CN117120419A - Klk5双环杂芳香族抑制剂 - Google Patents

Klk5双环杂芳香族抑制剂 Download PDF

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张维河
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Abstract

本发明公开式(I)‑(IV)的化合物和其药学上可接受的盐，其是血管舒缓素相关肽酶5(KLK5)抑制剂。还提供包含这类化合物的医药组合物，以及使用所述化合物和组合物治疗或预防特征在于异常KLK5活性的疾病或病状，例如内瑟顿氏综合征(Netherton Syndrome)的方法。

Description

KLK5双环杂芳香族抑制剂
相关申请案
本申请案要求2021年4月14日提交的美国临时专利申请案第63/174,860号的优先权。
背景技术
组织血管舒缓素(KLK)是具有15种胰蛋白酶样和胰凝乳蛋白酶样丝氨酸蛋白酶的家族。KLK是作为酶原分泌，需要经由特异性氨基端蛋白分解来去除末端肽部分以进行活化。一些KLK依赖于通过其它KLK或其它蛋白酶活化，而一些KLK，例如KLK5，能够自活化。因此，KLK在体内经由蛋白分解级联而起作用。KLK在各种各样的组织中广泛表达，所述组织包括肾脏、脑以及呼吸道、胃肠、表皮和生殖道。KLK通常以细胞特异性方式调节多种基本生理功能，包括调节免疫性和癌症发生。
除其它作用以外，KLK在表皮中起重要作用，例如维持皮肤屏障的完整性以及防止皮肤脱落(脱皮)和发炎。除KLK5、KLK7和KLK14以外，皮肤中表达5种额外KLK。KLK5被视为最重要的KLK家族成员，且负责起始KLK活化级联。KLK5机能亢进会引起粘附复合物中的使表皮的最后一层活层(livinglayer)附着于角质层的组分降解，导致这些结构裂解和角质层过早脱落。KLK5机能亢进还会活化蛋白酶活化受体-2(PAR-2)，导致产生促炎性细胞因子，所述细胞因子引起产生促炎性环境、兰格汉氏细胞(Langerhans cell)活化以及促过敏性Th2细胞的诱导。
尽管KLK在正常生理学中起重要作用，但KLK表达和/或活性的失调会损害健康细胞和组织。KLK(包括KLK5)的不当活化与多种人类疾病和病状有关(帕里拉斯(Paliouras,M),生物化学(Biol Chem),2006,第387卷,第643-652页)。因此，存在开发其它KLK抑制剂的需求，所述KLK抑制剂在治疗许多病症中具有治疗潜力。
发明内容
在某些方面中，本发明提供具有式(I)的结构的化合物和其药学上可接受的盐：
其中：
环是亚芳基或亚杂芳基；
环是亚芳基或亚杂芳基；
环与环/>在两个且仅两个相邻位置处稠合；
环是芳基或杂芳基；
环是芳基或杂芳基；
J表示-CH2-、-NH-、-CH2CH2-、-C(O)-、-C≡C-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-N(烷基)-、-CH(烷基)-、-CH(芳基)-、-C(烷基)2-、-CH(环烷基)-或
K表示键、-O-、-NH-、-C(O)-、-CH2-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-N(烷基)-、-CH(烷基)-或-CH(环烷基)-；
其中J和K中的至少一个是键、-C(O)-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH(烷基)-或-CH(芳基)-；
LD表示-CH2-、-CH2CH2-、-CF2-、-CH(F)-、-CD2-、-CH(D)-、-CH(OH)-、-CH(烷基)-、-CH(环烷基)-、-CHNH2-、-CH(NH(烷基))-、-CH(NH(环烷基))-或键；
RA在每次出现时独立地表示H、卤基、羟基、氰基、氨基、烷基、任选地被取代的烷氧基、羟基烷基、任选地被取代的芳氧基、(芳氧基)烷基、(环烷基)烷氧基、(杂环烷基)烷氧基、任选地被取代的(杂芳基)烷氧基、卤烷基、卤烷氧基、(羟基)卤烷基、烷氧基烷基、任选地被取代的氨基烷基、任选地被取代的炔基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂芳基烷基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的(环烷基)烷基、任选地被取代的(环烷基)烯基、任选地被取代的杂环烷基、任选地被取代的(杂环烷基)烷基、-C(O)OH、-C(O)NH2-、-C(O)N(烷基)2-、-CH2C(O)OH、-NO2、-CH2NH(任选地被取代的烷基)、-CH2NH(Boc)、-CH2N(Boc)(任选地被取代的烷基)、-CH2NH((环烷基)烷基)、-CH2N(烷基)(环烷基)、-CH2N(烷基)((环烷基)烷基)、-NH(任选地被取代的烷基)、-NH(环烷基)、-NH((环烷基)烷基)、-NH((杂环烷基)烷基)、-N(烷基)2、-N(烷基)((环烷基)烷基)、-N(烷基)((杂环烷基)烷基)、-NH(杂芳基烷基)、-CH2O(任选地被取代的芳基)、-C(O)O(烷基)、-C(O)NH(任选地被取代的烷基)、-C(O)NH((环烷基)烷基)、-NHC(O)O(烷基)或-CH2N(烷基)2；
RB在每次出现时独立地表示H、氧代、-C(O)O(烷基)、卤素、氰基、氨基、-C(O)OH、-CH2C(O)OH、-C(O)NH2、-C(O)NH(环烷基)、-C(O)NH(烷基)、-C(O)NH(芳基)、-C(O)NH(杂芳基)、-C(O)(烷基)、-S(O)2烷基、烷氨基烷基、烷氨基环烷基、烷氧基烷基、羟基烷基、卤烷基、(羟基)卤烷基或甲苯磺酰基，或是任选地被取代的烷基、芳基、杂芳基、环烷基、螺环烷基、卤环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基、螺杂环烷基或(杂环烷基)烷基；或两个孪位出现的RB与其所连接的原子一起形成任选地被取代的螺环烷基或螺杂环烷基；
RC在每次出现时独立地表示H、卤基、-OH、氰基或氨基，或是任选地被取代的烷氧基、卤烷氧基、烷基、环烷基、杂环烷基或(杂芳基)烷氧基；
Rx是H或OH；
RD在每次出现时独立地表示H、卤基、羟基、氰基、-NH2、-NH(Ac)、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH(CO)(烷基)、-CH2NH2、-CH2NHC(O)(烷基)、-C(O)NH2、-C(O)OH或-NHC(O)O(烷基)，或是任选地被取代的烷基、烷氧基、环烷基、(环烷基)烷基、羟基烷基、氨基烷基、卤烷氧基或卤烷基；
R1表示H或任选地被取代的烷基；以及
m、n、p和q各自独立地是0、1或2。
在某些方面中，本发明提供具有式(II)的结构的化合物和其药学上可接受的盐：
其中：
环是亚芳基或亚杂芳基；
环是亚芳基或亚杂芳基；
环与环/>在两个且仅两个相邻位置处稠合；
环是双环系统，其中与环/>连接的环是芳基或杂芳基；
环是芳基或杂芳基；
J表示-CH2-、-NH-、-CH2CH2-、-C(O)-、-C≡C-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-N(烷基)-、-CH(烷基)-、-CH(芳基)-、-C(烷基)2-、-CH(环烷基)-或
K表示键、-O-、-NH-、-C(O)-、-CH2-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-N(烷基)-、-CH(烷基)-或-CH(环烷基)-；
其中J和K中的至少一个是键、-C(O)-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH(烷基)-或-CH(芳基)-；
LD表示-CH2-、-CH2CH2-、-CF2-、-CH(F)-、-CD2-、-CH(D)-、-CH(OH)-、-CH(烷基)-、-CH(环烷基)-、-CHNH2-、-CH(NH(烷基))-、-CH(NH(环烷基))-或键；
RA在每次出现时独立地表示H、卤基、羟基、氰基、氨基、烷基、任选地被取代的烷氧基、羟基烷基、任选地被取代的芳氧基、(芳氧基)烷基、(环烷基)烷氧基、(杂环烷基)烷氧基、任选地被取代的(杂芳基)烷氧基、卤烷基、卤烷氧基、(羟基)卤烷基、烷氧基烷基、任选地被取代的氨基烷基、任选地被取代的炔基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂芳基烷基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的(环烷基)烷基、任选地被取代的(环烷基)烯基、任选地被取代的杂环烷基、任选地被取代的(杂环烷基)烷基、-C(O)OH、-C(O)NH2-、-C(O)N(烷基)2-、-CH2C(O)OH、-NO2、-CH2NH(任选地被取代的烷基)、-CH2NH(Boc)、-CH2N(Boc)(任选地被取代的烷基)、-CH2NH((环烷基)烷基)、-CH2N(烷基)(环烷基)、-CH2N(烷基)((环烷基)烷基)、-NH(任选地被取代的烷基)、-NH(环烷基)、-NH((环烷基)烷基)、-NH((杂环烷基)烷基)、-N(烷基)2、-N(烷基)((环烷基)烷基)、-N(烷基)((杂环烷基)烷基)、-NH(杂芳基烷基)、-CH2O(任选地被取代的芳基)、-C(O)O(烷基)、-C(O)NH(任选地被取代的烷基)、-C(O)NH((环烷基)烷基)、-NHC(O)O(烷基)或-CH2N(烷基)2；
RB在每次出现时独立地表示H、氧代、-C(O)O(烷基)、卤素、氰基、氨基、-C(O)OH、-CH2C(O)OH、-C(O)NH2、-C(O)NH(环烷基)、-C(O)NH(烷基)、-C(O)NH(芳基)、-C(O)NH(杂芳基)、-C(O)(烷基)、-S(O)2烷基、烷氨基烷基、烷氨基环烷基、烷氧基烷基、羟基烷基、卤烷基、(羟基)卤烷基或甲苯磺酰基，或是任选地被取代的烷基、芳基、杂芳基、环烷基、螺环烷基、卤环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基、螺杂环烷基或(杂环烷基)烷基；或两个孪位出现的RB与其所连接的原子一起形成任选地被取代的螺环烷基或螺杂环烷基；
RC在每次出现时独立地表示H、卤基、-OH、氰基或氨基，或是任选地被取代的烷氧基、卤烷氧基、烷基、环烷基、杂环烷基或(杂芳基)烷氧基；
RD在每次出现时独立地表示H、卤基、羟基、氰基、-NH2、-NH(Ac)、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH(CO)(烷基)、-CH2NH2、-CH2NHC(O)(烷基)、-C(O)NH2、-C(O)OH或-NHC(O)O(烷基)，或是任选地被取代的烷基、烷氧基、环烷基、(环烷基)烷基、羟基烷基、氨基烷基、卤烷氧基或卤烷基；
R1表示H或任选地被取代的烷基；以及
m、n、p和q各自独立地是0、1或2。
在某些方面中，本发明提供具有式(III)的结构的化合物和其药学上可接受的盐：
其中：
环是亚芳基或亚杂芳基；
环是亚环烷基、亚杂环烷基、亚环烯基或亚杂环烯基；
环与环/>在两个且仅两个相邻位置处稠合；
环是双环系统，其中与环/>连接的环是芳基或杂芳基；
环是芳基或杂芳基；
J表示-CH2-、-NH-、-CH2CH2-、-C(O)-、-C≡C-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-N(烷基)-、-CH(烷基)-、-CH(芳基)-、-C(烷基)2-、-CH(环烷基)-或
K表示键、-O-、-NH-、-C(O)-、-CH2-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-N(烷基)-、-CH(烷基)-或-CH(环烷基)-；
其中J和K中的至少一个是键、-C(O)-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH(烷基)-或-CH(芳基)-；
LD表示-CH2-、-CH2CH2-、-CF2-、-CH(F)-、-CD2-、-CH(D)-、-CH(OH)-、-CH(烷基)-、-CH(环烷基)-、-CHNH2-、-CH(NH(烷基))-、-CH(NH(环烷基))-或键；
RA在每次出现时独立地表示H、卤基、羟基、氰基、氨基、烷基、任选地被取代的烷氧基、羟基烷基、任选地被取代的芳氧基、(芳氧基)烷基、(环烷基)烷氧基、(杂环烷基)烷氧基、任选地被取代的(杂芳基)烷氧基、卤烷基、卤烷氧基、(羟基)卤烷基、烷氧基烷基、任选地被取代的氨基烷基、任选地被取代的炔基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂芳基烷基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的(环烷基)烷基、任选地被取代的(环烷基)烯基、任选地被取代的杂环烷基、任选地被取代的(杂环烷基)烷基、-C(O)OH、-C(O)NH2-、-C(O)N(烷基)2-、-CH2C(O)OH、-NO2、-CH2NH(任选地被取代的烷基)、-CH2NH(Boc)、-CH2N(Boc)(任选地被取代的烷基)、-CH2NH((环烷基)烷基)、-CH2N(烷基)(环烷基)、-CH2N(烷基)((环烷基)烷基)、-NH(任选地被取代的烷基)、-NH(环烷基)、-NH((环烷基)烷基)、-NH((杂环烷基)烷基)、-N(烷基)2、-N(烷基)((环烷基)烷基)、-N(烷基)((杂环烷基)烷基)、-NH(杂芳基烷基)、-CH2O(任选地被取代的芳基)、-C(O)O(烷基)、-C(O)NH(任选地被取代的烷基)、-C(O)NH((环烷基)烷基)、-NHC(O)O(烷基)或-CH2N(烷基)2；
RB在每次出现时独立地表示H、氧代、-C(O)O(烷基)、卤素、氰基、氨基、-C(O)OH、-CH2C(O)OH、-C(O)NH2、-C(O)NH(环烷基)、-C(O)NH(烷基)、-C(O)NH(芳基)、-C(O)NH(杂芳基)、-C(O)(烷基)、-S(O)2烷基、烷氨基烷基、烷氨基环烷基、烷氧基烷基、羟基烷基、卤烷基、(羟基)卤烷基或甲苯磺酰基，或是任选地被取代的烷基、芳基、杂芳基、环烷基、螺环烷基、卤环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基、螺杂环烷基或(杂环烷基)烷基；或两个相邻出现的RB与中间原子一起形成芳香族环；或两个孪位出现的RB与其所连接的原子一起形成任选地被取代的螺环烷基或螺杂环烷基；
RC在每次出现时独立地表示H、卤基、-OH、氰基或氨基，或是任选地被取代的烷氧基、卤烷氧基、烷基、环烷基、杂环烷基或(杂芳基)烷氧基；
RD在每次出现时独立地表示H、卤基、羟基、氰基、-NH2、-NH(Ac)、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH(CO)(烷基)、-CH2NH2、-CH2NHC(O)(烷基)、-C(O)NH2、-C(O)OH或-NHC(O)O(烷基)，或是任选地被取代的烷基、烷氧基、环烷基、(环烷基)烷基、羟基烷基、氨基烷基、卤烷氧基或卤烷基；
R1表示H或任选地被取代的烷基；以及
m、n、p和q各自独立地是0、1或2。
在某些方面中，本发明提供具有式(IV)的结构的化合物和其药学上可接受的盐：
其中：
环是亚芳基或亚杂芳基；
环是亚芳基或亚杂芳基；
环与环/>在两个且仅两个相邻位置处稠合；
环选自由以下组成的群组：/>
环是芳基或杂芳基；
J表示-CH2-、-NH-、-CH2CH2-、-C(O)-、-C≡C-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-N(烷基)-、-CH(烷基)-、-CH(芳基)-、-C(烷基)2-、-CH(环烷基)-或
K表示键、-O-、-NH-、-C(O)-、-CH2-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-N(烷基)-、-CH(烷基)-或-CH(环烷基)-；
其中J和K中的至少一个是键、-C(O)-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH(烷基)-或-CH(芳基)-；
LD表示-CH2-、-CH2CH2-、-CF2-、-CH(F)-、-CD2-、-CH(D)-、-CH(OH)-、-CH(烷基)-、-CH(环烷基)-、-CHNH2-、-CH(NH(烷基))-、-CH(NH(环烷基))-或键；
RA在每次出现时独立地表示H、卤基、羟基、氰基、氨基、烷基、任选地被取代的烷氧基、羟基烷基、任选地被取代的芳氧基、(芳氧基)烷基、(环烷基)烷氧基、(杂环烷基)烷氧基、任选地被取代的(杂芳基)烷氧基、卤烷基、卤烷氧基、(羟基)卤烷基、烷氧基烷基、任选地被取代的氨基烷基、任选地被取代的炔基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂芳基烷基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的(环烷基)烷基、任选地被取代的(环烷基)烯基、任选地被取代的杂环烷基、任选地被取代的(杂环烷基)烷基、-C(O)OH、-C(O)NH2-、-C(O)N(烷基)2-、-CH2C(O)OH、-NO2、-CH2NH(任选地被取代的烷基)、-CH2NH(Boc)、-CH2N(Boc)(任选地被取代的烷基)、-CH2NH((环烷基)烷基)、-CH2N(烷基)(环烷基)、-CH2N(烷基)((环烷基)烷基)、-NH(任选地被取代的烷基)、-NH(环烷基)、-NH((环烷基)烷基)、-NH((杂环烷基)烷基)、-N(烷基)2、-N(烷基)((环烷基)烷基)、-N(烷基)((杂环烷基)烷基)、-NH(杂芳基烷基)、-CH2O(任选地被取代的芳基)、-C(O)O(烷基)、-C(O)NH(任选地被取代的烷基)、-C(O)NH((环烷基)烷基)、-NHC(O)O(烷基)或-CH2N(烷基)2；
RB在每次出现时独立地表示H、氧代、-C(O)O(烷基)、卤素、氰基、氨基、-C(O)OH、-CH2C(O)OH、-C(O)NH2、-C(O)NH(环烷基)、-C(O)NH(烷基)、-C(O)NH(芳基)、-C(O)NH(杂芳基)、-C(O)(烷基)、-S(O)2烷基、烷氨基烷基、烷氨基环烷基、烷氧基烷基、羟基烷基、卤烷基、(羟基)卤烷基或甲苯磺酰基，或是任选地被取代的烷基、芳基、杂芳基、环烷基、螺环烷基、卤环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基、螺杂环烷基或(杂环烷基)烷基；或两个孪位出现的RB与其所连接的原子一起形成任选地被取代的螺环烷基或螺杂环烷基；
RD在每次出现时独立地表示H、卤基、羟基、氰基、-NH2、-NH(Ac)、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH(CO)(烷基)、-CH2NH2、-CH2NHC(O)(烷基)、-C(O)NH2、-C(O)OH或-NHC(O)O(烷基)，或是任选地被取代的烷基、烷氧基、环烷基、(环烷基)烷基、羟基烷基、氨基烷基、卤烷氧基或卤烷基；
R1表示H或任选地被取代的烷基；以及
m、p和q各自独立地是0、1或2。
在某些方面中，本发明提供一种医药组合物，其包含本发明化合物或其药学上可接受的盐；和药学上可接受的载体。
在某些方面中，本发明提供治疗特征在于异常血管舒缓素活性，例如异常血管舒缓素相关肽酶5(KLK5)活性的疾病或病状的方法。
具体实施方式
血管舒缓素相关肽酶5(KLK5)抑制剂适用于治疗方法和组合物，所述方法和组合物适用于治疗或预防特征在于异常血管舒缓素活性，例如异常KLK5活性的疾病或病状。本文提供式(I)-(IV)的化合物和其药学上可接受的盐，其适用于治疗或预防特征在于异常血管舒缓素活性，例如异常KLK5活性的疾病或病状。这类疾病或病状包括但不限于皮肤病，例如但不限于内瑟顿氏综合征(Netherton Syndrome)。
定义
冠词“一(a)”和“一(an)”在本文中用于指所述冠词的一个或超过一个(即，至少一个)语法对象。作为实例，“一种元素”意指一种元素或超过一种元素。
术语“杂原子”是所属领域中公认的且是指除碳或氢以外的任何元素的原子。说明性杂原子包含硼、氮、氧、磷、硫和硒，或者氧、氮或硫。
如本文所用，术语“烷基”是技术术语且是指饱和脂肪族基团，包括直链烷基、分支链烷基、环烷基、被烷基取代的环烷基和(环烷基)烷基。在某些实施例中，直链或分支链烷基在其主链中具有约30个或更少的碳原子(例如，对于直链，C1-C30，对于分支链，C3-C30)，或者，约20个或更少，或10个或更少。在某些实施例中，术语“烷基”是指C1-C10烷基。在某些实施例中，术语“烷基”是指C1-C6烷基，例如C1-C6直链烷基。在某些实施例中，术语“烷基”是指C3-C12分支链烷基。在某些实施例中，术语“烷基”是指C3-C8分支链烷基。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基和正己基。
术语“环烷基”意指各自具有3至12个碳原子的单环或双环饱和碳环。某些环烷基在其环结构中具有5-12个碳原子，且在环结构中可以具有6-10个碳。优选地，环烷基是(C3-C7)环烷基，其表示具有3至7个碳原子的单环饱和碳环。单环环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环辛基。双环环烷基环系统包括桥联单环和稠合双环。桥联单环含有单环环烷基环，其中单环的两个不相邻碳原子通过具有一至三个额外碳原子的亚烷基桥(即，呈-(CH2)w-形式的桥联基团，其中w是1、2或3)连接。双环系统的代表性实例包括但不限于双环[3.1.1]庚烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.2]壬烷、双环[3.3.1]壬烷和双环[4.2.1]壬烷。稠合双环环烷基环系统含有与苯基、单环环烷基、单环环烯基、单环杂环烷基、单环杂环烯基或单环杂芳基稠合的单环环烷基环。桥联或稠合双环环烷基经由单环环烷基环内所含的任何碳原子与母分子部分连接。在某些实施例中，稠合双环环烷基是与苯基环、5或6元单环环烷基、5或6元单环环烯基、5或6元单环杂环烷基、5或6元单环杂环烯基或5或6元单环杂芳基稠合的5或6元单环环烷基环，其中稠合双环环烷基任选地被取代。
如本文所用，术语“螺环烷基”是指双环环烷基环系统，其中两个环通过共同原子(例如季碳原子)连接。螺环烷基经由螺环烷基环系统内所含的任何碳原子与母分子部分连接。合适的螺环烷基包括但不限于螺[2.2]戊烷、螺[3.3]庚烷、螺[4.4]壬烷、螺[2.3]己烷和螺[3.4]辛烷。
如本文所用，术语“亚环烷基”是指二价环烷基。在一些实施例中，亚环烷基可以与亚芳基或亚杂芳基稠合；即，亚环烷基可以在两个相邻位置处与亚芳基或亚杂芳基键结。在这类实施例中，除与亚芳基稠合的原子以外，亚环烷基在所有原子处饱和。
如本文所用，术语“(环烷基)烷基”是指被一个或多个环烷基取代的烷基。环烷基烷基的实例是环己基甲基。
如本文所用，术语“环烯基”是指额外含有至少一个碳-碳双键的如上所定义的环烷基。在某些实施例中，环烯基是具有至少一个碳-碳双键且含有3至12个碳原子的单环或双环碳环。为了避免疑问，环烯基不是芳香族的。
如本文所用，术语“环炔基”是指额外含有至少一个碳-碳三键的如上所定义的环烷基。在某些实施例中，环炔基是具有至少一个碳-碳三键且含有3至12个碳原子的单环或双环碳环。为了避免疑问，环炔基不是芳香族的。
如本文所用，术语“亚环烯基”是指二价环烯基。在一些实施例中，亚环烯基可以与亚芳基或亚杂芳基稠合；即，亚环烯基可以在两个相邻位置处与亚芳基或亚杂芳基键结。在这类实施例中，除与亚芳基稠合的原子以外，亚环烯基含有至少一个饱和碳原子和至少一个碳-碳双键。
如本文所用，术语“杂环烷基”是指非芳香族环系统的基团，包括但不限于单环、双环和三环，其可以完全饱和或其可以含有一个或多个不饱和单元，其中为了避免疑问，不饱和度不会产生芳香族环系统，且具有3至12个原子，包括至少一个杂原子，例如氮、氧或硫。出于例证说明的目的，其不应视为限制本发明的范围，以下是杂环的实例：氮环丙烷基、氮环丙烯基、环氧乙烷基、硫环丙烷基、硫环丙烯基、双环氧乙烷基、二氮环丙烯基、二氮杂环庚烷基、1,3-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,3-二硫杂环戊烷基、1,3-二噻烷基、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、氮杂环丁烯基、氧环丁基、氧杂环丁稀基、硫杂环丁烷基、硫杂环丁烯基、二氮杂环丁烷基、二氧杂环丁烷基、二氧杂环丁烯基、二硫杂环丁烷基、二硫杂环丁烯基、二氧杂环戊烷基、噁唑基、噻唑基、三嗪基、异噻唑基、异噁唑基、氮呯、氮杂环丁烷基、吗啉基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、氧代哌啶基、氧代吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑啶基、吡咯啉基、吡咯烷基、奎宁环基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基、1,1-二氧离子基硫代吗啉基(硫代吗啉砜)、硫代吡喃基、三噻烷基和2-偶氮双环[3.1.0]己烷。杂环烷基可以任选地被一个或多个如下文所描述的取代基取代。
如本文所用，术语“螺杂环烷基”是指双环杂环烷基环系统，其中两个环通过共同原子(例如季碳原子)连接。螺杂环烷基经由螺杂环烷基环系统内所含的任何碳原子与母分子部分连接。
如本文所用，术语“亚杂环烷基”是指二价杂环烷基。在一些实施例中，亚杂环烷基可以与亚芳基或亚杂芳基稠合；即，亚杂环烷基可以在两个相邻位置处与亚芳基或亚杂芳基键结。在这类实施例中，除与亚芳基稠合的原子以外，亚杂环烷基在所有原子处饱和。
如本文所用，术语“(杂环烷基)烷基”是指被一个或多个杂环烷基(即，杂环基)取代的烷基。
如本文所用，术语“杂环烯基”是指额外含有至少一个碳-碳双键的如上所定义的杂环烷基。为了避免疑问，杂环烯基不是芳香族的。
如本文所用，术语“杂环炔基”是指额外含有至少一个碳-碳三键的如上所定义的杂环烷基。为了避免疑问，杂环炔基不是芳香族的。
如本文所用，术语“亚杂环烯基”是指二价杂环烯基。在一些实施例中，亚杂环烯基可以与亚芳基或亚杂芳基稠合；即，亚杂环烯基可以在两个相邻位置处与亚芳基或亚杂芳基键结。在这类实施例中，除与亚芳基稠合的原子以外，亚杂环烯基含有至少一个碳-碳双键。
如本文所用，术语“烯基”意指含有2至10个碳且含有至少一个通过去除两个氢而形成的碳-碳双键的直链或分支链烃基。烯基的代表性实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基和3-癸烯基。烯基的不饱和键可以位于部分中的任何位置，且可以围绕双键具有(Z)或(E)配置。
如本文所用，术语“炔基”意指含有2至10个碳原子且含有至少一个碳-碳三键的直链或分支链烃基。炔基的代表性实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和1-丁炔基。
术语“亚烷基”是所属领域中公认的且如本文所用，是指如上文所定义的通过去除烷基的两个氢原子而获得的双自由基。在一个实施例中，亚烷基是指被双取代的烷烃，即在两个位置处被取代基(例如下文描述的取代基)取代的烷烃。即，在一个实施例中，“被取代的烷基”是“亚烷基”。
术语“氨基”是技术术语，且如本文所用，是指未被取代和被取代的胺，例如可由以下通式表示的部分：
其中Ra、Rb和Rc各自独立地表示氢、-(CH2)x-Rd、-C(O)-烷基、-C(O)-烯基，其中烷基或烯基可以任选地被取代，或任选地被取代的烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、(环烷基)烷基、(杂环烷基)烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷基或卤烷基；或Ra和Rb与其所连接的N原子一起形成在环结构中具有4至8个原子的杂环，其可以任选地被取代；Rd表示任选地被取代的芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或多环基；并且x是零或在1至8范围内的整数。在某些实施例中，Ra或Rb中仅一个含有邻接于N原子的羰基，例如Ra、Rb和氮一起并不形成酰亚胺。在其它实施例中，Ra和Rb(和任选地Rc)各自独立地表示氢、任选地被取代的烷基、任选地被取代的烯基或-(CH2)x-Rd。在某些实施例中，术语“氨基”是指-NH2。
在某些实施例中，术语“烷氨基”是指-NH(烷基)。
在某些实施例中，术语“二烷氨基”是指-N(烷基)2。
如本文所用，术语“酰胺基”意指-NHC(＝O)-，其中酰胺基经由氮与母分子部分结合。酰胺基的实例包括烷基酰胺基，例如CH3C(＝O)N(H)-和CH3CH2C(＝O)N(H)-。
术语“酰基”是技术术语，且如本文所用，是指呈RC(O)-形式的任何基团或自由基，其中R是任何有机基团，例如烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基。代表性酰基包括乙酰基、苯甲酰基和丙二酰基。
如本文所用，术语“氨基烷基”是指被一个或多个氨基取代的烷基。在一个实施例中，术语“氨基烷基”是指氨甲基，即-CH2NH2。
术语“氨基酰基”是技术术语，且如本文所用，是指被一个或多个氨基取代的酰基。
术语“氨基亚硫酰基”是技术术语，且如本文所用，是指呈RC(S)-形式的任何基团或自由基，其中R是任何有机基团，例如烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基。
术语“磷酰基”是技术术语，且如本文所用，通常可由下式表示：
其中Q50表示S或O，且R59表示氢、任选地被取代的(C1-C6)烷基或任选地被取代的芳基；例如-P(O)(OMe)-或-P(O)(OH)2。当用于取代例如烷基时，磷酰基烷基中的磷酰基可由以下通式表示：
其中Q50和R59各自独立地如上文所定义，且Q51表示O、S或N；例如-O-P(O)(OH)OMe或-NH-P(O)(OH)2。当Q50是S时，磷酰基部分是“硫代磷酸酯基”。
如本文所用，术语“氨基磷酰基”是指如本文所定义的被至少一个氨基取代的磷酰基；例如-P(O)(OH)NMe2。
如本文所用，术语“叠氮化物”或“叠氮基”意指-N3基团。
如本文所用，术语“羰基”是指-C(＝O)-。
如本文所用，术语“硫羰基”是指-C(＝S)-。
如本文所用，术语“烷基磷酰基”是指如本文中所定义的被至少一个烷基取代的磷酰基；例如，-P(O)(OH)Me。
如本文所用，术语“烷硫基”是指烷基-S-。术语“(烷硫基)烷基”是指被烷硫基取代的烷基。
如本文所用，术语“羧基”意指-CO2H基团。
术语“芳基”是技术术语，且如本文所用，是指包括单环、双环和多环芳香族烃基，例如苯、萘、蒽和芘。通常，芳基含有6-10个碳环原子(即，(C6-C10)芳基)。芳香族环可以任选地在一个或多个环位置处被一个或多个如下文所描述的取代基取代。术语“芳基”还包括具有两个或更多个环状环的多环系统，其中两个或更多个碳是两个邻接环(所述环是“稠合环”)所共享，其中至少一个环是芳香族烃，例如其它环状环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基和/或杂环炔基。在某些实施例中，术语“芳基”是指苯基。
如本文所用，术语“亚芳基”是指如上所定义，通过去除芳基的两个氢原子而获得的双自由基。亚芳基包括但不限于1,2-亚苯基、1,3-亚苯基和1,4-亚苯基，如下所描绘：
在原子价允许的情况下，亚芳基可以任选地在一个或多个环位置处被一个或多个取代基取代，例如下文描述的示范性取代基。为了提供示范性说明：在式(I)的某些实施例中，环可以是亚芳基，例如亚苯基。在某些这类实施例中，亚苯基与环/>在两个且仅两个相邻位置处稠合，且环/>亚苯基额外键结至-J-和额外任何存在的RB。在环/>处的亚芳基因此可表示如下：/>
术语“杂芳基”是技术术语，且如本文所用，是指在环结构中总共具有3至12个原子(包括一个或多个例如氮、氧或硫的杂原子)的单环、双环和多环芳香族基团。示范性杂芳基包括氮杂吲哚基、苯并(b)噻吩基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、苯并噁二唑基、呋喃基、1,3-二氢-2H-咪唑-2-酮、咪唑基、咪唑并吡啶基、吲哚基、吲哚啉基、吲唑基、异吲哚啉基、异噁唑基、异噻唑基、异喹啉基、噁二唑基、噁唑基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡咯并[2,3-d]嘧啶基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、喹啉基、喹唑啉基、三唑基、噻唑基、苯硫基、四氢吲哚基、四唑基、噻二唑基、噻吩基、硫代吗啉基、三唑基或莨菪烷基等。“杂芳基”可以任选地在一个或多个环位置处被一个或多个如下文所描述的取代基取代。术语“杂芳基”还包括具有两个或更多个环状环的多环系统，其中两个或更多个碳是两个邻接环(所述环是“稠合环”)所共享，其中所述环中至少一个是在环结构中具有一个或多个杂原子的芳香族基团，例如其它环状环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基和/或杂环炔基。
如本文所用，术语“亚杂芳基”是指如上所定义，通过去除杂芳基的两个氢原子而获得的双自由基。亚杂芳基包括但不限于以下描绘的二价亚杂芳基：
在原子价允许的情况下，亚杂芳基可以任选地在一个或多个环位置处被一个或多个取代基取代，例如下文描述的示范性取代基。
术语“芳烷基”或“芳基烷基”是技术术语，且如本文所用，是指被芳基取代的烷基，其中所述部分经由烷基与母分子连接。
术语“杂芳烷基”或“杂芳基烷基”是技术术语，且如本文所用，是指被如本文所定义的杂芳基取代的如本文所定义的烷基，其中所述部分经由烷基与母分子部分连接。
如本文所用，术语“烷氧基”是指经由氧原子与母分子部分连接的如本文所定义的烷基。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
如本文所用，术语“卤烷氧基”是指如本文所定义的烷氧基，其中烷基的一些或所有氢被如本文所定义的卤素原子置换。卤烷氧基的代表性实例包括但不限于-OCF3。
如本文所用，术语“烷氧基烷基”是指被如本文所定义的烷氧基取代的如本文所定义的烷基。
如本文所用，术语“烷氧基羰基”意指经由如本文所定义的由-C(＝O)-表示的羰基与母分子部分连接的如本文所定义的烷氧基。烷氧羰基的代表性实例包括但不限于甲氧羰基、乙氧羰基和叔丁氧羰基。
如本文所用，术语“烷基羰基”意指经由如本文所定义的由-C(＝O)-表示的羰基与母分子部分连接的如本文所定义的烷基。烷基羰基的代表性实例包括但不限于乙酰基、1-氧代丙基、2,2-二甲基-1-氧代丙基、1-氧代丁基和1-氧代戊基。
如本文所用，术语“芳基羰基”意指经由如本文所定义的由-C(＝O)-表示的羰基与母分子部分连接的如本文所定义的芳基。芳基羰基的代表性实例包括但不限于苯甲酰基和(2-吡啶基)羰基。
如本文所用，术语“烷基羰氧基”和“芳基羰氧基”意指经由氧原子与母分子部分连接的如本文所定义的烷基羰基或芳基羰基。烷基羰氧基的代表性实例包括但不限于乙酰氧基、乙基羰氧基和叔丁基羰氧基。芳基羰氧基的代表性实例包括但不限于苯基羰氧基。
术语“烯氧基(alkenoxy)”或“烯氧基(alkenoxyl)”意指经由氧原子与母分子部分连接的如本文所定义的烯基。烯氧基的代表性实例包括但不限于2-丙烯-1-氧基(即，CH2＝CH-CH2-O-)和乙烯基氧基(即，CH2＝CH-O-)。
如本文所用，术语“芳氧基”意指经由氧原子与母分子部分连接的如本文所定义的芳基。
如本文所用，术语“杂芳氧基”意指经由氧原子与母分子部分连接的如本文所定义的杂芳基。
如本文所用，术语“碳环基”意指含有3至12个碳原子的单环或多环(例如双环、三环等)烃基，其完全饱和或具有一个或多个不饱和键，且为了避免疑问，不饱和度不会产生芳香族环系统(例如，苯基)。碳环基的实例包括1-环丙基、1-环丁基、2-环戊基、1-环戊烯基、3-环己基、1-环己烯基和2-环戊烯基甲基。
术语“氰基”是技术术语，且如本文所用，是指-CN。
术语“卤基”是技术术语，且如本文所用，是指-F、-Cl、-Br或-I。
如本文所用，术语“卤烷基”是指其中一些或所有氢被如本文所定义的卤素原子置换的如本文所定义的烷基。卤烷基的代表性实例包括但不限于三氟甲基和氟乙基。
术语“羟基”是技术术语，且如本文所用，是指-OH。
如本文所用，术语“羟基烷基”意指经由如本文所定义的烷基与母分子部分连接的如本文所定义的至少一个羟基。羟基烷基的代表性实例包括但不限于羟甲基、2-羟乙基、3-羟丙基、2,3-二羟基戊基和2-乙基-4-羟庚基。
如本文所用，术语“硅烷基”包括硅烷基(H3Si-)的烃基衍生物(即，(烃基)3Si-)，其中烃基是通过从烃去除氢原子而形成的单价基团，例如乙基、苯基。烃基可以是不同基团的组合，所述基团可以变化以提供多种硅烷基，例如三甲基硅烷基(TMS)、叔丁基二苯基硅烷基(TBDPS)、叔丁基二甲基硅烷基(TBS/TBDMS)、三异丙基硅烷基(TIPS)和[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基(SEM)。
如本文所用，术语“硅烷氧基”意指经由氧原子与母分子连接的如本文所定义的硅烷基。
本发明组合物中所含的某些化合物可以具体几何或立体异构形式存在。此外，本发明化合物也可以是光学活性的。本发明涵盖属于本发明范围内的所有这类化合物，包括顺式和反式异构物、(R)-和(S)-对映异构物、非对映异构物、(D)-异构物、(L)-异构物、其外消旋混合物和其其它混合物。其它不对称碳原子可存在于例如烷基等取代基中。本发明中意图包括所有这类异构物以及其混合物。
举例来说，如果需要本发明化合物的具体对映异构物，那么其可以通过不对称合成或通过用手性助剂衍生来制备，其中分离所得非对映异构混合物且使辅基裂解以提供纯的所需对映异构物。或者，在分子含有碱性官能团(例如氨基)或酸性官能团(例如羧基)的情况下，用适当光学活性酸或碱形成非对映异构盐，随后通过所属领域中众所周知的分步结晶或色谱手段解析由此形成的非对映异构物，且随后回收纯对映异构物。
应理解，“取代”或“被……取代”包括隐含限制条件，即这类取代是根据被取代原子和取代基的允许价进行，且所述取代产生例如不会自发地进行转化，例如通过重排、片段化(fragmentation)、分解、环化、消除或其它反应的稳定化合物。
术语“被取代”还预期包括有机化合物的所有可允许的取代基。在一个广泛方面中，可允许的取代基包括有机化合物的非环状和环状、分支链和非分支链、碳环和杂环、芳香族和非芳香族取代基。说明性取代基包括例如本文描述的取代基。对于适当有机化合物，可允许的取代基可以是一个或多个以及相同或不同的。出于本发明的目的，例如氮等杂原子可以具有氢取代基和/或符合杂原子的原子价的本文描述的有机化合物的任何可允许的取代基。本发明不打算以任何方式受有机化合物的可允许的取代基限制。
在某些实施例中，本发明中涵盖的任选的取代基包括卤素、叠氮化物、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烯基、环炔基、(环烷基)烷基、杂环烷基、杂环烯基、杂环炔基、(杂环烷基)烷基、羟基、烷氧基、氨基、氨基烷基、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、羰基、羧基、羧基烷基(例如-亚烷基-(COOH))、硅烷基、醚(例如-亚烷基-O(烷基))、烷硫基、磺酰基(例如-S(O)2烷基)、磺酰胺基、Boc(-C(O)-O-C(CH3)3)、酮(例如-CO(烷基))、醛(-C(O)H)、酯(例如-COO(烷基))、卤烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、卤烷氧基、卤烷氧基烷基和氰基。
如本文所用，当术语“任选地被取代”或“被取代或未被取代”在化学部分列表之前时意指随后的化学部分列表各自被取代或未被取代。举例来说，“被取代或未被取代的芳基、杂芳基和环烷基”或“任选地被取代的芳基、杂芳基和环烷基”意指被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基以及被取代或未被取代的环烷基。
如本文所用，短语“保护基”意指保护潜在反应性官能团不发生非所需化学转化的暂时性取代基。这类保护基的实例分别包括羧酸酯、醇的硅烷基醚以及醛和酮的缩醛和缩酮。已评述保护基化学领域(格林(Greene,T.W.)；瓦茨(Wuts,P.G.M.)有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis),第2版；纽约威利出版社(Wiley:NewYork),1991)。本发明化合物的受保护形式包括于本发明的范围内。
出于本发明的目的，根据元素周期表(Periodic Table of the Elements),CAS版,化学和物理手册(Handbook of Chemistry and Physics),第67版,1986-87,内封面来鉴别化学元素。
本文中的其它化学术语是根据所属领域中的常规用法来使用，如由麦格劳-希尔化学术语词典(The McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms)(帕克(Parker,S.)编,1985),圣弗朗西斯科麦格劳·希尔公司(McGraw-Hill,San Francisco)，以引用的方式并入本文中)所例示。除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语都具有与本发明所属领域的一般技术人员通常所理解相同的含义。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”包括衍生自无机酸或有机酸的盐，所述无机酸或有机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、过氯酸、磷酸、甲酸、乙酸、乳酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、丁二酸、酒石酸、乙醇酸、柳酸、柠檬酸、甲磺酸、苯磺酸、苯甲酸、丙二酸、三氟乙酸、三氯乙酸、萘-2-磺酸和其它酸。药学上可接受的盐形式可以包括其中构成盐的分子的比率不是1:1的形式。举例来说，盐可以包含每个碱分子超过一个无机酸或有机酸分子，例如每个式I化合物分子两个盐酸分子。作为另一实例，盐可以包含每个碱分子少于一个无机酸或有机酸分子，例如每个酒石酸分子两个式I化合物分子。
如本文所用，术语“前药”是指可以在活体内代谢以提供式I、II、III或IV的化合物的化合物。因此，前药包括可以通过修饰式I、II、III或IV的化合物中的一个或多个官能团，以得到可以在活体内代谢以提供式I、II、III或IV的化合物的对应化合物来制备的化合物。这类修饰是所属领域中已知的。举例来说，式I、II、III或IV的化合物中的一个或多个羟基或氨基可以用烷基-C(＝O)-基团或来自氨基酸的残基酰基化，以提供前药。
携带各种含氮官能团(氨基、羟氨基、酰胺等)的化合物的前药形式可以包括以下类型的衍生物，其中每个Rp基团单独地可以是氢、被取代或未被取代的烷基、芳基、烯基、炔基、杂环、烷芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、环烷基或环烯基。
(a)羧酰胺，表示为-NHC(O)Rp
(b)氨基甲酸酯，表示为-NHC(O)ORp
(c)氨基甲酸(酰氧基)烷酯，表示为NHC(O)OROC(O)Rp
(d)烯胺，表示为-NHCR(═CHCO2Rp)或-NHCR(═CHCONRpRp)
(e)希夫碱(SchiffBase)，表示为-N═CRpRp
(f)曼尼希碱(Mannich Base)(来自甲酰亚胺化合物)，表示为RCONHCH2NRpRp
这类前药衍生物的制备论述于各种文献源中(实例是：亚历山大(Alexander)等人,医学化学杂志(J.Med.Chem.)1988,31,318；艾莉加斯-马丁(Aligas-Martin)等人,PCTWO0041531,第30页)。
携带羧基的化合物的前药形式包括酯(-CO2Rm)，其中Rm基团对应于经由酶促或水解方法在体内的释放将处于药学上可接受的水平的任何醇。衍生自本发明的羧酸形式的另一前药可以是由博多(Bodor)等人,医学化学杂志,1980,23,469描述的季盐型结构。
如本文所用，术语“载体”和“药学上可接受的载体”是指与化合物一起施用或调配以用于施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或媒剂。这类药学上可接受的载体的非限制性实例包括液体，例如水、盐水和油；以及固体，例如阿拉伯胶(gum acacia)、明胶、淀粉糊、滑石、角蛋白、胶态二氧化硅、脲等。此外，可以使用助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂、调味剂和着色剂。合适的医药载体的其它实例描述于马丁(E.W.Martin)的雷明顿医药科学(Remington'sPharmaceutical Sciences)中，其以全文引用的方式并入本文中。
如本文所用，术语“治疗”意指预防、中断或减缓受试者中的疾病或病状进展，或消除所述疾病或病状。在一个实施例中，“治疗”意指中断或减缓受试者中的疾病或病状进展或消除所述疾病或病状。在一个实施例中，“治疗”意指减轻受试者中的疾病或病状的至少一种目标表现。
如本文所用，术语“有效量”是指足以产生所要生物作用的量。
如本文所用，术语“治疗有效量”是指足以产生所要治疗效果的量。
如本文所用，术语“抑制”意指降低可客观测量的量或程度。在各种实施例中，“抑制”意指相较于相关对照，降低至少5、10、20、30、40、50、60、70、80、90或95％。在一个实施例中，“抑制”意指降低100％，即中断或消除。
如本文所用，术语“受试者”是指哺乳动物。在各种实施例中，受试者是小鼠、大鼠、兔、猫、狗、猪、绵羊、马、牛或非人类灵长类动物。在一个实施例中，受试者是人类。
化合物
本发明提供具有式(I)的结构的化合物，和其药学上可接受的盐：
其中：
环是亚芳基或亚杂芳基；
环是亚芳基或亚杂芳基；
环与环/>在两个且仅两个相邻位置处稠合；
环是芳基或杂芳基；
环是芳基或杂芳基；
J表示-CH2-、-NH-、-CH2CH2-、-C(O)-、-C≡C-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-N(烷基)-、-CH(烷基)-、-CH(芳基)-、-C(烷基)2-、-CH(环烷基)-或
K表示键、-O-、-NH-、-C(O)-、-CH2-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-N(烷基)-、-CH(烷基)-或-CH(环烷基)-；
其中J和K中的至少一个是键、-C(O)-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH(烷基)-或-CH(芳基)-；
LD表示-CH2-、-CH2CH2-、-CF2-、-CH(F)-、-CD2-、-CH(D)-、-CH(OH)-、-CH(烷基)-、-CH(环烷基)-、-CHNH2-、-CH(NH(烷基))-、-CH(NH(环烷基))-或键；
RA在每次出现时独立地表示H、卤基、羟基、氰基、氨基、烷基、任选地被取代的烷氧基、羟基烷基、任选地被取代的芳氧基、(芳氧基)烷基、(环烷基)烷氧基、(杂环烷基)烷氧基、任选地被取代的(杂芳基)烷氧基、卤烷基、卤烷氧基、(羟基)卤烷基、烷氧基烷基、任选地被取代的氨基烷基、任选地被取代的炔基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂芳基烷基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的(环烷基)烷基、任选地被取代的(环烷基)烯基、任选地被取代的杂环烷基、任选地被取代的(杂环烷基)烷基、-C(O)OH、-C(O)NH2-、-C(O)N(烷基)2-、-CH2C(O)OH、-NO2、-CH2NH(任选地被取代的烷基)、-CH2NH(Boc)、-CH2N(Boc)(任选地被取代的烷基)、-CH2NH((环烷基)烷基)、-CH2N(烷基)(环烷基)、-CH2N(烷基)((环烷基)烷基)、-NH(任选地被取代的烷基)、-NH(环烷基)、-NH((环烷基)烷基)、-NH((杂环烷基)烷基)、-N(烷基)2、-N(烷基)((环烷基)烷基)、-N(烷基)((杂环烷基)烷基)、-NH(杂芳基烷基)、-CH2O(任选地被取代的芳基)、-C(O)O(烷基)、-C(O)NH(任选地被取代的烷基)、-C(O)NH((环烷基)烷基)、-NHC(O)O(烷基)或-CH2N(烷基)2；
RB在每次出现时独立地表示H、氧代、-C(O)O(烷基)、卤素、氰基、氨基、-C(O)OH、-CH2C(O)OH、-C(O)NH2、-C(O)NH(环烷基)、-C(O)NH(烷基)、-C(O)NH(芳基)、-C(O)NH(杂芳基)、-C(O)(烷基)、-S(O)2烷基、烷氨基烷基、烷氨基环烷基、烷氧基烷基、羟基烷基、卤烷基、(羟基)卤烷基或甲苯磺酰基，或是任选地被取代的烷基、芳基、杂芳基、环烷基、螺环烷基、卤环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基、螺杂环烷基或(杂环烷基)烷基；或两个孪位出现的RB与其所连接的原子一起形成任选地被取代的螺环烷基或螺杂环烷基；
RC在每次出现时独立地表示H、卤基、-OH、氰基或氨基，或是任选地被取代的烷氧基、卤烷氧基、烷基、环烷基、杂环烷基或(杂芳基)烷氧基；
Rx是H或OH；
RD在每次出现时独立地表示H、卤基、羟基、氰基、-NH2、-NH(Ac)、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH(CO)(烷基)、-CH2NH2、-CH2NHC(O)(烷基)、-C(O)NH2、-C(O)OH或-NHC(O)O(烷基)，或是任选地被取代的烷基、烷氧基、环烷基、(环烷基)烷基、羟基烷基、氨基烷基、卤烷氧基或卤烷基；
R1表示H或任选地被取代的烷基；以及
m、n、p和q各自独立地是0、1或2。
在某些实施例中，在式(I)化合物中：
环是亚芳基或亚杂芳基；
环是亚芳基或亚杂芳基；
环与环/>在两个且仅两个相邻位置处稠合；
环是芳基或杂芳基；/>
环是芳基；
J表示-CH2-或-C(O)-；
K表示-O-、-NH-或键；
LD表示-CH2-、-CH(OH)-或键；
RA在每次出现时独立地表示H、任选地被取代的烷氧基或任选地被取代的(杂芳基)烷氧基；
RB在每次出现时独立地表示H、氧代，或是任选地被取代的烷基、芳基、环烷基、(环烷基)烷基或杂环烷基；
RC在每次出现时独立地表示H、卤基、-OH或烷氧基；
Rx是H或OH；
RD在每次出现时独立地表示H，或是任选地被取代的烷基或烷氧基；
R1表示H；以及
m、n、p和q各自独立地是0、1或2。
在某些实施例中，式(I)化合物具有式(Ia)的结构：
举例来说，化合物可以具有式(Ia-1)的结构：
在某些实施例中，式(I)化合物具有式(Ib)的结构：
在一些实施例中，式(I)化合物具有式(Ic)的结构：
在其它实施例中，式(I)化合物具有式(Id)的结构：
其中B1表示N或CH。
在其它实施例中，式(I)化合物具有式(Ie)的结构：
在其它实施例中，式(I)化合物具有式(If)的结构：
在其它实施例中，式(I)化合物具有以下描绘的式(Ig)、(Ih)、(Ij)或(Ik)中的任一个的结构：
在某些实施例中，式(I)化合物是式(Ij)或(Ik)的化合物，其中：
环是芳基或杂芳基；/>
J表示-CH2-、-NH-、-CH2CH2-、-C(O)-、-C≡C-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-N(烷基)-、-CH(烷基)-、-CH(芳基)-、-C(烷基)2-、-CH(环烷基)-或
K表示键、-O-、-NH-、-C(O)-、-CH2-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-N(烷基)-、-CH(烷基)-或-CH(环烷基)-；
其中J和K中的至少一个是键、-C(O)-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH(烷基)-或-CH(芳基)-；
表示/>
LD表示-CH2-、-CH2CH2-、-CF2-、-CH(F)-、-CD2-、-CH(D)-、-CH(OH)-、-CH(烷基)-、-CH(环烷基)-、-CHNH2-、-CH(NH(烷基))-、-CH(NH(环烷基))-或键；
R1表示H或任选地被取代的烷基；
Rx是H或OH
RA是H；
RB是任选地被取代的芳基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基或烷基；
RC是烷氧基、羟基或卤素；
RD是H、烷氧基或任选地被取代的烷基；以及
n和p各自独立地是0或1。
在某些实施例中，式(I)化合物是式(Ij)或(Ik)的化合物，其中RA是H，n是1，且p是0。在某些实施例中，式(I)化合物是式(Ij)或(Ik)的化合物，其中RA是H，n是1，且p是0，RC是羟基、卤素或任选地被取代的C1-C6烷氧基，且RB是任选地被取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、C3-C6(环烷基)烷基。
在某些实施例中，式(I)化合物是式(Ij)或(Ik)的化合物，其中RA是H，n是0，且p是1。在某些实施例中，式(I)化合物是式(Ij)或(Ik)的化合物，其中RA是H，n是0，且p是1，RD是任选地被取代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，且RB是任选地被取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、C3-C6(环烷基)烷基。
在任何前述式(Ij)或(Ik)的实施例中：J是-CH2-，且K是-O-；LD是-CH2-；R1是H；且Rx是H。
在任何前述实施例中，式(I)化合物是式(Ij)化合物。
在任何前述实施例中，环可以表示6元芳基或杂芳基。
举例来说，在某些实施例中，表示/>且XC表示CH或N。在其它实施例中，/>表示/>
在某些实施例中，RC表示H。或者，RC可以表示烷氧基(例如甲氧基)。
在某些实施例中，J表示-CH2-、-NH-、-CH2CH2-、-C(O)-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-N(烷基)-、-CH(烷基)-、-CH(芳基)-、-C(烷基)2-、-CH(环烷基)-或
在某些实施例中，-J-K-表示-CH2-O-或-C(O)-NH-。
在任何前述实施例中，环可以表示芳基。
举例来说，在某些实施例中，表示/>
更具体地说，在一些实施例中，表示/>
在某些实施例中，环是双环杂芳基。举例来说，在一些实施例中，表示/>例如/>
在某些实施例中，m、n、p和q各自独立地是0或1。
在某些实施例中，R1是H。
在某些实施例中，LD表示-CH2-或键。优选地，LD表示-CH2-。
在某些实施例中，RD在每次出现时独立地表示H、烷基或烷氧基。优选地，RD表示H。
在某些实施例中，RB在每次出现时独立地表示H、烷基、环烷基、(环烷基)烷基或杂环烷基。在某些实施例中，两个孪位出现的RB与其所连接的原子一起形成任选地被取代的螺环烷基或螺杂环烷基。在其它实施例中，RB可以表示H。或者，RB在每次出现时独立地可以表示烷基或环烷基。
在某些实施例中，RA在每次出现时独立地表示H、任选地被取代的烷氧基或任选地被取代的(杂芳基)烷氧基。在一些实施例中，RA表示H。
在某些实施例中，式(I)化合物选自下表中的化合物和其药学上可接受的盐：
/>
/>
/>
本发明还提供具有式(II)的结构的化合物和其药学上可接受的盐：
其中：
环是亚芳基或亚杂芳基；
环是亚芳基或亚杂芳基；
环与环/>在两个且仅两个相邻位置处稠合；
环是双环系统，其中与环/>连接的环是芳基或杂芳基；
环是芳基或杂芳基；
J表示-CH2-、-NH-、-CH2CH2-、-C(O)-、-C≡C-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-N(烷基)-、-CH(烷基)-、-CH(芳基)-、-C(烷基)2-、-CH(环烷基)-或
K表示键、-O-、-NH-、-C(O)-、-CH2-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-N(烷基)-、-CH(烷基)-或-CH(环烷基)-；
其中J和K中的至少一个是键、-C(O)-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH(烷基)-或-CH(芳基)-；
LD表示-CH2-、-CH2CH2-、-CF2-、-CH(F)-、-CD2-、-CH(D)-、-CH(OH)-、-CH(烷基)-、-CH(环烷基)-、-CHNH2-、-CH(NH(烷基))-、-CH(NH(环烷基))-或键；
RA在每次出现时独立地表示H、卤基、羟基、氰基、氨基、烷基、任选地被取代的烷氧基、羟基烷基、任选地被取代的芳氧基、(芳氧基)烷基、(环烷基)烷氧基、(杂环烷基)烷氧基、任选地被取代的(杂芳基)烷氧基、卤烷基、卤烷氧基、(羟基)卤烷基、烷氧基烷基、任选地被取代的氨基烷基、任选地被取代的炔基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂芳基烷基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的(环烷基)烷基、任选地被取代的(环烷基)烯基、任选地被取代的杂环烷基、任选地被取代的(杂环烷基)烷基、-C(O)OH、-C(O)NH2-、-C(O)N(烷基)2-、-CH2C(O)OH、-NO2、-CH2NH(任选地被取代的烷基)、-CH2NH(Boc)、-CH2N(Boc)(任选地被取代的烷基)、-CH2NH((环烷基)烷基)、-CH2N(烷基)(环烷基)、-CH2N(烷基)((环烷基)烷基)、-NH(任选地被取代的烷基)、-NH(环烷基)、-NH((环烷基)烷基)、-NH((杂环烷基)烷基)、-N(烷基)2、-N(烷基)((环烷基)烷基)、-N(烷基)((杂环烷基)烷基)、-NH(杂芳基烷基)、-CH2O(任选地被取代的芳基)、-C(O)O(烷基)、-C(O)NH(任选地被取代的烷基)、-C(O)NH((环烷基)烷基)、-NHC(O)O(烷基)或-CH2N(烷基)2；
RB在每次出现时独立地表示H、氧代、-C(O)O(烷基)、卤素、氰基、氨基、-C(O)OH、-CH2C(O)OH、-C(O)NH2、-C(O)NH(环烷基)、-C(O)NH(烷基)、-C(O)NH(芳基)、-C(O)NH(杂芳基)、-C(O)(烷基)、-S(O)2烷基、烷氨基烷基、烷氨基环烷基、烷氧基烷基、羟基烷基、卤烷基、(羟基)卤烷基或甲苯磺酰基，或是任选地被取代的烷基、芳基、杂芳基、环烷基、螺环烷基、卤环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基、螺杂环烷基或(杂环烷基)烷基；或两个孪位出现的RB与其所连接的原子一起形成任选地被取代的螺环烷基或螺杂环烷基；
RC在每次出现时独立地表示H、卤基、-OH、氰基或氨基，或是任选地被取代的烷氧基、卤烷氧基、烷基、环烷基、杂环烷基或(杂芳基)烷氧基；
RD在每次出现时独立地表示H、卤基、羟基、氰基、-NH2、-NH(Ac)、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH(CO)(烷基)、-CH2NH2、-CH2NHC(O)(烷基)、-C(O)NH2、-C(O)OH或-NHC(O)O(烷基)，或是任选地被取代的烷基、烷氧基、环烷基、(环烷基)烷基、羟基烷基、氨基烷基、卤烷氧基或卤烷基；
R1表示H或任选地被取代的烷基；以及
m、n、p和q各自独立地是0、1或2。
在某些实施例中，在式(II)化合物中：
环是亚芳基或亚杂芳基；
环是亚芳基或亚杂芳基；
环与环/>在两个且仅两个相邻位置处稠合；
环是双环系统，其中与环/>连接的环是芳基或杂芳基；
环是芳基；
J表示-CH2-或-C(O)-；
K表示-O-或-NH-；
LD表示-CH2-或-CH(烷基)-；
RA在每次出现时独立地表示H、氰基、烷基、任选地被取代的烷氧基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的氨基烷基、-C(O)NH2或-NH((环烷基)烷基)；
RB在每次出现时独立地表示H、氧代、烷氧基烷基或卤烷基，或是任选地被取代的烷基、芳基、环烷基、(环烷基)烷基、螺环烷基、杂环烷基或(杂环烷基)烷基；
RC在每次出现时独立地表示H或卤基，或是任选地被取代的烷氧基或烷基；
RD在每次出现时独立地表示H、卤基、氰基或-C(O)OH，或是任选地被取代的烷基、环烷基、烷氧基、卤烷氧基或卤烷基；
R1表示H或任选地被取代的烷基。
在某些实施例中，式(II)化合物具有式(IIa)的结构：
/>
举例来说，式(II)化合物可以具有式(IIa-1)的结构：
在某些实施例中，式(II)化合物具有式(IIb)的结构：
在某些实施例中，式(II)化合物具有式(IIc)的结构：
在某些实施例中，式(II)化合物具有式(IId)的结构：
在某些实施例中，式(II)化合物具有式(IIe)的结构：
其中B1表示N或CH。
在某些实施例中，式(II)化合物具有式(IIf)的结构：
举例来说，化合物可以具有式(IIf-1)的结构：
在某些实施例中，式(II)化合物具有式(IIg)、(IIh)、(IIj)、(IIk)、(IIm)、(IIn)或(IIo)的结构：
/>
其中YB是H或CH。
在一些实施例中，环是双环系统，其中与环/>连接的环是芳基。或者，环/>可以是双环系统，其中与环/>连接的环是杂芳基。
在某些实施例中，表示/>其中环/>表示芳基、杂芳基或杂环烷基。在某些实施例中，环/>表示杂芳基，例如含有至少一个氮原子的5或6元杂芳基。在示范性实施例中，/>表示/>
或者，可以表示/>其中环/>表示芳基、杂芳基或杂环烷基；且XC1和XC2各自独立地表示CH或N。在某些这类实施例中，环/>表示芳基或杂芳基。在示范性实施例中，/>表示/>
在某些实施例中，RC表示H。或者，RC在每次出现时独立地表示烷氧基(例如甲氧基)或烷基(例如甲基)。
在某些实施例中，J表示-CH2-、-NH-、-CH2CH2-、-C(O)-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-N(烷基)-、-CH(烷基)-、-CH(芳基)-、-C(烷基)2-、-CH(环烷基)-或
在某些实施例中，-J-K-表示-CH2-O-或-C(O)-NH-。
在任何前述实施例中，环可以表示芳基。
举例来说，在某些实施例中，表示/>
更具体地说，在一些实施例中，表示/>/>
在某些实施例中，环是双环杂芳基。举例来说，在一些实施例中，表示/>例如/>
在某些实施例中，m、n、p和q各自独立地是0或1。
在某些实施例中，R1是H。
在某些实施例中，LD表示-CH2-或-CH(烷基)-(例如-CH(甲基)-)。优选地，LD表示-CH2-。
在某些实施例中，RD在每次出现时独立地表示H、烷基或烷氧基。优选地，RD表示H。
在某些实施例中，RB在每次出现时独立地表示H、烷氧基烷基或卤烷基，或是任选地被取代的烷基、芳基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基或(杂环烷基)烷基。在某些实施例中，两个孪位出现的RB与其所连接的原子一起形成任选地被取代的螺环烷基或螺杂环烷基。在其它实施例中，RB在每次出现时独立地可以表示任选地被取代的烷基、环烷基或杂环烷基，例如被烷基、羟基烷基、烷氧基烷基取代的杂环烷基。在某些实施例中，RB可以表示未被取代的烷基。
在某些实施例中，RA在每次出现时独立地表示H、氰基、烷基、任选地被取代的烷氧基、任选地被取代的杂芳基或-NH((环烷基)烷基)。在一些实施例中，RA表示H。
在某些实施例中，式(II)化合物选自下表中的化合物和其药学上可接受的盐：
/>
/>
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本发明还提供具有式(III)的结构的化合物和其药学上可接受的盐：
其中：
环是亚芳基或亚杂芳基；
环是亚环烷基、亚杂环烷基、亚环烯基或亚杂环烯基；
环与环/>在两个且仅两个相邻位置处稠合；
环是双环系统，其中与环/>连接的环是芳基或杂芳基；
环是芳基或杂芳基；
J表示-CH2-、-NH-、-CH2CH2-、-C(O)-、-C≡C-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-N(烷基)-、-CH(烷基)-、-CH(芳基)-、-C(烷基)2-、-CH(环烷基)-或
K表示键、-O-、-NH-、-C(O)-、-CH2-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-N(烷基)-、-CH(烷基)-或-CH(环烷基)-；
其中J和K中的至少一个是键、-C(O)-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH(烷基)-或-CH(芳基)-；
LD表示-CH2-、-CH2CH2-、-CF2-、-CH(F)-、-CD2-、-CH(D)-、-CH(OH)-、-CH(烷基)-、-CH(环烷基)-、-CHNH2-、-CH(NH(烷基))-、-CH(NH(环烷基))-或键；
RA在每次出现时独立地表示H、卤基、羟基、氰基、氨基、烷基、任选地被取代的烷氧基、羟基烷基、任选地被取代的芳氧基、(芳氧基)烷基、(环烷基)烷氧基、(杂环烷基)烷氧基、任选地被取代的(杂芳基)烷氧基、卤烷基、卤烷氧基、(羟基)卤烷基、烷氧基烷基、任选地被取代的氨基烷基、任选地被取代的炔基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂芳基烷基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的(环烷基)烷基、任选地被取代的(环烷基)烯基、任选地被取代的杂环烷基、任选地被取代的(杂环烷基)烷基、-C(O)OH、-C(O)NH2-、-C(O)N(烷基)2-、-CH2C(O)OH、-NO2、-CH2NH(任选地被取代的烷基)、-CH2NH(Boc)、-CH2N(Boc)(任选地被取代的烷基)、-CH2NH((环烷基)烷基)、-CH2N(烷基)(环烷基)、-CH2N(烷基)((环烷基)烷基)、-NH(任选地被取代的烷基)、-NH(环烷基)、-NH((环烷基)烷基)、-NH((杂环烷基)烷基)、-N(烷基)2、-N(烷基)((环烷基)烷基)、-N(烷基)((杂环烷基)烷基)、-NH(杂芳基烷基)、-CH2O(任选地被取代的芳基)、-C(O)O(烷基)、-C(O)NH(任选地被取代的烷基)、-C(O)NH((环烷基)烷基)、-NHC(O)O(烷基)或-CH2N(烷基)2；
RB在每次出现时独立地表示H、氧代、-C(O)O(烷基)、卤素、氰基、氨基、-C(O)OH、-CH2C(O)OH、-C(O)NH2、-C(O)NH(环烷基)、-C(O)NH(烷基)、-C(O)NH(芳基)、-C(O)NH(杂芳基)、-C(O)(烷基)、-S(O)2烷基、烷氨基烷基、烷氨基环烷基、烷氧基烷基、羟基烷基、卤烷基、(羟基)卤烷基或甲苯磺酰基，或是任选地被取代的烷基、芳基、杂芳基、环烷基、螺环烷基、卤环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基、螺杂环烷基或(杂环烷基)烷基；或两个相邻出现的RB与中间原子一起形成芳香族环；或两个孪位出现的RB与其所连接的原子一起形成任选地被取代的螺环烷基或螺杂环烷基；
RC在每次出现时独立地表示H、卤基、-OH、氰基或氨基，或是任选地被取代的烷氧基、卤烷氧基、烷基、环烷基、杂环烷基或(杂芳基)烷氧基；
RD在每次出现时独立地表示H、卤基、羟基、氰基、-NH2、-NH(Ac)、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH(CO)(烷基)、-CH2NH2、-CH2NHC(O)(烷基)、-C(O)NH2、-C(O)OH或-NHC(O)O(烷基)，或是任选地被取代的烷基、烷氧基、环烷基、(环烷基)烷基、羟基烷基、氨基烷基、卤烷氧基或卤烷基；
R1表示H或任选地被取代的烷基；以及
m、n、p和q各自独立地是0、1或2。
在某些实施例中，环是亚环烷基或亚杂环烷基。在某些实施例中，环/>是亚环烷基。在某些实施例中，环/>是亚环烯基或亚杂环烯基。在某些实施例中，环/>是亚环烯基。
在某些实施例中，在具有式(III)的结构的化合物中，
环是亚芳基；
环是亚环烷基或亚环烯基；
环与环/>在两个且仅两个相邻位置处稠合；
环是双环系统，其中与环/>连接的环是芳基；
环是芳基；
J表示-O-；
K表示键；
LD表示-CH2-；
RA在每次出现时独立地表示H、卤基、烷基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基或任选地被取代的环烷基；
RB在每次出现时独立地表示H，或两个相邻出现的RB与中间原子一起形成芳香族环；或两个孪位出现的RB与其所连接的原子一起形成任选地被取代的螺环烷基或螺杂环烷基；
RC表示H；
RD在每次出现时独立地表示H或任选地被取代的烷基；
R1表示H。
在某些实施例中，环是亚环烷基。在某些实施例中，环/>是亚环烯基。
在某些实施例中，式(III)化合物具有式(IIIa)的结构：
举例来说，式(III)化合物可以具有式(IIIa-1)的结构：
在某些实施例中，式(III)化合物具有式(IIIb)的结构：
其中XB表示CH或N；在某些实施例中，XB表示CH。举例来说，式(III)化合物可以具有式(IIIb-1)的结构：
其中XB表示CH或N；在某些实施例中，XB表示CH。在某些实施例中，式(III)化合物具有式(IIIc)的结构：
其中XB表示CH或N；在某些实施例中，XB表示CH。举例来说，式(III)化合物可以具有式(IIIc-1)的结构：
其中XB表示CH或N。
在某些实施例中，式(III)化合物具有式(IIId)的结构：
举例来说，式(III)化合物可以具有式(IIId-1)的结构：
/>
在一些实施例中，环是双环系统，其中与环/>连接的环是芳基。
在某些实施例中，表示/>其中环/>表示杂芳基。
在示范性实施例中，表示/>
在某些实施例中，RC表示H。
在某些实施例中，J表示-CH2-、-NH-、-CH2CH2-、-C(O)-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-N(烷基)-、-CH(烷基)-、-CH(芳基)-、-C(烷基)2-、-CH(环烷基)-或
在某些实施例中，-J-K-表示-O-。
在任何前述实施例中，环可以表示芳基。
在某些实施例中，表示/>举例来说，/>可以表示/>
在某些实施例中，环是双环杂芳基。举例来说，在一些实施例中，表示/>例如/>
在某些实施例中，m、n、p和q各自独立地是0或1。
在某些实施例中，R1是H。
在某些实施例中，LD表示-CH2-。
在某些实施例中，RD在每次出现时独立地表示H或烷基。
在某些实施例中，RB表示H。
在某些实施例中，RB表示任选地被取代的环烷基或任选地被取代的杂环烷基。
在某些实施例中，两个孪位出现的RB与其所连接的原子一起形成任选地被取代的螺环烷基或螺杂环烷基。在某些这类实施例中两个孪位出现的RB与其所连接的原子一起形成被取代的螺杂环烷基。
在某些实施例中，RA在每次出现时独立地表示H、卤基、烷基、芳基、杂芳基或环烷基。在一些实施例中，RA表示H。
在某些实施例中，式(III)化合物选自下表中的化合物和其药学上可接受的盐：
/>
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本发明还提供具有式(IV)的结构的化合物和其药学上可接受的盐：
其中：
环是亚芳基或亚杂芳基；
环是亚芳基或亚杂芳基；
环与环/>在两个且仅两个相邻位置处稠合；
环选自由以下组成的群组：/>
环是芳基或杂芳基；
J表示-CH2-、-NH-、-CH2CH2-、-C(O)-、-C≡C-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-N(烷基)-、-CH(烷基)-、-CH(芳基)-、-C(烷基)2-、-CH(环烷基)-或
K表示键、-O-、-NH-、-C(O)-、-CH2-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-N(烷基)-、-CH(烷基)-或-CH(环烷基)-；
其中J和K中的至少一个是键、-C(O)-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH(烷基)-或-CH(芳基)-；
LD表示-CH2-、-CH2CH2-、-CF2-、-CH(F)-、-CD2-、-CH(D)-、-CH(OH)-、-CH(烷基)-、-CH(环烷基)-、-CHNH2-、-CH(NH(烷基))-、-CH(NH(环烷基))-或键；
RA在每次出现时独立地表示H、卤基、羟基、氰基、氨基、烷基、任选地被取代的烷氧基、羟基烷基、任选地被取代的芳氧基、(芳氧基)烷基、(环烷基)烷氧基、(杂环烷基)烷氧基、任选地被取代的(杂芳基)烷氧基、卤烷基、卤烷氧基、(羟基)卤烷基、烷氧基烷基、任选地被取代的氨基烷基、任选地被取代的炔基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂芳基烷基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的(环烷基)烷基、任选地被取代的(环烷基)烯基、任选地被取代的杂环烷基、任选地被取代的(杂环烷基)烷基、-C(O)OH、-C(O)NH2-、-C(O)N(烷基)2-、-CH2C(O)OH、-NO2、-CH2NH(任选地被取代的烷基)、-CH2NH(Boc)、-CH2N(Boc)(任选地被取代的烷基)、-CH2NH((环烷基)烷基)、-CH2N(烷基)(环烷基)、-CH2N(烷基)((环烷基)烷基)、-NH(任选地被取代的烷基)、-NH(环烷基)、-NH((环烷基)烷基)、-NH((杂环烷基)烷基)、-N(烷基)2、-N(烷基)((环烷基)烷基)、-N(烷基)((杂环烷基)烷基)、-NH(杂芳基烷基)、-CH2O(任选地被取代的芳基)、-C(O)O(烷基)、-C(O)NH(任选地被取代的烷基)、-C(O)NH((环烷基)烷基)、-NHC(O)O(烷基)或-CH2N(烷基)2；
RB在每次出现时独立地表示H、氧代、-C(O)O(烷基)、卤素、氰基、氨基、-C(O)OH、-CH2C(O)OH、-C(O)NH2、-C(O)NH(环烷基)、-C(O)NH(烷基)、-C(O)NH(芳基)、-C(O)NH(杂芳基)、-C(O)(烷基)、-S(O)2烷基、烷氨基烷基、烷氨基环烷基、烷氧基烷基、羟基烷基、卤烷基、(羟基)卤烷基或甲苯磺酰基，或是任选地被取代的烷基、芳基、杂芳基、环烷基、螺环烷基、卤环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基、螺杂环烷基或(杂环烷基)烷基；或两个孪位出现的RB与其所连接的原子一起形成任选地被取代的螺环烷基或螺杂环烷基；
RD在每次出现时独立地表示H、卤基、羟基、氰基、-NH2、-NH(Ac)、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH(CO)(烷基)、-CH2NH2、-CH2NHC(O)(烷基)、-C(O)NH2、-C(O)OH或-NHC(O)O(烷基)，或是任选地被取代的烷基、烷氧基、环烷基、(环烷基)烷基、羟基烷基、氨基烷基、卤烷氧基或卤烷基；
R1表示H或任选地被取代的烷基；以及
m、p和q各自独立地是0、1或2。
在某些实施例中，在具有式(IV)的结构的化合物中：
环是亚芳基；
环是亚杂芳基；
环与环/>在两个且仅两个相邻位置处稠合；
环选自由以下组成的群组：/>/>
环是芳基；
J表示-CH2-；
K表示键或-O-；
LD表示-CH2-；
RA表示H；
RB在每次出现时独立地表示H、氧代或烷基；
RD表示H；
R1表示H；以及
m、p和q各自独立地是0、1或2。
在一些实施例中，具有式(IV)的结构的化合物具有式(IVa)的结构：
在某些实施例中，J表示-CH2-、-NH-、-CH2CH2-、-C(O)-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-N(烷基)-、-CH(烷基)-、-CH(芳基)-、-C(烷基)2-、-CH(环烷基)-或
在某些实施例中，-J-K-表示-CH2-O-或-CH2。
在某些实施例中，表示/>
在某些实施例中，环是双环杂芳基。举例来说，在一些实施例中，表示/>例如/>/>
在某些实施例中，m、p和q各自独立地是0或1。
在某些实施例中，R1是H。
在某些实施例中，LD表示-CH2-。
在某些实施例中，RD表示H。
在某些实施例中，RB在每次出现时独立地表示H、氧代或烷基。在某些实施例中，RB表示环烷基或杂环烷基。在其它实施例中，两个孪位出现的RB与其所连接的原子一起形成任选地被取代的螺环烷基或螺杂环烷基。
在某些实施例中，RA表示H。
在某些实施例中，式(IV)化合物选自下表中的化合物和其药学上可接受的盐：
/>
医药组合物
本发明提供医药组合物，其各自包含一种或多种本发明化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。在某些实施例中，医药组合物包含本发明化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。在某些实施例中，医药组合物包含多种本发明化合物和药学上可接受的载体，所述多种本发明化合物可以包括其药学上可接受的盐。
在某些实施例中，本发明的医药组合物进一步包含至少一种除本发明化合物以外的其它医药活性剂。所述至少一种其它医药活性剂可以是适用于治疗特征在于异常血管舒缓素活性的疾病或病状的药剂。
本发明的医药组合物可以通过组合一种或多种本发明化合物与药学上可接受的载体和任选的一种或多种其它医药活性剂来制备。
使用方法
本发明提供适用于治疗或预防特征在于异常血管舒缓素活性的疾病或病状的化合物和其药学上可接受的盐。
在某些方面中，本发明提供一种本发明化合物或其药学上可接受的盐，其用作药剂。
在某些方面中，本发明提供用于治疗或预防特征在于异常血管舒缓素活性的疾病或病状的方法。所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐的步骤，从而治疗或预防特征在于异常血管舒缓素活性的疾病或病状。通过降低受试者中的血管舒缓素活性，治疗特征在于异常血管舒缓素活性的疾病或病状。
或者，在某些方面中，本发明提供一种本发明化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗特征在于异常血管舒缓素活性的疾病或病状。
或者，在某些方面中，本发明提供一种本发明化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于制造用以治疗特征在于异常血管舒缓素活性的疾病或病状的药剂。
如本文所用，“特征在于异常血管舒缓素活性的疾病或病状”是指任何需要降低血管舒缓素活性的疾病或病状。举例来说，可能需要在血管舒缓素不当活化或过度活化的情况下降低血管舒缓素活性。
在某些实施例中，特征在于异常血管舒缓素活性的疾病或病状的特征在于异常血管舒缓素相关肽酶5(KLK5)活性。
在某些实施例中，特征在于异常血管舒缓素活性的疾病或病状是皮肤病。
在某些实施例中，皮肤病是湿疹、异位性湿疹、异位性皮肤炎、鱼鳞癣样(鳞状)红皮病(ichthyosiform erythroderma；IE)、红斑痤疮或皮肤感染。
在某些实施例中，疾病或病状是内瑟顿氏综合征。
在某些实施例中，特征在于异常血管舒缓素活性的疾病或病状选自由以下组成的群组：免疫系统过敏(特异反应)、高IgE综合征、过敏(包括对食物和空气传播物过敏)、哮喘、过敏性哮喘、慢性发炎、鼻炎、结膜炎、血管性水肿、嗜酸性粒细胞增多症、嗜酸性粒细胞性食道炎、生长延迟、发育不良、套叠脆发(trichorrhexis invaginata；TI)、呼吸道感染、全身性感染和肠胃疾病。
在某些实施例中，疾病或病状是癌症。癌症可以选自卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、子宫颈癌、多形性胶质母细胞瘤和神经母细胞瘤。
在某些方面中，本发明提供治疗或预防特征在于异常血管舒缓素活性的疾病或病状的方法，其包含向有需要的受试者施用治疗有效量的化合物或其药学上可接受的盐；其中化合物选自由以下组成的群组：
在某些这类实施例中，特征在于异常血管舒缓素活性的疾病或病状的特征在于异常血管舒缓素相关肽酶5(KLK5)活性。
在某些实施例中，特征在于异常血管舒缓素活性的疾病或病状是皮肤病。
在某些实施例中，皮肤病是湿疹、异位性湿疹、异位性皮肤炎、鱼鳞癣样(鳞状)红皮病(IE)、红斑痤疮或皮肤感染。
在某些实施例中，疾病或病状是内瑟顿氏综合征。
在某些实施例中，特征在于异常血管舒缓素活性的疾病或病状选自由以下组成的群组：鼻炎、结膜炎、血管性水肿、嗜酸性粒细胞增多症、嗜酸性粒细胞性食道炎、生长延迟、发育不良、套叠脆发(TI)、呼吸道感染、全身性感染和肠胃疾病。
在某些实施例中，特征在于异常血管舒缓素活性的疾病或病状选自由以下组成的群组：免疫系统过敏(特异反应)、高IgE综合征、过敏(包括对食物和空气传播物过敏)、哮喘、过敏性哮喘和慢性发炎。
在某些实施例中，疾病或病状是癌症。癌症可以选自卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、子宫颈癌、多形性胶质母细胞瘤和神经母细胞瘤。
调配、施用途径和给药
本发明化合物和其药学上可接受的盐可以调配成医药组合物，且以适于所选施用途径，例如经口或肠胃外，通过静脉内、腹膜内、肌内、局部或皮下途径的各种形式向哺乳动物宿主，例如人类患者施用。本发明还涵盖其它施用途径。
因此，本发明化合物可以与药学上可接受的载体(例如惰性稀释剂或可吸收的可食用载体)组合全身性施用(例如经口)。其可以密封于硬或软壳明胶胶囊中、可以压缩成片剂，或可以直接与患者饮食的食物合并在一起。对于经口治疗性施用来说，活性化合物可以与一种或多种药学上可接受的载体组合，且按以下形式使用：可吸收的片剂、口含片、糖衣锭、丸剂、胶囊、糊剂、乳膏、软膏、酏剂、悬浮液、糖浆、糯米纸囊剂等。这类组合物和制剂应含有至少0.1％的活性化合物。当然，组合物和制剂中的活性化合物的百分比可以变化，且宜在所提供的单位剂型的重量的约2％至约60％之间。这类治疗上适用的组合物中的活性化合物的量是使得例如在向人类受试者施用后，将获得有效剂量水平的量。
片剂、糖衣锭、丸剂、胶囊等还可以含有以下药学上可接受的载体：粘合剂，例如黄芪胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，例如磷酸二钙；崩解剂，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、褐藻酸等；润滑剂，例如硬脂酸镁；和甜味剂，例如蔗糖、果糖、乳糖或阿斯巴甜糖(aspartame)，或可添加调味剂，例如胡椒薄荷、冬青油或樱桃调味剂。当单位剂型是胶囊时，除上述类型的材料以外，其可以含有液体载体，例如植物油或聚乙二醇。各种其它材料可以包衣形式存在或以其它方式改变固体单位剂型的物理形式。举例来说，片剂、丸剂或胶囊可以包覆有明胶、蜡、虫胶或糖等。糖浆或酏剂可以含有活性化合物、作为甜味剂的蔗糖或果糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、染料和调味剂(例如樱桃或橙味香料)。当然，用于制备任何单位剂型的任何材料应是药学上可接受的且在所用量下大体上无毒。另外，活性化合物可以并入持续释放制剂和装置中。
本发明化合物还可以通过输注或注射来静脉内或腹膜内施用。溶液可以在水或生理学上可接受的水性溶液中制备，任选地与无毒表面活性剂混合。分散液也可以在甘油、液态聚乙二醇、三乙酸甘油酯和其混合物中以及在油中制备。在普通的存储和使用条件下，这些制剂含有防腐剂，以防止微生物生长。
适合于注射或输注的医药剂型可以包括适于临时制备无菌可注射或可输注溶液或分散液的包含本发明化合物的无菌水性溶液或分散液或无菌粉末，其任选地包封于脂质体中。在所有情况下，最终剂型在制造和存储条件下应是无菌、流体且稳定的。液体载体可以是溶剂或液体分散介质，包含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)、植物油、无毒甘油酯和其合适的混合物。适当流动性可以例如通过形成脂质体、在分散液的情况下通过维持所需粒度或通过使用表面活性剂来维持。微生物作用的预防可以通过各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等来实现。在许多情况下，将优选包括等张剂，例如，糖、缓冲剂或氯化钠。可以通过在组合物中使用延缓吸收的药剂(例如，单硬脂酸铝和明胶)来实现可注射组合物的延长吸收。
无菌可注射溶液是通过将所需量的本发明化合物视需要与上文列举的各种其它成分一起并入适当溶剂中，随后过滤灭菌来制备。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，制备方法可以包括真空干燥和冷冻干燥技术，其产生预先无菌过滤的溶液中所存在的活性成分加任何额外所需成分的粉末。
对于局部施用来说，本发明化合物可以纯形式施用，即当其是液体时。然而，通常需要以组合物或调配物形式将其与用于皮肤施用的药学上可接受的载体(其可以是固体或液体)组合施用于皮肤。
适用固体载体包括细粉状固体，例如滑石、粘土、微晶纤维素、二氧化硅、氧化铝等。适用的液体载体包括水、醇或二醇或水-醇/二醇掺合物，本发明化合物可以任选地借助于无毒表面活性剂以有效水平溶解或分散于其中。可以添加佐剂(例如芳香剂和其它抗微生物剂)以优化用于既定用途的特性。所得液体组合物可以从吸收垫施用、用于浸渍绷带和其它敷料，或使用泵型或气雾喷雾器喷涂到感染区域上。
增稠剂(例如合成聚合物、脂肪酸、脂肪酸盐和酯、脂肪醇、被改性的纤维素或被改性的矿物质)也可以与液体载体一起用于形成用以直接向用户的皮肤施用的可展涂糊剂、凝胶、软膏、皂等。
可用于向皮肤递送本发明化合物的适用的皮肤组合物的实例是所属领域中已知的；例如参见雅凯(Jacquet)等人(美国专利案第4,608,392号；以引用的方式并入本文中)、杰里亚(Geria)(美国专利案第4,992,478号；以引用的方式并入本文中)、史密斯(Smith)等人(美国专利案第4,559,157号；以引用的方式并入本文中)以及沃茨曼(Wortzman)(美国专利案第4,820,508号；以引用的方式并入本文中)。
可以通过比较本发明化合物在动物模型中的活体外活性和活体内活性来至少初始地确定本发明化合物的适用剂量。用于将小鼠和其它动物中的有效剂量外推至人类的方法是所属领域中已知的；例如参见美国专利第4,938,949号(以引用的方式并入本文中)。
用于治疗所需的本发明化合物或其药学上可接受的盐的量将不仅随所选择的具体化合物或盐而变化，且也随施用途径、所治疗的病状的性质以及患者的年龄和病状而变化，且最终由主治医师或临床医师酌情处理。
然而，一般来说，合适的剂量将在每天约0.5至约100mg/kg接受者体重的范围内，例如每天约3至约90mg/kg体重、每天约6至约75mg/kg体重、每天约10至约60mg/kg体重或每天约15至约50mg/kg体重。
本发明化合物或其药学上可接受的盐可适宜地以单位剂型调配；例如每单位剂型含有5至1000mg、10至750mg或50至500mg活性成分。在一个实施例中，本发明提供一种调配成这类单位剂型的包含本发明化合物或其药学上可接受的盐的组合物。宜以单次剂量或以适当间隔施用的分次剂量(例如，每天两个、三个、四个或更多个子剂量)形式提供所需剂量。子剂量本身可以进一步分成例如许多松散间隔的离散施用。
本发明化合物或其药学上可接受的盐也可以与其它治疗剂组合施用，所述其它治疗剂例如是适用于治疗或预防特征在于异常血管舒缓素活性的疾病或病状的其它药剂。本发明化合物或其药学上可接受的盐也可以与其它治疗剂组合施用，所述其它治疗剂例如是适用于治疗或预防特征在于异常KLK5活性的疾病或病状的其它药剂。在某些实施例中，本发明化合物或其药学上可接受的盐也可以与一种或多种适用于治疗或预防内瑟顿氏综合征的其它治疗剂组合施用。
其它递送系统可以包括例如所属领域中众所周知的定时释放、延迟释放或持续释放递送系统。这类系统可以避免重复施用活性化合物，从而提高受试者和医师的便利性。许多类型的释放递送系统是可用且是所属领域的一般技术人员已知的。可能需要使用长期持续释放植入物。如本文所用，长期释放意指递送系统或植入物被构建和布置成递送治疗性含量的活性成分持续至少30天，且优选60天。
在某些实施例中，本发明化合物被调配成用于眼内施用，例如直接注射或插入眼内医疗装置中或与眼内医疗装置结合。在某些实施例中，本发明化合物调配成眼用溶液。在某些实施例中，可以经由眼部递送，例如通过局部经眼施用，包括局部、玻璃体内、眼周、经巩膜、眼球后、近巩膜、脉络膜上腔或球筋膜囊下施用来施用本发明化合物。本发明化合物可以单独或与一种或多种额外治疗剂组合而经由眼部递送来施用。
本发明化合物可以被调配成用于沉积于医疗装置中，所述医疗装置可以包括多种常规移植物、支架(包括支架移植物)、导管、膨胀体、筐或可部署或永久地植入体腔内的任何其它装置。作为具体实例，期望具有可以将本发明化合物递送至已通过介入技术治疗的身体区域的装置和方法。
在示范性实施例中，本发明化合物可以沉积于医疗装置(例如支架)内，且递送至治疗部位以用于治疗身体的一部分。
支架已用作治疗剂(即，药物)的递送媒剂。血管内支架通常永久地植入冠状动脉或周边血管中。支架设计包括美国专利案第4,733,655号(帕尔马兹(Palmaz))、美国专利案第4,800,882号(詹图尔科(Gianturco))或美国专利案第4,886,062号(维克托(Wiktor))的支架设计。这类设计包括金属和聚合支架，以及自身扩展和膨胀体可扩展支架。支架也可以用于在与血管接触的部位递送药物，如例如美国专利案第5,102,417号(帕尔马兹)、美国专利案第5,419,760号(纳西索(Narciso,Jr.))、美国专利案第5,429,634号(纳西索)和国际专利申请案第WO 91/12779号(美敦力公司(Medtronic,Inc.))和WO 90/13332(席德西奈医疗中心(Cedars-Sanai Medical Center))中所公开。
术语“沉积”意指化合物通过所属领域中已知的方法涂布、吸附、放置或以其它方式并入装置中。举例来说，化合物可以嵌入涂布或跨越医疗装置的聚合物材料内和从所述聚合物材料释放(“基质型”)或由所述聚合物材料包围且经由所述聚合物材料释放(“储集型”)。在后一实例中，化合物可以使用一种或多种所属领域中已知的用于产生聚合物材料的技术包覆于这类材料内或偶合至聚合物材料。在其它调配物中，化合物可以连接至医疗装置的表面而无需涂布，例如借助于可分离键，且随时间释放或可以通过主动机械或化学方法去除。在其它调配物中，化合物可以呈将化合物提供于植入部位的永久固定形式。
在某些实施例中，本发明化合物可以在形成用于医疗装置(例如支架)的生物相容涂层期间与聚合物组合物一起并入。由这些组分产生的涂层通常是均匀的且适用于涂布许多被设计成用于植入的装置。
聚合物可视所需释放速率或所需聚合物稳定程度而为生物稳定或生物可吸收聚合物，但生物可吸收聚合物通常对此实施例优选，因为与生物稳定聚合物不同，其不会在植入后长期存在从而引起任何不良的长期局部反应。可以使用的生物可吸收聚合物包括但不限于聚(L-乳酸)、聚己内酯、聚乙交酯(PGA)、聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLLA/PGA)、聚(羟基丁酸酯)、聚(羟基丁酸酯-共-戊酸酯)、聚二氧环己酮、聚原酸酯、聚酸酐、聚(乙醇酸)、聚(D-乳酸)、聚(L-乳酸)、聚(D,L-乳酸)、聚(D,L-丙交酯)(PLA)、聚(L-丙交酯)(PLLA)、聚(乙醇酸-共-碳酸三亚甲酯)(PGA/PTMC)、聚氧化乙烯(PEO)、聚二氧环己酮(PDS)、聚磷酸酯、聚磷酸酯氨基甲酸酯、聚(氨基酸)、氰基丙烯酸酯、聚(碳酸三亚甲酯)、聚(亚氨基碳酸酯)、共聚(醚-酯)(例如，PEO/PLA)、聚亚烷基草酸酯、聚磷氮烯和生物分子(例如纤维蛋白、纤维蛋白原、纤维素、淀粉、胶原蛋白和玻尿酸)、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯、水凝胶的交联或两亲媒性嵌段共聚物以及所属领域中已知的其它合适的生物可吸收聚合物。此外，可以使用具有相对较低的慢性组织反应的生物稳定聚合物，例如聚胺脂、硅酮和聚酯，且也可以使用在医疗装置上可溶解和固化或聚合的其它聚合物，例如聚烯烃、聚异丁烯和乙烯-α-烯烃共聚物；丙烯酸聚合物和共聚物、乙烯基卤化物聚合物和共聚物，例如聚氯乙烯；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯醚，例如聚乙烯甲基醚；聚偏二乙烯卤化物，例如聚偏二氟乙烯和聚偏二氯乙烯；聚丙烯腈、聚乙烯酮；聚乙烯芳香族化合物，例如聚苯乙烯；聚乙烯酯，例如聚乙酸乙烯酯；乙烯基单体与彼此和烯烃的共聚物，例如乙烯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯腈-苯乙烯共聚物、ABS树脂和乙烯-乙酸乙烯酯共聚物；吡喃共聚物；聚羟基-丙基-甲基丙烯酰胺-酚；聚羟基乙基-天冬酰胺-酚；被棕榈酰基残基取代的聚氧化乙烯-聚赖氨酸；聚酰胺，例如尼龙66(Nylon 66)和聚己内酰胺；醇酸树脂、聚碳酸酯；聚甲醛；聚酰亚胺；聚醚；环氧树脂、聚氨基甲酸酯；嫘萦；嫘萦-三乙酸酯；纤维素、乙酸纤维素、丁酸纤维素；乙酸丁酸纤维素；塞璐芬(cellophane)；硝酸纤维素；丙酸纤维素；纤维素醚；和羧甲基纤维素。
聚合物和半渗透性聚合物基质可形成为成型物品，例如瓣膜、支架、导管、辅具等。
在本发明的某些实施例中，本发明化合物与形成为支架或支架移植物装置的聚合物或半渗透性聚合物基质偶合。
通常，聚合物通过旋涂、浸渍或喷雾施用于可植入装置的表面。出于此目的，也可以利用所属领域中已知的其它方法。喷涂方法包含传统方法以及使用喷墨型施配器的微沉积技术。另外，聚合物可以使用光图案化沉积于可植入装置上以将聚合物仅放置于装置的具体部分上。装置的此涂层在装置周围提供均匀的层，其允许改进多种分析物经由装置涂层的扩散。
在本发明的某些实施例中，本发明化合物被调配成用于从聚合物涂层释放到放置医疗装置的环境中。优选地，使用涉及控制洗脱的聚合物载体或层的若干众所周知技术中的至少一种，化合物以受控方式在长时间范围(例如数月)内释放。一些这类技术描述于美国专利申请案2004/0243225A1中，其全部公开内容以全文引用的方式并入本文中。
此外，如全文并入本文中的美国专利案第6,770,729号中的实例所描述，聚合物组合物的试剂和反应条件可被操控，以使得可控制化合物从聚合物涂层的释放。举例来说，一个或多个聚合物涂层的扩散系数可被调节以控制化合物从聚合物涂层的释放。在此主题的变化形式中，可以控制一个或多个聚合物涂层的扩散系数来调节放置医疗装置的环境中存在的分析物(例如促进聚合物的一些部分分解或水解的分析物)进入聚合物组合物内的一种或多种组分中(和例如由此调节化合物从聚合物涂层释放)的能力。本发明的另一实施例包括具有多个聚合物涂层的装置，所述涂层各自具有多个扩散系数。在本发明的这类实施例中，可以通过多个聚合物涂层调节化合物从聚合物涂层的释放。
在本发明的另一实施例中，通过调节聚合物组合物的一种或多种特性(例如一种或多种内源性或外源性化合物的存在，或聚合物组合物的pH)，来控制化合物从聚合物涂层的释放。举例来说，某些聚合物组合物可以设计成响应于聚合物组合物的pH降低来释放化合物。
试剂盒
本发明还提供一种试剂盒，其包含本发明化合物或其药学上可接受的盐、包装材料和用于向哺乳动物施用本发明化合物或其药学上可接受的盐以治疗或预防特征在于异常血管舒缓素活性的疾病或病状的说明书。在一个实施例中，哺乳动物是人类。在一个实施例中，疾病或病状是内瑟顿氏综合征。
本发明还提供一种试剂盒，其包含本发明化合物或其药学上可接受的盐、至少一种其它治疗剂、包装材料和用于向哺乳动物施用本发明化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种其它治疗剂以治疗或预防特征在于异常血管舒缓素活性的疾病或病状的说明书。在一个实施例中，哺乳动物是人类。在某些实施例中，疾病或病状是内瑟顿氏综合征。
所属领域的一般技术人员应理解，鉴于所属领域的一般技术人员已知的信息，对本文中所描述的组合物和方法的其它合适的改变和修改可以由本文中所含的本发明的描述显而易见且可以在不偏离本发明或其任何实施例的范围的情况下做出。
实例
现已详细描述了本发明，参考以下实例将更清楚地理解本发明，所述实例仅出于说明的目的包括在此且不意图限制本发明。
下文方案中所使用的纯化方法列表
本文描述的方案中使用的纯化方法如下。
方法-A
正相快速柱色谱[硅胶(120g)，用含0-50％EtOAc的己烷洗脱]
方法-B
正相快速柱色谱[硅胶(24g)，用含0-40％EtOAc的己烷洗脱]
方法-C
正相快速柱色谱[硅胶(12g)，用含0-40％EtOAc的己烷洗脱]
方法-D
正相快速柱色谱[硅胶(24g)，用含0-100％MeOH的DCM洗脱]
方法-E
正相快速柱色谱[硅胶(24g)，用含0-70％DMA-80(80％二氯甲烷、18％甲醇和2％浓氢氧化铵)的DCM洗脱]
方法-F
正相快速柱色谱[硅胶(24g)，用含0-100％DMA-80的DCM洗脱]
方法-G
反相快速柱色谱[C-18柱色谱(50g)，用含0-100％ACN的水(含有0.1％HCl)洗脱]
方法-H
正相快速柱色谱[硅胶(24g)，用含0-80％EtOAc的己烷洗脱]
方法-I
正相快速柱色谱[硅胶(80g)，用含0-100％EtOAc的己烷洗脱]
方法-J
正相快速柱色谱[硅胶(24g)，用含0-100％EtOAc的己烷洗脱]
方法-K
正相快速柱色谱[硅胶(40g)，用含0-50％EtOAc的己烷洗脱]
方法-L
正相快速柱色谱[硅胶(24g)，用含0-40％EtOAc的己烷洗脱]
方法-M
反相快速柱色谱[C-18柱色谱(30g)，用含0-100％ACN的水(含有0.1％HCl)洗脱]
方法-N
正相快速柱色谱[硅胶(40g)，用含0-60％EtOAc的己烷洗脱]
方法-O
正相快速柱色谱[硅胶(40g)，用含0-100％EtOAc的己烷洗脱]
方法-P
正相快速柱色谱[硅胶(24g)，用含0-50％EtOAc的己烷洗脱]
方法-Q
正相快速柱色谱[硅胶(80g)，用含0-40％EtOAc的己烷洗脱]
方法-R
正相快速柱色谱[硅胶(12g)，用含0-100％DMA-80的DCM洗脱]
方法-S
正相快速柱色谱[硅胶(24g)，用含0-30％EtOAc的己烷洗脱]
方法-T
正相快速柱色谱[硅胶(12g)，用含0-50％DMA-80的DCM洗脱]
方法-U
正相快速柱色谱[硅胶(12g)，用含0-100％EtOAc的己烷洗脱]
方法-V
正相快速柱色谱[硅胶(12g)，用含0-50％EtOAc的己烷洗脱]
方法-W
正相快速柱色谱[硅胶(80g)，用含0-100％DMA-80的DCM洗脱]
方法-X
正相快速柱色谱[硅胶(24g)，用含0-60％EtOAc的己烷洗脱]
方法-Y
正相快速柱色谱[硅胶(12g)，用含0-50％MeOH的DCM洗脱]
方法-Z
反相快速柱色谱[C-18柱色谱(120g)，用含0-60％，接着60-10％ACN的水洗脱]
方法-AA
正相快速柱色谱[硅胶(120g)，用含0-40％EtOAc的己烷洗脱]
方法-AB
正相快速柱色谱[硅胶(40g)，用含0-80％EtOAc的己烷洗脱]
方法-AC
正相快速柱色谱[硅胶(24g)，用含0-70％EtOAc的己烷洗脱]
方法-AD
正相快速柱色谱[硅胶(120g)，用含0-40％EtOAc的己烷洗脱]，随后反相快速柱色谱[C-18柱色谱(120g)，用含0-100％ACN的水洗脱]
方法-AE
正相快速柱色谱[硅胶(12g)，用含0-70％DMA-80的DCM洗脱]
方法-AF
正相快速柱色谱[硅胶(40g)，用含0-40％EtOAc的己烷洗脱]
方法-AG
正相快速柱色谱[硅胶(12g)，用含0-70％EtOAc的己烷洗脱]
方法-AH
正相快速柱色谱[硅胶(12g)，用含0-60％DCM的EtOAc/MeOH(9:1)洗脱]
方法-AI
正相快速柱色谱[硅胶(24g)，用含0-70％DMA-50(50％二氯甲烷、40％甲醇和10％浓氢氧化铵)的DCM洗脱]
方法-AJ
正相快速柱色谱[硅胶(120g)，用含0-100％EtOAc的己烷洗脱]
方法-AK
正相快速柱色谱[硅胶(24g)，用含0-50％DMA-50的DCM洗脱]
方法-AL
正相快速柱色谱[硅胶(120g)，用含0-70％EtOAc的己烷洗脱]
方法-AM
正相快速柱色谱[硅胶(24g)，用含0-50％DMA-80的DCM洗脱]
方法-AN
正相快速柱色谱[硅胶(120g)，用含0％至10％EtOAc的正庚烷洗脱]
方法-AO
正相快速柱色谱[硅胶(80g)，用含0-50％EtOAc的己烷洗脱]
方法-AP
正相快速柱色谱[硅胶(12g)，用含0-60％DMA-80的DCM洗脱]
方法-AQ
正相快速柱色谱[硅胶(12g)，用含0-60％EtOAc的己烷洗脱]
方法-AR
正相快速柱色谱[硅胶(120g)，用含0-60％EtOAc的己烷洗脱]
方法-AS
正相快速柱色谱[硅胶(80g)，用含0-60％EtOAc的己烷洗脱]
方法-AT
正相快速柱色谱[硅胶(40g)，用含0-30％MeOH的DCM洗脱]
方法-AU
正相快速柱色谱[硅胶(120g)，用含0-25％EtOAc的己烷洗脱]
方法-AV
正相快速柱色谱[硅胶(40g)，用含0-25％EtOAc的己烷洗脱]
方法-AW
正相快速柱色谱[硅胶(40g)，用含0-50％EtOAc/MeOH(9:1)的己烷洗脱]
方法-AX
正相快速柱色谱[硅胶(12g)，用含0-25％EtOAc的己烷洗脱]
方法-AY
正相快速柱色谱[硅胶(120g)，用含0％至15％EtOAc的正庚烷洗脱]
方法-AZ
正相快速柱色谱[硅胶(120g)，用含0％至5％EtOAc的正庚烷洗脱]
方法-BA
正相快速柱色谱[硅胶(120g)，用含0％至8％EtOAc的正庚烷洗脱]
方法-BB
正相快速柱色谱[硅胶(40g)，用含0-50％EtOAc的己烷洗脱]
方法-BC
正相快速柱色谱[硅胶(40g)，用含0-100％EtOAc/MeOH(9:1)的己烷洗脱]
方法-BD
正相快速柱色谱[硅胶(24g)，用含0-25％EtOAc的己烷洗脱]
方法-BE
正相快速柱色谱[硅胶(12g)，用含0-20％EtOAc的己烷洗脱]
方法-BF
正相快速柱色谱[硅胶(12g)，用含0-30％EtOAc的己烷洗脱]
方法-BG
正相快速柱色谱[硅胶(12g)，用含0-100％EtOAc/MeOH(9:1)的己烷洗脱]
方法-BH
正相快速柱色谱[硅胶(24g)，用含0-50％EtOAc/MeOH(9:1)的己烷洗脱]
方法-BI
正相快速柱色谱[硅胶(24g)，用含0-60％DMA-80的DCM洗脱]
方法-BJ
正相快速柱色谱[硅胶(120g)，用含0％至30％EtOAc的正庚烷洗脱]
方法-BK
正相快速柱色谱[硅胶(4g)，用含0-70％DMA-80的DCM洗脱]
方法-BL
正相快速柱色谱[硅胶(12g)，用含0-30％DMA-80的DCM洗脱]
方法-BM
正相快速柱色谱[硅胶(12g)，用含0-20％MeOH的DCM洗脱]
方法-BN
正相快速柱色谱[硅胶(80g)，用含0-70％DMA-80的DCM洗脱]
方法-BO
反相快速柱色谱[C-18柱色谱(40g)，用含0-100％ACN的水(含有0.1％HCl)洗脱]
方法-BP
正相快速柱色谱[硅胶(12g)，用含0-80％DMA-80的DCM洗脱]
方法-BQ
正相快速柱色谱[硅胶(120g)，用含0-50％EtOAc/MeOH(9:1)的己烷洗脱]
方法-BR
正相快速柱色谱[硅胶(40g)，用含0-30％EtOAc的己烷洗脱]
方法-BS
正相快速柱色谱[硅胶(24g)，用含0-50％DCM的己烷洗脱]
方法-BT
正相快速柱色谱[硅胶(80g)，用含0-20％EtOAc的己烷洗脱]
方法-BU
正相快速柱色谱[硅胶(40g)，用含0-10％MeOH的DCM洗脱]
方法-BV
反相快速柱色谱[C-18柱色谱(50g)，用含0-100％ACN的水(含有0.1％HCl)洗脱]
方法-BW
正相快速柱色谱[硅胶(40g)，用含0-100％DMA-80的DCM洗脱]
方法-BX
正相快速柱色谱[硅胶(25g)，用含0-30％EtOAc的己烷洗脱]
方法-BY
正相快速柱色谱[硅胶，用含1-5％MeOH的DCM洗脱]
方法-BZ
正相快速柱色谱[硅胶，用含1-10％MeOH的DCM洗脱]
方法-CA
制备型HPLC纯化；Gilson制备型HPLC[Waters X-Select CSH 250mm×30mm，5m，流动相A：0.1％TFA/水，流动相B：乙腈，梯度时间/B％：0/05，3/05，8/15，15/25，20/30，25/35，26/95，32/95，33/05，40/05。流速：25mL/min，稀释剂：H2O+ACN]
方法-CB
制备型HPLC纯化；Shimadzu制备型HPLC[Waters X-Select CSH 250mm×30mm，5m，流动相A：0.1％TFA/水，流动相B：乙腈，梯度时间/B％：0/05，3/05，88/12，15/18，20/23，25/28，30/35，35/40，36/95，42/95，43/05，50/05，流速：25mL/min，稀释剂：DMSO+THF+乙腈]
方法-CC
反相快速柱色谱[C-18柱色谱(50g)，用含0-100％ACN的水(含有0.1％HCl)洗脱]
方法-CD
正相快速柱色谱[硅胶，用含5-30％EtOAc的庚烷洗脱]
方法-CE
正相快速柱色谱[硅胶，用含20-80％EtOAc的庚烷洗脱]
方案1
制备2-(5-(3-甲脒基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-甲酰胺基)苯甲酸(1i)
步骤-1：制备5-溴-1-异丙基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(1b)
在0℃，向5-溴-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(1a)(6g，23.52mmol；CAS号78155-74-5)于DMF(50mL)中的溶液中添加氢化钠(1.129g，28.2mmol)，搅拌5min，随后在0℃添加2-碘丙烷(7.12mL，70.6mmol)。将反应混合物经15h时段升温至室温且倒入EtOAc中。分离有机层，用水、盐水洗涤，干燥，过滤且真空浓缩。使用方法-A纯化所得残余物，得到呈白色固体状的5-溴-1-异丙基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(1b)(2.8g，40％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.20(dd,J＝1.9,0.7Hz,1H),7.92-7.83(m,1H),7.61(dd,J＝9.0,1.9Hz,1H),5.21-5.07(m,1H),3.92(s,3H),1.50(d,J＝6.6Hz,6H)；MS(ES+)：297.20(M+1)。
步骤-2：制备5-溴-1-异丙基-1H-吲唑-3-甲酸(1c)
向5-溴-1-异丙基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(1b)(1.4g，4.71mmol)于THF/MeOH(10mL；1:1)中的溶液中添加LiOH.H2O(0.593g，14.13mmol)于水(3mL)中的溶液，且在室温搅拌15h。将反应混合物真空浓缩至干燥，且将所得残余物溶解于水中且酸化至约pH 6。使用方法-G纯化所得固体，得到呈白色固体状的5-溴-1-异丙基-1H-吲唑-3-甲酸(1c)(1.2g，90％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.32(d,J＝1.9Hz,1H),7.76(d,J＝8.9Hz,1H),7.52(dd,J＝8.9,1.9Hz,1H),5.05(hept,J＝6.5Hz,1H),1.48(d,J＝6.6Hz,6H)；MS(ES+)：283.00和285.00(M+1)。
步骤-3：制备2-(5-溴-1-异丙基-1H-吲唑-3-甲酰胺基)苯甲酸甲酯(1e)
向5-溴-1-异丙基-1H-吲唑-3-甲酸(1c)(500mg，1.766mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加2-氨基苯甲酸甲酯(1d)(0.251mL，1.943mmol；CAS号134-20-3)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(DIPEA，1.23mL，7.06mmol)、2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(HATU，1007mg，2.65mmol)，且在室温搅拌混合物16h。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，干燥，过滤且真空浓缩。使用方法-D纯化所得残余物，得到呈白色固体状的2-(5-溴-1-异丙基-1H-吲唑-3-甲酰胺基)苯甲酸甲酯(1e)(600mg，82％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.27(s,1H),8.82(dd,J＝8.5,1.2Hz,1H),8.38(d,J＝1.8Hz,1H),8.07(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.92(d,J＝9.0Hz,1H),7.75-7.61(m,2H),7.23(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),5.18(p,J＝6.6Hz,1H),3.95(s,3H),1.59(d,J＝6.6Hz,6H)；MS(ES+)：416.00和418.00(M+1)。
步骤-4：制备2-(1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺基)苯甲酸甲酯(1f)
向2-(5-溴-1-异丙基-1H-吲唑-3-甲酰胺基)苯甲酸甲酯(1e)(0.38g，0.913mmol)、BISPIN(0.464g，1.826mmol)和乙酸钾(0.224g，2.282mmol)于无水二噁烷(10mL)中的脱气混合物中添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.045g，0.055mmol)。将所得混合物脱气，且用氩气填充，且在100℃加热3h。反应混合物用EtOAc稀释，用水(100mL)洗涤，且水层用EtOAc萃取。经合并的有机层用水、盐水洗涤，干燥，过滤且真空浓缩。使用方法-B纯化所得残余物，得到呈透明油状的2-(1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺基)苯甲酸甲酯(1f)(0.3g，71％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.31(s,1H),8.85(dd,J＝8.5,1.1Hz,1H),8.69(d,J＝1.0Hz,1H),8.08(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.88(dd,J＝8.7,1.0Hz,1H),7.73(dt,J＝8.3,1.4Hz,2H),7.24(td,J＝7.7,1.2Hz,1H),5.19(p,J＝6.6Hz,1H),3.96(s,3H),1.61(d,J＝6.6Hz,6H),1.35(s,12H)；MS(ES+)：464.20(M+1)；MS(ES+)：464.20(M+1)。
步骤-5：制备2-(5-(3-甲脒基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-甲酰胺基)苯甲酸甲酯(1h)
向2-(1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺基)苯甲酸甲酯(1f)(150mg，0.324mmol)于二噁烷/THF(4mL；比率1:1)中的脱气混合物中添加3-溴苯甲脒盐酸盐(1g)(152mg，0.647mmol；CAS号16796-52-4)、磷酸三钾的2M水溶液(0.647mL，1.295mmol)、三环己基膦(18.16mg，0.065mmol)、Pd2(dba)3(29.6mg，0.032mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(26.4mg，0.032mmol)。将混合物脱气，且用Ar填充，且在100℃加热2h。混合物用EtOAc稀释，且用水和盐水洗涤。有机层经干燥，过滤且真空浓缩。使用方法-E纯化所得残余物，得到呈透明油状的2-(5-(3-甲脒基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-甲酰胺基)苯甲酸甲酯(1h)(50mg，34％产率)；MS(ES+)：456.20(M+1)。
步骤-6：制备2-(5-(3-甲脒基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-甲酰胺基)苯甲酸(1i)
化合物1i如下制备：根据此方案的步骤-2中报告的程序，从含2-(5-(3-甲脒基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-甲酰胺基)苯甲酸甲酯(1h)(50mg，0.11mmol)的THF/MeOH(4mL；比率1:1)，使用LiOH.H2O(27.6mg，0.659mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(5-(3-甲脒基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-甲酰胺基)苯甲酸(1i)(8mg，17％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.80(s,1H,D2O可交换的),12.86(s,1H,D2O可交换的),9.51(s,2H,D2O可交换的),9.11(s,2H,D2O可交换的),8.90(d,J＝8.4Hz,1H),8.62(s,1H),8.17(s,1H),8.14-8.01(m,3H),7.95(d,J＝9.0,1.7Hz,1H),7.82(d,J＝7.6Hz,1H),7.75(t,J＝7.7Hz,1H),7.67(t,J＝8.0Hz,1H),7.20(t,J＝7.6Hz,1H),5.30-5.12(m,1H),1.61(d,J＝6.5Hz,6H)；MS(ES+)：442.20(M+1)；(ES-)：440.10(M-1)。
方案2
制备2-(2-((5-(4-甲脒基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(2g)
步骤-1：制备(5-溴-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲醇(2a)
向冷却至-78℃的5-溴-1-异丙基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(1b)(1.4g，4.71mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加氢化二异丁基铝(DIBAL，于THF中的1M溶液，11.78mL，11.78mmol)，且在-78℃搅拌30min。反应物通过添加水(15ml)小心地淬灭。混合物用DCM(100mL)稀释，且剧烈搅拌1h。分离各层，且水层用DCM(100mL)萃取。经合并的有机层用盐水洗涤，干燥且真空浓缩。使用快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-100％的DMA-80/DCM洗脱]纯化所得残余物，得到呈浅黄色油状的(5-溴-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲醇(2a)(1.1g，87％产率)；MS(ES+)：269.00和271.00(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-溴-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(2c)
在0℃，向(5-溴-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲醇(2a)(550mg，2.044mmol)、2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(2b)(387mg，2.146mmol；CAS号41873-65-8)和三苯基膦(643mg，2.452mmol)于DCM(10mL)中的溶液中逐滴添加(E)-二氮烯-1,2-二甲酸双(4-氯苯甲酯)(DCAD，900mg，2.452mmol)于DCM(10mL)中的溶液。在室温搅拌所得混合物60min且过滤以去除不可溶固体。将滤液蒸发至干燥，且通过快速柱色谱[硅胶(24g)，用0-60％的EtOAc/己烷洗脱]纯化所得残余物，得到呈白色固体状的2-(2-((5-溴-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(2c)(570mg，65％产率)；MS(ES+)：431.10和433.10(M+1)；MS(ES-)：429.10和431.05(M-1)。
步骤-3：制备2-(2-((1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(2d)
化合物2d如下制备：根据方案1的步骤-4中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(2c)(570mg，1.322mmol)的无水二噁烷(10mL)，使用BISPIN(671mg，2.64mmol)、乙酸钾(324mg，3.30mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(64.8mg，0.079mmol)，且在100℃搅拌3h。在使用快速柱色谱[硅胶(12g)，用0-40％的EtOAc/己烷洗脱]处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(2d)(500mg，79％产率)；MS(ES+)：479.30(M+1)；501.30(M+Na)；MS(ES-)：477.15(M-1)。
步骤-4：制备2-(2-((5-(4-甲脒基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(2f)
化合物2f如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(2d)(250mg，0.523mmol)的二噁烷(2mL)和THF(2mL)，使用4-溴苯甲脒盐酸盐(2e)(246mg，1.045mmol；CAS号55368-42-8)、K3PO4的2M溶液(1.045mL，2.09mmol)、三环己基膦(29.3mg，0.105mmol)、Pd2(dba)3(47.9mg，0.052mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(42.7mg，0.052mmol)，且在100℃加热2h。在使用方法-E处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(4-甲脒基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(2f)(110mg，45％产率)；MS(ES+)：471.25(M+1)。
步骤-5：制备2-(2-((5-(4-甲脒基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(2g)
向2-(2-((5-(4-甲脒基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(2f)(100mg，0.213mmol)于THF/MeOH(4mL，比率1:1)中的溶液中添加LiOH.H2O(53.5mg，1.275mmol)于水(1mL)中的溶液，且在50℃搅拌5h。在如方案1的步骤-2中所报告处理且使用方法-G纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(4-甲脒基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(2g)(35mg，37％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.47-9.32(m,2H,D2O可交换的),9.14(s,2H,D2O可交换的),8.19(s,1H),8.02-7.91(m,4H),7.89-7.79(m,2H),7.32-7.23(m,2H),7.23-7.16(m,1H),6.95-6.87(m,1H),5.48(s,2H),5.14-4.94(m,1H),3.53(s,2H),1.52(d,J＝6.5Hz,6H)；MS(ES+)：443.20(M+1)；MS(ES-)：441.20(M-1)。
方案3
制备2-(5-(4-甲脒基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-甲酰胺基)苯甲酸(3b)
步骤-1：制备2-(5-(4-甲脒基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-甲酰胺基)苯甲酸甲酯(3a)
化合物3a如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序，从含2-(1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺基)苯甲酸甲酯(1f)(150mg，0.324mmol)的二噁烷(2mL)和THF(2mL)，使用4-溴苯甲脒盐酸盐(2e)(152mg，0.647mmol)、K3PO4的2M溶液(0.647mL，1.295mmol)、三环己基膦(18.16mg，0.065mmol)、Pd2(dba)3(29.6mg，0.032mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(26.4mg，0.032mmol)，且在100℃加热2h。在使用方法-E处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(5-(4-甲脒基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-甲酰胺基)苯甲酸甲酯(3a)(35mg，24％产率)；MS(ES+)：456.20(M+1)。
步骤-2：制备2-(5-(4-甲脒基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-甲酰胺基)苯甲酸(3b)
化合物3b如下制备：根据方案1的步骤-2中报告的程序，从含2-(5-(4-甲脒基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-甲酰胺基)苯甲酸甲酯(3a)(35mg，0.077mmol)的THF(2mL)和MeOH(2mL)，使用LiOH.H2O(19.35mg，0.461mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(5-(4-甲脒基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-甲酰胺基)苯甲酸(3b)(12mg，35％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.84(s,1H,D2O可交换的),9.39(s,2H,D2O可交换的),9.00(s,2H,D2O可交换的),8.90(d,J＝8.5Hz,1H),8.58(s,1H),8.12-7.99(m,4H),7.99-7.89(m,3H),7.67(t,J＝7.9Hz,1H),7.20(t,J＝7.6Hz,1H),5.36-5.07(m,1H),1.61(d,J＝6.5Hz,6H)；MS(ES+)：442.20(M+1)；(ES-)：440.15(M-1)。
方案4
制备2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(4e)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(4b)
化合物4b如下制备：根据方案2的步骤-2中报告的程序，从含(5-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲醇(4a)(500mg，2.074mmol；CAS号1352494-93-9)的DCM(20mL)，使用2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(2b)(411mg，2.281mmol)、三苯基膦(PPh3)(653mg，2.489mmol)，(E)-二氮烯-1,2-二甲酸双(4-氯苯甲酯)(DCAD)(914mg，2.489mmol)于DCM(10mL)中的溶液，在使用方法-H处理之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(4b)(400mg，48％产率)；MS(ES+)：403.10和405.10(M+1)；425.10和427.00(M+Na)；MS(ES-)：401.00和403.10(M-1)。
步骤-2：制备2-(2-((1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(4c)
化合物4c如下制备：根据方案1的步骤-4中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(4b)(400mg，0.992mmol)的无水二噁烷(20mL)，使用BISPIN(504mg，1.984mmol)、KOAc(243mg，2.480mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(48.6mg，0.06mmol)，在使用方法-C处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(4c)(320mg，72％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.17(d,J＝1.0Hz,1H),7.71-7.60(m,2H),7.34-7.24(m,2H),7.20(d,J＝7.3Hz,1H),6.98-6.88(m,1H),5.39(s,2H),4.06(s,3H),3.86(q,J＝7.1Hz,2H),3.50(s,2H),1.31(s,12H),0.89(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：451.30(M+1)；473.20(M+Na)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(4d)
化合物4d如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(4c)(320mg，0.711mmol)的二噁烷/THF(6mL，比率1:1)，使用3-溴苯甲脒盐酸盐(1g)(335mg，1.421mmol)、K3PO4的2M溶液(1.421mL，2.84mmol)、三环己基膦(39.9mg，0.142mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(58mg，0.071mmol)和Pd2(dba)3(65.1mg，0.071mmol)，在使用方法-F处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(4d)(200mg，64％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.67(s,3H),8.18-8.08(m,2H),8.00(d,J＝7.8Hz,1H),7.87(d,J＝8.8Hz,1H),7.84-7.69(m,2H),7.63(t,J＝7.7Hz,1H),7.28(q,J＝5.7,4.2Hz,2H),7.19(d,J＝7.4Hz,1H),7.00-6.80(m,1H),5.43(s,2H),4.09(s,3H),3.73-3.62(m,2H),3.52(s,2H),0.87-0.61(m,3H)；MS(ES+)：443.20(M+1)。
步骤-4：制备2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(4e)
化合物4e如下制备：根据方案2的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(4d)(200mg，0.452mmol)的THF/MeOH(4mL，1:1)，使用LiOH.H2O(114mg，2.71mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(4e)(80mg，43％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.08(s,1H,D2O可交换的),9.45(s,2H,D2O可交换的),9.18(s,2H,D2O可交换的),8.21(s,1H),8.16(t,1H),8.10(dt,J＝7.6,1.5Hz,1H),7.91(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.85-7.74(m,2H),7.70(t,J＝7.7Hz,1H),7.31-7.23(m,2H),7.23-7.16(m,1H),6.98-6.86(m,1H),5.44(s,2H),4.10(s,3H),3.51(s,2H)；MS(ES+)：415.15(M+1)；(ES-)：413.15(M-1)。
方案5
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制备2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(5e)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(5b)
化合物5b如下制备：根据方案2的步骤-2中报告的程序，从含(5-溴-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲醇(2a)(500mg，1.858mmol)的DCM(20mL)，使用2-(2-羟基-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(5a)(430mg，2.044mmol；根据科田(Kotian),普拉文(Pravin L.)等人PCT国际申请案(2019),WO 2019195720 A120191010所报告的程序制备)、三苯基膦(585mg，2.229mmol)，(E)-二氮烯-1,2-二甲酸双(4-氯苯甲酯)(DCAD)(819mg，2.229mmol)于DCM(10mL)中的溶液，在使用方法-H处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-溴-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(5b)(470mg，55％产率)；MS(ES+)：461.10和463.10(M+1)；MS(ES-)：459.00和461.05(M-1)。
步骤-2：制备2-(2-((1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(5c)
化合物5c如下制备：根据方案1的步骤-4中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(5b)的无水二噁烷(20mL)，使用BISPIN(517mg，2.038mmol)、KOAc(250mg，2.55mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(49.9mg，0.061mmol)，在使用方法-C处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(5c)(380mg，73％产率)；MS(ES+)：509.30(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(5d)
化合物5d如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(5c)(380mg，0.747mmol)的二噁烷/THF(6mL，1:1)，使用3-溴苯甲脒盐酸盐(1g)(352mg，1.495mmol)、K3PO4(2M水溶液，1.495mL，2.99mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(61mg，0.075mmol)、三环己基膦(41.9mg，0.149mmol)和Pd2(dba)3(68.4mg，0.075mmol)，在使用方法-F处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(5d)(200mg，54％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.36(s,2H),8.08(s,2H),7.93(d,J＝7.7Hz,1H),7.84(s,2H),7.74(d,J＝7.8Hz,1H),7.59(t,J＝7.7Hz,1H),7.07(d,J＝8.3Hz,1H),6.88(d,J＝2.4Hz,1H),6.48(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),5.44(s,2H),5.06(p,J＝6.5Hz,1H),3.76(s,3H),3.66(d,J＝7.3Hz,2H),3.48(s,2H),3.45(s,2H),1.51(d,J＝6.5Hz,6H),0.78(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：501.30(M+1)。
步骤-4：制备2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(5e)
化合物5e如下制备：根据方案1的步骤-6中报告的程序，从含2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(5d)(200mg，0.4mmol)的THF/MeOH(4mL，1:1)，使用LiOH.H2O(101mg，2.397mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(5e)(35mg，19％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.00(s,1H,D2O可交换的),9.46(s,2H,D2O可交换的),9.19(s,2H,D2O可交换的),8.17(dt,J＝9.1,1.6Hz,2H),8.09(dt,J＝7.6,1.5Hz,1H),7.87(s,2H),7.81-7.74(m,1H),7.70(t,J＝7.7Hz,1H),7.08(d,J＝8.3Hz,1H),6.89(d,J＝2.4Hz,1H),6.49(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),5.46(s,2H),5.19-4.94(m,1H),3.75(s,3H),3.44(s,2H),1.52(d,J＝6.5Hz,6H)；MS(ES+)：473.20(M+1)；MS(ES-)：471.20(M-1)；C27H28N4O4.HCl.2H2O的分析计算值：C,59.50；H,6.10；Cl,6.50；N,10.28；实验值：C,59.32；H,5.98；Cl,6.77；N,10.33。
方案6
制备2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(6b)
步骤-1：制备2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(6a)
化合物6a如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(2d)(250mg，0.523mmol)的二噁烷/THF(4mL，1:1)，使用3-溴苯甲脒盐酸盐(1g)(246mg，1.045mmol)、K3PO4(2M水溶液，1.045mL，2.090mmol)、三环己基膦(29.3mg，0.105mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(42.5mg，0.052mmol)和Pd2(dba)3(47.9mg，0.052mmol)，在使用方法-E处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(6a)(70mg，29％产率)；MS(ES+)：471.30(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(6b)
化合物6b如下制备：根据方案2的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(6a)(70mg，0.149mmol)的THF/MeOH(4mL，1:1)，使用LiOH.H2O(37.5mg，0.893mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(6b)(22mg，33％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.46(s,2H,D2O可交换的),9.20(s,2H,D2O可交换的),8.22-8.13(m,2H),8.09(d,J＝7.8Hz,1H),7.88(s,2H),7.78(d,J＝7.8Hz,1H),7.70(t,J＝7.7Hz,1H),7.31-7.24(m,2H),7.22-7.16(m,1H),6.96-6.87(m,1H),5.46(s,2H),5.11-5.00(m,1H),3.53(s,2H),1.52(d,J＝6.5Hz,6H)；MS(ES+)：443.20(M+1)；(ES-)：441.20(M-1)。
方案7
制备2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(7g)
步骤-1：制备5-溴-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸甲酯(7b)
在氩气气氛下，向碘化铜(I)(1.369g，7.19mmol)和碳酸钾(19.10g，138mmol)于THF(50mL)中的搅拌溶液中添加1,4-二溴-2-碘苯(7a)(20g，55.3mmol；CAS号89284-52-6)、乙酰乙酸甲酯(8.95mL，83mmol)，且在90℃加热4天。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释且用水萃取。有机层经干燥，过滤且真空浓缩。使用方法-I纯化所得残余物，得到呈白色固体状的5-溴-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸甲酯(7b)(4.2g，28％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.96(d,J＝2.1Hz,1H),7.60(d,J＝8.7Hz,1H),7.49(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),3.89(s,3H),2.73(s,3H)。
步骤-2：制备(5-溴-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲醇(7c)
在氮气下，在0℃，向5-溴-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸甲酯(7b)(2g，7.43mmol)于DCM(20mL)中的溶液中逐滴添加DIBAL(1.0M于DCM中，18.58mL，18.58mmol)，且在0℃搅拌2h。反应混合物用EtOAc(500mL)稀释，且通过在0℃连续添加H2O(0.74mL)、15％NaOH水溶液(0.74mL)和H2O(1.86mL)淬灭。接着，在室温搅拌混合物15min，随后添加无水MgSO4(10g)。在再搅拌15min之后，过滤混浊白色混合物。残余物用EtOAc(200mL)洗涤。真空浓缩滤液且使用方法-J纯化，得到呈白色固体状的(5-溴-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲醇(7c)(1.48g，83％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.79(d,J＝2.0Hz,1H),7.45(d,J＝8.6Hz,1H),7.36(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),5.06(t,J＝5.6Hz,1H),4.55(d,J＝5.6Hz,2H),2.43(s,3H)。
步骤-3：制备2-(2-((5-溴-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(7d)
化合物7d如下制备：根据方案2的步骤-2中报告的程序，从含(5-溴-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲醇(7c)(1g，4.15mmol)的DCM(20mL)，使用三苯基膦(1.197g，4.56mmol)、2-(2-羟基-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(5a)(0.959g，4.56mmol)、二氮烯-1,2-二甲酸双(4-氯苯甲酯)(DCAD)(1.675g，4.56mmol)于DCM(10mL)中的溶液，在使用方法-K处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-溴-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(7d)(875mg，49％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.75(d,J＝2.0Hz,1H),7.51(d,J＝8.7Hz,1H),7.41(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.09(d,J＝8.3Hz,1H),6.79(d,J＝2.4Hz,1H),6.50(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),5.18(s,2H),3.91(q,J＝7.1Hz,2H),3.78(s,3H),3.43(s,2H),2.51(s,3H),0.96(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)454.6(M+Na)。
步骤-4：制备2-(4-甲氧基-2-((2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(7e)
化合物7e如下制备：根据方案2的步骤-3中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(7d)(870mg，2.008mmol)的无水二噁烷(50mL)，使用BISPIN(1020mg，4.02mmol)、KOAc(690mg，7.03mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(246mg，0.301mmol)，且在90℃加热6h。添加第二负载BISPIN(510mg，2.008mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(164mg，0.201mmol)，且搅拌过夜以使反应完成。在使用方法-L处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(4-甲氧基-2-((2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(7e)(750mg，78％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.94(s,1H),7.58(dd,J＝8.2,1.2Hz,1H),7.50(d,J＝8.2Hz,1H),7.11-7.05(m,1H),6.83(d,J＝2.3Hz,1H),6.50(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),5.20(d,J＝8.4Hz,2H),3.85(q,J＝7.1Hz,2H),3.78(s,3H),3.42(s,2H),2.50(s,3H),1.30(s,12H),0.90(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤-5：制备2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(7f)
化合物7f如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序，从含2-(4-甲氧基-2-((2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(7e)(300mg，0.625mmol)的二噁烷(20mL)，使用3-溴苯甲脒(1g)(249mg，1.249mmol)、K3PO4(4M水溶液，0.625mL，2.498mmol)、三环己基膦(52.5mg，0.187mmol)、Pd2(dba)3(114mg，0.125mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(102mg，0.125mmol)，在使用方法-E处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(7f)(97mg，0.205mmol，32.9％产率)；MS(ES+)473.2(M+1)。
步骤-6：制备2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(7g)
化合物7g如下制备：根据方案1的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(7f)(97mg，0.205mmol)的THF(3mL)，使用LiOH.H2O(105mg，2.498mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(7g)(22mg，8％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.03(s,1H,D2O可交换的),9.48(s,2H,D2O可交换的),9.20(s,2H,D2O可交换的),8.15(s,1H),8.12-8.02(m,2H),7.79(d,J＝7.8Hz,1H),7.76-7.61(m,3H),7.08(d,J＝8.3Hz,1H),6.84(d,J＝2.4Hz,1H),6.50(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),5.28(s,2H),3.76(s,3H),3.41(s,2H),2.54(s,3H)；MS(ES+)：445.2(M+1)；(ES-)：443.1(M-1)；C26H24N2O5.HCl.0.75H2O的分析计算值：C,63.16；H,5.40；N,5.67；实验值：C,63.02；H,5.28；N,5.84。
方案8
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-(四氢呋喃-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(8g)
步骤-1：制备5-溴-2-(四氢呋喃-3-基)-2H-吲唑-3-甲酸甲酯(8a)
在0℃，将(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二乙酯(DEAD)(5.46g，31.4mmol)逐滴添加至三苯基膦(8.23g，31.4mmol)、四氢呋喃-3-醇(2.76g，31.4mmol)和5-溴-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(1a)(4g，15.68mmol)于THF中的反应混合物中，且在0℃搅拌10min。真空去除溶剂，且使用方法-N纯化所得残余物，得到呈白色固体状的5-溴-2-(四氢呋喃-3-基)-2H-吲唑-3-甲酸甲酯(8a)(3.6g，71％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.17-8.12(m,1H),7.81(dd,J＝9.1,0.8Hz,1H),7.49(dd,J＝9.1,1.9Hz,1H),6.22-6.11(m,1H),4.18-4.01(m,3H),3.99(s,3H),3.94-3.86(m,1H),2.58-2.50(m,2H)。
步骤-2：制备(5-溴-2-(四氢呋喃-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲醇(8b)
化合物8b如下制备：根据方案7的步骤-2中报告的程序，从含5-溴-2-(四氢呋喃-3-基)-2H-吲唑-3-甲酸甲酯(8a)(3.6g，11.07mmol)的DCM(30mL)，使用氢化二异丁基铝(于二氯甲烷中的1M溶液，27.7mL，27.7mmol)，在使用方法-O处理且纯化之后，得到呈白色固体状的(5-溴-2-(四氢呋喃-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲醇(8b)(2.5g，76％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.04(d,J＝1.9Hz,1H),7.58(d,J＝9.1Hz,1H),7.31(dd,J＝9.1,1.9Hz,1H),5.50(td,J＝6.4,5.9,4.1Hz,2H),4.98-4.89(m,2H),4.21-4.07(m,2H),3.97-3.85(m,2H),2.49-2.38(m,2H)。
步骤-3：制备2-(2-((5-溴-2-(四氢呋喃-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(8c)
化合物8c如下制备：根据方案2的步骤-2中报告的程序，从含(5-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲醇(8b)(890mg，3.00mmol)的DCM(20mL)，使用PPh3(864mg，3.29mmol)、2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(2b)(594mg，3.29mmol)，和(E)-二氮烯-1,2-二甲酸双(4-氯苯甲酯)(DCAD)(1210mg，3.29mmol)于DCM(20mL)中的溶液，在使用方法-P处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-溴-2-(四氢呋喃-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(8c)(480mg，35％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.14(d,J＝1.9Hz,1H),7.65(d,J＝9.1Hz,1H),7.36(dd,J＝9.2,1.9Hz,2H),7.32-7.27(m,1H),7.23(dd,J＝7.5,1.6Hz,1H),6.98(td,J＝7.2,1.4Hz,1H),5.61(s,2H),5.56-5.46(m,1H),4.21-4.09(m,2H),3.99-3.86(m,2H),3.78(q,J＝7.1Hz,2H),3.52(s,2H),2.48-2.39(m,2H),0.87(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：459.1和461.1(M+1)；(ES-)：457.1和459.0(M-1)。
步骤-4：制备2-(2-((2-(四氢呋喃-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(8d)
化合物8d如下制备：根据方案1的步骤-4中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-2-(四氢呋喃-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(8c)(480mg，1.045mmol)的无水二噁烷(50mL)，使用BISPIN(531mg，2.090mmol)、KOAc(256mg，2.61mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(51.2mg，0.063mmol)，且在100℃加热3h。在使用方法-Q处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((2-(四氢呋喃-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(8d)(250mg，47％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.24(t,J＝1.0Hz,1H),7.62(dd,J＝8.7,1.0Hz,1H),7.49(dd,J＝8.7,1.0Hz,1H),7.36-7.32(m,2H),7.23(d,J＝7.4Hz,1H),7.02-6.94(m,1H),5.65(s,2H),5.57-5.47(m,1H),4.20-4.10(m,2H),3.96-3.93(m,2H),3.73(q,J＝7.1Hz,2H),3.50(s,2H),2.45(q,J＝6.7Hz,2H),1.30(s,12H),0.83(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤-5：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-(四氢呋喃-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(8f)
向2-(2-((2-(四氢呋喃-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(8d)(250mg，0.494mmol)于二噁烷(5mL)中的脱气溶液中添加含5-溴异喹啉-1-胺(8e)(165mg，0.741mmol；CAS号852570-80-0)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(69.3mg，0.099mmol)和碳酸钾(205mg，1.481mmol)的(0.5mL)。将混合物脱气，且用Ar填充，且在100℃加热5h。将反应混合物冷却至室温，且用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，干燥，过滤且浓缩。使用方法-C纯化所得残余物，得到呈黄色油状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-(四氢呋喃-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(8f)(96mg，37％产率)；MS(ES+)523.2(M+1)。
步骤-6：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-(四氢呋喃-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(8g)
化合物8g如下制备：根据方案1的步骤-2中报告的程序和纯化方法，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-(四氢呋喃-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(8f)(96mg，0.184mmol)的THF(3mL)，使用LiOH.H2O(20.72mg，0.494mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-(四氢呋喃-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(8g)(56mg，23％产率)HCl盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.53(s,1H,D2O可交换的),9.31(s,2H,D2O可交换的),8.66(d,J＝8.3Hz,1H),8.02-7.93(m,2H),7.90-7.77(m,2H),7.65(d,J＝7.2Hz,1H),7.36-7.26(m,3H),7.21(d,J＝7.3Hz,1H),7.00-6.91(m,2H),5.66(d,J＝2.1Hz,2H),5.60-5.50(m,1H),4.25-4.14(m,2H),4.03-3.88(m,2H),3.48(s,2H),2.58-2.53(m,1H),2.48-2.37(m,1H)；MS(ES+)：495.2(M+1)；(ES-)：493.2(M-1)。
方案9
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(3-甲基环丁基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(9j)
步骤-1：制备5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(9a)
向5-溴-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(1a)(3g，11.76mmol；CAS号78155-74-5)于DCM(20mL)和THF(20mL)中的溶液中添加对甲苯磺酸(p-TsOH)(0.304g，1.764mmol)、3,4-二氢-2H-吡喃(1.610mL，17.64mmol)，且在室温搅拌4h。去除溶剂，且将所得残余物溶解于二氯甲烷(100mL)中，用Na2CO3饱和水溶液、水和盐水洗涤。将二氯甲烷溶液干燥，过滤且浓缩。使用方法-I纯化所得油，得到呈白色固体状的5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(9a)(3.6g，90％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.22(d,J＝1.9Hz,1H),7.89(d,J＝9.0Hz,1H),7.67(dd,J＝9.0,1.9Hz,1H),6.02(dd,J＝9.5,2.4Hz,1H),3.94(s,3H),3.88(dt,J＝12.3,3.7Hz,1H),3.77(ddd,J＝11.4,7.5,5.6Hz,1H),2.35(tdd,J＝13.0,9.6,4.6Hz,1H),2.02(dd,J＝9.4,4.2Hz,2H),1.73(td,J＝14.2,13.7,7.4Hz,1H),1.60(h,J＝4.0Hz,2H)；MS(ES+)：361.00和363.00(M+Na)。
步骤-2：制备(5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲醇(9b)
化合物9b如下制备：根据方案7的步骤-2中报告的程序，从5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(9a)(0.6g，1.769mmol)，使用DIBAL(1.0M于DCM中，4.42mL，4.42mmol)，在使用方法-R处理且纯化之后，得到呈浅黄色油状的(5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲醇(9b)(0.35g，64％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.07(d,J＝1.8Hz,1H),7.69(d,J＝8.9Hz,1H),7.53(dd,J＝8.9,1.9Hz,1H),5.80(dd,J＝9.8,2.4Hz,1H),5.39(t,J＝5.8Hz,1H),4.75(d,J＝5.3Hz,2H),3.92-3.81(m,1H),3.81-3.62(m,1H),2.45-2.25(m,1H),2.12-1.86(m,2H),1.84-1.63(m,1H),1.63-1.45(m,2H)；MS(ES+)：333.00(M+Na)。
步骤-3：制备2-(2-((5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(9c)
化合物9c如下制备：根据方案2的步骤-2中报告的程序，从含(5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲醇(9b)(2g，6.43mmol)的DCM(40mL)，使用三苯基膦(3.37g，12.85mmol)、2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(2b)(1.39g，7.71mmol)，和二氮烯-1,2-二甲酸双(4-氯苯甲酯)(DCAD)(4.72g，12.85mmol)于DCM(20mL)中的溶液，在使用方法-S处理且纯化之后，得到呈白色油状的2-(2-((5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(9c)(2.24g，74％产率)；MS(ES+)：473.10(M+1)。
步骤-4：制备2-(2-((5-溴-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(9d)
向2-(2-((5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(9c)(2g，4.23mmol)于DCM(30mL)中的搅拌溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(TFA)(3.24mL，42.3mmol)，且在室温搅拌2h。将反应混合物真空浓缩至干燥，且使用方法-T纯化所得残余物，得到呈黄色油状的2-(2-((5-溴-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(9d)(1.44g，88％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.29(s,1H),7.95(d,J＝1.7Hz,1H),7.56-7.51(m,1H),7.48(dd,J＝8.8,1.7Hz,1H),7.31-7.23(m,2H),7.23-7.16(m,1H),6.92(td,J＝7.1,1.7Hz,1H),5.38(s,2H),3.91(q,J＝7.1Hz,2H),3.53(s,2H),0.95(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：389.05(M+1)。
步骤-5：制备碘三甲基苯双(3-甲基环丁烷甲酸酯)(9f)
向碘三甲基苯二乙酸酯(500mg，1.373mmol)于甲苯(12mL)中的溶液中添加3-甲基环丁烷甲酸(9e)(329mg，2.88mmol；CAS号57252-83-2)，且在旋转蒸发仪上在55℃去除溶剂。残余物用甲苯(10mL)溶解，接着浓缩，且重复所述循环3次，得到碘三甲基苯双(3-甲基环丁烷甲酸酯)(9f)(640mg，99％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤-6：制备2-(2-((5-溴-1-(3-甲基环丁基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(9g)
向2-(2-((5-溴-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(9d)(264mg，0.677mmol)于1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中添加碘三甲基苯双(3-甲基环丁烷甲酸酯)(9f)(640mg，1.355mmol)、[Ir(p-F(Me)ppy)2-(4,4'-dtbbpy)]PF6(6.63mg，6.77μmol)、2-叔丁基-1,1,3,3-四甲基胍(BTMG，232mg，1.355mmol)、4,7-联苯-1,10-菲咯啉(Bphen)(67.6mg，0.203mmol)和噻吩-2-甲酸铜(I)(CuTC)(25.8mg，0.135mmol)。声波处理所述溶液1-3min，直至其变得均匀。在光反应器中搅拌混合物30min。将反应混合物从光中移出，冷却至环境温度，用水(15mL)和EtOAc(25mL)稀释。分离水层且用三份EtOAc(25mL×3)萃取。经合并的有机层用盐水洗涤，干燥，过滤且浓缩。使用方法-O纯化所得残余物，得到呈透明油状的2-(2-((5-溴-1-(3-甲基环丁基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(9g)(220mg，71％产率)；MS(ES+)：457.1和459.1(M+1)。
步骤-7：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(3-甲基环丁基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(9i)
化合物9i如下制备：根据方案8的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1-(3-甲基环丁基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(9g)(220mg，0.481mmol)的二噁烷(5mL)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(9h)(195mg，0.722mmol；CAS号1210048-27-3)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(67.5mg，0.096mmol)，和K2CO3(199mg，1.443mmol)于水(0.5mL)中的溶液，在使用方法-C处理且纯化之后，得到呈黄色油状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(3-甲基环丁基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(9i)(69mg，28％产率)；MS(ES+)：521.2(M+1)。
步骤-8：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(3-甲基环丁基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(9j)
化合物9j如下制备：根据方案1的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(3-甲基环丁基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(9i)(69mg，0.133mmol)的THF(3mL)，使用LiOH.H2O(60.6mg，1.443mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(3-甲基环丁基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(9j)(25mg，11％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(两种旋转异构物的混合物)δ13.09(s,1H,D2O可交换的),12.16(s,1H,D2O可交换的),9.10(s,2H,D2O可交换的),8.94(s,1H),8.44-8.36(m,1H),8.30(s,1H),8.08-7.97(m,2H),7.89(t,J＝8.1Hz,1H),7.69(d,J＝6.9Hz,1H),7.35-7.24(m,3H),7.24-7.16(m,1H),6.98-6.88(m,1H),5.63-5.52和5.24-5.11(2m,1H),5.50(s,2H),3.53(s,2H),2.88-2.74(m,1H),2.74-2.52(m,1H),2.37-2.09(m,3H),1.32和1.20(2d,J＝5.2Hz,3H)；MS(ES+)：493.2(M+1)；(ES-)：491.2(M-1)。
方案10
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(10e)
步骤-1：制备碘三甲基苯双(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-甲酸酯)(10b)
化合物10b如下制备：根据方案9的步骤-5中报告的程序，从含碘三甲基苯二乙酸酯(500mg，1.373mmol)的甲苯(12mL)，和1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-甲酸(10a)(580mg，2.88mmol，CAS号：142253-55-2)，在处理之后，得到碘三甲基苯双(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-甲酸酯)(10b)(880mg，1.361mmol,99％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤-2：制备3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(10c)
化合物10c如下制备：根据方案9的步骤-6中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(9d)(241mg，0.619mmol)的1,4-二噁烷(10mL)，使用碘三甲基苯双(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-甲酸酯)(10b)(880mg，1.361mmol)、[Ir(p-F(Me)ppy)2-(4,4'-dtbbpy)]PF6(6.05mg，6.19μmol)、2-叔丁基-1,1,3,3-四甲基胍(BTMG)(212mg，1.237mmol)、4,7-联苯-1,10-菲咯啉(BPhen)(61.7mg，0.186mmol)和噻吩-2-甲酸铜(I)(CuTC)(23.60mg，0.124mmol)，在使用方法-O处理且纯化之后，得到呈透明油状的3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(10c)(220mg，0.404mmol，65.3％产率)；MS(ES+)：566.1和568.1(M+Na)。
步骤-3：制备3-(5-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(10d)
化合物10d如下制备：根据方案8的步骤-5中报告的程序，从含3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(10c)(220mg，0.404mmol)的二噁烷(5mL)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(9h)(164mg，0.606mmol)、PdCl2(PPh3)2(56.7mg，0.081mmol)，和K2CO3(168mg，1.212mmol)于水(0.5mL)中的溶液，在使用方法-C处理且纯化之后，得到呈黄色油状的3-(5-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(10d)(89mg，36.2％产率)；MS(ES+)：608.3(M+1)。
步骤-4：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(10e)
化合物10e如下制备：根据方案1的步骤-2中报告的程序，从含3-(5-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(10d)(89mg，0.146mmol)的THF(3mL)，使用LiOH.H2O(50.9mg，1.212mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(10e)(28mg，12％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.11(s,1H,D2O可交换的),12.13(s,1H,D2O可交换的),9.10(s,2H,D2O可交换的),8.96(s,1H),8.47-8.37(m,1H),8.35(d,J＝1.7Hz,1H),8.11-8.01(m,2H),7.89(d,J＝8.9Hz,1H),7.69(d,J＝6.9Hz,1H),7.35-7.25(m,3H),7.22(d,J＝7.4Hz,1H),6.99-6.89(m,1H),5.86-5.72(m,1H),5.54(s,2H),4.44(t,J＝8.5Hz,2H),4.30(s,2H),3.54(s,2H),1.45(s,9H)；MS(ES+)：580.3(M+1)；(ES-)：578.2(M-1)。
方案11
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(3,3-二氟环丁基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(11e)
步骤-1：制备碘三甲基苯双(3,3-二氟环丁烷甲酸酯)(11b)
化合物11b如下制备：根据方案9的步骤-5中报告的程序，从含碘三甲基苯二乙酸酯(500mg，1.373mmol)的甲苯(12mL)，和3,3-二氟环丁烷甲酸(11a)(392mg，2.88mmol)，在处理之后，得到碘三甲基苯双(3,3-二氟环丁烷甲酸酯)(11b)(705mg，99％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤-2：制备2-(2-((5-溴-1-(3,3-二氟环丁基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(11c)
化合物11c如下制备：根据方案9的步骤-6中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(9d)(266mg，0.683mmol)的1,4-二噁烷(10mL)，使用碘三甲基苯双(3,3-二氟环丁烷甲酸酯)(11b)(705mg，1.366mmol)、[Ir(p-F(Me)ppy)2-(4,4'-dtbbpy)]PF6(6.68mg，6.83μmol)、2-叔丁基-1,1,3,3-四甲基胍(BTMG)(234mg，1.366mmol)、4,7-联苯-1,10-菲咯啉(BPhen)(68.1mg，0.205mmol)和噻吩-2-甲酸铜(I)(CuTC)(26.0mg，0.137mmol)，在使用方法-O处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-溴-1-(3,3-二氟环丁基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(11c)(122.9mg，37.6％产率)；MS(ES+)：479.1和481.1(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(3,3-二氟环丁基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(11d)
化合物11d如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1-(3,3-二氟环丁基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(11c)(122mg，0.255mmol)的二噁烷/2-MeTHF(4mL)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(9h)(103mg，0.382mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.509mL，1.018mmol)、三环己基膦(14.28mg，0.051mmol)、Pd2(dba)3(23.31mg，0.025mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(20.8mg，0.025mmol)，且在油浴上在100℃加热5h。在使用方法-U处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(3,3-二氟环丁基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(11d)(43mg，31％产率)；MS(ES+)：543.2(M+1)。
步骤-4：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(3,3-二氟环丁基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(11e)
化合物11e如下制备：根据方案1的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(3,3-二氟环丁基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(11d)(43mg，0.079mmol)的THF(3mL)，使用LiOH.H2O(32.0mg，0.764mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(3,3-二氟环丁基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(11e)(14mg，11％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.02(s,1H,D2O可交换的),12.08(s,1H,D2O可交换的),9.04(s,2H,D2O可交换的),8.94(s,1H),8.42(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),8.33(s,1H),8.04(d,J＝8.7Hz,2H),7.97(d,J＝8.8Hz,1H),7.68(d,J＝6.9Hz,1H),7.33-7.23(m,3H),7.23-7.15(m,1H),6.97-6.87(m,1H),5.52(s,2H),5.50-5.41(m,1H),3.53(s,2H),3.32-3.19(m,4H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-81.45,-82.15,-97.33,-98.02；MS(ES+)：515.2(M+1)；(ES-)：513.2(M-1)。
方案12
制备2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-环丙基喹啉-4-基)甲氧基)苯基)乙酸(12e)
步骤-1：制备(6-溴-2-环丙基喹啉-4-基)甲醇(12b)
在-5℃，向6-溴-2-环丙基喹啉-4-甲酸(12a)(800mg，2.74mmol；CAS号313241-16-6)和N-甲基吗啉(0.361mL，3.29mmol)于THF(100mL)中的溶液中添加氯甲酸异丁酯(0.432mL，3.29mmol)。在搅拌10min之后，经由硅藻土垫过滤混合物，且沉淀用THF(3×20mL)洗涤。将经合并的有机物冷却至0℃，且小心地添加NaBH4(311mg，8.22mmol)于水(5mL)中的溶液(快速释放气体)。反应混合物用水(20mL)稀释，且溶液用EtOAc(3×)洗涤。收集有机层，干燥，过滤且真空浓缩。使用方法-J纯化所得残余物，得到呈白色固体状的(6-溴-2-环丙基喹啉-4-基)甲醇(12b)(620mg，81％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.17(t,J＝1.3Hz,1H),7.79(d,J＝1.5Hz,2H),7.49(s,1H),5.59(t,J＝5.5Hz,1H),4.95(dd,J＝5.5,1.1Hz,2H),2.30(p,J＝6.5Hz,1H),1.13-0.99(m,4H)。
步骤-2：制备2-(2-((6-溴-2-环丙基喹啉-4-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(12c)
化合物12c如下制备：根据方案2的步骤-2中报告的程序，从(6-溴-2-环丙基喹啉-4-基)甲醇(12b)(620mg，2.229mmol)的DCM(10mL)，使用PPh3(1286mg，4.90mmol)、2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(2b)(884mg，4.90mmol)，和DCAD(1801mg，4.90mmol)于DCM(20mL)中的溶液，在使用方法-V处理且纯化之后，得到呈黄色油状的2-(2-((6-溴-2-环丙基喹啉-4-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(12c)(450mg，46％产率)；MS(ES+)：440.1(M+1)；(ES-)：442.1(M-1)。
步骤-3：制备2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-环丙基喹啉-4-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(12d)
化合物12d如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((6-溴-2-环丙基喹啉-4-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(12c)(200mg，0.454mmol)的二噁烷/2-MeTHF(4mL，3:1)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(9h)(184mg，0.681mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.908mL，1.817mmol)、三环己基膦(25.5mg，0.091mmol)、Pd2(dba)3(41.6mg，0.045mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(37.1mg，0.045mmol)，在使用方法-U处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-环丙基喹啉-4-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(12d)(76mg，33％产率)；MS(ES+)：504.2(M+1)。
步骤-4：制备2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-环丙基喹啉-4-基)甲氧基)苯基)乙酸(12e)
化合物12e如下制备：根据方案1的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-环丙基喹啉-4-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(12d)(76mg，0.151mmol，33.2％产率)于THF(3mL)，使用LiOH.H2O(57.2mg，1.363mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-环丙基喹啉-4-基)甲氧基)苯基)乙酸(12e)(32mg，15％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.34(s,1H,D2O可交换的),9.41(s,2H,1H D2O可交换的),8.77(s,1H),8.62(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),8.57-8.46(m,1H),8.43-8.28(m,1H),8.14(d,J＝8.5Hz,1H),7.74(d,J＝7.0Hz,1H),7.64(s,1H),7.46(d,J＝8.2Hz,1H),7.36-7.26(m,3H),6.98(t,J＝7.4Hz,1H),6.01(s,2H),3.71(s,2H),2.69-2.54(m,1H),1.50-1.27(m,4H)；MS(ES+)：476.2(M+1)；(ES-)：474.1(M-1)。
方案13
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-(四氢呋喃-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(13c)和2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-(四氢呋喃-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸甲酯(13d)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴-2-(四氢呋喃-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(13a)
化合物13a如下制备：根据方案2的步骤-2中报告的程序，从含(5-溴-2-(四氢呋喃-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲醇(8b)(850mg，2.86mmol)的DCM(20mL)，使用PPh3(825mg，3.15mmol)、2-(2-羟基-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(5a)(661mg，3.15mmol)，和DCAD(1155mg，3.15mmol)于DCM(20mL)中的溶液，在使用方法-J处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-溴-2-(四氢呋喃-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(13a)(630mg，45％产率)；MS(ES+)：489.1和491.1(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-(四氢呋喃-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(13b)
化合物13b如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-2-(四氢呋喃-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(13a)(200mg，0.409mmol)的二噁烷/2-MeTHF(4mL，3:1)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(9h)(166mg，0.613mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.817mL，1.635mmol)、PCy3(22.92mg，0.082mmol)、Pd2(dba)3(37.4mg，0.041mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(33.4mg，0.041mmol)，在使用方法-U处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-(四氢呋喃-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(13b)(42mg，19％产率)；MS(ES+)：553.2(M+1)；(ES-)：587.1(M+Cl)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-(四氢呋喃-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(13c)和2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-(四氢呋喃-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸甲酯(13d)
化合物13c和13d如下制备：根据方案1的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-(四氢呋喃-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(13b)(42mg，0.076mmol)的MeOH/THF(3mL，1:1)，使用LiOH.H2O(51.5mg，1.226mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-(四氢呋喃-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(13c)(4mg，1.9％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.09(s,1H,D2O可交换的),12.19(s,1H,D2O可交换的),9.21(s,1H,D2O可交换的),8.97(s,1H),8.52-8.40(m,2H),8.06(d,J＝8.6Hz,1H),7.95-7.82(m,2H),7.68(d,J＝6.9Hz,1H),7.28(d,J＝6.9Hz,1H),7.12(d,J＝8.3Hz,1H),6.94(d,J＝2.4Hz,1H),6.54(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),5.78-5.65(m,2H),5.58-5.44(m,1H),4.24-4.13(m,2H),4.01-3.88(m,2H),3.77(s,3H),3.32(s,2H),2.48-2.34(m,2H)；MS(ES+)：525.2(M+1)；(ES-)：523.2(M-1)；和呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-(四氢呋喃-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸甲酯(13d)(11mg，5.00％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.20(s,1H,D2O可交换的),9.21(s,1H,D2O可交换的),8.99(s,1H),8.53-8.42(m,2H),8.06(d,J＝8.5Hz,1H),7.97-7.82(m,2H),7.68(d,J＝6.9Hz,1H),7.27(d,J＝7.0Hz,1H),7.12(d,J＝8.3Hz,1H),6.95(d,J＝2.4Hz,1H),6.55(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),5.72(s,2H),5.57-5.46(m,1H),4.23-4.12(m,2H),4.01-3.88(m,2H),3.78(s,3H),3.48(s,2H),3.32(s,3H),2.48-2.39(m,2H)；MS(ES+)：539.2(M+1)；(ES-)：537.0(M-1)；573.2(M+Cl)。
方案14
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-环己基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(14f)
步骤-1：制备5-溴-2-环己基-2H-吲唑-3-甲酸甲酯(14a)
化合物14a如下制备：根据方案8的步骤-1中报告的程序，从含5-溴-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(1a)(1g，3.92mmol)的THF，使用DEAD(1.366g，7.84mmol)、PPh3(2.057g，7.84mmol)和环己醇(0.785g，7.84mmol)，在使用方法-N处理且纯化之后，得到呈白色固体状的5-溴-2-环己基-2H-吲唑-3-甲酸甲酯(14a)(1.16g，3.44mmol，88％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.14(d,J＝1.9Hz,1H),7.78(d,J＝9.1Hz,1H),7.47(dd,J＝9.1,1.9Hz,1H),5.44(tt,J＝11.1,3.9Hz,1H),3.98(s,3H),2.13-1.78(m,6H),1.71(d,J＝12.6Hz,1H),1.52-1.33(m,2H),1.33-1.15(m,1H)；MS(ES+)：337.05和339.10(M+1)。
步骤-2：制备(5-溴-2-环己基-2H-吲唑-3-基)甲醇(14b)
化合物14b如下制备：根据方案7的步骤-2中报告的程序，从含5-溴-2-环己基-2H-吲唑-3-甲酸甲酯(14a)(4g，11.86mmol)的DCM(50mL)，使用氢化二异丁基铝(于二氯甲烷中的1M溶液，29.7mL，29.7mmol)，在使用方法-W处理且纯化之后，得到呈白色固体状的(5-溴-2-环己基-2H-吲唑-3-基)甲醇(14b)(3.0g，82％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.01(d,J＝1.8Hz,1H),7.56(d,J＝9.1Hz,1H),7.28(dd,J＝9.1,1.9Hz,1H),5.45(t,J＝5.6Hz,1H),4.89(d,J＝5.6Hz,2H),4.66-4.51(m,1H),2.03-1.91(m,4H),1.90-1.78(m,2H),1.76-1.65(m,1H),1.56-1.35(m,2H),1.35-1.15(m,1H)；MS(ES+)：309.10和311.05(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-溴-2-环己基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(14c)
化合物14c如下制备：根据方案2的步骤-2中报告的程序，从含(5-溴-2-环己基-2H-吲唑-3-基)甲醇(14b)(500mg，1.617mmol)的DCM(10mL)，使用2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(2b)(306mg，1.698mmol)、PPh3(509mg，1.940mmol)，和DCAD(713mg，1.94mmol)于DCM(10mL)中的溶液，在使用方法-X处理且纯化之后，得到呈白色油状的2-(2-((5-溴-2-环己基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(14c)(320mg，42.0％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.13(dd,J＝2.0,0.7Hz,1H),7.62(d,J＝9.1Hz,1H),7.34(dd,J＝4.2,1.8Hz,1H),7.24-7.18(m,1H),7.11-7.02(m,1H),7.00-6.93(m,1H),6.81-6.69(m,1H),5.59(s,2H),4.61(q,J＝7.7Hz,1H),3.81(q,J＝7.1Hz,2H),3.50(s,2H),2.02-1.65(m,8H),1.53-1.40(m,2H),0.89(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：471.10和473.15(M+1)；MS(ES-)：469.10和471.00(M-1)。
步骤-4：制备2-(2-((2-环己基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(14d)
化合物14d如下制备：根据方案1的步骤-4中报告的程序和纯化方法，从含2-(2-((5-溴-2-环己基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(14c)(330mg，0.7mmol)的无水二噁烷(15mL)，使用BISPIN(356mg，1.400mmol)、KOAc(172mg，1.750mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(34.3mg，0.042mmol)，在使用方法-C处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((2-环己基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(14d)(200mg，55.1％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.23(t,J＝1.0Hz,1H),7.59(dd,J＝8.7,1.0Hz,1H),7.46(dd,J＝8.7,1.0Hz,1H),7.38-7.29(m,2H),7.25-7.16(m,1H),7.02-6.92(m,1H),5.62(s,2H),4.69-4.52(m,1H),3.76(q,J＝7.1Hz,2H),3.48(s,2H),2.11-1.91(m,4H),1.91-1.77(m,2H),1.77-1.64(m,1H),1.53-1.32(m,3H),1.29(s,12H),0.85(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：519.30(M+1)。
步骤-5：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-环己基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(14e)
化合物14e如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序和纯化方法，从含2-(2-((2-环己基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(14d)(200mg，0.386mmol)的二噁烷/THF(4mL，1:1)，使用5-溴异喹啉-1-胺(8e)(95mg，0.424mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.772mL，1.543mmol)、PCy3(21.64mg，0.077mmol)、Pd2(dba)3(35.3mg，0.039mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(31.5mg，0.039mmol)，在使用方法-E处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-环己基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(14e)(120mg，0.224mmol，58.2％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.21(d,J＝7.5Hz,1H),7.88(s,1H),7.73(d,J＝8.8Hz,2H),7.58-7.50(m,2H),7.35-7.27(m,3H),7.20(d,J＝7.3Hz,1H),7.08-7.00(m,1H),6.94(t,J＝7.0Hz,1H),6.88(s,1H),6.79(s,1H),5.63(s,2H),4.71-4.58(m,1H),3.76(q,J＝7.1Hz,2H),3.51(s,2H),2.06-2.01(m,2H),1.92-1.82(m,2H),1.79-1.66(m,2H),1.57-1.38(m,4H),0.87(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：535.30(M+1)。
步骤-6：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-环己基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(14f)
化合物14f如下制备：根据方案1的步骤-2中报告的程序和纯化方法，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-环己基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(14e)(120mg，0.224mmol)的THF/MeOH(4mL，1:1)，使用LiOH.H2O(56.5mg，1.347mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-环己基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(14f)(75mg，66.0％产率)HCl盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.53(s,1H,D2O可交换的),9.31(s,2H,D2O可交换的),8.66(d,J＝8.3Hz,1H),8.04-7.90(m,2H),7.85(t,J＝7.8Hz,1H),7.79(d,J＝8.9Hz,1H),7.65(d,J＝7.2Hz,1H),7.29(m,3H),7.20(dd,J＝7.4,1.5Hz,1H),7.02-6.88(m,2H),5.64(s,2H),4.75-4.55(m,1H),3.48(s,2H),2.15-1.94(m,4H),1.94-1.79(m,2H),1.79-1.62(m,1H),1.59-1.37(m,2H),1.37-1.13(m,1H)；MS(ES+)：507.20(M+1)；MS(ES-)：505.20(M-1)。
方案15
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-环己基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸(15d)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴-2-环己基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(15b)
化合物15b如下制备：根据方案2的步骤-2中报告的程序，从含(5-溴-2-环己基-2H-吲唑-3-基)甲醇(14b)(800mg，2.59mmol)的DCM(10mL)，使用2-(2-羟基-4-甲基苯基)乙酸乙酯(15a)(528mg，2.72mmol)、PPh3(814mg，3.10mmol)，和DCAD(1140mg，3.10mmol)于DCM(10mL)中的溶液，在使用方法-N处理且纯化之后，得到呈白色油状的2-(2-((5-溴-2-环己基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(15b)(500mg，40％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.15(dd,J＝1.9,0.7Hz,1H),7.61(dd,J＝9.1,0.7Hz,1H),7.33(dd,J＝9.1,1.9Hz,1H),7.16(d,J＝1.6Hz,1H),7.07(d,J＝7.5Hz,1H),6.76(d,J＝7.5Hz,1H),5.57(s,2H),4.59(p,J＝7.9Hz,1H),3.81(q,J＝7.1Hz,2H),3.44(s,2H),2.33(s,3H),2.06-1.61(m,8H),1.54-1.35(m,2H),0.90(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：485.10和487.10(M+1)；MS(ES-)：483.10和485.10(M-1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-环己基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(15c)
化合物15c如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-2-环己基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(15b)(240mg，0.494mmol)的二噁烷/THF(4mL，1:1)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(9h)(200mg，0.742mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.989mL，1.978mmol)、PCy3(27.7mg，0.099mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(40.4mg，0.049mmol)和Pd2(dba)3(45.3mg，0.049mmol)，在使用方法-Y处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-环己基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(15c)(120mg，44％产率)；MS(ES+)：549.30(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-环己基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸(15d)
化合物15d如下制备：根据方案1的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-环己基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(15c)(120mg，0.219mmol)的THF/MeOH(4mL，1:1)，使用LiOH.H2O(55.1mg，1.312mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-环己基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸(15d)(15mg，13％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.20(s,1H,D2O可交换的),9.05(s,2H,D2O可交换的),8.98(s,1H),8.53-8.41(m,2H),8.05(d,J＝8.6Hz,1H),7.92-7.78(m,2H),7.68(d,J＝7.0Hz,1H),7.31-7.19(m,2H),7.08(d,J＝7.5Hz,1H),6.77(d,J＝7.6Hz,1H),5.67(s,2H),4.69-4.50(m,1H),3.52(s,2H),2.33(s,3H),2.07-1.97(m,4H),1.92-1.81(m,2H),1.74-1.66(m,1H),1.50-1.38(m,2H),1.36-1.22(m,1H)；MS(ES+)：521.30(M+1)；MS(ES-)：519.20(M-1)。
方案16
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-环己基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(16c)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴-2-环己基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(16a)
化合物16a如下制备：根据方案2的步骤-2中报告的程序和纯化方法，从含(5-溴-2-环己基-2H-吲唑-3-基)甲醇(14b)(800mg，2.59mmol)的DCM(10mL)，使用2-(2-羟基-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(5a)(571mg，2.72mmol)、三苯基膦(814mg，3.10mmol)，和DCAD(1140mg，3.10mmol)于DCM(10mL)中的溶液，在使用方法-N处理且纯化之后，得到呈白色油状的2-(2-((5-溴-2-环己基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(16a)(440mg，0.878mmol，33.9％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.18(dd,J＝1.9,0.7Hz,1H),7.65-7.56(m,1H),7.36-7.28(m,1H),7.09(d,J＝8.3Hz,1H),6.89(d,J＝2.4Hz,1H),6.52(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),5.61(s,2H),4.59(p,J＝8.6,8.0Hz,1H),3.84(t,J＝7.1Hz,2H),3.78(s,3H),3.41(s,2H),2.02-1.68(m,8H),1.53-1.36(m,2H),0.92(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：501.10和503.10(M+1)；MS(ES-)：499.10和501.10(M-1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-环己基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(16b)
化合物16b如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序和纯化方法，从含2-(2-((5-溴-2-环己基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(16a)(220mg，0.439mmol)的二噁烷/THF(4mL，1:1)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(9h)(178mg，0.658mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.878mL，1.755mmol)、PCy3(24.61mg，0.088mmol)、Pd2(dba)3(40.2mg，0.044mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(35.8mg，0.044mmol)，且在油浴上在100℃加热2h。在使用方法-Y处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-环己基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(16b)(120mg，48.4％产率)；MS(ES+)：565.30(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-环己基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(16c)
化合物16c如下制备：根据方案1的步骤-2中报告的程序和纯化方法，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-环己基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(16b)(120mg，0.213mmol)的THF/MeOH(4mL，1:1)，使用LiOH.H2O(53.5mg，1.275mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-环己基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(16c)(18mg，0.034mmol，15.78％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.29(s,1H,D2O可交换的),9.21(s,2H,D2O可交换的),9.01(s,1H),8.61-8.51(m,1H),8.45(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),8.05(d,J＝8.5Hz,1H),7.94-7.78(m,2H),7.68(d,J＝6.9Hz,1H),7.27(d,J＝6.9Hz,1H),7.15-7.06(m,1H),6.96(d,J＝2.4Hz,1H),6.53(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),5.71(s,2H),4.68-4.52(m,1H),3.76(s,3H),3.40(s,2H),2.10-1.94(m,4H),1.91-1.83(m,2H),1.74-1.67(m,1H),1.51-1.39(m,2H),1.35-1.23(m,1H).；MS(ES+)：537.30(M+1)；MS(ES-)：535.25(M-1)。
方案17
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸(17e)
步骤-1：制备5-溴-2-环丁基-2H-吲唑-3-甲酸甲酯(17a)
化合物17a如下制备：根据方案8的步骤-1中报告的程序和纯化方法，从含5-溴-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(1a)(3g，11.76mmol)的THF，使用DEAD(4.10g，23.52mmol)、PPh3(6.17g，23.52mmol)和环丁醇(1.696g，23.52mmol)，在使用方法-N处理且纯化之后，得到呈白色固体状的5-溴-2-环丁基-2H-吲唑-3-甲酸甲酯(17a)(1.6g，5.18mmol，44.0％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.14(d,J＝1.9Hz,1H),7.84(d,J＝9.0Hz,1H),7.50(dd,J＝9.1,1.9Hz,1H),5.93(p,J＝8.2Hz,1H),3.98(s,3H),2.79-2.60(m,2H),2.58-2.51(m,2H),1.98-1.79(m,2H)；MS(ES+)：309.00和311.00(M+1)。
步骤-2：制备(5-溴-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲醇(17b)
化合物17b如下制备：根据方案7的步骤-2中报告的程序和纯化方法，从含5-溴-2-环丁基-2H-吲唑-3-甲酸甲酯(17a)(1.6g，5.18mmol)的DCM(20mL)，使用氢化二异丁基铝(于DCM中的1M溶液，12.94mL，12.94mmol)，在使用方法-O处理且纯化之后，得到呈白色固体状的(5-溴-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲醇(17b)(1.05g，72.2％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.01(d,J＝1.8Hz,1H),7.59(d,J＝9.1Hz,1H),7.30(dd,J＝9.1,1.9Hz,1H),5.44(t,J＝5.6Hz,1H),5.28(p,J＝8.2Hz,1H),4.85(d,J＝5.6Hz,2H),2.78-2.60(m,2H),2.47-2.37(m,2H),1.95-1.80(m,2H)；MS(ES+)：281.00和283.00(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-溴-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(17c)
化合物17c如下制备：根据方案2的步骤-2中报告的程序和纯化方法，从含(5-溴-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲醇(17b)(500mg，1.778mmol)的DCM(10mL)，使用2-(2-羟基-4-甲基苯基)乙酸乙酯(15a)(363mg，1.867mmol)、PPh3(560mg，2.134mmol)，和DCAD(784mg，2.134mmol)于DCM(10mL)中的溶液，在使用方法-N处理且纯化之后，得到呈白色油状的2-(2-((5-溴-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(17c)(200mg，24.59％产率)；MS(ES+)：457.10(M+1)；MS(ES-)：454.90(M-1)。
步骤-4：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(17d)
化合物17d如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序和纯化方法，从含2-(2-((5-溴-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(17c)(100mg，0.219mmol)的二噁烷/THF(4mL，1:1)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(9h)(70.9mg，0.262mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.437mL，0.875mmol)、PCy3(12.26mg，0.044mmol)、Pd2(dba)3(20.02mg，0.022mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(17.7mg，0.022mmol)，在使用方法-Y处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(17d)(80mg，70.3％产率)；MS(ES+)：521.30(M+1)。
步骤-5：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸(17e)
化合物17e如下制备：根据方案1的步骤-2中报告的程序和纯化方法，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(17d)(80mg，0.154mmol)的MeOH/THF(6mL，1:1)，使用LiOH.H2O(38.7mg，0.922mmol)于水(2mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸(17e)(20mg，26.4％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.34(s,1H,D2O可交换的),9.25(s,2H,D2O可交换的),9.01(s,1H),8.52-8.41(m,2H),8.05(d,J＝8.5Hz,1H),7.95-7.83(m,2H),7.74-7.62(m,1H),7.27(d,J＝6.9Hz,1H),7.21(s,1H),7.09(d,J＝7.6Hz,1H),6.77(d,J＝7.6Hz,1H),5.62(s,2H),5.41-5.22(m,1H),3.43(s,2H),2.86-2.66(m,2H),2.59-2.52(m,2H),2.33(s,3H),1.97-1.81(m,2H)；MS(ES+)：493.20(M+1)；MS(ES-)：491.20(M-1)。
方案18
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸(18c)
步骤-1：制备(1-氨基异喹啉-5-基)硼酸(18a)
化合物18a如下制备：根据方案1的步骤-4中报告的程序和纯化方法，从含5-溴异喹啉-1-胺(8e)(5g，22.41mmol；CAS号852570-80-0)的无水二噁烷(100mL)，使用BISPIN(11.38g，44.8mmol)和乙酸钾(5.50g，56.0mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(1.098g，1.345mmol)，且在100℃加热15h。在使用方法-Z处理且纯化之后，得到(1-氨基异喹啉-5-基)硼酸(18a)(3.6g，85％产率)，其按原样用于下一步骤中。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(18b)
化合物18b如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序和纯化方法，从含2-(2-((5-溴-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(17c)(100mg，0.219mmol)的二噁烷/THF(4mL，1:1)，使用(1-氨基异喹啉-5-基)硼酸(18a)(61.7mg，0.328mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.437mL，0.875mmol)、PCy3(12.26mg，0.044mmol)、Pd2(dba)3(20.02mg，0.022mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(17.86mg，0.022mmol)，在使用方法-Y处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(18b)(80mg，70％产率)；MS(ES+)：521.30(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸(18c)
化合物18c如下制备：根据方案1的步骤-2中报告的程序和纯化方法，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(18b)(80mg，0.154mmol)的MeOH/THF(6mL，1:1)，使用LiOH.H2O(38.7mg，0.922mmol)于水(2mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸(18c)(8mg，10.57％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.18(s,1H,D2O可交换的),9.16(s,2H,D2O可交换的),8.61(d,J＝8.3Hz,1H),7.96(d,J＝8.0Hz,2H),7.85(m,2H),7.63(d,J＝7.3Hz,1H),7.32(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.11(s,1H),7.07(d,J＝7.5Hz,1H),6.98(d,J＝7.2Hz,1H),6.75(d,J＝7.6Hz,1H),5.57(s,2H),5.42-5.26(m,1H),3.42(s,2H),2.83-2.71(m,2H),2.57-2.53(m,2H),2.28(s,3H),1.99-1.86(m,2H)；MS(ES+)：493.20(M+1)；MS(ES-)：491.20(M-1)。
方案19
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(19c)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(19a)
化合物19a如下制备：根据方案2的步骤-2中报告的程序和纯化方法，从含(5-溴-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲醇(17b)(500mg，1.778mmol)的DCM(10mL)，使用2-(2-羟基-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(5a)(393mg，1.867mmol)、PPh3(560mg，2.134mmol)，和DCAD(784mg，2.134mmol)于DCM(10mL)中的溶液，在使用方法-N处理且纯化之后，得到呈白色油状的2-(2-((5-溴-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(19a)(250mg，29.7％产率)；MS(ES+)：473.10和475.10(M+1)；MS(ES-)：471.00和473.10(M-1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(19b)
化合物19b如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序和纯化方法，从含2-(2-((5-溴-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(19a)(100mg，0.211mmol)的二噁烷/THF(4mL，比率：1:1)，使用(1-氨基异喹啉-5-基)硼酸(18a)(59.6mg，0.317mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.423mL，0.845mmol)、PCy3(11.85mg，0.042mmol)、Pd2(dba)3(19.35mg，0.021mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(17.3mg，0.021mmol)，在使用方法-Y处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(19b)(60mg，0.112mmol，52.9％产率)。
MS(ES+)：537.25(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(19c)
化合物19c如下制备：根据方案1的步骤-2中报告的程序和纯化方法，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(19b)(60mg，0.112mmol)的MeOH/THF(6mL，1:1)，使用LiOH.H2O(28.2mg，0.671mmol)于水(2mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(19c)(20mg，35.2％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.38(s,1H,D2O可交换的),9.25(s,2H,D2O可交换的),8.64(d,J＝8.3Hz,1H),8.03-7.90(m,2H),7.90-7.78(m,2H),7.64(d,J＝7.3Hz,1H),7.32(dd,J＝8.9,1.6Hz,1H),7.09(d,J＝8.3Hz,1H),6.97(d,J＝7.2Hz,1H),6.85(d,J＝2.3Hz,1H),6.51(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),5.60(s,2H),5.42-5.25(m,1H),3.71(s,3H),3.39(s,2H),2.86-2.65(m,2H),2.54-2.51(m,2H),2.01-1.83(m,2H)；MS(ES+)：509.20(M+1)；MS(ES-)：507.20(M-1)。
方案20
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(20b)
步骤-1：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(20a)
化合物20a如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序和纯化方法，从含2-(2-((5-溴-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(19a)(100mg，0.211mmol)的二噁烷/THF(4mL，1:1)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(9h)(68.5mg，0.254mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.423mL，0.845mmol)、PCy3(11.85mg，0.042mmol)、Pd2(dba)3(19.35mg，0.021mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物，在使用方法-Y处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(20a)(60mg，52.9％产率)；MS(ES+)：537.30(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(20b)
化合物20b如下制备：根据方案1的步骤-2中报告的程序和纯化方法，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(20a)(60mg，0.112mmol)的MeOH/THF(6mL，1:1)，使用LiOH.H2O(28.2mg，0.671mmol)于水(2mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(20b)(20mg，35.2％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.18(s,1H,D2O可交换的),9.17(s,2H,D2O可交换的),8.98(s,1H),8.54-8.39(m,2H),8.06(d,J＝8.5Hz,1H),7.95-7.82(m,2H),7.68(d,J＝7.2Hz,1H),7.27(d,J＝6.9Hz,1H),7.11(d,J＝8.3Hz,1H),6.93(d,J＝2.4Hz,1H),6.53(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),5.65(s,2H),5.39-5.24(m,1H),3.76(s,3H),3.41(s,2H),2.82-2.70(m,2H),2.57-2.53(m,2H),1.98-1.83(m,2H).；MS(ES+)：509.20(M+1)；MS(ES-)：507.20(M-1)。
方案21
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-环戊基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(21e)
步骤-1：制备5-溴-2-环戊基-2H-吲唑-3-甲酸甲酯(21a)
化合物21a如下制备：根据方案8的步骤-1中报告的程序和纯化方法，从含5-溴-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(1a)(3g，11.76mmol)的THF，使用DEAD(4.10g，23.52mmol)、PPh3(6.17g，23.52mmol)和环戊醇(2.026g，23.52mmol)，在使用方法-N处理且纯化之后，得到呈白色固体状的5-溴-2-环戊基-2H-吲唑-3-甲酸甲酯(21a)(2.7g，71.0％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.14(dd,J＝2.0,0.7Hz,1H),7.79(dd,J＝9.1,0.7Hz,1H),7.47(dd,J＝9.0,1.9Hz,1H),5.96(tt,J＝7.8,6.0Hz,1H),3.98(s,3H),2.27-2.01(m,4H),1.99-1.82(m,2H),1.79-1.61(m,2H)；MS(ES+)：323.00和325.00(M+1)。
步骤-2：制备(5-溴-2-环戊基-2H-吲唑-3-基)甲醇(21b)
化合物21b如下制备：根据方案7的步骤-2中报告的程序和纯化方法，从含5-溴-2-环戊基-2H-吲唑-3-甲酸甲酯(21a)(2.7g，8.35mmol)的DCM(100mL)，使用氢化二异丁基铝(于DCM中的1M溶液，20.89mL，20.89mmol)，在使用方法-W处理且纯化之后，得到呈浅黄色油状的(5-溴-2-环戊基-2H-吲唑-3-基)甲醇(21b)(2.1g，7.11mmol，85％产率)；MS(ES+)：295.00和297.00(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-溴-2-环戊基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(21c)
化合物21c如下制备：根据方案2的步骤-2中报告的程序和纯化方法，自(5-溴-2-环戊基-2H-吲唑-3-基)甲醇(21b)(1g，3.39mmol)，使用2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(2b)(0.672g，3.73mmol)、PPh3(1.066g，4.07mmol)，和DCAD(1.493g，4.07mmol)于DCM(10mL)中的溶液，在使用方法-N处理且纯化之后，得到呈白色油状的2-(2-((5-溴-2-环戊基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(21c)(560mg，36.1％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.11(d,J＝1.8Hz,1H),7.62(d,J＝9.1Hz,1H),7.38-7.26(m,3H),7.22(dd,J＝7.4,1.5Hz,1H),7.01-6.91(m,1H),5.57(s,2H),5.17(p,J＝7.2Hz,1H),3.80(q,J＝7.1Hz,2H),3.51(s,2H),2.21-2.06(m,4H),1.97-1.85(m,2H),1.74-1.58(m,2H),0.88(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：457.10和459.05(M+1)；MS(ES-)：455.00和457.10(M-1)。
步骤-4：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-环戊基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(21d)
化合物21d如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序和纯化方法，从含2-(2-((5-溴-2-环戊基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(21c)(200mg，0.437mmol)的二噁烷/THF(4mL)，使用(1-氨基异喹啉-5-基)硼酸(18a)(123mg，0.656mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.875mL，1.749mmol)、PCy3(24.53mg，0.087mmol)、Pd2(dba)3(40.0mg，0.044mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(35.7mg，0.044mmol)，在使用方法-Y处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-环戊基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(21d)(150mg，65.9％产率)；MS(ES+)：521.20(M+1)。
步骤-5：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-环戊基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(21e)
化合物21e如下制备：根据方案1的步骤-2中报告的程序和纯化方法，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-环戊基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(21d)(150mg，0.288mmol)的MeOH/THF(6mL，1:1)，使用LiOH.H2O(72.5mg，1.729mmol)于水(2mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-环戊基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(21e)(35mg，24.66％产率)HCl盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.19(s,1H,D2O可交换的),12.15(s,1H,D2O可交换的),9.16(s,2H,D2O可交换的),8.61(d,J＝8.3Hz,1H),7.96(d,J＝5.9Hz,2H),7.86(t,J＝7.8Hz,1H),7.80(d,J＝8.8Hz,1H),7.63(d,J＝7.3Hz,1H),7.35-7.24(m,3H),7.21(d,J＝7.4Hz,1H),7.03-6.90(m,2H),5.63(s,2H),5.36-5.07(m,1H),3.49(s,2H),2.31-2.17(m,2H),2.17-2.06(m,2H),2.04-1.90(m,2H),1.80-1.62(m,2H)；MS(ES+)：493.20(M+1)；MS(ES-)：491.20(M-1)。
方案22
制备2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-2-环戊基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(22c)
步骤-1：制备2-(2-((2-环戊基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(22a)
化合物22a如下制备：根据方案1的步骤-4中报告的程序和纯化方法，从含2-(2-((5-溴-2-环戊基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(21c)(450mg，0.984mmol)的无水二噁烷(20mL)，使用BISPIN(500mg，1.968mmol)、KOAc(241mg，2.460mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(48.2mg，0.059mmol)，且在100℃加热3h。在使用方法-AA处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((2-环戊基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(22a)(180mg，36.3％产率)；MS(ES+)：505.30(M+1)；MS(ES-)：503.05(M-1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-2-环戊基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(22b)
化合物22b如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序和纯化方法，从含2-(2-((2-环戊基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(22a)(180mg，0.357mmol)的二噁烷/THF(4mL)，使用3-溴苯甲脒盐酸盐(1g)(168mg，0.714mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.714mL，1.427mmol)、PCy3(20.01mg，0.071mmol)、Pd2(dba)3(32.7mg，0.036mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(39.1mg，0.036mmol)，在使用方法-F处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-2-环戊基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(22b)(120mg，67.7％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.70(s,3H),8.24(s,1H),8.11(s,1H),8.01(d,J＝7.8Hz,1H),7.82-7.69(m,4H),7.64(t,J＝7.7Hz,1H),7.34(d,J＝4.2Hz,2H),7.23(d,J＝7.4Hz,1H),7.02-6.90(m,1H),5.65(s,2H),5.27-5.11(m,1H),3.76(q,J＝7.1Hz,2H),3.53(s,2H),2.22-2.10(m,4H),2.00-1.92(m,2H),1.73-1.66(m,2H),0.86(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：497.20(M+1)；MS(ES-)：495.10(M-1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-2-环戊基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(22c)
化合物22c如下制备：根据方案1的步骤-2中报告的程序和纯化方法，从含2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-2-环戊基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(22b)(120mg，0.242mmol)的MeOH/THF(6mL，1:1)，使用LiOH.H2O(60.8mg，1.450mmol)于水(2mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-2-环戊基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(22c)(30mg，26.5％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.47(s,2H,D2O可交换的),9.15(s,2H,D2O可交换的),8.34(s,1H),8.17(s,1H),8.11(d,J＝7.6Hz,1H),7.83-7.75(m,3H),7.74-7.64(m,1H),7.39-7.26(m,2H),7.22(d,J＝7.3Hz,1H),6.96(t,J＝7.2Hz,1H),5.65(s,2H),5.31-5.08(m,1H),3.46(s,2H),2.31-2.15(m,2H),2.15-2.03(m,2H),2.01-1.87(m,2H),1.78-1.63(m,2H)；MS(ES+)：469.20(M+1)；MS(ES-)：467.10(M-1)。
方案23
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制备2-(2-((2-环丁基-5-(2-(N-羟基甲脒基)-3-甲氧基吡啶-4-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(23g)
步骤-1：制备4-碘-3-甲氧基吡啶甲腈(23b)
在0℃，搅拌3-氟-4-碘吡啶甲腈(23a)(1g，4.03mmol；CAS号669066-35-7)于甲醇钠(于甲醇中的25wt％溶液)(4.49mL，20.16mmol)中的溶液2小时，且在环境温度下搅拌2小时。反应物用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，干燥且真空浓缩。使用方法-AB纯化所得残余物，得到呈白色固体状的4-碘-3-甲氧基吡啶甲腈(23b)(380mg，36.2％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.28(d,J＝4.9Hz,1H),8.13(d,J＝4.9Hz,1H),4.03(s,3H)；MS(ES+)：260.90(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-溴-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(23c)
化合物23c如下制备：根据方案8的步骤-1中报告的程序和纯化方法，从含(5-溴-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲醇(17b)(820mg，2.92mmol)的THF(30mL)，使用PPh3(1530mg，5.83mmol)、2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(2b)(788mg，4.37mmol)和DEAD(1016mg，5.83mmol)，在使用方法-N处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的2-(2-((5-溴-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(23c)(430mg，33.3％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.94(d,J＝1.8Hz,1H),7.70(d,J＝8.9Hz,1H),7.52(dd,J＝9.0,1.8Hz,1H),7.34-7.14(m,3H),6.92(td,J＝7.1,1.7Hz,1H),5.39(s,2H),5.29(p,J＝8.3Hz,1H),3.91(q,J＝7.1Hz,2H),3.53(s,2H),2.70-2.53(m,2H),2.48-2.38(m,2H),1.95-1.77(m,2H),0.93(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：443.10和445.10(M+1)；MS(ES+)：465.05和467.10(M+Na)。
步骤-3：制备2-(2-((2-环丁基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(23d)
化合物23d如下制备：根据方案1的步骤-4中报告的程序和纯化方法，从含2-(2-((5-溴-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(23c)(430mg，0.970mmol)的无水二噁烷(15mL)，使用BISPIN(493mg，1.940mmol)、KOAc(238mg，2.425mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(47.5mg，0.058mmol)，在使用方法-B处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((2-环丁基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(23d)(280mg，58.9％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.22(s,1H),7.63(d,J＝8.7Hz,1H),7.48(d,J＝8.7Hz,1H),7.32(d,J＝4.6Hz,2H),7.21(d,J＝7.4Hz,1H),7.01-6.89(m,1H),5.57(s,2H),5.30(p,J＝8.2Hz,1H),3.77(q,J＝7.1Hz,2H),3.49(s,2H),2.85-2.66(m,2H),2.48-2.38(m,2H),1.97-1.79(m,2H),1.29(s,12H),0.86(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：491.30(M+1)。
步骤-4：制备2-(2-((5-(2-氰基-3-甲氧基吡啶-4-基)-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(23e)
化合物23e如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序和纯化方法，从含2-(2-((2-环丁基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(23d)(280mg，0.571mmol)的二噁烷/THF(4mL，1:1)，使用4-碘-3-甲氧基吡啶甲腈(23b)(178mg，0.685mmol)、K3PO4(2M水溶液，1.142mL，2.284mmol)、PCy3(32.0mg，0.114mmol)、Pd2(dba)3(52.3mg，0.057mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(46.6mg，0.057mmol)，在使用方法-AC处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(2-氰基-3-甲氧基吡啶-4-基)-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(23e)(280mg，99％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.55(d,J＝4.9Hz,1H),8.18(s,1H),7.87-7.76(m,2H),7.55(d,J＝9.1Hz,1H),7.32(d,J＝6.6Hz,2H),7.22(d,J＝7.4Hz,1H),6.96(t,J＝7.0Hz,1H),5.60(s,2H),5.34(p,J＝8.3Hz,1H),3.76(q,J＝7.1Hz,2H),3.63(s,3H),3.52(s,2H),2.88-2.69(m,2H),2.50-2.45(m,2H),1.96-1.84(m,2H),0.87(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：497.20(M+1)。
步骤-5：制备2-(2-((2-环丁基-5-(2-(N-羟基甲脒基)-3-甲氧基吡啶-4-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(23f)
向2-(2-((5-(2-氰基-3-甲氧基吡啶-4-基)-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(23e)(280mg，0.564mmol)于EtOH(10mL)中的溶液中添加羟胺(0.373mL，5.64mmol)，且在回流下加热3h。去除溶剂，且使用方法-E纯化所得残余物，得到呈白色固体状的2-(2-((2-环丁基-5-(2-(N-羟基甲脒基)-3-甲氧基吡啶-4-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(23f)(280mg，0.529mmol，94％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.68(s,1H),8.39(d,J＝4.9Hz,1H),8.08(s,1H),7.78(d,J＝8.9Hz,1H),7.53(d,J＝9.0Hz,1H),7.47(d,J＝4.9Hz,1H),7.31(s,2H),7.22(d,J＝7.5Hz,1H),6.96(s,1H),5.60(s,2H),5.41-5.25(m,1H),3.77(q,J＝7.1Hz,2H),3.53(s,2H),3.45(s,3H),2.85-2.69(m,2H),2.51-2.46(m,2H),1.98-1.83(m,2H),0.88(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：530.20(M+1)。
步骤-6：制备2-(2-((2-环丁基-5-(2-(N-羟基甲脒基)-3-甲氧基吡啶-4-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(23g)
化合物23g如下制备：根据方案1的步骤-2中报告的程序和纯化方法，从含2-(2-((2-环丁基-5-(2-(N-羟基甲脒基)-3-甲氧基吡啶-4-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(23f)(100mg，0.189mmol)的MeOH/THF(6mL，1:1)，使用LiOH.H2O(47.5mg，1.133mmol)于水(2mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((2-环丁基-5-(2-(N-羟基甲脒基)-3-甲氧基吡啶-4-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(23g)(15mg，15.84％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.32(s,2H,D2O可交换的),8.54(d,J＝4.9Hz,1H),8.22(s,1H),7.88-7.71(m,2H),7.57(d,J＝9.0Hz,1H),7.36-7.26(m,2H),7.22(d,J＝7.4Hz,1H),7.00-6.90(m,1H),5.61(s,2H),5.40-5.29(m,1H),3.49(s,2H),3.47(s,3H),2.90-2.64(m,2H),2.58-2.51(m,2H),2.02-1.77(m,2H).；MS(ES+)：502.20(M+1)；MS(ES-)：500.10(M-1)。
方案24
制备2-(2-((5-(2-甲脒基-3-甲氧基吡啶-4-基)-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(24b)
步骤-1：制备2-(2-((5-(2-甲脒基-3-甲氧基吡啶-4-基)-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(24a)
向2-(2-((2-环丁基-5-(2-(N-羟基甲脒基)-3-甲氧基吡啶-4-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(23f)(280mg，0.529mmol)于乙酸(0.030mL，0.529mmol)和乙醇(5mL)中的溶液中添加雷尼镍(Raneynickel)(0.529mmol)，且在氢气气氛(气球，1个大气压)下搅拌16h。反应混合物经由硅藻土垫过滤，用乙醇洗涤，且真空浓缩滤液。使用方法-E纯化所得残余物，得到呈无色油状的2-(2-((5-(2-甲脒基-3-甲氧基吡啶-4-基)-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(24a)(200mg，74％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.43(d,J＝4.8Hz,1H),8.11(s,1H),7.80(d,J＝9.0Hz,1H),7.58-7.51(m,2H),7.31(d,J＝5.1Hz,2H),7.22(d,J＝7.4Hz,1H),6.97(d,J＝7.2Hz,1H),5.59(s,2H),5.34(p,J＝8.2Hz,1H),3.76(q,J＝7.1Hz,2H),3.52(s,2H),3.43(s,3H),2.87-2.67(m,2H),2.51-2.48(m,2H),2.01-1.81(m,2H),0.87(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：514.20(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(2-甲脒基-3-甲氧基吡啶-4-基)-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(24b)
化合物24b如下制备：根据方案1的步骤-2中报告的程序和纯化方法，从含2-(2-((5-(2-甲脒基-3-甲氧基吡啶-4-基)-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(24a)(200mg，0.389mmol)的MeOH/THF(6mL)，使用LiOH.H2O(98mg，2.337mmol)于水(2mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(2-甲脒基-3-甲氧基吡啶-4-基)-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(24b)(35mg，18.51％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.60-9.31(m,4H,D2O可交换的),8.57(d,J＝4.8Hz,1H),8.21(s,1H),7.91-7.74(m,2H),7.57(d,J＝9.0Hz,1H),7.37-7.26(m,2H),7.22(d,J＝7.4Hz,1H),7.03-6.86(m,1H),5.61(s,2H),5.42-5.22(m,1H),3.49(s,2H),3.47(s,3H),2.85-2.66(m,2H),2.57-2.51(m,2H),1.99-1.80(m,2H)；MS(ES+)：486.20(M+1)；MS(ES-)：484.10(M-1)。
方案25
制备2-(2-((5-(4-氨基喹啉-6-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(25c)
步骤-1：制备2-(2-((5-(4-氨基喹啉-6-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(25b)
化合物25b如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序和纯化方法，从含2-(2-((1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(2d)(150mg，0.314mmol)的二噁烷/THF(4mL)，使用6-溴喹啉-4-胺(25a)(84mg，0.376mmol；CAS号65340-73-0)、K3PO4(2M水溶液，0.627mL，1.254mmol)、PCy3(17.59mg，0.063mmol)、Pd2(dba)3(28.7mg，0.031mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(25.6mg，0.031mmol)，在使用方法-E处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(4-氨基喹啉-6-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(25b)(100mg，64.5％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.48(d,J＝2.0Hz,1H),8.29(d,J＝5.2Hz,1H),8.14(d,J＝1.6Hz,1H),8.01(dd,J＝8.9,1.9Hz,1H),7.94(dd,J＝8.9,1.7Hz,1H),7.83(dd,J＝14.6,8.8Hz,2H),7.32-7.28(m,2H),7.19(d,J＝7.3Hz,1H),6.98(s,2H),6.95-6.87(m,1H),6.56(d,J＝5.3Hz,1H),5.45(s,2H),5.07(p,J＝6.6Hz,1H),3.63(q,J＝7.1Hz,2H),3.53(s,2H),1.53(d,J＝6.6Hz,6H),0.72(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：495.20(M+1)；MS(ES-)：493.10(M-1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(4-氨基喹啉-6-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(25c)
化合物25c如下制备：根据方案1的步骤-2中报告的程序和纯化方法，从2-(2-((5-(4-氨基喹啉-6-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(25b)(100mg，0.202mmol)的THF/MeOH(4mL)，使用LiOH.H2O(50.9mg，1.213mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(4-氨基喹啉-6-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(25c)(85mg，90％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6/D2O)δ8.78(d,J＝1.9Hz,1H),8.45-8.32(m,2H),8.23(s,1H),8.05-7.82(m,3H),7.33-7.24(m,2H),7.19(d,J＝7.3Hz,1H),6.97-6.87(m,1H),6.82(d,J＝6.9Hz,1H),5.46(s,2H),5.15-4.97(m,1H),3.52(s,2H),1.52(d,J＝6.6Hz,6H)；MS(ES+)：467.20(M+1)；MS(ES-)：465.15(M-1)。
方案26
制备2-(2-((5-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(26c)
步骤-1：制备2-(2-((5-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(26b)
化合物26b如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序和纯化方法，从含2-(2-((1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(2d)(200mg，0.418mmol)的二噁烷/THF(4mL)，使用5-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(26a)(177mg，0.836mmol；CAS号791595-74-9)、K3PO4(2M水溶液，0.836mL，1.672mmol)、PCy3(23.45mg，0.084mmol)、Pd2(dba)3(38.3mg，0.042mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(34.1mg，0.042mmol)，在使用方法-U处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(26b)(50mg，24.73％产率)；MS(ES+)：484.20(M+1)；(ES-)：482.20(M-1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(26c)
化合物26c如下制备：根据方案2的步骤-5中报告的程序和纯化方法，从含2-(2-((5-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(26b)(50mg，0.103mmol)的THF/MeOH(4mL)，使用LiOH.H2O(26.0mg，0.620mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(26c)(7mg，14.86％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.43(s,2H,D2O可交换的),7.99(s,1H),7.81(d,J＝8.9Hz,1H),7.69(dd,J＝8.9,1.6Hz,1H),7.60(s,1H),7.58-7.50(m,1H),7.42(d,J＝8.3Hz,1H),7.32-7.23(m,2H),7.20(d,J＝7.4Hz,1H),6.97-6.85(m,1H),5.46(s,2H),5.11-4.92(m,1H),3.52(s,2H),1.52(d,J＝6.5Hz,6H)；MS(ES+)：456.20(M+1)；(ES-)：454.10(M-1)。
方案27
制备2-(2-((5-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(27c)
步骤-1：制备2-(2-((5-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(27b)
化合物27b如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序和纯化方法，从含2-(2-((1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(2d)(200mg，0.418mmol)的二噁烷/THF(4mL)，使用5-溴苯并[d]噁唑-2-胺(27a)(178mg，0.836mmol；CAS号64037-07-6)、K3PO4(2M水溶液，0.836mL，1.672mmol)、PCy3(23.45mg，0.084mmol)、Pd2(dba)3(38.3mg，0.042mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(34.1mg，0.042mmol)，在使用方法-U处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(27b)(150mg，74.0％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.93(d,J＝1.5Hz,1H),7.76(d,J＝8.8Hz,1H),7.69(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.48(d,J＝1.7Hz,2H),7.38(d,J＝8.2Hz,1H),7.28(dd,J＝3.5,1.9Hz,2H),7.19(d,J＝7.3Hz,1H),6.91(dt,J＝7.8,4.2Hz,1H),5.42(s,2H),5.02(p,J＝6.6Hz,1H),3.67(q,J＝7.1Hz,2H),3.52(s,2H),1.51(d,J＝6.6Hz,6H),0.77(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：485.20(M+1)；507.20(M+Na)；(ES-)：483.20(M-1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(27c)
化合物27c如下制备：根据方案1的步骤-2中报告的程序和纯化方法，从含2-(2-((5-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(27b)(150mg，0.310mmol)的THF/MeOH(4mL)，使用LiOH.H2O(78mg，1.857mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(27c)(60mg，0.131mmol，42.5％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.55(s,2H,D2O可交换的),8.01(s,1H),7.79(d,J＝8.9Hz,1H),7.70(dd,J＝8.9,1.6Hz,1H),7.60-7.47(m,2H),7.47-7.37(m,1H),7.34-7.22(m,2H),7.22-7.15(m,1H),6.97-6.85(m,1H),5.46(s,2H),5.10-4.95(m,1H),3.52(s,2H),1.51(d,J＝6.6Hz,6H)；MS(ES+)：457.20(M+1)；(ES-)：455.10(M-1)。
方案28
制备2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(28d)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(28a)
向2-(2-((5-溴-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(9d)(1g，2.57mmol)于DCE(20mL)中的溶液中添加环丁基硼酸(0.385g，3.85mmol；CAS号849052-26-2)、2,2'-联吡啶(0.100g，0.642mmol)、乙酸铜(II)(0.467g，2.57mmol)和碳酸钾(0.71g，5.14mmol)，且在80℃加热3h。经由硅藻土垫过滤反应混合物，且真空浓缩滤液。使用方法-P纯化所得残余物，得到呈透明油状的2-(2-((5-溴-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(28a)(400mg，35.1％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.94(d,J＝1.8Hz,1H),7.70(d,J＝8.9Hz,1H),7.52(dd,J＝8.9,1.9Hz,1H),7.34-7.22(m,2H),7.20(dd,J＝7.3,1.5Hz,1H),6.92(td,J＝7.1,1.7Hz,1H),5.39(s,2H),5.29(p,J＝8.3Hz,1H),3.91(q,J＝7.1Hz,2H),3.53(s,2H),2.62(pd,J＝9.4,2.7Hz,2H),2.48-2.36(m,2H),1.87(m,2H),0.93(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：443.10和445.10(M+1)；(ES-)：441.00(M-1)。
步骤-2：制备2-(2-((1-环丁基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(28b)
化合物28b如下制备：根据方案1的步骤-4中报告的程序和纯化方法，从含2-(2-((5-溴-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(28a)(400mg，0.902mmol)的无水二噁烷(20mL)，使用BISPIN(458mg，1.805mmol)、KOAc(221mg，2.256mmol)和PdCl2dppf)-CH2Cl2加合物(44.2mg，0.054mmol)，在使用方法-C处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((1-环丁基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(28b)(350mg，79％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.15(d,J＝1.0Hz,1H),7.77-7.58(m,2H),7.34-7.23(m,2H),7.23-7.15(m,1H),6.93(ddt,J＝7.4,5.2,3.1Hz,1H),5.42(s,2H),5.29(p,J＝8.3Hz,1H),3.85(q,J＝7.1Hz,2H),3.53(s,2H),2.63(h,J＝6.7,4.4Hz,2H),2.49-2.39(m,2H),1.88(td,J＝10.7,10.1,4.1Hz,2H),1.29(s,9H),1.16(s,3H),0.87(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：491.30(M+1)；513.30(M+Na)；(ES-)：489.00(M-1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(28c)
化合物28c如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序和纯化方法，从含2-(2-((1-环丁基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(28b)(350mg，0.714mmol)的二噁烷/THF(6mL，1:1)，使用3-溴苯甲脒盐酸盐(1g)(336mg，1.427mmol)、K3PO4(2M水溶液，1.427mL，2.85mmol)、PCy3(40.0mg，0.143mmol)、Pd2(dba)3(65.4mg，0.071mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(58.3mg，0.071mmol)，在使用方法-F处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(28c)(200mg，58.1％产率)；MS(ES+)：483.30(M+1)。
步骤-4：制备2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(28d)
化合物28d如下制备：根据方案1的步骤-2中报告的程序和纯化方法，从含2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(28c)(200mg，0.414mmol)的THF/MeOH(4mL)，使用LiOH.H2O(104mg，2.487mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(28d)(36mg，19.11％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.07(s,1H,D2O可交换的),9.44(s,2H,D2O可交换的),9.15(s,2H,D2O可交换的),8.19(s,1H),8.17-8.12(m,1H),8.12-8.04(m,1H),7.93-7.81(m,2H),7.80-7.74(m,1H),7.70(t,J＝7.7Hz,1H),7.34-7.23(m,2H),7.23-7.16(m,1H),6.97-6.87(m,1H),5.48(s,2H),5.42-5.27(m,1H),3.53(s,2H),2.78-2.57(m,2H),2.49-2.44(m,2H),2.00-1.80(m,2H)；MS(ES+)：455.20(M+1)；(ES-)：453.20(M-1)；C27H26N4O3.HCl.1.75H2O的分析计算值：C,62.06；H,5.88；N,10.72；实验值：C,62.16；H,5.71；N,10.76。
方案29
制备2-(2-((5-(4-甲脒基-3-羟基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(29c)
步骤-1：制备2-(2-((5-(3-氨基苯并[d]异噁唑-6-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(29b)
化合物29b如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序和纯化方法，从含2-(2-((1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(2d)(200mg，0.418mmol)的二噁烷/THF(4mL，1:1)，使用6-溴苯并[d]异噁唑-3-胺(29a)(178mg，0.836mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.836mL，1.672mmol)、PCy3(23.45mg，0.084mmol)、Pd2(dba)3(38.3mg，0.042mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(34.1mg，0.042mmol)，在使用方法-U处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-氨基苯并[d]异噁唑-6-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(29b)；MS(ES+)：485.20(M+1)；507.20(M+Na)；(ES-)：483.05(M-1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(4-甲脒基-3-羟基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(29c)
化合物29c如下制备：根据方案2的步骤-5中报告的程序和纯化方法，从含2-(2-((5-(3-氨基苯并[d]异噁唑-6-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(29b)(100mg，0.206mmol)的THF/MeOH(4mL)，使用LiOH.H2O(52.0mg，1.238mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(4-甲脒基-3-羟基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(29c)(12mg，0.026mmol，12.68％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.06(s,1H,D2O可交换的),11.21(s,1H,D2O可交换的),9.04(s,2H,D2O可交换的),8.83(s,2H,D2O可交换的),8.06(d,J＝1.6Hz,1H),7.85(d,J＝8.9Hz,1H),7.71-7.61(m,2H),7.40-7.31(m,2H),7.31-7.24(m,2H),7.20(d,J＝7.3Hz,1H),6.97-6.87(m,1H),5.47(s,2H),5.16-4.92(m,1H),3.51(s,2H),1.51(d,J＝6.6Hz,6H)；MS(ES+)：459.20(M+1)；(ES-)：457.20(M-1)。
方案30
制备2-(2-((5-(3-氨基苯并[d]异噁唑-7-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(30c)
步骤-1：制备2-(2-((5-(3-氨基苯并[d]异噁唑-7-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(30b)
化合物30b如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序和纯化方法，从含2-(2-((1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(2d)(200mg，0.418mmol)的二噁烷/THF(4mL，1:1)，使用7-溴苯并[d]异噁唑-3-胺(30a)(178mg，0.836mmol；CAS号1260860-32-9)、K3PO4(2M水溶液，0.836mL，1.672mmol)、PCy3(23.45mg，0.084mmol)、Pd2(dba)3(38.3mg，0.042mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(34.1mg，0.042mmol)，在使用方法-U处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-氨基苯并[d]异噁唑-7-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(30b)(50mg，24.68％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.28-8.12(m,1H),7.94-7.85(m,2H),7.85-7.76(m,2H),7.35(t,J＝7.6Hz,1H),7.31-7.24(m,2H),7.18(d,J＝7.3Hz,1H),6.97-6.82(m,1H),6.48(s,2H),5.45(s,2H),5.06(p,J＝6.5Hz,1H),3.60(q,J＝7.1Hz,2H),3.55(s,2H),1.53(d,J＝6.6Hz,6H),0.72(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：485.20(M+1)；507.20(M+Na)；(ES-)：483.20(M-1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-氨基苯并[d]异噁唑-7-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(30c)
化合物30c如下制备：根据方案1的步骤-2中报告的程序和纯化方法，从含2-(2-((5-(3-氨基苯并[d]异噁唑-7-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(30b)(50mg，0.103mmol)的THF/MeOH(4mL，1:1)，使用LiOH.H2O(26.0mg，0.619mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-氨基苯并[d]异噁唑-7-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(30c)(8mg，16.98％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.28(d,J＝1.5Hz,1H),7.93(dd,J＝8.9,1.6Hz,1H),7.88-7.76(m,3H),7.36(t,J＝7.6Hz,1H),7.31-7.22(m,2H),7.22-7.14(m,1H),6.96-6.85(m,1H),5.47(s,2H),5.18-4.90(m,1H),3.56(s,2H),1.53(d,J＝6.6Hz,6H)；MS(ES+)：457.20(M+1)；(ES-)：455.10(M-1)。
方案31
制备2-(2-((3'-氨基-1-异丙基-1H,1'H-[5,7'-联吲唑]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(31c)
步骤-1：制备2-(2-((3'-氨基-1-异丙基-1H,1'H-[5,7'-联吲唑]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(31b)
化合物31b如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序和纯化方法，从含2-(2-((1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(2d)(200mg，0.418mmol)的二噁烷/THF(4mL，1:1)，使用7-溴-1H-吲唑-3-胺(31a)(177mg，0.836mmol；CAS号1234616-28-4)、K3PO4(2M水溶液，0.836mL，1.672mmol)、PCy3(23.45mg，0.084mmol)、Pd2(dba)3(38.3mg，0.042mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(34.1mg，0.042mmol)，在使用方法-R处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((3'-氨基-1-异丙基-1H,1'H-[5,7'-联吲唑]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(31b)(150mg，74.2％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.76(s,1H),11.52(s,1H),8.03(s,1H),7.82(d,J＝8.8Hz,1H),7.75-7.71(m,1H),7.48-7.41(m,1H),7.38-7.32(m,1H),7.31-7.26(m,2H),7.19-7.12(m,1H),7.02(t,J＝7.5Hz,1H),6.84(t,J＝7.8Hz,1H),5.46(s,2H),5.05(p,J＝6.6Hz,1H),3.95(s,2H),3.63-3.57(m,2H),1.53(d,J＝6.6Hz,6H),0.67(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：484.20(M+1)；(ES-)：482.10(M-1)。
步骤-2：制备2-(2-((3'-氨基-1-异丙基-1H,1'H-[5,7'-联吲唑]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(31c)
化合物31c如下制备：根据方案1的步骤-2中报告的程序和纯化方法，从含2-(2-((3'-氨基-1-异丙基-1H,1'H-[5,7'-联吲唑]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(31b)(150mg，0.310mmol)的THF/MeOH(4mL，1:1)，使用LiOH.H2O(78mg，1.861mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((3'-氨基-1-异丙基-1H,1'H-[5,7'-联吲唑]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(31c)(65mg，0.143mmol，46.0％产率)HCl盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.10(s,1H),8.00(d,J＝8.1Hz,1H),7.88(d,J＝8.8Hz,1H),7.76-7.62(m,2H),7.36-7.23(m,3H),7.23-7.13(m,1H),6.90(td,J＝7.2,1.6Hz,1H),5.48(s,2H),5.21-4.87(m,1H),3.49(s,2H),1.53(d,J＝6.5Hz,6H)；MS(ES+)：456.15(M+1)；(ES-)：454.15(M-1)。
方案32
制备2-(2-((3'-氨基-1-异丙基-1H,1'H-[5,5'-联吲唑]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(32c)
步骤-1：制备2-(2-((3'-氨基-1-异丙基-1H,1'H-[5,5'-联吲唑]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(32b)
化合物32b如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序和纯化方法，从含2-(2-((1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(2d)(200mg，0.418mmol)的二噁烷/THF(4mL，1:1)，使用5-溴-1H-吲唑-3-胺(32a)(177mg，0.836mmol；CAS号61272-71-7)、K3PO4(2M水溶液，0.836mL，1.672mmol)、PCy3(23.45mg，0.084mmol)、Pd2(dba)3(38.3mg，0.042mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(34.1mg，0.042mmol)，在使用方法-R处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((3'-氨基-1-异丙基-1H,1'H-[5,5'-联吲唑]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(160mg，79％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.58(s,1H),11.46-11.32(m,1H),8.06-7.89(m,2H),7.84-7.51(m,2H),7.35-7.25(m,4H),7.24-7.16(m,2H),6.92(d,J＝7.6Hz,1H),5.42(s,2H),5.01(q,J＝6.7Hz,1H),3.95(s,2H),3.68-3.55(m,2H),1.52(d,J＝6.5Hz,6H),0.74(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：484.20(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((3'-氨基-1-异丙基-1H,1'H-[5,5'-联吲唑]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(32c)
化合物32c如下制备：根据方案1的步骤-2中报告的程序和纯化方法，从含2-(2-((3'-氨基-1-异丙基-1H,1'H-[5,5'-联吲唑]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(32b)(160mg，0.331mmol)的THF/MeOH(4mL)，使用LiOH.H2O(83mg，1.985mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((3'-氨基-1-异丙基-1H,1'H-[5,5'-联吲唑]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(32c)(35mg，0.077mmol，23.22％产率)HCl盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.23(s,1H),8.03(s,1H),7.93-7.78(m,2H),7.72(dd,J＝8.8,1.7Hz,1H),7.49(d,J＝8.8Hz,1H),7.32-7.23(m,2H),7.20(d,J＝7.3Hz,1H),6.96-6.88(m,1H),5.45(s,2H),5.11-4.94(m,1H),3.52(s,2H),1.52(d,J＝6.6Hz,6H)；MS(ES+)：456.20(M+1)；(ES-)：454.20(M-1)。
方案33
制备2-(2-((5-(3-氨基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(33c)
步骤-1：制备2-(2-((5-(3-氨基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(33b)
化合物33b如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序和纯化方法，从含2-(2-((1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(2d)(200mg，0.418mmol)的二噁烷/THF(4mL，1:1)，使用5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺(33a)(141mg，0.836mmol；CAS号1234616-50-2)、K3PO4(2M水溶液，0.836mL，1.672mmol)、PCy3(23.45mg，0.084mmol)、Pd2(dba)3(38.3mg，0.042mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(34.1mg，0.042mmol)，在使用方法-R处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-氨基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(33b)(120mg，59.2％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.82(d,J＝7.5Hz,1H),8.54(s,1H),8.36(dd,J＝9.0,1.6Hz,1H),7.85(d,J＝9.0Hz,1H),7.71(s,1H),7.44(d,J＝7.6Hz,1H),7.30(d,J＝3.9Hz,2H),7.21(d,J＝7.3Hz,1H),6.98-6.87(m,1H),5.45(s,2H),5.06(p,J＝6.6Hz,1H),4.42(s,2H),3.76(q,J＝7.1Hz,2H),3.56(s,2H),1.52(d,J＝6.6Hz,6H),0.77(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：485.20(M+1)；507.25(M+Na)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-氨基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(33c)
化合物33c如下制备：根据方案1的步骤-2中报告的程序和纯化方法，从含2-(2-((5-(3-氨基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(33b)(120mg，0.248mmol)的THF/MeOH(4mL)，使用LiOH.H2O(62.4mg，1.486mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-氨基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(33c)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.55(s,3H,D2O可交换的),9.16(d,J＝7.5Hz,1H),8.71(d,J＝1.6Hz,1H),8.43(dd,J＝9.0,1.6Hz,1H),8.27(s,1H),7.93(d,J＝9.0Hz,1H),7.84(d,J＝7.6Hz,1H),7.32-7.25(m,2H),7.22(d,J＝7.3Hz,1H),6.99-6.86(m,1H),5.48(s,2H),5.25-4.80(m,1H),3.55(s,2H),1.53(d,J＝6.6Hz,6H)；MS(ES+)：457.20(M+1)；(ES-)：455.20(M-1)。
方案34
制备2-(2-((5-(3-氨基异喹啉-7-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(34c)
步骤-1：制备2-(2-((5-(3-氨基异喹啉-7-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(34b)
化合物34b如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序和纯化方法，从含2-(2-((1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(2d)(200mg，0.418mmol)的二噁烷/THF(4mL，1:1)，使用7-溴异喹啉-3-胺(34a)(187mg，0.836mmol；CAS号1192815-02-3)、K3PO4(2M水溶液，0.836mL，1.672mmol)、PCy3(23.45mg，0.084mmol)、Pd2(dba)3(38.3mg，0.042mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(34.1mg，0.042mmol)，在使用方法-R处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-氨基异喹啉-7-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(34b)(150mg，72.5％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.88(s,1H),8.16-8.01(m,2H),7.90-7.78(m,3H),7.61(d,J＝8.7Hz,1H),7.33-7.26(m,2H),7.23-7.13(m,1H),6.98-6.85(m,1H),6.64(s,1H),5.98(s,2H),5.44(s,2H),5.04(p,J＝6.6Hz,1H),3.68-3.62(m,2H),3.54(s,2H),1.52(d,J＝6.6Hz,6H),0.73(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：495.25(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-氨基异喹啉-7-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(34c)
化合物34c如下制备：根据方案1的步骤-2中报告的程序和纯化方法，从含2-(2-((5-(3-氨基异喹啉-7-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(34b)(150mg，0.303mmol)的THF/MeOH(4mL，1:1)，使用LiOH.H2O(76mg，1.82mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-氨基异喹啉-7-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(34c)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,1H),8.34(s,1H),8.20-8.13(m,2H),7.91-7.82(m,3H),7.29-7.26(m,2H),7.23-7.21(m,2H),6.97-6.87(m,1H),5.47(s,2H),5.11-4.98(m,1H),3.55(s,2H),1.52(d,J＝6.6Hz,6H).；MS(ES+)：467.20(M+1)；(ES-)：465.10(M-1)。
方案35
制备2-(2-((5-(2-氨基喹啉-6-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(35c)
步骤-1：制备2-(2-((5-(2-氨基喹啉-6-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(35b)
化合物35b如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序和纯化方法，从含2-(2-((1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(2d)(200mg，0.418mmol)的二噁烷/THF(4mL，1:1)，使用6-溴喹啉-2-胺(35a)(187mg，0.836mmol；CAS号791626-58-9)、K3PO4(2M水溶液，0.836mL，1.672mmol)、PCy3(23.45mg，0.084mmol)、Pd2(dba)3(38.3mg，0.042mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(34.1mg，0.042mmol)，在使用方法-R处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(2-氨基喹啉-6-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(35b)(150mg，72.5％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.02(d,J＝1.3Hz,1H),7.85(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),7.79(d,J＝1.2Hz,2H),7.51(d,J＝8.7Hz,1H),7.31-7.27(m,2H),7.19(d,J＝7.3Hz,1H),6.92(dt,J＝7.4,4.4Hz,1H),6.78(d,J＝9.0Hz,1H),6.50(s,2H),5.43(s,2H),5.03(p,J＝6.6Hz,1H),3.68-3.61(m,2H),3.54(s,2H),1.51(d,J＝6.6Hz,6H),0.73(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：495.20(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(2-氨基喹啉-6-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(35c)
化合物35c如下制备：根据方案1的步骤-2中报告的程序和纯化方法，从含2-(2-((5-(2-氨基喹啉-6-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(35b)(150mg，0.303mmol)的THF/MeOH(4mL，1:1)，使用LiOH.H2O(76mg，1.82mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(2-氨基喹啉-6-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(35c)(85mg，60.1％产率)HCl盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ14.17(s,1H,D2O可交换的),12.12(s,1H,D2O可交换的),8.41(d,J＝9.3Hz,1H),8.28(d,J＝2.0Hz,1H),8.19-8.10(m,2H),7.89-7.75(m,3H),7.31-7.25(m,2H),7.23-7.18(m,1H),7.13(d,J＝9.3Hz,1H),6.96-6.88(m,1H),5.46(s,2H),5.17-4.87(m,1H),3.54(s,2H),1.52(d,J＝6.6Hz,6H).；MS(ES+)：467.20(M+1)；(ES-)：465.20(M-1)。
方案36
制备2-(2-((5-(6-氨基萘-2-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(36c)
步骤-1：制备2-(2-((5-(6-氨基萘-2-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(36b)
化合物36b如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序和纯化方法，从含2-(2-((1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(2d)(200mg，0.418mmol)的二噁烷/THF(4mL，1:1)，使用6-溴萘-2-胺(36a)(186mg，0.836mmol；CAS号7499-66-3)、K3PO4(2M水溶液，0.836mL，1.672mmol)、PCy3(23.45mg，0.084mmol)、Pd2(dba)3(38.3mg，0.042mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(34.1mg，0.042mmol)，在使用方法-E处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(6-氨基萘-2-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(36b)(160mg，78％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.01(t,J＝1.2Hz,1H),7.95(d,J＝1.7Hz,1H),7.79(d,J＝1.2Hz,2H),7.69-7.64(m,2H),7.58(d,J＝8.6Hz,1H),7.30(d,J＝4.1Hz,2H),7.19(d,J＝7.0Hz,2H),6.96(dd,J＝6.5,2.2Hz,1H),6.83(d,J＝2.1Hz,1H),5.44(s,2H),5.03(p,J＝6.5Hz,1H),3.69-3.62(m,2H),3.54(s,2H),1.52(d,J＝6.6Hz,6H),0.73(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：494.20(M+1)；516.20(M+Na)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(6-氨基萘-2-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(36c)
化合物36c如下制备：根据方案1的步骤-2中报告的程序和纯化方法，从含2-(2-((5-(6-氨基萘-2-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(36b)(160mg，0.324mmol)的THF/MeOH(4mL)，使用LiOH.H2O(82mg，1.945mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(6-氨基萘-2-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(36c)(75mg，0.161mmol，49.7％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.51(s,2H,D2O可交换的),8.26(s,1H),8.18(s,1H),8.04(d,J＝8.8Hz,1H),8.01-7.91(m,2H),7.91-7.82(m,2H),7.69(s,1H),7.39(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),7.32-7.25(m,2H),7.24-7.18(m,1H),6.99-6.87(m,1H),5.48(s,2H),5.14-4.95(m,1H),3.56(s,2H),1.53(d,J＝6.6Hz,6H)；MS(ES+)：466.20(M+1)；(ES-)：464.20(M-1)。
方案37
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(37c)
步骤-1：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(37b)
化合物37b如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序和纯化方法，从含2-(2-((1-环丁基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(280mg，0.571mmol)的二噁烷/THF(4mL，1:1)，使用7-溴异喹啉-1-胺(37a)(255mg，1.142mmol；CAS号215453-53-5)、K3PO4(2M水溶液，1.142mL，2.284mmol)、PCy3(32.0mg，0.114mmol)、Pd2(dba)3(52.3mg，0.057mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(46.6mg，0.057mmol)，在使用方法-E处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(37b)(200mg，69.1％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.58-8.44(m,1H),8.16(d,J＝1.6Hz,1H),8.03(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),7.95(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.83(d,J＝8.5Hz,1H),7.78(dd,J＝7.2,4.5Hz,2H),7.31(dd,J＝4.7,1.6Hz,2H),7.19(d,J＝7.3Hz,1H),6.95-6.88(m,4H),5.47(s,2H),5.35(p,J＝8.4Hz,1H),3.67-3.61(m,2H),3.53(s,2H),2.79-2.58(m,2H),1.98-1.84(m,2H),1.24-1.17(m,2H),0.72(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：507.20(M+1)；(ES-)：505.15(M-1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(37c)
化合物37c如下制备：根据方案1的步骤-2中报告的程序和纯化方法，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(37b)(200mg，0.395mmol)的THF/MeOH(4mL)，使用LiOH.H2O(99mg，2.369mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(37c)(95mg，50.3％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.17(s,2H,D2O可交换的),8.96(s,1H),8.41(d,J＝8.6,1.6Hz,1H),8.31(s,1H),8.08-7.94(m,2H),7.89(d,J＝8.9Hz,1H),7.69(d,J＝6.9Hz,1H),7.34-7.24(m,3H),7.24-7.15(m,1H),6.98-6.86(m,1H),5.50(s,2H),5.43-5.28(m,1H),3.53(s,2H),2.76-2.58(m,2H),2.57-2.51(m,2H),1.98-1.79(m,2H)；MS(ES+)：479.20(M+1)；(ES-)：477.20(M-1)；C29H26N4O3.HCl.2H2O的分析计算值：C,63.21；H,5.67；Cl,6.43；N,10.17；实验值：C,63.23；H,5.69；Cl,6.86；N,10.00。
方案38
制备2-(2-((5-(6-氨基异喹啉-3-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(38c)
步骤-1：制备2-(2-((5-(6-氨基异喹啉-3-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(38b)
化合物38b如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序和纯化方法，从含2-(2-((1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(2d)(200mg，0.418mmol)的二噁烷/THF(4mL，1:1)，使用3-氯异喹啉-6-胺(38a)(149mg，0.836mmol；CAS号1374652-51-3)、K3PO4(2M水溶液，0.836mL，1.672mmol)、PCy3(23.45mg，0.084mmol)、Pd2(dba)3(38.3mg，0.042mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(34.1mg，0.042mmol)，在使用方法-AC处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(6-氨基异喹啉-3-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(38b)(80mg，38.7％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.93(s,1H),8.50(d,J＝1.6Hz,1H),8.24(dd,J＝9.0,1.6Hz,1H),7.96(s,1H),7.76(t,J＝9.5Hz,2H),7.36-7.24(m,2H),7.20(d,J＝7.3Hz,1H),6.99(d,J＝2.1Hz,1H),6.96(d,J＝2.0Hz,1H),6.79(d,J＝2.1Hz,1H),6.00(s,2H),5.45(s,2H),5.04(p,J＝6.6Hz,1H),3.73(q,J＝7.1Hz,2H),3.55(s,2H),1.52(d,J＝6.6Hz,6H),0.76(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：495.20(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(6-氨基异喹啉-3-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(38c)
化合物38c如下制备：根据方案1的步骤-2中报告的程序和纯化方法，从含2-(2-((5-(6-氨基异喹啉-3-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(38b)(80mg，0.162mmol)的THF/MeOH(4mL，1:1)，使用LiOH.H2O(40.7mg，0.971mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的2-(2-((5-(6-氨基异喹啉-3-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(38c)(20mg，26.5％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.17(s,1H),8.44(s,1H),8.19(s,1H),8.13(d,J＝9.0Hz,1H),8.07-7.93(m,2H),7.37(s,2H,D2O可交换的),7.31-7.18(m,4H),6.99-6.88(m,2H),5.48(s,2H),5.18-4.99(m,1H),3.54(s,2H),1.54(d,J＝6.5Hz,6H)；MS(ES+)：467.20(M+1)；(ES-)：465.20(M-1)。
方案39
制备2-(2-((5-(4-氨基喹唑啉-6-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(39c)
步骤-1：制备2-(2-((5-(4-氨基喹唑啉-6-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(39b)
化合物39b如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序和纯化方法，从含2-(2-((1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(2d)(200mg，0.418mmol)的二噁烷/THF(4mL，1:1)，使用6-溴喹唑啉-4-胺(39a)(187mg，0.836mmol；CAS号21419-48-7)、K3PO4(2M水溶液，0.836mL，1.672mmol)、PCy3(23.45mg，0.084mmol)、Pd2(dba)3(38.3mg，0.042mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(34.1mg，0.042mmol)，在使用方法-E处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(4-氨基喹唑啉-6-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(39b)(150mg，72.4％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.57(d,J＝1.9Hz,1H),8.38(s,1H),8.17(d,J＝10.6Hz,2H),7.92-7.86(m,2H),7.73(d,J＝8.7Hz,1H),7.30(d,J＝4.2Hz,2H),7.19(d,J＝7.3Hz,1H),6.93(dq,J＝8.0,4.2Hz,1H),5.44(s,2H),5.06(p,J＝6.6Hz,1H),3.65-3.60(m,2H),3.53(s,2H),1.52(d,J＝6.5Hz,6H),0.71(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：496.25(M+1)；(ES-)：494.20(M-1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(4-氨基喹唑啉-6-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(39c)
化合物39c如下制备：根据方案1的步骤-2中报告的程序和纯化方法，从含2-(2-((5-(4-氨基喹唑啉-6-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(39b)(150mg，0.303mmol)的THF/MeOH(4mL，1:1)，使用LiOH.H2O(76mg，1.816mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(4-氨基喹唑啉-6-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(39c)(95mg，0.203mmol，67.1％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ14.84(s,1H,D2O可交换的),12.13(s,1H,D2O可交换的),9.93(s,1H,D2O可交换的),9.76(s,1H,D2O可交换的),8.89(d,J＝1.9Hz,1H),8.82(s,1H),8.48(dd,J＝8.8,1.8Hz,1H),8.27(s,1H),8.02-7.86(m,3H),7.33-7.24(m,2H),7.24-7.15(m,1H),6.99-6.86(m,1H),5.47(s,2H),5.15-4.09(m,1H),3.54(s,2H),1.53(d,J＝6.6Hz,6H).；MS(ES+)：468.20(M+1)；(ES-)：466.15(M-1)。
方案40
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(40b)
步骤-1：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(40a)
化合物40a如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序和纯化方法，从含2-(2-((1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(2d)(200mg，0.418mmol)的二噁烷/THF(4mL，1:1)，使用5-溴异喹啉-1-胺(8e)(187mg，0.836mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.836mL，1.672mmol)、PCy3(23.45mg，0.084mmol)、Pd2(dba)3(38.3mg，0.042mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(34.1mg，0.042mmol)，在使用方法-E处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(40a)(150mg，72.5％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.21(d,J＝8.1Hz,1H),7.83(d,J＝8.7Hz,1H),7.80-7.73(m,2H),7.62-7.53(m,2H),7.53-7.44(m,2H),7.26(d,J＝3.9Hz,2H),7.16(d,J＝7.4Hz,1H),6.92-6.85(m,2H),6.83(d,J＝6.1Hz,1H),5.42(s,2H),5.07(p,J＝6.6Hz,1H),3.58-3.51(m,2H),3.50(d,J＝2.2Hz,2H),1.54(d,J＝6.6Hz,6H),0.69(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：495.20(M+1)；(ES-)：493.05(M-1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(40b)
化合物40b如下制备：根据方案1的步骤-2中报告的程序和纯化方法，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(40a)(150mg，0.303mmol)的THF/MeOH(4mL，1:1)，使用LiOH.H2O(76mg，1.820mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(40b)(75mg，53.0％产率)HCl盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.33(s,1H,D2O可交换的),12.03(s,1H,D2O可交换的),9.21(s,2H,D2O可交换的),8.64(d,J＝8.3Hz,1H),7.97-7.89(m,1H),7.87(d,J＝1.3Hz,2H),7.83(d,J＝7.7Hz,1H),7.63(d,J＝7.2Hz,1H),7.46(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),7.30-7.20(m,2H),7.20-7.12(m,1H),6.99(d,J＝7.2Hz,1H),6.94-6.84(m,1H),5.45(s,2H),5.17-4.97(m,1H),3.48(s,2H),1.54(d,J＝6.6Hz,6H).；MS(ES+)：467.20(M+1)；(ES-)：465.10(M-1)。
方案41
制备2-(2-((5-(2,4-二氨基喹唑啉-7-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(41c)
步骤-1：制备2-(2-((5-(2,4-二氨基喹唑啉-7-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(41b)
化合物41b如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序和纯化方法，从含2-(2-((1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(2d)(200mg，0.418mmol)的二噁烷/THF(4mL，1:1)，使用7-溴喹唑啉-2,4-二胺(41a)(200mg，0.836mmol；CAS号137553-43-6)、K3PO4(2M水溶液，0.836mL，1.672mmol)、PCy3(23.45mg，0.084mmol)、Pd2(dba)3(38.3mg，0.042mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(34.1mg，0.042mmol)，在使用方法-E处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(2,4-二氨基喹唑啉-7-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(41b)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.09-8.01(m,2H),7.82-7.76(m,2H),7.47(d,J＝1.8Hz,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,2H),7.29(d,J＝4.1Hz,1H),7.19(d,J＝7.3Hz,1H),6.92(dt,J＝8.0,4.2Hz,1H),6.18(s,2H),6.02(s,2H),5.44(s,2H),5.11-4.95(m,1H),3.66(q,J＝7.1Hz,2H),3.52(s,2H),1.52(d,J＝6.6Hz,6H),0.74(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：511.25(M+1)；(ES-)：509.20(M-1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(2,4-二氨基喹唑啉-7-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(41c)
化合物41c如下制备：根据方案1的步骤-2中报告的程序和纯化方法，从含2-(2-((5-(2,4-二氨基喹唑啉-7-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(41b)(150mg，0.294mmol)的THF/MeOH(4mL，1:1)，使用LiOH.H2O(74.0mg，1.763mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(2,4-二氨基喹唑啉-7-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(41c)(80mg，56.4％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.04(s,1H,D2O可交换的),8.80(s,1H,D2O可交换的),8.33(d,J＝8.6Hz,1H),8.20(d,J＝1.6Hz,1H),7.89(d,J＝8.9Hz,1H),7.80(dd,J＝8.7,1.7Hz,2H),7.72(d,J＝1.7Hz,1H),7.32-7.23(m,2H),7.20(d,J＝7.4Hz,1H),6.98-6.84(m,1H),5.47(s,2H),5.13-4.92(m,1H),3.53(s,2H),1.52(d,J＝6.5Hz,6H).；MS(ES+)：483.20(M+1)；(ES-)：481.20(M-1)。
方案42
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-环戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(42d)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴-1-环戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(42a)
在0℃，向三苯基膦(606mg，2.312mmol)、环戊醇(199mg，2.312mmol)和2-(2-((5-溴-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(9d)(500mg，1.285mmol)于THF中的溶液中逐滴添加偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)(0.450mL，2.312mmol)，且升温至室温过夜。再添加环戊醇(3.6eq)、DIAD(1.8eq)和TPP(1.8eq)以驱使反应完成。真空浓缩反应物且使用方法-X纯化，得到呈透明油状的2-(2-((5-溴-1-环戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(42a)(200mg，34.0％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.94(d,J＝1.8Hz,1H),7.72(d,J＝9.0Hz,1H),7.52(dd,J＝8.9,1.9Hz,1H),7.31-7.15(m,3H),6.97-6.84(m,1H),5.36(s,2H),5.24-5.08(m,1H),3.91(q,J＝7.1Hz,2H),3.53(s,2H),2.14(dt,J＝13.1,6.5Hz,2H),2.04-1.82(m,4H),1.76-1.61(m,2H),0.94(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：457.10和459.10(M+1)；479.10和481.10(M+Na)。
步骤-2：制备2-(2-((1-环戊基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(42b)
化合物42b如下制备：根据方案1的步骤-4中报告的程序和纯化方法，从含2-(2-((5-溴-1-环戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(42a)(650mg，1.421mmol)的无水二噁烷(20mL)，使用BISPIN(722mg，2.84mmol)、KOAc(349mg，3.55mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(69.6mg，0.085mmol)，且在100℃加热15h。接着，反应混合物用EtOAc(100mL)稀释且用水(100mL)洗涤。在使用方法-C处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((1-环戊基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(42b)(580mg，81％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.15(d,J＝1.0Hz,1H),7.74-7.60(m,2H),7.33-7.23(m,2H),7.19(d,J＝7.3Hz,1H),6.97-6.85(m,1H),5.39(s,2H),5.17(p,J＝6.9Hz,1H),3.86(q,J＝7.1Hz,2H),3.50(s,2H),2.20-2.07(m,2H),1.99(dt,J＝13.7,6.8Hz,2H),1.85(dd,J＝14.0,7.8Hz,2H),1.78-1.63(m,2H),1.29(s,12H),0.88(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：505.30(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-环戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(42c)
化合物42c如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序和纯化方法，从含2-(2-((1-环戊基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(42b)(250mg，0.496mmol)的二噁烷/THF(4mL，1:1)，使用7-溴异喹啉-1-胺(37a)(166mg，0.743mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.991mL，1.982mmol)、PCy3(27.8mg，0.099mmol)、Pd2(dba)3(45.4mg，0.050mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(40.5mg，0.050mmol)，且在油浴上在100℃加热2h。在使用方法-E处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-环戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(42c)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.53(s,1H),8.16(d,J＝1.6Hz,1H),8.03(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),7.95(dd,J＝8.9,1.7Hz,1H),7.84(d,J＝8.9Hz,1H),7.80-7.74(m,2H),7.31-7.27(m,2H),7.22-7.15(m,1H),6.96-6.87(m,4H),5.44(s,2H),5.23(p,J＝7.0Hz,1H),3.63(q,J＝7.1Hz,2H),3.53(s,2H),2.17(q,J＝5.6Hz,2H),2.04(h,J＝6.8Hz,2H),1.93-1.86(m,2H),1.75-1.70(m,2H),0.72(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：521.35(M+1)。
步骤-4：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-环戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(42d)
化合物42d如下制备：根据方案1的步骤-2中报告的程序和纯化方法，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-环戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(42c)(150mg，0.288mmol)的THF/MeOH(4mL，1:1)，使用LiOH.H2O(72.5mg，1.729mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-环戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(42d)(105mg，74.0％产率)HCl盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.12(s,2H,D2O可交换的),8.95(s,1H),8.40(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),8.30(s,1H),8.06-7.95(m,2H),7.90(d,J＝8.9Hz,1H),7.69(d,J＝6.9Hz,1H),7.33-7.22(m,3H),7.22-7.15(m,1H),6.92(td,J＝7.0,1.9Hz,1H),5.48(s,2H),5.32-5.17(m,1H),3.53(s,2H),2.25-2.12(m,2H),2.12-1.98(m,2H),1.96-1.84(m,2H),1.79
-1.67(m,2H)；MS(ES+)：493.20(M+1)；(ES-)：491.20(M-1)。
方案43
制备2-(2-((5-(5-氨基萘-2-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(43d)
步骤-1：制备6-溴萘-1-胺(43b)
向6-溴-1-硝基萘(43a)(400mg，1.587mmol)于乙醇(5mL)中的溶液中添加氯化铵(1698mg，31.7mmol)于水(5mL)中的水溶液、铁(886mg，15.87mmol)，且在60℃加热2小时。接着，将混合物冷却至22℃，用EtOAc(30mL)稀释，且在22℃搅拌1h。经由硅藻土垫过滤混合物且用EtOAc(3×20mL)冲洗。将经合并的滤液浓缩至大约50mL的体积，用水(50mL)和EtOAc(200mL)稀释，且搅拌1h。反应混合物用EtOAc(3×100mL)萃取，且经合并的有机物用水、盐水洗涤，干燥，过滤且真空浓缩，得到呈棕色固体状的6-溴萘-1-胺(43b)(280mg，79％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.02(d,J＝9.0Hz,1H),7.97(d,J＝2.1Hz,1H),7.45(dd,J＝9.0,2.1Hz,1H),7.24(t,J＝7.8Hz,1H),7.04(d,J＝8.1Hz,1H),6.69(dd,J＝7.5,1.1Hz,1H),5.86(s,2H)；MS(ES+)：222.00和224.00(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(5-氨基萘-2-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(43c)
化合物43c如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序和纯化方法，从含2-(2-((1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(2d)(200mg，0.418mmol)的二噁烷/THF(4mL)，使用6-溴萘-1-胺(43b)(139mg，0.627mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.836mL，1.672mmol)、PCy3(23.45mg，0.084mmol)、Pd2(dba)3(38.3mg，0.042mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(34.1mg，0.042mmol)，在使用方法-AC处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(5-氨基萘-2-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(43c)(150mg，72.7％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.19-8.08(m,2H),8.04(d,J＝1.9Hz,1H),7.91-7.78(m,2H),7.74(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),7.34-7.26(m,2H),7.26-7.11(m,3H),6.97-6.87(m,1H),6.65(dd,J＝7.2,1.3Hz,1H),5.76(s,2H),5.46(s,2H),5.04(h,J＝6.6Hz,1H),3.66(q,J＝7.1Hz,2H),3.55(s,2H),1.52(d,J＝6.6Hz,6H),0.73(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：494.20(M+1)；(ES-)：492.20(M-1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(5-氨基萘-2-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(43d)
化合物43d如下制备：根据方案1的步骤-2中报告的程序和纯化方法，从含2-(2-((5-(5-氨基萘-2-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(43c)(150mg，0.304mmol)的THF/MeOH(4mL)，使用LiOH.H2O(77mg，1.823mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈橙色固体状的2-(2-((5-(5-氨基萘-2-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(43d)(65mg，45.9％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.34(d,J＝1.8Hz,1H),8.24(s,1H),8.16(d,J＝8.9Hz,1H),8.06(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),7.94-7.83(m,3H),7.53(t,J＝7.7Hz,1H),7.49-7.41(m,1H),7.34-7.25(m,2H),7.25-7.17(m,1H),6.92(td,J＝7.0,2.0Hz,1H),5.49(s,2H),5.12-4.99(m,1H),3.56(s,2H),1.53(d,J＝6.6Hz,6H).；MS(ES+)：466.20(M+1)；(ES-)：464.10(M-1)；C29H27N3O3.HCl.H2O的分析计算值：C,66.98；H,5.82；Cl,6.82；N,8.08；实验值：C,66.97；H,5.73；Cl,6.67；N,8.12。
方案44
制备2-(2-((5-(1-羟基异喹啉-7-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(44d)
步骤-1：制备7-溴异喹啉-1-醇(44b)
向7-溴-1-氯异喹啉(44a)(5g，20.62mmol；CAS号215453-51-3)于N-甲基-2-吡咯烷酮(40mL)中的溶液中添加氢氧化铵水溶液(16.06mL，412mmol)，且在150℃加热3天。将混合物冷却至室温，倒入水(200mL)中，且用EtOAc(500mL×4)萃取。经合并的有机物用盐水(300mL)洗涤，干燥，浓缩，且通过使用方法-AD来纯化所得残余物，得到呈白色固体状的7-溴异喹啉-1-醇(44b)(200mg，4.33％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.45(s,1H),8.25(d,J＝2.2Hz,1H),7.84(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.64(d,J＝8.5Hz,1H),7.27-7.16(m,1H),6.57(d,J＝7.1Hz,1H)；MS(ES+)：224.00(M+1)；和呈白色固体状的7-溴异喹啉-1-胺(37a)(2.3g，50.0％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.48(d,J＝1.9Hz,1H),7.83(d,J＝5.8Hz,1H),7.75-7.71(m,1H),7.66(d,J＝8.7Hz,1H),6.92(m,1H),6.90(s,2H)；MS(ES+)：222.95(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-羟基异喹啉-7-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(44c)
化合物44c如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序和纯化方法，从含2-(2-((1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(2d)(200mg，0.418mmol)的二噁烷/THF(4mL，1:1)，使用7-溴异喹啉-1-醇(44b)(141mg，0.627mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.836mL，1.672mmol)、PCy3(23.45mg，0.084mmol)、Pd2(dba)3(38.3mg，0.042mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(34.1mg，0.042mmol)，在使用方法-E处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(1-羟基异喹啉-7-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(44c)(130mg，62.7％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.30(d,J＝5.8Hz,1H),8.46(d,J＝2.0Hz,1H),8.12-8.01(m,2H),7.88-7.78(m,2H),7.75(d,J＝8.3Hz,1H),7.33-7.26(m,2H),7.18(dt,J＝7.1,2.8Hz,2H),6.92(dt,J＝7.3,4.2Hz,1H),6.59(d,J＝7.0Hz,1H),5.46(s,2H),5.04(h,J＝6.6Hz,1H),3.62(q,J＝7.1Hz,2H),3.52(s,2H),1.52(d,J＝6.5Hz,6H),0.73(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：496.20(M+1)；(ES-)：494.20(M-1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(1-羟基异喹啉-7-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(44d)
化合物44d如下制备：根据方案1的步骤-2中报告的程序和纯化方法，从含2-(2-((5-(1-羟基异喹啉-7-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(44c)(130mg，0.262mmol)的THF/MeOH(4mL，1:1)，使用LiOH.H2O(66.0mg，1.574mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-羟基异喹啉-7-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(44d)(55mg，44.8％产率)HCl盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.22(s,1H,D2O可交换的),11.43(d,J＝5.7Hz,1H,D2O可交换的),8.51(d,J＝2.0Hz,1H),8.17-8.04(m,2H),7.86-7.80(m,2H),7.77(d,J＝8.4Hz,1H),7.33-7.24(m,2H),7.24-7.15(m,2H),6.96-6.85(m,1H),6.64(d,J＝7.0Hz,1H),5.49(s,2H),5.16-4.90(m,1H),3.56(s,2H),1.52(d,J＝6.5Hz,6H).；MS(ES+)：468.20(M+1)；(ES-)：466.10(M-1)；C28H25N3O4.0.1HCl的分析计算值：C,71.38；H,5.37；Cl,0.75；N,8.92；实验值：C,71.35；H,5.28；Cl,1.00；N,8.88。
方案45
制备2-(2-((5-(3-(3-氨基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(45c)
步骤-1：制备2-(2-((5-(3-(3-氨基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(45b)
化合物45b如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序和纯化方法，从含2-(2-((1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(2d)(200mg，0.418mmol)的二噁烷/THF(4mL，1:1)，使用4-(3-溴苯基)-1H-吡唑-3-胺(45a)(199mg，0.836mmol；CAS号301373-51-3)、K3PO4(2M水溶液，0.836mL，1.672mmol)、PCy3(23.45mg，0.084mmol)、Pd2(dba)3(38.3mg，0.042mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(34.1mg，0.042mmol)，在使用方法-U处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-(3-氨基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(45b)(100mg，46.9％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.73(s,1H),8.01(t,J＝1.3Hz,1H),7.77(d,J＝10.4Hz,3H),7.59-7.35(m,4H),7.34-7.23(m,3H),7.19(d,J＝7.3Hz,1H),6.91(dt,J＝8.2,4.2Hz,1H),5.43(s,2H),5.04(p,J＝6.7Hz,1H),3.66(q,J＝7.1Hz,2H),3.54(s,2H),1.51(d,J＝6.6Hz,6H),0.77(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：510.25(M+1)；(ES-)：508.20(M-1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(3-氨基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(45c)
化合物45c如下制备：根据方案1的步骤-2中报告的程序和纯化方法，从含2-(2-((5-(3-(3-氨基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(45b)(100mg，0.196mmol)的THF/MeOH(4mL，1:1)，使用LiOH.H2O(49.4mg，1.177mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(3-氨基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(45c)(55mg，58.2％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.25(s,1H),8.11(s,1H),7.85(s,1H),7.82(s,2H),7.66-7.59(m,1H),7.51(d,J＝4.9Hz,2H),7.32-7.24(m,2H),7.24-7.16(m,1H),6.91(td,J＝7.0,1.8Hz,1H),5.46(s,2H),5.12-4.97(m,1H),3.52(s,2H),1.52(d,J＝6.6Hz,6H).；MS(ES+)：482.20(M+1)；(ES-)：480.20(M-1)；C28H27N5O3.HCl.1.25H2O的分析计算值：C,62.22；H,5.69；Cl,6.56；N,12.96；实验值：C,62.20；H,5.52；Cl,6.49；N,12.88。
方案46
制备2-(2-((5-(1-氨基-3-氯异喹啉-7-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(46d)
步骤-1：制备7-溴-3-氯异喹啉-1-胺(46b)
化合物46b如下制备：根据方案44的步骤-1中报告的程序和纯化方法，从含7-溴-1,3-二氯异喹啉(46a)(1g，3.61mmol；CAS号924271-40-9)的N-甲基-2-吡咯烷酮(20mL)，使用NH4OH水溶液(5.62mL，144mmol)，且在150℃加热两天。在使用方法-O处理且纯化之后，得到呈白色固体状的7-溴-3-氯异喹啉-1-胺(46b)(820mg，88％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.49(d,J＝1.9Hz,1H),7.77(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),7.64(d,J＝8.7Hz,1H),7.45(s,2H),7.00(s,1H)；MS(ES+)：256.90和258.90(M+1)；(ES-)：254.90(M-1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基-3-氯异喹啉-7-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(46c)
化合物46c如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序和纯化方法，从含2-(2-((1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(2d)(100mg，0.209mmol)的二噁烷/THF(4mL，1:1)，使用7-溴-3-氯异喹啉-1-胺(46b)(81mg，0.314mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.418mL，0.836mmol)、PCy3(11.72mg，0.042mmol)、Pd2(dba)3(19.14mg，0.021mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(17.1mg，0.021mmol)，且在油浴上在80℃加热1h。在使用方法-U处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(1-氨基-3-氯异喹啉-7-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(46c)(60mg，54.3％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.54(d,J＝1.6Hz,1H),8.15(d,J＝1.5Hz,1H),8.06(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),7.93(dd,J＝8.9,1.6Hz,1H),7.86(d,J＝8.9Hz,1H),7.75(d,J＝8.6Hz,1H),7.44(s,2H),7.30(d,J＝4.0Hz,2H),7.19(d,J＝7.2Hz,1H),7.00(s,1H),6.92(dt,J＝7.3,4.2Hz,1H),5.44(s,2H),5.07(p,J＝6.6Hz,1H),3.61(q,J＝7.1Hz,2H),3.53(s,2H),1.52(d,J＝6.6Hz,6H),0.71(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：529.20和531.20(M+1)；(ES-)：527.05(M-1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(1-氨基-3-氯异喹啉-7-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(46d)
化合物46d如下制备：根据方案1的步骤-2中报告的程序和纯化方法，从含2-(2-((5-(1-氨基-3-氯异喹啉-7-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(46c)(60mg，0.113mmol)的THF/MeOH(4mL，1:1)，使用LiOH.H2O(28.6mg，0.68mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基-3-氯异喹啉-7-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(46d)(26mg，45.8％产率)HCl盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.59(s,1H),8.20(d,J＝1.6Hz,1H),8.10(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),7.94(dd,J＝8.9,1.6Hz,1H),7.86(d,J＝8.9Hz,1H),7.77(d,J＝8.6Hz,1H),7.27(dd,J＝6.0,1.7Hz,2H),7.23-7.15(m,1H),7.05(s,1H),6.92(td,J＝6.7,2.2Hz,1H),5.46(s,2H),5.15-4.95(m,1H),3.53(s,2H),1.52(d,J＝6.6Hz,6H).；MS(ES+)：501.15和503.10(M+1)；(ES-)：499.10和501.10(M-1)。
方案47
制备2-(2-((5-(3-(2H-四唑-5-基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(47c)
步骤-1：制备2-(2-((5-(3-(2H-四唑-5-基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(47b)
化合物47b如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序和纯化方法，从含2-(2-((1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(2d)(200mg，0.418mmol)的二噁烷/THF(4mL，1:1)，使用5-(3-溴苯基)-2H-四唑(47a)(188mg，0.836mmol；CAS号3440-99-1)、K3PO4(2M水溶液，0.836mL，1.672mmol)、PCy3(23.45mg，0.084mmol)、Pd2(dba)3(38.3mg，0.042mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(34.1mg，0.042mmol)，在使用方法-U处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-(2H-四唑-5-基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(47b)(100mg，48.2％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.37(d,J＝1.7Hz,1H),8.10(s,1H),8.01(d,J＝7.6Hz,1H),7.97-7.84(m,2H),7.84-7.77(m,1H),7.68(t,J＝7.8Hz,2H),7.29(d,J＝4.0Hz,2H),7.19(d,J＝7.4Hz,1H),6.92(dt,J＝7.6,4.2Hz,1H),5.45(s,2H),5.06(p,J＝6.7Hz,1H),3.62(q,J＝7.1Hz,2H),3.53(s,2H),1.52(d,J＝6.6Hz,6H),0.73(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：497.20(M+1)；(ES-)：495.20(M-1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(2H-四唑-5-基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(47c)
化合物47c如下制备：根据方案1的步骤-2中报告的程序和纯化方法，从含2-(2-((5-(3-(2H-四唑-5-基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(47b)(100mg，0.201mmol)的THF/MeOH(4mL，1:1)，使用LiOH.H2O(50.7mg，1.208mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈橙色固体状的2-(2-((5-(3-(2H-四唑-5-基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(47c)(15mg，15.90％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.41-8.34(m,1H),8.15(s,1H),8.04-7.99(m,1H),7.96(d,J＝8.0Hz,1H),7.88(d,J＝8.8Hz,1H),7.81(dd,J＝8.8,1.7Hz,1H),7.70(t,J＝7.8Hz,1H),7.33-7.23(m,2H),7.23-7.16(m,1H),6.96-6.87(m,1H),5.48(s,2H),5.14-4.96(m,1H),3.53(s,2H),1.53(d,J＝6.6Hz,6H).；MS(ES+)：469.20(M+1)；(ES-)：467.10(M-1)。
方案48
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-环己基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(48d)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴-1-环己基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(48a)
化合物48a如下制备：根据方案8的步骤-1中报告的程序和纯化方法，从含2-(2-((5-溴-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(9d)(1000mg，2.57mmol)的THF，使用DEAD(895mg，5.14mmol)、PPh3(1348mg，5.14mmol)和环己醇(515mg，5.14mmol)，在使用方法-N处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-溴-1-环己基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(48a)(210mg，17.34％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.93(d,J＝1.8Hz,1H),7.76(d,J＝9.0Hz,1H),7.51(dd,J＝8.9,1.9Hz,1H),7.34-7.12(m,3H),6.92(td,J＝7.1,1.5Hz,1H),5.36(s,2H),4.62(p,J＝5.2,4.8Hz,1H),3.91(q,J＝7.1Hz,2H),3.53(s,2H),2.01-1.78(m,6H),1.78-1.62(m,1H),1.61-1.38(m,2H),1.37-1.11(m,1H),0.94(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：471.10和473.05(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((1-环己基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(48b)
化合物48b如下制备：根据方案1的步骤-4中报告的程序和纯化方法，从含2-(2-((5-溴-1-环己基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(48a)(200mg，0.424mmol)的无水二噁烷(10mL)，使用BISPIN(215mg，0.849mmol)、KOAc(104mg，1.061mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(20.79mg，0.025mmol)，且在100℃加热3h。在使用方法-C处理且纯化之后，得到呈白色油状的2-(2-((1-环己基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(48b)(130mg，59.1％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.15(d,J＝1.0Hz,1H),7.71(dd,J＝8.6,0.9Hz,1H),7.64(dd,J＝8.6,1.0Hz,1H),7.34-7.23(m,2H),7.23-7.14(m,1H),6.98-6.86(m,1H),5.38(s,2H),4.60(dd,J＝9.9,4.7Hz,1H),3.86(q,J＝7.1Hz,2H),3.51(s,2H),1.98-1.78(m,6H),1.78-1.62(m,1H),1.62-1.37(m,3H),1.29(s,12H),0.88(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：519.30(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-环己基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(48c)
化合物48c如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序和纯化方法，从含2-(2-((1-环己基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(48b)(130mg，0.21mmol)的二噁烷/THF(4mL，1:1)，使用7-溴异喹啉-1-胺(37a)(67.1mg，0.301mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.501mL，1.003mmol)、PCy3(14.06mg，0.05mmol)、Pd2(dba)3(22.96mg，0.025mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(20.5mg，0.025mmol)，在使用方法-AE处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-环己基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(48c)(100mg，74.6％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.53(s,1H),8.15(d,J＝1.4Hz,1H),8.08-7.99(m,1H),7.98-7.91(m,1H),7.88(d,J＝8.9Hz,1H),7.80-7.74(m,2H),7.30(d,J＝4.1Hz,2H),7.19(d,J＝7.3Hz,1H),6.95(d,J＝5.3Hz,2H),6.91(q,J＝4.3,3.3Hz,2H),5.44(s,2H),4.68(t,J＝5.4Hz,1H),3.62(q,J＝7.1Hz,2H),3.53(s,2H),1.79-1.74(m,6H),1.27-1.23(m,4H),0.71(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：535.30(M+1)。
步骤-4：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-环己基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(48d)
化合物48d如下制备：根据方案1的步骤-2中报告的程序和纯化方法，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-环己基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(48c)(100mg，0.187mmol)的THF/MeOH(4mL，1:1)，使用LiOH.H2O(47.1mg，1.122mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈浅黄色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-环己基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(48d)(55mg，0.109mmol，58.0％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.44(s,1H,D2O可交换的),9.25(s,2H,D2O可交换的),8.98(s,1H),8.41(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),8.30(s,1H),8.09-7.96(m,2H),7.93(d,J＝8.9Hz,1H),7.69(d,J＝6.9Hz,1H),7.31-7.23(m,3H),7.23-7.16(m,1H),6.97-6.86(m,1H),5.47(s,2H),4.77-4.59(m,1H),3.53(s,2H),2.03-1.81(m,6H),1.79-1.67(m,1H),1.64-1.43(m,2H),1.40-1.16(m,1H)；MS(ES+)：507.20(M+1)；(ES-)：505.20(M-1)。
方案49
制备2-(2-((5-(3-氨基苯并[d]异噁唑-6-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(49a)
化合物49a如下制备：根据方案1的步骤-2中报告的程序和纯化方法，从含2-(2-((5-(3-氨基苯并[d]异噁唑-6-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(29b)(20mg，0.041mmol)的THF/MeOH(4mL，1:1)，使用LiOH.H2O(5.2mg，0.124mmol)于水(1mL)中的溶液，且在室温搅拌15h。在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-氨基苯并[d]异噁唑-6-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(49a)(5mg，26.5％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.15(s,1H),7.88(d,J＝8.2Hz,1H),7.81(s,2H),7.76(s,1H),7.62(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),7.32-7.22(m,2H),7.22-7.16(m,1H),6.96-6.87(m,1H),5.46(s,2H),5.11-4.96(m,1H),3.52(s,2H),1.52(d,J＝6.5Hz,6H).；MS(ES+)：457.20(M+1)；(ES-)：455.10(M-1)。
方案50
制备2-(2-((5-(2-氨基喹啉-7-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(50c)
步骤-1：制备2-(2-((5-(2-氨基喹啉-7-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(50b)
化合物50b如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序和纯化方法，从含2-(2-((1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(2d)(100mg，0.209mmol)的二噁烷/THF(4mL，1:1)，使用7-溴喹啉-2-胺(50a)(69.9mg，0.314mmol；CAS号116632-53-2)、K3PO4(2M水溶液，0.418mL，0.836mmol)、PCy3(11.72mg，0.042mmol)、Pd2(dba)3(19.14mg，0.021mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(17.1mg，0.021mmol)，在使用方法-U处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(2-氨基喹啉-7-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(50b)(60mg，58.0％产率)；MS(ES+)：495.25(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(2-氨基喹啉-7-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(50c)
化合物50c如下制备：根据方案1的步骤-2中报告的程序和纯化方法，从含2-(2-((5-(2-氨基喹啉-7-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(50b)(60mg，0.121mmol)的THF/MeOH(4mL，1:1)，使用LiOH.H2O(30.5mg，0.728mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(2-氨基喹啉-7-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(50c)(52mg，0.111mmol，92％产率)HCl盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.40(d,J＝9.3Hz,1H),8.19(s,1H),8.04-7.94(m,2H),7.93-7.85(m,2H),7.81(dd,J＝8.9,1.7Hz,1H),7.31-7.23(m,2H),7.20(d,J＝7.4Hz,1H),7.09(d,J＝9.3Hz,1H),6.97-6.87(m,1H),5.48(s,2H),5.14-4.96(m,1H),3.53(s,2H),1.53(d,J＝6.5Hz,6H)；MS(ES+)：467.20(M+1)；(ES-)：465.20(M-1)。
方案-51
制备2-(2-((5-(3-(1H-咪唑-5-基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(51c)
步骤-1：制备2-(2-((5-(3-(1H-咪唑-5-基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(51b)
化合物51b如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序和纯化方法，从含2-(2-((1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(2d)(100mg，0.209mmol)的二噁烷/THF(4mL，1:1)，使用5-(3-溴苯基)-1H-咪唑(51a)(69.9mg，0.314mmol；CAS号53848-00-3)、K3PO4(2M水溶液，0.418mL，0.836mmol)、PCy3(11.72mg，0.042mmol)、Pd2(dba)3(19.14mg，0.021mmol)和Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2加合物(17.1mg，0.021mmol)，在使用方法-U处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-(1H-咪唑-5-基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(51b)(60mg，58.0％产率)；MS(ES+)：495.20(M+1)；(ES-)：493.20(M-1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(1H-咪唑-5-基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(51c)
化合物51c如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序和纯化方法，从含2-(2-((5-(3-(1H-咪唑-5-基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(51b)(60mg，0.121mmol)的THF/MeOH(4mL，1:1)，使用LiOH.H2O(30.5mg，0.728mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(1H-咪唑-5-基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(51c)(10mg，0.021mmol，17.67％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,1H),8.28-8.19(m,2H),8.14(s,1H),7.85(s,2H),7.79(t,J＝7.1Hz,2H),7.59(t,J＝7.7Hz,1H),7.32-7.23(m,2H),7.20(d,J＝7.4Hz,1H),6.92(t,J＝7.2Hz,1H),5.46(s,2H),5.17-4.94(m,1H),3.54(s,2H),1.52(d,J＝6.5Hz,6H).；MS(ES+)：467.20(M+1)；(ES-)：465.15(M-1)。
方案-52
制备2-(2-((5-(3-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(52c)
步骤-1：制备2-(2-((5-(3-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(52b)
化合物52b如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序和纯化方法，从含2-(2-((1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(2d)(100mg，0.209mmol)的二噁烷/THF(4mL，1:1)，使用3-(3-溴苯基)-4H-1,2,4-三唑(52a)(70.3mg，0.314mmol；CAS号342617-08-7)、K3PO4(2M水溶液，0.418mL，0.836mmol)、PCy3(11.72mg，0.042mmol)、Pd2(dba)3(19.14mg，0.021mmol)和Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2加合物(17.1mg，0.021mmol)，在使用方法-U处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(52b)(60mg，57.9％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.65(s,1H),8.33(s,1H),8.05(d,J＝8.4Hz,2H),7.80(d,J＝14.9Hz,2H),7.56(d,J＝8.1Hz,2H),7.29(d,J＝4.2Hz,2H),7.19(d,J＝7.4Hz,1H),6.92(s,1H),5.45(s,2H),5.02(s,1H),3.64(d,J＝7.0Hz,2H),3.53(s,2H),1.52(d,J＝6.6Hz,6H),0.73(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：496.20(M+1)；(ES-)：494.20(M-1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(52c)
化合物52c如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序和纯化方法，从含2-(2-((5-(3-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(52b)(60mg，0.121mmol)的THF/MeOH(4mL，1:1)，使用LiOH.H2O(30.5mg，0.726mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(52c)(4mg，7.07％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.83(s,1H,D2O可交换的),8.53(s,1H,),8.37(s,1H),8.09(s,1H),7.99(d,J＝7.7Hz,1H),7.88-7.73(m,4H),7.59(t,J＝7.7Hz,1H),7.33-7.24(m,2H),7.21(d,J＝7.4Hz,1H),6.97-6.85(m,1H),5.48(s,2H),5.11-4.96(m,1H),3.56(s,2H),1.53(d,J＝6.5Hz,6H)；MS(ES+)：468.20(M+1)；(ES-)：466.10(M-1)。
方案-53
制备2-(2-((5-(8-氨基喹啉-4-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(53c)
步骤-1：制备2-(2-((5-(8-氨基喹啉-4-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(53b)
化合物53b如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序和纯化方法，从含2-(2-((1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(2d)(150mg，0.314mmol)的二噁烷/THF(4mL，1:1)，使用4-氯喹啉-8-胺(53a)(84mg，0.470mmol；CAS号81764-16-1)、K3PO4(2M水溶液，0.627mL，1.254mmol)、PCy3(17.59mg，0.063mmol)、Pd2(dba)3(28.7mg，0.031mmol)和Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2加合物(25.7mg，0.031mmol)，在使用方法-U处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(8-氨基喹啉-4-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(53b)(100mg，64.5％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.76(d,J＝4.3Hz,1H),7.88(d,J＝9.0Hz,2H),7.56(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),7.42(d,J＝4.4Hz,1H),7.32-7.21(m,3H),7.16(d,J＝7.3Hz,1H),7.05(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),6.94-6.84(m,2H),6.01(s,2H),5.43(s,2H),5.08(p,J＝6.6Hz,1H),3.58-3.45(m,4H),1.54(d,J＝6.6Hz,6H),0.67(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：495.20(M+1)；(ES-)：493.00(M-1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(8-氨基喹啉-4-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(53c)
化合物53c如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序和纯化方法，从含2-(2-((5-(8-氨基喹啉-4-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(53b)(100mg，0.202mmol)的THF/MeOH(4mL，1:1)，使用LiOH.H2O(50.9mg，1.213mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈橙色固体状的2-(2-((5-(8-氨基喹啉-4-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(53c)(45mg，47.7％产率)HCl盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.98(d,J＝4.7Hz,1H),8.03(s,1H),7.93(d,J＝8.7Hz,1H),7.67(d,J＝4.7Hz,1H),7.60(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.55-7.48(m,2H),7.43(dd,J＝6.7,2.4Hz,1H),7.29-7.20(m,2H),7.20-7.12(m,1H),6.95-6.84(m,1H),5.47(s,2H),5.16-5.02(m,1H),3.50(s,2H),1.55(d,J＝6.6Hz,6H).；MS(ES+)：467.20(M+1)；(ES-)：465.20(M-1)；C28H26N4O3.HCl.H2O的分析计算值：C,64.55；H,5.61；Cl,6.80；N,10.75；实验值：C,64.35；H,5.44；Cl,6.62；N,10.66。
方案-54
制备2-(2-((3'-氨基-1-异丙基-1'-甲基-1H,1'H-[5,7'-联吲唑]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(54c)
步骤-1：制备2-(2-((3'-氨基-1-异丙基-1'-甲基-1H,1'H-[5,7'-联吲唑]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(54b)
化合物54b如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序和纯化方法，从含2-(2-((1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(2d)(150mg，0.314mmol)的二噁烷/THF(4mL，1:1)，使用7-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-胺(54a)(106mg，0.470mmol；CAS号1626335-95-2)、K3PO4(2M水溶液，0.627mL，1.254mmol)、PCy3(17.59mg，0.063mmol)、Pd2(dba)3(28.7mg，0.031mmol)和Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2加合物(25.7mg，0.031mmol)，在使用方法-U处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((3'-氨基-1-异丙基-1'-甲基-1H,1'H-5,7'-联吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(54b)(100mg，64.1％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.84-7.74(m,2H),7.70(dd,J＝8.0,1.1Hz,1H),7.49(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),7.30-7.22(m,2H),7.18-7.11(m,2H),6.99(dd,J＝8.0,7.0Hz,1H),6.93-6.84(m,1H),5.50(s,2H),5.43(s,2H),5.06(p,J＝6.5Hz,1H),3.58(q,J＝7.1Hz,2H),3.49(s,2H),3.23(s,3H),1.53(d,J＝6.6Hz,6H),0.74(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：498.30(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((3'-氨基-1-异丙基-1'-甲基-1H,1'H-[5,7'-联吲唑]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(54c)
化合物54c如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序和纯化方法，从含2-(2-((3'-氨基-1-异丙基-1'-甲基-1H,1'H-5,7'-联吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(54b)(100mg，0.201mmol)的THF/MeOH(4mL，1:1)，使用LiOH.H2O(50.6mg，1.206mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((3'-氨基-1-异丙基-1'-甲基-1H,1'H-[5,7'-联吲唑]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(54c)(55mg，58.3％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.96-7.87(m,2H),7.83(d,J＝8.7Hz,1H),7.51(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),7.37(dd,J＝7.0,1.1Hz,1H),7.30-7.19(m,3H),7.19-7.13(m,1H),6.93-6.85(m,1H),5.45(s,2H),5.12-5.03(m,1H),3.47(s,2H),3.32(s,3H),1.54(d,J＝6.6Hz,6H).；MS(ES+)：470.20(M+1)；(ES-)：468.20(M-1)；C27H27N5O3.HCl.1.25H2O的分析计算值：C,61.36；H,5.82；Cl,6.71；N,13.25；实验值：C,61.47；H,5.83；Cl,6.38；N,13.18。
方案-55
制备2-(2-((5-(3-氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(55c)
步骤-1：制备2-(2-((5-(3-氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(55b)
化合物55b如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序和纯化方法，从含2-(2-((1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(2d)(150mg，0.314mmol)的二噁烷/THF(4mL，1:1)，使用6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-胺(55a)(79mg，0.470mmol；CAS号166176-45-0)、K3PO4(2M水溶液，0.627mL，1.254mmol)、PCy3(17.59mg，0.063mmol)、Pd2(dba)3(28.7mg，0.031mmol)和Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2加合物(25.7mg，0.031mmol)，在使用方法-U处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(55b)(120mg，79％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.49-8.44(m,1H),8.30(dd,J＝8.9,1.6Hz,1H),7.97-7.84(m,2H),7.54(d,J＝9.5Hz,1H),7.30(dd,J＝4.6,1.3Hz,2H),7.20(d,J＝7.3Hz,1H),7.04(s,1H),6.98-6.89(m,1H),5.57(s,2H),5.46(s,2H),5.08(p,J＝6.6Hz,1H),3.73(q,J＝7.1Hz,2H),3.55(s,2H),1.52(d,J＝6.6Hz,6H),0.75(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ES+)：485.20(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(55c)
化合物55c如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序和纯化方法，从含2-(2-((5-(3-氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(55b)(120mg，0.248mmol)的THF/MeOH(4mL，1:1)，使用LiOH.H2O(62.4mg，1.486mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的2-(2-((5-(3-氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(55c)(30mg，26.5％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.64(d,J＝1.7Hz,1H),8.45(dd,J＝9.0,1.7Hz,1H),8.35(d,J＝9.7Hz,1H),8.26(d,J＝9.7Hz,1H),7.94(d,J＝9.1Hz,1H),7.38(s,1H),7.33-7.24(m,2H),7.21(d,J＝7.3Hz,1H),6.98-6.85(m,1H),5.50(s,2H),5.19-5.03(m,1H),3.55(s,2H),1.53(d,J＝6.5Hz,6H).；MS(ES+)：457.20(M+1)；(ES-)：455.10(M-1)。
方案-56
制备2-(2-((5-(3-氨基异喹啉-5-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(56c)
步骤-1：制备2-(2-((5-(3-氨基异喹啉-5-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(56b)
化合物56b如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(2d)(150mg，0.314mmol)的二噁烷/THF(4mL，1:1)，使用5-溴异喹啉-3-胺(56a)(105mg，0.47mmol；CAS号1192815-01-2)、K3PO4(2M水溶液，0.627mL，1.254mmol)、PCy3(17.59mg，0.063mmol)、Pd2(dba)3(28.7mg，0.031mmol)和Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2加合物(25.7mg，0.031mmol)，在使用方法-U处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-氨基异喹啉-5-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(56b)(120mg，77％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.87(s,1H),7.88-7.74(m,3H),7.48(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),7.41(dd,J＝6.9,1.3Hz,1H),7.30-7.25(m,2H),7.24-7.12(m,2H),6.96-6.84(m,1H),6.61(s,1H),5.88(s,2H),5.42(s,2H),5.08(p,J＝6.6Hz,1H),3.57-3.46(m,4H),1.55(d,J＝6.5Hz,6H),0.70(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：495.25(M+1)；(ES-)：493.25(M-1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-氨基异喹啉-5-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(56c)
化合物56c如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((5-(3-氨基异喹啉-5-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(56b)(120mg，0.243mmol)的THF/MeOH(4mL，1:1)，使用LiOH.H2O(61.1mg，1.456mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的2-(2-((5-(3-氨基异喹啉-5-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(56c)(55mg，48.6％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.22(s,1H),8.04(d,J＝8.5Hz,1H),7.93-7.85(m,2H),7.68(dd,J＝7.0,1.2Hz,1H),7.52-7.40(m,2H),7.30-7.22(m,2H),7.19-7.13(m,1H),7.09(s,1H),6.89(td,J＝7.0,1.9Hz,1H),5.45(s,2H),5.15-5.02(m,1H),3.48(s,2H),1.55(d,J＝6.6Hz,6H)；MS(ES+)：467.20(M+1)；(ES-)：465.10(M-1)。
方案-57
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制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(57b)
步骤-1：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(57a)
化合物57a如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(4c)(131mg，0.586mmol)的二噁烷/THF(4mL，1:1)，使用7-溴异喹啉-1-胺(37a)(131mg，0.586mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.977mL，1.954mmol)、PCy3(27.4mg，0.098mmol)、Pd2(dba)3(44.7mg，0.049mmol)和Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2加合物(39.9mg，0.049mmol)，在使用方法-AE处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(57a)(160mg，70.2％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.58-8.51(m,1H),8.17(s,1H),8.05(d,J＝8.5Hz,1H),7.97(d,J＝8.9Hz,1H),7.81-7.78(m,2H),7.29(d,J＝4.1Hz,2H),7.19(d,J＝7.4Hz,1H),6.95-6.91(m,3H),5.44(s,2H),4.10(s,3H),3.61(d,J＝6.7Hz,2H),3.52(s,2H),0.73(t,J＝7.0Hz,3H)；MS(ES+)：467.20(M+1)；(ES-)：465.25(M-1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(57b)
化合物57b如下制备：根据方案-1的步骤-6中报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(57a)(160mg，0.343mmol)的THF/MeOH(4mL，1:1)，使用LiOH.H2O(86mg，2.058mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(57b)(65mg，0.148mmol，43.2％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.30(s,1H,D2O可交换的),12.10(s,1H,D2O可交换的),9.19(s,2H,D2O可交换的),8.96(s,1H),8.42(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),8.32(d,J＝1.6Hz,1H),8.08-7.98(m,2H),7.85(d,J＝8.8Hz,1H),7.69(d,J＝6.9Hz,1H),7.31-7.24(m,3H),7.20(d,1H),6.99-6.88(m,1H),5.47(s,2H),4.11(s,3H),3.52(s,2H)；MS(ES+)：439.15(M+1)；(ES-)：437.10(M-1)。
方案-58
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(58b)
步骤-1：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(58a)
化合物58a如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(4c)(220mg，0.489mmol)的二噁烷/THF(4mL，1:1)，使用5-溴异喹啉-1-胺(8e)(131mg，0.586mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.977mL，1.954mmol)、PCy3(27.4mg，0.098mmol)、Pd2(dba)3(44.7mg，0.049mmol)和Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2加合物(39.9mg，0.049mmol)，在使用方法-AE处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(58a)(160mg，70.2％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.23(dd,J＝8.3,4.6Hz,1H),7.77(dd,J＝13.2,5.0Hz,3H),7.63-7.54(m,2H),7.54-7.46(m,2H),7.27-7.23(m,2H),7.16(d,J＝7.4Hz,1H),6.90(d,J＝4.5Hz,2H),6.80(d,J＝6.1Hz,1H),5.41(s,2H),4.11(s,3H),3.58-3.54(m,2H),3.50(s,2H),0.73(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：467.20(M+1)；(ES-)：465.10(M-1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(58b)
化合物58b如下制备：根据方案-1的步骤-6中报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(58a)(160mg，0.343mmol)的THF/MeOH(4mL，1:1)，使用LiOH.H2O(86mg，2.058mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(58b)(85mg，56.5％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.30(s,1H,D2O可交换的),12.03(s,1H,D2O可交换的),9.18(s,2H,D2O可交换的),8.62(d,J＝8.3Hz,1H),7.96(dd,J＝7.4,1.1Hz,1H),7.90-7.78(m,3H),7.62(d,J＝7.3Hz,1H),7.49(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),7.24(d,J＝4.1Hz,2H),7.17(d,J＝7.3Hz,1H),6.97(d,J＝7.2Hz,1H),6.94-6.84(m,1H),5.43(s,2H),4.13(s,3H),3.47(s,2H)；MS(ES+)：439.20(M+1)；(ES-)：437.10(M-1)；C26H22N4O3.HCl.2H2O的分析计算值：C,61.12；H,5.33；Cl,6.94；N,10.96；实验值：C,60.78；H,5.23；Cl,6.62；N,10.75。
方案-59
制备2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-环丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(59d)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴-1-环丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(59a)
化合物59a如下制备：根据方案-28的步骤-1中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(9d)(800mg，2.055mmol)的DCE(20mL)，使用环丙基硼酸(353mg，4.11mmol)、2,2'-联吡啶(321mg，2.055mmol)、Cu(OAc)2(373mg，2.055mmol)和K2CO3(568mg，4.11mmol)，在使用方法-P处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-溴-1-环丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(59a)(450mg，51.0％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.95(d,J＝1.8Hz,1H),7.69(d,J＝8.9Hz,1H),7.57(dd,J＝8.9,1.9Hz,1H),7.32-7.15(m,3H),6.92(td,J＝7.3,1.3Hz,1H),5.34(s,2H),3.92(q,J＝7.1Hz,2H),3.78(tt,J＝7.2,4.0Hz,1H),3.55(s,2H),1.21-1.04(m,4H),0.95(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤-2：制备2-(2-((1-环丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(59b)
化合物59b如下制备：根据方案-1的步骤-4中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1-环丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(59a)(450mg，1.048mmol)的无水二噁烷(20mL)，使用BISPIN(532mg，2.096mmol)、KOAc(257mg，2.62mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(51.4mg，0.063mmol)，且在100℃加热3h。在使用方法-C处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((1-环丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯)(59b)(170mg，34.0％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.15(d,J＝1.1Hz,1H),7.69(d,J＝1.2Hz,2H),7.31-7.24(m,2H),7.19(d,J＝7.3Hz,1H),6.92(td,J＝7.2,6.6,1.9Hz,1H),5.36(s,2H),3.86(q,J＝7.1Hz,2H),3.77(dq,J＝7.1,3.5Hz,1H),3.49(d,J＝11.1Hz,2H),1.30(s,12H),1.16-1.08(m,4H),0.88(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：477.20(M+1)；(ES-)：475.05(M-1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-环丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(59c)
化合物59c如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((1-环丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(59b)(170mg，0.357mmol)的二噁烷/THF(6mL，1:1)，使用3-溴苯甲脒盐酸盐(1g)(168mg，0.714mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.714mL，1.427mmol)、PCy3(20.01mg，0.071mmol)、Pd2(dba)3(32.7mg，0.036mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(29.1mg，0.036mmol)，在使用方法-F处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-环丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(59c)(100mg，59.8％产率)；MS(ES+)：469.20(M+1)。
步骤-4：制备2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-环丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(59d)
化合物59d如下制备：根据方案-1的步骤-6中报告的程序，从含2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-环丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(59c)(100mg，0.213mmol)的THF/MeOH(4mL，1:1)，使用LiOH.H2O(53.7mg，1.281mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-环丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(59d)(32mg，34.0％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.07(s,1H,D2O可交换的),9.41(s,2H,D2O可交换的),9.06(s,2H,D2O可交换的),8.20(s,1H),8.16-8.04(m,2H),7.96-7.80(m,2H),7.80-7.65(m,2H),7.31-7.24(m,2H),7.24-7.14(m,1H),6.99-6.85(m,1H),5.42(s,2H),3.89-3.75(m,1H),3.52(s,2H),1.20-1.11(m,4H)；MS(ES+)：441.20(M+1)；(ES-)：439.20(M-1)。
方案-60
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-环丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(60b)
步骤-1：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-环丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(60a)
化合物60a如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((1-环丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(59b)(112mg，0.504mmol)的二噁烷/THF(4mL，1:1)，使用7-溴异喹啉-1-胺(37a)(112mg，0.504mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.84mL，1.679mmol)、PCy3(23.55mg，0.084mmol)、Pd2(dba)3(38.4mg，0.042mmol)和Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2加合物(34.3mg，0.042mmol)，在使用方法-AE处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-环丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(60a)(150mg，72.5％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.60(s,1H),8.18(s,1H),8.08(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),7.99(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),7.86-7.75(m,3H),7.34-7.22(m,4H),7.18(d,J＝7.4Hz,1H),6.98(d,J＝6.0Hz,1H),6.92(td,J＝6.1,5.3,2.7Hz,1H),5.42(s,2H),3.89-3.78(m,1H),3.62(q,J＝7.1Hz,2H),3.52(s,2H),1.18-1.13(m,4H),0.72(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：493.20(M+1)；(ES-)：491.10(M-1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-环丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(60b)
化合物60b如下制备：根据方案-1的步骤-6中报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-环丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(60a)(150mg，0.305mmol)的THF/MeOH(4mL，1:1)，使用LiOH.H2O(77mg，1.827mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-环丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(60b)(85mg，0.183mmol，60.1％产率)HCl盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.23(s,1H,D2O可交换的),12.11(s,1H,D2O可交换的),9.15(s,2H,D2O可交换的),8.95(s,1H),8.41(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),8.31(s,1H),8.10-7.97(m,2H),7.88(d,J＝8.8Hz,1H),7.69(d,J＝6.9Hz,1H),7.32-7.23(m,3H),7.20(d,J＝7.3Hz,1H),6.97-6.87(m,1H),5.44(s,2H),4.00-3.71(m,1H),3.52(s,2H),1.22-1.11(m,4H)；MS(ES+)：465.20(M+1)；(ES-)：463.10(M-1)。
方案-61
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(61b)
步骤-1：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(61a)
化合物61a如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(5b)(180mg，0.390mmol)的二噁烷/THF(4mL，1:1)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(9h)(158mg，0.585mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.780mL，1.561mmol)、PCy3(21.88mg，0.078mmol)、Pd2(dba)3(35.7mg，0.039mmol)和Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2加合物(31.9mg，0.039mmol)，在使用方法-Y处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(61a)(150mg，73.3％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.52(s,1H),8.14(s,1H),8.06-7.90(m,2H),7.90-7.72(m,3H),7.55(s,1H),7.07(d,J＝8.3Hz,1H),6.97-6.84(m,3H),6.48(d,J＝8.1Hz,1H),5.45(s,2H),5.13-4.97(m,1H),3.77(s,3H),3.62(m,2H),3.45(s,2H),1.52(d,J＝6.5Hz,6H),0.72(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：525.30(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(61b)
化合物61b如下制备：根据方案-1的步骤-6中报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(61a)(150mg，0.286mmol)的THF/MeOH(4mL，1:1)，使用LiOH.H2O(72.0mg，1.716mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(61b)(50mg，35.2％产率)HCl盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.45(s,1H,D2O可交换的),12.07(s,1H,D2O可交换的),9.25(s,2H,D2O可交换的),8.98(s,1H),8.41(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),8.31(s,1H),8.10-7.96(m,2H),7.91(d,J＝8.9Hz,1H),7.69(d,J＝6.9Hz,1H),7.27(d,J＝6.9Hz,1H),7.08(d,J＝8.3Hz,1H),6.90(d,J＝2.4Hz,1H),6.48(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),5.49(s,2H),5.15-5.00(m,1H),3.76(s,3H),3.45(s,2H),1.53(d,J＝6.5Hz,6H)；MS(ES+)：497.20(M+1)；(ES-)：495.20(M-1)。
方案-62
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸(62c)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(62a)
化合物62a如下制备：根据方案-2的步骤-2中报告的程序，从含(5-溴-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲醇(2a)(330mg，1.226mmol)的DCM(10mL)，使用2-(2-羟基-4-甲基苯基)乙酸乙酯(15a)(250mg，1.287mmol)、PPh3(386mg，1.471mmol)，和DCAD(540mg，1.471mmol)于DCM(10mL)中的溶液，在使用方法-N处理且纯化之后，得到呈无色油状的2-(2-((5-溴-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(62a)(400mg，73.3％产率)；MS(ES+)：445.10和447.10(M+1)；(ES-)：443.10和445.00(M-1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(62b)
化合物62b如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(62a)(200mg，0.449mmol)的二噁烷/THF(4mL，1:1)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(9h)(182mg，0.674mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.898mL，1.796mmol)、PCy3(25.2mg，0.090mmol)、Pd2(dba)3(41.1mg，0.045mmol)和Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2加合物(36.7mg，0.045mmol)，在使用方法-Y处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(62b)(150mg，65.7％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.53(s,1H),8.14(s,1H),8.05-7.89(m,2H),7.88-7.72(m,3H),7.15(s,1H),7.04(d,J＝7.4Hz,1H),6.98-6.86(m,3H),6.72(d,J＝7.5Hz,1H),5.44(s,2H),5.12-4.98(m,1H),3.63(q,J＝7.0Hz,2H),3.47(s,2H),2.31(s,3H),1.53(d,J＝6.4Hz,6H),0.73(t,J＝7.0Hz,3H)；MS(ES+)：509.20(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸(62c)
化合物62c如下制备：根据方案-1的步骤-6中报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(62b)(150mg，0.295mmol)的THF/MeOH(4mL，1:1)，使用LiOH.H2O(74.3mg，1.770mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸(62c)(55mg，38.8％产率)HCl盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.47(s,1H,D2O可交换的),12.09(s,1H,D2O可交换的),9.25(s,2H,D2O可交换的),8.98(s,1H),8.41(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),8.30(s,1H),8.08-7.95(m,2H),7.90(d,J＝8.9Hz,1H),7.69(d,J＝6.9Hz,1H),7.27(d,J＝6.9Hz,1H),7.15(s,1H),7.05(d,J＝7.5Hz,1H),6.72(d,J＝7.6Hz,1H),5.47(s,2H),5.15-4.99(m,1H),3.47(s,2H),2.30(s,3H),1.53(d,J＝6.5Hz,6H)；MS(ES+)：481.20(M+1)；(ES-)：479.20(M-1)。
方案-63
制备2-(2-(5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-甲酰胺基)苯基)乙酸(63d)
步骤-1：制备2-(2-(5-溴-1-异丙基-1H-吲唑-3-甲酰胺基)苯基)乙酸乙酯(63b)
化合物63b如下制备：根据方案-1的步骤-3中报告的程序，从含5-溴-1-异丙基-1H-吲唑-3-甲酸(1c)(400mg，1.413mmol)的DMF(8mL)，使用2-(2-氨基苯基)乙酸乙酯(63a)(266mg，1.483mmol；CAS号64460-85-1)、DIEA(0.984mL，5.65mmol)、HATU(806mg，2.119mmol)，在使用方法-X处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-(5-溴-1-异丙基-1H-吲唑-3-甲酰胺基)苯基)乙酸乙酯(63b)(450mg，71.7％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.87(s,1H),8.32(d,J＝1.9Hz,1H),7.88(d,J＝9.0Hz,1H),7.68(d,J＝7.8Hz,1H),7.61(dd,J＝9.0,1.9Hz,1H),7.34(td,J＝6.9,6.2,1.7Hz,2H),7.28-7.17(m,1H),5.15(h,J＝6.5Hz,1H),4.06-3.98(m,2H),3.79(s,2H),1.56(d,J＝6.6Hz,6H),1.05(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：444.10和446.10(M+1)；MS(ES-)：442.00和444.00(M-1)。
步骤-2：制备2-(2-(5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-甲酰胺基)苯基)乙酸乙酯(63c)
化合物63c如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-(5-溴-1-异丙基-1H-吲唑-3-甲酰胺基)苯基)乙酸乙酯(63b)(150mg，0.338mmol)的二噁烷/THF(4mL，1:1)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(9h)(137mg，0.506mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.675mL，1.350mmol)、PCy3(18.93mg，0.068mmol)、Pd2(dba)3(30.9mg，0.034mmol)和Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2加合物(27.6mg，0.034mmol)，在使用方法-Y处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-(5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-甲酰胺基)苯基)乙酸乙酯(63c)(130mg，76％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.86(s,1H),8.57(d,J＝6.6Hz,2H),8.00(d,J＝7.3Hz,3H),7.86-7.72(m,3H),7.37(d,J＝7.5Hz,2H),7.20(t,J＝7.6Hz,1H),7.05(s,2H),6.95(d,J＝5.8Hz,1H),5.32-5.08(m,1H),4.06(q,J＝7.1Hz,2H),3.95(s,2H),1.61(d,J＝6.5Hz,6H),1.13-1.08(m,3H)；MS(ES+)：508.20(M+1)；(ES-)：506.20(M-1)。
步骤-3：制备2-(2-(5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-甲酰胺基)苯基)乙酸(63d)
化合物63d如下制备：根据方案-1的步骤-6中报告的程序，从含2-(2-(5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-甲酰胺基)苯基)乙酸乙酯(63c)(130mg，0.256mmol)的THF/MeOH(4mL，1:1)，使用LiOH.H2O(64.5mg，1.537mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-(5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-甲酰胺基)苯基)乙酸(63d)(40mg，32.6％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.97(s,1H,D2O可交换的),10.06(s,1H,D2O可交换的),9.26(s,2H,D2O可交换的),8.99(s,1H),8.64(s,1H),8.37(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),8.15-7.96(m,3H),7.93-7.81(m,1H),7.71(d,J＝6.9Hz,1H),7.42-7.31(m,2H),7.28(d,J＝6.9Hz,1H),7.24-7.10(m,1H),5.28-5.12(m,1H),3.73(s,2H),1.61(d,J＝6.5Hz,6H)；MS(ES+)：480.20(M+1)；(ES-)：478.15(M-1)。
方案-64
制备2-(2-((5-(3-甲脒基-2-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(64d)
步骤-1：制备2-(2-((5-(3-氰基-2-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(64a)
化合物64a如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(2d)(600mg，1.254mmol)的二噁烷/THF(6mL，1:1)，使用3-溴-2-氟苯甲腈(326mg，1.630mmol；CAS号：840481-82-5)、K3PO4(2M水溶液，2.508mL，5.02mmol)、PCy3(70.3mg，0.251mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(102mg，0.125mmol)和Pd2(dba)3(115mg，0.125mmol)，在使用方法-P处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-氰基-2-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(64a)(390mg，65.9％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.02-7.89(m,3H),7.89-7.82(m,1H),7.67-7.58(m,1H),7.51(t,J＝7.8Hz,1H),7.29-7.25(m,2H),7.21-7.14(m,1H),6.96-6.84(m,1H),5.43(s,2H),5.06(p,J＝6.6Hz,1H),3.65(q,J＝7.1Hz,2H),3.53(s,2H),1.52(d,J＝6.6Hz,6H),0.81(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：472.20(M+1)；494.10(M+Na)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(2-氟-3-(N-羟基甲脒基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(64b)
化合物64b如下制备：根据方案-23的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((5-(3-氰基-2-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(64a)(390mg，0.827mmol)的EtOH(10mL)，使用羟胺(0.546mL，8.27mmol)，在使用方法-E处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(2-氟-3-(N-羟基甲脒基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(64b)(380mg，91％产率)；MS(ES+)：505.20(M+1)；527.20(M+Na)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-甲脒基-2-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(64c)
化合物64c如下制备：根据方案-24的步骤-1中报告的程序，从含2-(2-((5-(2-氟-3-(N-羟基甲脒基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(64b)(380mg，0.753mmol)的EtOH(10mL)，使用AcOH(0.043mL，0.753mmol)和雷尼镍(0.753mmol)，在使用方法-E处理且纯化之后，得到呈无色油状的2-(2-((5-(3-甲脒基-2-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(64c)(300mg，82％产率)；MS(ES+)：489.25(M+1)。
步骤-4：制备2-(2-((5-(3-甲脒基-2-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(64d)
化合物64d如下制备：根据方案-1的步骤-6中报告的程序，从含2-(2-((5-(3-甲脒基-2-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(64c)(300mg，0.614mmol)的ACN/THF(6mL，比率：1:1)，使用LiOH.H2O(155mg，3.68mmol)于水(2mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-甲脒基-2-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(64d)(100mg，35.4％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.59(s,2H,D2O可交换的),9.48(s,2H,D2O可交换的),8.01(s,1H),7.96-7.81(m,2H),7.72-7.57(m,2H),7.50(t,J＝7.7Hz,1H),7.31-7.15(m,3H),6.96-6.86(m,1H),5.45(s,2H),5.14-4.96(m,1H),3.52(s,2H),1.52(d,J＝6.6Hz,6H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-118.90(m)；MS(ES+)：461.20(M+1)；(ES-)：459.10(M-1)。
方案-65
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-环丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(65b)
步骤-1：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-环丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(65a)
化合物65a如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((1-环丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(59b)(200mg，0.420mmol)的二噁烷/THF(4mL，1:1)，使用5-溴异喹啉-1-胺(8e)(112mg，0.504mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.84mL，1.679mmol)、PCy3(23.55mg，0.084mmol)、Pd2(dba)3(38.4mg，0.042mmol)和Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2加合物(34.3mg，0.042mmol)，在使用方法-E处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-环丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(65a)(150mg，72.5％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.22(d,J＝8.0Hz,1H),7.86-7.77(m,2H),7.75(d,J＝6.1Hz,1H),7.59(dd,J＝7.2,1.4Hz,1H),7.56-7.48(m,2H),7.25(dd,J＝6.1,1.7Hz,2H),7.19-7.11(m,1H),6.94-6.85(m,3H),6.80(d,J＝6.1Hz,1H),5.39(s,2H),3.88-3.76(m,1H),3.54(q,J＝7.1Hz,2H),3.49(s,2H),1.21-1.12(m,4H),0.71(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：493.20(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-环丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(65b)
化合物65b如下制备：根据方案-1的步骤-6中报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-环丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(65a)(150mg，0.305mmol)的THF/MeOH(4mL，1:1)，使用LiOH.H2O(77mg，1.827mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-环丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(65b)(65mg，46.0％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.31(s,1H,D2O可交换的),12.03(s,1H,D2O可交换的),9.20(s,2H,D2O可交换的),8.63(d,J＝8.3Hz,1H),7.95(d,J＝7.2Hz,1H),7.91-7.79(m,3H),7.63(d,J＝7.2Hz,1H),7.51(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),7.30-7.20(m,2H),7.20-7.13(m,1H),6.97(d,J＝7.2Hz,1H),6.94-6.84(m,1H),5.41(s,2H),3.89-3.78(m,1H),3.47(s,2H),1.25-1.09(m,4H)；MS(ES+)：465.20(M+1)；(ES-)：463.10(M-1)。
方案-66
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-环丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(66e)
步骤-1：制备5-溴-1-环丙基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(66a)
化合物66a如下制备：根据方案-28的步骤-1中报告的程序，从含5-溴-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(1a)(1g，3.92mmol)的DCE(20mL)，使用环丙基硼酸(0.674g，7.84mmol)、2,2'-联吡啶(0.612g，3.92mmol)、Cu(OAc)2(0.712g，3.92mmol)和K2CO3(1.084g，7.84mmol)，在使用方法-AC处理且纯化之后，得到呈透明油状的5-溴-1-环丙基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(66a)(420mg，136.3％产率)；MS(ES+)：295.00和297.00(M+1)；317.00和319.00(M+Na)。
步骤-2：制备(5-溴-1-环丙基-1H-吲唑-3-基)甲醇(66b)
化合物66b如下制备：根据方案-2的步骤-1中报告的程序，从含5-溴-1-环丙基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(66a)(500mg，1.694mmol)的DCM(20mL)，使用DIBAL(于DCM中的1M溶液，4.24mL，4.24mmol)，在使用方法-J处理且纯化之后，得到呈浅黄色油状的(5-溴-1-环丙基-1H-吲唑-3-基)甲醇(66b)(320mg，70.7％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.05(dd,J＝1.9,0.7Hz,1H),7.63(dd,J＝8.9,0.7Hz,1H),7.52(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),5.33(t,J＝5.9Hz,1H),4.71(d,J＝5.9Hz,2H),3.75-3.64(m,1H),1.12-1.03(m,4H)；MS(ES+)：267.00和269.00(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-溴-1-环丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(66c)
化合物66c如下制备：根据方案-2的步骤-2中报告的程序，从含(5-溴-1-环丙基-1H-吲唑-3-基)甲醇(66b)(320mg，1.198mmol)的DCM(20mL)，使用2-(2-羟基-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(5a)(277mg，1.318mmol)、PPh3(377mg，1.438mmol)，DCAD(528mg，1.438mmol)于DCM(10mL)中的溶液，在使用方法-P处理且纯化之后，得到呈白色油状的2-(2-((5-溴-1-环丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(66c)(280mg，50.9％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.95(dd,J＝1.8,0.7Hz,1H),7.69(dd,J＝8.9,0.7Hz,1H),7.57(dd,J＝8.9,1.8Hz,1H),7.08(d,J＝8.3Hz,1H),6.82(d,J＝2.4Hz,1H),6.49(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),5.34(s,2H),3.92(q,J＝7.1Hz,2H),3.83-3.77(m,1H),3.76(s,3H),3.44(s,2H),1.17-1.07(m,4H),0.96(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：459.10和461.10(M+1)；
步骤-4：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-环丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(66d)
化合物66d如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1-环丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(66c)(140mg，0.305mmol)的二噁烷/THF(4mL，1:1)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(9h)(124mg，0.457mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.610mL，1.219mmol)、PCy3(17.09mg，0.061mmol)、Pd2(dba)3(27.9mg，0.03mmol)和Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2加合物(24.9mg，0.03mmol)，在使用方法-Y处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-环丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(66d)(120mg，75％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.53(s,1H),8.16(s,1H),8.00(m,2H),7.88-7.72(m,3H),7.07(d,J＝8.3Hz,1H),7.00-6.79(m,4H),6.48(d,J＝8.1Hz,1H),5.41(s,2H),3.89-3.81(m,1H),3.77(s,3H),3.68-3.56(m,2H),3.43(s,2H),1.69-1.61(m,2H),1.38-1.29(m,2H),0.73(t,J＝7.0Hz,3H)；MS(ES+)：523.30(M+1)；(ES-)：521.20(M-1)。
步骤-5：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-环丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(66e)
化合物66e如下制备：根据方案-1的步骤-6中报告的程序和纯化方法，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-环丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(66d)(120mg，0.230mmol)的THF/MeOH(4mL，1:1)，使用LiOH.H2O(57.8mg，1.378mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-环丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(66e)(50mg，0.101mmol，44.0％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.36(s,1H,D2O可交换的),9.21(s,2H,D2O可交换的),8.97(s,1H),8.41(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),8.31(s,1H),8.09-7.98(m,2H),7.87(d,J＝8.8Hz,1H),7.73-7.65(m,1H),7.27(d,J＝6.9Hz,1H),7.08(d,J＝8.2Hz,1H),6.87(d,J＝2.4Hz,1H),6.49(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),5.44(s,2H),3.92-3.82(m,1H),3.76(s,3H),3.43(s,2H),1.25-1.12(m,4H)；MS(ES+)：495.20(M+1)；(ES-)：493.20(M-1)。
方案-67
制备2-(2-((3'-氨基-1-异丙基-1H,1'H-[5,6'-联吲唑]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(67c)
步骤-1：制备2-(2-((3'-氨基-1-异丙基-1H,1'H-[5,6'-联吲唑]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(67b)
化合物67b如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(2d)(150mg，0.314mmol)的二噁烷/THF(4mL，1:1)，使用6-溴-1H-吲唑-3-胺(67a)(100mg，0.470mmol；CAS号404827-77-6)、K3PO4(2M水溶液，0.627mL，1.254mmol)、PCy3(17.59mg，0.063mmol)、Pd2(dba)3(28.7mg，0.031mmol)和Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2加合物(25.6mg，0.031mmol)，在使用方法-J处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((3'-氨基-1-异丙基-1H,1'H-[5,6'-联吲唑]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(67b)(100mg，66.0％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.41(s,1H),7.98(d,J＝1.5Hz,1H),7.83-7.70(m,3H),7.45(s,1H),7.28(qd,J＝8.6,4.3Hz,3H),7.19(d,J＝7.3Hz,1H),6.96-6.88(m,1H),5.44(s,2H),5.37(s,2H),5.03(p,J＝6.6Hz,1H),3.63(q,J＝7.1Hz,2H),3.52(s,2H),1.52(d,J＝6.6Hz,6H),0.74(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：484.25(M+1)；(ES-)：482.10(M-1)。
步骤-2：制备2-(2-((3'-氨基-1-异丙基-1H,1'H-[5,6'-联吲唑]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(67c)
化合物67c如下制备：根据方案-1的步骤-6中报告的程序，从含2-(2-((3'-氨基-1-异丙基-1H,1'H-[5,6'-联吲唑]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(67b)(100mg，0.207mmol)的THF/MeOH(4mL，1:1)，使用LiOH.H2O(52.1mg，1.241mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((3'-氨基-1-异丙基-1H,1'H-[5,6'-联吲唑]-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(67c)(30mg，31.8％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.12(s,1H),8.02(d,J＝8.5Hz,1H),7.88-7.75(m,2H),7.66(s,1H),7.55(dd,J＝8.6,1.4Hz,1H),7.33-7.22(m,2H),7.22-7.15(m,1H),6.96-6.84(m,1H),5.47(s,2H),5.12-4.96(m,1H),3.52(s,2H),1.52(d,J＝6.6Hz,6H).；MS(ES+)：456.20(M+1)；(ES-)：454.10(M-1)。
方案-68
制备2-(2-((5-(3-氨基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(68c)
步骤-1：制备2-(2-((5-(3-氨基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(68b)
化合物68b如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(2d)(150mg，0.314mmol)的二噁烷/THF(4mL，比率：1:1)，使用5-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺(68a)(100mg，0.470mmol；CAS号405224-24-0)、K3PO4(2M水溶液，0.627mL，1.254mmol)、PCy3(17.59mg，0.063mmol)、Pd2(dba)3(28.7mg，0.031mmol)和Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2加合物(25.6mg，0.031mmol)，在使用方法-J处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-氨基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(68b)(100mg，65.8％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.99(s,1H),8.71(d,J＝2.2Hz,1H),8.41(d,J＝2.2Hz,1H),8.03-7.96(m,1H),7.85(d,J＝8.8Hz,1H),7.72(dd,J＝8.9,1.6Hz,1H),7.34-7.25(m,2H),7.19(d,J＝7.3Hz,1H),6.91(tt,J＝8.9,4.1Hz,1H),5.62(s,2H),5.43(s,2H),5.05(p,J＝6.5Hz,1H),3.62(q,J＝7.1Hz,2H),3.53(s,2H),1.52(d,J＝6.6Hz,6H),0.73(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：485.20(M+1)；(ES-)：483.20(M-1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-氨基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(68c)
化合物68c如下制备：根据方案-1的步骤-6中报告的程序，从含2-(2-((5-(3-氨基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(68b)(100mg，0.206mmol)的THF/MeOH(4mL，1:1)，使用LiOH.H2O(52.0mg，1.238mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-氨基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(68c)(20mg，0.044mmol，21.23％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.84(d,J＝2.1Hz,1H),8.57(s,1H),8.07(s,1H),7.86(d,J＝8.8Hz,1H),7.73(dd,J＝8.9,1.7Hz,1H),7.33-7.22(m,2H),7.22-7.15(m,1H),6.96-6.84(m,1H),5.45(s,2H),5.11-4.96(m,1H),3.52(s,2H),1.52(d,J＝6.5Hz,6H)；MS(ES+)：457.20(M+1)；(ES-)：455.15(M-1)。
方案-69
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(69b)
步骤-1：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(69a)
化合物69a如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((1-环丁基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(28b)(210mg，0.428mmol)的二噁烷/THF(4mL，1:1)，使用5-溴异喹啉-1-胺(8e)(105mg，0.471mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.856mL，1.713mmol)、PCy3(24.02mg，0.086mmol)、Pd2(dba)3(39.2mg，0.043mmol)和Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2加合物(35mg，0.043mmol)，在使用方法-E处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(69a)(150mg，69.1％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.21(d,J＝7.8Hz,1H),7.84-7.72(m,3H),7.60-7.46(m,3H),7.26(d,J＝4.1Hz,2H),7.16(d,J＝7.3Hz,1H),6.93-6.87(m,1H),6.86(s,2H),6.80(d,J＝6.0Hz,1H),5.45(s,2H),5.35(p,J＝8.3Hz,1H),3.57-3.53(m,2H),3.50(s,2H),2.77-2.60(m,2H),1.97-1.89(m,2H),1.80-1.72(m,2H),0.70(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：507.20(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(69b)
化合物69b如下制备：根据方案-1的步骤-6中报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(69a)(120mg，0.237mmol)的THF/MeOH(4mL，1:1)，使用LiOH.H2O(59.6mg，1.421mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(69b)(95mg，0.199mmol，84％产率)HCl盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.36(s,1H,D2O可交换的),12.04(s,1H,D2O可交换的),9.22(s,2H,D2O可交换的),8.63(d,J＝8.3Hz,1H),7.94(d,J＝7.3Hz,1H),7.91-7.79(m,3H),7.62(d,J＝7.3Hz,1H),7.50-7.40(m,1H),7.30-7.21(m,2H),7.17(d,J＝7.4Hz,1H),6.97(d,J＝7.2Hz,1H),6.93-6.83(m,1H),5.47(s,2H),5.44-5.25(m,1H),3.48(s,2H),2.79-2.58(m,2H),2.58-2.51(m,2H),2.00-1.82(m,2H).；MS(ES+)：479.20(M+1)；(ES-)：477.15(M-1)；C29H26N4O3.HCl.1.75H2O的分析计算值：C,63.73；H,5.63；Cl,6.49；N,10.25；实验值：C,63.65；H,5.45；Cl,6.82；N,10.15。
方案-70
制备2-(2-((5-(8-氨基萘-2-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(70c)
步骤-1：制备2-(2-((5-(8-氨基萘-2-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(70b)
化合物70b如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(2d)(150mg，0.314mmol)的二噁烷/THF(4mL，1:1)，使用7-溴萘-1-胺盐酸盐(70a)(97mg，0.376mmol；CAS号137466-04-7)、K3PO4(2M水溶液，0.627mL，1.254mmol)、PCy3(17.59mg，0.063mmol)、Pd2(dba)3(28.7mg，0.031mmol)和Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2加合物(25.6mg，0.031mmol)，在使用方法-AC处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(8-氨基萘-2-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(70b)(120mg，78％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.38(s,1H),8.13(s,1H),7.95(dd,J＝8.9,1.7Hz,1H),7.84(d,J＝8.9Hz,1H),7.80(s,2H),7.36-7.25(m,2H),7.19(dt,J＝7.5,4.0Hz,2H),7.09(d,J＝8.0Hz,1H),6.97-6.86(m,1H),6.68(d,J＝7.4Hz,1H),5.83(s,2H),5.45(s,2H),5.06(p,J＝6.6Hz,1H),3.65(q,J＝7.1Hz,2H),3.54(s,2H),1.53(d,J＝6.6Hz,6H),0.72(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：494.20(M+1)；(ES-)：492.15(M-1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(8-氨基萘-2-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(70c)
化合物70c如下制备：根据方案-1的步骤-6中报告的程序，从含2-(2-((5-(8-氨基萘-2-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(70b)(120mg，0.243mmol)的THF/MeOH(4mL，1:1)，使用LiOH.H2O(61.2mg，1.459mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(8-氨基萘-2-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(70c)(65mg，57.4％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.41(s,1H),8.25(s,1H),8.11-7.95(m,3H),7.90(d,J＝8.9Hz,1H),7.87-7.78(m,1H),7.54-7.43(m,2H),7.34-7.23(m,2H),7.23-7.16(m,1H),6.92(td,1H),5.48(s,2H),5.16-4.99(m,1H),3.54(s,2H),1.54(d,J＝6.5Hz,6H)；MS(ES+)：466.20(M+1)；(ES-)：464.15(M-1)。
方案-71
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(71d)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(71a)
化合物71a如下制备：根据方案-2的步骤-2中报告的程序，从含(5-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲醇(4a)(2.0g，8.30mmol)的DCM(30mL)，使用2-(2-羟基-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(5a)(1.918g，9.13mmol)、PPh3(2.61g，9.96mmol)，和DCAD(3.66g，9.96mmol)于DCM(20mL)中的溶液，在使用方法-H处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(71a)(2.4g，66.8％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.95(d,J＝1.8Hz,1H),7.66(d,J＝8.9Hz,1H),7.54(dd,J＝8.9,1.8Hz,1H),7.08(d,J＝8.3Hz,1H),6.83(d,J＝2.4Hz,1H),6.49(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),5.35(s,2H),5.08(s,2H),4.05(s,3H),3.91(q,J＝7.1Hz,2H),3.76(s,3H),0.95(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：433.10和435.10(M+1)；(ES-)：431.00和433.00(M-1)。
步骤-2：制备2-(4-甲氧基-2-((1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(71b)
化合物71b如下制备：根据方案-1的步骤-4中报告的程序和纯化方法，从含2-(2-((5-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(71a)(2g，4.62mmol)的无水二噁烷(40mL)，使用BISPIN(2.344g，9.23mmol)、KOAc(1.133g，11.54mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.226g，0.277mmol)，在使用方法-AF处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(4-甲氧基-2-((1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(71b)(1.7g，77％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.17(t,J＝1.0Hz,1H),7.72-7.57(m,2H),7.08(d,J＝8.3Hz,1H),6.88(d,J＝2.4Hz,1H),6.49(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),5.38(s,2H),4.05(s,3H),3.85(q,J＝7.1Hz,2H),3.77(s,3H),3.41(s,2H),1.30(s,12H),0.89(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：481.30(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(71c)
化合物71c如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含2-(4-甲氧基-2-((1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(71b)(200mg，0.416mmol)的二噁烷/THF(4mL，1:1)，使用7-溴异喹啉-1-胺(37a)(93mg，0.416mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.833mL，1.665mmol)、PCy3(23.35mg，0.083mmol)、Pd2(dba)3(38.1mg，0.042mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.034g，0.042mmol)，在使用方法-AE处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(71c)(150mg，0.302mmol，72.6％产率)；MS(ES+)：497.20(M+1)。
步骤-4：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(71d)
化合物71d如下制备：根据方案-1的步骤-6中报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(71c)(150mg，0.302mmol)的MeOH/THF(6mL，1:1)，使用LiOH.H2O(76mg，1.812mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(71d)(80mg，56.5％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.44(s,1H,D2O可交换的),12.03(s,1H,D2O可交换的),9.25(s,2H,D2O可交换的),8.99(s,1H),8.42(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),8.34(s,1H),8.09-7.98(m,2H),7.85(d,J＝8.8Hz,1H),7.70(d,J＝6.9Hz,1H),7.27(d,J＝6.9Hz,1H),7.09(d,J＝8.3Hz,1H),6.89(d,J＝2.4Hz,1H),6.50(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),5.47(s,2H),4.12(s,3H),3.77(s,3H),3.44(s,2H).；MS(ES+)：469.20(M+1)；(ES-)：467.10(M-1)。
方案-72
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(72b)
步骤-1：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(72a)
化合物72a如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含2-(4-甲氧基-2-((1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(71b)(200mg，0.416mmol)的二噁烷/THF(4mL，1:1)，使用5-溴异喹啉-1-胺(93mg，0.416mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.833mL，1.665mmol)、PCy3(23.35mg，0.083mmol)、Pd2(dba)3(38.1mg，0.042mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.034g，0.042mmol)，在使用方法-E处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(72a)(150mg，72.6％产率)；MS(ES+)：497.20(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(72b)
化合物72b如下制备：根据方案-1的步骤-6中报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(72a)(150mg，0.302mmol)的MeOH/THF(6mL，1:1)，使用LiOH.H2O(76mg，1.812mmol)于水(2mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(72b)(75mg，53.0％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.51(s,1H,D2O可交换的),9.30(s,2H,D2O可交换的),8.66(d,J＝8.3Hz,1H),8.01-7.92(m,1H),7.91-7.78(m,3H),7.63(d,J＝7.3Hz,1H),7.49(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),7.06(d,J＝8.3Hz,1H),6.96(d,J＝7.2Hz,1H),6.83(d,J＝2.4Hz,1H),6.47(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),5.43(s,2H),4.12(s,3H),3.73(s,3H),3.38(s,2H)；MS(ES+)：469.10(M+1)；(ES-)：467.10(M-1)。
方案-73
制备2-(2-((5-(4-氨基-1-甲氧基异喹啉-6-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(73d)
步骤-1：制备6-氯-1-甲氧基异喹啉-4-胺(73b)
化合物73b如下制备：根据方案-23的步骤-1中报告的程序，从含1,6-二氯异喹啉-4-胺(73a)(300mg，1.408mmol)的MeOH(10mL)，使用甲醇钠(4.83mL，21.12mmol)，在使用方法-AG处理且纯化之后，得到呈白色固体状的6-氯-1-甲氧基异喹啉-4-胺(73b)(65mg，22.13％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.16(d,J＝2.1Hz,1H),8.09(d,J＝8.8Hz,1H),7.58(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),7.43(s,1H),5.25(s,2H),3.92(s,3H)；MS(ES+)：209.00和211.00(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(4-氨基-1-甲氧基异喹啉-6-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(73c)
化合物73c如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(2d)(140mg，0.293mmol)的二噁烷/THF(4mL，1:1)，使用6-氯-1-甲氧基异喹啉-4-胺(73b)(61.1mg，0.293mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.585mL，1.171mmol)、PCy3(16.41mg，0.059mmol)、Pd2(dba)3(26.8mg，0.029mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.0239g，0.029mmol)，在使用方法-AC处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(4-氨基-1-甲氧基异喹啉-6-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(73c)(120mg，78％产率)；MS(ES+)：525.20(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(4-氨基-1-甲氧基异喹啉-6-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(73d)
化合物73d如下制备：根据方案-1的步骤-6中报告的程序，从含2-(2-((5-(4-氨基-1-甲氧基异喹啉-6-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(73c)(120mg，0.229mmol)的MeOH/THF(6mL，1:1)，使用LiOH.H2O(57.6mg，1.372mmol)于水(2mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(4-氨基-1-甲氧基异喹啉-6-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(73d)(25mg，22.01％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.35-8.27(m,3H),8.18-8.11(m,1H),7.98-7.91(m,3H),7.31-7.26(m,2H),7.22(d,J＝7.0Hz,1H),6.98-6.89(m,1H),5.49(s,2H),5.18-4.98(m,1H),4.08(s,3H),3.55(s,2H),1.55(d,J＝6.5Hz,6H).；MS(ES+)：497.20(M+1)；(ES-)：495.20(M-1)。
方案-74
制备2-(2-((5-(1-氨基-4-甲氧基异喹啉-7-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(74d)
步骤-1：制备7-氯-4-甲氧基异喹啉-1-胺(74b)
在微波中，在150℃加热1,7-二氯-4-甲氧基异喹啉(74a)(100mg，0.438mmol；CAS号630423-36-8)、乙酰胺(518mg，8.77mmol)和K2CO3(182mg，1.315mmol)的混合物60min。冷却至室温后，将混合物溶解于乙酸乙酯中，用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥且浓缩。使用方法-AH纯化残余物，得到呈白色固体状的7-氯-4-甲氧基异喹啉-1-胺(74b)(30mg，32.8％产率)；MS(ES+)：209.00和211.00(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基-4-甲氧基异喹啉-7-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(74c)
化合物74c如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序：向2-(2-((1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(2d)(140mg，0.293mmol)于二噁烷/THF(4mL，1:1)中的脱气溶液中，使用7-氯-4-甲氧基异喹啉-1-胺(74b)(61.1mg，0.293mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.585mL，1.171mmol)、PCy3(16.41mg，0.059mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.0239g，0.029mmol)和Pd2(dba)3(26.8mg，0.029mmol)，在使用方法-AC处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(1-氨基-4-甲氧基异喹啉-7-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(74c)(80mg，52.1％产率)；MS(ES+)：525.20(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(1-氨基-4-甲氧基异喹啉-7-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(74d)
化合物74d如下制备：根据方案-1的步骤-6中报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基-4-甲氧基异喹啉-7-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(74c)(80mg，0.152mmol)的MeOH/THF(6mL，1:1)，使用LiOH.H2O(38.4mg，0.915mmol)于水(2mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基-4-甲氧基异喹啉-7-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(74d)(8mg，10.56％产率)HCl盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.18(s,1H,D2O可交换的),12.13(s,1H,D2O可交换的),8.95(d,J＝1.7Hz,1H),8.73(s,2H,D2O可交换的),8.46(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),8.30(d,J＝1.6Hz,1H),8.20(d,J＝8.6Hz,1H),8.00(dd,J＝8.8,1.7Hz,1H),7.93(d,J＝8.9Hz,1H),7.33-7.25(m,3H),7.21(d,J＝7.1Hz,1H),6.98-6.88(m,1H),5.48(s,2H),5.21-4.96(m,1H),3.95(s,3H),3.54(s,2H),1.53(d,J＝6.6Hz,6H)；MS(ES+)：497.20(M+1)；(ES-)：495.10(M-1)。
方案75
制备2-(2-((5-(3-氨基异喹啉-6-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(75c)
步骤-1：制备2-(2-((5-(3-氨基异喹啉-6-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(75b)
化合物75b如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(2d)(150mg，0.314mmol)的二噁烷/THF(4mL，1:1)，使用6-溴异喹啉-3-胺(75a)(84mg，0.376mmol；CAS号891785-28-7)、K3PO4(2M水溶液，0.627mL，1.254mmol)、PCy3(17.59mg，0.063mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.0256g，0.031mmol)和Pd2(dba)3(28.7mg，0.031mmol)，在使用方法-AC处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-氨基异喹啉-6-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(75b)(120mg，77％产率)；MS(ES+)：495.20(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-氨基异喹啉-6-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(75c)
化合物75c如下制备：根据方案-1的步骤-6中报告的程序，从含2-(2-((5-(3-氨基异喹啉-6-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(75b)(120mg，0.243mmol)的MeOH/THF(6mL，1:1)，使用LiOH.H2O(61.1mg，1.456mmol)于水(2mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化两次之后，得到呈黄色固体状的2-(2-((5-(3-氨基异喹啉-6-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(75c)(8mg，7.07％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.07(s,1H,D2O可交换的),8.81(s,1H),8.15(s,1H),7.88-7.82(m,4H),7.53(m,1H),7.28(m,2H),7.23-7.18(m,1H),6.98-6.87(m,1H),6.68(s,1H),5.95(s,2H,D2O可交换的),5.48(s,2H),5.13-4.95(m,1H),3.54(s,2H),1.52(d,J＝6.6Hz,6H)；MS(ES+)：467.20(M+1)；(ES-)：465.10(M-1)。
方案76
制备2-(2-((5-(3-氨基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(76c)
步骤-1：制备2-(2-((5-(3-氨基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(76b)
化合物76b如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(2d)(150mg，0.314mmol)的二噁烷/THF(4mL，1:1)，使用5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺(76a)(63.8mg，0.376mmol；CAS号769-21-1)、K3PO4(2M水溶液，0.627mL，1.254mmol)、PCy3(17.59mg，0.063mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.0256g，0.031mmol)和Pd2(dba)3(28.7mg，0.031mmol)，在使用方法-AC处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-氨基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(76b)(80mg，52.5％产率)；MS(ES+)：486.20(M+1)；508.10(M+Na)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-氨基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(76c)
化合物76c如下制备：根据方案-1的步骤-6中报告的程序，从含2-(2-((5-(3-氨基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(76b)(80mg，0.165mmol)的MeOH/THF(6mL，1:1)，使用LiOH.H2O(41.5mg，0.989mmol)于水(2mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-氨基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(76c)(26mg，34.5％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.80(d,J＝5.1Hz,3H,D2O可交换的),8.04-7.91(m,2H),7.81(d,J＝8.9Hz,1H),7.71-7.61(m,2H),7.32-7.23(m,2H),7.20(d,J＝7.3Hz,1H),7.01(d,J＝8.4Hz,1H),6.96-6.87(m,1H),5.43(s,2H),5.15-5.07(m,1H),5.07-4.96(m,1H),4.83-4.68(m,1H),4.65-4.49(m,1H),3.52(s,2H),1.51(d,J＝6.5Hz,6H)；MS(ES+)：458.20(M+1)；(ES-)：456.10(M-1)。
方案77
制备2-(2-((5-(3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(77c)
步骤-1：制备2-(2-((5-(3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(77b)
化合物77b如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(2d)(150mg，0.314mmol)的二噁烷/THF(4mL，1:1)，使用6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(77a)(80mg，0.376mmol；CAS号75476-86-7)、K3PO4(2M水溶液，0.627mL，1.254mmol)、PCy3(17.59mg，0.063mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.0256g，0.031mmol)和Pd2(dba)3(28.7mg，0.031mmol)，在使用方法-AC处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(77b)(80mg，52.7％产率)；MS(ES+)：485.20(M+1)；507.20(M+Na)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(77c)
化合物77c如下制备：根据方案-1的步骤-6中报告的程序，从含2-(2-((5-(3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(77b)(80mg，0.165mmol)的MeOH/THF(6mL，1:1)，使用LiOH.H2O(41.6mg，0.991mmol)于水(2mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化两次之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(77c)(38mg，50.4％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.99(s,1H),7.79(d,J＝8.8Hz,1H),7.74-7.66(m,1H),7.64(s,1H),7.54(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.33-7.23(m,3H),7.23-7.15(m,1H),6.96-6.84(m,1H),5.46(s,2H),5.15-5.07(m,1H),5.07-4.95(m,1H),3.52(s,2H),3.01-2.87(m,1H),2.81-2.66(m,1H),2.44-2.30(m,1H),1.90-1.70(m,1H),1.51(d,J＝6.5Hz,6H).；MS(ES+)：457.20(M+1)；(ES-)：455.20(M-1)。
方案78
制备2-(2-((5-(1-氨基-6-甲基异喹啉-5-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(78d)
步骤-1：制备5-溴-6-甲基异喹啉-1-胺(78b)
化合物78b如下制备：根据方案-74的步骤-1中报告的程序，从5-溴-1-氯-6-甲基异喹啉(78a)(300mg，1.169mmol；CAS号1245647-25-9)，使用乙酰胺(1382mg，23.39mmol)、K2CO3(485mg，3.51mmol)，且在180℃加热15h。在处理之后，得到呈白色固体状的5-溴-6-甲基异喹啉-1-胺(78b)(277mg，100％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.14(d,J＝8.6Hz,1H),7.89(d,J＝6.1Hz,1H),7.45(d,J＝8.4Hz,1H),7.08(d,J＝6.1Hz,1H),6.95(s,2H,D2O可交换的),2.53(s,3H)；MS(ES+)：237.00和239.00(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基-6-甲基异喹啉-5-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(78c)
化合物78c如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序：向含2-(2-((1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(2d)(150mg，0.314mmol)的二噁烷/THF(4mL，1:1)中添加5-溴-6-甲基异喹啉-1-胺(78b)(112mg，0.470mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.627mL，1.254mmol)、PCy3(17.59mg，0.063mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.0256g，0.031mmol)和Pd2(dba)3(28.7mg，0.031mmol)，在使用方法-AC处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(1-氨基-6-甲基异喹啉-5-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(78c)(100mg，0.197mmol，62.7％产率)；MS(ES+)：509.20(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(1-氨基-6-甲基异喹啉-5-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(78d)
化合物78d如下制备：根据方案-1的步骤-6中报告的程序，从2-(2-((5-(1-氨基-6-甲基异喹啉-5-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(78c)(100mg，0.197mmol)的MeOH/THF(6mL，1:1)，使用LiOH.H2O(49.5mg，1.180mmol)于水(2mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化两次之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基-6-甲基异喹啉-5-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(78d)(30mg，31.8％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.00(s,1H,D2O可交换的),11.97(s,1H,D2O可交换的),8.97(s,2H,D2O可交换的),8.52(d,J＝8.6Hz,1H),7.89(d,J＝8.7Hz,1H),7.78(d,J＝8.6Hz,1H),7.67(s,1H),7.48(d,J＝7.2Hz,1H),7.29-7.17(m,3H),7.14(d,J＝7.3Hz,1H),6.92-6.81(m,1H),6.46(d,J＝7.2Hz,1H),5.43(s,2H),5.16-5.00(m,1H),3.41(s,2H),2.24(s,3H),1.59-1.51(m,6H).；MS(ES+)：481.20(M+1)；(ES-)：479.20(M-1)。
方案79
制备(S)-2-(2-((5-(3-氨基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(79c)
步骤-1：制备(S)-2-(2-((5-(3-氨基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(79b)
化合物79b如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(2d)(150mg，0.314mmol)的二噁烷/THF(4mL，1:1)，使用(S)-5-溴-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺盐酸盐(79a)(118mg，0.470mmol；CAS号1965314-59-3)、K3PO4(2M水溶液，0.627mL，1.254mmol)、PCy3(17.59mg，0.063mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.0256g，0.031mmol)和Pd2(dba)3(28.7mg，0.031mmol)，在使用方法-AC处理且纯化之后，得到呈透明油状的(S)-2-(2-((5-(3-氨基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(79b)(100mg，65.7％产率)；MS(ES+)：486.10(M+1)；508.20(M+Na)。
步骤-2：制备(S)-2-(2-((5-(3-氨基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(79c)
化合物79c如下制备：根据方案-1的步骤-6中报告的程序，从含(S)-2-(2-((5-(3-氨基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(79b)(100mg，0.206mmol)的MeOH/THF(6mL，1:1)，使用LiOH.H2O(51.9mg，1.236mmol)于水(2mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化两次之后，得到呈白色固体状的(S)-2-(2-((5-(3-氨基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(79c)(55mg，58.4％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.12(s,1H,D2O可交换的),8.68(s,3H,D2O可交换的),7.95(s,2H),7.82(d,J＝8.9Hz,1H),7.72-7.61(m,2H),7.32-7.23(m,2H),7.20(d,J＝7.3Hz,1H),7.02(d,J＝8.4Hz,1H),6.96-6.87(m,1H),5.44(s,2H),5.15-5.06(m,1H),5.06-4.97(m,1H),4.81-4.68(m,1H),4.55(dd,J＝11.0,3.5Hz,1H),3.52(s,2H),1.51(d,J＝6.5Hz,6H)；MS(ES+)：458.20(M+1)；(ES-)：456.20(M-1)。
方案80
制备2-(2-((5-(8-氨基-1,7-萘啶-4-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(80d)
步骤-1：制备4-氯-1,7-萘啶-8-胺(80b)
化合物80b如下制备：根据方案-74的步骤-1中报告的程序，从4,8-二氯-1,7-萘啶(80a)(400mg，2.010mmol；CAS号1279894-03-9)、乙酰胺(2374mg，40.2mmol)、K2CO3(833mg，6.03mmol)，且在180℃加热15h。在使用方法-F处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的4-氯-1,7-萘啶-8-胺(80b)(80mg，22.16％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.75-8.65(m,1H),7.98(d,J＝5.9Hz,1H),7.89(dd,J＝4.8,1.2Hz,1H),7.19(s,2H),7.02(dd,J＝5.9,1.2Hz,1H)；MS(ES+)：180.00和182.10(M+1)；(ES-)：178.90(M-1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(8-氨基-1,7-萘啶-4-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(80c)
化合物80c如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序：向2-(2-((1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(2d)(150mg，0.314mmol)于二噁烷/THF(4mL，1:1)中的脱气溶液中，使用4-氯-1,7-萘啶-8-胺(80b)(84mg，0.470mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.627mL，1.254mmol)、PCy3(17.59mg，0.063mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.0256g，0.031mmol)和Pd2(dba)3(28.7mg，0.031mmol)，在使用方法-AC处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(8-氨基-1,7-萘啶-4-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(80c)(60mg，38.6％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.82(d,J＝4.5Hz,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,2H),7.84(d,J＝6.0Hz,1H),7.66(t,J＝6.1Hz,1H),7.58(d,J＝8.9Hz,1H),7.31-7.22(m,2H),7.17(d,J＝7.5Hz,1H),7.07-6.99(m,2H),6.96-6.86(m,2H),5.45(s,2H),5.16-5.01(m,1H),4.03(q,J＝7.1Hz,2H),3.52(s,2H),1.54(d,J＝6.4Hz,6H),0.68(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：496.20(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(8-氨基-1,7-萘啶-4-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(80d)
化合物80d如下制备：根据方案-1的步骤-6中报告的程序，从含2-(2-((5-(8-氨基-1,7-萘啶-4-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(80c)(100mg，0.202mmol)的MeOH/THF(6mL，1:1)，使用LiOH.H2O(50.8mg，1.211mmol)于水(2mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化两次之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(8-氨基-1,7-萘啶-4-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(80d)(30mg，31.8％产率)HCl盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.56(s,1H,D2O可交换的),9.58(s,1H,D2O可交换的),9.19(s,1H,D2O可交换的),9.05(d,J＝4.7Hz,1H),8.03-7.89(m,3H),7.69(d,J＝7.3Hz,1H),7.56(d,J＝8.7Hz,1H),7.25(m,2H),7.18(d,J＝7.4Hz,1H),7.05(d,J＝7.2Hz,1H),6.96-6.86(m,1H),5.46(s,2H),5.11(m,1H),3.49(s,2H),1.55(d,J＝6.5Hz,6H)；MS(ES+)：468.20(M+1)；(ES-)：466.10(M-1)。
方案81
制备2-(2-((5-(2-甲脒基-3-甲氧基吡啶-4-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(81d)
步骤-1：制备2-(2-((5-(2-氰基-3-甲氧基吡啶-4-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(81a)
化合物81a如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(2d)(500mg，1.045mmol)的二噁烷/THF(4mL，1:1)，使用4-碘-3-甲氧基吡啶甲腈(23b)(326mg，1.254mmol)、K3PO4(2M水溶液，2.090mL，4.18mmol)、PCy3(58.6mg，0.209mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.085g，0.105mmol)和Pd2(dba)3(96mg，0.105mmol)，在使用方法-AC处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(2-氰基-3-甲氧基吡啶-4-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(81a)(360mg，71.1％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.55(d,J＝4.9Hz,1H),8.09(s,1H),7.94-7.80(m,2H),7.70(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.33-7.22(m,2H),7.19(d,J＝7.3Hz,1H),6.97-6.84(m,1H),5.44(s,2H),5.07(p,J＝6.6Hz,1H),3.72-3.61(m,5H),1.52(d,J＝6.5Hz,6H),0.80(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：485.20(M+1)；(ES-)：483.05(M-1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(2-(N-羟基甲脒基)-3-甲氧基吡啶-4-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(81b)
化合物81b如下制备：根据方案-23的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((5-(2-氰基-3-甲氧基吡啶-4-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(81a)(360mg，0.743mmol)的EtOH(10mL)，使用羟胺(0.491mL，7.43mmol)，在使用方法-E处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(2-(N-羟基甲脒基)-3-甲氧基吡啶-4-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(81b)(300mg，78％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.68(s,1H),8.39(d,J＝4.8Hz,1H),7.99(s,1H),7.83(d,J＝8.8Hz,1H),7.67(d,J＝8.5Hz,1H),7.50(d,J＝4.8Hz,1H),7.28(d,J＝4.1Hz,2H),7.18(d,J＝7.3Hz,1H),6.99-6.83(m,1H),5.43(s,2H),5.05(p,J＝6.5Hz,1H),3.67(q,J＝7.1Hz,2H),3.53(s,2H),3.45(s,3H),1.52(d,J＝6.5Hz,6H),0.79(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：518.20(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(2-甲脒基-3-甲氧基吡啶-4-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(81c)
化合物81c如下制备：根据方案-24的步骤-1中报告的程序，从含2-(2-((5-(2-(N-羟基甲脒基)-3-甲氧基吡啶-4-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(81b)(300mg，0.580mmol)的EtOH(5mL)，使用AcOH(0.033mL，0.580mmol)和雷尼镍(0.580mmol)，在处理之后，得到呈灰白色固体状的2-(2-((5-(2-甲脒基-3-甲氧基吡啶-4-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(81c)(200mg，68.8％产率)；MS(ES+)：502.20(M+1)。
步骤-4：制备2-(2-((5-(2-甲脒基-3-甲氧基吡啶-4-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(81d)
化合物81d如下制备：根据方案-1的步骤-6中报告的程序，从含2-(2-((5-(2-甲脒基-3-甲氧基吡啶-4-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(81c)(200mg，0.399mmol)的MeOH/THF(6mL，1:1)，使用LiOH.H2O(100mg，2.392mmol)于水(2mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(2-甲脒基-3-甲氧基吡啶-4-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(81d)(35mg，18.54％产率)HCl盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.50(s,2H,D2O可交换的),9.44(s,2H,D2O可交换的),8.57(d,J＝4.8Hz,1H),8.13(s,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,1H),7.82(d,J＝4.8Hz,1H),7.71(d,J＝8.8Hz,1H),7.26(d,J＝4.1Hz,2H),7.20(d,J＝7.4Hz,1H),6.99-6.85(m,1H),5.46(s,2H),5.18-4.98(m,1H),3.52(s,2H),3.44(s,3H),1.53(d,J＝6.5Hz,6H).；MS(ES+)：474.20(M+1)；MS(ES-)：472.10(M-1)。
方案82
制备2-(2-((5-(3-甲脒基-5-甲氧基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(82e)
步骤-1：制备2-(2-((5-(3-氰基-5-甲氧基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(82b)
化合物82b如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(2d)(500mg，1.045mmol)的二噁烷/THF(6mL，1:1)，使用3-溴-5-甲氧基苯甲腈(82a)(332mg，1.568mmol；CAS号867366-91-4)、K3PO4(2M水溶液，2.090mL，4.18mmol)、PCy3(58.6mg，0.209mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.085g，0.105mmol)和Pd2(dba)3(96mg，0.105mmol)，在使用方法-AC处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-氰基-5-甲氧基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(82b)(340mg，67.3％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.10(s,1H),7.87-7.73(m,3H),7.60(s,1H),7.41(s,1H),7.34-7.23(m,2H),7.20(d,J＝7.4Hz,1H),6.96-6.86(m,1H),5.43(s,2H),5.05(p,J＝6.7Hz,1H),3.89(s,3H),3.67(q,J＝7.1Hz,2H),3.54(s,2H),1.51(d,J＝6.5Hz,6H),0.79(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：484.20(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(N-羟基甲脒基)-5-甲氧基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(82c)
化合物82c如下制备：根据方案-23的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((5-(3-氰基-5-甲氧基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(82b)(340mg，0.703mmol)的EtOH(10mL)，使用羟胺(0.464mL，7.03mmol)，在使用方法-E处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(N-羟基甲脒基)-5-甲氧基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(82c)(300mg，83％产率)；MS(ES+)：517.20(M+1)；(ES-)：515.10(M-1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-甲脒基-5-甲氧基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(82d)
化合物82d如下制备：根据方案-24的步骤-1中报告的程序，从含2-(2-((5-(3-(N-羟基甲脒基)-5-甲氧基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(82c)(250mg，0.484mmol)的EtOH(10mL)，使用AcOH(0.028mL，0.484mmol)和雷尼镍(0.484mmol)，在使用方法-AI处理且纯化之后，得到呈无色油状的2-(2-((5-(3-甲脒基-5-甲氧基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(82d)(200mg，83％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.13(s,1H),7.85(s,2H),7.70(s,1H),7.56(s,1H),7.36-7.23(m,3H),7.19(d,J＝7.4Hz,1H),6.99-6.85(m,1H),5.43(s,2H),5.06(p,J＝6.6Hz,1H),3.91(s,3H),3.66(q,J＝7.2Hz,2H),3.54(s,2H),1.51(d,J＝6.5Hz,6H),0.77(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：501.25(M+1)。
步骤-4：制备2-(2-((5-(3-甲脒基-5-甲氧基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(82e)
化合物82e如下制备：根据方案-1的步骤-6中报告的程序，从含2-(2-((5-(3-甲脒基-5-甲氧基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(82d)(200mg，0.400mmol)的MeOH/THF(6mL，1:1)，使用LiOH.H2O(101mg，2.397mmol)于水(2mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-甲脒基-5-甲氧基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(82e)(125mg，66.2％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.06(s,1H,D2O可交换的),9.41(s,2H,D2O可交换的),9.09(s,2H,D2O可交换的),8.19(s,1H),7.86(s,2H),7.72(s,1H),7.63(s,1H),7.34(s,1H),7.31-7.24(m,2H),7.20(d,J＝7.5Hz,1H),6.98-6.85(m,1H),5.46(s,2H),5.16-4.94(m,1H),3.93(s,3H),3.53(s,2H),1.52(d,J＝6.5Hz,6H)；MS(ES+)：473.20(M+1)；(ES-)：471.10(M-1)。
方案83
制备2-(2-((5-(5-甲脒基-2-甲氧基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(83e)
步骤-1：制备2-(2-((5-(5-氰基-2-甲氧基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(83b)
化合物83b如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(2d)(500mg，1.045mmol)的二噁烷/THF(6mL，1:1)，使用3-溴-4-甲氧基苯甲腈(83a)(332mg，1.568mmol；CAS号117572-79-9)、K3PO4(2M水溶液，2.090mL，4.18mmol)、PCy3(58.6mg，0.209mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.085g，0.105mmol)和Pd2(dba)3(96mg，0.105mmol)，在使用方法-AC处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(5-氰基-2-甲氧基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(83b)(340mg，67.3％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.91-7.69(m,4H),7.54(d,J＝8.8Hz,1H),7.38-7.22(m,3H),7.19(d,J＝7.4Hz,1H),7.02-6.80(m,1H),5.41(s,2H),5.03(p,J＝6.6Hz,1H),3.85(s,3H),3.67(q,J＝7.1Hz,2H),3.53(s,2H),1.51(d,J＝6.5Hz,6H),0.83(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：484.20(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(5-(N-羟基甲脒基)-2-甲氧基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(83c)
化合物83c如下制备：根据方案-23的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((5-(5-氰基-2-甲氧基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(83b)的EtOH(10mL)，使用羟胺(0.464mL，7.03mmol)，在使用方法-E处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(5-(N-羟基甲脒基)-2-甲氧基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(83c)(300mg，83％产率)；MS(ES+)：517.20(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(5-甲脒基-2-甲氧基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(83d)
化合物83d如下制备：根据方案-24的步骤-1中报告的程序，从含2-(2-((5-(5-(N-羟基甲脒基)-2-甲氧基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(83c)(250mg，0.484mmol)的EtOH(10mL)，使用AcOH(0.028mL，0.484mmol)和雷尼镍(0.484mmol)，在使用方法-AI处理且纯化之后，得到呈无色油状的2-(2-((5-(5-甲脒基-2-甲氧基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(83d)(200mg，83％产率)；MS(ES+)：501.20(M+1)。
步骤-4：制备2-(2-((5-(5-甲脒基-2-甲氧基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(83e)
化合物83e如下制备：根据方案-1的步骤-6中报告的程序，从含2-(2-((5-(5-甲脒基-2-甲氧基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(83d)(200mg，0.400mmol)的MeOH/THF(6mL，1:1)，使用LiOH.H2O(101mg，2.397mmol)于水(2mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(5-甲脒基-2-甲氧基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(83e)(70mg，37.1％产率)HCl盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.20(s,2H,D2O可交换的),8.85(s,2H,D2O可交换的),7.95(s,1H),7.91-7.82(m,2H),7.78(d,J＝8.9Hz,1H),7.60(d,J＝8.9Hz,1H),7.34(d,J＝8.9Hz,1H),7.31-7.22(m,2H),7.18(d,J＝7.5Hz,1H),6.97-6.84(m,1H),5.42(s,2H),5.11-4.95(m,1H),3.88(s,3H),3.51(s,2H),1.52(d,J＝6.5Hz,6H)；MS(ES+)：473.20(M+1)；(ES-)：471.15(M-1)。
方案84
制备2-(2-((5-(3-甲脒基-2-甲氧基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(84f)
步骤-1：制备3-溴-2-甲氧基苯甲腈(84b)
化合物84b如下制备：根据方案-23的步骤-1中报告的程序，从含3-溴-2-氟苯甲腈(84a)(6g，30.0mmol；CAS号840481-82-5)的MeOH(50mL)，使用甲醇钠(于甲醇中的25wt％溶液，33.4mL，150mmol)，且在0℃搅拌2h并在环境温度搅拌2h。在使用方法-AB处理且纯化之后，得到呈白色固体状的3-溴-2-甲氧基苯甲腈(84b)(3.4g，53.5％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.01(dd,J＝8.1,1.9Hz,1H),7.86(dt,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.26(td,J＝8.0,1.3Hz,1H),3.97(s,3H)；MS(ES+)：211.90和213.90(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-氰基-2-甲氧基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(84c)
化合物84c如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(2d)(500mg，1.045mmol)的二噁烷/THF(6mL，1:1)，使用3-溴-2-甲氧基苯甲腈(84b)(332mg，1.568mmol)、K3PO4(2M水溶液，2.090mL，4.18mmol)、PCy3(58.6mg，0.209mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.085g，0.105mmol)和Pd2(dba)3(96mg，0.105mmol)，在使用方法-P处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-氰基-2-甲氧基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(84c)(360mg，71.2％产率)；MS(ES+)：484.20(M+1)；506.20(M+Na)；(ES-)：482.15(M-1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(N-羟基甲脒基)-2-甲氧基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(84d)
化合物84d如下制备：根据方案-23的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((5-(3-氰基-2-甲氧基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(84c)(360mg，0.744mmol)的EtOH(10mL)，使用羟胺(0.492mL，7.44mmol)，在使用方法-E处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(N-羟基甲脒基)-2-甲氧基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(84d)(300mg，78％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.49(s,1H),7.88-7.83(m,1H),7.80-7.74(m,1H),7.63-7.57(m,1H),7.46-7.35(m,2H),7.29-7.25(m,2H),7.19(t,J＝7.6Hz,2H),6.95-6.86(m,1H),5.76(s,2H),5.41(s,2H),5.03(p,J＝6.6Hz,1H),3.67(q,J＝7.1Hz,2H),3.53(s,2H),3.39(s,3H),1.52(d,J＝6.6Hz,6H),0.81(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：517.20(M+1)。
步骤-4：制备2-(2-((5-(3-甲脒基-2-甲氧基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(84e)
化合物84e如下制备：根据方案-24的步骤-1中报告的程序，从含2-(2-((5-(3-(N-羟基甲脒基)-2-甲氧基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(84d)(300mg，0.581mmol)的EtOH(10mL)，使用AcOH(0.033mL，0.581mmol)和雷尼镍(0.581mmol)，在使用方法-AI处理且纯化之后，得到呈无色油状的2-(2-((5-(3-甲脒基-2-甲氧基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(84e)(250mg，86％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.93-7.86(m,1H),7.81(d,J＝8.8Hz,1H),7.65-7.55(m,2H),7.48-7.43(m,1H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),7.30-7.25(m,2H),7.21-7.16(m,1H),6.96-6.86(m,1H),5.41(s,2H),5.04(p,J＝6.6Hz,1H),3.70(q,J＝7.1Hz,2H),3.53(s,2H),3.40(s,3H),1.52(d,J＝6.6Hz,6H),0.80(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：501.20(M+1)。
步骤-5：制备2-(2-((5-(3-甲脒基-2-甲氧基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(84f)
化合物84f如下制备：根据方案-1的步骤-6中报告的程序，从含2-(2-((5-(3-甲脒基-2-甲氧基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(84e)(250mg，0.499mmol)的MeOH/THF(6mL，1:1)，使用LiOH.H2O(126mg，3.00mmol)于水(2mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-甲脒基-2-甲氧基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(84f)(70mg，29.7％产率)HCl盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.07(s,1H,D2O可交换的),9.36(s,2H,D2O可交换的),9.23-9.06(m,2H,D2O可交换的),8.00-7.92(m,1H),7.84(d,J＝8.8Hz,1H),7.70(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.62(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.52(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.40(t,J＝7.7Hz,1H),7.30-7.23(m,2H),7.22-7.16(m,1H),6.97-6.86(m,1H),5.44(s,2H),5.05(p,J＝6.6Hz,1H),3.51(s,2H),3.37(s,3H),1.53(d,J＝6.6Hz,6H)；MS(ES+)：473.20(M+1)；(ES-)：471.10(M-1)；C27H28N4O4.1.1HCl.H2O的分析计算值：C,61.11；H,5.91；Cl,7.35；N,10.56；实验值：C,61.48；H,5.95；Cl,7.55；N,10.30。
方案85
制备2-(2-((5-(3-(1H-吡唑-4-基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(85c)
步骤-1：制备2-(2-((5-(3-(1H-吡唑-4-基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(85b)
化合物85b如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(2d)(200mg，0.418mmol)的二噁烷/THF(4mL，1:1)，使用4-(3-溴苯基)-1H-吡唑(85a)(187mg，0.836mmol；CAS号916792-28-4)、K3PO4(2M水溶液，0.836mL，1.672mmol)、PCy3(23.45mg，0.084mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.0341g，0.042mmol)和Pd2(dba)3(38.3mg，0.042mmol)，在使用方法-E处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-(1H-吡唑-4-基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(85b)(25mg，12.09％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.96(s,1H),8.28(s,1H),8.00(d,J＝12.6Hz,2H),7.92(d,J＝2.0Hz,1H),7.81-7.78(m,2H),7.57(d,J＝7.6Hz,1H),7.51(d,J＝7.9Hz,1H),7.42(t,J＝7.6Hz,1H),7.29(d,J＝4.1Hz,2H),7.20(d,J＝7.3Hz,1H),6.97-6.85(m,1H),5.44(s,2H),5.05(p,J＝6.6Hz,1H),3.65(q,J＝7.1Hz,2H),3.54(s,2H),1.52(d,J＝6.6Hz,6H),0.74(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：495.20(M+1)；(ES-)：493.05(M-1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(1H-吡唑-4-基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(85c)
化合物85c如下制备：根据方案-1的步骤-6中报告的程序，从含2-(2-((5-(3-(1H-吡唑-4-基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(85b)(25mg，0.051mmol)的THF/MeOH(4mL)，使用LiOH.H2O(12.73mg，0.303mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(1H-吡唑-4-基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(85c)(12mg，50.9％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.17(s,2H),8.08(s,1H),7.94(t,J＝1.8Hz,1H),7.84-7.74(m,2H),7.58(dt,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.55-7.47(m,1H),7.43(t,J＝7.6Hz,1H),7.33-7.24(m,2H),7.24-7.16(m,1H),6.91(td,J＝7.0,1.9Hz,1H),5.46(s,2H),5.11-4.93(m,1H),3.54(s,2H),1.52(d,J＝6.6Hz,6H).；MS(ES+)：467.20(M+1)；(ES-)：465.20(M-1)。
方案86
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(86h)
步骤-1：制备3-(甲苯磺酰氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(86b)
在0℃，向3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(86a)(10g，53.4mmol；CAS号：103057-44-9)、DMAP(0.326g，2.67mmol)和TEA(11.17mL，80mmol)于无水DCM(200mL)中的混合物中添加对甲苯磺酰氯(20.36g，107mmol)，且在20℃搅拌16h。反应混合物用盐水(20mL)和水(20mL)稀释。分离有机层，用盐水(20mL)洗涤，干燥，过滤且真空浓缩。使用方法-AJ来纯化所得残余物，得到呈透明油状的3-(甲苯磺酰氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(86b)(5.4g，29.6％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.81(dd,J＝8.3,1.6Hz,2H),7.49(d,J＝7.9Hz,2H),5.14-4.93(m,1H),3.43-3.09(m,4H),2.42(s,3H),2.13-1.82(m,2H),1.36(d,J＝8.4Hz,9H)；MS(ES+)：364.10(M+Na)。
步骤-2：制备5-溴-1-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(86c)和5-溴-2-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)-2H-吲唑-3-甲酸甲酯(86d)
向5-溴-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(1a)(4.03g，15.82mmol)于DMF(60mL)中的溶液中，添加Cs2CO3(10.31g，31.6mmol)，随后添加3-(甲苯磺酰氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(86b)(5.4g，15.82mmol)，且在60℃搅拌3h。将混合物倒入EtOAc中，且用水和盐水洗涤。将有机层干燥，过滤且浓缩。通过方法-A来纯化所得残余物，得到呈白色固体状的5-溴-1-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(86c)(2.3g，34.3％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.22(dd,J＝1.9,0.7Hz,1H),7.91(dd,J＝9.0,0.7Hz,1H),7.67(dd,J＝9.0,1.9Hz,1H),5.67-5.49(m,1H),3.93(s,3H),3.88-3.76(m,1H),3.66-3.52(m,2H),3.52-3.38(m,1H),2.47-2.27(m,2H),1.40(d,J＝8.0Hz,9H)；MS(ES+)：446.10和448.10(M+Na)；和呈白色固体状的5-溴-2-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)-2H-吲唑-3-甲酸甲酯(86d)(0.52g，7.75％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.17(dd,J＝1.9,0.8Hz,1H),7.79(dd,J＝9.1,0.8Hz,1H),7.50(dd,J＝9.1,1.9Hz,1H),6.17-5.99(m,1H),4.00(s,3H),3.91-3.65(m,2H),3.65-3.40(m,2H),2.47-2.34(m,2H),1.40(d,J＝8.0Hz,9H)；MS(ES+)：446.10和448.00(M+Na)。
步骤-3：制备3-(5-溴-3-(羟基甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(86e)
化合物86e如下制备：根据方案-2的步骤-1中报告的程序，从含5-溴-1-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(86c)(2.3g，5.42mmol)的DCM(50mL)，使用DIBAL(于DCM中的1M溶液，13.55mL，13.55mmol)，在使用方法-F处理且纯化之后，得到呈浅黄色油状的3-(5-溴-3-(羟基甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(86e)(1g，46.6％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.07(dd,J＝1.8,0.6Hz,1H),7.69(dd,J＝9.0,0.7Hz,1H),7.52(dd,J＝8.9,1.9Hz,1H),5.48-5.37(m,1H),5.34(t,J＝5.9Hz,1H,D2O可交换的),4.75(d,J＝5.9Hz,2H),3.81-3.70(m,1H),3.62-3.37(m,3H),2.41-2.19(m,2H),1.40(d,J＝8.6Hz,9H)；MS(ES+)：418.00和420.10(M+Na)。
步骤-4：制备3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(86f)
化合物86f如下制备：根据方案-2的步骤-2中报告的程序，从含3-(5-溴-3-(羟基甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(86e)(1g，2.52mmol)的DCM(20mL)，使用2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(2b)(0.477g，2.65mmol)、PPh3(0.794g，3.03mmol)，和DCAD(1.112g，3.03mmol)于DCM(20mL)中的溶液，在使用方法-N处理且纯化之后，得到呈白色油状的3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(86f)(800mg，56.8％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.00-7.94(m,1H),7.75(d,J＝8.7Hz,1H),7.56(dd,J＝8.9,1.8Hz,1H),7.30-7.23(m,2H),7.23-7.14(m,1H),6.96-6.82(m,1H),5.53-5.40(m,1H),5.37(s,2H),3.92(q,J＝7.1Hz,2H),3.84-3.73(m,1H),3.63-3.55(m,2H),3.54(s,2H),3.50-3.36(m,1H),2.44-2.22(m,2H),1.41(d,J＝8.4Hz,9H),0.96(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：458.10和460.10(M-Boc+1)。
步骤-5：制备3-(5-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(86g)
化合物86g如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(86f)(400mg，0.716mmol)的二噁烷/THF(6mL，1:1)，使用(1-氨基异喹啉-5-基)硼酸(18a)(202mg，1.074mmol)、K3PO4(2M水溶液，1.433mL，2.87mmol)、PCy3(40.2mg，0.143mmol)、Pd2(dba)3(65.6mg，0.072mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(58.5mg，0.072mmol)，在使用方法-AM处理且纯化之后，得到呈透明油状的3-(5-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(86g)(250mg，56.1％产率)；MS(ES+)：622.30(M+1)。
步骤-6：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(86h)
化合物86h如下制备：根据方案-1的步骤-6中报告的程序，从含3-(5-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(86g)(250mg，0.402mmol)的MeOH/THF(6mL，1:1)，使用LiOH.H2O(101mg，2.413mmol)于水(2mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(86h)(100mg，41.9％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.22(s,1H,D2O可交换的),12.02(s,1H,D2O可交换的),9.11(s,2H,D2O可交换的),8.61(d,J＝8.3Hz,1H),7.99-7.79(m,4H),7.62(d,J＝7.2Hz,1H),7.55-7.46(m,1H),7.29-7.21(m,2H),7.21-7.13(m,1H),6.98(d,J＝7.2Hz,1H),6.94-6.84(m,1H),5.61-5.48(m,1H),5.45(s,2H),3.91-3.78(m,1H),3.70-3.55(m,2H),3.52-3.41(m,3H),2.47-2.31(m,2H),1.49-1.34(m,9H).；MS(ES+)：594.30(M+1)；(ES-)：592.20(M-1)。
方案87
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(87c)
步骤-1：制备3-(5-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(87b)
化合物87b如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(86f)(400mg，0.716mmol)的二噁烷/THF(6mL，1:1)，使用1-氨基异喹啉-7-基硼酸(87a)(202mg，1.074mmol；CAS号2018335-61-8)、K3PO4(2M水溶液，1.433mL，2.87mmol)、PCy3(40.2mg，0.143mmol)、Pd2(dba)3(65.6mg，0.072mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(58.5mg，0.072mmol)，在使用方法-AM处理且纯化之后，得到呈透明油状的3-(5-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(87b)(250mg，56.1％产率)；MS(ES+)：622.30(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(87c)
化合物87c如下制备：根据方案-1的步骤-6中报告的程序，从含3-(5-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(87b)(250mg，0.402mmol)的MeOH/THF(6mL，1:1)，使用LiOH.H2O(101mg，2.413mmol)于水(2mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(87c)(80mg，33.5％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.23(s,1H,D2O可交换的),12.11(s,1H,D2O可交换的),9.12(s,2H,D2O可交换的),8.98-8.91(m,1H),8.47-8.36(m,1H),8.35-8.29(m,1H),8.09-7.99(m,2H),7.95(d,J＝8.9Hz,1H),7.69(d,J＝6.9Hz,1H),7.31-7.22(m,3H),7.22-7.15(m,1H),6.96-6.86(m,1H),5.62-5.50(m,1H),5.48(s,2H),3.91-3.80(m,1H),3.70-3.57(m,2H),3.53(s,2H),3.51-3.42(m,1H),2.45-2.29(m,2H),1.42(d,J＝8.2Hz,9H)；MS(ES+)：594.30(M+1)；(ES-)：592.20(M-1)。
方案88
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(88h)
步骤-1：制备4-甲基苯磺酸(四氢呋喃-3-基)甲酯(88b)
化合物88b如下制备：根据方案-86的步骤-1中报告的程序，从含(四氢呋喃-3-基)甲醇(88a)(8g，78mmol；CAS号：15833-61-1)的无水DCM(200mL)，使用DMAP(0.478g，3.92mmol)、TEA(16.38mL，117mmol)和对甲苯磺酰氯(29.9g，157mmol)，在使用方法-AL处理且纯化之后，得到呈透明油状的4-甲基苯磺酸(四氢呋喃-3-基)甲酯(88b)(17g，85％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.87-7.75(m,2H),7.57-7.42(m,2H),5.17-5.03(m,1H),3.81-3.61(m,4H),2.43(s,3H),2.16-2.00(m,1H),1.95-1.81(m,1H)；MS(ES+)：257.10(M+1)；279.10(M+Na)。
步骤-2：制备5-溴-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(88c)和5-溴-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)-2H-吲唑-3-甲酸甲酯(88d)
化合物88d如下制备：根据方案-86的步骤-2中报告的程序，从含5-溴-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(1a)(9.95g，39.0mmol)的DMF(100mL)，使用Cs2CO3(25.4g，78mmol)和4-甲基苯磺酸(四氢呋喃-3-基)甲酯(88b)(10g，39.0mmol)，在使用方法-A处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的5-溴-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(88c)(4.9g，37.0％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.21(dd,J＝1.9,0.7Hz,1H),7.98-7.87(m,1H),7.65(dd,J＝9.0,1.9Hz,1H),4.53(d,J＝7.5Hz,2H),3.93(s,3H),3.86-3.74(m,1H),3.70-3.55(m,2H),3.55-3.41(m,1H),2.88-2.77(m,1H),1.95-1.79(m,1H),1.71-1.54(m,1H)；MS(ES+)：339.00和341.00(M+1)；361.00和363.00(M+Na)；和呈黄色固体状的5-溴-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)-2H-吲唑-3-甲酸甲酯(88d)(2.5g，18.89％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.18-8.11(m,1H),7.83-7.75(m,1H),7.53-7.45(m,1H),4.96-4.70(m,2H),3.99(s,3H),3.88-3.72(m,1H),3.69-3.59(m,2H),3.59-3.50(m,1H),2.98-2.76(m,1H),2.01-1.80(m,1H),1.77-1.51(m,1H)；MS(ES+)：339.00和341.00(M+1)。
步骤-3：制备(5-溴-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲醇(88e)
化合物88e如下制备：根据方案-2的步骤-1中报告的程序，从含5-溴-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(88c)(5.0g，14.74mmol)的DCM(50mL)，使用DIBAL(于DCM中的1M溶液，36.9mL，36.9mmol)，在使用方法-F处理且纯化之后，得到呈浅黄色油状的(5-溴-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲醇(88e)(2.2g，48.0％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.06(dd,J＝1.9,0.7Hz,1H),7.67(dd,J＝8.9,0.7Hz,1H),7.49(dd,J＝8.9,1.9Hz,1H),5.32(t,J＝5.9Hz,1H,D2O可交换的),4.75(d,J＝5.9Hz,2H),4.37-4.28(m,2H),3.85-3.72(m,1H),3.69-3.55(m,2H),3.55-3.40(m,1H),2.87-2.66(m,1H),1.94-1.78(m,1H),1.70-1.53(m,1H)；MS(ES+)：311.00和313.05(M+1)；333.00和335.00(M+Na)。
步骤-4：制备2-(2-((5-溴-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(88f)
化合物88f如下制备：根据方案-2的步骤-2中报告的程序，从含(5-溴-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲醇(88e)(1g，3.21mmol)的DCM(20mL)，使用2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(2b)(0.608g，3.37mmol)、PPh3(1.011g，3.86mmol)，和DCAD(1.416g，3.86mmol)于DCM(20mL)中的溶液，在使用方法-N处理且纯化之后，得到呈白色油状的2-(2-((5-溴-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(88f)(1.1g，72.3％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.00-7.92(m,1H),7.78-7.71(m,1H),7.54(dd,J＝8.9,1.8Hz,1H),7.30-7.15(m,3H),6.97-6.87(m,1H),5.38(s,2H),4.47-4.36(m,2H),3.91(q,J＝7.1Hz,2H),3.84-3.73(m,1H),3.68-3.56(m,2H),3.53(s,2H),3.52-3.43(m,1H),2.86-2.68(m,1H),1.95-1.79(m,1H),1.72-1.47(m,1H),0.95(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：473.10和475.10(M+1)；495.05和497.10(M+Na)；(ES-)：471.10和473.10(M-1)。
步骤-5：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(88g)
化合物88g如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(88f)(400mg，0.845mmol)的二噁烷/THF(6mL，1:1)，使用(1-氨基异喹啉-5-基)硼酸(18a)(238mg，1.268mmol)、K3PO4(2M水溶液，1.690mL，3.38mmol)、PCy3(47.4mg，0.169mmol)、Pd2(dba)3(77mg，0.085mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(69mg，0.085mmol)，在使用方法-AM处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(88g)(220mg，48.5％产率)；MS(ES+)：537.30(M+1)。
步骤-6：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(88h)
化合物88h如下制备：根据方案-1的步骤-6中报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(88g)(220mg，0.410mmol)的MeOH/THF(6mL，1:1)，使用LiOH.H2O(103mg，2.46mmol)于水(2mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(88h)(65mg，31.2％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.24(s,1H,D2O可交换的),11.98(s,1H,D2O可交换的),9.17(s,2H,D2O可交换的),8.62(d,J＝8.4Hz,1H),8.01-7.81(m,4H),7.62(d,J＝7.3Hz,1H),7.49(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),7.30-7.19(m,2H),7.19-7.12(m,1H),6.99(d,J＝7.3Hz,1H),6.94-6.84(m,1H),5.46(s,2H),4.48(d,J＝7.4Hz,2H),3.91-3.76(m,1H),3.73-3.60(m,2H),3.60-3.51(m,1H),3.47(s,2H),2.94-2.77(m,1H),2.00-1.85(m,1H),1.79-1.61(m,1H)；MS(ES+)：509.20(M+1)；(ES-)：507.20(M-1)；C30H28N4O4.1.25HCl.1.5H2O的分析计算值：C,62.00；H,5.59；Cl,7.62；N,9.64；实验值：C,61.78；H,5.49；Cl,7.75；N,9.63。
方案89
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(89b)
步骤-1：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(89a)
化合物89a如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(88f)(400mg，0.845mmol)的二噁烷/THF(6mL，1:1)，使用1-氨基异喹啉-7-基硼酸(87a)(238mg，1.268mmol)、K3PO4(2M水溶液，1.690mL，3.38mmol)、PCy3(47.4mg，0.169mmol)、Pd2(dba)3(77mg，0.085mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(69mg，0.085mmol)，在使用方法-AM处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(89a)(220mg，48.5％产率)；MS(ES+)：537.30(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(89b)
化合物89b如下制备：根据方案-1的步骤-6中报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(89a)(220mg，0.410mmol)的MeOH/THF(6mL，1:1)，使用LiOH.H2O(103mg，2.46mmol)于水(2mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(89b)(120mg，57.6％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.37(s,1H,D2O可交换的),12.24(s,1H,D2O可交换的),9.24(s,2H,D2O可交换的),9.01-8.94(m,1H),8.41(dd,1H),8.36-8.25(m,1H),8.10-7.97(m,2H),7.92(d,J＝8.9Hz,1H),7.69(d,J＝6.9Hz,1H),7.33-7.16(m,4H),6.96-6.85(m,1H),5.49(s,2H),4.47(d,J＝7.7Hz,2H),3.87-3.76(m,1H),3.71-3.59(m,2H),3.57-3.48(m,3H),2.92-2.74(m,1H),1.98-1.83(m,1H),1.75-1.56(m,1H).；MS(ES+)：509.20(M+1)；(ES-)：507.10(M-1)；C30H28N4O4.1.2HCl.H2O的分析计算值：C,63.18；H,5.51；Cl,7.46；N,9.82；实验值：C,63.49；H,5.51；Cl,7.13；N,9.85。
方案90
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(90a)
化合物90a如下制备：根据方案-9的步骤-4中报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(86h)(55mg，0.093mmol)的DCM(6mL)，使用TFA(0.143mL，1.853mmol)，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(90a)(40mg，87％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.54(s,1H,D2O可交换的),12.05(s,1H,D2O可交换的),9.87(s,1H,D2O可交换的),9.51(s,1H,D2O可交换的),9.27(s,2H,D2O可交换的),8.66(d,J＝8.3Hz,1H),8.02-7.90(m,3H),7.90-7.80(m,1H),7.65(d,J＝7.2Hz,1H),7.59-7.51(m,1H),7.31-7.22(m,2H),7.18(d,J＝7.3Hz,1H),6.98-6.86(m,2H),5.89-5.63(m,1H),5.47(s,2H),3.85-3.71(m,1H),3.71-3.59(m,1H),3.49(m,4H),2.48-2.22(m,2H).；MS(ES+)：494.20(M+1)；(ES-)：492.20(M-1)。
方案91
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(91a)
化合物91a如下制备：根据方案-9的步骤-4中报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(87c)(80mg，0.135mmol)的DCM(6mL)，使用TFA(0.208mL，2.7mmol)，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(91a)(60mg，0.122mmol，90％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.51(s,1H,D2O可交换的),12.13(s,1H,D2O可交换的),9.89(s,1H,D2O可交换的),9.50(s,2H,D2O可交换的),9.33(s,1H,D2O可交换的),9.08-8.99(m,1H),8.49-8.34(m,2H),8.19-8.01(m,2H),8.01-7.93(m,1H),7.70(d,J＝6.9Hz,1H),7.39-7.13(m,4H),6.98-6.86(m,1H),5.79-5.66(m,1H),5.51(s,2H),3.88-3.70(m,1H),3.70-3.59(m,1H),3.59-3.35(m,5H),2.48-2.18(m,2H)；MS(ES+)：494.20(M+1)；(ES-)：492.10(M-1)。
方案92
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(92b)
步骤-1：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(92a)
化合物92a如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(9c)(600mg，1.268mmol)的二噁烷/THF(6mL，1:1)，使用1-氨基异喹啉-5-基硼酸(18a)(357mg，1.901mmol)、K3PO4(2M水溶液，2.54mL，5.07mmol)、PCy3(71.1mg，0.254mmol)、Pd2(dba)3(116mg，0.127mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(104mg，0.127mmol)，在使用方法-AM处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(92a)(650mg，96％产率)；MS(ES+)：537.30(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(92b)
化合物92b如下制备：根据方案-1的步骤-6中报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(92a)(650mg，1.211mmol)的MeOH/THF(6mL，1:1)，使用LiOH.H2O(305mg，7.27mmol)于水(2mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(92b)(160mg，26.0％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.16(s,1H,D2O可交换的),12.02(s,1H,D2O可交换的),9.15(s,2H,D2O可交换的),8.61(d,J＝8.3Hz,1H),8.01-7.81(m,4H),7.61(d,J＝7.3Hz,1H),7.51(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),7.30-7.22(m,2H),7.18(d,J＝7.4Hz,1H),6.99(d,J＝7.3Hz,1H),6.95-6.82(m,1H),6.03-5.88(m,1H),5.45(s,2H),3.98-3.86(m,1H),3.85-3.72(m,1H),3.48(s,2H),2.48-2.37(m,1H),2.14-1.98(m,2H),1.89-1.70(m,1H),1.68-1.54(m,2H)；MS(ES+)：509.20(M+1)；(ES-)：507.20(M-1)；C30H28N4O4.HCl.1.25H2O的分析计算值：C,63.49；H,5.59；Cl,6.25；N,9.87；实验值：C,63.57；H,5.49；Cl,6.30；N,9.71。
方案93
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(93b)
步骤-1：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(93a)
化合物93a如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(9c)(600mg，1.268mmol)的二噁烷/THF(6mL，1:1)，添加1-氨基异喹啉-7-基硼酸(87a)(357mg，1.901mmol)、K3PO4(2M水溶液，2.54mL，5.07mmol)、PCy3(71.1mg，0.254mmol)、Pd2(dba)3(116mg，0.127mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(104mg，0.127mmol)，在使用方法-AM处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(93a)(650mg，96％产率)；MS(ES+)：537.30(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(93b)
化合物93b如下制备：根据方案-1的步骤-6中报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(93a)(650mg，1.211mmol)的MeOH/THF(6mL，1:1)，使用LiOH.H2O(305mg，7.27mmol)于水(2mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(93b)(200mg，32.5％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.18(s,1H,D2O可交换的),12.10(s,1H,D2O可交换的),9.12(s,2H,D2O可交换的),8.95(s,1H),8.42(dd,1H),8.37-8.23(m,1H),8.10-7.98(m,2H),7.94(d,J＝8.8Hz,1H),7.69(d,J＝6.9Hz,1H),7.34-7.25(m,3H),7.21(d,J＝7.3Hz,1H),6.99-6.85(m,1H),6.02-5.87(m,1H),5.48(s,2H),3.98-3.86(m,1H),3.86-3.72(m,1H),3.53(s,2H),2.47-2.35(m,1H),2.14-1.97(m,2H),1.89-1.70(m,1H),1.70-1.52(m,2H).；MS(ES+)：509.20(M+1)；(ES-)：507.10(M-1)；C30H28N4O4.HCl.1.25H2O的分析计算值：C,63.49；H,5.59；Cl,6.25；N,9.87；实验值：C,63.63；H,5.55；Cl,6.46；N,9.87。
方案94
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸(94e)
步骤-1：制备2-(2-羟基-6-甲基苯基)乙酸乙酯(94b)
在-78℃，向2-(2-甲氧基-6-甲基苯基)乙酸乙酯(94a)(8.0g，38.41mmol；CAS号1261453-08-0)于DCM(160mL)中的搅拌溶液中逐滴添加BBr3(38.49g，153.64mmol)，且在-78℃搅拌3h。反应物通过在-20℃至10℃缓慢添加乙醇(100mL)淬灭，且真空浓缩。残余物用水(200mL)处理，用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。经合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，干燥，过滤且浓缩。通过方法-AN纯化所得残余物，得到呈液体状的2-(2-羟基-6-甲基苯基)乙酸乙酯(94b)(2.5g，产率34％)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.36(d,J＝1.3Hz,1H),6.94(t,J＝7.7Hz,1H),6.63(t,J＝7.9Hz,2H),4.05(qd,J＝7.0,1.3Hz,2H),3.59(s,2H),2.16(s,3H),1.17(td,J＝7.1,1.3Hz,3H)。
步骤-2：制备2-(2-((5-溴-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(94c)
化合物94c如下制备：根据方案-2的步骤-2中报告的程序，从含(5-溴-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲醇(88e)(1g，3.21mmol)的DCM(20mL)，使用2-(2-羟基-6-甲基苯基)乙酸乙酯(94b)(0.655g，3.37mmol)、PPh3(1.011g，3.86mmol)，和DCAD(1.416g，3.86mmol)于DCM(20mL)中的溶液，在使用方法-N处理且纯化之后，得到呈无色油状的2-(2-((5-溴-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(94c)(1.1g，70.2％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.95(d,J＝1.7Hz,1H),7.75(d,J＝8.9Hz,1H),7.54(dd,J＝8.9,1.9Hz,1H),7.19-7.03(m,2H),6.81(d,J＝7.2Hz,1H),5.37(s,2H),4.46-4.37(m,2H),3.95(q,J＝7.1Hz,2H),3.85-3.73(m,1H),3.68-3.55(m,4H),3.51-3.42(m,1H),2.86-2.67(m,1H),2.19(s,3H),1.93-1.77(m,1H),1.70
-1.52(m,1H),1.00(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：487.10和489.10(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(94d)
化合物94d如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(94c)(550mg，1.128mmol)的二噁烷/THF(6mL，1:1)，使用1-氨基异喹啉-5-基硼酸(18a)(318mg，1.693mmol)、K3PO4(2M水溶液，2.257mL，4.51mmol)、PCy3(63.3mg，0.226mmol)、Pd2(dba)3(103mg，0.113mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(92mg，0.113mmol)，在使用方法-AM处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(94d)(330mg，53.1％产率)；MS(ES+)：551.30(M+1)。
步骤-4：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸(94e)
化合物94e如下制备：根据方案-1的步骤-6中报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(94d)(330mg，0.599mmol)的MeOH/THF(6mL，1:1)，使用LiOH.H2O(151mg，3.60mmol)于水(2mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸(94e)(150mg，47.9％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.34(s,1H,D2O可交换的),12.04(s,1H,D2O可交换的),9.20(s,2H,D2O可交换的),8.63(d,J＝8.3Hz,1H),7.98-7.80(m,4H),7.63(d,J＝7.3Hz,1H),7.48(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),7.16-7.04(m,2H),6.97(d,J＝7.3Hz,1H),6.82-6.70(m,1H),5.42(s,2H),4.47(d,J＝7.4Hz,2H),3.90-3.75(m,1H),3.71-3.59(m,2H),3.59-3.48(m,3H),2.93-2.76(m,1H),2.16(s,3H),1.98-1.85(m,1H),1.76-1.60(m,1H).；MS(ES+)：523.30(M+1)；(ES-)：521.20(M-1)；C31H30N4O4.HCl.H2O的分析计算值：C,64.52；H,5.76；Cl,6.14；N,9.71；实验值：C,64.51；H,5.69；Cl,6.31；N,9.64。
方案95
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸(95b)
步骤-1：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(95a)
化合物95a如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(94c)(550mg，1.128mmol)的二噁烷/THF(6mL，1:1)，使用1-氨基异喹啉-7-基硼酸(87a)(318mg，1.693mmol)、K3PO4(2M水溶液，2.257mL，4.51mmol)、PCy3(63.3mg，0.226mmol)、Pd2(dba)3(103mg，0.113mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(92mg，0.113mmol)，在使用方法-AM处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(95a)(330mg，53.1％产率)；MS(ES+)：551.30(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸(95b)
化合物95b如下制备：根据方案-1的步骤-6中报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(95a)(330mg，0.599mmol)的MeOH/THF(6mL，1:1)，使用LiOH.H2O(151mg，3.60mmol)于水(2mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸(95b)(150mg，47.9％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.34(s,1H,D2O可交换的),12.13(s,1H,D2O可交换的),9.19(s,2H,D2O可交换的),8.99-8.92(m,1H),8.39(dd,1H),8.34-8.26(m,1H),8.11-7.98(m,2H),7.98-7.89(m,1H),7.69(d,J＝6.9Hz,1H),7.27(d,J＝6.9Hz,1H),7.17-7.09(m,2H),6.85-6.74(m,1H),5.47(s,2H),4.48(d,J＝7.4Hz,2H),3.87-3.74(m,1H),3.70-3.60(m,2H),3.58(s,2H),3.56-3.49(m,1H),2.91-2.69(m,1H),2.18(s,3H),2.00-1.81(m,1H),1.74-1.57(m,1H)；MS(ES+)：523.20(M+1)；(ES-)：521.10(M-1)；C31H30N4O4.HCl.1.25H2O的分析计算值：C,64.02；H,5.81；Cl,6.10；N,9.63；实验值：C,63.97；H,5.73；Cl,5.87；N,9.65。
方案96
制备2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(96g)
步骤-1：制备5-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(96b)和5-溴-2-(四氢呋喃-3-基)-2H-吲唑-3-甲酸甲酯(8a)
化合物96b和8a如下制备：根据方案-86的步骤-2中报告的程序，从含5-溴-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(1a)(6.51g，25.5mmol)的DMF(60mL)，使用Cs2CO3(16.63g，51.0mmol)和4-甲基苯磺酸四氢呋喃-3-基酯(96a)(6.8g，28.1mmol，CAS号13694-84-3)，在使用方法-AO处理且纯化之后，得到呈白色固体状的5-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(96b)(3.7g，44.6％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.21(d,J＝1.9Hz,1H),7.90(d,J＝9.0Hz,1H),7.66(dd,J＝9.0,1.9Hz,1H),5.70-5.57(m,1H),4.18-3.95(m,3H),3.93(s,3H),3.91-3.81(m,1H),2.49-2.43(m,1H),2.40-2.26(m,1H)；MS(ES+)：325.00和327.00(M+1)；347.00和349.00(M+Na)；和呈白色固体状的5-溴-2-(四氢呋喃-3-基)-2H-吲唑-3-甲酸甲酯(8a)(0.82g，9.88％产率)。
步骤-2：制备(5-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲醇(96c)
化合物96c如下制备：根据方案-2的步骤-1中报告的程序，从含5-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(96b)(3.7g，11.38mmol)的DCM(50mL)，使用DIBAL(于DCM中的1M溶液，28.4mL，28.4mmol)，在使用方法-F处理且纯化之后，得到呈浅黄色油状的(5-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲醇(96c)(3.2g，95％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.07(dd,J＝1.9,0.7Hz,1H),7.69(dd,J＝9.0,0.7Hz,1H),7.51(dd,J＝8.9,1.9Hz,1H),5.51-5.39(m,1H),5.35(t,J＝5.9Hz,1H),4.75(d,J＝5.7Hz,2H),4.14-3.97(m,2H),3.92-3.79(m,2H),2.48-2.33(m,1H),2.33-2.19(m,1H)；MS(ES+)：297.00和299.00(M+1)；319.00和321.00(M+Na)。
步骤-3：制备2-(2-((5-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(96d)
化合物96d如下制备：根据方案-2的步骤-2中报告的程序，从含(5-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲醇(1.6g，5.38mmol)(96c)的DCM(20mL)，使用2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(2b)(1.019g，5.65mmol)、PPh3(1.695g，6.46mmol)，和DCAD(2.373g，6.46mmol)于DCM(20mL)中的溶液，在使用方法-N处理且纯化之后，得到呈无色油状的2-(2-((5-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(96d)(2g，81％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.96(d,J＝1.8Hz,1H),7.75(d,J＝9.0Hz,1H),7.56(dd,J＝8.9,1.8Hz,1H),7.48-7.42(m,1H),7.41-7.36(m,1H),7.23-7.17(m,1H),6.97-6.87(m,1H),5.59-5.43(m,1H),5.37(s,2H),4.12-3.99(m,2H),3.95-3.81(m,4H),3.53(s,2H),2.47-2.37(m,1H),2.37-2.20(m,1H),0.94(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：459.00和461.00(M+1)；481.00和483.00(M+Na)；(ES-)：457.00和459.00(M-1)。
步骤-4：制备2-(2-((1-(四氢呋喃-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(96e)
化合物96e如下制备：根据方案-1的步骤-4中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(96d)(1.1g，2.395mmol)的无水二噁烷(30mL)，使用BISPIN(1.216g，4.79mmol)、KOAc(0.588g，5.99mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.117g，0.144mmol)，在使用方法-AA处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((1-(四氢呋喃-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(96e)(1.1g，91％产率)；MS(ES+)：507.25(M+1)。
步骤-5：制备2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(96f)
化合物96f如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((1-(四氢呋喃-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(96e)(300mg，0.592mmol)的二噁烷/THF(4mL，1:1)，使用3-溴苯甲脒盐酸盐(1g)(279mg，1.185mmol)、K3PO4(2M水溶液，1.185mL，2.370mmol)、PCy3(33.2mg，0.118mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(48.4mg，0.059mmol)和Pd2(dba)3(54.2mg，0.059mmol)，在使用方法-AI处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(96f)(160mg，54.2％产率)；MS(ES+)：499.25(M+1)。
步骤-6：制备2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(96g)
化合物96g如下制备：根据方案-1的步骤-6中报告的程序，从含2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(96f)(160mg，0.321mmol)的MeOH/THF(6mL，1:1)，使用LiOH.H2O(81mg，1.925mmol)于水(2mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(96g)(30mg，19.87％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.09(s,1H,D2O可交换的),9.45(s,2H,D2O可交换的),9.17(s,2H,D2O可交换的),8.24-8.13(m,2H),8.10(dt,1H),7.96-7.86(m,2H),7.85-7.75(m,1H),7.70(t,J＝7.7Hz,1H),7.32-7.23(m,2H),7.23-7.16(m,1H),6.99-6.86(m,1H),5.62-5.50(m,1H),5.46(s,2H),4.20-4.04(m,2H),4.01-3.85(m,2H),3.52(s,2H),2.49-2.26(m,2H).；MS(ES+)：471.20(M+1)；(ES-)：469.10(M-1)。
方案97
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(97a)
化合物97a如下制备：根据方案-9的步骤-4中报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(92b)(120mg，0.236mmol)的DCM(6mL)，使用TFA(0.364mL，4.72mmol)，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(97a)(50mg，49.9％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.33(s,1H,D2O可交换的),13.24(s,1H,D2O可交换的),12.04(s,1H,D2O可交换的),9.17(s,2H,D2O可交换的),8.61(d,J＝8.3Hz,1H),8.00-7.91(m,1H),7.91-7.80(m,2H),7.74-7.67(m,1H),7.62(d,J＝7.3Hz,1H),7.44(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),7.29-7.20(m,2H),7.20-7.13(m,1H),6.99(d,J＝7.2Hz,1H),6.95-6.84(m,1H),5.46(s,2H),3.48(s,2H)；MS(ES+)：425.20(M+1)。
方案98
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(98a)
化合物98a如下制备：根据方案-9的步骤-4中报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(93b)(120mg，0.236mmol)的DCM(6mL)，使用TFA(0.364mL，4.72mmol)，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(98a)(45mg，44.9％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.47(s,1H,D2O可交换的),13.33(s,1H,D2O可交换的),9.25(s,2H,D2O可交换的),9.03-8.89(m,1H),8.40(dd,1H),8.36-8.24(m,1H),8.04(d,J＝8.5Hz,1H),8.01-7.89(m,1H),7.77-7.61(m,2H),7.34-7.23(m,3H),7.23-7.14(m,1H),6.97-6.84(m,1H),5.50(s,2H),3.53(s,2H)；MS(ES+)：425.10(M+1)；C25H20N4O3.HCl.1.75H2O的分析计算值：C,60.98；H,5.01；Cl,7.20；N,11.38；实验值：C,61.10；H,5.00；Cl,7.38；N,11.16。
方案99
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-6-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(99c)
步骤-1：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-6-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(99b)
化合物99b如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(2d)(200mg，0.418mmol)的二噁烷/THF(4mL，1:1)，使用6-溴异喹啉-1-胺(99a)(187mg，0.836mmol；CAS号215453-26-2)、K3PO4(2M水溶液，0.836mL，1.672mmol)、PCy3(23.45mg，0.084mmol)、Pd2(dba)3(38.3mg，0.042mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(34.1mg，0.042mmol)，在使用方法-E处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-6-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(99b)(150mg，72.5％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.28(d,J＝8.7Hz,1H),8.13(d,J＝8.2Hz,2H),8.02(s,1H),7.97(d,J＝2.0Hz,1H),7.87(d,J＝2.5Hz,2H),7.80(d,J＝6.9Hz,1H),7.59(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),7.30(d,J＝4.1Hz,2H),7.20(d,J＝7.3Hz,1H),5.45(s,2H),5.15-4.95(m,1H),4.11(q,J＝5.3Hz,2H),3.54(s,2H),1.52(d,J＝6.6Hz,6H),0.72(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：495.25(M+1)；(ES-)：493.25(M-1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-6-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(99c)
化合物99c如下制备：根据方案-1的步骤-6中报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-6-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(99b)(150mg，0.303mmol)的THF/MeOH(4mL，1:1)，使用LiOH.H2O(76mg，1.820mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-6-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(99c)(60mg，42.4％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.29(s,1H,D2O可交换的),12.10(s,1H,D2O可交换的),9.14(s,2H,D2O可交换的),8.67(d,J＝8.8Hz,1H),8.37-8.28(m,2H),8.20(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),8.00-7.85(m,2H),7.71(d,J＝7.0Hz,1H),7.35-7.16(m,4H),6.93(ddd,J＝8.0,6.0,2.5Hz,1H),5.49(s,2H),5.17-4.94(m,1H),3.55(s,2H),1.53(d,J＝6.6Hz,6H)；MS(ES+)：467.20(M+1)；(ES-)：465.20(M-1)。
方案100
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(100b)
步骤-1：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(100a)
化合物100a如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(2d)(200mg，0.418mmol)的二噁烷/THF(4mL，1:1)，使用7-溴异喹啉-1-胺(37a)(187mg，0.836mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.836mL，1.672mmol)、PCy3(23.45mg，0.084mmol)、Pd2(dba)3(38.3mg，0.042mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(34.1mg，0.042mmol)，在使用方法-E处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(100a)(150mg，72.5％产率)；MS(ES+)：495.20(M+1)；(ES-)：493.05(M-1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(100b)
化合物100b如下制备：根据方案-1的步骤-6中报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(100a)(150mg，0.303mmol)的THF/MeOH(4mL，1:1)，使用LiOH.H2O(76mg，1.820mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(100b)(35mg，24.74％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.45(s,1H,D2O可交换的),9.24(s,2H,D2O可交换的),8.98(s,1H),8.41(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),8.31(s,1H),8.09-7.96(m,2H),7.91(d,J＝8.9Hz,1H),7.69(d,J＝6.9Hz,1H),7.34-7.16(m,4H),7.00-6.85(m,1H),5.48(s,2H),5.18-4.96(m,1H),3.54(s,2H),1.53(d,J＝6.5Hz,6H)；MS(ES+)：467.20(M+1)；(ES-)：465.20(M-1)；C28H26N4O3.HCl.1.75H2O的分析计算值：C,62.92；H,5.75；N,10.48；实验值：C,62.83；H,5.54；N,10.52。
方案101
制备2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(101b)
步骤-1：制备2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(101a)
化合物101a如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含2-(4-甲氧基-2-((1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(71b)(500mg，1.041mmol)的二噁烷/THF(6mL，1:1)，使用3-溴苯甲脒盐酸盐(1g)(490mg，2.082mmol)、K3PO4(2M水溶液，2.082mL，4.16mmol)、PCy3(58.4mg，0.208mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.085g，0.104mmol)和Pd2(dba)3(95mg，0.104mmol)，在使用方法-E处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(101a)(160mg，32.5％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.97(d,J＝101.9Hz,3H),8.12(d,J＝4.3Hz,2H),8.01(d,J＝7.8Hz,1H),7.88(d,J＝8.9Hz,1H),7.83-7.71(m,2H),7.64(t,J＝7.7Hz,1H),7.08(d,J＝8.3Hz,1H),6.87(d,J＝2.4Hz,1H),6.49(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),5.42(s,2H),4.09(s,3H),3.76(s,3H),3.66(q,J＝7.1Hz,2H),3.43(s,2H),0.79(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：473.20(M+1)；(ES-)：507.10(M+Cl)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(101b)
化合物101b如下制备：根据方案-1的步骤-6中报告的程序，从含2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(101a)(160mg，0.339mmol)的THF/MeOH(4mL)，使用LiOH.H2O(85mg，2.032mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(101b)(50mg，33.2％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.98(s,1H,D2O可交换的),9.43(s,2H,D2O可交换的),9.12(s,2H,D2O可交换的),8.21(s,1H),8.15(s,1H),8.10(d,J＝7.6Hz,1H),7.90(dd,J＝8.9,1.7Hz,1H),7.85-7.74(m,2H),7.70(t,J＝7.7Hz,1H),7.08(d,J＝8.3Hz,1H),6.87(d,J＝2.5Hz,1H),6.49(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),5.44(s,2H),4.10(s,3H),3.75(s,3H),3.42(s,2H)；MS(ES+)：445.20(M+1)；(ES-)：443.15(M-1)；C25H24N4O4.1.2HCl.1.5H2O的分析计算值：C,58.28；H,5.52；Cl,8.26；N,10.87；实验值：C,58.49；H,5.52；Cl,7.98；N,10.75。
方案102
制备2-(2-((5-(3-氨基苯并[d]异噁唑-5-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(102c)
步骤-1：制备2-(2-((5-(3-氨基苯并[d]异噁唑-5-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(102b)
化合物102b如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(2d)(200mg，0.418mmol)的二噁烷/THF(4mL，比率：1:1)，使用5-溴苯并[d]异噁唑-3-胺(102a)(178mg，0.836mmol；CAS号455280-00-9)、K3PO4(2M水溶液，0.836mL，1.672mmol)、PCy3(23.45mg，0.084mmol)、Pd2(dba)3(38.3mg，0.042mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(34.1mg，0.042mmol)，在使用方法-E处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-氨基苯并[d]异噁唑-5-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(102b)(50mg，24.68％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.15(d,J＝1.8Hz,1H),7.99(d,J＝1.6Hz,1H),7.91-7.80(m,2H),7.72(dd,J＝8.8,1.7Hz,1H),7.52(d,J＝8.7Hz,1H),7.32-7.25(m,2H),7.22-7.16(m,1H),6.96-6.88(m,1H),5.42(s,2H),5.04(p,J＝6.6Hz,1H),3.60(q,J＝7.1Hz,2H),3.52(s,2H),1.52(d,J＝6.6Hz,6H),0.73(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：485.20(M+1)；507.10(M+Na)；(ES-)：483.10(M-1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-氨基苯并[d]异噁唑-5-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(102c)
化合物102c如下制备：根据方案-2的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((5-(3-氨基苯并[d]异噁唑-5-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(102b)(80mg，0.165mmol)的THF/MeOH(4mL，1:1)，使用LiOH.H2O(41.6mg，0.991mmol)于水(1mL)中的溶液，且在50℃加热1h。在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-氨基苯并[d]异噁唑-5-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(102c)(55mg，73.0％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.16(d,J＝1.8Hz,1H),8.04(d,J＝1.6Hz,1H),7.91-7.80(m,2H),7.72(dd,J＝8.8,1.7Hz,1H),7.52(d,J＝8.7Hz,1H),7.32-7.23(m,2H),7.23-7.16(m,1H),6.96-6.85(m,1H),5.45(s,2H),5.10-4.97(m,1H),3.52(s,2H),1.52(d,J＝6.6Hz,6H)；MS(ES+)：457.20(M+1)；(ES-)：455.15(M-1)。
方案103
制备2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸(103c)
步骤-1：制备2-(2-((1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(103a)
化合物103a如下制备：根据方案-1的步骤-4中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(62a)(600mg，1.347mmol)的无水二噁烷(20mL)，使用BISPIN(684mg，2.69mmol)、KOAc(331mg，3.37mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(66.0mg，0.081mmol)，在使用方法-AA处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(103a)(560mg，84％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.15(d,J＝1.0Hz,1H),7.13(s,1H),7.04(d,J＝7.5Hz,1H),6.95(d,J＝7.6Hz,1H),6.72(d,J＝7.4Hz,1H),6.59(s,1H),5.38(s,2H),5.00(p,J＝6.6Hz,1H),3.87(q,J＝7.1Hz,2H),3.45(s,2H),2.31(s,3H),1.48(d,J＝6.6Hz,6H),1.29(s,12H),0.90(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：493.30(M+1)；515.30(M+Na)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(103b)
化合物103b如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(103a)(560mg，1.137mmol)的二噁烷/THF(6mL，比率：1:1)，使用3-溴苯甲脒盐酸盐(1g)(536mg，2.275mmol)、K3PO4(2M水溶液，2.275mL，4.55mmol)、PCy3(63.8mg，0.227mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.093g，0.114mmol)和Pd2(dba)3(104mg，0.114mmol)，在使用方法-F处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(103b)(170mg，30.8％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.86(m,2H),8.12(s,2H),8.07(d,J＝7.4Hz,1H),7.85(s,2H),7.70(d,J＝7.5Hz,1H),7.13(s,1H),7.04(d,J＝7.5Hz,1H),6.82(d,J＝7.5Hz,1H),6.72(d,J＝7.4Hz,1H),6.55-6.40(m,2H),5.42(s,2H),5.06(p,J＝6.5Hz,1H),3.66(q,J＝7.0Hz,2H),3.48(s,2H),2.31(s,3H),1.52(d,J＝6.4Hz,6H),0.78(t,J＝7.0Hz,3H)；MS(ES+)：485.30(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸(103c)
化合物103c如下制备：根据方案-2的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(103b)(170mg，0.351mmol)的THF/MeOH(4mL)，使用LiOH.H2O(88mg，2.105mmol)于水(2mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸(103c)(55mg，34.3％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.03(s,1H,D2O可交换的),9.43(s,2H,D2O可交换的),9.13(s,2H,D2O可交换的),8.20-8.03(m,3H),7.87(s,2H),7.81-7.62(m,2H),7.14(s,1H),7.05(d,J＝7.5Hz,1H),6.72(d,J＝7.5Hz,1H),5.45(s,2H),5.23-4.83(m,1H),3.47(s,2H),2.29(s,3H),1.52(d,J＝6.5Hz,6H)；MS(ES+)：457.25(M+1)；MS(ES-)：455.15(M-1)；C27H28N4O3.1.2HCl.H2O的分析计算值：C,62.57；H,6.07；Cl,8.21；N,10.81；实验值：C,62.61；H,5.96；Cl,7.80；N,10.82。
方案104
制备2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸(104d)
步骤-1：制备2-(4-甲基-2-((1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(104b)
化合物104b如下制备：根据方案-1的步骤-4中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(104a)(400mg，0.959mmol)的无水二噁烷(20mL)，使用BISPIN(487mg，1.917mmol)、KOAc(235mg，2.396mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(47.0mg，0.058mmol)，在使用方法-C处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(4-甲基-2-((1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(104b)(400mg，90％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.16(d,J＝1.0Hz,1H),7.71-7.60(m,2H),7.13(s,1H),7.06(d,J＝7.5Hz,1H),6.74(d,J＝7.4Hz,1H),5.37(s,2H),4.06(s,3H),3.84(q,J＝7.1Hz,2H),3.44(s,2H),2.33(s,3H),1.30(s,12H),0.88(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：465.30(M+1)；(ES-)：463.15(M-1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(104c)
如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含2-(4-甲基-2-((1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(104b)(400mg，0.861mmol)的二噁烷/THF(6mL，比率：1:1)，使用3-溴苯甲脒盐酸盐(1g)(406mg，0.086mmol)、K3PO4(2M水溶液，1.723mL，3.45mmol)、PCy3(48.3mg，0.172mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.0703g，0.114mmol)和Pd2(dba)3(79mg，0.086mmol)，在使用方法-F处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(104c)(130mg，33.1％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.17(s,3H),8.14(d,J＝5.5Hz,2H),8.06(d,J＝7.5Hz,1H),7.89(d,J＝8.7Hz,1H),7.84-7.72(m,2H),7.68(t,J＝7.5Hz,1H),7.60-7.32(m,2H),7.13(s,1H),7.05(d,J＝7.6Hz,1H),6.73(d,J＝7.6Hz,1H),5.40(s,2H),4.10(s,3H),3.65(q,J＝7.0Hz,2H),3.46(s,2H),2.32(s,3H),0.78(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：457.20(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸(104d)
化合物104d如下制备：根据方案-2的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(104c)(130mg，0.285mmol)的THF/MeOH(4mL，1:1)，使用LiOH.H2O(71.7mg，1.709mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸(104d)(55mg，45.1％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.01(s,1H,D2O可交换的),9.42(s,2H,D2O可交换的),9.09(s,2H,D2O可交换的),8.20(s,1H),8.16-8.06(m,2H),7.90(dd,J＝8.9,1.6Hz,1H),7.84-7.74(m,2H),7.70(t,J＝7.6Hz,1H),7.13(s,1H),7.06(d,J＝7.6Hz,1H),6.74(d,J＝7.8Hz,1H),5.41(s,2H),4.10(s,3H),3.44(s,2H),2.31(s,3H)；MS(ES+)：429.20(M+1)；(ES-)：427.20(M-1)；C25H24N4O3.1.1HCl.2H2O的分析计算值：C,59.50；H,5.81；Cl,7.73；N,11.10；实验值：C,59.49；H,5.47；Cl,7.96；N,11.22。
方案105
制备2-(2-((5-(2-氨基苯并[d]噁唑-6-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(105c)
步骤-1：制备2-(2-((5-(2-氨基苯并[d]噁唑-6-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(105b)
化合物105b如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(2d)(200mg，0.418mmol)的二噁烷/THF(4mL，1:1)，使用6-溴苯并[d]噁唑-2-胺(105a)(178mg，0.836mmol；CAS号52112-66-0)、K3PO4(2M水溶液，0.836mL，1.672mmol)、PCy3(23.45mg，0.084mmol)、Pd2(dba)3(38.3mg，0.042mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(34.1mg，0.042mmol)，在使用方法-U处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(2-氨基苯并[d]噁唑-6-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(105b)(140mg，69.1％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.94(d,J＝1.6Hz,1H),7.80-7.70(m,2H),7.68(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.45(d,J＝6.3Hz,2H),7.28(dt,J＝6.0,3.2Hz,2H),7.19(d,J＝7.3Hz,1H),6.97-6.89(m,1H),5.42(s,2H),5.01(h,J＝6.6Hz,1H),3.67(q,J＝7.1Hz,2H),3.53(s,2H),1.51(d,J＝6.6Hz,6H),0.77(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：485.20(M+1)；(ES-)：483.20(M-1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(2-氨基苯并[d]噁唑-6-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(105c)
化合物105c如下制备：根据方案-2的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((5-(2-氨基苯并[d]噁唑-6-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(105b)(140mg，0.289mmol)的THF/MeOH(4mL，1:1)，使用LiOH.H2O(72.7mg，1.734mmol)于水(1mL)中的溶液，且在50℃加热1h。在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(2-氨基苯并[d]噁唑-6-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(105c)(70mg，53.1％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.09(s,2H,D2O可交换的),8.04(s,1H),7.89(d,J＝1.6Hz,1H),7.85-7.69(m,2H),7.61(dd,J＝8.2,1.7Hz,1H),7.39(d,J＝8.2Hz,1H),7.33-7.24(m,2H),7.24-7.15(m,1H),6.97-6.86(m,1H),5.45(s,2H),5.03(p,J＝6.6Hz,1H),3.53(s,2H),1.51(d,J＝6.6Hz,6H).；MS(ES+)：457.20(M+1)；MS(ES-)：455.10(M-1)。
方案106
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-7-(呋喃-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(106g)
步骤-1：制备7-溴-5-氯-3-(氯甲基)-1H-吲唑(106b)
在0℃，向1-(2-氨基-3-溴-5-氯苯基)-2-氯乙-1-酮(106a)(20g，70.68mmol；CAS号1072925-14-4)于浓HCl(300mL)和乙酸(300mL)中的搅拌悬浮液中添加亚硝酸钠(17.06g，247.39mmol)于水(80mL)中的溶液，且搅拌20分钟。向此中添加SnCl2.2H2O(79.74g，353.42mmol)于浓HCl(80mL)中的溶液，且在0℃搅拌2h。向此混合物中添加冰水(1000mL)，且搅拌10分钟。过滤沉淀，用水洗涤，干燥且过滤，得到呈灰白色固体的7-溴-5-氯-3-(氯甲基)-1H-吲唑(106b)(12.24g，62％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.83(s,1H),8.02(d,J＝1.7Hz,1H),7.76(d,J＝1.7Hz,1H),5.13(s,2H)。
步骤-2：制备7-溴-5-氯-3-(氯甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(106c)
化合物106c如下制备：根据方案-9的步骤-1中报告的程序，从含7-溴-5-氯-3-(氯甲基)-1H-吲唑(106b)(5g，17.86mmol)的DCM(40mL)和THF(40mL)，使用对甲苯磺酸(0.461g，2.68mmol)和3,4-二氢-2H-吡喃(2.444mL，26.8mmol)，在使用方法-AJ处理且纯化之后，得到呈白色固体状的7-溴-5-氯-3-(氯甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(106c)(3.85g，59.2％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.07(d,J＝1.8Hz,1H),7.84(d,J＝1.8Hz,1H),6.33(dd,J＝10.0,2.2Hz,1H),5.14(s,2H),3.95-3.84(m,1H),3.80-3.66(m,1H),2.47-2.35(m,1H),2.13-1.97(m,2H),1.83-1.61(m,1H),1.61-1.48(m,2H)；MS(ES+)：384.90和386.90(M+Na)。
步骤-3：制备2-(2-((7-溴-5-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(106d)
向7-溴-5-氯-3-(氯甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(106c)(3.85g，10.58mmol)于DMF(50mL)中的溶液中添加K2CO3(4.38g，31.7mmol)和2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(2b)(3.81g，21.15mmol)。将混合物脱气且用Ar填充，在70℃加热15h。将混合物倒入EtOAc中，且用水和盐水洗涤。将有机层干燥且浓缩，且使用方法-A纯化残余物，得到呈黄色固体状的2-(2-((7-溴-5-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(106d)(2.1g，39.1％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.89(d,J＝1.8Hz,1H),7.83(d,J＝1.8Hz,1H),7.34-7.15(m,3H),6.98-6.89(m,1H),6.39-6.30(m,1H),5.39(s,2H),3.95-3.82(m,3H),3.82-3.66(m,1H),3.53(s,2H),2.47-2.38(m,1H),2.13-1.97(m,2H),1.83-1.63(m,1H),1.63-1.43(m,2H),0.95(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：529.10和531.10(M+Na)。
步骤-4：制备2-(2-((5-氯-7-(呋喃-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(106e)
化合物106e如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((7-溴-5-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(106d)(300mg，0.591mmol)的二噁烷/THF(4mL，1:1)，使用呋喃-3-基硼酸(99mg，0.886mmol)、K3PO4(2M水溶液，1.182mL，2.363mmol)、PCy3(33.1mg，0.118mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(48.2mg，0.059mmol)和Pd2(dba)3(54.1mg，0.059mmol)，在使用方法-AP处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-氯-7-(呋喃-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(106e)(270mg，92％产率)；MS(ES+)：517.10(M+Na)。
步骤-5：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-7-(呋喃-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(106f)
化合物106f如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((5-氯-7-(呋喃-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(106e)(270mg，0.545mmol)的二噁烷/THF(4mL，1:1)，使用(1-氨基异喹啉-5-基)硼酸(18a)(154mg，0.818mmol)、K3PO4(2M水溶液，1.091mL，2.182mmol)、PCy3(30.6mg，0.109mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(44.5mg，0.055mmol)和Pd2(dba)3(50.0mg，0.055mmol)，在使用方法-AM处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-7-(呋喃-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(106f)(140mg，42.6％产率)；MS(ES+)：603.30(M+1)。
步骤-5：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-7-(呋喃-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(106g)
化合物106g如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-7-(呋喃-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(106f)(140mg，0.232mmol)的MeOH/THF(6mL，1:1)，使用LiOH.H2O(58.5mg，1.394mmol)于水(2mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-7-(呋喃-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(106g)(45mg，33.7％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.41(s,1H,D2O可交换的),12.05(s,1H,D2O可交换的),9.22(s,2H,D2O可交换的),8.64(d,J＝8.4Hz,1H),8.08-7.97(m,2H),7.97-7.89(m,2H),7.89-7.80(m,1H),7.63(d,J＝7.2Hz,1H),7.32(d,J＝1.6Hz,1H),7.26(d,J＝4.2Hz,2H),7.19(d,J＝7.3Hz,1H),7.04(d,J＝7.2Hz,1H),6.96-6.84(m,2H),5.53-5.48(m,1H),5.48-5.44(m,2H),3.89-3.77(m,1H),3.49(s,2H),3.15-3.01(m,1H),2.48-2.38(m,1H),2.03-1.86(m,2H),1.57-1.32(m,3H).；MS(ES+)：575.30(M+1)；(ES-)：573.20(M-1)。
方案107
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-7-((环丙基甲基)氨基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(107d)
步骤-1：制备2-(2-((5-氯-7-(环丙基甲基氨基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(107b)
向2-(2-((7-溴-5-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(106d)(300mg，0.591mmol)于MeCN(5mL)中的脱气溶液中添加环丙基甲胺(107a)(0.101mL，1.182mmol)、BrettPhos Palladacycle(23.57mg，0.030mmol)和Cs2CO3(577mg，1.772mmol)。将混合物脱气，且用Ar填充，且在微波中在90℃加热1h。混合物用EtOAc稀释，且用水和盐水洗涤。将有机层干燥，过滤且浓缩，且使用方法-AQ纯化残余物，得到呈透明油状的2-(2-((5-氯-7-(环丙基甲基氨基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(107b)(250mg，85％产率)；MS(ES+)：521.20(M+Na)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-7-(环丙基甲基氨基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(107c)
化合物107c如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((5-氯-7-(环丙基甲基氨基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(107b)(250mg，0.502mmol)的二噁烷/THF(4mL，1:1)，使用(1-氨基异喹啉-5-基)硼酸(18a)(142mg，0.753mmol)、K3PO4(2M水溶液，1.004mL，2.008mmol)、PCy3(28.2mg，0.100mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(41.0mg，0.050mmol)和Pd2(dba)3(46.0mg，0.050mmol)，在使用方法-AM处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-7-(环丙基甲基氨基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(107c)(30mg，9.87％产率)；MS(ES+)：606.30(M+1)；
步骤-3：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-7-((环丙基甲基)氨基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(107d)
化合物107d如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-7-(环丙基甲基氨基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(107c)(30mg，0.050mmol)的MeOH/THF(6mL，1:1)，使用LiOH.H2O(12.47mg，0.297mmol)于水(2mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-7-((环丙基甲基)氨基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(107d)(5mg，17.48％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.99(s,1H,D2O可交换的),9.06(s,2H,D2O可交换的),8.56(d,J＝8.4Hz,1H),7.98-7.91(m,1H),7.83(t,J＝7.8Hz,1H),7.58(d,J＝7.4Hz,1H),7.24-7.20(m,2H),7.18-7.14(m,1H),7.12-7.06(m,2H),6.94-6.85(m,1H),6.47-6.42(m,1H),6.20(m,1H,D2O可交换的),6.05-5.92(m,1H),5.36(s,2H),4.20-4.10(m,1H),3.97-3.81(m,1H),3.47-3.46(m,2H),3.03-2.91(m,2H),2.38-2.24(m,1H),2.11-1.93(m,2H),1.81-1.64(m,3H),1.29-1.19(m,1H),0.64-0.54(m,2H),0.34-0.24(m,2H)；MS(ES+)：578.20(M+1)；MS(ES-)：576.10(M-1)。
方案108
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-7-氰基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(108c)
步骤-1：制备2-(2-((5-氯-7-氰基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(108a)
2-(2-((7-溴-5-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(106d)(300mg，0.591mmol)、二氰基锌(104mg，0.886mmol)、Pd(PPh3)4(102mg，0.089mmol)的固体混合物用氮气吹扫10min，且添加无水MeCN(5mL)。将混合物脱气，用Ar填充，且在微波反应器上在90℃加热1h。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(100mL)和盐水(100mL)稀释，且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。经合并的有机物用盐水洗涤，干燥，过滤，蒸发至干燥。使用方法-J纯化所得残余物，得到呈白色固体状的2-(2-((5-氯-7-氰基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(108a)(200mg，74.6％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.32-8.18(m,2H),7.33-7.15(m,3H),7.03-6.81(m,1H),6.07(dd,J＝9.7,2.2Hz,1H),5.43(s,2H),3.95-3.67(m,4H),3.54(s,2H),2.46-2.29(m,1H),2.23-1.96(m,2H),1.86-1.43(m,3H),0.95(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：476.10和478.10(M+Na)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-7-氰基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(108b)
化合物108b如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((5-氯-7-氰基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(108a)(200mg，0.441mmol)的二噁烷/THF(4mL，1:1)，使用(1-氨基异喹啉-5-基)硼酸(18a)、K3PO4(2M水溶液，0.881mL，1.762mmol)、PCy3(24.71mg，0.088mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(36.0mg，0.044mmol)和Pd2(dba)3(40.3mg，0.044mmol)，在使用方法-AM处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-7-氰基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(108b)(90mg，36.4％产率)；MS(ES+)：562.30(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-7-氰基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(108c)
化合物108c如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-7-氰基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(108b)(90mg，0.160mmol)的MeOH/THF(6mL，1:1)，使用LiOH.H2O(40.3mg，0.961mmol)于水(2mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-7-氰基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(108c)(30mg，35.1％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.36(s,1H,D2O可交换的),11.99(s,1H,D2O可交换的),9.20(s,2H,D2O可交换的),8.67(d,J＝8.4Hz,1H),8.31(d,J＝1.6Hz,1H),8.15(d,J＝1.5Hz,1H),8.05-7.97(m,1H),7.87(t,1H),7.64(d,J＝7.2Hz,1H),7.29-7.21(m,2H),7.21-7.12(m,1H),6.98-6.85(m,2H),6.21-6.10(m,1H),5.49(s,2H),4.01-3.88(m,1H),3.88-3.74(m,1H),3.46(s,2H),2.49-2.38(m,1H),2.26-2.03(m,2H),1.89-1.67(m,1H),1.67-1.51(m,2H)；MS(ES+)：534.20(M+1)；MS(ES-)：532.20(M-1)。
方案109
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-(四氢呋喃-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(109b)
步骤-1，制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-(四氢呋喃-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(109a)
化合物109a如下制备：根据方案-8的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((2-(四氢呋喃-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(8d)的二噁烷(5mL)，使用7-溴异喹啉-1-胺(37a)、Pd(PPh3)2Cl2，和K2CO3于水(0.5mL)中的溶液，在使用方法-C处理且纯化之后，得到呈黄色油状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-(四氢呋喃-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(109a)(96mg，0.184mmol)；MS(ES+)：523.2(M+1),(ES-)：521.2(M-1)。
步骤-2，制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-(四氢呋喃-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(109b)
化合物109b如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-(四氢呋喃-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(109a)(96mg，0.184mmol)的THF(3mL)，使用LiOH.H2O(3.8mgs,0.552mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-(四氢呋喃-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(109b)(44mg，0.089mmol)HCl盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.52(s,1H,D2O可交换的),9.32(s,2H,D2O可交换的),9.04(d,J＝1.8Hz,1H),8.52(s,1H),8.44(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),8.03(d,J＝8.5Hz,1H),7.92(dd,J＝9.2,1.7Hz,1H),7.83(d,J＝9.0Hz,1H),7.68(d,J＝7.0Hz,1H),7.40-7.28(m,2H),7.24(dd,J＝7.0,4.9Hz,2H),6.97(td,J＝7.0,1.8Hz,1H),5.79-5.64(m,2H),5.61-5.43(m,1H),4.24-4.12(m,2H),4.02-3.90(m,2H),3.50(s,2H),2.49-2.36(m,2H)；MS(ES+)：495.2(M+1)；(ES-)：493.1(M-1)。
方案110
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(戊-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(110e)
步骤-1：制备碘三甲基苯双(2-乙基丁酸酯)(110b)
化合物110b如下制备：根据方案-9的步骤-5中报告的程序，从含碘三甲基苯二乙酸酯(1g，2.75mmol)的甲苯(12mL)，使用2-乙基丁酸(0.670g，5.77mmol)(110a)，在处理之后，得到碘三甲基苯双(2-乙基丁酸酯)(110b)(950mg，72.6％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤-2：制备2-(2-((5-溴-1-(戊-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(110c)
化合物110c如下制备：根据方案-9的步骤-6中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(9d)(388mg，0.997mmol)的1,4-二噁烷(10mL)，使用碘三甲基苯双(2-乙基丁酸酯)(110b)(950mg，1.994mmol)、[Ir(p-F(Me)ppy)2-(4,4'-dtbbpy)]PF6(9.75mg，9.97μmol)、2-叔丁基-1,1,3,3-四甲基胍(BTMG，342mg，1.994mmol)、4,7-联苯-1,10-菲咯啉(Bphen，99mg，0.299mmol)和噻吩-2-甲酸铜(I)(CuTC，38.0mg，0.199mmol)，在使用方法-J处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-溴-1-(戊-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(110c)(210mg，45.8％产率)；MS(ES+)：459.1和461.1(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(戊-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(110d)
化合物110d如下制备：根据方案-7的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1-(戊-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(110c)(210mg，0.457mmol)的二噁烷/2-MeTHF(4mL，3:1)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(9h)(185mg，0.686mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.914mL，1.829mmol)、PCy3(25.6mg，0.091mmol)、Pd2(dba)3(41.9mg，0.046mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(37.3mg，0.046mmol)，在使用方法-U处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(戊-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(110d)(78mg，32.6％产率)；MS(ES+)：523.3(M+1)；(ES-)：557.2(M+Cl)。
步骤-4：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(戊-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(110e)
化合物110e如下制备：根据方案-1的步骤-2报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(戊-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(110d)(78mg，0.149mmol)的THF(3mL)，使用LiOH.H2O(57.5mg，1.371mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(戊-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(110e)(28mg，12.38％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.23(s,1H,D2O可交换的),12.14(s,1H,D2O可交换的),9.13(s,2H,D2O可交换的),8.94(s,1H),8.41(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),8.29(s,1H),8.05(d,J＝8.6Hz,1H),7.98-7.90(m,2H),7.70(d,J＝6.9Hz,1H),7.32-7.22(m,3H),7.19(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),6.90(td,J＝7.2,1.5Hz,1H),5.52(s,2H),4.64-4.50(m,1H),3.53(s,2H),2.04-1.83(m,4H),0.66(t,J＝7.2Hz,6H)；MS(ES+),495.3(M+1)；(ES-),493.2(M-1)。
方案111
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(111e)
步骤-1：制备碘三甲基苯双(3-甲氧基丙酸酯)(111b)
化合物111b如下制备：根据方案-9的步骤-5中报告的程序，从含碘三甲基苯二乙酸酯(500mg，1.373mmol)的甲苯(12mL)，使用3-甲氧基丙酸(111a)(300mg，2.88mmol)，在处理之后，得到碘三甲基苯双(3-甲氧基丙酸酯)(111b)(620mg，100％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤-2：制备2-(2-((5-溴-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(111c)
化合物111c如下制备：根据方案-9的步骤-6中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(9d)(262mg，0.674mmol)的1,4-二噁烷(10mL)，使用碘三甲基苯双(3-甲氧基丙酸酯)(111b)(610mg，1.349mmol)、[Ir(p-F(Me)ppy)2-(4,4'-dtbbpy)]PF6(6.60mg，6.74μmol)、2-叔丁基-1,1,3,3-四甲基胍(BTMG，231mg，1.349mmol)、4,7-联苯-1,10-菲咯啉(Bphen，67.2mg，0.202mmol)和噻吩-2-甲酸铜(I)(CuTC，25.7mg，0.135mmol)，在使用方法-J处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-溴-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(111c)(207.5mg，068.8％产率)。MS(ES+)：447.1和449.1(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(111d)
化合物111d如下制备：根据方案-7的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(111c)(207mg，0.463mmol)的二噁烷/2-MeTHF(4mL，3:1)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(9h)(188mg，0.694mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.926mL，1.851mmol)、PCy3(26.0mg，0.093mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(37.8mg，0.046mmol)和Pd2(dba)3(42.4mg，0.046mmol)，在使用方法-U处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(111d)(98mg，41.5％产率)；MS(ES+)：511.3(M+1)。
步骤-4：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(111e)
化合物111e如下制备：根据方案-1的步骤-2报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(111d)(98mg，0.192mmol，41.5％产率)的THF(3mL)，使用LiOH.H2O(58.3mg，1.388mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈灰白色固体的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(111e)(42mg，18.81％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.26(s,1H,D2O可交换的),12.12(s,1H,D2O可交换的),9.14(s,2H,D2O可交换的),8.96(s,1H),8.43(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),8.30(s,1H),8.05(d,J＝8.5Hz,1H),8.00(dd,J＝9.0,1.7Hz,1H),7.89(d,J＝8.9Hz,1H),7.69(d,J＝6.9Hz,1H),7.33-7.25(m,3H),7.24-7.18(m,1H),7.00-6.88(m,1H),5.49(s,2H),4.65(t,J＝5.2Hz,2H),3.81(t,J＝5.2Hz,2H),3.54(s,2H),3.21(s,3H)；MS(ES+)483.2(M+1)；(ES-)481.3(M-1)；LC RT 1.894min,98.18％；C28H26N4O4.HCl.2H2O的分析计算值：C,60.59；H,5.63；Cl,6.39；N,10.09；实验值：C,60.54；H,5.48；Cl,6.55；N,10.23。
方案112
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(螺[3.3]庚烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(112e)
步骤-1：制备碘三甲基苯双(螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯)(112b)
化合物112b如下制备：根据方案-9的步骤-5中报告的程序，从含碘三甲基苯二乙酸酯(500mg，1.373mmol)的甲苯(12mL)，使用螺[3.3]庚烷-2-甲酸(112a)(385mg，2.75mmol)，在处理之后，得到碘三甲基苯双(螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯)(112b)(705mg，1.344mmol，98％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤-2：制备2-(2-((5-溴-1-(螺[3.3]庚烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(112c)
化合物112c如下制备：根据方案-9的步骤-6中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(9d)(262mg，0.672mmol)的1,4-二噁烷(10mL)，使用碘三甲基苯双(螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯)(112b)(705mg，1.344mmol)、[Ir(p-F(Me)ppy)2-(4,4'-dtbbpy)]PF6(6.57mg，6.72μmol)、2-叔丁基-1,1,3,3-四甲基胍(BTMG，230mg，1.344mmol)、4,7-联苯-1,10-菲咯啉(Bphen，67.0mg，0.202mmol)和噻吩-2-甲酸铜(I)(CuTC，25.6mg，0.134mmol)，在使用方法-J处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-溴-1-(螺[3.3]庚烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(112c)(125mg，38.5％产率)；MS(ES+)：483.1和485.1(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(螺[3.3]庚烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(112d)
向2-(2-((5-溴-1-(螺[3.3]庚烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(112c)(122mg，0.252mmol)于二噁烷/2-MeTHF(4mL，3:1)中的脱气溶液中添加7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(9h)(102mg，0.379mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.505mL，1.010mmol)、PCy3(14.15mg，0.050mmol)和Pd2(dba)3(23.11mg，0.025mmol)。将混合物脱气且用Ar填充，接着在油浴上在100℃加热5h。混合物用EtOAc稀释，且用水和盐水洗涤。将有机层干燥且浓缩，使用方法-U纯化残余物，得到呈透明油状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(螺[3.3]庚烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(112d)(76mg，55.1％产率)；MS(ES+)：547.3(M+1)。
步骤-4：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(螺[3.3]庚烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(112e)
化合物112e如下制备：根据方案-1的步骤-2报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(螺[3.3]庚烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(112d)(76mg，0.139mmol)的THF(3mL)，使用LiOH.H2O(31.8mg，0.757mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(螺[3.3]庚烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(112e)(22mg，16.81％产率)HCl盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.10(s,1H,D2O可交换的),12.13(s,1H,D2O可交换的),9.22-8.95(m,2H,D2O可交换的),8.92(s,1H),8.40(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),8.29(s,1H),8.07-7.95(m,2H),7.90(d,J＝8.9Hz,1H),7.68(d,J＝6.9Hz,1H),7.36-7.23(m,3H),7.23-7.17(m,1H),6.98-6.88(m,1H),5.49(s,2H),5.31-5.17(m,1H),3.53(s,2H),2.62(d,J＝8.1Hz,4H),2.21(t,J＝7.3Hz,2H),2.13-2.00(m,2H),1.97-1.84(m,2H)；MS(ES+)：519.2(M+1)；(ES-)：517.2(M-1)。
方案113
制备(S)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-(1-(2-羟基乙基)吡咯烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(113h)
步骤-1：制备(S)-5-溴-2-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)-2H-吲唑-3-甲酸甲酯(113b)
化合物113b如下制备：根据方案-2的步骤-2中报告的程序，从含5-溴-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(1a)(5g，19.60mmol)的THF，使用三苯基膦(10.28g，39.2mmol)、(R)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(113a)(7.34g，39.2mmol；CAS号109431-87-0)和DCAD(6.83g，39.2mmol)，在使用方法-AR处理且纯化之后，得到呈黄色油状的(S)-5-溴-2-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)-2H-吲唑-3-甲酸甲酯(113b)(7.3g，88％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.20-8.16(m,1H),7.81(dd,J＝9.1,0.7Hz,1H),7.51(dd,J＝9.1,1.9Hz,1H),6.19-6.04(m,1H),4.00(s,3H),3.89-3.78(m,1H),3.72(dd,J＝11.8,3.1Hz,1H),3.62-3.40(m,2H),2.49-2.33(m,2H),1.40(d,J＝8.5Hz,9H)；MS(ES+)446.9和448.9(M+Na)；[α]D＝+15.51[MeOH,0.245]。
步骤-2：制备(S)-3-(5-溴-3-(羟基甲基)-2H-吲唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(113c)
化合物113c如下制备：根据方案-7的步骤-2中报告的程序和纯化方法，从含(S)-5-溴-2-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)-2H-吲唑-3-甲酸甲酯(113b)(7.3g，17.21mmol)的DCM(50mL)，使用DIBAL(于DCM中的1M溶液，43.0mL，43.0mmol)，在使用方法-O处理且纯化之后，得到呈透明油状的(S)-3-(5-溴-3-(羟基甲基)-2H-吲唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(113c)(3.9g，9.84mmol，57.2％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.04(d,J＝1.8Hz,1H),7.57(d,J＝9.1Hz,1H),7.31(dd,J＝9.1,1.9Hz,1H),5.54-5.34(m,2H),4.93(d,J＝5.2Hz,2H),3.87-3.76(m,1H),3.71-3.55(m,2H),3.51-3.38(m,1H),2.46-2.29(m,2H),1.41(d,J＝10.7Hz,9H)。
步骤-3：制备(S)-3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-2H-吲唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(113d)
化合物113d如下制备：根据方案-2的步骤-2中报告的程序和纯化方法，从含(S)-3-(5-溴-3-(羟基甲基)-2H-吲唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(113c)(3.9g，9.84mmol)的DCM(20mL)，使用PPh3(2.84g，10.83mmol)、2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(2b)(1.951g，10.83mmol)，和DCAD(3.98g，10.83mmol)于DCM(20mL)中的溶液，在使用方法-P处理且纯化之后，得到呈黄色油状的(S)-3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-2H-吲唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(113d)(3.5g，63.7％产率)；MS(ES+)：558.1和560.1(M+1)。
步骤-4：制备(S)-2-(2-((5-溴-2-(吡咯烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(113e)
化合物113e如下制备：根据方案-9的步骤-4中报告的程序，从含(S)-3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-2H-吲唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(113d)(3.5g，6.27mmol)的DCM(20mL)，使用TFA(2.414mL，31.3mmol)，在使用方法-P处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的(S)-2-(2-((5-溴-2-(吡咯烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(113e)(2g，69.6％产率)；MS(ES+)：458.1和460.1(M+1)；(ES-)：456.0和458.1(M-1)。
步骤-5：制备(S)-2-(2-((5-溴-2-(1-(2-羟基乙基)吡咯烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(113f)
化合物113f如下制备：根据方案-106的步骤-3中报告的程序，从含(S)-2-(2-((5-溴-2-(吡咯烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(113e)(500mg，1.091mmol)的ACN(10mL)，使用2-溴乙醇(164mg，1.309mmol)和K2CO3(377mg，2.73mmol)，在使用方法-P处理且纯化之后，得到呈黄色油状的(S)-2-(2-((5-溴-2-(1-(2-羟基乙基)吡咯烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(113f)(250mg，45.6％产率)；MS(ES+)：502.1和504.1(M+1)。
步骤-6：制备(S)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-(1-(2-羟基乙基)吡咯烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(113g)
化合物113g如下制备：根据方案-112的步骤-3中报告的程序，从含(S)-2-(2-((5-溴-2-(1-(2-羟基乙基)吡咯烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(113f)(125mg，0.249mmol)的二噁烷/2-MeTHF(4mL，3:1)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(9h)、K3PO4(2M水溶液，0.498mL，0.995mmol)、PCy3(13.95mg，0.050mmol)和Pd2(dba)3(22.78mg，0.025mmol)，在使用方法-U处理且纯化之后，得到呈透明油状的(S)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-(1-(2-羟基乙基)吡咯烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(113g)(113mg，80％产率)；MS(ES+)：566.2(M+1)。
步骤-7：制备(S)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-(1-(2-羟基乙基)吡咯烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(113h)
化合物113h如下制备：根据方案-1的步骤-2报告的程序，从含(S)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-(1-(2-羟基乙基)吡咯烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(113g)(113mg，0.200mmol)的THF(3mL)，使用LiOH.H2O(17.88mg，0.746mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的(S)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-(1-(2-羟基乙基)吡咯烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(113h)(57mg，42.6％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.60(s,1H,D2O可交换的),11.09(s,1H,D2O可交换的),9.73-9.31(m,2H,D2O可交换的),9.16-9.06(m,1H),8.65-8.54(m,1H),8.44(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),8.08-7.94(m,2H),7.88-7.78(m,1H),7.71(dd,J＝12.0,6.9Hz,1H),7.41-7.28(m,2H),7.25(d,J＝7.0Hz,2H),6.97(td,J＝7.1,1.7Hz,1H),5.85-5.59(m,3H),4.36-4.15(m,1H),3.92-3.73(m,4H),3.69-3.60(m,2H),3.50-3.26(m,4H),2.81-2.56(m,1H),2.48-2.32(m,1H)；MS(ES+)：538.2(M+1)；(ES-)：536.2(M-1)。
方案114
制备(S)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-(1-(羧基甲基)吡咯烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(114d)
步骤-1：制备5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(114a)
化合物114a如下制备：根据方案-1的步骤-4中报告的程序，从含5-溴异喹啉-1-胺(8e)(5g，22.41mmol)的无水二噁烷(100mL)，使用BISPIN(11.38g，44.8mmol)、KOAc(5.50g，56.0mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(1.098g，1.345mmol)，在使用方法-Z处理且纯化之后，得到3.6g呈1-氨基异喹啉-5-基硼酸(18a)；MS(ES+)：189.1(M+1)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(114a)的混合物的白色固体；MS(ES+)：271.1(M+1)。
步骤-2：制备(S)-2-(3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-2H-吲唑-2-基)吡咯烷-1-基)乙酸叔丁酯(114b)
化合物114b如下制备：根据方案-106的步骤-3中报告的程序，从含(S)-2-(2-((5-溴-2-(吡咯烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(113e)(500mg，1.091mmol)的ACN(10mL)，使用2-溴乙酸叔丁酯(255mg，1.309mmol)和K2CO3(377mg，2.73mmol)，在使用方法-P处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的(S)-2-(3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-2H-吲唑-2-基)吡咯烷-1-基)乙酸叔丁酯(114b)(132mg，21.14％产率)；MS(ES+)：572.1和574.2(M+1)。
步骤-3：制备(S)-2-(3-(5-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-2H-吲唑-2-基)吡咯烷-1-基)乙酸叔丁酯(114c)
化合物114c如下制备：根据方案-112的步骤-3中报告的程序，从含(S)-2-(3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-2H-吲唑-2-基)吡咯烷-1-基)乙酸叔丁酯(114b)(130mg，0.227mmol)的二噁烷/2-MeTHF(4mL，3:1)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(114a)和1-氨基异喹啉-5-基硼酸(18a)(92mg)的混合物、K3PO4(2M水溶液，0.170mL，0.681mmol)、PCy3(25.5mg，0.091mmol)和Pd2(dba)3(41.6mg，0.045mmol)，在使用方法-U处理且纯化之后，得到呈透明油状的(S)-2-(3-(5-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-2H-吲唑-2-基)吡咯烷-1-基)乙酸叔丁酯(114c)(68mg，47.1％产率)；MS(ES+)：636.3(M+1)。
步骤-4：制备(S)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-(1-(羧基甲基)吡咯烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(114d)
化合物114d如下制备：根据方案-1的步骤-2报告的程序，从含(S)-2-(3-(5-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-2H-吲唑-2-基)吡咯烷-1-基)乙酸叔丁酯(114c)(68mg，0.107mmol)的THF(3mL)，使用LiOH.H2O(38.1mg，1.59mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的(S)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-(1-(羧基甲基)吡咯烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(114d)(22mg，17.56％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.67(s,1H,D2O可交换的),11.67(m,1H,1H,D2O可交换的),9.39(s,2H,1H,D2O可交换的),8.71(d,J＝8.4Hz,1H),8.06(s,1H),7.96(d,J＝7.2Hz,1H),7.87(t,J＝8.4Hz,2H),7.68(d,J＝7.1Hz,1H),7.40(dd,J＝8.9,1.6Hz,1H),7.34-7.27(m,2H),7.23(d,J＝7.4Hz,1H),7.03-6.90(m,2H),5.84-5.73(m,1H),5.70(s,2H),4.50-4.31(m,2H),3.51(s,4H),3.45(s,2H),2.84-2.64(m,1H),2.49-2.39(m,1H)；MS(ES+)552.2(M+1)；(ES-)550.2(M-1)。
方案115
制备(S)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-(1-(2-羟基乙基)吡咯烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(115b)
步骤-1：制备(S)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-(1-(2-羟基乙基)吡咯烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(115a)
化合物115a如下制备：根据方案-112的步骤-3中报告的程序，从含(S)-2-(2-((5-溴-2-(1-(2-羟基乙基)吡咯烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(113f)(125mg，0.249mmol)的二噁烷/2-MeTHF(4mL，3:1)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(114a)(101mg，0.373mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.187mL，0.746mmol)、PCy3(20.93mg，0.075mmol)和Pd2(dba)3(45.6mg，0.050mmol)，在使用方法-U处理且纯化之后，得到呈无色油状的(S)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-(1-(2-羟基乙基)吡咯烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(115a)(56mg，39.8％产率)；MS(ES+)：566.3(M+1)。
步骤-2：制备(S)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-(1-(2-羟基乙基)吡咯烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(115b)
化合物115b如下制备：根据方案-1的步骤-2报告的程序，从含(S)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-(1-(2-羟基乙基)吡咯烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(115a)(56mg，0.099mmol)的THF(3mL)，使用LiOH.H2O(7.4mg，0.297mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的(S)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-(1-(2-羟基乙基)吡咯烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(115b)(23mg，43.43％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.74(s,1H,D2O可交换的),10.91(m,1H),9.57(s,2H,D2O可交换的),8.73(d,J＝8.1Hz,1H),8.04(s,1H),7.95(d,J＝7.2Hz,1H),7.91-7.77(m,2H),7.67(d,J＝7.2Hz,1H),7.37(dd,J＝8.9,2.0Hz,1H),7.29(d,J＝4.0Hz,2H),7.22(d,J＝7.3Hz,1H),7.00-6.89(m,2H),5.87-5.60(m,3H),4.33-4.02(m,2H),3.88-3.78(m,4H),3.72-3.53(m,4H),2.85-2.58(m,1H),2.46-2.32(m,1H)；MS(ES+)：538.2(M+1)；(ES-)：536.2(M-1)。
方案116
制备(S)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-(1-(羧基甲基)吡咯烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(116b)
步骤-1，制备(S)-2-(3-(5-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-2H-吲唑-2-基)吡咯烷-1-基)乙酸叔丁酯(116a)
化合物116a如下制备：根据方案-112的步骤-3中报告的程序，从含(S)-2-(3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-2H-吲唑-2-基)吡咯烷-1-基)乙酸叔丁酯(114b)(130mg，0.227mmol)的二噁烷/2-MeTHF(4mL，3:1)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(9h)(92mg，0.341mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.170mL，0.681mmol)、PCy3(25.5mg，0.091mmol)和Pd2(dba)3(41.6mg，0.045mmol)，在使用方法-U处理且纯化之后，得到呈透明油状的(S)-2-(3-(5-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-2H-吲唑-2-基)吡咯烷-1-基)乙酸叔丁酯(116a)(86mg，59.6％产率)；MS(ES+)：636.3(M+1)。
步骤-2，制备(S)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-(1-(羧基甲基)吡咯烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(116b)
化合物116b如下制备：根据方案-1的步骤-2报告的程序，从含(S)-2-(3-(5-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-2H-吲唑-2-基)吡咯烷-1-基)乙酸叔丁酯(116a)(86mg，0.135mmol)的THF(3mL)，使用LiOH.H2O(27.2mg，1.135mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的(S)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-(1-(羧基甲基)吡咯烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(116b)(31mg，24.75％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.52(brs,2H,D2O可交换的),9.36(s,2H,D2O可交换的),9.09(s,1H),8.60(s,1H),8.45(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),8.09-7.95(m,2H),7.86(d,J＝9.1Hz,1H),7.70(d,J＝6.9Hz,1H),7.40-7.29(m,2H),7.29-7.20(m,2H),7.02-6.92(m,1H),5.87-5.59(m,3H),4.45-4.20(m,2H),4.11-3.84(m,2H),3.79-3.60(m,2H),3.52(s,2H),2.79-2.63(m,1H),2.48-2.36(m,1H)；MS(ES+)：552.2(M+1)；(ES-)：550.1(M-1)。
方案117
制备(S)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(117c)
步骤-1：制备(S)-2-(2-((5-溴-2-(1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(117a)
化合物117a如下制备：根据方案-106的步骤-3中报告的程序，从含(S)-2-(2-((5-溴-2-(吡咯烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(113e)(500mg，1.091mmol)的ACN(10mL)，使用1-溴-2-甲氧基乙烷(182mg，1.309mmol)和K2CO3(377mg，2.73mmol)，在使用方法-P处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的(S)-2-(2-((5-溴-2-(1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(117a)(130mg，23.08％产率)；MS(ES+)：516.1和518.1(M+1)。
步骤-2：制备(S)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(117b)
化合物117b如下制备：根据方案-112的步骤-3中报告的程序，从含(S)-2-(2-((5-溴-2-(1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(117a)(130mg，0.252mmol)的二噁烷/2-MeTHF(4mL，3:1)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(114a)(102mg，0.378mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.189mL，0.755mmol)、PCy3(28.2mg，0.101mmol)和Pd2(dba)3(46.1mg，0.05mmol)，在使用方法-U处理且纯化之后，得到呈透明油状的(S)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(117b)(78mg，53.5％产率)；MS(ES+)：580.3(M+1)。
步骤-3：制备(S)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(117c)
化合物117c如下制备：根据方案-1的步骤-2报告的程序，从含(S)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(117b)(78mg，0.135mmol，53.5％产率)的THF(3mL)，使用LiOH.H2O(18.09mg，0.755mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的(S)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(117c)(30mg，21.60％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.51(s,1H),12.16(s,1H),10.85(d,J＝154.5Hz,1H),9.28(s,2H),8.67(d,J＝8.3Hz,1H),8.05(s,1H),7.96(d,J＝7.2Hz,1H),7.91-7.80(m,2H),7.67(d,J＝7.2Hz,1H),7.40(dd,J＝8.9,1.6Hz,1H),7.33-7.27(m,2H),7.24(d,J＝7.4Hz,1H),7.02-6.92(m,2H),5.83-5.56(m,3H),4.31-3.92(m,2H),3.75(t,J＝4.8Hz,4H),3.61(d,J＝18.7Hz,2H),3.51(s,2H),3.34(s,3H),2.55(s,2H)；MS(ES+)552.3(M+1)；(ES-)550.2(M-1)。
方案118
制备(S)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(118b)
步骤-1：制备(S)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(118a)
化合物118a如下制备：根据方案-112的步骤-3中报告的程序，从含(S)-2-(2-((5-溴-2-(1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(117a)(130mg，0.252mmol)的二噁烷/2-MeTHF(4mL，比率：3:1)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(9h)(102mg，0.378mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.189mL，0.755mmol)、PCy3(28.2mg，0.101mmol)和Pd2(dba)3(46.1mg，0.050mmol)，在使用方法-U处理且纯化之后，得到呈透明油状的(S)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(118a)(92mg，63.0％产率)；MS(ES+)：580.3(M+1)。
步骤-2：制备(S)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(118b)
化合物118b如下制备：根据方案-1的步骤-2报告的程序，从含(S)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(118a)(92mg，0.159mmol)的THF(3mL)，使用LiOH.H2O(30.1mg，1.259mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的(S)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(118b)(46mg，33.1％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6+D2O)δ8.96(s,1H),8.47(s,1H),8.43(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),8.05(d,J＝8.5Hz,1H),7.98-7.92(m,1H),7.90-7.83(m,1H),7.65(d,J＝6.9Hz,1H),7.34(d,J＝4.1Hz,2H),7.31-7.21(m,2H),7.04-6.94(m,1H),5.87-5.58(m,3H),4.26-3.89(m,2H),3.82-3.69(m,6H),3.51(s,2H),3.34(s,3H),2.50-2.37(m,2H)；MS(ES+)：552.3(M+1)；(ES-)：550.2(M-1)。
方案119
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-(1-(2-羟基乙基)氮杂环丁烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(119h)
步骤-1，制备5-溴-2-(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)-2H-吲唑-3-甲酸甲酯(119b)
化合物119b如下制备：根据方案-8的步骤-1中报告的程序，从含5-溴-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(1a)(10g，39.2mmol)的THF，使用DEAD(13.66g，78mmol)、PPh3(20.57g，78mmol)和3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(119a)(13.58g，78mmol)，在使用方法-AR处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的5-溴-2-(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)-2H-吲唑-3-甲酸甲酯(119b)(12g，29.2mmol，74.6％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.17(dd,J＝1.9,0.8Hz,1H),7.92-7.84(m,1H),7.54(dd,J＝9.1,1.9Hz,1H),6.22-6.09(m,1H),4.48-4.27(m,4H),3.99(s,3H),1.42(s,9H)。
步骤-2：制备3-(5-溴-3-(羟基甲基)-2H-吲唑-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(119c)
在-78℃，向5-溴-2-(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)-2H-吲唑-3-甲酸甲酯(119b)(6.4g，15.60mmol)于THF(30mL)中的冷溶液中添加LiBH4(4M于THF中，11.70mL，46.8mmol)和MeOH(1.893mL，46.8mmol)，且经24h升温至室温。反应物用NH4Cl(饱和)淬灭且用EtOAc萃取，经合并的有机物用盐水洗涤，干燥，过滤且浓缩。使用方法-N纯化所得残余物，得到呈白色固体状的3-(5-溴-3-(羟基甲基)-2H-吲唑-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(119c)(3g，50.3％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.06(dd,J＝1.9,0.8Hz,1H),7.65(dd,J＝9.1,0.8Hz,1H),7.35(dd,J＝9.1,1.9Hz,1H),5.68-5.57(m,1H),5.48(t,J＝5.6Hz,1H),4.87(d,J＝5.6Hz,2H),4.42-4.22(m,4H),1.43(s,9H)；MS(ES+)：404.0和406.0(M+Na)；(ES-)：416.0和418.0(M+Cl)。
步骤-3：制备3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-2H-吲唑-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(119d)
化合物119d如下制备：根据方案-2的步骤-2中报告的程序，从含3-(5-溴-3-(羟基甲基)-2H-吲唑-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(119c)(3g，7.85mmol)的DCM(100mL)，逐滴使用PPh3(2.264g，8.63mmol)、2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(2b)(1.556g，8.63mmol)，和DCAD(3.17g，8.63mmol)于DCM(20mL)中的溶液，在使用方法-K处理且纯化之后，得到呈黄色油状的3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-2H-吲唑-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(119d)(3g，70.2％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.18(d,J＝1.8Hz,1H),7.71(d,J＝9.2Hz,1H),7.40(dd,J＝9.2,1.8Hz,1H),7.36-7.30(m,1H),7.30-7.19(m,2H),6.97(td,J＝7.3,1.3Hz,1H),5.74-5.61(m,1H),5.57(s,2H),4.48-4.25(m,4H),3.79(q,J＝7.1Hz,2H),3.52(s,2H),1.43(s,9H),0.89(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：544.1和546.2(M+1)；566.1和568.1(M+Na)；(ES-)：542.1和544.1(M-1)。
步骤-4：制备2-(2-((2-(氮杂环丁烷-3-基)-5-溴-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(119e)
化合物119e如下制备：根据方案-9的步骤-4中报告的程序，从含3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-2H-吲唑-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(119d)(3g，5.51mmol)的DCM(100mL)，使用含TFA(2.123mL，27.6mmol)的DCM(20mL)，得到悬浮液，过滤所述悬浮液以去除固体，浓缩滤液且使用方法-K纯化，得到呈黄色油状的2-(2-((2-(氮杂环丁烷-3-基)-5-溴-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(119e)(2g，4.50mmol，82％产率)，将其与固体混合且与水(含有0.1％HCl)和ACN一起冻干，得到呈黄色固体状的119e；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.63(d,J＝27.5Hz,2H),8.21(d,J＝1.9Hz,1H),7.73(d,J＝9.1Hz,1H),7.48-7.41(m,1H),7.39-7.31(m,1H),7.25(td,J＝7.8,1.4Hz,2H),6.98(td,J＝7.4,1.2Hz,1H),5.90-5.77(m,1H),5.59(s,2H),4.55-4.43(m,4H),3.75(q,J＝7.1Hz,2H),3.53(s,2H),0.85(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤-5：制备2-(2-((5-溴-2-(1-(2-羟基乙基)氮杂环丁烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(119f)
化合物119f如下制备：根据方案-106的步骤-3中报告的程序，从含2-(2-((2-(氮杂环丁烷-3-基)-5-溴-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(119e)(500mg，1.125mmol)的ACN(10mL)，使用2-溴乙醇(169mg，1.350mmol)和K2CO3(389mg，2.81mmol)，在使用方法-P处理且纯化之后，得到呈黄色油状的2-(2-((5-溴-2-(1-(2-羟基乙基)氮杂环丁烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(119f)(180mg，32.8％产率)；MS(ES+)：488.1和490.0(M+1)。
步骤-6：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-(1-(2-羟基乙基)氮杂环丁烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(119g)
化合物119g如下制备：根据方案-112的步骤-3中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-2-(1-(2-羟基乙基)氮杂环丁烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(119f)(90mg，0.184mmol)的二噁烷/2-MeTHF(4mL，3:1)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(9h)(74.7mg，0.276mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.138mL，0.553mmol)、PCy3(20.67mg，0.074mmol)和Pd2(dba)3(33.8mg，0.037mmol)，在使用方法-U处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-(1-(2-羟基乙基)氮杂环丁烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(119g)(52mg，51.2％产率)；MS(ES+)：552.3(M+1)。
步骤-7：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-(1-(2-羟基乙基)氮杂环丁烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(119h)
化合物119h如下制备：根据方案-1的步骤-2报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-(1-(2-羟基乙基)氮杂环丁烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(119g)(52mg，0.094mmol，51.2％产率)的THF(3mL)，使用LiOH.H2O(13.24mg，0.553mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-(1-(2-羟基乙基)氮杂环丁烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(119h)(20mg，20.73％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.32(s,1H,D2O可交换的),12.13(s,1H,D2O可交换的),10.62(s,1H,D2O可交换的),9.23(s,1H,D2O可交换的),9.05(s,1H),8.57(s,1H),8.46(d,J＝8.5Hz,1H),8.10-7.98(m,2H),7.93(d,J＝9.1Hz,1H),7.71(d,J＝6.9Hz,1H),7.40-7.31(m,2H),7.31-7.23(m,2H),7.05-6.94(m,1H),5.94-5.75(m,1H),5.71(s,2H),5.37-5.24(m,1H,D2O可交换的),4.91-4.58(m,4H),3.80-3.68(m,2H),3.61-3.47(m,4H)；MS(ES+)：524.2(M+1)；(ES-)：522.2(M-1)。
方案120
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)氮杂环丁烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(120c)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴-2-(1-(2-甲氧基乙基)氮杂环丁烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(120a)
化合物120a如下制备：根据方案-106的步骤-3中报告的程序，从含2-(2-((2-(氮杂环丁烷-3-基)-5-溴-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(119e)(500mg，1.125mmol)的ACN(10mL)，使用1-溴-2-甲氧基乙烷(188mg，1.350mmol)和K2CO3(389mg，2.81mmol)，在使用方法-P处理且纯化之后，得到呈黄色油状的2-(2-((5-溴-2-(1-(2-甲氧基乙基)氮杂环丁烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(120a)(260mg，46.0％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.14(d,J＝1.8Hz,1H),7.69(d,J＝9.0Hz,1H),7.42-7.18(m,4H),7.04-6.91(m,1H),5.55(s,2H),5.47-5.35(m,1H),3.89-3.76(m,4H),3.64(t,J＝7.1Hz,2H),3.51(s,2H),3.38-3.35(m,2H),3.23(s,3H),2.70(t,J＝5.7Hz,2H),0.91(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：502.1和504.1(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)氮杂环丁烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(120b)
化合物120b如下制备：根据方案-112的步骤-3中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-2-(1-(2-甲氧基乙基)氮杂环丁烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(120a)(100mg，0.199mmol)的二噁烷/2-MeTHF(4mL，3:1)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(114a)(81mg，0.299mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.149mL，0.597mmol)、PCy3(22.33mg，0.080mmol)和Pd2(dba)3(36.5mg，0.040mmol)，在使用方法-U处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)氮杂环丁烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(120b)(58mg，51.5％产率)；MS(ES+)：566.3(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)氮杂环丁烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(120c)
化合物120c如下制备：根据方案-1的步骤-2报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)氮杂环丁烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(120b)(58mg，0.103mmol)的THF(3mL)，使用LiOH.H2O(14.30mg，0.597mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)氮杂环丁烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(120c)(22mg，20.56％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.58(s,1H,D2O可交换的),11.02(d,J＝64.0Hz,1H,D2O可交换的),9.35(s,2H,D2O可交换的),8.68(d,J＝8.3Hz,1H),8.11-8.02(m,1H),8.00-7.93(m,1H),7.93-7.83(m,2H),7.67(d,J＝7.2Hz,1H),7.47-7.37(m,1H),7.34-7.18(m,3H),7.00-6.89(m,2H),5.97-5.72(m,1H),5.71-5.59(m,2H),4.91-4.55(m,4H),3.75-3.65(m,4H),3.34-3.32(m,2H),2.54(s,3H)；MS(ES+)：538.3(M+1)；(ES-)：536.2(M-1)。
方案121
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-(1-异戊基氮杂环丁烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(121c)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴-2-(1-异戊基氮杂环丁烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(121a)
化合物121a如下制备：根据方案-106的步骤-3中报告的程序，从含2-(2-((2-(氮杂环丁烷-3-基)-5-溴-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(119e)(500mg，1.125mmol)的ACN(10mL)，使用1-溴-3-甲基丁烷(204mg，1.350mmol)和K2CO3(389mg，2.81mmol)，在使用方法-P处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的2-(2-((5-溴-2-(1-异戊基氮杂环丁烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(121a)(278mg，48.0％产率)；MS(ES+)：514.2和516.1(M+1)；(ES-)：512.1和524.1(M-1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-(1-异戊基氮杂环丁烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(121b)
化合物121b如下制备：根据方案-112的步骤-3中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-2-(1-异戊基氮杂环丁烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(121a)(135mg，0.262mmol)的二噁烷/2-MeTHF(4mL，3:1)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(114a)(106mg，0.394mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.197mL，0.787mmol)、PCy3(29.4mg，0.105mmol)和Pd2(dba)3(48.1mg，0.052mmol)，在使用方法-U处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-(1-异戊基氮杂环丁烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(121b)(66mg，43.5％产率)；MS(ES+)：578.3(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-(1-异戊基氮杂环丁烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(121c)
化合物121c如下制备：根据方案-1的步骤-2报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-(1-异戊基氮杂环丁烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(121b)(66mg，0.114mmol)的THF(3mL)，使用LiOH.H2O(18.85mg，0.787mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-(1-异戊基氮杂环丁烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(121c)(35mg，24.27％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.50(s,1H,D2O可交换的),12.14(s,1H,D2O可交换的),10.81(s,1H,D2O可交换的),9.23(s,2H,D2O可交换的),8.66(d,J＝8.3Hz,1H),8.06(s,1H),7.96(d,J＝7.2Hz,1H),7.93-7.82(m,2H),7.68(d,J＝7.2Hz,1H),7.46-7.39(m,1H),7.35-7.19(m,3H),7.02-6.89(m,2H),6.02-5.79(m,1H),5.66(s,2H),4.90-4.28(m,4H),3.57-3.42(m,4H),1.79-1.60(m,1H),1.59-1.41(m,2H),0.94(d,J＝6.5Hz,6H)；MS(ES+)：550.3(M+1)；(ES-)：548.2(M-1)。
方案122
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)氮杂环丁烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(122b)
步骤-1：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)氮杂环丁烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(122a)
化合物122a如下制备：根据方案-112的步骤-3中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-2-(1-(2-甲氧基乙基)氮杂环丁烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(120a)(100mg，0.199mmol)的二噁烷/2-MeTHF(4mL，3:1)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(9h)(53.8mg，0.199mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.149mL，0.597mmol)、PCy3(22.33mg，0.08mmol)和Pd2(dba)3(36.5mg，0.040mmol)，在使用方法-U处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)氮杂环丁烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(122a)(54mg，48.0％产率)；MS(ES+)：566.3(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)氮杂环丁烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(122b)
化合物122b如下制备：根据方案-1的步骤-2报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)氮杂环丁烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(122a)(54mg，0.095mmol)的THF(3mL)，使用LiOH.H2O(14.3mg，0.597mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)氮杂环丁烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(122b)(27mg，25.2％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.56(s,1H,D2O可交换的),12.21(s,1H,D2O可交换的),11.05(m,1H,D2O可交换的),9.38(s,1H,D2O可交换的),9.12(d,J＝7.9Hz,1H),8.62(d,J＝7.3Hz,1H),8.45(d,J＝8.5Hz,1H),8.04(t,J＝8.7Hz,2H),7.91(d,J＝9.1Hz,1H),7.70(d,J＝7.0Hz,1H),7.34(d,J＝3.9Hz,2H),7.30-7.18(m,2H),7.04-6.91(m,1H),5.97-5.63(m,3H),4.89-4.54(m,4H),3.67(s,3H),3.62-3.57(m,1H),3.51(s,2H),3.33-3.29(m,3H)；MS(ES+)538.2(M+1)；(ES-)536.2(M-1)。
方案123
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-(1-(2-羟基乙基)氮杂环丁烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(123b)
步骤-1：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-(1-(2-羟基乙基)氮杂环丁烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(123a)
化合物123a如下制备：根据方案-112的步骤-3中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-2-(1-(2-羟基乙基)氮杂环丁烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(119f)(90mg，0.184mmol)的二噁烷/2-MeTHF(4mL，3:1)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(114a)(74.7mg，0.276mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.138mL，0.553mmol)、PCy3(20.67mg，0.074mmol)和Pd2(dba)3(33.8mg，0.037mmol)，在使用方法-U处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-(1-(2-羟基乙基)氮杂环丁烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(123a)(53mg，052.1％产率)；MS(ES+):552.3(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-(1-(2-羟基乙基)氮杂环丁烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(123b)
化合物123b如下制备：根据方案-1的步骤-2报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-(1-(2-羟基乙基)氮杂环丁烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(123a)(53mg，0.096mmol)的THF(3mL)，使用LiOH.H2O(13.24mg，0.553mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-(1-(2-羟基乙基)氮杂环丁烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(123b)(20mg，20.73％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.50(s,1H,D2O可交换的),12.14(s,1H,D2O可交换的),9.29(s,2H,D2O可交换的),8.67(d,J＝8.3Hz,1H),8.06(s,1H),7.97(d,J＝7.2Hz,1H),7.93-7.83(m,2H),7.67(d,J＝7.3Hz,1H),7.42(d,J＝9.0Hz,1H),7.33-7.18(m,3H),7.01-6.88(m,2H),5.97-5.74(m,1H),5.66(s,2H),5.32(s,1H,D2O可交换的),4.89-4.58(m,4H),3.75(t,J＝5.2Hz,2H),3.59-3.46(m,4H)；MS(ES+)524.3(M+1),(ES-)522.2(M-1)。
方案124
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-(1-异戊基氮杂环丁烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(124b)
步骤-1：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-(1-异戊基氮杂环丁烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(124a)
化合物124a如下制备：根据方案-112的步骤-3中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-2-(1-异戊基氮杂环丁烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(121a)(135mg，0.262mmol)的二噁烷/2-MeTHF(4mL，3:1)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(9h)(106mg，0.394mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.197mL，0.787mmol)、PCy3(29.4mg，0.105mmol)和Pd2(dba)3(48.1mg，0.052mmol)，在使用方法-U处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-(1-异戊基氮杂环丁烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(124a)(63mg，41.6％产率)；MS(ES+)：578.3(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-(1-异戊基氮杂环丁烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(124b)
化合物124b如下制备：根据方案-1的步骤-2报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-(1-异戊基氮杂环丁烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(124a)(63mg，0.109mmol)的THF(3mL)，使用LiOH.H2O(18.85mg，0.787mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-(1-异戊基氮杂环丁烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(124b)(38mg，26.3％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.42(s,1H,D2O可交换的),12.13(s,1H,D2O可交换的),11.00(d,J＝116.5Hz,1H,D2O可交换的),9.28(s,2H,D2O可交换的),9.07(s,1H),8.59(s,1H),8.45(d,J＝8.5,1.6Hz,1H),8.09-7.96(m,2H),7.91(d,J＝9.1Hz,1H),7.70(d,J＝6.9Hz,1H),7.34(d,J＝4.2Hz,2H),7.26(dd,J＝7.2,3.7Hz,2H),7.05-6.91(m,1H),5.93-5.75(m,1H),5.71(s,2H),4.90-4.41(m,4H),3.51(s,2H),1.77-1.57(m,1H),1.57-1.40(m,2H),0.93(d,J＝6.5Hz,6H)；MS(ES+)：550.3(M+1),(ES-)：548.3(M-1)。
方案125
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(125b)
步骤-1：制备3-(5-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-2H-吲唑-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(125a)
化合物125a如下制备：根据方案-112的步骤-3中报告的程序，从含3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-2H-吲唑-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(119d)(340mg，0.624mmol)的二噁烷(4mL，3:1)，添加5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(114a)(253mg，0.937mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.468mL，1.873mmol)、PCy3(70.1mg，0.250mmol)和Pd2(dba)3(114mg，0.125mmol)，在使用方法-U处理且纯化之后，得到呈透明油状的3-(5-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-2H-吲唑-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(125a)(182mg，48.0％产率)；MS(ES+)：608.3(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(125b)
化合物125b如下制备：根据方案-1的步骤-2报告的程序，从含3-(5-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-2H-吲唑-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(125a)(182mg，0.299mmol)的THF(3mL)，使用LiOH.H2O(44.9mg，1.873mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(125b)(126mg，34.8％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.53(s,1H,D2O可交换的),12.17(s,1H,D2O可交换的),9.29(s,2H,D2O可交换的),8.67(d,J＝8.3Hz,1H),8.01(s,1H),7.96(d,J＝7.2Hz,1H),7.92-7.80(m,2H),7.66(d,J＝7.2Hz,1H),7.37(dd,J＝8.9,1.6Hz,1H),7.30-7.23(m,2H),7.21(d,J＝7.4Hz,1H),7.02-6.86(m,2H),5.81-5.48(m,3H),4.63-4.17(m,4H),3.47(s,2H),1.44(s,9H)；MS(ES+)580.2(M+1)；(ES-)578.2(M-1)。
方案126
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-(1-(乙氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(126c)
步骤-1：制备3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-2H-吲唑-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸乙酯(126a)
在0℃，向2-(2-((2-(氮杂环丁烷-3-基)-5-溴-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(119e)(450mg，1.013mmol)于THF(3mL)和水(3mL)中的溶液中添加碳酸氢钠(128mg，1.519mmol)和氯甲酸乙酯(0.145mL，1.519mmol)，且在室温搅拌过夜。反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，用水和盐水洗涤。将有机层干燥，过滤且浓缩。使用方法-J纯化所得残余物，得到呈透明油状的3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-2H-吲唑-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸乙酯(126a)(290mg，55.5％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.18(d,J＝1.9Hz,1H),7.72(d,J＝9.1Hz,1H),7.46-7.38(m,1H),7.36-7.30(m,1H),7.29-7.19(m,2H),7.03-6.89(m,1H),5.76-5.63(m,1H),5.57(s,2H),4.54-4.29(m,4H),4.10-4.04(m,2H),3.78(q,J＝7.1Hz,2H),3.52(s,2H),1.20-1.16(m,3H),0.88(t,J＝7.7,6.5Hz,3H)；MS(ES+)：516.1和518.1(M+1)；(ES-)：514.0和516.1(M-1)。
步骤-2：制备3-(5-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-2H-吲唑-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸乙酯(126b)
化合物126b如下制备：根据方案-112的步骤-3中报告的程序，从含3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-2H-吲唑-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸乙酯(126a)(145mg，0.281mmol)的二噁烷/2-MeTHF(4mL，3:1)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(114a)(114mg，0.421mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.211mL，0.842mmol)、PCy3(23.62mg，0.084mmol)和Pd2(dba)3(51.4mg，0.056mmol)，在使用方法-U处理且纯化之后，得到呈透明油状的3-(5-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-2H-吲唑-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸乙酯(126b)(70mg，43.0％产率)；MS(ES+)：580.3(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-(1-(乙氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(126c)
化合物126c如下制备：根据方案-1的步骤-2报告的程序，从含3-(5-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-2H-吲唑-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸乙酯(126b)(70mg，0.121mmol)的THF(3mL)，使用LiOH.H2O(20.17mg，0.842mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-(1-(乙氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(126c)(32mg，20.66％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.42(s,1H,D2O可交换的),12.16(s,1H,D2O可交换的),9.27(s,2H,D2O可交换的),8.66(d,J＝8.4Hz,1H),8.02(s,1H),7.97(d,J＝7.3Hz,1H),7.94-7.83(m,2H),7.66(d,J＝7.2Hz,1H),7.43-7.34(m,1H),7.34-7.26(m,2H),7.22(d,J＝7.4Hz,1H),7.05-6.86(m,2H),5.79-5.67(m,1H),5.64(s,2H),4.64-4.31(m,4H),4.10(q,J＝7.1Hz,2H),3.48(s,2H),1.23(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：552.2(M+1)；(ES-)：550.1(M-1)。
方案127
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-(1-(乙氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(127b)
步骤-1：制备3-(5-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-2H-吲唑-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸乙酯(127a)
化合物127a如下制备：根据方案-112的步骤-3中报告的程序，从含3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-2H-吲唑-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸乙酯(126a)(145mg，0.281mmol)的二噁烷/2-MeTHF(4mL，3:1)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(9h)(76mg，0.281mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.211mL，0.842mmol)、PCy3(23.62mg，0.084mmol)和Pd2(dba)3(51.4mg，0.056mmol)，在使用方法-U处理且纯化之后，得到呈透明油状的3-(5-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-2H-吲唑-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸乙酯(127a)(69mg，42.4％产率)；MS(ES+)：580.3(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-(1-(乙氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(127b)
化合物127b如下制备：根据方案-1的步骤-2报告的程序，从含3-(5-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-2H-吲唑-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸乙酯(127a)(69mg，0.119mmol)的THF(3mL)，使用LiOH.H2O(20.17mg，0.842mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-(1-(乙氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(127b)(24mg，15.50％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.34(s,1H),12.15(s,1H),9.24(s,1H),9.02(s,1H),8.52(s,1H),8.50-8.42(m,1H),8.06(d,J＝8.5Hz,1H),8.01-7.88(m,2H),7.69(d,J＝6.9Hz,1H),7.33(d,J＝4.2Hz,2H),7.31-7.20(m,2H),7.03-6.92(m,1H),5.81-5.61(m,3H),4.62-4.46(m,2H),4.46-4.31(m,2H),4.10(q,J＝7.1Hz,2H),3.50(s,2H),1.22(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)552.2(M+1)；(ES-)550.1(M-1)。
方案128
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-(1-丙酰基氮杂环丁烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(128c)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴-2-(1-丙酰基氮杂环丁烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(128a)
化合物128a如下制备：根据方案-126的步骤-1中报告的程序，从含2-(2-((2-(氮杂环丁烷-3-基)-5-溴-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(119e)(450mg，1.013mmol)的THF(3mL)和水(3mL)，使用NaHCO3(128mg，1.519mmol)和丙酰氯(141mg，1.519mmol)，在使用方法-J处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-溴-2-(1-丙酰基氮杂环丁烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(128a)(285mg，56.2％产率)；MS(ES+)：500.1和502.1(M+1)；(ES-)：498.0和500.0(M-1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-(1-丙酰基氮杂环丁烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(128b)
化合物128b如下制备：根据方案-112的步骤-3中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-2-(1-丙酰基氮杂环丁烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(128a)(145mg，0.29mmol)的二噁烷/2-MeTHF(4mL，3:1)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(9h)(78mg，0.29mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.217mL，0.869mmol)、PCy3(24.38mg，0.087mmol)和Pd2(dba)3(53.1mg，0.058mmol)，在使用方法-U处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-(1-丙酰基氮杂环丁烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(128b)(68mg，41.6％产率)；MS(ES+)：564.3(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-(1-丙酰基氮杂环丁烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(128c)
化合物128c如下制备：根据方案-1的步骤-2报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-(1-丙酰基氮杂环丁烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(128b)(68mg，0.121mmol)的THF(3mL)，使用LiOH.H2O(20.82mg，0.869mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-(1-丙酰基氮杂环丁烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(128c)(33mg，21.26％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.23(s,1H),12.19(s,1H),9.19(s,1H),9.00(s,1H),8.51(s,1H),8.47(d,J＝8.4Hz,1H),8.07(d,J＝8.5Hz,1H),8.02-7.88(m,2H),7.69(d,J＝6.9Hz,1H),7.38-7.31(m,2H),7.31-7.21(m,2H),7.05-6.93(m,1H),5.83-5.54(m,3H),4.70(t,J＝8.4Hz,1H),4.65-4.54(m,1H),4.45(t,J＝8.9Hz,1H),4.40-4.29(m,1H),3.50(s,2H),2.17(q,J＝7.5Hz,2H),1.03(t,J＝7.4Hz,3H)；MS(ES+)：536.3(M+1)；(ES-)：534.1(M-1)。
方案129
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-(1-丙酰基氮杂环丁烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(129b)
步骤-1：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-(1-丙酰基氮杂环丁烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(129a)
化合物129a如下制备：根据方案-112的步骤-3中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-2-(1-丙酰基氮杂环丁烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(128a)(145mg，0.290mmol)的二噁烷/2-MeTHF(4mL，3:1)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(114a)(117mg，0.435mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.217mL，0.869mmol)、PCy3(24.38mg，0.087mmol)和Pd2(dba)3(53.1mg，0.058mmol)，在使用方法-U处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-(1-丙酰基氮杂环丁烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(129a)(66mg，40.4％产率)；MS(ES+)：564.3(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-(1-丙酰基氮杂环丁烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(129b)
化合物129b如下制备：根据方案-1的步骤-2报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-(1-丙酰基氮杂环丁烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(129a)(66mg，0.117mmol)的THF(3mL)，使用LiOH.H2O(20.82mg，0.869mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-(1-丙酰基氮杂环丁烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(129b)(7mg，4.51％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.15(s,1H,D2O可交换的),12.17(s,1H,D2O可交换的),9.09(s,2H,D2O可交换的),8.62(d,J＝8.3Hz,1H),8.03(s,1H),7.97(d,J＝7.3Hz,1H),7.93-7.81(m,2H),7.65(d,J＝7.2Hz,1H),7.42-7.34(m,1H),7.33-7.25(m,2H),7.22(d,J＝7.4Hz,1H),7.02-6.89(m,2H),5.80-5.69(m,1H),5.65(s,2H),4.71(t,J＝8.4Hz,1H),4.66-4.55(m,1H),4.46(t,J＝9.0Hz,1H),4.42-4.31(m,1H),3.49(s,2H),2.18(q,J＝7.5Hz,2H),1.03(t,J＝7.5Hz,3H)；MS(ES+)536.2(M+1)；(ES-)534.2(M-1)。
方案130
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-(1-(乙磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(130c)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴-2-(1-(乙磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(130a)
化合物130a如下制备：根据方案-126的步骤-1中报告的程序，从含2-(2-((2-(氮杂环丁烷-3-基)-5-溴-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(119e)(450mg，1.013mmol)的THF(3mL)和水(3mL)，使用NaHCO3(128mg，1.519mmol)和乙磺酰氯(195mg，1.519mmol)，在使用方法-J处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-溴-2-(1-(乙磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(130a)(320mg，58.9％产率)；MS(ES+)：536.1和538.1(M+1)；(ES-)：534.0和536.0(M-1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-(1-(乙磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(130b)
化合物130b如下制备：根据方案-112的步骤-3中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-2-(1-(乙磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(130a)(150mg，0.280mmol)的二噁烷/2-MeTHF(4mL，3:1)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(114a)(113mg，0.419mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.21mL，0.839mmol)、PCy3(23.52mg，0.084mmol)和Pd2(dba)3(51.2mg，0.056mmol)，在使用方法-U处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-(1-(乙磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(130b)(76mg，45.3％产率)；MS(ES+)：600.3(M+1)；(ES-)：598.2(M-1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-(1-(乙磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(130c)
化合物130c如下制备：根据方案-1的步骤-2报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-(1-(乙磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(130b)(76mg，0.127mmol)的THF(3mL)，使用LiOH.H2O(20.09mg，0.839mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-(1-(乙磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(130c)(37mg，23.15％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.39(s,1H,D2O可交换的),12.18(s,1H,D2O可交换的),9.24(s,2H,D2O可交换的),8.65(d,J＝8.3Hz,1H),8.02(s,1H),7.97(d,J＝7.3Hz,1H),7.93-7.83(m,2H),7.66(d,J＝7.2Hz,1H),7.45-7.34(m,1H),7.34-7.26(m,2H),7.22(d,J＝7.4Hz,1H),7.02-6.91(m,2H),5.84-5.71(m,1H),5.65(s,2H),4.64-4.50(m,2H),4.41(t,J＝8.1Hz,2H),3.48(s,2H),3.32-3.26(m,2H),1.32(t,J＝7.3Hz,3H)；MS(ES+)：572.2(M+1)；(ES-)：570.1(M-1)。
方案131
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-(1-异戊基哌啶-4-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(131h)
步骤-1：制备5-溴-2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2H-吲唑-3-甲酸甲酯(131b)
化合物131b如下制备：根据方案-8的步骤-1中报告的程序，从含5-溴-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(1a)(9g，35.3mmol)的THF，使用DEAD(9.83g，56.5mmol)、PPh3(14.81g，56.5mmol)和4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(131a)(11.36g，56.5mmol；CAS号109384-19-2)，在使用方法-AR进行后处理和纯化后，得到呈黄色油状的5-溴-2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2H-吲唑-3-甲酸甲酯(131b)(12.75g，82％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.17(dd,J＝1.9,0.8Hz,1H),7.81(dd,J＝9.1,0.7Hz,1H),7.50(dd,J＝9.1,1.9Hz,1H),5.72-5.55(m,1H),4.13(d,J＝13.2Hz,2H),4.00(s,3H),3.07-2.81(m,2H),2.13-1.88(m,4H),1.44(s,9H)；MS(ES+)：460.0和462.1(M+Na)。
步骤-2：制备4-(5-溴-3-(羟基甲基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(131c)
化合物131c如下制备：根据方案-119的步骤-2中报告的程序，从含5-溴-2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2H-吲唑-3-甲酸甲酯(131b)(6g，13.69mmol)的THF(30mL)，使用LiBH4(4M于THF中，10.27mL，41.1mmol)和MeOH(1.661mL，41.1mmol)，在使用方法-AR处理且纯化之后，得到呈透明油状的4-(5-溴-3-(羟基甲基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(131c)(5.5g，98％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.04(d,J＝1.8Hz,1H),7.57(d,J＝9.1Hz,1H),7.30(dd,J＝9.1,1.9Hz,1H),5.50(t,J＝5.7Hz,1H),4.93(d,J＝5.7Hz,2H),4.84(q,J＝8.2Hz,1H),4.19-4.06(m,2H),3.10-2.79(m,2H),2.02-1.95(m,4H),1.44(s,9H)；MS(ES+)：410.1和412.1(M+1)；(ES-)：444.0和446.0(M+Cl)。
步骤-3：制备4-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(131d)
化合物131d如下制备：根据方案-2的步骤-2中报告的程序，从含4-(5-溴-3-(羟基甲基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(131c)(5.5g，13.40mmol)的DCM(100mL)，使用PPh3(3.87g，14.75mmol)、2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(2b)(2.66g，14.75mmol)，和DCAD(5.41g，14.75mmol)于DCM(20mL)中的溶液，在使用方法-K处理且纯化之后，得到呈黄色油状的4-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(131d)(3.9g，50.8％产率)；MS(ES+)：572.2和574.2(M+1),594.1和596.1(M+Na)。
步骤-4：制备2-(2-((5-溴-2-(哌啶-4-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(131e)
化合物131e如下制备：根据方案-9的步骤-4中报告的程序，从含4-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(131d)(3.9g，6.81mmol，50.8％产率)的DCM(30mL)，使用TFA(10.33mL，134mmol)，在使用方法-O处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-溴-2-(哌啶-4-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(131e)(2.2g，34.7％产率)；MS(ES+)：472.1和474.1(M+1)
步骤-5：制备2-(2-((5-溴-2-(1-异戊基哌啶-4-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(131f)
化合物131f如下制备：根据方案-106的步骤-3中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-2-(哌啶-4-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(131e)(500mg，1.058mmol)的ACN(10mL)，使用1-溴-3-甲基丁烷(192mg，1.270mmol)和K2CO3(366mg，2.65mmol)，在使用方法-P处理且纯化之后，得到呈黄色油状的2-(2-((5-溴-2-(1-异戊基哌啶-4-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(131f)(320mg，55.7％产率)；MS(ES+)：542.2和544.2(M+1)；(ES-)：540.1和542.1(M-1)。
步骤-6：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-(1-异戊基哌啶-4-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(131g)
化合物131g如下制备：根据方案-112的步骤-3中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-2-(1-异戊基哌啶-4-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(131f)(160mg，0.295mmol)的二噁烷/2-MeTHF(4mL，3:1)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(9h)(120mg，0.442mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.221mL，0.885mmol)、PCy3(33.1mg，0.118mmol)和Pd2(dba)3(54.0mg，0.059mmol)，在使用方法-U处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-(1-异戊基哌啶-4-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(131g)(76mg，42.5％产率)；MS(ES+)：606.3(M+1)；(ES-)：604.3(M-1)。
步骤-7：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-(1-异戊基哌啶-4-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(131h)
化合物131h如下制备：根据方案-1的步骤-2报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-(1-异戊基哌啶-4-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(131g)(76mg，0.125mmol，42.5％产率)的THF(3mL)，使用LiOH.H2O(21.19mg，0.885mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-(1-异戊基哌啶-4-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(131h)(36mg，21.13％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.47(s,1H,D2O可交换的),12.16(s,1H,D2O可交换的),10.73(s,1H,D2O可交换的),9.30(s,2H,D2O可交换的),9.05(s,1H),8.55(s,1H),8.46(d,J＝8.5Hz,1H),8.05(d,J＝8.5Hz,1H),7.95(d,J＝9.2Hz,1H),7.88(d,J＝9.0Hz,1H),7.70(d,J＝6.9Hz,1H),7.43-7.34(m,2H),7.31-7.20(m,2H),7.05-6.93(m,1H),5.72(s,2H),5.05-4.84(m,1H),3.74-3.61(m,2H),3.50(s,2H),3.27-3.00(m,4H),2.79-2.61(m,2H),2.31-2.17(m,2H),1.74-1.55(m,3H),0.92(d,J＝5.8Hz,6H)；MS(ES+)：578.3(M+1)；(ES-)：576.2(M-1)。
方案132
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-(1-异戊基哌啶-4-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(132b)
步骤-1：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-(1-异戊基哌啶-4-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(132a)
化合物132a如下制备：根据方案-112的步骤-3中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-2-(1-异戊基哌啶-4-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(131f)(160mg，0.295mmol)的二噁烷/2-MeTHF(4mL，3:1)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(114a)(120mg，0.442mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.221mL，0.885mmol)、PCy3(33.1mg，0.118mmol)和Pd2(dba)3(54.0mg，0.059mmol)，在使用方法-U处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-(1-异戊基哌啶-4-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(132a)(63mg，35.3％产率)；MS(ES+)：606.4(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-(1-异戊基哌啶-4-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(132b)
化合物132b如下制备：根据方案-1的步骤-2报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-(1-异戊基哌啶-4-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(132a)(63mg，0.104mmol)的THF(3mL)，使用LiOH.H2O(21.19mg，0.885mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-(1-异戊基哌啶-4-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(132b)(15mg，8.80％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.41(s,1H,D2O可交换的),12.15(s,1H,D2O可交换的),10.55(s,1H,D2O可交换的),9.11(s,2H,D2O可交换的),8.63(d,J＝8.3Hz,1H),8.02(s,1H),7.94(d,J＝7.2Hz,1H),7.89-7.79(m,2H),7.66(d,J＝7.1Hz,1H),7.40-7.27(m,3H),7.23(d,J＝7.4Hz,1H),7.03-6.91(m,2H),5.66(s,2H),5.05-4.89(m,1H),3.75-3.59(m,2H),3.49(s,2H),3.24-2.99(m,4H),2.78-2.62(m,2H),2.32-2.18(m,2H),1.75
-1.55(m,3H),0.93(d,J＝5.6Hz,6H)；MS(ES+)：578.3(M+1)；(ES-)：576.3(M-1)。
方案133
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-(1-(乙磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(133b)
步骤-1：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-(1-(乙磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(133a)
化合物133a如下制备：根据方案-112的步骤-3中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-2-(1-(乙磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(130a)(135mg，0.252mmol)的二噁烷/2-MeTHF(4mL，3:1)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(9h)(68.0mg，0.252mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.189mL，0.755mmol)、PCy3(21.17mg，0.075mmol)和Pd2(dba)3(46.1mg，0.05mmol)，在使用方法-U处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-(1-(乙磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(133a)(58mg，38.4％产率)；MS(ES+)：600.2(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-(1-(乙磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(133b)
化合物133b如下制备：根据方案-1的步骤-2报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-(1-(乙磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(133a)(58mg，0.097mmol，38.4％产率)的THF(3mL)，使用LiOH.H2O(18.08mg，0.755mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-(1-(乙磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(133b)(17mg，11.82％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.22(s,1H,D2O可交换的),12.17(s,1H,D2O可交换的),9.13(s,1H,D2O可交换的),8.99(s,1H),8.49(s,1H),8.48-8.42(m,1H),8.05(d,J＝8.5Hz,1H),8.01-7.89(m,2H),7.69(d,J＝6.9Hz,1H),7.39-7.30(m,2H),7.25(t,J＝8.0Hz,2H),7.03-6.92(m,1H),5.81-5.71(m,1H),5.68(s,2H),4.54(t,J＝7.2Hz,2H),4.40(t,J＝8.1Hz,2H),3.48(s,2H),3.30-3.24(m,2H),1.31(t,J＝7.3Hz,3H)；MS(ES+)：572.2(M+1)；(ES-)：570.1(M-1)。
方案134
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(134c)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴-2-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(134a)
化合物134a如下制备：根据方案-106的步骤-3中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-2-(哌啶-4-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(131e)(500mg，1.058mmol)的DMF(6mL)，使用1-溴-2-甲氧基乙烷(177mg，1.270mmol)和K2CO3(366mg，2.65mmol)，在使用方法-P处理且纯化之后，得到呈黄色油状的2-(2-((5-溴-2-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(134a)(96mg，17.10％产率)；MS(ES+)：530.2和532.2(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(134b)
化合物134b如下制备：根据方案-112的步骤-3中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-2-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(134a)(96mg，0.181mmol)的二噁烷/2-MeTHF(4mL，3:1)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(114a)(73.3mg，0.271mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.136mL，0.543mmol)、PCy3(15.23mg，0.054mmol)和Pd2(dba)3(33.1mg，0.036mmol)，在使用方法-U处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(134b)(65mg，60.5％产率)；MS(ES+)：594.3(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(134c)
化合物134c如下制备：根据方案-1的步骤-2报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(134b)(65mg，0.109mmol，60.5％产率)的THF(3mL)，使用LiOH.H2O(13.0mg，0.543mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(134c)(18mg，17.58％产率)HCl盐，1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.42(s,1H,D2O可交换的),12.10(s,1H,D2O可交换的),10.55(s,1H,D2O可交换的),9.26(s,2H,D2O可交换的),8.65(d,J＝8.3Hz,1H),8.02(s,1H),7.96(d,J＝7.3Hz,1H),7.92-7.79(m,2H),7.65(d,J＝7.2Hz,1H),7.41-7.26(m,3H),7.23(d,J＝7.4Hz,1H),7.03-6.89(m,2H),5.66(s,2H),5.05-4.88(m,1H),3.77(t,J＝4.6Hz,2H),3.68(d,J＝12.0Hz,2H),3.48(s,2H),3.34-3.32(m,5H),3.30-3.17(m,2H),2.79-2.60(m,2H),2.31-2.17(m,2H)；MS(ES+)：566.2；(ES-)：564.2(M-1)。
方案135
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-(3-(叔丁氧基羰基氨基)环丁基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(135f)
步骤-1：制备5-溴-2-(3-(叔丁氧基羰基氨基)环丁基)-2H-吲唑-3-甲酸甲酯(135b)
化合物135b如下制备：根据方案-8的步骤-1中报告的程序，从含5-溴-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(1a)(8g，31.4mmol)的THF，使用DEAD(10.92g，62.7mmol)、PPh3(16.45g，62.7mmol)、3-羟基环丁基氨基甲酸叔丁酯(135a)(11.75g，62.7mmol；CAS号154748-63-7)，在使用方法-AR处理且纯化之后，得到呈白色固体状的5-溴-2-(3-(叔丁氧基羰基氨基)环丁基)-2H-吲唑-3-甲酸甲酯(135b)(10.5g，79％产率)；MS(ES+)：446.1和448.0(M+Na)。
步骤-2：制备3-(5-溴-3-(羟基甲基)-2H-吲唑-2-基)环丁基氨基甲酸叔丁酯(135c)
化合物135c如下制备：根据方案-119的步骤-2中报告的程序，从含5-溴-2-(3-(叔丁氧基羰基氨基)环丁基)-2H-吲唑-3-甲酸甲酯(135b)(10.5g，24.75mmol)的THF(100mL)，使用LiBH4(4M于THF中，18.56mL，74.2mmol)和MeOH(3.00mL，74.2mmol)，在使用方法-AS处理且纯化之后，得到呈白色固体状的3-(5-溴-3-(羟基甲基)-2H-吲唑-2-基)环丁基氨基甲酸叔丁酯(135c)(8g，82％产率)；MS(ES+)：396.1和398.0(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-溴-2-(3-(叔丁氧基羰基氨基)环丁基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(135d)
化合物135d如下制备：根据方案-2的步骤-2中报告的程序，从含3-(5-溴-3-(羟基甲基)-2H-吲唑-2-基)环丁基氨基甲酸叔丁酯(135c)(6.5g，16.4mmol)的DCM(100mL)，使用PPh3(4.73g，18.04mmol)、2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(2b)(3.25g，18.04mmol)，和DCAD(6.63g，18.04mmol)于DCM(20mL)中的溶液，在使用方法-K处理且纯化之后，得到呈黄色油状的2-(2-((5-溴-2-(3-(叔丁氧基羰基氨基)环丁基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(135d)(6.1g，66.6％产率)；MS(ES+)：558.2和560.2(M+1)。
步骤-4：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-(3-(叔丁氧基羰基氨基)环丁基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(135e)
化合物135e如下制备：根据方案-112的步骤-3中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-2-(3-(叔丁氧基羰基氨基)环丁基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(135d)(250mg，0.448mmol)的二噁烷/2-MeTHF(4mL，3:1)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(114a)(181mg，0.671mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.336mL，1.343mmol)、PCy3(50.2mg，0.179mmol)和Pd2(dba)3(82mg，0.090mmol)，在使用方法-U处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-(3-(叔丁氧基羰基氨基)环丁基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(135e)(168mg，60.4％产率)；MS(ES+)：622.3(M+1)。
步骤-5，制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-(3-(叔丁氧基羰基氨基)环丁基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(135f)
化合物135f如下制备：根据方案-1的步骤-2报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-(3-(叔丁氧基羰基氨基)环丁基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(135e)(84mg，0.135mmol)的THF(3mL)，使用LiOH.H2O(32.2mg，1.343mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-(3-(叔丁氧基羰基氨基)环丁基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(135f)(41mg，30％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.35(s,1H,D2O可交换的),12.16(s,1H,D2O可交换的),9.22(s,2H,D2O可交换的),8.63(d,J＝8.3Hz,1H),7.96(d,J＝6.3Hz,2H),7.89-7.80(m,2H),7.65(d,J＝7.2Hz,1H),7.42(d,J＝7.8Hz,1H,D2O可交换的),7.33(d,J＝8.9Hz,1H),7.27(d,J＝4.2Hz,2H),7.21(d,J＝7.4Hz,1H),7.03-6.89(m,2H),5.67-5.51(m,2H),5.09-4.94(m,1H),3.99-3.83(m,1H),3.47(d,J＝6.1Hz,2H),2.91-2.57(m,4H),1.40(s,9H)；MS(ES+)594.2(M+1)；(ES-)592.2(M-1)。
方案136
制备2-(2-((2-(3-氨基环丁基)-5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(136b)
步骤-1：制备2-(2-((2-(3-氨基环丁基)-5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(136a)
化合物136a如下制备：根据方案-9的步骤-4中报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-(3-(叔丁氧基羰基氨基)环丁基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(135e)(84mg，0.135mmol)的DCM(4mL)，使用TFA(0.104mL，1.351mmol)，在处理之后，得到呈黄色油状的2-(2-((2-(3-氨基环丁基)-5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(136a)(68mg，96％产率)，且其按原样用于下一步骤中；MS(ES+)：522.2(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((2-(3-氨基环丁基)-5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(136b)
化合物136b如下制备：根据方案-1的步骤-2报告的程序，从含2-(2-((2-(3-氨基环丁基)-5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(136a)(68mg，0.130mmol)的THF(3mL)，使用LiOH.H2O(9.71mg，0.405mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((2-(3-氨基环丁基)-5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(136b)(42mg，63.0％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.74(s,1H,D2O可交换的),9.43(s,2H,D2O可交换的),8.73(d,J＝8.4Hz,1H),8.70-8.55(m,3H,D2O可交换的),8.06-7.90(m,2H),7.90-7.79(m,2H),7.74-7.62(m,1H),7.36(dd,J＝8.9,1.9Hz,1H),7.28(d,J＝4.4Hz,2H),7.25-7.15(m,1H),7.00-6.90(m,2H),5.60(d,J＝4.2Hz,2H),5.28-5.13(m,1H),3.75-3.59(m,1H),3.49(d,J＝4.7Hz,2H),3.01-2.82(m,4H)；MS(ES+)：494.2(M+1)；(ES-)：492.1(M-1)。
方案137
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-(3-(叔丁氧基羰基氨基)环丁基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(137b)
步骤-1：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-(3-(叔丁氧基羰基氨基)环丁基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(137a)
化合物137a如下制备：根据方案-112的步骤-3中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-2-(3-(叔丁氧基羰基氨基)环丁基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(135d)(250mg，0.448mmol)的二噁烷/2-MeTHF(4mL，3:1)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(9h)(181mg，0.671mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.336mL，1.343mmol)、PCy3(37.7mg，0.134mmol)和Pd2(dba)3(82mg，0.09mmol)，在使用方法-U处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-(3-(叔丁氧基羰基氨基)环丁基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(137a)(160mg，57.5％产率)；MS(ES+)：622.3(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-(3-(叔丁氧基羰基氨基)环丁基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(137b)
化合物137b如下制备：根据方案-1的步骤-2报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-(3-(叔丁氧基羰基氨基)环丁基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(137a)(80mg，0.129mmol)的THF(3mL)，使用LiOH.H2O(32.2mg，1.343mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-(3-(叔丁氧基羰基氨基)环丁基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(137b)(43mg，16.18％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.29(s,1H,D2O可交换的),12.18(s,1H,D2O可交换的),9.21(s,2H,D2O可交换的),8.99(s,1H),8.50-8.41(m,2H),8.05(d,J＝8.5Hz,1H),7.94-7.82(m,2H),7.68(d,J＝6.9Hz,1H),7.41(d,J＝7.8Hz,1H),7.36-7.30(m,2H),7.30-7.21(m,2H),7.03-6.90(m,1H),5.69-5.57(m,2H),5.42-5.32(m,1H),5.07-4.91(m,1H),4.57-4.45(m,1H),3.99-3.83(m,1H),3.51-3.47(m,2H),2.85-2.60(m,4H),1.40(s,9H)；MS(ES+)：594.3(M+1)；(ES-)：592.2(M-1)。
方案138
制备2-(2-((2-(3-氨基环丁基)-5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(138b)
步骤-1：制备2-(2-((2-(3-氨基环丁基)-5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(138a)
化合物138a如下制备：根据方案-9的步骤-4中报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-(3-(叔丁氧基羰基氨基)环丁基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(137a)(80mg，0.129mmol)的DCM(4mL)，使用TFA(0.099mL，1.287mmol)，在处理之后，得到呈黄色油状的2-(2-((2-(3-氨基环丁基)-5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(138a)(48mg，71.5％产率)；MS(ES+)：522.2(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((2-(3-氨基环丁基)-5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(138b)
化合物138b如下制备：根据方案-1的步骤-2报告的程序，从含2-(2-((2-(3-氨基环丁基)-5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(138a)的THF(3mL)，使用LiOH.H2O(9.24mg，0.386mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的2-(2-((2-(3-氨基环丁基)-5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(138b)(27mg，42.5％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.85-13.35(m,1H,D2O可交换的),9.91-9.17(m,1H,D2O可交换的),9.16-9.07(m,1H),8.63-8.54(m,3H,2H D2O可交换的),8.45(d,J＝8.5Hz,1H),8.04(d,J＝8.5Hz,1H),8.01-7.93(m,1H),7.85(t,J＝8.1Hz,1H),7.70(t,J＝5.6Hz,1H),7.40-7.28(m,2H),7.27-7.17(m,2H),7.03-6.92(m,1H),5.74-5.60(m,2H),5.26-5.11(m,1H),3.74-3.61(m,1H),3.55-3.49(m,2H),3.00-2.83(m,4H)；MS(ES+)：494.2(M+1)；(ES-)：492.2(M-1)。
方案139
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(139f)
步骤-1：制备5-溴-2-((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-2H-吲唑-3-甲酸甲酯(139b)
化合物139b如下制备：根据方案-8的步骤-1中报告的程序，从含5-溴-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(1a)(12g，47.0mmol)的THF，使用DEAD(16.39g，94mmol)、PPh3(24.68g，94mmol)和3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(139a)(17.62g，94mmol；CAS号142253-56-3)，在使用方法-AR处理且纯化之后，得到呈黄色油状的5-溴-2-((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-2H-吲唑-3-甲酸甲酯(139b)(17g，85％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.17(d,J＝1.9Hz,1H),7.81(d,J＝9.0Hz,1H),7.51(dd,J＝9.1,1.8Hz,1H),5.07(d,J＝7.4Hz,2H),4.02(s,3H),3.91(t,J＝8.3Hz,2H),3.83-3.68(m,2H),3.25-3.08(m,1H),1.37(s,9H)；MS(ES+)：424.1和426.1(M+1)。
步骤-2：制备3-((5-溴-3-(羟基甲基)-2H-吲唑-2-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(139c)
化合物139c如下制备：根据方案-119的步骤-2中报告的程序，从含5-溴-2-((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-2H-吲唑-3-甲酸甲酯(139b)(17g，40.1mmol)的THF(100mL)，使用LiBH4(4M于THF中，30.1mL，120mmol)和MeOH(4.86mL，120mmol)，在使用方法-X处理且纯化之后，得到呈白色固体状的3-((5-溴-3-(羟基甲基)-2H-吲唑-2-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(139c)(13.5g，85％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.03(d,J＝1.9Hz,1H),7.55(d,J＝9.0Hz,1H),7.30(dd,J＝9.1,1.9Hz,1H),5.52(t,J＝5.6Hz,1H),4.89(d,J＝5.4Hz,2H),4.65(d,J＝7.4Hz,2H),3.96-3.84(m,2H),3.84-3.67(m,2H),3.25-3.07(m,1H),1.37(s,9H)；MS(ES+)：396.1和398.1(M+1)。
步骤-3：制备3-((5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-2H-吲唑-2-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(139d)
化合物139d如下制备：根据方案-2的步骤-2中报告的程序，从含3-((5-溴-3-(羟基甲基)-2H-吲唑-2-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(139c)(10.5g，26.5mmol)的DCM(100mL)，使用PPh3(7.64g，29.1mmol)、2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(2b)(5.25g，29.1mmol)，和DCAD(10.70g，29.1mmol)于DCM(20mL)中的溶液，在使用方法-K处理且纯化之后，得到呈黄色油状的3-((5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-2H-吲唑-2-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(139d)(10g，67.6％产率)；MS(ES+)：558.2和560.1(M+1)；(ES-)：556.1和558.1(M-1)。
步骤-4：制备3-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-2H-吲唑-2-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(139e)
化合物139e如下制备：根据方案-112的步骤-3中报告的程序，从含3-((5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-2H-吲唑-2-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(139d)(250mg，0.448mmol)的二噁烷/2-MeTHF(4mL，3:1)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(114a)(181mg，0.671mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.336mL，1.343mmol)、PCy3(50.2mg，0.179mmol)和Pd2(dba)3(82mg，0.090mmol)，在使用方法-U处理且纯化之后，得到呈透明油状的3-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-2H-吲唑-2-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(139e)(152mg，54.6％产率)；MS(ES+)：622.3(M+1)。
步骤-5：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(139f)
化合物139f如下制备：根据方案-1的步骤-2报告的程序，从含3-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-2H-吲唑-2-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(139e)(76mg，0.122mmol)的THF(3mL)，使用LiOH.H2O(32.2mg，1.343mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(139f)(44mg，33％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.34(s,1H,D2O可交换的),12.15(s,1H,D2O可交换的),9.19(s,2H,D2O可交换的),8.63(d,J＝8.3Hz,1H),8.02-7.91(m,2H),7.90-7.74(m,2H),7.64(d,J＝7.2Hz,1H),7.39-7.25(m,3H),7.21(d,J＝7.4Hz,1H),7.03-6.88(m,2H),5.64(s,2H),4.75(d,J＝7.5Hz,2H),4.04-3.90(m,2H),3.90-3.72(m,2H),3.48(s,2H),3.29-3.15(m,1H),1.38(s,9H)；MS(ES+)：594.3(M+1)；(ES-)：592.2(M-1)。
方案140
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制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(140b)
步骤-1：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(140a)
化合物140a如下制备：根据方案-9的步骤-4中报告的程序，从含3-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-2H-吲唑-2-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(139e)(76mg，0.122mmol)的DCM(4mL)，使用TFA(0.094mL，1.222mmol)，在处理之后，得到呈黄色油状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(140a)(50mg，78％产率)；MS(ES+)：522.2(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(140b)
化合物140b如下制备：根据方案-1的步骤-2报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(140a)(50mg，0.096mmol)的THF(3mL)，使用LiOH.H2O(8.78mg，0.367mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(140b)(28mg，46.4％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.66(s,1H,D2O可交换的),9.63-9.10(m,4H,D2O可交换的),8.70(d,J＝8.2Hz,1H),8.00(s,1H),7.95(d,J＝7.3Hz,1H),7.85(t,J＝7.8Hz,1H),7.79(d,J＝8.9Hz,1H),7.67(d,J＝7.2Hz,1H),7.38-7.26(m,3H),7.22(d,J＝7.3Hz,1H),7.01-6.91(m,2H),5.66(s,2H),4.85(d,J＝7.3Hz,2H),4.03-3.96(m,4H),3.50(s,2H),3.46-3.38(m,1H)；MS(ES+)：494.2(M+1)；(ES-)：492.1(M-1)。
方案141
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(141b)
步骤-1：制备3-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-2H-吲唑-2-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(141a)
化合物141a如下制备：根据方案-112的步骤-3中报告的程序，从含3-((5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-2H-吲唑-2-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(139d)(250mg，0.448mmol)的二噁烷/2-MeTHF(4mL，3:1)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(9h)(181mg，0.671mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.336mL，1.343mmol)、PCy3(37.7mg，0.134mmol)和Pd2(dba)3(82mg，0.090mmol)，在使用方法-U处理且纯化之后，得到呈透明油状的3-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-2H-吲唑-2-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(141a)(188mg，67.5％产率)；MS(ES+)：622.3(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(141b)
化合物141b如下制备：根据方案-1的步骤-2报告的程序，从含3-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-2H-吲唑-2-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(141a)(188mg，0.302mmol)的THF(3mL)，使用LiOH.H2O(32.2mg，1.343mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(141b)(75mg，28.2％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.42(s,1H,D2O可交换的),12.17(s,1H,D2O可交换的),9.56-9.06(m,2H,D2O可交换的),9.01(s,1H),8.49(s,1H),8.44(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),8.04(d,J＝8.5Hz,1H),7.91(dd,J＝9.1,1.8Hz,1H),7.82(d,J＝9.0Hz,1H),7.69(d,J＝6.9Hz,1H),7.39-7.31(m,2H),7.30-7.19(m,2H),7.02-6.90(m,1H),5.68(s,2H),4.73(d,J＝7.5Hz,2H),4.05-3.89(m,2H),3.89-3.74(m,2H),3.50(s,2H),3.28-3.12(m,1H),1.37(s,9H)；MS(ES+)：594.3(M+1)；(ES-)：592.2(M-1)。
方案142
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(142b)
步骤-1：制备3-(5-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(142a)
化合物142a如下制备：根据方案-112的步骤-3中报告的程序，从含3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(10c)(250mg，0.459mmol)的二噁烷(4mL)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(114a)(186mg，0.689mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.344mL，1.378mmol)、PCy3(51.5mg，0.184mmol)和Pd2(dba)3(84mg，0.092mmol)，在使用方法-U处理且纯化之后，得到呈透明油状的3-(5-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(142a)(120mg，43.0％产率)；MS(ES+)：608.3(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(142b)
化合物142b如下制备：根据方案-1的步骤-2报告的程序，从含3-(5-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(142a)(120mg，0.197mmol)的THF(3mL)，使用LiOH.H2O(33.0mg，1.378mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(142b)(38mg，14.28％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.22(s,1H,D2O可交换的),12.02(s,1H,D2O可交换的),9.14(s,2H,D2O可交换的),8.61(d,J＝8.3Hz,1H),7.99-7.90(m,2H),7.90-7.80(m,2H),7.61(d,J＝7.3Hz,1H),7.52(d,J＝8.7Hz,1H),7.31-7.22(m,2H),7.18(d,J＝7.4Hz,1H),6.99-6.86(m,2H),5.86-5.72(m,1H),5.50(s,2H),4.52-4.38(m,2H),4.38-4.20(m,2H),3.48(s,2H),1.45(s,9H)；MS(ES+)：580.2(M+1)；(ES-)：578.2(M-1)。
方案143
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(1-(2-甲氧基乙基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(143d)
步骤-1：制备2-(2-((1-(氮杂环丁烷-3-基)-5-溴-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(143a)
化合物143a如下制备：根据方案-9的步骤-4中报告的程序，从含3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(10c)(1.8g，3.31mmol)的DCM(100mL)，使用TFA(2.55mL，33.1mmol)，在使用方法-AT处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((1-(氮杂环丁烷-3-基)-5-溴-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(143a)(1.3g，88％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.11(s,2H),8.02(s,1H),7.73(d,J＝8.9Hz,1H),7.63(d,J＝9.0Hz,1H),7.39-7.24(m,2H),7.23(d,J＝7.4Hz,1H),6.96(t,J＝6.8Hz,1H),5.96-5.79(m,1H),5.46(s,2H),4.56-4.38(m,4H),3.94(q,J＝7.1Hz,2H),3.56(s,2H),0.97(t,J＝7.1Hz,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-73.44；MS(ES+)：444.0和446.1(M+1)；(ES-)：442.0和444.0(M-1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-溴-1-(1-(2-甲氧基乙基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(143b)
化合物143b如下制备：根据方案-106的步骤-3中报告的程序，从含2-(2-((1-(氮杂环丁烷-3-基)-5-溴-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(143a)(430mg，0.968mmol)的ACN(10mL)，使用1-溴-2-甲氧基乙烷(202mg，1.452mmol)和K2CO3(669mg，4.84mmol)，在使用方法-P处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的2-(2-((5-溴-1-(1-(2-甲氧基乙基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(143b)(280mg，57.6％产率)；MS(ES+)：502.1和504.1(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(1-(2-甲氧基乙基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(143c)
化合物143c如下制备：根据方案-112的步骤-3中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1-(1-(2-甲氧基乙基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(143b)(140mg，0.279mmol)的二噁烷/2-MeTHF(4mL，3:1)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(114a)(113mg，0.418mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.209mL，0.836mmol)、PCy3(31.3mg，0.111mmol)和Pd2(dba)3(51.0mg，0.056mmol)，在使用方法-U处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(1-(2-甲氧基乙基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(143c)(58mg，36.8％产率)；MS(ES+)：566.3(M+1)。
步骤-4：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(1-(2-甲氧基乙基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(143d)
化合物143d如下制备：根据方案-1的步骤-2报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(1-(2-甲氧基乙基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(143c)(58mg，0.103mmol)的THF(3mL)，使用LiOH.H2O(20.02mg，0.836mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(1-(2-甲氧基乙基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(143d)(5mg，3.34％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.66(s,1H,D2O可交换的),12.07(s,1H,D2O可交换的),11.18(m,1H,D2O可交换的),9.37(s,2H,D2O可交换的),8.70(d,J＝8.2Hz,1H),8.04-7.93(m,2H),7.93-7.83(m,2H),7.71-7.63(m,1H),7.60-7.51(m,1H),7.32-7.23(m,2H),7.23-7.15(m,1H),7.02-6.86(m,2H),5.98-5.76(m,1H),5.58-5.45(m,2H),4.88-4.70(m,2H),4.63-4.38(m,2H),3.75-3.67(m,2H),3.67-3.57(m,2H),3.51(s,2H),3.33(s,3H),3.28-3.16(m,2H)；MS(ES+)：538.2(M+1)；(ES-)：536.1(M-1)。
方案144
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(1-异戊基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(144c)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴-1-(1-异戊基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(144a)
化合物144a如下制备：根据方案-106的步骤-3中报告的程序，从含2-(2-((1-(氮杂环丁烷-3-基)-5-溴-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(143a)(430mg，0.968mmol)的ACN(10mL)，使用1-溴-3-甲基丁烷(219mg，1.452mmol)和K2CO3(669mg，4.84mmol)，在使用方法-P处理且纯化之后，得到呈黄色油状的2-(2-((5-溴-1-(1-异戊基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(144a)(346mg，69.5％产率)；MS(ES+)：514.1和516.2(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(1-异戊基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(144b)
化合物144b如下制备：根据方案-112的步骤-3中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1-(1-异戊基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(144a)(160mg，0.311mmol)的二噁烷/2-MeTHF(4mL，3:1)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(114a)(126mg，0.467mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.233mL，0.933mmol)、PCy3(34.9mg，0.124mmol)和Pd2(dba)3(57.0mg，0.062mmol)，在使用方法-U处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(1-异戊基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(144b)(63mg，35.1％产率)；MS(ES+)：578.3(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(1-异戊基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(144c)
化合物144c如下制备：根据方案-1的步骤-2报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(1-异戊基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(144b)(63mg，0.109mmol)的THF(3mL)，使用LiOH.H2O(22.34mg，0.933mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(1-异戊基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(144c)(44mg，25.7％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.62(s,1H,D2O可交换的),12.05(s,1H,D2O可交换的),9.34(s,2H,D2O可交换的),8.70(d,J＝8.2Hz,1H),7.98-7.81(m,4H),7.67(d,J＝7.2Hz,1H),7.56(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),7.35-7.24(m,2H),7.24-7.16(m,1H),6.98-6.86(m,2H),6.12-5.74(m,1H),5.54(s,2H),4.88-4.22(m,4H),3.51(s,2H),3.45-3.40(m,2H),1.77-1.62(m,1H),1.59-1.47(m,2H),0.94(d,J＝6.6Hz,6H)；MS(ES+)：550.3(M+1)；(ES-)：548.2(M-1)。
方案145
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(1-(2-甲氧基乙基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(145b)
步骤-1：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(1-(2-甲氧基乙基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(145a)
化合物145a如下制备：根据方案-112的步骤-3中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1-(1-(2-甲氧基乙基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(143b)(140mg，0.279mmol)的二噁烷(4mL)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(9h)(75mg，0.279mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.209mL，0.836mmol)、PCy3(31.3mg，0.111mmol)和Pd2(dba)3(51.0mg，0.056mmol)，在使用方法-U处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(1-(2-甲氧基乙基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(145a)(52mg，33.0％产率)；MS(ES+)：566.2(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(1-(2-甲氧基乙基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(145b)
化合物145b如下制备：根据方案-1的步骤-2报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(1-(2-甲氧基乙基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(145a)(52mg，0.092mmol)的THF(3mL)，使用LiOH.H2O(20.02mg，0.836mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(1-(2-甲氧基乙基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(145b)(15mg，10.01％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.44(s,1H,D2O可交换的),12.11(s,1H,D2O可交换的),9.30(s,2H,D2O可交换的),9.04(d,J＝1.8Hz,1H),8.48-8.39(m,2H),8.15-8.03(m,2H),7.95-7.87(m,1H),7.71(d,J＝6.9Hz,1H),7.34-7.26(m,3H),7.25-7.19(m,1H),7.00-6.90(m,1H),6.15-5.75(m,1H),5.59(s,2H),4.88-4.34(m,4H),3.71-3.65(m,2H),3.65-3.59(m,2H),3.56(s,2H),3.32(s,3H)；MS(ES+)：538.2(M+1)；(ES-)：536.2(M-1)。
方案146
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(1-异戊基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(146b)
步骤-1：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(1-异戊基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(146a)
化合物146a如下制备：根据方案-112的步骤-3中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1-(1-异戊基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(144a)(160mg，0.311mmol)的二噁烷(4mL)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(9h)(84mg，0.311mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.233mL，0.933mmol)、PCy3(34.9mg，0.124mmol)和Pd2(dba)3(57.0mg，0.062mmol)，在使用方法-U处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(1-异戊基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(146a)(63mg，35.1％产率)；MS(ES+)：578.3(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(1-异戊基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(146b)
化合物146b如下制备：根据方案-1的步骤-2报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(1-异戊基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(146a)(63mg，0.109mmol)的THF(3mL)，使用LiOH.H2O(22.34mg，0.933mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(1-异戊基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(146b)(40mg，23.40％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.44(s,1H,D2O可交换的),12.12(s,1H,D2O可交换的),11.58-10.58(m,1H,D2O可交换的),9.28(s,1H,D2O可交换的),9.04(s,1H),8.48-8.37(m,2H),8.17-8.01(m,2H),7.97-7.86(m,1H),7.74-7.67(m,1H),7.38-7.17(m,4H),7.00-6.90(m,1H),6.17-5.76(m,1H),5.67-5.47(m,2H),4.88-4.26(m,4H),3.67-3.51(m,2H),3.46-3.38(m,2H),1.78-1.61(m,1H),1.61-1.41(m,2H),1.07-0.88(m,6H)；MS(ES+)：550.3(M+1)；(ES-)：548.2(M-1)。
方案147
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(1-(2-羟基乙基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(147c)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴-1-(1-(2-羟基乙基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(147a)
化合物147a如下制备：根据方案-106的步骤-3中报告的程序，从含2-(2-((1-(氮杂环丁烷-3-基)-5-溴-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(143a)(430mg，0.968mmol)的ACN(10mL)，使用2-溴乙醇(181mg，1.452mmol)和K2CO3(669mg，4.84mmol)，在使用方法-P处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的2-(2-((5-溴-1-(1-(2-羟基乙基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(147a)(350mg，74.1％产率)；MS(ES+)：488.1和490.1(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(1-(2-羟基乙基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(147b)
化合物147b如下制备：根据方案-112的步骤-3中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1-(1-(2-羟基乙基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(147a)(160mg，0.328mmol)的二噁烷/2-MeTHF(4mL，3:1)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(114a)(133mg，0.491mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.246mL，0.983mmol)、PCy3(36.7mg，0.131mmol)和Pd2(dba)3(60.0mg，0.066mmol)，在使用方法-U处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(1-(2-羟基乙基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(147b)(68mg，37.6％产率)；MS(ES+)：552.2(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(1-(2-羟基乙基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(147c)
化合物147c如下制备：根据方案-1的步骤-2报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(1-(2-羟基乙基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(147b)(68mg，0.123mmol)的THF(3mL)，使用LiOH.H2O(23.54mg，0.983mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(1-(2-羟基乙基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(147c)(46mg，26.8％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.53(s,1H),12.05(s,1H),11.18-10.46(m,1H),9.30(s,2H),8.75-8.61(m,1H),8.01-7.81(m,4H),7.73-7.61(m,1H),7.61-7.50(m,1H),7.34-7.24(m,2H),7.24-7.15(m,1H),6.99-6.86(m,2H),6.15-5.77(m,1H),5.66-5.45(m,2H),5.45-5.17(m,1H),4.96-4.29(m,4H),3.82-3.67(m,2H),3.60-3.46(m,4H)；MS(ES+)：524.2(M+1)；(ES-)：522.1(M-1)。
方案148
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(1-(2-羟基乙基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(148b)
步骤-1：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(1-(2-羟基乙基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(148a)
化合物148a如下制备：根据方案-112的步骤-3中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1-(1-(2-羟基乙基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(147a)(160mg，0.328mmol)的二噁烷(4mL)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(9h)(89mg，0.328mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.246mL，0.983mmol)、PCy3(36.7mg，0.131mmol)和Pd2(dba)3(60.0mg，0.066mmol)，在使用方法-U处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(1-(2-羟基乙基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(148a)(54mg，29.9％产率)；MS(ES+)：552.3(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(1-(2-羟基乙基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(148b)
化合物148b如下制备：根据方案-1的步骤-2报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(1-(2-羟基乙基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(148a)(54mg，0.098mmol)的THF(3mL)，使用LiOH.H2O(23.54mg，0.983mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(1-(2-羟基乙基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(148b)(23mg，13.41％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.43(s,1H,D2O可交换的),12.14(s,1H,D2O可交换的),9.31(s,2H,D2O可交换的),9.05(d,J＝1.7Hz,1H),8.49-8.40(m,2H),8.19-8.09(m,1H),8.05(d,J＝8.6Hz,1H),7.91(d,J＝8.9Hz,1H),7.71(d,J＝6.9Hz,1H),7.39-7.18(m,4H),6.95(td,J＝7.1,1.7Hz,1H),6.10-5.75(m,1H),5.58(s,2H),5.43-5.26(m,1H,D2O可交换的),4.91-4.41(m,4H),3.81-3.64(m,2H),3.56(s,2H),3.54-3.46(m,2H)；MS(ES+)：524.2(M+1)；(ES-)：522.2(M-1)。
方案149
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-氟苯基)乙酸(149d)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯(149b)
化合物149b如下制备：根据方案-2的步骤-2中报告的程序，从(5-溴-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲醇(17b)(650mg，2.312mmol)的DCM，使用PPh3(667mg，2.54mmol)、2-(4-氟-2-羟基苯基)乙酸乙酯(149a)(550mg，2.77mmol；CAS号1261751-44-3)和含DCAD(934mg，2.54mmol)的DCM(15mL)，在使用方法-AU处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-溴-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯(149b)(681mg，63.9％产率)；MS(ES+)：461.1(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯(149c)
化合物149c如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯(149b)(340mg，0.737mmol)的二噁烷/THF(12mL，1:1)，使用1-氨基异喹啉-7-基硼酸(87a)(180mg，0.958mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.737mL，2.95mmol)、PCy3(41.3mg，0.147mmol)、Pd2(dba)3(67.5mg，0.074mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(60.2mg，0.074mmol)，在使用方法-AE处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯(149c)(150mg，38.8％产率)；MS(ES+)：525.2(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-氟苯基)乙酸(149d)
化合物149d如下制备：根据方案-1的步骤-2报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯(149c)的THF(3mL)，使用LiOH.H2O(36.0mg，0.858mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-氟苯基)乙酸(149d)(25.7mg，18％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.14(s,1H,D2O可交换的),12.20(s,1H,D2O可交换的),9.12(s,1H,D2O可交换的),8.97(s,1H),8.50-8.39(m,2H),8.06(d,J＝8.5Hz,1H),7.89(s,2H),7.68(d,J＝7.0Hz,1H),7.35-7.21(m,3H),6.81(t,J＝8.6Hz,1H),5.66(s,2H),5.38-5.26(m,1H),3.47(s,2H),2.87-2.56(m,4H),1.98-1.82(m,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-112.94；MS(ES+)：497.2(M+1)。
方案150
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-氟苯基)乙酸(150b)
步骤-1：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯(150a)
化合物150a如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯(149b)(340mg，0.737mmol)的二噁烷/THF(8mL，1:1)，使用(1-氨基异喹啉-5-基)硼酸(18a)(139mg，0.737mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.737mL，2.95mmol)、PCy3(41.3mg，0.147mmol)、Pd2(dba)3(67.5mg，0.074mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(60.2mg，0.074mmol)，在使用方法-AE处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯(150a)(142mg，36.7％产率)；MS(ES+)：525.2(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-氟苯基)乙酸(150b)
化合物150b如下制备：根据方案-1的步骤-2报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯(150a)的THF(3mL)，使用LiOH.H2O(34.1mg，0.812mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-氟苯基)乙酸(150b)(32.6mg，24％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.25(s,1H,D2O可交换的),12.21(s,1H,D2O可交换的),9.19(s,2H,D2O可交换的),8.63(d,J＝8.3Hz,1H),8.04-7.93(m,2H),7.93-7.80(m,2H),7.64(d,J＝7.3Hz,1H),7.34(d,J＝8.9Hz,1H),7.29-7.16(m,2H),7.00(d,J＝7.2Hz,1H),6.79(t,J＝8.5Hz,1H),5.63(s,2H),5.42-5.25(m,1H),3.47(s,2H),2.87-2.55(m,4H),2.00-1.83(m,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-113.05；MS(ES+)497.2(M+1)。
方案151
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸(151d)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯(151b)
化合物151b如下制备：根据方案2的步骤-2中报告的程序，从含(5-溴-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲醇(17b)(650mg，2.312mmol)的DCM(20mL)，使用PPh3(667mg，2.54mmol)、2-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯(151a)(689mg，2.77mmol)，和DCAD(934mg，2.54mmol)于DCM中的溶液，在使用方法-AU处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-溴-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯(151b)(576mg，1.126mmol，48.7％产率)；MS(ES+)：511.0(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯(151c)
化合物151c如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯(151b)(235mg，0.460mmol)的二噁烷/THF(12mL，1:1)，使用1-氨基异喹啉-7-基硼酸(87a)(112mg，0.597mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.460mL，1.838mmol)、PCy3(25.8mg，0.092mmol)、Pd2(dba)3(42.1mg，0.046mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(37.5mg，0.046mmol)，在使用方法-AE处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯(151c)(62mg，23.48％产率)；MS(ES+)：575.2(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸(151d)
化合物151d如下制备：根据方案1的步骤-2报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯(151c)(62mg，0.108mmol)的THF(3mL)，使用LiOH.H2O(13.58mg，0.324mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸(151d)(9.7mg，16％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.06(s,1H,D2O可交换的),12.32(s,1H,D2O可交换的),9.12(s,1H,D2O可交换的),8.95(s,1H),8.49(s,1H),8.44(d,J＝8.5Hz,1H),8.06(d,J＝8.6Hz,1H),7.94-7.85(m,2H),7.72-7.63(m,2H),7.47(d,J＝7.9Hz,1H),7.34(d,J＝7.9Hz,1H),7.28(d,J＝6.9Hz,1H),5.78(s,2H),5.40-5.25(m,1H),3.59(s,2H),2.85-2.67(m,4H),1.98-1.79(m,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-62.04；MS(ES+)：547.2(M+1)。
方案152
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸(152b)
步骤-1：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯(152a)
化合物152a如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯(151b)(235mg，0.460mmol)的二噁烷/THF(8mL，1:1)，使用(1-氨基异喹啉-5-基)硼酸(18a)(86mg，0.460mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.460mL，1.838mmol)、PCy3(25.8mg，0.092mmol)、Pd2(dba)3(42.1mg，0.046mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(37.5mg，0.046mmol)，在使用方法-AE处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯(152a)(73mg，27.6％产率)；MS(ES+)：575.2(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸(152b)
化合物152b如下制备：根据方案1的步骤-2报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯(152a)的THF(3mL)，使用LiOH.H2O(15.99mg，0.381mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸(152b)(13.2mg，19％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.05(s,1H,D2O可交换的),12.33(s,1H,D2O可交换的),9.09(s,2H,D2O可交换的),8.60(d,J＝8.3Hz,1H),8.01(s,1H),7.95(d,J＝7.3Hz,1H),7.92-7.80(m,2H),7.66-7.54(m,2H),7.45(d,J＝7.8Hz,1H),7.37-7.28(m,2H),6.97(d,J＝7.3Hz,1H),5.74(s,2H),5.42-5.28(m,1H),3.58(s,2H),2.82-2.68(m,4H),1.98-1.84(m,2H)；19FNMR(282MHz,DMSO-d6)δ-60.71；MS(ES+)：547.2(M+1)。
方案153
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸(153d)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯(153b)
化合物153b如下制备：根据方案2的步骤-2中报告的程序，从含(5-溴-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲醇(17b)(1g，3.56mmol)的DCM(40mL)，使用PPh3(1.026g，3.91mmol)、2-(2-羟基-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯(153a)(1.128g，4.27mmol)，和DCAD(1.437g，3.91mmol)于DCM(20mL)中的溶液，在使用方法-AV处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-溴-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯(153b)(925mg，49.3％产率)；MS(ES+)：527.1(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯(153c)
化合物153c如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯(153b)(250mg，0.474mmol)的二噁烷/THF(12mL，1:1)，使用1-氨基异喹啉-7-基硼酸(87a)(116mg，0.616mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.474mL，1.896mmol)、PCy3(26.6mg，0.095mmol)、Pd2(dba)3(43.4mg，0.047mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(38.7mg，0.047mmol)，在使用方法-AE处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯(153c)(75mg，26.8％产率)；MS(ES+)：591.2(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸(153d)
化合物153d如下制备：根据方案1的步骤-2报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯(153c)的THF(3mL)，使用LiOH.H2O(15.99mg，0.381mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸(153d)(6.4mg，9％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.06(s,1H),12.26(s,1H),9.08(s,1H),8.95(s,1H),8.50-8.40(m,2H),8.06(d,J＝8.6Hz,1H),7.90(s,2H),7.68(d,J＝6.9Hz,1H),7.41-7.33(m,2H),7.29(d,J＝6.9Hz,1H),6.99(d,J＝8.5Hz,1H),5.71(s,2H),5.39-5.26(m,1H),3.53(s,2H),2.86-2.60(m,4H),1.99-1.86(m,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-56.54；MS(ES+)：563.2(M+1)。
方案154
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸(154b)
步骤-1：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯(154a)
化合物154a如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯(153b)(250mg，0.474mmol)的二噁烷/THF(8mL，1:1)，使用(1-氨基异喹啉-5-基)硼酸(18a)(89mg，0.474mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.474mL，1.896mmol)、PCy3(26.6mg，0.095mmol)、Pd2(dba)3(43.4mg，0.047mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(38.7mg，0.047mmol)，在使用方法-AE处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯(154a)(92mg，32.9％产率)；MS(ES+)：591.2(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸(154b)
化合物154b如下制备：根据方案1的步骤-2报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯(154a)的THF(3mL)，使用LiOH.H2O(19.61mg，0.467mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸(154b)(13.7mg，16％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.04(s,1H,D2O可交换的),12.26(s,1H,D2O可交换的),9.04(s,2H,D2O可交换的),8.59(d,J＝8.2Hz,1H),7.99(s,1H),7.97-7.91(m,1H),7.91-7.80(m,2H),7.62(d,J＝7.3Hz,1H),7.40-7.25(m,3H),7.02-6.89(m,2H),5.66(s,2H),5.41-5.26(m,1H),3.51(s,2H),2.85-2.67(m,4H),2.01-1.80(m,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-56.64；MS(ES+)：563.2(M+1)。
方案155
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲基苯基)乙酸(155d)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲基苯基)乙酸乙酯(155b)
化合物155b如下制备：根据方案2的步骤-2中报告的程序，从含(5-溴-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲醇(17b)(1g，3.56mmol)的DCM(40mL)，使用PPh3(1.026g，3.91mmol)、2-(2-羟基-5-甲基苯基)乙酸乙酯(155a)(0.829g，4.27mmol；CAS号41873-67-0)，和DCAD(1.437g，3.91mmol)于DCM(20mL)中的溶液，在使用方法-AV处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-溴-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲基苯基)乙酸乙酯(155b)(725mg，44.6％产率)；MS(ES+)：457.1(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲基苯基)乙酸乙酯(155c)
化合物155c如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲基苯基)乙酸乙酯(155b)(250mg，0.547mmol)的二噁烷/THF(12mL，1:1)，使用1-氨基异喹啉-7-基硼酸(87a)(134mg，0.711mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.547mL，2.186mmol)、PCy3(30.7mg，0.109mmol)、Pd2(dba)3(50.1mg，0.055mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(44.6mg，0.055mmol)，在使用方法-AE处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲基苯基)乙酸乙酯(155c)(81mg，28.5％产率)；MS(ES+)：521.2(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲基苯基)乙酸(155d)
化合物155d如下制备：根据方案1的步骤-2报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲基苯基)乙酸乙酯(155c)的THF(3mL)，使用LiOH.H2O(19.59mg，0.467mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲基苯基)乙酸(155d)(12.3mg，16％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.09(s,1H,D2O可交换的),12.13(s,1H,D2O可交换的),9.12(s,2H,D2O可交换的),8.95(s,1H),8.48-8.38(m,2H),8.05(d,J＝8.4Hz,1H),7.88(s,2H),7.68(d,J＝6.9Hz,1H),7.28(d,J＝7.0Hz,1H),7.21(d,J＝8.4Hz,1H),7.11(d,1H),7.03(s,1H),5.58(s,2H),5.38-5.23(m,1H),3.45(s,2H),2.86-2.56(m,4H),2.24(s,3H),1.97-1.84(m,2H)；MS(ES+)：493.2(M+1)。
方案156
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲基苯基)乙酸(156b)
步骤-1：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲基苯基)乙酸乙酯(156a)
化合物156a如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲基苯基)乙酸乙酯(155b)(210mg，0.459mmol)的二噁烷/THF(8mL，1:1)，使用(1-氨基异喹啉-5-基)硼酸(18a)(86mg，0.459mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.459mL，1.837mmol)、PCy3(25.8mg，0.092mmol)、Pd2(dba)3(42.0mg，0.046mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(37.5mg，0.046mmol)，在使用方法-AE处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲基苯基)乙酸乙酯(156a)(41mg，17.15％产率)；MS(ES+)：521.2(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲基苯基)乙酸(156b)
化合物156b如下制备：根据方案1的步骤-2报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲基苯基)乙酸乙酯(156a)(41mg，0.079mmol)的THF(3mL)，使用LiOH.H2O(9.91mg，0.236mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲基苯基)乙酸(156b)(7.2mg，19％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(旋转异构物的混合物)δ13.07(s,1H,D2O可交换的),12.12(s,1H,D2O可交换的),9.09(s,2H,D2O可交换的),8.60(d,J＝8.3Hz,1H),7.99-7.92(m,2H),7.92-7.80(m,2H),7.63(d,J＝7.4Hz,1H),7.32(d,J＝8.9Hz,1H),7.19-7.11(m,1H),7.11-7.04(m,1H),7.04-6.95(m,2H),5.58和5.54(2s,2H),5.39-5.28(m,1H),3.44(s,2H),2.91-2.57(m,4H),2.29和2.23(2s,3H),1.99-1.86(m,2H)；MS(ES+)：493.2(M+1)。
方案157
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲氧基苯基)乙酸(157d)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲氧基苯基)乙酸乙酯(157b)
化合物157b如下制备：根据方案2的步骤-2中报告的程序，从含(5-溴-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲醇(17b)(650mg，2.312mmol)的DCM(15mL)，使用PPh3(667mg，2.54mmol)、2-(2-羟基-5-甲氧基苯基)乙酸乙酯(157a)(583mg，2.77mmol)，和DCAD(934mg，2.54mmol)于DCM中的溶液，在使用方法-AU处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-溴-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲氧基苯基)乙酸乙酯(157b)(687mg，62.8％产率)；MS(ES+)：473.1(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲氧基苯基)乙酸乙酯(157c)
化合物157c如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲氧基苯基)乙酸乙酯(157b)(200mg，0.423mmol)的二噁烷/THF(12mL，1:1)，使用1-氨基异喹啉-7-基硼酸(87a)(103mg，0.549mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.423mL，1.690mmol)、PCy3(23.70mg，0.085mmol)、Pd2(dba)3(38.7mg，0.042mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(34.5mg，0.042mmol)，在使用方法-AE处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲氧基苯基)乙酸乙酯(157c)(43mg，18.97％产率)；MS(ES+)：537.3(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲氧基苯基)乙酸(157d)
化合物157d如下制备：根据方案1的步骤-2报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲氧基苯基)乙酸乙酯(157c)的THF(3mL)，使用LiOH.H2O(10.09mg，0.24mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲氧基苯基)乙酸(157d)(3.2mg，8％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.07(s,1H,D2O可交换的),12.20(s,1H,D2O可交换的),9.10(s,1H,D2O可交换的),8.96(s,1H),8.45(d,J＝8.8Hz,1H),8.40(s,1H),8.06(d,J＝8.6Hz,1H),7.89(s,2H),7.68(d,J＝7.0Hz,1H),7.63-7.50(m,1H),7.27(dd,J＝13.2,7.7Hz,2H),6.92-6.82(m,2H),5.56(s,2H),5.37-5.27(m,1H),3.71(s,3H),3.49(s,2H),2.86-2.58(m,4H),1.97-1.86(m,2H)；MS(ES+)：509.2(M+1)。
方案158
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲氧基苯基)乙酸(158b)
步骤-1：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲氧基苯基)乙酸乙酯(158a)
化合物158a如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲氧基苯基)乙酸乙酯(157b)(200mg，0.423mmol)的二噁烷/THF(8mL，1:1)，使用(1-氨基异喹啉-5-基)硼酸(18a)(79mg，0.423mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.423mL，1.690mmol)、PCy3(23.70mg，0.085mmol)、Pd2(dba)3(38.7mg，0.042mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(34.5mg，0.042mmol)，在使用方法-AE处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲氧基苯基)乙酸乙酯(158a)(47mg，20.73％产率)；MS(ES+)：537.3(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲氧基苯基)乙酸(158b)
化合物158b如下制备：根据方案1的步骤-2报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲氧基苯基)乙酸乙酯(158a)(47mg，0.088mmol)的THF(3mL)，使用LiOH.H2O(11.03mg，0.263mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈浅茶色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-环丁基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲氧基苯基)乙酸(158b)(5.2mg，11.67％产率)HCl盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.15(s,1H,D2O可交换的),12.21(s,1H,D2O可交换的),9.15(s,2H,D2O可交换的),8.62(d,J＝8.4Hz,1H),8.00-7.79(m,4H),7.63(d,J＝7.3Hz,1H),7.32(d,J＝8.8Hz,1H),7.19(d,J＝9.4Hz,1H),6.98(d,J＝7.2Hz,1H),6.87-6.78(m,2H),5.51(s,2H),5.44-5.30(m,1H),3.70(s,3H),3.45(s,2H),2.91-2.56(m,4H),2.00-1.87(m,2H)；MS(ES+)：509.2(M+1)；MS(ES-)：507.1(M-1)。
方案159
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-3-甲基苯基)乙酸(159g)
步骤-1：制备5-溴-1-环丁基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(159b)
化合物159b如下制备：根据方案86的步骤-2中报告的程序，从含5-溴-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(1a)(12.08g，47.3mmol)的DMF(240mL)，使用Cs2CO3(30.9g，95mmol)和4-甲基苯磺酸环丁酯(159a)(15g，66.3mmol；如方案86的步骤-1中所报告，从环丁醇，使用DMAP、TEA和对甲苯磺酰氯制备)，在使用方法-A处理且纯化之后，得到呈白色固体状的5-溴-1-环丁基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(159b)(2.0g，13.66％产率)；和呈白色固体状的5-溴-2-环丁基-2H-吲唑-3-甲酸甲酯(17a)；MS(ES+)：331.0(M+Na)。
步骤-2：制备(5-溴-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲醇(159c)
化合物159c如下制备：根据方案119的步骤-2中报告的程序，从含5-溴-1-环丁基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(159b)(10g，32.3mmol)的THF(25mL)，使用LiBH4(40.4mL，81mmol)和MeOH(3.27mL，81mmol)，在使用方法-AW处理且纯化之后，得到呈透明油状的(5-溴-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲醇(159c)(7.7g，85％产率)；MS(ES+)：281.0,283.0(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-溴-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-3-甲基苯基)乙酸乙酯(159e)
化合物159e如下制备：根据方案2的步骤-2中报告的程序，从含(5-溴-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲醇(159c)(500mg，1.778mmol)的DCM(10mL)，使用PPh3(513mg，1.956mmol)、2-(2-羟基-3-甲基苯基)乙酸乙酯(159d)(415mg，2.134mmol；CAS号1261620-23-8)，和DCAD(718mg，1.956mmol)于DCM中的溶液，在使用方法-AX处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-溴-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-3-甲基苯基)乙酸乙酯(159e)(520mg，63.9％产率)；MS(ES+)：557.1,459.1(M+1)。
步骤-4：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-3-甲基苯基)乙酸乙酯(159f)
化合物159f如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-3-甲基苯基)乙酸乙酯(159e)(255mg，0.558mmol)的二噁烷/MeTHF(10mL，1:1)，使用1-氨基异喹啉-7-基硼酸(87a)(136mg，0.725mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.558mL，2.230mmol)、PCy3(31.3mg，0.112mmol)、Pd2(dba)3(51.1mg，0.056mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(45.5mg，0.056mmol)，在使用方法-AE处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-3-甲基苯基)乙酸乙酯(159f)(143mg，49.3％产率)；MS(ES+)：521.20MS(M+1)。
步骤-5：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-3-甲基苯基)乙酸(159g)
化合物159g如下制备：根据方案1的步骤-2报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-3-甲基苯基)乙酸乙酯(159f)(143mg，0.275mmol)的THF(3mL)，使用LiOH.H2O(34.6mg，0.824mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-3-甲基苯基)乙酸(159g)(43.3mg，32.0％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.14(s,1H,D2O可交换的),12.45(s,1H,D2O可交换的),9.08(s,2H,D2O可交换的),8.94(s,1H),8.36(d,J＝8.9Hz,1H),8.28(s,1H),8.12-7.96(m,2H),7.96-7.88(m,1H),7.76-7.65(m,1H),7.35-7.22(m,1H),7.18-7.08(m,2H),7.08-6.92(m,1H),5.50-5.32(m,1H),5.26(s,2H),3.67(s,2H),2.79-2.60(m,2H),2.59-2.53(m,2H),2.36-2.21(m,3H),2.02-1.81(m,2H)；MS(ES+)：493.2(M+1)。
方案160
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制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-3-甲基苯基)乙酸(160b)
步骤-1：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-3-甲基苯基)乙酸乙酯(160a)
化合物160a如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-3-甲基苯基)乙酸乙酯(159e)(255mg，0.558mmol)的二噁烷/MeTHF(25mL，1:1)，使用(1-氨基异喹啉-5-基)硼酸(18a)(105mg，0.558mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.558mL，2.230mmol)、PCy3(31.3mg，0.112mmol)、Pd2(dba)3(51.1mg，0.056mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(45.5mg，0.056mmol)，在使用方法-AE处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-3-甲基苯基)乙酸乙酯(160a)(140mg，48.2％产率)；MS(ES+)：521.20(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-3-甲基苯基)乙酸(160b)
化合物160b如下制备：根据方案1的步骤-2报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-3-甲基苯基)乙酸乙酯(160a)(140mg，0.269mmol)的THF(3mL)，使用LiOH.H2O(33.9mg，0.807mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-3-甲基苯基)乙酸(160b)(43.3mg，0.088mmol，32.7％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.26(s,1H,D2O可交换的),12.24(s,1H,D2O可交换的),9.04(s,2H,D2O可交换的),8.61(d,J＝8.0Hz,1H),8.01-7.77(m,4H),7.74-7.58(m,1H),7.54-7.40(m,1H),7.18-7.04(m,2H),7.04-6.86(m,2H),5.51-5.29(m,1H),5.21(s,2H),3.58(d,J＝3.5Hz,2H),2.82-2.53(m,4H),2.35-2.19(m,3H),2.03-1.80(m,2H)；MS(ES+)：493.2(M+1)；MS(ES-)：491.1(M-1)。
方案161
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸(161c)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(161a)
化合物161a如下制备：根据方案2的步骤-2中报告的程序，从含(5-溴-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲醇(159c)(700mg，2.49mmol)的DCM(10mL)，使用PPh3(718mg，2.74mmol)、2-(2-羟基-6-甲基苯基)乙酸乙酯(94b)(580mg，2.99mmol)，和DCAD(1006mg，2.74mmol)于DCM(10mL)中的溶液，在使用方法-AX处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-溴-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(161a)(420mg，0.918mmol，36.9％产率)；MS(ES+)：457.1,459.1(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(161b)
化合物161b如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(161a)(210mg，0.459mmol)的二噁烷/MeTHF(10mL，1:1)，使用1-氨基异喹啉-7-基硼酸(87a)(112mg，0.597mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.459mL，1.837mmol)、PCy3(25.8mg，0.092mmol)、Pd2(dba)3(42.0mg，0.046mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(37.5mg，0.046mmol)，在使用方法-AE处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(161b)(108mg，45.2％产率)；MS(ES+)：521.2(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸(161c)
化合物161c如下制备：根据方案1的步骤-2报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(161b)(108mg，0.207mmol)的THF(3mL)，使用LiOH.H2O(26.1mg，0.622mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸(161c)(32.8mg，32.1％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.84(s,1H,D2O可交换的),12.19(s,1H,D2O可交换的),9.03(s,2H,D2O可交换的),8.93(d,J＝3.8Hz,1H),8.44-8.32(m,1H),8.29(s,1H),8.10-7.95(m,2H),7.95-7.86(m,1H),7.76-7.65(m,1H),7.32-7.23(m,1H),7.16(s,2H),6.84(d,J＝5.5Hz,1H),5.49(d,J＝3.4Hz,2H),5.44-5.31(m,1H),3.59(s,2H),2.81-2.54(m,4H),2.27-2.16(m,3H),2.01-1.81(m,2H)；MS(ES+)：493.2(M+1)；(ES-)：491.2(M-1)。
方案162
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸(162b)
步骤-1：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(162a)
化合物162a如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(161a)(0.21g，0.459mmol)的二噁烷/MeTHF(25mL，9:1)，使用(1-氨基异喹啉-5-基)硼酸(18a)(0.086g，0.459mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.459mL，1.837mmol)、PCy3(25.8mg，0.092mmol)、Pd2(dba)3(42.0mg，0.046mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(37.5mg，0.046mmol)，在使用方法-AE处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(162a)(133mg，55.6％产率)；MS(ES+)：521.2(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸(162b)
化合物162b如下制备：根据方案1的步骤-2报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(162a)(133mg，0.255mmol)的THF(3mL)，使用LiOH.H2O(32.2mg，0.766mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸(162b)(33.6mg，26.7％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.22(s,1H,D2O可交换的),12.05(s,1H,D2O可交换的),9.06(s,2H,D2O可交换的),8.69-8.48(m,1H),8.00-7.76(m,4H),7.70-7.57(m,1H),7.55-7.39(m,1H),7.13(d,J＝4.2Hz,2H),7.02-6.91(m,1H),6.81(s,1H),5.45(d,J＝3.4Hz,2H),5.42-5.29(m,1H),3.55(s,2H),2.82-2.54(m,4H),2.26-2.11(m,3H),2.02-1.82(m,2H)；MS(ES+)：493.2(M+1)；MS(ES-)：491.1(M-1)。
方案163
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸(163c)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(163a)
化合物163a如下制备：根据方案2的步骤-2中报告的程序，从含(5-溴-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲醇(159c)(500mg，1.778mmol)的DCM(10mL)，使用PPh3(513mg，1.956mmol)、2-(2-羟基-4-甲基苯基)乙酸乙酯(15a)(415mg，2.134mmol)，和DCAD(718mg，1.956mmol)于DCM(10mL)中的溶液，在使用方法-AU处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-溴-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(163a)(525mg，64.5％产率)；MS(ES+)：457.1,459.1(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(163b)
化合物163b如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(163a)(255mg，0.558mmol)的二噁烷/MeTHF(10mL，1:1)，使用(1-氨基异喹啉-5-基)硼酸(18a)(105mg，0.558mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.558mL，2.230mmol)、PCy3(31.3mg，0.112mmol)、Pd2(dba)3(51.1mg，0.056mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(45.5mg，0.056mmol)，在使用方法-AE处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(163b)(137mg，47.2％产率)；(ES+)：521.2(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸(163c)
化合物163c如下制备：根据方案1的步骤-2报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(163b)(137mg，0.263mmol)的THF(3mL)，使用LiOH.H2O(33.1mg，0.789mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸(163c)(32.1mg，24.77％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.17(s,1H,D2O可交换的),11.97(s,1H,D2O可交换的),9.08(s,2H,D2O可交换的),8.60(d,J＝8.4Hz,1H),7.95(d,J＝7.3Hz,1H),7.92-7.80(m,3H),7.62(d,J＝7.3Hz,1H),7.47(dd,J＝8.8,1.5Hz,1H),7.13(d,J＝1.5Hz,1H),7.01(dd,J＝16.2,7.4Hz,2H),6.72(d,J＝7.3Hz,1H),5.46(s,2H),5.43-5.27(m,1H),3.42(s,2H),2.80-2.61(m,2H),2.59-2.53(m,2H),2.29(s,3H),2.03-1.83(m,2H)；MS(ES+)：493.2(M+1)；MS(ES-)：491.1(M-1)。
方案164
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲基苯基)乙酸(164c)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲基苯基)乙酸乙酯(164a)
化合物164a如下制备：根据方案2的步骤-2中报告的程序，从含(5-溴-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲醇(159c)(500mg，1.778mmol)的DCM(10mL)，使用PPh3(513mg，1.956mmol)、2-(2-羟基-5-甲基苯基)乙酸乙酯(155a)(415mg，2.134mmol)，和DCAD(718mg，1.956mmol)于DCM(10mL)中的溶液，在使用方法-AU处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-溴-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲基苯基)乙酸乙酯(164a)(650mg，80％产率)；MS(ES+)：457.1,459.1(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲基苯基)乙酸乙酯(164b)
化合物164b如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲基苯基)乙酸乙酯(164a)(255mg，0.558mmol)的二噁烷/MeTHF(10mL，1:1)，使用1-氨基异喹啉-7-基硼酸(87a)(136mg，0.725mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.558mL，2.230mmol)、PCy3(31.3mg，0.112mmol)、Pd2(dba)3(51.1mg，0.056mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(45.5mg，0.056mmol)，在使用方法-AE处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲基苯基)乙酸乙酯(164b)(111mg，38.2％产率)；(ES+)：521.2(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲基苯基)乙酸(164c)
化合物164c如下制备：根据方案1的步骤-2报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲基苯基)乙酸乙酯(164b)(111mg，0.213mmol)的THF(3mL)，使用LiOH.H2O(26.8mg，0.640mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲基苯基)乙酸(164c)(19.7mg，18.76％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.09(s,1H,D2O可交换的),12.14(s,1H,D2O可交换的),9.05(s,2H,D2O可交换的),8.93(s,1H),8.40(d,J＝8.4Hz,1H),8.28(s,1H),8.10-7.95(m,2H),7.90(d,J＝8.9Hz,1H),7.69(d,J＝6.9Hz,1H),7.28(d,J＝6.9Hz,1H),7.19(d,J＝8.3Hz,1H),7.12-7.04(m,1H),7.01(d,J＝2.2Hz,1H),5.47(s,2H),5.43-5.28(m,1H),3.49(s,2H),2.79-2.60(m,2H),2.60-2.52(m,2H),2.23(s,3H),2.02-1.83(m,2H)；MS(ES+)：493.2(M+1)；MS(ES-)：491.1(M-1)。
方案165
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲基苯基)乙酸(165b)
步骤-1：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲基苯基)乙酸乙酯(165a)
化合物165a如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲基苯基)乙酸乙酯(164a)(255mg，0.558mmol)的二噁烷/MeTHF(10mL，1:1)，使用(1-氨基异喹啉-5-基)硼酸(18a)(105mg，0.558mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.558mL，2.230mmol)、PCy3(31.3mg，0.112mmol)、Pd2(dba)3(51.1mg，0.056mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(45.5mg，0.056mmol)，在使用方法-AE处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲基苯基)乙酸乙酯(165a)(123mg，42.4％产率)；(ES+)：521.3(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲基苯基)乙酸(165b)
化合物165b如下制备：根据方案1的步骤-2报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲基苯基)乙酸乙酯(165a)(123mg，0.236mmol)的THF(3mL)，使用LiOH.H2O(29.7mg，0.709mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲基苯基)乙酸(165b)(17.5mg，15.04％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.22(s,1H,D2O可交换的),12.02(s,1H,D2O可交换的),9.09(s,2H,D2O可交换的),8.61(d,J＝8.3Hz,1H),7.94(dd,J＝7.3,1.2Hz,1H),7.91-7.77(m,3H),7.62(d,J＝7.2Hz,1H),7.47(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),7.15(d,J＝8.4Hz,1H),7.04(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.00-6.91(m,2H),5.43(s,2H),5.41-5.29(m,1H),3.44(s,2H),2.82-2.60(m,2H),2.58-2.52(m,2H),2.02-1.83(m,2H)；MS(ES+)：493.2(M+1)；(ES-)：491.1(M-1)。
方案166
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-氟苯基)乙酸(166d)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-氟苯基)乙酸乙酯(166b)
化合物166b如下制备：根据方案2的步骤-2中报告的程序，从含(5-溴-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲醇(159c)(500mg，1.778mmol)的DCM(10mL)，使用PPh3(513mg，1.956mmol)、2-(5-氟-2-羟基苯基)乙酸乙酯(166a)(423mg，2.134mmol；CAS号1261826-26-9)，和DCAD(718mg，1.956mmol)于DCM(10mL)中的溶液，在使用方法-AU处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-溴-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-氟苯基)乙酸乙酯(166b)(600mg，73.1％产率)；MS(ES+)：461.0,463.0(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-氟苯基)乙酸乙酯(166c)
化合物166c如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-氟苯基)乙酸乙酯(166b)(255mg，0.553mmol)的二噁烷/MeTHF(10mL，1:1)，使用1-氨基异喹啉-7-基硼酸(87a)(135mg，0.719mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.553mL，2.211mmol)、PCy3(31mg，0.111mmol)、Pd2(dba)3(50.6mg，0.055mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(45.1mg，0.055mmol)，在使用方法-AE处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-氟苯基)乙酸乙酯(166c)(95mg，32.8％产率)；(ES+)：525.2(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-氟苯基)乙酸(166d)
化合物166d如下制备：根据方案1的步骤-2报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-氟苯基)乙酸乙酯(166c)(95mg，0.181mmol)的THF(3mL)，使用LiOH.H2O(22.8mg，0.543mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-氟苯基)乙酸(166d)(6.5mg，7.23％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.12(s,1H,D2O可交换的),12.37(s,1H,D2O可交换的),9.03(s,2H,D2O可交换的),8.93(s,1H),8.42(d,J＝8.5Hz,1H),8.30(d,J＝1.4Hz,1H),8.09-7.96(m,2H),7.91(d,J＝8.9Hz,1H),7.69(d,J＝6.9Hz,1H),7.37-7.24(m,2H),7.18-7.04(m,2H),5.49(s,2H),5.45-5.28(m,1H),3.55(s,2H),2.80-2.61(m,2H),2.60-2.52(m,2H),2.02-1.83(m,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO d6)δ-123.75；MS(ES+)：497.2(M+1)；(ES-)：495.1(M-1)。
方案167
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-氟苯基)乙酸(167b)
步骤-1：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-氟苯基)乙酸乙酯(167a)
化合物167a如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-氟苯基)乙酸乙酯(166b)(255mg，0.553mmol)的二噁烷/MeTHF(10mL，1:1)，使用(1-氨基异喹啉-5-基)硼酸(18a)(104mg，0.553mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.553mL，2.211mmol)、PCy3(31mg，0.111mmol)、Pd2(dba)3(50.6mg，0.055mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(45.1mg，0.055mmol)，在使用方法-AE处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-氟苯基)乙酸乙酯(167a)(155mg，53.5％产率)；(ES+)：525.2(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-氟苯基)乙酸(167b)
化合物167b如下制备：根据方案1的步骤-2报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-氟苯基)乙酸乙酯(167a)(155mg，0.295mmol)的THF(3mL)，使用LiOH.H2O(37.2mg，0.886mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-氟苯基)乙酸(167b)(30.1mg，20.52％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.27(s,1H,D2O可交换的),12.16(s,1H,D2O可交换的),9.15(s,2H,D2O可交换的),8.62(d,J＝8.3Hz,1H),7.95(dd,J＝7.4,1.1Hz,1H),7.92-7.80(m,3H),7.62(d,J＝7.2Hz,1H),7.53-7.40(m,1H),7.35-7.21(m,1H),7.17-7.03(m,2H),6.97(d,J＝7.2Hz,1H),5.46(s,2H),5.42-5.28(m,1H),3.50(s,2H),2.81-2.61(m,2H),2.58-2.52(m,2H),2.01-1.82(m,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-123.70；MS(ES+)：497.2(M+1)；(ES-)：495.1(M-1)。
方案168
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-氟苯基)乙酸(168c)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯(168a)
化合物168a如下制备：根据方案2的步骤-2中报告的程序，从含(5-溴-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲醇(159c)(400mg，1.423mmol)的DCM(10mL)，使用PPh3(410mg，1.565mmol)和2-(4-氟-2-羟基苯基)乙酸乙酯(149a)(338mg，1.707mmol)，和DCAD(575mg，1.565mmol)于DCM(10mL)中的溶液，在使用方法-AU处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-溴-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯(168a)(245mg，0.531mmol，37.3％产率)；MS(ES+)：461.0,463.0(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯(168b)
化合物168b如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯(168a)(110mg，0.238mmol)的二噁烷/MeTHF(10mL，1:1)，使用(1-氨基异喹啉-5-基)硼酸(18a)(44.8mg，0.238mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.238mL，0.954mmol)、PCy3(13.37mg，0.048mmol)、Pd2(dba)3(21.83mg，0.024mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(19.47mg，0.024mmol)，在使用方法-AE处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯(168b)(77mg，61.6％产率)；MS(ES+)：525.2(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-氟苯基)乙酸(168c)
化合物168c如下制备：根据方案1的步骤-2报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯(168b)(77mg，0.147mmol)的THF(3mL)，使用LiOH.H2O(18.48mg，0.44mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-氟苯基)乙酸(168c)(20.0mg，27.4％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.97(s,1H,D2O可交换的),12.04(s,1H,D2O可交换的),8.96(s,2H,D2O可交换的),8.57(d,J＝8.1Hz,1H),7.94(d,J＝7.3Hz,1H),7.91-7.81(m,3H),7.60(d,J＝7.2Hz,1H),7.47(dd,J＝8.9,1.5Hz,1H),7.28-7.14(m,2H),6.98(d,J＝7.3Hz,1H),6.73(td,J＝8.4,2.5Hz,1H),5.49(s,2H),5.46-5.26(m,1H),3.45(s,2H),2.81-2.60(m,2H),2.54-2.46(m,2H),1.99-1.85(m,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-113.00；MS(ES+)：497.2(M+1)；(ES-)：495.2(M-1)。
方案169
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(169c)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(169a)
化合物169a如下制备：根据方案2的步骤-2中报告的程序，从含(5-溴-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲醇(159c)(400mg，1.423mmol)的DCM(10mL)，使用PPh3(410mg，1.565mmol)和2-(2-羟基-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(5a)(359mg，1.707mmol)，和DCAD(575mg，1.565mmol)于DCM(10mL)中的溶液，在使用方法-AU处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-溴-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(169a)(395mg，58.7％产率)；MS(ES+)：473.1,475.1(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(169b)
化合物169b如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(169a)(188mg，0.397mmol)的二噁烷/MeTHF(10mL，1:1)，使用(1-氨基异喹啉-5-基)硼酸(18a)(74.7mg，0.397mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.397mL，1.589mmol)、PCy3(22.28mg，0.079mmol)、Pd2(dba)3(36.4mg，0.04mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(32.4mg，0.04mmol)，在使用方法-AE处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(169b)(90mg，42.2％产率)；(ES+)：537.3(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(169c)
化合物169c如下制备：根据方案1的步骤-2报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(169b)(90mg，0.168mmol)的THF(3mL)，使用LiOH.H2O(21.11mg，0.503mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(169c)(22.7mg，26.6％产率)HCl盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.98(s,1H,D2O可交换的),11.93(s,1H,D2O可交换的),9.03(s,2H,D2O可交换的),8.58(d,J＝8.3Hz,1H),7.94(d,J＝7.2Hz,1H),7.89-7.81(m,3H),7.60(d,J＝7.3Hz,1H),7.46(dd,J＝8.8,1.5Hz,1H),7.06(d,J＝8.3Hz,1H),6.98(d,J＝7.3Hz,1H),6.87(d,J＝2.4Hz,1H),6.47(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),5.47(s,2H),5.42-5.33(m,1H),3.74(s,3H),3.39(s,2H),2.74-2.61(m,2H),2.58-2.42(m,2H),1.99-1.86(m,2H)；MS(ES+)：509.2(M+1)；(ES-)：507.1(M-1)。
方案170
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲氧基苯基)乙酸(170c)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲氧基苯基)乙酸乙酯(170a)
化合物170a如下制备：根据方案2的步骤-2中报告的程序，从含(5-溴-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲醇(159c)(400mg，1.423mmol)的DCM(10mL)，使用PPh3(410mg，1.565mmol)和2-(2-羟基-5-甲氧基苯基)乙酸乙酯(157a)(359mg，1.707mmol)，和DCAD(575mg，1.565mmol)于DCM(10mL)中的溶液，在使用方法-AU处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-溴-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲氧基苯基)乙酸乙酯(170a)(403mg，59.8％产率)；MS(ES+)：473.0,475.0(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲氧基苯基)乙酸乙酯(170b)
化合物170b如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲氧基苯基)乙酸乙酯(170a)(192mg，0.406mmol)的二噁烷/MeTHF(10mL，1:1)，使用1-氨基异喹啉-7-基硼酸(87a)(99.5mg，0.53mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.406mL，1.622mmol)、PCy3(22.75mg，0.081mmol)、Pd2(dba)3(37.1mg，0.041mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(33.1mg，0.041mmol)，在使用方法-AE处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲氧基苯基)乙酸乙酯(170b)(71mg，32.6％产率)；(ES+)：537.3(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲氧基苯基)乙酸(170c)
化合物170c如下制备：根据方案1的步骤-2报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲氧基苯基)乙酸乙酯(170b)(71mg，0.132mmol)的THF(3mL)，使用LiOH.H2O(16.66mg，0.397mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈浅茶色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲氧基苯基)乙酸(170c)(11.9mg，17.69％产率)HCl盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.06(s,1H,D2O可交换的),12.14(s,1H,D2O可交换的),9.01(s,2H,D2O可交换的),8.92(s,1H),8.40(d,J＝8.3Hz,1H),8.28(s,1H),8.07-7.96(m,2H),7.90(d,J＝8.8Hz,1H),7.69(d,J＝6.7Hz,1H),7.28(d,J＝6.9Hz,1H),7.22(d,J＝8.8Hz,1H),6.89-6.84(m,1H),6.82(s,1H),5.44(s,2H),5.41-5.33(m,1H),3.70(s,3H),3.52(s,2H),2.79-2.54(m,4H),2.00-1.82(m,2H)；MS(ES+)：509.2(M+1)；(ES-)：507.1(M-1)。
方案171
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲氧基苯基)乙酸(171b)
步骤-1：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲氧基苯基)乙酸乙酯(171a)
化合物171a如下制备：根据方案2的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲氧基苯基)乙酸乙酯(170a)(192mg，0.406mmol)的二噁烷/MeTHF(10mL，1:1)，使用(1-氨基异喹啉-5-基)硼酸(18a)(76mg，0.406mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.406mL，1.622mmol)、PCy3(22.75mg，0.081mmol)、Pd2(dba)3(37.1mg，0.041mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(33.1mg，0.041mmol)，在使用方法-AE处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲氧基苯基)乙酸乙酯(171a)(80mg，36.8％产率)；(ES+)：537.3(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲氧基苯基)乙酸(171b)
化合物171b如下制备：根据方案1的步骤-2报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲氧基苯基)乙酸乙酯(171a)(80mg，0.149mmol)的THF(3mL)，使用LiOH.H2O(18.77mg，0.447mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-5-甲氧基苯基)乙酸(171b)(19.2mg，25.3％产率)HCl盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.03(s,1H,D2O可交换的),12.03(s,1H,D2O可交换的),9.03(s,2H,D2O可交换的),8.59(d,J＝8.3Hz,1H),7.99-7.91(m,1H),7.91-7.81(m,3H),7.61(d,J＝7.3Hz,1H),7.46(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),7.18(dd,1H),6.97(d,J＝7.3Hz,1H),6.85-6.74(m,2H),5.40(s,2H),5.38-5.33(m,1H),3.68(s,3H),3.45(s,2H),2.78-2.61(m,2H),2.59-2.43(m,2H),2.01-1.83(m,2H)；MS(ES+)：509.2(M+1)；(ES-)：507.1(M-1)。
方案172
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲氧基苯基)乙酸(172d)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲氧基苯基)乙酸乙酯(172b)
化合物172b如下制备：根据方案2的步骤-2中报告的程序，从含(5-溴-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲醇(159c)(535mg，1.903mmol)的DCM(10mL)，使用PPh3(549mg，2.093mmol)、2-(2-羟基-6-甲氧基苯基)乙酸乙酯(172a)(440mg，2.093mmol；CAS号187968-46-3)，和DCAD(769mg，2.093mmol)于DCM(10mL)中的溶液，在使用方法-AU处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-溴-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲氧基苯基)乙酸乙酯(172b)(320mg，35.5％产率)；MS(ES+)：473.1,475.1(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲氧基苯基)乙酸乙酯(172c)
化合物172c如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲氧基苯基)乙酸乙酯(172b)(145mg，0.306mmol)的二噁烷/MeTHF(10mL，1:1)，使用1-氨基异喹啉-7-基硼酸(87a)(74.7mg，0.398mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.306mL，1.225mmol)、PCy3(17.18mg，0.061mmol)、Pd2(dba)3(28.1mg，0.031mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(25.02mg，0.031mmol)，在使用方法-AE处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲氧基苯基)乙酸乙酯(172c)(110mg，66.9％产率)；MS(ES+)：537.2(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲氧基苯基)乙酸(172d)
化合物172d如下制备：根据方案1的步骤-2报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲氧基苯基)乙酸乙酯(172c)(110mg，0.205mmol)的THF(3mL)，使用LiOH.H2O(25.8mg，0.615mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈浅茶色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲氧基苯基)乙酸(172d)(56.8mg，54.5％产率)HCl盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.14(s,1H,D2O可交换的),11.98(s,1H,D2O可交换的),9.08(s,2H,D2O可交换的),8.91(s,1H),8.37(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),8.26(d,1H),8.06-7.95(m,2H),7.88(d,J＝8.9Hz,1H),7.67(d,J＝6.9Hz,1H),7.29-7.23(m,2H),6.95(d,J＝8.3Hz,1H),6.66(d,J＝8.3Hz,1H),5.48(s,2H),5.44-5.25(m,1H),3.72(s,3H),3.47(s,2H),2.78-2.56(m,2H),2.52-2.45(m,2H),2.00-1.81(m,2H)；MS(ES+)：509.2(M+1)；(ES-)：507.1(M-1)。
方案173
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲氧基苯基)乙酸(173b)
步骤-1：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲氧基苯基)乙酸乙酯(173a)
化合物173a如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲氧基苯基)乙酸乙酯(172b)(145mg，0.306mmol)的二噁烷/MeTHF(10mL，1:1)，使用(1-氨基异喹啉-5-基)硼酸(18a)(74.7mg，0.397mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.306mL，1.225mmol)、PCy3(17.18mg，0.061mmol)、Pd2(dba)3(28.1mg，0.031mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(25.02mg，0.031mmol)，在使用方法-AE处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲氧基苯基)乙酸乙酯(173a)(75mg，45.6％产率)；(ES+)：537.2(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲氧基苯基)乙酸(173b)
化合物173b如下制备：根据方案1的步骤-2报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲氧基苯基)乙酸乙酯(173a)(75mg，0.147mmol)的THF(3mL)，使用LiOH.H2O(18.57mg，0.442mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲氧基苯基)乙酸(173b)(18.6mg，24.8％产率)HCl盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.10(s,1H,D2O可交换的),11.89(s,1H,D2O可交换的),9.07(s,2H,D2O可交换的),8.59(d,J＝8.2Hz,1H),7.95-7.90(m,1H),7.90-7.80(m,3H),7.61(d,J＝7.2Hz,1H),7.46(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),7.22(t,J＝8.3Hz,1H),6.94(dd,J＝12.0,7.8Hz,2H),6.65(d,J＝8.3Hz,1H),5.45(s,2H),5.42-5.30(m,1H),3.72(s,3H),3.44(s,2H),2.78-2.62(m,2H),2.54-2.46(m,2H),2.00-1.84(m,2H)；MS(ES+)：509.2(M+1)；(ES-)：507.1(M-1)。
方案174
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-3-氰基苯基)乙酸(174e)
步骤-1：制备2-(3-溴-2-羟基苯基)乙酸乙酯(174a)
向2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(2b)(6.0g，33.29mmol)于DCM(150mL)中的搅拌溶液中添加二异丙基胺(DIPA，3.78g，37.36mmol)，随后在0℃添加N-溴丁二酰亚胺(NBS)(逐份)(2.06g，11.57mmol)，且在室温搅拌1h。将混合物倒入水(100mL)中，且用乙酸乙酯(2×250mL)萃取。经合并的有机物用盐水(100mL)洗涤，干燥，过滤且真空浓缩。使用方法-AY纯化残余物所得，得到呈白色固体状的2-(3-溴-2-羟基苯基)乙酸乙酯(174a)(5.0g，57.9％)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.84(s,1H),7.37-7.18(m,2H),6.75(d,J＝8.6Hz,1H),4.06(q,J＝7.1Hz,2H),3.55(s,2H),1.17(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤-2：制备2-(3-氰基-2-羟基苯基)乙酸乙酯(174b)
化合物174b如下制备：根据方案108的步骤-1中报告的程序，从含2-(3-溴-2-羟基苯基)乙酸乙酯(174a)(35g，135.08mmol)的DMF(350mL)，使用Zn(CN)2(15.86g，135.08mmol)、Pd(PPh3)4(15.61g，13.51mmol)，且在120℃加热16h。在使用方法-AY处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(3-氰基-2-羟基苯基)乙酸乙酯(174b)(11.1g，40％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.42(s,1H),7.54(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.45(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),6.95(t,J＝7.6Hz,1H),4.08(q,J＝7.1Hz,2H),3.71(s,2H),1.19(t,J＝7.1Hz,3H)；ES(MS+)：206.1(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-溴-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-3-氰基苯基)乙酸乙酯(174c)
化合物174c如下制备：根据方案2的步骤-2中报告的程序，从含(5-溴-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲醇(159c)(2.5g，8.89mmol)的DCM(20mL)，使用PPh3(2.57g，9.78mmol)、2-(3-氰基-2-羟基苯基)乙酸乙酯(174b)(2.190g，10.67mmol)，和DCAD(3.59g，9.78mmol)于DCM(20mL)中的溶液，在使用方法-AU处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-溴-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-3-氰基苯基)乙酸乙酯(174c)(3.1g，74.4％产率)；MS(ES+)：490.0,492.1(M+Na)。
步骤-4：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-3-氰基苯基)乙酸乙酯(174d)
化合物174d如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-3-氰基苯基)乙酸乙酯(174c)(1.5g，3.20mmol)的二噁烷/MeTHF(15mL，1:1)，使用1-氨基异喹啉-7-基硼酸(87a)(0.783g，4.16mmol)、K3PO4(2M水溶液，3.20mL，12.81mmol)、PCy3(0.180g，0.641mmol)、Pd2(dba)3(0.293g，0.320mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.262g，0.320mmol)，在使用方法-AE处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-3-氰基苯基)乙酸乙酯(174d)(605mg，35.5％产率)；MS(ES+)：532.1(M-1)。
步骤-5：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-3-氰基苯基)乙酸(174e)
化合物174e如下制备：根据方案1的步骤-2报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-3-氰基苯基)乙酸乙酯(174d)(0.605mg，1.14mmol)的THF(3mL)，使用LiOH.H2O(87.5mg，3.44mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-3-氰基苯基)乙酸(174e)(72.3mg，0.144mmol)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.97(s,1H,D2O可交换的),9.12(s,2H,D2O可交换的),8.96(s,1H),8.40-8.28(m,2H),8.11-7.99(m,2H),7.91(d,J＝8.9Hz,1H),7.82-7.61(m,3H),7.35-7.22(m,2H),5.56(s,2H),5.45-5.28(m,1H),3.67(s,2H),2.70-2.58(m,2H),2.52-2.51(m,2H),1.98-1.82(m,2H)；MS(ES+)：504.2(M+1)；(ES-)：502.1(M-1)。
方案175
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-3-氰基苯基)乙酸(175b)
步骤-1：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-3-氰基苯基)乙酸乙酯(175a)
化合物175a如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-3-氰基苯基)乙酸乙酯(174c)(1.5g，3.20mmol)的二噁烷/MeTHF(15mL，1:1)，使用(1-氨基异喹啉-5-基)硼酸(18a)(0.602g，3.2mmol)、K3PO4(2M水溶液，3.20mL，12.81mmol)、PCy3(0.180g，0.641mmol)、Pd2(dba)3(0.293g，0.320mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.262g，0.320mmol)，在使用方法-AE处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-3-氰基苯基)乙酸乙酯(175a)(337mg，19.79％产率)；(ES+)：532.2(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-3-氰基苯基)乙酸(175b)
化合物175b如下制备：根据方案1的步骤-2报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-3-氰基苯基)乙酸乙酯(175a)(0.337mg，0.634mmol)的THF(3mL)，使用LiOH.H2O(47.34mg，1.902mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-3-氰基苯基)乙酸(175b)(52.7mg，0.105mmol)HCl盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.20(s,1H,D2O可交换的),12.38(s,1H,D2O可交换的),9.06(s,2H,D2O可交换的),8.64-8.52(m,1H),7.86-7.75(m,4H),7.65(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.60-7.52(m,2H),7.39(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),7.21(t,J＝7.7Hz,1H),6.86(d,J＝7.2Hz,1H),5.45(s,2H),5.41-5.23(m,1H),3.53(s,2H),2.70-2.50(m,2H),2.47-2.40(m,2H),1.95-1.73(m,2H)；MS(ES+)：504.2(M+1)。
方案176
制备2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-3-(羧基甲基)苯甲酸(176a)
向2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-3-氰基苯基)乙酸乙酯(174d)(200mg，0.376mmol)于乙醇(10mL)中的溶液中添加NaOH(376mg，9.41mmol)，且在回流下加热18h。反应混合物用水(20mL)稀释且用浓HCl酸化。将分离出的固体过滤且干燥，得到呈白色固体状的2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-3-(羧基甲基)苯甲酸(176a)(11.9mg，6.05％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.01(s,2H,D2O可交换的),8.93(s,1H),8.51-8.35(m,2H),8.09-7.93(m,3H,1HD2O可交换的),7.89(d,J＝8.9Hz,1H),7.75(s,1H,D2O可交换的),7.73-7.64(m,1H),7.51(dd,J＝7.6,1.8Hz,1H),7.43-7.30(m,1H),7.30-7.23(m,1H),7.18(t,J＝7.6Hz,1H),5.37(s,2H),5.45-5.25(m,1H),3.65(s,2H),2.75-2.59(m,2H),2.54-2.46(m,2H),1.99-1.84(m,2H)；MS(ES+)：523.2(M+1)。
方案177
制备2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-3-(羧基甲基)苯甲酸(177a)
化合物177a如下制备：根据方案176中报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-3-氰基苯基)乙酸乙酯(175a)(300mg，0.564mmol)的乙醇(10mL)，使用NaOH(0.705mL，14.11mmol)，在处理之后，得到呈白色固体状的2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-3-(羧基甲基)苯甲酸(177a)(52.8mg，18％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.26(s,1H,D2O可交换的),12.26(s,1H,D2O可交换的),9.06(s,2H,D2O可交换的),8.61(d,J＝8.1Hz,1H),7.95-7.79(m,5H,1H D2O可交换的),7.67-7.60(m,1H),7.60-7.54(m,1H,D2O可交换的),7.50-7.43(m,2H),7.39-7.32(m,1H),7.16(t,J＝7.6Hz,1H),6.99-6.93(m,1H),5.45-5.36(m,1H),5.34(s,2H),3.58(s,2H),2.80-2.61(m,2H),2.55-2.52(m,2H),2.01-1.81(m,2H)；MS(ES+)：523.2(M+1)。
方案178
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-乙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(178f)
步骤1：制备5-溴-1-乙基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(178a)和5-溴-2-乙基-2H-吲唑-3-甲酸甲酯(178b)
化合物178a和178b如下制备：根据方案86的步骤-2中报告的程序，从含5-溴-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(1a)(1.274g，4.99mmol)的DMF(20mL)，使用Cs2CO3(3.25g，9.99mmol)和4-甲基苯磺酸乙酯(1g，4.99mmol；CAS号80-40-0)，在使用方法-A处理且纯化之后，得到呈黄色油状的5-溴-1-乙基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(178a)(700mg，49.5％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.20(dd,J＝1.9,0.7Hz,1H),7.86(dd,J＝9.0,0.7Hz,1H),7.63(dd,J＝8.9,1.9Hz,1H),4.56(q,J＝7.2Hz,2H),3.93(s,3H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ES+)：283.00和285.00(M+1)；和呈黄色固体状的5-溴-2-乙基-2H-吲唑-3-甲酸甲酯(178b)(450mg，31.8％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.15(dd,J＝1.9,0.7Hz,1H),7.79(dd,J＝9.1,0.8Hz,1H),7.49(dd,J＝9.1,1.9Hz,1H),4.85(q,J＝7.2Hz,2H),3.99(s,3H),1.47(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ES+)：283.00和285.00(M+1)。
步骤2：制备(5-溴-1-乙基-1H-吲唑-3-基)甲醇(178c)
化合物178c如下制备：根据方案119的步骤-2中报告的程序，从含5-溴-1-乙基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(178a)(1.780g，6.29mmol)的THF(25mL)，使用LiBH4(7.86mL，15.72mmol)和MeOH(0.636mL，15.72mmol)，在使用方法-AW处理且纯化之后，得到呈透明油状的(5-溴-1-乙基-1H-吲唑-3-基)甲醇(178c)(1.335g，83％产率)；MS(ES+)：255.0/257.0M+1)。
步骤3：制备2-(2-((5-溴-1-乙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(178d)
化合物178d如下制备：根据方案2的步骤-2中报告的程序，从含(5-溴-1-乙基-1H-吲唑-3-基)甲醇(178c)(1.300g，5.10mmol)的DCM(25mL)，使用PPh3(1.470g，5.61mmol)、2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(2b)(1.102g，6.11mmol)，和DCAD(2.058g，5.61mmol)于DCM中的溶液，在使用方法-AU处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-溴-1-乙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(178d)(1.062g，49.9％产率)；MS(ES+)：417.0/419.0(M+1)。
步骤4：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-乙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(178e)
化合物178e如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1-乙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(178d)(0.3g，0.719mmol)的二噁烷/MeTHF(25mL，9:1)，使用(1-氨基异喹啉-5-基)硼酸(18a)(0.135g，0.719mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.719mL，2.88mmol)、PCy3(0.040g，0.144mmol)、Pd2(dba)3(0.066g，0.072mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.059g，0.072mmol)，在使用方法-AE处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-乙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(178e)(112mg，32.4％产率)；MS(ES+)：481.3(M+1)。
步骤5：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-乙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(178f)
化合物178f如下制备：根据方案1的步骤-2报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-乙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(178e)(112mg，0.233mmol)的THF(3mL)，使用LiOH.H2O(29.3mg，0.699mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-乙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(178f)(4.1mg，3.89％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.15(s,1H,D2O可交换的),12.03(s,1H,D2O可交换的),9.05-8.99(m,2H,D2O可交换的),8.62-8.53(m,1H),7.99-7.91(m,1H),7.90-7.84(m,3H),7.62(d,J＝7.2Hz,1H),7.48(d,J＝8.6Hz,1H),7.25(d,J＝4.1Hz,2H),7.18(d,J＝7.3Hz,1H),6.99(d,J＝7.2Hz,1H),6.94-6.88(m,1H),5.45(s,2H),4.53(q,J＝7.2Hz,2H),3.48(s,2H),1.46(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：453.2(M+1)(ES-)：451.1(M-1)。
方案179
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制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-乙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(179b)
步骤1：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-乙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(179a)
化合物179a如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1-乙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(178d)(300mg，0.719mmol)的二噁烷/MeTHF(10mL，1:1)，使用1-氨基异喹啉-7-基硼酸(87a)(176mg，0.935mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.719mL，2.88mmol)、PCy3(40mg，0.144mmol)、Pd2(dba)3(0.066g，0.072mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(59mg，0.072mmol)，在使用方法-AE处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-乙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(179a)(107mg，31.0％产率)；MS(ES+)：481.3(M+1)。
步骤2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-乙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(179b)
化合物179b如下制备：根据方案1的步骤-2报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-乙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(179a)(107mg，0.223mmol)的THF(3mL)，使用LiOH.H2O(28.0mg，0.668mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-乙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(179b)(11.9mg，11.81％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.11(s,1H,D2O可交换的),12.15(s,1H,D2O可交换的),9.06(s,2H,D2O可交换的),8.93(d,1H),8.40(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),8.30(d,J＝1.6Hz,1H),8.06-8.00(m,1H),7.98(d,J＝1.7Hz,1H),7.89(d,J＝8.9Hz,1H),7.69(d,J＝6.9Hz,1H),7.32-7.23(m,3H),7.20(d,1H),6.96-6.89(m,1H),5.48(s,2H),4.51(q,J＝7.1Hz,2H),3.53(s,2H),1.45(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ES+)：453.2(M+1)；(ES-)：451.1(M-1)。
方案180
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-乙基苯基)乙酸(180g)
步骤-1：制备2-(2-乙基-6-甲氧基苯基)乙酸乙酯(180b)
在室温，向2-(2-溴-6-甲氧基苯基)乙酸乙酯(180a)(18g，65.90mmol；CAS号1261618-62-5)于1,4-二噁烷(162mL)中的溶液中添加乙基硼酸(10.95g，148.28mmol)，K3PO4(41.96g，197.71mmol)于水(50mL)中的溶液，用N2气吹扫15分钟，添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(1.07g，1.32mmol)，且在100℃加热16h。反应混合物经由硅藻土床过滤，且滤液用EtOAc萃取。经合并的有机层用盐水洗涤，干燥，过滤且浓缩。使用方法-AX纯化所得残余物，得到呈黄色液体状的2-(2-乙基-6-甲氧基苯基)乙酸乙酯(180b)(12g，82％产率)；1HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.31-7.16(m,1H),6.91-6.84(m,1H),6.77(d,J＝8.2Hz,1H),4.17(qd,J＝7.1,0.8Hz,2H),3.83(d,J＝0.8Hz,3H),3.72(s,2H),2.65(q,J＝7.6Hz,2H),1.31-1.16(m,6H)。
步骤-2：制备2-(2-乙基-6-羟基苯基)乙酸乙酯(180c)和4-乙基苯并呋喃-2(3H)-酮(180d)
化合物180c和180d如下制备：根据方案94的步骤-1中报告的程序，从含2-(2-乙基-6-甲氧基苯基)乙酸乙酯(180b)(11g，49.43mmol)的DCM(165mL)，使用BBr3(12.38g，49.43mmol)，在使用方法-BA处理且纯化之后，得到2-(2-乙基-6-羟基苯基)乙酸乙酯(180c)(2g，19.4％产率)和4-乙基苯并呋喃-2(3H)-酮(180d)(5.6g，非所需化合物)。将非所需化合物4-乙基苯并呋喃-2(3H)-酮(180d)(5.6g)溶解于乙醇(56mL)中，添加H2SO4(1mL)，且在回流下加热1h。将反应混合物冷却至室温，真空浓缩，且将残余物溶解于EtOAc中，用10％NaHCO3溶液、盐水洗涤，干燥，过滤且浓缩。使用方法-BA纯化粗产物，得到额外呈深棕色液体状的2-(2-乙基-6-羟基苯基)乙酸乙酯(180c)(1.7g，16.5％产率)；1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.11(t,J＝7.8Hz,2H),6.82(s,1H),6.79(s,1H),4.20(qd,J＝7.1,0.9Hz,2H),3.72(s,2H),2.68(q,J＝7.6Hz,2H),1.28(td,J＝7.1,0.9Hz,3H),1.21(td,J＝7.6,0.9Hz,3H)；MS(ES+)：209.3(M+1)；(MS-)：207.3(M-1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-溴-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-乙基苯基)乙酸乙酯(180e)
化合物180e如下制备：根据方案2的步骤-2中报告的程序，从含(5-溴-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲醇(159c)(1g，3.56mmol)的DCM(10mL)，使用PPh3(1.026g，3.91mmol)、2-(2-乙基-6-羟基苯基)乙酸乙酯(180c)(0.889g，4.27mmol)，和DCAD(1.437g，3.91mmol)于DCM中的溶液，在使用方法-AU处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-溴-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-乙基苯基)乙酸乙酯(180e)(560mg，33.4％产率)；MS(ES+)：471.1(M+1)。
步骤-4：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-乙基苯基)乙酸乙酯(180f)
化合物180f如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-乙基苯基)乙酸乙酯(180e)(275mg，0.583mmol)的二噁烷/MeTHF(10mL，1:1)，使用1-氨基异喹啉-7-基硼酸(87a)(143mg，0.758mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.583mL，2.334mmol)、PCy3(32.7mg，0.117mmol)、Pd2(dba)3(53.4mg，0.058mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(47.6mg，0.058mmol)，在使用方法-AE处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-乙基苯基)乙酸乙酯(180f)(75.2mg，24.11％产率)。MS(ES+)：535.2(M+1)。
步骤-5：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-乙基苯基)乙酸(180g)
化合物180g如下制备：根据方案7的步骤-6中报告的程序和纯化方法，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-乙基苯基)乙酸乙酯(180f)(76mg，0.142mmol)的THF(3mL)，使用LiOH.H2O(17.90mg，0.426mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-乙基苯基)乙酸(180g)(30.3mg，42.1％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.28(s,1H,D2O可交换的),12.11(s,1H,D2O可交换的),9.15(s,2H,D2O可交换的),8.94(d,1H),8.39(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),8.28(s,1H),8.08-7.95(m,2H),7.89(d,J＝8.9Hz,1H),7.69(d,J＝6.9Hz,1H),7.31-7.16(m,2H),7.20-7.11(m,1H),6.84(dd,J＝7.4,1.3Hz,1H),5.47(s,2H),5.45-5.28(m,1H),3.59(s,2H),2.78-2.62(m,2H),2.58-2.51(m,2H),2.54-2.46(m,2H),1.99-1.81(m,2H),1.09(t,J＝7.5Hz,3H)；MS(ES+)：507.3(M+1)。
方案181
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-乙基苯基)乙酸(181b)
步骤1：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-乙基苯基)乙酸乙酯(181a)
化合物181a如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-乙基苯基)乙酸乙酯(180e)(275mg，0.583mmol)的二噁烷/MeTHF(25mL，9:1)，使用(1-氨基异喹啉-5-基)硼酸(18a)(110mg，0.583mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.583mL，2.334mmol)、PCy3(0.033g，0.117mmol)、Pd2(dba)3(0.053g，0.058mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(48mg，0.058mmol)，在使用方法-AE处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-乙基苯基)乙酸乙酯(181a)(46.3mg，14.84％产率)；MS(ES+)：535.2(M+1)。
步骤2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-乙基苯基)乙酸(181b)
化合物181b如下制备：根据方案1的步骤-2报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-乙基苯基)乙酸乙酯(181a)(46mg，0.086mmol)的THF(3mL)，使用LiOH.H2O(10.83mg，0.258mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-乙基苯基)乙酸(181b)(11.2mg，25.7％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.04(s,1H,D2O可交换的),11.99(s,1H,D2O可交换的),9.03(s,2H,D2O可交换的),8.58(d,J＝8.2Hz,1H),7.97-7.79(m,4H),7.61(d,J＝7.2Hz,1H),7.46(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),7.24-7.14(m,1H),7.14-7.07(m,1H),6.98(d,J＝7.2Hz,1H),6.81(d,J＝7.1Hz,1H),5.43(s,2H),5.41-5.28(m,1H),3.54(s,2H),2.72-2.59(m,2H),2.54-2.52(m,2H),2.54-2.45(m,2H),1.99-1.82(m,2H),1.06(t,J＝7.5Hz,3H)；MS(ES+)：507.3(M+1)。
方案182
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(2-氟乙基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(182e)
步骤-1：制备5-溴-1-(2-氟乙基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(182a)
化合物182a如下制备：根据方案86的步骤-2中报告的程序，从含5-溴-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(1a)(5.77g，22.60mmol)的DMF(60mL)，使用Cs2CO3(14.73g，45.2mmol)和4-甲基苯磺酸2-氟乙酯(7.4g，33.9mmol；CAS号383-50-6)，在使用方法-A处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的5-溴-1-(2-氟乙基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(182a)(2.1g，6.97mmol，30.9％产率)；MS(ES+)：301.00(M+1)。
步骤-2：制备(5-溴-1-(2-氟乙基)-1H-吲唑-3-基)甲醇(182b)
化合物182b如下制备：根据方案119的步骤-2中报告的程序，从含5-溴-1-(2-氟乙基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(182a)(2.08g，6.91mmol)的THF(25mL)，使用LiBH4(8.63mL，17.27mmol)和MeOH(0.699mL，17.27mmol)，在使用方法-AW处理且纯化之后，得到呈透明油状的(5-溴-1-(2-氟乙基)-1H-吲唑-3-基)甲醇(182b)(1.763g，93％产率)；MS(ES+)：273.0(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-溴-1-(2-氟乙基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(182c)
化合物182c如下制备：根据方案2的步骤-2中报告的程序，从含(5-溴-1-(2-氟乙基)-1H-吲唑-3-基)甲醇(182b)(1.700g，6.22mmol)的DCM(25mL)，使用PPh3(1.796g，6.85mmol)、2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(2b)(1.346g，7.47mmol)，和DCAD(2.51g，6.85mmol)于DCM中的溶液，在使用方法-AU处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-溴-1-(2-氟乙基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(182c)(1.315g，48.5％产率)；MS(ES+)：435.0(M+1)。
步骤-4：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(2-氟乙基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(182d)
化合物182d如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1-(2-氟乙基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(300mg，0.689mmol)的二噁烷/MeTHF(10mL，1:1)，使用1-氨基异喹啉-7-基硼酸(87a)(0.168g，0.896mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.689mL，2.76mmol)、PCy3(0.039g，0.138mmol)、Pd2(dba)3(63mg，0.069mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(56mg，0.069mmol)，在使用方法-AE处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(2-氟乙基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(182d)(145mg，42.2％产率)；MS(ES+)：499.2(M+1)。
步骤-5：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(2-氟乙基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(182e)
化合物182e如下制备：根据方案1的步骤-2报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(2-氟乙基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(182d)(145mg，0.291mmol)的THF(3mL)，使用LiOH.H2O(36.6mg，0.873mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(2-氟乙基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(182e)(40.1mg，29.3％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.16(s,1H,D2O可交换的),12.23(s,1H,D2O可交换的),9.13(s,2H,D2O可交换的),8.96(d,J＝1.8Hz,1H),8.42(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H,D2O可交换的),8.33(d,J＝1.6Hz,1H),8.09-7.97(m,2H),7.91(d,J＝8.8Hz,1H),7.70(d,J＝6.9Hz,1H),7.36-7.16(m,4H),7.00-6.89(m,1H),5.50(s,2H),5.03-4.83(m,2H),4.79(s,2H),3.54(s,2H)；19FNMR(282MHz,DMSO-d6)δ16.30；MS(ES+)：471.2(M+1)；(ES-)：469.1(M-1)。
方案183
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(2-氟乙基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(183b)
步骤-1：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(2-氟乙基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(183a)
化合物183a如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1-(2-氟乙基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(182c)(300mg，0.689mmol)的二噁烷/MeTHF(25mL，9:1)，使用(1-氨基异喹啉-5-基)硼酸(18a)(130mg，0.689mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.689mL，2.76mmol)、PCy3(0.039g，0.138mmol)、Pd2(dba)3(63mg，0.069mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(56mg，0.069mmol)，在使用方法-AE处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(2-氟乙基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(183a)(127mg，37.0％产率)；MS(ES+)：499.2(M+1)。
步骤2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(2-氟乙基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(183b)
化合物183b如下制备：根据方案1的步骤-2报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(2-氟乙基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(183a)(127mg，0.255mmol)的THF(3mL)，使用LiOH.H2O(19mg，0.765mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(2-氟乙基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(183b)(19.5mg，0.041mmol)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.19(s,1H,D2O可交换的),12.02(s,1H,D2O可交换的),9.06(s,2H,D2O可交换的),8.60(d,J＝8.3Hz,1H),8.00-7.79(m,4H),7.63(d,J＝7.2Hz,1H),7.51(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),7.28-7.21(m,2H),7.21-7.11(m,1H),6.99(d,J＝7.2Hz,1H),6.94-6.86(m,1H),5.46(s,2H),5.04-4.84(m,2H),4.81(s,2H),3.49(s,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ16.46；MS(ES+)：471.2(M+1)；(ES-)：469.1(M-1)。
方案184
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(184e)
步骤-1：制备5-溴-1-丁基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(184a)和5-溴-2-丁基-2H-吲唑-3-甲酸甲酯(184f)
化合物184a和184f如下制备：根据方案86的步骤-2中报告的程序，从含5-溴-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(1a)(5.59g，21.90mmol)的DMF(80mL)，使用Cs2CO3(14.27g，43.8mmol)和4-甲基苯磺酸丁酯(10g，43.8mmol)，在使用方法-A处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的5-溴-1-丁基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(184a)(3.4g，49.9％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.19(dd,J＝1.9,0.7Hz,1H),7.86(dd,J＝9.0,0.7Hz,1H),7.62(dd,J＝9.0,1.9Hz,1H),4.52(t,J＝7.0Hz,2H),3.92(s,3H),1.90-1.72(m,2H),1.31-1.10(m,2H),0.86(t,J＝7.3Hz,3H)；MS(ES+)：311.00和313.00(M+1)；333.00和335.00(M+Na)；和呈黄色固体状的5-溴-2-丁基-2H-吲唑-3-甲酸甲酯(184f)(2.1g，30.8％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.15(dd,J＝1.9,0.7Hz,1H),7.79(dd,J＝9.1,0.8Hz,1H),7.49(dd,J＝9.1,1.9Hz,1H),4.82(t,J＝7.2Hz,2H),3.98(s,3H),1.97-1.76(m,2H),1.27(hept,J＝7.3Hz,2H),0.89(t,J＝7.4Hz,3H)；MS(ES+)：311.00和313.00(M+1)。
步骤-2：制备(5-溴-1-丁基-1H-吲唑-3-基)甲醇(184b)
化合物184b如下制备：根据方案119的步骤-2中报告的程序，从含5-溴-1-丁基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(184a)(3.4g，10.93mmol)的THF(25mL)，使用LiBH4(13.66mL，27.3mmol)和MeOH(1.105mL，27.3mmol)，在使用方法-K处理且纯化之后，得到呈透明油状的(5-溴-1-丁基-1H-吲唑-3-基)甲醇(184b)(1.175g，38.0％产率)；MS(ES+)：283.00/285.0(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-溴-1-丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(184c)
化合物184c如下制备：根据方案2的步骤-2中报告的程序，从含(5-溴-1-丁基-1H-吲唑-3-基)甲醇(184b)(1.175g，4.15mmol)的DCM(20mL)，使用PPh3(1.197g，4.56mmol)、2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(2b)(0.897g，4.98mmol)，和DCAD(1.676g，4.56mmol)于DCM中的溶液，在使用方法-AV处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-溴-1-丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(184c)(1.303g，70.5％产率)；MS(ES+)：445.1/447.1(M+1)。
步骤-4：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(184d)
化合物184d如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1-丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(184c)(650mg，1.460mmol)的二噁烷/MeTHF(10mL，1:1)，使用1-氨基异喹啉-7-基硼酸(87a)(357mg，1.897mmol)、K3PO4(2M水溶液，1.460mL，5.84mmol)、PCy3(82mg，0.292mmol)、Pd2(dba)3(134mg，0.146mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(119mg，0.146mmol)，在使用方法-AE处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(184d)(360mg，48.5％产率)；MS(ES+)：509.3(M+1)。
步骤-5：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(184e)
化合物184e如下制备：根据方案1的步骤-2报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(184d)(360mg，0.708mmol)的THF(3mL)，使用LiOH.H2O(89mg，2.123mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(184e)(27mg，7.94％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.04(s,1H,D2O可交换的),12.37(s,1H,D2O可交换的),9.07(s,2H,D2O可交换的),8.94(d,J＝1.7Hz,1H),8.40(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),8.30(d,J＝1.6Hz,1H),8.06-7.96(m,2H),7.88(d,J＝8.9Hz,1H),7.69(d,J＝6.9Hz,1H),7.30-7.23(m,3H),7.23-7.17(m,1H),6.95-6.88(m,1H),5.48(s,2H),4.47(t,J＝6.8Hz,2H),3.52(s,2H),1.92-1.76(m,2H),1.34-1.18(m,2H),0.89(t,J＝7.3Hz,3H)；MS(ES+)：481.2(M+1)；(ES-)：479.1(M-1)。
方案185
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(185b)
步骤-1：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(185a)
化合物185a如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1-丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(184c)(650mg，1.460mmol)的二噁烷/MeTHF(25mL，9:1)，使用(1-氨基异喹啉-5-基)硼酸(18a)(274mg，1.460mmol)、K3PO4(2M水溶液，1.460mL，5.84mmol)、PCy3(82mg，0.292mmol)、Pd2(dba)3(134mg，0.146mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(119mg，0.146mmol)，在使用方法-AE处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(185a)(630mg，85％产率)；MS(ES+)：509.3(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(185b)
化合物185b如下制备：根据方案1的步骤-2报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(185a)(630mg，1.24mmol)的THF(4mL)，使用LiOH.H2O(156mg，3.72mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(185b)(61mg，10％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.24(s,1H,D2O可交换的),11.99(s,1H,D2O可交换的),9.07(s,2H,D2O可交换的),8.60(d,J＝8.3Hz,1H),7.95(dd,J＝7.4,1.1Hz,1H),7.90-7.81(m,3H),7.62(d,J＝7.2Hz,1H),7.47(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),7.26-7.21(m,2H),7.20-7.14(m,1H),6.98(d,J＝7.2Hz,1H),6.94-6.85(m,1H),5.45(s,2H),4.48(t,J＝6.9Hz,2H),3.47(s,2H),1.94-1.78(m,2H),1.38-1.19(m,2H),0.91(t,J＝7.3Hz,3H)；MS(ES+)：481.2(M+1)；(ES-)：479.1(M-1)；C29H28N4O3.H2O.1.1HCl的分析计算值：C,64.66；H,5.82；Cl,7.24；N,10.40；实验值：C,64.57；H,5.71；Cl,7.28；N,10.33。
方案186
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(186e)
步骤-1：制备5-溴-1-丙基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(186a)和5-溴-2-丙基-2H-吲唑-3-甲酸甲酯(186f)
化合物186a和186f如下制备：根据方案86的步骤-2中报告的程序，从含5-溴-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(1a)(5.95g，23.33mmol)的DMF(60mL)，使用Cs2CO3(15.21g，46.7mmol)和4-甲基苯磺酸丙酯(5g，23.33mmol；CAS号599-91-7)，在使用方法-A处理且纯化之后，得到呈白色固体状的5-溴-1-丙基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(186a)(4g，57.7％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.22-8.10(m,1H),7.88-7.79(m,1H),7.63-7.54(m,1H),4.47(t,J＝7.0Hz,2H),3.92(s,3H),1.85(h,J＝7.2Hz,2H),0.81(t,J＝7.4Hz,3H)；MS(ES+)：297.00和299.00(M+1)；319.00和321.00(M+Na)；和呈白色固体状的5-溴-2-丙基-2H-吲唑-3-甲酸甲酯(186f)(2.7g，38.9％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.16(dd,J＝1.9,0.8Hz,1H),7.79(dd,J＝9.1,0.8Hz,1H),7.49(dd,J＝9.1,1.9Hz,1H),4.79(t,J＝7.2Hz,2H),3.99(s,3H),1.91(h,J＝7.3Hz,2H),0.86(t,J＝7.4Hz,3H)；MS(ES+)：297.00和299.00(M+1)。
步骤-2：制备(5-溴-1-丙基-1H-吲唑-3-基)甲醇(186b)
化合物186b如下制备：根据方案2的步骤-1中报告的程序，从含5-溴-1-丙基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(186a)(3.85g，12.96mmol)的DCM(75mL)，使用DIBAL(于DCM中的1M溶液，32.4mL，32.4mmol)，在使用方法-F处理且纯化之后，得到呈浅黄色油状的(5-溴-1-丙基-1H-吲唑-3-基)甲醇(186b)(2.325g，66.7％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.05(dd,J＝1.8,0.7Hz,1H),7.65(dd,J＝9.0,0.7Hz,1H),7.48(dd,J＝8.9,1.9Hz,1H),5.31(d,J＝6.0Hz,1H),4.75(d,J＝4.7Hz,2H),4.31(t,J＝6.9Hz,2H),1.81(h,J＝7.2Hz,2H),0.82(t,J＝7.4Hz,3H)；MS(ES+)：269.0(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-溴-1-丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(186c)
化合物186c如下制备：根据方案2的步骤-2中报告的程序，从含(5-溴-1-丙基-1H-吲唑-3-基)甲醇(186b)(2.325g，8.64mmol)的DCM(50mL)，使用PPh3(2.492g，9.50mmol)、2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(2b)(1.868g，10.37mmol)，和DCAD(3.49g，9.50mmol)于DCM中的溶液，在使用方法-AU处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-溴-1-丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(186c)(2.651g，71.1％产率)。MS(ES+)：431.1/433.0(M+1)。
步骤-4：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(186d)
化合物186d如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1-丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(186c)(550mg，1.275mmol)的二噁烷/MeTHF(10mL，1:1)，使用1-氨基异喹啉-7-基硼酸(87a)(312mg，1.66mmol)、K3PO4(2M水溶液，1.275mL，5.10mmol)、PCy3(71.5mg，0.255mmol)、Pd2(dba)3(117mg，0.128mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(104mg，0.128mmol)，在使用方法-AE处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(186d)(203mg，32.2％产率)；MS(ES+)：495.20(M+1)。
步骤-5：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(186e)
化合物186e如下制备：根据方案1的步骤-2报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(186d)(203mg，0.410mmol)的THF(3mL)，使用LiOH.H2O(51.7mg，1.231mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(186e)(29.4mg，15.35％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.91(s,1H,D2O可交换的),12.24(s,1H,D2O可交换的),9.07(s,2H,D2O可交换的),8.94(d,J＝1.7Hz,1H),8.40(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),8.30(d,J＝1.6Hz,1H),8.08-7.95(m,2H),7.89(d,J＝8.9Hz,1H),7.69(d,J＝6.9Hz,1H),7.33-7.23(m,3H),7.23-7.15(m,1H),6.97-6.86(m,1H),5.48(s,2H),4.44(t,J＝6.8Hz,2H),3.53(s,2H),1.98-1.79(m,2H),0.85(t,J＝7.4Hz,3H)；MS(ES+)：467.2(M+1)；(ES-)：465.2(M-1)。
方案187
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(187b)
步骤-1：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(187a)
化合物187a如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1-丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(186c)(550mg，0.128mmol)的二噁烷/MeTHF(25mL，9:1)，使用(1-氨基异喹啉-5-基)硼酸(18a)(240mg，0.128mmol)、K3PO4(2M水溶液，1.275mL，5.101mmol)、PCy3(71.5mg，0.256mmol)、Pd2(dba)3(117mg，0.13mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(104mg，0.13mmol)，在使用方法-AE处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(187a)(259mg，0.041％产率)；MS(ES+)：495.20(M+1)；(ES-)：493.10(M-1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(187b)
化合物187b如下制备：根据方案1的步骤-2报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(187a)(259mg，0.524mmol)的THF(3mL)，使用LiOH.H2O(65.9mg，1.571mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(187b)(78.4mg，32.1％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.25(s,1H,D2O可交换的),12.00(s,1H,D2O可交换的),9.11(s,2H,D2O可交换的),8.61(d,J＝8.3Hz,1H),7.96(dd,J＝7.4,1.1Hz,1H),7.90-7.81(m,3H),7.62(d,J＝7.2Hz,1H),7.47(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),7.27-7.21(m,2H),7.21-7.14(m,1H),6.98(d,J＝7.3Hz,1H),6.94-6.86(m,1H),5.45(s,2H),4.45(t,J＝6.9Hz,2H),3.47(s,2H),2.00-1.81(m,2H),0.88(t,J＝7.4Hz,3H)；MS(ES+)：467.2(M+1)；(ES-)：465.1(M-1)。
方案188
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-异丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(188e)
步骤-1：制备5-溴-1-异丁基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(188a)和5-溴-2-异丁基-2H-吲唑-3-甲酸甲酯(188f)
化合物188a和188f如下制备：根据方案86的步骤-2中报告的程序，从含5-溴-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(1a)(5.59g，21.90mmol)的DMF(60mL)，使用Cs2CO3(14.27g，43.8mmol)和4-甲基苯磺酸异丁酯(5g，21.90mmol)，在使用方法-A处理且纯化之后，得到呈白色固体状的5-溴-1-异丁基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(188a)(4.2g，61.6％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.20(dd,J＝1.9,0.7Hz,1H),7.89(dd,J＝9.0,0.7Hz,1H),7.62(dd,J＝9.0,1.9Hz,1H),4.35(d,J＝7.3Hz,2H),3.93(s,3H),2.23(hept,J＝6.8Hz,1H),0.84(d,J＝6.7Hz,6H)；MS(ES+)：311.00和313.00(M+1)；333.00和335.00(M+Na)；和呈白色固体状的5-溴-2-异丁基-2H-吲唑-3-甲酸甲酯(188f)(2.4g，7.71mmol，35.2％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.20-8.09(m,1H),7.83-7.73(m,1H),7.53-7.42(m,1H),4.66(d,J＝7.3Hz,2H),3.98(s,3H),2.26(hept,J＝6.8Hz,1H),0.86(d,J＝6.7Hz,6H)；MS(ES+)：311.00和313.05(M+1)。
步骤-2：制备(5-溴-1-异丁基-1H-吲唑-3-基)甲醇(188b)
化合物188b如下制备：根据方案2的步骤-1中报告的程序，从含5-溴-1-异丁基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(188a)(4.2g，13.50mmol)的DCM(75mL)，使用DIBAL(于DCM中的1M溶液，33.7mL，33.7mmol)，在使用方法-F处理且纯化之后，得到呈浅黄色油状的(5-溴-1-异丁基-1H-吲唑-3-基)甲醇(188b)(2.555g，66.9％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.05(dd,J＝1.9,0.7Hz,1H),7.65(dd,J＝8.9,0.7Hz,1H),7.48(dd,J＝8.9,1.9Hz,1H),5.32(t,J＝5.9Hz,1H),4.75(d,J＝5.9Hz,2H),4.16(d,J＝7.2Hz,2H),2.18(dt,J＝13.6,6.8Hz,1H),0.84(d,J＝6.7Hz,6H)；MS(ES+)：283.0/285.0(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-溴-1-异丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(188c)
化合物188c如下制备：根据方案2的步骤-2中报告的程序，从含(5-溴-1-异丁基-1H-吲唑-3-基)甲醇(188b)(2.555g，9.02mmol)的DCM(50mL)，使用PPh3(2.60g，9.93mmol)和2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(2b)(1.951g，10.83mmol)，和DCAD(3.64g，9.93mmol)于DCM中的溶液，在使用方法-AU处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-溴-1-异丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(188c)(2.530g，63.0％产率)；MS(ES+)：445.1/447.1。
步骤-4：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-异丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(188d)
化合物188d如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1-异丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(188c)(550mg，1.235mmol)的二噁烷/MeTHF(25mL，1:1)，使用1-氨基异喹啉-7-基硼酸(87a)(302mg，1.605mmol)、K3PO4(2M水溶液，1.235mL，4.94mmol)、PCy3(69.3mg，0.247mmol)、Pd2(dba)3(113mg，0.123mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(101mg，0.123mmol)，在使用方法-AE处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-异丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(188d)(300mg，47.8％产率)；MS(ES+)：509.2(M+1)。
步骤-5：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-异丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(188e)
化合物188e如下制备：根据方案1的步骤-2报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-异丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(188d)(300mg，0.590mmol)的THF(3mL)，使用LiOH.H2O(74.3mg，1.770mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-异丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(188e)(83.7mg，29.5％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.14(s,1H,D2O可交换的),12.50(s,1H,D2O可交换的),9.13(s,2H,D2O可交换的),8.99-8.90(m,1H),8.40(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),8.34-8.27(m,1H),8.08-7.94(m,2H),7.89(d,J＝8.9Hz,1H),7.69(d,J＝6.9Hz,1H),7.32-7.23(m,3H),7.23-7.16(m,1H),6.99-6.82(m,1H),5.49(s,2H),4.29(d,J＝7.2Hz,2H),3.52(s,2H),2.35-2.16(m,1H),0.88(d,J＝6.7Hz,6H)；MS(ES+)：481.2(M+1)；(ES-)：479.2(M-1)。
方案189
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-异丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(189b)
步骤-1：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-异丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(189a)
化合物189a如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1-异丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(188c)(550mg，1.235mmol)的二噁烷/MeTHF(25mL，9:1)，使用(1-氨基异喹啉-5-基)硼酸(18a)(232mg，1.235mmol)、K3PO4(2M水溶液，1.235mL，4.94mmol)、PCy3(69.3mg，0.247mmol)、Pd2(dba)3(113mg，0.123mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(101mg，0.123mmol)，在使用方法-AE处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-异丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(189a)(193mg，30.7％产率)；MS(ES+)：509.3(M+1)。
步骤2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-异丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(189b)
化合物189b如下制备：根据方案1的步骤-2报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-异丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(189a)(193mg，0.379mmol)的THF(3mL)，使用LiOH.H2O(47.8mg，1.138mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-异丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(189b)(59mg，32.4％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.34(s,1H,D2O可交换的),12.00(s,1H,D2O可交换的),9.13(s,2H,D2O可交换的),8.62(d,J＝8.3Hz,1H),7.96(dd,J＝7.3,1.1Hz,1H),7.91-7.80(m,3H),7.63(d,J＝7.2Hz,1H),7.47(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),7.28-7.20(m,2H),7.17(dd,J＝7.3,1.4Hz,1H),6.98(d,J＝7.2Hz,1H),6.93-6.86(m,1H),5.46(s,2H),4.29(d,J＝7.1Hz,2H),3.47(s,2H),2.37-2.17(m,1H),0.91(d,J＝6.7Hz,6H)；MS(ES+)：481.2(M+1)；(ES-)：479.2(M-1)。
方案190
制备(R)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(仲丁基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(190e)
步骤-1：制备(R)-5-溴-1-(仲丁基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(190a)和(R)-5-溴-2-(仲丁基)-2H-吲唑-3-甲酸甲酯(190f)
化合物190a和190f如下制备：根据方案86的步骤-2中报告的程序，从含5-溴-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(1a)(6.70g，26.3mmol)的DMF(60mL)，使用Cs2CO3(17.13g，52.6mmol)和(S)-4-甲基苯磺酸(仲丁酯)(6g，26.3mmol)，在使用方法-A处理且纯化之后，得到呈白色固体状的(R)-5-溴-1-(仲丁基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(190a)(4.05g，49.5％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.22(dd,J＝1.9,0.7Hz,1H),7.91(dd,J＝9.1,0.7Hz,1H),7.62(dd,J＝9.0,1.9Hz,1H),5.03-4.79(m,1H),3.93(s,3H),2.03-1.77(m,2H),1.50(d,J＝6.6Hz,3H),0.67(t,J＝7.4Hz,3H)；MS(ES+)：311.00和313.00(M+1)；333.00和335.00(M+Na)；和呈白色固体状的(R)-5-溴-2-(仲丁基)-2H-吲唑-3-甲酸甲酯(190f)(3.0g，36.7％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.16(dd,J＝1.9,0.7Hz,1H),7.81(dd,J＝9.0,0.8Hz,1H),7.48(dd,J＝9.1,1.9Hz,1H),5.79-5.59(m,1H),3.99(s,3H),2.13-1.81(m,2H),1.53(d,J＝6.6Hz,3H),0.70(t,J＝7.4Hz,3H)；MS(ES+)：311.00和313.05(M+1)。
步骤-2：制备(R)-(5-溴-1-(仲丁基)-1H-吲唑-3-基)甲醇(190b)
化合物190b如下制备：根据方案2的步骤-1中报告的程序，从含(R)-5-溴-1-(仲丁基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(190a)(4.0g，12.85mmol)的DCM(75mL)，使用DIBAL(于DCM中的1M溶液，32.1mL，32.1mmol)，在使用方法-R处理且纯化之后，得到呈浅黄色油状的(R)-(5-溴-1-(仲丁基)-1H-吲唑-3-基)甲醇(190b)(2.125g，58.4％产率)；MS(ES+)：283.00(M+1)。
步骤-3：制备(R)-2-(2-((5-溴-1-(仲丁基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(190c)
化合物190c如下制备：根据方案2的步骤-2中报告的程序，从含(R)-(5-溴-1-(仲丁基)-1H-吲唑-3-基)甲醇(190b)(2.0g，7.06mmol)的DCM(50mL)，使用PPh3(2.038g，7.77mmol)、2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(2b)(1.527g，8.48mmol)，和DCAD(2.85g，7.77mmol)于DCM中的溶液，在使用方法-AU处理且纯化之后，得到呈白色固体状的(R)-2-(2-((5-溴-1-(仲丁基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(190c)(1.258g，40.0％产率)。MS(ES+)：445.1/447.1(M+1)；(ES-)：443.0/445.0(M-1)。
步骤-4：制备(R)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(仲丁基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(190d)
化合物190d如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序，从含(R)-2-(2-((5-溴-1-(仲丁基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(190c)(600mg，1.347mmol)的二噁烷/MeTHF(20mL，1:1)，使用1-氨基异喹啉-7-基硼酸(87a)(329mg，1.751mmol)、K3PO4(2M水溶液，1.347mL，5.39mmol)、PCy3(76mg，0.269mmol)、Pd2(dba)3(123mg，0.135mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(110mg，0.135mmol)，在使用方法-AE处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的(R)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(仲丁基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(190d)(270mg，39.4％产率)。MS(ES+)：509.30(M+1)。
步骤-5：制备(R)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(仲丁基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(190e)
化合物190e如下制备：根据方案1的步骤-2报告的程序，从含(R)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(仲丁基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(190d)(270mg，0.531mmol)的THF(3mL)，使用LiOH.H2O(66.8mg，1.593mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的(R)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(仲丁基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(190e)(11.4mg，4.47％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.36(s,1H,D2O可交换的),12.14(s,1H,D2O可交换的),9.19(s,2H,D2O可交换的),8.96(s,1H),8.41(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),8.30(d,J＝1.6Hz,1H),8.07-7.98(m,1H),7.98-7.86(m,2H),7.69(d,J＝6.9Hz,1H),7.36-7.24(m,3H),7.24-7.16(m,1H),6.91(td,J＝7.0,1.7Hz,1H),5.49(s,2H),4.90-4.77(m,1H),3.53(s,2H),2.08-1.81(m,2H),1.52(d,J＝6.5Hz,3H),0.69(t,J＝7.3Hz,3H)；MS(ES+)：481.2(M+1)；(ES-)：479.1(M-1)；旋光度：-23.158[0.095,MeOH]。
方案191
制备(R)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(仲丁基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(191b)
步骤-1：制备(R)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(仲丁基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(191a)
化合物191a如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序，从含(R)-2-(2-((5-溴-1-(仲丁基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(190c)(600mg，1.347mmol)的二噁烷/MeTHF(25mL，9:1)，使用(1-氨基异喹啉-5-基)硼酸(18a)(253mg，1.347mmol)、K3PO4(2M水溶液，1.347mL，5.39mmol)、PCy3(76mg，0.269mmol)、Pd2(dba)3(123mg，0.135mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(110mg，0.135mmol)，在使用方法-AE处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的(R)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(仲丁基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(191a)(251mg，36.6％产率)；MS(ES+)：509.20(M+1)。
步骤-2：制备(R)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(仲丁基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(191b)
化合物191b如下制备：根据方案1的步骤-2报告的程序，从含(R)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(仲丁基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(191a)(251mg，0.494mmol)的THF(3mL)，使用LiOH.H2O(62.1mg，1.481mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的(R)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(仲丁基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(191b)(56.8mg，23.95％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.50(s,1H,D2O可交换的),12.05(s,1H,D2O可交换的),9.26(s,2H,D2O可交换的),8.65(d,J＝8.3Hz,1H),7.96(dd,J＝7.4,1.1Hz,1H),7.92-7.81(m,3H),7.63(d,J＝7.3Hz,1H),7.45(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),7.28-7.20(m,2H),7.20-7.14(m,1H),6.99(d,J＝7.2Hz,1H),6.92-6.85(m,1H),5.46(s,2H),4.90-4.75(m,1H),3.48(s,2H),2.12-1.96(m,1H),1.96-1.80(m,1H),1.53(d,J＝6.5Hz,3H),0.72(t,J＝7.3Hz,3H)；MS(ES+)：481.2(M+1)；(ES-)：479.1(M-1)；旋光度：-11.667[0.12,MeOH]。
方案192
制备(S)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(仲丁基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(192e)
步骤-1：制备(S)-5-溴-1-(仲丁基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(192a)和(S)-5-溴-2-(仲丁基)-2H-吲唑-3-甲酸甲酯(192f)
化合物192a和192f如下制备：根据方案86的步骤-2中报告的程序，从含5-溴-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(1a)(6.70g，26.3mmol)的DMF(60mL)，使用Cs2CO3(17.13g，52.6mmol)和(S)-4-甲基苯磺酸(仲丁酯)(6g，26.3mmol)，在使用方法-A处理且纯化之后，得到呈白色固体状的(S)5-溴-1-(仲丁基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(192a)(4.03g，49.3％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.22(dd,J＝1.9,0.7Hz,1H),7.91(dd,J＝9.1,0.7Hz,1H),7.62(dd,J＝9.0,1.9Hz,1H),4.97-4.82(m,1H),3.93(s,3H),2.05-1.78(m,2H),1.50(d,J＝6.7Hz,3H),0.67(t,J＝7.4Hz,3H)；MS(ES+)：311.05和313.00(M+1)；333.00和335.00(M+Na)；和呈白色固体状的(S)-5-溴-2-(仲丁基)-2H-吲唑-3-甲酸甲酯(192f)(2.5g，30.6％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.15(dt,J＝1.5,0.7Hz,1H),7.79(dt,J＝9.1,0.8Hz,1H),7.46(ddd,J＝9.0,1.9,0.8Hz,1H),5.76-5.59(m,1H),3.98(s,3H),2.11-1.77(m,2H),1.53(d,J＝6.6Hz,3H),0.69(t,J＝7.4Hz,3H)；MS(ES+)：311.05和313.00(M+1)。
步骤-2：制备(S)-(5-溴-1-(仲丁基)-1H-吲唑-3-基)甲醇(192b)
化合物192b如下制备：根据方案2的步骤-1中报告的程序，从含(S)-5-溴-1-(仲丁基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(192a)(4.0g，12.85mmol)的DCM(75mL)，使用DIBAL(于DCM中的1M溶液，32.1mL，32.1mmol)，在使用方法-R处理且纯化之后，得到呈浅黄色油状的(S)-(5-溴-1-(仲丁基)-1H-吲唑-3-基)甲醇(192b)(2.770g，76％产率)。MS(ES+)：283.0/285.0(M+1)。
步骤-3：制备(S)-2-(2-((5-溴-1-(仲丁基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(192c)
化合物192c如下制备：根据方案2的步骤-2中报告的程序，从含(S)-(5-溴-1-(仲丁基)-1H-吲唑-3-基)甲醇(192b)(2.650g，9.36mmol)的DCM(50mL)，使用PPh3(2.70g，10.29mmol)、2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(2b)(2.024g，11.23mmol)，和DCAD(3.78g，10.29mmol)于DCM中的溶液，在使用方法-AU处理且纯化之后，得到呈白色固体状的(S)-2-(2-((5-溴-1-(仲丁基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(192c)(1.407g，33.8％产率)。MS(ES+)：445.0/447.0(M+1)。
步骤-4：制备(S)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(仲丁基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(192d)
化合物192d如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序，从含(S)-2-(2-((5-溴-1-(仲丁基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(192c)(600mg，1.347mmol)的二噁烷/MeTHF(20mL，1:1)，使用1-氨基异喹啉-7-基硼酸(87a)(329mg，1.751mmol)、K3PO4(2M水溶液，1.347mL，5.39mmol)、PCy3(76mg，0.269mmol)、Pd2(dba)3(123mg，0.135mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(110mg，0.135mmol)，在使用方法-AE处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的(S)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(仲丁基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(192d)(283mg，41.3％产率)。MS(ES+)：509.20(M+1)。
步骤-5：制备(S)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(仲丁基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(192e)
化合物192e如下制备：根据方案1的步骤-2报告的程序，从含(S)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(仲丁基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(192d)(283mg，0.556mmol)的THF(3mL)，使用LiOH.H2O(70mg，1.669mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的(S)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(仲丁基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(192e)(58.7mg，21.95％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.39(s,1H,D2O可交换的),12.13(s,1H,D2O可交换的),9.21(s,2H,D2O可交换的),8.96(d,J＝1.8Hz,1H),8.41(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),8.30(d,J＝1.6Hz,1H),8.07-7.99(m,1H),7.99-7.88(m,2H),7.69(d,J＝6.9Hz,1H),7.34-7.23(m,3H),7.23-7.16(m,1H),6.95-6.87(m,1H),5.50(s,2H),4.90-4.76(m,1H),3.53(s,2H),2.10-1.79(m,2H),1.53(d,J＝6.6Hz,3H),0.69(t,J＝7.3Hz,3H)；MS(ES+)：481.2(M+1)；(ES-)：479.1(M-1)；旋光度：+20.00[0.14,MeOH]。
方案193
制备(S)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(仲丁基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(193b)
步骤-1：制备(S)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(仲丁基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(193a)
化合物193a如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序，从含(S)-2-(2-((5-溴-1-(仲丁基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(192c)(600mg，1.347mmol)的二噁烷/MeTHF(25mL，9:1)，使用(1-氨基异喹啉-5-基)硼酸(18a)(253mg，1.347mmol)、K3PO4(2M水溶液，1.347mL，5.39mmol)、PCy3(76mg，0.269mmol)、Pd2(dba)3(123mg，0.135mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(110mg，0.135mmol)，在使用方法-AE处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的(S)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(仲丁基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(193a)(208mg，30.4％产率)。MS(ES+)：509.30(M+1)。
步骤-2：制备(S)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(仲丁基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(193b)
化合物193b如下制备：根据方案1的步骤-2报告的程序，从含(S)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(仲丁基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(193a)的THF(3mL)，使用LiOH.H2O(51.5mg，1.227mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的(S)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(仲丁基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(193b)(55mg，28％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.43(s,1H,D2O可交换的),12.03(s,1H,D2O可交换的),9.25(s,2H,D2O可交换的),8.63(d,J＝8.3Hz,1H),7.96(dd,J＝7.4,1.1Hz,1H),7.92-7.81(m,3H),7.62(d,J＝7.2Hz,1H),7.45(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),7.28-7.20(m,2H),7.20-7.13(m,1H),6.99(d,J＝7.2Hz,1H),6.92-6.84(m,1H),5.46(s,2H),4.92-4.75(m,1H),3.47(s,2H),2.12-1.79(m,2H),1.52(d,J＝6.6Hz,3H),0.72(t,J＝7.3Hz,3H)；MS(ES+)：481.2(M+1)；(ES-)：479.1(M-1)；旋光度：+15.00[0.12,MeOH]。
方案194
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(194g)
步骤-1：制备5-溴-1-((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(194b)和5-溴-2-((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-2H-吲唑-3-甲酸甲酯(194c)
化合物194b和194c如下制备：根据方案86的步骤-2中报告的程序，从含5-溴-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(1a)(13.00g，51.0mmol)的DMF(60mL)，使用Cs2CO3(33.2g，102mmol)和3-((甲苯磺酰氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(194a)(17.4g，51.0mmol，CAS号892408-42-3)，在使用方法-A处理且纯化之后，得到呈白色固体状的5-溴-1-((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(194b)(8.574g，39.7％产率)；MS(ES+)：424.1和426.1(M+1),446.1和448.0(M+Na)；和呈白色固体状的5-溴-2-((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-2H-吲唑-3-甲酸甲酯(194c)(5.27g，24.37％产率)；MS(ES+)：424.1和426.1(M+1),446.0和448.1(M+Na)。
步骤-2：制备3-((5-溴-3-(羟基甲基)-1H-吲唑-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(194d)
化合物194d如下制备：根据方案2的步骤-1中报告的程序，从含5-溴-1-((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(194b)(8.574g，20.21mmol)的DCM(75mL)，使用DIBAL(于DCM中的1M溶液，50.5mL，50.5mmol)，在使用方法-R处理且纯化之后，得到呈浅黄色油状的3-((5-溴-3-(羟基甲基)-1H-吲唑-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(194d)(4.182g，52％产率)；MS(ES+)：419.00(M+Na)。
步骤-3：制备3-((5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(194e)
化合物194e如下制备：根据方案2的步骤-2中报告的程序，从含3-((5-溴-3-(羟基甲基)-1H-吲唑-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(194d)(3.882g，9.80mmol)的DCM(50mL)，使用PPh3(2.83g，10.78mmol)、2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(2b)(2.118g，11.76mmol)，和DCAD(3.96g，10.78mmol)于DCM中的溶液，在使用方法-AV处理且纯化之后，得到呈白色固体状的3-((5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(194e)(471mg，9％产率)；MS(ES+)：558.2(M+1)。
步骤-4：制备3-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(194f)
化合物194f如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序，从含3-((5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(194e)(275mg，0.492mmol)的二噁烷/MeTHF(10mL，1:1)，使用(1-氨基异喹啉-7-基)硼酸(87a)(120mg，0.640mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.492mL，1.970mmol)、PCy3(27.6mg，0.098mmol)、Pd2(dba)3(45.1mg，0.049mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(40.2mg，0.049mmol)，在使用方法-AE处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的3-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(194f)(283mg，92％产率)；(ES+)：622.30(M+Na)。
步骤-5：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(194g)
化合物194g如下制备：根据方案1的步骤-2报告的程序，从含3-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(194f)(83mg，0.133mmol)的THF(3mL)，使用LiOH.H2O(16.81mg，0.400mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(194g)(31.2mg，39.4％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.20(s,1H,D2O可交换的),12.12(s,1H,D2O可交换的),9.11(s,2H,D2O可交换的),8.94(s,1H),8.46-8.37(m,1H),8.31(s,1H),8.07-7.95(m,3H),7.69(d,J＝6.9Hz,1H),7.31-7.24(m,3H),7.24-7.16(m,1H),6.96-6.87(m,1H),5.48(s,2H),4.71(d,J＝7.2Hz,2H),3.90(t,J＝8.4Hz,2H),3.75(s,2H),3.52(s,2H),3.20-3.01(m,1H),1.37(s,9H)；MS(ES+)：594.3(M+1)；(ES-)：592.2(M-1)。
方案195
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(195b)
步骤-1：制备3-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(195a)
化合物195a如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序，从含3-((5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(194e)(275mg，0.492mmol)的二噁烷/MeTHF(25mL，9:1)，使用(1-氨基异喹啉-5-基)硼酸(18a)(93mg，0.492mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.492mL，1.970mmol)、PCy3(27.6mg，0.098mmol)、Pd2(dba)3(45.1mg，0.049mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(40.2mg，0.049mmol)，在使用方法-AE处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的3-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(195a)(92mg，30.1％)；MS(ES+)：622.3(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(195b)
化合物195b如下制备：根据方案1的步骤-2报告的程序，从含3-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(195a)(92mg，0.148mmol)的THF(3mL)，使用LiOH.H2O(18.63mg，0.444mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(195b)(43.7mg，49.7％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.23(s,1H,D2O可交换的),12.02(s,1H,D2O可交换的),9.12(s,2H,D2O可交换的),8.61(d,J＝8.3Hz,1H),7.95(t,J＝7.3Hz,2H),7.90-7.81(m,2H),7.62(d,J＝7.3Hz,1H),7.53-7.47(m,1H),7.27-7.20(m,2H),7.20-7.13(m,1H),6.98(d,J＝7.2Hz,1H),6.94-6.86(m,1H),5.45(s,2H),4.71(d,J＝7.2Hz,2H),4.00-3.85(m,2H),3.77(s,2H),3.47(s,2H),3.18-3.05(m,1H),1.38(s,9H)；MS(ES+)：594.3(M+1)；(ES-)：592.3(M-1)。
方案196
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(196e)
步骤-1：制备(5-溴-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)甲醇(196b)
化合物196b如下制备：根据方案2的步骤-1中报告的程序，从含5-溴-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(196a)(600mg，2.222mmol；CAS号：916326-80-2)的DCM(20mL)，使用DIBAL(于二氯甲烷中的1M溶液，5.55mL，5.55mmol)，在使用方法-J处理且纯化之后，得到呈白色固体状的(5-溴-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)甲醇(196b)(400mg，74.4％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.62(d,J＝2.2Hz,1H),8.55(d,J＝2.2Hz,1H),5.48-5.37(m,1H),4.74(d,J＝4.9Hz,2H),4.00(s,3H)；MS(ES+)：242.00和244.00(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-溴-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(196c)
化合物196c如下制备：根据方案2的步骤-2中报告的程序，从含(5-溴-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)甲醇(196b)(400mg，1.652mmol)的DCM(50mL)，使用PPh3(520mg，1.983mmol)、2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(2b)(328mg，1.818mmol)，和DCAD(728mg，1.983mmol)于DCM(10mL)中的溶液，在使用方法-N处理且纯化之后，得到呈白色油状的2-(2-((5-溴-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(196c)(450mg，67.4％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.67(d,J＝2.2Hz,1H),8.48(d,J＝2.2Hz,1H),7.29(ddd,J＝8.7,7.2,1.7Hz,1H),7.21(ddd,J＝7.4,3.3,1.4Hz,2H),6.93(td,J＝7.3,1.3Hz,1H),5.37(s,2H),4.06(s,3H),3.89(q,J＝7.1Hz,2H),3.54(s,2H),0.94(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：404.10和406.10(M+1)；426.00和428.00(M+Na)；MS(ES-)：402.10和404.00(M-1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(196d)
化合物196d如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(196c)(220mg，0.544mmol)的二噁烷/THF(4mL，1:1)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(9h)(221mg，0.816mmol)、K3PO4(2M水溶液，1.088mL，2.177mmol)、PCy3(30.5mg，0.109mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(44.4mg，0.054mmol)和Pd2(dba)3(49.8mg，0.054mmol)，在使用方法-AY处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(196d)(80mg，31.4％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.12(d,J＝2.1Hz,1H),8.63(d,J＝2.2Hz,2H),8.09(d,J＝8.3Hz,1H),7.87-7.78(m,2H),7.34-7.23(m,2H),7.20(d,J＝7.4Hz,1H),7.03(s,2H),6.99-6.88(m,2H),5.45(s,2H),4.12(s,3H),3.63(q,J＝7.1Hz,2H),3.55(s,2H),0.72(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：468.15(M+1)。
步骤-4：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(196e)
化合物196e如下制备：根据方案1的步骤-2报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(196d)(80mg，0.171mmol)的THF/MeOH(4mL)，使用LiOH.H2O(43.1mg，1.027mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(196e)(32mg，42.6％产率)HCl盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.39(s,1H,D2O可交换的),9.18(s,2H,D2O可交换的),9.16(d,J＝2.1Hz,1H),9.06(s,1H),8.76(d,J＝2.2Hz,1H),8.45(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),8.09(d,J＝8.5Hz,1H),7.71(d,J＝7.0Hz,1H),7.34-7.24(m,3H),7.22(d,1H),6.98-6.87(m,1H),5.47(s,2H),4.13(s,3H),3.54(s,2H)；MS(ES+)：440.15(M+1)；(ES-)：438.10(M-1)。
方案197
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-环丁基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(197j)
步骤-1：制备5-溴-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(197b)
向5-溴-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(197a)(3g，14.15mmol；CAS号:885223-65-4)于乙腈(60mL)中的溶液中添加Boc酸酐(3.28mL，14.15mmol)、DMAP(1.728g，14.15mmol)，且在室温搅拌15h。将混合物倒入EtOAc中，且用水和盐水洗涤。有机层经干燥，过滤且真空浓缩。使用方法-I纯化所得残余物，得到呈白色固体状的5-溴-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(197b)(4g，91％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.76(d,J＝2.3Hz,1H),8.68(d,J＝2.2Hz,1H),2.51(s,3H),1.61(s,9H)；MS(ES+)：334.00和336.00(M+Na)。
步骤-2：制备5-溴-3-(溴甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(197c)
在回流下加热5-溴-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(197b)(2g，6.41mmol)、NBS(1.254g，7.05mmol)、AIBN(0.105g，0.641mmol)于CCl4(30mL)中的混合物4h。将混合物冷却至室温，过滤且用EtOAc稀释。有机层用水、盐水洗涤，干燥，过滤且真空浓缩。使用方法-I纯化所得残余物，得到呈白色固体状的5-溴-3-(溴甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(197c)(1.25g，49.9％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.84(d,J＝2.2Hz,1H),8.77(d,J＝2.2Hz,1H),5.03(s,2H),1.63(s,9H)；MS(ES+)：289.80和291.85(M-Boc+1)。
步骤-3：制备5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(197d)
化合物197d如下制备：根据方案106的步骤-3中报告的程序，从含5-溴-3-(溴甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(197c)(1.2g，3.07mmol)的DMF(30mL)，使用K2CO3(1.27g，9.21mmol)和2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(2b)(0.664g，3.68mmol)，在使用方法-BB处理且纯化之后，得到呈浅黄色固体状的5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(197d)(500mg，33.2％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.84(d,J＝2.3Hz,1H),8.59(d,J＝2.2Hz,1H),7.31(td,J＝7.8,7.3,1.7Hz,1H),7.22(ddd,J＝7.7,5.2,3.0Hz,2H),6.96(td,J＝7.4,1.1Hz,1H),5.43(s,2H),3.89(q,J＝7.1Hz,2H),3.57(s,2H),1.63(s,9H),0.94(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：390.05和392.10(M-Boc+1)；512.10和514.10(M+Na)。
步骤-4：制备2-(2-((5-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(197e)
化合物197e如下制备：根据方案9的步骤-4中报告的程序，从含5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(197d)(550mg，1.122mmol)的DCM(20mL)，使用TFA(0.86mL，11.22mmol)，在使用方法-T处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的2-(2-((5-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(197e)(438mg，100％产率)；MS(ES+)：390.00和392.00(M+1)；412.00和414.00(M+Na)；(ES-)：388.00和390.00(M-1)。
步骤-5：制备碘三甲基苯双(环丁烷甲酸酯)(197g)
化合物197g如下制备：根据方案9的步骤-5中报告的程序，从含碘三甲基苯二乙酸酯(2g，5.49mmol；CAS号33035-41-5)的甲苯(40mL)，使用环丁烷甲酸(197f)(1.1g，10.98mmol；CAS号3721-95-7)，在处理之后，得到碘三甲基苯双(环丁烷甲酸酯)(197g)(2.440g，100％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤-6：制备2-(2-((5-溴-1-环丁基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(197h)
化合物197h如下制备：根据方案9的步骤-6中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(197e)(450mg，1.153mmol)的1,4-二噁烷(10mL)，使用碘三甲基苯双(环丁烷甲酸酯)(197g)(1025mg，2.306mmol)、[Ir(p-F(Me)ppy)2-(4,4'-dtbbpy)]PF6(11.28mg，0.012mmol)、2-叔丁基-1,1,3,3-四甲基胍(BTMG，395mg，2.306mmol)、4,7-联苯-1,10-菲咯啉(BPhen，115mg，0.346mmol)和噻吩-2-甲酸铜(I)(CuTC)(44mg，0.231mmol)，在使用方法-J处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-溴-1-环丁基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(197h)(200mg，39.0％产率)；MS(ES+)：444.10和446.10(M+1)。
步骤-7：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-环丁基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(197i)
化合物197i如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序和纯化方法，从含2-(2-((5-溴-1-环丁基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(197h)(100mg，0.225mmol)的二噁烷/THF(4mL，1:1)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(9h)(73.0mg，0.27mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.450mL，0.900mmol)、PCy3(12.62mg，0.045mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(18.38mg，0.023mmol)和Pd2(dba)3(20.61mg，0.023mmol)，在使用方法-Y处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-环丁基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(197i)(80mg，70.0％产率)；MS(ES+)：508.20(M+1)。
步骤-8：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-环丁基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(197j)
化合物197j如下制备：根据方案1的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-环丁基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(197i)(80mg，0.158mmol)的MeOH/THF(6mL，1:1)，使用LiOH.H2O(39.7mg，0.946mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-环丁基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(197j)(32mg，42.3％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.59(s,1H,D2O可交换的),9.32(s,2H,D2O可交换的),9.15(d,J＝2.1Hz,1H),9.10(s,1H),8.75(d,J＝2.1Hz,1H),8.44(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),8.07(d,J＝8.5Hz,1H),7.71(d,J＝7.0Hz,1H),7.34-7.24(m,3H),7.21(d,J＝7.3Hz,1H),6.99-6.86(m,1H),5.59-5.51(m,1H),5.50(s,2H),3.55(s,2H),2.85-2.64(m,2H),2.59-2.50(m,2H),2.01-1.84(m,2H)；MS(ES+)：480.20(M+1)；(ES-)：478.10(M-1)。
方案198
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-环丁基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(198b)
步骤-1：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-环丁基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(198a)
化合物198a如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序和纯化方法，从含2-(2-((5-溴-1-环丁基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(197h)(100mg，0.225mmol)的二噁烷/THF(4mL，1:1)，使用(1-氨基异喹啉-5-基)硼酸(18a)(63.5mg，0.338mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(18.38mg，0.023mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.450mL，0.900mmol)、PCy3(12.62mg，0.045mmol)和Pd2(dba)3(20.61mg，0.023mmol)，在使用方法-Y处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-环丁基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(198a)(80mg，070.0％产率)；MS(ES+)：508.20(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-环丁基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(198b)
化合物198b如下制备：根据方案1的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-环丁基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(198a)(80mg，0.158mmol)的MeOH/THF(6mL，1:1)，使用LiOH.H2O(39.7mg，0.946mmol)于水(2mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-环丁基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(198b)(20mg，26.5％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.34(s,1H,D2O可交换的),9.25(s,2H,D2O可交换的),8.68(d,J＝8.4Hz,1H),8.63(d,J＝2.0Hz,1H),8.38(d,J＝2.1Hz,1H),8.03(d,J＝7.2Hz,1H),7.89(t,J＝7.8Hz,1H),7.62(d,J＝7.2Hz,1H),7.31-7.22(m,2H),7.19(d,J＝7.3Hz,1H),6.97(d,J＝7.2Hz,1H),6.95-6.88(m,1H),5.64-5.51(m,1H),5.49(s,2H),3.49(s,2H),2.84-2.69(m,2H),2.57-2.51(m,2H),2.00-1.87(m,2H).；MS(ES+)：480.20(M+1)；(ES-)：478.10(M-1)。
方案199
制备2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸(199d)
步骤-1：制备2-(2-((6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(199b)
化合物199b如下制备：根据方案8的步骤-1中报告的程序，从含6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(199a)(400mg，1.877mmol；CAS号75476-86-7)的DCM(10mL)，使用2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(2b)(372mg，2.065mmol)、PPh3(591mg，2.253mmol)，和DEAD(392mg，2.253mmol)于DCM(10mL)中的溶液，在使用方法-P处理且纯化之后，得到呈白色油状的2-(2-((6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(199b)(380mg，53.9％产率)；MS(ES+)：397.00和399.00(M+Na)；(ES-)：373.00和375.00(M-1)。
步骤-2：制备2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(199c)
化合物199c如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(199b)(190mg，0.506mmol)的二噁烷/THF(4mL，1:1)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(9h)(205mg，0.759mmol)、K3PO4(2M水溶液，1.013mL，2.025mmol)、PCy3(28.4mg，0.101mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(41.3mg，0.051mmol)和Pd2(dba)3(46.4mg，0.051mmol)，在使用方法-Y处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(199c)(120mg，54.0％产率)；MS(ES+)：439.20(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸(199d)
化合物199d如下制备：根据方案1的步骤-2报告的程序，从含2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(199c)(120mg，0.274mmol)的MeOH/THF(6mL，1:1)，使用LiOH.H2O(68.9mg，1.642mmol)于水(2mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸(199d)(45mg，40.1％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.34(s,1H,D2O可交换的),12.15(s,1H,D2O可交换的),9.17(s,2H,D2O可交换的),8.91(s,1H),8.31(d,J＝8.4Hz,1H),8.03(d,J＝8.5Hz,1H),7.87(d,J＝7.9Hz,2H),7.69(d,J＝6.9Hz,1H),7.51(d,J＝7.9Hz,1H),7.34-7.17(m,4H),6.93(t,J＝7.1Hz,1H),5.91(t,J＝5.7Hz,1H),3.48(s,2H),3.18-3.04(m,1H),3.02-2.87(m,1H),2.77-2.61(m,1H),2.11-1.95(m,1H)；MS(ES+)：411.10(M+1)；(ES-)：409.10(M-1)；C26H22N2O3.HCl.1.25H2O的分析计算值：C,66.52；H,5.48；Cl,7.55；N,5.97；实验值：C,66.53；H,5.41；Cl,7.29；N,5.96。
方案200
制备2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸(200b)
步骤-1：制备2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(200a)
化合物200a如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(199b)(190mg，0.506mmol)的二噁烷/THF(4mL，1:1)，使用(1-氨基异喹啉-5-基)硼酸(18a)(143mg，0.759mmol)、K3PO4(2M水溶液，1.013mL，2.025mmol)、PCy3(28.4mg，0.101mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(41.3mg，0.051mmol)和Pd2(dba)3(46.4mg，0.051mmol)，在使用方法-Y处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(200a)(120mg，54.0％产率)；MS(ES+)：439.20(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸(200b)
化合物200b如下制备：根据方案1的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(200a)(120mg，0.274mmol)的MeOH/THF(6mL，1:1)，使用LiOH.H2O(68.9mg，1.642mmol)于水(2mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸(200b)(30mg，26.7％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.16(s,1H,D2O可交换的),12.01(s,1H,D2O可交换的),9.10(s,2H,D2O可交换的),8.59(d,J＝8.0Hz,1H),7.94-7.77(m,2H),7.60(d,J＝7.3Hz,1H),7.51(d,J＝7.9Hz,1H),7.38(d,J＝7.4Hz,2H),7.30-7.22(m,2H),7.19(d,J＝7.8Hz,1H),6.99-6.86(m,2H),5.90(t,J＝5.9Hz,1H),3.44(d,J＝3.3Hz,2H),3.21-3.07(m,1H),3.05-2.91(m,1H),2.79-2.65(m,1H),2.15-1.98(m,1H).；MS(ES+)：411.15(M+1)；(ES-)：409.10(M-1)；C26H22N2O3.HCl.2H2O的分析计算值：C,64.66；H,5.64；N,5.80；实验值：C,64.91；H,5.43；N,5.93。
方案201
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-苯基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(201c)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴-1-苯基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(201a)
向2-(2-((5-溴-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(9d)(1g，2.57mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加苯基硼酸(0.626g，5.14mmol)、吡啶(0.208mL，2.57mmol)、乙酸铜(II)(0.233g，1.285mmol)和分子筛(1g)。在开放空气中在50℃加热混合物15h。经由硅藻土垫过滤反应混合物，且真空浓缩滤液。使用方法-K纯化所得残余物，得到呈透明油状的2-(2-((5-溴-1-苯基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(201a)(0.85g，71.1％产率)；MS(ES+)：465.00和467.10(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-苯基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(201b)
化合物201b如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1-苯基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(201a)(200mg，0.430mmol)的二噁烷/THF(4mL，1:1)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(9h)(174mg，0.645mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.860mL，1.719mmol)、PCy3(24.11mg，0.086mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(35.1mg，0.043mmol)和Pd2(dba)3(39.4mg，0.043mmol)，在使用方法-Y处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-苯基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(201b)(120mg，52.8％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.60(s,1H),8.32(s,1H),8.12-8.04(m,2H),8.00(d,J＝8.8Hz,1H),7.88-7.78(m,4H),7.65(t,J＝7.7Hz,2H),7.46(t,J＝7.3Hz,1H),7.36-7.31(m,2H),7.21(d,J＝7.2Hz,1H),7.01(s,2H,D2O可交换的),6.94(t,J＝6.8Hz,2H),5.58(s,2H),3.63(q,J＝7.2Hz,2H),3.57(s,2H),0.72(dd,J＝7.7,6.5Hz,3H)；MS(ES+)：529.20(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-苯基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(201c)
化合物201c如下制备：根据方案1的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-苯基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(201b)(120mg，0.227mmol)的MeOH/THF(6mL，1:1)，使用LiOH.H2O(57.2mg，1.362mmol)于水(2mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-苯基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(201c)(65mg，57.2％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.31(s,1H,D2O可交换的),12.17(s,1H,D2O可交换的),9.17(s,2H,D2O可交换的),9.01(s,1H),8.49-8.39(m,2H),8.16-7.98(m,3H),7.90-7.79(m,2H),7.75-7.58(m,3H),7.47(t,J＝7.4Hz,1H),7.37-7.26(m,3H),7.22(d,J＝7.3Hz,1H),6.94(t,J＝7.2Hz,1H),5.61(s,2H),3.57(s,2H)；MS(ES+)：501.20(M+1)；MS(ES-)：499.10(M-1)。
方案202
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-苯基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(202b)
步骤-1：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-苯基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(202a)
化合物202a如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1-苯基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(201a)(200mg，0.430mmol)的二噁烷/THF(4mL，1:1)，使用(1-氨基异喹啉-5-基)硼酸(18a)(121mg，0.645mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.860mL，1.719mmol)、PCy3(24.11mg，0.086mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(35.1mg，0.043mmol)和Pd2(dba)3(39.4mg，0.043mmol)，在使用方法-Y处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-苯基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(202a)(120mg，52.8％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.25(d,J＝8.2Hz,1H),8.02-7.92(m,2H),7.85(d,J＝8.4Hz,2H),7.77(d,J＝6.0Hz,1H),7.69-7.51(m,5H),7.46(t,J＝7.4Hz,1H),7.33-7.24(m,2H),7.18(d,J＝7.3Hz,1H),6.97-6.87(m,3H,2H可交换的),6.84(d,J＝6.1Hz,1H),5.55(s,2H),3.63-3.48(m,4H),0.71(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：529.25(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-苯基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(202b)
化合物202b如下制备：根据方案1的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-苯基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(202a)(120mg，0.227mmol)的MeOH/THF(6mL，1:1)，使用LiOH.H2O(57.2mg，1.362mmol)于水(2mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-苯基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(202b)(60mg，52.8％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.34(s,1H,D2O可交换的),12.05(s,1H,D2O可交换的),9.15(s,2H,D2O可交换的),8.64(d,J＝8.3Hz,1H),8.07-7.94(m,3H),7.91-7.81(m,3H),7.70-7.62(m,3H),7.59(dd,J＝8.8,1.7Hz,1H),7.47(t,J＝7.4Hz,1H),7.34-7.22(m,2H),7.19(d,J＝7.3Hz,1H),7.00(d,J＝7.3Hz,1H),6.97-6.87(m,1H),5.57(s,2H),3.52(s,2H)；MS(ES+)：501.15(M+1)；MS(ES-)：499.10(M-1)。
方案203
制备2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-苯基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(203c)
步骤-1：制备2-(2-((1-苯基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(203a)
化合物203a如下制备：根据方案1的步骤-4中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1-苯基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(201a)(450mg，0.967mmol)的无水二噁烷(20mL)，使用BISPIN(491mg，1.934mmol)、KOAc(237mg，2.418mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(47.4mg，0.058mmol)，在使用方法-AA处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((1-苯基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(203a)(400mg，81％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.29(s,1H),7.85(d,J＝8.5Hz,1H),7.81-7.73(m,3H),7.63(t,J＝7.8Hz,2H),7.44(t,J＝7.3Hz,1H),7.32(d,J＝4.0Hz,2H),7.22(d,J＝7.4Hz,1H),6.99-6.90(m,1H),5.53(s,2H),3.86(q,J＝7.2Hz,2H),3.55(s,2H),1.32(s,12H),0.87(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：513.20(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-苯基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(203b)
化合物203b如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((1-苯基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(203a)(400mg，0.781mmol)的二噁烷/THF(4mL，1:1)，使用3-溴苯甲脒盐酸盐(1g)(368mg，1.561mmol)、K3PO4(2M水溶液，1.561mL，3.12mmol)、PCy3(43.8mg，0.156mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(63.7mg，0.078mmol)和Pd2(dba)3(71.5mg，0.078mmol)，在使用方法-AK处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-苯基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(203b)(200mg，50.8％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.09(s,4H),8.30(s,1H),8.18-8.07(m,2H),8.01-7.96(m,1H),7.86-7.70(m,4H),7.68-7.60(m,3H),7.46(t,J＝7.5Hz,1H),7.36-7.26(m,2H),7.21(d,J＝7.3Hz,1H),6.98-6.89(m,1H),5.57(s,2H),3.67(q,J＝7.1Hz,2H),3.59-3.54(m,2H),0.78(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：505.20(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-苯基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(203c)
化合物203c如下制备：根据方案1的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-苯基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(203b)(200mg，0.396mmol)的MeOH/THF(6mL，1:1)，使用LiOH.H2O(100mg，2.378mmol)于水(2mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-苯基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(203c)(45mg，23.82％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.13(s,1H,D2O可交换的),9.51(s,2H,D2O可交换的),9.25(s,2H,D2O可交换的),8.37(s,1H),8.21(s,1H),8.14(d,J＝7.5Hz,1H),8.00(s,2H),7.89-7.79(m,3H),7.73(t,J＝7.7Hz,1H),7.64(t,J＝7.7Hz,2H),7.46(t,J＝7.4Hz,1H),7.38-7.26(m,2H),7.22(d,J＝7.3Hz,1H),6.94(t,J＝7.3Hz,1H),5.59(s,2H),3.57(s,2H)；MS(ES+)：477.20(M+1)；(ES-)：475.10(M-1)。
方案204
制备2-(2-((7-(1-氨基异喹啉-7-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氧基)苯基)乙酸(204d)
步骤-1：制备2-(2-((7-溴-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(204b)
化合物204b如下制备：根据方案8的步骤-1中报告的程序，从含7-溴-1,2,3,4-四氢萘-1-醇(204a)(500mg，2.202mmol；CAS号75693-15-1)的DCM(10mL)，使用2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(2b)(436mg，2.422mmol)、PPh3(693mg，2.64mmol)，和DEAD(460mg，2.64mmol)于DCM(10mL)中的溶液，在使用方法-P处理且纯化之后，得到呈白色油状的2-(2-((7-溴-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(204b)(160mg，18.67％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.44-7.36(m,2H),7.33-7.25(m,1H),7.25-7.19(m,2H),7.14(d,J＝8.0Hz,1H),6.95-6.88(m,1H),5.53(t,J＝5.0Hz,1H),3.94(q,J＝7.1Hz,2H),3.48(s,2H),2.81-2.65(m,2H),1.99-1.73(m,4H),1.06-0.97(m,3H)；MS(ES+)：411.00和413.00(M+Na)；MS(ES-)：387.10和389.00(M-1)。
步骤-2：制备2-(2-((7-(1-氨基异喹啉-7-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(204c)
化合物204c如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((7-溴-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(204b)(160mg，0.411mmol)的二噁烷/THF(4mL，1:1)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(9h)(167mg，0.617mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.822mL，1.644mmol)、PCy3(23.05mg，0.082mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(33.6mg，0.041mmol)和Pd2(dba)3(37.6mg，0.041mmol)，在使用方法-Y处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((7-(1-氨基异喹啉-7-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(204c)(140mg，75％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.46(s,1H),7.89(d,J＝8.5Hz,1H),7.79-7.71(m,3H),7.69(s,1H),7.34-7.27(m,3H),7.21(d,J＝7.4Hz,1H),6.97-6.86(m,4H,2H可交换的),5.61(m,1H),3.82-3.57(m,2H),3.47(s,2H),2.96-2.70(m,2H),2.06-1.97(m,2H),1.68-1.63(m,2H),0.84(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：453.20(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((7-(1-氨基异喹啉-7-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氧基)苯基)乙酸(204d)
化合物204d如下制备：根据方案1的步骤-2报告的程序，从含2-(2-((7-(1-氨基异喹啉-7-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(204c)(140mg，0.309mmol)的MeOH/THF(6mL，1:1)，使用LiOH.H2O(78mg，1.856mmol)于水(2mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((7-(1-氨基异喹啉-7-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氧基)苯基)乙酸(204d)(55mg，41.9％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.98-11.45(m,2H,D2O可交换的),9.17(s,2H,D2O可交换的),8.89(s,1H),8.26(d,J＝8.5Hz,1H),8.05-7.96(m,1H),7.86-7.76(m,2H),7.73-7.63(m,1H),7.40-7.27(m,3H),7.27-7.18(m,2H),6.97-6.84(m,1H),5.67-5.55(m,1H),3.46(s,2H),3.00-2.71(m,2H),2.11-1.70(m,4H).；MS(ES+)：425.20(M+1)；(ES-)：423.10(M-1)。
方案205
制备2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-4-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸(205e)
步骤-1：制备6-氯-4-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(205b)
在0℃，经10min的时段，以小份向6-氯-4-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(205a)(900mg，4.98mmol；CAS号938-35-2)于无水MeOH(30mL)中的搅拌溶液中添加NaBH4(283mg，7.47mmol)，且搅拌1h。反应混合物用盐水(100mL)处理，且用乙酸乙酯(2×150mL)萃取。将有机层合并，干燥，过滤且真空浓缩，得到呈白色油状的6-氯-4-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(205b)(830mg，91％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.13(s,1H),7.09(s,1H),5.32(d,J＝5.8Hz,1H),5.02(q,J＝6.6Hz,1H),2.89-2.73(m,1H),2.66-2.53(m,1H),2.42-2.27(m,1H),2.20(s,3H),1.86-1.67(m,1H)。
步骤-2：制备2-(2-((6-氯-4-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(205c)
化合物205c如下制备：根据方案8的步骤-1中报告的程序，从含6-氯-4-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(205b)(830mg，4.54mmol)的THF(30mL)，使用2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(2b)(1638mg，9.09mmol)、PPh3(2384mg，9.09mmol)，和DEAD(1583mg，9.09mmol)于THF中的溶液，在使用方法-P处理且纯化之后，得到呈白色油状的2-(2-((6-氯-4-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(205c)(600mg，38.3％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.29(t,J＝7.8Hz,1H),7.24-7.11(m,4H),6.96-6.86(m,1H),5.81(t,J＝5.7Hz,1H),4.01-3.86(m,2H),3.49(s,2H),2.98-2.85(m,1H),2.84-2.70(m,1H),2.70-2.57(m,1H),2.25(s,3H),2.03-1.89(m,1H),1.04(t,J＝7.0Hz,3H)；MS(ES+)：345.10(M+1)；367.10和369.10(M+Na)。
步骤-3：制备2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-4-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(205d)
化合物205d如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((6-氯-4-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(205c)(200mg，0.58mmol)的二噁烷/THF(4mL，1:1)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(9h)(235mg，0.870mmol)、K3PO4(2M水溶液，1.160mL，2.32mmol)、PCy3(32.5mg，0.116mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(47.4mg，0.058mmol)和Pd2(dba)3(53.1mg，0.058mmol)，在使用方法-Y处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-4-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(205d)(200mg，76％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.50(s,1H),7.93(d,J＝9.4Hz,1H),7.77(d,J＝7.0Hz,2H),7.63(d,J＝15.2Hz,2H),7.31(t,J＝7.8Hz,1H),7.27-7.17(m,2H),7.02(s,2H),6.93(d,J＝6.6Hz,2H),5.89(d,J＝6.0Hz,1H),3.78(q,J＝7.0Hz,2H),3.49(s,2H),3.07-2.92(m,1H),2.92-2.78(m,1H),2.75-2.61(m,1H),2.37(s,3H),2.07-1.91(m,1H),0.79(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：453.20(M+1)；
步骤-4：制备2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-4-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸(205e)
化合物205e如下制备：根据方案1的步骤-2报告的程序，从含2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-4-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(205d)(200mg，0.442mmol)的MeOH/THF(6mL，1:1)，使用LiOH.H2O(111mg，2.65mmol)于水(2mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-4-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸(205e)(50mg，26.7％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.29(s,1H,D2O可交换的),12.11(s,1H,D2O可交换的),9.16(s,2H,D2O可交换的),8.88(s,1H),8.30(d,J＝8.5Hz,1H),8.03(d,J＝8.4Hz,1H),7.75-7.63(m,3H),7.33-7.16(m,4H),6.92(t,J＝7.2Hz,1H),5.95-5.82(m,1H),3.47(s,2H),3.11-2.96(m,1H),2.93-2.79(m,1H),2.76-2.63(m,1H),2.38(s,3H),2.10-1.95(m,1H)；MS(ES+)：425.15(M+1)；MS(ES-)：423.10(M-1)。
方案206
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制备2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-4-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸(206b)
步骤-1：制备2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-4-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(206a)
化合物206a如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((6-氯-4-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(205c)(200mg，0.58mmol)的二噁烷/THF(4mL，1:1)，使用(1-氨基异喹啉-5-基)硼酸(18a)(164mg，0.87mmol)、K3PO4(2M水溶液，1.160mL，2.32mmol)、PCy3(32.5mg，0.116mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(47.4mg，0.058mmol)和Pd2(dba)3(53.1mg，0.058mmol)，在使用方法-Y处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-4-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(206a)(100mg，38.1％产率)；MS(ES+)：453.20(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-4-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸(206b)
化合物206b如下制备：根据方案1的步骤-2报告的程序，从含2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-4-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(206a)(100mg，0.221mmol)的MeOH/THF(6mL，1:1)，使用LiOH.H2O(55.6mg，1.326mmol)于水(2mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-4-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸(206b)(26mg，27.7％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.17(s,1H,D2O可交换的),12.01(s,1H,D2O可交换的),9.11(s,2H,D2O可交换的),8.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.93-7.76(m,2H),7.60(d,J＝7.2Hz,1H),7.30-7.13(m,5H),6.97(d,J＝7.2Hz,1H),6.90(t,J＝7.2Hz,1H),5.94-5.83(m,1H),3.43(s,2H),3.13-3.00(m,1H),2.96-2.82(m,1H),2.81-2.66(m,1H),2.35(s,3H),2.12-1.97(m,1H).；MS(ES+)：425.20(M+1)；(ES-)：423.10(M-1)。
方案207
制备2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-4-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸(207e)
步骤-1：制备6-溴-4-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(207b)
化合物207b如下制备：根据方案205的步骤-1中报告的程序，从含6-溴-4-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(207a)(950mg，4.15mmol)的无水MeOH(20mL)，使用NaBH4(235mg，6.22mmol)，在处理之后，得到白色油呈状的6-溴-4-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(207b)(840mg，88％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.34(d,J＝8.2Hz,2H),5.50(dd,J＝5.9,1.6Hz,1H),5.07(q,J＝6.5Hz,1H),2.98-2.79(m,1H),2.75-2.59(m,1H),2.43-2.29(m,1H),1.91-1.70(m,1H)。
步骤-2：制备2-(2-((6-溴-4-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(207c)
化合物207c如下制备：根据方案8的步骤-1中报告的程序，从含6-溴-4-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(207b)(840mg，3.64mmol)的THF(20mL)，使用2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(2b)(1310mg，7.27mmol)、PPh3(1907mg，7.27mmol)，和DEAD(1266mg，7.27mmol)于THF中的溶液，在使用方法-P处理且纯化之后，得到呈白色油状的2-(2-((6-溴-4-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(207c)(800mg，56.0％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.49(d,J＝8.8Hz,1H),7.36-7.25(m,2H),7.20(t,J＝8.6Hz,2H),6.93(t,J＝7.4Hz,1H),5.88(t,J＝5.8Hz,1H),3.96(q,J＝7.1Hz,2H),3.50(s,2H),3.06-2.94(m,1H),2.94-2.78(m,1H),2.73-2.59(m,1H),2.07-1.93(m,1H),1.05(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：393.00和395.00(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-4-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(207d)
化合物207d如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((6-溴-4-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(207c)(200mg，0.509mmol)的二噁烷/THF(4mL，1:1)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(9h)(206mg，0.763mmol)、K3PO4(2M水溶液，1.017mL，2.034mmol)、PCy3(28.5mg，0.102mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(41.5mg，0.051mmol)和Pd2(dba)3(46.6mg，0.051mmol)，在使用方法-Y处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-4-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(207d)(100mg，43.1％产率)；MS(ES+)：457.20(M+1)。
步骤-4：制备2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-4-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸(207e)
化合物207e如下制备：根据方案1的步骤-2报告的程序，从含2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-4-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(207d)(100mg，0.219mmol)的MeOH/THF(6mL，1:1)，使用LiOH.H2O(55.2mg，1.314mmol)于水(2mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-4-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸(207e)(65mg，69.3％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.41(s,1H,D2O可交换的),12.16(s,1H,D2O可交换的),9.18(s,2H,D2O可交换的),8.95(s,1H),8.35(d,J＝8.5Hz,1H),8.04(d,J＝8.5Hz,1H),7.78(m,2H),7.71(d,J＝6.9Hz,1H),7.36-7.17(m,4H),6.94(t,J＝7.2Hz,1H),5.95(t,J＝5.7Hz,1H),3.48(s,2H),3.20-3.06(m,1H),3.03-2.90(m,1H),2.81-2.65(m,1H),2.15-2.00(m,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-117.55；MS(ES+)：429.10(M+1)；(ES-)：427.05(M-1)。
方案208
制备2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-4-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸(208b)
步骤-1：制备2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-4-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(208a)
化合物208a如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((6-溴-4-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(207c)(200mg，0.509mmol)的二噁烷/THF(4mL，1:1)，使用(1-氨基异喹啉-5-基)硼酸(18a)(143mg，0.763mmol)、K3PO4(2M水溶液，1.017mL，2.034mmol)、PCy3(28.5mg，0.102mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(41.5mg，0.051mmol)和Pd2(dba)3(46.6mg，0.051mmol)，在使用方法-Y处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-4-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(208a)(100mg，43.1％产率)；MS(ES+)：457.20(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-4-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸(208b)
化合物208b如下制备：根据方案1的步骤-2报告的程序，从含2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-4-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(208a)(100mg，0.219mmol)的MeOH/THF(6mL，1:1)，使用LiOH.H2O(55.2mg，1.314mmol)于水(2mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-4-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸(208b)(80mg，85％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.39(s,1H,D2O可交换的),12.03(s,1H,D2O可交换的),9.24(s,2H,D2O可交换的),8.64(d,J＝8.2Hz,1H),7.92(d,J＝7.3Hz,1H),7.85(t,J＝7.8Hz,1H),7.62(d,J＝7.2Hz,1H),7.32-7.22(m,4H),7.20(d,J＝7.1Hz,1H),7.00-6.85(m,2H),5.94(t,J＝5.9Hz,1H),3.44(d,J＝5.4Hz,2H),3.23-3.10(m,1H),3.07-2.93(m,1H),2.85-2.69(m,1H),2.19-2.02(m,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-117.57；MS(ES+)：429.10(M+1)；(ES-)：427.00(M-1)。
方案209
制备2-(2-((2-(1-氨基异喹啉-7-基)-9H-芴-9-基)氧基)苯基)乙酸(209e)
步骤-1：制备2-溴-9H-芴-9-醇(209b)
化合物209b如下制备：根据方案205的步骤-1中报告的程序，从含2-溴-9H-芴-9-酮(209a)(3g，11.58mmol)的无水MeOH(50mL)，使用NaBH4(0.657g，17.37mmol)，在处理之后，得到呈黄色固体状的2-溴-9H-芴-9-醇(209b)(2.7g，89％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.87-7.68(m,3H),7.64-7.52(m,2H),7.46-7.29(m,2H),6.06-5.78(m,1H),5.58-5.40(m,1H)。
步骤-2：制备2-(2-((2-溴-9H-芴-9-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(209c)
化合物209c如下制备：根据方案8的步骤-1中报告的程序，从含2-溴-9H-芴-9-醇(209b)(1000mg，3.83mmol)的THF(30mL)，使用2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(2b)(1380mg，7.66mmol)、PPh3(2009mg，7.66mmol)，和DEAD(1334mg，7.66mmol)于THF中的溶液，在使用方法-AO处理且纯化之后，得到呈白色油状的2-(2-((2-溴-9H-芴-9-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(209c)(200mg，12.34％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.93-7.83(m,2H),7.70-7.62(m,1H),7.57(s,1H),7.51-7.40(m,3H),7.34(t,J＝7.6Hz,2H),7.27(d,J＝7.2Hz,1H),6.99(t,J＝7.3Hz,1H),6.61(s,1H),3.91(q,J＝7.1Hz,2H),3.50(s,2H),0.96(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：423.00和425.00(M+1)；445.00和447.00(M+Na)；MS(ES-)：421.00和423.00(M-1)。
步骤-3：制备2-(2-((2-(1-氨基异喹啉-7-基)-9H-芴-9-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(209d)
化合物209d如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((2-溴-9H-芴-9-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(209c)(100mg，0.236mmol)的二噁烷/THF(4mL，1:1)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(9h)(96mg，0.354mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.472mL，0.945mmol)、PCy3(13.25mg，0.047mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(19.29mg，0.024mmol)和Pd2(dba)3(21.63mg，0.024mmol)，在使用方法-Y处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((2-(1-氨基异喹啉-7-基)-9H-芴-9-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(209d)(80mg，69.6％产率)；MS(ES+)：487.20(M+1)。
步骤-4：制备2-(2-((2-(1-氨基异喹啉-7-基)-9H-芴-9-基)氧基)苯基)乙酸(209e)
化合物209e如下制备：根据方案1的步骤-2报告的程序，从含2-(2-((2-(1-氨基异喹啉-7-基)-9H-芴-9-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(209d)(80mg，0.164mmol)的MeOH/THF(6mL，1:1)，使用LiOH.H2O(41.4mg，0.987mmol)于水(2mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((2-(1-氨基异喹啉-7-基)-9H-芴-9-基)氧基)苯基)乙酸(209e)(10mg，13.26％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.31(s,1H,D2O可交换的),12.15(s,1H,D2O可交换的),9.20(s,2H,D2O可交换的),8.95(s,1H),8.33(d,J＝8.5Hz,1H),8.12-8.00(m,4H),7.98(d,J＝7.5Hz,1H),7.70(d,J＝6.9Hz,1H),7.58-7.46(m,2H),7.36(t,J＝7.9Hz,2H),7.32-7.22(m,3H),6.96(t,J＝7.4Hz,1H),6.64(s,1H),3.51(s,2H)；MS(ES+)：459.10(M+1)；(ES-)：457.00(M-1)。
方案210
制备2-(2-((2-(1-氨基异喹啉-5-基)-9H-芴-9-基)氧基)苯基)乙酸(210b)
步骤-1：制备2-(2-((2-(1-氨基异喹啉-5-基)-9H-芴-9-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(210a)
化合物210a如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((2-溴-9H-芴-9-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(209c)(100mg，0.236mmol)的二噁烷/THF(4mL，1:1)，使用(1-氨基异喹啉-5-基)硼酸(18a)(66.6mg，0.354mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.472mL，0.945mmol)、PCy3(13.25mg，0.047mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(19.29mg，0.024mmol)和Pd2(dba)3(21.63mg，0.024mmol)，在使用方法-Y处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((2-(1-氨基异喹啉-5-基)-9H-芴-9-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(210a)(80mg，69.6％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.21(d,J＝7.8Hz,1H),8.01(d,J＝7.8Hz,1H),7.95(d,J＝7.5Hz,1H),7.73(d,J＝6.1Hz,1H),7.56-7.45(m,7H),7.38-7.21(m,3H),6.94(t,J＝7.4Hz,1H),6.88(s,2H),6.77(d,J＝6.1Hz,1H),6.68(s,1H),3.79-3.60(m,2H),3.50(s,2H),0.81(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：487.20(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((2-(1-氨基异喹啉-5-基)-9H-芴-9-基)氧基)苯基)乙酸(210b)
化合物210b如下制备：根据方案1的步骤-2报告的程序，从含2-(2-((2-(1-氨基异喹啉-5-基)-9H-芴-9-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(210a)(80mg，0.164mmol)的MeOH/THF(6mL1:1)，使用LiOH.H2O(41.4mg，0.987mmol)于水(2mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((2-(1-氨基异喹啉-5-基)-9H-芴-9-基)氧基)苯基)乙酸(210b)(8mg，10.61％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.16(s,1H,D2O可交换的),12.07(s,1H,D2O可交换的),9.10(s,2H,D2O可交换的),8.59(d,J＝8.3Hz,1H),8.07(d,J＝7.8Hz,1H),8.02-7.91(m,2H),7.84(t,J＝7.8Hz,1H),7.62-7.49(m,5H),7.43-7.31(m,2H),7.29-7.20(m,2H),6.99-6.90(m,2H),6.65(s,1H),3.48(s,2H)；MS(ES+)：459.10(M+1)；MS(ES-)：457.10(M-1)。
方案211
制备2-(2-((5-(3-甲脒基-4-甲氧基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(211e)
步骤-1：制备2-(2-((5-(3-氰基-4-甲氧基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(211b)
化合物211b如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(2d)(500mg，1.045mmol)的二噁烷/THF(6mL，比率：1:1)，使用5-溴-2-甲氧基苯甲腈(211a)(332mg，1.568mmol；CAS号144649-99-0),K3PO4(2M水溶液，2.090mL，4.18mmol)、PCy3(58.6mg，0.209mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(85mg，0.105mmol)和Pd2(dba)3(96mg，0.105mmol)，在使用方法-P处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-氰基-4-甲氧基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(211b)(340mg，67.3％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.13-7.97(m,3H),7.86-7.65(m,2H),7.39-7.23(m,3H),7.19(d,J＝7.4Hz,1H),6.97-6.84(m,1H),5.42(s,2H),5.03(p,J＝6.6Hz,1H),3.95(s,3H),3.68(q,J＝7.1Hz,2H),3.53(s,2H),1.50(d,J＝6.5Hz,6H),0.79(t,J＝7.0Hz,3H)；MS(ES+)：484.15(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(N-羟基甲脒基)-4-甲氧基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(211c)
化合物211c如下制备：根据方案23的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((5-(3-氰基-4-甲氧基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(211b)(340mg，0.703mmol)的EtOH(10mL)，使用羟胺(0.464mL，7.03mmol)，在使用方法-E处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(N-羟基甲脒基)-4-甲氧基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(211c)(250mg，68.8％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.44(s,1H),7.90(s,1H),7.77(d,J＝8.8Hz,1H),7.73-7.62(m,3H),7.28(d,J＝3.9Hz,2H),7.23-7.10(m,2H),6.91(t,J＝6.4Hz,1H),5.66(s,2H),5.42(s,2H),5.03(q,J＝6.6Hz,1H),3.84(s,3H),3.67(q,J＝7.1Hz,2H),3.51(s,2H),1.50(d,J＝6.5Hz,6H),0.77(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：517.25(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-甲脒基-4-甲氧基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(211d)
化合物211d如下制备：根据方案24的步骤-1中报告的程序，从含2-(2-((5-(3-(N-羟基甲脒基)-4-甲氧基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(211c)(250mg，0.484mmol)的EtOH(10mL)，使用乙酸(0.028mL，0.484mmol)、雷尼镍(0.484mmol)和氢气球(1个大气压)，在使用方法-AI处理且纯化之后，得到呈无色油状的2-(2-((5-(3-甲脒基-4-甲氧基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(211d)(200mg，83％产率)；MS(ES+)：501.20(M+1)。
步骤-4：制备2-(2-((5-(3-甲脒基-4-甲氧基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(211e)
化合物211e如下制备：根据方案1的步骤-2报告的程序，从含2-(2-((5-(3-甲脒基-4-甲氧基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(211d)(200mg，0.400mmol)的MeOH/THF(6mL，1:1)，使用LiOH.H2O(101mg，2.397mmol)于水(2mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-甲脒基-4-甲氧基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(211e)(85mg，45％产率)HCl盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.07(s,1H,D2O可交换的),9.21(s,2H,D2O可交换的),8.99(m,2H,D2O可交换的),8.06(s,1H),8.01-7.93(m,1H),7.89-7.82(m,1H),7.82-7.72(m,2H),7.33(d,J＝8.9Hz,1H),7.30-7.24(m,2H),7.20(d,J＝7.4Hz,1H),6.97-6.86(m,1H),5.45(s,2H),5.11-4.92(m,1H),3.91(s,3H),3.52(s,2H),1.51(d,J＝6.5Hz,6H).；MS(ES+)：473.20(M+1)；(ES-)：471.10(M-1)。
方案212
制备2-(2-((5-(3-氨基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(212c)
步骤-1：制备2-(2-((5-(3-氨基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(212b)
化合物212b如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(2d)(200mg，0.418mmol)的二噁烷/THF(4mL，1:1)，使用7-氯-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺盐酸盐(212a)(129mg，0.627mmol；CAS号1384265-56-8),K3PO4(2M水溶液，0.836mL，1.672mmol)、PCy3(23.45mg，0.084mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(34.1mg，0.042mmol)和Pd2(dba)3(38.3mg，0.042mmol)，在使用方法-E处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-氨基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(212b)(180mg，89％产率)；MS(ES+)：486.20(M+1)；508.20(M+Na)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-氨基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(212c)
化合物212c如下制备：根据方案1的步骤-2报告的程序，从含2-(2-((5-(3-氨基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(212b)(180mg，0.371mmol)的MeOH/THF(6mL，1:1)，使用LiOH.H2O(93mg，2.224mmol)于水(2mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-氨基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(212c)(40mg，23.58％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.14(s,1H,D2O可交换的),8.81-8.60(m,3H,D2O可交换的),8.10(s,1H),7.82-7.70(m,2H),7.59(d,J＝7.6Hz,2H),7.29-7.23(m,2H),7.20(d,J＝7.4Hz,1H),7.10(t,J＝7.6Hz,1H),6.97-6.82(m,1H),5.44(s,2H),5.16-5.06(m,1H),5.01(m,1H),4.82-4.69(m,1H),4.65-4.49(m,1H),3.56(s,2H),1.51(d,J＝6.6Hz,6H).；MS(ES+)：458.20(M+1)；(ES-)：456.10(M-1)。
方案213
制备2-(2-((5-(4-氨基唍-8-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(213c)
步骤-1：制备2-(2-((5-(4-氨基唍-8-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(213b)
化合物213b如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(2d)(200mg，0.418mmol)的二噁烷/THF(4mL，1:1)，使用8-溴唍-4-胺(213a)(143mg，0.627mmol；CAS号886762-91-0),K3PO4(2M水溶液，0.836mL，1.672mmol)、PCy3(23.45mg，0.084mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(34.1mg，0.042mmol)和Pd2(dba)3(38.3mg，0.042mmol)，在使用方法-AC处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(4-氨基/>唍-8-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(213b)(180mg，86％产率)；MS(ES+)：500.20(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(4-氨基唍-8-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(213c)
化合物213c如下制备：根据方案1的步骤-2报告的程序，从含2-(2-((5-(4-氨基唍-8-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(213b)(180mg，0.360mmol)的MeOH/THF(6mL，1:1)，使用LiOH.H2O(91mg，2.162mmol)于水(2mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(4-氨基/>唍-8-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(213c)(80mg，47.1％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.13(s,1H,D2O可交换的),8.81-8.57(m,3H,D2O可交换的),7.84-7.76(m,1H),7.72(d,J＝8.8Hz,1H),7.60-7.43(m,2H),7.38-7.30(m,1H),7.29-7.22(m,2H),7.22-7.14(m,1H),7.06(t,J＝7.6Hz,1H),6.95-6.84(m,1H),5.43(s,2H),5.01(m,1H),4.62-4.48(m,1H),4.30-4.16(m,2H),3.52(s,2H),2.40-2.24(m,1H),2.24-2.09(m,1H),1.51(d,J＝6.6Hz,6H)；MS(ES+)：472.20(M+1)；(ES-)：470.10(M-1)。
方案214
制备2-(2-((5-(4-氨基唍-6-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(214c)
步骤-1：制备2-(2-((5-(4-氨基唍-6-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(214b)
化合物214b如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(2d)(200mg，0.418mmol)的二噁烷/THF(4mL，1:1)，使用6-氯唍-4-胺盐酸盐(214a)(138mg，0.627mmol；CAS号191608-09-0),K3PO4(2M水溶液，0.836mL，1.672mmol)、PCy3(23.45mg，0.084mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(34.1mg，0.042mmol)和Pd2(dba)3(38.3mg，0.042mmol)，在使用方法-AC处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(4-氨基/>唍-6-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(214b)(180mg，86％产率)；MS(ES+)：500.20(M+1)；522.20(M+Na)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(4-氨基唍-6-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(214c)
化合物214c如下制备：根据方案1的步骤-2报告的程序，从含2-(2-((5-(4-氨基唍-6-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(214b)(180mg，0.360mmol)的MeOH/THF(6mL，1:1)，使用LiOH.H2O(91mg，2.162mmol)于水(2mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(4-氨基/>唍-6-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(214c)(15mg，8.83％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.12(s,1H,D2O可交换的),8.52(s,3H,D2O可交换的),8.03-7.98(m,1H),7.90-7.85(m,1H),7.82(m,1H),7.72(m,1H),7.68-7.60(m,1H),7.30-7.23(m,2H),7.20(d,J＝7.4Hz,1H),6.98-6.88(m,2H),5.43(s,2H),5.10-4.94(m,1H),4.65-4.52(m,1H),4.36-4.21(m,2H),3.52(s,2H),2.32-2.24(m,1H),2.18-2.09(m,1H),1.51(d,J＝6.5Hz,6H)；MS(ES+)：472.20(M+1)；(ES-)：470.10(M-1)。
方案215
制备(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸(215d)
步骤-1：制备(R)-2-(2-((6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(215b)
化合物215b如下制备：根据方案8的步骤-1中报告的程序，从含(S)-6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(215a)(500mg，2.347mmol；CAS号1096537-29-9)的DCM(10mL)，使用2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(2b)(846mg，4.69mmol)、PPh3(1231mg，4.69mmol)，和DEAD(817mg，4.69mmol)于DCM中的溶液，在使用方法-L处理且纯化之后，得到呈黄色油状的(R)-2-(2-((6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(215b)(360mg，40.9％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.49(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.46-7.43(m,1H),7.33-7.25(m,2H),7.23-7.16(m,2H),6.95-6.89(m,1H),5.89-5.78(m,1H),4.00-3.90(m,2H),3.49(s,2H),3.04-2.92(m,1H),2.88-2.78(m,1H),2.68-2.56(m,1H),2.04-1.89(m,1H),1.09-0.99(m,3H)；MS(ES+)：375.00和377.00(M+1)；397.00和399.00(M+Na)。
步骤-2：制备(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(215c)
化合物215c如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序，从含(R)-2-(2-((6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(215b)(180mg，0.480mmol)的二噁烷/THF(4mL，1:1)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(9h)(194mg，0.720mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.959mL，1.919mmol)、PCy3(26.9mg，0.096mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(39.2mg，0.048mmol)和Pd2(dba)3(43.9mg，0.048mmol)，在使用方法-Y处理且纯化之后，得到呈透明油状的(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(215c)(120mg，57.0％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.51(s,1H),7.97-7.90(m,1H),7.85-7.73(m,4H),7.46(d,J＝7.8Hz,1H),7.36-7.25(m,2H),7.25-7.17(m,1H),6.98(s,2H),6.95-6.88(m,2H),5.97-5.86(m,1H),3.78(q,J＝7.1Hz,2H),3.50(s,2H),3.15-3.01(m,1H),3.01-2.87(m,1H),2.76-2.60(m,1H),2.09-1.93(m,1H),0.79(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：439.20(M+1)；
步骤-3：(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸(215d)
化合物215d如下制备：根据方案1的步骤-2报告的程序，从含(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(215c)(120mg，0.274mmol)的MeOH/THF(6mL，1:1)，使用LiOH.H2O(68.9mg，1.642mmol)于水(2mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸(215d)(32mg，28.5％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.15(s,1H),8.52(s,1H),7.97(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),7.87-7.73(m,4H),7.46(d,J＝7.8Hz,1H),7.36-7.17(m,3H),7.04(s,2H),6.98-6.86(m,2H),5.90(t,J＝5.7Hz,1H),3.47(s,2H),3.16-3.03(m,1H),3.01-2.85(m,1H),2.77-2.57(m,1H),2.11-1.95(m,1H)；MS(ES+)：411.20(M+1)；MS(ES-)：409.10(M-1)。
方案216
制备(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸(216b)
步骤-1：制备(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(216a)
化合物216a如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序，从含(R)-2-(2-((6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(215b)(180mg，0.480mmol)的二噁烷/THF(4mL，1:1)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(114a)(194mg，0.72mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.959mL，1.919mmol)、PCy3(26.9mg，0.096mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(39.2mg，0.048mmol)和Pd2(dba)3(43.9mg，0.048mmol)，在使用方法-Y处理且纯化之后，得到呈透明油状的(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(216a)(140mg，66.6％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.26-8.15(m,1H),7.73(d,J＝6.1Hz,1H),7.53-7.49(m,2H),7.46(d,J＝7.8Hz,1H),7.40-7.35(m,1H),7.35-7.32(m,1H),7.32-7.22(m,2H),7.22-7.16(m,1H),6.94-6.89(m,1H),6.87(s,2H),6.78-6.74(m,1H),5.91(t,J＝5.8Hz,1H),3.80-3.55(m,2H),3.47(d,J＝5.6Hz,2H),3.19-3.05(m,1H),3.05-2.89(m,1H),2.79-2.64(m,1H),2.11-1.97(m,1H),0.78(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：439.20(M+1)；(ES-)：437.10(M-1)。
步骤-2：制备(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸(216b)
化合物216b如下制备：根据方案1的步骤-2报告的程序，从含(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(216a)(120mg，0.274mmol)的MeOH/THF(6mL，1:1)，使用LiOH.H2O(68.9mg，1.642mmol)于水(2mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸(216b)(25mg，22.26％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.05(s,1H,D2O可交换的),8.25-8.16(m,1H),7.73(d,J＝6.1Hz,1H),7.55-7.49(m,2H),7.49-7.43(m,1H),7.40-7.33(m,2H),7.29-7.22(m,2H),7.22-7.15(m,1H),6.95-6.84(m,3H,2H D2O可交换的),6.79-6.73(m,1H),5.91(t,J＝5.8Hz,1H),3.43(s,2H),3.21-3.07(m,1H),3.04-2.88(m,1H),2.76-2.61(m,1H),2.15-1.98(m,1H)；MS(ES+)：411.10(M+1)；(ES-)：409.10(M-1)。
方案217
制备2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)乙酸(217e)
步骤-1：制备2-(2-((6-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)乙酸甲酯(217c)
化合物217c如下制备：根据方案1的步骤-1中报告的程序，从含5-溴-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(217a)(500mg，2.202mmol；CAS号84712-08-3)的DMF(15mL)，使用氢化钠(132mg，3.30mmol)和2-(2-(氯甲基)苯基)乙酸甲酯(217b)(437mg，2.202mmol；CAS号95360-33-1)，在使用方法-J处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((6-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)乙酸甲酯(217c)(360mg，42.0％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.30-7.24(m,2H),7.24-7.19(m,2H),7.19-7.16(m,1H),7.16-7.10(m,1H),6.96-6.88(m,1H),5.07(s,2H),3.93(s,2H),3.57(s,3H),3.37(s,3H)；MS(ES+)：389.00和411.00(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)乙酸甲酯(217d)
化合物217d如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((6-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)乙酸甲酯(217c)(180mg，0.462mmol)的二噁烷/THF(4mL，1:1)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(9h)(187mg，0.694mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.925mL，1.850mmol)、PCy3(25.9mg，0.092mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(37.8mg，0.046mmol)和Pd2(dba)3(42.3mg，0.046mmol)，在使用方法-Y处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)乙酸甲酯(217d)(120mg，57.3％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.46-8.38(m,1H),7.90-7.83(m,1H),7.80-7.69(m,2H),7.64-7.58(m,1H),7.46(d,J＝1.7Hz,1H),7.33(d,J＝8.2Hz,1H),7.30-7.24(m,1H),7.24-7.18(m,2H),7.06-7.00(m,1H),6.91(s,1H),6.89(s,2H),5.16(s,2H),4.00(s,2H),3.60(s,3H),3.44(s,3H)；MS(ES+)：453.20(M+1)；(ES-)：451.10(M-1)。
步骤-3：制备2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)乙酸(217e)
化合物217e如下制备：根据方案1的步骤-2报告的程序，从含2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)乙酸甲酯(217d)(120mg，0.265mmol)的MeOH/THF(6mL，1:1)，使用LiOH.H2O(66.8mg，1.591mmol)于水(2mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)乙酸(217e)(50mg，43％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.91(s,1H,D2O可交换的),9.16(s,2H,D2O可交换的),8.92(s,1H),8.20(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),7.96(d,J＝8.5Hz,1H),7.67(t,J＝7.4Hz,2H),7.59(s,1H),7.37(d,J＝8.2Hz,1H),7.27(d,J＝7.2Hz,1H),7.23-7.09(m,3H),6.92(d,J＝7.4Hz,1H),5.21(s,2H),3.93(s,2H),3.45(s,3H)；MS(ES+)：439.10(M+1)；MS(ES-)：437.10(M-1)。
方案218
制备2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)乙酸(218b)
步骤-1：制备2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)乙酸甲酯(218a)
化合物218a如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((6-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)乙酸甲酯(217c)(180mg，0.462mmol)的二噁烷/THF(4mL，1:1)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(114a)(187mg，0.694mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.925mL，1.850mmol)、PCy3(25.9mg，0.092mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(37.8mg，0.046mmol)和Pd2(dba)3(42.3mg，0.046mmol)，在使用方法-Y处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)乙酸甲酯(218a)(150mg，71.7％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.21-8.11(m,1H),7.63(d,J＝6.1Hz,1H),7.51-7.40(m,2H),7.31(d,J＝8.0Hz,1H),7.27-7.23(m,2H),7.23-7.16(m,1H),7.12(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.01(d,J＝7.0Hz,1H),6.97(d,J＝1.5Hz,1H),6.83(s,2H),6.61(dd,J＝6.1,0.8Hz,1H),5.12(s,2H),3.89(s,2H),3.46(s,3H),3.45(s,3H)；MS(ES+)：453.20(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)乙酸(218b)
化合物218b如下制备：根据方案1的步骤-2报告的程序，从含2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)乙酸甲酯(218a)(150mg，0.331mmol)的MeOH/THF(6mL，1:1)，使用LiOH.H2O(83mg，1.989mmol)于水(2mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)乙酸(218b)(85mg，58.5％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.43(s,1H,D2O可交换的),12.42(s,1H,D2O可交换的),9.21(s,2H,D2O可交换的),8.69-8.44(m,1H),7.84-7.72(m,2H),7.53(d,J＝7.3Hz,1H),7.36(d,J＝8.1Hz,1H),7.27-7.20(m,2H),7.20-7.15(m,1H),7.15-7.09(m,1H),7.03-6.95(m,1H),6.93-6.86(m,1H),6.81(d,J＝7.2Hz,1H),5.13(s,2H),3.81(s,2H),3.46(s,3H)；MS(ES+)：439.10(M+1)；(ES-)：437.10(M-1)。
方案219
制备2-(2-((6-(3-甲脒基苯基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)乙酸(219c)和2-(2-((6-(3-胺甲酰基苯基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)乙酸(219d)
步骤-1：制备2-(2-((3-甲基-2-氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)乙酸甲酯(219a)
化合物219a如下制备：根据方案1的步骤-4中报告的程序，从含2-(2-((6-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)乙酸甲酯(217c)(360mg，0.925mmol)的无水二噁烷(20mL)，使用BISPIN(470mg，1.850mmol)、KOAc(227mg，2.312mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(45.3mg，0.055mmol)，在使用方法-L处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((3-甲基-2-氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)乙酸甲酯(219a)(340mg，84％产率)；MS(ES+)：437.20(M+1)；459.20(M+Na)。
步骤-2：制备2-(2-((6-(3-甲脒基苯基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)乙酸甲酯(219b)
化合物219b如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((3-甲基-2-氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)乙酸甲酯(219a)(340mg，0.779mmol)的二噁烷/THF(4mL，1:1)，使用3-溴苯甲脒盐酸盐(1g)(367mg，1.559mmol)、K3PO4(2M水溶液，1.559mL，3.12mmol)、PCy3(43.7mg，0.156mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(63.6mg，0.078mmol)和Pd2(dba)3(71.4mg，0.078mmol)，在使用方法-AI处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((6-(3-甲脒基苯基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)乙酸甲酯(219b)(200mg，59.9％产率)；MS(ES+)：429.20(M+1)；(ES-)：427.10(M-1)。
步骤-3：制备2-(2-((6-(3-甲脒基苯基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)乙酸(219c)和2-(2-((6-(3-胺甲酰基苯基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)乙酸(219d)
化合物219c和219d如下制备：根据方案1的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((6-(3-甲脒基苯基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)乙酸甲酯(219b)(200mg，0.467mmol)的MeOH/THF(6mL，1:1)，使用LiOH.H2O(118mg，2.80mmol)于水(2mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((6-(3-甲脒基苯基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)乙酸(219c)(22mg，11.37％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.02(s,2H,D2O可交换的),8.91(s,2H,D2O可交换的),8.21(s,1H),7.97-7.89(m,1H),7.75-7.68(m,1H),7.65-7.56(m,2H),7.56-7.49(m,1H),7.30(d,J＝8.2Hz,1H),7.25-7.19(m,1H),7.19-7.04(m,2H),6.90-6.80(m,1H),5.17(s,2H),3.73(s,2H),3.45(s,3H)；MS(ES+)：415.20(M+1)；(ES-)：413.10(M-1)；和呈白色固体状的2-(2-((6-(3-胺甲酰基苯基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)乙酸(219d)(10mg，5.16％产率)游离碱；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.50(s,1H,D2O可交换的),8.10-8.02(m,2H,1H D2O可交换的),7.81-7.74(m,1H),7.74-7.65(m,1H),7.51-7.40(m,3H,1H D2O可交换的),7.35-7.29(m,2H),7.28-7.24(m,1H),7.24-7.11(m,2H),6.92-6.84(m,1H),5.16(s,2H),3.88(s,2H),3.43(s,3H)；MS(ES+)：416.10(M+1)；(ES-)：414.10(M-1)。
方案220
制备2-(2-((5-(1-氨基-3-甲基异喹啉-5-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(220d)
步骤-1：制备5-氯-3-甲基异喹啉-1-胺(220b)
化合物220b如下制备：根据方案74的步骤-1中报告的程序，从含1,5-二氯-3-甲基异喹啉(220a)(500mg，2.358mmol；CAS号1206973-83-2)，使用乙酰胺(2785mg，47.2mmol)和K2CO3(978mg，7.07mmol)，在使用方法-E处理且纯化之后，得到呈白色固体状的5-氯-3-甲基异喹啉-1-胺(220b)(230mg，50.6％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.14(dt,J＝8.4,1.0Hz,1H),7.72(dd,J＝7.6,1.0Hz,1H),7.34(dd,J＝8.4,7.5Hz,1H),7.00(s,2H),6.93(t,J＝0.9Hz,1H),2.37(d,J＝0.7Hz,3H)；MS(ES+)：193.05和195.05(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基-3-甲基异喹啉-5-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(220c)
化合物220c如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(2d)(200mg，0.418mmol)的二噁烷/THF(4mL，1:1)，使用5-氯-3-甲基异喹啉-1-胺(220b)(161mg，0.836mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.836mL，1.672mmol)、PCy3(23.45mg，0.084mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(34.3mg，0.042mmol)和Pd2(dba)3(38.3mg，0.042mmol)，在使用方法-P处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(1-氨基-3-甲基异喹啉-5-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(220c)(150mg，70.5％产率)；MS(ES+)：509.30(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(1-氨基-3-甲基异喹啉-5-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(220d)
化合物220d如下制备：根据方案1的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基-3-甲基异喹啉-5-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(220c)(150mg，0.295mmol)的MeOH/THF(6mL，1:1)，使用LiOH.H2O(74.3mg，1.770mmol)于水(2mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基-3-甲基异喹啉-5-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(220d)(15mg，10.58％产率)游离碱；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.27(d,J＝8.2Hz,1H),7.87-7.77(m,2H),7.67-7.58(m,1H),7.56-7.34(m,4H,2H D2O可交换的),7.30-7.21(m,2H),7.21-7.11(m,1H),6.95-6.82(m,1H),6.66(s,1H),5.44(s,2H),5.14-4.95(m,1H),3.48(s,2H),2.27(s,3H),1.55(d,J＝6.5Hz,6H)；MS(ES+)：481.20(M+1)；(ES-)：479.20(M-1)。
方案221
制备(S)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸(221d)
步骤-1：制备(S)-2-(2-((6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(221b)
化合物221b如下制备：根据方案8的步骤-1中报告的程序，从含(R)-6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(221a)(500mg，2.347mmol；CAS号1270291-42-3)的DCM(10mL)，使用2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(2b)(846mg，4.69mmol)、PPh3(1231mg，4.69mmol)，和DEAD(817mg，4.69mmol)于DCM中的溶液，在使用方法-L处理且纯化之后，得到呈黄色油状的(S)-2-(2-((6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(221b)(310mg，35.2％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.52-7.42(m,2H),7.35-7.25(m,2H),7.25-7.15(m,2H),6.96-6.88(m,1H),5.88-5.77(m,1H),4.01-3.87(m,2H),3.49(s,2H),3.05-2.91(m,1H),2.91-2.76(m,1H),2.69-2.56(m,1H),2.03-1.89(m,1H),1.04(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：397.00和399.00(M+Na)；
步骤-2：制备(S)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(221c)
化合物221c如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序，从含(S)-2-(2-((6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(221b)(200mg，0.533mmol)的二噁烷/THF(4mL，1:1)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(9h)(216mg，0.799mmol)、K3PO4(2M水溶液，1.066mL，2.132mmol)、PCy3(29.9mg，0.107mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(43.5mg，0.053mmol)和Pd2(dba)3(48.8mg，0.053mmol)，在使用方法-Y处理且纯化之后，得到呈透明油状的(S)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(221c)(150mg，64.2％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.51(s,1H),7.96-7.90(m,1H),7.86-7.74(m,4H),7.46(d,J＝7.9Hz,1H),7.34-7.18(m,3H),7.00-6.88(m,4H,2H D2O可交换的),5.92(t,J＝5.6Hz,1H),3.78(q,J＝7.1Hz,2H),3.50(s,2H),3.15-3.02(m,1H),3.02-2.84(m,1H),2.76-2.61(m,1H),2.07-1.93(m,1H),0.79(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：439.20(M+1)。
步骤-3：制备(S)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸(221d)
化合物221d如下制备：根据方案1的步骤-2报告的程序，从含(S)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(221c)(200mg，0.456mmol)的MeOH/THF(6mL，1:1)，使用LiOH.H2O(115mg，2.74mmol)于水(2mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的(S)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸(221d)(30mg，16.03％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.23(s,1H,D2O可交换的),8.57-8.45(m,1H),8.01-7.92(m,1H),7.86-7.74(m,4H),7.49-7.42(m,1H),7.33-7.25(m,2H),7.25-7.17(m,1H),7.10(s,2H,D2O可交换的),6.98-6.87(m,2H),5.90(t,J＝5.7Hz,1H),3.47(s,2H),3.16-3.03(m,1H),3.01-2.87(m,1H),2.76-2.60(m,1H),2.11-1.96(m,1H).；MS(ES+)：411.15(M+1)；(ES-)：409.10(M-1)。
方案222
制备(S)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸(222b)
步骤-1：制备(S)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(222a)
化合物222a如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序，从含(S)-2-(2-((6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(221b)(200mg，0.533mmol)的二噁烷/THF(4mL，1:1)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(114a)(216mg，0.799mmol)、K3PO4(2M水溶液，1.066mL，2.132mmol)、PCy3(29.9mg，0.107mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(43.5mg，0.053mmol)和Pd2(dba)3(48.8mg，0.053mmol)，在使用方法-Y处理且纯化之后，得到呈透明油状的(S)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(222a)(150mg，64.2％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.27-8.15(m,1H),7.73(d,J＝6.1Hz,1H),7.54-7.42(m,3H),7.43-7.31(m,2H),7.31-7.16(m,3H),6.95-6.81(m,3H,2H D2O可交换的),6.81-6.73(m,1H),5.91(t,J＝5.8Hz,1H),3.75-3.57(m,2H),3.47(d,J＝5.7Hz,2H),3.19-3.05(m,1H),3.05-2.89(m,1H),2.80-2.63(m,1H),2.12-1.95(m,1H),0.78(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：439.20(M+1)。
步骤-2：制备(S)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸(222b)
化合物222b如下制备：根据方案1的步骤-2报告的程序，从含(S)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(222a)(200mg，0.456mmol)的MeOH/THF(6mL，1:1)，使用LiOH.H2O(115mg，2.74mmol)于水(2mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的(S)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸(222b)(65mg，34.7％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.05(s,1H,D2O可交换的),8.27-8.18(m,1H),7.72(d,J＝6.2Hz,1H),7.59-7.51(m,2H),7.49-7.43(m,1H),7.42-7.33(m,2H),7.29-7.22(m,2H),7.22-7.14(m,1H),7.07(s,2H,D2O可交换的),6.93-6.86(m,1H),6.78(d,J＝6.2Hz,1H),5.90(t,J＝5.8Hz,1H),3.43(s,2H),3.20-3.05(m,1H),3.04-2.89(m,1H),2.78-2.62(m,1H),2.15-1.98(m,1H).；MS(ES+)：411.10(M+1)；(ES-)：409.10(M-1)。
方案223
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-环戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(223b)
步骤-1：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-环戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(223a)
化合物223a如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1-环戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(42a)(200mg，0.437mmol)的二噁烷/THF(4mL，1:1)，使用(1-氨基异喹啉-5-基)硼酸(18a)(123mg，0.656mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.875mL，1.749mmol)、PCy3(24.53mg，0.087mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(35.7mg，0.044mmol)和Pd2(dba)3(40.0mg，0.044mmol)，在使用方法-Y处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-环戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(223a)(150mg，65.9％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.22(d,J＝8.1Hz,1H),7.88-7.70(m,3H),7.61-7.46(m,3H),7.25(d,J＝4.2Hz,2H),7.15(d,J＝7.4Hz,1H),6.94-6.85(m,3H),6.82(d,J＝6.1Hz,1H),5.42(s,2H),5.23(p,J＝7.2Hz,1H),3.60-3.52(m,2H),3.50(s,2H),2.23-2.13(m,2H),2.13-2.03(m,2H),1.96-1.87(m,2H),1.68
-1.60(m,2H),0.70(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：521.25(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-环戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(223b)
化合物223b如下制备：根据方案1的步骤-2报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-环戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(223a)(150mg，0.288mmol)的MeOH/THF(6mL，1:1)，LiOH.H2O(72.5mg，1.729mmol)于水(2mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-环戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(223b)(45mg，31.7％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.30(s,1H,D2O可交换的),12.10(s,1H,D2O可交换的),9.15(s,2H,D2O可交换的),8.62(d,J＝8.3Hz,1H),7.95(d,J＝7.2Hz,1H),7.92-7.78(m,3H),7.62(d,J＝7.2Hz,1H),7.51-7.42(m,1H),7.31-7.20(m,2H),7.20-7.13(m,1H),6.99(d,J＝7.2Hz,1H),6.95-6.83(m,1H),5.44(s,2H),5.32-5.13(m,1H),3.47(s,2H),2.25-2.11(m,2H),2.11-1.99(m,2H),1.99-1.83(m,2H),1.82-1.62(m,2H).；MS(ES+)：493.20(M+1)；(ES-)：491.20(M-1)；C30H28N4O3.HCl.1.75H2O的分析计算值：C,64.28；H,5.84；Cl,6.32；N,9.99；实验值：C,64.22；H,5.72；Cl,6.09；N,9.94。
方案224
制备2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-环戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(224b)
步骤-1：制备2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-环戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(224a)
化合物224a如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((1-环戊基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(42b)(500mg，0.991mmol)的二噁烷/THF(6mL，1:1)，使用3-溴苯甲脒盐酸盐(1g)(467mg，1.982mmol)、K3PO4(2M水溶液，1.982mL，3.96mmol)、PCy3(55.6mg，0.198mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(81mg，0.099mmol)和Pd2(dba)3(91mg，0.099mmol)，在使用方法-AI处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-环戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(224a)(300mg，60.9％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.39(s,3H),8.22-8.05(m,3H),7.91-7.84(m,2H),7.81-7.74(m,1H),7.74-7.65(m,1H),7.34-7.25(m,2H),7.19(d,J＝7.4Hz,1H),6.97-6.88(m,1H),5.43(s,2H),5.23(p,J＝7.2Hz,1H),3.66(q,J＝7.1Hz,2H),3.53(s,2H),2.21-2.09(m,2H),2.09-1.98(m,2H),1.94-1.85(m,2H),1.76-1.69(m,2H),0.78(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：497.20(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-环戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(224b)
化合物224b如下制备：根据方案1的步骤-2报告的程序，从含2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-环戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(224a)(300mg，0.604mmol)的MeOH/THF(6mL，1:1)，使用LiOH.H2O(152mg，3.62mmol)于水(2mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-环戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(224b)(55mg，19.43％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.09(s,1H,D2O可交换的),9.48(s,2H,D2O可交换的),9.23(s,2H,D2O可交换的),8.18(d,J＝9.0Hz,2H),8.09(d,J＝7.7Hz,1H),7.92-7.82(m,2H),7.82-7.74(m,1H),7.70(t,J＝7.7Hz,1H),7.33-7.23(m,2H),7.23-7.14(m,1H),6.99-6.83(m,1H),5.46(s,2H),5.30-5.10(m,1H),3.52(s,2H),2.26-2.10(m,2H),2.10-1.97(m,2H),1.97-1.82(m,2H),1.80-1.63(m,2H)；MS(ES+)：469.20(M+1)；(ES-)：467.20(M-1)。
方案225
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-环己基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(225b)
步骤-1：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-环己基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(225a)
化合物225a如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1-环己基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(48a)(300mg，0.636mmol)的二噁烷/THF(4mL，1:1)，使用(1-氨基异喹啉-5-基)硼酸(18a)(179mg，0.955mmol)、K3PO4(2M水溶液，1.273mL，2.55mmol)、PCy3(35.7mg，0.127mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(52.0mg，0.064mmol)和Pd2(dba)3(58.3mg，0.064mmol)，在使用方法-Y处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-环己基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(225a)(250mg，73.5％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.22(d,J＝8.1Hz,1H),7.86(d,J＝8.8Hz,1H),7.78(s,1H),7.74(d,J＝6.1Hz,1H),7.62-7.44(m,3H),7.28-7.24(m,2H),7.16(d,J＝7.6Hz,1H),6.96-6.86(m,3H),6.83(d,J＝6.2Hz,1H),5.41(s,2H),4.78-4.59(m,1H),3.58-3.46(m,4H),2.04-1.68(m,10H),0.69(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：535.30(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-环己基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(225b)
化合物225b如下制备：根据方案1的步骤-2报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-环己基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(225a)(250mg，0.468mmol)的MeOH/THF(6mL，1:1)，使用LiOH.H2O(118mg，2.81mmol)于水(2mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-环己基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(225b)(75mg，31.7％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.29(s,1H,D2O可交换的),12.03(s,1H,D2O可交换的),9.14(s,2H,D2O可交换的),8.61(d,J＝8.3Hz,1H),8.00-7.89(m,2H),7.89-7.80(m,2H),7.62(d,J＝7.2Hz,1H),7.45(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),7.28-7.20(m,2H),7.20-7.13(m,1H),7.00(d,J＝7.3Hz,1H),6.94-6.85(m,1H),5.44(s,2H),4.78-4.58(m,1H),3.48(s,2H),2.07-1.81(m,6H),1.81-1.64(m,1H),1.64-1.43(m,2H),1.43-1.19(m,1H).；MS(ES+)：507.20(M+1)；(ES-)：505.20(M-1)。
方案226
制备2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-环己基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(226b)
步骤-1：制备2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-环己基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(226a)
化合物226a如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((1-环己基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(48b)(430mg，0.829mmol)的二噁烷/THF(6mL，1:1)，使用3-溴苯甲脒盐酸盐(1g)(391mg，1.659mmol)、K3PO4(2M水溶液，1.659mL，3.32mmol)、PCy3(46.5mg，0.166mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(67.7mg，0.083mmol)和Pd2(dba)3(76mg，0.083mmol)，在使用方法-AI处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-环己基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(226a)(160mg，37.8％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.24(s,3H),8.19-8.01(m,3H),7.92-7.81(m,2H),7.81-7.73(m,1H),7.73-7.64(m,1H),7.34-7.24(m,2H),7.19(d,J＝7.3Hz,1H),6.98-6.86(m,1H),5.43(s,2H),4.76-4.58(m,1H),3.70-3.62(m,2H),3.54(s,2H),1.96-1.69(m,10H),0.77(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：511.30(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-环己基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(226b)
化合物226b如下制备：根据方案-1的步骤-2报告的程序，从含2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-环己基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(226a)(160mg，0.313mmol)的MeOH/THF(6mL，1:1)，使用LiOH.H2O(79mg，1.880mmol)于水(2mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-环己基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(226b)(60mg，39.7％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.12(s,1H,D2O可交换的),9.54(s,2H,D2O可交换的),9.33(s,2H,D2O可交换的),8.23-8.14(m,2H),8.09(dt,1H),7.89(d,2H),7.83-7.75(m,1H),7.69(t,J＝7.8Hz,1H),7.32-7.23(m,2H),7.23-7.13(m,1H),6.98-6.84(m,1H),5.45(s,2H),4.77-4.55(m,1H),3.54(s,2H),2.05-1.79(m,6H),1.79-1.16(m,4H)；MS(ES+)：483.20(M+1)；(ES-)：481.20(M-1)。
方案227
制备2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-7-(吡啶-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(227i)
步骤-1：制备5-溴-7-甲氧基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(227b)
向5-溴-2-羟基-3-甲氧基苯甲醛(227a)(10g，43.3mmol；CAS号5034-74-2)于DCM(50mL)中的溶液中添加HBF4.Et2O(1.071mL，4.33mmol)，随后在室温添加重氮乙酸乙酯的溶液(15％于甲苯中，62.9mL，91mmol)(在添加之后逸出气体)。在室温搅拌所得混合物20min，且浓缩至干燥，得到棕色粘稠油。向所得油中缓慢添加浓硫酸(5.77mL，108mmol)，且在室温搅拌10min。混合物用DCM(100mL)稀释，且分数份添加NaHCO3(20g)。在室温搅拌混合物20h，经由硅藻土垫过滤，且真空浓缩滤液。使用方法-AO纯化所得残余物，得到呈白色固体状的5-溴-7-甲氧基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(227b)(5.9g，45.6％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.79(s,1H),7.65(d,J＝1.7Hz,1H),7.24(d,J＝1.8Hz,1H),4.35(q,J＝7.1Hz,2H),3.98(s,3H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤-2：制备5-溴-7-羟基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(227c)
化合物227c如下制备：根据方案-94的步骤-1中报告的程序，从含5-溴-7-甲氧基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(227b)(2g，6.69mmol)的DCM(50mL)，使用三溴化硼(1.454mL，15.38mmol)，在使用方法-K处理且纯化之后，得到呈无色油状的5-溴-7-羟基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(227c)(1.25g，66％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),8.76(s,1H),7.51(d,J＝1.9Hz,1H),6.99(d,J＝1.9Hz,1H),4.34(q,J＝7.1Hz,2H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤-3：制备5-溴-7-(吡啶-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(227d)
化合物227d如下制备：根据方案-106的步骤-3中报告的程序，从含5-溴-7-羟基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(227c)(450mg，1.578mmol)的DMF(5mL)，使用2-(氯甲基)吡啶,HCl(259mg，1.578mmol)、K2CO3(654mg，4.74mmol)，且在室温搅拌14h。在处理之后，得到呈灰白色固体状的5-溴-7-(吡啶-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(227d)(568mg，96％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.82(s,1H),8.62(ddd,J＝4.9,1.8,0.9Hz,1H),7.89(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.68(d,J＝1.7Hz,1H),7.60(d,J＝8.0Hz,1H),7.45-7.34(m,2H),5.42(s,2H),4.36(q,J＝7.1Hz,2H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：376.0(M+1)。
步骤-4：制备(5-溴-7-(吡啶-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲醇(227e)
化合物227e如下制备：根据方案-2的步骤-1中报告的程序，从含5-溴-7-(吡啶-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(227d)(500mg，1.329mmol)的DCM(2.66mL)，使用DIBAL于DCM中的1.0M溶液(3.99mL，3.99mmol)，在使用方法-BC处理且纯化之后，得到(5-溴-7-(吡啶-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲醇(227e)(0.141g，32％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.63-8.59(m,1H),7.92(s,1H),7.88(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.58(d,J＝7.9Hz,1H),7.49(d,J＝1.7Hz,1H),7.42-7.35(m,1H),7.21(d,J＝1.8Hz,1H),5.39(s,2H),5.22(t,J＝5.6Hz,1H),4.59(dd,J＝5.6,1.1Hz,2H)；MS(ES+)：334.0(M+1)。
步骤-5：制备2-(2-((5-溴-7-(吡啶-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(227f)
化合物227f如下制备：根据方案-2的步骤-2中报告的程序，从含(5-溴-7-(吡啶-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲醇(227e)(130mg，0.389mmol)的DCM(3mL)，使用PPh3(117mg，0.447mmol)、2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(2b)(77mg，0.428mmol)，和DCAD(164mg，0.447mmol)于DCM(3mL)中的溶液，在使用方法-AV处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-溴-7-(吡啶-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(227f)(148mg，77％产率)；MS(ES+)：496.1(M+1)。
步骤-6：制备2-(2-((7-(吡啶-2-基甲氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(227g)
化合物227g如下制备：根据方案-1的步骤-4中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-7-(吡啶-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(227f)(0.3g，0.604mmol)的无水二噁烷(20mL)，使用BISPIN(0.307g，1.209mmol)、KOAc(0.178g，1.813mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.074g，0.091mmol)，在使用方法-BB处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((7-(吡啶-2-基甲氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(227g)(245mg，74.6％产率)；MS(ES+)：543.7(M+1)。
步骤-7：制备2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-7-(吡啶-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(227h)
化合物227h如下制备：根据方案-112的步骤-3中报告的程序，从含2-(2-((7-(吡啶-2-基甲氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(227g)(240mg，0.442mmol)的二噁烷(15mL)，使用3-溴苯甲脒盐酸盐(1g)(156mg，0.662mmol)、K3PO4(4M水溶液，0.442mL，1.767mmol)、PCy3(37.2mg，0.132mmol)和Pd2(dba)3(40.4mg，0.044mmol)，在使用方法-F处理且纯化之后，得到呈黄色油状的2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-7-(吡啶-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(227h)(95mg，0.177mmol，40.2％产率)；MS(ES+)：535.7(M+1)。
步骤-8：制备2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-7-(吡啶-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(227i)
化合物227i如下制备：根据方案-1的步骤-2报告的程序，从含2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-7-(吡啶-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(227h)(90mg，0.168mmol)的THF(1mL)、ACN(0.5mL)，使用LiOH.H2O的1N溶液(0.504mL，0.504mmol)，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-7-(吡啶-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(227i)(16mg，18.76％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.44(s,2H,D2O可交换的),9.09(s,2H,D2O可交换的),8.65(d,J＝4.9Hz,1H),8.14(s,2H),8.09(d,J＝7.7Hz,1H),7.96(t,J＝7.8Hz,1H),7.82-7.66(m,4H),7.53(s,1H),7.45(t,J＝6.4Hz,1H),7.32-7.16(m,3H),6.93(t,J＝7.5Hz,1H),5.55(s,2H),5.32(s,2H),3.54(s,2H)。MS(ES+)：508.2(M+1)；(ES-)：506.1(M-1)。
方案228
制备2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-7-(噻唑-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(228f)
步骤-1：制备5-溴-7-(噻唑-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(228a)
化合物228a如下制备：根据方案-106的步骤-3中报告的程序，从含5-溴-7-羟基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(227c)(450mg，1.578mmol)的DMF(5mL)，使用2-(氯甲基)噻唑(211mg，1.578mmol；CAS号3364-78-1)、K2CO3(654mg，4.74mmol)，且在室温搅拌14h。在处理之后，得到呈灰白色固体状的5-溴-7-(噻唑-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(228a)(587mg，97％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.83(s,1H),7.90(d,J＝3.2Hz,1H),7.84(d,J＝3.3Hz,1H),7.70(d,J＝1.7Hz,1H),7.47(d,J＝1.7Hz,1H),5.71(s,2H),4.36(q,J＝7.1Hz,2H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：381.98(M+1)。
步骤-2：制备(5-溴-7-(噻唑-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲醇(228b)
化合物228b如下制备：根据方案-2的步骤-1中报告的程序和纯化方法，从含5-溴-7-(噻唑-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(228a)(500mg，1.308mmol)的DCM(2.61mL)，使用DIBAL于DCM中的1.0M溶液(3.92mL，3.92mmol)，在使用方法-BC处理且纯化之后，得到呈灰白色固体状的(5-溴-7-(噻唑-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲醇(228b)(0.243g，55％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.93(s,1H),7.89(d,J＝3.2Hz,1H),7.83(d,J＝3.2Hz,1H),7.53(d,J＝1.7Hz,1H),7.31(d,J＝1.7Hz,1H),5.67(s,2H),5.23(t,J＝5.6Hz,1H),4.59(dd,J＝5.6,1.1Hz,2H)；MS(ES+)：339.9(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-溴-7-(噻唑-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(228c)
化合物228c如下制备：根据方案-2的步骤-2中报告的程序和纯化方法，从含(5-溴-7-(噻唑-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲醇(228b)(235mg，0.691mmol)的DCM(5mL)，使用PPh3(208mg，0.794mmol)、2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(2b)(137mg，0.760mmol)，和DCAD(292mg，0.794mmol)于DCM(5mL)中的溶液，在使用方法-AV处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-溴-7-(噻唑-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(228c)(285mg，82％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.14(s,1H),7.89(d,J＝3.3Hz,1H),7.83(d,J＝3.2Hz,1H),7.48(d,J＝1.7Hz,1H),7.35(d,J＝1.7Hz,1H),7.33-7.26(m,1H),7.23-7.15(m,2H),6.97-6.88(m,1H),5.69(s,2H),5.22(s,2H),3.94(q,J＝7.1Hz,2H),3.56(s,2H),0.99(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：502.0(M+1)。
步骤-4：制备2-(2-((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-7-(噻唑-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(228d)
化合物228d如下制备：根据方案-1的步骤-4中报告的程序和纯化方法，从含2-(2-((5-溴-7-(噻唑-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(228c)(0.3g，0.597mmol)的无水二噁烷(20mL)，使用BISPIN(0.303g，1.194mmol)、KOAc(0.176g，1.791mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.073g，0.090mmol)，在使用方法-BB处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-7-(噻唑-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(228d)(203mg，61.9％产率)；MS(ES+)：549.7(M+1)。
步骤-5：制备2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-7-(噻唑-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(228e)
化合物228e如下制备：根据方案-112的步骤-3中报告的程序，从含2-(2-((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-7-(噻唑-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(228d)(190mg，0.346mmol)的二噁烷(12mL)，使用3-溴苯甲脒盐酸盐(1g)(122mg，0.519mmol)、K3PO4的4M溶液(0.346mL，1.383mmol)、PCy3(29.1mg，0.104mmol)和Pd2(dba)3(31.7mg，0.035mmol)，在使用方法-F处理且纯化之后，得到呈黄色油状的2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-7-(噻唑-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(228e)(43mg，23％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.14(s,1H),8.07(s,1H),7.90-7.79(m,3H),7.75(d,J＝7.9Hz,1H),7.62(s,1H),7.55(t,J＝7.7Hz,1H),7.50(s,1H),7.28(d,J＝8.3Hz,1H),7.25-7.15(m,2H),6.93(t,J＝7.4Hz,1H),5.78(s,2H),5.29(s,2H),3.73(q,J＝7.1Hz,2H),3.56(s,2H),0.85(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：541.7(M+1)。
步骤-6：制备2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-7-(噻唑-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(228f)
化合物228f如下制备：根据方案-1的步骤-2报告的程序，从含2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-7-(噻唑-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(228e)(40mg，0.074mmol)的THF(0.5mL)、乙腈(0.25mL)，使用LiOH.H2O的1N溶液(0.222mL，0.222mmol)，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-7-(噻唑-2-基甲氧基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(228f)(18mg，48％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.44(s,2H,D2O可交换的),9.10(s,2H,D2O可交换的),8.20-8.14(m,2H),8.11(d,J＝7.8Hz,1H),7.89(d,J＝3.2Hz,1H),7.83(d,J＝3.2Hz,1H),7.81-7.67(m,3H),7.59(d,J＝1.6Hz,1H),7.32-7.18(m,3H),6.98-6.87(m,1H),5.79(s,2H),5.32(s,2H),3.54(s,2H)。MS(ES+)：514.1(M+1)；(ES-)：512.1(M-1)。
方案229
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(229f)
步骤-1：制备(5-溴-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲醇(229b)
化合物229b如下制备：根据方案-12的步骤-1中报告的程序和纯化方法，从含5-溴-7-甲氧基苯并呋喃-3-甲酸(229a)(880mg，3.25mmol；CAS号：1875597-44-6)的THF(20mL)，使用N-甲基吗啉(0.428mL，3.90mmol)、氯甲酸异丁酯(0.512mL，3.90mmol)，NaBH4(368mg，9.74mmol)于水(2.0mL)中的溶液。在使用方法-AW处理且纯化之后，得到呈白色固体状的(5-溴-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲醇(229b)(458mg，55％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.89(s,1H),7.46(d,J＝1.8Hz,1H),7.09(d,J＝1.8Hz,1H),5.20(t,J＝5.6Hz,1H),4.57(dd,J＝5.6,1.1Hz,2H),3.94(s,3H)。
步骤-2：制备2-(2-((5-溴-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(229c)
化合物229c如下制备：根据方案-2的步骤-2中报告的程序和纯化方法，从含(5-溴-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲醇(229b)(300mg，1.167mmol)的DCM(10mL)，使用PPh3(352mg，1.342mmol)、2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(2b)(231mg，1.284mmol)，和DCAD(493mg，1.342mmol)于DCM(5mL)中的溶液，在使用方法-BD处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-溴-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(229c)(365mg，74.6％产率)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.10(s,1H),7.42(d,J＝1.8Hz,1H),7.36-7.12(m,4H),6.97-6.89(m,1H),5.21(s,2H),4.01-3.90(m,5H),3.56(s,2H),1.01(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：441.1/443.0(M+Na)。
步骤-3：制备2-(2-((7-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(229d)
化合物229d如下制备：根据方案-1的步骤-4中报告的程序和纯化方法，从含2-(2-((5-溴-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(229c)(350mg，0.835mmol)的无水二噁烷(30mL)，使用BISPIN(424mg，1.670mmol)、KOAc(246mg，2.504mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(102mg，0.125mmol)，在使用方法-L处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((7-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(229d)(217mg，55.7％产率)；MS(ES+)：489.2(M+Na)。
步骤-4：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(229e)
化合物229e如下制备：根据方案-112的步骤-3中报告的程序，从含2-(2-((7-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(229d)(200mg，0.429mmol)的二噁烷(15mL)，使用7-溴异喹啉-1-胺(37a)(191mg，0.858mmol)、K3PO4(4M水溶液，0.429mL，1.716mmol)、PCy3(36.1mg，0.129mmol)、和Pd2(dba)3(58.9mg，0.064mmol)，在使用方法-E处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(229e)(195mg，94％产率)；MS(ES+)：483.2(M+1)。
步骤-5：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(229f)
化合物229f如下制备：根据方案-1的步骤-2报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(229e)(190mg，0.394mmol)的THF(2.4mL)、ACN(1.2mL)，使用LiOH.H2O的1N溶液(1.181mL，1.181mmol)，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(229f)(50mg，27.9％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.19(s,1H,D2O可交换的),12.19(s,1H,D2O可交换的),9.18(s,2H,D2O可交换的),8.96(s,1H),8.42(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),8.13(s,1H),8.06(d,J＝8.5Hz,1H),7.79(d,J＝1.5Hz,1H),7.70(d,J＝6.9Hz,1H),7.48(d,J＝1.6Hz,1H),7.33-7.16(m,4H),7.05-6.73(m,1H),5.34(s,2H),4.12(s,3H),3.55(s,2H)。MS(ES+)：455.1(M+1)；(ES-)：453.1(M-1)。
方案230
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸(230d)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(230a)
化合物230a如下制备：根据方案-2的步骤-2中报告的程序，从含(5-溴-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲醇(229b)(300mg，1.167mmol)的DCM(10mL)，使用PPh3(352mg，1.342mmol)、2-(2-羟基-4-甲基苯基)乙酸乙酯(15a)(249mg，1.284mmol)，和DCAD(493mg，1.342mmol)于DCM(5mL)中的溶液，在使用方法-BD处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-溴-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(230a)(430mg，85％产率)；MS(ES+)：433.0/435.0(M+1)；455.0/457.0(M+Na)。
步骤-2：制备2-(2-((7-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(230b)
化合物230b如下制备：根据方案-1的步骤-4中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(230a)(380mg，0.877mmol)的无水二噁烷(30mL)，使用BISPIN(445mg，1.754mmol)、KOAc(258mg，2.63mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(107mg，0.132mmol)，在使用方法-L处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((7-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(230b)(320mg，76％产率)；MS(ES+)：503.2(M+Na)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(230c)
化合物230c如下制备：根据方案-112的步骤-3中报告的程序，从含2-(2-((7-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(230b)(0.3g，0.625mmol)的二噁烷(20mL)，使用7-溴异喹啉-1-胺(37a)(0.223g，0.999mmol)、K3PO4(4M水溶液，0.625mL，2.498mmol)、PCy3(0.053g，0.187mmol)和Pd2(dba)3(0.086g，0.094mmol)，在使用方法-AM处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(230c)(245mg，79％产率)。MS(ES+)：497.2(M+1)。
步骤4：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸(230d)
化合物230d如下制备：根据方案-1的步骤-2报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(230c)(240mg，0.483mmol)的THF(3mL)、ACN(1.5mL)，使用LiOH.H2O的1N溶液(1.45mL，1.45mmol)，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈淡黄色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酸(230d)(116mg，51.2％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.31(s,1H,D2O可交换的),12.14(s,1H,D2O可交换的),9.29(s,2H,D2O可交换的),9.00(s,1H),8.43(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),8.12(s,1H),8.06(d,J＝8.5Hz,1H),7.80(d,J＝1.5Hz,1H),7.70(d,J＝6.9Hz,1H),7.50(d,J＝1.5Hz,1H),7.28(d,J＝7.0Hz,1H),7.12-7.04(m,2H),6.75(d,J＝7.4Hz,1H),5.31(s,2H),4.12(s,3H),3.49(s,2H),2.32(s,3H)。MS(ES+)：469.1(M+1)；(ES-)：467.1(M-1)。
方案231
制备2-(2-((2-(1-氨基异喹啉-7-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸(231f)
步骤-1：制备2-氯-4-甲基苯并呋喃(231b)
向在N2下、冷却至-78℃的4-甲基苯并呋喃(231a)(620mg，4.69mmol；CAS号5670-23-5)于THF(12mL)中的溶液中逐滴添加二异丙氨基锂(LDA)(1.5M于己烷中，4.69mL，7.04mmol)，且在-78℃搅拌1.5h。在-78℃添加全氯乙烷(1666mg，7.04mmol)于无水THF(5mL)中的溶液，且使混合物升温至室温过夜。蒸发溶剂，且残余物用2M HCl淬灭，且用乙醚萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，干燥，过滤且真空浓缩。使用方法-BE纯化所得残余物，得到呈无色油状的2-氯-4-甲基苯并呋喃(231b)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.40(d,J＝8.3Hz,1H),7.29-7.25(m,1H),7.23-7.20(m,1H),7.12(d,J＝0.9Hz,1H),2.45(s,3H)。
步骤-2：制备4-(溴甲基)-2-氯苯并呋喃(231c)
向2-氯-4-甲基苯并呋喃(231b)(780mg，4.68mmol)于CCl4(10mL)中的溶液中添加NBS(917mg，5.15mmol)和过氧化苯甲酰(170mg，0.702mmol)，且在回流下加热过夜。通过过滤去除固体且用CCl4洗涤。真空去除溶剂，得到呈黄色油状的4-(溴甲基)-2-氯苯并呋喃(231c)(1.14g，99％产率)，其未经进一步纯化即按原样用于下一步骤中；MS(ES+)：245.0(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((2-氯苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(231d)
化合物231d如下制备：根据方案-106的步骤-3中报告的程序，从含4-(溴甲基)-2-氯苯并呋喃(231c)(1.1g，4.48mmol)的丙酮(12mL)，使用K2CO3(1.858g，13.44mmol)、2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(2b)(0.888g，4.93mmol)，且在45℃加热2h。在使用方法-BF处理且纯化之后，得到呈橙色油状的2-(2-((2-氯苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(231d)(188mg，12.17％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.62-7.55(m,1H),7.39-7.34(m,2H),7.28-7.20(m,2H),7.16-7.09(m,2H),6.93(td,J＝7.4,1.2Hz,1H),5.32(s,2H),3.97(q,J＝7.1Hz,2H),3.61(s,2H),1.06(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤-4：制备2-(2-((2-(1-氨基异喹啉-7-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(231e)
化合物231e如下制备：根据方案-112的步骤-3中报告的程序，从含2-(2-((2-氯苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(231d)(180mg，0.522mmol)的二噁烷/2Me-THF(9mL)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(9h)(212mg，0.783mmol)、K3PO4(4M水溶液，0.522mL，2.088mmol)、Pd2(dba)3(96mg，0.104mmol)和PCy3(58.6mg，0.209mmol)，在使用方法-BG处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的2-(2-((2-(1-氨基异喹啉-7-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(231e)(110mg，46.6％产率)；MS(ES+)：453.2(M+1)。
步骤-5：制备2-(2-((2-(1-氨基异喹啉-7-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸(231f)
化合物231f如下制备：根据方案-1的步骤-2报告的程序，从含2-(2-((2-(1-氨基异喹啉-7-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(231e)(108mg，0.239mmol)的MeOH/THF(6mL，1:1)，使用LiOH.H2O(50mg，1.192mmol)于水(2mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((2-(1-氨基异喹啉-7-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸(231f)(65mg，64.2％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.33(s,2H,D2O可交换的),9.25(s,2H,D2O可交换的),9.14(s,1H),8.47(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),8.07(d,J＝8.6Hz,1H),7.85(s,1H),7.74(d,J＝6.9Hz,1H),7.70-7.59(m,1H),7.50-7.36(m,2H),7.34-7.21(m,3H),7.16(d,J＝8.1Hz,1H),6.94(t,J＝7.3Hz,1H),5.43(s,2H),3.61(s,2H)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.06(s,1H),8.44(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),8.04(d,J＝8.6Hz,1H),7.75(s,1H),7.71-7.57(m,2H),7.41(q,J＝4.0,3.4Hz,2H),7.23(dd,J＝8.5,6.5Hz,3H),7.14(d,J＝8.1Hz,1H),6.93(t,J＝7.3Hz,1H),5.40(s,2H),3.59(s,2H)；MS(ES+)：425.2(M+1)；(ES-)：423.1(M-1)。
方案232
制备2-(2-((2-(1-氨基异喹啉-5-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸(232b)
步骤-1：制备2-(2-((2-(1-氨基异喹啉-5-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(232a)
化合物232a如下制备：根据方案-112的步骤-3中报告的程序，从含2-(2-((2-氯苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(231d)(190mg，0.551mmol)的二噁烷/2Me-THF(9mL，2:1)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(114a)(223mg，0.827mmol)、K3PO4(4M水溶液，0.551mL，2.204mmol)、Pd2(dba)3(101mg，0.110mmol)、和PCy3(61.8mg，0.220mmol)，在使用方法-BG处理且纯化之后，得到呈黄色油状的2-(2-((2-(1-氨基异喹啉-5-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(232a)(156mg，62.6％产率)；MS(ES+)：453.2(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((2-(1-氨基异喹啉-5-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸(232b)
化合物232b如下制备：根据方案-1的步骤-2报告的程序，从含2-(2-((2-(1-氨基异喹啉-5-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(232a)(156mg，0.345mmol)的MeOH/THF(6mL，1:1)，使用LiOH.H2O(70mg，1.668mmol)于水(2mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的2-(2-((2-(1-氨基异喹啉-5-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸(232b)(69mg，47.2％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.62(s,1H,D2O可交换的),12.20(s,1H,D2O可交换的),9.36(s,2H,D2O可交换的),8.73(d,J＝8.4Hz,1H),8.38(d,J＝7.5Hz,1H),7.91(t,J＝7.9Hz,1H),7.80(d,J＝7.4Hz,1H),7.67(dd,J＝7.6,4.6Hz,2H),7.62(s,1H),7.49-7.38(m,2H),7.29-7.13(m,3H),6.92(t,J＝7.3Hz,1H),5.46(s,2H),3.60(s,2H)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.58(d,J＝8.3Hz,1H),8.35(d,J＝7.6Hz,1H),7.88(t,J＝8.0Hz,1H),7.68(p,J＝7.0Hz,3H),7.52(d,J＝4.5Hz,1H),7.40(d,J＝7.2Hz,2H),7.28-7.10(m,3H),6.91(t,J＝7.4Hz,1H),5.41(s,2H),3.57(s,2H)；MS(ES+)：425.2(M+1)；(ES-)：423.1(M-1)。
方案233
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-7-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(233f)
步骤-1：制备(5-溴-7-甲基苯并呋喃-3-基)甲醇(233b)
化合物233b如下制备：根据方案-12的步骤-1中报告的程序和纯化方法，从含5-溴-7-甲基苯并呋喃-3-甲酸(233a)(750mg，2.94mmol；CAS号：1492450-22-2)的THF(20mL)，使用N-甲基吗啉(0.388mL，3.53mmol)、氯甲酸异丁酯(0.463mL，3.53mmol)，NaBH4(334mg，8.82mmol)于水(2.0mL)中的溶液。在使用方法-BH处理且纯化之后，得到呈白色固体状的(5-溴-7-甲基苯并呋喃-3-基)甲醇(233b)(602mg，85％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.91(s,1H),7.70(d,J＝2.1Hz,1H),7.32(d,J＝2.1Hz,1H),5.19(t,J＝5.6Hz,1H),4.59(dd,J＝5.6,1.1Hz,2H),2.45(s,3H)。
步骤-2：制备2-(2-((5-溴-7-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(233c)
化合物233c如下制备：根据方案-2的步骤-2中报告的程序和纯化方法，从含(5-溴-7-甲基苯并呋喃-3-基)甲醇(233b)(286mg，1.186mmol)的DCM(20mL)，使用PPh3(342mg，1.305mmol)、2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(2b)(235mg，1.305mmol)，和DCAD(479mg，1.305mmol)于DCM(20mL)中的溶液，在使用方法-V处理且纯化之后，得到呈黄色油状的2-(2-((5-溴-7-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(233c)(242mg，51％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.14(s,1H),7.67(d,J＝2.0Hz,1H),7.37(dd,J＝2.0,1.0Hz,1H),7.29(ddd,J＝9.0,7.4,1.8Hz,1H),7.20(td,J＝8.1,1.4Hz,2H),6.93(td,J＝7.4,1.2Hz,1H),5.23(d,J＝0.9Hz,2H),3.95(q,J＝7.1Hz,2H),3.56(s,2H),2.47(s,3H),1.00(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤-3：制备2-(2-((7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(233d)
化合物233d如下制备：根据方案-1的步骤-4中报告的程序和纯化方法，从含2-(2-((5-溴-7-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(233c)(350mg，0.868mmol)的无水二噁烷(30mL)，使用BISPIN(441mg，1.736mmol)、KOAc(256mg，2.60mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(106mg，0.130mmol)，在使用方法-B处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(233d)(330mg，0.733mmol，84％产率)；MS(ES+)：473.2(M+Na)。
步骤-4：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-7-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(233e)
化合物233e如下制备：根据方案-112的步骤-3中报告的程序，从含2-(2-((7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(233d)(0.285g，0.633mmol)的二噁烷(20mL)，使用7-溴异喹啉-1-胺(37a)(0.226g，1.013mmol)、K3PO4(4M水溶液，0.633mL，2.53mmol)、PCy3(0.053g，0.190mmol)和Pd2(dba)3(0.087g，0.095mmol)，在使用方法-AM处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-7-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(233e)(225mg，76％产率)；MS(ES+)：467.2(M+1)。
步骤-5：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-7-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(233f)
化合物233f如下制备：根据方案-1的步骤-2报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-7-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(233e)(220mg，0.472mmol)的THF(3mL)、ACN(1.5mL)，使用LiOH.H2O的1N溶液(1.415mL，1.415mmol)，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈灰白色固体的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-7-甲基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(233f)(65mg，31.4％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.15(s,2H,D2O可交换的),8.94(s,1H),8.39(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),8.16(s,1H),8.09-8.02(m,2H),7.76(s,1H),7.70(d,J＝6.9Hz,1H),7.31-7.18(m,4H),6.93(td,J＝7.2,1.3Hz,1H),5.35(s,2H),3.55(s,2H),2.60(s,3H)。MS(ES+)：439.2(M+1)；(ES-)：437.1(M-1)。
方案234
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(234c)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(234a)
化合物234a如下制备：根据方案-2的步骤-2中报告的程序和纯化方法，从含(5-溴-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲醇(229b)(350mg，1.361mmol)的DCM(10mL)，使用PPh3(411mg，1.566mmol)、2-(2-羟基-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(5a)(315mg，1.498mmol)，和DCAD(575mg，1.566mmol)于DCM(5mL)中的溶液，在使用方法-BD处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-溴-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(234a)(310mg，50.7％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.10(s,1H),7.42(d,J＝1.7Hz,1H),7.15(d,J＝1.7Hz,1H),7.10(d,J＝8.3Hz,1H),6.77(d,J＝2.4Hz,1H),6.50(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),5.21(s,2H),4.00-3.89(m,5H),3.77(s,3H),3.47(s,2H),1.01(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：471.0/473.0(M+Na)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(234b)
化合物234b如下制备：根据方案-112的步骤-3中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(234a)(150mg，0.334mmol)的二噁烷(12mL)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(9h)(135mg，0.501mmol)、K3PO4(4M水溶液，0.334mL，1.335mmol)、PCy3(28.1mg，0.100mmol)和Pd2(dba)3(45.9mg，0.050mmol)，在使用方法-E处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(234b)(101mg，59.0％产率)；MS(ES+)：513.2(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(234c)
化合物234c如下制备：根据方案-1的步骤-2报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(234b)(95mg，0.185mmol)的THF(1.2mL)、ACN(0.6mL)，使用LiOH.H2O的1N溶液(0.556mL，0.556mmol)，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈灰白色固体的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(234c)(48mg，53.5％产率)HCl盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.24(s,1H,D2O可交换的),9.26(s,2H,D2O可交换的),8.98(s,1H),8.43(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),8.12(s,1H),8.05(d,1H),7.80(d,J＝1.5Hz,1H),7.70(d,J＝6.9Hz,1H),7.49(d,J＝1.6Hz,1H),7.29(d,J＝7.0Hz,1H),7.11(d,J＝8.3Hz,1H),6.81(d,J＝2.4Hz,1H),6.51(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),5.33(s,2H),4.12(s,3H),3.77(s,3H),3.46(s,2H)。MS(ES+)：485.1(M+1)；(ES-)：483.1(M-1)。
方案235
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(235b)
步骤-1：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(235a)
化合物235a如下制备：根据方案-112的步骤-3中报告的程序，从含2-(2-((7-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(229d)(0.24g，0.515mmol)的二噁烷(18mL)，使用5-溴异喹啉-1-胺(8e)(0.172g，0.772mmol)、K3PO4(4M水溶液，0.515mL，2.059mmol)、PCy3(0.043g，0.154mmol)和Pd2(dba)3(0.071g，0.077mmol)，在使用方法-AM处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(235a)(0.213g，86％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.23(d,J＝8.2Hz,1H),8.15(s,1H),7.77(d,J＝6.1Hz,1H),7.68-7.57(m,1H),7.54(d,J＝7.9Hz,1H),7.30-7.22(m,2H),7.22-7.16(m,2H),7.01(d,J＝1.4Hz,1H),6.91-6.82(m,3H),5.26(s,2H),3.97(s,2H),3.95(s,3H),3.67(q,J＝7.1Hz,2H),3.54(s,2H),0.83(t,J＝7.1Hz,3H)。MS(ES+)：483.2(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(235b)
化合物235b如下制备：根据方案-1的步骤-2报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(235a)(190mg，0.394mmol)的THF(2.4mL)、ACN(1.2mL)，使用LiOH.H2O的1N溶液(1.181mL，1.181mmol)，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈淡黄色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(235b)(105mg，58.7％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.32(s,1H,D2O可交换的),12.11(s,1H,D2O可交换的),9.17(s,2H,D2O可交换的),8.64(d,J＝8.3Hz,1H),8.16(s,1H),7.99(dd,J＝7.3,1.1Hz,1H),7.90-7.81(m,1H),7.64(d,J＝7.2Hz,1H),7.33(d,J＝1.4Hz,1H),7.29-7.13(m,3H),7.07(d,J＝7.2Hz,1H),7.02(d,J＝1.4Hz,1H),6.95-6.86(m,1H),5.28(s,2H),3.98(s,3H),3.51(s,2H)；MS(ES+)：455.1(M+1)；(ES-)：453.1(M-1)。
方案236
制备2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(236b)
步骤-1：制备2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(236a)
化合物236a如下制备：根据方案-112的步骤-3中报告的程序，从含2-(2-((7-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(229d)(240mg，0.515mmol)的二噁烷(18mL)，使用3-溴苯甲脒盐酸盐(1g)(182mg，0.772mmol)、K3PO4(4M水溶液，0.515mL，2.059mmol)、PCy3(43.3mg，0.154mmol)和Pd2(dba)3(70.7mg，0.077mmol)，在使用方法-F处理且纯化之后，得到呈淡黄色固体状的2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(236a)(71mg，30.1％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.17-8.07(m,2H),7.99(d,J＝7.6Hz,1H),7.77(d,J＝7.9Hz,1H),7.64(d,J＝7.8Hz,1H),7.59(d,J＝1.5Hz,1H),7.33(s,1H),7.29(d,J＝7.5Hz,1H),7.21(dd,J＝9.2,3.5Hz,2H),6.93(t,J＝7.2Hz,1H),5.29(s,2H),4.06(s,3H),3.75(q,J＝7.0Hz,2H),3.56(s,2H),0.88(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：459.1(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(236b)
化合物236b如下制备：根据方案-1的步骤-2报告的程序，从含2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(236a)(70mg，0.153mmol)的THF(1mL)、ACN(0.5mL)，使用LiOH.H2O的1N溶液(0.458mL，0.458mmol)，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(236b)(42mg，63.9％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.14(s,1H,D2O可交换的),9.52(s,2H,D2O可交换的),9.16(s,2H,D2O可交换的),8.26-8.16(m,1H),8.16-8.03(m,2H),7.84-7.63(m,3H),7.40(d,J＝1.5Hz,1H),7.31-7.17(m,3H),6.93(td,J＝7.3,1.2Hz,1H),5.31(s,2H),4.07(s,3H),3.54(s,2H)；MS(ES+)：431.2(M+1)；(ES-)：429.1(M-1)。
方案237
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-甲基苯基)乙酸(237c)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-甲基苯基)乙酸乙酯(237a)
化合物237a如下制备：根据方案-2的步骤-2中报告的程序和纯化方法，从含(5-溴-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲醇(229b)(0.5g，1.945mmol)的DCM(15mL)，使用PPh3(0.587g，2.237mmol)、2-(2-羟基-3-甲基苯基)乙酸乙酯(159d)(0.416g，2.139mmol)，和DCAD(0.821g，2.237mmol)于DCM(5mL)中的溶液，在使用方法-BD处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-溴-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-甲基苯基)乙酸乙酯(237a)(430mg，51.0％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.11(s,1H),7.43(d,J＝1.8Hz,1H),7.20-6.99(m,4H),4.95(s,2H),4.05-3.94(m,5H),3.65(s,2H),2.30(s,3H),1.10(t,J＝7.1Hz,3H)。MS(ES+)：433.0(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-甲基苯基)乙酸乙酯(237b)
化合物237b如下制备：根据方案-112的步骤-3中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-甲基苯基)乙酸乙酯(237a)(150mg，0.346mmol)的二噁烷(12mL)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(9h)(140mg，0.519mmol)、磷酸钾(0.346mL，1.385mmol)、PCy3(29.1mg，0.104mmol)和Pd2(dba)3(47.6mg，0.052mmol)，在使用方法-E处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-甲基苯基)乙酸乙酯(237b)(105mg，61.1％产率)。MS(ES+)：497.2(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-甲基苯基)乙酸(237c)
化合物237c如下制备：根据方案-1的步骤-2报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-甲基苯基)乙酸乙酯(237b)(100mg，0.201mmol)的THF(1.2mL)、ACN(0.6mL)，使用LiOH.H2O的1N溶液(0.604mL，0.604mmol)，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈灰白色固体的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-甲基苯基)乙酸(237c)(53mg，56.2％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.04(s,1H,D2O可交换的),12.30(s,1H,D2O可交换的),9.12(s,1H,D2O可交换的),8.92(s,1H),8.38(d,J＝8.5Hz,1H),8.17(s,1H),8.08(d,J＝8.5Hz,1H),7.75(s,1H),7.70(d,J＝6.9Hz,1H),7.46(s,1H),7.30(d,J＝7.0Hz,1H),7.15(t,J＝8.1Hz,2H),7.03(t,J＝7.5Hz,1H),5.05(s,2H),4.12(s,3H),3.65(s,2H),2.32(s,3H)。MS(ES+)：469.1(M+1)；(ES-)：467.1(M-1)。
方案238
制备2-(2-((5-(3-甲脒基-2-甲氧基苯基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(238d)
步骤-1：制备2-(2-((5-(3-氰基-2-甲氧基苯基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(238a)
化合物238a如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((1-环丁基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(28b)(350mg，0.714mmol)的二噁烷/THF(6mL，1:1)，使用3-溴-2-甲氧基苯甲腈(84b)(227mg，1.071mmol)、K3PO4(2M水溶液，1.427mL，2.85mmol)、PCy3(40.0mg，0.143mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(58.3mg，0.071mmol)和Pd2(dba)3(65.4mg，0.071mmol)，在使用方法-P处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-氰基-2-甲氧基苯基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(238a)(300mg，85％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.93-7.89(m,1H),7.83-7.73(m,3H),7.59(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.39(t,J＝7.7Hz,1H),7.31-7.25(m,2H),7.18(d,J＝7.3Hz,1H),6.98-6.83(m,1H),5.45(s,2H),5.40-5.23(m,1H),3.70-3.63(m,2H),3.55(s,3H),3.53(s,2H),2.76-2.58(m,2H),2.49(s,2H),1.97-1.82(m,2H),0.81(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：496.20(M+1)；518.20(M+Na)。
步骤-2：制备2-(2-((1-环丁基-5-(3-(N-羟基甲脒基)-2-甲氧基苯基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(238b)
化合物238b如下制备：根据方案-23的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((5-(3-氰基-2-甲氧基苯基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(238a)(300mg，0.605mmol)的EtOH(10mL)，使用羟胺(0.400mL，6.05mmol)，在使用方法-E处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((1-环丁基-5-(3-(N-羟基甲脒基)-2-甲氧基苯基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(238b)(220mg，68.8％产率)；MS(ES+)：529.20(M+1)；
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-甲脒基-2-甲氧基苯基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(238c)
化合物238c如下制备：根据方案-24的步骤-1中报告的程序，从含2-(2-((1-环丁基-5-(3-(N-羟基甲脒基)-2-甲氧基苯基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(238b)(220mg，0.416mmol)的EtOH(10mL)，使用AcOH(0.024mL，0.416mmol)、雷尼镍(0.416mmol)和氢气(1个大气压)，在使用方法-AI处理且纯化之后，得到呈无色油状的2-(2-((5-(3-甲脒基-2-甲氧基苯基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(238c)(180mg，84％产率)；MS(ES+)：513.20(M+1)。
步骤-4：制备2-(2-((5-(3-甲脒基-2-甲氧基苯基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(238d)
化合物238d如下制备：根据方案-1的步骤-2报告的程序，从含2-(2-((5-(3-甲脒基-2-甲氧基苯基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(238c)(180mg，0.351mmol)的MeOH/THF(6mL，1:1)，使用LiOH.H2O(88mg，2.107mmol)于水(2mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-甲脒基-2-甲氧基苯基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(238d)(105mg，61.7％产率)HCl盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.09(s,1H,D2O可交换的),9.41(s,4H,D2O可交换的),8.00-7.93(m,1H),7.83(d,1H),7.72-7.59(m,2H),7.53(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.39(t,J＝7.6Hz,1H),7.31-7.22(m,2H),7.22-7.16(m,1H),6.97-6.83(m,1H),5.47(s,2H),5.41-5.26(m,1H),3.52(s,2H),3.37(s,3H),2.77-2.55(m,2H),2.50-2.43(m,2H),1.98-1.79(m,2H)；MS(ES+)：485.20(M+1)；(ES-)：483.10(M-1)。
方案239
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-环戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸(239f)
步骤-1：制备5-溴-1-环戊基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(239a)和5-溴-2-环戊基-2H-吲唑-3-甲酸甲酯(239b)
化合物239a和239b如下制备：根据方案-86的步骤-2中报告的程序，从含5-溴-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(1a)(2.502g，9.81mmol)的DMF(40mL)，使用Cs2CO3(6.39g，19.62mmol)和4-甲基苯磺酸环戊酯(3.3g，13.73mmol；CAS号3558-06-3)，在使用方法-AO处理且纯化之后，得到呈黄色油状的5-溴-1-环戊基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(239a)(1.85g，58.4％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.23-8.16(m,1H),7.92-7.84(m,1H),7.62(dd,J＝9.0,1.9Hz,1H),5.40-5.21(m,1H),3.92(s,3H),2.25-2.11(m,2H),2.07-1.98(m,2H),1.93-1.81(m,2H),1.78-1.61(m,2H)；MS(ES+)：323.00和325.00(M+1)；345.00和347.00(M+Na)；和呈黄色固体状的5-溴-2-环戊基-2H-吲唑-3-甲酸甲酯(239b)(0.62g，1.918mmol，19.56％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.16-8.10(m,1H),7.82-7.74(m,1H),7.51-7.42(m,1H),6.02-5.89(m,1H),3.98(s,3H),2.23-2.16(m,2H),2.13-2.05(m,2H),1.91-1.87(m,2H),1.73-1.68(m,2H)；MS(ES+)：323.00和325.00(M+1)。
步骤-2：制备(5-溴-1-环戊基-1H-吲唑-3-基)甲醇(239c)
化合物239c如下制备：根据方案-2的步骤-1中报告的程序，从含5-溴-1-环戊基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(239a)(1.85g，5.72mmol)的DCM(100mL)，使用DIBAL(于DCM中的1M溶液，14.31mL，14.31mmol)，在使用方法-F处理且纯化之后，得到呈浅黄色油状的(5-溴-1-环戊基-1H-吲唑-3-基)甲醇(239c)(1.23g，72.8％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.08-7.99(m,1H),7.68-7.61(m,1H),7.47(dd,J＝8.9,1.9Hz,1H),5.31(s,1H),5.16-5.03(m,1H),4.75(s,2H),2.16-2.03(m,2H),2.03-1.90(m,2H),1.90-1.76(m,2H),1.76-1.57(m,2H)；MS(ES+)：295.00和297.05(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-溴-1-环戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(239d)
化合物239d如下制备：根据方案-2的步骤-2中报告的程序，从含(5-溴-1-环戊基-1H-吲唑-3-基)甲醇(239c)(1g，3.39mmol)的DCM(20mL)，使用2-(2-羟基-6-甲基苯基)乙酸乙酯(94b)(0.691g，3.56mmol)、PPh3(1.066g，4.07mmol)，和DCAD(1.493g，4.07mmol)于DCM(20mL)中的溶液，在使用方法-N处理且纯化之后，得到呈白色油状的2-(2-((5-溴-1-环戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(239d)(0.7g，1.485mmol，43.8％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.96-7.88(m,1H),7.76-7.68(m,1H),7.51(dd,J＝9.0,1.8Hz,1H),7.19-7.04(m,2H),6.82(d,J＝7.3Hz,1H),5.35(s,2H),5.24-5.06(m,1H),3.96(q,J＝7.1Hz,2H),3.58(s,2H),2.20(s,3H),2.16-2.06(m,2H),2.06-1.93(m,2H),1.93-1.79(m,2H),1.76-1.63(m,2H),0.99(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：471.10和473.10(M+1)。
步骤-4：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-环戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(239e)
化合物239e如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1-环戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(239d)(350mg，0.742mmol)的二噁烷/THF(6mL)，使用(1-氨基异喹啉-5-基)硼酸(18a)(209mg，1.114mmol)、K3PO4(2M水溶液，1.485mL，2.97mmol)、PCy3(41.6mg，0.148mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(60.6mg，0.074mmol)和Pd2(dba)3(68.0mg，0.074mmol)，在使用方法-Y处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-环戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(239e)(200mg，50.4％产率)；MS(ES+)：535.30(M+1)。
步骤-5：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-环戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸(239f)
化合物239f如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-环戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(239e)(200mg，0.374mmol)的MeOH/THF(6mL，1:1)，使用LiOH.H2O(94mg，2.244mmol)于水(2mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-环戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸(239f)(85mg，44.9％产率)HCl盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.53(s,1H,D2O可交换的),12.05(s,1H,D2O可交换的),9.29(s,2H,D2O可交换的),8.66(d,J＝8.2Hz,1H),7.98-7.77(m,4H),7.64(d,J＝7.3Hz,1H),7.46(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),7.17-7.06(m,2H),6.97(d,J＝7.2Hz,1H),6.83-6.71(m,1H),5.41(s,2H),5.25(m,J＝7.1Hz,1H),3.54(s,2H),2.24-2.11(m,5H),2.11-1.98(m,2H),1.98-1.82(m,2H),1.82-1.63(m,2H).；MS(ES+)：507.25(M+1)；(ES-)：505.10(M-1)。
方案240
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-环戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸(240b)
步骤-1：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-环戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(240a)
化合物240a如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1-环戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(239d)(350mg，0.742mmol)的二噁烷/THF(6mL，1:1)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(9h)(301mg，1.114mmol)、K3PO4(2M水溶液，1.485mL，2.97mmol)、PCy3(41.6mg，0.148mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(60.6mg，0.074mmol)和Pd2(dba)3(68.0mg，0.074mmol)，在使用方法-Y处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-环戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(240a)(250mg，63.0％产率)；MS(ES+)：535.25(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-环戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸(240b)
化合物240b如下制备：根据方案-1的步骤-6中报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-环戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(240a)(250mg，0.468mmol)的MeOH/THF(6mL，1:1)，使用LiOH.H2O(118mg，2.81mmol)于水(2mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-环戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸(240b)(115mg，48.5％产率)HCl盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.28(s,2H,D2O可交换的),8.98(d,J＝1.8Hz,1H),8.37(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),8.29(d,J＝1.6Hz,1H),8.07-7.96(m,2H),7.89(d,J＝8.9Hz,1H),7.69(d,J＝6.9Hz,1H),7.25(d,J＝7.0Hz,1H),7.14(d,J＝4.5Hz,2H),6.87-6.74(m,1H),5.45(s,2H),5.30-5.16(m,1H),3.59(s,2H),2.25-2.11(m,5H),2.11-1.97(m,2H),1.97-1.83(m,2H),1.81-1.64(m,2H)；MS(ES+)：507.20(M+1)；(ES-)：505.20(M-1)。
方案241
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)丙酸(241f)
步骤-1：制备2-(2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)苯基)乙酸乙酯(241a)
在0℃向2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(2b)(3g，16.65mmol)于DCM(50mL)中的溶液中添加咪唑(2.267g，33.3mmol)和TBDMS-Cl(3.76g，24.97mmol)，且在室温搅拌混合物18h。真空浓缩反应混合物，且将所得残余物溶解于EtOAc中。有机层用水、盐水洗涤，干燥，过滤且真空浓缩。使用方法-BB纯化所得残余物，得到呈透明油状的2-(2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)苯基)乙酸乙酯(241a)(4g，82％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.23-7.11(m,2H),6.94-6.79(m,2H),4.04(q,J＝7.1Hz,2H),3.57(s,2H),1.16(t,J＝7.1Hz,3H),0.95(s,9H),0.20(s,6H)。
步骤-2：制备2-(2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)苯基)丙酸乙酯(241b)
向在-78℃的2-(2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)苯基)乙酸乙酯(241a)(500mg，1.698mmol)于THF(15mL)中的溶液中添加LiHMDS(1N于THF中，1.868mL，1.868mmol)，且搅拌30min。反应混合物用碘甲烷(241mg，1.698mmol)于THF(3mL)中的溶液处理，在-78℃搅拌1h，且经1h的时段升温至0℃。反应物用1N HCl淬灭，真空浓缩以去除THF，且用EtOAc(3×)萃取，经合并的有机层用水、盐水洗涤，干燥，过滤且真空浓缩。使用方法-J纯化所得残余物，得到呈透明油状的2-(2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)苯基)丙酸乙酯(241b)(150mg，28.6％产率)；MS(ES+)：309.20(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-羟基苯基)丙酸乙酯(241c)
向在0℃的2-(2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)苯基)丙酸乙酯(241b)(150mg，0.486mmol)于THF(10ml)中的溶液中添加氟化N,N-二丁基-N-丙基丁-1-铵(TBAF，0.608mL，0.608mmol)，在0℃搅拌1h且真空浓缩。残余物用EtOAc溶解，用水、盐水洗涤，干燥，过滤且真空浓缩。使用方法-J纯化所得残余物，得到呈白色油状的2-(2-羟基苯基)丙酸乙酯(241c)(80mg，85％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.51(s,1H),7.14-6.95(m,2H),6.85-6.67(m,2H),4.04(qd,J＝7.1,1.4Hz,2H),3.91(q,J＝7.1Hz,1H),1.31(d,J＝7.1Hz,3H),1.12(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：195.10(M+1)。
步骤-4：制备2-(2-((5-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯(241d)
化合物241d如下制备：根据方案-2的步骤-2中报告的程序，从含(5-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲醇(96c)(500mg，1.683mmol)的DCM(20mL)，使用2-(2-羟基苯基)丙酸乙酯(241c)(360mg，1.851mmol)、PPh3(530mg，2.019mmol)，和DCAD(741mg，2.019mmol)于DCM(20mL)中的溶液，在使用方法-X处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯(241d)(580mg，72.8％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.00(d,J＝1.8Hz,1H),7.76(d,J＝9.0Hz,1H),7.56(dd,J＝9.0,1.8Hz,1H),7.27-7.23(m,2H),7.20-7.14(m,1H),7.00-6.89(m,1H),5.60-5.45(m,1H),5.43-5.37(m,2H),4.16-3.99(m,2H),3.99-3.79(m,5H),2.48-2.37(m,1H),2.37-2.21(m,1H),1.29(d,J＝7.2Hz,3H),0.95(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：473.05和475.10(M+1)；495.05和497.10(M+Na)；(ES-)：471.00和473.(M-1)。
步骤-5：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯(241e)
化合物241e如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯(241d)(290mg，0.613mmol)的二噁烷/THF(6mL，1:1)，使用(1-氨基异喹啉-5-基)硼酸(18a)(173mg，0.919mmol)、K3PO4(2M水溶液，1.225mL，2.451mmol)、PCy3(34.4mg，0.123mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(50.0mg，0.061mmol)和Pd2(dba)3(56.1mg，0.061mmol)，在使用方法-AP处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯(241e)(180mg，54.8％产率)；MS(ES+)：537.30(M+1)。
步骤-6：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)丙酸(241f)
化合物241f如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯(241e)(180mg，0.335mmol)的MeOH/THF(6mL，1:1)，使用LiOH.H2O(84mg，2.013mmol)于水(2mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)丙酸(241f)(80mg，46.9％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.46(s,1H,D2O可交换的),12.00(s,1H,D2O可交换的),9.24(s,2H,D2O可交换的),8.65(d,J＝8.2Hz,1H),7.95-7.89(m,3H),7.89-7.79(m,1H),7.61(d,J＝7.2Hz,1H),7.52-7.46(m,1H),7.30-7.18(m,2H),7.18-7.11(m,1H),6.97-6.87(m,2H),5.67-5.54(m,1H),5.48(s,2H),4.24-4.05(m,2H),4.05-3.84(m,3H),2.49-2.45(m,1H),2.45-2.31(m,1H),1.24-1.08(m,3H)；MS(ES+)：509.20(M+1)；(ES-)：507.15(M-1)。
方案242
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)丙酸(242b)
步骤-1：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯(242a)
化合物242a如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯(241d)(290mg，0.613mmol)的二噁烷/THF(6mL，1:1)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(9h)(248mg，0.919mmol)、K3PO4(2M水溶液，1.225mL，2.451mmol)、PCy3(34.4mg，0.123mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(50mg，0.061mmol)和Pd2(dba)3(56.1mg，0.061mmol)和Pd2(dba)3(56.1mg，0.061mmol)，在使用方法-T处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯(242a)(180mg，54.8％产率)；MS(ES+)：537.30(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)丙酸(242b)
化合物242b如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯(242a)(180mg，0.335mmol)的MeOH/THF(6mL，1:1)，使用LiOH.H2O(84mg，2.013mmol)于水(2mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)丙酸(242b)(75mg，44.0％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.40(s,1H,D2O可交换的),12.09(s,1H,D2O可交换的),9.21(s,2H,D2O可交换的),8.99(d,1H),8.46-8.31(m,2H),8.10-7.99(m,2H),7.99-7.88(m,1H),7.69(d,J＝6.9Hz,1H),7.33-7.23(m,3H),7.23-7.13(m,1H),7.00-6.88(m,1H),5.65-5.54(m,1H),5.52(s,2H),4.23-4.06(m,2H),4.06-3.84(m,3H),2.49-2.43(m,1H),2.42-2.29(m,1H),1.22(dd,J＝7.2,1.4Hz,3H)；MS(ES+)：509.25(M+1)；MS(ES-)：507.20(M-1)。
方案243
制备(S)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(243h)
步骤-1：制备(R)-4-甲基苯磺酸四氢呋喃-3-基酯(243b)
化合物243b如下制备：根据方案-86的步骤-1中报告的程序，从含(R)-四氢呋喃-3-醇(243a)(8g，91mmol；CAS号86087-24-3)的无水DCM(200mL)，使用DMAP(0.555g，4.54mmol)、TEA(18.98mL，136mmol)和对甲苯磺酰氯(34.6g，182mmol)，在使用方法-AJ处理且纯化之后得到呈透明油状的(R)-4-甲基苯磺酸四氢呋喃-3-基酯(243b)(16.5g，75.0％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.90-7.72(m,2H),7.55-7.41(m,2H),5.18-5.03(m,1H),3.81-3.60(m,4H),2.42(s,3H),2.14-2.00(m,1H),1.95-1.79(m,1H)；MS(ES+)：265.00(M+Na)。
步骤-2：制备(S)-5-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(243c)和(S)-5-溴-2-(四氢呋喃-3-基)-2H-吲唑-3-甲酸甲酯(243d)
化合物243c和243d如下制备：根据方案-86的步骤-2中报告的程序，从含5-溴-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(1a)(15.70g，61.5mmol)的DMF(100mL)，使用Cs2CO3(40.1g，123mmol)和(R)-4-甲基苯磺酸四氢呋喃-3-基酯(243b)(16.4g，67.7mmol)，在使用方法-AO处理且纯化之后，得到呈白色固体状的(S)-5-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(243c)(8.6g，43.0％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.20(dd,J＝1.9,0.7Hz,1H),7.89(dd,J＝9.0,0.7Hz,1H),7.65(dd,J＝9.0,1.9Hz,1H),5.74-5.44(m,1H),4.17-4.00(m,2H),4.00-3.94(m,1H),3.93(s,3H),3.92-3.81(m,1H),2.49-2.26(m,2H)；MS(ES+)：325.00和327.00(M+1)；347.00和349.00(M+Na)；和呈白色固体状的(S)-5-溴-2-(四氢呋喃-3-基)-2H-吲唑-3-甲酸甲酯(243d)(3.6g，17.99％产率)；MS(ES+)：325.00和327.00(M+1)；347.00和349.00(M+Na)。
步骤-3：制备(S)-(5-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲醇(243e)
化合物243e如下制备：根据方案-2的步骤-1中报告的程序，从含(S)-5-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(243c)(8g，24.60mmol)的DCM(100mL)，使用DIBAL(于DCM中的1M溶液，61.5mL，61.5mmol)，在使用方法-F处理且纯化之后，得到呈浅黄色油状的(S)-(5-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲醇(243e)(5.42g，74.1％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.07(dd,J＝1.9,0.7Hz,1H),7.69(dd,J＝9.0,0.6Hz,1H),7.51(dd,J＝8.9,1.9Hz,1H),5.52-5.39(m,1H),5.35(t,J＝5.9Hz,1H),4.75(d,J＝5.9Hz,2H),4.14-3.96(m,2H),3.93-3.78(m,2H),2.47-2.34(m,1H),2.33-2.18(m,1H)；MS(ES+)：297.00和299.00(M+1)；319.00和321.00(M+Na)。
步骤-4：制备(S)-2-(2-((5-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(243f)
化合物243f如下制备：根据方案-2的步骤-2中报告的程序，从含(S)-(5-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲醇(243e)(1g，3.37mmol)的DCM(20mL)，使用2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(2b)(0.667g，3.70mmol)、PPh3(1.059g，4.04mmol)，和DCAD(1.483g，4.04mmol)于DCM(20mL)中的溶液，在使用方法-N处理且纯化之后，得到呈白色油状的(S)-2-(2-((5-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(243f)(1.2g，78％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.00-7.93(m,1H),7.78-7.73(m,1H),7.56(dd,J＝9.0,1.8Hz,1H),7.46-7.42(m,1H),7.29-7.25(m,1H),7.22-7.18(m,1H),6.98-6.88(m,1H),5.56-5.44(m,1H),5.37(s,2H),4.14-4.05(m,2H),3.96-3.82(m,4H),3.53(s,2H),2.47-2.21(m,2H),0.94(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：459.10和461.10(M+1)；481.00和483.00(M+Na)；(ES-)：457.00和459.00(M-1)。
步骤-5：制备(S)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(243g)
化合物243g如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含(S)-2-(2-((5-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(243f)(300mg，0.653mmol)的二噁烷/THF(6mL)，使用(1-氨基异喹啉-5-基)硼酸(18a)(184mg，0.980mmol)、K3PO4(2M水溶液，1.306mL，2.61mmol)、PCy3(36.6mg，0.131mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(53.3mg，0.065mmol)和Pd2(dba)3(59.8mg，0.065mmol)，在使用方法-Y处理且纯化之后，得到呈透明油状的(S)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(243g)(200mg，58.6％产率)；MS(ES+)：523.20(M+1)。
步骤-6：制备(S)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(243h)
化合物243h如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含(S)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(243g)(200mg，0.383mmol)的MeOH/THF(6mL，1:1)，使用LiOH.H2O(96mg，2.296mmol)于水(2mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的(S)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(243h)(40mg，21.13％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.30(s,1H,D2O可交换的),12.01(s,1H,D2O可交换的),9.16(s,2H,D2O可交换的),8.62(d,J＝8.3Hz,1H),7.99-7.81(m,4H),7.62(d,J＝7.3Hz,1H),7.50(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),7.28-7.21(m,2H),7.21-7.14(m,1H),6.98(d,J＝7.2Hz,1H),6.95-6.85(m,1H),5.68-5.52(m,1H),5.45(s,2H),4.21-4.07(m,2H),4.03-3.87(m,2H),3.48(s,2H),2.48-2.23(m,2H)；MS(ES+)：495.20(M+1)；(ES-)：493.10(M-1)；C29H26N4O4.1.05HCl.1.5H2O的分析计算值：C,62.22；H,5.41；Cl,6.65；N,10.01；实验值：C,62.14；H,5.13；Cl,6.99；N,9.78。
方案244
制备(S)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(244b)
步骤-1：制备(S)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(244a)
化合物244a如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含(S)-2-(2-((5-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(243f)(300mg，0.653mmol)的二噁烷/THF(6mL，1:1)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(9h)(265mg，0.980mmol)、K3PO4(2M水溶液，1.306mL，2.61mmol)、PCy3(36.6mg，0.131mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(53.3mg，0.065mmol)和Pd2(dba)3(59.8mg，0.065mmol)，在使用方法-Y处理且纯化之后，得到呈透明油状的(S)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(244a)(200mg，58.6％产率)；MS(ES+)：523.30(M+1)。
步骤-2：制备(S)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(244b)
化合物244b如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含(S)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(244a)(200mg，0.383mmol)的MeOH/THF(6mL，1:1)，使用LiOH.H2O(96mg，2.296mmol)于水(2mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的(S)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(244b)(65mg，34.3％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.23(s,1H,D2O可交换的),12.11(s,1H,D2O可交换的),9.11(s,2H,D2O可交换的),8.98-8.91(m,1H),8.41(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),8.32(d,1H),8.09-7.98(m,2H),7.98-7.91(m,1H),7.69(d,J＝6.9Hz,1H),7.32-7.23(m,3H),7.23-7.16(m,1H),6.98-6.87(m,1H),5.65-5.52(m,1H),5.48(s,2H),4.22-4.06(m,2H),4.02-3.84(m,2H),3.53(s,2H),2.48-2.23(m,2H).；MS(ES+)：495.20(M+1)；(ES-)：493.10(M-1)；C29H26N4O4.1.1HCl.1.25H2O的分析计算值：C,62.52；H,5.36；Cl,7.00；N,10.06；实验值：C,62.74；H,5.26；Cl,7.15；N,10.03。
方案245
制备(R)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(245h)
步骤-1：制备(S)-4-甲基苯磺酸四氢呋喃-3-基酯(245b)
化合物245b如下制备：根据方案-86的步骤-1中报告的程序，从含(S)-四氢呋喃-3-醇(245a)(8g，91mmol；CAS号86087-23-2)的无水DCM(200mL)，使用DMAP(0.555g，4.54mmol)、TEA(18.98mL，136mmol)和对甲苯磺酰氯(34.6g，182mmol)，在使用方法-AJ处理且纯化之后，得到呈透明油状的(S)-4-甲基苯磺酸四氢呋喃-3-基酯(245b)(15.5g，64.0mmol，70.5％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.88-7.76(m,2H),7.56-7.41(m,2H),5.20-5.04(m,1H),3.80-3.61(m,4H),2.42(s,3H),2.16-2.00(m,1H),1.94-1.79(m,1H)；MS(ES+)：265.00(M+Na)。
步骤-2：制备(R)-5-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(245c)和(R)-5-溴-2-(四氢呋喃-3-基)-2H-吲唑-3-甲酸甲酯(245d)
化合物245c和245d如下制备：根据方案-86的步骤-2中报告的程序，从含5-溴-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(1a)(14.74g，57.8mmol)的DMF(100mL)，使用Cs2CO3(37.7g，116mmol)和(S)-4-甲基苯磺酸四氢呋喃-3-基酯(245b)(15.4g，63.6mmol)，在使用方法-AO处理且纯化之后，得到呈白色固体状的(R)-5-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(245c)(8g，42.6％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.20(dd,J＝1.9,0.7Hz,1H),7.90(dd,J＝9.0,0.7Hz,1H),7.65(dd,J＝9.0,1.9Hz,1H),5.63(ddt,J＝8.1,6.6,3.9Hz,1H),4.18-4.03(m,2H),4.00-3.81(m,5H),2.49-2.25(m,2H)；MS(ES+)：325.00和327.00(M+1)；347.00和349.00(M+Na)；和呈白色固体状的(R)-5-溴-2-(四氢呋喃-3-基)-2H-吲唑-3-甲酸甲酯(245d)(3g，15.97％产率)；MS(ES+)：325.00和327.00(M+1)；347.00和349.00(M+Na)。
步骤-3：制备(R)-(5-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲醇(245e)
化合物245e如下制备：根据方案-2的步骤-1中报告的程序，从含(R)-5-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(245c)(8g，24.60mmol)的DCM(100mL)，使用DIBAL(于DCM中的1M溶液，61.5mL，61.5mmol)，在使用方法-F处理且纯化之后，得到呈浅黄色固体状的(R)-(5-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲醇(245e)(5.65g，77％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.07(dd,J＝1.9,0.7Hz,1H),7.69(dd,J＝9.0,0.7Hz,1H),7.50(dd,J＝8.9,1.9Hz,1H),5.51-5.39(m,1H),5.36(t,J＝5.9Hz,1H),4.75(d,J＝5.9Hz,2H),4.12-3.97(m,2H),3.92-3.80(m,2H),2.48-2.34(m,1H),2.34-2.17(m,1H)；MS(ES+)：297.00和299.00(M+1)；319.00和321.00(M+Na)。
步骤-4：制备(R)-2-(2-((5-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(245f)
化合物245f如下制备：根据方案-2的步骤-2中报告的程序，从含(R)-(5-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲醇(245e)(1g，3.37mmol)的DCM(20mL)，使用2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(2b)(0.667g，3.70mmol)、PPh3(1.059g，4.04mmol)，和DCAD(1.483g，4.04mmol)于DCM(20mL)中的溶液，在使用方法-N处理且纯化之后，得到呈白色油状的(R)-2-(2-((5-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(245f)(1.2g，78％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.99-7.93(m,1H),7.79-7.72(m,1H),7.56(dd,J＝9.0,1.9Hz,1H),7.45-7.39(m,1H),7.29-7.25(m,1H),7.23-7.17(m,1H),6.97-6.88(m,1H),5.60-5.42(m,1H),5.37(s,2H),4.07-3.98(m,2H),3.96-3.83(m,4H),3.53(s,2H),2.47-2.23(m,2H),0.94(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：459.10和461.10(M+1)；481.00和483.10(M+Na)；(ES-)：457.00和459.00(M-1)。
步骤-5：制备(R)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(245g)
化合物245g如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含(R)-2-(2-((5-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(245f)(300mg，0.653mmol)的二噁烷/THF(6mL，1:1)，使用(1-氨基异喹啉-5-基)硼酸(18a)(184mg，0.980mmol)、K3PO4(2M水溶液，1.306mL，2.61mmol)、PCy3(36.6mg，0.131mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(53.3mg，0.065mmol)和Pd2(dba)3(59.8mg，0.065mmol)，在使用方法-Y处理且纯化之后，得到呈透明油状的(R)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(245g)(200mg，58.6％产率)；MS(ES+)：523.20(M+1)。
步骤-6：制备(R)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(245h)
化合物245h如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含(R)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(245g)(200mg，0.383mmol)的MeOH/THF(6mL，1:1)，使用LiOH.H2O(96mg，2.296mmol)于水(2mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的(R)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(245h)(45mg，23.78％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.16(s,1H,D2O可交换的),12.01(s,1H,D2O可交换的),9.09(s,2H,D2O可交换的),8.60(d,J＝8.3Hz,1H),8.02-7.80(m,4H),7.62(d,J＝7.2Hz,1H),7.50(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),7.29-7.22(m,2H),7.19-7.14(m,1H),6.98(d,J＝7.2Hz,1H),6.94-6.86(m,1H),5.67-5.52(m,1H),5.45(s,2H),4.21-4.06(m,2H),4.06-3.86(m,2H),3.47(s,2H),2.48-2.30(m,2H)；MS(ES+)：495.20(M+1)；(ES-)：493.10(M-1)。
方案246
制备(R)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(246b)
步骤-1：制备(R)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(246a)
化合物246a如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含(R)-2-(2-((5-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(245f)(300mg，0.653mmol)的二噁烷/THF(6mL，1:1)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(9h)(265mg，0.980mmol)、K3PO4(2M水溶液，1.306mL，2.61mmol)、PCy3(36.6mg，0.131mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(53.3mg，0.065mmol)和Pd2(dba)3(59.8mg，0.065mmol)，在使用方法-Y处理且纯化之后，得到呈透明油状的(R)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(246a)(200mg，58.6％产率)；MS(ES+)：523.30(M+1)；(ES-)：521.15(M-1)。
步骤-2：制备(R)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(246b)
化合物246b如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含(R)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(246a)(200mg，0.383mmol)的MeOH/THF(6mL，1:1)，使用LiOH.H2O(96mg，2.296mmol)于水(2mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的(R)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(246b)(55mg，29.1％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.29(s,1H,D2O可交换的),12.17(s,1H,D2O可交换的),9.17(s,2H,D2O可交换的),8.97(d,1H),8.41(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),8.33(d,1H),8.12-7.99(m,2H),7.99-7.90(m,1H),7.69(d,J＝6.9Hz,1H),7.33-7.16(m,4H),6.98-6.86(m,1H),5.68-5.54(m,1H),5.48(s,2H),4.22-4.05(m,2H),4.05-3.84(m,2H),3.53(s,2H),2.49-2.25(m,2H)；MS(ES+)：495.20(M+1)；MS(ES-)：493.10(M-1)；C29H26N4O4.1.1HCl.1.25H2O的分析计算值：C,62.52；H,5.36；Cl,7.00；N,10.06；实验值：C,62.64；H,5.30；Cl,7.27；N,10.06。
方案247
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸(247c)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(247a)
化合物247a如下制备：根据方案-2的步骤-2中报告的程序，从含(5-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲醇(96c)(500mg，1.683mmol)的DCM(10mL)，使用2-(2-羟基-6-甲基苯基)乙酸乙酯(94b)(343mg，1.767mmol)、PPh3(530mg，2.019mmol)，和DCAD(741mg，2.019mmol)于DCM(10mL)中的溶液，在使用方法-N处理且纯化之后，得到呈白色油状的2-(2-((5-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(247a)(500mg，62.8％产率)；MS(ES+)：473.10和475.10(M+1)；495.05和497.05(M+Na)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(247b)
化合物247b如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(247a)(250mg，0.528mmol)的二噁烷/THF(6mL，1:1)，使用(1-氨基异喹啉-5-基)硼酸(18a)(149mg，0.792mmol)、K3PO4(2M水溶液，1.056mL，2.113mmol)、PCy3(29.6mg，0.106mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(43.1mg，0.053mmol)和Pd2(dba)3(48.4mg，0.053mmol)，在使用方法-Y处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(247b)(120mg，42.3％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.29(s,1H),7.95(d,J＝1.8Hz,1H),7.75(d,J＝9.0Hz,1H),7.55(dd,J＝9.0,1.8Hz,1H),7.48-7.42(m,2H),7.40-7.31(m,4H),7.21-7.04(m,2H),6.82(d,J＝7.3Hz,1H),5.58-5.42(m,1H),5.36(s,2H),4.14-4.01(m,2H),4.01-3.82(m,4H),3.59(s,2H),2.47-2.38(m,1H),2.38-2.22(m,1H),2.20(s,3H),1.00(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：537.30(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸(247c)
化合物247c如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(247b)(120mg，0.224mmol)的MeOH/THF(6mL，1:1)，使用LiOH.H2O(56.3mg，1.342mmol)于水(2mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸(247c)(65mg，57.2％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.34(s,1H,D2O可交换的),12.01(s,1H,D2O可交换的),9.18(s,2H,D2O可交换的),8.63(d,J＝8.3Hz,1H),7.97-7.89(m,2H),7.89-7.80(m,2H),7.63(d,J＝7.2Hz,1H),7.50(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),7.17-7.05(m,2H),6.97(d,J＝7.2Hz,1H),6.83-6.75(m,1H),5.67-5.51(m,1H),5.42(s,2H),4.23-4.06(m,2H),4.06-3.84(m,2H),3.54(s,2H),2.49-2.29(m,2H),2.17(s,3H)；MS(ES+)：509.20(M+1)；(ES-)：507.15(M-1)；C30H28N4O4.HCl.1.5H2O的分析计算值：C,62.99；H,5.64；Cl,6.20；N,9.79；实验值：C,62.88；H,5.52；Cl,6.26；N,9.77。
方案248
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸(248b)
步骤-1：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(248a)
化合物248a如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(247a)(250mg，0.528mmol)的二噁烷/THF(6mL，1:1)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(9h)(214mg，0.792mmol)、K3PO4(2M水溶液，1.056mL，2.113mmol)、PCy3(29.6mg，0.106mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(43.5mg，0.053mmol)和Pd2(dba)3(48.4mg，0.053mmol)，在使用方法-Y处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(248a)(120mg，42.3％产率)；MS(ES+)：537.30(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸(248b)
化合物248b如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(248a)(120mg，0.224mmol)的MeOH/THF(6mL，1:1)，使用LiOH.H2O(56.3mg，1.342mmol)于水(2mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸(248b)(65mg，57.2％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.27(s,1H,D2O可交换的),12.21(s,1H,D2O可交换的),9.17(s,2H,D2O可交换的),8.96(d,J＝1.8Hz,1H),8.39(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),8.34-8.26(m,1H),8.11-7.99(m,2H),7.94(d,J＝8.9Hz,1H),7.69(d,J＝6.9Hz,1H),7.27(d,J＝6.9Hz,1H),7.22-7.07(m,2H),6.87-6.74(m,1H),5.68-5.52(m,1H),5.46(s,2H),4.24-4.03(m,2H),4.03-3.84(m,2H),3.58(s,2H),2.49-2.29(m,2H),2.19(s,3H).；MS(ES+)：509.20(M+1)；(ES-)：507.10(M-1)。
方案249
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(249b)
步骤-1：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(249a)
化合物249a如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(96d)(500mg，1.089mmol)的二噁烷/THF(6mL，1:1)，使用(1-氨基异喹啉-5-基)硼酸(18a)(307mg，1.633mmol)、K3PO4(2M水溶液，2.177mL，4.35mmol)、PCy3(61.1mg，0.218mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(89mg，0.109mmol)和Pd2(dba)3(100mg，0.109mmol)，在使用方法-Y处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(249a)(300mg，52.7％产率)；MS(ES+)：523.25(M+1)；
步骤-6：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(249b)
化合物249b如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(249a)(300mg，0.574mmol)的MeOH/THF(6mL，1:1)，使用LiOH.H2O(145mg，3.44mmol)于水(2mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(249b)(112mg，39.5％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.70(s,1H,D2O可交换的),9.40(s,2H,D2O可交换的),8.71(d,J＝8.3Hz,1H),8.00-7.78(m,4H),7.71-7.59(m,1H),7.55-7.44(m,1H),7.28-7.20(m,2H),7.20-7.13(m,1H),6.96(d,J＝7.3Hz,1H),6.93-6.84(m,1H),5.65-5.52(m,1H),5.42(s,2H),4.21-4.04(m,2H),4.04-3.83(m,2H),3.48(s,2H),2.58-2.50(m,1H),2.48-2.28(m,1H)；MS(ES+)：495.20(M+1)；(ES-)：493.10(M-1)。
方案250
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制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(250b)
步骤-1：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(250a)
化合物250a如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(96d)(500mg，1.089mmol)的二噁烷/THF(6mL，1:1)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(9h)(441mg，1.633mmol)、K3PO4(2M水溶液，2.177mL，4.35mmol)、PCy3(61.1mg，0.218mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(89mg，0.109mmol)和Pd2(dba)3(100mg，0.109mmol)，在使用方法-Y处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(250a)(300mg，52.7％产率)；MS(ES+)：523.20(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(250b)
化合物250b如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(250a)(300mg，0.574mmol)的MeOH/THF(6mL，1:1)，使用LiOH.H2O(145mg，3.44mmol)于水(2mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(250b)(190mg，66.9％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.27(s,1H,D2O可交换的),12.31(s,1H,D2O可交换的),9.26(s,2H,D2O可交换的),9.04-8.94(m,1H),8.41(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),8.35-8.27(m,1H),8.09-7.98(m,2H),7.93(d,J＝8.9Hz,1H),7.69(d,J＝6.9Hz,1H),7.33-7.22(m,3H),7.22-7.16(m,1H),6.97-6.85(m,1H),5.65-5.51(m,1H),5.48(s,2H),4.21-4.03(m,2H),4.03-3.83(m,2H),3.53(s,2H),2.49-2.42(m,1H),2.42-2.29(m,1H).；MS(ES+)：495.20(M+1)；(ES-)：493.10(M-1)。
方案251
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(环丙基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(251c)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴-1-(环丙基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(251a)和5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-甲酸乙酯(251d)
化合物251a和251d如下制备：根据方案-8的步骤-1中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(9d)(500mg，1.285mmol)的DCM(10mL)，使用环丙基甲醇(185mg，2.57mmol；CAS号2516-33-8)、PPh3(674mg，2.57mmol)，使用DEAD(447mg，2.57mmol)于DCM(10mL)中的溶液，在使用方法-L处理且纯化之后，得到呈黄色油状的2-(2-((5-溴-1-(环丙基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(251a)(80mg，14.05％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.96-7.92(m,1H),7.78-7.70(m,1H),7.52(dd,J＝8.9,1.9Hz,1H),7.31-7.17(m,3H),6.97-6.87(m,1H),5.38(s,2H),4.31(d,J＝7.0Hz,2H),3.92(q,J＝7.1Hz,2H),3.53(s,2H),1.34-1.17(m,1H),0.95(t,J＝7.1Hz,3H),0.55-0.33(m,4H)；MS(ES+)：443.10和445.05(M+1)；和呈黄色油状的5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-甲酸乙酯(251d)(200mg，33.8％产率)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(环丙基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(251b)
化合物251b如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1-(环丙基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(251a)(80mg，0.180mmol)的二噁烷/THF(6mL，1:1)，使用(1-氨基异喹啉-5-基)硼酸(18a)(50.9mg，0.271mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.361mL，0.722mmol)、PCy3(10.12mg，0.036mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(14.74mg，0.018mmol)和Pd2(dba)3(16.52mg，0.018mmol)，在使用方法-Y处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(环丙基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(251b)(80mg，88％产率)；MS(ES+)：507.20(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(环丙基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(251c)
化合物251c如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(环丙基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(251b)(80mg，0.158mmol)的MeOH/THF(6mL，1:1)，使用LiOH.H2O(39.8mg，0.948mmol)于水(2mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(环丙基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(251c)(20mg，26.5％产率)HCl盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.17(s,1H,D2O可交换的),12.02(s,1H,D2O可交换的),9.08(s,2H,D2O可交换的),8.60(d,J＝8.3Hz,1H),8.02-7.80(m,4H),7.62(d,J＝7.2Hz,1H),7.47(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),7.30-7.20(m,2H),7.20-7.13(m,1H),7.00(d,J＝7.2Hz,1H),6.94-6.85(m,1H),5.45(s,2H),4.39(d,J＝7.0Hz,2H),3.48(s,2H),1.43-1.24(m,1H),0.59-0.41(m,4H)；MS(ES+)：479.20(M+1)；(ES-)：477.10(M-1)。
方案252
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(环丁基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(252h)
步骤-1：制备4-甲基苯磺酸环丁基甲酯(252b)
化合物252b如下制备：根据方案-86的步骤-1中报告的程序，从含环丁基甲醇(252a)(3g，34.8mmol；CAS号4415-82-1)的无水DCM(80mL)，使用DMAP(0.213g，1.742mmol)、TEA(7.28mL，52.2mmol)和对甲苯磺酰氯(13.28g，69.7mmol)，在使用方法-O处理且纯化之后，得到呈透明油状的4-甲基苯磺酸环丁基甲酯(252b)(7.3g，87％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.91-7.67(m,2H),7.57-7.33(m,2H),3.97(d,J＝6.7Hz,2H),2.58-2.51(m,1H),2.41(s,3H),2.00-1.53(m,6H)；MS(ES+)：263.00(M+Na)。
步骤-2：制备5-溴-1-(环丁基甲基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(252c)和5-溴-2-(环丁基甲基)-2H-吲唑-3-甲酸甲酯(252d)
化合物252c和252d如下制备：根据方案-86的步骤-2中报告的程序，从含5-溴-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(1a)(3.87g，15.19mmol)的DMF(40mL)，使用Cs2CO3(9.90g，30.4mmol)和4-甲基苯磺酸环丁基甲酯(252b)(7.3g，30.4mmol)，在使用方法-A处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的5-溴-1-(环丁基甲基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(252c)(2.3g，46.9％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.19(dd,J＝1.9,0.7Hz,1H),7.90(dd,J＝9.0,0.7Hz,1H),7.62(dd,J＝9.0,1.9Hz,1H),4.55(d,J＝7.3Hz,2H),3.92(s,3H),2.96-2.74(m,1H),1.98-1.69(m,6H)；MS(ES+)：323.00和325.00(M+1)；345.00和347.00(M+Na)；和呈黄色固体状的5-溴-2-(环丁基甲基)-2H-吲唑-3-甲酸甲酯(252d)(1.0g，20.37％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.14(dd,J＝1.9,0.8Hz,1H),7.78(dd,J＝9.0,0.8Hz,1H),7.47(dd,J＝9.1,1.9Hz,1H),4.86(d,J＝7.2Hz,2H),3.98(s,3H),2.98-2.79(m,1H),2.08-1.70(m,6H)；MS(ES+)：323.00和325.00(M+1)；345.00和347.00(M+Na)。
步骤-3：制备(5-溴-1-(环丁基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲醇(252e)
化合物252e如下制备：根据方案-2的步骤-1中报告的程序，从含5-溴-1-(环丁基甲基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(252c)(2.2g，6.81mmol)的DCM(40mL)，使用DIBAL(于DCM中的1M溶液，17.02mL，17.02mmol)，在使用方法-F处理且纯化之后，得到呈浅黄色油状的(5-溴-1-(环丁基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲醇(252e)(1.7g，85％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.04(d,J＝1.9Hz,1H),7.67(d,J＝8.9Hz,1H),7.47(dd,J＝8.9,1.9Hz,1H),5.32(s,1H),4.74(s,2H),4.36(d,J＝7.2Hz,2H),2.87-2.68(m,1H),1.94-1.71(m,6H)；MS(ES+)：295.00和297.00(M+1)。
步骤-4：制备2-(2-((5-溴-1-(环丁基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(252f)
化合物252f如下制备：根据方案-2的步骤-2中报告的程序，从含(5-溴-1-(环丁基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲醇(252e)(1.7g，5.76mmol)的DCM(20mL)，使用2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(2b)(1.09g，6.05mmol)、PPh3(1.813g，6.91mmol)，和DCAD(2.54g，6.91mmol)于DCM(20mL)中的溶液，在使用方法-N处理且纯化之后，得到呈白色油状的2-(2-((5-溴-1-(环丁基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(252f)(1.5g，56.9％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.94(dd,J＝1.8,0.7Hz,1H),7.73(dd,J＝8.9,0.7Hz,1H),7.52(dd,J＝8.9,1.8Hz,1H),7.27-7.17(m,2H),6.95-6.86(m,1H),6.81-6.69(m,1H),5.37(s,2H),4.43(d,J＝7.1Hz,2H),3.91(q,J＝7.1Hz,2H),3.53(s,3H),2.81(p,J＝7.3Hz,1H),1.98-1.70(m,6H),0.94(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：457.10和459.10(M+1)；479.10和481.10(M+Na)。
步骤-5：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(环丁基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(252g)
化合物252g如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1-(环丁基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(252f)(200mg，0.437mmol)的二噁烷/THF(4mL，1:1)，添加(1-氨基异喹啉-5-基)硼酸(18a)(123mg，0.656mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.875mL，1.749mmol)、PCy3(24.53mg，0.087mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(35.7mg，0.044mmol)和Pd2(dba)3(40.0mg，0.044mmol)，在使用方法-Y处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(环丁基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(252g)(170mg，74.7％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.22(d,J＝8.2Hz,1H),7.86-7.72(m,3H),7.63-7.57(m,1H),7.54(d,J＝7.9Hz,1H),7.52-7.45(m,1H),7.27-7.21(m,2H),7.15(d,J＝7.2Hz,1H),6.94-6.85(m,3H),6.82(d,J＝6.1Hz,1H),5.42(s,2H),4.49(d,J＝7.0Hz,2H),3.55(q,J＝7.1Hz,2H),3.50(s,2H),2.88(p,J＝7.1Hz,1H),2.02-1.82(m,6H),0.71(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：521.25(M+1)。
步骤-6：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(环丁基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(252h)
化合物252h如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(环丁基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(252g)(170mg，0.327mmol)的MeOH/THF(6mL，1:1)，使用LiOH.H2O(82mg，1.959mmol)于水(2mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(环丁基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(252h)(60mg，37.3％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.43(s,1H,D2O可交换的),12.04(s,1H,D2O可交换的),9.22(s,2H,D2O可交换的),8.64(d,J＝8.3Hz,1H),8.00-7.92(m,1H),7.91-7.79(m,3H),7.63(d,J＝7.2Hz,1H),7.51-7.42(m,1H),7.27-7.20(m,2H),7.20-7.12(m,1H),6.97(d,J＝7.2Hz,1H),6.94-6.82(m,1H),5.44(s,2H),4.50(d,J＝7.1Hz,2H),3.47(s,2H),2.97-2.78(m,1H),2.04-1.77(m,6H).；MS(ES+)：493.20(M+1)；(ES-)：491.10(M-1)。
方案253
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(环丁基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(253b)
步骤-1：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(环丁基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(253a)
化合物253a如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1-(环丁基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(252f)(200mg，0.437mmol)的二噁烷/THF(4mL，1:1)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(9h)(177mg，0.656mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.875mL，1.749mmol)、PCy3(24.53mg，0.087mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(35.7mg，0.044mmol)和Pd2(dba)3(40.0mg，0.044mmol)，在使用方法-Y处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(环丁基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(253a)(170mg，74.7％产率)；MS(ES+)：521.30(M+1)；MS(ES-)：519.20(M-1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(环丁基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(253b)
化合物253b如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(环丁基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(253a)(170mg，0.327mmol)的MeOH/THF(6mL，1:1)，使用LiOH.H2O(82mg，1.959mmol)于水(2mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(环丁基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(253b)(60mg，37.3％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.25(s,2H,D2O可交换的),8.98(d,1H),8.40(dd,1H),8.31(d,J＝1.6Hz,1H),8.08-7.95(m,2H),7.95-7.85(m,1H),7.70(d,J＝6.9Hz,1H),7.33-7.22(m,3H),7.22-7.15(m,1H),6.97-6.82(m,1H),5.48(s,2H),4.49(d,J＝7.1Hz,2H),3.52(s,2H),2.96-2.74(m,1H),2.01-1.75(m,6H).；MS(ES+)：493.20(M+1)；(ES-)：491.15(M-1)。
方案254
制备2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-(环丁基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(254c)
步骤-1：制备2-(2-((1-(环丁基甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(254a)
化合物254a如下制备：根据方案-1的步骤-4中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1-(环丁基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(252f)(1.1g，2.405mmol)的无水二噁烷(20mL)，使用BISPIN(1.221g，4.81mmol)、KOAc(0.590g，6.01mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.118g，0.144mmol)，在使用方法-L处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((1-(环丁基甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(254a)(1.1g，91％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.15(s,1H),7.69-7.65(m,1H),7.28-7.26(m,1H),7.19(d,J＝7.3Hz,1H),7.13-7.02(m,1H),6.96-6.87(m,1H),6.80-6.72(m,1H),5.39(s,2H),4.43(d,J＝7.1Hz,2H),3.86(q,J＝7.1Hz,2H),3.50(s,2H),2.94-2.68(m,1H),1.96-1.76(m,6H),1.29(s,12H),0.89(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：505.30(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-(环丁基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(254b)
化合物254b如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((1-(环丁基甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(254a)(500mg，0.991mmol)的二噁烷/THF(8mL，1:1)，使用3-溴苯甲脒盐酸盐(1g)(467mg，1.982mmol)、K3PO4(2M水溶液，1.982mL，3.96mmol)、PCy3(55.6mg，0.198mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(81mg，0.099mmol)和Pd2(dba)3(91mg，0.099mmol)，在使用方法-AI处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-(环丁基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(254b)(400mg，81％产率)；MS(ES+)：497.30(M+1)；519.20(M+Na)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-(环丁基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(254c)
化合物254c如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-(环丁基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(254b)(400mg，0.805mmol)的MeOH/THF(6mL，1:1)，使用LiOH.H2O(203mg，4.83mmol)于水(2mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-1-(环丁基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(254c)(60mg，15.90％产率)HCl盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.10(s,1H,D2O可交换的),9.51(s,2H,D2O可交换的),9.30(s,2H,D2O可交换的),8.23-8.14(m,2H),8.13-8.04(m,1H),7.94-7.83(m,2H),7.83-7.75(m,1H),7.70(t,J＝7.8Hz,1H),7.32-7.22(m,2H),7.22-7.13(m,1H),6.96-6.84(m,1H),5.46(s,2H),4.48(d,J＝7.1Hz,2H),3.52(s,2H),2.93-2.78(m,1H),2.03-1.70(m,6H)；MS(ES+)：469.20(M+1)；(ES-)：467.20(M-1)。
方案255
制备2-(2-((5-(3-甲脒基-2-甲氧基苯基)-1-(环丁基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(255d)
步骤-1：制备2-(2-((5-(3-氰基-2-甲氧基苯基)-1-(环丁基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(255a)
化合物255a如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((1-(环丁基甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(254a)(600mg，1.189mmol)的二噁烷/THF(8mL，1:1)，使用3-溴-2-甲氧基苯甲腈(84b)(378mg，1.784mmol)、K3PO4(2M水溶液，2.379mL，4.76mmol)、PCy3(66.7mg，0.238mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(97mg，0.119mmol)和Pd2(dba)3(109mg，0.119mmol)，在使用方法-P处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-氰基-2-甲氧基苯基)-1-(环丁基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(255a)(440mg，72.6％产率)；MS(ES+)：510.15(M+1)；532.15(M+Na)。
步骤-2：制备2-(2-((1-(环丁基甲基)-5-(3-(N-羟基甲脒基)-2-甲氧基苯基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(255b)
化合物255b如下制备：根据方案-23的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((5-(3-氰基-2-甲氧基苯基)-1-(环丁基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(255a)(440mg，0.863mmol)的EtOH(10mL)，使用羟胺(0.570mL，8.63mmol)，在使用方法-E处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((1-(环丁基甲基)-5-(3-(N-羟基甲脒基)-2-甲氧基苯基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(255b)(350mg，74.7％产率)；MS(ES+)：543.30(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-甲脒基-2-甲氧基苯基)-1-(环丁基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(255c)
化合物255c如下制备：根据方案-24的步骤-1中报告的程序，从含2-(2-((1-(环丁基甲基)-5-(3-(N-羟基甲脒基)-2-甲氧基苯基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(255b)(350mg，0.645mmol)的EtOH(10mL)，使用AcOH(0.037mL，0.645mmol)、雷尼镍(0.645mmol)和氢气(1个大气压)，在使用方法-AI处理且纯化之后，得到呈无色油状的2-(2-((5-(3-甲脒基-2-甲氧基苯基)-1-(环丁基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(255c)(300mg，88％产率)；MS(ES+)：527.30(M+1)。
步骤-4：制备2-(2-((5-(3-甲脒基-2-甲氧基苯基)-1-(环丁基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(255d)
化合物255d如下制备：根据方案-1的步骤-2报告的程序，从含2-(2-((5-(3-甲脒基-2-甲氧基苯基)-1-(环丁基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(255c)(300mg，0.570mmol)的MeOH/THF(6mL，1:1)，使用LiOH.H2O(143mg，3.42mmol)于水(2mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-甲脒基-2-甲氧基苯基)-1-(环丁基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(255d)(180mg，63.4％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.10(s,1H,D2O可交换的),9.40(s,2H,D2O可交换的),9.36(s,2H,D2O可交换的),8.02-7.90(m,1H),7.91-7.79(m,1H),7.70(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.62(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.53(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.40(t,J＝7.7Hz,1H),7.29-7.21(m,2H),7.21-7.13(m,1H),6.97-6.84(m,1H),5.44(s,2H),4.47(d,J＝7.1Hz,2H),3.50(s,2H),3.37(s,3H),2.96-2.72(m,1H),2.03-1.68(m,6H)；MS(ES+)：499.20(M+1)；(ES-)：497.10(M-1)。
方案256
制备2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-4-苯基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸(256f)
步骤-1：制备6-溴-4-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(256b)
化合物256b如下制备：根据方案-205的步骤-1中报告的程序，从含的6-溴-4-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(256a)(1g，4.07mmol；CAS号1260017-17-1)的无水MeOH(30mL)，使用NaBH4(0.231g，6.11mmol)，在使用方法-X处理且纯化之后，得到呈白色固体状的6-溴-4-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(256b)(900mg，89％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.57-7.51(m,1H),7.47-7.40(m,1H),5.53(s,1H),5.09(t,J＝6.9Hz,1H),2.96-2.81(m,1H),2.77-2.59(m,1H),2.44-2.29(m,1H),1.88-1.71(m,1H)。
步骤-2：制备2-(2-((6-溴-4-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(256c)
化合物256c如下制备：根据方案-8的步骤-1中报告的程序，从含6-溴-4-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(256b)(900mg，3.64mmol)的THF(30mL)，使用2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(2b)(1310mg，7.27mmol)、PPh3(1907mg，7.27mmol)，和DEAD(1266mg，7.27mmol)于THF中的溶液，在使用方法-P处理且纯化之后，得到呈白色油状的2-(2-((6-溴-4-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(256c)(400mg，26.9％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.68(d,J＝1.7Hz,1H),7.47-7.42(m,1H),7.34-7.25(m,1H),7.25-7.14(m,2H),6.97-6.88(m,1H),5.94-5.86(m,1H),3.99-3.90(m,2H),3.50(s,2H),3.05-2.92(m,1H),2.92-2.79(m,1H),2.72-2.57(m,1H),2.06-1.91(m,1H),1.04(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：431.00和433.00(M+Na)。
步骤-3：制备2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-4-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(256d)
化合物256d如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((6-溴-4-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(256c)(190mg，0.464mmol)的二噁烷/THF(4mL，1:1)，使用(1-氨基异喹啉-5-基)硼酸(18a)(87mg，0.464mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.928mL，1.855mmol)、PCy3(26.0mg，0.093mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(37.9mg，0.046mmol)和Pd2(dba)3(42.5mg，0.046mmol)，在使用方法-AM处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-4-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(256d)(120mg，54.7％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.24(d,J＝7.6Hz,1H),7.75(d,J＝6.0Hz,1H),7.56-7.53(m,2H),7.46(s,1H),7.32-7.29(m,1H),7.29-7.24(m,1H),7.23-7.18(m,2H),7.00-6.87(m,3H),6.71(d,J＝6.1Hz,1H),5.98(t,J＝5.9Hz,1H),3.86-3.59(m,2H),3.47(d,J＝7.6Hz,2H),3.14-3.07(m,1H),3.06-2.94(m,1H),2.82-2.68(m,1H),2.14-1.99(m,1H),0.79(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：473.20和475.10(M+1)。
步骤-4：制备2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-4-苯基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(256e)
化合物256e如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-4-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(256d)(60mg，0.127mmol)的二噁烷/THF(4mL，1:1)，使用苯基硼酸(30.9mg，0.254mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.254mL，0.507mmol)、PCy3(7.12mg，0.025mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(10.36mg，0.013mmol)和Pd2(dba)3(11.62mg，0.013mmol)，在使用方法-AP处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-4-苯基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(256e)(30mg，46.0％产率)；MS(ES+)：515.20(M+1)。
步骤-5：制备2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-4-苯基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸(256f)
化合物256f如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-4-苯基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(256e)(30mg，0.058mmol)的MeOH/THF(6mL，1:1)，使用LiOH.H2O(14.68mg，0.350mmol)于水(2mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-4-苯基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸(256f)(8mg，28.2％产率)HCl盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.13(s,1H,D2O可交换的),9.09(s,2H,D2O可交换的),8.60(d,J＝8.3Hz,1H),8.06-7.94(m,1H),7.94-7.79(m,1H),7.66-7.57(m,3H),7.55-7.45(m,2H),7.45-7.37(m,3H),7.32-7.24(m,2H),7.24-7.17(m,1H),7.07(d,J＝7.2Hz,1H),6.97-6.86(m,1H),5.97(t,J＝6.1Hz,1H),3.48(d,J＝3.2Hz,2H),3.16-3.06(m,2H),2.80-2.65(m,1H),2.11-1.96(m,1H)；MS(ES+)：487.20(M+1)。
方案257
制备2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-4-环丙基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸(257b)
步骤-1：制备2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-4-环丙基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(257a)
化合物257a如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-4-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(256d)(60mg，0.127mmol)的二噁烷/THF(4mL，1:1)，使用环丙基硼酸(54.5mg，0.634mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.254mL，0.507mmol)、PCy3(7.12mg，0.025mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(10.36mg，0.013mmol)和Pd2(dba)3(11.62mg，0.013mmol)，在使用方法-AP处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-4-环丙基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(257a)(30mg，49.4％产率)；MS(ES+)：479.20(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-4-环丙基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸(257b)
化合物257b如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-4-环丙基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(257a)(30mg，0.063mmol)的MeOH/THF(6mL，1:1)，使用LiOH.H2O(15.78mg，0.376mmol)于水(2mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-4-环丙基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸(257b)(12mg，42.5％产率)HCl盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.14(s,1H,D2O可交换的),12.01(s,1H,D2O可交换的),9.10(s,2H,D2O可交换的),8.57(d,J＝7.8Hz,1H),7.91-7.77(m,2H),7.59(d,J＝7.3Hz,1H),7.30-7.15(m,4H),6.97-6.89(m,2H),6.89-6.83(m,1H),5.88(t,J＝6.0Hz,1H),3.44(d,J＝3.2Hz,2H),3.24-3.14(m,1H),3.08-2.96(m,1H),2.84-2.68(m,1H),2.15-1.93(m,2H),1.03-0.94(m,2H),0.81-0.69(m,2H)；MS(ES+)：451.15(M+1)；(ES-)：449.10(M-1)。
方案258
制备2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-4-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸(258a)
化合物258a如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-4-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(256d)(50mg，0.106mmol)的MeOH/THF(6mL，1:1)，使用LiOH.H2O(26.6mg，0.634mmol)于水(2mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-4-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸(258a)(15mg，31.9％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.29(s,1H,D2O可交换的),12.01(s,1H,D2O可交换的),9.12(s,2H,D2O可交换的),8.62(d,J＝8.2Hz,1H),7.95-7.88(m,1H),7.84(t,J＝7.8Hz,1H),7.62(d,J＝7.2Hz,1H),7.49(d,1H),7.36(s,1H),7.31-7.15(m,3H),6.96-6.86(m,2H),5.96(t,J＝5.9Hz,1H),3.46-3.42(m,2H),3.20-3.10(m,1H),3.07-2.91(m,1H),2.84-2.69(m,1H),2.17-2.02(m,1H)；MS(ES+)：445.10和447.10(M+1)；(ES-)：443.05和445.10(M-1)。
方案259
制备(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸(259c)
步骤-1：制备(R)-2-(2-((6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(259a)
化合物259a如下制备：根据方案-8的步骤-1中报告的程序，从含(S)-6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(215a)(500mg，2.347mmol；CAS号1096537-29-9)的DCM(10mL)，使用2-(2-羟基-6-甲基苯基)乙酸乙酯(94b)(593mg，3.05mmol)、PPh3(1231mg，4.69mmol)，和DEAD(817mg，4.69mmol)于DCM中的溶液，在使用方法-L处理且纯化之后，得到呈黄色油状的(R)-2-(2-((6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(259a)(250mg，27.4％产率)；MS(ES+)：411.00和413.05(M+Na)。
步骤-2：制备(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(259b)
化合物259b如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含(R)-2-(2-((6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(259a)(250mg，0.642mmol)的二噁烷/THF(4mL，1:1)，使用(1-氨基异喹啉-5-基)硼酸(18a)(181mg，0.963mmol)、K3PO4(2M水溶液，1.284mL，2.57mmol)、PCy3(36.0mg，0.128mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(52.4mg，0.064mmol)和Pd2(dba)3(58.8mg，0.064mmol)，在使用方法-Y处理且纯化之后，得到呈透明油状的(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(259b)(200mg，68.8％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.26-8.17(m,1H),7.72(d,J＝6.1Hz,1H),7.56-7.42(m,4H),7.40-7.31(m,2H),7.15(t,J＝7.8Hz,1H),7.07(d,J＝8.2Hz,1H),6.98(s,2H),6.81-6.75(m,1H),5.87(t,J＝5.7Hz,1H),3.83-3.61(m,2H),3.52(d,J＝5.1Hz,2H),3.18-3.06(m,1H),3.05-2.90(m,1H),2.77-2.62(m,1H),2.19(s,3H),2.10-1.96(m,1H),0.82(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：453.20(M+1)。
步骤-3：制备(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸(259c)
化合物259c如下制备：根据方案-1的步骤-2报告的程序，从含(R)-2-(2-(6-(1-氨基异喹啉-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(259b)(200mg，0.442mmol)的MeOH/THF(6mL，1:1)，使用LiOH.H2O(111mg，2.65mmol)于水(2mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸(259c)(50mg，26.7％产率)HCl盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.43(s,1H,D2O可交换的),12.05(s,1H,D2O可交换的),9.21(s,2H,D2O可交换的),8.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.92-7.78(m,2H),7.61(d,J＝7.3Hz,1H),7.55-7.44(m,1H),7.43-7.34(m,2H),7.20-7.10(m,1H),7.10-7.03(m,1H),6.94(d,J＝7.3Hz,1H),6.80(d,J＝7.3Hz,1H),5.86(t,J＝5.8Hz,1H),3.50(d,J＝3.5Hz,2H),3.20-3.07(m,1H),3.05-2.90(m,1H),2.78-2.62(m,1H),2.20(s,3H),2.14-1.96(m,1H)；MS(ES+)：425.20(M+1)；(ES-)：423.10(M-1)。
方案260
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制备(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸(260b)
步骤-1：制备(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(260a)
化合物260a如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含(R)-2-(2-((6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(259a)(250mg，0.642mmol)的二噁烷/THF(4mL，1:1)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(9h)(260mg，0.963mmol)、K3PO4(2M水溶液，1.284mL，2.57mmol)、PCy3(36.0mg，0.128mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(52.4mg，0.064mmol)和Pd2(dba)3(58.8mg，0.064mmol)，在使用方法-Y处理且纯化之后，得到呈透明油状的(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(260a)(200mg，68.8％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.52(s,1H),7.99-7.90(m,1H),7.82-7.75(m,3H),7.50-7.43(m,1H),7.22-7.14(m,1H),7.14-6.97(m,4H),6.97-6.90(m,1H),6.85-6.78(m,1H),5.93-5.78(m,1H),3.82(q,J＝7.3Hz,2H),3.55(s,2H),3.15-3.02(m,1H),3.02-2.88(m,1H),2.74-2.61(m,1H),2.24-2.17(m,3H),2.05-1.95(m,1H),0.82(t,J＝7.4Hz,3H)；MS(ES+)：453.20(M+1)。
步骤-2：制备(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸(260b)
化合物260b如下制备：根据方案-1的步骤-2报告的程序，从含(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(260a)(200mg，0.442mmol)的MeOH/THF(6mL，1:1)，使用LiOH.H2O(111mg，2.65mmol)于水(2mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸(260b)(55mg，29.3％产率)HCl盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.24(s,1H,D2O可交换的),12.21(s,1H,D2O可交换的),9.05(s,2H,D2O可交换的),8.88(d,1H),8.28(dd,1H),8.02(d,J＝8.6Hz,1H),7.92-7.82(m,2H),7.70(d,J＝6.9Hz,1H),7.55-7.46(m,1H),7.25(d,J＝6.9Hz,1H),7.22-7.14(m,1H),7.14-7.06(m,1H),6.82(d,J＝7.3Hz,1H),5.88(t,J＝5.7Hz,1H),3.53(d,J＝3.0Hz,2H),3.18-3.03(m,1H),3.03-2.86(m,1H),2.73-2.58(m,1H),2.22(s,3H),2.09-1.94(m,1H)；MS(ES+)：425.20(M+1)；(ES-)：423.10(M-1)。
方案261
制备2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-4-(呋喃-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸(261b)
步骤-1：制备2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-4-(呋喃-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(261a)
化合物261a如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-4-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(256d)(60mg，0.127mmol)的二噁烷/THF(4mL，1:1)，使用呋喃-3-基硼酸(42.6mg，0.381mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.254mL，0.507mmol)、PCy3(7.12mg，0.025mmol)PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(10.6mg，0.013mmol)和Pd2(dba)3(11.62mg，0.013mmol)，在使用方法-AP处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-4-(呋喃-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(261a)(50mg，78％产率)；MS(ES+)：505.20(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-4-(呋喃-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸(261b)
化合物261b如下制备：根据方案-1的步骤-2报告的程序，从含2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-4-(呋喃-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(261a)(50mg，0.099mmol)的MeOH/THF(6mL，1:1)，使用LiOH.H2O(24.95mg，0.595mmol)于水(2mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-4-(呋喃-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸(261b)(8mg，16.94％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.10(s,1H,D2O可交换的),12.02(s,1H,D2O可交换的),8.99(s,2H,D2O可交换的),8.58(d,J＝8.3Hz,1H),8.17-8.09(m,1H),8.01-7.91(m,1H),7.91-7.77(m,2H),7.66-7.57(m,2H),7.38-7.15(m,4H),7.05-6.96(m,2H),6.96-6.86(m,1H),5.94(t,J＝6.0Hz,1H),3.46(m,2H),3.31-3.02(m,2H),2.89-2.69(m,1H),2.15-2.05(m,1H)；(ES+)：477.10(M+1)。
方案262
制备2-(2-((5-(3-甲脒基-2-羟基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(262e)
步骤-1：制备2-(2-((5-(3-氰基-2-羟基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(262b)
化合物262b如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(2d)(600mg，1.254mmol)的二噁烷/THF(6mL，1:1)，使用3-溴-2-羟基苯甲腈(262a)(323mg，1.630mmol；CAS号13073-28-4)、K3PO4(2M水溶液，2.508mL，5.02mmol)、PCy3(70.3mg，0.251mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(102mg，0.125mmol)和Pd2(dba)3(115mg，0.125mmol)，在使用方法-P处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-氰基-2-羟基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(262b)(370mg，62.8％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.17(s,1H),7.85-7.76(m,2H),7.66-7.55(m,2H),7.55-7.47(m,1H),7.27(d,J＝3.8Hz,2H),7.18(d,J＝7.3Hz,1H),7.08(t,J＝7.7Hz,1H),6.94-6.86(m,1H),5.41(s,2H),5.03(h,J＝6.6Hz,1H),3.69(q,J＝7.1Hz,2H),3.53(s,2H),1.52(d,J＝6.5Hz,6H),0.86(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：470.20(M+1)；492.20(M+Na)；MS(ES-)：468.20(M-1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(2-羟基-3-(N-羟基甲脒基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(262c)
化合物262c如下制备：根据方案-23的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((5-(3-氰基-2-羟基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(262b)(370mg，0.788mmol)的EtOH(10mL)，使用羟胺(0.521mL，7.88mmol)，在使用方法-E处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(2-羟基-3-(N-羟基甲脒基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(262c)(250mg，0.497mmol，63.1％产率)；MS(ES+)：503.20(M+1)；525.20(M+Na)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-甲脒基-2-羟基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(262d)
化合物262d如下制备：根据方案-24的步骤-1中报告的程序，从含2-(2-((5-(2-羟基-3-(N-羟基甲脒基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(262c)(250mg，0.497mmol)的EtOH(10mL)，使用AcOH(0.028mL，0.497mmol)、雷尼镍(0.497mmol)和氢气(1个大气压)，在使用方法-AI处理且纯化之后，得到呈无色油状的2-(2-((5-(3-甲脒基-2-羟基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(262d)(200mg，83％产率)；MS(ES+)：487.20(M+1)；(ES-)：485.20(M-1)。
步骤-4：制备2-(2-((5-(3-甲脒基-2-羟基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(262e)
化合物262e如下制备：根据方案-1的步骤-2报告的程序，从含2-(2-((5-(3-甲脒基-2-羟基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(262d)(200mg，0.411mmol)的MeOH/THF(6mL，1:1)，使用LiOH.H2O(103mg，2.466mmol)于水(2mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-甲脒基-2-羟基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(262e)(75mg，39.8％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.11(s,1H,D2O可交换的),9.61(s,1H,D2O可交换的),9.22(s,2H,D2O可交换的),9.16(s,2H,D2O可交换的),7.90-7.86(m,1H),7.84-7.76(m,1H),7.60-7.50(m,2H),7.43(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.32-7.21(m,2H),7.21-7.15(m,1H),7.11(t,J＝7.7Hz,1H),6.95-6.85(m,1H),5.43(s,2H),5.16-4.89(m,1H),3.51(s,2H),1.52(d,J＝6.6Hz,6H)；MS(ES+)：459.20(M+1)；(ES-)：457.10(M-1)。
方案263
制备2-(2-((5-(3-甲脒基-2-甲氧基苯基)-1-环戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(263d)
步骤-1：制备2-(2-((5-(3-氰基-2-甲氧基苯基)-1-环戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(263a)
化合物263a如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((1-环戊基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(42b)(240mg，0.476mmol)的二噁烷/THF(4mL，1:1)，使用3-溴-2-甲氧基苯甲腈(84b)(151mg，0.714mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.952mL，1.903mmol)、PCy3(26.7mg，0.095mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(38.9mg，0.048mmol)和Pd2(dba)3(43.6mg，0.048mmol)，在使用方法-P处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-氰基-2-甲氧基苯基)-1-环戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(263a)(200mg，82％产率)；MS(ES+)：510.20(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((1-环戊基-5-(3-(N-羟基甲脒基)-2-甲氧基苯基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(263b)
化合物263b如下制备：根据方案-23的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((5-(3-氰基-2-甲氧基苯基)-1-环戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(263a)(200mg，0.392mmol)的EtOH(10mL)，使用羟胺(0.259mL，3.92mmol)，在使用方法-E处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((1-环戊基-5-(3-(N-羟基甲脒基)-2-甲氧基苯基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(263b)(130mg，61.0％产率)；MS(ES+)：543.25(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-甲脒基-2-甲氧基苯基)-1-环戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(263c)
化合物263c如下制备：根据方案-24的步骤-1中报告的程序，从含2-(2-((1-环戊基-5-(3-(N-羟基甲脒基)-2-甲氧基苯基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(263b)(130mg，0.240mmol)的EtOH(10mL)，使用AcOH(0.014mL，0.240mmol)、雷尼镍(0.240mmol)和氢气(1个大气压)持续16h，在使用方法-AI处理且纯化之后，得到呈无色油状的2-(2-((5-(3-甲脒基-2-甲氧基苯基)-1-环戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(263c)(100mg，79％产率)；MS(ES+)：527.25(M+1)。
步骤-4：制备2-(2-((5-(3-甲脒基-2-甲氧基苯基)-1-环戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(263d)
化合物263d如下制备：根据方案-1的步骤-2报告的程序，从含2-(2-((5-(3-甲脒基-2-甲氧基苯基)-1-环戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(263c)(100mg，0.190mmol)的MeOH/THF(6mL，1:1)，使用LiOH.H2O(47.8mg，1.139mmol)于水(2mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-甲脒基-2-甲氧基苯基)-1-环戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(263d)(65mg，68.7％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.09(s,1H,D2O可交换的),9.40(s,2H,D2O可交换的),9.35(s,2H,D2O可交换的),8.00-7.94(m,1H),7.83(d,J＝8.8Hz,1H),7.69(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.63(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.53(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.40(t,J＝7.7Hz,1H),7.31-7.23(m,2H),7.23-7.16(m,1H),7.01-6.79(m,1H),5.44(s,2H),5.29-5.10(m,1H),3.51(s,2H),3.45(s,2H),3.38(s,3H),2.24-2.10(m,2H),2.10-1.98(m,2H),1.98-1.83(m,2H),1.80-1.60(m,2H).；MS(ES+)：499.20(M+1)；(ES-)：497.10(M-1)。
方案264
制备2-(2-((5-(3-甲脒基-2-甲氧基苯基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(264d)
步骤-1：制备2-(2-((5-(3-氰基-2-甲氧基苯基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(264a)
化合物264a如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((1-(四氢呋喃-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(96e)(800mg，1.580mmol)的二噁烷/THF(8mL，1:1)，使用3-溴-2-甲氧基苯甲腈(84b)(502mg，2.370mmol)、K3PO4(2M水溶液，3.16mL，6.32mmol)、PCy3(89mg，0.316mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(129mg，0.158mmol)和Pd2(dba)3(145mg，0.158mmol)，在使用方法-P处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-氰基-2-甲氧基苯基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(264a)(470mg，58.2％产率)；MS(ES+)：512.20(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(N-羟基甲脒基)-2-甲氧基苯基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(264b)
化合物264b如下制备：根据方案-23的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((5-(3-氰基-2-甲氧基苯基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(264a)(470mg，0.919mmol)的EtOH(10mL)，使用羟胺(0.607mL，9.19mmol)，在使用方法-E处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(N-羟基甲脒基)-2-甲氧基苯基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(264b)(450mg，90％产率)；MS(ES+)：545.25(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-甲脒基-2-甲氧基苯基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(264c)
化合物264c如下制备：根据方案-24的步骤-1中报告的程序，从含2-(2-((5-(3-(N-羟基甲脒基)-2-甲氧基苯基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(264b)(450mg，0.826mmol)的EtOH(10mL)，使用AcOH(0.047mL，0.826mmol)、雷尼镍(0.826mmol)和氢气(1个大气压)，在使用方法-AI处理且纯化之后，得到呈无色油状的2-(2-((5-(3-甲脒基-2-甲氧基苯基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(264c)(400mg，92％产率)；MS(ES+)：529.25(M+1)。
步骤-4：制备2-(2-((5-(3-甲脒基-2-甲氧基苯基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(264d)
化合物264d如下制备：根据方案-1的步骤-2报告的程序，从含2-(2-((5-(3-甲脒基-2-甲氧基苯基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(264c)(400mg，0.757mmol)的MeOH/THF(6mL，1:1)，使用LiOH.H2O(191mg，4.54mmol)于水(2mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-甲脒基-2-甲氧基苯基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(264d)(95mg，25.08％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.09(s,1H,D2O可交换的),9.40(s,2H,D2O可交换的),9.35(s,2H,D2O可交换的),7.99(d,1H),7.87(d,J＝8.8Hz,1H),7.74-7.61(m,2H),7.53(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.44-7.31(m,1H),7.31-7.23(m,2H),7.23-7.16(m,1H),6.97-6.83(m,1H),5.63-5.50(m,1H),5.45(s,2H),4.22-4.04(m,2H),4.04-3.84(m,2H),3.51(s,2H),3.37(s,3H),2.49-2.29(m,2H)；MS(ES+)：501.20(M+1)；(ES-)：499.10(M-1)。
方案265
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(3,3-二氟环戊基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(265h)
步骤-1：制备4-甲基苯磺酸3,3-二氟环戊酯(265b)
化合物265b如下制备：根据方案-86的步骤-1中报告的程序，从含3,3-二氟环戊醇(265a)(1g，8.19mmol；CAS号：883731-65-5)的无水DCM(50mL)，使用DMAP(0.050g，0.409mmol)、TEA(1.712mL，12.28mmol)和对甲苯磺酰氯(3.12g，16.38mmol)，在使用方法-AL处理且纯化之后，得到呈透明油状的4-甲基苯磺酸3,3-二氟环戊酯(265b)(1.5g，66.3％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.87-7.75(m,2H),7.57-7.42(m,2H),5.17-5.03(m,1H),3.81-3.61(m,4H),2.43(s,3H),2.16-2.00(m,1H),1.95-1.81(m,1H)。
步骤-2：制备5-溴-1-(3,3-二氟环戊基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(265c)和5-溴-2-(3,3-二氟环戊基)-2H-吲唑-3-甲酸甲酯(265d)
化合物265c和265d如下制备：根据方案-86的步骤-2中报告的程序，从含5-溴-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(1a)(1.385g，5.43mmol)的DMF(20mL)，使用Cs2CO3(3.54g，10.86mmol)和4-甲基苯磺酸3,3-二氟环戊酯(265b)(1.5g，5.43mmol)，在使用方法-S处理且纯化之后，得到呈白色固体状的5-溴-1-(3,3-二氟环戊基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(265c)(650mg，33.3％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.21(d,J＝1.8Hz,1H),7.91(d,J＝9.0Hz,1H),7.67(dd,J＝9.0,1.9Hz,1H),5.68-5.51(m,1H),3.94(s,3H),2.99-2.54(m,2H),2.47-2.34(m,2H),2.32-2.12(m,2H)；MS(ES+)：359.00和361.00(M+1)；MS(ES+)：381.00和383.00(M+Na)；和呈白色固体状的5-溴-2-(3,3-二氟环戊基)-2H-吲唑-3-甲酸甲酯(265d)(420mg，21.54％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.17(dd,J＝1.9,0.7Hz,1H),7.83(dd,J＝9.1,0.8Hz,1H),7.51(dd,J＝9.1,1.9Hz,1H),6.23-6.04(m,1H),4.00(s,3H),2.95-2.69(m,2H),2.48-2.13(m,4H)；MS(ES+)：359.10和361.10(M+1)。
步骤-3：制备(5-溴-1-(3,3-二氟环戊基)-1H-吲唑-3-基)甲醇(265e)
化合物265e如下制备：根据方案-2的步骤-1中报告的程序，从含5-溴-1-(3,3-二氟环戊基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(265c)(650mg，1.810mmol)的DCM(20mL)，使用DIBAL(于DCM中的1M溶液，4.52mL，4.52mmol)，在使用方法-F处理且纯化之后，得到呈浅黄色油状的(5-溴-1-(3,3-二氟环戊基)-1H-吲唑-3-基)甲醇(265e)(580mg，97％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.07(d,J＝1.8Hz,1H),7.69(dd,J＝8.9,1.6Hz,1H),7.52(dt,J＝8.9,1.8Hz,1H),5.46-5.32(m,2H),4.80-4.70(m,2H),2.83-2.56(m,2H),2.44-2.14(m,4H)；MS(ES+)：331.00和333.00(M+1)。
步骤-4：制备2-(2-((5-溴-1-(3,3-二氟环戊基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(265f)
化合物265f如下制备：根据方案-2的步骤-2中报告的程序，从含(5-溴-1-(3,3-二氟环戊基)-1H-吲唑-3-基)甲醇(265e)(290mg，0.876mmol)的DCM(10mL)，使用2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(2b)(166mg，0.920mmol)、PPh3(276mg，1.051mmol)，和DCAD(386mg，1.051mmol)于DCM(10mL)中的溶液，在使用方法-N处理且纯化之后，得到呈白色油状的2-(2-((5-溴-1-(3,3-二氟环戊基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(265f)(340mg，79％产率)。MS(ES+)：493.10和495.10(M+1)。
步骤-5：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(3,3-二氟环戊基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(265g)
化合物265g如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1-(3,3-二氟环戊基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(265f)(170mg，0.345mmol)的二噁烷/THF(6mL，1:1)，使用(1-氨基异喹啉-5-基)硼酸(18a)(97mg，0.517mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.689mL，1.378mmol)、PCy3(19.33mg，0.069mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(28.1mg，0.034mmol)和Pd2(dba)3(31.6mg，0.034mmol)，在使用方法-AM处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(3,3-二氟环戊基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(265g)(150mg，78％产率)；MS(ES+)：557.25(M+1)。
步骤-6：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(3,3-二氟环戊基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(265h)
化合物265h如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(3,3-二氟环戊基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(265g)(150mg，0.269mmol)的MeOH/THF(6mL，1:1)，使用LiOH.H2O(67.9mg，1.617mmol)于水(2mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(3,3-二氟环戊基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(265h)(45mg，31.6％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.21(s,1H,D2O可交换的),12.02(s,1H,D2O可交换的),9.13(s,2H,D2O可交换的),8.61(d,J＝8.3Hz,1H),7.99-7.80(m,4H),7.62(d,J＝7.2Hz,1H),7.57-7.47(m,1H),7.32-7.21(m,2H),7.21-7.13(m,1H),6.98(d,J＝7.2Hz,1H),6.95-6.82(m,1H),5.63-5.49(m,1H),5.46(s,2H),3.48(s,2H),2.99-2.58(m,2H),2.48-2.14(m,4H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-87.25--90.0(m)；MS(ES+)：529.20(M+1)；(ES-)：527.10(M-1)。
方案266
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(3,3-二氟环戊基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(266b)
步骤-1：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(3,3-二氟环戊基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(266a)
化合物266a如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1-(3,3-二氟环戊基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(265f)(170mg，0.345mmol)的二噁烷/THF(6mL，1:1)，使用1-氨基异喹啉-7-基硼酸(87a)(97mg，0.517mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.689mL，1.378mmol)、PCy3(19.33mg，0.069mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(28.1mg，0.034mmol)和Pd2(dba)3(31.6mg，0.034mmol)，在使用方法-AM处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(3,3-二氟环戊基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(266a)(150mg，78％产率)；MS(ES+)：557.30(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(3,3-二氟环戊基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(266b)
化合物266b如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(3,3-二氟环戊基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(266a)(150mg，0.269mmol)的MeOH/THF(6mL，1:1)，使用LiOH.H2O(67.9mg，1.617mmol)于水(2mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(3,3-二氟环戊基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(266b)(40mg，28.1％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.13(s,1H,D2O可交换的),12.09(s,1H,D2O可交换的),9.06(s,2H,D2O可交换的),8.94(s,1H),8.46-8.37(m,1H),8.32(s,1H),8.09-8.00(m,2H),8.00-7.90(m,1H),7.69(d,J＝6.9Hz,1H),7.34-7.23(m,3H),7.20(d,J＝7.4Hz,1H),6.97-6.87(m,1H),5.61-5.51(m,1H),5.50(s,2H),3.53(s,2H),2.98-2.59(m,2H),2.48-2.07(m,4H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-87.18--90.0(m)；MS(ES+)：529.20(M+1)；(ES-)：527.10(M-1)。
方案267
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-甲氧基苯基)乙酸(267g)
步骤-1：制备2-(苯甲氧基)-3-甲氧基苯甲醛(267b)
化合物267b如下制备：根据方案-106的步骤-3中报告的程序，从含2-羟基-3-甲氧基苯甲醛(267a)(5.0g，32.86mmol)的DMF(50mL)，使用苯甲基溴(6.74g，39.41mmol)、K2CO3(13.62g，98.59mmol)，且在室温搅拌12h)，在使用方法-AY处理且纯化之后，得到呈油状的2-(苯甲氧基)-3-甲氧基苯甲醛(267b)(6.8g，85％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.13(d,J＝0.7Hz,1H),7.55-7.31(m,6H),7.30-7.09(m,2H),5.17(s,2H),3.93(s,3H)。
步骤-2：制备(Z)-(2-(2-(苯甲氧基)-3-甲氧基苯基)-1-(甲基亚磺酰基)乙烯基)(甲基)硫烷(267c)
在室温，向2-(苯甲氧基)-3-甲氧基苯甲醛(267b)(6.8g，28.07mmol)于THF(136mL)中的搅拌溶液中添加甲基((甲基亚磺酰基)甲基)硫烷(5.58g，44.91mmol)、含25％Triton-B的MeOH(9.38mL，14.03mmol)，且在回流下加热20h。真空浓缩反应混合物，且将所得残余物溶解于水中且用EtOAc萃取。将有机层干燥，过滤且浓缩。使用方法-BJ纯化所得残余物，得到呈油状的(E)-(3-(2-(苯甲氧基)-3-甲氧基苯基)-1-(甲基亚磺酰基)烯丙基)(甲基)硫烷(267c)(8g，82％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.76(s,1H),7.70-7.57(m,1H),7.46-7.36(m,2H),7.41-7.26(m,3H),7.23-7.11(m,2H),4.96(s,2H),3.88(s,3H),2.68(s,3H),2.20(s,3H)。
步骤-3：制备2-(2-羟基-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯(267d)
在室温，向(E)-(3-(2-(苯甲氧基)-3-甲氧基苯基)-1-(甲基亚磺酰基)烯丙基)(甲基)硫烷(267c)(8.0g，22.96mmol)于乙醇(40mL)中的搅拌溶液中添加含HCl的EtOH(40mL)，且在回流下加热2h。浓缩反应混合物，用水稀释，且用EtOAc萃取。将经合并的有机层干燥，过滤且浓缩。使用方法-AY纯化所得残余物，得到呈油状的2-(2-羟基-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯(267d)(2.6g，54％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.67(s,1H),6.85(dt,J＝7.8,3.9Hz,1H),6.71(q,J＝3.3,2.6Hz,2H),4.05(q,J＝7.0Hz,2H),3.78(s,3H),3.54(s,2H),1.17(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤-4：制备2-(2-((5-溴-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯(267e)
化合物267e如下制备：根据方案-2的步骤-2中报告的程序，从含(5-溴-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲醇(229b)(350mg，1.361mmol)的DCM(10mL)，使用PPh3(411mg，1.566mmol)、含2-(2-羟基-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯(267d)(315mg，1.498mmol)的DCM(10mL)，和DCAD(575mg，1.566mmol)于DCM(5mL)中的溶液，在使用方法-BD处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-溴-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯(267e)(370mg，60.5％产率)；MS(ES+)：449.1(M+1)。
步骤-5：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯(267f)
化合物267f如下制备：根据方案-112的步骤-3中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯(267e)(150mg，0.334mmol)的二噁烷(12mL)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(9h)(135mg，0.501mmol)、K3PO4(4M水溶液，0.334mL，1.335mmol)、PCy3(28.1mg，0.100mmol)和Pd2(dba)3(45.9mg，0.050mmol)，在使用方法-E处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯(267f)(103mg，0.201mmol，60.2％产率)；MS(ES+)：513.2(M+1)。
步骤-6：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-甲氧基苯基)乙酸(267g)
化合物267g如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯(267f)(94mg，0.183mmol)的THF(1.2mL)、ACN(0.6mL)，使用LiOH.H2O的1N溶液(0.55mL，0.55mmol)，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈灰白色固体的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)-3-甲氧基苯基)乙酸(267g)(43mg，48％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.17(s,1H,D2O可交换的),12.22(s,1H,D2O可交换的),9.21(s,1H,D2O可交换的),8.95(s,1H),8.38(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),8.08(t,J＝4.3Hz,2H),7.78(d,J＝1.5Hz,1H),7.71(d,J＝6.9Hz,1H),7.46(d,J＝1.6Hz,1H),7.30(d,J＝7.0Hz,1H),7.09-7.00(m,2H),6.82(dd,J＝5.6,3.6Hz,1H),5.17(s,2H),4.12(s,3H),3.88(s,3H),3.51(s,2H)；MS(ES+)：485.2(M+1)；(ES-)：483.1(M-1)。
方案268
制备2-(2-((2-(3-甲脒基苯基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)-2-羟基乙酸(268d)
步骤-1：制备2-(2-((2-(3-氰基苯基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(268b)
化合物268b如下制备：根据方案-112的步骤-3中报告的程序，从含2-(2-((2-氯苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(231d)(200mg，0.580mmol)的二噁烷/2Me-THF(12mL，1:2)，使用3-氰基苯基硼酸(268a)(170mg，1.160mmol；CAS号150255-96-2)、K3PO4(4M水溶液，0.580mL，2.32mmol)、Pd2(dba)3(106mg，0.116mmol)和PCy3(65.1mg，0.232mmol)，在使用方法-C处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的2-(2-((2-(3-氰基苯基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(268b)(149mg，62.4％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.41(t,J＝1.6Hz,1H),8.25(dt,J＝8.1,1.4Hz,1H),7.88(dt,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.81(d,J＝1.0Hz,1H),7.74(t,J＝7.8Hz,1H),7.66(dd,J＝5.7,3.6Hz,1H),7.42-7.36(m,2H),7.33-7.22(m,2H),7.16(d,J＝8.1Hz,1H),6.99-6.88(m,1H),5.38(s,2H),3.90(q,J＝7.1Hz,2H),3.64(s,2H),0.97(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤-2：制备2-(2-((2-(3-氰基苯基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸(268c)
化合物268c如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((2-(3-氰基苯基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(268b)(146mg，0.355mmol)的MeOH/THF(6mL，1:1)，使用LiOH.H2O(89mg，2.129mmol)于水(2mL)中的溶液，在使用方法-BG处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((2-(3-氰基苯基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸(268c)；MS(ES-)：382.1(M-1)。
步骤-3：制备2-(2-((2-(3-甲脒基苯基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)-2-羟基乙酸(268d)
向2-(2-((2-(3-氰基苯基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸(268c)(132mg，0.344mmol)于乙醚(20mL)中的溶液中添加LiHMDS(1M于THF中)(4.75mL，4.75mmol)，且在室温搅拌过夜。反应混合物用2M HCl(4mL)淬灭，真空浓缩，且使用方法-G纯化，得到呈白色固体状的2-(2-((2-(3-甲脒基苯基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)-2-羟基乙酸(268d)(28mg，19.53％产率)HCl盐。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.52(s,1H,D2O可交换的),9.55(s,2H,D2O可交换的),9.30(s,2H,D2O可交换的),8.44-8.32(m,1H),8.32-8.17(m,1H),7.91-7.81(m,2H),7.75(t,J＝7.8Hz,1H),7.66(d,J＝7.9Hz,1H),7.51-7.35(m,3H),7.29(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.15(d,J＝8.2Hz,1H),6.98(t,J＝7.4Hz,1H),5.76(s,1H,D2O可交换的),5.54-5.32(m,3H)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6,D2O交换)δ8.28(d,J＝1.8Hz,1H),8.23(dt,J＝7.3,1.7Hz,1H),7.82-7.67(m,3H),7.62(d,J＝7.6Hz,1H),7.45-7.23(m,4H),7.12(d,J＝8.3Hz,1H),6.96(t,J＝7.4Hz,1H),5.45-5.33(m,3H)；MS(ES+)：417.1(M+1)；(ES-)：415.1(M-1)。
方案269
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-环丁基-6-甲氧基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(269f)
步骤-1：制备5-溴-2-环丁基-6-甲氧基-2H-吲唑-3-甲酸甲酯(269b)
化合物269b如下制备：根据方案-8的步骤-1中报告的程序，从含5-溴-6-甲氧基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(269a)(2g，7.02mmol；CAS号1134328-15-6)的THF，使用PPh3(3.68g，14.03mmol)、环丁醇(1.098mL，14.03mmol)，和DEAD(2.201mL，14.03mmol)于THF中的溶液，在使用方法-N处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的5-溴-2-环丁基-6-甲氧基-2H-吲唑-3-甲酸甲酯(269b)(1.64g，68.9％产率)；MS(ES+)339.0(M+1)。
步骤-2：制备(5-溴-2-环丁基-6-甲氧基-2H-吲唑-3-基)甲醇(269c)
化合物269c如下制备：根据方案-119的步骤-2中报告的程序，从含5-溴-2-环丁基-6-甲氧基-2H-吲唑-3-甲酸甲酯(269b)(1.64g，4.84mmol)的THF(100mL)，使用LiBH4(6.04mL，12.09mmol)和MeOH(0.489mL，12.09mmol)，在使用方法-AW处理且纯化之后，得到呈透明油状的(5-溴-2-环丁基-6-甲氧基-2H-吲唑-3-基)甲醇(269c)(1.15g，3.70mmol，76％产率)；MS(ES+)311.0(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-溴-2-环丁基-6-甲氧基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(269d)
化合物269d如下制备：根据方案-2的步骤-2中报告的程序，从含(5-溴-2-环丁基-6-甲氧基-2H-吲唑-3-基)甲醇(269c)(240mg，0.771mmol)的DCM(20mL)，使用PPh3(243mg，0.926mmol)、2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(2b)(167mg，0.926mmol)，和DCAD(0.182mL，0.926mmol)于DCM(10mL)中的溶液，在使用方法-P处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-溴-2-环丁基-6-甲氧基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(269d)(750mg)；MS(ES+)：473.1(M+1)。
步骤-4：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-环丁基-6-甲氧基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(269e)
化合物269e如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-2-环丁基-6-甲氧基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(269d)(200mg，0.423mmol)的二噁烷/THF(8mL，1:1)，使用1-氨基异喹啉-7-基硼酸(87a)(103mg，0.549mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.423mL，1.690mmol)、PCy3(23.70mg，0.085mmol)、Pd2(dba)3(38.7mg，0.042mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(34.5mg，0.042mmol)，在使用方法-AE处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-环丁基-6-甲氧基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(269e)(65mg，28.7％产率)；MS(ES+)：537.2(M+1)。
步骤-5：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-环丁基-6-甲氧基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(269f)
化合物269f如下制备：根据方案-1的步骤-2报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-环丁基-6-甲氧基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(269e)(37mg，0.069mmol)的THF(3mL)，使用LiOH.H2O(8.68mg，0.207mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2-环丁基-6-甲氧基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(269f)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.29-12.96(m,1H,D2O可交换的),9.27-8.84(m,2H,D2O可交换的),8.68(s,1H),8.15-8.03(m,1H),8.02-7.93(m,1H),7.93-7.86(m,1H),7.75-7.61(m,1H),7.40-7.12(m,5H),7.04-6.87(m,1H),5.53(s,2H),5.24(p,J＝8.3,7.7Hz,1H),3.84(s,3H),3.49(s,2H),2.85-2.54(m,4H),2.04-1.74(m,2H)；MS(ES+)509.2(M+1)。
方案270
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-环丁基-6-甲氧基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(270b)
步骤-1：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-环丁基-6-甲氧基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(270a)
化合物270a如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-2-环丁基-6-甲氧基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(269d)(145mg，0.306mmol)的二噁烷/THF(8mL，1:1)，使用(1-氨基异喹啉-5-基)硼酸(18a)(74.9mg，0.398mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.306mL，1.225mmol)、PCy3(17.18mg，0.061mmol)、Pd2(dba)3(28.1mg，0.031mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(25.02mg，0.031mmol)，在使用方法-AE处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-环丁基-6-甲氧基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(270a)(30mg，18.25％产率)；MS(ES+)：537.3(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-环丁基-6-甲氧基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(270b)
化合物270b如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-环丁基-6-甲氧基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(270a)(65mg，0.121mmol)的THF(3mL)，使用LiOH.H2O(15.25mg，0.363mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2-环丁基-6-甲氧基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(270b)(4.0mg，7.87μmol，6.49％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.21(s,1H,D2O可交换的),9.15(s,2H,D2O可交换的),8.60(d,J＝7.6Hz,1H),7.91-7.78(m,2H),7.75(s,1H),7.63-7.52(m,1H),7.30-7.13(m,4H),7.00-6.85(m,1H),6.63(d,J＝7.2Hz,1H),5.51(s,2H),5.35-5.16(m,1H),3.70(s,3H),3.48(s,2H),2.88-2.52(m,4H),2.02-1.79(m,2H)；MS(ES+)：509.2(M+1)。
方案271
制备2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-2-环丁基-6-甲氧基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(271c)
步骤-1：制备2-(2-((2-环丁基-6-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(271a)
化合物271a如下制备：根据方案-1的步骤-4中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-2-环丁基-6-甲氧基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(269d)(45mg，0.095mmol)的无水二噁烷(3mL)，使用BISPIN(48.3mg，0.190mmol)、KOAc(23.32mg，0.238mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(4.66mg，5.70μmol)，在使用方法-Z处理且纯化之后，得到2-(2-((2-环丁基-6-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(271a)(40mg，81％产率)和2-环丁基-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基硼酸(271d)的混合物；MS(ES+)521.3(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-2-环丁基-6-甲氧基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(271b)
化合物271b如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((2-环丁基-6-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(271a)(40mg，0.077mmol)的二噁烷/THF(8mL，1:1)，使用3-溴苯甲脒(1g)(15.3mg，0.077mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.077mL，0.307mmol)、PCy3(4.31mg，0.015mmol)、Pd2(dba)3(7.04mg，7.69μmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(6.28mg，7.69μmol)，在使用方法-BK处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-2-环丁基-6-甲氧基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(271b)(37mg，94％产率)；MS(ES+)：513.2(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-2-环丁基-6-甲氧基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(271c)
化合物271c如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-2-环丁基-6-甲氧基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(271b)(30mg，0.059mmol)的THF(3mL)，使用LiOH.H2O(7.37mg，0.176mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-甲脒基苯基)-2-环丁基-6-甲氧基-2H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(271c)(4.6mg，16.22％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.37(s,2H,D2O可交换的),9.11-8.90(m,2H,D2O可交换的),7.96-7.82(m,3H),7.82-7.71(m,1H),7.71-7.59(m,1H),7.37-7.25(m,2H),7.25-7.17(m,2H),7.02-6.89(m,1H),5.52(s,2H),5.33-5.16(m,1H),3.84(s,3H),3.48(s,2H),2.84-2.56(m,4H),2.00-1.79(m,2H)；MS(ES+)：485.2(M+1)。
方案272
制备2-(2-((5-(3-甲脒基-2-异丙氧基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(272f)
步骤-1：制备3-溴-2-异丙氧基苯甲腈(272b)
在氮气气氛下，向在0℃的丙-2-醇(3005mg，50mmol)于无水THF(20mL)中的溶液中添加2-甲基丙-2-醇钾(617mg，5.50mmol)于无水THF(20mL)中的溶液，且在室温搅拌10min。向此混合物中添加3-溴-2-氟苯甲腈(272a)(1000mg，5.00mmol；CAS号840481-82-5)，且在室温搅拌15h。部分地去除溶剂，且向此混合物中添加乙醚。有机层用饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥，过滤且真空浓缩。使用方法-AC纯化所得残余物，得到呈白色固体状的3-溴-2-异丙氧基苯甲腈(272b)(800mg，66.6％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.00(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),7.84(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.24(t,J＝7.9Hz,1H),4.66(hept,J＝6.1Hz,1H),1.34(d,J＝6.1Hz,6H)；MS(ES+)：240.00和242.00(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-氰基-2-异丙氧基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(272c)
化合物272c如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(2d)(500mg，1.045mmol)的二噁烷/THF(6mL，1:1)，使用3-溴-2-异丙氧基苯甲腈(272b)(326mg，1.359mmol)、K3PO4(2M水溶液，2.090mL，4.18mmol)、PCy3(58.6mg，0.209mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(85mg，0.105mmol)和Pd2(dba)3(96mg，0.105mmol)，在使用方法-P处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-氰基-2-异丙氧基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(272c)(340mg，63.6％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.95-7.91(m,1H),7.85-7.72(m,3H),7.62(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.37(t,J＝7.7Hz,1H),7.30-7.24(m,2H),7.18(d,J＝7.3Hz,1H),6.95-6.87(m,1H),5.42(s,2H),5.05(p,J＝6.6Hz,1H),3.88(p,J＝6.0Hz,1H),3.68(q,J＝7.1Hz,2H),3.52(s,2H),1.52(d,J＝6.6Hz,6H),0.99(d,J＝6.1Hz,6H),0.81(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：512.20(M+1)；534.20(M+Na)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(3-(N-羟基甲脒基)-2-异丙氧基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(272d)
化合物272d如下制备：根据方案-23的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((5-(3-氰基-2-异丙氧基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(272c)(340mg，0.665mmol)的EtOH(10mL)，使用羟胺(0.439mL，6.65mmol)，在使用方法-E处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(N-羟基甲脒基)-2-异丙氧基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(272d)(200mg，55.3％产率)；MS(ES+)：545.30(M+1)。
步骤-4：制备2-(2-((5-(3-甲脒基-2-异丙氧基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(272e)
化合物272e如下制备：根据方案-24的步骤-1中报告的程序，从含2-(2-((5-(3-(N-羟基甲脒基)-2-异丙氧基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(272d)(200mg，0.367mmol)的EtOH(10mL)，使用AcOH(0.021mL，0.367mmol)、雷尼镍(0.367mmol)和氢气(1个大气压)，在使用方法-AI处理且纯化之后，得到呈无色油状的2-(2-((5-(3-甲脒基-2-异丙氧基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(272e)(150mg，77％产率)；MS(ES+)：529.30(M+1)。
步骤-5：制备2-(2-((5-(3-甲脒基-2-异丙氧基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(272f)
化合物272f如下制备：根据方案-1的步骤-2报告的程序，从含2-(2-((5-(3-甲脒基-2-异丙氧基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(272e)(150mg，0.284mmol)的MeOH/THF(6mL，1:1)，使用LiOH.H2O(71.4mg，1.702mmol)于水(2mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-甲脒基-2-异丙氧基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(272f)(105mg，73.9％产率)HCl盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.10(s,1H,D2O可交换的),9.28(s,2H,D2O可交换的),9.18(s,2H,D2O可交换的),7.97(d,J＝1.5Hz,1H),7.83(d,J＝8.8Hz,1H),7.73-7.63(m,2H),7.52(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.38(t,J＝7.7Hz,1H),7.30-7.22(m,2H),7.22-7.15(m,1H),6.97-6.84(m,1H),5.43(s,2H),5.14-4.94(m,1H),3.77-3.62(m,1H),3.49(s,2H),1.52(d,J＝6.5Hz,6H),0.89(d,J＝6.1Hz,6H)；MS(ES+)：501.20(M+1)；MS(ES-)：499.20(M-1)；C29H32N4O4.HCl.1.5H2O的分析计算值：C,61.75；H,6.43；Cl,6.28；N,9.93；实验值：C,61.61；H,6.47；Cl,6.30；N,9.96。
方案273
制备2-(2-((5-(3-甲脒基-2-乙氧基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(273e)
步骤-1：制备3-溴-2-乙氧基苯甲腈(273a)
化合物273a如下制备：根据方案-272的步骤-1中报告的程序，从含乙醇(2303mg，50.0mmol)的无水THF(20mL)，使用2-甲基丙-2-醇钾(617mg，5.50mmol)于无水THF(20mL)中的溶液和3-溴-2-氟苯甲腈(272a)(1000mg，5.00mmol)，在使用方法-P处理且纯化之后，得到呈白色固体状的3-溴-2-乙氧基苯甲腈(273a)(1g，88％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.00(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.85(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.25(t,J＝7.9Hz,1H),4.20(q,J＝7.0Hz,2H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-氰基-2-乙氧基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙基，酯(273b)
化合物273b如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(2d)(500mg，1.045mmol)的二噁烷/THF(6mL，1:1)，使用3-溴-2-乙氧基苯甲腈(273a)(307mg，1.359mmol)、K3PO4(2M水溶液，2.090mL，4.18mmol)、PCy3(58.6mg，0.209mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(85mg，0.105mmol)和Pd2(dba)3(96mg，0.105mmol)，在使用方法-P处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-氰基-2-乙氧基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(273b)(430mg，83％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.94-7.90(m,1H),7.85-7.73(m,3H),7.62(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.38(t,J＝7.7Hz,1H),7.30-7.24(m,2H),7.18(d,J＝7.4Hz,1H),6.95-6.86(m,1H),5.42(s,2H),5.05(p,J＝6.6Hz,1H),4.03(q,J＝7.1Hz,2H),3.78-3.69(m,2H),3.52(s,2H),1.52(d,J＝6.6Hz,6H),1.17(t,J＝7.1Hz,3H),0.80(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：498.20(M+1)；520.20(M+Na)；
步骤-3：制备2-(2-((5-(2-乙氧基-3-(N-羟基甲脒基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(273c)
化合物273c如下制备：根据方案-23的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((5-(3-氰基-2-乙氧基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(273b)(430mg，0.864mmol)的EtOH(10mL)，使用羟胺(0.571mL，8.64mmol)，在使用方法-E处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(2-乙氧基-3-(N-羟基甲脒基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(273c)(250mg，54.5％产率)；MS(ES+)：531.25(M+1)；
步骤-4：制备2-(2-((5-(3-甲脒基-2-乙氧基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(273d)
化合物273d如下制备：根据方案-24的步骤-1中报告的程序，从含2-(2-((5-(2-乙氧基-3-(N-羟基甲脒基)苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(273c)(250mg，0.471mmol)的EtOH(10mL)，使用AcOH(0.027mL，0.471mmol)、雷尼镍(0.471mmol)和氢气(1个大气压)，在使用方法-AI处理且纯化之后，得到呈无色油状的2-(2-((5-(3-甲脒基-2-乙氧基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(273d)(200mg，82％产率)；MS(ES+)：515.25(M+1)。
步骤-5：制备2-(2-((5-(3-甲脒基-2-乙氧基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(273e)
化合物273e如下制备：根据方案-1的步骤-2报告的程序，从含2-(2-((5-(3-甲脒基-2-乙氧基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(273d)(200mg，0.389mmol)的MeOH/THF(6mL，1:1)，使用LiOH.H2O(98mg，2.332mmol)于水(2mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-甲脒基-2-乙氧基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(273e)(85mg，45.0％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.08(s,1H,D2O可交换的),9.34(s,2H,D2O可交换的),9.20(s,2H,D2O可交换的),8.00-7.93(m,1H),7.83(d,J＝8.8Hz,1H),7.73-7.62(m,2H),7.52(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.39(t,J＝7.7Hz,1H),7.30-7.22(m,2H),7.22-7.16(m,1H),6.97-6.87(m,1H),5.44(s,2H),5.16-4.89(m,1H),3.59-3.46(m,4H),1.53(d,J＝6.5Hz,6H),0.98(t,J＝7.0Hz,3H).；MS(ES+)：487.20(M+1)；MS(ES-)：485.10(M-1)；C28H30N4O4.HCl.1.5H2O的分析计算值：C,61.14；H,6.23；Cl,6.44；N,10.19；实验值：C,61.18；H,6.29；Cl,6.36；N,10.17。
方案274
制备1-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酸(274e)
步骤-1：制备5-溴-3-(氯甲基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑(274a)
化合物274a如下制备：根据方案-86的步骤-1中报告的程序，从含(5-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲醇(96c)(500mg，1.683mmol)的无水DCM(20mL)，使用DMAP(10.28mg，0.084mmol)、TEA(0.352mL，2.52mmol)和对甲苯磺酰氯(642mg，3.37mmol)，在使用方法-AL处理且纯化之后，得到呈透明油状的5-溴-3-(氯甲基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑(274a)(220mg，41.4％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.12(d,J＝1.8Hz,1H),7.76(d,J＝8.9Hz,1H),7.58(dd,J＝9.0,1.8Hz,1H),5.57-5.42(m,1H),5.13(s,2H),4.13-3.99(m,2H),3.96-3.77(m,2H),2.46-2.36(m,1H),2.34-2.18(m,1H)；MS(ES+)：315.00和317.00(M+1)。
步骤-2：制备1-((5-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酸甲酯(274c)
化合物274c如下制备：根据方案-86的步骤-2中报告的程序，从含5-溴-3-(氯甲基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑(274a)(220mg，0.697mmol)的DMF(10mL)，使用Cs2CO3(681mg，2.091mmol)和1H-吲哚-7-甲酸甲酯(274b)(366mg，2.091mmol)，在使用方法-P处理且纯化之后，得到呈白色固体状的1-((5-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酸甲酯(274c)(210mg，66.3％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.89(d,J＝3.2Hz,1H),7.80-7.74(m,1H),7.60(d,J＝8.9Hz,1H),7.45-7.36(m,3H),7.04(t,J＝7.6Hz,1H),6.67(d,J＝3.2Hz,1H),5.91(s,2H),5.46-5.30(m,1H),4.07-4.01(m,2H),3.89(s,3H),3.87-3.78(m,2H),2.42-2.13(m,2H)；MS(ES+)：454.10和456.10(M+1)。
步骤-3：制备1-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酸甲酯(274d)
化合物274d如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含1-((5-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酸甲酯(274c)(100mg，0.22mmol)的二噁烷/THF(6mL，1:1)，使用(1-氨基异喹啉-5-基)硼酸(18a)(62.1mg，0.33mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.44mL，0.88mmol)、PCy3(12.35mg，0.044mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(17.98mg，0.022mmol)和Pd2(dba)3(20.16mg，0.022mmol)，在使用方法-AM处理且纯化之后，得到呈透明油状的1-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酸甲酯(274d)(70mg，61.4％产率)；MS(ES+)：518.20(M+1)。
步骤-4：制备1-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酸(274e)
化合物274e如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含1-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酸甲酯(274d)(70mg，0.135mmol)的MeOH/THF(6mL，1:1)，使用LiOH.H2O(34.1mg，0.811mmol)于水(2mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的1-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酸(274e)(20mg，29.4％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.09(s,1H,D2O可交换的),9.11(s,2H,D2O可交换的),8.58(d,J＝8.4Hz,1H),7.87-7.67(m,5H),7.60(d,J＝7.1Hz,1H),7.49(d,J＝7.3Hz,1H),7.34(d,J＝8.7Hz,1H),7.28(s,1H),7.04(t,J＝7.6Hz,1H),6.66(d,J＝7.2Hz,1H),6.58(d,J＝3.2Hz,1H),6.09-5.98(m,2H),5.52-5.34(m,1H),4.15-4.02(m,2H),3.93-3.86(m,2H),2.40-2.33(m,2H)；MS(ES+)：504.20(M+1)；(ES-)：502.10(M-1)。
方案275
制备1-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酸(275b)
步骤-1：制备1-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酸甲酯(275a)
化合物275a如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含1-((5-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酸甲酯(274c)(100mg，0.22mmol)的二噁烷/THF(6mL，1:1)，使用1-氨基异喹啉-7-基硼酸(87a)(62.1mg，0.330mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.440mL，0.880mmol)、PCy3(12.35mg，0.044mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(17.98mg，0.022mmol)和Pd2(dba)3(20.16mg，0.022mmol)，在使用方法-AM处理且纯化之后，得到呈透明油状的1-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酸甲酯(275a)(70mg，61.4％产率)；MS(ES+)：518.20(M+1)。
步骤-2：制备1-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酸(275b)
化合物275b如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含1-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酸甲酯(275a)(70mg，0.135mmol)的MeOH/THF(6mL，1:1)，使用LiOH.H2O(34.1mg，0.811mmol)于水(2mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的1-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酸(275b)(28mg，41.1％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.14(s,1H,D2O可交换的),9.19(s,2H,D2O可交换的),8.93(s,1H),8.18-8.08(m,1H),8.04(d,J＝8.5Hz,1H),7.95-7.84(m,3H),7.80(d,J＝8.9Hz,1H),7.77-7.71(m,1H),7.68(d,J＝7.0Hz,1H),7.56-7.49(m,1H),7.26(d,J＝7.0Hz,1H),7.04(t,J＝7.6Hz,1H),6.62(d,J＝3.2Hz,1H),6.15-6.07(m,2H),5.50-5.31(m,1H),4.13-3.98(m,2H),3.91-3.77(m,2H),2.39-2.26(m,2H)；MS(ES+)：504.20(M+1)；(ES-)：502.10(M-1)。
方案276
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(3,3-二氟环戊基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸(276c)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴-1-(3,3-二氟环戊基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(276a)
化合物276a如下制备：根据方案-2的步骤-2中报告的程序，从含(5-溴-1-(3,3-二氟环戊基)-1H-吲唑-3-基)甲醇(265e)(290mg，0.876mmol)的DCM(10mL)，使用2-(2-羟基-6-甲基苯基)乙酸乙酯(94b)(179mg，0.920mmol)、PPh3(276mg，1.051mmol)，和DCAD(386mg，1.051mmol)于DCM(10mL)中的溶液，在使用方法-N处理且纯化之后，得到呈白色油状的2-(2-((5-溴-1-(3,3-二氟环戊基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(276a)(250mg，56.3％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.95(d,J＝1.8Hz,1H),7.76(d,J＝8.9Hz,1H),7.57(dd,J＝8.9,1.8Hz,1H),7.21-7.12(m,1H),7.08(d,J＝8.2Hz,1H),6.82(d,J＝7.3Hz,1H),5.54-5.40(m,1H),5.37(s,2H),3.96(q,J＝7.1Hz,2H),3.59(s,2H),2.92-2.55(m,2H),2.49-2.20(m,4H),2.20(s,3H),1.00(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：507.10和509.10(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(3,3-二氟环戊基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(276b)
化合物276b如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1-(3,3-二氟环戊基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(276a)(125mg，0.246mmol)的二噁烷/THF(6mL，1:1)，使用(1-氨基异喹啉-5-基)硼酸(18a)(69.5mg，0.37mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.493mL，0.985mmol)、PCy3(13.82mg，0.049mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(20.12mg，0.025mmol)和Pd2(dba)3(22.56mg，0.025mmol)，在使用方法-AM处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(3,3-二氟环戊基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(276b)(80mg，56.9％产率)；MS(ES+)：571.20(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(3,3-二氟环戊基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸(276c)
化合物276c如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(3,3-二氟环戊基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(276b)(80mg，0.14mmol)的MeOH/THF(6mL，1:1)，使用LiOH.H2O(35.3mg，0.841mmol)于水(2mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(3,3-二氟环戊基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸(276c)(25mg，32.9％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.26(s,1H,D2O可交换的),12.02(s,1H,D2O可交换的),9.15(s,2H,D2O可交换的),8.62(d,J＝8.2Hz,1H),7.99-7.79(m,4H),7.63(d,J＝7.2Hz,1H),7.51(dd,1H),7.20-7.04(m,2H),6.97(d,J＝7.2Hz,1H),6.86-6.71(m,1H),5.64-5.48(m,1H),5.43(s,2H),3.54(s,2H),2.94-2.59(m,2H),2.48-2.19(m,4H),2.17(s,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-87.28--89.83(m)；MS(ES+)：543.20(M+1)；(ES-)：541.20(M-1)。
方案277
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(3,3-二氟环戊基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸(277b)
步骤-1：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(3,3-二氟环戊基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(277a)
化合物277a如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1-(3,3-二氟环戊基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(276a)(125mg，0.246mmol)的二噁烷/THF(6mL，1:1)，使用1-氨基异喹啉-7-基硼酸(87a)(69.5mg，0.37mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.493mL，0.985mmol)、PCy3(13.82mg，0.049mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(20.12mg，0.025mmol)和Pd2(dba)3(22.56mg，0.025mmol)，在使用方法-AM处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(3,3-二氟环戊基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(277a)(80mg，56.9％产率)；MS(ES+)：571.20(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(3,3-二氟环戊基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸(277b)
化合物277b如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(3,3-二氟环戊基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(277a)(80mg，0.14mmol)的MeOH/THF(6mL，1:1)，使用LiOH.H2O(35.3mg，0.841mmol)于水(2mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(3,3-二氟环戊基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸(277b)(20mg，26.3％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.18(s,1H,D2O可交换的),12.12(s,1H,D2O可交换的),9.11(s,2H,D2O可交换的),8.94(s,1H),8.39(dd,1H),8.31(d,1H),8.09-7.99(m,2H),7.99-7.91(m,1H),7.69(d,J＝6.9Hz,1H),7.28(d,J＝7.0Hz,1H),7.19-7.08(m,2H),6.87-6.74(m,1H),5.61-5.50(m,1H),5.47(s,2H),3.58(s,2H),2.94-2.65(m,2H),2.48-2.21(m,4H),2.19(s,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-85.63--91.83(m)；MS(ES+)：543.20(M+1)；(ES-)：541.20(M-1)。
方案278
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-7-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(278c)
步骤-1：制备2-(2-((7-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-5-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(278a)
向在0℃的2-(2-((5-氯-7-氰基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(108a)(440mg，0.969mmol)和(Boc)2O(423mg，1.939mmol)于无水乙醇(10mL)中的搅拌溶液中添加NiCl2.6H2O(57.6mg，0.242mmol)，随后添加NaBH4(110mg，2.91mmol)(以小份，经10min的时段。反应为放热且起泡的)，且搅拌24h。反应物用N1-(2-氨基乙基)乙烷-1,2-二胺(0.209mL，1.939mmol)淬灭，搅拌1h且真空浓缩。向残余物中添加盐水(100mL)，且用乙酸乙酯(2×150mL)萃取。将经合并的有机层干燥，过滤且真空浓缩。使用方法-BI纯化所得残余物，得到呈白色固体状的2-(2-((7-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-5-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(278a)(400mg，73.9％产率)；MS(ES+)：580.20和582.20(M+Na)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-7-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(278b)
化合物278b如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((7-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-5-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(278a)(400mg，0.717mmol)的二噁烷/THF(6mL，1:1)，使用(1-氨基异喹啉-5-基)硼酸(18a)(202mg，1.075mmol)、K3PO4(2M水溶液，1.434mL，2.87mmol)、PCy3(40.2mg，0.143mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(58.5mg，0.072mmol)和Pd2(dba)3(65.6mg，0.072mmol)，在使用方法-AM处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-7-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(278b)(200mg，41.9％产率)；MS(ES+)：666.30(M+1)；
步骤-3：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-7-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(278c)
化合物278c如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-7-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(278b)(80mg，0.120mmol)的MeOH/THF(6mL，1:1)，使用LiOH.H2O(30.3mg，0.721mmol)于水(2mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-7-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(278c)(35mg，45.7％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.29(s,1H,D2O可交换的),12.01(s,1H,D2O可交换的),9.19(s,2H,D2O可交换的),8.63(d,J＝8.2Hz,1H),7.98-7.78(m,3H),7.59(d,J＝7.2Hz,1H),7.57-7.47(m,1H,D2O可交换的),7.36(d,1H),7.24(d,J＝4.1Hz,2H),7.17(d,J＝7.4Hz,1H),7.03(d,J＝7.2Hz,1H),6.96-6.85(m,1H),5.88(d,J＝9.1Hz,1H),5.44(s,2H),4.82(dd,J＝15.5,6.5Hz,1H),4.69-4.36(m,1H),4.03-3.71(m,2H),3.47(s,2H),2.63-2.53(m,1H),2.19-2.01(m,2H),1.85-1.50(m,3H),1.39(s,9H)；MS(ES+)：638.30(M+1)；(ES-)：636.20(M-1)。
方案279
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(279g)
步骤-1：制备5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸甲酯(279b)
向5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸(279a)(5g，20.74mmol；CAS号849068-61-7)于MeOH(50mL)中的溶液中添加硫酸(1.106mL，20.74mmol)，且在回流下加热48h。将反应混合物冷却至室温，真空浓缩，且使用方法-S纯化所得残余物，得到呈白色固体状的5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸甲酯(279b)(4.6g，87％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.79(s,1H),8.41(s,2H),8.31(d,J＝3.1Hz,1H),3.83(s,3H)；MS(ES+)：254.95和256.95(M+1)；(ES-)：252.90和254.90(M-1)。
步骤-2：制备5-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸甲酯(279c)
化合物279c如下制备：根据方案-106的步骤-3中报告的程序，从含5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸甲酯(279b)(2.5g，9.80mmol)的DMF(30mL)，使用K2CO3(2.71g，19.60mmol)、4-甲基苯磺酸四氢呋喃-3-基酯(96a)(4.75g，19.60mmol)，且在60℃加热过夜，在使用方法-AO处理且纯化之后，得到呈白色固体状的5-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸甲酯(279c)(3g，94％产率)；MS(ES+)：325.00和327.00(M+1)。
步骤-3：制备(5-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲醇(279d)
化合物279d如下制备：根据方案-2的步骤-1中报告的程序，从含5-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸甲酯(279c)(2g，6.15mmol)的DCM(30mL)，使用DIBAL(于DCM中的1M溶液，15.38mL，15.38mmol)，在使用方法-D处理且纯化之后，得到呈浅黄色油状的(5-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲醇(279d)(300mg，16.41％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.32(d,J＝2.3Hz,1H),8.25(d,J＝2.2Hz,1H),7.54(s,1H),5.52-5.31(m,1H),5.03-4.94(m,1H),4.61(d,J＝5.4Hz,2H),4.16-4.04(m,1H),4.03-3.91(m,1H),3.91-3.78(m,2H),2.49-2.41(m,1H),2.20-2.02(m,1H)；MS(ES+)：297.00和299.00(M+1)。
步骤-4：制备2-(2-((5-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(279e)
化合物279e如下制备：根据方案-2的步骤-2中报告的程序，从含(5-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲醇(279d)(300mg，1.010mmol)的DCM(10mL)，使用2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(2b)(218mg，1.212mmol)、PPh3(397mg，1.514mmol)，DCAD(556mg，1.514mmol)于DCM(10mL)中的溶液，在使用方法-S处理且纯化之后，得到呈白色油状的2-(2-((5-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(279e)(180mg，38.8％产率)；MS(ES+)：459.10和461.10(M+1)；(ES+)：481.10和483.00(M+Na)。
步骤-5：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(279f)
化合物279f如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(279e)(180mg，0.392mmol)的二噁烷/THF(6mL，1:1)，使用(1-氨基异喹啉-5-基)硼酸(18a)(111mg，0.588mmol)、K3PO4(2M水溶液，0.784mL，1.567mmol)、PCy3(21.98mg，0.078mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(32.0mg，0.039mmol)和Pd2(dba)3(35.9mg，0.039mmol)，在使用方法-AM处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(279f)(55mg，26.9％产率)；MS(ES+)：523.25(M+1)。
步骤-6：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(279g)
化合物279g如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(279f)(50mg，0.096mmol)的MeOH/THF(4mL，1:1)，使用LiOH.H2O(12.04mg，0.287mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(279g)(6mg，12.68％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.09(s,1H,D2O可交换的),8.34(d,J＝2.0Hz,1H),8.25(d,J＝8.2Hz,1H),8.11(d,J＝2.1Hz,1H),7.84-7.74(m,2H),7.67-7.60(m,1H),7.59-7.53(m,1H),7.27-7.14(m,3H),6.93(s,2H,D2O可交换的),6.91-6.85(m,1H),6.79(d,J＝6.2Hz,1H),5.65-5.48(m,1H),5.29(s,2H),4.20-3.99(m,2H),3.99-3.83(m,2H),3.50(s,2H),2.64-2.52(m,1H),2.30-2.06(m,1H)；MS(ES+)：495.20(M+1)；(ES-)：493.10(M-1)。
方案280
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-7-(氨基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(280a)
向2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-7-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(278c)(40mg，0.063mmol)于二噁烷(5mL)中的溶液中添加HCl(4M HCl于二噁烷中)(0.157mL，0.627mmol)，且在室温搅拌15h。将反应混合物冷却至室温，真空浓缩，且使用方法-G纯化所得残余物，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-7-(氨基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(280a)(20mg，70.3％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.71(s,1H,D2O可交换的),13.38(s,1H,D2O可交换的),12.04(s,1H,D2O可交换的),9.24(s,3H,D2O可交换的),8.71-8.48(m,4H,3H D2O可交换的),8.01-7.84(m,3H),7.69-7.58(m,2H),7.30-7.21(m,2H),7.17(d,J＝7.4Hz,1H),7.07(d,J＝7.3Hz,1H),6.95-6.83(m,1H),5.49(s,2H),4.52-4.40(m,2H),3.47(s,2H)；MS(ES+)：454.20(M+1)。
方案281
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(281g)
步骤-1：制备5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(281b)和5-溴-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2H-吲唑-3-甲酸甲酯(281c)
化合物281b和281c如下制备：根据方案-86的步骤-2中报告的程序，从含5-溴-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(1a)(10.17g，39.9mmol)的DMF(60mL)，使用Cs2CO3(26.0g，80mmol)和4-甲基苯磺酸四氢-2H-吡喃-4-基酯(281a)(10.22g，39.9mmol；CAS号97986-34-0)，在使用方法-A处理且纯化之后，得到呈白色固体状的5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(281b)(6.354g，47.0％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.97(d,J＝9.0Hz,1H),7.69-7.63(m,2H),5.07(td,J＝11.3,5.4Hz,1H),4.07-3.98(m,2H),3.93(s,3H),3.57(td,J＝11.8,2.1Hz,2H),2.09(qd,J＝12.1,4.5Hz,2H),2.03-1.83(m,2H)；MS(ES+)：339.00(M+1)；和呈白色固体状的5-溴-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2H-吲唑-3-甲酸甲酯(281c)(2.135g，6.29mmol，15.79％产率)；MS(ES+)：339.10(M+1)。
步骤-2：制备(5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑-3-基)甲醇(281d)
化合物281d如下制备：根据方案-119的步骤-2中报告的程序，从含5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(281b)(6.354g，18.73mmol)的THF(150mL)，使用LiBH4(23.42mL，46.8mmol)和MeOH(1.895mL，46.8mmol)，在使用方法-AW处理且纯化之后，得到呈透明油状的(5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑-3-基)甲醇(281d)(3.216g，55.2％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.06(d,J＝1.9Hz,1H),7.73(d,J＝9.0Hz,1H),7.50(dd,J＝8.9,1.9Hz,1H),5.34(t,J＝5.9Hz,1H),4.93-4.78(m,1H),4.75(d,J＝5.9Hz,2H),4.05-3.94(m,2H),3.54(td,J＝12.0,2.0Hz,2H),2.18-1.96(m,2H),1.86(dd,2H)；MS(ES+)：311.00(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(281e)
化合物281e如下制备：根据方案-2的步骤-2中报告的程序，从含(5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑-3-基)甲醇(281d)(3.216g，10.34mmol)的DCM(10mL)，使用PPh3(2.98g，11.37mmol)、2-(2-羟基苯基)乙酸基酯(2b)(2.235g，12.40mmol)，和DCAD(4.17g，11.37mmol)于DCM(10mL)中的溶液，在使用方法-AU处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(281e)(3.104g，63.4％产率)；MS(ES+)：473.1和475.1(M+1)；(ES-)：471.1和473.0(M-1)。
步骤-4：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(281f)
化合物281f如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(281e)(700mg，1.479mmol)的二噁烷/MeTHF(10mL，1:1)，使用1-氨基异喹啉-7-基硼酸(87a)(361mg，1.922mmol)、K3PO4(2M水溶液，1.479mL，5.92mmol)、PCy3(83mg，0.296mmol)、Pd2(dba)3(135mg，0.148mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(121mg，0.148mmol)，在使用方法-AE处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(281f)(331mg，41.7％产率)；MS(ES+)：537.30(M+1)。
步骤-5：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(281g)
化合物281g如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(281f)(331mg，0.617mmol)的THF(3mL)，使用LiOH.H2O(78mg，1.850mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(281g)(80.1mg，25.5％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.54(s,1H,D2O可交换的),12.18(s,1H,D2O可交换的),9.20(s,2H,D2O可交换的),9.01(s,1H),8.47-8.38(m,1H),8.33(s,1H),8.04(d,J＝8.6Hz,2H),8.01-7.93(m,1H),7.70(d,J＝6.9Hz,1H),7.33-7.24(m,3H),7.21(d,J＝7.3Hz,1H),6.98-6.88(m,1H),5.49(s,2H),5.08-4.92(m,1H),4.10-3.97(m,2H),3.66-3.57(m,2H),3.54(s,2H),2.25-2.05(m,2H),2.03-1.85(m,2H)；MS(ES+)：509.10(M+1)；(ES-)：507.10(M-1)。
方案282
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(282b)
步骤-1：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(282a)
化合物282a如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(281e)(700mg，1.479mmol)的二噁烷/MeTHF(10mL，1:1)，使用(1-氨基异喹啉-5-基)硼酸(18a)(361mg，1.922mmol)、K3PO4(2M水溶液，1.479mL，5.92mmol)、PCy3(83mg，0.296mmol)、Pd2(dba)3(135mg，0.148mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(121mg，0.148mmol)，在使用方法-AE处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(282a)(168mg，21.17％产率)。MS(ES+)：537.20(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(282b)
化合物282b如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(282a)(168mg，0.313mmol)的THF(3mL)，使用LiOH.H2O(39.4mg，0.939mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(282b)(118.1mg，0.232mmol，74.2％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.30(s,1H,D2O可交换的),12.05(s,1H,D2O可交换的),9.14(s,2H,D2O可交换的),8.62(d,J＝8.3Hz,1H),8.00-7.93(m,2H),7.91-7.81(m,2H),7.63(d,J＝7.3Hz,1H),7.49(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),7.30-7.22(m,2H),7.18(d,J＝7.3Hz,1H),7.00(d,J＝7.3Hz,1H),6.95-6.87(m,1H),5.46(s,2H),5.08-4.92(m,1H),4.12-3.99(m,2H),3.66-3.56(m,2H),3.49(s,2H),2.30-2.08(m,2H),2.05-1.87(m,2H)；MS(ES+)：509.20(M+1)；(ES-)：507.20(M-1)。
方案283
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(283g)
步骤-1：制备5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(283b)和5-溴-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)-2H-吲唑-3-甲酸甲酯(283c)
化合物283b和283c如下制备：根据方案-86的步骤-2中报告的程序，从含5-溴-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(1a)(22.39g，88mmol)的DMF(60mL)，使用Cs2CO3(57.2g，176mmol)和4-甲基苯磺酸四氢-2H-吡喃-3-基酯(22.5g，88mmol)，在使用方法-A处理且纯化之后，得到呈白色固体状的5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(283b)(3.233g，10.86％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.21(d,J＝1.8Hz,1H),7.98(d,J＝9.0Hz,1H),7.64(dd,J＝9.0,1.9Hz,1H),5.02-4.86(m,1H),4.01(dd,J＝10.7,4.3Hz,1H),3.93(s,3H),3.89(t,J＝3.3Hz,1H),3.67(t,J＝10.4Hz,1H),3.50-3.44(m,1H),2.17(q,J＝8.2,7.4Hz,2H),1.84(dd,J＝7.8,4.3Hz,2H)；MS(ES+)：339.00和341.1(M+1)；和呈白色固体状的5-溴-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)-2H-吲唑-3-甲酸甲酯(283c)；MS(ES+)：339.00和341.0(M+1)。
步骤-2：制备(5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲醇(283d)
化合物283d如下制备：根据方案-119的步骤-2中报告的程序，从含5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(283b)(3.233g，9.53mmol)的THF(75mL)，使用LiBH4(11.91mL，23.83mmol)和MeOH(0.964mL，23.83mmol)，在使用方法-AW处理且纯化之后，得到呈透明油状的(5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲醇(283d)(2.408g，81％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.05(d,J＝1.8Hz,1H),7.74(d,J＝9.0Hz,1H),7.49(dd,J＝8.9,1.9Hz,1H),5.35(t,J＝5.9Hz,1H),4.72(dd,J＝11.8,5.4Hz,3H),3.92(ddd,J＝11.9,8.2,4.3Hz,2H),3.63(t,J＝10.5Hz,1H),3.48-3.33(m,1H),2.13(dd,J＝19.3,7.7Hz,2H),1.79(dp,J＝10.3,4.3Hz,2H)；MS(ES+)：311.00(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(283e)
化合物283e如下制备：根据方案-2的步骤-2中报告的程序，从含(5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲醇(283d)(2.408g，7.74mmol)的DCM(10mL)，使用PPh3(2.233g，8.51mmol)、2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(2b)(1.673g，9.29mmol)，和DCAD(3.13g，8.51mmol)于DCM(10mL)中的溶液，在使用方法-AU处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(283e)(2.002g，54.7％产率)；MS(ES+)：473.10(M+1)。
步骤-4：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(283f)
化合物283f如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(283e)(700mg，1.479mmol)的二噁烷/MeTHF(10mL，1:1)，使用1-氨基异喹啉-7-基硼酸(87a)(361mg，1.922mmol)、K3PO4(2M水溶液，1.479mL，5.92mmol)、PCy3(83mg，0.296mmol)、Pd2(dba)3(135mg，0.148mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(121mg，0.148mmol)，在使用方法-AE处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(283f)(398mg，50.2％产率)。MS(ES+)：537.30(M+1)。
步骤-5：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(283g)
化合物283g如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(283f)(398mg，0.742mmol)的THF(3mL)，使用LiOH.H2O(93mg，2.225mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(283g)(83.9mg，22.24％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.24(s,1H,D2O可交换的),12.09(s,1H,D2O可交换的),9.13(s,2H,D2O可交换的),8.95(s,1H),8.42(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),8.31(s,1H),8.04(d,J＝8.5Hz,1H),8.01(s,2H),7.69(d,J＝6.9Hz,1H),7.33-7.23(m,3H),7.20(d,J＝7.4Hz,1H),6.97-6.87(m,1H),5.47(s,2H),4.94-4.78(m,1H),4.07-3.87(m,2H),3.72(t,J＝10.5Hz,1H),3.53(s,2H),3.51-3.41(m,1H),2.31-2.10(m,2H),1.93-1.76(m,2H)；MS(ES+)：509.20(M+1)；(ES-)：507.10(M-1)。
方案284
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(284b)
步骤-1：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(284a)
化合物284a如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(283e)(700mg，1.479mmol)的二噁烷/MeTHF(10mL，1:1)，使用(1-氨基异喹啉-5-基)硼酸(18a)(361mg，1.922mmol)、K3PO4(2M水溶液，1.479mL，5.92mmol)、PCy3(83mg，0.296mmol)、Pd2(dba)3(135mg，0.148mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(121mg，0.148mmol)，在使用方法-AE处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(284a)(120mg，15.12％产率)；MS(ES+)：537.30(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(284b)
化合物284b如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(284a)(120mg，0.224mmol)的THF(3mL)，使用LiOH.H2O(28.2mg，0.671mmol)于水(1mL)中的溶液，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(284b)(144.4mg，127％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.37(s,1H,D2O可交换的),12.03(s,1H,D2O可交换的),9.20(s,2H,D2O可交换的),8.63(d,J＝8.3Hz,1H),8.01-7.91(m,2H),7.91-7.77(m,2H),7.62(d,J＝7.3Hz,1H),7.48(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),7.24(d,J＝4.1Hz,2H),7.17(d,J＝7.4Hz,1H),6.98(d,J＝7.2Hz,1H),6.94-6.84(m,1H),5.44(s,2H),4.93-4.76(m,1H),4.07-3.99(m,1H),3.97-3.87(m,1H),3.75(t,J＝10.5Hz,1H),3.53-3.43(m,3H),2.33-2.11(m,2H),1.94-1.74(m,2H)；MS(ES+)：509.10(M+1)；(ES-)：507.10(M-1)。
方案-285
制备2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)吲哚啉-1-基)甲基)苯基)乙酸(285d)
步骤-1：制备2-(2-((6-溴吲哚啉-1-基)甲基)苯基)乙酸甲酯(285b)
向在0℃的6-溴吲哚啉(285a)(200mg，1.01mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加碳酸铯(987mg，3.03mmol)，搅拌15min，且在0℃添加2-(2-(氯甲基)苯基)乙酸甲酯(217b)(221mg，1.111mmol)。将反应物升温至60℃，搅拌15h，倒入EtOAc中，且用水和盐水洗涤。将有机层干燥，过滤且真空浓缩。使用方法-J纯化所得残余物，得到呈白色固体状的2-(2-((6-溴吲哚啉-1-基)甲基)苯基)乙酸甲酯(285b)；MS(ES+)：360.00和362.00(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)吲哚啉-1-基)甲基)苯基)乙酸甲酯(285c)
如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((6-溴吲哚啉-1-基)甲基)苯基)乙酸甲酯(285b)(200mg，0.555mmol)的二噁烷/THF(6mL；比率1:1)，使用(1-氨基异喹啉-5-基)硼酸(18a)(157mg，0.833mmol)、磷酸三钾的2M水溶液(1.11mL，2.221mmol)、三环己基膦(31.1mg，0.111mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(45.3mg，0.056mmol)和Pd2(dba)3(50.8mg，0.056mmol)，且在90℃加热2h。在使用方法-T处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)吲哚啉-1-基)甲基)苯基)乙酸甲酯(285c)(120mg，57.3％产率)；MS(ES+)：424.20(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)吲哚啉-1-基)甲基)苯基)乙酸(285d)
如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)吲哚啉-1-基)甲基)苯基)乙酸甲酯(285c)(150mg，0.354mmol)的MeOH/THF(6mL)，使用含氢氧化锂水合物(89mg，2.125mmol)的水(2mL)，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)吲哚啉-1-基)甲基)苯基)乙酸(285d)(35mg，24％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.72-13.31(m,1H,D2O可交换的),9.26(s,2H,D2O可交换的),8.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.89-7.73(m,2H),7.66-7.55(m,1H),7.41-7.30(m,1H),7.30-7.14(m,4H),7.01(d,J＝7.2Hz,1H),6.63(dd,1H),6.57-6.46(m,1H),4.28(s,2H),3.68(s,2H),3.30(t,J＝8.3Hz,2H),2.98(t,J＝8.3Hz,2H)；MS(ES+)：410.10(M+1)；(ES-)：408.10(M-1)。
方案-286
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-7-胺甲酰基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(286a)
向2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-7-氰基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(108b)(130mg，0.231mmol)于2-丙醇(4mL)和水(12mL)中的溶液中添加氢氧化钡(198mg，1.157mmol)，且在100℃加热24h。将反应物冷却至室温，用KHSO4饱和水溶液酸化，且搅拌所得混合物30min。反应混合物用EtOAc萃取，用水、盐水洗涤，干燥，过滤且真空浓缩。使用方法-G纯化所得残余物，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-7-胺甲酰基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(286a)(30mg，24％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.50-12.97(m,1H,D2O可交换的),12.01(s,1H,D2O可交换的),9.14(s,2H,D2O可交换的),8.63(d,J＝8.3Hz,1H),8.18(s,1H,D2O可交换的),8.12-7.95(m,2H),7.87(t,J＝7.9Hz,1H),7.75(s,1H,D2O可交换的),7.62(d,J＝7.2Hz,1H),7.57(d,1H),7.31-7.21(m,2H),7.18(d,J＝7.4Hz,1H),7.11(d,J＝7.3Hz,1H),6.97-6.82(m,1H),6.15-6.04(m,1H),5.47(s,2H),3.82-3.70(m,1H),3.67-3.53(m,1H),3.48(s,2H),2.46-2.31(m,1H),2.31-2.13(m,1H),2.13-1.99(m,1H),1.77-1.44(m,3H)；MS(ES+)：552.20(M+1)；(ES-)：550.10(M-1)。
方案-287
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-7-(氨基甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(287a)
向冷却至0℃的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-7-氰基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(108c)(120mg，0.225mmol)于无水乙醇(10mL)中的溶液中添加氯化镍(II)六水合物(13.36mg，0.056mmol)，随后经10min的时段以小份添加硼氢化钠(25.5mg，0.675mmol)(注意：反应为放热且起泡的)，且在室温搅拌24h。一旦反应完成，那么添加N1-(2-氨基乙基)乙烷-1,2-二胺(0.049mL，0.450mmol)，搅拌1h，且真空浓缩。所得残余物用盐水处理，用乙酸乙酯(2×150mL)萃取，干燥，过滤且真空浓缩。使用方法-BI纯化所得残余物，得到粗产物，使用方法-G进一步纯化所述粗产物，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-7-(氨基甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(287a)(12mg，10％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.42(s,1H,D2O可交换的),12.03(s,1H,D2O可交换的),9.28(s,2H,D2O可交换的),8.78-8.58(m,4H,3H D2O可交换的),8.29(s,1H,D2O可交换的),8.06-7.95(m,2H),7.89(t,J＝7.8Hz,1H),7.69-7.58(m,2H),7.25(d,J＝4.1Hz,2H),7.18(d,J＝7.4Hz,1H),7.09(d,J＝7.2Hz,1H),6.97-6.84(m,1H),5.97-5.84(m,1H),5.46(s,2H),4.68-4.37(m,2H),3.93-3.75(m,2H),3.47(s,2H),2.59-2.53(m,1H),2.25-2.05(m,2H),1.85-1.71(m,1H),1.69-1.52(m,2H)；MS(ES+)：538.20(M+1)；MS(ES-)：536.20(M-1)。
方案-288
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-(三氟甲氧基)苯基)乙酸(288d)
步骤-1：制备2-(甲氧基甲氧基)-6-(三氟甲氧基)苯甲醛(288f)
向在-78℃的1-(甲氧基甲氧基)-3-(三氟甲氧基)苯(288f)(25.0g，112.53mmol；CAS号851341-38-3)于THF(200mL)中的溶液中缓慢添加含叔丁基锂的戊烷(1.5M，75.0mL，112.02mmol)，且在-78℃搅拌2h。在-78℃，向此溶液中添加DMF(27mL)，且在-78℃搅拌1h。反应混合物用饱和NH4Cl溶液(500mL)缓慢淬灭，且用乙酸乙酯(3×500mL)萃取，干燥，过滤且真空浓缩。使用柱色谱[硅胶，用20％EtOAc/正庚烷洗脱]纯化所得残余物，得到呈无色液体状的2-(甲氧基甲氧基)-6-(三氟甲氧基)苯甲醛(288f)(28.02g，99.5％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.40(s,1H),7.83-7.61(m,1H),7.48-7.28(m,1H),7.21-7.04(m,1H),5.39(d,J＝0.8Hz,2H),3.45(d,J＝0.8Hz,3H)。
步骤-2：制备(E)-(2-(2-(甲氧基甲氧基)-6-(三氟甲氧基)苯基)-1-(甲基亚磺酰基)乙烯基)(甲基)硫烷(288g)
化合物288g如下制备：根据方案-267的步骤-2中报告的程序，从含2-(甲氧基甲氧基)-6-(三氟甲氧基)苯甲醛(288f)(28.0g，111.92mmol)的THF(200mL)，使用甲基((甲基亚磺酰基)甲基)硫烷(22.24g，179.07mmol)、含25％Triton-B的MeOH(44.93g，67.152mmol)，且在66℃加热过夜，在使用柱色谱[硅胶，用40％EtOAc/正庚烷洗脱]处理且纯化之后，得到呈无色液体状的(E)-(2-(2-(甲氧基甲氧基)-6-(三氟甲氧基)苯基)-1-(甲基亚磺酰基)乙烯基)(甲基)硫烷(288g)(26.2g，66％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.48(td,J＝8.4,0.7Hz,1H),7.34(s,1H),7.23(dd,J＝8.5,0.9Hz,1H),7.10(dt,J＝8.3,1.3Hz,1H),5.28(s,2H),3.39(s,3H),2.77(s,3H),2.20(s,3H)。
步骤-3：制备2-(2-羟基-6-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯(288a)
化合物288a如下制备：根据方案-267的步骤-3中报告的程序，从含(E)-(2-(2-(甲氧基甲氧基)-6-(三氟甲氧基)苯基)-1-(甲基亚磺酰基)乙烯基)(甲基)硫烷(288g)(26.2g，73.52mmol)的乙醇(131mL)，使用含HCl的EtOH(131mL)，且在回流下加热1h，在使用柱色谱[硅胶，用20％EtOAc/正庚烷洗脱]处理且纯化之后，得到呈浅黄色固体状的2-(2-羟基-6-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯(288a)(14.8g，76％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.20(s,1H),7.21(t,J＝8.3Hz,1H),6.85(dd,J＝8.3,1.0Hz,1H),6.82-6.73(m,1H),4.07(q,J＝7.1Hz,2H),3.59(s,2H),1.16(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES-)：263.1(M-1)。
步骤-4：制备2-(2-((5-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯(288b)
如下制备：根据方案-2的步骤-2中报告的程序，从含(5-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲醇(96c)(2.0g，6.73mmol)的DCM(50mL)，使用2-(2-羟基-6-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯(288a)(2.134g，8.08mmol)、PPh3(1.942g，7.40mmol)，DCAD(2.72g，7.40mmol)于DCM(15mL)中的溶液，在使用方法-AU处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯(288b)(1.47g，40％产率)；MS(ES+)：543.10(M+1)；(ES-)：541.00(M-1)。
步骤-5：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯(288c)
如下制备：根据方案-18的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯(288b)(700mg，1.288mmol)的二噁烷/MeTHF(10mL，比率：1:1)，使用(1-氨基异喹啉-7-基)硼酸(87a)(315mg，1.675mmol)、磷酸三钾水溶液(2M，1288μl，5.15mmol)、三环己基膦(72.3mg，0.258mmol)、Pd2(dba)3(118mg，0.129mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(105mg，0.129mmol)，在使用方法-AE处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯(288c)(283mg，36％产率)；MS(ES+)：607.20(M+1)。
步骤-6：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-(三氟甲氧基)苯基)乙酸(288d)
化合物288d如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯(288c)(348mg，0.574mmol)的THF(3mL)，使用含氢氧化锂水合物(72.2mg，1.721mmol)的水(1mL)，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-(三氟甲氧基)苯基)乙酸(288d)(26.1mg，8％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.02(s,1H,D2O可交换的),12.22(s,1H,D2O可交换的),9.01(s,2H,D2O可交换的),8.59(d,J＝8.3Hz,1H),7.99-7.92(m,2H),7.92-7.82(m,2H),7.63(d,J＝7.2Hz,1H),7.51(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),7.45-7.33(m,2H),7.02-6.95(m,2H),5.67-5.56(m,1H),5.53(s,2H),4.21-4.08(m,2H),4.03-3.95(m,1H),3.95-3.87(m,1H),3.53(s,2H),2.50-2.24(m,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-56.04；MS(ES+)：579.20(M+1)；(ES-)：577.10(M-1)。
方案-289
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-(三氟甲氧基)苯基)乙酸(289b)
步骤-1：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯(289a)
化合物289a如下制备：根据方案-18的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯(288b)(700mg，1.288mmol)的二噁烷/MeTHF(10mL，比率：1:1)，使用(1-氨基异喹啉-5-基)硼酸(18a)(315mg，1.675mmol)、磷酸三钾水溶液(2M，1288μl，5.15mmol)、三环己基膦(72.3mg，0.258mmol)、Pd2(dba)3(118mg，0.129mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(105mg，0.129mmol)，在使用方法-AE处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯(289a)(156mg，20％产率)；MS(ES+)：607.20(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-(三氟甲氧基)苯基)乙酸(289b)
化合物289b如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯(289a)(245mg，0.404mmol)的THF(3mL)，使用含氢氧化锂水合物(50.8mg，1.212mmol)的水(1mL)，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-(三氟甲氧基)苯基)乙酸(289b)(25.0mg，11％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.20(s,1H,D2O可交换的),12.23(s,1H,D2O可交换的),9.10(s,2H,D2O可交换的),8.61(d,J＝8.3Hz,1H),8.00-7.79(m,4H),7.63(d,J＝7.2Hz,1H),7.50(d,J＝8.7Hz,1H),7.44-7.32(m,2H),6.97(d,J＝7.3Hz,2H),5.65-5.52(m,1H),5.52(s,2H),4.21-4.07(m,2H),4.04-3.94(m,1H),3.94-3.87(m,1H),3.52(s,2H),2.43-2.30(m,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-56.04；MS(ES+)：579.20(M+1)；(ES-)：577.10(M-1)。
方案-290
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-环丙基苯基)乙酸(290d)
步骤-1：制备2-(2-环丙基-6-甲氧基苯基)乙酸乙酯(290e)
化合物290e如下制备：根据方案-180的步骤-1中报告的程序，从含2-(2-溴-6-甲氧基苯基)乙酸乙酯(180a)(30g，109.84mmol)的1,4-二噁烷(300mL)，使用环丙基硼酸(14.15g，164.7mmol)、K3PO4(58.28g,274.6mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(1.79g，2.19mmol)，且在90℃加热16h，在使用柱色谱[硅胶，用EtOAc/正庚烷洗脱]处理且纯化之后，得到呈浅黄色液体状的2-(2-环丙基-6-甲氧基苯基)乙酸乙酯(290e)(12g，47％产率)；1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.21(td,J＝8.0,1.2Hz,1H),6.77(dd,J＝12.7,7.9Hz,2H),4.20(qd,J＝7.1,1.3Hz,2H),3.95(d,J＝1.2Hz,2H),3.84(d,J＝1.3Hz,3H),1.98-1.85(m,1H),1.29(td,J＝7.1,1.3Hz,3H),1.00-0.89(m,2H),0.73-0.61(m,2H)。
步骤-2：制备2-(2-环丙基-6-羟基苯基)乙酸乙酯(290a)
化合物290a如下制备：根据方案-94的步骤-1中报告的程序，从含2-(2-环丙基-6-甲氧基苯基)乙酸乙酯(290e)(12g，51.22mmol)的DCM(187.2mL)，使用含BBr3的DCM(12.83g，51.22mmol)，在-78℃搅拌1h且在室温搅拌2h，在使用柱色谱[硅胶，用EtOAc/正庚烷洗脱]处理且纯化之后，得到呈浅黄色液体状的2-(2-环丙基-6-羟基苯基)乙酸乙酯(290a)(5.1g，45％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.39(s,1H),6.96(t,J＝7.9Hz,1H),6.65(dd,J＝8.1,1.2Hz,1H),6.47(dt,J＝7.6,1.0Hz,1H),4.06(q,J＝7.1Hz,2H),3.76(s,2H),1.87-1.74(m,1H),1.17(t,J＝7.1Hz,3H),0.89-0.77(m,2H),0.57-0.47(m,2H)。
步骤-3：制备2-(2-((5-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-环丙基苯基)乙酸乙酯(290b)
化合物290b如下制备：根据方案-2的步骤-2中报告的程序，从含(5-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲醇(96c)(3.0g，10.10mmol)的DCM(50mL)，使用2-(2-环丙基-6-羟基苯基)乙酸乙酯(290a)(2.67g，12.12mmol)、PPh3(2.91g，11.11mmol)，DCAD(4.08g，11.11mmol)于DCM(20mL)中的溶液，在使用方法-AU处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-环丙基苯基)乙酸乙酯(290b)(1.652g，33％产率)；MS(ES+)：499.10(M+1)。
步骤-4：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-环丙基苯基)乙酸乙酯(290c)
化合物290c如下制备：根据方案-18的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-环丙基苯基)乙酸乙酯(290b)(700mg，1.402mmol)的二噁烷/MeTHF(10mL，比率：1:1)，使用(1-氨基异喹啉-7-基)硼酸(87a)(343mg，1.822mmol)、磷酸三钾水溶液(2M，1402μl，5.61mmol)、三环己基膦(79mg，0.280mmol)、Pd2(dba)3(128mg，0.140mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(114mg，0.14mmol)，在使用方法-AE处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-环丙基苯基)乙酸乙酯(290c)(283mg，36％产率)；MS(ES+)：563.30(M+1)。
步骤-5：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-环丙基苯基)乙酸(290d)
化合物290d如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-环丙基苯基)乙酸乙酯(290c)(368mg，0.654mmol)的THF(3mL)，使用含氢氧化锂水合物(27.4mg，0.654mmol)的水(1mL)，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-环丙基苯基)乙酸(290d)(64.2mg，18％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.25(s,1H,D2O可交换的),12.12(s,1H,D2O可交换的),9.15(s,2H,D2O可交换的),8.96(s,1H),8.40(d,J＝8.5Hz,1H),8.30(s,1H),8.04(t,2H),8.00-7.92(m,1H),7.70(d,J＝6.9Hz,1H),7.28(d,J＝6.9Hz,1H),7.22-7.13(m,2H),6.67(d,J＝6.7Hz,1H),5.66-5.54(m,1H),5.47(s,2H),4.21-4.06(m,2H),4.02-3.88(m,2H),3.76(s,2H),2.49-2.25(m,2H),1.90-1.78(m,1H),0.90-0.81(m,2H),0.63-0.51(m,2H)；MS(ES+)：535.20(M+1)；(ES-)：533.10(M-1)。
方案-291
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-环丙基苯基)乙酸(291b)
步骤-1：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-环丙基苯基)乙酸乙酯(291a)
化合物291a如下制备：根据方案-18的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-环丙基苯基)乙酸乙酯(290b)(700mg，1.402mmol)的二噁烷/MeTHF(10mL，比率：1:1)，使用(1-氨基异喹啉-5-基)硼酸(18a)(343mg，1.822mmol)、磷酸三钾水溶液(2M)(1402μl，5.61mmol)、三环己基膦(79mg，0.280mmol)、Pd2(dba)3(128mg，0.140mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(114mg，0.140mmol)，在使用方法-AE处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-环丙基苯基)乙酸乙酯(291a)(156mg，20％产率)；MS(ES+)：563.30(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-环丙基苯基)乙酸(291b)
化合物291b如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-环丙基苯基)乙酸乙酯(291a)(272mg，0.483mmol)的THF(3mL)，使用含氢氧化锂水合物(20.28mg，0.483mmol)的水(1mL)，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-环丙基苯基)乙酸(291b)(43.6mg，17％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.28(s,1H,D2O可交换的),12.02(s,1H,D2O可交换的),9.17(s,2H,D2O可交换的),8.63(d,J＝8.3Hz,1H),7.99-7.91(m,2H),7.91-7.83(m,2H),7.64(d,J＝7.2Hz,1H),7.51(d,J＝8.7Hz,1H),7.20-7.08(m,2H),6.98(d,J＝7.2Hz,1H),6.64(d,J＝6.8Hz,1H),5.67-5.55(m,1H),5.43(s,2H),4.21-4.09(m,2H),4.04-3.96(m,1H),3.96-3.87(m,1H),3.71(s,2H),2.49-2.31(m,2H),1.87-1.76(m,1H),0.89-0.80(m,2H),0.58-0.49(m,2H)；MS(ES+)：535.20(M+1)；(ES-)：533.20(M-1)。
方案-292
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-氰基苯基)乙酸(292d)
步骤-1：制备2-(2-溴-6-羟基苯基)乙酸乙酯(292e)
化合物292e如下制备：根据方案-94的步骤-1中报告的程序，从含2-(2-溴-6-甲氧基苯基)乙酸乙酯(180a)(27g，98.85mmol)的DCM(421.2mL)，使用含BBr3的DCM(49.52g，197.7mmol)，在-78℃搅拌1h且在室温搅拌3h，在使用柱色谱[硅胶，用EtOAc/庚烷洗脱]处理且纯化之后，得到呈淡黄色固体状的2-(2-溴-6-羟基苯基)乙酸乙酯(292e)(19.5g，76％产率)；1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.32-7.14(m,1H),7.07(dt,J＝8.0,1.2Hz,1H),6.90(td,J＝8.1,1.1Hz,1H),6.70(dt,J＝8.1,1.2Hz,1H),4.15(qd,J＝7.2,1.1Hz,2H),3.86(d,J＝1.1Hz,2H),1.23(td,J＝7.1,1.1Hz,3H)。
步骤-2：制备2-(2-氰基-6-羟基苯基)乙酸乙酯(292a)
在室温，向2-(2-溴-6-羟基苯基)乙酸乙酯(292e)(19.5g，75.26mmol)于DMF(195mL)中的搅拌溶液中添加Zn(CN)2(8.84g，75.26mmol)、Pd(PPh3)4(8.69g，7.52mmol)，且混合物用N2吹扫15分钟且在120℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温，经由硅藻土垫过滤，且滤液用EtOAc(3×100mL)萃取。经合并的有机层用盐水洗涤，干燥，过滤且真空浓缩。使用柱色谱[硅胶，用EtOAc/正庚烷洗脱]纯化所得残余物，得到呈浅黄色固体状的2-(2-氰基-6-羟基苯基)乙酸乙酯(292a)(5g，32％产率)；1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.90(s,1H),7.31-7.22(m,2H),7.18-7.09(m,1H),4.27(qd,J＝7.2,1.0Hz,2H),3.97(d,J＝1.1Hz,2H),1.34(td,J＝7.1,1.1Hz,3H)。
步骤-3：制备2-(2-((5-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-氰基苯基)乙酸乙酯(292b)
化合物292b如下制备：根据方案-2的步骤-2中报告的程序，从含(5-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲醇(96c)(7.5g，25.2mmol)的DCM(50mL)，使用2-(2-氰基-6-羟基苯基)乙酸乙酯(292a)(6.22g，30.3mmol)、PPh3(6.22g，30.3mmol)，DCAD(10.19g，27.8mmol)于DCM(15mL)中的溶液，在使用方法-AU处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-氰基苯基)乙酸乙酯(292b)(3.65g，30％产率)；MS(ES+)：485.10(M+1)。
步骤-4：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-氰基苯基)乙酸乙酯(292c)
化合物292c如下制备：根据方案-18的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-氰基苯基)乙酸乙酯(292b)(1.4g，2.89mmol)的二噁烷/MeTHF(10mL，比率：1:1)，使用(1-氨基异喹啉-7-基)硼酸(87a)(0.706g，3.76mmol)、磷酸三钾水溶液(2M，2.89mL，11.56mmol)、三环己基膦(0.162g，0.578mmol)、Pd2(dba)3(0.265g，0.289mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.236g，0.289mmol)，在使用方法-AE处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-氰基苯基)乙酸乙酯(292c)(963mg，61％产率)；MS(ES+)：548.30(M+1)。
步骤-5：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-氰基苯基)乙酸(292d)
化合物292d如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-氰基苯基)乙酸乙酯(292c)(300mg，0.548mmol)的THF(3mL)，使用含氢氧化锂(13.12mg，0.548mmol)的水(1mL)，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-氰基苯基)乙酸(292d)(39.9mg，14％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.06(s,1H,D2O可交换的),12.57(s,1H,D2O可交换的),9.10(s,2H,D2O可交换的),8.95(s,1H),8.42(d,J＝8.5Hz,1H),8.34(s,1H),8.05(t,2H),8.00-7.91(m,1H),7.74-7.64(m,2H),7.56-7.39(m,2H),7.28(d,J＝6.9Hz,1H),5.61-5.55(m,3H),4.21-4.04(m,2H),4.01-3.85(m,2H),3.73(s,2H),2.43-2.15(m,2H)；MS(ES+)：520.20(M+1)；FT-IR:2227cm-1。
方案-293
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-氰基苯基)乙酸(293b)
步骤-1：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-氰基苯基)乙酸乙酯(293a)
化合物293a如下制备：根据方案-18的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-氰基苯基)乙酸乙酯(292b)(1.4g，2.89mmol)的二噁烷/MeTHF(10mL，比率：1:1)，使用(1-氨基异喹啉-5-基)硼酸(18a)(0.706g，3.76mmol)、磷酸三钾水溶液(2M，2.89mL，11.56mmol)、三环己基膦(0.162g，0.578mmol)、Pd2(dba)3(0.265g，0.289mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.236g，0.289mmol)，在使用方法-AE处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-氰基苯基)乙酸乙酯(293a)(764mg，48％产率)；MS(ES+)：548.30(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-氰基苯基)乙酸(293b)
化合物293b如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-氰基苯基)乙酸乙酯(293a)(0.150g，0.274mmol)的THF(3mL)，使用含氢氧化锂(6.56mg，0.274mmol)的水(1mL)，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-氰基苯基)乙酸(293b)(31.2mg，22％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.22(s,1H,D2O可交换的),12.61(s,1H,D2O可交换的),9.09(s,2H,D2O可交换的),8.61(d,J＝8.3Hz,1H),8.03-7.91(m,2H),7.91-7.78(m,2H),7.72-7.60(m,2H),7.53(t,J＝7.9Hz,1H),7.51-7.42(m,1H),7.33(d,J＝8.9Hz,1H),6.97(d,J＝7.3Hz,1H),5.77(s,2H),5.58-5.52(m,1H),4.25-4.12(m,2H),4.03-3.86(m,2H),3.69(s,2H),2.48-2.40(m,2H)；MS(ES+)：520.20(M+1)；FT-IR:2229cm-1。
方案-294
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸(294c)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(294a)
化合物294a如下制备：根据方案-2的步骤-2中报告的程序，从含(5-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲醇(279a)(800mg，2.69mmol)的DCM(10mL)，使用2-(2-羟基-6-甲基苯基)乙酸乙酯(94b)(800mg，2.69mmol)、PPh3(1059mg，4.04mmol)，DCAD(1483mg，4.04mmol)于DCM(10mL)中的溶液，在使用方法-S处理且纯化之后，得到呈白色油状的2-(2-((5-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(294a)(800mg，63％产率)；MS(ES+)：473.10和475.10(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(294b)
化合物294b如下制备：根据方案-18的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(294a)(700mg，1.479mmol)的二噁烷/THF(8mL，比率：1:1)，使用(1-氨基异喹啉-5-基)硼酸(18a)(417mg，2.218mmol)、磷酸三钾水溶液(2M，2.96mL，5.92mmol)、三环己基膦(83mg，0.296mmol)、Pd2(dba)3(135mg，0.148mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(121mg，0.148mmol)，在90℃加热2h，在使用方法-AM处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(294b)(300mg，38％产率)；MS(ES+)：537.30(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸(294c)
化合物294c如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(294b)(300mg，0.559mmol)的MeOH/THF(6mL)，使用含氢氧化锂水合物(70.4mg，1.677mmol)的水(2mL)，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸(294c)(95mg，33％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.45(d,J＝8.3Hz,1H),8.40-8.31(m,1H),8.20-7.99(m,3H,2H可交换的),7.88-7.78(m,2H),7.78-7.66(m,2H),7.13(t,J＝7.8Hz,1H),7.08-7.01(m,1H),6.90(d,J＝6.7Hz,1H),6.78(d,J＝7.4Hz,1H),5.66-5.52(m,1H),5.26(s,2H),4.22-3.99(m,2H),3.99-3.82(m,2H),3.55(s,2H),2.62-2.52(m,1H),2.29-2.20(m,1H),2.18(s,3H)；MS(ES+)：509.20(M+1)；(ES-)：507.20(M-1)。
方案-295
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(295c)
步骤-1：制备2-(2-((1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-5-溴-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(295a)
化合物295a如下制备：根据方案-9的步骤-4中报告的程序，从含3-((5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(194e)(6.05g，10.83mmol)的DCM(100mL)，使用TFA(8.35mL，108mmol)，且在室温搅拌16h，在处理之后，得到2-(2-((1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-5-溴-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(295a)(4.541g，91％产率)，且其按原样用于下一步骤中；(ES+)：458.1(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(295b)
化合物295b如下制备：根据方案-18的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-5-溴-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(295a)(300mg，0.655mmol)的二噁烷/MeTHF(10mL，比率：1:1)，使用(1-氨基异喹啉-7-基)硼酸(87a)(160mg，0.851mmol)、磷酸三钾水溶液(4M，655μl，2.62mmol)、三环己基膦(36.7mg，0.131mmol)、Pd2(dba)3(59.9mg，0.065mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(53.4mg，0.065mmol)，在使用方法-AE处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(295b)(217mg，64％产率)；MS(ES+)：522.2(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(295c)
化合物295c如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(295b)(80mg，0.153mmol)的THF(3mL)，使用含氢氧化锂水合物(19.31mg，0.460mmol)的水(1mL)，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(295c)(5.3mg，7％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.23(s,1H,D2O可交换的),12.09(s,1H,D2O可交换的),9.05(s,3H,D2O可交换的),8.97(s,1H),8.41(d,J＝8.4Hz,1H),8.35(d,1H),8.10-7.96(m,3H),7.69(d,J＝6.7Hz,1H),7.31-7.24(m,3H),7.21(d,J＝7.4Hz,1H),6.99-6.88(m,1H),5.49(s,2H),4.78(d,J＝7.2Hz,2H),4.09-3.95(m,2H),3.95-3.78(m,2H),3.53(s,2H),3.33-3.30(m,1H)；MS(ES+)：494.2(M+1)；(ES-)：492.2(M-1)。
方案-296
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(296b)
步骤-1：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(296a)
化合物296a如下制备：根据方案-18的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-5-溴-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(295a)(300mg，0.655mmol)的二噁烷/MeTHF(15mL，比率：1:1)，使用(1-氨基异喹啉-5-基)硼酸(18a)(160mg，0.851mmol)、磷酸三钾水溶液(2M，556mg，2.62mmol)、三环己基膦(36.7mg，0.131mmol)、Pd2(dba)3(59.9mg，0.065mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(53.4mg，0.065mmol)，在使用方法-BL处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(296a)(175mg，51％产率)；MS(ES+)：522.2(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(296b)
化合物296b如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(296a)(115mg，0.220mmol)的THF(3mL)，使用含氢氧化锂水合物(27.8mg，0.661mmol)的水(1mL)，在使用方法-B处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(296b)(15.8mg，15％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.47(s,1H,D2O可交换的),12.06(s,1H,D2O可交换的),9.29(s,2H,D2O可交换的),9.13(s,1H,D2O可交换的),8.65(d,J＝8.3Hz,1H),8.01-7.79(m,4H),7.64(d,J＝7.2Hz,1H),7.53(d,J＝8.7Hz,1H),7.24(d,J＝4.2Hz,2H),7.17(d,J＝7.4Hz,1H),6.96(d,J＝7.2Hz,1H),6.93-6.83(m,1H),5.44(s,2H),4.82(d,J＝7.3Hz,2H),4.11-3.94(m,2H),3.93-3.77(m,2H),3.47(s,2H),3.30-3.25(m,1H)；MS(ES+)：494.2(M+1)；(ES-)：492.1(M-1)。
方案-297
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(1-(羧基甲基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(297d)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(297a)
化合物297a如下制备：根据方案-9的步骤-4中报告的程序，从含3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(86f)(7.98g，14.29mmol)的DCM(150mL)，使用TFA(11.01mL，143mmol)，且在室温搅拌16h，在处理之后，得到2-(2-((5-溴-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(297a)(5.277g，81％产率)，其按原样用于下一步骤中；MS(ES+)：458.1(M+1)。
步骤-2：制备2-(3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-基)乙酸叔丁酯(297b)
在室温向2-(2-((5-溴-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(297a)(1g，2.182mmol)于MeCN(10mL)中的溶液中添加2-溴乙酸叔丁酯(0.511g，2.62mmol)和K2CO3(0.754g，5.45mmol)，且在70℃加热过夜。经由过滤去除固体，且真空浓缩滤液。使用方法-P纯化所得残余物，得到2-(3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-基)乙酸叔丁酯(297b)(860mg，69％产率)；MS(ES+)：572.2(M+1)。
步骤-3：制备2-(3-(5-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-基)乙酸叔丁酯(297c)
化合物297c如下制备：根据方案-18的步骤-2中报告的程序，从含2-(3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-基)乙酸叔丁酯(297b)(321mg，0.561mmol)的二噁烷/MeTHF(10mL，比率：1:1)，使用(1-氨基异喹啉-7-基)硼酸(87a)(137mg，0.729mmol)、磷酸三钾水溶液(4M，0.561mL，2.243mmol)、三环己基膦(31.4mg，0.112mmol)、Pd2(dba)3(51.3mg，0.056mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(45.8mg，0.056mmol)，在使用方法-AE处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的2-(3-(5-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-基)乙酸叔丁酯(297c)(127mg，36％产率)；MS(ES+)：636.3(M+1)。
步骤-4：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(1-(羧基甲基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(297d)
化合物297d如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含2-(3-(5-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-基)乙酸叔丁酯(297c)(127mg，0.2mmol)的THF(3mL)，使用含氢氧化锂水合物(25.1mg，0.599mmol)的水(1mL)，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(1-(羧基甲基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(297d)(16.7mg，15％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.42(s,1H,D2O可交换的),9.27(s,3H,D2O可交换的),9.03(s,1H),8.47-8.33(m,2H),8.15-8.01(m,2H),7.95(d,J＝8.9Hz,1H),7.70(d,J＝6.9Hz,1H),7.34-7.24(m,3H),7.21(d,J＝7.4Hz,1H),6.93(t,J＝6.8Hz,1H),5.78(s,1H),5.54(s,2H),4.37(s,2H),3.54(s,2H),4.01-3.34(m,4H),2.78-2.52(m,1H),2.38-2.32(m,1H)；MS(ES+)：552.2(M+1)；(ES-)：550.1(M-1)。
方案-298
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(1-(2-羟基乙基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(298c)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴-1-(1-(2-羟基乙基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(298a)
化合物298a如下制备：根据方案-297的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(297a)(1g，2.182mmol)的MeCN(10mL)，使用2-溴乙醇(0.327g，2.62mmol)和K2CO3(0.754g，5.45mmol)，在使用方法-P处理且纯化之后，得到2-(2-((5-溴-1-(1-(2-羟基乙基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(298a)(748mg，68％产率)；MS(ES+)：502.2(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(1-(2-羟基乙基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(298b)
化合物298b如下制备：根据方案-18的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1-(1-(2-羟基乙基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(298a)(348mg，0.693mmol)的二噁烷/MeTHF(10mL，比率：1:1)，使用(1-氨基异喹啉-5-基)硼酸(18a)(169mg，0.9mmol)、磷酸三钾水溶液(2M，588mg，2.77mmol)、三环己基膦(38.8mg，0.139mmol)、Pd2(dba)3(63.4mg，0.069mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(56.6mg，0.069mmol)，在使用方法-AE处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(1-(2-羟基乙基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(298b)(137mg，35％产率)；MS(ES+)：566.3(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(1-(2-羟基乙基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(298c)
化合物298c如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(1-(2-羟基乙基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(298b)(132mg，0.233mmol)的THF(3mL)，使用含氢氧化锂水合物(29.4mg，0.700mmol)的水(1mL)，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(1-(2-羟基乙基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(298c)(69.2mg，55％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.64(s,1H,D2O可交换的),12.07(s,1H,D2O可交换的),11.12(s,1H,D2O可交换的),9.36(s,2H,D2O可交换的),8.69(d,J＝8.3Hz,1H),8.01-7.90(m,3H),7.86(t,J＝7.8Hz,1H),7.65(d,J＝7.2Hz,1H),7.55(d,J＝8.8Hz,1H),7.25(d,J＝4.3Hz,2H),7.18(d,J＝7.4Hz,1H),6.98-6.86(m,2H),5.91-5.68(m,1H),5.49(s,2H),4.28-4.11(m,1H),4.06-3.86(m,1H),3.87-3.72(m,2H),3.73-3.60(m,1H),3.49(s,2H),3.40-3.31(m,3H),2.79-2.53(m,1H),2.35(m,1H)；MS(ES+)：538.2(M+1)；(ES-)：536.2(M-1)。
方案-299
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(1-(2-羟基乙基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(299b)
步骤-1：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(1-(2-羟基乙基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(299a)
化合物299a如下制备：根据方案-18的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1-(1-(2-羟基乙基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(298a)(348mg，0.693mmol)的二噁烷/MeTHF(10mL，比率：1:1)，使用(1-氨基异喹啉-7-基)硼酸(87a)(169mg，0.9mmol)、磷酸三钾(4M水溶液，693μl，2.77mmol)、三环己基膦(38.8mg，0.139mmol)、Pd2(dba)3(63mg，0.069mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(57mg，0.069mmol)，在使用方法-AE处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(1-(2-羟基乙基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(299a)(145mg，37％产率)；MS(ES+)：566.3(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(1-(2-羟基乙基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(299b)
化合物299b如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(1-(2-羟基乙基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(299a)(145mg，0.256mmol)的THF(3mL)，使用含氢氧化锂水合物(32.3mg，0.769mmol)的水(1mL)，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(1-(2-羟基乙基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(299b)(31.9mg，23％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.52(s,1H,D2O可交换的),12.11(s,1H,D2O可交换的),10.99(s,1H,D2O可交换的),9.33(s,2H,D2O可交换的),9.06(s,1H),8.53-8.36(m,2H),8.17-8.02(m,2H),8.02-7.90(m,1H),7.71(d,J＝6.9Hz,1H),7.34-7.24(m,3H),7.22(d,7.4Hz,1H),6.98-6.89(m,1H),5.90-5.70(m,1H),5.55(s,2H),4.29-4.12(m,1H),4.03-3.85(m,1H),3.85-3.73(m,2H),3.54(s,2H),3.48-3.33(m,4H),2.80
-2.62(m,1H),2.40-2.26(m,1H)；MS(ES+)：538.2(M+1)；(ES-)：536.2(M-1)。
方案-300
制备2-(2-((2-(3-(氨基甲基)-2-甲氧基苯基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸(300d)
步骤-1：制备2-(2-((2-(3-氰基-2-甲氧基苯基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(300b)
化合物300b如下制备：根据方案-112的步骤-3中报告的程序，从含2-(2-((2-氯苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(231d)(150mg，0.435mmol)的二噁烷(6mL)和2Me-THF(3mL)，使用2-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲腈(300a)(322mg，0.870mmol；CAS号874472-84-1)、Pd2(dba)3(80mg，0.087mmol)、磷酸三钾水溶液(4M，0.435mL，1.740mmol)、三环己基膦(48.8mg，0.174mmol)，且在115℃加热4.5h。真空去除溶剂，且使用方法-V纯化残余物，得到呈黄色半固体状的2-(2-((2-(3-氰基-2-甲氧基苯基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(300b)(162mg，84％产率)；MS(ES+)：464.1(M+Na)。
步骤-2：制备2-(2-((2-(3-(氨基甲基)-2-甲氧基苯基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(300c)
向2-(2-((2-(3-氰基-2-甲氧基苯基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(300b)(160mg，0.362mmol)于无水MeOH(10mL)中的溶液中添加氯化镍(II)六水合物(21.54mg，0.091mmol)，随后分五份在一小时间隔内添加硼氢化钠(200mg，5.29mmol)。(需要分许多份添加过量以使得反应完成)。接着，反应混合物用N1-(2-氨基乙基)乙烷-1,2-二胺(0.078mL，0.725mmol)处理，且在蒸发溶剂之前搅拌10min。使用方法-BM纯化残余物，得到呈黄色油状的2-(2-((2-(3-(氨基甲基)-2-甲氧基苯基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(300c)(64mg，0.144mmol，39.6％产率)；MS(ES+)：446.2(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((2-(3-(氨基甲基)-2-甲氧基苯基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸(300d)
化合物300d如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((2-(3-(氨基甲基)-2-甲氧基苯基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(300c)(65mg，0.146mmol)的MeOH/THF(各3mL)，使用氢氧化锂单水合物(50mg，1.192mmol)于水(2mL)中的溶液，且在室温搅拌5h。在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((2-(3-(氨基甲基)-2-甲氧基苯基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸(300d)(49mg，80％产率)HCl盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.19(s,1H),8.58(s,3H),7.98(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.69-7.59(m,2H),7.57(s,1H),7.45-7.33(m,3H),7.29-7.15(m,3H),6.92(t,J＝7.2Hz,1H),5.44(s,2H),4.15(q,J＝5.8Hz,2H),3.77(s,3H),3.59(s,2H)；MS(ES+)：418.1(M+1)；(ES-)：416.1(M-1)。
方案-301
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲哚-3-基)乙炔基)苯基)乙酸(301f)
步骤-1：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲哚-3-基)乙炔基)苯基)乙酸(301b)
化合物301b如下制备：根据方案-86的步骤-2中报告的程序，从含5-溴-3-碘-1H-吲哚(301a)(2.1g，6.52mmol；CAS号868694-19-3)的DMF(35mL)，使用4-甲基苯磺酸四氢呋喃-3-基酯(96a)(1.897g，7.83mmol)、Cs2CO3(4.25g，13.05mmol)，且在90℃加热22h，在使用方法-O处理且纯化之后，得到呈黄色油状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲哚-3-基)乙炔基)苯基)乙酸(301b)(1.9g，74.3％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.66(s,1H),7.61(d,J＝8.7Hz,1H),7.42(d,J＝2.0Hz,1H),7.36(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),5.33-5.21(m,1H),4.16-4.03(m,1H),3.97-3.86(m,2H),3.86-3.72(m,1H),2.49-2.41(m,1H),2.19-2.04(m,1H)。
步骤-2：制备2-(2-((5-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲哚-3-基)乙炔基)苯基)乙酸甲酯(301d)
在Ar下，向碘化铜(I)(24.29mg，0.128mmol)和2-(2-乙炔基苯基)乙酸甲酯(301c)(222mg，1.275mmol；CAS号637348-19-7)于无水THF(20mL)中的脱气混合物中添加Pd(PPh3)2Cl2(90mg，0.128mmol)，搅拌5min，随后依序添加三乙胺(1778μl，12.75mmol)和5-溴-3-碘-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲哚(301b)(500mg，1.275mmol)。在室温搅拌反应混合物5h，经由硅藻土垫过滤，且真空浓缩滤液。将粗油倒入水中且用DCM萃取。经合并的有机物用盐水洗涤，干燥，过滤，且真空浓缩至干燥。使用方法-O纯化所得残余物，得到呈黄色油状的2-(2-((5-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲哚-3-基)乙炔基)苯基)乙酸甲酯(301d)(233mg，42％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.89-7.80(m,2H),7.68(d,J＝8.8Hz,1H),7.58-7.52(m,1H),7.50-7.32(m,4H),5.35-5.24(m,1H),4.11(q,J＝7.7Hz,1H),4.00-3.91(m,4H),3.89-3.77(m,1H),3.65(s,3H),2.58-2.52(m,1H),2.25-2.11(m,1H)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲哚-3-基)乙炔基)苯基)乙酸甲酯(301e)
化合物301e如下制备：根据方案-12的步骤-3中报告的程序和纯化方法，从含2-(2-((5-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲哚-3-基)乙炔基)苯基)乙酸甲酯(301d)(230mg，0.525mmol)的二噁烷/2-MeTHF(4mL，比率：3:1)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(114a)(283mg，1.049mmol)、磷酸三钾(223mg，1.049mmol)、XPhos(25.02mg，0.052mmol)和Pd2(dba)3(96mg，0.105mmol)，在使用方法-U处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲哚-3-基)乙炔基)苯基)乙酸甲酯(301e)(152mg，58％产率)；MS(ES+)：502.2(M+1)。
步骤-4：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲哚-3-基)乙炔基)苯基)乙酸(301f)
化合物301f如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序和纯化方法，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲哚-3-基)乙炔基)苯基)乙酸甲酯(301e)(152mg，0.303mmol)的THF(3mL)，使用含氢氧化锂(37.7mg，1.574mmol)的水(1mL)，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲哚-3-基)乙炔基)苯基)乙酸(301f)(21mg，8％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.26(s,1H,D2O可交换的),12.30(s,1H,D2O可交换的),9.17(s,2H,D2O可交换的),8.62(d,J＝8.4Hz,1H),7.99(d,J＝7.2Hz,1H),7.94(s,1H),7.90-7.82(m,2H),7.79(s,1H),7.64(d,J＝7.3Hz,1H),7.55-7.45(m,1H),7.38-7.24(m,4H),7.05(d,J＝7.2Hz,1H),5.48-5.34(m,1H),4.21-4.11(m,1H),4.02(d,J＝4.4Hz,2H),3.92-3.85(m,1H),3.81(s,2H),2.65-2.53(m,1H),2.32-2.18(m,1H)；MS(ES+)：488.2(M+1)。
方案-302
制备2-(2-(2-(5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲哚-3-基)乙基)苯基)乙酸(302b)
步骤-1：制备2-(2-(2-(5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲哚-3-基)乙基)苯基)乙酸甲酯(302a)
向2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲哚-3-基)乙炔基)苯基)乙酸甲酯(301e)(100mg，0.199mmol)于MeOH(10mL)中的脱气溶液中添加Pd/C(42.4mg，0.04mmol)。将混合物脱气且用H2气球填充，且在室温搅拌30min。反应混合物用EtOAc稀释且经由硅藻土垫过滤。去除溶剂，得到2-(2-(2-(5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲哚-3-基)乙基)苯基)乙酸甲酯(302a)(13mg，13％产率)，其按原样用于下一步骤中；MS(ES+)：506.2(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-(2-(5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲哚-3-基)乙基)苯基)乙酸(302b)
化合物302b如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序和纯化方法，从含2-(2-(2-(5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲哚-3-基)乙基)苯基)乙酸甲酯(302a)(13mg，0.026mmol)的THF/MeOH(6mL)，使用含氢氧化锂(14.32mg，0.598mmol)的水(1mL)，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-(2-(5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲哚-3-基)乙基)苯基)乙酸(302b)(2.4mg，2％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.10(s,1H,D2O可交换的),12.28(s,1H,D2O可交换的),9.04(s,2H,D2O可交换的),8.57(d,J＝8.2Hz,1H),7.97-7.90(m,1H),7.85(t,J＝7.8Hz,1H),7.70(d,J＝8.5Hz,1H),7.67-7.59(m,2H),7.32(s,1H),7.27-7.11(m,5H),7.08(d,J＝7.2Hz,1H),5.33-5.24(m,1H),4.13-3.98(m,2H),3.95-3.82(m,2H),3.57(s,2H),2.94(s,4H),2.58-2.54(m,1H),2.18-2.03(m,1H)；MS(ES+)：492.3(M+1)；(ES-)：490.1(M-1)。
方案-303
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(303c)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴-1-(1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(303a)
化合物303a如下制备：根据方案-297的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(297a)(1g，2.182mmol)的MeCN(10mL)，使用1-溴-2-甲氧基乙烷(0.364g，2.62mmol)和K2CO3(0.754g，5.45mmol)，在使用方法-P处理且纯化之后，得到2-(2-((5-溴-1-(1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(303a)(600mg，53％产率)；MS(ES+)：516.1(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(303b)
化合物303b如下制备：根据方案-18的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1-(1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(303a)(285mg，0.552mmol)的二噁烷/MeTHF(5mL，比率：1:1)，使用(1-氨基异喹啉-5-基)硼酸(18a)(135mg，0.717mmol)、磷酸三钾水溶液(2M，469mg，2.207mmol)、三环己基膦(31mg，0.110mmol)、Pd2(dba)3(50.5mg，0.055mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(45.1mg，0.055mmol)，在使用方法-AE处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(303b)(119mg，37％产率)；MS(ES+)：580.3(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(303c)
化合物303c如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(303b)(119mg，0.205mmol)的THF(3mL)，使用含氢氧化锂水合物(25.8mg，0.616mmol)的水(1mL)，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(303c)(15.2mg，13％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.31(s,1H,D2O可交换的),12.05(s,1H,D2O可交换的),10.89(s,1H,D2O可交换的),9.19(s,2H,D2O可交换的),8.65(d,J＝8.3Hz,1H),8.00-7.82(m,4H),7.65(d,J＝7.3Hz,1H),7.57(d,J＝8.7Hz,1H),7.26(d,J＝4.2Hz,2H),7.20(d,J＝7.4Hz,1H),6.99-6.85(m,2H),5.89-5.68(m,1H),5.51(s,2H),4.22-4.11(m,1H),3.88-3.66(m,3H),3.60-3.55(m,2H),3.50(s,2H),3.37-3.34(m,5H),2.57-2.55(m,1H),2.43-2.31(m,1H)；MS(ES+)：552.3(M+1)；(ES-)：550.2(M-1)。
方案-304
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(304b)
步骤-1：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(304a)
化合物304a如下制备：根据方案-18的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1-(1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(303a)(287mg，0.556mmol)的二噁烷/MeTHF(5mL，比率：1:1)，使用(1-氨基异喹啉-7-基)硼酸(87a)(136mg，0.722mmol)、磷酸三钾水溶液(4M，556μl，2.223mmol)、三环己基膦(31.2mg，0.111mmol)、Pd2(dba)3(50.9mg，0.056mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(45.4mg，0.056mmol)，在使用方法-AE处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(304a)(128mg，40％产率)；MS(ES+)：580.3(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(304b)
化合物304b如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(304a)(127mg，0.219mmol)的THF(3mL)，使用含氢氧化锂水合物(27.6mg，0.657mmol)的水(1mL)，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(304b)(26.0mg，22％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.48(s,1H,D2O可交换的),12.14(s,1H,D2O可交换的),11.20(s,1H,D2O可交换的),9.32(s,2H,D2O可交换的),9.05(s,1H),8.49-8.37(m,2H),8.18-8.00(m,2H),8.00-7.90(m,1H),7.70(d,J＝6.9Hz,1H),7.31-7.24(m,3H),7.21(d,J＝7.4Hz,1H),6.98-6.89(m,1H),5.82-5.70(m,1H),5.54(s,2H),4.24-4.10(m,1H),3.97-3.82(m,2H),3.80-3.68(m,2H),3.53(s,3H),3.34-3.29(m,5H),2.79-2.55(m,1H),2.38-2.24(m,1H)；MS(ES+)：552.20(M+1)；(ES-)：550.1(M-1)。
方案-305
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(1-(羧基甲基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(305b)
步骤-1：制备2-(3-(5-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-基)乙酸叔丁酯(305a)
化合物305a如下制备：根据方案-18的步骤-2中报告的程序，从含2-(3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-基)乙酸叔丁酯(297b)(321mg，0.561mmol)的二噁烷/MeTHF(5mL，比率：1:1)，使用(1-氨基异喹啉-5-基)硼酸(18a)(137mg，0.729mmol)、磷酸三钾水溶液(2M，476mg，2.243mmol)、三环己基膦(31.4mg，0.112mmol)、Pd2(dba)3(51.3mg，0.056mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(45.8mg，0.056mmol)，在使用方法-AE处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的2-(3-(5-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-基)乙酸叔丁酯(305a)(107mg，30％产率)；MS(ES+)：636.3(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(1-(羧基甲基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(305b)
化合物305b如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含2-(3-(5-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-基)乙酸叔丁酯(305a)(107mg，0.168mmol)的THF(3mL)，使用含氢氧化锂水合物(21.19mg，0.505mmol)的水(1mL)，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(1-(羧基甲基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(305b)(24.2mg，26％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.12(s,2H,D2O可交换的),8.62(d,J＝8.3Hz,1H),7.99-7.90(m,3H),7.85(t,J＝7.8Hz,1H),7.63(d,J＝7.1Hz,1H),7.54(d,J＝8.8Hz,1H),7.29-7.22(m,2H),7.18(d,J＝7.4Hz,1H),6.98-6.86(m,2H),5.80-5.65(m,1H),5.49(s,2H),4.22(s,2H),4.04-3.87(m,1H),3.86-3.64(m,1H),3.66-3.51(m,2H),3.48(s,2H),2.75-2.57(m,1H),2.44-2.23(m,1H)；MS(ES+)：552.20(M+1)；(ES-)：550.2(M-1)。
方案-306
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-((1-(2-甲氧基乙基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(306c)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴-1-((1-(2-甲氧基乙基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(306a)
化合物306a如下制备：根据方案-297的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-5-溴-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(295a)(1g，2.182mmol)的MeCN(15mL)，使用1-溴-2-甲氧基乙烷(0.364g，2.62mmol)和K2CO3(0.754g，5.45mmol)，在使用方法-P处理且纯化之后，得到2-(2-((5-溴-1-((1-(2-甲氧基乙基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(306a)(387mg，34％产率)；MS(ES+)：516.1(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-((1-(2-甲氧基乙基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(306b)
化合物306b如下制备：根据方案-18的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1-((1-(2-甲氧基乙基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(306a)(275mg，0.532mmol)的二噁烷/MeTHF(5mL，比率：1:1)，使用(1-氨基异喹啉-7-基)硼酸(87a)(130mg，0.692mmol)、磷酸三钾水溶液(4M，532μL，2.13mmol)、三环己基膦(29.9mg，0.106mmol)、Pd2(dba)3(48.8mg，0.053mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(43.5mg，0.053mmol)，在使用方法-AE处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-((1-(2-甲氧基乙基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(306b)(111mg，36％产率)；MS(ES+)：580.30(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-((1-(2-甲氧基乙基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(306c)
化合物306c如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-((1-(2-甲氧基乙基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(306b)(110mg，0.190mmol)的THF(3mL)，使用含氢氧化锂水合物(23.89mg，0.569mmol)的水(1mL)，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-((1-(2-甲氧基乙基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(306c)(38.0mg，36％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.04(s,2H,D2O可交换的),8.98(s,1H),8.47-8.32(m,2H),8.14-7.97(m,2H),8.01(s,1H),7.71(d,J＝6.8Hz,1H),7.32-7.15(m,4H),6.98-6.87(m,1H),5.49(s,2H),4.86-4.80(m,2H),4.12(t,J＝9.4Hz,2H),4.01(t,J＝8.7Hz,2H),3.59-3.50(m,4H),3.35-3.29(m,3H),3.26(s,3H)；MS(ES+)：552.2(M+1)；(ES-)：550.2(M-1)。
方案-307
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-((1-异戊基氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(307c)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴-1-((1-异戊基氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(307a)
化合物307a如下制备：根据方案-297的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-5-溴-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(295a)(1g，2.182mmol)的MeCN(15mL)，使用1-溴-3-甲基丁烷(0.395g，2.62mmol)和K2CO3(0.754g，5.45mmol)，在使用方法-P处理且纯化之后，得到2-(2-((5-溴-1-((1-异戊基氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(307a)(796mg，69％产率)；MS(ES+)：528.2(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-((1-异戊基氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(307b)
化合物307b如下制备：根据方案-18的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1-((1-异戊基氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(307a)(275mg，0.520mmol)的二噁烷/MeTHF(5mL，比率：1:1)，使用(1-氨基异喹啉-7-基)硼酸(87a)(127mg，0.676mmol)、磷酸三钾水溶液(4M，520μL，2.081mmol)、三环己基膦(29.2mg，0.104mmol)、Pd2(dba)3(47.7mg，0.052mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(42.5mg，0.052mmol)，在使用方法-AE处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-((1-异戊基氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(307b)(158mg，51％产率)；MS(ES+)：592.30(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-((1-异戊基氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(307c)
化合物307c如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-((1-异戊基氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(307b)(158mg，0.267mmol)的THF(3mL)，使用含氢氧化锂水合物(33.6mg，0.801mmol)的水(1mL)，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-((1-异戊基氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(307c)(108.5mg，72％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.34(s,1H,D2O可交换的),12.12(s,1H,D2O可交换的),11.44(s,1H,D2O可交换的),9.19(s,2H,D2O可交换的),9.00(s,1H),8.42(d,J＝8.5,1.6Hz,1H),8.37(s,1H),8.28-7.86(m,3H),7.71(d,J＝6.9Hz,1H),7.34-7.21(m,3H),7.21(d,J＝7.3Hz,1H),7.01-6.88(m,1H),5.50(s,2H),4.99-4.93(m,1H),4.78-4.72(m,1H),4.11-4.05(m,2H),3.96(d,J＝9.7Hz,2H),3.54(s,2H),3.15-3.09(m,3H),1.63-1.57(m,1H),1.39-1.33(m,2H),0.88(d,J＝6.4Hz,6H)；MS(ES+)：564.3(M+1)；(ES-)：562.2(M-1)。
方案-308
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-((1-异戊基氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(308b)
步骤-1：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-((1-异戊基氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(308a)
化合物308a如下制备：根据方案-18的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1-((1-异戊基氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(307a)(275mg，0.520mmol)的二噁烷/MeTHF(5mL，比率：1:1)，使用(1-氨基异喹啉-5-基)硼酸(18a)(98mg，0.520mmol)、磷酸三钾水溶液(4M，520μL，2.081mmol)、三环己基膦(29.2mg，0.104mmol)、Pd2(dba)3(47.7mg，0.052mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(42.5mg，0.052mmol)，在使用方法-AE处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-((1-异戊基氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(308a)(168mg，55％产率)；MS(ES+)：592.4(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-((1-异戊基氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(308b)
化合物308b如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-((1-异戊基氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(308a)(165mg，0.279mmol)的THF(3mL)，使用含氢氧化锂水合物(35.1mg，0.836mmol)的水(1mL)，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-((1-异戊基氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(308b)(19.2mg，12％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.29(s,1H,D2O可交换的),12.01(s,1H,D2O可交换的),9.10(s,2H,D2O可交换的),8.62(d,J＝8.3Hz,1H),8.08(d,J＝8.8Hz,1H),7.99-7.80(m,3H),7.64(d,J＝7.2Hz,1H),7.54(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),7.25(d,J＝4.0Hz,2H),7.19(d,J＝7.4Hz,1H),7.01-6.86(m,2H),5.46(s,2H),4.94(d,J＝7.9Hz,1H),4.75(d,J＝6.9Hz,1H),4.27-3.84(m,4H),3.48(s,2H),3.23-3.03(m,3H),1.63-1.57(m,1H),1.38-1.32(m,2H),0.88(t,J＝6.3Hz,6H)；MS(ES+)：564.3(M+1)；(ES-)：562.2(M-1)。
方案-309
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(1-异戊基吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(309c)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴-1-(1-异戊基吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(309a)
化合物309a如下制备：根据方案-297的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(297a)(1g，2.182mmol)的MeCN(10mL)，使用1-溴-3-甲基丁烷(0.395g，2.62mmol)和K2CO3(0.754g，5.45mmol)，在使用方法-P处理且纯化之后，得到2-(2-((5-溴-1-(1-异戊基吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(309a)(670mg，58％产率)；MS(ES+)：528.2(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(1-异戊基吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(309b)
化合物309b如下制备：根据方案-18的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1-(1-异戊基吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(309a)(220mg，0.416mmol)的二噁烷/MeTHF(5mL，比率：1:1)，使用(1-氨基异喹啉-7-基)硼酸(87a)(102mg，0.541mmol)、磷酸三钾水溶液(4M，416μl，1.665mmol)、三环己基膦(23.35mg，0.083mmol)、Pd2(dba)3(38.1mg，0.042mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(34.0mg，0.042mmol)，在使用方法-AE处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(1-异戊基吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(309b)(98mg，0.166mmol，39.8％产率)；MS(ES+)：592.3(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(1-异戊基吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(309c)
化合物309c如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(1-异戊基吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(309b)(98mg，0.166mmol)的THF(3mL)，使用含氢氧化锂水合物(20.85mg，0.497mmol)的水(1mL)，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(1-异戊基吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(309c)(46.8mg，50％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.12(s,2H,D2O可交换的),9.02-8.88(m,1H),8.48-8.32(m,2H),8.13-8.02(m,2H),7.96(d,J＝8.9Hz,1H),7.71(d,J＝6.9Hz,1H),7.33-7.27(m,2H),7.27-7.19(m,2H),7.04-6.85(m,1H),5.88-5.68(m,1H),5.54(s,2H),4.29-3.65(m,4H),3.55(s,2H),3.41-3.35(m,2H),2.76-2.55(m,1H),2.47-2.27(m,1H),1.78-1.56(m,3H),0.93(d,J＝5.9Hz,6H)；MS(ES+)：564.3(M+1)；(ES-)：562.2(M-1)。
方案-310
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(1-(乙氧基羰基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(310c)
步骤-1：制备3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸乙酯(310a)
化合物310a如下制备：根据方案-126的步骤-1中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(297a)(1.75g，3.82mmol)的THF(5mL)和水(5mL)，使用碳酸氢钠(0.481g，5.73mmol)和氯甲酸乙酯(0.621g，5.73mmol)，在使用方法-J处理且纯化之后，得到呈透明油状的3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸乙酯(310a)(743mg，37％产率)；(ES+)：530.2(M+1)
步骤-2：制备3-(5-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸乙酯(310b)
化合物310b如下制备：根据方案-18的步骤-2中报告的程序，从含3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸乙酯(310a)(248mg，0.468mmol)的二噁烷/MeTHF(5mL，比率：1:1)，使用(1-氨基异喹啉-7-基)硼酸(87a)(114mg，0.608mmol)、磷酸三钾水溶液(4M，468μl，1.870mmol)、三环己基膦(26.2mg，0.094mmol)、Pd2(dba)3(42.8mg，0.047mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(38.2mg，0.047mmol)，在使用方法-AE处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的3-(5-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸乙酯(310b)(156mg，56.2％产率)；MS(ES+)：594.3(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(1-(乙氧基羰基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(310c)
化合物310c如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含3-(5-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸乙酯(310b)(156mg，0.263mmol)的THF(3mL)，使用含氢氧化锂水合物(33.1mg，0.788mmol)的水(1mL)，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(1-(乙氧基羰基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(310c)(52.0mg，35％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.14(s,1H,D2O可交换的),12.11(s,1H,D2O可交换的)9.04(s,2H,D2O可交换的),8.94(s,1H),8.41(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),8.32(d,J＝1.6Hz,1H),8.08-7.99(m,2H),7.99-7.90(m,1H),7.69(d,J＝6.9Hz,1H),7.33-7.19(m,3H),7.19(d,1H),6.97-6.86(m,1H),5.58-5.52(m,1H),5.48(s,2H),4.07(t,J＝7.0Hz,2H),3.91-3.85(m,1H),3.75-3.59(m,2H),3.59-3.51(m,1H),3.53(s,2H),2.49-2.39(m,2H),1.28-1.13(m,3H)；MS(ES+)：566.2(M+1)；(ES-)：564.2(M-1)。
方案-311
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(1-(乙氧基羰基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(311b)
步骤-1：制备3-(5-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸乙酯(311a)
化合物311a如下制备：根据方案-18的步骤-2中报告的程序，从含3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸乙酯(310a)(248mg，0.468mmol)的二噁烷/MeTHF(5mL，比率：1:1)，使用(1-氨基异喹啉-5-基)硼酸(18a)(88mg，0.468mmol)、磷酸三钾水溶液(4M，468μl，1.870mmol)、三环己基膦(26.2mg，0.094mmol)、Pd2(dba)3(42.8mg，0.047mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(38.2mg，0.047mmol)，在使用方法-AE处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的3-(5-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸乙酯(311a)(172mg，62％产率)；MS(ES+)：594.3(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(1-(乙氧基羰基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(311b)
化合物311b如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含3-(5-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸乙酯(311a)(174.0mg，293mmol)的THF(3mL)，使用含氢氧化锂水合物(36.9mg，879mmol)的水(1mL)，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(1-(乙氧基羰基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(311b)(151.3mg，91％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.36(s,1H,D2O可交换的),11.99(s,1H,D2O可交换的),9.16(s,2H,D2O可交换的),8.63(d,J＝8.3Hz,1H),8.00-7.87(m,3H),7.91-7.79(m,1H),7.63(d,J＝7.2Hz,1H),7.51(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),7.30-7.16(m,2H),7.21-7.12(m,1H),6.97(d,J＝7.2Hz,1H),6.94-6.84(m,1H),5.59-5.52(m,1H),5.45(s,2H),4.12-4.02(m,2H),3.93-3.85(m,1H),3.71(dd,J＝11.1,4.7Hz,1H),3.67-3.62(m,1H),3.57-3.51(m,1H),3.47(s,2H),2.45-2.39(m,2H),1.28-1.13(m,3H)；MS(ES+)：566.2(M+1)；(ES-)：564.2(M-1)。
方案-312
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(1-(乙磺酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(312c)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴-1-(1-(乙磺酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(312a)
在0℃，向2-(2-((5-溴-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(297a)(1g，2.182mmol)于THF(10ml)和水(10mL)中的溶液中添加碳酸氢钠(0.275g，3.27mmol)和乙烷磺酰氯(0.281g，2.182mmol)，且在室温搅拌混合物过夜。反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，用水、盐水洗涤，干燥，过滤且真空浓缩。使用方法-J纯化所得残余物，得到呈透明油状的2-(2-((5-溴-1-(1-(乙磺酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(312a)(956mg，80％产率)；MS(ES+)：550.1(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(1-(乙磺酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(312b)
化合物312b如下制备：根据方案-18的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1-(1-(乙磺酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(312a)(265mg，0.481mmol)的二噁烷/MeTHF(5mL，比率：1:1)，使用(1-氨基异喹啉-7-基)硼酸(87a)(118mg，0.626mmol)、磷酸三钾水溶液(4M，481μl，1.926mmol)、三环己基膦(27.0mg，0.096mmol)、Pd2(dba)3(44.1mg，0.048mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(39.3mg，0.048mmol)，在使用方法-AE处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(1-(乙磺酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(312b)(198mg，67％产率)；MS(ES+)：614.2(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(1-(乙磺酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(312c)
化合物312c如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(1-(乙磺酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(312b)(150mg，0.244mmol)的THF(3mL)，使用含氢氧化锂水合物(30.8mg，0.733mmol)的水(1mL)，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(1-(乙磺酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(312c)(38.1mg，27％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.13(s,1H,D2O可交换的),12.09(s,1H,D2O可交换的)9.04(s,2H,D2O可交换的),8.95(s,1H),8.42(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),8.38-8.32(m,1H),8.10-8.01(m,2H),7.97(d,J＝8.9Hz,1H),7.70(d,J＝6.9Hz,1H),7.34-7.24(m,3H),7.24-7.17(m,1H),6.99-6.88(m,1H),5.68-5.56(m,1H),5.51(s,2H),3.98-3.86(m,1H),3.74-3.60(m,2H),3.60-3.48(m,3H),3.27-3.07(m,2H),2.60-2.37(m,2H),1.25(t,J＝7.4Hz,3H)；MS(ES+)：586.2(M+1)；(ES-)：584.2(M-1)。
方案-313
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(1-(乙磺酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(313b)
步骤-1：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(1-(乙磺酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(313a)
化合物313a如下制备：根据方案-18的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1-(1-(乙磺酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(312a)(265mg，0.481mmol)的二噁烷/MeTHF(5mL，比率：1:1)，使用(1-氨基异喹啉-5-基)硼酸(18a)(91mg，0.481mmol)、磷酸三钾水溶液(4M，481μl，1.926mmol)、三环己基膦(27.0mg，0.096mmol)、Pd2(dba)3(44.1mg，0.048mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(39.3mg，0.048mmol)，在使用方法-AE处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(1-(乙磺酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(313a)(181mg，61％产率)；MS(ES+)：614.2(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(1-(乙磺酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(313b)
化合物313b如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(1-(乙磺酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(313a)(181mg，0.295mmol)的THF(3mL)，使用含氢氧化锂水合物(37.1mg，0.885mmol)的水(1mL)，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(1-(乙磺酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(313b)(40.0mg，23％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.17(s,1H,D2O可交换的),12.00(s,1H,D2O可交换的),9.08(s,2H,D2O可交换的),8.61(d,J＝8.3Hz,1H),8.00-7.90(m,3H),7.90-7.80(m,1H),7.62(d,J＝7.3Hz,1H),7.52(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),7.31-7.18(m,2H),7.22-7.13(m,1H),6.98(d,J＝7.2Hz,1H),6.95-6.85(m,1H),5.69-5.57(m,1H),5.47(s,2H),3.99-3.87(m,1H),3.75-3.61(m,2H),3.61-3.50(m,1H),3.48(s,2H),3.29-3.09(m,2H),2.50-2.38(m,2H),1.26(t,J＝7.4Hz,3H)；MS(ES+)：586.2(M+1)；(ES-)：584.2(M-1)。
方案-324
制备2-(2-((5-(3-(氨基甲基)-2-甲氧基苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(324d)
步骤-1：制备2-(2-((5-(3-(氨基甲基)-2-甲氧基苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(324c)
化合物324c如下制备：根据方案112的步骤-3中报告的程序，从含2-(2-((7-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(229d)(0.24g，0.515mmol)的二噁烷(18mL)，使用(3-溴-2-甲氧基苯基)甲胺盐酸盐(324b)(0.195g，0.772mmol)、K3PO4的4M水溶液(0.515mL，2.059mmol)、三环己基膦(0.043g，0.154mmol)、Pd2(dba)3(0.071g，0.077mmol)，且在115℃加热3h，在使用方法-AM处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-(氨基甲基)-2-甲氧基苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(324c)(166mg，68％产率)；MS(ES+)：476.2(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨基甲基)-2-甲氧基苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(324d)
化合物324d如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((5-(3-(氨基甲基)-2-甲氧基苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(324c)(160mg，0.336mmol)的THF(2mL)和乙腈(1mL)，使用氢氧化锂单水合物的1N溶液(1.009mL，1.009mmol)，且在室温搅拌25h，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈灰白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨基甲基)-2-甲氧基苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(324d)(73mg，49％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.11(s,1H,D2O可交换的),8.36(s,3H,D2O可交换的),8.11(s,1H),7.55-7.47(m,2H),7.45(d,J＝1.4Hz,1H),7.33-7.13(m,5H),6.92(td,J＝7.3,1.2Hz,1H),5.28(s,2H),4.10(s,2H),3.98(s,3H),3.53(s,2H),3.37(s,3H)；MS(ES+)：448.1(M+1)；(ES-)：446.1(M-1)。
方案-325
制备2-(2-((5-(3-(氨基甲基)-2-甲氧基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(325b)
步骤-1：制备2-(2-((5-(3-(氨基甲基)-2-甲氧基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(325a)
化合物325a如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(2d)(200mg，0.418mmol)的二噁烷(2mL)和THF(2mL)，使用(3-溴-2-甲氧基苯基)甲胺盐酸盐(324b)(211mg，0.836mmol)、K3PO4的2M溶液(0.836mL，1.672mmol)、三环己基膦(23.45mg，0.084mmol)、Pd2(dba)3(38.3mg，0.042mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(34.1mg，0.042mmol)，且在100℃加热2h，在使用方法-F处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(3-(氨基甲基)-2-甲氧基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(325a)(150mg，74％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.88(s,1H),7.77(d,J＝8.9Hz,1H),7.62(t,J＝7.8Hz,1H),7.49-7.44(m,2H),7.27(d,J＝3.9Hz,1H),7.20-7.14(m,2H),7.06(t,J＝7.6Hz,1H),6.95-6.85(m,1H),5.42(s,2H),5.12-4.95(m,1H),3.83-3.81(m,2H),3.75(s,3H),3.72-3.62(m,2H),3.52(s,2H),1.52(d,J＝6.5Hz,6H),0.86-0.75(m,3H)；MS(ES+)：488.30(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(3-(氨基甲基)-2-甲氧基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(325b)
化合物325b如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((5-(3-(氨基甲基)-2-甲氧基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(325a)(150mg，0.308mmol)的THF(2mL)和MeOH(2mL)，使用含氢氧化锂水合物(77mg，1.846mmol)的水(1mL)，且在室温搅拌15h，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(3-(氨基甲基)-2-甲氧基苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(325b)(55mg，39％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.07(s,1H,D2O可交换的),8.33(s,3H,D2O可交换的),7.95(s,1H),7.81(d,J＝8.8Hz,1H),7.61(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.47(td,J＝7.7,1.7Hz,2H),7.32-7.23(m,3H),7.23-7.14(m,1H),6.97-6.86(m,1H),5.43(s,2H),5.11-4.95(m,1H),4.15-4.04(m,2H),3.51(s,2H),3.31(s,3H),1.53(d,J＝6.6Hz,6H)；MS(ES+)：460.20(M+1)；(ES-)：458.20(M-1)。
方案-326
制备2-(2-((5-(2-(氨基甲基)-3-甲氧基吡啶-4-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(326d)
步骤-1：制备2-(2-((5-(2-氰基-3-甲氧基吡啶-4-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(326b)
化合物326b如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(2d)(300mg，0.627mmol)的二噁烷(2mL)和THF(2mL)，使用4-碘-3-甲氧基吡啶甲腈(23b)(196mg，0.753mmol)、K3PO4的2M水溶液(1.254mL，2.508mmol)、三环己基膦(35.2mg，0.125mmol)、Pd2(dba)3(57.4mg，0.063mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(51.2mg，0.063mmol)，且在100℃加热2h，在使用方法-AC处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(2-氰基-3-甲氧基吡啶-4-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(326b)(180mg，59％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.55(d,J＝4.9Hz,1H),8.12-8.04(m,1H),7.93-7.87(m,1H),7.84(d,J＝4.9Hz,1H),7.70(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.33-7.23(m,2H),7.23-7.15(m,1H),6.99-6.84(m,1H),5.44(s,2H),5.14-4.99(m,1H),3.72-3.66(m,2H),3.65(s,3H),3.54(s,2H),1.52(d,J＝6.6Hz,6H),0.80(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：485.20(M+1)；(ES-)：483.05(M-1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(2-(氨基甲基)-3-甲氧基吡啶-4-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(326c)
化合物326c如下制备：根据方案-287中报告的程序，从含2-(2-((5-(2-氰基-3-甲氧基吡啶-4-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(326b)(180mg，0.371mmol)的无水乙醇(10mL)，使用氯化镍(II)六水合物(22.07mg，0.093mmol)、硼氢化钠(42.2mg，1.114mmol)、N1-(2-氨基乙基)乙烷-1,2-二胺(0.08mL，0.743mmol)，在使用方法-BI处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(2-(氨基甲基)-3-甲氧基吡啶-4-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(326c)(60mg，33％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.35(d,J＝4.9Hz,1H),8.02(d,J＝1.3Hz,1H),7.84(d,J＝8.8Hz,1H),7.74-7.65(m,1H),7.37(d,J＝5.0Hz,1H),7.28(dd,J＝4.8,1.5Hz,2H),7.18(d,J＝7.4Hz,1H),6.95-6.85(m,1H),5.43(s,2H),5.05(t,J＝6.6Hz,1H),3.90(s,2H),3.67(q,J＝7.2Hz,2H),3.56-3.50(m,2H),3.37(s,3H),1.52(d,J＝6.6Hz,6H),0.78(q,J＝7.2Hz,3H)；MS(ES+)：489.30(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(2-(氨基甲基)-3-甲氧基吡啶-4-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(326d)
化合物326d如下制备：根据方案1的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((5-(2-(氨基甲基)-3-甲氧基吡啶-4-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(326c)(60mg，0.123mmol)的THF(2mL)和MeOH(2mL)，使用含氢氧化锂水合物(30.9mg，0.737mmol)的水(1mL)，且在室温搅拌15h。在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈浅黄色固体状的2-(2-((5-(2-(氨基甲基)-3-甲氧基吡啶-4-基)-1-异丙基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(326d)(25mg，44％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.45(d,J＝5.0Hz,1H),8.42-8.29(m,3H,D2O可交换的),8.10(d,J＝1.5Hz,1H),7.88(d,J＝8.9Hz,1H),7.70(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.55(d,J＝5.0Hz,1H),7.30-7.23(m,2H),7.20(d,J＝7.3Hz,1H),6.98-6.86(m,1H),5.45(s,2H),5.14-4.98(m,1H),4.34-4.24(m,2H),3.52(s,2H),3.39(s,3H),1.53(d,J＝6.6Hz,6H)；MS(ES+)：461.20(M+1)；(ES-)：459.20(M-1)。
方案-327
制备2-(2-((5-(2-(氨基甲基)-3-甲氧基吡啶-4-基)-1-环戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(327d)
步骤-1：制备2-(2-((5-(2-氰基-3-甲氧基吡啶-4-基)-1-环戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(327b)
化合物327b如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((1-环戊基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(42b)(300mg，0.595mmol)的二噁烷(2mL)和THF(2mL)，使用4-碘-3-甲氧基吡啶甲腈(23b)(186mg，0.714mmol)、K3PO4的2M水溶液(1.189mL，2.379mmol)、三环己基膦(33.4mg，0.119mmol)、Pd2(dba)3(54.5mg，0.059mmol))、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(48.6mg，0.059mmol)，且在100℃加热2h，在使用方法-AC处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(2-氰基-3-甲氧基吡啶-4-基)-1-环戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(327b)(200mg，66％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.55(d,J＝4.9Hz,1H),8.08(d,J＝1.7,0.8Hz,1H),7.93-7.80(m,2H),7.70(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.34-7.22(m,2H),7.22-7.13(m,1H),6.97-6.84(m,1H),5.44(s,2H),5.31-5.16(m,1H),3.69(q,J＝7.1Hz,2H),3.64(s,3H),3.54(s,2H),2.24-2.10(m,2H),2.10-1.96(m,2H),1.96-1.81(m,2H),1.81-1.60(m,2H),0.81(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：511.20(M+1)；(ES-)：509.05(M-1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(2-(氨基甲基)-3-甲氧基吡啶-4-基)-1-环戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(327c)
化合物327c如下制备：根据方案-287中报告的程序，从含2-(2-((5-(2-氰基-3-甲氧基吡啶-4-基)-1-环戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(327b)(200mg，0.392mmol)的无水乙醇(10mL)，使用氯化镍(II)六水合物(23.28mg，0.098mmol)、硼氢化钠(44.5mg，1.175mmol)、N1-(2-氨基乙基)乙烷-1,2-二胺(81mg，0.783mmol)，在使用方法-BI处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(2-(氨基甲基)-3-甲氧基吡啶-4-基)-1-环戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(327c)(60mg，30％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.35(d,J＝4.9Hz,1H),8.02(s,1H),7.83(d,J＝8.8Hz,1H),7.69(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.36(d,J＝5.0Hz,1H),7.27(d,J＝4.0Hz,2H),7.18(d,J＝7.3Hz,1H),6.95-6.86(m,1H),5.43(s,2H),5.29-5.15(m,1H),3.90(s,2H),3.67(q,J＝7.1Hz,2H),3.53(s,2H),3.36(s,3H),2.22-2.11(m,2H),2.09-1.99(m,2H),1.94-1.84(m,2H),1.79-1.65(m,2H),0.80(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：515.30(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(2-(氨基甲基)-3-甲氧基吡啶-4-基)-1-环戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(327d)
化合物327d如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((5-(2-(氨基甲基)-3-甲氧基吡啶-4-基)-1-环戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(327c)(60mg，0.117mmol)的THF(2mL)和MeOH(2mL)，使用氢氧化锂水合物(29.4mg，0.7mmol)于水(1mL)中的溶液，且在室温搅拌15h。在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈浅黄色固体状的2-(2-((5-(2-(氨基甲基)-3-甲氧基吡啶-4-基)-1-环戊基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(327d)(28mg，49％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.45(d,J＝5.0Hz,1H),8.30(s,2H,D2O可交换的),8.10(s,1H),7.87(d,J＝8.8Hz,1H),7.73-7.66(m,1H),7.56(d,J＝5.0Hz,1H),7.30-7.23(m,2H),7.19(d,J＝7.2Hz,1H),6.97-6.86(m,1H),5.45(s,2H),5.29-5.16(m,1H),4.33-4.27(m,2H),3.51(s,2H),3.39(s,3H),2.24-2.10(m,2H),2.10-1.96(m,2H),1.96-1.84(m,2H),1.80-1.66(m,2H)；MS(ES+)：487.20(M+1)；(ES-)：485.20(M-1)。
方案-328
制备2-(2-((5-(2-(氨基甲基)-3-甲氧基吡啶-4-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(328d)
步骤-1：制备2-(2-((5-(2-氰基-3-甲氧基吡啶-4-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(328b)
化合物328b如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((1-环丁基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(328a)(500mg，1.02mmol)的二噁烷(3mL)和THF(3mL)，使用4-碘-3-甲氧基吡啶甲腈(326a)(398mg，1.529mmol)、K3PO4的2M水溶液(2.039mL，4.08mmol)、三环己基膦(57.2mg，0.204mmol)、Pd2(dba)3(93mg，0.102mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(83mg，0.102mmol)，且在100℃加热2h，在使用方法-AC处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(2-氰基-3-甲氧基吡啶-4-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(328b)(350mg，69％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.55(d,J＝4.9Hz,1H),8.09(d,J＝1.7,0.8Hz,1H),7.90-7.80(m,2H),7.70(dd,J＝8.9,1.6Hz,1H),7.32-7.24(m,2H),7.22-7.15(m,1H),6.96-6.86(m,1H),5.46(s,2H),5.43-5.27(m,1H),3.68(q,J＝7.0Hz,2H),3.63(s,3H),3.54(s,2H),2.77-2.58(m,2H),2.50-2.42(m,2H),1.97-1.82(m,2H),0.81(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：497.20(M+1)；(ES-)：495.05(M-1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(2-(氨基甲基)-3-甲氧基吡啶-4-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(328c)
化合物328c如下制备：根据方案-287中报告的程序，从含2-(2-((5-(2-氰基-3-甲氧基吡啶-4-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(328b)(350mg，0.705mmol)的无水乙醇(10mL)，使用氯化镍(II)六水合物(41.9mg，0.176mmol)、硼氢化钠(80mg，2.115mmol)、N1-(2-氨基乙基)乙烷-1,2-二胺(145mg，1.41mmol)，在使用方法-BI处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(2-(氨基甲基)-3-甲氧基吡啶-4-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(328c)(100mg，28％产率)；MS(ES+)：501.20(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(2-(氨基甲基)-3-甲氧基吡啶-4-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(328d)
化合物328d如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((5-(2-(氨基甲基)-3-甲氧基吡啶-4-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(328c)(100mg，0.200mmol)的THF(2mL)和MeOH(2mL)，使用氢氧化锂水合物(50.3mg，1.199mmol)于水(1mL)中的溶液，且在室温搅拌15h，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的2-(2-((5-(2-(氨基甲基)-3-甲氧基吡啶-4-基)-1-环丁基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(328d)(35mg，37％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.52-8.45(m,2H,D2O可交换的),8.44(d,J＝5.3Hz,1H),8.10(s,1H),7.85(d,J＝8.8Hz,1H),7.70(d,J＝8.8Hz,1H),7.55(d,J＝5.1Hz,1H),7.27(d,J＝4.2Hz,2H),7.20(d,J＝7.3Hz,1H),6.98-6.85(m,1H),5.48(s,2H),5.41-5.27(m,1H),4.33-4.23(m,2H),3.52(s,2H),3.37(s,3H),2.76-2.58(m,2H),2.58-2.51(m,2H),2.01-1.80(m,2H)；MS(ES+)：473.20(M+1)；(ES-)：471.20(M-1)；C27H28N4O4.2.25HCl.2.75H2O的分析计算值：C,53.68；H,5.97；N,9.27；实验值：C,53.73；H,5.79；N,9.29。
方案-329
制备2-(2-((2-(2-(氨基甲基)-3-甲氧基吡啶-4-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸(329d)
步骤-1：制备(4-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)硼酸(329a)
在氩气下，将2-(2-((2-氯苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(231d)(200mg，0.580mmol)、BISPIN(295mg，1.160mmol)、KOAc(228mg，2.320mmol)、X-Phos(55.3mg，0.116mmol)和Pd2(dba)3(53.1mg，0.058mmol)于无水二噁烷(10mL)中的混合物加热至90℃持续24h。真空去除溶剂。使用方法-BG纯化所得残余物，得到呈深色油状的4-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-基硼酸(329a)(205mg，>99％产率)；MS(ES+)：377.1(M+Na)；(ES-)：389.0(M+Cl)。
步骤-2：制备2-(2-((2-(2-氰基-3-甲氧基吡啶-4-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(329b)
化合物329b如下制备：根据方案-112的步骤-3中报告的程序，从含(4-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)硼酸(329a)(205mg，0.579mmol)的二噁烷(6mL)和2Me-THF(3mL)，使用4-碘-3-甲氧基吡啶甲腈(326a)(176mg，0.677mmol)、Pd2(dba)3(106mg，0.116mmol)、磷酸三钾(4M水溶液，0.579mL，2.315mmol)、三环己基膦(64.9mg，0.232mmol)，且在115℃加热4.5h，在使用方法-AQ处理且纯化之后，得到呈黄色油状的2-(2-((2-(2-氰基-3-甲氧基吡啶-4-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(329b)(100mg，39.0％产率)；MS(ES+)：443.1(M+H)。
步骤-3：制备2-(2-((2-(2-(氨基甲基)-3-甲氧基吡啶-4-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(329c)
化合物329c如下制备：根据方案-287中报告的程序，从含2-(2-((2-(2-氰基-3-甲氧基吡啶-4-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(329b)(100mg，0.226mmol)的无水甲醇(10mL)，使用氯化镍(II)六水合物(21.49mg，0.090mmol)、硼氢化钠(90mg，2.379mmol)、N1-(2-氨基乙基)乙烷-1,2-二胺(0.073mL，0.678mmol)，在使用方法-BP处理且纯化之后，得到呈黄色油状的2-(2-((2-(2-(氨基甲基)-3-甲氧基吡啶-4-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(329c)(51mg，51％产率)；MS(ES+)：447.2(M+1)。
步骤-4：制备2-(2-((2-(2-(氨基甲基)-3-甲氧基吡啶-4-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸(329d)
化合物329d如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((2-(2-(氨基甲基)-3-甲氧基吡啶-4-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(329c)(51mg，0.114mmol)的MeOH/THF(各3mL)，使用氢氧化锂单水合物(40mg，0.953mmol)于水(2mL)中的溶液，且在室温搅拌5h。在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的2-(2-((2-(2-(氨基甲基)-3-甲氧基吡啶-4-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)乙酸(329d)(42mg，88％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.72-8.43(m,4H,3H D2O可交换的),7.95(d,J＝5.1Hz,1H),7.85(s,1H),7.69(dd,J＝6.9,2.2Hz,1H),7.59-7.42(m,2H),7.33-7.15(m,3H),6.93(td,J＝7.3,1.4Hz,1H),5.49(s,2H),4.41-4.28(m,2H),3.87(s,3H),3.60(s,2H)；MS(ES+)：419.10(M+1)；MS(ES-)：417.10(M-1)。
方案-340
制备(R)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(1-(乙氧基羰基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(340i)
步骤-1：制备(R)-5-溴-1-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(340b)和(R)-5-溴-2-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)-2H-吲唑-3-甲酸甲酯(340c)
化合物340b如下制备：根据方案-86的步骤-2中报告的程序，从含5-溴-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(1a)(23.16g，91mmol)的DMF(20mL)，使用Cs2CO3(59.2g，182mmol)、(S)-3-(甲苯磺酰氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(340a)(31g，91mmol；CAS号371240-55-0)，且在80℃搅拌2h，在使用方法-AL处理且纯化之后，得到呈白色固体状的(R)-5-溴-1-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(340b)(13.8g，36％产率)；和呈白色固体状的(R)-5-溴-2-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)-2H-吲唑-3-甲酸甲酯(340c)(3.2g，8％产率)；MS(ES+)：446.1(M+Na)。
步骤-2：制备(R)-3-(5-溴-3-(羟基甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(340d)
化合物340d如下制备：根据方案-119的步骤-2中报告的程序，从含(R)-5-溴-1-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(340b)(13.5g，31.8mmol)的THF(250mL)，使用LiBH4(THF的2M溶液，15.91mL，31.8mmol)和MeOH(3.22mL，80mmol)，在使用方法-BQ处理且纯化之后，得到呈透明油状的(R)-3-(5-溴-3-(羟基甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(340d)(9.8g，78％产率)；MS(ES+)：418.1(M+Na)。
步骤-3：制备(R)-3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(340e)
化合物340e如下制备：根据方案-2的步骤-2中报告的程序，从含(R)-3-(5-溴-3-(羟基甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(340d)(1.5g，3.79mmol)的DCM(25mL)，使用2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(2b)(0.819g，4.54mmol)、PPh3(1.092g，4.16mmol)，和DCAD(1.529g，4.16mmol)于DCM(5mL)中的溶液，在使用方法-BR处理且纯化之后，得到呈白色固体状的(R)-3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(340e)(1.1g，52％产率)；MS(ES+)：558.1(M+1)。
步骤-4：制备(R)-2-(2-((5-溴-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(340f)
化合物340f如下制备：根据方案-9的步骤-4中报告的程序，从含(R)-3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(340e)(1g，1.791mmol)的DCM(100mL)，使用TFA(1.380mL，17.91mmol)，且在室温搅拌16h。将反应混合物浓缩，且残余物用碳酸氢钠中和，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取，用水(100mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥且真空浓缩，得到(R)-2-(2-((5-溴-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(340f)(742mg，90％产率)，且其未经进一步纯化即按原样使用；MS(ES+)：458.1(M+1)。
步骤-5：制备(R)-3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸乙酯(340g)
化合物340g如下制备：根据方案-126的步骤-1中报告的程序，从含(R)-2-(2-((5-溴-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(340f)(905mg，1.974mmol)的THF(5mL)和水(5mL)，使用碳酸氢钠(0.249g，2.96mmol)和氯甲酸乙酯(0.321g，2.96mmol)，在使用方法-J处理且纯化之后，得到呈透明油状的(R)-3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸乙酯(340g)(743mg，71％产率)；MS(ES+)：530.1(M+1)。
步骤-6：制备(R)-3-(5-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸乙酯(340h)
化合物340h如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含(R)-3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸乙酯(340g)(200mg，0.377mmol)的二噁烷/MeTHF(10mL，比率9:1)，使用1-氨基异喹啉-5-基硼酸(18a)(92mg，0.490mmol)、K3PO4(2M水溶液，754μl，1.508mmol)、PCy3(21.15mg，0.075mmol)、Pd2(dba)3(34.5mg，0.038mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(30.8mg，0.038mmol)，在使用方法-AE处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的(R)-3-(5-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸乙酯(340h)(142mg，63％产率)；MS(ES+)：594.3(M+1)。
步骤-7：制备(R)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(1-(乙氧基羰基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(340i)
化合物340i如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含(R)-3-(5-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸乙酯(340h)(140mg，0.236mmol)的THF(3mL)，使用含氢氧化锂水合物(29.7mg，0.707mmol)的水(1mL)，且在室温搅拌过夜，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的(R)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(1-(乙氧基羰基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(340i)(46.0mg，35％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.21(s,1H,D2O可交换的),11.99(s,1H,D2O可交换的),9.08(s,2H,D2O可交换的),8.61(d,J＝8.3Hz,1H),7.99-7.79(m,4H),7.62(d,J＝7.2Hz,1H),7.51(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),7.29-7.20(m,2H),7.20-7.12(m,1H),6.98(d,J＝7.2Hz,1H),6.94-6.84(m,1H),5.59-5.53(m,1H),5.45(s,2H),4.10-4.04(m,2H),3.94-3.85(m,1H),3.77-3.65(m,1H),3.68-3.62(m,1H),3.57-3.51(m,1H),3.47(s,2H),2.49-2.39(m,2H),1.28-1.13(m,3H)；MS(ES+)：566.3(M+1)；(ES-)：564.3(M-1)；旋光度：+11.852[0.135,MeOH]。
方案-341
制备(R)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(1-(乙氧基羰基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸(341e)
步骤-1：制备(R)-3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-甲基苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(341a)
化合物341a如下制备：根据方案-2的步骤-2中报告的程序，从含(R)-3-(5-溴-3-(羟基甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(340d)(1.5g，3.79mmol)的DCM(25mL)，使用2-(2-羟基-6-甲基苯基)乙酸乙酯(94b)(0.882g，4.54mmol)、PPh3(1.092g，4.16mmol)，和DCAD(1.529g，4.16mmol)于DCM(5mL)中的溶液，在使用方法-BR处理且纯化之后，得到呈白色固体状的(R)-3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-甲基苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(341a)(1.41g，65％产率)；MS(ES+)：572.2(M+1)。
步骤-2：制备(R)-2-(2-((5-溴-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(341b)
化合物341b如下制备：根据方案-9的步骤-4中报告的程序，从含(R)-3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-甲基苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(341a)(1.31g，2.288mmol)的DCM(100mL)，使用TFA(1.763mL，22.88mmol)，且在室温搅拌16h。将反应混合物浓缩，且残余物用碳酸氢钠中和，且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取，用水(100mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥且浓缩，得到(R)-2-(2-((5-溴-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(341b)(1.02g，94％产率)，且其未经进一步纯化即按原样使用；MS(ES+)：472.2(M+1)。
步骤-3：制备(R)-3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-甲基苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸乙酯(341c)
化合物341c如下制备：根据方案-126的步骤-1中报告的程序，从含(R)-2-(2-((5-溴-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(341b)(1.01g，2.138mmol)的THF(5mL)和水(5mL)，使用碳酸氢钠(0.269g，3.21mmol)和氯甲酸乙酯(0.348g，3.21mmol)，在使用方法-J处理且纯化之后，得到呈透明油状的(R)-3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-甲基苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸乙酯(341c)(841mg，72％产率)；MS(ES+)：544.2(M+1)。
步骤-4：制备(R)-3-(5-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-甲基苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸乙酯(341d)
化合物341d如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含(R)-3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-甲基苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸乙酯(341c)(200mg，0.367mmol)的二噁烷/MeTHF(10mL，比率9:1)，使用1-氨基异喹啉-5-基硼酸(18a)(90mg，0.478mmol)、K3PO4(2M水溶液，735μl，1.469mmol)、PCy3(20.60mg，0.073mmol)、Pd2(dba)3(33.6mg，0.037mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(30.0mg，0.037mmol)，在使用方法-AE处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的(R)-3-(5-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-甲基苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸乙酯(341d)(141mg，63％产率)；MS(ES+)：608.3(M+1)。
步骤-5：制备(R)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(1-(乙氧基羰基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸(341e)
化合物341e如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含(R)-3-(5-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-甲基苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸乙酯(341d)(135mg，0.222mmol)的THF(3mL)，使用含氢氧化锂水合物(28.0mg，0.666mmol)的水(1mL)，且在室温搅拌过夜，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的(R)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(1-(乙氧基羰基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸(341e)(63.6mg，49％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.20(s,1H,D2O可交换的),12.00(s,1H,D2O可交换的),9.15(s,2H,D2O可交换的),8.62(d,J＝8.2Hz,1H),7.99-7.80(m,4H),7.63(d,J＝7.2Hz,1H),7.51(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),7.17-7.05(m,2H),6.97(d,J＝7.2Hz,1H),6.85-6.74(m,1H),5.60-5.52(m,1H),5.42(s,2H),4.12-4.02(m,2H),3.93-3.87(m,1H),3.76-3.60(m,2H),3.60-3.46(m,3H),2.47-2.32(m,2H),2.17(s,3H),1.32-1.09(m,3H)；MS(ES+)：580.3(M+1)；(ES-)：578.2(M-1)；旋光度：+10.286[0.175,MeOH]。
方案-342
制备(R)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(1-(乙氧基羰基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(342b)
步骤-1：制备(R)-3-(5-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸乙酯(342a)
化合物342a如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含(R)-3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸乙酯(340g)(200mg，0.377mmol)的二噁烷/MeTHF(10mL，比率9:1)，使用(1-氨基异喹啉-7-基)硼酸(87a)(92mg，0.49mmol)、K3PO4(4M水溶液，377μl，1.508mmol)、PCy3(21mg，0.075mmol)、Pd2(dba)3(35mg，0.038mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(31mg，0.038mmol)，在使用方法-AE处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的(R)-3-(5-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸乙酯(342a)(118mg,53％产率)；MS(ES+)：594.3(M+1)。
步骤-2：制备(R)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(1-(乙氧基羰基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(342b)
化合物342b如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含(R)-3-(5-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸乙酯(342a)(115mg，0.194mmol)的THF(3mL)，使用含氢氧化锂水合物(24.38mg，0.581mmol)的水(1mL)，且在室温搅拌过夜，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的(R)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(1-(乙氧基羰基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(342b)(34.7mg，32％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.05(s,1H,D2O可交换的),12.06(s,1H,D2O可交换的),9.03(s,2H,D2O可交换的),8.94(d,J＝1.6Hz,1H),8.41(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),8.32(d,J＝1.5Hz,1H),8.08-7.99(m,2H),7.98-7.91(m,1H),7.69(d,J＝6.9Hz,1H),7.33-7.23(m,3H),7.23-7.15(m,1H),6.96-6.87(m,1H),5.61-5.50(m,1H),5.48(s,2H),4.07(t,J＝7.0Hz,2H),3.94-3.81(m,1H),3.78-3.62(m,2H),3.60-3.46(m,3H),2.48-2.31(m,2H),1.29-1.12(m,3H)；MS(ES+)：566.3(M+1)；(ES-)：564.3(M-1)；旋光度：-13.846[0.130,MeOH]。
方案-343
制备(S)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(1-(乙氧基羰基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸(343i)
步骤-1：制备(S)-5-溴-1-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(343b)和(S)-5-溴-2-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)-2H-吲唑-3-甲酸甲酯(343c)
化合物343b如下制备：根据方案-86的步骤-2中报告的程序，从含5-溴-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(1a)(27.9g，110mmol)的DMF(150mL)，使用Cs2CO3(71.4g，219mmol)、(R)-3-(甲苯磺酰氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(343a)(37.4g，110mmol；CAS号139986-03-1)，且在80℃搅拌2h，在使用方法-AL处理且纯化之后，得到呈白色固体状的(S)-5-溴-1-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(343b)(14.7g，32％产率)；MS(ES+)：446.1(M+Na)；和呈白色固体状的(S)-5-溴-2-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)-2H-吲唑-3-甲酸甲酯(343c)(4.3g，9％产率)；MS(ES+)：446.1(M+Na)。
步骤-2：制备(S)-3-(5-溴-3-(羟基甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(343d)
化合物343d如下制备：根据方案-119的步骤-2中报告的程序，从含(S)-5-溴-1-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(343b)(14.7g，34.6mmol)的THF(250mL)，使用LiBH4(THF的2M溶液，17.32mL，34.6mmol)和MeOH(3.5mL，87mmol)，在使用方法-BQ处理且纯化之后，得到呈透明油状的(S)-3-(5-溴-3-(羟基甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(343d)(10.3g，75％产率)；MS(ES+)：418.1(M+Na)。
步骤-3：制备(S)-3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-甲基苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(343e)
化合物343e如下制备：根据方案-2的步骤-2中报告的程序，从含(S)-3-(5-溴-3-(羟基甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(343d)(1.5g，3.79mmol)的DCM(25mL)，使用2-(2-羟基-6-甲基苯基)乙酸乙酯(94b)(0.882g，4.54mmol)、PPh3(1.092g，4.16mmol)，和DCAD(1.529g，4.16mmol)于DCM(5mL)中的溶液，在使用方法-BR处理且纯化之后，得到呈白色固体状的(S)-3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-甲基苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(343e)(1.32g，61％产率)；MS(ES+)：572.2(M+1)。
步骤-4：制备(S)-2-(2-((5-溴-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(343f)
化合物343f如下制备：根据方案-9的步骤-4中报告的程序，从含(S)-3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-甲基苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(343e)(1.31g，2.288mmol)的DCM(100mL)，使用TFA(1.763mL，22.88mmol)，且在室温搅拌16h。将反应混合物浓缩，且残余物用碳酸氢钠中和，且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取，用水(100mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥且浓缩，得到(S)-2-(2-((5-溴-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(343f)(1.06g，98％产率)，且其未经进一步纯化即按原样使用；MS(ES+)：472.2(M+1)。
步骤-5：制备(S)-3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-甲基苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸乙酯(343g)
化合物343g如下制备：根据方案-126的步骤-1中报告的程序，从含(S)-2-(2-((5-溴-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(343f)(740mg，1.567mmol)的THF(5mL)和水(5mL)，使用碳酸氢钠(197mg，2.35mmol)和氯甲酸乙酯(213μl，2.35mmol)，在使用方法-J处理且纯化之后，得到呈透明油状的(S)-3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-甲基苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸乙酯(343g)(710mg，83％产率)；MS(ES+)：544.1(M+1)。
步骤-6：制备(S)-3-(5-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-甲基苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸乙酯(343h)
化合物343h如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含(S)-3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-甲基苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸乙酯(343g)(200mg，0.367mmol)的二噁烷/MeTHF(10mL，比率9:1)，使用(1-氨基异喹啉-7-基)硼酸(87a)(90mg，0.478mmol)、K3PO4(4M水溶液，367μl，1.469mmol)、PCy3(20.60mg，0.073mmol)、Pd2(dba)3(33.6mg，0.037mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(30.0mg，0.037mmol)，在使用方法-AE处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的(S)-3-(5-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-甲基苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸乙酯(343h)(101mg，45％产率)；MS(ES+)：608.3(M+1)。
步骤-7：制备(S)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(1-(乙氧基羰基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸(343i)
化合物343i如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含(S)-3-(5-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-甲基苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸乙酯(343h)(120mg，0.202mmol)的THF(3mL)，使用含氢氧化锂水合物(25.4mg，0.606mmol)的水(1mL)，且在室温搅拌过夜，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的(S)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(1-(乙氧基羰基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸(343i)(20.2mg，22％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.19(s,1H,D2O可交换的),12.10(s,1H,D2O可交换的),9.07(s,2H,D2O可交换的),8.94(s,1H),8.38(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),8.31(d,J＝1.6Hz,1H),8.08-8.00(m,2H),7.99-7.90(m,1H),7.69(d,J＝6.9Hz,1H),7.27(d,J＝6.9Hz,1H),7.17-7.08(m,2H),6.85-6.77(m,1H),5.65-5.49(m,1H),5.46(s,2H),4.07(t,J＝7.0Hz,2H),3.97-3.81(m,1H),3.75-3.63(m,2H),3.58(s,2H),3.57-3.48(m,1H),2.47-2.31(m,2H),2.19(s,3H),1.29-1.12(m,3H)；MS(ES+)：580.2(M+1)；(ES-)：578.2(M-1)；旋光度：-3.636[0.055,MeOH]。
方案-344
制备(S)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(1-(乙氧基羰基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸(344b)
步骤-1：制备(S)-3-(5-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-甲基苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸乙酯(344a)
化合物344a如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含(S)-3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-甲基苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸乙酯(343g)(200mg，0.367mmol)的二噁烷/MeTHF(10mL，比率9:1)，使用(1-氨基异喹啉-5-基)硼酸(18a)(90mg，0.478mmol)、K3PO4(2M水溶液，735μl，1.469mmol)、PCy3(21mg，0.073mmol)、Pd2(dba)3(34mg，0.037mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(30mg，0.037mmol)，在使用方法-AE处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的(S)-3-(5-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-甲基苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸乙酯(344a)(98mg，44％产率)；MS(ES+)：608.3(M+1)。
步骤-2：制备(S)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(1-(乙氧基羰基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸(344b)
化合物344b如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含(S)-3-(5-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-甲基苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸乙酯(344a)(95mg，0.156mmol)的THF(3mL)，使用含氢氧化锂水合物(19.68mg，0.469mmol)的水(1mL)，在室温搅拌过夜，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的(S)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(1-(乙氧基羰基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-甲基苯基)乙酸(344b)(21.3mg，24％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.11(s,1H,D2O可交换的),11.97(s,1H,D2O可交换的),8.99(s,2H,D2O可交换的),8.59(d,J＝8.3Hz,1H),7.97-7.80(m,4H),7.62(d,J＝7.2Hz,1H),7.51(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),7.14-7.06(m,2H),6.97(d,J＝7.2Hz,1H),6.82-6.74(m,1H),5.63-5.48(m,1H),5.42(s,2H),4.15-4.00(m,2H),3.98-3.82(m,1H),3.77-3.61(m,2H),3.54(s,3H),2.47-2.34(m,2H),2.17(s,3H),1.26-1.10(m,3H)；MS(ES+)：580.3(M+1)；旋光度：-8.00[0.05,MeOH]。
方案-345
制备(S)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(1-(乙氧基羰基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(345e)
步骤-1：制备(S)-3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(345a)
化合物345a如下制备：根据方案-2的步骤-2中报告的程序，从含(S)-3-(5-溴-3-(羟基甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(343d)(1.5g，3.79mmol)的DCM(25mL)，使用2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(2b)(0.819g，4.54mmol)、PPh3(1.092g，4.16mmol)，和DCAD(1.529g，4.16mmol)于DCM(5mL)中的溶液，在使用方法-BR处理且纯化之后，得到呈白色固体状的(S)-3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(345a)(1.2g，57％产率)；MS(ES+)：558.2(M+1)。
步骤-2：制备(S)-2-(2-((5-溴-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(345b)
化合物345b如下制备：根据方案-9的步骤-4中报告的程序，从含(S)-3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(345a)(1.2g，2.153mmol)的DCM(100mL)，使用TFA(1.658mL，21.53mmol)，且在室温搅拌16h。将反应混合物浓缩，且残余物用碳酸氢钠中和，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取，用水(100mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥且真空浓缩，得到(S)-2-(2-((5-溴-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(345b)(947mg，96％产率)，且其未经进一步纯化即按原样使用；MS(ES+)：458.1(M+1)。
步骤-3：制备(S)-3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸乙酯(345c)
化合物345c如下制备：根据方案-126的步骤-1中报告的程序，从含(S)-2-(2-((5-溴-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(345b)(730mg，1.593mmol)的THF(5mL)和水(5mL)，使用碳酸氢钠(201mg，2.389mmol)和氯甲酸乙酯(216μl，2.389mmol)，在使用方法-J处理且纯化之后，得到呈透明油状的(S)-3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸乙酯(345c)(743mg，88％产率)；MS(ES+)：530.1(M+1)。
步骤-4：制备(S)-3-(5-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸乙酯(345d)
化合物345d如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含(S)-3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸乙酯(345c)(200mg，0.377mmol)的二噁烷/MeTHF(10mL，比率9:1)，使用(1-氨基异喹啉-5-基)硼酸(18a)(92mg，0.49mmol)、K3PO4(2M水溶液，754μl，1.508mmol)、PCy3(21.15mg，0.075mmol)、Pd2(dba)3(34.5mg，0.038mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(30.8mg，0.038mmol)，在使用方法-AE处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的(S)-3-(5-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸乙酯(345d)(114mg，51％产率)；MS(ES+)：594.3(M+1)。
步骤-5：制备(S)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(1-(乙氧基羰基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(345e)
化合物345e如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含(S)-3-(5-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸乙酯(345d)(110mg，0.185mmol)的THF(3mL)，使用含氢氧化锂水合物(23.32mg，0.556mmol)的水(1mL)，且在室温搅拌过夜，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的(S)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(1-(乙氧基羰基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(345e)(31.3mg，30％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.12(s,1H,D2O可交换的),11.99(s,1H,D2O可交换的),9.03(s,2H,D2O可交换的),8.60(d,J＝8.3Hz,1H),7.98-7.78(m,4H),7.62(d,J＝7.2Hz,1H),7.51(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),7.27-7.21(m,2H),7.19-7.14(m,1H),6.98(d,J＝7.3Hz,1H),6.93-6.86(m,1H),5.61-5.51(m,1H),5.45(s,2H),4.13-3.98(m,2H),3.94-3.83(m,1H),3.76-3.60(m,2H),3.60-3.50(m,1H),3.47(s,2H),2.48-2.34(m,2H),1.31-1.07(m,3H)；MS(ES+)：566.2(M+1)；(ES-)：564.2(M-1)；旋光度：-14.118[0.085,MeOH]。
方案-346
制备(S)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(1-(乙氧基羰基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(346b)
步骤-1：制备(S)-3-(5-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸乙酯(346a)
化合物346a如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含(S)-3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸乙酯(345a)(200mg，0.377mmol)的二噁烷/MeTHF(10mL，比率9:1)，使用(1-氨基异喹啉-7-基)硼酸(87a)(92mg，0.49mmol)、K3PO4(4M水溶液，377μl，1.508mmol)、PCy3(21.15mg，0.075mmol)、Pd2(dba)3(34.5mg，0.038mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(30.8mg，0.038mmol)，在使用方法-AE处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的(S)-3-(5-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸乙酯(346a)(121mg，54％产率)；MS(ES+)：594.3(M+1)。
步骤-2：制备(S)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(1-(乙氧基羰基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(346b)
化合物346b如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含(S)-3-(5-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸乙酯(346a)(120mg，0.202mmol)的THF(3mL)，使用含氢氧化锂水合物(25.4mg，0.606mmol)的水(1mL)，且在室温搅拌过夜，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的(S)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(1-(乙氧基羰基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(346b)(25.4mg，22％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.20(s,1H,D2O可交换的),12.15(s,1H,D2O可交换的),9.10(s,2H,D2O可交换的),8.95(s,1H),8.42(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),8.33(s,1H),8.09-8.00(m,2H),7.99-7.91(m,1H),7.69(d,J＝6.9Hz,1H),7.34-7.24(m,3H),7.24-7.15(m,1H),6.98-6.87(m,1H),5.63-5.52(m,1H),5.49(s,2H),4.07(t,J＝7.0Hz,2H),3.97-3.84(m,1H),3.75-3.61(m,2H),3.60-3.46(m,3H),2.47-2.29(m,2H),1.27-1.15(m,3H)；MS(ES+)：566.2(M+1)；(ES-)：564.2(M-1)；旋光度：-7.41[0.135,MeOH]。
方案-347
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1'-(叔丁氧基羰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸(347d)
步骤-1：制备5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(347b)
化合物347b如下制备：根据方案-2的步骤-2中报告的程序，从含5-溴-3-羟基-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(347a)(814mg，2.129mmol；CAS号2660312-83-2)的DCM(100mL)，使用PPh3(670mg，2.56mmol)、2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(2b)(460mg，2.56mmol)，和DCAD(938mg，2.56mmol)于DCM(60mL)中的溶液，在使用方法-BS处理且纯化之后，得到呈白色固体状的5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(347b)(540mg，47％产率)；MS(ES+)：566.1和568.2(M+Na)
步骤-2：制备5-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(347c)
化合物347c如下制备：根据方案-112的步骤-3中报告的程序，从含5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(347b)(130mg，0.239mmol)的二噁烷/2-MeTHF(2mL，3:1)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(114a)(129mg，0.478mmol)、K3PO4(3M水溶液，159μl，0.478mmol)、PCy3(26.8mg，0.096mmol)、XPhos(11.38mg，0.024mmol)、Pd2(dba)3(43.7mg，0.048mmol)，且在100℃加热10h，在使用方法-U处理且纯化之后，得到呈透明油状的5-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(347c)(85mg，59％产率)；MS(ES+)：608.3(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1'-(叔丁氧基羰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸(347d)
化合物347d如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含5-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(347c)(85mg，0.140mmol)的THF(3mL)，使用含氢氧化锂(17.15mg，0.716mmol)的水(1mL)，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1'-(叔丁氧基羰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸(347d)(67mg，48％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.43(s,1H,D2O可交换的),12.03(s,1H,D2O可交换的),9.18(s,2H,D2O可交换的),8.63(d,J＝8.2Hz,1H),7.96-7.88(m,1H),7.87-7.79(m,1H),7.63(d,J＝7.2Hz,1H),7.58-7.50(m,1H),7.47-7.39(m,2H),7.32-7.25(m,2H),7.24-7.16(m,1H),7.00-6.85(m,2H),5.94(dd,J＝6.8,4.5Hz,1H),4.09-3.90(m,2H),3.45(d,J＝1.8Hz,2H),3.14-2.86(m,2H),2.80(dd,J＝13.7,6.9Hz,1H),2.10(dd,J＝13.8,4.5Hz,1H),1.92(td,J＝12.8,4.4Hz,1H),1.85-1.72(m,1H),1.72-1.63(m,1H),1.64-1.53(m,1H),1.45(s,9H)；MS(ES+)：580.3(M+1)；(ES-)：578.2(M-1)。
方案-348
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1'-(叔丁氧基羰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸(348b)
步骤-1：制备5-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(348a)
化合物348a如下制备：根据方案-112的步骤-3中报告的程序，从含5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(347b)(130mg，0.239mmol)的二噁烷/2-MeTHF(2mL，3:1)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(9h)(129mg，0.478mmol)、K3PO4(3M水溶液，159μl，0.478mmol)、PCy3(27mg，0.096mmol)、XPhos(11.38mg，0.024mmol)、Pd2(dba)3(44mg，0.048mmol)，且在100℃加热10h，在使用方法-U处理且纯化之后，得到呈透明油状的5-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(348a)(101mg，69.6％产率)；MS(ES+)：608.3(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1'-(叔丁氧基羰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸(348b)
化合物348b如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含5-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(348a)(101mg，0.166mmol)的THF(3mL)，使用含氢氧化锂(17.15mg，0.716mmol)的水(1mL)，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1'-(叔丁氧基羰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸(348b)(51mg，37％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.34(s,1H,D2O可交换的),12.11(s,1H,D2O可交换的),9.14(s,2H,D2O可交换的),8.94-8.87(m,1H),8.31(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),8.04(d,J＝8.5Hz,1H),7.95-7.84(m,2H),7.70(d,J＝6.9Hz,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.35-7.30(m,2H),7.27(d,J＝6.9Hz,1H),7.25-7.20(m,1H),6.99-6.88(m,1H),5.95(dd,J＝6.8,4.2Hz,1H),4.10-3.88(m,2H),3.48(d,J＝2.9Hz,2H),3.12-2.82(m,2H),2.75(dd,J＝13.8,6.9Hz,1H),2.08(dd,J＝13.8,4.3Hz,1H),1.94-1.72(m,2H),1.67-1.51(m,2H),1.44(s,9H)；MS(ES+)：580.3(M+1)；(ES-)：578.3(M-1)。
方案-349
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1'-(乙氧基羰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸(349d)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(349a)
化合物349a如下制备：根据方案-9的步骤-4中报告的程序，从含5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(347b)(350mg，0.643mmol)的DCM(5mL)，使用TFA(495μl，6.43mmol)，且在室温搅拌2h。浓缩反应混合物，得到2-(2-((5-溴-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(349a)(270mg，95％产率)，且其未经进一步纯化即按原样使用；MS(ES+)：444.1和446.1(M+1)；(ES-)：442.0和444.1(M-1)。
步骤-2：制备5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸乙酯(349b)
化合物349b如下制备：根据方案-126的步骤-1中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(349a)(260mg，0.585mmol)的THF(5mL)和水(5mL)，使用碳酸氢钠(1463μL，2.93mmol)和氯甲酸乙酯(95mg，0.878mmol)，在使用方法-U处理且纯化之后，得到呈透明油状的5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸乙酯(349b)(147mg，49％产率)；MS(ES+)：516.1和518.1(M+1)；538.1和540.1(M+Na)。
步骤-3：制备5-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸乙酯(349c)
化合物349c如下制备：根据方案-112的步骤-3中报告的程序，从含5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸乙酯(349b)(147mg，0.285mmol)的二噁烷/2-MeTHF(2mL)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(9h)(154mg，0.569mmol)、K3PO4(3M水溶液，190μl，0.569mmol)、PCy3(31.9mg，0.114mmol)、XPhos(13.57mg，0.028mmol)和Pd2(dba)3(52.1mg，0.057mmol)，且在100℃加热10h，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的5-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸乙酯(349c)(77mg，47％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.25(s,1H,D2O可交换的),9.14(s,2H,D2O可交换的),8.91(s,1H),8.36-8.24(m,1H),8.10-7.99(m,1H),7.92(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.83(d,J＝1.7Hz,1H),7.70(d,J＝6.9Hz,1H),7.59(d,J＝8.1Hz,1H),7.39-7.15(m,4H),6.95(ddd,J＝7.8,5.4,3.0Hz,1H),5.97(d,J＝4.4Hz,1H),4.15-3.93(m,4H),3.86-3.68(m,2H),3.52(s,2H),3.18-2.85(m,2H),2.85-2.70(m,1H),2.12-1.72(m,3H),1.59(t,J＝12.6Hz,2H),1.22(t,J＝7.0Hz,3H),0.82(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：580.3(M+1)；(ES-)：578.2(M-1)。
步骤-4：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1'-(乙氧基羰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸(349d)
化合物349d如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含5-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸乙酯(349c)(50mg，0.086mmol)的THF(3mL)，使用含氢氧化锂(6.20mg，0.259mmol)的水(1mL)，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1'-(乙氧基羰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸(349d)(35mg，74％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.27(s,1H,D2O可交换的),12.08(s,1H,D2O可交换的),9.10(s,2H,D2O可交换的),8.89(d,J＝1.7Hz,1H),8.32(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),8.04(d,J＝8.5Hz,1H),7.96-7.85(m,2H),7.70(d,J＝6.9Hz,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.35-7.17(m,4H),7.02-6.88(m,1H),6.02-5.87(m,1H),4.15-3.93(m,4H),3.56-3.41(m,2H),3.18-2.82(m,2H),2.82-2.68(m,1H),2.10(dd,J＝13.8,4.1Hz,1H),1.97-1.74(m,2H),1.71-1.48(m,2H),1.22(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：552.3(M+1)；(ES-)：550.3(M-1)。
方案-350
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2,2',3,3',5',6'-六氢螺[茚-1,4'-吡喃]-3-基)氧基)苯基)乙酸(350h)
步骤-1：制备((5-溴-1H-茚-3-基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(350b)
向在室温的6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(10g，47.4mmol；CAS号14548-39-1)于MeCN(100mL)中的溶液中添加三乙胺(6.60mL，47.4mmol)，随后添加KI(7.87g，47.4mmol)，且搅拌10min。向此混合物中添加TBS-Cl(7.14g，47.4mmol)，且在回流下加热4h。将反应混合物冷却至室温，且经由过滤去除固体。通过使用方法-A进行色谱来纯化滤液，得到呈白色固体状的((5-溴-1H-茚-3-基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(8.2g，53％产率)；ME(ES+)：325.1和327.1(M+1)。
步骤-2：制备((5-溴-2',3',5',6'-四氢螺[茚-1,4'-吡喃]-3-基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(350c)
向在-78℃的((5-溴-1H-茚-3-基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(350b)(4g，12.30mmol)于无水THF(25mL)中的溶液中添加LiHMDS(1.0M于THF中)(30.7mL，30.7mmol)，且在相同温度搅拌30min。将1-氯-2-(2-氯乙氧基)乙烷(2.11g，14.75mmol)于无水THF(2mL)中的溶液添加至混合物中，升温至0℃，且在0℃搅拌8h。反应物用饱和NH4Cl(20mL)淬灭且用EtOAc萃取。分离有机层，用H2O、盐水洗涤，干燥，过滤且真空浓缩。使用方法-J纯化所得残余物，得到呈无色油状的((5-溴-2',3',5',6'-四氢螺[茚-1,4'-吡喃]-3-基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(350c)(1.9g，39％产率)；MS(ES+)：395.1和397.2(M+1)。
步骤-3：制备5-溴-2',3',5',6'-四氢螺[茚-1,4'-吡喃]-3(2H)-酮(350d)
向((5-溴-2',3',5',6'-四氢螺[茚-1,4'-吡喃]-3-基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(350c)(1.9g，4.81mmol)于无水THF(50mL)中的溶液中添加TBAF(7.21mL，7.21mmol)，且在室温搅拌30min。反应混合物用饱和NH4Cl(30mL)淬灭且用EtOAc(3×)萃取。经合并的有机层用H2O、盐水洗涤，干燥，过滤且真空浓缩。使用方法-I纯化所得残余物，得到呈灰白色固体的5-溴-2',3',5',6'-四氢螺[茚-1,4'-吡喃]-3(2H)-酮(350d)(1.01g，75％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.89(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),7.77-7.71(m,2H),3.96-3.82(m,2H),3.48(td,J＝12.2,1.9Hz,2H),2.76(s,2H),2.03(td,J＝12.9,4.7Hz,2H),1.49-1.37(m,2H)。
步骤-4：制备5-溴-2,2',3,3',5',6'-六氢螺[茚-1,4'-吡喃]-3-醇(350e)
化合物350e如下制备：根据方案-205的步骤-1中报告的程序，从含5-溴-2',3',5',6'-四氢螺[茚-1,4'-吡喃]-3(2H)-酮(350d)(1g，3.56mmol)的无水MeOH(20mL)，使用硼氢化钠(0.202g，5.34mmol)，在使用方法-I处理且纯化之后，得到呈黄色油状的5-溴-2,2',3,3',5',6'-六氢螺[茚-1,4'-吡喃]-3-醇(350e)(1.01g，>99％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.49-7.39(m,2H),7.25(d,J＝8.1Hz,1H),5.46-5.31(m,1H),5.09(t,J＝6.7Hz,1H),3.89-3.77(m,2H),3.65-3.42(m,2H),2.61-2.53(m,1H),2.08-1.91(m,1H),1.83-1.63(m,2H),1.50-1.39(m,1H),1.33-1.24(m,1H)。
步骤-5：制备2-(2-((5-溴-2,2',3,3',5',6'-六氢螺[茚-1,4'-吡喃]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(350f)
化合物350f如下制备：根据方案-2的步骤-2中报告的程序，从含5-溴-2,2',3,3',5',6'-六氢螺[茚-1,4'-吡喃]-3-醇(350e)(500mg，1.766mmol)的DCM(20mL)，使用PPh3(556mg，2.119mmol)、2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(2b)(382mg，2.119mmol)，和DCAD(778mg，2.119mmol)于DCM(10mL)中的溶液，在使用方法-BS处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-溴-2,2',3,3',5',6'-六氢螺[茚-1,4'-吡喃]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(350f)(242.3mg，31％产率)；MS(ES+)：445.1和447.1(M+1)；(ES-)：443.2和445.1(M-1)。
步骤-6：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2,2',3,3',5',6'-六氢螺[茚-1,4'-吡喃]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(350g)
化合物350g如下制备：根据方案-112的步骤-3中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-2,2',3,3',5',6'-六氢螺[茚-1,4'-吡喃]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(350f)(120mg，0.269mmol)的二噁烷/2-MeTHF(2mL)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(9h)(146mg，0.539mmol)、K3PO4(3M水溶液，180μl，0.539mmol)、PCy3(30.2mg，0.108mmol)、XPhos(25.7mg，0.054mmol)和Pd2(dba)3(49.3mg，0.054mmol)，且在100℃加热10h，在使用方法-U处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2,2',3,3',5',6'-六氢螺[茚-1,4'-吡喃]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(350g)(45mg，33％产率)；MS(ES+)：509.3(M+1)。
步骤-7：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2,2',3,3',5',6'-六氢螺[茚-1,4'-吡喃]-3-基)氧基)苯基)乙酸(350h)
化合物350h如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2,2',3,3',5',6'-六氢螺[茚-1,4'-吡喃]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(350g)(45mg，0.088mmol)的THF(3mL)，使用含氢氧化锂(19.36mg，0.808mmol)的水(1mL)，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2,2',3,3',5',6'-六氢螺[茚-1,4'-吡喃]-3-基)氧基)苯基)乙酸(350h)(40mg，31％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.30(s,1H,D2O可交换的),12.10(s,1H,D2O可交换的),9.12(s,2H,D2O可交换的),8.90(d,J＝1.7Hz,1H),8.31(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),8.03(d,J＝8.5Hz,1H),7.93(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.90-7.83(m,1H),7.70(d,J＝6.9Hz,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.31(d,J＝4.1Hz,2H),7.29-7.18(m,2H),7.00-6.88(m,1H),5.99-5.89(m,1H),3.98-3.79(m,2H),3.68-3.56(m,1H),3.54-3.42(m,3H),2.86-2.74(m,1H),2.18-1.87(m,3H),1.62-1.39(m,2H)；MS(ES+)：481.2(M+1)；(ES-)：479.3(M-1)。
方案-351
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2,2',3,3',5',6'-六氢螺[茚-1,4'-吡喃]-3-基)氧基)苯基)乙酸(351b)
步骤-1：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2,2',3,3',5',6'-六氢螺[茚-1,4'-吡喃]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(351a)
化合物351a如下制备：根据方案-112的步骤-3中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-2,2',3,3',5',6'-六氢螺[茚-1,4'-吡喃]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(350f)(120mg，0.269mmol)的二噁烷/2-MeTHF(2mL)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(114a)(146mg，0.539mmol)、K3PO4(3M水溶液，180μl，0.539mmol)、PCy3(30.2mg，0.108mmol)、Xphos(25.7mg，0.054mmol)和Pd2(dba)3(49.3mg，0.054mmol)，且在100℃加热10h，在使用方法-U，随后方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2,2',3,3',5',6'-六氢螺[茚-1,4'-吡喃]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(351a)(91mg，66％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.24(s,1H,D2O可交换的),9.15(s,2H,D2O可交换的),8.61(d,J＝8.2Hz,1H),7.96-7.80(m,2H),7.67-7.54(m,2H),7.47(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.39-7.32(m,1H),7.32-7.24(m,2H),7.24-7.15(m,1H),6.99(d,J＝7.3Hz,1H),6.96-6.84(m,1H),5.99-5.91(m,1H),3.96-3.82(m,2H),3.81-3.71(m,1H),3.70-3.59(m,2H),3.56-3.45(m,3H),2.94-2.81(m,1H),2.17-2.03(m,2H),2.02-1.86(m,1H),1.53(t,J＝12.1Hz,2H),0.80(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：509.2(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2,2',3,3',5',6'-六氢螺[茚-1,4'-吡喃]-3-基)氧基)苯基)乙酸(351b)
化合物351b如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2,2',3,3',5',6'-六氢螺[茚-1,4'-吡喃]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(351a)(91mg，0.179mmol)的THF(3mL)，使用含氢氧化锂(19.36mg，0.808mmol)的水(1mL)，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2,2',3,3',5',6'-六氢螺[茚-1,4'-吡喃]-3-基)氧基)苯基)乙酸(351b)(53mg，41％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.27(s,1H,D2O可交换的),11.99(s,1H,D2O可交换的),9.10(s,2H,D2O可交换的),8.60(d,J＝8.2Hz,1H),7.96-7.77(m,2H),7.65-7.53(m,2H),7.49-7.43(m,1H),7.41(d,J＝1.7Hz,1H),7.32-7.23(m,2H),7.19(d,J＝7.3Hz,1H),6.97(d,J＝7.2Hz,1H),6.94-6.86(m,1H),5.98-5.89(m,1H),3.97-3.80(m,2H),3.69-3.58(m,1H),3.57-3.41(m,3H),2.91-2.79(m,1H),2.19-2.02(m,2H),2.02-1.88(m,1H),1.64-1.43(m,2H)；MS(ES+)：481.2(M+1)；(ES-)：479.2(M-1)。
方案-352
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2,2',3,3',5',6'-六氢螺[茚-1,4'-吡喃]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸(352c)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴-2,2',3,3',5',6'-六氢螺[茚-1,4'-吡喃]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(352a)
化合物352a如下制备：根据方案-2的步骤-2中报告的程序，从含5-溴-2,2',3,3',5',6'-六氢螺[茚-1,4'-吡喃]-3-醇(350e)(500mg，1.766mmol)的DCM(20mL)，使用PPh3(556mg，2.119mmol)、2-(2-羟基-6-甲基苯基)乙酸乙酯(94b)(412mg，2.119mmol)，和DCAD(778mg，2.119mmol)于DCM(60mL)中的溶液，在使用方法-BS处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-溴-2,2',3,3',5',6'-六氢螺[茚-1,4'-吡喃]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(352a)(161mg，20％产率)；MS(ES+)：459.2和461.2(M+1)；481.1和483.1(M+Na)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2,2',3,3',5',6'-六氢螺[茚-1,4'-吡喃]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(352b)
化合物352b如下制备：根据方案-112的步骤-3中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-2,2',3,3',5',6'-六氢螺[茚-1,4'-吡喃]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(351a)(80mg，0.174mmol)的二噁烷/2-MeTHF(2mL)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(9h)(19.53mg，0.070mmol)、K3PO4(3M水溶液，116μl，0.348mmol)、PCy3(19.53mg，0.070mmol)、XPhos(16.60mg，0.035mmol)、Pd2(dba)3(31.9mg，0.035mmol)，且在100℃加热10h，在使用方法-U处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2,2',3,3',5',6'-六氢螺[茚-1,4'-吡喃]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(352b)(46mg，51％产率)；MS(ES+)：523.3(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2,2',3,3',5',6'-六氢螺[茚-1,4'-吡喃]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸(352c)
化合物352c如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2,2',3,3',5',6'-六氢螺[茚-1,4'-吡喃]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(352b)(46mg，0.088mmol)的THF(3mL)，使用含氢氧化锂(12.51mg，0.522mmol)的水(1mL)，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2,2',3,3',5',6'-六氢螺[茚-1,4'-吡喃]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸(352c)(34mg，40％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.34(s,1H,D2O可交换的),12.08(s,1H,D2O可交换的),9.16(s,2H,D2O可交换的),8.90(d,J＝1.7Hz,1H),8.30(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),8.04(d,J＝8.5Hz,1H),7.93(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.87(d,J＝1.7Hz,1H),7.70(d,J＝6.9Hz,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.27(d,J＝7.0Hz,1H),7.24-7.12(m,2H),6.83(dd,J＝7.0,1.7Hz,1H),5.97-5.87(m,1H),3.96-3.79(m,2H),3.68-3.41(m,4H),2.81-2.68(m,1H),2.22(s,3H),2.16-1.90(m,3H),1.59-1.41(m,2H)；MS(ES+)：495.2(M+1)；(ES-)：493.3(M-1)。
方案-353
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2,2',3,3',5',6'-六氢螺[茚-1,4'-吡喃]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸(353b)
步骤-1：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2,2',3,3',5',6'-六氢螺[茚-1,4'-吡喃]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(353a)
化合物353a如下制备：根据方案-112的步骤-3中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-2,2',3,3',5',6'-六氢螺[茚-1,4'-吡喃]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(352a)(80mg，0.174mmol)的二噁烷/2-MeTHF(2mL)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(114a)(94mg，0.348mmol)、K3PO4(3M水溶液，116μl，0.348mmol)、PCy3(19.53mg，0.070mmol)、Xphos(16.60mg，0.035mmol)、Pd2(dba)3(31.9mg，0.035mmol)，且在100℃加热10h，在使用方法-U处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2,2',3,3',5',6'-六氢螺[茚-1,4'-吡喃]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(353a)(61mg，67％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.14(s,1H,D2O可交换的),9.07(s,2H,D2O可交换的),8.54(d,J＝8.2Hz,1H),7.88-7.71(m,2H),7.59-7.46(m,2H),7.40(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.27(d,J＝1.6Hz,1H),7.16-7.03(m,2H),6.92(d,J＝7.2Hz,1H),6.79-6.70(m,1H),5.91-5.79(m,1H),3.91-3.76(m,2H),3.76-3.51(m,3H),3.50-3.37(m,3H),2.84-2.71(m,1H),2.13(s,3H),2.10-1.96(m,2H),1.97-1.81(m,1H),1.46(t,J＝13.1Hz,2H),0.76(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：523.3(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2,2',3,3',5',6'-六氢螺[茚-1,4'-吡喃]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸(353b)
化合物353b如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2,2',3,3',5',6'-六氢螺[茚-1,4'-吡喃]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(353a)(61mg，0.117mmol)的THF(3mL)，使用含氢氧化锂(12.51mg，0.522mmol)的水(1mL)，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2,2',3,3',5',6'-六氢螺[茚-1,4'-吡喃]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸(353b)(30mg，35％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.37(s,1H,D2O可交换的),12.01(s,1H,D2O可交换的),9.13(s,2H,D2O可交换的),8.61(d,J＝8.2Hz,1H),7.95-7.87(m,1H),7.87-7.78(m,1H),7.66-7.53(m,2H),7.46(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.40(d,J＝1.6Hz,1H),7.22-7.06(m,2H),6.97(d,J＝7.2Hz,1H),6.84-6.76(m,1H),5.96-5.82(m,1H),3.97-3.81(m,2H),3.69-3.58(m,1H),3.57-3.43(m,3H),2.87-2.76(m,1H),2.20(s,3H),2.18-1.89(m,3H),1.63-1.44(m,2H)；MS(ES+)：495.2(M+1)；(ES-)：493.2(M-1)。
方案-354
制备2-(2-((5'-(1-氨基异喹啉-5-基)-2',3'-二氢螺[环戊烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)苯基)乙酸(354f)
步骤-1：制备((5'-溴螺[环戊烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(354a)
化合物354a如下制备：根据方案-350的步骤-2中报告的程序，从含((5-溴-1H-茚-3-基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(350b)(4g，12.30mmol)的无水THF(30mL)，使用LiHMDS(1.0M于THF中)(30.7mL，30.7mmol)，1,4-二氯丁烷(1.874g，14.75mmol)于无水THF(2mL)中的溶液，在使用方法-I处理且纯化之后，得到呈无色油状的((5'-溴螺[环戊烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(354a)(1.5g，3.95mmol)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.17-7.06(m,2H),6.99(d,J＝1.7Hz,1H),5.36(s,1H),1.76-1.56(m,6H),1.52-1.39(m,2H),0.74(s,9H),0.00(s,6H)。
步骤-2：制备5'-溴螺[环戊烷-1,1'-茚]-3'(2'H)-酮(354b)
化合物354b如下制备：根据方案-350的步骤-3中报告的程序，从含((5'-溴螺[环戊烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(354a)(1.5g，3.95mmol)的无水THF(50mL)，使用TBAF(5.93mL，5.93mmol)，在使用方法-I处理且纯化之后，得到呈黄色油状的5'-溴螺[环戊烷-1,1'-茚]-3'(2'H)-酮(354b)(930mg，3.51mmol)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.84(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),7.68(d,J＝2.0Hz,1H),7.64(d,J＝8.3Hz,1H),2.57(s,2H),1.93-1.80(m,4H),1.80-1.64(m,4H)；MS(ES+)：265.0和267.0(M+1)。
步骤-3：制备5'-溴-2',3'-二氢螺[环戊烷-1,1'-茚]-3'-醇(354c)
化合物354c如下制备：根据方案-205的步骤-1中报告的程序，从含5'-溴螺[环戊烷-1,1'-茚]-3'(2'H)-酮(354b)(2.4g，9.05mmol)的无水MeOH(20mL)，使用硼氢化钠(0.514g，13.58mmol)，在使用方法-J处理且纯化之后，得到呈白色固体状的5'-溴-2',3'-二氢螺[环戊烷-1,1'-茚]-3'-醇(354c)(2.3g，95％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.44-7.35(m,2H),7.15(d,J＝8.0Hz,1H),5.45-5.17(m,1H),5.04(t,J＝7.0Hz,1H),2.33-2.22(m,1H),1.94-1.61(m,8H),1.55-1.42(m,1H)。
步骤-4：制备2-(2-((5'-溴-2',3'-二氢螺[环戊烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(354d)
化合物354d如下制备：根据方案-2的步骤-2中报告的程序，从含5'-溴-2',3'-二氢螺[环戊烷-1,1'-茚]-3'-醇(354c)(1.1g，4.12mmol)的DCM(20mL)，使用PPh3(1.296g，4.94mmol)、2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(2b)(0.890g，4.94mmol)，和DCAD(1.814g，4.94mmol)于DCM(60mL)中的溶液，在使用方法-BS处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5'-溴-2',3'-二氢螺[环戊烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(354d)(1.1g，62％产率)；MS(ES+)：429.3和431.1(M+1)。
步骤-5：制备2-(2-((5'-(1-氨基异喹啉-5-基)-2',3'-二氢螺[环戊烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(354e)
化合物354e如下制备：根据方案-112的步骤-3中报告的程序，从含2-(2-((5'-溴-2',3'-二氢螺[环戊烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(354d)(200mg，0.466mmol)的二噁烷/2-MeTHF(2mL)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(114a)(252mg，0.932mmol)、K3PO4(3M水溶液，311μl，0.932mmol)、PCy3(52.3mg，0.186mmol)、XPhos(44.4mg，0.093mmol)、Pd2(dba)3(85mg，0.093mmol)，且在100℃加热10h，在使用方法-U处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5'-(1-氨基异喹啉-5-基)-2',3'-二氢螺[环戊烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(354e)(200mg，87％产率)；MS(ES+)：493.2(M+1)。
步骤-6：制备2-(2-((5'-(1-氨基异喹啉-5-基)-2',3'-二氢螺[环戊烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)苯基)乙酸(354f)
化合物354f如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((5'-(1-氨基异喹啉-5-基)-2',3'-二氢螺[环戊烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(354e)(200mg，0.406mmol)的THF(3mL)，使用含氢氧化锂(33.5mg，1.397mmol)的水(1mL)，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5'-(1-氨基异喹啉-5-基)-2',3'-二氢螺[环戊烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)苯基)乙酸(354f)(30mg，14％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.22(s,1H,D2O可交换的),11.99(s,1H,D2O可交换的),9.08(s,2H,D2O可交换的),8.59(d,J＝8.2Hz,1H),7.91(dd,J＝7.4,1.2Hz,1H),7.83(t,J＝7.8Hz,1H),7.61(d,J＝7.3Hz,1H),7.49(d,J＝7.9Hz,1H),7.46-7.40(m,1H),7.37(d,J＝1.7Hz,1H),7.30-7.15(m,3H),6.98(d,J＝7.3Hz,1H),6.94-6.82(m,1H),5.89(t,J＝5.9Hz,1H),3.45(s,2H),2.71-2.59(m,1H),2.07-1.94(m,2H),1.93-1.66(m,7H)；MS(ES+)：465.2(M+1)；(ES):463.1(M-1)。
方案-355
制备2-(2-((5'-(1-氨基异喹啉-7-基)-2',3'-二氢螺[环戊烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)苯基)乙酸(355b)
步骤-1：制备2-(2-((5'-(1-氨基异喹啉-7-基)-2',3'-二氢螺[环戊烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(355a)
化合物355a如下制备：根据方案-112的步骤-3中报告的程序，从含2-(2-((5'-溴-2',3'-二氢螺[环戊烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(354d)(200mg，0.466mmol)的二噁烷/2-MeTHF(2mL)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(9h)(252mg，0.932mmol)、K3PO4(3M水溶液，311μl，0.932mmol)、PCy3(52.3mg，0.186mmol)、XPhos(44.4mg，0.093mmol)、Pd2(dba)3(85mg，0.093mmol)，且在100℃加热10h，在使用方法-U处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5'-(1-氨基异喹啉-7-基)-2',3'-二氢螺[环戊烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(355a)(70mg，31％产率)；MS(ES+)：493.2(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5'-(1-氨基异喹啉-7-基)-2',3'-二氢螺[环戊烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)苯基)乙酸(355b)
化合物355b如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((5'-(1-氨基异喹啉-7-基)-2',3'-二氢螺[环戊烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(355a)(70mg，0.142mmol)的THF(3mL)，使用含氢氧化锂(33.5mg，1.397mmol)的水(1mL)，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5'-(1-氨基异喹啉-7-基)-2',3'-二氢螺[环戊烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)苯基)乙酸(355b)(45mg，21％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.30(s,1H,D2O可交换的),12.10(s,1H,D2O可交换的),9.13(s,2H,D2O可交换的),8.89(d,J＝1.7Hz,1H),8.30(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),8.03(d,J＝8.5Hz,1H),7.90(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.84(d,J＝1.7Hz,1H),7.69(d,J＝6.9Hz,1H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H),7.33-7.18(m,4H),6.97-6.86(m,1H),5.95-5.82(m,1H),3.49(d,J＝3.1Hz,2H),2.67-2.56(m,1H),2.03-1.91(m,2H),1.91-1.67(m,7H)；MS(ES+)：465.2(M+1)；(ES-)：463.3(M-1)。
方案-356
制备(S)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(1-(乙氧基羰基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-环丙基苯基)乙酸(356e)
步骤-1：制备(S)-3-(5-溴-3-((3-环丙基-2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(356a)
化合物356a如下制备：根据方案-2的步骤-2中报告的程序，从含(S)-3-(5-溴-3-(羟基甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(343d)(1.649g，4.16mmol)的DCM(50mL)，使用2-(2-环丙基-6-羟基苯基)乙酸乙酯(290a)(1.1g，4.99mmol)、PPh3(1.201g，4.58mmol)，和DCAD(1.681g，4.58mmol)于DCM(10mL)中的溶液，在使用方法-BR处理且纯化之后，得到呈白色固体状的(S)-3-(5-溴-3-((3-环丙基-2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(356a)(1.620g，65％产率)；MS(ES+)：620.2(M+Na)。
步骤-2：制备(S)-2-(2-((5-溴-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-环丙基苯基)乙酸乙酯(356b)
化合物356b如下制备：根据方案-9的步骤-4中报告的程序，从含(S)-3-(5-溴-3-((3-环丙基-2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(356a)(1.520g，2.54mmol)的DCM(60mL)，使用TFA(1.957mL，25.4mmol)，且在室温搅拌16h。将反应混合物浓缩，且残余物用碳酸氢钠中和且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。经合并的有机层用水(100mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥且真空浓缩，得到(S)-2-(2-((5-溴-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-环丙基苯基)乙酸乙酯(356b)(560mg，44％产率)，且其未经进一步纯化即按原样使用；MS(ES+)：498.1(M+1)。
步骤-3：制备(S)-3-(5-溴-3-((3-环丙基-2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸乙酯(356c)
化合物356c如下制备：根据方案-126的步骤-1中报告的程序，从含(S)-2-(2-((5-溴-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-环丙基苯基)乙酸乙酯(356b)(555mg，1.114mmol)的THF(5mL)和水(5mL)，使用碳酸氢钠(140mg，1.670mmol)和氯甲酸乙酯(181mg，1.670mmol)，在使用方法-J处理且纯化之后，得到呈透明油状的(S)-3-(5-溴-3-((3-环丙基-2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸乙酯(356c)(453mg，71％产率)；MS(ES+)：570.2(M+1)。
步骤-4：制备(S)-3-(5-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-((3-环丙基-2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸乙酯(356d)
化合物356d如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含(S)-3-(5-溴-3-((3-环丙基-2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸乙酯(356c)(225mg，0.394mmol)的二噁烷/MeTHF(10mL；比率9:1)，使用(1-氨基异喹啉-7-基)硼酸(87a)(96mg，0.513mmol)、K3PO4(4M水溶液，394μl，1.578mmol)、PCy3(22.12mg，0.079mmol)、Pd2(dba)3(36.1mg，0.039mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(32.2mg，0.039mmol)，在使用方法-AE处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的(S)-3-(5-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-((3-环丙基-2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸乙酯(356d)(115mg，46％产率)；MS(ES+)：634.3(M+1)。
步骤-7：制备(S)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(1-(乙氧基羰基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-环丙基苯基)乙酸(356e)
化合物356e如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含(S)-3-(5-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-((3-环丙基-2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸乙酯(356d)(115mg，0.181mmol)的THF(5mL)，使用含氢氧化锂水合物(22.84mg，0.544mmol)的水(1mL)，且在室温搅拌过夜，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的(S)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(1-(乙氧基羰基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-环丙基苯基)乙酸(356e)(38.5mg，35％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.31(s,1H,D2O可交换的),12.11(s,1H,D2O可交换的),9.15(s,2H,D2O可交换的),8.96(s,1H),8.39(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),8.30(d,J＝1.6Hz,1H),8.09-7.99(m,2H),7.98-7.90(m,1H),7.69(d,J＝6.9Hz,1H),7.27(d,J＝6.9Hz,1H),7.21-7.11(m,2H),6.71-6.62(m,1H),5.62-5.50(m,1H),5.46(s,2H),4.15-3.98(m,2H),3.95-3.83(m,1H),3.76(s,2H),3.73-3.60(m,2H),3.59-3.45(m,1H),2.47-2.30(m,2H),1.89-1.76(m,1H),1.27-1.10(m,3H),0.90-0.80(m,2H),0.61-0.49(m,2H)；MS(ES+)：606.3(M+1)；(ES-)：604.2(M-1)；旋光度：+3.636[0.055,MeOH]。
方案-357
制备(S)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(1-(乙氧基羰基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-环丙基苯基)乙酸(357b)
步骤-1：制备(S)-3-(5-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-((3-环丙基-2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸乙酯(357a)
化合物357a如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含(S)-3-(5-溴-3-((3-环丙基-2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸乙酯(356c)(225mg，0.394mmol)的二噁烷/MeTHF(10mL；比率9:1)，使用(1-氨基异喹啉-5-基)硼酸(18a)(96mg，0.513mmol)、K3PO4(2M水溶液，335mg，1.578mmol)、PCy3(22.12mg，0.079mmol)、Pd2(dba)3(36.1mg，0.039mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(32.2mg，0.039mmol)，在使用方法-AE处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的(S)-3-(5-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-((3-环丙基-2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸乙酯(357a)(111mg，44％产率)；MS(ES+)：634.3(M+1)。
步骤-2：制备(S)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(1-(乙氧基羰基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-环丙基苯基)乙酸(357b)
化合物357b如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含(S)-3-(5-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-((3-环丙基-2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸乙酯(357a)(111mg，0.175mmol)的THF(5mL)，使用含氢氧化锂水合物(22.05mg，0.525mmol)的水(1mL)，且在室温搅拌过夜，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的(S)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(1-(乙氧基羰基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-6-环丙基苯基)乙酸(357b)(18.2mg，17％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.30(s,1H,D2O可交换的),11.97(s,1H,D2O可交换的),9.13(s,2H,D2O可交换的),8.63(d,J＝8.2Hz,1H),7.99-7.81(m,4H),7.64(d,J＝7.3Hz,1H),7.52(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),7.19-7.07(m,2H),6.98(d,J＝7.2Hz,1H),6.63(dd,J＝6.3,2.5Hz,1H),5.63-5.50(m,1H),5.43(s,2H),4.15-4.01(m,2H),3.96-3.85(m,1H),3.77-3.62(m,4H),3.60-3.48(m,1H),2.48-2.31(m,2H),1.87-1.75(m,1H),1.29-1.14(m,3H),0.91-0.80(m,2H),0.59-0.49(m,2H)；MS(ES+)：606.3(M+1)；(ES-)：604.2(M-1)；旋光度：+5.333[0.075,MeOH]。
方案-358
制备(S)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(1-(异丙氧基羰基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(358c)
步骤-1：制备(S)-3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸异丙酯(358a)
化合物358a如下制备：根据方案-126的步骤-1中报告的程序，从含(S)-2-(2-((5-溴-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(345b)(480mg，1.047mmol)的THF(5mL)和水(5mL)，使用碳酸氢钠(132mg，1.571mmol)和氯甲酸异丙酯(128mg，1.047mmol)，在使用方法-J处理且纯化之后，得到呈透明油状的(S)-3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸异丙酯(358a)(427mg，75％产率)；MS(ES+)：544.1(M+1)。
步骤-2：制备(S)-3-(5-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸异丙酯(358b)
化合物358b如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含(S)-3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸异丙酯(358a)(210mg，0.386mmol)的二噁烷/MeTHF(10mL；比率9:1)，使用(1-氨基异喹啉-7-基)硼酸(87a)(94mg，0.501mmol)、K3PO4(4M水溶液，0.386mL，0.154mmol)、PCy3(21.63mg，0.077mmol)、Pd2(dba)3(35.3g，0.039mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(31.5mg，0.039mmol)，在使用方法-AE处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的(S)-3-(5-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸异丙酯(358b)(162mg，69％产率)；MS(ES+)：608.3(M+1)。
步骤-3：制备(S)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(1-(异丙氧基羰基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(358c)
化合物358c如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含(S)-3-(5-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸异丙酯(358b)(162mg，0.267mmol)的THF(5mL)，使用含氢氧化锂水合物(33.6mg，0.800mmol)的水(1mL)，且在室温搅拌过夜，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的(S)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(1-(异丙氧基羰基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(358c)(68.2mg，44％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.35(s,1H,D2O可交换的),12.15(s,1H,D2O可交换的),9.18(s,2H,D2O可交换的),8.98(d,J＝1.8Hz,1H),8.42(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),8.34(d,J＝1.6Hz,1H),8.05(dd,J＝8.8,1.5Hz,2H),7.99-7.90(m,1H),7.70(d,J＝6.9Hz,1H),7.34-7.24(m,3H),7.24-7.18(m,1H),6.97-6.87(m,1H),5.63-5.52(m,1H),5.49(s,2H),4.88-4.74(m,1H),3.94-3.83(m,1H),3.73-3.60(m,2H),3.58-3.46(m,3H),2.48-2.30(m,2H),1.30-1.12(m,6H)；MS(ES+)：580.3(M+1)；(ES-)：578.2(M-1)；旋光度：+7.0[0.2,MeOH]。
方案-359
制备(S)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(1-(异丙氧基羰基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(359b)
步骤-1：制备(S)-3-(5-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸异丙酯(359a)
化合物359a如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含(S)-3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸异丙酯(358a)(210mg，0.386mmol)的二噁烷/MeTHF(10mL；比率9:1)，使用(1-氨基异喹啉-5-基)硼酸(18a)(94g，501mmol)、K3PO4(2M水溶液，327mg，1.543mmol)、PCy3(21.63mg，0.077mmol)、Pd2(dba)3(35.3mg，0.039mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(31.5mg，0.039mmol)，在使用方法-AE处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的(S)-3-(5-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸异丙酯(359a)(152mg，65％产率)；MS(ES+)：608.3(M+1)。
步骤-2：制备(S)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(1-(异丙氧基羰基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(359b)
化合物359b如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含(S)-3-(5-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸异丙酯(359a)(152mg，0.25mmol)的THF(5mL)，使用含氢氧化锂水合物(31.5mg，0.75mmol)的水(1mL)，且在室温搅拌过夜，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的(S)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(1-(异丙氧基羰基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(359b)(44.1mg，30％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.25(s,1H,D2O可交换的),11.99(s,1H,D2O可交换的),9.11(s,2H,D2O可交换的),8.61(d,J＝8.3Hz,1H),7.99-7.79(m,4H),7.62(d,J＝7.2Hz,1H),7.51(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),7.30-7.21(m,2H),7.21-7.14(m,1H),6.98(d,J＝7.3Hz,1H),6.95-6.86(m,1H),5.62-5.50(m,1H),5.45(s,2H),4.89-4.74(m,1H),3.95-3.83(m,1H),3.74-3.59(m,2H),3.59-3.50(m,1H),3.47(s,2H),2.47-2.32(m,2H),1.29-1.10(m,6H)；MS(ES+)：580.2(M+1)；(ES-)：578.2(M-1)；旋光度：+5.333[0.075,MeOH]。
方案-360
制备(S)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(1-(异丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(360c)
步骤-1：制备(S)-3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸异丁酯(360a)
化合物360a如下制备：根据方案-126的步骤-1中报告的程序，从含(S)-2-(2-((5-溴-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(345b)(480mg，1.047mmol)的THF(5mL)和水(5mL)，使用碳酸氢钠(132mg，1.571mmol)和氯甲酸异丁酯(143mg，1.047mmol)，在使用方法-J处理且纯化之后，得到呈透明油状的(S)-3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸异丁酯(360a)(385mg，66％产率)；MS(ES+)：558.2(M+1)。
步骤-2：制备(S)-3-(5-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸异丁酯(360b)
化合物360b如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含(S)-3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸异丁酯(360a)(190mg，0.340mmol)的二噁烷/MeTHF(10mL；比率9:1)，使用(1-氨基异喹啉-7-基)硼酸(87a)(83mg，0.442mmol)、K3PO4(4M水溶液，340μl，1.361mmol)、PCy3(19.08mg，0.068mmol)、Pd2(dba)3(31.2mg，0.034mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(27.8mg，0.034mmol)，在使用方法-AE处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的(S)-3-(5-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸异丁酯(360b)(142mg，67％产率)；MS(ES+)：622.3(M+1)。
步骤-3：制备(S)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(1-(异丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(360c)
化合物360c如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含(S)-3-(5-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸异丁酯(360b)(142mg，0.228mmol)的THF(5mL)，使用含氢氧化锂水合物(28.8mg，0.685mmol)的水(1mL)，且在室温搅拌过夜，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的(S)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(1-(异丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(360c)(21.4mg，16％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.18(s,1H,D2O可交换的),12.07(s,1H,D2O可交换的),9.09(s,2H,D2O可交换的),8.95(s,1H),8.41(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),8.32(d,J＝1.6Hz,1H),8.09-8.00(m,2H),7.98-7.91(m,1H),7.69(d,J＝6.9Hz,1H),7.33-7.24(m,3H),7.23-7.16(m,1H),6.96-6.86(m,1H),5.63-5.51(m,1H),5.48(s,2H),4.00-3.88(m,1H),3.87-3.80(m,2H),3.75-3.64(m,2H),3.61-3.46(m,3H),2.46-2.29(m,2H),1.95-1.82(m,1H),0.99-0.81(m,6H)；MS(ES+)：594.3(M+1)；(ES-)：592.2(M-1)；旋光度：+4.0[0.05,MeOH]。
方案-361
制备(S)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(1-(异丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(361b)
步骤-1：制备(S)-3-(5-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸异丁酯(361a)
化合物361a如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含(S)-3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸异丁酯(360a)(190mg，0.340mmol)的二噁烷/MeTHF(10mL；比率9:1)，使用(1-氨基异喹啉-5-基)硼酸(18a)(64.0mg，0.340mmol)、K3PO4(2M水溶液，289mg，1.361mmol)、PCy3(19.08mg，0.068mmol)、Pd2(dba)3(31.2mg，0.034mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(27.8mg，0.034mmol)，在使用方法-AE处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的(S)-3-(5-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸异丁酯(361a)(131mg，62％产率)；MS(ES+)：622.3(M+1)。
步骤-2：制备(S)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(1-(异丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(361b)
化合物361b如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含(S)-3-(5-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸异丁酯(361a)(131mg，0.211mmol)的THF(5mL)，使用含氢氧化锂水合物(26.5mg，0.632mmol)的水(1mL)，且在室温搅拌过夜，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的(S)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(1-(异丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(361b)(34.2mg，27％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.20(s,1H,D2O可交换的),11.97(s,1H,D2O可交换的),9.07(s,2H,D2O可交换的),8.61(d,J＝8.2Hz,1H),7.98-7.80(m,4H),7.62(d,J＝7.2Hz,1H),7.51(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),7.27-7.20(m,2H),7.20-7.13(m,1H),6.98(d,J＝7.2Hz,1H),6.94-6.85(m,1H),5.63-5.50(m,1H),5.45(s,2H),3.97-3.87(m,1H),3.86-3.78(m,2H),3.77-3.65(m,2H),3.58-3.50(m,1H),3.47(s,2H),2.48-2.35(m,2H),1.99-1.81(m,1H),0.96-0.83(m,6H)；MS(ES+)：594.3(M+1)；(ES-)：592.2(M-1)；旋光度：+8.0[0.05,MeOH]。
方案-362
制备(R)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(1-(异丙氧基羰基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(362c)
步骤-1：制备(R)-3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸异丙酯(362a)
化合物362a如下制备：根据方案-126的步骤-1中报告的程序，从含(R)-2-(2-((5-溴-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(340f)(675mg，1.473mmol)的THF(5mL)和水(5mL)，使用碳酸氢钠(186mg，2.209mmol)和氯甲酸异丙酯(180mg，1.473mmol)，在使用方法-J处理且纯化之后，得到呈透明油状的(R)-3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸异丙酯(362a)(595mg，74％产率)；MS(ES+)：544.1(M+1)。
步骤-2：制备(R)-3-(5-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸异丙酯(362b)
化合物358b如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含(R)-3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸异丙酯(362a)(280mg，0.514mmol)的二噁烷/MeTHF(10mL；比率9:1)，使用(1-氨基异喹啉-7-基)硼酸(87a)(126mg，0.669mmol)、K3PO4(4M水溶液，514μl，2.057mmol)、PCy3(28.8mg，0.103mmol)、Pd2(dba)3(47.1mg，0.051mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(42.0mg，0.051mmol)，在使用方法-AE处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的(R)-3-(5-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸异丙酯(362b)(124mg，40％产率)；MS(ES+)：608.3(M+1)。
步骤-3：制备(R)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(1-(异丙氧基羰基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(362c)
化合物362c如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含(R)-3-(5-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸异丙酯(362b)(174mg，0.286mmol)的THF(5mL)，使用含氢氧化锂水合物(36.0mg，0.859mmol)的水(1mL)，且在室温搅拌过夜，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的(R)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(1-(异丙氧基羰基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(362c)(30.7mg，19％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.18(s,1H,D2O可交换的),12.07(s,1H,D2O可交换的),9.11(s,2H,D2O可交换的),8.96(s,1H),8.43(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),8.33(d,J＝1.6Hz,1H),8.09-8.00(m,2H),7.99-7.92(m,1H),7.69(d,J＝6.9Hz,1H),7.33-7.24(m,3H),7.24-7.18(m,1H),6.95-6.88(m,1H),5.62-5.52(m,1H),5.49(s,2H),4.88-4.75(m,1H),3.94-3.81(m,1H),3.73-3.60(m,2H),3.58-3.46(m,3H),2.46-2.34(m,2H),1.26-1.16(m,6H)；MS(ES+)：580.3(M+1)；旋光度：-6.67[0.09,MeOH]。
方案-363
制备(R)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(1-(异丙氧基羰基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(363b)
步骤-1：制备(R)-3-(5-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸异丙酯(363a)
化合物363a如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含(R)-3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸异丙酯(362a)(280mg，0.514mmol)的二噁烷/MeTHF(10mL，比率9:1)，使用(1-氨基异喹啉-5-基)硼酸(18a)(126mg，0.669mmol)、K3PO4(2M水溶液，437mg，2.057mmol)、PCy3(28.8mg，0.103mmol)、Pd2(dba)3(47.1mg，0.051mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(42.0mg，0.051mmol)，在使用方法-AE处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的(R)-3-(5-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸异丙酯(363a)(186mg，60％产率)；MS(ES+)：608.3(M+1)。
步骤-2：制备(R)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(1-(异丙氧基羰基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(363b)
化合物363b如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含(R)-3-(5-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸异丙酯(363a)(186mg，0.306mmol)的THF(5mL)，使用含氢氧化锂水合物(38.5mg，0.918mmol)的水(1mL)，且在室温搅拌过夜，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的(R)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(1-(异丙氧基羰基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(363b)(79mg，44％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.27(s,1H,D2O可交换的),11.98(s,1H,D2O可交换的),9.15(s,2H,D2O可交换的),8.62(d,J＝8.3Hz,1H),7.99-7.81(m,4H),7.62(d,J＝7.3Hz,1H),7.51(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),7.28-7.21(m,2H),7.20-7.14(m,1H),6.98(d,J＝7.2Hz,1H),6.94-6.83(m,1H),5.61-5.49(m,1H),5.45(s,2H),4.85-4.75(m,1H),3.93-3.83(m,1H),3.75-3.60(m,2H),3.56-3.49(m,1H),3.47(s,2H),2.47-2.33(m,2H),1.28-1.16(m,6H)；MS(ES+)：580.3(M+1)；(ES-)：578.2(M-1)；旋光度：-1.90[0.105,MeOH]。
方案-364
制备(R)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(1-(异丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(364c)
步骤-1：制备(R)-3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸异丁酯(364a)
化合物364a如下制备：根据方案-126的步骤-1中报告的程序，从含(R)-2-(2-((5-溴-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(340f)(675mg，1.473mmol)的THF(5mL)和水(5mL)，使用碳酸氢钠(186mg，2.209mmol)和氯甲酸异丁酯(201mg，1.473mmol)，在使用方法-J处理且纯化之后，得到呈透明油状的(R)-3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸异丁酯(364a)(590mg，72％产率)；MS(ES+)：558.2(M+1)。
步骤-2：制备(R)-3-(5-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸异丁酯(364b)
化合物364b如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含(R)-3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸异丁酯(364a)(270mg，0.483mmol)的二噁烷/MeTHF(10mL)，使用(1-氨基异喹啉-7-基)硼酸(87a)(118mg，0.628mmol)、K3PO4(4M水溶液，483μl，1.934mmol)、PCy3(27.1mg，0.097mmol)、Pd2(dba)3(44.3mg，0.048mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(40mg，0.048mmol)，在使用方法-AE处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的(R)-3-(5-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸异丁酯(364b)(136mg，45％产率)；MS(ES+)：622.3(M+1)。
步骤-3：制备(R)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(1-(异丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(364c)
化合物364c如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含(R)-3-(5-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸异丁酯(364b)(136mg，0.219mmol)的THF(5mL)，使用含氢氧化锂水合物(28mg，0.656mmol)的水(1mL)，且在室温搅拌过夜，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的(R)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1-(1-(异丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(364c)(6.4mg，5％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.31(s,1H,D2O可交换的),12.11(s,1H,D2O可交换的),9.16(s,2H,D2O可交换的),8.98(s,1H),8.42(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),8.34(s,1H),8.05(d,J＝8.6Hz,2H),7.99-7.90(m,1H),7.70(d,J＝6.9Hz,1H),7.32-7.24(m,3H),7.24-7.17(m,1H),6.99-6.87(m,1H),5.64-5.52(m,1H),5.49(s,2H),3.98-3.88(m,1H),3.88-3.79(m,2H),3.77-3.63(m,2H),3.60-3.47(m,3H),2.47-2.35(m,2H),1.95-1.83(m,1H),0.98-0.85(m,6H)；MS(ES+)：594.3(M+1)；(ES-)：592.2(M-1)；旋光度：-6.67[0.06,MeOH]。
方案-365
制备(R)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(1-(异丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(365b)
步骤-1：制备(R)-3-(5-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸异丁酯(365a)
化合物365a如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含(R)-3-(5-溴-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸异丁酯(364a)(270mg，0.483mmol)的二噁烷/MeTHF(10mL；比率9:1)，使用(1-氨基异喹啉-5-基)硼酸(18a)(118mg，0.628mmol)、K3PO4(2M水溶液，410mg，1.934mmol)、PCy3(27.1mg，0.097mmol)、Pd2(dba)3(44.3mg，0.048mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(39.5mg，0.048mmol)，在使用方法-AE处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的(R)-3-(5-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸异丁酯(365a)(147mg，49％产率)；MS(ES+)：622.3(M+1)。
步骤-2：制备(R)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(1-(异丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(365b)
化合物365b如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含(R)-3-(5-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-((2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸异丁酯(365a)(143mg，0.230mmol)的THF(5mL)，使用含氢氧化锂水合物(29mg，0.690mmol)的水(1mL)，且在室温搅拌过夜，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的(R)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(1-(异丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(365b)(34.4mg，25％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.17(s,1H,D2O可交换的),12.00(s,1H,D2O可交换的),9.07(s,2H,D2O可交换的),8.61(d,J＝8.3Hz,1H),7.99-7.82(m,4H),7.63(d,J＝7.2Hz,1H),7.52(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),7.28-7.21(m,2H),7.21-7.14(m,1H),6.99(d,J＝7.2Hz,1H),6.94-6.87(m,1H),5.63-5.51(m,1H),5.45(s,2H),3.98-3.88(m,1H),3.88-3.80(m,2H),3.78-3.64(m,2H),3.61-3.51(m,1H),3.48(s,2H),2.48-2.34(m,2H),1.98-1.80(m,1H),0.97-0.84(m,6H)；MS(ES+)：594.3(M+1)；(ES-)：592.2(M-1)；旋光度：-8.0[C 0.05,MeOH]。
方案-366
制备2-(2-((5'-(1-氨基异喹啉-5-基)-2',3'-二氢螺[环戊烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸(366c)
步骤-1：制备2-(2-((5'-溴-2',3'-二氢螺[环戊烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(366a)
化合物366a如下制备：根据方案-2的步骤-2中报告的程序，从含5'-溴-2',3'-二氢螺[环戊烷-1,1'-茚]-3'-醇(354c)(1.1g，4.12mmol)的DCM(20mL)，使用PPh3(1.296g，4.94mmol)、2-(2-羟基-6-甲基苯基)乙酸乙酯(94b)(0.960g，4.94mmol)，和DCAD(1.814g，4.94mmol)于DCM(60mL)中的溶液，在使用方法-BS处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5'-溴-2',3'-二氢螺[环戊烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(366a)(750mg，41％产率)；MS(ES+)：443.1和445.1(M+1)；465.1和467.1(M+Na)；(ES-)：441.1和443.0(M-1)。
步骤-2：制备2-(2-((5'-(1-氨基异喹啉-5-基)-2',3'-二氢螺[环戊烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(366b)
化合物366b如下制备：根据方案-112的步骤-3中报告的程序，从含2-(2-((5'-溴-2',3'-二氢螺[环戊烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(366a)(150mg，0.338mmol)的二噁烷/2-MeTHF(2mL)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(114a)(183mg，0.677mmol)、K3PO4(3M水溶液，226μl，0.677mmol)、PCy3(37.9mg，0.135mmol)、XPhos(32.3mg，0.068mmol)、Pd2(dba)3(62.0mg，0.068mmol)，且在100℃加热10h，在使用方法-U处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5'-(1-氨基异喹啉-5-基)-2',3'-二氢螺[环戊烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(366b)(88mg，51％产率)；MS(ES+)：507.3(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5'-(1-氨基异喹啉-5-基)-2',3'-二氢螺[环戊烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸(366c)
化合物366c如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((5'-(1-氨基异喹啉-5-基)-2',3'-二氢螺[环戊烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(366b)(88mg，0.174mmol)的THF(3mL)，使用含氢氧化锂(24mg，1.015mmol)的水(1mL)，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5'-(1-氨基异喹啉-5-基)-2',3'-二氢螺[环戊烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸(366c)(26mg，16％产率)HCl盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.26(s,1H,D2O可交换的),12.00(s,1H,D2O可交换的),9.10(s,2H,D2O可交换的),8.59(d,J＝8.2Hz,1H),7.94-7.87(m,1H),7.87-7.78(m,1H),7.61(d,J＝7.3Hz,1H),7.53-7.45(m,1H),7.45-7.39(m,1H),7.36(d,J＝1.6Hz,1H),7.18-7.03(m,2H),6.98(d,J＝7.2Hz,1H),6.79(d,J＝7.2Hz,1H),5.85(t,J＝5.7Hz,1H),3.51(s,2H),2.66-2.56(m,1H),2.20(s,3H),2.05-1.93(m,2H),1.92-1.67(m,7H)；MS(ES+)：479.3(M+1)；(ES-)：477.3(M-1)。
方案-367
制备2-(2-((5'-(1-氨基异喹啉-7-基)-2',3'-二氢螺[环戊烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸(367b)
步骤-1：制备2-(2-((5'-(1-氨基异喹啉-7-基)-2',3'-二氢螺[环戊烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(367a)
化合物367a如下制备：根据方案-112的步骤-3中报告的程序，从含2-(2-((5'-溴-2',3'-二氢螺[环戊烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(366a)(150mg，0.338mmol)的二噁烷/2-MeTHF(2mL)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(9h)(183mg，0.677mmol)、K3PO4(3M水溶液，226μl，0.677mmol)、PCy3(38mg，0.135mmol)、XPhos(32mg，0.068mmol)、Pd2(dba)3(62mg，0.068mmol)，且在100℃加热10h，在使用方法-U处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5'-(1-氨基异喹啉-7-基)-2',3'-二氢螺[环戊烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(367a)(68mg，40％产率)；MS(ES+)：507.3(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5'-(1-氨基异喹啉-7-基)-2',3'-二氢螺[环戊烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸(367b)
化合物367b如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((5'-(1-氨基异喹啉-7-基)-2',3'-二氢螺[环戊烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(367a)(68mg，0.134mmol)的THF(3mL)，使用含氢氧化锂(24.30mg，1.015mmol)的水(1mL)，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5'-(1-氨基异喹啉-7-基)-2',3'-二氢螺[环戊烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸(367b)(31mg，19％产率)HCl盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.26(s,1H,D2O可交换的),12.13(s,1H,D2O可交换的),9.08(s,2H,D2O可交换的),8.88(s,1H),8.29(d,J＝8.5Hz,1H),8.03(d,J＝8.3Hz,1H),7.89(d,J＝8.0Hz,1H),7.84(s,1H),7.73-7.67(m,1H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H),7.26(d,J＝6.9Hz,1H),7.22-7.06(m,2H),6.82(d,J＝7.3Hz,1H),5.86(t,J＝5.7Hz,1H),3.61-3.46(m,2H),2.62-2.52(m,1H),2.21(s,3H),2.03-1.91(m,2H),1.89-1.60(m,7H)；MS(ES+)：479.2(M+1)；(ES-)：477.2(M-1)。
方案-370
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1'-(甲氧基羰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸(370c)
步骤-1：制备5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯(370a)
化合物370a如下制备：根据方案-126的步骤-1中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯,TFA(349a)(0.56g，1.003mmol)的THF(10mL)，使用碳酸氢钠(2.507mL，5.01mmol)、氯甲酸甲酯(0.116mL，1.504mmol)，且在室温搅拌12h，在使用方法-P处理且纯化之后，得到呈透明油状的5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯(370a)(0.31g，62％产率)；MS(ES+)：524.1(M+Na)。
步骤-2：制备5-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯(370b)
化合物370b如下制备：根据方案-112的步骤-3中报告的程序，从含5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯(370a)(150mg，0.299mmol)的二噁烷/2-MeTHF(2mL)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(9h)(161mg，0.597mmol)、K3PO4(3M水溶液，199μl，0.597mmol)、PCy3(33.5mg，0.119mmol)、XPhos(14.23mg，0.03mmol)、Pd2(dba)3(54.7mg，0.06mmol)，且在100℃加热10h，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的5-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯(370b)(70mg，41％产率)；MS(ES+)：566.3(M+1)；(ES-)：564.3(M-1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1'-(甲氧基羰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸(370c)
化合物370c如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含5-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯(370b)(45mg，0.08mmol)的MeOH(1mL)和THF(1mL)，使用氢氧化锂(1N溶液，239μl，0.239mmol)，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1'-(甲氧基羰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸(370c)(28mg，66％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.17(s,1H,D2O可交换的),12.09(s,1H,D2O可交换的),9.05(s,2H,D2O可交换的),8.88(s,1H),8.31(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),8.03(d,J＝8.5Hz,1H),7.95-7.83(m,2H),7.69(d,J＝6.9Hz,1H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.37-7.18(m,4H),6.97-6.88(m,1H),5.95(dd,J＝6.8,4.1Hz,1H),4.17-3.89(m,2H),3.63(s,3H),3.47(d,J＝3.6Hz,2H),3.19-2.80(m,2H),2.74(dd,J＝13.7,6.8Hz,1H),2.08(dd,J＝13.7,4.1Hz,1H),1.97-1.74(m,2H),1.67-1.50(m,2H)；MS(ES+)：538.2(M+1)；(ES-)：536.2(M-1)。
方案-371
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1'-(甲氧基羰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸(371b)
步骤-1：制备5-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯(371a)
化合物371a如下制备：根据方案-112的步骤-3中报告的程序，从含5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯(370a)(150mg，0.299mmol)的二噁烷/2-MeTHF(2mL)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(114a)(161mg，0.597mmol)、K3PO4(3M水溶液，199μl，0.597mmol)、PCy3(33.5mg，0.119mmol)、XPhos(14.23mg，0.030mmol)、Pd2(dba)3(54.7mg，0.06mmol)，且在100℃加热10h，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈淡黄色固体状的5-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯(371a)(72mg，42.6％产率)；MS(ES+)：566.3(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1'-(甲氧基羰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸(371b)
化合物371b如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含5-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯(371a)(50mg，0.088mmol)的MeOH(1ml)和THF(1mL)，使用氢氧化锂(1N溶液，265μl，0.265mmol)，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1'-(甲氧基羰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸(371b)(37mg，78％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.32(s,1H,D2O可交换的),12.03(s,1H,D2O可交换的),9.12(s,2H,D2O可交换的),8.60(d,J＝8.2Hz,1H),7.95-7.78(m,2H),7.61(d,J＝7.2Hz,1H),7.55(d,J＝7.8Hz,1H),7.47-7.38(m,2H),7.34-7.22(m,2H),7.22-7.16(m,1H),6.96(d,J＝7.2Hz,1H),6.94-6.86(m,1H),5.94(dd,J＝6.8,4.5Hz,1H),4.04(s,2H),3.63(s,3H),3.44(d,J＝1.5Hz,2H),3.20-2.87(m,2H),2.80(dd,J＝13.7,6.9Hz,1H),2.09(dd,J＝13.7,4.5Hz,1H),2.03-1.73(m,2H),1.73-1.49(m,2H)；MS(ES+)：538.3(M+1)；(ES-)：536.3(M-1)。
方案-372
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1'-(乙氧基羰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸(372b)
步骤-1：制备5-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸乙酯(372a)
化合物372a如下制备：根据方案-112的步骤-3中报告的程序，从含5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸乙酯(349b)(155mg，0.300mmol)的二噁烷/2-MeTHF(2mL)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(114a)(162mg，0.6mmol)、K3PO4(3M水溶液，200μl，0.600mmol)、PCy3(33.7mg，0.120mmol)、XPhos(14mg，0.030mmol)、Pd2(dba)3(55mg，0.06mmol)，且在100℃加热10h，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈淡黄色固体状的5-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸乙酯(372a)(35mg，20％产率)；MS(ES+)：580.3(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1'-(乙氧基羰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸(372b)
化合物372b如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含5-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸乙酯(372a)(35mg，0.06mmol)的MeOH(1ml)和THF(1mL)，使用氢氧化锂(1N溶液，181μl，0.181mmol)，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈淡黄色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1'-(乙氧基羰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸(372b)(12mg，36％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.15(s,1H,D2O可交换的),12.02(s,1H,D2O可交换的),9.08(s,2H,D2O可交换的),8.59(d,J＝8.2Hz,1H),7.95-7.78(m,2H),7.61(d,J＝7.3Hz,1H),7.56(d,J＝7.8Hz,1H),7.49-7.38(m,2H),7.34-7.23(m,2H),7.23-7.15(m,1H),6.96(d,J＝7.3Hz,1H),6.94-6.86(m,1H),5.94(t,J＝5.6Hz,1H),4.16-3.96(m,4H),3.44(s,2H),3.19-3.01(m,1H),3.01-2.86(m,1H),2.80(dd,J＝13.7,6.9Hz,1H),2.09(dd,J＝13.6,4.5Hz,1H),2.00-1.87(m,1H),1.87-1.73(m,1H),1.67(d,J＝12.8Hz,1H),1.58(d,J＝12.8Hz,1H),1.21(t,J＝7.1Hz,3H)。MS(ES+)：552.2(M+1)；(ES-)：550.3(M-1)。
方案-374
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1'-(异丙氧基羰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸(374c)
步骤-1：制备5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸异丙酯(374a)
化合物374a如下制备：根据方案-126的步骤-1中报告的程序，从2-(2-((5-溴-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯,TFA(349a)(560mg，1.003mmol)于THF(10mL)中的溶液，使用碳酸氢钠(2507μl，5.01mmol)和氯甲酸异丙酯(1504μl，1.504mmol)，在使用方法-P处理且纯化之后，得到呈透明油状的5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸异丙酯(374a)(0.395g，74％产率)；MS(ES+)：552.2(M+Na)。
步骤-2：制备5-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸异丙酯(374b)
化合物374b如下制备：根据方案-112的步骤-3中报告的程序，从含5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸异丙酯(374a)(191mg，0.36mmol)的二噁烷/2-MeTHF(2mL)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(9h)(195mg，0.72mmol)、K3PO4(3M水溶液，240μl，0.72mmol)、PCy3(40mg，0.144mmol)、XPhos(17mg，0.036mmol)、Pd2(dba)3(65.9mg，0.072mmol)，且在100℃加热10h，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的5-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸异丙酯(374b)(71mg，33％产率)；MS(ES+)：594.3(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1'-(异丙氧基羰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸(374c)
化合物374c如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含5-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸异丙酯(374b)(50mg，0.084mmol)的MeOH(1ml)和THF(1mL)，使用氢氧化锂(1N溶液，253μl，0.253mmol)，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1'-(异丙氧基羰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸(374c)(31mg，65％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.21(s,1H,D2O可交换的),12.12(s,1H,D2O可交换的),9.03(s,2H,D2O可交换的),8.87(d,J＝1.8Hz,1H),8.30(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),8.03(d,J＝8.5Hz,1H),7.96-7.81(m,2H),7.69(d,J＝6.9Hz,1H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.38-7.15(m,4H),6.98-6.86(m,1H),5.94(dd,J＝6.9,4.1Hz,1H),4.88-4.71(m,1H),4.13-3.93(m,2H),3.47(d,J＝3.5Hz,2H),3.17-2.79(m,2H),2.74(dd,J＝13.9,6.9Hz,1H),2.07(dd,J＝13.8,4.2Hz,1H),1.96-1.70(m,2H),1.70-1.45(m,2H),1.21(d,J＝6.2Hz,6H)；MS(ES+)：566.3(M+1)；(ES-)：564.3(M-1)。
方案-375
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1'-(异丙氧基羰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸(375b)
步骤-1：制备5-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸异丙酯(375a)
化合物375a如下制备：根据方案-112的步骤-3中报告的程序，从含5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸异丙酯(374a)(191mg，0.36mmol)的二噁烷/2-MeTHF(2mL)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(114a)(195mg，0.72mmol)、K3PO4(3M水溶液，240μl，0.72mmol)、PCy3(40mg，0.144mmol)、XPhos(17mg，0.036mmol)、Pd2(dba)3(66mg，0.072mmol)，且在100℃加热10h，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的5-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸异丙酯(375a)(92mg，43.0％产率)；MS(ES+)：594.3(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1'-(异丙氧基羰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸(375b)
化合物375b如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含5-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸异丙酯(375a)(70mg，0.118mmol)的MeOH(1ml)和THF(1mL)，使用氢氧化锂(1N溶液，354μl，0.354mmol)，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1'-(异丙氧基羰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸(375b)(53mg，79％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.32(s,1H,D2O可交换的),12.04(s,1H,D2O可交换的),9.11(s,2H,D2O可交换的),8.60(d,J＝8.2Hz,1H),7.95-7.78(m,2H),7.62(d,J＝7.2Hz,1H),7.55(d,J＝7.8Hz,1H),7.47-7.37(m,2H),7.31-7.22(m,2H),7.22-7.16(m,1H),7.00-6.86(m,2H),5.94(dd,J＝6.8,4.5Hz,1H),4.91-4.71(m,1H),4.21-3.80(m,2H),3.44(d,J＝1.5Hz,2H),3.19-2.86(m,2H),2.80(dd,J＝13.7,6.9Hz,1H),2.16-2.03(m,1H),1.99-1.86(m,1H),1.86-1.72(m,1H),1.73-1.52(m,2H),1.22(d,J＝6.2Hz,6H)。MS(ES+)：566.3(M+1)；(ES-)：564.3(M-1)。
方案-376
制备2-(2-((5'-(1-氨基异喹啉-5-基)-2',3'-二氢螺[环己烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)苯基)乙酸(376f)
步骤-1：制备((5'-溴螺[环己烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(376a)
化合物376a如下制备：根据方案-350的步骤-2中报告的程序，从含((5-溴-1H-茚-3-基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(350b)(4g，12.30mmol)的无水THF(30mL)，使用LiHMDS(1.0M于THF中，30.7mL，30.7mmol)，和1,5-二氯戊烷(2.081g，14.75mmol)于无水THF(2mL)中的溶液，在使用方法-I处理且纯化之后，得到呈无色油状的((5'-溴螺[环己烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(376a)(820mg，17％产率)，其在室温静置后变成白色固体；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.37(d,J＝1.2Hz,2H),7.25(t,J＝1.2Hz,1H),5.92(s,1H),1.89-1.69(m,5H),1.62-1.32(m,3H),1.22-1.11(m,2H),0.97(s,9H),0.24(s,6H)。
步骤-2：制备5'-溴螺[环己烷-1,1'-茚]-3'(2'H)-酮(376b)
化合物376b如下制备：根据方案-350的步骤-3中报告的程序，从含((5'-溴螺[环己烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(376a)(6g，15.25mmol)的无水THF(50mL)，使用TBAF(22.88mL，22.88mmol)，在使用方法-I处理且纯化之后，得到呈黄色固体状的5'-溴螺[环己烷-1,1'-茚]-3'(2'H)-酮(376b)(2.2g，51％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.85(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),7.72-7.65(m,2H),2.60(s,2H),1.80-1.64(m,5H),1.50-1.26(m,5H)。
步骤-3：制备5'-溴-2',3'-二氢螺[环己烷-1,1'-茚]-3'-醇(376c)
化合物376c如下制备：根据方案-205的步骤-1中报告的程序，从含5'-溴螺[环己烷-1,1'-茚]-3'(2'H)-酮(376b)(2.2g，7.88mmol)的无水MeOH(20mL)，使用硼氢化钠(0.447g，11.82mmol)，在使用方法-J处理且纯化之后，得到呈黄色油状的5'-溴-2',3'-二氢螺[环己烷-1,1'-茚]-3'-醇(376c)(1.9g，86％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.49-7.39(m,2H),7.22(d,J＝8.0Hz,1H),5.35(d,J＝5.7Hz,1H),5.08(q,J＝6.5Hz,1H),2.51-2.41(m,1H),1.77-1.62(m,5H),1.60-1.49(m,2H),1.45-1.37(m,3H),1.33-1.25(m,1H)。
步骤-4：制备2-(2-((5'-溴-2',3'-二氢螺[环己烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(376d)
化合物376d如下制备：根据方案-2的步骤-2中报告的程序，从含5'-溴-2',3'-二氢螺[环己烷-1,1'-茚]-3'-醇(376c)(950mg，3.38mmol)的DCM(20mL)，使用PPh3(1063mg，4.05mmol)、2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(2b)(731mg，4.05mmol)，和DCAD(1489mg，4.05mmol)于DCM(60mL)中的溶液，在使用方法-BS处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5'-溴-2',3'-二氢螺[环己烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(376d)(428mg，28.6％产率)；MS(ES+)：443.1和445.1(M+1),465.1和467.1(M+Na)。
步骤-5：制备2-(2-((5'-(1-氨基异喹啉-5-基)-2',3'-二氢螺[环己烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(376e)
化合物376e如下制备：根据方案-112的步骤-3中报告的程序，从含2-(2-((5'-溴-2',3'-二氢螺[环己烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(376d)(120mg，0.271mmol)的二噁烷/2-MeTHF(2mL)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(114a)(146mg，0.541mmol)、K3PO4(3M水溶液，180μl，0.541mmol)、PCy3(30.4mg，0.108mmol)、XPhos(25.8mg，0.054mmol)和Pd2(dba)3(49.6mg，0.054mmol)，且在100℃加热10h，在使用方法-U处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5'-(1-氨基异喹啉-5-基)-2',3'-二氢螺[环己烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(376e)(96mg，70％产率)；MS(ES+)：507.3(M+1)；(ES-)：505.2(M-1)。
步骤-6：制备2-(2-((5'-(1-氨基异喹啉-5-基)-2',3'-二氢螺[环己烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)苯基)乙酸(376f)
化合物376f如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((5'-(1-氨基异喹啉-5-基)-2',3'-二氢螺[环己烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(376e)(96mg，0.189mmol)的THF(3mL)，使用含氢氧化锂(19.44mg，0.812mmol)的水(1mL)，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5'-(1-氨基异喹啉-5-基)-2',3'-二氢螺[环己烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)苯基)乙酸(376f)(67mg，52％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.29(s,1H,D2O可交换的),12.03(s,1H,D2O可交换的),9.12(s,2H,D2O可交换的),8.60(d,J＝8.2Hz,1H),7.95-7.88(m,1H),7.83(t,J＝7.8Hz,1H),7.65-7.58(m,1H),7.55-7.47(m,1H),7.46-7.35(m,2H),7.32-7.23(m,2H),7.23-7.16(m,1H),6.98(d,J＝7.2Hz,1H),6.95-6.86(m,1H),5.94-5.80(m,1H),3.45(d,J＝1.4Hz,2H),2.78-2.66(m,1H),1.98(dd,J＝13.6,4.8Hz,1H),1.85-1.52(m,8H),1.46-1.24(m,2H)；MS(ES+)：479.2(M+1)；(ES-)：477.3(M-1)。
方案-377
制备2-(2-((5'-(1-氨基异喹啉-5-基)-2',3'-二氢螺[环己烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸(377c)
步骤-1：制备2-(2-((5'-溴-2',3'-二氢螺[环己烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(377a)
化合物377a如下制备：根据方案-2的步骤-2中报告的程序，从含5'-溴-2',3'-二氢螺[环己烷-1,1'-茚]-3'-醇(376c)(950mg，3.38mmol)的DCM(20mL)，使用PPh3(1063mg，4.05mmol)、2-(2-羟基-6-甲基苯基)乙酸乙酯(94b)(787mg，4.05mmol)，和DCAD(1489mg，4.05mmol)于DCM(60mL)中的溶液，在使用方法-BS处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5'-溴-2',3'-二氢螺[环己烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(377a)(300mg，19％产率)；MS(ES+)：479.1和481.1(M+Na)；(ES-)：455.0和457.1(M-1)。
步骤-2：制备2-(2-((5'-(1-氨基异喹啉-5-基)-2',3'-二氢螺[环己烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(377b)
化合物377b如下制备：根据方案-112的步骤-3中报告的程序，从含2-(2-((5'-溴-2',3'-二氢螺[环己烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(377a)(100mg，0.219mmol)的二噁烷/2-MeTHF(2mL)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(114a)(118mg，0.437mmol)、K3PO4(3M水溶液，146μl，0.437mmol)、PCy3(24.52mg，0.087mmol)、XPhos(25.8mg，0.054mmol)、Pd2(dba)3(40.0mg，0.044mmol)，且在100℃加热10h，在使用方法-U处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5'-(1-氨基异喹啉-5-基)-2',3'-二氢螺[环己烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(377b)(57mg，50％产率)；MS(ES+)：521.3(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5'-(1-氨基异喹啉-5-基)-2',3'-二氢螺[环己烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸(377c)
化合物377c如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((5'-(1-氨基异喹啉-5-基)-2',3'-二氢螺[环己烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(377b)(57mg，0.109mmol)的THF(3mL)，使用含氢氧化锂(15.71mg，0.656mmol)的水(1mL)，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5'-(1-氨基异喹啉-5-基)-2',3'-二氢螺[环己烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸(377c)(35mg，32％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.34(s,1H,D2O可交换的),12.04(s,1H,D2O可交换的),9.14(s,2H,D2O可交换的),8.60(d,J＝8.2Hz,1H),7.94-7.87(m,1H),7.83(t,J＝7.8Hz,1H),7.62(d,J＝7.3Hz,1H),7.54-7.47(m,1H),7.47-7.40(m,1H),7.40-7.32(m,1H),7.19-7.05(m,2H),6.98(d,J＝7.2Hz,1H),6.80(d,J＝7.1Hz,1H),5.95-5.72(m,1H),3.50(s,2H),2.76-2.61(m,1H),2.20(s,3H),2.00(dd,J＝13.6,4.7Hz,1H),1.87-1.49(m,8H),1.44-1.19(m,2H)；MS(ES+)：493.2(M+1)；(ES-)：491.2(M-1)。
方案-378
制备2-(2-((5'-(1-氨基异喹啉-7-基)-2',3'-二氢螺[环己烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸(378b)
步骤-1：制备2-(2-((5'-(1-氨基异喹啉-7-基)-2',3'-二氢螺[环己烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(378a)
化合物378a如下制备：根据方案-112的步骤-3中报告的程序，从含2-(2-((5'-溴-2',3'-二氢螺[环己烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(377a)(100mg，0.219mmol)的二噁烷/2-MeTHF(2mL)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(9h)(118mg，0.437mmol)、K3PO4(3M水溶液，146μl，0.437mmol)、PCy3(24.52mg，0.087mmol)、XPhos(20.84mg，0.044mmol)、Pd2(dba)3(40.0mg，0.044mmol)，且在100℃加热10h，在使用方法-U处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5'-(1-氨基异喹啉-7-基)-2',3'-二氢螺[环己烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(378a)(58mg，51％产率)；MS(ES+)：521.3(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5'-(1-氨基异喹啉-7-基)-2',3'-二氢螺[环己烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸(378b)
化合物378b如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((5'-(1-氨基异喹啉-7-基)-2',3'-二氢螺[环己烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(378a)(58mg，0.111mmol)的THF(3mL)，使用含氢氧化锂(15.71mg，0.656mmol)的水(1mL)，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5'-(1-氨基异喹啉-7-基)-2',3'-二氢螺[环己烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸(378b)(26mg，24％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.21(s,1H,D2O可交换的),12.09(s,1H,D2O可交换的),9.08(s,2H,D2O可交换的),8.87(s,1H),8.29(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),8.03(d,J＝8.5Hz,1H),7.89(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.83(d,J＝1.7Hz,1H),7.69(d,J＝6.9Hz,1H),7.52(d,J＝8.0Hz,1H),7.27(d,J＝6.9Hz,1H),7.23-7.10(m,2H),6.82(d,J＝7.3Hz,1H),5.92-5.82(m,1H),3.62-3.48(m,2H),2.69-2.59(m,1H),2.22(s,3H),1.97(dd,J＝13.7,4.3Hz,1H),1.81-1.45(m,8H),1.41-1.21(m,2H)；MS(ES+)：493.2(M+1)；(ES-)：491.2(M-1)。
方案-381
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1'-(甲氧基羰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸(381e)
步骤-1：制备5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-甲基苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(381a)
化合物381a如下制备：根据方案-2的步骤-2中报告的程序，从含5-溴-3-羟基-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(347a)(4.6g，12.03mmol)的DCM(210mL)，使用PPh3(3.79g，14.44mmol)、2-(2-羟基-6-甲基苯基)乙酸乙酯(94b)(2.80g，14.44mmol)，和DCAD(5.30g，14.44mmol)于DCM(70mL)中的溶液，在使用方法-BT处理且纯化之后，得到呈白色固体状的5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-甲基苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(381a)(2.9g，43％产率)；MS(ES+)：580.2(M+Na)。
步骤-2：制备2-(2-((5-溴-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(381b)
化合物381b如下制备：根据方案-9的步骤-4中报告的程序，从含5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-甲基苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(381a)(2.8g，5.01mmol)的DCM(30mL)，使用TFA(2.70mL，35.1mmol)，且在室温搅拌2h，在使用方法-BU处理且纯化之后，得到2-(2-((5-溴-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯,TFA(381b)(2.25g，78％产率)，且其未经进一步纯化即按原样使用；MS(ES+)：458.2(M+1)。
步骤-3：制备5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-甲基苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯(381c)
化合物381c如下制备：根据方案-126的步骤-1中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯,TFA(381b)(0.572g，0.999mmol)的THF(10mL)，使用碳酸氢钠(2.498mL，5.00mmol)和氯甲酸甲酯(0.116mL，1.499mmol)，在使用方法-P处理且纯化之后，得到呈透明油状的5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-甲基苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯(381c)(0.45g，87％产率)；MS(ES+)：538.1(M+Na)。
步骤-4：制备5-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-甲基苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯(381d)
化合物381d如下制备：根据方案-112的步骤-3中报告的程序，从含5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-甲基苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯(381c)(220mg，0.426mmol)的二噁烷/2-MeTHF(2mL)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(9h)(230mg，0.852mmol)、K3PO4(3M水溶液，284μl，0.852mmol)、PCy3(47.8mg，0.170mmol)、XPhos(20.31mg，0.043mmol)、Pd2(dba)3(78mg，0.085mmol)，且在100℃加热10h，在使用方法-BV处理且纯化之后，得到呈白色固体状的5-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-甲基苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯(381d)(41mg，17％产率)；MS(ES+)：580.3(M+1)。
步骤-5：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1'-(甲氧基羰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸(381e)
化合物381e如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含5-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-甲基苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯(381d)(40mg，0.069mmol)的MeOH(1ml)和THF(1mL)，使用氢氧化锂(1N溶液，207μl，0.207mmol)，在使用方法-BV处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1'-(甲氧基羰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸(381e)(20mg，53％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.16(s,1H,D2O可交换的),12.11(s,1H,D2O可交换的),9.08(s,2H,D2O可交换的),8.88(s,1H),8.31(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),8.04(d,J＝8.5Hz,1H),7.95-7.81(m,2H),7.69(d,J＝6.9Hz,1H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.32-7.08(m,3H),6.86-6.77(m,1H),5.99-5.84(m,1H),4.17-3.90(m,2H),3.62(s,3H),3.55-3.42(m,2H),3.18-2.77(m,2H),2.69(dd,J＝13.7,6.7Hz,1H),2.22(s,3H),2.12-2.01(m,1H),1.97-1.69(m,2H),1.67-1.42(m,2H)；MS(ES+)：552.3(M+1)；(ES-)：550.2(M-1)。
方案-382
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1'-(甲氧基羰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸(382b)
步骤-1：制备5-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-甲基苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯(382a)
化合物382a如下制备：根据方案-112的步骤-3中报告的程序，从含5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-甲基苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯(381c)(220mg，0.426mmol)的二噁烷/2-MeTHF(2mL)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(114a)(230mg，0.852mmol)、K3PO4(3M水溶液，284μl，0.852mmol)、PCy3(47.8mg，0.170mmol)、XPhos(20.31mg，0.043mmol)、Pd2(dba)3(78mg，0.085mmol)，且在100℃加热10h，在使用方法-BV处理且纯化之后，得到呈白色固体状的5-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-甲基苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯(382a)(90mg，36％产率)；MS(ES+)：580.3(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1'-(甲氧基羰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸(382b)
化合物382b如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含5-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-甲基苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯(382a)(65mg，0.112mmol)的MeOH(1mL)和THF(1mL)，使用氢氧化锂(1N溶液，336μl，0.336mmol)，在使用方法-BV处理且纯化之后，得到呈淡黄色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1'-(甲氧基羰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸(382b)(53mg，86％产率)HCl盐。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.41(s,1H,D2O可交换的),12.05(s,1H,D2O可交换的),9.20(s,2H,D2O可交换的),8.62(d,J＝8.2Hz,1H),7.94-7.79(m,2H),7.62(d,J＝7.2Hz,1H),7.55(d,J＝7.9Hz,1H),7.47-7.35(m,2H),7.20-7.07(m,2H),6.96(d,J＝7.3Hz,1H),6.80(dd,J＝6.6,2.1Hz,1H),5.99-5.79(m,1H),4.03(s,2H),3.63(s,3H),3.50(s,2H),3.17-2.85(m,2H),2.76(dd,J＝13.7,6.9Hz,1H),2.20(s,3H),2.15-2.01(m,1H),2.01-1.73(m,2H),1.73-1.49(m,2H)；MS(ES+)：552.3(M+1)；(ES-)：550.2(M-1)。
方案-383
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1'-(异丙氧基羰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸(383c)
步骤-1：制备5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-甲基苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸异丙酯(383a)
化合物383a如下制备：根据方案-126的步骤-1中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯,TFA(381b)(572mg，0.999mmol)的THF(10mL)，使用碳酸氢钠(2498μl，5.00mmol)和氯甲酸异丙酯(1499μl，1.499mmol)，在使用方法-P处理且纯化之后，得到呈透明油状的5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-甲基苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸异丙酯(383a)(0.47g，86％产率)；MS(ES+)：566.1(M+Na)。
步骤-2：制备5-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-甲基苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸异丙酯(383b)
化合物383b如下制备：根据方案-112的步骤-3中报告的程序，从含5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-甲基苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸异丙酯(383a)(230mg，0.422mmol)的二噁烷/2-MeTHF(2mL)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(9h)(228mg，0.845mmol)、K3PO4(3M水溶液，282μl，0.845mmol)、PCy3(47.4mg，0.169mmol)、XPhos(20.14mg，0.042mmol)、Pd2(dba)3(77mg，0.084mmol)，且在100℃加热10h，在使用方法-BV处理且纯化之后，得到呈白色固体状的5-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-甲基苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸异丙酯(383b)(52mg，20.26％产率)；MS(ES+)：608.3(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1'-(异丙氧基羰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸(383c)
化合物383c如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含5-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-甲基苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸异丙酯(383b)(50mg，0.082mmol)的MeOH(1mL)和THF(1mL)，使用氢氧化锂(1N溶液，247μl，0.247mmol)，在使用方法-BV处理且纯化之后，得到呈灰白色固体的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1'-(异丙氧基羰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸(383c)(25mg，52％产率)HCl盐。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.22(s,1H,D2O可交换的),12.12(s,1H,D2O可交换的),9.12(s,2H,D2O可交换的),8.95-8.84(m,1H),8.31(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),8.04(d,J＝8.6Hz,1H),7.96-7.81(m,2H),7.69(d,J＝6.9Hz,1H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.34-7.04(m,3H),6.83(dd,J＝7.2,1.7Hz,1H),5.96-5.85(m,1H),4.85-4.74(m,1H),4.16-3.83(m,2H),3.62-3.40(m,2H),3.15-2.77(m,2H),2.75-2.60(m,1H),2.22(s,3H),2.13-1.98(m,1H),1.97-1.34(m,4H),1.21(d,J＝6.2Hz,6H)；MS(ES+)：580.3(M+1)；(ES-)：578.2(M-1)。
方案-384
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1'-(异丙氧基羰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸(384b)
步骤-1：制备5-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-甲基苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸异丙酯(384a)
化合物384a如下制备：根据方案-112的步骤-3中报告的程序，从含5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-甲基苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸异丙酯(383a)(230mg，0.422mmol)的二噁烷/2-MeTHF(2mL)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(114a)(228mg，0.845mmol)、K3PO4(3M水溶液，282μl，0.845mmol)、PCy3(47.4mg，0.169mmol)、XPhos(20.14mg，0.042mmol)、Pd2(dba)3(77mg，0.084mmol)，且在100℃加热10h，在使用方法-BV处理且纯化之后，得到呈淡黄色固体状的5-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-甲基苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸异丙酯(384a)(121mg，47％产率)；MS(ES+)：608.3(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1'-(异丙氧基羰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸(384b)
化合物384b如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含5-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-甲基苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸异丙酯(384a)(95mg，0.156mmol)的MeOH(1mL)和THF(1mL)，使用氢氧化锂(1N溶液，469μl，0.469mmol)在使用方法-BV处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1'-(异丙氧基羰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸(384b)(69mg，76％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.24(s,1H,D2O可交换的),12.05(s,1H,D2O可交换的),9.13(s,2H,D2O可交换的),8.60(d,J＝8.2Hz,1H),7.95-7.88(m,1H),7.88-7.78(m,1H),7.67-7.51(m,2H),7.48-7.37(m,2H),7.21-7.08(m,2H),6.96(d,J＝7.3Hz,1H),6.85-6.76(m,1H),5.91(t,J＝5.5Hz,1H),4.89-4.73(m,1H),4.16-3.84(m,2H),3.50(s,2H),3.19-2.83(m,2H),2.76(dd,J＝13.8,7.0Hz,1H),2.20(s,3H),2.10(dd,J＝13.7,4.4Hz,1H),2.01-1.49(m,4H),1.21(d,J＝6.2Hz,6H)；MS(ES+)：580.3(M+1)；(ES-)：578.2(M-1)。
方案-385
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1'-丙酰基-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸(385c)、(+)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1'-丙酰基-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸(385d)和(-)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1'-丙酰基-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸(385e)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴-1'-丙酰基-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(385a)
向2-(2-((5-溴-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(349a)(0.6g，1.35mmol)于DCM(10mL)中的冰冷溶液中添加三乙胺(0.414mL，2.97mmol)、丙酰氯(0.153mL，1.755mmol)，且经5h的时段，将反应混合物升温至室温。去除溶剂，且使用方法-P纯化所得残余物，得到呈透明油状的2-(2-((5-溴-1'-丙酰基-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(385a)(0.4g，59％产率)；MS(ES+)：500.1(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1'-丙酰基-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(385b)
化合物385b如下制备：根据方案-112的步骤-3中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1'-丙酰基-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(385a)(200mg，0.400mmol)的二噁烷/2-MeTHF(2mL)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(114a)(216mg，0.799mmol)、K3PO4(3M水溶液，266μl，0.799mmol)、PCy3(44.8mg，0.16mmol)、XPhos(19.05mg，0.04mmol)、Pd2(dba)3(73.2mg，0.08mmol)，且在100℃加热10h，在使用方法-BV处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1'-丙酰基-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(385b)(161mg，72％产率)；MS(ES+)：564.4(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1'-丙酰基-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸(385c)
化合物385c如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1'-丙酰基-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(385b)(140mg，0.248mmol)的MeOH(1.5mL)和THF(1.5mL)，使用氢氧化锂(1N溶液，745μl，0.745mmol)，在使用方法-BV处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1'-丙酰基-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸(385c)(65mg，49％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO)δ13.38(s,1H,D2O可交换的),12.02(s,1H,D2O可交换的),9.21(s,2H,D2O可交换的),8.62(d,J＝8.2Hz,1H),7.96-7.78(m,2H),7.62(d,J＝7.3Hz,1H),7.57-7.50(m,1H),7.48-7.36(m,2H),7.35-7.12(m,3H),7.02-6.85(m,2H),6.00-5.76(m,1H),4.54-4.40(m,1H),3.90(t,J＝13.2Hz,1H),3.45(s,2H),3.16(t,J＝13.1Hz,1H),2.95-2.58(m,2H),2.45-2.27(m,2H),2.12(dd,J＝13.6,4.5Hz,1H),2.04-1.46(m,4H),1.03(t,J＝7.4Hz,3H)；MS(ES+)：536.3(M+1)；(ES-)：534.2(M-1)。
步骤-4：制备(+)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1'-丙酰基-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸(385d)和(-)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1'-丙酰基-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸(385e)
化合物385d和385e通过如下获得：使用手性HPLC[Diacel CHIRAL PAK-IA(250×30mm，5μ)，流动相A：0.1％TFA/正己烷，流动相B：DCM:MeOH(1:1)，等度(A:B)：70:30，流速：30mL/min]纯化2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1'-丙酰基-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸(385c)，得到呈白色固体状的(+)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1'-丙酰基-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸,TFA盐(385d)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.11(s,1H,D2O可交换的),9.12(s,2H,D2O可交换的),8.58(d,J＝8.3Hz,1H),7.97-7.80(m,2H),7.63-7.49(m,2H),7.49-7.37(m,2H),7.35-7.16(m,3H),7.02-6.84(m,2H),6.00-5.91(m,1H),4.57-4.41(m,1H),3.90(s,1H),3.45(s,2H),3.36-3.06(m,1H),2.94-2.59(m,2H),2.38(s,2H),2.20-1.55(m,5H),1.03(t,J＝7.3Hz,3H)；19FNMR(282MHz,DMSO-d6)δ-74.12；[α]D＝+23.808(C＝0.25,MeOH)；MS(ES+)：536.20(M+1)；和呈白色固体状的(-)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1'-丙酰基-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸,TFA盐(385e)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.08(s,1H,D2O可交换的),9.11(s,2H,D2O可交换的),8.57(d,J＝8.2Hz,1H),7.96-7.78(m,2H),7.63-7.49(m,2H),7.46-7.38(m,2H),7.34-7.22(m,2H),7.22-7.16(m,1H),7.04-6.86(m,2H),6.00-5.90(m,1H),4.55-4.39(m,1H),3.98-3.81(m,1H),3.45(s,2H),3.36-3.07(m,1H),2.92-2.60(m,2H),2.38(t,J＝6.1Hz,2H),2.19-1.51(m,5H),1.03(t,J＝7.4Hz,3H)；[α]D＝-22.448(C＝0.25,MeOH)；MS(ES+)：536.20(M+1)。
方案-386
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1'-丙酰基-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸(386b)
步骤-1：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1'-丙酰基-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(386a)
化合物386a如下制备：根据方案-112的步骤-3中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1'-丙酰基-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(385a)(200mg，0.4mmol)的二噁烷/2-MeTHF(2mL)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(9h)(216mg，0.8mmol)、K3PO4(3M水溶液，266μl，0.8mmol)、PCy3(44.8mg，0.16mmol)、XPhos(19.05mg，0.04mmol)和Pd2(dba)3(73.2mg，0.08mmol)，且在100℃加热10h，在使用方法-F处理且纯化之后，得到呈透明凝胶状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1'-丙酰基-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(386a)(43mg，19％产率)；MS(ES+)：564.3(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1'-丙酰基-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸(386b)
化合物386b如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1'-丙酰基-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(386a)(40mg，0.071mmol)的MeOH(0.5mL)和THF(0.5mL)，使用氢氧化锂(1N溶液，213μl，0.213mmol)，在使用方法-BV处理且纯化之后，得到呈灰白色固体的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1'-丙酰基-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸(386b)(19mg，50％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.17(s,1H,D2O可交换的),12.06(s,1H,D2O可交换的),9.11(s,2H,D2O可交换的),8.89(d,J＝1.7Hz,1H),8.32(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),8.04(d,J＝8.5Hz,1H),7.95-7.84(m,2H),7.69(d,J＝6.9Hz,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.38-7.15(m,4H),7.00-6.87(m,1H),6.01-5.91(m,1H),4.58-4.36(m,1H),3.98-3.77(m,1H),3.47(d,J＝3.3Hz,2H),3.20-3.03(m,1H),2.89-2.57(m,2H),2.44-2.29(m,2H),2.20-2.04(m,1H),2.00-1.46(m,4H),1.03(t,J＝7.3Hz,3H)；MS(ES+)：536.2(M+1)；(ES-)：534.2(M-1)。
方案-387
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1'-丙酰基-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸(387c)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴-1'-丙酰基-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(387a)
化合物387a如下制备：根据方案-385的步骤-1中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(381b)(0.57g，1.243mmol)的DCM(10mL)，使用三乙胺(0.381mL，2.74mmol)和丙酰氯(0.141mL，1.617mmol)，在使用方法-P处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5-溴-1'-丙酰基-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(387a)(0.45g，70％产率)；MS(ES+)：514.2(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1'-丙酰基-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(387b)
化合物387b如下制备：根据方案-112的步骤-3中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1'-丙酰基-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(387a)(220mg，0.428mmol)的二噁烷/2-MeTHF(2mL)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(114a)(231mg，0.855mmol)、K3PO4(3M水溶液，285μl，0.855mmol)、PCy3(48mg，0.171mmol)、XPhos(20mg，0.043mmol)和Pd2(dba)3(78mg，0.086mmol)，且在100℃加热10h，在使用方法-BV处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1'-丙酰基-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(387b)(55mg，22％产率)；MS(ES+)：578.3(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1'-丙酰基-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸(387c)
化合物387c如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1'-丙酰基-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(387b)(45mg，0.078mmol)的MeOH(1mL)和THF(1mL)，使用氢氧化锂(1N溶液，389μl，0.389mmol)，在使用方法-BV处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1'-丙酰基-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸(387c)(23mg，54％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.20(s,1H,D2O可交换的),12.01(s,1H,D2O可交换的),9.07(s,2H,D2O可交换的),8.59(d,J＝8.2Hz,1H),7.94-7.78(m,2H),7.61(d,J＝7.2Hz,1H),7.57-7.48(m,1H),7.46-7.37(m,2H),7.20-7.08(m,2H),6.97(d,J＝7.3Hz,1H),6.81(dd,J＝6.3,2.2Hz,1H),5.97-5.87(m,1H),4.54-4.37(m,1H),3.89(t,J＝13.9Hz,1H),3.50(s,2H),3.29-3.06(m,1H),2.90-2.59(m,2H),2.44-2.29(m,2H),2.21(s,3H),2.18-2.04(m,1H),2.02-1.42(m,4H),1.03(t,J＝7.4Hz,3H)；MS(ES+)：550.3(M+1)；(ES-)：548.3(M-1)。
方案-388
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1'-丙酰基-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸(388b)
步骤-1：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1'-丙酰基-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(388a)
化合物388a如下制备：根据方案-112的步骤-3中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1'-丙酰基-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(387a)(220mg，0.428mmol)的二噁烷/2-MeTHF(2mL)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(9h)(231mg，0.855mmol)、K3PO4(3M水溶液，285μl，0.855mmol)、PCy3(48.0mg，0.171mmol)、XPhos(20.39mg，0.043mmol)、Pd2(dba)3(78mg，0.086mmol)，且在100℃加热10h，在使用方法-F，随后方法-BV处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1'-丙酰基-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(388a)(50mg，20％产率)；MS(ES+)：578.3(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1'-丙酰基-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸(388b)
化合物388b如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1'-丙酰基-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(388a)(40mg，0.069mmol)的MeOH(1mL)和THF(1mL)，使用氢氧化锂(1N溶液，346μl，0.346mmol)，在使用方法-BV处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1'-丙酰基-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸(388b)(25mg，66％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.22(s,1H,D2O可交换的),12.01(s,1H,D2O可交换的),9.10(s,2H,D2O可交换的),8.89(s,1H),8.31(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),8.04(d,J＝8.5Hz,1H),7.96-7.83(m,2H),7.69(d,J＝6.9Hz,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.32-7.12(m,3H),6.83(dd,J＝6.8,1.9Hz,1H),5.93(dd,J＝6.8,4.0Hz,1H),4.46(t,J＝12.5Hz,1H),3.88(t,J＝16.0Hz,1H),3.61-3.41(m,2H),3.28-3.02(m,1H),2.88-2.57(m,2H),2.44-2.29(m,2H),2.22(s,3H),2.18-2.02(m,1H),2.01-1.40(m,4H),1.03(t,J＝7.4Hz,3H)；MS(ES+)：550.3(M+1)；(ES-)：548.3(M-1)。
方案-389
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1'-(异丁氧基羰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸(389c)
步骤-1：制备5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸异丁酯(389a)
化合物389a如下制备：根据方案-126的步骤-1中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯,TFA(349a)(0.56g，1.003mmol)的THF(10mL)，使用碳酸氢钠(2.507mL，5.01mmol)和氯甲酸异丁酯(0.205g，1.504mmol)，在使用方法-P处理且纯化之后，得到呈透明油状的5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸异丁酯(389a)(0.49g，90％产率)；MS(ES+)：566.1(M+Na)。
步骤-2：制备5-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸异丁酯(389b)
化合物389b如下制备：根据方案-112的步骤-3中报告的程序，从含5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸异丁酯(389a)(220mg，0.404mmol)的二噁烷/2-MeTHF(2mL)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(9h)(218mg，0.808mmol)、K3PO4(3M水溶液，269μl，0.808mmol)、PCy3(45.3mg，0.162mmol)、XPhos(19.26mg，0.040mmol)、Pd2(dba)3(74.0mg，0.081mmol)，且在100℃加热10h，在使用方法-F，随后方法-BV处理且纯化之后，得到呈白色固体状的5-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸异丁酯(389b)(65mg，27％产率)；MS(ES+)：608.3(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1'-(异丁氧基羰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸(389c)
化合物389c如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含5-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸异丁酯(389b)(60mg，0.099mmol)的MeOH(0.6mL)和THF(0.6mL)，使用氢氧化锂(1N溶液，296μl，0.296mmol)，在使用方法-BV处理且纯化之后，得到呈灰白色固体的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1'-(异丁氧基羰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸(389c)(15mg，26％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.11(s,1H,D2O可交换的),12.07(s,1H,D2O可交换的),9.04(s,2H,D2O可交换的),8.88(s,1H),8.31(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),8.04(d,J＝8.5Hz,1H),7.95-7.82(m,2H),7.69(d,J＝6.9Hz,1H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.36-7.17(m,4H),6.98-6.85(m,1H),6.01-5.86(m,1H),4.04(t,J＝12.0Hz,2H),3.82(d,J＝6.5Hz,2H),3.47(d,J＝3.2Hz,2H),3.19-2.82(m,2H),2.82-2.66(m,1H),2.09(dd,J＝13.6,4.2Hz,1H),1.99-1.72(m,3H),1.70-1.45(m,2H),0.92(d,J＝6.7Hz,6H)；MS(ES+)：580.3(M+1)；(ES-)：578.2(M-1)。
方案-390
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1'-(异丁氧基羰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸(390b)
步骤-1：制备5-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸异丁酯(390a)
化合物390a如下制备：根据方案-112的步骤-3中报告的程序，从含5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸异丁酯(389a)(220mg，0.404mmol)的二噁烷/2-MeTHF(2mL)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(114a)(218mg，0.808mmol)、K3PO4(3M水溶液，269μl，0.808mmol)、PCy3(45.3mg，0.162mmol)、XPhos(19.26mg，0.04mmol)和Pd2(dba)3(74mg，0.081mmol)，且在100℃加热10h，在使用方法-F，随后方法-BV处理且纯化之后，得到呈白色固体状的5-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸异丁酯(390a)(140mg，57％产率)；MS(ES+)：608.3(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1'-(异丁氧基羰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸(390b)
化合物390b如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含5-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸异丁酯(390a)(120mg，0.197mmol)的MeOH(2mL)和THF(2mL)，使用氢氧化锂(1N溶液，987μl，0.987mmol)，在使用方法-BV处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1'-(异丁氧基羰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸(390b)(54mg，47％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.03(s,1H,D2O可交换的),11.97(s,1H,D2O可交换的),8.97(s,2H,D2O可交换的),8.57(d,J＝8.3Hz,1H),7.94-7.77(m,2H),7.60(d,J＝7.2Hz,1H),7.55(d,J＝7.8Hz,1H),7.47-7.37(m,2H),7.34-7.22(m,2H),7.19(d,J＝7.4Hz,1H),7.00-6.86(m,2H),5.94(t,J＝5.6Hz,1H),4.19-3.93(m,2H),3.82(d,J＝6.5Hz,2H),3.44(s,2H),3.21-2.88(m,2H),2.81(dd,J＝13.6,6.8Hz,1H),2.10(dd,J＝13.6,4.5Hz,1H),2.01-1.75(m,3H),1.72-1.53(m,2H),0.92(d,J＝6.7Hz,6H)；MS(ES+):580.3(M+1)；(ES-)：578.2(M-1)。
方案-391
制备2-(2-((5'-(1-氨基异喹啉-7-基)-2',3'-二氢螺[环己烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)苯基)乙酸(391b)
步骤-1：制备2-(2-((5'-(1-氨基异喹啉-7-基)-2',3'-二氢螺[环己烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(391a)
化合物391a如下制备：根据方案-112的步骤-3中报告的程序，从含2-(2-((5'-溴-2',3'-二氢螺[环己烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(376d)(120mg，0.271mmol)的二噁烷/2-MeTHF(2mL)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(9h)(146mg，0.541mmol)、K3PO4(3M水溶液，180μl，0.541mmol)、PCy3(30.4mg，0.108mmol)、XPhos(25.8mg，0.054mmol)、Pd2(dba)3(49.6mg，0.054mmol)，且在100℃加热10h，在使用方法-U处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5'-(1-氨基异喹啉-7-基)-2',3'-二氢螺[环己烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(391a)(62mg，45％产率)；MS(ES+)：507.3(M+1)；(ES-)：505.2(M-1)。
步骤-2：制备2-(2-((5'-(1-氨基异喹啉-7-基)-2',3'-二氢螺[环己烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)苯基)乙酸(391b)
化合物391b如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((5'-(1-氨基异喹啉-7-基)-2',3'-二氢螺[环己烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(391a)(62mg，0.122mmol)的THF(3mL)，使用含氢氧化锂(19.44mg，0.812mmol)的水(1mL)，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5'-(1-氨基异喹啉-7-基)-2',3'-二氢螺[环己烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)苯基)乙酸(391b)(28mg，22％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.76(s,1H,D2O可交换的),9.16(s,2H,D2O可交换的),8.90(d,J＝1.7Hz,1H),8.29(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),8.02(d,J＝8.5Hz,1H),7.90(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.86-7.81(m,1H),7.70(d,J＝6.9Hz,1H),7.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.33-7.17(m,4H),6.98-6.86(m,1H),5.96-5.80(m,1H),3.48(d,J＝3.0Hz,2H),2.68(dd,J＝13.7,7.1Hz,1H),1.96(dd,J＝13.7,4.5Hz,1H),1.78-1.49(m,8H),1.42-1.22(m,2H)；MS(ES+)：479.2(M+1)；(ES-)：477.3(M-1)。
方案-392
制备(S)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1'-(叔丁氧基羰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸(392f)
步骤-1：制备(R)-5-溴-3-羟基-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(392c)
化合物392c如下制备：根据中村(Nakamura,Yuji)；城岛(Jojima,Takaaki)；铃木(Suzuki,Chie)；宫崎(Miyazaki,Shojiro)；和西本(Nishi,Takahide)在合成快报(Synlett)(2009),(15),2521-2523中报告的程序。向在室温的(S)-2-甲基-CBS-噁唑硼啶(392b)(0.146g，0.526mmol；CAS号：112022-81-8)于无水THF(10mL)中的溶液中添加含5-溴-3-氧代-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(392a)(2g，5.26mmol；CAS号1160247-30-2)的THF(2mL)，随后添加BH3.THF(于THF中的1.0M溶液；3.16mL，3.16mmol)，且在室温搅拌30min。反应物通过冷MeOH和水(10mL，1:4，v/v)淬灭且用EtOAc(3×)萃取。经合并的有机物用盐水洗涤，干燥，过滤且真空浓缩。使用方法-J纯化所得残余物，得到呈白色固体状的(R)-5-溴-3-羟基-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(392c)(1.2g，60％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.46(d,J＝1.9Hz,1H),7.42(dd,J＝8.1,2.0Hz,1H),7.23(d,J＝8.1Hz,1H),5.46-5.33(m,1H),5.17-5.04(m,1H),4.07-3.86(m,2H),3.06-2.80(m,2H),1.93-1.78(m,1H),1.77-1.65(m,1H),1.60-1.46(m,2H),1.42(s,9H),1.41-1.29(m,2H)；[α]D＝-12.8[MeOH,0.25]。
步骤-2：制备(S)-5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(392d)
化合物392d如下制备：根据方案-2的步骤-2中报告的程序，从含(R)-5-溴-3-羟基-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(392c)(1.18g，3.09mmol)的DCM(30mL)，使用PPh3(0.891g，3.40mmol)、2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(2b)(0.612g，3.40mmol)，和DCAD(1.247g，3.40mmol)于DCM(60mL)中的溶液，在使用方法-V处理且纯化之后，得到呈透明油状的(S)-5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(392d)(758mg，45％产率)；MS(ES+)：566.2和568.2(M+Na)；(ES-)542.1和544.1(M-1)；[α]D＝+53.585[MeOH,0.265]。
步骤-3：制备(S)-5-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(392e)
化合物392e如下制备：根据方案-112的步骤-3中报告的程序，从含(S)-5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(392d)(100mg，0.184mmol)的二噁烷/2-MeTHF(2mL)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(114a)(99mg，0.367mmol)、K3PO4(3M水溶液，122μl，0.367mmol)、PCy3(20.60mg，0.073mmol)、XPhos(17.51mg，0.037mmol)、Pd2(dba)3(33.6mg，0.037mmol)，且在100℃加热10h，在使用方法-U处理且纯化之后，得到呈透明油状的(S)-5-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(392e)(76mg，68％产率)；MS(ES+)：608.3(M+1)；(ES-)：606.3(M-1)。
步骤-4：制备(S)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1'-(叔丁氧基羰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸(392f)
化合物392f如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含(S)-5-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(392e)(76mg，0.125mmol)的THF(3mL)，使用含氢氧化锂(13.19mg，0.551mmol)的水(1mL)，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的(S)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1'-(叔丁氧基羰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸(392f)(49mg，46％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.32(s,1H,D2O可交换的),12.04(s,1H,D2O可交换的),9.14(s,2H,D2O可交换的),8.61(d,J＝8.2Hz,1H),7.94-7.87(m,1H),7.83(t,J＝7.8Hz,1H),7.62(d,J＝7.2Hz,1H),7.54(d,J＝7.8Hz,1H),7.48-7.38(m,2H),7.33-7.24(m,2H),7.22-7.14(m,1H),7.00-6.87(m,2H),5.98-5.88(m,1H),4.11-3.87(m,2H),3.44(s,2H),3.12-2.72(m,3H),2.14-2.01(m,1H),1.97-1.86(m,1H),1.83-1.72(m,1H),1.71-1.62(m,1H),1.62-1.53(m,1H),1.43(s,9H)；MS(ES+)：580.3(M+1)；(ES-)：578.3(M-1)；[α]D＝+21.176[MeOH,0.255]。
方案-393
制备(S)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1'-(叔丁氧基羰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸(393b)
步骤-1：制备(S)-5-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(393a)
化合物393a如下制备：根据方案-112的步骤-3中报告的程序，从含(S)-5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(392d)(100mg，0.184mmol)的二噁烷/2-MeTHF(2mL)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(9h)(99mg，0.367mmol)、K3PO4(3M水溶液，122μl，0.367mmol)、PCy3(21mg，0.073mmol)、XPhos(9mg，0.018mmol)、Pd2(dba)3(34mg，0.037mmol)，且在100℃加热10h，在使用方法-U处理且纯化之后，得到呈透明油状的(S)-5-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(393a)(66mg，59％产率)；MS(ES+)：608.4(M+1)；(ES-)：606.3(M-1)。
步骤-2：制备(S)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1'-(叔丁氧基羰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸(393b)
化合物393b如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含(S)-5-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(393a)(66mg，0.109mmol)的THF(3mL)，使用含氢氧化锂(13.19mg，0.551mmol)的水(1mL)，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的(S)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1'-(叔丁氧基羰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸(393b)(33mg，31％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.29(s,1H,D2O可交换的),12.12(s,1H,D2O可交换的),9.14(s,2H,D2O可交换的),8.90(s,1H),8.32(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),8.04(d,J＝8.5Hz,1H),7.96-7.83(m,2H),7.74-7.66(m,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.35-7.17(m,4H),6.99-6.88(m,1H),6.00-5.88(m,1H),4.10-3.88(m,2H),3.48(d,J＝3.1Hz,2H),3.11-2.81(m,2H),2.81-2.70(m,1H),2.07(dd,J＝13.7,4.2Hz,1H),1.95-1.71(m,2H),1.68-1.50(m,2H),1.44(s,9H)；MS(ES+)：580.3(M+1)；(ES-)：578.3(M-1)；[α]D＝+80.0[MeOH,0.255]。
方案-394
制备(R)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1'-(叔丁氧基羰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸(394e)
步骤-1：制备(S)-5-溴-3-羟基-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(394b)
化合物394b如下制备：根据中村；城岛；铃木；宫崎；和西本在合成快报(2009),(15),2521-2523中报告的程序，如方案-392的步骤-1中所描述，从含5-溴-3-氧代-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(392a)(2g，5.26mmol)的THF(2mL)，使用(R)-2-甲基-CBS-噁唑硼啶(394a)(1.458g，5.26mmol；CAS号：112022-83-0)的无水THF(20mL)和BH3.THF(于THF中的1.0M溶液；3.16mL，3.16mmol)，在使用方法-J处理且纯化之后，得到呈白色固体状的(S)-5-溴-3-羟基-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(394b)(1.3g，65％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.50-7.36(m,2H),7.21(dd,J＝8.1,2.2Hz,1H),5.48-5.32(m,1H),5.14-5.00(m,1H),4.05-3.80(m,2H),3.05-2.72(m,2H),1.91-1.76(m,1H),1.75-1.64(m,1H),1.55-1.31(m,13H)；[α]D＝+13.091[MeOH,0.275]。
步骤-2：制备(R)-5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(394c)
化合物394c如下制备：根据方案-2的步骤-2中报告的程序，从含(S)-5-溴-3-羟基-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(394b)(1.1g，2.88mmol)的DCM(30mL)，使用PPh3(0.830g，3.17mmol)、2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(2b)(0.570g，3.17mmol)，和DCAD(1.162g，3.17mmol)于DCM(60mL)中的溶液，在使用方法-V处理且纯化之后，得到呈白色固体状的(R)-5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(394c)(601mg，1.104mmol，38.4％产率)；MS(ES+)：566.2和568.1(M+Na)；(ES-)：542.1和544.1(M-1)；[α]D＝-62.857[MeOH,0.245]。
步骤-3：制备(R)-5-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(394d)
化合物394d如下制备：根据方案-112的步骤-3中报告的程序，从含(R)-5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(394c)(100mg，0.184mmol)的二噁烷/2-MeTHF(2mL)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(114a)(99mg，0.367mmol)、K3PO4(3M水溶液，122μl，0.367mmol)、PCy3(21mg，0.073mmol)、XPhos(18mg，0.037mmol)和Pd2(dba)3(34mg，0.037mmol)，且在100℃加热10h，在使用方法-U处理且纯化之后，得到呈透明油状的(R)-5-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(394d)(80mg，72％产率)；MS(ES+)：608.3(M+1)；(ES-)：606.3(M-1)。
步骤-4：制备(R)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1'-(叔丁氧基羰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸(394e)
化合物394e如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含(R)-5-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(394d)(80mg，0.132mmol)的THF(3mL)，使用含氢氧化锂(13.19mg，0.551mmol)的水(1mL)，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的(R)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1'-(叔丁氧基羰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸(394e)(51mg，48％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.29(s,1H,D2O可交换的),12.04(s,1H,D2O可交换的),9.13(s,2H,D2O可交换的),8.60(d,J＝8.2Hz,1H),7.91(dd,J＝7.3,1.2Hz,1H),7.87-7.79(m,1H),7.61(d,J＝7.3Hz,1H),7.57-7.50(m,1H),7.47-7.38(m,2H),7.31-7.24(m,2H),7.22-7.15(m,1H),6.96(d,J＝7.2Hz,1H),6.94-6.86(m,1H),6.06-5.83(m,1H),4.11-3.87(m,2H),3.44(s,2H),3.12-2.72(m,3H),2.15-2.02(m,1H),1.98-1.86(m,1H),1.85-1.72(m,1H),1.72-1.63(m,1H),1.63-1.52(m,1H),1.43(s,9H)；MS(ES+)：580.3(M+1)；(ES-)：578.3(M-1)；[α]D＝-28.462[MeOH,0.26]。
方案-395
制备(R)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1'-(叔丁氧基羰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸(395b)
步骤-1：制备(R)-5-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(395a)
化合物395a如下制备：根据方案-112的步骤-3中报告的程序，从含(R)-5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(394c)(100mg，0.184mmol)的二噁烷/2-MeTHF(2mL)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(9h)(99mg，0.367mmol)、K3PO4(3M水溶液，122μl，0.367mmol)、PCy3(21mg，0.073mmol)、XPhos(18mg，0.037mmol)、Pd2(dba)3(34mg，0.037mmol)，且在100℃加热10h，在使用方法-U处理且纯化之后，得到呈透明油状的(R)-5-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(395a)(63mg，56％产率)；MS(ES+)：608.3(M+1)；(ES-)：606.3(M-1)。
步骤-2：制备(R)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1'-(叔丁氧基羰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸(395b)
化合物395b如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含(R)-5-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(395a)(63mg，0.104mmol)的THF(3mL)，使用含氢氧化锂(13mg，0.551mmol)的水(1mL)，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的(R)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1'-(叔丁氧基羰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸(395b)(27mg，25％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.27(s,1H,D2O可交换的),12.11(s,1H,D2O可交换的),9.13(s,2H,D2O可交换的),8.89(d,J＝1.7Hz,1H),8.31(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),8.04(d,J＝8.5Hz,1H),7.94-7.83(m,2H),7.69(d,J＝6.9Hz,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.36-7.16(m,4H),6.97-6.86(m,1H),5.98-5.89(m,1H),4.11-3.88(m,2H),3.47(d,J＝3.2Hz,2H),3.12-2.81(m,2H),2.80-2.67(m,1H),2.11-2.01(m,1H),1.94-1.72(m,2H),1.66-1.49(m,2H),1.43(s,9H)；MS(ES+)：580.3(M+1)；(ES-)：578.4(M-1)；[α]D＝-98.462[MeOH,0.26]。
方案-396
制备(S)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1'-(甲氧基羰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸(396d)
步骤-1：制备(S)-2-(2-((5-溴-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(396a)
化合物396a如下制备：根据方案-9的步骤-4中报告的程序，从含(S)-5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(392d)(500mg，0.918mmol)的DCM(5mL)，使用TFA(707μl，9.18mmol)，在处理之后，得到(S)-2-(2-((5-溴-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(396a)(400mg，0.900mmol)，且其未经进一步纯化即按原样使用；MS(ES+)：444.1和446.1(M+1)；(ES-)：442.2和444.2(M-1)。
步骤-2：制备(S)-5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯(396b)
化合物396b如下制备：根据方案-126的步骤-1中报告的程序，从含(S)-2-(2-((5-溴-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯,TFA(396a)(400mg，0.716mmol)的THF(10mL)，使用碳酸氢钠(1791μl，3.58mmol)和氯甲酸甲酯(83μl，1.075mmol)，在使用方法-P处理且纯化之后，得到呈透明油状的(S)-5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯(396b)(350mg，97％产率)；MS(ES+)：524.2和526.1(M+Na)。
步骤-3：制备(S)-5-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯(396c)
化合物396c如下制备：根据方案-112的步骤-3中报告的程序，从含(S)-5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯(396b)(100mg，0.199mmol)的二噁烷/2-MeTHF(2mL)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(114a)(108mg，0.398mmol)、K3PO4(3M水溶液，133μl，0.398mmol)、PCy3(22mg，0.08mmol)、XPhos(19mg，0.04mmol)和Pd2(dba)3(37mg，0.04mmol)，且在100℃加热10h，在使用方法-U处理且纯化之后，得到呈透明油状的(S)-5-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯(396c)(60mg，53％产率)；MS(ES+)：566.3(M+1)。
步骤-4：制备(S)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1'-(甲氧基羰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸(396d)
化合物396d如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含(S)-5-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯(396c)(60mg，0.106mmol)的THF(3mL)，使用含氢氧化锂(14.30mg，0.597mmol)的水(1mL)，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的(S)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1'-(甲氧基羰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸(396d)(35mg，33％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.27(s,1H,D2O可交换的),12.00(s,1H,D2O可交换的),9.14(s,2H,D2O可交换的),8.60(d,J＝8.2Hz,1H),7.95-7.88(m,1H),7.88-7.78(m,1H),7.61(d,J＝7.3Hz,1H),7.55(d,J＝7.8Hz,1H),7.45-7.38(m,2H),7.32-7.24(m,2H),7.22-7.14(m,1H),7.00-6.93(m,1H),6.93-6.85(m,1H),5.94(dd,J＝6.8,4.5Hz,1H),4.14-3.92(m,2H),3.63(s,3H),3.44(d,J＝1.4Hz,2H),3.18-2.88(m,2H),2.80(dd,J＝13.7,6.9Hz,1H),2.10(dd,J＝13.7,4.5Hz,1H),2.00-1.74(m,2H),1.74-1.49(m,2H)；MS(ES+)538.2(M+1)；(ES-)536.3(M-1)；[α]D＝+50.4[MeOH,0.25]。
方案-397
制备(S)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1'-(甲氧基羰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸(397b)
步骤-1：制备(S)-5-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯(397a)
化合物397a如下制备：根据方案-112的步骤-3中报告的程序，从含(S)-5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯(396b)(100mg，0.2mmol)的二噁烷/2-MeTHF(2mL)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(9h)(108mg，0.398mmol)、K3PO4(3M水溶液，133μl，0.398mmol)、PCy3(22mg，0.08mmol)、XPhos(10mg，0.02mmol)、Pd2(dba)3(36.5mg，0.04mmol)，且在100℃加热10h，在使用方法-U处理且纯化之后，得到呈透明油状的(S)-5-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯(397a)(63mg，56％产率)；MS(ES+)：566.3(M+1)；(ES-)：564.2(M-1)。
步骤-2：制备(S)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1'-(甲氧基羰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸(397b)
化合物397b如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含(S)-5-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯(397a)(63mg，0.111mmol)的THF(3mL)，使用含氢氧化锂(14.30mg，0.597mmol)的水(1mL)，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的(S)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1'-(甲氧基羰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸(397b)(38mg，36％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.23(s,1H,D2O可交换的),12.08(s,1H,D2O可交换的),9.11(s,2H,D2O可交换的),8.89(d,J＝1.7Hz,1H),8.32(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),8.04(d,J＝8.5Hz,1H),7.94-7.84(m,2H),7.69(d,J＝6.9Hz,1H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.36-7.19(m,4H),6.98-6.88(m,1H),5.95(dd,J＝6.8,4.1Hz,1H),4.12-3.93(m,2H),3.63(s,3H),3.47(d,J＝3.5Hz,2H),3.15-2.82(m,2H),2.74(dd,J＝13.8,6.8Hz,1H),2.08(dd,J＝13.7,4.2Hz,1H),1.98-1.74(m,2H),1.71-1.47(m,2H)；MS(ES+)：538.2(M+1)；(ES-)：536.2(M-1)；[α]D＝+89.6[MeOH,0.25]。
方案-398
制备(R)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1'-(甲氧基羰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸(398d)
步骤-1：制备(R)-2-(2-((5-溴-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(398a)
化合物398a如下制备：根据方案-9的步骤-4中报告的程序，从含(R)-5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(394c)(450mg，0.826mmol)，的DCM(5mL)，使用TFA(637μl，8.26mmol)，且在室温搅拌2h。浓缩反应混合物，得到呈透明油状的(R)-2-(2-((5-溴-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(398a)(360mg，98％产率)，其未经进一步纯化即按原样使用；MS(ES+)：444.1和446.1(M+1)；(ES-)：442.2和444.1(M-1)。
步骤-2：制备(R)-5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯(398b)
化合物398b如下制备：根据方案-126的步骤-1中报告的程序，从含(R)-2-(2-((5-溴-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯,TFA(398a)(400mg，0.716mmol)的THF(10mL)，使用碳酸氢钠(1791μl，3.58mmol)和氯甲酸甲酯(83μl，1.075mmol)，在使用方法-P处理且纯化之后，得到呈透明油状的(R)-5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯(398b)(230mg，64％产率)；MS(ES+)：524.2和526.1(M+Na)。
步骤-3：制备(R)-5-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯(398c)
化合物398c如下制备：根据方案-112的步骤-3中报告的程序，从含(R)-5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯(398b)(100mg，0.199mmol)的二噁烷/2-MeTHF(2mL)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(114a)(108mg，0.398mmol)、K3PO4(3M水溶液，133μl，0.398mmol)、PCy3(22.33mg，0.080mmol)、XPhos(18.98mg，0.040mmol)、Pd2(dba)3(36.5mg，0.040mmol)，且在100℃加热10h，在使用方法-U处理且纯化之后，得到呈透明油状的(R)-5-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯(398c)(65mg，58％产率)；MS(ES+)：566.3(M+1)；[α]D＝-38.82[MeOH,0.17]。
步骤-4：制备(R)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1'-(甲氧基羰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸(398d)
化合物398d如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含(R)-5-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯(398c)(65mg，0.115mmol)的THF(3mL)，使用含氢氧化锂(14.30mg，0.597mmol)的水(1mL)，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的(R)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1'-(甲氧基羰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸(398d)(44mg，41％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.29(s,1H,D2O可交换的),12.00(s,1H,D2O可交换的),9.14(s,2H,D2O可交换的),8.60(d,J＝8.2Hz,1H),7.96-7.88(m,1H),7.88-7.77(m,1H),7.61(d,J＝7.2Hz,1H),7.55(d,J＝7.8Hz,1H),7.48-7.37(m,2H),7.32-7.23(m,2H),7.22-7.15(m,1H),6.96(d,J＝7.3Hz,1H),6.93-6.87(m,1H),6.00-5.89(m,1H),4.20-3.93(m,2H),3.63(s,3H),3.44(d,J＝1.4Hz,2H),3.19-2.87(m,2H),2.80(dd,J＝13.7,6.9Hz,1H),2.10(dd,J＝13.7,4.5Hz,1H),2.00-1.73(m,2H),1.73-1.53(m,2H)；MS(ES+)：538.2(M+1)；(ES-)：536.3(M-1)；[α]D＝-34.62[MeOH,0.26]。
方案-399
制备(R)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1'-(甲氧基羰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸(399b)
步骤-1：制备(R)-5-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯(399a)
化合物399a如下制备：根据方案-112的步骤-3中报告的程序，从含(R)-5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯(398b)(100mg，0.199mmol)的二噁烷/2-MeTHF(2mL)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(9h)(108mg，0.398mmol)、K3PO4(3M水溶液，133μl，0.398mmol)、PCy3(22.33mg，0.080mmol)、XPhos(18.98mg，0.040mmol)、Pd2(dba)3(36.5mg，0.04mmol)，且在100℃加热10h，在使用方法-U处理且纯化之后，得到呈透明油状的(R)-5-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯(399a)(63mg，56％产率)；MS(ES+)：566.3(M+1)；[α]D＝-93.6[MeOH,0.25]。
步骤-2：制备(R)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1'-(甲氧基羰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸(399b)
化合物399b如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含(R)-5-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯(399a)(63mg，0.111mmol)的THF(3mL)，使用含氢氧化锂(14.30mg，0.597mmol)的水(1mL)，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的(R)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1'-(甲氧基羰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸(399b)(33mg，31％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.28(s,1H,D2O可交换的),12.08(s,1H,D2O可交换的),9.13(s,2H,D2O可交换的),8.89(s,1H),8.31(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),8.03(d,J＝8.4Hz,1H),7.95-7.83(m,2H),7.69(d,J＝6.9Hz,1H),7.57(d,J＝7.9Hz,1H),7.37-7.16(m,4H),7.02-6.85(m,1H),6.04-5.80(m,1H),4.12-3.93(m,2H),3.63(s,3H),3.47(d,J＝3.5Hz,2H),3.15-2.82(m,2H),2.80-2.66(m,1H),2.08(dd,J＝13.6,4.3Hz,1H),1.95-1.71(m,2H),1.69-1.46(m,2H)；MS(ES+)：538.2(M+1)；(ES-)：536.2(M-1)；[α]D＝-106.4[MeOH,0.25]。
方案-400
制备2-(2-((5'-(1-氨基异喹啉-5-基)螺[环戊烷-1,1'-茚]-3'-基)甲氧基)苯基)乙酸(400f)
步骤-1：制备5'-溴-3'-甲基-2',3'-二氢螺[环戊烷-1,1'-茚]-3'-醇(400a)
在室温向甲基溴化镁(1M于THF中；15.09mL，15.09mmol)的溶液中添加含5'-溴螺[环戊烷-1,1'-茚]-3'(2'H)-酮(354b)(2g，7.54mmol)的THF(10ml)，且搅拌混合物过夜。使反应混合物在冰水浴中冷却，用NH4Cl(饱和)(30mL)小心地淬灭且用EtOAc(3×)萃取。经合并的有机物用盐水洗涤，干燥，过滤且真空浓缩。使用方法-J纯化所得残余物，得到呈透明油状的5'-溴-3'-甲基-2',3'-二氢螺[环戊烷-1,1'-茚]-3'-醇(400a)(1.8g，85％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.47-7.39(m,2H),7.19(d,J＝8.7Hz,1H),5.09(s,1H,D2O可交换的),2.14-1.98(m,2H),1.89-1.77(m,4H),1.77-1.65(m,4H),1.47(s,3H)。
步骤-2：制备5'-溴-3'-甲基螺[环戊烷-1,1'-茚](400b)
在室温向5'-溴-3'-甲基-2',3'-二氢螺[环戊烷-1,1'-茚]-3'-醇(400a)(1.8g，6.40mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加TsOH(0.061g，0.320mmol)，且在室温搅拌过夜。反应混合物用饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤，干燥，过滤且真空浓缩。使用方法-J纯化所得残余物，得到呈透明油状的5'-溴-3'-甲基螺[环戊烷-1,1'-茚](400b)(1.35g，80％产率)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.42-7.36(m,1H),7.36-7.27(m,2H),6.32-6.25(m,1H),2.04(d,J＝1.6Hz,3H),2.00-1.77(m,6H),1.75-1.64(m,2H)。
步骤-3：制备5'-溴-3'-(溴甲基)螺[环戊烷-1,1'-茚](400c)
化合物400c如下制备：根据方案-231的步骤-2中报告的程序，从含5'-溴-3'-甲基螺[环戊烷-1,1'-茚](400b)(500mg，1.900mmol)的四氯化碳(10mL)，使用NBS(338mg，1.900mmol)和过氧化苯甲酰(46.0mg，0.190mmol)，在使用方法-J处理且纯化之后，得到5'-溴-3'-(溴甲基)螺[环戊烷-1,1'-茚](400c)(200mg，31％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.58-7.54(m,1H),7.46-7.34(m,2H),6.76(s,1H),4.66(s,2H),2.01-1.84(m,6H),1.78-1.66(m,2H)。
步骤-4：制备2-(2-((5'-溴螺[环戊烷-1,1'-茚]-3'-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(400d)
化合物400d如下制备：根据方案-106的步骤-3中报告的程序，从含5'-溴-3'-(溴甲基)螺[环戊烷-1,1'-茚](400c)(200mg，0.585mmol)的DMF(2mL)，使用2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(2b)(105mg，0.585mmol)、K2CO3(162mg，1.169mmol)，且在60℃搅拌1h，在使用方法-J处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5'-溴螺[环戊烷-1,1'-茚]-3'-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(400d)(90mg，35％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.52(d,J＝1.2Hz,1H),7.38(d,J＝1.1Hz,2H),7.32-7.27(m,1H),7.27-7.19(m,1H),7.18-7.13(m,1H),6.96-6.88(m,1H),6.65-6.60(m,1H),5.02(d,J＝1.5Hz,2H),3.99(q,J＝7.1Hz,2H),3.61(s,2H),2.07-1.81(m,6H),1.81-1.68(m,2H),1.05(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤-5：制备2-(2-((5'-(1-氨基异喹啉-5-基)螺[环戊烷-1,1'-茚]-3'-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(400e)
化合物400e如下制备：根据方案-112的步骤-3中报告的程序，从含2-(2-((5'-溴螺[环戊烷-1,1'-茚]-3'-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(400d)(90mg，0.204mmol)的二噁烷/2-MeTHF(2mL)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(114a)(110mg，0.408mmol)、K3PO4(3M水溶液，136μl，0.408mmol)、PCy3(22.87mg，0.082mmol)、XPhos(19.44mg，0.041mmol)、Pd2(dba)3(37.3mg，0.041mmol)，且在100℃加热10h，在使用方法-U处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5'-(1-氨基异喹啉-5-基)螺[环戊烷-1,1'-茚]-3'-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(400e)(61mg，59％产率)；MS(ES+)：505.3(M+1)。
步骤-6：制备2-(2-((5'-(1-氨基异喹啉-5-基)螺[环戊烷-1,1'-茚]-3'-基)甲氧基)苯基)乙酸(400f)
化合物400f如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((5'-(1-氨基异喹啉-5-基)螺[环戊烷-1,1'-茚]-3'-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(400e)(61mg，0.121mmol)的THF(3mL)，使用含氢氧化锂(14.65mg，0.612mmol)的水(1mL)，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5'-(1-氨基异喹啉-5-基)螺[环戊烷-1,1'-茚]-3'-基)甲氧基)苯基)乙酸(400f)(38mg，39％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.16(s,1H,D2O可交换的),12.10(s,1H,D2O可交换的),9.09(s,2H,D2O可交换的),8.60(d,J＝8.3Hz,1H),7.98-7.76(m,2H),7.60(t,J＝9.2Hz,2H),7.44(s,1H),7.31-6.98(m,5H),6.96-6.83(m,1H),6.78-6.65(m,1H),5.07(s,2H),3.54(s,2H),2.14-1.89(m,6H),1.87-1.72(m,2H)；MS(ES+)：477.2(M+1)；(ES-)：475.3(M-1)。
方案-401
制备2-(2-((5'-(1-氨基异喹啉-7-基)螺[环戊烷-1,1'-茚]-3'-基)甲氧基)苯基)乙酸(401b)
步骤-1：制备2-(2-((5'-(1-氨基异喹啉-7-基)螺[环戊烷-1,1'-茚]-3'-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(401a)
化合物401a如下制备：根据方案-112的步骤-3中报告的程序，从含2-(2-((5'-溴螺[环戊烷-1,1'-茚]-3'-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(400d)(110mg，0.249mmol)的二噁烷/2-MeTHF(2mL)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(9h)(135mg，0.498mmol)、K3PO4(3M水溶液，166μl，0.498mmol)、PCy3(28.0mg，0.10mmol)、XPhos(23.76mg，0.050mmol)、Pd2(dba)3(45.6mg，0.050mmol)，且在100℃加热10h，在使用方法-U处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5'-(1-氨基异喹啉-7-基)螺[环戊烷-1,1'-茚]-3'-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(401a)(52mg，41％产率)；MS(ES+)：505.2(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5'-(1-氨基异喹啉-7-基)螺[环戊烷-1,1'-茚]-3'-基)甲氧基)苯基)乙酸(401b)
化合物400f如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((5'-(1-氨基异喹啉-7-基)螺[环戊烷-1,1'-茚]-3'-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(401a)(52mg，0.103mmol)的THF(3mL)，使用含氢氧化锂(17.90mg，0.748mmol)的水(1mL)，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5'-(1-氨基异喹啉-7-基)螺[环戊烷-1,1'-茚]-3'-基)甲氧基)苯基)乙酸(401b)(28mg，24％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.14(s,1H,D2O可交换的),12.17(s,1H,D2O可交换的),9.12(s,2H,D2O可交换的),8.94(s,1H),8.36(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),8.05(d,J＝8.5Hz,1H),7.87(d,J＝1.7Hz,1H),7.75(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.69(d,J＝6.9Hz,1H),7.59(d,J＝7.8Hz,1H),7.32-7.14(m,4H),6.92(td,J＝7.3,1.2Hz,1H),6.73-6.68(m,1H),5.17(s,2H),3.59(s,2H),2.07-1.91(m,6H),1.86-1.73(m,2H)；MS(ES+)：477.2(M+1)；(ES-)：475.2(M-1)。
方案-402
制备2-(2-((5'-(1-氨基异喹啉-7-基)-2',3'-二氢螺[环戊烷-1,1'-茚]-3'-基)甲氧基)苯基)乙酸(402a)
化合物402a如下制备：根据方案-302的步骤-1中报告的程序，从含2-(2-((5'-(1-氨基异喹啉-7-基)螺[环戊烷-1,1'-茚]-3'-基)甲氧基)苯基)乙酸(401b)(22mg，0.046mmol)的MeOH(10mL)，使用Pd/C(10wt％，9.83mg)，在H2气氛下在室温搅拌2h，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5'-(1-氨基异喹啉-7-基)-2',3'-二氢螺[环戊烷-1,1'-茚]-3'-基)甲氧基)苯基)乙酸(402a)(20mg，91％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.27(s,1H,D2O可交换的),12.10(s,1H,D2O可交换的),9.17(s,2H,D2O可交换的),8.96-8.88(m,1H),8.31(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),8.02(d,J＝8.5Hz,1H),7.89(s,1H),7.78(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.68(d,J＝6.8Hz,1H),7.40(d,J＝7.9Hz,1H),7.29-7.15(m,3H),7.10(d,J＝8.1Hz,1H),6.89(td,J＝7.4,1.1Hz,1H),4.57-4.45(m,1H),4.03(t,J＝8.7Hz,1H),3.71-3.61(m,1H),3.54(s,2H),2.41-2.27(m,1H),2.09-1.96(m,1H),1.90-1.71(m,8H)；MS(ES+)：479.3(M+1)；(ES-)：477.3(M-1)。
方案-403
制备2-(2-((5'-(1-氨基异喹啉-5-基)-2',3'-二氢螺[环戊烷-1,1'-茚]-3'-基)甲氧基)苯基)乙酸(403a)
化合物403a如下制备：根据方案-302的步骤-1中报告的程序，从含2-(2-((5'-(1-氨基异喹啉-5-基)螺[环戊烷-1,1'-茚]-3'-基)甲氧基)苯基)乙酸(400f)(23mg，0.048mmol)的MeOH(10mL)，使用Pd/C(10wt％，10.27mg)，且在H2气氛下在室温搅拌2h，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5'-(1-氨基异喹啉-5-基)-2',3'-二氢螺[环戊烷-1,1'-茚]-3'-基)甲氧基)苯基)乙酸(403a)(5mg，22％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.11(s,1H,D2O可交换的),12.04(s,1H,D2O可交换的),9.04(s,2H,D2O可交换的),8.57(d,J＝8.1Hz,1H),7.93-7.86(m,1H),7.86-7.77(m,1H),7.56(d,J＝7.2Hz,1H),7.45(s,1H),7.40(d,J＝7.8Hz,1H),7.29(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.25-7.12(m,2H),7.07-6.95(m,2H),6.87(td,J＝7.4,1.1Hz,1H),4.43-4.32(m,1H),4.12-3.99(m,1H),3.72-3.59(m,1H),3.44(d,J＝3.4Hz,2H),2.39-2.29(m,1H),2.10-1.97(m,1H),1.92-1.57(m,8H)；MS(ES+)：479.2(M+1)；(ES-)：477.2(M-1)。
方案-404
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1'-(乙氧基羰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸(404c)
步骤-1：制备5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-甲基苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸乙酯(404a)
化合物404a如下制备：根据方案-370的步骤-1中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯,TFA(381b)(0.572g，1mmol)的THF(10mL)，使用碳酸氢钠(2.500mL，5.00mmol)和氯甲酸乙酯(0.143mL，1.50mmol)，在使用方法-P处理且纯化之后，得到呈透明油状的5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-甲基苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸乙酯(404a)(0.32g，60％产率)；MS(ES+)：552.1(M+Na)。
步骤-2：制备5-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-甲基苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸乙酯(404b)
化合物404b如下制备：根据方案-112的步骤-3中报告的程序，从含5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-甲基苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸乙酯(404a)(160mg，0.302mmol)的二噁烷/2-MeTHF(2mL)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(9h)(163mg，0.603mmol)、K3PO4(3M水溶液，201μl，0.603mmol)、PCy3(33.8mg，0.121mmol)、XPhos(14.38mg，0.03mmol)、Pd2(dba)3(55.2mg，0.06mmol)，且在100℃加热10h，在使用方法-F，随后方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的5-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-甲基苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸乙酯(404b)(42mg，23％产率)；MS(ES+)：594.3(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1'-(乙氧基羰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸(404c)
化合物404c如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含5-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-甲基苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸乙酯(404b)(40mg，0.067mmol)的MeOH(1mL)和THF(1mL)，使用氢氧化锂(1N溶液，202μl，0.202mmol)，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1'-(乙氧基羰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸(404c)(22mg，58％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.23(s,1H,D2O可交换的),12.12(s,1H,D2O可交换的),9.11(s,2H,D2O可交换的),8.89(s,1H),8.31(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),8.04(d,J＝8.5Hz,1H),7.95-7.82(m,2H),7.69(d,J＝6.9Hz,1H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.32-7.10(m,3H),6.85-6.76(m,1H),6.05-5.83(m,1H),4.16-3.89(m,4H),3.62-3.41(m,2H),3.14-2.77(m,2H),2.70(dd,J＝13.8,6.8Hz,1H),2.22(s,3H),2.16-1.99(m,1H),1.97-1.72(m,2H),1.69-1.44(m,2H),1.21(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：566.3(M+1)；(ES-)：564.3(M-1)。
方案-405
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1'-(乙氧基羰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸(405b)
步骤-1：制备5-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-甲基苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸乙酯(405a)
化合物405a如下制备：根据方案-112的步骤-3中报告的程序，从含5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-甲基苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸乙酯(404a)(160mg，0.302mmol)的二噁烷/2-MeTHF(2mL)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(114a)(163mg，0.603mmol)、K3PO4(3M水溶液，201μl，0.603mmol)、PCy3(33.8mg，0.121mmol)、XPhos(14.38mg，0.030mmol)、Pd2(dba)3(55.2mg，0.06mmol)，且在100℃加热10h，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈淡黄色固体状的5-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-甲基苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸乙酯(405a)(65mg，36％产率)；MS(ES+)：594.3(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1'-(乙氧基羰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸(405b)
化合物405b如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含5-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-甲基苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸乙酯(405a)(50mg，0.084mmol)的MeOH(1mL)和THF(1mL)，使用氢氧化锂(1N溶液，253μl，0.253mmol)，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1'-(乙氧基羰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸(405b)(32mg，67％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.26(s,1H,D2O可交换的),12.06(s,1H,D2O可交换的),9.11(s,2H,D2O可交换的),8.60(d,J＝8.2Hz,1H),7.94-7.75(m,2H),7.61(d,J＝7.2Hz,1H),7.56(d,J＝7.9Hz,1H),7.47-7.35(m,2H),7.21-7.04(m,2H),6.96(d,J＝7.3Hz,1H),6.80(dd,J＝6.8,2.0Hz,1H),5.97-5.85(m,1H),4.19-3.86(m,4H),3.50(s,2H),3.20-2.82(m,2H),2.76(dd,J＝13.8,6.9Hz,1H),2.20(s,3H),2.10(dd,J＝13.1,3.9Hz,1H),2.00-1.86(m,1H),1.86-1.72(m,1H),1.71-1.53(m,2H),1.21(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)：566.3(M+1)；(ES-)：564.3(M-1)。
方案-406
制备2-(2-((1'-乙酰基-5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸(406c)
步骤-1：制备2-(2-((1'-乙酰基-5-溴-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(406a)
化合物406a如下制备：根据方案-385的步骤-1中报告的程序，从2-(2-((5-溴-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯,TFA(381b)(0.7g，1.223mmol)，使用三乙胺(0.545mL，3.91mmol)，且在室温搅拌2h，在使用方法-O处理且纯化之后，得到呈透明凝胶状的2-(2-((1'-乙酰基-5-溴-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(406a)(0.49g，80％产率)；MS(ES+)：500.1(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((1'-乙酰基-5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(406b)
化合物406b如下制备：根据方案-112的步骤-3中报告的程序，从含2-(2-((1'-乙酰基-5-溴-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(406a)(240mg，0.48mmol)的二噁烷/2-MeTHF(3mL)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(9h)(259mg，0.959mmol)、K3PO4(3M水溶液，320μl，0.959mmol)、PCy3(53.8mg，0.192mmol)、XPhos(22.86mg，0.048mmol)、Pd2(dba)3(88mg，0.096mmol)，且在100℃加热10h，在使用方法-F处理且纯化之后，得到呈淡黄色固体状的2-(2-((1'-乙酰基-5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(406b)(51mg，19％产率)；MS(ES+)：564.3(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((1'-乙酰基-5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸(406c)
化合物406c如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((1'-乙酰基-5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(406b)(47mg，0.083mmol)的MeOH(1mL)和THF(1mL)，使用氢氧化锂(1N溶液，334μl，0.334mmol)，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((1'-乙酰基-5-(1-氨基异喹啉-7-基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸(406c)(25mg，56％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.00(s,1H,D2O可交换的),12.10(s,1H,D2O可交换的),9.04(s,2H,D2O可交换的),8.88(s,1H),8.38-8.23(m,1H),8.04(d,J＝8.5Hz,1H),7.98-7.80(m,2H),7.68(d,J＝6.9Hz,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.28(d,J＝7.0Hz,1H),7.24-7.11(m,2H),6.87-6.79(m,1H),5.98-5.89(m,1H),4.53-4.33(m,1H),3.97-3.73(m,1H),3.65-3.03(m,4H),2.88-2.53(m,2H),2.22(s,3H),2.18-2.08(m,1H),2.05(d,J＝4.3Hz,3H),1.99-1.71(m,1H),1.71-1.48(m,2H)；MS(ES+)：536.2(M+1)；(ES-)：534.3(M-1)。
方案-407
制备2-(2-((1'-乙酰基-5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸(407b)
步骤-1：制备2-(2-((1'-乙酰基-5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(407a)
化合物407a如下制备：根据方案-112的步骤-3中报告的程序，从含2-(2-((1'-乙酰基-5-溴-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(406a)(240mg，0.480mmol)的二噁烷/2-MeTHF(3mL)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(114a)(259mg，0.959mmol)、K3PO4(3M水溶液，320μl，0.959mmol)、PCy3(53.8mg，0.192mmol)、XPhos(22.86mg，0.048mmol)、Pd2(dba)3(88mg，0.096mmol)，且在100℃加热10h，在使用方法-F处理且纯化之后，得到呈淡黄色固体状的2-(2-((1'-乙酰基-5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(407a)(145mg，54％产率)；MS(ES+)：564.3(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((1'-乙酰基-5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸(407b)
化合物407b如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((1'-乙酰基-5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(407a)(140mg，0.248mmol)的MeOH(2mL)和THF(2mL)，使用氢氧化锂(1N溶液，993μl，0.993mmol)，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((1'-乙酰基-5-(1-氨基异喹啉-5-基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸(407b)(81mg，61％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.37(s,1H,D2O可交换的),12.01(s,1H,D2O可交换的),9.15(s,2H,D2O可交换的),8.61(d,J＝8.2Hz,1H),7.91(dd,J＝7.3,1.2Hz,1H),7.87-7.77(m,1H),7.62(d,J＝7.2Hz,1H),7.54(d,J＝7.8Hz,1H),7.49-7.37(m,2H),7.21-7.08(m,2H),6.96(d,J＝7.2Hz,1H),6.80(dd,J＝6.4,2.2Hz,1H),5.92(dd,J＝6.8,4.4Hz,1H),4.55-4.34(m,1H),3.85(t,J＝13.5Hz,1H),3.50(s,2H),3.29-3.09(m,2H),2.91-2.56(m,2H),2.20(s,3H),2.17-2.02(m,4H),1.98-1.77(m,1H),1.75-1.50(m,2H)；MS(ES+)：536.3(M+1)；(ES-)：534.3(M-1)。
方案-408
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1'-(甲氧基羰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-4-氟苯基)乙酸(408f)
步骤-1：制备5-溴螺[茚-1,4'-哌啶]-3(2H)-酮(408a)
化合物408a如下制备：根据方案-9的步骤-4中报告的程序，从含5-溴-3-氧代-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(392a)(10g，26.3mmol)的DCM(100mL)，使用TFA(10.13mL，131mmol)，在使用方法-BU处理且纯化之后，得到5-溴螺[茚-1,4'-哌啶]-3(2H)-酮(408a),2TFA(13.36g，>99％产率)；MS(ES+)：280.1(M+1)。
步骤-2：制备5-溴-3-氧代-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯(408b)
化合物408b如下制备：根据方案-126的步骤-1中报告的程序，从含5-溴螺[茚-1,4'-哌啶]-3(2H)-酮(408a),2TFA(13.21g，26mmol)的THF(200mL)，使用碳酸氢钠(91mL，182mmol)和氯甲酸甲酯(3.62mL，46.8mmol)，在使用方法-I处理且纯化之后，得到呈淡黄色固体状的5-溴-3-氧代-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯(408b)(8.05g，92％产率)；MS(ES+)：338.1(M+1)。
步骤-3：制备5-溴-3-羟基-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯(408c)
化合物408c如下制备：根据方案-205的步骤-1中报告的程序，从含5-溴-3-氧代-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯(408b)(6g，17.74mmol)的无水MeOH(75mL)，使用硼氢化钠(0.839g，22.18mmol)，在使用方法-I处理且纯化之后，得到呈淡黄色油状的5-溴-3-羟基-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯(408c)(5.95g，99％产率)；MS(ES+)：340.0(M+1)。
步骤-4：制备5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-氟苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯(408d)
化合物408d如下制备：根据方案-2的步骤-2中报告的程序，从含5-溴-3-羟基-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯(408c)(0.6g，1.764mmol)的DCM(30mL)，使用PPh3(0.555g，2.116mmol)、2-(4-氟-2-羟基苯基)乙酸乙酯(149a)(0.419g，2.116mmol)，和DCAD(0.777g，2.116mmol)于DCM(10mL)中的溶液，在使用方法-O处理且纯化之后，得到呈透明凝胶状的5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-氟苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯(408d)(0.5g，0.961mmol，54.5％产率)；MS(ES+)：520.1(M+1)。
步骤-5：制备5-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-氟苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯(408e)
化合物408e如下制备：根据方案-112的步骤-3中报告的程序，从含5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-氟苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯(408d)(250mg，0.480mmol)的二噁烷/2-MeTHF(3mL)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(9h)(260mg，0.961mmol)、K3PO4(3M水溶液，320μl，0.961mmol)、PCy3(53.9mg，0.192mmol)、XPhos(22.90mg，0.048mmol)和Pd2(dba)3(88mg，0.096mmol)，且在100℃加热7h，在使用方法-F处理且纯化之后，得到呈淡黄色固体状的5-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-氟苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯(408e)(65mg，23％产率)；MS(ES+)：584.2(M+1)。
步骤-6：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1'-(甲氧基羰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-4-氟苯基)乙酸(408f)
化合物408f如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含5-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-氟苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯(408e)(62mg，0.106mmol)的MeOH(1mL)和THF(1mL)，使用氢氧化锂(1N溶液，531μl，0.531mmol)，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1'-(甲氧基羰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-4-氟苯基)乙酸(408f)(27mg，46％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.16(s,1H,D2O可交换的),12.15(s,1H,D2O可交换的),8.99(s,2H,D2O可交换的),8.87(s,1H),8.30(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),8.03(d,J＝8.5Hz,1H),7.95-7.82(m,2H),7.69(d,J＝6.9Hz,1H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.31-7.16(m,3H),6.75(td,J＝8.5,2.4Hz,1H),5.98(dd,J＝6.8,4.0Hz,1H),4.17-3.88(m,2H),3.63(s,3H),3.44(d,J＝2.8Hz,2H),3.20-3.01(m,1H),3.01-2.83(m,1H),2.77(dd,J＝13.9,7.0Hz,1H),2.12-1.99(m,1H),1.97-1.72(m,2H),1.57(t,J＝14.0Hz,2H)。19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-112.76；MS(ES+)：556.3(M+1)；(ES-)：554.3(M-1)。
方案-409
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1'-(甲氧基羰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-4-氟苯基)乙酸(409b)
步骤-1：制备5-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-氟苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯(409a)
化合物409a如下制备：根据方案-112的步骤-3中报告的程序，从含5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-氟苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯(408d)(250mg，0.480mmol)的二噁烷/2-MeTHF(3mL)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(114a)(260mg，0.961mmol)、K3PO4(3M水溶液，320μl，0.961mmol)、PCy3(53.9mg，0.192mmol)、XPhos(22.90mg，0.048mmol)、Pd2(dba)3(88mg，0.096mmol)，且在100℃加热7h，在使用方法-F处理且纯化之后，得到呈淡黄色固体状的5-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-氟苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯(409a)(195mg，70％产率)；MS(ES+)：584.2(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1'-(甲氧基羰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-4-氟苯基)乙酸(409b)
化合物409b如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含5-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-氟苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯(409a)(190mg，0.326mmol)的MeOH(3.2mL)和THF(3.2mL)，使用氢氧化锂(1N溶液，1628μl，1.628mmol)，且在室温搅拌28h，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1'-(甲氧基羰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-4-氟苯基)乙酸(409b)(117mg，65％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.39(s,1H,D2O可交换的),12.05(s,1H,D2O可交换的),9.12(s,2H,D2O可交换的),8.61(d,J＝8.2Hz,1H),8.03-7.72(m,2H),7.67-7.48(m,2H),7.48-7.36(m,2H),7.31-7.11(m,2H),6.95(d,J＝7.2Hz,1H),6.73(td,J＝8.4,2.4Hz,1H),5.98(dd,J＝6.8,4.4Hz,1H),4.19-3.89(m,2H),3.63(s,3H),3.42(s,2H),3.21-3.03(m,1H),3.02-2.88(m,1H),2.83(dd,J＝13.8,6.9Hz,1H),2.06(dd,J＝13.7,4.4Hz,1H),1.99-1.71(m,2H),1.62(t,J＝15.1Hz,2H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-112.82；MS(ES+)：556.3(M+1)；(ES-)：554.3(M-1)。
方案-410
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1'-(甲氧基羰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-4-氰基苯基)乙酸(410d)
步骤-1：制备5-溴-3-(5-氰基-2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯(410b)
化合物410b如下制备：根据方案-2的步骤-2中报告的程序，从含5-溴-3-羟基-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯(408c)(0.6g，1.764mmol)的DCM(30mL)，使用PPh3(0.555g，2.116mmol)、2-(4-氰基-2-羟基苯基)乙酸乙酯(410a)(0.434g，2.116mmol；CAS号1261647-89-5)，和DCAD(0.777g，2.116mmol)于DCM(10mL)中的溶液，在使用方法-O处理且纯化之后，得到呈透明凝胶状的5-溴-3-(5-氰基-2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯(410b)(0.85g，91％产率)；MS(ES+)：549.1(M+Na)。
步骤-2：制备5-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-(5-氰基-2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯(410c)
化合物410c如下制备：根据方案-112的步骤-3中报告的程序，从含5-溴-3-(5-氰基-2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯(410b)(0.4g，0.758mmol)的二噁烷/2-MeTHF(5mL)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(9h)(0.410g，1.517mmol)、K3PO4(3M水溶液，0.506mL，1.517mmol)、PCy3(0.064g，0.228mmol)、XPhos(0.036g，0.076mmol)、Pd2(dba)3(0.139g，0.152mmol)，且在100℃加热3h，在使用方法-BW处理且纯化之后，得到呈淡黄色固体状的5-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-(5-氰基-2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯(410c)(0.16g，36％产率)；MS(ES+)：591.3(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1'-(甲氧基羰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-4-氰基苯基)乙酸(410d)
化合物410d如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含5-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-(5-氰基-2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯(410c)(0.16g，0.271mmol)的MeOH(2mL)和THF(2mL)，使用氢氧化锂(1N溶液，1.083mL，1.083mmol)，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1'-(甲氧基羰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-4-氰基苯基)乙酸(410d)(55mg，36％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.31(s,1H,D2O可交换的),12.29(s,1H,D2O可交换的),9.16(s,2H,D2O可交换的),8.90(d,J＝1.8Hz,1H),8.32(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),8.04(d,J＝8.5Hz,1H),7.96-7.83(m,2H),7.81(s,1H),7.70(d,J＝6.9Hz,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.50-7.37(m,2H),7.27(d,J＝6.9Hz,1H),6.07(dd,J＝6.8,4.2Hz,1H),4.13-3.88(m,2H),3.63(s,3H),3.58(d,J＝2.7Hz,2H),3.23-2.77(m,3H),2.10-1.71(m,3H),1.66-1.38(m,2H)；MS(ES+)：563.3(M+1)；(ES-)：561.1(M-1)；FT-IR：2228.9cm-1。
方案-411
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1'-(甲氧基羰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-4-氰基苯基)乙酸(411b)
步骤-1：制备5-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-(5-氰基-2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯(411a)
化合物411a如下制备：根据方案-112的步骤-3中报告的程序，从含5-溴-3-(5-氰基-2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯(410b)(0.4g，0.758mmol)的二噁烷/2-MeTHF(5mL)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(114a)(0.410g，1.517mmol)、K3PO4(3M水溶液，0.506mL，1.517mmol)、PCy3(0.064g，0.228mmol)、XPhos(0.036g，0.076mmol)、Pd2(dba)3(0.139g，0.152mmol)，且在100℃加热3h，在使用方法-BW处理且纯化之后，得到呈淡黄色固体状的5-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-(5-氰基-2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯(411a)(0.21g，47％产率)；MS(ES+)：591.3(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1'-(甲氧基羰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-4-氰基苯基)乙酸(411b)
化合物411b如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含5-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-(5-氰基-2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯(411a)(0.2g，0.339mmol)的MeOH(2.5mL)和THF(2.5mL)，使用氢氧化锂(1N溶液，1.354mL，1.354mmol)，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1'-(甲氧基羰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-4-氰基苯基)乙酸(411b)(123mg，65％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.49(s,1H,D2O可交换的),12.23(s,1H,D2O可交换的),9.24(s,2H,D2O可交换的),8.64(d,J＝8.2Hz,1H),7.96-7.74(m,3H),7.67-7.51(m,2H),7.49-7.35(m,4H),6.96(d,J＝7.2Hz,1H),6.05(dd,J＝6.8,4.6Hz,1H),4.20-3.92(m,2H),3.63(s,3H),3.59-3.52(m,2H),3.28-2.77(m,3H),2.15-1.86(m,2H),1.86-1.70(m,1H),1.70-1.51(m,2H)；MS(ES+)：563.3(M+1)；(ES-)：1123.3(2M-1)；FT-IR：2228.9cm-1。
方案-412
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1'-(甲氧基羰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-4-甲基苯基)乙酸(412c)
步骤-1：制备5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-甲基苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯(412a)
化合物412a如下制备：根据方案-2的步骤-2中报告的程序，从含5-溴-3-羟基-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯(408c)(0.6g，1.764mmol)的DCM(30mL)，使用PPh3(0.555g，2.116mmol)、2-(2-羟基-4-甲基苯基)乙酸乙酯(15a)(0.411g，2.116mmol)，和DCAD(0.777g，2.116mmol)于DCM(10mL)中的溶液，在使用方法-O处理且纯化之后，得到呈透明凝胶状的5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-甲基苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯(412a)(0.62g，68％产率)；MS(ES+)：538.1(M+Na)。
步骤-2：制备5-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-甲基苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯(412b)
化合物412b如下制备：根据方案-112的步骤-3中报告的程序，从含5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-甲基苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯(412a)(0.3g，0.581mmol)的二噁烷/2-MeTHF(4mL)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(9h)(0.314g，1.162mmol)、K3PO4(3M水溶液，0.387mL，1.162mmol)、PCy3(0.049g，0.174mmol)、XPhos(0.028g，0.058mmol)、Pd2(dba)3(0.106g，0.116mmol)，且在100℃加热2h，在使用方法-BW处理且纯化之后，得到呈淡黄色固体状的5-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-甲基苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯(412b)(0.1g，30％产率)；MS(ES+)：580.3(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1'-(甲氧基羰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-4-甲基苯基)乙酸(412c)
化合物412c如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含5-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-甲基苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯(412b)(0.1g，0.173mmol)的MeOH(1.5mL)和THF(1.5mL)，使用氢氧化锂(1N溶液，0.69mL，0.69mmol)，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1'-(甲氧基羰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-4-甲基苯基)乙酸(412c)(48mg，50％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.41(s,1H,D2O可交换的),12.08(s,1H,D2O可交换的),9.22(s,3H,D2O可交换的),8.92(d,J＝1.7Hz,1H),8.32(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),8.04(d,J＝8.5Hz,1H),7.95-7.84(m,2H),7.71(d,J＝6.9Hz,1H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.27(d,J＝7.0Hz,1H),7.16-7.02(m,2H),6.79-6.68(m,1H),5.94(dd,J＝6.9,4.1Hz,1H),4.18-3.92(m,2H),3.64(d,J＝1.9Hz,3H),3.42(d,J＝3.5Hz,2H),3.21-3.04(m,1H),3.01-2.85(m,1H),2.75(dd,J＝13.8,6.9Hz,1H),2.37(s,3H),2.14-2.01(m,1H),1.98-1.75(m,2H),1.67-1.49(m,2H)；MS(ES+)：552.3(M+1)；(ES-)：550.3(M-1)。
方案-413
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1'-(甲氧基羰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-4-甲基苯基)乙酸(413b)
步骤-1：制备5-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-甲基苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯(413a)
化合物413a如下制备：根据方案-112的步骤-3中报告的程序，从含5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-甲基苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯(412a)(0.3g，0.581mmol)的二噁烷/2-MeTHF(4mL)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(114a)(0.314g，1.162mmol)、K3PO4(3M水溶液，0.387mL，1.162mmol)、PCy3(0.049g，0.174mmol)、XPhos(0.028g，0.058mmol)、Pd2(dba)3(0.106g，0.116mmol)，且在100℃加热3h，在使用方法-BW处理且纯化之后，得到呈淡黄色固体状的5-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-甲基苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯(413a)(0.07g，21％产率)；MS(ES+)：580.3(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1'-(甲氧基羰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-4-甲基苯基)乙酸(413b)
化合物413b如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含5-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-甲基苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯(413a)(0.07g，0.121mmol)的MeOH(1mL)和THF(1mL)，使用氢氧化锂(1N溶液，0.483mL，0.483mmol)，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1'-(甲氧基羰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-4-甲基苯基)乙酸(413b)(25mg，38％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.36(s,1H,D2O可交换的),11.98(s,1H,D2O可交换的),9.19(s,2H,D2O可交换的),8.62(d,J＝8.2Hz,1H),7.95-7.79(m,2H),7.65-7.50(m,2H),7.47-7.37(m,2H),7.14-7.00(m,2H),6.97(d,J＝7.3Hz,1H),6.71(d,J＝7.6Hz,1H),5.92(dd,J＝6.8,4.5Hz,1H),4.15-3.91(m,2H),3.63(s,3H),3.38(s,2H),3.17-2.87(m,2H),2.80(dd,J＝13.7,7.0Hz,1H),2.32(s,3H),2.15-2.02(m,1H),2.00-1.72(m,2H),1.72-1.53(m,2H)；MS(ES+)：552.3(M+1)；(ES-)：550.3(M-1)。
方案-414
制备(R)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1'-(羧基甲基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸(414c)
步骤-1：制备(R)-2-(2-((5-溴-1'-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(414a)
化合物414a如下制备：根据方案-297的步骤-2中报告的程序，从含(R)-2-(2-((5-溴-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(398a)(600mg，1.350mmol)的DMF(5mL)，使用2-溴乙酸乙酯(271mg，1.620mmol)和K2CO3(560mg，4.05mmol)，在50℃搅拌4h，在使用方法-P处理且纯化之后，得到呈黄色油状的(R)-2-(2-((5-溴-1'-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(414a)(400mg，56％产率)；MS(ES+)530.1和532.1(M+1)。
步骤-2：制备(R)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1'-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(414b)
化合物414b如下制备：根据方案-112的步骤-3中报告的程序，从含(R)-2-(2-((5-溴-1'-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(414a)(200mg，0.377mmol)的二噁烷/2-MeTHF(2mL)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(9h)(204mg，0.754mmol)、K3PO4(3M水溶液，251μl，0.754mmol)、PCy3(42.3mg，0.151mmol)、XPhos(35.9mg，0.075mmol)、Pd2(dba)3(69.1mg，0.075mmol)，且在100℃加热10h，在使用方法-U处理且纯化之后，得到呈透明油状的(R)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1'-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(414b)(63mg，28％产率)；MS(ES+)：594.4(M+1)；(ES-)592.3(M-1)。
步骤-3：制备(R)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1'-(羧基甲基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸(414c)
化合物414c如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含(R)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1'-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(414b)(63mg，0.106mmol)的THF(3mL)，使用含氢氧化锂(27.1mg，1.131mmol)的水(1mL)，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的(R)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1'-(羧基甲基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸(414c)(15mg，7％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.09(s,1H,D2O可交换的),9.09(s,2H,D2O可交换的),8.93(s,1H),8.32(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),8.10-7.90(m,3H),7.72(d,J＝6.9Hz,1H),7.49(d,J＝7.9Hz,1H),7.33(d,J＝4.1Hz,2H),7.25(dd,J＝10.9,7.1Hz,2H),7.01-6.88(m,1H),5.99(dd,J＝6.7,3.7Hz,1H),4.07(s,2H),3.50-3.44(m,4H),3.18-3.07(m,2H),2.79-2.67(m,1H),2.41-2.24(m,2H),2.15(dd,J＝13.8,3.6Hz,1H),1.79(t,J＝14.9Hz,2H)；MS(ES+)：538.2(M+1)；(ES-)：536.2(M-1)。
方案-415
制备(R)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1'-(羧基甲基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸(415b)
步骤-1：制备(R)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1'-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(415a)
化合物415a如下制备：根据方案-112的步骤-3中报告的程序，从含(R)-2-(2-((5-溴-1'-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(414a)(200mg，0.377mmol)的二噁烷/2-MeTHF(2mL)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(114a)(204mg，0.754mmol)、K3PO4(3M水溶液，251μl，0.754mmol)、PCy3(42.3mg，0.151mmol)、XPhos(35.9mg，0.075mmol)、Pd2(dba)3(69.1mg，0.075mmol)，且在100℃加热10h，在使用方法-U处理且纯化之后，得到呈透明油状的(R)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1'-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(415a)(103mg，46％产率)；MS(ES+)：594.3(M+1)；(ES-)：592.3(M-1)。
步骤-2：制备(R)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1'-(羧基甲基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸(415b)
化合物415b如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含(R)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1'-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(415a)(103mg，0.173mmol)的THF(3mL)，使用含氢氧化锂(27.1mg，1.131mmol)的水(1mL)，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的(R)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1'-(羧基甲基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸(415b)(76mg，38％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.08(s,2H,D2O可交换的),9.08(s,2H,D2O可交换的),8.92(s,1H),8.31(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),8.09-7.87(m,3H),7.71(d,J＝6.9Hz,1H),7.49(d,J＝7.9Hz,1H),7.32(d,J＝4.1Hz,2H),7.29-7.18(m,2H),7.00-6.87(m,1H),6.04-5.92(m,1H),4.07(s,2H),3.55-3.42(m,4H),3.19-3.07(m,2H),2.80-2.66(m,1H),2.40-2.25(m,2H),2.14(dd,J＝13.9,3.6Hz,1H),1.78(t,J＝14.9Hz,2H)；MS(ES+)：538.2(M+1)；(ES-)：536.2(M-1)。
方案-416
制备(R)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1'-丙基-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸(416c)
步骤-1：制备(R)-2-(2-((5-溴-1'-丙基-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(416a)
化合物416a如下制备：根据方案-297的步骤-2中报告的程序，从含(R)-2-(2-((5-溴-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(398a)(600mg，1.350mmol)的DMF(5mL)，使用1-溴丙烷(199mg，1.620mmol)和K2CO3(560mg，4.05mmol)，在50℃搅拌2h，在使用方法-P处理且纯化之后，得到呈黄色油状的(R)-2-(2-((5-溴-1'-丙基-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(416a)(300mg，0.617mmol，45.7％产率)；MS(ES+)：486.1和488.1(M+1)；(ES-)：484.0和486.0(M-1)。
步骤-2：制备(R)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1'-丙基-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(416b)
化合物416b如下制备：根据方案-112的步骤-3中报告的程序，从含(R)-2-(2-((5-溴-1'-丙基-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(416a)(200mg，0.377mmol)的二噁烷/2-MeTHF(2mL)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(9h)(167mg，0.617mmol)、K3PO4(3M水溶液，206μl，0.617mmol)、PCy3(34.6mg，0.123mmol)、XPhos(29.4mg，0.062mmol)和Pd2(dba)3(56.5mg，0.062mmol)，且在100℃加热10h，在使用方法-U处理且纯化之后，得到呈透明油状的(R)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1'-丙基-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(416b)(65mg，38％产率)；MS(ES+)：550.3(M+1)。
步骤-3：制备(R)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1'-丙基-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸(416c)
化合物416c如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含(R)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1'-丙基-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(416b)(65mg，0.118mmol)的THF(3mL)，使用含氢氧化锂(22.15mg，0.925mmol)的水(1mL)，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的(R)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1'-丙基-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸(416c)(22mg，14％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.42(s,1H,D2O可交换的),12.02(s,1H,D2O可交换的),10.63(s,1H,D2O可交换的),9.17(s,2H,D2O可交换的),8.88(d,J＝1.6Hz,1H),8.26(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),8.02-7.89(m,2H),7.89-7.81(m,1H),7.64(d,J＝6.9Hz,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.29-7.23(m,2H),7.23-7.13(m,2H),6.94-6.80(m,1H),5.98-5.86(m,1H),3.51-3.32(m,4H),3.15-3.03(m,1H),3.03-2.88(m,3H),2.77-2.62(m,1H),2.40-2.30(m,2H),2.07(dd,J＝14.0,3.9Hz,1H),1.81-1.61(m,4H),0.86(t,J＝7.4Hz,3H)；MS(ES+)：522.3(M+1)；(ES-)：520.3(M-1)。
方案-417
制备(R)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1'-丙基-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸(417b)
步骤-1：制备(R)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1'-丙基-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(417a)
化合物417a如下制备：根据方案-112的步骤-3中报告的程序，从含(R)-2-(2-((5-溴-1'-丙基-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(416a)(150mg，0.308mmol)的二噁烷/2-MeTHF(2mL)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(114a)(167mg，0.617mmol)、K3PO4(3M水溶液，206μl，0.617mmol)、PCy3(34.6mg，0.123mmol)、XPhos(29.4mg，0.062mmol)、Pd2(dba)3(56.5mg，0.062mmol)，且在100℃加热10h，在使用方法-U处理且纯化之后，得到呈透明油状的(R)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1'-丙基-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(417a)(102mg，60％产率)；MS(ES+)：550.3(M+1)。
步骤-2：制备(R)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1'-丙基-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸(417b)
化合物417b如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含(R)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1'-丙基-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(417a)(102mg，0.186mmol)的THF(3mL)，使用含氢氧化锂(22.15mg，0.925mmol)的水(1mL)，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的(R)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1'-丙基-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸(417b)(73mg，45％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.55(s,1H,D2O可交换的),12.00(s,1H,D2O可交换的),10.75(s,1H,D2O可交换的),9.25(s,2H,D2O可交换的),8.66(d,J＝8.2Hz,1H),7.96-7.89(m,1H),7.85(t,J＝7.8Hz,1H),7.64(d,J＝7.3Hz,1H),7.57-7.49(m,1H),7.50-7.40(m,2H),7.33-7.26(m,2H),7.24-7.16(m,1H),7.02-6.85(m,2H),6.03-5.92(m,1H),3.61-3.42(m,4H),3.25-3.13(m,2H),3.09-3.01(m,2H),2.85(dd,J＝13.8,6.9Hz,1H),2.63-2.54(m,1H),2.48-2.38(m,1H),2.15(dd,J＝13.8,4.4Hz,1H),1.92-1.70(m,4H),0.95(t,J＝7.4Hz,3H)；MS(ES+)：522.3(M+1)；(ES-)：520.4(M-1)。
方案-418
/>
制备(R)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1'-乙基-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸(418c)
步骤-1：制备(R)-2-(2-((5-溴-1'-乙基-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(418a)
化合物418a如下制备：根据方案-297的步骤-2中报告的程序，从含(R)-2-(2-((5-溴-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(398a)(600mg，1.350mmol)的DMF(5mL)，使用碘乙烷(253mg，1.620mmol)和K2CO3(560mg，4.05mmol)，在50℃搅拌2h，在使用方法-P处理且纯化之后，得到呈黄色油状的(R)-2-(2-((5-溴-1'-乙基-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(418a)(300mg，47％产率)；MS(ES+)：472.2(M+1)。
步骤-2：制备(R)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1'-乙基-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(418b)
化合物418b如下制备：根据方案-112的步骤-3中报告的程序，从含(R)-2-(2-((5-溴-1'-乙基-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(418a)(150mg，0.318mmol)的二噁烷/2-MeTHF(2mL)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(114a)(172mg，0.635mmol)、K3PO4(3M水溶液，212μl，0.635mmol)、PCy3(35.6mg，0.127mmol)、XPhos(30.3mg，0.064mmol)和Pd2(dba)3(58.2mg，0.064mmol)，且在100℃加热10h，在使用方法-U处理且纯化之后，得到呈透明油状的(R)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1'-乙基-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(418b)(62mg，37％产率)；MS(ES+)：536.3(M+1)。
步骤-3：制备(R)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1'-乙基-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸(418c)
化合物418c如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含(R)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1'-乙基-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(418b)(62mg，0.116mmol)的THF(3mL)，使用含氢氧化锂(22.81mg，0.953mmol)的水(1mL)，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的(R)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1'-乙基-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸(418c)(28mg，17％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.44(s,1H,D2O可交换的),11.92(s,1H,D2O可交换的),10.58(s,1H,D2O可交换的),9.06(s,2H,D2O可交换的),8.61(d,J＝8.2Hz,1H),7.95-7.76(m,2H),7.64(d,J＝7.1Hz,1H),7.59-7.50(m,1H),7.47-7.40(m,2H),7.32-7.26(m,2H),7.21(d,J＝7.2Hz,1H),7.00-6.86(m,2H),6.03-5.90(m,1H),3.58-3.43(m,4H),3.22-3.07(m,3H),3.07-2.96(m,1H),2.84(dd,J＝13.9,6.9Hz,1H),2.46-2.26(m,2H),2.14(dd,J＝13.7,4.3Hz,1H),1.84(t,J＝15.6Hz,2H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ES+)：508.3(M+1)。
方案-419
制备(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(419c)
步骤-1：制备(R)-2-(2-((6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(419a)
化合物419a如下制备：根据方案-2的步骤-2中报告的程序，从含(S)-6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(215a)(1.15g，5.40mmol)的DCM(40mL)，使用2-(2-羟基-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(5a)(1.362g，6.48mmol)、PPh3(1.557g，5.94mmol)，和DCAD(2.180g，5.94mmol)于DCM(8mL)中的溶液，在使用方法-BR处理且纯化之后，得到呈白色固体状的(R)-2-(2-((6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(419a)(843mg，2.080mmol，38.5％产率)；MS(ES+)：405.1(M+Na)；(ES-)：403.1(M-1)。
步骤-2：制备(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(419b)
化合物419b如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含(R)-2-(2-((6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(419a)(200mg，0.493mmol)的二噁烷/Me-THF(10mL，比率9:1)，使用(1-氨基异喹啉-7-基)硼酸(87a)(121mg，0.642mmol)、K3PO4(4M水溶液，493μl，1.974mmol)、PCy3(27.7mg，0.099mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(40.3mg，0.049mmol)、Pd2(dba)3(45.2mg，0.049mmol)，在使用方法-AE处理且纯化之后，得到呈棕色凝胶状的(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(419b)(110mg，48％产率)；MS(ES+)：469.2(M+1)；(ES-)：467.2(M-1)。
步骤-3：制备(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(419c)
化合物419c如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(419b)(110mg，0.235mmol)的THF(5mL)，使用含氢氧化锂水合物(29.6mg，0.704mmol)的水(1mL)，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(419c)(48.7mg，47％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.31(s,1H,D2O可交换的),12.03(s,1H,D2O可交换的),9.14(s,2H,D2O可交换的),8.93-8.87(m,1H),8.31(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),8.04(d,J＝8.5Hz,1H),7.91-7.82(m,2H),7.69(d,J＝6.9Hz,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,1H),7.27(d,J＝6.9Hz,1H),7.11(d,J＝8.3Hz,1H),6.81(d,J＝2.4Hz,1H),6.51(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),5.92(t,J＝5.7Hz,1H),3.78(s,3H),3.39(s,2H),3.18-3.04(m,1H),3.02-2.87(m,1H),2.77-2.61(m,1H),2.10-1.94(m,1H)；MS(ES+)：441.2(M+1)；(ES-)：439.1(M-1)；旋光度：-86.545[MeOH,0.275]。
方案-420
制备(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(420b)
步骤-1：制备(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(420a)
化合物420a如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含(R)-2-(2-((6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(419a)(200mg，0.493mmol)的二噁烷/Me-THF(10mL，比率9:1)，使用(1-氨基异喹啉-5-基)硼酸(18a)(121mg，0.642mmol)、K3PO4(2M水溶液，(419mg，1.974mmol)、PCy3(27.7mg，0.099mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(40.3mg，0.049mmol)、Pd2(dba)3(45.2mg，0.049mmol)，在使用方法-AE处理且纯化之后，得到呈棕色凝胶状的(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(420a)(97.3mg，42％产率)；MS(ES+)：469.2(M+1)；(ES-)：467.2(M-1)。
步骤-2：制备(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(420b)
化合物420b如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(420a)(97.3mg，0.208mmol)的THF(5mL)，使用含氢氧化锂水合物(26.1mg，0.623mmol)的水(1mL)，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(420b)(31.2mg，34％产率)HCl盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.14(s,1H,D2O可交换的),11.91(s,1H,D2O可交换的),9.05(s,2H,D2O可交换的),8.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.92-7.78(m,2H),7.60(d,J＝7.2Hz,1H),7.50(d,J＝8.2Hz,1H),7.41-7.34(m,2H),7.08(d,J＝8.3Hz,1H),6.94(d,J＝7.2Hz,1H),6.78(d,J＝2.4Hz,1H),6.49(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),5.91(dd,J＝6.6,5.1Hz,1H),3.75(s,3H),3.35(s,2H),3.22-3.07(m,1H),3.04-2.91(m,1H),2.79-2.64(m,1H),2.14-1.99(m,1H)；MS(ES+)：441.2(M+1)；(ES-)：439.1(M-1)；旋光度：-80.0[MeOH,0.055]。
方案-421
制备(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-4-氟苯基)乙酸(421c)
步骤-1：制备(R)-2-(2-((6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯(421a)
化合物421a如下制备：根据方案-2的步骤-2中报告的程序，从含(S)-6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(215a)(1.2g，5.63mmol)的DCM(40mL)，使用2-(4-氟-2-羟基苯基)乙酸乙酯(149a)(1.116g，5.63mmol)、PPh3(1.625g，6.20mmol)，和DCAD(2.275g，6.20mmol)于DCM(8mL)中的溶液，在使用方法-BX处理且纯化之后，得到呈淡黄色固体状的(R)-2-(2-((6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯(421a)(1.217g，55％产率)；MS(ES+)：393.1(M+1):(ES-)：391.1(M-1)。
步骤-2：制备(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯(421b)
化合物421b如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含(R)-2-(2-((6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯(421a)(300mg，0.763mmol)的二噁烷/Me-THF(10mL，比率9:1)，使用(1-氨基异喹啉-7-基)硼酸(87a)(186mg，0.992mmol)、K3PO4(4M水溶液，763μl，3.05mmol)、PCy3(42.8mg，0.153mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(62.3mg，0.076mmol)、Pd2(dba)3(69.9mg，0.076mmol)，在使用方法-AE处理且纯化之后，得到呈棕色凝胶状的(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯(421b)(111mg，32％产率)；MS(ES+)：457.2(M+1)；(ES-)：455.3(M-1)。
步骤-3：制备(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-4-氟苯基)乙酸(421c)
化合物421c如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯(421b)(111mg，0.243mmol)的THF(5mL)，使用含氢氧化锂水合物(30.6mg，0.729mmol)的水(1mL)，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-4-氟苯基)乙酸(421c)(27.1mg，26％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.19(s,1H,D2O可交换的),12.10(s,1H,D2O可交换的),9.09(s,2H,D2O可交换的),8.89(s,1H),8.31(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),8.04(d,J＝8.5Hz,1H),7.91-7.84(m,2H),7.69(d,J＝6.9Hz,1H),7.52(d,J＝8.5Hz,1H),7.29-7.22(m,2H),7.22-7.14(m,1H),6.75(td,J＝8.5,2.5Hz,1H),5.96(t,1H),3.45(s,2H),3.19-3.03(m,1H),3.03-2.87(m,1H),2.79-2.61(m,1H),2.09-1.95(m,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-112.86；MS(ES+)：429.2(M+1)；(ES-)：427.1(M-1)；旋光度：-154.29[MeOH,0.07]。
方案-422
制备(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-4-氟苯基)乙酸(422b)
步骤-1：制备(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯(422a)
化合物422a如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含(R)-2-(2-((6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯(421a)(300mg，0.763mmol)的二噁烷/Me-THF(10mL，比率9:1)，使用(1-氨基异喹啉-5-基)硼酸(18a)(186mg，0.992mmol)、K3PO4(2M水溶液，648mg，3.05mmol)、PCy3(42.8mg，0.153mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(62.3mg，0.076mmol)、Pd2(dba)3(69.9mg，0.076mmol)，在使用方法-AE处理且纯化之后，得到(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯(422a)(127mg，37％产率)；MS(ES+)：457.2(M+1):(ES-)：455.2(M-1)。
步骤-2：制备(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-4-氟苯基)乙酸(422b)
化合物422b如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯(422a)(127mg，0.278mmol)的THF(5mL)，使用含氢氧化锂水合物(35.0mg，0.835mmol)的水(1mL)，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-4-氟苯基)乙酸(422b)(42.4mg，36％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.19(s,1H,D2O可交换的),12.00(s,1H,D2O可交换的),9.11(s,2H,D2O可交换的),8.60(d,J＝8.0Hz,1H),7.93-7.78(m,2H),7.60(d,J＝7.3Hz,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,1H),7.43-7.35(m,2H),7.27-7.08(m,2H),6.95(d,J＝7.2Hz,1H),6.73(td,J＝8.4,2.4Hz,1H),5.94(t,J＝5.8Hz,1H),3.42(d,J＝2.7Hz,2H),3.20-3.08(m,1H),3.06-2.90(m,1H),2.80-2.68(m,1H),2.10-1.97(m,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO)δ-112.88；MS(ES+)：429.1(M+1)；(ES-)：427.1(M-1)；旋光度：-65.263[MeOH,0.095]。
方案-423
制备(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-4-氰基苯基)乙酸(423c)
步骤-1：制备(R)-2-(2-((6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-4-氰基苯基)乙酸乙酯(423a)
化合物423a如下制备：根据方案-2的步骤-2中报告的程序，从含(S)-6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(215a)(1.2g，5.63mmol)的DCM(40mL)，使用2-(4-氰基-2-羟基苯基)乙酸乙酯(410a)(1.156g，5.63mmol)、PPh3(1.625g，6.20mmol)，和DCAD(2.275g，6.20mmol)于DCM(8mL)中的溶液，在使用方法-BX处理且纯化之后，得到呈白色固体状的(R)-2-(2-((6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-4-氰基苯基)乙酸乙酯(423a)(1.315g，58％产率)；MS(ES+)：422.1(M+Na)。
步骤-2：制备(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-4-氰基苯基)乙酸乙酯(423b)
化合物423b如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含(R)-2-(2-((6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-4-氰基苯基)乙酸乙酯(423a)(300mg，0.749mmol)的二噁烷/Me-THF(10mL，比率9:1)，使用(1-氨基异喹啉-7-基)硼酸(87a)(183mg，0.974mmol)、K3PO4(4M水溶液，749μl，3.00mmol)、PCy3(42.0mg，0.150mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(61.2mg，0.075mmol)、Pd2(dba)3(68.6mg，0.075mmol)，在使用方法-AE处理且纯化之后，得到(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-4-氰基苯基)乙酸乙酯(423b)(125mg，36％产率)；MS(ES+)：464.2(M+1)；(ES-)：462.2(M-1)。
步骤-3：制备(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-4-氰基苯基)乙酸(423c)
化合物423c如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-4-氰基苯基)乙酸乙酯(423b)(125mg，0.270mmol)的THF(5mL)，使用含氢氧化锂水合物(33.9mg，0.809mmol)的水(1mL)，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-4-氰基苯基)乙酸(423c)(23.5mg，20％产率)HCl盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.88(s,1H,D2O可交换的),9.10(s,2H,D2O可交换的),8.90(s,1H),8.31(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),8.03(d,J＝8.5Hz,1H),7.91-7.85(m,2H),7.75(s,1H),7.70(d,J＝6.8Hz,1H),7.57-7.49(m,1H),7.48-7.38(m,2H),7.26(d,J＝6.8Hz,1H),6.09-6.00(m,1H),3.57(s,2H),3.19-3.04(m,1H),3.03-2.89(m,1H),2.83-2.68(m,1H),2.08-1.94(m,1H)。MS(ES+)：436.2(M+1)；旋光度：-129.23[MeOH,0.06]；FT-IR：2230.8cm-1。
方案-424
制备(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-4-氰基苯基)乙酸(424b)
步骤-1：制备(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-4-氰基苯基)乙酸乙酯(424a)
化合物424a如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含(R)-2-(2-((6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-4-氰基苯基)乙酸乙酯(423a)(300mg，0.749mmol)的二噁烷/Me-THF(10mL，比率9:1)，使用(1-氨基异喹啉-5-基)硼酸(18a)(183mg，0.974mmol)、K3PO4(2M水溶液，636mg，3.00mmol)、PCy3(42.0mg，0.150mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(61.2mg，0.075mmol)和Pd2(dba)3(68.6mg，0.075mmol)，在使用方法-AE处理且纯化之后，得到(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-4-氰基苯基)乙酸乙酯(424a)(116mg，33％产率)；MS(ES+)：464.2(M+1)；(ES-)：462.3(M-1)。
步骤-2：制备(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-4-氰基苯基)乙酸(424b)
化合物424b如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-4-氰基苯基)乙酸乙酯(424a)(116mg，0.250mmol)的THF(5mL)，使用含氢氧化锂水合物(31.5mg，0.751mmol)的水(1mL)，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-4-氰基苯基)乙酸(424b)(34.3mg，32％产率)HCl盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.22(s,1H,D2O可交换的),12.17(s,1H,D2O可交换的),9.12(s,2H,D2O可交换的),8.60(d,J＝8.0Hz,1H),7.93-7.80(m,2H),7.72(s,1H),7.61(d,J＝7.3Hz,1H),7.52(d,J＝7.9Hz,1H),7.45-7.35(m,4H),6.95(d,J＝7.3Hz,1H),6.02(t,J＝5.7Hz,1H),3.55(d,J＝2.3Hz,2H),3.22-3.08(m,1H),3.05-2.91(m,1H),2.87-2.70(m,1H),2.10-1.97(m,1H)；MS(ES+)：436.2(M+1)；旋光度：-40.0[MeOH,0.105]；FT-IR：2227.1cm-1。
方案-425
制备(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-4-甲基苯基)乙酸(425c)
步骤-1：制备(R)-2-(2-((6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(425a)
化合物425a如下制备：根据方案-2的步骤-2中报告的程序，从含(S)-6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(215a)(1.2g，5.63mmol)的DCM(40mL)，使用2-(2-羟基-4-甲基苯基)乙酸乙酯(15a)(1.094g，5.63mmol)、PPh3(1.625g，6.20mmol)，和DCAD(2.275g，6.20mmol)于DCM(8mL)中的溶液，在使用方法-BR处理且纯化之后，得到呈白色固体状的(R)-2-(2-((6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(425a)(1.231g，56％产率)；MS(ES+)：389.1(M+1)；(ES-)：387.1(M-1)。
步骤-2：制备(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(425b)
化合物425b如下制备：根据方案-1的步骤-5中报告的程序，从含(R)-2-(2-((6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(425a)(300mg，0.771mmol)的二噁烷/Me-THF(10mL，比率9:1)，使用(1-氨基异喹啉-7-基)硼酸(87a)(188mg，1.002mmol)、K3PO4(4M水溶液，771μl，3.08mmol)、PCy3(43.2mg，0.154mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(62.9mg，0.077mmol)和Pd2(dba)3(70.6mg，0.077mmol)，在使用方法-AE处理且纯化之后，得到(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(425b)(127mg，36％产率)；MS(ES+)：453.2(M+1):(ES-)：451.3(M-1)。
步骤-3：制备(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-4-甲基苯基)乙酸(425c)
化合物425c如下制备：根据方案-1的步骤-2中报告的程序，从含(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(425b)(127mg，0.281mmol)的THF(5mL)，使用含氢氧化锂水合物(35.3mg，0.842mmol)的水(1mL)，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-4-甲基苯基)乙酸(425c)(32.3mg，27％产率)HCl盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.12(s,1H,D2O可交换的),12.06(s,1H,D2O可交换的),9.08(s,2H,D2O可交换的),8.89(s,1H),8.30(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),8.03(d,J＝8.5Hz,1H),7.91-7.82(m,2H),7.69(d,J＝6.9Hz,1H),7.51(d,J＝8.2Hz,1H),7.26(d,J＝6.9Hz,1H),7.11-7.04(m,2H),6.74(d,J＝7.6Hz,1H),5.89(t,J＝5.7Hz,1H),3.42(s,2H),3.18-3.05(m,1H),3.01-2.89(m,1H),2.76-2.63(m,1H),2.34(s,3H),2.09-1.96(m,1H)；MS(ES+)：425.2(M+1)；(ES-)：423.1(M-1)；旋光度：-137.85[MeOH,0.13]。
方案426
制备(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-4-甲基苯基)乙酸(426b)
步骤-1：制备(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(426a)
化合物426a如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序，从含(R)-2-(2-((6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(425a)(300mg，0.771mmol)的二噁烷/Me-THF(10mL，比率9:1)，使用(1-氨基异喹啉-5-基)硼酸(18a)(188mg，1.002mmol)、K3PO4(2M水溶液，654mg，3.08mmol)、PCy3(43.2mg，0.154mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(62.9mg，0.077mmol)和Pd2(dba)3(70.6mg，0.077mmol)，在使用方法-AE处理且纯化之后，得到(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(426a)(117mg，34％产率)；MS(ES+)：453.2(M+1)；(ES-)：451.2(M-1)。
步骤-2：制备(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-4-甲基苯基)乙酸(426b)
化合物426b如下制备：根据方案1的步骤-2中报告的程序，从含(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-4-甲基苯基)乙酸乙酯(426a)(117mg，0.259mmol)的THF(5mL)，使用含氢氧化锂水合物(32.5mg，0.776mmol)的水(1mL)，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-4-甲基苯基)乙酸(426b)(28.7mg，26％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.16(s,1H,D2O可交换的),11.93(s,1H,D2O可交换的),9.08(s,2H,D2O可交换的),8.59(d,J＝7.8Hz,1H),7.93-7.79(m,2H),7.60(d,J＝7.3Hz,1H),7.50(d,J＝8.2Hz,1H),7.42-7.34(m,2H),7.09-7.02(m,2H),6.96(d,J＝7.2Hz,1H),6.72(d,J＝7.6Hz,1H),5.88(t,J＝6.0Hz,1H),3.38(d,J＝3.1Hz,2H),3.20-3.08(m,1H),3.04-2.91(m,1H),2.81-2.66(m,1H),2.30(s,3H),2.13-1.98(m,1H)；MS(ES+)：425.2(M+1)；旋光度：-80.0[MeOH,0.095]。
方案427
制备(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸(427c)
步骤-1：制备(R)-2-(2-((6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯(427a)
化合物427a如下制备：根据方案2的步骤-2中报告的程序，从含(S)-6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(215a)(1.2g，5.63mmol)的DCM(40mL)，使用2-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯(151a)(1.398g，5.63mmol)、PPh3(1.625g，6.20mmol)，和DCAD(2.275g，6.20mmol)于DCM(8mL)中的溶液，在使用方法-BR处理且纯化之后，得到呈灰白色固体状的(R)-2-(2-((6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯(427a)(987mg，40％产率)；MS(ES-)：441.1(M-1)。
步骤-2：制备(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯(427b)
化合物427b如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序，从含(R)-2-(2-((6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯(427a)(300mg，0.677mmol)的二噁烷/Me-THF(10mL，比率9:1)，使用(1-氨基异喹啉-7-基)硼酸(87a)(165mg，0.880mmol)、K3PO4(4M水溶液，677μl，2.71mmol)、PCy3(38.0mg，0.135mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(55.3mg，0.068mmol)和Pd2(dba)3(62.0mg，0.068mmol)，在使用方法-AE处理且纯化之后，得到(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯(427b)(131mg，38％产率)；MS(ES+)：507.2(M+1)；(ES-)：505.1(M-1)。
步骤-3：制备(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸(427c)
化合物427c如下制备：根据方案1的步骤-2中报告的程序，从含(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯(427b)(131mg，0.259mmol)的THF(5mL)，使用含氢氧化锂水合物(32.6mg，0.776mmol)的水(1mL)，在使用方法-M，随后纯化方法-R处理且纯化之后，得到呈游离碱的(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸(427c)(32.2mg，26％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.30(s,1H),8.52(s,1H),7.99-7.91(m,1H),7.87-7.81(m,2H),7.81-7.75(m,2H),7.55(s,1H),7.47(dd,J＝7.8,4.2Hz,2H),7.31(d,J＝7.8Hz,1H),7.03-6.86(m,3H),6.08(t,J＝5.5Hz,1H),3.58(s,2H),3.19-3.05(m,1H),3.03-2.90(m,1H),2.75-2.70(m,1H),2.09-1.96(m,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-60.64；MS(ES+)：479.1(M+1)；(ES-)：477.1(M-1)；旋光度：-145.714[MeOH,0.07]。
方案428
制备(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸(428b)
步骤-1：制备(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯(428a)
化合物428a如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序，从含(R)-2-(2-((6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯(427a)(300mg，0.677mmol)的二噁烷/Me-THF(10mL，比率9:1)，使用(1-氨基异喹啉-5-基)硼酸(18a)(165mg，0.880mmol)、K3PO4(2M水溶液，575mg，2.71mmol)、PCy3(38.0mg，0.135mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(55.3mg，0.068mmol)和Pd2(dba)3(62.0mg，0.068mmol)，在使用方法-AE处理且纯化之后，得到(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯(428a)(133mg，39％产率)；MS(ES+)：507.2(M+1)；(ES-)：505.1(M-1)。
步骤-2：制备(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸(428b)
化合物428b如下制备：根据方案1的步骤-2中报告的程序，从含(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯(428a)(133mg，0.263mmol)的THF(5mL)，使用含氢氧化锂水合物(33.1mg，0.788mmol)的水(1mL)，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸(428b)(41.3mg，0.086mmol，32.9％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.21(s,1H,D2O可交换的),12.18(s,1H,D2O可交换的),9.03(s,2H,D2O可交换的),8.59(d,J＝7.9Hz,1H),7.90-7.84(m,1H),7.84-7.78(m,1H),7.61(d,J＝7.2Hz,1H),7.56-7.48(m,2H),7.47-7.36(m,3H),7.28(d,J＝7.8Hz,1H),6.94(d,J＝7.2Hz,1H),6.08(t,J＝5.8Hz,1H),3.55(d,J＝2.5Hz,2H),3.21-3.09(m,1H),3.06-2.93(m,1H),2.82-2.67(m,1H),2.13-1.99(m,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-60.70；MS(ES+)：479.2(M+1)；旋光度：-60.80[MeOH,0.125]。
方案429
制备(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-3-氰基苯基)乙酸(429d)
步骤-1：制备(R)-2-(2-((6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-3-氰基苯基)乙酸乙酯(429b)
化合物429b如下制备：根据方案2的步骤-2中报告的程序，从含(S)-6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(215a)(1.3g，6.10mmol)的DCM(40mL)，使用2-(3-氰基-2-羟基苯基)乙酸乙酯(429a)(1.252g，6.10mmol；CAS号1261879-19-9)、PPh3(1.760g，6.71mmol)，和DCAD(2.464g，6.71mmol)于DCM(8mL)中的溶液，在使用方法-BR处理且纯化之后，得到呈淡黄色固体状的(R)-2-(2-((6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-3-氰基苯基)乙酸乙酯(429b)(1.237g，51％产率)；MS(ES+)：422.0(M+Na)。
步骤-2：制备(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-3-氰基苯基)乙酸乙酯(429c)
化合物429c如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序，从含(R)-2-(2-((6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-3-氰基苯基)乙酸乙酯(429b)(300mg，0.749mmol)的二噁烷/Me-THF(10mL，比率9:1)，使用(1-氨基异喹啉-7-基)硼酸(87a)(183mg，0.974mmol)、K3PO4(4M水溶液，749μl，3.00mmol)、PCy3(42.0mg，0.150mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(61.2mg，0.075mmol)和Pd2(dba)3(68.6mg，0.075mmol)，在使用方法-AE处理且纯化之后，得到(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-3-氰基苯基)乙酸乙酯(429c)(122mg，35％产率)；MS(ES+)：464.2(M+1)；(ES-)：462.2(M-1)。
步骤-3：制备(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-3-氰基苯基)乙酸(429d)
化合物429d如下制备：根据方案1的步骤-2中报告的程序，从含(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-3-氰基苯基)乙酸乙酯(429c)(122mg，0.263mmol)的THF(5mL)，使用含氢氧化锂水合物(33.1mg，0.790mmol)的水(1mL)，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-3-氰基苯基)乙酸(429d)(24.9mg，22％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.06(s,1H,D2O可交换的),12.44(s,1H,D2O可交换的),9.05(s,2H,D2O可交换的),8.84(d,J＝1.8Hz,1H),8.10(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),8.01(d,J＝8.4Hz,1H),7.89(dd,J＝7.9,1.8Hz,1H),7.78-7.65(m,2H),7.65-7.53(m,3H),7.32-7.20(m,2H),5.88(dd,J＝5.3,3.2Hz,1H),3.60-3.40(m,2H),3.29-3.22(m,1H),3.05-2.89(m,1H),2.44-2.28(m,2H)；MS(ES+)：436.2(M+1)；旋光度：-56.67[MeOH,0.12]；FT-IR：2230.8cm-1。
方案430
制备(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-3-氰基苯基)乙酸(430b)
步骤-1：制备(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-3-氰基苯基)乙酸乙酯(430a)
化合物430a如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序，从含(R)-2-(2-((6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-3-氰基苯基)乙酸乙酯(429b)(300mg，0.749mmol)的二噁烷/Me-THF(10mL，比率9:1)，使用(1-氨基异喹啉-5-基)硼酸(18a)(183mg，0.974mmol)、K3PO4(2M水溶液，636mg，3.00mmol)、PCy3(42.0mg，0.150mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(61.2mg，0.075mmol)和Pd2(dba)3(68.6mg，0.075mmol)，在使用方法-AE处理且纯化之后，得到(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-3-氰基苯基)乙酸乙酯(430a)(130mg，0.280mmol，37.4％产率)；MS(ES+)：464.2(M+1)；(ES-)：462.0(M-1)。
步骤-2：制备(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-3-氰基苯基)乙酸(430b)
化合物430b如下制备：根据方案1的步骤-2中报告的程序，从含(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-3-氰基苯基)乙酸乙酯(430a)(130mg，0.280mmol)的THF(5mL)，使用含氢氧化锂水合物(35.3mg，0.841mmol)的水(1mL)，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-3-氰基苯基)乙酸(430b)(32.1mg，26％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.19(s,1H,D2O可交换的),12.36(s,1H,D2O可交换的),9.09(s,2H,D2O可交换的),8.57(d,J＝8.2Hz,1H),7.85-7.76(m,1H),7.76-7.69(m,2H),7.65-7.59(m,2H),7.56(d,J＝7.8Hz,1H),7.43-7.35(m,1H),7.27(t,J＝7.7Hz,1H),7.05(d,J＝1.7Hz,1H),6.69(d,J＝7.2Hz,1H),5.83(t,J＝3.9Hz,1H),3.58-3.41(m,2H),3.40-3.36(m,1H),3.09-2.91(m,1H),2.46-2.36(m,2H)；MS(ES+)：436.2(M+1)；旋光度：-48.755[MeOH,0.16]；FT-IR：2230.8cm-1。
方案431
制备(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-5-甲氧基苯基)乙酸(431c)
步骤-1：制备(R)-2-(2-((6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-5-甲氧基苯基)乙酸乙酯(431a)
化合物431a如下制备：根据方案2的步骤-2中报告的程序，从含(S)-6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(215a)(1.3g，6.10mmol)的DCM(40mL)，使用2-(2-羟基-5-甲氧基苯基)乙酸乙酯(157a)(1.283g，6.10mmol)、PPh3(1.760g，6.71mmol)，和DCAD(2.464g，6.71mmol)于DCM(8mL)中的溶液，在使用方法-BR处理且纯化之后，得到呈白色固体状的(R)-2-(2-((6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-5-甲氧基苯基)乙酸乙酯(431a)(1.345g，54％产率)；MS(ES+)：405.0(M+1)；(ES-)：403.1(M-1)。
步骤-2：制备(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-5-甲氧基苯基)乙酸乙酯(431b)
化合物431b如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序，从含(R)-2-(2-((6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-5-甲氧基苯基)乙酸乙酯(431a)(300mg，0.740mmol)的二噁烷/Me-THF(10mL，比率9:1)，使用(1-氨基异喹啉-5-基)硼酸(18a)(181mg，0.962mmol)、K3PO4(2M水溶液，628mg，2.96mmol)、PCy3(41.5mg，0.148mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(60.4mg，0.074mmol)和Pd2(dba)3(67.8mg，0.074mmol)，在使用方法-AE处理且纯化之后，得到(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-5-甲氧基苯基)乙酸乙酯(431b)(115mg，33％产率)；MS(ES+)：469.2(M+1)。
步骤-3：制备(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-5-甲氧基苯基)乙酸(431c)
化合物431c如下制备：根据方案1的步骤-2中报告的程序，从含(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-5-甲氧基苯基)乙酸乙酯(431b)(115mg，0.245mmol)的THF(5mL)，使用含氢氧化锂水合物(30.9mg，0.736mmol)的水(1mL)，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈淡黄色固体状的(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-5-甲氧基苯基)乙酸(431c)(13.2mg，12％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.15(s,1H,D2O可交换的),12.01(s,1H,D2O可交换的),9.08(s,2H,D2O可交换的),8.58(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.91-7.78(m,2H),7.58(d,J＝7.2Hz,1H),7.50(d,J＝7.7Hz,1H),7.39-7.30(m,2H),7.17-7.09(m,1H),6.90(d,J＝7.2Hz,1H),6.85-6.75(m,2H),5.81-5.71(m,1H),3.69(s,3H),3.39(d,J＝4.9Hz,2H),3.22-3.08(m,1H),3.04-2.88(m,1H),2.72-2.56(m,1H),2.16-2.04(m,1H)；MS(ES+)：441.2(M+1)；(ES-)：439.2(M-1)；旋光度：-172.0[MeOH,0.05]。
方案432
制备(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-6-氰基苯基)乙酸(432c)
步骤-1：制备(R)-2-(2-((6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-6-氰基苯基)乙酸乙酯(432a)
化合物432a如下制备：根据方案2的步骤-2中报告的程序，从含(S)-6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(215a)(725mg，3.40mmol)的DCM(40mL)，使用2-(2-氰基-6-羟基苯基)乙酸乙酯(292a)(698mg，3.40mmol)、PPh3(982mg，3.74mmol)，和DCAD(1374mg，3.74mmol)于DCM(8mL)中的溶液，在使用方法-BR处理且纯化之后，得到呈灰白色固体状的(R)-2-(2-((6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-6-氰基苯基)乙酸乙酯(432a)(945mg，69％产率)；MS(ES+)：422.1(M+Na)；(ES-)：398.1(M-1)。
步骤-2：制备(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-6-氰基苯基)乙酸乙酯(432b)
化合物432b如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序，从含(R)-2-(2-((6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-6-氰基苯基)乙酸乙酯(432a)(300mg，0.749mmol)的二噁烷/Me-THF(10mL，比率9:1)，使用(1-氨基异喹啉-7-基)硼酸(87a)(183mg，0.974mmol)、K3PO4(4M水溶液，749μl，3.00mmol)、PCy3(42.0mg，0.15mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(61.2mg，0.075mmol)和Pd2(dba)3(68.6mg，0.075mmol)，在使用方法-AE处理且纯化之后，得到(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-6-氰基苯基)乙酸乙酯(432b)(129mg，37％产率)；MS(ES+)：464.2(M+1)；(ES-)：462.1(M-1)。
步骤-3：制备(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-6-氰基苯基)乙酸(432c)
化合物432c如下制备：根据方案1的步骤-2中报告的程序，从含(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-6-氰基苯基)乙酸乙酯(432b)(129mg，0.278mmol)的THF(5mL)，使用含氢氧化锂水合物(35.0mg，0.835mmol)的水(1mL)，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-6-氰基苯基)乙酸(432c)(30.3mg，25％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.85(s,1H,D2O可交换的),8.99(s,2H,D2O可交换的),8.88(s,1H),8.29(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),8.03(d,J＝8.5Hz,1H),7.92-7.86(m,2H),7.73-7.65(m,2H),7.56-7.48(m,2H),7.44(dd,J＝7.7,1.1Hz,1H),7.26(d,J＝6.9Hz,1H),6.08-5.96(m,1H),3.68(d,J＝2.9Hz,2H),3.19-3.04(m,1H),3.05-2.88(m,1H),2.79-2.63(m,1H),2.11-1.96(m,1H)；MS(ES+)：436.2(M+1)；(ES-)：434.2(M-1)；旋光度：-160.0[MeOH,0.15]；FT-IR：2227.1cm-1。
方案433
制备(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-6-氰基苯基)乙酸(433b)
步骤-1：制备(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-6-氰基苯基)乙酸乙酯(433a)
化合物433a如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序，从含(R)-2-(2-((6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-6-氰基苯基)乙酸乙酯(432a)(300mg，0.749mmol)的二噁烷/Me-THF(10mL，比率9:1)，使用(1-氨基异喹啉-5-基)硼酸(18a)(183mg，0.974mmol)、K3PO4(2M水溶液，636mg，3.00mmol)、PCy3(42.0mg，0.150mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(61.2mg，0.075mmol)和Pd2(dba)3(68.6mg，0.075mmol)，在使用方法-AE处理且纯化之后，得到(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-6-氰基苯基)乙酸乙酯(433a)(114mg，33％产率)；MS(ES+)：464.2(M+1)。
步骤-2：制备(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-6-氰基苯基)乙酸(433b)
化合物433b如下制备：根据方案1的步骤-2中报告的程序，从含(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-6-氰基苯基)乙酸乙酯(433a)(114mg，0.246mmol)的THF(5mL)，使用含氢氧化锂水合物(31.0mg，0.738mmol)的水(1mL)，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈淡黄色固体状的(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-6-氰基苯基)乙酸(433b)(30.1mg，28％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.21(s,1H,D2O可交换的),12.45(s,1H,D2O可交换的),9.10(s,2H,D2O可交换的),8.65-8.54(m,1H),7.91-7.85(m,1H),7.85-7.80(m,1H),7.68-7.59(m,2H),7.55-7.45(m,2H),7.45-7.37(m,3H),6.93(d,J＝7.2Hz,1H),6.01(t,J＝5.7Hz,1H),3.66(d,J＝2.6Hz,2H),3.22-3.09(m,1H),3.08-2.91(m,1H),2.82-2.68(m,1H),2.14-2.00(m,1H)；MS(ES+)：436.2(M+1)；旋光度：-137.14[MeOH,0.105]；FT-IR：2227.1cm-1。
方案434
制备(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-6-(三氟甲氧基)苯基)乙酸(434c)
步骤-1：制备(R)-2-(2-((6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-6-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯(434a)
化合物434a如下制备：根据方案2的步骤-2中报告的程序，从含(S)-6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(215a)(1.5g，7.04mmol)的DCM(40mL)，使用2-(2-羟基-6-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯(288a)(1.860g，7.04mmol)、PPh3(2.031g，7.74mmol)，和DCAD(2.84g，7.74mmol)于DCM(8mL)中的溶液，在使用方法-BR处理且纯化之后，得到呈白色固体状的(R)-2-(2-((6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-6-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯(434a)(1.213g，2.64mmol，37.5％产率)；MS(ES+)：481.00(M+Na)。
步骤-2：制备(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-6-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯(434b)
化合物434b如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序，从含(R)-2-(2-((6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-6-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯(434a)(300mg，0.653mmol)的二噁烷/Me-THF(10mL，比率9:1)，使用(1-氨基异喹啉-7-基)硼酸(87a)(160mg，0.849mmol)、K3PO4(4M水溶液，653μl，2.61mmol)、PCy3(36.6mg，0.131mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(53.3mg，0.065mmol)和Pd2(dba)3(59.8mg，0.065mmol)，在使用方法-AE处理且纯化之后，得到(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-6-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯(434b)(127mg，37％产率)；MS(ES+)：523.2(M+1)；(ES-)：521.1(M-1)。
步骤-3：制备(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-6-(三氟甲氧基)苯基)乙酸(434c)
化合物434c如下制备：根据方案1的步骤-2中报告的程序，从含(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-6-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯(434b)(127mg，0.243mmol)的THF(5mL)，使用含氢氧化锂水合物(30.6mg，0.729mmol)的水(1mL)，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-6-(三氟甲氧基)苯基)乙酸(434c)(19.1mg，0.039mmol，15.89％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.94(s,1H,D2O可交换的),12.45(s,1H,D2O可交换的),8.98(s,2H,D2O可交换的),8.87(s,1H),8.30(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),8.03(d,J＝8.5Hz,1H),7.94-7.83(m,2H),7.69(d,J＝6.9Hz,1H),7.53(d,J＝8.3Hz,1H),7.45(t,J＝8.3Hz,1H),7.40-7.33(m,1H),7.26(d,J＝6.9Hz,1H),7.00(dt,J＝8.3,1.5Hz,1H),6.00(t,1H),3.52(d,J＝2.2Hz,2H),3.20-3.04(m,1H),3.05-2.87(m,1H),2.80-2.61(m,1H),2.15-1.96(m,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-56.08(d,J＝1.8Hz)；MS(ES+)：495.2(M+1)；(ES-)：493.2(M-1)；旋光度：-131.43[MeOH,0.105]。
方案435
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制备(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-6-(三氟甲氧基)苯基)乙酸(435b)
步骤-1：制备(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-6-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯(435a)
化合物435a如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序，从含(R)-2-(2-((6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-6-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯(434a)(300mg，0.653mmol)的二噁烷/Me-THF(10mL，比率9:1)，使用(1-氨基异喹啉-5-基)硼酸(18a)(160mg，0.849mmol)、K3PO4(2M水溶液，555mg，2.61mmol)、PCy3(36.6mg，0.131mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(53.3mg，0.065mmol)和Pd2(dba)3(59.8mg，0.065mmol)，在使用方法-AE处理且纯化之后，得到(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-6-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯(435a)(136mg，40％产率)；MS(ES+)：523.2(M+1)；(ES-)：521.0(M-1)。
步骤-2：制备(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-6-(三氟甲氧基)苯基)乙酸(435b)
化合物435b如下制备：根据方案1的步骤-2中报告的程序，从含(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-6-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯(435a)(136mg，0.260mmol)的THF(5mL)，使用含氢氧化锂水合物(32.8mg，0.781mmol)的水(1mL)，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈灰白色固体状的(R)-2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-6-(三氟甲氧基)苯基)乙酸(435b)(40.0mg，0.081mmol，31.1％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.12(s,1H,D2O可交换的),12.21(s,1H,D2O可交换的),9.04(s,2H,D2O可交换的),8.58(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),7.91-7.80(m,2H),7.60(d,J＝7.2Hz,1H),7.52(d,J＝7.7Hz,1H),7.44-7.36(m,3H),7.36-7.30(m,1H),7.01-6.92(m,2H),5.98(t,J＝5.8Hz,1H),3.50(s,2H),3.22-3.09(m,1H),3.07-2.91(m,1H),2.83-2.68(m,1H),2.15-2.01(m,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-56.10(d,J＝1.9Hz)；MS(ES+)：495.2(M+1)；(ES-)：493.1(M-1)；旋光度：-66.67[MeOH,0.06]。
方案436
制备(R)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1'-乙基-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸(436b)
步骤-1：制备(R)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1'-乙基-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(436a)
化合物436a如下制备：根据方案112的步骤-3中报告的程序，从含(R)-2-(2-((5-溴-1'-乙基-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(418a)(85mg，0.180mmol)的二噁烷/2-MeTHF(2mL)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(9h)(97mg，0.36mmol)、K3PO4(3M水溶液，120μl，0.36mmol)、PCy3(20.18mg，0.072mmol)、XPhos(17.15mg，0.036mmol)、Pd2(dba)3(33.0mg，0.036mmol)，且在100℃加热10h，在使用方法-U处理且纯化之后，得到呈透明油状的(R)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1'-乙基-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(436a)(56mg，58％产率)；MS(ES+)：536.4(M+1)。
步骤-2：制备(R)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1'-乙基-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸(436b)
化合物436b如下制备：根据方案1的步骤-2中报告的程序，从含(R)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1'-乙基-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(436a)(56mg，0.105mmol)的THF(3mL)，使用含氢氧化锂(12.93mg，0.540mmol)的水(1mL)，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的(R)-2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1'-乙基-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)苯基)乙酸(436b)(10mg，11％产率)HCl盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.98(s,1H,D2O可交换的),10.21(s,1H,D2O可交换的),8.82(s,1H),8.61(s,2H,D2O可交换的),8.24(d,J＝8.6Hz,1H),8.03-7.93(m,2H),7.92(d,J＝1.7Hz,1H),7.72(d,J＝6.7Hz,1H),7.41(d,J＝8.1Hz,1H),7.36-7.27(m,2H),7.26-7.15(m,2H),7.00-6.90(m,1H),6.03-5.92(m,1H),3.56-3.40(m,4H),3.21-3.08(m,3H),3.05-2.93(m,1H),2.81-2.67(m,1H),2.42-2.24(m,2H),2.22-2.08(m,1H),1.90-1.72(m,2H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ES+)：508.2(M+1)；(ES-)：506.3(M-1)。
方案437
制备2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸(437f)
步骤-1：制备6-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(437b)
向6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(437a)(15g，71.1mmol)于THF(300mL)中的溶液中添加碘甲烷(11.11mL，178mmol)，搅拌20min，随后逐份添加氢化钠(于矿物油中的60％分散液)(7.11g，178mmol)且在室温搅拌12h。将反应混合物冷却至0℃，用水淬灭且用EtOAc(3×300mL)萃取。经合并的有机物用盐水洗涤，干燥，过滤且浓缩。使用方法-P纯化所得残余物，得到呈黄色油状的6-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(437b)(16.03g，94％产率)；MS(ES+)：239.0和241.0(M+1)。
步骤-2：制备6-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(437c)
化合物437c如下制备：根据方案205的步骤-1中报告的程序，从含6-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(437b)(12g，50.2mmol)的无水MeOH(20mL)，使用硼氢化钠(2.85g，75mmol)，在使用方法-J处理且纯化之后，得到呈白色固体状的6-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(437c)(8.4g，69％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.38(d,J＝1.9Hz,1H),7.32(dd,J＝7.9,2.0Hz,1H),7.12(d,J＝7.9Hz,1H),5.34(d,J＝6.0Hz,1H),4.55(d,J＝6.0Hz,1H),2.56(d,J＝6.6Hz,2H),1.12(s,3H),0.84(s,3H)。
步骤-3：制备2-(2-((6-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(437d)
化合物437d如下制备：根据方案2的步骤-2中报告的程序，从含6-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(437c)(1g，4.15mmol)的DCM(30mL)，使用2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(2b)(0.747g，4.15mmol)、PPh3(1.088g，4.15mmol)，和DCAD(1.523g，4.15mmol)于DCM(60mL)中的溶液，在使用方法-V处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((6-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(437d)(480mg，29％产率)；MS(ES+)：425.1和427.0(M+Na)。
步骤-4：制备2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(437e)
化合物437e如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((6-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(437d)(160mg，0.397mmol)的二噁烷/2Me-THF(2mL)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(114a)(214mg，0.793mmol)、K3PO4(3M水溶液，264μl，0.793mmol)、PCy3(44.5mg，0.159mmol)、Pd2(dba)3(72.7mg，0.079mmol)和XPhos(37.8mg，0.079mmol)，在使用方法-U处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(437e)(96mg，52％产率)；MS(ES+)：467.3(M+1)；(ES-)：465.3(M-1)。
步骤-5：制备2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸(437f)
化合物437f如下制备：根据方案1的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(437e)(96mg，0.206mmol)的THF(3mL)，使用含氢氧化锂(28.5mg，1.190mmol)的水(1mL)，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸(437f)(66mg，38％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.38(s,1H,D2O可交换的),12.05(s,1H,D2O可交换的),9.18(s,2H,D2O可交换的),8.57(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.87-7.72(m,2H),7.58(d,J＝7.3Hz,1H),7.45(d,J＝7.7Hz,1H),7.35-7.15(m,4H),7.14-7.09(m,1H),6.91-6.86(m,1H),6.86-6.78(m,1H),5.53(s,1H),3.43(d,J＝2.6Hz,2H),2.88(q,J＝15.6Hz,2H),1.24(s,3H),1.13(s,3H)；MS(ES+)：439.2(M+1)；(ES-)：437.3(M-1)。
方案438
制备2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-4-氟苯基)乙酸(438c)
步骤-1：制备2-(2-((6-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯(438a)
化合物438a如下制备：根据方案2的步骤-2中报告的程序，从含6-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(437c)(1g，4.15mmol)的DCM(30mL)，使用2-(4-氟-2-羟基苯基)乙酸乙酯(149a)(0.822g，4.15mmol)、PPh3(1.088g，4.15mmol)，和DCAD(1.523g，4.15mmol)于DCM(60mL)中的溶液，在使用方法-V处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((6-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯(438a)(600mg，34％产率)；MS(ES+)：421.1和423.1(M+1)；(ES-)：419.0和421.0(M-1)。
步骤-2：制备2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯(438b)
化合物438b如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((6-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯(438a)200mg，0.475mmol)的二噁烷/2Me-THF(2mL)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(114a)(256mg，0.949mmol)、K3PO4(3M水溶液，316μl，0.949mmol)、PCy3(53.3mg，0.190mmol)、Pd2(dba)3(87mg，0.095mmol)和XPhos(45.3mg，0.095mmol)，在使用方法-U处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯(438b)(121mg，53％产率)；MS(ES+)：485.3(M+1)；(ES-)：483.3(M-1)。
步骤-3：制备2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-4-氟苯基)乙酸(438c)
化合物438c如下制备：根据方案1的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯(438b)(121mg，0.250mmol)的THF(3mL)，使用含氢氧化锂(34.1mg，1.424mmol)的水(1mL)，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-4-氟苯基)乙酸(438c)(86mg，40％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.46(s,1H,D2O可交换的),12.09(s,1H,D2O可交换的),9.22(s,2H,D2O可交换的),8.59(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.90-7.68(m,2H),7.56(d,J＝7.3Hz,1H),7.45(d,J＝7.7Hz,1H),7.32(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.27-7.17(m,2H),7.17-7.10(m,1H),6.83(d,J＝7.2Hz,1H),6.71(td,J＝8.4,2.4Hz,1H),5.61(s,1H),3.49-3.37(m,2H),3.01-2.74(m,2H),1.23(s,3H),1.12(s,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-112.79；MS(ES+)：457.3(M+1)；(ES-)455.2(M-1)。
方案439
制备2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-4-氟苯基)乙酸(439b)
步骤-1：制备2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯(439a)
化合物439a如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((6-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯(438a)(200mg，0.475mmol)的二噁烷/2Me-THF(2mL)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(9h)(256mg，0.949mmol)、K3PO4(3M水溶液，316μl，0.949mmol)、PCy3(53.3mg，0.190mmol)、Pd2(dba)3(87mg，0.095mmol)和XPhos(45.3mg，0.095mmol)，在使用方法-U处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯(439a)(55mg，0.114mmol，23.91％产率)；MS(ES+)：485.3(M+1)；(ES-)：483.2(M-1)。
步骤-2：制备2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-4-氟苯基)乙酸(439b)
化合物439b如下制备：根据方案1的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯(439a)(55mg，0.114mmol)的THF(3mL)，使用含氢氧化锂(34.1mg，1.424mmol)的水(1mL)，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈灰白色固体状的2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-4-氟苯基)乙酸(439b)(20mg，9％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.15(s,1H,D2O可交换的),12.12(s,1H,D2O可交换的),9.06(s,2H,D2O可交换的),8.81(d,J＝1.7Hz,1H),8.17(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),8.00(d,J＝8.5Hz,1H),7.78(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.67(d,J＝6.9Hz,1H),7.59(d,J＝1.7Hz,1H),7.46(d,J＝7.9Hz,1H),7.28-7.17(m,3H),6.78-6.66(m,1H),5.65(s,1H),3.46(s,2H),2.85(q,J＝15.6Hz,2H),1.23(s,3H),1.08(s,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-112.69；MS(ES+)：457.2(M+1)；(ES-)：455.2(M-1)。
方案440
制备2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(440c)
步骤-1：制备2-(2-((6-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(440a)
化合物440a如下制备：根据方案2的步骤-2中报告的程序，从含6-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(437c)(1g，4.15mmol)的DCM(60mL)，使用2-(2-羟基-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(5a)(0.872g，4.15mmol)、PPh3(1.088g，4.15mmol)，和DCAD(1.523g，4.15mmol)于DCM(20mL)中的溶液，在使用方法-P处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((6-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(440a)(1.2g，67％产率)；MS(ES+)：433.1和435.1(M+1)；(ES-)：431.2和433.1(M-1)。
步骤-2：制备2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(440b)
化合物440b如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((6-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(440a)(200mg，0.462mmol)的二噁烷/2Me-THF(2mL)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(114a)(249mg，0.923mmol)、K3PO4(3M水溶液，308μl，0.923mmol)、PCy3(51.8mg，0.185mmol)、Pd2(dba)3(85mg，0.092mmol)和XPhos(44.0mg，0.092mmol)，在使用方法-U处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(440b)(52mg，23％产率)；MS(ES+)：497.2(M+1)；(ES-)：495.2(M-1)。
步骤-3：制备2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(440c)
化合物440c如下制备：根据方案1的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(440b)(52mg，0.105mmol)的THF(3mL)，使用含氢氧化锂(33.2mg，1.385mmol)的水(1mL)，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(440c)(24mg，11％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.22(s,1H,D2O可交换的),11.97(s,1H,D2O可交换的),9.11(s,2H,D2O可交换的),8.56(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.88-7.73(m,2H),7.55(d,J＝7.3Hz,1H),7.45(d,J＝7.7Hz,1H),7.31(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.12(d,J＝1.7Hz,1H),7.07(d,J＝8.3Hz,1H),6.90-6.74(m,2H),6.46(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),5.57(s,1H),3.70(s,3H),3.38-3.34(m,2H),2.98-2.78(m,2H),1.24(s,3H),1.12(s,3H)；MS(ES+)：469.2(M+1)；(ES-)：467.2(M-1)。
方案441
制备2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(441b)
步骤-1：制备2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(441a)
化合物441a如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((6-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(440a)(150mg，0.346mmol)的二噁烷/2Me-THF(2mL)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(9h)(187mg，0.692mmol)、K3PO4(3M水溶液，231μl，0.692mmol)、PCy3(38.8mg，0.138mmol)、Pd2(dba)3(63.4mg，0.069mmol)和XPhos(33.0mg，0.069mmol)，在使用方法-U处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(441a)(86mg，50％产率)；MS(ES+)：497.3(M+1)；(ES-)：495.2(M-1)。
步骤-2：制备2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(441b)
化合物441b如下制备：根据方案1的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(441a)(86mg，0.173mmol)的THF(3mL)，使用含氢氧化锂(24.87mg，1.038mmol)的水(1mL)，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(441b)(27mg，17％产率)HCl盐；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.21(s,1H,D2O可交换的),12.03(s,1H,D2O可交换的),9.08(s,2H,D2O可交换的),8.81(s,1H),8.15(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),8.00(d,J＝8.5Hz,1H),7.77(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.67(d,J＝6.9Hz,1H),7.57(d,J＝1.8Hz,1H),7.45(d,J＝7.8Hz,1H),7.24(d,J＝6.9Hz,1H),7.10(d,J＝8.3Hz,1H),6.85(d,J＝2.4Hz,1H),6.49(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),5.61(s,1H),3.75(s,3H),3.40(s,2H),2.93-2.76(m,2H),1.24(s,3H),1.08(s,3H)；MS(ES+)：469.2(M+1)；(ES-)：467.3(M-1)。
方案442
制备2-(2-((5'-(1-氨基异喹啉-5-基)-2',3'-二氢螺[环戊烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)-4-氟苯基)乙酸(442c)
步骤-1：制备2-(2-((5'-溴-2',3'-二氢螺[环戊烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯(442a)
化合物442a如下制备：根据方案2的步骤-2中报告的程序，从含5'-溴-2',3'-二氢螺[环戊烷-1,1'-茚]-3'-醇(354c)(1g，3.74mmol)的DCM(30mL)，使用2-(4-氟-2-羟基苯基)乙酸乙酯(149a)(0.742g，3.74mmol)、PPh3(0.982g，3.74mmol)，和DCAD(1.374g，3.74mmol)于DCM(10mL)中的溶液，在使用方法-P处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5'-溴-2',3'-二氢螺[环戊烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯(442a)(1g，60％产率)；MS(ES+)：447.1和449.1(M+1)；(ES-)：445.0和447.0(M-1)。
步骤-2：制备2-(2-((5'-(1-氨基异喹啉-5-基)-2',3'-二氢螺[环戊烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯(442b)
化合物442b如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((5'-溴-2',3'-二氢螺[环戊烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯(442a)(160mg，0.358mmol)的二噁烷/2Me-THF(2mL)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(114a)(193mg，0.715mmol)、K3PO4(3M水溶液，238μl，0.715mmol)、PCy3(40.1mg，0.143mmol)、Pd2(dba)3(65.5mg，0.072mmol)和XPhos(34.1mg，0.072mmol)，在使用方法-U处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5'-(1-氨基异喹啉-5-基)-2',3'-二氢螺[环戊烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯(442b)(98mg，0.192mmol，53.7％产率)；MS(ES+)：511.3(M+1)；(ES-)：509.2(M-1)。
步骤-3：制备2-(2-((5'-(1-氨基异喹啉-5-基)-2',3'-二氢螺[环戊烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)-4-氟苯基)乙酸(442c)
化合物442c如下制备：根据方案1的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((5'-(1-氨基异喹啉-5-基)-2',3'-二氢螺[环戊烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯(442b)(98mg，0.192mmol)的THF(3mL)，使用含氢氧化锂(25.7mg，1.073mmol)的水(1mL)，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5'-(1-氨基异喹啉-5-基)-2',3'-二氢螺[环戊烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)-4-氟苯基)乙酸(442c)(67mg，39％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.47(s,1H,D2O可交换的),12.07(s,1H,D2O可交换的),9.17(s,2H,D2O可交换的),8.62(d,J＝8.2Hz,1H),7.90(dd,J＝7.4,1.2Hz,1H),7.86-7.76(m,1H),7.62(d,J＝7.2Hz,1H),7.49(d,J＝7.9Hz,1H),7.43(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.37(d,J＝1.6Hz,1H),7.26-7.10(m,2H),6.97(d,J＝7.2Hz,1H),6.72(td,J＝8.5,2.5Hz,1H),5.97-5.88(m,1H),3.43(s,2H),2.73-2.62(m,1H),1.99-1.94(m,1H),1.94-1.67(m,8H)；19FNMR(282MHz,DMSO-d6)δ-112.90；MS(ES+)：483.2(M+1)；(ES-)：481.3(M-1)。
方案443
制备2-(2-((5'-(1-氨基异喹啉-7-基)-2',3'-二氢螺[环戊烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)-4-氟苯基)乙酸(443b)
步骤-1：制备2-(2-((5'-(1-氨基异喹啉-7-基)-2',3'-二氢螺[环戊烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯(443a)
化合物443a如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((5'-溴-2',3'-二氢螺[环戊烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯(442a)(140mg，0.313mmol)的二噁烷/2Me-THF(2mL)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(9h)(169mg，0.626mmol)、K3PO4(3M水溶液，209μl，0.626mmol)、PCy3(35.1mg，0.125mmol)、Pd2(dba)3(57.3mg，0.063mmol)、XPhos(29.8mg，0.063mmol)，在使用方法-U处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((5'-(1-氨基异喹啉-7-基)-2',3'-二氢螺[环戊烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯(443a)(62mg，39％产率)；MS(ES+)：511.3(M+1)；(ES-)：509.3(M-1)。
步骤-2：制备2-(2-((5'-(1-氨基异喹啉-7-基)-2',3'-二氢螺[环戊烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)-4-氟苯基)乙酸(443b)
化合物443b如下制备：根据方案1的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((5'-(1-氨基异喹啉-7-基)-2',3'-二氢螺[环戊烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯(443a)(62mg，0.121mmol)的THF(3mL)，使用含氢氧化锂(22.48mg，0.939mmol)的水(1mL)，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5'-(1-氨基异喹啉-7-基)-2',3'-二氢螺[环戊烷-1,1'-茚]-3'-基)氧基)-4-氟苯基)乙酸(443b)(23mg，15％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.22(s,1H,D2O可交换的),12.18(s,1H,D2O可交换的),9.06(s,2H,D2O可交换的),8.88(d,J＝1.7Hz,1H),8.30(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),8.03(d,J＝8.5Hz,1H),7.90(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.83(d,J＝1.7Hz,1H),7.70(d,J＝6.9Hz,1H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H),7.30-7.12(m,3H),6.75(td,J＝8.5,2.4Hz,1H),5.98-5.87(m,1H),3.45(d,J＝3.8Hz,2H),2.69-2.59(m,1H),1.98-1.93(m,1H),1.92-1.67(m,8H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-112.84；MS(ES+)：483.2(M+1)；(ES-)：481.1(M-1)。
方案446
制备2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-3,3-双(2-甲氧基乙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸(446f)
步骤-1：制备((5-溴-1,1-双(2-甲氧基乙基)-1H-茚-3-基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(446a)
化合物446a如下制备：根据方案350的步骤-2中报告的程序，从含((5-溴-1H-茚-3-基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(350b)(6g，18.44mmol)的无水THF(10mL)，使用LiHMDS(1.0M于THF中)(46.1mL，46.1mmol)，1-溴-2-甲氧基乙烷(5.64g，40.6mmol)于无水THF(10mL)中的溶液，在-78℃搅拌3h，在使用方法-V处理且纯化之后，得到呈无色油状的((5-溴-1,1-双(2-甲氧基乙基)-1H-茚-3-基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(446a)(3.5g，43％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.18-7.10(m,2H),7.00(t,J＝1.1Hz,1H),5.20(s,1H),2.87-2.74(m,8H),2.64-2.51(m,2H),1.89-1.64(m,4H),0.75(s,9H),0.00(s,6H)。
步骤-2：制备6-溴-3,3-双(2-甲氧基乙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(446b)
化合物446b如下制备：根据方案350的步骤-3中报告的程序，从含((5-溴-1,1-双(2-甲氧基乙基)-1H-茚-3-基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(446a)(3.5g，7.93mmol)的无水THF(100mL)，使用TBAF(1.0M于THF中；11.89mL，11.89mmol)，在使用方法-O处理且纯化之后，得到呈浅棕色油状的6-溴-3,3-双(2-甲氧基乙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(446b)(2.01g，77％产率)；MS(ES+)：327.0和329.0(M+1)。
步骤-3：制备6-溴-3,3-双(2-甲氧基乙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(446c)
化合物446c如下制备：根据方案205的步骤-1中报告的程序，从含6-溴-3,3-双(2-甲氧基乙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(446b)(2g，6.11mmol)的无水MeOH(20mL)，使用硼氢化钠(0.347g，9.17mmol)，在使用方法-I处理且纯化之后，得到呈透明油状的6-溴-3,3-双(2-甲氧基乙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(446c)(1.5g，75％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.49-7.34(m,2H),7.16(d,J＝8.0Hz,1H),5.37(d,J＝5.8Hz,1H),5.05(q,J＝6.8Hz,1H),3.38-3.29(m,1H),3.26-3.20(m,1H),3.18(s,3H),3.16-3.09(m,5H),2.37-2.26(m,1H),2.05-1.99(m,1H),1.88-1.68(m,4H)。
步骤-4：制备2-(2-((6-溴-3,3-双(2-甲氧基乙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(446d)
化合物446d如下制备：根据方案2的步骤-2中报告的程序，从含6-溴-3,3-双(2-甲氧基乙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(446c)(1.5g，4.56mmol)的DCM(30mL)，使用2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(2b)(0.821g，4.56mmol)、PPh3(1.195g，4.56mmol)，和DCAD(1.673g，4.56mmol)于DCM(60mL)中的溶液，在使用方法-V处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((6-溴-3,3-双(2-甲氧基乙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(446d)(1.01g，45％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.55(dd,J＝8.1,2.0Hz,1H),7.43(d,J＝1.9Hz,1H),7.34-7.25(m,2H),7.23(dd,J＝7.5,1.7Hz,1H),7.15(d,J＝8.1Hz,1H),6.93(td,J＝7.4,1.1Hz,1H),5.79(t,J＝6.2Hz,1H),4.03-3.91(m,2H),3.54(s,2H),3.33-3.17(m,4H),3.16(s,3H),3.14(s,3H),2.69(dd,J＝13.8,7.3Hz,1H),1.99-1.76(m,5H),1.05(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ES+)513.1和515.1(M+Na)。
步骤-5：制备2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-3,3-双(2-甲氧基乙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(446e)
化合物446e如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((6-溴-3,3-双(2-甲氧基乙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(446d)(200mg，0.407mmol)的二噁烷/2Me-THF(2mL)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(9h)(220mg，0.814mmol)、K3PO4(3M水溶液，271μl，0.814mmol)、PCy3(45.7mg，0.163mmol)、Pd2(dba)3(74.5mg，0.081mmol)和XPhos(38.8mg，0.081mmol)，在使用方法-U处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-3,3-双(2-甲氧基乙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(446e)(71mg，32％产率)；MS(ES+)：555.3(M+1)；(ES-)：553.2(M-1)。
步骤-6：制备2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-3,3-双(2-甲氧基乙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸(446f)
化合物446f如下制备：根据方案1的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-3,3-双(2-甲氧基乙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(446e)(71mg，0.128mmol)的THF(3mL)，使用含氢氧化锂(29.2mg，1.221mmol)的水(1mL)，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-3,3-双(2-甲氧基乙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸(446f)(22mg，10％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.17(s,1H,D2O可交换的),12.11(s,1H,D2O可交换的),9.05(s,2H,D2O可交换的),8.89(s,1H),8.32(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),8.04(d,J＝8.5Hz,1H),7.90(dd,J＝8.1,1.8Hz,1H),7.83(d,J＝1.8Hz,1H),7.70(d,J＝6.9Hz,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.35-7.15(m,4H),6.93(t,J＝7.3Hz,1H),5.86(t,J＝6.2Hz,1H),3.51(d,J＝1.6Hz,2H),3.30-3.20(m,4H),3.18(s,3H),3.16(s,3H),2.81-2.71(m,1H),2.10-1.84(m,5H)；MS(ES+)：527.2(M+1)；(ES-)：525.2(M-1)。
方案447
制备2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-3,3-双(2-甲氧基乙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸(447b)
步骤-1：制备2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-3,3-双(2-甲氧基乙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(447a)
化合物447a如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((6-溴-3,3-双(2-甲氧基乙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(446d)(200mg，0.407mmol)的二噁烷/2Me-THF(2mL)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(114a)(220mg，0.814mmol)、K3PO4(3M水溶液，271μl，0.814mmol)、PCy3(45.7mg，0.163mmol)、Pd2(dba)3(74.5mg，0.081mmol)和XPhos(38.8mg，0.081mmol)，在使用方法-U处理且纯化之后，得到呈透明油状的2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-3,3-双(2-甲氧基乙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(447a)(162mg，0.292mmol，71.8％产率)；MS(ES+)：555.3(M+1)；(ES-)：553.2(M-1)。
步骤-2：制备2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-3,3-双(2-甲氧基乙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸(447b)
化合物447b如下制备：根据方案1的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-3,3-双(2-甲氧基乙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(447a)(162mg，0.292mmol)的THF(3mL)，使用含氢氧化锂(29.2mg，1.221mmol)的水(1mL)，在使用方法-M处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-3,3-双(2-甲氧基乙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸(447b)(112mg，52％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.55(s,1H,D2O可交换的),12.02(s,1H,D2O可交换的),9.26(s,2H,D2O可交换的),8.65(d,J＝8.3Hz,1H),7.99-7.88(m,1H),7.84(t,J＝7.8Hz,1H),7.65(d,J＝7.3Hz,1H),7.53-7.35(m,3H),7.27(td,J＝7.7,7.1,1.7Hz,1H),7.23-7.14(m,2H),6.99(d,J＝7.2Hz,1H),6.95-6.85(m,1H),5.86(t,J＝6.2Hz,1H),3.48(d,J＝2.7Hz,2H),3.32-3.23(m,4H),3.20(s,3H),3.18(s,3H),2.84-2.72(m,1H),2.18-1.82(m,5H)；MS(ES+)：527.3(M+1)；(ES-)525.2(M-1)。
方案448
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1'-(甲磺酰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸(448c)
步骤-1：制备2-(2-((5-溴-1'-(甲磺酰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(448a)
向2-(2-((5-溴-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯,TFA(381b)(0.7g，1.223mmol)于DCM(10mL)中的冰冷溶液中添加三乙胺(0.545mL，3.91mmol)，随后添加甲磺酰氯(0.182g，1.590mmol)，且升温至室温，搅拌2h。反应混合物用NH4Cl溶液(3mL)淬灭且用CH2Cl2萃取。经合并的有机物用H2O、盐水洗涤，干燥，过滤且真空浓缩。使用方法-O纯化所得残余物，得到呈透明凝胶状的2-(2-((5-溴-1'-(甲磺酰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(448a)(0.42g，64％产率)；MS(ES+)：558.1(M+Na)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1'-(甲磺酰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(448b)
化合物448b如下制备：根据方案112的步骤-3中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1'-(甲磺酰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(448a)(0.21g，0.391mmol)的二噁烷/2-MeTHF(3mL)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(9h)(0.211g，0.783mmol)、K3PO4(3M水溶液，0.261mL，0.783mmol)、PCy3(0.044g，0.157mmol)、XPhos(0.019g，0.039mmol)和Pd2(dba)3(0.072g，0.078mmol)，且在100℃加热4h，在使用方法-F处理且纯化之后，得到呈淡黄色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1'-(甲磺酰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(448b)(82mg，35％产率)；MS(ES+)：600.2(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1'-(甲磺酰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸(448c)
化合物448c如下制备：根据方案1的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1'-(甲磺酰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(448b)(80mg，0.133mmol)的MeOH(1mL)和THF(1mL)，使用氢氧化锂(1N溶液，534μl，0.534mmol)，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1'-(甲磺酰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸(448c)(23mg，30％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.17(s,1H,D2O可交换的),12.11(s,1H,D2O可交换的),9.09(s,2H,D2O可交换的),8.90(s,1H),8.32(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),8.04(d,J＝8.5Hz,1H),7.98-7.82(m,2H),7.69(d,J＝6.9Hz,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.33-7.11(m,3H),6.90-6.77(m,1H),5.94(dd,J＝6.8,3.7Hz,1H),3.70-3.45(m,4H),3.05-2.75(m,5H),2.65(dd,J＝13.9,6.8Hz,1H),2.22(s,3H),2.13-1.93(m,3H),1.82-1.60(m,2H)；MS(ES+)：572.2(M+1)；(ES-)：570.2(M-1)。
方案449
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1'-(甲磺酰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸(449b)
步骤-1：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1'-(甲磺酰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(449a)
化合物449a如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1'-(甲磺酰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(448a)(210mg，0.391mmol)的二噁烷/2Me-THF(3mL)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(114a)(211mg，0.783mmol)、K3PO4(3M水溶液，261μl，0.783mmol)、PCy3(43.9mg，0.157mmol)、Pd2(dba)3(71.7mg，0.078mmol)和XPhos(18.66mg，0.039mmol)，在使用方法-F处理且纯化之后，得到呈淡黄色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1'-(甲磺酰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(449a)(123mg，0.205mmol，52.4％产率)；MS(ES+)：600.2(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1'-(甲磺酰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸(449b)
化合物449b如下制备：根据方案1的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1'-(甲磺酰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯(449a)(120mg，0.2mmol)的MeOH(1.6mL)和THF(1.6mL)，使用氢氧化锂(1N水溶液；800μl，0.8mmol)，搅拌28h，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1'-(甲磺酰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸(449b)(45mg，39％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.43(s,1H,D2O可交换的),12.06(s,1H,D2O可交换的),9.21(s,2H,D2O可交换的),8.63(d,J＝8.2Hz,1H),7.97-7.77(m,2H),7.69-7.55(m,2H),7.51-7.39(m,2H),7.20-7.07(m,2H),6.97(d,J＝7.3Hz,1H),6.80(dd,J＝7.4,1.5Hz,1H),5.92(dd,J＝6.8,4.1Hz,1H),3.60(t,J＝12.1Hz,2H),3.50(s,2H),3.06-2.79(m,5H),2.72(dd,J＝13.7,6.9Hz,1H),2.20(s,3H),2.14-1.89(m,3H),1.85-1.64(m,2H)；MS(ES+)：572.2(M+1)；(ES-)：570.2(M-1)。
方案450
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1'-(异丁氧基羰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸(450c)
步骤-1：制备5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-甲基苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸异丁酯(450a)
化合物450a如下制备：根据方案370的步骤-1中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸乙酯,TFA(381b)(0.7g，1.223mmol)的THF(10mL)，使用碳酸氢钠(3.06mL，6.11mmol)和氯甲酸异丁酯(0.251g，1.834mmol)，在使用方法-P处理且纯化之后，得到呈透明油状的5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-甲基苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸异丁酯(450a)(0.54g，79％产率)；MS(ES+)：580.3(M+Na)。
步骤-2：制备5-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-甲基苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸异丁酯(450b)
化合物450b如下制备：根据方案112的步骤-3中报告的程序，从含5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-甲基苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸异丁酯(450a)(0.27g，0.483mmol)的二噁烷/2-MeTHF(4mL)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(9h)(0.261g，0.967mmol)、K3PO4(3M水溶液，0.322mL，0.967mmol)、PCy3(0.054g，0.193mmol)、XPhos(0.023g，0.048mmol)、Pd2(dba)3(0.089g，0.097mmol)，且在100℃加热4h，在使用方法-F处理且纯化之后，得到呈淡黄色固体状的5-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-甲基苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸异丁酯(450b)(142mg，47％产率)；MS(ES+)：622.3(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1'-(异丁氧基羰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸(450c)
化合物450c如下制备：根据方案1的步骤-2中报告的程序，从含5-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-甲基苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸异丁酯(450b)(140mg，0.225mmol)的MeOH(1.8mL)和THF(1.8mL)，使用氢氧化锂(1N溶液，901μl，0.901mmol)，在使用方法-BV处理且纯化之后，得到呈灰白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1'-(异丁氧基羰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸(450c)(28mg，21％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.13(s,1H,D2O可交换的),12.05(s,1H,D2O可交换的),9.00(s,2H,D2O可交换的),8.87(s,1H),8.30(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),8.03(d,J＝8.6Hz,1H),7.93-7.82(m,2H),7.69(d,J＝6.9Hz,1H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.28-7.11(m,3H),6.86-6.79(m,1H),5.97-5.87(m,1H),4.14-3.92(m,2H),3.81(d,2H),3.61-3.42(m,2H),3.21-2.90(m,2H),2.77-2.62(m,1H),2.22(s,3H),2.17-2.03(m,1H),1.99-1.73(m,3H),1.68-1.48(m,2H),0.91(d,J＝6.7Hz,6H)；MS(ES+)：594.3(M+1)；(ES-)：592.2(M-1)。
方案451
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1'-(异丁氧基羰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸(451b)
步骤-1：制备5-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-甲基苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸异丁酯(451a)
化合物451a如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序，从含5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-甲基苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸异丁酯(450a)(270mg，0.483mmol)的二噁烷/2Me-THF(3mL)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(114a)(261mg，0.967mmol)、K3PO4(3M水溶液，322μl，0.967mmol)、PCy3(54.2mg，0.193mmol)、Pd2(dba)3(89mg，0.097mmol)和XPhos(23.05mg，0.048mmol)，在100℃搅拌4h，在使用方法-F处理且纯化之后，得到呈淡黄色固体状的5-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-甲基苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸异丁酯(451a)；MS(ES+)：622.3(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1'-(异丁氧基羰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸(451b)
化合物451b如下制备：根据方案1的步骤-2中报告的程序，从含5-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-甲基苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸异丁酯(451a)(135mg，0.217mmol)的MeOH(1.8mL)和THF(1.8mL)，使用氢氧化锂(1N水溶液；868μl，0.868mmol)，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1'-(异丁氧基羰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-6-甲基苯基)乙酸(451b)(67mg，52％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.46(s,1H,D2O可交换的),12.06(s,1H,D2O可交换的),9.22(s,2H,D2O可交换的),8.63(d,J＝8.2Hz,1H),7.93-7.79(m,2H),7.62(d,J＝7.3Hz,1H),7.55(d,J＝7.9Hz,1H),7.47-7.36(m,2H),7.20-7.06(m,2H),6.96(d,J＝7.2Hz,1H),6.80(dd,J＝6.5,2.1Hz,1H),5.98-5.83(m,1H),4.16-3.92(m,2H),3.82(d,J＝6.5Hz,2H),3.50(s,2H),3.13-2.92(m,2H),2.77(dd,J＝13.9,6.9Hz,1H),2.20(s,3H),2.16-2.04(m,1H),1.99-1.73(m,3H),1.73-1.50(m,2H),0.91(d,J＝6.7Hz,6H)；MS(ES+)：594.3(M+1)；(ES-)：592.2(M-1)。
方案452
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1'-(甲氧基羰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(452c)
步骤-1：制备5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-甲氧基苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯(452a)
化合物452a如下制备：根据方案2的步骤-2中报告的程序，从含5-溴-3-羟基-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯(408c)(0.6g，1.764mmol)的DCM(30mL)，使用PPh3(0.555g，2.116mmol)、2-(2-羟基-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(5a)(0.445g，2.116mmol)，和DCAD(0.777g，2.116mmol)于DCM(10mL)中的溶液，在使用方法-O处理且纯化之后，得到呈白色固体状的5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-甲氧基苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯(452a)(0.51g，0.958mmol，54.3％产率)；MS(ES+)：554.1(M+Na)。
步骤-2：制备5-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-甲氧基苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯(452b)
化合物452b如下制备：根据方案112的步骤-3中报告的程序，从含5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-甲氧基苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯(452a)(0.25g，0.470mmol)的二噁烷/2-MeTHF(4mL)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(9h)(0.254g，0.939mmol)、K3PO4(3M水溶液，0.313mL，0.939mmol)、PCy3(0.040g，0.141mmol)、XPhos(0.022g，0.047mmol)和Pd2(dba)3(0.086g，0.094mmol)，且在100℃加热6h，在使用方法-BW处理且纯化之后，得到呈淡黄色固体状的5-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-甲氧基苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯(452b)(60mg，21％产率)；MS(ES+)：596.3(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1'-(甲氧基羰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(452c)
化合物452c如下制备：根据方案1的步骤-2中报告的程序，从含5-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-甲氧基苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯(452b)(60mg，0.101mmol)的MeOH(0.8mL)和THF(0.8mL)，使用氢氧化锂(1N水溶液；403μl，0.403mmol)，在使用方法-G处理且纯化两次之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1'-(甲氧基羰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(452c)(5mg，9％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.12(s,1H,D2O可交换的),11.99(s,1H,D2O可交换的),9.00(s,2H,D2O可交换的),8.87(s,1H),8.30(d,J＝8.3Hz,1H),8.03(d,J＝8.5Hz,1H),7.93-7.81(m,2H),7.69(d,J＝6.9Hz,1H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.26(d,J＝6.9Hz,1H),7.11(d,J＝8.3Hz,1H),6.85(d,J＝2.4Hz,1H),6.51(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),6.05-5.81(m,1H),4.14-3.86(m,2H),3.79(s,3H),3.62(s,3H),3.38(s,2H),3.14-2.64(m,3H),2.13-1.99(m,1H),1.95-1.74(m,2H),1.66-1.48(m,2H)；MS(ES+)：568.3(M+1)；(ES-)：566.2(M-1)。
方案453
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1'-(甲氧基羰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(453b)
步骤-1：制备5-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-甲氧基苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯(453a)
化合物453a如下制备：根据方案112的步骤-3中报告的程序，从含5-溴-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-甲氧基苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯(452a)(0.25g，0.470mmol)的二噁烷/2-MeTHF(4mL)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(114a)(0.254g，0.939mmol)、K3PO4(3M水溶液，313mL，0.961mmol)、PCy3(0.040g，0.141mmol)、XPhos(0.022g，0.047mmol)和Pd2(dba)3(0.086g，0.094mmol)，且在100℃加热6h，在使用方法-BW处理且纯化之后，得到呈淡黄色固体状的5-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-甲氧基苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯(453a)(130mg，0.218mmol，46.5％产率)；MS(ES+)：596.3(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1'-(甲氧基羰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(453b)
化合物453b如下制备：根据方案1的步骤-2中报告的程序，从含5-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-甲氧基苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯(453a)(130mg，0.218mmol)的MeOH(1.6mL)和THF(1.6mL)，使用氢氧化锂(1N水溶液；873μl，0.873mmol)，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1'-(甲氧基羰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(453b)(57mg，46％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.32(s,1H,D2O可交换的),11.96(s,1H,D2O可交换的),9.17(s,2H,D2O可交换的),8.61(d,J＝8.2Hz,1H),7.95-7.78(m,2H),7.61(d,J＝7.3Hz,1H),7.55(d,J＝7.9Hz,1H),7.47-7.32(m,2H),7.08(d,J＝8.3Hz,1H),6.96(d,J＝7.2Hz,1H),6.82(d,J＝2.4Hz,1H),6.48(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),6.02-5.88(m,1H),4.15-3.91(m,2H),3.76(s,3H),3.63(s,3H),3.29(s,2H),3.23-2.85(m,2H),2.76(dd,J＝13.7,6.9Hz,1H),2.08(dd,J＝13.7,4.4Hz,1H),1.98-1.72(m,2H),1.72-1.50(m,2H)；MS(ES+)：568.2(M+1)；(ES-)：566.2(M-1)。
方案454
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1'-(甲氧基羰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-3-氰基苯基)乙酸(454c)
步骤-1：制备5-溴-3-(2-氰基-6-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯(454a)
化合物454a如下制备：根据方案2的步骤-2中报告的程序，从含5-溴-3-羟基-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯(408c)(0.6g，1.764mmol)的DCM(30mL)，使用PPh3(0.555g，2.116mmol)、2-(3-氰基-2-羟基苯基)乙酸乙酯(174b)(0.434g，2.116mmol)，和DCAD(0.777g，2.116mmol)于DCM(10mL)中的溶液，在使用方法-O处理且纯化之后，得到呈透明凝胶状的5-溴-3-(2-氰基-6-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯(454a)(0.89g，96％产率)；MS(ES+)：549.1(M+Na)。
步骤-2：制备5-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-(2-氰基-6-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯(454b)
化合物454b如下制备：根据方案112的步骤-3中报告的程序，从含5-溴-3-(2-氰基-6-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯(454a)(0.41g，0.777mmol)的二噁烷/2-MeTHF(5mL)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(9h)(0.420g，1.555mmol)、K3PO4(3M水溶液，0.518mL，1.555mmol)、PCy3(0.065g，0.233mmol)、XPhos(0.037g，0.078mmol)和Pd2(dba)3(0.142g，0.155mmol)，且在100℃加热4h，在使用方法-BW处理且纯化之后，得到呈淡黄色固体状的5-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-(2-氰基-6-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯(454b)(172mg，38％产率)；MS(ES+)：591.3(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1'-(甲氧基羰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-3-氰基苯基)乙酸(454c)
化合物454c如下制备：根据方案1的步骤-2中报告的程序，从含5-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-(2-氰基-6-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯(454b)(170mg，0.288mmol)的MeOH(2.5mL)和THF(2.5mL)，使用氢氧化锂(1N水溶液；1151μl，1.151mmol)，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-7-基)-1'-(甲氧基羰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-3-氰基苯基)乙酸(454c)(83mg，51％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.24(s,1H,D2O可交换的),12.48(s,1H,D2O可交换的),9.11(s,2H,D2O可交换的),8.85(s,1H),8.10(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),8.05-7.89(m,2H),7.79(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.69(d,J＝6.9Hz,1H),7.66-7.61(m,2H),7.56(d,J＝1.7Hz,1H),7.36-7.21(m,2H),5.97-5.84(m,1H),4.17-3.92(m,2H),3.64(s,3H),3.56-3.38(m,2H),3.22-2.88(m,2H),2.59-2.53(m,1H),2.47-2.39(m,1H),2.00-1.75(m,3H),1.45(d,J＝12.8Hz,1H)；MS(ES+)：563.2(M+1)；(ES-)：561.2(M-1)；FT-IR：2230.8cm-1。
方案455
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1'-(甲氧基羰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-3-氰基苯基)乙酸(455b)
步骤-1：制备5-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-(2-氰基-6-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯(455a)
化合物455a如下制备：根据方案112的步骤-3中报告的程序，从含5-溴-3-(2-氰基-6-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯(454a)(0.41g，0.777mmol)的二噁烷/2-MeTHF(5mL)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(114a)(0.420g，1.555mmol)、K3PO4(3M水溶液，0.518mL，1.555mmol)、PCy3(0.065g，0.233mmol)、XPhos(0.037g，0.078mmol)、Pd2(dba)3(0.142g，0.155mmol)，且在100℃加热4h，在使用方法-BW处理且纯化之后，得到呈淡黄色固体状的5-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-(2-氰基-6-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯(455a)(130mg，46.5％产率)；MS(ES+)：596.3(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1'-(甲氧基羰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-3-氰基苯基)乙酸(455b)
化合物455b如下制备：根据方案1的步骤-2中报告的程序，从含5-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-(2-氰基-6-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯(455a)(220mg，0.372mmol)的MeOH(3mL)和THF(3mL)，使用氢氧化锂(1N水溶液；1490μl，1.490mmol)，在使用方法-G处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1'-(甲氧基羰基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-基)氧基)-3-氰基苯基)乙酸(455b)(147mg，70％产率)HCl盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.38(s,1H,D2O可交换的),12.47(s,1H,D2O可交换的),9.15(s,2H,D2O可交换的),8.65-8.51(m,1H),7.85-7.71(m,3H),7.69-7.57(m,3H),7.46(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.29-7.20(m,1H),6.99(d,J＝1.6Hz,1H),6.80(d,J＝7.2Hz,1H),5.85(dd,J＝6.7,2.3Hz,1H),4.22-3.94(m,2H),3.64(s,3H),3.60-3.37(m,2H),3.25-2.90(m,2H),2.69-2.56(m,1H),2.48-2.38(m,1H),2.05-1.80(m,3H),1.55-1.43(m,1H)；MS(ES+)：563.3(M+1)；(ES-)：561.2(M-1)；FT-IR：2230.8cm-1。
方案456
制备2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-(4-异丙基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸(456g)
步骤-1：制备6-溴-3-(4-异丙基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(456c)
向在氮气下的3,6-二溴-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(456a)(3.0g，10.42mmol；CAS号1443227-18-6)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加Et3N(4.26mL，31.26mmol)、1-异丙基哌嗪(456b)(2.0g，15.63mmol；CAS号4318-42-7)，且在室温搅拌4h。反应混合物用水和DCM稀释，且用DCM萃取2×。将经合并的有机物干燥，过滤且真空浓缩。使用方法-BY纯化所得残余物，得到呈无色浆液状的6-溴-3-(4-异丙基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(456c)(1.2g，35％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.87(d,J＝1.6Hz,1H),7.74(dd,J＝2.0,1.6Hz,1H),7.59(d,J＝8.4Hz,1H),4.51(dd,J＝3.2,3.6Hz,1H),2.85-2.37(m,9H),2.38(t,J＝7.6Hz,2H)。1.04(d,J＝6.8,Hz,6H)；MS(ES+)：337.0(M+1)。
步骤-2：制备6-溴-3-(4-异丙基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(456d)
化合物456d如下制备：根据方案205的步骤-1中报告的程序，从含6-溴-3-(4-异丙基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(456c)(1.2g，3.56mmol)的无水MeOH(24mL)，使用硼氢化钠(0.269g，7.12mmol)，在使用纯化方法-BY处理且纯化之后，得到呈无色浆液状的6-溴-3-(4-异丙基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(456d)(1.0g，83％产率)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.46(s,1H),7.41(d,J＝8.4,Hz,1H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),5.49(d,J＝5.6Hz,1H),4.87(q,J＝6.8Hz,2H),4.09(t,J＝8.0Hz,1H),2.67-2.32(m,9H),1.77-1.70(m,1H),1.02(d,J＝5.6Hz,6H)；MS(ES+)：339.20(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((6-溴-3-(4-异丙基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(456e)
化合物456e如下制备：根据方案2的步骤-2中报告的程序，从含6-溴-3-(4-异丙基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(456d)(1.0g，2.94mmol)的DCM(20mL)，使用PPh3(1.54g，5.88mmol)、2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(2b)(0.637g，3.52mmol)，和DCAD(2.16g，5.88mmol)于DCM(10mL)中的溶液，在使用方法-BY处理且纯化之后，得到呈无色凝胶状的2-(2-((6-溴-3-(4-异丙基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(456e)(0.8g，54％产率)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.56(d,J＝7.2Hz,1H),7.47(s,1H),7.29(d,J＝8.0Hz,1H),7.19(d,J＝9.2Hz,1H),7.09-7.04(m,1H),6.92(t,J＝7.6Hz,1H),6.79-6.70(m,1H),5.83(t,J＝6.4Hz,1H),4.46-4.42(m,1H),3.99-2.88(m,2H),3.46(s,2H),2.66-2.25(m,10H),1.97-1.90(m,1H),1.05(d,J＝6.8Hz,3H),1.02(d,J＝6.4Hz,6H)；MS(ES+)：503.30(M+3)。
步骤-4：制备2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-(4-异丙基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(456f)
化合物456f如下制备：根据方案112的步骤-3中报告的程序，从含2-(2-((6-溴-3-(4-异丙基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(456e)(400mg，0.798mmol)的二噁烷/2-MeTHF(10mL)，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(114a)(323mg，1.19mmol)、K3PO4(338mg，1.596mmol)、PCy3(111mg，0.399mmol)、XPhos(38mg，0.039mmol)和Pd2(dba)3(146mg，0.715mmol)，且在100℃加热16h，在使用方法-BZ处理且纯化之后，得到呈棕色固体状的2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-(4-异丙基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(456f)(250mg，56％产率)；MS(ES+)：565.01(M+1)。
步骤-5：制备2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-(4-异丙基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸(456g)
化合物456g如下制备：根据方案1的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-(4-异丙基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(456f)(250mg，0.448mmol)的MeOH(4mL)、THF(4mL)和水(2mL)，使用氢氧化锂(55mg，0.134mmol)，且搅拌过夜，在使用方法-CA处理且纯化之后，得到呈灰白色固体状的2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-(4-异丙基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸(456g)(92mg，39％产率)TFA盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.25(s,1H,D2O可交换的),11.96(s,1H,D2O可交换的),9.20(s,3H,D2O可交换的),8.59(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.96-7.79(m,2H),7.65-7.55(m,2H),7.55-7.42(m,2H),7.33-7.17(m,3H),6.97-6.86(m,2H),5.97(t,J＝5.4Hz,1H),4.82-4.65(m,1H),3.52-2.55(m,12H),2.32-2.11(m,1H),1.26(d,J＝6.5Hz,6H)；MS(ES+)：537.20(M+1)；C33H36N4O3.2H2O.3.25CF3COOH的分析计算值：C,50.30；H,4.62；F,19.64；N,5.94；实验值：C,49.99；H,4.25；N,5.93。
方案457
制备2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-(4-异丙基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸(457b)
步骤-1：制备2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-(4-异丙基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(457a)
化合物457a如下制备：根据方案112的步骤-3中报告的程序，从含2-(2-((6-溴-3-(4-异丙基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(456e)(400mg，0.798mmol)的二噁烷/2-MeTHF(10mL)，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(9h)(323mg，1.19mmol)、K3PO4(338mg，1.596mmol)、PCy3(111mg，0.399mmol)、XPhos(38mg，0.039mmol)、Pd2(dba)3(146mg，0.715mmol)，且在100℃加热16h，在使用方法-BZ处理且纯化之后，得到呈棕色固体状的2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-(4-异丙基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(457a)(250mg，56％产率)；MS(ES+)：565.01(M+1)。
步骤-2：制备2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-(4-异丙基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸(457b)
化合物457b如下制备：根据方案1的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-(4-异丙基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(457a)(250mg，0.448mmol)的MeOH(4mL)、THF(4mL)和水(2mL)，使用氢氧化锂(55mg，0.134mmol)，且搅拌过夜，在使用方法-CB处理且纯化之后，得到呈灰白色固体状的2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-(4-异丙基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸(457b)(21mg，11％产率)TFA盐；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.08(s,1H,D2O可交换的),12.12(s,1H,D2O可交换的),9.07(s,3H,D2O可交换的),8.89(d,J＝1.6Hz,1H),8.35(d,J＝8.5Hz,1H),8.07(d,J＝8.5Hz,1H),8.00-7.88(m,2H),7.70(d,J＝7.0Hz,1H),7.58(d,J＝8.2Hz,1H),7.36-7.18(m,4H),6.95(t,J＝7.1Hz,1H),6.03-5.92(m,1H),4.73-4.64(m,1H),3.57-2.55(m,12H),2.21-2.09(m,1H),1.26(d,J＝6.8Hz,6H)；MS(ES+)：537.20(M+1)。
方案458
制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲哚-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(458f)
步骤-1：制备5-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲哚-3-甲醛(458b)
化合物458b如下制备：根据方案86的步骤-2中报告的程序，从含5-溴-1H-吲哚-3-甲醛(458a)(6.4g，28.56mmol；CAS号877-03-2)的DMF(77mL)，使用Cs2CO3(18.61,57.126mmol)和4-甲基苯磺酸四氢呋喃-3-基酯(96a)(7.69g，31.74mmol)，在使用柱色谱[硅胶，用0-60％的EtOAc/正庚烷洗脱]处理且纯化之后，得到呈浅粉色固体状的5-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲哚-3-甲醛(458b)(6g，64％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.92(d,J＝0.8Hz,1H),8.41(s,1H),8.25(d,J＝2.0Hz,1H),7.72(d,J＝8.8Hz,1H),7.48(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),5.41-5.28(m,1H),4.18-4.05(m,1H),4.05-3.93(m,2H),3.89-3.77(m,1H),2.64-2.53(m,1H),2.26-2.13(m,1H)。
步骤-2：制备(5-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲哚-3-基)甲醇(458c)
化合物458c如下制备：根据方案205的步骤-1中报告的程序，从含5-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲哚-3-甲醛(458b)(2g，6.80mmol)的无水MeOH(5mL)，使用硼氢化钠(0.39g，10.2mmol)，在处理之后，得到呈无色液体状的(5-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲哚-3-基)甲醇(458c)(2g)，且其按原样用于下一步骤中；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.80(d,J＝2.0Hz,1H),7.51(d,J＝8.7Hz,1H),7.37(s,1H),7.26(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),5.27-5.15(m,1H),4.89(t,J＝5.5Hz,1H),4.65-4.54(m,2H),4.14-4.01(m,1H),3.99-3.76(m,3H),2.49-2.37(m,1H),2.15-1.97(m,1H)。
步骤-3：制备2-(2-((5-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲哚-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(458d)
化合物458d如下制备：根据方案2的步骤-2中报告的程序，从含(5-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲哚-3-基)甲醇(458c)(1.9g，6.42mmol)的DCM(80mL)，使用PPh3(2.03g，7.70mmol)、2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(2b)(1.213g，6.74mmol)，和DCAD(2.83g，7.70mmol)于DCM(40mL)中的溶液，在使用柱色谱[硅胶，用0-15％的EtOAc/正庚烷洗脱]处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲哚-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(458d)(1.5g，51％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.65-7.54(m,1H),7.50-7.17(m,6H),7.00-6.85(m,1H),5.27-5.17(m,1H),5.08(s,2H),4.19-3.66(m,6H),3.34(d,J＝1.1Hz,2H),2.52-2.42(m,1H),2.17-2.00(m,1H),1.03-0.80(m,3H)。
步骤-4：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲哚-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(458e)
化合物458e如下制备：根据方案1的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((5-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲哚-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(458d)(1.0g，2.18mmol)的1,4-二噁烷(10mL)和THF(10mL)，使用1-氨基异喹啉-5-基硼酸(18a)(0.615g，3.273mmol)、K3PO4(1.852g，8.724mmol)、PCy3(0.122g，0.436mmol)、Pd2(dba)3(0.199g，0.218mmol)，在使用柱色谱[硅胶，用0-5％的MeOH/DCM洗脱]处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲哚-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(458e)(0.2g，18％产率)；MS(ES+)：522.5(M+1)。
步骤-5：制备2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲哚-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(458f)
化合物458f如下制备：根据方案1的步骤-2中报告的程序，从含2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲哚-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯(458e)(0.020g，38μmol)的THF(4mL)和MeOH(2mL)，使用含氢氧化锂(4.6mg，0.19mmol)的水(1mL)，在使用方法-CC处理且纯化之后，得到呈白色固体状的2-(2-((5-(1-氨基异喹啉-5-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲哚-3-基)甲氧基)苯基)乙酸(458f)(0.0087g，46％产率)游离碱；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.18(d,J＝8.1Hz,1H),7.75(d,J＝6.1Hz,1H),7.71-7.64(m,2H),7.61-7.55(m,1H),7.54-7.47(m,1H),7.29-7.22(m,1H),7.18-7.09(m,2H),6.88(d,J＝6.1Hz,1H),6.85-6.74(m,3H),5.34-5.26(m,1H),5.24(s,2H),4.17-4.07(m,1H),4.05-3.93(m,2H),3.91-3.80(m,1H),3.33-3.10(m,2H),2.60-2.54(m,1H),2.33-2.03(m,1H)；MS(ES+)：494.20(M+1)；(ES-)：492.10(M-1)。
方案459
制备(+)-反式2-(2-(((1R,3R)-6-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-(哌啶-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸(459f)和(-)-反式2-(2-(((1S,3S)-6-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-(哌啶-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸(459g)
步骤-1：制备6-溴-3-(哌啶-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(459a)
化合物459a如下制备：根据方案456的步骤-1中报告的程序，从含3,6-二溴-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(456a)(1.0g，3.46mmol)的DCM(10mL)，使用Et3N(0.34mL，6.92mmol)、哌啶(0.294g，3.46mmol)，且在室温搅拌2h，在使用方法-CD处理且纯化之后，得到呈淡黄色固体状的6-溴-3-(哌啶-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(459a)(800mg，78％产率)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.87(s,1H),7.76(d,J＝6.8Hz,2H),4.62(br s,1H),2.81-2.35(m,6H),1.62-1.46(m,6H)；MS(ES+)：295.90(M+3)。
步骤-2：制备6-溴-3-(哌啶-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(459b)
化合物459b如下制备：根据方案205的步骤-1中报告的程序，从含6-溴-3-(哌啶-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(459a)(800mg，2.71mmol)的无水MeOH(20mL)，使用硼氢化钠(0.123g，3.25mmol)，在处理之后，得到呈无色浆液状的6-溴-3-(哌啶-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(459b)(800mg，87％产率)，且其按原样用于下一步骤中；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.58(s,1H),7.43(q,J＝4.0Hz,1H),7.25(d,J＝8.04Hz,1H),4.99(t,J＝6.0Hz,1H),3.90(t,J＝6.0Hz,1H),2.53-2.36(m,5H),2.11-2.06(m,1H),1.59-1.55(m,5H),1.46(d,J＝4.8Hz,2H)；MS(ES+)：296.0(M+1)。
步骤-3：制备2-(2-((6-溴-3-(哌啶-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(459c)
化合物459c如下制备：根据方案2的步骤-2中报告的程序，从含6-溴-3-(哌啶-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(459b)(1.6g，5.42mmol)的DCM(50mL)，使用PPh3(2.82g，10.88mmol)、2-(2-羟基苯基)乙酸乙酯(2b)(0.975g，5.42mmol)和DCAD(3.96g，10.88mmol)，在使用方法-CD处理且纯化之后，得到呈无色液体状的2-(2-((6-溴-3-(哌啶-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(459c)(1.0g，41％产率)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):7.49-7.45(m,2H),7.32-7.25(m,2H),7.19(d,J＝7.2Hz,1H),6.99-6.92(m,2H),5.73(br s,1H),4.47(br s,1H),4.07-3.99(m,2H),3.55(q,J＝16.0Hz,2H),2.59(s,1H),2.43-2.34(m,4H),2.14(s,1H),1.57-1.47(m,6H),1.15(t,J＝5.6Hz,3H)；MS(ES+)：459.60(M+2)。
步骤-4：制备2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-(哌啶-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(459d)
向2-(2-((6-溴-3-(哌啶-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(459c)(800mg，1.75mmol)于水/1,4-二噁烷(10mL；比率1:9)中的脱气溶液中添加Na2CO3(555mg，5.25mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-胺(114a)(708mg，2.62mmol)和PdCl2(dppf)(73mg，0.0875mmol)，且反应混合物用氩气脱气15min，接着在80℃搅拌4h。悬浮液经由硅藻土过滤，用DCM洗涤，且浓缩。使用方法-CE纯化所得残余物，得到呈白色固体状的2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-(哌啶-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(459d)(405mg，45％产率)；MS(ES+)：522.07(M+1)。
步骤-5：制备2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-(哌啶-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸(459e)
化合物459e如下制备：根据方案2的步骤-5中报告的程序，从含2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-(哌啶-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸乙酯(459d)(400mg，0.76mmol)的THF/水(10mL；比率9:1)，使用氢氧化锂单水合物(124mg，3.04mmol)，且在45℃搅拌18h。将反应混合物浓缩，且所得残余物使用HCl(1N)酸化(约pH 5)。过滤所得固体材料，用80％DCM/庚烷洗涤且干燥，得到外消旋2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-(哌啶-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸(459e)，且其按原样用于手性分离。
步骤-6：制备(+)-反式2-(2-(((1R,3R)-6-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-(哌啶-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸(459f)和(-)-反式2-(2-(((1S,3S)-6-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-(哌啶-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸(459g)
化合物459f和459g通过如下获得：使用手性HPLC[Diacel CHIRALPAK-IG(250*30mm,5μ)，流动相A：0.1％DEA/己烷，流动相B：DCM:MeOH(50:50)，等度(A:B)：75:25，流速：35mL/min]纯化2-(2-((6-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-(哌啶-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸(459e)，得到呈白色固体状的(+)-反式2-(2-(((1R,3R)-6-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-(哌啶-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸(459f)(53mg，14％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.46(s,1H,D2O可交换的),12.02(s,1H,D2O可交换的),11.28(s,1H,D2O可交换的),9.18(s,2H,D2O可交换的),8.65(d,J＝8.2Hz,1H),8.16(d,J＝8.0Hz,1H),7.94(dd,J＝7.5,1.2Hz,1H),7.86(t,J＝7.8Hz,1H),7.65(d,J＝7.2Hz,1H),7.62-7.50(m,2H),7.41-7.26(m,2H),7.22(dd,J＝7.4,1.6Hz,1H),7.03-6.87(m,2H),6.21(t,J＝6.3Hz,1H),5.17(d,J＝8.3Hz,1H),3.51-3.44(m,2H),3.22-3.10(m,3H),3.10-2.92(m,2H),2.41-2.25(m,1H),2.17-1.98(m,1H),1.97-1.66(m,4H),1.61-1.36(m,1H)；MS(ES+)：494.06(M+1)；C31H31N3O3.2H2O.2.5HCl的分析计算值：C,59.98；H,6.09；N,6.77；实验值：C,59.93；H,5.88；N,6.64；[α]D＝+2.74(C＝0.25,MeOH)；和呈灰白色固体状的(-)-反式2-(2-(((1S,3S)-6-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-(哌啶-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)乙酸(459g)(34mg，9％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.37(s,1H,D2O可交换的),8.24-8.15(m,1H),7.75(d,J＝6.1Hz,1H),7.58-7.35(m,5H),7.29-7.13(m,3H),6.96-6.71(m,4H,2H D2O可交换的),5.93-5.85(m,1H),4.63-4.52(m,1H),3.38(s,2H),2.77-2.57(m,1H),2.57-2.49(m,2H),2.43-2.29(m,2H),2.14-2.00(m,1H),1.62-1.37(m,6H)；MS(ES+)：494.06(M+1)；[α]D＝-1.46(C＝0.25,MeOH)；相对反式立体化学通过NOESY分析确认。
实例460
血管舒缓素(KLK)5酶分析：
血管舒缓素-5(KLK5)是蛋白水解酶的丝氨酸蛋白酶家族的成员，其被确认具有胰蛋白酶样活性(米歇尔(Michael IP)等人,人类血管舒缓素5(hK5)，一种与癌症进展潜在有关的新型丝氨酸蛋白酶的生物化学和酶表征(Biochemical and enzymaticcharacterization of human kallikrein 5(hK5),a novel serine proteasepotentially involved in cancer progression)(生物化学杂志(J.Biol.Chem.)2005年4月15日；280(15):14628-35)。Boc-VPR-AMC是一种由短肽链缬氨酸-脯氨酸-精氨酸(VPR)和荧光团7-氨基-4-甲基香豆素(AMC)构成的荧光肽底物。KLK5能够使荧光肽底物Boc-VPR-AMC裂解，从而释放AMC荧光团，所述AMC荧光团引起与KLK5的酶活性成比例的荧光发射。通过测量在380nm(激发)和460nm(发射)的波长下的荧光发射来监测KLK5酶活性。
化合物针对KLK5的IC50值(即，抑制50％酶活性的化合物的浓度)是根据安迪生物公司(R&D systems)报告的程序来计算(重组人类KLK5，目录号：1108-SE)，不同之处在于将分析的Ph值从8.0修改为7.5。具体地说，将重组人类KLK5(近岸蛋白公司(Novoprotein)目录号C415，或安迪生物公司目录号1108-SE)和荧光肽Boc-VPR-AMC底物(安迪生物公司目录号ES011)各自单独地稀释于分析缓冲液(0.1M NaH2PO4缓冲液，pH 7.5)中。将本公开的化合物以10mM的浓度溶解于DMSO中。将一部分此储备溶液添加到重组人类KLK5溶液中，以得到所需浓度的化合物，且在室温培育所述混合物。通过在室温添加荧光肽底物来起始反应。重组人类KLK5的最终浓度是0.1微克/孔，且荧光底物的最终浓度是100μM(最终体积是100μL，1％DMSO)。在96孔F16黑色Maxisorp盘(能肯公司(Nunc)目录号475515)中进行分析。对照物包括单独的分析缓冲液和其中添加有DMSO的酶溶液。通过在380nm下激发和在460nm下发射，在Biotek Synergy H1盘读取器上分光光度测量反应速率。
将单独的酶的反应速率与在存在化合物的情况下的酶的反应速率进行比较，且如下文所示计算抑制百分比：
抑制百分比＝[在存在抑制剂的情况下的速率/在不存在抑制剂的情况下的速率)]×100
确定本公开的化合物的IC50值且提供于下表中。IC50指示抑制50％酶活性的化合物浓度。最少将化合物测试三次。在下表中，三个加号(+++)用于指示IC50值小于1微摩尔的化合物；两个加号(++)指示IC50值在1与10微摩尔之间的化合物；且一个加号(+)指示IC50值大于10微摩尔的化合物。
/>
/>
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参考文献并入
本文中所引用的所有美国专利案以及美国和PCT专利申请公开案均以引用的方式并入本文中，但排除任何定义、主题免责声明或否认且排除所并入的材料与本文中表述的公开内容不一致的情况，在此情况下以本公开中的语言为准。
等效物
认为前述书面说明书足以使所属领域的技术人员能够实施本发明。本发明的范围不限于所提供的实例，因为所述实例意图仅作为本发明的一个方面的说明，且在功能上等效的其它实施例均在本发明的范围内。本发明的除本文中所显示和描述的修改以外的各种修改将由前述说明而变得对所属领域的技术人员显而易见且属于所附权利要求书的范围内。本发明的各实施例未必涵盖本发明的优势和目标。

Claims (145)

1.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
环是亚芳基或亚杂芳基；
环是亚芳基或亚杂芳基；
环与环/>在两个且仅两个相邻位置处稠合；
环是芳基或杂芳基；
环是芳基或杂芳基；
J表示-CH2-、-NH-、-CH2CH2-、-C(O)-、-C≡C-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-N(烷基)-、-CH(烷基)-、-CH(芳基)-、-C(烷基)2-、-CH(环烷基)-或
K表示键、-O-、-NH-、-C(O)-、-CH2-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-N(烷基)-、-CH(烷基)-或-CH(环烷基)-；
其中J和K中的至少一个是键、-C(O)-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH(烷基)-或-CH(芳基)-；
LD表示-CH2-、-CH2CH2-、-CF2-、-CH(F)-、-CD2-、-CH(D)-、-CH(OH)-、-CH(烷基)-、-CH(环烷基)-、-CHNH2-、-CH(NH(烷基))-、-CH(NH(环烷基))-或键；
RA在每次出现时独立地表示H、卤基、羟基、氰基、氨基、烷基、任选地被取代的烷氧基、羟基烷基、任选地被取代的芳氧基、(芳氧基)烷基、(环烷基)烷氧基、(杂环烷基)烷氧基、任选地被取代的(杂芳基)烷氧基、卤烷基、卤烷氧基、(羟基)卤烷基、烷氧基烷基、任选地被取代的氨基烷基、任选地被取代的炔基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂芳基烷基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的(环烷基)烷基、任选地被取代的(环烷基)烯基、任选地被取代的杂环烷基、任选地被取代的(杂环烷基)烷基、-C(O)OH、-C(O)NH2-、-C(O)N(烷基)2-、-CH2C(O)OH、-NO2、-CH2NH(任选地被取代的烷基)、-CH2NH(Boc)、-CH2N(Boc)(任选地被取代的烷基)、-CH2NH((环烷基)烷基)、-CH2N(烷基)(环烷基)、-CH2N(烷基)((环烷基)烷基)、-NH(任选地被取代的烷基)、-NH(环烷基)、-NH((环烷基)烷基)、-NH((杂环烷基)烷基)、-N(烷基)2、-N(烷基)((环烷基)烷基)、-N(烷基)((杂环烷基)烷基)、-NH(杂芳基烷基)、-CH2O(任选地被取代的芳基)、-C(O)O(烷基)、-C(O)NH(任选地被取代的烷基)、-C(O)NH((环烷基)烷基)、-NHC(O)O(烷基)或-CH2N(烷基)2；
RB在每次出现时独立地表示H、氧代、-C(O)O(烷基)、卤素、氰基、氨基、-C(O)OH、-CH2C(O)OH、-C(O)NH2、-C(O)NH(环烷基)、-C(O)NH(烷基)、-C(O)NH(芳基)、-C(O)NH(杂芳基)、-C(O)(烷基)、-S(O)2烷基、烷氨基烷基、烷氨基环烷基、烷氧基烷基、羟基烷基、卤烷基、(羟基)卤烷基或甲苯磺酰基，或是任选地被取代的烷基、芳基、杂芳基、环烷基、螺环烷基、卤环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基、螺杂环烷基或(杂环烷基)烷基；或两个孪位出现的RB与其所连接的原子一起形成任选地被取代的螺环烷基或螺杂环烷基；
RC在每次出现时独立地表示H、卤基、-OH、氰基或氨基，或是任选地被取代的烷氧基、卤烷氧基、烷基、环烷基、杂环烷基或(杂芳基)烷氧基；
Rx是H或OH；
RD在每次出现时独立地表示H、卤基、羟基、氰基、-NH2、-NH(Ac)、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH(CO)(烷基)、-CH2NH2、-CH2NHC(O)(烷基)、-C(O)NH2、-C(O)OH或-NHC(O)O(烷基)，或是任选地被取代的烷基、烷氧基、环烷基、(环烷基)烷基、羟基烷基、氨基烷基、卤烷氧基或卤烷基；
R1表示H或任选地被取代的烷基；以及
m、n、p和q各自独立地是0、1或2。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中：
环是亚芳基或亚杂芳基；
环是亚芳基或亚杂芳基；
环与环/>在两个且仅两个相邻位置处稠合；
环是芳基或杂芳基；
环是芳基；
J表示-CH2-或-C(O)-；
K表示-O-、-NH-或键；
LD表示-CH2-、-CH(OH)-或键；
RA在每次出现时独立地表示H、任选地被取代的烷氧基或任选地被取代的(杂芳基)烷氧基；
RB在每次出现时独立地表示H、氧代，或是任选地被取代的烷基、芳基、环烷基、(环烷基)烷基或杂环烷基；
RC在每次出现时独立地表示H、卤基、-OH或烷氧基；
Rx是H或OH；
RD在每次出现时独立地表示H，或是任选地被取代的烷基或烷氧基；
R1表示H；以及
m、n、p和q各自独立地是0、1或2。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其具有式(Ia)的结构：
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其具有式(Ia-1)的结构：
5.根据权利要求1或2所述的化合物，其具有式(Ib)的结构：
6.根据权利要求1或2所述的化合物，其具有式(Ic)的结构：
7.根据权利要求1或2所述的化合物，其具有式(Id)的结构：
其中B1表示N或CH。
8.根据权利要求1或2所述的化合物，其具有式(Ie)的结构：
9.根据权利要求1或2所述的化合物，其具有式(If)的结构：
10.根据权利要求1或2所述的化合物，其具有式(Ig)的结构：
11.根据权利要求1或2所述的化合物，其具有式(Ih)的结构：
12.根据权利要求1或2所述的化合物，其具有式(Ij)的结构：
13.根据权利要求1或2所述的化合物，其具有式(Ik)的结构：
14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中环表示6元芳基或杂芳基。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中：
表示/>和
XC表示CH或N。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中
表示/>
17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中RC表示H。
18.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中RC表示烷氧基(例如甲氧基)。
19.根据权利要求1和3至18中任一项所述的化合物，其中J表示-CH2-、-NH-、-CH2CH2-、-C(O)-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-N(烷基)-、-CH(烷基)-、-CH(芳基)-、-C(烷基)2-、-CH(环烷基)-或
20.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中-J-K-表示-CH2-O-或-C(O)-NH-。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物，其中表示
22.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物，其中表示
23.根据权利要求1所述的化合物，其中环是双环杂芳基。
24.根据权利要求23所述的化合物，其中表示/>
25.根据权利要求23所述的化合物，其中表示/>
26.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物，其中R1是H。
27.根据权利要求1至26中任一项所述的化合物，其中LD表示-CH2-或键。
28.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物，其中LD表示-CH2-。
29.根据权利要求1至28中任一项所述的化合物，其中RD在每次出现时独立地表示H、烷基或烷氧基。
30.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物，其中RD表示H。
31.根据权利要求1至30中任一项所述的化合物，其中RB在每次出现时独立地表示H、烷基、环烷基、(环烷基)烷基或杂环烷基。
32.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物，其中RB表示H。
33.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物，其中RB在每次出现时独立地表示烷基或环烷基。
34.根据权利要求1至33中任一项所述的化合物，其中RA在每次出现时独立地表示H、任选地被取代的烷氧基或任选地被取代的(杂芳基)烷氧基。
35.根据权利要求1至34中任一项所述的化合物，其中RA表示H。
36.根据权利要求1所述的化合物，其选自下表：
/>
37.一种式(II)化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
环是亚芳基或亚杂芳基；
环是亚芳基或亚杂芳基；
环与环/>在两个且仅两个相邻位置处稠合；
环是双环系统，其中与环/>连接的环是芳基或杂芳基；
环是芳基或杂芳基；
J表示-CH2-、-NH-、-CH2CH2-、-C(O)-、-C≡C-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-N(烷基)-、-CH(烷基)-、-CH(芳基)-、-C(烷基)2-、-CH(环烷基)-或
K表示键、-O-、-NH-、-C(O)-、-CH2-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-N(烷基)-、-CH(烷基)-或-CH(环烷基)-；
其中J和K中的至少一个是键、-C(O)-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH(烷基)-或-CH(芳基)-；
LD表示-CH2-、-CH2CH2-、-CF2-、-CH(F)-、-CD2-、-CH(D)-、-CH(OH)-、-CH(烷基)-、-CH(环烷基)-、-CHNH2-、-CH(NH(烷基))-、-CH(NH(环烷基))-或键；
RA在每次出现时独立地表示H、卤基、羟基、氰基、氨基、烷基、任选地被取代的烷氧基、羟基烷基、任选地被取代的芳氧基、(芳氧基)烷基、(环烷基)烷氧基、(杂环烷基)烷氧基、任选地被取代的(杂芳基)烷氧基、卤烷基、卤烷氧基、(羟基)卤烷基、烷氧基烷基、任选地被取代的氨基烷基、任选地被取代的炔基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂芳基烷基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的(环烷基)烷基、任选地被取代的(环烷基)烯基、任选地被取代的杂环烷基、任选地被取代的(杂环烷基)烷基、-C(O)OH、-C(O)NH2、-C(O)N(烷基)2-、-CH2C(O)OH、-NO2、-CH2NH(任选地被取代的烷基)、-CH2NH(Boc)、-CH2N(Boc)(任选地被取代的烷基)、-CH2NH((环烷基)烷基)、-CH2N(烷基)(环烷基)、-CH2N(烷基)((环烷基)烷基)、-NH(任选地被取代的烷基)、-NH(环烷基)、-NH((环烷基)烷基)、-NH((杂环烷基)烷基)、-N(烷基)2、-N(烷基)((环烷基)烷基)、-N(烷基)((杂环烷基)烷基)、-NH(杂芳基烷基)、-CH2O(任选地被取代的芳基)、-C(O)O(烷基)、-C(O)NH(任选地被取代的烷基)、-C(O)NH((环烷基)烷基)、-NHC(O)O(烷基)或-CH2N(烷基)2；
RB在每次出现时独立地表示H、氧代、-C(O)O(烷基)、卤素、氰基、氨基、-C(O)OH、-CH2C(O)OH、-C(O)NH2、-C(O)NH(环烷基)、-C(O)NH(烷基)、-C(O)NH(芳基)、-C(O)NH(杂芳基)、-C(O)(烷基)、-S(O)2烷基、烷氨基烷基、烷氨基环烷基、烷氧基烷基、羟基烷基、卤烷基、(羟基)卤烷基或甲苯磺酰基，或是任选地被取代的烷基、芳基、杂芳基、环烷基、螺环烷基、卤环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基、螺杂环烷基或(杂环烷基)烷基；或两个孪位出现的RB与其所连接的原子一起形成任选地被取代的螺环烷基或螺杂环烷基；
RC在每次出现时独立地表示H、卤基、-OH、氰基或氨基，或是任选地被取代的烷氧基、卤烷氧基、烷基、环烷基、杂环烷基或(杂芳基)烷氧基；
RD在每次出现时独立地表示H、卤基、羟基、氰基、-NH2、-NH(Ac)、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH(CO)(烷基)、-CH2NH2、-CH2NHC(O)(烷基)、-C(O)NH2、-C(O)OH或-NHC(O)O(烷基)，或是任选地被取代的烷基、烷氧基、环烷基、(环烷基)烷基、羟基烷基、氨基烷基、卤烷氧基或卤烷基；
R1表示H或任选地被取代的烷基；以及
m、n、p和q各自独立地是0、1或2。
38.根据权利要求37所述的化合物，其中：
环是亚芳基或亚杂芳基；
环是亚芳基或亚杂芳基；
环与环/>在两个且仅两个相邻位置处稠合；
环是双环系统，其中所述与环/>连接的环是芳基或杂芳基；
环是芳基；
J表示-CH2-或-C(O)-；
K表示-O-或-NH-；
LD表示-CH2-或-CH(烷基)-；
RA在每次出现时独立地表示H、氰基、烷基、任选地被取代的烷氧基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的氨基烷基、-C(O)NH2或-NH((环烷基)烷基)；
RB在每次出现时独立地表示H、氧代、烷氧基烷基或卤烷基，或是任选地被取代的烷基、芳基、环烷基、(环烷基)烷基、螺环烷基、杂环烷基或(杂环烷基)烷基；
RC在每次出现时独立地表示H或卤基，或是任选地被取代的烷氧基或烷基；
RD在每次出现时独立地表示H、卤基、氰基或-C(O)OH，或是任选地被取代的烷基、环烷基、烷氧基、卤烷氧基或卤烷基；
R1表示H或任选地被取代的烷基。
39.根据权利要求37或38所述的化合物，其具有式(IIa)的结构：
40.根据权利要求37至39中任一项所述的化合物，其具有式(IIa-1)的结构：
41.根据权利要求37或38所述的化合物，其具有式(IIb)的结构：
42.根据权利要求37或38所述的化合物，其具有式(IIc)的结构：
43.根据权利要求37或38所述的化合物，其具有式(IId)的结构：
44.根据权利要求37或38所述的化合物，其具有式(IIe)的结构：
其中B1表示N或CH。
45.根据权利要求37或38所述的化合物，其具有式(IIf)的结构：
46.根据权利要求37或38所述的化合物，其具有式(IIf-1)的结构：
47.根据权利要求37或38所述的化合物，其具有式(IIg)的结构：
48.根据权利要求37或38所述的化合物，其具有式(IIh)的结构：
49.根据权利要求37或38所述的化合物，其具有式(IIj)的结构：
50.根据权利要求37或38所述的化合物，其具有式(IIk)的结构：
51.根据权利要求37或38所述的化合物，其具有式(IIm)的结构：
52.根据权利要求37或38所述的化合物，其具有式(IIn)的结构：
53.根据权利要求37或38所述的化合物，其具有式(IIo)的结构：
其中YB是H或CH。
54.根据权利要求37至53中任一项所述的化合物，其中环是双环系统，其中所述与环/>连接的环是芳基。
55.根据权利要求37至53中任一项所述的化合物，其中环是双环系统，其中所述与环/>连接的环是杂芳基。
56.根据权利要求37至54中任一项所述的化合物，其中表示其中环/>表示芳基、杂芳基或杂环烷基。
57.根据权利要求56所述的化合物，其中环表示杂芳基。
58.根据权利要求56或57所述的化合物，其中环表示含有至少一个氮原子的5或6元杂芳基。
59.根据权利要求37至53和56至58中任一项所述的化合物，其中表示
60.根据权利要求37至53和55中任一项所述的化合物，其中表示其中环/>表示芳基、杂芳基或杂环烷基；以及
XC1和XC2各自独立地表示CH或N。
61.根据权利要求60所述的化合物，其中环表示芳基或杂芳基。/>
62.根据权利要求60或61所述的化合物，其中表示/>
63.根据权利要求37至58和60至61中任一项所述的化合物，其中RC表示H。
64.根据权利要求37至58和60至61中任一项所述的化合物，其中RC在每次出现时独立地表示烷氧基或烷基。
65.根据权利要求37和39至64中任一项所述的化合物，其中J表示-CH2-、-NH-、-CH2CH2-、-C(O)-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-N(烷基)-、-CH(烷基)-、-CH(芳基)-、-C(烷基)2-、-CH(环烷基)-或
66.根据权利要求37至65中任一项所述的化合物，其中-J-K-表示-CH2-O-或-C(O)-NH-。
67.根据权利要求37至66中任一项所述的化合物，其中环是芳基。
68.根据权利要求37至67中任一项所述的化合物，其中表示
69.根据权利要求37至68中任一项所述的化合物，其中表示
70.根据权利要求37所述的化合物，其中环是双环杂芳基。/>
71.根据权利要求70所述的化合物，其中表示/>
72.根据权利要求70所述的化合物，其中表示/>
73.根据权利要求37至72中任一项所述的化合物，其中R1是H。
74.根据权利要求37至73中任一项所述的化合物，其中LD表示-CH2-或-CH(烷基)-。
75.根据权利要求37至74中任一项所述的化合物，其中LD表示-CH2-。
76.根据权利要求37至75中任一项所述的化合物，其中RD在每次出现时独立地表示H、烷基或烷氧基。
77.根据权利要求37至76中任一项所述的化合物，其中RD表示H。
78.根据权利要求37至77中任一项所述的化合物，其中RB在每次出现时独立地表示H、烷氧基烷基或卤烷基，或是任选地被取代的烷基、芳基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基或(杂环烷基)烷基。
79.根据权利要求37至78中任一项所述的化合物，其中RB在每次出现时独立地表示任选地被取代的烷基、环烷基或杂环烷基，例如被烷基、羟基烷基或烷氧基烷基取代的杂环烷基。
80.根据权利要求37至79中任一项所述的化合物，其中RA在每次出现时独立地表示H、氰基、烷基、任选地被取代的烷氧基、任选地被取代的杂芳基或-NH((环烷基)烷基)。
81.根据权利要求37至80中任一项所述的化合物，其中RA表示H。
82.根据权利要求37所述的化合物，其选自下表：
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
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/>
/>
/>
/>
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/>
/>
/>
/>
83.一种式(III)化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
环是亚芳基或亚杂芳基；
环是亚环烷基、亚杂环烷基、亚环烯基或亚杂环烯基；
环与环/>在两个且仅两个相邻位置处稠合；
环是双环系统，其中与环/>连接的环是芳基或杂芳基；
环是芳基或杂芳基；
J表示-CH2-、-NH-、-CH2CH2-、-C(O)-、-C≡C-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-N(烷基)-、-CH(烷基)-、-CH(芳基)-、-C(烷基)2-、-CH(环烷基)-或
K表示键、-O-、-NH-、-C(O)-、-CH2-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-N(烷基)-、-CH(烷基)-或-CH(环烷基)-；
其中J和K中的至少一个是键、-C(O)-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH(烷基)-或-CH(芳基)-；
LD表示-CH2-、-CH2CH2-、-CF2-、-CH(F)-、-CD2-、-CH(D)-、-CH(OH)-、-CH(烷基)-、-CH(环烷基)-、-CHNH2-、-CH(NH(烷基))-、-CH(NH(环烷基))-或键；
RA在每次出现时独立地表示H、卤基、羟基、氰基、氨基、烷基、任选地被取代的烷氧基、羟基烷基、任选地被取代的芳氧基、(芳氧基)烷基、(环烷基)烷氧基、(杂环烷基)烷氧基、任选地被取代的(杂芳基)烷氧基、卤烷基、卤烷氧基、(羟基)卤烷基、烷氧基烷基、任选地被取代的氨基烷基、任选地被取代的炔基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂芳基烷基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的(环烷基)烷基、任选地被取代的(环烷基)烯基、任选地被取代的杂环烷基、任选地被取代的(杂环烷基)烷基、-C(O)OH、-C(O)NH2-、-C(O)N((烷基)2-、-CH2C(O)OH、-NO2、-CH2NH(任选地被取代的烷基)、-CH2N(Boc)、-CH2N(Boc)(任选地被取代的烷基)、-CH2NH((环烷基)烷基)、-CH2N(烷基)(环烷基)、-CH2N(烷基)((环烷基)烷基)、-NH(任选地被取代的烷基)、-NH(环烷基)、-NH((环烷基)烷基)、-NH((杂环烷基)烷基)、-N(烷基)2、-N(烷基)((环烷基)烷基)、-N(烷基)((杂环烷基)烷基)、-NH(杂芳基烷基)、-CH2O(任选地被取代的芳基)、-C(O)O(烷基)、-C(O)NH(任选地被取代的烷基)、-C(O)NH((环烷基)烷基)、-NHC(O)O(烷基)或-CH2N(烷基)2；
RB在每次出现时独立地表示H、氧代、-C(O)O(烷基)、卤素、氰基、氨基、-C(O)OH、-CH2C(O)OH、-C(O)NH2、-C(O)NH(环烷基)、-C(O)NH(烷基)、-C(O)NH(芳基)、-C(O)NH(杂芳基)、-C(O)(烷基)、-S(O)2烷基、烷氨基烷基、烷氨基环烷基、烷氧基烷基、羟基烷基、卤烷基、(羟基)卤烷基或甲苯磺酰基，或是任选地被取代的烷基、芳基、杂芳基、环烷基、螺环烷基、卤环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基、螺杂环烷基或(杂环烷基)烷基；或两个相邻出现的RB与中间原子一起形成芳香族环；或两个孪位出现的RB与其所连接的原子一起形成任选地被取代的螺环烷基或螺杂环烷基；
RC在每次出现时独立地表示H、卤基、-OH、氰基或氨基，或是任选地被取代的烷氧基、卤烷氧基、烷基、环烷基、杂环烷基或(杂芳基)烷氧基；
RD在每次出现时独立地表示H、卤基、羟基、氰基、-NH2、-NH(Ac)、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH(CO)(烷基)、-CH2NH2、-CH2NHC(O)(烷基)、-C(O)NH2、-C(O)OH或-NHC(O)O(烷基)，或是任选地被取代的烷基、烷氧基、环烷基、(环烷基)烷基、羟基烷基、氨基烷基、卤烷氧基或卤烷基；
R1表示H或任选地被取代的烷基；以及
m、n、p和q各自独立地是0、1或2。
84.根据权利要求83所述的化合物，其中环是亚环烷基或亚杂环烷基。
85.根据权利要求83或84所述的化合物，其中：
环是亚芳基；
环是亚环烷基；
环与环/>在两个且仅两个相邻位置处稠合；
环是双环系统，其中所述与环/>连接的环是芳基；
环是芳基；
J表示-O-；
K表示键；
LD表示-CH2-；
RA在每次出现时独立地表示H、卤基、烷基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基或任选地被取代的环烷基；
RB在每次出现时独立地表示H，或两个相邻出现的RB与中间原子一起形成芳香族环；或两个孪位出现的RB与其所连接的原子一起形成任选地被取代的螺环烷基或螺杂环烷基；
RC表示H；
RD表示H或任选地被取代的烷基；
R1表示H。
86.根据权利要求83至85中任一项所述的化合物，其具有式(IIIa)的结构：
87.根据权利要求83至86中任一项所述的化合物，其具有式(IIIa-1)的结构：
88.根据权利要求83至85中任一项所述的化合物，其具有式(IIIb)的结构：
其中XB表示CH或N。
89.根据权利要求88所述的化合物，其具有式(IIIb-1)的结构：
/>
其中XB表示CH或N。
90.根据权利要求83至85中任一项所述的化合物，其具有式(IIIc)的结构：
其中XB表示CH或N。
91.根据权利要求90所述的化合物，其具有式(IIIc-1)的结构：
其中XB表示CH或N。
92.根据权利要求83至85中任一项所述的化合物，其具有式(IIId)的结构：
93.根据权利要求92所述的化合物，其具有式(IIId-1)的结构：
94.根据权利要求83至93中任一项所述的化合物，其中环是双环系统，其中所述与环/>连接的环是芳基。
95.根据权利要求83至94中任一项所述的化合物，其中表示其中环/>表示杂芳基。
96.根据权利要求83至95中任一项所述的化合物，其中表示
97.根据权利要求83至96中任一项所述的化合物，其中RC表示H。
98.根据权利要求83至84和86至97中任一项所述的化合物，其中J表示-CH2-、-NH-、-CH2CH2-、-C(O)-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-N(烷基)-、-CH(烷基)-、-CH(芳基)-、-C(烷基)2-、-CH(环烷基)-或
99.根据权利要求83至98中任一项所述的化合物，其中-J-K-表示-O-。
100.根据权利要求83至99中任一项所述的化合物，其中环是芳基。
101.根据权利要求83至100中任一项所述的化合物，其中表示/>
102.根据权利要求83至101中任一项所述的化合物，其中表示
103.根据权利要求83所述的化合物，其中环是双环杂芳基。
104.根据权利要求83至103中任一项所述的化合物，其中R1是H。
105.根据权利要求83至104中任一项所述的化合物，其中LD表示-CH2-。
106.根据权利要求83至105中任一项所述的化合物，其中RD在每次出现时独立地表示H或烷基。
107.根据权利要求83至106中任一项所述的化合物，其中两个孪位出现的RB与其所连接的原子一起形成任选地被取代的螺环烷基或螺杂环烷基。
108.根据权利要求83至107中任一项所述的化合物，其中两个孪位出现的RB与其所连接的原子一起形成被取代的螺杂环烷基。
109.根据权利要求83至108中任一项所述的化合物，其中RB表示H。
110.根据权利要求83至109中任一项所述的化合物，其中RA在每次出现时独立地表示H、卤基、烷基、芳基、杂芳基或环烷基。
111.根据权利要求83至110中任一项所述的化合物，其中RA表示H。
112.根据权利要求83所述的化合物，其选自下表：
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
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/>
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/>
113.一种式(IV)化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
环是亚芳基或亚杂芳基；
环是亚芳基或亚杂芳基；
环与环/>在两个且仅两个相邻位置处稠合；
环选自由以下组成的群组：/>
环是芳基或杂芳基；
J表示-CH2-、-NH-、-CH2CH2-、-C(O)-、-C≡C-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-N(烷基)-、-CH(烷基)-、-CH(芳基)-、-C(烷基)2-、-CH(环烷基)-或
K表示键、-O-、-NH-、-C(O)-、-CH2-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-N(烷基)-、-CH(烷基)-或-CH(环烷基)-；
其中J和K中的至少一个是键、-C(O)-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH(烷基)-或-CH(芳基)-；
LD表示-CH2-、-CH2CH2-、-CF2-、-CH(F)-、-CD2-、-CH(D)-、-CH(OH)-、-CH(烷基)-、-CH(环烷基)-、-CHNH2-、-CH(NH(烷基))-、-CH(NH(环烷基))-或键；
RA在每次出现时独立地表示H、卤基、羟基、氰基、氨基、烷基、任选地被取代的烷氧基、羟基烷基、任选地被取代的芳氧基、(芳氧基)烷基、(环烷基)烷氧基、(杂环烷基)烷氧基、任选地被取代的(杂芳基)烷氧基、卤烷基、卤烷氧基、(羟基)卤烷基、烷氧基烷基、任选地被取代的氨基烷基、任选地被取代的炔基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂芳基烷基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的(环烷基)烷基、任选地被取代的(环烷基)烯基、任选地被取代的杂环烷基、任选地被取代的(杂环烷基)烷基、-C(O)OH、-C(O)NH2-、-C(O)N(烷基)2-、-CH2C(O)OH、-NO2、-CH2NH(任选地被取代的烷基)、-CH2NH(Boc)、-CH2N(Boc)(任选地被取代的烷基)、-CH2NH((环烷基)烷基)、-CH2N(烷基)(环烷基)、-CH2N(烷基)((环烷基)烷基)、-NH(任选地被取代的烷基)、-NH(环烷基)、-NH((环烷基)烷基)、-NH((杂环烷基)烷基)、-N(烷基)2、-N(烷基)((环烷基)烷基)、-N(烷基)((杂环烷基)烷基)、-NH(杂芳基烷基)、-CH2O(任选地被取代的芳基)、-C(O)O(烷基)、-C(O)NH(任选地被取代的烷基)、-C(O)NH((环烷基)烷基)、-NHC(O)O(烷基)或-CH2N(烷基)2；
RB在每次出现时独立地表示H、氧代、-C(O)O(烷基)、卤素、氰基、氨基、-C(O)OH、-CH2C(O)OH、-C(O)NH2、-C(O)NH(环烷基)、-C(O)NH(烷基)、-C(O)NH(芳基)、-C(O)NH(杂芳基)、-C(O)(烷基)、-S(O)2烷基、烷氨基烷基、烷氨基环烷基、烷氧基烷基、羟基烷基、卤烷基、(羟基)卤烷基或甲苯磺酰基，或是任选地被取代的烷基、芳基、杂芳基、环烷基、螺环烷基、卤环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基、螺杂环烷基或(杂环烷基)烷基；或两个孪位出现的RB与其所连接的原子一起形成任选地被取代的螺环烷基或螺杂环烷基；
RD在每次出现时独立地表示H、卤基、羟基、氰基、-NH2、-NH(Ac)、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH(CO)(烷基)、-CH2NH2、-CH2NHC(O)(烷基)、-C(O)NH2、-C(O)OH或-NHC(O)O(烷基)，或是任选地被取代的烷基、烷氧基、环烷基、(环烷基)烷基、羟基烷基、氨基烷基、卤烷氧基或卤烷基；
R1表示H或任选地被取代的烷基；以及
m、p和q各自独立地是0、1或2。
114.根据权利要求113所述的化合物，其中：
环是亚芳基；
环是亚杂芳基；
环与环/>在两个且仅两个相邻位置处稠合；
环选自由以下组成的群组：/>
/>
环是芳基；
J表示-CH2-；
K表示键或-O-；
LD表示-CH2-；
RA表示H；
RB在每次出现时独立地表示H、氧代或烷基；
RD表示H；
R1表示H；以及
m、p和q各自独立地是0、1或2。
115.根据权利要求113或114所述的化合物，其具有式(IVa)的结构：
116.根据权利要求113或115中任一项所述的化合物，其中J表示-CH2-、-NH-、-CH2CH2-、-C(O)-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-N(烷基)-、-CH(烷基)-、-CH(芳基)-、-C(烷基)2-、-CH(环烷基)-或
117.根据权利要求113至116中任一项所述的化合物，其中-J-K-表示-CH2-O-或-CH2-。
118.根据权利要求113至117中任一项所述的化合物，其中表示
119.根据权利要求113所述的化合物，其中环是双环杂芳基。/>
120.根据权利要求119所述的化合物，其中表示/>
121.根据权利要求119所述的化合物，其中表示/>
122.根据权利要求113至121中任一项所述的化合物，其中R1是H。
123.根据权利要求113至122中任一项所述的化合物，其中LD表示-CH2-。
124.根据权利要求113至123中任一项所述的化合物，其中RD表示H。
125.根据权利要求113至124中任一项所述的化合物，其中RB在每次出现时独立地表示H、氧代或烷基。
126.根据权利要求113至125中任一项所述的化合物，其中RA表示H。
127.根据权利要求113所述的化合物，其选自下表：
128.一种医药组合物，其包含根据权利要求1至127中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐；和药学上可接受的载体。
129.一种治疗或预防特征在于异常血管舒缓素活性的疾病或病状的方法，其包含向有需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至127中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
130.根据权利要求129所述的方法，其中所述疾病或病状的特征在于异常血管舒缓素相关肽酶5(KLK5)活性。
131.根据权利要求129或130所述的方法，其中所述疾病或病状是皮肤病。
132.根据权利要求127至131中任一项所述的方法，其中所述疾病或病状是内瑟顿氏综合征(Netherton Syndrome)。
133.根据权利要求131所述的方法，其中所述皮肤病是湿疹、异位性湿疹、异位性皮肤炎、鱼鳞癣样(鳞状)红皮病(ichthyosiform(scaly)erythroderma；IE)、红斑痤疮或皮肤感染。
134.根据权利要求129或130所述的方法，其中所述疾病或病状选自由以下组成的群组：免疫系统过敏(特异反应)、高IgE综合征、过敏(包括对食物和空气传播物过敏)、哮喘、过敏性哮喘、慢性发炎、鼻炎、结膜炎、血管性水肿、嗜酸性粒细胞增多症、嗜酸性粒细胞性食道炎、生长延迟、发育不良、套叠脆发(trichorrhexis invaginata；TI)、呼吸道感染、全身性感染和肠胃疾病。
135.根据权利要求129或130所述的方法，其中所述疾病或病状是癌症。
136.根据权利要求135所述的方法，其中所述癌症选自由以下组成的群组：卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、子宫颈癌、多形性胶质母细胞瘤和神经母细胞瘤。
137.一种治疗或预防特征在于异常血管舒缓素活性的疾病或病状的方法，其包含向有需要的受试者施用治疗有效量的化合物或其药学上可接受的盐；其中所述化合物选自由以下组成的群组：
138.根据权利要求137所述的方法，其中所述疾病或病状的特征在于异常血管舒缓素相关肽酶5(KLK5)活性。
139.根据权利要求137或138所述的方法，其中所述疾病或病状是皮肤病。
140.根据权利要求137至139中任一项所述的方法，其中所述疾病或病状是内瑟顿氏综合征。
141.根据权利要求139所述的方法，其中所述皮肤病是湿疹、异位性湿疹、异位性皮肤炎、鱼鳞癣样(鳞状)红皮病(IE)、红斑痤疮或皮肤感染。
142.根据权利要求137或138所述的方法，其中所述疾病或病状选自由以下组成的群组：鼻炎、结膜炎、血管性水肿、嗜酸性粒细胞增多症、嗜酸性粒细胞性食道炎、生长延迟、发育不良、套叠脆发(TI)、呼吸道感染、全身性感染和肠胃疾病。
143.根据权利要求137或138所述的方法，其中所述疾病或病状选自由以下组成的群组：免疫系统过敏(特异反应)、高IgE综合征、过敏(包括对食物和空气传播物过敏)、哮喘、过敏性哮喘和慢性发炎。
144.根据权利要求137或138所述的方法，其中所述疾病或病状是癌症。
145.根据权利要求144所述的方法，其中所述癌症选自由以下组成的群组：卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、子宫颈癌、多形性胶质母细胞瘤和神经母细胞瘤。
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