m, 3H), 6.97 - 6.86 (m, 2H), 5.97 (t, J= 5.4 Hz, 1H), 4.82 - 4.65 (m, 1H), 3.52 - 2.55 (m, 12H), 2.32 - 2.11 (m, 1H), 1.26 (d, J= 6.5 Hz, 6H); MS (ES+)：537.20 (M+1)；C 33H 36N 4O 3.2H 2O.3.25CF 3COOH之分析計算值：C, 50.30; H, 4.62; F, 19.64; N, 5.94；實驗值：C, 49.99; H, 4.25; N, 5.93。
流程457
Figure 02_image1430
製備2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-3-(4-異丙基哌𠯤-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸( 457b)
步驟-1：製備2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-3-(4-異丙基哌𠯤-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 457a) 化合物 457a係如下製備：根據流程112之步驟-3中報導之程序，自含2-(2-((6-溴-3-(4-異丙基哌𠯤-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 456e) (400 mg，0.798 mmol)之二㗁烷/2-MeTHF (10 mL)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 9h) (323 mg，1.19 mmol)、K 3PO 4(338 mg，1.596 mmol)、PCy 3(111 mg，0.399 mmol)、XPhos (38 mg，0.039 mmol)、Pd 2(dba) 3(146 mg，0.715 mmol)，且在100℃加熱16 h，在使用方法-BZ處理且純化之後，得到呈棕色固體狀之2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-3-(4-異丙基哌𠯤-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 457a) (250 mg，56%產率)；MS (ES+)：565.01 (M+1)。
步驟-2：製備2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-3-(4-異丙基哌𠯤-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸( 457b) 化合物 457b係如下製備：根據流程1之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-3-(4-異丙基哌𠯤-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 457a) (250 mg，0.448 mmol)之MeOH (4 mL)、THF (4 mL)及水(2 mL)，使用氫氧化鋰(55 mg，0.134 mmol)，且攪拌過夜，在使用方法-CB處理且純化之後，得到呈灰白色固體狀之2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-7-基)-3-(4-異丙基哌𠯤-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸( 457b) (21 mg，11%產率) TFA鹽； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.08 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.12 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.07 (s, 3H, D 2O可交換的), 8.89 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.35 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.00 - 7.88 (m, 2H), 7.70 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.36 - 7.18 (m, 4H), 6.95 (t, J= 7.1 Hz, 1H), 6.03 - 5.92 (m, 1H), 4.73 - 4.64 (m, 1H), 3.57 - 2.55 (m, 12H), 2.21 - 2.09 (m, 1H), 1.26 (d, J= 6.8 Hz, 6H); MS (ES+)：537.20 (M+1)。
流程458
Figure 02_image1432
製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲哚-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 458f)
步驟-1：製備5-溴-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲哚-3-甲醛( 458b) 化合物 458b係如下製備：根據流程86之步驟-2中報導之程序，自含5-溴-1H-吲哚-3-甲醛( 458a) (6.4 g，28.56 mmol；CAS號877-03-2)之DMF (77 mL)，使用Cs 2CO 3(18.61, 57.126 mmol)及4-甲基苯磺酸四氫呋喃-3-基酯( 96a) (7.69 g，31.74 mmol)，在使用管柱層析[矽膠，用0-60%之EtOAc/正庚烷溶離]處理且純化之後，得到呈淺粉色固體狀之5-溴-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲哚-3-甲醛( 458b) (6 g，64%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.92 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.25 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.48 (dd, J= 8.8, 2.0 Hz, 1H), 5.41 - 5.28 (m, 1H), 4.18 - 4.05 (m, 1H), 4.05 - 3.93 (m, 2H), 3.89 - 3.77 (m, 1H), 2.64 - 2.53 (m, 1H), 2.26 - 2.13 (m, 1H)。
步驟-2：製備(5-溴-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲哚-3-基)甲醇( 458c) 化合物 458c係如下製備：根據流程205之步驟-1中報導之程序，自含5-溴-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲哚-3-甲醛( 458b) (2 g，6.80 mmol)之無水MeOH (5 mL)，使用硼氫化鈉(0.39 g，10.2 mmol)，在處理之後，得到呈無色液體狀之(5-溴-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲哚-3-基)甲醇( 458c) (2 g)，且其按原樣用於下一步驟中； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 7.80 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.26 (dd, J= 8.7, 2.0 Hz, 1H), 5.27 - 5.15 (m, 1H), 4.89 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 4.65 - 4.54 (m, 2H), 4.14 - 4.01 (m, 1H), 3.99 - 3.76 (m, 3H), 2.49 - 2.37 (m, 1H), 2.15 - 1.97 (m, 1H)。
步驟-3：製備2-(2-((5-溴-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲哚-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 458d) 化合物 458d係如下製備：根據流程2之步驟-2中報導之程序，自含(5-溴-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲哚-3-基)甲醇( 458c) (1.9 g，6.42 mmol)之DCM (80 mL)，使用PPh 3(2.03 g，7.70 mmol)、2-(2-羥基苯基)乙酸乙酯( 2b) (1.213 g，6.74 mmol)，及DCAD (2.83 g，7.70 mmol)於DCM (40 mL)中之溶液，在使用管柱層析[矽膠，用0-15%之EtOAc/正庚烷溶離]處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-溴-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲哚-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 458d) (1.5 g，51%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 7.65 - 7.54 (m, 1H), 7.50 - 7.17 (m, 6H), 7.00 - 6.85 (m, 1H), 5.27 - 5.17 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.19 - 3.66 (m, 6H), 3.34 (d, J= 1.1 Hz, 2H), 2.52 - 2.42 (m, 1H), 2.17 - 2.00 (m, 1H), 1.03 - 0.80 (m, 3H)。
步驟-4：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲哚-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 458e) 化合物 458e係如下製備：根據流程1之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((5-溴-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲哚-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 458d) (1.0 g，2.18 mmol)之1,4-二㗁烷(10 mL)及THF (10 mL)，使用1-胺基異喹啉-5-基硼酸( 18a) (0.615 g，3.273 mmol)、K 3PO 4(1.852 g，8.724 mmol)、PCy 3(0.122 g，0.436 mmol)、Pd 2(dba) 3(0.199 g，0.218 mmol)，在使用管柱層析[矽膠，用0-5%之MeOH/DCM溶離]處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲哚-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 458e) (0.2 g，18%產率)；MS (ES+)：522.5 (M+1)。
步驟-5：製備2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲哚-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 458f) 化合物 458f係如下製備：根據流程1之步驟-2中報導之程序，自含2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲哚-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯( 458e) (0.020 g，38 µmol)之THF (4 mL)及MeOH (2 mL)，使用含氫氧化鋰(4.6 mg，0.19 mmol)之水(1 mL)，在使用方法-CC處理且純化之後，得到呈白色固體狀之2-(2-((5-(1-胺基異喹啉-5-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吲哚-3-基)甲氧基)苯基)乙酸( 458f) (0.0087 g，46%產率)游離鹼； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.18 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 2H), 7.61 - 7.55 (m, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 1H), 7.18 - 7.09 (m, 2H), 6.88 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 6.85 - 6.74 (m, 3H), 5.34 - 5.26 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.17 - 4.07 (m, 1H), 4.05 - 3.93 (m, 2H), 3.91 - 3.80 (m, 1H), 3.33 - 3.10 (m, 2H), 2.60 - 2.54 (m, 1H), 2.33 - 2.03 (m, 1H); MS (ES+)：494.20 (M+1)；(ES-)：492.10 (M-1)。
流程459
Figure 02_image1434
製備(+)-反式2-(2-(((1R,3R)-6-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-(哌啶-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸( 459f)及(-)-反式2-(2-(((1S,3S)-6-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-(哌啶-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸( 459g)
步驟-1：製備6-溴-3-(哌啶-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮( 459a) 化合物 459a係如下製備：根據流程456之步驟-1中報導之程序，自含3,6-二溴-2,3-二氫-1 H-茚-1-酮( 456a) (1.0 g，3.46 mmol)之DCM (10 mL)，使用Et 3N (0.34 mL，6.92 mmol)、哌啶(0.294 g，3.46 mmol)，且在室溫攪拌2 h，在使用方法-CD處理且純化之後，得到呈淡黃色固體狀之6-溴-3-(哌啶-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮( 459a) (800 mg，78%產率)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.87 (s, 1H), 7.76 (d, J= 6.8  Hz, 2H), 4.62 (br s, 1H), 2.81-2.35 (m, 6H), 1.62-1.46 (m, 6H); MS (ES+)：295.90 (M+3)。
步驟-2：製備6-溴-3-(哌啶-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-醇( 459b) 化合物 459b係如下製備：根據流程205之步驟-1中報導之程序，自含6-溴-3-(哌啶-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮( 459a) (800 mg，2.71 mmol)之無水MeOH (20 mL)，使用硼氫化鈉(0.123 g，3.25 mmol)，在處理之後，得到呈無色漿液狀之6-溴-3-(哌啶-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-醇( 459b) (800 mg，87%產率)，且其按原樣用於下一步驟中； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.58 (s, 1H), 7.43 (q, J= 4.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 8.04 Hz, 1H), 4.99 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 3.90 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 2.53-2.36 (m, 5H), 2.11-2.06 (m, 1H), 1.59-1.55 (m, 5H), 1.46 (d, J= 4.8 Hz, 2H); MS (ES+)：296.0 (M+1)。
步驟-3：製備2-(2-((6-溴-3-(哌啶-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 459c) 化合物 459c係如下製備：根據流程2之步驟-2中報導之程序，自含6-溴-3-(哌啶-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-醇( 459b) (1.6 g，5.42 mmol)之DCM (50 mL)，使用PPh 3(2.82 g，10.88 mmol)、2-(2-羥基苯基)乙酸乙酯( 2b) (0.975 g，5.42 mmol)及DCAD (3.96 g，10.88 mmol)，在使用方法-CD處理且純化之後，得到呈無色液體狀之2-(2-((6-溴-3-(哌啶-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 459c) (1.0 g，41%產率)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): 7.49-7.45 (m,  2H), 7.32- 7.25 (m, 2H), 7.19 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.99- 6.92 (m, 2H), 5.73 (br s, 1H), 4.47 (br s, 1H), 4.07- 3.99 (m, 2H), 3.55 (q, J= 16.0 Hz, 2H), 2.59 (s, 1H), 2.43- 2.34 (m, 4H), 2.14 (s, 1H), 1.57- 1.47 (m, 6H), 1.15 (t, J= 5.6 Hz, 3H); MS (ES+)：459.60 (M+2)。
步驟-4：製備2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-(哌啶-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 459d) 向2-(2-((6-溴-3-(哌啶-1-基)-2,3-二氫-1 H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 459c)  (800 mg，1.75 mmol)於水/1,4-二㗁烷(10 mL；比率1:9)中之脫氣溶液中添加Na 2CO 3(555 mg，5.25 mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺( 114a) (708 mg，2.62 mmol)及PdCl 2(dppf) (73 mg，0.0875 mmol)，且反應混合物用氬氣脫氣15 min，接著在80℃攪拌4 h。懸浮液經由矽藻土過濾，用DCM洗滌，且濃縮。使用方法-CE純化所得殘餘物，得到呈白色固體狀之2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-(哌啶-1-基)-2,3-二氫-1 H- 茚 -1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 459d) (405 mg，45%產率)；MS (ES+)：522.07 (M+1)。
步驟-5：製備2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-(哌啶-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸( 459e) 化合物 459e係如下製備：根據流程2之步驟-5中報導之程序，自含2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-(哌啶-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯( 459d) (400 mg，0.76 mmol)之THF/水(10 mL；比率9:1)，使用氫氧化鋰單水合物(124 mg，3.04 mmol)，且在45℃攪拌18 h。將反應混合物濃縮，且所得殘餘物使用HCl (1 N)酸化(~pH 5)。過濾所得固體材料，用80% DCM/庚烷洗滌且乾燥，得到外消旋2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-(哌啶-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸( 459e)，且其按原樣用於對掌性分離。
步驟-6：製備(+)-反式2-(2-(((1R,3R)-6-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-(哌啶-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸( 459f)及(-)-反式2-(2-(((1S,3S)-6-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-(哌啶-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸( 459g) 化合物 459f及 459g係藉由如下獲得：使用對掌性HPLC [Diacel CHIRAL PAK- IG (250*30 mm, 5µ)，移動相A：0.1% DEA/己烷，移動相B：DCM:MeOH (50:50)，等度(A:B)：75:25，流速：35 mL/min]純化2-(2-((6-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-(哌啶-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸( 459e)，得到呈白色固體狀之(+)-反式2-(2-(((1R,3R)-6-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-(哌啶-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸( 459f) (53 mg，14%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.46 (s, 1H, D 2O可交換的), 12.02 (s, 1H, D 2O可交換的), 11.28 (s, 1H, D 2O可交換的), 9.18 (s, 2H, D 2O可交換的), 8.65 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.16 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.94 (dd, J= 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.86 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.62 - 7.50 (m, 2H), 7.41 - 7.26 (m, 2H), 7.22 (dd, J= 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.03 - 6.87 (m, 2H), 6.21 (t, J= 6.3 Hz, 1H), 5.17 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 3.51 - 3.44 (m, 2H), 3.22 - 3.10 (m, 3H), 3.10 - 2.92 (m, 2H), 2.41 - 2.25 (m, 1H), 2.17 - 1.98 (m, 1H), 1.97 - 1.66 (m, 4H), 1.61 - 1.36 (m, 1H); MS (ES+)：494.06 (M+1)；C 31H 31N 3O 3. 2H 2O. 2.5HCl之分析計算值：C, 59.98; H, 6.09; N, 6.77；實驗值：C, 59.93; H, 5.88; N, 6.64; [α] D= +2.74 (C = 0.25, MeOH)；及呈灰白色固體狀之(-)-反式2-(2-(((1S,3S)-6-(1-胺基異喹啉-5-基)-3-(哌啶-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸( 459g) (34 mg，9%產率)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.37 (s, 1H, D 2O可交換的), 8.24 - 8.15 (m, 1H), 7.75 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 7.58 - 7.35 (m, 5H), 7.29 - 7.13 (m, 3H), 6.96 - 6.71 (m, 4H, 2H D 2O可交換的), 5.93 - 5.85 (m, 1H), 4.63 - 4.52 (m, 1H), 3.38 (s, 2H), 2.77 - 2.57 (m, 1H), 2.57 - 2.49 (m, 2H), 2.43 - 2.29 (m, 2H), 2.14 - 2.00 (m, 1H), 1.62 - 1.37 (m, 6H); MS (ES+)：494.06 (M+1)；[α] D= -1.46 (C = 0.25, MeOH)；相對反式立體化學係藉由NOESY分析確認。
實例460
血管舒緩素(KLK) 5酶分析： 血管舒緩素-5 (KLK5)為蛋白水解酶之絲胺酸蛋白酶家族之成員，其經確認具有胰蛋白酶樣活性(Michael IP等人Biochemical及enzymatic characterization of human kallikrein 5 (hK5), a novel serine protease potentially involved in cancer progression (J. Biol. Chem. 2005年4月15日; 280 (15) : 14628-35)。Boc-VPR-AMC為一種由短肽鏈纈胺酸-脯胺酸-精胺酸(VPR)及螢光團7-胺基-4-甲基香豆素(AMC)構成之螢光肽受質。KLK5能夠裂解螢光肽受質Boc-VPR-AMC，釋放AMC螢光團，該AMC螢光團產生與KLK5之酶活性成比例的螢光發射。藉由量測在380 nm (激發)及460 nm (發射)之波長下之螢光發射來監測KLK5酶活性。
化合物針對KLK5之IC 50值(亦即，抑制50%酶活性之化合物之濃度)係根據R&D systems報導之程序計算(重組人類KLK5，目錄號：1108-SE)，不同之處在於將分析之pH自8.0修改為7.5。具體言之，將重組人類KLK5 (Novoprotein目錄號C415；或R&D systems目錄號1108-SE)及螢光肽Boc-VPR-AMC受質(R&D目錄號ES011)各自單獨地稀釋於分析緩衝液(0.1 M NaH 2PO 4緩衝液，pH 7.5)中。將本發明化合物以10 mM之濃度溶解於DMSO中。將一部分此儲備溶液添加至重組人類KLK5溶液中，以得到所需濃度之化合物，且在室溫培育該混合物。藉由在室溫添加螢光肽受質來起始反應。重組人類KLK5之最終濃度為0.1微克/孔，且螢光受質之最終濃度為100 μM (最終體積為100 μL，1% DMSO)。在96孔F16黑色Maxisorp盤(Nunc目錄號475515)中進行分析。對照包括單獨的分析緩衝液及其中添加有DMSO之酶溶液。藉由在380 nm下激發及在460 nm下發射，在Biotek Synergy H1盤讀取器上分光光度量測反應速率。
將單獨的酶之反應速率與在存在化合物下的酶之反應速率進行比較，且如下文所示計算抑制百分比： 抑制百分比= [在具有抑制劑之情況下的速率/在無抑制劑之情況下的速率)] ×100 測定本發明化合物之IC 50值，且提供於下表中。IC 50指示抑制50%酶活性之化合物濃度。最少測試化合物三次。在下表中，三個加號(+++)用於指示IC 50值小於1微莫耳之化合物；兩個加號(++)指示IC 50值在1與10微莫耳之間的化合物；且一個加號(+)指示IC 50值大於10微莫耳之化合物。
Figure 02_image1436
Figure 02_image1438
Figure 02_image1440
Figure 02_image1442
Figure 02_image1444
Figure 02_image1446
化合物 IC 50 化合物 IC 50 化合物 IC 50
285d ++ 301f +++ 308b +++
286a ++ 302b +++ 309c +++
287a ++ 297d +++ 312c +++
288d +++ 298c +++ 313b +++
289b +++ 296b +++ 310c +++
290d +++ 305b +++ 311b +++
291b +++ 299b +++ 345e +++
292d ++ 303c +++ 343i +++
293b +++ 304b +++ 344b +++
294c +++ 306c +++ 342b +++
295c +++ 307c +++ 340i +++
化合物 IC 50 化合物 IC 50 化合物 IC 50
341e +++ 352c +++ 384b +++
346b +++ 354f +++ 392f +++
347d +++ 366c +++ 394e +++
348b +++ 355b +++ 393b +++
356e +++ 367b +++ 395b +++
357b +++ 376f +++ 396d +++
358c +++ 391b +++ 398d +++
359b +++ 377c +++ 401b +++
360c +++ 378b +++ 397b +++
362c +++ 370c +++ 399b +++
363b +++ 371b +++ 402a ++
364c +++ 372b +++ 403a +++
365b +++ 374c +++ 386b +++
349d +++ 375b +++ 389c +++
351b +++ 381e +++ 385c +++
353b +++ 382b +++ 390b +++
350h +++ 383c +++ 388b +++
404c +++ 441b ++ 387c +++
405b +++ 440c +++ 429d ++
414c +++ 421c +++ 430b ++
415b +++ 422b +++ 431c +++
417b +++ 423c +++ 432c ++
418c +++ 424b +++ 433b +++
416c +++ 425c +++ 434c ++
436b +++ 426b +++ 435b +++
437f +++ 427c +++ 446f +++
419c +++ 428b +++ 447b +++
420b +++ 445b ++ 410d +++
438c +++ 444d ++ 411b +++
459f +++ 385d +++ 412c +++
459g ++ 385e +++ 413b +++
458f +++ 406c +++ 448c +++
442c +++ 407b +++ 449b +++
443b +++ 408f +++ 450c +++
439b ++ 409b +++ 451b +++
453b +++ 456g +++ 452c +++
454c ++ 457b +++
455b ++
參考文獻併入 本文中所引用之所有美國專利及美國與PCT公開專利申請案均以引用之方式併入本文中，任何定義、主題免責聲明或否認除外，且所併入材料與本文中之表述揭示內容不一致的程度除外，在此情況下以本發明中之語言為凖。
等效物 前述書面說明書被認為足以使熟習此項技術者能夠實施本發明。本發明的範疇不限於所提供之實例，因為該等實例意欲僅作為本發明之一個態樣之說明，且在功能上等效之其他實施例均在本發明之範疇內。本發明之除本文中所顯示及描述之修改以外的各種修改將自前述說明而變得對熟習此項技術者顯而易見且屬於隨附申請專利範圍之範疇內。本發明之各實施例未必涵蓋本發明之優勢及目標。
Figure 111114038-A0101-11-0003-9

Claims (143)

  1. 一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
    Figure 03_image1448
    (I)； 其中： 環
    Figure 03_image1450
    為伸芳基或伸雜芳基； 環
    Figure 03_image1452
    為伸芳基或伸雜芳基； 環
    Figure 03_image1454
    與環
    Figure 03_image1456
    在兩個且僅兩個相鄰位置處稠和； 環
    Figure 03_image1458
    為芳基或雜芳基； 環
    Figure 03_image1460
    為芳基或雜芳基； J表示-CH 2-、-NH-、-CH 2CH 2-、-C(O)-、-C≡C-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO 2-、-N(烷基)-、-CH(烷基)-、-CH(芳基)-、-C(烷基) 2-、-CH(環烷基)-或
    Figure 03_image1462
    ； K表示鍵、-O-、-NH-、-C(O)-、-CH 2-、-S-、-S(O)-、-SO 2-、-N(烷基)-、-CH(烷基)-或-CH(環烷基)-； 其中J及K中之至少一者為鍵、-C(O)-、-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH(烷基)-或-CH(芳基)-； L D表示-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CF 2-、-CH(F)-、-CD 2-、-CH(D)-、-CH(OH)-、-CH(烷基)-、-CH(環烷基)-、-CHNH 2-、-CH(NH(烷基))-、-CH(NH(環烷基))-或鍵； R A在每次出現時獨立地表示H、鹵基、羥基、氰基、胺基、烷基、視情況經取代之烷氧基、羥基烷基、視情況經取代之芳氧基、(芳氧基)烷基、(環烷基)烷氧基、(雜環烷基)烷氧基、視情況經取代之(雜芳基)烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、(羥基)鹵烷基、烷氧基烷基、視情況經取代之胺基烷基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳基烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之(環烷基)烷基、視情況經取代之(環烷基)烯基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之(雜環烷基)烷基、-C(O)OH、-C(O)NH 2-、-C(O)N(烷基) 2-、-CH 2C(O)OH、-NO 2、-CH 2NH(視情況經取代之烷基)、-CH 2NH(Boc)、-CH 2N(Boc)(視情況經取代之烷基)、-CH 2NH((環烷基)烷基)、-CH 2N(烷基)(環烷基)、-CH 2N(烷基)((環烷基)烷基)、-NH(視情況經取代之烷基)、-NH(環烷基)、-NH((環烷基)烷基)、-NH((雜環烷基)烷基)、-N(烷基) 2、-N(烷基)((環烷基)烷基)、-N(烷基)((雜環烷基)烷基)、-NH(雜芳基烷基)、-CH 2O(視情況經取代之芳基)、-C(O)O(烷基)、-C(O)NH(視情況經取代之烷基)、-C(O)NH((環烷基)烷基)、-NHC(O)O(烷基)或-CH 2N(烷基) 2； R B在每次出現時獨立地表示H、側氧基、-C(O)O(烷基)、鹵素、氰基、胺基、-C(O)OH、-CH 2C(O)OH、-C(O)NH 2、-C(O)NH(環烷基)、-C(O)NH(烷基)、-C(O)NH(芳基)、-C(O)NH(雜芳基)、-C(O)(烷基)、-S(O) 2烷基、烷胺基烷基、烷胺基環烷基、烷氧基烷基、羥基烷基、鹵烷基、(羥基)鹵烷基或甲苯磺醯基，或為視情況經取代之烷基、芳基、雜芳基、環烷基、螺環烷基、鹵環烷基、(環烷基)烷基、雜環烷基、螺雜環烷基或(雜環烷基)烷基；或兩個孿位出現之R B與其所連接之原子一起形成視情況經取代之螺環烷基或螺雜環烷基； R C在每次出現時獨立地表示H、鹵基、-OH、氰基或胺基，或為視情況經取代之烷氧基、鹵烷氧基、烷基、環烷基、雜環烷基或(雜芳基)烷氧基； R x為H或OH； R D在每次出現時獨立地表示H、鹵基、羥基、氰基、-NH 2、-NH(Ac)、-NH(烷基)、-N(烷基) 2、-NH(CO)(烷基)、-CH 2NH 2、-CH 2NHC(O)(烷基)、-C(O)NH 2、-C(O)OH或-NHC(O)O(烷基)，或為視情況經取代之烷基、烷氧基、環烷基、(環烷基)烷基、羥基烷基、胺基烷基、鹵烷氧基或鹵烷基； R 1表示H或視情況經取代之烷基；及 m、n、p及q各自獨立地為0、1或2。
  2. 如請求項1之化合物，其中： 環
    Figure 03_image1464
    為伸芳基或伸雜芳基； 環
    Figure 03_image1466
    為伸芳基或伸雜芳基； 環
    Figure 03_image1468
    與環
    Figure 03_image1470
    在兩個且僅兩個相鄰位置處稠和； 環
    Figure 03_image1472
    為芳基或雜芳基； 環
    Figure 03_image1474
    為芳基； J表示-CH 2-或-C(O)-； K表示-O-、-NH-或鍵； L D表示-CH 2-、-CH(OH)-或鍵； R A在每次出現時獨立地表示H、視情況經取代之烷氧基或視情況經取代之(雜芳基)烷氧基； R B在每次出現時獨立地表示H、側氧基，或為視情況經取代之烷基、芳基、環烷基、(環烷基)烷基或雜環烷基； R C在每次出現時獨立地表示H、鹵基、-OH或烷氧基； R x為H或OH； R D在每次出現時獨立地表示H，或為視情況經取代之烷基或烷氧基； R 1表示H；及 m、n、p及q各自獨立地為0、1或2。
  3. 如請求項1或2之化合物，其具有式(Ia)之結構：
    Figure 03_image1476
    。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其具有式(Ia-1)之結構：
    Figure 03_image1478
    。
  5. 如請求項1或2之化合物，其具有式(Ib)之結構：
    Figure 03_image1480
    。
  6. 如請求項1或2之化合物，其具有式(Ic)之結構：
    Figure 03_image1482
    。
  7. 如請求項1或2之化合物，其具有式(Id)之結構：
    Figure 03_image1484
    ； 其中B 1表示N或CH。
  8. 如請求項1或2之化合物，其具有式(Ie)之結構：
    Figure 03_image1486
    。
  9. 如請求項1或2之化合物，其具有式(If)之結構：
    Figure 03_image1488
    。
  10. 如請求項1或2之化合物，其具有式(Ig)之結構：
    Figure 03_image1490
    。
  11. 如請求項1或2之化合物，其具有式(Ih)之結構：
    Figure 03_image1492
    。
  12. 如請求項1或2之化合物，其具有式(Ij)之結構：
    Figure 03_image1494
    。
  13. 如請求項1或2之化合物，其具有式(Ik)之結構：
    Figure 03_image1496
    。
  14. 如請求項1至13中任一項之化合物，其中環
    Figure 03_image1498
    表示6員芳基或雜芳基。
  15. 如請求項1至14中任一項之化合物，其中：
    Figure 03_image1500
    表示
    Figure 03_image1502
    ；及 X C表示CH或N。
  16. 如請求項1至15中任一項之化合物，其中
    Figure 03_image1504
    表示
    Figure 03_image1506
    。
  17. 如請求項1至16中任一項之化合物，其中R C表示H。
  18. 如請求項1至16中任一項之化合物，其中R C表示烷氧基(例如甲氧基)。
  19. 如請求項1及3至18中任一項之化合物，其中J表示-CH 2-、-NH-、-CH 2CH 2-、-C(O)-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO 2-、-N(烷基)-、-CH(烷基)-、-CH(芳基)-、-C(烷基) 2-、-CH(環烷基)-或
    Figure 03_image1508
    。
  20. 如請求項1至19中任一項之化合物，其中-J-K-表示-CH 2-O-或-C(O)-NH-。
  21. 如請求項1至20中任一項之化合物，其中
    Figure 03_image1510
    表示
    Figure 03_image1512
    。
  22. 如請求項1至21中任一項之化合物，其中
    Figure 03_image1514
    表示
    Figure 03_image1516
    。
  23. 如請求項1之化合物，其中環
    Figure 03_image1518
    為雙環雜芳基。
  24. 如請求項23之化合物，其中
    Figure 03_image1520
    表示
    Figure 03_image1522
    。
  25. 如請求項23之化合物，其中
    Figure 03_image1524
    表示
    Figure 03_image1526
    。
  26. 如請求項1至25中任一項之化合物，其中R 1為H。
  27. 如請求項1至26中任一項之化合物，其中L D表示-CH 2-或鍵。
  28. 如請求項1至27中任一項之化合物，其中L D表示-CH 2-。
  29. 如請求項1至28中任一項之化合物，其中R D在每次出現時獨立地表示H、烷基或烷氧基。
  30. 如請求項1至29中任一項之化合物，其中R D表示H。
  31. 如請求項1至30中任一項之化合物，其中R B在每次出現時獨立地表示H、烷基、環烷基、(環烷基)烷基或雜環烷基。
  32. 如請求項1至31中任一項之化合物，其中R B表示H。
  33. 如請求項1至31中任一項之化合物，其中R B在每次出現時獨立地表示烷基或環烷基。
  34. 如請求項1至33中任一項之化合物，其中R A在每次出現時獨立地表示H、視情況經取代之烷氧基或視情況經取代之(雜芳基)烷氧基。
  35. 如請求項1至34中任一項之化合物，其中R A表示H。
  36. 如請求項1之化合物，其選自下表：
    Figure 03_image1528
    Figure 03_image1530
    Figure 03_image1532
    Figure 03_image1534
    Figure 03_image1536
    。
  37. 一種式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
    Figure 03_image1538
    ； 其中： 環
    Figure 03_image1540
    為伸芳基或伸雜芳基； 環
    Figure 03_image1542
    為伸芳基或伸雜芳基； 環
    Figure 03_image1544
    與環
    Figure 03_image1546
    在兩個且僅兩個相鄰位置處稠和； 環
    Figure 03_image1548
    為雙環系統，其中與環
    Figure 03_image1550
    連接之環為芳基或雜芳基； 環
    Figure 03_image1552
    為芳基或雜芳基； J表示-CH 2-、-NH-、-CH 2CH 2-、-C(O)-、-C≡C-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO 2-、-N(烷基)-、-CH(烷基)-、-CH(芳基)-、-C(烷基) 2-、-CH(環烷基)-或
    Figure 03_image1554
    ； K表示鍵、-O-、-NH-、-C(O)-、-CH 2-、-S-、-S(O)-、-SO 2-、-N(烷基)-、-CH(烷基)-或-CH(環烷基)-； 其中J及K中之至少一者為鍵、-C(O)-、-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH(烷基)-或-CH(芳基)-； L D表示-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CF 2-、-CH(F)-、-CD 2-、-CH(D)-、-CH(OH)-、-CH(烷基)-、-CH(環烷基)-、-CHNH 2-、-CH(NH(烷基))-、-CH(NH(環烷基))-或鍵； R A在每次出現時獨立地表示H、鹵基、羥基、氰基、胺基、烷基、視情況經取代之烷氧基、羥基烷基、視情況經取代之芳氧基、(芳氧基)烷基、(環烷基)烷氧基、(雜環烷基)烷氧基、視情況經取代之(雜芳基)烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、(羥基)鹵烷基、烷氧基烷基、視情況經取代之胺基烷基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳基烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之(環烷基)烷基、視情況經取代之(環烷基)烯基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之(雜環烷基)烷基、-C(O)OH、-C(O)NH 2、-C(O)N(烷基) 2-、-CH 2C(O)OH、-NO 2、-CH 2NH(視情況經取代之烷基)、-CH 2NH(Boc)、-CH 2N(Boc)(視情況經取代之烷基)、-CH 2NH((環烷基)烷基)、-CH 2N(烷基)(環烷基)、-CH 2N(烷基)((環烷基)烷基)、-NH(視情況經取代之烷基)、-NH(環烷基)、-NH((環烷基)烷基)、-NH((雜環烷基)烷基)、-N(烷基) 2、-N(烷基)((環烷基)烷基)、-N(烷基)((雜環烷基)烷基)、-NH(雜芳基烷基)、-CH 2O(視情況經取代之芳基)、-C(O)O(烷基)、-C(O)NH(視情況經取代之烷基)、-C(O)NH((環烷基)烷基)、-NHC(O)O(烷基)或-CH 2N(烷基) 2； R B在每次出現時獨立地表示H、側氧基、-C(O)O(烷基)、鹵素、氰基、胺基、-C(O)OH、-CH 2C(O)OH、-C(O)NH 2、-C(O)NH(環烷基)、-C(O)NH(烷基)、-C(O)NH(芳基)、-C(O)NH(雜芳基)、-C(O)(烷基)、-S(O) 2烷基、烷胺基烷基、烷胺基環烷基、烷氧基烷基、羥基烷基、鹵烷基、(羥基)鹵烷基或甲苯磺醯基，或為視情況經取代之烷基、芳基、雜芳基、環烷基、螺環烷基、鹵環烷基、(環烷基)烷基、雜環烷基、螺雜環烷基或(雜環烷基)烷基；或兩個孿位出現之R B與其所連接之原子一起形成視情況經取代之螺環烷基或螺雜環烷基； R C在每次出現時獨立地表示H、鹵基、-OH、氰基或胺基，或為視情況經取代之烷氧基、鹵烷氧基、烷基、環烷基、雜環烷基或(雜芳基)烷氧基； R D在每次出現時獨立地表示H、鹵基、羥基、氰基、-NH 2、-NH(Ac)、-NH(烷基)、-N(烷基) 2、-NH(CO)(烷基)、-CH 2NH 2、-CH 2NHC(O)(烷基)、-C(O)NH 2、-C(O)OH或-NHC(O)O(烷基)，或為視情況經取代之烷基、烷氧基、環烷基、(環烷基)烷基、羥基烷基、胺基烷基、鹵烷氧基或鹵烷基； R 1表示H或視情況經取代之烷基；及 m、n、p及q各自獨立地為0、1或2。
  38. 如請求項37之化合物，其中： 環
    Figure 03_image1556
    為伸芳基或伸雜芳基； 環
    Figure 03_image1558
    為伸芳基或伸雜芳基； 環
    Figure 03_image1560
    與環
    Figure 03_image1562
    在兩個且僅兩個相鄰位置處稠和； 環
    Figure 03_image1564
    為雙環系統，其中與環
    Figure 03_image1566
    連接之環為芳基或雜芳基； 環
    Figure 03_image1568
    為芳基； J表示-CH 2-或-C(O)-； K表示-O-或-NH-； L D表示-CH 2-或-CH(烷基)-； R A在每次出現時獨立地表示H、氰基、烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之胺基烷基、-C(O)NH 2或-NH((環烷基)烷基)； R B在每次出現時獨立地表示H、側氧基、烷氧基烷基或鹵烷基，或為視情況經取代之烷基、芳基、環烷基、(環烷基)烷基、螺環烷基、雜環烷基或(雜環烷基)烷基； R C在每次出現時獨立地表示H或鹵基，或為視情況經取代之烷氧基或烷基； R D在每次出現時獨立地表示H、鹵基、氰基或-C(O)OH，或為視情況經取代之烷基、環烷基、烷氧基、鹵烷氧基或鹵烷基； R 1表示H或視情況經取代之烷基。
  39. 如請求項37或38之化合物，其具有式(IIa)之結構：
    Figure 03_image1570
    。
  40. 如請求項37至39中任一項之化合物，其具有式(IIa-1)之結構：
    Figure 03_image1572
    。
  41. 如請求項37或38之化合物，其具有式(IIb)之結構：
    Figure 03_image1574
    。
  42. 如請求項37或38之化合物，其具有式(IIc)之結構：
    Figure 03_image1576
    。
  43. 如請求項37或38之化合物，其具有式(IId)之結構：
    Figure 03_image1578
    。
  44. 如請求項37或38之化合物，其具有式(IIe)之結構：
    Figure 03_image1580
    ； 其中B 1表示N或CH。
  45. 如請求項37或38之化合物，其具有式(IIf)之結構：
    Figure 03_image1582
    。
  46. 如請求項37或38之化合物，其具有式(IIf-1)之結構：
    Figure 03_image1584
    。
  47. 如請求項37或38之化合物，其具有式(IIg)之結構：
    Figure 03_image1586
    。
  48. 如請求項37或38之化合物，其具有式(IIh)之結構：
    Figure 03_image1588
    。
  49. 如請求項37或38之化合物，其具有式(IIj)之結構：
    Figure 03_image1590
    。
  50. 如請求項37或38之化合物，其具有式(IIk)之結構：
    Figure 03_image1592
    。
  51. 如請求項37或38之化合物，其具有式(IIm)之結構：
    Figure 03_image1594
    。
  52. 如請求項37或38之化合物，其具有式(IIn)之結構：
    Figure 03_image1596
    。
  53. 如請求項37或38之化合物，其具有式(IIo)之結構：
    Figure 03_image1598
    。
  54. 如請求項37至53中任一項之化合物，其中環
    Figure 03_image1600
    為雙環系統，其中與環
    Figure 03_image1602
    連接之環為芳基。
  55. 如請求項37至53中任一項之化合物，其中環
    Figure 03_image1604
    為雙環系統，其中與環
    Figure 03_image1606
    連接之環為雜芳基。
  56. 如請求項37至54中任一項之化合物，其中
    Figure 03_image1608
    表示
    Figure 03_image1610
    ，其中環
    Figure 03_image1612
    表示芳基、雜芳基或雜環烷基。
  57. 如請求項56之化合物，其中環
    Figure 03_image1614
    表示雜芳基。
  58. 如請求項56或57之化合物，其中環
    Figure 03_image1616
    表示含有至少一個氮原子之5或6員雜芳基。
  59. 如請求項37至53及56至58中任一項之化合物，其中
    Figure 03_image1618
    表示
    Figure 03_image1620
    或
    Figure 03_image1622
    。
  60. 如請求項37至53及55中任一項之化合物，其中
    Figure 03_image1624
    表示
    Figure 03_image1626
    ，其中環
    Figure 03_image1628
    表示芳基、雜芳基或雜環烷基；及 X C1及X C2各自獨立地表示CH或N。
  61. 如請求項60之化合物，其中環
    Figure 03_image1630
    表示芳基或雜芳基。
  62. 如請求項60或61之化合物，其中
    Figure 03_image1632
    表示
    Figure 03_image1634
    或
    Figure 03_image1636
    。
  63. 如請求項37至58及60至61中任一項之化合物，其中R C表示H。
  64. 如請求項37至58及60至61中任一項之化合物，其中R C在每次出現時獨立地表示烷氧基或烷基。
  65. 如請求項37及39至64中任一項之化合物，其中J表示-CH 2-、-NH-、-CH 2CH 2-、-C(O)-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO 2-、-N(烷基)-、-CH(烷基)-、-CH(芳基)-、-C(烷基) 2-、-CH(環烷基)-或
    Figure 03_image1638
    。
  66. 如請求項37至65中任一項之化合物，其中-J-K-表示-CH 2-O-或-C(O)-NH-。
  67. 如請求項37至66中任一項之化合物，其中環
    Figure 03_image1640
    為芳基。
  68. 如請求項37至67中任一項之化合物，其中
    Figure 03_image1642
    表示
    Figure 03_image1644
    。
  69. 如請求項37至68中任一項之化合物，其中
    Figure 03_image1646
    表示
    Figure 03_image1648
    。
  70. 如請求項37之化合物，其中環
    Figure 03_image1650
    為雙環雜芳基。
  71. 如請求項70之化合物，其中
    Figure 03_image1652
    表示
    Figure 03_image1654
    。
  72. 如請求項70之化合物，其中
    Figure 03_image1656
    表示
    Figure 03_image1658
    。
  73. 如請求項37至72中任一項之化合物，其中R 1為H。
  74. 如請求項37至73中任一項之化合物，其中L D表示-CH 2-或-CH(烷基)-。
  75. 如請求項37至74中任一項之化合物，其中L D表示-CH 2-。
  76. 如請求項37至75中任一項之化合物，其中R D在每次出現時獨立地表示H、烷基或烷氧基。
  77. 如請求項37至76中任一項之化合物，其中R D表示H。
  78. 如請求項37至77中任一項之化合物，其中R B在每次出現時獨立地表示H、烷氧基烷基或鹵烷基，或為視情況經取代之烷基、芳基、環烷基、(環烷基)烷基、雜環烷基或(雜環烷基)烷基。
  79. 如請求項37至78中任一項之化合物，其中R B在每次出現時獨立地表示視情況經取代之烷基、環烷基或雜環烷基，例如經烷基、羥基烷基或烷氧基烷基取代之雜環烷基。
  80. 如請求項37至79中任一項之化合物，其中R A在每次出現時獨立地表示H、氰基、烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之雜芳基或-NH((環烷基)烷基)。
  81. 如請求項37至80中任一項之化合物，其中R A表示H。
  82. 如請求項37之化合物，其選自下表：
    Figure 03_image1660
    Figure 03_image1662
    Figure 03_image1664
    Figure 03_image1666
    Figure 03_image1668
    Figure 03_image1670
    Figure 03_image1672
    Figure 03_image1674
    Figure 03_image1676
    Figure 03_image1678
    Figure 03_image1680
    Figure 03_image1682
    Figure 03_image1684
    Figure 03_image1686
    Figure 03_image1688
    Figure 03_image1690
    Figure 03_image1692
    Figure 03_image1694
    Figure 03_image1696
    Figure 03_image1698
    Figure 03_image1700
    Figure 03_image1702
    Figure 03_image1704
    Figure 03_image1706
    Figure 03_image1708
    Figure 03_image1710
    Figure 03_image1712
    Figure 03_image1714
    Figure 03_image1716
    Figure 03_image1718
    Figure 03_image1720
    Figure 03_image1722
    Figure 03_image1724
    Figure 03_image1726
    Figure 03_image1728
    Figure 03_image1730
    。
  83. 一種式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
    Figure 03_image1732
    ； 其中： 環
    Figure 03_image1734
    為伸芳基或伸雜芳基； 環
    Figure 03_image1736
    為伸環烷基、伸雜環烷基、伸環烯基或伸雜環烯基； 環
    Figure 03_image1738
    與環
    Figure 03_image1740
    在兩個且僅兩個相鄰位置處稠和； 環
    Figure 03_image1742
    為雙環系統，其中與環
    Figure 03_image1744
    連接之環為芳基或雜芳基； 環
    Figure 03_image1746
    為芳基或雜芳基； J表示-CH 2-、-NH-、-CH 2CH 2-、-C(O)-、-C≡C-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO 2-、-N(烷基)-、-CH(烷基)-、-CH(芳基)-、-C(烷基) 2-、-CH(環烷基)-或
    Figure 03_image1748
    ； K表示鍵、-O-、-NH-、-C(O)-、-CH 2-、-S-、-S(O)-、-SO 2-、-N(烷基)-、-CH(烷基)-或-CH(環烷基)-； 其中J及K中之至少一者為鍵、-C(O)-、-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH(烷基)-或-CH(芳基)-； L D表示-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CF 2-、-CH(F)-、-CD 2-、-CH(D)-、-CH(OH)-、-CH(烷基)-、-CH(環烷基)-、-CHNH 2-、-CH(NH(烷基))-、-CH(NH(環烷基))-或鍵； R A在每次出現時獨立地表示H、鹵基、羥基、氰基、胺基、烷基、視情況經取代之烷氧基、羥基烷基、視情況經取代之芳氧基、(芳氧基)烷基、(環烷基)烷氧基、(雜環烷基)烷氧基、視情況經取代之(雜芳基)烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、(羥基)鹵烷基、烷氧基烷基、視情況經取代之胺基烷基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳基烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之(環烷基)烷基、視情況經取代之(環烷基)烯基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之(雜環烷基)烷基、-C(O)OH、-C(O)NH 2-、-C(O)N((烷基) 2-、-CH 2C(O)OH、-NO 2、-CH 2NH(視情況經取代之烷基)、-CH 2N(Boc)、-CH 2N(Boc)(視情況經取代之烷基)、-CH 2NH((環烷基)烷基)、-CH 2N(烷基)(環烷基)、-CH 2N(烷基)((環烷基)烷基)、-NH(視情況經取代之烷基)、-NH(環烷基)、-NH((環烷基)烷基)、-NH((雜環烷基)烷基)、-N(烷基) 2、-N(烷基)((環烷基)烷基)、-N(烷基)((雜環烷基)烷基)、-NH(雜芳基烷基)、-CH 2O(視情況經取代之芳基)、-C(O)O(烷基)、-C(O)NH(視情況經取代之烷基)、-C(O)NH((環烷基)烷基)、-NHC(O)O(烷基)或-CH 2N(烷基) 2； R B在每次出現時獨立地表示H、側氧基、-C(O)O(烷基)、鹵素、氰基、胺基、-C(O)OH、-CH 2C(O)OH、-C(O)NH 2、-C(O)NH(環烷基)、-C(O)NH(烷基)、-C(O)NH(芳基)、-C(O)NH(雜芳基)、-C(O)(烷基)、-S(O) 2烷基、烷胺基烷基、烷胺基環烷基、烷氧基烷基、羥基烷基、鹵烷基、(羥基)鹵烷基或甲苯磺醯基，或為視情況經取代之烷基、芳基、雜芳基、環烷基、螺環烷基、鹵環烷基、(環烷基)烷基、雜環烷基、螺雜環烷基或(雜環烷基)烷基；或兩個相鄰出現之R B與中間原子一起形成芳香族環；或兩個孿位出現之R B與其所連接之原子一起形成視情況經取代之螺環烷基或螺雜環烷基； R C在每次出現時獨立地表示H、鹵基、-OH、氰基或胺基，或為視情況經取代之烷氧基、鹵烷氧基、烷基、環烷基、雜環烷基或(雜芳基)烷氧基； R D在每次出現時獨立地表示H、鹵基、羥基、氰基、-NH 2、-NH(Ac)、-NH(烷基)、-N(烷基) 2、-NH(CO)(烷基)、-CH 2NH 2、-CH 2NHC(O)(烷基)、-C(O)NH 2、-C(O)OH或-NHC(O)O(烷基)，或為視情況經取代之烷基、烷氧基、環烷基、(環烷基)烷基、羥基烷基、胺基烷基、鹵烷氧基或鹵烷基； R 1表示H或視情況經取代之烷基；及 m、n、p及q各自獨立地為0、1或2。
  84. 如請求項83之化合物，其中環
    Figure 03_image1750
    為伸環烷基或伸雜環烷基。
  85. 如請求項83或84之化合物，其中： 環
    Figure 03_image1752
    為伸芳基； 環
    Figure 03_image1754
    為伸環烷基； 環
    Figure 03_image1756
    與環
    Figure 03_image1758
    在兩個且僅兩個相鄰位置處稠和； 環
    Figure 03_image1760
    為雙環系統，其中與環
    Figure 03_image1762
    連接之環為芳基； 環
    Figure 03_image1764
    為芳基； J表示-O-； K表示鍵； L D表示-CH 2-； R A在每次出現時獨立地表示H、鹵基、烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之環烷基； R B在每次出現時獨立地表示H，或兩個相鄰出現之R B與中間原子一起形成芳香族環；或兩個孿位出現之R B與其所連接之原子一起形成視情況經取代之螺環烷基或螺雜環烷基； R C表示H； R D表示H或視情況經取代之烷基； R 1表示H。
  86. 如請求項83至85中任一項之化合物，其具有式(IIIa)之結構：
    Figure 03_image1766
    。
  87. 如請求項83至86中任一項之化合物，其具有式(IIIa-1)之結構：
    Figure 03_image1768
    。
  88. 如請求項83至85中任一項之化合物，其具有式(IIIb)之結構：
    Figure 03_image1770
    ； 其中X B表示CH或N。
  89. 如請求項88之化合物，其具有式(IIIb-1)之結構：
    Figure 03_image1772
    ； 其中X B表示CH或N。
  90. 如請求項83至85中任一項之化合物，其具有式(IIIc)之結構：
    Figure 03_image1774
    ； 其中X B表示CH或N。
  91. 如請求項90之化合物，其具有式(IIIc-1)之結構：
    Figure 03_image1776
    ； 其中X B表示CH或N。
  92. 如請求項83至91中任一項之化合物，其中環
    Figure 03_image1778
    為雙環系統，其中與環
    Figure 03_image1780
    連接之環為芳基。
  93. 如請求項83至92中任一項之化合物，其中
    Figure 03_image1782
    表示
    Figure 03_image1784
    ，其中環
    Figure 03_image1786
    表示雜芳基。
  94. 如請求項83至93中任一項之化合物，其中
    Figure 03_image1788
    表示
    Figure 03_image1790
    或
    Figure 03_image1792
    。
  95. 如請求項83至94中任一項之化合物，其中R C表示H。
  96. 如請求項83至84及86至95中任一項之化合物，其中J表示-CH 2-、-NH-、-CH 2CH 2-、-C(O)-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO 2-、-N(烷基)-、-CH(烷基)-、-CH(芳基)-、-C(烷基) 2-、-CH(環烷基)-或
    Figure 03_image1794
    。
  97. 如請求項83至96中任一項之化合物，其中-J-K-表示-O-。
  98. 如請求項83至97中任一項之化合物，其中環
    Figure 03_image1796
    為芳基。
  99. 如請求項83至98中任一項之化合物，其中
    Figure 03_image1798
    表示
    Figure 03_image1800
    。
  100. 如請求項83至99中任一項之化合物，其中
    Figure 03_image1802
    表示
    Figure 03_image1804
    。
  101. 如請求項83之化合物，其中環
    Figure 03_image1806
    為雙環雜芳基。
  102. 如請求項83至101中任一項之化合物，其中R 1為H。
  103. 如請求項83至102中任一項之化合物，其中L D表示-CH 2-。
  104. 如請求項83至103中任一項之化合物，其中R D在每次出現時獨立地表示H或烷基。
  105. 如請求項83至104中任一項之化合物，其中兩個孿位出現之R B與其所連接之原子一起形成視情況經取代之螺環烷基或螺雜環烷基。
  106. 如請求項83至104中任一項之化合物，其中兩個孿位出現之R B與其所連接之原子一起形成經取代之螺雜環烷基。
  107. 如請求項83至104中任一項之化合物，其中R B表示H。
  108. 如請求項83至107中任一項之化合物，其中R A在每次出現時獨立地表示H、鹵基、烷基、芳基、雜芳基或環烷基。
  109. 如請求項83至108中任一項之化合物，其中R A表示H。
  110. 如請求項83之化合物，其選自下表：
    Figure 03_image1808
    Figure 03_image1810
    Figure 03_image1812
    Figure 03_image1814
    Figure 03_image1816
    Figure 03_image1818
    Figure 03_image1820
    Figure 03_image1822
    Figure 03_image1824
    Figure 03_image1826
    Figure 03_image1828
    Figure 03_image1830
    Figure 03_image1832
    Figure 03_image1834
    Figure 03_image1836
    Figure 03_image1838
    Figure 03_image1840
    。
  111. 一種式(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
    Figure 03_image1842
    ； 其中： 環
    Figure 03_image1844
    為伸芳基或伸雜芳基； 環
    Figure 03_image1846
    為伸芳基或伸雜芳基； 環
    Figure 03_image1848
    與環
    Figure 03_image1850
    在兩個且僅兩個相鄰位置處稠和； 環
    Figure 03_image1852
    係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image1854
    Figure 03_image1856
    Figure 03_image1858
    ； 環
    Figure 03_image1860
    為芳基或雜芳基； J表示-CH 2-、-NH-、-CH 2CH 2-、-C(O)-、-C≡C-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO 2-、-N(烷基)-、-CH(烷基)-、-CH(芳基)-、-C(烷基) 2-、-CH(環烷基)-或
    Figure 03_image1862
    ； K表示鍵、-O-、-NH-、-C(O)-、-CH 2-、-S-、-S(O)-、-SO 2-、-N(烷基)-、-CH(烷基)-或-CH(環烷基)-； 其中J及K中之至少一者為鍵、-C(O)-、-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH(烷基)-或-CH(芳基)-； L D表示-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CF 2-、-CH(F)-、-CD 2-、-CH(D)-、-CH(OH)-、-CH(烷基)-、-CH(環烷基)-、-CHNH 2-、-CH(NH(烷基))-、-CH(NH(環烷基))-或鍵； R A在每次出現時獨立地表示H、鹵基、羥基、氰基、胺基、烷基、視情況經取代之烷氧基、羥基烷基、視情況經取代之芳氧基、(芳氧基)烷基、(環烷基)烷氧基、(雜環烷基)烷氧基、視情況經取代之(雜芳基)烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、(羥基)鹵烷基、烷氧基烷基、視情況經取代之胺基烷基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳基烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之(環烷基)烷基、視情況經取代之(環烷基)烯基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之(雜環烷基)烷基、-C(O)OH、-C(O)NH 2-、-C(O)N(烷基) 2-、-CH 2C(O)OH、-NO 2、-CH 2NH(視情況經取代之烷基)、-CH 2NH(Boc)、-CH 2N(Boc)(視情況經取代之烷基)、-CH 2NH((環烷基)烷基)、-CH 2N(烷基)(環烷基)、-CH 2N(烷基)((環烷基)烷基)、-NH(視情況經取代之烷基)、-NH(環烷基)、-NH((環烷基)烷基)、-NH((雜環烷基)烷基)、-N(烷基) 2、-N(烷基)((環烷基)烷基)、-N(烷基)((雜環烷基)烷基)、-NH(雜芳基烷基)、-CH 2O(視情況經取代之芳基)、-C(O)O(烷基)、-C(O)NH(視情況經取代之烷基)、-C(O)NH((環烷基)烷基)、-NHC(O)O(烷基)或-CH 2N(烷基) 2； R B在每次出現時獨立地表示H、側氧基、-C(O)O(烷基)、鹵素、氰基、胺基、-C(O)OH、-CH 2C(O)OH、-C(O)NH 2、-C(O)NH(環烷基)、-C(O)NH(烷基)、-C(O)NH(芳基)、-C(O)NH(雜芳基)、-C(O)(烷基)、-S(O) 2烷基、烷胺基烷基、烷胺基環烷基、烷氧基烷基、羥基烷基、鹵烷基、(羥基)鹵烷基或甲苯磺醯基，或為視情況經取代之烷基、芳基、雜芳基、環烷基、螺環烷基、鹵環烷基、(環烷基)烷基、雜環烷基、螺雜環烷基或(雜環烷基)烷基；或兩個孿位出現之R B與其所連接之原子一起形成視情況經取代之螺環烷基或螺雜環烷基； R D在每次出現時獨立地表示H、鹵基、羥基、氰基、-NH 2、-NH(Ac)、-NH(烷基)、-N(烷基) 2、-NH(CO)(烷基)、-CH 2NH 2、-CH 2NHC(O)(烷基)、-C(O)NH 2、-C(O)OH或-NHC(O)O(烷基)，或為視情況經取代之烷基、烷氧基、環烷基、(環烷基)烷基、羥基烷基、胺基烷基、鹵烷氧基或鹵烷基； R 1表示H或視情況經取代之烷基；及 m、p及q各自獨立地為0、1或2。
  112. 如請求項111之化合物，其中： 環
    Figure 03_image1864
    為伸芳基； 環
    Figure 03_image1866
    為伸雜芳基； 環
    Figure 03_image1868
    與環
    Figure 03_image1870
    在兩個且僅兩個相鄰位置處稠和； 環
    Figure 03_image1872
    係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image1874
    Figure 03_image1876
    Figure 03_image1878
    ； 環
    Figure 03_image1880
    為芳基； J表示-CH 2-； K表示鍵或-O-； L D表示-CH 2-； R A表示H； R B在每次出現時獨立地表示H、側氧基或烷基； R D表示H； R 1表示H；及 m、p及q各自獨立地為0、1或2。
  113. 如請求項111或112之化合物，其具有式(IVa)之結構：
    Figure 03_image1882
    。
  114. 如請求項111或113中任一項之化合物，其中J表示-CH 2-、-NH-、-CH 2CH 2-、-C(O)-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO 2-、-N(烷基)-、-CH(烷基)-、-CH(芳基)-、-C(烷基) 2-、-CH(環烷基)-或
    Figure 03_image1884
    。
  115. 如請求項111至114中任一項之化合物，其中-J-K-表示-CH 2-O-或-CH 2-。
  116. 如請求項111至115中任一項之化合物，其中
    Figure 03_image1886
    表示
    Figure 03_image1888
    。
  117. 如請求項111之化合物，其中環
    Figure 03_image1890
    為雙環雜芳基。
  118. 如請求項117之化合物，其中
    Figure 03_image1892
    表示
    Figure 03_image1894
    。
  119. 如請求項117之化合物，其中
    Figure 03_image1896
    表示
    Figure 03_image1898
    。
  120. 如請求項111至119中任一項之化合物，其中R 1為H。
  121. 如請求項111至120中任一項之化合物，其中L D表示-CH 2-。
  122. 如請求項111至121中任一項之化合物，其中R D表示H。
  123. 如請求項111至122中任一項之化合物，其中R B在每次出現時獨立地表示H、側氧基或烷基。
  124. 如請求項111至123中任一項之化合物，其中R A表示H。
  125. 如請求項111之化合物，其選自下表：
    Figure 03_image1900
    Figure 03_image1902
    。
  126. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至125中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及醫藥學上可接受之載劑。
  127. 一種治療或預防特徵在於異常血管舒緩素活性之疾病或病狀之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之如請求項1至125中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  128. 如請求項127之方法，其中該疾病或病狀之特徵在於異常血管舒緩素相關肽酶5 (KLK5)活性。
  129. 如請求項127或128之方法，其中該疾病或病狀為皮膚病。
  130. 如請求項127至129中任一項之方法，其中該疾病或病狀為內瑟頓氏症候群(Netherton Syndrome)。
  131. 如請求項129之方法，其中該皮膚病為濕疹、異位性濕疹、異位性皮膚炎、魚鱗癬樣(鱗狀)紅皮病(ichthyosiform (scaly) erythroderma；IE)、紅斑痤瘡或皮膚感染。
  132. 如請求項127或128之方法，其中該疾病或病狀係選自由以下組成之群：免疫系統過敏(特異反應)、高IgE症候群、過敏(包括對食物及空浮劑過敏)、哮喘、過敏性哮喘、慢性發炎、鼻炎、結膜炎、血管性水腫、嗜酸性球增多症、嗜酸性球性食道炎、生長延遲、發育不良、套疊脆髮(trichorrhexis invaginata；TI)、呼吸道感染、全身性感染及腸胃疾病。
  133. 如請求項127或128之方法，其中該疾病或病狀為癌症。
  134. 如請求項133之方法，其中該癌症係選自由以下組成之群：卵巢癌、乳癌、前列腺癌、膀胱癌、宮頸癌、多形性膠質母細胞瘤及神經母細胞瘤。
  135. 一種治療或預防特徵在於異常血管舒緩素活性之疾病或病狀之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之化合物或其醫藥學上可接受之鹽；其中該化合物係選自由以下組成之群：：
    Figure 03_image1904
    Figure 03_image1906
    Figure 03_image1908
    。
  136. 如請求項135之方法，其中該疾病或病狀之特徵在於異常血管舒緩素相關肽酶5 (KLK5)活性。
  137. 如請求項135或136之方法，其中該疾病或病狀為皮膚病。
  138. 如請求項135至137中任一項之方法，其中該疾病或病狀為內瑟頓氏症候群。
  139. 如請求項137之方法，其中該皮膚病為濕疹、異位性濕疹、異位性皮膚炎、魚鱗癬樣(鱗狀)紅皮病(IE)、紅斑痤瘡或皮膚感染。
  140. 如請求項135或136之方法，其中該疾病或病狀係選自由以下組成之群：鼻炎、結膜炎、血管性水腫、嗜酸性球增多症、嗜酸性球性食道炎、生長延遲、發育不良、套疊脆髮(TI)、呼吸道感染、全身性感染及腸胃疾病。
  141. 如請求項135或136之方法，其中該疾病或病狀係選自由以下組成之群：免疫系統過敏(特異反應)、高IgE症候群、過敏(包括對食物及空浮藥劑過敏)、哮喘、過敏性哮喘及慢性發炎。
  142. 如請求項135或136之方法，其中該疾病或病狀為癌症。
  143. 如請求項142之方法，其中該癌症係選自由以下組成之群：卵巢癌、乳癌、前列腺癌、膀胱癌、宮頸癌、多形性膠質母細胞瘤及神經母細胞瘤。
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