KR20230171455A - Klk5의 이환식 헤테로방향족 저해제 - Google Patents

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KR20230171455A
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프라빈 엘. 코티안
야를라가다 에스. 바부
웨이허 장
펑-청 루
쟈오 당
크리슈난 라만
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바이오크리스트파마슈티컬즈,인코포레이티드
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Abstract

칼리크레인-관련 펩티다제 5(KLK5)의 저해제인 화학식 (I) 내지 (IV)의 화합물, 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염이 개시된다. 또한 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 비정상적 KLK5 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태, 예컨대, 니트레토 증후군의 치료 또는 예방에서 상기 화합물 및 조성물을 이용하는 방법이 제공된다.

Description

KLK5의 이환식 헤테로방향족 저해제
관련출원
본 출원은 2021년 4월 14일자로 출원된 미국 특허 가출원 일련번호 제63/174,860호에 대한 우선권을 주장한다.
조직 칼리크레인(KLK)은 15종의 트립신- 및 키모트립신-유사 세린프로테아제 세린 프로테아제의 패밀리이다.　KLK는 활성화를 위해 특정 아미노-말단 단백질 분해를 통한 말단 펩타이드의 제거를 필요로 하는 프로-엔자임(pro-enzyme)으로서 분비된다. 일부 KLK는 다른 KLK 또는 기타 프로테아제에 의한 활성화에 의존하는 반면, 일부 KLK, 예컨대, KLK5는 자기-활성화가 가능하다. 이렇게 해서, KLK는 신체 내 단백질 분해 캐스케이드를 통해 작용한다.　KLK는 신장, 뇌, 및 호흡기, 위장, 표피 및 생식관을 포함하는 다양한 범위의 조직에서 광범위하게 발현된다. KLK는 면역 및 발암현상의 조절을 포함하는, 일반적으로 세포-특이적 방식으로 다수의 필수적인 생리 기능을 조절한다.
다른 역할에 추가로, KLK는 표피에서, 예컨대 피부 장벽의 온전함을 유지하고, 피부 박리(낙설) 및 염증을 예방하는 데 중요한 역할을 한다. KLK5, KLK7 및 KLK14에 추가로, 5종의 추가적인 KLK는 피부에서 발현된다. KLK5는 가장 중요한 KLK 패밀리 구성원이 되는 것으로 간주되며, KLK 활성화 캐스케이드의 개시를 초래한다. KLK5 과활성은 접착 복합체 구성성분의 분해를 야기하는데, 이는 표피의 마지막 살아있는 층을 각질층에 부착시켜, 이런 구조의 절단 및 각질층의 조기 분리를 초래한다. KLK5 과활성은 또한 프로테아제 활성화 수용체-2(PAR-2)를 활성화시켜, 전염증 사이토카인을 생산을 초래하고 전염증 환경, 랑게르한스 세포의 활성화, 및 프로-알레르기성(pro-allergic) Th2 세포의 생성으로 이어진다.
KLK는 정상 생리에서 중요한 역할을 하며, KLK 발현 및/또는 활성의 조절 장애는 건강한 세포 및 조직을 손상시킬 수 있다.　KLK5를 포함하는 KLK의 부적절한 활성화는 인간 질환 및 병태의 수와 관련된다(Paliouras, M, Biol Chem, 2006, Vol 387, 페이지 643-652). 따라서, 수많은 장애의 치료에서 치료 가능성을 갖는 추가적인 KLK 저해제를 개발할 필요가 존재한다.
특정 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 구조, 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 갖는 화합물을 제공한다:
;
식 중:
고리 는 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이고;
고리 는 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이며;
고리 는 2개 및 단지 2개의 인접한 위치에서 고리 에 축합되고;
고리 는 아릴 또는 헤테로아릴이며;
고리 는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
J는 -CH2-, -NH-, -CH2CH2-, -C(O)-, -C≡C-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -N(알킬)-, -CH(알킬)-, -CH(아릴)-, -C(알킬)2-, -CH(사이클로알킬)- 또는 를 나타내고;
K는 결합, -O-, -NH-, -C(O)-, -CH2-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -N(알킬)-, -CH(알킬)- 또는 -CH(사이클로알킬)-을 나타내되;
J 및 K 중 적어도 하나는 결합, -C(O)-, -CH2-, -CH2CH2-, -CH(알킬)- 또는 -CH(아릴)-이며;
LD는 -CH2-, -CH2CH2-, -CF2-, -CH(F)-, -CD2-, -CH(D)-, -CH(OH)-, -CH(알킬)-, -CH(사이클로알킬)-, -CHNH2-, -CH(NH(알킬))-, -CH(NH(사이클로알킬))- 또는 결합을 나타내고;
RA는 각 존재에 대해 독립적으로, H, 할로, 하이드록실, 사이아노, 아미노, 알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 하이드록시알킬, 선택적으로 치환된 아릴옥시, (아릴옥시)알킬, (사이클로알킬)알콕시, (헤테로사이클로알킬)알콕시, 선택적으로 치환된 (헤테로아릴)알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, (하이드록시)할로알킬, 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아미노알킬, 선택적으로 치환된 알킨일, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 (사이클로알킬)알킬, 선택적으로 치환된 (사이클로알킬)알켄일, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 (헤테로사이클로알킬)알킬, -C(O)OH, -C(O)NH2-, -C(O)N(알킬)2-, -CH2C(O)OH, -NO2, -CH2NH(선택적으로 치환된 알킬), -CH2NH(Boc), -CH2N(Boc)(선택적으로 치환된 알킬), -CH2NH((사이클로알킬)알킬), -CH2N(알킬)(사이클로알킬), -CH2N(알킬)((사이클로알킬)알킬), -NH(선택적으로 치환된 알킬), -NH(사이클로알킬), -NH((사이클로알킬)알킬), -NH((헤테로사이클로알킬)알킬), -N(알킬)2, -N(알킬)((사이클로알킬)알킬, -N(알킬)((헤테로사이클로알킬)알킬, -NH(헤테로아릴알킬), -CH2O(선택적으로 치환된 아릴), -C(O)O(알킬), -C(O)NH(선택적으로 치환된 알킬), -C(O)NH((사이클로알킬)알킬), -NHC(O)O(알킬) 또는 -CH2N(알킬)2를 나타내며;
RB는 각 존재에 대해 독립적으로, H, 옥소, -C(O)O(알킬), 할로겐, 사이아노, 아미노, -C(O)OH, -CH2C(O)OH, -C(O)NH2, -C(O)NH(사이클로알킬), -C(O)NH(알킬), -C(O)NH(아릴), -C(O)NH(헤테로아릴), -C(O)(알킬), -S(O)2알킬, 알킬아미노알킬, 알킬아미노사이클로알킬, 알콕시알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, (하이드록시)할로알킬 또는 토실을 나타내거나, 또는 선택적으로 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 스피로사이클로알킬, 할로사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 헤테로사이클로알킬, 스피로헤테로사이클로알킬 또는 (헤테로사이클로알킬)알킬이거나; 또는 부착된 원자와 함께 취해진 RB의 2개의 같은 자리(geminal) 존재는 선택적으로 치환된 스피로사이클로알킬 또는 스피로헤테로사이클로알킬을 형성하고;
RC는 각 존재에 대해 독립적으로 H, 할로, -OH, 사이아노 또는 아미노를 나타내거나, 또는 선택적으로 치환된 알콕시, 할로알콕시, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 (헤테로아릴)알콕시이고;
Rx는 H 또는 OH이며;
RD는 각 존재에 대해 독립적으로 H, 할로, 하이드록실, 사이아노, -NH2, -NH(Ac), -NH(알킬), -N(알킬)2, -NH(CO)(알킬), -CH2NH2, -CH2NHC(O)(알킬), -C(O)NH2, -C(O)OH 또는 -NHC(O)O(알킬)을 나타내거나, 또는 선택적으로 치환된 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 할로알콕시 또는 할로알킬이고;
R1은 H 또는 선택적으로 치환된 알킬을 나타내며; 그리고
m, n, p 및 q는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
특정 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 (II)의 구조, 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 갖는 화합물을 제공한다:
;
식 중:
고리 는 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이며;
고리 는 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이고;
고리 는 2개 및 단지 2개의 인접한 위치에서 고리 에 축합되고;
고리 는 이환식 고리계이며, 여기서, 고리 에 부착된 고리는 아릴 또는 헤테로아릴이며;
고리 는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
J는 -CH2-, -NH-, -CH2CH2-, -C(O)-, -C≡C-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -N(알킬)-, -CH(알킬)-, -CH(아릴)-, -C(알킬)2-, -CH(사이클로알킬)- 또는 를 나타내고;
K는 결합, -O-, -NH-, -C(O)-, -CH2-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -N(알킬)-, -CH(알킬)- 또는 -CH(사이클로알킬)-을 나타내되;
J 및 K 중 적어도 하나는 결합, -C(O)-, -CH2-, -CH2CH2-, -CH(알킬)- 또는 -CH(아릴)-이며;
LD는 -CH2-, -CH2CH2-, -CF2-, -CH(F)-, -CD2-, -CH(D)-, -CH(OH)-, -CH(알킬)-, -CH(사이클로알킬)-, -CHNH2-, -CH(NH(알킬))-, -CH(NH(사이클로알킬))- 또는 결합을 나타내고;
RA는 각 존재에 대해 독립적으로, H, 할로, 하이드록실, 사이아노, 아미노, 알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 하이드록시알킬, 선택적으로 치환된 아릴옥시, (아릴옥시)알킬, (사이클로알킬)알콕시, (헤테로사이클로알킬)알콕시, 선택적으로 치환된 (헤테로아릴)알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, (하이드록시)할로알킬, 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아미노알킬, 선택적으로 치환된 알킨일, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 (사이클로알킬)알킬, 선택적으로 치환된 (사이클로알킬)알켄일, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 (헤테로사이클로알킬)알킬, -C(O)OH, -C(O)NH2-, -C(O)N(알킬)2-, -CH2C(O)OH, -NO2, -CH2NH(선택적으로 치환된 알킬), -CH2NH(Boc), -CH2N(Boc)(선택적으로 치환된 알킬), -CH2NH((사이클로알킬)알킬), -CH2N(알킬)(사이클로알킬), -CH2N(알킬)((사이클로알킬)알킬), -NH(선택적으로 치환된 알킬), -NH(사이클로알킬), -NH((사이클로알킬)알킬), -NH((헤테로사이클로알킬)알킬), -N(알킬)2, -N(알킬)((사이클로알킬)알킬, -N(알킬)((헤테로사이클로알킬)알킬, -NH(헤테로아릴알킬), -CH2O(선택적으로 치환된 아릴), -C(O)O(알킬), -C(O)NH(선택적으로 치환된 알킬), -C(O)NH((사이클로알킬)알킬), -NHC(O)O(알킬) 또는 -CH2N(알킬)2를 나타내며;
RB는 각 존재에 대해 독립적으로, H, 옥소, -C(O)O(알킬), 할로겐, 사이아노, 아미노, -C(O)OH, -CH2C(O)OH, -C(O)NH2, -C(O)NH(사이클로알킬), -C(O)NH(알킬), -C(O)NH(아릴), -C(O)NH(헤테로아릴), -C(O)(알킬), -S(O)2알킬, 알킬아미노알킬, 알킬아미노사이클로알킬, 알콕시알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, (하이드록시)할로알킬 또는 토실을 나타내거나, 또는 선택적으로 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 스피로사이클로알킬, 할로사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 헤테로사이클로알킬, 스피로헤테로사이클로알킬 또는 (헤테로사이클로알킬)알킬이거나; 또는 부착된 원자와 함께 취해진 RB의 2개의 같은 자리 존재는 선택적으로 치환된 스피로사이클로알킬 또는 스피로헤테로사이클로알킬을 형성하고;
RC는 각 존재에 대해 독립적으로 H, 할로, -OH, 사이아노 또는 아미노를 나타내거나, 또는 선택적으로 치환된 알콕시, 할로알콕시, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 (헤테로아릴)알콕시이고;
RD는 각 존재에 대해 독립적으로 H, 할로, 하이드록실, 사이아노, -NH2, -NH(Ac), -NH(알킬), -N(알킬)2, -NH(CO)(알킬), -CH2NH2, -CH2NHC(O)(알킬), -C(O)NH2, -C(O)OH 또는 -NHC(O)O(알킬)을 나타내거나, 또는 선택적으로 치환된 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 할로알콕시 또는 할로알킬이고;
R1은 H 또는 선택적으로 치환된 알킬을 나타내며; 그리고
m, n, p 및 q는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
특정 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 (III)의 구조, 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 갖는 화합물을 제공한다:
;
식 중:
고리 는 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이고;
고리 는 사이클로알킬렌, 헤테로사이클로알킬렌, 사이클로알켄일렌 또는 헤테로사이클로알켄일렌이며;
고리 는 2개 및 단지 2개의 인접한 위치에서 고리 에 축합되고;
고리 는 이환식 고리계이며, 여기서, 고리 에 부착된 고리는 아릴 또는 헤테로아릴이며;
고리 는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
J는 -CH2-, -NH-, -CH2CH2-, -C(O)-, -C≡C-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -N(알킬)-, -CH(알킬)-, -CH(아릴)-, -C(알킬)2-, -CH(사이클로알킬)- 또는 를 나타내고;
K는 결합, -O-, -NH-, -C(O)-, -CH2-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -N(알킬)-, -CH(알킬)- 또는 -CH(사이클로알킬)-을 나타내되;
J 및 K 중 적어도 하나는 결합, -C(O)-, -CH2-, -CH2CH2-, -CH(알킬)- 또는 -CH(아릴)-이며;
LD는 -CH2-, -CH2CH2-, -CF2-, -CH(F)-, -CD2-, -CH(D)-, -CH(OH)-, -CH(알킬)-, -CH(사이클로알킬)-, -CHNH2-, -CH(NH(알킬))-, -CH(NH(사이클로알킬))- 또는 결합을 나타내고;
RA는 각 존재에 대해 독립적으로, H, 할로, 하이드록실, 사이아노, 아미노, 알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 하이드록시알킬, 선택적으로 치환된 아릴옥시, (아릴옥시)알킬, (사이클로알킬)알콕시, (헤테로사이클로알킬)알콕시, 선택적으로 치환된 (헤테로아릴)알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, (하이드록시)할로알킬, 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아미노알킬, 선택적으로 치환된 알킨일, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 (사이클로알킬)알킬, 선택적으로 치환된 (사이클로알킬)알켄일, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 (헤테로사이클로알킬)알킬, -C(O)OH, -C(O)NH2-, -C(O)N(알킬)2-, -CH2C(O)OH, -NO2, -CH2NH(선택적으로 치환된 알킬), -CH2NH(Boc), -CH2N(Boc)(선택적으로 치환된 알킬), -CH2NH((사이클로알킬)알킬), -CH2N(알킬)(사이클로알킬), -CH2N(알킬)((사이클로알킬)알킬), -NH(선택적으로 치환된 알킬), -NH(사이클로알킬), -NH((사이클로알킬)알킬), -NH((헤테로사이클로알킬)알킬), -N(알킬)2, -N(알킬)((사이클로알킬)알킬, -N(알킬)((헤테로사이클로알킬)알킬, -NH(헤테로아릴알킬), -CH2O(선택적으로 치환된 아릴), -C(O)O(알킬), -C(O)NH(선택적으로 치환된 알킬), -C(O)NH((사이클로알킬)알킬), -NHC(O)O(알킬) 또는 -CH2N(알킬)2를 나타내며;
RB는 각 존재에 대해 독립적으로, H, 옥소, -C(O)O(알킬), 할로겐, 사이아노, 아미노, -C(O)OH, -CH2C(O)OH, -C(O)NH2, -C(O)NH(사이클로알킬), -C(O)NH(알킬), -C(O)NH(아릴), -C(O)NH(헤테로아릴), -C(O)(알킬), -S(O)2알킬, 알킬아미노알킬, 알킬아미노사이클로알킬, 알콕시알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, (하이드록시)할로알킬 또는 토실을 나타내거나, 또는 선택적으로 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 스피로사이클로알킬, 할로사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 헤테로사이클로알킬, 스피로헤테로사이클로알킬 또는 (헤테로사이클로알킬)알킬이거나; 또는 개재 원자와 함께 RB의 2개의 인접한 존재는 방향족 고리를 형성하거나; 또는 부착된 원자와 함께 취해진 RB의 2개의 같은 자리 존재는 선택적으로 치환된 스피로사이클로알킬 또는 스피로헤테로사이클로알킬을 형성하고;
RC는 각 존재에 대해 독립적으로 H, 할로, -OH, 사이아노 또는 아미노를 나타내거나, 또는 선택적으로 치환된 알콕시, 할로알콕시, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 (헤테로아릴)알콕시이고;
RD는 각 존재에 대해 독립적으로 H, 할로, 하이드록실, 사이아노, -NH2, -NH(Ac), -NH(알킬), -N(알킬)2, -NH(CO)(알킬), -CH2NH2, -CH2NHC(O)(알킬), -C(O)NH2, -C(O)OH, 또는 -NHC(O)O(알킬)을 나타내거나, 또는 선택적으로 치환된 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 할로알콕시 또는 할로알킬이고;
R1은 H 또는 선택적으로 치환된 알킬을 나타내며; 그리고
m, n, p 및 q는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
특정 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 (IV)의 구조, 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 갖는 화합물을 제공한다:
;
식 중:
고리 는 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이고;
고리 는 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이며;
고리 는 2개 및 단지 2개의 인접한 위치에서 고리 에 축합되고;
고리 는
로 이루어진 군으로부터 선택되며;
고리 는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
J는 -CH2-, -NH-, -CH2CH2-, -C(O)-, -C≡C-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -N(알킬)-, -CH(알킬)-, -CH(아릴)-, -C(알킬)2-, -CH(사이클로알킬)- 또는 를 나타내며;
K는 결합, -O-, -NH-, -C(O)-, -CH2-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -N(알킬)-, -CH(알킬)- 또는 -CH(사이클로알킬)-을 나타내되;
J 및 K 중 적어도 하나는 결합, -C(O)-, -CH2-, -CH2CH2-, -CH(알킬)- 또는 -CH(아릴)-이며;
LD는 -CH2-, -CH2CH2-, -CF2-, -CH(F)-, -CD2-, -CH(D)-, -CH(OH)-, -CH(알킬)-, -CH(사이클로알킬)-, -CHNH2-, -CH(NH(알킬))-, -CH(NH(사이클로알킬))- 또는 결합을 나타내고;
RA는 각 존재에 대해 독립적으로, H, 할로, 하이드록실, 사이아노, 아미노, 알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 하이드록시알킬, 선택적으로 치환된 아릴옥시, (아릴옥시)알킬, (사이클로알킬)알콕시, (헤테로사이클로알킬)알콕시, 선택적으로 치환된 (헤테로아릴)알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, (하이드록시)할로알킬, 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아미노알킬, 선택적으로 치환된 알킨일, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 (사이클로알킬)알킬, 선택적으로 치환된 (사이클로알킬)알켄일, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 (헤테로사이클로알킬)알킬, -C(O)OH, -C(O)NH2-, -C(O)N(알킬)2-, -CH2C(O)OH, -NO2, -CH2NH(선택적으로 치환된 알킬), -CH2NH(Boc), -CH2N(Boc)(선택적으로 치환된 알킬), -CH2NH((사이클로알킬)알킬), -CH2N(알킬)(사이클로알킬), -CH2N(알킬)((사이클로알킬)알킬), -NH(선택적으로 치환된 알킬), -NH(사이클로알킬), -NH((사이클로알킬)알킬), -NH((헤테로사이클로알킬)알킬), -N(알킬)2, -N(알킬)((사이클로알킬)알킬, -N(알킬)((헤테로사이클로알킬)알킬, -NH(헤테로아릴알킬), -CH2O(선택적으로 치환된 아릴), -C(O)O(알킬), -C(O)NH(선택적으로 치환된 알킬), -C(O)NH((사이클로알킬)알킬), -NHC(O)O(알킬) 또는 -CH2N(알킬)2를 나타내며;
RB는 각 존재에 대해 독립적으로, H, 옥소, -C(O)O(알킬), 할로겐, 사이아노, 아미노, -C(O)OH, -CH2C(O)OH, -C(O)NH2, -C(O)NH(사이클로알킬), -C(O)NH(알킬), -C(O)NH(아릴), -C(O)NH(헤테로아릴), -C(O)(알킬), -S(O)2알킬, 알킬아미노알킬, 알킬아미노사이클로알킬, 알콕시알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, (하이드록시)할로알킬 또는 토실을 나타내거나, 또는 선택적으로 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 스피로사이클로알킬, 할로사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 헤테로사이클로알킬, 스피로헤테로사이클로알킬 또는 (헤테로사이클로알킬)알킬이거나; 또는 부착된 원자와 함께 취해진 RB의 2개의 같은 자리 존재는 선택적으로 치환된 스피로사이클로알킬 또는 스피로헤테로사이클로알킬을 형성하고;
RD는 각 존재에 대해 독립적으로 H, 할로, 하이드록실, 사이아노, -NH2, -NH(Ac), -NH(알킬), -N(알킬)2, -NH(CO)(알킬), -CH2NH2, -CH2NHC(O)(알킬), -C(O)NH2, -C(O)OH 또는 -NHC(O)O(알킬)을 나타내거나, 또는 선택적으로 치환된 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 할로알콕시 또는 할로알킬이고;
R1은 H 또는 선택적으로 치환된 알킬을 나타내며; 그리고
m, p 및 q는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
특정 양상에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
특정 양상에서, 본 발명은 비정상적 칼리크레인 활성, 예컨대, 비정상적 칼리크레인-관련 펩티다제 5(KLK5) 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태를 치료하는 방법을 제공한다.
칼리크레인-관련 펩티다제 5(KLK5)의 저해제는 비정상적 칼리크레인 활성, 예를 들어, 비정상적 KLK5 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태를 치료하거나 예방하는 데 사용하기에 적합한 치료 방법 및 조성물에서 유용하다. 비정상적 칼리크레인 활성, 예를 들어, 비정상적 KLK5 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태를 치료하거나 예방하는 데 유용한 화학식 (I) 내지 (IV)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염이 본 명세서에서 제공된다. 이러한 질환 또는 병태는 피부 질환, 예컨대, 이하로 제한되는 것은 아니지만, 니트레토 증후군(Netherton Syndrome)을 포함한다.
정의
단수의 항목은 본 명세서에서 항목의 문법적 대상의 하나 또는 하나 초과(즉, 적어도 하나)를 지칭하기 위해 사용된다. 예로서, "구성요소"는 하나의 구성요소 또는 하나 초과의 구성요소를 의미한다.
용어 "헤테로원자"는 당업계에서 인식되며, 탄소 또는 수소 이외의 임의의 구성요소의 원자를 지칭한다. 예시적인 헤테로원자는 붕소, 질소, 산소, 인, 황 및 셀레늄, 및 대안적으로 산소, 질소 또는 황을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "알킬"은 당업계의 용어이며, 직쇄 알킬기, 분지쇄 알킬기, 사이클로알킬기, 알킬 치환된 사이클로알킬기 및 (사이클로알킬)알킬기를 비롯한, 포화 지방족기를 지칭한다. 특정 실시형태에서, 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 이의 골격에 약 30개 이하의 탄소 원자(예를 들어, 직쇄의 경우 C1-C30, 분지쇄의 경우 C3-C30), 및 대안적으로, 약 20개 이하, 또는 10개 이하를 갖는다. 특정 실시형태에서, 용어 "알킬"은 C1-C10 알킬기를 지칭한다. 특정 실시형태에서, 용어 "알킬"은 C1-C6 알킬기, 예를 들어, C1-C6 직쇄 알킬기를 지칭한다. 특정 실시형태에서, 용어 "알킬"은 C3-C12 분지쇄 알킬기를 지칭한다. 특정 실시형태에서, 용어 "알킬"은 C3-C8 분지쇄 알킬기를 지칭한다. 알킬의 대표적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-뷰틸, sec-뷰틸, 아이소-뷰틸, tert-뷰틸, n-펜틸, 아이소펜틸, 네오펜틸 및 n-헥실을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
용어 "사이클로알킬"은 각각 3 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 단환식 또는 이환식 포화 탄소환식 고리를 의미한다. 특정 사이클로알킬은 이들의 고리 구조에 5 내지 12개의 탄소 원자를 갖고, 고리 구조에 6 내지 10개의 탄소를 가질 수 있다. 바람직하게는, 사이클로알킬은 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 단환식 포화 탄소환식 고리를 나타내는 (C3-C7)사이클로알킬이다. 단환식 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜텐일, 사이클로헥실, 사이클로헥센일, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함한다. 이환식 사이클로알킬 고리계는 가교된 단환식 고리 및 축합된 이환식 고리를 포함한다. 가교된 단환식 고리는 단환식 사이클로알킬 고리를 함유하며, 여기서, 단환식 고리의 2개의 비인접 탄소 원자는 1개의 탄소 원자와 3개의 추가적인 탄소 원자 사이의 알킬렌 브리지(즉, 형태 -(CH2) w -의 브리지 기, 여기서, w는 1, 2 또는 3임)에 의해 연결된다. 이환식 고리계의 대표적인 예는 바이사이클로[3.1.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.2]옥탄, 바이사이클로[3.2.2]노난, 바이사이클로[3.3.1]노난 및 바이사이클로[4.2.1]노난을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 축합된 이환식 사이클로알킬 고리계는 페닐, 단환식 사이클로알킬, 단환식 사이클로알켄일, 단환식 헤테로사이클로알킬, 단환식 헤테로사이클로알켄일 또는 단환식 헤테로아릴 중 하나에 축합된 단환식 사이클로알킬 고리를 함유한다. 가교된 또는 축합된 이환식 사이클로알킬은 단환식 사이클로알킬 고리 내에 함유된 임의의 탄소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된다. 특정 실시형태에서, 축합된 이환식 사이클로알킬은 페닐 고리, 5 또는 6원 단환식 사이클로알킬, 5 또는 6원 단환식 사이클로알켄일, 5 또는 6원 단환식 헤테로사이클로알킬, 5 또는 6원 단환식 헤테로사이클로알켄일 또는 5 또는 6원 단환식 헤테로아릴 중 하나에 축합된 5 또는 6원 단환식 사이클로알킬 고리이되, 축합된 이환식 사이클로알킬은 선택적으로 치환된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "스피로사이클로알킬"은 2개의 고리가 공통 원자, 예컨대, 4차 탄소 원자에 의해 연결된 이환식 사이클로알킬 고리계를 지칭한다. 스피로사이클로알킬은 스피로사이클로알킬 고리계 내에 함유된 임의의 탄소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된다. 적합한 스피로사이클로알킬기는 스피로[2.2]펜탄, 스피로[3.3]헵탄, 스피로[4.4.]노난, 스피로[2.3]헥산 및 스피로[3.4]옥탄을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "사이클로알킬렌"은 2가 사이클로알킬기를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 사이클로알킬렌은 아릴렌 또는 헤테로아릴렌기에 축합될 수 있고; 즉, 사이클로알킬렌은 아릴렌 또는 헤테로아릴렌기에 대해 2개의 부착지점에서 결합될 수 있다. 이러한 실시형태에서, 사이클로알킬렌은 아릴렌기에 축합된 원자를 제외하고 모든 원자에서 포화된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "(사이클로알킬)알킬"은 하나 이상의 사이클로알킬기로 치환된 알킬기를 지칭한다. 사이클로알킬알킬의 예는 사이클로헥실메틸기이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "사이클로알켄일"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 추가로 함유하는 위에 정의한 바와 같은 사이클로알킬기를 지칭한다. 특정 실시형태에서, 사이클로알켄일은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 갖고 3 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 단환식 또는 이환식 탄소환식 고리이다. 의문을 피하기 위해, 사이클로알켄일기는 방향족이 아니다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "사이클로알킨일"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중결합을 추가로 함유하는 위에 정의한 바와 같은 사이클로알킬기를 지칭한다. 특정 실시형태에서, 사이클로알킨일은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중결합을 갖고 3 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 단환식 또는 이환식 탄소환식 고리이다. 의문을 피하기 위해, 사이클로알킨일기는 방향족이 아니다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "사이클로알켄일렌"은 2가 사이클로알켄일기를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 사이클로알켄일렌은 아릴렌 또는 헤테로아릴렌기에 축합될 수 있고; 즉, 사이클로알켄일렌은 아릴렌 또는 헤테로아릴렌기에 대해 2개의 인접한 위치에서 결합될 수 있다. 이러한 실시형태에서, 사이클로알켄일렌은 아릴렌기에 축합된 원자에 추가로 적어도 하나의 포화된 탄소 원자 및 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 함유한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "헤테로사이클로알킬"은 완전히 포화될 수 있거나 또는 하나 이상의 불포화 단위를 함유할 수 있는 단환식, 이환식 및 삼환식 고리를 포함하지만, 이들로 제한되지 않으며, 적어도 하나의 헤테로원자, 예컨대, 질소, 산소 또는 황을 포함하는 3 내지 12개의 원자를 갖는 비방향족 고리계의 라디칼을 지칭하되, 의문을 피하기 위해, 불포화도는 방향족 고리계를 초래하지 않는다. 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 되는 예시의 목적을 위해, 다음은 복소환식 고리의 예이다: 아지리딘일, 아지린일, 옥시란일, 티란일, 티렌일, 다이옥시란일, 다이아지린일, 다이아제판일, 1,3-다이옥산일, 1,3-다이옥솔란일, 1,3-다이티오란일, 1,3-다이티안일, 이미다졸리딘일, 아이소티아졸린일, 아이소티아졸리딘일, 아이소옥사졸린일, 아이소옥사졸리딘일, 아제틸, 옥세탄일, 옥세틸, 티에탄일, 티에틸, 다이아제티딘일, 다이옥세탄일, 다이옥세텐일, 다이티에탄일, 다이티에틸, 다이옥살란일, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트라이아진일, 아이소티아졸릴, 아이소옥사졸릴, 아제핀, 아제티딘일, 몰폴린일, 옥사다이아졸린일, 옥사다이아졸리딘일, 옥사졸린일, 옥사졸리딘일, 옥소피페리딘일, 옥소피롤리딘일, 피페라진일, 피페리딘일, 피란일, 피라졸린일, 피라졸리딘일, 피롤린일, 피롤리딘일, 퀴누클리딘일, 티오몰폴린일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티엔일, 티아다이아졸린일, 티아다이아졸리딘일, 티아졸린일, 티아졸리딘일, 티오몰폴린일, 1,1-다이옥시도티오몰폴린일(티오몰폴린 설폰), 티오피란일, 트라이티안일 및 2-아조바이사이클로[3.1.0]헥산. 헤테로사이클로알킬기는 아래에 기재하는 바와 같은 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "스피로헤테로사이클로알킬"은 2개의 고리가 공통 원자, 예컨대, 4차 탄소 원자에 의해 연결된 이환식 헤테로사이클로알킬 고리계를 지칭한다. 스피로헤테로사이클로알킬은 스피로헤테로사이클로알킬 고리계 내에 함유된 임의의 탄소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "헤테로사이클로알킬렌"은 2가 헤테로사이클로알킬기를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클로알킬렌은 아릴렌 또는 헤테로아릴렌기에 축합될 수 있고; 즉, 헤테로사이클로알킬렌은 아릴렌 또는 헤테로아릴렌기에 대해 2개의 부착지점에서 결합될 수 있다. 이러한 실시형태에서, 헤테로사이클로알킬렌은 아릴렌기에 축합된 원자를 제외하고 모든 원자에서 포화된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "(헤테로사이클로알킬)알킬"은 하나 이상의 헤테로사이클로알킬(즉, 헤테로사이클릴) 기로 치환된 알킬기를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "헤테로사이클로알켄일"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 추가로 함유하는 위에 정의한 바와 같은 헤테로사이클로알킬기를 지칭한다. 의문을 피하기 위해, 헤테로사이클로알켄일기는 방향족이 아니다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "헤테로사이클로알킨일"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중결합을 추가로 함유하는 위에 정의한 바와 같은 헤테로사이클로알킬기를 지칭한다. 의문을 피하기 위해, 헤테로사이클로알킨일기는 방향족이 아니다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "헤테로사이클로알켄일렌"은 2가 헤테로사이클로알켄일기를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클로알켄일렌은 아릴렌 또는 헤테로아릴렌기에 축합될 수 있고; 즉, 헤테로사이클로알켄일렌은 아릴렌 또는 헤테로아릴렌기에 대해 2개의 부착지점에서 결합될 수 있다. 이러한 실시형태에서, 헤테로사이클로알켄일렌은 아릴렌기에 축합된 원자에 추가로 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 함유한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "알켄일"은 2 내지 10개의 탄소를 함유하고 2개의 수소의 제거에 의해 형성된 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알켄일의 대표적인 예는 에텐일, 2-프로펜일, 2-메틸-2-프로펜일, 3-뷰텐일, 4-펜텐일, 5-헥센일, 2-헵텐일, 2-메틸-1-헵텐일 및 3-데센일을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 알켄일기의 불포화 결합(들)은 모이어티의 어디에나 위치될 수 있고, 이중결합(들)에 관한 (Z) 또는 (E) 입체배치 중 하나를 가질 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "알킨일"은 2 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알킨일의 대표적인 예는 아세틸렌일, 1-프로핀일, 2-프로핀일, 3-뷰틴일, 2-펜틴일 및 1-뷰틴일을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
용어 "알킬렌"은 당업계에서 인식되며, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 위에 정의한 바와 같은 알킬기의 2개의 수소 원자를 제거함으로써 얻어진 2라디칼에 관한 것이다. 일 실시형태에서, 알킬렌은 이치환된 알칸, 즉, 아래에 기재하는 것과 같이 치환체를 갖는 2개의 위치에서 치환된 알칸을 지칭한다. 즉, 일 실시형태에서, "치환된 알킬"은 "알킬렌"이다.
용어 "아미노"는 당업계의 용어이며, 본 명세서에 사용되는 바와 같이 비치환된 아민과 치환된 아민은 당업계의 용어이고, 본 명세서에 사용되는 바와 같이 비치환과 치환 아민 둘 다, 예를 들어, 하기 일반식으로 표시될 수 있는 모이어티를 지칭한다:
식 중, Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소, -(CH2)x-Rd, -C(O)-알킬, -C(O)-알켄일을 나타내며, 알킬 또는 알켄일은 선택적으로 치환된, 또는 선택적으로 치환된 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알켄일, (사이클로알킬)알킬, (헤테로사이클로알킬)알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬 또는 할로알킬일 수 있거나; 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착된 N 원자와 함께 선택적으로 치환될 수 있는 고리 구조에 4 내지 8개의 원자를 갖는 헤테로사이클을 형성하며; Rd는 선택적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 헤테로사이클로알킬 또는 폴리사이클릴을 나타내고; x는 0이거나 또는 1 내지 8 범위의 정수이다. 특정 실시형태에서, Ra 또는 Rb 중 하나만이 N 원자에 인접한 카보닐을 함유하고, 예를 들어, Ra, Rb 및 질소는 함께 이미드를 형성하지 않는다. 다른 실시형태에서, Ra 및 Rb(및 선택적으로 Rc)는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일 또는 -(CH2)x-Rd를 나타낸다. 특정 실시형태에서, 용어 "아미노"는 -NH2를 지칭한다.
특정 실시형태에서, 용어 "알킬아미노"는 -NH(알킬)을 지칭한다.
특정 실시형태에서, 용어 "다이알킬아미노"는 -N(알킬)2를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "아미도"는 -NHC(=O)-를 의미하되, 아미도기는 질소를 통해 모 분자 모이어티에 결합된다. 아미도의 예는 알킬아미도, 예컨대, CH3C(=O)N(H)- 및 CH3CH2C(=O)N(H)-를 포함한다.
용어 "아실"은 당업계의 용어이며, 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 형태 RC(O)-의 임의의 기 또는 라디칼을 지칭하며, 여기서, R은 임의의 유기기, 예를 들어, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬이다. 대표적인 아실기는 아세틸, 벤조일 및 말론일을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "아미노알킬"은 하나 이상의 아미노기로 치환된 알킬기를 지칭한다. 일 실시형태에서, 용어 "아미노알킬"은 아미노메틸기, 즉, -CH2NH2를 지칭한다.
용어 "아미노아실"은 당업계의 용어이며, 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 하나 이상의 아미노기로 치환된 아실기를 지칭한다.
용어 "아미노티온일"은 당업계의 용어이며, 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 형태 RC(S)-의 임의의 기 또는 라디칼을 지칭하되, R은 임의의 유기기, 예를 들어, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬이다.
용어 "포스포릴"은 당업계의 용어이며, 본 명세서에 사용되는 바와 같이 일반적으로 하기 화학식으로 표시될 수 있으며:
식 중, Q50은 S 또는 O를 표시하고, R59는 수소, 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬 또는 선택적으로 치환된 아릴; 예를 들어, -P(O)(OMe)- 또는 -P(O)(OH)2를 표시한다. 예를 들어, 알킬을 치환하기 위해 사용될 때, 포스포릴알킬의 포스포릴기는 하기 일반식으로 표시될 수 있다:
식 중, Q50 및 R59는, 각각 독립적으로, 위에 정의한 바와 같고, Q51은 O, S 또는 N; 예를 들어, -O-P(O)(OH)OMe 또는 -NH-P(O)(OH)2를 표시한다. Q50이 S일 때, 포스포릴 모이어티는 "포스포로티오에이트"이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "아미노포스포릴"은 본 명세서에 정의된 바와 같은 적어도 하나의 아미노기; 예를 들어, -P(O)(OH)NMe2로 치환된 포스포릴기를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "아자이드" 또는 "아지도"는 -N3 기를 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "카보닐"은 -C(=O)-를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "티오카보닐"은 -C(=S)-를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "알킬포스포릴"은 본 명세서에 정의된 바와 같은 적어도 하나의 알킬기; 예를 들어, -P(O)(OH)Me로 치환된 포스포릴기를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "알킬티오"는 알킬-S-를 지칭한다. 용어 "(알킬티오)알킬"은 알킬티오기에 의해 치환되는 알킬기를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "카복시"는 -CO2H 기를 의미한다.
용어 "아릴"은 당업계의 용어이며, 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 단환식, 이환식 및 다환식 방향족 탄화수소기, 예를 들어, 벤젠, 나프탈렌, 안트라센 및 피렌을 포함하는 것을 지칭한다. 전형적으로, 아릴기는 6 내지 10개의 탄소 고리 원자(즉, (C6-C10)아릴)를 함유한다. 방향족 고리는 아래에 기재하는 바와 같은 하나 이상의 치환체를 갖는 하나 이상의 고리 위치에서 선택적으로 치환될 수 있다. 용어 "아릴"은 또한 둘 이상의 탄소가 두 인접한 고리에서 공통되는 둘 이상의 환식 고리를 갖는 다환식 고리계를 포함하되(고리는 "축합 고리"임), 고리 중 적어도 하나는 방향족 탄화수소이고, 예를 들어, 다른 하나의 환식 고리는 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 사이클로알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알켄일 및/또는 헤테로사이클로알킨일일 수 있다. 특정 실시형태에서, 용어 "아릴"은 페닐기를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "아릴렌"은 위에 정의된 바와 같은 아릴기의 두 수소 원자를 제거함으로써 얻어진 2라디칼에 관한 것이다. 아릴렌은 아래에 도시되는 바와 같이 1,2-페닐렌, 1,3-페닐렌 및 1,4-페닐렌을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다:
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아릴렌기는 하나 이상의 치환체, 원자가가 허용되는 경우, 예컨대, 아래에 기재되는 예시적인 치환체를 갖는 하나 이상의 고리 위치에서 선택적으로 치환될 수 있다. 예시적인 설명을 제공하기 위해: 화학식 (I)의 특정 실시형태에서, 고리 는 아릴렌, 예를 들어, 페닐렌일 수 있다. 특정 이러한 실시형태에서, 페닐렌은 2개 및 단지 2개의 인접한 위치에서 고리 에 축합되며, 고리 페닐렌은 -J- 및 추가적으로 임의의 존재하는 RB의 존재에 추가로 결합된다. 따라서 고리 에서 아릴렌은 다음과 같이 표시될 수 있었다:.
용어 "헤테로아릴"은 당업계의 용어이며, 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 고리 구조에 하나 이상의 헤테로원자, 예컨대, 질소, 산소 또는 황을 비롯하여 총 3 내지 12개의 원자를 갖는 단환식, 이환식 및 다환식 방향족기를 지칭한다. 예시적인 헤테로아릴기는 아자인돌릴, 벤조(b)티엔일, 벤즈이미다졸릴, 벤조퓨란일, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아다이아졸릴, 벤조트라이아졸릴, 벤족사다이아졸릴, 퓨란일, 1,3-다이하이드로-2H-이미다졸-2-온, 이미다졸릴, 이미다조피리딘일, 인돌릴, 인돌린일, 인다졸릴, 아이소인돌린일, 아이소옥사졸릴, 아이소티아졸릴, 아이소퀴놀린일, 옥사다이아졸릴, 옥사졸릴, 퓨린일, 피란일, 피라진일, 피라졸릴, 피리딘일, 피리미딘일, 피롤릴, 피롤로[2,3-d]피리미딘일, 피라졸로[3,4-d]피리미딘일, 퀴놀린일, 퀴나졸린일, 트라이아졸릴, 티아졸릴, 티오페닐, 테트라하이드로인돌릴, 테트라졸릴, 티아다이아졸릴, 티엔일, 티오몰폴린일, 트라이아졸릴 또는 트로판일 등을 포함한다. 헤테로아릴은 아래에 기재하는 바와 같은 하나 이상의 치환체를 갖는 하나 이상의 고리 위치에서 선택적으로 치환될 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 둘 이상의 탄소가 두 인접한 고리에서 공통되는 둘 이상의 환식 고리를 갖는 다환식 고리계를 포함하되(고리는 "축합 고리"임), 고리 중 적어도 하나는 고리 구조에 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 방향족 기이고, 예를 들어, 다른 하나의 환식 고리는 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 사이클로알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알켄일 및/또는 헤테로사이클로알킨일일 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "헤테로아릴렌"은 위에 정의된 바와 같이, 헤테로아릴기의 2개의 수소 원자를 제거함으로써 얻어진 2라디칼에 관한 것이다. 헤테로아릴렌은 아래에 도시되는 2가 헤테로아릴렌기를 포함하지만, 이것으로 제한되지 않는다:
.
헤테로아릴렌기는 하나 이상의 치환체, 원자가가 허용되는 경우, 예컨대, 아래에 기재되는 예시적인 치환체를 갖는 하나 이상의 고리 위치에서 선택적으로 치환될 수 있다.
용어 "아랄킬" 또는 "아릴알킬"은 당업계의 용어이며, 본 명세서에 사용된 바와 같이 아릴기로 치환된 알킬기를 지칭하되, 모이어티는 알킬기를 통해 모 분자에 현수된다.
용어 "헤테로아랄킬" 또는 "헤테로아릴알킬"은 당업계의 용어이며, 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 본 명세서에 정의된 바와 같은 헤테로아릴기로 치환된 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭하되, 모이어티는 알킬기를 통해 모 분자 모이어티에 현수된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "알콕시"는 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 현수된 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭한다. 알콕시의 대표적인 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 뷰톡시, tert-뷰톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "할로알콕시"는 알콕시기를 지칭하되, 알킬기의 수소 중 일부 또는 모두는 본 명세서에 정의된 바와 같이 할로겐 원자로 대체된다. 할로알콕시의 대표적인 예는 -OCF3을 포함하지만, 이것으로 제한되지 않는다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "알콕시알킬"은 본 명세서에 정의된 바와 같은 알콕시기로 치환된 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "알콕시카보닐"은 본 명세서의 정의된 바와 같이 -C(=O)-로 표시되는 카보닐기를 통해 모 분자 모이어티에 현수된 본 명세서에 정의된 바와 같은 알콕시기를 의미한다. 알콕시카보닐의 대표적인 예는 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 및 tert-뷰톡시카보닐을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "알킬카보닐"은 본 명세서의 정의된 바와 같이 -C(=O)-로 표시되는 카보닐기를 통해 모 분자 모이어티에 현수된 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬기를 의미한다. 알킬카보닐의 대표적인 예는 아세틸, 1-옥소프로필, 2,2-다이메틸-1-옥소프로필, 1-옥소뷰틸 및 1-옥소펜틸을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "아릴카보닐"은 본 명세서의 정의된 바와 같이 -C(=O)-로 표시되는 카보닐기를 통해 모 분자 모이어티에 현수된 본 명세서에 정의된 바와 같은 아릴기를 의미한다. 아릴카보닐의 대표적인 예는 벤조일 및(2-피리딘일)카보닐을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "알킬카보닐옥시" 및 "아릴카보닐옥시"는 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 현수된 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬카보닐 또는 아릴카보닐기를 의미한다. 알킬카보닐옥시의 대표적인 예는 아세틸옥시, 에틸카보닐옥시 및 tert-뷰틸카보닐옥시를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 아릴카보닐옥시의 대표적인 예는 페닐카보닐옥시를 포함하지만, 이것으로 제한되지 않는다.
용어 "알켄옥시" 또는 "알켄옥실"은 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 현수된 본 명세서에 정의된 바와 같은 알켄일기를 의미한다. 알켄옥실의 대표적인 예는 2-프로펜-1-옥실(즉, CH2=CH-CH2-O-) 및 비닐옥시(즉, CH2=CH-O-)를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "아릴옥시"는 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 현수된 본 명세서에 정의된 바와 같은 아릴기를 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "헤테로아릴옥시"는 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 현수된 본 명세서에 정의된 바와 같은 헤테로아릴기를 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "카보사이클릴"은 완전히 포화되거나 또는 하나 이상의 불포화 결합을 갖는 3 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 단환식 또는 다환식(예를 들어, 이환식, 삼환식 등) 탄화수소 라디칼을 의미하며, 의문을 피하기 위해, 불포화도는 방향족 고리계(예를 들어, 페닐)를 초래하지 않는다. 카보사이클릴기의 예는 1-사이클로프로필, 1-사이클로뷰틸, 2-사이클로펜틸, 1-사이클로펜텐일, 3-사이클로헥실, 1-사이클로헥센일 및 2-사이클로펜텐일메틸을 포함한다.
용어 "사이아노"는 당업계의 용어이며, 본 명세서에 사용되는 바와 같이 -CN을 지칭한다.
용어 "할로"는 당업계의 용어이며, 본 명세서에 사용되는 바와 같이 -F, -Cl, -Br 또는 -I를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "할로알킬"은 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭하며, 수소 중 일부 또는 모두는 본 명세서에 정의된 바와 같이 할로겐 원자로 대체된다. 할로알킬의 대표적인 예는 트라이플루오로메틸 및 플루오로에틸을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
용어 "하이드록시"는 당업계의 용어이며, 본 명세서에 사용되는 바와 같이 -OH를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이 용어 "하이드록시알킬"은 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬기를 통해 모 분자 모이어티에 현수된 본 명세서에 사용되는 바와 같은 적어도 하나의 하이드록시기를 의미한다. 하이드록시알킬의 대표적인 예는 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2,3-다이하이드록시펜틸 및 2-에틸-4-하이드록시헵틸을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "실릴"은 실릴(H3Si-) 기의 하이드로카빌 유도체(즉, (하이드로카빌)3Si-)를 포함하되, 하이드로카빌기는 탄화수소, 예를 들어, 에틸, 페닐로부터 수소 원자를 제거함으로써 형성된 1가 기이다. 하이드로카빌기는 다수의 실릴기, 예컨대, 트라이메틸실릴(TMS), tert-뷰틸다이페닐실릴(TBDPS), tert-뷰틸다이메틸실릴(TBS/TBDMS), 트라이아이소프로필실릴(TIPS) 및 [2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸(SEM)을 제공하기 위해 달라질 수 있는 상이한 기의 조합일 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이 용어 "실릴옥시"는 본 명세서에 정의된 바와 같은 실릴기이고, 산소 원자를 통해 모 분자에 현수된다.
본 발명의 조성물에 함유된 특정 화합물은 특정 기하학적 또는 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 또한 광학적으로 활성일 수 있다. 본 발명은 본 발명의 범주 내에 속하는 바와 같이, 시스- 및 트랜스-이성질체, (R)- 및 (S)-거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, (d)-이성질체, (l)-이성질체, 이들의 라세미 혼합물, 및 이들의 다른 혼합물을 포함하는 모든 이러한 화합물을 고려한다. 추가적인 비대칭 탄소 원자는 알킬기와 같은 치환체에 존재할 수 있다. 모든 이러한 이성질체뿐만 아니라 이들의 혼합물은 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.
예를 들어, 본 발명의 화합물의 특정 거울상 이성질체가 요망된다면, 비대칭 합성에 의해 또는 카이랄 보조제에 의한 유도체화에 의해 제조될 수 있으며, 얻어진 부분입체이성질체 혼합물은 분리되고, 보조기는 순수한 목적하는 거울상 이성질체를 제공하도록 절단된다. 대안적으로, 분자가 염기성 작용기, 예컨대, 아미노, 또는 산성 작용기, 예컨대, 카복실을 함유하는 경우, 적절한 광학적으로 활성인 산 또는 염기에 의해 부분입체이성질체 염이 형성된 후에, 이에 따라 당업계에 잘 공지된 분별결정 또는 크로마토그래피 수단에 의해 형성된 부분입체이성질체의 분해, 및 순수한 거울상 이성질체의 후속적 회수가 이어진다.
"치환" 또는 "로 치환되는"은 이러한 치환이 치환된 원자 및 치환체의 허용되는 원자가에 따른다는 것과, 치환이 안정적인 화합물을 초래한다는 암시된 조건을 포함하는 것으로 이해될 것이며, 예를 들어, 재배열, 단편화, 분해, 고리화, 제거 또는 다른 반응에 의하는 것과 같이 자발적으로 변환을 겪지 않는다.
용어 "치환된"은 또한 유기 화합물의 모든 허용 가능한 치환체를 포함하는 것으로 고려된다. 광범위 양상에서, 허용 가능한 치환체는 유기 화합물의 비환식 및 환식, 분지형 및 비분지형, 탄소환식 및 복소환식, 방향족 및 비방향족 치환체를 포함한다. 예시적인 치환체는, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 것을 포함한다. 허용 가능한 치환체는 하나 이상일 수 있고, 적절한 유기 화합물에 대해 동일 또는 상이할 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, 질소와 같은 헤테로원자는 헤테로원자의 원자가를 충족시키는 수소 치환체 및/또는 본 명세서에 기재된 유기 화합물의 임의의 허용 가능한 치환체를 가질 수 있다. 본 발명은 유기 화합물의 허용 가능한 치환체에 의해 임의의 방식으로 제한되는 것으로 의도되지 않는다.
특정 실시형태에서, 본 발명에서 고려되는 선택적 치환체는 할로겐, 아자이드, 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 사이클로알킨일, (사이클로알킬)알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알켄일, 헤테로사이클로알킨일, (헤테로사이클로알킬)알킬, 하이드록실, 알콕시, 아미노, 아미노알킬, 나이트로, 설프하이드릴, 이미노, 아미도, 포스포네이트, 포스피네이트, 카보닐, 카복실, 카복실알킬(예를 들어, -알킬렌-(COOH)), 실릴, 에터(예를 들어, -알킬렌-O(알킬)), 알킬티오, 설폰일 (예를 들어, -S(O)2알킬), 설폰아미도, Boc(-C(O)-O-C(CH3)3), 케톤(예를 들어, -CO(알킬)), 알데하이드(-C(O)H), 에스터(예를 들어, -COO(알킬)), 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시, 할로알콕시알킬 및 사이아노를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "선택적으로 치환된" 또는 "치환된 또는 비치환된"은 화학적 모이어티의 목록에 선행하는 경우 다음의 화학적 모이어티의 목록은 각각 치환 또는 비치환된다는 것을 의미한다. 예를 들어, "치환 또는 비치환된 아릴, 헤테로아릴 및 사이클로알킬" 또는 "선택적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 사이클로알킬"은 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 및 치환 또는 비치환된 사이클로알킬을 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 어구 "보호기"는 잠재적으로 반응성이 작용기를 원치않는 화학적 변환으로부터 보호하는 일시적 치환체를 의미한다. 이러한 보호기의 예는 카복실산의 에스터, 알코올의 실릴 에터, 및 알데하이드 및 케톤의 아세탈 및 케탈을 각각 포함한다. 보호기 화학 분야가 검토되었다(Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.; Wiley: New York, 1991). 본 발명의 화합물의 보호된 형태는 본 발명의 범주 내에 포함된다.
본 발명의 목적을 위해, 화학 원소는 문헌[Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 67th Ed., 1986-87] 표지 안쪽의 주기율표에 따라 확인된다.
본 명세서의 다른 화학 용어는 본 명세서에 참조에 의해 원용되는 문헌[The McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (ed. Parker, S., 1985), McGraw-Hill, San Francisco]에 의해 예시되는 바와 같은 당업계의 통상적인 어구에 따라 사용된다. 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은, 예를 들어, 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 과염소산, 인산, 폼산, 아세트산, 락트산, 말레산, 퓨마르산, 석신산, 타르타르산, 글리콜산, 살리실산, 시트르산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 벤조산, 말론산, 트라이플루오로아세트산, 트라이클로로아세트산, 나프탈렌-2-설폰산 및 기타 산을 포함하는 무기 또는 유기산으로부터 유래된 염을 포함한다. 약제학적으로 허용 가능한 염 형태는, 염을 포함하는 분자의 비가 1:1이 아닌 형태를 포함할 수 있다. 예를 들어, 염은 염기의 분자당 하나 초과의 무기 또는 유기산 분자, 예컨대, 화학식 I의 화합물의 분자당 2개의 염산 분자를 포함할 수 있다. 다른 예로서, 염은 염기의 분자당 하나 미만의 무기 또는 유기산 분자, 예컨대, 타르타르산의 분자당 화학식 I의 화합물의 2개의 분자를 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "프로드러그"는 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물을 제공하기 위해 생체내에서 대사될 수 있는 화합물을 지칭한다. 따라서 프로드러그는 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물을 제공하기 위해 생체내에서 대사될 수 있는 대응하는 화합물을 제공하기 위해 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물에서 하나 이상의 작용기를 변형시킴으로써 제조될 수 있는 화합물을 포함한다. 이러한 변형은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물에서 하나 이상의 하이드록실기 또는 아민기는 알킬-C(-O)- 기에 의해 또는 아미노산으로부터의 잔기에 의해 아실화되어 프로드러그를 제공할 수 있다.
다양한 질소-함유 작용기(아미노, 하이드록시아미노, 아마이드 등)를 보유하는 화합물의 프로드러그 형태는 다음 유형의 유도체를 포함할 수 있으며, 여기서, 각각의 Rp　기는 개개로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 아릴, 알켄일, 알킨일, 헤테로사이클, 알킬아릴, 아릴알킬, 아랄켄일, 아랄킨일, 사이클로알킬 또는 사이클로알켄일일 수 있다.
(a) -NHC(O)Rp로 표시되는 카복스아마이드
(b) -NHC(O)ORp로 표시되는 카바메이트
(c) NHC(O)OROC(O)Rp로 표시되는 (아실옥시)알킬 카바메이트
(d) -NHCR(-CHCO2Rp) 또는 -NHCR(-CHCONRpRp)로 표시되는 엔아민
(e) -N-CRpRp로 표시되는 시프 염기
(f) RCONHCH2NRpRp로 표시되는 (카복스이미드 화합물로부터의) 마니쉬 염기　
이러한 프로드러그 유도체의 제조는 다양한 문헌 공급원에서 논의된다(예는 문헌[Alexander et al., J. Med. Chem. 1988, 31, 318; Aligas-Martin et al., PCT WO0041531, p. 30]임).
카복실-보유 화합물의 프로드러그 형태는 에스터(-CO2Rm)를 포함하며, 여기서, Rm　기는 효소적 또는 가수분해 과정을 통한 신체 내 방출이 약제학적으로 허용 가능한 수준일 수 있는 임의의 알코올에 대응한다. 본 개시내용의 카복실산 형태로부터 유래된 다른 프로드러그는 문헌[Bodor et al., J. Med. Chem. 1980, 23, 469]에 의해 기재된 구조의 4차 염 유형일 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "담체" 및 "약제학적으로 허용 가능한 담체"는, 화합물과 함께 투여되거나 투여를 위해 제형화되는 희석제, 아쥬반트, 부형제 또는 비히클을 지칭한다. 이러한 약제학적으로 허용 가능한 담체의 비제한적 예는 물, 식염수 및 오일과 같은 액체; 및 아카시아검, 전분 페이스트, 활석, 케라틴, 콜로이드 실리카, 유레아 등과 같은 고체를 포함한다. 또한, 보조제, 안정제, 증점제, 윤활제, 윤활제, 향미제 및 착색제가 사용될 수 있다. 적합한 약제학적 담체의 다른 예는 본 명세서에 전문이 참조에 의해 원용되는 E.W. Martin에 의한 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences]에 기재되어 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "치료하다"는 대상체에서 질환 또는 병태의 진행을 막거나, 멈추거나 또는 늦추거나, 또는 질환 또는 병태를 제거하는 것을 의미한다. 일 실시형태에서, "치료하다"는 대상체에서 질환 또는 병태의 진행을 멈추거나 또는 늦추거나, 또는 질환 또는 병태를 제거하는 것을 의미한다. 일 실시형태에서, "치료하다"는 대상체의 질환 또는 병태의 적어도 하나의 객관적 징후를 감소시키는 것을 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "유효량"은 목적하는 생물학적 효과를 초래하는 데 충분한 양을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "치료적 유효량"은 목적하는 치료 효과를 초래하는 데 충분한 양을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "저해하다"는 객관적으로 측정 가능한 양 또는 정도에 의한 감소를 의미한다. 다양한 실시형태에서, "저해하다"는 관련 대조군에 비해 적어도 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 또는 95%만큼의 감소를 의미한다. 일 실시형태에서 "저해하다"는 100%의 감소, 즉, 중단 또는 제거를 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "대상체"는 포유류를 지칭한다. 다양한 실시형태에서, 대상체는 마우스, 래트, 토끼, 고양이, 개, 돼지, 양, 말, 소 또는 비인간 영장류이다. 일 실시형태에서, 대상체는 인간이다.
화합물
본 발명은 하기 화학식 (I)의 구조, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 갖는 화합물을 제공한다:
;
식 중:
고리 는 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이며;
고리 는 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이며;
고리 는 2개 및 단지 2개의 인접한 위치에서 고리 에 축합되고;
고리 는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
고리 는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
J는 -CH2-, -NH-, -CH2CH2-, -C(O)-, -C≡C-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -N(알킬)-, -CH(알킬)-, -CH(아릴)-, -C(알킬)2-, -CH(사이클로알킬)- 또는 를 나타내며;
K는 결합, -O-, -NH-, -C(O)-, -CH2-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -N(알킬)-, -CH(알킬)- 또는 -CH(사이클로알킬)-을 나타내되;
J 및 K 중 적어도 하나는 결합, -C(O)-, -CH2-, -CH2CH2-, -CH(알킬)- 또는 -CH(아릴)-이며;
LD는 -CH2-, -CH2CH2-, -CF2-, -CH(F)-, -CD2-, -CH(D)-, -CH(OH)-, -CH(알킬)-, -CH(사이클로알킬)-, -CHNH2-, -CH(NH(알킬))-, -CH(NH(사이클로알킬))- 또는 결합을 나타내고;
RA는 각 존재에 대해 독립적으로, H, 할로, 하이드록실, 사이아노, 아미노, 알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 하이드록시알킬, 선택적으로 치환된 아릴옥시, (아릴옥시)알킬, (사이클로알킬)알콕시, (헤테로사이클로알킬)알콕시, 선택적으로 치환된 (헤테로아릴)알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, (하이드록시)할로알킬, 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아미노알킬, 선택적으로 치환된 알킨일, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 (사이클로알킬)알킬, 선택적으로 치환된 (사이클로알킬)알켄일, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 (헤테로사이클로알킬)알킬, -C(O)OH, -C(O)NH2-, -C(O)N(알킬)2-, -CH2C(O)OH, -NO2, -CH2NH(선택적으로 치환된 알킬), -CH2NH(Boc), -CH2N(Boc)(선택적으로 치환된 알킬), -CH2NH((사이클로알킬)알킬), -CH2N(알킬)(사이클로알킬), -CH2N(알킬)((사이클로알킬)알킬), -NH(선택적으로 치환된 알킬), -NH(사이클로알킬), -NH((사이클로알킬)알킬), -NH((헤테로사이클로알킬)알킬), -N(알킬)2, -N(알킬)((사이클로알킬)알킬, -N(알킬)((헤테로사이클로알킬)알킬, -NH(헤테로아릴알킬), -CH2O(선택적으로 치환된 아릴), -C(O)O(알킬), -C(O)NH(선택적으로 치환된 알킬), -C(O)NH((사이클로알킬)알킬), -NHC(O)O(알킬) 또는 -CH2N(알킬)2를 나타내며;
RB는 각 존재에 대해 독립적으로, H, 옥소, -C(O)O(알킬), 할로겐, 사이아노, 아미노, -C(O)OH, -CH2C(O)OH, -C(O)NH2, -C(O)NH(사이클로알킬), -C(O)NH(알킬), -C(O)NH(아릴), -C(O)NH(헤테로아릴), -C(O)(알킬), -S(O)2알킬, 알킬아미노알킬, 알킬아미노사이클로알킬, 알콕시알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, (하이드록시)할로알킬 또는 토실을 나타내거나, 또는 선택적으로 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 스피로사이클로알킬, 할로사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 헤테로사이클로알킬, 스피로헤테로사이클로알킬 또는 (헤테로사이클로알킬)알킬이거나; 또는 부착된 원자와 함께 취해진 RB의 2개의 같은 자리 존재는 선택적으로 치환된 스피로사이클로알킬 또는 스피로헤테로사이클로알킬을 형성하고;
RC는 각 존재에 대해 독립적으로 H, 할로, -OH, 사이아노 또는 아미노를 나타내거나, 또는 선택적으로 치환된 알콕시, 할로알콕시, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 (헤테로아릴)알콕시이고;
Rx는 H 또는 OH이며;
RD는 각 존재에 대해 독립적으로 H, 할로, 하이드록실, 사이아노, -NH2, -NH(Ac), -NH(알킬), -N(알킬)2, -NH(CO)(알킬), -CH2NH2, -CH2NHC(O)(알킬), -C(O)NH2, -C(O)OH 또는 -NHC(O)O(알킬)을 나타내거나, 또는 선택적으로 치환된 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 할로알콕시 또는 할로알킬이고;
R1은 H 또는 선택적으로 치환된 알킬을 나타내며; 그리고
m, n, p 및 q는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
특정 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물에서:
고리 는 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이고;
고리 는 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이며;
고리 는 2개 및 단지 2개의 인접한 위치에서 고리 에 축합되고;
고리 는 아릴 또는 헤테로아릴이며;
고리 는 아릴이고;
J는 -CH2- 또는 -C(O)-를 나타내며;
K는 -O-, -NH- 또는 결합을 나타내고;
LD는 -CH2-, -CH(OH)- 또는 결합을 나타내며;
RA는 각 존재에 대해 독립적으로, H, 선택적으로 치환된 알콕시, 또는 선택적으로 치환된 (헤테로아릴)알콕시를 나타내고;
RB는 각 존재에 대해 독립적으로, H, 옥소를 나타내거나, 또는 선택적으로 치환된 알킬, 아릴, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬 또는 헤테로사이클로알킬이며;
RC는 각 존재에 대해 독립적으로, H, 할로, -OH 또는 알콕시를 나타내고;
Rx는 H 또는 OH이며;
RD는 각 존재에 대해 독립적으로, H이거나, 또는 선택적으로 치환된 알킬 또는 알콕시이고;
R1은 H를 나타내며; 그리고
m, n, p 및 q는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
특정 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (Ia)의 구조를 갖는다:
.
예를 들어, 화합물은 하기 화학식 (Ia-1)의 구조를 가질 수 있다:
.
특정 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (Ib)의 구조를 갖는다:
.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (Ic)의 구조를 갖는다:
.
추가 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (Id)의 구조를 갖는다:
;
식 중, B1은 N 또는 CH를 나타낸다.
추가 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (Ie)의 구조를 갖는다:
.
추가 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (If)의 구조를 갖는다:
.
추가 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 아래에 도시되는 화학식 (Ig), (Ih), (Ij) 또는 (Ik) 중 어느 하나의 구조를 갖는다:
또는
.
특정 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ij) 또는 (Ik)의 화합물이다, 식 중,
고리 는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
J는 -CH2-, -NH-, -CH2CH2-, -C(O)-, -C≡C-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -N(알킬)-, -CH(알킬)-, -CH(아릴)-, -C(알킬)2-, -CH(사이클로알킬)- 또는 를 나타내며;
K는 결합, -O-, -NH-, -C(O)-, -CH2-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -N(알킬)-, -CH(알킬)- 또는 -CH(사이클로알킬)-을 나타내되;
J 및 K 중 적어도 하나는 결합, -C(O)-, -CH2-, -CH2CH2-, -CH(알킬)- 또는 -CH(아릴)-이며;
는 또는 를 나타내고;
LD는 -CH2-, -CH2CH2-, -CF2-, -CH(F)-, -CD2-, -CH(D)-, -CH(OH)-, -CH(알킬)-, -CH(사이클로알킬)-, -CHNH2-, -CH(NH(알킬))-, -CH(NH(사이클로알킬))- 또는 결합을 나타내고;
R1은 H 또는 선택적으로 치환된 알킬을 나타내며;
Rx는 H 또는 OH이며,
RA는 H이고;
RB는 선택적으로 치환된 아릴, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 헤테로사이클로알킬, 또는 알킬이며;
RC는 알콕시, 하이드록시 또는 할로겐이고;
RD는 H, 알콕시 또는 선택적으로 치환된 알킬이며; 그리고
n 및 p는 각각 독립적으로 0 또는 1이다.
특정 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ij) 또는 (Ik)의 화합물이되, RA는 H이고, n은 1이며, p는 0이다. 특정 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ij) 또는 (Ik)의 화합물이되, RA는 H이고, n은 1이며, p는 0이고, RC는 하이드록시, 할로겐 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시이며, RB는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 헤테로사이클로알킬, C3-C6 (사이클로알킬)알킬이다.
특정 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ij) 또는 (Ik)의 화합물이되, RA는 H이고, n은 0이며, p는 1이다. 특정 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ij) 또는 (Ik)의 화합물이되, RA는 H이고, n은 0이며, p는 1이고, RD는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시이며, RB는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 헤테로사이클로알킬, C3-C6 (사이클로알킬)알킬이다.
화학식 (Ij) 또는 (Ik)의 앞서 언급한 임의의 실시형태에서: J는 -CH2-이고, K는 -O-이며; LD는 -CH2-이고; R1은 H이며; Rx는 H이고;
임의의 앞서 언급한 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ij)의 화합물이다.
임의의 앞서 언급한 실시형태에서, 고리 는 6원 아릴 또는 헤테로아릴을 나타낼 수 있다.
예를 들어, 특정 실시형태에서, 는 를 나타내고; XC는 CH 또는 N을 나타낸다. 추가 실시형태에서, 는 를 나타낸다.
특정 실시형태에서, RC는 H를 나타낸다. 대안적으로, RC는 알콕시(예를 들어, 메톡시)를 나타낼 수 있다.
특정 실시형태에서, J는 -CH2-, -NH-, -CH2CH2-, -C(O)-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -N(알킬)-, -CH(알킬)-, -CH(아릴)-, -C(알킬)2-, -CH(사이클로알킬)- 또는 를 나타낸다.
특정 실시형태에서, -J-K-는 -CH2-O- 또는 -C(O)-NH-를 나타낸다.
임의의 앞서 언급한 실시형태에서, 고리 는 아릴을 나타낼 수 있다.
예를 들어, 특정 실시형태에서, 는 를 나타낸다.
더 구체적으로는, 일부 실시형태에서, 는 를 나타낸다.
특정 실시형태에서, 고리 는 이환식 헤테로아릴이다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 는, , 예를 들어, 를 나타낸다.
특정 실시형태에서, m, n, p 및 q는 각각 독립적으로 0 또는 1이다.
특정 실시형태에서, R1은 H이다.
특정 실시형태에서, LD는 -CH2- 또는 결합을 나타낸다. 바람직하게는, LD는 -CH2-를 나타낸다.
특정 실시형태에서, RD는 각 존재에 대해 독립적으로 H, 알킬 또는 알콕시를 나타낸다. 바람직하게는, RD는 H를 나타낸다.
특정 실시형태에서, RB는 각 존재에 대해 독립적으로, H, 알킬, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 나타낸다. 특정 실시형태에서, RB의 2개의 같은 자리 존재는 이들이 부착된 원자와 함께 선택적으로 치환된 스피로사이클로알킬 또는 스피로헤테로사이클로알킬을 형성한다. 다른 실시형태에서, RB는 H를 나타낼 수 있다. 대안적으로, RB는 각 존재에 대해 독립적으로, 알킬 또는 사이클로알킬을 나타낼 수 있다.
특정 실시형태에서, RA는 각 존재에 대해 독립적으로, H, 선택적으로 치환된 알콕시, 또는 선택적으로 치환된 (헤테로아릴)알콕시를 나타낸다. 일부 실시형태에서, Ra는 H 또는 알킬을 나타낸다.
특정 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물, 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염의 다음의 표로부터 선택된다:
본 발명은 또한 하기 화학식 (II)의 구조, 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 갖는 화합물을 제공한다:
;
식 중:
고리 는 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이고;
고리 는 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이며;
고리 는 2개 및 단지 2개의 인접한 위치에서 고리 에 축합되고;
고리 는 이환식 고리계이며, 여기서, 고리 에 부착된 고리는 아릴 또는 헤테로아릴이며;
고리 는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
J는 -CH2-, -NH-, -CH2CH2-, -C(O)-, -C≡C-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -N(알킬)-, -CH(알킬)-, -CH(아릴)-, -C(알킬)2-, -CH(사이클로알킬)- 또는 를 나타내며;
K는 결합, -O-, -NH-, -C(O)-, -CH2-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -N(알킬)-, -CH(알킬)- 또는 -CH(사이클로알킬)-을 나타내되;
J 및 K 중 적어도 하나는 결합, -C(O)-, -CH2-, -CH2CH2-, -CH(알킬)- 또는 -CH(아릴)-이며;
LD는 -CH2-, -CH2CH2-, -CF2-, -CH(F)-, -CD2-, -CH(D)-, -CH(OH)-, -CH(알킬)-, -CH(사이클로알킬)-, -CHNH2-, -CH(NH(알킬))-, -CH(NH(사이클로알킬))- 또는 결합을 나타내고;
RA는 각 존재에 대해 독립적으로, H, 할로, 하이드록실, 사이아노, 아미노, 알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 하이드록시알킬, 선택적으로 치환된 아릴옥시, (아릴옥시)알킬, (사이클로알킬)알콕시, (헤테로사이클로알킬)알콕시, 선택적으로 치환된 (헤테로아릴)알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, (하이드록시)할로알킬, 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아미노알킬, 선택적으로 치환된 알킨일, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 (사이클로알킬)알킬, 선택적으로 치환된 (사이클로알킬)알켄일, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 (헤테로사이클로알킬)알킬, -C(O)OH, -C(O)NH2-, -C(O)N(알킬)2-, -CH2C(O)OH, -NO2, -CH2NH(선택적으로 치환된 알킬), -CH2NH(Boc), -CH2N(Boc)(선택적으로 치환된 알킬), -CH2NH((사이클로알킬)알킬), -CH2N(알킬)(사이클로알킬), -CH2N(알킬)((사이클로알킬)알킬), -NH(선택적으로 치환된 알킬), -NH(사이클로알킬), -NH((사이클로알킬)알킬), -NH((헤테로사이클로알킬)알킬), -N(알킬)2, -N(알킬)((사이클로알킬)알킬, -N(알킬)((헤테로사이클로알킬)알킬, -NH(헤테로아릴알킬), -CH2O(선택적으로 치환된 아릴), -C(O)O(알킬), -C(O)NH(선택적으로 치환된 알킬), -C(O)NH((사이클로알킬)알킬), -NHC(O)O(알킬) 또는 -CH2N(알킬)2를 나타내며;
RB는 각 존재에 대해 독립적으로, H, 옥소, -C(O)O(알킬), 할로겐, 사이아노, 아미노, -C(O)OH, -CH2C(O)OH, -C(O)NH2, -C(O)NH(사이클로알킬), -C(O)NH(알킬), -C(O)NH(아릴), -C(O)NH(헤테로아릴), -C(O)(알킬), -S(O)2알킬, 알킬아미노알킬, 알킬아미노사이클로알킬, 알콕시알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, (하이드록시)할로알킬 또는 토실을 나타내거나, 또는 선택적으로 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 스피로사이클로알킬, 할로사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 헤테로사이클로알킬, 스피로헤테로사이클로알킬 또는 (헤테로사이클로알킬)알킬이거나; 또는 부착된 원자와 함께 취해진 RB의 2개의 같은 자리 존재는 선택적으로 치환된 스피로사이클로알킬 또는 스피로헤테로사이클로알킬을 형성하고;
RC는 각 존재에 대해 독립적으로 H, 할로, -OH, 사이아노 또는 아미노를 나타내거나, 또는 선택적으로 치환된 알콕시, 할로알콕시, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 (헤테로아릴)알콕시이고;
RD는 각 존재에 대해 독립적으로 H, 할로, 하이드록실, 사이아노, -NH2, -NH(Ac), -NH(알킬), -N(알킬)2, -NH(CO)(알킬), -CH2NH2, -CH2NHC(O)(알킬), -C(O)NH2, -C(O)OH 또는 -NHC(O)O(알킬)을 나타내거나, 또는 선택적으로 치환된 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 할로알콕시 또는 할로알킬이고;
R1은 H 또는 선택적으로 치환된 알킬을 나타내며; 그리고
m, n, p 및 q는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
특정 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물에서:
고리 는 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이고;
고리 는 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이며;
고리 는 2개 및 단지 2개의 인접한 위치에서 고리 에 축합되고;
고리 는 이환식 고리계이며, 여기서, 고리 에 부착된 고리는 아릴 또는 헤테로아릴이며;
고리 는 아릴이고;
J는 -CH2- 또는 -C(O)-를 나타내며;
K는 -O- 또는 -NH-를 나타내고;
LD는 -CH2- 또는 -CH(알킬)-을 나타내며;
RA는 각 존재에 대해 독립적으로, H, 사이아노, 알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아미노알킬, -C(O)NH2 또는 -NH((사이클로알킬)알킬)을 나타내고;
RB는 각 존재에 대해 독립적으로, H, 옥소, 알콕시알킬 또는 할로알킬을 나타내거나 또는 선택적으로 치환된 알킬, 아릴, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 스피로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 (헤테로사이클로알킬)알킬이며;
RC는 각 존재에 대해 독립적으로, H 또는 할로를 나타내거나, 또는 선택적으로 치환된 알콕시 또는 알킬이고;
RD는 각 존재에 대해 독립적으로, H, 할로, 사이아노 또는 -C(O)OH를 나타내거나, 또는 선택적으로 치환된 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 할로알콕시 또는 할로알킬이며;
R1은 H 또는 선택적으로 치환된 알킬을 나타낸다.
특정 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물은 하기 화학식 (IIa)의 구조를 갖는다:
.
예를 들어, 화합물 (II)의 화합물은 하기 화학식 (IIa-1)의 구조를 가질 수 있다:
.
특정 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물은 하기 화학식 (IIb)의 구조를 갖는다:
.
특정 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물은 하기 화학식 (IIc)의 구조를 갖는다:
.
특정 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물은 하기 화학식 (IId)의 구조를 갖는다:
.
특정 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물은 하기 화학식 (IIe)의 구조를 갖는다:
;
식 중, B1은 N 또는 CH를 나타낸다.
특정 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물은 하기 화학식 (IIf)의 구조를 갖는다:
.
예를 들어, 화합물은 하기 화학식 (IIf-1)의 구조를 가질 수 있다:
.
특정 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물은 하기 화학식 (IIg), (IIh), (IIj), (IIk), (IIm), (IIn) 또는 (IIo)의 구조를 갖는다:
또는
;
식 중, YB는 H 또는 CH이다.
일부 실시형태에서, 고리 는 이환식 고리계이며, 여기서, 고리 에 부착된 고리는 아릴이다. 대안적으로, 고리 는 이환식 고리계일 수 있으며, 고리 에 부착된 고리는 헤테로아릴이다.
특정 실시형태에서, 는 를 나타내되, 고리 는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬을 나타낸다. 특정 실시형태에서, 고리 는 헤테로아릴, 예를 들어, 적어도 하나의 질소 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 나타낸다. 예시적인 실시형태에서, 는 또는 를 나타낸다.
대안적으로, 는 를 나타낼 수 있되, 고리 는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬을 나타내고; XC1 및 XC2는 각각 독립적으로 CH 또는 N을 나타낸다. 특정 이러한 실시형태에서, 고리 는 아릴 또는 헤테로아릴을 나타낸다. 예시적인 실시형태에서, 는 또는 를 나타낸다.
특정 실시형태에서, RC는 H를 나타낸다. 대안적으로, RC는 각 존재에 대해 독립적으로 알콕시(예를 들어, 메톡시) 또는 알킬(예를 들어, 메틸)을 나타낸다.
특정 실시형태에서, J는 -CH2-, -NH-, -CH2CH2-, -C(O)-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -N(알킬)-, -CH(알킬)-, -CH(아릴)-, -C(알킬)2-, -CH(사이클로알킬)- 또는 를 나타낸다.
특정 실시형태에서, -J-K-는 -CH2-O- 또는 -C(O)-NH-를 나타낸다.
임의의 앞서 언급한 실시형태에서, 고리 는 아릴을 나타낼 수 있다.
예를 들어, 특정 실시형태에서, 는 를 나타낸다.
더 구체적으로는, 일부 실시형태에서, 는 를 나타낸다.
특정 실시형태에서, 고리 는 이환식 헤테로아릴이다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 는, , 예를 들어, 를 나타낸다.
특정 실시형태에서, m, n, p 및 q는 각각 독립적으로 0 또는 1이다.
특정 실시형태에서, R1은 H이다.
특정 실시형태에서, LD는 -CH2- 또는 또는 -CH(알킬)- (예를 들어, -CH(메틸)-)을 나타낸다. 바람직하게는, LD는 -CH2-를 나타낸다.
특정 실시형태에서, RD는 각 존재에 대해 독립적으로 H, 알킬 또는 알콕시를 나타낸다. 바람직하게는, RD는 H를 나타낸다.
특정 실시형태에서, RB는 각 존재에 대해 독립적으로, H, 알콕시알킬 또는 할로알킬을 나타내거나 또는 선택적으로 치환된 알킬, 아릴, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 (헤테로사이클로알킬)알킬이다. 특정 실시형태에서, RB의 2개의 같은 자리 존재는 이들이 부착된 원자와 함께 선택적으로 치환된 스피로사이클로알킬 또는 스피로헤테로사이클로알킬을 형성한다. 다른 실시형태에서, RB는 각 존재에 대해 독립적으로, 선택적으로 치환된 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬, 예를 들어, 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬로 치환된 헤테로사이클로알킬을 나타낼 수 있다. 특정 실시형태에서, RB는 비치환된 알킬을 나타낼 수 있다.
특정 실시형태에서, RA는 각 존재에 대해 독립적으로 H, 사이아노, 알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 -NH((사이클로알킬)알킬)을 나타낸다. 일부 실시형태에서, RA는 H 또는 알킬을 나타낸다.
특정 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물은 화합물, 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염의 다음의 표로부터 선택된다:
본 발명은 또한 하기 화학식 (III)의 구조, 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 갖는 화합물을 제공한다:
;
식 중:
고리 는 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이며;
고리 는 사이클로알킬렌, 헤테로사이클로알킬렌, 사이클로알켄일렌 또는 헤테로사이클로알켄일렌이며;
고리 는 2개 및 단지 2개의 인접한 위치에서 고리 에 축합되고;
고리 는 이환식 고리계이며, 여기서, 고리 에 부착된 고리는 아릴 또는 헤테로아릴이며;
고리 는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
J는 -CH2-, -NH-, -CH2CH2-, -C(O)-, -C≡C-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -N(알킬)-, -CH(알킬)-, -CH(아릴)-, -C(알킬)2-, -CH(사이클로알킬)- 또는 를 나타내며;
K는 결합, -O-, -NH-, -C(O)-, -CH2-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -N(알킬)-, -CH(알킬)- 또는 -CH(사이클로알킬)-을 나타내되;
J 및 K 중 적어도 하나는 결합, -C(O)-, -CH2-, -CH2CH2-, -CH(알킬)- 또는 -CH(아릴)-이며;
LD는 -CH2-, -CH2CH2-, -CF2-, -CH(F)-, -CD2-, -CH(D)-, -CH(OH)-, -CH(알킬)-, -CH(사이클로알킬)-, -CHNH2-, -CH(NH(알킬))-, -CH(NH(사이클로알킬))- 또는 결합을 나타내고;
RA는 각 존재에 대해 독립적으로, H, 할로, 하이드록실, 사이아노, 아미노, 알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 하이드록시알킬, 선택적으로 치환된 아릴옥시, (아릴옥시)알킬, (사이클로알킬)알콕시, (헤테로사이클로알킬)알콕시, 선택적으로 치환된 (헤테로아릴)알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, (하이드록시)할로알킬, 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아미노알킬, 선택적으로 치환된 알킨일, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 (사이클로알킬)알킬, 선택적으로 치환된 (사이클로알킬)알켄일, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 (헤테로사이클로알킬)알킬, -C(O)OH, -C(O)NH2-, -C(O)N(알킬)2-, -CH2C(O)OH, -NO2, -CH2NH(선택적으로 치환된 알킬), -CH2NH(Boc), -CH2N(Boc)(선택적으로 치환된 알킬), -CH2NH((사이클로알킬)알킬), -CH2N(알킬)(사이클로알킬), -CH2N(알킬)((사이클로알킬)알킬), -NH(선택적으로 치환된 알킬), -NH(사이클로알킬), -NH((사이클로알킬)알킬), -NH((헤테로사이클로알킬)알킬), -N(알킬)2, -N(알킬)((사이클로알킬)알킬, -N(알킬)((헤테로사이클로알킬)알킬, -NH(헤테로아릴알킬), -CH2O(선택적으로 치환된 아릴), -C(O)O(알킬), -C(O)NH(선택적으로 치환된 알킬), -C(O)NH((사이클로알킬)알킬), -NHC(O)O(알킬) 또는 -CH2N(알킬)2를 나타내며;
RB는 각 존재에 대해 독립적으로, H, 옥소, -C(O)O(알킬), 할로겐, 사이아노, 아미노, -C(O)OH, -CH2C(O)OH, -C(O)NH2, -C(O)NH(사이클로알킬), -C(O)NH(알킬), -C(O)NH(아릴), -C(O)NH(헤테로아릴), -C(O)(알킬), -S(O)2알킬, 알킬아미노알킬, 알킬아미노사이클로알킬, 알콕시알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, (하이드록시)할로알킬 또는 토실을 나타내거나, 또는 선택적으로 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 스피로사이클로알킬, 할로사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 헤테로사이클로알킬, 스피로헤테로사이클로알킬 또는 (헤테로사이클로알킬)알킬이거나; 또는 개재 원자와 함께 RB의 2개의 인접한 존재는 방향족 고리를 형성하거나; 또는 부착된 원자와 함께 취해진 RB의 2개의 같은 자리 존재는 선택적으로 치환된 스피로사이클로알킬 또는 스피로헤테로사이클로알킬을 형성하고;
RC는 각 존재에 대해 독립적으로 H, 할로, -OH, 사이아노 또는 아미노를 나타내거나, 또는 선택적으로 치환된 알콕시, 할로알콕시, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 (헤테로아릴)알콕시이고;
RD는 각 존재에 대해 독립적으로 H, 할로, 하이드록실, 사이아노, -NH2, -NH(Ac), -NH(알킬), -N(알킬)2, -NH(CO)(알킬), -CH2NH2, -CH2NHC(O)(알킬), -C(O)NH2, -C(O)OH 또는 -NHC(O)O(알킬)을 나타내거나, 또는 선택적으로 치환된 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 할로알콕시 또는 할로알킬이고;
R1은 H 또는 선택적으로 치환된 알킬을 나타내며; 그리고
m, n, p 및 q는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
특정 실시형태에서, 고리 는 사이클로알킬렌 또는 헤테로사이클로알킬렌이다. 특정 실시형태에서, 고리 는 사이클로알킬렌이다. 특정 실시형태에서, 고리 는 사이클로알켄일렌 또는 헤테로사이클로알켄일렌이다. 특정 실시형태에서, 고리 는 사이클로알켄일렌이다.
특정 실시형태에서, 화학식 (III)의 구조를 갖는 화합물에서,
고리 는 아릴렌이고;
고리 는 사이클로알킬렌 또는 사이클로알켄일렌이며;
고리 는 2개 및 단지 2개의 인접한 위치에서 고리 에 축합되고;
고리 는 이환식 고리계이며, 여기서, 고리 에 부착된 고리는 아릴이며;
고리 는 아릴이고;
J는 -O-를 나타내며;
K는 결합을 나타내고;
LD는 -CH2-를 나타내며;
RA는 각 존재에 대해 독립적으로, H, 할로, 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 사이클로알킬을 나타내고;
RB는 각 존재에 대해 독립적으로, H, 또는 개재 원자와 함께 RB의 2개의 인접한 존재는 방향족 고리를 형성하거나; 또는 부착된 원자와 함께 취해진 RB의 2개의 같은 자리 존재는 선택적으로 치환된 스피로사이클로알킬 또는 스피로헤테로사이클로알킬을 형성하며;
RC는 H를 나타내고;
RD는 각 존재에 대해 독립적으로, H 또는 선택적으로 치환된 알킬을 나타내며;
R1은 H를 나타낸다.
특정 실시형태에서, 고리 는 사이클로알킬렌이다. 특정 실시형태에서, 고리 는 사이클로알켄일렌이다.
특정 실시형태에서, 화학식 (III)의 화합물은 하기 화학식 (IIIa)의 구조를 갖는다:
.
예를 들어, 화합물 (III)의 화합물은 하기 화학식 (IIIa-1)의 구조를 가질 수 있다:
.
특정 실시형태에서, 화학식 (III)의 화합물은 하기 화학식 (IIIb)의 구조를 갖는다:
;
식 중, XB는 CH 또는 N을 나타내고; 특정 실시형태에서, XB는 CH를 나타낸다.
예를 들어, 화합물 (III)의 화합물은 하기 화학식 (IIIb-1)의 구조를 가질 수 있다:
;
식 중, XB는 CH 또는 N을 나타내고; 특정 실시형태에서, XB는 CH를 나타낸다.
특정 실시형태에서, 화학식 (III)의 화합물은 하기 화학식 (IIIc)의 구조를 갖는다:
;
식 중, XB는 CH 또는 N을 나타내고; 특정 실시형태에서, XB는 CH를 나타낸다.
예를 들어, 화합물 (III)의 화합물은 하기 화학식 (IIIc-1)의 구조를 가질 수 있다:
;
식 중, XB는 CH 또는 N을 나타낸다.
특정 실시형태에서, 화학식 (III)의 화합물은 하기 화학식 (IIId)의 구조를 갖는다:
.
예를 들어, 화합물 (III)의 화합물은 하기 화학식 (IIId-1)의 구조를 가질 수 있다:
.
일부 실시형태에서, 고리 는 이환식 고리계이며, 여기서, 고리 에 부착된 고리는 아릴이다.
특정 실시형태에서, 는 를 나타내되, 고리 는 헤테로아릴을 나타낸다. 예시적인 실시형태에서, 는 또는 를 나타낸다.
특정 실시형태에서, RC는 H를 나타낸다.
특정 실시형태에서, J는 -CH2-, -NH-, -CH2CH2-, -C(O)-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -N(알킬)-, -CH(알킬)-, -CH(아릴)-, -C(알킬)2-, -CH(사이클로알킬)- 또는 를 나타낸다.
특정 실시형태에서, -J-K-는 -O-를 나타낸다.
임의의 앞서 언급한 실시형태에서, 고리 는 아릴을 나타낼 수 있다.
특정 실시형태에서, 는 를 나타낸다. 예를 들어, 는 를 나타낼 수 있다.
특정 실시형태에서, 고리 는 이환식 헤테로아릴이다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 는, , 예를 들어, 를 나타낸다.
특정 실시형태에서, m, n, p 및 q는 각각 독립적으로 0 또는 1이다.
특정 실시형태에서, R1은 H이다.
특정 실시형태에서, LD는 -CH2-를 나타낸다.
특정 실시형태에서, RD, 각 존재에 대해 독립적으로 H 또는 알킬을 나타낸다.
특정 실시형태에서, RB는 H를 나타낸다.
특정 실시형태에서, RB는 선택적으로 치환된 사이클로알킬 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬을 나타낸다.
특정 실시형태에서, RB의 2개의 같은 자리 존재는 이들이 부착된 원자와 함께 선택적으로 치환된 스피로사이클로알킬 또는 스피로헤테로사이클로알킬을 형성한다. 특정 이러한 실시형태에서, RB의 2개의 같은 자리 존재는 이들이 부착된 원자와 함께 치환된 스피로헤테로사이클로알킬을 형성한다. 특정 실시형태에서, RA는 각 존재에 대해 독립적으로 H, 할로, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬을 나타낸다. 일부 실시형태에서, RA는 H 또는 알킬을 나타낸다.
특정 실시형태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화합물, 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염의 다음의 표로부터 선택된다:
본 발명은 또한 화학식 (IV)의 구조, 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 갖는 화합물을 제공한다:
;
식 중:
고리 는 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이고;
고리 는 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이며;
고리 는 2개 및 단지 2개의 인접한 위치에서 고리 에 축합되고;
고리 는
로 이루어진 군으로부터 선택되며;
고리 는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
J는 -CH2-, -NH-, -CH2CH2-, -C(O)-, -C≡C-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -N(알킬)-, -CH(알킬)-, -CH(아릴)-, -C(알킬)2-, -CH(사이클로알킬)- 또는 를 나타내며;
K는 결합, -O-, -NH-, -C(O)-, -CH2-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -N(알킬)-, -CH(알킬)- 또는 -CH(사이클로알킬)-을 나타내되;
J 및 K 중 적어도 하나는 결합, -C(O)-, -CH2-, -CH2CH2-, -CH(알킬)- 또는 -CH(아릴)-이며;
LD는 -CH2-, -CH2CH2-, -CF2-, -CH(F)-, -CD2-, -CH(D)-, -CH(OH)-, -CH(알킬)-, -CH(사이클로알킬)-, -CHNH2-, -CH(NH(알킬))-, -CH(NH(사이클로알킬))- 또는 결합을 나타내고;
RA는 각 존재에 대해 독립적으로, H, 할로, 하이드록실, 사이아노, 아미노, 알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 하이드록시알킬, 선택적으로 치환된 아릴옥시, (아릴옥시)알킬, (사이클로알킬)알콕시, (헤테로사이클로알킬)알콕시, 선택적으로 치환된 (헤테로아릴)알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, (하이드록시)할로알킬, 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아미노알킬, 선택적으로 치환된 알킨일, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 (사이클로알킬)알킬, 선택적으로 치환된 (사이클로알킬)알켄일, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 (헤테로사이클로알킬)알킬, -C(O)OH, -C(O)NH2-, -C(O)N(알킬)2-, -CH2C(O)OH, -NO2, -CH2NH(선택적으로 치환된 알킬), -CH2NH(Boc), -CH2N(Boc)(선택적으로 치환된 알킬), -CH2NH((사이클로알킬)알킬), -CH2N(알킬)(사이클로알킬), -CH2N(알킬)((사이클로알킬)알킬), -NH(선택적으로 치환된 알킬), -NH(사이클로알킬), -NH((사이클로알킬)알킬), -NH((헤테로사이클로알킬)알킬), -N(알킬)2, -N(알킬)((사이클로알킬)알킬, -N(알킬)((헤테로사이클로알킬)알킬, -NH(헤테로아릴알킬), -CH2O(선택적으로 치환된 아릴), -C(O)O(알킬), -C(O)NH(선택적으로 치환된 알킬), -C(O)NH((사이클로알킬)알킬), -NHC(O)O(알킬) 또는 -CH2N(알킬)2를 나타내며;
RB는 각 존재에 대해 독립적으로, H, 옥소, -C(O)O(알킬), 할로겐, 사이아노, 아미노, -C(O)OH, -CH2C(O)OH, -C(O)NH2, -C(O)NH(사이클로알킬), -C(O)NH(알킬), -C(O)NH(아릴), -C(O)NH(헤테로아릴), -C(O)(알킬), -S(O)2알킬, 알킬아미노알킬, 알킬아미노사이클로알킬, 알콕시알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, (하이드록시)할로알킬 또는 토실을 나타내거나, 또는 선택적으로 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 스피로사이클로알킬, 할로사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 헤테로사이클로알킬, 스피로헤테로사이클로알킬 또는 (헤테로사이클로알킬)알킬이거나; 또는 부착된 원자와 함께 취해진 RB의 2개의 같은 자리 존재는 선택적으로 치환된 스피로사이클로알킬 또는 스피로헤테로사이클로알킬을 형성하고;
RD는 각 존재에 대해 독립적으로 H, 할로, 하이드록실, 사이아노, -NH2, -NH(Ac), -NH(알킬), -N(알킬)2, -NH(CO)(알킬), -CH2NH2, -CH2NHC(O)(알킬), -C(O)NH2, -C(O)OH 또는 -NHC(O)O(알킬)을 나타내거나, 또는 선택적으로 치환된 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 할로알콕시 또는 할로알킬이고;
R1은 H 또는 선택적으로 치환된 알킬을 나타내며; 그리고
m, p 및 q는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
특정 실시형태에서, 화학식 (IV)의 구조를 갖는 화합물에서,
고리 는 아릴렌이고;
고리 는 헤테로아릴렌이며;
고리 는 2개 및 단지 2개의 인접한 위치에서 고리 에 축합되고;
고리 는
로 이루어진 군으로부터 선택되며;
고리 는 아릴이고;
J는 -CH2-를 나타내며;
K는 결합 또는 -O-를 나타내고;
LD는 -CH2-를 나타내며;
RA는 H를 나타내고;
RB는 각 존재에 대해 독립적으로, H, 옥소 또는 알킬을 나타내며;
RD는 H를 나타내고;
R1은 H를 나타내며; 그리고
m, p 및 q는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (IV)의 구조를 갖는 화합물은 하기 화학식 (IVa)의 구조를 갖는다:
.
특정 실시형태에서, J는 -CH2-, -NH-, -CH2CH2-, -C(O)-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -N(알킬)-, -CH(알킬)-, -CH(아릴)-, -C(알킬)2-, -CH(사이클로알킬)- 또는 를 나타낸다.
특정 실시형태에서, -J-K-는 -CH2-O- 또는 -CH2-를 나타낸다.
특정 실시형태에서, 는 를 나타낸다.
특정 실시형태에서, 고리 는 이환식 헤테로아릴이다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 는, , 예를 들어, 를 나타낸다.
특정 실시형태에서, m, p 및 q는 각각 독립적으로 0 또는 1이다.
특정 실시형태에서, R1은 H이다.
특정 실시형태에서, LD는 -CH2-를 나타낸다.
특정 실시형태에서, RD는 H를 나타낸다.
특정 실시형태에서, RB는 각 존재에 대해 독립적으로, H, 옥소 또는 알킬을 나타낸다. 특정 실시형태에서, RB는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 나타낸다. 추가 실시형태에서, RB의 2개의 같은 자리 존재는 이들이 부착된 원자와 함께 선택적으로 치환된 스피로사이클로알킬 또는 스피로헤테로사이클로알킬을 형성한다.
특정 실시형태에서, RA는 H를 나타낸다.
특정 실시형태에서, 화학식 (IV)의 화합물은 화합물, 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염의 다음의 표로부터 선택된다:
약제학적 조성물
본 발명은 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 각각 포함하는, 약제학적 조성물을 제공한다. 특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다. 특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 복수의 본 발명의 화합물을 포함하며, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물 이외의 적어도 1종의 추가적인 약제학적 활성제를 추가로 포함한다. 적어도 1종의 추가적인 약제학적 활성제는 비정상적 칼리크레인 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태의 치료에서 유용한 제제일 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 1종 이상의 화합물을 약제학적으로 허용 가능한 담체 및, 선택적으로, 1종 이상의 추가적인 약제학적 활성제와 조합함으로써 제조될 수 있다.
사용 방법
본 발명은 비정상적 칼리크레인 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 데 유용한 화합물, 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
특정 양상에서, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
특정 양상에서, 본 발명은 비정상적 칼리크레인 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하여, 비정상적 칼리크레인 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 단계를 포함한다. 대상체에서 칼리크레인 활성을 감소시킴으로써, 비정상적 칼리크레인 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태가 치료된다.
대안적으로, 특정 양상에서, 본 발명은 비정상적 칼리크레인 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태의 치료를 위해 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
대안적으로, 특정 양상에서, 본 발명은 비정상적 칼리크레인 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태의 치료에서 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "비정상적 칼리크레인 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태"는 칼리크레인 활성을 감소시키는 데 바람직한 임의의 질환 또는 병태를 지칭한다. 예를 들어, 칼리크레인의 부적절한 활성화 또는 과활성화 상황에서 칼리크레인 활성을 감소시키는 것이 바람직할 수 있다.
특정 실시형태에서, 비정상적 칼리크레인 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태는 비정상적 칼리크레인-관련 펩티다제 5(KLK5) 활성을 특징으로 한다.
특정 실시형태에서, 비정상적 칼리크레인 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태는 피부 질환이다.
특정 실시형태에서, 피부 질환은 습진, 아토피 습진, 아토피 피부염, 비늘증 모양(인상) 홍피증(IE), 주사 또는 피부 감염이다.
특정 실시형태에서, 질환 또는 병태는 니트레토 증후군이다.
특정 실시형태에서, 비정상적 칼리크레인 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태는 면역계의 과민증(아토피), 고 IgE 증후군, 알레르기(식품 및 공기매개 제제에 대한 알레르기 포함), 천식, 알레르기 천식, 만성 염증, 비염, 결막염, 혈관성부종, 호산구 증가증, 호산구성 식도염, 성장 지연, 성장부전, 함임털찢김증(trichorrhexis invaginata: TI), 호흡기 감염, 전신 감염 및 위장관 장애로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시형태에서, 질환 또는 병태는 암이다. 암은 난소암, 유방암, 전립선암, 방광암, 자궁경부암, 교모세포종 및 신경아세포종으로부터 선택될 수 있다.
특정 양상에서, 본 발명은 치료적 유효량의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 비정상적 칼리크레인 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 비정상적 칼리크레인 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공하되; 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
특정 이러한 실시형태에서, 비정상적 칼리크레인 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태는 비정상적 칼리크레인-관련 펩티다제 5(KLK5) 활성을 특징으로 한다.
특정 실시형태에서, 비정상적 칼리크레인 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태는 피부 질환이다.
특정 실시형태에서, 피부 질환은 습진, 아토피 습진, 아토피 피부염, 비늘증 모양(인상) 홍피증(IE), 주사 또는 피부 감염이다.
특정 실시형태에서, 질환 또는 병태는 니트레토 증후군이다.
특정 실시형태에서, 비정상적 칼리크레인 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태는 비염, 결막염, 혈관성부종, 호산구 증가증, 호산구성 식도염, 성장 지연, 성장부전, 함임털찢김증(TI), 호흡기 감염, 전신 감염 및 위장관 장애로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시형태에서, 비정상적 칼리크레인 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태는 면역계의 과민증(아토피), 고 IgE 증후군, 알레르기(식품 및 공기매개 제제에 대한 알레르기 포함), 천식, 알레르기 천식 및 만성 염증으로 이루어진 군으로부터 선태된다.
특정 실시형태에서, 질환 또는 병태는 암이다. 암은 난소암, 유방암, 전립선암, 방광암, 자궁경부암, 교모세포종 및 신경아세포종으로부터 선택될 수 있다.
제형, 투여 경로 및 투약
본 발명의 화합물, 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염은 약제학적 조성물로서 제형화될 수 있고, 선택된 투여 경로에, 예를 들어, 경구 또는 비경구, 정맥내, 복강내, 근육내, 국소 또는 피하 경로에 적합한 다양한 형태로 포유류 숙주, 예컨대, 인간 환자에게 투여될 수 있다. 추가적인 투여 경로가 또한 본 발명의 방법에 의해 고려된다.
따라서, 본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용 가능한 담체, 예컨대, 비활성 희석제 또는 동화될 수 있는 식용 담체와 조합하여, 전신으로, 예를 들어, 경구로 투여될 수 있다. 이들은 경질 또는 연질 껍질 젤라틴 캡슐로 밀봉될 수 있거나, 정제로 압축될 수 있거나, 또는 환자 식이요법 식품과 함께 직접적으로 혼입될 수 있다. 경구 치료 투여를 위해, 활성 화합물은 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체와 조합될 수 있고, 섭취 가능한 정제, 협측 정제, 트로키, 알약, 캡슐, 페이스트, 크림, 연고, 엘릭서, 현탁액, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 사용된다. 이러한 조성물 및 제제는 적어도 0.1%의 활성 화합물을 함유하여야 한다. 조성물 및 제제에서 활성 화합물의 백분율은 물론 다를 수 있으며, 편리하게는 주어진 단위 투약 형태의 약 2중량% 내지 약 60중량%일 수 있다. 이러한 치료적으로 유용한 조성물 중 활성 화합물의 양은, 예컨대 인간 대상체에 대한 투여 후, 유효 투약 수준이 얻어지는 양이다.
정제, 트로키, 알약, 캡슐 등은 또한 다음의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 함유할 수 있고: 결합제, 예컨대, 트래거캔스검, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대, 인산이칼슘; 붕괴제, 예컨대, 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 등; 윤활제, 예컨대, 스테아르산마그네슘; 및 감미제, 예컨대, 수크로스, 프럭토스, 락토스 또는 아스파탐 또는 향미제, 예컨대, 페퍼민트, 윈터그린 오일, 또는 체리향이 첨가될 수 있다. 단위 투약 형태가 캡슐일 때, 이는 상기 유형의 물질에 추가로, 액체 담체, 예컨대, 식물성 오일 또는 폴리에틸렌 글리콜을 함유할 수 있다. 다양한 다른 물질은 코팅으로서 또는 고체 단위 투약 형태의 물리적 형태를 다르게 변형시키는 것으로 제공될 수 있다. 예를 들어, 정제, 알약 또는 캡슐은 젤라틴, 왁스, 셸락 또는 당 등으로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 엘릭서는 활성 화합물, 감미제로서 수크로스 또는 프럭토스, 보존제로서 메틸 및 프로필파라벤, 염료 및 향미제, 예컨대, 체리 또는 오렌지향을 함유할 수 있다. 물론, 임의의 단위 투약 형태를 제조하는 데 사용되는 임의의 물질은 사용되는 양에서 약제학적으로 허용 가능하며 실질적으로 비독성이어야 한다. 또한, 활성 화합물은 지속-방출 제제 및 장치에 혼입될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 정맥내로 또는 복강내로 주입 또는 주사에 의해 투여될 수 있다. 용액은 수 중에 또는 생리적으로 허용 가능한 수용액 중에서 제조될 수 있고, 선택적으로 비독성 계면활성제와 혼합된다. 분산액은 또한 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 트라이아세틴 및 이들의 혼합물 중에서 그리고 오일 중에서 제조될 수 있다. 보관 및 사용의 보통의 조건 하에서, 이들 제제는 미생물의 성장을 방지하는 보존제를 함유한다.
주사 또는 주입에 적합한 약제학적 투약 형태는 본 발명의 화합물을 포함하는 멸균 수용액 또는 분산액 또는 멸균 분말을 포함할 수 있으며, 이는 선택적으로 리포좀에서 캡슐화된 멸균 주사 가능 또는 주입 가능 용액 또는 분산액의 즉석 제제에 적합하다. 모든 경우에, 궁극적인 투약 형태는 멸균이며, 유체이고, 제조 및 보관 조건 하에서 안정적이다. 액체 담체는, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 식물성 오일, 비독성 글리세릴 에스터 및 이들의 적합한 혼합물을 포함하는, 용매 또는 액체 분산액 매질일 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들어, 리포솜 형성에 의해, 분산액의 경우에 필요한 입체 크기의 유지에 의해 또는 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물 작용의 방지는 다양한 항박테리아 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 솔브산, 티메로살 등에 의해 초래될 수 있다. 다수의 경우에, 등장제, 예를 들어, 당, 완충제 또는 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사 가능한 조성물의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들어, 모노스테아르산알루미늄 및 젤라틴의 좆성물에서의 사용에 의해 초래될 수 있다.
멸균 주사용 용액은 필요하다면 위에 열거된 다양한 다른 성분을 갖는 적절한 용매 중에서 본 발명의 화합물을 필요한 양으로 혼입시킨 후에 필터 멸균시킴으로써 제조된다. 멸균 주사 가능 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우에, 제조 방법은 진공 건조 및 냉동 건조 기법을 포함할 수 있고, 이는 활성 성분에 이전에 멸균 여과시킨 용액 중에 존재하는 임의의 추가적인 목적하는 성분을 더한 것의 분말을 수득한다.
국소 투여를 위해, 본 발명의 화합물은 순수한 형태로, 즉, 이들이 액체일 때 적용될 수 있다. 그러나, 고체 또는 액체일 수 있는 피부과적 적용분야에서 사용하기 위한 약제학적으로 허용 가능한 담체와 조합된 조성물 또는 제형으로서 이들을 피부에 투여하는 것이 일반적으로 바람직할 것이다.
유용한 고체 담체는 미세하게 나누어진 고체, 예컨대, 활석, 점토, 미정질 셀룰로스, 실리카, 알루미나 등을 포함한다. 유용한 액체 담체는 물, 알코올 또는 글리콜 또는 물-알코올/글리콜 배합물을 포함하고, 이때 본 화합물은 선택적으로 비독성 계면활성제의 도움으로 유효한 수준에서 용해 또는 분산될 수 있다. 향기 및 추가적인 항균제와 같은 아쥬반트는 주어진 용도를 위한 특성을 최적화하기 위해 첨가될 수 있다. 얻어진 액체 조성물은 붕대 및 다른 드레싱을 함침시키기 위해 사용되거나, 또는 펌프-유형 또는 에어로졸 스프레이를 이용하여 환부에 분무되는 흡수제 패드로부터 적용될 수 있다.
증점제, 예컨대, 합성 중합체, 지방산, 지방산 염 및 에스터, 지방 앙로코올, 개질된 셀룰로스 또는 개질된 미네랄 물질이 또한 액체 담체와 함께 사용되어 사용자의 피부에 직접 도포하기 위한 퍼질 수 있는 페이스트, 겔, 연고, 비누 등을 형성한다.
본 발명의 화합물을 피부에 전달하기 위해 사용될 수 있는 유용한 피부과 조성물의 예는 당업계에 공지되어 있으며; 예를 들어, Jacquet 등(미국 특허 제4,608,392호; 본 명세서에 참조에 의해 원용됨), Geria(미국 특허 제4,992,478호; 본 명세서에 참조에 의해 원용됨), Smith 등(미국 특허 제4,559,157호; 본 명세서에 참조에 의해 원용됨) 및 Wortzman(미국 특허 제4,820,508호; 본 명세서에 참조에 의해 원용됨)을 참조한다.
본 발명의 화합물의 유용한 투약량은 적어도 처음에, 동물 모델에서 이들의 시험관내 활성 및 생체내 활성을 비교함으로써 결정될 수 있다. 마우스 및 기타 동물에서 유효한 투약량의 외삽을 위한 방법은 당업계에 공지되어 있으며; 예를 들어, 미국 특허 제4,938,949호(본 명세서에 참조에 의해 원용됨)를 참조한다.
치료에서 사용하는 데 필요한 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 양은 선택된 특정 화합물 또는 염에 의해서 뿐만 아니라 투여 경로, 치료 중인 병태의 특성, 및 환자의 연령 및 병태에 따라 다를 것이며, 궁극적으로는 담당 의사 또는 임상의의 재량에 따를 것이다.
일반적으로, 그러나, 적합한 용량은 약 0.5 내지 약 100㎎/㎏ 수용자의 체중/일, 예를 들어, 약 3 내지 약 90㎎/㎏ 체중/일, 약 6 내지 약 75㎎/㎏ 체중/일, 약 10 내지 약 60㎎/㎏ 체중/일, 또는 약 15 내지 약 50㎎/㎏ 체중/일의 범위일 것이다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 단위 투약 형태로 편리하게 제형화될 수 있고; 예를 들어, 단위 투약 형태당 5 내지 1000㎎, 10 내지 750㎎, 또는 50 내지 500㎎의 활성 성분을 함유한다. 일 실시형태에서, 본 발명은 이러한 단위 투약 형태로 제형화된 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 목적하는 용량은 단일 용량으로 또는 적절한 간격으로, 예를 들어, 1일당 2, 3, 4회 이상의 하위-용량으로 투여될 분할된 용량으로서 편리하게 제조될 수 있다. 하위 용량 그 자체는, 예를 들어, 다회의 별도로 느슨하게 간격을 둔 투여로 추가로 나누어질 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 또한 다른 치료제, 예를 들어, 비정상적 칼리크레인 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 데 유용한 다른 제제와 병용하여 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 또한 다른 치료제, 예를 들어, 비정상적 KLK5 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 데 유용한 다른 제제와 병용하여 투여될 수 있다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 또한 니트레토 증후군을 치료 또는 예방하는 데 유용한 1종 이상의 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있다.
다른 전달 시스템은, 예컨대, 당업계에 잘 공지된 시간-방출, 지연 방출 또는 지속 방출 전달 시스템을 포함할 수 있다. 이러한 시스템은 활성 화합물의 반복된 투여를 피하여, 대상체 및 의사에게 편리함을 증가시킬 수 있다. 다수 유형의 방출 전달 시스템을 이용 가능하며, 이는 당업자에게 공지되어 있다. 장기간 지속 방출 이식물의 사용이 바람직할 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 장기간 방출은, 전달 시스템 또는 이식물이 적어도 30일, 바람직하게는 60일 동안 치료적 수준의 활성 성분을 전달하도록 구성되고 배열된다는 것을 의미한다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 안구내 투여용으로, 예를 들어, 직접 주사 또는 안구내 의료 장치에 의한 삽입 또는 이와 관련한 삽입용으로 제형화된다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 안과 용액으로 제형화된다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 안구 전달을 통해, 예를 들어, 국소, 유리체내, 안주위, 경공막, 구후, 공막곁, 맥락막상강 또는 테논낭밑 투여를 포함하는 국수 안과 투여에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 1종 이상의 추가 치료제와 병용하여 안구 전달을 통해 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 스텐트 이식물, 카테터, 풍선, 바스켓 또는 신체 내강 내에 배치되거나 영구적으로 이식될 수 있는 다른 장치를 비롯한 임의의 다양한 통상적인 이식물, 스텐트를 포함할 수 있는 의료 장치에 배치를 위해 제형화될 수 있다. 특정 예로서, 본 발명의 화합물을 중재적 기법에 의해 치료된 적이 있는 신체 영역에 전달할 수 있는 장치 및 방법을 갖는 것이 바람직할 수 있다.
예시적인 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 의료 장치, 예컨대, 스텐트 내에 배치될 수 있고, 신체 일부의 치료를 위해 치료 부위에 전달된다.
스텐트는 치료제(즉, 약물)에 대한 전달 비히클로서 사용되었다. 혈관내 스텐트는 일반적으로 관상 동맥 또는 말초 혈관에 영구적으로 이식된다. 스텐트 설계는 미국 특허 제4,733,655호(Palmaz), 미국 특허 제4,800,882호(Gianturco) 또는 미국 특허 제4,886,062호(Wiktor)의 스텐트 설계를 포함한다. 이러한 설계는 금속과 중합체 스텐트 모두뿐만 아니라 자기-확장성 및 풍선-확장성 스텐트를 포함한다. 스텐트는 또한, 예를 들어, 미국 특허 제5,102,417호(Palmaz), 미국 특허 제5,419,760호(Narciso, Jr.), 미국 특허 제5,429,634호(Narciso, Jr.) 및 국제 특허 출원 WO 91/12779(Medtronic, Inc.) 및 WO 90/13332(Cedars-Sanai Medical Center)에 개시된 바와 같이 혈관과의 접촉 부위에서 약물을 전달하는 데 사용될 수 있다.
용어 "증착된"은 화합물이 당업계에 공지된 방법에 의해 장치에 코팅되거나, 흡착되거나, 위치되거나, 달리 혼입되는 것을 의미한다. 예를 들어, 화합물은 의료 장치를 코팅하거나 연결하는 중합체 물질 내로부터 함입되고 방출되거나("매트릭스 유형") 또는 이에 의해 둘러싸이고 이를 통해 방출될 수 있다("저장소 유형"). 후자의 예에서, 화합물은 중합체 물질 내에 포집되거나 또는 당업계에 공지된 이러한 물질을 생성하기 위해 하나 이상의 기법을 이용하여 중합체 물질에 결합될 수 있다. 다른 제형에서, 화합물은, 예를 들어, 분리할 수 있는 결합에 의해, 코팅에 대한 필요 없이 의료 장치 표면에 연결될 수 있고, 시간에 따라 방출되거나, 활성 기계적 또는 화학적 과정에 의해 제거될 수 있다. 다른 제형에서, 화합물은 이식 부위에서 화합물을 제시하는 영구적으로 고정된 형태일 수 있다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 스텐트와 같은 의료 장치에 대한 생체 적합 코팅의 형성 동안 중합체 조성물과 함께 혼입될 수 있다. 이들 구성성분으로부터 생성된 코팅은 전형적으로 균질하며, 이식을 위해 설계된 다수의 장치를 코팅하는 데 유용하다.
중합체는 목적하는 방출 속도 또는 목적하는 중합체 안정성 정도에 따라 생체 안정성 또는 생체 흡수성 중합체일 수 있지만, 생체 안정 중합체와 달리, 임의의 유해한, 만성 국소 반응응 야기하는 이식 후에 길게 존재하지 않을 것이기 때문에, 빈번하게 생체 흡수성 중합체는 본 실시형태에 바람직하다. 사용될 수 있는 생체 흡수성 중합체는 폴리(L-락트산), 폴리카프로락톤, 폴리글리콜라이드(PGA), 폴리(락타이드-코-글리콜라이드)(PLLA/PGA), 폴리(하이드록시뷰티레이트), 폴리(하이드록시뷰티레이트-코-발레레이트), 폴리다이옥사논, 폴리오쏘에스터, 폴리산 무수물, 폴리(글리콜산), 폴리(d-락트산), 폴리(l-락트산), 폴리(d, l-락트산), 폴리(d, l-락타이드)(PLA), 폴리(l-락타이드)(PLLA), 폴리(글리콜산-코-트라이메틸렌 카보네이트)(PGA/PTMC), 폴리에틸렌 옥사이드(PEO), 폴리다이옥사논(PDS), 폴리포스포에스터, 폴리포스포에스터 우레탄, 폴리(아미노산), 사이아노아크릴레이트, 폴리(트라이메틸렌 카보네이트), 폴리(이미노카보네이트), 코폴리(에터-에스터)(예를 들어, PEO/PLA), 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리포스파젠 및 생체분자, 예컨대, 피브린, 피브리노겐, 셀룰로스, 전분, 콜라겐 및 하이알루론산, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리하이드록시 뷰티르산, 폴리오쏘에스터, 폴리아세탈, 폴리다이하이드로피란, 폴리사이아노아크릴레이트, 하이드로겔의 가교된 또는 양극성 블록 공중합체 및 당업계에 공지된 다른 적합한 생분해성 중합체를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 또한, 상대적으로 낮은 만성 조직 반응을 갖는 생체 안정성 중합체, 예컨대, 폴리우레탄, 실리콘, 및 폴리에스터가 사용될 수 있었고, 다른 중합체, 예컨대, 폴리올레핀, 폴리아이소뷰틸렌 및 에틸렌-알파올레핀 공중합체; 비환식 중합체 및 공중합체, 비닐할로겐화물 중합체 및 공중합체, 예컨대, 폴리비닐 클로라이드; 폴리비닐피롤리돈; 폴리비닐 에터, 예컨대, 폴리비닐 메틸 에터; 폴리비닐리덴 할로겐화물, 예컨대, 폴리비닐리덴 플루오라이드 및 폴리비닐리덴 클로라이드; 폴리아크릴로나이트릴, 폴리비닐 케톤; 폴리비닐 방향족, 예컨대, 폴리스타이렌, 폴리비닐 에스터, 예컨대, 폴리비닐 아세테이트; 비닐 단량체의 서로와의 그리고 올레핀과의 공중합체, 예컨대, 에틸렌-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 아크릴로나이트릴-스타이렌 공중합체, ABS 수지 및 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체; 피란 공중합체; 폴리하이드록시-프로필-메타크릴아마이드-페놀; 폴리하이드록시에틸-아스파르트아마이드-페놀; 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥사이드-폴리라이신; 폴리아마이드, 예컨대, Nylon 66 및 폴리카프로락탐; 알키드 수지, 폴리카보네이트; 폴리옥시메틸렌; 폴리이미드; 폴리에터; 에폭시 수지, 폴리우레탄; 레이온; 레이온-트라이아세테이트; 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 뷰티레이트; 셀룰로스 아세테이트 뷰티레이트; 셀로판; 셀룰로스 나이트레이트; 셀룰로스 프로피오네이트; 셀룰로스 에터; 및 카복시메틸 셀룰로스가 의료 장치 상에서 용해되고 경화되거나 중합될 수 있는 경우 사용될 수 있다.
중합체 및 반투성 중합체 기질은 밸브, 스텐트, 튜빙, 인공 삽입물 등과 같은 성형된 물품으로 형성될 수 있다.
본 발명의 특정 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 스텐트 또는 스텐트-이식 장치로서 형성되는 중합체 또는 반투성 중합체에 결합된다.
전형적으로, 중합체는 스핀 코팅, 디핑 또는 분무에 의해 이식 가능한 장치의 표면에 도포된다. 당업계에 공지된 추가적인 방법은 또한 이 목적을 위해 이용될 수 있다. 분무 방법은 전통적인 방법뿐만 아니라 잉크젯 유형의 디스펜서를 이용하는 마이크로증착 기법을 포함한다. 추가적으로, 중합체는 장치의 특정 부분에만 중합체를 위치시키기 위해 포토-패터닝을 이용하여 이식 가능한 장치 상에 증착될 수 있다. 장치의 이런 코팅은 장치 코팅을 통해 다양한 분석물의 개선된 확산을 가능하게 하는 장치 주위의 균일한 층을 제공한다.
본 발명의 특정 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 중합체 코팅으로부터 의료 장치가 위치된 환경으로 방출을 위해 제형화된다. 바람직하게는, 화합물은 용리를 제어하기 위해 중합체 담체 또는 층과 관련된 여러 잘 공지된 기법 중 적어도 하나를 이용하여 연장된 시간틀(예를 들어, 개월)에 걸쳐 제어된 방식으로 방출된다. 이들 기법 중 일부는 미국 특허 출원 2004/0243225A1에 기재되어 있으며, 이들의 전체 개시내용은 이의 전문이 본 명세서에 원용된다.
또한, 예를 들어, 본 명세서에 전문이 원용되는 미국 특허 제6,770,729호에 기재된 바와 같이, 중합체 코팅으로부터 화합물의 방출이 제어될 수 있도록, 중합체 조성물의 시약 및 반응 조건이 조작될 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 중합체 코팅의 확산계수는 중합체 코팅으로부터 화합물의 방출을 제어하도록 조절될 수 있다. 이런 테마에 대한 변형에서, 하나 이상의 중합체 코팅의 확산계수는 의료장치가 위치되는 환경에 존재하는 분석물(예를 들어, 중합체의 일부의 분해 또는 가수분해를 용이하게 하는 분석물)의 능력을 조절하도록 제어되어 중합체 조성물 내의 하나 이상의 구성성분에 접근할 수 있다(예를 들어, 이에 의해 중합체 코팅으로부터의 화합물의 방출을 조절함). 본 발명의 또 다른 실시형태는 복수의 중합체 코팅을 갖는 장치를 포함하며, 각각은 복수의 확산 계수를 갖는다. 본 발명의 이러한 실시형태에서, 중합체 코팅으로부터 화합물의 방출은 복수의 중합체 코팅에 의해 조절될 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시형태에서, 중합체 코팅으로부터 화합물의 방출은 하나 이상의 내인성 또는 외인성 화합물의 존재, 또는 대안적으로, 중합체 조성물의 pH와 같은 중합체 조성물의 특성 중 하나 이상을 조절함으로써 제어된다. 예를 들어, 특정 중합체 조성물은 중합체 조성물의 pH 감소에 반응하여 화합물을 방출하도록 설계될 수 있다.
키트
본 발명은 또한 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 패키징 물질, 및 비정상적 칼리크레인 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태를 치료하거나 예방하기 위해 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포유류에게 투여하기 위한 지침을 포함하는 키트를 제공한다. 일 실시형태에서, 포유류는 인간이다. 일 실시형태에서, 질환 또는 병태는 니트레토 증후군이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 1종의 다른 치료제, 패키징 물질, 및 비정상적 칼리크레인 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태를 치료하거나 예방하기 위해 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 기타 치료제 또는 치료제들을 포유류에게 투여하기 위한 지침을 포함하는 키트를 제공한다. 일 실시형태에서, 포유류는 인간이다. 특정 실시형태에서, 질환 또는 병태는 니트레토 증후군이다.
관련 기술에서 당업자는 본 명세서에 기재된 조성물 및 방법에 대한 다른 적합한 변형 및 적응이 당업자에게 공지된 정보를 고려하여 본 명세서에 포함된 본 발명의 설명으로부터 용이하게 분명하게 되고, 본 발명의 범주 또는 이의 임의의 실시형태로부터 벗어나는 일 없이 이루어질 수 있다는 것이 이해될 것이다.
실시예
이제 본 발명을 상세히 기재하지만, 단지 예시의 목적을 위해 본 명세서와 함께 포함되며 본 발명을 제한하려는 의도가 아닌 다음의 실시예를 참고로 하여 더욱 명확하게 이해될 것이다.
다음의 반응식에서 사용되는 정제 방법의 열거
본 명세서에 기재된 반응식에서 사용되는 정제 방법은 다음과 같다.
방법-A
정상상 플래시 칼럼 크로마토그래피[0 내지 50%의 헥산 중 EtOAc로 용리하는 실리카겔(120g)]
방법-B
정상상 플래시 칼럼 크로마토그래피[0 내지 40%의 헥산 중 EtOAc로 용리하는 실리카겔(24g)]
방법-C
정상상 플래시 칼럼 크로마토그래피[0 내지 40%의 헥산 중 EtOAc로 용리하는 실리카겔(12g)]
방법-D
정상상 플래시 칼럼 크로마토그래피[0 내지 100%의 DCM 중 MeOH로 용리하는 실리카겔(24g)]
방법-E
정상상 플래시 칼럼 크로마토그래피[0 내지 70%의 DCM 중 DMA-80(다이클로로메탄 80%, 메탄올 18% 및 진한 수산화암모늄 2%)으로 용리하는 실리카겔(24g)]
방법-F
정상상 플래시 칼럼 크로마토그래피[0 내지 100%의 DCM 중 DMA-80으로 용리하는 실리카겔(24g)]
방법-G
역상 칼럼 크로마토그래피[0 내지 100%의 (0.1% HCl을 함유하는) 수 중 ACN으로 용리하는 C-18 칼럼(50g)]
방법-H
정상상 플래시 칼럼 크로마토그래피[0 내지 80%의 헥산 중 EtOAc로 용리하는 실리카겔(24g)]
방법-I
정상상 플래시 칼럼 크로마토그래피[0 내지 100%의 헥산 중 EtOAc로 용리하는 실리카겔(80g)]
방법-J
정상상 플래시 칼럼 크로마토그래피[0 내지 100%의 헥산 중 EtOAc로 용리하는 실리카겔(24g)]
방법-K
정상상 플래시 칼럼 크로마토그래피[0 내지 50%의 헥산 중 EtOAc로 용리하는 실리카겔(40g)]
방법-L
정상상 플래시 칼럼 크로마토그래피[0 내지 40%의 헥산 중 EtOAc로 용리하는 실리카겔(24g)]
방법-M
역상 칼럼 크로마토그래피[0 내지 100%의 (0.1% HCl을 함유하는) 수 중 ACN으로 용리하는 C-18 칼럼(30g)]
방법-N
정상상 플래시 칼럼 크로마토그래피[0 내지 60%의 헥산 중 EtOAc로 용리하는 실리카겔(40g)]
방법-O
정상상 플래시 칼럼 크로마토그래피[0 내지 100%의 헥산 중 EtOAc로 용리하는 실리카겔(40g)]
방법-P
정상상 플래시 칼럼 크로마토그래피[0 내지 50%의 헥산 중 EtOAc로 용리하는 실리카겔(24g)]
방법-Q
정상상 플래시 칼럼 크로마토그래피[0 내지 40%의 헥산 중 EtOAc로 용리하는 실리카겔(80g)]
방법-R
정상상 플래시 칼럼 크로마토그래피[0 내지 100%의 DCM 중 DMA-80으로 용리하는 실리카겔(12g)]
방법-S
정상상 플래시 칼럼 크로마토그래피[0 내지 30%의 헥산 중 EtOAc로 용리하는 실리카겔(24g)]
방법-T
정상상 플래시 칼럼 크로마토그래피[0 내지 50%의 DCM 중 DMA-80으로 용리하는 실리카겔(12g)]
방법-U
정상상 플래시 칼럼 크로마토그래피[0 내지 100%의 헥산 중 EtOAc로 용리하는 실리카겔(12g)]
방법-V
정상상 플래시 칼럼 크로마토그래피[0 내지 50%의 헥산 중 EtOAc로 용리하는 실리카겔(12g)]
방법-W
정상상 플래시 칼럼 크로마토그래피[0 내지 100%의 DCM 중 DMA-80으로 용리하는 실리카겔(80g)]
방법-X
정상상 플래시 칼럼 크로마토그래피[0 내지 60%의 헥산 중 EtOAc로 용리하는 실리카겔(24g)]
방법-Y
정상상 플래시 칼럼 크로마토그래피[0 내지 50%의 DCM 중 MeOH로 용리하는 실리카겔(12g)]
방법-Z
역상 칼럼 크로마토그래피[0 내지 60%의 수 중 ACN, 다음에 60 내지 10%로 용리하는 C-18 칼럼(120g)]
방법-AA
정상상 플래시 칼럼 크로마토그래피[0 내지 40%의 헥산 중 EtOAc로 용리하는 실리카겔(120g)]
방법-AB
정상상 플래시 칼럼 크로마토그래피[0 내지 80%의 헥산 중 EtOAc로 용리하는 실리카겔(40g)]
방법-AC
정상상 플래시 칼럼 크로마토그래피[0 내지 70%의 헥산 중 EtOAc로 용리하는 실리카겔(24g)]
방법-AD
정상상 플래시 칼럼 크로마토그래피[0 내지 40%의 헥산 중 EtOAc로 용리하는 실리카겔(120g)] 다음에 역상 칼럼 크로마토그래피[0 내지 100%의 수 중 ACN으로 용리하는 C-18 칼럼(120g)]
방법-AE
정상상 플래시 칼럼 크로마토그래피[0 내지 70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리하는 실리카겔(12g)]
방법-AF
정상상 플래시 칼럼 크로마토그래피[0 내지 40%의 헥산 중 EtOAc로 용리하는 실리카겔(40g)]
방법-AG
정상상 플래시 칼럼 크로마토그래피[0 내지 70%의 헥산 중 EtOAc로 용리하는 실리카겔(12g)]
방법-AH
정상상 플래시 칼럼 크로마토그래피[0 내지 60%의 EtOAc/MeOH(9:1) 중 DCM으로 용리하는 실리카겔(12g)]
방법-AI
정상상 플래시 칼럼 크로마토그래피[0 내지 70%의 DCM 중 DMA-50(다이클로로메탄 50%, 메탄올 40% 및 진한 수산화암모늄 10%)으로 용리하는 실리카겔(24g)]
방법-AJ
정상상 플래시 칼럼 크로마토그래피[0 내지 100%의 헥산 중 EtOAc로 용리하는 실리카겔(120g)]
방법-AK
정상상 플래시 칼럼 크로마토그래피[0 내지 50%의 DCM 중 DMA-50으로 용리하는 실리카겔(24g)]
방법-AL
정상상 플래시 칼럼 크로마토그래피[0 내지 70%의 헥산 중 EtOAc로 용리하는 실리카겔(120g)]
방법-AM
정상상 플래시 칼럼 크로마토그래피[0 내지 50%의 DCM 중 DMA-80으로 용리하는 실리카겔(24g)]
방법-AN
정상상 플래시 칼럼 크로마토그래피[0% 내지 10%의 n-헵탄 중 EtOAc로 용리하는 실리카겔(120g)]
방법-AO
정상상 플래시 칼럼 크로마토그래피[0 내지 50%의 헥산 중 EtOAc로 용리하는 실리카겔(80g)]
방법-AP
정상상 플래시 칼럼 크로마토그래피[0 내지 60%의 DCM 중 DMA-80으로 용리하는 실리카겔(12g)]
방법-AQ
정상상 플래시 칼럼 크로마토그래피[0 내지 60%의 헥산 중 EtOAc로 용리하는 실리카겔(12g)]
방법-AR
정상상 플래시 칼럼 크로마토그래피[0 내지 60%의 헥산 중 EtOAc로 용리하는 실리카겔(120g)]
방법-AS
정상상 플래시 칼럼 크로마토그래피[0 내지 60%의 헥산 중 EtOAc로 용리하는 실리카겔(80g)]
방법-AT
정상상 플래시 칼럼 크로마토그래피[0 내지 30%의 DCM 중 MeOH로 용리하는 실리카겔(40g)]
방법-AU
정상상 플래시 칼럼 크로마토그래피[0 내지 25%의 헥산 중 EtOAc로 용리하는 실리카겔(120g)]
방법-AV
정상상 플래시 칼럼 크로마토그래피[0 내지 25%의 헥산 중 EtOAc로 용리하는 실리카겔(40g)]
방법-AW
정상상 플래시 칼럼 크로마토그래피[0 내지 50%의 헥산 중 EtOAc/MeOH(9:1)로 용리하는 실리카겔(40g)]
방법-AX
정상상 플래시 칼럼 크로마토그래피[0 내지 25%의 헥산 중 EtOAc로 용리하는 실리카겔(12g)]
방법-AY
정상상 플래시 칼럼 크로마토그래피[0% 내지 15%의 n-헵탄 중 EtOAc로 용리하는 실리카겔(120g)]
방법-AZ
정상상 플래시 칼럼 크로마토그래피[0% 내지 5%의 n-헵탄 중 EtOAc로 용리하는 실리카겔(120g)]
방법-BA
정상상 플래시 칼럼 크로마토그래피[0% 내지 8%의 n-헵탄 중 EtOAc로 용리하는 실리카겔(120g)]
방법-BB
정상상 플래시 칼럼 크로마토그래피[0 내지 50%의 헥산 중 EtOAc로 용리하는 실리카겔(40g)]
방법-BC
정상상 플래시 칼럼 크로마토그래피[0 내지 100%의 헥산 중 EtOAc/MeOH(9:1)로 용리하는 실리카겔(40g)]
방법-BD
정상상 플래시 칼럼 크로마토그래피[0 내지 25%의 헥산 중 EtOAc로 용리하는 실리카겔(24g)]
방법-BE
정상상 플래시 칼럼 크로마토그래피[0 내지 20%의 헥산 중 EtOAc로 용리하는 실리카겔(12g)]
방법-BF
정상상 플래시 칼럼 크로마토그래피[0 내지 30%의 헥산 중 EtOAc로 용리하는 실리카겔(12g)]
방법-BG
정상상 플래시 칼럼 크로마토그래피[0 내지 100%의 헥산 중 EtOAc/MeOH(9:1)로 용리하는 실리카겔(12g)]
방법-BH
정상상 플래시 칼럼 크로마토그래피[0 내지 50%의 헥산 중 EtOAc/MeOH(9:1)로 용리하는 실리카겔(24g)]
방법-BI
정상상 플래시 칼럼 크로마토그래피[0 내지 60%의 DCM 중 DMA-80으로 용리하는 실리카겔(24g)]
방법-BJ
정상상 플래시 칼럼 크로마토그래피[0% 내지 30%의 n-헵탄 중 EtOAc로 용리하는 실리카겔(120g)]
방법-BK
정상상 플래시 칼럼 크로마토그래피[0 내지 70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리하는 실리카겔(4g)]
방법-BL
정상상 플래시 칼럼 크로마토그래피[0 내지 30%의 DCM 중 DMA-80으로 용리하는 실리카겔(12g)]
방법-BM
정상상 플래시 칼럼 크로마토그래피[0 내지 20%의 DCM 중 MeOH로 용리하는 실리카겔(12g)]
방법-BN
정상상 플래시 칼럼 크로마토그래피[0 내지 70%의 DCM 중 DMA-80으로 용리하는 실리카겔(80g)]
방법-BO
역상 칼럼 크로마토그래피[0 내지 100%의 (0.1% HCl을 함유하는) 수 중 ACN으로 용리하는 C-18 칼럼(40g)]
방법-BP
정상상 플래시 칼럼 크로마토그래피[0 내지 80%의 DCM 중 DMA-80으로 용리하는 실리카겔(12g)]
방법-BQ
정상상 플래시 칼럼 크로마토그래피[0 내지 50%의 헥산 중 EtOAc/MeOH(9:1)로 용리하는 실리카겔(120g)]
방법-BR
정상상 플래시 칼럼 크로마토그래피[0 내지 30%의 헥산 중 EtOAc로 용리하는 실리카겔(40g)]
방법-BS
정상상 플래시 칼럼 크로마토그래피[0 내지 50%의 헥산 중 DCM으로 용리하는 실리카겔(24g)]
방법-BT
정상상 플래시 칼럼 크로마토그래피[0 내지 20%의 헥산 중 EtOAc로 용리하는 실리카겔(80g)]
방법-BU
정상상 플래시 칼럼 크로마토그래피[0 내지 10%의 DCM 중 MeOH로 용리하는 실리카겔(40g)]
방법-BV
역상 칼럼 크로마토그래피[0 내지 100%의 (0.1% HCl을 함유하는) 수 중 ACN으로 용리하는 C-18 칼럼(50g)]
방법-BW
정상상 플래시 칼럼 크로마토그래피[0 내지 100%의 DCM 중 DMA-80으로 용리하는 실리카겔(40g)]
방법-BX
정상상 플래시 칼럼 크로마토그래피[0 내지 30%의 헥산 중 EtOAc로 용리하는 실리카겔(25g)]
방법-BY
정상상 플래시 칼럼 크로마토그래피[1 내지 5%의 DCM 중 MeOH로 용리하는 실리카겔]
방법-BZ
정상상 플래시 칼럼 크로마토그래피[1 내지 10%의 DCM 중 MeOH로 용리하는 실리카겔]
방법-CA
분취 HPLC 정제; Gilson 분취 HPLC[Waters X-Select CSH 250㎜×30㎜, 5m, 이동상 A: 수 중 0.1% TFA, 이동상 B: 아세토나이트릴, 구배 시간/B의 %: 0/05, 3/05, 8/15,15/25, 20/30, 25/35, 26/95, 32/95, 33/05, 40/05. 유속: 25㎖/분, 희석제: H2O + ACN]
방법-CB
분취 HPLC 정제; Shimadzu 분취 HPLC[Waters X-Select CSH 250㎜×30㎜, 5m, 이동상 A: 수 중 0.1% TFA, 이동상 B: 아세토나이트릴, 구배 시간/B의 %: 0/05, 3/05, 8 8/12, 15/18, 20/23, 25/28, 30/35, 35/40, 36/95, 42/95, 43/05, 50/05, 유속: 25㎖/분, 희석제: DMSO + THF + 아세토나이트릴]
방법-CC
역상 칼럼 크로마토그래피[0 내지 100%의 (0.1% HCl을 함유하는) 수 중 ACN으로 용리하는 C-18 칼럼(50g)]
방법-CD
정상상 플래시 칼럼 크로마토그래피[5 내지 30%의 헵탄 중 EtOAc로 용리하는 실리카겔]
방법-CE
정상상 플래시 칼럼 크로마토그래피[20 내지 80%의 헵탄 중 EtOAc로 용리하는 실리카겔]
반응식 1
2-(5-(3-카밤이미도일페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-카복스아미도)벤조산(1i)의 제조
단계-1: 메틸 5-브로모-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-카복실레이트(1b)의 제조
DMF(50㎖) 중 메틸 5-브로모-1H-인다졸-3-카복실레이트(1a)(6g, 23.52m㏖; CAS # 78155-74-5)의 용액에 수소화나트륨(1.129g, 28.2m㏖)을 0℃에서 첨가하고, 5분 동안 교반한 후에 2-아이오도프로판(7.12㎖, 70.6m㏖)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 15시간의 기간에 걸쳐 실온까지 가온시키고, EtOAc에 부었다. 유기층을 분리시키고, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고 나서, 여과 후, 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 방법-A를 사용해서 정제하여, 메틸 5-브로모-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-카복실레이트(1b)(2.8g, 40% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.20 (dd, J = 1.9, 0.7 Hz, 1H), 7.92 - 7.83 (m, 1H), 7.61 (dd, J = 9.0, 1.9 Hz, 1H), 5.21 - 5.07 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 1.50 (d, J = 6.6 Hz, 6H); MS (ES+): 297.20 (M+1).
단계-2: 5-브로모-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-카복실산(1c)의 제조
THF/MeOH(10㎖; 1:1) 중 메틸 5-브로모-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-카복실레이트(1b)(1.4g, 4.71m㏖)의 용액에 물(3㎖) 중 LiOH.H2O(0.593g, 14.13m㏖)의 용액을 첨가하고, RT에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축건조시키고, 얻어진 잔사를 수 중에 용해시키고, 대략 6의 pH로 산성화시켰다. 얻어진 고체를 방법-G를 사용해서 정제하여, 5-브로모-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-카복실산(1c)(1.2g, 90% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.32 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 5.05 (hept, J = 6.5 Hz, 1H), 1.48 (d, J = 6.6 Hz, 6H); MS (ES+): 283.00 및 285.00 (M+1).
단계-3: 메틸 2-(5-브로모-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-카복스아미도)벤조에이트(1e)의 제조
DMF(10㎖) 중 5-브로모-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-카복실산(1c)(500㎎, 1.766m㏖)의 용액에 메틸 2-아미노벤조에이트(1d)(0.251㎖, 1.943m㏖; CAS # 134-20-3), N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(DIPEA, 1.23㎖, 7.06m㏖), 2-(3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸아이소우로늄 헥사플루오로포스페이트(V)(HATU, 1007㎎, 2.65m㏖)를 첨가하고, 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고 나서, 여과 후, 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 방법-D를 사용해서 정제하여, 메틸 2-(5-브로모-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-카복스아미도)벤조에이트(1e)(600㎎, 82% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.27 (s, 1H), 8.82 (dd, J = 8.5, 1.2 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.75 - 7.61 (m, 2H), 7.23 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 5.18 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 1.59 (d, J = 6.6 Hz, 6H); MS (ES+): 416.00 및 418.00 (M+1).
단계-4: 메틸 2-(1-아이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-카복스아미도)벤조에이트(1f)의 제조
무수 다이옥산(10㎖) 중 메틸 2-(5-브로모-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-카복스아미도)벤조에이트(1e)(0.38g, 0.913m㏖), BISPIN(0.464g, 1.826m㏖) 및 아세트산칼륨(0.224g, 2.282m㏖)의 탈기 혼합물에 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(0.045g, 0.055m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 탈기시키고, 아르곤으로 채우고, 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물(100㎖)로 세척하고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고 나서, 여과 후, 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 방법-B를 사용해서 정제하여, 메틸 2-(1-아이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-카복스아미도)벤조에이트(1f)(0.3g, 71% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.31 (s, 1H), 8.85 (dd, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.7, 1.0 Hz, 1H), 7.73 (dt, J = 8.3, 1.4 Hz, 2H), 7.24 (td, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 5.19 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 1.61 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.35 (s, 12H); MS (ES+): 464.20 (M+1); MS (ES+): 464.20 (M+1).
단계-5: 메틸 2-(5-(3-카밤이미도일페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-카복스아미도)벤조에이트(1h)의 제조
다이옥산/THF(4㎖; 1:1 비) 중 메틸 2-(1-아이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-카복스아미도)벤조에이트(1f)(150㎎, 0.324m㏖)의 탈기 혼합물에 3-브로모벤즈이미드아마이드 하이드로클로라이드(1g)(152㎎, 0.647m㏖; CAS # 16796-52-4), 트라이인산칼륨(0.647㎖, 1.295m㏖), 트라이사이클로헥실포스핀(18.16㎎, 0.065m㏖), Pd2(dba)3(29.6㎎, 0.032m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(26.4㎎, 0.032m㏖)의 2M 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고, Ar으로 채우고, 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 나서, 여과 후 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 방법-E를 사용해서 정제하여, 메틸 2-(5-(3-카밤이미도일페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-카복스아미도)벤조에이트(1h)(50㎎, 34% 수율)를 맑은 오일로서; MS (ES+) 제공하였다: 456.20 (M+1).
단계-6: 2-(5-(3-카밤이미도일페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-카복스아미도)벤조산(1i)의 제조
물(1㎖) 중 LiOH.H2O(27.6㎎, 0.659m㏖)의 용액을 이용하여 THF/MeOH(4㎖; 1:1 비) 중 메틸 2-(5-(3-카밤이미도일페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-카복스아미도)벤조에이트(1h)(50㎎, 0.11m㏖)로부터 이 반응식의 단계 2에서 보고한 절차에 따라서, 화합물 1i를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(5-(3-카밤이미도일페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-카복스아미도)벤조산(1i)(8㎎, 17% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.80 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.86 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.51 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 9.11 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.14 - 8.01 (m, 3H), 7.95 (d, J = 9.0, 1.7 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.30 - 5.12 (m, 1H), 1.61 (d, J = 6.5 Hz, 6H); MS (ES+): 442.20 (M+1); (ES-): 440.10 (M-1).
반응식 2
2-(2-((5-(4-카밤이미도일페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(2g)의 제조
단계-1:(5-브로모-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메탄올(2a)의 제조
-78℃까지 냉각시킨 THF(20㎖) 중 메틸 5-브로모-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-카복실레이트(1b)(1.4g, 4.71m㏖)의 용액에 다이아이소뷰틸수소화알루미늄(DIBAL, THF 중 1M 용액, 11.78㎖, 11.78m㏖)을 첨가하고, -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 물(15㎖)을 첨가함으로써 조심해서 반응을 중단시켰다. 혼합물을 DCM(100㎖)으로 희석시키고, 1시간 동안 격렬하게 교반하였다. 층을 분리시키고, 수성층을 DCM(100㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 나서, 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[0 내지 100%의 DCM 중 DMA-80으로 용리하는 실리카겔(24g)]를 사용해서 정제하여(5-브로모-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메탄올(2a)(1.1g, 87% 수율)을 밝은 황색 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 269.00 및 271.00 (M+1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-브로모-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(2c)의 제조
DCM(10㎖) 중 (5-브로모-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메탄올(2a)(550㎎, 2.044m㏖), 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(2b)(387㎎, 2.146m㏖; CAS # 41873-65-8) 및 트라이페닐포스핀(643㎎, 2.452m㏖)의 용액에 0℃에서 DCM(10㎖) 중 (E)-비스(4-클로로벤질) 다이아젠-1,2-다이카복실레이트(DCAD, 900㎎, 2.452m㏖)의 용액을 적가하였다. 얻어진 혼합물을 60분 동안 실온에서 교반하였고, 여과시켜 불용성 고체를 제거하였다. 여과액을 증발건조시키고, 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[0 내지 60%의 헥산 중 EtOAc로 용리하는 실리카겔(24g)]에 의해 정제하여, 에틸 2-(2-((5-브로모-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(2c)(570㎎, 65% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 431.10 및 433.10 (M+1); MS (ES-): 429.10 및 431.05 (M-1).
단계-3: 에틸 2-(2-((1-아이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(2d)의 제조
무수 다이옥산(10㎖) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(2c)(570㎎, 1.322m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-4에서 보고한 절차에 따라서, BISPIN(671㎎, 2.64m㏖), 아세트산칼륨(324㎎, 3.30m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(64.8㎎, 0.079m㏖)을 사용하고, 100℃에서 3시간 동안 교반하여, 화합물 2d를 제조하였다. 이는 플래시 칼럼 크로마토그래피[0 내지 40%의 헥산 중 EtOAc로 용리하는 실리카겔(12g)]를 이용하는 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((1-아이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(2d)(500㎎, 79% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 479.30 (M+1); 501.30 (M+Na); MS (ES-): 477.15 (M-1).
단계-4: 에틸 2-(2-((5-(4-카밤이미도일페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(2f)의 제조
다이옥산(2㎖) 및 THF(2㎖) 중 에틸 2-(2-((1-아이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(2d)(250㎎, 0.523m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 4-브로모벤즈이미드아마이드 하이드로클로라이드(2e)(246㎎, 1.045m㏖; CAS # 55368-42-8), K3PO4의 2M 용액(1.045㎖, 2.09m㏖), 트라이사이클로헥실포스핀(29.3㎎, 0.105m㏖), Pd2(dba)3(47.9㎎, 0.052m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(42.7㎎, 0.052m㏖)을 사용하고, 100℃에서 2시간 동안 가열하여, 화합물 2f를 제조하였다. 이는 방법-E를 이용하는 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(4-카밤이미도일페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(2f)(110㎎, 45% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 471.25 (M+1).
단계-5: 2-(2-((5-(4-카밤이미도일페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(2g)의 제조
THF/MeOH(4㎖, 1:1 비) 중 에틸 2-(2-((5-(4-카밤이미도일페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(2f)(100㎎, 0.213m㏖)의 용액에 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(53.5㎎, 1.275m㏖)의 용액을 첨가하였고, 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이것으로 반응식 1의 단계 2에 보고된 바와 같은 워크업 및 방법-G를 이용한 정제 후에, 2-(2-((5-(4-카밤이미도일페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(2g)(35㎎, 37% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.47 - 9.32 (m, 2H, D2O 교환 가능함), 9.14 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.19 (s, 1H), 8.02 - 7.91 (m, 4H), 7.89 - 7.79 (m, 2H), 7.32 - 7.23 (m, 2H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 6.95 - 6.87 (m, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.14 - 4.94 (m, 1H), 3.53 (s, 2H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 6H); MS (ES+): 443.20 (M+1); MS (ES-): 441.20 (M-1).
반응식 3
2-(5-(4-카밤이미도일페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-카복스아미도)벤조산(3b)의 제조
단계-1: 메틸 2-(5-(4-카밤이미도일페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-카복스아미도)벤조에이트(3a)의 제조
다이옥산(2㎖) 및 THF(2㎖) 중 메틸 2-(1-아이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-카복스아미도)벤조에이트(1f)(150㎎, 0.324m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 4-브로모벤즈이미드아마이드 하이드로클로라이드(2e)(152㎎, 0.647m㏖), K3PO4의 2M 용액(0.647㎖, 1.295m㏖), 트라이사이클로헥실포스핀(18.16㎎, 0.065m㏖), Pd2(dba)3(29.6㎎, 0.032m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(26.4㎎, 0.032m㏖)을 사용하고, 100℃에서 2시간 동안 가열하여, 화합물 3a를 제조하였다. 이는 방법-E를 이용하는 워크업 및 정제 후에, 메틸 2-(5-(4-카밤이미도일페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-카복스아미도)벤조에이트(3a)(35㎎, 24% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 456.20 (M+1).
단계-2: 2-(5-(4-카밤이미도일페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-카복스아미도)벤조산(3b)의 제조
물(1㎖) 중 LiOH.H2O(19.35㎎, 0.461m㏖)의 용액을 이용하여 THF(2㎖) 및 MeOH(2㎖) 중 메틸 2-(5-(4-카밤이미도일페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-카복스아미도)벤조에이트(3a)(35㎎, 0.077m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서 화합물 3b를 제조하여, 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(5-(4-카밤이미도일페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-카복스아미도)벤조산(3b)(12㎎, 35% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.84 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.39 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 9.00 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.12 - 7.99 (m, 4H), 7.99 - 7.89 (m, 3H), 7.67 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.36 - 5.07 (m, 1H), 1.61 (d, J = 6.5 Hz, 6H); MS (ES+): 442.20 (M+1); (ES-): 440.15 (M-1).
반응식 4
2-(2-((5-(3-카밤이미도일페닐)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(4e)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(4b)의 제조
DCM(20㎖) 중 (5-브로모-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메탄올(4a)(500㎎, 2.074m㏖; CAS # 1352494-93-9)로부터, 반응식 2의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(2b)(411㎎, 2.281m㏖), 트라이페닐포스핀(PPh3)(653㎎, 2.489m㏖), DCM(10㎖) 중 (E)-비스(4-클로로벤질) 다이아젠-1,2-다이카복실레이트(DCAD)(914㎎, 2.489m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 4b를 제조하였고, 방법-H를 이용하는 워크업 후에, 에틸 2-(2-((5-브로모-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(4b)(400㎎, 48% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 403.10 및 405.10 (M+1); 425.10 및 427.00 (M+Na); MS (ES-): 401.00 및 403.10 (M-1).
단계-2: 에틸 2-(2-((1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(4c)의 제조
무수 다이옥산(20㎖) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(4b)(400㎎, 0.992m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-4에서 보고한 절차에 따라서, BISPIN(504㎎, 1.984m㏖), KOAc(243㎎, 2.480m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(48.6㎎, 0.06m㏖)을 사용해서 화합물 4를 제조하여, 방법-C를 이용한 워크업 및 정제 후에 에틸 2-(2-((1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(4c)(320㎎, 72% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.17 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.71 - 7.60 (m, 2H), 7.34 - 7.24 (m, 2H), 7.20 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.98 - 6.88 (m, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.86 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 1.31 (s, 12H), 0.89 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 451.30 (M+1); 473.20 (M+Na).
단계-3: 에틸 2-(2-((5-(3-카밤이미도일페닐)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(4d)의 제조
다이옥산/THF(6㎖, 1:1 비) 중 에틸 2-(2-((1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(4c)(320㎎, 0.711m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 3-브로모벤즈이미드아마이드 하이드로클로라이드(1g)(335㎎, 1.421m㏖), K3PO4의 2M 용액(1.421㎖, 2.84m㏖), 트라이사이클로헥실포스핀(39.9㎎, 0.142m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(58㎎, 0.071m㏖) 및 Pd2(dba)3(65.1㎎, 0.071m㏖)을 사용해서 화합물 4d를 제조하여, 방법-F를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(3-카밤이미도일페닐)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(4d)(200㎎, 64% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.67 (s, 3H), 8.18 - 8.08 (m, 2H), 8.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.84 - 7.69 (m, 2H), 7.63 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.28 (q, J = 5.7, 4.2 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.00 - 6.80 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.73 - 3.62 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 0.87 - 0.61 (m, 3H); MS (ES+): 443.20 (M+1).
단계-4: 2-(2-((5-(3-카밤이미도일페닐)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(4e)의 제조
THF/MeOH(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(3-카밤이미도일페닐)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(4d)(200㎎, 0.452m㏖)로부터, 반응식 2의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(114㎎, 2.71m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 4e를 제조하고 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(3-카밤이미도일페닐)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(4e)(80㎎, 43% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.08 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.45 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 9.18 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.21 (s, 1H), 8.16 (t, 1H), 8.10 (dt, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.85 - 7.74 (m, 2H), 7.70 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 2H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 6.98 - 6.86 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.51 (s, 2H); MS (ES+): 415.15 (M+1); (ES-): 413.15 (M-1).
반응식 5
2-(2-((5-(3-카밤이미도일페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(5e)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(5b)의 제조
DCM(20㎖) 중 (5-브로모-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메탄올(2a)(500㎎, 1.858m㏖)로부터, 반응식 2의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 에틸 2-(2-하이드록시-4-메톡시페닐)아세테이트(5a)(430㎎, 2.044m㏖; Kotian, Pravin L. 등의 PCT 국제 특허 출원(2019), WO 2019195720 A1 20191010에 의해 보고한 절차에 따라 제조됨), 트라이페닐포스핀(585㎎, 2.229m㏖), DCM(10㎖) 중 (E)-비스(4-클로로벤질) 다이아젠-1,2-다이카복실레이트(DCAD)(819㎎, 2.229m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 5b를 제조하고, 방법-H를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-브로모-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(5b)(470㎎, 55% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 461.10 및 463.10 (M+1); MS (ES-): 459.00 및 461.05 (M-1).
단계-2: 에틸 2-(2-((1-아이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(5c)의 제조
무수 다이옥산(20㎖) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(5b)로부터, 반응식 1의 단계-4에서 보고한 절차에 따라서, BISPIN(517㎎, 2.038m㏖), KOAc(250㎎, 2.55m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(49.9㎎, 0.061m㏖)을 사용해서 화합물 5c를 제조하여, 방법-C를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((1-아이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(5c)(380㎎, 73% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 509.30 (M+1).
단계-3: 에틸 2-(2-((5-(3-카밤이미도일페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(5d)의 제조
다이옥산/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((1-아이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(5c)(380㎎, 0.747m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 3-브로모벤즈이미드아마이드 하이드로클로라이드(1g)(352㎎, 1.495m㏖), K3PO4(2M 수용액, 1.495㎖, 2.99m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(61㎎, 0.075m㏖), 트라이사이클로헥실포스핀(41.9㎎, 0.149m㏖) 및 Pd2(dba)3(68.4㎎, 0.075m㏖)을 사용하여 화합물 5d를 제조하여, 방법-F를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(3-카밤이미도일페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(5d)(200㎎, 54% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.36 (s, 2H), 8.08 (s, 2H), 7.93 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.84 (s, 2H), 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.06 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.66 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 1.51 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 0.78 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 501.30 (M+1).
단계-4: 2-(2-((5-(3-카밤이미도일페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(5e)의 제조
THF/MeOH(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(3-카밤이미도일페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(5d)(200㎎, 0.4m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-6에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(101㎎, 2.397m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 5e를 제조하여, 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(3-카밤이미도일페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(5e)(35㎎, 19% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.00 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.46 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 9.19 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.17 (dt, J = 9.1, 1.6 Hz, 2H), 8.09 (dt, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.81 - 7.74 (m, 1H), 7.70 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.19 - 4.94 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 6H); MS (ES+): 473.20 (M+1); MS (ES-): 471.20 (M-1); C27H28N4O4.HCl.2H2O에 대한 분석 계산치: C, 59.50; H, 6.10; Cl, 6.50; N, 10.28; 실측치: C, 59.32; H, 5.98; Cl, 6.77; N, 10.33.
반응식 6
2-(2-((5-(3-카밤이미도일페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(6b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(3-카밤이미도일페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(6a)의 제조
다이옥산/THF(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((1-아이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(2d)(250㎎, 0.523m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 3-브로모벤즈이미드아마이드 하이드로클로라이드(1g)(246㎎, 1.045m㏖), K3PO4(2M 수용액, 1.045㎖, 2.090m㏖), 트라이사이클로헥실포스핀(29.3㎎, 0.105m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(42.5㎎, 0.052m㏖) 및 Pd2(dba)3(47.9㎎, 0.052m㏖)을 사용해서 화합물 6a를 제조하여, 방법-E를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(3-카밤이미도일페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(6a)(70㎎, 29% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 471.30 (M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(3-카밤이미도일페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(6b)의 제조
THF/MeOH(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(3-카밤이미도일페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(6a)(70㎎, 0.149m㏖)로부터, 반응식 2의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(37.5㎎, 0.893m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 6b를 제조하였고, 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(3-카밤이미도일페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(6b)(22㎎, 33% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.46 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 9.20 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.22 - 8.13 (m, 2H), 8.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 2H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 6.96 - 6.87 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.11 - 5.00 (m, 1H), 3.53 (s, 2H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 6H); MS (ES+): 443.20 (M+1); (ES-): 441.20 (M-1).
반응식 7
2-(2-((5-(3-카밤이미도일페닐)-2-메틸벤조퓨란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(7g)의 제조
단계-1: 메틸 5-브로모-2-메틸벤조퓨란-3-카복실레이트(7b)의 제조
THF(50㎖) 중 아이오딘화구리(I)(1.369g, 7.19m㏖) 및 탄산칼륨(19.10g, 138m㏖)의 교반 용액에 1,4-다이브로모-2-아이오도벤젠(7a)(20g, 55.3m㏖; CAS # 89284-52-6), 메틸 아세토아세테이트(8.95㎖, 83m㏖)를 아르곤 분위기 하에 첨가하였고, 90℃에서 4일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석시키고, 물로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 나서, 여과 후 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 방법-I를 사용해서 정제하여 메틸 5-브로모-2-메틸벤조퓨란-3-카복실레이트(7b)(4.2g, 28% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.73 (s, 3H).
단계-2:(5-브로모-2-메틸벤조퓨란-3-일)메탄올(7c)의 제조
DCM(20㎖) 중 메틸 5-브로모-2-메틸벤조퓨란-3-카복실레이트(7b)(2g, 7.43m㏖)의 용액에 0℃에서 질소 하에서 DIBAL(DCM 중 1.0 M, 18.58㎖, 18.58m㏖)을 적가하였고, 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(500㎖)로 희석시키고 나서, 0℃에서 H2O(0.74㎖), 15% 수성 NaOH(0.74㎖) 및 H2O(1.86㎖)의 연속 첨가에 의해 반응을 중단시켰다. 이어서, 혼합물을 15분 동안 RT에서 교반한 후에, 무수 MgSO4(10g)를 첨가하였다. 추가 15분의 교반 후에, 혼탁한 백색 혼합물을 여과시켰다. 잔사를 EtOAc(200㎖)로 세척하였다. 여과액을 진공 하에 농축시키고, 방법-J를 사용해서 정제하여, (5-브로모-2-메틸벤조퓨란-3-일)메탄올(7c)(1.48g, 83% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 5.06 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H).
단계-3: 에틸 2-(2-((5-브로모-2-메틸벤조퓨란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(7d)의 제조
DCM(20㎖) 중 (5-브로모-2-메틸벤조퓨란-3-일)메탄올(7c)(1g, 4.15m㏖)로부터, 반응식 2의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 트라이페닐포스핀(1.197g, 4.56m㏖), 에틸 2-(2-하이드록시-4-메톡시페닐)아세테이트(5a)(0.959g, 4.56m㏖), DCM(10㎖) 중 비스(4-클로로벤질) 다이아젠-1,2-다이카복실레이트(DCAD)(1.675g, 4.56m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 7d를 제조하고, 방법-K를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-브로모-2-메틸벤조퓨란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(7d)(875㎎, 49% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.91 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 2.51 (s, 3H), 0.96 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+) 454.6 (M+Na).
단계-4: 에틸 2-(4-메톡시-2-((2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조퓨란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(7e)의 제조
무수 다이옥산(50㎖) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2-메틸벤조퓨란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(7d)(870㎎, 2.008m㏖)로부터, 반응식 2의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, BISPIN(1020㎎, 4.02m㏖), KOAc(690㎎, 7.03m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(246㎎, 0.301m㏖)을 이용하여 화합물 7e를 제조하고, 6시간 동안 90℃에서 가열하였다. BISPIN(510㎎, 2.008m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(164㎎, 0.201m㏖)의 두 번째 장입을 첨가하고, 반응 완료를 위해 밤새 교반하였다. 이는 방법-L을 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(4-메톡시-2-((2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조퓨란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(7e)(750㎎, 78% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.94 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.11 - 7.05 (m, 1H), 6.83 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.85 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.30 (s, 12H), 0.90 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계-5: 에틸 2-(2-((5-(3-카밤이미도일페닐)-2-메틸벤조퓨란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(7f)의 제조
다이옥산(20㎖) 중 에틸 2-(4-메톡시-2-((2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조퓨란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(7e)(300㎎, 0.625m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 3-브로모벤즈이미드아마이드(1g)(249㎎, 1.249m㏖), K3PO4(4M 수용액, 0.625㎖, 2.498m㏖), 트라이사이클로헥실포스핀(52.5㎎, 0.187m㏖), Pd2(dba)3(114㎎, 0.125m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(102㎎, 0.125m㏖)을 사용해서 화합물 7f를 제조하여, 방법-E를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(3-카밤이미도일페닐)-2-메틸벤조퓨란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(7f)(97㎎, 0.205m㏖, 32.9% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+) 473.2 (M+1).
단계-6: 2-(2-((5-(3-카밤이미도일페닐)-2-메틸벤조퓨란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(7g)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(3-카밤이미도일페닐)-2-메틸벤조퓨란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(7f)(97㎎, 0.205m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(105㎎, 2.498m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 7g를 제조하였고, 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(3-카밤이미도일페닐)-2-메틸벤조퓨란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(7g)(22㎎, 8% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.03 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.48 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 9.20 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.15 (s, 1H), 8.12 - 8.02 (m, 2H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.76 - 7.61 (m, 3H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.41 (s, 2H), 2.54 (s, 3H); MS (ES+): 445.2 (M+1); (ES-): 443.1 (M-1); C26H24N2O5.HCl.0.75H2O에 대한 분석 계산치: C, 63.16; H, 5.40; N, 5.67; 실측치: C, 63.02; H, 5.28; N, 5.84.
반응식 8
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-(테트라하이드로퓨란-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(8g)의 제조
단계-1: 메틸 5-브로모-2-(테트라하이드로퓨란-3-일)-2H-인다졸-3-카복실레이트(8a)의 제조
0℃에서 THF 중 트라이페닐포스핀(8.23g, 31.4m㏖), 테트라하이드로퓨란-3-올(2.76g, 31.4m㏖) 및 메틸 5-브로모-1H-인다졸-3-카복실레이트(1a)(4g, 15.68m㏖)의 반응 혼합물에 (E)-다이에틸 다이아젠-1,2-다이카복실레이트(DEAD)(5.46g, 31.4m㏖)를 효율적으로 적가하고, 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였고, 얻어진 잔사를 방법-N을 사용해서 정제하여, 메틸 5-브로모-2-(테트라하이드로퓨란-3-일)-2H-인다졸-3-카복실레이트(8a)(3.6g, 71% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 - 8.12 (m, 1H), 7.81 (dd, J = 9.1, 0.8 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 9.1, 1.9 Hz, 1H), 6.22 - 6.11 (m, 1H), 4.18 - 4.01 (m, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.94 - 3.86 (m, 1H), 2.58 - 2.50 (m, 2H).
단계-2:(5-브로모-2-(테트라하이드로퓨란-3-일)-2H-인다졸-3-일)메탄올(8b)의 제조
DCM(30㎖) 중 메틸 5-브로모-2-(테트라하이드로퓨란-3-일)-2H-인다졸-3-카복실레이트(8a)(3.6g, 11.07m㏖)로부터, 반응식 7의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 다이아이소뷰틸수소화알루미늄(다이클로로메탄 중 1M 용액, 27.7㎖, 27.7m㏖)을 사용해서 화합물 8b를 제조하여, 방법-O를 사용한 워크업 및 정제 후에, (5-브로모-2-(테트라하이드로퓨란-3-일)-2H-인다졸-3-일)메탄올(8b)(2.5g, 76% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.04 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 9.1, 1.9 Hz, 1H), 5.50 (td, J = 6.4, 5.9, 4.1 Hz, 2H), 4.98 - 4.89 (m, 2H), 4.21 - 4.07 (m, 2H), 3.97 - 3.85 (m, 2H), 2.49 - 2.38 (m, 2H).
단계-3: 에틸 2-(2-((5-브로모-2-(테트라하이드로퓨란-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(8c)의 제조
DCM(20㎖) 중 (5-브로모-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-2H-인다졸-3-일)메탄올(8b)(890㎎, 3.00m㏖)로부터, 반응식 2의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, PPh3(864㎎, 3.29m㏖), 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(2b)(594㎎, 3.29m㏖), 및 DCM(20㎖) 중 (E)-비스(4-클로로벤질) 다이아젠-1,2-다이카복실레이트(DCAD)(1210㎎, 3.29m㏖)의 용액을 사용해서, 화합물 8c를 제조하여, 방법-P를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-브로모-2-(테트라하이드로퓨란-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(8c)(480㎎, 35% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 9.2, 1.9 Hz, 2H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.23 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 6.98 (td, J = 7.2, 1.4 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.56 - 5.46 (m, 1H), 4.21 - 4.09 (m, 2H), 3.99 - 3.86 (m, 2H), 3.78 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.48 - 2.39 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 459.1 및 461.1 (M+1); (ES-): 457.1 및 459.0 (M-1).
단계-4: 에틸 2-(2-((2-(테트라하이드로퓨란-3-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(8d)의 제조
무수 다이옥산(50㎖) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2-(테트라하이드로퓨란-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(8c)(480㎎, 1.045m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-4에서 보고한 절차에 따라서, BISPIN(531㎎, 2.090m㏖), KOAc(256㎎, 2.61m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(51.2㎎, 0.063m㏖)을 사용하고, 3시간 동안 100℃에서 가열해서 화합물 8d를 제조하였다. 이는 방법-Q를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((2-(테트라하이드로퓨란-3-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(8d)(250㎎, 47% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.7, 1.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.7, 1.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 2H), 7.23 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.02 - 6.94 (m, 1H), 5.65 (s, 2H), 5.57 - 5.47 (m, 1H), 4.20 - 4.10 (m, 2H), 3.96 - 3.93 (m, 2H), 3.73 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.45 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 1.30 (s, 12H), 0.83 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계-5: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-(테트라하이드로퓨란-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(8f)의 제조
다이옥산(5㎖) 중 에틸 2-(2-((2-(테트라하이드로퓨란-3-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(8d)(250㎎, 0.494m㏖)의 탈기 용액에 물(0.5㎖) 중 5-브로모아이소퀴놀린-1-아민(8e)(165㎎, 0.741m㏖; CAS # 852570-80-0), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(69.3㎎, 0.099m㏖) 및 탄산칼륨(205㎎, 1.481m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고, Ar으로 채우고, 100℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 RT까지 냉각시키고, EtOAc로 희석시키고, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고 나서, 여과 후, 농축시켰다. 얻어진 잔사를 방법-C를 사용해서 정제하여 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-(테트라하이드로퓨란-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(8f)(96㎎, 37% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; MS (ES+) 523.2 (M+1).
단계-6: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-(테트라하이드로퓨란-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(8g)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-(테트라하이드로퓨란-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(8f)(96㎎, 0.184m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(20.72㎎, 0.494m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 8g를 제조하였고, 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-(테트라하이드로퓨란-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(8g)(56㎎, 23% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.53 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.31 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.02 - 7.93 (m, 2H), 7.90 - 7.77 (m, 2H), 7.65 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.36 - 7.26 (m, 3H), 7.21 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.00 - 6.91 (m, 2H), 5.66 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 5.60 - 5.50 (m, 1H), 4.25 - 4.14 (m, 2H), 4.03 - 3.88 (m, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.58 - 2.53 (m, 1H), 2.48 - 2.37 (m, 1H); MS (ES+): 495.2 (M+1); (ES-): 493.2 (M-1).
반응식 9
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(3-메틸사이클로뷰틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(9j)의 제조
단계-1: 메틸 5-브로모-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-카복실레이트(9a)의 제조
DCM(20㎖) 및 THF(20㎖) 중 메틸 5-브로모-1H-인다졸-3-카복실레이트(1a)(3g, 11.76m㏖; CAS # 78155-74-5)의 용액에 p-톨루엔설폰산(p-TsOH)(0.304g, 1.764m㏖), 3,4-다이하이드로-2H-피란(1.610㎖, 17.64m㏖)을 첨가하였고, 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 제거하였고, 얻어진 잔사를 메틸렌 클로라이드(100㎖) 중에 용해시키고, Na2CO3의 포화 수용액, 물 및 염수로 세척하였다. 염화 메틸렌 용액을 건조시키고 나서, 여과 후, 농축시켰다. 얻어진 오일을 방법-I를 사용해서 정제하여, 메틸 5-브로모-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-카복실레이트(9a)(3.6g, 90% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 9.0, 1.9 Hz, 1H), 6.02 (dd, J = 9.5, 2.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.88 (dt, J = 12.3, 3.7 Hz, 1H), 3.77 (ddd, J = 11.4, 7.5, 5.6 Hz, 1H), 2.35 (tdd, J = 13.0, 9.6, 4.6 Hz, 1H), 2.02 (dd, J = 9.4, 4.2 Hz, 2H), 1.73 (td, J = 14.2, 13.7, 7.4 Hz, 1H), 1.60 (h, J = 4.0 Hz, 2H); MS (ES+): 361.00 및 363.00 (M+Na).
단계-2:(5-브로모-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메탄올(9b)의 제조
메틸 5-브로모-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-카복실레이트(9a)(0.6g, 1.769m㏖)로부터, 반응식 7의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, DIBAL(DCM 중 1.0M, 4.42㎖, 4.42m㏖)을 사용해서 화합물 9b를 제조하여, 방법-R을 사용한 워크업 및 정제 후에, (5-브로모-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메탄올(9b)(0.35g, 64% 수율)을 밝은 황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.07 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 5.80 (dd, J = 9.8, 2.4 Hz, 1H), 5.39 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.92 - 3.81 (m, 1H), 3.81 - 3.62 (m, 1H), 2.45 - 2.25 (m, 1H), 2.12 - 1.86 (m, 2H), 1.84 - 1.63 (m, 1H), 1.63 - 1.45 (m, 2H); MS (ES+): 333.00 (M+Na).
단계-3: 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(9c)의 제조
DCM(40㎖) 중 (5-브로모-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메탄올(9b)(2g, 6.43m㏖)로부터, 반응식 2의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 트라이페닐포스핀(3.37g, 12.85m㏖), 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(2b)(1.39g, 7.71m㏖) 및 DCM(20㎖) 중 비스(4-클로로벤질) 다이아젠-1,2-다이카복실레이트(DCAD)(4.72g, 12.85m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 9c를 제조하여, 방법-S를 사용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(9c)(2.24g, 74% 수율)를 백색 오일로서 제조하였다; MS (ES+): 473.10 (M+1).
단계-4: 에틸 2-(2-((5-브로모-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(9d)의 제조
DCM(30㎖) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(9c)(2g, 4.23m㏖)의 교반 용액에 2,2,2-트라이플루오로아세트산(TFA)(3.24㎖, 42.3m㏖)을 첨가하고, 2시간 동안 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축건조시키고, 얻어진 잔사를 방법-T를 사용해서 정제하여, 에틸 2-(2-((5-브로모-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(9d)(1.44g, 88% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.29 (s, 1H), 7.95 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 1H), 7.48 (dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 2H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 6.92 (td, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.91 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 0.95 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 389.05 (M+1).
단계-5: 아이오도메시틸렌 비스(3-메틸사이클로부탄카복실레이트)(9f)의 제조
톨루엔(12㎖) 중 아이오도메시틸렌 다이아세테이트(500㎎, 1.373m㏖)의 용액에 3-메틸사이클로부탄카복실산(9e)(329㎎, 2.88m㏖; CAS # 57252-83-2)을 첨가하고, 용매를 55℃에서 회전증발기 상에서 제거하였다. 잔사를 톨루엔(10㎖)으로 취하고, 이어서, 농축시키고, 주기를 3회 동안 반복하여 아이오도메시틸렌 비스(3-메틸사이클로부탄카복실레이트)(9f)(640㎎, 99% 수율)를 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-6: 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(3-메틸사이클로뷰틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(9g)의 제조
1,4-다이옥산(10㎖) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(9d)(264㎎, 0.677m㏖)의 용액에 아이오도메시틸렌 비스(3-메틸사이클로부탄카복실레이트)(9f)(640㎎, 1.355m㏖), [Ir(p-F(Me)ppy)2-(4,4'-dtbbpy)]PF6(6.63㎎, 6.77μ㏖), 2-tert-뷰틸-1,1,3,3-테트라메틸구아니딘(BTMG, 232㎎, 1.355m㏖), 4,7-다이페닐-1,10-페난트롤린(Bphen)(67.6㎎, 0.203m㏖) 및 구리(I) 티오펜-2-카복실레이트(CuTC)(25.8㎎, 0.135m㏖)를 첨가하였다. 용액이 균질하게 될 때까지 용액을 1 내지 3분 동안 초음파 처리하였다. 혼합물을 광반응기에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 광으로부터 제거하고 나서, 주위 온도로 냉각시키고, 물(15㎖) 및 EtOAc(25㎖)로 희석시켰다. 수성층을 분리시키고, 3 부분의 EtOAc(25 ㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 나서, 여과 후, 농축시켰다. 얻어진 잔사를 방법-O를 사용해서 정제하여, 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(3-메틸사이클로뷰틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(9g)(220㎎, 71% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 457.1 및 459.1 (M+1).
단계-7: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(3-메틸사이클로뷰틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(9i)의 제조
다이옥산(5㎖) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(3-메틸사이클로뷰틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(9g)(220㎎, 0.481m㏖)로부터, 반응식 8의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(9h)(195㎎, 0.722m㏖; CAS # 1210048-27-3), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(67.5㎎, 0.096m㏖) 및 물(0.5㎖) 중 K2CO3(199㎎, 1.443m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 9i를 제조하여, 방법-C를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(3-메틸사이클로뷰틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(9i)(69㎎, 28% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 521.2 (M+1).
단계-8: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(3-메틸사이클로뷰틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(9j)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(3-메틸사이클로뷰틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(9i)(69㎎, 0.133m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(60.6㎎, 1.443m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 9j를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(3-메틸사이클로뷰틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(9j)(25㎎, 11% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6)(두 회전이성질체의 혼합물) δ 13.09 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.16 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.10 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.94 (s, 1H), 8.44 - 8.36 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.08 - 7.97 (m, 2H), 7.89 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.35 - 7.24 (m, 3H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 6.98 - 6.88 (m, 1H), 5.63 - 5.52 및 5.24 - 5.11(2m, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.88 - 2.74 (m, 1H), 2.74 - 2.52 (m, 1H), 2.37 - 2.09 (m, 3H), 1.32 및 1.20(2d, J = 5.2 Hz, 3H); MS (ES+): 493.2 (M+1); (ES-): 491.2 (M-1).
반응식 10
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(1-(tert-뷰톡시카보닐)아제티딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(10e)의 제조
단계-1: 아이오도메시틸렌 비스(1-(tert-뷰톡시카보닐)아제티딘-3-카복실레이트)(10b)의 제조
톨루엔(12㎖) 중 아이오도메시틸렌 다이아세테이트(500㎎, 1.373m㏖) 및 1-(tert-뷰톡시카보닐)아제티딘-3-카복실산(10a)(580㎎, 2.88m㏖, CAS#: 142253-55-2)로부터, 반응식 9의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 화합물 10b를 제조하여, 워크업 후에, 아이오도메시틸렌 비스(1-(tert-뷰톡시카보닐)아제티딘-3-카복실레이트)(10b)(880㎎, 1.361m㏖, 99% 수율)를 제공하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-2: tert-뷰틸 3-(5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)아제티딘-1-카복실레이트(10c)의 제조
1,4-다이옥산(10㎖) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(9d)(241㎎, 0.619m㏖)로부터, 반응식 9의 단계-6에서 보고한 절차에 따라서, 아이오도메시틸렌 비스(1-(tert-뷰톡시카보닐)아제티딘-3-카복실레이트)(10b)(880㎎, 1.361m㏖), [Ir(p-F(Me)ppy)2-(4,4'-dtbbpy)]PF6(6.05㎎, 6.19μ㏖), 2-tert-뷰틸-1,1,3,3-테트라메틸구아니딘(BTMG)(212㎎, 1.237m㏖), 4,7-다이페닐-1,10-페난트롤린(BPhen)(61.7㎎, 0.186m㏖) 및 구리(I) 티오펜-2-카복실레이트(CuTC)(23.60㎎, 0.124m㏖)를 사용해서 화합물 10c를 제조하여, 방법-O를 사용한 워크업 및 정제 후에, tert-뷰틸 3-(5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)아제티딘-1-카복실레이트(10c)(220㎎, 0.404m㏖, 65.3% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 566.1 및 568.1 (M+Na).
단계-3: tert-뷰틸 3-(5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)아제티딘-1-카복실레이트(10d)의 제조
다이옥산(5㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)아제티딘-1-카복실레이트(10c)(220㎎, 0.404m㏖)로부터, 반응식 8의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(9h)(164㎎, 0.606m㏖), PdCl2(PPh3)2(56.7㎎, 0.081m㏖) 및 물(0.5㎖) 중 K2CO3(168㎎, 1.212m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 10d를 제조하여, 방법-C를 이용한 워크업 및 정제 후에, tert-뷰틸 3-(5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)아제티딘-1-카복실레이트(10d)(89㎎, 36.2% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 608.3 (M+1).
단계-4: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(1-(tert-뷰톡시카보닐)아제티딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(10e)의 제조
THF(3㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)아제티딘-1-카복실레이트(10d)(89㎎, 0.146m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(50.9㎎, 1.212m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 10e를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(1-(tert-뷰톡시카보닐)아제티딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(10e)(28㎎, 12% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.11 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.13 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.10 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.96 (s, 1H), 8.47 - 8.37 (m, 1H), 8.35 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.11 - 8.01 (m, 2H), 7.89 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.35 - 7.25 (m, 3H), 7.22 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.99 - 6.89 (m, 1H), 5.86 - 5.72 (m, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.44 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 1.45 (s, 9H); MS (ES+): 580.3 (M+1); (ES-): 578.2 (M-1).
반응식 11
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(11e)의 제조
단계-1: 아이오도메시틸렌 비스(3,3-다이플루오로사이클로부탄카복실레이트)(11b)의 제조
톨루엔(12㎖) 및 3,3-다이플루오로사이클로부탄카복실산(11a)(392㎎, 2.88m㏖) 중 아이오도메시틸렌 다이아세테이트(500㎎, 1.373m㏖)로부터, 반응식 9의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 화합물 11b를 제조하여, 워크업 후에 아이오도메시틸렌 비스(3,3-다이플루오로사이클로부탄카복실레이트)(11b)(705㎎, 99% 수율)를 제공하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-2: 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(11c)의 제조
1,4-다이옥산(10㎖) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(9d)(266㎎, 0.683m㏖)로부터, 반응식 9의 단계-6에서 보고한 절차에 따라서, 아이오도메시틸렌 비스(3,3-다이플루오로사이클로부탄카복실레이트)(11b)(705㎎, 1.366m㏖), [Ir(p-F(Me)ppy)2-(4,4'-dtbbpy)]PF6(6.68㎎, 6.83μ㏖), 2-tert-뷰틸-1,1,3,3-테트라메틸구아니딘(BTMG)(234㎎, 1.366m㏖), 4,7-다이페닐-1,10-페난트롤린(BPhen)(68.1㎎, 0.205m㏖) 및 구리(I) 티오펜-2-카복실레이트(CuTC)(26.0㎎, 0.137m㏖)를 이용하여 화합물 11c를 제조하여, 방법-O를 사용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(11c)(122.9㎎, 37.6% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 479.1 및 481.1(M+1).
단계-3: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(11d)의 제조
다이옥산/2-MeTHF(4㎖) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(11c)(122㎎, 0.255m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(9h)(103㎎, 0.382m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.509㎖, 1.018m㏖), 트라이사이클로헥실포스핀(14.28㎎, 0.051m㏖), Pd2(dba)3(23.31㎎, 0.025m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(20.8㎎, 0.025m㏖)을 사용하고, 100℃에서 5시간 동안 오일욕 상에서 가열하여 화합물 11d를 제조하였다. 이는 방법-U를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(11d)(43㎎, 31% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 543.2 (M+1).
단계-4: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(11e)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(11d)(43㎎, 0.079m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(32.0㎎, 0.764m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 11e를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(11e)(14㎎, 11% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.02 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.08 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.04 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.94 (s, 1H), 8.42 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 3H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 6.97 - 6.87 (m, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.50 - 5.41 (m, 1H), 3.53 (s, 2H), 3.32 - 3.19 (m, 4H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -81.45, -82.15, -97.33, -98.02; MS (ES+): 515.2 (M+1); (ES-): 513.2 (M-1).
반응식 12
2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-사이클로프로필퀴놀린-4-일)메톡시)페닐)아세트산(12e)의 제조
단계-1:(6-브로모-2-사이클로프로필퀴놀린-4-일)메탄올(12b)의 제조
THF(100㎖) 중 6-브로모-2-사이클로프로필퀴놀린-4-카복실산(12a)(800㎎, 2.74m㏖; CAS # 313241-16-6) 및 N-메틸몰폴린(0.361㎖, 3.29m㏖)의 용액에 아이소뷰틸 클로로포메이트(0.432㎖, 3.29m㏖)를 -5℃에서 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후에, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 침전물을 THF(3×20㎖)로 세척하였다. 합한 유기물을 0℃까지 냉각시키고, 물(5㎖) 중 NaBH4(311㎎, 8.22m㏖)의 용액을 조심해서 첨가하였다(가스는 빠르게 방출되었다). 반응 혼합물을 물(20㎖)로 희석시키고, 용액을 EtOAc(3×)로 세척하였다. 유기층을 수집하고, 건조시키고 나서, 여과 후 진공 하에 농축시켰다. 방법-J를 이용하여 얻어진 잔사를 정제하여(6-브로모-2-사이클로프로필퀴놀린-4-일)메탄올(12b)(620㎎, 81% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.17 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 5.59 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.95 (dd, J = 5.5, 1.1 Hz, 2H), 2.30 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 1.13 - 0.99 (m, 4H).
단계-2: 에틸 2-(2-((6-브로모-2-사이클로프로필퀴놀린-4-일)메톡시)페닐)아세테이트(12c)의 제조
DCM(10㎖) 중 (6-브로모-2-사이클로프로필퀴놀린-4-일)메탄올(12b)(620㎎, 2.229m㏖)로부터, 반응식 2의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, PPh3(1286㎎, 4.90m㏖), 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(2b)(884㎎, 4.90m㏖) 및 DCM(20㎖) 중 DCAD(1801㎎, 4.90m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 12c를 제조하였고, 방법-V를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((6-브로모-2-사이클로프로필퀴놀린-4-일)메톡시)페닐)아세테이트(12c)(450㎎, 46% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 440.1 (M+1); (ES-): 442.1 (M-1).
단계-3: 에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-사이클로프로필퀴놀린-4-일)메톡시)페닐)아세테이트(12d)의 제조
다이옥산/2-MeTHF(4㎖, 3:1) 중 에틸 2-(2-((6-브로모-2-사이클로프로필퀴놀린-4-일)메톡시)페닐)아세테이트(12c)(200㎎, 0.454m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(9h)(184㎎, 0.681m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.908㎖, 1.817m㏖), 트라이사이클로헥실포스핀(25.5㎎, 0.091m㏖), Pd2(dba)3(41.6㎎, 0.045m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(37.1㎎, 0.045m㏖)을 사용해서 화합물 12d를 제조하였고, 방법-U를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-사이클로프로필퀴놀린-4-일)메톡시)페닐)아세테이트(12d)(76㎎, 33% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 504.2 (M+1).
단계-4: 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-사이클로프로필퀴놀린-4-일)메톡시)페닐)아세트산(12e)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-사이클로프로필퀴놀린-4-일)메톡시)페닐)아세테이트(12d)(76㎎, 0.151m㏖, 33.2% 수율)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(57.2㎎, 1.363m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 12e를 제조하였고, 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-사이클로프로필퀴놀린-4-일)메톡시)페닐)아세트산(12e)(32㎎, 15% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.34 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.41 (s, 2H, 1H D2O 교환 가능함), 8.77 (s, 1H), 8.62 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.57 - 8.46 (m, 1H), 8.43 - 8.28 (m, 1H), 8.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.36 - 7.26 (m, 3H), 6.98 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.01 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.69 - 2.54 (m, 1H), 1.50 - 1.27 (m, 4H); MS (ES+): 476.2 (M+1); (ES-): 474.1 (M-1).
반응식 13
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-(테트라하이드로퓨란-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(13c) 및 메틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-(테트라하이드로퓨란-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(13d)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모-2-(테트라하이드로퓨란-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(13a)의 제조
DCM(20㎖) 중 (5-브로모-2-(테트라하이드로퓨란-3-일)-2H-인다졸-3-일)메탄올(8b)(850㎎, 2.86m㏖)로부터, 반응식 2의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, PPh3(825㎎, 3.15m㏖), 에틸 2-(2-하이드록시-4-메톡시페닐)아세테이트(5a)(661㎎, 3.15m㏖) 및 DCM(20㎖) 중 DCAD(1155㎎, 3.15m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 13a를 제조하였고, 방법-J를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-브로모-2-(테트라하이드로퓨란-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(13a)(630㎎, 45% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 489.1 및 491.1 (M+1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-(테트라하이드로퓨란-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(13b)의 제조
다이옥산/2-MeTHF(4㎖, 3:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2-(테트라하이드로퓨란-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(13a)(200㎎, 0.409m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(9h)(166㎎, 0.613m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.817㎖, 1.635m㏖), PCy3(22.92㎎, 0.082m㏖), Pd2(dba)3(37.4㎎, 0.041m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(33.4㎎, 0.041m㏖)을 사용해서, 화합물 13b를 제조하여, 방법-U를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-(테트라하이드로퓨란-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(13b)(42㎎, 19% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 553.2 (M+1); (ES-): 587.1 (M+Cl).
단계-3: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-(테트라하이드로퓨란-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(13c) 및 메틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-(테트라하이드로퓨란-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(13d)의 제조
MeOH/THF(3㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-(테트라하이드로퓨란-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(13b)(42㎎, 0.076m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(51.5㎎, 1.226m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 13c 및 13d를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-(테트라하이드로퓨란-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(13c)(4㎎, 1.9% 수율) HCl 염을 백색 고체로서; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 13.09 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.19 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.21 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 8.97 (s, 1H), 8.52 - 8.40 (m, 2H), 8.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.95 - 7.82 (m, 2H), 7.68 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.78 - 5.65 (m, 2H), 5.58 - 5.44 (m, 1H), 4.24 - 4.13 (m, 2H), 4.01 - 3.88 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.32 (s, 2H), 2.48 - 2.34 (m, 2H); MS (ES+): 525.2 (M+1); (ES-): 523.2 (M-1); 그리고 메틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-(테트라하이드로퓨란-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(13d)(11㎎, 5.00% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 13.20 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.21 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 8.99 (s, 1H), 8.53 - 8.42 (m, 2H), 8.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.97 - 7.82 (m, 2H), 7.68 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.57 - 5.46 (m, 1H), 4.23 - 4.12 (m, 2H), 4.01 - 3.88 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.48 - 2.39 (m, 2H); MS (ES+): 539.2 (M+1); (ES-): 537.0 (M-1); 573.2 (M+Cl).
반응식 14
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-사이클로헥실-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(14f)의 제조
단계-1: 메틸 5-브로모-2-사이클로헥실-2H-인다졸-3-카복실레이트(14a)의 제조
THF 중 메틸 5-브로모-1H-인다졸-3-카복실레이트(1a)(1g, 3.92m㏖)로부터, 반응식 8의 단계-1에서 보고한 절차에 따라서, DEAD(1.366g, 7.84m㏖), PPh3(2.057g, 7.84m㏖), 및 사이클로헥산올(0.785g, 7.84m㏖)을 사용해서 화합물 14a를 제조하여 방법-N을 이용한 워크업 및 정제 후에, 메틸 5-브로모-2-사이클로헥실-2H-인다졸-3-카복실레이트(14a)(1.16g, 3.44m㏖, 88% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.14 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 9.1, 1.9 Hz, 1H), 5.44 (tt, J = 11.1, 3.9 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.13 - 1.78 (m, 6H), 1.71 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.52 - 1.33 (m, 2H), 1.33 - 1.15 (m, 1H); MS (ES+): 337.05 및 339.10 (M+1).
단계-2:(5-브로모-2-사이클로헥실-2H-인다졸-3-일)메탄올(14b)의 제조
DCM(50㎖) 중 메틸 5-브로모-2-사이클로헥실-2H-인다졸-3-카복실레이트(14a)(4g, 11.86m㏖)로부터, 반응식 7의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 다이아이소뷰틸수소화알루미늄(다이클로로메탄 중 1M 용액, 29.7㎖, 29.7m㏖)을 사용해서 화합물 14b를 제조하여 방법-W를 이용한 워크업 및 정제 후에, (5-브로모-2-사이클로헥실-2H-인다졸-3-일)메탄올(14b)(3.0g, 82% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.01 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 9.1, 1.9 Hz, 1H), 5.45 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.66 - 4.51 (m, 1H), 2.03 - 1.91 (m, 4H), 1.90 - 1.78 (m, 2H), 1.76 - 1.65 (m, 1H), 1.56 - 1.35 (m, 2H), 1.35 - 1.15 (m, 1H); MS (ES+): 309.10 및 311.05 (M+1).
단계-3: 에틸 2-(2-((5-브로모-2-사이클로헥실-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(14c)의 제조
DCM(10㎖) 중 (5-브로모-2-사이클로헥실-2H-인다졸-3-일)메탄올(14b)(500㎎, 1.617m㏖)로부터, 반응식 2의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(2b)(306㎎, 1.698m㏖), PPh3(509㎎, 1.940m㏖) 및 DCM(10㎖) 중 DCAD(713㎎, 1.94m㏖) 용액을 사용해서 화합물 14c를 제조하여, 방법-X를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-브로모-2-사이클로헥실-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(14c)(320㎎, 42.0% 수율)를 백색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.13 (dd, J = 2.0, 0.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 4.2, 1.8 Hz, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 1H), 7.00 - 6.93 (m, 1H), 6.81 - 6.69 (m, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.61 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 3.81 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.02 - 1.65 (m, 8H), 1.53 - 1.40 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 471.10 및 473.15 (M+1); MS (ES-): 469.10 및 471.00 (M-1).
단계-4: 에틸 2-(2-((2-사이클로헥실-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(14d)의 제조
무수 다이옥산(15㎖) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2-사이클로헥실-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(14c)(330㎎, 0.7m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-4에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서, BISPIN(356㎎, 1.400m㏖), KOAc(172㎎, 1.750m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(34.3㎎, 0.042m㏖)을 사용해서 화합물 14d를 제조하여 방법-C를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((2-사이클로헥실-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(14d)(200㎎, 55.1% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.7, 1.0 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.7, 1.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.25 - 7.16 (m, 1H), 7.02 - 6.92 (m, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.69 - 4.52 (m, 1H), 3.76 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.11 - 1.91 (m, 4H), 1.91 - 1.77 (m, 2H), 1.77 - 1.64 (m, 1H), 1.53 - 1.32 (m, 3H), 1.29 (s, 12H), 0.85 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 519.30 (M+1).
단계-5: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-사이클로헥실-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(14e)의 제조
다이옥산/THF(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((2-사이클로헥실-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(14d)(200㎎, 0.386m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서, 5-브로모아이소퀴놀린-1-아민(8e)(95㎎, 0.424m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.772㎖, 1.543m㏖), PCy3(21.64㎎, 0.077m㏖), Pd2(dba)3(35.3㎎, 0.039m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(31.5㎎, 0.039m㏖)을 사용해서, 화합물 14e를 제조하여 방법-E를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-사이클로헥실-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(14e)(120㎎, 0.224m㏖, 58.2% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.21 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.58 - 7.50 (m, 2H), 7.35 - 7.27 (m, 3H), 7.20 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.08 - 7.00 (m, 1H), 6.94 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.71 - 4.58 (m, 1H), 3.76 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.06 - 2.01 (m, 2H), 1.92 - 1.82 (m, 2H), 1.79 - 1.66 (m, 2H), 1.57 - 1.38 (m, 4H), 0.87 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 535.30 (M+1).
단계-6: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-사이클로헥실-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(14f)의 제조
THF/MeOH(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-사이클로헥실-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(14e)(120㎎, 0.224m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(56.5㎎, 1.347m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 14f를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-사이클로헥실-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(14f)(75㎎, 66.0% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.53 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.31 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.04 - 7.90 (m, 2H), 7.85 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.29 (m, 3H), 7.20 (dd, J = 7.4, 1.5 Hz, 1H), 7.02 - 6.88 (m, 2H), 5.64 (s, 2H), 4.75 - 4.55 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 2.15 - 1.94 (m, 4H), 1.94 - 1.79 (m, 2H), 1.79 - 1.62 (m, 1H), 1.59 - 1.37 (m, 2H), 1.37 - 1.13 (m, 1H); MS (ES+): 507.20 (M+1); MS (ES-): 505.20 (M-1).
반응식 15
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-사이클로헥실-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세트산(15d)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모-2-사이클로헥실-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(15b)의 제조
DCM(10㎖) 중 (5-브로모-2-사이클로헥실-2H-인다졸-3-일)메탄올(14b)(800㎎, 2.59m㏖)로부터, 반응식 2의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 에틸 2-(2-하이드록시-4-메틸페닐)아세테이트(15a)(528㎎, 2.72m㏖), PPh3(814㎎, 3.10m㏖) 및 DCM(10㎖) 중 DCAD(1140㎎, 3.10m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 15b를 제조하여 방법-N을 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-브로모-2-사이클로헥실-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(15b)(500㎎, 40% 수율)를 백색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.15 (dd, J = 1.9, 0.7 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 9.1, 0.7 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 9.1, 1.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.59 (p, J = 7.9 Hz, 1H), 3.81 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.06 - 1.61 (m, 8H), 1.54 - 1.35 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 485.10 및 487.10 (M+1); MS (ES-): 483.10 및 485.10 (M-1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-사이클로헥실-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(15c)의 제조
다이옥산/THF(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2-사이클로헥실-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(15b)(240㎎, 0.494m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(9h)(200㎎, 0.742m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.989㎖, 1.978m㏖), PCy3(27.7㎎, 0.099m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(40.4㎎, 0.049m㏖) 및 Pd2(dba)3(45.3㎎, 0.049m㏖)을 사용해서 화합물 15c를 제조하여 방법-Y를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-사이클로헥실-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(15c)(120㎎, 44% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 549.30 (M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-사이클로헥실-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세트산(15d)의 제조
THF/MeOH(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-사이클로헥실-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(15c)(120㎎, 0.219m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(55.1㎎, 1.312m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 15d를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-사이클로헥실-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세트산(15d)(15㎎, 13% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.20 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.05 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.98 (s, 1H), 8.53 - 8.41 (m, 2H), 8.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.92 - 7.78 (m, 2H), 7.68 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.31 - 7.19 (m, 2H), 7.08 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.69 - 4.50 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.07 - 1.97 (m, 4H), 1.92 - 1.81 (m, 2H), 1.74 - 1.66 (m, 1H), 1.50 - 1.38 (m, 2H), 1.36 - 1.22 (m, 1H); MS (ES+): 521.30 (M+1); MS (ES-): 519.20 (M-1).
반응식 16
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-사이클로헥실-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(16c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모-2-사이클로헥실-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(16a)의 제조
DCM(10㎖) 중 (5-브로모-2-사이클로헥실-2H-인다졸-3-일)메탄올(14b)(800㎎, 2.59m㏖)로부터, 반응식 2의 단계-2에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서, 에틸 2-(2-하이드록시-4-메톡시페닐)아세테이트(5a)(571㎎, 2.72m㏖), 트라이페닐포스핀(814㎎, 3.10m㏖) 및 DCM(10㎖) 중 DCAD(1140㎎, 3.10m㏖)의 용액을 사용해서, 화합물 16a를 제조하여 방법-N을 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-브로모-2-사이클로헥실-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(16a)(440㎎, 0.878m㏖, 33.9% 수율)를 백색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.18 (dd, J = 1.9, 0.7 Hz, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 1H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.59 (p, J = 8.6, 8.0 Hz, 1H), 3.84 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.41 (s, 2H), 2.02 - 1.68 (m, 8H), 1.53 - 1.36 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 501.10 및 503.10 (M+1); MS (ES-): 499.10 및 501.10 (M-1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-사이클로헥실-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(16b)의 제조
다이옥산/THF(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2-사이클로헥실-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(16a)(220㎎, 0.439m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서, 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(9h)(178㎎, 0.658m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.878㎖, 1.755m㏖), PCy3(24.61㎎, 0.088m㏖), Pd2(dba)3(40.2㎎, 0.044m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(35.8㎎, 0.044m㏖)을 사용하였고, 100℃에서 2시간 동안 오일욕 상에서 가열하여 화합물 16b를 제조하였다. 이는 방법-Y를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-사이클로헥실-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(16b)(120㎎, 48.4% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 565.30 (M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-사이클로헥실-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(16c)의 제조
THF/MeOH(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-사이클로헥실-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(16b)(120㎎, 0.213m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(53.5㎎, 1.275m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 16c를 제조하여, 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-사이클로헥실-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(16c)(18㎎, 0.034m㏖, 15.78% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.29 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.21 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 9.01 (s, 1H), 8.61 - 8.51 (m, 1H), 8.45 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.94 - 7.78 (m, 2H), 7.68 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.15 - 7.06 (m, 1H), 6.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.68 - 4.52 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.40 (s, 2H), 2.10 - 1.94 (m, 4H), 1.91 - 1.83 (m, 2H), 1.74 - 1.67 (m, 1H), 1.51 - 1.39 (m, 2H), 1.35 - 1.23 (m, 1H).; MS (ES+): 537.30 (M+1); MS (ES-): 535.25 (M-1).
반응식 17
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세트산(17e)의 제조
단계-1: 메틸 5-브로모-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-카복실레이트(17a)의 제조
THF 중 메틸 5-브로모-1H-인다졸-3-카복실레이트(1a)(3g, 11.76m㏖)로부터, 반응식 8의 단계-1에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서, DEAD(4.10g, 23.52m㏖), PPh3(6.17g, 23.52m㏖), 및 사이클로부탄올(1.696g, 23.52m㏖)을 사용해서 화합물 17a을 제조하여, 방법-N을 이용한 워크업 및 정제 후에, 메틸 5-브로모-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-카복실레이트(17a)(1.6g, 5.18m㏖, 44.0% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.14 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 9.1, 1.9 Hz, 1H), 5.93 (p, J = 8.2 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.79 - 2.60 (m, 2H), 2.58 - 2.51 (m, 2H), 1.98 - 1.79 (m, 2H); MS (ES+): 309.00 및 311.00 (M+1).
단계-2:(5-브로모-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메탄올(17b)의 제조
DCM(20㎖) 중 메틸 5-브로모-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-카복실레이트(17a)(1.6g, 5.18m㏖)로부터, 반응식 7의 단계-2에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서, 다이아이소뷰틸수소화알루미늄(DCM 중 1M 용액, 12.94㎖, 12.94m㏖)을 사용해서 화합물 17b를 제조하여 방법-O를 사용한 워크업 및 정제 후에, (5-브로모-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메탄올(17b)(1.05g, 72.2% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.01 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 9.1, 1.9 Hz, 1H), 5.44 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.28 (p, J = 8.2 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.78 - 2.60 (m, 2H), 2.47 - 2.37 (m, 2H), 1.95 - 1.80 (m, 2H); MS (ES+): 281.00 및 283.00 (M+1).
단계-3: 에틸 2-(2-((5-브로모-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(17c)의 제조
DCM(10㎖) 중 (5-브로모-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메탄올(17b)(500㎎, 1.778m㏖)로부터, 반응식 2의 단계-2에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서, 에틸 2-(2-하이드록시-4-메틸페닐)아세테이트(15a)(363㎎, 1.867m㏖), PPh3(560㎎, 2.134m㏖) 및 DCM(10㎖) 중 DCAD(784㎎, 2.134m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 17c를 제조하여 방법-N을 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-브로모-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(17c)(200㎎, 24.59% 수율)를 백색 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 457.10 (M+1); MS (ES-): 454.90 (M-1).
단계-4: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(17d)의 제조
다이옥산/THF(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(17c)(100㎎, 0.219m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서, 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(9h)(70.9㎎, 0.262m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.437㎖, 0.875m㏖), PCy3(12.26㎎, 0.044m㏖), Pd2(dba)3(20.02㎎, 0.022m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(17.7㎎, 0.022m㏖)을 사용해서 화합물 17d를 제조하여 방법-Y를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(17d)(80㎎, 70.3% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 521.30 (M+1).
단계-5: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세트산(17e)의 제조
MeOH/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(17d)(80㎎, 0.154m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서, 물(2㎖) 중 LiOH.H2O(38.7㎎, 0.922m㏖)의 용액을 사용해서, 화합물 17e를 제조하고 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세트산(17e)(20㎎, 26.4% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.34 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.25 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 9.01 (s, 1H), 8.52 - 8.41 (m, 2H), 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.95 - 7.83 (m, 2H), 7.74 - 7.62 (m, 1H), 7.27 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 5.41 - 5.22 (m, 1H), 3.43 (s, 2H), 2.86 - 2.66 (m, 2H), 2.59 - 2.52 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.97 - 1.81 (m, 2H); MS (ES+): 493.20 (M+1); MS (ES-): 491.20 (M-1).
반응식 18
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세트산(18c)의 제조
단계-1:(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)보론산(18a)의 제조
무수 다이옥산(100㎖) 중 5-브로모아이소퀴놀린-1-아민(8e)(5g, 22.41m㏖; CAS # 852570-80-0)으로부터, 반응식 1의 단계-4에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서 BISPIN(11.38g, 44.8m㏖) 및 아세트산칼륨(5.50g, 56.0m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(1.098g, 1.345m㏖)을 사용하였고, 15시간 동안 100℃에서 가열해서 화합물 18a를 제조하였다. 이는 방법-Z를 이용한 워크업 및 정제 후에, (1-아미노아이소퀴놀린-5-일)보론산(18a)(3.6g, 85% 수율)를 제공하고, 이를 다음 단계를 위해 그대로 사용하였다.
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(18b)의 제조
다이옥산/THF(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(17c)(100㎎, 0.219m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서, (1-아미노아이소퀴놀린-5-일)보론산(18a)(61.7㎎, 0.328m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.437㎖, 0.875m㏖), PCy3(12.26㎎, 0.044m㏖), Pd2(dba)3(20.02㎎, 0.022m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(17.86㎎, 0.022m㏖)을 사용해서 화합물 18b를 방법-Y를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(18b)(80㎎, 70% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 521.30 (M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세트산(18c)의 제조
MeOH/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(18b)(80㎎, 0.154m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서, 물(2㎖) 중 LiOH.H2O(38.7㎎, 0.922m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 18c를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세트산(18c)(8㎎, 10.57% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.18 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.16 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.85 (m, 2H), 7.63 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 5.42 - 5.26 (m, 1H), 3.42 (s, 2H), 2.83 - 2.71 (m, 2H), 2.57 - 2.53 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.99 - 1.86 (m, 2H); MS (ES+): 493.20 (M+1); MS (ES-): 491.20 (M-1).
반응식 19
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(19c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(19a)의 제조
DCM(10㎖) 중 (5-브로모-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메탄올(17b)(500㎎, 1.778m㏖)로부터, 반응식 2의 단계-2에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서, 에틸 2-(2-하이드록시-4-메톡시페닐)아세테이트(5a)(393㎎, 1.867m㏖), PPh3(560㎎, 2.134m㏖) 및 DCM(10㎖) 중 DCAD(784㎎, 2.134m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 19a를 제조하여 방법-N을 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-브로모-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(19a)(250㎎, 29.7% 수율)를 백색 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 473.10 및 475.10 (M+1); MS (ES-): 471.00 및 473.10 (M-1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(19b)의 제조
다이옥산/THF(4㎖, 비: 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(19a)(100㎎, 0.211m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서, (1-아미노아이소퀴놀린-5-일)보론산(18a)(59.6㎎, 0.317m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.423㎖, 0.845m㏖), PCy3(11.85㎎, 0.042m㏖), Pd2(dba)3(19.35㎎, 0.021m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(17.3㎎, 0.021m㏖)을 사용해서 화합물 19b를 제조하여 방법-Y를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(19b)(60㎎, 0.112m㏖, 52.9% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다.
MS (ES+): 537.25 (M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(19c)의 제조
MeOH/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(19b)(60㎎, 0.112m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서, 물(2㎖) 중 LiOH.H2O(28.2㎎, 0.671m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 19c를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(19c)(20㎎, 35.2% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.38 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.25 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.03 - 7.90 (m, 2H), 7.90 - 7.78 (m, 2H), 7.64 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.42 - 5.25 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.39 (s, 2H), 2.86 - 2.65 (m, 2H), 2.54 - 2.51 (m, 2H), 2.01 - 1.83 (m, 2H); MS (ES+): 509.20 (M+1); MS (ES-): 507.20 (M-1).
반응식 20
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(20b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(20a)의 제조
다이옥산/THF(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(19a)(100㎎, 0.211m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서, 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(9h)(68.5㎎, 0.254m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.423㎖, 0.845m㏖), PCy3(11.85㎎, 0.042m㏖), Pd2(dba)3(19.35㎎, 0.021m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물을 사용해서 화합물 20a를 제조하여 방법-Y를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(20a)(60㎎, 52.9% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 537.30 (M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(20b)의 제조
MeOH/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(20a)(60㎎, 0.112m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서, 물(2㎖) 중 LiOH.H2O(28.2㎎, 0.671m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 20b를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(20b)(20㎎, 35.2% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.18 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.17 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.98 (s, 1H), 8.54 - 8.39 (m, 2H), 8.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.95 - 7.82 (m, 2H), 7.68 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 5.39 -5.24 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.41 (s, 2H), 2.82 - 2.70 (m, 2H), 2.57 - 2.53 (m, 2H), 1.98 - 1.83 (m, 2H).; MS (ES+): 509.20 (M+1); MS (ES-): 507.20 (M-1).
반응식 21
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-사이클로펜틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(21e)의 제조
단계-1: 메틸 5-브로모-2-사이클로펜틸-2H-인다졸-3-카복실레이트(21a)의 제조
THF 중 메틸 5-브로모-1H-인다졸-3-카복실레이트(1a)(3g, 11.76m㏖)로부터, 반응식 8의 단계-1에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서, DEAD(4.10g, 23.52m㏖), PPh3(6.17g, 23.52m㏖) 및 사이클로펜탄올(2.026g, 23.52m㏖)을 사용해서 화합물 21a를 제조하여 방법-N을 이용한 워크업 및 정제 후에, 메틸 5-브로모-2-사이클로펜틸-2H-인다졸-3-카복실레이트(21a)(2.7g, 71.0% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.14 (dd, J = 2.0, 0.7 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 9.1, 0.7 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 9.0, 1.9 Hz, 1H), 5.96 (tt, J = 7.8, 6.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.27 - 2.01 (m, 4H), 1.99 - 1.82 (m, 2H), 1.79 - 1.61 (m, 2H); MS (ES+): 323.00 및 325.00 (M+1).
단계-2:(5-브로모-2-사이클로펜틸-2H-인다졸-3-일)메탄올(21b)의 제조
DCM(100㎖) 중 메틸 5-브로모-2-사이클로펜틸-2H-인다졸-3-카복실레이트(21a)(2.7g, 8.35m㏖)로부터, 반응식 7의 단계-2에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서, 다이아이소뷰틸수소화알루미늄(DCM 중 1M 용액, 20.89㎖, 20.89m㏖)을 사용해서 화합물 21b를 제조하여 방법-W를 이용한 워크업 및 정제 후에, (5-브로모-2-사이클로펜틸-2H-인다졸-3-일)메탄올(21b)(2.1g, 7.11m㏖, 85% 수율)을 밝은 황색 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 295.00 및 297.00 (M+1).
단계-3: 에틸 2-(2-((5-브로모-2-사이클로펜틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(21c)의 제조
(5-브로모-2-사이클로펜틸-2H-인다졸-3-일)메탄올(21b)(1g, 3.39m㏖)로부터, 반응식 2의 단계-2에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서, 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(2b)(0.672g, 3.73m㏖), PPh3(1.066g, 4.07m㏖) 및 DCM(10㎖) 중 DCAD(1.493g, 4.07m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 21c를 제조하여, 방법-N을 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-브로모-2-사이클로펜틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(21c)(560㎎, 36.1% 수율)를 백색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.11 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.38 - 7.26 (m, 3H), 7.22 (dd, J = 7.4, 1.5 Hz, 1H), 7.01 - 6.91 (m, 1H), 5.57 (s, 2H), 5.17 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 3.80 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.21 - 2.06 (m, 4H), 1.97 - 1.85 (m, 2H), 1.74 - 1.58 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 457.10 및 459.05 (M+1); MS (ES-): 455.00 및 457.10 (M-1).
단계-4: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-사이클로펜틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(21d)의 제조
반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서, 다이옥산/THF(4㎖) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2-사이클로펜틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(21c)(200㎎, 0.437m㏖)로부터, (1-아미노아이소퀴놀린-5-일)보론산(18a)(123㎎, 0.656m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.875㎖, 1.749m㏖), PCy3(24.53㎎, 0.087m㏖), Pd2(dba)3(40.0㎎, 0.044m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(35.7㎎, 0.044m㏖)을 사용해서 화합물 21d를 제조하여 방법-Y를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-사이클로펜틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(21d)(150㎎, 65.9% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 521.20 (M+1).
단계-5: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-사이클로펜틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(21e)의 제조
MeOH/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-사이클로펜틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(21d)(150㎎, 0.288m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서, 물(2㎖) 중 LiOH.H2O(72.5㎎, 1.729m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 21e를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-사이클로펜틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(21e)(35㎎, 24.66% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.19 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.15 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.16 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.86 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.35 - 7.24 (m, 3H), 7.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.03 - 6.90 (m, 2H), 5.63 (s, 2H), 5.36 - 5.07 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.31 - 2.17 (m, 2H), 2.17 - 2.06 (m, 2H), 2.04 - 1.90 (m, 2H), 1.80 - 1.62 (m, 2H); MS (ES+): 493.20 (M+1); MS (ES-): 491.20 (M-1).
반응식 22
2-(2-((5-(3-카밤이미도일페닐)-2-사이클로펜틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(22c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((2-사이클로펜틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(22a)의 제조
무수 다이옥산(20㎖) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2-사이클로펜틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(21c)(450㎎, 0.984m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-4에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서, BISPIN(500㎎, 1.968m㏖), KOAc(241㎎, 2.460m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(48.2㎎, 0.059m㏖)을 사용하고, 3시간 동안 100℃에서 가열하여, 화합물 22a를 제조하였다. 이는 방법-AA를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((2-사이클로펜틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(22a)(180㎎, 36.3% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 505.30 (M+1); MS (ES-): 503.05 (M-1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-카밤이미도일페닐)-2-사이클로펜틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(22b)의 제조
다이옥산/THF(4㎖) 중 에틸 2-(2-((2-사이클로펜틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(22a)(180㎎, 0.357m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서, 3-브로모벤즈이미드아마이드 하이드로클로라이드(1g)(168㎎, 0.714m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.714㎖, 1.427m㏖), PCy3(20.01㎎, 0.071m㏖), Pd2(dba)3(32.7㎎, 0.036m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(39.1㎎, 0.036m㏖)을 사용해서 화합물 22b를 제조하고, 방법-F를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(3-카밤이미도일페닐)-2-사이클로펜틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(22b)(120㎎, 67.7% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.70 (s, 3H), 8.24 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.82 - 7.69 (m, 4H), 7.64 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.02 - 6.90 (m, 1H), 5.65 (s, 2H), 5.27 - 5.11 (m, 1H), 3.76 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.22 - 2.10 (m, 4H), 2.00 - 1.92 (m, 2H), 1.73 - 1.66 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 497.20 (M+1); MS (ES-): 495.10 (M-1).
단계-3: 2-(2-((5-(3-카밤이미도일페닐)-2-사이클로펜틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(22c)의 제조
MeOH/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(3-카밤이미도일페닐)-2-사이클로펜틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(22b)(120㎎, 0.242m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서, 물(2㎖) 중 LiOH.H2O(60.8㎎, 1.450m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 22c를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(3-카밤이미도일페닐)-2-사이클로펜틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(22c)(30㎎, 26.5% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.47 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 9.15 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.34 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.83 - 7.75 (m, 3H), 7.74 - 7.64 (m, 1H), 7.39 - 7.26 (m, 2H), 7.22 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 5.31 - 5.08 (m, 1H), 3.46 (s, 2H), 2.31 - 2.15 (m, 2H), 2.15 - 2.03 (m, 2H), 2.01 - 1.87 (m, 2H), 1.78 - 1.63 (m, 2H); MS (ES+): 469.20 (M+1); MS (ES-): 467.10 (M-1).
반응식 23
2-(2-((2-사이클로뷰틸-5-(2-(N-하이드록시카밤이미도일)-3-메톡시피리딘-4-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(23g)의 제조
단계-1: 4-아이오도-3-메톡시피콜리노나이트릴(23b)의 제조
나트륨 메톡사이드(메탄올 중 25 wt% 용액)(4.49㎖, 20.16m㏖) 중 3-플루오로-4-아이오도피콜리노나이트릴(23a)(1g, 4.03m㏖; CAS # 669066-35-7)의 용액을 2시간 동안 0℃에서 그리고 2시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고 나서, 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 방법-AB를 이용해서 정제하여, 4-아이오도-3-메톡시피콜리노나이트릴(23b)(380㎎, 36.2% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.28 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H); MS (ES+): 260.90 (M+1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-브로모-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(23c)의 제조
THF(30㎖) 중 (5-브로모-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메탄올(17b)(820㎎, 2.92m㏖)로부터, 반응식 8의 단계-1에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서, PPh3(1530㎎, 5.83m㏖), 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(2b)(788㎎, 4.37m㏖) 및 DEAD(1016㎎, 5.83m㏖)를 사용해서 화합물 23c를 제조하여 방법-N을 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-브로모-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(23c)(430㎎, 33.3% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.94 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 9.0, 1.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.14 (m, 3H), 6.92 (td, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.29 (p, J = 8.3 Hz, 1H), 3.91 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.70 - 2.53 (m, 2H), 2.48 - 2.38 (m, 2H), 1.95 - 1.77 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 443.10 및 445.10 (M+1); MS (ES+): 465.05 및 467.10 (M+Na).
단계-3: 에틸 2-(2-((2-사이클로뷰틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(23d)의 제조
무수 다이옥산(15㎖) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(23c)(430㎎, 0.970m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-4에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서, BISPIN(493㎎, 1.940m㏖), KOAc(238㎎, 2.425m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(47.5㎎, 0.058m㏖)을 사용해서 화합물 23d를 제조하고 방법-B를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((2-사이클로뷰틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(23d)(280㎎, 58.9% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.22 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.01 - 6.89 (m, 1H), 5.57 (s, 2H), 5.30 (p, J = 8.2 Hz, 1H), 3.77 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.49 (s, 2H), 2.85 - 2.66 (m, 2H), 2.48 - 2.38 (m, 2H), 1.97 - 1.79 (m, 2H), 1.29 (s, 12H), 0.86 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 491.30 (M+1).
단계-4: 에틸 2-(2-((5-(2-사이아노-3-메톡시피리딘-4-일)-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(23e)의 제조
다이옥산/THF(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((2-사이클로뷰틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(23d)(280㎎, 0.571m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서, 4-아이오도-3-메톡시피콜리노나이트릴(23b)(178㎎, 0.685m㏖), K3PO4(2M 수용액, 1.142㎖, 2.284m㏖), PCy3(32.0㎎, 0.114m㏖), Pd2(dba)3(52.3㎎, 0.057m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(46.6㎎, 0.057m㏖)을 사용해서 화합물 23e를 제조하여 방법-AC를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(2-사이아노-3-메톡시피리딘-4-일)-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(23e)(280㎎, 99% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.55 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.87 - 7.76 (m, 2H), 7.55 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.34 (p, J = 8.3 Hz, 1H), 3.76 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 2.88 - 2.69 (m, 2H), 2.50 - 2.45 (m, 2H), 1.96 - 1.84 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 497.20 (M+1).
단계-5: 에틸 2-(2-((2-사이클로뷰틸-5-(2-(N-하이드록시카밤이미도일)-3-메톡시피리딘-4-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(23f)의 제조
EtOH(10㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(2-사이아노-3-메톡시피리딘-4-일)-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(23e)(280㎎, 0.564m㏖)의 용액에 하이드록실아민(0.373㎖, 5.64m㏖)을 첨가하고, 환류에서 3시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 얻어진 잔사를 방법-E를 사용해서 정제하여, 에틸 2-(2-((2-사이클로뷰틸-5-(2-(N-하이드록시카밤이미도일)-3-메톡시피리딘-4-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(23f)(280㎎, 0.529m㏖, 94% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.68 (s, 1H), 8.39 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.31 (s, 2H), 7.22 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.41 - 5.25 (m, 1H), 3.77 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.85 - 2.69 (m, 2H), 2.51 - 2.46 (m, 2H), 1.98 - 1.83 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 530.20 (M+1).
단계-6: 2-(2-((2-사이클로뷰틸-5-(2-(N-하이드록시카밤이미도일)-3-메톡시피리딘-4-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(23g)의 제조
MeOH/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((2-사이클로뷰틸-5-(2-(N-하이드록시카밤이미도일)-3-메톡시피리딘-4-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(23f)(100㎎, 0.189m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서, 물(2㎖) 중 LiOH.H2O(47.5㎎, 1.133m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 23g를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((2-사이클로뷰틸-5-(2-(N-하이드록시카밤이미도일)-3-메톡시피리딘-4-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(23g)(15㎎, 15.84% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.32 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.54 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.88 - 7.71 (m, 2H), 7.57 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.26 (m, 2H), 7.22 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.00 - 6.90 (m, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.40 - 5.29 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.90 - 2.64 (m, 2H), 2.58 - 2.51 (m, 2H), 2.02 - 1.77 (m, 2H).; MS (ES+): 502.20 (M+1); MS (ES-): 500.10 (M-1).
반응식 24
2-(2-((5-(2-카밤이미도일-3-메톡시피리딘-4-일)-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(24b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(2-카밤이미도일-3-메톡시피리딘-4-일)-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(24a)의 제조
아세트산(0.030㎖, 0.529m㏖) 및 에탄올(5㎖) 중 에틸 2-(2-((2-사이클로뷰틸-5-(2-(N-하이드록시카밤이미도일)-3-메톡시피리딘-4-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(23f)(280㎎, 0.529m㏖)의 용액에 레이니 니켈(0.529m㏖)을 첨가하고, 수소 분위기(풍선(balloon), 1 atm)하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 에탄올로 세척하고, 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 방법-E를 사용해서 정제하여, 에틸 2-(2-((5-(2-카밤이미도일-3-메톡시피리딘-4-일)-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(24a)(200㎎, 74% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.43 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.80 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 2H), 7.31 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 5.34 (p, J = 8.2 Hz, 1H), 3.76 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.87 - 2.67 (m, 2H), 2.51 - 2.48 (m, 2H), 2.01 - 1.81 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 514.20 (M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(2-카밤이미도일-3-메톡시피리딘-4-일)-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(24b)의 제조
MeOH/THF(6㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(2-카밤이미도일-3-메톡시피리딘-4-일)-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(24a)(200㎎, 0.389m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서, 물(2㎖) 중 LiOH.H2O(98㎎, 2.337m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 24b를 제조하고, 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(2-카밤이미도일-3-메톡시피리딘-4-일)-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(24b)(35㎎, 18.51% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.60 - 9.31 (m, 4H, D2O 교환 가능함), 8.57 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.91 - 7.74 (m, 2H), 7.57 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.26 (m, 2H), 7.22 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.03 - 6.86 (m, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.42 - 5.22 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.85 - 2.66 (m, 2H), 2.57 - 2.51 (m, 2H), 1.99 - 1.80 (m, 2H); MS (ES+): 486.20 (M+1); MS (ES-): 484.10 (M-1).
반응식 25
2-(2-((5-(4-아미노퀴놀린-6-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(25c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(4-아미노퀴놀린-6-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(25b)의 제조
다이옥산/THF(4㎖) 중 에틸 2-(2-((1-아이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(2d)(150㎎, 0.314m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서, 첨가된 6-브로모퀴놀린-4-아민(25a)(84㎎, 0.376m㏖; CAS # 65340-73-0), K3PO4(2M 수용액, 0.627㎖, 1.254m㏖), PCy3(17.59㎎, 0.063m㏖), Pd2(dba)3(28.7㎎, 0.031m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(25.6㎎, 0.031m㏖)을 사용해서 화합물 25b를 제조하여, 방법-E를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(4-아미노퀴놀린-6-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(25b)(100㎎, 64.5% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.9, 1.7 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 14.6, 8.8 Hz, 2H), 7.32 - 7.28 (m, 2H), 7.19 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.98 (s, 2H), 6.95 - 6.87 (m, 1H), 6.56 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.07 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 3.63 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.72 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 495.20 (M+1); MS (ES-): 493.10 (M-1).
단계-2: 2-(2-((5-(4-아미노퀴놀린-6-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(25c)의 제조
THF/MeOH(4㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(4-아미노퀴놀린-6-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(25b)(100㎎, 0.202m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(50.9㎎, 1.213m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 25c를 제조하고 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(4-아미노퀴놀린-6-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(25c)(85㎎, 90% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6/D2O) δ 8.78 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.45 - 8.32 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.05 - 7.82 (m, 3H), 7.33 - 7.24 (m, 2H), 7.19 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.97 - 6.87 (m, 1H), 6.82 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.15 - 4.97 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 6H); MS (ES+): 467.20 (M+1); MS (ES-): 465.15 (M-1).
반응식 26
2-(2-((5-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(26c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(26b)의 제조
다이옥산/THF(4㎖) 중 에틸 2-(2-((1-아이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(2d)(200㎎, 0.418m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서, 5-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민(26a)(177㎎, 0.836m㏖; CAS # 791595-74-9), K3PO4(2M 수용액, 0.836㎖, 1.672m㏖), PCy3(23.45㎎, 0.084m㏖), Pd2(dba)3(38.3㎎, 0.042m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(34.1㎎, 0.042m㏖)을 사용해서 화합물 26b를 제조하여 방법-U를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(26b)(50㎎, 24.73% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 484.20 (M+1); (ES-): 482.20 (M-1).
단계-2: 2-(2-((5-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(26c)의 제조
THF/MeOH(4㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(26b)(50㎎, 0.103m㏖)로부터, 반응식 2의 단계-5에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(26.0㎎, 0.620m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 26c를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(26c)(7㎎, 14.86% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.43 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 7.99 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.58 - 7.50 (m, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 2H), 7.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.97 - 6.85 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.11 - 4.92 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 6H); MS (ES+): 456.20 (M+1); (ES-): 454.10 (M-1).
반응식 27
2-(2-((5-(2-아미노벤조[d]옥사졸-5-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(27c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(2-아미노벤조[d]옥사졸-5-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(27b)의 제조
다이옥산/THF(4㎖) 중 에틸 2-(2-((1-아이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(2d)(200㎎, 0.418m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서, 5-브로모벤조[d]옥사졸-2-아민(27a)(178㎎, 0.836m㏖; CAS # 64037-07-6), K3PO4(2M 수용액, 0.836㎖, 1.672m㏖), PCy3(23.45㎎, 0.084m㏖), Pd2(dba)3(38.3㎎, 0.042m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(34.1㎎, 0.042m㏖)을 사용해서 화합물 27b를 제조하여 방법-U를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(2-아미노벤조[d]옥사졸-5-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(27b)(150㎎, 74.0% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.93 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 3.5, 1.9 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.91 (dt, J = 7.8, 4.2 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.02 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 3.67 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 1.51 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.77 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 485.20 (M+1); 507.20 (M+Na); (ES-): 483.20 (M-1).
단계-2: 2-(2-((5-(2-아미노벤조[d]옥사졸-5-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(27c)의 제조
THF/MeOH(4㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(2-아미노벤조[d]옥사졸-5-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(27b)(150㎎, 0.310m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(78㎎, 1.857m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 27c를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(2-아미노벤조[d]옥사졸-5-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(27c)(60㎎, 0.131m㏖, 42.5% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.55 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.01 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 7.60 - 7.47 (m, 2H), 7.47 - 7.37 (m, 1H), 7.34 - 7.22 (m, 2H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 6.97 - 6.85 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.10 - 4.95 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 1.51 (d, J = 6.6 Hz, 6H); MS (ES+): 457.20 (M+1); (ES-): 455.10 (M-1).
반응식 28
2-(2-((5-(3-카밤이미도일페닐)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(28d)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(28a)의 제조
DCE(20㎖) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(9d)(1g, 2.57m㏖)의 용액에 사이클로뷰틸 보론산(0.385g, 3.85m㏖; CAS # 849052-26-2), 2,2'-바이피리딘(0.100g, 0.642m㏖), 구리(II) 아세테이트(0.467g, 2.57m㏖) 및 탄산칼륨(0.71g, 5.14m㏖)을 첨가하였고, 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 방법-P를 사용하여 정제하였고, 에틸 2-(2-((5-브로모-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(28a)(400㎎, 35.1% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.94 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 7.34 - 7.22 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 7.3, 1.5 Hz, 1H), 6.92 (td, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.29 (p, J = 8.3 Hz, 1H), 3.91 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.62 (pd, J = 9.4, 2.7 Hz, 2H), 2.48 - 2.36 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 443.10 및 445.10 (M+1); (ES-): 441.00 (M-1).
단계-2: 에틸 2-(2-((1-사이클로뷰틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(28b)의 제조
무수 다이옥산(20㎖) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(28a)(400㎎, 0.902m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-4에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서, BISPIN(458㎎, 1.805m㏖), KOAc(221㎎, 2.256m㏖) 및 PdCl2dppf)-CH2Cl2 부가물(44.2㎎, 0.054m㏖)을 사용해서 화합물 28b를 제조하여 방법-C를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((1-사이클로뷰틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(28b)(350㎎, 79% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.15 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.77 - 7.58 (m, 2H), 7.34 - 7.23 (m, 2H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 6.93 (ddt, J = 7.4, 5.2, 3.1 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.29 (p, J = 8.3 Hz, 1H), 3.85 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.63 (h, J = 6.7, 4.4 Hz, 2H), 2.49 - 2.39 (m, 2H), 1.88 (td, J = 10.7, 10.1, 4.1 Hz, 2H), 1.29 (s, 9H), 1.16 (s, 3H), 0.87 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 491.30 (M+1); 513.30 (M+Na); (ES-): 489.00 (M-1).
단계-3: 에틸 2-(2-((5-(3-카밤이미도일페닐)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(28c)의 제조
다이옥산/THF(6㎖, 1:1) 중 2-(2-((1-사이클로뷰틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(28b)(350㎎, 0.714m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서, 화합물 28c를 제조하여 3-브로모벤즈이미드아마이드 하이드로클로라이드(1g)(336㎎, 1.427m㏖), K3PO4(2M 수용액, 1.427㎖, 2.85m㏖), PCy3(40.0㎎, 0.143m㏖), Pd2(dba)3(65.4㎎, 0.071m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(58.3㎎, 0.071m㏖)을 사용해서 방법-F를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(3-카밤이미도일페닐)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(28c)(200㎎, 58.1% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 483.30 (M+1).
단계-4: 2-(2-((5-(3-카밤이미도일페닐)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(28d)의 제조
THF/MeOH(4㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(3-카밤이미도일페닐)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(28c)(200㎎, 0.414m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(104㎎, 2.487m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 28d를 제조하고, 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(3-카밤이미도일페닐)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(28d)(36㎎, 19.11% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.07 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.44 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 9.15 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.19 (s, 1H), 8.17 - 8.12 (m, 1H), 8.12 - 8.04 (m, 1H), 7.93 - 7.81 (m, 2H), 7.80 - 7.74 (m, 1H), 7.70 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.34 - 7.23 (m, 2H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 6.97 - 6.87 (m, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.42 - 5.27 (m, 1H), 3.53 (s, 2H), 2.78 - 2.57 (m, 2H), 2.49 - 2.44 (m, 2H), 2.00 - 1.80 (m, 2H); MS (ES+): 455.20 (M+1); (ES-): 453.20 (M-1); C27H26N4O3.HCl.1.75H2O에 대한 분석 계산치: C, 62.06; H, 5.88; N, 10.72; 실측치: C, 62.16; H, 5.71; N, 10.76.
반응식 29
2-(2-((5-(4-카밤이미도일-3-하이드록시페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(29c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(3-아미노벤조[d]아이소옥사졸-6-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(29b)의 제조
다이옥산/THF(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((1-아이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(2d)(200㎎, 0.418m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서, 6-브로모벤조[d]아이소옥사졸-3-아민(29a)(178㎎, 0.836m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.836㎖, 1.672m㏖), PCy3(23.45㎎, 0.084m㏖), Pd2(dba)3(38.3㎎, 0.042m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(34.1㎎, 0.042m㏖)을 사용해서 화합물 29b를 제조하여 방법-U를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(3-아미노벤조[d]아이소옥사졸-6-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(29b)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 485.20 (M+1); 507.20 (M+Na); (ES-): 483.05 (M-1).
단계-2: 2-(2-((5-(4-카밤이미도일-3-하이드록시페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(29c)의 제조
THF/MeOH(4㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(3-아미노벤조[d]아이소옥사졸-6-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(29b)(100㎎, 0.206m㏖)로부터, 반응식 2의 단계-5에 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(52.0㎎, 1.238m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 29c를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(4-카밤이미도일-3-하이드록시페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(29c)(12㎎, 0.026m㏖, 12.68% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.06 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 11.21 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.04 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.83 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.06 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.71 - 7.61 (m, 2H), 7.40 - 7.31 (m, 2H), 7.31 - 7.24 (m, 2H), 7.20 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.97 - 6.87 (m, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.16 - 4.92 (m, 1H), 3.51 (s, 2H), 1.51 (d, J = 6.6 Hz, 6H); MS (ES+): 459.20 (M+1); (ES-): 457.20 (M-1).
반응식 30
2-(2-((5-(3-아미노벤조[d]아이소옥사졸-7-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(30c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(3-아미노벤조[d]아이소옥사졸-7-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(30b)의 제조
다이옥산/THF(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((1-아이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(2d)(200㎎, 0.418m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서, 7-브로모벤조[d]아이소옥사졸-3-아민(30a)(178㎎, 0.836m㏖; CAS # 1260860-32-9), K3PO4(2M 수용액, 0.836㎖, 1.672m㏖), PCy3(23.45㎎, 0.084m㏖), Pd2(dba)3(38.3㎎, 0.042m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(34.1㎎, 0.042m㏖)을 사용해서 화합물 30b를 제조하여 방법-U를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(3-아미노벤조[d]아이소옥사졸-7-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(30b)(50㎎, 24.68% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.28 - 8.12 (m, 1H), 7.94 - 7.85 (m, 2H), 7.85 - 7.76 (m, 2H), 7.35 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 2H), 7.18 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.97 - 6.82 (m, 1H), 6.48 (s, 2H), 5.45 (s, 2H), 5.06 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 3.60 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.55 (s, 2H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.72 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 485.20 (M+1); 507.20 (M+Na); (ES-): 483.20 (M-1).
단계-2: 2-(2-((5-(3-아미노벤조[d]아이소옥사졸-7-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(30c)의 제조
THF/MeOH(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(3-아미노벤조[d]아이소옥사졸-7-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(30b)(50㎎, 0.103m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(26.0㎎, 0.619m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 30c를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(3-아미노벤조[d]아이소옥사졸-7-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(30c)(8㎎, 16.98% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.28 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 7.88 - 7.76 (m, 3H), 7.36 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 2H), 7.22 - 7.14 (m, 1H), 6.96 - 6.85 (m, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.18 - 4.90 (m, 1H), 3.56 (s, 2H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 6H); MS (ES+): 457.20 (M+1); (ES-): 455.10 (M-1).
반응식 31
2-(2-((3'-아미노-1-아이소프로필-1H,1'H-[5,7'-바이인다졸]-3-일)메톡시)페닐)아세트산(31c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((3'-아미노-1-아이소프로필-1H,1'H-[5,7'-바이인다졸]-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(31b)의 제조
다이옥산/THF(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((1-아이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(2d)(200㎎, 0.418m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서, 7-브로모-1H-인다졸-3-아민(31a)(177㎎, 0.836m㏖; CAS # 1234616-28-4), K3PO4(2M 수용액, 0.836㎖, 1.672m㏖), PCy3(23.45㎎, 0.084m㏖), Pd2(dba)3(38.3㎎, 0.042m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(34.1㎎, 0.042m㏖)을 사용해서 화합물 31b를 제조하여 방법-R을 사용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((3'-아미노-1-아이소프로필-1H,1'H-[5,7'-바이인다졸]-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(31b)(150㎎, 74.2% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.76 (s, 1H), 11.52 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.75 - 7.71 (m, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 2H), 7.19 - 7.12 (m, 1H), 7.02 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.05 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.63 - 3.57 (m, 2H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.67 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 484.20 (M+1); (ES-): 482.10 (M-1).
단계-2: 2-(2-((3'-아미노-1-아이소프로필-1H,1'H-[5,7'-바이인다졸]-3-일)메톡시)페닐)아세트산(31c)의 제조
THF/MeOH(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((3'-아미노-1-아이소프로필-1H,1'H-[5,7'-바이인다졸]-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(31b)(150㎎, 0.310m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(78㎎, 1.861m㏖)를 사용해서 화합물 31c를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((3'-아미노-1-아이소프로필-1H,1'H-[5,7'-바이인다졸]-3-일)메톡시)페닐)아세트산(31c)(65㎎, 0.143m㏖, 46.0% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.10 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.76 - 7.62 (m, 2H), 7.36 - 7.23 (m, 3H), 7.23 - 7.13 (m, 1H), 6.90 (td, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.21 - 4.87 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 1.53 (d, J = 6.5 Hz, 6H); MS (ES+): 456.15 (M+1); (ES-): 454.15 (M-1).
반응식 32
2-(2-((3'-아미노-1-아이소프로필-1H,1'H-[5,5'-바이인다졸]-3-일)메톡시)페닐)아세트산(32c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((3'-아미노-1-아이소프로필-1H,1'H-[5,5'-바이인다졸]-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(32b)의 제조
다이옥산/THF(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((1-아이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(2d)(200㎎, 0.418m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서, 5-브로모-1H-인다졸-3-아민(32a)(177㎎, 0.836m㏖; CAS # 61272-71-7), K3PO4(2M 수용액, 0.836㎖, 1.672m㏖), PCy3(23.45㎎, 0.084m㏖), Pd2(dba)3(38.3㎎, 0.042m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(34.1㎎, 0.042m㏖)을 사용해서 화합물 32b를 제조하여 방법-R을 사용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((3'-아미노-1-아이소프로필-1H,1'H-[5,5'-바이인다졸]-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(160㎎, 79% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.58 (s, 1H), 11.46 - 11.32 (m, 1H), 8.06 - 7.89 (m, 2H), 7.84 - 7.51 (m, 2H), 7.35 - 7.25 (m, 4H), 7.24 - 7.16 (m, 2H), 6.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.01 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.68 - 3.55 (m, 2H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 0.74 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 484.20 (M+1).
단계-2: 2-(2-((3'-아미노-1-아이소프로필-1H,1'H-[5,5'-바이인다졸]-3-일)메톡시)페닐)아세트산(32c)의 제조
THF/MeOH(4㎖) 중 에틸 2-(2-((3'-아미노-1-아이소프로필-1H,1'H-[5,5'-바이인다졸]-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(32b)(160㎎, 0.331m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(83㎎, 1.985m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 32c를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((3'-아미노-1-아이소프로필-1H,1'H-[5,5'-바이인다졸]-3-일)메톡시)페닐)아세트산(32c)(35㎎, 0.077m㏖, 23.22% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.23 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.93 - 7.78 (m, 2H), 7.72 (dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 2H), 7.20 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.96 - 6.88 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.11 - 4.94 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 6H); MS (ES+): 456.20 (M+1); (ES-): 454.20 (M-1).
반응식 33
2-(2-((5-(3-아미노피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(33c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(3-아미노피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(33b)의 제조
다이옥산/THF(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((1-아이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(2d)(200㎎, 0.418m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서, 5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-아민(33a)(141㎎, 0.836m㏖; CAS # 1234616-50-2), K3PO4(2M 수용액, 0.836㎖, 1.672m㏖), PCy3(23.45㎎, 0.084m㏖), Pd2(dba)3(38.3㎎, 0.042m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(34.1㎎, 0.042m㏖)를 사용해서 화합물 33b를 제조하여 방법-R을 사용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(3-아미노피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(33b)(120㎎, 59.2% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.82 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.36 (dd, J = 9.0, 1.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.98 - 6.87 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.06 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.76 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.56 (s, 2H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.77 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 485.20 (M+1); 507.25 (M+Na).
단계-2: 2-(2-((5-(3-아미노피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(33c)의 제조
THF/MeOH(4㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(3-아미노피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(33b)(120㎎, 0.248m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(62.4㎎, 1.486m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 33c를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(3-아미노피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(33c) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.55 (s, 3H, D2O 교환 가능함), 9.16 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 9.0, 1.6 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 2H), 7.22 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.99 - 6.86 (m, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.25 - 4.80 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 6H); MS (ES+): 457.20 (M+1); (ES-): 455.20 (M-1).
반응식 34
2-(2-((5-(3-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(34c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(3-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(34b)의 제조
다이옥산/THF(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((1-아이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(2d)(200㎎, 0.418m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서, 7-브로모아이소퀴놀린-3-아민(34a)(187㎎, 0.836m㏖; CAS # 1192815-02-3), K3PO4(2M 수용액, 0.836㎖, 1.672m㏖), PCy3(23.45㎎, 0.084m㏖), Pd2(dba)3(38.3㎎, 0.042m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(34.1㎎, 0.042m㏖)을 사용해서 화합물 34b를 제조하여 방법-R을 사용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(3-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(34b)(150㎎, 72.5% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.88 (s, 1H), 8.16 - 8.01 (m, 2H), 7.90 - 7.78 (m, 3H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 2H), 7.23 - 7.13 (m, 1H), 6.98 - 6.85 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.98 (s, 2H), 5.44 (s, 2H), 5.04 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 3.68 - 3.62 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.73 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 495.25 (M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(3-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(34c)의 제조
THF/MeOH(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(3-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(34b)(150㎎, 0.303m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(76㎎, 1.82m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 34c를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(3-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(34c) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.13 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.20 - 8.13 (m, 2H), 7.91 - 7.82 (m, 3H), 7.29 - 7.26 (m, 2H), 7.23 - 7.21 (m, 2H), 6.97 - 6.87 (m, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.11 - 4.98 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 6H).; MS (ES+): 467.20 (M+1); (ES-): 465.10 (M-1).
반응식 35
2-(2-((5-(2-아미노퀴놀린-6-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(35c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(2-아미노퀴놀린-6-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(35b)의 제조
반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서, 다이옥산/THF(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((1-아이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(2d)(200㎎, 0.418m㏖)로부터, 6-브로모퀴놀린-2-아민(35a)(187㎎, 0.836m㏖; CAS # 791626-58-9), K3PO4(2M 수용액, 0.836㎖, 1.672m㏖), PCy3(23.45㎎, 0.084m㏖), Pd2(dba)3(38.3㎎, 0.042m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(34.1㎎, 0.042m㏖)를 사용해서 화합물 35b를 제조하여 방법-R을 사용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(2-아미노퀴놀린-6-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(35b)(150㎎, 72.5% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.02 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 2H), 7.19 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.92 (dt, J = 7.4, 4.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.50 (s, 2H), 5.43 (s, 2H), 5.03 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 3.68 - 3.61 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 1.51 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.73 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 495.20 (M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(2-아미노퀴놀린-6-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(35c)의 제조
THF/MeOH(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(2-아미노퀴놀린-6-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(35b)(150㎎, 0.303m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(76㎎, 1.82m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 35c를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(2-아미노퀴놀린-6-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(35c)(85㎎, 60.1% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 14.17 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.12 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 8.41 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.19 - 8.10 (m, 2H), 7.89 - 7.75 (m, 3H), 7.31 - 7.25 (m, 2H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 7.13 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.96 - 6.88 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.17 - 4.87 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 6H).; MS (ES+): 467.20 (M+1); (ES-): 465.20 (M-1).
반응식 36
2-(2-((5-(6-아미노나프탈렌-2-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(36c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(6-아미노나프탈렌-2-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(36b)의 제조
다이옥산/THF(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((1-아이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(2d)(200㎎, 0.418m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서, 6-브로모나프탈렌-2-아민(36a)(186㎎, 0.836m㏖; CAS # 7499-66-3), K3PO4(2M 수용액, 0.836㎖, 1.672m㏖), PCy3(23.45㎎, 0.084m㏖), Pd2(dba)3(38.3㎎, 0.042m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(34.1㎎, 0.042m㏖)을 사용해서 화합물 36b를 제조하여, 방법-E를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(6-아미노나프탈렌-2-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(36b)(160㎎, 78% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.01 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 7.69 - 7.64 (m, 2H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 6.96 (dd, J = 6.5, 2.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.03 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 3.69 - 3.62 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.73 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 494.20 (M+1); 516.20 (M+Na).
단계-2: 2-(2-((5-(6-아미노나프탈렌-2-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(36c)의 제조
THF/MeOH(4㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(6-아미노나프탈렌-2-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(36b)(160㎎, 0.324m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(82㎎, 1.945m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 36c를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(6-아미노나프탈렌-2-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(36c)(75㎎, 0.161m㏖, 49.7% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.51 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.26 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.01 - 7.91 (m, 2H), 7.91 - 7.82 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 2H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 6.99 - 6.87 (m, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.14 - 4.95 (m, 1H), 3.56 (s, 2H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 6H); MS (ES+): 466.20 (M+1); (ES-): 464.20 (M-1).
반응식 37
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(37c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(37b)의 제조
다이옥산/THF(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((1-사이클로뷰틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(280㎎, 0.571m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서, 7-브로모아이소퀴놀린-1-아민(37a)(255㎎, 1.142m㏖; CAS # 215453-53-5), K3PO4(2M 수용액, 1.142㎖, 2.284m㏖), PCy3(32.0㎎, 0.114m㏖), Pd2(dba)3(52.3㎎, 0.057m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(46.6㎎, 0.057m㏖)을 사용해서 화합물 37b를 제조하여, 방법-E를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(37b)(200㎎, 69.1% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.58 - 8.44 (m, 1H), 8.16 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 7.2, 4.5 Hz, 2H), 7.31 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.95 - 6.88 (m, 4H), 5.47 (s, 2H), 5.35 (p, J = 8.4 Hz, 1H), 3.67 - 3.61 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.79 - 2.58 (m, 2H), 1.98 - 1.84 (m, 2H), 1.24 - 1.17 (m, 2H), 0.72 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 507.20 (M+1); (ES-): 505.15 (M-1).
단계-2: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(37c)의 제조
THF/MeOH(4㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(37b)(200㎎, 0.395m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(99㎎, 2.369m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 37c를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(37c)(95㎎, 50.3% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.17 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.96 (s, 1H), 8.41 (d, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.08 - 7.94 (m, 2H), 7.89 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 3H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 6.98 - 6.86 (m, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.43 - 5.28 (m, 1H), 3.53 (s, 2H), 2.76 - 2.58 (m, 2H), 2.57 - 2.51 (m, 2H), 1.98 - 1.79 (m, 2H); MS (ES+): 479.20 (M+1); (ES-): 477.20 (M-1); C29H26N4O3.HCl.2H2O에 대한 분석 계산치: C, 63.21; H, 5.67; Cl, 6.43; N, 10.17; 실측치: C, 63.23; H, 5.69; Cl, 6.86; N, 10.00.
반응식 38
2-(2-((5-(6-아미노아이소퀴놀린-3-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(38c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(6-아미노아이소퀴놀린-3-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(38b)의 제조
다이옥산/THF(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((1-아이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(2d)(200㎎, 0.418m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서, 3-클로로아이소퀴놀린-6-아민(38a)(149㎎, 0.836m㏖; CAS # 1374652-51-3), K3PO4(2M 수용액, 0.836㎖, 1.672m㏖), PCy3(23.45㎎, 0.084m㏖), Pd2(dba)3(38.3㎎, 0.042m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(34.1㎎, 0.042m㏖)을 사용해서 화합물 38b를 제조하여 방법-AC를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(6-아미노아이소퀴놀린-3-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(38b)(80㎎, 38.7% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.93 (s, 1H), 8.50 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 9.0, 1.6 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.76 (t, J = 9.5 Hz, 2H), 7.36 - 7.24 (m, 2H), 7.20 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.00 (s, 2H), 5.45 (s, 2H), 5.04 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 3.73 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.55 (s, 2H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.76 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 495.20 (M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(6-아미노아이소퀴놀린-3-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(38c)의 제조
THF/MeOH(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(6-아미노아이소퀴놀린-3-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(38b)(80㎎, 0.162m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(40.7㎎, 0.971m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 38c를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(6-아미노아이소퀴놀린-3-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(38c)(20㎎, 26.5% 수율) HCl 염을 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.17 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.13 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.07 - 7.93 (m, 2H), 7.37 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 7.31 - 7.18 (m, 4H), 6.99 - 6.88 (m, 2H), 5.48 (s, 2H), 5.18 - 4.99 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 1.54 (d, J = 6.5 Hz, 6H); MS (ES+): 467.20 (M+1); (ES-): 465.20 (M-1).
반응식 39
2-(2-((5-(4-아미노퀴나졸린-6-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(39c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(4-아미노퀴나졸린-6-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(39b)의 제조
다이옥산/THF(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((1-아이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(2d)(200㎎, 0.418m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서, 6-브로모퀴나졸린-4-아민(39a)(187㎎, 0.836m㏖; CAS # 21419-48-7), K3PO4(2M 수용액, 0.836㎖, 1.672m㏖), PCy3(23.45㎎, 0.084m㏖), Pd2(dba)3(38.3㎎, 0.042m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(34.1㎎, 0.042m㏖)을 사용해서 화합물 39b를 제조하여 방법-E를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(4-아미노퀴나졸린-6-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(39b)(150㎎, 72.4% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.57 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.17 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 7.92 - 7.86 (m, 2H), 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.93 (dq, J = 8.0, 4.2 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.06 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 3.65 - 3.60 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 0.71 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 496.25 (M+1); (ES-): 494.20 (M-1).
단계-2: 2-(2-((5-(4-아미노퀴나졸린-6-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(39c)의 제조
THF/MeOH(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(4-아미노퀴나졸린-6-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(39b)(150㎎, 0.303m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(76㎎, 1.816m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 39c를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(4-아미노퀴나졸린-6-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(39c)(95㎎, 0.203m㏖, 67.1% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 14.84 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.13 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.93 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.76 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 8.89 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.48 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.02 - 7.86 (m, 3H), 7.33 - 7.24 (m, 2H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 6.99 - 6.86 (m, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.15 - 4.09 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 6H).; MS (ES+): 468.20 (M+1); (ES-): 466.15 (M-1).
반응식 40
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(40b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(40a)의 제조
다이옥산/THF(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((1-아이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(2d)(200㎎, 0.418m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서, 5-브로모아이소퀴놀린-1-아민(8e)(187㎎, 0.836m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.836㎖, 1.672m㏖), PCy3(23.45㎎, 0.084m㏖), Pd2(dba)3(38.3㎎, 0.042m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(34.1㎎, 0.042m㏖)을 사용해서 화합물 40a를 제조하여 방법-E를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(40a)(150㎎, 72.5% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.80 - 7.73 (m, 2H), 7.62 - 7.53 (m, 2H), 7.53 - 7.44 (m, 2H), 7.26 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.92 - 6.85 (m, 2H), 6.83 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.07 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 3.58 - 3.51 (m, 2H), 3.50 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 1.54 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.69 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 495.20 (M+1); (ES-): 493.05 (M-1).
단계-2: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(40b)의 제조
THF/MeOH(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(40a)(150㎎, 0.303m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(76㎎, 1.820m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 40b를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(40b)(75㎎, 53.0% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.33 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.03 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.21 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.97 - 7.89 (m, 1H), 7.87 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.30 - 7.20 (m, 2H), 7.20 - 7.12 (m, 1H), 6.99 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.94 - 6.84 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.17 - 4.97 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 1.54 (d, J = 6.6 Hz, 6H).; MS (ES+): 467.20 (M+1); (ES-): 465.10 (M-1).
반응식 41
2-(2-((5-(2,4-다이아미노퀴나졸린-7-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(41c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(2,4-다이아미노퀴나졸린-7-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(41b)의 제조
다이옥산/THF(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((1-아이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(2d)(200㎎, 0.418m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서, 7-브로모퀴나졸린-2,4-다이아민(41a)(200㎎, 0.836m㏖; CAS # 137553-43-6), K3PO4(2M 수용액, 0.836㎖, 1.672m㏖), PCy3(23.45㎎, 0.084m㏖), Pd2(dba)3(38.3㎎, 0.042m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(34.1㎎, 0.042m㏖)을 사용해서 화합물 41b를 제조하여 방법-E를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(2,4-다이아미노퀴나졸린-7-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(41b)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.09 - 8.01 (m, 2H), 7.82 - 7.76 (m, 2H), 7.47 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.92 (dt, J = 8.0, 4.2 Hz, 1H), 6.18 (s, 2H), 6.02 (s, 2H), 5.44 (s, 2H), 5.11 - 4.95 (m, 1H), 3.66 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.74 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 511.25 (M+1); (ES-): 509.20 (M-1).
단계-2: 2-(2-((5-(2,4-다이아미노퀴나졸린-7-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(41c)의 제조
THF/MeOH(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(2,4-다이아미노퀴나졸린-7-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(41b)(150㎎, 0.294m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(74.0㎎, 1.763m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 41c를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(2,4-다이아미노퀴나졸린-7-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(41c)(80㎎, 56.4% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.04 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 8.80 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 8.33 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 2H), 7.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.98 - 6.84 (m, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.13 - 4.92 (m, 1H), 3.53 (s, 2H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 6H).; MS (ES+): 483.20 (M+1); (ES-): 481.20 (M-1).
반응식 42
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-사이클로펜틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(42d)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모-1-사이클로펜틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(42a)의 제조
THF 중 트라이페닐포스핀(606㎎, 2.312m㏖), 사이클로펜탄올(199㎎, 2.312m㏖) 및 에틸 2-(2-((5-브로모-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(9d)(500㎎, 1.285m㏖)의 용액에 0℃에서 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트(DIAD)(0.450㎖, 2.312m㏖)를 적가하고, 실온까지 밤새 가온시켰다. 추가 사이클로펜탄올(3.6 eq.), DIAD(1.8 eq.) 및 TPP(1.8 eq.)를 첨가하여 반응의 완료를 유도하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 방법-X를 사용해서 정제하여, 에틸 2-(2-((5-브로모-1-사이클로펜틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(42a)(200㎎, 34.0% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.94 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 7.31 - 7.15 (m, 3H), 6.97 - 6.84 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 5.24 - 5.08 (m, 1H), 3.91 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.14 (dt, J = 13.1, 6.5 Hz, 2H), 2.04 - 1.82 (m, 4H), 1.76 - 1.61 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 457.10 및 459.10 (M+1); 479.10 및 481.10 (M+Na).
단계-2: 에틸 2-(2-((1-사이클로펜틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(42b)의 제조
무수 다이옥산(20㎖) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-사이클로펜틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(42a)(650㎎, 1.421m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-4에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서, BISPIN(722㎎, 2.84m㏖), KOAc(349㎎, 3.55m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(69.6㎎, 0.085m㏖)을 사용하고, 15시간 동안 100℃에서 가열해서 화합물 42b를 제조하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc(100㎖)로 희석시키고, 물(100㎖)로 세척하였다. 이는 방법-C를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((1-사이클로펜틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(42b)(580㎎, 81% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.15 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.74 - 7.60 (m, 2H), 7.33 - 7.23 (m, 2H), 7.19 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.97 - 6.85 (m, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.17 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.86 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.20 - 2.07 (m, 2H), 1.99 (dt, J = 13.7, 6.8 Hz, 2H), 1.85 (dd, J = 14.0, 7.8 Hz, 2H), 1.78 - 1.63 (m, 2H), 1.29 (s, 12H), 0.88 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 505.30 (M+1).
단계-3: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-사이클로펜틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(42c)의 제조
다이옥산/THF(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((1-사이클로펜틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(42b)(250㎎, 0.496m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서, 7-브로모아이소퀴놀린-1-아민(37a)(166㎎, 0.743m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.991㎖, 1.982m㏖), PCy3(27.8㎎, 0.099m㏖), Pd2(dba)3(45.4㎎, 0.050m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(40.5㎎, 0.050m㏖)을 사용하고, 100℃에서 2시간 동안 오일욕 상에서 가열해서 화합물 42c를 제조하였다. 이는 방법-E를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-사이클로펜틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(42c)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.53 (s, 1H), 8.16 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.9, 1.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 2H), 7.31 - 7.27 (m, 2H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 6.96 - 6.87 (m, 4H), 5.44 (s, 2H), 5.23 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 3.63 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.17 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 2.04 (h, J = 6.8 Hz, 2H), 1.93 - 1.86 (m, 2H), 1.75 - 1.70 (m, 2H), 0.72 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 521.35 (M+1).
단계-4: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-사이클로펜틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(42d)의 제조
THF/MeOH(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-사이클로펜틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(42c)(150㎎, 0.288m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(72.5㎎, 1.729m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 42d를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-사이클로펜틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(42d)(105㎎, 74.0% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.12 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.95 (s, 1H), 8.40 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.06 - 7.95 (m, 2H), 7.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.22 (m, 3H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 6.92 (td, J = 7.0, 1.9 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.32 - 5.17 (m, 1H), 3.53 (s, 2H), 2.25 - 2.12 (m, 2H), 2.12 - 1.98 (m, 2H), 1.96 - 1.84 (m, 2H), 1.79 - 1.67 (m, 2H); MS (ES+): 493.20 (M+1); (ES-): 491.20 (M-1).
반응식 43
2-(2-((5-(5-아미노나프탈렌-2-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(43d)의 제조
단계-1: 6-브로모나프탈렌-1-아민(43b)의 제조
에탄올(5㎖) 중 6-브로모-1-나이트로나프탈렌(43a)(400㎎, 1.587m㏖)의 용액에 물(5㎖) 중 염화암모늄(1698㎎, 31.7m㏖)의 수용액, 철(886㎎, 15.87m㏖)을 첨가하고, 2시간 동안 60℃에서 가열하였다. 이어서, 혼합물을 22℃까지 냉각시키고, EtOAc(30㎖)로 희석시키고 나서, 1시간 동안 22℃에서 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고 EtOAc(3×20㎖)로 린스하였다. 합한 여과액을 대략 50㎖의 용적까지 농축시키고 나서, 물(50㎖) 및 EtOAc(200㎖)로 희석시키고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(3×100㎖)로 추출하고, 합한 유기상을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고 나서, 여과 후 진공 하에 농축시켜 6-브로모나프탈렌-1-아민(43b)(280㎎, 79% 수율)을 갈색 고체로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H); MS (ES+): 222.00 및 224.00 (M+1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(5-아미노나프탈렌-2-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(43c)의 제조
다이옥산/THF(4㎖) 중 에틸 2-(2-((1-아이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(2d)(200㎎, 0.418m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서, 6-브로모나프탈렌-1-아민(43b)(139㎎, 0.627m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.836㎖, 1.672m㏖), PCy3(23.45㎎, 0.084m㏖), Pd2(dba)3(38.3㎎, 0.042m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(34.1㎎, 0.042m㏖)을 사용해서 화합물 43c를 제조하여 방법-AC를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(5-아미노나프탈렌-2-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(43c)(150㎎, 72.7% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.19 - 8.08 (m, 2H), 8.04 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.91 - 7.78 (m, 2H), 7.74 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 2H), 7.26 - 7.11 (m, 3H), 6.97 - 6.87 (m, 1H), 6.65 (dd, J = 7.2, 1.3 Hz, 1H), 5.76 (s, 2H), 5.46 (s, 2H), 5.04 (h, J = 6.6 Hz, 1H), 3.66 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.55 (s, 2H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.73 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 494.20 (M+1); (ES-): 492.20 (M-1).
단계-3: 2-(2-((5-(5-아미노나프탈렌-2-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(43d)의 제조
THF/MeOH(4㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(5-아미노나프탈렌-2-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(43c)(150㎎, 0.304m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(77㎎, 1.823m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 43d를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(5-아미노나프탈렌-2-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(43d)(65㎎, 45.9% 수율) HCl 염을 유기 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.34 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 7.94 - 7.83 (m, 3H), 7.53 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 2H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 6.92 (td, J = 7.0, 2.0 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.12 - 4.99 (m, 1H), 3.56 (s, 2H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 6H).; MS (ES+): 466.20 (M+1); (ES-): 464.10 (M-1); C29H27N3O3.HCl.H2O에 대한 분석 계산치: C, 66.98; H, 5.82; Cl, 6.82; N, 8.08; 실측치: C, 66.97; H, 5.73; Cl, 6.67; N, 8.12.
반응식 44
2-(2-((5-(1-하이드록시아이소퀴놀린-7-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(44d)의 제조
단계-1: 7-브로모아이소퀴놀린-1-올(44b)의 제조
N-메틸-2-피롤리딘온(40㎖) 중 7-브로모-1-클로로아이소퀴놀린(44a)(5g, 20.62m㏖; CAS # 215453-51-3)의 용액에 수성 수산화암모늄(16.06㎖, 412m㏖)을 첨가하고, 150℃에서 3일 동안 가열하였다. 혼합물을 RT까지 냉각시키고 물(200㎖)에 붓고, EtOAc(500㎖×4)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(300㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 농축 후, 방법-AD를 사용해서 얻어진 잔사를 정제하여 7-브로모아이소퀴놀린-1-올(44b)(200㎎, 4.33% 수율)을 백색 고체로서 제공하고; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.45 (s, 1H), 8.25 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.27 - 7.16 (m, 1H), 6.57 (d, J = 7.1 Hz, 1H); MS (ES+): 224.00 (M+1); 7-브로모아이소퀴놀린-1-아민(37a)(2.3g, 50.0% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.48 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.75 - 7.71 (m, 1H), 7.66 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.90 (s, 2H); MS (ES+): 222.95 (M+1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(1-하이드록시아이소퀴놀린-7-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(44c)의 제조
다이옥산/THF(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((1-아이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(2d)(200㎎, 0.418m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서, 7-브로모아이소퀴놀린-1-올(44b)(141㎎, 0.627m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.836㎖, 1.672m㏖), PCy3(23.45㎎, 0.084m㏖), Pd2(dba)3(38.3㎎, 0.042m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(34.1㎎, 0.042m㏖)을 사용해서 화합물 44c를 제조하여 방법-E를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-하이드록시아이소퀴놀린-7-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(44c)(130㎎, 62.7% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 11.30 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.12 - 8.01 (m, 2H), 7.88 - 7.78 (m, 2H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 2H), 7.18 (dt, J = 7.1, 2.8 Hz, 2H), 6.92 (dt, J = 7.3, 4.2 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.04 (h, J = 6.6 Hz, 1H), 3.62 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 0.73 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 496.20 (M+1); (ES-): 494.20 (M-1).
단계-3: 2-(2-((5-(1-하이드록시아이소퀴놀린-7-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(44d)의 제조
THF/MeOH(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(1-하이드록시아이소퀴놀린-7-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(44c)(130㎎, 0.262m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(66.0㎎, 1.574m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 44d를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-하이드록시아이소퀴놀린-7-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(44d)(55㎎, 44.8% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.22 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 11.43 (d, J = 5.7 Hz, 1H, D2O 교환 가능함), 8.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.17 - 8.04 (m, 2H), 7.86 - 7.80 (m, 2H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 2H), 7.24 - 7.15 (m, 2H), 6.96 - 6.85 (m, 1H), 6.64 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.16 - 4.90 (m, 1H), 3.56 (s, 2H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 6H).; MS (ES+): 468.20 (M+1); (ES-): 466.10 (M-1); C28H25N3O4.0.1HCl에 대한 분석 계산치: C, 71.38; H, 5.37; Cl, 0.75; N, 8.92; 실측치: C, 71.35; H, 5.28; Cl, 1.00; N, 8.88.
반응식 45
2-(2-((5-(3-(3-아미노-1H-피라졸-4-일)페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(45c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(3-(3-아미노-1H-피라졸-4-일)페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(45b)의 제조
다이옥산/THF(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((1-아이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(2d)(200㎎, 0.418m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서, 4-(3-브로모페닐)-1H-피라졸-3-아민(45a)(199㎎, 0.836m㏖; CAS # 301373-51-3), K3PO4(2M 수용액, 0.836㎖, 1.672m㏖), PCy3(23.45㎎, 0.084m㏖), Pd2(dba)3(38.3㎎, 0.042m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(34.1㎎, 0.042m㏖)을 사용해서 화합물 45b를 제조하여 방법-U를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(3-(3-아미노-1H-피라졸-4-일)페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(45b)(100㎎, 46.9% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.73 (s, 1H), 8.01 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 10.4 Hz, 3H), 7.59 - 7.35 (m, 4H), 7.34 - 7.23 (m, 3H), 7.19 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.91 (dt, J = 8.2, 4.2 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.04 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 3.66 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 1.51 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.77 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 510.25 (M+1); (ES-): 508.20 (M-1).
단계-2: 2-(2-((5-(3-(3-아미노-1H-피라졸-4-일)페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(45c)의 제조
THF/MeOH(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(3-아미노-1H-피라졸-4-일)페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(45b)(100㎎, 0.196m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(49.4㎎, 1.177m㏖)의 용액을 사용해서, 화합물 45c를 제조하여, 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에 2-(2-((5-(3-(3-아미노-1H-피라졸-4-일)페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(45c)(55㎎, 58.2% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.25 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.82 (s, 2H), 7.66 - 7.59 (m, 1H), 7.51 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.32 - 7.24 (m, 2H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 6.91 (td, J = 7.0, 1.8 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.12 - 4.97 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 6H).; MS (ES+): 482.20 (M+1); (ES-): 480.20 (M-1); C28H27N5O3.HCl.1.25H2O에 대한 분석 계산치: C, 62.22; H, 5.69; Cl, 6.56; N, 12.96; 실측치: C, 62.20; H, 5.52; Cl, 6.49; N, 12.88.
반응식 46
2-(2-((5-(1-아미노-3-클로로아이소퀴놀린-7-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(46d)의 제조
단계-1: 7-브로모-3-클로로아이소퀴놀린-1-아민(46b)의 제조
N-메틸-2-피롤리딘온(20㎖) 중 7-브로모-1,3-다이클로로아이소퀴놀린(46a)(1g, 3.61m㏖; CAS # 924271-40-9)으로부터, 반응식 44의 단계-1에 보고한 절차 및 방법에 따라서, 수성 NH4OH(5.62㎖, 144m㏖)를 사용하고, 150℃에서 2일 동안 가열하여, 화합물 46b를 제조하였다. 이는 방법-O를 사용한 워크업 및 정제 후에, 7-브로모-3-클로로아이소퀴놀린-1-아민(46b)(820㎎, 88% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.49 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.45 (s, 2H), 7.00 (s, 1H); MS (ES+): 256.90 및 258.90 (M+1); (ES-): 254.90 (M-1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노-3-클로로아이소퀴놀린-7-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(46c)의 제조
다이옥산/THF(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((1-아이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(2d)(100㎎, 0.209m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서, 7-브로모-3-클로로아이소퀴놀린-1-아민(46b)(81㎎, 0.314m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.418㎖, 0.836m㏖), PCy3(11.72㎎, 0.042m㏖), Pd2(dba)3(19.14㎎, 0.021m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(17.1㎎, 0.021m㏖)을 사용하였고, 80℃에서 1시간 동안 오일욕 상에서 가열해서 화합물 46c를 제조하였다. 이는 방법-U를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노-3-클로로아이소퀴놀린-7-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(46c)(60㎎, 54.3% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.54 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.44 (s, 2H), 7.30 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.92 (dt, J = 7.3, 4.2 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.07 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 3.61 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.71 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 529.20 및 531.20 (M+1); (ES-): 527.05 (M-1).
단계-3: 2-(2-((5-(1-아미노-3-클로로아이소퀴놀린-7-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(46d)의 제조
THF/MeOH(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노-3-클로로아이소퀴놀린-7-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(46c)(60㎎, 0.113m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(28.6㎎, 0.68m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 46d를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노-3-클로로아이소퀴놀린-7-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(46d)(26㎎, 45.8% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.59 (s, 1H), 8.20 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 6.0, 1.7 Hz, 2H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.92 (td, J = 6.7, 2.2 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.15 - 4.95 (m, 1H), 3.53 (s, 2H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 6H).; MS (ES+): 501.15 및 503.10 (M+1); (ES-): 499.10 및 501.10 (M-1).
반응식 47
2-(2-((5-(3-(2H-테트라졸-5-일)페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(47c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(3-(2H-테트라졸-5-일)페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(47b)의 제조
다이옥산/THF(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((1-아이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(2d)(200㎎, 0.418m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서, 5-(3-브로모페닐)-2H-테트라졸(47a)(188㎎, 0.836m㏖; CAS # 3440-99-1), K3PO4(2M 수용액, 0.836㎖, 1.672m㏖), PCy3(23.45㎎, 0.084m㏖), Pd2(dba)3(38.3㎎, 0.042m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(34.1㎎, 0.042m㏖)을 사용해서 화합물 47b를 제조하여 방법-U를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(3-(2H-테트라졸-5-일)페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(47b)(100㎎, 48.2% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.37 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.97 - 7.84 (m, 2H), 7.84 - 7.77 (m, 1H), 7.68 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.92 (dt, J = 7.6, 4.2 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.06 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 3.62 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.73 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 497.20 (M+1); (ES-): 495.20 (M-1).
단계-2: 2-(2-((5-(3-(2H-테트라졸-5-일)페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(47c)의 제조
THF/MeOH(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(2H-테트라졸-5-일)페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(47b)(100㎎, 0.201m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(50.7㎎, 1.208m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 47c를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(3-(2H-테트라졸-5-일)페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(47c)(15㎎, 15.90% 수율) HCl 염을 오렌지색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.41 - 8.34 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.04 - 7.99 (m, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 2H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 6.96 - 6.87 (m, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.14 - 4.96 (m, 1H), 3.53 (s, 2H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 6H).; MS (ES+): 469.20 (M+1); (ES-): 467.10 (M-1).
반응식 48
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-사이클로헥실-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(48d)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모-1-사이클로헥실-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(48a)의 제조
THF 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(9d)(1000㎎, 2.57m㏖)로부터, 반응식 8의 단계-1에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서, DEAD(895㎎, 5.14m㏖), PPh3(1348㎎, 5.14m㏖) 및 사이클로헥산올(515㎎, 5.14m㏖)을 사용해서 화합물 48a를 제조하여 방법-N을 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-브로모-1-사이클로헥실-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(48a)(210㎎, 17.34% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.93 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 7.34 - 7.12 (m, 3H), 6.92 (td, J = 7.1, 1.5 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.62 (p, J = 5.2, 4.8 Hz, 1H), 3.91 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.01 - 1.78 (m, 6H), 1.78 - 1.62 (m, 1H), 1.61 - 1.38 (m, 2H), 1.37 - 1.11 (m, 1H), 0.94 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 471.10 및 473.05 (M+1).
단계-2: 에틸 2-(2-((1-사이클로헥실-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(48b)의 제조
무수 다이옥산(10㎖) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-사이클로헥실-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(48a)(200㎎, 0.424m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-4에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서, BISPIN(215㎎, 0.849m㏖), KOAc(104㎎, 1.061m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(20.79㎎, 0.025m㏖)을 사용하고, 3시간 동안 100℃에서 가열해서 화합물 48b를 제조하였다. 이는 방법-C를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((1-사이클로헥실-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(48b)(130㎎, 59.1% 수율)를 백색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.15 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.6, 0.9 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.6, 1.0 Hz, 1H), 7.34 - 7.23 (m, 2H), 7.23 - 7.14 (m, 1H), 6.98 - 6.86 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.60 (dd, J = 9.9, 4.7 Hz, 1H), 3.86 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.51 (s, 2H), 1.98 - 1.78 (m, 6H), 1.78 - 1.62 (m, 1H), 1.62 - 1.37 (m, 3H), 1.29 (s, 12H), 0.88 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 519.30 (M+1).
단계-3: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-사이클로헥실-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(48c)의 제조
다이옥산/THF(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((1-사이클로헥실-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(48b)(130㎎, 0.21m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서, 7-브로모아이소퀴놀린-1-아민(37a)(67.1㎎, 0.301m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.501㎖, 1.003m㏖), PCy3(14.06㎎, 0.05m㏖), Pd2(dba)3(22.96㎎, 0.025m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(20.5㎎, 0.025m㏖)을 사용해서 화합물 48c를 제조하여 방법-AE를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-사이클로헥실-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(48c)(100㎎, 74.6% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.53 (s, 1H), 8.15 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.08 - 7.99 (m, 1H), 7.98 - 7.91 (m, 1H), 7.88 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 2H), 7.30 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 6.91 (q, J = 4.3, 3.3 Hz, 2H), 5.44 (s, 2H), 4.68 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.62 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 1.79 - 1.74 (m, 6H), 1.27 - 1.23 (m, 4H), 0.71 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 535.30 (M+1).
단계-4: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-사이클로헥실-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(48d)의 제조
THF/MeOH(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-사이클로헥실-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(48c)(100㎎, 0.187m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(47.1㎎, 1.122m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 48d를 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-사이클로헥실-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(48d)(55㎎, 0.109m㏖, 58.0% 수율) HCl 염을 밝은 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.44 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.25 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.98 (s, 1H), 8.41 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.09 - 7.96 (m, 2H), 7.93 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 3H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 6.97 - 6.86 (m, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.77 - 4.59 (m, 1H), 3.53 (s, 2H), 2.03 - 1.81 (m, 6H), 1.79 - 1.67 (m, 1H), 1.64 - 1.43 (m, 2H), 1.40 - 1.16 (m, 1H); MS (ES+): 507.20 (M+1); (ES-): 505.20 (M-1).
반응식 49
2-(2-((5-(3-아미노벤조[d]아이소옥사졸-6-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(49a)의 제조
THF/MeOH(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(3-아미노벤조[d]아이소옥사졸-6-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(29b)(20㎎, 0.041m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(5.2㎎, 0.124m㏖)의 용액을 사용하고, RT에서 15시간 동안 교반하여 화합물 49a를 제조하였다. 이는 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(3-아미노벤조[d]아이소옥사졸-6-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(49a)(5㎎, 26.5% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.15 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.81 (s, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 2H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 6.96 - 6.87 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.11 - 4.96 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 6H).; MS (ES+): 457.20 (M+1); (ES-): 455.10 (M-1).
반응식 50
2-(2-((5-(2-아미노퀴놀린-7-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(50c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(2-아미노퀴놀린-7-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(50b)의 제조
다이옥산/THF(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((1-아이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(2d)(100㎎, 0.209m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서, 7-브로모퀴놀린-2-아민(50a)(69.9㎎, 0.314m㏖; CAS # 116632-53-2), K3PO4(2M 수용액, 0.418㎖, 0.836m㏖), PCy3(11.72㎎, 0.042m㏖), Pd2(dba)3(19.14㎎, 0.021m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(17.1㎎, 0.021m㏖)을 사용해서 화합물 50b를 제조하여 방법-U를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(2-아미노퀴놀린-7-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(50b)(60㎎, 58.0% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 495.25 (M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(2-아미노퀴놀린-7-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(50c)의 제조
THF/MeOH(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(2-아미노퀴놀린-7-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(50b)(60㎎, 0.121m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(30.5㎎, 0.728m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 50c를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(2-아미노퀴놀린-7-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(50c)(52㎎, 0.111m㏖, 92% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.40 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.04 - 7.94 (m, 2H), 7.93 - 7.85 (m, 2H), 7.81 (dd, J = 8.9, 1.7 Hz, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 2H), 7.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.97 - 6.87 (m, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.14 - 4.96 (m, 1H), 3.53 (s, 2H), 1.53 (d, J = 6.5 Hz, 6H); MS (ES+): 467.20 (M+1); (ES-): 465.20 (M-1).
반응식-51
2-(2-((5-(3-(1H-이미다졸-5-일)페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(51c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(3-(1H-이미다졸-5-일)페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(51b)의 제조
다이옥산/THF(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((1-아이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(2d)(100㎎, 0.209m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서, 5-(3-브로모페닐)-1H-이미다졸(51a)(69.9㎎, 0.314m㏖; CAS # 53848-00-3), K3PO4(2M 수용액, 0.418㎖, 0.836m㏖), PCy3(11.72㎎, 0.042m㏖), Pd2(dba)3(19.14㎎, 0.021m㏖) 및 Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 부가물(17.1㎎, 0.021m㏖)을 사용해서 화합물 51b를 제조하여 방법-U를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(3-(1H-이미다졸-5-일)페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(51b)(60㎎, 58.0% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 495.20 (M+1); (ES-): 493.20 (M-1).
단계-2: 2-(2-((5-(3-(1H-이미다졸-5-일)페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(51c)의 제조
THF/MeOH(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(1H-이미다졸-5-일)페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(51b)(60㎎, 0.121m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(30.5㎎, 0.728m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 51c를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(3-(1H-이미다졸-5-일)페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(51c)(10㎎, 0.021m㏖, 17.67% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.13 (s, 1H), 8.28 - 8.19 (m, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.85 (s, 2H), 7.79 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.59 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 2H), 7.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.17 - 4.94 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 6H).; MS (ES+): 467.20 (M+1); (ES-): 465.15 (M-1).
반응식-52
2-(2-((5-(3-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(52c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(3-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(52b)의 제조
다이옥산/THF(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((1-아이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(2d)(100㎎, 0.209m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서, 3-(3-브로모페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸(52a)(70.3㎎, 0.314m㏖; CAS # 342617-08-7), K3PO4(2M 수용액, 0.418㎖, 0.836m㏖), PCy3(11.72㎎, 0.042m㏖), Pd2(dba)3(19.14㎎, 0.021m㏖) 및 Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 부가물(17.1㎎, 0.021m㏖)을 사용해서 화합물 52b를 제조하여 방법-U를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(3-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(52b)(60㎎, 57.9% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.65 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 14.9 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.02 (s, 1H), 3.64 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.73 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 496.20 (M+1); (ES-): 494.20 (M-1).
단계-2: 2-(2-((5-(3-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(52c)의 제조
THF/MeOH(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(52b)(60㎎, 0.121m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(30.5㎎, 0.726m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 52c를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(3-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(52c)(4㎎, 7.07% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.83 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 8.53 (s, 1H,), 8.37 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.88 - 7.73 (m, 4H), 7.59 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 2H), 7.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.97 - 6.85 (m, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.11 - 4.96 (m, 1H), 3.56 (s, 2H), 1.53 (d, J = 6.5 Hz, 6H); MS (ES+): 468.20 (M+1); (ES-): 466.10 (M-1).
반응식-53
2-(2-((5-(8-아미노퀴놀린-4-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(53c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(8-아미노퀴놀린-4-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(53b)의 제조
다이옥산/THF(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((1-아이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(2d)(150㎎, 0.314m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서, 4-클로로퀴놀린-8-아민(53a)(84㎎, 0.470m㏖; CAS # 81764-16-1), K3PO4(2M 수용액, 0.627㎖, 1.254m㏖), PCy3(17.59㎎, 0.063m㏖), Pd2(dba)3(28.7㎎, 0.031m㏖) 및 Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 부가물(25.7㎎, 0.031m㏖)을 사용해서 화합물 53b를 제조하여 방법-U를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(8-아미노퀴놀린-4-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(53b)(100㎎, 64.5% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.56 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.32 - 7.21 (m, 3H), 7.16 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 6.94 - 6.84 (m, 2H), 6.01 (s, 2H), 5.43 (s, 2H), 5.08 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 3.58 - 3.45 (m, 4H), 1.54 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.67 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 495.20 (M+1); (ES-): 493.00 (M-1).
단계-2: 2-(2-((5-(8-아미노퀴놀린-4-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(53c)의 제조
THF/MeOH(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(8-아미노퀴놀린-4-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(53b)(100㎎, 0.202m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(50.9㎎, 1.213m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 53c를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(8-아미노퀴놀린-4-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(53c)(45㎎, 47.7% 수율) HCl 염을 오렌지색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.98 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 6.7, 2.4 Hz, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 2H), 7.20 - 7.12 (m, 1H), 6.95 - 6.84 (m, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.16 - 5.02 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 1.55 (d, J = 6.6 Hz, 6H).; MS (ES+): 467.20 (M+1); (ES-): 465.20 (M-1); C28H26N4O3.HCl.H2O에 대한 분석 계산치: C, 64.55; H, 5.61; Cl, 6.80; N, 10.75; 실측치: C, 64.35; H, 5.44; Cl, 6.62; N, 10.66.
반응식-54
2-(2-((3'-아미노-1-아이소프로필-1'-메틸-1H,1'H-[5,7'-바이인다졸]-3-일)메톡시)페닐)아세트산(54c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((3'-아미노-1-아이소프로필-1'-메틸-1H,1'H-[5,7'-바이인다졸]-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(54b)의 제조
다이옥산/THF(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((1-아이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(2d)(150㎎, 0.314m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서, 7-브로모-1-메틸-1H-인다졸-3-아민(54a)(106㎎, 0.470m㏖; CAS # 1626335-95-2), K3PO4(2M 수용액, 0.627㎖, 1.254m㏖), PCy3(17.59㎎, 0.063m㏖), Pd2(dba)3(28.7㎎, 0.031m㏖) 및 Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 부가물(25.7㎎, 0.031m㏖)을 사용해서 화합물 54b를 제조하여 방법-U를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((3'-아미노-1-아이소프로필-1'-메틸-1H,1'H-5,7'-바이인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(54b)(100㎎, 64.1% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 - 7.74 (m, 2H), 7.70 (dd, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 2H), 7.18 - 7.11 (m, 2H), 6.99 (dd, J = 8.0, 7.0 Hz, 1H), 6.93 - 6.84 (m, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.43 (s, 2H), 5.06 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 3.58 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.23 (s, 3H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.74 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 498.30 (M+1).
단계-2: 2-(2-((3'-아미노-1-아이소프로필-1'-메틸-1H,1'H-[5,7'-바이인다졸]-3-일)메톡시)페닐)아세트산(54c)의 제조
THF/MeOH(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((3'-아미노-1-아이소프로필-1'-메틸-1H,1'H-5,7'-바이인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(54b)(100㎎, 0.201m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(50.6㎎, 1.206m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 54c를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((3'-아미노-1-아이소프로필-1'-메틸-1H,1'H-[5,7'-바이인다졸]-3-일)메톡시)페닐)아세트산(54c)(55㎎, 58.3% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.96 - 7.87 (m, 2H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 7.0, 1.1 Hz, 1H), 7.30 - 7.19 (m, 3H), 7.19 - 7.13 (m, 1H), 6.93 - 6.85 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.12 - 5.03 (m, 1H), 3.47 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 1.54 (d, J = 6.6 Hz, 6H).; MS (ES+): 470.20 (M+1); (ES-): 468.20 (M-1); C27H27N5O3.HCl에 대한 분석 계산치. 1.25H2O: C, 61.36; H, 5.82; Cl, 6.71; N, 13.25; 실측치: C, 61.47; H, 5.83; Cl, 6.38; N, 13.18.
반응식-55
2-(2-((5-(3-아미노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(55c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(3-아미노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(55b)의 제조
다이옥산/THF(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((1-아이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(2d)(150㎎, 0.314m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서, 6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-아민(55a)(79㎎, 0.470m㏖; CAS # 166176-45-0), K3PO4(2M 수용액, 0.627㎖, 1.254m㏖), PCy3(17.59㎎, 0.063m㏖), Pd2(dba)3(28.7㎎, 0.031m㏖) 및 Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 부가물(25.7㎎, 0.031m㏖)을 사용해서 화합물 55b를 제조하여 방법-U를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(3-아미노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(55b)(120㎎, 79% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.49 - 8.44 (m, 1H), 8.30 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 7.97 - 7.84 (m, 2H), 7.54 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 4.6, 1.3 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.98 - 6.89 (m, 1H), 5.57 (s, 2H), 5.46 (s, 2H), 5.08 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 3.73 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.55 (s, 2H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.75 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ES+): 485.20 (M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(3-아미노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(55c)의 제조
THF/MeOH(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(3-아미노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(55b)(120㎎, 0.248m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(62.4㎎, 1.486m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 55c를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(3-아미노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(55c)(30㎎, 26.5% 수율) HCl 염을 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.64 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 9.0, 1.7 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 2H), 7.21 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.98 - 6.85 (m, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.19 - 5.03 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 1.53 (d, J = 6.5 Hz, 6H).; MS (ES+): 457.20 (M+1); (ES-): 455.10 (M-1).
반응식-56
2-(2-((5-(3-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(56c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(3-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(56b)의 제조
다이옥산/THF(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((1-아이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(2d)(150㎎, 0.314m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 5-브로모아이소퀴놀린-3-아민(56a)(105㎎, 0.47m㏖; CAS # 1192815-01-2), K3PO4(2M 수용액, 0.627㎖, 1.254m㏖), PCy3(17.59㎎, 0.063m㏖), Pd2(dba)3(28.7㎎, 0.031m㏖) 및 Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 부가물(25.7㎎, 0.031m㏖)을 사용해서 화합물 56b를 제조하고 방법-U를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(3-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(56b)(120㎎, 77% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.87 (s, 1H), 7.88 - 7.74 (m, 3H), 7.48 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 6.9, 1.3 Hz, 1H), 7.30 - 7.25 (m, 2H), 7.24 - 7.12 (m, 2H), 6.96 - 6.84 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.88 (s, 2H), 5.42 (s, 2H), 5.08 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 3.57 - 3.46 (m, 4H), 1.55 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 0.70 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 495.25 (M+1); (ES-): 493.25 (M-1).
단계-2: 2-(2-((5-(3-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(56c)의 제조
THF/MeOH(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(3-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(56b)(120㎎, 0.243m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(61.1㎎, 1.456m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 56c를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(3-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(56c)(55㎎, 48.6% 수율) HCl 염을 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.22 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.93 - 7.85 (m, 2H), 7.68 (dd, J = 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.52 - 7.40 (m, 2H), 7.30 - 7.22 (m, 2H), 7.19 - 7.13 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.89 (td, J = 7.0, 1.9 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.15 - 5.02 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 1.55 (d, J = 6.6 Hz, 6H); MS (ES+): 467.20 (M+1); (ES-): 465.10 (M-1).
반응식-57
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(57b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(57a)의 제조
다이옥산/THF(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(4c)(131㎎, 0.586m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 7-브로모아이소퀴놀린-1-아민(37a)(131㎎, 0.586m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.977㎖, 1.954m㏖), PCy3(27.4㎎, 0.098m㏖), Pd2(dba)3(44.7㎎, 0.049m㏖) 및 Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 부가물(39.9㎎, 0.049m㏖)을 사용해서 화합물 57a를 제조하여 방법-AE를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(57a)(160㎎, 70.2% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.58 - 8.51 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.81 - 7.78 (m, 2H), 7.29 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.95 - 6.91 (m, 3H), 5.44 (s, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.61 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 0.73 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ES+): 467.20 (M+1); (ES-): 465.25 (M-1).
단계-2: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(57b)의 제조
THF/MeOH(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(57a)(160㎎, 0.343 m㏖로부터, 반응식-1의 단계-6에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(86㎎, 2.058m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 57b를 제조하여, 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(57b)(65㎎, 0.148m㏖, 43.2% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.30 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.10 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.19 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.96 (s, 1H), 8.42 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.08 - 7.98 (m, 2H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 3H), 7.20 (d, 1H), 6.99 - 6.88 (m, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.52 (s, 2H); MS (ES+): 439.15 (M+1); (ES-): 437.10 (M-1).
반응식-58
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(58b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(58a)의 제조
다이옥산/THF(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(4c)(220㎎, 0.489m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 5-브로모아이소퀴놀린-1-아민(8e)(131㎎, 0.586m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.977㎖, 1.954m㏖), PCy3(27.4㎎, 0.098m㏖), Pd2(dba)3(44.7㎎, 0.049m㏖) 및 Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 부가물(39.9㎎, 0.049m㏖)을 사용해서 화합물 58a를 제조하여 방법-AE를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(58a)(160㎎, 70.2% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.23 (dd, J = 8.3, 4.6 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 13.2, 5.0 Hz, 3H), 7.63 - 7.54 (m, 2H), 7.54 - 7.46 (m, 2H), 7.27 - 7.23 (m, 2H), 7.16 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.58 - 3.54 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 0.73 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 467.20 (M+1); (ES-): 465.10 (M-1).
단계-2: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(58b)의 제조
THF/MeOH(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(58a)(160㎎, 0.343m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-6에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(86㎎, 2.058m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 58b를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(58b)(85㎎, 56.5% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.30 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.03 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.18 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 7.90 - 7.78 (m, 3H), 7.62 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.94 - 6.84 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.47 (s, 2H); MS (ES+): 439.20 (M+1); (ES-): 437.10 (M-1); C26H22N4O3.HCl.2H2O에 대한 분석 계산치: C, 61.12; H, 5.33; Cl, 6.94; N, 10.96; 실측치: C, 60.78; H, 5.23; Cl, 6.62; N, 10.75.
반응식-59
2-(2-((5-(3-카밤이미도일페닐)-1-사이클로프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(59d)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모-1-사이클로프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(59a)의 제조
DCE(20㎖) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(9d)(800㎎, 2.055m㏖)로부터, 반응식-28의 단계-1에서 보고한 절차에 따라서, 사이클로프로필 보론산(353㎎, 4.11m㏖), 2,2'-바이피리딘(321㎎, 2.055m㏖), Cu(OAc)2(373㎎, 2.055m㏖) 및 K2CO3(568㎎, 4.11m㏖)을 사용해서 화합물 59a를 제조하여 방법-P를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-브로모-1-사이클로프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(59a)(450㎎, 51.0% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.95 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.15 (m, 3H), 6.92 (td, J = 7.3, 1.3 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.92 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.78 (tt, J = 7.2, 4.0 Hz, 1H), 3.55 (s, 2H), 1.21 - 1.04 (m, 4H), 0.95 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계-2: 에틸 2-(2-((1-사이클로프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(59b)의 제조
무수 다이옥산(20㎖) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-사이클로프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(59a)(450㎎, 1.048m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-4에서 보고한 절차에 따라서, BISPIN(532㎎, 2.096m㏖), KOAc(257㎎, 2.62m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2부가물(51.4㎎, 0.063m㏖)을 사용하고 3시간 동안 100℃에서 가열하여 화합물 59b를 제조하였다. 이는 방법-C의 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((1-사이클로프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트)(59b)(170㎎, 34.0% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.15 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 7.31 - 7.24 (m, 2H), 7.19 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.92 (td, J = 7.2, 6.6, 1.9 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.86 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.77 (dq, J = 7.1, 3.5 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 1.30 (s, 12H), 1.16 - 1.08 (m, 4H), 0.88 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 477.20 (M+1); (ES-): 475.05 (M-1).
단계-3: 에틸 2-(2-((5-(3-카밤이미도일페닐)-1-사이클로프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(59c)의 제조
다이옥산/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((1-사이클로프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(59b)(170㎎, 0.357m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 3-브로모벤즈이미드아마이드 하이드로클로라이드(1g)(168㎎, 0.714m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.714㎖, 1.427m㏖), PCy3(20.01㎎, 0.071m㏖), Pd2(dba)3(32.7㎎, 0.036m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(29.1㎎, 0.036m㏖)을 사용해서 화합물 59c를 제조하여, 방법-F를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(3-카밤이미도일페닐)-1-사이클로프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(59c)(100㎎, 59.8% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 469.20 (M+1).
단계-4: 2-(2-((5-(3-카밤이미도일페닐)-1-사이클로프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(59d)의 제조
THF/MeOH(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(3-카밤이미도일페닐)-1-사이클로프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(59c)(100㎎, 0.213m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-6에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(53.7㎎, 1.281m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 59d를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(3-카밤이미도일페닐)-1-사이클로프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(59d)(32㎎, 34.0% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.07 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.41 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 9.06 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.20 (s, 1H), 8.16 - 8.04 (m, 2H), 7.96 - 7.80 (m, 2H), 7.80 - 7.65 (m, 2H), 7.31 - 7.24 (m, 2H), 7.24 - 7.14 (m, 1H), 6.99 - 6.85 (m, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.89 - 3.75 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 1.20 - 1.11 (m, 4H); MS (ES+): 441.20 (M+1); (ES-): 439.20 (M-1).
반응식-60
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-사이클로프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(60b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-사이클로프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(60a)의 제조
다이옥산/THF(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((1-사이클로프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(59b)(112㎎, 0.504m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 화합물 60a를 제조하였고 7-브로모아이소퀴놀린-1-아민(37a)(112㎎, 0.504m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.84㎖, 1.679m㏖), PCy3(23.55㎎, 0.084m㏖), Pd2(dba)3(38.4㎎, 0.042m㏖) 및 Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 부가물(34.3㎎, 0.042m㏖)을 첨가하여 방법-AE를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-사이클로프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(60a)(150㎎, 72.5% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.60 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.86 - 7.75 (m, 3H), 7.34 - 7.22 (m, 4H), 7.18 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.92 (td, J = 6.1, 5.3, 2.7 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.89 - 3.78 (m, 1H), 3.62 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 1.18 - 1.13 (m, 4H), 0.72 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 493.20 (M+1); (ES-): 491.10 (M-1).
단계-2: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-사이클로프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(60b)의 제조
THF/MeOH(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-사이클로프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(60a)(150㎎, 0.305m㏖)로부터 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(77㎎, 1.827m㏖)의 용액을 사용해서 반응식-1의 단계-6에서 보고한 절차에 따라서, 화합물 60b를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-사이클로프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(60b)(85㎎, 0.183m㏖, 60.1% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.23 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.11 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.15 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.95 (s, 1H), 8.41 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.10 - 7.97 (m, 2H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 3H), 7.20 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.97 - 6.87 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.00 - 3.71 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 1.22 - 1.11 (m, 4H); MS (ES+): 465.20 (M+1); (ES-): 463.10 (M-1).
반응식-61
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(61b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(61a)의 제조
다이옥산/THF(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(5b)(180㎎, 0.390m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(9h)(158㎎, 0.585m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.780㎖, 1.561m㏖), PCy3(21.88㎎, 0.078m㏖), Pd2(dba)3(35.7㎎, 0.039m㏖) 및 Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 부가물(31.9㎎, 0.039m㏖)을 사용해서 화합물 61a를 제조하여 방법-Y를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(61a)(150㎎, 73.3% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.52 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.06 - 7.90 (m, 2H), 7.90 - 7.72 (m, 3H), 7.55 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.97 - 6.84 (m, 3H), 6.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.13 - 4.97 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.62 (m, 2H), 3.45 (s, 2H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 0.72 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 525.30 (M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(61b)의 제조
THF/MeOH(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(61a)(150㎎, 0.286m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-6에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(72.0㎎, 1.716m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 61b를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(61b)(50㎎, 35.2% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.45 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.07 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.25 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.98 (s, 1H), 8.41 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.10 - 7.96 (m, 2H), 7.91 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.15 - 5.00 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 1.53 (d, J = 6.5 Hz, 6H); MS (ES+): 497.20 (M+1); (ES-): 495.20 (M-1).
반응식-62
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세트산(62c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(62a)의 제조
DCM(10㎖) 중 (5-브로모-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메탄올(2a)(330㎎, 1.226m㏖)로부터, 반응식-2의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 에틸 2-(2-하이드록시-4-메틸페닐)아세테이트(15a)(250㎎, 1.287m㏖) PPh3(386㎎, 1.471m㏖) 및DCM(10㎖) 중 DCAD(540㎎, 1.471m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 62a를 제조하여 방법-N을 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-브로모-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(62a)(400㎎, 73.3% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 445.10 및 447.10 (M+1); (ES-): 443.10 및 445.00 (M-1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(62b)의 제조
다이옥산/THF(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(62a)(200㎎, 0.449m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(9h)(182㎎, 0.674m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.898㎖, 1.796m㏖), PCy3(25.2㎎, 0.090m㏖), Pd2(dba)3(41.1㎎, 0.045m㏖) 및 Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 부가물(36.7㎎, 0.045m㏖)을 사용해서 화합물 62b를 제조하여 방법-Y를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(62b)(150㎎, 65.7% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.53 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.05 - 7.89 (m, 2H), 7.88 - 7.72 (m, 3H), 7.15 (s, 1H), 7.04 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.98 - 6.86 (m, 3H), 6.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.12 - 4.98 (m, 1H), 3.63 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.53 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 0.73 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ES+): 509.20 (M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세트산(62c)의 제조
THF/MeOH(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(62b)(150㎎, 0.295m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-6에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(74.3㎎, 1.770m㏖)이 용액을 사용해서 화합물 62c를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세트산(62c)(55㎎, 38.8% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.47 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.09 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.25 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.98 (s, 1H), 8.41 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.08 - 7.95 (m, 2H), 7.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.15 - 4.99 (m, 1H), 3.47 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.53 (d, J = 6.5 Hz, 6H); MS (ES+): 481.20 (M+1); (ES-): 479.20 (M-1).
반응식-63
2-(2-(5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-카복스아미도)페닐)아세트산(63d)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-(5-브로모-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-카복스아미도)페닐)아세테이트(63b)의 제조
DMF(8㎖) 중 5-브로모-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-카복실산(1c)(400㎎, 1.413m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, 에틸 2-(2-아미노페닐)아세테이트(63a)(266㎎, 1.483m㏖; CAS # 64460-85-1) DIEA(0.984㎖, 5.65m㏖) HATU(806㎎, 2.119m㏖)를 사용해서 화합물 63b를 제조하여 방법-X를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-(5-브로모-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-카복스아미도)페닐)아세테이트(63b)(450㎎, 71.7% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.87 (s, 1H), 8.32 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 9.0, 1.9 Hz, 1H), 7.34 (td, J = 6.9, 6.2, 1.7 Hz, 2H), 7.28 - 7.17 (m, 1H), 5.15 (h, J = 6.5 Hz, 1H), 4.06 - 3.98 (m, 2H), 3.79 (s, 2H), 1.56 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.05 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 444.10 및 446.10 (M+1); MS (ES-): 442.00 및 444.00 (M-1).
단계-2: 에틸 2-(2-(5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-카복스아미도)페닐)아세테이트(63c)의 제조
다이옥산/THF(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-(5-브로모-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-카복스아미도)페닐)아세테이트(63b)(150㎎, 0.338m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(9h)(137㎎, 0.506m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.675㎖, 1.350m㏖), PCy3(18.93㎎, 0.068m㏖), Pd2(dba)3(30.9㎎, 0.034m㏖) 및 Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 부가물(27.6㎎, 0.034m㏖)을 사용해서 화합물 63c를 제조하여 방법-Y를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-(5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-카복스아미도)페닐)아세테이트(63c)(130㎎, 76% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.86 (s, 1H), 8.57 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 7.86 - 7.72 (m, 3H), 7.37 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (s, 2H), 6.95 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.32 - 5.08 (m, 1H), 4.06 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.95 (s, 2H), 1.61 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.13 - 1.08 (m, 3H); MS (ES+): 508.20 (M+1); (ES-): 506.20 (M-1).
단계-3: 2-(2-(5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-카복스아미도)페닐)아세트산(63d)의 제조
THF/MeOH(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-(5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-카복스아미도)페닐)아세테이트(63c)(130㎎, 0.256m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-6에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(64.5㎎, 1.537m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 63d를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-(5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-카복스아미도)페닐)아세트산(63d)(40㎎, 32.6% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.97 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 10.06 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.26 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.99 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.37 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.15 - 7.96 (m, 3H), 7.93 - 7.81 (m, 1H), 7.71 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.42 - 7.31 (m, 2H), 7.28 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.24 - 7.10 (m, 1H), 5.28 - 5.12 (m, 1H), 3.73 (s, 2H), 1.61 (d, J = 6.5 Hz, 6H); MS (ES+): 480.20 (M+1); (ES-): 478.15 (M-1).
반응식-64
2-(2-((5-(3-카밤이미도일-2-플루오로페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(64d)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(3-사이아노-2-플루오로페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(64a)의 제조
다이옥산/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((1-아이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(2d)(600㎎, 1.254m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 3-브로모-2-플루오로벤조나이트릴(326㎎, 1.630m㏖; CAS#: 840481-82-5), K3PO4(2M 수용액, 2.508㎖, 5.02m㏖), PCy3(70.3㎎, 0.251m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2부가물(102㎎, 0.125m㏖), 및 Pd2(dba)3(115㎎, 0.125m㏖)를 사용해서 화합물 64a를 제조하여 방법-P를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(3-사이아노-2-플루오로페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(64a)(390㎎, 65.9% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.02 - 7.89 (m, 3H), 7.89 - 7.82 (m, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 1H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 2H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 6.96 - 6.84 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.06 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 3.65 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.81 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 472.20 (M+1); 494.10 (M+Na).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(2-플루오로-3-(N-하이드록시카밤이미도일)페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(64b)의 제조
EtOH(10㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(3-사이아노-2-플루오로페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(64a)(390㎎, 0.827m㏖)로부터, 반응식-23의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 하이드록실아민(0.546㎖, 8.27m㏖)을 사용해서 화합물 64b를 제조하여 방법-E를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(2-플루오로-3-(N-하이드록시카밤이미도일)페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(64b)(380㎎, 91% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 505.20 (M+1); 527.20 (M+Na).
단계-3: 에틸 2-(2-((5-(3-카밤이미도일-2-플루오로페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(64c)의 제조
EtOH(10㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(2-플루오로-3-(N-하이드록시카밤이미도일)페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(64b)(380㎎, 0.753m㏖)로부터, 반응식-24의 단계-1에서 보고한 절차에 따라서, AcOH(0.043㎖, 0.753m㏖) 및 레이니 니켈(0.753m㏖)을 사용해서 화합물 64c를 제조하여 방법-E를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(3-카밤이미도일-2-플루오로페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(64c)(300㎎, 82% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 489.25 (M+1).
단계-4: 2-(2-((5-(3-카밤이미도일-2-플루오로페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(64d)의 제조
ACN/THF(6㎖, 비: 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(3-카밤이미도일-2-플루오로페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(64c)(300㎎, 0.614m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-6에서 보고한 절차에 따라서 물(2㎖) 중 LiOH.H2O(155㎎, 3.68m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 64d를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(3-카밤이미도일-2-플루오로페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(64d)(100㎎, 35.4% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.59 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 9.48 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.01 (s, 1H), 7.96 - 7.81 (m, 2H), 7.72 - 7.57 (m, 2H), 7.50 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.31 - 7.15 (m, 3H), 6.96 - 6.86 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.14 - 4.96 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 6H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) δ -118.90 (m); MS (ES+): 461.20 (M+1); (ES-): 459.10 (M-1).
반응식-65
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-사이클로프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(65b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-사이클로프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(65a)의 제조
다이옥산/THF(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((1-사이클로프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(59b)(200㎎, 0.420m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 5-브로모아이소퀴놀린-1-아민(8e)(112㎎, 0.504m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.84㎖, 1.679m㏖), PCy3(23.55㎎, 0.084m㏖), Pd2(dba)3(38.4㎎, 0.042m㏖) 및 Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 부가물(34.3㎎, 0.042m㏖)을 사용해서 화합물 65a를 제조하여 방법-E를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-사이클로프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(65a)(150㎎, 72.5% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 - 7.77 (m, 2H), 7.75 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 7.2, 1.4 Hz, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 2H), 7.25 (dd, J = 6.1, 1.7 Hz, 2H), 7.19 - 7.11 (m, 1H), 6.94 - 6.85 (m, 3H), 6.80 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.88 - 3.76 (m, 1H), 3.54 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.49 (s, 2H), 1.21 - 1.12 (m, 4H), 0.71 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 493.20 (M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-사이클로프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(65b)의 제조
THF/MeOH(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-사이클로프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(65a)(150㎎, 0.305m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-6에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(77㎎, 1.827m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 65b를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-사이클로프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(65b)(65㎎, 46.0% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.31 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.03 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.20 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.91 - 7.79 (m, 3H), 7.63 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.30 - 7.20 (m, 2H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 6.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.94 - 6.84 (m, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.89 - 3.78 (m, 1H), 3.47 (s, 2H), 1.25 - 1.09 (m, 4H); MS (ES+): 465.20 (M+1); (ES-): 463.10 (M-1).
반응식-66
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-사이클로프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(66e)의 제조
단계-1: 메틸 5-브로모-1-사이클로프로필-1H-인다졸-3-카복실레이트(66a)의 제조
DCE(20㎖) 중 메틸 5-브로모-1H-인다졸-3-카복실레이트(1a)(1g, 3.92m㏖)로부터, 반응식-28의 단계-1에서 보고한 절차에 따라서, 사이클로프로필 보론산(0.674g, 7.84m㏖), 2,2'-바이피리딘(0.612g, 3.92m㏖), Cu(OAc)2(0.712g, 3.92m㏖) 및 K2CO3(1.084g, 7.84m㏖)를 사용해서 화합물 66a를 제조하여 방법-AC를 이용한 워크업 및 정제 후에, 메틸 5-브로모-1-사이클로프로필-1H-인다졸-3-카복실레이트(66a)(420㎎, 136.3% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 295.00 및 297.00 (M+1); 317.00 및 319.00 (M+Na).
단계-2:(5-브로모-1-사이클로프로필-1H-인다졸-3-일)메탄올(66b)의 제조
DCM(20㎖) 중 메틸 5-브로모-1-사이클로프로필-1H-인다졸-3-카복실레이트(66a)(500㎎, 1.694m㏖)로부터, 반응식-2의 단계-1에서 보고한 절차에 따라서, DIBAL(DCM 중 1M 용액, 4.24㎖, 4.24m㏖)을 사용해서 화합물 66b를 제조하여 방법-J를 이용한 워크업 및 정제 후에, (5-브로모-1-사이클로프로필-1H-인다졸-3-일)메탄올(66b)(320㎎, 70.7% 수율)을 밝은 황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.05 (dd, J = 1.9, 0.7 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.9, 0.7 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 5.33 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.75 - 3.64 (m, 1H), 1.12 - 1.03 (m, 4H); MS (ES+): 267.00 및 269.00 (M+1).
단계-3: 에틸 2-(2-((5-브로모-1-사이클로프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(66c)의 제조
DCM(20㎖) 중 (5-브로모-1-사이클로프로필-1H-인다졸-3-일)메탄올(66b)(320㎎, 1.198m㏖)로부터, 반응식-2의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 에틸 2-(2-하이드록시-4-메톡시페닐)아세테이트(5a)(277㎎, 1.318m㏖), PPh3(377㎎, 1.438m㏖) DCM(10㎖) 중 DCAD(528㎎, 1.438m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 66c를 제조하여 방법-P를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-브로모-1-사이클로프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(66c)(280㎎, 50.9% 수율)를 백색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.95 (dd, J = 1.8, 0.7 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.9, 0.7 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.92 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.83 - 3.77 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 1.17 - 1.07 (m, 4H), 0.96 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 459.10 및 461.10 (M+1);
단계-4: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-사이클로프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(66d)의 제조
다이옥산/THF(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-사이클로프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(66c)(140㎎, 0.305m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(9h)(124㎎, 0.457m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.610㎖, 1.219m㏖), PCy3(17.09㎎, 0.061m㏖), Pd2(dba)3(27.9㎎, 0.03m㏖) 및 Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 부가물(24.9㎎, 0.03m㏖)을 사용해서 화합물 66d를 제조하여 방법-Y를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-사이클로프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(66d)(120㎎, 75% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.53 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.00 (m, 2H), 7.88 - 7.72 (m, 3H), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.00 - 6.79 (m, 4H), 6.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.89 - 3.81 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.68 - 3.56 (m, 2H), 3.43 (s, 2H), 1.69 - 1.61 (m, 2H), 1.38 - 1.29 (m, 2H), 0.73 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ES+): 523.30 (M+1); (ES-): 521.20 (M-1).
단계-5: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-사이클로프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(66e)의 제조
THF/MeOH(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-사이클로프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(66d)(120㎎, 0.230m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-6에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(57.8㎎, 1.378m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 66e를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-사이클로프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(66e)(50㎎, 0.101m㏖, 44.0% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.36 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.21 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.97 (s, 1H), 8.41 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.09 - 7.98 (m, 2H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.73 - 7.65 (m, 1H), 7.27 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.92 - 3.82 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 1.25 - 1.12 (m, 4H); MS (ES+): 495.20 (M+1); (ES-): 493.20 (M-1).
반응식-67
2-(2-((3'-아미노-1-아이소프로필-1H,1'H-[5,6'-바이인다졸]-3-일)메톡시)페닐)아세트산(67c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((3'-아미노-1-아이소프로필-1H,1'H-[5,6'-바이인다졸]-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(67b)의 제조
다이옥산/THF(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((1-아이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(2d)(150㎎, 0.314m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 6-브로모-1H-인다졸-3-아민(67a)(100㎎, 0.470m㏖; CAS # 404827-77-6), K3PO4(2M 수용액, 0.627㎖, 1.254m㏖), PCy3(17.59㎎, 0.063m㏖), Pd2(dba)3(28.7㎎, 0.031m㏖) 및 Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 부가물(25.6㎎, 0.031m㏖)을 사용해서 화합물 67b를 제조하여 방법-J를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((3'-아미노-1-아이소프로필-1H,1'H-[5,6'-바이인다졸]-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(67b)(100㎎, 66.0% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.41 (s, 1H), 7.98 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.83 - 7.70 (m, 3H), 7.45 (s, 1H), 7.28 (qd, J = 8.6, 4.3 Hz, 3H), 7.19 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.96 - 6.88 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.37 (s, 2H), 5.03 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 3.63 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.74 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 484.25 (M+1); (ES-): 482.10 (M-1).
단계-2: 2-(2-((3'-아미노-1-아이소프로필-1H,1'H-[5,6'-바이인다졸]-3-일)메톡시)페닐)아세트산(67c)의 제조
THF/MeOH(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((3'-아미노-1-아이소프로필-1H,1'H-[5,6'-바이인다졸]-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(67b)(100㎎, 0.207m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-6에서 보고한 절차에 따라서 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(52.1㎎, 1.241m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 67c를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((3'-아미노-1-아이소프로필-1H,1'H-[5,6'-바이인다졸]-3-일)메톡시)페닐)아세트산(67c)(30㎎, 31.8% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.12 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.88 - 7.75 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.33 - 7.22 (m, 2H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 6.96 - 6.84 (m, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.12 - 4.96 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 6H).; MS (ES+): 456.20 (M+1); (ES-): 454.10 (M-1).
반응식-68
2-(2-((5-(3-아미노-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(68c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(3-아미노-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(68b)의 제조
다이옥산/THF(4㎖, 비: 1:1) 중 에틸 2-(2-((1-아이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(2d)(150㎎, 0.314m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민(68a)(100㎎, 0.470m㏖; CAS # 405224-24-0), K3PO4(2M 수용액, 0.627㎖, 1.254m㏖), PCy3(17.59㎎, 0.063m㏖), Pd2(dba)3(28.7㎎, 0.031m㏖) 및 Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 부가물(25.6㎎, 0.031m㏖)을 사용해서 화합물 68b를 제조하여 방법-J를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(3-아미노-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(68b)(100㎎, 65.8% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.99 (s, 1H), 8.71 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.03 - 7.96 (m, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 2H), 7.19 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.91 (tt, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 5.43 (s, 2H), 5.05 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 3.62 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.73 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 485.20 (M+1); (ES-): 483.20 (M-1).
단계-2: 2-(2-((5-(3-아미노-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(68c)의 제조
THF/MeOH(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(3-아미노-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(68b)(100㎎, 0.206m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-6에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(52.0㎎, 1.238m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 68c를 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(3-아미노-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(68c)(20㎎, 0.044m㏖, 21.23% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.84 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.9, 1.7 Hz, 1H), 7.33 - 7.22 (m, 2H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 6.96 - 6.84 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.11 - 4.96 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 6H); MS (ES+): 457.20 (M+1); (ES-): 455.15 (M-1).
반응식-69
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(69b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(69a)의 제조
다이옥산/THF(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((1-사이클로뷰틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(28b)(210㎎, 0.428m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 5-브로모아이소퀴놀린-1-아민(8e)(105㎎, 0.471m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.856㎖, 1.713m㏖), PCy3(24.02㎎, 0.086m㏖), Pd2(dba)3(39.2㎎, 0.043m㏖) 및 Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 부가물(35㎎, 0.043m㏖)을 사용해서 화합물 69a를 제조하여 방법-E를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(69a)(150㎎, 69.1% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.84 - 7.72 (m, 3H), 7.60 - 7.46 (m, 3H), 7.26 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.93 - 6.87 (m, 1H), 6.86 (s, 2H), 6.80 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.35 (p, J = 8.3 Hz, 1H), 3.57 - 3.53 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.77 - 2.60 (m, 2H), 1.97 - 1.89 (m, 2H), 1.80 - 1.72 (m, 2H), 0.70 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 507.20 (M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(69b)의 제조
THF/MeOH(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(69a)(120㎎, 0.237m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-6에서 보고한 절차에 따라서 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(59.6㎎, 1.421m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 69b를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(69b)(95㎎, 0.199m㏖, 84% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.36 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.04 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.22 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.91 - 7.79 (m, 3H), 7.62 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 2H), 7.17 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.93 - 6.83 (m, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.44 - 5.25 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 2.79 - 2.58 (m, 2H), 2.58 - 2.51 (m, 2H), 2.00 - 1.82 (m, 2H).; MS (ES+): 479.20 (M+1); (ES-): 477.15 (M-1); C29H26N4O3.HCl.1.75H2O에 대한 분석 계산치: C, 63.73; H, 5.63; Cl, 6.49; N, 10.25; 실측치: C, 63.65; H, 5.45; Cl, 6.82; N, 10.15.
반응식-70
2-(2-((5-(8-아미노나프탈렌-2-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(70c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(8-아미노나프탈렌-2-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(70b)의 제조
다이옥산/THF(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((1-아이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(2d)(150㎎, 0.314m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 7-브로모나프탈렌-1-아민 하이드로클로라이드(70a)(97㎎, 0.376m㏖; CAS # 137466-04-7), K3PO4(2M 수용액, 0.627㎖, 1.254m㏖), PCy3(17.59㎎, 0.063m㏖), Pd2(dba)3(28.7㎎, 0.031m㏖) 및 Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 부가물(25.6㎎, 0.031m㏖)을 사용해서 화합물 70b를 제조하여 방법-AC를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(8-아미노나프탈렌-2-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(70b)(120㎎, 78% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.38 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 8.9, 1.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.80 (s, 2H), 7.36 - 7.25 (m, 2H), 7.19 (dt, J = 7.5, 4.0 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.97 - 6.86 (m, 1H), 6.68 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H), 5.45 (s, 2H), 5.06 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 3.65 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.72 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 494.20 (M+1); (ES-): 492.15 (M-1).
단계-2: 2-(2-((5-(8-아미노나프탈렌-2-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(70c)의 제조
THF/MeOH(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(8-아미노나프탈렌-2-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(70b)(120㎎, 0.243m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-6에서 보고한 절차에 따라서 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(61.2㎎, 1.459m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 70c를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(8-아미노나프탈렌-2-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(70c)(65㎎, 57.4% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.41 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.11 - 7.95 (m, 3H), 7.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.87 - 7.78 (m, 1H), 7.54 - 7.43 (m, 2H), 7.34 - 7.23 (m, 2H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 6.92 (td, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.16 - 4.99 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 1.54 (d, J = 6.5 Hz, 6H); MS (ES+): 466.20 (M+1); (ES-): 464.15 (M-1).
반응식-71
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(71d)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(71a)의 제조
DCM(30㎖) 중 (5-브로모-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메탄올(4a)(2.0g, 8.30m㏖)로부터, 반응식-2의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 에틸 2-(2-하이드록시-4-메톡시페닐)아세테이트(5a)(1.918g, 9.13m㏖), PPh3(2.61g, 9.96m㏖) 및 DCM(20㎖) 중 DCAD(3.66g, 9.96m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 71a를 제조하여 방법-H를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-브로모-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(71a)(2.4g, 66.8% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.95 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.91 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 0.95 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 433.10 및 435.10 (M+1); (ES-): 431.00 및 433.00 (M-1).
단계-2: 에틸 2-(4-메톡시-2-((1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(71b)의 제조
무수 다이옥산(40㎖) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(71a)(2g, 4.62m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-4에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서 BISPIN(2.344g, 9.23m㏖), KOAc(1.133g, 11.54m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2부가물(0.226g, 0.277m㏖)을 사용해서 화합물 71b를 제조하여 방법-AF를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(4-메톡시-2-((1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(71b)(1.7g, 77% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.17 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 7.72 - 7.57 (m, 2H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.85 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.41 (s, 2H), 1.30 (s, 12H), 0.89 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 481.30 (M+1).
단계-3: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(71c)의 제조
다이옥산/THF(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(4-메톡시-2-((1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(71b)(200㎎, 0.416m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 7-브로모아이소퀴놀린-1-아민(37a)(93㎎, 0.416m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.833㎖, 1.665m㏖), PCy3(23.35㎎, 0.083m㏖), Pd2(dba)3(38.1㎎, 0.042m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2부가물(0.034g, 0.042m㏖)을 사용해서 화합물 71c를 제조하여 방법-AE를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(71c)(150㎎, 0.302m㏖, 72.6% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 497.20 (M+1).
단계-4: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(71d)의 제조
MeOH/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(71c)(150㎎, 0.302m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-6에서 보고한 절차에 따라서 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(76㎎, 1.812m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 71d를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(71d)(80㎎, 56.5% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.44 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.03 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.25 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.99 (s, 1H), 8.42 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.09 - 7.98 (m, 2H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.44 (s, 2H).; MS (ES+): 469.20 (M+1); (ES-): 467.10 (M-1).
반응식-72
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(72b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(72a)의 제조
다이옥산/THF(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(4-메톡시-2-((1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(71b)(200㎎, 0.416m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 5-브로모아이소퀴놀린-1-아민(93㎎, 0.416m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.833㎖, 1.665m㏖), PCy3(23.35㎎, 0.083m㏖), Pd2(dba)3(38.1㎎, 0.042m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2부가물(0.034g, 0.042m㏖)을 사용해서 화합물 72a를 제조하여 방법-E를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(72a)(150㎎, 72.6% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 497.20 (M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(72b)의 제조
MeOH/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(72a)(150㎎, 0.302m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-6에서 보고한 절차에 따라서, 물(2㎖) 중 LiOH.H2O(76㎎, 1.812m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 72b를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(72b)(75㎎, 53.0% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.51 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.30 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.01 - 7.92 (m, 1H), 7.91 - 7.78 (m, 3H), 7.63 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.38 (s, 2H); MS (ES+): 469.10 (M+1); (ES-): 467.10 (M-1).
반응식-73
2-(2-((5-(4-아미노-1-메톡시아이소퀴놀린-6-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(73d)의 제조
단계-1: 6-클로로-1-메톡시아이소퀴놀린-4-아민(73b)의 제조
MeOH(10㎖) 중 1,6-다이클로로아이소퀴놀린-4-아민(73a)(300㎎, 1.408m㏖)로부터, 반응식-23의 단계-1에서 보고한 절차에 따라서, 나트륨 메톡사이드(4.83㎖, 21.12m㏖)를 사용해서 화합물 73b를 제조하여 방법-AG를 이용한 워크업 및 정제 후에, 6-클로로-1-메톡시아이소퀴놀린-4-아민(73b)(65㎎, 22.13% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.16 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.92 (s, 3H); MS (ES+): 209.00 및 211.00 (M+1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(4-아미노-1-메톡시아이소퀴놀린-6-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(73c)의 제조
다이옥산/THF(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((1-아이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(2d)(140㎎, 0.293m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 6-클로로-1-메톡시아이소퀴놀린-4-아민(73b)(61.1㎎, 0.293m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.585㎖, 1.171m㏖), PCy3(16.41㎎, 0.059m㏖), Pd2(dba)3(26.8㎎, 0.029m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(0.0239g, 0.029m㏖)을 사용해서 화합물 73c를 제조하여 방법-AC를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(4-아미노-1-메톡시아이소퀴놀린-6-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(73c)(120㎎, 78% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 525.20 (M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(4-아미노-1-메톡시아이소퀴놀린-6-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(73d)의 제조
MeOH/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(4-아미노-1-메톡시아이소퀴놀린-6-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(73c)(120㎎, 0.229m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-6에서 보고한 절차에 따라서 물(2㎖) 중 LiOH.H2O(57.6㎎, 1.372m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 73d를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(4-아미노-1-메톡시아이소퀴놀린-6-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(73d)(25㎎, 22.01% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.35 - 8.27 (m, 3H), 8.18 - 8.11 (m, 1H), 7.98 - 7.91 (m, 3H), 7.31 - 7.26 (m, 2H), 7.22 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.98 - 6.89 (m, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.18 - 4.98 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 1.55 (d, J = 6.5 Hz, 6H).; MS (ES+): 497.20 (M+1); (ES-): 495.20 (M-1).
반응식-74
2-(2-((5-(1-아미노-4-메톡시아이소퀴놀린-7-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(74d)의 제조
단계-1: 7-클로로-4-메톡시아이소퀴놀린-1-아민(74b)의 제조
1,7-다이클로로-4-메톡시아이소퀴놀린(74a)(100㎎, 0.438m㏖; CAS # 630423-36-8), 아세트아마이드(518㎎, 8.77m㏖) 및 K2CO3(182㎎, 1.315m㏖)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 150℃에서 60분 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 나서 농축시켰다. 잔사를 방법-AH를 사용해서 정제하여, 7-클로로-4-메톡시아이소퀴놀린-1-아민(74b)(30㎎, 32.8% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 209.00 및 211.00 (M+1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노-4-메톡시아이소퀴놀린-7-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(74c)의 제조
다이옥산/THF(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((1-아이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(2d)(140㎎, 0.293m㏖)의 탈기 용액에 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서 7-클로로-4-메톡시아이소퀴놀린-1-아민(74b)(61.1㎎, 0.293m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.585㎖, 1.171m㏖), PCy3(16.41㎎, 0.059m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(0.0239g, 0.029m㏖) 및 Pd2(dba)3(26.8㎎, 0.029m㏖)을 사용하여 화합물 74c를 제조하여 방법-AC를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노-4-메톡시아이소퀴놀린-7-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(74c)(80㎎, 52.1% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 525.20 (M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(1-아미노-4-메톡시아이소퀴놀린-7-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(74d)의 제조
MeOH/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노-4-메톡시아이소퀴놀린-7-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(74c)(80㎎, 0.152m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-6에서 보고한 절차에 따라서, 물(2㎖) 중 LiOH.H2O(38.4㎎, 0.915m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 74d를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노-4-메톡시아이소퀴놀린-7-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(74d)(8㎎, 10.56% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.18 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.13 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 8.95 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.73 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.46 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 3H), 7.21 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.98 - 6.88 (m, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.21 - 4.96 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 6H); MS (ES+): 497.20 (M+1); (ES-): 495.10 (M-1).
반응식 75
2-(2-((5-(3-아미노아이소퀴놀린-6-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(75c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(3-아미노아이소퀴놀린-6-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(75b)의 제조
다이옥산/THF(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((1-아이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(2d)(150㎎, 0.314m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 6-브로모아이소퀴놀린-3-아민(75a)(84㎎, 0.376m㏖; CAS # 891785-28-7), K3PO4(2M 수용액, 0.627㎖, 1.254m㏖), PCy3(17.59㎎, 0.063m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(0.0256g, 0.031m㏖) 및 Pd2(dba)3(28.7㎎, 0.031m㏖)을 사용해서 화합물 75b를 제조하고 방법-AC를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(3-아미노아이소퀴놀린-6-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(75b)(120㎎, 77% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 495.20 (M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(3-아미노아이소퀴놀린-6-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(75c)의 제조
MeOH/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(3-아미노아이소퀴놀린-6-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(75b)(120㎎, 0.243m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-6에서 보고한 절차에 따라서 물(2㎖) 중 LiOH.H2O(61.1㎎, 1.456m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 75c를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제를 2회 한 후에, 2-(2-((5-(3-아미노아이소퀴놀린-6-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(75c)(8㎎, 7.07% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.07 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 8.81 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.88 - 7.82 (m, 4H), 7.53 (m, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 6.98 - 6.87 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.95 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 5.48 (s, 2H), 5.13 - 4.95 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 6H); MS (ES+): 467.20 (M+1); (ES-): 465.10 (M-1).
반응식 76
2-(2-((5-(3-아미노-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(76c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(3-아미노-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(76b)의 제조
다이옥산/THF(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((1-아이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(2d)(150㎎, 0.314m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 5-클로로-2,3-다이하이드로벤조퓨란-3-아민(76a)(63.8㎎, 0.376m㏖; CAS # 769-21-1), K3PO4(2M 수용액, 0.627㎖, 1.254m㏖), PCy3(17.59㎎, 0.063m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(0.0256g, 0.031m㏖) 및 Pd2(dba)3(28.7㎎, 0.031m㏖)을 사용하여 화합물 76b를 제조하여 방법-AC를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(3-아미노-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(76b)(80㎎, 52.5% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 486.20 (M+1); 508.10 (M+Na).
단계-2: 2-(2-((5-(3-아미노-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(76c)의 제조
MeOH/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(3-아미노-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(76b)(80㎎, 0.165m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-6에서 보고한 절차에 따라서, 물(2㎖) 중 LiOH.H2O(41.5㎎, 0.989m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 76c를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(3-아미노-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(76c)(26㎎, 34.5% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.80 (d, J = 5.1 Hz, 3H, D2O 교환 가능함), 8.04 - 7.91 (m, 2H), 7.81 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.71 - 7.61 (m, 2H), 7.32 - 7.23 (m, 2H), 7.20 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96 - 6.87 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.15 - 5.07 (m, 1H), 5.07 - 4.96 (m, 1H), 4.83 - 4.68 (m, 1H), 4.65 - 4.49 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 1.51 (d, J = 6.5 Hz, 6H); MS (ES+): 458.20 (M+1); (ES-): 456.10 (M-1).
반응식 77
2-(2-((5-(3-하이드록시-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(77c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(3-하이드록시-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(77b)의 제조
다이옥산/THF(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((1-아이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(2d)(150㎎, 0.314m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 6-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-올(77a)(80㎎, 0.376m㏖; CAS # 75476-86-7), K3PO4(2M 수용액, 0.627㎖, 1.254m㏖), PCy3(17.59㎎, 0.063m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(0.0256g, 0.031m㏖) 및 Pd2(dba)3(28.7㎎, 0.031m㏖)를 사용해서 화합물 77b를 제조하여 방법-AC를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(3-하이드록시-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(77b)(80㎎, 52.7% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 485.20 (M+1); 507.20 (M+Na).
단계-2: 2-(2-((5-(3-하이드록시-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(77c)의 제조
MeOH/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(3-하이드록시-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(77b)(80㎎, 0.165m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-6에서 보고한 절차에 따라서, 물(2㎖) 중 LiOH.H2O(41.6㎎, 0.991m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 77c를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제를 2회 한 후에, 2-(2-((5-(3-하이드록시-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(77c)(38㎎, 50.4% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.99 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.74 - 7.66 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 3H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 6.96 - 6.84 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.15 - 5.07 (m, 1H), 5.07 - 4.95 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.01 - 2.87 (m, 1H), 2.81 - 2.66 (m, 1H), 2.44 - 2.30 (m, 1H), 1.90 - 1.70 (m, 1H), 1.51 (d, J = 6.5 Hz, 6H).; MS (ES+): 457.20 (M+1); (ES-): 455.20 (M-1).
반응식 78
2-(2-((5-(1-아미노-6-메틸아이소퀴놀린-5-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(78d)의 제조
단계-1: 5-브로모-6-메틸아이소퀴놀린-1-아민(78b)의 제조
5-브로모-1-클로로-6-메틸아이소퀴놀린(78a)(300㎎, 1.169m㏖; CAS # 1245647-25-9)로부터, 반응식-74의 단계-1에서 보고한 절차에 따라서, 아세트아마이드(1382㎎, 23.39m㏖), K2CO3(485㎎, 3.51m㏖)를 사용하고 180℃에서 15시간 동안 가열해서 화합물 78b를 제조하였다. 이는 워크업 후에 5-브로모-6-메틸아이소퀴놀린-1-아민(78b)(277㎎, 100% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.14 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.95 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 2.53 (s, 3H); MS (ES+): 237.00 및 239.00 (M+1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노-6-메틸아이소퀴놀린-5-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(78c)의 제조
다이옥산/THF(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((1-아이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(2d)(150㎎, 0.314m㏖)에 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 5-브로모-6-메틸아이소퀴놀린-1-아민(78b)(112㎎, 0.470m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.627㎖, 1.254m㏖), PCy3(17.59㎎, 0.063m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(0.0256g, 0.031m㏖) 및 Pd2(dba)3(28.7㎎, 0.031m㏖)을 사용해서 화합물 78c를 제조하고 방법-AC를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노-6-메틸아이소퀴놀린-5-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(78c)(100㎎, 0.197m㏖, 62.7% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 509.20 (M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(1-아미노-6-메틸아이소퀴놀린-5-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(78d)의 제조
MeOH/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노-6-메틸아이소퀴놀린-5-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(78c)(100㎎, 0.197m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-6에서 보고한 절차에 따라서 물(2㎖) 중 LiOH.H2O(49.5㎎, 1.180m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 78d를 제조하여, 방법-G를 이용한 워크업 및 정제를 2회 한 후에, 2-(2-((5-(1-아미노-6-메틸아이소퀴놀린-5-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(78d)(30㎎, 31.8% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.00 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 11.97 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 8.97 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.29 - 7.17 (m, 3H), 7.14 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.92 - 6.81 (m, 1H), 6.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.16 - 5.00 (m, 1H), 3.41 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.59 - 1.51 (m, 6H).; MS (ES+): 481.20 (M+1); (ES-): 479.20 (M-1).
반응식 79
(S)-2-(2-((5-(3-아미노-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(79c)의 제조
단계-1: (S)-에틸 2-(2-((5-(3-아미노-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(79b)의 제조
다이옥산/THF(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((1-아이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(2d)(150㎎, 0.314m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, (S)-5-브로모-2,3-다이하이드로벤조퓨란-3-아민 하이드로클로라이드(79a)(118㎎, 0.470m㏖; CAS # 1965314-59-3), K3PO4(2M 수용액, 0.627㎖, 1.254m㏖), PCy3(17.59㎎, 0.063m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(0.0256g, 0.031m㏖) 및 Pd2(dba)3(28.7㎎, 0.031m㏖)를 사용해서 화합물 79b를 제조하여 방법-AC를 이용한 워크업 및 정제 후에, (S)-에틸 2-(2-((5-(3-아미노-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(79b)(100㎎, 65.7% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 486.10 (M+1); 508.20 (M+Na).
단계-2: (S)-2-(2-((5-(3-아미노-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(79c)의 제조
MeOH/THF(6㎖, 1:1) 중 (S)-에틸 2-(2-((5-(3-아미노-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(79b)(100㎎, 0.206m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-6에서 보고한 절차에 따라서 물(2㎖) 중 LiOH.H2O(51.9㎎, 1.236m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 79c를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제를 2회 한 후에, (S)-2-(2-((5-(3-아미노-2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(79c)(55㎎, 58.4% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.12 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 8.68 (s, 3H, D2O 교환 가능함), 7.95 (s, 2H), 7.82 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.72 - 7.61 (m, 2H), 7.32 - 7.23 (m, 2H), 7.20 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96 - 6.87 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.15 - 5.06 (m, 1H), 5.06 - 4.97 (m, 1H), 4.81 - 4.68 (m, 1H), 4.55 (dd, J = 11.0, 3.5 Hz, 1H), 3.52 (s, 2H), 1.51 (d, J = 6.5 Hz, 6H); MS (ES+): 458.20 (M+1); (ES-): 456.20 (M-1).
반응식 80
2-(2-((5-(8-아미노-1,7-나프티리딘-4-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(80d)의 제조
단계-1: 4-클로로-1,7-나프티리딘-8-아민(80b)의 제조
4,8-다이클로로-1,7-나프티리딘(80a)(400㎎, 2.010m㏖; CAS # 1279894-03-9), 아세트아마이드(2374㎎, 40.2m㏖), K2CO3(833㎎, 6.03m㏖)로부터, 반응식-74의 단계-1에서 보고한 절차에 따라서 180℃에서 15시간 동안 가열하여, 화합물 80b를 제조하였다. 이는 방법-F를 이용한 워크업 및 정제 후에, 4-클로로-1,7-나프티리딘-8-아민(80b)(80㎎, 22.16% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.75 - 8.65 (m, 1H), 7.98 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.19 (s, 2H), 7.02 (dd, J = 5.9, 1.2 Hz, 1H); MS (ES+): 180.00 및 182.10 (M+1); (ES-): 178.90 (M-1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(8-아미노-1,7-나프티리딘-4-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(80c)의 제조
다이옥산/THF(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((1-아이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(2d)(150㎎, 0.314m㏖)의 탈기 용액에 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서 4-클로로-1,7-나프티리딘-8-아민(80b)(84㎎, 0.470m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.627㎖, 1.254m㏖), PCy3(17.59㎎, 0.063m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(0.0256g, 0.031m㏖) 및 Pd2(dba)3(28.7㎎, 0.031m㏖)를 사용해서 화합물 80c를 제조하여 방법-AC를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(8-아미노-1,7-나프티리딘-4-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(80c)(60㎎, 38.6% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.82 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 2H), 7.17 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.07 - 6.99 (m, 2H), 6.96 - 6.86 (m, 2H), 5.45 (s, 2H), 5.16 - 5.01 (m, 1H), 4.03 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 1.54 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 0.68 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 496.20 (M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(8-아미노-1,7-나프티리딘-4-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(80d)의 제조
MeOH/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(8-아미노-1,7-나프티리딘-4-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(80c)(100㎎, 0.202m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-6에서 보고한 절차에 따라서, 물(2㎖) 중 LiOH.H2O(50.8㎎, 1.211m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 80d를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제를 2회 한 후에, 2-(2-((5-(8-아미노-1,7-나프티리딘-4-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(80d)(30㎎, 31.8% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.56 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.58 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.19 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.05 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.03 - 7.89 (m, 3H), 7.69 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.18 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.96 - 6.86 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.11 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 1.55 (d, J = 6.5 Hz, 6H); MS (ES+): 468.20 (M+1); (ES-): 466.10 (M-1).
반응식 81
2-(2-((5-(2-카밤이미도일-3-메톡시피리딘-4-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(81d)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(2-사이아노-3-메톡시피리딘-4-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(81a)의 제조
다이옥산/THF(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((1-아이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(2d)(500㎎, 1.045m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 4-아이오도-3-메톡시피콜리노나이트릴(23b)(326㎎, 1.254m㏖), K3PO4(2M 수용액, 2.090㎖, 4.18m㏖), PCy3(58.6㎎, 0.209m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(0.085g, 0.105m㏖) 및 Pd2(dba)3(96㎎, 0.105m㏖)를 사용해서 화합물 81a를 제조하여 방법-AC를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(2-사이아노-3-메톡시피리딘-4-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(81a)(360㎎, 71.1% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.55 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.94 - 7.80 (m, 2H), 7.70 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.33 - 7.22 (m, 2H), 7.19 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.97 - 6.84 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.07 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 3.72 - 3.61 (m, 5H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 0.80 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 485.20 (M+1); (ES-): 483.05 (M-1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(2-(N-하이드록시카밤이미도일)-3-메톡시피리딘-4-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(81b)의 제조
EtOH(10㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(2-사이아노-3-메톡시피리딘-4-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(81a)(360㎎, 0.743m㏖)로부터, 반응식-23의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 하이드록실아민(0.491㎖, 7.43m㏖)을 사용해서 화합물 81b를 제조하여 방법-E를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(2-(N-하이드록시카밤이미도일)-3-메톡시피리딘-4-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(81b)(300㎎, 78% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.68 (s, 1H), 8.39 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.99 - 6.83 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.05 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 3.67 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.45 (s, 3H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 0.79 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 518.20 (M+1).
단계-3: 에틸 2-(2-((5-(2-카밤이미도일-3-메톡시피리딘-4-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(81c)의 제조
EtOH(5㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(2-(N-하이드록시카밤이미도일)-3-메톡시피리딘-4-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(81b)(300㎎, 0.580m㏖)로부터, 반응식-24의 단계-1에서 보고한 절차에 따라서, AcOH(0.033㎖, 0.580m㏖) 및 레이니 니켈(0.580m㏖)을 사용해서 화합물 81c을 제조하여 워크업 후에, 에틸 2-(2-((5-(2-카밤이미도일-3-메톡시피리딘-4-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(81c)(200㎎, 68.8% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 502.20 (M+1).
단계-4: 2-(2-((5-(2-카밤이미도일-3-메톡시피리딘-4-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(81d)의 제조
MeOH/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(2-카밤이미도일-3-메톡시피리딘-4-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(81c)(200㎎, 0.399m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-6에서 보고한 절차에 따라서 물(2㎖) 중 LiOH.H2O(100㎎, 2.392m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 81d를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(2-카밤이미도일-3-메톡시피리딘-4-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(81d)(35㎎, 18.54% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.50 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 9.44 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.57 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.99 - 6.85 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.18 - 4.98 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.44 (s, 3H), 1.53 (d, J = 6.5 Hz, 6H).; MS (ES+): 474.20 (M+1); MS (ES-): 472.10 (M-1).
반응식 82
2-(2-((5-(3-카밤이미도일-5-메톡시페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(82e)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(3-사이아노-5-메톡시페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(82b)의 제조
다이옥산/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((1-아이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(2d)(500㎎, 1.045m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 3-브로모-5-메톡시벤조나이트릴(82a)(332㎎, 1.568m㏖; CAS # 867366-91-4), K3PO4(2M 수용액, 2.090㎖, 4.18m㏖), PCy3(58.6㎎, 0.209m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(0.085g, 0.105m㏖) 및 Pd2(dba)3(96㎎, 0.105m㏖)을 사용하여 화합물 82b를 제조하여 방법-AC를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(3-사이아노-5-메톡시페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(82b)(340㎎, 67.3% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.10 (s, 1H), 7.87 - 7.73 (m, 3H), 7.60 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.34 - 7.23 (m, 2H), 7.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.96 - 6.86 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.05 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.67 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 1.51 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 0.79 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 484.20 (M+1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-(N-하이드록시카밤이미도일)-5-메톡시페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(82c)의 제조
반응식-23의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, EtOH(10㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(3-사이아노-5-메톡시페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(82b)(340㎎, 0.703m㏖)로부터 하이드록실아민(0.464㎖, 7.03m㏖)을 사용하여 화합물 82c를 제조하여 방법-E를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(3-(N-하이드록시카밤이미도일)-5-메톡시페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(82c)(300㎎, 83% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 517.20 (M+1); (ES-): 515.10 (M-1).
단계-3: 에틸 2-(2-((5-(3-카밤이미도일-5-메톡시페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(82d)의 제조
반응식-24의 단계-1에서 보고한 절차에 따라서, EtOH(10㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(N-하이드록시카밤이미도일)-5-메톡시페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(82c)(250㎎, 0.484m㏖)로부터 AcOH(0.028㎖, 0.484m㏖) 및 레이니 니켈(0.484m㏖)을 사용해서 화합물 82d를 제조하여 방법-AI를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(3-카밤이미도일-5-메톡시페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(82d)(200㎎, 83% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.13 (s, 1H), 7.85 (s, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.36 - 7.23 (m, 3H), 7.19 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.99 - 6.85 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.06 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.66 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 1.51 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 0.77 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 501.25 (M+1).
단계-4: 2-(2-((5-(3-카밤이미도일-5-메톡시페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(82e)의 제조
MeOH/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(3-카밤이미도일-5-메톡시페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(82d)(200㎎, 0.400m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-6에서 보고한 절차에 따라서, 물(2㎖) 중 LiOH.H2O(101㎎, 2.397m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 82e를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(3-카밤이미도일-5-메톡시페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(82e)(125㎎, 66.2% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.06 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.41 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 9.09 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.19 (s, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 2H), 7.20 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.98 - 6.85 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.16 - 4.94 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 6H); MS (ES+): 473.20 (M+1); (ES-): 471.10 (M-1).
반응식 83
2-(2-((5-(5-카밤이미도일-2-메톡시페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(83e)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(5-사이아노-2-메톡시페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(83b)의 제조
다이옥산/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((1-아이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(2d)(500㎎, 1.045m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 3-브로모-4-메톡시벤조나이트릴(83a)(332㎎, 1.568m㏖; CAS # 117572-79-9), K3PO4(2M 수용액, 2.090㎖, 4.18m㏖), PCy3(58.6㎎, 0.209m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(0.085g, 0.105m㏖) 및 Pd2(dba)3(96㎎, 0.105m㏖)을 사용하여 화합물 83b를 제조하여 방법-AC를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(5-사이아노-2-메톡시페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(83b)(340㎎, 67.3% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.91 - 7.69 (m, 4H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.38 - 7.22 (m, 3H), 7.19 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.02 - 6.80 (m, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.03 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.67 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 1.51 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 0.83 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 484.20 (M+1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(5-(N-하이드록시카밤이미도일)-2-메톡시페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(83c)의 제조
EtOH(10㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(5-사이아노-2-메톡시페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(83b)로부터, 반응식-23의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 하이드록실아민(0.464㎖, 7.03m㏖)을 사용해서 화합물 83c를 제조하여 방법-E를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(5-(N-하이드록시카밤이미도일)-2-메톡시페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(83c)(300㎎, 83% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 517.20 (M+1).
단계-3: 에틸 2-(2-((5-(5-카밤이미도일-2-메톡시페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(83d)의 제조
EtOH(10㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(5-(N-하이드록시카밤이미도일)-2-메톡시페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(83c)(250㎎, 0.484m㏖)로부터, 반응식-24의 단계-1에서 보고한 절차에 따라서, AcOH(0.028㎖, 0.484m㏖) 및 레이니 니켈(0.484m㏖)을 사용해서 화합물 83d를 제조하여 방법-AI를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(5-카밤이미도일-2-메톡시페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(83d)(200㎎, 83% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 501.20 (M+1).
단계-4: 2-(2-((5-(5-카밤이미도일-2-메톡시페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(83e)의 제조
MeOH/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(5-카밤이미도일-2-메톡시페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(83d)(200㎎, 0.400m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-6에서 보고한 절차에 따라서 물(2㎖) 중 LiOH.H2O(101㎎, 2.397m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 83e를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(5-카밤이미도일-2-메톡시페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(83e)(70㎎, 37.1% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.20 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.85 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 7.95 (s, 1H), 7.91 - 7.82 (m, 2H), 7.78 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 2H), 7.18 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.97 - 6.84 (m, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.11 - 4.95 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 6H); MS (ES+): 473.20 (M+1); (ES-): 471.15 (M-1).
반응식 84
2-(2-((5-(3-카밤이미도일-2-메톡시페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(84f)의 제조
단계-1: 3-브로모-2-메톡시벤조나이트릴(84b)의 제조
MeOH(50㎖) 중 3-브로모-2-플루오로벤조나이트릴(84a)(6g, 30.0m㏖; CAS # 840481-82-5)로부터, 반응식-23의 단계-1에서 보고한 절차에 따라서, 나트륨 메톡사이드(메탄올 중 25 wt.% 용액, 33.4㎖, 150m㏖)를 사용하였고, 0℃에서 2시간 동안 그리고 주위 온도에서 2시간 동안 교반하여 화합물 84b를 제조하였다. 이는 방법-AB를 이용한 워크업 및 정제 후에, 3-브로모-2-메톡시벤조나이트릴(84b)(3.4g, 53.5% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.01 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.86 (dt, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.26 (td, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H); MS (ES+): 211.90 및 213.90 (M+1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-사이아노-2-메톡시페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(84c)의 제조
다이옥산/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((1-아이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(2d)(500㎎, 1.045m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 3-브로모-2-메톡시벤조나이트릴(84b)(332㎎, 1.568m㏖), K3PO4(2M 수용액, 2.090㎖, 4.18m㏖), PCy3(58.6㎎, 0.209m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(0.085g, 0.105m㏖) 및 Pd2(dba)3(96㎎, 0.105m㏖)을 사용해서 화합물 84c를 제조하여 방법-P를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(3-사이아노-2-메톡시페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(84c)(360㎎, 71.2% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 484.20 (M+1); 506.20 (M+Na); (ES-): 482.15 (M-1).
단계-3: 에틸 2-(2-((5-(3-(N-하이드록시카밤이미도일)-2-메톡시페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(84d)의 제조
EtOH(10㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(3-사이아노-2-메톡시페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(84c)(360㎎, 0.744m㏖)로부터, 반응식-23의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 하이드록실아민(0.492㎖, 7.44m㏖)을 사용해서 화합물 84d를 제조하여 방법-E를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(3-(N-하이드록시카밤이미도일)-2-메톡시페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(84d)(300㎎, 78% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.49 (s, 1H), 7.88 - 7.83 (m, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 1H), 7.46 - 7.35 (m, 2H), 7.29 - 7.25 (m, 2H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.95 - 6.86 (m, 1H), 5.76 (s, 2H), 5.41 (s, 2H), 5.03 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 3.67 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.81 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 517.20 (M+1).
단계-4: 에틸 2-(2-((5-(3-카밤이미도일-2-메톡시페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(84e)의 제조
EtOH(10㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(N-하이드록시카밤이미도일)-2-메톡시페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(84d)(300㎎, 0.581m㏖)로부터, 반응식-24의 단계-1에서 보고한 절차에 따라서, AcOH(0.033㎖, 0.581m㏖) 및 레이니 니켈(0.581m㏖)을 사용하여 화합물 84e를 제조하여 방법-AI를 사용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(3-카밤이미도일-2-메톡시페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(84e)(250㎎, 86% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.93 - 7.86 (m, 1H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.65 - 7.55 (m, 2H), 7.48 - 7.43 (m, 1H), 7.32 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.30 - 7.25 (m, 2H), 7.21 - 7.16 (m, 1H), 6.96 - 6.86 (m, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.04 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 3.70 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.80 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 501.20 (M+1).
단계-5: 2-(2-((5-(3-카밤이미도일-2-메톡시페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(84f)의 제조
MeOH/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(3-카밤이미도일-2-메톡시페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(84e)(250㎎, 0.499m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-6에서 보고한 절차에 따라서 물(2㎖) 중 LiOH.H2O(126㎎, 3.00m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 84f를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(3-카밤이미도일-2-메톡시페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(84f)(70㎎, 29.7% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.07 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.36 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 9.23 - 9.06 (m, 2H, D2O 교환 가능함), 8.00 - 7.92 (m, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 2H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 6.97 - 6.86 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.05 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 6H); MS (ES+): 473.20 (M+1); (ES-): 471.10 (M-1); C27H28N4O4.1.1HCl.H2O에 대한 분석 계산치: C, 61.11; H, 5.91; Cl, 7.35; N, 10.56; 실측치: C, 61.48; H, 5.95; Cl, 7.55; N, 10.30.
반응식 85
2-(2-((5-(3-(1H-피라졸-4-일)페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(85c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(3-(1H-피라졸-4-일)페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(85b)의 제조
다이옥산/THF(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((1-아이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(2d)(200㎎, 0.418m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 4-(3-브로모페닐)-1H-피라졸(85a)(187㎎, 0.836m㏖; CAS # 916792-28-4), K3PO4(2M 수용액, 0.836㎖, 1.672m㏖), PCy3(23.45㎎, 0.084m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(0.0341g, 0.042m㏖) 및 Pd2(dba)3(38.3㎎, 0.042m㏖)을 사용해서 화합물 85b를 제조해서 방법-E를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(3-(1H-피라졸-4-일)페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(85b)(25㎎, 12.09% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.96 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.00 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.81 - 7.78 (m, 2H), 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.97 - 6.85 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.05 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 3.65 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.74 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 495.20 (M+1); (ES-): 493.05 (M-1).
단계-2: 2-(2-((5-(3-(1H-피라졸-4-일)페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(85c)의 제조
THF/MeOH(4㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(1H-피라졸-4-일)페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(85b)(25㎎, 0.051m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-6에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(12.73㎎, 0.303m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 85c를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(3-(1H-피라졸-4-일)페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(85c)(12㎎, 50.9% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.17 (s, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.94 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.84 - 7.74 (m, 2H), 7.58 (dt, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 1H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 2H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 6.91 (td, J = 7.0, 1.9 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.11 - 4.93 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 6H).; MS (ES+): 467.20 (M+1); (ES-): 465.20 (M-1).
반응식 86
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(1-(tert-뷰톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(86h)의 제조
단계-1: tert-뷰틸 3-(토실옥시)피롤리딘-1-카복실레이트(86b)의 제조
무수 DCM(200㎖) 중 tert-뷰틸 3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트(86a)(10g, 53.4m㏖; CAS#: 103057-44-9), DMAP(0.326g, 2.67m㏖) 및 TEA(11.17㎖, 80m㏖)의 혼합물에 p-톨루엔설폰일클로라이드(20.36g, 107m㏖)를 0℃에서 첨가하고, 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수(20㎖) 및 물(20㎖)로 희석시켰다. 유기층을 분리시키고, 염수(20㎖)로 세척하고, 건조시키고 나서, 여과 후 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 방법-AJ로 정제하여 tert-뷰틸 3-(토실옥시)피롤리딘-1-카복실레이트(86b)(5.4g, 29.6% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.81 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 5.14 - 4.93 (m, 1H), 3.43 - 3.09 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.13 - 1.82 (m, 2H), 1.36 (d, J = 8.4 Hz, 9H); MS (ES+): 364.10 (M+Na).
단계-2: 메틸 5-브로모-1-(1-(tert-뷰톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-카복실레이트(86c) 및 메틸 5-브로모-2-(1-(tert-뷰톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-2H-인다졸-3-카복실레이트(86d)의 제조
DMF(60㎖) 중 메틸 5-브로모-1H-인다졸-3-카복실레이트(1a)(4.03g, 15.82m㏖)의 용액에 Cs2CO3(10.31g, 31.6m㏖)를 첨가한 후에 tert-뷰틸 3-(토실옥시)피롤리딘-1-카복실레이트(86b)(5.4g, 15.82m㏖)를 첨가하고, 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc에 붓고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 나서, 여과 후 농축시켰다. 얻어진 잔사를 방법-A에 의해 정제하여 메틸 5-브로모-1-(1-(tert-뷰톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-카복실레이트(86c)(2.3g, 34.3% 수율)를 백색 고체로서 제공하였고; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.22 (dd, J = 1.9, 0.7 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 9.0, 0.7 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 9.0, 1.9 Hz, 1H), 5.67 - 5.49 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.88 - 3.76 (m, 1H), 3.66 - 3.52 (m, 2H), 3.52 - 3.38 (m, 1H), 2.47 - 2.27 (m, 2H), 1.40 (d, J = 8.0 Hz, 9H); MS (ES+): 446.10 및 448.10 (M+Na) 메틸 5-브로모-2-(1-(tert-뷰톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-2H-인다졸-3-카복실레이트(86d)(0.52g, 7.75% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다;1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.17 (dd, J = 1.9, 0.8 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 9.1, 0.8 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 9.1, 1.9 Hz, 1H), 6.17 - 5.99 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.91 - 3.65 (m, 2H), 3.65 - 3.40 (m, 2H), 2.47 - 2.34 (m, 2H), 1.40 (d, J = 8.0 Hz, 9H); MS (ES+): 446.10 및 448.00 (M+Na).
단계-3: tert-뷰틸 3-(5-브로모-3-(하이드록시메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(86e)의 제조
DCM(50㎖) 중 메틸 5-브로모-1-(1-(tert-뷰톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-카복실레이트(86c)(2.3g, 5.42m㏖)로부터, 반응식-2의 단계-1에서 보고한 절차에 따라서, DIBAL(DCM 중 1M 용액, 13.55㎖, 13.55m㏖)을 사용해서 화합물 86e를 제조하여 방법-F를 이용한 워크업 및 정제 후에, tert-뷰틸 3-(5-브로모-3-(하이드록시메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(86e)(1g, 46.6% 수율)를 밝은 황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.07 (dd, J = 1.8, 0.6 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 9.0, 0.7 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 5.48 - 5.37 (m, 1H), 5.34 (t, J = 5.9 Hz, 1H, D2O 교환 가능함), 4.75 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.81 - 3.70 (m, 1H), 3.62 - 3.37 (m, 3H), 2.41 - 2.19 (m, 2H), 1.40 (d, J = 8.6 Hz, 9H); MS (ES+): 418.00 및 420.10 (M+Na).
단계-4: tert-뷰틸 3-(5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(86f)의 제조
DCM(20㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-브로모-3-(하이드록시메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(86e)(1g, 2.52m㏖)로부터, 반응식-2의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(2b)(0.477g, 2.65m㏖), PPh3 (0.794g, 3.03m㏖) 및 DCM(20㎖) 중 DCAD(1.112g, 3.03m㏖)의 용액으로부터 화합물 86f를 제조하여 방법-N을 이용한 워크업 및 정제 후에, tert-뷰틸 3-(5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(86f)(800㎎, 56.8% 수율)를 백색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.00 - 7.94 (m, 1H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 2H), 7.23 - 7.14 (m, 1H), 6.96 - 6.82 (m, 1H), 5.53 - 5.40 (m, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.92 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.84 - 3.73 (m, 1H), 3.63 - 3.55 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.50 - 3.36 (m, 1H), 2.44 - 2.22 (m, 2H), 1.41 (d, J = 8.4 Hz, 9H), 0.96 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 458.10 및 460.10 (M-Boc+1).
단계-5: tert-뷰틸 3-(5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(86g)의 제조
다이옥산/THF(6㎖, 1:1) 중 tert-뷰틸 3-(5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(86f)(400㎎, 0.716m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, (1-아미노아이소퀴놀린-5-일)보론산(18a)(202㎎, 1.074m㏖), K3PO4(2M 수용액, 1.433㎖, 2.87m㏖), PCy3(40.2㎎, 0.143m㏖), Pd2(dba)3(65.6㎎, 0.072m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(58.5㎎, 0.072m㏖)을 사용해서 화합물 86g를 제조하여 방법-AM을 사용한 워크업 및 정제 후에, tert-뷰틸 3-(5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(86g)(250㎎, 56.1% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 622.30 (M+1).
단계-6: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(1-(tert-뷰톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(86h)의 제조
MeOH/THF(6㎖, 1:1) 중 tert-뷰틸 3-(5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(86g)(250㎎, 0.402m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-6에서 보고한 절차에 따라서, 물(2㎖) 중 LiOH.H2O(101㎎, 2.413m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 86h를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(1-(tert-뷰톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(86h)(100㎎, 41.9% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.22 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.02 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.11 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.99 - 7.79 (m, 4H), 7.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 2H), 7.21 - 7.13 (m, 1H), 6.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.94 - 6.84 (m, 1H), 5.61 - 5.48 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.91 - 3.78 (m, 1H), 3.70 - 3.55 (m, 2H), 3.52 - 3.41 (m, 3H), 2.47 - 2.31 (m, 2H), 1.49 - 1.34 (m, 9H).; MS (ES+): 594.30 (M+1); (ES-): 592.20 (M-1).
반응식 87
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(1-(tert-뷰톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(87c)의 제조
단계-1: tert-뷰틸 3-(5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(87b)의 제조
다이옥산/THF(6㎖, 1:1) 중 tert-뷰틸 3-(5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(86f)(400㎎, 0.716m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 1-아미노아이소퀴놀린-7-일보론산(87a)(202㎎, 1.074m㏖; CAS # 2018335-61-8), K3PO4(2M 수용액, 1.433㎖, 2.87m㏖), PCy3(40.2㎎, 0.143m㏖), Pd2(dba)3(65.6㎎, 0.072m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(58.5㎎, 0.072m㏖)을 사용해서 화합물 87b를 제조하여 방법-AM을 사용한 워크업 및 정제 후에, tert-뷰틸 3-(5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(87b)(250㎎, 56.1% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 622.30 (M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(1-(tert-뷰톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(87c)의 제조
MeOH/THF(6㎖, 1:1) 중 tert-뷰틸 3-(5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(87b)(250㎎, 0.402m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-6에서 보고한 절차에 따라서, 물(2㎖) 중 LiOH.H2O(101㎎, 2.413m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 87c를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(1-(tert-뷰톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(87c)(80㎎, 33.5% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.23 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.11 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.12 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.98 - 8.91 (m, 1H), 8.47 - 8.36 (m, 1H), 8.35 - 8.29 (m, 1H), 8.09 - 7.99 (m, 2H), 7.95 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 3H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 6.96 - 6.86 (m, 1H), 5.62 - 5.50 (m, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.91 - 3.80 (m, 1H), 3.70 - 3.57 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.51 - 3.42 (m, 1H), 2.45 - 2.29 (m, 2H), 1.42 (d, J = 8.2 Hz, 9H); MS (ES+): 594.30 (M+1); (ES-): 592.20 (M-1).
반응식 88
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(88h)의 제조
단계-1: (테트라하이드로퓨란-3-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트(88b)의 제조
무수 DCM(200㎖) 중 (테트라하이드로퓨란-3-일)메탄올(88a)(8g, 78m㏖; CAS#: 15833-61-1)로부터, 반응식-86의 단계-1에서 보고한 절차에 따라서 DMAP(0.478g, 3.92m㏖), TEA(16.38㎖, 117m㏖) 및 p-톨루엔설폰일클로라이드(29.9g, 157m㏖)를 사용해서 화합물 88b를 제조하여 방법-AL을 이용한 워크업 및 정제 후에, (테트라하이드로퓨란-3-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트(88b)(17g, 85% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.87 - 7.75 (m, 2H), 7.57 - 7.42 (m, 2H), 5.17 - 5.03 (m, 1H), 3.81 - 3.61 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.16 - 2.00 (m, 1H), 1.95 - 1.81 (m, 1H); MS (ES+): 257.10 (M+1); 279.10 (M+Na).
단계-2: 메틸 5-브로모-1-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)-1H-인다졸-3-카복실레이트(88c) 및 메틸 5-브로모-2-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)-2H-인다졸-3-카복실레이트(88d)의 제조
DMF(100㎖) 중 메틸 5-브로모-1H-인다졸-3-카복실레이트(1a)(9.95g, 39.0m㏖)로부터, 반응식-86의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서 Cs2CO3(25.4g, 78m㏖) 및 (테트라하이드로퓨란-3-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트(88b)(10g, 39.0m㏖)를 사용해서 화합물 88d를 제조하여 방법-A를 이용한 워크업 및 정제 후에, 메틸 5-브로모-1-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)-1H-인다졸-3-카복실레이트(88c)(4.9g, 37.0% 수율)를 황색 고체로서 제공하였고; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.21 (dd, J = 1.9, 0.7 Hz, 1H), 7.98 - 7.87 (m, 1H), 7.65 (dd, J = 9.0, 1.9 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.86 - 3.74 (m, 1H), 3.70 - 3.55 (m, 2H), 3.55 - 3.41 (m, 1H), 2.88 - 2.77 (m, 1H), 1.95 - 1.79 (m, 1H), 1.71 - 1.54 (m, 1H); MS (ES+): 339.00 및 341.00 (M+1); 361.00 및 363.00 (M+Na) 메틸 5-브로모-2-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)-2H-인다졸-3-카복실레이트(88d)(2.5g, 18.89% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.18 - 8.11 (m, 1H), 7.83 - 7.75 (m, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 1H), 4.96 - 4.70 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.88 - 3.72 (m, 1H), 3.69 - 3.59 (m, 2H), 3.59 - 3.50 (m, 1H), 2.98 - 2.76 (m, 1H), 2.01 - 1.80 (m, 1H), 1.77 - 1.51 (m, 1H); MS (ES+): 339.00 및 341.00 (M+1).
단계-3:(5-브로모-1-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)-1H-인다졸-3-일)메탄올(88e)의 제조
DCM(50㎖) 중 메틸 5-브로모-1-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)-1H-인다졸-3-카복실레이트(88c)(5.0g, 14.74m㏖)로부터, 반응식-2의 단계-1에서 보고한 절차에 따라서 DIBAL(DCM 중 1M 용액, 36.9㎖, 36.9m㏖)을 사용해서 화합물 88e를 제조하여 방법-F를 이용한 워크업 및 정제 후에, (5-브로모-1-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)-1H-인다졸-3-일)메탄올(88e)(2.2g, 48.0% 수율)을 밝은 황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.06 (dd, J = 1.9, 0.7 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.9, 0.7 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 5.32 (t, J = 5.9 Hz, 1H, D2O 교환 가능함), 4.75 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.37 - 4.28 (m, 2H), 3.85 - 3.72 (m, 1H), 3.69 - 3.55 (m, 2H), 3.55 - 3.40 (m, 1H), 2.87 - 2.66 (m, 1H), 1.94 - 1.78 (m, 1H), 1.70 - 1.53 (m, 1H); MS (ES+): 311.00 및 313.05 (M+1); 333.00 및 335.00 (M+Na).
단계-4: 에틸 2-(2-((5-브로모-1-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(88f)의 제조
DCM(20㎖) 중 (5-브로모-1-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)-1H-인다졸-3-일)메탄올(88e)(1g, 3.21m㏖)로부터, 반응식-2의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(2b)(0.608g, 3.37m㏖), PPh3(1.011g, 3.86m㏖) 및 DCM(20㎖) 중 DCAD(1.416g, 3.86m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 88f를 제조하여 방법-N을 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-브로모-1-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(88f)(1.1g, 72.3% 수율)를 백색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.00 - 7.92 (m, 1H), 7.78 - 7.71 (m, 1H), 7.54 (dd, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.15 (m, 3H), 6.97 - 6.87 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.47 - 4.36 (m, 2H), 3.91 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.84 - 3.73 (m, 1H), 3.68 - 3.56 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.52 - 3.43 (m, 1H), 2.86 - 2.68 (m, 1H), 1.95 - 1.79 (m, 1H), 1.72 - 1.47 (m, 1H), 0.95 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 473.10 및 475.10 (M+1); 495.05 및 497.10 (M+Na); (ES-): 471.10 및 473.10 (M-1).
단계-5: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(88g)의 제조
다이옥산/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(88f)(400㎎, 0.845m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, (1-아미노아이소퀴놀린-5-일)보론산(18a)(238㎎, 1.268m㏖), K3PO4(2M 수용액, 1.690㎖, 3.38m㏖), PCy3(47.4㎎, 0.169m㏖), Pd2(dba)3(77㎎, 0.085m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(69㎎, 0.085m㏖)을 사용해서 화합물 88g를 제조하여 방법-AM을 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(88g)(220㎎, 48.5% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 537.30 (M+1).
단계-6: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(88h)의 제조
MeOH/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(88g)(220㎎, 0.410m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-6에서 보고한 절차에 따라서 물(2㎖) 중 LiOH.H2O(103㎎, 2.46m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 88h를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(88h)(65㎎, 31.2% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.24 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 11.98 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.17 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.01 - 7.81 (m, 4H), 7.62 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.30 - 7.19 (m, 2H), 7.19 - 7.12 (m, 1H), 6.99 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.94 - 6.84 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.48 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.91 - 3.76 (m, 1H), 3.73 - 3.60 (m, 2H), 3.60 - 3.51 (m, 1H), 3.47 (s, 2H), 2.94 - 2.77 (m, 1H), 2.00 - 1.85 (m, 1H), 1.79 - 1.61 (m, 1H); MS (ES+): 509.20 (M+1); (ES-): 507.20 (M-1); C30H28N4O4.1.25HCl.1.5H2O에 대한 분석 계산치: C, 62.00; H, 5.59; Cl, 7.62; N, 9.64; 실측치: C, 61.78; H, 5.49; Cl, 7.75; N, 9.63.
반응식 89
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(89b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(89a)의 제조
다이옥산/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(88f)(400㎎, 0.845m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 1-아미노아이소퀴놀린-7-일보론산(87a)(238㎎, 1.268m㏖), K3PO4(2M 수용액, 1.690㎖, 3.38m㏖), PCy3(47.4㎎, 0.169m㏖), Pd2(dba)3(77㎎, 0.085m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(69㎎, 0.085m㏖)을 사용해서 화합물 89a를 제조하여 방법-AM을 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(89a)(220㎎, 48.5% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 537.30 (M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(89b)의 제조
MeOH/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(89a)(220㎎, 0.410m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-6에서 보고한 절차에 따라서, 물(2㎖) 중 LiOH.H2O(103㎎, 2.46m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 89b를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(89b)(120㎎, 57.6% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.37 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.24 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.24 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 9.01 - 8.94 (m, 1H), 8.41 (dd, 1H), 8.36 - 8.25 (m, 1H), 8.10 - 7.97 (m, 2H), 7.92 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.16 (m, 4H), 6.96 - 6.85 (m, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.47 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 3.87 - 3.76 (m, 1H), 3.71 - 3.59 (m, 2H), 3.57 - 3.48 (m, 3H), 2.92 - 2.74 (m, 1H), 1.98 - 1.83 (m, 1H), 1.75 - 1.56 (m, 1H).; MS (ES+): 509.20 (M+1); (ES-): 507.10 (M-1); C30H28N4O4.1.2HCl.H2O에 대한 분석 계산치: C, 63.18; H, 5.51; Cl, 7.46; N, 9.82;실측치: C, 63.49; H, 5.51; Cl, 7.13; N, 9.85.
반응식 90
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(90a)의 제조
DCM(6㎖) 중 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(1-(tert-뷰톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(86h)(55㎎, 0.093m㏖)로부터, 반응식-9의 단계-4에서 보고한 절차에 따라서 TFA(0.143㎖, 1.853m㏖)를 사용해서 화합물 90a를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(90a)(40㎎, 87% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.54 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.05 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.87 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.51 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.27 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.02 - 7.90 (m, 3H), 7.90 - 7.80 (m, 1H), 7.65 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 2H), 7.18 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.98 - 6.86 (m, 2H), 5.89 - 5.63 (m, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.85 - 3.71 (m, 1H), 3.71 - 3.59 (m, 1H), 3.49 (m, 4H), 2.48 - 2.22 (m, 2H).; MS (ES+): 494.20 (M+1); (ES-): 492.20 (M-1).
반응식 91
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(91a)의 제조
DCM(6㎖) 중 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(1-(tert-뷰톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(87c)(80㎎, 0.135m㏖)으로부터, 반응식-9의 단계-4에서 보고한 절차에 따라서, TFA(0.208㎖, 2.7m㏖)를 사용해서 화합물 91a를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(91a)(60㎎, 0.122m㏖, 90% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.51 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.13 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.89 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.50 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 9.33 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.08 - 8.99 (m, 1H), 8.49 - 8.34 (m, 2H), 8.19 - 8.01 (m, 2H), 8.01 - 7.93 (m, 1H), 7.70 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.39 - 7.13 (m, 4H), 6.98 - 6.86 (m, 1H), 5.79 - 5.66 (m, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.88 - 3.70 (m, 1H), 3.70 - 3.59 (m, 1H), 3.59 - 3.35 (m, 5H), 2.48 - 2.18 (m, 2H); MS (ES+): 494.20 (M+1); (ES-): 492.10 (M-1).
반응식 92
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(92b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(92a)의 제조
다이옥산/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(9c)(600㎎, 1.268m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 1-아미노아이소퀴놀린-5-일보론산(18a)(357㎎, 1.901m㏖), K3PO4(2M 수용액, 2.54㎖, 5.07m㏖), PCy3(71.1㎎, 0.254m㏖), Pd2(dba)3(116㎎, 0.127m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(104㎎, 0.127m㏖)을 사용해서 화합물 92a를 제조하여 방법-AM을 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(92a)(650㎎, 96% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 537.30 (M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(92b)의 제조
MeOH/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(92a)(650㎎, 1.211m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-6에서 보고한 절차에 따라서, 물(2㎖) 중 LiOH.H2O(305㎎, 7.27m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 92b를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(92b)(160㎎, 26.0% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.16 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.02 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.15 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.01 - 7.81 (m, 4H), 7.61 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 2H), 7.18 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.95 - 6.82 (m, 1H), 6.03 - 5.88 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.98 - 3.86 (m, 1H), 3.85 - 3.72 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 2.48 - 2.37 (m, 1H), 2.14 - 1.98 (m, 2H), 1.89 - 1.70 (m, 1H), 1.68 - 1.54 (m, 2H); MS (ES+): 509.20 (M+1); (ES-): 507.20 (M-1); C30H28N4O4.HCl.1.25H2O에 대한 분석 계산치: C, 63.49; H, 5.59; Cl, 6.25; N, 9.87; 실측치: C, 63.57; H, 5.49; Cl, 6.30; N, 9.71.
반응식 93
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(93b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(93a)의 제조
다이옥산/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(9c)(600㎎, 1.268m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 1-아미노아이소퀴놀린-7-일보론산(87a)(357㎎, 1.901m㏖), K3PO4(2M 수용액, 2.54㎖, 5.07m㏖), PCy3(71.1㎎, 0.254m㏖), Pd2(dba)3(116㎎, 0.127m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(104㎎, 0.127m㏖)을 첨가하여 화합물 93a를 제조하여 방법-AM를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(93a)(650㎎, 96% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 537.30 (M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(93b)의 제조
MeOH/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(93a)(650㎎, 1.211m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-6에서 보고한 절차에 따라서, 물(2㎖) 중 LiOH.H2O(305㎎, 7.27m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 93b를 제조하여, 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(93b)(200㎎, 32.5% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.18 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.10 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.12 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.95 (s, 1H), 8.42 (dd, 1H), 8.37 - 8.23 (m, 1H), 8.10 - 7.98 (m, 2H), 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 3H), 7.21 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.99 - 6.85 (m, 1H), 6.02 - 5.87 (m, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.98 - 3.86 (m, 1H), 3.86 - 3.72 (m, 1H), 3.53 (s, 2H), 2.47 - 2.35 (m, 1H), 2.14 - 1.97 (m, 2H), 1.89 - 1.70 (m, 1H), 1.70 - 1.52 (m, 2H).; MS (ES+): 509.20 (M+1); (ES-): 507.10 (M-1); C30H28N4O4.HCl.1.25H2O에 대한 분석 계산치: C, 63.49; H, 5.59; Cl, 6.25; N, 9.87; 실측치: C, 63.63; H, 5.55; Cl, 6.46; N, 9.87.
반응식 94
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-메틸페닐)아세트산(94e)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-하이드록시-6-메틸페닐)아세테이트(94b)의 제조
DCM(160㎖) 중 에틸 2-(2-메톡시-6-메틸페닐)아세테이트(94a)(8.0g, 38.41m㏖; CAS # 1261453-08-0)의 교반 용액에 -78℃에서 BBr3(38.49g, 153.64m㏖)를 적가하고, -78℃에서 3시간 동안 교반하였다. 에탄올(100㎖)의 느린 첨가에 의해 -20℃ 내지 10℃에서 느린 첨가에 의해 반응을 중단시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 물(200㎖)로 처리하고, 에틸 아세테이트(2×100㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100㎖)로 세척하고, 건조시키고 나서, 여과 후 농축시켰다. 얻어진 잔사를 방법-AN에 의해 정제하여 에틸 2-(2-하이드록시-6-메틸페닐)아세테이트(94b)(2.5g, 수율 34%)를 액체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.36 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.63 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 4.05 (qd, J = 7.0, 1.3 Hz, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.17 (td, J = 7.1, 1.3 Hz, 3H).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-브로모-1-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-메틸페닐)아세테이트(94c)의 제조
DCM(20㎖) 중 (5-브로모-1-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)-1H-인다졸-3-일)메탄올(88e)(1g, 3.21m㏖)로부터, 반응식-2의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 에틸 2-(2-하이드록시-6-메틸페닐)아세테이트(94b)(0.655g, 3.37m㏖), PPh3(1.011g, 3.86m㏖) 및 DCM(20㎖) 중 DCAD(1.416g, 3.86m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 94c를 제조하여 방법-N을 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-브로모-1-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-메틸페닐)아세테이트(94c)(1.1g, 70.2% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.95 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 7.19 - 7.03 (m, 2H), 6.81 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.46 - 4.37 (m, 2H), 3.95 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.85 - 3.73 (m, 1H), 3.68 - 3.55 (m, 4H), 3.51 - 3.42 (m, 1H), 2.86 - 2.67 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.93 - 1.77 (m, 1H), 1.70 - 1.52 (m, 1H), 1.00 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 487.10 및 489.10 (M+1).
단계-3: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-메틸페닐)아세테이트(94d)의 제조
다이옥산/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-메틸페닐)아세테이트(94c)(550㎎, 1.128m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 1-아미노아이소퀴놀린-5-일보론산(18a)(318㎎, 1.693m㏖), K3PO4(2M 수용액, 2.257㎖, 4.51m㏖), PCy3(63.3㎎, 0.226m㏖), Pd2(dba)3(103㎎, 0.113m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(92㎎, 0.113m㏖)을 사용해서 화합물 94d를 제조하여 방법-AM을 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-메틸페닐)아세테이트(94d)(330㎎, 53.1% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 551.30 (M+1).
단계-4: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-메틸페닐)아세트산(94e)의 제조
MeOH/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-메틸페닐)아세테이트(94d)(330㎎, 0.599m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-6에서 보고한 절차에 따라서, 물(2㎖) 중 LiOH.H2O(151㎎, 3.60m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 94e를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-메틸페닐)아세트산(94e)(150㎎, 47.9% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.34 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.04 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.20 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.98 - 7.80 (m, 4H), 7.63 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.16 - 7.04 (m, 2H), 6.97 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.82 - 6.70 (m, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.47 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.90 - 3.75 (m, 1H), 3.71 - 3.59 (m, 2H), 3.59 - 3.48 (m, 3H), 2.93 - 2.76 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.98 - 1.85 (m, 1H), 1.76 - 1.60 (m, 1H).; MS (ES+): 523.30 (M+1); (ES-): 521.20 (M-1); C31H30N4O4.HCl.H2O에 대한 분석 계산치: C, 64.52; H, 5.76; Cl, 6.14; N, 9.71; 실측치: C, 64.51; H, 5.69; Cl, 6.31; N, 9.64.
반응식 95
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-메틸페닐)아세트산(95b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-메틸페닐)아세테이트(95a)의 제조
다이옥산/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-메틸페닐)아세테이트(94c)(550㎎, 1.128m㏖)으로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 1-아미노아이소퀴놀린-7-일보론산(87a)(318㎎, 1.693m㏖), K3PO4(2M 수용액, 2.257㎖, 4.51m㏖), PCy3(63.3㎎, 0.226m㏖), Pd2(dba)3(103㎎, 0.113m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(92㎎, 0.113m㏖)을 사용해서 화합물 95a를 제조하여 방법-AM을 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-메틸페닐)아세테이트(95a)(330㎎, 53.1% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 551.30 (M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-메틸페닐)아세트산(95b)의 제조
MeOH/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-메틸페닐)아세테이트(95a)(330㎎, 0.599m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-6에서 보고한 절차에 따라서, 물(2㎖) 중 LiOH.H2O(151㎎, 3.60m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 95b를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-메틸페닐)아세트산(95b)(150㎎, 47.9% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.34 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.13 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.19 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.99 - 8.92 (m, 1H), 8.39 (dd, 1H), 8.34 - 8.26 (m, 1H), 8.11 - 7.98 (m, 2H), 7.98 - 7.89 (m, 1H), 7.69 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.17 - 7.09 (m, 2H), 6.85 - 6.74 (m, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.48 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.87 - 3.74 (m, 1H), 3.70 - 3.60 (m, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.56 - 3.49 (m, 1H), 2.91 - 2.69 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.00 - 1.81 (m, 1H), 1.74 - 1.57 (m, 1H); MS (ES+): 523.20 (M+1); (ES-): 521.10 (M-1); C31H30N4O4.HCl.1.25H2O에 대한 분석 계산치: C, 64.02; H, 5.81; Cl, 6.10; N, 9.63;실측치: C, 63.97; H, 5.73; Cl, 5.87; N, 9.65.
반응식 96
2-(2-((5-(3-카밤이미도일페닐)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(96g)의 제조
단계-1: 메틸 5-브로모-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-카복실레이트(96b) 및 메틸 5-브로모-2-(테트라하이드로퓨란-3-일)-2H-인다졸-3-카복실레이트(8a)의 제조
DMF(60㎖) 중 메틸 5-브로모-1H-인다졸-3-카복실레이트(1a)(6.51g, 25.5m㏖)로부터, 반응식-86의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, Cs2CO3(16.63g, 51.0m㏖) 및 테트라하이드로퓨란-3-일 4-메틸벤젠설포네이트(96a)(6.8g, 28.1m㏖, CAS# 13694-84-3)를 사용해서 화합물 96b 및 8a를 제조하여 방법-AO를 이용한 워크업 및 정제 후에, 메틸 5-브로모-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-카복실레이트(96b)(3.7g, 44.6% 수율)를 백색 고체로서; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.21 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 9.0, 1.9 Hz, 1H), 5.70 - 5.57 (m, 1H), 4.18 - 3.95 (m, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.91 - 3.81 (m, 1H), 2.49 - 2.43 (m, 1H), 2.40 - 2.26 (m, 1H); MS (ES+): 325.00 및 327.00 (M+1); 347.00 및 349.00 (M+Na); 그리고 메틸 5-브로모-2-(테트라하이드로퓨란-3-일)-2H-인다졸-3-카복실레이트(8a)(0.82g, 9.88% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다.
단계-2:(5-브로모-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메탄올(96c)의 제조
DCM(50㎖) 중 메틸 5-브로모-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-카복실레이트(96b)(3.7g, 11.38m㏖)로부터, 반응식-2의 단계-1에서 보고한 절차에 따라서, DIBAL(DCM 중 1M 용액, 28.4㎖, 28.4m㏖)을 사용해서 화합물 96c를 제조하여 방법-F를 이용한 워크업 및 정제 후에, (5-브로모-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메탄올(96c)(3.2g, 95% 수율)을 밝은 황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.07 (dd, J = 1.9, 0.7 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 9.0, 0.7 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 5.51 - 5.39 (m, 1H), 5.35 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.14 - 3.97 (m, 2H), 3.92 - 3.79 (m, 2H), 2.48 - 2.33 (m, 1H), 2.33 - 2.19 (m, 1H); MS (ES+): 297.00 및 299.00 (M+1); 319.00 및 321.00 (M+Na).
단계-3: 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(96d)의 제조
DCM(20㎖) 중 (5-브로모-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메탄올(1.6g, 5.38m㏖)(96c)로부터, 반응식-2의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(2b)(1.019g, 5.65m㏖) PPh3(1.695g, 6.46m㏖) 및 DCM(20㎖) 중 DCAD(2.373g, 6.46m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 96d를 제조하여 방법-N을 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(96d)(2g, 81% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.96 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 6.97 - 6.87 (m, 1H), 5.59 - 5.43 (m, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.12 - 3.99 (m, 2H), 3.95 - 3.81 (m, 4H), 3.53 (s, 2H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.37 - 2.20 (m, 1H), 0.94 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 459.00 및 461.00 (M+1); 481.00 및 483.00 (M+Na); (ES-): 457.00 및 459.00 (M-1).
단계-4: 에틸 2-(2-((1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(96e)의 제조
무수 다이옥산(30㎖) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(96d)(1.1g, 2.395m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-4에서 보고한 절차에 따라서, BISPIN(1.216g, 4.79m㏖), KOAc(0.588g, 5.99m㏖) PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(0.117g, 0.144m㏖)을 사용해서 화합물 96e를 제조하여 방법-AA를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(96e)(1.1g, 91% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 507.25 (M+1).
단계-5: 에틸 2-(2-((5-(3-카밤이미도일페닐)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(96f)의 제조
다이옥산/THF(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(96e)(300㎎, 0.592m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 3-브로모벤즈이미드아마이드 하이드로클로라이드(1g)(279㎎, 1.185m㏖), K3PO4(2M 수용액, 1.185㎖, 2.370m㏖), PCy3(33.2㎎, 0.118m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(48.4㎎, 0.059m㏖) 및 Pd2(dba)3(54.2㎎, 0.059m㏖)를 사용해서 화합물 96f를 제조하여 방법-AI를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(3-카밤이미도일페닐)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(96f)(160㎎, 54.2% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 499.25 (M+1).
단계-6: 2-(2-((5-(3-카밤이미도일페닐)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(96g)의 제조
MeOH/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(3-카밤이미도일페닐)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(96f)(160㎎, 0.321m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-6에서 보고한 절차에 따라서, 물(2㎖) 중 LiOH.H2O(81㎎, 1.925m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 96g를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(3-카밤이미도일페닐)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(96g)(30㎎, 19.87% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.09 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.45 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 9.17 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.24 - 8.13 (m, 2H), 8.10 (dt, 1H), 7.96 - 7.86 (m, 2H), 7.85 - 7.75 (m, 1H), 7.70 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 2H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 6.99 - 6.86 (m, 1H), 5.62 - 5.50 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.20 - 4.04 (m, 2H), 4.01 - 3.85 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.49 - 2.26 (m, 2H).; MS (ES+): 471.20 (M+1); (ES-): 469.10 (M-1).
반응식 97
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(97a)의 제조
DCM(6㎖) 중 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(92b)(120㎎, 0.236m㏖)으로부터, 반응식-9의 단계-4에서 보고한 절차에 따라서, TFA(0.364㎖, 4.72m㏖)를 사용해서 화합물 97a를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(97a)(50㎎, 49.9% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.33 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 13.24 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.04 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.17 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.00 - 7.91 (m, 1H), 7.91 - 7.80 (m, 2H), 7.74 - 7.67 (m, 1H), 7.62 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 2H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 6.99 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.95 - 6.84 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.48 (s, 2H); MS (ES+): 425.20 (M+1).
반응식 98
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(98a)의 제조
DCM(6㎖) 중 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(93b)(120㎎, 0.236m㏖)으로부터, 반응식-9의 단계-4에서 보고한 절차에 따라서, TFA(0.364㎖, 4.72m㏖)를 사용해서 화합물 98a를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(98a)(45㎎, 44.9% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.47 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 13.33 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.25 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 9.03 - 8.89 (m, 1H), 8.40 (dd, 1H), 8.36 - 8.24 (m, 1H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.01 - 7.89 (m, 1H), 7.77 - 7.61 (m, 2H), 7.34 - 7.23 (m, 3H), 7.23 - 7.14 (m, 1H), 6.97 - 6.84 (m, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.53 (s, 2H); MS (ES+): 425.10 (M+1); C25H20N4O3.HCl.1.75H2O에 대한 분석 계산치: C, 60.98; H, 5.01; Cl, 7.20; N, 11.38;실측치: C, 61.10; H, 5.00; Cl, 7.38; N, 11.16.
반응식 99
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-6-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(99c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-6-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(99b)의 제조
다이옥산/THF(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((1-아이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(2d)(200㎎, 0.418m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 6-브로모아이소퀴놀린-1-아민(99a)(187㎎, 0.836m㏖; CAS # 215453-26-2), K3PO4(2M 수용액, 0.836㎖, 1.672m㏖), PCy3(23.45㎎, 0.084m㏖), Pd2(dba)3(38.3㎎, 0.042m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(34.1㎎, 0.042m㏖)을 사용하여 화합물 99b를 제조하여 방법-E를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-6-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(99b)(150㎎, 72.5% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.28 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.15 - 4.95 (m, 1H), 4.11 (q, J = 5.3 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.72 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 495.25 (M+1); (ES-): 493.25 (M-1).
단계-2: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-6-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(99c)의 제조
THF/MeOH(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-6-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(99b)(150㎎, 0.303m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-6에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(76㎎, 1.820m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 99c를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-6-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(99c)(60㎎, 42.4% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.29 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.10 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.14 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.37 - 8.28 (m, 2H), 8.20 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 8.00 - 7.85 (m, 2H), 7.71 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.16 (m, 4H), 6.93 (ddd, J = 8.0, 6.0, 2.5 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.17 - 4.94 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 6H); MS (ES+): 467.20 (M+1); (ES-): 465.20 (M-1).
반응식 100
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(100b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(100a)의 제조
다이옥산/THF(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((1-아이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(2d)(200㎎, 0.418m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 7-브로모아이소퀴놀린-1-아민(37a)(187㎎, 0.836m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.836㎖, 1.672m㏖), PCy3(23.45㎎, 0.084m㏖), Pd2(dba)3(38.3㎎, 0.042m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(34.1㎎, 0.042m㏖)을 사용해서, 화합물 100a를 제조하여 방법-E를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(100a)(150㎎, 72.5% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 495.20 (M+1); (ES-): 493.05 (M-1).
단계-2: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(100b)의 제조
THF/MeOH(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(100a)(150㎎, 0.303m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-6에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(76㎎, 1.820m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 100b를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(100b)(35㎎, 24.74% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.45 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.24 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.98 (s, 1H), 8.41 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.09 - 7.96 (m, 2H), 7.91 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.34 - 7.16 (m, 4H), 7.00 - 6.85 (m, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.18 - 4.96 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 1.53 (d, J = 6.5 Hz, 6H); MS (ES+): 467.20 (M+1); (ES-): 465.20 (M-1); C28H26N4O3.HCl.1.75H2O에 대한 분석 계산치: C, 62.92; H, 5.75; N, 10.48; 실측치: C, 62.83; H, 5.54; N, 10.52.
반응식 101
2-(2-((5-(3-카밤이미도일페닐)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(101b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(3-카밤이미도일페닐)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(101a)의 제조
다이옥산/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(4-메톡시-2-((1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(71b)(500㎎, 1.041m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 3-브로모벤즈이미드아마이드 하이드로클로라이드(1g)(490㎎, 2.082m㏖), K3PO4(2M 수용액, 2.082㎖, 4.16m㏖), PCy3(58.4㎎, 0.208m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(0.085g, 0.104m㏖) 및 Pd2(dba)3(95㎎, 0.104m㏖)를 사용해서 화합물 101a를 제조하여 방법-E를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(3-카밤이미도일페닐)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(101a)(160㎎, 32.5% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.97 (d, J = 101.9 Hz, 3H), 8.12 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.83 - 7.71 (m, 2H), 7.64 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.66 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.43 (s, 2H), 0.79 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 473.20 (M+1); (ES-): 507.10 (M+Cl).
단계-2: 2-(2-((5-(3-카밤이미도일페닐)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(101b)의 제조
THF/MeOH(4㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(3-카밤이미도일페닐)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(101a)(160㎎, 0.339m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-6에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(85㎎, 2.032m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 101b를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(3-카밤이미도일페닐)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(101b)(50㎎, 33.2% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.98 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.43 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 9.12 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.21 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.9, 1.7 Hz, 1H), 7.85 - 7.74 (m, 2H), 7.70 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.42 (s, 2H); MS (ES+): 445.20 (M+1); (ES-): 443.15 (M-1); C25H24N4O4.1.2HCl.1.5H2O에 대한 분석 계산치: C, 58.28; H, 5.52; Cl, 8.26; N, 10.87;실측치: C, 58.49; H, 5.52; Cl, 7.98; N, 10.75.
반응식 102
2-(2-((5-(3-아미노벤조[d]아이소옥사졸-5-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(102c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(3-아미노벤조[d]아이소옥사졸-5-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(102b)의 제조
다이옥산/THF(4㎖, 비: 1:1) 중 에틸 2-(2-((1-아이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(2d)(200㎎, 0.418m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 5-브로모벤조[d]아이소옥사졸-3-아민(102a)(178㎎, 0.836m㏖; CAS # 455280-00-9), K3PO4(2M 수용액, 0.836㎖, 1.672m㏖), PCy3(23.45㎎, 0.084m㏖), Pd2(dba)3(38.3㎎, 0.042m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(34.1㎎, 0.042m㏖)을 사용해서 화합물 102b를 제조하여 방법-E를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(3-아미노벤조[d]아이소옥사졸-5-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(102b)(50㎎, 24.68% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.15 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.91 - 7.80 (m, 2H), 7.72 (dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 2H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 6.96 - 6.88 (m, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.04 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 3.60 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.73 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 485.20 (M+1); 507.10 (M+Na); (ES-): 483.10 (M-1).
단계-2: 2-(2-((5-(3-아미노벤조[d]아이소옥사졸-5-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(102c)의 제조
THF/MeOH(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(3-아미노벤조[d]아이소옥사졸-5-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(102b)(80㎎, 0.165m㏖)로부터, 반응식-2의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(41.6㎎, 0.991m㏖)의 용액을 사용하고, 50℃에서 1시간 동안 가열해서 화합물 102c를 제조하였다. 이는 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(3-아미노벤조[d]아이소옥사졸-5-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(102c)(55㎎, 73.0% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.16 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.91 - 7.80 (m, 2H), 7.72 (dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 2H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 6.96 - 6.85 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.10 - 4.97 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 6H); MS (ES+): 457.20 (M+1); (ES-): 455.15 (M-1).
반응식 103
2-(2-((5-(3-카밤이미도일페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세트산(103c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((1-아이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(103a)의 제조
무수 다이옥산(20㎖) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(62a)(600㎎, 1.347m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-4에서 보고한 절차에 따라서, BISPIN(684㎎, 2.69m㏖), KOAc(331㎎, 3.37m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(66.0㎎, 0.081m㏖)을 사용해서 화합물 103a를 제조하여 방법-AA를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((1-아이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(103a)(560㎎, 84% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.15 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.04 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 5.00 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 3.87 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.45 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.48 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.29 (s, 12H), 0.90 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 493.30 (M+1); 515.30 (M+Na).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-카밤이미도일페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(103b)의 제조
다이옥산/THF(6㎖, 비: 1:1) 중 에틸 2-(2-((1-아이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(103a)(560㎎, 1.137m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 3-브로모벤즈이미드아마이드 하이드로클로라이드(1g)(536㎎, 2.275m㏖), K3PO4(2M 수용액, 2.275㎖, 4.55m㏖), PCy3(63.8㎎, 0.227m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(0.093g, 0.114m㏖) 및 Pd2(dba)3(104㎎, 0.114m㏖)를 사용해서 화합물 103b를 제조하여 방법-F를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(3-카밤이미도일페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(103b)(170㎎, 30.8% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.86 (m, 2H), 8.12 (s, 2H), 8.07 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.85 (s, 2H), 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.04 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.55 - 6.40 (m, 2H), 5.42 (s, 2H), 5.06 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 3.66 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.52 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 0.78 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ES+): 485.30 (M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(3-카밤이미도일페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세트산(103c)의 제조
THF/MeOH(4㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(3-카밤이미도일페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(103b)(170㎎, 0.351m㏖)로부터, 반응식-2의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 물(2㎖) 중 LiOH.H2O(88㎎, 2.105m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 103c를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(3-카밤이미도일페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세트산(103c)(55㎎, 34.3% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.03 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.43 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 9.13 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.20 - 8.03 (m, 3H), 7.87 (s, 2H), 7.81 - 7.62 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.23 - 4.83 (m, 1H), 3.47 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 6H); MS (ES+): 457.25 (M+1); MS (ES-): 455.15 (M-1); C27H28N4O3.1.2HCl.H2O에 대한 분석 계산치: C, 62.57; H, 6.07; Cl, 8.21; N, 10.81; 실측치: C, 62.61; H, 5.96; Cl, 7.80; N, 10.82.
반응식 104
2-(2-((5-(3-카밤이미도일페닐)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세트산(104d)의 제조
단계-1: 에틸 2-(4-메틸-2-((1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(104b)의 제조
반응식-1의 단계-4에서 보고한 절차에 따라서, 무수 다이옥산(20㎖) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(104a)(400㎎, 0.959m㏖)로부터, BISPIN(487㎎, 1.917m㏖), KOAc(235㎎, 2.396m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(47.0㎎, 0.058m㏖)을 사용해서 화합물 104b를 제조하여 방법-C를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(4-메틸-2-((1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(104b)(400㎎, 90% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.16 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.71 - 7.60 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.06 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.84 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.30 (s, 12H), 0.88 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 465.30 (M+1); (ES-): 463.15 (M-1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-카밤이미도일페닐)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(104c)의 제조
다이옥산/THF(6㎖, 비: 1:1) 중 에틸 2-(4-메틸-2-((1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(104b)(400㎎, 0.861m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 3-브로모벤즈이미드아마이드 하이드로클로라이드(1g)(406㎎, 0.086m㏖), K3PO4(2M 수용액, 1.723㎖, 3.45m㏖), PCy3(48.3㎎, 0.172m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(0.0703g, 0.114m㏖) 및 Pd2(dba)3(79㎎, 0.086m㏖)를 사용해서 제조하여 방법-F를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(3-카밤이미도일페닐)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(104c)(130㎎, 33.1% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.17 (s, 3H), 8.14 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.84 - 7.72 (m, 2H), 7.68 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.60 - 7.32 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.65 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.46 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 0.78 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 457.20 (M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(3-카밤이미도일페닐)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세트산(104d)의 제조
THF/MeOH(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(3-카밤이미도일페닐)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(104c)(130㎎, 0.285m㏖)로부터, 반응식-2의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(71.7㎎, 1.709m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 104d를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(3-카밤이미도일페닐)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세트산(104d)(55㎎, 45.1% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.01 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.42 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 9.09 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.20 (s, 1H), 8.16 - 8.06 (m, 2H), 7.90 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 7.84 - 7.74 (m, 2H), 7.70 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 2.31 (s, 3H); MS (ES+): 429.20 (M+1); (ES-): 427.20 (M-1); C25H24N4O3.1.1HCl.2H2O에 대한 분석 계산치: C, 59.50; H, 5.81; Cl, 7.73; N, 11.10;실측치: C, 59.49; H, 5.47; Cl, 7.96; N, 11.22.
반응식 105
2-(2-((5-(2-아미노벤조[d]옥사졸-6-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(105c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(2-아미노벤조[d]옥사졸-6-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(105b)의 제조
다이옥산/THF(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((1-아이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(2d)(200㎎, 0.418m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 6-브로모벤조[d]옥사졸-2-아민(105a)(178㎎, 0.836m㏖; CAS # 52112-66-0), K3PO4(2M 수용액, 0.836㎖, 1.672m㏖), PCy3(23.45㎎, 0.084m㏖), Pd2(dba)3(38.3㎎, 0.042m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(34.1㎎, 0.042m㏖)을 사용해서 화합물 105b를 제조하여 방법-U를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(2-아미노벤조[d]옥사졸-6-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(105b)(140㎎, 69.1% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.94 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.80 - 7.70 (m, 2H), 7.68 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.28 (dt, J = 6.0, 3.2 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.97 - 6.89 (m, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.01 (h, J = 6.6 Hz, 1H), 3.67 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 1.51 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.77 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 485.20 (M+1); (ES-): 483.20 (M-1).
단계-2: 2-(2-((5-(2-아미노벤조[d]옥사졸-6-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(105c)의 제조
THF/MeOH(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(2-아미노벤조[d]옥사졸-6-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(105b)(140㎎, 0.289m㏖)로부터, 반응식-2의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(72.7㎎, 1.734m㏖)의 용액을 사용하고 50℃에서 1시간 동안 가열하여 화합물 105c를 제조하였다. 이는 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(2-아미노벤조[d]옥사졸-6-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(105c)(70㎎, 53.1% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.09 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.04 (s, 1H), 7.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.85 - 7.69 (m, 2H), 7.61 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 2H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 6.97 - 6.86 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.03 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 3.53 (s, 2H), 1.51 (d, J = 6.6 Hz, 6H).; MS (ES+): 457.20 (M+1); MS (ES-): 455.10 (M-1).
반응식 106
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-7-(퓨란-3-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(106g)의 제조
단계-1: 7-브로모-5-클로로-3-(클로로메틸)-1H-인다졸(106b)의 제조
진한 HCl(300㎖) 및 아세트산(300㎖) 중 1-(2-아미노-3-브로모-5-클로로페닐)-2-클로로에탄-1-온(106a)(20g, 70.68m㏖; CAS # 1072925-14-4)의 교반 현탁액에 물(80㎖) 중 아질산나트륨(17.06g, 247.39m㏖)의 용액을 0℃에서 첨가하고, 20분 동안 교반하였다. 이를 위하여, 진한 HCl(80㎖) 중 SnCl2.2H2O(79.74g, 353.42m㏖)의 용액을 첨가하고, 2시간 동안 0℃에서 교반하였다. 이 혼합물에 얼음물(1000㎖)을 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 침전물을 여과시키고, 물로 세척하고 나서, 건조 및 여과시켜 7-브로모-5-클로로-3-(클로로메틸)-1H-인다졸(106b)(12.24g, 62% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.83 (s, 1H), 8.02 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H).
단계-2: 7-브로모-5-클로로-3-(클로로메틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸(106c)의 제조
반응식-9의 단계-1에서 보고한 절차에 따라서 DCM(40㎖) 및 THF(40㎖) 중 7-브로모-5-클로로-3-(클로로메틸)-1H-인다졸(106b)(5g, 17.86m㏖)로부터 p-톨루엔설폰산(0.461g, 2.68m㏖) 및 3,4-다이하이드로-2H-피란(2.444㎖, 26.8m㏖)을 사용해서 화합물 106c를 제조하여 방법-AJ를 이용한 워크업 및 정제 후에, 7-브로모-5-클로로-3-(클로로메틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸(106c)(3.85g, 59.2% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.07 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 10.0, 2.2 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.95 - 3.84 (m, 1H), 3.80 - 3.66 (m, 1H), 2.47 - 2.35 (m, 1H), 2.13 - 1.97 (m, 2H), 1.83 - 1.61 (m, 1H), 1.61 - 1.48 (m, 2H); MS (ES+): 384.90 및 386.90 (M+Na).
단계-3: 에틸 2-(2-((7-브로모-5-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(106d)의 제조
DMF(50㎖) 중 7-브로모-5-클로로-3-(클로로메틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸(106c)(3.85g, 10.58m㏖)의 용액에 K2CO3(4.38g, 31.7m㏖) 및 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(2b)(3.81g, 21.15m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고, Ar으로 채우고, 70℃에서 15시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc에 붓고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 농축건조시키고, 잔시를 방법-A를 사용하여 정제하여 에틸 2-(2-((7-브로모-5-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(106d)(2.1g, 39.1% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.89 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.15 (m, 3H), 6.98 - 6.89 (m, 1H), 6.39 - 6.30 (m, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.95 - 3.82 (m, 3H), 3.82 - 3.66 (m, 1H), 3.53 (s, 2H), 2.47 - 2.38 (m, 1H), 2.13 - 1.97 (m, 2H), 1.83 - 1.63 (m, 1H), 1.63 - 1.43 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 529.10 및 531.10 (M+Na).
단계-4: 에틸 2-(2-((5-클로로-7-(퓨란-3-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(106e)의 제조
다이옥산/THF(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((7-브로모-5-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(106d)(300㎎, 0.591m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 퓨란-3-일보론산(99㎎, 0.886m㏖), K3PO4(2M 수용액, 1.182㎖, 2.363m㏖), PCy3(33.1㎎, 0.118m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(48.2㎎, 0.059m㏖) 및 Pd2(dba)3(54.1㎎, 0.059m㏖)를 사용해서 화합물 106e를 제조하여 방법-AP를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-클로로-7-(퓨란-3-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(106e)(270㎎, 92% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 517.10 (M+Na).
단계-5: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-7-(퓨란-3-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(106f)의 제조
다이옥산/THF(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-클로로-7-(퓨란-3-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(106e)(270㎎, 0.545m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, (1-아미노아이소퀴놀린-5-일)보론산(18a)(154㎎, 0.818m㏖), K3PO4(2M 수용액, 1.091㎖, 2.182m㏖), PCy3(30.6㎎, 0.109m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(44.5㎎, 0.055m㏖) 및 Pd2(dba)3(50.0㎎, 0.055m㏖)를 사용해서 화합물 106f를 제조하여 방법-AM을 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-7-(퓨란-3-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(106f)(140㎎, 42.6% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 603.30 (M+1).
단계-5: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-7-(퓨란-3-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(106g)의 제조
MeOH/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-7-(퓨란-3-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(106f)(140㎎, 0.232m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서 물(2㎖) 중 LiOH.H2O(58.5㎎, 1.394m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 106g를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-7-(퓨란-3-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(106g)(45㎎, 33.7% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.41 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.05 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.22 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.08 - 7.97 (m, 2H), 7.97 - 7.89 (m, 2H), 7.89 - 7.80 (m, 1H), 7.63 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.96 - 6.84 (m, 2H), 5.53 - 5.48 (m, 1H), 5.48 - 5.44 (m, 2H), 3.89 - 3.77 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.15 - 3.01 (m, 1H), 2.48 - 2.38 (m, 1H), 2.03 - 1.86 (m, 2H), 1.57 - 1.32 (m, 3H).; MS (ES+): 575.30 (M+1); (ES-): 573.20 (M-1).
반응식 107
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-7-((사이클로프로필메틸)아미노)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(107d)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-클로로-7-(사이클로프로필메틸아미노)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(107b)의 제조
MeCN(5㎖) 중 에틸 2-(2-((7-브로모-5-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(106d)(300㎎, 0.591m㏖)의 탈기 용액에 사이클로프로필메탄아민(107a) (0.101㎖, 1.182m㏖), 브렛포스 팔라다사이클(BrettPhos Palladacycle)(23.57㎎, 0.030m㏖) 및 Cs2CO3(577㎎, 1.772m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고, Ar으로 채우고 마이크로웨이브에서 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 나서, 여과 후 농축시키고, 잔사를 방법-AQ를 사용해서 정제하여 에틸 2-(2-((5-클로로-7-(사이클로프로필메틸아미노)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(107b)(250㎎, 85% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 521.20 (M+Na).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-7-(사이클로프로필메틸아미노)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(107c)의 제조
다이옥산/THF(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-클로로-7-(사이클로프로필메틸아미노)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(107b)(250㎎, 0.502m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, (1-아미노아이소퀴놀린-5-일)보론산(18a)(142㎎, 0.753m㏖), K3PO4(2M 수용액, 1.004㎖, 2.008m㏖), PCy3(28.2㎎, 0.100m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(41.0㎎, 0.050m㏖) 및 Pd2(dba)3(46.0㎎, 0.050m㏖)를 사용해서 화합물 107c를 제조하여 방법-AM을 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-7-(사이클로프로필메틸아미노)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(107c)(30㎎, 9.87% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 606.30 (M+1);
단계-3: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-7-((사이클로프로필메틸)아미노)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(107d)의 제조
MeOH/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-7-(사이클로프로필메틸아미노)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(107c)(30㎎, 0.050m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서 물(2㎖) 중 LiOH.H2O(12.47㎎, 0.297m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 107d를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-7-((사이클로프로필메틸)아미노)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(107d)(5㎎, 17.48% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.99 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.06 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.98 - 7.91 (m, 1H), 7.83 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 2H), 7.18 - 7.14 (m, 1H), 7.12 - 7.06 (m, 2H), 6.94 - 6.85 (m, 1H), 6.47 - 6.42 (m, 1H), 6.20 (m, 1H, D2O 교환 가능함), 6.05 - 5.92 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.20 - 4.10 (m, 1H), 3.97 - 3.81 (m, 1H), 3.47 - 3.46 (m, 2H), 3.03 - 2.91 (m, 2H), 2.38 - 2.24 (m, 1H), 2.11 - 1.93 (m, 2H), 1.81 - 1.64 (m, 3H), 1.29 - 1.19 (m, 1H), 0.64 - 0.54 (m, 2H), 0.34 - 0.24 (m, 2H); MS (ES+): 578.20 (M+1); MS (ES-): 576.10 (M-1).
반응식 108
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-7-사이아노-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(108c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-클로로-7-사이아노-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(108a)의 제조
에틸 2-(2-((7-브로모-5-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(106d)(300㎎, 0.591m㏖), 다이사이아노아연(104㎎, 0.886m㏖), Pd(PPh3)4(102㎎, 0.089m㏖)의 고체 혼합물을 질소로 10분 동안 퍼지하고, 무수 MeCN(5㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고, Ar으로 채우고 90℃에서 1시간 동안 마이크로파 반응기 상에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(100㎖) 및 염수(100㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2×50㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고 나서, 여과 후, 증발건조시켰다. 얻어진 잔사를 방법-J를 사용하여 정제하여 에틸 2-(2-((5-클로로-7-사이아노-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(108a)(200㎎, 74.6% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.32 - 8.18 (m, 2H), 7.33 - 7.15 (m, 3H), 7.03 - 6.81 (m, 1H), 6.07 (dd, J = 9.7, 2.2 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.95 - 3.67 (m, 4H), 3.54 (s, 2H), 2.46 - 2.29 (m, 1H), 2.23 - 1.96 (m, 2H), 1.86 - 1.43 (m, 3H), 0.95 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 476.10 및 478.10 (M+Na).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-7-사이아노-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(108b)의 제조
다이옥산/THF(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-클로로-7-사이아노-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(108a)(200㎎, 0.441m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, (1-아미노아이소퀴놀린-5-일)보론산(18a), K3PO4(2M 수용액, 0.881㎖, 1.762m㏖), PCy3(24.71㎎, 0.088m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(36.0㎎, 0.044m㏖) 및 Pd2(dba)3(40.3㎎, 0.044m㏖)를 사용해서 화합물 108b를 제조하여 방법-AM을 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-7-사이아노-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(108b)(90㎎, 36.4% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 562.30 (M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-7-사이아노-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(108c)의 제조
MeOH/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-7-사이아노-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(108b)(90㎎, 0.160m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(2㎖) 중 LiOH.H2O(40.3㎎, 0.961m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 108c를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-7-사이아노-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(108c)(30㎎, 35.1% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.36 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 11.99 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.20 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.05 - 7.97 (m, 1H), 7.87 (t, 1H), 7.64 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 2H), 7.21 - 7.12 (m, 1H), 6.98 - 6.85 (m, 2H), 6.21 - 6.10 (m, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.01 - 3.88 (m, 1H), 3.88 - 3.74 (m, 1H), 3.46 (s, 2H), 2.49 - 2.38 (m, 1H), 2.26 - 2.03 (m, 2H), 1.89 - 1.67 (m, 1H), 1.67 - 1.51 (m, 2H); MS (ES+): 534.20 (M+1); MS (ES-): 532.20 (M-1).
반응식 109
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-(테트라하이드로퓨란-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(109b)의 제조
단계-1, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-(테트라하이드로퓨란-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(109a)의 제조
다이옥산(5㎖) 중 에틸 2-(2-((2-(테트라하이드로퓨란-3-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(8d)로부터, 반응식-8의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서 7-브로모아이소퀴놀린-1-아민(37a), Pd(PPh3)2Cl2 및 물(0.5㎖) 중 K2CO3의 용액을 사용해서 화합물 109a를 제조하여 방법-C를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-(테트라하이드로퓨란-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(109a)(96㎎, 0.184m㏖)를 황색 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 523.2 (M+1), (ES-): 521.2 (M-1).
단계-2, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-(테트라하이드로퓨란-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(109b)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-(테트라하이드로퓨란-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(109a)(96㎎, 0.184m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(3.8㎎s, 0.552m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 109b를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-(테트라하이드로퓨란-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(109b)(44㎎, 0.089m㏖) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.52 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.32 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 9.04 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.44 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 9.2, 1.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 2H), 7.24 (dd, J = 7.0, 4.9 Hz, 2H), 6.97 (td, J = 7.0, 1.8 Hz, 1H), 5.79 - 5.64 (m, 2H), 5.61 - 5.43 (m, 1H), 4.24 - 4.12 (m, 2H), 4.02 - 3.90 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.49 - 2.36 (m, 2H); MS (ES+): 495.2 (M+1); (ES-): 493.1 (M-1).
반응식 110
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(펜탄-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(110e)의 제조
단계-1: 아이오도메시틸렌 비스(2-에틸부타노에이트)(110b)의 제조
톨루엔(12㎖) 중 아이오도메시틸렌 다이아세테이트(1g, 2.75m㏖)로부터, 반응식-9의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 2-에틸부탄산(0.670g, 5.77m㏖)(110a)를 사용하여 화합물 110b를 제조하여 워크업 후에 아이오도메시틸렌 비스(2-에틸부타노에이트)(110b)(950㎎, 72.6% 수율)를 제공하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-2: 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(펜탄-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(110c)의 제조
1,4-다이옥산(10㎖) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(9d)(388㎎, 0.997m㏖)로부터, 반응식-9의 단계-6에서 보고한 절차에 따라서 아이오도메시틸렌 비스(2-에틸부타노에이트)(110b)(950㎎, 1.994m㏖), [Ir(p-F(Me)ppy)2-(4,4'-dtbbpy)]PF6(9.75㎎, 9.97μ㏖), 2-tert-뷰틸-1,1,3,3-테트라메틸구아니딘(BTMG, 342㎎, 1.994m㏖), 4,7-다이페닐-1,10-페난트롤린(Bphen, 99㎎, 0.299m㏖) 및 구리(I) 티오펜-2-카복실레이트(CuTC, 38.0㎎, 0.199m㏖)를 사용해서 화합물 110c를 제조하여 방법-J를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(펜탄-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(110c)(210㎎, 45.8% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 459.1 및 461.1 (M+1).
단계-3: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(펜탄-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(110d)의 제조
다이옥산/2-MeTHF(4㎖, 3:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(펜탄-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(110c)(210㎎, 0.457m㏖)로부터, 반응식-7의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(9h)(185㎎, 0.686m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.914㎖, 1.829m㏖), PCy3(25.6㎎, 0.091m㏖), Pd2(dba)3(41.9㎎, 0.046m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(37.3㎎, 0.046m㏖)을 사용해서 화합물 110d를 제조하여, 방법-U를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(펜탄-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(110d)(78㎎, 32.6% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 523.3 (M+1); (ES-): 557.2 (M+Cl).
단계-4: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(펜탄-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(110e)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(펜탄-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(110d)(78㎎, 0.149m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(57.5㎎, 1.371m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 110e를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(펜탄-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(110e)(28㎎, 12.38% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.23 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.14 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.13 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.94 (s, 1H), 8.41 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.98 - 7.90 (m, 2H), 7.70 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 3H), 7.19 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 6.90 (td, J = 7.2, 1.5 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.64 - 4.50 (m, 1H), 3.53 (s, 2H), 2.04 - 1.83 (m, 4H), 0.66 (t, J = 7.2 Hz, 6H); MS (ES+), 495.3 (M+1); (ES-), 493.2 (M-1).
반응식 111
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(2-메톡시에틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(111e)의 제조
단계-1: 아이오도메시틸렌 비스(3-메톡시프로판에이트)(111b)의 제조
톨루엔(12㎖) 중 아이오도메시틸렌 다이아세테이트(500㎎, 1.373m㏖)로부터, 반응식-9의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서 3-메톡시프로판산(111a)(300㎎, 2.88m㏖)을 사용해서 화합물 111b를 제조하여 워크업 후에 아이오도메시틸렌 비스(3-메톡시프로판에이트)(111b)(620㎎, 100% 수율)를 제공하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-2: 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(2-메톡시에틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(111c)의 제조
1,4-다이옥산(10㎖) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(9d)(262㎎, 0.674m㏖)로부터, 반응식-9의 단계-6에서 보고한 절차에 따라서, 아이오도메시틸렌 비스(3-메톡시프로판에이트)(111b)(610㎎, 1.349m㏖), [Ir(p-F(Me)ppy)2-(4,4'-dtbbpy)]PF6(6.60㎎, 6.74μ㏖), 2-tert-뷰틸-1,1,3,3-테트라메틸구아니딘(BTMG, 231㎎, 1.349m㏖), 4,7-다이페닐-1,10-페난트롤린(Bphen, 67.2㎎, 0.202m㏖) 및 구리(I) 티오펜-2-카복실레이트(CuTC, 25.7㎎, 0.135m㏖)를 사용해서 화합물 111c를 제조하여 방법-J를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(2-메톡시에틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(111c)(207.5㎎, 068.8% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다. MS (ES+): 447.1 및 449.1 (M+1).
단계-3: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(2-메톡시에틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(111d)의 제조
다이옥산/2-MeTHF(4㎖, 3:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(2-메톡시에틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(111c)(207㎎, 0.463m㏖)로부터, 반응식-7의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(9h)(188㎎, 0.694m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.926㎖, 1.851m㏖), PCy3(26.0㎎, 0.093m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(37.8㎎, 0.046m㏖) 및 Pd2(dba)3(42.4㎎, 0.046m㏖)를 사용해서 화합물 111d를 제조하여 방법-U를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(2-메톡시에틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(111d)(98㎎, 41.5% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 511.3 (M+1).
단계-4: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(2-메톡시에틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(111e)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(2-메톡시에틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(111d)(98㎎, 0.192m㏖, 41.5% 수율)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(58.3㎎, 1.388m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 111e를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(2-메톡시에틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(111e)(42㎎, 18.81% 수율) HCl 염을 회백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.26 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.12 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.14 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.96 (s, 1H), 8.43 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 9.0, 1.7 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 3H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 7.00 - 6.88 (m, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.65 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.81 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.21 (s, 3H); MS (ES+) 483.2 (M+1); (ES-) 481.3 (M-1); LC RT 1.894 min, 98.18%; C28H26N4O4.HCl.2H2O에 대한 분석 계산치: C, 60.59; H, 5.63; Cl, 6.39; N, 10.09; 실측치: C, 60.54; H, 5.48; Cl, 6.55; N, 10.23.
반응식 112
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(스피로[3.3]헵탄-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(112e)의 제조
단계-1: 아이오도메시틸렌 비스(스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트)(112b)의 제조
톨루엔(12㎖) 중 아이오도메시틸렌 다이아세테이트(500㎎, 1.373m㏖)로부터, 반응식-9의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 스피로[3.3]헵탄-2-카복실산(112a)(385㎎, 2.75m㏖)을 사용해서 화합물 112b를 제조하여 워크업 후에 아이오도메시틸렌 비스(스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트)(112b)(705㎎, 1.344m㏖, 98% 수율)를 제공하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-2: 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(스피로[3.3]헵탄-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(112c)의 제조
1,4-다이옥산(10㎖) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(9d)(262㎎, 0.672m㏖)로부터, 반응식-9의 단계-6에서 보고한 절차에 따라서, 아이오도메시틸렌 비스(스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트)(112b)(705㎎, 1.344m㏖), [Ir(p-F(Me)ppy)2-(4,4'-dtbbpy)]PF6(6.57㎎, 6.72μ㏖), 2-tert-뷰틸-1,1,3,3-테트라메틸구아니딘(BTMG, 230㎎, 1.344m㏖), 4,7-다이페닐-1,10-페난트롤린(Bphen, 67.0㎎, 0.202m㏖) 및 구리(I) 티오펜-2-카복실레이트(CuTC, 25.6㎎, 0.134m㏖)를 사용해서 화합물 112c를 제조하여 방법-J를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(스피로[3.3]헵탄-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(112c)(125㎎, 38.5% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 483.1 및 485.1 (M+1).
단계-3: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(스피로[3.3]헵탄-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(112d)의 제조
다이옥산/2-MeTHF(4㎖, 3:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(스피로[3.3]헵탄-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(112c)(122㎎, 0.252m㏖)의 탈기 용액에 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(9h)(102㎎, 0.379m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.505㎖, 1.010m㏖), PCy3(14.15㎎, 0.050m㏖) 및 Pd2(dba)3(23.11㎎, 0.025m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고, Ar으로 채우고, 이어서, 100℃까지 5시간 동안 오일욕 상에서 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 농축건조시켜, 잔사를 방법-U를 사용해서 정제하여 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(스피로[3.3]헵탄-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(112d)(76㎎, 55.1% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 547.3 (M+1).
단계-4: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(스피로[3.3]헵탄-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(112e)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(스피로[3.3]헵탄-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(112d)(76㎎, 0.139m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(31.8㎎, 0.757m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 112e를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(스피로[3.3]헵탄-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(112e)(22㎎, 16.81% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.10 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.13 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.22 - 8.95 (m, 2H, D2O 교환 가능함), 8.92 (s, 1H), 8.40 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.07 - 7.95 (m, 2H), 7.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.36 - 7.23 (m, 3H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 6.98 - 6.88 (m, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.31 - 5.17 (m, 1H), 3.53 (s, 2H), 2.62 (d, J = 8.1 Hz, 4H), 2.21 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.13 - 2.00 (m, 2H), 1.97 - 1.84 (m, 2H); MS (ES+): 519.2 (M+1); (ES-): 517.2 (M-1).
반응식 113
(S)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-(1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(113h)의 제조
단계-1: (S)-메틸 5-브로모-2-(1-(tert-뷰톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-2H-인다졸-3-카복실레이트(113b)의 제조
THF 중 메틸 5-브로모-1H-인다졸-3-카복실레이트(1a)(5g, 19.60m㏖)로부터, 반응식-2의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 트라이페닐포스핀(10.28g, 39.2m㏖), (R)-tert-뷰틸 3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트(113a)(7.34g, 39.2m㏖; CAS # 109431-87-0) 및 DCAD(6.83g, 39.2m㏖)를 사용해서 화합물 113b를 제조하여 방법-AR을 이용한 워크업 및 정제 후에, (S)-메틸 5-브로모-2-(1-(tert-뷰톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-2H-인다졸-3-카복실레이트(113b)(7.3g, 88% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.20 - 8.16 (m, 1H), 7.81 (dd, J = 9.1, 0.7 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 9.1, 1.9 Hz, 1H), 6.19 - 6.04 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.89 - 3.78 (m, 1H), 3.72 (dd, J = 11.8, 3.1 Hz, 1H), 3.62 - 3.40 (m, 2H), 2.49 - 2.33 (m, 2H), 1.40 (d, J = 8.5 Hz, 9H); MS (ES+) 446.9 및 448.9 (M+Na); [α]D = +15.51 [MeOH, 0.245].
단계-2: (S)-tert-뷰틸 3-(5-브로모-3-(하이드록시메틸)-2H-인다졸-2-일)피롤리딘-1-카복실레이트(113c)의 제조
DCM(50㎖) 중 (S)-메틸 5-브로모-2-(1-(tert-뷰톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-2H-인다졸-3-카복실레이트(113b)(7.3g, 17.21m㏖)로부터, 반응식-7의 단계-2에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서, DIBAL(DCM 중 1M 용액 43.0㎖, 43.0m㏖)을 사용해서 화합물 113c를 제조하여 방법-O를 사용한 워크업 및 정제 후에, (S)-tert-뷰틸 3-(5-브로모-3-(하이드록시메틸)-2H-인다졸-2-일)피롤리딘-1-카복실레이트(113c)(3.9g, 9.84m㏖, 57.2% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.04 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 9.1, 1.9 Hz, 1H), 5.54 - 5.34 (m, 2H), 4.93 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.87 - 3.76 (m, 1H), 3.71 - 3.55 (m, 2H), 3.51 - 3.38 (m, 1H), 2.46 - 2.29 (m, 2H), 1.41 (d, J = 10.7 Hz, 9H).
단계-3: (S)-tert-뷰틸 3-(5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-2H-인다졸-2-일)피롤리딘-1-카복실레이트(113d)의 제조
DCM(20㎖) 중 (S)-tert-뷰틸 3-(5-브로모-3-(하이드록시메틸)-2H-인다졸-2-일)피롤리딘-1-카복실레이트(113c)(3.9g, 9.84m㏖)로부터, 반응식-2의 단계-2에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서, DCM(20㎖) 중 PPh3(2.84g, 10.83m㏖), 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(2b)(1.951g, 10.83m㏖) 및 DCAD(3.98g, 10.83m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 113d를 제조하여 방법-P를 이용한 워크업 및 정제 후에, (S)-tert-뷰틸 3-(5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-2H-인다졸-2-일)피롤리딘-1-카복실레이트(113d)(3.5g, 63.7% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 558.1 및 560.1 (M+1).
단계-4: (S)-에틸 2-(2-((5-브로모-2-(피롤리딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(113e)의 제조
DCM(20㎖) 중 (S)-tert-뷰틸 3-(5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-2H-인다졸-2-일)피롤리딘-1-카복실레이트(113d)(3.5g, 6.27m㏖)로부터, 반응식-9의 단계-4에서 보고한 절차에 따라서, TFA(2.414㎖, 31.3m㏖)를 사용해서 화합물 113e를 제조하여 방법-P를 이용한 워크업 및 정제 후에, (S)-에틸 2-(2-((5-브로모-2-(피롤리딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(113e)(2g, 69.6% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 458.1 및 460.1 (M+1); (ES-): 456.0 및 458.1 (M-1).
단계-5: (S)-에틸 2-(2-((5-브로모-2-(1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(113f)의 제조
ACN(10㎖) 중 (S)-에틸 2-(2-((5-브로모-2-(피롤리딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(113e)(500㎎, 1.091m㏖)로부터, 반응식-106의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, 2-브로모에탄올(164㎎, 1.309m㏖) 및 K2CO3(377㎎, 2.73m㏖)를 사용해서 화합물 113f를 제조하여 방법-P를 이용한 워크업 및 정제 후에, (S)-에틸 2-(2-((5-브로모-2-(1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(113f)(250㎎, 45.6% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 502.1 및 504.1 (M+1).
단계-6: (S)-에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-(1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(113g)의 제조
다이옥산/2-MeTHF(4㎖, 3:1) 중 (S)-에틸 2-(2-((5-브로모-2-(1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(113f)(125㎎, 0.249m㏖)로부터, 반응식-112의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(9h), K3PO4(2M 수용액, 0.498㎖, 0.995m㏖), PCy3(13.95㎎, 0.050m㏖) 및 Pd2(dba)3(22.78㎎, 0.025m㏖)를 사용해서 화합물 113g를 제조하여 방법-U를 이용한 워크업 및 정제 후에, (S)-에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-(1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(113g)(113㎎, 80% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 566.2 (M+1).
단계-7: (S)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-(1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(113h)의 제조
THF(3㎖) 중 (S)-에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-(1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(113g)(113㎎, 0.200m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(17.88㎎, 0.746m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 113h를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, (S)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-(1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(113h)(57㎎, 42.6% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.60 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 11.09 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.73 - 9.31 (m, 2H, D2O 교환 가능함), 9.16 - 9.06 (m, 1H), 8.65 - 8.54 (m, 1H), 8.44 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.08 - 7.94 (m, 2H), 7.88 - 7.78 (m, 1H), 7.71 (dd, J = 12.0, 6.9 Hz, 1H), 7.41 - 7.28 (m, 2H), 7.25 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 6.97 (td, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 5.85 - 5.59 (m, 3H), 4.36 - 4.15 (m, 1H), 3.92 - 3.73 (m, 4H), 3.69 - 3.60 (m, 2H), 3.50 - 3.26 (m, 4H), 2.81 - 2.56 (m, 1H), 2.48 - 2.32 (m, 1H); MS (ES+): 538.2 (M+1); (ES-): 536.2 (M-1).
반응식 114
(S)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-(1-(카복시메틸)피롤리딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(114d)의 제조
단계-1: 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(114a)의 제조
무수 다이옥산(100㎖) 중 5-브로모아이소퀴놀린-1-아민(8e)(5g, 22.41m㏖)으로부터, 반응식-1의 단계-4에서 보고한 절차에 따라서, BISPIN(11.38g, 44.8m㏖) KOAc(5.50g, 56.0m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(1.098g, 1.345m㏖)을 사용해서 화합물 114a를 제조하여 방법-Z를 이용한 워크업 및 정제 후에, 1-아미노아이소퀴놀린-5-일보론산(18a)의 혼합물로서 3.6g의 백색 고체를 제공하였다; MS (ES+): 189.1 (M+1), 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(114a); MS (ES+): 271.1 (M+1).
단계-2: (S)-tert-뷰틸 2-(3-(5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-2H-인다졸-2-일)피롤리딘-1-일)아세테이트(114b)의 제조
ACN(10㎖) 중 (S)-에틸 2-(2-((5-브로모-2-(피롤리딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(113e)(500㎎, 1.091m㏖)로부터, 반응식-106의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, tert-뷰틸 2-브로모아세테이트(255㎎, 1.309m㏖) 및 K2CO3(377㎎, 2.73m㏖)을 사용해서 화합물 114b를 제조하여 방법-P를 이용한 워크업 및 정제 후에, (S)-tert-뷰틸 2-(3-(5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-2H-인다졸-2-일)피롤리딘-1-일)아세테이트(114b)(132㎎, 21.14% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 572.1 및 574.2 (M+1).
단계-3: (S)-tert-뷰틸 2-(3-(5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-2H-인다졸-2-일)피롤리딘-1-일)아세테이트(114c)의 제조
다이옥산/2-MeTHF(4㎖, 3:1) 중 (S)-tert-뷰틸 2-(3-(5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-2H-인다졸-2-일)피롤리딘-1-일)아세테이트(114b)(130㎎, 0.227m㏖)로부터, 반응식-112의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(114a) 및 1-아미노아이소퀴놀린-5-일보론산(18a)(92㎎), K3PO4(2M 수용액, 0.170㎖, 0.681m㏖), PCy3(25.5㎎, 0.091m㏖) 및 Pd2(dba)3(41.6㎎, 0.045m㏖)의 혼합물을 사용해서 화합물 114c를 제조하여 방법-U를 이용한 워크업 및 정제 후에, (S)-tert-뷰틸 2-(3-(5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-2H-인다졸-2-일)피롤리딘-1-일)아세테이트(114c)(68㎎, 47.1% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 636.3 (M+1).
단계-4: (S)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-(1-(카복시메틸)피롤리딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(114d)의 제조
THF(3㎖) 중 (S)-tert-뷰틸 2-(3-(5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-2H-인다졸-2-일)피롤리딘-1-일)아세테이트(114c)(68㎎, 0.107m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(38.1㎎, 1.59m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 114d를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, (S)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-(1-(카복시메틸)피롤리딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(114d)(22㎎, 17.56% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.67 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 11.67 (m, 1H, 1H, D2O 교환 가능함), 9.39 (s, 2H, 1H, D2O 교환 가능함), 8.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 7.23 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.03 - 6.90 (m, 2H), 5.84 - 5.73 (m, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.50 - 4.31 (m, 2H), 3.51 (s, 4H), 3.45 (s, 2H), 2.84 - 2.64 (m, 1H), 2.49 - 2.39 (m, 1H); MS (ES+) 552.2 (M+1); (ES-) 550.2 (M-1).
반응식 115
(S)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-(1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(115b)의 제조
단계-1: (S)-에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-(1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(115a)의 제조
다이옥산/2-MeTHF(4㎖, 3:1) 중 (S)-에틸 2-(2-((5-브로모-2-(1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(113f)(125㎎, 0.249m㏖)로부터, 반응식-112의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(114a)(101㎎, 0.373m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.187㎖, 0.746m㏖), PCy3(20.93㎎, 0.075m㏖) 및 Pd2(dba)3(45.6㎎, 0.050m㏖)를 사용해서 화합물 115a를 제조하여 방법-U를 이용한 워크업 및 정제 후에, (S)-에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-(1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(115a)(56㎎, 39.8% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 566.3 (M+1).
단계-2: (S)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-(1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(115b)의 제조
THF(3㎖) 중 (S)-에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-(1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(115a)(56㎎, 0.099m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(7.4㎎s, 0.297m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 115b를 제조하여, 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, (S)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-(1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(115b)(23㎎, 43.43% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.74 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 10.91 (m, 1H), 9.57 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.91 - 7.77 (m, 2H), 7.67 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.00 - 6.89 (m, 2H), 5.87 - 5.60 (m, 3H), 4.33 - 4.02 (m, 2H), 3.88 - 3.78 (m, 4H), 3.72 - 3.53 (m, 4H), 2.85 - 2.58 (m, 1H), 2.46 - 2.32 (m, 1H); MS (ES+): 538.2 (M+1); (ES-): 536.2 (M-1).
반응식 116
(S)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-(1-(카복시메틸)피롤리딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(116b)의 제조
단계-1, (S)-tert-뷰틸 2-(3-(5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-2H-인다졸-2-일)피롤리딘-1-일)아세테이트(116a)의 제조
다이옥산/2-MeTHF(4㎖, 3:1) 중 (S)-tert-뷰틸 2-(3-(5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-2H-인다졸-2-일)피롤리딘-1-일)아세테이트(114b)(130㎎, 0.227m㏖)로부터, 반응식-112의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(9h)(92㎎, 0.341m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.170㎖, 0.681m㏖), PCy3(25.5㎎, 0.091m㏖) 및 Pd2(dba)3(41.6㎎, 0.045m㏖)를 사용해서 화합물 116a를 제조하여 방법-U를 이용한 워크업 및 정제 후에, (S)-tert-뷰틸 2-(3-(5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-2H-인다졸-2-일)피롤리딘-1-일)아세테이트(116a)(86㎎, 59.6% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 636.3 (M+1).
단계-2, (S)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-(1-(카복시메틸)피롤리딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(116b)의 제조
THF(3㎖) 중 (S)-tert-뷰틸 2-(3-(5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-2H-인다졸-2-일)피롤리딘-1-일)아세테이트(116a)(86㎎, 0.135m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(27.2㎎, 1.135m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 116b를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, (S)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-(1-(카복시메틸)피롤리딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(116b)(31㎎, 24.75% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.52 (brs, 2H, D2O 교환 가능함), 9.36 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 9.09 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.45 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 8.09 - 7.95 (m, 2H), 7.86 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 2H), 7.29 - 7.20 (m, 2H), 7.02 - 6.92 (m, 1H), 5.87 - 5.59 (m, 3H), 4.45 - 4.20 (m, 2H), 4.11 - 3.84 (m, 2H), 3.79 - 3.60 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.79 - 2.63 (m, 1H), 2.48 - 2.36 (m, 1H); MS (ES+): 552.2 (M+1); (ES-): 550.1 (M-1).
반응식 117
(S)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-(1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(117c)의 제조
단계-1: (S)-에틸 2-(2-((5-브로모-2-(1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(117a)의 제조
ACN(10㎖) 중 (S)-에틸 2-(2-((5-브로모-2-(피롤리딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(113e)(500㎎, 1.091m㏖)로부터, 반응식-106의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, 1-브로모-2-메톡시에탄(182㎎, 1.309m㏖) 및 K2CO3(377㎎, 2.73m㏖)를 사용해서 화합물 117a를 제조하여 방법-P를 이용한 워크업 및 정제 후에, (S)-에틸 2-(2-((5-브로모-2-(1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(117a)(130㎎, 23.08% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 516.1 및 518.1 (M+1).
단계-2: (S)-에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-(1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(117b)의 제조
다이옥산/2-MeTHF(4㎖, 3:1) 중 (S)-에틸 2-(2-((5-브로모-2-(1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(117a)(130㎎, 0.252m㏖)로부터, 반응식-112의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(114a)(102㎎, 0.378m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.189㎖, 0.755m㏖), PCy3(28.2㎎, 0.101m㏖) 및 Pd2(dba)3(46.1㎎, 0.05m㏖)를 사용해서 화합물 117b를 제조하여 방법-U를 이용한 워크업 및 정제 후에, (S)-에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-(1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(117b)(78㎎, 53.5% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 580.3 (M+1).
단계-3: (S)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-(1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(117c)의 제조
THF(3㎖) 중 (S)-에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-(1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(117b)(78㎎, 0.135m㏖, 53.5% 수율)로부터, 반응식-1의 단계-2의 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(18.09㎎, 0.755m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 117c를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, (S)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-(1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(117c)(30㎎, 21.60% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.51 (s, 1H), 12.16 (s, 1H), 10.85 (d, J = 154.5 Hz, 1H), 9.28 (s, 2H), 8.67 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.91 - 7.80 (m, 2H), 7.67 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.24 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.02 - 6.92 (m, 2H), 5.83 - 5.56 (m, 3H), 4.31 - 3.92 (m, 2H), 3.75 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.61 (d, J = 18.7 Hz, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.55 (s, 2H); MS (ES+) 552.3 (M+1); (ES-) 550.2 (M-1).
반응식 118
(S)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-(1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(118b)의 제조
단계-1: (S)-에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-(1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(118a)의 제조
다이옥산/2-MeTHF(4㎖, 비: 3:1) 중 (S)-에틸 2-(2-((5-브로모-2-(1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(117a)(130㎎, 0.252m㏖)로부터, 반응식-112의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(9h)(102㎎, 0.378m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.189㎖, 0.755m㏖), PCy3(28.2㎎, 0.101m㏖) 및 Pd2(dba)3(46.1㎎, 0.050m㏖)를 사용해서 화합물 118a를 제조하여 방법-U를 이용한 워크업 및 정제 후에, (S)-에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-(1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(118a)(92㎎, 63.0% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 580.3 (M+1).
단계-2: (S)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-(1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(118b)의 제조
THF(3㎖) 중 (S)-에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-(1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(118a)(92㎎, 0.159m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(30.1㎎, 1.259m㏖)의 용액을 사용해서, 화합물 118b를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, (S)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-(1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(118b)(46㎎, 33.1% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6+D2O) δ 8.96 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.43 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.98 - 7.92 (m, 1H), 7.90 - 7.83 (m, 1H), 7.65 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 7.31 - 7.21 (m, 2H), 7.04 - 6.94 (m, 1H), 5.87 - 5.58 (m, 3H), 4.26 - 3.89 (m, 2H), 3.82 - 3.69 (m, 6H), 3.51 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.50 - 2.37 (m, 2H); MS (ES+): 552.3 (M+1); (ES-): 550.2 (M-1).
반응식 119
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-(1-(2-하이드록시에틸)아제티딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(119h)의 제조
단계-1, 메틸 5-브로모-2-(1-(tert-뷰톡시카보닐)아제티딘-3-일)-2H-인다졸-3-카복실레이트(119b)의 제조
THF 중 메틸 5-브로모-1H-인다졸-3-카복실레이트(1a)(10g, 39.2m㏖)로부터, 반응식-8의 단계-1에서 보고한 절차에 따라서, DEAD(13.66g, 78m㏖), PPh3(20.57g, 78m㏖) 및 tert-뷰틸 3-하이드록시아제티딘-1-카복실레이트(119a)(13.58g, 78m㏖)를 이용해서 방법-AR을 이용한 워크업 및 정제 후에, 화합물 119b를 제조하여 메틸 5-브로모-2-(1-(tert-뷰톡시카보닐)아제티딘-3-일)-2H-인다졸-3-카복실레이트(119b)(12g, 29.2m㏖, 74.6% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.17 (dd, J = 1.9, 0.8 Hz, 1H), 7.92 - 7.84 (m, 1H), 7.54 (dd, J = 9.1, 1.9 Hz, 1H), 6.22 - 6.09 (m, 1H), 4.48 - 4.27 (m, 4H), 3.99 (s, 3H), 1.42 (s, 9H).
단계-2: tert-뷰틸 3-(5-브로모-3-(하이드록시메틸)-2H-인다졸-2-일)아제티딘-1-카복실레이트(119c)의 제조
THF(30㎖) 중 메틸 5-브로모-2-(1-(tert-뷰톡시카보닐)아제티딘-3-일)-2H-인다졸-3-카복실레이트(119b)(6.4g, 15.60m㏖)의 차가운 용액에 -78℃에서 LiBH4(THF 중 4M, 11.70㎖, 46.8m㏖) 및 MeOH(1.893㎖, 46.8m㏖)를 첨가하고, RT까지 24시간에 걸쳐 가온시켰다. 반응을 NH4Cl(sat.)로 중단시키고, EtOAc로 추출하고 나서, 합한 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고 나서, 여과 후 농축시켰다. 얻어진 잔사를 방법-N을 사용해서 정제하여, tert-뷰틸 3-(5-브로모-3-(하이드록시메틸)-2H-인다졸-2-일)아제티딘-1-카복실레이트(119c)(3g, 50.3% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.06 (dd, J = 1.9, 0.8 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 9.1, 0.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 9.1, 1.9 Hz, 1H), 5.68 - 5.57 (m, 1H), 5.48 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.42 - 4.22 (m, 4H), 1.43 (s, 9H); MS (ES+): 404.0 및 406.0 (M+Na); (ES-): 416.0 및 418.0 (M+Cl).
단계-3: tert-뷰틸 3-(5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-2H-인다졸-2-일)아제티딘-1-카복실레이트(119d)의 제조
DCM(100㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-브로모-3-(하이드록시메틸)-2H-인다졸-2-일)아제티딘-1-카복실레이트(119c)(3g, 7.85m㏖)로부터, 반응식-2의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, PPh3(2.264g, 8.63m㏖), 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(2b)(1.556g, 8.63m㏖) 및 DCM(20㎖) 중 DCAD(3.17g, 8.63m㏖)의 용액에 적가하여 화합물 119d를 제조하여 방법-K를 이용한 워크업 및 정제 후에, tert-뷰틸 3-(5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-2H-인다졸-2-일)아제티딘-1-카복실레이트(119d)(3g, 70.2% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.18 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 9.2, 1.8 Hz, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 7.30 - 7.19 (m, 2H), 6.97 (td, J = 7.3, 1.3 Hz, 1H), 5.74 - 5.61 (m, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.48 - 4.25 (m, 4H), 3.79 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 1.43 (s, 9H), 0.89 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 544.1 및 546.2 (M+1); 566.1 및 568.1 (M+Na); (ES-): 542.1 및 544.1 (M-1).
단계-4: 에틸 2-(2-((2-(아제티딘-3-일)-5-브로모-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(119e)의 제조
DCM(100㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-2H-인다졸-2-일)아제티딘-1-카복실레이트(119d)(3g, 5.51m㏖)로부터, 반응식-9의 단계-4에서 보고한 절차에 따라서, DCM(20㎖) 중 TFA(2.123㎖, 27.6m㏖)를 사용해서 화합물 119e를 제조하여 현탁액을 얻었으며, 이를 여과시켜 고체를 제거하여, 여과시키고, 농축시키고 나서, 방법-K를 이용하여, 에틸 2-(2-((2-(아제티딘-3-일)-5-브로모-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(119e)(2g, 4.50m㏖, 82% 수율)를 황색 오일로서 제공하였으며, 이를 고체와 혼합하고, 물(0.1% HCl 함유) 및 ACN과 함께 동결건조시켜 119e를 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.63 (d, J = 27.5 Hz, 2H), 8.21 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 1H), 7.25 (td, J = 7.8, 1.4 Hz, 2H), 6.98 (td, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 5.90 - 5.77 (m, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.55 - 4.43 (m, 4H), 3.75 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 0.85 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계-5: 에틸 2-(2-((5-브로모-2-(1-(2-하이드록시에틸)아제티딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(119f)의 제조
ACN(10㎖) 중 에틸 2-(2-((2-(아제티딘-3-일)-5-브로모-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(119e)(500㎎, 1.125m㏖)로부터, 반응식-106의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, 2-브로모에탄올(169㎎, 1.350m㏖) 및 K2CO3(389㎎, 2.81m㏖)를 사용해서 화합물 119f를 제조하여, 방법-P를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-브로모-2-(1-(2-하이드록시에틸)아제티딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(119f)(180㎎, 32.8% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 488.1 및 490.0 (M+1).
단계-6: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-(1-(2-하이드록시에틸)아제티딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(119g)의 제조
다이옥산/2-MeTHF(4㎖, 3:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2-(1-(2-하이드록시에틸)아제티딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(119f)(90㎎, 0.184m㏖)로부터, 반응식-112의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(9h)(74.7㎎, 0.276m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.138㎖, 0.553m㏖), PCy3(20.67㎎, 0.074m㏖) 및 Pd2(dba)3(33.8㎎, 0.037m㏖)를 사용해서 화합물 119g를 제조하여 방법-U를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-(1-(2-하이드록시에틸)아제티딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(119g)(52㎎, 51.2% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 552.3 (M+1).
단계-7: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-(1-(2-하이드록시에틸)아제티딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(119h)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-(1-(2-하이드록시에틸)아제티딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(119g)(52㎎, 0.094m㏖, 51.2% 수율)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(13.24㎎, 0.553m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 119h를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-(1-(2-하이드록시에틸)아제티딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(119h)(20㎎, 20.73% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.32 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.13 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 10.62 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.23 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.05 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.10 - 7.98 (m, 2H), 7.93 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 2H), 7.31 - 7.23 (m, 2H), 7.05 - 6.94 (m, 1H), 5.94 - 5.75 (m, 1H), 5.71 (s, 2H), 5.37 - 5.24 (m, 1H, D2O 교환 가능함), 4.91 - 4.58 (m, 4H), 3.80 - 3.68 (m, 2H), 3.61 - 3.47 (m, 4H); MS (ES+): 524.2 (M+1); (ES-): 522.2 (M-1).
반응식 120
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-(1-(2-메톡시에틸)아제티딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(120c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모-2-(1-(2-메톡시에틸)아제티딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(120a)의 제조
ACN(10㎖) 중 에틸 2-(2-((2-(아제티딘-3-일)-5-브로모-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(119e)(500㎎, 1.125m㏖)로부터, 반응식-106의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, 1-브로모-2-메톡시에탄(188㎎, 1.350m㏖) 및 K2CO3(389㎎, 2.81m㏖)를 사용해서 화합물 120a를 제조하여 방법-P를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-브로모-2-(1-(2-메톡시에틸)아제티딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(120a)(260㎎, 46.0% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.14 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.18 (m, 4H), 7.04 - 6.91 (m, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.47 - 5.35 (m, 1H), 3.89 - 3.76 (m, 4H), 3.64 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.38 - 3.35 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.70 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 0.91 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 502.1 및 504.1 (M+1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-(1-(2-메톡시에틸)아제티딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(120b)의 제조
다이옥산/2-MeTHF(4㎖, 3:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2-(1-(2-메톡시에틸)아제티딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(120a)(100㎎, 0.199m㏖)로부터, 반응식-112의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(114a)(81㎎, 0.299m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.149㎖, 0.597m㏖), PCy3(22.33㎎, 0.080m㏖) 및 Pd2(dba)3(36.5㎎, 0.040m㏖)를 사용해서 화합물 120b를 제조하여 방법-U를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-(1-(2-메톡시에틸)아제티딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(120b)(58㎎, 51.5% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 566.3 (M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-(1-(2-메톡시에틸)아제티딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(120c)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-(1-(2-메톡시에틸)아제티딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(120b)(58㎎, 0.103m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(14.30㎎, 0.597m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 120c를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-(1-(2-메톡시에틸)아제티딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(120c)(22㎎, 20.56% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.58 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 11.02 (d, J = 64.0 Hz, 1H, D2O 교환 가능함), 9.35 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.11 - 8.02 (m, 1H), 8.00 - 7.93 (m, 1H), 7.93 - 7.83 (m, 2H), 7.67 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.47 - 7.37 (m, 1H), 7.34 - 7.18 (m, 3H), 7.00 - 6.89 (m, 2H), 5.97 - 5.72 (m, 1H), 5.71 - 5.59 (m, 2H), 4.91 - 4.55 (m, 4H), 3.75 - 3.65 (m, 4H), 3.34 - 3.32 (m, 2H), 2.54 (s, 3H); MS (ES+): 538.3 (M+1); (ES-): 536.2 (M-1).
반응식 121
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-(1-아이소펜틸아제티딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(121c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모-2-(1-아이소펜틸아제티딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(121a)의 제조
ACN(10㎖) 중 에틸 2-(2-((2-(아제티딘-3-일)-5-브로모-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(119e)(500㎎, 1.125m㏖)로부터, 반응식-106의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, 1-브로모-3-메틸부탄(204㎎, 1.350m㏖) 및 K2CO3(389㎎, 2.81m㏖)를 사용해서, 화합물 121a를 제조하여 방법-P를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-브로모-2-(1-아이소펜틸아제티딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(121a)(278㎎, 48.0% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 514.2 및 516.1 (M+1); (ES-): 512.1 및 524.1 (M-1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-(1-아이소펜틸아제티딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(121b)의 제조
다이옥산/2-MeTHF(4㎖, 3:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2-(1-아이소펜틸아제티딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(121a)(135㎎, 0.262m㏖)로부터, 반응식-112의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(114a)(106㎎, 0.394m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.197㎖, 0.787m㏖), PCy3(29.4㎎, 0.105m㏖) 및 Pd2(dba)3(48.1㎎, 0.052m㏖)를 사용해서 화합물 121b를 제조하여 방법-U를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-(1-아이소펜틸아제티딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(121b)(66㎎, 43.5% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 578.3 (M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-(1-아이소펜틸아제티딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(121c)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-(1-아이소펜틸아제티딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(121b)(66㎎, 0.114m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(18.85㎎, 0.787m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 121c를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-(1-아이소펜틸아제티딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(121c)(35㎎, 24.27% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.50 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.14 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 10.81 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.23 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.93 - 7.82 (m, 2H), 7.68 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 1H), 7.35 - 7.19 (m, 3H), 7.02 - 6.89 (m, 2H), 6.02 - 5.79 (m, 1H), 5.66 (s, 2H), 4.90 - 4.28 (m, 4H), 3.57 - 3.42 (m, 4H), 1.79 - 1.60 (m, 1H), 1.59 - 1.41 (m, 2H), 0.94 (d, J = 6.5 Hz, 6H); MS (ES+): 550.3 (M+1); (ES-): 548.2 (M-1).
반응식 122
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-(1-(2-메톡시에틸)아제티딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(122b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-(1-(2-메톡시에틸)아제티딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(122a)의 제조
다이옥산/2-MeTHF(4㎖, 3:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2-(1-(2-메톡시에틸)아제티딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(120a)(100㎎, 0.199m㏖)로부터, 반응식-112의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(9h)(53.8㎎, 0.199m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.149㎖, 0.597m㏖), PCy3(22.33㎎, 0.08m㏖) 및 Pd2(dba)3(36.5㎎, 0.040m㏖)를 사용해서 화합물 122a를 제조하여 방법-U를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-(1-(2-메톡시에틸)아제티딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(122a)(54㎎, 48.0% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 566.3 (M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-(1-(2-메톡시에틸)아제티딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(122b)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-(1-(2-메톡시에틸)아제티딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(122a)(54㎎, 0.095m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(14.3㎎, 0.597m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 122b를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-(1-(2-메톡시에틸)아제티딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(122b)(27㎎, 25.2% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.56 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.21 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 11.05 (m, 1H, D2O 교환 가능함), 9.38 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.04 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 7.30 - 7.18 (m, 2H), 7.04 - 6.91 (m, 1H), 5.97 - 5.63 (m, 3H), 4.89 - 4.54 (m, 4H), 3.67 (s, 3H), 3.62 - 3.57 (m, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.33 - 3.29 (m, 3H); MS (ES+) 538.2 (M+1); (ES-) 536.2 (M-1).
반응식 123
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-(1-(2-하이드록시에틸)아제티딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(123b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-(1-(2-하이드록시에틸)아제티딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(123a)의 제조
다이옥산/2-MeTHF(4㎖, 3:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2-(1-(2-하이드록시에틸)아제티딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(119f)(90㎎, 0.184m㏖)로부터, 반응식-112의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(114a)(74.7㎎, 0.276m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.138㎖, 0.553m㏖), PCy3(20.67㎎, 0.074m㏖) 및 Pd2(dba)3(33.8㎎, 0.037m㏖)를 사용해서 화합물 123a를 제조하여 방법-U를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-(1-(2-하이드록시에틸)아제티딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(123a)(53㎎, 052.1% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+) :552.3 (M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-(1-(2-하이드록시에틸)아제티딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(123b)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-(1-(2-하이드록시에틸)아제티딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(123a)(53㎎, 0.096m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(13.24㎎, 0.553m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 123b를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-(1-(2-하이드록시에틸)아제티딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(123b)(20㎎, 20.73% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.50 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.14 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.29 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.67 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.93 - 7.83 (m, 2H), 7.67 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.33 - 7.18 (m, 3H), 7.01 - 6.88 (m, 2H), 5.97 - 5.74 (m, 1H), 5.66 (s, 2H), 5.32 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 4.89 - 4.58 (m, 4H), 3.75 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.59 - 3.46 (m, 4H); MS (ES+) 524.3 (M+1), (ES-) 522.2 (M-1).
반응식 124
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-(1-아이소펜틸아제티딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(124b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-(1-아이소펜틸아제티딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(124a)의 제조
다이옥산/2-MeTHF(4㎖, 3:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2-(1-아이소펜틸아제티딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(121a)(135㎎, 0.262m㏖)로부터, 반응식-112의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(9h)(106㎎, 0.394m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.197㎖, 0.787m㏖), PCy3(29.4㎎, 0.105m㏖) 및 Pd2(dba)3(48.1㎎, 0.052m㏖)를 사용해서, 화합물 124a를 제조하여 방법-U를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-(1-아이소펜틸아제티딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(124a)(63㎎, 41.6% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 578.3 (M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-(1-아이소펜틸아제티딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(124b)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-(1-아이소펜틸아제티딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(124a)(63㎎, 0.109m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(18.85㎎, 0.787m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 124b를 제조하여, 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-(1-아이소펜틸아제티딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(124b)(38㎎, 26.3% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.42 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.13 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 11.00 (d, J = 116.5 Hz, 1H, D2O 교환 가능함), 9.28 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 9.07 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.45 (d, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.09 - 7.96 (m, 2H), 7.91 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 7.26 (dd, J = 7.2, 3.7 Hz, 2H), 7.05 - 6.91 (m, 1H), 5.93 - 5.75 (m, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.90 - 4.41 (m, 4H), 3.51 (s, 2H), 1.77 - 1.57 (m, 1H), 1.57 - 1.40 (m, 2H), 0.93 (d, J = 6.5 Hz, 6H); MS (ES+): 550.3 (M+1), (ES-): 548.3 (M-1).
반응식 125
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-(1-(tert-뷰톡시카보닐)아제티딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(125b)의 제조
단계-1: tert-뷰틸 3-(5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-2H-인다졸-2-일)아제티딘-1-카복실레이트(125a)의 제조
다이옥산(4㎖, 3:1) 중 tert-뷰틸 3-(5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-2H-인다졸-2-일)아제티딘-1-카복실레이트(119d)(340㎎, 0.624m㏖)로부터, 반응식-112의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(114a)(253㎎, 0.937m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.468㎖, 1.873m㏖), PCy3(70.1㎎, 0.250m㏖) 및 Pd2(dba)3(114㎎, 0.125m㏖)를 첨가해서 화합물 125a를 제조하여 방법-U를 이용한 워크업 및 정제 후에, tert-뷰틸 3-(5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-2H-인다졸-2-일)아제티딘-1-카복실레이트(125a)(182㎎, 48.0% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 608.3 (M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-(1-(tert-뷰톡시카보닐)아제티딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(125b)의 제조
THF(3㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-2H-인다졸-2-일)아제티딘-1-카복실레이트(125a)(182㎎, 0.299m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(44.9㎎, 1.873m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 125b를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-(1-(tert-뷰톡시카보닐)아제티딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(125b)(126㎎, 34.8% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.53 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.17 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.29 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.67 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.92 - 7.80 (m, 2H), 7.66 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 2H), 7.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.02 - 6.86 (m, 2H), 5.81 - 5.48 (m, 3H), 4.63 - 4.17 (m, 4H), 3.47 (s, 2H), 1.44 (s, 9H); MS (ES+) 580.2 (M+1); (ES-) 578.2 (M-1).
반응식 126
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-(1-(에톡시카보닐)아제티딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(126c)의 제조
단계-1: 에틸 3-(5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-2H-인다졸-2-일)아제티딘-1-카복실레이트(126a)의 제조
THF(3㎖) 및 물(3㎖) 중 에틸 2-(2-((2-(아제티딘-3-일)-5-브로모-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(119e)(450㎎, 1.013m㏖)의 용액에 0℃에서 중탄산나트륨(128㎎, 1.519m㏖) 및 에틸 클로로포메이트(0.145㎖, 1.519m㏖)를 첨가하고, RT에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(100㎖)로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 나서, 여과 후 농축시켰다. 얻어진 잔사를 방법-J를 사용해서 정제하여 에틸 3-(5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-2H-인다졸-2-일)아제티딘-1-카복실레이트(126a)(290㎎, 55.5% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.18 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 7.29 - 7.19 (m, 2H), 7.03 - 6.89 (m, 1H), 5.76 - 5.63 (m, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.54 - 4.29 (m, 4H), 4.10 - 4.04 (m, 2H), 3.78 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 1.20 - 1.16 (m, 3H), 0.88 (t, J = 7.7, 6.5 Hz, 3H); MS (ES+): 516.1 및 518.1 (M+1); (ES-): 514.0 및 516.1 (M-1).
단계-2: 에틸 3-(5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-2H-인다졸-2-일)아제티딘-1-카복실레이트(126b)의 제조
다이옥산/2-MeTHF(4㎖, 3:1) 중 에틸 3-(5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-2H-인다졸-2-일)아제티딘-1-카복실레이트(126a)(145㎎, 0.281m㏖)로부터, 반응식-112의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(114a)(114㎎, 0.421m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.211㎖, 0.842m㏖), PCy3(23.62㎎, 0.084m㏖) 및 Pd2(dba)3(51.4㎎, 0.056m㏖)를 사용해서, 화합물 126b를 제조하여 방법-U를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 3-(5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-2H-인다졸-2-일)아제티딘-1-카복실레이트(126b)(70㎎, 43.0% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 580.3 (M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-(1-(에톡시카보닐)아제티딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(126c)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 3-(5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-2H-인다졸-2-일)아제티딘-1-카복실레이트(126b)(70㎎, 0.121m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(20.17㎎, 0.842m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 126c를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-(1-(에톡시카보닐)아제티딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(126c)(32㎎, 20.66% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.42 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.16 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.27 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.97 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.94 - 7.83 (m, 2H), 7.66 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 2H), 7.22 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.05 - 6.86 (m, 2H), 5.79 - 5.67 (m, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.64 - 4.31 (m, 4H), 4.10 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.48 (s, 2H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 552.2 (M +1); (ES-): 550.1 (M-1).
반응식 127
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-(1-(에톡시카보닐)아제티딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(127b)의 제조
단계-1: 에틸 3-(5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-2H-인다졸-2-일)아제티딘-1-카복실레이트(127a)의 제조
다이옥산/2-MeTHF(4㎖, 3:1) 중 에틸 3-(5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-2H-인다졸-2-일)아제티딘-1-카복실레이트(126a)(145㎎, 0.281m㏖)로부터, 반응식-112의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(9h)(76㎎, 0.281m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.211㎖, 0.842m㏖), PCy3(23.62㎎, 0.084m㏖) 및 Pd2(dba)3(51.4㎎, 0.056m㏖)를 사용해서 화합물 127a를 제조하여 방법-U를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 3-(5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-2H-인다졸-2-일)아제티딘-1-카복실레이트(127a)(69㎎, 42.4% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 580.3 (M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-(1-(에톡시카보닐)아제티딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(127b)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 3-(5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-2H-인다졸-2-일)아제티딘-1-카복실레이트(127a)(69㎎, 0.119m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(20.17㎎, 0.842m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 127b를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-(1-(에톡시카보닐)아제티딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(127b)(24㎎, 15.50% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.34 (s, 1H), 12.15 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.50 - 8.42 (m, 1H), 8.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.01 - 7.88 (m, 2H), 7.69 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 7.31 - 7.20 (m, 2H), 7.03 - 6.92 (m, 1H), 5.81 - 5.61 (m, 3H), 4.62 - 4.46 (m, 2H), 4.46 - 4.31 (m, 2H), 4.10 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+) 552.2 (M +1); (ES-) 550.1 (M -1).
반응식 128
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-(1-프로피온일아제티딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(128c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모-2-(1-프로피온일아제티딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(128a)의 제조
THF(3㎖) 및 물(3㎖) 중 에틸 2-(2-((2-(아제티딘-3-일)-5-브로모-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(119e)(450㎎, 1.013m㏖)로부터, 반응식-126의 단계-1에서 보고한 절차에 따라서 NaHCO3(128㎎, 1.519m㏖) 및 프로피온일 클로라이드(141㎎, 1.519m㏖)를 사용해서 화합물 128a를 제조하여 방법-J를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-브로모-2-(1-프로피온일아제티딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(128a)(285㎎, 56.2% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 500.1 및 502.1 (M+1); (ES-): 498.0 및 500.0 (M-1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-(1-프로피온일아제티딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(128b)의 제조
다이옥산/2-MeTHF(4㎖, 3:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2-(1-프로피온일아제티딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(128a)(145㎎, 0.29m㏖)로부터, 반응식-112의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(9h)(78㎎, 0.29m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.217㎖, 0.869m㏖), PCy3(24.38㎎, 0.087m㏖) 및 Pd2(dba)3(53.1㎎, 0.058m㏖)를 사용해서 화합물 128b를 제조하여 방법-U를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-(1-프로피온일아제티딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(128b)(68㎎, 41.6% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 564.3 (M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-(1-프로피온일아제티딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(128c)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-(1-프로피온일아제티딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(128b)(68㎎, 0.121m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(20.82㎎, 0.869m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 128c를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-(1-프로피온일아제티딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(128c)(33㎎, 21.26% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.23 (s, 1H), 12.19 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.02 - 7.88 (m, 2H), 7.69 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 7.31 - 7.21 (m, 2H), 7.05 - 6.93 (m, 1H), 5.83 - 5.54 (m, 3H), 4.70 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.65 - 4.54 (m, 1H), 4.45 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.40 - 4.29 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 2.17 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 3H); MS (ES+): 536.3 (M +1); (ES-): 534.1 (M -1).
반응식 129
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-(1-프로피온일아제티딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(129b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-(1-프로피온일아제티딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(129a)의 제조
다이옥산/2-MeTHF(4㎖, 3:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2-(1-프로피온일아제티딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(128a)(145㎎, 0.290m㏖)로부터, 반응식-112의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(114a)(117㎎, 0.435m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.217㎖, 0.869m㏖), PCy3(24.38㎎, 0.087m㏖) 및 Pd2(dba)3(53.1㎎, 0.058m㏖)를 사용해서 화합물 129a를 제조하여 방법-U를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-(1-프로피온일아제티딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(129a)(66㎎, 40.4% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 564.3 (M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-(1-프로피온일아제티딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(129b)의 제조
반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-(1-프로피온일아제티딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(129a)(66㎎, 0.117m㏖)로부터 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(20.82㎎, 0.869m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 129b를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-(1-프로피온일아제티딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(129b)(7㎎, 4.51% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.15 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.17 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.09 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.97 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.93 - 7.81 (m, 2H), 7.65 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 7.22 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.02 - 6.89 (m, 2H), 5.80 - 5.69 (m, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.71 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.66 - 4.55 (m, 1H), 4.46 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.42 - 4.31 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.18 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.03 (t, J = 7.5 Hz, 3H); MS (ES+) 536.2 (M +1); (ES-) 534.2 (M -1).
반응식 130
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-(1-(에틸설폰일)아제티딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(130c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모-2-(1-(에틸설폰일)아제티딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(130a)의 제조
THF(3㎖) 및 물(3㎖) 중 에틸 2-(2-((2-(아제티딘-3-일)-5-브로모-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(119e)(450㎎, 1.013m㏖)로부터, 반응식-126의 단계-1에서 보고한 절차에 따라서 NaHCO3(128㎎, 1.519m㏖) 및 에탄설폰일 클로라이드(195㎎, 1.519m㏖)를 사용해서 화합물 130a를 제조하여 방법-J를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-브로모-2-(1-(에틸설폰일)아제티딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(130a)(320㎎, 58.9% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 536.1 및 538.1 (M+1); (ES-): 534.0 및 536.0 (M-1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-(1-(에틸설폰일)아제티딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(130b)의 제조
다이옥산/2-MeTHF(4㎖, 3:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2-(1-(에틸설폰일)아제티딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(130a)(150㎎, 0.280m㏖)로부터, 반응식-112의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(114a)(113㎎, 0.419m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.21㎖, 0.839m㏖), PCy3(23.52㎎, 0.084m㏖) 및 Pd2(dba)3(51.2㎎, 0.056m㏖)을 사용해서 화합물 130b를 제조하여 방법-U를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-(1-(에틸설폰일)아제티딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(130b)(76㎎, 45.3% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 600.3 (M+1); (ES-): 598.2 (M-1).
단계-3: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-(1-(에틸설폰일)아제티딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(130c)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-(1-(에틸설폰일)아제티딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(130b)(76㎎, 0.127m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(20.09㎎, 0.839m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 130c를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-(1-(에틸설폰일)아제티딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(130c)(37㎎, 23.15% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.39 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.18 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.24 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.97 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.93 - 7.83 (m, 2H), 7.66 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.45 - 7.34 (m, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 2H), 7.22 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.02 - 6.91 (m, 2H), 5.84 - 5.71 (m, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.64 - 4.50 (m, 2H), 4.41 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.32 - 3.26 (m, 2H), 1.32 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (ES+): 572.2 (M +1); (ES-): 570.1 (M -1).
반응식 131
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-(1-아이소펜틸피페리딘-4-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(131h)의 제조
단계-1: 메틸 5-브로모-2-(1-(tert-뷰톡시카보닐)피페리딘-4-일)-2H-인다졸-3-카복실레이트(131b)의 제조
THF 중 메틸 5-브로모-1H-인다졸-3-카복실레이트(1a)(9g, 35.3m㏖)로부터, 반응식-8의 단계-1에서 보고한 절차에 따라서 DEAD(9.83g, 56.5m㏖), PPh3(14.81g, 56.5m㏖) 및 tert-뷰틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(131a)(11.36g, 56.5m㏖; CAS # 109384-19-2)를 사용해서 화합물 131b를 제조하여 방법-AR을 이용한 워크업 및 정제 후에, 메틸 5-브로모-2-(1-(tert-뷰톡시카보닐)피페리딘-4-일)-2H-인다졸-3-카복실레이트(131b)(12.75g, 82% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.17 (dd, J = 1.9, 0.8 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 9.1, 0.7 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 9.1, 1.9 Hz, 1H), 5.72 - 5.55 (m, 1H), 4.13 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.07 - 2.81 (m, 2H), 2.13 - 1.88 (m, 4H), 1.44 (s, 9H); MS (ES+): 460.0 및 462.1 (M+Na).
단계-2: tert-뷰틸 4-(5-브로모-3-(하이드록시메틸)-2H-인다졸-2-일)피페리딘-1-카복실레이트(131c)의 제조
THF(30㎖) 중 메틸 5-브로모-2-(1-(tert-뷰톡시카보닐)피페리딘-4-일)-2H-인다졸-3-카복실레이트(131b)(6g, 13.69m㏖)로부터, 반응식-119의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서 LiBH4(THF 중 4M, 10.27㎖, 41.1m㏖) 및 MeOH(1.661㎖, 41.1m㏖)를 사용해서 화합물 131c를 제조하여 방법-AR을 이용한 워크업 및 정제 후에, tert-뷰틸 4-(5-브로모-3-(하이드록시메틸)-2H-인다졸-2-일)피페리딘-1-카복실레이트(131c)(5.5g, 98% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.04 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 9.1, 1.9 Hz, 1H), 5.50 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.84 (q, J = 8.2 Hz, 1H), 4.19 - 4.06 (m, 2H), 3.10 - 2.79 (m, 2H), 2.02 - 1.95 (m, 4H), 1.44 (s, 9H); MS (ES+): 410.1 및 412.1 (M+1); (ES-): 444.0 및 446.0 (M+Cl).
단계-3: tert-뷰틸 4-(5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-2H-인다졸-2-일)피페리딘-1-카복실레이트(131d)의 제조
화합물 131d를 DCM(100㎖) 중 tert-뷰틸 4-(5-브로모-3-(하이드록시메틸)-2H-인다졸-2-일)피페리딘-1-카복실레이트(131c)(5.5g, 13.40m㏖)로부터, 반응식-2의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, PPh3(3.87g, 14.75m㏖), 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(2b)(2.66g, 14.75m㏖) 및 DCM(20㎖) 중 DCAD(5.41g, 14.75m㏖)의 용액을 사용해서, 방법-K를 이용한 워크업 및 정제 후에, tert-뷰틸 4-(5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-2H-인다졸-2-일)피페리딘-1-카복실레이트(131d)(3.9g, 50.8% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 572.2 및 574.2 (M+1), 594.1 및 596.1 (M+Na).
단계-4: 에틸 2-(2-((5-브로모-2-(피페리딘-4-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(131e)의 제조
DCM(30㎖) 중 tert-뷰틸 4-(5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-2H-인다졸-2-일)피페리딘-1-카복실레이트(131d)(3.9g, 6.81m㏖, 50.8% 수율)로부터, 반응식-9의 단계-4에서 보고한 절차에 따라서, TFA(10.33㎖, 134m㏖)를 사용해서 화합물 131e를 제조하여 방법-O를 사용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-브로모-2-(피페리딘-4-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(131e)(2.2g, 34.7% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 472.1 및 474.1(M+1)
단계-5: 에틸 2-(2-((5-브로모-2-(1-아이소펜틸피페리딘-4-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(131f)의 제조
반응식-106의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, ACN(10㎖) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2-(피페리딘-4-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(131e)(500㎎, 1.058m㏖)로부터 1-브로모-3-메틸부탄(192㎎, 1.270m㏖) 및 K2CO3(366㎎, 2.65m㏖)를 사용해서 화합물 131f를 제조하여, 방법-P를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-브로모-2-(1-아이소펜틸피페리딘-4-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(131f)(320㎎, 55.7% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 542.2 및 544.2 (M+1); (ES-): 540.1 및 542.1 (M-1).
단계-6: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-(1-아이소펜틸피페리딘-4-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(131g)의 제조
다이옥산/2-MeTHF(4㎖, 3:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2-(1-아이소펜틸피페리딘-4-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(131f)(160㎎, 0.295m㏖)로부터, 반응식-112의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(9h)(120㎎, 0.442m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.221㎖, 0.885m㏖), PCy3(33.1㎎, 0.118m㏖) 및 Pd2(dba)3(54.0㎎, 0.059m㏖)를 사용해서 화합물 131g를 제조하여 방법-U를 이용한 워크업 및 정제 후에,에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-(1-아이소펜틸피페리딘-4-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(131g)(76㎎, 42.5% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 606.3 (M+1); (ES-): 604.3 (M-1).
단계-7: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-(1-아이소펜틸피페리딘-4-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(131h)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-(1-아이소펜틸피페리딘-4-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(131g)(76㎎, 0.125m㏖, 42.5% 수율)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(21.19㎎, 0.885m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 131h를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-(1-아이소펜틸피페리딘-4-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(131h)(36㎎, 21.13% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.47 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.16 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 10.73 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.30 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 9.05 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 2H), 7.31 - 7.20 (m, 2H), 7.05 - 6.93 (m, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.05 - 4.84 (m, 1H), 3.74 - 3.61 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.27 - 3.00 (m, 4H), 2.79 - 2.61 (m, 2H), 2.31 - 2.17 (m, 2H), 1.74 - 1.55 (m, 3H), 0.92 (d, J = 5.8 Hz, 6H); MS (ES+): 578.3 (M+1); (ES-): 576.2 (M-1).
반응식 132
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-(1-아이소펜틸피페리딘-4-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(132b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-(1-아이소펜틸피페리딘-4-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(132a)의 제조
다이옥산/2-MeTHF(4㎖, 3:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2-(1-아이소펜틸피페리딘-4-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(131f)(160㎎, 0.295m㏖)로부터, 반응식-112의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(114a)(120㎎, 0.442m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.221㎖, 0.885m㏖), PCy3(33.1㎎, 0.118m㏖) 및 Pd2(dba)3(54.0㎎, 0.059m㏖)을 사용해서 화합물 132a를 제조하여 방법-U를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-(1-아이소펜틸피페리딘-4-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(132a)(63㎎, 35.3% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 606.4 (M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-(1-아이소펜틸피페리딘-4-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(132b)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-(1-아이소펜틸피페리딘-4-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(132a)(63㎎, 0.104m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(21.19㎎, 0.885m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 132b를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-(1-아이소펜틸피페리딘-4-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(132b)(15㎎, 8.80% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.41 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.15 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 10.55 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.11 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.89 - 7.79 (m, 2H), 7.66 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.40 - 7.27 (m, 3H), 7.23 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.03 - 6.91 (m, 2H), 5.66 (s, 2H), 5.05 - 4.89 (m, 1H), 3.75 - 3.59 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.24 - 2.99 (m, 4H), 2.78 - 2.62 (m, 2H), 2.32 - 2.18 (m, 2H), 1.75 - 1.55 (m, 3H), 0.93 (d, J = 5.6 Hz, 6H); MS (ES+): 578.3 (M +1); (ES-): 576.3 (M-1).
반응식 133
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-(1-(에틸설폰일)아제티딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(133b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-(1-(에틸설폰일)아제티딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(133a)의 제조
다이옥산/2-MeTHF(4㎖, 3:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2-(1-(에틸설폰일)아제티딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(130a)(135㎎, 0.252m㏖)로부터, 반응식-112의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(9h)(68.0㎎, 0.252m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.189㎖, 0.755m㏖), PCy3(21.17㎎, 0.075m㏖) 및 Pd2(dba)3(46.1㎎, 0.05m㏖)를 사용해서 화합물 133a를 제조하여 방법-U를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-(1-(에틸설폰일)아제티딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(133a)(58㎎, 38.4% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 600.2 (M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-(1-(에틸설폰일)아제티딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(133b)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-(1-(에틸설폰일)아제티딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(133a)(58㎎, 0.097m㏖, 38.4% 수율)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(18.08㎎, 0.755m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 133b를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-(1-(에틸설폰일)아제티딘-3-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(133b)(17㎎, 11.82% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.22 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.17 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.13 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 8.99 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.48 - 8.42 (m, 1H), 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.01-7.89 (m, 2H), 7.69 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 2H), 7.25 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.03 - 6.92 (m, 1H), 5.81 - 5.71 (m, 1H), 5.68 (s, 2H), 4.54 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.40 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.30 - 3.24 (m, 2H), 1.31 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (ES+): 572.2 (M +1); (ES-): 570.1 (M-1).
반응식 134
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-(1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(134c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모-2-(1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(134a)의 제조
DMF(6㎖) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2-(피페리딘-4-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(131e)(500㎎, 1.058m㏖)로부터, 반응식-106의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, 1-브로모-2-메톡시에탄(177㎎, 1.270m㏖) 및 K2CO3(366㎎, 2.65m㏖)를 사용해서 화합물 134a를 제조하여 방법-P를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-브로모-2-(1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(134a)(96㎎, 17.10% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 530.2 및 532.2 (M+1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-(1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(134b)의 제조
다이옥산/2-MeTHF(4㎖, 3:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2-(1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(134a)(96㎎, 0.181m㏖)로부터, 반응식-112의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(114a)(73.3㎎, 0.271m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.136㎖, 0.543m㏖), PCy3(15.23㎎, 0.054m㏖) 및 Pd2(dba)3(33.1㎎, 0.036m㏖)을 사용해서 화합물 134b를 제조하여 방법-U를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-(1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(134b)(65㎎, 60.5% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 594.3 (M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-(1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(134c)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-(1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(134b)(65㎎, 0.109m㏖, 60.5% 수율)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(13.0㎎, 0.543m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 134c를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-(1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(134c)(18㎎, 17.58% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다, 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.42 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.10 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 10.55 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.26 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.92 - 7.79 (m, 2H), 7.65 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.41 - 7.26 (m, 3H), 7.23 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.03 - 6.89 (m, 2H), 5.66 (s, 2H), 5.05 - 4.88 (m, 1H), 3.77 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.68 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.34 - 3.32 (m, 5H), 3.30 - 3.17 (m, 2H), 2.79 - 2.60 (m, 2H), 2.31 - 2.17 (m, 2H); MS (ES+): 566.2; (ES-): 564.2 (M-1).
반응식 135
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-(3-(tert-뷰톡시카보닐아미노)사이클로뷰틸)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(135f)의 제조
단계-1: 메틸 5-브로모-2-(3-(tert-뷰톡시카보닐아미노)사이클로뷰틸)-2H-인다졸-3-카복실레이트(135b)의 제조
THF 중 메틸 5-브로모-1H-인다졸-3-카복실레이트(1a)(8g, 31.4m㏖)로부터, 반응식-8의 단계-1에서 보고한 절차에 따라서, DEAD(10.92g, 62.7m㏖), PPh3(16.45g, 62.7m㏖), tert-뷰틸 3-하이드록시사이클로뷰틸카바메이트(135a)(11.75g, 62.7m㏖; CAS # 154748-63-7)를 사용해서 화합물 135b를 제조하여 방법-AR을 이용한 워크업 및 정제 후에, 메틸 5-브로모-2-(3-(tert-뷰톡시카보닐아미노)사이클로뷰틸)-2H-인다졸-3-카복실레이트(135b)(10.5g, 79% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 446.1 및 448.0(M+Na).
단계-2: tert-뷰틸 3-(5-브로모-3-(하이드록시메틸)-2H-인다졸-2-일)사이클로뷰틸 카바메이트(135c)의 제조
THF(100㎖) 중 메틸 5-브로모-2-(3-(tert-뷰톡시카보닐아미노)사이클로뷰틸)-2H-인다졸-3-카복실레이트(135b)(10.5g, 24.75m㏖)로부터, 반응식-119의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, LiBH4(THF 중 4M, 18.56㎖, 74.2m㏖) 및 MeOH(3.00㎖, 74.2m㏖)를 사용해서 화합물 135c를 제조하여 방법-AS를 이용한 워크업 및 정제 후에, tert-뷰틸 3-(5-브로모-3-(하이드록시메틸)-2H-인다졸-2-일)사이클로뷰틸 카바메이트(135c)(8g, 82% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 396.1 및 398.0 (M+1).
단계-3: 에틸 2-(2-((5-브로모-2-(3-(tert-뷰톡시카보닐아미노)사이클로뷰틸)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(135d)의 제조
DCM(100㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-브로모-3-(하이드록시메틸)-2H-인다졸-2-일)사이클로뷰틸 카바메이트(135c)(6.5g, 16.4m㏖)로부터, 반응식-2의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, DCM(20㎖) 중 PPh3(4.73g, 18.04m㏖), 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(2b)(3.25g, 18.04m㏖) 및 DCAD(6.63g, 18.04m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 135d를 제조하여 방법-K를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-브로모-2-(3-(tert-뷰톡시카보닐아미노)사이클로뷰틸)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(135d)(6.1g, 66.6% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 558.2 및 560.2 (M+1).
단계-4: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-(3-(tert-뷰톡시카보닐아미노)사이클로뷰틸)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(135e)의 제조
다이옥산/2-MeTHF(4㎖, 3:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2-(3-(tert-뷰톡시카보닐아미노)사이클로뷰틸)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(135d)(250㎎, 0.448m㏖)로부터, 반응식-112의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(114a)(181㎎, 0.671m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.336㎖, 1.343m㏖), PCy3(50.2㎎, 0.179m㏖) 및 Pd2(dba)3(82㎎, 0.090m㏖)를 사용해서 화합물 135e를 제조하여 방법-U를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-(3-(tert-뷰톡시카보닐아미노)사이클로뷰틸)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(135e)(168㎎, 60.4% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 622.3 (M+1).
단계-5, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-(3-(tert-뷰톡시카보닐아미노)사이클로뷰틸)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(135f)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-(3-(tert-뷰톡시카보닐아미노)사이클로뷰틸)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(135e)(84㎎, 0.135m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(32.2㎎, 1.343m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 135f를 제조하여, 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-(3-(tert-뷰톡시카보닐아미노)사이클로뷰틸)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(135f)(41㎎, 30% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.35 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.16 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.22 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.89 - 7.80 (m, 2H), 7.65 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H, D2O 교환 가능함), 7.33 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.03 - 6.89 (m, 2H), 5.67 - 5.51 (m, 2H), 5.09 - 4.94 (m, 1H), 3.99 - 3.83 (m, 1H), 3.47 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.91 - 2.57 (m, 4H), 1.40 (s, 9H); MS (ES+) 594.2 (M+1); (ES-) 592.2 (M-1).
반응식 136
2-(2-((2-(3-아미노사이클로뷰틸)-5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(136b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((2-(3-아미노사이클로뷰틸)-5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(136a)의 제조
DCM(4㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-(3-(tert-뷰톡시카보닐아미노)사이클로뷰틸)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(135e)(84㎎, 0.135m㏖)로부터, 반응식-9의 단계-4에서 보고한 절차에 따라서, TFA(0.104㎖, 1.351m㏖)를 사용해서 화합물 136a를 제조하여 워크업 후에 에틸 2-(2-((2-(3-아미노사이클로뷰틸)-5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(136a)(68㎎, 96% 수율)를 황색 오일로서 제공하고, 다음 단계를 위해 그대로 사용하였다; MS (ES+): 522.2 (M+1).
단계-2: 2-(2-((2-(3-아미노사이클로뷰틸)-5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(136b)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((2-(3-아미노사이클로뷰틸)-5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(136a)(68㎎, 0.130m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(9.71㎎, 0.405m㏖)의 용액을 사용해서, 화합물 136b를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((2-(3-아미노사이클로뷰틸)-5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(136b)(42㎎, 63.0% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.74 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.43 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.70 - 8.55 (m, 3H, D2O 교환 가능함), 8.06 - 7.90 (m, 2H), 7.90 - 7.79 (m, 2H), 7.74 - 7.62 (m, 1H), 7.36 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.25 - 7.15 (m, 1H), 7.00 - 6.90 (m, 2H), 5.60 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 5.28 - 5.13 (m, 1H), 3.75 - 3.59 (m, 1H), 3.49 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 3.01 - 2.82 (m, 4H); MS (ES+): 494.2 (M+1); (ES-): 492.1 (M-1).
반응식 137
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-(3-(tert-뷰톡시카보닐아미노)사이클로뷰틸)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(137b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-(3-(tert-뷰톡시카보닐아미노)사이클로뷰틸)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(137a)의 제조
다이옥산/2-MeTHF(4㎖, 3:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2-(3-(tert-뷰톡시카보닐아미노)사이클로뷰틸)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(135d)(250㎎, 0.448m㏖)로부터, 반응식-112의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(9h)(181㎎, 0.671m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.336㎖, 1.343m㏖), PCy3(37.7㎎, 0.134m㏖) 및 Pd2(dba)3(82㎎, 0.09m㏖)을 사용해서 화합물 137a를 제조하여 방법-U를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-(3-(tert-뷰톡시카보닐아미노)사이클로뷰틸)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(137a)(160㎎, 57.5% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 622.3 (M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-(3-(tert-뷰톡시카보닐아미노)사이클로뷰틸)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(137b)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-(3-(tert-뷰톡시카보닐아미노)사이클로뷰틸)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(137a)(80㎎, 0.129m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(32.2㎎, 1.343m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 137b를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-(3-(tert-뷰톡시카보닐아미노)사이클로뷰틸)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(137b)(43㎎, 16.18% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.29 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.18 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.21 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.99 (s, 1H), 8.50 - 8.41 (m, 2H), 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.94 - 7.82 (m, 2H), 7.68 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.30 - 7.21 (m, 2H), 7.03 - 6.90 (m, 1H), 5.69 - 5.57 (m, 2H), 5.42 - 5.32 (m, 1H), 5.07 - 4.91 (m, 1H), 4.57 - 4.45 (m, 1H), 3.99 - 3.83 (m, 1H), 3.51 - 3.47 (m, 2H), 2.85 - 2.60 (m, 4H), 1.40 (s, 9H); MS (ES+): 594.3 (M +1); (ES-): 592.2 (M -1).
반응식 138
2-(2-((2-(3-아미노사이클로뷰틸)-5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(138b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((2-(3-아미노사이클로뷰틸)-5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(138a)의 제조
DCM(4㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-(3-(tert-뷰톡시카보닐아미노)사이클로뷰틸)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(137a)(80㎎, 0.129m㏖)로부터, 반응식-9의 단계-4에서 보고한 절차에 따라서, TFA(0.099㎖, 1.287m㏖)를 사용해서 화합물 138a를 제조하여 워크업 후에 에틸 2-(2-((2-(3-아미노사이클로뷰틸)-5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(138a)(48㎎, 71.5% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 522.2 (M +1).
단계-2: 2-(2-((2-(3-아미노사이클로뷰틸)-5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(138b)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((2-(3-아미노사이클로뷰틸)-5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(138a)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(9.24㎎, 0.386m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 138b를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((2-(3-아미노사이클로뷰틸)-5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(138b)(27㎎, 42.5% 수율) HCl 염을 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.85 - 13.35 (m, 1H, D2O 교환 가능함), 9.91 - 9.17 (m, 1H, D2O 교환 가능함), 9.16 - 9.07 (m, 1H), 8.63 - 8.54 (m, 3H, 2H D2O 교환 가능함), 8.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.01 - 7.93 (m, 1H), 7.85 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 2H), 7.27 - 7.17 (m, 2H), 7.03 - 6.92 (m, 1H), 5.74 - 5.60 (m, 2H), 5.26 - 5.11 (m, 1H), 3.74 - 3.61 (m, 1H), 3.55 - 3.49 (m, 2H), 3.00 - 2.83 (m, 4H); MS (ES+): 494.2 (M +1); (ES-): 492.2 (M-1).
반응식 139
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-((1-(tert-뷰톡시카보닐)아제티딘-3-일)메틸)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(139f)의 제조
단계-1: 메틸 5-브로모-2-((1-(tert-뷰톡시카보닐)아제티딘-3-일)메틸)-2H-인다졸-3-카복실레이트(139b)의 제조
THF 중 메틸 5-브로모-1H-인다졸-3-카복실레이트(1a)(12g, 47.0m㏖)로부터, 반응식-8의 단계-1에서 보고한 절차에 따라서, DEAD(16.39g, 94m㏖), PPh3(24.68g, 94m㏖) 및 tert-뷰틸 3-(하이드록시메틸)아제티딘-1-카복실레이트(139a)(17.62g, 94m㏖; CAS # 142253-56-3)를 사용해서 화합물 139b를 제조하여 방법-AR을 이용한 워크업 및 정제 후에, 메틸 5-브로모-2-((1-(tert-뷰톡시카보닐)아제티딘-3-일)메틸)-2H-인다졸-3-카복실레이트(139b)(17g, 85% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.17 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 9.1, 1.8 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.91 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.83 - 3.68 (m, 2H), 3.25 -3.08 (m, 1H), 1.37 (s, 9H); MS (ES+): 424.1 및 426.1 (M+1).
단계-2: tert-뷰틸 3-((5-브로모-3-(하이드록시메틸)-2H-인다졸-2-일)메틸)아제티딘-1-카복실레이트(139c)의 제조
THF(100㎖) 중 메틸 5-브로모-2-((1-(tert-뷰톡시카보닐)아제티딘-3-일)메틸)-2H-인다졸-3-카복실레이트(139b)(17g, 40.1m㏖)로부터, 반응식-119의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, LiBH4(THF 중 4M, 30.1㎖, 120m㏖) 및 MeOH(4.86㎖, 120m㏖)를 사용해서 화합물 139c를 제조하여 방법-X를 이용한 워크업 및 정제 후에, tert-뷰틸 3-((5-브로모-3-(하이드록시메틸)-2H-인다졸-2-일)메틸)아제티딘-1-카복실레이트(139c)(13.5g, 85% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.03 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 9.1, 1.9 Hz, 1H), 5.52 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.65 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.96 - 3.84 (m, 2H), 3.84 - 3.67 (m, 2H), 3.25 - 3.07 (m, 1H), 1.37 (s, 9H); MS (ES+): 396.1 및 398.1 (M+1).
단계-3: tert-뷰틸 3-((5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-2H-인다졸-2-일)메틸)아제티딘-1-카복실레이트(139d)의 제조
DCM(100㎖) 중 tert-뷰틸 3-((5-브로모-3-(하이드록시메틸)-2H-인다졸-2-일)메틸)아제티딘-1-카복실레이트(139c)(10.5g, 26.5m㏖)로부터, 반응식-2의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, PPh3(7.64g, 29.1m㏖), 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(2b)(5.25g, 29.1m㏖) 및 DCM(20㎖) 중 DCAD(10.70g, 29.1m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 139d를 제조하여 방법-K를 이용한 워크업 및 정제 후에, tert-뷰틸 3-((5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-2H-인다졸-2-일)메틸)아제티딘-1-카복실레이트(139d)(10g, 67.6% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 558.2 및 560.1 (M+1); (ES-): 556.1 및 558.1 (M-1).
단계-4: tert-뷰틸 3-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-2H-인다졸-2-일)메틸)아제티딘-1-카복실레이트(139e)의 제조
다이옥산/2-MeTHF(4㎖, 3:1) 중 tert-뷰틸 3-((5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-2H-인다졸-2-일)메틸)아제티딘-1-카복실레이트(139d)(250㎎, 0.448m㏖)로부터, 반응식-112의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(114a)(181㎎, 0.671m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.336㎖, 1.343m㏖), PCy3(50.2㎎, 0.179m㏖) 및 Pd2(dba)3(82㎎, 0.090m㏖)을 사용해서 화합물 139e를 제조하여 방법-U를 이용한 워크업 및 정제 후에, tert-뷰틸 3-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-2H-인다졸-2-일)메틸)아제티딘-1-카복실레이트(139e)(152㎎, 54.6% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 622.3 (M +1).
단계-5: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-((1-(tert-뷰톡시카보닐)아제티딘-3-일)메틸)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(139f)의 제조
THF(3㎖) 중 tert-뷰틸 3-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-2H-인다졸-2-일)메틸)아제티딘-1-카복실레이트(139e)(76㎎, 0.122m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(32.2㎎, 1.343m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 139f를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-((1-(tert-뷰톡시카보닐)아제티딘-3-일)메틸)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(139f)(44㎎, 33% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.34 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.15 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.19 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.02 - 7.91 (m, 2H), 7.90 - 7.74 (m, 2H), 7.64 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.39 - 7.25 (m, 3H), 7.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.03 - 6.88 (m, 2H), 5.64 (s, 2H), 4.75 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.04 - 3.90 (m, 2H), 3.90 - 3.72 (m, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.29 - 3.15 (m, 1H), 1.38 (s, 9H); MS (ES+): 594.3 (M+1); (ES-): 592.2 (M-1).
반응식 140
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-(아제티딘-3-일메틸)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(140b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-(아제티딘-3-일메틸)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(140a)의 제조
DCM(4㎖) 중 tert-뷰틸 3-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-2H-인다졸-2-일)메틸)아제티딘-1-카복실레이트(139e)(76㎎, 0.122m㏖)로부터, 반응식-9의 단계-4에서 보고한 절차에 따라서, TFA(0.094㎖, 1.222m㏖)를 사용해서 화합물 140a를 제조하여 워크업 후에 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-(아제티딘-3-일메틸)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(140a)(50㎎, 78% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 522.2 (M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-(아제티딘-3-일메틸)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(140b)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-(아제티딘-3-일메틸)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(140a)(50㎎, 0.096m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(8.78㎎, 0.367m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 140b를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-(아제티딘-3-일메틸)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(140b)(28㎎, 46.4% 수율) HCl 염을 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.66 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.63 - 9.10 (m, 4H, D2O 교환 가능함), 8.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.38 - 7.26 (m, 3H), 7.22 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.01-6.91 (m, 2H), 5.66 (s, 2H), 4.85 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 4.03 - 3.96 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 3.46 - 3.38 (m, 1H); MS (ES+): 494.2 (M +1); (ES-): 492.1 (M-1).
반응식 141
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-((1-(tert-뷰톡시카보닐)아제티딘-3-일)메틸)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(141b)의 제조
단계-1: tert-뷰틸 3-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-2H-인다졸-2-일)메틸)아제티딘-1-카복실레이트(141a)의 제조
다이옥산/2-MeTHF(4㎖, 3:1) 중 tert-뷰틸 3-((5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-2H-인다졸-2-일)메틸)아제티딘-1-카복실레이트(139d)(250㎎, 0.448m㏖)로부터, 반응식-112의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(9h)(181㎎, 0.671m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.336㎖, 1.343m㏖), PCy3(37.7㎎, 0.134m㏖) 및 Pd2(dba)3(82㎎, 0.090m㏖)을 사용해서 화합물 141a를 제조하여 방법-U를 이용한 워크업 및 정제 후에, tert-뷰틸 3-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-2H-인다졸-2-일)메틸)아제티딘-1-카복실레이트(141a)(188㎎, 67.5% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 622.3 (M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-((1-(tert-뷰톡시카보닐)아제티딘-3-일)메틸)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(141b)의 제조
THF(3㎖) 중 tert-뷰틸 3-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-2H-인다졸-2-일)메틸)아제티딘-1-카복실레이트(141a)(188㎎, 0.302m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(32.2㎎, 1.343m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 141b를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-((1-(tert-뷰톡시카보닐)아제티딘-3-일)메틸)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(141b)(75㎎, 28.2% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.42 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.17 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.56 - 9.06 (m, 2H, D2O 교환 가능함), 9.01 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.44 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 9.1, 1.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 7.30 - 7.19 (m, 2H), 7.02 - 6.90 (m, 1H), 5.68 (s, 2H), 4.73 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.05 - 3.89 (m, 2H), 3.89 - 3.74 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.28 - 3.12 (m, 1H), 1.37 (s, 9H); MS (ES+): 594.3 (M+1); (ES-): 592.2 (M-1).
반응식 142
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(1-(tert-뷰톡시카보닐)아제티딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(142b)의 제조
단계-1: tert-뷰틸 3-(5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)아제티딘-1-카복실레이트(142a)의 제조
다이옥산(4㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)아제티딘-1-카복실레이트(10c)(250㎎, 0.459m㏖)로부터, 반응식-112의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(114a)(186㎎, 0.689m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.344㎖, 1.378m㏖), PCy3(51.5㎎, 0.184m㏖) 및 Pd2(dba)3(84㎎, 0.092m㏖)를 사용해서 화합물 142a를 제조하여, 방법-U를 이용한 워크업 및 정제 후에, tert-뷰틸 3-(5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)아제티딘-1-카복실레이트(142a)(120㎎, 43.0% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 608.3 (M +1).
단계-2: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(1-(tert-뷰톡시카보닐)아제티딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(142b)의 제조
THF(3㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)아제티딘-1-카복실레이트(142a)(120㎎, 0.197m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(33.0㎎, 1.378m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 142b를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(1-(tert-뷰톡시카보닐)아제티딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(142b)(38㎎, 14.28% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.22 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.02 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.14 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.99 - 7.90 (m, 2H), 7.90 - 7.80 (m, 2H), 7.61 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 2H), 7.18 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.99 - 6.86 (m, 2H), 5.86 - 5.72 (m, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.52 - 4.38 (m, 2H), 4.38 - 4.20 (m, 2H), 3.48 (s, 2H), 1.45 (s, 9H); MS (ES+): 580.2 (M+1); (ES-): 578.2 (M-1).
반응식 143
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(1-(2-메톡시에틸)아제티딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(143d)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((1-(아제티딘-3-일)-5-브로모-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(143a)의 제조
DCM(100㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)아제티딘-1-카복실레이트(10c)(1.8g, 3.31m㏖)로부터, 반응식-9의 단계-4에서 보고한 절차에 따라서, TFA(2.55㎖, 33.1m㏖)를 사용해서 화합물 143a를 제조하여 방법-AT를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((1-(아제티딘-3-일)-5-브로모-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(143a)(1.3g, 88% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.11 (s, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.24 (m, 2H), 7.23 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.96 - 5.79 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.56 - 4.38 (m, 4H), 3.94 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.56 (s, 2H), 0.97 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -73.44; MS (ES+): 444.0 및 446.1 (M+1); (ES-): 442.0 및 444.0 (M-1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(1-(2-메톡시에틸)아제티딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(143b)의 제조
ACN(10㎖) 중 에틸 2-(2-((1-(아제티딘-3-일)-5-브로모-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(143a)(430㎎, 0.968m㏖)로부터, 반응식-106의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, 1-브로모-2-메톡시에탄(202㎎, 1.452m㏖) 및 K2CO3(669㎎, 4.84m㏖)를 사용하여 화합물 143b를 제조하여, 방법-P를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(1-(2-메톡시에틸)아제티딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(143b)(280㎎, 57.6% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 502.1 및 504.1 (M+1).
단계-3: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(1-(2-메톡시에틸)아제티딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(143c)의 제조
다이옥산/2-MeTHF(4㎖, 3:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(1-(2-메톡시에틸)아제티딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(143b)(140㎎, 0.279m㏖)로부터, 반응식-112의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(114a)(113㎎, 0.418m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.209㎖, 0.836m㏖), PCy3(31.3㎎, 0.111m㏖) 및 Pd2(dba)3(51.0㎎, 0.056m㏖)를 사용해서 화합물 143c를 제조하여 방법-U를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(1-(2-메톡시에틸)아제티딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(143c)(58㎎, 36.8% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 566.3 (M+1).
단계-4: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(1-(2-메톡시에틸)아제티딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(143d)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(1-(2-메톡시에틸)아제티딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(143c)(58㎎, 0.103m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(20.02㎎, 0.836m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 143d를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(1-(2-메톡시에틸)아제티딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(143d)(5㎎, 3.34% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.66 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.07 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 11.18 (m, 1H, D2O 교환 가능함), 9.37 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.04 - 7.93 (m, 2H), 7.93 - 7.83 (m, 2H), 7.71 - 7.63 (m, 1H), 7.60 - 7.51 (m, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 2H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 7.02 - 6.86 (m, 2H), 5.98 - 5.76 (m, 1H), 5.58 - 5.45 (m, 2H), 4.88 - 4.70 (m, 2H), 4.63 - 4.38 (m, 2H), 3.75 - 3.67 (m, 2H), 3.67 - 3.57 (m, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.28 - 3.16 (m, 2H); MS (ES+): 538.2 (M+1); (ES-): 536.1 (M-1).
반응식 144
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(1-아이소펜틸아제티딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(144c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(1-아이소펜틸아제티딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(144a)의 제조
ACN(10㎖) 중 에틸 2-(2-((1-(아제티딘-3-일)-5-브로모-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(143a)(430㎎, 0.968m㏖)로부터, 반응식-106의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서 1-브로모-3-메틸부탄(219㎎, 1.452m㏖) 및 K2CO3(669㎎, 4.84m㏖)를 사용해서 화합물 144a를 제조하여 방법-P를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(1-아이소펜틸아제티딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(144a)(346㎎, 69.5% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 514.1 및 516.2 (M+1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(1-아이소펜틸아제티딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(144b)의 제조
다이옥산/2-MeTHF(4㎖, 3:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(1-아이소펜틸아제티딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(144a)(160㎎, 0.311m㏖)로부터, 반응식-112의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(114a)(126㎎, 0.467m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.233㎖, 0.933m㏖), PCy3(34.9㎎, 0.124m㏖) 및 Pd2(dba)3(57.0㎎, 0.062m㏖)를 사용해서 화합물 144b를 제조하여 방법-U를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(1-아이소펜틸아제티딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(144b)(63㎎, 35.1% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 578.3 (M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(1-아이소펜틸아제티딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(144c)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(1-아이소펜틸아제티딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(144b)(63㎎, 0.109m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(22.34㎎, 0.933m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 144c를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(1-아이소펜틸아제티딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(144c)(44㎎, 25.7% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.62 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.05 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.34 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.98 - 7.81 (m, 4H), 7.67 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.35 - 7.24 (m, 2H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 6.98 - 6.86 (m, 2H), 6.12 - 5.74 (m, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.88 - 4.22 (m, 4H), 3.51 (s, 2H), 3.45 - 3.40 (m, 2H), 1.77 - 1.62 (m, 1H), 1.59 - 1.47 (m, 2H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 6H); MS (ES+): 550.3 (M +1); (ES-): 548.2 (M -1).
반응식 145
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(1-(2-메톡시에틸)아제티딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(145b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(1-(2-메톡시에틸)아제티딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(145a)의 제조
다이옥산(4㎖) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(1-(2-메톡시에틸)아제티딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(143b)(140㎎, 0.279m㏖)로부터, 반응식-112의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(9h)(75㎎, 0.279m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.209㎖, 0.836m㏖), PCy3(31.3㎎, 0.111m㏖) 및 Pd2(dba)3(51.0㎎, 0.056m㏖)를 사용해서 화합물 145a를 제조하여 방법-U를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(1-(2-메톡시에틸)아제티딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(145a)(52㎎, 33.0% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 566.2 (M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(1-(2-메톡시에틸)아제티딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(145b)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(1-(2-메톡시에틸)아제티딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(145a)(52㎎, 0.092m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(20.02㎎, 0.836m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 145b를 제조하여, 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(1-(2-메톡시에틸)아제티딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(145b)(15㎎, 10.01% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.44 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.11 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.30 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 9.04 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.48 - 8.39 (m, 2H), 8.15 - 8.03 (m, 2H), 7.95 - 7.87 (m, 1H), 7.71 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 3H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 7.00 - 6.90 (m, 1H), 6.15 - 5.75 (m, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.88 - 4.34 (m, 4H), 3.71 - 3.65 (m, 2H), 3.65 - 3.59 (m, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.32 (s, 3H); MS (ES+): 538.2 (M+1); (ES-): 536.2 (M-1).
반응식 146
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(1-아이소펜틸아제티딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(146b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(1-아이소펜틸아제티딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(146a)의 제조
다이옥산(4㎖) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(1-아이소펜틸아제티딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(144a)(160㎎, 0.311m㏖)로부터, 반응식-112의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(9h)(84㎎, 0.311m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.233㎖, 0.933m㏖), PCy3(34.9㎎, 0.124m㏖) 및 Pd2(dba)3(57.0㎎, 0.062m㏖)를 사용해서, 화합물 146a를 제조하여 방법-U를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(1-아이소펜틸아제티딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(146a)(63㎎, 35.1% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 578.3 (M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(1-아이소펜틸아제티딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(146b)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(1-아이소펜틸아제티딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(146a)(63㎎, 0.109m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(22.34㎎, 0.933m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 146b를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(1-아이소펜틸아제티딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(146b)(40㎎, 23.40% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.44 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.12 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 11.58 - 10.58 (m, 1H, D2O 교환 가능함), 9.28 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.04 (s, 1H), 8.48 - 8.37 (m, 2H), 8.17 - 8.01 (m, 2H), 7.97 - 7.86 (m, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 1H), 7.38 - 7.17 (m, 4H), 7.00 - 6.90 (m, 1H), 6.17 - 5.76 (m, 1H), 5.67 - 5.47 (m, 2H), 4.88 - 4.26 (m, 4H), 3.67 - 3.51 (m, 2H), 3.46 - 3.38 (m, 2H), 1.78 - 1.61 (m, 1H), 1.61 - 1.41 (m, 2H), 1.07 - 0.88 (m, 6H); MS (ES+): 550.3 (M +1); (ES-): 548.2 (M -1).
반응식 147
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(1-(2-하이드록시에틸)아제티딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(147c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(1-(2-하이드록시에틸)아제티딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(147a)의 제조
ACN(10㎖) 중 에틸 2-(2-((1-(아제티딘-3-일)-5-브로모-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(143a)(430㎎, 0.968m㏖)로부터, 반응식-106의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서 2-브로모에탄올(181㎎, 1.452m㏖) 및 K2CO3(669㎎, 4.84m㏖)를 사용해서 화합물 147a를 제조하여 방법-P를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(1-(2-하이드록시에틸)아제티딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(147a)(350㎎, 74.1% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 488.1 및 490.1 (M+1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(1-(2-하이드록시에틸)아제티딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(147b)의 제조
다이옥산/2-MeTHF(4㎖, 3:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(1-(2-하이드록시에틸)아제티딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(147a)(160㎎, 0.328m㏖)로부터, 반응식-112의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(114a)(133㎎, 0.491m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.246㎖, 0.983m㏖), PCy3(36.7㎎, 0.131m㏖) 및 Pd2(dba)3(60.0㎎, 0.066m㏖)를 사용해서 화합물 147b를 제조하여 방법-U를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(1-(2-하이드록시에틸)아제티딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(147b)(68㎎, 37.6% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 552.2 (M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(1-(2-하이드록시에틸)아제티딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(147c)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(1-(2-하이드록시에틸)아제티딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(147b)(68㎎, 0.123m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(23.54㎎, 0.983m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 147c를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(1-(2-하이드록시에틸)아제티딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(147c)(46㎎, 26.8% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.53 (s, 1H), 12.05 (s, 1H), 11.18 - 10.46 (m, 1H), 9.30 (s, 2H), 8.75 - 8.61 (m, 1H), 8.01 - 7.81 (m, 4H), 7.73 - 7.61 (m, 1H), 7.61 - 7.50 (m, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 2H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 6.99 - 6.86 (m, 2H), 6.15 - 5.77 (m, 1H), 5.66 - 5.45 (m, 2H), 5.45 - 5.17 (m, 1H), 4.96 - 4.29 (m, 4H), 3.82 - 3.67 (m, 2H), 3.60 - 3.46 (m, 4H); MS (ES+): 524.2 (M+1); (ES-): 522.1 (M-1).
반응식 148
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(1-(2-하이드록시에틸)아제티딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(148b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(1-(2-하이드록시에틸)아제티딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(148a)의 제조
다이옥산(4㎖) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(1-(2-하이드록시에틸)아제티딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(147a)(160㎎, 0.328m㏖)로부터, 반응식-112의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(9h)(89㎎, 0.328m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.246㎖, 0.983m㏖), PCy3(36.7㎎, 0.131m㏖)및 Pd2(dba)3(60.0㎎, 0.066m㏖)를 사용해서, 화합물 148a를 제조하여 방법-U를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(1-(2-하이드록시에틸)아제티딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(148a)(54㎎, 29.9% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 552.3 (M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(1-(2-하이드록시에틸)아제티딘3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(148b)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(1-(2-하이드록시에틸)아제티딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(148a)(54㎎, 0.098m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(23.54㎎, 0.983m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 148b를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(1-(2-하이드록시에틸)아제티딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(148b)(23㎎, 13.41% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.43 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.14 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.31 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 9.05 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.49 - 8.40 (m, 2H), 8.19 - 8.09 (m, 1H), 8.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.39 - 7.18 (m, 4H), 6.95 (td, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 6.10 - 5.75 (m, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.43 - 5.26 (m, 1H, D2O 교환 가능함), 4.91 - 4.41 (m, 4H), 3.81 - 3.64 (m, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.54 - 3.46 (m, 2H); MS (ES+): 524.2 (M +1); (ES-): 522.2 (M -1).
반응식 149
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-플루오로페닐)아세트산(149d)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-플루오로페닐)아세테이트(149b)의 제조
DCM 중 (5-브로모-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메탄올(17b)(650㎎, 2.312m㏖)로부터, 반응식-2의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, DCM(15㎖) 중 PPh3(667㎎, 2.54m㏖), 에틸 2-(4-플루오로-2-하이드록시페닐)아세테이트(149a)(550㎎, 2.77m㏖; CAS # 1261751-44-3) 및 DCAD(934㎎, 2.54m㏖)를 사용해서 화합물 149b를 제조하여, 방법-AU를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-브로모-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-플루오로페닐)아세테이트(149b)(681㎎, 63.9% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 461.1 (M+1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-플루오로페닐)아세테이트(149c)의 제조
다이옥산/THF(12㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-플루오로페닐)아세테이트(149b)(340㎎, 0.737m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 1-아미노아이소퀴놀린-7-일보론산(87a)(180㎎, 0.958m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.737㎖, 2.95m㏖), PCy3(41.3㎎, 0.147m㏖), Pd2(dba)3(67.5㎎, 0.074m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(60.2㎎, 0.074m㏖)을 사용해서 화합물 149c를 제조하여 방법-AE를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-플루오로페닐)아세테이트(149c)(150㎎, 38.8% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 525.2 (M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-플루오로페닐)아세트산(149d)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-플루오로페닐)아세테이트(149c)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(36.0㎎, 0.858m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 149d를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-플루오로페닐)아세트산(149d)(25.7㎎, 18% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.14 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.20 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.12 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 8.97 (s, 1H), 8.50 - 8.39 (m, 2H), 8.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.89 (s, 2H), 7.68 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.21 (m, 3H), 6.81 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 5.38 - 5.26 (m, 1H), 3.47 (s, 2H), 2.87 - 2.56 (m, 4H), 1.98 - 1.82 (m, 2H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) δ -112.94; MS (ES+): 497.2 (M+1).
반응식 150
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-플루오로페닐)아세트산(150b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-플루오로페닐)아세테이트(150a)의 제조
다이옥산/THF(8㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-플루오로페닐)아세테이트(149b)(340㎎, 0.737m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, (1-아미노아이소퀴놀린-5-일)보론산(18a)(139㎎, 0.737m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.737㎖, 2.95m㏖), PCy3(41.3㎎, 0.147m㏖), Pd2(dba)3(67.5㎎, 0.074m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(60.2㎎, 0.074m㏖)을 사용해서 화합물 150a를 제조하여 방법-AE를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-플루오로페닐)아세테이트(150a)(142㎎, 36.7% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 525.2 (M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-플루오로페닐)아세트산(150b)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-플루오로페닐)아세테이트(150a)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(34.1㎎, 0.812m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 150b를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-플루오로페닐)아세트산(150b)(32.6㎎, 24% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.25 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.21 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.19 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.04 - 7.93 (m, 2H), 7.93 - 7.80 (m, 2H), 7.64 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.29 - 7.16 (m, 2H), 7.00 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.79 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 5.42 - 5.25 (m, 1H), 3.47 (s, 2H), 2.87 - 2.55 (m, 4H), 2.00 - 1.83 (m, 2H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) δ -113.05; MS (ES+) 497.2 (M+1).
반응식 151
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트산(151d)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세테이트(151b)의 제조
DCM(20㎖) 중 (5-브로모-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메탄올(17b)(650㎎, 2.312m㏖)로부터, 반응식 2의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, PPh3(667㎎, 2.54m㏖), 에틸 2-(2-하이드록시-4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세테이트(151a)(689㎎, 2.77m㏖) 및 DCM 중 DCAD(934㎎, 2.54m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 151b를 제조하여 방법-AU를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-브로모-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세테이트(151b)(576㎎, 1.126m㏖, 48.7% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 511.0 (M+1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세테이트(151c)의 제조
다이옥산/THF(12㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세테이트(151b)(235㎎, 0.460m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 1-아미노아이소퀴놀린-7-일보론산(87a)(112㎎, 0.597m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.460㎖, 1.838m㏖), PCy3(25.8㎎, 0.092m㏖), Pd2(dba)3(42.1㎎, 0.046m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(37.5㎎, 0.046m㏖)을 사용해서 화합물 151c를 제조하여 방법-AE를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세테이트(151c)(62㎎, 23.48% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 575.2 (M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트산(151d)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세테이트(151c)(62㎎, 0.108m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(13.58㎎, 0.324m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 151d를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트산(151d)(9.7㎎, 16% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.06 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.32 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.12 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 8.95 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.94 - 7.85 (m, 2H), 7.72 - 7.63 (m, 2H), 7.47 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.78 (s, 2H), 5.40 - 5.25 (m, 1H), 3.59 (s, 2H), 2.85 - 2.67 (m, 4H), 1.98 - 1.79 (m, 2H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) δ -62.04; MS (ES+): 547.2 (M+1).
반응식 152
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트산(152b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세테이트(152a)의 제조
반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 다이옥산/THF(8㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세테이트(151b)(235㎎, 0.460m㏖)로부터 (1-아미노아이소퀴놀린-5-일)보론산(18a)(86㎎, 0.460m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.460㎖, 1.838m㏖), PCy3(25.8㎎, 0.092m㏖), Pd2(dba)3(42.1㎎, 0.046m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(37.5㎎, 0.046m㏖)을 사용해서 화합물 152a를 제조하여 방법-AE를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세테이트(152a)(73㎎, 27.6% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 575.2 (M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트산(152b)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세테이트(152a)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(15.99㎎, 0.381m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 152b를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트산(152b)(13.2㎎, 19% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.05 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.33 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.09 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.92 - 7.80 (m, 2H), 7.66 - 7.54 (m, 2H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 2H), 6.97 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 5.42 - 5.28 (m, 1H), 3.58 (s, 2H), 2.82 - 2.68 (m, 4H), 1.98 - 1.84 (m, 2H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.71; MS (ES+): 547.2 (M+1).
반응식 153
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)아세트산(153d)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)아세테이트(153b)의 제조
DCM(40㎖) 중 (5-브로모-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메탄올(17b)(1g, 3.56m㏖)로부터, 반응식 2의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, PPh3(1.026g, 3.91m㏖), 에틸 2-(2-하이드록시-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)아세테이트(153a)(1.128g, 4.27m㏖) 및 DCM(20㎖) 중 DCAD(1.437g, 3.91m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 153b를 제조하여 방법-AV를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-브로모-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)아세테이트(153b)(925㎎, 49.3% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 527.1 (M+1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)아세테이트(153c)의 제조
다이옥산/THF(12㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)아세테이트(153b)(250㎎, 0.474m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 1-아미노아이소퀴놀린-7-일보론산(87a)(116㎎, 0.616m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.474㎖, 1.896m㏖), PCy3(26.6㎎, 0.095m㏖), Pd2(dba)3(43.4㎎, 0.047m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(38.7㎎, 0.047m㏖)을 사용해서 화합물 153c를 제조하여 방법-AE를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)아세테이트(153c)(75㎎, 26.8% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 591.2 (M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)아세트산(153d)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)아세테이트(153c)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(15.99㎎, 0.381m㏖)의 용액을 사용해서, 화합물 153d를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)아세트산(153d)(6.4㎎, 9% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.06 (s, 1H), 12.26 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.50 - 8.40 (m, 2H), 8.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.90 (s, 2H), 7.68 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 2H), 7.29 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.71 (s, 2H), 5.39 - 5.26 (m, 1H), 3.53 (s, 2H), 2.86 - 2.60 (m, 4H), 1.99 - 1.86 (m, 2H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) δ -56.54; MS (ES+): 563.2 (M+1).
반응식 154
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)아세트산(154b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)아세테이트(154a)의 제조
다이옥산/THF(8㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)아세테이트(153b)(250㎎, 0.474m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, (1-아미노아이소퀴놀린-5-일)보론산(18a)(89㎎, 0.474m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.474㎖, 1.896m㏖), PCy3(26.6㎎, 0.095m㏖), Pd2(dba)3(43.4㎎, 0.047m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(38.7㎎, 0.047m㏖)를 사용해서, 화합물 154a를 제조하여 방법-AE를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)아세테이트(154a)(92㎎, 32.9% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 591.2 (M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)아세트산(154b)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)아세테이트(154a)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(19.61㎎, 0.467m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 154b를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)아세트산(154b)(13.7㎎, 16% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.04 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.26 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.04 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.97 - 7.91 (m, 1H), 7.91 - 7.80 (m, 2H), 7.62 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.40 - 7.25 (m, 3H), 7.02 - 6.89 (m, 2H), 5.66 (s, 2H), 5.41 - 5.26 (m, 1H), 3.51 (s, 2H), 2.85 - 2.67 (m, 4H), 2.01 - 1.80 (m, 2H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) δ -56.64; MS (ES+): 563.2 (M+1).
반응식 155
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-5-메틸페닐)아세트산(155d)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-5-메틸페닐)아세테이트(155b)의 제조
DCM(40㎖) 중 (5-브로모-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메탄올(17b)(1g, 3.56m㏖)로부터, 반응식 2의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, PPh3(1.026g, 3.91m㏖), 에틸 2-(2-하이드록시-5-메틸페닐)아세테이트(155a)(0.829g, 4.27m㏖; CAS # 41873-67-0) 및 DCM(20㎖) 중 DCAD(1.437g, 3.91m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 155b를 제조하여 방법-AV를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-브로모-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-5-메틸페닐)아세테이트(155b)(725㎎, 44.6% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 457.1 (M+1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-5-메틸페닐)아세테이트(155c)의 제조
다이옥산/THF(12㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-5-메틸페닐)아세테이트(155b)(250㎎, 0.547m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 1-아미노아이소퀴놀린-7-일보론산(87a)(134㎎, 0.711m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.547㎖, 2.186m㏖), PCy3(30.7㎎, 0.109m㏖), Pd2(dba)3(50.1㎎, 0.055m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(44.6㎎, 0.055m㏖)를 사용해서 화합물 155c를 제조하여 방법-AE를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-5-메틸페닐)아세테이트(155c)(81㎎, 28.5% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 521.2 (M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-5-메틸페닐)아세트산(155d)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-5-메틸페닐)아세테이트(155c)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(19.59㎎, 0.467m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 155d를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-5-메틸페닐)아세트산(155d)(12.3㎎, 16% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.09 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.13 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.12 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.95 (s, 1H), 8.48 - 8.38 (m, 2H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.68 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.38 - 5.23 (m, 1H), 3.45 (s, 2H), 2.86 - 2.56 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 1.97 - 1.84 (m, 2H); MS (ES+): 493.2 (M+1).
반응식 156
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-5-메틸페닐)아세트산(156b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-5-메틸페닐)아세테이트(156a)의 제조
다이옥산/THF(8㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-5-메틸페닐)아세테이트(155b)(210㎎, 0.459m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, (1-아미노아이소퀴놀린-5-일)보론산(18a)(86㎎, 0.459m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.459㎖, 1.837m㏖), PCy3(25.8㎎, 0.092m㏖), Pd2(dba)3(42.0㎎, 0.046m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(37.5㎎, 0.046m㏖)을 사용해서 화합물 156a를 제조하여 방법-AE를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-5-메틸페닐)아세테이트(156a)(41㎎, 17.15% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 521.2 (M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-5-메틸페닐)아세트산(156b)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-5-메틸페닐)아세테이트(156a)(41㎎, 0.079m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(9.91㎎, 0.236m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 156b를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-5-메틸페닐)아세트산(156b)(7.2㎎, 19% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6)(회전이성질체의 혼합물) δ 13.07 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.12 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.09 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.99 - 7.92 (m, 2H), 7.92 - 7.80 (m, 2H), 7.63 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.19 - 7.11 (m, 1H), 7.11 - 7.04 (m, 1H), 7.04 - 6.95 (m, 2H), 5.58 및 5.54(2s, 2H), 5.39 - 5.28 (m, 1H), 3.44 (s, 2H), 2.91 - 2.57 (m, 4H), 2.29 및 2.23(2s, 3H), 1.99 - 1.86 (m, 2H); MS (ES+): 493.2 (M+1).
반응식 157
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-5-메톡시페닐)아세트산(157d)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-5-메톡시페닐)아세테이트(157b)의 제조
DCM(15㎖) 중 (5-브로모-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메탄올(17b)(650㎎, 2.312m㏖)로부터, 반응식 2의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, PPh3(667㎎, 2.54m㏖), 에틸 2-(2-하이드록시-5-메톡시페닐)아세테이트(157a)(583㎎, 2.77m㏖) 및 DCM 중 DCAD(934㎎, 2.54m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 157b를 제조하여, 방법-AU를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-브로모-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-5-메톡시페닐)아세테이트(157b)(687㎎, 62.8% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 473.1 (M+1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-5-메톡시페닐)아세테이트(157c)의 제조
다이옥산/THF(12㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-5-메톡시페닐)아세테이트(157b)(200㎎, 0.423m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 1-아미노아이소퀴놀린-7-일보론산(87a)(103㎎, 0.549m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.423㎖, 1.690m㏖), PCy3(23.70㎎, 0.085m㏖), Pd2(dba)3(38.7㎎, 0.042m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(34.5㎎, 0.042m㏖)을 사용해서 화합물 157c를 제조하여 방법-AE를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-5-메톡시페닐)아세테이트(157c)(43㎎, 18.97% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 537.3 (M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-5-메톡시페닐)아세트산(157d)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-5-메톡시페닐)아세테이트(157c)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(10.09㎎, 0.24m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 157d를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-5-메톡시페닐)아세트산(157d)(3.2㎎, 8% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.07 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.20 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.10 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 8.96 (s, 1H), 8.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.89 (s, 2H), 7.68 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.63 - 7.50 (m, 1H), 7.27 (dd, J = 13.2, 7.7 Hz, 2H), 6.92 - 6.82 (m, 2H), 5.56 (s, 2H), 5.37 - 5.27 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 2.86 - 2.58 (m, 4H), 1.97 - 1.86 (m, 2H); MS (ES+): 509.2 (M+1).
반응식 158
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-5-메톡시페닐)아세트산(158b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-5-메톡시페닐)아세테이트(158a)의 제조
반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 다이옥산/THF(8㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-5-메톡시페닐)아세테이트(157b)(200㎎, 0.423m㏖)로부터(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)보론산(18a)(79㎎, 0.423m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.423㎖, 1.690m㏖), PCy3(23.70㎎, 0.085m㏖), Pd2(dba)3(38.7㎎, 0.042m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(34.5㎎, 0.042m㏖)을 사용해서 화합물 158a를 제조하여 방법-AE를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-5-메톡시페닐)아세테이트(158a)(47㎎, 20.73% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 537.3 (M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-5-메톡시페닐)아세트산(158b)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-5-메톡시페닐)아세테이트(158a)(47㎎, 0.088m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(11.03㎎, 0.263m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 158b를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-일)메톡시)-5-메톡시페닐)아세트산(158b)(5.2㎎, 11.67% 수율) HCl 염을 밝은 황갈색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.15 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.21 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.15 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.00 - 7.79 (m, 4H), 7.63 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.87 - 6.78 (m, 2H), 5.51 (s, 2H), 5.44 - 5.30 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 2.91 - 2.56 (m, 4H), 2.00 - 1.87 (m, 2H); MS (ES+): 509.2 (M+1); MS (ES-): 507.1 (M-1).
반응식 159
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-3-메틸페닐)아세트산(159g)의 제조
단계-1: 메틸 5-브로모-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-카복실레이트(159b)의 제조
DMF(240㎖) 중 메틸 5-브로모-1H-인다졸-3-카복실레이트(1a)(12.08g, 47.3m㏖)로부터, 반응식 86의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, Cs2CO3(30.9g, 95m㏖) 및 사이클로뷰틸 4-메틸벤젠설포네이트(159a)(15g, 66.3m㏖, 반응식 86의 단계-1에서 보고된 DMAP, TEA 및 p-톨루엔설폰일클로라이드를 사용하여 사이클로부탄올로부터 제조함)를 사용해서 화합물 159b를 제조하여 방법-A를 이용한 워크업 및 정제 후에, 메틸 5-브로모-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-카복실레이트(159b)(2.0g, 13.66% 수율)를 백색 고체로서 그리고 메틸 5-브로모-2-사이클로뷰틸-2H-인다졸-3-카복실레이트(17a)를 백색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 331.0 (M+Na).
단계-2:(5-브로모-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메탄올(159c)의 제조
THF(25㎖) 중 메틸 5-브로모-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-카복실레이트(159b)(10g, 32.3m㏖)로부터, 반응식 119의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, LiBH4(40.4㎖, 81m㏖) 및 MeOH(3.27㎖, 81m㏖)를 사용해서 화합물 159c를 제조하여 방법-AW를 이용한 워크업 및 정제 후에, (5-브로모-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메탄올(159c)(7.7g, 85% 수율)을 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 281.0, 283.0 (M+1).
단계-3: 에틸 2-(2-((5-브로모-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-3-메틸페닐)아세테이트(159e)의 제조
DCM(10㎖) 중 (5-브로모-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메탄올(159c)(500㎎, 1.778m㏖)로부터, 반응식 2의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, PPh3(513㎎, 1.956m㏖), 에틸 2-(2-하이드록시-3-메틸페닐)아세테이트(159d)(415㎎, 2.134m㏖; CAS # 1261620-23-8)) 및 DCM 중 DCAD(718㎎, 1.956m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 159e를 제조하여 방법-AX를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-브로모-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-3-메틸페닐)아세테이트(159e)(520㎎, 63.9% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 557.1, 459.1 (M+1).
단계-4: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-3-메틸페닐)아세테이트(159f)의 제조
다이옥산/MeTHF(10㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-3-메틸페닐)아세테이트(159e)(255㎎, 0.558m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 1-아미노아이소퀴놀린-7-일보론산(87a)(136㎎, 0.725m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.558㎖, 2.230m㏖), PCy3(31.3㎎, 0.112m㏖), Pd2(dba)3(51.1㎎, 0.056m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(45.5㎎, 0.056m㏖)을 사용해서 화합물 159f를 제조하여 방법-AE를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-3-메틸페닐)아세테이트(159f)(143㎎, 49.3% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 521.20 MS (M+1).
단계-5: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-3-메틸페닐)아세트산(159g)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-3-메틸페닐)아세테이트(159f)(143㎎, 0.275m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(34.6㎎, 0.824m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 159g를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-3-메틸페닐)아세트산(159g)(43.3㎎, 32.0% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.14 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.45 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.08 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.94 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.12 - 7.96 (m, 2H), 7.96 - 7.88 (m, 1H), 7.76 - 7.65 (m, 1H), 7.35 - 7.22 (m, 1H), 7.18 - 7.08 (m, 2H), 7.08 - 6.92 (m, 1H), 5.50 - 5.32 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.79 - 2.60 (m, 2H), 2.59 - 2.53 (m, 2H), 2.36 - 2.21 (m, 3H), 2.02 - 1.81 (m, 2H); MS (ES+): 493.2 (M+1).
반응식 160
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-3-메틸페닐)아세트산(160b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-3-메틸페닐)아세테이트(160a)의 제조
다이옥산/MeTHF(25㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-3-메틸페닐)아세테이트(159e)(255㎎, 0.558m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, (1-아미노아이소퀴놀린-5-일)보론산(18a)(105㎎, 0.558m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.558㎖, 2.230m㏖), PCy3(31.3㎎, 0.112m㏖), Pd2(dba)3(51.1㎎, 0.056m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(45.5㎎, 0.056m㏖)을 사용해서 화합물 160a를 제조하여 방법-AE를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-3-메틸페닐)아세테이트(160a)(140㎎, 48.2% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 521.20 (M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-3-메틸페닐)아세트산(160b)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-3-메틸페닐)아세테이트(160a)(140㎎, 0.269m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(33.9㎎, 0.807m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 160b를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-3-메틸페닐)아세트산(160b)(43.3㎎, 0.088m㏖, 32.7% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.26 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.24 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.04 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.01 - 7.77 (m, 4H), 7.74 - 7.58 (m, 1H), 7.54 - 7.40 (m, 1H), 7.18 - 7.04 (m, 2H), 7.04 - 6.86 (m, 2H), 5.51 - 5.29 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.58 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 2.82 - 2.53 (m, 4H), 2.35 - 2.19 (m, 3H), 2.03 - 1.80 (m, 2H); MS (ES+): 493.2 (M+1); MS (ES-): 491.1 (M-1).
반응식 161
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-메틸페닐)아세트산(161c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-메틸페닐)아세테이트(161a)의 제조
DCM(10㎖) 중 (5-브로모-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메탄올(159c)(700㎎, 2.49m㏖)로부터, 반응식 2의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, PPh3(718㎎, 2.74m㏖), 에틸 2-(2-하이드록시-6-메틸페닐)아세테이트(94b)(580㎎, 2.99m㏖) 및 DCM(10㎖) 중 DCAD(1006㎎, 2.74m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 161a를 제조하여 방법-AX를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-브로모-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-메틸페닐)아세테이트(161a)(420㎎, 0.918m㏖, 36.9% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 457.1, 459.1 (M+1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-메틸페닐)아세테이트(161b)의 제조
반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 다이옥산/MeTHF(10㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-메틸페닐)아세테이트(161a)(210㎎, 0.459m㏖)로부터 1-아미노아이소퀴놀린-7-일보론산(87a)(112㎎, 0.597m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.459㎖, 1.837m㏖), PCy3(25.8㎎, 0.092m㏖), Pd2(dba)3(42.0㎎, 0.046m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(37.5㎎, 0.046m㏖)을 사용해서 화합물 161b를 제조하여 방법-AE를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-메틸페닐)아세테이트(161b)(108㎎, 45.2% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 521.2 (M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-메틸페닐)아세트산(161c)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-메틸페닐)아세테이트(161b)(108㎎, 0.207m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) LiOH.H2O(26.1㎎, 0.622m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 161c를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-메틸페닐)아세트산(161c)(32.8㎎, 32.1% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.84 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.19 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.03 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.93 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.44 - 8.32 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.10 - 7.95 (m, 2H), 7.95 - 7.86 (m, 1H), 7.76 - 7.65 (m, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 1H), 7.16 (s, 2H), 6.84 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 5.44 - 5.31 (m, 1H), 3.59 (s, 2H), 2.81 - 2.54 (m, 4H), 2.27 - 2.16 (m, 3H), 2.01 - 1.81 (m, 2H); MS (ES+): 493.2 (M+1); (ES-): 491.2 (M-1).
반응식 162
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-메틸페닐)아세트산(162b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-메틸페닐)아세테이트(162a)의 제조
다이옥산/MeTHF(25㎖, 9:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-메틸페닐)아세테이트(161a)(0.21g, 0.459m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, (1-아미노아이소퀴놀린-5-일)보론산(18a) (0.086g, 0.459m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.459㎖, 1.837m㏖), PCy3(25.8㎎, 0.092m㏖), Pd2(dba)3(42.0㎎, 0.046m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(37.5㎎, 0.046m㏖)을 사용해서 화합물 162a를 제조하여 방법-AE를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-메틸페닐)아세테이트(162a)(133㎎, 55.6% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 521.2 (M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-메틸페닐)아세트산(162b)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-메틸페닐)아세테이트(162a)(133㎎, 0.255m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(32.2㎎, 0.766m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 162b를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-메틸페닐)아세트산(162b)(33.6㎎, 26.7% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.22 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.05 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.06 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.69 - 8.48 (m, 1H), 8.00 - 7.76 (m, 4H), 7.70 - 7.57 (m, 1H), 7.55 - 7.39 (m, 1H), 7.13 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 7.02 - 6.91 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.45 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 5.42 - 5.29 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 2.82 - 2.54 (m, 4H), 2.26 - 2.11 (m, 3H), 2.02 - 1.82 (m, 2H); MS (ES+): 493.2 (M+1); MS (ES-): 491.1 (M-1).
반응식 163
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세트산(163c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(163a)의 제조
DCM(10㎖) 중 (5-브로모-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메탄올(159c)(500㎎, 1.778m㏖)로부터, 반응식 2의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, PPh3(513㎎, 1.956m㏖), 에틸 2-(2-하이드록시-4-메틸페닐)아세테이트(15a)(415㎎, 2.134m㏖) 및 DCM(10㎖) 중 DCAD(718㎎, 1.956m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 163a를 제조하여 방법-AU를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-브로모-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(163a)(525㎎, 64.5% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 457.1, 459.1 (M+1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(163b)의 제조
다이옥산/MeTHF(10㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(163a)(255㎎, 0.558m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, (1-아미노아이소퀴놀린-5-일)보론산(18a)(105㎎, 0.558m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.558㎖, 2.230m㏖), PCy3(31.3㎎, 0.112m㏖), Pd2(dba)3(51.1㎎, 0.056m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(45.5㎎, 0.056m㏖)을 사용해서 화합물 163b를 제조하여 방법-AE를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(163b)(137㎎, 47.2% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; (ES+): 521.2 (M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세트산(163c)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(163b)(137㎎, 0.263m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(33.1㎎, 0.789m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 163c를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세트산(163c)(32.1㎎, 24.77% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.17 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 11.97 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.08 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.92 - 7.80 (m, 3H), 7.62 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.8, 1.5 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 16.2, 7.4 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.43 - 5.27 (m, 1H), 3.42 (s, 2H), 2.80 - 2.61 (m, 2H), 2.59 - 2.53 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.03 - 1.83 (m, 2H); MS (ES+): 493.2 (M+1); MS (ES-): 491.1 (M-1).
반응식 164
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-5-메틸페닐)아세트산(164c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-5-메틸페닐)아세테이트(164a)의 제조
DCM(10㎖) 중 (5-브로모-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메탄올(159c)(500㎎, 1.778m㏖)로부터, 반응식 2의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, PPh3(513㎎, 1.956m㏖), 에틸 2-(2-하이드록시-5-메틸페닐)아세테이트(155a)(415㎎, 2.134m㏖) 및 DCM(10㎖) 중 DCAD(718㎎, 1.956m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 164a를 제조하여 방법-AU를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-브로모-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-5-메틸페닐)아세테이트(164a)(650㎎, 80% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 457.1, 459.1 (M+1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-5-메틸페닐)아세테이트(164b)의 제조
다이옥산/MeTHF(10㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-5-메틸페닐)아세테이트(164a)(255㎎, 0.558m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 1-아미노아이소퀴놀린-7-일보론산(87a)(136㎎, 0.725m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.558㎖, 2.230m㏖), PCy3(31.3㎎, 0.112m㏖), Pd2(dba)3(51.1㎎, 0.056m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(45.5㎎, 0.056m㏖)을 사용해서 화합물 164b를 제조하여 방법-AE를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-5-메틸페닐)아세테이트(164b)(111㎎, 38.2% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; (ES+): 521.2 (M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-5-메틸페닐)아세트산(164c)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-5-메틸페닐)아세테이트(164b)(111㎎, 0.213m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(26.8㎎, 0.640m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 164c를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-5-메틸페닐)아세트산(164c)(19.7㎎, 18.76% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.09 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.14 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.05 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.93 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.10 - 7.95 (m, 2H), 7.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.12 - 7.04 (m, 1H), 7.01 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.43 - 5.28 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.79 - 2.60 (m, 2H), 2.60 - 2.52 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.02 - 1.83 (m, 2H); MS (ES+): 493.2 (M+1); MS (ES-): 491.1 (M-1).
반응식 165
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-5-메틸페닐)아세트산(165b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-5-메틸페닐)아세테이트(165a)의 제조
다이옥산/MeTHF(10㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-5-메틸페닐)아세테이트(164a)(255㎎, 0.558m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, (1-아미노아이소퀴놀린-5-일)보론산(18a)(105㎎, 0.558m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.558㎖, 2.230m㏖), PCy3(31.3㎎, 0.112m㏖), Pd2(dba)3(51.1㎎, 0.056m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(45.5㎎, 0.056m㏖)을 사용해서 화합물 165a를 제조하여 방법-AE를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-5-메틸페닐)아세테이트(165a)(123㎎, 42.4% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; (ES+): 521.3 (M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-5-메틸페닐)아세트산(165b)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-5-메틸페닐)아세테이트(165a)(123㎎, 0.236m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(29.7㎎, 0.709m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 165b를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-5-메틸페닐)아세트산(165b)(17.5㎎, 15.04% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.22 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.02 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.09 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 7.91 - 7.77 (m, 3H), 7.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.00 - 6.91 (m, 2H), 5.43 (s, 2H), 5.41 - 5.29 (m, 1H), 3.44 (s, 2H), 2.82 - 2.60 (m, 2H), 2.58 - 2.52 (m, 2H), 2.02 - 1.83 (m, 2H); MS (ES+): 493.2 (M+1); (ES-): 491.1 (M-1).
반응식 166
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-5-플루오로페닐)아세트산(166d)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-5-플루오로페닐)아세테이트(166b)의 제조
DCM(10㎖) 중 (5-브로모-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메탄올(159c)(500㎎, 1.778m㏖)로부터, 반응식 2의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, PPh3(513㎎, 1.956m㏖), 에틸 2-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)아세테이트(166a)(423㎎, 2.134m㏖; CAS # 1261826-26-9) 및 DCM(10㎖) 중 DCAD(718㎎, 1.956m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 166b를 제조하여 방법-AU를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-브로모-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-5-플루오로페닐)아세테이트(166b)(600㎎, 73.1% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 461.0, 463.0 (M+1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-5-플루오로페닐)아세테이트(166c)의 제조
다이옥산/MeTHF(10㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-5-플루오로페닐)아세테이트(166b)(255㎎, 0.553m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 1-아미노아이소퀴놀린-7-일보론산(87a)(135㎎, 0.719m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.553㎖, 2.211m㏖), PCy3(31㎎, 0.111m㏖), Pd2(dba)3(50.6㎎, 0.055m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(45.1㎎, 0.055m㏖)을 사용해서 화합물 166c를 제조하여 방법-AE를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-5-플루오로페닐)아세테이트(166c)(95㎎, 32.8% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; (ES+): 525.2 (M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-5-플루오로페닐)아세트산(166d)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-5-플루오로페닐)아세테이트(166c)(95㎎, 0.181m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(22.8㎎, 0.543m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 166d를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-5-플루오로페닐)아세트산(166d)(6.5㎎, 7.23% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.12 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.37 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.03 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.93 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.09 - 7.96 (m, 2H), 7.91 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.37 - 7.24 (m, 2H), 7.18 - 7.04 (m, 2H), 5.49 (s, 2H), 5.45 - 5.28 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 2.80 - 2.61 (m, 2H), 2.60 - 2.52 (m, 2H), 2.02 - 1.83 (m, 2H); 19F NMR(282 MHz, DMSO d 6) δ -123.75; MS (ES+): 497.2 (M+1); (ES-): 495.1 (M-1).
반응식 167
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-5-플루오로페닐)아세트산(167b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-5-플루오로페닐)아세테이트(167a)의 제조
다이옥산/MeTHF(10㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-5-플루오로페닐)아세테이트(166b)(255㎎, 0.553m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, (1-아미노아이소퀴놀린-5-일)보론산(18a)(104㎎, 0.553m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.553㎖, 2.211m㏖), PCy3(31㎎, 0.111m㏖), Pd2(dba)3(50.6㎎, 0.055m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(45.1㎎, 0.055m㏖)을 사용해서 화합물 167a를 제조하여 방법-AE를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-5-플루오로페닐)아세테이트(167a)(155㎎, 53.5% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; (ES+): 525.2 (M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-5-플루오로페닐)아세트산(167b)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-5-플루오로페닐)아세테이트(167a)(155㎎, 0.295m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(37.2㎎, 0.886m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 167b를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-5-플루오로페닐)아세트산(167b)(30.1㎎, 20.52% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.27 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.16 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.15 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 7.92 - 7.80 (m, 3H), 7.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.53 - 7.40 (m, 1H), 7.35 - 7.21 (m, 1H), 7.17 - 7.03 (m, 2H), 6.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.42 - 5.28 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 2.81 - 2.61 (m, 2H), 2.58 - 2.52 (m, 2H), 2.01 - 1.82 (m, 2H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) δ -123.70; MS (ES+): 497.2 (M+1); (ES-): 495.1 (M-1).
반응식 168
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-플루오로페닐)아세트산(168c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-플루오로페닐)아세테이트(168a)의 제조
DCM(10㎖) 중 (5-브로모-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메탄올(159c)(400㎎, 1.423m㏖)로부터, 반응식 2의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, PPh3(410㎎, 1.565m㏖) 및 에틸 2-(4-플루오로-2-하이드록시페닐)아세테이트(149a)(338㎎, 1.707m㏖) 및 DCM(10㎖) 중 DCAD(575㎎, 1.565m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 168a를 제조하여 방법-AU를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-브로모-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-플루오로페닐)아세테이트(168a)(245㎎, 0.531m㏖, 37.3% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 461.0, 463.0 (M+1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-플루오로페닐)아세테이트(168b)의 제조
다이옥산/MeTHF(10㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-플루오로페닐)아세테이트(168a)(110㎎, 0.238m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, (1-아미노아이소퀴놀린-5-일)보론산(18a)(44.8㎎, 0.238m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.238㎖, 0.954m㏖), PCy3(13.37㎎, 0.048m㏖), Pd2(dba)3(21.83㎎, 0.024m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(19.47㎎, 0.024m㏖)을 사용해서 화합물 168b를 제조하여 방법-AE를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-플루오로페닐)아세테이트(168b)(77㎎, 61.6% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 525.2 (M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-플루오로페닐)아세트산(168c)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-플루오로페닐)아세테이트(168b)(77㎎, 0.147m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(18.48㎎, 0.44m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 168c를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-플루오로페닐)아세트산(168c)(20.0㎎, 27.4% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.97 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.04 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 8.96 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.91 - 7.81 (m, 3H), 7.60 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.9, 1.5 Hz, 1H), 7.28 - 7.14 (m, 2H), 6.98 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.73 (td, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.46 - 5.26 (m, 1H), 3.45 (s, 2H), 2.81 - 2.60 (m, 2H), 2.54 - 2.46 (m, 2H), 1.99 - 1.85 (m, 2H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) δ -113.00; MS (ES+): 497.2 (M+1); (ES-): 495.2 (M-1).
반응식 169
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(169c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(169a)의 제조
DCM(10㎖) 중 (5-브로모-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메탄올(159c)(400㎎, 1.423m㏖)로부터, 반응식 2의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, PPh3(410㎎, 1.565m㏖) 및 에틸 2-(2-하이드록시-4-메톡시페닐)아세테이트(5a)(359㎎, 1.707m㏖) 및 DCM(10㎖) 중 DCAD(575㎎, 1.565m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 169a를 제조하여 방법-AU를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-브로모-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(169a)(395㎎, 58.7% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 473.1, 475.1 (M+1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(169b)의 제조
다이옥산/MeTHF(10㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(169a)(188㎎, 0.397m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, (1-아미노아이소퀴놀린-5-일)보론산(18a)(74.7㎎, 0.397m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.397㎖, 1.589m㏖), PCy3(22.28㎎, 0.079m㏖), Pd2(dba)3(36.4㎎, 0.04m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(32.4㎎, 0.04m㏖)를 사용해서 화합물 169b를 제조하여 방법-AE를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(169b)(90㎎, 42.2% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; (ES+): 537.3 (M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(169c)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(169b)(90㎎, 0.168m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(21.11㎎, 0.503m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 169c를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(169c)(22.7㎎, 26.6% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.98 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 11.93 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.03 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.89 - 7.81 (m, 3H), 7.60 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.8, 1.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.42 - 5.33 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.39 (s, 2H), 2.74 - 2.61 (m, 2H), 2.58 - 2.42 (m, 2H), 1.99 - 1.86 (m, 2H); MS (ES+): 509.2 (M+1); (ES-): 507.1 (M-1).
반응식 170
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-5-메톡시페닐)아세트산(170c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-5-메톡시페닐)아세테이트(170a)의 제조
DCM(10㎖) 중 (5-브로모-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메탄올(159c)(400㎎, 1.423m㏖)로부터, 반응식 2의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, PPh3(410㎎, 1.565m㏖) 및 에틸 2-(2-하이드록시-5-메톡시페닐)아세테이트(157a)(359㎎, 1.707m㏖) 및 DCM(10㎖) 중 DCAD(575㎎, 1.565m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 170a를 제조하여 방법-AU를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-브로모-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-5-메톡시페닐)아세테이트(170a)(403㎎, 59.8% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 473.0, 475.0 (M+1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-5-메톡시페닐)아세테이트(170b)의 제조
다이옥산/MeTHF(10㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-5-메톡시페닐)아세테이트(170a)(192㎎, 0.406m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 1-아미노아이소퀴놀린-7-일보론산(87a)(99.5㎎, 0.53m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.406㎖, 1.622m㏖), PCy3(22.75㎎, 0.081m㏖), Pd2(dba)3(37.1㎎, 0.041m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(33.1㎎, 0.041m㏖)를 사용해서 화합물 170b를 제조하여 방법-AE를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-5-메톡시페닐)아세테이트(170b)(71㎎, 32.6% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; (ES+): 537.3 (M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-5-메톡시페닐)아세트산(170c)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-5-메톡시페닐)아세테이트(170b)(71㎎, 0.132m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(16.66㎎, 0.397m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 170c를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-5-메톡시페닐)아세트산(170c)(11.9㎎, 17.69% 수율) HCl 염을 밝은 황갈색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.06 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.14 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.01 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.92 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.07 - 7.96 (m, 2H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.89 - 6.84 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.41 - 5.33 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 2.79 - 2.54 (m, 4H), 2.00 - 1.82 (m, 2H); MS (ES+): 509.2 (M+1); (ES-): 507.1 (M-1).
반응식 171
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-5-메톡시페닐)아세트산(171b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-5-메톡시페닐)아세테이트(171a)의 제조
다이옥산/MeTHF(10㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-5-메톡시페닐)아세테이트(170a)(192㎎, 0.406m㏖)로부터, 반응식 2의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, (1-아미노아이소퀴놀린-5-일)보론산(18a)(76㎎, 0.406m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.406㎖, 1.622m㏖), PCy3(22.75㎎, 0.081m㏖), Pd2(dba)3(37.1㎎, 0.041m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(33.1㎎, 0.041m㏖)을 사용해서 화합물 171a를 제조하여 방법-AE를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-5-메톡시페닐)아세테이트(171a)(80㎎, 36.8% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; (ES+): 537.3 (M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-5-메톡시페닐)아세트산(171b)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-5-메톡시페닐)아세테이트(171a)(80㎎, 0.149m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(18.77㎎, 0.447m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 171b를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-5-메톡시페닐)아세트산(171b)(19.2㎎, 25.3% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.03 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.03 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.03 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.99 - 7.91 (m, 1H), 7.91 - 7.81 (m, 3H), 7.61 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.18 (dd, 1H), 6.97 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.85 - 6.74 (m, 2H), 5.40 (s, 2H), 5.38 - 5.33 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 2.78 - 2.61 (m, 2H), 2.59 - 2.43 (m, 2H), 2.01 - 1.83 (m, 2H); MS (ES+): 509.2 (M+1); (ES-): 507.1 (M-1).
반응식 172
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-메톡시페닐)아세트산(172d)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-메톡시페닐)아세테이트(172b)의 제조
DCM(10㎖) 중 (5-브로모-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메탄올(159c)(535㎎, 1.903m㏖)로부터, 반응식 2의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, PPh3(549㎎, 2.093m㏖), 에틸 2-(2-하이드록시-6-메톡시페닐)아세테이트(172a)(440㎎, 2.093m㏖; CAS # 187968-46-3) 및 DCM(10㎖) 중 DCAD(769㎎, 2.093m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 172b를 제조하여 방법-AU를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-브로모-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-메톡시페닐)아세테이트(172b)(320㎎, 35.5% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 473.1, 475.1 (M+1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-메톡시페닐)아세테이트(172c)의 제조
다이옥산/MeTHF(10㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-메톡시페닐)아세테이트(172b)(145㎎, 0.306m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 1-아미노아이소퀴놀린-7-일보론산(87a)(74.7㎎, 0.398m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.306㎖, 1.225m㏖), PCy3(17.18㎎, 0.061m㏖), Pd2(dba)3(28.1㎎, 0.031m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(25.02㎎, 0.031m㏖)을 사용해서 화합물 172c를 제조하여 방법-AE를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-메톡시페닐)아세테이트(172c)(110㎎, 66.9% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 537.2 (M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-메톡시페닐)아세트산(172d)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-메톡시페닐)아세테이트(172c)(110㎎, 0.205m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(25.8㎎, 0.615m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 172d를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-메톡시페닐)아세트산(172d)(56.8㎎, 54.5% 수율) HCl 염을 밝은 황갈색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.14 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 11.98 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.08 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.91 (s, 1H), 8.37 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.06 - 7.95 (m, 2H), 7.88 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 2H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.44 - 5.25 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 2.78 - 2.56 (m, 2H), 2.52 - 2.45 (m, 2H), 2.00 - 1.81 (m, 2H); MS (ES+): 509.2 (M+1); (ES-): 507.1 (M-1).
반응식 173
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-메톡시페닐)아세트산(173b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-메톡시페닐)아세테이트(173a)의 제조
다이옥산/MeTHF(10㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-메톡시페닐)아세테이트(172b)(145㎎, 0.306m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 화합물 173a를 제조하여(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)보론산(18a)(74.7㎎, 0.397m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.306㎖, 1.225m㏖), PCy3(17.18㎎, 0.061m㏖), Pd2(dba)3(28.1㎎, 0.031m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(25.02㎎, 0.031m㏖)을 사용해서 방법-AE를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-메톡시페닐)아세테이트(173a)(75㎎, 45.6% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; (ES+): 537.2 (M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-메톡시페닐)아세트산(173b)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-메톡시페닐)아세테이트(173a)(75㎎, 0.147m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(18.57㎎, 0.442m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 173b를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-메톡시페닐)아세트산(173b)(18.6㎎, 24.8% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.10 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 11.89 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.07 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.95 - 7.90 (m, 1H), 7.90 - 7.80 (m, 3H), 7.61 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 12.0, 7.8 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.42 - 5.30 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 2.78 - 2.62 (m, 2H), 2.54 - 2.46 (m, 2H), 2.00 - 1.84 (m, 2H); MS (ES+): 509.2 (M+1); (ES-): 507.1 (M-1).
반응식 174
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-3-사이아노페닐)아세트산(174e)의 제조
단계-1: 에틸 2-(3-브로모-2-하이드록시페닐)아세테이트(174a)의 제조
DCM(150㎖) 중 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(2b)(6.0g, 33.29m㏖)의 교반 용액에 다이아이소프로필아민(DIPA, 3.78g, 37.36m㏖)을 첨가한 후에, N-브로모석신이미드(NBS)(일부분씩)(2.06g, 11.57m㏖)를 0℃에서 첨가하고, RT에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(100㎖)에 붓고 나서, 에틸 아세테이트(2×250㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(100㎖)로 세척하고, 건조시키고 나서, 여과 후 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 방법-AY를 사용해서 정제하여 에틸 2-(3-브로모-2-하이드록시페닐)아세테이트(174a)(5.0g, 57.9%)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.84 (s, 1H), 7.37 - 7.18 (m, 2H), 6.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.06 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.55 (s, 2H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계-2: 에틸 2-(3-사이아노-2-하이드록시페닐)아세테이트(174b)의 제조
DMF(350㎖) 중 에틸 2-(3-브로모-2-하이드록시페닐)아세테이트(174a)(35g, 135.08m㏖)로부터, 반응식 108의 단계-1에서 보고한 절차에 따라서, Zn(CN)2(15.86g, 135.08m㏖), Pd(PPh3)4(15.61g, 13.51m㏖)를 사용하고, 120℃에서 16시간 동안 가열해서 화합물 174b를 제조하였다. 이는 방법-AY를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(3-사이아노-2-하이드록시페닐)아세테이트(174b)(11.1g, 40% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.42 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.08 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ES (MS+): 206.1 (M+1).
단계-3: 에틸 2-(2-((5-브로모-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-3-사이아노페닐)아세테이트(174c)의 제조
DCM(20㎖) 중 (5-브로모-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메탄올(159c)(2.5g, 8.89m㏖)로부터, 반응식 2의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, PPh3(2.57g, 9.78m㏖), 에틸 2-(3-사이아노-2-하이드록시페닐)아세테이트(174b)(2.190g, 10.67m㏖) 및 DCM(20㎖) 중 DCAD(3.59g, 9.78m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 174c를 제조하여 방법-AU를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-브로모-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-3-사이아노페닐)아세테이트(174c)(3.1g, 74.4% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 490.0, 492.1 (M+Na).
단계-4: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-3-사이아노페닐)아세테이트(174d)의 제조
다이옥산/MeTHF(15㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-3-사이아노페닐)아세테이트(174c)(1.5g, 3.20m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 1-아미노아이소퀴놀린-7-일보론산(87a)(0.783g, 4.16m㏖), K3PO4(2M 수용액, 3.20㎖, 12.81m㏖), PCy3(0.180g, 0.641m㏖), Pd2(dba)3(0.293g, 0.320m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(0.262g, 0.320m㏖)을 사용해서 화합물 174d를 제조하여 방법-AE를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-3-사이아노페닐)아세테이트(174d)(605㎎, 35.5% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 532.1 (M-1).
단계-5: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-3-사이아노페닐)아세트산(174e)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-3-사이아노페닐)아세테이트(174d)(0.605㎎, 1.14m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(87.5㎎, 3.44m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 174e를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-3-사이아노페닐)아세트산(174e)(72.3㎎, 0.144m㏖) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.97 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.12 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.96 (s, 1H), 8.40 - 8.28 (m, 2H), 8.11 - 7.99 (m, 2H), 7.91 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.82 - 7.61 (m, 3H), 7.35 - 7.22 (m, 2H), 5.56 (s, 2H), 5.45 - 5.28 (m, 1H), 3.67 (s, 2H), 2.70 - 2.58 (m, 2H), 2.52 - 2.51 (m, 2H), 1.98 - 1.82 (m, 2H); MS (ES+): 504.2 (M+1); (ES-): 502.1 (M-1).
반응식 175
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-3-사이아노페닐)아세트산(175b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-3-사이아노페닐)아세테이트(175a)의 제조
다이옥산/MeTHF(15㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-3-사이아노페닐)아세테이트(174c)(1.5g, 3.20m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, (1-아미노아이소퀴놀린-5-일)보론산(18a) (0.602g, 3.2m㏖), K3PO4(2M 수용액, 3.20㎖, 12.81m㏖), PCy3(0.180g, 0.641m㏖), Pd2(dba)3(0.293g, 0.320m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(0.262g, 0.320m㏖)를 사용해서 화합물 175a를 제조하여 방법-AE를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-3-사이아노페닐)아세테이트(175a)(337㎎, 19.79% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; (ES+): 532.2 (M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-3-사이아노페닐)아세트산(175b)의 제조
반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-3-사이아노페닐)아세테이트(175a)(0.337㎎, 0.634m㏖)로부터 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(47.34㎎, 1.902m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 175b를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-3-사이아노페닐)아세트산(175b)(52.7㎎, 0.105m㏖) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.20 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.38 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.06 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.64 - 8.52 (m, 1H), 7.86 - 7.75 (m, 4H), 7.65 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.41 - 5.23 (m, 1H), 3.53 (s, 2H), 2.70 - 2.50 (m, 2H), 2.47 - 2.40 (m, 2H), 1.95 - 1.73 (m, 2H); MS (ES+): 504.2 (M+1).
반응식 176
2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-3-(카복시메틸)벤조산(176a)의 제조
에탄올(10㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-3-사이아노페닐)아세테이트(174d)(200㎎, 0.376m㏖)의 용액에 NaOH(376㎎, 9.41m㏖)를 첨가하고, 환류에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물(20㎖)로 희석시키고, 진한 HCl로 산성화시켰다. 분리된 고체를 여과시키고, 건조시켜 2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-3-(카복시메틸)벤조산(176a)(11.9㎎, 6.05% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.01 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.93 (s, 1H), 8.51 - 8.35 (m, 2H), 8.09 - 7.93 (m, 3H, 1H D2O 교환 가능함), 7.89 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 7.73 - 7.64 (m, 1H), 7.51 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.30 (m, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 1H), 7.18 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.45 - 5.25 (m, 1H), 3.65 (s, 2H), 2.75 - 2.59 (m, 2H), 2.54 - 2.46 (m, 2H), 1.99 - 1.84 (m, 2H); MS (ES+): 523.2 (M+1).
반응식 177
2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-3-(카복시메틸)벤조산(177a)의 제조
에탄올(10㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-3-사이아노페닐)아세테이트(175a)(300㎎, 0.564m㏖)로부터, 반응식 176에서 보고한 절차에 따라서, NaOH(0.705㎖, 14.11m㏖)를 사용해서 화합물 177a를 제조하여 워크업 후에 2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-3-(카복시메틸)벤조산(177a)(52.8㎎, 18% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.26 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.26 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.06 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.95 - 7.79 (m, 5H, 1H D2O 교환 가능함), 7.67 - 7.60 (m, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 1H, D2O 교환 가능함), 7.50 - 7.43 (m, 2H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 7.16 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.99 - 6.93 (m, 1H), 5.45 - 5.36 (m, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.80 - 2.61 (m, 2H), 2.55 - 2.52 (m, 2H), 2.01 - 1.81 (m, 2H); MS (ES+): 523.2 (M+1).
반응식 178
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-에틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(178f)의 제조
단계 1: 메틸 5-브로모-1-에틸-1H-인다졸-3-카복실레이트(178a) 및 메틸 5-브로모-2-에틸-2H-인다졸-3-카복실레이트(178b)의 제조
DMF(20㎖) 중 메틸 5-브로모-1H-인다졸-3-카복실레이트(1a)(1.274g, 4.99m㏖)로부터, 반응식 86의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, Cs2CO3(3.25g, 9.99m㏖) 및 에틸 4-메틸벤젠설포네이트(1g, 4.99m㏖; CAS # 80-40-0)를 사용해서 화합물 178a 및 178b를 제조하여 방법-A를 이용한 워크업 및 정제 후에, 메틸 5-브로모-1-에틸-1H-인다졸-3-카복실레이트(178a)(700㎎, 49.5% 수율)를 황색 오일로서; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.20 (dd, J = 1.9, 0.7 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 9.0, 0.7 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 4.56 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ES+): 283.00 및 285.00 (M+1), 그리고 메틸 5-브로모-2-에틸-2H-인다졸-3-카복실레이트(178b)(450㎎, 31.8% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.15 (dd, J = 1.9, 0.7 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 9.1, 0.8 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 9.1, 1.9 Hz, 1H), 4.85 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 1.47 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ES+): 283.00 및 285.00 (M+1).
단계 2:(5-브로모-1-에틸-1H-인다졸-3-일)메탄올(178c)의 제조
THF(25㎖) 중 메틸 5-브로모-1-에틸-1H-인다졸-3-카복실레이트(178a)(1.780g, 6.29m㏖)로부터, 반응식 119의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, LiBH4(7.86㎖, 15.72m㏖) 및 MeOH(0.636㎖, 15.72m㏖)를 사용해서 화합물 178c를 제조하여 방법-AW를 이용한 워크업 및 정제 후에, (5-브로모-1-에틸-1H-인다졸-3-일)메탄올(178c)(1.335g, 83% 수율)을 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 255.0/257.0 M+1).
단계 3: 에틸 2-(2-((5-브로모-1-에틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(178d)의 제조
PPh3(1.470g, 5.61m㏖), 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(2b)(1.102g, 6.11m㏖) 및 DCM 중 DCAD(2.058g, 5.61m㏖)의 용액을 사용해서 DCM(25㎖) 중 (5-브로모-1-에틸-1H-인다졸-3-일)메탄올(178c)(1.300g, 5.10m㏖)로부터, 반응식 2의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 화합물 178d를 제조하여 방법-AU를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-브로모-1-에틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(178d)(1.062g, 49.9% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 417.0/419.0 (M+1).
단계 4: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-에틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(178e)의 제조
다이옥산/MeTHF(25㎖, 9:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-에틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(178d)(.3g, 0.719m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, (1-아미노아이소퀴놀린-5-일)보론산(18a)(0.135g, 0.719m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.719㎖, 2.88m㏖), PCy3(0.040g, 0.144m㏖), Pd2(dba)3(0.066g, 0.072m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(0.059g, 0.072m㏖)을 사용해서 화합물 178e를 제조하여 방법-AE를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-에틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(178e)(112㎎, 32.4% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 481.3 (M+1).
단계 5: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-에틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(178f)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-에틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(178e)(112㎎, 0.233m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(29.3㎎, 0.699m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 178f를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-에틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(178f)(4.1㎎, 3.89% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.15 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.03 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.05 - 8.99 (m, 2H, D2O 교환 가능함), 8.62 - 8.53 (m, 1H), 7.99 - 7.91 (m, 1H), 7.90 - 7.84 (m, 3H), 7.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.94 - 6.88 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.53 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.48 (s, 2H), 1.46 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 453.2 (M+1) (ES-): 451.1 (M-1).
반응식 179
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-에틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(179b)의 제조
단계 1: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-에틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(179a)의 제조
다이옥산/MeTHF(10㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-에틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(178d)(300㎎, 0.719m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 1-아미노아이소퀴놀린-7-일보론산(87a)(176㎎, 0.935m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.719㎖, 2.88m㏖), PCy3(40㎎, 0.144m㏖), Pd2(dba)3(0.066g, 0.072m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(59㎎, 0.072m㏖)을 사용해서 화합물 179a를 제조하여 방법-AE를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-에틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(179a)(107㎎, 31.0% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 481.3 (M+1).
단계 2: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-에틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(179b)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-에틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(179a)(107㎎, 0.223m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(28.0㎎, 0.668m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 179b를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-에틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(179b)(11.9㎎, 11.81% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.11 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.15 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.06 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.93 (d, 1H), 8.40 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.06 - 8.00 (m, 1H), 7.98 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 3H), 7.20 (d, 1H), 6.96 - 6.89 (m, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.51 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ES+): 453.2 (M+1); (ES-): 451.1 (M-1).
반응식 180
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-에틸페닐)아세트산(180g)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-에틸-6-메톡시페닐)아세테이트(180b)의 제조
1,4-다이옥산(162㎖) 중 에틸 2-(2-브로모-6-메톡시페닐)아세테이트(180a)(18g, 65.90m㏖; CAS # 1261618-62-5)의 용액에 RT에서 에틸 보론산(10.95g, 148.28m㏖), 물(50㎖) 중 K3PO4(41.96g, 197.71m㏖)의 용액을 첨가하고, N2 가스로 15분 동안 퍼지하고, PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(1.07g, 1.32m㏖)을 첨가하고, 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트층을 통해 여과시키고, 여과액을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 나서, 여과 후 농축시켰다. 얻어진 잔사를 방법-AX를 사용해서 정제하여, 에틸 2-(2-에틸-6-메톡시페닐)아세테이트(180b)(12g, 82% 수율)를 황색 액체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, 클로로폼-d) δ 7.31 - 7.16 (m, 1H), 6.91 - 6.84 (m, 1H), 6.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.17 (qd, J = 7.1, 0.8 Hz, 2H), 3.83 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 3.72 (s, 2H), 2.65 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.31 - 1.16 (m, 6H).
단계-2: 에틸 2-(2-에틸-6-하이드록시페닐)아세테이트(180c) 및 4-에틸벤조퓨란-2(3H)-온(180d)의 제조
화합물 180c 및 180d를 DCM(165㎖) 중 에틸 2-(2-에틸-6-메톡시페닐)아세테이트(180b)(11g, 49.43m㏖)로부터, 반응식 94의 단계-1에서 보고한 절차에 따라서 BBr3(12.38g, 49.43m㏖)를 사용해서 방법-BA를 사용해서 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-에틸-6-하이드록시페닐)아세테이트(180c)(2g, 19.4% 수율) 및 4-에틸벤조퓨란-2(3H)-온(180d)(5.6g, 목적하지 않는 화합물)을 제공하였다. 목적하지 않는 화합물 4-에틸벤조퓨란-2(3H)-온(180d)(5.6g)을 에탄올(56㎖) 중에 용해시키고, H2SO4(1㎖)를 첨가하고, 환류에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시키고 잔사를 EtOAc 중에 용해시키고 나서, 10%NaHCO3 용액, 염수로 세척하고, 건조시키고 나서, 여과 후 농축시켰다. 조질의 생성물을 방법-BA를 사용해서 정제하여 추가적인 에틸 2-(2-에틸-6-하이드록시페닐)아세테이트(180c)(1.7g, 16.5% 수율)를 진한 갈색 액체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, 클로로폼-d) δ 7.11 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.20 (qd, J = 7.1, 0.9 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.68 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.28 (td, J = 7.1, 0.9 Hz, 3H), 1.21 (td, J = 7.6, 0.9 Hz, 3H); MS (ES+): 209.3 (M+1); (MS-): 207.3 (M-1).
단계-3: 에틸 2-(2-((5-브로모-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-에틸페닐)아세테이트(180e)의 제조
DCM(10㎖) 중 (5-브로모-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메탄올(159c)(1g, 3.56m㏖)로부터, 반응식 2의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, PPh3(1.026g, 3.91m㏖), 에틸 2-(2-에틸-6-하이드록시페닐)아세테이트(180c)(0.889g, 4.27m㏖) 및 DCM 중 DCAD(1.437g, 3.91m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 180e를 제조하여 방법-AU를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-브로모-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-에틸페닐)아세테이트(180e)(560㎎, 33.4% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 471.1 (M+1).
단계-4: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-에틸페닐)아세테이트(180f)의 제조
반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 다이옥산/MeTHF(10㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-에틸페닐)아세테이트(180e)(275㎎, 0.583m㏖)로부터 1-아미노아이소퀴놀린-7-일보론산(87a)(143㎎, 0.758m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.583㎖, 2.334m㏖), PCy3(32.7㎎, 0.117m㏖), Pd2(dba)3(53.4㎎, 0.058m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(47.6㎎, 0.058m㏖)을 사용해서 화합물 180f를 제조하여 방법-AE를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-에틸페닐)아세테이트(180f)(75.2㎎, 24.11% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. MS (ES+): 535.2 (M+1).
단계-5: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-에틸페닐)아세트산(180g)
THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-에틸페닐)아세테이트(180f)(76㎎, 0.142m㏖)로부터, 반응식 7의 단계-6에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(17.90㎎, 0.426m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 180g를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-에틸페닐)아세트산(180g)(30.3㎎, 42.1% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.28 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.11 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.15 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.94 (d, 1H), 8.39 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.08 - 7.95 (m, 2H), 7.89 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.31 - 7.16 (m, 2H), 7.20 - 7.11 (m, 1H), 6.84 (dd, J = 7.4, 1.3 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.45 - 5.28 (m, 1H), 3.59 (s, 2H), 2.78 - 2.62 (m, 2H), 2.58 - 2.51 (m, 2H), 2.54 - 2.46 (m, 2H), 1.99 - 1.81 (m, 2H), 1.09 (t, J = 7.5 Hz, 3H); MS (ES+): 507.3 (M+1).
반응식 181
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-에틸페닐)아세트산(181b)의 제조
단계 1: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-에틸페닐)아세테이트(181a)의 제조
다이옥산/MeTHF(25㎖, 9:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-에틸페닐)아세테이트(180e)(275㎎, 0.583m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, (1-아미노아이소퀴놀린-5-일)보론산(18a)(110㎎, 0.583m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.583㎖, 2.334m㏖), PCy3(0.033g, 0.117m㏖), Pd2(dba)3(0.053g, 0.058m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(48㎎, 0.058m㏖)을 사용해서 화합물 181a를 제조하여 방법-AE를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-에틸페닐)아세테이트(181a)(46.3㎎, 14.84% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 535.2 (M+1).
단계 2: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-에틸페닐)아세트산(181b)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-에틸페닐)아세테이트(181a)(46㎎, 0.086m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(10.83㎎, 0.258m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 181b를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-에틸페닐)아세트산(181b)(11.2㎎, 25.7% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.04 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 11.99 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.03 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.97 - 7.79 (m, 4H), 7.61 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 1H), 6.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.41 - 5.28 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.72 - 2.59 (m, 2H), 2.54 - 2.52 (m, 2H), 2.54 - 2.45 (m, 2H), 1.99 - 1.82 (m, 2H), 1.06 (t, J = 7.5 Hz, 3H); MS (ES+): 507.3 (M+1).
반응식 182
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(2-플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(182e)의 제조
단계-1: 메틸 5-브로모-1-(2-플루오로에틸)-1H-인다졸-3-카복실레이트(182a)의 제조
DMF(60㎖) 중 메틸 5-브로모-1H-인다졸-3-카복실레이트(1a)(5.77g, 22.60m㏖)로부터 Cs2CO3(14.73g, 45.2m㏖) 및 2-플루오로에틸 4-메틸벤젠설포네이트(7.4g, 33.9m㏖; CAS # 383-50-6)를 사용해서 반응식 86의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 화합물 182a를 제조하여 방법-A를 이용한 워크업 및 정제 후에, 메틸 5-브로모-1-(2-플루오로에틸)-1H-인다졸-3-카복실레이트(182a)(2.1g, 6.97m㏖, 30.9% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 301.00 (M+1).
단계-2:(5-브로모-1-(2-플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)메탄올(182b)의 제조
THF(25㎖) 중 메틸 5-브로모-1-(2-플루오로에틸)-1H-인다졸-3-카복실레이트(182a)(2.08g, 6.91m㏖)로부터, 반응식 119의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서 LiBH4(8.63㎖, 17.27m㏖) 및 MeOH(0.699㎖, 17.27m㏖)를 사용해서 화합물 182b를 제조하여 방법-AW를 이용한 워크업 및 정제 후에, (5-브로모-1-(2-플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)메탄올(182b)(1.763g, 93% 수율)을 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 273.0 (M+1).
단계-3: 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(2-플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(182c)의 제조
DCM(25㎖) 중 (5-브로모-1-(2-플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)메탄올(182b)(1.700g, 6.22m㏖)로부터, 반응식 2의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, PPh3(1.796g, 6.85m㏖), 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(2b)(1.346g, 7.47m㏖) 및 DCM 중 DCAD(2.51g, 6.85m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 182c를 제조하여 방법-AU를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(2-플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(182c)(1.315g, 48.5% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 435.0 (M+1).
단계-4: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(2-플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(182d)의 제조
다이옥산/MeTHF(10㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(2-플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(300㎎, 0.689m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 1-아미노아이소퀴놀린-7-일보론산(87a)(0.168g, 0.896m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.689㎖, 2.76m㏖), PCy3(0.039g, 0.138m㏖), Pd2(dba)3(63㎎, 0.069m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(56㎎, 0.069m㏖)을 사용해서 화합물 182d를 제조하여 방법-AE를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(2-플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(182d)(145㎎, 42.2% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 499.2 (M+1).
단계-5: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(2-플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(182e)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(2-플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(182d)(145㎎, 0.291m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(36.6㎎, 0.873m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 182e를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(2-플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(182e)(40.1㎎, 29.3% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.16 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.23 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.13 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.96 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H, D2O 교환 가능함), 8.33 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.09 - 7.97 (m, 2H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.36 - 7.16 (m, 4H), 7.00 - 6.89 (m, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.03 - 4.83 (m, 2H), 4.79 (s, 2H), 3.54 (s, 2H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) δ 16.30; MS (ES+): 471.2 (M+1); (ES-): 469.1 (M-1).
반응식 183
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(2-플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(183b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(2-플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(183a)의 제조
다이옥산/MeTHF(25㎖, 9:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(2-플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(182c)(300㎎, 0.689m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, (1-아미노아이소퀴놀린-5-일)보론산(18a)(130㎎, 0.689m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.689㎖, 2.76m㏖), PCy3(0.039g, 0.138m㏖), Pd2(dba)3(63㎎, 0.069m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(56㎎, 0.069m㏖)을 사용해서 화합물 183a를 제조하여 방법-AE를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(2-플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(183a)(127㎎, 37.0% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 499.2 (M+1).
단계 2: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(2-플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(183b)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(2-플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(183a)(127㎎, 0.255m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(19㎎, 0.765m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 183b를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(2-플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(183b)(19.5㎎, 0.041m㏖) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.19 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.02 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.06 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.00 - 7.79 (m, 4H), 7.63 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 7.21 - 7.11 (m, 1H), 6.99 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.94 - 6.86 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.04 - 4.84 (m, 2H), 4.81 (s, 2H), 3.49 (s, 2H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) δ 16.46; MS (ES+): 471.2 (M+1); (ES-): 469.1 (M-1).
반응식 184
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(184e)의 제조
단계-1: 메틸 5-브로모-1-뷰틸-1H-인다졸-3-카복실레이트(184a) 및 메틸 5-브로모-2-뷰틸-2H-인다졸-3-카복실레이트(184f)의 제조
DMF(80㎖) 중 메틸 5-브로모-1H-인다졸-3-카복실레이트(1a)(5.59g, 21.90m㏖)로부터, 반응식 86의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, Cs2CO3(14.27g, 43.8m㏖) 및 뷰틸 4-메틸벤젠설포네이트(10g, 43.8m㏖)를 사용해서 화합물 184a 및 184f를 제조하여 방법-A를 이용한 워크업 및 정제 후에, 메틸 5-브로모-1-뷰틸-1H-인다졸-3-카복실레이트(184a)(3.4g, 49.9% 수율)를 황색 고체로서; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.19 (dd, J = 1.9, 0.7 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 9.0, 0.7 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 9.0, 1.9 Hz, 1H), 4.52 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 1.90 - 1.72 (m, 2H), 1.31 - 1.10 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (ES+): 311.00 및 313.00 (M+1); 333.00 및 335.00 (M+Na); 그리고 메틸 5-브로모-2-뷰틸-2H-인다졸-3-카복실레이트(184f)(2.1g, 30.8% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.15 (dd, J = 1.9, 0.7 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 9.1, 0.8 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 9.1, 1.9 Hz, 1H), 4.82 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 1.97 - 1.76 (m, 2H), 1.27 (hept, J = 7.3 Hz, 2H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H); MS (ES+): 311.00 및 313.00 (M+1).
단계-2:(5-브로모-1-뷰틸-1H-인다졸-3-일)메탄올(184b)의 제조
THF(25㎖) 중 메틸 5-브로모-1-뷰틸-1H-인다졸-3-카복실레이트(184a)(3.4g, 10.93m㏖)로부터, 반응식 119의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, LiBH4(13.66㎖, 27.3m㏖) 및 MeOH(1.105㎖, 27.3m㏖)를 사용해서 화합물 184b를 제조하여 방법-K를 이용한 워크업 및 정제 후에, (5-브로모-1-뷰틸-1H-인다졸-3-일)메탄올(184b)(1.175g, 38.0% 수율)을 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 283.00/285.0 (M+1).
단계-3: 에틸 2-(2-((5-브로모-1-뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(184c)의 제조
DCM(20㎖) 중 (5-브로모-1-뷰틸-1H-인다졸-3-일)메탄올(184b)(1.175g, 4.15m㏖)로부터, 반응식 2의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, PPh3(1.197g, 4.56m㏖), 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(2b)(0.897g, 4.98m㏖) 및 DCM 중 DCAD(1.676g, 4.56m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 184c를 제조하여 방법-AV를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-브로모-1-뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(184c)(1.303g, 70.5% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 445.1/447.1 (M+1).
단계-4: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(184d)의 제조
다이옥산/MeTHF(10㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(184c)(650㎎, 1.460m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 1-아미노아이소퀴놀린-7-일보론산(87a)(357㎎, 1.897m㏖), K3PO4(2M 수용액, 1.460㎖, 5.84m㏖), PCy3(82㎎, 0.292m㏖), Pd2(dba)3(134㎎, 0.146m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(119㎎, 0.146m㏖)을 사용해서 화합물 184d를 제조하여 방법-AE를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(184d)(360㎎, 48.5% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 509.3 (M+1).
단계-5: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(184e)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(184d)(360㎎, 0.708m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(89㎎, 2.123m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 184e를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(184e)(27㎎, 7.94% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.04 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.37 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.07 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.94 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.06 - 7.96 (m, 2H), 7.88 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 3H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 6.95 - 6.88 (m, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.47 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 1.92 - 1.76 (m, 2H), 1.34 - 1.18 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (ES+): 481.2 (M+1); (ES-): 479.1 (M-1).
반응식 185
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(185b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(185a)의 제조
다이옥산/MeTHF(25㎖, 9:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(184c)(650㎎, 1.460m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, (1-아미노아이소퀴놀린-5-일)보론산(18a)(274㎎, 1.460m㏖), K3PO4(2M 수용액, 1.460㎖, 5.84m㏖), PCy3(82㎎, 0.292m㏖), Pd2(dba)3(134㎎, 0.146m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(119㎎, 0.146m㏖)을 사용해서 화합물 185a를 제조하여 방법-AE를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(185a)(630㎎, 85% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 509.3 (M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(185b)의 제조
반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, THF(4㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(185a)(630㎎, 1.24m㏖)로부터 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(156㎎, 3.72m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 185b를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(185b)(61㎎, 10% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.24 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 11.99 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.07 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 7.90 - 7.81 (m, 3H), 7.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 7.20 - 7.14 (m, 1H), 6.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.94 - 6.85 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.48 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.47 (s, 2H), 1.94 - 1.78 (m, 2H), 1.38 - 1.19 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (ES+): 481.2 (M+1); (ES-): 479.1 (M-1); C29H28N4O3.H2O.1.1 HCl에 대한 분석 계산치: C, 64.66; H, 5.82; Cl, 7.24; N, 10.40; 실측치: C, 64.57; H, 5.71; Cl, 7.28; N, 10.33.
반응식 186
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(186e)의 제조
단계-1: 메틸 5-브로모-1-프로필-1H-인다졸-3-카복실레이트(186a) 및 메틸 5-브로모-2-프로필-2H-인다졸-3-카복실레이트(186f)의 제조
DMF(60㎖) 중 메틸 5-브로모-1H-인다졸-3-카복실레이트(1a)(5.95g, 23.33m㏖)로부터, 반응식 86의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, Cs2CO3(15.21g, 46.7m㏖) 및 프로필 4-메틸벤젠설포네이트(5g, 23.33m㏖; CAS # 599-91-7)를 사용해서 화합물 186a 및 186f를 제조하여 방법-A를 이용한 워크업 및 정제 후에, 메틸 5-브로모-1-프로필-1H-인다졸-3-카복실레이트(186a)(4g, 57.7% 수율)를 백색 고체로서; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.22 - 8.10 (m, 1H), 7.88 - 7.79 (m, 1H), 7.63 - 7.54 (m, 1H), 4.47 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 1.85 (h, J = 7.2 Hz, 2H), 0.81 (t, J = 7.4 Hz, 3H); MS (ES+): 297.00 및 299.00 (M+1); 319.00 및 321.00 (M+Na); 그리고 메틸 5-브로모-2-프로필-2H-인다졸-3-카복실레이트(186f)(2.7g, 38.9% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.16 (dd, J = 1.9, 0.8 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 9.1, 0.8 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 9.1, 1.9 Hz, 1H), 4.79 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 1.91 (h, J = 7.3 Hz, 2H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H); MS (ES+): 297.00 및 299.00 (M+1).
단계-2:(5-브로모-1-프로필-1H-인다졸-3-일)메탄올(186b)의 제조
DCM(75㎖) 중 메틸 5-브로모-1-프로필-1H-인다졸-3-카복실레이트(186a)(3.85g, 12.96m㏖)로부터, 반응식 2의 단계-1에서 보고한 절차에 따라서, DIBAL(DCM 중 1M 용액, 32.4㎖, 32.4m㏖)을 사용해서 화합물 186b를 제조하여 방법-F를 이용한 워크업 및 정제 후에, (5-브로모-1-프로필-1H-인다졸-3-일)메탄올(186b)(2.325g, 66.7% 수율)을 밝은 황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.05 (dd, J = 1.8, 0.7 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 9.0, 0.7 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 4.31 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.81 (h, J = 7.2 Hz, 2H), 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 3H); MS (ES+): 269.0 (M+1).
단계-3: 에틸 2-(2-((5-브로모-1-프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(186c)의 제조
DCM(50㎖) 중 (5-브로모-1-프로필-1H-인다졸-3-일)메탄올(186b)(2.325g, 8.64m㏖)로부터, 반응식 2의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, PPh3(2.492g, 9.50m㏖), 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(2b)(1.868g, 10.37m㏖) 및 DCM 중 DCAD(3.49g, 9.50m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 186c를 제조하여 방법-AU를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-브로모-1-프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(186c)(2.651g, 71.1% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. MS (ES+): 431.1/433.0 (M+1).
단계-4: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(186d)의 제조
다이옥산/MeTHF(10㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(186c)(550㎎, 1.275m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 1-아미노아이소퀴놀린-7-일보론산(87a)(312㎎, 1.66m㏖), K3PO4(2M 수용액, 1.275㎖, 5.10m㏖), PCy3(71.5㎎, 0.255m㏖), Pd2(dba)3(117㎎, 0.128m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(104㎎, 0.128m㏖)을 사용해서 화합물 186d를 제조하여 방법-AE를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(186d)(203㎎, 32.2% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 495.20 (M+1).
단계-5: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(186e)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(186d)(203㎎, 0.410m㏖)로부터 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(51.7㎎, 1.231m㏖)의 용액을 사용해서 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 화합물 186e를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(186e)(29.4㎎, 15.35% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.91 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.24 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.07 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.94 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.08 - 7.95 (m, 2H), 7.89 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 3H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 6.97 - 6.86 (m, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.44 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 1.98 - 1.79 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.4 Hz, 3H); MS (ES+): 467.2(M+1); (ES-): 465.2 (M-1).
반응식 187
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(187b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(187a)의 제조
다이옥산/MeTHF(25㎖, 9:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(186c)(550㎎, 0.128m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, (1-아미노아이소퀴놀린-5-일)보론산(18a)(240㎎, 0.128m㏖), K3PO4(2M 수용액, 1.275㎖, 5.101m㏖), PCy3(71.5㎎, 0.256m㏖), Pd2(dba)3(117㎎, 0.13m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(104㎎, 0.13m㏖)을 사용해서 화합물 187a를 제조하여 방법-AE를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(187a)(259㎎, 0.041% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 495.20 (M+1); (ES-): 493.10 (M-1).
단계-2: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(187b)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(187a)(259㎎, 0.524m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 화합물 187b를 제조하여 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(65.9㎎, 1.571m㏖)의 용액을 사용해서 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(187b)(78.4㎎, 32.1% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.25 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.00 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.11 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 7.90 - 7.81 (m, 3H), 7.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 2H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 6.98 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.94 - 6.86 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.45 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.00 - 1.81 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3H); MS (ES+): 467.2 (M+1); (ES-): 465.1 (M-1).
반응식 188
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-아이소뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(188e)의 제조
단계-1: 메틸 5-브로모-1-아이소뷰틸-1H-인다졸-3-카복실레이트(188a) 및 메틸 5-브로모-2-아이소뷰틸-2H-인다졸-3-카복실레이트(188f)의 제조
반응식 86의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, DMF(60㎖) 중 메틸 5-브로모-1H-인다졸-3-카복실레이트(1a)(5.59g, 21.90m㏖)로부터 Cs2CO3(14.27g, 43.8m㏖) 및 아이소뷰틸 4-메틸벤젠설포네이트(5g, 21.90m㏖)를 사용해서 화합물 188a 및 188f를 제조하여 방법-A를 이용한 워크업 및 정제 후에, 메틸 5-브로모-1-아이소뷰틸-1H-인다졸-3-카복실레이트(188a)(4.2g, 61.6% 수율)를 백색 고체로서; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.20 (dd, J = 1.9, 0.7 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 9.0, 0.7 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 9.0, 1.9 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.23 (hept, J = 6.8 Hz, 1H), 0.84 (d, J = 6.7 Hz, 6H); MS (ES+): 311.00 및 313.00 (M+1); 333.00 및 335.00 (M+Na); 그리고 메틸 5-브로모-2-아이소뷰틸-2H-인다졸-3-카복실레이트(188f)(2.4g, 7.71m㏖, 35.2% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.20 - 8.09 (m, 1H), 7.83 - 7.73 (m, 1H), 7.53 - 7.42 (m, 1H), 4.66 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.26 (hept, J = 6.8 Hz, 1H), 0.86 (d, J = 6.7 Hz, 6H); MS (ES+): 311.00 및 313.05 (M+1).
단계-2:(5-브로모-1-아이소뷰틸-1H-인다졸-3-일)메탄올(188b)의 제조
DCM(75㎖) 중 메틸 5-브로모-1-아이소뷰틸-1H-인다졸-3-카복실레이트(188a)(4.2g, 13.50m㏖)로부터, 반응식 2의 단계-1에서 보고한 절차에 따라서, DIBAL(DCM 중 1M 용액, 33.7㎖, 33.7m㏖)을 사용해서 화합물 188b를 제조하여 방법-F를 이용한 워크업 및 정제 후에, (5-브로모-1-아이소뷰틸-1H-인다졸-3-일)메탄올(188b)(2.555g, 66.9% 수율)을 밝은 황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.05 (dd, J = 1.9, 0.7 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.9, 0.7 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 5.32 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.16 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.18 (dt, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H), 0.84 (d, J = 6.7 Hz, 6H); MS (ES+): 283.0/285.0 (M+1).
단계-3: 에틸 2-(2-((5-브로모-1-아이소뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(188c)의 제조
DCM(50㎖) 중 (5-브로모-1-아이소뷰틸-1H-인다졸-3-일)메탄올(188b)(2.555g, 9.02m㏖)로부터, 반응식 2의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, PPh3(2.60g, 9.93m㏖) 및 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(2b)(1.951g, 10.83m㏖) 및 DCM 중 DCAD(3.64g, 9.93m㏖)의 용액을 사용해서 188c를 제조하여 방법-AU를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-브로모-1-아이소뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(188c)(2.530g, 63.0% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 445.1/447.1.
단계-4: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-아이소뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(188d)의 제조
다이옥산/MeTHF(25㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-아이소뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(188c)(550㎎, 1.235m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 1-아미노아이소퀴놀린-7-일보론산(87a)(302㎎, 1.605m㏖), K3PO4(2M 수용액, 1.235㎖, 4.94m㏖), PCy3(69.3㎎, 0.247m㏖), Pd2(dba)3(113㎎, 0.123m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(101㎎, 0.123m㏖)을 사용해서 화합물 188d를 제조하여 방법-AE를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-아이소뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(188d)(300㎎, 47.8% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 509.2 (M+1).
단계-5: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-아이소뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(188e)의 제조
반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-아이소뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(188d)(300㎎, 0.590m㏖)로부터 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(74.3㎎, 1.770m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 188e를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-아이소뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(188e)(83.7㎎, 29.5% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.14 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.50 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.13 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.99 - 8.90 (m, 1H), 8.40 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 8.34 - 8.27 (m, 1H), 8.08 - 7.94 (m, 2H), 7.89 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 3H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 6.99 - 6.82 (m, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.29 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.35 - 2.16 (m, 1H), 0.88 (d, J = 6.7 Hz, 6H); MS (ES+): 481.2 (M+1); (ES-): 479.2 (M-1).
반응식 189
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-아이소뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(189b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-아이소뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(189a)의 제조
다이옥산/MeTHF(25㎖, 9:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-아이소뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(188c)(550㎎, 1.235m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, (1-아미노아이소퀴놀린-5-일)보론산(18a)(232㎎, 1.235m㏖), K3PO4(2M 수용액, 1.235㎖, 4.94m㏖), PCy3(69.3㎎, 0.247m㏖), Pd2(dba)3(113㎎, 0.123m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(101㎎, 0.123m㏖)을 사용해서 화합물 189a를 제조하여 방법-AE를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-아이소뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(189a)(193㎎, 30.7% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 509.3 (M+1).
단계 2: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-아이소뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(189b)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-아이소뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(189a)(193㎎, 0.379m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(47.8㎎, 1.138m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 189b를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-아이소뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(189b)(59㎎, 32.4% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.34 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.00 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.13 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 7.3, 1.1 Hz, 1H), 7.91 - 7.80 (m, 3H), 7.63 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 7.17 (dd, J = 7.3, 1.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.93 - 6.86 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.29 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.37 - 2.17 (m, 1H), 0.91 (d, J = 6.7 Hz, 6H); MS (ES+): 481.2 (M+1); (ES-): 479.2 (M-1).
반응식 190
(R)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(sec-뷰틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(190e)의 제조
단계-1: (R)-메틸 5-브로모-1-(sec-뷰틸)-1H-인다졸-3-카복실레이트(190a) 및 (R)-메틸 5-브로모-2-(sec-뷰틸)-2H-인다졸-3-카복실레이트(190f)의 제조
DMF(60㎖) 중 메틸 5-브로모-1H-인다졸-3-카복실레이트(1a)(6.70g, 26.3m㏖)로부터, 반응식 86의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 화합물 190a 및 190f를 제조하여 Cs2CO3(17.13g, 52.6m㏖) 및 (S)-(sec-뷰틸) 4-메틸벤젠설포네이트(6g, 26.3m㏖)를 사용해서 방법-A를 이용한 워크업 및 정제 후에, (R)-메틸 5-브로모-1-(sec-뷰틸)-1H-인다졸-3-카복실레이트(190a)(4.05g, 49.5% 수율)를 백색 고체로서; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.22 (dd, J = 1.9, 0.7 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 9.1, 0.7 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 9.0, 1.9 Hz, 1H), 5.03 - 4.79 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.03 - 1.77 (m, 2H), 1.50 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.67 (t, J = 7.4 Hz, 3H); MS (ES+): 311.00 및 313.00 (M+1); 333.00 및 335.00 (M+Na); 그리고 (R)-메틸 5-브로모-2-(sec-뷰틸)-2H-인다졸-3-카복실레이트(190f)(3.0g, 36.7% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.16 (dd, J = 1.9, 0.7 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 9.0, 0.8 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 9.1, 1.9 Hz, 1H), 5.79 - 5.59 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.13 - 1.81 (m, 2H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.70 (t, J = 7.4 Hz, 3H); MS (ES+): 311.00 및 313.05 (M+1).
단계-2: (R)-(5-브로모-1-(sec-뷰틸)-1H-인다졸-3-일)메탄올(190b)의 제조
DCM(75㎖) 중 (R)-메틸 5-브로모-1-(sec-뷰틸)-1H-인다졸-3-카복실레이트(190a)(4.0g, 12.85m㏖)로부터, 반응식 2의 단계-1에서 보고한 절차에 따라서, 화합물 190b를 제조하여 DIBAL(DCM 중 1M 용액, 32.1㎖, 32.1m㏖)을 사용하여 방법-R을 사용한 워크업 및 정제 후에, (R)-(5-브로모-1-(sec-뷰틸)-1H-인다졸-3-일)메탄올(190b)(2.125g, 58.4% 수율)을 밝은 황색 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 283.00 (M+1).
단계-3: (R)-에틸 2-(2-((5-브로모-1-(sec-뷰틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(190c)의 제조
DCM(50㎖) 중 (R)-(5-브로모-1-(sec-뷰틸)-1H-인다졸-3-일)메탄올(190b)(2.0g, 7.06m㏖)로부터, 반응식 2의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, PPh3(2.038g, 7.77m㏖), 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(2b)(1.527g, 8.48m㏖) 및 DCM 중 DCAD(2.85g, 7.77m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 190c를 제조하여 방법-AU를 이용한 워크업 및 정제 후에, (R)-에틸 2-(2-((5-브로모-1-(sec-뷰틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(190c)(1.258g, 40.0% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. MS (ES+): 445.1/447.1 (M+1); (ES-): 443.0/445.0 (M-1).
단계-4: (R)-에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(sec-뷰틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(190d)의 제조
다이옥산/MeTHF(20㎖, 1:1) 중 (R)-에틸 2-(2-((5-브로모-1-(sec-뷰틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(190c)(600㎎, 1.347m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 1-아미노아이소퀴놀린-7-일보론산(87a)(329㎎, 1.751m㏖), K3PO4(2M 수용액, 1.347㎖, 5.39m㏖), PCy3(76㎎, 0.269m㏖), Pd2(dba)3(123㎎, 0.135m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(110㎎, 0.135m㏖)을 사용해서 화합물 190d를 제조하여 방법-AE를 이용한 워크업 및 정제 후에, (R)-에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(sec-뷰틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(190d)(270㎎, 39.4% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. MS (ES+): 509.30 (M+1).
단계-5: (R)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(sec-뷰틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(190e)의 제조
THF(3㎖) 중 (R)-에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(sec-뷰틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(190d)(270㎎, 0.531m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(66.8㎎, 1.593m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 190e를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, (R)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(sec-뷰틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(190e)(11.4㎎, 4.47% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.36 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.14 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.19 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.96 (s, 1H), 8.41 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.07 - 7.98 (m, 1H), 7.98 - 7.86 (m, 2H), 7.69 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.36 - 7.24 (m, 3H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 6.91 (td, J = 7.0, 1.7 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.90 - 4.77 (m, 1H), 3.53 (s, 2H), 2.08 - 1.81 (m, 2H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.69 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (ES+): 481.2 (M+1); (ES-): 479.1 (M-1); 선광도: -23.158 [0.095, MeOH].
반응식 191
(R)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(sec-뷰틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(191b)의 제조
단계-1: (R)-에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(sec-뷰틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(191a)의 제조
다이옥산/MeTHF(25㎖, 9:1) 중 (R)-에틸 2-(2-((5-브로모-1-(sec-뷰틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(190c)(600㎎, 1.347m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, (1-아미노아이소퀴놀린-5-일)보론산(18a)(253㎎, 1.347m㏖), K3PO4(2M 수용액, 1.347㎖, 5.39m㏖), PCy3(76㎎, 0.269m㏖), Pd2(dba)3(123㎎, 0.135m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(110㎎, 0.135m㏖)을 사용해서 화합물 191a를 제조하여 방법-AE를 이용한 워크업 및 정제 후에, (R)-에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(sec-뷰틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(191a)(251㎎, 36.6% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 509.20 (M+1).
단계-2: (R)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(sec-뷰틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(191b)의 제조
THF(3㎖) 중 (R)-에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(sec-뷰틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(191a)(251㎎, 0.494m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(62.1㎎, 1.481m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 191b를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, (R)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(sec-뷰틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(191b)(56.8㎎, 23.95% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.50 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.05 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.26 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 7.92 - 7.81 (m, 3H), 7.63 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 7.20 - 7.14 (m, 1H), 6.99 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.92 - 6.85 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.90 - 4.75 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 2.12 - 1.96 (m, 1H), 1.96 - 1.80 (m, 1H), 1.53 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.72 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (ES+): 481.2 (M+1); (ES-): 479.1 (M-1); 선광도: -11.667 [0.12, MeOH].
반응식 192
(S)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(sec-뷰틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(192e)의 제조
단계-1: (S)-메틸 5-브로모-1-(sec-뷰틸)-1H-인다졸-3-카복실레이트(192a) 및 (S)-메틸 5-브로모-2-(sec-뷰틸)-2H-인다졸-3-카복실레이트(192f)의 제조
DMF(60㎖) 중 메틸 5-브로모-1H-인다졸-3-카복실레이트(1a)(6.70g, 26.3m㏖)로부터, 반응식 86의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, Cs2CO3(17.13g, 52.6m㏖) 및 (S)-(sec-뷰틸) 4-메틸벤젠설포네이트(6g, 26.3m㏖)를 사용해서 화합물 192a 및 192f를 제조하여 방법-A를 이용한 워크업 및 정제 후에, (S)-메틸 5-브로모-1-(sec-뷰틸)-1H-인다졸-3-카복실레이트(192a)(4.03g, 49.3% 수율)를 백색 고체로서; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.22 (dd, J = 1.9, 0.7 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 9.1, 0.7 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 9.0, 1.9 Hz, 1H), 4.97 - 4.82 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.05 - 1.78 (m, 2H), 1.50 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.67 (t, J = 7.4 Hz, 3H); MS (ES+): 311.05 및 313.00 (M+1); 333.00 및 335.00 (M+Na); 그리고 (S)-메틸 5-브로모-2-(sec-뷰틸)-2H-인다졸-3-카복실레이트(192f)(2.5g, 30.6% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.15 (dt, J = 1.5, 0.7 Hz, 1H), 7.79 (dt, J = 9.1, 0.8 Hz, 1H), 7.46 (ddd, J = 9.0, 1.9, 0.8 Hz, 1H), 5.76 - 5.59 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.11 - 1.77 (m, 2H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.69 (t, J = 7.4 Hz, 3H); MS (ES+): 311.05 및 313.00 (M+1).
단계-2: (S)-(5-브로모-1-(sec-뷰틸)-1H-인다졸-3-일)메탄올(192b)의 제조
DCM(75㎖) 중 (S)-메틸 5-브로모-1-(sec-뷰틸)-1H-인다졸-3-카복실레이트(192a)(4.0g, 12.85m㏖)로부터, 반응식 2의 단계-1에서 보고한 절차에 따라서 DIBAL(DCM 중 1M 용액, 32.1㎖, 32.1m㏖)을 사용해서 화합물 192b를 제조하여 방법-R을 사용한 워크업 및 정제 후에, (S)-(5-브로모-1-(sec-뷰틸)-1H-인다졸-3-일)메탄올(192b)(2.770g, 76% 수율)을 밝은 황색 오일로서 제공하였다. MS (ES+): 283.0/285.0 (M+1).
단계-3: (S)-에틸 2-(2-((5-브로모-1-(sec-뷰틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(192c)의 제조
반응식 2의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, DCM(50㎖) 중 (S)-(5-브로모-1-(sec-뷰틸)-1H-인다졸-3-일)메탄올(192b)(2.650g, 9.36m㏖)로부터 PPh3(2.70g, 10.29m㏖), 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(2b)(2.024g, 11.23m㏖) 및 DCM 중 DCAD(3.78g, 10.29m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 192c를 제조하여 방법-AU를 이용한 워크업 및 정제 후에, (S)-에틸 2-(2-((5-브로모-1-(sec-뷰틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(192c)(1.407g, 33.8% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. MS (ES+): 445.0/447.0 (M+1).
단계-4: (S)-에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(sec-뷰틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(192d)의 제조
다이옥산/MeTHF(20㎖, 1:1) 중 (S)-에틸 2-(2-((5-브로모-1-(sec-뷰틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(192c)(600㎎, 1.347m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 1-아미노아이소퀴놀린-7-일보론산(87a)(329㎎, 1.751m㏖), K3PO4(2M 수용액, 1.347㎖, 5.39m㏖), PCy3(76㎎, 0.269m㏖), Pd2(dba)3(123㎎, 0.135m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(110㎎, 0.135m㏖)을 사용하여 화합물 192d를 제조하여 방법-AE를 이용한 워크업 및 정제 후에, (S)-에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(sec-뷰틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(192d)(283㎎, 41.3% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. MS (ES+): 509.20 (M+1).
단계-5: (S)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(sec-뷰틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(192e)의 제조
THF(3㎖) 중 (S)-에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(sec-뷰틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(192d)(283㎎, 0.556 m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(70㎎, 1.669m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 192e를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, (S)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(sec-뷰틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(192e)(58.7㎎, 21.95% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.39 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.13 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.21 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.96 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.07 - 7.99 (m, 1H), 7.99 - 7.88 (m, 2H), 7.69 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.34 - 7.23 (m, 3H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 6.95 - 6.87 (m, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.90 - 4.76 (m, 1H), 3.53 (s, 2H), 2.10 - 1.79 (m, 2H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.69 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (ES+): 481.2 (M+1); (ES-): 479.1 (M-1); 선광도: +20.00 [0.14, MeOH].
반응식 193
(S)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(sec-뷰틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(193b)의 제조
단계-1: (S)-에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(sec-뷰틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(193a)의 제조
다이옥산/MeTHF(25㎖, 9:1) 중 (S)-에틸 2-(2-((5-브로모-1-(sec-뷰틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(192c)(600㎎, 1.347m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, (1-아미노아이소퀴놀린-5-일)보론산(18a)(253㎎, 1.347m㏖), K3PO4(2M 수용액, 1.347㎖, 5.39m㏖), PCy3(76㎎, 0.269m㏖), Pd2(dba)3(123㎎, 0.135m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(110㎎, 0.135m㏖)을 사용해서 화합물 193a를 제조하여 방법-AE를 이용한 워크업 및 정제 후에, (S)-에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(sec-뷰틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(193a)(208㎎, 30.4% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. MS (ES+): 509.30 (M+1).
단계-2: (S)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(sec-뷰틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(193b)의 제조
THF(3㎖) 중 (S)-에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(sec-뷰틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(193a)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(51.5㎎, 1.227m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 193b를 제조하여, 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, (S)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(sec-뷰틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(193b)(55㎎, 28% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.43 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.03 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.25 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 7.92 - 7.81 (m, 3H), 7.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 6.99 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.92 - 6.84 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.92 - 4.75 (m, 1H), 3.47 (s, 2H), 2.12 - 1.79 (m, 2H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.72 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (ES+): 481.2 (M+1); (ES-): 479.1 (M-1); 선광도: + 15.00 [0.12, MeOH].
반응식 194
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-((1-(tert-뷰톡시카보닐)아제티딘-3-일)메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(194g)의 제조
단계-1: 메틸 5-브로모-1-((1-(tert-뷰톡시카보닐)아제티딘-3-일)메틸)-1H-인다졸-3-카복실레이트(194b) 및 메틸 5-브로모-2-((1-(tert-뷰톡시카보닐)아제티딘-3-일)메틸)-2H-인다졸-3-카복실레이트(194c)의 제조
DMF(60㎖) 중 메틸 5-브로모-1H-인다졸-3-카복실레이트(1a)(13.00g, 51.0m㏖)로부터, 반응식 86의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, Cs2CO3(33.2g, 102m㏖) 및 tert-뷰틸 3-((토실옥시)메틸)아제티딘-1-카복실레이트(194a)(17.4g, 51.0m㏖, CAS # 892408-42-3)를 사용하여 화합물 194b 및 194c를 제조하여 방법-A를 이용한 워크업 및 정제 후에, 메틸 5-브로모-1-((1-(tert-뷰톡시카보닐)아제티딘-3-일)메틸)-1H-인다졸-3-카복실레이트(194b)(8.574g, 39.7% 수율)를 백색 고체로서; MS (ES+): 424.1 및 426.1 (M+1), 446.1 및 448.0 (M+Na); 그리고 메틸 5-브로모-2-((1-(tert-뷰톡시카보닐)아제티딘-3-일)메틸)-2H-인다졸-3-카복실레이트(194c)(5.27g, 24.37% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 424.1 및 426.1 (M+1), 446.0 및 448.1 (M+Na).
단계-2: tert-뷰틸 3-((5-브로모-3-(하이드록시메틸)-1H-인다졸-1-일)메틸)아제티딘-1-카복실레이트(194d)의 제조
DCM(75㎖) 중 메틸 5-브로모-1-((1-(tert-뷰톡시카보닐)아제티딘-3-일)메틸)-1H-인다졸-3-카복실레이트(194b)(8.574g, 20.21m㏖)로부터, 반응식 2의 단계-1에서 보고한 절차에 따라서 DIBAL(DCM 중 1M 용액, 50.5㎖, 50.5m㏖)을 사용해서 화합물 194d를 제조하여 방법-R을 사용한 워크업 및 정제 후에, tert-뷰틸 3-((5-브로모-3-(하이드록시메틸)-1H-인다졸-1-일)메틸)아제티딘-1-카복실레이트(194d)(4.182g, 52% 수율)를 밝은 황색 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 419.00 (M+Na).
단계-3: tert-뷰틸 3-((5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)메틸)아제티딘-1-카복실레이트(194e)의 제조
DCM(50㎖) 중 tert-뷰틸 3-((5-브로모-3-(하이드록시메틸)-1H-인다졸-1-일)메틸)아제티딘-1-카복실레이트(194d)(3.882g, 9.80m㏖)로부터, 반응식 2의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, PPh3(2.83g, 10.78m㏖), 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(2b)(2.118g, 11.76m㏖) 및 DCM 중 DCAD(3.96g, 10.78m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 194e를 제조하여 방법-AV를 이용한 워크업 및 정제 후에, tert-뷰틸 3-((5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)메틸)아제티딘-1-카복실레이트(194e)(471㎎, 9% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 558.2 (M+1).
단계-4: tert-뷰틸 3-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)메틸)아제티딘-1-카복실레이트(194f)의 제조
다이옥산/MeTHF(10㎖, 1:1) 중 tert-뷰틸 3-((5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)메틸)아제티딘-1-카복실레이트(194e)(275㎎, 0.492m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, (1-아미노아이소퀴놀린-7-일)보론산(87a)(120㎎, 0.640m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.492㎖, 1.970m㏖), PCy3(27.6㎎, 0.098m㏖), Pd2(dba)3(45.1㎎, 0.049m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(40.2㎎, 0.049m㏖)을 사용해서, 화합물 194f를 제조하여 방법-AE를 이용한 워크업 및 정제 후에, tert-뷰틸 3-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)메틸)아제티딘-1-카복실레이트(194f)(283㎎, 92% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; (ES+): 622.30 (M+Na).
단계-5: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-((1-(tert-뷰톡시카보닐)아제티딘-3-일)메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(194g)의 제조
THF(3㎖) 중 tert-뷰틸 3-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)메틸)아제티딘-1-카복실레이트(194f)(83㎎, 0.133m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(16.81㎎, 0.400m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 194g를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-((1-(tert-뷰톡시카보닐)아제티딘-3-일)메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(194g)(31.2㎎, 39.4% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.20 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.12 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.11 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.94 (s, 1H), 8.46 - 8.37 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.07 - 7.95 (m, 3H), 7.69 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 3H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 6.96 - 6.87 (m, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.71 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.90 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.20 - 3.01 (m, 1H), 1.37 (s, 9H); MS (ES+): 594.3 (M+1); (ES-): 592.2 (M-1).
반응식 195
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-((1-(tert-뷰톡시카보닐)아제티딘-3-일)메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(195b)의 제조
단계-1: tert-뷰틸 3-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)메틸)아제티딘-1-카복실레이트(195a)의 제조
다이옥산/MeTHF(25㎖, 9:1) 중 tert-뷰틸 3-((5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)메틸)아제티딘-1-카복실레이트(194e)(275㎎, 0.492m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, (1-아미노아이소퀴놀린-5-일)보론산(18a)(93㎎, 0.492m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.492㎖, 1.970m㏖), PCy3(27.6㎎, 0.098m㏖), Pd2(dba)3(45.1㎎, 0.049m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(40.2㎎, 0.049m㏖)을 사용해서 화합물 195a를 제조하여 방법-AE를 이용한 워크업 및 정제 후에, tert-뷰틸 3-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)메틸)아제티딘-1-카복실레이트(195a)(92㎎, 30.1%)를 황색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 622.3 (M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-((1-(tert-뷰톡시카보닐)아제티딘-3-일)메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(195b)의 제조
THF(3㎖) 중 tert-뷰틸 3-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)메틸)아제티딘-1-카복실레이트(195a)(92㎎, 0.148m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(18.63㎎, 0.444m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 195b를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-((1-(tert-뷰톡시카보닐)아제티딘-3-일)메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(195b)(43.7㎎, 49.7% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.23 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.02 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.12 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.95 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.90 - 7.81 (m, 2H), 7.62 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 2H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 6.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.94 - 6.86 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.71 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.00 - 3.85 (m, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.18 - 3.05 (m, 1H), 1.38 (s, 9H); MS (ES+): 594.3 (M+1); (ES-): 592.3 (M-1).
반응식 196
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)메톡시)페닐)아세트산(196e)의 제조
단계-1:(5-브로모-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)메탄올(196b)의 제조
DCM(20㎖) 중 메틸 5-브로모-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트(196a)(600㎎, 2.222m㏖; CAS#: 916326-80-2)로부터, 반응식 2의 단계-1에서 보고한 절차에 따라서, DIBAL(다이클로로메탄 중 1M 용액, 5.55㎖, 5.55m㏖)을 사용해서 화합물 196b를 제조하여 방법-J를 이용한 워크업 및 정제 후에, (5-브로모-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)메탄올(196b)(400㎎, 74.4% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.62 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.48 - 5.37 (m, 1H), 4.74 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H); MS (ES+): 242.00 및 244.00 (M+1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-브로모-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(196c)의 제조
DCM(50㎖) 중 (5-브로모-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)메탄올(196b)(400㎎, 1.652m㏖)로부터, 반응식 2의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, PPh3(520㎎, 1.983m㏖), 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(2b)(328㎎, 1.818m㏖) 및 DCM(10㎖) 중 DCAD(728㎎, 1.983m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 196c를 제조하여 방법-N을 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-브로모-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(196c)(450㎎, 67.4% 수율)를 백색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.29 (ddd, J = 8.7, 7.2, 1.7 Hz, 1H), 7.21 (ddd, J = 7.4, 3.3, 1.4 Hz, 2H), 6.93 (td, J = 7.3, 1.3 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.89 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 0.94 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 404.10 및 406.10 (M+1); 426.00 및 428.00 (M+Na); MS (ES-): 402.10 및 404.00 (M-1).
단계-3: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(196d)의 제조
반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 다이옥산/THF(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(196c)(220㎎, 0.544m㏖)로부터 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(9h)(221㎎, 0.816m㏖), K3PO4(2M 수용액, 1.088㎖, 2.177m㏖), PCy3(30.5㎎, 0.109m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(44.4㎎, 0.054m㏖) 및 Pd2(dba)3(49.8㎎, 0.054m㏖)를 사용해서 화합물 196d를 제조하여 방법-AY를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(196d)(80㎎, 31.4% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.87 - 7.78 (m, 2H), 7.34 - 7.23 (m, 2H), 7.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.03 (s, 2H), 6.99 - 6.88 (m, 2H), 5.45 (s, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.63 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.55 (s, 2H), 0.72 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 468.15 (M+1).
단계-4: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)메톡시)페닐)아세트산(196e)의 제조
물(1㎖) 중 LiOH.H2O(43.1㎎, 1.027m㏖)의 용액을 사용해서 THF/MeOH(4㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(196d)(80㎎, 0.171m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 화합물 196e를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)메톡시)페닐)아세트산(196e)(32㎎, 42.6% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.39 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.18 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 9.16 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 3H), 7.22 (d, 1H), 6.98 - 6.87 (m, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.54 (s, 2H); MS (ES+): 440.15 (M+1); (ES-): 438.10 (M-1).
반응식 197
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-사이클로뷰틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)메톡시)페닐)아세트산(197j)의 제조
단계-1: tert-뷰틸 5-브로모-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-카복실레이트(197b)의 제조
아세토나이트릴(60㎖) 중 5-브로모-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘(197a)(3g, 14.15m㏖; CAS #: 885223-65-4)의 용액에 Boc-무수물(3.28㎖, 14.15m㏖), DMAP(1.728g, 14.15m㏖)을 첨가하고, 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc에 붓고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 나서, 여과 후 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 방법-I를 사용해서 정제하여 tert-뷰틸 5-브로모-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-카복실레이트(197b)(4g, 91% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.76 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.61 (s, 9H); MS (ES+): 334.00 및 336.00 (M+Na).
단계-2: tert-뷰틸 5-브로모-3-(브로모메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-카복실레이트(197c)의 제조
CCl4(30㎖) 중 tert-뷰틸 5-브로모-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-카복실레이트(197b)(2g, 6.41m㏖), NBS(1.254g, 7.05m㏖), AIBN(0.105g, 0.641m㏖)의 혼합물을 환류에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과시키고, EtOAc로 희석시켰다. 유기층을 물로 세척하고 나서, 염수, 건조시키고 나서, 여과 후, 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 방법-I를 사용하여 정제하여 tert-뷰틸 5-브로모-3-(브로모메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-카복실레이트(197c)(1.25g, 49.9% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.84 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 1.63 (s, 9H); MS (ES+): 289.80 및 291.85 (M-Boc+1).
단계-3: tert-뷰틸 5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-카복실레이트(197d)의 제조
DMF(30㎖) 중 tert-뷰틸 5-브로모-3-(브로모메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-카복실레이트(197c)(1.2g, 3.07m㏖)로부터, 반응식 106의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, K2CO3(1.27g, 9.21m㏖) 및 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(2b)(0.664g, 3.68m㏖)를 사용해서, 화합물 197d를 제조하여 방법-BB를 사용한 워크업 및 정제 후에, tert-뷰틸 5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-카복실레이트(197d)(500㎎, 33.2% 수율)를 밝은 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.84 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.31 (td, J = 7.8, 7.3, 1.7 Hz, 1H), 7.22 (ddd, J = 7.7, 5.2, 3.0 Hz, 2H), 6.96 (td, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.89 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 1.63 (s, 9H), 0.94 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 390.05 및 392.10 (M-Boc+1); 512.10 및 514.10 (M+Na).
단계-4: 에틸 2-(2-((5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(197e)의 제조
DCM(20㎖) 중 tert-뷰틸 5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-카복실레이트(197d)(550㎎, 1.122m㏖)로부터, 반응식 9의 단계-4에서 보고한 절차에 따라서, TFA(0.86㎖, 11.22m㏖)를 사용해서 화합물 197e를 제조하여 방법-T를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(197e)(438㎎, 100% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 390.00 및 392.00 (M+1); 412.00 및 414.00 (M+Na); (ES-): 388.00 및 390.00 (M-1).
단계-5: 아이오도메시틸렌 비스(사이클로부탄카복실레이트)(197g)의 제조
톨루엔(40㎖) 중 아이오도메시틸렌 다이아세테이트(2g, 5.49m㏖; CAS # 33035-41-5)로부터, 반응식 9의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 사이클로부탄카복실산(197f)(1.1g, 10.98m㏖; CAS # 3721-95-7)을 사용해서 화합물 197g를 제조하여 워크업 후에 아이오도메시틸렌 비스(사이클로부탄카복실레이트)(197g)(2.440g, 100% 수율)를 제공하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 제공하였다.
단계-6: 에틸 2-(2-((5-브로모-1-사이클로뷰틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(197h)의 제조
1,4-다이옥산(10㎖) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(197e)(450㎎, 1.153m㏖)로부터, 반응식 9의 단계-6에서 보고한 절차에 따라서, 아이오도메시틸렌 비스(사이클로부탄카복실레이트)(197g)(1025㎎, 2.306m㏖), [Ir(p-F(Me)ppy)2-(4,4'-dtbbpy)]PF6(11.28㎎, 0.012m㏖), 2-tert-뷰틸-1,1,3,3-테트라메틸구아니딘(BTMG, 395㎎, 2.306m㏖), 4,7-다이페닐-1,10-페난트롤린(BPhen, 115㎎, 0.346m㏖) 및 구리(I) 티오펜-2-카복실레이트(CuTC)(44㎎, 0.231m㏖)를 사용해서 화합물 197h를 제조하여, 방법-J를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-브로모-1-사이클로뷰틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(197h)(200㎎, 39.0% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 444.10 및 446.10 (M+1).
단계-7: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-사이클로뷰틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(197i)의 제조
다이옥산/THF(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-사이클로뷰틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(197h)(100㎎, 0.225m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서, 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(9h)(73.0㎎, 0.27m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.450㎖, 0.900m㏖), PCy3(12.62㎎, 0.045m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(18.38㎎, 0.023m㏖) 및 Pd2(dba)3(20.61㎎, 0.023m㏖)를 사용해서 화합물 197i를 제조하여 방법-Y를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-사이클로뷰틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(197i)(80㎎, 70.0% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 508.20 (M+1).
단계-8: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-사이클로뷰틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)메톡시)페닐)아세트산(197j)의 제조
MeOH/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-사이클로뷰틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(197i)(80㎎, 0.158m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(39.7㎎, 0.946m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 197j를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-사이클로뷰틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)메톡시)페닐)아세트산(197j)(32㎎, 42.3% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.59 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.32 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 9.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.75 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 3H), 7.21 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.99 - 6.86 (m, 1H), 5.59 - 5.51 (m, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.85 - 2.64 (m, 2H), 2.59 - 2.50 (m, 2H), 2.01 - 1.84 (m, 2H); MS (ES+): 480.20 (M+1); (ES-): 478.10 (M-1).
반응식 198
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-사이클로뷰틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)메톡시)페닐)아세트산(198b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-사이클로뷰틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(198a)의 제조
다이옥산/THF(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-사이클로뷰틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(197h)(100㎎, 0.225m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서, (1-아미노아이소퀴놀린-5-일)보론산(18a)(63.5㎎, 0.338m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(18.38㎎, 0.023m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.450㎖, 0.900m㏖), PCy3(12.62㎎, 0.045m㏖) 및 Pd2(dba)3(20.61㎎, 0.023m㏖)을 사용해서 화합물 198a를 제조하여 방법-Y를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-사이클로뷰틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(198a)(80㎎, 070.0% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 508.20 (M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-사이클로뷰틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)메톡시)페닐)아세트산(198b)의 제조
MeOH/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-사이클로뷰틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(198a)(80㎎, 0.158m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(2㎖) 중 LiOH.H2O(39.7㎎, 0.946m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 198b를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-사이클로뷰틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)메톡시)페닐)아세트산(198b)(20㎎, 26.5% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.34 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.25 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.89 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 2H), 7.19 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.95 - 6.88 (m, 1H), 5.64 - 5.51 (m, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 2.84 - 2.69 (m, 2H), 2.57 - 2.51 (m, 2H), 2.00 - 1.87 (m, 2H).; MS (ES+): 480.20 (M+1); (ES-): 478.10 (M-1).
반응식 199
2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세트산(199d)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((6-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세테이트(199b)의 제조
DCM(10㎖) 중 6-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-올(199a)(400㎎, 1.877m㏖; CAS # 75476-86-7)로부터, 반응식 8의 단계-1에서 보고한 절차에 따라서 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(2b)(372㎎, 2.065m㏖), PPh3(591㎎, 2.253m㏖) 및 DCM(10㎖) 중 DEAD(392㎎, 2.253m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 199b를 제조하여 방법-P를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((6-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세테이트(199b)(380㎎, 53.9% 수율)를 백색 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 397.00 및 399.00 (M+Na); (ES-): 373.00 및 375.00 (M-1).
단계-2: 에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세테이트(199c)의 제조
다이옥산/THF(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((6-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세테이트(199b)(190㎎, 0.506m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(9h)(205㎎, 0.759m㏖), K3PO4(2M 수용액, 1.013㎖, 2.025m㏖), PCy3(28.4㎎, 0.101m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(41.3㎎, 0.051m㏖) 및 Pd2(dba)3(46.4㎎, 0.051m㏖)를 사용해서 화합물 199c를 제조하여 방법-Y를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세테이트(199c)(120㎎, 54.0% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 439.20 (M+1).
단계-3: 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세트산(199d)의 제조
MeOH/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세테이트(199c)(120㎎, 0.274m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(2㎖) 중 LiOH.H2O(68.9㎎, 1.642m㏖)의 용액을 사용해서, 화합물 199d를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세트산(199d)(45㎎, 40.1% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.34 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.15 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.17 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.91 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34 - 7.17 (m, 4H), 6.93 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 5.91 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.18 - 3.04 (m, 1H), 3.02 - 2.87 (m, 1H), 2.77 - 2.61 (m, 1H), 2.11 - 1.95 (m, 1H); MS (ES+): 411.10 (M+1); (ES-): 409.10 (M-1); C26H22N2O3.HCl에 대한 분석 계산치. 1.25H2O: C, 66.52; H, 5.48; Cl, 7.55; N, 5.97; 실측치: C, 66.53; H, 5.41; Cl, 7.29; N, 5.96.
반응식 200
2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세트산(200b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세테이트(200a)의 제조
다이옥산/THF(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((6-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세테이트(199b)(190㎎, 0.506m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, (1-아미노아이소퀴놀린-5-일)보론산(18a)(143㎎, 0.759m㏖), K3PO4(2M 수용액, 1.013㎖, 2.025m㏖), PCy3(28.4㎎, 0.101m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(41.3㎎, 0.051m㏖) 및 Pd2(dba)3(46.4㎎, 0.051m㏖)를 사용해서 화합물 200a를 제조하여 방법-Y를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세테이트(200a)(120㎎, 54.0% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 439.20 (M+1).
단계-2: 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세트산(200b)의 제조
MeOH/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세테이트(200a)(120㎎, 0.274m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(2㎖) 중 LiOH.H2O(68.9㎎, 1.642m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 200b를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세트산(200b)(30㎎, 26.7% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.16 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.01 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.10 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.94 - 7.77 (m, 2H), 7.60 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.30 - 7.22 (m, 2H), 7.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.99 - 6.86 (m, 2H), 5.90 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 3.21 - 3.07 (m, 1H), 3.05 - 2.91 (m, 1H), 2.79 - 2.65 (m, 1H), 2.15 - 1.98 (m, 1H).; MS (ES+): 411.15 (M+1); (ES-): 409.10 (M-1); C26H22N2O3.HCl.2H2O에 대한 분석 계산치: C, 64.66; H, 5.64; N, 5.80; 실측치: C, 64.91; H, 5.43; N, 5.93.
반응식 201
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-페닐-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(201c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모-1-페닐-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(201a)의 제조
THF(20㎖) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(9d)(1g, 2.57m㏖)의 용액에 페닐보론산(0.626g, 5.14m㏖), 피리딘(0.208㎖, 2.57m㏖), 구리(II) 아세테이트(0.233g, 1.285m㏖) 및 4Å 분자체(1g)를 첨가하였다. 혼합물을 야외에서 15시간 동안 50℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 방법-K를 사용해서 정제하여 에틸 2-(2-((5-브로모-1-페닐-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(201a)(0.85g, 71.1% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 465.00 및 467.10 (M+1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-페닐-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(201b)의 제조
다이옥산/THF(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-페닐-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(201a)(200㎎, 0.430m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(9h)(174㎎, 0.645m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.860㎖, 1.719m㏖), PCy3(24.11㎎, 0.086m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(35.1㎎, 0.043m㏖) 및 Pd2(dba)3(39.4㎎, 0.043m㏖)를 사용해서 화합물 201b를 제조하여 방법-Y를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-페닐-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(201b)(120㎎, 52.8% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.60 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.12 - 8.04 (m, 2H), 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.88 - 7.78 (m, 4H), 7.65 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 2H), 7.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.01 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 6.94 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 5.58 (s, 2H), 3.63 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 0.72 (dd, J = 7.7, 6.5 Hz, 3H); MS (ES+): 529.20 (M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-페닐-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(201c)의 제조
MeOH/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-페닐-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(201b)(120㎎, 0.227m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(2㎖) 중 LiOH.H2O(57.2㎎, 1.362m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 201c를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-페닐-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(201c)(65㎎, 57.2% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.31 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.17 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.17 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 9.01 (s, 1H), 8.49 - 8.39 (m, 2H), 8.16 - 7.98 (m, 3H), 7.90 - 7.79 (m, 2H), 7.75 - 7.58 (m, 3H), 7.47 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.37 - 7.26 (m, 3H), 7.22 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 3.57 (s, 2H); MS (ES+): 501.20 (M+1); MS (ES-): 499.10 (M-1).
반응식 202
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-페닐-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(202b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-페닐-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(202a)의 제조
다이옥산/THF(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-페닐-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(201a)(200㎎, 0.430m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, (1-아미노아이소퀴놀린-5-일)보론산(18a)(121㎎, 0.645m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.860㎖, 1.719m㏖), PCy3(24.11㎎, 0.086m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(35.1㎎, 0.043m㏖) 및 Pd2(dba)3(39.4㎎, 0.043m㏖)를 사용해서 화합물 202a를 제조하여 방법-Y를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-페닐-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(202a)(120㎎, 52.8% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.02 - 7.92 (m, 2H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.69 - 7.51 (m, 5H), 7.46 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 2H), 7.18 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.97 - 6.87 (m, 3H, 2H 교환 가능함), 6.84 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 3.63 - 3.48 (m, 4H), 0.71 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 529.25 (M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-페닐-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(202b)의 제조
MeOH/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-페닐-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(202a)(120㎎, 0.227m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(2㎖) 중 LiOH.H2O(57.2㎎, 1.362m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 202b를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-페닐-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(202b)(60㎎, 52.8% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.34 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.05 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.15 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.07 - 7.94 (m, 3H), 7.91 - 7.81 (m, 3H), 7.70 - 7.62 (m, 3H), 7.59 (dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.34 - 7.22 (m, 2H), 7.19 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.97 - 6.87 (m, 1H), 5.57 (s, 2H), 3.52 (s, 2H); MS (ES+): 501.15 (M+1); MS (ES-): 499.10 (M-1).
반응식 203
2-(2-((5-(3-카밤이미도일페닐)-1-페닐-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(203c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((1-페닐-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(203a)의 제조
무수 다이옥산(20㎖) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-페닐-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(201a)(450㎎, 0.967m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-4에서 보고한 절차에 따라서, BISPIN(491㎎, 1.934m㏖), KOAc(237㎎, 2.418m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(47.4㎎, 0.058m㏖)을 사용해서 화합물 203a를 제조하여 방법-AA를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((1-페닐-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(203a)(400㎎, 81% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.29 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.81 - 7.73 (m, 3H), 7.63 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.99 - 6.90 (m, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.86 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.55 (s, 2H), 1.32 (s, 12H), 0.87 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 513.20 (M+1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-카밤이미도일페닐)-1-페닐-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(203b)의 제조
다이옥산/THF(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((1-페닐-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(203a)(400㎎, 0.781m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 3-브로모벤즈이미드아마이드 하이드로클로라이드(1g)(368㎎, 1.561m㏖), K3PO4(2M 수용액, 1.561㎖, 3.12m㏖), PCy3(43.8㎎, 0.156m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(63.7㎎, 0.078m㏖) 및 Pd2(dba)3(71.5㎎, 0.078m㏖)를 사용해서 화합물 203b를 제조하여 방법-AK를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(3-카밤이미도일페닐)-1-페닐-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(203b)(200㎎, 50.8% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.09 (s, 4H), 8.30 (s, 1H), 8.18 - 8.07 (m, 2H), 8.01 - 7.96 (m, 1H), 7.86 - 7.70 (m, 4H), 7.68 - 7.60 (m, 3H), 7.46 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.36 - 7.26 (m, 2H), 7.21 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.98 - 6.89 (m, 1H), 5.57 (s, 2H), 3.67 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.59 - 3.54 (m, 2H), 0.78 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 505.20 (M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(3-카밤이미도일페닐)-1-페닐-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(203c)의 제조
MeOH/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(3-카밤이미도일페닐)-1-페닐-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(203b)(200㎎, 0.396m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(2㎖) 중 LiOH.H2O(100㎎, 2.378m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 203c를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(3-카밤이미도일페닐)-1-페닐-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(203c)(45㎎, 23.82% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.13 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.51 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 9.25 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.37 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.14 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.00 (s, 2H), 7.89 - 7.79 (m, 3H), 7.73 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.38 - 7.26 (m, 2H), 7.22 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 3.57 (s, 2H); MS (ES+): 477.20 (M+1); (ES-): 475.10 (M-1).
반응식 204
2-(2-((7-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)옥시)페닐)아세트산(204d)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((7-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)옥시)페닐)아세테이트(204b)의 제조
DCM(10㎖) 중 7-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-올(204a)(500㎎, 2.202m㏖; CAS # 75693-15-1)로부터, 반응식 8의 단계-1에서 보고한 절차에 따라서, 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(2b)(436㎎, 2.422m㏖), PPh3(693㎎, 2.64m㏖) 및 DCM(10㎖) 중 DEAD(460㎎, 2.64m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 204b를 제조하여 방법-P를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((7-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)옥시)페닐)아세테이트(204b)(160㎎, 18.67% 수율)를 백색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.44 - 7.36 (m, 2H), 7.33 - 7.25 (m, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.95 - 6.88 (m, 1H), 5.53 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.94 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.81 - 2.65 (m, 2H), 1.99 - 1.73 (m, 4H), 1.06 - 0.97 (m, 3H); MS (ES+): 411.00 및 413.00 (M+Na); MS (ES-): 387.10 및 389.00 (M-1).
단계-2: 에틸 2-(2-((7-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)옥시)페닐)아세테이트(204c)의 제조
다이옥산/THF(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((7-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)옥시)페닐)아세테이트(204b)(160㎎, 0.411m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(9h)(167㎎, 0.617m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.822㎖, 1.644m㏖), PCy3(23.05㎎, 0.082m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(33.6㎎, 0.041m㏖) 및 Pd2(dba)3(37.6㎎, 0.041m㏖)를 사용해서 화합물 204c를 제조하여 방법-Y를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((7-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)옥시)페닐)아세테이트(204c)(140㎎, 75% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.46 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.79 - 7.71 (m, 3H), 7.69 (s, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 3H), 7.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.97 - 6.86 (m, 4H, 2H 교환 가능함), 5.61 (m, 1H), 3.82 - 3.57 (m, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.96 - 2.70 (m, 2H), 2.06 - 1.97 (m, 2H), 1.68 - 1.63 (m, 2H), 0.84 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 453.20 (M+1).
단계-3: 2-(2-((7-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)옥시)페닐)아세트산(204d)의 제조
MeOH/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((7-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)옥시)페닐)아세테이트(204c)(140㎎, 0.309m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(2㎖) 중 LiOH.H2O(78㎎, 1.856m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 204d를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((7-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)옥시)페닐)아세트산(204d)(55㎎, 41.9% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.98 - 11.45 (m, 2H, D2O 교환 가능함), 9.17 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.89 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.05 - 7.96 (m, 1H), 7.86 - 7.76 (m, 2H), 7.73 - 7.63 (m, 1H), 7.40 - 7.27 (m, 3H), 7.27 - 7.18 (m, 2H), 6.97 - 6.84 (m, 1H), 5.67 - 5.55 (m, 1H), 3.46 (s, 2H), 3.00 - 2.71 (m, 2H), 2.11 - 1.70 (m, 4H).; MS (ES+): 425.20 (M+1); (ES-): 423.10 (M-1).
반응식 205
2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-4-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세트산(205e)의 제조
단계-1: 6-클로로-4-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-올(205b)의 제조
무수 MeOH(30㎖) 중 6-클로로-4-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-온(205a)(900㎎, 4.98m㏖; CAS # 938-35-2)의 교반 용액에 10분의 기간에 걸쳐 NaBH4(283㎎, 7.47m㏖)를 0℃에서 조금씩 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수(100㎖)로 처리하고, 에틸 아세테이트(2×150㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 건조시키고 나서, 여과 후 진공 하에 농축시켜 6-클로로-4-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-올(205b)(830㎎, 91% 수율)을 백색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.13 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.32 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.02 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 2.89 - 2.73 (m, 1H), 2.66 - 2.53 (m, 1H), 2.42 - 2.27 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.86 - 1.67 (m, 1H).
단계-2: 에틸 2-(2-((6-클로로-4-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세테이트(205c)의 제조
THF(30㎖) 중 6-클로로-4-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-올(205b)(830㎎, 4.54m㏖)로부터, 반응식 8의 단계-1에서 보고한 절차에 따라서, 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(2b)(1638㎎, 9.09m㏖), PPh3(2384㎎, 9.09m㏖) 및 THF 중 DEAD(1583㎎, 9.09m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 205c를 제조하여 방법-P를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((6-클로로-4-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세테이트(205c)(600㎎, 38.3% 수율)를 백색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.29 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24 - 7.11 (m, 4H), 6.96 - 6.86 (m, 1H), 5.81 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.01 - 3.86 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 2.98 - 2.85 (m, 1H), 2.84 - 2.70 (m, 1H), 2.70 - 2.57 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.03 - 1.89 (m, 1H), 1.04 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ES+): 345.10 (M+1); 367.10 및 369.10 (M+Na).
단계-3: 에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-4-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세테이트(205d)의 제조
다이옥산/THF(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((6-클로로-4-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세테이트(205c)(200㎎, 0.58m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(9h)(235㎎, 0.870m㏖), K3PO4(2M 수용액, 1.160㎖, 2.32m㏖), PCy3(32.5㎎, 0.116m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(47.4㎎, 0.058m㏖) 및 Pd2(dba)3(53.1㎎, 0.058m㏖)를 사용해서 화합물 205d를 제조하여 방법-Y를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-4-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세테이트(205d)(200㎎, 76% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.50 (s, 1H), 7.93 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 15.2 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 - 7.17 (m, 2H), 7.02 (s, 2H), 6.93 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 5.89 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.78 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.07 - 2.92 (m, 1H), 2.92 - 2.78 (m, 1H), 2.75 - 2.61 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.07 - 1.91 (m, 1H), 0.79 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 453.20 (M+1);
단계-4: 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-4-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세트산(205e)의 제조
MeOH/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-4-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세테이트(205d)(200㎎, 0.442m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(2㎖) 중 LiOH.H2O(111㎎, 2.65m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 205e를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-4-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세트산(205e)(50㎎, 26.7% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) 13.29 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.11 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.16 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.88 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 - 7.63 (m, 3H), 7.33 - 7.16 (m, 4H), 6.92 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.95 - 5.82 (m, 1H), 3.47 (s, 2H), 3.11 - 2.96 (m, 1H), 2.93 - 2.79 (m, 1H), 2.76 - 2.63 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.10 - 1.95 (m, 1H); MS (ES+): 425.15 (M+1); MS (ES-): 423.10 (M-1).
반응식 206
2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-4-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세트산(206b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-4-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세테이트(206a)의 제조
다이옥산/THF(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((6-클로로-4-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세테이트 아세테이트(205c)(200㎎, 0.58m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, (1-아미노아이소퀴놀린-5-일)보론산(18a)(164㎎, 0.87m㏖), K3PO4(2M 수용액, 1.160㎖, 2.32m㏖), PCy3(32.5㎎, 0.116m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(47.4㎎, 0.058m㏖) 및 Pd2(dba)3(53.1㎎, 0.058m㏖)를 사용해서 화합물 206a를 제조하여 방법-Y를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-4-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세테이트 아세테이트(206a)(100㎎, 38.1% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 453.20 (M+1).
단계-2: 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-4-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세트산(206b)의 제조
MeOH/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-4-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세테이트 아세테이트(206a)(100㎎, 0.221m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(2㎖) 중 LiOH.H2O(55.6㎎, 1.326m㏖)를 사용해서 화합물 206b를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-4-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세트산(206b)(26㎎, 27.7% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.17 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.01 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.11 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.93 - 7.76 (m, 2H), 7.60 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.30 - 7.13 (m, 5H), 6.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.94 - 5.83 (m, 1H), 3.43 (s, 2H), 3.13 - 3.00 (m, 1H), 2.96 - 2.82 (m, 1H), 2.81 - 2.66 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.12 - 1.97 (m, 1H).; MS (ES+): 425.20 (M+1); (ES-): 423.10 (M-1).
반응식 207
2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-4-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세트산(207e)의 제조
단계-1: 6-브로모-4-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-올(207b)의 제조
무수 MeOH(20㎖) 중 6-브로모-4-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-온(207a)(950㎎, 4.15m㏖)으로부터, 반응식 205의 단계-1에서 보고한 절차에 따라서 NaBH4(235㎎, 6.22m㏖)를 사용해서 화합물 207b를 제조하여 워크업 후에, 6-브로모-4-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-올(207b)(840㎎, 88% 수율)을 백색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.50 (dd, J = 5.9, 1.6 Hz, 1H), 5.07 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 2.98 - 2.79 (m, 1H), 2.75 - 2.59 (m, 1H), 2.43 - 2.29 (m, 1H), 1.91 - 1.70 (m, 1H).
단계-2: 에틸 2-(2-((6-브로모-4-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세테이트(207c)의 제조
THF(20㎖) 중 6-브로모-4-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-올(207b)(840㎎, 3.64m㏖)로부터, 반응식 8의 단계-1에서 보고한 절차에 따라서, 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(2b)(1310㎎, 7.27m㏖), PPh3(1907㎎, 7.27m㏖) 및 THF 중 DEAD(1266㎎, 7.27m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 207c를 제조하여 방법-P를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((6-브로모-4-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세테이트(207c)(800㎎, 56.0% 수율)를 백색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.36 - 7.25 (m, 2H), 7.20 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.93 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.88 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.96 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.06 - 2.94 (m, 1H), 2.94 - 2.78 (m, 1H), 2.73 - 2.59 (m, 1H), 2.07 - 1.93 (m, 1H), 1.05 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 393.00 및 395.00 (M+1).
단계-3: 에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-4-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세테이트(207d)의 제조
다이옥산/THF(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((6-브로모-4-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세테이트(207c)(200㎎, 0.509m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(9h)(206㎎, 0.763m㏖), K3PO4(2M 수용액, 1.017㎖, 2.034m㏖), PCy3(28.5㎎, 0.102m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(41.5㎎, 0.051m㏖) 및 Pd2(dba)3(46.6㎎, 0.051m㏖)를 사용해서 화합물 207d를 제조하여 방법-Y를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-4-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세테이트(207d)(100㎎, 43.1% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 457.20 (M+1).
단계-4: 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-4-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세트산(207e)의 제조
MeOH/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-4-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세테이트(207d)(100㎎, 0.219m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(2㎖) 중 LiOH.H2O(55.2㎎, 1.314m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 207e를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-4-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세트산(207e)(65㎎, 69.3% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.41 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.16 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.18 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.95 (s, 1H), 8.35 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.71 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.36 - 7.17 (m, 4H), 6.94 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.95 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.20 - 3.06 (m, 1H), 3.03 - 2.90 (m, 1H), 2.81 - 2.65 (m, 1H), 2.15 - 2.00 (m, 1H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -117.55; MS (ES+): 429.10 (M+1); (ES-): 427.05 (M-1).
반응식 208
2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-4-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세트산(208b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-4-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세테이트(208a)의 제조
다이옥산/THF(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((6-브로모-4-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세테이트(207c)(200㎎, 0.509m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, (1-아미노아이소퀴놀린-5-일)보론산(18a)(143㎎, 0.763m㏖), K3PO4(2M 수용액, 1.017㎖, 2.034m㏖), PCy3(28.5㎎, 0.102m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(41.5㎎, 0.051m㏖) 및 Pd2(dba)3(46.6㎎, 0.051m㏖)를 사용해서 화합물 208a를 제조하여 방법-Y를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-4-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세테이트(208a)(100㎎, 43.1% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 457.20 (M+1).
단계-2: 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-4-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세트산(208b)의 제조
MeOH/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-4-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세테이트(208a)(100㎎, 0.219m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(2㎖) 중 LiOH.H2O(55.2㎎, 1.314m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 208b를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-4-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세트산(208b)(80㎎, 85% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.39 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.03 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.24 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 4H), 7.20 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.00 - 6.85 (m, 2H), 5.94 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.23 - 3.10 (m, 1H), 3.07 - 2.93 (m, 1H), 2.85 - 2.69 (m, 1H), 2.19 - 2.02 (m, 1H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) δ -117.57; MS (ES+): 429.10 (M+1); (ES-): 427.00 (M-1).
반응식 209
2-(2-((2-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-9H-플루오렌-9-일)옥시)페닐)아세트산(209e)의 제조
단계-1: 2-브로모-9H-플루오렌-9-올(209b)의 제조
무수 MeOH(50㎖) 중 2-브로모-9H-플루오렌-9-온(209a)(3g, 11.58m㏖)로부터, 반응식 205의 단계-1에서 보고한 절차에 따라서 NaBH4(0.657g, 17.37m㏖)를 사용해서 화합물 209b를 제조하여 워크업 후에 2-브로모-9H-플루오렌-9-올(209b)(2.7g, 89% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.87 - 7.68 (m, 3H), 7.64 - 7.52 (m, 2H), 7.46 - 7.29 (m, 2H), 6.06 - 5.78 (m, 1H), 5.58 - 5.40 (m, 1H).
단계-2: 에틸 2-(2-((2-브로모-9H-플루오렌-9-일)옥시)페닐)아세테이트(209c)의 제조
THF(30㎖) 중 2-브로모-9H-플루오렌-9-올(209b)(1000㎎, 3.83m㏖)로부터, 반응식 8의 단계-1에서 보고한 절차에 따라서, 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(2b)(1380㎎, 7.66m㏖), PPh3(2009㎎, 7.66m㏖) 및 THF 중 DEAD(1334㎎, 7.66m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 209c를 제조하여 방법-AO를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((2-브로모-9H-플루오렌-9-일)옥시)페닐)아세테이트(209c)(200㎎, 12.34% 수율)를 백색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.93 - 7.83 (m, 2H), 7.70 - 7.62 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.51 - 7.40 (m, 3H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 3.91 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 0.96 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 423.00 및 425.00 (M+1); 445.00 및 447.00 (M+Na); MS (ES-): 421.00 및 423.00 (M-1).
단계-3: 에틸 2-(2-((2-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-9H-플루오렌-9-일)옥시)페닐)아세테이트(209d)의 제조
다이옥산/THF(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((2-브로모-9H-플루오렌-9-일)옥시)페닐)아세테이트(209c)(100㎎, 0.236m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(9h)(96㎎, 0.354m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.472㎖, 0.945m㏖), PCy3(13.25㎎, 0.047m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(19.29㎎, 0.024m㏖) 및 Pd2(dba)3(21.63㎎, 0.024m㏖)를 사용해서 화합물 209d를 제조하여 방법-Y를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((2-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-9H-플루오렌-9-일)옥시)페닐)아세테이트(209d)(80㎎, 69.6% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 487.20 (M+1).
단계-4: 2-(2-((2-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-9H-플루오렌-9-일)옥시)페닐)아세트산(209e)의 제조
MeOH/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((2-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-9H-플루오렌-9-일)옥시)페닐)아세테이트(209d)(80㎎, 0.164m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(2㎖) 중 LiOH.H2O(41.4㎎, 0.987m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 209e를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((2-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-9H-플루오렌-9-일)옥시)페닐)아세트산(209e)(10㎎, 13.26% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.31 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.15 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.20 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.95 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.12 - 8.00 (m, 4H), 7.98 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.58 - 7.46 (m, 2H), 7.36 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.32 - 7.22 (m, 3H), 6.96 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.51 (s, 2H); MS (ES+): 459.10 (M+1); (ES-): 457.00 (M-1).
반응식 210
2-(2-((2-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-9H-플루오렌-9-일)옥시)페닐)아세트산(210b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((2-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-9H-플루오렌-9-일)옥시)페닐)아세테이트(210a)의 제조
다이옥산/THF(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((2-브로모-9H-플루오렌-9-일)옥시)페닐)아세테이트(209c)(100㎎, 0.236m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, (1-아미노아이소퀴놀린-5-일)보론산(18a)(66.6㎎, 0.354m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.472㎖, 0.945m㏖), PCy3(13.25㎎, 0.047m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(19.29㎎, 0.024m㏖) 및 Pd2(dba)3(21.63㎎, 0.024m㏖)를 사용해서 화합물 210a를 제조하여 방법-Y를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((2-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-9H-플루오렌-9-일)옥시)페닐)아세테이트(210a)(80㎎, 69.6% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.56 - 7.45 (m, 7H), 7.38 - 7.21 (m, 3H), 6.94 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.88 (s, 2H), 6.77 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.79 - 3.60 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 0.81 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 487.20 (M+1).
단계-2: 2-(2-((2-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-9H-플루오렌-9-일)옥시)페닐)아세트산(210b)의 제조
MeOH/THF(6㎖ 1:1) 중 에틸 2-(2-((2-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-9H-플루오렌-9-일)옥시)페닐)아세테이트(210a)(80㎎, 0.164m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(2㎖) 중 LiOH.H2O(41.4㎎, 0.987m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 210b를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((2-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-9H-플루오렌-9-일)옥시)페닐)아세트산(210b)(8㎎, 10.61% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.16 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.07 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.10 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.02 - 7.91 (m, 2H), 7.84 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 - 7.49 (m, 5H), 7.43 - 7.31 (m, 2H), 7.29 - 7.20 (m, 2H), 6.99 - 6.90 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 3.48 (s, 2H); MS (ES+): 459.10 (M+1); MS (ES-): 457.10 (M-1).
반응식 211
2-(2-((5-(3-카밤이미도일-4-메톡시페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(211e)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(3-사이아노-4-메톡시페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(211b)의 제조
다이옥산/THF(6㎖, 비: 1:1) 중 에틸 2-(2-((1-아이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(2d)(500㎎, 1.045m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 5-브로모-2-메톡시벤조나이트릴(211a)(332㎎, 1.568m㏖; CAS # 144649-99-0), K3PO4(2M 수용액, 2.090㎖, 4.18m㏖), PCy3(58.6㎎, 0.209m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(85㎎, 0.105m㏖) 및 Pd2(dba)3(96㎎, 0.105m㏖)를 사용해서 화합물 211b를 제조하여 방법-P를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(3-사이아노-4-메톡시페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(211b)(340㎎, 67.3% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.13 - 7.97 (m, 3H), 7.86 - 7.65 (m, 2H), 7.39 - 7.23 (m, 3H), 7.19 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.97 - 6.84 (m, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.03 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.68 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 1.50 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 0.79 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ES+): 484.15 (M+1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-(N-하이드록시카밤이미도일)-4-메톡시페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(211c)의 제조
EtOH(10㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(3-사이아노-4-메톡시페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(211b)(340㎎, 0.703m㏖)로부터, 반응식 23의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 하이드록실아민(0.464㎖, 7.03m㏖)을 사용해서 화합물 211c를 제조하여 방법-E를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(3-(N-하이드록시카밤이미도일)-4-메톡시페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(211c)(250㎎, 68.8% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.44 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.73 - 7.62 (m, 3H), 7.28 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 7.23 - 7.10 (m, 2H), 6.91 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 5.42 (s, 2H), 5.03 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.67 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.51 (s, 2H), 1.50 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 0.77 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 517.25 (M+1).
단계-3: 에틸 2-(2-((5-(3-카밤이미도일-4-메톡시페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(211d)의 제조
EtOH(10㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(N-하이드록시카밤이미도일)-4-메톡시페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(211c)(250㎎, 0.484m㏖)로부터, 반응식 24의 단계-1에서 보고한 절차에 따라서 아세트산(0.028㎖, 0.484m㏖), 레이니 니켈(0.484m㏖) 및 수소 풍선(1atm)을 사용해서 화합물 211d를 제조하여 방법-AI를 사용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(3-카밤이미도일-4-메톡시페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(211d)(200㎎, 83% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 501.20 (M+1).
단계-4: 2-(2-((5-(3-카밤이미도일-4-메톡시페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(211e)의 제조
MeOH/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(3-카밤이미도일-4-메톡시페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(211d)(200㎎, 0.400m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(2㎖) 중 LiOH.H2O(101㎎, 2.397m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 211e를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(3-카밤이미도일-4-메톡시페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(211e)(85㎎, 45% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.07 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.21 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.99 (m, 2H, D2O 교환 가능함), 8.06 (s, 1H), 8.01 - 7.93 (m, 1H), 7.89 - 7.82 (m, 1H), 7.82 - 7.72 (m, 2H), 7.33 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 2H), 7.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.97 - 6.86 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.11 - 4.92 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 1.51 (d, J = 6.5 Hz, 6H).; MS (ES+): 473.20 (M+1); (ES-): 471.10 (M-1).
반응식 212
2-(2-((5-(3-아미노-2,3-다이하이드로벤조퓨란-7-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(212c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(3-아미노-2,3-다이하이드로벤조퓨란-7-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(212b)의 제조
다이옥산/THF(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((1-아이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트 산(2d)(200㎎, 0.418m㏖)으로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 7-클로로-2,3-다이하이드로벤조퓨란-3-아민 하이드로클로라이드(212a)(129㎎, 0.627m㏖; CAS # 1384265-56-8), K3PO4(2M 수용액, 0.836㎖, 1.672m㏖), PCy3(23.45㎎, 0.084m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(34.1㎎, 0.042m㏖) 및 Pd2(dba)3(38.3㎎, 0.042m㏖)를 사용해서 화합물 212b를 제조하여 방법-E를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(3-아미노-2,3-다이하이드로벤조퓨란-7-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(212b)(180㎎, 89% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 486.20 (M+1); 508.20 (M+Na).
단계-2: 2-(2-((5-(3-아미노-2,3-다이하이드로벤조퓨란-7-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(212c)의 제조
MeOH/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(3-아미노-2,3-다이하이드로벤조퓨란-7-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(212b)(180㎎, 0.371m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(2㎖) 중 LiOH.H2O(93㎎, 2.224m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 212c를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(3-아미노-2,3-다이하이드로벤조퓨란-7-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(212c)(40㎎, 23.58% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.14 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 8.81 - 8.60 (m, 3H, D2O 교환 가능함), 8.10 (s, 1H), 7.82 - 7.70 (m, 2H), 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.29 - 7.23 (m, 2H), 7.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.97 - 6.82 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.16 - 5.06 (m, 1H), 5.01 (m, 1H), 4.82 - 4.69 (m, 1H), 4.65 - 4.49 (m, 1H), 3.56 (s, 2H), 1.51 (d, J = 6.6 Hz, 6H).; MS (ES+): 458.20 (M+1); (ES-): 456.10 (M-1).
반응식 213
2-(2-((5-(4-아미노크로만-8-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(213c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(4-아미노크로만-8-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(213b)의 제조
다이옥산/THF(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((1-아이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(2d)(200㎎, 0.418m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 8-브로모크로만-4-아민(213a)(143㎎, 0.627m㏖; CAS # 886762-91-0), K3PO4(2M 수용액, 0.836㎖, 1.672m㏖), PCy3(23.45㎎, 0.084m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(34.1㎎, 0.042m㏖) 및 Pd2(dba)3(38.3㎎, 0.042m㏖)를 사용해서 화합물 213b를 제조하여 방법-AC를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(4-아미노크로만-8-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(213b)(180㎎, 86% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 500.20 (M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(4-아미노크로만-8-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(213c)의 제조
MeOH/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(4-아미노크로만-8-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(213b)(180㎎, 0.360m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(2㎖) 중 LiOH.H2O(91㎎, 2.162m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 213c를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(4-아미노크로만-8-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(213c)(80㎎, 47.1% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.13 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 8.81 - 8.57 (m, 3H, D2O 교환 가능함), 7.84 - 7.76 (m, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.60 - 7.43 (m, 2H), 7.38 - 7.30 (m, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 2H), 7.22 - 7.14 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.95 - 6.84 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.01 (m, 1H), 4.62 - 4.48 (m, 1H), 4.30 - 4.16 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.40 - 2.24 (m, 1H), 2.24 - 2.09 (m, 1H), 1.51 (d, J = 6.6 Hz, 6H); MS (ES+): 472.20 (M+1); (ES-): 470.10 (M-1).
반응식 214
2-(2-((5-(4-아미노크로만-6-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(214c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(4-아미노크로만-6-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(214b)의 제조
다이옥산/THF(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((1-아이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(2d)(200㎎, 0.418m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 6-클로로크로만-4-아민 하이드로클로라이드(214a)(138㎎, 0.627m㏖; CAS # 191608-09-0), K3PO4(2M 수용액, 0.836㎖, 1.672m㏖), PCy3(23.45㎎, 0.084m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(34.1㎎, 0.042m㏖) 및 Pd2(dba)3(38.3㎎, 0.042m㏖)를 사용해서 화합물 214b를 제조하여 방법-AC를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(4-아미노크로만-6-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(214b)(180㎎, 86% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 500.20 (M+1); 522.20 (M+Na).
단계-2: 2-(2-((5-(4-아미노크로만-6-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(214c)의 제조
MeOH/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(4-아미노크로만-6-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(214b)(180㎎, 0.360m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(2㎖) 중 LiOH.H2O(91㎎, 2.162m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 214c를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(4-아미노크로만-6-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(214c)(15㎎, 8.83% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.12 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 8.52 (s, 3H, D2O 교환 가능함), 8.03 - 7.98 (m, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 2H), 7.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.98 - 6.88 (m, 2H), 5.43 (s, 2H), 5.10 - 4.94 (m, 1H), 4.65 - 4.52 (m, 1H), 4.36 - 4.21 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.32 - 2.24 (m, 1H), 2.18 - 2.09 (m, 1H), 1.51 (d, J = 6.5 Hz, 6H); MS (ES+): 472.20 (M+1); (ES-): 470.10 (M-1).
반응식 215
(R)-2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세트산(215d)의 제조
단계-1: (R)-에틸 2-(2-((6-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세테이트(215b)의 제조
DCM(10㎖) 중 (S)-6-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-올(215a)(500㎎, 2.347m㏖; CAS # 1096537-29-9)로부터, 반응식 8의 단계-1에서 보고한 절차에 따라서, 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(2b)(846㎎, 4.69m㏖), PPh3(1231㎎, 4.69m㏖) 및 DCM 중 DEAD(817㎎, 4.69m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 215b를 제조하여 방법-L을 이용한 워크업 및 정제 후에, (R)-에틸 2-(2-((6-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세테이트(215b)(360㎎, 40.9% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.49 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.46 - 7.43 (m, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 7.23 - 7.16 (m, 2H), 6.95 - 6.89 (m, 1H), 5.89 - 5.78 (m, 1H), 4.00 - 3.90 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.04 - 2.92 (m, 1H), 2.88 - 2.78 (m, 1H), 2.68 - 2.56 (m, 1H), 2.04 - 1.89 (m, 1H), 1.09 - 0.99 (m, 3H); MS (ES+): 375.00 및 377.00 (M+1); 397.00 및 399.00 (M+Na).
단계-2: (R)-에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세테이트(215c)의 제조
다이옥산/THF(4㎖, 1:1) 중 (R)-에틸 2-(2-((6-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세테이트(215b)(180㎎, 0.480m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(9h)(194㎎, 0.720m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.959㎖, 1.919m㏖), PCy3(26.9㎎, 0.096m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(39.2㎎, 0.048m㏖) 및 Pd2(dba)3(43.9㎎, 0.048m㏖)를 사용해서 화합물 215c를 제조하여 방법-Y를 이용한 워크업 및 정제 후에, (R)-에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세테이트 아세테이트(215c)(120㎎, 57.0% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.51 (s, 1H), 7.97 - 7.90 (m, 1H), 7.85 - 7.73 (m, 4H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 - 7.25 (m, 2H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 6.98 (s, 2H), 6.95 - 6.88 (m, 2H), 5.97 - 5.86 (m, 1H), 3.78 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.15 - 3.01 (m, 1H), 3.01 - 2.87 (m, 1H), 2.76 - 2.60 (m, 1H), 2.09 - 1.93 (m, 1H), 0.79 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 439.20 (M+1);
단계-3: (R)-2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세트산(215d)
MeOH/THF(6㎖, 1:1) 중 (R)-에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세테이트 아세테이트(215c)(120㎎, 0.274m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(2㎖) 중 LiOH.H2O(68.9㎎, 1.642m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 215d를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, (R)-2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세트산(215d)(32㎎, 28.5% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.15 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.87 - 7.73 (m, 4H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 - 7.17 (m, 3H), 7.04 (s, 2H), 6.98 - 6.86 (m, 2H), 5.90 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.47 (s, 2H), 3.16 - 3.03 (m, 1H), 3.01 - 2.85 (m, 1H), 2.77 - 2.57 (m, 1H), 2.11 - 1.95 (m, 1H); MS (ES+): 411.20 (M+1); MS (ES-): 409.10 (M-1).
반응식 216
(R)-2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세트산(216b)의 제조
단계-1: (R)-에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세테이트(216a)의 제조
다이옥산/THF(4㎖, 1:1) 중 (R)-에틸 2-(2-((6-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세테이트(215b)(180㎎, 0.480m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(114a)(194㎎, 0.72m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.959㎖, 1.919m㏖), PCy3(26.9㎎, 0.096m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(39.2㎎, 0.048m㏖) 및 Pd2(dba)3(43.9㎎, 0.048m㏖)를 사용해서 화합물 216a를 제조하여 방법-Y를 이용한 워크업 및 정제 후에, (R)-에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세테이트(216a)(140㎎, 66.6% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.26 - 8.15 (m, 1H), 7.73 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.53 - 7.49 (m, 2H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 1H), 7.35 - 7.32 (m, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 2H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 6.94 - 6.89 (m, 1H), 6.87 (s, 2H), 6.78 - 6.74 (m, 1H), 5.91 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.80 - 3.55 (m, 2H), 3.47 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.19 - 3.05 (m, 1H), 3.05 - 2.89 (m, 1H), 2.79 - 2.64 (m, 1H), 2.11 - 1.97 (m, 1H), 0.78 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 439.20 (M+1); (ES-): 437.10 (M-1).
단계-2: (R)-2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세트산(216b)의 제조
MeOH/THF(6㎖, 1:1) 중 (R)-에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세테이트(216a)(120㎎, 0.274m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(2㎖) 중 LiOH.H2O(68.9㎎, 1.642m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 216b를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, (R)-2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세트산(216b)(25㎎, 22.26% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.05 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 8.25 - 8.16 (m, 1H), 7.73 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 2H), 7.49 - 7.43 (m, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 7.29 - 7.22 (m, 2H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 6.95 - 6.84 (m, 3H, 2H D2O 교환 가능함), 6.79 - 6.73 (m, 1H), 5.91 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.43 (s, 2H), 3.21 - 3.07 (m, 1H), 3.04 - 2.88 (m, 1H), 2.76 - 2.61 (m, 1H), 2.15 - 1.98 (m, 1H); MS (ES+): 411.10 (M+1); (ES-): 409.10 (M-1).
반응식 217
2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)페닐)아세트산(217e)의 제조
단계-1: 메틸 2-(2-((6-브로모-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)페닐)아세테이트(217c)의 제조
DMF(15㎖) 중 5-브로모-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온(217a)(500㎎, 2.202m㏖; CAS # 84712-08-3)로부터, 반응식 1의 단계-1에서 보고한 절차에 따라서, 수소화나트륨(132㎎, 3.30m㏖) 및 메틸 2-(2-(클로로메틸)페닐)아세테이트(217b)(437㎎, 2.202m㏖; CAS # 95360-33-1)를 사용해서 화합물 217c를 제조하여, 방법-J를 이용한 워크업 및 정제 후에, 메틸 2-(2-((6-브로모-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)페닐)아세테이트(217c)(360㎎, 42.0% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.30 - 7.24 (m, 2H), 7.24 - 7.19 (m, 2H), 7.19 - 7.16 (m, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 1H), 6.96 - 6.88 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.37 (s, 3H); MS (ES+): 389.00 및 411.00 (M+1).
단계-2: 메틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)페닐)아세테이트(217d)의 제조
다이옥산/THF(4㎖, 1:1) 중 메틸 2-(2-((6-브로모-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)페닐)아세테이트(217c)(180㎎, 0.462m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(9h)(187㎎, 0.694m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.925㎖, 1.850m㏖), PCy3(25.9㎎, 0.092m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(37.8㎎, 0.046m㏖) 및 Pd2(dba)3(42.3㎎, 0.046m㏖)을 사용해서 화합물 217d를 제조하여 방법-Y를 이용한 워크업 및 정제 후에, 메틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)페닐)아세테이트(217d)(120㎎, 57.3% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.46 - 8.38 (m, 1H), 7.90 - 7.83 (m, 1H), 7.80 - 7.69 (m, 2H), 7.64 - 7.58 (m, 1H), 7.46 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 2H), 7.06 - 7.00 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.89 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.44 (s, 3H); MS (ES+): 453.20 (M+1); (ES-): 451.10 (M-1).
단계-3: 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)페닐)아세트산(217e)의 제조
MeOH/THF(6㎖, 1:1) 중 메틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)페닐)아세테이트(217d)(120㎎, 0.265m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(2㎖) 중 LiOH.H2O(66.8㎎, 1.591m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 217e를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)페닐)아세트산(217e)(50㎎, 43% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.91 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.16 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.92 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.09 (m, 3H), 6.92 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.45 (s, 3H); MS (ES+): 439.10 (M+1); MS (ES-): 437.10 (M-1).
반응식 218
2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)페닐)아세트산(218b)의 제조
단계-1: 메틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)페닐)아세테이트(218a)의 제조
다이옥산/THF(4㎖, 1:1) 중 메틸 2-(2-((6-브로모-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)페닐)아세테이트(217c)(180㎎, 0.462m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(114a)(187㎎, 0.694m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.925㎖, 1.850m㏖), PCy3(25.9㎎, 0.092m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(37.8㎎, 0.046m㏖) 및 Pd2(dba)3(42.3㎎, 0.046m㏖)를 사용해서 화합물 218a를 제조하여 방법-Y를 이용한 워크업 및 정제 후에, 메틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)페닐)아세테이트(218a)(150㎎, 71.7% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.21 - 8.11 (m, 1H), 7.63 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.51 - 7.40 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 - 7.23 (m, 2H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.12 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.83 (s, 2H), 6.61 (dd, J = 6.1, 0.8 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.45 (s, 3H); MS (ES+): 453.20 (M+1).
단계-2: 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)페닐)아세트산(218b)의 제조
MeOH/THF(6㎖, 1:1) 중 메틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)페닐)아세테이트(218a)(150㎎, 0.331m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(2㎖) 중 LiOH.H2O(83㎎, 1.989m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 218b를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)페닐)아세트산(218b)(85㎎, 58.5% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.43 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.42 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.21 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.69 - 8.44 (m, 1H), 7.84 - 7.72 (m, 2H), 7.53 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 2H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 7.15 - 7.09 (m, 1H), 7.03 - 6.95 (m, 1H), 6.93 - 6.86 (m, 1H), 6.81 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.46 (s, 3H); MS (ES+): 439.10 (M+1); (ES-): 437.10 (M-1).
반응식 219
2-(2-((6-(3-카밤이미도일페닐)-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)페닐)아세트산(219c) 및 2-(2-((6-(3-카바모일페닐)-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)페닐)아세트산(219d)의 제조
단계-1: 메틸 2-(2-((3-메틸-2-옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)페닐)아세테이트(219a)의 제조
무수 다이옥산(20㎖) 중 메틸 2-(2-((6-브로모-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)페닐)아세테이트(217c)(360㎎, 0.925m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-4에서 보고한 절차에 따라서, BISPIN(470㎎, 1.850m㏖), KOAc(227㎎, 2.312m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(45.3㎎, 0.055m㏖)을 사용해서 화합물 219a를 제조하여 방법-L을 이용한 워크업 및 정제 후에, 메틸 2-(2-((3-메틸-2-옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)페닐)아세테이트(219a)(340㎎, 84% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 437.20 (M+1); 459.20 (M+Na).
단계-2: 메틸 2-(2-((6-(3-카밤이미도일페닐)-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)페닐)아세테이트(219b)의 제조
다이옥산/THF(4㎖, 1:1) 중 메틸 2-(2-((3-메틸-2-옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)페닐)아세테이트(219a)(340㎎, 0.779m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 3-브로모벤즈이미드아마이드 하이드로클로라이드(1g)(367㎎, 1.559m㏖), K3PO4(2M 수용액, 1.559㎖, 3.12m㏖), PCy3(43.7㎎, 0.156m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(63.6㎎, 0.078m㏖) 및 Pd2(dba)3(71.4㎎, 0.078m㏖)를 사용해서 화합물 219b를 제조하여 방법-AI를 사용한 워크업 및 정제 후에, 메틸 2-(2-((6-(3-카밤이미도일페닐)-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)페닐)아세테이트(219b)(200㎎, 59.9% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 429.20 (M+1); (ES-): 427.10 (M-1).
단계-3: 2-(2-((6-(3-카밤이미도일페닐)-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)페닐)아세트산(219c) 및 2-(2-((6-(3-카바모일페닐)-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)페닐)아세트산(219d)의 제조
MeOH/THF(6㎖, 1:1) 중 메틸 2-(2-((6-(3-카밤이미도일페닐)-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)페닐)아세테이트(219b)(200㎎, 0.467m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(2㎖) 중 LiOH.H2O(118㎎, 2.80m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 219c 및 219d를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((6-(3-카밤이미도일페닐)-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)페닐)아세트산(219c)(22㎎, 11.37% 수율) HCl 염을 백색 고체로서; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.02 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.91 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.21 (s, 1H), 7.97 - 7.89 (m, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 2H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.30 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 7.19 - 7.04 (m, 2H), 6.90 - 6.80 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.45 (s, 3H); MS (ES+): 415.20 (M+1); (ES-): 413.10 (M-1); 그리고 2-(2-((6-(3-카바모일페닐)-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)페닐)아세트산(219d)(10㎎, 5.16% 수율) 유리 염기를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.50 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 8.10 - 8.02 (m, 2H, 1H D2O 교환 가능함), 7.81 - 7.74 (m, 1H), 7.74 - 7.65 (m, 1H), 7.51 - 7.40 (m, 3H, 1H D2O 교환 가능함), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 7.24 - 7.11 (m, 2H), 6.92 - 6.84 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.43 (s, 3H); MS (ES+): 416.10 (M+1); (ES-): 414.10 (M-1).
반응식 220
2-(2-((5-(1-아미노-3-메틸아이소퀴놀린-5-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(220d)의 제조
단계-1: 5-클로로-3-메틸아이소퀴놀린-1-아민(220b)의 제조
1,5-다이클로로-3-메틸아이소퀴놀린(220a)(500㎎, 2.358m㏖; CAS # 1206973-83-2)로부터, 반응식 74의 단계-1에서 보고한 절차에 따라서, 아세트아마이드(2785㎎, 47.2m㏖) 및 K2CO3(978㎎, 7.07m㏖)를 사용해서 화합물 220b를 제조하여 방법-E를 이용한 워크업 및 정제 후에, 5-클로로-3-메틸아이소퀴놀린-1-아민(220b)(230㎎, 50.6% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.14 (dt, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.4, 7.5 Hz, 1H), 7.00 (s, 2H), 6.93 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 2.37 (d, J = 0.7 Hz, 3H); MS (ES+): 193.05 및 195.05 (M+1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노-3-메틸아이소퀴놀린-5-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(220c)의 제조
다이옥산/THF(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((1-아이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(2d)(200㎎, 0.418m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 5-클로로-3-메틸아이소퀴놀린-1-아민(220b)(161㎎, 0.836m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.836㎖, 1.672m㏖), PCy3(23.45㎎, 0.084m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(34.3㎎, 0.042m㏖) 및 Pd2(dba)3(38.3㎎, 0.042m㏖)를 사용해서 화합물 220c를 제조하여 방법-P를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노-3-메틸아이소퀴놀린-5-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(220c)(150㎎, 70.5% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 509.30 (M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(1-아미노-3-메틸아이소퀴놀린-5-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(220d)의 제조
MeOH/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노-3-메틸아이소퀴놀린-5-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(220c)(150㎎, 0.295m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(2㎖) 중 LiOH.H2O(74.3㎎, 1.770m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 220d를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노-3-메틸아이소퀴놀린-5-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(220d)(15㎎, 10.58% 수율) 유리 염기를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.87 - 7.77 (m, 2H), 7.67 - 7.58 (m, 1H), 7.56 - 7.34 (m, 4H, 2H D2O 교환 가능함), 7.30 - 7.21 (m, 2H), 7.21 - 7.11 (m, 1H), 6.95 - 6.82 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.14 - 4.95 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.55 (d, J = 6.5 Hz, 6H); MS (ES+): 481.20 (M+1); (ES-): 479.20 (M-1).
반응식 221
(S)-2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세트산(221d)의 제조
단계-1: (S)-에틸 2-(2-((6-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세테이트(221b)의 제조
DCM(10㎖) 중 (R)-6-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-올(221a)(500㎎, 2.347m㏖; CAS # 1270291-42-3)로부터, 반응식 8의 단계-1에서 보고한 절차에 따라서, 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(2b)(846㎎, 4.69m㏖), PPh3(1231㎎, 4.69m㏖) 및 DCM 중 DEAD(817㎎, 4.69m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 221b를 제조하여 방법-L을 이용한 워크업 및 정제 후에, (S)-에틸 2-(2-((6-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세테이트(221b)(310㎎, 35.2% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.52 - 7.42 (m, 2H), 7.35 - 7.25 (m, 2H), 7.25 - 7.15 (m, 2H), 6.96 - 6.88 (m, 1H), 5.88 - 5.77 (m, 1H), 4.01 - 3.87 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.05 - 2.91 (m, 1H), 2.91 - 2.76 (m, 1H), 2.69 - 2.56 (m, 1H), 2.03 - 1.89 (m, 1H), 1.04 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 397.00 및 399.00 (M+Na);
단계-2: (S)-에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세테이트(221c)의 제조
다이옥산/THF(4㎖, 1:1) 중 (S)-에틸 2-(2-((6-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세테이트(221b)(200㎎, 0.533m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(9h)(216㎎, 0.799m㏖), K3PO4(2M 수용액, 1.066㎖, 2.132m㏖), PCy3(29.9㎎, 0.107m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(43.5㎎, 0.053m㏖) 및 Pd2(dba)3(48.8㎎, 0.053m㏖)를 사용해서 화합물 221c를 제조하여 방법-Y를 이용한 워크업 및 정제 후에, (S)-에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세테이트(221c)(150㎎, 64.2% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.51 (s, 1H), 7.96 - 7.90 (m, 1H), 7.86 - 7.74 (m, 4H), 7.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34 - 7.18 (m, 3H), 7.00 - 6.88 (m, 4H, 2H D2O 교환 가능함), 5.92 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.78 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.15 - 3.02 (m, 1H), 3.02 - 2.84 (m, 1H), 2.76 - 2.61 (m, 1H), 2.07 - 1.93 (m, 1H), 0.79 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 439.20 (M+1).
단계-3: (S)-2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세트산(221d)의 제조
MeOH/THF(6㎖, 1:1) 중 (S)-에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세테이트(221c)(200㎎, 0.456m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(2㎖) 중 LiOH.H2O(115㎎, 2.74m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 221d를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, (S)-2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세트산(221d)(30㎎, 16.03% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.23 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 8.57 - 8.45 (m, 1H), 8.01 - 7.92 (m, 1H), 7.86 - 7.74 (m, 4H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 7.10 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 6.98 - 6.87 (m, 2H), 5.90 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.47 (s, 2H), 3.16 - 3.03 (m, 1H), 3.01 - 2.87 (m, 1H), 2.76 - 2.60 (m, 1H), 2.11 - 1.96 (m, 1H).; MS (ES+): 411.15 (M+1); (ES-): 409.10 (M-1).
반응식 222
(S)-2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세트산(222b)의 제조
단계-1: (S)-에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세테이트(222a)의 제조
다이옥산/THF(4㎖, 1:1) 중 (S)-에틸 2-(2-((6-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세테이트(221b)(200㎎, 0.533m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(114a)(216㎎, 0.799m㏖), K3PO4(2M 수용액, 1.066㎖, 2.132m㏖), PCy3(29.9㎎, 0.107m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(43.5㎎, 0.053m㏖) 및 Pd2(dba)3(48.8㎎, 0.053m㏖)를 사용해서 화합물 222a를 제조하여 방법-Y를 이용한 워크업 및 정제 후에, (S)-에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세테이트(222a)(150㎎, 64.2% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.27 - 8.15 (m, 1H), 7.73 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.54 - 7.42 (m, 3H), 7.43 - 7.31 (m, 2H), 7.31 - 7.16 (m, 3H), 6.95 - 6.81 (m, 3H, 2H D2O 교환 가능함), 6.81 - 6.73 (m, 1H), 5.91 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.75 - 3.57 (m, 2H), 3.47 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.19 - 3.05 (m, 1H), 3.05 - 2.89 (m, 1H), 2.80 - 2.63 (m, 1H), 2.12 - 1.95 (m, 1H), 0.78 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 439.20 (M+1).
단계-2: (S)-2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세트산(222b)의 제조
MeOH/THF(6㎖, 1:1) 중 (S)-에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세테이트(222a)(200㎎, 0.456m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(2㎖) 중 LiOH.H2O(115㎎, 2.74m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 222b를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, (S)-2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세트산(222b)(65㎎, 34.7% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.05 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 8.27 - 8.18 (m, 1H), 7.72 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 2H), 7.49 - 7.43 (m, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 2H), 7.29 - 7.22 (m, 2H), 7.22 - 7.14 (m, 1H), 7.07 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 6.93 - 6.86 (m, 1H), 6.78 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.90 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.43 (s, 2H), 3.20 - 3.05 (m, 1H), 3.04 - 2.89 (m, 1H), 2.78 - 2.62 (m, 1H), 2.15 - 1.98 (m, 1H).; MS (ES+): 411.10 (M+1); (ES-): 409.10 (M-1).
반응식 223
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-사이클로펜틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(223b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-사이클로펜틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(223a)의 제조
다이옥산/THF(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-사이클로펜틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(42a)(200㎎, 0.437m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, (1-아미노아이소퀴놀린-5-일)보론산(18a)(123㎎, 0.656m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.875㎖, 1.749m㏖), PCy3(24.53㎎, 0.087m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(35.7㎎, 0.044m㏖) 및 Pd2(dba)3(40.0㎎, 0.044m㏖)를 사용해서 화합물 223a를 제조하여 방법-Y를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-사이클로펜틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(223a)(150㎎, 65.9% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.88 - 7.70 (m, 3H), 7.61 - 7.46 (m, 3H), 7.25 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.94 - 6.85 (m, 3H), 6.82 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.23 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 3.60 - 3.52 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.23 - 2.13 (m, 2H), 2.13 - 2.03 (m, 2H), 1.96 - 1.87 (m, 2H), 1.68 - 1.60 (m, 2H), 0.70 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 521.25 (M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-사이클로펜틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(223b)의 제조
MeOH/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-사이클로펜틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(223a)(150㎎, 0.288m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(2㎖) 중 LiOH.H2O(72.5㎎, 1.729m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 223b를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-사이클로펜틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(223b)(45㎎, 31.7% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.30 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.10 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.15 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.92 - 7.78 (m, 3H), 7.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 1H), 7.31 - 7.20 (m, 2H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 6.99 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.95 - 6.83 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.32 - 5.13 (m, 1H), 3.47 (s, 2H), 2.25 - 2.11 (m, 2H), 2.11 - 1.99 (m, 2H), 1.99 - 1.83 (m, 2H), 1.82 - 1.62 (m, 2H).; MS (ES+): 493.20 (M+1); (ES-): 491.20 (M-1); C30H28N4O3.HCl.1.75H2O에 대한 분석 계산치: C, 64.28; H, 5.84; Cl, 6.32; N, 9.99; 실측치: C, 64.22; H, 5.72; Cl, 6.09; N, 9.94.
반응식 224
2-(2-((5-(3-카밤이미도일페닐)-1-사이클로펜틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(224b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(3-카밤이미도일페닐)-1-사이클로펜틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(224a)의 제조
다이옥산/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((1-사이클로펜틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(42b)(500㎎, 0.991m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 3-브로모벤즈이미드아마이드 하이드로클로라이드(1g)(467㎎, 1.982m㏖), K3PO4(2M 수용액, 1.982㎖, 3.96m㏖), PCy3(55.6㎎, 0.198m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(81㎎, 0.099m㏖) 및 Pd2(dba)3(91㎎, 0.099m㏖)를 사용해서 화합물 224a를 제조하여 방법-AI를 사용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(3-카밤이미도일페닐)-1-사이클로펜틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(224a)(300㎎, 60.9% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.39 (s, 3H), 8.22 - 8.05 (m, 3H), 7.91 - 7.84 (m, 2H), 7.81 - 7.74 (m, 1H), 7.74 - 7.65 (m, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 2H), 7.19 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.97 - 6.88 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.23 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 3.66 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.21 - 2.09 (m, 2H), 2.09 - 1.98 (m, 2H), 1.94 - 1.85 (m, 2H), 1.76 - 1.69 (m, 2H), 0.78 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 497.20 (M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(3-카밤이미도일페닐)-1-사이클로펜틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(224b)의 제조
MeOH/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(3-카밤이미도일페닐)-1-사이클로펜틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(224a)(300㎎, 0.604m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(2㎖) 중 LiOH.H2O(152㎎, 3.62m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 224b를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(3-카밤이미도일페닐)-1-사이클로펜틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(224b)(55㎎, 19.43% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.09 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.48 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 9.23 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.18 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.92 - 7.82 (m, 2H), 7.82 - 7.74 (m, 1H), 7.70 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 2H), 7.23-7.14 (m, 1H), 6.99 - 6.83 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.30 - 5.10 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 2.26 - 2.10 (m, 2H), 2.10 - 1.97 (m, 2H), 1.97 - 1.82 (m, 2H), 1.80 - 1.63 (m, 2H); MS (ES+): 469.20 (M+1); (ES-): 467.20 (M-1).
반응식 225
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-사이클로헥실-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(225b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-사이클로헥실-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(225a)의 제조
다이옥산/THF(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-사이클로헥실-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(48a)(300㎎, 0.636m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, (1-아미노아이소퀴놀린-5-일)보론산(18a)(179㎎, 0.955m㏖), K3PO4(2M 수용액, 1.273㎖, 2.55m㏖), PCy3(35.7㎎, 0.127m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(52.0㎎, 0.064m㏖) 및 Pd2(dba)3(58.3㎎, 0.064m㏖)를 사용해서 화합물 225a를 제조하여 방법-Y를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-사이클로헥실-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(225a)(250㎎, 73.5% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.74 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.62 - 7.44 (m, 3H), 7.28 - 7.24 (m, 2H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.96 - 6.86 (m, 3H), 6.83 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.78 - 4.59 (m, 1H), 3.58 - 3.46 (m, 4H), 2.04 - 1.68 (m, 10H), 0.69 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 535.30 (M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-사이클로헥실-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(225b)의 제조
MeOH/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-사이클로헥실-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(225a)(250㎎, 0.468m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(2㎖) 중 LiOH.H2O(118㎎, 2.81m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 225b를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-사이클로헥실-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(225b)(75㎎, 31.7% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.29 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.03 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.14 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.00 - 7.89 (m, 2H), 7.89 - 7.80 (m, 2H), 7.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 7.00 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.94 - 6.85 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.78 - 4.58 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 2.07 - 1.81 (m, 6H), 1.81 - 1.64 (m, 1H), 1.64 - 1.43 (m, 2H), 1.43 - 1.19 (m, 1H).; MS (ES+): 507.20 (M+1); (ES-): 505.20 (M-1).
반응식 226
2-(2-((5-(3-카밤이미도일페닐)-1-사이클로헥실-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(226b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(3-카밤이미도일페닐)-1-사이클로헥실-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(226a)의 제조
다이옥산/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((1-사이클로헥실-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(48b)(430㎎, 0.829m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 3-브로모벤즈이미드아마이드 하이드로클로라이드(1g)(391㎎, 1.659m㏖), K3PO4(2M 수용액, 1.659㎖, 3.32m㏖), PCy3(46.5㎎, 0.166m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(67.7㎎, 0.083m㏖) 및 Pd2(dba)3(76㎎, 0.083m㏖)를 사용해서 화합물 226a를 제조하여 방법-AI를 사용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(3-카밤이미도일페닐)-1-사이클로헥실-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(226a)(160㎎, 37.8% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.24 (s, 3H), 8.19 - 8.01 (m, 3H), 7.92 - 7.81 (m, 2H), 7.81 - 7.73 (m, 1H), 7.73 - 7.64 (m, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 2H), 7.19 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.98 - 6.86 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.76 - 4.58 (m, 1H), 3.70 - 3.62 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 1.96 - 1.69 (m, 10H), 0.77 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 511.30 (M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(3-카밤이미도일페닐)-1-사이클로헥실-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(226b)의 제조
MeOH/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(3-카밤이미도일페닐)-1-사이클로헥실-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(226a)(160㎎, 0.313m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(2㎖) 중 LiOH.H2O(79㎎, 1.880m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 226b를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(3-카밤이미도일페닐)-1-사이클로헥실-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(226b)(60㎎, 39.7% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.12 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.54 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 9.33 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.23 - 8.14 (m, 2H), 8.09 (dt, 1H), 7.89 (d, 2H), 7.83 - 7.75 (m, 1H), 7.69 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 2H), 7.23 - 7.13 (m, 1H), 6.98 - 6.84 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.77 - 4.55 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.05 - 1.79 (m, 6H), 1.79 - 1.16 (m, 4H); MS (ES+): 483.20 (M+1); (ES-): 481.20 (M-1).
반응식 227
2-(2-((5-(3-카밤이미도일페닐)-7-(피리딘-2-일메톡시)벤조퓨란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(227i)의 제조
단계-1: 에틸 5-브로모-7-메톡시벤조퓨란-3-카복실레이트(227b)의 제조
DCM(50㎖) 중 5-브로모-2-하이드록시-3-메톡시벤즈알데하이드(227a)(10g, 43.3m㏖; CAS # 5034-74-2)의 용액에 HBF4.Et2O(1.071㎖, 4.33m㏖)를 첨가한 후에, 에틸 다이아조아세테이트(톨루엔 중 15%, 62.9㎖, 91m㏖)의 용액을 RT에서 첨가하였다(첨가 후에 가스가 방출됨). 얻어진 혼합물을 20분 동안 RT에서 교반하고, 농축건조시켜 갈색의 걸쭉한 오일을 제공하였다. 얻어진 오일에 진한 황산(5.77㎖, 108m㏖)을 서서히 첨가하고, 10분 동안 RT에서 교반하였다. 혼합물을 DCM(100㎖)으로 희석시키고, NaHCO3(20g)를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 20시간 동안 RT에서 교반하고, 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 방법-AO를 사용해서 정제하여 에틸 5-브로모-7-메톡시벤조퓨란-3-카복실레이트(227b)(5.9g, 45.6% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.79 (s, 1H), 7.65 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계-2: 에틸 5-브로모-7-하이드록시벤조퓨란-3-카복실레이트(227c)의 제조
DCM(50㎖) 중 에틸 5-브로모-7-메톡시벤조퓨란-3-카복실레이트(227b)(2g, 6.69m㏖)로부터, 반응식-94의 단계-1에서 보고한 절차에 따라서 삼브로민화붕소(1.454㎖, 15.38m㏖)를 사용해서 화합물 227c를 제조하여 방법-K를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 5-브로모-7-하이드록시벤조퓨란-3-카복실레이트(227c)(1.25g, 66% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.95 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.51 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.34 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계-3: 에틸 5-브로모-7-(피리딘-2-일메톡시)벤조퓨란-3-카복실레이트(227d)의 제조
DMF(5㎖) 중 에틸 5-브로모-7-하이드록시벤조퓨란-3-카복실레이트(227c)(450㎎, 1.578m㏖)로부터, 반응식-106의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, 2-(클로로메틸)피리딘, HCl(259㎎, 1.578m㏖), K2CO3(654㎎, 4.74m㏖)를 사용하고, rt에서 14시간 동안 교반하여 화합물 227d를 제조하였다. 이는 워크업 후에 에틸 5-브로모-7-(피리딘-2-일메톡시)벤조퓨란-3-카복실레이트(227d)(568㎎, 96% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.82 (s, 1H), 8.62 (ddd, J = 4.9, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.89 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 - 7.34 (m, 2H), 5.42 (s, 2H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 376.0 (M+1).
단계-4:(5-브로모-7-(피리딘-2-일메톡시)벤조퓨란-3-일)메탄올(227e)의 제조
DCM(2.66㎖) 중 에틸 5-브로모-7-(피리딘-2-일메톡시)벤조퓨란-3-카복실레이트(227d)(500㎎, 1.329m㏖)로부터, 반응식-2의 단계-1에서 보고한 절차에 따라서 DCM(3.99㎖, 3.99m㏖) 중 DIBAL의 1.0M 용액을 사용해서 화합물 227e를 제조하여 방법-BC를 이용한 워크업 및 정제 후에, (5-브로모-7-(피리딘-2-일메톡시)벤조퓨란-3-일)메탄올(227e)(0.141g, 32% 수율)을 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.63 - 8.59 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.88 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 1H), 7.21 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.22 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 5.6, 1.1 Hz, 2H); MS (ES+): 334.0 (M+1).
단계-5: 에틸 2-(2-((5-브로모-7-(피리딘-2-일메톡시)벤조퓨란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(227f)의 제조
DCM(3㎖) 중 (5-브로모-7-(피리딘-2-일메톡시)벤조퓨란-3-일)메탄올(227e)(130㎎, 0.389m㏖)로부터, 반응식-2의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, PPh3(117㎎, 0.447m㏖), 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(2b)(77㎎, 0.428m㏖) 및 DCM(3㎖) 중 DCAD(164㎎, 0.447m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 227f를 제조하여 방법-AV를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-브로모-7-(피리딘-2-일메톡시)벤조퓨란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(227f)(148㎎, 77% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 496.1 (M+1).
단계-6: 에틸 2-(2-((7-(피리딘-2-일메톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조퓨란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(227g)의 제조
무수 다이옥산(20㎖) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-7-(피리딘-2-일메톡시)벤조퓨란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(227f)(0.3g, 0.604m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-4에서 보고한 절차에 따라서, BISPIN(0.307g, 1.209m㏖), KOAc(0.178g, 1.813m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(0.074g, 0.091m㏖)을 사용해서 화합물 227g를 제조하여 방법-BB를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((7-(피리딘-2-일메톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조퓨란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(227g)(245㎎, 74.6% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 543.7 (M+1).
단계-7: 에틸 2-(2-((5-(3-카밤이미도일페닐)-7-(피리딘-2-일메톡시)벤조퓨란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(227h)의 제조
다이옥산(15㎖) 중 에틸 2-(2-((7-(피리딘-2-일메톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조퓨란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(227g)(240㎎, 0.442m㏖)로부터, 반응식-112의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, 3-브로모벤즈이미드아마이드 하이드로클로라이드(1g)(156㎎, 0.662m㏖), K3PO4(4M 수용액, 0.442㎖, 1.767m㏖), PCy3(37.2㎎, 0.132m㏖) 및 Pd2(dba)3(40.4㎎, 0.044m㏖)를 사용해서 화합물 227h를 제조하여 방법-F를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(3-카밤이미도일페닐)-7-(피리딘-2-일메톡시)벤조퓨란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(227h)(95㎎, 0.177m㏖, 40.2% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 535.7 (M+1).
단계-8: 2-(2-((5-(3-카밤이미도일페닐)-7-(피리딘-2-일메톡시)벤조퓨란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(227i)의 제조
THF(1㎖), ACN(0.5㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(3-카밤이미도일페닐)-7-(피리딘-2-일메톡시)벤조퓨란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(227h)(90㎎, 0.168m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, LiOH.H2O(0.504㎖, 0.504m㏖)의 1N 용액을 사용해서 화합물 227i를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(3-카밤이미도일페닐)-7-(피리딘-2-일메톡시)벤조퓨란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(227i)(16㎎, 18.76% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.44 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 9.09 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.65 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.14 (s, 2H), 8.09 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.96 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.82 - 7.66 (m, 4H), 7.53 (s, 1H), 7.45 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.32 - 7.16 (m, 3H), 6.93 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 3.54 (s, 2H). MS (ES+): 508.2 (M+1); (ES-): 506.1 (M-1).
반응식 228
2-(2-((5-(3-카밤이미도일페닐)-7-(티아졸-2-일메톡시)벤조퓨란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(228f)의 제조
단계-1: 에틸 5-브로모-7-(티아졸-2-일메톡시)벤조퓨란-3-카복실레이트(228a)의 제조
DMF(5㎖) 중 에틸 5-브로모-7-하이드록시벤조퓨란-3-카복실레이트(227c)(450㎎, 1.578m㏖)로부터, 반응식-106의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, 2-(클로로메틸)티아졸(211㎎, 1.578m㏖; CAS # 3364-78-1), K2CO3(654㎎, 4.74m㏖)를 사용하고, RT에서 14시간 동안 교반하여 화합물 228a를 제조하였다. 이는 워크업 후에 에틸 5-브로모-7-(티아졸-2-일메톡시)벤조퓨란-3-카복실레이트(228a)(587㎎, 97% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.83 (s, 1H), 7.90 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 381.98 (M+1).
단계-2:(5-브로모-7-(티아졸-2-일메톡시)벤조퓨란-3-일)메탄올(228b)의 제조
DCM(2.61㎖) 중 에틸 5-브로모-7-(티아졸-2-일메톡시)벤조퓨란-3-카복실레이트(228a)(500㎎, 1.308m㏖)로부터, 반응식-2의 단계-1에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서 DCM(3.92㎖, 3.92m㏖) 중 DIBAL의 1.0M 용액을 사용해서 화합물 228b를 제조하여 방법-BC를 이용한 워크업 및 정제 후에, (5-브로모-7-(티아졸-2-일메톡시)벤조퓨란-3-일)메탄올(228b)(0.243g, 55% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.93 (s, 1H), 7.89 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 5.23 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 5.6, 1.1 Hz, 2H); MS (ES+): 339.9 (M+1).
단계-3: 에틸 2-(2-((5-브로모-7-(티아졸-2-일메톡시)벤조퓨란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(228c)의 제조
DCM(5㎖) 중 (5-브로모-7-(티아졸-2-일메톡시)벤조퓨란-3-일)메탄올(228b)(235㎎, 0.691m㏖)로부터, 반응식-2의 단계-2에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서, PPh3(208㎎, 0.794m㏖), 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(2b)(137㎎, 0.760m㏖) 및 DCM(5㎖) 중 DCAD(292㎎, 0.794m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 228c를 제조하여 방법-AV를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-브로모-7-(티아졸-2-일메톡시)벤조퓨란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(228c)(285㎎, 82% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.14 (s, 1H), 7.89 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 2H), 6.97 - 6.88 (m, 1H), 5.69 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 3.94 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.56 (s, 2H), 0.99 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 502.0 (M+1).
단계-4: 에틸 2-(2-((5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-7-(티아졸-2-일메톡시)벤조퓨란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(228d)의 제조
무수 다이옥산(20㎖) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-7-(티아졸-2-일메톡시)벤조퓨란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(228c)(0.3g, 0.597m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-4에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서 BISPIN(0.303g, 1.194m㏖), KOAc(0.176g, 1.791m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(0.073g, 0.090m㏖)를 사용해서 화합물 228d를 제조하여 방법-BB를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-7-(티아졸-2-일메톡시)벤조퓨란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(228d)(203㎎, 61.9% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 549.7 (M+1).
단계-5: 에틸 2-(2-((5-(3-카밤이미도일페닐)-7-(티아졸-2-일메톡시)벤조퓨란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(228e)의 제조
다이옥산(12㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-7-(티아졸-2-일메톡시)벤조퓨란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(228d)(190㎎, 0.346m㏖)로부터, 반응식-112의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서 3-브로모벤즈이미드아마이드 하이드로클로라이드(1g)(122㎎, 0.519m㏖), K3PO4의 4M 용액(0.346㎖, 1.383m㏖), PCy3(29.1㎎, 0.104m㏖) 및 Pd2(dba)3(31.7㎎, 0.035m㏖)를 사용해서 화합물 228e를 제조하여 방법-F를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(3-카밤이미도일페닐)-7-(티아졸-2-일메톡시)벤조퓨란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(228e)(43㎎, 23% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.14 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.90 - 7.79 (m, 3H), 7.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.55 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 2H), 6.93 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.78 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 3.73 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.56 (s, 2H), 0.85 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 541.7 (M+1).
단계-6: 2-(2-((5-(3-카밤이미도일페닐)-7-(티아졸-2-일메톡시)벤조퓨란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(228f)의 제조
THF(0.5㎖), 아세토나이트릴(0.25㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(3-카밤이미도일페닐)-7-(티아졸-2-일메톡시)벤조퓨란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(228e)(40㎎, 0.074m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, LiOH.H2O(0.222㎖, 0.222m㏖)의 1N 용액을 사용해서 화합물 228f를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(3-카밤이미도일페닐)-7-(티아졸-2-일메톡시)벤조퓨란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(228f)(18㎎, 48% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.44 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 9.10 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.20 - 8.14 (m, 2H), 8.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.81 - 7.67 (m, 3H), 7.59 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.18 (m, 3H), 6.98 - 6.87 (m, 1H), 5.79 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 3.54 (s, 2H). MS (ES+): 514.1 (M+1); (ES-): 512.1 (M-1).
반응식 229
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-7-메톡시벤조퓨란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(229f)의 제조
단계-1:(5-브로모-7-메톡시벤조퓨란-3-일)메탄올(229b)의 제조
THF(20㎖) 중 5-브로모-7-메톡시벤조퓨란-3-카복실산(229a)(880㎎, 3.25m㏖; CAS#: 1875597-44-6)으로부터, 반응식-12의 단계-1에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서 N-메틸몰폴린(0.428㎖, 3.90m㏖), 아이소뷰틸 클로로포메이트(0.512㎖, 3.90m㏖), 물(2.0㎖) 중 NaBH4(368㎎, 9.74m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 229b를 제조하였다. 이는 방법-AW를 이용한 워크업 및 정제 후에, (5-브로모-7-메톡시벤조퓨란-3-일)메탄올(229b)(458㎎, 55% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.89 (s, 1H), 7.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.20 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 5.6, 1.1 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-브로모-7-메톡시벤조퓨란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(229c)의 제조
DCM(10㎖) 중 (5-브로모-7-메톡시벤조퓨란-3-일)메탄올(229b)(300㎎, 1.167m㏖)로부터, 반응식-2의 단계-2에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서 PPh3(352㎎, 1.342m㏖), 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(2b)(231㎎, 1.284m㏖) 및 DCM(5㎖) 중 DCAD(493㎎, 1.342m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 229c를 제조하여 방법-BD를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-브로모-7-메톡시벤조퓨란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(229c)(365㎎, 74.6% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.10 (s, 1H), 7.42 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.36 - 7.12 (m, 4H), 6.97 - 6.89 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.01 - 3.90 (m, 5H), 3.56 (s, 2H), 1.01 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 441.1/443.0 (M+Na).
단계-3: 에틸 2-(2-((7-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조퓨란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(229d)의 제조
무수 다이옥산(30㎖) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-7-메톡시벤조퓨란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(229c)(350㎎, 0.835m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-4에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서, BISPIN(424㎎, 1.670m㏖), KOAc(246㎎, 2.504m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(102㎎, 0.125m㏖)을 사용해서 화합물 229d를 제조하여 방법-L을 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((7-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조퓨란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(229d)(217㎎, 55.7% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 489.2 (M+Na).
단계-4: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-7-메톡시벤조퓨란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(229e)의 제조
다이옥산(15㎖) 중 에틸 2-(2-((7-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조퓨란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(229d)(200㎎, 0.429m㏖)로부터, 반응식-112의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, 7-브로모아이소퀴놀린-1-아민(37a)(191㎎, 0.858m㏖), K3PO4(4M 수용액, 0.429㎖, 1.716m㏖), PCy3(36.1㎎, 0.129m㏖) 및 Pd2(dba)3(58.9㎎, 0.064m㏖)를 사용해서 화합물 229e를 제조하여 방법-E를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-7-메톡시벤조퓨란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(229e)(195㎎, 94% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 483.2 (M+1).
단계-5: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-7-메톡시벤조퓨란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(229f)의 제조
THF(2.4㎖), ACN(1.2㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-7-메톡시벤조퓨란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(229e)(190㎎, 0.394m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, LiOH.H2O(1.181㎖, 1.181m㏖)의 1N 용액을 사용해서 화합물 229f를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-7-메톡시벤조퓨란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(229f)(50㎎, 27.9% 수율) 염산염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.19 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.19 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.18 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.96 (s, 1H), 8.42 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.33 - 7.16 (m, 4H), 7.05 - 6.73 (m, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.55 (s, 2H). MS (ES+): 455.1 (M+1); (ES-): 453.1 (M-1).
반응식 230
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-7-메톡시벤조퓨란-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세트산(230d)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모-7-메톡시벤조퓨란-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(230a)의 제조
DCM(10㎖) 중 (5-브로모-7-메톡시벤조퓨란-3-일)메탄올(229b)(300㎎, 1.167m㏖)로부터, 반응식-2의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, PPh3(352㎎, 1.342m㏖), 에틸 2-(2-하이드록시-4-메틸페닐)아세테이트(15a)(249㎎, 1.284m㏖) 및 DCM(5㎖) 중 DCAD(493㎎, 1.342m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 230a를 제조하여 방법-BD를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-브로모-7-메톡시벤조퓨란-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(230a)(430㎎, 85% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 433.0/435.0 (M+1); 455.0/457.0 (M+Na).
단계-2: 에틸 2-(2-((7-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조퓨란-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(230b)의 제조
무수 다이옥산(30㎖)중 에틸 2-(2-((5-브로모-7-메톡시벤조퓨란-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(230a)(380㎎, 0.877m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-4에서 보고한 절차에 따라서, BISPIN(445㎎, 1.754m㏖), KOAc(258㎎, 2.63m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(107㎎, 0.132m㏖)을 사용해서 화합물 230b를 제조하여 방법-L을 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((7-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조퓨란-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(230b)(320㎎, 76% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 503.2 (M+Na).
단계-3: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-7-메톡시벤조퓨란-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(230c)의 제조
다이옥산(20㎖) 중 에틸 2-(2-((7-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조퓨란-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(230b)(0.3g, 0.625m㏖)로부터, 반응식-112의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, 7-브로모아이소퀴놀린-1-아민(37a)(0.223g, 0.999m㏖), K3PO4(4M 수용액, 0.625㎖, 2.498m㏖), PCy3(0.053g, 0.187m㏖) 및 Pd2(dba)3(0.086g, 0.094m㏖)를 사용해서 화합물 230c를 제조하여 방법-AM을 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-7-메톡시벤조퓨란-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(230c)(245㎎, 79% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다. MS (ES+): 497.2 (M+1).
단계 4: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-7-메톡시벤조퓨란-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세트산(230d)의 제조
THF(3㎖), ACN(1.5㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-7-메톡시벤조퓨란-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세테이트(230c)(240㎎, 0.483m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, LiOH.H2O(1.45㎖, 1.45m㏖)의 1N 용액을 사용해서 화합물 230d를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-7-메톡시벤조퓨란-3-일)메톡시)-4-메틸페닐)아세트산(230d)(116㎎, 51.2% 수율) 염산염을 연한 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.31 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.14 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.29 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 9.00 (s, 1H), 8.43 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.12 - 7.04 (m, 2H), 6.75 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 2.32 (s, 3H). MS (ES+): 469.1 (M+1); (ES-): 467.1 (M-1).
반응식 231
2-(2-((2-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)벤조퓨란-4-일)메톡시)페닐)아세트산(231f)의 제조
단계-1: 2-클로로-4-메틸벤조퓨란(231b)의 제조
-78℃까지 냉각시킨 N2 하에 THF(12㎖) 중 4-메틸벤조퓨란(231a)(620㎎, 4.69m㏖; CAS # 5670-23-5)의 용액에 리튬 다이아이소프로필아마이드(LDA)(헥산 중 1.5M, 4.69㎖, 7.04m㏖)를 적가하고, -78℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 건조 THF(5㎖) 중 퍼클로로에탄(1666㎎, 7.04m㏖)의 용액을 -78℃에서 첨가하고, 혼합물을 RT까지 밤새 가온시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 2M HCl을 이용해서 반응 중단시키고, 에터로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고 나서, 건조 여과시킨 후에 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 방법-BE를 사용해서 정제하여 2-클로로-4-메틸벤조퓨란(231b)을 무색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 7.23 - 7.20 (m, 1H), 7.12 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H).
단계-2: 4-(브로모메틸)-2-클로로벤조퓨란(231c)의 제조
CCl4(10㎖) 중 2-클로로-4-메틸벤조퓨란(231b)(780㎎, 4.68m㏖)의 용액에 NBS(917㎎, 5.15m㏖) 및 벤조일 퍼옥사이드(170㎎, 0.702m㏖)를 첨가하고, 환류에서 밤새 가열하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, CCl4로 세척하였다. 용매를 진공에서 제거하여 4-(브로모메틸)-2-클로로벤조퓨란(231c)(1.14g, 99% 수율)를 황색 오일로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 그대로 다음 단계에서 사용하였다; MS (ES+): 245.0 (M+1).
단계-3: 에틸 2-(2-((2-클로로벤조퓨란-4-일)메톡시)페닐)아세테이트(231d)의 제조
아세톤(12㎖) 중 4-(브로모메틸)-2-클로로벤조퓨란(231c)(1.1g, 4.48m㏖)로부터, 반응식-106의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, K2CO3(1.858g, 13.44m㏖), 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(2b)(0.888g, 4.93m㏖)를 사용하고, 45℃에서 2시간 동안 가열해서 화합물 231d를 제조하였다. 이는 방법-BF를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((2-클로로벤조퓨란-4-일)메톡시)페닐)아세테이트(231d)(188㎎, 12.17% 수율)를 오렌지색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.62 - 7.55 (m, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 2H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 7.16 - 7.09 (m, 2H), 6.93 (td, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.97 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 1.06 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계-4: 에틸 2-(2-((2-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)벤조퓨란-4-일)메톡시)페닐)아세테이트(231e)의 제조
다이옥산/2Me-THF(9㎖) 중 에틸 2-(2-((2-클로로벤조퓨란-4-일)메톡시)페닐)아세테이트(231d)(180㎎, 0.522m㏖)로부터, 반응식-112의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(9h)(212㎎, 0.783m㏖), K3PO4(4M 수용액, 0.522㎖, 2.088m㏖), Pd2(dba)3(96㎎, 0.104m㏖) 및 PCy3(58.6㎎, 0.209m㏖)를 사용해서 화합물 231e를 제조하여 방법-BG를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((2-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)벤조퓨란-4-일)메톡시)페닐)아세테이트(231e)(110㎎, 46.6% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 453.2 (M+1).
단계-5: 2-(2-((2-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)벤조퓨란-4-일)메톡시)페닐)아세트산(231f)의 제조
MeOH/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((2-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)벤조퓨란-4-일)메톡시)페닐)아세테이트(231e)(108㎎, 0.239m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(2㎖) 중 LiOH.H2O(50㎎, 1.192m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 231f를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((2-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)벤조퓨란-4-일)메톡시)페닐)아세트산(231f)(65㎎, 64.2% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.33 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 9.25 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 9.14 (s, 1H), 8.47 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.74 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.70 - 7.59 (m, 1H), 7.50 - 7.36 (m, 2H), 7.34 - 7.21 (m, 3H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.61 (s, 2H); 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.06 (s, 1H), 8.44 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.71 - 7.57 (m, 2H), 7.41 (q, J = 4.0, 3.4 Hz, 2H), 7.23 (dd, J = 8.5, 6.5 Hz, 3H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.59 (s, 2H); MS (ES+): 425.2 (M+1); (ES-): 423.1 (M-1).
반응식 232
2-(2-((2-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)벤조퓨란-4-일)메톡시)페닐)아세트산(232b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((2-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)벤조퓨란-4-일)메톡시)페닐)아세테이트(232a)의 제조
다이옥산/2Me-THF(9㎖, 2:1) 중 에틸 2-(2-((2-클로로벤조퓨란-4-일)메톡시)페닐)아세테이트(231d)(190㎎, 0.551m㏖)로부터, 반응식-112의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(114a)(223㎎, 0.827m㏖), K3PO4(4M 수용액, 0.551㎖, 2.204m㏖), Pd2(dba)3(101㎎, 0.110m㏖) 및 PCy3(61.8㎎, 0.220m㏖)를 사용해서 화합물 232a를 제조하여 방법-BG를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((2-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)벤조퓨란-4-일)메톡시)페닐)아세테이트(232a)(156㎎, 62.6% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 453.2 (M+1).
단계-2: 2-(2-((2-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)벤조퓨란-4-일)메톡시)페닐)아세트산(232b)의 제조
MeOH/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((2-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)벤조퓨란-4-일)메톡시)페닐)아세테이트(232a)(156㎎, 0.345m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(2㎖) 중 LiOH.H2O(70㎎, 1.668m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 232b를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((2-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)벤조퓨란-4-일)메톡시)페닐)아세트산(232b)(69㎎, 47.2% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.62 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.20 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.36 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.91 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 7.6, 4.6 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 2H), 7.29 - 7.13 (m, 3H), 6.92 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.60 (s, 2H); 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (p, J = 7.0 Hz, 3H), 7.52 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.28 - 7.10 (m, 3H), 6.91 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.57 (s, 2H); MS (ES+): 425.2 (M+1); (ES-): 423.1 (M-1).
반응식 233
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-7-메틸벤조퓨란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(233f)의 제조
단계-1:(5-브로모-7-메틸벤조퓨란-3-일)메탄올(233b)의 제조
THF(20㎖) 중 5-브로모-7-메틸벤조퓨란-3-카복실산(233a)(750㎎, 2.94m㏖; CAS#: 1492450-22-2)로부터, 반응식-12의 단계-1에서 보고한 절차 및 방법에 따라서, N-메틸몰폴린(0.388㎖, 3.53m㏖), 아이소뷰틸 클로로포메이트(0.463㎖, 3.53m㏖), 물(2.0㎖) 중 NaBH4(334㎎, 8.82m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 233b를 제조하였다. 이는 방법-BH를 이용한 워크업 및 정제 후에, (5-브로모-7-메틸벤조퓨란-3-일)메탄올(233b)(602㎎, 85% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.91 (s, 1H), 7.70 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.19 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 5.6, 1.1 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-브로모-7-메틸벤조퓨란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(233c)의 제조
DCM(20㎖) 중 (5-브로모-7-메틸벤조퓨란-3-일)메탄올(233b)(286㎎, 1.186m㏖)로부터, 반응식-2의 단계-2에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서, PPh3(342㎎, 1.305m㏖), 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(2b)(235㎎, 1.305m㏖) 및 DCM(20㎖) 중 DCAD(479㎎, 1.305m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 233c를 제조하여 방법-V를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-브로모-7-메틸벤조퓨란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(233c)(242㎎, 51% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.14 (s, 1H), 7.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 2.0, 1.0 Hz, 1H), 7.29 (ddd, J = 9.0, 7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.20 (td, J = 8.1, 1.4 Hz, 2H), 6.93 (td, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 3.95 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.00 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계-3: 에틸 2-(2-((7-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조퓨란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(233d)의 제조
무수 다이옥산(30㎖) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-7-메틸벤조퓨란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(233c)(350㎎, 0.868m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-4에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서, BISPIN(441㎎, 1.736m㏖) KOAc(256㎎, 2.60m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(106㎎, 0.130m㏖)을 사용해서 화합물 233d를 제조하여 방법-B를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((7-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조퓨란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(233d)(330㎎, 0.733m㏖, 84% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 473.2 (M+Na).
단계-4: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-7-메틸벤조퓨란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(233e)의 제조
다이옥산(20㎖) 중 에틸 2-(2-((7-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조퓨란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(233d)(0.285g, 0.633m㏖)로부터, 반응식-112의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, 7-브로모아이소퀴놀린-1-아민(37a)(0.226g, 1.013m㏖), K3PO4(4M 수용액, 0.633㎖, 2.53m㏖), PCy3(0.053g, 0.190m㏖) 및 Pd2(dba)3(0.087g, 0.095m㏖)을 사용해서 화합물 233e를 제조하여 방법-AM을 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-7-메틸벤조퓨란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(233e)(225㎎, 76% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 467.2 (M+1).
단계-5: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-7-메틸벤조퓨란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(233f)의 제조
THF(3㎖), ACN(1.5㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-7-메틸벤조퓨란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(233e)(220㎎, 0.472m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, LiOH.H2O(1.415㎖, 1.415m㏖)의 1N 용액을 사용해서 화합물 233f를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-7-메틸벤조퓨란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(233f)(65㎎, 31.4% 수율) HCl 염을 회백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.15 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.94 (s, 1H), 8.39 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.09 - 8.02 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.70 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.31 - 7.18 (m, 4H), 6.93 (td, J = 7.2, 1.3 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.60 (s, 3H). MS (ES+): 439.2 (M+1); (ES-): 437.1 (M-1).
반응식 234
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-7-메톡시벤조퓨란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(234c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모-7-메톡시벤조퓨란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(234a)의 제조
DCM(10㎖) 중 (5-브로모-7-메톡시벤조퓨란-3-일)메탄올(229b)(350㎎, 1.361m㏖)로부터, 반응식-2의 단계-2에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서, PPh3(411㎎, 1.566m㏖), 에틸 2-(2-하이드록시-4-메톡시페닐)아세테이트(5a)(315㎎, 1.498m㏖) 및 DCM(5㎖) DCAD(575㎎, 1.566m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 234a를 제조하여 방법-BD를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-브로모-7-메톡시벤조퓨란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(234a)(310㎎, 50.7% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (s, 1H), 7.42 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.00 - 3.89 (m, 5H), 3.77 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 1.01 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 471.0/473.0 (M+Na).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-7-메톡시벤조퓨란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(234b)의 제조
다이옥산(12㎖) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-7-메톡시벤조퓨란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(234a)(150㎎, 0.334m㏖)로부터, 반응식-112의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(9h)(135㎎, 0.501m㏖), K3PO4(4M 수용액, 0.334㎖, 1.335m㏖), PCy3(28.1㎎, 0.100m㏖) 및 Pd2(dba)3(45.9㎎, 0.050m㏖)를 사용해서 화합물 234b를 제조하여 방법-E를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-7-메톡시벤조퓨란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(234b)(101㎎, 59.0% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 513.2 (M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-7-메톡시벤조퓨란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(234c)의 제조
THF(1.2㎖), ACN(0.6㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-7-메톡시벤조퓨란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트(234b)(95㎎, 0.185m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, LiOH.H2O(0.556㎖, 0.556m㏖)의 1N 용액을 사용해서 화합물 234c를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-7-메톡시벤조퓨란-3-일)메톡시)-4-메톡시페닐)아세트산(234c)(48㎎, 53.5% 수율) HCl 염을 회백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.24 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.26 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.98 (s, 1H), 8.43 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.80 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.46 (s, 2H). MS (ES+): 485.1 (M+1); (ES-): 483.1 (M-1).
반응식 235
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-7-메톡시벤조퓨란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(235b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-7-메톡시벤조퓨란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(235a)의 제조
다이옥산(18㎖) 중 에틸 2-(2-((7-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조퓨란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(229d)(0.24g, 0.515m㏖)로부터, 반응식-112의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, 5-브로모아이소퀴놀린-1-아민(8e) (0.172g, 0.772m㏖), K3PO4(4M 수용액, 0.515㎖, 2.059m㏖), PCy3(0.043g, 0.154m㏖) 및 Pd2(dba)3(0.071g, 0.077m㏖)를 사용해서 화합물 235a를 제조하여 방법-AM을 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-7-메톡시벤조퓨란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(235a)(0.213g, 86% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.77 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.68 - 7.57 (m, 1H), 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 2H), 7.22 - 7.16 (m, 2H), 7.01 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.91 - 6.82 (m, 3H), 5.26 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.67 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 0.83 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ES+): 483.2 (M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-7-메톡시벤조퓨란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(235b)의 제조
THF(2.4㎖), ACN(1.2㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-7-메톡시벤조퓨란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(235a)(190㎎, 0.394m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, LiOH.H2O(1.181㎖, 1.181m㏖)의 1N 용액을 사용해서 화합물 235b를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-7-메톡시벤조퓨란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(235b)(105㎎, 58.7% 수율) HCl 염을 연한 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.32 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.11 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.17 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 7.3, 1.1 Hz, 1H), 7.90 - 7.81 (m, 1H), 7.64 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.29 - 7.13 (m, 3H), 7.07 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.95 - 6.86 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.51 (s, 2H); MS (ES+): 455.1(M+1); (ES-): 453.1 (M-1).
반응식 236
2-(2-((5-(3-카밤이미도일페닐)-7-메톡시벤조퓨란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(236b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(3-카밤이미도일페닐)-7-메톡시벤조퓨란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(236a)의 제조
다이옥산(18㎖) 중 에틸 2-(2-((7-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조퓨란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(229d)(240㎎, 0.515m㏖)로부터, 반응식-112의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, 3-브로모벤즈이미드아마이드 하이드로클로라이드(1g)(182㎎, 0.772m㏖), K3PO4(4M 수용액, 0.515㎖, 2.059m㏖), PCy3(43.3㎎, 0.154m㏖) 및 Pd2(dba)3(70.7㎎, 0.077m㏖)를 사용해서 화합물 236a를 제조하여, 방법-F를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(3-카밤이미도일페닐)-7-메톡시벤조퓨란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(236a)(71㎎, 30.1% 수율)를 연한 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.17 - 8.07 (m, 2H), 7.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.29 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 9.2, 3.5 Hz, 2H), 6.93 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.75 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.56 (s, 2H), 0.88 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 459.1 (M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(3-카밤이미도일페닐)-7-메톡시벤조퓨란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(236b)의 제조
THF(1㎖), ACN(0.5㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(3-카밤이미도일페닐)-7-메톡시벤조퓨란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(236a)(70㎎, 0.153m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, LiOH.H2O(0.458㎖, 0.458m㏖)의 1N 용액을 사용해서 화합물 236b를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(3-카밤이미도일페닐)-7-메톡시벤조퓨란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(236b)(42㎎, 63.9% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.14 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.52 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 9.16 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.26 - 8.16 (m, 1H), 8.16 - 8.03 (m, 2H), 7.84 - 7.63 (m, 3H), 7.40 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.31 - 7.17 (m, 3H), 6.93 (td, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.54 (s, 2H); MS (ES+): 431.2 (M+1); (ES-): 429.1 (M-1).
반응식 237
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-7-메톡시벤조퓨란-3-일)메톡시)-3-메틸페닐)아세트산(237c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모-7-메톡시벤조퓨란-3-일)메톡시)-3-메틸페닐)아세테이트(237a)의 제조
DCM(15㎖) 중 (5-브로모-7-메톡시벤조퓨란-3-일)메탄올(229b)(0.5g, 1.945m㏖)로부터, 반응식-2의 단계-2에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서, PPh3(0.587g, 2.237m㏖), 에틸 2-(2-하이드록시-3-메틸페닐)아세테이트(159d)(0.416g, 2.139m㏖) 및 DCM(5㎖) 중 DCAD(0.821g, 2.237m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 237a를 제조하여 방법-BD를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-브로모-7-메톡시벤조퓨란-3-일)메톡시)-3-메틸페닐)아세테이트(237a)(430㎎, 51.0% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.11 (s, 1H), 7.43 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.20 - 6.99 (m, 4H), 4.95 (s, 2H), 4.05 - 3.94 (m, 5H), 3.65 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.10 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ES+): 433.0 (M+1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-7-메톡시벤조퓨란-3-일)메톡시)-3-메틸페닐)아세테이트(237b)의 제조
다이옥산(12㎖) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-7-메톡시벤조퓨란-3-일)메톡시)-3-메틸페닐)아세테이트(237a)(150㎎, 0.346m㏖)로부터, 반응식-112의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(9h)(140㎎, 0.519m㏖), 인산칼륨(0.346㎖, 1.385m㏖), PCy3(29.1㎎, 0.104m㏖) 및 Pd2(dba)3(47.6㎎, 0.052m㏖)를 사용해서 화합물 237b를 제조하여 방법-E를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-7-메톡시벤조퓨란-3-일)메톡시)-3-메틸페닐)아세테이트(237b)(105㎎, 61.1% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다. MS (ES+): 497.2 (M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-7-메톡시벤조퓨란-3-일)메톡시)-3-메틸페닐)아세트산(237c)의 제조
THF(1.2㎖), ACN(0.6㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-7-메톡시벤조퓨란-3-일)메톡시)-3-메틸페닐)아세테이트(237b)(100㎎, 0.201m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, LiOH.H2O(0.604㎖, 0.604m㏖)의 1N 용액을 사용해서 화합물 237c를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-7-메톡시벤조퓨란-3-일)메톡시)-3-메틸페닐)아세트산(237c)(53㎎, 56.2% 수율) HCl 염을 회백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.04 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.30 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.12 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 8.92 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.70 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.30 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.03 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 2.32 (s, 3H). MS (ES+): 469.1 (M+1); (ES-): 467.1 (M-1).
반응식 238
2-(2-((5-(3-카밤이미도일-2-메톡시페닐)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(238d)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(3-사이아노-2-메톡시페닐)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(238a)의 제조
다이옥산/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((1-사이클로뷰틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(28b)(350㎎, 0.714m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 3-브로모-2-메톡시벤조나이트릴(84b)(227㎎, 1.071m㏖), K3PO4(2M 수용액, 1.427㎖, 2.85m㏖), PCy3(40.0㎎, 0.143m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(58.3㎎, 0.071m㏖) 및 Pd2(dba)3(65.4㎎, 0.071m㏖)를 사용해서 화합물 238a를 제조하여 방법-P를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(3-사이아노-2-메톡시페닐)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(238a)(300㎎, 85% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.93 - 7.89 (m, 1H), 7.83 - 7.73 (m, 3H), 7.59 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.31 - 7.25 (m, 2H), 7.18 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.98 - 6.83 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.40 - 5.23 (m, 1H), 3.70 - 3.63 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 2.76 - 2.58 (m, 2H), 2.49 (s, 2H), 1.97 - 1.82 (m, 2H), 0.81 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 496.20 (M+1); 518.20 (M+Na).
단계-2: 에틸 2-(2-((1-사이클로뷰틸-5-(3-(N-하이드록시카밤이미도일)-2-메톡시페닐)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(238b)의 제조
EtOH(10㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(3-사이아노-2-메톡시페닐)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(238a)(300㎎, 0.605m㏖)로부터, 반응식-23의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 하이드록실아민(0.400㎖, 6.05m㏖)을 사용해서 화합물 238b를 제조하여 방법-E를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((1-사이클로뷰틸-5-(3-(N-하이드록시카밤이미도일)-2-메톡시페닐)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(238b)(220㎎, 68.8% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 529.20 (M+1);
단계-3: 에틸 2-(2-((5-(3-카밤이미도일-2-메톡시페닐)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(238c)의 제조
EtOH(10㎖) 중 에틸 2-(2-((1-사이클로뷰틸-5-(3-(N-하이드록시카밤이미도일)-2-메톡시페닐)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(238b)(220㎎, 0.416m㏖)로부터, 반응식-24의 단계-1에서 보고한 절차에 따라서, AcOH(0.024㎖, 0.416m㏖), 레이니 니켈(0.416m㏖) 및 수소(1atm)를 사용해서 화합물 238c를 제조하여 방법-AI를 사용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(3-카밤이미도일-2-메톡시페닐)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(238c)(180㎎, 84% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 513.20 (M+1).
단계-4: 2-(2-((5-(3-카밤이미도일-2-메톡시페닐)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(238d)의 제조
MeOH/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(3-카밤이미도일-2-메톡시페닐)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(238c)(180㎎, 0.351m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(2㎖) 중 LiOH.H2O(88㎎, 2.107m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 238d를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(3-카밤이미도일-2-메톡시페닐)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(238d)(105㎎, 61.7% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.09 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.41 (s, 4H, D2O 교환 가능함), 8.00 - 7.93 (m, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.72 - 7.59 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 2H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 6.97 - 6.83 (m, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.41 - 5.26 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.77 - 2.55 (m, 2H), 2.50 - 2.43 (m, 2H), 1.98 - 1.79 (m, 2H); MS (ES+): 485.20 (M+1); (ES-): 483.10 (M-1).
반응식 239
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-사이클로펜틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-메틸페닐)아세트산(239f)의 제조
단계-1: 메틸 5-브로모-1-사이클로펜틸-1H-인다졸-3-카복실레이트(239a) 및 메틸 5-브로모-2-사이클로펜틸-2H-인다졸-3-카복실레이트(239b)의 제조
DMF(40㎖) 중메틸 5-브로모-1H-인다졸-3-카복실레이트(1a)(2.502g, 9.81m㏖)로부터, 반응식-86의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, Cs2CO3(6.39g, 19.62m㏖) 및 사이클로펜틸 4-메틸벤젠설포네이트(3.3g, 13.73m㏖; CAS # 3558-06-3)를 사용해서 화합물 239a 및 239b를 제조하여 방법-AO를 이용한 워크업 및 정제 후에, 메틸 5-브로모-1-사이클로펜틸-1H-인다졸-3-카복실레이트(239a)(1.85g, 58.4% 수율)를 황색 오일로서; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.23 - 8.16 (m, 1H), 7.92 - 7.84 (m, 1H), 7.62 (dd, J = 9.0, 1.9 Hz, 1H), 5.40 - 5.21 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.25 - 2.11 (m, 2H), 2.07 - 1.98 (m, 2H), 1.93 - 1.81 (m, 2H), 1.78 - 1.61 (m, 2H); MS (ES+): 323.00 및 325.00 (M+1); 345.00 및 347.00 (M+Na); 그리고 메틸 5-브로모-2-사이클로펜틸-2H-인다졸-3-카복실레이트(239b)(0.62g, 1.918m㏖, 19.56% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.16 - 8.10 (m, 1H), 7.82 - 7.74 (m, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 1H), 6.02 - 5.89 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.23 - 2.16 (m, 2H), 2.13 - 2.05 (m, 2H), 1.91 - 1.87 (m, 2H), 1.73 - 1.68 (m, 2H); MS (ES+): 323.00 및 325.00 (M+1).
단계-2:(5-브로모-1-사이클로펜틸-1H-인다졸-3-일)메탄올(239c)의 제조
DCM(100㎖) 중 메틸 5-브로모-1-사이클로펜틸-1H-인다졸-3-카복실레이트(239a)(1.85g, 5.72m㏖)로부터, 반응식-2의 단계-1에서 보고한 절차에 따라서, DIBAL(DCM 중 1M 용액, 14.31㎖, 14.31m㏖)을 사용해서 화합물 239c를 제조하여 방법-F를 이용한 워크업 및 정제 후에, (5-브로모-1-사이클로펜틸-1H-인다졸-3-일)메탄올(239c)(1.23g, 72.8% 수율)을 밝은 황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.08 - 7.99 (m, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 1H), 7.47 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 5.31 (s, 1H), 5.16 - 5.03 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 2.16 - 2.03 (m, 2H), 2.03 - 1.90 (m, 2H), 1.90 - 1.76 (m, 2H), 1.76 - 1.57 (m, 2H); MS (ES+): 295.00 및 297.05 (M+1).
단계-3: 에틸 2-(2-((5-브로모-1-사이클로펜틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-메틸페닐)아세테이트(239d)의 제조
DCM(20㎖) 중 (5-브로모-1-사이클로펜틸-1H-인다졸-3-일)메탄올(239c)(1g, 3.39m㏖)로부터, 반응식-2의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 에틸 2-(2-하이드록시-6-메틸페닐)아세테이트(94b)(0.691g, 3.56m㏖), PPh3(1.066g, 4.07m㏖) 및 DCM(20㎖) 중 DCAD(1.493g, 4.07m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 239d를 제조하여 방법-N을 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-브로모-1-사이클로펜틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-메틸페닐)아세테이트(239d)(0.7g, 1.485m㏖, 43.8% 수율)를 백색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.96 - 7.88 (m, 1H), 7.76 - 7.68 (m, 1H), 7.51 (dd, J = 9.0, 1.8 Hz, 1H), 7.19 - 7.04 (m, 2H), 6.82 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.24 - 5.06 (m, 1H), 3.96 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.16 - 2.06 (m, 2H), 2.06 - 1.93 (m, 2H), 1.93 - 1.79 (m, 2H), 1.76 - 1.63 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 471.10 및 473.10 (M+1).
단계-4: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-사이클로펜틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-메틸페닐)아세테이트(239e)의 제조
다이옥산/THF(6㎖) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-사이클로펜틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-메틸페닐)아세테이트(239d)(350㎎, 0.742m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, (1-아미노아이소퀴놀린-5-일)보론산(18a)(209㎎, 1.114m㏖), K3PO4(2M 수용액, 1.485㎖, 2.97m㏖), PCy3(41.6㎎, 0.148m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(60.6㎎, 0.074m㏖) 및 Pd2(dba)3(68.0㎎, 0.074m㏖)를 사용해서 화합물 239e를 제조하여 방법-Y를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-사이클로펜틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-메틸페닐)아세테이트(239e)(200㎎, 50.4% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 535.30 (M+1).
단계-5: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-사이클로펜틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-메틸페닐)아세트산(239f)의 제조
MeOH/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-사이클로펜틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-메틸페닐)아세테이트(239e)(200㎎, 0.374m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(2㎖) 중 LiOH.H2O(94㎎, 2.244m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 239f를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-사이클로펜틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-메틸페닐)아세트산(239f)(85㎎, 44.9% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.53 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.05 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.29 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.98 - 7.77 (m, 4H), 7.64 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.17 - 7.06 (m, 2H), 6.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.83 - 6.71 (m, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.25 (m, J = 7.1 Hz, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.24 - 2.11 (m, 5H), 2.11 - 1.98 (m, 2H), 1.98 - 1.82 (m, 2H), 1.82 - 1.63 (m, 2H).; MS (ES+): 507.25 (M+1); (ES-): 505.10 (M-1).
반응식 240
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-사이클로펜틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-메틸페닐)아세트산(240b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-사이클로펜틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-메틸페닐)아세테이트(240a)의 제조
다이옥산/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-사이클로펜틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-메틸페닐)아세테이트(239d)(350㎎, 0.742m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(9h)(301㎎, 1.114m㏖), K3PO4(2M 수용액, 1.485㎖, 2.97m㏖), PCy3(41.6㎎, 0.148m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(60.6㎎, 0.074m㏖) 및 Pd2(dba)3(68.0㎎, 0.074m㏖)를 사용해서 화합물 240a를 제조하여 방법-Y를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-사이클로펜틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-메틸페닐)아세테이트(240a)(250㎎, 63.0% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 535.25 (M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-사이클로펜틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-메틸페닐)아세트산(240b)의 제조
MeOH/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-사이클로펜틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-메틸페닐)아세테이트(240a)(250㎎, 0.468m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-6에서 보고한 절차에 따라서, 물(2㎖) 중 LiOH.H2O(118㎎, 2.81m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 240b를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-사이클로펜틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-메틸페닐)아세트산(240b)(115㎎, 48.5% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.28 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.98 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.07 - 7.96 (m, 2H), 7.89 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 6.87 - 6.74 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.30 - 5.16 (m, 1H), 3.59 (s, 2H), 2.25 - 2.11 (m, 5H), 2.11 - 1.97 (m, 2H), 1.97 - 1.83 (m, 2H), 1.81 - 1.64 (m, 2H); MS (ES+): 507.20 (M+1); (ES-): 505.20 (M-1).
반응식 241
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)프로판산(241f)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-(tert-뷰틸다이메틸실릴옥시)페닐)아세테이트(241a)의 제조
DCM(50㎖) 중 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(2b)(3g, 16.65m㏖)의 용액에 이미다졸(2.267g, 33.3m㏖) 및 TBDMS-Cl(3.76g, 24.97m㏖)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 RT에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 얻어진 잔사를 EtOAc 중에 용해시켰다. 유기층을 물로 세척하고 나서, 염수, 건조시키고 나서, 여과 후 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 방법-BB를 사용해서 정제하여 에틸 2-(2-(tert-뷰틸다이메틸실릴옥시)페닐)아세테이트(241a)(4g, 82% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.23 - 7.11 (m, 2H), 6.94 - 6.79 (m, 2H), 4.04 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.95 (s, 9H), 0.20 (s, 6H).
단계-2: 에틸 2-(2-(tert-뷰틸다이메틸실릴옥시)페닐)프로파노에이트(241b)의 제조
THF(15㎖) 중 에틸 2-(2-(tert-뷰틸다이메틸실릴옥시)페닐)아세테이트(241a)(500㎎, 1.698m㏖)의 용액에 -78℃에서 LiHMDS(THF 중 1N, 1.868㎖, 1.868m㏖)를 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 THF(3㎖) 중 아이오도메탄(241㎎, 1.698m㏖)의 용액으로 처리하고, -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 0℃까지 1시간의 기간에 걸쳐 가온시켰다. 1N HCl로 반응을 중단시키고 나서, 진공 하에 농축시켜 THF를 제거하고, EtOAc(3×)로 추출하고, 합한 유기층을 물로 세척하고 나서, 염수, 건조시키고 나서, 여과 후 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 방법-J를 사용해서 정제하여 에틸 2-(2-(tert-뷰틸다이메틸실릴옥시)페닐)프로파노에이트(241b)(150㎎, 28.6% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 309.20 (M+1).
단계-3: 에틸 2-(2-하이드록시페닐)프로파노에이트(241c)의 제조
THF(10㎖) 중 에틸 2-(2-(tert-뷰틸다이메틸실릴옥시)페닐)프로파노에이트(241b)(150㎎, 0.486m㏖)의 용액에 0℃에서 N,N-다이뷰틸-N-프로필부탄-1-아미늄 플루오라이드(TBAF, 0.608㎖, 0.608m㏖)를 첨가하고 나서, 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 EtOAc로 취하고, 물로 세척하고 나서, 염수, 건조시키고 나서, 여과 후 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 방법-J를 사용해서 정제하여 에틸 2-(2-하이드록시페닐)프로파노에이트(241c)(80㎎, 85% 수율)를 백색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.51 (s, 1H), 7.14 - 6.95 (m, 2H), 6.85 - 6.67 (m, 2H), 4.04 (qd, J = 7.1, 1.4 Hz, 2H), 3.91 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.12 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 195.10 (M+1).
단계-4: 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)프로파노에이트(241d)의 제조
DCM(20㎖) 중 (5-브로모-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메탄올(96c)(500㎎, 1.683m㏖)로부터, 반응식-2의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 에틸 2-(2-하이드록시페닐)프로파노에이트(241c)(360㎎, 1.851m㏖), PPh3(530㎎, 2.019m㏖) 및 DCM(20㎖) 중 DCAD(741㎎, 2.019m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 241d를 제조하여 방법-X를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)프로파노에이트(241d)(580㎎, 72.8% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.00 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 9.0, 1.8 Hz, 1H), 7.27 - 7.23 (m, 2H), 7.20 - 7.14 (m, 1H), 7.00 - 6.89 (m, 1H), 5.60 - 5.45 (m, 1H), 5.43 - 5.37 (m, 2H), 4.16 - 3.99 (m, 2H), 3.99 - 3.79 (m, 5H), 2.48 - 2.37 (m, 1H), 2.37 - 2.21 (m, 1H), 1.29 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.95 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 473.05 및 475.10 (M+1); 495.05 및 497.10 (M+Na); (ES-): 471.00 및 473.(M-1).
단계-5: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)프로파노에이트(241e)의 제조
다이옥산/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)프로파노에이트(241d)(290㎎, 0.613m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, (1-아미노아이소퀴놀린-5-일)보론산(18a)(173㎎, 0.919m㏖), K3PO4(2M 수용액, 1.225㎖, 2.451m㏖), PCy3(34.4㎎, 0.123m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(50.0㎎, 0.061m㏖) 및 Pd2(dba)3(56.1㎎, 0.061m㏖)를 사용해서 화합물 241e를 제조하여 방법-AP를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)프로파노에이트(241e)(180㎎, 54.8% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 537.30 (M+1).
단계-6: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)프로판산(241f)의 제조
MeOH/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)프로파노에이트(241e)(180㎎, 0.335m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(2㎖) 중 LiOH.H2O(84㎎, 2.013m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 241f를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)프로판산(241f)(80㎎, 46.9% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.46 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.00 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.24 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.95 - 7.89 (m, 3H), 7.89 - 7.79 (m, 1H), 7.61 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 1H), 7.30 - 7.18 (m, 2H), 7.18 - 7.11 (m, 1H), 6.97 - 6.87 (m, 2H), 5.67 - 5.54 (m, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.24 - 4.05 (m, 2H), 4.05 - 3.84 (m, 3H), 2.49 - 2.45 (m, 1H), 2.45 - 2.31 (m, 1H), 1.24 - 1.08 (m, 3H); MS (ES+): 509.20 (M+1); (ES-): 507.15 (M-1).
반응식 242
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)프로판산(242b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)프로파노에이트(242a)의 제조
다이옥산/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)프로파노에이트(241d)(290㎎, 0.613m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(9h)(248㎎, 0.919m㏖), K3PO4(2M 수용액, 1.225㎖, 2.451m㏖), PCy3(34.4㎎, 0.123m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(50㎎, 0.061m㏖) 및 Pd2(dba)3(56.1㎎, 0.061m㏖) 및 Pd2(dba)3(56.1㎎, 0.061m㏖)를 사용해서 화합물 242a를 제조하여 방법-T를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)프로파노에이트(242a)(180㎎, 54.8% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 537.30 (M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)프로판산(242b)의 제조
MeOH/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)프로파노에이트(242a)(180㎎, 0.335m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(2㎖) 중 LiOH.H2O(84㎎, 2.013m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 242b를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)프로판산(242b)(75㎎, 44.0% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.40 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.09 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.21 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.99 (d, 1H), 8.46 - 8.31 (m, 2H), 8.10 - 7.99 (m, 2H), 7.99 - 7.88 (m, 1H), 7.69 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 3H), 7.23 - 7.13 (m, 1H), 7.00 - 6.88 (m, 1H), 5.65 - 5.54 (m, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.23 - 4.06 (m, 2H), 4.06 - 3.84 (m, 3H), 2.49 - 2.43 (m, 1H), 2.42 - 2.29 (m, 1H), 1.22 (dd, J = 7.2, 1.4 Hz, 3H); MS (ES+): 509.25 (M+1); MS (ES-): 507.20 (M-1).
반응식 243
(S)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(243h)의 제조
단계-1: (R)-테트라하이드로퓨란-3-일 4-메틸벤젠설포네이트(243b)의 제조
무수 DCM(200㎖) 중 (R)-테트라하이드로퓨란-3-올(243a)(8g, 91m㏖; CAS # 86087-24-3)로부터, 반응식-86의 단계-1에서 보고한 절차에 따라서, DMAP(0.555g, 4.54m㏖), TEA(18.98㎖, 136m㏖) 및 p-톨루엔설폰일클로라이드(34.6g, 182m㏖)를 사용해서 화합물 243b를 제조하여 방법-AJ를 이용한 워크업 및 정제 후에, 방법-AO를 이용한 워크업 및 정제 후에, (R)-테트라하이드로퓨란-3-일 4-메틸벤젠설포네이트(243b)(16.5g, 75.0% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.90 - 7.72 (m, 2H), 7.55 - 7.41 (m, 2H), 5.18 - 5.03 (m, 1H), 3.81 - 3.60 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.14 - 2.00 (m, 1H), 1.95 - 1.79 (m, 1H); MS (ES+): 265.00 (M+Na).
단계-2: (S)-메틸 5-브로모-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-카복실레이트(243c) 및 (S)-메틸 5-브로모-2-(테트라하이드로퓨란-3-일)-2H-인다졸-3-카복실레이트(243d)의 제조
DMF(100㎖) 중 메틸 5-브로모-1H-인다졸-3-카복실레이트(1a)(15.70g, 61.5m㏖)로부터, 반응식-86의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, Cs2CO3(40.1g, 123m㏖) 및 (R)-테트라하이드로퓨란-3-일 4-메틸벤젠설포네이트(243b)(16.4g, 67.7m㏖)를 사용해서 화합물 243c 및 243d를 제조하여 방법-AO를 이용한 워크업 및 정제 후에, (S)-메틸 5-브로모-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-카복실레이트(243c)(8.6g, 43.0% 수율)를 백색 고체로서; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.20 (dd, J = 1.9, 0.7 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 9.0, 0.7 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 9.0, 1.9 Hz, 1H), 5.74 - 5.44 (m, 1H), 4.17 - 4.00 (m, 2H), 4.00 - 3.94 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.92 - 3.81 (m, 1H), 2.49 - 2.26 (m, 2H); MS (ES+): 325.00 및 327.00 (M+1); 347.00 및 349.00 (M+Na); 그리고 (S)-메틸 5-브로모-2-(테트라하이드로퓨란-3-일)-2H-인다졸-3-카복실레이트(243d)(3.6g, 17.99% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 325.00 및 327.00 (M+1); 347.00 및 349.00 (M+Na).
단계-3: (S)-(5-브로모-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메탄올(243e)의 제조
DCM(100㎖) 중 (S)-메틸 5-브로모-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-카복실레이트(243c)(8g, 24.60m㏖)로부터, 반응식-2의 단계-1에서 보고한 절차에 따라서, DIBAL(DCM 중 1M 용액, 61.5㎖, 61.5m㏖)를 사용해서 화합물 243e를 제조하여 방법-F를 이용한 워크업 및 정제 후에, (S)-(5-브로모-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메탄올(243e)(5.42g, 74.1% 수율)을 밝은 황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.07 (dd, J = 1.9, 0.7 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 5.52 - 5.39 (m, 1H), 5.35 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.14 - 3.96 (m, 2H), 3.93 - 3.78 (m, 2H), 2.47 - 2.34 (m, 1H), 2.33 - 2.18 (m, 1H); MS (ES+): 297.00 및 299.00 (M+1); 319.00 및 321.00 (M+Na).
단계-4: (S)-에틸 2-(2-((5-브로모-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(243f)의 제조
DCM(20㎖) 중 (S)-(5-브로모-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메탄올(243e)(1g, 3.37m㏖)로부터, 반응식-2의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(2b)(0.667g, 3.70m㏖), PPh3(1.059g, 4.04m㏖) 및 DCM(20㎖) 중 DCAD(1.483g, 4.04m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 243f를 제조하여 방법-N을 이용한 워크업 및 정제 후에, (S)-에틸 2-(2-((5-브로모-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(243f)(1.2g, 78% 수율)를 백색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.00 - 7.93 (m, 1H), 7.78 - 7.73 (m, 1H), 7.56 (dd, J = 9.0, 1.8 Hz, 1H), 7.46 - 7.42 (m, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 6.98 - 6.88 (m, 1H), 5.56 - 5.44 (m, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.14 - 4.05 (m, 2H), 3.96 - 3.82 (m, 4H), 3.53 (s, 2H), 2.47 - 2.21 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 459.10 및 461.10 (M+1); 481.00 및 483.00 (M+Na); (ES-): 457.00 및 459.00 (M-1).
단계-5: (S)-에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(243g)의 제조
다이옥산/THF(6㎖) 중 (S)-에틸 2-(2-((5-브로모-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(243f)(300㎎, 0.653m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, (1-아미노아이소퀴놀린-5-일)보론산(18a)(184㎎, 0.980m㏖), K3PO4(2M 수용액, 1.306㎖, 2.61m㏖), PCy3(36.6㎎, 0.131m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(53.3㎎, 0.065m㏖) 및 Pd2(dba)3(59.8㎎, 0.065m㏖)를 사용해서 화합물 243g를 제조하여 방법-Y를 이용한 워크업 및 정제 후에, (S)-에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(243g)(200㎎, 58.6% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 523.20 (M+1).
단계-6: (S)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(243h)의 제조
(S)-MeOH/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(243g)(200㎎, 0.383m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서 물(2㎖) 중 LiOH.H2O(96㎎, 2.296m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 243h를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, (S)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(243h)(40㎎, 21.13% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.30 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.01 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.16 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.99 - 7.81 (m, 4H), 7.62 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 6.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.95 - 6.85 (m, 1H), 5.68 - 5.52 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.21 - 4.07 (m, 2H), 4.03 - 3.87 (m, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.48 - 2.23 (m, 2H); MS (ES+): 495.20 (M+1); (ES-): 493.10 (M-1); C29H26N4O4.1.05HCl.1.5H2O에 대한 분석 계산치: C, 62.22; H, 5.41; Cl, 6.65; N, 10.01; 실측치: C, 62.14; H, 5.13; Cl, 6.99; N, 9.78.
반응식 244
(S)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(244b)의 제조
단계-1: (S)-에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(244a)의 제조
다이옥산/THF(6㎖, 1:1) 중 (S)-에틸 2-(2-((5-브로모-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(243f)(300㎎, 0.653m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(9h)(265㎎, 0.980m㏖), K3PO4(2M 수용액, 1.306㎖, 2.61m㏖), PCy3(36.6㎎, 0.131m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(53.3㎎, 0.065m㏖) 및 Pd2(dba)3(59.8㎎, 0.065m㏖)를 사용해서 화합물 244a를 제조하여 방법-Y를 이용한 워크업 및 정제 후에, (S)-에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(244a)(200㎎, 58.6% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 523.30 (M+1).
단계-2: (S)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(244b)의 제조
MeOH/THF(6㎖, 1:1) 중 (S)-에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(244a)(200㎎, 0.383m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(2㎖) 중 LiOH.H2O(96㎎, 2.296m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 244b를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, (S)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(244b)(65㎎, 34.3% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.23 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.11 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.11 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.98 - 8.91 (m, 1H), 8.41 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.09 - 7.98 (m, 2H), 7.98 - 7.91 (m, 1H), 7.69 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 3H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 6.98 - 6.87 (m, 1H), 5.65 - 5.52 (m, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.22 - 4.06 (m, 2H), 4.02 - 3.84 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.48 - 2.23 (m, 2H).; MS (ES+): 495.20 (M+1); (ES-): 493.10 (M-1); C29H26N4O4.1.1HCl.1.25H2O에 대한 분석 계산치: C, 62.52; H, 5.36; Cl, 7.00; N, 10.06; 실측치: C, 62.74; H, 5.26; Cl, 7.15; N, 10.03.
반응식 245
(R)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(245h)의 제조
단계-1: (S)-테트라하이드로퓨란-3-일 4-메틸벤젠설포네이트(245b)의 제조
무수 DCM(200㎖) 중 (S)-테트라하이드로퓨란-3-올(245a)(8g, 91m㏖; CAS # 86087-23-2)로부터, 반응식-86의 단계-1에서 보고한 절차에 따라서, DMAP(0.555g, 4.54m㏖), TEA(18.98㎖, 136m㏖) 및 p-톨루엔설폰일클로라이드(34.6g, 182m㏖)를 사용해서 화합물 245b를 제조하여 방법-AJ를 이용한 워크업 및 정제 후에, (S)-테트라하이드로퓨란-3-일 4-메틸벤젠설포네이트(245b)(15.5g, 64.0m㏖, 70.5% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.88 - 7.76 (m, 2H), 7.56 - 7.41 (m, 2H), 5.20 - 5.04 (m, 1H), 3.80 - 3.61 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.16 - 2.00 (m, 1H), 1.94 - 1.79 (m, 1H); MS (ES+): 265.00 (M+Na).
단계-2: (R)-메틸 5-브로모-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-카복실레이트(245c) 및 (R)-메틸 5-브로모-2-(테트라하이드로퓨란-3-일)-2H-인다졸-3-카복실레이트(245d)의 제조
DMF(100㎖) 중 메틸 5-브로모-1H-인다졸-3-카복실레이트(1a)(14.74g, 57.8m㏖)로부터, 반응식-86의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, Cs2CO3(37.7g, 116m㏖) 및 (S)-테트라하이드로퓨란-3-일 4-메틸벤젠설포네이트(245b)(15.4g, 63.6m㏖)를 사용해서 화합물 245c 및 245d를 제조하여 방법-AO를 이용한 워크업 및 정제 후에, (R)-메틸 5-브로모-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-카복실레이트(245c)(8g, 42.6% 수율)를 백색 고체로서; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.20 (dd, J = 1.9, 0.7 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 9.0, 0.7 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 9.0, 1.9 Hz, 1H), 5.63 (ddt, J = 8.1, 6.6, 3.9 Hz, 1H), 4.18 - 4.03 (m, 2H), 4.00 - 3.81 (m, 5H), 2.49 - 2.25 (m, 2H); MS (ES+): 325.00 및 327.00 (M+1); 347.00 및 349.00 (M+Na); 그리고 (R)-메틸 5-브로모-2-(테트라하이드로퓨란-3-일)-2H-인다졸-3-카복실레이트(245d)(3g, 15.97% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 325.00 및 327.00 (M+1); 347.00 및 349.00 (M+Na).
단계-3: (R)-(5-브로모-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메탄올(245e)의 제조
DCM(100㎖) 중 (R)-메틸 5-브로모-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-카복실레이트(245c)(8g, 24.60m㏖)로부터, 반응식-2의 단계-1에서 보고한 절차에 따라서, DIBAL(DCM 중 1M 용액, 61.5㎖, 61.5m㏖)을 사용해서 화합물 245e를 제조하여 방법-F를 이용한 워크업 및 정제 후에, (R)-(5-브로모-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메탄올(245e)(5.65g, 77% 수율)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.07 (dd, J = 1.9, 0.7 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 9.0, 0.7 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 5.51 - 5.39 (m, 1H), 5.36 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.12 - 3.97 (m, 2H), 3.92 - 3.80 (m, 2H), 2.48 - 2.34 (m, 1H), 2.34 - 2.17 (m, 1H); MS (ES+): 297.00 및 299.00 (M+1); 319.00 및 321.00 (M+Na).
단계-4: (R)-에틸 2-(2-((5-브로모-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(245f)의 제조
DCM(20㎖) 중 (R)-(5-브로모-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메탄올(245e)(1g, 3.37m㏖)로부터, 반응식-2의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(2b)(0.667g, 3.70m㏖), PPh3(1.059g, 4.04m㏖) 및 DCM(20㎖) 중 DCAD(1.483g, 4.04m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 245f를 제조하여 방법-N을 이용한 워크업 및 정제 후에, (R)-에틸 2-(2-((5-브로모-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(245f)(1.2g, 78% 수율)를 백색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.99 - 7.93 (m, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 1H), 7.56 (dd, J = 9.0, 1.9 Hz, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 6.97 - 6.88 (m, 1H), 5.60 - 5.42 (m, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.07 - 3.98 (m, 2H), 3.96 - 3.83 (m, 4H), 3.53 (s, 2H), 2.47 - 2.23 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 459.10 및 461.10 (M+1); 481.00 및 483.10 (M+Na); (ES-): 457.00 및 459.00 (M-1).
단계-5: (R)-에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(245g)의 제조
다이옥산/THF(6㎖, 1:1) 중 (R)-에틸 2-(2-((5-브로모-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(245f)(300㎎, 0.653m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, (1-아미노아이소퀴놀린-5-일)보론산(18a)(184㎎, 0.980m㏖), K3PO4(2M 수용액, 1.306㎖, 2.61m㏖), PCy3(36.6㎎, 0.131m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(53.3㎎, 0.065m㏖) 및 Pd2(dba)3(59.8㎎, 0.065m㏖)를 사용해서 화합물 245g를 제조하여 방법-Y를 이용한 워크업 및 정제 후에, (R)-에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(245g)(200㎎, 58.6% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 523.20 (M+1).
단계-6: (R)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(245h)의 제조
MeOH/THF(6㎖, 1:1) 중 (R)-에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(245g)(200㎎, 0.383m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(2㎖) 중 LiOH.H2O(96㎎, 2.296m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 245h를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, (R)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(245h)(45㎎, 23.78% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.16 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.01 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.09 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.02 - 7.80 (m, 4H), 7.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 2H), 7.19 - 7.14 (m, 1H), 6.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.94 - 6.86 (m, 1H), 5.67 - 5.52 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.21 - 4.06 (m, 2H), 4.06 - 3.86 (m, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.48 - 2.30 (m, 2H); MS (ES+): 495.20 (M+1); (ES-): 493.10 (M-1).
반응식 246
(R)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(246b)의 제조
단계-1: (R)-에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(246a)의 제조
다이옥산/THF(6㎖, 1:1) 중 (R)-에틸 2-(2-((5-브로모-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(245f)(300㎎, 0.653m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(9h)(265㎎, 0.980m㏖), K3PO4(2M 수용액, 1.306㎖, 2.61m㏖), PCy3(36.6㎎, 0.131m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(53.3㎎, 0.065m㏖) 및 Pd2(dba)3(59.8㎎, 0.065m㏖)를 사용해서 화합물 246a를 제조하여 방법-Y를 이용한 워크업 및 정제 후에, (R)-에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(246a)(200㎎, 58.6% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 523.30 (M+1); (ES-): 521.15 (M-1).
단계-2: (R)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(246b)의 제조
MeOH/THF(6㎖, 1:1) 중 (R)-에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(246a)(200㎎, 0.383m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(2㎖) 중 LiOH.H2O(96㎎, 2.296m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 246b를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, (R)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(246b)(55㎎, 29.1% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.29 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.17 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.17 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.97 (d, 1H), 8.41 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.12 - 7.99 (m, 2H), 7.99 - 7.90 (m, 1H), 7.69 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.16 (m, 4H), 6.98 - 6.86 (m, 1H), 5.68 - 5.54 (m, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.22 - 4.05 (m, 2H), 4.05 - 3.84 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.49 - 2.25 (m, 2H); MS (ES+): 495.20 (M+1); MS (ES-): 493.10 (M-1); C29H26N4O4.1.1HCl.1.25H2O에 대한 분석 계산치: C, 62.52; H, 5.36; Cl, 7.00; N, 10.06; 실측치: C, 62.64; H, 5.30; Cl, 7.27; N, 10.06.
반응식 247
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-메틸페닐)아세트산(247c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-메틸페닐)아세테이트(247a)의 제조
DCM(10㎖) 중 (5-브로모-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메탄올(96c)(500㎎, 1.683m㏖)로부터, 반응식-2의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 에틸 2-(2-하이드록시-6-메틸페닐)아세테이트(94b)(343㎎, 1.767m㏖) PPh3(530㎎, 2.019m㏖) 및 DCM(10㎖) 중 DCAD(741㎎, 2.019m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 247a를 제조하여 방법-N을 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-메틸페닐)아세테이트(247a)(500㎎, 62.8% 수율)를 백색 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 473.10 및 475.10 (M+1); 495.05 및 497.05 (M+Na).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-메틸페닐)아세테이트(247b)의 제조
다이옥산/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-메틸페닐)아세테이트(247a)(250㎎, 0.528m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, (1-아미노아이소퀴놀린-5-일)보론산(18a)(149㎎, 0.792m㏖), K3PO4(2M 수용액, 1.056㎖, 2.113m㏖), PCy3(29.6㎎, 0.106m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(43.1㎎, 0.053m㏖) 및 Pd2(dba)3(48.4㎎, 0.053m㏖)를 사용해서 화합물 247b를 제조하여 방법-Y를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-메틸페닐)아세테이트(247b)(120㎎, 42.3% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.29 (s, 1H), 7.95 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 9.0, 1.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 2H), 7.40 - 7.31 (m, 4H), 7.21 - 7.04 (m, 2H), 6.82 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.58 - 5.42 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.14 - 4.01 (m, 2H), 4.01 - 3.82 (m, 4H), 3.59 (s, 2H), 2.47 - 2.38 (m, 1H), 2.38 - 2.22 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.00 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 537.30 (M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-메틸페닐)아세트산(247c)의 제조
MeOH/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-메틸페닐)아세테이트(247b)(120㎎, 0.224m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(2㎖) 중 LiOH.H2O(56.3㎎, 1.342m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 247c를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-메틸페닐)아세트산(247c)(65㎎, 57.2% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.34 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.01 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.18 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.97 - 7.89 (m, 2H), 7.89 - 7.80 (m, 2H), 7.63 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.17 - 7.05 (m, 2H), 6.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.83 - 6.75 (m, 1H), 5.67 - 5.51 (m, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.23 - 4.06 (m, 2H), 4.06 - 3.84 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.49 - 2.29 (m, 2H), 2.17 (s, 3H); MS (ES+): 509.20 (M+1); (ES-): 507.15 (M-1); C30H28N4O4.HCl.1.5H2O에 대한 분석 계산치: C, 62.99; H, 5.64; Cl, 6.20; N, 9.79; 실측치: C, 62.88; H, 5.52; Cl, 6.26; N, 9.77.
반응식 248
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-메틸페닐)아세트산(248b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-메틸페닐)아세테이트(248a)의 제조
다이옥산/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-메틸페닐)아세테이트(247a)(250㎎, 0.528m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(9h)(214㎎, 0.792m㏖), K3PO4(2M 수용액, 1.056㎖, 2.113m㏖), PCy3(29.6㎎, 0.106m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(43.5㎎, 0.053m㏖) 및 Pd2(dba)3(48.4㎎, 0.053m㏖)를 사용해서, 화합물 248a를 제조하여 방법-Y를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-메틸페닐)아세테이트(248a)(120㎎, 42.3% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 537.30 (M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-메틸페닐)아세트산(248b)의 제조
MeOH/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-메틸페닐)아세테이트(248a)(120㎎, 0.224m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(2㎖) 중 LiOH.H2O(56.3㎎, 1.342m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 248b를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-메틸페닐)아세트산(248b)(65㎎, 57.2% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.27 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.21 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.17 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.96 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.34 - 8.26 (m, 1H), 8.11 - 7.99 (m, 2H), 7.94 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.22 - 7.07 (m, 2H), 6.87 - 6.74 (m, 1H), 5.68 - 5.52 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.24 - 4.03 (m, 2H), 4.03 - 3.84 (m, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.49 - 2.29 (m, 2H), 2.19 (s, 3H).; MS (ES+): 509.20 (M+1); (ES-): 507.10 (M-1).
반응식 249
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(249b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(249a)의 제조
다이옥산/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(96d)(500㎎, 1.089m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, (1-아미노아이소퀴놀린-5-일)보론산(18a)(307㎎, 1.633m㏖), K3PO4(2M 수용액, 2.177㎖, 4.35m㏖), PCy3(61.1㎎, 0.218m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(89㎎, 0.109m㏖) 및 Pd2(dba)3(100㎎, 0.109m㏖)를 사용해서 화합물 249a를 제조하여 방법-Y를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(249a)(300㎎, 52.7% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 523.25 (M+1);
단계-6: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(249b)의 제조
MeOH/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(249a)(300㎎, 0.574m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(2㎖) 중 LiOH.H2O(145㎎, 3.44m㏖)를 사용해서 화합물 249b를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(249b)(112㎎, 39.5% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.70 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.40 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.00 - 7.78 (m, 4H), 7.71 - 7.59 (m, 1H), 7.55 - 7.44 (m, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 6.96 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.93 - 6.84 (m, 1H), 5.65 - 5.52 (m, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.21 - 4.04 (m, 2H), 4.04 - 3.83 (m, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.58 - 2.50 (m, 1H), 2.48 - 2.28 (m, 1H); MS (ES+): 495.20 (M+1); (ES-): 493.10 (M-1).
반응식 250
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(250b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(250a)의 제조
다이옥산/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(96d)(500㎎, 1.089m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(9h)(441㎎, 1.633m㏖), K3PO4(2M 수용액, 2.177㎖, 4.35m㏖), PCy3(61.1㎎, 0.218m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(89㎎, 0.109m㏖) 및 Pd2(dba)3(100㎎, 0.109m㏖)를 사용해서 화합물 250a를 제조하여 방법-Y를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(250a)(300㎎, 52.7% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 523.20 (M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(250b)의 제조
MeOH/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(250a)(300㎎, 0.574m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서 물(2㎖) 중 LiOH.H2O(145㎎, 3.44m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 250b를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(250b)(190㎎, 66.9% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.27 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.31 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.26 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 9.04 - 8.94 (m, 1H), 8.41 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.35 - 8.27 (m, 1H), 8.09 - 7.98 (m, 2H), 7.93 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.22 (m, 3H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 6.97 - 6.85 (m, 1H), 5.65 - 5.51 (m, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.21 - 4.03 (m, 2H), 4.03 - 3.83 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.49 - 2.42 (m, 1H), 2.42 - 2.29 (m, 1H).; MS (ES+): 495.20 (M+1); (ES-): 493.10 (M-1).
반응식 251
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(사이클로프로필메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(251c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(사이클로프로필메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(251a) 및 에틸 5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-카복실레이트(251d)의 제조
DCM(10㎖) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(9d)(500㎎, 1.285m㏖)로부터, 반응식-8의 단계-1에서 보고한 절차에 따라서, 사이클로프로필메탄올(185㎎, 2.57m㏖; CAS # 2516-33-8), PPh3(674㎎, 2.57m㏖) DCM(10㎖) 중 DEAD(447㎎, 2.57m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 251a 및 251d를 제조하여 방법-L을 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(사이클로프로필메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(251a)(80㎎, 14.05% 수율)를 황색 오일로서; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 - 7.92 (m, 1H), 7.78 - 7.70 (m, 1H), 7.52 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 7.31 - 7.17 (m, 3H), 6.97 - 6.87 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.31 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.92 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 1.34 - 1.17 (m, 1H), 0.95 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.55 - 0.33 (m, 4H); MS (ES+): 443.10 및 445.05 (M+1); 그리고 에틸 5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-카복실레이트(251d)(200㎎, 33.8% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다.
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(사이클로프로필메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(251b)의 제조
다이옥산/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(사이클로프로필메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(251a)(80㎎, 0.180m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, (1-아미노아이소퀴놀린-5-일)보론산(18a)(50.9㎎, 0.271m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.361㎖, 0.722m㏖), PCy3(10.12㎎, 0.036m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(14.74㎎, 0.018m㏖) 및 Pd2(dba)3(16.52㎎, 0.018m㏖)를 사용해서 화합물 251b를 제조하여 방법-Y를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(사이클로프로필메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(251b)(80㎎, 88% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 507.20 (M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(사이클로프로필메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(251c)의 제조
MeOH/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(사이클로프로필메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(251b)(80㎎, 0.158m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(2㎖) 중 LiOH.H2O(39.8㎎, 0.948m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 251c를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(사이클로프로필메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(251c)(20㎎, 26.5% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.17 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.02 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.08 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.02 - 7.80 (m, 4H), 7.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.30 - 7.20 (m, 2H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 7.00 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.94 - 6.85 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.39 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.48 (s, 2H), 1.43 - 1.24 (m, 1H), 0.59 - 0.41 (m, 4H); MS (ES+): 479.20 (M+1); (ES-): 477.10 (M-1).
반응식 252
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(사이클로뷰틸메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(252h)의 제조
단계-1: 사이클로뷰틸메틸 4-메틸벤젠설포네이트(252b)의 제조
무수 DCM(80㎖) 중 사이클로뷰틸메탄올(252a)(3g, 34.8m㏖; CAS # 4415-82-1)로부터, 반응식-86의 단계-1에서 보고한 절차에 따라서, DMAP(0.213g, 1.742m㏖), TEA(7.28㎖, 52.2m㏖) 및 p-톨루엔설폰일클로라이드(13.28g, 69.7m㏖)를 사용해서 화합물 252b를 제조하여 방법-O를 사용한 워크업 및 정제 후에, 사이클로뷰틸메틸 4-메틸벤젠설포네이트(252b)(7.3g, 87% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.91 - 7.67 (m, 2H), 7.57 - 7.33 (m, 2H), 3.97 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.58 - 2.51 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.00 - 1.53 (m, 6H); MS (ES+): 263.00 (M+Na).
단계-2: 메틸 5-브로모-1-(사이클로뷰틸메틸)-1H-인다졸-3-카복실레이트(252c) 및 메틸 5-브로모-2-(사이클로뷰틸메틸)-2H-인다졸-3-카복실레이트(252d)의 제조
DMF(40㎖) 중 메틸 5-브로모-1H-인다졸-3-카복실레이트(1a)(3.87g, 15.19m㏖)로부터, 반응식-86의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, Cs2CO3(9.90g, 30.4m㏖) 및 사이클로뷰틸메틸 4-메틸벤젠설포네이트(252b)(7.3g, 30.4m㏖)를 사용해서 화합물 252c 및 252d를 제조하여 방법-A를 이용한 워크업 및 정제 후에, 메틸 5-브로모-1-(사이클로뷰틸메틸)-1H-인다졸-3-카복실레이트(252c)(2.3g, 46.9% 수율)를 황색 고체로서; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.19 (dd, J = 1.9, 0.7 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 9.0, 0.7 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 9.0, 1.9 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.96 - 2.74 (m, 1H), 1.98 - 1.69 (m, 6H); MS (ES+): 323.00 및 325.00 (M+1); 345.00 및 347.00 (M+Na); 그리고 메틸 5-브로모-2-(사이클로뷰틸메틸)-2H-인다졸-3-카복실레이트(252d)(1.0g, 20.37% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.14 (dd, J = 1.9, 0.8 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 9.0, 0.8 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 9.1, 1.9 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.98 - 2.79 (m, 1H), 2.08 - 1.70 (m, 6H); MS (ES+): 323.00 및 325.00 (M+1); 345.00 및 347.00 (M+Na).
단계-3:(5-브로모-1-(사이클로뷰틸메틸)-1H-인다졸-3-일)메탄올(252e)의 제조
DCM(40㎖) 중 메틸 5-브로모-1-(사이클로뷰틸메틸)-1H-인다졸-3-카복실레이트(252c)(2.2g, 6.81m㏖)로부터, 반응식-2의 단계-1에서 보고한 절차에 따라서, DIBAL(DCM 중 1M 용액, 17.02㎖, 17.02m㏖)을 사용해서 화합물 252e를 제조하여 방법-F를 이용한 워크업 및 정제 후에, (5-브로모-1-(사이클로뷰틸메틸)-1H-인다졸-3-일)메탄올(252e)(1.7g, 85% 수율)을 밝은 황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.04 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.36 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.87 - 2.68 (m, 1H), 1.94 - 1.71 (m, 6H); MS (ES+): 295.00 및 297.00 (M+1).
단계-4: 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(사이클로뷰틸메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(252f)의 제조
DCM(20㎖) 중 (5-브로모-1-(사이클로뷰틸메틸)-1H-인다졸-3-일)메탄올(252e)(1.7g, 5.76m㏖)로부터, 반응식-2의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(2b)(1.09g, 6.05m㏖), PPh3(1.813g, 6.91m㏖) 및 DCM(20㎖) 중 DCAD(2.54g, 6.91m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 252f를 제조하여 방법-N을 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(사이클로뷰틸메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(252f)(1.5g, 56.9% 수율)를 백색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.94 (dd, J = 1.8, 0.7 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.9, 0.7 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 7.27 - 7.17 (m, 2H), 6.95 - 6.86 (m, 1H), 6.81 - 6.69 (m, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.43 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.91 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.53 (s, 3H), 2.81 (p, J = 7.3 Hz, 1H), 1.98 - 1.70 (m, 6H), 0.94 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 457.10 및 459.10 (M+1); 479.10 및 481.10 (M+Na).
단계-5: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(사이클로뷰틸메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(252g)의 제조
다이옥산/THF(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(사이클로뷰틸메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(252f)(200㎎, 0.437m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, (1-아미노아이소퀴놀린-5-일)보론산(18a)(123㎎, 0.656m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.875㎖, 1.749m㏖), PCy3(24.53㎎, 0.087m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(35.7㎎, 0.044m㏖) 및 Pd2(dba)3(40.0㎎, 0.044m㏖)를 첨가해서 화합물 252g를 제조하여 방법-Y를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(사이클로뷰틸메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(252g)(170㎎, 74.7% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.86 - 7.72 (m, 3H), 7.63 - 7.57 (m, 1H), 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 2H), 7.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.94 - 6.85 (m, 3H), 6.82 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.49 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.55 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.88 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 2.02 - 1.82 (m, 6H), 0.71 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 521.25 (M+1).
단계-6: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(사이클로뷰틸메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(252h)의 제조
MeOH/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(사이클로뷰틸메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(252g)(170㎎, 0.327m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서 물(2㎖) 중 LiOH.H2O(82㎎, 1.959m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 252h를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(사이클로뷰틸메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(252h)(60㎎, 37.3% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.43 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.04 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.22 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.00 - 7.92 (m, 1H), 7.91 - 7.79 (m, 3H), 7.63 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 2H), 7.20 - 7.12 (m, 1H), 6.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.94 - 6.82 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.50 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.97 - 2.78 (m, 1H), 2.04 - 1.77 (m, 6H).; MS (ES+): 493.20 (M+1); (ES-): 491.10 (M-1).
반응식 253
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(사이클로뷰틸메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(253b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(사이클로뷰틸메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(253a)의 제조
다이옥산/THF(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(사이클로뷰틸메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(252f)(200㎎, 0.437m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(9h)(177㎎, 0.656m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.875㎖, 1.749m㏖), PCy3(24.53㎎, 0.087m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(35.7㎎, 0.044m㏖) 및 Pd2(dba)3(40.0㎎, 0.044m㏖)를 사용해서 화합물 253a를 제조하여 방법-Y를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(사이클로뷰틸메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(253a)(170㎎, 74.7% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 521.30 (M+1); MS (ES-): 519.20 (M-1).
단계-2: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(사이클로뷰틸메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(253b)의 제조
MeOH/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(사이클로뷰틸메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(253a)(170㎎, 0.327m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(2㎖) 중 LiOH.H2O(82㎎, 1.959m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 253b를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(사이클로뷰틸메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(253b)(60㎎, 37.3% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.25 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.98 (d, 1H), 8.40 (dd, 1H), 8.31 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.08 - 7.95 (m, 2H), 7.95 - 7.85 (m, 1H), 7.70 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.22 (m, 3H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 6.97 - 6.82 (m, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.49 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.96 - 2.74 (m, 1H), 2.01 - 1.75 (m, 6H).; MS (ES+): 493.20 (M+1); (ES-): 491.15 (M-1).
반응식 254
2-(2-((5-(3-카밤이미도일페닐)-1-(사이클로뷰틸메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(254c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((1-(사이클로뷰틸메틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(254a)의 제조
무수 다이옥산(20㎖) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(사이클로뷰틸메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(252f)(1.1g, 2.405m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-4에서 보고한 절차에 따라서, BISPIN(1.221g, 4.81m㏖), KOAc(0.590g, 6.01m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(0.118g, 0.144m㏖)을 사용해서 화합물 254a를 제조하여 방법-L을 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((1-(사이클로뷰틸메틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(254a)(1.1g, 91% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.15 (s, 1H), 7.69 - 7.65 (m, 1H), 7.28 - 7.26 (m, 1H), 7.19 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.13 - 7.02 (m, 1H), 6.96 - 6.87 (m, 1H), 6.80 - 6.72 (m, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.43 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.86 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.94 - 2.68 (m, 1H), 1.96 - 1.76 (m, 6H), 1.29 (s, 12H), 0.89 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 505.30 (M+1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-카밤이미도일페닐)-1-(사이클로뷰틸메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(254b)의 제조
다이옥산/THF(8㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((1-(사이클로뷰틸메틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(254a)(500㎎, 0.991m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 3-브로모벤즈이미드아마이드 하이드로클로라이드(1g)(467㎎, 1.982m㏖), K3PO4(2M 수용액, 1.982㎖, 3.96m㏖), PCy3(55.6㎎, 0.198m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(81㎎, 0.099m㏖) 및 Pd2(dba)3(91㎎, 0.099m㏖)를 사용해서 화합물 254b를 제조하여 방법-AI를 사용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(3-카밤이미도일페닐)-1-(사이클로뷰틸메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(254b)(400㎎, 81% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 497.30 (M+1); 519.20 (M+Na).
단계-3: 2-(2-((5-(3-카밤이미도일페닐)-1-(사이클로뷰틸메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(254c)의 제조
MeOH/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(3-카밤이미도일페닐)-1-(사이클로뷰틸메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(254b)(400㎎, 0.805m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(2㎖) 중 LiOH.H2O(203㎎, 4.83m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 254c를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(3-카밤이미도일페닐)-1-(사이클로뷰틸메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(254c)(60㎎, 15.90% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.10 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.51 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 9.30 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.23 - 8.14 (m, 2H), 8.13 - 8.04 (m, 1H), 7.94 - 7.83 (m, 2H), 7.83 - 7.75 (m, 1H), 7.70 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 2H), 7.22 - 7.13 (m, 1H), 6.96 - 6.84 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.48 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.93 - 2.78 (m, 1H), 2.03 - 1.70 (m, 6H); MS (ES+): 469.20 (M+1); (ES-): 467.20 (M-1).
반응식 255
2-(2-((5-(3-카밤이미도일-2-메톡시페닐)-1-(사이클로뷰틸메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(255d)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(3-사이아노-2-메톡시페닐)-1-(사이클로뷰틸메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(255a)의 제조
다이옥산/THF(8㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((1-(사이클로뷰틸메틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(254a)(600㎎, 1.189m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 3-브로모-2-메톡시벤조나이트릴(84b)(378㎎, 1.784m㏖), K3PO4(2M 수용액, 2.379㎖, 4.76m㏖), PCy3(66.7㎎, 0.238m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(97㎎, 0.119m㏖) 및 Pd2(dba)3(109㎎, 0.119m㏖)를 사용해서 화합물 255a를 제조하여 방법-P를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(3-사이아노-2-메톡시페닐)-1-(사이클로뷰틸메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(255a)(440㎎, 72.6% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 510.15 (M+1); 532.15 (M+Na).
단계-2: 에틸 2-(2-((1-(사이클로뷰틸메틸)-5-(3-(N-하이드록시카밤이미도일)-2-메톡시페닐)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(255b)의 제조
EtOH(10㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(3-사이아노-2-메톡시페닐)-1-(사이클로뷰틸메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(255a)(440㎎, 0.863m㏖)로부터, 반응식-23의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 하이드록실아민(0.570㎖, 8.63m㏖)을 사용해서 화합물 255b를 제조하여 방법-E를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((1-(사이클로뷰틸메틸)-5-(3-(N-하이드록시카밤이미도일)-2-메톡시페닐)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(255b)(350㎎, 74.7% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 543.30 (M+1).
단계-3: 에틸 2-(2-((5-(3-카밤이미도일-2-메톡시페닐)-1-(사이클로뷰틸메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(255c)의 제조
EtOH(10㎖) 중 에틸 2-(2-((1-(사이클로뷰틸메틸)-5-(3-(N-하이드록시카밤이미도일)-2-메톡시페닐)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(255b)(350㎎, 0.645m㏖)로부터, 반응식-24의 단계-1에서 보고한 절차에 따라서, AcOH(0.037㎖, 0.645m㏖) 레이니 니켈(0.645m㏖) 및 수소(1atm)를 사용해서 화합물 255c를 제조하여 방법-AI를 사용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(3-카밤이미도일-2-메톡시페닐)-1-(사이클로뷰틸메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(255c)(300㎎, 88% 수율)을 무색 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 527.30 (M+1).
단계-4: 2-(2-((5-(3-카밤이미도일-2-메톡시페닐)-1-(사이클로뷰틸메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(255d)의 제조
MeOH/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(3-카밤이미도일-2-메톡시페닐)-1-(사이클로뷰틸메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(255c)(300㎎, 0.570m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(2㎖) 중 LiOH.H2O(143㎎, 3.42m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 255d를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(3-카밤이미도일-2-메톡시페닐)-1-(사이클로뷰틸메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(255d)(180㎎, 63.4% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.10 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.40 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 9.36 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.02 - 7.90 (m, 1H), 7.91 - 7.79 (m, 1H), 7.70 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 2H), 7.21 - 7.13 (m, 1H), 6.97 - 6.84 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.47 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.96 - 2.72 (m, 1H), 2.03 - 1.68 (m, 6H); MS (ES+): 499.20 (M+1); (ES-): 497.10 (M-1).
반응식 256
2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-4-페닐-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세트산(256f)의 제조
단계-1: 6-브로모-4-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-올(256b)의 제조
무수 MeOH(30㎖) 중 6-브로모-4-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-온(256a)(1g, 4.07m㏖; CAS # 1260017-17-1)로부터, 반응식-205의 단계-1에서 보고한 절차에 따라서 NaBH4(0.231g, 6.11m㏖)를 사용해서 화합물 256b를 제조하여 방법-X를 이용한 워크업 및 정제 후에, 6-브로모-4-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-올(256b)(900㎎, 89% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.57 - 7.51 (m, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 1H), 5.53 (s, 1H), 5.09 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 2.96 - 2.81 (m, 1H), 2.77 - 2.59 (m, 1H), 2.44 - 2.29 (m, 1H), 1.88 - 1.71 (m, 1H).
단계-2: 에틸 2-(2-((6-브로모-4-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세테이트(256c)의 제조
THF(30㎖) 중 6-브로모-4-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-올(256b)(900㎎, 3.64m㏖)로부터, 반응식-8의 단계-1에서 보고한 절차에 따라서, 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(2b)(1310㎎, 7.27m㏖), PPh3(1907㎎, 7.27m㏖) 및 THF 중 DEAD(1266㎎, 7.27m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 256c를 제조하여 방법-P를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((6-브로모-4-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세테이트(256c)(400㎎, 26.9% 수율)를 백색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.68 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 2H), 6.97 - 6.88 (m, 1H), 5.94 - 5.86 (m, 1H), 3.99 - 3.90 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.05 - 2.92 (m, 1H), 2.92 - 2.79 (m, 1H), 2.72 - 2.57 (m, 1H), 2.06 - 1.91 (m, 1H), 1.04 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 431.00 및 433.00 (M+Na).
단계-3: 에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-4-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세테이트(256d)의 제조
다이옥산/THF(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((6-브로모-4-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세테이트(256c)(190㎎, 0.464m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, (1-아미노아이소퀴놀린-5-일)보론산(18a)(87㎎, 0.464m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.928㎖, 1.855m㏖), PCy3(26.0㎎, 0.093m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(37.9㎎, 0.046m㏖) 및 Pd2(dba)3(42.5㎎, 0.046m㏖)를 사용해서 화합물 256d를 제조하여 방법-AM을 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-4-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세테이트(256d)(120㎎, 54.7% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.56 - 7.53 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 2H), 7.00 - 6.87 (m, 3H), 6.71 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.98 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.86 - 3.59 (m, 2H), 3.47 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.14 - 3.07 (m, 1H), 3.06 - 2.94 (m, 1H), 2.82 - 2.68 (m, 1H), 2.14 - 1.99 (m, 1H), 0.79 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 473.20 및 475.10 (M+1).
단계-4: 에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-4-페닐-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세테이트(256e)의 제조
다이옥산/THF(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-4-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세테이트(256d)(60㎎, 0.127m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 페닐보론산(30.9㎎, 0.254m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.254㎖, 0.507m㏖), PCy3(7.12㎎, 0.025m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(10.36㎎, 0.013m㏖) 및 Pd2(dba)3(11.62㎎, 0.013m㏖))를 사용해서 화합물 256e를 제조하여 방법-AP를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-4-페닐-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세테이트(256e)(30㎎, 46.0% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 515.20 (M+1).
단계-5: 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-4-페닐-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세트산(256f)의 제조
MeOH/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-4-페닐-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세테이트(256e)(30㎎, 0.058m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(2㎖) 중 LiOH.H2O(14.68㎎, 0.350m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 256f를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-4-페닐-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세트산(256f)(8㎎, 28.2% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.13 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.09 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.06 - 7.94 (m, 1H), 7.94 - 7.79 (m, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 3H), 7.55 - 7.45 (m, 2H), 7.45 - 7.37 (m, 3H), 7.32 - 7.24 (m, 2H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 7.07 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.97 - 6.86 (m, 1H), 5.97 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 3.16 - 3.06 (m, 2H), 2.80 - 2.65 (m, 1H), 2.11 - 1.96 (m, 1H); MS (ES+): 487.20 (M+1).
반응식 257
2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-4-사이클로프로필-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세트산(257b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-4-사이클로프로필-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세테이트(257a)의 제조
다이옥산/THF(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-4-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세테이트(256d)(60㎎, 0.127m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 사이클로프로필 보론산(54.5㎎, 0.634m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.254㎖, 0.507m㏖), PCy3(7.12㎎, 0.025m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(10.36㎎, 0.013m㏖) 및 Pd2(dba)3(11.62㎎, 0.013m㏖)를 사용해서 화합물 257a를 제조하여 방법-AP를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-4-사이클로프로필-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세테이트(257a)(30㎎, 49.4% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 479.20 (M+1).
단계-2: 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-4-사이클로프로필-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세트산(257b)의 제조
MeOH/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-4-사이클로프로필-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세테이트(257a)(30㎎, 0.063m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(2㎖) 중 LiOH.H2O(15.78㎎, 0.376m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 257b를 제조하여, 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-4-사이클로프로필-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세트산(257b)(12㎎, 42.5% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.14 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.01 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.10 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.91 - 7.77 (m, 2H), 7.59 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.30 - 7.15 (m, 4H), 6.97 - 6.89 (m, 2H), 6.89 - 6.83 (m, 1H), 5.88 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 3.24 - 3.14 (m, 1H), 3.08 - 2.96 (m, 1H), 2.84 - 2.68 (m, 1H), 2.15 - 1.93 (m, 2H), 1.03 - 0.94 (m, 2H), 0.81 - 0.69 (m, 2H); MS (ES+): 451.15 (M+1); (ES-): 449.10 (M-1).
반응식 258
2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-4-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세트산(258a)의 제조
MeOH/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-4-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세테이트(256d)(50㎎, 0.106m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(2㎖) 중 LiOH.H2O(26.6㎎, 0.634m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 258a를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-4-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세트산(258a)(15㎎, 31.9% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.29 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.01 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.12 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.95 - 7.88 (m, 1H), 7.84 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.31 - 7.15 (m, 3H), 6.96 - 6.86 (m, 2H), 5.96 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.46 - 3.42 (m, 2H), 3.20 - 3.10 (m, 1H), 3.07 - 2.91 (m, 1H), 2.84 - 2.69 (m, 1H), 2.17 - 2.02 (m, 1H); MS (ES+): 445.10 및 447.10 (M+1); (ES-): 443.05 및445.10 (M-1).
반응식 259
(R)-2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-6-메틸페닐)아세트산(259c)의 제조
단계-1: (R)-에틸 2-(2-((6-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-6-메틸페닐)아세테이트(259a)의 제조
DCM(10㎖) 중 (S)-6-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-올(215a)(500㎎, 2.347m㏖; CAS # 1096537-29-9)로부터, 반응식-8의 단계-1에서 보고한 절차에 따라서, 에틸 2-(2-하이드록시-6-메틸페닐)아세테이트(94b)(593㎎, 3.05m㏖), PPh3(1231㎎, 4.69m㏖) 및 DCM 중 DEAD(817㎎, 4.69m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 259a를 제조하여 방법-L을 이용한 워크업 및 정제 후에, (R)-에틸 2-(2-((6-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-6-메틸페닐)아세테이트(259a)(250㎎, 27.4% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 411.00 및 413.05 (M+Na).
단계-2: (R)-에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-6-메틸페닐)아세테이트(259b)의 제조
다이옥산/THF(4㎖, 1:1) 중 (R)-에틸 2-(2-((6-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-6-메틸페닐)아세테이트(259a)(250㎎, 0.642m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, (1-아미노아이소퀴놀린-5-일)보론산(18a)(181㎎, 0.963m㏖), K3PO4(2M 수용액, 1.284㎖, 2.57m㏖), PCy3(36.0㎎, 0.128m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(52.4㎎, 0.064m㏖) 및 Pd2(dba)3(58.8㎎, 0.064m㏖)를 사용해서 화합물 259b를 제조하여 방법-Y를 이용한 워크업 및 정제 후에, (R)-에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-6-메틸페닐)아세테이트(259b)(200㎎, 68.8% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.26 - 8.17 (m, 1H), 7.72 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.56 - 7.42 (m, 4H), 7.40 - 7.31 (m, 2H), 7.15 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.98 (s, 2H), 6.81 - 6.75 (m, 1H), 5.87 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.83 - 3.61 (m, 2H), 3.52 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.18 - 3.06 (m, 1H), 3.05 - 2.90 (m, 1H), 2.77 - 2.62 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.10 - 1.96 (m, 1H), 0.82 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 453.20 (M+1).
단계-3: (R)-2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-6-메틸페닐)아세트산(259c)의 제조
MeOH/THF(6㎖, 1:1) 중 (R)-에틸 2-(2-(6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-6-메틸페닐)아세테이트(259b)(200㎎, 0.442m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(2㎖) 중 LiOH.H2O(111㎎, 2.65m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 259c를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, (R)-2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-6-메틸페닐)아세트산(259c)(50㎎, 26.7% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.43 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.05 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.21 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92 - 7.78 (m, 2H), 7.61 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.55 - 7.44 (m, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 2H), 7.20 - 7.10 (m, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 6.94 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.86 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.50 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 3.20 - 3.07 (m, 1H), 3.05 - 2.90 (m, 1H), 2.78 - 2.62 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.14 - 1.96 (m, 1H); MS (ES+): 425.20 (M+1); (ES-): 423.10 (M-1).
반응식 260
(R)-2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-6-메틸페닐)아세트산(260b)의 제조
단계-1: (R)-에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-6-메틸페닐)아세테이트(260a)의 제조
다이옥산/THF(4㎖, 1:1) 중 (R)-에틸 2-(2-((6-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-6-메틸페닐)아세테이트(259a)(250㎎, 0.642m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(9h)(260㎎, 0.963m㏖), K3PO4(2M 수용액, 1.284㎖, 2.57m㏖), PCy3(36.0㎎, 0.128m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(52.4㎎, 0.064m㏖) 및 Pd2(dba)3(58.8㎎, 0.064m㏖)를 사용해서 화합물 260a를 제조하여 방법-Y를 이용한 워크업 및 정제 후에, (R)-에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-6-메틸페닐)아세테이트(260a)(200㎎, 68.8% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.52 (s, 1H), 7.99 - 7.90 (m, 1H), 7.82 - 7.75 (m, 3H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 1H), 7.14 - 6.97 (m, 4H), 6.97 - 6.90 (m, 1H), 6.85 - 6.78 (m, 1H), 5.93 - 5.78 (m, 1H), 3.82 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.15 - 3.02 (m, 1H), 3.02 - 2.88 (m, 1H), 2.74 - 2.61 (m, 1H), 2.24 - 2.17 (m, 3H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 3H); MS (ES+): 453.20 (M+1).
단계-2: (R)-2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-6-메틸페닐)아세트산(260b)의 제조
MeOH/THF(6㎖, 1:1) 중 (R)-에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-6-메틸페닐)아세테이트(260a)(200㎎, 0.442m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(2㎖) 중 LiOH.H2O(111㎎, 2.65m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 260b를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, (R)-2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-6-메틸페닐)아세트산(260b)(55㎎, 29.3% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.24 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.21 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.05 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.88 (d, 1H), 8.28 (dd, 1H), 8.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.92 - 7.82 (m, 2H), 7.70 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 1H), 7.25 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 1H), 6.82 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.88 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 3.18 - 3.03 (m, 1H), 3.03 - 2.86 (m, 1H), 2.73 - 2.58 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.09 - 1.94 (m, 1H); MS (ES+): 425.20 (M+1); (ES-): 423.10 (M-1).
반응식 261
2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-4-(퓨란-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세트산(261b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-4-(퓨란-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세테이트(261a)의 제조
다이옥산/THF(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-4-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세테이트(256d)(60㎎, 0.127m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 퓨란-3-일보론산(42.6㎎, 0.381m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.254㎖, 0.507m㏖), PCy3(7.12㎎, 0.025m㏖) PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(10.6㎎, 0.013m㏖) 및 Pd2(dba)3(11.62㎎, 0.013m㏖)를 사용해서 화합물 261a를 제조하여 방법-AP를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-4-(퓨란-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세테이트(261a)(50㎎, 78% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 505.20 (M+1).
단계-2: 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-4-(퓨란-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세트산(261b)의 제조
MeOH/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-4-(퓨란-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세테이트(261a)(50㎎, 0.099m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(2㎖) 중 LiOH.H2O(24.95㎎, 0.595m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 261b를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-4-(퓨란-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세트산(261b)(8㎎, 16.94% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.10 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.02 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 8.99 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.17 - 8.09 (m, 1H), 8.01 - 7.91 (m, 1H), 7.91 - 7.77 (m, 2H), 7.66 - 7.57 (m, 2H), 7.38 - 7.15 (m, 4H), 7.05 - 6.96 (m, 2H), 6.96 - 6.86 (m, 1H), 5.94 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.46 (m, 2H), 3.31 - 3.02 (m, 2H), 2.89 - 2.69 (m, 1H), 2.15 - 2.05 (m, 1H); (ES+): 477.10 (M+1).
반응식 262
2-(2-((5-(3-카밤이미도일-2-하이드록시페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(262e)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(3-사이아노-2-하이드록시페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(262b)의 제조
다이옥산/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((1-아이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(2d)(600㎎, 1.254m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 3-브로모-2-하이드록시벤조나이트릴(262a)(323㎎, 1.630m㏖; CAS # 13073-28-4), K3PO4(2M 수용액, 2.508㎖, 5.02m㏖), PCy3(70.3㎎, 0.251m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(102㎎, 0.125m㏖) 및 Pd2(dba)3(115㎎, 0.125m㏖)를 사용해서 화합물 262b를 제조하여 방법-P를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(3-사이아노-2-하이드록시페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(262b)(370㎎, 62.8% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.17 (s, 1H), 7.85 - 7.76 (m, 2H), 7.66 - 7.55 (m, 2H), 7.55 - 7.47 (m, 1H), 7.27 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.94 - 6.86 (m, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.03 (h, J = 6.6 Hz, 1H), 3.69 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 0.86 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 470.20 (M+1); 492.20 (M+Na); MS (ES-): 468.20 (M-1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(2-하이드록시-3-(N-하이드록시카밤이미도일)페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(262c)의 제조
EtOH(10㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(3-사이아노-2-하이드록시페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(262b)(370㎎, 0.788m㏖)로부터, 반응식-23의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 하이드록실아민(0.521㎖, 7.88m㏖)을 사용해서 화합물 262c를 제조하여 방법-E를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(2-하이드록시-3-(N-하이드록시카밤이미도일)페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(262c)(250㎎, 0.497m㏖, 63.1% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 503.20 (M+1); 525.20 (M+Na).
단계-3: 에틸 2-(2-((5-(3-카밤이미도일-2-하이드록시페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(262d)의 제조
EtOH(10㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(2-하이드록시-3-(N-하이드록시카밤이미도일)페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(262c)(250㎎, 0.497m㏖)로부터, 반응식-24의 단계-1에서 보고한 절차에 따라서, AcOH(0.028㎖, 0.497m㏖), 레이니 니켈(0.497m㏖) 및 수소(1atm)를 사용해서 화합물 262d를 제조하여 방법-AI를 사용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(3-카밤이미도일-2-하이드록시페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(262d)(200㎎, 83% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 487.20 (M+1); (ES-): 485.20 (M-1).
단계-4: 2-(2-((5-(3-카밤이미도일-2-하이드록시페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(262e)의 제조
MeOH/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(3-카밤이미도일-2-하이드록시페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(262d)(200㎎, 0.411m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(2㎖) 중 LiOH.H2O(103㎎, 2.466m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 262e를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(3-카밤이미도일-2-하이드록시페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(262e)(75㎎, 39.8% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.11 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.61 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.22 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 9.16 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 7.90 - 7.86 (m, 1H), 7.84 - 7.76 (m, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.32 - 7.21 (m, 2H), 7.21 - 7.15 (m, 1H), 7.11 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.95 - 6.85 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.16 - 4.89 (m, 1H), 3.51 (s, 2H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 6H); MS (ES+): 459.20 (M+1); (ES-): 457.10 (M-1).
반응식 263
2-(2-((5-(3-카밤이미도일-2-메톡시페닐)-1-사이클로펜틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(263d)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(3-사이아노-2-메톡시페닐)-1-사이클로펜틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(263a)의 제조
다이옥산/THF(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((1-사이클로펜틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(42b)(240㎎, 0.476m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 3-브로모-2-메톡시벤조나이트릴(84b)(151㎎, 0.714m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.952㎖, 1.903m㏖), PCy3(26.7㎎, 0.095m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(38.9㎎, 0.048m㏖) 및 Pd2(dba)3(43.6㎎, 0.048m㏖)를 사용해서 화합물 263a를 제조하여 방법-P를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(3-사이아노-2-메톡시페닐)-1-사이클로펜틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(263a)(200㎎, 82% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 510.20 (M+1).
단계-2: 에틸 2-(2-((1-사이클로펜틸-5-(3-(N-하이드록시카밤이미도일)-2-메톡시페닐)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(263b)의 제조
EtOH(10㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(3-사이아노-2-메톡시페닐)-1-사이클로펜틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(263a)(200㎎, 0.392m㏖)로부터, 반응식-23의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 하이드록실아민(0.259㎖, 3.92m㏖)을 사용해서 화합물 263b를 제조하여 방법-E를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((1-사이클로펜틸-5-(3-(N-하이드록시카밤이미도일)-2-메톡시페닐)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(263b)(130㎎, 61.0% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 543.25 (M+1).
단계-3: 에틸 2-(2-((5-(3-카밤이미도일-2-메톡시페닐)-1-사이클로펜틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(263c)의 제조
EtOH(10㎖) 중 에틸 2-(2-((1-사이클로펜틸-5-(3-(N-하이드록시카밤이미도일)-2-메톡시페닐)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(263b)(130㎎, 0.240m㏖)로부터, 반응식-24의 단계-1에서 보고한 절차에 따라서, 16시간 동안 AcOH(0.014㎖, 0.240m㏖), 레이니 니켈(0.240m㏖) 및 수소(1atm)를 사용해서 화합물 263c를 제조하여 방법-AI를 사용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(3-카밤이미도일-2-메톡시페닐)-1-사이클로펜틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(263c)(100㎎, 79% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 527.25 (M+1).
단계-4: 2-(2-((5-(3-카밤이미도일-2-메톡시페닐)-1-사이클로펜틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(263d)의 제조
MeOH/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(3-카밤이미도일-2-메톡시페닐)-1-사이클로펜틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(263c)(100㎎, 0.190m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서 물(2㎖) 중 LiOH.H2O(47.8㎎, 1.139m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 263d를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(3-카밤이미도일-2-메톡시페닐)-1-사이클로펜틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(263d)(65㎎, 68.7% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.09 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.40 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 9.35 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.00 - 7.94 (m, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 2H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.01 - 6.79 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.29 - 5.10 (m, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.24 - 2.10 (m, 2H), 2.10 - 1.98 (m, 2H), 1.98 - 1.83 (m, 2H), 1.80 - 1.60 (m, 2H).; MS (ES+): 499.20 (M+1); (ES-): 497.10 (M-1).
반응식 264
2-(2-((5-(3-카밤이미도일-2-메톡시페닐)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(264d)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(3-사이아노-2-메톡시페닐)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(264a)의 제조
다이옥산/THF(8㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(96e)(800㎎, 1.580m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 3-브로모-2-메톡시벤조나이트릴(84b)(502㎎, 2.370m㏖), K3PO4(2M 수용액, 3.16㎖, 6.32m㏖), PCy3(89㎎, 0.316m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(129㎎, 0.158m㏖) 및 Pd2(dba)3(145㎎, 0.158m㏖)를 사용해서 화합물 264a를 제조하여 방법-P를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(3-사이아노-2-메톡시페닐)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(264a)(470㎎, 58.2% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 512.20 (M+1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-(N-하이드록시카밤이미도일)-2-메톡시페닐)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(264b)의 제조
EtOH(10㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(3-사이아노-2-메톡시페닐)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(264a)(470㎎, 0.919m㏖)로부터, 반응식-23의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 하이드록실아민(0.607㎖, 9.19m㏖)을 사용해서 화합물 264b를 제조하여 방법-E를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(3-(N-하이드록시카밤이미도일)-2-메톡시페닐)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(264b)(450㎎, 90% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 545.25 (M+1).
단계-3: 에틸 2-(2-((5-(3-카밤이미도일-2-메톡시페닐)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(264c)의 제조
EtOH(10㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(N-하이드록시카밤이미도일)-2-메톡시페닐)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(264b)(450㎎, 0.826m㏖)로부터, 반응식-24의 단계-1에서 보고한 절차에 따라서, AcOH(0.047㎖, 0.826m㏖), 레이니 니켈(0.826m㏖) 및 수소(1atm)를 사용해서 화합물 264c를 제조하여 방법-AI를 사용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(3-카밤이미도일-2-메톡시페닐)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(264c)(400㎎, 92% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 529.25 (M+1).
단계-4: 2-(2-((5-(3-카밤이미도일-2-메톡시페닐)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(264d)의 제조
MeOH/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(3-카밤이미도일-2-메톡시페닐)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(264c)(400㎎, 0.757m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(2㎖) 중 LiOH.H2O(191㎎, 4.54m㏖)의 용액을 사용해서, 화합물 264d를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(3-카밤이미도일-2-메톡시페닐)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(264d)(95㎎, 25.08% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.09 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.40 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 9.35 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 7.99 (d, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.74 - 7.61 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.44 - 7.31 (m, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 2H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 6.97 - 6.83 (m, 1H), 5.63 - 5.50 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.22 - 4.04 (m, 2H), 4.04 - 3.84 (m, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.49 - 2.29 (m, 2H); MS (ES+): 501.20 (M+1); (ES-): 499.10 (M-1).
반응식 265
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(265h)의 제조
단계-1: 3,3-다이플루오로사이클로펜틸 4-메틸벤젠설포네이트(265b)의 제조
무수 DCM(50㎖) 중 3,3-다이플루오로사이클로펜탄올(265a)(1g, 8.19m㏖; CAS#: 883731-65-5)로부터, 반응식-86의 단계-1에서 보고한 절차에 따라서, DMAP(0.050g, 0.409m㏖), TEA(1.712㎖, 12.28m㏖) 및 p-톨루엔설폰일클로라이드(3.12g, 16.38m㏖)를 사용해서 화합물 265b를 제조하여 방법-AL을 이용한 워크업 및 정제 후에, 3,3-다이플루오로사이클로펜틸 4-메틸벤젠설포네이트(265b)(1.5g, 66.3% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.87 - 7.75 (m, 2H), 7.57 - 7.42 (m, 2H), 5.17 - 5.03 (m, 1H), 3.81 - 3.61 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.16 - 2.00 (m, 1H), 1.95 - 1.81 (m, 1H).
단계-2: 메틸 5-브로모-1-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-1H-인다졸-3-카복실레이트(265c) 및 메틸 5-브로모-2-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-2H-인다졸-3-카복실레이트(265d)
DMF(20㎖) 중 메틸 5-브로모-1H-인다졸-3-카복실레이트(1a)(1.385g, 5.43m㏖)로부터, 반응식-86의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, Cs2CO3(3.54g, 10.86m㏖) 및 3,3-다이플루오로사이클로펜틸 4-메틸벤젠설포네이트(265b)(1.5g, 5.43m㏖)를 사용해서 화합물 265c 및 265d를 제조하여 방법-S를 사용한 워크업 및 정제 후에, 메틸 5-브로모-1-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-1H-인다졸-3-카복실레이트(265c)(650㎎, 33.3% 수율)를 백색 고체로서; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.21 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 9.0, 1.9 Hz, 1H), 5.68 - 5.51 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.99 - 2.54 (m, 2H), 2.47 - 2.34 (m, 2H), 2.32 - 2.12 (m, 2H); MS (ES+): 359.00 및 361.00 (M+1); MS (ES+): 381.00 및 383.00 (M+Na); 그리고 메틸 5-브로모-2-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-2H-인다졸-3-카복실레이트(265d)(420㎎, 21.54% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.17 (dd, J = 1.9, 0.7 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 9.1, 0.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 9.1, 1.9 Hz, 1H), 6.23 - 6.04 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.95 - 2.69 (m, 2H), 2.48 - 2.13 (m, 4H); MS (ES+): 359.10 및 361.10 (M+1).
단계-3:(5-브로모-1-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-1H-인다졸-3-일)메탄올(265e)의 제조
DCM(20㎖) 중 메틸 5-브로모-1-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-1H-인다졸-3-카복실레이트(265c)(650㎎, 1.810m㏖)로부터, 반응식-2의 단계-1에서 보고한 절차에 따라서, DIBAL(DCM 중 1M 용액, 4.52㎖, 4.52m㏖)을 사용해서 화합물 265e를 제조하여 방법-F를 이용한 워크업 및 정제 후에, (5-브로모-1-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-1H-인다졸-3-일)메탄올(265e)(580㎎, 97% 수율)을 밝은 황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.07 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 7.52 (dt, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 5.46 - 5.32 (m, 2H), 4.80 - 4.70 (m, 2H), 2.83 - 2.56 (m, 2H), 2.44 - 2.14 (m, 4H); MS (ES+): 331.00 및 333.00 (M+1).
단계-4: 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(265f)의 제조
DCM(10㎖) 중 (5-브로모-1-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-1H-인다졸-3-일)메탄올(265e)(290㎎, 0.876m㏖)로부터, 반응식-2의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(2b)(166㎎, 0.920m㏖), PPh3(276㎎, 1.051m㏖) 및 DCM(10㎖) 중 DCAD(386㎎, 1.051m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 265f를 제조하여 방법-N을 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(265f)(340㎎, 79% 수율)를 백색 오일로서 제공하였다. MS (ES+): 493.10 및 495.10 (M+1).
단계-5: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(265g)의 제조
다이옥산/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(265f)(170㎎, 0.345m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, (1-아미노아이소퀴놀린-5-일)보론산(18a)(97㎎, 0.517m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.689㎖, 1.378m㏖), PCy3(19.33㎎, 0.069m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(28.1㎎, 0.034m㏖) 및 Pd2(dba)3(31.6㎎, 0.034m㏖)를 사용해서 화합물 265g를 제조하여 방법-AM을 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(265g)(150㎎, 78% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 557.25 (M+1).
단계-6: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(265h)의 제조
MeOH/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(265g)(150㎎, 0.269m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(2㎖) 중 LiOH.H2O(67.9㎎, 1.617m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 265h를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(265h)(45㎎, 31.6% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.21 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.02 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.13 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.99 - 7.80 (m, 4H), 7.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 1H), 7.32 - 7.21 (m, 2H), 7.21 - 7.13 (m, 1H), 6.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.95 - 6.82 (m, 1H), 5.63 - 5.49 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.99 - 2.58 (m, 2H), 2.48 - 2.14 (m, 4H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) δ -87.25 -90.0 (m); MS (ES+): 529.20 (M+1); (ES-): 527.10 (M-1).
반응식 266
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(266b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(266a)의 제조
다이옥산/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(265f)(170㎎, 0.345m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 1-아미노아이소퀴놀린-7-일보론산(87a)(97㎎, 0.517m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.689㎖, 1.378m㏖), PCy3(19.33㎎, 0.069m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(28.1㎎, 0.034m㏖) 및 Pd2(dba)3(31.6㎎, 0.034m㏖)를 사용해서 화합물 266a를 제조하여 방법-AM을 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(266a)(150㎎, 78% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 557.30 (M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(266b)의 제조
MeOH/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(266a)(150㎎, 0.269m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(2㎖) 중 LiOH.H2O(67.9㎎, 1.617m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 266b를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(266b)(40㎎, 28.1% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.13 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.09 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.06 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.94 (s, 1H), 8.46 - 8.37 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.09 - 8.00 (m, 2H), 8.00 - 7.90 (m, 1H), 7.69 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.34 - 7.23 (m, 3H), 7.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.97 - 6.87 (m, 1H), 5.61 - 5.51 (m, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.98 - 2.59 (m, 2H), 2.48 - 2.07 (m, 4H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) δ -87.18 - -90.0 (m); MS (ES+): 529.20 (M+1); (ES-): 527.10 (M-1).
반응식 267
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-7-메톡시벤조퓨란-3-일)메톡시)-3-메톡시페닐)아세트산(267g)의 제조
단계-1: 2-(벤질옥시)-3-메톡시벤즈알데하이드(267b)의 제조
DMF(50㎖) 중 2-하이드록시-3-메톡시벤즈알데하이드(267a)(5.0g, 32.86m㏖)로부터, 반응식-106의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, 벤질 브로마이드(6.74g, 39.41m㏖), K2CO3(13.62g, 98.59m㏖)를 사용해서 화합물 267b를 제조하고, RT에서 12시간 동안 교반하여 방법-AY를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(벤질옥시)-3-메톡시벤즈알데하이드(267b)(6.8g, 85% 수율)를 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.13 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.55 - 7.31 (m, 6H), 7.30 - 7.09 (m, 2H), 5.17 (s, 2H), 3.93 (s, 3H).
단계-2: (Z)-(2-(2-(벤질옥시)-3-메톡시페닐)-1-(메틸설핀일)비닐)(메틸)설판(267c)
THF(136㎖) 중 2-(벤질옥시)-3-메톡시벤즈알데하이드(267b)(6.8g, 28.07m㏖)의 교반 용액에 RT에서 메틸((메틸설핀일)메틸)설판(5.58g, 44.91m㏖), MeOH(9.38㎖, 14.03m㏖) 중 25% Triton-B를 첨가하고, 환류에서 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 얻어진 잔사를 물에 용해시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 나서, 여과 후 농축시켰다. 얻어진 잔사를 방법-BJ를 사용해서 정제하여 (E)-(3-(2-(벤질옥시)-3-메톡시페닐)-1-(메틸설핀일)알릴)(메틸)설판(267c)(8g, 82% 수율)을 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.76 (s, 1H), 7.70 - 7.57 (m, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 2H), 7.41 - 7.26 (m, 3H), 7.23 - 7.11 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.20 (s, 3H).
단계-3: 에틸 2-(2-하이드록시-3-메톡시페닐)아세테이트(267d)의 제조
에탄올(40㎖) 중 (E)-(3-(2-(벤질옥시)-3-메톡시페닐)-1-(메틸설핀일)알릴)(메틸)설판(267c)(8.0g, 22.96m㏖)의 교반 용액에 RT에서 EtOH(40㎖) 중 HCl을 첨가하고, 환류에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 나서, 물로 희석시키고 나서, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 나서, 여과 후 농축시켰다. 얻어진 잔사를 방법-AY를 사용해서 정제하여 에틸 2-(2-하이드록시-3-메톡시페닐)아세테이트(267d)(2.6g, 54% 수율)를 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.67 (s, 1H), 6.85 (dt, J = 7.8, 3.9 Hz, 1H), 6.71 (q, J = 3.3, 2.6 Hz, 2H), 4.05 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계-4: 에틸 2-(2-((5-브로모-7-메톡시벤조퓨란-3-일)메톡시)-3-메톡시페닐)아세테이트(267e)의 제조
DCM(10㎖) 중 (5-브로모-7-메톡시벤조퓨란-3-일)메탄올(229b)(350㎎, 1.361m㏖)로부터, 반응식-2의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, DCM(10㎖) 중 PPh3(411㎎, 1.566m㏖), 에틸 2-(2-하이드록시-3-메톡시페닐)아세테이트(267d)(315㎎, 1.498m㏖) 및 DCM(5㎖) 중 DCAD(575㎎, 1.566m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 267e를 제조하여 방법-BD를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-브로모-7-메톡시벤조퓨란-3-일)메톡시)-3-메톡시페닐)아세테이트(267e)(370㎎, 60.5% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 449.1 (M+1).
단계-5: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-7-메톡시벤조퓨란-3-일)메톡시)-3-메톡시페닐)아세테이트(267f)의 제조
다이옥산(12㎖) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-7-메톡시벤조퓨란-3-일)메톡시)-3-메톡시페닐)아세테이트(267e)(150㎎, 0.334m㏖)로부터, 반응식-112의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(9h)(135㎎, 0.501m㏖), K3PO4(4M 수용액, 0.334㎖, 1.335m㏖), PCy3(28.1㎎, 0.100m㏖) 및 Pd2(dba)3(45.9㎎, 0.050m㏖)를 사용해서 화합물 267f를 제조하여, 방법-E를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-7-메톡시벤조퓨란-3-일)메톡시)-3-메톡시페닐)아세테이트(267f)(103㎎, 0.201m㏖, 60.2% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 513.2 (M+1).
단계-6: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-7-메톡시벤조퓨란-3-일)메톡시)-3-메톡시페닐)아세트산(267g)의 제조
THF(1.2㎖), ACN(0.6㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-7-메톡시벤조퓨란-3-일)메톡시)-3-메톡시페닐)아세테이트(267f)(94㎎, 0.183m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, LiOH.H2O(0.55㎖, 0.55m㏖)의 1N 용액을 사용해서 화합물 267g를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-7-메톡시벤조퓨란-3-일)메톡시)-3-메톡시페닐)아세트산(267g)(43㎎, 48% 수율) HCl 염을 회백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.17 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.22 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.21 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 8.95 (s, 1H), 8.38 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.08 (t, J = 4.3 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.09 - 7.00 (m, 2H), 6.82 (dd, J = 5.6, 3.6 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.51 (s, 2H); MS (ES+): 485.2 (M+1); (ES-): 483.1 (M-1).
반응식 268
2-(2-((2-(3-카밤이미도일페닐)벤조퓨란-4-일)메톡시)페닐)-2-하이드록시아세트산(268d)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((2-(3-사이아노페닐)벤조퓨란-4-일)메톡시)페닐)아세테이트(268b)의 제조
다이옥산/2Me-THF(12㎖, 1:2) 중 에틸 2-(2-((2-클로로벤조퓨란-4-일)메톡시)페닐)아세테이트(231d)(200㎎, 0.580m㏖)로부터, 반응식-112의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, 3-사이아노페닐보론산(268a)(170㎎, 1.160m㏖; CAS # 150255-96-2), K3PO4(4M 수용액, 0.580㎖, 2.32m㏖), Pd2(dba)3(106㎎, 0.116m㏖) 및 PCy3(65.1㎎, 0.232m㏖)를 사용해서 화합물 268b를 제조하여 방법-C를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((2-(3-사이아노페닐)벤조퓨란-4-일)메톡시)페닐)아세테이트(268b)(149㎎, 62.4% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.41 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.25 (dt, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.88 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 5.7, 3.6 Hz, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 2H), 7.33 - 7.22 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.99 - 6.88 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.90 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 0.97 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계-2: 2-(2-((2-(3-사이아노페닐)벤조퓨란-4-일)메톡시)페닐)아세트산(268c)의 제조
MeOH/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((2-(3-사이아노페닐)벤조퓨란-4-일)메톡시)페닐)아세테이트(268b)(146㎎, 0.355m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(2㎖) 중 LiOH.H2O(89㎎, 2.129m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 268c를 제조하여 방법-BG를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((2-(3-사이아노페닐)벤조퓨란-4-일)메톡시)페닐)아세트산(268c)을 백색 고체로서 제공하였다; MS (ES-): 382.1 (M-1).
단계-3: 2-(2-((2-(3-카밤이미도일페닐)벤조퓨란-4-일)메톡시)페닐)-2-하이드록시아세트산(268d)의 제조
다이에틸 에터(20㎖) 중 2-(2-((2-(3-사이아노페닐)벤조퓨란-4-일)메톡시)페닐)아세트산(268c)(132㎎, 0.344m㏖)의 용액에 LiHMDS(THF 중 1 M)(4.75㎖, 4.75m㏖)를 첨가하고, RT에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 2M HCl(4㎖)을 이용하여 반응 중단시키고, 진공 하에 농축시키고 방법-G를 사용해서 정제하여, 2-(2-((2-(3-카밤이미도일페닐)벤조퓨란-4-일)메톡시)페닐)-2-하이드록시아세트산(268d)(28㎎, 19.53% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.52 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.55 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 9.30 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.44 - 8.32 (m, 1H), 8.32 - 8.17 (m, 1H), 7.91 - 7.81 (m, 2H), 7.75 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.51 - 7.35 (m, 3H), 7.29 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 5.54 - 5.32 (m, 3H); 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6, D2O 교환) δ 8.28 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.23 (dt, J = 7.3, 1.7 Hz, 1H), 7.82 - 7.67 (m, 3H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 - 7.23 (m, 4H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.45 - 5.33 (m, 3H); MS (ES+): 417.1 (M+1); (ES-): 415.1 (M-1).
반응식 269
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-사이클로뷰틸-6-메톡시-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(269f)의 제조
단계-1: 메틸 5-브로모-2-사이클로뷰틸-6-메톡시-2H-인다졸-3-카복실레이트(269b)의 제조
THF 중 메틸 5-브로모-6-메톡시-1H-인다졸-3-카복실레이트(269a)(2g, 7.02m㏖; CAS # 1134328-15-6)로부터, 반응식-8의 단계-1에서 보고한 절차에 따라서 PPh3(3.68g, 14.03m㏖), 사이클로부탄올(1.098㎖, 14.03m㏖) 및 THF 중 DEAD(2.201㎖, 14.03m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 269b를 제조하여 방법-N을 이용한 워크업 및 정제 후에, 메틸 5-브로모-2-사이클로뷰틸-6-메톡시-2H-인다졸-3-카복실레이트(269b)(1.64g, 68.9% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; MS (ES+) 339.0 (M+1).
단계-2:(5-브로모-2-사이클로뷰틸-6-메톡시-2H-인다졸-3-일)메탄올(269c)의 제조
THF(100㎖) 중 메틸 5-브로모-2-사이클로뷰틸-6-메톡시-2H-인다졸-3-카복실레이트(269b)(1.64g, 4.84m㏖)로부터, 반응식-119의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서 LiBH4(6.04㎖, 12.09m㏖) 및 MeOH(0.489㎖, 12.09m㏖)를 사용해서 화합물 269c를 제조하여 방법-AW를 이용한 워크업 및 정제 후에, (5-브로모-2-사이클로뷰틸-6-메톡시-2H-인다졸-3-일)메탄올(269c)(1.15g, 3.70m㏖, 76% 수율)을 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+) 311.0 (M+1).
단계-3: 에틸 2-(2-((5-브로모-2-사이클로뷰틸-6-메톡시-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(269d)의 제조
DCM(20㎖) 중 (5-브로모-2-사이클로뷰틸-6-메톡시-2H-인다졸-3-일)메탄올(269c)(240㎎, 0.771m㏖)로부터, 반응식-2의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, PPh3(243㎎, 0.926m㏖) 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(2b)(167㎎, 0.926m㏖) 및 DCM(10㎖) 중 DCAD(0.182㎖, 0.926m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 269d를 제조하여 방법-P를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-브로모-2-사이클로뷰틸-6-메톡시-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(269d)(750㎎)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 473.1 (M+1).
단계-4: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-사이클로뷰틸-6-메톡시-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(269e)의 제조
다이옥산/THF(8㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2-사이클로뷰틸-6-메톡시-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(269d)(200㎎, 0.423m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 1-아미노아이소퀴놀린-7-일보론산(87a)(103㎎, 0.549m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.423㎖, 1.690m㏖), PCy3(23.70㎎, 0.085m㏖), Pd2(dba)3(38.7㎎, 0.042m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(34.5㎎, 0.042m㏖)를 사용해서 화합물 269e를 제조하여 방법-AE를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-사이클로뷰틸-6-메톡시-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(269e)(65㎎, 28.7% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 537.2 (M+1).
단계-5: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-사이클로뷰틸-6-메톡시-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(269f)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-사이클로뷰틸-6-메톡시-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(269e)(37㎎, 0.069m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(8.68㎎, 0.207m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 269f를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2-사이클로뷰틸-6-메톡시-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(269f) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.29 - 12.96 (m, 1H, D2O 교환 가능함), 9.27 - 8.84 (m, 2H, D2O 교환 가능함), 8.68 (s, 1H), 8.15 - 8.03 (m, 1H), 8.02 - 7.93 (m, 1H), 7.93 - 7.86 (m, 1H), 7.75 - 7.61 (m, 1H), 7.40 - 7.12 (m, 5H), 7.04 - 6.87 (m, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.24 (p, J = 8.3, 7.7 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 2.85 - 2.54 (m, 4H), 2.04 - 1.74 (m, 2H); MS (ES+) 509.2 (M+1).
반응식 270
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-사이클로뷰틸-6-메톡시-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(270b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-사이클로뷰틸-6-메톡시-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(270a)의 제조
다이옥산/THF(8㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2-사이클로뷰틸-6-메톡시-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(269d)(145㎎, 0.306m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, (1-아미노아이소퀴놀린-5-일)보론산(18a)(74.9㎎, 0.398m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.306㎖, 1.225m㏖), PCy3(17.18㎎, 0.061m㏖), Pd2(dba)3(28.1㎎, 0.031m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(25.02㎎, 0.031m㏖)을 사용해서 화합물 270a를 제조하여 방법-AE를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-사이클로뷰틸-6-메톡시-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(270a)(30㎎, 18.25% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 537.3 (M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-사이클로뷰틸-6-메톡시-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(270b)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-사이클로뷰틸-6-메톡시-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(270a)(65㎎, 0.121m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(15.25㎎, 0.363m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 270b를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2-사이클로뷰틸-6-메톡시-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(270b)(4.0㎎, 7.87μ㏖, 6.49% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.21 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.15 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.91 - 7.78 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.63 - 7.52 (m, 1H), 7.30 - 7.13 (m, 4H), 7.00 - 6.85 (m, 1H), 6.63 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.35 - 5.16 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 2.88 - 2.52 (m, 4H), 2.02 - 1.79 (m, 2H); MS (ES+): 509.2 (M+1).
반응식 271
2-(2-((5-(3-카밤이미도일페닐)-2-사이클로뷰틸-6-메톡시-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(271c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((2-사이클로뷰틸-6-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(271a)의 제조
무수 다이옥산(3㎖) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2-사이클로뷰틸-6-메톡시-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(269d)(45㎎, 0.095m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-4에서 보고한 절차에 따라서 BISPIN(48.3㎎, 0.190m㏖), KOAc(23.32㎎, 0.238m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(4.66㎎, 5.70μ㏖)을 사용해서 화합물 271a를 제조하여 방법-Z를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((2-사이클로뷰틸-6-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(271a)(40㎎, 81% 수율) 및 2-사이클로뷰틸-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-6-메톡시-2H-인다졸-5-일보론산(271d)의 혼합물을 제공하였다; MS (ES+) 521.3 (M+1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-카밤이미도일페닐)-2-사이클로뷰틸-6-메톡시-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(271b)의 제조
다이옥산/THF(8㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((2-사이클로뷰틸-6-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(271a)(40㎎, 0.077m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 3-브로모벤즈이미드아마이드(1g)(15.3㎎, 0.077m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.077㎖, 0.307m㏖), PCy3(4.31㎎, 0.015m㏖), Pd2(dba)3(7.04㎎, 7.69μ㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(6.28㎎, 7.69μ㏖)을 사용하여 화합물 271b를 제조하여 방법-BK를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(3-카밤이미도일페닐)-2-사이클로뷰틸-6-메톡시-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(271b)(37㎎, 94% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 513.2 (M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(3-카밤이미도일페닐)-2-사이클로뷰틸-6-메톡시-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(271c)의 제조
반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(3-카밤이미도일페닐)-2-사이클로뷰틸-6-메톡시-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(271b)(30㎎, 0.059m㏖)로부터 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(7.37㎎, 0.176m㏖) 물(1㎖)의 용액을 사용해서, 화합물 271c를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(3-카밤이미도일페닐)-2-사이클로뷰틸-6-메톡시-2H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(271c)(4.6㎎, 16.22% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.37 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 9.11 - 8.90 (m, 2H, D2O 교환 가능함), 7.96 - 7.82 (m, 3H), 7.82 - 7.71 (m, 1H), 7.71 - 7.59 (m, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 2H), 7.25 - 7.17 (m, 2H), 7.02 - 6.89 (m, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.33 - 5.16 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 2.84 - 2.56 (m, 4H), 2.00 - 1.79 (m, 2H); MS (ES+): 485.2 (M+1).
반응식 272
2-(2-((5-(3-카밤이미도일-2-아이소프로폭시페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(272f)의 제조
단계-1: 3-브로모-2-아이소프로폭시벤조나이트릴(272b)의 제조
무수 THF(20㎖) 중 프로판-2-올(3005㎎, 50m㏖)의 용액에 0℃에서 무수 THF(20㎖) 중 칼륨 2-메틸프로판-2-올레이트(617㎎, 5.50m㏖)의 용액을 질소 분위기 하에 첨가하고, 10분 동안 RT에서 교반하였다. 이 혼합물에 3-브로모-2-플루오로벤조나이트릴(272a)(1000㎎, 5.00m㏖; CAS # 840481-82-5)을 첨가하고, RT에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 부분적으로 제거하고, 에터를 이 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, 건조시키고 나서, 여과 후 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 방법-AC를 사용하여 정제하여 3-브로모-2-아이소프로폭시벤조나이트릴(272b)(800㎎, 66.6% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.00 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.66 (hept, J = 6.1 Hz, 1H), 1.34 (d, J = 6.1 Hz, 6H); MS (ES+): 240.00 및 242.00 (M+1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-사이아노-2-아이소프로폭시페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(272c)의 제조
다이옥산/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((1-아이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(2d)(500㎎, 1.045m㏖) 로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 3-브로모-2-아이소프로폭시벤조나이트릴(272b)(326㎎, 1.359m㏖), K3PO4(2M 수용액, 2.090㎖, 4.18m㏖), PCy3(58.6㎎, 0.209m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(85㎎, 0.105m㏖) 및 Pd2(dba)3(96㎎, 0.105m㏖)을 사용해서 화합물 272c를 제조하여 방법-P를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(3-사이아노-2-아이소프로폭시페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(272c)(340㎎, 63.6% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.95 - 7.91 (m, 1H), 7.85 - 7.72 (m, 3H), 7.62 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 2H), 7.18 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.95 - 6.87 (m, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.05 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 3.88 (p, J = 6.0 Hz, 1H), 3.68 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.99 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 0.81 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 512.20 (M+1); 534.20 (M+Na).
단계-3: 에틸 2-(2-((5-(3-(N-하이드록시카밤이미도일)-2-아이소프로폭시페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(272d)의 제조
EtOH(10㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(3-사이아노-2-아이소프로폭시페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(272c)(340㎎, 0.665m㏖)로부터, 반응식-23의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 하이드록실아민(0.439㎖, 6.65m㏖)를 사용해서 화합물 272d를 제조하여 방법-E를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(3-(N-하이드록시카밤이미도일)-2-아이소프로폭시페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(272d)(200㎎, 55.3% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 545.30 (M+1).
단계-4: 에틸 2-(2-((5-(3-카밤이미도일-2-아이소프로폭시페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(272e)의 제조
EtOH(10㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(N-하이드록시카밤이미도일)-2-아이소프로폭시페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(272d)(200㎎, 0.367m㏖)로부터, 반응식-24의 단계-1에서 보고한 절차에 따라서, AcOH(0.021㎖, 0.367m㏖), 레이니 니켈(0.367m㏖) 및 수소(1atm)를 사용해서 화합물 272e를 제조하여 방법-AI를 사용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(3-카밤이미도일-2-아이소프로폭시페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(272e)(150㎎, 77% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 529.30 (M+1).
단계-5: 2-(2-((5-(3-카밤이미도일-2-아이소프로폭시페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(272f)의 제조
MeOH/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(3-카밤이미도일-2-아이소프로폭시페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(272e)(150㎎, 0.284m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(2㎖) 중 LiOH.H2O(71.4㎎, 1.702m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 272f를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(3-카밤이미도일-2-아이소프로폭시페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(272f)(105㎎, 73.9% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.10 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.28 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 9.18 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 7.97 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.73 - 7.63 (m, 2H), 7.52 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 2H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 6.97 - 6.84 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.14 - 4.94 (m, 1H), 3.77 - 3.62 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 0.89 (d, J = 6.1 Hz, 6H); MS (ES+): 501.20 (M+1); MS (ES-): 499.20 (M-1); C29H32N4O4.HCl.1.5H2O에 대한 분석 계산치: C, 61.75; H, 6.43; Cl, 6.28; N, 9.93; 실측치: C, 61.61; H, 6.47; Cl, 6.30; N, 9.96.
반응식 273
2-(2-((5-(3-카밤이미도일-2-에톡시페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(273e)의 제조
단계-1: 3-브로모-2-에톡시벤조나이트릴(273a)의 제조
무수 THF(20㎖) 중 에탄올(2303㎎, 50.0m㏖)로부터, 반응식-272의 단계-1에서 보고한 절차에 따라서 무수 THF(20㎖) 및 3-브로모-2-플루오로벤조나이트릴(272a)(1000㎎, 5.00m㏖) 중 칼륨 2-메틸프로판-2-올레이트(617㎎, 5.50m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 273a를 제조하여 방법-P를 이용한 워크업 및 정제 후에, 3-브로모-2-에톡시벤조나이트릴(273a)(1g, 88% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.00 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.20 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(3-사이아노-2-에톡시페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(273b)의 제조
다이옥산/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((1-아이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(2d)(500㎎, 1.045m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 3-브로모-2-에톡시벤조나이트릴(273a)(307㎎, 1.359m㏖), K3PO4(2M 수용액, 2.090㎖, 4.18m㏖), PCy3(58.6㎎, 0.209m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(85㎎, 0.105m㏖) 및 Pd2(dba)3(96㎎, 0.105m㏖)을 사용해서 화합물 273b를 제조하여 방법-P를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(3-사이아노-2-에톡시페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(273b)(430㎎, 83% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.94 - 7.90 (m, 1H), 7.85 - 7.73 (m, 3H), 7.62 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 2H), 7.18 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.95 - 6.86 (m, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.05 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 4.03 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.78 - 3.69 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.80 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 498.20 (M+1); 520.20 (M+Na);
단계-3: 에틸 2-(2-((5-(2-에톡시-3-(N-하이드록시카밤이미도일)페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(273c)의 제조
EtOH(10㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(3-사이아노-2-에톡시페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(273b)(430㎎, 0.864m㏖)로부터, 반응식-23의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 하이드록실아민(0.571㎖, 8.64m㏖)를 사용해서 화합물 273c를 제조하여 방법-E를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(2-에톡시-3-(N-하이드록시카밤이미도일)페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(273c)(250㎎, 54.5% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 531.25 (M+1);
단계-4: 에틸 2-(2-((5-(3-카밤이미도일-2-에톡시페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(273d)의 제조
반응식-24의 단계-1에서 보고한 절차에 따라서, EtOH(10㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(2-에톡시-3-(N-하이드록시카밤이미도일)페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(273c)(250㎎, 0.471m㏖)로부터 AcOH(0.027㎖, 0.471m㏖), 레이니 니켈(0.471m㏖) 및 수소(1atm)를 사용해서 화합물 273d를 제조하여 방법-AI를 사용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(3-카밤이미도일-2-에톡시페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(273d)(200㎎, 82% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 515.25 (M+1).
단계-5: 2-(2-((5-(3-카밤이미도일-2-에톡시페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(273e)의 제조
MeOH/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(3-카밤이미도일-2-에톡시페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(273d)(200㎎, 0.389m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서 물(2㎖) 중 LiOH.H2O(98㎎, 2.332m㏖)의 용액을 사용해서, 화합물 273e를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(3-카밤이미도일-2-에톡시페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(273e)(85㎎, 45.0% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.08 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.34 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 9.20 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.00 - 7.93 (m, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.73 - 7.62 (m, 2H), 7.52 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 2H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 6.97 - 6.87 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.16 - 4.89 (m, 1H), 3.59 - 3.46 (m, 4H), 1.53 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 0.98 (t, J = 7.0 Hz, 3H).; MS (ES+): 487.20 (M+1); MS (ES-): 485.10 (M-1); C28H30N4O4.HCl.1.5H2O에 대한 분석 계산치: C, 61.14; H, 6.23; Cl, 6.44; N, 10.19 실측치: C, 61.18; H, 6.29; Cl, 6.36; N, 10.17.
반응식 274
1-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메틸)-1H-인돌-7-카복실산(274e)의 제조
단계-1: 5-브로모-3-(클로로메틸)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸(274a)의 제조
무수 DCM(20㎖) 중 (5-브로모-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메탄올(96c)(500㎎, 1.683m㏖)로부터, 반응식-86의 단계-1에서 보고한 절차에 따라서, DMAP(10.28㎎, 0.084m㏖), TEA(0.352㎖, 2.52m㏖) 및 p-톨루엔설폰일클로라이드(642㎎, 3.37m㏖)를 사용해서 화합물 274a를 제조하여 방법-AL을 이용한 워크업 및 정제 후에, 5-브로모-3-(클로로메틸)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸(274a)(220㎎, 41.4% 수율)을 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.12 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 9.0, 1.8 Hz, 1H), 5.57 - 5.42 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.13 - 3.99 (m, 2H), 3.96 - 3.77 (m, 2H), 2.46 - 2.36 (m, 1H), 2.34 - 2.18 (m, 1H); MS (ES+): 315.00 및 317.00 (M+1).
단계-2: 메틸 1-((5-브로모-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메틸)-1H-인돌-7-카복실레이트(274c)의 제조
DMF(10㎖) 중 5-브로모-3-(클로로메틸)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸(274a)(220㎎, 0.697m㏖)로부터, 반응식-86의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, Cs2CO3(681㎎, 2.091m㏖) 및 1H-인돌-7-카복실레이트(274b)(366㎎, 2.091m㏖)를 사용해서 화합물 274c를 제조하여 방법-P를 이용한 워크업 및 정제 후에, 메틸 1-((5-브로모-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메틸)-1H-인돌-7-카복실레이트(274c)(210㎎, 66.3% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.89 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 1H), 7.60 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.45 - 7.36 (m, 3H), 7.04 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.91 (s, 2H), 5.46 - 5.30 (m, 1H), 4.07 - 4.01 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.87 - 3.78 (m, 2H), 2.42 - 2.13 (m, 2H); MS (ES+): 454.10 및 456.10 (M+1).
단계-3: 메틸 1-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메틸)-1H-인돌-7-카복실레이트(274d)의 제조
다이옥산/THF(6㎖, 1:1) 중 메틸 1-((5-브로모-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메틸)-1H-인돌-7-카복실레이트(274c)(100㎎, 0.22m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, (1-아미노아이소퀴놀린-5-일)보론산(18a)(62.1㎎, 0.33m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.44㎖, 0.88m㏖), PCy3(12.35㎎, 0.044m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(17.98㎎, 0.022m㏖) 및 Pd2(dba)3(20.16㎎, 0.022m㏖)를 사용해서 화합물 274d를 제조하여 방법-AM을 이용한 워크업 및 정제 후에, 메틸 1-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메틸)-1H-인돌-7-카복실레이트(274d)(70㎎, 61.4% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 518.20 (M+1).
단계-4: 1-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메틸)-1H-인돌-7-카복실산(274e)의 제조
MeOH/THF(6㎖, 1:1) 중 메틸 1-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메틸)-1H-인돌-7-카복실레이트(274d)(70㎎, 0.135m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(2㎖) 중 LiOH.H2O(34.1㎎, 0.811m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 274e를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 1-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메틸)-1H-인돌-7-카복실산(274e)(20㎎, 29.4% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.09 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.11 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.87 - 7.67 (m, 5H), 7.60 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.04 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.09 - 5.98 (m, 2H), 5.52 - 5.34 (m, 1H), 4.15 - 4.02 (m, 2H), 3.93 - 3.86 (m, 2H), 2.40 - 2.33 (m, 2H); MS (ES+): 504.20 (M+1); (ES-): 502.10 (M-1).
반응식 275
1-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메틸)-1H-인돌-7-카복실산(275b)의 제조
단계-1: 메틸 1-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메틸)-1H-인돌-7-카복실레이트(275a)의 제조
다이옥산/THF(6㎖, 1:1) 중 메틸 1-((5-브로모-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메틸)-1H-인돌-7-카복실레이트(274c)(100㎎, 0.22m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 1-아미노아이소퀴놀린-7-일보론산(87a)(62.1㎎, 0.330m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.440㎖, 0.880m㏖), PCy3(12.35㎎, 0.044m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(17.98㎎, 0.022m㏖) 및 Pd2(dba)3(20.16㎎, 0.022m㏖)를 사용해서 화합물 275a를 제조하여 방법-AM을 이용한 워크업 및 정제 후에, 메틸 1-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메틸)-1H-인돌-7-카복실레이트(275a)(70㎎, 61.4% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 518.20 (M+1).
단계-2: 1-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메틸)-1H-인돌-7-카복실산(275b)의 제조
MeOH/THF(6㎖, 1:1) 중 메틸 1-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메틸)-1H-인돌-7-카복실레이트(275a)(70㎎, 0.135m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(2㎖) 중 LiOH.H2O(34.1㎎, 0.811m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 275b를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 1-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메틸)-1H-인돌-7-카복실산(275b)(28㎎, 41.1% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.14 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.19 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.93 (s, 1H), 8.18 - 8.08 (m, 1H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.95 - 7.84 (m, 3H), 7.80 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.68 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.26 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.15 - 6.07 (m, 2H), 5.50 - 5.31 (m, 1H), 4.13 - 3.98 (m, 2H), 3.91 - 3.77 (m, 2H), 2.39 - 2.26 (m, 2H); MS (ES+): 504.20 (M+1); (ES-): 502.10 (M-1).
반응식 276
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-메틸페닐)아세트산(276c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-메틸페닐)아세테이트(276a)의 제조
DCM(10㎖) 중 (5-브로모-1-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-1H-인다졸-3-일)메탄올(265e)(290㎎, 0.876m㏖)로부터, 반응식-2의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 에틸 2-(2-하이드록시-6-메틸페닐)아세테이트(94b)(179㎎, 0.920m㏖), PPh3(276㎎, 1.051m㏖) 및 DCM(10㎖) 중 DCAD(386㎎, 1.051m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 276a를 제조하여 방법-N을 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-메틸페닐)아세테이트(276a)(250㎎, 56.3% 수율)를 백색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.95 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 7.21 - 7.12 (m, 1H), 7.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.54 - 5.40 (m, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.96 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.92 - 2.55 (m, 2H), 2.49 - 2.20 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 1.00 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 507.10 및 509.10 (M+1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-메틸페닐)아세테이트(276b)의 제조
다이옥산/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-메틸페닐)아세테이트(276a)(125㎎, 0.246m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, (1-아미노아이소퀴놀린-5-일)보론산(18a)(69.5㎎, 0.37m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.493㎖, 0.985m㏖), PCy3(13.82㎎, 0.049m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(20.12㎎, 0.025m㏖) 및 Pd2(dba)3(22.56㎎, 0.025m㏖)를 사용해서 화합물 276b를 제조하여 방법-AM을 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-메틸페닐)아세테이트(276b)(80㎎, 56.9% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 571.20 (M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-메틸페닐)아세트산(276c)의 제조
MeOH/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-메틸페닐)아세테이트(276b)(80㎎, 0.14m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(2㎖) 중 LiOH.H2O(35.3㎎, 0.841m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 276c를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-메틸페닐)아세트산(276c)(25㎎, 32.9% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.26 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.02 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.15 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.99 - 7.79 (m, 4H), 7.63 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.20 - 7.04 (m, 2H), 6.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.86 - 6.71 (m, 1H), 5.64 - 5.48 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.94 - 2.59 (m, 2H), 2.48 - 2.19 (m, 4H), 2.17 (s, 3H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -87.28 - -89.83 (m); MS (ES+): 543.20(M+1); (ES-): 541.20 (M-1).
반응식 277
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-메틸페닐)아세트산(277b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-메틸페닐)아세테이트(277a)의 제조
다이옥산/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-메틸페닐)아세테이트(276a)(125㎎, 0.246m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 1-아미노아이소퀴놀린-7-일보론산(87a)(69.5㎎, 0.37m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.493㎖, 0.985m㏖), PCy3(13.82㎎, 0.049m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(20.12㎎, 0.025m㏖) 및 Pd2(dba)3(22.56㎎, 0.025m㏖)를 사용해서 화합물 277a를 제조하여 방법-AM을 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-메틸페닐)아세테이트(277a)(80㎎, 56.9% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 571.20 (M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-메틸페닐)아세트산(277b)의 제조
MeOH/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-메틸페닐)아세테이트(277a)(80㎎, 0.14m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(2㎖) 중 LiOH.H2O(35.3㎎, 0.841m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 277b를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-메틸페닐)아세트산(277b)(20㎎, 26.3% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.18 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.12 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.11 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.94 (s, 1H), 8.39 (dd, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.09 - 7.99 (m, 2H), 7.99 - 7.91 (m, 1H), 7.69 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.19 - 7.08 (m, 2H), 6.87 - 6.74 (m, 1H), 5.61 - 5.50 (m, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.94 - 2.65 (m, 2H), 2.48 - 2.21 (m, 4H), 2.19 (s, 3H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -85.63 - -91.83 (m); MS (ES+): 543.20(M+1); (ES-): 541.20 (M-1).
반응식 278
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-7-(((tert-뷰톡시카보닐)아미노)메틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(278c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((7-((tert-뷰톡시카보닐아미노)메틸)-5-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(278a)의 제조
무수 에탄올(10㎖) 중 에틸 2-(2-((5-클로로-7-사이아노-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(108a)(440㎎, 0.969m㏖) 및 (Boc)2O(423㎎, 1.939m㏖)의 교반 용액에 0℃에서 NiCl2.6H2O(57.6㎎, 0.242m㏖)를 첨가한 후에, NaBH4(110㎎, 2.91m㏖)(10분의 기간에 걸쳐 조금씩)를 첨가하였다. 반응은 발열이고, 거품이 생김)를 첨가하고, 24시간 동안 교반하였다. N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(0.209㎖, 1.939m㏖)를 이용해서 반응을 중단시켜 1시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사에 염수(100㎖)를 첨가하고, 에틸 아세테이트(2×150㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 나서, 여과 후 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 방법-BI를 사용해서 정제하여 에틸 2-(2-((7-((tert-뷰톡시카보닐아미노)메틸)-5-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(278a)(400㎎, 73.9% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 580.20 및 582.20 (M+Na).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-7-((tert-뷰톡시카보닐아미노)메틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(278b)의 제조
다이옥산/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((7-((tert-뷰톡시카보닐아미노)메틸)-5-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(278a)(400㎎, 0.717m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, (1-아미노아이소퀴놀린-5-일)보론산(18a)(202㎎, 1.075m㏖), K3PO4(2M 수용액, 1.434㎖, 2.87m㏖), PCy3(40.2㎎, 0.143m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(58.5㎎, 0.072m㏖) 및 Pd2(dba)3(65.6㎎, 0.072m㏖)을 사용해서 화합물 278b를 제조하여 방법-AM을 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-7-((tert-뷰톡시카보닐아미노)메틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(278b)(200㎎, 41.9% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 666.30 (M+1);
단계-3: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-7-((tert-뷰톡시카보닐아미노)메틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(278c)의 제조
MeOH/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-7-((tert-뷰톡시카보닐아미노)메틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(278b)(80㎎, 0.120m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(2㎖) 중 LiOH.H2O(30.3㎎, 0.721m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 278c를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-7-((tert-뷰톡시카보닐아미노)메틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(278c)(35㎎, 45.7% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.29 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.01 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.19 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.98 - 7.78 (m, 3H), 7.59 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 1H, D2O 교환 가능함), 7.36 (d, 1H), 7.24 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.96 - 6.85 (m, 1H), 5.88 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.82 (dd, J = 15.5, 6.5 Hz, 1H), 4.69 - 4.36 (m, 1H), 4.03 - 3.71 (m, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.63 - 2.53 (m, 1H), 2.19 - 2.01 (m, 2H), 1.85 - 1.50 (m, 3H), 1.39 (s, 9H); MS (ES+): 638.30 (M+1); (ES-): 636.20 (M-1).
반응식 279
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메톡시)페닐)아세트산(279g)의 제조
단계-1: 메틸 5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카복실레이트(279b)의 제조
MeOH(50㎖) 중 5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카복실산(279a)(5g, 20.74m㏖; CAS # 849068-61-7)의 용액에 황산(1.106㎖, 20.74m㏖)을 첨가하고, 환류에서 48시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시키고, 얻어진 잔사를 방법-S를 이용해서 정제하여 메틸 5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카복실레이트(279b)(4.6g, 87% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.79 (s, 1H), 8.41 (s, 2H), 8.31 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H); MS (ES+): 254.95 및 256.95 (M+1); (ES-): 252.90 및 254.90 (M-1).
단계-2: 메틸 5-브로모-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카복실레이트(279c)의 제조
DMF(30㎖) 중 메틸 5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카복실레이트(279b)(2.5g, 9.80m㏖)로부터, 반응식-106의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서 K2CO3(2.71g, 19.60m㏖), 테트라하이드로퓨란-3-일 4-메틸벤젠설포네이트(96a)(4.75g, 19.60m㏖)를 사용해서, 화합물 279c를 제조하여 60℃에서 밤새 가열하여 방법-AO를 이용한 워크업 및 정제 후에, 메틸 5-브로모-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카복실레이트(279c)(3g, 94% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 325.00 및 327.00 (M+1).
단계-3:(5-브로모-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메탄올(279d)의 제조
DCM(30㎖) 중 메틸 5-브로모-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카복실레이트(279c)(2g, 6.15m㏖)로부터, 반응식-2의 단계-1에서 보고한 절차에 따라서 DIBAL(DCM 중 1M 용액, 15.38㎖, 15.38m㏖)를 사용해서 화합물 279d를 제조하여 방법-D를 이용한 워크업 및 정제 후에, (5-브로모-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메탄올(279d)(300㎎, 16.41% 수율)을 밝은 황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.32 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 5.52 - 5.31 (m, 1H), 5.03 - 4.94 (m, 1H), 4.61 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.16 - 4.04 (m, 1H), 4.03 - 3.91 (m, 1H), 3.91 - 3.78 (m, 2H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.20 - 2.02 (m, 1H); MS (ES+): 297.00 및 299.00 (M+1).
단계-4: 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(279e)의 제조
DCM(10㎖) 중 (5-브로모-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메탄올(279d)(300㎎, 1.010m㏖)로부터, 반응식-2의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(2b)(218㎎, 1.212m㏖), PPh3(397㎎, 1.514m㏖) DCM(10㎖) 중 DCAD(556㎎, 1.514m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 279e를 제조하여 방법-S를 사용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(279e)(180㎎, 38.8% 수율)를 백색 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 459.10 및 461.10 (M+1); (ES+): 481.10 및 483.00 (M+Na).
단계-5: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(279f)의 제조
다이옥산/THF(6㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(279e)(180㎎, 0.392m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, (1-아미노아이소퀴놀린-5-일)보론산(18a)(111㎎, 0.588m㏖), K3PO4(2M 수용액, 0.784㎖, 1.567m㏖), PCy3(21.98㎎, 0.078m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2부가물(32.0㎎, 0.039m㏖) 및 Pd2(dba)3(35.9㎎, 0.039m㏖)를 사용해서 화합물 279f를 제조하여 방법-AM을 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(279f)(55㎎, 26.9% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 523.25 (M+1).
단계-6: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메톡시)페닐)아세트산(279g)의 제조
MeOH/THF(4㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(279f)(50㎎, 0.096m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(12.04㎎, 0.287m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 279g를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메톡시)페닐)아세트산(279g)(6㎎, 12.68% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.09 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 8.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.84 - 7.74 (m, 2H), 7.67 - 7.60 (m, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.27 - 7.14 (m, 3H), 6.93 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 6.91 - 6.85 (m, 1H), 6.79 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.65 - 5.48 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.20 - 3.99 (m, 2H), 3.99 - 3.83 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.64 - 2.52 (m, 1H), 2.30 - 2.06 (m, 1H); MS (ES+): 495.20 (M+1); (ES-): 493.10 (M-1).
반응식 280
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-7-(아미노메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(280a)의 제조
다이옥산(5㎖) 중 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-7-((tert-뷰톡시카보닐아미노)메틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(278c)(40㎎, 0.063m㏖)의 용액에 HCl(다이옥산 중 4M HCl)(0.157㎖, 0.627m㏖)을 교반하였고, RT에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시키고, 얻어진 잔사를 방법-G를 사용해서 정제하여 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-7-(아미노메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(280a)(20㎎, 70.3% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.71 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 13.38 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.04 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.24 (s, 3H, D2O 교환 가능함), 8.71 - 8.48 (m, 4H, 3H D2O 교환 가능함), 8.01 - 7.84 (m, 3H), 7.69 - 7.58 (m, 2H), 7.30 - 7.21 (m, 2H), 7.17 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.95 - 6.83 (m, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.52-4.40 (m, 2H), 3.47 (s, 2H); MS (ES+): 454.20 (M+1).
반응식 281
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(281g)의 제조
단계-1: 메틸 5-브로모-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-인다졸-3-카복실레이트(281b) 및 메틸 5-브로모-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2H-인다졸-3-카복실레이트(281c)의 제조
DMF(60㎖) 중 메틸 5-브로모-1H-인다졸-3-카복실레이트(1a)(10.17g, 39.9m㏖)로부터, 반응식-86의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, Cs2CO3(26.0g, 80m㏖) 및 테트라하이드로-2H-피란-4-일 4-메틸벤젠설포네이트(281a)(10.22g, 39.9m㏖; CAS # 97986-34-0)를 사용해서 화합물 281b 및 281c를 제조하여 방법-A를 이용한 워크업 및 정제 후에, 메틸 5-브로모-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-인다졸-3-카복실레이트(281b)(6.354g, 47.0% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.97 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 2H), 5.07 (td, J = 11.3, 5.4 Hz, 1H), 4.07 - 3.98 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.57 (td, J = 11.8, 2.1 Hz, 2H), 2.09 (qd, J = 12.1, 4.5 Hz, 2H), 2.03 - 1.83 (m, 2H); MS (ES+): 339.00 (M+1) 및 메틸 5-브로모-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2H-인다졸-3-카복실레이트(281c)(2.135g, 6.29m㏖, 15.79% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 339.10 (M+1).
단계-2:(5-브로모-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-인다졸-3-일)메탄올(281d)의 제조
THF(150㎖) 중 메틸 5-브로모-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-인다졸-3-카복실레이트(281b)(6.354g, 18.73m㏖)로부터, 반응식-119의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, LiBH4(23.42㎖, 46.8m㏖) 및 MeOH(1.895㎖, 46.8m㏖)를 사용해서 화합물 281d를 제조하여 방법-AW를 이용한 워크업 및 정제 후에, (5-브로모-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-인다졸-3-일)메탄올(281d)(3.216g, 55.2% 수율)을 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.06 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 5.34 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.93 - 4.78 (m, 1H), 4.75 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.05 - 3.94 (m, 2H), 3.54 (td, J = 12.0, 2.0 Hz, 2H), 2.18 - 1.96 (m, 2H), 1.86 (dd, 2H); MS (ES+): 311.00 (M+1).
단계-3: 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(281e)의 제조
DCM(10㎖) 중 (5-브로모-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-인다졸-3-일)메탄올(281d)(3.216g, 10.34m㏖)로부터, 반응식-2의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, PPh3(2.98g, 11.37m㏖), 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(2b)(2.235g, 12.40m㏖) 및 DCM(10㎖) 중 DCAD(4.17g, 11.37m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 281e를 제조하여 방법-AU를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(281e)(3.104g, 63.4% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 473.1 및 475.1 (M+1); (ES-): 471.1 및 473.0 (M-1).
단계-4: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(281f)의 제조
다이옥산/MeTHF(10㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(281e)(700㎎, 1.479m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 1-아미노아이소퀴놀린-7-일보론산(87a)(361㎎, 1.922m㏖), K3PO4(2M 수용액, 1.479㎖, 5.92m㏖), PCy3(83㎎, 0.296m㏖), Pd2(dba)3(135㎎, 0.148m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(121㎎, 0.148m㏖)를 사용해서 화합물 281f를 제조하여 방법-AE를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(281f)(331㎎, 41.7% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 537.30 (M+1).
단계-5: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(281g)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(281f)(331㎎, 0.617m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(78㎎, 1.850m㏖) 물(1㎖)의 용액을 사용해서 화합물 281g를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(281g)(80.1㎎, 25.5% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.54 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.18 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.20 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 9.01 (s, 1H), 8.47 - 8.38 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.01 - 7.93 (m, 1H), 7.70 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 3H), 7.21 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.98 - 6.88 (m, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.08 - 4.92 (m, 1H), 4.10 - 3.97 (m, 2H), 3.66 - 3.57 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.25 - 2.05 (m, 2H), 2.03 - 1.85 (m, 2H); MS (ES+): 509.10 (M+1); (ES-): 507.10 (M-1).
반응식 282
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(282b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(282a)의 제조
다이옥산/MeTHF(10㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(281e)(700㎎, 1.479m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, (1-아미노아이소퀴놀린-5-일)보론산(18a)(361㎎, 1.922m㏖), K3PO4(2M 수용액, 1.479㎖, 5.92m㏖), PCy3(83㎎, 0.296m㏖), Pd2(dba)3(135㎎, 0.148m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(121㎎, 0.148m㏖)을 사용해서 화합물 282a를 제조하여 방법-AE를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(282a)(168㎎, 21.17% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. MS (ES+): 537.20 (M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(282b)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(282a)(168㎎, 0.313m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(39.4㎎, 0.939m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 282b를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(282b)(118.1㎎, 0.232m㏖, 74.2% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.30 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.05 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.14 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.00 - 7.93 (m, 2H), 7.91 - 7.81 (m, 2H), 7.63 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 2H), 7.18 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.95 - 6.87 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.08 - 4.92 (m, 1H), 4.12 - 3.99 (m, 2H), 3.66 - 3.56 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 2.30 - 2.08 (m, 2H), 2.05 - 1.87 (m, 2H); MS (ES+): 509.20 (M+1); (ES-): 507.20 (M-1).
반응식 283
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(283g)의 제조
단계-1: 메틸 5-브로모-1-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)-1H-인다졸-3-카복실레이트(283b) 및 메틸 5-브로모-2-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)-2H-인다졸-3-카복실레이트(283c)의 제조
DMF(60㎖) 중 메틸 5-브로모-1H-인다졸-3-카복실레이트(1a)(22.39g, 88m㏖)로부터, 반응식-86의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, Cs2CO3(57.2g, 176m㏖) 및 테트라하이드로-2H-피란-3-일 4-메틸벤젠설포네이트(22.5g, 88m㏖)를 사용해서 화합물 283b 및 283c를 제조하여 방법-A를 이용한 워크업 및 정제 후에, 메틸 5-브로모-1-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)-1H-인다졸-3-카복실레이트(283b)(3.233g, 10.86% 수율)를 백색 고체로서; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.21 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 9.0, 1.9 Hz, 1H), 5.02 - 4.86 (m, 1H), 4.01 (dd, J = 10.7, 4.3 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.89 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 3.67 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 3.50 - 3.44 (m, 1H), 2.17 (q, J = 8.2, 7.4 Hz, 2H), 1.84 (dd, J = 7.8, 4.3 Hz, 2H); MS (ES+): 339.00 및 341.1 (M+1); 그리고 메틸 5-브로모-2-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)-2H-인다졸-3-카복실레이트(283c)를 백색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 339.00 및 341.0 (M+1).
단계-2:(5-브로모-1-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메탄올(283d)의 제조
THF(75㎖) 중 메틸 5-브로모-1-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)-1H-인다졸-3-카복실레이트(283b)(3.233g, 9.53m㏖)로부터, 반응식-119의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, LiBH4(11.91㎖, 23.83m㏖) 및 MeOH(0.964㎖, 23.83m㏖)를 사용해서 화합물 283d를 제조하여 방법-AW를 이용한 워크업 및 정제 후에, (5-브로모-1-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메탄올(283d)(2.408g, 81% 수율)을 맑은 오일로서 제공하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.05 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 5.35 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.72 (dd, J = 11.8, 5.4 Hz, 3H), 3.92 (ddd, J = 11.9, 8.2, 4.3 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.48 - 3.33 (m, 1H), 2.13 (dd, J = 19.3, 7.7 Hz, 2H), 1.79 (dp, J = 10.3, 4.3 Hz, 2H); MS (ES+): 311.00 (M+1).
단계-3: 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(283e)의 제조
DCM(10㎖) 중 (5-브로모-1-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메탄올(283d)(2.408g, 7.74m㏖)로부터, 반응식-2의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, PPh3(2.233g, 8.51m㏖), 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(2b)(1.673g, 9.29m㏖) 및 DCM(10㎖) 중 DCAD(3.13g, 8.51m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 283e를 제조하여, 방법-AU를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(283e)(2.002g, 54.7% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 473.10 (M+1).
단계-4: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(283f)의 제조
다이옥산/MeTHF(10㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(283e)(700㎎, 1.479m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 1-아미노아이소퀴놀린-7-일보론산(87a)(361㎎, 1.922m㏖), K3PO4(2M 수용액, 1.479㎖, 5.92m㏖), PCy3(83㎎, 0.296m㏖), Pd2(dba)3(135㎎, 0.148m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(121㎎, 0.148m㏖)을 사용해서 화합물 283f를 제조하여 방법-AE를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(283f)(398㎎, 50.2% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. MS (ES+): 537.30 (M+1).
단계-5: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(283g)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(283f)(398㎎, 0.742m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(93㎎, 2.225m㏖) 물(1㎖)의 용액을 사용해서 화합물 283g를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(283g)(83.9㎎, 22.24% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.24 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.09 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.13 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.95 (s, 1H), 8.42 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.01 (s, 2H), 7.69 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 3H), 7.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.97 - 6.87 (m, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.94 - 4.78 (m, 1H), 4.07 - 3.87 (m, 2H), 3.72 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.53 (s, 2H), 3.51 - 3.41 (m, 1H), 2.31 - 2.10 (m, 2H), 1.93 - 1.76 (m, 2H); MS (ES+): 509.20 (M+1); (ES-): 507.10 (M-1).
반응식 284
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(284b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(284a)의 제조
다이옥산/MeTHF(10㎖, 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(283e)(700㎎, 1.479m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, (1-아미노아이소퀴놀린-5-일)보론산(18a)(361㎎, 1.922m㏖), K3PO4(2M 수용액, 1.479㎖, 5.92m㏖), PCy3(83㎎, 0.296m㏖), Pd2(dba)3(135㎎, 0.148m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(121㎎, 0.148m㏖)을 사용해서 화합물 284a를 제조하여 방법-AE를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(284a)(120㎎, 15.12% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 537.30 (M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(284b)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(284a)(120㎎, 0.224m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 LiOH.H2O(28.2㎎, 0.671m㏖) 물(1㎖)의 용액을 사용해서 화합물 284b를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(284b)(144.4㎎, 127% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.37 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.03 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.20 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.01 - 7.91 (m, 2H), 7.91 - 7.77 (m, 2H), 7.62 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.94 - 6.84 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.93 - 4.76 (m, 1H), 4.07 - 3.99 (m, 1H), 3.97 - 3.87 (m, 1H), 3.75 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.53 - 3.43 (m, 3H), 2.33 - 2.11 (m, 2H), 1.94 - 1.74 (m, 2H); MS (ES+): 509.10 (M+1); (ES-): 507.10 (M-1).
반응식-285
2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)인돌린-1-일)메틸)페닐)아세트산(285d)의 제조
단계-1: 메틸 2-(2-((6-브로모인돌린-1-일)메틸)페닐)아세테이트(285b)의 제조
DMF(10㎖) 중 6-브로모인돌린(285a)(200㎎, 1.01m㏖)의 용액에 0℃에서 탄산세슘(987㎎, 3.03m㏖)을 첨가하고, 15분 동안 교반하고, 메틸 2-(2-(클로로메틸)페닐)아세테이트(217b)(221㎎, 1.111m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 60℃까지 가온시키고, 15시간 동안 교반하고, EtOAc에 붓고 나서, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 나서, 여과 후 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 방법-J를 이용해서 정제하여, 메틸 2-(2-((6-브로모인돌린-1-일)메틸)페닐)아세테이트(285b)를 백색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 360.00 및 362.00 (M+1).
단계-2: 메틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)인돌린-1-일)메틸)페닐)아세테이트(285c)의 제조
다이옥산/THF(6㎖; 1:1 비) 중 메틸 2-(2-((6-브로모인돌린-1-일)메틸)페닐)아세테이트(285b)(200㎎, 0.555m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, (1-아미노아이소퀴놀린-5-일)보론산(18a)(157㎎, 0.833m㏖), 트라이인산칼륨(1.11㎖, 2.221m㏖)의 2M 수용액, 트라이사이클로헥실포스핀(31.1㎎, 0.111m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2부가물(45.3㎎, 0.056m㏖) 및 Pd2(dba)3(50.8㎎, 0.056m㏖)를 사용하고, 90℃에서 2시간 동안 가열해서 제조하였다. 이는 방법-T를 이용한 워크업 및 정제 후에, 메틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)인돌린-1-일)메틸)페닐)아세테이트(285c)(120㎎, 57.3% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 424.20 (M+1).
단계-3: P2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)인돌린-1-일)메틸)페닐)아세트산(285d)의 제조
MeOH/THF(6㎖) 중 메틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)인돌린-1-일)메틸)페닐)아세테이트(285c)(150㎎, 0.354m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(2㎖) 중 수산화리튬 수화물(89㎎, 2.125m㏖)을 사용해서 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)인돌린-1-일)메틸)페닐)아세트산(285d)(35㎎, 24% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.72 - 13.31 (m, 1H, D2O 교환 가능함), 9.26 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.89 - 7.73 (m, 2H), 7.66 - 7.55 (m, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 1H), 7.30 - 7.14 (m, 4H), 7.01 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.63 (dd, 1H), 6.57 - 6.46 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.30 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 8.3 Hz, 2H); MS (ES+): 410.10 (M+1); (ES-): 408.10 (M-1).
반응식-286
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-7-카바모일-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(286a)의 제조
2-프로판올(4㎖) 및 물(12㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-7-사이아노-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(108b)(130㎎, 0.231m㏖)의 용액에 수산화바륨(198㎎, 1.157m㏖)을 첨가하고, 100℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응물을 RT까지 냉각시키고, 포화 aq. KHSO4로 산성화시키고, 얻어진 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 물로 세척하고 나서, 염수, 건조시키고 나서, 여과 후 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 방법-G를 사용해서 정제하여 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-7-카바모일-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(286a)(30㎎, 24% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.50 - 12.97 (m, 1H, D2O 교환 가능함), 12.01 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.14 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 8.12 - 7.95 (m, 2H), 7.87 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 7.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.31 - 7.21 (m, 2H), 7.18 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.97 - 6.82 (m, 1H), 6.15 - 6.04 (m, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.82 - 3.70 (m, 1H), 3.67 - 3.53 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 2.46 - 2.31 (m, 1H), 2.31 - 2.13 (m, 1H), 2.13 - 1.99 (m, 1H), 1.77 - 1.44 (m, 3H); MS (ES+): 552.20 (M+1); (ES-): 550.10 (M-1).
반응식-287
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-7-(아미노메틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(287a)의 제조
무수 에탄올(10㎖) 중 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-7-사이아노-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(108c)(120㎎, 0.225m㏖)의 용액에, 0℃까지 냉각시키고, 염화니켈(II) 육수화물(13.36㎎, 0.056m㏖) 다음에 수소화붕소나트륨(25.5㎎, 0.675m㏖)을 10분의 기간에 걸쳐 조금씩 첨가하고(주의: 반응은 발열이고, 거품이 생김), 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 일단 반응이 완료되면, N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(0.049㎖, 0.450m㏖)을 첨가하고, 1시간 동안 교반하고 나서, 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 염수로 처리하고, 에틸 아세테이트(2×150㎖)로 추출하고 나서, 건조 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 방법-BI를 사용해서 정제하여 조질의 생성물을 제공하고, 방법-G를 사용해서 추가로 정제하여 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-7-(아미노메틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(287a)(12㎎, 10% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.42 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.03 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.28 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.78 - 8.58 (m, 4H, 3H D2O 교환 가능함), 8.29 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 8.06 - 7.95 (m, 2H), 7.89 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.69 - 7.58 (m, 2H), 7.25 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.97 - 6.84 (m, 1H), 5.97 - 5.84 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.68 - 4.37 (m, 2H), 3.93 - 3.75 (m, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.59 - 2.53 (m, 1H), 2.25 - 2.05 (m, 2H), 1.85 - 1.71 (m, 1H), 1.69 - 1.52 (m, 2H); MS (ES+): 538.20 (M+1); MS (ES-): 536.20 (M-1).
반응식-288
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메톡시)페닐)아세트산(288d)의 제조
단계-1: 2-(메톡시메톡시)-6-(트라이플루오로메톡시)벤즈알데하이드(288f)의 제조
THF(200㎖) 중 1-(메톡시메톡시)-3-(트라이플루오로메톡시)벤젠(288f)(25.0g, 112.53m㏖; CAS # 851341-38-3)의 용액에 -78℃에서 펜탄(1.5M, 75.0㎖, 112.02m㏖) 중 tert-뷰틸 리튬을 서서히 첨가하고, -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이것에 DMF(27㎖)를 -78℃에서 첨가하고, -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl 용액(500㎖)을 이용해서 반응 혼합물을 서서히 반응 중단시키고, 에틸 아세테이트(3×500㎖)로 추출하고, 건조시키고 나서, 여과 후 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 칼럼 크로마토그래피[n-헵탄 중 20% EtOAc로 용리하는 실리카겔]를 사용해서 정제하여 2-(메톡시메톡시)-6-(트라이플루오로메톡시)벤즈알데하이드(288f)(28.02g, 99.5% 수율)를 무색 액체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.40 (s, 1H), 7.83 - 7.61 (m, 1H), 7.48 - 7.28 (m, 1H), 7.21 - 7.04 (m, 1H), 5.39 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 3.45 (d, J = 0.8 Hz, 3H).
단계-2: (E)-(2-(2-(메톡시메톡시)-6-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1-(메틸설핀일)비닐)(메틸)설판(288g)의 제조
THF(200㎖) 중 2-(메톡시메톡시)-6-(트라이플루오로메톡시)벤즈알데하이드(288f)(28.0g, 111.92m㏖)로부터, 반응식-267의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, MeOH(44.93g, 67.152m㏖) 중 메틸((메틸설핀일)메틸)설판(22.24g, 179.07m㏖) 25% Triton-B를 사용해서 화합물 288g를 제조하고, 66℃에서 밤새 가열하여 칼럼 크로마토그래피[n-헵탄 중 40% EtOAc로 용리하는 실리카겔]를 이용한 워크업 및 정제 후에, (E)-(2-(2-(메톡시메톡시)-6-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1-(메틸설핀일)비닐)(메틸)설판(288g)(26.2g, 66% 수율)을 무색 액체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.48 (td, J = 8.4, 0.7 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.23 (dd, J = 8.5, 0.9 Hz, 1H), 7.10 (dt, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.20 (s, 3H).
단계-3: 에틸 2-(2-하이드록시-6-(트라이플루오로메톡시)페닐)아세테이트(288a)의 제조
에탄올(131㎖) 중 (E)-(2-(2-(메톡시메톡시)-6-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1-(메틸설핀일)비닐)(메틸)설판(288g)(26.2g, 73.52m㏖)로부터, 반응식-267의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서 EtOH(131㎖) 중 HCl을 사용해서 화합물 288a를 제조하고, 환류에서 1시간 동안 칼럼 크로마토그래피[n-헵탄 중 20% EtOAc로 용리하는 실리카겔]를 이용한 워크업 및 정제 후에 에틸 2-(2-하이드록시-6-(트라이플루오로메톡시)페닐)아세테이트(288a)(14.8g, 76% 수율)를 밝은 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.20 (s, 1H), 7.21 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 6.82 - 6.73 (m, 1H), 4.07 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.59 (s, 2H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES-): 263.1 (M-1).
단계-4: 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메톡시)페닐)아세테이트(288b)의 제조
DCM(50㎖) 중 (5-브로모-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메탄올(96c)(2.0g, 6.73m㏖)로부터, 반응식-2의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 에틸 2-(2-하이드록시-6-(트라이플루오로메톡시)페닐)아세테이트(288a)(2.134g, 8.08m㏖), PPh3(1.942g, 7.40m㏖) DCM(15㎖) 중 DCAD(2.72g, 7.40m㏖)의 용액을 사용해서 제조하여 방법-AU를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메톡시)페닐) 아세테이트(288b)(1.47g, 40% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 543.10 (M+1); (ES-): 541.00 (M-1).
단계-5: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메톡시)페닐)아세테이트(288c)의 제조
다이옥산/MeTHF(10㎖, 비: 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메톡시)페닐)아세테이트(288b)(700㎎, 1.288m㏖)로부터, 반응식-18의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, (1-아미노아이소퀴놀린-7-일)보론산(87a)(315㎎, 1.675m㏖), 수성 트라이인산칼륨(2M, 1288㎕, 5.15m㏖), 트라이사이클로헥실포스핀(72.3㎎, 0.258m㏖), Pd2(dba)3(118㎎, 0.129m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2부가물(105㎎, 0.129m㏖)을 사용해서 제조하여 방법-AE를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메톡시)페닐)아세테이트(288c)(283㎎, 36% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 607.20 (M+1).
단계-6: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메톡시)페닐)아세트산(288d)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메톡시)페닐)아세테이트(288c)(348㎎, 0.574m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 수산화리튬 수화물(72.2㎎, 1.721m㏖)를 사용해서 화합물 288d를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메톡시)페닐)아세트산(288d)(26.1㎎, 8% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.02 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.22 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.01 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.99 - 7.92 (m, 2H), 7.92 - 7.82 (m, 2H), 7.63 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.45 - 7.33 (m, 2H), 7.02 - 6.95 (m, 2H), 5.67 - 5.56 (m, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.21 - 4.08 (m, 2H), 4.03 - 3.95 (m, 1H), 3.95 - 3.87 (m, 1H), 3.53 (s, 2H), 2.50 - 2.24 (m, 2H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) δ -56.04; MS (ES+): 579.20 (M+1); (ES-): 577.10 (M-1).
반응식-289
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메톡시)페닐)아세트산(289b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메톡시)페닐)아세테이트(289a)의 제조
다이옥산/MeTHF(10㎖, 비: 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메톡시)페닐)아세테이트(288b)(700㎎, 1.288m㏖)로부터, 반응식-18의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, (1-아미노아이소퀴놀린-5-일)보론산(18a)(315㎎, 1.675m㏖), 수성 트라이인산칼륨(2M, 1288㎕, 5.15m㏖), 트라이사이클로헥실포스핀(72.3㎎, 0.258m㏖) Pd2(dba)3(118㎎, 0.129m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2부가물(105㎎, 0.129m㏖)을 사용해서 화합물 289a를 제조하여 방법-AE를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메톡시)페닐)아세테이트(289a)(156㎎, 20% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 607.20 (M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메톡시)페닐)아세트산(289b)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메톡시)페닐)아세테이트(289a)(245㎎, 0.404m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 수산화리튬 수화물(50.8㎎, 1.212m㏖)을 사용해서 화합물 289b를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메톡시)페닐)아세트산(289b)(25.0㎎, 11% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.20 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.23 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.10 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.00 - 7.79 (m, 4H), 7.63 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 2H), 6.97 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 5.65 - 5.52 (m, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.21 - 4.07 (m, 2H), 4.04 - 3.94 (m, 1H), 3.94 - 3.87 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 2.43 - 2.30 (m, 2H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) δ -56.04; MS (ES+): 579.20 (M+1); (ES-): 577.10 (M-1).
반응식-290
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-사이클로프로필페닐)아세트산(290d)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-사이클로프로필-6-메톡시페닐)아세테이트(290e)의 제조
1,4-다이옥산(300㎖) 중 에틸 2-(2-브로모-6-메톡시페닐)아세테이트(180a)(30g, 109.84m㏖)로부터, 반응식-180의 단계-1에서 보고한 절차에 따라서, 사이클로프로필 보론산(14.15g, 164.7m㏖), K3PO4(58.28g, 274.6m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(1.79g, 2.19m㏖)을 사용하고, 90℃에서 16시간 동안 가열해서 화합물 290e를 제조하여 칼럼 크로마토그래피[n-헵탄 중 EtOAc로 용리하는 실리카겔]를 이용한 워크업 및 정제 후에 에틸 2-(2-사이클로프로필-6-메톡시페닐)아세테이트(290e)(12g, 47% 수율)를 밝은 황색 액체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, 클로로폼-d) δ 7.21 (td, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 12.7, 7.9 Hz, 2H), 4.20 (qd, J = 7.1, 1.3 Hz, 2H), 3.95 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 3.84 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 1.98 - 1.85 (m, 1H), 1.29 (td, J = 7.1, 1.3 Hz, 3H), 1.00 - 0.89 (m, 2H), 0.73 - 0.61 (m, 2H).
단계-2: 에틸 2-(2-사이클로프로필-6-하이드록시페닐)아세테이트(290a)의 제조
DCM(187.2㎖) 중 에틸 2-(2-사이클로프로필-6-메톡시페닐)아세테이트(290e)(12g, 51.22m㏖)로부터, 반응식-94의 단계-1에서 보고한 절차에 따라서, DCM(12.83g, 51.22m㏖) 중 BBr3을 사용해서 화합물 290a를 제조하고, -78℃에서 1시간 동안 그리고 RT에서 2시간 동안 교반하여 칼럼 크로마토그래피[n-헵탄 중 EtOAc로 용리하는 실리카겔]를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-사이클로프로필-6-하이드록시페닐)아세테이트(290a)(5.1g, 45% 수율)를 밝은 황색 액체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.39 (s, 1H), 6.96 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 6.47 (dt, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 4.06 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.76 (s, 2H), 1.87 - 1.74 (m, 1H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.89 - 0.77 (m, 2H), 0.57 - 0.47 (m, 2H).
단계-3: 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-사이클로프로필페닐)아세테이트(290b)의 제조
DCM(50㎖) 중 (5-브로모-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메탄올(96c)(3.0g, 10.10m㏖)로부터, 반응식-2의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 에틸 2-(2-사이클로프로필-6-하이드록시페닐)아세테이트(290a)(2.67g, 12.12m㏖), PPh3(2.91g, 11.11m㏖) DCM(20㎖) 중 DCAD(4.08g, 11.11m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 290b를 제조하여 방법-AU를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-사이클로프로필페닐)아세테이트(290b)(1.652g, 33% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 499.10 (M+1).
단계-4: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-사이클로프로필페닐)아세테이트(290c)의 제조
다이옥산/MeTHF(10㎖, 비: 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-사이클로프로필페닐)아세테이트(290b)(700㎎, 1.402m㏖)로부터, 반응식-18의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, (1-아미노아이소퀴놀린-7-일)보론산(87a)(343㎎, 1.822m㏖), 수성 트라이인산칼륨(2M, 1402㎕, 5.61m㏖), 트라이사이클로헥실포스핀(79㎎, 0.280m㏖), Pd2(dba)3(128㎎, 0.140m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2부가물(114㎎, 0.14m㏖)을 사용해서 화합물 290c를 제조하여 방법-AE를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-사이클로프로필페닐)아세테이트(290c)(283㎎, 36% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 563.30 (M+1).
단계-5: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-사이클로프로필페닐)아세트산(290d)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-사이클로프로필페닐)아세테이트(290c)(368㎎, 0.654m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 수산화리튬 수화물(27.4㎎, 0.654m㏖)을 사용해서 화합물 290d를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-사이클로프로필페닐)아세트산(290d)(64.2㎎, 18% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.25 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.12 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.15 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.96 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.04 (t, 2H), 8.00 -7.92 (m, 1H), 7.70 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 2H), 6.67 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 5.66 - 5.54 (m, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.21 - 4.06 (m, 2H), 4.02 - 3.88 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 2.49 - 2.25 (m, 2H), 1.90 - 1.78 (m, 1H), 0.90 - 0.81 (m, 2H), 0.63 - 0.51 (m, 2H); MS (ES+): 535.20 (M+1); (ES-): 533.10 (M-1).
반응식-291
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-사이클로프로필페닐)아세트산(291b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-사이클로프로필페닐)아세테이트(291a)의 제조
다이옥산/MeTHF(10㎖, 비: 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-사이클로프로필페닐)아세테이트(290b)(700㎎, 1.402m㏖)로부터, 반응식-18의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, (1-아미노아이소퀴놀린-5-일)보론산(18a)(343㎎, 1.822m㏖), 수성 트라이인산칼륨(2M)(1402㎕, 5.61m㏖), 트라이사이클로헥실포스핀(79㎎, 0.280m㏖), Pd2(dba)3(128㎎, 0.140m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2부가물(114㎎, 0.140m㏖)을 사용해서 화합물 291a를 제조하여 방법-AE를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-사이클로프로필페닐)아세테이트(291a)(156㎎, 20% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 563.30 (M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-사이클로프로필페닐)아세트산(291b)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-사이클로프로필페닐)아세테이트(291a)(272㎎, 0.483m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 수산화리튬 수화물(20.28㎎, 0.483m㏖)을 사용해서 화합물 291b를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-사이클로프로필페닐)아세트산(291b)(43.6㎎, 17% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.28 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.02 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.17 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.99 - 7.91 (m, 2H), 7.91 - 7.83 (m, 2H), 7.64 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.20 - 7.08 (m, 2H), 6.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.67 - 5.55 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.21 - 4.09 (m, 2H), 4.04 - 3.96 (m, 1H), 3.96 - 3.87 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 2.49 - 2.31 (m, 2H), 1.87 - 1.76 (m, 1H), 0.89 - 0.80 (m, 2H), 0.58 - 0.49 (m, 2H); MS (ES+): 535.20 (M+1); (ES-): 533.20 (M-1).
반응식-292
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-사이아노페닐)아세트산(292d)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-브로모-6-하이드록시페닐)아세테이트(292e)의 제조
DCM(421.2㎖) 중 에틸 2-(2-브로모-6-메톡시페닐)아세테이트(180a)(27g, 98.85m㏖)로부터, 반응식-94의 단계-1에서 보고한 절차에 따라서, DCM(49.52g, 197.7m㏖) 중 BBr3을 사용해서 화합물 292e를 제조하고, -78℃에서 1시간 동안 RT에서 3시간 동안 교반하여 칼럼 크로마토그래피[헵탄 중 EtOAc로 용리하는 실리카겔]를 이용한 워크업 및 정제 후에 에틸 2-(2-브로모-6-하이드록시페닐)아세테이트(292e)(19.5g, 76% 수율)를 연한 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, 클로로폼-d) δ 7.32 - 7.14 (m, 1H), 7.07 (dt, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 6.90 (td, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H), 6.70 (dt, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 4.15 (qd, J = 7.2, 1.1 Hz, 2H), 3.86 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 1.23 (td, J = 7.1, 1.1 Hz, 3H).
단계-2: 에틸 2-(2-사이아노-6-하이드록시페닐)아세테이트(292a)의 제조
DMF(195㎖) 중 에틸 2-(2-브로모-6-하이드록시페닐)아세테이트(292e)(19.5g, 75.26m㏖)의 교반 용액에 Zn(CN)2(8.84g, 75.26m㏖), Pd(PPh3)4(8.69g, 7.52m㏖)를 RT에서 첨가하고, 혼합물을 N2로 15분 동안 퍼지하고, 120℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 RT까지 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 여과액을 EtOAc(3×100㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 나서, 여과 후 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 칼럼 크로마토그래피[n-헵탄 중 EtOAc로 용리하는 실리카겔]를 사용해서 정제하여 에틸 2-(2-사이아노-6-하이드록시페닐)아세테이트(292a)(5g, 32% 수율)를 밝은 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, 클로로폼-d) δ 7.90 (s, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 2H), 7.18 - 7.09 (m, 1H), 4.27 (qd, J = 7.2, 1.0 Hz, 2H), 3.97 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 1.34 (td, J = 7.1, 1.1 Hz, 3H).
단계-3: 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-사이아노페닐)아세테이트(292b)의 제조
DCM(50㎖) 중 (5-브로모-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메탄올(96c)(7.5g, 25.2m㏖)로부터, 반응식-2의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 에틸 2-(2-사이아노-6-하이드록시페닐)아세테이트(292a)(6.22g, 30.3m㏖), PPh3(6.22g, 30.3m㏖), DCM(15㎖) 중 DCAD(10.19g, 27.8m㏖) 용액을 사용해서 화합물 292b를 제조하여 방법-AU를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-사이아노페닐)아세테이트(292b)(3.65g, 30% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 485.10 (M+1).
단계-4: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-사이아노페닐)아세테이트(292c)의 제조
반응식-18의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 다이옥산/MeTHF(10㎖, 비: 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-사이아노페닐)아세테이트(292b)(1.4g, 2.89m㏖)로부터, (1-아미노아이소퀴놀린-7-일)보론산(87a)(0.706g, 3.76m㏖), 수성 트라이인산칼륨(2M, 2.89㎖, 11.56m㏖), 트라이사이클로헥실포스핀(0.162g, 0.578m㏖), Pd2(dba)3(0.265g, 0.289m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2부가물(0.236g, 0.289m㏖)을 사용해서 화합물 292c를 제조하여 방법-AE를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-사이아노페닐)아세테이트(292c)(963㎎, 61% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 548.30 (M+1).
단계-5: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-사이아노페닐)아세트산(292d)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-사이아노페닐)아세테이트(292c)(300㎎, 0.548m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 수산화리튬(13.12㎎, 0.548m㏖)을 사용해서 화합물 292d를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-사이아노페닐)아세트산(292d)(39.9㎎, 14% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.06 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.57 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.10 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.95 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.05 (t, 2H), 8.00 - 7.91 (m, 1H), 7.74 - 7.64 (m, 2H), 7.56 - 7.39 (m, 2H), 7.28 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.61 - 5.55 (m, 3H), 4.21 - 4.04 (m, 2H), 4.01 - 3.85 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 2.43 - 2.15 (m, 2H); MS (ES+): 520.20 (M+1); FT-IR: 2227 cm-1.
반응식-293
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-사이아노페닐)아세트산(293b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-사이아노페닐)아세테이트(293a)의 제조
다이옥산/MeTHF(10㎖, 비: 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-사이아노페닐)아세테이트(292b)(1.4g, 2.89m㏖)로부터, 반응식-18의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, (1-아미노아이소퀴놀린-5-일)보론산(18a)(0.706g, 3.76m㏖), 수성 트라이인산칼륨(2M, 2.89㎖, 11.56m㏖), 트라이사이클로헥실포스핀(0.162g, 0.578m㏖) Pd2(dba)3(0.265g, 0.289m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2부가물(0.236g, 0.289m㏖)을 사용해서 화합물 293a를 제조하여 방법-AE를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-사이아노페닐)아세테이트(293a)(764㎎, 48% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 548.30 (M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-사이아노페닐)아세트산(293b)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-사이아노페닐)아세테이트(293a)(.150g, 0.274m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 수산화리튬(6.56㎎, 0.274m㏖)을 사용해서 화합물 293b를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-사이아노페닐)아세트산(293b)(31.2㎎, 22% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.22 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.61 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.09 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.03 - 7.91 (m, 2H), 7.91 - 7.78 (m, 2H), 7.72 - 7.60 (m, 2H), 7.53 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 1H), 7.33 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 5.58 - 5.52 (m, 1H), 4.25 - 4.12 (m, 2H), 4.03 - 3.86 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 2.48 - 2.40 (m, 2H); MS (ES+): 520.20 (M+1); FT-IR: 2229 cm-1.
반응식-294
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메톡시)-6-메틸페닐)아세트산(294c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메톡시)-6-메틸페닐)아세테이트(294a)의 제조
DCM(10㎖) 중 (5-브로모-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메탄올(279a)(800㎎, 2.69m㏖)로부터 에틸 2-(2-하이드록시-6-메틸페닐)아세테이트(94b)(800㎎, 2.69m㏖), PPh3(1059㎎, 4.04m㏖) DCM(10㎖) 중 DCAD(1483㎎, 4.04m㏖)를 사용해서 반응식-2의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 화합물 294a를 제조하여 방법-S를 사용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메톡시)-6-메틸페닐)아세테이트(294a)(800㎎, 63% 수율)를 백색 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 473.10 및 475.10 (M+1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메톡시)-6-메틸페닐)아세테이트(294b)의 제조
다이옥산/THF(8㎖, 비: 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메톡시)-6-메틸페닐)아세테이트(294a)(700㎎, 1.479m㏖)로부터, 반응식-18의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, (1-아미노아이소퀴놀린-5-일)보론산(18a)(417㎎, 2.218m㏖), 수성 트라이인산칼륨(2M, 2.96㎖, 5.92m㏖), 트라이사이클로헥실포스핀(83㎎, 0.296m㏖), Pd2(dba)3(135㎎, 0.148m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2부가물(121㎎, 0.148m㏖)을 사용하고, 90℃에서 2시간 동안 가열해서 화합물 294b를 제조하여 방법-AM을 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메톡시)-6-메틸페닐)아세테이트(294b)(300㎎, 38% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 537.30 (M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메톡시)-6-메틸페닐)아세트산(294c)의 제조
MeOH/THF(6㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메톡시)-6-메틸페닐)아세테이트(294b)(300㎎, 0.559m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(2㎖) 중 수산화리튬 수화물(70.4㎎, 1.677m㏖)을 사용해서 화합물 294c를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메톡시)-6-메틸페닐)아세트산(294c)(95㎎, 33% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.40 - 8.31 (m, 1H), 8.20 - 7.99 (m, 3H, 2H 교환 가능함), 7.88 - 7.78 (m, 2H), 7.78 - 7.66 (m, 2H), 7.13 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08 - 7.01 (m, 1H), 6.90 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.66 - 5.52 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.22 - 3.99 (m, 2H), 3.99 - 3.82 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.62 - 2.52 (m, 1H), 2.29 - 2.20 (m, 1H), 2.18 (s, 3H); MS (ES+): 509.20 (M+1); (ES-): 507.20 (M-1).
반응식-295
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(아제티딘-3-일메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(295c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((1-(아제티딘-3-일메틸)-5-브로모-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(295a)의 제조
DCM(100㎖) 중 tert-뷰틸 3-((5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)메틸)아제티딘-1-카복실레이트(194e)(6.05g, 10.83m㏖)로부터, 반응식-9의 단계-4에서 보고한 절차에 따라서, TFA(8.35㎖, 108m㏖)를 사용해서 화합물 295a를 제조하고, RT에서 16시간 동안 교반하여 워크업 후에 에틸 2-(2-((1-(아제티딘-3-일메틸)-5-브로모-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(295a)(4.541g, 91% 수율)를 제공하였으며, 이를 다음 단계를 위해 그대로 사용하였다; (ES+): 458.1 (M+1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(아제티딘-3-일메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(295b)의 제조
다이옥산/MeTHF(10㎖, 비: 1:1) 중 에틸 2-(2-((1-(아제티딘-3-일메틸)-5-브로모-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(295a)(300㎎, 0.655m㏖)로부터, 반응식-18의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, (1-아미노아이소퀴놀린-7-일)보론산(87a)(160㎎, 0.851m㏖), 수성 트라이인산칼륨(4M, 655㎕㎖, 2.62m㏖), 트라이사이클로헥실포스핀(36.7㎎, 0.131m㏖), Pd2(dba)3(59.9㎎, 0.065m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2부가물(53.4㎎, 0.065m㏖)을 사용해서 화합물 295b를 제조하여 방법-AE를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(아제티딘-3-일메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(295b)(217㎎, 64% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 522.2 (M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(아제티딘-3-일메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(295c)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(아제티딘-3-일메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(295b)(80㎎, 0.153m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 수산화리튬 수화물(19.31㎎, 0.460m㏖)을 사용해서 화합물 295c를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(아제티딘-3-일메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(295c)(5.3㎎, 7% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.23 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.09 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.05 (s, 3H, D2O 교환 가능함), 8.97 (s, 1H), 8.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.10 - 7.96 (m, 3H), 7.69 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 3H), 7.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.99 - 6.88 (m, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.78 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.09 - 3.95 (m, 2H), 3.95 - 3.78 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.33 - 3.30 (m, 1H); MS (ES+): 494.2 (M+1); (ES-): 492.2 (M-1).
반응식-296
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(아제티딘-3-일메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(296b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(아제티딘-3-일메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(296a)의 제조
다이옥산/MeTHF(15㎖, 비: 1:1) 중 에틸 2-(2-((1-(아제티딘-3-일메틸)-5-브로모-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(295a)(300㎎, 0.655m㏖)로부터, 반응식-18의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, (1-아미노아이소퀴놀린-5-일)보론산(18a)(160㎎, 0.851m㏖), 수성 트라이인산칼륨(2M, 556㎎, 2.62m㏖), 트라이사이클로헥실포스핀(36.7㎎, 0.131m㏖), Pd2(dba)3(59.9㎎, 0.065m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2부가물(53.4㎎, 0.065m㏖)을 사용해서 화합물 296a를 제조하여 방법-BL을 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(아제티딘-3-일메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(296a)(175㎎, 51% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 522.2 (M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(아제티딘-3-일메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(296b)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(아제티딘-3-일메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(296a)(115㎎, 0.220m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 수산화리튬 수화물(27.8㎎, 0.661m㏖)을 사용해서 화합물 296b를 제조하여 방법-B를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(아제티딘-3-일메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(296b)(15.8㎎, 15% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.47 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.06 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.29 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 9.13 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 8.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.01 - 7.79 (m, 4H), 7.64 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.93 - 6.83 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.82 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 4.11 - 3.94 (m, 2H), 3.93 - 3.77 (m, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.30 - 3.25 (m, 1H); MS (ES+): 494.2 (M+1); (ES-): 492.1 (M-1).
반응식-297
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(1-(카복시메틸)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(297d)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(297a)의 제조
DCM(150㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(86f)(7.98g, 14.29m㏖)로부터, 반응식-9의 단계-4에서 보고한 절차에 따라서, TFA(11.01㎖, 143m㏖)를 사용하여 화합물 297a를 제조하고, RT에서 16시간 동안 교반하여 워크업 후에 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(297a)(5.277g, 81% 수율)를 얻고, 이를 다음 단계를 위해 그대로 사용하였다; MS (ES+): 458.1 (M+1).
단계-2: tert-뷰틸 2-(3-(5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-일)아세테이트(297b)의 제조
MeCN(10㎖) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(297a)(1g, 2.182m㏖)의 용액에 RT에서 tert-뷰틸 2-브로모아세테이트(0.511g, 2.62m㏖) 및 K2CO3 (0.754g, 5.45m㏖)를 첨가하고, 밤새 70℃에서 가열하였다. 고체를 여과를 통해 제거하고, 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 방법-P를 사용하여 정제하여 tert-뷰틸 2-(3-(5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-일)아세테이트(297b)(860㎎, 69% 수율)를 제공하였다; MS (ES+): 572.2 (M+1).
단계-3: tert-뷰틸 2-(3-(5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-일)아세테이트(297c)의 제조
다이옥산/MeTHF(10㎖, 비: 1:1) 중 tert-뷰틸 2-(3-(5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-일)아세테이트(297b)(321㎎, 0.561m㏖)로부터, 반응식-18의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, (1-아미노아이소퀴놀린-7-일)보론산(87a)(137㎎, 0.729m㏖), 수성 트라이인산칼륨(4M, 0.561㎖, 2.243m㏖), 트라이사이클로헥실포스핀(31.4㎎, 0.112m㏖) Pd2(dba)3(51.3㎎, 0.056m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2부가물(45.8㎎, 0.056m㏖)을 사용해서 화합물 297c를 제조하여 방법-AE를 이용한 워크업 및 정제 후에, tert-뷰틸 2-(3-(5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-일)아세테이트(297c)(127㎎, 36% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 636.3 (M+1).
단계-4: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(1-(카복시메틸)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(297d)의 제조
THF(3㎖) 중 tert-뷰틸 2-(3-(5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-일)아세테이트(297c)(127㎎, 0.2m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 수산화리튬 수화물(25.1㎎, 0.599m㏖)을 사용해서 화합물 297d를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(1-(카복시메틸)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(297d)(16.7㎎, 15% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.42 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.27 (s, 3H, D2O 교환 가능함), 9.03 (s, 1H), 8.47 - 8.33 (m, 2H), 8.15 - 8.01 (m, 2H), 7.95 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 3H), 7.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 4.01 - 3.34 (m, 4H), 2.78 - 2.52 (m, 1H), 2.38 - 2.32 (m, 1H); MS (ES+): 552.2 (M+1); (ES-): 550.1 (M-1).
반응식-298
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(298c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(298a)의 제조
MeCN(10㎖) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(297a)(1g, 2.182m㏖)로부터, 반응식-297의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 2-브로모에탄올(0.327g, 2.62m㏖) 및 K2CO3(0.754g, 5.45m㏖)을 사용해서 화합물 298a를 제조하여 방법-P를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트를 제공하였다(298a)(748㎎, 68% 수율); MS (ES+): 502.2 (M+1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(298b)의 제조
다이옥산/MeTHF(10㎖, 비: 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(298a)(348㎎, 0.693m㏖)로부터, 반응식-18의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, (1-아미노아이소퀴놀린-5-일)보론산(18a)(169㎎, 0.9m㏖), 수성 트라이인산칼륨(2M, 588㎎, 2.77m㏖), 트라이사이클로헥실포스핀(38.8㎎, 0.139m㏖) Pd2(dba)3(63.4㎎, 0.069m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2부가물(56.6㎎, 0.069m㏖)을 사용해서 화합물 298b를 제조하여 방법-AE를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(298b)(137㎎, 35% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 566.3 (M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(298c)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(298b)(132㎎, 0.233m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 수산화리튬 수화물(29.4㎎, 0.700m㏖)을 사용해서 화합물 298c를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(298c)(69.2㎎, 55% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.64 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.07 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 11.12 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.36 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.01 - 7.90 (m, 3H), 7.86 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.98 - 6.86 (m, 2H), 5.91 - 5.68 (m, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.28 - 4.11 (m, 1H), 4.06 - 3.86 (m, 1H), 3.87 - 3.72 (m, 2H), 3.73 - 3.60 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.40 - 3.31 (m, 3H), 2.79 - 2.53 (m, 1H), 2.35 (m, 1H); MS (ES+): 538.2 (M+1); (ES-): 536.2 (M-1).
반응식-299
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(299b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(299a)의 제조
다이옥산/MeTHF(10㎖, 비: 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(298a)(348㎎, 0.693m㏖)로부터, 반응식-18의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, (1-아미노아이소퀴놀린-7-일)보론산(87a)(169㎎, 0.9m㏖), 트라이인산칼륨(4M 수성, 693㎕, 2.77m㏖), 트라이사이클로헥실포스핀(38.8㎎, 0.139m㏖), Pd2(dba)3(63㎎, 0.069m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2부가물(57㎎, 0.069m㏖)을 사용해서 화합물 299a를 제조하여 방법-AE를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(299a)(145㎎, 37% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 566.3 (M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(299b)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(299a)(145㎎, 0.256m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 수산화리튬 수화물(32.3㎎, 0.769m㏖)을 사용해서 화합물 299b를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(299b)(31.9㎎, 23% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.52 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.11 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 10.99 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.33 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 9.06 (s, 1H), 8.53 - 8.36 (m, 2H), 8.17 - 8.02 (m, 2H), 8.02 - 7.90 (m, 1H), 7.71 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 3H), 7.22 (d, 7.4 Hz, 1H), 6.98 - 6.89 (m, 1H), 5.90 - 5.70 (m, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.29 - 4.12 (m, 1H), 4.03 - 3.85 (m, 1H), 3.85 - 3.73 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.48 - 3.33 (m, 4H), 2.80 - 2.62 (m, 1H), 2.40 - 2.26 (m, 1H); MS (ES+): 538.2 (M+1); (ES-): 536.2 (M-1).
반응식-300
2-(2-((2-(3-(아미노메틸)-2-메톡시페닐)벤조퓨란-4-일)메톡시)페닐)아세트산(300d)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((2-(3-사이아노-2-메톡시페닐)벤조퓨란-4-일)메톡시)페닐)아세테이트(300b)의 제조
다이옥산(6㎖) 및 2Me-THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((2-클로로벤조퓨란-4-일)메톡시)페닐)아세테이트(231d)(150㎎, 0.435m㏖)로부터, 반응식-112의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, 2-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조나이트릴(300a)(322㎎, 0.870m㏖; CAS # 874472-84-1), Pd2(dba)3(80㎎, 0.087m㏖), 수성 트라이인산칼륨(4M, 0.435㎖, 1.740m㏖), 트라이사이클로헥실포스핀(48.8㎎, 0.174m㏖)을 사용해서 화합물 300b를 제조하고, 115℃에서 4.5시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔사를 방법-V를 이용해서 정제하여, 에틸 2-(2-((2-(3-사이아노-2-메톡시페닐)벤조퓨란-4-일)메톡시)페닐)아세테이트(300b)(162㎎, 84% 수율)를 황색 반고체로서 제공하였다; MS (ES+): 464.1 (M+Na).
단계-2: 에틸 2-(2-((2-(3-(아미노메틸)-2-메톡시페닐)벤조퓨란-4-일)메톡시)페닐)아세테이트(300c)의 제조
무수 MeOH(10㎖) 중 에틸 2-(2-((2-(3-사이아노-2-메톡시페닐)벤조퓨란-4-일)메톡시)페닐)아세테이트(300b)(160㎎, 0.362m㏖)의 용액을 염화니켈(II) 육수화물(21.54㎎, 0.091m㏖)을 첨가한 후에, 수소화붕소나트륨(200㎎, 5.29m㏖)을 1시간 간격으로 5부분으로 첨가하였다. (반응을 완료시키기 위해 다회의 부분으로 과량을 첨가할 필요가 있다). 이어서, 반응 혼합물을 N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(0.078㎖, 0.725m㏖)으로 처리하고, 10분 동안 교반한 후에 용매를 증발시켰다. 잔사를 방법-BM을 사용해서 정제하여, 에틸 2-(2-((2-(3-(아미노메틸)-2-메톡시페닐)벤조퓨란-4-일)메톡시)페닐)아세테이트(300c)(64㎎, 0.144m㏖, 39.6% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 446.2 (M+1).
단계-3: 2-(2-((2-(3-(아미노메틸)-2-메톡시페닐)벤조퓨란-4-일)메톡시)페닐)아세트산(300d)의 제조
MeOH/THF(각각 3㎖) 중 에틸 2-(2-((2-(3-(아미노메틸)-2-메톡시페닐)벤조퓨란-4-일)메톡시)페닐)아세테이트(300c)(65㎎, 0.146m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(2㎖) 중 수산화리튬 일수화물(50㎎, 1.192m㏖)의 용액을 사용하고, RT에서 5시간 동안 교반하여 화합물 300d를 제조하였다. 이는 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((2-(3-(아미노메틸)-2-메톡시페닐)벤조퓨란-4-일)메톡시)페닐)아세트산(300d)(49㎎, 80% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.19 (s, 1H), 8.58 (s, 3H), 7.98 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.69 - 7.59 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.45 - 7.33 (m, 3H), 7.29 - 7.15 (m, 3H), 6.92 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.15 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.59 (s, 2H); MS (ES+): 418.1 (M+1); (ES-): 416.1 (M-1).
반응식-301
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인돌-3-일)에틴일)페닐)아세트산(301f)의 제조
단계-1: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인돌-3-일)에틴일)페닐)아세트산(301b)의 제조
DMF(35㎖) 중 5-브로모-3-아이오도-1H-인돌(301a)(2.1g, 6.52m㏖; CAS # 868694-19-3)로부터, 반응식-86의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 테트라하이드로퓨란-3-일 4-메틸벤젠설포네이트(96a)(1.897g, 7.83m㏖), Cs2CO3(4.25g, 13.05m㏖)를 사용하고, 90℃에서 22시간 동안 가열해서 화합물 301b를 제조하여 워크업 및 정제 후에 방법-O, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인돌-3-일)에틴일)페닐)아세트산(301b)(1.9g, 74.3% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.66 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 5.33 - 5.21 (m, 1H), 4.16 - 4.03 (m, 1H), 3.97 - 3.86 (m, 2H), 3.86 - 3.72 (m, 1H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.19 - 2.04 (m, 1H).
단계-2: 메틸 2-(2-((5-브로모-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인돌-3-일)에틴일)페닐)아세테이트(301d)의 제조
무수 THF(20㎖) 중 아이오딘화구리(I)(24.29㎎, 0.128m㏖) 및 메틸 2-(2-에틴일페닐)아세테이트(301c)(222㎎, 1.275m㏖; CAS # 637348-19-7)의 탈기된 혼합물에 Pd(PPh3)2Cl2(90㎎, 0.128m㏖)를 Ar 하에 첨가하고, 5분 동안 교반한 후에, 트라이에틸아민(1778㎕, 12.75m㏖) 및 5-브로모-3-아이오도-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인돌(301b)(500㎎, 1.275m㏖)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 5시간 동안 교반하고, 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 조질의 오일을 물에 붓고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고 나서, 여과 후 진공 하에 농축건조시켰다. 얻어진 잔사를 방법-O를 사용해서 정제하여, 메틸 2-(2-((5-브로모-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인돌-3-일)에틴일)페닐)아세테이트(301d)(233㎎, 42% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.89 - 7.80 (m, 2H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 1H), 7.50 - 7.32 (m, 4H), 5.35 - 5.24 (m, 1H), 4.11 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 4.00 - 3.91 (m, 4H), 3.89 - 3.77 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.58 - 2.52 (m, 1H), 2.25 - 2.11 (m, 1H).
단계-3: 메틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인돌-3-일)에틴일)페닐)아세테이트(301e)의 제조
다이옥산/2-MeTHF(4㎖, 비: 3:1) 중 메틸 2-(2-((5-브로모-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인돌-3-일)에틴일)페닐)아세테이트(301d)(230㎎, 0.525m㏖)로부터, 반응식-12의 단계-3에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(114a)(283㎎, 1.049m㏖), 트라이인산칼륨(223㎎, 1.049m㏖), XPhos(25.02㎎, 0.052m㏖) 및 Pd2(dba)3(96㎎, 0.105m㏖)를 사용해서 화합물 301e를 제조하여 방법-U를 사용한 워크업 및 정제 후에, 메틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인돌-3-일)에틴일)페닐)아세테이트(301e)(152㎎, 58% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 502.2 (M+1).
단계-4: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인돌-3-일)에틴일)페닐)아세트산(301f)의 제조
THF(3㎖) 중 메틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인돌-3-일)에틴일)페닐)아세테이트(301e)(152㎎, 0.303m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서, 물(1㎖) 중 수산화리튬(37.7㎎, 1.574m㏖)을 사용해서 화합물 301f를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인돌-3-일)에틴일)페닐)아세트산(301f)(21㎎, 8% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.26 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.30 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.17 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.90 - 7.82 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 1H), 7.38 - 7.24 (m, 4H), 7.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.48 - 5.34 (m, 1H), 4.21 - 4.11 (m, 1H), 4.02 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.92 - 3.85 (m, 1H), 3.81 (s, 2H), 2.65 - 2.53 (m, 1H), 2.32 - 2.18 (m, 1H); MS (ES+): 488.2 (M+1).
반응식-302
2-(2-(2-(5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인돌-3-일)에틸)페닐)아세트산(302b)의 제조
단계-1: 메틸 2-(2-(2-(5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인돌-3-일)에틸)페닐)아세테이트(302a)의 제조
MeOH(10㎖) 중 메틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인돌-3-일)에틴일)페닐)아세테이트(301e)(100㎎, 0.199m㏖)의 탈기 용액에 Pd/C(42.4㎎, 0.04m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고, H2 풍선으로 채우고, 30분 동안 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 용매를 제거하였고, 메틸 2-(2-(2-(5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인돌-3-일)에틸)페닐)아세테이트(302a)(13㎎, 13% 수율)를 얻고, 이를 다음 단계를 위해 그대로 사용하였다; MS (ES+): 506.2 (M+1).
단계-2: 2-(2-(2-(5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인돌-3-일)에틸)페닐)아세트산(302b)의 제조
THF/MeOH(6㎖) 중 메틸 2-(2-(2-(5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인돌-3-일)에틸)페닐)아세테이트(302a)(13㎎, 0.026m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차 및 정제 방법에 따라서, 물(1㎖) 중 수산화리튬(14.32㎎, 0.598m㏖)을 사용해서 화합물 302b를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-(2-(5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인돌-3-일)에틸)페닐)아세트산(302b)(2.4㎎, 2% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.10 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.28 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.04 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.97 - 7.90 (m, 1H), 7.85 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.27 - 7.11 (m, 5H), 7.08 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.33 - 5.24 (m, 1H), 4.13 - 3.98 (m, 2H), 3.95 - 3.82 (m, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.94 (s, 4H), 2.58 - 2.54 (m, 1H), 2.18 - 2.03 (m, 1H); MS (ES+): 492.3 (M+1); (ES-): 490.1 (M-1).
반응식-303
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(303c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(303a)의 제조
MeCN(10㎖) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(297a)(1g, 2.182m㏖)로부터, 반응식-297의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 1-브로모-2-메톡시에탄(0.364g, 2.62m㏖) 및 K2CO3(0.754g, 5.45m㏖)를 사용해서 화합물 303a를 제조하여 방법-P를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(303a)(600㎎, 53% 수율)를 제공하였다; MS (ES+): 516.1 (M+1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(303b)의 제조
다이옥산/MeTHF(5㎖, 비: 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(303a)(285㎎, 0.552m㏖)로부터, 반응식-18의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, (1-아미노아이소퀴놀린-5-일)보론산(18a)(135㎎, 0.717m㏖), 수성 트라이인산칼륨(2M, 469㎎, 2.207m㏖), 트라이사이클로헥실포스핀(31㎎, 0.110m㏖), Pd2(dba)3(50.5㎎, 0.055m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2부가물(45.1㎎, 0.055m㏖)을 사용해서 화합물 303b를 제조하여 방법-AE를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(303b)(119㎎, 37% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 580.3 (M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(303c)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(303b)(119㎎, 0.205m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 수산화리튬 수화물(25.8㎎, 0.616m㏖)을 사용해서 화합물 303c를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(303c)(15.2㎎, 13% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.31 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.05 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 10.89 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.19 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.00 - 7.82 (m, 4H), 7.65 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.99 - 6.85 (m, 2H), 5.89 - 5.68 (m, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.22 - 4.11 (m, 1H), 3.88 - 3.66 (m, 3H), 3.60 - 3.55 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.37 - 3.34 (m, 5H), 2.57 - 2.55 (m, 1H), 2.43 - 2.31 (m, 1H); MS (ES+): 552.3 (M+1); (ES-): 550.2 (M-1).
반응식-304
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(304b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(304a)의 제조
다이옥산/MeTHF(5㎖, 비: 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(303a)(287㎎, 0.556m㏖)로부터, 반응식-18의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, (1-아미노아이소퀴놀린-7-일)보론산(87a)(136㎎, 0.722m㏖), 수성 트라이인산칼륨(4M, 556㎕, 2.223m㏖), 트라이사이클로헥실포스핀(31.2㎎, 0.111m㏖), Pd2(dba)3(50.9㎎, 0.056m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2부가물(45.4㎎, 0.056m㏖)을 사용해서 화합물 304a를 제조하여 방법-AE를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(304a)(128㎎, 40% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 580.3 (M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(304b)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(304a)(127㎎, 0.219m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 수산화리튬 수화물(27.6㎎, 0.657m㏖)을 사용해서 화합물 304b를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(304b)(26.0㎎, 22% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.48 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.14 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 11.20 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.32 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 9.05 (s, 1H), 8.49 - 8.37 (m, 2H), 8.18 - 8.00 (m, 2H), 8.00 - 7.90 (m, 1H), 7.70 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 3H), 7.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.98 - 6.89 (m, 1H), 5.82 - 5.70 (m, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.24 - 4.10 (m, 1H), 3.97 - 3.82 (m, 2H), 3.80 - 3.68 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.34 - 3.29 (m, 5H), 2.79 - 2.55 (m, 1H), 2.38 - 2.24 (m, 1H); MS (ES+): 552.20 (M+1); (ES-): 550.1 (M-1).
반응식-305
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(1-(카복시메틸)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(305b)의 제조
단계-1: tert-뷰틸 2-(3-(5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-일)아세테이트(305a)의 제조
다이옥산/MeTHF(5㎖, 비: 1:1) 중 tert-뷰틸 2-(3-(5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-일)아세테이트(297b)(321㎎, 0.561m㏖)로부터, 반응식-18의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, (1-아미노아이소퀴놀린-5-일)보론산(18a)(137㎎, 0.729m㏖), 수성 트라이인산칼륨(2M, 476㎎, 2.243m㏖), 트라이사이클로헥실포스핀(31.4㎎, 0.112m㏖) Pd2(dba)3(51.3㎎, 0.056m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2부가물(45.8㎎, 0.056m㏖)을 사용해서 화합물 305a를 제조하여 방법-AE를 이용한 워크업 및 정제 후에, tert-뷰틸 2-(3-(5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-일)아세테이트(305a)(107㎎, 30% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 636.3 (M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(1-(카복시메틸)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(305b)의 제조
THF(3㎖) 중 tert-뷰틸 2-(3-(5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-일)아세테이트(305a)(107㎎, 0.168m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 수산화리튬 수화물(21.19㎎, 0.505m㏖)을 사용해서 화합물 305b를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(1-(카복시메틸)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(305b)(24.2㎎, 26% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.12 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.99 - 7.90 (m, 3H), 7.85 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 2H), 7.18 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.98 - 6.86 (m, 2H), 5.80 - 5.65 (m, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.04 - 3.87 (m, 1H), 3.86 - 3.64 (m, 1H), 3.66 - 3.51 (m, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.75 - 2.57 (m, 1H), 2.44 - 2.23 (m, 1H); MS (ES+): 552.20 (M+1); (ES-): 550.2 (M-1).
반응식-306
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-((1-(2-메톡시에틸)아제티딘-3-일)메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(306c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모-1-((1-(2-메톡시에틸)아제티딘-3-일)메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(306a)의 제조
MeCN(15㎖) 중 에틸 2-(2-((1-(아제티딘-3-일메틸)-5-브로모-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(295a)(1g, 2.182m㏖)로부터, 반응식-297의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 1-브로모-2-메톡시에탄(0.364g, 2.62m㏖) 및 K2CO3(0.754g, 5.45m㏖)를 사용해서 화합물 306a를 제조하여 방법-P를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-브로모-1-((1-(2-메톡시에틸)아제티딘-3-일)메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(306a)(387㎎, 34% 수율)를 제공하였다; MS (ES+): 516.1 (M+1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-((1-(2-메톡시에틸)아제티딘-3-일)메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(306b)의 제조
다이옥산/MeTHF(5㎖, 비: 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-((1-(2-메톡시에틸)아제티딘-3-일)메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(306a)(275㎎, 0.532m㏖)로부터, 반응식-18의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, (1-아미노아이소퀴놀린-7-일)보론산(87a)(130㎎, 0.692m㏖), 수성 트라이인산칼륨(4M, 532㎕, 2.13m㏖), 트라이사이클로헥실포스핀(29.9㎎, 0.106m㏖), Pd2(dba)3(48.8㎎, 0.053m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2부가물(43.5㎎, 0.053m㏖)을 사용해서 화합물 306b를 제조하여 방법-AE를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-((1-(2-메톡시에틸)아제티딘-3-일)메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(306b)(111㎎, 36% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 580.30 (M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-((1-(2-메톡시에틸)아제티딘-3-일)메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(306c)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-((1-(2-메톡시에틸)아제티딘-3-일)메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(306b)(110㎎, 0.190m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 수산화리튬 수화물(23.89㎎, 0.569m㏖)을 사용해서 화합물 306c를 제조하여, 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-((1-(2-메톡시에틸)아제티딘-3-일)메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(306c)(38.0㎎, 36% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.04 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.98 (s, 1H), 8.47 - 8.32 (m, 2H), 8.14 - 7.97 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.71 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.15 (m, 4H), 6.98 - 6.87 (m, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.86 - 4.80 (m, 2H), 4.12 (t, J = 9.4 Hz, 2H), 4.01 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.59 - 3.50 (m, 4H), 3.35 - 3.29 (m, 3H), 3.26 (s, 3H); MS (ES+): 552.2 (M+1); (ES-): 550.2 (M-1).
반응식-307
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-((1-아이소펜틸아제티딘-3-일)메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(307c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모-1-((1-아이소펜틸아제티딘-3-일)메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(307a)의 제조
MeCN(15㎖) 중 에틸 2-(2-((1-(아제티딘-3-일메틸)-5-브로모-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(295a)(1g, 2.182m㏖)로부터, 반응식-297의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 1-브로모-3-메틸부탄(0.395g, 2.62m㏖) 및 K2CO3(0.754g, 5.45m㏖)를 사용해서 화합물 307a를 제조하여 방법-P를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-브로모-1-((1-아이소펜틸아제티딘-3-일)메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(307a)(796㎎, 69% 수율)를 제공하였다; MS (ES+): 528.2 (M+1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-((1-아이소펜틸아제티딘-3-일)메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(307b)의 제조
다이옥산/MeTHF(5㎖, 비: 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-((1-아이소펜틸아제티딘-3-일)메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(307a)(275㎎, 0.520m㏖)로부터, 반응식-18의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, (1-아미노아이소퀴놀린-7-일)보론산(87a)(127㎎, 0.676m㏖), 수성 트라이인산칼륨(4M, 520㎕, 2.081m㏖), 트라이사이클로헥실포스핀(29.2㎎, 0.104m㏖), Pd2(dba)3(47.7㎎, 0.052m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2부가물(42.5㎎, 0.052m㏖)을 사용해서 화합물 307b를 제조하여 방법-AE를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-((1-아이소펜틸아제티딘-3-일)메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(307b)(158㎎, 51% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 592.30 (M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-((1-아이소펜틸아제티딘-3-일)메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(307c)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-((1-아이소펜틸아제티딘-3-일)메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(307b)(158㎎, 0.267m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 수산화리튬 수화물(33.6㎎, 0.801m㏖)을 사용해서 화합물 307c를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-((1-아이소펜틸아제티딘-3-일)메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(307c)(108.5㎎, 72% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.34 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.12 (s, 1H, D2O 교환 가능함),11.44 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.19 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 9.00 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.28 -7.86 (m, 3H), 7.71 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.34 - 7.21 (m, 3H), 7.21 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.01 - 6.88 (m, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.99 - 4.93 (m, 1H), 4.78 - 4.72 (m, 1H), 4.11 - 4.05 (m, 2H), 3.96 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.15 - 3.09 (m, 3H), 1.63 - 1.57 (m, 1H), 1.39 - 1.33 (m, 2H), 0.88 (d, J = 6.4 Hz, 6H); MS (ES+): 564.3 (M+1); (ES-): 562.2 (M-1).
반응식-308
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-((1-아이소펜틸아제티딘-3-일)메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(308b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-((1-아이소펜틸아제티딘-3-일)메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(308a)의 제조
다이옥산/MeTHF(5㎖, 비: 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-((1-아이소펜틸아제티딘-3-일)메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(307a)(275㎎, 0.520m㏖)로부터, 반응식-18의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, (1-아미노아이소퀴놀린-5-일)보론산(18a)(98㎎, 0.520m㏖), 수성 트라이인산칼륨(4M, 520㎕, 2.081m㏖), 트라이사이클로헥실포스핀(29.2㎎, 0.104m㏖), Pd2(dba)3(47.7㎎, 0.052m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2부가물(42.5㎎, 0.052m㏖)을 사용해서 화합물 308a를 제조하여 방법-AE를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-((1-아이소펜틸아제티딘-3-일)메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(308a)(168㎎, 55% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 592.4 (M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-((1-아이소펜틸아제티딘-3-일)메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(308b)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-((1-아이소펜틸아제티딘-3-일)메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(308a)(165㎎, 0.279m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 수산화리튬 수화물(35.1㎎, 0.836m㏖)로부터 화합물 308b를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-((1-아이소펜틸아제티딘-3-일)메틸)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(308b)(19.2㎎, 12% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.29 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.01 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.10 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.99 - 7.80 (m, 3H), 7.64 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.01 - 6.86 (m, 2H), 5.46 (s, 2H), 4.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.27- 3.84 (m, 4H), 3.48 (s, 2H), 3.23 -3.03 (m, 3H), 1.63 - 1.57 (m, 1H), 1.38 - 1.32 (m, 2H), 0.88 (t, J = 6.3 Hz, 6H); MS (ES+): 564.3 (M+1); (ES-): 562.2 (M-1).
반응식-309
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(1-아이소펜틸피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(309c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(1-아이소펜틸피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(309a)의 제조
MeCN(10㎖) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(297a)(1g, 2.182m㏖)로부터, 반응식-297의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 1-브로모-3-메틸부탄(0.395g, 2.62m㏖) 및 K2CO3(0.754g, 5.45m㏖)를 사용해서 화합물 309a를 제조하여, 방법-P를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(1-아이소펜틸피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(309a)(670㎎, 58% 수율)를 제공하였다; MS (ES+): 528.2 (M+1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(1-아이소펜틸피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(309b)의 제조
다이옥산/MeTHF(5㎖, 비: 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(1-아이소펜틸피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(309a)(220㎎, 0.416m㏖)로부터, 반응식-18의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, (1-아미노아이소퀴놀린-7-일)보론산(87a)(102㎎, 0.541m㏖), 수성 트라이인산칼륨(4M, 416㎕, 1.665m㏖), 트라이사이클로헥실포스핀(23.35㎎, 0.083m㏖), Pd2(dba)3(38.1㎎, 0.042m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2부가물(34.0㎎, 0.042m㏖)을 사용해서 화합물 309b를 제조하여 방법-AE를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(1-아이소펜틸피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(309b)(98㎎, 0.166m㏖, 39.8% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 592.3 (M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(1-아이소펜틸피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(309c)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(1-아이소펜틸피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(309b)(98㎎, 0.166m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 수산화리튬 수화물(20.85㎎, 0.497m㏖)을 사용해서 화합물 309c를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(1-아이소펜틸피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(309c)(46.8㎎, 50% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.12 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 9.02 - 8.88 (m, 1H), 8.48 - 8.32 (m, 2H), 8.13 - 8.02 (m, 2H), 7.96 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.27 - 7.19 (m, 2H), 7.04 - 6.85 (m, 1H), 5.88 - 5.68 (m, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.29- 3.65 (m, 4H), 3.55 (s, 2H), 3.41 - 3.35 (m, 2H), 2.76 - 2.55 (m, 1H), 2.47 - 2.27 (m, 1H), 1.78 - 1.56 (m, 3H), 0.93 (d, J = 5.9 Hz, 6H); MS (ES+): 564.3 (M+1); (ES-): 562.2 (M-1).
반응식-310
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(1-(에톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(310c)의 제조
단계-1: 에틸 3-(5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(310a)의 제조
THF(5㎖) 및 물(5㎖) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(297a)(1.75g, 3.82m㏖)로부터, 반응식-126의 단계-1에서 보고한 절차에 따라서, 중탄산나트륨(0.481g, 5.73m㏖) 및 에틸 카보노클로리데이트(0.621g, 5.73m㏖)를 사용해서 화합물 310a를 제조하여 방법-J를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 3-(5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(310a)(743㎎, 37% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; (ES+): 530.2 (M+1)
단계-2: 에틸 3-(5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(310b)의 제조
다이옥산/MeTHF(5㎖, 비: 1:1) 중 에틸 3-(5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(310a)(248㎎, 0.468m㏖)로부터, 반응식-18의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, (1-아미노아이소퀴놀린-7-일)보론산(87a)(114㎎, 0.608m㏖), 수성 트라이인산칼륨(4M, 468㎕, 1.870m㏖), 트라이사이클로헥실포스핀(26.2㎎, 0.094m㏖), Pd2(dba)3(42.8㎎, 0.047m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2부가물(38.2㎎, 0.047m㏖)을 사용해서, 화합물 310b를 제조하여, 방법-AE를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 3-(5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(310b)(156㎎, 56.2% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 594.3 (M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(1-(에톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(310c)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 3-(5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(310b)(156㎎, 0.263m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 수산화리튬 수화물(33.1㎎, 0.788m㏖)을 사용해서 화합물 310c를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(1-(에톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(310c)(52.0㎎, 35% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.14 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.11 (s, 1H, D2O 교환 가능함) 9.04 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.94 (s, 1H), 8.41 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.08 - 7.99 (m, 2H), 7.99 - 7.90 (m, 1H), 7.69 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.19 (m, 3H), 7.19 (d, 1H), 6.97 - 6.86 (m, 1H), 5.58 - 5.52 (m, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.07 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.91 - 3.85 (m, 1H), 3.75 - 3.59 (m, 2H), 3.59 - 3.51 (m, 1H), 3.53 (s, 2H), 2.49 - 2.39 (m, 2H), 1.28 - 1.13 (m, 3H); MS (ES+): 566.2 (M+1); (ES-): 564.2 (M-1).
반응식-311
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(1-(에톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(311b)의 제조
단계-1: 에틸 3-(5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(311a)의 제조
다이옥산/MeTHF(5㎖, 비: 1:1) 중 에틸 3-(5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(310a)(248㎎, 0.468m㏖)로부터, 반응식-18의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, (1-아미노아이소퀴놀린-5-일)보론산(18a)(88㎎, 0.468m㏖), 수성 트라이인산칼륨(4M, 468㎕, 1.870m㏖), 트라이사이클로헥실포스핀(26.2㎎, 0.094m㏖), Pd2(dba)3(42.8㎎, 0.047m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2부가물(38.2㎎, 0.047m㏖)을 사용하여 화합물 311a를 제조하여 방법-AE를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 3-(5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(311a)(172㎎, 62% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 594.3 (M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(1-(에톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(311b)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 3-(5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(311a)(174.0㎎, 293m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 수산화리튬 수화물(36.9㎎, 879m㏖)을 사용해서 화합물 311b를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(1-(에톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(311b)(151.3㎎, 91% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.36 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 11.99 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.16 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.00 - 7.87 (m, 3H), 7.91 - 7.79 (m, 1H), 7.63 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.30 - 7.16 (m, 2H), 7.21 - 7.12 (m, 1H), 6.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.94 - 6.84 (m, 1H), 5.59 - 5.52 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.12 - 4.02 (m, 2H), 3.93 - 3.85 (m, 1H), 3.71 (dd, J = 11.1, 4.7 Hz, 1H), 3.67 - 3.62 (m, 1H), 3.57 - 3.51 (m, 1H), 3.47 (s, 2H), 2.45 - 2.39 (m, 2H), 1.28 - 1.13 (m, 3H); MS (ES+): 566.2 (M+1); (ES-): 564.2 (M-1).
반응식-312
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(1-(에틸설폰일)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(312c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(1-(에틸설폰일)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(312a)의 제조
THF(10㎖) 및 물(10㎖) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(297a)(1g, 2.182m㏖)의 용액에 중탄산나트륨(0.275g, 3.27m㏖) 및 에탄 설폰일 클로라이드(0.281g, 2.182m㏖)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(100㎖)로 희석시키고, 물로 세척하고 나서, 염수, 건조시키고 나서, 여과 후 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 방법-J를 이용해서 정제하여, 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(1-(에틸설폰일)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(312a)(956㎎, 80% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 550.1 (M+1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(1-(에틸설폰일)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(312b)의 제조
반응식-18의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 다이옥산/MeTHF(5㎖, 비: 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(1-(에틸설폰일)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(312a)(265㎎, 0.481m㏖)로부터(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)보론산(87a)(118㎎, 0.626m㏖), 수성 트라이인산칼륨(4M, 481㎕, 1.926m㏖), 트라이사이클로헥실포스핀(27.0㎎, 0.096m㏖), Pd2(dba)3(44.1㎎, 0.048m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2부가물(39.3㎎, 0.048m㏖)을 사용해서 화합물 312b를 제조하여 방법-AE를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(1-(에틸설폰일)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(312b)(198㎎, 67% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 614.2 (M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(1-(에틸설폰일)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(312c)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(1-(에틸설폰일)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(312b)(150㎎, 0.244m㏖)로부터 반응식1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 수산화리튬 수화물(30.8㎎, 0.733m㏖)을 사용해서 화합물 312c를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(1-(에틸설폰일)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(312c)(38.1㎎, 27% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.13 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.09 (s, 1H, D2O 교환 가능함) 9.04 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.95 (s, 1H), 8.42 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.38 - 8.32 (m, 1H), 8.10 - 8.01 (m, 2H), 7.97 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 3H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 6.99 - 6.88 (m, 1H), 5.68 - 5.56 (m, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.98 - 3.86 (m, 1H), 3.74 - 3.60 (m, 2H), 3.60 - 3.48 (m, 3H), 3.27 - 3.07 (m, 2H), 2.60 - 2.37 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.4 Hz, 3H); MS (ES+): 586.2 (M+1); (ES-): 584.2 (M-1).
반응식-313
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(1-(에틸설폰일)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(313b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(1-(에틸설폰일)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(313a)의 제조
다이옥산/MeTHF(5㎖, 비: 1:1) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(1-(에틸설폰일)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(312a)(265㎎, 0.481m㏖)로부터, 반응식-18의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, (1-아미노아이소퀴놀린-5-일)보론산(18a)(91㎎, 0.481m㏖), 수성 트라이인산칼륨(4M, 481㎕, 1.926m㏖), 트라이사이클로헥실포스핀(27.0㎎, 0.096m㏖) Pd2(dba)3(44.1㎎, 0.048m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2부가물(39.3㎎, 0.048m㏖)을 사용해서 화합물 313a를 제조하여 방법-AE를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(1-(에틸설폰일)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(313a)(181㎎, 61% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 614.2 (M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(1-(에틸설폰일)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(313b)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(1-(에틸설폰일)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(313a)(181㎎, 0.295m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 수산화리튬 수화물(37.1㎎, 0.885m㏖)을 사용해서 화합물 313b를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(1-(에틸설폰일)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(313b)(40.0㎎, 23% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.17 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.00 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.08 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.00 - 7.90 (m, 3H), 7.90 - 7.80 (m, 1H), 7.62 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.31 - 7.18 (m, 2H), 7.22 - 7.13 (m, 1H), 6.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.95 - 6.85 (m, 1H), 5.69 - 5.57 (m, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.99 - 3.87 (m, 1H), 3.75 - 3.61 (m, 2H), 3.61 - 3.50 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.29 - 3.09 (m, 2H), 2.50 - 2.38 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.4 Hz, 3H); MS (ES+): 586.2 (M+1); (ES-): 584.2 (M-1).
반응식-324
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-2-메톡시페닐)-7-메톡시벤조퓨란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(324d)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-2-메톡시페닐)-7-메톡시벤조퓨란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(324c)의 제조
다이옥산(18㎖) 중 에틸 2-(2-((7-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조퓨란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(229d)(0.24g, 0.515m㏖)로부터, 반응식 112의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서(3-브로모-2-메톡시페닐)메탄아민 하이드로클로라이드(324b)(0.195g, 0.772m㏖), K3PO4(0.515㎖, 2.059m㏖)의 4M 수용액, 트라이사이클로헥실포스핀(0.043g, 0.154m㏖), Pd2(dba)3(0.071g, 0.077m㏖)을 사용하고 115℃에서 3시간 동안 가열해서 화합물 324c를 제조하여, 방법-AM을 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-2-메톡시페닐)-7-메톡시벤조퓨란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(324c)(166㎎, 68% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 476.2 (M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-2-메톡시페닐)-7-메톡시벤조퓨란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(324d)의 제조
THF(2㎖) 및 아세토나이트릴(1㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-2-메톡시페닐)-7-메톡시벤조퓨란-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(324c)(160㎎, 0.336m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 수산화리튬 일수화물(1.009㎖, 1.009m㏖)의 1N 용액을 사용해서 화합물 324d를 제조하고, 25시간 동안 RT에서 교반하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-2-메톡시페닐)-7-메톡시벤조퓨란-3-일)메톡시)페닐)아세트산(324d)(73㎎, 49% 수율) HCl 염을 회백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.11 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 8.36 (s, 3H, D2O 교환 가능함), 8.11 (s, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 2H), 7.45 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.33 - 7.13 (m, 5H), 6.92 (td, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.37 (s, 3H); MS (ES+): 448.1 (M+1); (ES-): 446.1 (M-1).
반응식-325
2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-2-메톡시페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(325b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-2-메톡시페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(325a)의 제조
다이옥산(2㎖) 및 THF(2㎖) 중 에틸 2-(2-((1-아이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시) 페닐)아세테이트(2d)(200㎎, 0.418m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서,(3-브로모-2-메톡시페닐)메탄아민 하이드로클로라이드(324b)(211㎎, 0.836m㏖), K3PO4(0.836㎖, 1.672m㏖)의 2M 용액, 트라이사이클로헥실포스핀(23.45㎎, 0.084m㏖), Pd2(dba)3(38.3㎎, 0.042m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(34.1㎎, 0.042m㏖)를 사용하고, 100℃에서 2시간 동안 가열해서 화합물 325a를 제조하여 방법-F를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-2-메톡시페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(325a)(150㎎, 74% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.88 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 2H), 7.27 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 2H), 7.06 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.95 - 6.85 (m, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.12 - 4.95 (m, 1H), 3.83 - 3.81 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.72 - 3.62 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 0.86 - 0.75 (m, 3H); MS (ES+): 488.30 (M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-2-메톡시페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(325b)의 제조
THF(2㎖) 및 MeOH(2㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-2-메톡시페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(325a)(150㎎, 0.308m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 수산화리튬 수화물(77㎎, 1.846m㏖)을 사용해서 화합물 325b를 제조하고 RT에서 15시간 동안 교반하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(3-(아미노메틸)-2-메톡시페닐)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(325b)(55㎎, 39% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.07 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 8.33 (s, 3H, D2O 교환 가능함), 7.95 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.47 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 2H), 7.32 - 7.23 (m, 3H), 7.23 - 7.14 (m, 1H), 6.97-6.86 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.11 - 4.95 (m, 1H), 4.15 - 4.04 (m, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 6H); MS (ES+): 460.20 (M+1); (ES-): 458.20 (M-1).
반응식-326
2-(2-((5-(2-(아미노메틸)-3-메톡시피리딘-4-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(326d)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(2-사이아노-3-메톡시피리딘-4-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(326b)의 제조
다이옥산(2㎖) 및 THF(2㎖) 중 에틸 2-(2-((1-아이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(2d)(300㎎, 0.627m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 4-아이오도-3-메톡시피콜리노나이트릴(23b)(196㎎, 0.753m㏖), K3PO4(1.254㎖, 2.508m㏖)의 2M 수용액, 트라이사이클로헥실포스핀(35.2㎎, 0.125m㏖), Pd2(dba)3(57.4㎎, 0.063m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(51.2㎎, 0.063m㏖)을 사용하고, 100℃에서 2시간 동안 가열해서 화합물 326b를 제조하여 방법-AC를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(2-사이아노-3-메톡시피리딘-4-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(326b)(180㎎, 59% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.55 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.12 - 8.04 (m, 1H), 7.93 - 7.87 (m, 1H), 7.84 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 2H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 6.99 - 6.84 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.14 - 4.99 (m, 1H), 3.72 - 3.66 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.80 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 485.20 (M+1); (ES-): 483.05 (M-1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(2-(아미노메틸)-3-메톡시피리딘-4-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(326c)의 제조
무수 에탄올(10㎖)중 에틸 2-(2-((5-(2-사이아노-3-메톡시피리딘-4-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(326b)(180㎎, 0.371m㏖)로부터, 반응식-287에서 보고한 절차에 따라서, 염화니켈(II) 육수화물(22.07㎎, 0.093m㏖), 수소화붕소나트륨(42.2㎎, 1.114m㏖), N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(0.08㎖, 0.743m㏖)을 사용해서 화합물 326c를 제조하여, 방법-BI를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(2-(아미노메틸)-3-메톡시피리딘-4-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(326c)(60㎎, 33% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.35 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.74 - 7.65 (m, 1H), 7.37 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.95 - 6.85 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.05 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.67 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.56 - 3.50 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.78 (q, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ES+): 489.30 (M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(2-(아미노메틸)-3-메톡시피리딘-4-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(326d)의 제조
THF(2㎖) 및 MeOH(2㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(2-(아미노메틸)-3-메톡시피리딘-4-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(326c)(60㎎, 0.123m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 수산화리튬 수화물(30.9㎎, 0.737m㏖)을 사용하고, RT에서 15시간 동안 교반하여 화합물 326d를 제조하였다. 이는 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(2-(아미노메틸)-3-메톡시피리딘-4-일)-1-아이소프로필-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(326d)(25㎎, 44% 수율) HCl 염을 밝은 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.45 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.42 - 8.29 (m, 3H, D2O 교환 가능함), 8.10 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 2H), 7.20 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.98 - 6.86 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.14 - 4.98 (m, 1H), 4.34 - 4.24 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 6H); MS (ES+): 461.20 (M+1); (ES-): 459.20 (M-1).
반응식-327
2-(2-((5-(2-(아미노메틸)-3-메톡시피리딘-4-일)-1-사이클로펜틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(327d)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(2-사이아노-3-메톡시피리딘-4-일)-1-사이클로펜틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(327b)의 제조
다이옥산(2㎖) 및 THF(2㎖) 중 에틸 2-(2-((1-사이클로펜틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(42b)(300㎎, 0.595m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 4-아이오도-3-메톡시피콜리노나이트릴(23b)(186㎎, 0.714m㏖), K3PO4(1.189㎖, 2.379m㏖)의 2M 수용액, 트라이사이클로헥실포스핀(33.4㎎, 0.119m㏖), Pd2(dba)3(54.5㎎, 0.059m㏖)), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(48.6㎎, 0.059m㏖)을 사용하고, 100℃에서 2시간 동안 가열하여 화합물 327b를 제조하여 방법-AC를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(2-사이아노-3-메톡시피리딘-4-일)-1-사이클로펜틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(327b)(200㎎, 66% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.55 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 7.93 - 7.80 (m, 2H), 7.70 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.34 - 7.22 (m, 2H), 7.22 - 7.13 (m, 1H), 6.97 - 6.84 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.31 - 5.16 (m, 1H), 3.69 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 2.24 - 2.10 (m, 2H), 2.10 - 1.96 (m, 2H), 1.96 - 1.81 (m, 2H), 1.81 - 1.60 (m, 2H), 0.81 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 511.20 (M+1); (ES-): 509.05 (M-1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(2-(아미노메틸)-3-메톡시피리딘-4-일)-1-사이클로펜틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(327c)의 제조
무수 에탄올(10㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(2-사이아노-3-메톡시피리딘-4-일)-1-사이클로펜틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(327b)(200㎎, 0.392m㏖)로부터, 반응식-287에서 보고한 절차에 따라서, 염화니켈(II) 육수화물(23.28㎎, 0.098m㏖), 수소화붕소나트륨(44.5㎎, 1.175m㏖), N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(81㎎, 0.783m㏖)을 사용해서 화합물 327c를 제조하여 방법-BI를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(2-(아미노메틸)-3-메톡시피리딘-4-일)-1-사이클로펜틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(327c)(60㎎, 30% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.35 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.95 - 6.86 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.29 - 5.15 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.67 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.22 - 2.11 (m, 2H), 2.09 - 1.99 (m, 2H), 1.94 - 1.84 (m, 2H), 1.79 - 1.65 (m, 2H), 0.80 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 515.30 (M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(2-(아미노메틸)-3-메톡시피리딘-4-일)-1-사이클로펜틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(327d)의 제조
THF(2㎖) 및 MeOH(2㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(2-(아미노메틸)-3-메톡시피리딘-4-일)-1-사이클로펜틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(327c)(60㎎, 0.117m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 수산화리튬 수화물(29.4㎎, 0.7m㏖)의 용액을 사용하여 RT에서 15시간 동안 교반하여 화합물 327d를 제조하였다. 이는 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(2-(아미노메틸)-3-메톡시피리딘-4-일)-1-사이클로펜틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(327d)(28㎎, 49% 수율) HCl 염을 밝은 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.45 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.30 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.10 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 1H), 7.56 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.30 - 7.23(m, 2H), 7.19 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.97 - 6.86 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.29 - 5.16 (m, 1H), 4.33 - 4.27 (m, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.24 - 2.10 (m, 2H), 2.10 - 1.96 (m, 2H), 1.96 - 1.84 (m, 2H), 1.80 - 1.66 (m, 2H); MS (ES+): 487.20 (M+1); (ES-): 485.20 (M-1).
반응식-328
2-(2-((5-(2-(아미노메틸)-3-메톡시피리딘-4-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(328d)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(2-사이아노-3-메톡시피리딘-4-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(328b)의 제조
다이옥산(3㎖) 및 THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((1-사이클로뷰틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(328a)(500㎎, 1.02m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 4-아이오도-3-메톡시피콜리노나이트릴(326a)(398㎎, 1.529m㏖), K3PO4(2.039㎖, 4.08m㏖)의 2M 수용액, 트라이사이클로헥실포스핀(57.2㎎, 0.204m㏖), Pd2(dba)3(93㎎, 0.102m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(83㎎, 0.102m㏖)을 사용하여 100℃에서 2시간 동안 가열해서 화합물 328b를 제조하여, 방법-AC를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(2-사이아노-3-메톡시피리딘-4-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(328b)(350㎎, 69% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.55 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 7.90 - 7.80 (m, 2H), 7.70 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 2H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 6.96 - 6.86 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.43 - 5.27 (m, 1H), 3.68 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 2.77 - 2.58 (m, 2H), 2.50 - 2.42 (m, 2H), 1.97 - 1.82 (m, 2H), 0.81 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 497.20 (M+1); (ES-): 495.05 (M-1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(2-(아미노메틸)-3-메톡시피리딘-4-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(328c)의 제조
무수 에탄올(10㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(2-사이아노-3-메톡시피리딘-4-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(328b)(350㎎, 0.705m㏖)로부터, 반응식-287에서 보고한 절차에 따라서, 염화니켈(II) 육수화물(41.9㎎, 0.176m㏖), 수소화붕소나트륨(80㎎, 2.115m㏖), N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(145㎎, 1.41m㏖)을 사용해서 화합물 328c를 제조하여 방법-BI를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(2-(아미노메틸)-3-메톡시피리딘-4-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(328c)(100㎎, 28% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 501.20 (M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(2-(아미노메틸)-3-메톡시피리딘-4-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(328d)의 제조
THF(2㎖) 및 MeOH(2㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(2-(아미노메틸)-3-메톡시피리딘-4-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(328c)(100㎎, 0.200m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 수산화리튬 수화물(50.3㎎, 1.199m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 328d를 제조하고, RT에서 15시간 동안 교반하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(2-(아미노메틸)-3-메톡시피리딘-4-일)-1-사이클로뷰틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(328d)(35㎎, 37% 수율) HCl 염을 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.52 - 8.45 (m, 2H, D2O 교환 가능함), 8.44 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.98 - 6.85 (m, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.41 - 5.27 (m, 1H), 4.33 - 4.23 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.76 - 2.58 (m, 2H), 2.58 - 2.51 (m, 2H), 2.01 - 1.80 (m, 2H); MS (ES+): 473.20 (M+1); (ES-): 471.20 (M-1); C27H28N4O4.2.25HCl.2.75H2O에 대한 분석 계산치: C, 53.68; H, 5.97; N, 9.27; 실측치: C, 53.73; H, 5.79; N, 9.29.
반응식-329
2-(2-((2-(2-(아미노메틸)-3-메톡시피리딘-4-일)벤조퓨란-4-일)메톡시)페닐)아세트산(329d)의 제조
단계-1:(4-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)벤조퓨란-2-일)보론산(329a)의 제조
건조 다이옥산(10㎖) 중 에틸 2-(2-((2-클로로벤조퓨란-4-일)메톡시)페닐)아세테이트(231d)(200㎎, 0.580m㏖), BISPIN(295㎎, 1.160m㏖), KOAc(228㎎, 2.320m㏖), X-Phos(55.3㎎, 0.116m㏖) 및 Pd2(dba)3(53.1㎎, 0.058m㏖)의 혼합물을 90℃까지 아르곤 하에서 24시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 얻어진 잔사를 방법-BG를 사용해서 정제하여 4-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)벤조퓨란-2-일보론산(329a)(205㎎, >99% 수율)을 어두운 색 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 377.1 (M+Na); (ES-): 389.0 (M+Cl).
단계-2: 에틸 2-(2-((2-(2-사이아노-3-메톡시피리딘-4-일)벤조퓨란-4-일)메톡시)페닐)아세테이트(329b)의 제조
다이옥산(6㎖) 및 2Me-THF(3㎖) 중 (4-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)벤조퓨란-2-일)보론산(329a)(205㎎, 0.579m㏖)으로부터, 반응식-112의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, 4-아이오도-3-메톡시피콜리노나이트릴(326a)(176㎎, 0.677m㏖), Pd2(dba)3(106㎎, 0.116m㏖), 트라이인산칼륨(4M 수성, 0.579㎖, 2.315m㏖), 트라이사이클로헥실포스핀(64.9㎎, 0.232m㏖)을 사용하고, 115℃에서 4.5시간 동안 가열해서 화합물 329b를 제조하여 방법-AQ를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((2-(2-사이아노-3-메톡시피리딘-4-일)벤조퓨란-4-일)메톡시)페닐)아세테이트(329b)(100㎎, 39.0% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 443.1 (M+H).
단계-3: 에틸 2-(2-((2-(2-(아미노메틸)-3-메톡시피리딘-4-일)벤조퓨란-4-일)메톡시)페닐)아세테이트(329c)의 제조
무수 메탄올(10㎖) 중 에틸 2-(2-((2-(2-사이아노-3-메톡시피리딘-4-일)벤조퓨란-4-일)메톡시)페닐)아세테이트(329b)(100㎎, 0.226m㏖)로부터, 반응식-287에서 보고한 절차에 따라서, 염화니켈(II) 육수화물(21.49㎎, 0.090m㏖), 수소화붕소나트륨(90㎎, 2.379m㏖), N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(0.073㎖, 0.678m㏖)을 사용해서 화합물 329c를 제조하여 방법-BP를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((2-(2-(아미노메틸)-3-메톡시피리딘-4-일)벤조퓨란-4-일)메톡시)페닐)아세테이트(329c)(51㎎, 51% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 447.2 (M+1).
단계-4: 2-(2-((2-(2-(아미노메틸)-3-메톡시피리딘-4-일)벤조퓨란-4-일)메톡시)페닐)아세트산(329d)의 제조
MeOH/THF(각각 3㎖) 중 에틸 2-(2-((2-(2-(아미노메틸)-3-메톡시피리딘-4-일)벤조퓨란-4-일)메톡시)페닐)아세테이트(329c)(51㎎, 0.114m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(2㎖) 중 수산화리튬 일수화물(40㎎, 0.953m㏖)의 용액을 사용하여 RT에서 5시간 동안 교반하여 화합물 329d를 제조하였다. 이는 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((2-(2-(아미노메틸)-3-메톡시피리딘-4-일)벤조퓨란-4-일)메톡시)페닐)아세트산(329d)(42㎎, 88% 수율) HCl 염을 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.72 - 8.43 (m, 4H, 3H D2O 교환 가능함), 7.95 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 6.9, 2.2 Hz, 1H), 7.59 - 7.42 (m, 2H), 7.33 - 7.15 (m, 3H), 6.93 (td, J = 7.3, 1.4 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.41 - 4.28 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.60 (s, 2H); MS (ES+): 419.10 (M+1); MS (ES-): 417.10 (M-1).
반응식-340
(R)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(1-(에톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(340i)의 제조
단계-1: (R)-메틸 5-브로모-1-(1-(tert-뷰톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-카복실레이트(340b) 및 (R)-메틸 5-브로모-2-(1-(tert-뷰톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-2H-인다졸-3-카복실레이트(340c)의 제조
DMF(20㎖) 중 메틸 5-브로모-1H-인다졸-3-카복실레이트(1a)(23.16g, 91m㏖)로부터, 반응식-86의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, Cs2CO3(59.2g, 182m㏖), (S)-tert-뷰틸 3-(토실옥시)피롤리딘-1-카복실레이트(340a)(31g, 91m㏖; CAS # 371240-55-0)를 사용해서 화합물 340b를 제조하고, 80℃에서 2시간 동안 교반하여 방법-AL을 이용한 워크업 및 정제 후에 (R)-메틸 5-브로모-1-(1-(tert-뷰톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-카복실레이트(340b)(13.8g, 36% 수율)를 백색 고체로서 얻고, (R)-메틸 5-브로모-2-(1-(tert-뷰톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-2H-인다졸-3-카복실레이트(340c)(3.2g, 8% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 446.1 (M+Na).
단계-2: (R)-tert-뷰틸 3-(5-브로모-3-(하이드록시메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(340d)의 제조
THF(250㎖) 중 (R)-메틸 5-브로모-1-(1-(tert-뷰톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-카복실레이트(340b)(13.5g, 31.8m㏖)로부터, 반응식-119의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, LiBH4(THF의 2M 용액, 15.91㎖, 31.8m㏖) 및 MeOH(3.22㎖, 80m㏖)를 사용해서 화합물 340d를 제조하여, 방법-BQ를 이용한 워크업 및 정제 후에 (R)-tert-뷰틸 3-(5-브로모-3-(하이드록시메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(340d)(9.8g, 78% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 418.1 (M+Na).
단계-3: (R)-tert-뷰틸 3-(5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(340e)의 제조
DCM(25㎖) 중 (R)-tert-뷰틸 3-(5-브로모-3-(하이드록시메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(340d)(1.5g, 3.79m㏖)로부터, 반응식-2의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(2b)(0.819g, 4.54m㏖), PPh3(1.092g, 4.16m㏖) 및 DCM(5㎖) 중 DCAD(1.529g, 4.16m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 340e를 제조하여 방법-BR을 이용한 워크업 및 정제 후에, (R)-tert-뷰틸 3-(5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(340e)(1.1g, 52% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 558.1 (M+1).
단계-4: (R)-에틸 2-(2-((5-브로모-1-(피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(340f)의 제조
DCM(100㎖) 중 (R)-tert-뷰틸 3-(5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(340e)(1g, 1.791m㏖)로부터, 반응식-9의 단계-4에서 보고한 절차에 따라서, TFA(1.380㎖, 17.91m㏖)를 사용하고, RT에서 16시간 동안 교반하여 화합물 340f를 제조하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 나서, 잔사를 중탄산나트륨으로 중화시키고, 에틸 아세테이트(2×50㎖)로 추출하고 나서, 물(100㎖), 염수(50㎖)로 세척하고, 진공 하에 농축건조시켜 (R)-에틸 2-(2-((5-브로모-1-(피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(340f)(742㎎, 90% 수율)를 제공하였으며, 이를 추가 정제 없이 그대로 사용하였다; MS (ES+): 458.1 (M+1).
단계-5: (R)-에틸 3-(5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(340g)의 제조
THF(5㎖) 및 물(5㎖) 중 (R)-에틸 2-(2-((5-브로모-1-(피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(340f)(905㎎, 1.974m㏖)로부터, 반응식-126의 단계-1에서 보고한 절차에 따라서, 중탄산나트륨(0.249g, 2.96m㏖) 및 에틸 카보노클로리데이트(0.321g, 2.96m㏖)를 사용해서 화합물 340g를 제조하여, 방법-J를 이용한 워크업 및 정제 후에, (R)-에틸 3-(5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(340g)(743㎎, 71% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 530.1 (M+1).
단계-6: (R)-에틸 3-(5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시) 메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(340h)의 제조
다이옥산/MeTHF(10㎖, 9:1 비) 중 (R)-에틸 3-(5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(340g)(200㎎, 0.377m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 1-아미노아이소퀴놀린-5-일보론산(18a)(92㎎, 0.490m㏖), K3PO4(2M 수용액, 754㎕, 1.508m㏖), PCy3(21.15㎎, 0.075m㏖), Pd2(dba)3(34.5㎎, 0.038m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2부가물(30.8㎎, 0.038m㏖)을 사용해서 화합물 340h를 제조하여 방법-AE를 이용한 워크업 및 정제 후에, (R)-에틸 3-(5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(340h)(142㎎, 63% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 594.3 (M+1).
단계-7: (R)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(1-(에톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(340i)의 제조
THF(3㎖) 중 (R)-에틸 3-(5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(340h)(140㎎, 0.236m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 수산화리튬 수화물(29.7㎎, 0.707m㏖)을 사용해서 화합물 340i를 제조하고, RT에서 밤새 교반하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, (R)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(1-(에톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(340i)(46.0㎎, 35% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.21 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 11.99 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.08 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.99 - 7.79 (m, 4H), 7.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 2H), 7.20 - 7.12 (m, 1H), 6.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.94 - 6.84 (m, 1H), 5.59 - 5.53 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.10 - 4.04 (m, 2H), 3.94 - 3.85 (m, 1H), 3.77 - 3.65 (m, 1H), 3.68 - 3.62 (m, 1H), 3.57 - 3.51 (m, 1H), 3.47 (s, 2H), 2.49 - 2.39 (m, 2H), 1.28 - 1.13 (m, 3H); MS (ES+): 566.3 (M+1); (ES-): 564.3 (M-1); 선광성: +11.852 [0.135, MeOH].
반응식-341
(R)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(1-(에톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-메틸페닐)아세트산(341e)의 제조
단계-1: (R)-tert-뷰틸 3-(5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3-메틸페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(341a)의 제조
DCM(25㎖) 중 (R)-tert-뷰틸 3-(5-브로모-3-(하이드록시메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(340d)(1.5g, 3.79m㏖)로부터, 반응식-2의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 에틸 2-(2-하이드록시-6-메틸페닐)아세테이트(94b)(0.882g, 4.54m㏖), PPh3(1.092g, 4.16m㏖) 및 DCM(5㎖) 중 DCAD(1.529g, 4.16m㏖)의 용액을 화합물 341a를 제조하여 방법-BR을 이용한 워크업 및 정제 후에, (R)-tert-뷰틸 3-(5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3-메틸페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(341a)(1.41g, 65% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 572.2 (M+1).
단계-2: (R)-에틸 2-(2-((5-브로모-1-(피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-메틸페닐)아세테이트(341b)의 제조
DCM(100㎖) 중 (R)-tert-뷰틸 3-(5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3-메틸페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(341a)(1.31g, 2.288m㏖)로부터, 반응식-9의 단계-4에서 보고한 절차에 따라서, TFA(1.763㎖, 22.88m㏖)를 사용하고, RT에서 16시간 동안 교반하여 화합물 341b를 제조하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 나서, 잔사를 중탄산나트륨로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였고(2×50㎖), 물(100㎖), 염수(50㎖)로 세척하고 나서 농축건조시켜 (R)-에틸 2-(2-((5-브로모-1-(피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-메틸페닐)아세테이트(341b)(1.02g, 94% 수율)를 제공하였으며, 이를 추가 정제 없이 그대로 사용하였다; MS (ES+): 472.2 (M+1).
단계-3: (R)-에틸 3-(5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3-메틸페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(341c)의 제조
THF(5㎖) 및 물(5㎖) 중 (R)-에틸 2-(2-((5-브로모-1-(피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-메틸페닐)아세테이트(341b)(1.01g, 2.138m㏖)로부터, 반응식-126의 단계-1에서 보고한 절차에 따라서, 중탄산나트륨(0.269g, 3.21m㏖) 및 에틸 카보노클로리데이트(0.348g, 3.21m㏖)를 사용해서 화합물 341c를 제조하여 방법-J를 이용한 워크업 및 정제 후에, (R)-에틸 3-(5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3-메틸페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(341c)(841㎎, 72% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 544.2 (M+1).
단계-4: (R)-에틸 3-(5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3-메틸페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(341d)의 제조
다이옥산/MeTHF(10㎖, 9:1 비) 중 (R)-에틸 3-(5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3-메틸페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(341c)(200㎎, 0.367m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 1-아미노아이소퀴놀린-5-일보론산(18a)(90㎎, 0.478m㏖), K3PO4(2M 수용액, 735㎕, 1.469m㏖), PCy3(20.60㎎, 0.073m㏖), Pd2(dba)3(33.6㎎, 0.037m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2부가물(30.0㎎, 0.037m㏖)을 사용해서 화합물 341d를 제조하여 방법-AE를 이용한 워크업 및 정제 후에, (R)-에틸 3-(5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3-메틸페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(341d)(141㎎, 63% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 608.3 (M+1).
단계-5: (R)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(1-(에톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-메틸페닐)아세트산(341e)의 제조
THF(3㎖) 중 (R)-에틸 3-(5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3-메틸페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(341d)(135㎎, 0.222m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 수산화리튬 수화물(28.0㎎, 0.666m㏖)을 사용해서 화합물 341e를 제조하고, RT에서 밤새 교반하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, (R)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(1-(에톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-메틸페닐)아세트산(341e)(63.6㎎, 49% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.20 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.00 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.15 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.99 - 7.80 (m, 4H), 7.63 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.17 - 7.05 (m, 2H), 6.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.85 - 6.74 (m, 1H), 5.60 - 5.52 (m, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.12 - 4.02 (m, 2H), 3.93 - 3.87 (m, 1H), 3.76 - 3.60 (m, 2H), 3.60- 3.46 (m, 3H), 2.47 - 2.32 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.32 - 1.09 (m, 3H); MS (ES+): 580.3 (M+1); (ES-): 578.2 (M-1); 선광성: +10.286 [0.175, MeOH].
반응식-342
(R)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(1-(에톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(342b)의 제조
단계-1: (R)-에틸 3-(5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(342a)의 제조
다이옥산/MeTHF(10㎖, 9:1 비) 중 (R)-에틸 3-(5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(340g)(200㎎, 0.377m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, (1-아미노아이소퀴놀린-7-일)보론산(87a)(92㎎, 0.49m㏖), K3PO4(4M 수용액, 377㎕, 1.508m㏖), PCy3(21㎎, 0.075m㏖), Pd2(dba)3(35㎎, 0.038m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2부가물(31㎎, 0.038m㏖)을 사용해서 화합물 342a를 제조하여 방법-AE를 이용한 워크업 및 정제 후에, (R)-에틸 3-(5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(342a)(118㎎, 53% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 594.3 (M+1).
단계-2: (R)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(1-(에톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(342b)의 제조
THF(3㎖) 중 (R)-에틸 3-(5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(342a)(115㎎, 0.194m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 수산화리튬 수화물(24.38㎎, 0.581m㏖)을 사용해서 화합물 342b를 제조하고, RT에서 밤새 교반하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, (R)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(1-(에톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(342b)(34.7㎎, 32% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.05 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.06 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.03 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.94 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.08 - 7.99 (m, 2H), 7.98 - 7.91 (m, 1H), 7.69 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 3H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 6.96 - 6.87 (m, 1H), 5.61 - 5.50 (m, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.07 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.94 - 3.81 (m, 1H), 3.78 - 3.62 (m, 2H), 3.60 - 3.46 (m, 3H), 2.48 - 2.31 (m, 2H), 1.29 - 1.12 (m, 3H); MS (ES+): 566.3 (M+1); (ES-): 564.3 (M-1); 선광성: -13.846 [0.130, MeOH].
반응식-343
(S)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(1-(에톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-메틸페닐)아세트산(343i)의 제조
단계-1: (S)-메틸 5-브로모-1-(1-(tert-뷰톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-카복실레이트(343b) 및 (S)-메틸 5-브로모-2-(1-(tert-뷰톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-2H-인다졸-3-카복실레이트(343c)의 제조
DMF(150㎖) 중 메틸 5-브로모-1H-인다졸-3-카복실레이트(1a)(27.9g, 110m㏖)로부터, 반응식-86의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, Cs2CO3(71.4g, 219m㏖), (R)-tert-뷰틸 3-(토실옥시)피롤리딘-1-카복실레이트(343a)(37.4g, 110m㏖; CAS # 139986-03-1)를 사용해서 화합물 343b를 제조하고, 80℃에서 2시간 동안 교반하여 방법-AL을 이용한 워크업 및 정제 후에, (S)-메틸 5-브로모-1-(1-(tert-뷰톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-카복실레이트(343b)(14.7g, 32% 수율)를 백색 고체로서 얻었고; MS (ES+): 446.1 (M+Na), (S)-메틸 5-브로모-2-(1-(tert-뷰톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-2H-인다졸-3-카복실레이트(343c)(4.3g, 9% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 446.1 (M+Na).
단계-2: (S)-tert-뷰틸 3-(5-브로모-3-(하이드록시메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(343d)의 제조
THF(250㎖) 중 (S)-메틸 5-브로모-1-(1-(tert-뷰톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-카복실레이트(343b)(14.7g, 34.6m㏖)로부터, 반응식-119의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, LiBH4(THF의 2M 용액, 17.32㎖, 34.6m㏖) 및 MeOH(3.5㎖, 87m㏖)를 사용해서 화합물 343d를 제조하여, 방법-BQ를 이용한 워크업 및 정제 후에, (S)-tert-뷰틸 3-(5-브로모-3-(하이드록시메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(343d)(10.3g, 75% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 418.1 (M+Na).
단계-3: (S)-tert-뷰틸 3-(5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3-메틸페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(343e)의 제조
DCM(25㎖) 중 (S)-tert-뷰틸 3-(5-브로모-3-(하이드록시메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(343d)(1.5g, 3.79m㏖)로부터, 반응식-2의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 에틸 2-(2-하이드록시-6-메틸페닐)아세테이트(94b)(0.882g, 4.54m㏖), PPh3(1.092g, 4.16m㏖) 및 DCM(5㎖) 중 DCAD(1.529g, 4.16m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 343e를 제조하여 방법-BR을 이용한 워크업 및 정제 후에, (S)-tert-뷰틸 3-(5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3-메틸페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(343e)(1.32g, 61% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 572.2 (M+1).
단계-4: (S)-에틸 2-(2-((5-브로모-1-(피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-메틸페닐)아세테이트(343f)의 제조
DCM(100㎖) 중 (S)-tert-뷰틸 3-(5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3-메틸페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(343e)(1.31g, 2.288m㏖)로부터, 반응식-9의 단계-4에서 보고한 절차에 따라서, TFA(1.763㎖, 22.88m㏖)를 사용하고, RT에서 16시간 동안 교반하여 화합물 343f를 제조하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 나서, 잔사를 중탄산나트륨으로 중화시키고, 에틸 아세테이트(2×50㎖)로 추출하고, 물(100㎖), 염수(50㎖)로 세척하고, 농축건조시켜 (S)-에틸 2-(2-((5-브로모-1-(피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-메틸페닐)아세테이트(343f)(1.06g, 98% 수율)를 제공하였으며, 이를 추가 정제 없이 그대로 사용하였다; MS (ES+): 472.2 (M+1).
단계-5: (S)-에틸 3-(5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3-메틸페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(343g)의 제조
THF(5㎖) 및 물(5㎖) 중 (S)-에틸 2-(2-((5-브로모-1-(피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-메틸페닐)아세테이트(343f)(740㎎, 1.567m㏖)로부터, 반응식-126의 단계-1에서 보고한 절차에 따라서, 중탄산나트륨(197㎎, 2.35m㏖) 및 에틸 카보노클로리데이트(213㎕, 2.35m㏖)를 사용해서 화합물 343g를 제조하여 방법-J를 이용한 워크업 및 정제 후에, (S)-에틸 3-(5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3-메틸페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(343g)(710㎎, 83% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 544.1 (M+1).
단계-6: (S)-에틸 3-(5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3-메틸페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(343h)의 제조
다이옥산/MeTHF(10㎖, 9:1 비) 중 (S)-에틸 3-(5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3-메틸페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(343g)(200㎎, 0.367m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 화합물 343h를 제조하여(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)보론산(87a)(90㎎, 0.478m㏖), K3PO4(4M 수용액, 367㎕, 1.469m㏖), PCy3(20.60㎎, 0.073m㏖), Pd2(dba)3(33.6㎎, 0.037m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2부가물(30.0㎎, 0.037m㏖)를 사용해서 방법-AE를 이용한 워크업 및 정제 후에, (S)-에틸 3-(5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3-메틸페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(343h)(101㎎, 45% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 608.3 (M+1).
단계-7: (S)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(1-(에톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-메틸페닐)아세트산(343i)의 제조
THF(3㎖) 중 (S)-에틸 3-(5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3-메틸페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(343h)(120㎎, 0.202m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 수산화리튬 수화물(25.4㎎, 0.606m㏖)을 사용해서 화합물 343i를 제조하여, RT에서 밤새 교반하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, (S)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(1-(에톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-메틸페닐)아세트산(343i)(20.2㎎, 22% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.19 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.10 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.07 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.94 (s, 1H), 8.38 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.08 - 8.00 (m, 2H), 7.99 - 7.90 (m, 1H), 7.69 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.17 - 7.08 (m, 2H), 6.85 - 6.77 (m, 1H), 5.65 - 5.49 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.07 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.97 - 3.81 (m, 1H), 3.75 - 3.63 (m, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.57 - 3.48 (m, 1H), 2.47 - 2.31 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.29 - 1.12 (m, 3H); MS (ES+): 580.2 (M+1); (ES-): 578.2 (M-1); 선광성: -3.636 [0.055, MeOH].
반응식-344
(S)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(1-(에톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-메틸페닐)아세트산(344b)의 제조
단계-1: 에틸 (S)-3-(5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3-메틸페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(344a)의 제조
다이옥산/MeTHF(10㎖, 9:1 비) 중 (S)-에틸 3-(5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3-메틸페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(343g)(200㎎, 0.367m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, (1-아미노아이소퀴놀린-5-일)보론산(18a)(90㎎, 0.478m㏖), K3PO4(2M 수용액, 735㎕, 1.469m㏖), PCy3(21㎎, 0.073m㏖), Pd2(dba)3(34㎎, 0.037m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2부가물(30㎎, 0.037m㏖)을 사용해서 화합물 344a를 제조하여 방법-AE를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 (S)-3-(5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3-메틸페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(344a)(98㎎, 44% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 608.3 (M+1).
단계-2: (S)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(1-(에톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-메틸페닐)아세트산(344b)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 (S)-3-(5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3-메틸페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(344a)(95㎎, 0.156m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 수산화리튬 수화물(19.68㎎, 0.469m㏖)를 사용해서, 화합물 344b를 제조하여 RT에서 밤새 교반하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, (S)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(1-(에톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-메틸페닐)아세트산(344b)(21.3㎎, 24% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.11 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 11.97 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 8.99 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.97 - 7.80 (m, 4H), 7.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 2H), 6.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.82 - 6.74 (m, 1H), 5.63 - 5.48 (m, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.15 - 4.00 (m, 2H), 3.98 - 3.82 (m, 1H), 3.77 - 3.61 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 2.47 - 2.34 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.26 - 1.10 (m, 3H); MS (ES+): 580.3 (M+1); 선광성: -8.00 [0.05, MeOH].
반응식-345
(S)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(1-(에톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(345e)의 제조
단계-1: (S)-tert-뷰틸 3-(5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(345a)의 제조
DCM(25㎖) 중 (S)-tert-뷰틸 3-(5-브로모-3-(하이드록시메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(343d)(1.5g, 3.79m㏖)로부터, 반응식-2의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(2b)(0.819g, 4.54m㏖), PPh3(1.092g, 4.16m㏖) 및 DCM(5㎖) 중 DCAD(1.529g, 4.16m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 345a를 제조하여 방법-BR을 이용한 워크업 및 정제 후에, (S)-tert-뷰틸 3-(5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(345a)(1.2g, 57% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 558.2 (M+1).
단계-2: (S)-에틸 2-(2-((5-브로모-1-(피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(345b)의 제조
DCM(100㎖) 중 (S)-tert-뷰틸 3-(5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(345a)(1.2g, 2.153m㏖)로부터, 반응식-9의 단계-4에서 보고한 절차에 따라서, TFA(1.658㎖, 21.53m㏖)를 사용하고, RT에서 16시간 동안 교반하여 화합물 345b를 제조하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 나서, 잔사를 중탄산나트륨으로 중화시키고, 에틸 아세테이트(2×50㎖)로 추출하고 나서, 물(100㎖), 염수(50㎖)로 세척하고, 진공 하에 농축건조시켜 (S)-에틸 2-(2-((5-브로모-1-(피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(345b)(947㎎, 96% 수율)를 제공하였으며, 이를 추가 정제 없이 그대로 사용하였다; MS (ES+): 458.1 (M+1).
단계-3: (S)-에틸 3-(5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(345c)의 제조
THF(5㎖) 및 물(5㎖) 중 (S)-에틸 2-(2-((5-브로모-1-(피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(345b)(730㎎, 1.593m㏖)로부터, 반응식-126의 단계-1에서 보고한 절차에 따라서, 중탄산나트륨(201㎎, 2.389m㏖) 및 에틸 카보노클로리데이트(216㎕, 2.389m㏖)를 사용해서, 화합물 345c를 제조하여 방법-J를 이용한 워크업 및 정제 후에, (S)-에틸 3-(5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(345c)(743㎎, 88% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 530.1 (M+1).
단계-4: (S)-에틸 3-(5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(345d)의 제조
다이옥산/MeTHF(10㎖, 9:1 비) 중 (S)-에틸 3-(5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(345c)(200㎎, 0.377m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, (1-아미노아이소퀴놀린-5-일)보론산(18a)(92㎎, 0.49m㏖), K3PO4(2M 수용액, 754㎕, 1.508m㏖), PCy3(21.15㎎, 0.075m㏖), Pd2(dba)3(34.5㎎, 0.038m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2부가물(30.8㎎, 0.038m㏖)을 사용해서 화합물 345d를 제조하여 방법-AE를 이용한 워크업 및 정제 후에, (S)-에틸 3-(5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(345d)(114㎎, 51% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 594.3 (M+1).
단계-5: (S)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(1-(에톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(345e)의 제조
THF(3㎖) 중 (S)-에틸 3-(5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(345d)(110㎎, 0.185m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 수산화리튬 수화물(23.32㎎, 0.556m㏖)을 사용해서 화합물 345e를 제조하고, RT에서 밤새 교반하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, (S)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(1-(에톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(345e)(31.3㎎, 30% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.12 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 11.99 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.03 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.98 - 7.78 (m, 4H), 7.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 2H), 7.19 - 7.14 (m, 1H), 6.98 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.93 - 6.86 (m, 1H), 5.61 - 5.51 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.13 - 3.98 (m, 2H), 3.94 - 3.83 (m, 1H), 3.76 - 3.60 (m, 2H), 3.60 - 3.50 (m, 1H), 3.47 (s, 2H), 2.48 - 2.34 (m, 2H), 1.31 - 1.07 (m, 3H); MS (ES+): 566.2 (M+1); (ES-): 564.2 (M-1); 선광성: -14.118 [0.085, MeOH].
반응식-346
(S)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(1-(에톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(346b)의 제조
단계-1: (S)-에틸 3-(5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(346a)의 제조
다이옥산/MeTHF(10㎖, 9:1 비) 중 (S)-에틸 3-(5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(345a)(200㎎, 0.377m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, (1-아미노아이소퀴놀린-7-일)보론산(87a)(92㎎, 0.49m㏖), K3PO4(4M 수용액, 377㎕, 1.508m㏖), PCy3(21.15㎎, 0.075m㏖), Pd2(dba)3(34.5㎎, 0.038m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2부가물(30.8㎎, 0.038m㏖)을 사용해서 화합물 346a를 제조하여 방법-AE를 이용한 워크업 및 정제 후에, (S)-에틸 3-(5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(346a)(121㎎, 54% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 594.3 (M+1).
단계-2: (S)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(1-(에톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(346b)의 제조
THF(3㎖) 중 (S)-에틸 3-(5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(346a)(120㎎, 0.202m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 수산화리튬 수화물(25.4㎎, 0.606m㏖)를 사용해서 화합물 346b를 제조하고 RT에서 밤새 교반하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, (S)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(1-(에톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(346b)(25.4㎎, 22% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.20 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.15 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.10 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.95 (s, 1H), 8.42 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.09 - 8.00 (m, 2H), 7.99 - 7.91 (m, 1H), 7.69 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 3H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 6.98 - 6.87 (m, 1H), 5.63 - 5.52 (m, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.07 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.97 - 3.84 (m, 1H), 3.75 - 3.61 (m, 2H), 3.60 - 3.46 (m, 3H), 2.47 - 2.29 (m, 2H), 1.27 - 1.15 (m, 3H); MS (ES+): 566.2 (M+1); (ES-): 564.2 (M-1); 선광성: -7.41 [0.135, MeOH].
반응식-347
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1'-(tert-뷰톡시카보닐)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세트산(347d)의 제조
단계-1: tert-뷰틸 5-브로모-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(347b)의 제조
DCM(100㎖) 중 tert-뷰틸 5-브로모-3-하이드록시-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(347a)(814㎎, 2.129m㏖; CAS # 2660312-83-2)로부터, 반응식-2의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, PPh3(670㎎, 2.56m㏖), 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(2b)(460㎎, 2.56m㏖) 및 DCM(60㎖) 중 DCAD(938㎎, 2.56m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 347b를 제조하여 방법-BS를 이용한 워크업 및 정제 후에, tert-뷰틸 5-브로모-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(347b)(540㎎, 47% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 566.1 및 568.2 (M+Na)
단계-2: tert-뷰틸 5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(347c)의 제조
다이옥산/2-MeTHF(2㎖, 3:1) 중 tert-뷰틸 5-브로모-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(347b)(130㎎, 0.239m㏖)로부터, 반응식-112의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(114a)(129㎎, 0.478m㏖), K3PO4(3M 수용액, 159㎕, 0.478m㏖), PCy3(26.8㎎, 0.096m㏖), XPhos(11.38㎎, 0.024m㏖), Pd2(dba)3(43.7㎎, 0.048m㏖)을 사용하고 100℃에서 10시간 동안 가열해서 화합물 347c를 제조하여 방법-U를 이용한 워크업 및 정제 후에, tert-뷰틸 5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(347c)(85㎎, 59% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 608.3 (M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1'-(tert-뷰톡시카보닐)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세트산(347d)의 제조
THF(3㎖) 중 tert-뷰틸 5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(347c)(85㎎, 0.140m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 화합물 347d를 제조하여 물(1㎖) 중 수산화리튬(17.15㎎, 0.716m㏖)를 사용해서 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1'-(tert-뷰톡시카보닐)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세트산(347d)(67㎎, 48% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.43 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.03 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.18 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.96 - 7.88 (m, 1H), 7.87 - 7.79 (m, 1H), 7.63 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.58 - 7.50 (m, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 7.32 - 7.25 (m, 2H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 7.00 - 6.85 (m, 2H), 5.94 (dd, J = 6.8, 4.5 Hz, 1H), 4.09 - 3.90 (m, 2H), 3.45 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 3.14 - 2.86 (m, 2H), 2.80 (dd, J = 13.7, 6.9 Hz, 1H), 2.10 (dd, J = 13.8, 4.5 Hz, 1H), 1.92 (td, J = 12.8, 4.4 Hz, 1H), 1.85 - 1.72 (m, 1H), 1.72 - 1.63 (m, 1H), 1.64 - 1.53 (m, 1H), 1.45 (s, 9H); MS (ES+): 580.3 (M+1); (ES-): 578.2 (M-1).
반응식-348
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1'-(tert-뷰톡시카보닐)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세트산(348b)의 제조
단계-1: tert-뷰틸 5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(348a)의 제조
다이옥산/2-MeTHF(2㎖, 3:1) 중 tert-뷰틸 5-브로모-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(347b)(130㎎, 0.239m㏖)로부터, 반응식-112의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(9h)(129㎎, 0.478m㏖), K3PO4(3M 수용액, 159㎕, 0.478m㏖), PCy3(27㎎, 0.096m㏖), XPhos(11.38㎎, 0.024m㏖), Pd2(dba)3(44㎎, 0.048m㏖)를 사용하고, 100℃에서 10시간 동안 가열해서 화합물 348a를 제조하여 방법-U를 이용한 워크업 및 정제 후에, tert-뷰틸 5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(348a)(101㎎, 69.6% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 608.3 (M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1'-(tert-뷰톡시카보닐)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세트산(348b)의 제조
THF(3㎖) 중 tert-뷰틸 5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(348a)(101㎎, 0.166m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 수산화리튬(17.15㎎, 0.716m㏖)을 사용해서 화합물 348b를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1'-(tert-뷰톡시카보닐)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세트산(348b)(51㎎, 37% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.34 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.11 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.14 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.94 - 8.87 (m, 1H), 8.31 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.95 - 7.84 (m, 2H), 7.70 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 2H), 7.27 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 6.99 - 6.88 (m, 1H), 5.95 (dd, J = 6.8, 4.2 Hz, 1H), 4.10 - 3.88 (m, 2H), 3.48 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 3.12 - 2.82 (m, 2H), 2.75 (dd, J = 13.8, 6.9 Hz, 1H), 2.08 (dd, J = 13.8, 4.3 Hz, 1H), 1.94 - 1.72 (m, 2H), 1.67 - 1.51 (m, 2H), 1.44 (s, 9H); MS (ES+): 580.3 (M+1); (ES-): 578.3 (M-1).
반응식-349
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1'-(에톡시카보닐)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세트산(349d)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세테이트(349a)의 제조
DCM(5㎖) 중 tert-뷰틸 5-브로모-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(347b)(350㎎, 0.643m㏖)로부터, 반응식-9의 단계-4에서 보고한 절차에 따라서, TFA(495㎕, 6.43m㏖)를 사용하고 RT에서 2시간 동안 교반하여 화합물 349a를 제조하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 에틸 2-(2-((5-브로모-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세테이트(349a)(270㎎, 95% 수율)를 제공하였으며, 이를 추가 정제 없이 그대로 사용하였다; MS (ES+): 444.1 및 446.1 (M+1); (ES-): 442.0 및 444.1 (M-1).
단계-2: 에틸 5-브로모-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(349b)의 제조
THF(5㎖) 및 물(5㎖) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세테이트(349a)(260㎎, 0.585m㏖)로부터, 반응식-126의 단계-1에서 보고한 절차에 따라서, 중탄산나트륨(1463㎕, 2.93m㏖) 및 에틸 카보노클로리데이트(95㎎, 0.878m㏖)를 사용해서 화합물 349b를 제조하여 방법-U를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 5-브로모-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(349b)(147㎎, 49% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 516.1 및 518.1 (M+1); 538.1 및 540.1 (M+Na).
단계-3: 에틸 5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(349c)의 제조
다이옥산/2-MeTHF(2㎖) 중 에틸 5-브로모-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(349b)(147㎎, 0.285m㏖)로부터, 반응식-112의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(9h)(154㎎, 0.569m㏖), K3PO4(3M 수용액, 190㎕, 0.569m㏖), PCy3(31.9㎎, 0.114m㏖), XPhos(13.57㎎, 0.028m㏖) 및 Pd2(dba)3(52.1㎎, 0.057m㏖)을 사용해서 화합물 349c를 제조하고 100℃에서 10시간 동안 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(349c)(77㎎, 47% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.25 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.14 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.91 (s, 1H), 8.36 - 8.24 (m, 1H), 8.10 - 7.99 (m, 1H), 7.92 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.39 - 7.15 (m, 4H), 6.95 (ddd, J = 7.8, 5.4, 3.0 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.15 - 3.93 (m, 4H), 3.86 - 3.68 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.18 - 2.85 (m, 2H), 2.85 - 2.70 (m, 1H), 2.12 - 1.72 (m, 3H), 1.59 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.82 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 580.3 (M+1); (ES-): 578.2 (M-1).
단계-4: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1'-(에톡시카보닐)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세트산(349d)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(349c)(50㎎, 0.086m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 수산화리튬(6.20㎎, 0.259m㏖)을 사용해서 화합물 349d를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1'-(에톡시카보닐)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세트산(349d)(35㎎, 74% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.27 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.08 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.10 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.89 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.96 - 7.85 (m, 2H), 7.70 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.17 (m, 4H), 7.02 - 6.88 (m, 1H), 6.02 - 5.87 (m, 1H), 4.15 - 3.93 (m, 4H), 3.56 - 3.41 (m, 2H), 3.18 - 2.82 (m, 2H), 2.82 - 2.68 (m, 1H), 2.10 (dd, J = 13.8, 4.1 Hz, 1H), 1.97 - 1.74 (m, 2H), 1.71 - 1.48 (m, 2H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 552.3 (M+1); (ES-): 550.3 (M-1).
반응식-350
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2,2',3,3',5',6'-헥사하이드로스피로[인덴-1,4'-피란]-3-일)옥시)페닐)아세트산(350h)의 제조
단계-1: ((5-브로모-1H-인덴-3-일)옥시)(tert-뷰틸)다이메틸실란(350b)의 제조
MeCN(100㎖) 중 6-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-온(10g, 47.4m㏖; CAS # 14548-39-1)의 용액에 RT에서 트라이에틸아민(6.60㎖, 47.4m㏖)을 첨가한 후에 KI(7.87g, 47.4m㏖)를 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 TBS-Cl(7.14g, 47.4m㏖)을 첨가하고, 환류에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 RT까지 냉각시키고, 고체를 여과를 통해 제거하였다. 여과액을 방법-A를 이용한 크로마토그래피에 의해 정제하여, ((5-브로모-1H-인덴-3-일)옥시)(tert-뷰틸)다이메틸실란(8.2g, 53% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다; ME (ES+): 325.1 및 327.1 (M+1).
단계-2: ((5-브로모-2',3',5',6'-테트라하이드로스피로[인덴-1,4'-피란]-3-일)옥시)(tert-뷰틸)다이메틸실란(350c)의 제조
무수 THF(25㎖) 중 ((5-브로모-1H-인덴-3-일)옥시)(tert-뷰틸)다이메틸실란(350b)(4g, 12.30m㏖)의 용액에 -78℃에서 LiHMDS(THF 중 1.0 M)(30.7㎖, 30.7m㏖)를 첨가하고, 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 무수 THF(2㎖) 중 1-클로로-2-(2-클로로에톡시)에탄(2.11g, 14.75m㏖)의 용액을 혼합물에 첨가하고, 0℃까지 가온시키고, 0℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 NH4Cl(20㎖)로 중단시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리시키고, H2O, 염수로 세척하고, 건조시키고 나서, 여과 후, 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 방법-J를 이용해서 정제하여, ((5-브로모-2',3',5',6'-테트라하이드로스피로[인덴-1,4'-피란]-3-일)옥시)(tert-뷰틸)다이메틸실란(350c)(1.9g, 39% 수율)을 무색 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 395.1 및 397.2 (M+1).
단계-3: 5-브로모-2',3',5',6'-테트라하이드로스피로[인덴-1,4'-피란]-3(2H)-온(350d)의 제조
무수 THF(50㎖) 중 ((5-브로모-2',3',5',6'-테트라하이드로스피로[인덴-1,4'-피란]-3-일)옥시)(tert-뷰틸)다이메틸실란(350c)(1.9g, 4.81m㏖)의 용액에 TBAF(7.21㎖, 7.21m㏖)를 첨가하고, RT에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(30㎖)로 반응 중단시키고, EtOAc(3×)로 추출하였다. 합한 유기층을 H2O, 염수로 세척하고, 건조시키고 나서, 여과 후, 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 방법-I를 이용해 정제하여, 5-브로모-2',3',5',6'-테트라하이드로스피로[인덴-1,4'-피란]-3(2H)-온(350d)(1.01g, 75% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.89 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 2H), 3.96 - 3.82 (m, 2H), 3.48 (td, J = 12.2, 1.9 Hz, 2H), 2.76 (s, 2H), 2.03 (td, J = 12.9, 4.7 Hz, 2H), 1.49 - 1.37 (m, 2H).
단계-4: 5-브로모-2,2',3,3',5',6'-헥사하이드로스피로[인덴-1,4'-피란]-3-올(350e)의 제조
무수 MeOH(20㎖) 중 5-브로모-2',3',5',6'-테트라하이드로스피로[인덴-1,4'-피란]-3(2H)-온(350d)(1g, 3.56m㏖)로부터, 반응식-205의 단계-1에서 보고한 절차에 따라서, 수소화붕소나트륨(0.202g, 5.34m㏖)을 사용해서 화합물 350e를 제조하여 방법-I를 이용한 워크업 및 정제 후에, 5-브로모-2,2',3,3',5',6'-헥사하이드로스피로[인덴-1,4'-피란]-3-올(350e)(1.01g, >99% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.49 - 7.39 (m, 2H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.46 - 5.31 (m, 1H), 5.09 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 3.89 - 3.77 (m, 2H), 3.65 - 3.42 (m, 2H), 2.61 - 2.53 (m, 1H), 2.08 - 1.91 (m, 1H), 1.83 - 1.63 (m, 2H), 1.50 - 1.39 (m, 1H), 1.33 - 1.24 (m, 1H).
단계-5: 에틸 2-(2-((5-브로모-2,2',3,3',5',6'-헥사하이드로스피로[인덴-1,4'-피란]-3-일)옥시)페닐)아세테이트(350f)의 제조
DCM(20㎖) 중 5-브로모-2,2',3,3',5',6'-헥사하이드로스피로[인덴-1,4'-피란]-3-올(350e)(500㎎, 1.766m㏖)로부터, 반응식-2의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, PPh3(556㎎, 2.119m㏖), 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(2b)(382㎎, 2.119m㏖) 및 DCM(10㎖) 중 DCAD(778㎎, 2.119m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 350f를 제조하여 방법-BS를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-브로모-2,2',3,3',5',6'-헥사하이드로스피로[인덴-1,4'-피란]-3-일)옥시)페닐)아세테이트(350f)(242.3㎎, 31% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 445.1 및 447.1 (M+1); (ES-): 443.2 및 445.1 (M-1).
단계-6: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2,2',3,3',5',6'-헥사하이드로스피로[인덴-1,4'-피란]-3-일)옥시)페닐)아세테이트(350g)의 제조
다이옥산/2-MeTHF(2㎖) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2,2',3,3',5',6'-헥사하이드로스피로[인덴-1,4'-피란]-3-일)옥시)페닐)아세테이트(350f)(120㎎, 0.269m㏖)로부터, 반응식-112의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(9h)(146㎎, 0.539m㏖), K3PO4(3M 수용액, 180㎕, 0.539m㏖), PCy3(30.2㎎, 0.108m㏖), XPhos(25.7㎎, 0.054m㏖) 및 Pd2(dba)3(49.3㎎, 0.054m㏖)를 사용하고, 100℃에서 10시간 동안 가열해서 화합물 350g를 제조하여 방법-U를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2,2',3,3',5',6'-헥사하이드로스피로[인덴-1,4'-피란]-3-일)옥시)페닐)아세테이트(350g)(45㎎, 33% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 509.3 (M+1).
단계-7: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2,2',3,3',5',6'-헥사하이드로스피로[인덴-1,4'-피란]-3-일)옥시)페닐)아세트산(350h)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2,2',3,3',5',6'-헥사하이드로스피로[인덴-1,4'-피란]-3-일)옥시)페닐)아세테이트(350g)(45㎎, 0.088m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 수산화리튬(19.36㎎, 0.808m㏖)을 사용해서 화합물 350h를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2,2',3,3',5',6'-헥사하이드로스피로[인덴-1,4'-피란]-3-일)옥시)페닐)아세트산(350h)(40㎎, 31% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.30 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.10 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.12 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.90 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.90 - 7.83 (m, 1H), 7.70 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 7.29 - 7.18 (m, 2H), 7.00 - 6.88 (m, 1H), 5.99 - 5.89 (m, 1H), 3.98 - 3.79 (m, 2H), 3.68 - 3.56 (m, 1H), 3.54 - 3.42 (m, 3H), 2.86 - 2.74 (m, 1H), 2.18 - 1.87 (m, 3H), 1.62 - 1.39 (m, 2H); MS (ES+): 481.2 (M+1); (ES-): 479.3 (M-1).
반응식-351
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2,2',3,3',5',6'-헥사하이드로스피로[인덴-1,4'-피란]-3-일)옥시)페닐)아세트산(351b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2,2',3,3',5',6'-헥사하이드로스피로[인덴-1,4'-피란]-3-일)옥시)페닐)아세테이트(351a)의 제조
다이옥산/2-MeTHF(2㎖) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2,2',3,3',5',6'-헥사하이드로스피로[인덴-1,4'-피란]-3-일)옥시)페닐)아세테이트(350f)(120㎎, 0.269m㏖)로부터, 반응식-112의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(114a)(146㎎, 0.539m㏖), K3PO4(3M 수용액, 180㎕, 0.539m㏖), PCy3(30.2㎎, 0.108m㏖), Xphos(25.7㎎, 0.054m㏖) 및 Pd2(dba)3(49.3㎎, 0.054m㏖)를 사용하고 100℃에서 10시간 동안 가열해서 화합물 351a를 제조하여, 방법-U 다음에 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2,2',3,3',5',6'-헥사하이드로스피로[인덴-1,4'-피란]-3-일)옥시)페닐)아세테이트(351a)(91㎎, 66% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.24 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.15 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.96 - 7.80 (m, 2H), 7.67 - 7.54 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 2H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 6.99 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.96 - 6.84 (m, 1H), 5.99 - 5.91 (m, 1H), 3.96 - 3.82 (m, 2H), 3.81 - 3.71 (m, 1H), 3.70 - 3.59 (m, 2H), 3.56 - 3.45 (m, 3H), 2.94 - 2.81 (m, 1H), 2.17 - 2.03 (m, 2H), 2.02 - 1.86 (m, 1H), 1.53 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 0.80 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 509.2 (M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2,2',3,3',5',6'-헥사하이드로스피로[인덴-1,4'-피란]-3-일)옥시)페닐)아세트산(351b)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2,2',3,3',5',6'-헥사하이드로스피로[인덴-1,4'-피란]-3-일)옥시)페닐)아세테이트(351a)(91㎎, 0.179m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 수산화리튬(19.36㎎, 0.808m㏖)을 사용해서 화합물 351b를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2,2',3,3',5',6'-헥사하이드로스피로[인덴-1,4'-피란]-3-일)옥시)페닐)아세트산(351b)(53㎎, 41% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.27 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 11.99 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.10 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.96 - 7.77 (m, 2H), 7.65 - 7.53 (m, 2H), 7.49 - 7.43 (m, 1H), 7.41 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 2H), 7.19 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.94 - 6.86 (m, 1H), 5.98 - 5.89 (m, 1H), 3.97 - 3.80 (m, 2H), 3.69 - 3.58 (m, 1H), 3.57 - 3.41 (m, 3H), 2.91 - 2.79 (m, 1H), 2.19 - 2.02 (m, 2H), 2.02 - 1.88 (m, 1H), 1.64 - 1.43 (m, 2H); MS (ES+): 481.2 (M+1); (ES-): 479.2 (M-1).
반응식-352
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2,2',3,3',5',6'-헥사하이드로스피로[인덴-1,4'-피란]-3-일)옥시)-6-메틸페닐)아세트산(352c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모-2,2',3,3',5',6'-헥사하이드로스피로[인덴-1,4'-피란]-3-일)옥시)-6-메틸페닐)아세테이트(352a)의 제조
DCM(20㎖) 중 5-브로모-2,2',3,3',5',6'-헥사하이드로스피로[인덴-1,4'-피란]-3-올(350e)(500㎎, 1.766m㏖)로부터, 반응식-2의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, PPh3(556㎎, 2.119m㏖), 에틸 2-(2-하이드록시-6-메틸페닐)아세테이트(94b)(412㎎, 2.119m㏖) 및 DCM(60㎖) 중 DCAD(778㎎, 2.119m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 352a를 제조하여 방법-BS를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-브로모-2,2',3,3',5',6'-헥사하이드로스피로[인덴-1,4'-피란]-3-일)옥시)-6-메틸페닐)아세테이트(352a)(161㎎, 20% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 459.2 및 461.2 (M+1); 481.1 및 483.1 (M+Na).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2,2',3,3',5',6'-헥사하이드로스피로[인덴-1,4'-피란]-3-일)옥시)-6-메틸페닐)아세테이트(352b)의 제조
다이옥산/2-MeTHF(2㎖) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2,2',3,3',5',6'-헥사하이드로스피로[인덴-1,4'-피란]-3-일)옥시)-6-메틸페닐)아세테이트(351a)(80㎎, 0.174m㏖)로부터, 반응식-112의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(9h)(19.53㎎, 0.070m㏖), K3PO4(3M 수용액, 116㎕, 0.348m㏖), PCy3(19.53㎎, 0.070m㏖), XPhos(16.60㎎, 0.035m㏖), Pd2(dba)3(31.9㎎, 0.035m㏖)를 사용하고 100℃에서 10시간 동안 가열해서 화합물 352b를 제조하여 방법-U를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2,2',3,3',5',6'-헥사하이드로스피로[인덴-1,4'-피란]-3-일)옥시)-6-메틸페닐)아세테이트(352b)(46㎎, 51% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 523.3 (M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2,2',3,3',5',6'-헥사하이드로스피로[인덴-1,4'-피란]-3-일)옥시)-6-메틸페닐)아세트산(352c)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2,2',3,3',5',6'-헥사하이드로스피로[인덴-1,4'-피란]-3-일)옥시)-6-메틸페닐)아세테이트(352b)(46㎎, 0.088m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 수산화리튬(12.51㎎, 0.522m㏖)을 사용해서 화합물 352c를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2,2',3,3',5',6'-헥사하이드로스피로[인덴-1,4'-피란]-3-일)옥시)-6-메틸페닐)아세트산(352c)(34㎎, 40% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.34 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.08 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.16 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.90 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.24 - 7.12 (m, 2H), 6.83 (dd, J = 7.0, 1.7 Hz, 1H), 5.97 - 5.87 (m, 1H), 3.96 - 3.79 (m, 2H), 3.68 - 3.41 (m, 4H), 2.81 - 2.68 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.16 - 1.90 (m, 3H), 1.59 - 1.41 (m, 2H); MS (ES+): 495.2 (M+1); (ES-): 493.3 (M-1).
반응식-353
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2,2',3,3',5',6'-헥사하이드로스피로[인덴-1,4'-피란]-3-일)옥시)-6-메틸페닐)아세트산(353b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2,2',3,3',5',6'-헥사하이드로스피로[인덴-1,4'-피란]-3-일)옥시)-6-메틸페닐)아세테이트(353a)의 제조
다이옥산/2-MeTHF(2㎖) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2,2',3,3',5',6'-헥사하이드로스피로[인덴-1,4'-피란]-3-일)옥시)-6-메틸페닐)아세테이트(352a)(80㎎, 0.174m㏖)로부터, 반응식-112의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(114a)(94㎎, 0.348m㏖), K3PO4(3M 수용액, 116㎕, 0.348m㏖), PCy3(19.53㎎, 0.070m㏖), Xphos(16.60㎎, 0.035m㏖), Pd2(dba)3(31.9㎎, 0.035m㏖)를 사용하고, 100℃에서 10시간 동안 가열해서 화합물 353a를 제조하여 방법-U를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2,2',3,3',5',6'-헥사하이드로스피로[인덴-1,4'-피란]-3-일)옥시)-6-메틸페닐)아세테이트(353a)(61㎎, 67% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.14 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.07 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.88 - 7.71 (m, 2H), 7.59 - 7.46 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.16 - 7.03 (m, 2H), 6.92 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.79 - 6.70 (m, 1H), 5.91 - 5.79 (m, 1H), 3.91 - 3.76 (m, 2H), 3.76 - 3.51 (m, 3H), 3.50 - 3.37 (m, 3H), 2.84 - 2.71 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.10 - 1.96 (m, 2H), 1.97 - 1.81 (m, 1H), 1.46 (t, J = 13.1 Hz, 2H), 0.76 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 523.3 (M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2,2',3,3',5',6'-헥사하이드로스피로[인덴-1,4'-피란]-3-일)옥시)-6-메틸페닐)아세트산(353b)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2,2',3,3',5',6'-헥사하이드로스피로[인덴-1,4'-피란]-3-일)옥시)-6-메틸페닐)아세테이트(353a)(61㎎, 0.117m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 수산화리튬(12.51㎎, 0.522m㏖)를 사용해서 화합물 353b를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2,2',3,3',5',6'-헥사하이드로스피로[인덴-1,4'-피란]-3-일)옥시)-6-메틸페닐)아세트산(353b)(30㎎, 35% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.37 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.01 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.13 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.95 - 7.87 (m, 1H), 7.87 - 7.78 (m, 1H), 7.66 - 7.53 (m, 2H), 7.46 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.22 - 7.06 (m, 2H), 6.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.84 - 6.76 (m, 1H), 5.96 - 5.82 (m, 1H), 3.97 - 3.81 (m, 2H), 3.69 - 3.58 (m, 1H), 3.57 - 3.43 (m, 3H), 2.87 - 2.76 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.18 - 1.89 (m, 3H), 1.63 - 1.44 (m, 2H); MS (ES+): 495.2 (M+1); (ES-): 493.2 (M-1).
반응식-354
2-(2-((5'-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로펜탄-1,1'-인덴]-3'-일)옥시)페닐)아세트산(354f)의 제조
단계-1: ((5'-브로모스피로[사이클로펜탄-1,1'-인덴]-3'-일)옥시)(tert-뷰틸)다이메틸실란(354a)의 제조
무수 THF(30㎖) 중 ((5-브로모-1H-인덴-3-일)옥시)(tert-뷰틸)다이메틸실란(350b)(4g, 12.30m㏖)로부터, 반응식-350의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서 LiHMDS(THF 중 1.0 M)(30.7㎖, 30.7m㏖), 무수 THF(2㎖) 중 1,4-다이클로로부탄(1.874g, 14.75m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 354a를 제조하여 방법-I를 이용한 워크업 및 정제 후에, ((5'-브로모스피로[사이클로펜탄-1,1'-인덴]-3'-일)옥시)(tert-뷰틸)다이메틸실란(354a)(1.5g, 3.95m㏖)을 무색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.17 - 7.06 (m, 2H), 6.99 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.36 (s, 1H), 1.76 - 1.56 (m, 6H), 1.52 - 1.39 (m, 2H), 0.74 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).
단계-2: 5'-브로모스피로[사이클로펜탄-1,1'-인덴]-3'(2'H)-온(354b)의 제조
무수 THF(50㎖) 중 ((5'-브로모스피로[사이클로펜탄-1,1'-인덴]-3'-일)옥시)(tert-뷰틸)다이메틸실란(354a)(1.5g, 3.95m㏖)로부터, 반응식-350의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서 TBAF(5.93㎖, 5.93m㏖)를 사용해서 화합물 354b를 제조하여 방법-I를 이용한 워크업 및 정제 후에, 5'-브로모스피로[사이클로펜탄-1,1'-인덴]-3'(2'H)-온(354b)(930㎎, 3.51m㏖)을 황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.84 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.57 (s, 2H), 1.93 - 1.80 (m, 4H), 1.80 - 1.64 (m, 4H); MS (ES+): 265.0 및 267.0 (M+1).
단계-3: 5'-브로모-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로펜탄-1,1'-인덴]-3'-올(354c)의 제조
무수 MeOH(20㎖) 중 5'-브로모스피로[사이클로펜탄-1,1'-인덴]-3'(2'H)-온(354b)(2.4g, 9.05m㏖)로부터, 반응식-205의 단계-1에서 보고한 절차에 따라서, 수소화붕소나트륨(0.514g, 13.58m㏖)을 사용해서 화합물 354c를 제조하여 방법-J를 이용한 워크업 및 정제 후에, 5'-브로모-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로펜탄-1,1'-인덴]-3'-올(354c)(2.3g, 95% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.44 - 7.35 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.45 - 5.17 (m, 1H), 5.04 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 2.33 - 2.22 (m, 1H), 1.94 - 1.61 (m, 8H), 1.55 - 1.42 (m, 1H).
단계-4: 에틸 2-(2-((5'-브로모-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로펜탄-1,1'-인덴]-3'-일)옥시)페닐)아세테이트(354d)의 제조
DCM(20㎖) 중 5'-브로모-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로펜탄-1,1'-인덴]-3'-올(354c)(1.1g, 4.12m㏖)로부터, 반응식-2의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, PPh3(1.296g, 4.94m㏖), 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(2b)(0.890g, 4.94m㏖) 및 DCM(60㎖) 중 DCAD(1.814g, 4.94m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 354d를 제조하여 방법-BS를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5'-브로모-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로펜탄-1,1'-인덴]-3'-일)옥시)페닐)아세테이트(354d)(1.1g, 62% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 429.3 및 431.1 (M+1).
단계-5: 에틸 2-(2-((5'-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로펜탄-1,1'-인덴]-3'-일)옥시)페닐)아세테이트(354e)의 제조
다이옥산/2-MeTHF(2㎖) 중 에틸 2-(2-((5'-브로모-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로펜탄-1,1'-인덴]-3'-일)옥시)페닐)아세테이트(354d)(200㎎, 0.466m㏖)로부터, 반응식-112의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(114a)(252㎎, 0.932m㏖), K3PO4(3M 수용액, 311㎕, 0.932m㏖), PCy3(52.3㎎, 0.186m㏖), XPhos(44.4㎎, 0.093m㏖), Pd2(dba)3(85㎎, 0.093m㏖)를 사용하고, 100℃에서 10시간 동안 가열해서 화합물 354e를 제조하여 방법-U를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5'-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로펜탄-1,1'-인덴]-3'-일)옥시)페닐)아세테이트(354e)(200㎎, 87% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 493.2 (M+1).
단계-6: 2-(2-((5'-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로펜탄-1,1'-인덴]-3'-일)옥시)페닐)아세트산(354f)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((5'-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로펜탄-1,1'-인덴]-3'-일)옥시)페닐)아세테이트(354e)(200㎎, 0.406m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 수산화리튬(33.5㎎, 1.397m㏖)를 사용해서 화합물 354f를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5'-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로펜탄-1,1'-인덴]-3'-일)옥시)페닐)아세트산(354f)(30㎎, 14% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.22 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 11.99 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.08 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.37 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.30 - 7.15 (m, 3H), 6.98 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.94 - 6.82 (m, 1H), 5.89 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.45 (s, 2H), 2.71 - 2.59 (m, 1H), 2.07 - 1.94 (m, 2H), 1.93 - 1.66 (m, 7H); MS (ES+): 465.2 (M+1); (ES): 463.1 (M-1).
반응식-355
2-(2-((5'-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로펜탄-1,1'-인덴]-3'-일)옥시)페닐)아세트산(355b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5'-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로펜탄-1,1'-인덴]-3'-일)옥시)페닐)아세테이트(355a)의 제조
다이옥산/2-MeTHF(2㎖) 중 에틸 2-(2-((5'-브로모-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로펜탄-1,1'-인덴]-3'-일)옥시)페닐)아세테이트(354d)(200㎎, 0.466m㏖)로부터, 반응식-112의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(9h)(252㎎, 0.932m㏖), K3PO4(3M 수용액, 311㎕, 0.932m㏖), PCy3(52.3㎎, 0.186m㏖), XPhos(44.4㎎, 0.093m㏖), Pd2(dba)3(85㎎, 0.093m㏖)를 사용하여 100℃에서 10시간 동안 가열해서 화합물 355a를 제조하여, 방법-U를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5'-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로펜탄-1,1'-인덴]-3'-일)옥시)페닐)아세테이트(355a)(70㎎, 31% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 493.2 (M+1).
단계-2: 2-(2-((5'-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로펜탄-1,1'-인덴]-3'-일)옥시)페닐)아세트산(355b)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((5'-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로펜탄-1,1'-인덴]-3'-일)옥시)페닐)아세테이트(355a)(70㎎, 0.142m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 수산화리튬(33.5㎎, 1.397m㏖)을 사용해서 화합물 355b를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5'-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로펜탄-1,1'-인덴]-3'-일)옥시)페닐)아세트산(355b)(45㎎, 21% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.30 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.10 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.13 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.89 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 - 7.18 (m, 4H), 6.97 - 6.86 (m, 1H), 5.95 - 5.82 (m, 1H), 3.49 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 2.67 - 2.56 (m, 1H), 2.03 - 1.91 (m, 2H), 1.91 - 1.67 (m, 7H); MS (ES+): 465.2 (M+1); (ES-): 463.3 (M-1).
반응식-356
(S)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(1-(에톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-사이클로프로필페닐)아세트산(356e)의 제조
단계-1: (S)-tert-뷰틸 3-(5-브로모-3-((3-사이클로프로필-2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(356a)의 제조
DCM(50㎖) 중 (S)-tert-뷰틸 3-(5-브로모-3-(하이드록시메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(343d)(1.649g, 4.16m㏖)로부터, 반응식-2의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 에틸 2-(2-사이클로프로필-6-하이드록시페닐)아세테이트(290a)(1.1g, 4.99m㏖), PPh3(1.201g, 4.58m㏖) 및 DCM(10㎖) 중 DCAD(1.681g, 4.58m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 356a를 제조하여 방법-BR을 이용한 워크업 및 정제 후에, (S)-tert-뷰틸 3-(5-브로모-3-((3-사이클로프로필-2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(356a)(1.620g, 65% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 620.2 (M+Na).
단계-2: (S)-에틸 2-(2-((5-브로모-1-(피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-사이클로프로필페닐)아세테이트(356b)의 제조
DCM(60㎖) 중 (S)-tert-뷰틸 3-(5-브로모-3-((3-사이클로프로필-2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(356a)(1.520g, 2.54m㏖)로부터, 반응식-9의 단계-4에서 보고한 절차에 따라서, TFA(1.957㎖, 25.4m㏖)를 사용하고, RT에서 16시간 동안 교반하여 화합물 356b를 제조하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 나서, 잔사를 중탄산나트륨으로 중화시키고, 에틸 아세테이트(2×50㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(100㎖), 염수(50㎖)로 세척하고, 진공 하에 농축시켜 (S)-에틸 2-(2-((5-브로모-1-(피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-사이클로프로필페닐)아세테이트(356b)(560㎎, 44% 수율)를 제공하였으며, 이를 추가 정제 없이 그대로 사용하였다; MS (ES+): 498.1 (M+1).
단계-3: (S)-에틸 3-(5-브로모-3-((3-사이클로프로필-2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(356c)의 제조
THF(5㎖) 및 물(5㎖) 중 (S)-에틸 2-(2-((5-브로모-1-(피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-사이클로프로필페닐)아세테이트(356b)(555㎎, 1.114m㏖)로부터, 반응식-126의 단계-1에서 보고한 절차에 따라서, 중탄산나트륨(140㎎, 1.670m㏖) 및 에틸 카보노클로리데이트(181㎎, 1.670m㏖)를 사용해서 화합물 356c를 제조하여 방법-J를 이용한 워크업 및 정제 후에, (S)-에틸 3-(5-브로모-3-((3-사이클로프로필-2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(356c)(453㎎, 71% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 570.2 (M+1).
단계-4: (S)-에틸 3-(5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-((3-사이클로프로필-2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(356d)의 제조
다이옥산/MeTHF(10㎖; 9:1 비) 중 (S)-에틸 3-(5-브로모-3-((3-사이클로프로필-2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(356c)(225㎎, 0.394m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, (1-아미노아이소퀴놀린-7-일)보론산(87a)(96㎎, 0.513m㏖), K3PO4(4M 수용액, 394㎕, 1.578m㏖), PCy3(22.12㎎, 0.079m㏖), Pd2(dba)3(36.1㎎, 0.039m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(32.2㎎, 0.039m㏖)을 사용해서 화합물 356d를 제조하여 방법-AE를 이용한 워크업 및 정제 후에, (S)-에틸 3-(5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-((3-사이클로프로필-2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(356d)(115㎎, 46% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 634.3 (M+1).
단계-7: (S)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(1-(에톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-사이클로프로필페닐)아세트산(356e)의 제조
THF(5㎖) 중 (S)-에틸 3-(5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-((3-사이클로프로필-2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(356d)(115㎎, 0.181m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 수산화리튬 수화물(22.84㎎, 0.544m㏖)을 사용해서 화합물 356e를 제조하여, 고리 RT에서 밤새 교반하고, 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, (S)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(1-(에톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-사이클로프로필페닐)아세트산(356e)(38.5㎎, 35% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.31 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.11 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.15 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.96 (s, 1H), 8.39 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.09 - 7.99 (m, 2H), 7.98-7.90 (m, 1H), 7.69 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.21 - 7.11 (m, 2H), 6.71 - 6.62 (m, 1H), 5.62 - 5.50 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.15 - 3.98 (m, 2H), 3.95 - 3.83 (m, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.73 - 3.60 (m, 2H), 3.59 - 3.45 (m, 1H), 2.47 - 2.30 (m, 2H), 1.89 - 1.76 (m, 1H), 1.27 - 1.10 (m, 3H), 0.90 - 0.80 (m, 2H), 0.61 - 0.49 (m, 2H); MS (ES+): 606.3 (M+1); (ES-): 604.2 (M-1); 선광성: +3.636 [0.055, MeOH].
반응식-357
(S)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(1-(에톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-사이클로프로필페닐)아세트산(357b)의 제조
단계-1: (S)-에틸 3-(5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-((3-사이클로프로필-2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(357a)의 제조
다이옥산/MeTHF(10㎖; 9:1 비) 중 (S)-에틸 3-(5-브로모-3-((3-사이클로프로필-2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(356c)(225㎎, 0.394m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, (1-아미노아이소퀴놀린-5-일)보론산(18a)(96㎎, 0.513m㏖), K3PO4(2M 수용액, 335㎎, 1.578m㏖), PCy3(22.12㎎, 0.079m㏖), Pd2(dba)3(36.1㎎, 0.039m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(32.2㎎, 0.039m㏖)을 사용해서 화합물 357a를 제조하여, 방법-AE를 이용한 워크업 및 정제 후에, (S)-에틸 3-(5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-((3-사이클로프로필-2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(357a)(111㎎, 44% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 634.3 (M+1).
단계-2: (S)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(1-(에톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-사이클로프로필페닐)아세트산(357b)의 제조
THF(5㎖) 중 (S)-에틸 3-(5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-((3-사이클로프로필-2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(357a)(111㎎, 0.175m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 수산화리튬 수화물(22.05㎎, 0.525m㏖)을 사용해서 화합물 357b를 제조하고 RT에서 밤새 교반하여, 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, (S)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(1-(에톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)-6-사이클로프로필페닐)아세트산(357b)(18.2㎎, 17% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.30 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 11.97 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.13 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.99 - 7.81 (m, 4H), 7.64 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.19 - 7.07 (m, 2H), 6.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 6.3, 2.5 Hz, 1H), 5.63 - 5.50 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.15 - 4.01 (m, 2H), 3.96 - 3.85 (m, 1H), 3.77 - 3.62 (m, 4H), 3.60 - 3.48 (m, 1H), 2.48 - 2.31 (m, 2H), 1.87 - 1.75 (m, 1H), 1.29 - 1.14 (m, 3H), 0.91 - 0.80 (m, 2H), 0.59 - 0.49 (m, 2H); MS (ES+): 606.3 (M+1); (ES-): 604.2 (M-1); 선광성: +5.333 [0.075, MeOH].
반응식-358
(S)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(1-(아이소프로폭시카보닐)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(358c)의 제조
단계-1: (S)-아이소프로필 3-(5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(358a)의 제조
THF(5㎖) 및 물(5㎖) 중 (S)-에틸 2-(2-((5-브로모-1-(피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(345b)(480㎎, 1.047m㏖)로부터, 반응식-126의 단계-1에서 보고한 절차에 따라서, 중탄산나트륨(132㎎, 1.571m㏖) 및 아이소프로필 카보노클로리데이트(128㎎, 1.047m㏖)를 사용해서 화합물 358a를 제조하여 방법-J를 이용한 워크업 및 정제 후에, (S)-아이소프로필 3-(5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(358a)(427㎎, 75% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 544.1 (M+1).
단계-2: (S)-아이소프로필 3-(5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(358b)의 제조
다이옥산/MeTHF(10㎖; 9:1 비) 중 (S)-아이소프로필 3-(5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(358a)(210㎎, 0.386m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, (1-아미노아이소퀴놀린-7-일)보론산(87a)(94㎎, 0.501m㏖), K3PO4(4M 수용액, 0.386㎖, 0.154m㏖), PCy3(21.63㎎, 0.077m㏖), Pd2(dba)3(35.3g, 0.039m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(31.5㎎, 0.039m㏖)을 사용해서 화합물 358b를 제조하여 방법-AE를 이용한 워크업 및 정제 후에, (S)-아이소프로필 3-(5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(358b)(162㎎, 69% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 608.3 (M+1).
단계-3: (S)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(1-(아이소프로폭시카보닐)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(358c)의 제조
THF(5㎖) 중 (S)-아이소프로필 3-(5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(358b)(162㎎, 0.267m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 수산화리튬 수화물(33.6㎎, 0.800m㏖)을 사용해서 화합물 358c를 제조하고 RT에서 밤새 교반하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, (S)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(1-(아이소프로폭시카보닐)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(358c)(68.2㎎, 44% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.35 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.15 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.18 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.98 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.8, 1.5 Hz, 2H), 7.99 - 7.90 (m, 1H), 7.70 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 3H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 6.97 - 6.87 (m, 1H), 5.63 - 5.52 (m, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.88 - 4.74 (m, 1H), 3.94 - 3.83 (m, 1H), 3.73 - 3.60 (m, 2H), 3.58 - 3.46 (m, 3H), 2.48 - 2.30 (m, 2H), 1.30 - 1.12 (m, 6H); MS (ES+): 580.3 (M+1); (ES-): 578.2 (M-1); 선광성: +7.0 [0.2, MeOH].
반응식-359
(S)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(1-(아이소프로폭시카보닐)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(359b)의 제조
단계-1: (S)-아이소프로필 3-(5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(359a)의 제조
다이옥산/MeTHF(10㎖; 9:1 비) 중 (S)-아이소프로필 3-(5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(358a)(210㎎, 0.386m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, (1-아미노아이소퀴놀린-5-일)보론산(18a)(94g, 501m㏖), K3PO4(2M 수용액, 327㎎, 1.543m㏖), PCy3(21.63㎎, 0.077m㏖), Pd2(dba)3(35.3㎎, 0.039m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(31.5㎎, 0.039m㏖)를 사용해서 화합물 359a를 제조하여 방법-AE를 이용한 워크업 및 정제 후에, (S)-아이소프로필 3-(5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(359a)(152㎎, 65% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 608.3 (M+1).
단계-2: (S)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(1-(아이소프로폭시카보닐)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(359b)의 제조
THF(5㎖) 중 (S)-아이소프로필 3-(5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(359a)(152㎎, 0.25m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 수산화리튬 수화물(31.5㎎, 0.75m㏖)을 사용해서 화합물 359b를 제조하고, RT에서 밤새 교반하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, (S)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(1-(아이소프로폭시카보닐)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(359b)(44.1㎎, 30% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.25 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 11.99 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.11 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.99 - 7.79 (m, 4H), 7.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 2H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 6.98 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.95 - 6.86 (m, 1H), 5.62 - 5.50 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.89 - 4.74 (m, 1H), 3.95 - 3.83 (m, 1H), 3.74 - 3.59 (m, 2H), 3.59 - 3.50 (m, 1H), 3.47 (s, 2H), 2.47 - 2.32 (m, 2H), 1.29 - 1.10 (m, 6H); MS (ES+): 580.2 (M+1); (ES-): 578.2 (M-1); 선광성: +5.333 [0.075, MeOH].
반응식-360
(S)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(1-(아이소뷰톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(360c)의 제조
단계-1: (S)-아이소뷰틸 3-(5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(360a)의 제조
THF(5㎖) 및 물(5㎖) 중 (S)-에틸 2-(2-((5-브로모-1-(피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(345b)(480㎎, 1.047m㏖)로부터, 반응식-126의 단계-1에서 보고한 절차에 따라서, 중탄산나트륨(132㎎, 1.571m㏖) 및 아이소뷰틸 카보노클로리데이트(143㎎, 1.047m㏖)를 사용해서 화합물 360a를 제조하여 방법-J를 이용한 워크업 및 정제 후에, (S)-아이소뷰틸 3-(5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(360a)(385㎎, 66% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 558.2 (M+1).
단계-2: (S)-아이소뷰틸 3-(5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(360b)의 제조
다이옥산/MeTHF(10㎖; 9:1 비) 중 (S)-아이소뷰틸 3-(5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(360a)(190㎎, 0.340m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, (1-아미노아이소퀴놀린-7-일)보론산(87a)(83㎎, 0.442m㏖), K3PO4(4M 수용액, 340㎕, 1.361m㏖), PCy3(19.08㎎, 0.068m㏖), Pd2(dba)3(31.2㎎, 0.034m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(27.8㎎, 0.034m㏖)를 사용해서 화합물 360b를 제조하여 방법-AE를 이용한 워크업 및 정제 후에, (S)-아이소뷰틸 3-(5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(360b)(142㎎, 67% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 622.3 (M+1).
단계-3: (S)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(1-(아이소뷰톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(360c)의 제조
THF(5㎖) 중 (S)-아이소뷰틸 3-(5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(360b)(142㎎, 0.228m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 수산화리튬 수화물(28.8㎎, 0.685m㏖)을 사용해서 화합물 360c를 제조하고 RT에서 밤새 교반하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, (S)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(1-(아이소뷰톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(360c)(21.4㎎, 16% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.18 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.07 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.09 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.95 (s, 1H), 8.41 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.09 - 8.00 (m, 2H), 7.98 - 7.91 (m, 1H), 7.69 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 3H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 6.96 - 6.86 (m, 1H), 5.63 - 5.51 (m, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.00 - 3.88 (m, 1H), 3.87 - 3.80 (m, 2H), 3.75 - 3.64 (m, 2H), 3.61 - 3.46 (m, 3H), 2.46 - 2.29 (m, 2H), 1.95 - 1.82 (m, 1H), 0.99 - 0.81 (m, 6H); MS (ES+): 594.3 (M+1); (ES-): 592.2 (M-1); 선광성: +4.0 [0.05, MeOH].
반응식-361
(S)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(1-(아이소뷰톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(361b)의 제조
단계-1: (S)-아이소뷰틸 3-(5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(361a)의 제조
다이옥산/MeTHF(10㎖; 9:1 비) 중 (S)-아이소뷰틸 3-(5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(360a)(190㎎, 0.340m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, (1-아미노아이소퀴놀린-5-일)보론산(18a)(64.0㎎, 0.340m㏖), K3PO4(2M 수용액, 289㎎, 1.361m㏖), PCy3(19.08㎎, 0.068m㏖), Pd2(dba)3(31.2㎎, 0.034m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(27.8㎎, 0.034m㏖)를 사용해서 화합물 361a를 제조하여 방법-AE를 이용한 워크업 및 정제 후에, (S)-아이소뷰틸 3-(5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(361a)(131㎎, 62% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 622.3 (M+1).
단계-2: (S)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(1-(아이소뷰톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(361b)의 제조
THF(5㎖) 중 (S)-아이소뷰틸 3-(5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(361a)(131㎎, 0.211m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 수산화리튬 수화물(26.5㎎, 0.632m㏖)을 사용해서 화합물 361b를 제조하고 RT에서 밤새 교반하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, (S)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(1-(아이소뷰톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(361b)(34.2㎎, 27% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.20 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 11.97 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.07 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.98 - 7.80 (m, 4H), 7.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 2H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 6.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.94 - 6.85 (m, 1H), 5.63 - 5.50 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.97 - 3.87 (m, 1H), 3.86 - 3.78 (m, 2H), 3.77 - 3.65 (m, 2H), 3.58 - 3.50 (m, 1H), 3.47 (s, 2H), 2.48 - 2.35 (m, 2H), 1.99 - 1.81 (m, 1H), 0.96 - 0.83 (m, 6H); MS (ES+): 594.3 (M+1); (ES-): 592.2 (M-1); 선광성: +8.0 [0.05, MeOH].
반응식-362
(R)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(1-(아이소프로폭시카보닐)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(362c)의 제조
단계-1: (R)-아이소프로필 3-(5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(362a)의 제조
반응식-126의 단계-1에서 보고한 절차에 따라서, THF(5㎖) 및 물(5㎖) 중 (R)-에틸 2-(2-((5-브로모-1-(피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(340f)(675㎎, 1.473m㏖)로부터 중탄산나트륨(186㎎, 2.209m㏖) 및 아이소프로필 카보노클로리데이트(180㎎, 1.473m㏖)를 사용하여 화합물 362a를 제조하여, 방법-J를 이용한 워크업 및 정제 후에, (R)-아이소프로필 3-(5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(362a)(595㎎, 74% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 544.1 (M+1).
단계-2: (R)-아이소프로필 3-(5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(362b)의 제조
다이옥산/MeTHF(10㎖; 9:1 비) 중 (R)-아이소프로필 3-(5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(362a)(280㎎, 0.514m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, (1-아미노아이소퀴놀린-7-일)보론산(87a)(126㎎, 0.669m㏖), K3PO4(4M 수용액, 514㎕, 2.057m㏖), PCy3(28.8㎎, 0.103m㏖), Pd2(dba)3(47.1㎎, 0.051m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(42.0㎎, 0.051m㏖)을 사용해서 화합물 358b를 제조하여 방법-AE를 이용한 워크업 및 정제 후에, (R)-아이소프로필 3-(5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(362b)(124㎎, 40% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 608.3 (M+1).
단계-3: (R)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(1-(아이소프로폭시카보닐)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(362c)의 제조
THF(5㎖) 중 (R)-아이소프로필 3-(5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(362b)(174㎎, 0.286m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 수산화리튬 수화물(36.0㎎, 0.859m㏖)을 사용해서 화합물 362c를 제조하고, RT에서 밤새 교반하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, (R)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(1-(아이소프로폭시카보닐)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(362c)(30.7㎎, 19% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.18 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.07 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.11 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.96 (s, 1H), 8.43 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.09 - 8.00 (m, 2H), 7.99 - 7.92 (m, 1H), 7.69 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 3H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 6.95 - 6.88 (m, 1H), 5.62 - 5.52 (m, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.88 - 4.75 (m, 1H), 3.94 - 3.81 (m, 1H), 3.73 - 3.60 (m, 2H), 3.58 - 3.46 (m, 3H), 2.46 - 2.34 (m, 2H), 1.26 - 1.16 (m, 6H); MS (ES+): 580.3 (M+1); 선광성: -6.67 [0.09, MeOH].
반응식-363
(R)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(1-(아이소프로폭시카보닐)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(363b)의 제조
단계-1: (R)-아이소프로필 3-(5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(363a)의 제조
다이옥산/MeTHF(10㎖, 9:1 비) 중 (R)-아이소프로필 3-(5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(362a)(280㎎, 0.514m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, (1-아미노아이소퀴놀린-5-일)보론산(18a)(126㎎, 0.669m㏖), K3PO4(2M 수용액, 437㎎, 2.057m㏖), PCy3(28.8㎎, 0.103m㏖), Pd2(dba)3(47.1㎎, 0.051m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2부가물(42.0㎎, 0.051m㏖)를 사용해서 화합물 363a를 제조하여 방법-AE를 이용한 워크업 및 정제 후에, (R)-아이소프로필 3-(5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(363a)(186㎎, 60% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 608.3 (M+1).
단계-2: (R)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(1-(아이소프로폭시카보닐)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(363b)의 제조
THF(5㎖) 중 (R)-아이소프로필 3-(5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(363a)(186㎎, 0.306m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 수산화리튬 수화물(38.5㎎, 0.918m㏖)을 사용해서 화합물 363b를 제조하고, RT에서 밤새 교반하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, (R)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(1-(아이소프로폭시카보닐)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(363b)(79㎎, 44% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.27 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 11.98 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.15 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.99 - 7.81 (m, 4H), 7.62 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 7.20 - 7.14 (m, 1H), 6.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.94 - 6.83 (m, 1H), 5.61 - 5.49 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.85 - 4.75 (m, 1H), 3.93 - 3.83 (m, 1H), 3.75 - 3.60 (m, 2H), 3.56 - 3.49 (m, 1H), 3.47 (s, 2H), 2.47 - 2.33 (m, 2H), 1.28 - 1.16 (m, 6H); MS (ES+): 580.3 (M+1); (ES-): 578.2 (M-1); 선광성: -1.90 [0.105, MeOH].
반응식-364
(R)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(1-(아이소뷰톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(364c)의 제조
단계-1: (R)-아이소뷰틸 3-(5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(364a)의 제조
THF(5㎖) 및 물(5㎖) 중 (R)-에틸 2-(2-((5-브로모-1-(피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(340f)(675㎎, 1.473m㏖)로부터, 반응식-126의 단계-1에서 보고한 절차에 따라서, 중탄산나트륨(186㎎, 2.209m㏖) 및 아이소뷰틸 카보노클로리데이트(201㎎, 1.473m㏖)를 사용해서 화합물 364a를 제조하여 방법-J를 이용한 워크업 및 정제 후에, (R)-아이소뷰틸 3-(5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(364a)(590㎎, 72% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 558.2 (M+1).
단계-2: (R)-아이소뷰틸 3-(5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(364b)의 제조
다이옥산/MeTHF(10㎖) 중 (R)-아이소뷰틸 3-(5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(364a)(270㎎, 0.483m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, (1-아미노아이소퀴놀린-7-일)보론산(87a)(118㎎, 0.628m㏖), K3PO4(4M 수용액, 483㎕, 1.934m㏖), PCy3(27.1㎎, 0.097m㏖), Pd2(dba)3(44.3㎎, 0.048m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(40㎎, 0.048m㏖)을 사용해서 화합물 364b를 제조하여 방법-AE를 이용한 워크업 및 정제 후에, (R)-아이소뷰틸 3-(5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(364b)(136㎎, 45% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 622.3 (M+1).
단계-3: (R)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(1-(아이소뷰톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(364c)의 제조
THF(5㎖) 중 (R)-아이소뷰틸 3-(5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(364b)(136㎎, 0.219m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 수산화리튬 수화물(28㎎, 0.656m㏖)을 사용해서 화합물 364c를 제조하고 RT에서 밤새 교반하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, (R)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1-(1-(아이소뷰톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(364c)(6.4㎎, 5% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.31 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.11 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.16 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.98 (s, 1H), 8.42 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.99 - 7.90 (m, 1H), 7.70 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 3H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 6.99 - 6.87 (m, 1H), 5.64 - 5.52 (m, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.98 - 3.88 (m, 1H), 3.88 - 3.79 (m, 2H), 3.77 - 3.63 (m, 2H), 3.60 - 3.47 (m, 3H), 2.47 - 2.35 (m, 2H), 1.95 - 1.83 (m, 1H), 0.98 - 0.85 (m, 6H); MS (ES+): 594.3 (M+1); (ES-): 592.2 (M-1); 선광성: -6.67 [0.06, MeOH].
반응식-365
(R)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(1-(아이소뷰톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(365b)의 제조
단계-1: (R)-아이소뷰틸 3-(5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(365a)의 제조
다이옥산/MeTHF(10㎖; 9:1 비) 중 (R)-아이소뷰틸 3-(5-브로모-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(364a)(270㎎, 0.483m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, (1-아미노아이소퀴놀린-5-일)보론산(18a)(118㎎, 0.628m㏖), K3PO4(2M 수용액, 410㎎, 1.934m㏖), PCy3(27.1㎎, 0.097m㏖), Pd2(dba)3(44.3㎎, 0.048m㏖) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2부가물(39.5㎎, 0.048m㏖)을 사용해서 화합물 365a를 제조하여 방법-AE를 이용한 워크업 및 정제 후에, (R)-아이소뷰틸 3-(5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(365a)(147㎎, 49% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 622.3 (M+1).
단계-2: (R)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(1-(아이소뷰톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(365b)의 제조
THF(5㎖) 중 (R)-아이소뷰틸 3-(5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-((2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)메틸)-1H-인다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트(365a)(143㎎, 0.230m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 수산화리튬 수화물(29㎎, 0.690m㏖)을 사용해서 화합물 365b를 제조하여 RT에서 밤새 교반하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, (R)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(1-(아이소뷰톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)메톡시)페닐)아세트산(365b)(34.4㎎, 25% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.17 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.00 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.07 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.99 - 7.82 (m, 4H), 7.63 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 6.99 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.94 - 6.87 (m, 1H), 5.63 - 5.51 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.98 - 3.88 (m, 1H), 3.88 - 3.80 (m, 2H), 3.78 - 3.64 (m, 2H), 3.61 - 3.51 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 2.48 - 2.34 (m, 2H), 1.98 - 1.80 (m, 1H), 0.97 - 0.84 (m, 6H); MS (ES+): 594.3 (M+1); (ES-): 592.2 (M-1); 선광성: -8.0 [C 0.05, MeOH].
반응식-366
2-(2-((5'-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로펜탄-1,1'-인덴]-3'-일)옥시)-6-메틸페닐)아세트산(366c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5'-브로모-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로펜탄-1,1'-인덴]-3'-일)옥시)-6-메틸페닐)아세테이트(366a)의 제조
DCM(20㎖) 중 5'-브로모-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로펜탄-1,1'-인덴]-3'-올(354c)(1.1g, 4.12m㏖)로부터, 반응식-2의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, PPh3(1.296g, 4.94m㏖), 에틸 2-(2-하이드록시-6-메틸페닐)아세테이트(94b) 0.960g, 4.94m㏖) 및 DCM(60㎖) 중 DCAD(1.814g, 4.94m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 366a를 제조하여 방법-BS를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5'-브로모-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로펜탄-1,1'-인덴]-3'-일)옥시)-6-메틸페닐)아세테이트(366a)(750㎎, 41% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 443.1 및 445.1 (M+1); 465.1 및 467.1 (M+Na); (ES-): 441.1 및 443.0 (M-1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5'-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로펜탄-1,1'-인덴]-3'-일)옥시)-6-메틸페닐)아세테이트(366b)의 제조
다이옥산/2-MeTHF(2㎖) 중 에틸 2-(2-((5'-브로모-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로펜탄-1,1'-인덴]-3'-일)옥시)-6-메틸페닐)아세테이트(366a)(150㎎, 0.338m㏖)로부터, 반응식-112의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(114a)(183㎎, 0.677m㏖), K3PO4(3M 수용액, 226㎕, 0.677m㏖), PCy3(37.9㎎, 0.135m㏖), XPhos(32.3㎎, 0.068m㏖), Pd2(dba)3(62.0㎎, 0.068m㏖)를 사용하고, 100℃에서 10시간 동안 가열해서 화합물 366b를 제조하여 방법-U를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5'-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로펜탄-1,1'-인덴]-3'-일)옥시)-6-메틸페닐)아세테이트(366b)(88㎎, 51% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 507.3 (M+1).
단계-3: 2-(2-((5'-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로펜탄-1,1'-인덴]-3'-일)옥시)-6-메틸페닐)아세트산(366c)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((5'-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로펜탄-1,1'-인덴]-3'-일)옥시)-6-메틸페닐)아세테이트(366b)(88㎎, 0.174m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 수산화리튬(24㎎, 1.015m㏖)를 사용해서 화합물 366c를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5'-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로펜탄-1,1'-인덴]-3'-일)옥시)-6-메틸페닐)아세트산(366c)(26㎎, 16% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.26 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.00 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.10 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.94 - 7.87 (m, 1H), 7.87 - 7.78 (m, 1H), 7.61 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 7.36 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.18 - 7.03 (m, 2H), 6.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.85 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.51 (s, 2H), 2.66 - 2.56 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.05 - 1.93 (m, 2H), 1.92 - 1.67 (m, 7H); MS (ES+): 479.3 (M+1); (ES-): 477.3 (M-1).
반응식-367
2-(2-((5'-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로펜탄-1,1'-인덴]-3'-일)옥시)-6-메틸페닐)아세트산(367b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5'-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로펜탄-1,1'-인덴]-3'-일)옥시)-6-메틸페닐)아세테이트(367a)의 제조
다이옥산/2-MeTHF(2㎖) 중 에틸 2-(2-((5'-브로모-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로펜탄-1,1'-인덴]-3'-일)옥시)-6-메틸페닐)아세테이트(366a)(150㎎, 0.338m㏖)로부터, 반응식-112의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(9h)(183㎎, 0.677m㏖), K3PO4(3M 수용액, 226㎕, 0.677m㏖), PCy3(38㎎, 0.135m㏖), XPhos(32㎎, 0.068m㏖), Pd2(dba)3(62㎎, 0.068m㏖)를 사용하고, 100℃에서 10시간 동안 가열하여 화합물 367a를 제조하여 방법-U를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5'-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로펜탄-1,1'-인덴]-3'-일)옥시)-6-메틸페닐)아세테이트(367a)(68㎎, 40% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 507.3 (M+1).
단계-2: 2-(2-((5'-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로펜탄-1,1'-인덴]-3'-일)옥시)-6-메틸페닐)아세트산(367b)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((5'-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로펜탄-1,1'-인덴]-3'-일)옥시)-6-메틸페닐)아세테이트(367a)(68㎎, 0.134m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 수산화리튬(24.30㎎, 1.015m㏖)을 사용해서 화합물 367b를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5'-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로펜탄-1,1'-인덴]-3'-일)옥시)-6-메틸페닐)아세트산(367b)(31㎎, 19% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.26 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.13 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.08 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.88 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.22 - 7.06 (m, 2H), 6.82 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.86 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.61 - 3.46 (m, 2H), 2.62 - 2.52 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.03 - 1.91 (m, 2H), 1.89 - 1.60 (m, 7H); MS (ES+): 479.2 (M+1); (ES-): 477.2 (M-1).
반응식-370
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1'-(메톡시카보닐)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세트산(370c)의 제조
단계-1: 메틸 5-브로모-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(370a)의 제조
THF(10㎖) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세테이트, TFA(349a)(0.56g, 1.003m㏖)로부터, 반응식-126의 단계-1에서 보고한 절차에 따라서, 중탄산나트륨(2.507㎖, 5.01m㏖), 메틸 카보노클로리데이트(0.116㎖, 1.504m㏖)를 사용해서 화합물 370a를 제조하고, RT에서 12시간 동안 교반하여 방법-P를 이용한 워크업 및 정제 후에, 메틸 5-브로모-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(370a)(0.31g, 62% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 524.1 (M+Na).
단계-2: 메틸 5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(370b)의 제조
다이옥산/2-MeTHF(2㎖) 중 메틸 5-브로모-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(370a)(150㎎, 0.299m㏖)로부터, 반응식-112의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(9h)(161㎎, 0.597m㏖), K3PO4(3M 수용액, 199㎕, 0.597m㏖), PCy3(33.5㎎, 0.119m㏖), XPhos(14.23㎎, 0.03m㏖), Pd2(dba)3(54.7㎎, 0.06m㏖)를 사용하고, 100℃에서 10시간 동안 가열해서 화합물 370b를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 메틸 5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(370b)(70㎎, 41% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 566.3 (M+1); (ES-): 564.3 (M-1).
단계-3: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1'-(메톡시카보닐)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세트산(370c)의 제조
MeOH(1㎖) 및 THF(1㎖) 중 메틸 5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(370b)(45㎎, 0.08m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 수산화리튬(1N 용액, 239㎕, 0.239m㏖)을 사용해서 화합물 370c를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1'-(메톡시카보닐)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세트산(370c)(28㎎, 66% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.17 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.09 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.05 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.88 (s, 1H), 8.31 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.95 - 7.83 (m, 2H), 7.69 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.18 (m, 4H), 6.97 - 6.88 (m, 1H), 5.95 (dd, J = 6.8, 4.1 Hz, 1H), 4.17 - 3.89 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.47 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 3.19 - 2.80 (m, 2H), 2.74 (dd, J = 13.7, 6.8 Hz, 1H), 2.08 (dd, J = 13.7, 4.1 Hz, 1H), 1.97 - 1.74 (m, 2H), 1.67 - 1.50 (m, 2H); MS (ES+): 538.2 (M+1); (ES-): 536.2 (M-1).
반응식-371
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1'-(메톡시카보닐)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세트산(371b)의 제조
단계-1: 메틸 5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(371a)의 제조
다이옥산/2-MeTHF(2㎖) 중 메틸 5-브로모-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(370a)(150㎎, 0.299m㏖)로부터, 반응식-112의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(114a)(161㎎, 0.597m㏖), K3PO4(3M 수용액, 199㎕, 0.597m㏖), PCy3(33.5㎎, 0.119m㏖), XPhos(14.23㎎, 0.030m㏖), Pd2(dba)3(54.7㎎, 0.06m㏖)를 사용하고, 100℃에서 10시간 동안 가열해서 화합물 371a를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 메틸 5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(371a)(72㎎, 42.6% 수율)를 연한 황색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 566.3 (M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1'-(메톡시카보닐)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세트산(371b)의 제조
MeOH(1㎖) 및 THF(1㎖) 중 메틸 5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(371a)(50㎎, 0.088m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 수산화리튬(1N 용액, 265㎕, 0.265m㏖)을 사용해서 화합물 371b를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1'-(메톡시카보닐)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세트산(371b)(37㎎, 78% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.32 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.03 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.12 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.95 - 7.78 (m, 2H), 7.61 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 2H), 7.34 - 7.22 (m, 2H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 6.96 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.94 - 6.86 (m, 1H), 5.94 (dd, J = 6.8, 4.5 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.44 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 3.20 - 2.87 (m, 2H), 2.80 (dd, J = 13.7, 6.9 Hz, 1H), 2.09 (dd, J = 13.7, 4.5 Hz, 1H), 2.03 - 1.73 (m, 2H), 1.73 - 1.49 (m, 2H); MS (ES+): 538.3 (M+1); (ES-): 536.3 (M-1).
반응식-372
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1'-(에톡시카보닐)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세트산(372b)의 제조
단계-1: 에틸 5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(372a)의 제조
다이옥산/2-MeTHF(2㎖) 중 에틸 5-브로모-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(349b)(155㎎, 0.300m㏖)로부터, 반응식-112의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(114a)(162㎎, 0.6m㏖), K3PO4(3M 수용액, 200㎕, 0.600m㏖), PCy3(33.7㎎, 0.120m㏖), XPhos(14㎎, 0.030m㏖), Pd2(dba)3(55㎎, 0.06m㏖)를 사용하고, 100℃에서 10시간 동안 가열해서 화합물 372a를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(372a)(35㎎, 20% 수율)을 연한 황색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 580.3 (M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1'-(에톡시카보닐)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세트산(372b)의 제조
MeOH(1㎖) 및 THF(1㎖) 중 에틸 5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(372a)(35㎎, 0.06m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 수산화리튬(1N 용액, 181㎕, 0.181m㏖)을 사용해서 화합물 372b를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1'-(에톡시카보닐)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세트산(372b)(12㎎, 36% 수율) HCl 염을 연한 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.15 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.02 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.08 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.95 - 7.78 (m, 2H), 7.61 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 2H), 7.34 - 7.23 (m, 2H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 6.96 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.94 - 6.86 (m, 1H), 5.94 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.16 - 3.96 (m, 4H), 3.44 (s, 2H), 3.19 - 3.01 (m, 1H), 3.01 - 2.86 (m, 1H), 2.80 (dd, J = 13.7, 6.9 Hz, 1H), 2.09 (dd, J = 13.6, 4.5 Hz, 1H), 2.00 - 1.87 (m, 1H), 1.87 - 1.73 (m, 1H), 1.67 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.58 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ES+): 552.2 (M+1); (ES-): 550.3 (M-1).
반응식-374
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1'-(아이소프로폭시카보닐)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세트산(374c)의 제조
단계-1: 아이소프로필 5-브로모-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(374a)의 제조
THF(10㎖) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세테이트, TFA(349a)(560㎎, 1.003m㏖)의 용액으로부터, 반응식-126의 단계-1에서 보고한 절차에 따라서, 중탄산나트륨(2507㎕, 5.01m㏖) 및 아이소프로필 카보노클로리데이트(1504㎕, 1.504m㏖)를 사용해서 화합물 374a를 제조하여 방법-P를 이용한 워크업 및 정제 후에, 아이소프로필 5-브로모-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(374a)(0.395g, 74% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 552.2 (M+Na).
단계-2: 아이소프로필 5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(374b)의 제조
다이옥산/2-MeTHF(2㎖) 중 아이소프로필 5-브로모-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(374a)(191㎎, 0.36m㏖)로부터, 반응식-112의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(9h)(195㎎, 0.72m㏖), K3PO4(3M 수용액, 240㎕, 0.72m㏖), PCy3(40㎎, 0.144m㏖), XPhos(17㎎, 0.036m㏖), Pd2(dba)3(65.9㎎, 0.072m㏖)을 사용하고, 100℃에서 10시간 동안 가열하여 화합물 374b를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 아이소프로필 5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(374b)(71㎎, 33% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 594.3 (M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1'-(아이소프로폭시카보닐)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세트산(374c)의 제조
MeOH(1㎖) 및 THF(1㎖) 중 아이소프로필 5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(374b)(50㎎, 0.084m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 수산화리튬(1N 용액, 253㎕, 0.253m㏖)을 사용하여 화합물 374c를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1'-(아이소프로폭시카보닐)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세트산(374c)(31㎎, 65% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.21 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.12 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.03 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.87 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.96 - 7.81 (m, 2H), 7.69 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.15 (m, 4H), 6.98 - 6.86 (m, 1H), 5.94 (dd, J = 6.9, 4.1 Hz, 1H), 4.88 - 4.71 (m, 1H), 4.13 - 3.93 (m, 2H), 3.47 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 3.17 - 2.79 (m, 2H), 2.74 (dd, J = 13.9, 6.9 Hz, 1H), 2.07 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 1.96 - 1.70 (m, 2H), 1.70 - 1.45 (m, 2H), 1.21 (d, J = 6.2 Hz, 6H); MS (ES+): 566.3 (M+1); (ES-): 564.3 (M-1).
반응식-375
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1'-(아이소프로폭시카보닐)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세트산(375b)의 제조
단계-1: 아이소프로필 5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(375a)의 제조
다이옥산/2-MeTHF(2㎖) 중 아이소프로필 5-브로모-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(374a)(191㎎, 0.36m㏖)로부터, 반응식-112의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(114a)(195㎎, 0.72m㏖), K3PO4(3M 수용액, 240㎕, 0.72m㏖), PCy3(40㎎, 0.144m㏖), XPhos(17㎎, 0.036m㏖), Pd2(dba)3(66㎎, 0.072m㏖)를 사용하여 100℃에서 10시간 동안 가열해서 화합물 375a를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 아이소프로필 5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(375a)(92㎎, 43.0% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 594.3 (M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1'-(아이소프로폭시카보닐)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세트산(375b)의 제조
MeOH(1㎖) 및 THF(1㎖) 중 아이소프로필 5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(375a)(70㎎, 0.118m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 수산화리튬(1N 용액, 354㎕, 0.354m㏖)을 사용해서 화합물 375b를 제조하여, 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1'-(아이소프로폭시카보닐)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세트산(375b)(53㎎, 79% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.32 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.04 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.11 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.95 - 7.78 (m, 2H), 7.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.37 (m, 2H), 7.31 - 7.22 (m, 2H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 7.00 - 6.86 (m, 2H), 5.94 (dd, J = 6.8, 4.5 Hz, 1H), 4.91 - 4.71 (m, 1H), 4.21 - 3.80 (m, 2H), 3.44 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 3.19 - 2.86 (m, 2H), 2.80 (dd, J = 13.7, 6.9 Hz, 1H), 2.16 - 2.03 (m, 1H), 1.99 - 1.86 (m, 1H), 1.86 - 1.72 (m, 1H), 1.73 - 1.52 (m, 2H), 1.22 (d, J = 6.2 Hz, 6H). MS (ES+): 566.3 (M+1); (ES-): 564.3 (M-1).
반응식-376
2-(2-((5'-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로헥산-1,1'-인덴]-3'-일)옥시)페닐)아세트산(376f)의 제조
단계-1: ((5'-브로모스피로[사이클로헥산-1,1'-인덴]-3'-일)옥시)(tert-뷰틸)다이메틸실란(376a)의 제조
무수 THF(30㎖) 중 ((5-브로모-1H-인덴-3-일)옥시)(tert-뷰틸)다이메틸실란(350b)(4g, 12.30m㏖)로부터, 반응식-350의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, LiHMDS(THF 중 1.0M, 30.7㎖, 30.7m㏖) 및 무수 THF(2㎖) 중 1,5-다이클로로펜탄(2.081g, 14.75m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 376a를 제조하여 방법-I를 이용한 워크업 및 정제 후에, ((5'-브로모스피로[사이클로헥산-1,1'-인덴]-3'-일)옥시)(tert-뷰틸)다이메틸실란(376a)(820㎎, 17% 수율)을 무색 오일로서 제공하였으며, 이는 RT에 둔 후에 백색 고체가 되었다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.37 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 1.89 - 1.69 (m, 5H), 1.62 - 1.32 (m, 3H), 1.22 - 1.11 (m, 2H), 0.97 (s, 9H), 0.24 (s, 6H).
단계-2: 5'-브로모스피로[사이클로헥산-1,1'-인덴]-3'(2'H)-온(376b)의 제조
무수 THF(50㎖) 중 ((5'-브로모스피로[사이클로헥산-1,1'-인덴]-3'-일)옥시)(tert-뷰틸)다이메틸실란(376a)(6g, 15.25m㏖)로부터, 반응식-350의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, TBAF(22.88㎖, 22.88m㏖)를 사용해서 화합물 376b를 제조하여 방법-I를 이용한 워크업 및 정제 후에, 5'-브로모스피로[사이클로헥산-1,1'-인덴]-3'(2'H)-온(376b)(2.2g, 51% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.85 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.72 - 7.65 (m, 2H), 2.60 (s, 2H), 1.80 - 1.64 (m, 5H), 1.50 - 1.26 (m, 5H).
단계-3: 5'-브로모-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로헥산-1,1'-인덴]-3'-올(376c)의 제조
무수 MeOH(20㎖) 중 5'-브로모스피로[사이클로헥산-1,1'-인덴]-3'(2'H)-온(376b)(2.2g, 7.88m㏖)로부터, 반응식-205의 단계-1에서 보고한 절차에 따라서, 수소화붕소나트륨(0.447g, 11.82m㏖)을 사용해서 화합물 376c를 제조하여 방법-J를 이용한 워크업 및 정제 후에, 5'-브로모-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로헥산-1,1'-인덴]-3'-올(376c)(1.9g, 86% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.49 - 7.39 (m, 2H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.08 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 2.51 - 2.41 (m, 1H), 1.77 - 1.62 (m, 5H), 1.60 - 1.49 (m, 2H), 1.45 - 1.37 (m, 3H), 1.33 - 1.25 (m, 1H).
단계-4: 에틸 2-(2-((5'-브로모-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로헥산-1,1'-인덴]-3'-일)옥시)페닐)아세테이트(376d)의 제조
DCM(20㎖) 중 5'-브로모-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로헥산-1,1'-인덴]-3'-올(376c)(950㎎, 3.38m㏖)로부터, 반응식-2의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, PPh3(1063㎎, 4.05m㏖), 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(2b)(731㎎, 4.05m㏖) 및 DCM(60㎖) 중 DCAD(1489㎎, 4.05m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 376d를 제조하여 방법-BS를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5'-브로모-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로헥산-1,1'-인덴]-3'-일)옥시)페닐)아세테이트(376d)(428㎎, 28.6% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 443.1 및 445.1 (M+1), 465.1 및 467.1 (M+Na).
단계-5: 에틸 2-(2-((5'-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로헥산-1,1'-인덴]-3'-일)옥시)페닐)아세테이트(376e)의 제조
다이옥산/2-MeTHF(2㎖) 중 에틸 2-(2-((5'-브로모-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로헥산-1,1'-인덴]-3'-일)옥시)페닐)아세테이트(376d)(120㎎, 0.271m㏖)로부터, 반응식-112의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(114a)(146㎎, 0.541m㏖), K3PO4(3M 수용액, 180㎕, 0.541m㏖), PCy3(30.4㎎, 0.108m㏖), XPhos(25.8㎎, 0.054m㏖) 및 Pd2(dba)3(49.6㎎, 0.054m㏖)를 사용하고 100℃에서 10시간 동안 가열해서 화합물 376e를 제조하여, 방법-U를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5'-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로헥산-1,1'-인덴]-3'-일)옥시)페닐)아세테이트(376e)(96㎎, 70% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 507.3 (M+1); (ES-): 505.2 (M-1).
단계-6: 2-(2-((5'-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로헥산-1,1'-인덴]-3'-일)옥시)페닐)아세트산(376f)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((5'-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로헥산-1,1'-인덴]-3'-일)옥시)페닐)아세테이트(376e)(96㎎, 0.189m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 수산화리튬(19.44㎎, 0.812m㏖)을 사용해서 화합물 376f를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5'-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로헥산-1,1'-인덴]-3'-일)옥시)페닐)아세트산(376f)(67㎎, 52% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.29 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.03 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.12 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.95 - 7.88 (m, 1H), 7.83 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 1H), 7.46 - 7.35 (m, 2H), 7.32 - 7.23 (m, 2H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 6.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.95 - 6.86 (m, 1H), 5.94 - 5.80 (m, 1H), 3.45 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 2.78 - 2.66 (m, 1H), 1.98 (dd, J = 13.6, 4.8 Hz, 1H), 1.85 - 1.52 (m, 8H), 1.46 - 1.24 (m, 2H); MS (ES+): 479.2 (M+1); (ES-): 477.3 (M-1).
반응식-377
2-(2-((5'-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로헥산-1,1'-인덴]-3'-일)옥시)-6-메틸페닐)아세트산(377c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5'-브로모-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로헥산-1,1'-인덴]-3'-일)옥시)-6-메틸페닐)아세테이트(377a)의 제조
DCM(20㎖) 중 5'-브로모-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로헥산-1,1'-인덴]-3'-올(376c)(950㎎, 3.38m㏖)로부터, 반응식-2의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, PPh3(1063㎎, 4.05m㏖), 에틸 2-(2-하이드록시-6-메틸페닐)아세테이트(94b)(787㎎, 4.05m㏖) 및 DCM(60㎖) 중 DCAD(1489㎎, 4.05m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 377a를 제조하여 방법-BS를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5'-브로모-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로헥산-1,1'-인덴]-3'-일)옥시)-6-메틸페닐)아세테이트(377a)(300㎎, 19% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 479.1 및 481.1 (M+Na); (ES-): 455.0 및 457.1 (M-1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5'-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로헥산-1,1'-인덴]-3'-일)옥시)-6-메틸페닐)아세테이트(377b)의 제조
다이옥산/2-MeTHF(2㎖) 중 에틸 2-(2-((5'-브로모-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로헥산-1,1'-인덴]-3'-일)옥시)-6-메틸페닐)아세테이트(377a)(100㎎, 0.219m㏖)로부터, 반응식-112의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(114a)(118㎎, 0.437m㏖), K3PO4(3M 수용액, 146㎕, 0.437m㏖), PCy3(24.52㎎, 0.087m㏖), XPhos(25.8㎎, 0.054m㏖), Pd2(dba)3(40.0㎎, 0.044m㏖)를 사용하고, 100℃에서 10시간 동안 가열해서 화합물 377b를 제조하여 방법-U를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5'-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로헥산-1,1'-인덴]-3'-일)옥시)-6-메틸페닐)아세테이트(377b)(57㎎, 50% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 521.3 (M+1).
단계-3: 2-(2-((5'-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로헥산-1,1'-인덴]-3'-일)옥시)-6-메틸페닐)아세트산(377c)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((5'-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로헥산-1,1'-인덴]-3'-일)옥시)-6-메틸페닐)아세테이트(377b)(57㎎, 0.109m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 수산화리튬(15.71㎎, 0.656m㏖)을 사용해서 화합물 377c를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5'-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로헥산-1,1'-인덴]-3'-일)옥시)-6-메틸페닐)아세트산(377c)(35㎎, 32% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.34 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.04 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.14 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.94 - 7.87 (m, 1H), 7.83 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.54 -7.47 (m, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 1H), 7.19 - 7.05 (m, 2H), 6.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.95 - 5.72 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 2.76 - 2.61 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.00 (dd, J = 13.6, 4.7 Hz, 1H), 1.87 - 1.49 (m, 8H), 1.44 - 1.19 (m, 2H); MS (ES+): 493.2 (M+1); (ES-): 491.2 (M-1).
반응식-378
2-(2-((5'-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로헥산-1,1'-인덴]-3'-일)옥시)-6-메틸페닐)아세트산(378b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5'-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로헥산-1,1'-인덴]-3'-일)옥시)-6-메틸페닐)아세테이트(378a)의 제조
다이옥산/2-MeTHF(2㎖) 중 에틸 2-(2-((5'-브로모-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로헥산-1,1'-인덴]-3'-일)옥시)-6-메틸페닐)아세테이트(377a)(100㎎, 0.219m㏖)로부터, 반응식-112의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(9h)(118㎎, 0.437m㏖), K3PO4(3M 수용액, 146㎕, 0.437m㏖), PCy3(24.52㎎, 0.087m㏖), XPhos(20.84㎎, 0.044m㏖), Pd2(dba)3(40.0㎎, 0.044m㏖)를 사용하고, 100℃에서 10시간 동안 가열해서 화합물 378a를 제조하여 방법-U를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5'-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로헥산-1,1'-인덴]-3'-일)옥시)-6-메틸페닐)아세테이트(378a)(58㎎, 51% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 521.3 (M+1).
단계-2: 2-(2-((5'-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로헥산-1,1'-인덴]-3'-일)옥시)-6-메틸페닐)아세트산(378b)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((5'-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로헥산-1,1'-인덴]-3'-일)옥시)-6-메틸페닐)아세테이트(378a)(58㎎, 0.111m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 수산화리튬(15.71㎎, 0.656m㏖)를 사용해서 화합물 378b를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5'-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로헥산-1,1'-인덴]-3'-일)옥시)-6-메틸페닐)아세트산(378b)(26㎎, 24% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.21 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.09 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.08 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.87 (s, 1H), 8.29 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.23 - 7.10 (m, 2H), 6.82 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.92 - 5.82 (m, 1H), 3.62 - 3.48 (m, 2H), 2.69 - 2.59 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.97 (dd, J = 13.7, 4.3 Hz, 1H), 1.81 - 1.45 (m, 8H), 1.41 - 1.21 (m, 2H); MS (ES+): 493.2 (M+1); (ES-): 491.2 (M-1).
반응식-381
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1'-(메톡시카보닐)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)-6-메틸페닐)아세트산(381e)의 제조
단계-1: tert-뷰틸 5-브로모-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3-메틸페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(381a)의 제조
DCM(210㎖) 중 tert-뷰틸 5-브로모-3-하이드록시-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(347a)(4.6g, 12.03m㏖)로부터, 반응식-2의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, PPh3(3.79g, 14.44m㏖), 에틸 2-(2-하이드록시-6-메틸페닐)아세테이트(94b)(2.80g, 14.44m㏖) 및 DCM(70㎖) 중 DCAD(5.30g, 14.44m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 381a를 제조하여 방법-BT를 이용한 워크업 및 정제 후에, tert-뷰틸 5-브로모-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3-메틸페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(381a)(2.9g, 43% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 580.2 (M+Na).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-브로모-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)-6-메틸페닐)아세테이트(381b)의 제조
DCM(30㎖) 중 tert-뷰틸 5-브로모-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3-메틸페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(381a)(2.8g, 5.01m㏖)로부터, 반응식-9의 단계-4에서 보고한 절차에 따라서, TFA(2.70㎖, 35.1m㏖)를 사용해서 화합물 381b를 제조하고, RT에서 2시간 동안 교반하여 방법-BU를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-브로모-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)-6-메틸페닐)아세테이트, TFA(381b)(2.25g, 78% 수율)를 제공하였으며, 이를 추가 정제 없이 그대로 사용하였다; MS (ES+): 458.2 (M+1).
단계-3: 메틸 5-브로모-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3-메틸페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(381c)의 제조
THF(10㎖) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)-6-메틸페닐)아세테이트, TFA(381b)(0.572g, 0.999m㏖)로부터, 반응식-126의 단계-1에서 보고한 절차에 따라서, 중탄산나트륨(2.498㎖, 5.00m㏖) 및 메틸 카보노클로리데이트(0.116㎖, 1.499m㏖)를 사용해서 화합물 381c를 제조하여 방법-P를 이용한 워크업 및 정제 후에, 메틸 5-브로모-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3-메틸페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(381c)(0.45g, 87% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 538.1 (M+Na).
단계-4: 메틸 5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3-메틸페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(381d)의 제조
다이옥산/2-MeTHF(2㎖) 중 메틸 5-브로모-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3-메틸페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(381c)(220㎎, 0.426m㏖)로부터, 반응식-112의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(9h)(230㎎, 0.852m㏖), K3PO4(3M 수용액, 284㎕, 0.852m㏖), PCy3(47.8㎎, 0.170m㏖), XPhos(20.31㎎, 0.043m㏖), Pd2(dba)3(78㎎, 0.085m㏖)를 사용하고, 100℃에서 10시간 동안 가열해서 화합물 381d를 제조하여 방법-BV를 이용한 워크업 및 정제 후에, 메틸 5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3-메틸페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(381d)(41㎎, 17% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 580.3 (M+1).
단계-5: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1'-(메톡시카보닐)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)-6-메틸페닐)아세트산(381e)의 제조
MeOH(1㎖) 및 THF(1㎖) 중 메틸 5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3-메틸페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(381d)(40㎎, 0.069m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 수산화리튬(1N 용액, 207㎕, 0.207m㏖)을 사용해서 화합물 381e를 제조하여 방법-BV를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1'-(메톡시카보닐)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)-6-메틸페닐)아세트산(381e)(20㎎, 53% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.16 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.11 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.08 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.88 (s, 1H), 8.31 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.95 - 7.81 (m, 2H), 7.69 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 - 7.08 (m, 3H), 6.86 - 6.77 (m, 1H), 5.99 - 5.84 (m, 1H), 4.17 - 3.90 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.55 - 3.42 (m, 2H), 3.18 - 2.77 (m, 2H), 2.69 (dd, J = 13.7, 6.7 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.12 - 2.01 (m, 1H), 1.97 - 1.69 (m, 2H), 1.67 - 1.42 (m, 2H); MS (ES+): 552.3 (M+1); (ES-): 550.2 (M-1).
반응식-382
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1'-(메톡시카보닐)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)-6-메틸페닐)아세트산(382b)의 제조
단계-1: 메틸 5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3-메틸페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(382a)의 제조
다이옥산/2-MeTHF(2㎖) 중 메틸 5-브로모-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3-메틸페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(381c)(220㎎, 0.426m㏖)로부터, 반응식-112의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(114a)(230㎎, 0.852m㏖), K3PO4(3M 수용액, 284㎕, 0.852m㏖), PCy3(47.8㎎, 0.170m㏖), XPhos(20.31㎎, 0.043m㏖), Pd2(dba)3(78㎎, 0.085m㏖)를 사용하고, 100℃에서 10시간 동안 가열해서 화합물 382a를 제조하여 방법-BV를 이용한 워크업 및 정제 후에, 메틸 5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3-메틸페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(382a)(90㎎, 36% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 580.3 (M+1).
단계-2: MeOH(1㎖) 및 THF(1㎖) 중 메틸 5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3-메틸페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(382a)(65㎎, 0.112m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 수산화리튬(1N 용액, 336㎕, 0.336m㏖)을 사용해서 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1'-(메톡시카보닐)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)-6-메틸페닐)아세트산(382b)화합물 382b를 제조하여 방법-BV를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1'-(메톡시카보닐)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)-6-메틸페닐)아세트산(382b)(53㎎, 86% 수율) HCl 염을 연한 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.41 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.05 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.20 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.94 - 7.79 (m, 2H), 7.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.47 - 7.35 (m, 2H), 7.20 - 7.07 (m, 2H), 6.96 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 6.6, 2.1 Hz, 1H), 5.99 - 5.79 (m, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 3.17 - 2.85 (m, 2H), 2.76 (dd, J = 13.7, 6.9 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.15 - 2.01 (m, 1H), 2.01 - 1.73 (m, 2H), 1.73 - 1.49 (m, 2H); MS (ES+): 552.3 (M+1); (ES-): 550.2 (M-1).
반응식-383
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1'-(아이소프로폭시카보닐)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)-6-메틸페닐)아세트산(383c)의 제조
단계-1: 아이소프로필 5-브로모-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3-메틸페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(383a)의 제조
THF(10㎖) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)-6-메틸페닐)아세테이트, TFA(381b)(572㎎, 0.999m㏖)로부터, 반응식-126의 단계-1에서 보고한 절차에 따라서, 중탄산나트륨(2498㎕, 5.00m㏖) 및 아이소프로필 카보노클로리데이트(1499㎕, 1.499m㏖)를 사용해서 화합물 383a를 제조하여 방법-P를 이용한 워크업 및 정제 후에, 아이소프로필 5-브로모-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3-메틸페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(383a)(0.47g, 86% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 566.1 (M+Na).
단계-2: 아이소프로필 5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3-메틸페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(383b)의 제조
다이옥산/2-MeTHF(2㎖) 중 아이소프로필 5-브로모-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3-메틸페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(383a)(230㎎, 0.422m㏖)로부터, 반응식-112의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(9h)(228㎎, 0.845m㏖), K3PO4(3M 수용액, 282㎕, 0.845m㏖), PCy3(47.4㎎, 0.169m㏖), XPhos(20.14㎎, 0.042m㏖), Pd2(dba)3(77㎎, 0.084m㏖)를 사용하고, 100℃에서 10시간 동안 가열해서 화합물 383b를 제조하여 방법-BV를 이용한 워크업 및 정제 후에, 아이소프로필 5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3-메틸페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(383b)(52㎎, 20.26% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 608.3 (M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1'-(아이소프로폭시카보닐)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)-6-메틸페닐)아세트산(383c)의 제조
MeOH(1㎖) 및 THF(1㎖) 중 아이소프로필 5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3-메틸페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(383b)(50㎎, 0.082m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 수산화리튬(1N 용액, 247㎕, 0.247m㏖)을 사용해서 화합물 383c를 제조하여 방법-BV를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1'-(아이소프로폭시카보닐)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)-6-메틸페닐)아세트산(383c)(25㎎, 52% 수율) HCl 염을 회백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.22 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.12 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.12 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.95 - 8.84 (m, 1H), 8.31 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.96 - 7.81 (m, 2H), 7.69 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 - 7.04 (m, 3H), 6.83 (dd, J = 7.2, 1.7 Hz, 1H), 5.96 - 5.85 (m, 1H), 4.85 - 4.74 (m, 1H), 4.16 - 3.83 (m, 2H), 3.62 - 3.40 (m, 2H), 3.15 - 2.77 (m, 2H), 2.75 - 2.60 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.13 - 1.98 (m, 1H), 1.97 - 1.34 (m, 4H), 1.21 (d, J = 6.2 Hz, 6H); MS (ES+): 580.3 (M+1); (ES-): 578.2 (M-1).
반응식-384
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1'-(아이소프로폭시카보닐)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)-6-메틸페닐)아세트산(384b)의 제조
단계-1: 아이소프로필 5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3-메틸페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(384a)의 제조
다이옥산/2-MeTHF(2㎖) 중 아이소프로필 5-브로모-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3-메틸페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(383a)(230㎎, 0.422m㏖)로부터, 반응식-112의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(114a)(228㎎, 0.845m㏖), K3PO4(3M 수용액, 282㎕, 0.845m㏖), PCy3(47.4㎎, 0.169m㏖), XPhos(20.14㎎, 0.042m㏖), Pd2(dba)3(77㎎, 0.084m㏖)를 사용하고, 100℃에서 10시간 동안 가열해서 화합물 384a를 제조하여 방법-BV를 이용한 워크업 및 정제 후에, 아이소프로필 5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3-메틸페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(384a)(121㎎, 47% 수율)를 연한 황색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 608.3 (M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1'-(아이소프로폭시카보닐)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)-6-메틸페닐)아세트산(384b)의 제조
MeOH(1㎖) 및 THF(1㎖) 중 아이소프로필 5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3-메틸페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(384a)(95㎎, 0.156m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 수산화리튬(1N 용액, 469㎕, 0.469m㏖)을 사용해서 화합물 384b를 제조하여, 방법-BV를 이용한 워크업 및 정제, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1'-(아이소프로폭시카보닐)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)-6-메틸페닐)아세트산(384b)(69㎎, 76% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.24 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.05 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.13 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.95 - 7.88 (m, 1H), 7.88 - 7.78 (m, 1H), 7.67 - 7.51 (m, 2H), 7.48 - 7.37 (m, 2H), 7.21 - 7.08 (m, 2H), 6.96 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.85 - 6.76 (m, 1H), 5.91 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.89 - 4.73 (m, 1H), 4.16 - 3.84 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.19 - 2.83 (m, 2H), 2.76 (dd, J = 13.8, 7.0 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.10 (dd, J = 13.7, 4.4 Hz, 1H), 2.01 - 1.49 (m, 4H), 1.21 (d, J = 6.2 Hz, 6H); MS (ES+): 580.3 (M+1); (ES-): 578.2 (M-1).
반응식-385
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1'-프로피온일-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세트산(385c), (+)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1'-프로피온일-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세트산(385d) 및 (-)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1'-프로피온일-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세트산(385e)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모-1'-프로피온일-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세테이트(385a)의 제조
DCM(10㎖) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세테이트(349a)(0.6g, 1.35m㏖)의 빙랭 용액에 트라이에틸아민(0.414㎖, 2.97m㏖), 프로피온일 클로라이드(0.153㎖, 1.755m㏖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 RT까지 5시간의 기간에 걸쳐 가온시켰다. 용매를 제거하였고, 얻어진 잔사를 방법-P를 사용하여 정제하여, 에틸 2-(2-((5-브로모-1'-프로피온일-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세테이트(385a)(0.4g, 59% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 500.1 (M+1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1'-프로피온일-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세테이트(385b)의 제조
다이옥산/2-MeTHF(2㎖) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1'-프로피온일-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세테이트(385a)(200㎎, 0.400m㏖)로부터, 반응식-112의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(114a)(216㎎, 0.799m㏖), K3PO4(3M 수용액, 266㎕, 0.799m㏖), PCy3(44.8㎎, 0.16m㏖), XPhos(19.05㎎, 0.04m㏖), Pd2(dba)3(73.2㎎, 0.08m㏖)를 사용하고, 100℃에서 10시간 동안 가열해서 화합물 385b를 제조하여 방법-BV를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1'-프로피온일-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세테이트(385b)(161㎎, 72% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 564.4 (M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1'-프로피온일-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세트산(385c)의 제조
MeOH(1.5㎖) 및 THF(1.5㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1'-프로피온일-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세테이트(385b)(140㎎, 0.248m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 수산화리튬(1N 용액, 745㎕, 0.745m㏖)을 사용해서 화합물 385c를 제조하여 방법-BV를 이용한 워크업 및 정제, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1'-프로피온일-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세트산(385c)(65㎎, 49% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 13.38 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.02 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.21 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.96 - 7.78 (m, 2H), 7.62 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 1H), 7.48 - 7.36 (m, 2H), 7.35 - 7.12 (m, 3H), 7.02 - 6.85 (m, 2H), 6.00 - 5.76 (m, 1H), 4.54 - 4.40 (m, 1H), 3.90 (t, J = 13.2 Hz, 1H), 3.45 (s, 2H), 3.16 (t, J = 13.1 Hz, 1H), 2.95 - 2.58 (m, 2H), 2.45 - 2.27 (m, 2H), 2.12 (dd, J = 13.6, 4.5 Hz, 1H), 2.04 - 1.46 (m, 4H), 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 3H); MS (ES+): 536.3 (M+1); (ES-): 534.2 (M-1).
단계-4: (+)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1'-프로피온일-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세트산(385d) 및 (-)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1'-프로피온일-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세트산(385e)의 제조
화합물 385d 및 385e는, 카이랄 HPLC[Diacel CHIRAL PAK- IA(250*30㎜, 5μ), 이동상 A: n-헥산 중 0.1% TFA, 이동상 B: DCM:MeOH(1:1), 등용매(A:B): 70:30, 유속: 30㎖/분]를 이용해서 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1'-프로피온일-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세트산(385c)의 정제에 의해, (+)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1'-프로피온일-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세트산, TFA 염(385d)을 백색 고체로서; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.11 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.12 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.97 - 7.80 (m, 2H), 7.63 - 7.49 (m, 2H), 7.49 - 7.37 (m, 2H), 7.35 - 7.16 (m, 3H), 7.02 - 6.84 (m, 2H), 6.00 - 5.91 (m, 1H), 4.57 - 4.41 (m, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.45 (s, 2H), 3.36 - 3.06 (m, 1H), 2.94 - 2.59 (m, 2H), 2.38 (s, 2H), 2.20 - 1.55 (m, 5H), 1.03 (t, J = 7.3 Hz, 3H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) δ -74.12; [α]D = +23.808 (C=0.25, MeOH); MS (ES+): 536.20 (M+1); 그리고 (-)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1'-프로피온일-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세트산, TFA 염(385e)을 백색 고체로서 제공함으로써 얻었다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.08 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.11 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.96 - 7.78 (m, 2H), 7.63 - 7.49 (m, 2H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.34 - 7.22 (m, 2H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 7.04 - 6.86 (m, 2H), 6.00 - 5.90 (m, 1H), 4.55 - 4.39 (m, 1H), 3.98 - 3.81 (m, 1H), 3.45 (s, 2H), 3.36 - 3.07 (m, 1H), 2.92 - 2.60 (m, 2H), 2.38 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.19 - 1.51 (m, 5H), 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 3H); [α]D = -22.448 (C=0.25, MeOH); MS (ES+): 536.20 (M+1).
반응식-386
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1'-프로피온일-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세트산(386b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1'-프로피온일-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세테이트(386a)의 제조
다이옥산/2-MeTHF(2㎖) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1'-프로피온일-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세테이트(385a)(200㎎, 0.4m㏖)로부터, 반응식-112의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(9h)(216㎎, 0.8m㏖), K3PO4(3M 수용액, 266㎕, 0.8m㏖), PCy3(44.8㎎, 0.16m㏖), XPhos(19.05㎎, 0.04m㏖) 및 Pd2(dba)3(73.2㎎, 0.08m㏖)를 사용하고, 100℃에서 10시간 동안 가열해서 화합물 386a를 제조하여 방법-F를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1'-프로피온일-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세테이트(386a)(43㎎, 19% 수율)를 맑은 겔로서 제공하였다; MS (ES+): 564.3 (M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1'-프로피온일-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세트산(386b)의 제조
MeOH(0.5㎖) 및 THF(0.5㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1'-프로피온일-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세테이트(386a)(40㎎, 0.071m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 수산화리튬(1N 용액, 213㎕, 0.213m㏖)을 사용해서 화합물 386b를 제조하여 방법-BV를 이용한 워크업 및 정제, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1'-프로피온일-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세트산(386b)(19㎎, 50% 수율) HCl 염을 회백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.17 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.06 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.11 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.89 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.95 - 7.84 (m, 2H), 7.69 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.15 (m, 4H), 7.00 - 6.87 (m, 1H), 6.01 - 5.91 (m, 1H), 4.58 - 4.36 (m, 1H), 3.98 - 3.77 (m, 1H), 3.47 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 3.20 - 3.03 (m, 1H), 2.89 - 2.57 (m, 2H), 2.44 - 2.29 (m, 2H), 2.20 - 2.04 (m, 1H), 2.00 - 1.46 (m, 4H), 1.03 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (ES+): 536.2 (M+1); (ES-): 534.2 (M-1).
반응식-387
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1'-프로피온일-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)-6-메틸페닐)아세트산(387c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모-1'-프로피온일-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)-6-메틸페닐)아세테이트(387a)의 제조
DCM(10㎖) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)-6-메틸페닐)아세테이트(381b)(0.57g, 1.243m㏖)로부터, 반응식-385의 단계-1에서 보고한 절차에 따라서, 트라이에틸아민(0.381㎖, 2.74m㏖) 및 프로피온일 클로라이드(0.141㎖, 1.617m㏖)를 사용해서 화합물 387a를 제조하여 방법-P를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-브로모-1'-프로피온일-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)-6-메틸페닐)아세테이트(387a)(0.45g, 70% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 514.2 (M+1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1'-프로피온일-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)-6-메틸페닐)아세테이트(387b)의 제조
다이옥산/2-MeTHF(2㎖) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1'-프로피온일-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)-6-메틸페닐)아세테이트(387a)(220㎎, 0.428m㏖)로부터, 반응식-112의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(114a)(231㎎, 0.855m㏖), K3PO4(3M 수용액, 285㎕, 0.855m㏖), PCy3(48㎎, 0.171m㏖), XPhos(20㎎, 0.043m㏖) 및 Pd2(dba)3(78㎎, 0.086m㏖)를 사용하고, 100℃에서 10시간 동안 가열해서 화합물 387b를 제조하여 방법-BV를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1'-프로피온일-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)-6-메틸페닐)아세테이트(387b)(55㎎, 22% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 578.3 (M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1'-프로피온일-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)-6-메틸페닐)아세트산(387c)의 제조
MeOH(1㎖) 및 THF(1㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1'-프로피온일-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)-6-메틸페닐)아세테이트(387b)(45㎎, 0.078m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 수산화리튬(1N 용액, 389㎕, 0.389m㏖)을 사용해서 화합물 387c를 제조하여 방법-BV를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1'-프로피온일-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)-6-메틸페닐)아세트산(387c)(23㎎, 54% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.20 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.01 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.07 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.94 - 7.78 (m, 2H), 7.61 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 2H), 7.20 - 7.08 (m, 2H), 6.97 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 6.3, 2.2 Hz, 1H), 5.97 - 5.87 (m, 1H), 4.54 - 4.37 (m, 1H), 3.89 (t, J = 13.9 Hz, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.29 - 3.06 (m, 1H), 2.90 - 2.59 (m, 2H), 2.44 - 2.29 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.18 - 2.04 (m, 1H), 2.02 - 1.42 (m, 4H), 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 3H); MS (ES+): 550.3 (M+1); (ES-): 548.3 (M-1).
반응식-388
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1'-프로피온일-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)-6-메틸페닐)아세트산(388b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1'-프로피온일-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)-6-메틸페닐)아세테이트(388a)의 제조
다이옥산/2-MeTHF(2㎖) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1'-프로피온일-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)-6-메틸페닐)아세테이트(387a)(220㎎, 0.428m㏖)로부터, 반응식-112의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(9h)(231㎎, 0.855m㏖), K3PO4(3M 수용액, 285㎕, 0.855m㏖), PCy3(48.0㎎, 0.171m㏖), XPhos(20.39㎎, 0.043m㏖), Pd2(dba)3(78㎎, 0.086m㏖)를 사용하고, 100℃에서 10시간 동안 가열해서 화합물 388a를 제조하여 방법-F 다음에 방법-BV를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1'-프로피온일-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)-6-메틸페닐)아세테이트(388a)(50㎎, 20% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 578.3 (M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1'-프로피온일-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)-6-메틸페닐)아세트산(388b)의 제조
MeOH(1㎖) 및 THF(1㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1'-프로피온일-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)-6-메틸페닐)아세테이트(388a)(40㎎, 0.069m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 수산화리튬(1N 용액, 346㎕, 0.346m㏖)을 사용해서 화합물 388b를 제조하여, 방법-BV를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1'-프로피온일-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)-6-메틸페닐)아세트산(388b)(25㎎, 66% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.22 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.01 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.10 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.89 (s, 1H), 8.31 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.96 - 7.83 (m, 2H), 7.69 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 - 7.12 (m, 3H), 6.83 (dd, J = 6.8, 1.9 Hz, 1H), 5.93 (dd, J = 6.8, 4.0 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 3.88 (t, J = 16.0 Hz, 1H), 3.61 - 3.41 (m, 2H), 3.28 - 3.02 (m, 1H), 2.88 - 2.57 (m, 2H), 2.44 - 2.29 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.18 - 2.02 (m, 1H), 2.01 - 1.40 (m, 4H), 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 3H); MS (ES+): 550.3 (M+1); (ES-): 548.3 (M-1).
반응식-389
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1'-(아이소뷰톡시카보닐)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세트산(389c)의 제조
단계-1: 아이소뷰틸 5-브로모-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(389a)의 제조
THF(10㎖) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세테이트, TFA(349a)(0.56g, 1.003m㏖)로부터, 반응식-126의 단계-1에서 보고한 절차에 따라서, 중탄산나트륨(2.507㎖, 5.01m㏖) 및 아이소뷰틸 카보노클로리데이트(0.205g, 1.504m㏖)를 사용해서 화합물 389a를 제조하여 방법-P를 이용한 워크업 및 정제 후에, 아이소뷰틸 5-브로모-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(389a)(0.49g, 90% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 566.1 (M+Na).
단계-2: 아이소뷰틸 5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(389b)의 제조
다이옥산/2-MeTHF(2㎖) 중 아이소뷰틸 5-브로모-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(389a)(220㎎, 0.404m㏖)로부터, 반응식-112의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(9h)(218㎎, 0.808m㏖), K3PO4(3M 수용액, 269㎕, 0.808m㏖), PCy3(45.3㎎, 0.162m㏖), XPhos(19.26㎎, 0.040m㏖), Pd2(dba)3(74.0㎎, 0.081m㏖)을 사용하고, 100℃에서 10시간 동안 가열해서 화합물 389b를 제조하여 방법-F 다음에 방법-BV를 이용한 워크업 및 정제 후에, 아이소뷰틸 5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(389b)(65㎎, 27% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 608.3 (M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1'-(아이소뷰톡시카보닐)-2,3-다이하이드로스피로 [인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세트산(389c)의 제조
MeOH(0.6㎖) 및 THF(0.6㎖) 중 아이소뷰틸 5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(389b)(60㎎, 0.099m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 수산화리튬(1N 용액, 296㎕, 0.296m㏖)을 사용해서 화합물 389c를 제조하여 방법-BV를 이용한 워크업 및 정제, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1'-(아이소뷰톡시카보닐)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세트산(389c)(15㎎, 26% 수율) HCl 염을 회백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.11 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.07 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.04 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.88 (s, 1H), 8.31 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.95 - 7.82 (m, 2H), 7.69 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.17 (m, 4H), 6.98 - 6.85 (m, 1H), 6.01 - 5.86 (m, 1H), 4.04 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 3.82 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.47 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 3.19 - 2.82 (m, 2H), 2.82 - 2.66 (m, 1H), 2.09 (dd, J = 13.6, 4.2 Hz, 1H), 1.99 - 1.72 (m, 3H), 1.70 - 1.45 (m, 2H), 0.92 (d, J = 6.7 Hz, 6H); MS (ES+): 580.3 (M+1); (ES-): 578.2 (M-1).
반응식-390
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1'-(아이소뷰톡시카보닐)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세트산(390b)의 제조
단계-1: 아이소뷰틸 5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(390a)의 제조
다이옥산/2-MeTHF(2㎖) 중 아이소뷰틸 5-브로모-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(389a)(220㎎, 0.404m㏖)로부터, 반응식-112의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(114a)(218㎎, 0.808m㏖), K3PO4(3M 수용액, 269㎕, 0.808m㏖), PCy3(45.3㎎, 0.162m㏖), XPhos(19.26㎎, 0.04m㏖) 및 Pd2(dba)3(74㎎, 0.081m㏖)를 사용하여, 100℃에서 10시간 동안 가열해서 화합물 390a를 제조하여 방법-F 다음에 방법-BV를 이용한 워크업 및 정제 후에, 아이소뷰틸 5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(390a)(140㎎, 57% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 608.3 (M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1'-(아이소뷰톡시카보닐)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세트산(390b)의 제조
MeOH(2㎖) 및 THF(2㎖) 중 아이소뷰틸 5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(390a)(120㎎, 0.197m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 수산화리튬(1N 용액, 987㎕, 0.987m㏖)를 사용해서 화합물 390b를 제조하여 방법-BV를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1'-(아이소뷰톡시카보닐)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세트산(390b)(54㎎, 47% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.03 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 11.97 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 8.97 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.94 - 7.77 (m, 2H), 7.60 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.37 (m, 2H), 7.34 - 7.22 (m, 2H), 7.19 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.00 - 6.86 (m, 2H), 5.94 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.19 - 3.93 (m, 2H), 3.82 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.21 - 2.88 (m, 2H), 2.81 (dd, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H), 2.10 (dd, J = 13.6, 4.5 Hz, 1H), 2.01 - 1.75 (m, 3H), 1.72 - 1.53 (m, 2H), 0.92 (d, J = 6.7 Hz, 6H); MS (ES+):580.3 (M+1); (ES-): 578.2 (M-1).
반응식-391
2-(2-((5'-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로헥산-1,1'-인덴]-3'-일)옥시)페닐)아세트산(391b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5'-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로헥산-1,1'-인덴]-3'-일)옥시)페닐)아세테이트(391a)의 제조
다이옥산/2-MeTHF(2㎖) 중 에틸 2-(2-((5'-브로모-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로헥산-1,1'-인덴]-3'-일)옥시)페닐)아세테이트(376d)(120㎎, 0.271m㏖)로부터, 반응식-112의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(9h)(146㎎, 0.541m㏖), K3PO4(3M 수용액, 180㎕, 0.541m㏖), PCy3(30.4㎎, 0.108m㏖), XPhos(25.8㎎, 0.054m㏖), Pd2(dba)3(49.6㎎, 0.054m㏖)를 사용하고 100℃에서 10시간 동안 가열해서 화합물 391a를 제조하여, 방법-U를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5'-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로헥산-1,1'-인덴]-3'-일)옥시)페닐)아세테이트(391a)(62㎎, 45% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 507.3 (M+1); (ES-): 505.2 (M-1).
단계-2: 2-(2-((5'-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로헥산-1,1'-인덴]-3'-일)옥시)페닐)아세트산(391b)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((5'-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로헥산-1,1'-인덴]-3'-일)옥시)페닐)아세테이트(391a)(62㎎, 0.122m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 수산화리튬(19.44㎎, 0.812m㏖)을 사용해서 화합물 391b를 제조하여, 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5'-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로헥산-1,1'-인덴]-3'-일)옥시)페닐)아세트산(391b)(28㎎, 22% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.76 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.16 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.90 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.86 - 7.81 (m, 1H), 7.70 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 - 7.17 (m, 4H), 6.98 - 6.86 (m, 1H), 5.96 - 5.80 (m, 1H), 3.48 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 2.68 (dd, J = 13.7, 7.1 Hz, 1H), 1.96 (dd, J = 13.7, 4.5 Hz, 1H), 1.78 - 1.49 (m, 8H), 1.42 - 1.22 (m, 2H); MS (ES+): 479.2 (M+1); (ES-): 477.3 (M-1).
반응식-392
(S)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1'-(tert-뷰톡시카보닐)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세트산(392f)의 제조
단계-1: tert-뷰틸 (R)-5-브로모-3-하이드록시-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(392c)의 제조
화합물 392c를 다음과 같이, 문헌[Synlett (2009), (15), 2521-2523]에서 Nakamura, Yuji; Jojima, Takaaki; Suzuki, Chie; Miyazaki, Shojiro; 및 Nishi, Takahide에 의해 보고한 절차에 따라서 제조하였다.　무수 THF(10㎖) 중 (S)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘(392b)(0.146g, 0.526m㏖; CAS#: 112022-81-8)의 용액에 RT에서 THF(2㎖) 중 tert-뷰틸 5-브로모-3-옥소-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(392a)(2g, 5.26m㏖; CAS # 1160247-30-2) 다음에 BH3.THF(THF 중 1.0M 용액; 3.16㎖, 3.16m㏖)를 첨가하고, 30분 동안 RT에서 교반하였다. 차가운 MeOH 및 물(10㎖, 1:4, v/v)로 반응을 중단시키고, EtOAc(3×)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고 나서, 여과 후 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 방법-J를 사용해서 정제하여 tert-뷰틸 (R)-5-브로모-3-하이드록시-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(392c)(1.2g, 60% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.46 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.46 - 5.33 (m, 1H), 5.17 - 5.04 (m, 1H), 4.07 - 3.86 (m, 2H), 3.06 - 2.80 (m, 2H), 1.93 - 1.78 (m, 1H), 1.77 - 1.65 (m, 1H), 1.60 - 1.46 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.41 - 1.29 (m, 2H); [α]D = -12.8 [MeOH, 0.25].
단계-2: (S)-tert-뷰틸 5-브로모-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(392d)의 제조
DCM(30㎖) 중 tert-뷰틸 (R)-5-브로모-3-하이드록시-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(392c)(1.18g, 3.09m㏖)로부터, 반응식-2의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, PPh3(0.891g, 3.40m㏖), 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(2b)(0.612g, 3.40m㏖) 및 DCM(60㎖) 중 DCAD(1.247g, 3.40m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 392d를 제조하여 방법-V를 이용한 워크업 및 정제 후에, (S)-tert-뷰틸 5-브로모-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(392d)(758㎎, 45% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 566.2 및 568.2 (M+Na); (ES-) 542.1 및 544.1 (M-1); [α]D = +53.585 [MeOH, 0.265].
단계-3: (S)-tert-뷰틸 5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(392e)의 제조
다이옥산/2-MeTHF(2㎖) 중 (S)-tert-뷰틸 5-브로모-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(392d)(100㎎, 0.184m㏖)로부터, 반응식-112의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(114a)(99㎎, 0.367m㏖), K3PO4(3M 수용액, 122㎕, 0.367m㏖), PCy3(20.60㎎, 0.073m㏖), XPhos(17.51㎎, 0.037m㏖), Pd2(dba)3(33.6㎎, 0.037m㏖)를 사용하고 100℃에서 10시간 동안 가열해서 화합물 392e를 제조하여, 방법-U를 이용한 워크업 및 정제 후에, (S)-tert-뷰틸 5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(392e)(76㎎, 68% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 608.3 (M+1); (ES-): 606.3 (M-1).
단계-4: (S)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1'-(tert-뷰톡시카보닐)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세트산(392f)의 제조
THF(3㎖) 중 (S)-tert-뷰틸 5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(392e)(76㎎, 0.125m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 수산화리튬(13.19㎎, 0.551m㏖)을 사용해서 화합물 392f를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, (S)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1'-(tert-뷰톡시카보닐)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세트산(392f)(49㎎, 46% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.32 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.04 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.14 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.94 - 7.87 (m, 1H), 7.83 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 2H), 7.33 - 7.24 (m, 2H), 7.22 - 7.14 (m, 1H), 7.00 - 6.87 (m, 2H), 5.98 - 5.88 (m, 1H), 4.11 - 3.87 (m, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.12 - 2.72 (m, 3H), 2.14 - 2.01 (m, 1H), 1.97 - 1.86 (m, 1H), 1.83 - 1.72 (m, 1H), 1.71 - 1.62 (m, 1H), 1.62 - 1.53 (m, 1H), 1.43 (s, 9H); MS (ES+): 580.3 (M+1); (ES-): 578.3 (M-1); [α]D = +21.176 [MeOH, 0.255].
반응식-393
(S)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1'-(tert-뷰톡시카보닐)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세트산(393b)의 제조
단계-1: (S)-tert-뷰틸 5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(393a)의 제조
다이옥산/2-MeTHF(2㎖) 중 (S)-tert-뷰틸 5-브로모-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(392d)(100㎎, 0.184m㏖)로부터, 반응식-112의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(9h)(99㎎, 0.367m㏖), K3PO4(3M 수용액, 122㎕, 0.367m㏖), PCy3(21㎎, 0.073m㏖), XPhos(9㎎, 0.018m㏖), Pd2(dba)3(34㎎, 0.037m㏖)를 사용하고 100℃에서 10시간 동안 가열해서 화합물 393a를 제조하여, 방법-U를 이용한 워크업 및 정제 후에, (S)-tert-뷰틸 5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(393a)(66㎎, 59% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 608.4 (M+1); (ES-): 606.3 (M-1).
단계-2: (S)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1'-(tert-뷰톡시카보닐)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세트산(393b)의 제조
THF(3㎖) 중 (S)-tert-뷰틸 5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(393a)(66㎎, 0.109m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 수산화리튬(13.19㎎, 0.551m㏖)을 사용해서 화합물 393b를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, (S)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1'-(tert-뷰톡시카보닐)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세트산(393b)(33㎎, 31% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.29 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.12 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.14 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.90 (s, 1H), 8.32 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.96 - 7.83 (m, 2H), 7.74 - 7.66 (m, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.17 (m, 4H), 6.99 - 6.88 (m, 1H), 6.00 - 5.88 (m, 1H), 4.10 - 3.88 (m, 2H), 3.48 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 3.11 - 2.81 (m, 2H), 2.81 - 2.70 (m, 1H), 2.07 (dd, J = 13.7, 4.2 Hz, 1H), 1.95 - 1.71 (m, 2H), 1.68 - 1.50 (m, 2H), 1.44 (s, 9H); MS (ES+): 580.3 (M+1); (ES-): 578.3 (M-1); [α]D = +80.0 [MeOH, 0.255].
반응식-394
(R)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1'-(tert-뷰톡시카보닐)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세트산(394e)의 제조
단계-1: (S)-tert-뷰틸 5-브로모-3-하이드록시-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(394b)의 제조
반응식-392의 단계-1에 기재한 바와 같이　문헌[Synlett　(2009),　(15),　2521-2523]에서 Nakamura, Yuji; Jojima, Takaaki; Suzuki, Chie; Miyazaki, Shojiro; 및 Nishi, Takahide에 의해 보고한 절차에 따라서, THF(2㎖) 중 tert-뷰틸 5-브로모-3-옥소-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(392a)(2g, 5.26m㏖)로부터 무수 THF(20㎖) 중 (R)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘(394a)(1.458g, 5.26m㏖; CAS#: 112022-83-0) 및 BH3.THF(THF 중 1.0M 용액; 3.16㎖, 3.16m㏖)을 사용해서 화합물 394b를 제조하여, 방법-J를 이용한 워크업 및 정제 후에, (S)-tert-뷰틸 5-브로모-3-하이드록시-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(394b)(1.3g, 65% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.50 - 7.36 (m, 2H), 7.21 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 5.48 - 5.32 (m, 1H), 5.14 - 5.00 (m, 1H), 4.05 - 3.80 (m, 2H), 3.05 - 2.72 (m, 2H), 1.91 - 1.76 (m, 1H), 1.75 - 1.64 (m, 1H), 1.55 - 1.31 (m, 13H); [α]D = +13.091 [MeOH, 0.275].
단계-2: (R)-tert-뷰틸 5-브로모-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(394c)의 제조
DCM(30㎖) 중 (S)-tert-뷰틸 5-브로모-3-하이드록시-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(394b)(1.1g, 2.88m㏖)로부터, 반응식-2의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, PPh3(0.830g, 3.17m㏖), 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(2b)(0.570g, 3.17m㏖) 및 DCM(60㎖) 중 DCAD(1.162g, 3.17m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 394c를 제조하여 방법-V를 이용한 워크업 및 정제 후에, (R)-tert-뷰틸 5-브로모-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(394c)(601㎎, 1.104m㏖, 38.4% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 566.2 및 568.1 (M+Na); (ES-): 542.1 및 544.1 (M-1); [α]D = -62.857 [MeOH, 0.245].
단계-3: (R)-tert-뷰틸 5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(394d)의 제조
다이옥산/2-MeTHF(2㎖) 중 (R)-tert-뷰틸 5-브로모-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(394c)(100㎎, 0.184m㏖)로부터, 반응식-112의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(114a)(99㎎, 0.367m㏖), K3PO4(3M 수용액, 122㎕, 0.367m㏖), PCy3(21㎎, 0.073m㏖), XPhos(18㎎, 0.037m㏖) 및 Pd2(dba)3(34㎎, 0.037m㏖)를 사용하고 100℃에서 10시간 동안 가열해서 화합물 394d를 제조하여 방법-U를 이용한 워크업 및 정제 후에, (R)-tert-뷰틸 5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(394d)(80㎎, 72% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 608.3 (M+1); (ES-): 606.3 (M-1).
단계-4: (R)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1'-(tert-뷰톡시카보닐)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세트산(394e)의 제조
THF(3㎖) 중 (R)-tert-뷰틸 5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(394d)(80㎎, 0.132m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 수산화리튬(13.19㎎, 0.551m㏖)을 사용해서 화합물 394e를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, (R)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1'-(tert-뷰톡시카보닐)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세트산(394e)(51㎎, 48% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.29 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.04 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.13 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 7.87 - 7.79 (m, 1H), 7.61 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 2H), 7.31 - 7.24 (m, 2H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 6.96 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.94 - 6.86 (m, 1H), 6.06 - 5.83 (m, 1H), 4.11 - 3.87 (m, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.12 - 2.72 (m, 3H), 2.15 - 2.02 (m, 1H), 1.98 - 1.86 (m, 1H), 1.85 - 1.72 (m, 1H), 1.72 - 1.63 (m, 1H), 1.63 - 1.52 (m, 1H), 1.43 (s, 9H); MS (ES+): 580.3 (M+1); (ES-): 578.3 (M-1); [α]D = -28.462 [MeOH, 0.26].
반응식-395
(R)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1'-(tert-뷰톡시카보닐)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세트산(395b)의 제조
단계-1: (R)-tert-뷰틸 5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(395a)의 제조
다이옥산/2-MeTHF(2㎖) 중 (R)-tert-뷰틸 5-브로모-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(394c)(100㎎, 0.184m㏖)로부터, 반응식-112의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(9h)(99㎎, 0.367m㏖), K3PO4(3M 수용액, 122㎕, 0.367m㏖), PCy3(21㎎, 0.073m㏖), XPhos(18㎎, 0.037m㏖), Pd2(dba)3(34㎎, 0.037m㏖)를 사용하고 100℃에서 10시간 동안 가열해서 화합물 395a를 제조하여 방법-U를 이용한 워크업 및 정제 후에, (R)-tert-뷰틸 5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(395a)(63㎎, 56% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 608.3 (M+1); (ES-): 606.3 (M-1).
단계-2: (R)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1'-(tert-뷰톡시카보닐)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세트산(395b)의 제조
THF(3㎖) 중 (R)-tert-뷰틸 5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(395a)(63㎎, 0.104m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 수산화리튬(13㎎, 0.551m㏖)을 사용해서 화합물 395b를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, (R)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1'-(tert-뷰톡시카보닐)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세트산(395b)(27㎎, 25% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.27 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.11 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.13 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.89 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.94 - 7.83 (m, 2H), 7.69 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.16 (m, 4H), 6.97 - 6.86 (m, 1H), 5.98 - 5.89 (m, 1H), 4.11 - 3.88 (m, 2H), 3.47 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 3.12 - 2.81 (m, 2H), 2.80 - 2.67 (m, 1H), 2.11 - 2.01 (m, 1H), 1.94 - 1.72 (m, 2H), 1.66 - 1.49 (m, 2H), 1.43 (s, 9H); MS (ES+): 580.3 (M+1); (ES-): 578.4 (M-1); [α]D = -98.462 [MeOH, 0.26].
반응식-396
(S)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1'-(메톡시카보닐)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세트산(396d)의 제조
단계-1: (S)-에틸 2-(2-((5-브로모-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세테이트(396a)의 제조
DCM(5㎖) 중 (S)-tert-뷰틸 5-브로모-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(392d)(500㎎, 0.918m㏖)로부터, 반응식-9의 단계-4에서 보고한 절차에 따라서, TFA(707㎕, 9.18m㏖)를 사용해서 화합물 396a를 제조하여, 워크업 후에 (S)-에틸 2-(2-((5-브로모-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세테이트(396a)(400㎎, 0.900m㏖)를 제공하였으며, 이를 추가 정제 없이 그대로 사용하였다; MS (ES+): 444.1 및 446.1 (M+1); (ES-): 442.2 및 444.2 (M-1).
단계-2: (S)-메틸 5-브로모-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(396b)의 제조
THF(10㎖) 중 (S)-에틸 2-(2-((5-브로모-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세테이트, TFA(396a)(400㎎, 0.716m㏖)로부터, 반응식-126의 단계-1에서 보고한 절차에 따라서, 중탄산나트륨(1791㎕, 3.58m㏖) 및 메틸 카보노클로리데이트(83㎕, 1.075m㏖)를 사용해서 화합물 396b를 제조하여 방법-P를 이용한 워크업 및 정제 후에, (S)-메틸 5-브로모-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(396b)(350㎎, 97% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 524.2 및 526.1 (M+Na).
단계-3: (S)-메틸 5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(396c)의 제조
다이옥산/2-MeTHF(2㎖) 중 (S)-메틸 5-브로모-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(396b)(100㎎, 0.199m㏖)로부터, 반응식-112의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(114a)(108㎎, 0.398m㏖), K3PO4(3M 수용액, 133㎕, 0.398m㏖), PCy3(22㎎, 0.08m㏖), XPhos(19㎎, 0.04m㏖) 및 Pd2(dba)3(37㎎, 0.04m㏖)를 사용하고 100℃에서 10시간 동안 가열해서 화합물 396c를 제조하여 방법-U를 이용한 워크업 및 정제 후에, (S)-메틸 5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(396c)(60㎎, 53% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 566.3 (M+1).
단계-4: (S)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1'-(메톡시카보닐)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세트산(396d)
THF(3㎖) 중 (S)-메틸 5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(396c)(60㎎, 0.106m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 수산화리튬(14.30㎎, 0.597m㏖)을 사용해서 화합물 396d를 제조하여, 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, (S)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1'-(메톡시카보닐)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세트산(396d)(35㎎, 33% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ13.27 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.00 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.14 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.95 - 7.88 (m, 1H), 7.88 - 7.78 (m, 1H), 7.61 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.32 - 7.24 (m, 2H), 7.22 - 7.14 (m, 1H), 7.00 - 6.93 (m, 1H), 6.93 - 6.85 (m, 1H), 5.94 (dd, J = 6.8, 4.5 Hz, 1H), 4.14 - 3.92 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.44 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 3.18 - 2.88 (m, 2H), 2.80 (dd, J = 13.7, 6.9 Hz, 1H), 2.10 (dd, J = 13.7, 4.5 Hz, 1H), 2.00 - 1.74 (m, 2H), 1.74 - 1.49 (m, 2H); MS (ES+) 538.2 (M+1); (ES-) 536.3 (M-1); [α]D = +50.4 [MeOH, 0.25].
반응식-397
(S)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1'-(메톡시카보닐)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세트산(397b)의 제조
단계-1: (S)-메틸 5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(397a)의 제조
다이옥산/2-MeTHF(2㎖) 중 (S)-메틸 5-브로모-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(396b)(100㎎, 0.2m㏖)로부터, 반응식-112의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(9h)(108㎎, 0.398m㏖), K3PO4(3M 수용액, 133㎕, 0.398m㏖), PCy3(22㎎, 0.08m㏖), XPhos(10㎎, 0.02m㏖), Pd2(dba)3(36.5㎎, 0.04m㏖)를 사용하고 100℃에서 10시간 동안 가열해서 화합물 397a를 제조하여, 방법-U를 이용한 워크업 및 정제 후에, (S)-메틸 5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(397a)(63㎎, 56% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 566.3 (M+1); (ES-): 564.2 (M-1).
단계-2: (S)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1'-(메톡시카보닐)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세트산(397b)의 제조
THF(3㎖) 중 (S)-메틸 5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(397a)(63㎎, 0.111m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 수산화리튬(14.30㎎, 0.597m㏖)를 사용해서 화합물 397b를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, (S)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1'-(메톡시카보닐)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세트산(397b)(38㎎, 36% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.23 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.08 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.11 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.89 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.94 - 7.84 (m, 2H), 7.69 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.19 (m, 4H), 6.98 - 6.88 (m, 1H), 5.95 (dd, J = 6.8, 4.1 Hz, 1H), 4.12 - 3.93 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.47 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 3.15 - 2.82 (m, 2H), 2.74 (dd, J = 13.8, 6.8 Hz, 1H), 2.08 (dd, J = 13.7, 4.2 Hz, 1H), 1.98 - 1.74 (m, 2H), 1.71 - 1.47 (m, 2H); MS (ES+): 538.2 (M+1); (ES-): 536.2 (M-1); [α]D = +89.6 [MeOH, 0.25].
반응식-398
(R)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1'-(메톡시카보닐)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세트산(398d)의 제조
단계-1: (R)-에틸 2-(2-((5-브로모-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세테이트(398a)의 제조
반응식-9의 단계-4에서 보고한 절차에 따라서, DCM(5㎖) 중 (R)-tert-뷰틸 5-브로모-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(394c)(450㎎, 0.826m㏖)로부터 TFA(637㎕, 8.26m㏖)를 사용하고, RT에서 2시간 동안 교반하여 화합물 398a를 제조하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 (R)-에틸 2-(2-((5-브로모-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세테이트(398a)(360㎎, 98% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였으며, 이를 추가 정제 없이 그대로 사용하였다; MS (ES+): 444.1 및 446.1 (M+1); (ES-): 442.2 및 444.1 (M-1).
단계-2: (R)-메틸 5-브로모-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(398b)의 제조
THF(10㎖) 중 (R)-에틸 2-(2-((5-브로모-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세테이트, TFA(398a)(400㎎, 0.716m㏖)로부터, 반응식-126의 단계-1에서 보고한 절차에 따라서, 중탄산나트륨(1791㎕, 3.58m㏖) 및 메틸 카보노클로리데이트(83㎕, 1.075m㏖)를 사용해서 화합물 398b를 제조하여, 방법-P를 이용한 워크업 및 정제 후에, (R)-메틸 5-브로모-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(398b)(230㎎, 64% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 524.2 및 526.1 (M+Na).
단계-3: (R)-메틸 5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(398c)의 제조
다이옥산/2-MeTHF(2㎖) 중 (R)-메틸 5-브로모-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(398b)(100㎎, 0.199m㏖)로부터, 반응식-112의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(114a)(108㎎, 0.398m㏖), K3PO4(3M 수용액, 133㎕, 0.398m㏖), PCy3(22.33㎎, 0.080m㏖), XPhos(18.98㎎, 0.040m㏖), Pd2(dba)3(36.5㎎, 0.040m㏖)를 사용하고 100℃에서 10시간 동안 가열하여 화합물 398c를 제조하여, 방법-U를 이용한 워크업 및 정제 후에, (R)-메틸 5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(398c)(65㎎, 58% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 566.3 (M+1); [α]D = -38.82 [MeOH, 0.17].
단계-4: (R)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1'-(메톡시카보닐)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세트산(398d)의 제조
반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, THF(3㎖) 중 (R)-메틸 5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(398c)(65㎎, 0.115m㏖)로부터 물(1㎖) 중 수산화리튬(14.30㎎, 0.597m㏖)을 사용해서 화합물 398d를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, (R)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1'-(메톡시카보닐)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세트산(398d)(44㎎, 41% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ13.29 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.00 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.14 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.96 - 7.88 (m, 1H), 7.88 - 7.77 (m, 1H), 7.61 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 2H), 7.32 - 7.23 (m, 2H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 6.96 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.93 - 6.87 (m, 1H), 6.00 - 5.89 (m, 1H), 4.20 - 3.93 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.44 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 3.19 - 2.87 (m, 2H), 2.80 (dd, J = 13.7, 6.9 Hz, 1H), 2.10 (dd, J = 13.7, 4.5 Hz, 1H), 2.00 - 1.73 (m, 2H), 1.73 - 1.53 (m, 2H); MS (ES+): 538.2 (M+1); (ES-): 536.3 (M-1); [α]D = -34.62 [MeOH, 0.26].
반응식-399
(R)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1'-(메톡시카보닐)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세트산(399b)의 제조
단계-1: (R)-메틸 5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(399a)의 제조
반응식-112의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, 다이옥산/2-MeTHF(2㎖) 중 (R)-메틸 5-브로모-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(398b)(100㎎, 0.199m㏖)로부터 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(9h)(108㎎, 0.398m㏖), K3PO4(3M 수용액, 133㎕, 0.398m㏖), PCy3(22.33㎎, 0.080m㏖), XPhos(18.98㎎, 0.040m㏖), Pd2(dba)3(36.5㎎, 0.04m㏖)를 사용하고 100℃에서 10시간 동안 가열하여, 화합물 399a를 제조하여 방법-U를 이용한 워크업 및 정제 후에, (R)-메틸 5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(399a)(63㎎, 56% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 566.3 (M+1); [α]D = -93.6 [MeOH, 0.25].
단계-2: (R)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1'-(메톡시카보닐)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세트산(399b)의 제조
THF(3㎖) 중 (R)-메틸 5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(399a)(63㎎, 0.111m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 수산화리튬(14.30㎎, 0.597m㏖)를 사용해서 화합물 399b를 제조하여, 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, (R)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1'-(메톡시카보닐)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세트산(399b)(33㎎, 31% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.28 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.08 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.13 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.89 (s, 1H), 8.31 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.95 - 7.83 (m, 2H), 7.69 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.37 - 7.16 (m, 4H), 7.02 - 6.85 (m, 1H), 6.04 - 5.80 (m, 1H), 4.12 - 3.93 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.47 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 3.15 - 2.82 (m, 2H), 2.80 - 2.66 (m, 1H), 2.08 (dd, J = 13.6, 4.3 Hz, 1H), 1.95 - 1.71 (m, 2H), 1.69 - 1.46 (m, 2H); MS (ES+): 538.2 (M+1); (ES-): 536.2 (M-1); [α]D = -106.4 [MeOH, 0.25].
반응식-400
2-(2-((5'-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)스피로[사이클로펜탄-1,1'-인덴]-3'-일)메톡시)페닐)아세트산(400f)의 제조
단계-1: 5'-브로모-3'-메틸-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로펜탄-1,1'-인덴]-3'-올(400a)의 제조
메틸마그네슘 브로마이드(THF 중 1M; 15.09㎖, 15.09m㏖)의 용액에 THF(10ml) 중 5'-브로모스피로[사이클로펜탄-1,1'-인덴]-3'(2'H)-온(354b)(2g, 7.54m㏖)을 RT에서 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수욕에서 냉각시키고, NH4Cl(sat.)(30㎖)을 이용해서 조심해서 반응을 중단시키고, EtOAc(3×)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고 나서, 여과 후 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 방법-J를 사용해서 정제하여 5'-브로모-3'-메틸-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로펜탄-1,1'-인덴]-3'-올(400a)(1.8g, 85% 수율)을 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.47 - 7.39 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 2.14 - 1.98 (m, 2H), 1.89 - 1.77 (m, 4H), 1.77 - 1.65 (m, 4H), 1.47 (s, 3H).
단계-2: 5'-브로모-3'-메틸스피로[사이클로펜탄-1,1'-인덴](400b)의 제조
DCM(10㎖) 중 5'-브로모-3'-메틸-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로펜탄-1,1'-인덴]-3'-올(400a)(1.8g, 6.40m㏖)의 용액에 TsOH(0.061g, 0.320m㏖)를 RT에서 첨가하고, 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액, 염수로 세척하고, 건조시키고 나서, 여과 후 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를, 방법-J를 사용해서 정제하여, 5'-브로모-3'-메틸스피로[사이클로펜탄-1,1'-인덴](400b)(1.35g, 80% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 2H), 6.32 - 6.25 (m, 1H), 2.04 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 2.00 - 1.77 (m, 6H), 1.75 - 1.64 (m, 2H).
단계-3: 5'-브로모-3'-(브로모메틸)스피로[사이클로펜탄-1,1'-인덴](400c)의 제조
카본 테트라클로라이드(10㎖) 중 5'-브로모-3'-메틸스피로[사이클로펜탄-1,1'-인덴](400b)(500㎎, 1.900m㏖)로부터, 반응식-231의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, NBS(338㎎, 1.900m㏖) 및 벤조일 퍼옥사이드(46.0㎎, 0.190m㏖)를 사용해서 화합물 400c를 제조하여 방법-J를 이용한 워크업 및 정제 후에, 5'-브로모-3'-(브로모메틸)스피로[사이클로펜탄-1,1'-인덴](400c)(200㎎, 31% 수율)을 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.58 - 7.54 (m, 1H), 7.46 - 7.34 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 2.01 - 1.84 (m, 6H), 1.78 - 1.66 (m, 2H).
단계-4: 에틸 2-(2-((5'-브로모스피로[사이클로펜탄-1,1'-인덴]-3'-일)메톡시)페닐)아세테이트(400d)의 제조
DMF(2㎖) 중 5'-브로모-3'-(브로모메틸)스피로[사이클로펜탄-1,1'-인덴](400c)(200㎎, 0.585m㏖)로부터, 반응식-106의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(2b)(105㎎, 0.585m㏖), K2CO3(162㎎, 1.169m㏖)를 사용하고 60℃에서 1시간 동안 교반하여 화합물 400d를 제조하여 방법-J를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5'-브로모스피로[사이클로펜탄-1,1'-인덴]-3'-일)메톡시)페닐)아세테이트(400d)(90㎎, 35% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.52 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 6.96 - 6.88 (m, 1H), 6.65 - 6.60 (m, 1H), 5.02 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 3.99 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.07 - 1.81 (m, 6H), 1.81 - 1.68 (m, 2H), 1.05 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계-5: 에틸 2-(2-((5'-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)스피로[사이클로펜탄-1,1'-인덴]-3'-일)메톡시)페닐)아세테이트(400e)의 제조
다이옥산/2-MeTHF(2㎖) 중 에틸 2-(2-((5'-브로모스피로[사이클로펜탄-1,1'-인덴]-3'-일)메톡시)페닐)아세테이트(400d)(90㎎, 0.204m㏖)로부터, 반응식-112의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(114a)(110㎎, 0.408m㏖), K3PO4(3M 수용액, 136㎕, 0.408m㏖), PCy3(22.87㎎, 0.082m㏖), XPhos(19.44㎎, 0.041m㏖), Pd2(dba)3(37.3㎎, 0.041m㏖)를 사용하고 100℃에서 10시간 동안 가열하여 화합물 400e를 제조하여, 방법-U를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5'-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)스피로[사이클로펜탄-1,1'-인덴]-3'-일)메톡시)페닐)아세테이트(400e)(61㎎, 59% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 505.3 (M+1).
단계-6: 2-(2-((5'-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)스피로[사이클로펜탄-1,1'-인덴]-3'-일)메톡시)페닐)아세트산(400f)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((5'-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)스피로[사이클로펜탄-1,1'-인덴]-3'-일)메톡시)페닐)아세테이트(400e)(61㎎, 0.121m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 수산화리튬(14.65㎎, 0.612m㏖)를 사용해서 화합물 400f를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5'-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)스피로[사이클로펜탄-1,1'-인덴]-3'-일)메톡시)페닐)아세트산(400f)(38㎎, 39% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.16 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.10 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.09 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.98 - 7.76 (m, 2H), 7.60 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.31 - 6.98 (m, 5H), 6.96 - 6.83 (m, 1H), 6.78 - 6.65 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.14 - 1.89 (m, 6H), 1.87 - 1.72 (m, 2H); MS (ES+): 477.2 (M+1); (ES-): 475.3 (M-1).
반응식-401
2-(2-((5'-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)스피로[사이클로펜탄-1,1'-인덴]-3'-일)메톡시)페닐)아세트산(401b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5'-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)스피로[사이클로펜탄-1,1'-인덴]-3'-일)메톡시)페닐)아세테이트(401a)의 제조
다이옥산/2-MeTHF(2㎖) 중 에틸 2-(2-((5'-브로모스피로[사이클로펜탄-1,1'-인덴]-3'-일)메톡시)페닐)아세테이트(400d)(110㎎, 0.249m㏖)로부터, 반응식-112의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(9h)(135㎎, 0.498m㏖), K3PO4(3M 수용액, 166㎕, 0.498m㏖), PCy3(28.0㎎, 0.10m㏖), XPhos(23.76㎎, 0.050m㏖), Pd2(dba)3(45.6㎎, 0.050m㏖)를 사용하고 100℃에서 10시간 동안 가열해서 화합물 401a를 제조하여 방법-U를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5'-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)스피로[사이클로펜탄-1,1'-인덴]-3'-일)메톡시)페닐)아세테이트(401a)(52㎎, 41% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 505.2 (M+1).
단계-2: 2-(2-((5'-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)스피로[사이클로펜탄-1,1'-인덴]-3'-일)메톡시)페닐)아세트산(401b)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((5'-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)스피로[사이클로펜탄-1,1'-인덴]-3'-일)메톡시)페닐)아세테이트(401a)(52㎎, 0.103m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 수산화리튬(17.90㎎, 0.748m㏖)를 사용해서 화합물 400f를 제조하여, 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5'-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)스피로[사이클로펜탄-1,1'-인덴]-3'-일)메톡시)페닐)아세트산(401b)(28㎎, 24% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.14 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.17 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.12 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.94 (s, 1H), 8.36 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.14 (m, 4H), 6.92 (td, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 6.73 - 6.68 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.07 - 1.91 (m, 6H), 1.86 - 1.73 (m, 2H); MS (ES+): 477.2 (M+1); (ES-): 475.2 (M-1).
반응식-402
2-(2-((5'-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로펜탄-1,1'-인덴]-3'-일)메톡시)페닐)아세트산(402a)의 제조
MeOH(10㎖) 중 2-(2-((5'-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)스피로[사이클로펜탄-1,1'-인덴]-3'-일)메톡시)페닐)아세트산(401b)(22㎎, 0.046m㏖)로부터, 반응식-302의 단계-1에서 보고한 절차에 따라서, Pd/C(10% wt. 9.83㎎)을 사용하고 2시간 동안 RT에서 H2 분위기 하에 교반해서 화합물 402a를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5'-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로펜탄-1,1'-인덴]-3'-일)메톡시)페닐)아세트산(402a)(20㎎, 91% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.27 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.10 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.17 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.96 - 8.88 (m, 1H), 8.31 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29 - 7.15 (m, 3H), 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.89 (td, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 4.57 - 4.45 (m, 1H), 4.03 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.71 - 3.61 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.41 - 2.27 (m, 1H), 2.09 - 1.96 (m, 1H), 1.90 - 1.71 (m, 8H); MS (ES+): 479.3 (M+1); (ES-): 477.3 (M-1).
반응식-403
2-(2-((5'-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로펜탄-1,1'-인덴]-3'-일)메톡시)페닐)아세트산(403a)의 제조
MeOH(10㎖) 중 2-(2-((5'-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)스피로[사이클로펜탄-1,1'-인덴]-3'-일)메톡시)페닐)아세트산(400f)(23㎎, 0.048m㏖)로부터, 반응식-302의 단계-1에서 보고한 절차에 따라서, Pd/C(10% wt. 10.27㎎)를 사용하고 2시간 동안 RT에서 H2 분위기 하에 교반해서 화합물 403a를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5'-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로펜탄-1,1'-인덴]-3'-일)메톡시)페닐)아세트산(403a)(5㎎, 22% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.11 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.04 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.04 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.93 - 7.86 (m, 1H), 7.86 - 7.77 (m, 1H), 7.56 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.25 - 7.12 (m, 2H), 7.07 - 6.95 (m, 2H), 6.87 (td, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 4.43 - 4.32 (m, 1H), 4.12 - 3.99 (m, 1H), 3.72 - 3.59 (m, 1H), 3.44 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 2.39 - 2.29 (m, 1H), 2.10 - 1.97 (m, 1H), 1.92 - 1.57 (m, 8H); MS (ES+): 479.2 (M+1); (ES-): 477.2 (M-1).
반응식-404
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1'-(에톡시카보닐)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)-6-메틸페닐)아세트산(404c)의 제조
단계-1: 에틸 5-브로모-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3-메틸페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(404a)의 제조
THF(10㎖) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)-6-메틸페닐)아세테이트, TFA(381b)(0.572g, 1m㏖)로부터, 반응식-370의 단계-1에서 보고한 절차에 따라서, 중탄산나트륨(2.500㎖, 5.00m㏖) 및 에틸 카보노클로리데이트(0.143㎖, 1.50m㏖)를 사용해서 화합물 404a를 제조하여 방법-P를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 5-브로모-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3-메틸페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(404a)(0.32g, 60% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 552.1 (M+Na).
단계-2: 에틸 5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3-메틸페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(404b)의 제조
다이옥산/2-MeTHF(2㎖) 중 에틸 5-브로모-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3-메틸페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(404a)(160㎎, 0.302m㏖)로부터, 반응식-112의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(9h)(163㎎, 0.603m㏖), K3PO4(3M 수용액, 201㎕, 0.603m㏖), PCy3(33.8㎎, 0.121m㏖), XPhos(14.38㎎, 0.03m㏖), Pd2(dba)3(55.2㎎, 0.06m㏖)를 사용하고, 100℃에서 10시간 동안 가열해서 화합물 404b를 제조하여 방법-F 다음에 방법-M를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3-메틸페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(404b)(42㎎, 23% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 594.3 (M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1'-(에톡시카보닐)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)-6-메틸페닐)아세트산(404c)의 제조
MeOH(1㎖) 및 THF(1㎖) 중 에틸 5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3-메틸페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(404b)(40㎎, 0.067m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 수산화리튬(1N 용액, 202㎕, 0.202m㏖)을 사용해서 화합물 404c를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1'-(에톡시카보닐)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)-6-메틸페닐)아세트산(404c)(22㎎, 58% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.23 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.12 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.11 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.89 (s, 1H), 8.31 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.95 - 7.82 (m, 2H), 7.69 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 - 7.10 (m, 3H), 6.85 - 6.76 (m, 1H), 6.05 - 5.83 (m, 1H), 4.16 - 3.89 (m, 4H), 3.62 - 3.41 (m, 2H), 3.14 - 2.77 (m, 2H), 2.70 (dd, J = 13.8, 6.8 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.16 - 1.99 (m, 1H), 1.97 - 1.72 (m, 2H), 1.69 - 1.44 (m, 2H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 566.3 (M+1); (ES-): 564.3 (M-1).
반응식-405
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1'-(에톡시카보닐)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)-6-메틸페닐)아세트산(405b)의 제조
단계-1: 에틸 5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3-메틸페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(405a)의 제조
다이옥산/2-MeTHF(2㎖) 중 에틸 5-브로모-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3-메틸페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(404a)(160㎎, 0.302m㏖)로부터, 반응식-112의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(114a)(163㎎, 0.603m㏖), K3PO4(3M 수용액, 201㎕, 0.603m㏖), PCy3(33.8㎎, 0.121m㏖), XPhos(14.38㎎, 0.030m㏖), Pd2(dba)3(55.2㎎, 0.06m㏖)를 사용하고 100℃에서 10시간 동안 가열해서 화합물 405a를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3-메틸페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(405a)(65㎎, 36% 수율)를 연한 황색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 594.3 (M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1'-(에톡시카보닐)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)-6-메틸페닐)아세트산(405b)의 제조
MeOH(1㎖) 및 THF(1㎖) 중 에틸 5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3-메틸페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(405a)(50㎎, 0.084m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 수산화리튬(1N 용액, 253㎕, 0.253m㏖)을 사용해서 화합물 405b를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1'-(에톡시카보닐)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)-6-메틸페닐)아세트산(405b)(32㎎, 67% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.26 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.06 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.11 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.94 - 7.75 (m, 2H), 7.61 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.47 - 7.35 (m, 2H), 7.21 - 7.04 (m, 2H), 6.96 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 1H), 5.97 - 5.85 (m, 1H), 4.19 - 3.86 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 3.20 - 2.82 (m, 2H), 2.76 (dd, J = 13.8, 6.9 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.10 (dd, J = 13.1, 3.9 Hz, 1H), 2.00 - 1.86 (m, 1H), 1.86 - 1.72 (m, 1H), 1.71 - 1.53 (m, 2H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+): 566.3 (M+1); (ES-): 564.3 (M-1).
반응식-406
2-(2-((1'-아세틸-5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)-6-메틸페닐)아세트산(406c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((1'-아세틸-5-브로모-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)-6-메틸페닐)아세테이트(406a)의 제조
에틸 2-(2-((5-브로모-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)-6-메틸페닐)아세테이트, TFA(381b)(0.7g, 1.223m㏖)로부터, 반응식-385의 단계-1에서 보고한 절차에 따라서, 트라이에틸아민(0.545㎖, 3.91m㏖)을 사용하고 2시간 동안 RT에서 교반해서 화합물 406a를 제조하여, 방법-O를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((1'-아세틸-5-브로모-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)-6-메틸페닐)아세테이트(406a)(0.49g, 80% 수율)를 맑은 겔로서 제공하였다; MS (ES+): 500.1 (M+1).
단계-2: 에틸 2-(2-((1'-아세틸-5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)-6-메틸페닐)아세테이트(406b)의 제조
다이옥산/2-MeTHF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((1'-아세틸-5-브로모-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)-6-메틸페닐)아세테이트(406a)(240㎎, 0.48m㏖)로부터, 반응식-112의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(9h)(259㎎, 0.959m㏖), K3PO4(3M 수용액, 320㎕, 0.959m㏖), PCy3(53.8㎎, 0.192m㏖), XPhos(22.86㎎, 0.048m㏖), Pd2(dba)3(88㎎, 0.096m㏖)를 사용하고 100℃에서 10시간 동안 가열해서 화합물 406b를 제조하여 방법-F를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((1'-아세틸-5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)-6-메틸페닐)아세테이트(406b)(51㎎, 19% 수율)를 연한 황색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 564.3 (M+1).
단계-3: 2-(2-((1'-아세틸-5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)-6-메틸페닐)아세트산(406c)의 제조
MeOH(1㎖) 및 THF(1㎖) 중 에틸 2-(2-((1'-아세틸-5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)-6-메틸페닐)아세테이트(406b)(47㎎, 0.083m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 수산화리튬(1N 용액, 334㎕, 0.334m㏖)을 사용해서 화합물 406c를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((1'-아세틸-5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)-6-메틸페닐)아세트산(406c)(25㎎, 56% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.00 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.10 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.04 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.88 (s, 1H), 8.38 - 8.23 (m, 1H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.98 - 7.80 (m, 2H), 7.68 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.24 - 7.11 (m, 2H), 6.87 - 6.79 (m, 1H), 5.98 - 5.89 (m, 1H), 4.53 - 4.33 (m, 1H), 3.97 - 3.73 (m, 1H), 3.65 - 3.03 (m, 4H), 2.88 - 2.53 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.18 - 2.08 (m, 1H), 2.05 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 1.99 - 1.71 (m, 1H), 1.71 - 1.48 (m, 2H); MS (ES+): 536.2 (M+1); (ES-): 534.3 (M-1).
반응식-407
2-(2-((1'-아세틸-5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)-6-메틸페닐)아세트산(407b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((1'-아세틸-5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)-6-메틸페닐)아세테이트(407a)의 제조
다이옥산/2-MeTHF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((1'-아세틸-5-브로모-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)-6-메틸페닐)아세테이트(406a)(240㎎, 0.480m㏖)로부터, 반응식-112의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(114a)(259㎎, 0.959m㏖), K3PO4(3M 수용액, 320㎕, 0.959m㏖), PCy3(53.8㎎, 0.192m㏖), XPhos(22.86㎎, 0.048m㏖), Pd2(dba)3(88㎎, 0.096m㏖)를 사용하고 100℃에서 10시간 동안 사용해서 화합물 407a를 제조하여 방법-F를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((1'-아세틸-5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)-6-메틸페닐)아세테이트(407a)(145㎎, 54% 수율)를 연한 황색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 564.3 (M+1).
단계-2: 2-(2-((1'-아세틸-5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)-6-메틸페닐)아세트산(407b)의 제조
MeOH(2㎖) 및 THF(2㎖) 중 에틸 2-(2-((1'-아세틸-5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)-6-메틸페닐)아세테이트(407a)(140㎎, 0.248m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 수산화리튬(1N 용액, 993㎕, 0.993m㏖)을 사용해서 화합물 407b를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((1'-아세틸-5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)-6-메틸페닐)아세트산(407b)(81㎎, 61% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.37 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.01 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.15 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 7.87 - 7.77 (m, 1H), 7.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.37 (m, 2H), 7.21 - 7.08 (m, 2H), 6.96 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 6.4, 2.2 Hz, 1H), 5.92 (dd, J = 6.8, 4.4 Hz, 1H), 4.55 - 4.34 (m, 1H), 3.85 (t, J = 13.5 Hz, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.29 - 3.09 (m, 2H), 2.91 - 2.56 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.17 - 2.02 (m, 4H), 1.98 - 1.77 (m, 1H), 1.75 - 1.50 (m, 2H); MS (ES+): 536.3 (M+1); (ES-): 534.3 (M-1).
반응식-408
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1'-(메톡시카보닐)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)-4-플루오로페닐)아세트산(408f)의 제조
단계-1: 5-브로모스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3(2H)-온(408a)의 제조
DCM(100㎖) 중 tert-뷰틸 5-브로모-3-옥소-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(392a)(10g, 26.3m㏖)로부터, 반응식-9의 단계-4에서 보고한 절차에 따라서, TFA(10.13㎖, 131m㏖)를 사용해서 화합물 408a를 제조하여 방법-BU를 이용한 워크업 및 정제 후에, 5-브로모스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3(2H)-온(408a), 2TFA(13.36g, >99% 수율)를 제공하였다; MS (ES+): 280.1 (M+1).
단계-2: 메틸 5-브로모-3-옥소-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(408b)의 제조
THF(200㎖) 중 5-브로모스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3(2H)-온(408a), 2TFA(13.21g, 26m㏖)로부터, 반응식-126의 단계-1에서 보고한 절차에 따라서, 중탄산나트륨(91㎖, 182m㏖) 및 메틸 카보노클로리데이트(3.62㎖, 46.8m㏖)를 사용해서 화합물 408b를 제조하여 방법-I를 이용한 워크업 및 정제 후에, 메틸 5-브로모-3-옥소-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(408b)(8.05g, 92% 수율)를 연한 황색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 338.1 (M+1).
단계-3: 메틸 5-브로모-3-하이드록시-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(408c)의 제조
무수 MeOH(75㎖) 중 메틸 5-브로모-3-옥소-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(408b)(6g, 17.74m㏖)로부터, 반응식-205의 단계-1에서 보고한 절차에 따라서, 수소화붕소나트륨(0.839g, 22.18m㏖)을 사용해서 화합물 408c를 제조하여 방법-I를 이용한 워크업 및 정제 후에, 메틸 5-브로모-3-하이드록시-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(408c)(5.95g, 99% 수율)를 연한 황색 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 340.0 (M+1).
단계-4: 메틸 5-브로모-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-5-플루오로페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(408d)의 제조
DCM(30㎖) 중 메틸 5-브로모-3-하이드록시-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(408c)(0.6g, 1.764m㏖)로부터, 반응식-2의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, PPh3(0.555g, 2.116m㏖), 에틸 2-(4-플루오로-2-하이드록시페닐)아세테이트(149a)(0.419g, 2.116m㏖) 및 DCM(10㎖) 중 DCAD(0.777g, 2.116m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 408d를 제조하여 방법-O를 사용한 워크업 및 정제 후에, 메틸 5-브로모-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-5-플루오로페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(408d)(0.5g, 0.961m㏖, 54.5% 수율)를 맑은 겔로서 제공하였다; MS (ES+): 520.1 (M+1).
단계-5: 메틸 5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-5-플루오로페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(408e)의 제조
다이옥산/2-MeTHF(3㎖) 중 메틸 5-브로모-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-5-플루오로페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(408d)(250㎎, 0.480m㏖)로부터, 반응식-112의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(9h)(260㎎, 0.961m㏖), K3PO4(3M 수용액, 320㎕, 0.961m㏖), PCy3(53.9㎎, 0.192m㏖), XPhos(22.90㎎, 0.048m㏖) 및 Pd2(dba)3(88㎎, 0.096m㏖)를 사용하고 100℃에서 7시간 동안 가열하여 화합물 408e를 제조하여 방법-F를 이용한 워크업 및 정제 후에, 메틸 5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-5-플루오로페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(408e)(65㎎, 23% 수율)를 연한 황색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 584.2 (M+1).
단계-6: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1'-(메톡시카보닐)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)-4-플루오로페닐)아세트산(408f)의 제조
MeOH(1㎖) 및 THF(1㎖) 중 메틸 5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-5-플루오로페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(408e)(62㎎, 0.106m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 수산화리튬(1N 용액, 531㎕, 0.531m㏖)을 사용해서 화합물 408f를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1'-(메톡시카보닐)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)-4-플루오로페닐)아세트산(408f)(27㎎, 46% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.16 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.15 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 8.99 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.87 (s, 1H), 8.30 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.95 - 7.82 (m, 2H), 7.69 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 - 7.16 (m, 3H), 6.75 (td, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 5.98 (dd, J = 6.8, 4.0 Hz, 1H), 4.17 - 3.88 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.44 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 3.20 - 3.01 (m, 1H), 3.01 - 2.83 (m, 1H), 2.77 (dd, J = 13.9, 7.0 Hz, 1H), 2.12 - 1.99 (m, 1H), 1.97 - 1.72 (m, 2H), 1.57 (t, J = 14.0 Hz, 2H). 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -112.76; MS (ES+): 556.3 (M+1); (ES-): 554.3 (M-1).
반응식-409
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1'-(메톡시카보닐)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)-4-플루오로페닐)아세트산(409b)의 제조
단계-1: 메틸 5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-5-플루오로페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(409a)의 제조
다이옥산/2-MeTHF(3㎖) 중 메틸 5-브로모-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-5-플루오로페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(408d)(250㎎, 0.480m㏖)로부터, 반응식-112의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(114a)(260㎎, 0.961m㏖), K3PO4(3M 수용액, 320㎕, 0.961m㏖), PCy3(53.9㎎, 0.192m㏖), XPhos(22.90㎎, 0.048m㏖), Pd2(dba)3(88㎎, 0.096m㏖)를 사용하고 100℃에서 7시간 동안 가열해서 화합물 409a를 제조하여 방법-F를 이용한 워크업 및 정제 후에, 메틸 5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-5-플루오로페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(409a)(195㎎, 70% 수율)를 연한 황색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 584.2 (M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1'-(메톡시카보닐)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)-4-플루오로페닐)아세트산(409b)의 제조
MeOH(3.2㎖) 및 THF(3.2㎖) 중 메틸 5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-5-플루오로페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(409a)(190㎎, 0.326m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 수산화리튬(1N 용액, 1628㎕, 1.628m㏖)를 사용하고 28시간 동안 RT에서 교반하여 화합물 409b를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1'-(메톡시카보닐)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)-4-플루오로페닐)아세트산(409b)(117㎎, 65% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.39 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.05 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.12 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.03 - 7.72 (m, 2H), 7.67 - 7.48 (m, 2H), 7.48 - 7.36 (m, 2H), 7.31 - 7.11 (m, 2H), 6.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.73 (td, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.98 (dd, J = 6.8, 4.4 Hz, 1H), 4.19 - 3.89 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 3.21 - 3.03 (m, 1H), 3.02 - 2.88 (m, 1H), 2.83 (dd, J = 13.8, 6.9 Hz, 1H), 2.06 (dd, J = 13.7, 4.4 Hz, 1H), 1.99 - 1.71 (m, 2H), 1.62 (t, J = 15.1 Hz, 2H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -112.82; MS (ES+): 556.3 (M+1); (ES-): 554.3 (M-1).
반응식-410
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1'-(메톡시카보닐)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)-4-사이아노페닐)아세트산(410d)의 제조
단계-1: 메틸 5-브로모-3-(5-사이아노-2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(410b)의 제조
DCM(30㎖) 중 메틸 5-브로모-3-하이드록시-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(408c)(0.6g, 1.764m㏖)로부터, 반응식-2의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, PPh3(0.555g, 2.116m㏖), 에틸 2-(4-사이아노-2-하이드록시페닐)아세테이트(410a)(0.434g, 2.116m㏖; CAS # 1261647-89-5) 및 DCM(10㎖) 중 DCAD(0.777g, 2.116m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 410b를 제조하여 방법-O를 사용한 워크업 및 정제 후에, 메틸 5-브로모-3-(5-사이아노-2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(410b)(0.85g, 91% 수율)를 맑은 겔로서 제공하였다; MS (ES+): 549.1 (M+Na).
단계-2: 메틸 5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-(5-사이아노-2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(410c)의 제조
다이옥산/2-MeTHF(5㎖) 중 메틸 5-브로모-3-(5-사이아노-2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(410b)(0.4g, 0.758m㏖)로부터, 반응식-112의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(9h)(0.410g, 1.517m㏖), K3PO4(3M 수용액, 0.506㎖, 1.517m㏖), PCy3(0.064g, 0.228m㏖), XPhos(0.036g, 0.076m㏖), Pd2(dba)3(0.139g, 0.152m㏖)를 사용하고, 100℃에서 3시간 동안 가열해서 화합물 410c를 제조하여 방법-BW를 이용한 워크업 및 정제 후에, 메틸 5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-(5-사이아노-2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(410c)(0.16g, 36% 수율)를 연한 황색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 591.3 (M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1'-(메톡시카보닐)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)-4-사이아노페닐)아세트산(410d)의 제조
MeOH(2㎖) 및 THF(2㎖) 중 메틸 5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-(5-사이아노-2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(410c)(0.16g, 0.271m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 수산화리튬(1N 용액, 1.083㎖, 1.083m㏖)를 사용해서 화합물 410d를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1'-(메톡시카보닐)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)-4-사이아노페닐)아세트산(410d)(55㎎, 36% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.31 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.29 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.16 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.90 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.96 - 7.83 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.70 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 - 7.37 (m, 2H), 7.27 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.07 (dd, J = 6.8, 4.2 Hz, 1H), 4.13 - 3.88 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.58 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 3.23 - 2.77 (m, 3H), 2.10 - 1.71 (m, 3H), 1.66 - 1.38 (m, 2H); MS (ES+): 563.3 (M+1); (ES-): 561.1 (M-1); FT-IR: 2228.9 cm-1.
반응식-411
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1'-(메톡시카보닐)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)-4-사이아노페닐)아세트산(411b)의 제조
단계-1: 메틸 5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-(5-사이아노-2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(411a)의 제조
다이옥산/2-MeTHF(5㎖) 중 메틸 5-브로모-3-(5-사이아노-2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(410b)(0.4g, 0.758m㏖)로부터, 반응식-112의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(114a)(0.410g, 1.517m㏖), K3PO4(3M 수용액, 0.506㎖, 1.517m㏖), PCy3 (0.064g, 0.228m㏖), XPhos(0.036g, 0.076m㏖), Pd2(dba)3(0.139g, 0.152m㏖)를 사용하고 100℃에서 3시간 동안 가열하여 화합물 411a를 제조하여 방법-BW를 이용한 워크업 및 정제 후에, 메틸 5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-(5-사이아노-2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(411a)(0.21g, 47% 수율)을 연한 황색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 591.3 (M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1'-(메톡시카보닐)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)-4-사이아노페닐)아세트산(411b)의 제조
MeOH(2.5㎖) 및 THF(2.5㎖) 중 메틸 5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-(5-사이아노-2-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(411a)(0.2g, 0.339m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 수산화리튬(1N 용액, 1.354㎖, 1.354m㏖)을 사용해서 화합물 411b를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1'-(메톡시카보닐)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)-4-사이아노페닐)아세트산(411b)(123㎎, 65% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.49 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.23 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.24 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.96 - 7.74 (m, 3H), 7.67 - 7.51 (m, 2H), 7.49 - 7.35 (m, 4H), 6.96 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.05 (dd, J = 6.8, 4.6 Hz, 1H), 4.20 - 3.92 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.59 - 3.52 (m, 2H), 3.28 - 2.77 (m, 3H), 2.15 - 1.86 (m, 2H), 1.86 - 1.70 (m, 1H), 1.70 - 1.51 (m, 2H); MS (ES+): 563.3 (M+1); (ES-): 1123.3(2M-1); FT-IR: 2228.9 cm-1.
반응식-412
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1'-(메톡시카보닐)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)-4-메틸페닐)아세트산(412c)의 제조
단계-1: 메틸 5-브로모-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-5-메틸페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(412a)의 제조
DCM(30㎖) 중 메틸 5-브로모-3-하이드록시-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(408c)(0.6g, 1.764m㏖)로부터, 반응식-2의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, PPh3(0.555g, 2.116m㏖), 에틸 2-(2-하이드록시-4-메틸페닐)아세테이트(15a)(0.411g, 2.116m㏖) 및 DCM(10㎖) 중 DCAD(0.777g, 2.116m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 412a를 제조하여 방법-O를 사용한 워크업 및 정제 후에, 메틸 5-브로모-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-5-메틸페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(412a)(0.62g, 68% 수율)를 맑은 겔로서 제공하였다; MS (ES+): 538.1 (M+Na).
단계-2: 메틸 5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-5-메틸페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(412b)의 제조
다이옥산/2-MeTHF(4㎖) 중 메틸 5-브로모-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-5-메틸페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(412a)(0.3g, 0.581m㏖)로부터, 반응식-112의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(9h)(0.314g, 1.162m㏖), K3PO4(3M 수용액, 0.387㎖, 1.162m㏖), PCy3(0.049g, 0.174m㏖), XPhos(0.028g, 0.058m㏖), Pd2(dba)3(0.106g, 0.116m㏖)를 사용하고, 100℃에서 2시간 동안 가열해서 화합물 412b를 제조하여 방법-BW를 이용한 워크업 및 정제 후에, 메틸 5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-5-메틸페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(412b)(0.1g, 30% 수율)을 연한 황색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 580.3 (M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1'-(메톡시카보닐)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)-4-메틸페닐)아세트산(412c)의 제조
MeOH(1.5㎖) 및 THF(1.5㎖) 중 메틸 5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-5-메틸페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(412b)(0.1g, 0.173m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 수산화리튬(1N 용액, 0.69㎖, 0.69m㏖)를 사용해서 화합물 412c를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1'-(메톡시카보닐)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)-4-메틸페닐)아세트산(412c)(48㎎, 50% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.41 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.08 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.22 (s, 3H, D2O 교환 가능함), 8.92 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.95 - 7.84 (m, 2H), 7.71 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.16 - 7.02 (m, 2H), 6.79 - 6.68 (m, 1H), 5.94 (dd, J = 6.9, 4.1 Hz, 1H), 4.18 - 3.92 (m, 2H), 3.64 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 3.42 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 3.21 - 3.04 (m, 1H), 3.01 - 2.85 (m, 1H), 2.75 (dd, J = 13.8, 6.9 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.14 - 2.01 (m, 1H), 1.98 - 1.75 (m, 2H), 1.67 - 1.49 (m, 2H); MS (ES+): 552.3 (M+1); (ES-): 550.3 (M-1).
반응식-413
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1'-(메톡시카보닐)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)-4-메틸페닐)아세트산(413b)의 제조
단계-1: 메틸 5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-5-메틸페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(413a)의 제조
다이옥산/2-MeTHF(4㎖) 중 메틸 5-브로모-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-5-메틸페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(412a)(0.3g, 0.581m㏖)로부터, 반응식-112의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(114a)(0.314g, 1.162m㏖), K3PO4(3M 수용액, 0.387㎖, 1.162m㏖), PCy3(0.049g, 0.174m㏖), XPhos(0.028g, 0.058m㏖), Pd2(dba)3(0.106g, 0.116m㏖)를 사용하고 100℃에서 3시간 동안 가열해서 화합물 413a를 제조하여 방법-BW를 이용한 워크업 및 정제 후에, 메틸 5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-5-메틸페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(413a)(0.07g, 21% 수율)를 연한 황색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 580.3 (M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1'-(메톡시카보닐)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)-4-메틸페닐)아세트산(413b)의 제조
MeOH(1㎖) 및 THF(1㎖) 중 메틸 5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-5-메틸페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(413a)(0.07g, 0.121m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 수산화리튬(1N 용액, 0.483㎖, 0.483m㏖)을 사용해서 화합물 413b를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1'-(메톡시카보닐)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)-4-메틸페닐)아세트산(413b)(25㎎, 38% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.36 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 11.98 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.19 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.95 - 7.79 (m, 2H), 7.65 - 7.50 (m, 2H), 7.47 - 7.37 (m, 2H), 7.14 - 7.00 (m, 2H), 6.97 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.92 (dd, J = 6.8, 4.5 Hz, 1H), 4.15 - 3.91 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.38 (s, 2H), 3.17 - 2.87 (m, 2H), 2.80 (dd, J = 13.7, 7.0 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.15 - 2.02 (m, 1H), 2.00 - 1.72 (m, 2H), 1.72 - 1.53 (m, 2H); MS (ES+): 552.3 (M+1); (ES-): 550.3 (M-1).
반응식-414
(R)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1'-(카복시메틸)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세트산(414c)의 제조
단계-1: (R)-에틸 2-(2-((5-브로모-1'-(2-에톡시-2-옥소에틸)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세테이트(414a)의 제조
DMF(5㎖) 중 (R)-에틸 2-(2-((5-브로모-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세테이트(398a)(600㎎, 1.350m㏖)로부터, 반응식-297의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 에틸 2-브로모아세테이트(271㎎, 1.620m㏖) 및 K2CO3(560㎎, 4.05m㏖)를 사용하고, 4시간 동안 50℃에서 교반해서 화합물 414a를 제조하여 방법-P를 이용한 워크업 및 정제 후에, (R)-에틸 2-(2-((5-브로모-1'-(2-에톡시-2-옥소에틸)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세테이트(414a)(400㎎, 56% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; MS (ES+) 530.1 및 532.1 (M+1).
단계-2: (R)-에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1'-(2-에톡시-2-옥소에틸)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세테이트(414b)의 제조
다이옥산/2-MeTHF(2㎖) 중 (R)-에틸 2-(2-((5-브로모-1'-(2-에톡시-2-옥소에틸)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세테이트(414a)(200㎎, 0.377m㏖)로부터, 반응식-112의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(9h)(204㎎, 0.754m㏖), K3PO4(3M 수용액, 251㎕, 0.754m㏖), PCy3(42.3㎎, 0.151m㏖), XPhos(35.9㎎, 0.075m㏖), Pd2(dba)3(69.1㎎, 0.075m㏖)을 사용하고 100℃에서 10시간 동안 가열해서 화합물 414b를 제조하여 방법-U를 이용한 워크업 및 정제 후에, (R)-에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1'-(2-에톡시-2-옥소에틸)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세테이트(414b)(63㎎, 28% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 594.4 (M+1); (ES-) 592.3 (M-1).
단계-3: (R)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1'-(카복시메틸)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세트산(414c)의 제조
THF(3㎖) 중 (R)-에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1'-(2-에톡시-2-옥소에틸)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세테이트(414b)(63㎎, 0.106m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 수산화리튬(27.1㎎, 1.131m㏖)을 사용해서 화합물 414c를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, (R)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1'-(카복시메틸)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세트산(414c)(15㎎, 7% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.09 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.09 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.93 (s, 1H), 8.32 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.10 - 7.90 (m, 3H), 7.72 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 7.25 (dd, J = 10.9, 7.1 Hz, 2H), 7.01 - 6.88 (m, 1H), 5.99 (dd, J = 6.7, 3.7 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.50 - 3.44 (m, 4H), 3.18 - 3.07 (m, 2H), 2.79 - 2.67 (m, 1H), 2.41 - 2.24 (m, 2H), 2.15 (dd, J = 13.8, 3.6 Hz, 1H), 1.79 (t, J = 14.9 Hz, 2H); MS (ES+): 538.2 (M+1); (ES-): 536.2 (M-1).
반응식-415
(R)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1'-(카복시메틸)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세트산(415b)의 제조
단계-1: (R)-에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1'-(2-에톡시-2-옥소에틸)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세테이트(415a)의 제조
다이옥산/2-MeTHF(2㎖) 중 (R)-에틸 2-(2-((5-브로모-1'-(2-에톡시-2-옥소에틸)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세테이트(414a)(200㎎, 0.377m㏖)로부터, 반응식-112의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(114a)(204㎎, 0.754m㏖), K3PO4(3M 수용액, 251㎕, 0.754m㏖), PCy3(42.3㎎, 0.151m㏖), XPhos(35.9㎎, 0.075m㏖), Pd2(dba)3(69.1㎎, 0.075m㏖)를 사용하고 100℃에서 10시간 동안 가열해서 화합물 415a를 제조하여 방법-U를 이용한 워크업 및 정제 후에, (R)-에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1'-(2-에톡시-2-옥소에틸)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세테이트(415a)(103㎎, 46% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 594.3 (M+1); (ES-): 592.3 (M-1).
단계-2: (R)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1'-(카복시메틸)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세트산(415b)의 제조
THF(3㎖) 중 (R)-에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1'-(2-에톡시-2-옥소에틸)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세테이트(415a)(103㎎, 0.173m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 수산화리튬(27.1㎎, 1.131m㏖)을 사용해서 화합물 415b를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, (R)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1'-(카복시메틸)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세트산(415b)(76㎎, 38% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.08 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 9.08 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.92 (s, 1H), 8.31 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.09 - 7.87 (m, 3H), 7.71 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 7.29 - 7.18 (m, 2H), 7.00 - 6.87 (m, 1H), 6.04 - 5.92 (m, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.55 - 3.42 (m, 4H), 3.19 - 3.07 (m, 2H), 2.80 - 2.66 (m, 1H), 2.40 - 2.25 (m, 2H), 2.14 (dd, J = 13.9, 3.6 Hz, 1H), 1.78 (t, J = 14.9 Hz, 2H); MS (ES+): 538.2 (M+1); (ES-): 536.2 (M-1).
반응식-416
(R)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1'-프로필-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세트산(416c)의 제조
단계-1: (R)-에틸 2-(2-((5-브로모-1'-프로필-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세테이트(416a)의 제조
DMF(5㎖) 중 (R)-에틸 2-(2-((5-브로모-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세테이트(398a)(600㎎, 1.350m㏖)로부터, 반응식-297의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 1-브로모프로판(199㎎, 1.620m㏖) 및 K2CO3(560㎎, 4.05m㏖)을 사용하고 2시간 동안 50℃에서 교반해서 화합물 416a를 제조하여 방법-P를 이용한 워크업 및 정제 후에, (R)-에틸 2-(2-((5-브로모-1'-프로필-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세테이트(416a)(300㎎, 0.617m㏖, 45.7% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 486.1 및 488.1 (M+1); (ES-): 484.0 및 486.0 (M-1).
단계-2: (R)-에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1'-프로필-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세테이트(416b)의 제조
다이옥산/2-MeTHF(2㎖) 중 (R)-에틸 2-(2-((5-브로모-1'-프로필-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세테이트(416a)(200㎎, 0.377m㏖)로부터, 반응식-112의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(9h)(167㎎, 0.617m㏖), K3PO4(3M 수용액, 206㎕, 0.617m㏖), PCy3(34.6㎎, 0.123m㏖), XPhos(29.4㎎, 0.062m㏖) 및 Pd2(dba)3(56.5㎎, 0.062m㏖)을 사용하고 100℃에서 10시간 동안 가열해서 화합물 416b를 제조하여, 방법-U를 이용한 워크업 및 정제 후에, (R)-에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1'-프로필-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세테이트(416b)(65㎎, 38% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 550.3 (M+1).
단계-3: (R)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1'-프로필-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세트산(416c)의 제조
THF(3㎖) 중 (R)-에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1'-프로필-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세테이트(416b)(65㎎, 0.118m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 수산화리튬(22.15㎎, 0.925m㏖)을 사용해서 화합물 416c를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, (R)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1'-프로필-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세트산(416c)(22㎎, 14% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.42 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.02 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 10.63 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.17 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.02 - 7.89 (m, 2H), 7.89 - 7.81 (m, 1H), 7.64 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 2H), 7.23 - 7.13 (m, 2H), 6.94 - 6.80 (m, 1H), 5.98 - 5.86 (m, 1H), 3.51 - 3.32 (m, 4H), 3.15 - 3.03 (m, 1H), 3.03 - 2.88 (m, 3H), 2.77 - 2.62 (m, 1H), 2.40 - 2.30 (m, 2H), 2.07 (dd, J = 14.0, 3.9 Hz, 1H), 1.81 - 1.61 (m, 4H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H); MS (ES+): 522.3 (M+1); (ES-): 520.3 (M-1).
반응식-417
(R)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1'-프로필-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세트산(417b)의 제조
단계-1: (R)-에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1'-프로필-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세테이트(417a)의 제조
다이옥산/2-MeTHF(2㎖) 중 (R)-에틸 2-(2-((5-브로모-1'-프로필-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세테이트(416a)(150㎎, 0.308m㏖)로부터, 반응식-112의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(114a)(167㎎, 0.617m㏖), K3PO4(3M 수용액, 206㎕, 0.617m㏖), PCy3(34.6㎎, 0.123m㏖), XPhos(29.4㎎, 0.062m㏖), Pd2(dba)3(56.5㎎, 0.062m㏖)를 사용하고 100℃에서 10시간 동안 사용해서 화합물 417a를 제조하여, 방법-U를 이용한 워크업 및 정제 후에, (R)-에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1'-프로필-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세테이트(417a)(102㎎, 60% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 550.3 (M+1).
단계-2: (R)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1'-프로필-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세트산(417b)의 제조
THF(3㎖) 중 (R)-에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1'-프로필-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세테이트(417a)(102㎎, 0.186m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 수산화리튬(22.15㎎, 0.925m㏖)을 사용해서 화합물 417b를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, (R)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1'-프로필-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세트산(417b)(73㎎, 45% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.55 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.00 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 10.75 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.25 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.96 - 7.89 (m, 1H), 7.85 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 2H), 7.33 - 7.26 (m, 2H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 7.02 - 6.85 (m, 2H), 6.03 - 5.92 (m, 1H), 3.61 - 3.42 (m, 4H), 3.25 - 3.13 (m, 2H), 3.09 - 3.01 (m, 2H), 2.85 (dd, J = 13.8, 6.9 Hz, 1H), 2.63 - 2.54 (m, 1H), 2.48 - 2.38 (m, 1H), 2.15 (dd, J = 13.8, 4.4 Hz, 1H), 1.92 - 1.70 (m, 4H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H); MS (ES+): 522.3 (M+1); (ES-): 520.4 (M-1).
반응식-418
(R)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1'-에틸-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세트산(418c)의 제조
단계-1: (R)-에틸 2-(2-((5-브로모-1'-에틸-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세테이트(418a)의 제조
DMF(5㎖) 중 (R)-에틸 2-(2-((5-브로모-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세테이트(398a)(600㎎, 1.350m㏖)로부터, 반응식-297의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 아이오도에탄(253㎎, 1.620m㏖) 및 K2CO3(560㎎, 4.05m㏖)를 사용하고 2시간 동안 50℃에서 교반하여 화합물 418a를 제조하여 방법-P를 이용한 워크업 및 정제 후에, (R)-에틸 2-(2-((5-브로모-1'-에틸-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세테이트(418a)(300㎎, 47% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 472.2 (M+1).
단계-2: (R)-에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1'-에틸-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세테이트(418b)의 제조
다이옥산/2-MeTHF(2㎖) 중 (R)-에틸 2-(2-((5-브로모-1'-에틸-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세테이트(418a)(150㎎, 0.318m㏖)로부터, 반응식-112의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(114a)(172㎎, 0.635m㏖), K3PO4(3M 수용액, 212㎕, 0.635m㏖), PCy3(35.6㎎, 0.127m㏖), XPhos(30.3㎎, 0.064m㏖) 및 Pd2(dba)3(58.2㎎, 0.064m㏖)를 사용하고 100℃에서 10시간 동안 가열해서 화합물 418b를 제조하여 방법-U를 이용한 워크업 및 정제 후에, (R)-에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1'-에틸-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세테이트(418b)(62㎎, 37% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 536.3 (M+1).
단계-3: (R)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1'-에틸-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세트산(418c)의 제조
THF(3㎖) 중 (R)-에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1'-에틸-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세테이트(418b)(62㎎, 0.116m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 수산화리튬(22.81㎎, 0.953m㏖)을 사용해서 화합물 418c를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, (R)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1'-에틸-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세트산(418c)(28㎎, 17% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.44 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 11.92 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 10.58 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.06 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.95 - 7.76 (m, 2H), 7.64 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 7.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.00 - 6.86 (m, 2H), 6.03 - 5.90 (m, 1H), 3.58 - 3.43 (m, 4H), 3.22 - 3.07 (m, 3H), 3.07 - 2.96 (m, 1H), 2.84 (dd, J = 13.9, 6.9 Hz, 1H), 2.46 - 2.26 (m, 2H), 2.14 (dd, J = 13.7, 4.3 Hz, 1H), 1.84 (t, J = 15.6 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ES+): 508.3 (M+1).
반응식-419
(R)-2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-4-메톡시페닐)아세트산(419c)의 제조
단계-1: (R)-에틸 2-(2-((6-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-4-메톡시페닐)아세테이트(419a)의 제조
DCM(40㎖) 중 (S)-6-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-올(215a)(1.15g, 5.40m㏖)로부터, 반응식-2의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 에틸 2-(2-하이드록시-4-메톡시페닐)아세테이트(5a)(1.362g, 6.48m㏖), PPh3(1.557g, 5.94m㏖) 및 DCM(8㎖) 중 DCAD(2.180g, 5.94m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 419a를 제조하여 방법-BR을 이용한 워크업 및 정제 후에, (R)-에틸 2-(2-((6-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-4-메톡시페닐)아세테이트(419a)(843㎎, 2.080m㏖, 38.5% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 405.1 (M+Na); (ES-): 403.1 (M-1).
단계-2: (R)-에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-4-메톡시페닐)아세테이트(419b)의 제조
다이옥산/Me-THF(10㎖, 9:1 비) 중 (R)-에틸 2-(2-((6-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-4-메톡시페닐)아세테이트(419a)(200㎎, 0.493m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, (1-아미노아이소퀴놀린-7-일)보론산(87a)(121㎎, 0.642m㏖), K3PO4(4M 수용액, 493㎕, 1.974m㏖), PCy3(27.7㎎, 0.099m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2부가물(40.3㎎, 0.049m㏖), Pd2(dba)3(45.2㎎, 0.049m㏖)를 사용해서 화합물 419b를 제조하여 방법-AE를 이용한 워크업 및 정제 후에, (R)-에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-4-메톡시페닐)아세테이트(419b)(110㎎, 48% 수율)를 갈색 겔로서 제공하였다; MS (ES+): 469.2 (M+1); (ES-): 467.2 (M-1).
단계-3: (R)-2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-4-메톡시페닐)아세트산(419c)의 제조
THF(5㎖) 중 (R)-에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-4-메톡시페닐)아세테이트(419b)(110㎎, 0.235m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 수산화리튬 수화물(29.6㎎, 0.704m㏖)을 사용해서 화합물 419c를 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, (R)-2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-4-메톡시페닐)아세트산(419c)(48.7㎎, 47% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.31 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.03 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.14 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.93 - 8.87 (m, 1H), 8.31 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.91 - 7.82 (m, 2H), 7.69 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.92 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.39 (s, 2H), 3.18 - 3.04 (m, 1H), 3.02 - 2.87 (m,1H), 2.77 - 2.61 (m, 1H), 2.10 - 1.94 (m, 1H); MS (ES+): 441.2 (M+1); (ES-): 439.1 (M-1); 선광성: -86.545 [MeOH, 0.275].
반응식-420
(R)-2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-4-메톡시페닐)아세트산(420b)의 제조
단계-1: (R)-에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-4-메톡시페닐)아세테이트(420a)의 제조
다이옥산/Me-THF(10㎖, 9:1 비) 중 (R)-에틸 2-(2-((6-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-4-메톡시페닐)아세테이트(419a)(200㎎, 0.493m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, (1-아미노아이소퀴놀린-5-일)보론산(18a)(121㎎, 0.642m㏖), K3PO4(2M 수용액,(419㎎, 1.974m㏖), PCy3(27.7㎎, 0.099m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2부가물(40.3㎎, 0.049m㏖), Pd2(dba)3(45.2㎎, 0.049m㏖)를 사용해서 화합물 420a를 제조하여, 방법-AE를 이용한 워크업 및 정제 후에, (R)-에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-4-메톡시페닐)아세테이트(420a)(97.3㎎, 42% 수율)를 갈색 겔로서 제공하였다; MS (ES+): 469.2 (M+1); (ES-): 467.2 (M-1).
단계-2: (R)-2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-4-메톡시페닐)아세트산(420b)의 제조
THF(5㎖) 중 (R)-에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-4-메톡시페닐)아세테이트(420a)(97.3㎎, 0.208m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 수산화리튬 수화물(26.1㎎, 0.623m㏖)를 사용해서 화합물 420b를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, (R)-2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-4-메톡시페닐)아세트산(420b)(31.2㎎, 34% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.14 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 11.91 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.05 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92 - 7.78 (m, 2H), 7.60 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.91 (dd, J = 6.6, 5.1 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.35 (s, 2H), 3.22 - 3.07 (m, 1H), 3.04 - 2.91 (m, 1H), 2.79 - 2.64 (m, 1H), 2.14 - 1.99 (m, 1H); MS (ES+): 441.2 (M+1); (ES-): 439.1 (M-1); 선광성: -80.0 [MeOH, 0.055].
반응식-421
(R)-2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-4-플루오로페닐)아세트산(421c)의 제조
단계-1: (R)-에틸 2-(2-((6-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-4-플루오로페닐)아세테이트(421a)의 제조
DCM(40㎖) 중 (S)-6-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-올(215a)(1.2g, 5.63m㏖)로부터, 반응식-2의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 에틸 2-(4-플루오로-2-하이드록시페닐)아세테이트(149a)(1.116g, 5.63m㏖), PPh3(1.625g, 6.20m㏖) 및 DCM(8㎖) 중 DCAD(2.275g, 6.20m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 421a를 제조하여 방법-BX를 이용한 워크업 및 정제 후에, (R)-에틸 2-(2-((6-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-4-플루오로페닐)아세테이트(421a)(1.217g, 55% 수율)를 연한 황색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 393.1(M+1): (ES-): 391.1 (M-1).
단계-2: (R)-에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-4-플루오로페닐)아세테이트(421b)의 제조
다이옥산/Me-THF(10㎖, 9:1 비) 중 (R)-에틸 2-(2-((6-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-4-플루오로페닐)아세테이트(421a)(300㎎, 0.763m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, (1-아미노아이소퀴놀린-7-일)보론산(87a)(186㎎, 0.992m㏖), K3PO4(4M 수용액, 763㎕, 3.05m㏖), PCy3(42.8㎎, 0.153m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2부가물(62.3㎎, 0.076m㏖), Pd2(dba)3(69.9㎎, 0.076m㏖)를 사용해서 화합물 421b를 제조하여 방법-AE를 이용한 워크업 및 정제 후에, (R)-에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-4-플루오로페닐)아세테이트(421b)(111㎎, 32% 수율)를 갈색 겔로서 제공하였다; MS (ES+): 457.2 (M+1); (ES-): 455.3 (M-1).
단계-3: (R)-2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-4-플루오로페닐)아세트산(421c)의 제조
THF(5㎖) 중 (R)-에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-4-플루오로페닐)아세테이트(421b)(111㎎, 0.243m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 수산화리튬 수화물(30.6㎎, 0.729m㏖)를 사용해서 화합물 421c를 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, (R)-2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-4-플루오로페닐)아세트산(421c)(27.1㎎, 26% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.19 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.10 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.09 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.89 (s, 1H), 8.31 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.91 - 7.84 (m, 2H), 7.69 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 2H), 7.22 - 7.14 (m, 1H), 6.75 (td, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.96 (t, 1H), 3.45 (s, 2H), 3.19 - 3.03 (m, 1H), 3.03 - 2.87 (m, 1H), 2.79 - 2.61 (m, 1H), 2.09 - 1.95 (m, 1H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -112.86; MS (ES+): 429.2 (M+1); (ES-): 427.1 (M-1); 선광성: -154.29 [MeOH, 0.07].
반응식-422
(R)-2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-4-플루오로페닐)아세트산(422b)의 제조
단계-1: (R)-에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-4-플루오로페닐)아세테이트(422a)의 제조
다이옥산/Me-THF(10㎖, 9:1 비) 중 (R)-에틸 2-(2-((6-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-4-플루오로페닐)아세테이트(421a)(300㎎, 0.763m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, (1-아미노아이소퀴놀린-5-일)보론산(18a)(186㎎, 0.992m㏖), K3PO4(2M 수용액, 648㎎, 3.05m㏖), PCy3(42.8㎎, 0.153m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2부가물(62.3㎎, 0.076m㏖), Pd2(dba)3(69.9㎎, 0.076m㏖)를 사용해서 화합물 422a를 제조하여 방법-AE를 이용한 워크업 및 정제 후에, (R)-에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-4-플루오로페닐)아세테이트(422a)(127㎎, 37% 수율)를 제공하였다; MS (ES+): 457.2 (M+1): (ES-): 455.2 (M-1).
단계-2: (R)-2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-4-플루오로페닐)아세트산(422b)의 제조
THF(5㎖) 중 (R)-에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-4-플루오로페닐)아세테이트(422a)(127㎎, 0.278m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 수산화리튬 수화물(35.0㎎, 0.835m㏖)을 사용해서 화합물 422b를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, (R)-2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-4-플루오로페닐)아세트산(422b)(42.4㎎, 36% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.19 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.00 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.11 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.93 - 7.78 (m, 2H), 7.60 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 2H), 7.27 - 7.08 (m, 2H), 6.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.73 (td, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.94 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 3.20 - 3.08 (m, 1H), 3.06 - 2.90 (m, 1H), 2.80 - 2.68 (m, 1H), 2.10 - 1.97 (m, 1H); 19F NMR(282 MHz, DMSO) δ -112.88; MS (ES+): 429.1 (M+1); (ES-): 427.1 (M-1); 선광성: -65.263 [MeOH, 0.095].
반응식-423
(R)-2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-4-사이아노페닐)아세트산(423c)의 제조
단계-1: (R)-에틸 2-(2-((6-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-4-사이아노페닐)아세테이트(423a)의 제조
DCM(40㎖) 중 (S)-6-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-올(215a)(1.2g, 5.63m㏖)로부터, 반응식-2의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 에틸 2-(4-사이아노-2-하이드록시페닐)아세테이트(410a)(1.156g, 5.63m㏖), PPh3(1.625g, 6.20m㏖) 및 DCM(8㎖) 중 DCAD(2.275g, 6.20m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 423a를 제조하여 방법-BX를 이용한 워크업 및 정제 후에, (R)-에틸 2-(2-((6-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-4-사이아노페닐)아세테이트(423a)(1.315g, 58% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 422.1 (M+Na).
단계-2: (R)-에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-4-사이아노페닐)아세테이트(423b)의 제조
다이옥산/Me-THF(10㎖, 9:1 비) 중 (R)-에틸 2-(2-((6-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-4-사이아노페닐)아세테이트(423a)(300㎎, 0.749m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, (1-아미노아이소퀴놀린-7-일)보론산(87a)(183㎎, 0.974m㏖), K3PO4(4M 수용액, 749㎕, 3.00m㏖), PCy3(42.0㎎, 0.150m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2부가물(61.2㎎, 0.075m㏖), Pd2(dba)3(68.6㎎, 0.075m㏖)를 사용해서 화합물 423b를 제조하여 방법-AE를 이용한 워크업 및 정제 후에, (R)-에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-4-사이아노페닐)아세테이트(423b)(125㎎, 36% 수율)를 제공하였다; MS (ES+): 464.2 (M+1); (ES-): 462.2 (M-1).
단계-3: (R)-2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-4-사이아노페닐)아세트산(423c)의 제조
THF(5㎖) 중 (R)-에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-4-사이아노페닐)아세테이트(423b)(125㎎, 0.270m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 수산화리튬 수화물(33.9㎎, 0.809m㏖)을 사용해서 화합물 423c를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, (R)-2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-4-사이아노페닐)아세트산(423c)(23.5㎎, 20% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.88 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.10 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.90 (s, 1H), 8.31 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.91 - 7.85 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.70 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 2H), 7.26 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.09 - 6.00 (m, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.19 - 3.04 (m, 1H), 3.03 - 2.89 (m, 1H), 2.83 - 2.68 (m, 1H), 2.08 - 1.94 (m, 1H). MS (ES+): 436.2 (M+1); 선광성: -129.23 [MeOH, 0.06]; FT-IR: 2230.8 cm-1.
반응식-424
(R)-2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-4-사이아노페닐)아세트산(424b)의 제조
단계-1: (R)-에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-4-사이아노페닐)아세테이트(424a)의 제조
다이옥산/Me-THF(10㎖, 9:1 비) 중 (R)-에틸 2-(2-((6-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-4-사이아노페닐)아세테이트(423a)(300㎎, 0.749m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, (1-아미노아이소퀴놀린-5-일)보론산(18a)(183㎎, 0.974m㏖), K3PO4(2M 수용액, 636㎎, 3.00m㏖), PCy3(42.0㎎, 0.150m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2부가물(61.2㎎, 0.075m㏖) 및 Pd2(dba)3(68.6㎎, 0.075m㏖)를 사용해서 화합물 424a를 제조하여 방법-AE를 이용한 워크업 및 정제 후에, (R)-에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-4-사이아노페닐)아세테이트(424a)(116㎎, 33% 수율)를 제공하였다; MS (ES+): 464.2 (M+1); (ES-): 462.3 (M-1).
단계-2: (R)-2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-4-사이아노페닐)아세트산(424b)의 제조
THF(5㎖) 중 (R)-에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-4-사이아노페닐)아세테이트(424a)(116㎎, 0.250m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 수산화리튬 수화물(31.5㎎, 0.751m㏖)를 사용해서 화합물 424b를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, (R)-2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-4-사이아노페닐)아세트산(424b)(34.3㎎, 32% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.22 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.17 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.12 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.93 - 7.80 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 4H), 6.95 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.02 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 3.22 - 3.08 (m, 1H), 3.05 - 2.91 (m, 1H), 2.87 - 2.70 (m, 1H), 2.10 - 1.97 (m, 1H); MS (ES+): 436.2 (M+1); 선광성: -40.0 [MeOH, 0.105]; FT-IR: 2227.1 cm-1.
반응식-425
(R)-2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-4-메틸페닐)아세트산(425c)의 제조
단계-1: (R)-에틸 2-(2-((6-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-4-메틸페닐)아세테이트(425a)의 제조
DCM(40㎖) 중 (S)-6-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-올(215a)(1.2g, 5.63m㏖)로부터, 반응식-2의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 에틸 2-(2-하이드록시-4-메틸페닐)아세테이트(15a)(1.094g, 5.63m㏖), PPh3(1.625g, 6.20m㏖) 및 DCM(8㎖) 중 DCAD(2.275g, 6.20m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 425a를 제조하여 방법-BR을 이용한 워크업 및 정제 후에, (R)-에틸 2-(2-((6-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-4-메틸페닐)아세테이트(425a)(1.231g, 56% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 389.1 (M+1); (ES-): 387.1 (M-1).
단계-2: (R)-에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-4-메틸페닐)아세테이트(425b)의 제조
다이옥산/Me-THF(10㎖, 9:1 비) 중 (R)-에틸 2-(2-((6-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-4-메틸페닐)아세테이트(425a)(300㎎, 0.771m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, (1-아미노아이소퀴놀린-7-일)보론산(87a)(188㎎, 1.002m㏖), K3PO4(4M 수용액, 771㎕, 3.08m㏖), PCy3(43.2㎎, 0.154m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2부가물(62.9㎎, 0.077m㏖) 및 Pd2(dba)3(70.6㎎, 0.077m㏖)를 사용해서 화합물 425b를 제조하여 방법-AE를 이용한 워크업 및 정제 후에, (R)-에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-4-메틸페닐)아세테이트(425b)(127㎎, 36% 수율)를 제공하였다; MS (ES+): 453.2 (M+1): (ES-): 451.3 (M-1).
단계-3: (R)-2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-4-메틸페닐)아세트산(425c)의 제조
THF(5㎖) 중 (R)-에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-4-메틸페닐)아세테이트(425b)(127㎎, 0.281m㏖)로부터, 반응식-1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 수산화리튬 수화물(35.3㎎, 0.842m㏖)을 사용해서 화합물 425c를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, (R)-2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-4-메틸페닐)아세트산(425c)(32.3㎎, 27% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.12 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.06 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.08 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.89 (s, 1H), 8.30 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.91 - 7.82 (m, 2H), 7.69 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.11 - 7.04 (m, 2H), 6.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.89 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.42 (s, 2H), 3.18 - 3.05 (m, 1H), 3.01 - 2.89 (m, 1H), 2.76 - 2.63 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.09 - 1.96 (m, 1H); MS (ES+): 425.2 (M+1); (ES-): 423.1 (M-1); 선광성: -137.85 [MeOH, 0.13].
반응식 426
(R)-2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-4-메틸페닐)아세트산(426b)의 제조
단계-1: (R)-에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-4-메틸페닐)아세테이트(426a)의 제조
다이옥산/Me-THF(10㎖, 9:1 비) 중 (R)-에틸 2-(2-((6-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-4-메틸페닐)아세테이트(425a)(300㎎, 0.771m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, (1-아미노아이소퀴놀린-5-일)보론산(18a)(188㎎, 1.002m㏖), K3PO4(2M 수용액, 654㎎, 3.08m㏖), PCy3(43.2㎎, 0.154m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(62.9㎎, 0.077m㏖) 및 Pd2(dba)3(70.6㎎, 0.077m㏖)를 사용해서 화합물 426a를 제조하여 방법-AE를 이용한 워크업 및 정제 후에, (R)-에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-4-메틸페닐)아세테이트(426a)(117㎎, 34% 수율)를 제공하였다; MS (ES+): 453.2 (M+1); (ES-): 451.2 (M-1).
단계-2: (R)-2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-4-메틸페닐)아세트산(426b)의 제조
THF(5㎖) 중 (R)-에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-4-메틸페닐)아세테이트(426a)(117㎎, 0.259m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 수산화리튬 수화물(32.5㎎, 0.776m㏖)을 사용해서 화합물 426b를 제조하여, 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, (R)-2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-4-메틸페닐)아세트산(426b)(28.7㎎, 26% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.16 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 11.93 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.08 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.93 - 7.79 (m, 2H), 7.60 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.09 - 7.02 (m, 2H), 6.96 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.88 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 3.20 - 3.08 (m, 1H), 3.04 - 2.91 (m, 1H), 2.81 - 2.66 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.13 - 1.98 (m, 1H); MS (ES+): 425.2 (M+1); 선광성: -80.0 [MeOH, 0.095].
반응식 427
(R)-2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트산(427c)의 제조
단계-1: (R)-에틸 2-(2-((6-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세테이트(427a)의 제조
DCM(40㎖) 중 (S)-6-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-올(215a)(1.2g, 5.63m㏖)로부터, 반응식 2의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 에틸 2-(2-하이드록시-4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세테이트(151a)(1.398g, 5.63m㏖), PPh3(1.625g, 6.20m㏖) 및 DCM(8㎖) 중 DCAD(2.275g, 6.20m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 427a를 제조하여 방법-BR을 이용한 워크업 및 정제 후에, (R)-에틸 2-(2-((6-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세테이트(427a)(987㎎, 40% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다; MS (ES-): 441.1 (M-1).
단계-2: (R)-에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세테이트(427b)의 제조
다이옥산/Me-THF(10㎖, 9:1 비) 중 (R)-에틸 2-(2-((6-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세테이트(427a)(300㎎, 0.677m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, (1-아미노아이소퀴놀린-7-일)보론산(87a)(165㎎, 0.880m㏖), K3PO4(4M 수용액, 677㎕, 2.71m㏖), PCy3(38.0㎎, 0.135m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(55.3㎎, 0.068m㏖) 및 Pd2(dba)3(62.0㎎, 0.068m㏖)를 사용해서 화합물 427b를 제조하여 방법-AE를 이용한 워크업 및 정제 후에, (R)-에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세테이트(427b)(131㎎, 38% 수율)를 제공하였다; MS (ES+): 507.2 (M+1); (ES-): 505.1 (M-1).
단계-3: (R)-2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트산(427c)의 제조
THF(5㎖) 중 (R)-에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세테이트(427b)(131㎎, 0.259m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 수산화리튬 수화물(32.6㎎, 0.776m㏖)을 사용해서 화합물 427c를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제, 다음에 방법-R의 정제 후에, (R)-2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트산(427c)(32.2㎎, 26% 수율)을 유리 염기로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.30 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.99 - 7.91 (m, 1H), 7.87 - 7.81 (m, 2H), 7.81 - 7.75 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 7.8, 4.2 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.03 - 6.86 (m, 3H), 6.08 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.19 - 3.05 (m, 1H), 3.03 - 2.90 (m, 1H), 2.75 - 2.70 (m, 1H), 2.09 - 1.96 (m, 1H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.64; MS (ES+): 479.1 (M+1); (ES-): 477.1 (M-1); 선광성: -145.714 [MeOH, 0.07].
반응식 428
(R)-2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트산(428b)의 제조
단계-1: (R)-에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세테이트(428a)의 제조
다이옥산/Me-THF(10㎖, 9:1 비) 중 (R)-에틸 2-(2-((6-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세테이트(427a)(300㎎, 0.677m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, (1-아미노아이소퀴놀린-5-일)보론산(18a)(165㎎, 0.880m㏖), K3PO4(2M 수용액, 575㎎, 2.71m㏖), PCy3(38.0㎎, 0.135m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(55.3㎎, 0.068m㏖) 및 Pd2(dba)3(62.0㎎, 0.068m㏖)를 사용해서 화합물 428a를 제조하여 방법-AE를 이용한 워크업 및 정제 후에, (R)-에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세테이트(428a)(133㎎, 39% 수율)를 제공하였다; MS (ES+): 507.2 (M+1); (ES-): 505.1 (M-1).
단계-2: (R)-2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트산(428b)의 제조
THF(5㎖) 중 (R)-에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세테이트(428a)(133㎎, 0.263m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 수산화리튬 수화물(33.1㎎, 0.788m㏖)을 사용해서 화합물 428b를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, (R)-2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트산(428b)(41.3㎎, 0.086m㏖, 32.9% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.21 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.18 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.03 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.59 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.90 - 7.84 (m, 1H), 7.84 - 7.78 (m, 1H), 7.61 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 2H), 7.47 - 7.36 (m, 3H), 7.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.08 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 3.21 - 3.09 (m, 1H), 3.06 - 2.93 (m, 1H), 2.82 - 2.67 (m, 1H), 2.13 - 1.99 (m, 1H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.70; MS (ES+): 479.2 (M+1); 선광성: -60.80 [MeOH, 0.125].
반응식 429
(R)-2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-3-사이아노페닐)아세트산(429d)의 제조
단계-1: (R)-에틸 2-(2-((6-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-3-사이아노페닐)아세테이트(429b)의 제조
DCM(40㎖) 중 (S)-6-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-올(215a)(1.3g, 6.10m㏖)로부터, 반응식 2의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 에틸 2-(3-사이아노-2-하이드록시페닐)아세테이트(429a)(1.252g, 6.10m㏖; CAS # 1261879-19-9), PPh3(1.760g, 6.71m㏖) 및 DCM(8㎖) 중 DCAD(2.464g, 6.71m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 429b를 제조하여 방법-BR을 이용한 워크업 및 정제 후에, (R)-에틸 2-(2-((6-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-3-사이아노페닐)아세테이트(429b)(1.237g, 51% 수율)를 연한 황색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 422.0 (M+Na).
단계-2: (R)-에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-3-사이아노페닐)아세테이트(429c)의 제조
다이옥산/Me-THF(10㎖, 9:1 비) 중 (R)-에틸 2-(2-((6-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-3-사이아노페닐)아세테이트(429b)(300㎎, 0.749m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, (1-아미노아이소퀴놀린-7-일)보론산(87a)(183㎎, 0.974m㏖), K3PO4(4M 수용액, 749㎕, 3.00m㏖), PCy3(42.0㎎, 0.150m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(61.2㎎, 0.075m㏖) 및 Pd2(dba)3(68.6㎎, 0.075m㏖)를 사용해서 화합물 429c를 제조하여 방법-AE를 이용한 워크업 및 정제 후에, (R)-에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-3-사이아노페닐)아세테이트(429c)(122㎎, 35% 수율)를 제공하였다; MS (ES+): 464.2 (M+1); (ES-): 462.2 (M-1).
단계-3: (R)-2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-3-사이아노페닐)아세트산(429d)의 제조
THF(5㎖) 중 (R)-에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-3-사이아노페닐)아세테이트(429c)(122㎎, 0.263m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 수산화리튬 수화물(33.1㎎, 0.790m㏖)을 사용해서 화합물 429d를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, (R)-2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-3-사이아노페닐)아세트산(429d)(24.9㎎, 22% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.06 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.44 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.05 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.84 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.78 - 7.65 (m, 2H), 7.65 - 7.53 (m, 3H), 7.32 - 7.20 (m, 2H), 5.88 (dd, J = 5.3, 3.2 Hz, 1H), 3.60-3.40 (m, 2H), 3.29 - 3.22 (m, 1H), 3.05 - 2.89 (m, 1H), 2.44 - 2.28 (m, 2H); MS (ES+): 436.2 (M+1); 선광성: -56.67 [MeOH, 0.12]; FT-IR: 2230.8 cm-1.
반응식 430
(R)-2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-3-사이아노페닐)아세트산(430b)의 제조
단계-1: (R)-에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-3-사이아노페닐)아세테이트(430a)의 제조
다이옥산/Me-THF(10㎖, 9:1 비) 중 (R)-에틸 2-(2-((6-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-3-사이아노페닐)아세테이트(429b)(300㎎, 0.749m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, (1-아미노아이소퀴놀린-5-일)보론산(18a)(183㎎, 0.974m㏖), K3PO4(2M 수용액, 636㎎, 3.00m㏖), PCy3(42.0㎎, 0.150m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(61.2㎎, 0.075m㏖) 및 Pd2(dba)3(68.6㎎, 0.075m㏖)를 사용해서 화합물 430a를 제조하여 방법-AE를 이용한 워크업 및 정제 후에, (R)-에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-3-사이아노페닐)아세테이트(430a)(130㎎, 0.280m㏖, 37.4% 수율)를 제공하였다; MS (ES+): 464.2 (M+1); (ES-): 462.0 (M-1).
단계-2: (R)-2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-3-사이아노페닐)아세트산(430b)의 제조
THF(5㎖) 중 (R)-에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-3-사이아노페닐)아세테이트(430a)(130㎎, 0.280m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 수산화리튬 수화물(35.3㎎, 0.841m㏖)을 사용해서 화합물 430b를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, (R)-2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-3-사이아노페닐)아세트산(430b)(32.1㎎, 26% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.19 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.36 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.09 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.85 - 7.76 (m, 1H), 7.76 - 7.69 (m, 2H), 7.65 - 7.59 (m, 2H), 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 1H), 7.27 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.83 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 3.58 - 3.41 (m, 2H), 3.40 - 3.36 (m, 1H), 3.09 - 2.91 (m, 1H), 2.46 - 2.36 (m, 2H); MS (ES+): 436.2 (M+1); 선광성: -48.755 [MeOH, 0.16]; FT-IR: 2230.8 cm-1.
반응식 431
(R)-2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-5-메톡시페닐)아세트산(431c)의 제조
단계-1: (R)-에틸 2-(2-((6-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-5-메톡시페닐)아세테이트(431a)의 제조
DCM(40㎖) 중 (S)-6-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-올(215a)(1.3g, 6.10m㏖)로부터, 반응식 2의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 에틸 2-(2-하이드록시-5-메톡시페닐)아세테이트(157a)(1.283g, 6.10m㏖), PPh3(1.760g, 6.71m㏖) 및 DCM(8㎖) 중 DCAD(2.464g, 6.71m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 431a를 제조하여 방법-BR을 이용한 워크업 및 정제 후에, (R)-에틸 2-(2-((6-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-5-메톡시페닐)아세테이트(431a)(1.345g, 54% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 405.0 (M+1); (ES-): 403.1 (M-1).
단계-2: (R)-에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-5-메톡시페닐)아세테이트(431b)의 제조
다이옥산/Me-THF(10㎖, 9:1 비) 중 (R)-에틸 2-(2-((6-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-5-메톡시페닐)아세테이트(431a)(300㎎, 0.740m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, (1-아미노아이소퀴놀린-5-일)보론산(18a)(181㎎, 0.962m㏖), K3PO4(2M 수용액, 628㎎, 2.96m㏖), PCy3(41.5㎎, 0.148m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(60.4㎎, 0.074m㏖) 및 Pd2(dba)3(67.8㎎, 0.074m㏖)를 사용해서 화합물 431b를 제조하여 방법-AE를 이용한 워크업 및 정제 후에, (R)-에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-5-메톡시페닐)아세테이트(431b)(115㎎, 33% 수율)를 제공하였다; MS (ES+): 469.2 (M+1).
단계-3: (R)-2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-5-메톡시페닐)아세트산(431c)의 제조
THF(5㎖) 중 (R)-에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-5-메톡시페닐)아세테이트(431b)(115㎎, 0.245m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 수산화리튬 수화물(30.9㎎, 0.736m㏖)을 사용해서 화합물 431c를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, (R)-2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-5-메톡시페닐)아세트산(431c)(13.2㎎, 12% 수율) HCl 염을 연한 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.15 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.01 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.08 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.58 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.91 - 7.78 (m, 2H), 7.58 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 2H), 7.17 - 7.09 (m, 1H), 6.90 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.85 - 6.75 (m, 2H), 5.81 - 5.71 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.39 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 3.22 - 3.08 (m, 1H), 3.04 - 2.88 (m, 1H), 2.72 - 2.56 (m, 1H), 2.16 - 2.04 (m, 1H); MS (ES+): 441.2 (M+1); (ES-): 439.2 (M-1); 선광성: -172.0 [MeOH, 0.05].
반응식 432
(R)-2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-6-사이아노페닐)아세트산(432c)의 제조
단계-1: (R)-에틸 2-(2-((6-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-6-사이아노페닐)아세테이트(432a)의 제조
DCM(40㎖) 중 (S)-6-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-올(215a)(725㎎, 3.40m㏖)로부터, 반응식 2의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 에틸 2-(2-사이아노-6-하이드록시페닐)아세테이트(292a)(698㎎, 3.40m㏖), PPh3(982㎎, 3.74m㏖) 및 DCM(8㎖) 중 DCAD(1374㎎, 3.74m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 432a를 제조하여 방법-BR을 이용한 워크업 및 정제 후에, (R)-에틸 2-(2-((6-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-6-사이아노페닐)아세테이트(432a)(945㎎, 69% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 422.1 (M+Na); (ES-): 398.1 (M-1).
단계-2: (R)-에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-6-사이아노페닐)아세테이트(432b)의 제조
다이옥산/Me-THF(10㎖, 9:1 비) 중 (R)-에틸 2-(2-((6-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-6-사이아노페닐)아세테이트(432a)(300㎎, 0.749m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, (1-아미노아이소퀴놀린-7-일)보론산(87a)(183㎎, 0.974m㏖), K3PO4(4M 수용액, 749㎕, 3.00m㏖), PCy3(42.0㎎, 0.15m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(61.2㎎, 0.075m㏖) 및 Pd2(dba)3(68.6㎎, 0.075m㏖)을 사용해서 화합물 432b를 제조하여, 방법-AE를 이용한 워크업 및 정제 후에, (R)-에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-6-사이아노페닐)아세테이트(432b)(129㎎, 37% 수율)를 제공하였다; MS (ES+): 464.2 (M+1); (ES-): 462.1 (M-1).
단계-3: (R)-2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-6-사이아노페닐)아세트산(432c)의 제조
THF(5㎖) 중 (R)-에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-6-사이아노페닐)아세테이트(432b)(129㎎, 0.278m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서 물(1㎖) 중 수산화리튬 수화물(35.0㎎, 0.835m㏖)을 사용해서 화합물 432c를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, (R)-2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-6-사이아노페닐)아세트산(432c)(30.3㎎, 25% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.85 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 8.99 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.88 (s, 1H), 8.29 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.92 - 7.86 (m, 2H), 7.73 - 7.65 (m, 2H), 7.56 - 7.48 (m, 2H), 7.44 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.08 - 5.96 (m, 1H), 3.68 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 3.19 - 3.04 (m, 1H), 3.05 - 2.88 (m, 1H), 2.79 - 2.63 (m, 1H), 2.11 - 1.96 (m, 1H); MS (ES+): 436.2 (M+1); (ES-): 434.2 (M-1); 선광성: -160.0 [MeOH, 0.15]; FT-IR: 2227.1 cm-1.
반응식 433
(R)-2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-6-사이아노페닐)아세트산(433b)
단계-1: (R)-에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-6-사이아노페닐)아세테이트(433a)
다이옥산/Me-THF(10㎖, 9:1 비) 중 (R)-에틸 2-(2-((6-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-6-사이아노페닐)아세테이트(432a)(300㎎, 0.749m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, (1-아미노아이소퀴놀린-5-일)보론산(18a)(183㎎, 0.974m㏖), K3PO4(2M 수용액, 636㎎, 3.00m㏖), PCy3(42.0㎎, 0.150m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(61.2㎎, 0.075m㏖) 및 Pd2(dba)3(68.6㎎, 0.075m㏖)를 사용해서 화합물 433a를 제조하여 방법-AE를 이용한 워크업 및 정제 후에, (R)-에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-6-사이아노페닐)아세테이트(433a)(114㎎, 33% 수율)를 제공하였다; MS (ES+): 464.2 (M+1).
단계-2: (R)-2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-6-사이아노페닐)아세트산(433b)의 제조
THF(5㎖) 중 (R)-에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-6-사이아노페닐)아세테이트(433a)(114㎎, 0.246m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 수산화리튬 수화물(31.0㎎, 0.738m㏖)을 사용해서 화합물 433b를 제조하여, 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, (R)-2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-6-사이아노페닐)아세트산(433b)(30.1㎎, 28% 수율) HCl 염을 연한 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.21 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.45 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.10 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.65 - 8.54 (m, 1H), 7.91 - 7.85 (m, 1H), 7.85 - 7.80 (m, 1H), 7.68 - 7.59 (m, 2H), 7.55 - 7.45 (m, 2H), 7.45 - 7.37 (m, 3H), 6.93 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.01 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 3.22 - 3.09 (m, 1H), 3.08 - 2.91 (m, 1H), 2.82 - 2.68 (m, 1H), 2.14 - 2.00 (m, 1H); MS (ES+): 436.2 (M+1); 선광성: -137.14 [MeOH, 0.105]; FT-IR: 2227.1 cm-1.
반응식 434
(R)-2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-6-(트라이플루오로메톡시)페닐)아세트산(434c)의 제조
단계-1: (R)-에틸 2-(2-((6-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-6-(트라이플루오로메톡시)페닐)아세테이트(434a)의 제조
반응식 2의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, DCM(40㎖) 중 (S)-6-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-올(215a)(1.5g, 7.04m㏖)로부터 에틸 2-(2-하이드록시-6-(트라이플루오로메톡시)페닐)아세테이트(288a)(1.860g, 7.04m㏖), PPh3(2.031g, 7.74m㏖) 및 DCM(8㎖) 중 DCAD(2.84g, 7.74m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 434a를 제조하여 방법-BR을 이용한 워크업 및 정제 후에, (R)-에틸 2-(2-((6-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-6-(트라이플루오로메톡시)페닐)아세테이트(434a)(1.213g, 2.64m㏖, 37.5% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 481.00 (M+Na).
단계-2: (R)-에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-6-(트라이플루오로메톡시)페닐)아세테이트(434b)의 제조
다이옥산/Me-THF(10㎖, 9:1 비) 중 (R)-에틸 2-(2-((6-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-6-(트라이플루오로메톡시)페닐)아세테이트(434a)(300㎎, 0.653m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, (1-아미노아이소퀴놀린-7-일)보론산(87a)(160㎎, 0.849m㏖), K3PO4(4M 수용액, 653㎕, 2.61m㏖), PCy3(36.6㎎, 0.131m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(53.3㎎, 0.065m㏖) 및 Pd2(dba)3(59.8㎎, 0.065m㏖)를 사용해서 화합물 434b를 제조하여 방법-AE를 이용한 워크업 및 정제 후에, (R)-에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-6-(트라이플루오로메톡시)페닐)아세테이트(434b)(127㎎, 37% 수율)를 제공하였다; MS (ES+): 523.2 (M+1); (ES-): 521.1 (M-1).
단계-3: (R)-2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-6-(트라이플루오로메톡시)페닐)아세트산(434c)의 제조
THF(5㎖) 중 (R)-에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-6-(트라이플루오로메톡시)페닐)아세테이트(434b)(127㎎, 0.243m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 수산화리튬 수화물(30.6㎎, 0.729m㏖)을 사용해서 화합물 434c를 제조하여, 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, (R)-2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-6-(트라이플루오로메톡시)페닐)아세트산(434c)(19.1㎎, 0.039m㏖, 15.89% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.94 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.45 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 8.98 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.87 (s, 1H), 8.30 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.94 - 7.83 (m, 2H), 7.69 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 1H), 7.26 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.00 (dt, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 6.00 (t, 1H), 3.52 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 3.20 - 3.04 (m, 1H), 3.05 - 2.87 (m, 1H), 2.80 - 2.61 (m, 1H), 2.15 - 1.96 (m, 1H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) δ -56.08 (d, J = 1.8 Hz); MS (ES+): 495.2 (M+1); (ES-): 493.2 (M-1); 선광성: -131.43 [MeOH, 0.105].
반응식 435
(R)-2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-6-(트라이플루오로메톡시)페닐)아세트산(435b)의 제조
단계-1: (R)-에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-6-(트라이플루오로메톡시)페닐)아세테이트(435a)의 제조
다이옥산/Me-THF(10㎖, 9:1 비) 중 (R)-에틸 2-(2-((6-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-6-(트라이플루오로메톡시)페닐)아세테이트(434a)(300㎎, 0.653m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, (1-아미노아이소퀴놀린-5-일)보론산(18a)(160㎎, 0.849m㏖), K3PO4(2M 수용액, 555㎎, 2.61m㏖), PCy3(36.6㎎, 0.131m㏖), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(53.3㎎, 0.065m㏖) 및 Pd2(dba)3(59.8㎎, 0.065m㏖)를 사용해서 화합물 435a를 제조하여 방법-AE를 이용한 워크업 및 정제 후에, (R)-에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-6-(트라이플루오로메톡시)페닐)아세테이트(435a)(136㎎, 40% 수율)를 제공하였다; MS (ES+): 523.2 (M+1); (ES-): 521.0 (M-1).
단계-2: (R)-2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-6-(트라이플루오로메톡시)페닐)아세트산(435b)의 제조
THF(5㎖) 중 (R)-에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-6-(트라이플루오로메톡시)페닐)아세테이트(435a)(136㎎, 0.260m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 수산화리튬 수화물(32.8㎎, 0.781m㏖)을 사용해서 화합물 435b를 제조하여 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, (R)-2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-6-(트라이플루오로메톡시)페닐)아세트산(435b)(40.0㎎, 0.081m㏖, 31.1% 수율) HCl 염을 회백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.12 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.21 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.04 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.58 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.91 - 7.80 (m, 2H), 7.60 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 3H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 7.01 - 6.92 (m, 2H), 5.98 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.22 - 3.09 (m, 1H), 3.07 - 2.91 (m, 1H), 2.83 - 2.68 (m, 1H), 2.15 - 2.01 (m, 1H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) δ -56.10 (d, J = 1.9 Hz); MS (ES+): 495.2 (M+1); (ES-): 493.1 (M-1); 선광성: -66.67 [MeOH, 0.06].
반응식 436
(R)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1'-에틸-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세트산(436b)의 제조
단계-1: (R)-에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1'-에틸-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세테이트(436a)의 제조
다이옥산/2-MeTHF(2㎖) 중 (R)-에틸 2-(2-((5-브로모-1'-에틸-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세테이트(418a)(85㎎, 0.180m㏖)로부터, 반응식 112의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(9h)(97㎎, 0.36m㏖), K3PO4(3M 수용액, 120㎕, 0.36m㏖), PCy3(20.18㎎, 0.072m㏖), XPhos(17.15㎎, 0.036m㏖), Pd2(dba)3(33.0㎎, 0.036m㏖)를 사용하고 100℃에서 10시간 동안 가열하여 화합물 436a를 제조하여, 방법-U를 이용한 워크업 및 정제 후에, (R)-에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1'-에틸-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세테이트(436a)(56㎎, 58% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 536.4 (M+1).
단계-2: (R)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1'-에틸-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세트산(436b)의 제조
THF(3㎖) 중 (R)-에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1'-에틸-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세테이트(436a)(56㎎, 0.105m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 수산화리튬(12.93㎎, 0.540m㏖)을 사용해서 화합물 436b를 제조하여, 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, (R)-2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1'-에틸-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)페닐)아세트산(436b)(10㎎, 11% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.98 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 10.21 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 8.82 (s, 1H), 8.61 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.24 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.03 - 7.93 (m, 2H), 7.92 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 2H), 7.26 - 7.15 (m, 2H), 7.00 - 6.90 (m, 1H), 6.03 - 5.92 (m, 1H), 3.56 - 3.40 (m, 4H), 3.21 - 3.08 (m, 3H), 3.05 - 2.93 (m, 1H), 2.81 - 2.67 (m, 1H), 2.42 - 2.24 (m, 2H), 2.22 - 2.08 (m, 1H), 1.90 - 1.72 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ES+): 508.2 (M+1); (ES-): 506.3 (M-1).
반응식 437
2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세트산(437f)의 제조
단계-1: 6-브로모-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-온(437b)의 제조
THF(300㎖) 중 6-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-온(437a)(15g, 71.1m㏖)의 용액에 메틸 아이오다이드(11.11㎖, 178m㏖)를 첨가하고, 20분 동안 교반한 후에 수소화나트륨(광유 중 60% 분산물)(7.11g, 178m㏖)을 조금씩 첨가하고, 12시간 동안 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 물로 반응을 중단시키고 나서, EtOAc(3×300㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고 나서, 여과 후 농축시켰다. 얻어진 잔사를 방법-P를 사용하여 정제하였고, 6-브로모-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-온(437b)(16.03g, 94% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 239.0 및 241.0 (M+1).
단계-2: 6-브로모-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-올(437c)의 제조
무수 MeOH(20㎖) 중 6-브로모-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-온(437b)(12g, 50.2m㏖)로부터, 반응식 205의 단계-1에서 보고한 절차에 따라서 수소화붕소나트륨(2.85g, 75m㏖)을 사용해서 화합물 437c를 제조하여 방법-J의 워크업 및 정제 후에, 6-브로모-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-올(437c)(8.4g, 69% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.38 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.56 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.12 (s, 3H), 0.84 (s, 3H).
단계-3: 에틸 2-(2-((6-브로모-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세테이트(437d)의 제조
DCM(30㎖) 중 6-브로모-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-올(437c)(1g, 4.15m㏖)로부터, 반응식 2의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(2b)(0.747g, 4.15m㏖), PPh3(1.088g, 4.15m㏖) 및 DCM(60㎖) 중 DCAD(1.523g, 4.15m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 437d를 제조하여 방법-V를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((6-브로모-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세테이트(437d)(480㎎, 29% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 425.1 및 427.0 (M+Na).
단계-4: 에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세테이트(437e)의 제조
다이옥산/2Me-THF(2㎖) 중 에틸 2-(2-((6-브로모-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세테이트(437d)(160㎎, 0.397m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(114a)(214㎎, 0.793m㏖), K3PO4(3M 수용액, 264㎕, 0.793m㏖), PCy3(44.5㎎, 0.159m㏖), Pd2(dba)3(72.7㎎, 0.079m㏖) 및 XPhos(37.8㎎, 0.079m㏖)를 사용해서 화합물 437e를 제조하여 방법-U를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세테이트(437e)(96㎎, 52% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 467.3 (M+1); (ES-): 465.3 (M-1).
단계-5: 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세트산(437f)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세테이트(437e)(96㎎, 0.206m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 수산화리튬(28.5㎎, 1.190m㏖)을 사용해서 화합물 437f를 제조하여 방법-M의 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세트산(437f)(66㎎, 38% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.38 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.05 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.18 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.57 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.87 - 7.72 (m, 2H), 7.58 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.35 - 7.15 (m, 4H), 7.14 - 7.09 (m, 1H), 6.91 - 6.86 (m, 1H), 6.86 - 6.78 (m, 1H), 5.53 (s, 1H), 3.43 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 2.88 (q, J = 15.6 Hz, 2H), 1.24 (s, 3H), 1.13 (s, 3H); MS (ES+): 439.2 (M+1); (ES-): 437.3 (M-1).
반응식 438
2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-4-플루오로페닐)아세트산(438c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((6-브로모-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-4-플루오로페닐)아세테이트(438a)의 제조
DCM(30㎖) 중 6-브로모-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-올(437c)(1g, 4.15m㏖)로부터, 반응식 2의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 에틸 2-(4-플루오로-2-하이드록시페닐)아세테이트(149a)(0.822g, 4.15m㏖), PPh3(1.088g, 4.15m㏖) 및 DCM(60㎖) 중 DCAD(1.523g, 4.15m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 438a를 제조하여 방법-V를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((6-브로모-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-4-플루오로페닐)아세테이트(438a)(600㎎, 34% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 421.1 및 423.1 (M+1); (ES-): 419.0 및 421.0 (M-1).
단계-2: 에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-4-플루오로페닐)아세테이트(438b)의 제조
다이옥산/2Me-THF(2㎖) 중 에틸 2-(2-((6-브로모-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-4-플루오로페닐)아세테이트(438a)(200㎎, 0.475m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(114a)(256㎎, 0.949m㏖), K3PO4(3M 수용액, 316㎕, 0.949m㏖), PCy3(53.3㎎, 0.190m㏖), Pd2(dba)3(87㎎, 0.095m㏖) 및 XPhos(45.3㎎, 0.095m㏖)를 사용해서 화합물 438b를 제조하여 방법-U를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-4-플루오로페닐)아세테이트(438b)(121㎎, 53% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 485.3 (M+1); (ES-): 483.3 (M-1).
단계-3: 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-4-플루오로페닐)아세트산(438c)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-4-플루오로페닐)아세테이트(438b)(121㎎, 0.250m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 수산화리튬(34.1㎎, 1.424m㏖)을 사용해서 화합물 438c를 제조하여 방법-M의 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-4-플루오로페닐)아세트산(438c)(86㎎, 40% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.46 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.09 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.22 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.59 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.90 - 7.68 (m, 2H), 7.56 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.27 - 7.17 (m, 2H), 7.17 - 7.10 (m, 1H), 6.83 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.71 (td, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.61 (s, 1H), 3.49 - 3.37 (m, 2H), 3.01 - 2.74 (m, 2H), 1.23 (s, 3H), 1.12 (s, 3H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) δ -112.79; MS (ES+): 457.3 (M+1); (ES-) 455.2 (M-1).
반응식 439
2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-4-플루오로페닐)아세트산(439b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-4-플루오로페닐)아세테이트(439a)의 제조
다이옥산/2Me-THF(2㎖) 중 에틸 2-(2-((6-브로모-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-4-플루오로페닐)아세테이트(438a)(200㎎, 0.475m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(9h)(256㎎, 0.949m㏖), K3PO4(3M 수용액, 316㎕, 0.949m㏖), PCy3(53.3㎎, 0.190m㏖), Pd2(dba)3(87㎎, 0.095m㏖) 및 XPhos(45.3㎎, 0.095m㏖)를 사용해서 화합물 439a를 제조하여, 방법-U를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-4-플루오로페닐)아세테이트(439a)(55㎎, 0.114m㏖, 23.91% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 485.3 (M+1); (ES-): 483.2 (M-1).
단계-2: 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-4-플루오로페닐)아세트산(439b)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-4-플루오로페닐)아세테이트(439a)(55㎎, 0.114m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 수산화리튬(34.1㎎, 1.424m㏖)을 사용해서 화합물 439b를 제조하여 방법-M의 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-4-플루오로페닐)아세트산(439b)(20㎎, 9% 수율) HCl 염을 회백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.15 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.12 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.06 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.81 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.28 - 7.17 (m, 3H), 6.78 - 6.66 (m, 1H), 5.65 (s, 1H), 3.46 (s, 2H), 2.85 (q, J = 15.6 Hz, 2H), 1.23 (s, 3H), 1.08 (s, 3H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -112.69; MS (ES+): 457.2 (M+1); (ES-): 455.2 (M-1).
반응식 440
2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-4-메톡시페닐)아세트산(440c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((6-브로모-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-4-메톡시페닐)아세테이트(440a)의 제조
DCM(60㎖) 중 6-브로모-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-올(437c)(1g, 4.15m㏖)로부터, 반응식 2의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 에틸 2-(2-하이드록시-4-메톡시페닐)아세테이트(5a)(0.872g, 4.15m㏖), PPh3(1.088g, 4.15m㏖) 및 DCM(20㎖) 중 DCAD(1.523g, 4.15m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 440a를 제조하여 방법-P를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((6-브로모-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-4-메톡시페닐)아세테이트(440a)(1.2g, 67% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 433.1 및 435.1 (M+1); (ES-): 431.2 및 433.1 (M-1).
단계-2: 에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-4-메톡시페닐)아세테이트(440b)의 제조
다이옥산/2Me-THF(2㎖) 중 에틸 2-(2-((6-브로모-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-4-메톡시페닐)아세테이트(440a)(200㎎, 0.462m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(114a)(249㎎, 0.923m㏖), K3PO4(3M 수용액, 308㎕, 0.923m㏖), PCy3(51.8㎎, 0.185m㏖), Pd2(dba)3(85㎎, 0.092m㏖) 및 XPhos(44.0㎎, 0.092m㏖)를 사용해서 화합물 440b를 제조하여, 방법-U를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-4-메톡시페닐)아세테이트(440b)(52㎎, 23% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 497.2 (M+1); (ES-): 495.2 (M-1).
단계-3: 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-4-메톡시페닐)아세트산(440c)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-4-메톡시페닐)아세테이트(440b)(52㎎, 0.105m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 수산화리튬(33.2㎎, 1.385m㏖)을 사용해서 화합물 440c를 제조하여 방법-M의 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-4-메톡시페닐)아세트산(440c)(24㎎, 11% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.22 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 11.97 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.11 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.56 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.88 - 7.73 (m, 2H), 7.55 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.90 - 6.74 (m, 2H), 6.46 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.38 - 3.34 (m, 2H), 2.98 - 2.78 (m, 2H), 1.24 (s, 3H), 1.12 (s, 3H); MS (ES+): 469.2 (M+1); (ES-): 467.2 (M-1).
반응식 441
2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-4-메톡시페닐)아세트산(441b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-4-메톡시페닐)아세테이트(441a)의 제조
다이옥산/2Me-THF(2㎖) 중 에틸 2-(2-((6-브로모-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-4-메톡시페닐)아세테이트(440a)(150㎎, 0.346m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(9h)(187㎎, 0.692m㏖), K3PO4(3M 수용액, 231㎕, 0.692m㏖), PCy3(38.8㎎, 0.138m㏖), Pd2(dba)3(63.4㎎, 0.069m㏖) 및 XPhos(33.0㎎, 0.069m㏖)를 사용해서 화합물 441a를 제조하여 방법-U를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-4-메톡시페닐)아세테이트(441a)(86㎎, 50% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 497.3 (M+1); (ES-): 495.2 (M-1).
단계-2: 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-4-메톡시페닐)아세트산(441b)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-4-메톡시페닐)아세테이트(441a)(86㎎, 0.173m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 수산화리튬(24.87㎎, 1.038m㏖)을 사용해서 화합물 441b를 제조하여 방법-M의 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)-4-메톡시페닐)아세트산(441b)(27㎎, 17% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.21 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.03 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.08 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.81 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 5.61 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.40 (s, 2H), 2.93 - 2.76 (m, 2H), 1.24 (s, 3H), 1.08 (s, 3H); MS (ES+): 469.2 (M+1); (ES-): 467.3 (M-1).
반응식 442
2-(2-((5'-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로펜탄-1,1'-인덴]-3'-일)옥시)-4-플루오로페닐)아세트산(442c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5'-브로모-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로펜탄-1,1'-인덴]-3'-일)옥시)-4-플루오로페닐)아세테이트(442a)의 제조
DCM(30㎖) 중 5'-브로모-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로펜탄-1,1'-인덴]-3'-올(354c)(1g, 3.74m㏖)로부터, 반응식 2의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 에틸 2-(4-플루오로-2-하이드록시페닐)아세테이트(149a)(0.742g, 3.74m㏖), PPh3(0.982g, 3.74m㏖) 및 DCM(10㎖) 중 DCAD(1.374g, 3.74m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 442a를 제조하여 방법-P를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5'-브로모-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로펜탄-1,1'-인덴]-3'-일)옥시)-4-플루오로페닐)아세테이트(442a)(1g, 60% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 447.1 및 449.1 (M+1); (ES-): 445.0 및 447.0 (M-1).
단계-2: 에틸 2-(2-((5'-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로펜탄-1,1'-인덴]-3'-일)옥시)-4-플루오로페닐)아세테이트(442b)의 제조
다이옥산/2Me-THF(2㎖) 중 에틸 2-(2-((5'-브로모-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로펜탄-1,1'-인덴]-3'-일)옥시)-4-플루오로페닐)아세테이트(442a)(160㎎, 0.358m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(114a)(193㎎, 0.715m㏖), K3PO4(3M 수용액, 238㎕, 0.715m㏖), PCy3(40.1㎎, 0.143m㏖), Pd2(dba)3(65.5㎎, 0.072m㏖) 및 XPhos(34.1㎎, 0.072m㏖)를 사용해서 화합물 442b를 제조하여 방법-U를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5'-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로펜탄-1,1'-인덴]-3'-일)옥시)-4-플루오로페닐)아세테이트(442b)(98㎎, 0.192m㏖, 53.7% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 511.3 (M+1); (ES-): 509.2 (M-1).
단계-3: 2-(2-((5'-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로펜탄-1,1'-인덴]-3'-일)옥시)-4-플루오로페닐)아세트산(442c)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((5'-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로펜탄-1,1'-인덴]-3'-일)옥시)-4-플루오로페닐)아세테이트(442b)(98㎎, 0.192m㏖)로부터 물(1㎖) 중 수산화리튬(25.7㎎, 1.073m㏖)을 사용해서 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 화합물 442c를 제조하여 방법-M의 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5'-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로펜탄-1,1'-인덴]-3'-일)옥시)-4-플루오로페닐)아세트산(442c)(67㎎, 39% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.47 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.07 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.17 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 7.86 - 7.76 (m, 1H), 7.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.26 - 7.10 (m, 2H), 6.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.72 (td, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.97 - 5.88 (m, 1H), 3.43 (s, 2H), 2.73 - 2.62 (m, 1H), 1.99 - 1.94 (m, 1H), 1.94 - 1.67 (m, 8H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -112.90; MS (ES+): 483.2 (M+1); (ES-): 481.3 (M-1).
반응식 443
2-(2-((5'-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로펜탄-1,1'-인덴]-3'-일)옥시)-4-플루오로페닐)아세트산(443b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5'-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로펜탄-1,1'-인덴]-3'-일)옥시)-4-플루오로페닐)아세테이트(443a)의 제조
다이옥산/2Me-THF(2㎖) 중 에틸 2-(2-((5'-브로모-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로펜탄-1,1'-인덴]-3'-일)옥시)-4-플루오로페닐)아세테이트(442a)(140㎎, 0.313m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(9h)(169㎎, 0.626m㏖), K3PO4(3M 수용액, 209㎕, 0.626m㏖), PCy3(35.1㎎, 0.125m㏖), Pd2(dba)3(57.3㎎, 0.063m㏖), XPhos(29.8㎎, 0.063m㏖)를 사용해서 화합물 443a를 제조하여, 방법-U를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5'-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로펜탄-1,1'-인덴]-3'-일)옥시)-4-플루오로페닐)아세테이트(443a)(62㎎, 39% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 511.3 (M+1); (ES-): 509.3 (M-1).
단계-2: 2-(2-((5'-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로펜탄-1,1'-인덴]-3'-일)옥시)-4-플루오로페닐)아세트산(443b)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((5'-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로펜탄-1,1'-인덴]-3'-일)옥시)-4-플루오로페닐)아세테이트(443a)(62㎎, 0.121m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 수산화리튬(22.48㎎, 0.939m㏖)를 사용해서 화합물 443b를 제조하여, 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5'-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로펜탄-1,1'-인덴]-3'-일)옥시)-4-플루오로페닐)아세트산(443b)(23㎎, 15% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.22 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.18 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.06 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.88 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 - 7.12 (m, 3H), 6.75 (td, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 5.98 - 5.87 (m, 1H), 3.45 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 2.69 - 2.59 (m, 1H), 1.98 - 1.93 (m, 1H), 1.92 - 1.67 (m, 8H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -112.84; MS (ES+): 483.2 (M+1); (ES-): 481.1 (M-1).
반응식 446
2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3,3-비스(2-메톡시에틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세트산(446f)의 제조
단계-1: ((5-브로모-1,1-비스(2-메톡시에틸)-1H-인덴-3-일)옥시)(tert-뷰틸)다이메틸실란(446a)의 제조
무수 THF(10㎖) 중 ((5-브로모-1H-인덴-3-일)옥시)(tert-뷰틸)다이메틸실란(350b)(6g, 18.44m㏖)으로부터, 반응식 350의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, LiHMDS(THF 중 1.0 M)(46.1㎖, 46.1m㏖), 무수 THF(10㎖) 중 1-브로모-2-메톡시에탄(5.64g, 40.6m㏖)의 용액을 사용하고 -78℃에서 3시간 동안 교반해서 화합물 446a를 제조하여 방법-V를 이용한 워크업 및 정제 후에, ((5-브로모-1,1-비스(2-메톡시에틸)-1H-인덴-3-일)옥시)(tert-뷰틸)다이메틸실란(446a)(3.5g, 43% 수율)을 무색 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.18 - 7.10 (m, 2H), 7.00 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 5.20 (s, 1H), 2.87 - 2.74 (m, 8H), 2.64 - 2.51 (m, 2H), 1.89 - 1.64 (m, 4H), 0.75 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).
단계-2: 6-브로모-3,3-비스(2-메톡시에틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-온(446b)의 제조
무수 THF(100㎖) 중 ((5-브로모-1,1-비스(2-메톡시에틸)-1H-인덴-3-일)옥시)(tert-뷰틸)다이메틸실란(446a)(3.5g, 7.93m㏖)로부터, 반응식 350의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, TBAF(THF 중 1.0 M; 11.89㎖, 11.89m㏖)를 사용해서 화합물 446b를 제조하여 방법-O를 이용한 워크업 및 정제 후에, 6-브로모-3,3-비스(2-메톡시에틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-온(446b)(2.01g, 77% 수율)을 밝은 갈색 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 327.0 및 329.0 (M+1).
단계-3: 6-브로모-3,3-비스(2-메톡시에틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-올(446c)의 제조
무수 MeOH(20㎖) 중 6-브로모-3,3-비스(2-메톡시에틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-온(446b)(2g, 6.11m㏖)로부터, 반응식 205의 단계-1에서 보고한 절차에 따라서, 수소화붕소나트륨(0.347g, 9.17m㏖)을 사용해서 화합물 446c를 제조하여 방법-I를 이용한 워크업 및 정제 후에, 6-브로모-3,3-비스(2-메톡시에틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-올(446c)(1.5g, 75% 수율)을 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.49 - 7.34 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.05 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.38 - 3.29 (m, 1H), 3.26 - 3.20 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.16 - 3.09 (m, 5H), 2.37 - 2.26 (m, 1H), 2.05 - 1.99 (m, 1H), 1.88 - 1.68 (m, 4H).
단계-4: 에틸 2-(2-((6-브로모-3,3-비스(2-메톡시에틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세테이트(446d)의 제조
DCM(30㎖) 중 6-브로모-3,3-비스(2-메톡시에틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-올(446c)(1.5g, 4.56m㏖)로부터, 반응식 2의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(2b)(0.821g, 4.56m㏖), PPh3(1.195g, 4.56m㏖) 및 DCM(60㎖) 중 DCAD(1.673g, 4.56m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 446d를 제조하여 방법-V를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((6-브로모-3,3-비스(2-메톡시에틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세테이트(446d)(1.01g, 45% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.55 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.93 (td, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.79 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.03 - 3.91 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.33 - 3.17 (m, 4H), 3.16 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.69 (dd, J = 13.8, 7.3 Hz, 1H), 1.99 - 1.76 (m, 5H), 1.05 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+) 513.1 및 515.1 (M+Na).
단계-5: 에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3,3-비스(2-메톡시에틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세테이트(446e)의 제조
다이옥산/2Me-THF(2㎖) 중 에틸 2-(2-((6-브로모-3,3-비스(2-메톡시에틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세테이트(446d)(200㎎, 0.407m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(9h)(220㎎, 0.814m㏖), K3PO4(3M 수용액, 271㎕, 0.814m㏖), PCy3(45.7㎎, 0.163m㏖), Pd2(dba)3(74.5㎎, 0.081m㏖) 및 XPhos(38.8㎎, 0.081m㏖)를 사용해서 화합물 446e를 제조하여 방법-U를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3,3-비스(2-메톡시에틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세테이트(446e)(71㎎, 32% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 555.3 (M+1); (ES-): 553.2 (M-1).
단계-6: 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3,3-비스(2-메톡시에틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세트산(446f)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3,3-비스(2-메톡시에틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세테이트(446e)(71㎎, 0.128m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 수산화리튬(29.2㎎, 1.221m㏖)을 이용해서 화합물 446f를 제조하여, 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3,3-비스(2-메톡시에틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세트산(446f)(22㎎, 10% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.17 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.11 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.05 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.89 (s, 1H), 8.32 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.15 (m, 4H), 6.93 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.86 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 3.30 - 3.20 (m, 4H), 3.18 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.81 - 2.71 (m, 1H), 2.10 - 1.84 (m, 5H); MS (ES+): 527.2 (M+1); (ES-): 525.2 (M-1).
반응식 447
2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3,3-비스(2-메톡시에틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세트산(447b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3,3-비스(2-메톡시에틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세테이트(447a)의 제조
다이옥산/2Me-THF(2㎖) 중 에틸 2-(2-((6-브로모-3,3-비스(2-메톡시에틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세테이트(446d)(200㎎, 0.407m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(114a)(220㎎, 0.814m㏖), K3PO4(3M 수용액, 271㎕, 0.814m㏖), PCy3(45.7㎎, 0.163m㏖), Pd2(dba)3(74.5㎎, 0.081m㏖) 및 XPhos(38.8㎎, 0.081m㏖)를 사용해서 화합물 447a를 제조하여, 방법-U를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3,3-비스(2-메톡시에틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세테이트(447a)(162㎎, 0.292m㏖, 71.8% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 555.3 (M+1); (ES-): 553.2 (M-1).
단계-2: 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3,3-비스(2-메톡시에틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세트산(447b)의 제조
THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3,3-비스(2-메톡시에틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세테이트(447a)(162㎎, 0.292m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 수산화리튬(29.2㎎, 1.221m㏖)를 사용해서 화합물 447b를 제조하여, 방법-M을 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3,3-비스(2-메톡시에틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세트산(447b)(112㎎, 52% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.55 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.02 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.26 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.99 - 7.88 (m, 1H), 7.84 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.53 - 7.35 (m, 3H), 7.27 (td, J = 7.7, 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 2H), 6.99 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.95 - 6.85 (m, 1H), 5.86 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 3.32 - 3.23 (m, 4H), 3.20 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.84 - 2.72 (m, 1H), 2.18 - 1.82 (m, 5H); MS (ES+): 527.3 (M+1); (ES-) 525.2 (M-1).
반응식 448
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1'-(메틸설폰일)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)-6-메틸페닐)아세트산(448c)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-브로모-1'-(메틸설폰일)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)-6-메틸페닐)아세테이트(448a)의 제조
DCM(10㎖) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)-6-메틸페닐)아세테이트, TFA(381b)(0.7g, 1.223m㏖)의 빙랭 용액에 트라이에틸아민(0.545㎖, 3.91m㏖)을 첨가한 후에, 메탄설폰일 클로라이드(0.182g, 1.590m㏖)를 첨가하고, RT까지 가온시키고 나서, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl 용액(3㎖)으로 반응 중단시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기물을 H2O, 염수로 세척하고, 건조시키고 나서, 여과 후 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 방법-O를 이용해서 정제하여 에틸 2-(2-((5-브로모-1'-(메틸설폰일)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)-6-메틸페닐)아세테이트(448a)(0.42g, 64% 수율)를 맑은 겔로서 제공하였다; MS (ES+): 558.1 (M+Na).
단계-2: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1'-(메틸설폰일)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)-6-메틸페닐)아세테이트(448b)의 제조
다이옥산/2-MeTHF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1'-(메틸설폰일)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)-6-메틸페닐)아세테이트(448a)(0.21g, 0.391m㏖)로부터, 반응식 112의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(9h)(0.211g, 0.783m㏖), K3PO4(3M 수용액, 0.261㎖, 0.783m㏖), PCy3(0.044g, 0.157m㏖), XPhos(0.019g, 0.039m㏖) 및 Pd2(dba)3(0.072g, 0.078m㏖)를 사용하고, 100℃에서 4시간 동안 가열하여 화합물 448b를 제조하여 방법-F의 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1'-(메틸설폰일)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)-6-메틸페닐)아세테이트(448b)(82㎎, 35% 수율)를 연한 황색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 600.2 (M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1'-(메틸설폰일)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)-6-메틸페닐)아세트산(448c)의 제조
MeOH(1㎖) 및 THF(1㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1'-(메틸설폰일)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)-6-메틸페닐)아세테이트(448b)(80㎎, 0.133m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 수산화리튬(1N 용액, 534㎕, 0.534m㏖)을 사용해서 화합물 448c를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1'-(메틸설폰일)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)-6-메틸페닐)아세트산(448c)(23㎎, 30% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.17 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.11 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.09 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.90 (s, 1H), 8.32 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.98 - 7.82 (m, 2H), 7.69 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 - 7.11 (m, 3H), 6.90 - 6.77 (m, 1H), 5.94 (dd, J = 6.8, 3.7 Hz, 1H), 3.70 - 3.45 (m, 4H), 3.05 - 2.75 (m, 5H), 2.65 (dd, J = 13.9, 6.8 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.13 - 1.93 (m, 3H), 1.82 - 1.60 (m, 2H); MS (ES+): 572.2 (M+1); (ES-): 570.2 (M-1).
반응식 449
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1'-(메틸설폰일)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)-6-메틸페닐)아세트산(449b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1'-(메틸설폰일)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)-6-메틸페닐)아세테이트(449a)의 제조
다이옥산/2Me-THF(3㎖) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1'-(메틸설폰일)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)-6-메틸페닐)아세테이트(448a)(210㎎, 0.391m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(114a)(211㎎, 0.783m㏖), K3PO4(3M 수용액, 261㎕, 0.783m㏖), PCy3(43.9㎎, 0.157m㏖), Pd2(dba)3(71.7㎎, 0.078m㏖) 및 XPhos(18.66㎎, 0.039m㏖)를 사용해서 화합물 449a를 제조하여 방법-F를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1'-(메틸설폰일)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)-6-메틸페닐)아세테이트(449a)(123㎎, 0.205m㏖, 52.4% 수율)를 연한 황색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 600.2 (M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1'-(메틸설폰일)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)-6-메틸페닐)아세트산(449b)의 제조
MeOH(1.6㎖) 및 THF(1.6㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1'-(메틸설폰일)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)-6-메틸페닐)아세테이트(449a)(120㎎, 0.2m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 수산화리튬(1N 수용액; 800㎕, 0.8m㏖)을 사용해서 화합물 449b를 제조하여 28시간 동안 교반하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1'-(메틸설폰일)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)-6-메틸페닐)아세트산(449b)(45㎎, 39% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.43 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.06 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.21 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.97 - 7.77 (m, 2H), 7.69 - 7.55 (m, 2H), 7.51 - 7.39 (m, 2H), 7.20 - 7.07 (m, 2H), 6.97 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 7.4, 1.5 Hz, 1H), 5.92 (dd, J = 6.8, 4.1 Hz, 1H), 3.60 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.06 - 2.79 (m, 5H), 2.72 (dd, J = 13.7, 6.9 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.14 - 1.89 (m, 3H), 1.85 - 1.64 (m, 2H); MS (ES+): 572.2 (M+1); (ES-): 570.2 (M-1).
반응식 450
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1'-(아이소뷰톡시카보닐)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)-6-메틸페닐)아세트산(450c)의 제조
단계-1: 아이소뷰틸 5-브로모-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3-메틸페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(450a)의 제조
THF(10㎖) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)-6-메틸페닐)아세테이트, TFA(381b)(0.7g, 1.223m㏖)로부터, 반응식 370의 단계-1에서 보고한 절차에 따라서, 중탄산나트륨(3.06㎖, 6.11m㏖) 및 아이소뷰틸 카보노클로리데이트(0.251g, 1.834m㏖)를 사용해서 화합물 450a를 제조하여 방법-P를 이용한 워크업 및 정제 후에, 아이소뷰틸 5-브로모-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3-메틸페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(450a)(0.54g, 79% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; MS (ES+): 580.3 (M+Na).
단계-2: 아이소뷰틸 5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3-메틸페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(450b)의 제조
다이옥산/2-MeTHF(4㎖) 중 아이소뷰틸 5-브로모-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3-메틸페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(450a)(0.27g, 0.483m㏖)로부터, 반응식 112의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(9h)(0.261g, 0.967m㏖), K3PO4(3M 수용액, 0.322㎖, 0.967m㏖), PCy3(0.054g, 0.193m㏖), XPhos(0.023g, 0.048m㏖), Pd2(dba)3(0.089g, 0.097m㏖)를 사용하고 100℃에서 4시간 동안 가열해서 화합물 450b를 제조하여, 방법-F를 이용한 워크업 및 정제 후에, 아이소뷰틸 5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3-메틸페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(450b)(142㎎, 47% 수율)를 연한 황색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 622.3 (M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1'-(아이소뷰톡시카보닐)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)-6-메틸페닐)아세트산(450c)의 제조
MeOH(1.8㎖) 및 THF(1.8㎖) 중 아이소뷰틸 5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3-메틸페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(450b)(140㎎, 0.225m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 수산화리튬(1N 용액, 901㎕, 0.901m㏖)을 사용해서 화합물 450c를 제조하여, 방법-BV를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1'-(아이소뷰톡시카보닐)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)-6-메틸페닐)아세트산(450c)(28㎎, 21% 수율) HCl 염을 회백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.13 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.05 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.00 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.87 (s, 1H), 8.30 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.93 - 7.82 (m, 2H), 7.69 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 - 7.11 (m, 3H), 6.86 - 6.79 (m, 1H), 5.97 - 5.87 (m, 1H), 4.14 - 3.92 (m, 2H), 3.81 (d, 2H), 3.61 - 3.42 (m, 2H), 3.21 - 2.90 (m, 2H), 2.77 - 2.62 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.17 - 2.03 (m, 1H), 1.99 - 1.73 (m, 3H), 1.68 - 1.48 (m, 2H), 0.91 (d, J = 6.7 Hz, 6H); MS (ES+): 594.3 (M+1); (ES-): 592.2 (M-1).
반응식 451
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1'-(아이소뷰톡시카보닐)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)-6-메틸페닐)아세트산(451b)의 제조
단계-1: 아이소뷰틸 5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3-메틸페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(451a)의 제조
다이옥산/2Me-THF(3㎖) 중 아이소뷰틸 5-브로모-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3-메틸페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(450a)(270㎎, 0.483m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(114a)(261㎎, 0.967m㏖), K3PO4(3M 수용액, 322㎕, 0.967m㏖), PCy3(54.2㎎, 0.193m㏖), Pd2(dba)3(89㎎, 0.097m㏖) 및 XPhos(23.05㎎, 0.048m㏖)를 사용하고 100℃에서 4시간 동안 교반하여 화합물 451a를 제조하여 방법-F를 이용한 워크업 및 정제 후에, 아이소뷰틸 5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3-메틸페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(451a)를 연한 황색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 622.3 (M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1'-(아이소뷰톡시카보닐)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)-6-메틸페닐)아세트산(451b)의 제조
MeOH(1.8㎖) 및 THF(1.8㎖) 중 아이소뷰틸 5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3-메틸페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(451a)(135㎎, 0.217m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 수산화리튬(1N 수용액; 868㎕, 0.868m㏖)을 사용해서 화합물 451b를 제조하여 방법-G의 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1'-(아이소뷰톡시카보닐)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)-6-메틸페닐)아세트산(451b)(67㎎, 52% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.46 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.06 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.22 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.93 - 7.79 (m, 2H), 7.62 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 2H), 7.20 - 7.06 (m, 2H), 6.96 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 6.5, 2.1 Hz, 1H), 5.98 - 5.83 (m, 1H), 4.16 - 3.92 (m, 2H), 3.82 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.13 - 2.92 (m, 2H), 2.77 (dd, J = 13.9, 6.9 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.16 - 2.04 (m, 1H), 1.99 - 1.73 (m, 3H), 1.73 - 1.50 (m, 2H), 0.91 (d, J = 6.7 Hz, 6H); MS (ES+): 594.3 (M+1); (ES-): 592.2 (M-1).
반응식 452
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1'-(메톡시카보닐)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)-4-메톡시페닐)아세트산(452c)의 제조
단계-1: 메틸 5-브로모-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-5-메톡시페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(452a)의 제조
DCM(30㎖) 중 메틸 5-브로모-3-하이드록시-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(408c)(0.6g, 1.764m㏖)로부터, 반응식 2의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, PPh3(0.555g, 2.116m㏖), 에틸 2-(2-하이드록시-4-메톡시페닐)아세테이트(5a)(0.445g, 2.116m㏖) 및 DCM(10㎖) 중 DCAD(0.777g, 2.116m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 452a를 제조하여 방법-O를 사용한 워크업 및 정제 후에, 메틸 5-브로모-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-5-메톡시페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(452a)(0.51g, 0.958m㏖, 54.3% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 554.1 (M+Na).
단계-2: 메틸 5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-5-메톡시페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(452b)의 제조
다이옥산/2-MeTHF(4㎖) 중 메틸 5-브로모-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-5-메톡시페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(452a)(0.25g, 0.470m㏖)로부터, 반응식 112의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(9h)(0.254g, 0.939m㏖), K3PO4(3M 수용액, 0.313㎖, 0.939m㏖), PCy3(0.040g, 0.141m㏖), XPhos(0.022g, 0.047m㏖) 및 Pd2(dba)3(0.086g, 0.094m㏖)를 사용하고 100℃에서 6시간 동안 가열해서 화합물 452b를 제조하여, 방법-BW를 이용한 워크업 및 정제 후에, 메틸 5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-5-메톡시페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(452b)(60㎎, 21% 수율)를 연한 황색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 596.3 (M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1'-(메톡시카보닐)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)-4-메톡시페닐)아세트산(452c)의 제조
MeOH(0.8㎖) 및 THF(0.8㎖) 중 메틸 5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-5-메톡시페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(452b)(60㎎, 0.101m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 수산화리튬(1N 수용액; 403㎕, 0.403m㏖)을 사용해서 화합물 452c를 제조하여, 2회의 방법-G의 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1'-(메톡시카보닐)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)-4-메톡시페닐)아세트산(452c)(5㎎, 9% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.12 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 11.99 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.00 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.87 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.93 - 7.81 (m, 2H), 7.69 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.05 - 5.81 (m, 1H), 4.14 - 3.86 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.38 (s, 2H), 3.14 - 2.64 (m, 3H), 2.13 - 1.99 (m, 1H), 1.95 - 1.74 (m, 2H), 1.66 - 1.48 (m, 2H); MS (ES+): 568.3 (M+1); (ES-): 566.2 (M-1).
반응식 453
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1'-(메톡시카보닐)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)-4-메톡시페닐)아세트산(453b)의 제조
단계-1: 메틸 5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-5-메톡시페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(453a)의 제조
다이옥산/2-MeTHF(4㎖) 중 메틸 5-브로모-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-5-메톡시페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(452a)(0.25g, 0.470m㏖)로부터, 반응식 112의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(114a)(0.254g, 0.939m㏖), K3PO4(3M 수용액, 313㎖, 0.961m㏖), PCy3(0.040g, 0.141m㏖), XPhos(0.022g, 0.047m㏖) 및 Pd2(dba)3(0.086g, 0.094m㏖)를 사용하고, 100℃에서 6시간 동안 가열해서 화합물 453a를 제조하여 방법-BW를 이용한 워크업 및 정제 후에, 메틸 5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-5-메톡시페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(453a)(130㎎, 0.218m㏖, 46.5% 수율)를 연한 황색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 596.3 (M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1'-(메톡시카보닐)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)-4-메톡시페닐)아세트산(453b)의 제조
MeOH(1.6㎖) 및 THF(1.6㎖) 중 메틸 5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-5-메톡시페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(453a)(130㎎, 0.218m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 수산화리튬(1N 수용액; 873㎕, 0.873m㏖)을 사용해서 화합물 453b를 제조하여 방법-G의 워크업 및 정제 후에 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1'-(메톡시카보닐)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)-4-메톡시페닐)아세트산(453b)(57㎎, 46% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.32 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 11.96 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.17 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.95 - 7.78 (m, 2H), 7.61 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.47 - 7.32 (m, 2H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.02 - 5.88 (m, 1H), 4.15 - 3.91 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.29 (s, 2H), 3.23 - 2.85 (m, 2H), 2.76 (dd, J = 13.7, 6.9 Hz, 1H), 2.08 (dd, J = 13.7, 4.4 Hz, 1H), 1.98 - 1.72 (m, 2H), 1.72 - 1.50 (m, 2H); MS (ES+): 568.2 (M+1); (ES-): 566.2 (M-1).
반응식 454
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1'-(메톡시카보닐)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)-3-사이아노페닐)아세트산(454c)의 제조
단계-1: 메틸 5-브로모-3-(2-사이아노-6-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(454a)의 제조
DCM(30㎖) 중 메틸 5-브로모-3-하이드록시-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(408c)(0.6g, 1.764m㏖)로부터, 반응식 2의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, PPh3(0.555g, 2.116m㏖), 에틸 2-(3-사이아노-2-하이드록시페닐)아세테이트(174b)(0.434g, 2.116m㏖) 및 DCM(10㎖) 중 DCAD(0.777g, 2.116m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 454a를 제조하여 방법-O를 사용한 워크업 및 정제 후에, 메틸 5-브로모-3-(2-사이아노-6-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(454a)(0.89g, 96% 수율)를 맑은 겔로서 제공하였다; MS (ES+): 549.1 (M+Na).
단계-2: 메틸 5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-(2-사이아노-6-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(454b)의 제조
다이옥산/2-MeTHF(5㎖) 중 메틸 5-브로모-3-(2-사이아노-6-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(454a)(0.41g, 0.777m㏖)로부터, 반응식 112의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(9h)(0.420g, 1.555m㏖), K3PO4(3M 수용액, 0.518㎖, 1.555m㏖), PCy3(0.065g, 0.233m㏖), XPhos(0.037g, 0.078m㏖) 및 Pd2(dba)3(0.142g, 0.155m㏖)를 사용하고, 100℃에서 4시간 동안 가열해서 화합물 454b를 제조하여 방법-BW를 이용한 워크업 및 정제 후에, 메틸 5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-(2-사이아노-6-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(454b)(172㎎, 38% 수율)를 연한 황색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 591.3 (M+1).
단계-3: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1'-(메톡시카보닐)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)-3-사이아노페닐)아세트산(454c)의 제조
MeOH(2.5㎖) 및 THF(2.5㎖) 중 메틸 5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-(2-사이아노-6-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(454b)(170㎎, 0.288m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서 수산화리튬(1N 수용액; 1151㎕, 1.151m㏖)을 사용해서, 화합물 454c를 제조하여 방법-G의 워크업 및 정제 후에 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-1'-(메톡시카보닐)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)-3-사이아노페닐)아세트산(454c)(83㎎, 51% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.24 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.48 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.11 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.85 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.05 - 7.89 (m, 2H), 7.79 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 2H), 7.56 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.36 - 7.21 (m, 2H), 5.97 - 5.84 (m, 1H), 4.17 - 3.92 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.56 - 3.38 (m, 2H), 3.22 - 2.88 (m, 2H), 2.59 - 2.53 (m, 1H), 2.47 - 2.39 (m, 1H), 2.00 - 1.75 (m, 3H), 1.45 (d, J = 12.8 Hz, 1H); MS (ES+): 563.2 (M+1); (ES-): 561.2 (M-1); FT-IR: 2230.8 cm-1.
반응식 455
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1'-(메톡시카보닐)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)-3-사이아노페닐)아세트산(455b)의 제조
단계-1: 메틸 5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-(2-사이아노-6-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(455a)의 제조
다이옥산/2-MeTHF(5㎖) 중 메틸 5-브로모-3-(2-사이아노-6-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(454a)(0.41g, 0.777m㏖)로부터, 반응식 112의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(114a)(0.420g, 1.555m㏖), K3PO4(3M 수용액, 0.518㎖, 1.555m㏖), PCy3(0.065g, 0.233m㏖), XPhos(0.037g, 0.078m㏖), Pd2(dba)3(0.142g, 0.155m㏖)을 사용하고, 100℃에서 4시간 동안 가열해서 화합물 455a를 제조하여, 방법-BW를 이용한 워크업 및 정제 후에, 메틸 5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-(2-사이아노-6-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(455a)(130㎎, 46.5% 수율)를 연한 황색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 596.3 (M+1).
단계-2: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1'-(메톡시카보닐)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)-3-사이아노페닐)아세트산(455b)의 제조
MeOH(3㎖) 및 THF(3㎖) 중 메틸 5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-(2-사이아노-6-(2-에톡시-2-옥소에틸)페녹시)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(455a)(220㎎, 0.372m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 수산화리튬(1N 수용액; 1490㎕, 1.490m㏖)을 사용해서 화합물 455b를 제조하여 방법-G를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1'-(메톡시카보닐)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)옥시)-3-사이아노페닐)아세트산(455b)(147㎎, 70% 수율) HCl 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.38 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.47 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.15 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.65 - 8.51 (m, 1H), 7.85 - 7.71 (m, 3H), 7.69 - 7.57 (m, 3H), 7.46 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 1H), 6.99 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.85 (dd, J = 6.7, 2.3 Hz, 1H), 4.22 - 3.94 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.60 - 3.37 (m, 2H), 3.25 - 2.90 (m, 2H), 2.69 - 2.56 (m, 1H), 2.48 - 2.38 (m, 1H), 2.05 - 1.80 (m, 3H), 1.55 - 1.43 (m, 1H); MS (ES+): 563.3 (M+1); (ES-): 561.2 (M-1); FT-IR: 2230.8 cm-1.
반응식 456
2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-(4-아이소프로필피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세트산(456g)의 제조
단계-1: 6-브로모-3-(4-아이소프로필피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-온(456c)의 제조
DCM(10㎖) 중 3,6-다이브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-온(456a)(3.0g, 10.42m㏖; CAS # 1443227-18-6)의 교반 용액에 질소 하에서 Et3N(4.26㎖, 31.26m㏖), 1-아이소프로필피페라진(456b)(2.0g, 15.63m㏖; CAS # 4318-42-7)을 첨가하고, RT에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 DCM으로 희석시키고, DCM으로 2x 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고 나서, 여과 후, 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 방법-BY를 이용해서 정제하여, 6-브로모-3-(4-아이소프로필피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-온(456c)(1.2g, 35% 수율)을 무색 시럽으로서 제공하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.87 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 2.0, 1.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 3.2, 3.6 Hz, 1H), 2.85-2.37 (m, 9H), 2.38 (t, J = 7.6 Hz, 2H). 1.04 (d, J = 6.8, Hz, 6H); MS (ES+): 337.0 (M+1).
단계-2: 6-브로모-3-(4-아이소프로필피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-올(456d)의 제조
무수 MeOH(24㎖) 중 6-브로모-3-(4-아이소프로필피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-온(456c)(1.2g, 3.56m㏖)로부터, 반응식 205의 단계-1에서 보고한 절차에 따라서, 수소화붕소나트륨(0.269g, 7.12m㏖)을 사용해서 화합물 456d를 제조하여 방법-BY를 이용한 워크업 및 정제 후에, 6-브로모-3-(4-아이소프로필피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-올(456d)(1.0g, 83% 수율)을 무색 시럽으로서 제공하였다; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.46 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.4, Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.87 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.09 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.67-2.32 (m, 9H), 1.77-1.70 (m, 1H), 1.02 (d, J = 5.6 Hz, 6H); MS (ES+): 339.20 (M+1).
단계-3: 에틸 2-(2-((6-브로모-3-(4-아이소프로필피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세테이트(456e)의 제조
DCM(20㎖) 중 6-브로모-3-(4-아이소프로필피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-올(456d)(1.0g, 2.94m㏖)로부터, 반응식 2의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, PPh3(1.54g, 5.88m㏖), 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(2b)(0.637g, 3.52m㏖) 및 DCM(10㎖) 중 DCAD(2.16g, 5.88m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 456e를 제조하여 방법-BY의 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((6-브로모-3-(4-아이소프로필피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세테이트(456e)(0.8g, 54% 수율)를 무색 겔로서 제공하였다; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.56 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.09 - 7.04 (m, 1H), 6.92 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.79-6.70 (m, 1H), 5.83 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.46-4.42 (m, 1H), 3.99- 2.88 (m, 2H), 3.46 (s, 2H), 2.66-2.25 (m, 10H), 1.97-1.90 (m, 1H), 1.05 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.02 (d, J = 6.4 Hz, 6H); MS (ES+): 503.30 (M+3).
단계-4: 에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-(4-아이소프로필피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세테이트(456f)의 제조
다이옥산/2-MeTHF(10㎖) 중 에틸 2-(2-((6-브로모-3-(4-아이소프로필피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세테이트(456e)(400㎎, 0.798m㏖)로부터, 반응식 112의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(114a)(323㎎, 1.19m㏖), K3PO4(338㎎, 1.596m㏖), PCy3(111㎎, 0.399m㏖), XPhos(38㎎, 0.039m㏖) 및 Pd2(dba)3(146㎎, 0.715m㏖)를 사용하고 100℃에서 16시간 동안 가열해서 화합물 456f를 제조하고 방법-BZ의 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-(4-아이소프로필피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세테이트(456f)(250㎎, 56% 수율)를 갈색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 565.01 (M+1).
단계-5: 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-(4-아이소프로필피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세트산(456g)의 제조
MeOH(4㎖), THF(4㎖) 및 물(2㎖) 중 에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-(4-아이소프로필피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세테이트(456f)(250㎎, 0.448m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 수산화리튬(55㎎, 0.134m㏖)을 사용하고 밤새 교반해서 화합물 456g를 제조하여 워크업 및 정제 방법-CA 후에, 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-(4-아이소프로필피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세트산(456g)(92㎎, 39% 수율) TFA 염을 회백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.25 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 11.96 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.20 (s, 3H, D2O 교환 가능함), 8.59 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.96 - 7.79 (m, 2H), 7.65 - 7.55 (m, 2H), 7.55 - 7.42 (m, 2H), 7.33 - 7.17 (m, 3H), 6.97 - 6.86 (m, 2H), 5.97 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.82 - 4.65 (m, 1H), 3.52 - 2.55 (m, 12H), 2.32 - 2.11 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.5 Hz, 6H); MS (ES+): 537.20 (M+1); C33H36N4O3.2H2O.3.25CF3COOH에 대한 분석 계산치: C, 50.30; H, 4.62; F, 19.64; N, 5.94; 실측치: C, 49.99; H, 4.25; N, 5.93.
반응식 457
2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-(4-아이소프로필피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세트산(457b)의 제조
단계-1: 에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-(4-아이소프로필피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세테이트(457a)의 제조
다이옥산/2-MeTHF(10㎖) 중 에틸 2-(2-((6-브로모-3-(4-아이소프로필피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세테이트(456e)(400㎎, 0.798m㏖)로부터, 반응식 112의 단계-3에서 보고한 절차에 따라서, 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(9h)(323㎎, 1.19m㏖), K3PO4(338㎎, 1.596m㏖), PCy3(111㎎, 0.399m㏖), XPhos(38㎎, 0.039m㏖), Pd2(dba)3(146㎎, 0.715m㏖)를 사용하고, 100℃에서 16시간 동안 가열하여 화합물 457a를 제조하여 방법-BZ를 이용한 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-(4-아이소프로필피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세테이트(457a)(250㎎, 56% 수율)를 갈색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 565.01 (M+1).
단계-2: 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-(4-아이소프로필피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세트산(457b)의 제조
MeOH(4㎖), THF(4㎖) 및 물(2㎖) 중 에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-(4-아이소프로필피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세테이트(457a)(250㎎, 0.448m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 수산화리튬(55㎎, 0.134m㏖)을 사용하고 밤새 교반해서 화합물 457b를 제조하여 방법-CB를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-(4-아이소프로필피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세트산(457b)(21㎎, 11% 수율) TFA 염을 회백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.08 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.12 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.07 (s, 3H, D2O 교환 가능함), 8.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.00 - 7.88 (m, 2H), 7.70 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.36 - 7.18 (m, 4H), 6.95 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.03 - 5.92 (m, 1H), 4.73 - 4.64 (m, 1H), 3.57 - 2.55 (m, 12H), 2.21 - 2.09 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 6H); MS (ES+): 537.20 (M+1).
반응식 458
2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인돌-3-일)메톡시)페닐)아세트산(458f)의 제조
단계-1: 5-브로모-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인돌-3-카브알데하이드(458b)의 제조
DMF(77㎖) 중 5-브로모-1H-인돌-3-카브알데하이드(458a)(6.4g, 28.56m㏖; CAS # 877-03-2)로부터, 반응식 86의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, Cs2CO3(18.61, 57.126m㏖) 및 테트라하이드로퓨란-3-일 4-메틸벤젠설포네이트(96a)(7.69g, 31.74m㏖)를 사용해서 화합물 458b를 제조하여 칼럼 크로마토그래피[0 내지 60%의 n-헵탄 중 EtOAc로 용리하는 실리카겔]를 이용한 워크업 및 정제 후에, 5-브로모-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인돌-3-카브알데하이드(458b)(6g, 64% 수율)를 밝은 핑크색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.92 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 5.41 - 5.28 (m, 1H), 4.18 - 4.05 (m, 1H), 4.05 - 3.93 (m, 2H), 3.89 - 3.77 (m, 1H), 2.64 - 2.53 (m, 1H), 2.26 - 2.13 (m, 1H).
단계-2:(5-브로모-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인돌-3-일)메탄올(458c)의 제조
무수 MeOH(5㎖) 중 5-브로모-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인돌-3-카브알데하이드(458b)(2g, 6.80m㏖)로부터, 반응식 205의 단계-1에서 보고한 절차에 따라서, 수소화붕소나트륨(0.39g, 10.2m㏖)을 사용해서 화합물 458c를 제조하여 워크업 후에(5-브로모-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인돌-3-일)메탄올(458c)(2g)을 무색 액체로서 제공하였으며, 이를 다음 단계를 위해 그대로 사용하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.26 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 5.27 - 5.15 (m, 1H), 4.89 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.65 - 4.54 (m, 2H), 4.14 - 4.01 (m, 1H), 3.99 - 3.76 (m, 3H), 2.49 - 2.37 (m, 1H), 2.15 - 1.97 (m, 1H).
단계-3: 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인돌-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(458d)의 제조
DCM(80㎖) 중 (5-브로모-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인돌-3-일)메탄올(458c)(1.9g, 6.42m㏖)로부터, 반응식 2의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, PPh3(2.03g, 7.70m㏖), 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(2b)(1.213g, 6.74m㏖) 및 DCM(40㎖) 중 DCAD(2.83g, 7.70m㏖)의 용액을 사용해서 화합물 458d를 제조하여 칼럼 크로마토그래피[0 내지 15%의 n-헵탄 중 EtOAc로 용리하는 실리카겔]를 이용한 워크업 및 정제 후에 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인돌-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(458d)(1.5g, 51% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.65 - 7.54 (m, 1H), 7.50 - 7.17 (m, 6H), 7.00 - 6.85 (m, 1H), 5.27 - 5.17 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.19 - 3.66 (m, 6H), 3.34 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 2.52 - 2.42 (m, 1H), 2.17 - 2.00 (m, 1H), 1.03 - 0.80 (m, 3H).
단계-4: 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인돌-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(458e)의 제조
1,4-다이옥산(10㎖) 및 THF(10㎖) 중 에틸 2-(2-((5-브로모-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인돌-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(458d)(1.0g, 2.18m㏖)로부터, 반응식 1의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 1-아미노아이소퀴놀린-5-일보론산(18a)(0.615g, 3.273m㏖), K3PO4(1.852g, 8.724m㏖), PCy3(0.122g, 0.436m㏖), Pd2(dba)3(0.199g, 0.218m㏖)를 사용해서 화합물 458e를 제조하여 칼럼 크로마토그래피[0 내지 5%의 DCM 중 MeOH로 용리하는 실리카겔]를 이용한 워크업 및 정제 후에 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인돌-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(458e)(0.2g, 18% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 522.5 (M+1).
단계-5: 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인돌-3-일)메톡시)페닐)아세트산(458f)의 제조
THF(4㎖) 및 MeOH(2㎖) 중 에틸 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인돌-3-일)메톡시)페닐)아세테이트(458e)(0.020g, 38μ㏖)로부터, 반응식 1의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, 물(1㎖) 중 수산화리튬(4.6㎎, 0.19m㏖)을 사용해서 화합물 458f를 제조하여 방법-CC를 이용한 워크업 및 정제 후에, 2-(2-((5-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-인돌-3-일)메톡시)페닐)아세트산(458f)(0.0087g, 46% 수율) 유리 염기를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 2H), 7.61 - 7.55 (m, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 1H), 7.18 - 7.09 (m, 2H), 6.88 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.85 - 6.74 (m, 3H), 5.34 - 5.26 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.17 - 4.07 (m, 1H), 4.05 - 3.93 (m, 2H), 3.91 - 3.80 (m, 1H), 3.33 - 3.10 (m, 2H), 2.60 - 2.54 (m, 1H), 2.33 - 2.03 (m, 1H); MS (ES+): 494.20 (M+1); (ES-): 492.10 (M-1).
반응식 459
(+)-트랜스 2-(2-(((1R,3R)-6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-(피페리딘-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세트산(459f) 및 (-)-트랜스 2-(2-(((1S,3S)-6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-(피페리딘-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세트산(459g)의 제조
단계-1: 6-브로모-3-(피페리딘-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-온(459a)의 제조
DCM(10㎖) 중 3,6-다이브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-온(456a)(1.0g, 3.46m㏖)으로부터, 반응식 456의 단계-1에서 보고한 절차에 따라서, Et3N(0.34㎖, 6.92m㏖), 피페리딘(0.294g, 3.46m㏖)을 사용하고 RT에서 2시간 동안 교반하여 방법-CD의 워크업 및 정제 후에, 화합물 459a를 제조하여 6-브로모-3-(피페리딘-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-온(459a)(800㎎, 78% 수율)을 연한 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.87 (s, 1H), 7.76 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.62 (br s, 1H), 2.81-2.35 (m, 6H), 1.62-1.46 (m, 6H); MS (ES+): 295.90 (M+3).
단계-2: 6-브로모-3-(피페리딘-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-올(459b)의 제조
무수 MeOH(20㎖) 중 6-브로모-3-(피페리딘-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-온(459a)(800㎎, 2.71m㏖)로부터, 반응식 205의 단계-1에서 보고한 절차에 따라서, 수소화붕소나트륨(0.123g, 3.25m㏖)을 사용해서 화합물 459b를 제조하여, 워크업 후에 6-브로모-3-(피페리딘-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-올(459b)(800㎎, 87% 수율)을 무색 시럽으로서 제공하였으며, 이를 다음 단계를 위해 그대로 사용하였다; 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.58 (s, 1H), 7.43 (q, J = 4.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.04 Hz, 1H), 4.99 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.90 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 2.53-2.36 (m, 5H), 2.11-2.06 (m, 1H), 1.59-1.55 (m, 5H), 1.46 (d, J = 4.8 Hz, 2H); MS (ES+): 296.0 (M+1).
단계-3: 에틸 2-(2-((6-브로모-3-(피페리딘-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세테이트(459c)의 제조
DCM(50㎖) 중 6-브로모-3-(피페리딘-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-올(459b)(1.6g, 5.42m㏖)로부터, 반응식 2의 단계-2에서 보고한 절차에 따라서, PPh3(2.82g, 10.88m㏖), 에틸 2-(2-하이드록시페닐)아세테이트(2b)(0.975g, 5.42m㏖) 및 DCAD(3.96g, 10.88m㏖)를 사용해서 화합물 459c를 제조하여 방법-CD의 워크업 및 정제 후에, 에틸 2-(2-((6-브로모-3-(피페리딘-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세테이트(459c)(1.0g, 41% 수율)를 무색 액체로서 제공하였다; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): 7.49-7.45 (m, 2H), 7.32- 7.25 (m, 2H), 7.19 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.99- 6.92 (m, 2H), 5.73 (br s, 1H), 4.47 (br s, 1H), 4.07- 3.99 (m, 2H), 3.55 (q, J = 16.0 Hz, 2H), 2.59 (s, 1H), 2.43- 2.34 (m, 4H), 2.14 (s, 1H), 1.57- 1.47 (m, 6H), 1.15 (t, J = 5.6 Hz, 3H); MS (ES+): 459.60 (M+2).
단계-4: 에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-(피페리딘-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세테이트(459d)의 제조
물/1,4-다이옥산(10㎖; 1:9 비) 중 에틸 2-(2-((6-브로모-3-(피페리딘-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세테이트(459c)(800㎎, 1.75m㏖)의 탈기 용액에 Na2CO3(555㎎, 5.25m㏖), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소퀴놀린-1-아민(114a)(708㎎, 2.62m㏖) 및 PdCl2(dppf)(73㎎, 0.0875m㏖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤으로 15분 동안 탈기시키고, 이어서, 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 통해 현탁액을 여과시키고, DCM으로 세척하고 나서, 농축시켰다. 얻어진 잔사를 방법-CE를 이용해서 정제하여, 에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-(피페리딘-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세테이트(459d)(405㎎, 45% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 522.07 (M+1).
단계-5: 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-(피페리딘-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세트산(459e)의 제조
THF/물(10㎖; 9:1 비) 중 에틸 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-(피페리딘-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세테이트(459d)(400,㎎, 0.76m㏖)로부터, 반응식 2의 단계-5에서 보고한 절차에 따라서, 화합물 459e를 제조하여 수산화리튬 일수화물(124㎎, 3.04m㏖)을 사용하고 45℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 나서, 얻어진 잔사를 HCl(1N)을 사용해서 산성화시켰다(대략 pH 5). 얻어진 고체 물질을 여과시키고, 80% DCM/헵탄으로 세척하였고, 건조시켜 라세키 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-(피페리딘-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세트산(459e)을 제공하였으며, 이를 카이랄 분리를 위해 그대로 사용하였다.
단계-6: (+)-트랜스 2-(2-(((1R,3R)-6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-(피페리딘-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세트산(459f) 및 (-)-트랜스 2-(2-(((1S,3S)-6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-(피페리딘-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세트산(459g)의 제조
화합물 459f 및 459g는, 카이랄 HPLC[Diacel CHIRAL PAK- IG(250*30㎜, 5μ), 이동상 A: 헥산 중 0.1% DEA, 이동상 B: DCM:MeOH(50:50), 등용매(A:B): 75:25, 유속: 35㎖/분]를 이용한 2-(2-((6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-(피페리딘-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세트산(459e)의 정제에 의해, (+)-트랜스 2-(2-(((1R,3R)-6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-(피페리딘-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세트산(459f)(53㎎, 14% 수율)을 백색 고체로서; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.46 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 12.02 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 11.28 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 9.18 (s, 2H, D2O 교환 가능함), 8.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.62 - 7.50 (m, 2H), 7.41 - 7.26 (m, 2H), 7.22 (dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.03 - 6.87 (m, 2H), 6.21 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.51 - 3.44 (m, 2H), 3.22 - 3.10 (m, 3H), 3.10 - 2.92 (m, 2H), 2.41 - 2.25 (m, 1H), 2.17 - 1.98 (m, 1H), 1.97 - 1.66 (m, 4H), 1.61 - 1.36 (m, 1H); MS (ES+): 494.06 (M+1); C31H31N3O3에 대한 분석 계산치. 2H2O. 2.5HCl: C, 59.98; H, 6.09; N, 6.77; 실측치: C, 59.93; H, 5.88; N, 6.64; [α]D = +2.74 (C = 0.25, MeOH); 그리고 (-)-트랜스 2-(2-(((1S,3S)-6-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-3-(피페리딘-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)아세트산(459g)(34㎎, 9% 수율)을 회백색 고체로서 제공함으로써 얻었다; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.37 (s, 1H, D2O 교환 가능함), 8.24 - 8.15 (m, 1H), 7.75 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.58 - 7.35 (m, 5H), 7.29 - 7.13 (m, 3H), 6.96 - 6.71 (m, 4H, 2H D2O 교환 가능함), 5.93 - 5.85 (m, 1H), 4.63 - 4.52 (m, 1H), 3.38 (s, 2H), 2.77 - 2.57 (m, 1H), 2.57 - 2.49 (m, 2H), 2.43 - 2.29 (m, 2H), 2.14 - 2.00 (m, 1H), 1.62 - 1.37 (m, 6H); MS (ES+): 494.06 (M+1); [α]D = -1.46 (C = 0.25, MeOH); NOESY 분석에 의해 상대 트랜스 입체화학을 확인하였다.
실시예 460
칼리크레인(KLK) 5 효소 분석:
칼리크레인-5(KLK5)는 트립신-유사 활성을 갖는 것으로 확인된 단백질 분해 효소의 세린 프로테아제 패밀리의 구성원이다(Michael IP, et al. Biochemical and enzymatic characterization of human kallikrein 5 (hK5), a novel serine protease potentially involved in cancer progression (J. Biol. Chem. 2005 Apr 15; 280(15) : 14628-35). Boc-VPR-AMC는 짧은 펩타이드 사슬인 발린-프롤린-아르기닌(VPR) 및 형광단, 7-아미노-4-메틸쿠마린(AMC)으로 구성된 형광 펩타이드 기질이다. KLK5는 형광 펩타이드 기질 Boc-VPR-AMC를 절단하여 AMC 형광단을 방출시킬 수 있으며, 이는 KLK5의 효소 활성과 비례하여 형광 방출을 야기한다. 380㎚(여기) 및 460㎚(방출)의 파장에서 형광 방출을 측정함으로써 KLK5 효소 활성을 모니터링한다.
KLK5에 대한 화합물의 IC50 값(즉, 효소 활성의 50%를 저해하는 화합물의 농도)를, 분석 pH를 8.0에서 7.5으로 수정한 것을 제외하고, R및D systems (Recombinant human KLK5, 카탈로그 번호: 1108-SE)에서 보고한 절차에 따라 계산하였다. 구체적으로, 재조합 인간 KLK5(Novoprotein 카탈로그 # C415 또는 R및D systems 카탈로그 # 1108-SE) 및 형광 펩타이드 Boc-VPR-AMC 기질(R및D 카탈로그 # ES011)은 각각 분석 완충제(0.1M NaH2PO4 완충제, pH 7.5)에서 개별적으로 희석시켰다. 본 개시내용의 화합물을 10mM의 농도로 DMSO 중에 용해시켰다. 이 저장 용액의 일부를 재조합 인간 KLK5 용액에 첨가하여 목적하는 화합물의 농도를 제공하고, 혼합물을 실온에서 인큐베이션시켰다. 실온에서 형광 펩타이드 기질의 첨가에 의해 반응을 개시하였다. 재조합 인간 KLK5의 최종 농도는 0.1㎍/웰이었고, 형광 기질의 최종 농도는 100μM(100㎕의 최종 용적, 1% DMSO)였다. 96웰 F16 Black Maxisorp 플레이트(Nunc 카탈로그 # 475515)에서 분석을 수행하였다. 대조군은 분석 완충제 단독, 및 DMSO를 첨가한 효소 용액을 포함하였다. Biotek Synergy H1 플레이트 판독기 상에서 380㎚에서의 여기 및 460㎚에서의 방출에 의해 분광광도법으로 반응 속도를 측정하였다.
효소 단독에 대한 반응 속도를 화합물의 존재 하에서의 효소의 반응 속도와 비교하였고, 개시 백분율을 아래에 나타내는 바와 같이 계산하였다:
저해 백분율 = [저해제가 있는 속도/저해제가 없는 속도)]×100
본 개시내용의 화합물에 대한 IC50 값을 결정하였고, 아래의 표에 제공한다. IC50은 효소 활성의 50%를 저해하는 화합물 농도를 나타낸다. 화합물을 최소 3회 시험하였다. 아래의 표에서, IC50 값이 1 마이크로몰 미만인 화합물을 나타내기 위해 3개의 플러스 기호(+++)를 사용하고; 2개의 플러스 기호(++)는 IC50 값이 1 내지 10 마이크로몰인 화합물을 나타내며; 1개의 플러스 기호(+)는 IC50 값이 10 마이크로몰 초과인 화합물을 나타낸다.
참조에 의한 원용
본 명세서에 인용된 모든 미국 특허, 미국 및 PCT 공개 특허 출원은 임의의 정의, 대상 면책조항 또는 부인을 제외하고, 원용된 물질이 본 명세서의 표현 개시내용과 모순되는 정도를 제외하고 본 명세서에 참조에 의해 원용되며, 모순되는 경우에는 본 개시내용의 표현으로 조절한다.
균등론
앞서 기재한 명세서는 당업자가 본 발명을 실행하는 것을 가능하게 하는 데 충분한 것으로 간주한다. 실시예는 본 발명의 일 양상의 단일 예시로서 의도되며 다른 기능적으로 균등한 실시형태는 본 발명의 범주 내이기 때문에 본 발명은 제공한 실시예에 의한 범주로 제한되어서는 안 된다. 본 명세서에 나타내고 기재한 것에 추가로 본 발명의 다양한 변형은 앞서 언급한 설명으로부터 당업자에 대해 분명할 것이며, 첨부하는 청구범위의 범주 내에 속한다. 본 발명의 이점 및 목적은 본 발명의 각각의 실시형태에 의해 반드시 포괄되지는 않는다.

Claims (145)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    ;
    식 중:
    고리 가 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이고;
    고리 가 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이며;
    고리 가 2개 및 단지 2개의 인접한 위치에서 고리 에 축합되고;
    고리 가 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    고리 가 아릴 또는 헤테로아릴이며;
    J가 -CH2-, -NH-, -CH2CH2-, -C(O)-, -C≡C-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -N(알킬)-, -CH(알킬)-, -CH(아릴)-, -C(알킬)2-, -CH(사이클로알킬)- 또는 를 나타내고;
    K가 결합, -O-, -NH-, -C(O)-, -CH2-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -N(알킬)-, -CH(알킬)- 또는 -CH(사이클로알킬)-을 나타내되;
    J 및 K 중 적어도 하나는 결합, -C(O)-, -CH2-, -CH2CH2-, -CH(알킬)- 또는 -CH(아릴)-이며;
    LD가 -CH2-, -CH2CH2-, -CF2-, -CH(F)-, -CD2-, -CH(D)-, -CH(OH)-, -CH(알킬)-, -CH(사이클로알킬)-, -CHNH2-, -CH(NH(알킬))-, -CH(NH(사이클로알킬))- 또는 결합을 나타내고;
    RA가 각 존재에 대해 독립적으로, H, 할로, 하이드록실, 사이아노, 아미노, 알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 하이드록시알킬, 선택적으로 치환된 아릴옥시, (아릴옥시)알킬, (사이클로알킬)알콕시, (헤테로사이클로알킬)알콕시, 선택적으로 치환된 (헤테로아릴)알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, (하이드록시)할로알킬, 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아미노알킬, 선택적으로 치환된 알킨일, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 (사이클로알킬)알킬, 선택적으로 치환된 (사이클로알킬)알켄일, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 (헤테로사이클로알킬)알킬, -C(O)OH, -C(O)NH2-, -C(O)N(알킬)2-, -CH2C(O)OH, -NO2, -CH2NH(선택적으로 치환된 알킬), -CH2NH(Boc), -CH2N(Boc)(선택적으로 치환된 알킬), -CH2NH((사이클로알킬)알킬), -CH2N(알킬)(사이클로알킬), -CH2N(알킬)((사이클로알킬)알킬), -NH(선택적으로 치환된 알킬), -NH(사이클로알킬), -NH((사이클로알킬)알킬), -NH((헤테로사이클로알킬)알킬), -N(알킬)2, -N(알킬)((사이클로알킬)알킬, -N(알킬)((헤테로사이클로알킬)알킬, -NH(헤테로아릴알킬), -CH2O(선택적으로 치환된 아릴), -C(O)O(알킬), -C(O)NH(선택적으로 치환된 알킬), -C(O)NH((사이클로알킬)알킬), -NHC(O)O(알킬) 또는 -CH2N(알킬)2를 나타내며;
    RB가 각 존재에 대해 독립적으로, H, 옥소, -C(O)O(알킬), 할로겐, 사이아노, 아미노, -C(O)OH, -CH2C(O)OH, -C(O)NH2, -C(O)NH(사이클로알킬), -C(O)NH(알킬), -C(O)NH(아릴), -C(O)NH(헤테로아릴), -C(O)(알킬), -S(O)2알킬, 알킬아미노알킬, 알킬아미노사이클로알킬, 알콕시알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, (하이드록시)할로알킬 또는 토실을 나타내거나, 또는 선택적으로 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 스피로사이클로알킬, 할로사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 헤테로사이클로알킬, 스피로헤테로사이클로알킬 또는 (헤테로사이클로알킬)알킬이거나; 또는 부착된 원자와 함께 취해진 RB의 2개의 같은 자리(geminal) 존재는 선택적으로 치환된 스피로사이클로알킬 또는 스피로헤테로사이클로알킬을 형성하고;
    RC가 각 존재에 대해 독립적으로 H, 할로, -OH, 사이아노 또는 아미노를 나타내거나, 또는 선택적으로 치환된 알콕시, 할로알콕시, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 (헤테로아릴)알콕시이고;
    Rx가 H 또는 OH이며;
    RD가 각 존재에 대해 독립적으로 H, 할로, 하이드록실, 사이아노, -NH2, -NH(Ac), -NH(알킬), -N(알킬)2, -NH(CO)(알킬), -CH2NH2, -CH2NHC(O)(알킬), -C(O)NH2, -C(O)OH 또는 -NHC(O)O(알킬)을 나타내거나, 또는 선택적으로 치환된 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 할로알콕시 또는 할로알킬이고;
    R1이 H 또는 선택적으로 치환된 알킬을 나타내며; 그리고
    m, n, p 및 q가 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서,
    고리 가 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이고;
    고리 가 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이며;
    고리 가 2개 및 단지 2개의 인접한 위치에서 고리 에 축합되고;
    고리 가 아릴 또는 헤테로아릴이며;
    고리 가 아릴이고;
    J가 -CH2- 또는 -C(O)-를 나타내며;
    K가 -O-, -NH- 또는 결합을 나타내고;
    LD가 -CH2-, -CH(OH)- 또는 결합을 나타내며;
    RA가 각 존재에 대해 독립적으로, H, 선택적으로 치환된 알콕시, 또는 선택적으로 치환된 (헤테로아릴)알콕시를 나타내고;
    RB가 각 존재에 대해 독립적으로, H, 옥소를 나타내거나, 또는 선택적으로 치환된 알킬, 아릴, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬 또는 헤테로사이클로알킬이며;
    RC가 각 존재에 대해 독립적으로, H, 할로, -OH 또는 알콕시를 나타내고;
    Rx가 H 또는 OH이며;
    RD가 각 존재에 대해 독립적으로, H이거나, 또는 선택적으로 치환된 알킬 또는 알콕시이고;
    R1이 H를 나타내며; 그리고
    m, n, p 및 q가 각각 독립적으로 0, 1 또는 2인, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식 (Ia)의 구조를 갖는, 화합물:
    .
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (Ia-1)의 구조를 갖는, 화합물:
    .
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식 (Ib)의 구조를 갖는, 화합물:
    .
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식 (Ic)의 구조를 갖는, 화합물:
    .
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식 (Id)의 구조를 갖는, 화합물:
    ;
    식 중, B1가 N 또는 CH를 나타낸다.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식 (Ie)의 구조를 갖는, 화합물:
    .
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식 (If)의 구조를 갖는, 화합물:
    .
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식 (Ig)의 구조를 갖는, 화합물:
    .
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식 (Ih)의 구조를 갖는, 화합물:
    .
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식 (Ij)의 구조를 갖는, 화합물:
    .
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식 (Ik)의 구조를 갖는, 화합물:
    .
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 가 6-원 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내는, 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    가 를 나타내고; 그리고
    XC가 CH 또는 N을 나타내는, 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    가 를 나타내는, 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, RC가 H를 나타내는, 화합물.
  18. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, RC가 알콕시(예를 들어, 메톡시)를 나타내는, 화합물.
  19. 제1항 및 제3항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, J가 -CH2-, -NH-, -CH2CH2-, -C(O)-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -N(알킬)-, -CH(알킬)-, -CH(아릴)-, -C(알킬)2-, -CH(사이클로알킬)- 또는 를 나타내는, 화합물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, -J-K-가 -CH2-O- 또는 -C(O)-NH-를 나타내는, 화합물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 가 를 나타내는, 화합물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 가 를 나타내는, 화합물.
  23. 제1항에 있어서, 고리 가 이환식 헤테로아릴인, 화합물.
  24. 제23항에 있어서, 가 를 나타내는, 화합물.
  25. 제23항에 있어서, 가 를 나타내는, 화합물.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R1가 H인, 화합물.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, LD가 -CH2- 또는 결합인, 화합물.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, LD가 -CH2-를 나타내는, 화합물.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, RD가, 각 존재에 대해 독립적으로, H, 알킬 또는 알콕시를 나타내는, 화합물.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, RD가 H를 나타내는, 화합물.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, RB가, 각 존재에 대해 독립적으로, H, 알킬, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 나타내는, 화합물.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, RB가 H를 나타내는, 화합물.
  33. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, RB가, 각 존재에 대해 독립적으로, 알킬 또는 사이클로알킬을 나타내는, 화합물.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, RA가, 각 존재에 대해 독립적으로, H, 선택적으로 치환된 알콕시, 또는 선택적으로 치환된 (헤테로아릴)알콕시를 나타내는, 화합물.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, RA가 H를 나타내는, 화합물.
  36. 제1항에 있어서, 하기의 표로부터 선택되는, 화합물:




  37. 하기 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    ;
    식 중:
    고리 가 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이고;
    고리 가 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이며;
    고리 가 2개 및 단지 2개의 인접한 위치에서 고리 에 축합되고;
    고리 가 이환식 고리계이며, 고리 에 부착된 고리는 아릴 또는 헤테로아릴이며;
    고리 가 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    J가 -CH2-, -NH-, -CH2CH2-, -C(O)-, -C≡C-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -N(알킬)-, -CH(알킬)-, -CH(아릴)-, -C(알킬)2-, -CH(사이클로알킬)- 또는 를 나타내고;
    K가 결합, -O-, -NH-, -C(O)-, -CH2-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -N(알킬)-, -CH(알킬)- 또는 -CH(사이클로알킬)-을 나타내되;
    J 및 K 중 적어도 하나가 결합, -C(O)-, -CH2-, -CH2CH2-, -CH(알킬)- 또는 -CH(아릴)-이며;
    LD가 -CH2-, -CH2CH2-, -CF2-, -CH(F)-, -CD2-, -CH(D)-, -CH(OH)-, -CH(알킬)-, -CH(사이클로알킬)-, -CHNH2-, -CH(NH(알킬))-, -CH(NH(사이클로알킬))- 또는 결합을 나타내고;
    RA가 각 존재에 대해 독립적으로, H, 할로, 하이드록실, 사이아노, 아미노, 알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 하이드록시알킬, 선택적으로 치환된 아릴옥시, (아릴옥시)알킬, (사이클로알킬)알콕시, (헤테로사이클로알킬)알콕시, 선택적으로 치환된 (헤테로아릴)알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, (하이드록시)할로알킬, 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아미노알킬, 선택적으로 치환된 알킨일, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 (사이클로알킬)알킬, 선택적으로 치환된 (사이클로알킬)알켄일, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 (헤테로사이클로알킬)알킬, -C(O)OH, -C(O)NH2-, -C(O)N(알킬)2-, -CH2C(O)OH, -NO2, -CH2NH(선택적으로 치환된 알킬), -CH2NH(Boc), -CH2N(Boc)(선택적으로 치환된 알킬), -CH2NH((사이클로알킬)알킬), -CH2N(알킬)(사이클로알킬), -CH2N(알킬)((사이클로알킬)알킬), -NH(선택적으로 치환된 알킬), -NH(사이클로알킬), -NH((사이클로알킬)알킬), -NH((헤테로사이클로알킬)알킬), -N(알킬)2, -N(알킬)((사이클로알킬)알킬, -N(알킬)((헤테로사이클로알킬)알킬, -NH(헤테로아릴알킬), -CH2O(선택적으로 치환된 아릴), -C(O)O(알킬), -C(O)NH(선택적으로 치환된 알킬), -C(O)NH((사이클로알킬)알킬), -NHC(O)O(알킬) 또는 -CH2N(알킬)2를 나타내며;
    RB가 각 존재에 대해 독립적으로, H, 옥소, -C(O)O(알킬), 할로겐, 사이아노, 아미노, -C(O)OH, -CH2C(O)OH, -C(O)NH2, -C(O)NH(사이클로알킬), -C(O)NH(알킬), -C(O)NH(아릴), -C(O)NH(헤테로아릴), -C(O)(알킬), -S(O)2알킬, 알킬아미노알킬, 알킬아미노사이클로알킬, 알콕시알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, (하이드록시)할로알킬 또는 토실을 나타내거나, 또는 선택적으로 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 스피로사이클로알킬, 할로사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 헤테로사이클로알킬, 스피로헤테로사이클로알킬 또는 (헤테로사이클로알킬)알킬이거나; 또는 부착된 원자와 함께 취해진 RB의 2개의 같은 자리 존재는 선택적으로 치환된 스피로사이클로알킬 또는 스피로헤테로사이클로알킬을 형성하고;
    RC가 각 존재에 대해 독립적으로 H, 할로, -OH, 사이아노 또는 아미노를 나타내거나, 또는 선택적으로 치환된 알콕시, 할로알콕시, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 (헤테로아릴)알콕시이고;
    RD가 각 존재에 대해 독립적으로 H, 할로, 하이드록실, 사이아노, -NH2, -NH(Ac), -NH(알킬), -N(알킬)2, -NH(CO)(알킬), -CH2NH2, -CH2NHC(O)(알킬), -C(O)NH2, -C(O)OH 또는 -NHC(O)O(알킬)을 나타내거나, 또는 선택적으로 치환된 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 할로알콕시 또는 할로알킬이고;
    R1이 H 또는 선택적으로 치환된 알킬을 나타내며; 그리고
    m, n, p 및 q가 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
  38. 제37항에 있어서,
    고리 가 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이고;
    고리 가 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이며;
    고리 가 2개 및 단지 2개의 인접한 위치에서 고리 에 축합되고;
    고리 가 이환식 고리계이며, 고리 에 부착된 고리는 아릴 또는 헤테로아릴이며;
    고리 가 아릴이고;
    J가 -CH2- 또는 -C(O)-를 나타내며;
    K가 -O- 또는 -NH-를 나타내고;
    LD가 -CH2- 또는 -CH(알킬)-을 나타내며;
    RA가 각 존재에 대해 독립적으로, H, 사이아노, 알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아미노알킬, -C(O)NH2 또는 -NH((사이클로알킬)알킬)을 나타내고;
    RB가 각 존재에 대해 독립적으로, H, 옥소, 알콕시알킬 또는 할로알킬을 나타내거나 또는 선택적으로 치환된 알킬, 아릴, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 스피로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 (헤테로사이클로알킬)알킬이며;
    RC가 각 존재에 대해 독립적으로, H 또는 할로를 나타내거나, 또는 선택적으로 치환된 알콕시 또는 알킬이고;
    RD가 각 존재에 대해 독립적으로, H, 할로, 사이아노 또는 -C(O)OH를 나타내거나, 또는 선택적으로 치환된 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 할로알콕시 또는 할로알킬이며;
    R1이 H 또는 선택적으로 치환된 알킬을 나타내는, 화합물.
  39. 제37항 또는 제38항에 있어서, 하기 화학식 (IIa)의 구조를 갖는, 화합물:
    .
  40. 제37항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (IIa-1)의 구조를 갖는, 화합물:
    .
  41. 제37항 또는 제38항에 있어서, 하기 화학식 (IIb)의 구조를 갖는, 화합물:
    .
  42. 제37항 또는 제38항에 있어서, 하기 화학식 (IIc)의 구조를 갖는, 화합물:
    .
  43. 제37항 또는 제38항에 있어서, 하기 화학식 (IId)의 구조를 갖는, 화합물:
    .
  44. 제37항 또는 제38항에 있어서, 하기 화학식 (IIe)의 구조를 갖는, 화합물:
    ;
    식 중, B1이 N 또는 CH를 나타낸다.
  45. 제37항 또는 제38항에 있어서, 하기 화학식 (IIf)의 구조를 갖는, 화합물:
    .
  46. 제37항 또는 제38항에 있어서, 하기 화학식 (IIf-1)의 구조를 갖는, 화합물:
    .
  47. 제37항 또는 제38항에 있어서, 하기 화학식 (IIg)의 구조를 갖는, 화합물:
    .
  48. 제37항 또는 제38항에 있어서, 하기 화학식 (IIh)의 구조를 갖는, 화합물:
    .
  49. 제37항 또는 제38항에 있어서, 하기 화학식 (IIj)의 구조를 갖는, 화합물:
    .
  50. 제37항 또는 제38항에 있어서, 하기 화학식 (IIk)의 구조를 갖는, 화합물:
    .
  51. 제37항 또는 제38항에 있어서, 하기 화학식 (IIm)의 구조를 갖는, 화합물:
    .
  52. 제37항 또는 제38항에 있어서, 하기 화학식 (IIn)의 구조를 갖는, 화합물:
    .
  53. 제37항 또는 제38항에 있어서, 하기 화학식 (IIo)의 구조를 갖는, 화합물:
    ;
    식 중, YB가 H 또는 CH이다.
  54. 제37항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 가 이환식 고리계이며, 고리 에 부착된 고리는 아릴인, 화합물.
  55. 제37항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 가 이환식 고리계이며, 고리 에 부착된 고리는 헤테로아릴인, 화합물.
  56. 제37항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 가 를 나타내되, 고리 는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬을 나타내는, 화합물.
  57. 제56항에 있어서, 고리 가 헤테로아릴을 나타내는, 화합물.
  58. 제56항 또는 제57항에 있어서, 고리 가 적어도 하나의 질소 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내는, 화합물.
  59. 제37항 내지 제53항 및 제56항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 가 또는 를 나타내는, 화합물.
  60. 제37항 내지 제53항 및 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 가 를 나타내되, 고리 가 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬을 나타내고; 그리고
    XC1 및 XC2가 각각 독립적으로 CH 또는 N을 나타내는, 화합물.
  61. 제60항에 있어서, 고리 가 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내는, 화합물.
  62. 제60항 또는 제61항에 있어서, 가 또는 를 나타내는, 화합물.
  63. 제37항 내지 제58항 및 제60항, 제61항 중 어느 한 항에 있어서, RC가 H를 나타내는, 화합물.
  64. 제37항 내지 제58항 및 제60항, 제61항 중 어느 한 항에 있어서, RC가, 각 존재에 대해 독립적으로, 알콕시 또는 알킬을 나타내는, 화합물.
  65. 제37항 및 제39항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, J가 -CH2-, -NH-, -CH2CH2-, -C(O)-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -N(알킬)-, -CH(알킬)-, -CH(아릴)-, -C(알킬)2-, -CH(사이클로알킬)- 또는 를 나타내는, 화합물.
  66. 제37항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, -J-K-가 -CH2-O- 또는 -C(O)-NH-를 나타내는, 화합물.
  67. 제37항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 가 아릴인, 화합물.
  68. 제37항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 가 를 나타내는, 화합물.
  69. 제37항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 가 를 나타내는, 화합물.
  70. 제37항에 있어서, 고리 가 이환식 헤테로아릴인, 화합물.
  71. 제70항에 있어서, 가 를 나타내는, 화합물.
  72. 제70항에 있어서, 가 를 나타내는, 화합물.
  73. 제37항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, R1가 H인, 화합물.
  74. 제37항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, LD가 -CH2- 또는 -CH(알킬)-을 나타내는, 화합물.
  75. 제37항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, LD가 -CH2-를 나타내는, 화합물.
  76. 제37항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, RD가, 각 존재에 대해 독립적으로, H, 알킬 또는 알콕시를 나타내는, 화합물.
  77. 제37항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, RD가 H를 나타내는, 화합물.
  78. 제37항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, RB가 각 존재에 대해 독립적으로, H, 알콕시알킬 또는 할로알킬을 나타내거나 또는 선택적으로 치환된 알킬, 아릴, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 (헤테로사이클로알킬)알킬인, 화합물.
  79. 제37항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, RB가 각 존재에 대해 독립적으로, 선택적으로 치환된 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬, 예를 들어, 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬로 치환된 헤테로사이클로알킬을 나타내는, 화합물.
  80. 제37항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, RA가, 각 존재에 대해 독립적으로, H, 사이아노, 알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 -NH((사이클로알킬)알킬)을 나타내는, 화합물.
  81. 제37항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, RA가 H를 나타내는, 화합물.
  82. 제37항에 있어서, 하기의 표로부터 선택되는, 화합물:



































  83. 하기 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    ;
    식 중:
    고리 가 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이고;
    고리 가 사이클로알킬렌, 헤테로사이클로알킬렌, 사이클로알켄일렌 또는 헤테로사이클로알켄일렌이며;
    고리 가 2개 및 단지 2개의 인접한 위치에서 고리 에 축합되고;
    고리 가 이환식 고리계이며, 고리 에 부착된 고리는 아릴 또는 헤테로아릴이며;
    고리 가 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    J가 -CH2-, -NH-, -CH2CH2-, -C(O)-, -C≡C-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -N(알킬)-, -CH(알킬)-, -CH(아릴)-, -C(알킬)2-, -CH(사이클로알킬)- 또는 를 나타내고;
    K가 결합, -O-, -NH-, -C(O)-, -CH2-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -N(알킬)-, -CH(알킬)- 또는 -CH(사이클로알킬)-을 나타내되;
    J 및 K 중 적어도 하나는 결합, -C(O)-, -CH2-, -CH2CH2-, -CH(알킬)- 또는 -CH(아릴)-이며;
    LD가 -CH2-, -CH2CH2-, -CF2-, -CH(F)-, -CD2-, -CH(D)-, -CH(OH)-, -CH(알킬)-, -CH(사이클로알킬)-, -CHNH2-, -CH(NH(알킬))-, -CH(NH(사이클로알킬))- 또는 결합을 나타내고;
    RA가 각 존재에 대해 독립적으로, H, 할로, 하이드록실, 사이아노, 아미노, 알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 하이드록시알킬, 선택적으로 치환된 아릴옥시, (아릴옥시)알킬, (사이클로알킬)알콕시, (헤테로사이클로알킬)알콕시, 선택적으로 치환된 (헤테로아릴)알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, (하이드록시)할로알킬, 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아미노알킬, 선택적으로 치환된 알킨일, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 (사이클로알킬)알킬, 선택적으로 치환된 (사이클로알킬)알켄일, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 (헤테로사이클로알킬)알킬, -C(O)OH, -C(O)NH2-, -C(O)N(알킬)2-, -CH2C(O)OH, -NO2, -CH2NH(선택적으로 치환된 알킬), -CH2NH(Boc), -CH2N(Boc)(선택적으로 치환된 알킬), -CH2NH((사이클로알킬)알킬), -CH2N(알킬)(사이클로알킬), -CH2N(알킬)((사이클로알킬)알킬), -NH(선택적으로 치환된 알킬), -NH(사이클로알킬), -NH((사이클로알킬)알킬), -NH((헤테로사이클로알킬)알킬), -N(알킬)2, -N(알킬)((사이클로알킬)알킬, -N(알킬)((헤테로사이클로알킬)알킬, -NH(헤테로아릴알킬), -CH2O(선택적으로 치환된 아릴), -C(O)O(알킬), -C(O)NH(선택적으로 치환된 알킬), -C(O)NH((사이클로알킬)알킬), -NHC(O)O(알킬) 또는 -CH2N(알킬)2를 나타내며;
    RB가 각 존재에 대해 독립적으로, H, 옥소, -C(O)O(알킬), 할로겐, 사이아노, 아미노, -C(O)OH, -CH2C(O)OH, -C(O)NH2, -C(O)NH(사이클로알킬), -C(O)NH(알킬), -C(O)NH(아릴), -C(O)NH(헤테로아릴), -C(O)(알킬), -S(O)2알킬, 알킬아미노알킬, 알킬아미노사이클로알킬, 알콕시알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, (하이드록시)할로알킬 또는 토실을 나타내거나, 또는 선택적으로 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 스피로사이클로알킬, 할로사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 헤테로사이클로알킬, 스피로헤테로사이클로알킬 또는 (헤테로사이클로알킬)알킬이거나; 또는 개재 원자와 함께 RB의 2개의 인접한 존재는 방향족 고리를 형성하거나; 또는 부착된 원자와 함께 취해진 RB의 2개의 같은 자리 존재는 선택적으로 치환된 스피로사이클로알킬 또는 스피로헤테로사이클로알킬을 형성하고;
    RC가 각 존재에 대해 독립적으로 H, 할로, -OH, 사이아노 또는 아미노를 나타내거나, 또는 선택적으로 치환된 알콕시, 할로알콕시, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 (헤테로아릴)알콕시이고;
    RD가 각 존재에 대해 독립적으로 H, 할로, 하이드록실, 사이아노, -NH2, -NH(Ac), -NH(알킬), -N(알킬)2, -NH(CO)(알킬), -CH2NH2, -CH2NHC(O)(알킬), -C(O)NH2, -C(O)OH 또는 -NHC(O)O(알킬)을 나타내거나, 또는 선택적으로 치환된 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 할로알콕시 또는 할로알킬이고;
    R1이 H 또는 선택적으로 치환된 알킬을 나타내며; 그리고
    m, n, p 및 q가 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
  84. 제83항에 있어서, 고리 가 사이클로알킬렌 또는 헤테로사이클로알킬렌인, 화합물.
  85. 제83항 또는 제84항에 있어서,
    고리 가 아릴렌이고;
    고리 가 사이클로알킬렌이며;
    고리 가 2개 및 단지 2개의 인접한 위치에서 고리 에 축합되고;
    고리 가 이환식 고리계이며, 고리 에 부착된 고리는 아릴이며;
    고리 가 아릴이고;
    J가 -O-를 나타내며;
    K가 결합을 나타내고;
    LD는 -CH2-를 나타내며;
    RA가 각 존재에 대해 독립적으로, H, 할로, 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 사이클로알킬을 나타내고;
    RB가 각 존재에 대해 독립적으로, H, 또는 개재 원자와 함께 RB의 2개의 인접한 존재는 방향족 고리를 형성하거나; 또는 부착된 원자와 함께 취해진 RB의 2개의 같은 자리 존재는 선택적으로 치환된 스피로사이클로알킬 또는 스피로헤테로사이클로알킬을 형성하며;
    RC가 H를 나타내고;
    RD가 H 또는 선택적으로 치환된 알킬을 나타내며;
    R1이 H를 나타내는, 화합물.
  86. 제83항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (IIIa)의 구조를 갖는, 화합물:
    .
  87. 제83항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (IIIa-1)의 구조를 갖는, 화합물:
    .
  88. 제83항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (IIIb)의 구조를 갖는, 화합물:
    ;
    식 중, XB는 CH 또는 N을 나타낸다.
  89. 제88항에 있어서, 하기 화학식 (IIIb-1)의 구조를 갖는, 화합물:
    ;
    식 중, XB가 CH 또는 N을 나타낸다.
  90. 제83항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (IIIc)의 구조를 갖는, 화합물:
    ;
    식 중, XB가 CH 또는 N을 나타낸다.
  91. 제90항에 있어서, 하기 화학식 (IIIc-1)의 구조를 갖는, 화합물:
    ;
    식 중, XB가 CH 또는 N을 나타낸다.
  92. 제83항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (IIId)의 구조를 갖는, 화합물:
    .
  93. 제92항에 있어서, 하기 화학식 (IIId-1)의 구조를 갖는, 화합물:
    .
  94. 제83항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 가 이환식 고리계이며, 고리 에 부착된 고리는 아릴인, 화합물.
  95. 제83항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 가 를 나타내되, 고리가 헤테로아릴을 나타내는, 화합물.
  96. 제83항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, 가 또는 를 나타내는, 화합물.
  97. 제83항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, RC가 H를 나타내는, 화합물.
  98. 제83항, 제84항 및 제86항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, J가 -CH2-, -NH-, -CH2CH2-, -C(O)-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -N(알킬)-, -CH(알킬)-, -CH(아릴)-, -C(알킬)2-, -CH(사이클로알킬)- 또는 를 나타내는, 화합물.
  99. 제83항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, -J-K-가 -O-를 나타내는, 화합물.
  100. 제83항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 가 아릴인, 화합물.
  101. 제83항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, 가 를 나타내는, 화합물.
  102. 제83항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, 가 를 나타내는, 화합물.
  103. 제83항에 있어서, 고리 가 이환식 헤테로아릴인, 화합물.
  104. 제83항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, R1가 H인, 화합물.
  105. 제83항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, LD가 -CH2-를 나타내는, 화합물.
  106. 제83항 내지 제105항 중 어느 한 항에 있어서, RD가, 각 존재에 대해 독립적으로, H 또는 알킬을 나타내는, 화합물.
  107. 제83항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, RB의 2개의 같은 자리 존재는 이들이 부착된 원자와 함께 선택적으로 치환된 스피로사이클로알킬 또는 스피로헤테로사이클로알킬을 형성하는, 화합물.
  108. 제83항 내지 제107항 중 어느 한 항에 있어서, RB의 2개의 같은 자리 존재는 이들이 부착된 원자와 함께 치환된 스피로헤테로사이클로알킬을 형성하는, 화합물.
  109. 제83항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, RB가 H를 나타내는, 화합물.
  110. 제83항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, RA가 각 존재에 대해 독립적으로 H, 할로, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬을 나타내는, 화합물.
  111. 제83항 내지 제110항 중 어느 한 항에 있어서, RA가 H를 나타내는, 화합물.
  112. 제83항에 있어서, 하기의 표로부터 선택되는, 화합물:















  113. 하기 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    ;
    식 중:
    고리 가 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이고;
    고리 가 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이며;
    고리 가 2개 및 단지 2개의 인접한 위치에서 고리 에 축합되고;
    고리 가

    로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    고리 가 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    J가 -CH2-, -NH-, -CH2CH2-, -C(O)-, -C≡C-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -N(알킬)-, -CH(알킬)-, -CH(아릴)-, -C(알킬)2-, -CH(사이클로알킬)- 또는 를 나타내고;
    K가 결합, -O-, -NH-, -C(O)-, -CH2-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -N(알킬)-, -CH(알킬)- 또는 -CH(사이클로알킬)-을 나타내되;
    J 및 K 중 적어도 하나는 결합, -C(O)-, -CH2-, -CH2CH2-, -CH(알킬)- 또는 -CH(아릴)-이며;
    LD가 -CH2-, -CH2CH2-, -CF2-, -CH(F)-, -CD2-, -CH(D)-, -CH(OH)-, -CH(알킬)-, -CH(사이클로알킬)-, -CHNH2-, -CH(NH(알킬))-, -CH(NH(사이클로알킬))- 또는 결합을 나타내고;
    RA는 각 존재에 대해 독립적으로, H, 할로, 하이드록실, 사이아노, 아미노, 알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 하이드록시알킬, 선택적으로 치환된 아릴옥시, (아릴옥시)알킬, (사이클로알킬)알콕시, (헤테로사이클로알킬)알콕시, 선택적으로 치환된 (헤테로아릴)알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, (하이드록시)할로알킬, 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아미노알킬, 선택적으로 치환된 알킨일, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 (사이클로알킬)알킬, 선택적으로 치환된 (사이클로알킬)알켄일, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 (헤테로사이클로알킬)알킬, -C(O)OH, -C(O)NH2-, -C(O)N(알킬)2-, -CH2C(O)OH, -NO2, -CH2NH(선택적으로 치환된 알킬), -CH2NH(Boc), -CH2N(Boc)(선택적으로 치환된 알킬), -CH2NH((사이클로알킬)알킬), -CH2N(알킬)(사이클로알킬), -CH2N(알킬)((사이클로알킬)알킬), -NH(선택적으로 치환된 알킬), -NH(사이클로알킬), -NH((사이클로알킬)알킬), -NH((헤테로사이클로알킬)알킬), -N(알킬)2, -N(알킬)((사이클로알킬)알킬, -N(알킬)((헤테로사이클로알킬)알킬, -NH(헤테로아릴알킬), -CH2O(선택적으로 치환된 아릴), -C(O)O(알킬), -C(O)NH(선택적으로 치환된 알킬), -C(O)NH((사이클로알킬)알킬), -NHC(O)O(알킬) 또는 -CH2N(알킬)2를 나타내며;
    RB가 각 존재에 대해 독립적으로, H, 옥소, -C(O)O(알킬), 할로겐, 사이아노, 아미노, -C(O)OH, -CH2C(O)OH, -C(O)NH2, -C(O)NH(사이클로알킬), -C(O)NH(알킬), -C(O)NH(아릴), -C(O)NH(헤테로아릴), -C(O)(알킬), -S(O)2알킬, 알킬아미노알킬, 알킬아미노사이클로알킬, 알콕시알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, (하이드록시)할로알킬 또는 토실을 나타내거나, 또는 선택적으로 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 스피로사이클로알킬, 할로사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 헤테로사이클로알킬, 스피로헤테로사이클로알킬 또는 (헤테로사이클로알킬)알킬이거나; 또는 부착된 원자와 함께 취해진 RB의 2개의 같은 자리 존재는 선택적으로 치환된 스피로사이클로알킬 또는 스피로헤테로사이클로알킬을 형성하고;
    RD가 각 존재에 대해 독립적으로 H, 할로, 하이드록실, 사이아노, -NH2, -NH(Ac), -NH(알킬), -N(알킬)2, -NH(CO)(알킬), -CH2NH2, -CH2NHC(O)(알킬), -C(O)NH2, -C(O)OH 또는 -NHC(O)O(알킬)을 나타내거나, 또는 선택적으로 치환된 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 할로알콕시 또는 할로알킬이고;
    R1이 H 또는 선택적으로 치환된 알킬을 나타내며; 그리고
    m, p 및 q가 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
  114. 제113항에 있어서,
    고리 가 아릴렌이고;
    고리 가 헤테로아릴렌이며;
    고리 가 2개 및 단지 2개의 인접한 위치에서 고리 에 축합되고;
    고리 가

    로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    고리 가 아릴이고;
    J가 -CH2-를 나타내며;
    K가 결합 또는 -O-를 나타내고;
    LD가 -CH2-를 나타내며;
    RA가 H를 나타내고;
    RB가 각 존재에 대해 독립적으로, H, 옥소 또는 알킬을 나타내며;
    RD가 H를 나타내고;
    R1이 H를 나타내며; 그리고
    m, p 및 q가 각각 독립적으로 0, 1 또는 2인, 화합물.
  115. 제113항 또는 제114항에 있어서, 하기 화학식 (IVa)의 구조를 갖는, 화합물:
    .
  116. 제113항 또는 제115항에 있어서, J가 -CH2-, -NH-, -CH2CH2-, -C(O)-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -N(알킬)-, -CH(알킬)-, -CH(아릴)-, -C(알킬)2-, -CH(사이클로알킬)- 또는 를 나타내는, 화합물.
  117. 제113항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서, -J-K-가 -CH2-O- 또는 - CH2-를 나타내는, 화합물.
  118. 제113항 내지 제117항 중 어느 한 항에 있어서, 가 를 나타내는, 화합물.
  119. 제113항에 있어서, 고리 가 이환식 헤테로아릴인, 화합물.
  120. 제119항에 있어서, 가 를 나타내는, 화합물.
  121. 제119항에 있어서, 가 를 나타내는, 화합물.
  122. 제113항 내지 제121항 중 어느 한 항에 있어서, R1가 H인, 화합물.
  123. 제113항 내지 제122항 중 어느 한 항에 있어서, LD가 -CH2-를 나타내는, 화합물.
  124. 제113항 내지 제123항 중 어느 한 항에 있어서, RD가 H를 나타내는, 화합물.
  125. 제113항 내지 제124항 중 어느 한 항에 있어서, RB가, 각 존재에 대해 독립적으로, H, 옥소 또는 알킬을 나타내는, 화합물.
  126. 제113항 내지 제125항 중 어느 한 항에 있어서, RA가 H를 나타내는, 화합물.
  127. 제113항에 있어서, 하기의 표로부터 선택되는, 화합물:

  128. 제1항 내지 제127항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
  129. 비정상적 칼리크레인 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태의 치료 또는 예방 방법으로서, 치료적 유효량의 제1항 내지 제127항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 비정상적 칼리크레인 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  130. 제129항에 있어서, 상기 질환 또는 병태는 비정상적 칼리크레인-관련 펩티다제 5(KLK5) 활성을 특징으로 하는, 방법.
  131. 제129항 또는 제130항에 있어서, 상기 질환 또는 병태는 피부 질환인, 방법.
  132. 제129항 내지 제131항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환 또는 병태는 니트레토 증후군(Netherton Syndrome)인, 방법.
  133. 제131항에 있어서, 상기 피부 질환은 습진, 아토피 습진, 아토피 피부염, 비늘증 모양(인상) 홍피증(IE), 주사 또는 피부 감염인, 방법.
  134. 제129항 또는 제130항에 있어서, 상기 질환 또는 병태는 면역계의 과민증 (아토피), 고 IgE 증후군, 알레르기(식품 및 공기매개 제제에 대한 알레르기 포함), 천식, 알레르기 천식, 만성 염증, 비염, 결막염, 혈관성부종, 호산구 증가증, 호산구성 식도염, 성장 지연, 성장부전, 함임털찢김증(trichorrhexis invaginata: TI), 호흡기 감염, 전신 감염 및 위장관 장애로 이루어진 군으로부터 선택된, 방법.
  135. 제129항 또는 제130항에 있어서, 상기 질환 또는 병태는 암인, 방법.
  136. 제135항에 있어서, 상기 암은 난소암, 유방암, 전립선암, 방광암, 자궁경부암, 교모세포종 및 신경아세포종으로 이루어진 군으로부터 선택된, 방법.
  137. 비정상적 칼리크레인 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태의 치료 또는 예방 방법으로서, 치료적 유효량의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 비정상적 칼리크레인 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되; 상기 화합물은

    및 로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  138. 제137항에 있어서, 상기 질환 또는 병태는 비정상적 칼리크레인-관련 펩티다제 5(KLK5) 활성을 특징으로 하는, 방법.
  139. 제137항 또는 제138항에 있어서, 상기 질환 또는 병태는 피부 질환인, 방법.
  140. 제137항 내지 제139항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환 또는 병태는 니트레토 증후군인, 방법.
  141. 제139항에 있어서, 상기 피부 질환은 습진, 아토피 습진, 아토피 피부염, 비늘증 모양(인상) 홍피증(IE), 주사 또는 피부 감염인, 방법.
  142. 제137항 또는 제138항에 있어서, 상기 질환 또는 병태는 비염, 결막염, 혈관성부종, 호산구 증가증, 호산구성 식도염, 성장 지연, 성장부전, 함임털찢김증(TI), 호흡기 감염, 전신 감염 및 위장관 장애로 이루어진 군으로부터 선택된, 방법.
  143. 제137항 또는 제138항에 있어서, 상기 질환 또는 병태는 면역계의 과민증 (아토피), 고 IgE 증후군, 알레르기(식품 및 공기매개 제제에 대한 알레르기 포함), 천식, 알레르기 천식 및 만성 염증으로 이루어진 군으로부터 선택된, 방법.
  144. 제137항 또는 제138항에 있어서, 상기 질환 또는 병태는 암인, 방법.
  145. 제144항에 있어서, 상기 암은 난소암, 유방암, 전립선암, 방광암, 자궁경부암, 교모세포종 및 신경아세포종으로 이루어진 군으로부터 선택된, 방법.
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