TW201932469A - 經巨環氯取代之吲哚衍生物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於通式(I) 之巨環吲哚衍生物：
，
其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、A及L係如本文所定義；製備該等化合物之方法；適用於製備該等化合物之中間化合物；包含該等化合物之醫藥組合物及組合；及該等化合物作為單獨藥劑或與其他活性成分組合用於製造供治療或預防疾病，特別是過度增生性病症之醫藥組合物的用途。

Description

經巨環氯取代之吲哚衍生物
本發明涵蓋通式(I) 之巨環吲哚衍生物，其藉由其與促細胞凋亡蛋白質的相互作用來抑制MCL-1的抗細胞凋亡活性。
細胞凋亡，亦稱為計劃性細胞死亡，為一種允許損傷或非所需細胞以可控方式死亡的天然過程。此過程之調節異常導致細胞增生不受約束且因此為癌症的標誌(Hanahan及Weinberg，2011)。
細胞凋亡受到B細胞淋巴瘤2 (BCL-2)家族中的蛋白質高度控制。此等蛋白質的特徵為其保守區域，稱為BCL-2同源(BH)域(BH1-BH4)(Korsmeyer，1999)，其彼此間經由該等域發生相互作用。BCL-2家族可以分成誘導細胞死亡的促細胞凋亡成員，包括BAX、BAK、BAD、BID、BIM、BMF、NOXA及PUMA；及阻斷細胞凋亡的抗細胞凋亡成員，如BCL-2、BCL-XL、BCL-w、Bfl1-Al及骨髓細胞白血病-1 (MCL-1)(Adams及Cory，2007)。BCL-2家族中之此兩種對立群之相對表現量將決定細胞進行或不進行細胞凋亡。
MCL-1已鑑別為癌症之重要治療標靶。MCL-1高度表現於多種人類癌症中，且MCL-1基因座的擴增為人類癌症中最頻繁的體細胞基因事件之一，進一步表明其在惡性疾病之發病機制中的主要作用(Beroukhim等人，2010)。其表現已與癌症中的抗細胞凋亡路徑調節異常有關，由此導致癌細胞存活力增強、腫瘤發展(Zhou等人，2001)及對抗癌療法的抗性(Wertz等人，2011)。MCL-1蛋白已在急性骨髓性白血病(Glaser等人，2012)、淋巴瘤(Kelly等人，2014)及多發性骨髓瘤(Zhang等人，2002)的模型中顯示可介導存活率。許多化學治療劑以及輻射旨在誘導癌細胞發生細胞凋亡。然而，在惡性細胞中，細胞凋亡的信號傳導往往受到異常調節，導致不可控的生長及治療抗性。抵抗細胞凋亡的一種主要機制為上調或以基因方式擴增MCL-1。
MCl-1為癌症之細胞凋亡的主要抑制因子。MCL-1為抗細胞凋亡BCl-2蛋白質之最大成員。其表現受到嚴密控制，半衰期僅為1-4小時。MCL-1經由其BH-3域緊密結合至僅含BH-3的促細胞凋亡蛋白質(諸如BAK或BAX)且阻礙其在粒線體膜中誘發孔隙，藉此阻斷內在的細胞凋亡路徑。
因此，對MCL-1與僅含BH-3之促細胞凋亡蛋白質(如BAK或BAX)之相互作用的特異性抑制代表了一種誘導癌細胞發生細胞凋亡及解決針對化學治療劑、輻射及新靶向劑之抗藥性的極吸引人之治療原理。然而，根據WO 2015/148854、US 2016/0106731、WO 2008/130970，一些吲哚衍生物被稱為MCL-1抑制劑。由於臨床中尚無抑制劑，因此仍需要提供其他MCL-1抑制劑。
現已發現本發明化合物有效地抑制抗細胞凋亡BCL-2家族成員骨髓細胞白血病-1 (MCL-1)蛋白質之活性(其資料在生物實驗部分中給出)，尤其功效出乎意料地增強。本發明化合物可因此用於治療或預防過度增生性病症，諸如癌症。
根據第一態樣，本發明提供通式(I)化合物：
，
其中
A為，
其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成9員至16員環且*為此等部分連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點
或
A為，其中一或兩個選自CR11 、CR12 或CR13 之基團視情況可經氮原子置換，
其中R6 與R10 連同苯環中之三個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成9員至16員環且*為此等部分連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；
R1 為氯原子；
R2 及R3 各為氫原子；
R4 選自芳基及雜芳基，其各自未經取代或經一個、兩個、三個、四個或五個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 硫烷基、C1 -C3 鹵烷氧基、(C1 -C3 )鹵烷基-S-基團及C3 -C5 環烷基；
L 為基團-(CH2 )m -E-，其中任何CH2 基團未經取代或經一或兩個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C3 烷基及C1 -C3 烷氧基，或兩個取代基視情況與其插入原子一起形成飽和或部分不飽和3員至6員環烷基環，或3員至8員飽和或部分不飽和雜環，其具有1至2個獨立地選自氧原子、硫原子、-S(O)-基團、-S(O)2 -基團及-NR14 -基團之雜原子；
E 為一鍵、氧原子、硫原子、-S(O)-基團、-S(O)2 -基團或-NR14 -基團且構成R4 之連接元素；
m 為2、3或4；
R5 選自COOH基團、基團、-C(O)-NHS(O)2 (C1 -C6 -烷基)、-C(O)-NHS(O)2 (C3 -C6 -環烷基)、-C(O)-NHS(O)2 (芳基)、-C(O)-NHS(O)2 (CH2 )s NHCO(C1 -C6 -烷基)、-C(O)-NHS(O)2 (CH2 )s NHCO(C3 -C6 -環烷基)及-C(O)-NHS(O)2 (CH2 )s NHCO(芳基)；
s為0、1、2或3；
-R6 -R7 -選自# -(CH2 )n -(B)t -(CH2 )p -X-## 、# -(C2 -C6 伸烯基)-(B)t -(CH2 )p -X-## 、# -(CH2 )n -(B)t -(C2 -C5 伸烯基)-X-## 及# -(CH2 )q -(B)-(CH2 )r -(B)-(CH2 )v -X-## ，
其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；且
其中一或多個-CH2 -基團可未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、C3 -C6 環烷基及(雜環烷基)-(C1 -C3 伸烷基)-基團，且
其中視情況，若兩個此類取代基結合至相同原子，則其可共同形成3員至6員螺環，且
其中任何伸烯基中之-CH=CH-基團可經1,2-(C3 -C5 )伸環烷基置換，該伸環烷基未經取代或經鹵素原子或C1- C2 烷基取代一次或兩次；且其中
X 為未經取代之-CH2 -基團；
-R6 -R10 -選自# -(CH2 )n -(B)t -(CH2 )p -X-## 、# -(C2 -C6 伸烯基)-(B)t -(CH2 )p -X-## 、# -(CH2 )n -(B)t -(C2 -C5 伸烯基)-X-## 及# -(CH2 )q -(B)-(CH2 )r -(B)-(CH2 )v -X-## ，
其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R10 取代基之苯基部分之碳原子的連接點，且
其中一或多個-CH2 -基團可未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、C3 -C6 環烷基及(雜環烷基)-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
其中任何伸烯基中之雙鍵可經1,2-(C1 -C6 )環烷基置換，該環烷基未經取代或經鹵素原子或C1- C2 烷基取代一次或兩次，且其中
X 為未經取代之-CH2 -基團；
n 為2、3、4、5、6、7、8或9；
t 為0或1；
p 為0、1、2、3、4或5；
q 為2、3、4、5或6；
r 為2、3、4、5或6；
v 為0或1；
其中針對變數n、t、p、q、r及v選擇之整數導致獨立地自變數A1、A2或A3之選擇形成9員至16員環；
B 獨立地選自-C(O)NR15 -基團、-NR15 C(O)-基團、-N(R15 )-基團、-N(R15 )-C(=O)-N(R15 )-基團、-O-C(=O)-N(R15 )-、-N(R15 )-C(=O)-O-、-O-、-S-、-S(O)-及-S(O)2 -；
R8 選自氫原子，
C1 -C6 烷基，其未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、C3 -C6 環烷基、雜環烷基及NR20 R21 基團；
C1 -C3 鹵烷基，
C3 -C6 環烷基，及
C1 -C6 烷基，其中一或兩個非直接相鄰碳原子獨立地經選自-O-及-NH-的雜原子置換；
R9 選自氫原子，
C1 -C4 烷基，
C1 -C3 羥烷基，
C1 -C4 鹵烷基，
C1 -C4 鹵烷基-NH-C(O)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
C2 -C6 鹵烯基，
C1 -C6 烷基-O-，
C1 -C4 鹵烷氧基，
C1 -C6 烷基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C3 -C7 )環烷基，
(C3 -C7 )環烷基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
苯基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
苯基-(C1 -C3 伸烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
R18 -(伸苯基)-(C1 -C3 伸烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
R18 -(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
R18 -(伸苯基)-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)基團，
(R18 )-(伸雜環烷基)-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸雜環烷基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(雜環烯基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸雜芳基)-(C1 -C3 伸烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸雜芳基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -NH-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -NH-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -N(C1 -C6 烷基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -(伸雜環烷基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸雜環烷基)-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -(伸雜環烷基)-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
NR20 R21 -(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 烷基)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 鹵烷基)-(C1 -C3 伸烷基)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 鹵烷基)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 烷基)-NH-C(O)-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 烷基)-NR15 -C(O)-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 烷基)-C(O)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 烷基)-C(O)-NR15 -(C1 -C3 伸烷基)-，
基團及基團，其中苯環未經取代或經鹵素原子、羥基或C1 -C3 烷氧基取代，且
雜環烷基未經取代或經側氧基(=O)基團取代或未經取代或經一或多個獨立地選自鹵素原子、羥基、C1 -C3 烷基及C1 -C3 烷氧基之取代基取代，
或R8 與R9 一起形成視情況含有一或兩個選自-O-及-NR14 -之雜原子的5員或6員環；
R11 及R13 各獨立地選自氫原子、鹵素原子、C1 -C3 烷基及C1 -C3 烷氧基；
R12 選自氫原子、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 鹵烷氧基及NR16 R17 基團；
R14 為氫原子或C1 -C3 烷基；
R15 獨立地選自氫原子，
C1 -C6 烷基，
其未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 羥烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、(C1 -C3 烷基)-C(O)-O-基團、雜環烷基、芳基、(R18 )-(伸雜環烷基)-(伸芳基)-O-基團、(雜環烷基)-(伸芳基)-O-基團、芳基-O-基團、芳基-(C1 -C3 伸烷基)-O-基團、(R19 )-S(O)2 -伸芳基-O-基團、(R19 )S(O)2 -(伸雜環烷基)-(伸芳基)-O-基團、(芳基)-(伸雜芳基)-O-基團及(芳基)-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-；
C1 -C3 -烷氧基-(C1 -C6 伸烷基)-O-C(O)-基團，
雜環烷基-(C1 -C6 伸烷基)-O-C(O)-基團，
苯基，
基團，
基團，及
基團，
其中$為與R15 所連接之氮原子的連接點，
R16 及R17 各獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C5 環烷基、C1 -C3 烷基-C(O)-基團、C1 -C3 烷基S(O)2 -基團及C1 -C3 烷基-O-C(=O)-基團；
R18 選自氫原子、羥基、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C6 羥烷基、C1 -C3 烷氧基、C(O)OR21 -(C1 -C3 伸烷基)-基團、-C(O)OR21 基團、-C(O)NR20 R21 基團、(C1 -C3 烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-C(O)-基團、(C1 -C6 烷基)-C(O)-基團及C3 -C6 環烷基-C(O)-基團；
R19 選自C1 -C3 烷基、C3 -C6 環烷基及NR20 R21 基團；且
R20 及R21 各獨立地選自氫原子及C1 -C6 烷基；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
定義 術語「經取代」意謂指定原子或基團上之一或多個氫原子經來自指定基團之選項置換，其限制條件為不超過指定原子在現有情形下之正常價。容許取代基及/或變數之組合。
術語「未經取代或經取代」意謂取代基之數目可等於或不等於零。除非另外指示，否則經取代之基團可經視情況存在之許多取代基取代，只要該等取代基可藉由在任何可利用之碳或氮原子上用非氫取代基置換氫原子來容納即可。通常，視情況存在之取代基存在時之數目有可能為1、2、3、4或5，特定言之1、2或3。
除非另外規定，否則當本發明化合物中之基團經取代時，該等基團有可能經取代基單取代或多取代。在本發明範疇內，重複出現之所有基團之含義為彼此獨立的。本發明化合物中之基團可經一個、兩個、三個、四個或五個相同或不同取代基取代，特定而言，經一個、兩個或三個取代基取代。
側氧基、側氧基基團或側氧基取代基意謂雙鍵連接的氧原子=O。側氧基可以連接至適合價數的原子，例如連接至飽和碳原子或連接至硫原子。例如(但不限於)一個側氧基可連接至碳原子，從而形成羰基C(=O)，或兩個側氧基可以連接至一個硫原子，從而形成磺醯基-S(=O)2 。術語「環取代基」意謂連接至芳族或非芳族環的取代基，其置換環上之可用氫原子。
若複合取代基由超過一個部分組成，例如(C1 -C4 烷氧基)-(C1 -C4 烷基)-，則有可能給定部分之位置在該複合取代基之任何適合之位置，亦即C1 -C4 烷氧基部分可連接至該(C1 -C4 烷氧基)-(C1 -C4 烷基)-之C1 -C4 烷基部分的任何碳原子。此類複合取代基之開頭或末尾處之連字符指示該複合取代基與分子之其餘部分之連接點。若包含碳原子及視情況存在之一或多個雜原子(諸如氮、氧或硫原子)之環例如經取代基取代，則該取代基有可能在該環之任何適合位置處鍵結，其鍵結至適合碳原子及/或適合雜原子。
術語「包含」當用於說明書中時包括「由……組成」，但不一定是由「由……組成」指定的範疇。
若在本發明文本內任何項目稱為「如本文所提及」，則其意謂其可在本發明文本中之任何位置提及。
若在本文內，任一項在本說明書中稱為「見上文」，則其指示說明書中之前述任一頁中或同一頁的上文中存在之任何相應揭示內容。
若在本文內，任一項在本說明書中稱為「見下文」，則其指示說明書中之任一後續頁中或同一頁之下文中存在之任何相應揭示內容。
如本發明文本中所提及之術語具有以下含義：
術語「鹵素原子」意謂氟、氯、溴或碘原子，特定言之氟、氯或溴原子。
術語「C1 -C8 烷基」意謂具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴基，例如甲基-、乙基-、丙基-、異丙基-、正丁基-、異丁基-、第二丁基-、第三丁基-、正戊基-、異戊基-、2-甲基丁基-、1-甲基丁基-、1-乙基丙基-、1,2-二甲基丙基-、新戊基-、1,1-二甲基丙基-、正己基-、4-甲基戊基-、3-甲基戊基-、2-甲基戊基-、1-甲基戊基-、2-乙基丁基-、1-乙基丁基-、3,3-二甲基丁基-、2,2-二甲基丁基-、1,1-二甲基丁基-、2,3-二甲基丁基-、1,3-二甲基丁基-、1,2-二甲基丁基-、正庚基-、5-甲基己基-、4-甲基己基-、2-甲基己基-、1-甲基己基-、2-乙基戊基-、1-乙基戊基-、3,3-二甲基戊基-、2,2-二甲基戊基-、1,1-二甲基戊基-、2,3-二甲基戊基-、1,3-二甲基戊基-、1,2-二甲基戊基-、正辛基-、6-甲基庚基-、4-甲基庚基-、2-甲基庚基-、1-甲基庚基-、2-乙基己基-、1-乙基己基-、3,3-二甲基己基-、2,2-二甲基己基-、1,1-二甲基己基-、2,3-二甲基己基-、1,3-二甲基己基-、1,2-二甲基己基-或其異構體。較佳地，該基團具有1、2、3、4、5或6個碳原子(「C1 -C6 烷基-」)，例如甲基-、乙基-、正丙基-、異丙基-、正丁基-、異丁基-、第二丁基-、第三丁基-、正戊基-、異戊基-、2-甲基丁基-、1-甲基丁基-、1-乙基丙基-、1,2-二甲基丙基-、新戊基-、1,1-二甲基丙基-、正己基-、4-甲基戊基-、3-甲基戊基-、2-甲基戊基-、1-甲基戊基-、2-乙基丁基-、1-乙基丁基-、3,3-二甲基丁基-、2,2-二甲基丁基-、1,1-二甲基丁基-、2,3-二甲基丁基-、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基，或其異構體。更佳地，該基團具有1、2、3或4個碳原子(「C1 -C4 烷基-」)，例如甲基-、乙基-、正丙基-、異丙基-、正丁基-、異丁基-、第二丁基-或第三丁基-；1、2或3個碳原子(「C1 -C3 烷基-」)，例如甲基-、乙基-、正丙基或異丙基，或1或2個碳原子(「C1 -C2 烷基-」)，例如甲基、乙基。
若烷基作為二價「C1 -C6 伸烷基」部分置放於鏈內，則相同定義可以適用。如上文所提及的所有名稱若在端部添加有「烯」，則例如「戊基」變成二價「伸戊基」。另外，術語「C1 -C6 雜烷基」係指其中一或多個碳原子已經選自N、O、S或P之原子置換的C1 -C6 烷基，該一或多個碳原子如本文中所提及地經取代以滿足原子價要求。
術語「C2 -C6 伸烷基」意謂具有2、3、4、5或6個碳原子之直鏈或分支鏈飽和二價烴鏈(或「繫栓」)，例如-CH2 -CH2 - (「伸乙基」或「C2 伸烷基」)、-CH2 -CH2 -CH2 -、-C(H)(CH3 )-CH2 -或-C(CH3 )2 - (「伸丙基」或「C3 伸烷基」)，或例如-CH2 -C(H)(CH3 )-CH2 -、-CH2 -C(CH3 )2 -、-CH2 -CH2 -CH2 -CH2 - (「伸丁基」或「C4 伸烷基」)、「C5 伸烷基」，例如-CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -CH2 - (「伸正戊基」)或「-C6 伸烷基-」，例如-CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -CH2 - (「伸正己基」)或-C(CH3 )2 -C(CH3 )2 基團。
術語「羥基-(C1 -C6 烷基)-」意謂直鏈或分支鏈飽和烴基，其中如上文所定義之「C1 -C6 烷基-」之一或多個氫原子各經羥基置換，例如羥甲基-、1-羥乙基-、2-羥乙基-、1,2-二羥基乙基-、3-羥丙基-、2-羥丙基-、2,3-二羥丙基-、1,3-二羥基丙-2-基-、3-羥基-2-甲基-丙基-、2-羥基-2-甲基-丙基-或1-羥基-2-甲基-丙基-。特定言之，羥烷基意謂直鏈或分支鏈飽和單價烴基具有1、2或3個碳原子，其中1個氫原子經羥基置換，例如羥甲基-、1-羥乙基-、2-羥乙基-、3-羥丙基-、2-羥丙基-、1-羥丙基-、2-羥基-2-甲基-乙基。
術語「C1 -C6 鹵烷基」意謂直鏈或分支鏈飽和單價烴基，其中術語「C1 -C6 烷基」如上文所定義且其中一或多個氫原子經鹵素原子相同或不同地置換。該鹵素原子較佳為氟原子。該C1 -C6 鹵烷基，特定言之C1 -C3 鹵烷基例如為氟甲基-、二氟甲基-、三氟甲基-、2-氟乙基-、2,2-二氟乙基-、2,2,2-三氟乙基-、五氟乙基-、3,3,3-三氟丙基-或1,3-二氟丙-2-基。
術語「C1 -C6 烷氧基」意謂式(C1 -C6 烷基)-O-之直鏈或分支鏈飽和單價基團，其中術語「C1 -C6 烷基」如上文所定義，例如甲氧基-、乙氧基-、正丙氧基-、異丙氧基-、正丁氧基-、第二丁氧基-、異丁氧基-、第三丁氧基-、戊氧基-、異戊氧基-或正己氧基，或其異構體。
術語「C1 -C6 烷硫基」或「C1 -C6 硫烷基」意謂式(C1 -C6 烷基)-S-之直鏈或分支鏈飽和單價基團，其中術語「C1 -C6 烷基」如上文所定義，例如甲硫基-、乙硫基-、正丙硫基-、異丙硫基-、正丁硫基-、第二丁硫基-、異丁硫基-、第三丁硫基-、戊硫基-、異戊硫基-或正己硫基，或其異構體。
術語「C1 -C6 鹵烷氧基」意謂如上文所定義之直鏈或分支鏈的飽和單價C1 -C6 烷氧基，其中一或多個氫原子經鹵素原子相同或不同地置換。較佳地，「C1 -C6 鹵烷氧基-」中之該鹵素原子為氟，產生了本文中稱為「C1 -C6 氟烷氧基」的基團。代表性C1 -C6 氟烷氧基-基團包括例如-OCF3 、-OCHF2 、-OCH2 F、-OCF2 CF3 及-OCH2 CF3 。
術語「C1 -C6 鹵烷硫基」或「C1 -C6 鹵硫烷基」或「C1 -C6 鹵烷基-S-」意謂如上文所定義之直鏈或分支鏈飽和單價C1 -C6 烷硫基，其中一或多個氫原子經鹵素原子相同或不同地置換。較佳地，「C1 -C6 鹵烷硫基-」中之該鹵素原子為氟。
術語「C2 -C6 烯基-」意謂直鏈或分支鏈單價烴基，其含有一或多個雙鍵且其具有2、3、4、5或6個碳原子，較佳2、3或4個碳原子(「C2 -C4 烯基-」)或2或3個碳原子(「C2 -C3 烯基-」)，應理解，在其中該烯基含有超過一個雙鍵的情況下，該雙鍵可彼此分離或結合。代表性烯基包括例如乙烯基-、丙-2-烯基-、(E )-丙-1-烯基-、(Z )-丙-1-烯基-、異丙烯基-、丁-3-烯基、(E )-丁-2-烯基-、(Z )-丁-2-烯基-、(E )-丁-1-烯基-、(Z )-丁-1-烯基-、2-甲基丙-2-烯基-、1-甲基丙-2-烯基-、2-甲基丙-1-烯基-、(E )-1-甲基丙-1-烯基-、(Z )-1-甲基丙-1-烯基-、丁-1,3-二烯基-、戊-4-烯基-、(E )-戊-3-烯基-、(Z )-戊-3-烯基-、(E )-戊-2-烯基-、(Z )-戊-2-烯基-、(E )-戊-1-烯基-、(Z )-戊-1-烯基-、3-甲基丁-3-烯基-、2-甲基丁-3-烯基-、1-甲基丁-3-烯基-、3-甲基丁-2-烯基、(E )-2-甲基丁-2-烯基-、(Z )-2-甲基丁-2-烯基-、(E )-1-甲基丁-2-烯基-、(Z )-1-甲基丁-2-烯基-、(E )-3-甲基丁-1-烯基-、(Z )-3-甲基丁-1-烯基-、(E )-2-甲基丁-1-烯基-、(Z )-2-甲基丁-1-烯基-、(E )-1-甲基丁-1-烯基-、(Z )-1-甲基丁-1-烯基-、1,1-二甲基丙-2-烯基-、1-乙基丙-1-烯基-、1-丙基乙烯基-、1-異丙基乙烯基-、(E )-3,3-二甲基丙-1-烯基-、(Z )-3,3-二甲基丙-1-烯基-、戊-1,4-二烯基-、己-5-烯基-、(E )-己-4-烯基-、(Z )-己-4-烯基-、(E )-己-3-烯基-、(Z )-己-3-烯基-、(E )-己-2-烯基-、(Z )-己-2-烯基-、(E )-己-1-烯基-、(Z )-己-1-烯基-、4-甲基戊-4-烯基-、3-甲基戊-4-烯基-、2-甲基戊-4-烯基-、1-甲基戊-4-烯基-、4-甲基戊-3-烯基-、(E )-3-甲基戊-3-烯基-、(Z )-3-甲基戊-3-烯基-、(E )-2-甲基戊-3-烯基-、(Z )-2-甲基戊-3-烯基-、(E )-1-甲基戊-3-烯基-、(Z )-1-甲基戊-3-烯基-、(E )-4-甲基戊-2-烯基-、(Z )-4-甲基戊-2-烯基-、(E )-3-甲基戊-2-烯基-、(Z )-3-甲基戊-2-烯基-、(E )-2-甲基戊-2-烯基-、(Z )-2-甲基戊-2-烯基-、(E )-1-甲基戊-2-烯基-、(Z )-1-甲基戊-2-烯基-、(E )-4-甲基戊-1-烯基-、(Z )-4-甲基戊-1-烯基-、(E )-3-甲基戊-1-烯基-、(Z )-3-甲基戊-1-烯基-、(E )-2-甲基戊-1-烯基-、(Z )-2-甲基戊-1-烯基-、(E )-1-甲基戊-1-烯基-、(Z )-1-甲基戊-1-烯基-、3-乙基丁-3-烯基-、2-乙基丁-3-烯基-、1-乙基丁-3-烯基-、(E )-3-乙基丁-2-烯基-、(Z )-3-乙基丁-2-烯基-、(E )-2-乙基丁-2-烯基-、(Z )-2-乙基丁-2-烯基-、(E )-1-乙基丁-2-烯基-、(Z )-1-乙基丁-2-烯基-、(E )-3-乙基丁-1-烯基-、(Z )-3-乙基丁-1-烯基-、2-乙基丁-1-烯基-、(E )-1-乙基丁-1-烯基-、(Z )-1-乙基丁-1-烯基-、2-丙基丙-2-烯基-、1-丙基丙-2-烯基-、2-異丙基丙-2-烯基-、1-異丙基丙-2-烯基-、(E )-2-丙基丙-1-烯基-、(Z )-2-丙基丙-1-烯基-、(E )-1-丙基丙-1-烯基-、(Z )-1-丙基丙-1-烯基-、(E )-2-異丙基丙-1-烯基-、(Z )-2-異丙基丙-1-烯基-、(E )-1-異丙基丙-1-烯基-、(Z )-1-異丙基丙-1-烯基-、己-1,5-二烯基-及1-(1,1-二甲基乙基-)乙烯基。特定言之，該基團為乙烯基-或丙-2-烯基。
若烯基作為二價「C2 -C6 伸烯基」部分置放於鏈內，則相同定義可適用。如上文所提及的所有名稱若在其端部添加有「烯」，則例如「戊烯基」變成二價「伸戊烯基」。
術語「C2 -C6 鹵烯基-」意謂直鏈或分支鏈烴基，其中如上文所定義之「C2 -C6 烯基-」中的一或多個氫原子各自經鹵素原子相同或不同地置換。較佳地，該鹵素原子為氟，產生在本文中稱為「C2 -C6 氟烯基-」的基團。代表性C2 -C6 氟烯基-包括例如-CH=CF2 、-CF=CH2 、-CF=CF2 、-C(CH3 )=CF2 、-CH=C(F)-CH3 、-CH2 -CF=CF2 及-CF2 -CH=CH2 。
術語「C2 -C6 炔基-」意謂直鏈或分支鏈單價烴基，其含有一或多個參鍵且含有2、3、4、5或6個碳原子(較佳2、3或4個碳原子)(「C2 -C4 炔基-」)或2或3個碳原子(「C2 -C3 炔基-」)。代表性C2 -C6 炔基-包括例如乙炔基-、丙-1-炔基-、丙-2-炔基-、丁-1-炔基-、丁-2-炔基-、丁-3-炔基-、戊-1-炔基-、戊-2-炔基、戊-3-炔基-、戊-4-炔基-、己-1-炔基-、己-2-炔基-、己-3-炔基-、己-4-炔基-、己-5-炔基-、1-甲基丙-2-炔基-、2-甲基丁-3-炔基-、1-甲基丁-3-炔基-、1-甲基丁-2-炔基-、3-甲基丁-1-炔基-、1-乙基丙-2-炔基-、3-甲基戊-4-炔基-、2-甲基戊-4-炔基-、1-甲基戊-4-炔基-、2-甲基戊-3-炔基-、1-甲基戊-3-炔基-、4-甲基戊-2-炔基-、1-甲基戊-2-炔基-、4-甲基戊-1-炔基-、3-甲基戊-1-炔基-、2-乙基丁-3-炔基-、1-乙基丁-3-炔基-、1-乙基丁-2-炔基-、1-丙基丙-2-炔基-、1-異丙基丙-2-炔基-、2,2-二甲基丁-3-炔基-、1,1-二甲基丁-3-炔基-、1,1-二甲基丁-2-炔基-及3,3-二甲基丁-1-炔基-。特定言之，該炔基-為乙炔基-、丙-1-炔基-或丙-2-炔基-。
術語「C3 -C10 環烷基」意謂含有3、4、5、6、7、8、9或10個碳原子之飽和單環或雙環烴環(「C3 -C10 環烷基-」)。該C3 -C10 環烷基-可例如為單環烴環，例如環丙基-、環丁基-、環戊基-、環己基-或環庚基-；或雙環烴環，諸如十氫萘基。較佳地，該烴環為單環且含有3、4、5、6或7個碳原子(「C3 -C7 環烷基-」)，例如環丙基-、環丁基-、環戊基-、環己基-或環庚基-，或3、4、5或6個碳原子(「C3 -C6 環烷基-」)，例如環丙基-、環丁基-、環戊基-或環己基-。環烷基可未經取代或經取代，如其中使用此類術語之各別部分處所定義。
術語「1,2(C3 -C5 )伸環烷基用於-R6 -R7 -之定義中且尤其意謂，其中*為環與相鄰-CH2 -基團或與吲哚氮原子之連接點且**為與相鄰-CH2 -基團或與-(B)t -之連接點。
術語「C4 -C8 環烯基」意謂含有4、5、6、7或8個碳原子及一個雙鍵之單價單環或雙環烴環。特定言之，該環含有4、5或6個碳原子(「C4 -C6 環烯基」)。該C4 -C8 環烯基例如為單環烴環，例如環丁烯基-、環戊烯基-、環己烯基-、環庚烯基-或環辛烯基，或雙環烴環，例如雙環[2.2.1]庚-2-烯基-或雙環[2.2.2]辛-2-烯基。
術語「4員至10員雜環烷基-」意謂飽和單環或雙環烴環，其含有3、4、5、6、7、8或9個碳原子，且其含有1、2、3或4個可相同或不同之雜原子，該等雜原子較佳係選自氧、氮或硫，且其中碳原子及雜原子總計為總共4、5、6、7、8、9或10個環原子，該雜環烷基-可能經由任一個碳原子或氮原子(若存在)連接至分子之其餘部分。如下文所定義之「雜螺環烷基-」、「雜二環烷基-」及「橋連雜環烷基-」亦包括在此定義之範疇內。
較佳地，該「4員至10員雜環烷基-」為單環且含有3、4、5或6個碳原子及一或兩個上述雜原子，總共為4、5、6或7個環原子(「4員至7員單環雜環烷基」)；或含有3、4或5個碳原子及一或兩個上述雜原子，總共為4、5或6個環原子(「4員至6員單環雜環烷基」)；或含有3、4或5個碳原子及一或兩個上述雜原子，總共為5或6個環原子(「5員至6員單環雜環烷基-」)；該雜環烷基可能經由任一個碳原子或氮原子(若存在)連接至分子之其餘部分。
例示性地(不限於此)，該「4員至7員單環雜環烷基-」可例如為4員環，「4員雜環烷基-」，諸如氮雜環丁基-或氧雜環丁基；或5員環，「5員雜環烷基-」，諸如四氫呋喃基-、二氧戊環基-、吡咯啶基-、咪唑烷基-、吡唑啶基-或吡咯啉基；或6員環，「6員雜環烷基-」，諸如四氫哌喃基-、哌啶基-、嗎啉基-、3-側氧基嗎啉-4-基、二噻烷基-、硫嗎啉基-或哌嗪基；或7員環，「7員雜環烷基-」，諸如氮雜環庚烷基-、二氮雜環庚烷基-或氧氮雜環庚烷基。雜環烷基可經C1 -C3 烷基、C1 -C3 烷氧基、羥基、鹵素或羰基取代一或多次。
術語「5至7員雜環烯基」意謂具有總共5、6或7個環原子之單環不飽和非芳族雜環，其含有一或兩個雙鍵及一或兩個來自組N、O、S之相同或不同環雜原子；該雜環烯基可經由任一個碳原子或氮原子(若存在)連接至分子之其餘部分。
該雜環烯基例如為4H -哌喃基-、3,6-二氫-2H-哌喃-4-基-、2H- 哌喃基-、二氫吡啶基-、四氫吡啶基-、2-側氧基吡啶-1(2H)-基-、2,5-二氫-1H -吡咯基-、[1,3]間二氧雜環戊烯基-、4H -[1,3,4]噻二嗪基-、2,5-二氫呋喃基-、2,3-二氫呋喃基-、2,5-二氫噻吩基-、2,3-二氫噻吩基-、4,5-二氫噁唑基-或4H -[1,4]噻嗪基。彼等雜環烯基可經羥基或甲氧基取代。
術語「雜螺環烷基」意謂總計具有6、7、8、9、10或11個環原子之雙環飽和雜環，其中兩個環共有一個共同環碳原子，該「雜螺環烷基」含有一或兩個來自組N、O、S之相同或不同環雜原子；該雜螺環烷基有可能經由除螺碳原子以外之任一碳原子或若存在經由氮原子連接至分子之其餘部分。
該雜螺環烷基例如為氮雜螺[2.3]己基-、氮雜螺[3.3]庚基-、氧雜氮雜螺[3.3]庚基-、硫雜氮雜螺[3.3]庚基-、氧雜螺[3.3]庚基-、氧雜氮雜螺[5.3]壬基-、氧雜氮雜螺[4.3]辛基-、氮雜螺[4,5]癸基-、氧雜氮雜螺[5.5]十一烷基-、二氮雜螺[3.3]庚基-、硫雜氮雜螺[3.3]庚基-、硫雜氮雜螺[4.3]辛基-或氮雜螺[5.5]十一烷基-或其他同源架構中之一者，諸如螺[3.4]-、螺[4.4]-、螺[2.4]-、螺[2.5]-、螺[2.6]-、螺[3.5]-、螺[3.6]-、螺[4.5]-及螺[4.6]-。
術語「稠合雜環烷基」或「雜二環烷基-」意謂具有總共6、7、8、9或10個環原子之雙環飽和雜環，其中兩個環共有兩個相鄰環原子，該「稠合雜環烷基」含有一或兩個來自組N、O、S之相同或不同環雜原子；該稠合雜環烷基可經由任一個碳原子或氮原子(若存在)連接至分子之其餘部分。
該稠合雜環烷基或「雜二環烷基-」例如為氮雜雙環[3.3.0]辛基-、氮雜雙環[4.3.0]壬基-、二氮雜雙環[4.3.0]壬基-、氧氮雜雙環[4.3.0]壬基-及硫氮雜雙環[4.3.0]壬基或氮雜雙環[4.4.0]癸基。
術語「芳基」意謂苯基-、萘基-、5,6-二氫萘基-、7,8-二氫萘基-、5,6,7,8-四氫萘基-、茚滿基-或茚基，其未經取代或經一個、兩個、三個、四個或五個取代基取代，各取代基獨立地選自鹵素、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 硫烷基、C1 -C3 鹵烷氧基、C1 -C3 鹵硫烷基、C3 -C5 環烷基，特定言之鹵素、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基。
術語「橋連雜環烷基」意謂總計具有7、8、9或10個環原子之雙環飽和雜環，其中兩個環共用兩個共同不相鄰之環原子，該「橋連雜環烷基」含有一或兩個來自組N、O、S之相同或不同環雜原子；該橋連雜環烷基可能經由任一個碳原子或氮原子(若存在)連接至分子之其餘部分。
該橋連雜環烷基例如為氮雜雙環[2.2.1]庚基-、氧氮雜雙環[2.2.1]庚基-、硫氮雜雙環[2.2.1]庚基-、二氮雜雙環[2.2.1]庚基-、氮雜雙環[2.2.2]辛基-、二氮雜雙環[2.2.2]辛基-、氧氮雜雙環[2.2.2]辛基-、硫氮雜雙環[2.2.2]辛基-、氮雜雙環[3.2.1]辛基-、二氮雜雙環[3.2.1]辛基-、氧氮雜雙環[3.2.1]辛基-、硫氮雜雙環[3.2.1]辛基-、氮雜雙環[3.3.1]壬基-、二氮雜雙環[3.3.1]壬基-、氧氮雜雙環[3.3.1]壬基-、硫氮雜雙環[3.3.1]壬基-、氮雜雙環[4.2.1]壬基-、二氮雜雙環[4.2.1]壬基-、氧氮雜雙環[4.2.1]壬基-、硫氮雜雙環[4.2.1]壬基-、氮雜雙環[3.3.2]癸基-、二氮雜雙環[3.3.2]癸基-、氧氮雜雙環[3.3.2]癸基-及硫氮雜雙環[3.3.2]癸基或氮雜雙環[4.2.2]癸基。
術語「芳基」意謂苯基-、萘基-、5,6-二氫萘基-、7,8-二氫萘基-、5,6,7,8-四氫萘基-、茚滿基-或茚基，其未經取代或經一個、兩個、三個、四個或五個取代基取代，各取代基獨立地選自鹵素、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 硫烷基、C1 -C3 鹵烷氧基、C1 -C3 鹵硫烷基、C3 -C5 環烷基，特定言之鹵素、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基及C1 -C3 鹵烷氧基。
術語「雜芳基-」意謂單環、雙環或三環芳環系統，其具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14個環原子(「5員至14員雜芳基-」)，較佳5、6、9或10個環原子且含有1、2、3或4個可相同或不同之雜原子，該等雜原子選自氧、氮及硫。該雜芳基-可為5員雜芳基，諸如噻吩基-、呋喃基-、吡咯基-、噁唑基-、噻唑基-、咪唑基-、吡唑基-、異噁唑基-、異噻唑基-、噁二唑基-、三唑基-、噻二唑基-或四唑基；或6員雜芳基，諸如吡啶基-、噠嗪基-、嘧啶基-、吡嗪基-或三嗪基；或苯并稠合的5員雜芳基-，諸如苯并呋喃基-、苯并噻吩基-、苯并噁唑基-、苯并異噁唑基-、苯并咪唑基-、苯并噻唑基-、苯并三唑基-、吲唑基-、吲哚基-或異吲哚基；或苯并稠合的6員雜芳基，諸如喹啉基-、喹唑啉基-、異喹啉基-、噌啉基-、酞嗪基-或喹喏啉基-；或另一雙環基團，諸如吲哚嗪基-、嘌呤基-或喋啶基；或三環雜芳基-，諸如咔唑基-、吖啶基-或啡嗪基。
較佳地，「雜芳基-」為單環芳環系統，其具有5或6個環原子且含有至少一個雜原子，若超過一個，則可相同或不同，該等雜原子選自氧、氮及硫(5至6員單環雜芳基-)，諸如噻吩基-、呋喃基-、吡咯基-、噁唑基-、噻唑基-、咪唑基-、吡唑基-、異噁唑基-、異噻唑基-、噁二唑基-、三唑基-、噻二唑基-、四唑基-、吡啶基-、噠嗪基-、嘧啶基-、吡嗪基-或三嗪基-。
一般而言，且除非另外提及，否則該雜芳基-包括其所有可能之異構形式，例如其位置異構體。因此，在一些說明性非限制實例中，術語吡啶基-包括吡啶-2-基-、吡啶-3-基-及吡啶-4-基-；或術語噻吩基-包括噻吩-2-基-及噻吩-3-基-。此外，該雜芳基-可經由任一個碳原子或氮原子(若適用)連接至分子之其餘部分，例如吡咯-1-基-、吡唑-1-基-或咪唑-1-基-。
一般而言，且除非另有提及，雜芳基或伸雜芳基包括其所有可能的異構體形式，例如就連至分子之其餘部分之連接點而言的互變異構體及位置異構體。因此，對於一些說明性非限制性實例，術語吡啶基包括吡啶-2-基、吡啶-3-基及吡啶-4-基；或術語噻吩基包括噻吩-2-基及噻吩-3-基。
特定言之，雜芳基為吡啶基-或嘧啶基或咪唑基。包括羥基取代之吡啶基，產生例如2-羥基-吡啶，其為2-側氧基-2(1H)-吡啶之互變異構形式。
如本文通篇，例如在定義「C1 -C6 烷基-」、「C1 -C6 鹵烷基-」、「C1 -C6 烷氧基-」或「C1 -C6 鹵烷氧基-」的情況下所使用之術語「C1 -C6 」應理解為意謂具有1至6的整數個碳原子，亦即1、2、3、4、5或6個碳原子之烷基。另外應理解，該術語「C1 -C6 」解釋為揭示其中包含之任何子範圍，例如C1 -C6 、C2 -C5 、C3 -C4 、C1 -C2 、C1 -C3 、C1 -C4 、C1 -C5 、C1 -C6 ；較佳為C1 -C2 、C1 -C3 、C1 -C4 、C1 -C5 、C1 -C6 ；更佳為C1 -C4 ；在「C1 -C6 鹵烷基-」或「C1 -C6 鹵烷氧基-」的情況下甚至更佳為C1 -C2 。
類似地，如本文所用，如本文通篇，例如在定義「C2 -C6 烯基-」及「C2 -C6 炔基-」的情況下所使用之術語「C2 -C6 」應理解為意謂具有2至6的整數個碳原子，亦即2、3、4、5或6個碳原子之烯基-或炔基。另外應理解，該術語「C2 -C6 」解釋為揭示其中之任何子範圍，例如C2 -C6 、C3 -C5 、C3 -C4 、C2 -C3 、C2 -C4 、C2 -C5 ；較佳為C2 -C3 。
另外，如本文所用，如本文通篇，例如在定義「C3 -C7 環烷基-」的情況下所使用之術語「C3 -C7 」應理解為意謂具有3至7的整數個碳原子，亦即3、4、5、6或7個碳原子之環烷基-。另外應理解，該術語「C3 -C7 」解釋為揭示其中包含之任何子範圍，例如C3 -C6 、C4 -C5 、C3 -C5 、C3 -C4 、C4 -C6 、C5 -C7 ；較佳為C3 -C6 。
如本文所用，術語「離去基」係指在化學反應中以攜有結合電子之穩定物種形式經置換之原子或原子群，例如通常形成陰離子。離去基較佳選自包含以下之群：鹵基，尤其為氯、溴或碘；(甲磺醯基)氧基-、[(4-甲基苯基)磺醯基]氧基-、[(三氟甲基)磺醯基]氧基-、[(九氟丁基)磺醯基]氧基-、[(4-溴苯基)磺醯基]氧基-、[(4-硝基苯基)磺醯基]氧基-、[(2-硝基苯基)磺醯基]氧基-、[(4-異丙基苯基)磺醯基]氧基-、[(2,4,6-三異丙基苯基)磺醯基]氧基-、[(2,4,6-三甲基苯基)磺醯基]氧基-、[(4-第三丁基苯基)磺醯基]氧基-、(苯磺醯基)氧基-及[(4-甲氧基苯基)磺醯基]氧基。
如本文所用，術語「保護基」為用於製備通式(I)化合物之中間物中的連接至氧或氮原子之保護基。此類基團例如藉由化學修飾相應羥基或胺基以便在隨後化學反應中獲得化學選擇性來引入。羥基及胺基之保護基描述於例如T.W. Greene及P.G.M. Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis ，第4版，Wiley 2006中；更特定言之，胺基之保護基可選自經取代之磺醯基，諸如甲磺醯基-、甲苯磺醯基-或苯磺醯基；醯基，諸如苯甲醯基-、乙醯基-或四氫哌喃醯基；或基於胺基甲酸酯之基團，諸如第三丁氧基羰基(Boc)。羥基之保護基可選自醯基，諸如苯甲醯基-、乙醯基、特戊醯基-或四氫哌喃醯基，或可包括矽，如例如第三丁基二甲基矽烷基-、第三丁基二苯基矽烷基-、三乙基矽烷基-或三異丙基矽烷基。
術語「取代基」係指在例如烷基-、鹵烷基-、環烷基-、雜環基-、雜環烯基-、環烯基-、芳基-或雜芳基上在該基團之任何原子處「經取代」，置換其中之一或多個氫原子的基團。在一個態樣中，基團上之取代基獨立地為針對該取代基劃定之容許原子或原子組中之任何單一原子或兩者或多於兩者之任何組合。在另一態樣中，取代基本身可經以上取代基中之任一者取代。此外，如本文所用，片語「視情況經取代」意謂未經取代(例如經H取代)或經取代。
應理解，本文中化合物之描述受到熟習此項技術者已知的化學鍵結之原則限制。因此，在基團可經多種取代基中之一或多者取代之情況下，選擇此類取代以便符合與價數等相關的化學鍵結之原則，且得到本身穩定之化合物。例如，任何碳原子將鍵結至兩個、三個或四個其他原子，以符合碳之四價電子。
「受試者」意謂哺乳動物，包括(但不限於)人類或非人類哺乳動物，諸如牛、馬、犬、綿羊、嚙齒動物或貓。
通式(I)化合物有可能以同位素變體之形式存在。因此，本發明包括通式(I)化合物之一或多種同位素變體，特定言之含氘之通式(I)化合物。
本發明亦包括本發明化合物之所有適合同位素變體。
術語化合物或試劑之「同位素變體」定義為如下化合物，其展現非天然比例的構成該種化合物之同位素中之一或多者。
關於同位素之表述「非天然比例」意謂高於其天然豐度的一定比例之此類同位素。在此情形下，待應用之同位素之天然豐度描述於「Isotopic Compositions of the Elements 1997」，Pure Appl. Chem.，70(1)，217-235，1998中。
本發明化合物之同位素變體定義為至少一個原子置換為具有相同原子數但原子質量不同於自然界中通常或主要存在之原子質量的原子的化合物。
可併入本發明化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴及碘之同位素，分別諸如2 H (氘)、3 H (氚)、11 C、13 C、14 C、15 N、17 O、18 O、32 P、33 P、33 S、34 S、35 S、36 S、18 F、36 Cl、82 Br、123 I、124 I、129 I及131 I。因此，除非另外說明，否則「氫」或「H」之敍述應理解為涵蓋1 H (氕)、2 H (氘)及3 H (氚)。本發明化合物之某些同位素變體(例如併入一或多種放射性同位素(諸如3 H或14 C)者)適用於藥物及/或受質組織分佈研究。氚化及碳-14 (亦即14 C)同位素因其容易製備及可偵測性而尤其較佳。另外，用諸如氘之同位素取代可獲得由較大代謝穩定性產生之某些治療優勢，例如活體內半衰期增加或劑量需求減少，且因此在某些情況下可為較佳的。本發明化合物之同位素變體通常可藉由為熟習此項技術者已知之習知程序(諸如藉由說明性方法或藉由下文實例中所描述之製備)使用適合試劑之適當同位素變體來製備。
關於本文中所指定病症之治療及/或預防，通式(I)化合物之同位素變體較佳含有氘(「含氘之通式(I)化合物」)。其中併有一或多種放射性同位素，諸如3 H或14 C之通式(I)化合物之同位素變異體適用於例如藥物及/或基質組織分佈研究。為易於其併入及可偵測性，此等同位素為尤其較佳的。可將諸如18 F或11 C之正電子發射同位素併入通式(I)化合物中。通式(I)化合物之此等同位素變體適用於活體內成像應用。含氘及含13 C之通式(I)化合物可在臨床前或臨床研究之情形下用於質譜分析中。
通式(I)化合物之同位素變體通常可藉由熟習此項技術者已知之方法製備，諸如本文流程及/或實例中所述之方法，藉由用一試劑之同位素變體、較佳含氘試劑取代該試劑。視所要氘化位點而定，在一些情況下，來自D2 O之氘可直接併入化合物中或併入適用於合成此類化合物之試劑中。氘氣亦為適用於將氘併入分子中之試劑。烯鍵及炔鍵之催化氘化為併入氘之快速途徑。在氘氣存在下金屬催化劑(亦即Pd、Pt及Rh)可用於將含有烴之官能基中的氫直接交換為氘。各種氘化試劑及合成結構單元可購自各公司，諸如C/D/N Isotopes，Quebec，Canada；Cambridge Isotope Laboratories Inc.，Andover，MA，USA；及CombiPhos Catalysts，Inc.，Princeton，NJ，USA。
術語「含氘之通式(I)化合物」定義為如下通式(I)化合物：其中一或多個氫原子經一或多個氘原子置換且其中通式(I)化合物之各氘化位置處之氘的豐度高於氘之天然豐度(其為約0.015%)。特定言之，在含氘之通式(I)化合物中，通式(I)化合物之各氘化位置處之氘的豐度在該(等)位置處高10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%或80%，較佳高90%、95%、96%或97%，甚至更佳高98%或99%。應瞭解，各氘化位置處之氘豐度獨立於其他氘化位置處之氘豐度。
將一或多個氘原子選擇性併入通式(I)化合物中可改變分子之物理化學特性(諸如酸性[C. L. Perrin等人，J. Am. Chem. Soc.，2007，129，4490]、鹼性[C. L. Perrin等人，J. Am. Chem. Soc.，2005，127，9641]、親脂性[B. Testa等人，Int. J. Pharm.，1984，19(3)，271])及/或代謝概況，且可引起母化合物與代謝物之比率或所形成代謝物之量變化。該等改變可產生某些治療優勢且因此在一些情況下可為較佳的。在代謝物之比率改變時，已報導降低之代謝速率及代謝轉換(A. E. Mutlib等人，Toxicol. Appl. Pharmacol.，2000，169，102)。在暴露於親本藥物及代謝物時此等改變可具有關於含氘之通式(I)化合物之藥效學、耐受性及功效之重要結果。在一些情況下，氘取代減少或消除非所要或毒性代謝物之形成且增強所要代謝物之形成(例如奈韋拉平(Nevirapine)：A. M. Sharma等人，Chem. Res. Toxicol.，2013，26，410；依法韋侖(Efavirenz)：A. E. Mutlib等人，Toxicol. Appl. Pharmacol.，2000，169，102)。在其他情況下，氘化之主要作用為降低全身清除率。因此，化合物之生物半衰期增加。潛在臨床益處將包括能夠在降低之峰值含量及增加之最低含量下維持類似的全身性曝露。此舉可視特定化合物之藥物動力學/藥效學關係而定，減少副作用及增強功效。ML-337 (C. J. Wenthur等人，J. Med. Chem.，2013，56，5208)及奧當卡替(Odanacatib) (K. Kassahun等人，WO2012/112363)係此氘作用之實例。已報導其他情況，其中代謝速率降低引起藥物暴露增加而全身性清除速率不變(例如羅非昔布(Rofecoxib)：F. Schneider等人，Arzneim. Forsch./Drug. Res.，2006，56，295；特拉匹韋(Telaprevir)：F. Maltais等人，J. Med. Chem.，2009，52，7993)。展示此作用之氘化藥物可以降低劑量需求(例如達成所要作用之給藥次數降低或劑量降低)及/或可產生較低之代謝物負荷。
通式(I) 化合物可具有多個潛在的容易發生代謝之位點。為了最佳化對物理化學特性及代謝型態之上述作用，可選擇具有一或多種氘-氫交換之某一模式的含氘之通式(I)化合物。特定言之，含氘之通式(I) 化合物之氘原子連接至碳原子及/或位於通式(I)化合物之彼等位置處，該等位置為諸如細胞色素P450 之代謝酶的侵襲位點。
舉例而言，在一些實施例中，本發明係關於含氘之通式(I) 化合物，例如：
此類含氘化合物可以藉由熟習此項技術者熟知的方法製備。特定言之，此類含氘化合物可藉由對應烯烴製備，其在熟習此項技術者已知之方法中可用，諸如閉環複分解反應，如例如在下文通式(I)化合物合成之一般描述中，分別在流程2c及2j的情況下所論述。
當本文使用複數形式之措詞化合物、鹽、多晶型物、水合物、溶劑合物及其類似物時，此亦理解為意謂單個化合物、鹽、多晶型物、異構體、水合物、溶劑合物或其類似物。如本文中所用，術語「一(a/an)」意謂一或多個(種)。
「穩定化合物」或「穩定結構」意謂化合物足夠穩固以經受住自反應混合物分離至適用純度且調配為有效治療劑。
本發明化合物，以及式(II)之對應巨環中間物通常僅由於圍繞至少一個單鍵之受限旋轉而為對掌性的，該受限旋轉歸因於其作為整體之巨環核心或甚至開鏈前驅體的有限構象靈活性。因此，本發明化合物以及式(II) 之對應巨環中間物可以滯轉異構體形式存在。滯轉異構體代表了圍繞單鍵作限制性旋轉所產生的構象異構體子類。構象異構體(稱為滯轉異構體)可以分離的物種形式單離(IUPAC Gold book，http://goldbook.iupac.org/A00511.html；Pure and Appl. Chem.，2009，68，2193-2222)。此經誘導的對掌性屬於軸向類型的對掌性。本發明化合物以及式(II) 之對應巨環中間物另外視情況含有一或多個不對稱中心，此視所要各種取代基之位置及性質而定。(R)或(S)組態中有可能存在一或多個不對稱碳原子，在單一不對稱中心的情況下，其可以產生外消旋混合物，且在多個不對稱中心的情況下，其可以引起非對映異構體混合物。因此，本發明化合物以及式(II) 之對應巨環中間物(以上述滯轉異構及其它不對稱中心為特徵)亦可以如上文所述之非對映異構體混合物形式存在。
較佳化合物為產生較理想生物活性之化合物。本發明化合物之經分離、純或部分純化異構體及立體異構體或外消旋或非對映異構混合物亦包括於本發明之範疇內。該等物質之純化及分離可藉由此項技術中已知之標準技術實現。
若僅一種異構體(對映異構體)顯示所要生物活性，且第二種異構體(對映異構體)無活性，則較佳異構體為產生較理想生物活性的異構體。若一種異構體(對映異構體/非對映異構體)比另一異構體(對映異構體/非對映異構體)顯示更好的活性，則較佳異構體為產生更好生物活性之異構體。本發明化合物之此等經分離的、純的或部分純化的異構體或外消旋混合物亦包括在本發明之範疇內。該等物質之純化及分離可藉由此項技術中已知之標準技術實現。
光學異構體可藉由根據習知方法解析外消旋混合物，例如藉由使用光活性酸或鹼形成非對映異構鹽，或形成共價非對映異構體來獲得。適當酸之實例為酒石酸、二乙醯基酒石酸、二甲苯醯基酒石酸及樟腦磺酸。非對映異構體之混合物可藉由此項技術中已知之方法(例如，藉由層析或分步結晶)基於其物理及/或化學差異分離成其個別非對映異構體。隨後自經分離之非對映異構鹽釋放光學活性鹼或酸。分離光學異構體之不同方法涉及在進行或不進行習知衍生之情況下使用對掌性層析(例如使用對掌相之HPLC管柱)，最佳選擇習知衍生以使對映異構體之分離最大化。使用對掌性相之適合之HPLC管柱為市售的，諸如由Daicel製造之管柱，例如Chiracel OD及Chiracel OJ，例如以及許多其他管柱，其均為可常規選擇的。在進行或不進行衍生之情況下的酶學分離亦適用。本發明的光學活性化合物同樣可以藉由使用光學活性起始物質進行的對掌性合成、對映選擇性催化反應及其他適合方法獲得。
為了將不同類型的異構體彼此區分開來，參考IUPAC規則第E章(Pure Appl Chem 45，11-30，1976)。
本發明包括本發明化合物的所有可能立體異構體，其呈單一立體異構體形式或該等立體異構體之任何比率的任何混合物形式。本發明化合物之單一立體異構體，例如單一對映異構體或單一非對映異構體之分離可藉由任何適合之方法，諸如層析，尤其對掌性層析來達成。
此外，本發明化合物有可能以互變異構體之形式存在。舉例而言，含有例如吡唑部分作為雜芳基的任何本發明化合物可以1H互變異構體或2H互變異構體形式或甚至以任何量之兩種互變異構體之混合物形式存在，亦即：
本發明包括本發明化合物的所有可能互變異構體，其呈單一互變異構體形式或該等互變異構體之任何比率的任何混合物形式。
此外，本發明化合物可以N-氧化物形式存在，其定義為本發明化合物之至少一個氮經氧化。本發明包括全部此類可能的N-氧化物。
本發明之一實施例為式(I)化合物及其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
本發明之另一實施例為式(I)化合物及其互變異構體或鹽，或互變異構體之鹽，或其混合物。
本發明亦包括本發明化合物的適用形式，諸如代謝物、水合物、溶劑化物、前藥、鹽(特定而言，醫藥學上可接受之鹽)，共沈澱物。
本發明化合物可以水合物或溶劑合物形式存在，其中本發明的化合物形成含有極性溶劑分子(特定而言，例如水、甲醇或乙醇)的晶體作為化合物之晶格之結構元素。極性溶劑，尤其水之分子可以與化合物分子之化學計量或非化學計量比存在。在化學計量溶劑化物，例如水合物的情況下，半、(半)、單、倍半、二、三、四、五等溶劑化物或水合物分別為可能的。本發明包括所有該等水合物或溶劑合物。
此外，本發明化合物有可能以游離形式(例如游離鹼或游離酸形式)或兩性離子形式存在，或以鹽形式存在。該鹽可為慣用於藥劑學中或用於例如分離或純化本發明化合物之任何鹽，有機或無機加成鹽，尤其任何醫藥學上可接受之有機或無機加成鹽。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指本發明化合物之無機或有機酸加成鹽。舉例而言，參見S. M. Berge等人「Pharmaceutical Salts,」 J. Pharm. Sci. 1977，66，1-19。其包括如下文所提及的生理學上可接受之任何鹽。
本發明化合物之生理學上可接受之鹽涵蓋無機酸、羧酸及磺酸之酸加成鹽，例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、二硫酸、磷酸、硝酸之鹽；或與有機酸形成之鹽，諸如甲酸、乙酸、乙醯乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水楊酸、2-(4-羥基苯甲醯基)-苯甲酸、樟腦酸、肉桂酸、環戊烷丙酸、二葡萄糖酸、3-羥基-2-萘甲酸、菸鹼酸、雙羥萘酸、果膠酯酸、過硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羥基乙烷磺酸、伊康酸(itaconic)、胺磺酸、三氟甲烷磺酸、十二烷基硫酸、乙烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甲烷磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟腦磺酸、檸檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、丁二酸、蘋果酸、己二酸、海藻酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、D-葡萄糖酸、杏仁酸、抗壞血酸、葡糖庚酸、甘油磷酸、天冬胺酸、磺基水楊酸、半硫酸或硫氰酸。
「醫藥學上可接受之陰離子」係指習知酸之去質子化形式，諸如氫氧根、羧酸根、硫酸根、鹵離子、磷酸根或硝酸根。
根據本發明之化合物的生理學上可接受之鹽亦包含習知鹼之鹽，諸如且較佳為鹼金屬鹽(例如鋰、鈉及鉀鹽)、鹼土金屬鹽(例如鈣、鍶及鎂鹽)及衍生自具有1至16個C原子之氨或有機胺的銨鹽，諸如且較佳為乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二異丙胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環己胺、二甲基胺基乙醇、普魯卡因、二苯甲基胺、N- 甲基嗎啉、精胺酸、離胺酸、乙二胺、N- 甲基哌啶、N- 甲基還原葡糖胺、二甲基還原葡糖胺、乙基還原葡糖胺、1,6-己二胺、葡糖胺、肌胺酸、絲胺醇、參(羥甲基)胺基甲烷、胺基丙二醇、沙瓦克鹼(Sovak base)及1-胺基-2,3,4-丁三醇。
另外，根據本發明之化合物可與四級銨離子形成鹽，該四級銨離子可例如藉由含鹼性氮之基團與試劑之四級銨化獲得，諸如低級烷基鹵化物，諸如烷基氯化物，例如甲基氯、乙基氯、丙基氯及丁基氯；諸如烷基溴化物，例如甲基溴、乙基溴、丙基溴及丁基溴；及諸如烷基碘化物，例如甲基碘、乙基碘、丙基碘及丁基碘；二烷基硫酸鹽，諸如二甲基硫酸鹽、二乙基硫酸鹽、二丁基硫酸鹽及二戊基硫酸鹽，長鏈鹵化物，諸如癸基氯、月桂基氯、肉豆蔻基氯及硬脂醯氯、癸基溴、月桂基溴、肉豆蔻基溴及硬脂醯溴、癸基碘、月桂基碘、肉豆蔻基碘及硬脂醯碘，芳烷基鹵化物，諸如苯甲基氯、苯甲基溴、苯甲基碘及苯乙基溴及其他。適合四級銨離子之實例為四甲銨、四乙銨、四(正丙基)銨、四(正丁基)銨或N-苯甲基-N,N,N-三甲銨。
本發明包括本發明化合物之所有可能鹽，其呈單一鹽形式或該等鹽呈任何比率之任何混合物形式。
除非另外說明，否則關於鹽之化學名稱或結構式之後綴，諸如「鹽酸鹽」、「三氟乙酸鹽」、「鈉鹽」或「x HCl」、「x CF3 COOH」、「x Na+ 」意謂鹽形式，該鹽形式之化學計量未指定。
已藉由本文所述之製備及/或純化方法獲得的所揭示中間物或實例化合物之溶劑合物及水合物或其鹽可以任何比率形成。
此外，本發明包括本發明化合物之所有可能結晶形式或多晶型物，其呈單一多晶型物或超過一種多晶型物之任何比率的混合物形式。
此外，本發明亦包括本發明化合物之前藥。術語「前藥」表示如下化合物，其自身可以具有生物學活性或無活性，但其在體內之滯留時間期間轉化(例如以代謝或水解方式)為本發明化合物。舉例而言，前藥可呈指定化合物之活體內可水解酯形式。本發明涵蓋在生物學系統中轉化為式(I)化合物或其鹽的式(I)化合物及其鹽之衍生物(生物前驅體或前藥)。該生物學系統可為例如哺乳動物生物體，尤其人類受試者。生物前驅體係例如藉由代謝過程而轉化為式(I)化合物或其鹽。
描述 根據第一態樣，本發明提供式(I)化合物
其中
A為，
其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成9員至16員環且*為此等部分連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點
或
A為，其中一或兩個選自CR11 、CR12 或CR13 之基團視情況可經氮原子置換，
其中R6 與R10 連同苯環中之三個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成9員至16員環且*為此等部分連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；
R1 為氯原子，
R2 及R3 各為氫原子；
R4 選自芳基及雜芳基，其各自未經取代或經一個、兩個、三個、四個或五個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 硫烷基、C1 -C3 鹵烷氧基、(C1 -C3 )鹵烷基-S-基團及C3 -C5 環烷基；
L 為基團-(CH2 )m -E-，其中任何CH2 基團未經取代或經一或兩個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C3 烷基及C1 -C3 烷氧基，或兩個取代基視情況與其插入原子一起形成飽和或部分不飽和3員至6員環烷基環，或3員至8員飽和或部分不飽和雜環，其具有1至2個獨立地選自氧原子、硫原子、-S(O)-基團、-S(O)2 -基團及-NR14 -基團之雜原子；
E 為一鍵、氧原子、硫原子、-S(O)-基團、-S(O)2 -基團或-NR14 -基團且構成R4 之連接元素；
m 為2、3或4；
R5 選自COOH基團、基團、-C(O)-NHS(O)2 (C1 -C6 烷基)、-C(O)-NHS(O)2 (C3 -C6 環烷基)、-C(O)-NHS(O)2 (芳基)、-C(O)-NHS(O)2 (CH2 )s NHCO(C1 -C6 烷基)、-C(O)-NHS(O)2 (CH2 )s NHCO(C3 -C6 環烷基)及-C(O)-NHS(O)2 (CH2 )s NHCO(芳基)；
s為0、1、2或3；
-R6 -R7 -選自# -(CH2 )n -(B)t -(CH2 )p -X-## 、# -(C2 -C6 伸烯基)-(B)t -(CH2 )p -X-## 、# -(CH2 )n -(B)t -(C2 -C5 伸烯基)-X-## 及# -(CH2 )q -(B)-(CH2 )r -(B)-(CH2 )v -X-## ，
其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；且
其中一或多個-CH2 -基團可未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、C3 -C6 環烷基及(雜環烷基)-(C1 -C3 伸烷基)-基團，且其中視情況若兩個此類取代基結合至相同原子，則其可共同形成3員至6員螺環，且
其中任何伸烯基中之-CH=CH-基團可經1,2-(C3 -C5 )伸環烷基置換，該伸環烷基未經取代或經鹵素原子或C1- C2 烷基取代一次或兩次；且其中
X 為未經取代之-CH2 -基團；
-R6 -R10 -選自# -(CH2 )n -(B)t -(CH2 )p -X-## 、# -(C2 -C6 伸烯基)-(B)t -(CH2 )p -X-## 、# -(CH2 )n -(B)t -(C2 -C5 伸烯基)-X-## 及# -(CH2 )q -(B)-(CH2 )r -(B)-(CH2 )v -X-## ，
其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R10 取代基之苯基部分之碳原子的連接點，
且其中一或多個-CH2 -基團可未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、C3 -C6 環烷基及(雜環烷基)-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
其中任何伸烯基中之雙鍵可經1,2-(C1 -C6 )環烷基置換，該環烷基未經取代或經鹵素原子或C1- C2 烷基取代一次或兩次，且其中
X 為未經取代之-CH2 -基團；
n 為2、3、4、5、6、7、8或9；
t 為0或1；
p 為0、1、2、3、4或5；
q 為2、3、4、5或6；
r 為2、3、4、5或6；
v 為0或1；
其中針對變數n、t、p、q、r及v選擇之整數導致獨立地自變數A1、A2或A3之選擇形成9員至16員環；
B 獨立地選自-C(O)NR15 -基團、-NR15 C(O)-基團、-N(R15 )-基團、-N(R15 )-C(=O)-N(R15 )-基團、-O-C(=O)-N(R15 )-基團、-N(R15 )-C(=O)-O-基團、-O-、-S-、-S(O)-及-S(O)2 -；
R8 選自氫原子，
C1 -C6 烷基，其未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、C3 -C6 環烷基、雜環烷基及NR20 R21 基團；
C1 -C3 鹵烷基，
C3 -C6 環烷基，及
C1 -C6 烷基，其中一或兩個非直接相鄰碳原子獨立地經選自-O-及-NH-的雜原子置換；
R9 選自氫原子，
C1 -C4 烷基，
C1 -C3 羥烷基，
C1 -C4 鹵烷基，
C1 -C4 鹵烷基-NH-C(O)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
C2 -C6 鹵烯基，
C1 -C6 烷基-O-基團，
C1 -C4 鹵烷氧基，
C1 -C6 烷基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C3 -C7 )環烷基，
(C3 -C7 )環烷基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
苯基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
苯基-(C1 -C3 伸烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
R18 -(伸苯基)-(C1 -C3 伸烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
R18 -(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
R18 -(伸苯基)-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)基團，
(R18 )-(伸雜環烷基)-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸雜環烷基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(雜環烯基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸雜芳基)-(C1 -C3 伸烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸雜芳基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -NH-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -NH-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -N(C1 -C6 烷基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -(伸雜環烷基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸雜環烷基)-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -(伸雜環烷基)-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
NR20 R21 -(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 烷基)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 鹵烷基)-(C1 -C3 伸烷基)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 鹵烷基)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 烷基)-NH-C(O)-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 烷基)-NR15 -C(O)-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 烷基)-C(O)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 烷基)-C(O)-NR15 -(C1 -C3 伸烷基)-基團，
基團及基團，其中苯環未經取代或經鹵素原子、羥基或C1 -C3 烷氧基取代，且
雜環烷基未經取代或經側氧基(=O)基團取代或未經取代或經一或多個獨立地選自鹵素原子、羥基、C1 -C3 烷基及C1 -C3 烷氧基之取代基取代，
或R8 與R9 一起形成視情況含有一或兩個選自-O-及-NR14 -之雜原子的5員或6員環；
R11 及R13 各獨立地選自氫原子、鹵素原子、C1 -C3 烷基及C1 -C3 烷氧基；
R12 選自氫原子、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 鹵烷氧基及NR16 R17 基團；
R14 為氫原子或C1 -C3 烷基；
R15 獨立地選自氫原子，
C1 -C6 烷基
其未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 羥烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、(C1 -C3 烷基)-C(O)-O-基團、雜環烷基、芳基、(R18 )-(伸雜環烷基)-(伸芳基)-O-基團、(雜環烷基)-(伸芳基)-O-基團、芳基-O-基團、芳基-(C1 -C3 伸烷基)-O-基團、(R19 )-S(O)2 -伸芳基-O-基團、(R19 )S(O)2 -(伸雜環烷基)-(伸芳基)-O-基團、(芳基)-(伸雜芳基)-O-基團及(芳基)-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-；
C1 -C3 -烷氧基-(C1 -C6 伸烷基)-O-C(O)-基團，
雜環烷基-(C1 -C6 伸烷基)-O-C(O)-基團，
苯基，
基團，
基團，及
基團，
其中$為與R15 所連接之氮原子的連接點，
R16 及R17 各獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C5 環烷基、C1 -C3 烷基-C(O)-基團、C1 -C3 烷基S(O)2 -基團及C1 -C3 烷基-O-C(=O)-基團；
R18 選自氫原子、羥基、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C6 羥烷基、C1 -C3 烷氧基、C(O)OR21 -(C1 -C3 伸烷基)-基團、-C(O)OR21 基團、-C(O)NR20 R21 基團、(C1 -C3 烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-C(O)-基團、(C1 -C6 烷基)-C(O)-基團及C3 -C6 環烷基-C(O)-基團；
R19 選自C1 -C3 烷基、C3 -C6 環烷基及NR20 R21 基團；且
R20 及R21 各獨立地選自氫原子及C1 -C6 烷基；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
本發明之第一態樣之其他實施例 根據另一態樣，本發明提供式(I)化合物
其中
A為，
其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成9員至16員環且*為此等部分連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；
或
A為，其中一或兩個選自CR11 、CR12 或CR13 之基團視情況可經氮原子置換，
其中R6 與R10 連同苯環中之三個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成9員至16員環且*為此等部分連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；
R1 為氯原子，
R2 及R3 各為氫原子；
R4 選自芳基及雜芳基，其各自未經取代或經一個、兩個、三個、四個或五個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 硫烷基、C1 -C3 鹵烷氧基、(C1 -C3 )鹵烷基-S-基團及C3 -C5 環烷基；
L 為基團-(CH2 )m -E-，其中任何CH2 基團未經取代或經一或兩個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C3 烷基及C1 -C3 烷氧基，或兩個取代基視情況與其插入原子一起形成飽和或部分不飽和3員至6員環烷基環，或3員至8員飽和或部分不飽和雜環，其具有1至2個獨立地選自氧原子、硫原子、-S(O)-基團、-S(O)2 -基團及-NR14 -基團之雜原子；
E 為一鍵、氧原子、硫原子、-S(O)-基團、-S(O)2 -基團或-NR14 -基團且構成R4 之連接元素；
m 為2、3或4；
R5 選自COOH基團、基團、-C(O)-NHS(O)2 (C1 -C6 烷基)、-C(O)-NHS(O)2 (C3 -C6 環烷基)、-C(O)-NHS(O)2 (芳基)、-C(O)-NHS(O)2 (CH2 )s NHCO(C1 -C6 烷基)、-C(O)-NHS(O)2 (CH2 )s NHCO(C3 -C6 環烷基)-及-C(O)-NHS(O)2 (CH2 )s NHCO(芳基)；
s為0、1、2或3；
-R6 -R7 -選自# -(CH2 )n -(B)t -(CH2 )p -X-## 、# -(C2 -C6 伸烯基)-(B)t -(CH2 )p -X-## 、# -(CH2 )n -(B)t -(C2 -C5 伸烯基)-X-## 及# -(CH2 )q -(B)-(CH2 )r -(B)-(CH2 )v -X-## ，
其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；且
其中一或多個-CH2 -基團可未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、C3 -C6 環烷基及(雜環烷基)-(C1 -C3 伸烷基)-基團，且其中視情況若兩個此類取代基結合至相同原子，則其可共同形成3員至6員螺環，且
其中任何伸烯基中之-CH=CH-基團可經1,2-(C3 -C5 )伸環烷基置換，該伸環烷基未經取代或經鹵素原子或C1- C2 烷基取代一次或兩次；且其中
X 為未經取代之-CH2 -基團；
-R6 -R10 -選自# -(CH2 )n -(B)t -(CH2 )p -X-## 、# -(C2 -C6 伸烯基)-(B)t -(CH2 )p -X-## 、# -(CH2 )n -(B)t -(C2 -C5 伸烯基)-X-## 及# -(CH2 )q -(B)-(CH2 )r -(B)-(CH2 )v -X-## ，
其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R10 取代基之苯基部分之碳原子的連接點，
且其中一或多個-CH2 -基團可未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、C3 -C6 環烷基及(雜環烷基)-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
其中任何伸烯基中之雙鍵可經1,2-(C1 -C6 )環烷基置換，該環烷基未經取代或經鹵素原子或C1- C2 烷基取代一次或兩次，且其中
X 為未經取代之-CH2 -基團；
n 為2、3、4、5、6、7、8或9；
t 為0或1；
p 為0、1、2、3、4或5；
q 為2、3、4、5或6；
r 為2、3、4、5或6；
v 為0或1；
其中針對變數n、t、p、q、r及v選擇之整數導致獨立地自變數A1、A2或A3之選擇形成9員至16員環；
B 獨立地選自-C(O)NR15 -基團、-NR15 C(O)-基團、-N(R15 )-基團、-N(R15 )-C(=O)-N(R15 )-基團、-O-C(=O)-N(R15 )-、-N(R15 )-C(=O)-O-、-O-、-S-、-S(O)-及-S(O)2 -；
R8 選自氫原子，
C1 -C6 烷基，其未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：
鹵素原子、羥基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、C3 -C6 環烷基、雜環烷基及NR20 R21 基團；
及
C3 -C6 環烷基；
R9 選自氫原子，
C1 -C4 烷基，
C1 -C3 羥烷基，
C1 -C4 鹵烷基，
C1 -C4 鹵烷基-NH-C(O)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
C2 -C6 鹵烯基，
C1 -C6 烷基-O-基團，
C1 -C4 鹵烷氧基，
C1 -C6 烷基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C3 -C7 )環烷基，
(C3 -C7 )環烷基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
苯基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
苯基-(C1 -C3 伸烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
R18 -(伸苯基)-(C1 -C3 伸烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
R18 -(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
R18 -(伸苯基)-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)基團，
(R18 )-(伸雜環烷基)-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸雜環烷基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(雜環烯基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸雜芳基)-(C1 -C3 伸烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸雜芳基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -NH-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -NH-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -N(C1 -C6 烷基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -(伸雜環烷基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸雜環烷基)-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -(伸雜環烷基)-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
NR20 R21 -(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 烷基)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 鹵烷基)-(C1 -C3 伸烷基)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 鹵烷基)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 烷基)-NH-C(O)-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 烷基)-NR15 -C(O)-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 烷基)-C(O)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 烷基)-C(O)-NR15 -(C1 -C3 伸烷基)-基團，
基團及基團，其中苯環未經取代或經鹵素原子、羥基或C1 -C3 烷氧基取代，且
雜環烷基未經取代或經側氧基(=O)基團取代或未經取代或經一或多個獨立地選自鹵素原子、羥基、C1 -C3 烷基及C1 -C3 烷氧基之取代基取代，
或R8 與R9 一起形成視情況含有一或兩個選自-O-及-NR14 -之雜原子的5員或6員環；
R11 及R13 各獨立地選自氫原子、鹵素原子、C1 -C3 烷基及C1 -C3 烷氧基；
R12 選自氫原子、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 鹵烷氧基及NR16 R17 基團；
R14 為氫原子或C1 -C3 烷基；
R15 獨立地選自氫原子，
C1 -C6 烷基
其未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 羥烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、(C1 -C3 烷基)-C(O)-O-基團、雜環烷基、芳基、(R18 )-(伸雜環烷基)-(伸芳基)-O-基團、(雜環烷基)-(伸芳基)-O-基團、芳基-O-基團、芳基-(C1 -C3 伸烷基)-O-基團、(R19 )-S(O)2 -伸芳基-O-基團、(R19 )S(O)2 -(伸雜環烷基)-(伸芳基)-O-基團、(芳基)-(伸雜芳基)-O-基團及(芳基)-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-；
C1 -C3 -烷氧基-(C1 -C6 伸烷基)-O-C(O)-基團，
雜環烷基-(C1 -C6 伸烷基)-O-C(O)-基團，
苯基，
基團，
基團，及
基團，
其中$為與R15 所連接之氮原子的連接點，
R16 及R17 各獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C5 環烷基、C1 -C3 烷基-C(O)-基團、C1 -C3 烷基S(O)2 -基團及C1 -C3 烷基-O-C(=O)-基團；
R18 選自氫原子、羥基、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C6 羥烷基、C1 -C3 烷氧基、C(O)OR21 -(C1 -C3 伸烷基)-基團、-C(O)OR21 基團、-C(O)NR20 R21 基團、(C1 -C3 烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-C(O)-基團、(C1 -C6 烷基)-C(O)-基團及C3 -C6 環烷基-C(O)-基團；
R19 選自C1 -C3 烷基、C3 -C6 環烷基及NR20 R21 基團；且
R20 及R21 各獨立地選自氫原子及C1 -C6 烷基；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I)化合物，其中
A為，
其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成9員至16員環且*為此等部分連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點
R1 為氯原子；
R2 及R3 各為氫原子；
R4 選自芳基及雜芳基，其各自未經取代或經一個、兩個或三個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 硫烷基、C1 -C3 鹵烷氧基、(C1 -C3 )鹵烷基-S-基團及C3 -C5 環烷基；
L 為基團-(CH2 )m -E-，其中任何CH2 基團未經取代或經一或兩個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C3 烷基及C1 -C3 烷氧基，或兩個取代基視情況與其插入原子一起形成飽和或部分不飽和3員至6員環烷基環，或3員至8員飽和或部分不飽和雜環，其具有1至2個獨立地選自氧原子、硫原子、-S(O)-基團、-S(O)2 -基團及-NR14 -基團之雜原子；
E 為一鍵、氧原子、硫原子、-S(O)-基團、-S(O)2 -基團或-NR14 -基團且構成R4 之連接元素；
R5 選自COOH基團、基團、-C(O)-NHS(O)2 (C1 -C6 烷基)、-C(O)-NHS(O)2 (C3 -C6 環烷基)、-C(O)-NHS(O)2 (芳基)、-C(O)-NHS(O)2 (CH2 )s NHCO(C1 -C6 烷基)、-C(O)-NHS(O)2 (CH2 )s NHCO(C3 -C6 環烷基)及-C(O)-NHS(O)2 (CH2 )s NHCO(芳基)；
s 為0、1、2或3；
-R6 -R7 -選自# -(CH2 )n -(B)t -(CH2 )p -X-## 、# -(C2 -C6 伸烯基)-(B)t -(CH2 )p -X-## 、# -(CH2 )n -(B)t -(C2 -C5 伸烯基)-X-## 及# -(CH2 )q -(B)-(CH2 )r -(B)-(CH2 )v -X-## ，
其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；且
其中一或多個-CH2 -基團可未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基及C1 -C3 鹵烷氧基，且其中視情況，若兩個此類取代基結合至相同原子，則其可共同形成3員至6員螺環，且
其中任何伸烯基中之-CH=CH-基團可經1,2-(C3 -C5 )伸環烷基置換，該伸環烷基未經取代或經鹵素原子或C1- C2 烷基取代一次或兩次，且其中
X 為未經取代之-CH2 -基團；
n 為2、3、4、5、6、7、8或9；
p 為0、1、2、3、4或5；
t 為0或1；
其中針對變數n、t及p選擇之整數導致獨立地自變數A1或A2之選擇形成9員至16員環；
B 獨立地選自-C(O)NR15 -基團、-NR15 C(O)-基團、-N(R15 )-基團、-N(R15 )-C(=O)-N(R15 )-基團、-O-C(=O)-N(R15 )-、-N(R15 )-C(=O)-O-、-O-、-S-、-S(O)-及-S(O)2 -；
R8 選自
氫原子，
C1 -C6 烷基，其未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：
鹵素原子、羥基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、C3 -C6 環烷基、雜環烷基及NR20 R21 基團；
及
C3 -C6 環烷基；
R9 選自氫原子，
C1 -C4 烷基，
C1 -C3 羥烷基，
C1 -C4 鹵烷基，
C1 -C4 鹵烷基-NH-C(O)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
C2 -C6 鹵烯基，
C1 -C6 烷基-O-基團，
C1 -C4 鹵烷氧基，
C1 -C6 烷基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C3 -C7 )環烷基，
(C3 -C7 環烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
苯基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
苯基-(C1 -C3 伸烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸苯基)-(C1 -C3 伸烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸苯基)-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)基團，
(R18 )-(伸雜環烷基)-(C1 -C6 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸雜環烷基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(雜環烯基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸雜芳基)-(C1 -C3 伸烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸雜芳基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸苯基)-(C1 -C3 伸烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -NH-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -N(C1 -C6 烷基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -(伸雜環烷基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸雜環烷基)-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -(伸雜環烷基)-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
NR20 R21 -(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 烷基)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 鹵烷基)-(C1 -C3 伸烷基)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 鹵烷基)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 烷基)-NH-C(O)-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 烷基)-NR15 -C(O)-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 烷基)-C(O)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 烷基)-C(O)-NR15 -(C1 -C3 伸烷基)-基團，
基團及基團，其中苯環視情況經鹵素原子、羥基或C1 -C3 烷氧基取代，且
該雜環烷基視情況經側氧基(=O)基團取代或視情況經一或多個獨立地選自鹵素原子及C1 -C3 烷基的取代基取代；
或R8 與R9 一起形成視情況含有一或兩個選自-O-及-NR14 -之雜原子的5員或6員環；
R14 為氫原子或C1 -C3 烷基；
R15 獨立地選自氫原子，
C1 -C6 烷基，
其視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 羥烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、(C1 -C3 烷基)-C(O)-O-基團、雜環烷基、芳基、(R18 )-(伸雜環烷基)-(伸芳基)-O-基團、芳基-O-基團、芳基-(C1 -C3 伸烷基)-O-基團、(R19 )-S(O)2 -伸芳基-O-基團、(R19 )S(O)2 -伸雜環烷基-伸芳基-O-基團及芳基-伸雜芳基-O-基團；
C1 -C3 -烷氧基-(C1 -C6 伸烷基)-O-C(O)-基團，
雜環烷基-(C1 -C6 伸烷基)-O-C(O)-基團，
苯基，
基團，
基團，及
基團，
其中$為與R15 所連接之氮原子的連接點；
R16 及R17 各獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C5 環烷基、C1 -C3 烷基-C(O)-基團、C1 -C3 烷基S(O)2 -基團及C1 -C3 烷基-O-C(=O)-基團；
R18 選自氫原子、羥基、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C6 羥烷基、C1 -C3 烷氧基、C(O)OR21 -(C1 -C3 伸烷基)-基團、-C(O)OR21 基團、-C(O)NR20 R21 基團、(C1 -C3 烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-C(O)-基團、(C1 -C6 烷基)-C(O)-基團及C3 -C6 環烷基-C(O)-基團；
R19 選自C1 -C3 烷基、C3 -C6 環烷基及NR20 R21 基團；且
R20 及R21 各獨立地選自氫原子及C1 -C6 烷基；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I)化合物，其中
A為，
其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成9員至16員環且*為此等部分連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點
R1 為氯原子；
R2 及R3 各為氫原子；
R4 選自芳基及雜芳基，其各自未經取代或經一個、兩個或三個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 硫烷基、C1 -C3 鹵烷氧基及(C1 -C3 )鹵烷基-S-基團及C3 -C5 環烷基；
L 為基團-(CH2 )m -E-，其中任何CH2 基團未經取代或經一或兩個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C3 烷基及C1 -C3 烷氧基，或兩個取代基視情況與其插入原子一起形成飽和或部分不飽和3員至6員環烷基環，或3員至8員飽和或部分不飽和雜環，其具有1至2個獨立地選自氧原子、硫原子、-S(O)-基團、-S(O)2 -基團及-NR14 -基團之雜原子；
E 為一鍵、氧原子、硫原子、-S(O)-基團、-S(O)2 -基團或-NR14 -基團且構成R4 之連接元素；
R5 選自COOH基團、基團、-C(O)-NHS(O)2 (C1 -C6 烷基)、-C(O)-NHS(O)2 (C3 -C6 環烷基)、-C(O)-NHS(O)2 (芳基)、-C(O)-NHS(O)2 (CH2 )s NHCO(C1 -C6 烷基)、-C(O)-NHS(O)2 (CH2 )s NHCO(C3 -C6 環烷基)及-C(O)-NHS(O)2 (CH2 )s NHCO(芳基)；
s 為0、1、2或3；
-R6 -R7 -選自# -(CH2 )n -(B)t -(CH2 )p -X-## 、# -(C2 -C6 伸烯基)-(B)t -(CH2 )p -X-## 、# -(CH2 )n -(B)t -(C2 -C5 伸烯基)-X-## 及# -(CH2 )q -(B)-(CH2 )r -(B)-(CH2 )v -X-## ，
其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；且
其中一或多個-CH2 -基團可未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基及C1 -C3 鹵烷氧基，且
其中視情況，若兩個此類取代基結合至相同原子，則其可共同形成3員至6員螺環，且
其中任何伸烯基中之-CH=CH-基團可經1,2-伸環丙基或1,2-伸環丁基置換，且其中
X 為未經取代之-CH2 -基團；
n 為2、3、4、5、6、7、8或9；
p 為0、1、2、3、4或5；
t 為0或1；
其中針對變數n、t及p選擇之整數導致獨立地自變數A1或A2之選擇形成9員至16員環；
B 獨立地選自-C(O)NR15 -基團、-NR15 C(O)-基團、-N(R15 )-基團、-N(R15 )-C(=O)-N(R15 )-基團、-O-C(=O)-N(R15 )-基團、-N(R15 )-C(=O)-O-基團、-O-、-S-、-S(O)-及-S(O)2 -；
R8 選自氫原子，
C1 -C6 烷基，其未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：
鹵素原子、羥基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、C3 -C6 環烷基、雜環烷基及NR20 R21 基團；
R9 選自氫原子，
C1 -C4 烷基，
C1 -C3 羥烷基，
C1 -C4 鹵烷基，
C1 -C4 鹵烷基-NH-C(O)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
C2 -C6 鹵烯基，
C1 -C6 烷基-O-基團，
C1 -C4 鹵烷氧基，
C1 -C6 烷基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C3 -C7 )環烷基，
(C3 -C7 環烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
苯基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
苯基-(C1 -C3 伸烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸苯基)-(C1 -C3 伸烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸苯基)-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)基團，
(R18 )-(伸雜環烷基)-(C1 -C6 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸雜環烷基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(雜環烯基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸雜芳基)-(C1 -C3 伸烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸雜芳基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸苯基)-(C1 -C3 伸烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -NH-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -N(C1 -C6 烷基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -(伸雜環烷基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸雜環烷基)-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -(伸雜環烷基)-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
NR20 R21 -(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 烷基)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 鹵烷基)-(C1 -C3 伸烷基)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 鹵烷基)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 烷基)-NH-C(O)-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 烷基)-NR15 -C(O)-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 烷基)-C(O)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 烷基)-C(O)-NR15 -(C1 -C3 伸烷基)-基團，
基團及基團，其中苯環視情況經鹵素原子、羥基或C1 -C3 烷氧基取代，且
該雜環烷基視情況經側氧基(=O)基團取代或視情況經一或多個獨立地選自鹵素原子及C1 -C3 烷基的取代基取代；
或R8 與R9 一起形成視情況含有一或兩個選自-O-及-NR14 -之雜原子的5員或6員環；
R14 為氫原子或C1 -C3 烷基；
R15 獨立地選自氫原子，
C1 -C6 烷基，
其視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 羥烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、(C1 -C3 烷基)-C(O)-O-基團、雜環烷基、芳基、(R18 )-(伸雜環烷基)-(伸芳基)-O-基團、芳基-O-基團、芳基-(C1 -C3 伸烷基)-O-基團、(R19 )-S(O)2 -伸芳基-O-基團、(R19 )S(O)2 -伸雜環烷基-伸芳基-O-基團及芳基-伸雜芳基-O-基團；
C1 -C3 -烷氧基-(C1 -C6 伸烷基)-O-C(O)-基團，
雜環烷基-(C1 -C6 伸烷基)-O-C(O)-基團，
苯基，
基團，
基團，及
基團，
其中$為與R15 所連接之氮原子的連接點；
R16 及R17 各獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C5 環烷基、C1 -C3 烷基-C(O)-基團、C1 -C3 烷基S(O)2 -基團及C1 -C3 烷基-O-C(=O)-基團；
R18 選自氫原子、羥基、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C6 羥烷基、C1 -C3 烷氧基、C(O)OR21 -(C1 -C3 伸烷基)-基團、-C(O)OR21 基團、-C(O)NR20 R21 基團、(C1 -C3 烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-C(O)-基團、(C1 -C6 烷基)-C(O)-基團及C3 -C6 環烷基-C(O)-基團；
R19 選自C1 -C3 烷基、C3 -C6 環烷基及NR20 R21 基團；且
R20 及R21 各獨立地選自氫原子及C1 -C6 烷基；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I)化合物，其中
A為，
其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成10員至12員環且*為此等部分連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點
R1 為氯原子；
R2 及R3 各為氫原子；
R4 選自芳基及雜芳基，其各自未經取代或經一個、兩個或三個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵烷基；
L 為基團-(CH2 )m -E-；
E 為一鍵或氧原子且構成R4 之連接元素；
m 為2、3或4；
R5 為COOH基團；
-R6 -R7 -選自# -(CH2 )n -(B)t -(CH2 )p -X-## 及# -(C2 -C6 伸烯基)-(B)t -(CH2 )p -X-## ，且其中任何伸烯基中之雙鍵可經未取代之1,2-(C3 -C5 環烷基)置換，
其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；且
其中一或多個-CH2 -基團可未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基及C1 -C3 烷氧基，且
其中視情況，若兩個此類取代基結合至相同原子，則其可共同形成3員至6員螺環；且
其中任何伸烯基中之-CH=CH-基團可經1,2-(C3 -C5 )伸環烷基置換，該伸環烷基未經取代或經鹵素原子或C1- C2 烷基取代一次或兩次，且其中
X 為未經取代之-CH2 -基團；
n 為3、4、5或6；
t 為0或1；
p 為0;
其中針對變數n、t及p選擇之整數導致獨立地自變數A1或A2之選擇形成10員至12員環；
B 獨立地選自-N(R15 )-基團及-O-基團；
R8 選自氫原子，及
C1 -C4 烷基，其未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、C3 -C6 環烷基、雜環烷基及NR20 R21 基團；
R9 選自氫原子，
C1 -C4 烷基，
C1 -C3 羥烷基，
C1 -C4 鹵烷基，
C2 -C6 鹵烯基，
C1 -C6 烷基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C3 -C7 環烷基)基團，
苯基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸雜環烷基)-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
NR20 R21 -(C1 -C3 伸烷基)-基團，及
(C1 -C3 烷基)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
其中苯基未經取代或經鹵素原子、羥基或C1 -C3 烷氧基取代，且
伸雜環烷基未經取代或經獨立地選自側氧基(=O)基團及 C1 -C3 烷基之取代基取代；
或
R8 與R9 一起形成視情況含有一或兩個氧原子的6員環；
R15 選自氫原子，
C1 -C5 烷基，其視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 羥烷基、C1 -C3 烷氧基、(C1 -C3 烷基)-C(O)-O-基團、雜環烷基、苯基及苯甲基；
C1 -C3 -烷氧基-(C1 -C6 伸烷基)-O-C(O)-基團，
雜環烷基-(C1 -C6 伸烷基)-O-C(O)-基團，
苯基，
基團，
基團，及
基團；
其中$為與R15 所連接之氮原子的連接點，
R16 及R17 各獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基及C1 -C6 鹵烷基；
R18 選自氫原子、羥基、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C6 羥烷基、C1 -C3 烷氧基、C(O)OR21 -(C1 -C3 伸烷基)-基團、-C(O)OR21 基團、-C(O)NR20 R21 基團、(C1 -C3 烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-C(O)-基團、(C1 -C3 烷基)-C(O)-基團及C3 -C6 環烷基-C(O)-基團；
R19 選自C1 -C3 烷基、C3 -C6 環烷基及NR20 R21 基團；且
R20 及R21 各獨立地選自氫原子及C1 -C3 烷基；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I)化合物，其中
A為，
其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成10員至12員環且*為此等部分連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點
R1 為氯原子；
R2 及R3 各為氫原子；
R4 選自芳基及雜芳基，其各自未經取代或經一個、兩個或三個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵烷基；
L 為基團-(CH2 )m -E-；
E 為一鍵或氧原子且構成R4 之連接元素；
m 為2、3或4；
R5 為COOH基團；
-R6 -R7 -選自# -(CH2 )n -(B)t -(CH2 )p -X-## 及# -(C2 -C6 伸烯基)-(B)t -(CH2 )p -X-## ，
其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；且
其中一或多個-CH2 -基團可未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基及C1 -C3 烷氧基；且
其中視情況，若兩個此類取代基結合至相同原子，則其可共同形成3員至6員螺環；且
其中任何伸烯基中之-CH=CH-基團可經1,2-(C3 -C5 )伸環烷基置換，該伸環烷基未經取代或經鹵素原子或C1- C2 烷基取代一次或兩次；且其中
X 為未經取代之-CH2 -基團；
n 為3、4、5或6；
t 為0或1；
p 為0；
其中針對變數n、t及p選擇之整數導致獨立地自變數A1或A2之選擇形成10員至12員環；
B 獨立地選自-N(R15 )-基團及-O-基團；
R8 選自氫原子，及
C1 -C4 烷基，其未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、C3 -C6 環烷基、雜環烷基及NR20 R21 基團；
R9 選自氫原子，
C1 -C4 烷基，
C1 -C3 羥烷基，
C1 -C4 鹵烷基，
C2 -C6 鹵烯基，
C1 -C6 烷基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C3 -C7 環烷基)基團，
苯基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸雜環烷基)-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
NR20 R21 -(C1 -C3 伸烷基)-基團，及
(C1 -C3 烷基)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
其中苯基未經取代或經鹵素原子、羥基或C1 -C3 烷氧基取代，且
伸雜環烷基未經取代或經獨立地選自側氧基(=O)基團及 C1 -C3 烷基之取代基取代；或
R8 與R9 一起形成視情況含有一或兩個氧原子的6員環；
R15 選自氫原子，
C1 -C5 烷基，其視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 羥烷基、C1 -C3 烷氧基、(C1 -C3 烷基)-C(O)-O-基團、雜環烷基、苯基及苯甲基；
C1 -C3 -烷氧基-(C1 -C6 伸烷基)-O-C(O)-基團，
雜環烷基-(C1 -C6 伸烷基)-O-C(O)-基團，
苯基，
基團，
基團，及
基團；
R16 及R17 各獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基及C1 -C6 鹵烷基；
R18 選自氫原子、羥基、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C6 羥烷基、C1 -C3 烷氧基、C(O)OR21 -(C1 -C3 伸烷基)-基團、-C(O)OR21 基團、-C(O)NR20 R21 基團、(C1 -C3 烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-C(O)-基團、(C1 -C3 烷基)-C(O)-基團及C3 -C6 環烷基-C(O)-基團；
R19 選自C1 -C3 烷基、C3 -C6 環烷基及NR20 R21 基團；且
R20 及R21 各獨立地選自氫原子及C1 -C3 烷基；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I)化合物，其中
A為，
其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成10員或11員環且*為此等部分連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點
R1 為氯原子；
R2 及R3 各為氫原子；
R4 為未經取代或經鹵素原子取代之芳基；
L 為基團-(CH2 )m -E-；
E 為氧原子且構成R4 之連接元素；
m 為3；
R5 為COOH基團；
-R6 -R7 -選自# -(CH2 )n -(B)t -(CH2 )p -X-## 及# -(C2 -C6 伸烯基)-(B)t -(CH2 )p -X-## ，且其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點，且
其中一或多個-CH2 -基團可未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基及C1 -C3 烷氧基，且
其中視情況，若兩個此類取代基結合至相同原子，則其可共同形成3員至6員螺環，且
其中任何伸烯基中之-CH=CH-基團可經1,2-(C3 -C5 )伸環烷基置換，且其中
X為未經取代之-CH2 -基團；
n 為3、4、5或6；
t 為0或1；
p 為0；
其中針對變數n、t及p選擇之整數導致獨立地自變數A1或A2之選擇形成10員至11員環；
B 獨立地選自-O-及-N(R15 )-；
R8 選自氫原子，及
C1 -C4 烷基，其未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、C3 -C6 環烷基及雜環烷基；
R9 為C1 -C4 烷基，
C1 -C3 羥烷基，
C1 -C3 鹵烷基，
C1 -C3 烷基-O-基團，
C1 -C3 -鹵烷氧基，
C1 -C3 烷基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C3 -C6 )環烷基，
R18 -(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
NR20 R21 -(C1 -C3 伸烷基)-基團，及
(C1 -C3 烷基)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團；
R15 選自氫原子、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C5 羥烷基、(C1 -C3 烷氧基)-(C1 -C3 伸烷基)-、(C1 -C3 烷基)-C(O)-O-(C1 -C4 )伸烷基-、(C1 -C3 烷氧基)-(C1 -C3 伸烷基)-O-C(O)-基團、雜環烷基-(C1 -C3 伸烷基)-O-C(O)-基團及雜環烷基-(C1 -C3 伸烷基)-；
R18 選自氫原子、羥基、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C6 羥烷基、C1 -C3 烷氧基、-C(O)OR21 基團、-C(O)NR20 R21 基團及(C1 -C6 烷基)-C(O)-基團；
R20 及R21 各獨立地選自氫原子及C1 -C3 烷基；
或其互變異構體或鹽或互變異構體之鹽或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I)化合物，其中
A為，
其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成10員或11員環且*為此等部分連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；
R1 為氯原子；
R2 及R3 各為氫原子；
R4 為未經取代或經鹵素原子取代之芳基；
L 為基團-(CH2 )m -E-；
E 為氧原子且構成R4 之連接元素；
m 為3；
R5 為COOH基團；
-R6 -R7 -選自# -(CH2 )n -(B)t -(CH2 )p -X-## 及# -(C2 -C6 伸烯基)-(B)t -(CH2 )p -X-## ，且其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點，且
其中一或多個-CH2 -基團可未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基及C1 -C3 烷氧基；
且其中視情況，若兩個此類取代基結合至相同原子，則其可共同形成3員至6員螺環，且
其中任何伸烯基中之-CH=CH-基團可經1,2-(C3 -C5 )伸環烷基置換，且其中
X 為未經取代之-CH2 -基團；
n 為3或4；
t 為1；
p 為0
其中針對變數n、t及p選擇之整數導致獨立地自變數A1或A2之選擇形成10員至11員環；
B 獨立地選自-O-及-N(R15 )-；
R8 選自氫原子，及
C1 -C4 烷基，其未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、C3 -C6 環烷基及雜環烷基；
R9 為C1 -C4 烷基，
C1 -C3 羥烷基，
C1 -C3 鹵烷基，
C1 -C3 烷基-O-基團，
C1 -C3 -鹵烷氧基，
C1 -C3 烷基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C3 -C6 )環烷基，
R18 -(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
NR20 R21 -(C1 -C3 伸烷基)-基團，及
(C1 -C3 烷基)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團；
R15 選自氫原子、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C5 羥烷基、(C1 -C3 烷氧基)-(C1 -C3 伸烷基)-、(C1 -C3 烷基)-C(O)-O-(C1 -C4 )伸烷基-、(C1 -C3 烷氧基)-(C1 -C3 伸烷基)-O-C(O)-基團、雜環烷基-(C1 -C3 伸烷基)-O-C(O)-基團及雜環烷基-(C1 -C3 伸烷基)-；
R18 選自氫原子、羥基、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C6 羥烷基、C1 -C3 烷氧基、-C(O)OR21 基團、-C(O)NR20 R21 基團及(C1 -C6 烷基)-C(O)-基團；
R20 及R21 各獨立地選自氫原子及C1 -C3 烷基；
或其互變異構體或鹽或互變異構體之鹽或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I)化合物，其中
A為，
其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成10員或11員環且*為此等部分連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點
R1 為氯原子；
R2 及R3 各為氫原子；
R4 為未經取代或經鹵素原子取代之芳基；
L 為基團-(CH2 )m -E-；
E 為氧原子且構成R4 之連接元素；
m 為3；
R5 為COOH基團；
-R6 -R7 -選自# -(CH2 )n -(B)t -(CH2 )p -X-## 及# -(C2 -C6 伸烯基)-(B)t -(CH2 )p -X-## ，且其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點，且
其中一或多個-CH2 -基團可未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基及C1 -C3 烷氧基，
且其中視情況，若兩個此類取代基結合至相同原子，則其可共同形成3員至6員螺環，且
其中任何伸烯基中之-CH=CH-基團可經1,2-(C3 -C5 )伸環烷基置換，且其中
X 為未經取代之-CH2 -基團；
n 為3或4；
t 為1；
p 為0；
其中針對變數n、t及p選擇之整數導致獨立地自變數A1或A2之選擇形成10員至11員環；
B 獨立地選自-O-及-N(R15 )-；
R8 選自氫原子，及
C1 -C4 烷基，其未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、C3 -C6 環烷基及雜環烷基；
R9 為C1 -C4 烷基，
C1 -C3 羥烷基，
C1 -C3 鹵烷基，
C1 -C3 烷基-O-基團，
C1 -C3 -鹵烷氧基，
C1 -C3 烷基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C3 -C6 )環烷基，
R18 -(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
NR20 R21 -(C1 -C3 伸烷基)-基團，及
(C1 -C3 烷基)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團；
R15 選自氫原子、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C5 羥烷基、(C1 -C3 烷氧基)-(C1 -C3 伸烷基)-、(C1 -C3 烷基)-C(O)-O-(C1 -C4 )伸烷基-、(C1 -C3 烷氧基)-(C1 -C3 伸烷基)-O-C(O)-基團、雜環烷基-(C1 -C3 伸烷基)-O-C(O)-基團及雜環烷基-(C1 -C3 伸烷基)；
R18 選自氫原子、羥基、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C6 羥烷基、C1 -C3 烷氧基、-C(O)OR21 基團、-C(O)NR20 R21 基團及(C1 -C6 烷基)-C(O)-基團；
R20 及R21 各獨立地選自氫原子及C1 -C3 烷基；
或其互變異構體或鹽，或互變異構體之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I)化合物，其中
A為，
其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成10員或11員環且*為此等部分連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；
R1 為氯原子；
R2 及R3 各為氫原子；
R4 為未經取代或經鹵素原子取代之芳基；
L 為基團-(CH2 )m -E-；
E 為氧原子且構成R4 之連接元素；
m 為3；
R5 為COOH基團；
-R6 -R7 -係選自# -(CH2 )n -(B)t -(CH2 )p -X-## 及# -(C2 -C6 伸烯基)-(B)t -(CH2 )p -X-## ，且其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點，且
其中任何伸烯基中之-CH=CH-基團可經1,2-(C3 -C5 )伸環烷基置換，且其中
X 為未經取代之-CH2 -基團；
n 為3或4；
t 為1；
p 為0；
其中針對變數n、t及p選擇之整數導致獨立地自變數A1或A2之選擇形成10員至11員環；
B獨立地選自-O-及-N(R15 )-；
R8 選自氫原子，及
C1 -C4 烷基，其未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、C3 -C6 環烷基及雜環烷基；
R9 為C1 -C4 烷基，
C1 -C3 羥烷基，
C1 -C3 鹵烷基，
C1 -C3 烷基-O-基團，
C1 -C3 -鹵烷氧基，
C1 -C3 烷基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C3 -C6 )環烷基，
R18 -(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
NR20 R21 -(C1 -C3 伸烷基)-基團，及
(C1 -C3 烷基)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團；
R15 選自氫原子、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C5 羥烷基、(C1 -C3 烷氧基)-(C1 -C3 伸烷基)-、(C1 -C3 烷基)-C(O)-O-(C1 -C4 )伸烷基-、(C1 -C3 烷氧基)-(C1 -C3 伸烷基)-O-C(O)-基團、雜環烷基-(C1 -C3 伸烷基)-O-C(O)-基團及雜環烷基-(C1 -C3 伸烷基)；
R18 選自氫原子、羥基、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C6 羥烷基、C1 -C3 烷氧基、-C(O)OR21 基團、-C(O)NR20 R21 基團及(C1 -C6 烷基)-C(O)-基團；
R20 及R21 各獨立地選自氫原子及C1 -C3 烷基；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I)化合物，其中
A為，
其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成10員或11員環且*為此等部分連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點
R1 為氯原子；
R2 及R3 各為氫原子；
R4 為未經取代或經鹵素原子取代之芳基；
L 為基團-(CH2 )m -E-；
E 為氧原子且構成R4 之連接元素；
m 為3；
R5 為COOH基團；
-R6 -R7 -選自# -(CH2 )n -(B)t -(CH2 )p -X-## 及# -(C2 -C6 伸烯基)-(B)t -(CH2 )p -X-## ，且其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點，且
其中一或多個-CH2 -基團可未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基及C1 -C3 烷氧基，
且其中視情況，若兩個此類取代基結合至相同原子，則其可共同形成3員至6員螺環，且
其中任何伸烯基中之-CH=CH-基團可經1,2-(C3 -C5 )伸環烷基置換，且其中
X 為未經取代之-CH2 -基團；
n 為3或4；
t 為1；
p 為0
其中針對變數n、t及p選擇之整數導致獨立地自變數A1或A2之選擇形成10員至11員環；
B 獨立地選自-O-及-N(R15 )-；
R8 選自氫原子，及
C1 -C4 烷基，其未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、C3 -C6 環烷基及雜環烷基；
R9 為C1 -C4 烷基，
R15 選自氫原子、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C5 羥烷基、(C1 -C3 烷氧基)-(C1 -C3 伸烷基)-、(C1 -C3 烷基)-C(O)-O-(C1 -C4 )伸烷基-、(C1 -C3 烷氧基)-(C1 -C3 伸烷基)-O-C(O)-基團、雜環烷基-(C1 -C3 伸烷基)-O-C(O)-基團及雜環烷基-(C1 -C3 伸烷基)；
R18 選自氫原子、羥基、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C6 羥烷基、C1 -C3 烷氧基、-C(O)OR21 基團、-C(O)NR20 R21 基團及(C1 -C6 烷基)-C(O)-基團；
R20 及R21 各獨立地選自氫原子及C1 -C3 烷基；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I)化合物，其中
A為，
其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成10員或11員環且*為此等部分連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；
R1 為氯原子；
R2 及R3 各為氫原子；
R4 為未經取代或經鹵素原子取代之芳基；
L 為基團-(CH2 )m -E-；
E 為氧原子且構成R4 之連接元素；
m 為3；
R5 為COOH基團；
-R6 -R7 -為# -(CH2 )n -(B)t -(CH2 )p -X-## ，且其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點，且
其中一或多個-CH2 -基團可未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基及C1 -C3 烷氧基，
且其中視情況，若兩個此類取代基結合至相同原子，則其可共同形成3員至6員螺環，且
其中任何伸烯基中之-CH=CH-基團可經1,2-(C3 -C5 )伸環烷基置換，且其中
X 為未經取代之-CH2 -基團；
n 為3或4；
t 為1；
p 為0；
其中針對變數n、t及p選擇之整數導致獨立地自變數A1或A2之選擇形成10員至11員環；
B 獨立地選自-O-及-N(R15 )-；
R8 選自氫原子，及
C1 -C4 烷基，其未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、C3 -C6 環烷基及雜環烷基；
R9 為C1 -C4 烷基；
R15 選自氫原子、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C5 羥烷基、(C1 -C3 烷氧基)-(C1 -C3 伸烷基)-、(C1 -C3 烷基)-C(O)-O-(C1 -C4 )伸烷基-、(C1 -C3 烷氧基)-(C1 -C3 伸烷基)-O-C(O)-基團、雜環烷基-(C1 -C3 伸烷基)-O-C(O)-基團及雜環烷基-(C1 -C3 伸烷基)；
R18 選自氫原子、羥基、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C6 羥烷基、C1 -C3 烷氧基、-C(O)OR21 基團、-C(O)NR20 R21 基團及(C1 -C6 烷基)-C(O)-基團；
R20 及R21 各獨立地選自氫原子及C1 -C3 烷基；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I)化合物，其中
A為，
其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成10員或11員環且*為此等部分連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；
R1 為氯原子；
R2 及R3 各為氫原子；
R4 為未經取代或經鹵素原子取代之芳基；
L 為基團-(CH2 )m -E-；
E 為氧原子且構成R4 之連接元素；
m 為3；
R5 為COOH基團；
-R6 -R7 -為# -(C2 -C6 伸烯基)-(B)t -(CH2 )p -X-## 且其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點，且
其中一或多個-CH2 -基團可未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基及C1 -C3 烷氧基，
且其中視情況，若兩個此類取代基結合至相同原子，則其可共同形成3員至6員螺環，且
其中任何伸烯基中之-CH=CH-基團可經1,2-(C3 -C5 )伸環烷基置換，且其中
X 為未經取代之-CH2 -基團；
n 為3或4；
t 為1；
p 為0；
其中針對變數n、t及p選擇之整數導致獨立地自變數A1或A2之選擇形成10員至11員環；
B 獨立地選自-O-及-N(R15 )-；
R8 選自氫原子，及
C1 -C4 烷基，其未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、C3 -C6 環烷基及雜環烷基；
R9 為C1 -C4 烷基；
R15 選自氫原子、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C5 羥烷基、(C1 -C3 烷氧基)-(C1 -C3 伸烷基)-、(C1 -C3 烷基)-C(O)-O-(C1 -C4 )伸烷基-、(C1 -C3 烷氧基)-(C1 -C3 伸烷基)-O-C(O)-基團、雜環烷基-(C1 -C3 伸烷基)-O-C(O)-基團及雜環烷基-(C1 -C3 伸烷基)；
R18 選自氫原子、羥基、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C6 羥烷基、C1 -C3 烷氧基、-C(O)OR21 基團、-C(O)NR20 R21 基團及(C1 -C6 烷基)-C(O)-基團；
R20 及R21 各獨立地選自氫原子及C1 -C3 烷基；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I)化合物，其中
A為，
其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成10員或11員環且*為此等部分連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；
R1 為氯原子；
R2 及R3 各為氫原子；
R4 為未經取代或經鹵素原子取代之芳基；
L 為基團-(CH2 )m -E-；
E 為氧原子且構成R4 之連接元素；
m 為3；
R5 為COOH基團；
-R6 -R7 -係選自# -(CH2 )n -(B)t -(CH2 )p -X-## 及# -(C2 -C6 伸烯基)-(B)t -(CH2 )p -X-## ，且其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點，且
其中任何伸烯基中之-CH=CH-基團可經1,2-(C3 -C5 )伸環烷基置換，且其中
X 為未經取代之-CH2 -基團；
n 為3或4；
t 為1；
p 為0；
其中針對變數n、t及p選擇之整數導致獨立地自變數A1或A2之選擇形成10員至11員環；
B 獨立地選自-O-及-N(R15 )-；
R8 選自氫原子，及
C1 -C4 烷基，其未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、C3 -C6 環烷基及雜環烷基；
R9 為C1 -C4 烷基；
R15 選自氫原子、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C5 羥烷基、(C1 -C3 烷氧基)-(C1 -C3 伸烷基)-、(C1 -C3 烷基)-C(O)-O-(C1 -C4 )伸烷基-、(C1 -C3 烷氧基)-(C1 -C3 伸烷基)-O-C(O)-基團、雜環烷基-(C1 -C3 伸烷基)-O-C(O)-基團及雜環烷基-(C1 -C3 伸烷基)；
R18 選自氫原子、羥基、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C6 羥烷基、C1 -C3 烷氧基、-C(O)OR21 基團、-C(O)NR20 R21 基團及(C1 -C6 烷基)-C(O)-基團；
R20 及R21 各獨立地選自氫原子及C1 -C3 烷基；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I)化合物，其中
A為，
其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成10員或11員環且*為此等部分連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點
R1 為氯原子；
R2 及R3 各為氫原子；
R4 為未經取代或經鹵素原子取代之芳基；
L 為基團-(CH2 )m -E-；
E 為氧原子且構成R4 之連接元素；
m 為3；
R5 為COOH基團；
-R6 -R7 -係選自# -(CH2 )n -(B)t -(CH2 )p -X-## 及# -(C2 -C6 伸烯基)-(B)t -(CH2 )p -X-## ，且其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點，且
其中一或多個-CH2 -基團可未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基及C1 -C3 烷氧基，且
且其中視情況，若兩個此類取代基結合至相同原子，則其可共同形成3員至6員螺環，且
其中任何伸烯基中之-CH=CH-基團可經1,2-(C3 -C5 )伸環烷基置換，且其中
X 為未經取代之-CH2 -基團；
n 為3或4；
t 為1；
p 為0；
其中針對變數n、t及p選擇之整數導致獨立地自變數A1或A2之選擇形成10員至11員環；
B 獨立地選自-O-及-N(R15 )-；
R8 選自氫原子，及
C1 -C4 烷基，其未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、C3 -C6 環烷基及雜環烷基；
R9 為C1 -C2 烷基；
R15 選自氫原子、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C5 羥烷基、(C1 -C3 烷氧基)-(C1 -C3 伸烷基)-、(C1 -C3 烷基)-C(O)-O-(C1 -C4 )伸烷基-、(C1 -C3 烷氧基)-(C1 -C3 伸烷基)-O-C(O)-基團、雜環烷基-(C1 -C3 伸烷基)-O-C(O)-基團及雜環烷基-(C1 -C3 伸烷基)；
R18 選自氫原子、羥基、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C6 羥烷基、C1 -C3 烷氧基、-C(O)OR21 基團、-C(O)NR20 R21 基團及(C1 -C6 烷基)-C(O)-基團；
R20 及R21 各獨立地選自氫原子及C1 -C3 烷基；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I)化合物，其中
A為，
其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成11員環且*為此等部分連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；
R1 為氯原子；
R2 及R3 各為氫原子；
R4 為萘基，其未經取代或經鹵素原子取代；
L 為基團-(CH2 )3 -O-；
R5 為COOH基團；
-R6 -R7 -係選自# -(CH2 )n -(B)t -(CH2 )p -X-## 及# -(C2 -C6 伸烯基)-(B)t -(CH2 )p -X-## ，且其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點，且
其中一或多個-CH2 -基團可未經取代或經一或多個鹵素原子或羥基取代，
且其中任何伸烯基中之-CH=CH-基團可經基團或基團置換，其中*為環與相鄰-CH2 -基團或與吲哚氮原子之連接點且**為與相鄰-CH2 -基團或與-(B)t -之連接點，且
其中視情況，若兩個此類取代基結合至相同原子，則其可共同形成3員至6員螺環，且其中
X 為未經取代之-CH2 -基團；
n 為4；
t 為1；
p 為0；
其中針對變數n、t及p選擇之整數導致獨立地自變數A1或A2之選擇形成11員環；
B 獨立地選自-O-及-N(R15 )-；
R8 為C1 -C3 烷基，其未經取代或經雜環烷基取代；
R9 為C1 -C3 烷基；
R15 選自氫原子、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C5 羥烷基、(C1 -C3 烷氧基)-(C1 -C3 伸烷基)-、(C1 -C3 烷基)-C(O)-O-(C1 -C4 )伸烷基-、(C1 -C3 烷氧基)-(C1 -C3 伸烷基)-O-C(O)-基團、雜環烷基-(C1 -C3 伸烷基)-O-C(O)-基團及雜環烷基-(C1 -C3 伸烷基)；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I)化合物，其中
A為，
其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成11員環且*為此等部分連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；
R1 為氯原子；
R2 及R3 各為氫原子；
R4 為萘基，其未經取代或經鹵素原子取代；
L 為-(CH2 )3 -O-基團；
R5 為COOH基團；
-R6 -R7 -係選自# -(CH2 )n -(B)t -(CH2 )p -X-## 及# -(C2 -C6 伸烯基)-(B)t -(CH2 )p -X-## ，且其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點，且
其中一或多個-CH2 -基團可未經取代或經一或多個鹵素原子或羥基取代，
且其中任何伸烯基中之-CH=CH-基團可經基團或基團置換，其中*為環與相鄰-CH2 -基團或與吲哚氮原子之連接點且**為與相鄰-CH2 -基團或與-(B)t -之連接點，且
其中視情況，若兩個此類取代基結合至相同原子，則其可共同形成3員至6員螺環，且其中
X 為未經取代之-CH2 -基團；
n 為4；
t 為1；
p 為0；
其中針對變數n、t及p選擇之整數導致獨立地自變數A1或A2之選擇形成11員環；
B 獨立地選自-O-及-N(R15 )-；
R8 為C1 -C3 烷基，其未經取代或經雜環烷基取代；
R9 為C1 -C3 烷基；
R15 選自氫原子、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C5 羥烷基、(C1 -C3 烷氧基)-(C1 -C3 伸烷基)-、(C1 -C3 烷基)-C(O)-O-(C1 -C4 )伸烷基-、(C1 -C3 烷氧基)-(C1 -C3 伸烷基)-O-C(O)-基團、雜環烷基-(C1 -C3 伸烷基)-O-C(O)-基團及雜環烷基-(C1 -C3 伸烷基)；
或其互變異構體或鹽，或互變異構體之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I)化合物，其中
A為，
其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成11員或12員環且*為此等部分連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；
R1 為氯原子；
R2 及R3 各為氫原子；
R4 為萘基，其未經取代或經鹵素原子取代；
L 為-(CH2 )3 -O-基團；
R5 為COOH基團；
-R6 -R7 -係選自# -(CH2 )n -(B)t -(CH2 )p -X-## 及# -(C2 -C6 伸烯基)-(B)t -(CH2 )p -X-## ，且其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點，且
其中一或多個-CH2 -基團可未經取代或經一或多個鹵素原子或羥基取代，
且其中任何伸烯基中之-CH=CH-基團可經基團或基團置換，其中*為環與相鄰-CH2 -基團或與吲哚氮原子之連接點且**為與相鄰-CH2 -基團或與-(B)t -之連接點，且
其中視情況，若兩個此類取代基結合至相同原子，則其可共同形成3員至6員螺環，且其中
X 為未經取代之-CH2 -基團；
n 為4；
t 為1；
p 為0或1；
其中針對變數n、t及p選擇之整數導致獨立地自變數A1或A2之選擇形成11員或12員環；
B 獨立地選自-O-及-N(R15 )-；
R8 為C1 -C3 烷基，其未經取代或經雜環烷基取代；
R9 為C1 -C3 烷基；
R15 選自氫原子、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C5 羥烷基、(C1 -C3 烷氧基)-(C1 -C3 伸烷基)-、(C1 -C3 烷基)-C(O)-O-(C1 -C4 )伸烷基-、(C1 -C3 烷氧基)-(C1 -C3 伸烷基)-O-C(O)-基團、雜環烷基-(C1 -C3 伸烷基)-O-C(O)-基團及雜環烷基-(C1 -C3 伸烷基)；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I)化合物，其中
A為，
其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成11員環且*為此等部分連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；
R1 為氯原子；
R2 及R3 各為氫原子；
R4 為萘基，其未經取代或經鹵素原子取代；
L 為-(CH2 )3 -O-基團；
R5 為COOH基團；
-R6 -R7 -為# -(CH2 )n -(B)t -(CH2 )p -X-## ，且其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點，且
其中一或多個-CH2 -基團可未經取代或經一或多個鹵素原子或羥基取代，
且其中任何伸烯基中之-CH=CH-基團可經基團或基團置換，其中*為環與相鄰-CH2 -基團或與吲哚氮原子之連接點且**為與相鄰-CH2 -基團或與-(B)t -之連接點，且
其中視情況，若兩個此類取代基結合至相同原子，則其可共同形成3員至6員螺環，且其中
X 為未經取代之-CH2 -基團；
n 為4；
t 為1；
p 為0；
其中針對變數n、t及p選擇之整數導致獨立地自變數A1或A2之選擇形成11員環；
B 獨立地選自-O-及-N(R15 )-；
R8 為C1 -C3 烷基，其未經取代或經雜環烷基取代；
R9 為C1 -C3 烷基；
R15 選自氫原子、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C5 羥烷基、(C1 -C3 烷氧基)-(C1 -C3 伸烷基)-、(C1 -C3 烷基)-C(O)-O-(C1 -C4 )伸烷基-、(C1 -C3 烷氧基)-(C1 -C3 伸烷基)-O-C(O)-基團、雜環烷基-(C1 -C3 伸烷基)-O-C(O)-基團及雜環烷基-(C1 -C3 伸烷基)；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I)化合物，其中
A為，
其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成11員環且*為此等部分連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；
R1 為氯原子；
R2 及R3 各為氫原子；
R4 為萘基，其未經取代或經鹵素原子取代；
L 為-(CH2 )3 -O-基團；
R5 為COOH基團；
-R6 -R7 -為# -(C2 -C6 伸烯基)-(B)t -(CH2 )p -X-## 且其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點，且
其中一或多個-CH2 -基團可未經取代或經一或多個鹵素原子或羥基取代，
且其中任何伸烯基中之-CH=CH-基團可經基團或基團置換，其中*為環與相鄰-CH2 -基團或與吲哚氮原子之連接點且**為與相鄰-CH2 -基團或與-(B)t -之連接點，且
其中視情況，若兩個此類取代基結合至相同原子，則其可共同形成3員至6員螺環，且其中
X 為未經取代之-CH2 -基團；
n 為4；
t 為1；
p 為0
其中針對變數n、t及p選擇之整數導致獨立地自變數A1或A2之選擇形成11員環；
B 獨立地選自-O-及-N(R15 )-；
R8 為C1 -C3 烷基，其未經取代或經雜環烷基取代；
R9 為C1 -C3 烷基；
R15 選自氫原子、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C5 羥烷基、(C1 -C3 烷氧基)-(C1 -C3 伸烷基)-、(C1 -C3 烷基)-C(O)-O-(C1 -C4 )伸烷基-、(C1 -C3 烷氧基)-(C1 -C3 伸烷基)-O-C(O)-基團、雜環烷基-(C1 -C3 伸烷基)-O-C(O)-基團及雜環烷基-(C1 -C3 伸烷基)；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I)化合物，其中
A為，
其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成11員環且*為此等部分連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；
R1 為氯原子；
R2 及R3 各為氫原子；
R4 為萘基，其未經取代或經鹵素原子取代；
L 為-(CH2 )3 -O-基團；
R5 為COOH基團；
-R6 -R7 -係選自# -(CH2 )n -(B)t -(CH2 )p -X-## 及# -(C2 -C6 伸烯基)-(B)t -(CH2 )p -X-## ，且其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點，且
且其中任何伸烯基中之-CH=CH-基團可經基團或基團置換，其中*為環與相鄰-CH2 -基團或與吲哚氮原子之連接點且**為與相鄰-CH2 -基團或與-(B)t -之連接點，且
其中視情況，若兩個此類取代基結合至相同原子，則其可共同形成3員至6員螺環，且其中
X 為未經取代之-CH2 -基團；
n 為4；
t 為1；
p 為0；
其中針對變數n、t及p選擇之整數導致獨立地自變數A1或A2之選擇形成11員環；
B 獨立地選自-O-及-N(R15 )-；
R8 為C1 -C3 烷基，其未經取代或經雜環烷基取代；
R9 為C1 -C3 烷基；
R15 選自氫原子、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C5 羥烷基、(C1 -C3 烷氧基)-(C1 -C3 伸烷基)-、(C1 -C3 烷基)-C(O)-O-(C1 -C4 )伸烷基-、(C1 -C3 烷氧基)-(C1 -C3 伸烷基)-O-C(O)-基團、雜環烷基-(C1 -C3 伸烷基)-O-C(O)-基團及雜環烷基-(C1 -C3 伸烷基)；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I)化合物：
其中
A為，
其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成11員環且*為此等部分連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；
R1 為氯原子；
R2 及R3 為氫原子；
R4 為萘基，其未經取代或經氟原子取代；
L 為-(CH2 )3 -O-基團；
R5 為COOH基團；
-R6 -R7 -係選自# -(CH2 )4 -NH-CH2 -## 、# -(CH2 )4 -N(CH2 )2 -O-CH3 )-CH2 -## 、# -(CH2 )4 -N[C(O)-O-(CH2 )2 -O-CH3 ]-CH2 -## 、# -(CH2 )4 -N[C(O)-O-(CH2 )2 -(氧雜環丁-4-基)]-CH2 -## 、# -(CH2 )4 -N[(CH2 )2 -(氧雜環丁-4-基)]-CH2 -## 、# -(CH2 )4 -N[(CH2 )2 -(N-嗎啉基)]-CH2 -## 、# -(CH2 )2 -N(CH2 CHF2 )-(CH2 )3 -## 、# -(CH2 )2 -N[(CH2 )2 CHF2 ]-(CH2 )3 -## 、# -(CH2 )2 -N[(CH2 )4 -O-C(O)-CH3 ]-(CH2 )3 -## 、# -(CH2 )4 -N[(CH2 )2 -C(CH3 )2 -OH]-CH2 -## 、# -(CH2 )2 -N[(CH2 )4 -OH]-(CH2 )3 -## 、# -(CH2 )4 -N[(CH2 )3 -OH]-CH2 -## 、# -(CH2 )2 -O-CH2 -## 、# -(CH2 )2 -O-(CH2 )3 -## 、# -(CH2 )2 -CF2 -CH2 -N(CH3 )-CH2 -## 、# -CH2 -CF2 -(CH2 )2 -N(CH3 )-CH2 -## 、# -(CH2 )2 CH(OH)-CH2 -O-CH2 -## 、# -CH2 -CH=CH-CH2 -O-CH2 -## 、# -CH2 -CH=CH-CH2 -N(CH3 )-CH2 -## 及，且其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點，
R8 選自甲基、乙基及丙基，其經N-嗎啉基取代；
R9 為甲基或乙基；
或其互變異構體或鹽或互變異構體之鹽或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I)化合物：
其中
A為，
其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成11員環且*為此等部分連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；
R1 為氯原子；
R2 及R3 為氫原子；
R4 為萘基，其未經取代或經氟原子取代；
L 為-(CH2 )3 -O-基團；
R5 為COOH基團；
-R6 -R7 -係選自# -(CH2 )3 -N(CH3 )-CH2 -## 、# -(CH2 )3 -NH-CH2 -## 、# -(CH2 )4 -N(CH3 )-CH2 -## 、# -(CH2 )4 -NH-CH2 -## 、# -(CH2 )4 -N(CH2 CF3 )-CH2 -## 、# -(CH2 )4 -N(CH2 CHF2 )-CH2 -## 、# -(CH2 )4 -N(CH2 )2 -O-CH3 )-CH2 -## 、# -(CH2 )4 -N[C(O)-O-(CH2 )2 -O-CH3 ]-CH2 -## 、# -(CH2 )4 -N[C(O)-O-(CH2 )2 -(氧雜環丁-4-基)]-CH2 -## 、# -(CH2 )4 -N[(CH2 )2 -(氧雜環丁-4-基)]-CH2 -## 、# -(CH2 )4 -N[(CH2 )2 -(N-嗎啉基)]-CH2 -## 、# -(CH2 )2 -N(CH2 CHF2 )-(CH2 )3 -## 、# -(CH2 )2 -N[(CH2 )2 CHF2 ]-(CH2 )3 -## 、# -(CH2 )2 -N[(CH2 )4 -O-C(O)-CH3 ]-(CH2 )3 -## 、# -(CH2 )4 -N[(CH2 )2 -C(CH3 )2 -OH]-CH2 -## 、# -(CH2 )2 -N[(CH2 )4 -OH]-(CH2 )3 -## 、# -(CH2 )4 -N[(CH2 )3 -OH]-CH2 -## 、# -(CH2 )4 -O-CH2 -## 、# -(CH2 )2 -O-CH2 -## 、# -(CH2 )2 -O-(CH2 )3 -## 、# -(CH2 -)6 ## 、# -(CH2 )2 -CF2 -CH2 -O-CH2 -## 、# -CH2 -CF2 -(CH2 )2 -O-CH2 -## 、# -CH2 -CF2 -CF2 -CH2 -O-CH2 -## 、# -(CH2 )2 -CF2 -CH2 -N(CH3 )-CH2 -## 、# -CH2 -CF2 -(CH2 )2 -N(CH3 )-CH2 -## 、# -(CH2 )2 CH(OH)-CH2 -O-CH2 -## 、# -CH2 -CH=CH-CH2 -O-CH2 -## 、# -CH2 -CH=CH-CH2 -N(CH3 )-CH2 -## 、 ，且其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點，
R8 選自甲基、乙基及丙基，其經N-嗎啉基取代；
R9 為甲基或乙基；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I)化合物：
其中
A為，
其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成11員環且*為此等部分連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；
R1 為氯原子；
R2 及R3 為氫原子；
R4 為萘基，其未經取代或經氟原子取代；
L 為-(CH2 )3 -O-基團；
R5 為COOH基團；
-R6 -R7 -係選自# -(CH2 )3 -N(CH3 )-CH2 -## 、# -(CH2 )3 -NH-CH2 -## 、# -(CH2 )4 -N(CH3 )-CH2 -## 、# -(CH2 )4 -NH-CH2 -## 、# -(CH2 )4 -N(CH2 CF3 )-CH2 -## 、# -(CH2 )4 -N(CH2 CHF2 )-CH2 -## 、# -(CH2 )4 -N(CH2 )2 -O-CH3 )-CH2 -## 、# -(CH2 )4 -N[C(O)-O-(CH2 )2 -O-CH3 ]-CH2 -## 、# -(CH2 )4 -N[C(O)-O-(CH2 )2 -(氧雜環丁-4-基)]-CH2 -## 、# -(CH2 )4 -N[(CH2 )2 -(氧雜環丁-4-基)]-CH2 -## 、# -(CH2 )4 -N[(CH2 )2 -(N-嗎啉基)]-CH2 -## 、# -(CH2 )2 -N(CH2 CHF2 )-(CH2 )3 -## 、# -(CH2 )2 -N[(CH2 )2 CHF2 ]-(CH2 )3 -## 、# -(CH2 )2 -N[(CH2 )4 -O-C(O)-CH3 ]-(CH2 )3 -## 、# -(CH2 )4 -N[(CH2 )2 -C(CH3 )2 -OH]-CH2 -## 、# -(CH2 )2 -N[(CH2 )4 -OH]-(CH2 )3 -## 及# -(CH2 )4 -N[(CH2 )3 -OH]-CH2 -## ，且其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；
R8 選自甲基、乙基及丙基，其經N-嗎啉基取代；
R9 為甲基或乙基；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I)化合物：
其中
A為，
其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成11員環且*為此等部分連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；
R1 為氯原子；
R2 及R3 為氫原子；
R4 為萘基，其未經取代或經氟原子取代；
L 為-(CH2 )3 -O-基團；
R5 為COOH基團；
-R6 -R7 -係選自# -(CH2 )4 -O-CH2 -## 、# -(CH2 )2 -O-CH2 -## 、# -(CH2 )2 -O-(CH2 )3 -## 、# -(CH2 )2 -CF2 -CH2 -O-CH2 -## 、# -CH2 -CF2 -(CH2 )2 -O-CH2 -## 、# -CH2 -CF2 -CF2 -CH2 -O-CH2 -## 、# -(CH2 )2 -CF2 -CH2 -N(CH3 )-CH2 -## 、# -CH2 -CF2 -(CH2 )2 -N(CH3 )-CH2 -## 、# -(CH2 )2 CH(OH)-CH2 -O-CH2 -## 、# -CH2 -CH=CH-CH2 -O-CH2 -## 、# -CH2 -CH=CH-CH2 -N(CH3 )-CH2 -## 、 ，且其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點，
R8 選自甲基、乙基及丙基，其經N-嗎啉基取代；
R9 為甲基或乙基；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I)化合物：
其中
A為，
其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成11員環且*為此等部分連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；
R1 為氯原子；
R2 及R3 為氫原子；
R4 為萘基，其未經取代或經氟原子取代；
L 為-(CH2 )3 -O-基團；
R5 為COOH基團；
-R6 -R7 -為# -(CH2 -)6 ## ，且其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點，
R8 選自甲基、乙基及丙基，其經N-嗎啉基取代；
R9 為甲基或乙基；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I)化合物：
其中
A為，
其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成11員環且*為此等部分連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；
R1 為氯原子；
R2 及R3 為氫原子；
R4 為萘基，其未經取代或經氟原子取代；
L 為-(CH2 )3 -O-基團；
R5 為COOH基團；
-R6 -R7 -係選自# -(CH2 )3 -N(CH3 )-CH2 -## 、# -(CH2 )3 -NH-CH2 -## 、# -(CH2 )4 -N(CH3 )-CH2 -## 、# -(CH2 )4 -NH-CH2 -## 、# -(CH2 )4 -N(CH2 CF3 )-CH2 -## 、# -(CH2 )4 -N(CH2 CHF2 )-CH2 -## 、# -(CH2 )4 -N(CH2 )2 -O-CH3 )-CH2 -## 、# -(CH2 )4 -N[C(O)-O-(CH2 )2 -O-CH3 ]-CH2 -## 、# -(CH2 )4 -N[C(O)-O-(CH2 )2 -(氧雜環丁-4-基)]-CH2 -## 、# -(CH2 )4 -N[(CH2 )2 -(氧雜環丁-4-基)]-CH2 -## 、# -(CH2 )4 -N[(CH2 )2 -(N-嗎啉基)]-CH2 -## 、# -(CH2 )2 -N(CH2 CHF2 )-(CH2 )3 -## 、# -(CH2 )2 -N[(CH2 )2 CHF2 ]-(CH2 )3 -## 、# -(CH2 )2 -N[(CH2 )4 -O-C(O)-CH3 ]-(CH2 )3 -## 、# -(CH2 )4 -N[(CH2 )2 -C(CH3 )2 -OH]-CH2 -## 、# -(CH2 )2 -N[(CH2 )4 -OH]-(CH2 )3 -## 、# -(CH2 )4 -N[(CH2 )3 -OH]-CH2 -## 、# -(CH2 )4 -O-CH2 -## 、# -(CH2 )2 -O-CH2 -## 、# -(CH2 )2 -O-(CH2 )3 -## 、# -(CH2 -)6 ## 、# -(CH2 )2 -CF2 -CH2 -O-CH2 -## 、# -CH2 -CF2 -(CH2 )2 -O-CH2 -## 、# -CH2 -CF2 -CF2 -CH2 -O-CH2 -## 、# -(CH2 )2 -CF2 -CH2 -N(CH3 )-CH2 -## 、# -CH2 -CF2 -(CH2 )2 -N(CH3 )-CH2 -## 、# -(CH2 )2 CH(OH)-CH2 -O-CH2 -## 及，且其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；
R8 選自甲基、乙基及丙基，其經N-嗎啉基取代；
R9 為甲基或乙基；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I)化合物：
其中
A為，
其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成11員環且*為此等部分連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；
R1 為氯原子；
R2 及R3 為氫原子；
R4 為萘基，其未經取代或經氟原子取代；
L 為-(CH2 )3 -O-基團；
R5 為COOH基團；
-R6 -R7 -係選自# -(CH2 )3 -N(CH3 )-CH2 -## 、# -(CH2 )3 -NH-CH2 -## 、# -(CH2 )4 -N(CH3 )-CH2 -## 、# -(CH2 )4 -NH-CH2 -## 、# -(CH2 )4 -N(CH2 CF3 )-CH2 -## 、# -(CH2 )4 -N(CH2 CHF2 )-CH2 -## 、# -(CH2 )4 -N(CH2 )2 -O-CH3 )-CH2 -## 、# -(CH2 )4 -N[C(O)-O-(CH2 )2 -O-CH3 ]-CH2 -## 、# -(CH2 )4 -N[C(O)-O-(CH2 )2 -(氧雜環丁-4-基)]-CH2 -## 、# -(CH2 )4 -N[(CH2 )2 -(氧雜環丁-4-基)]-CH2 -## 、# -(CH2 )4 -N[(CH2 )2 -(N-嗎啉基)]-CH2 -## 、# -(CH2 )2 -N(CH2 CHF2 )-(CH2 )3 -## 、# -(CH2 )2 -N[(CH2 )2 CHF2 ]-(CH2 )3 -## 、# -(CH2 )2 -N[(CH2 )4 -O-C(O)-CH3 ]-(CH2 )3 -## 、# -(CH2 )4 -N[(CH2 )2 -C(CH3 )2 -OH]-CH2 -## 、# -(CH2 )2 -N[(CH2 )4 -OH]-(CH2 )3 -## 、# -(CH2 )4 -N[(CH2 )3 -OH]-CH2 -## 、# -(CH2 )4 -O-CH2 -## 、# -(CH2 )2 -O-CH2 -## 、# -(CH2 )2 -O-(CH2 )3 -## 、# -(CH2 -)6 ## 、# -(CH2 )2 -CF2 -CH2 -O-CH2 -## 、# -CH2 -CF2 -(CH2 )2 -O-CH2 -## 、# -CH2 -CF2 -CF2 -CH2 -O-CH2 -## 、# -(CH2 )2 -CF2 -CH2 -N(CH3 )-CH2 -## 、# -CH2 -CF2 -(CH2 )2 -N(CH3 )-CH2 -## 、# -(CH2 )2 CH(OH)-CH2 -O-CH2 -## 及，且其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；
R8 選自甲基、嗎啉-4-基-乙基及嗎啉-4-基-丙基；
R9 為甲基或乙基；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I)化合物：
其中
A為，
其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成11員環且*為此等部分連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；
R1 為氯原子；
R2 及R3 為氫原子；
R4 為萘基，其未經取代或經氟原子取代；
L 為基團-(CH2 )3 -O-；
R5 為COOH基團；
-R6 -R7 -係選自# -CH2 -CH=CH-CH2 -O-CH2 -## 、# -CH2 -CH=CH-CH2 -N(CH3 )-CH2 -## 、，且其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點，
R8 選自甲基、乙基、嗎啉-4-基-乙基及嗎啉-4-基-丙基；
R9 為甲基或乙基；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在另一態樣中，本發明提供式(I)化合物
其中
A為，
其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成9員至16員環且*為此等部分連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；
或
A為，其中一或兩個選自CR11 、CR12 或CR13 之基團視情況可經氮原子置換，
其中R6 與R10 連同苯環中之三個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成9員至16員環且*為此等部分連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；
R1 為氯原子，
R2 及R3 各為氫原子；
R4 選自芳基及雜芳基，其各自未經取代或經一個、兩個、三個、四個或五個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 硫烷基、C1 -C3 鹵烷氧基、(C1 -C3 )鹵烷基-S-基團及C3 -C5 環烷基；
L 為基團-(CH2 )m -E-，其中任何CH2 基團未經取代或經一或兩個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C3 烷基及C1 -C3 烷氧基，或兩個取代基視情況與其插入原子一起形成飽和或部分不飽和3員至6員環烷基環，或3員至8員飽和或部分不飽和雜環，其具有1至2個獨立地選自氧原子、硫原子、-S(O)-基團、-S(O)2 -基團及-NR14 -基團之雜原子；
E 為一鍵、氧原子、硫原子、-S(O)-基團、-S(O)2 -基團或-NR14 -基團且構成R4 之連接元素；
m 為2、3或4；
R5 選自COOH基團、基團、-C(O)-NHS(O)2 (C1 -C6 烷基)、-C(O)-NHS(O)2 (C3 -C6 環烷基)、-C(O)-NHS(O)2 (芳基)、-C(O)-NHS(O)2 (CH2 )s NHCO(C1 -C6 烷基)、-C(O)-NHS(O)2 (CH2 )s NHCO(C3 -C6 環烷基)及-C(O)-NHS(O)2 (CH2 )s NHCO(芳基)；
-R6 -R7 -選自# -(CH2 )n -(B)t -(CH2 )p -X-## 、# -(C2 -C6 伸烯基)-(B)t -(CH2 )p -X-## 、# -(CH2 )n -(B)t -(C2 -C5 伸烯基)-X-## 及# -(CH2 )q -(B)-(CH2 )r -(B)-(CH2 )v -X-## ，
其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；且
其中一或多個-CH2 -基團可未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、C3 -C6 環烷基及(雜環烷基)-(C1 -C3 伸烷基)-基團，且
其中任何伸烯基中之雙鍵可經1,2-(C1 -C6 )環烷基置換，該環烷基未經取代或經鹵素原子或C1- C2 烷基取代一次或兩次；且其中
X 為未經取代之-CH2 -基團；
-R6 -R10 - 選自# -(CH2 )n -(B)t -(CH2 )p -X-## 、# -(C2 -C6 伸烯基)-(B)t -(CH2 )p -X-## 、# -(CH2 )n -(B)t -(C2 -C5 伸烯基)-X-## 及# -(CH2 )q -(B)-(CH2 )r -(B)-(CH2 )v -X-## ，
其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R10 取代基之苯基部分之碳原子的連接點，且
其中一或多個-CH2 -基團可未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、C3 -C6 環烷基及(雜環烷基)-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
其中任何伸烯基中之-CH=CH-基團可經1,2-(C3 -C5 )伸環烷基置換，該伸環烷基未經取代或經鹵素原子或C1- C2 烷基取代一次或兩次，且其中
X 為未經取代之-CH2 -基團；
n 為2、3、4、5、6、7、8或9；
t 為0或1；
p 為0、1、2、3、4或5；
q 為2、3、4、5或6；
r 為2、3、4、5或6；
v 為0或1；
s為0、1、2或3；
其中針對變數n、t、p、q、r及v選擇之整數導致獨立地自變數A1、A2或A3之選擇形成9員至16員環；
B 獨立地選自-C(O)NR15 -基團、-NR15 C(O)-基團、-N(R15 )-基團、-N(R15 )-C(=O)-N(R15 )-基團、-O-C(=O)-N(R15 )-、-N(R15 )-C(=O)-O-、-O-、-S-、-S(O)-及-S(O)2 -；
R8 選自氫原子，
C1 -C6 烷基，其未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：
鹵素原子、羥基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、C3 -C6 環烷基、雜環烷基及NR20 R21 基團，及
C3 -C6 環烷基，
R9 選自氫原子，
C1 -C4 烷基，
C1 -C3 羥烷基，
C1 -C4 鹵烷基，
C1 -C4 鹵烷基-NH-C(O)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
C2 -C6 鹵烯基，
C1 -C6 烷基-O-基團，
C1 -C4 鹵烷氧基，
C1 -C6 烷基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C3 -C7 )環烷基，
(C3 -C7 )環烷基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
苯基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
苯基-(C1 -C3 伸烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
R18 -(伸苯基)-(C1 -C3 伸烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
R18 -(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
R18 -(伸苯基)-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)基團，
(R18 )-(伸雜環烷基)-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸雜環烷基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(雜環烯基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸雜芳基)-(C1 -C3 伸烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸雜芳基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -NH-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -NH-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -N(C1 -C6 烷基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -(伸雜環烷基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸雜環烷基)-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -(伸雜環烷基)-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
NR20 R21 -(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 烷基)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 鹵烷基)-(C1 -C3 伸烷基)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 鹵烷基)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 烷基)-NH-C(O)-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 烷基)-NR15 -C(O)-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 烷基)-C(O)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 烷基)-C(O)-NR15 -(C1 -C3 伸烷基)-基團，
基團及基團，其中苯環未經取代或經鹵素原子、羥基或C1 -C3 烷氧基取代，且
雜環烷基未經取代或經側氧基(=O)基團取代或未經取代或經一或多個獨立地選自鹵素原子、羥基、C1 -C3 烷基及C1 -C3 烷氧基之取代基取代，
或R8 與R9 一起形成視情況含有一或兩個選自-O-及-NR14 -之雜原子的5員或6員環；
R11 及R13 各獨立地選自氫原子、鹵素原子、C1 -C3 烷基及C1 -C3 烷氧基；
R12 選自氫原子、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 鹵烷氧基及NR16 R17 基團；
R14 為氫原子或C1 -C3 烷基；
R15 獨立地選自氫原子，
C1 -C6 烷基
其未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 羥烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、雜環烷基、芳基、(R18 )-(伸雜環烷基)-(伸芳基)-O-基團、(雜環烷基)-(伸芳基)-O-基團、芳基-O-基團、芳基-(C1 -C3 伸烷基)-O-基團、(R19 )-S(O)2 -伸芳基-O-基團、(R19 )S(O)2 -(伸雜環烷基)-(伸芳基)-O-基團、(芳基)-(伸雜芳基)-O-基團及(芳基)-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-；
苯基，
基團，
基團，及
基團，
其中$為與R15 所連接之氮原子的連接點，
R16 及R17 各獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C5 環烷基、C1 -C3 烷基-C(O)-基團、C1 -C3 烷基S(O)2 -基團及C1 -C3 烷基-O-C(=O)-基團；
R18 選自氫原子、羥基、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C6 羥烷基、C1 -C3 烷氧基、C(O)OR21 -(C1 -C3 伸烷基)-基團、-C(O)OR21 基團、-C(O)NR20 R21 基團、(C1 -C3 烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-C(O)-基團、(C1 -C6 烷基)-C(O)-基團及C3 -C6 環烷基-C(O)-基團；
R19 選自C1 -C3 烷基、C3 -C6 環烷基及NR20 R21 基團；且
R20 及R21 各獨立地選自氫原子及C1 -C6 烷基；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I)化合物，其中
A為，
其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成9員至16員環且*為此等部分連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；
R1 為氯原子；
R2 及R3 各為氫原子；
R4 選自芳基及雜芳基，其各自未經取代或經一個、兩個或三個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 硫烷基、C1 -C3 鹵烷氧基及(C1 -C3 )鹵烷基-S-基團及C3 -C5 環烷基；
L 為基團-(CH2 )m -E-，其中任何CH2 基團未經取代或經一或兩個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C3 烷基及C1 -C3 烷氧基，或兩個取代基視情況與其插入原子一起形成飽和或部分不飽和3員至6員環烷基環，或3員至8員飽和或部分不飽和雜環，其具有1至2個獨立地選自氧原子、硫原子、-S(O)-基團、-S(O)2 -基團及-NR14 -基團之雜原子；
E 為一鍵、氧原子、硫原子、-S(O)-基團、-S(O)2 -基團或-NR14 -基團且構成R4 之連接元素；
R5 選自COOH基團、基團、-C(O)-NHS(O)2 (C1 -C6 烷基)、-C(O)-NHS(O)2 (C3 -C6 環烷基)、-C(O)-NHS(O)2 (芳基)、-C(O)-NHS(O)2 (CH2 )s NHCO(C1 -C6 烷基)、-C(O)-NHS(O)2 (CH2 )s NHCO(C3 -C6 環烷基)及-C(O)-NHS(O)2 (CH2 )s NHCO(芳基)；
s 為0、1、2或3；
-R6 -R7 -選自# -(CH2 )n -(B)t -(CH2 )p -X-## 、# -(C2 -C6 伸烯基)-(B)t -(CH2 )p -X-## 、# -(CH2 )n -(B)t -(C2 -C5 伸烯基)-X-## 及# -(CH2 )q -(B)-(CH2 )r -(B)-(CH2 )v -X-## ，
其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；且
其中一或多個-CH2 -基團可未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基及C1 -C3 鹵烷氧基，且
其中任何伸烯基中之雙鍵可經1,2-(C3 -C5 )伸環烷基置換，該伸環烷基未經取代或經鹵素原子或C1- C2 烷基取代一次或兩次，且
其中X為未經取代之-CH2 -基團；
n 為2、3、4、5、6、7、8或9；
p 為0、1、2、3、4或5；
t 為0或1；
其中針對變數n、t及p選擇之整數導致獨立地自變數A1或A2之選擇形成9員至16員環；
B 獨立地選自-C(O)NR15 -基團、-NR15 C(O)-基團、-N(R15 )-基團、-N(R15 )-C(=O)-N(R15 )-基團、-O-C(=O)-N(R15 )-基團、-N(R15 )-C(=O)-O-基團、-O-、-S-、-S(O)-及-S(O)2 -；
R8 為氫原子，
C1 -C6 烷基，其未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、C3 -C6 環烷基、雜環烷基及NR20 R21 基團；
C1 -C3 鹵烷基，
C3 -C6 環烷基，及
C1 -C6 烷基，其中一或兩個非直接相鄰碳原子獨立地經選自-O-及-NH-的雜原子置換；
R9 選自氫原子，
C1 -C4 烷基，
C1 -C3 羥烷基，
C1 -C4 鹵烷基，
C1 -C4 鹵烷基-NH-C(O)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
C2 -C6 鹵烯基，
C1 -C6 烷基-O-基團，
C1 -C4 鹵烷氧基，
C1 -C6 烷基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C3 -C7 )環烷基，
(C3 -C7 環烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
苯基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
苯基-(C1 -C3 伸烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸苯基)-(C1 -C3 伸烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸苯基)-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)基團，
(R18 )-(伸雜環烷基)-(C1 -C6 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸雜環烷基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(雜環烯基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸雜芳基)-(C1 -C3 伸烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸雜芳基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸苯基)-(C1 -C3 伸烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -NH-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -N(C1 -C6 烷基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -(伸雜環烷基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸雜環烷基)-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -(伸雜環烷基)-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
NR20 R21 -(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 烷基)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 鹵烷基)-(C1 -C3 伸烷基)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 鹵烷基)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 烷基)-NH-C(O)-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 烷基)-NR15 -C(O)-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 烷基)-C(O)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 烷基)-C(O)-NR15 -(C1 -C3 伸烷基)-基團，
基團及基團，其中苯環視情況經鹵素原子、羥基或C1 -C3 烷氧基取代，且
該雜環烷基視情況經側氧基(=O)基團取代或視情況經一或多個獨立地選自鹵素原子及C1 -C3 烷基的取代基取代；
或R8 與R9 一起形成視情況含有一或兩個選自-O-及-NR14 -之雜原子的5員或6員環；
R14 為氫原子或C1 -C3 烷基；
R15 獨立地選自氫原子，
C1 -C6 烷基
其視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 羥烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、雜環烷基、芳基、(R18 )-(伸雜環烷基)-(伸芳基)-O-基團、芳基-O-基團、芳基-(C1 -C3 伸烷基)-O-基團、(R19 )-S(O)2 -伸芳基-O-基團、(R19 )S(O)2 -伸雜環烷基-伸芳基-O-基團及芳基-伸雜芳基-O-基團；
苯基，
基團，
基團，及
基團，
其中$為與R15 所連接之氮原子的連接點；
R16 及R17 各獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C5 環烷基、C1 -C3 烷基-C(O)-基團、C1 -C3 烷基S(O)2 -基團及C1 -C3 烷基-O-C(=O)-基團；
R18 選自氫原子、羥基、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C6 羥烷基、C1 -C3 烷氧基、C(O)OR21 -(C1 -C3 伸烷基)-基團、-C(O)OR21 基團、-C(O)NR20 R21 基團、(C1 -C3 烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-C(O)-基團、(C1 -C6 烷基)-C(O)-基團及C3 -C6 環烷基-C(O)-基團；
R19 選自C1 -C3 烷基、C3 -C6 環烷基及NR20 R21 基團；且
R20 及R21 各獨立地選自氫原子及C1 -C6 烷基；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I)化合物，其中
A為，
其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成9員至16員環且*為此等部分連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；
R1 為氯原子；
R2 及R3 各為氫原子；
R4 選自芳基及雜芳基，其各自未經取代或經一個、兩個或三個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 硫烷基、C1 -C3 鹵烷氧基及(C1 -C3 )鹵烷基-S-基團及C3 -C5 環烷基；
L 為基團-(CH2 )m -E-，其中任何CH2 基團未經取代或經一或兩個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C3 烷基及C1 -C3 烷氧基，或兩個取代基視情況與其插入原子一起形成飽和或部分不飽和3員至6員環烷基環，或3員至8員飽和或部分不飽和雜環，其具有1至2個獨立地選自氧原子、硫原子、-S(O)-基團、-S(O)2 -基團及-NR14 -基團之雜原子；
E 為一鍵、氧原子、硫原子、-S(O)-基團、-S(O)2 -基團或-NR14 -基團且構成R4 之連接元素；
R5 選自COOH基團、基團、-C(O)-NHS(O)2 (C1 -C6 烷基)、-C(O)-NHS(O)2 (C3 -C6 環烷基)、-C(O)-NHS(O)2 (芳基)、-C(O)-NHS(O)2 (CH2 )s NHCO(C1 -C6 烷基)、-C(O)-NHS(O)2 (CH2 )s NHCO(C3 -C6 環烷基)及-C(O)-NHS(O)2 (CH2 )s NHCO(芳基)；
-R6 -R7 -選自# -(CH2 )n -(B)t -(CH2 )p -X-## 、# -(C2 -C6 伸烯基)-(B)t -(CH2 )p -X-## 、# -(CH2 )n -(B)t -(C2 -C5 伸烯基)-X-## 及# -(CH2 )q -(B)-(CH2 )r -(B)-(CH2 )v -X-## ，
其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；且
其中一或多個-CH2 -基團可未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基及C1 -C3 鹵烷氧基，且
其中任何伸烯基中之雙鍵可經1,2-伸環丙基或1,2-伸環丁基置換，該等基團未經取代或經鹵素原子或C1 -C2 烷基取代一或兩次，及
其中X為未經取代之-CH2 -基團；
n 為2、3、4、5、6、7、8或9；
p 為0、1、2、3、4或5；
t 為0或1；
其中針對變數n、t及p選擇之整數導致獨立地自變數A1或A2之選擇形成9員至16員環；
B 獨立地選自-C(O)NR15 -基團、-NR15 C(O)-基團、-N(R15 )-基團、-N(R15 )-C(=O)-N(R15 )-基團、-O-C(=O)-N(R15 )-基團、-N(R15 )-C(=O)-O-基團、-O-、-S-、-S(O)-及-S(O)2 -；
R8 為氫原子，
C1 -C6 烷基，其未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、C3 -C6 環烷基、雜環烷基及NR20 R21 基團；
C1 -C3 鹵烷基，
C3 -C6 環烷基，
C1 -C6 烷基，其中一或兩個非直接相鄰碳原子獨立地經選自-O-及-NH-的雜原子置換；
R9 選自氫原子，
C1 -C4 烷基，
C1 -C3 羥烷基，
C1 -C4 鹵烷基，
C1 -C4 鹵烷基-NH-C(O)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
C2 -C6 鹵烯基，
C1 -C6 烷基-O-基團，
C1 -C4 鹵烷氧基，
C1 -C6 烷基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C3 -C7 )環烷基，
(C3 -C7 環烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
苯基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
苯基-(C1 -C3 伸烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸苯基)-(C1 -C3 伸烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸苯基)-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)基團，
(R18 )-(伸雜環烷基)-(C1 -C6 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸雜環烷基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(雜環烯基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸雜芳基)-(C1 -C3 伸烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸雜芳基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸苯基)-(C1 -C3 伸烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -NH-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -N(C1 -C6 烷基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -(伸雜環烷基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸雜環烷基)-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -(伸雜環烷基)-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
NR20 R21 -(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 烷基)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 鹵烷基)-(C1 -C3 伸烷基)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 鹵烷基)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 烷基)-NH-C(O)-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 烷基)-NR15 -C(O)-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 烷基)-C(O)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 烷基)-C(O)-NR15 -(C1 -C3 伸烷基)-基團，
基團及基團，其中苯環視情況經鹵素原子、羥基或C1 -C3 烷氧基取代，且
該雜環烷基視情況經側氧基(=O)基團取代或視情況經一或多個獨立地選自鹵素原子及C1 -C3 烷基的取代基取代；
或R8 與R9 一起形成視情況含有一或兩個選自-O-及-NR14 -之雜原子的5員或6員環；
R14 為氫原子或C1 -C3 烷基；
R15 獨立地選自氫原子，
C1 -C6 烷基
其視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 羥烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、雜環烷基、芳基、(R18 )-(伸雜環烷基)-(伸芳基)-O-基團、芳基-O-基團、芳基-(C1 -C3 伸烷基)-O-基團、(R19 )-S(O)2 -伸芳基-O-基團、(R19 )S(O)2 -伸雜環烷基-伸芳基-O-基團及芳基-伸雜芳基-O-基團；
苯基，
基團，
基團，及
基團，
其中$為與R15 所連接之氮原子的連接點，
R16 及R17 各獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C5 環烷基、C1 -C3 烷基-C(O)-基團、C1 -C3 烷基S(O)2 -基團及C1 -C3 烷基-O-C(=O)-基團；
R18 選自氫原子、羥基、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C6 羥烷基、C1 -C3 烷氧基、C(O)OR21 -(C1 -C3 伸烷基)-基團、-C(O)OR21 基團、-C(O)NR20 R21 基團、(C1 -C3 烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-C(O)-基團、(C1 -C6 烷基)-C(O)-基團及C3 -C6 環烷基-C(O)-基團；
R19 選自C1 -C3 烷基、C3 -C6 環烷基及NR20 R21 基團；且
R20 及R21 各獨立地選自氫原子及C1 -C6 烷基；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I)化合物，其中
A為，
其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成10員至12員環且*為此等部分連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；
R1 為氯原子；
R2 及R3 各為氫原子；
R4 選自芳基及雜芳基，其各自未經取代或經一個、兩個或三個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵烷基；
L 為基團-(CH2 )m -E-；
E 為一鍵或氧原子且構成R4 之連接元素；
m 為2、3或4；
R5 為COOH基團；
-R6 -R7 -係選自# -(CH2 )n -(B)t -(CH2 )p -X-## 及# -(C2 -C6 伸烯基)-(B)t -(CH2 )p -X-## ，且其中任何伸烯基中之雙鍵可經未取代之1,2-(C3 -C5 環烷基)置換，
其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；且
其中一或多個-CH2 -基團可未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基及C1 -C3 烷氧基，且
其中任何伸烯基中之-CH=CH-基團可經1,2-(C1 -C6 )伸環烷基置換，該伸環烷基未經取代或經鹵素原子或C1- C2 烷基取代一次或兩次，且其中
X 為未經取代之-CH2 -基團；
n 為3、4、5或6；
t 為0或1；
p 為0；
其中針對變數n、t及p選擇之整數導致獨立地自變數A1或A2之選擇形成10員至12員環；
B 獨立地選自-N(R15 )-基團及-O-基團；
R8 選自氫原子，及
C1 -C4 烷基，其未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、C3 -C6 環烷基、雜環烷基及NR20 R21 基團；
R9 選自氫原子，
C1 -C4 烷基，
C1 -C3 羥烷基，
C1 -C4 鹵烷基，
C2 -C6 鹵烯基，
C1 -C6 烷基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C3 -C7 環烷基)基團，
苯基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸雜環烷基)-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
NR20 R21 -(C1 -C3 伸烷基)-基團，及
(C1 -C3 烷基)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
其中苯基未經取代或經鹵素原子、羥基或C1 -C3 烷氧基取代，且
伸雜環烷基未經取代或經獨立地選自側氧基(=O)基團及 C1 -C3 烷基之取代基取代；或
R8 與R9 一起形成視情況含有一或兩個氧原子的6員環；
R15 選自氫原子、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、苯基、苯甲基、基團、基團及基團；
R16 及R17 各獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基；
R18 選自氫原子、羥基、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C6 羥烷基、C1 -C3 烷氧基、C(O)OR21 -(C1 -C3 伸烷基)-基團、-C(O)OR21 基團、-C(O)NR20 R21 基團、(C1 -C3 烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-C(O)-基團、(C1 -C3 烷基)-C(O)-基團及C3 -C6 環烷基-C(O)-基團；
R19 選自C1 -C3 烷基、C3 -C6 環烷基及NR20 R21 基團；且
R20 及R21 各獨立地選自氫原子及C1 -C3 烷基；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I)化合物，其中
A為，
其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成10員或11員環且*為此等部分連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；
R1 為氯原子；
R2 及R3 各為氫原子；
R4 選自芳基及雜芳基，其各自未經取代或經一或兩個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子及C1 -C3 烷基；
L 為基團-(CH2 )m -E-；
E 為氧原子且構成R4 之連接元素，
m 為3；
R5 為COOH基團；
-R6 -R7 -選自# -CH2 )n -(B)t -(CH2 )p -X-## 及# -(C2 -C6 伸烯基)-(B)t -(CH2 )p -X-## ，且其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點，且
其中一或多個-CH2 -基團可未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基及C1 -C3 烷氧基，且
其中任何伸烯基中之雙鍵可經1,2-伸環丙基或1,2-伸環丁基置換，且
其中X為未經取代之-CH2 -基團；
n 為3或4；
t 為1；
p 為0
其中針對變數n、t及p選擇之整數導致獨立地自變數A1或A2之選擇形成10員至11員環；
B 獨立地選自-O-及-N(R15 )-；
R8 選自氫原子，及
C1 -C4 烷基，其未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、C3 -C6 環烷基及雜環烷基；
R9 為C1 -C4 烷基，
C1 -C3 羥烷基，
C1 -C3 鹵烷基，
C1 -C3 烷基-O-基團，
C1 -C3 -鹵烷氧基，
C1 -C3 烷基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C3 -C6 )環烷基，
R18 -(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
NR20 R21 -(C1 -C3 伸烷基)-基團，及
(C1 -C3 烷基)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團；
R15 選自氫原子、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵烷基；
或其互變異構體或鹽或互變異構體之鹽或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I)化合物，其中
A為，
其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成10員或11員環且*為此等部分連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；
R1 為氯原子；
R2 及R3 各為氫原子；
R4 為芳基，其未經取代或經鹵素原子取代；
L 為基團-(CH2 )m -E-；
E 為氧原子且構成R4 之連接元素；
m 為3；
R5 為COOH基團；
-R6 -R7 -選自# -CH2 )n -(B)t -(CH2 )p -X-## 及# -(C2 -C6 伸烯基)-(B)t -(CH2 )p -X-## ，且其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點，且
其中一或多個-CH2 -基團可未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基及C1 -C3 烷氧基，且
其中任何伸烯基中之雙鍵可經1,2-伸環丙基或1,2-伸環丁基置換，且
其中X為未經取代之-CH2 -基團；
n 為3或4；
t 為1；
p 為0
其中針對變數n、t及p選擇之整數導致獨立地自變數A1或A2之選擇形成10員至11員環；
B 獨立地選自-O-及-N(R15 )-；
R8 選自氫原子，及
C1 -C4 烷基，其未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、C3 -C6 環烷基及雜環烷基；
R9 為C1 -C4 烷基，
C1 -C3 羥烷基，
C1 -C3 鹵烷基，
C1 -C3 烷基-O-基團，
C1 -C3 -鹵烷氧基，
C1 -C3 烷基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C3 -C6 )環烷基，
R18 -(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
NR20 R21 -(C1 -C3 伸烷基)-基團，及
(C1 -C3 烷基)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團；
R15 選自氫原子、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵烷基；
或其互變異構體或鹽或互變異構體之鹽或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I)化合物，其中
A為，
其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成10員或11員環且*為此等部分連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；
R1 為氯原子；
R2 及R3 各為氫原子；
R4 選自芳基及雜芳基，其各自未經取代或經一或兩個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子及C1 -C3 烷基；
L 為基團-(CH2 )m -E-；
E 為氧原子且構成R4 之連接元素；
m 為3；
R5 為COOH基團；
-R6 -R7 -係選自# -(CH2 )n -(B)t -(CH2 )p -X-## 及# -(C2 -C6 伸烯基)-(B)t -(CH2 )p -X-## ，且其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點，且
其中一或多個-CH2 -基團可未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基及C1 -C3 烷氧基，且
其中任何伸烯基中之雙鍵可經1,2-伸環丙基或1,2-伸環丁基置換，且
其中X為未經取代之-CH2 -基團；
n 為3或4；
t 為1；
p 為0
其中針對變數n、t及p選擇之整數導致獨立地自變數A1或A2之選擇形成10員至11員環；
B獨立地選自-O-及-N(R15 )-；
R8 選自氫原子，及
C1 -C4 烷基，其未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、C3 -C6 環烷基及雜環烷基；
R9 為C1 -C4 烷基，
R15 選自氫原子、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵烷基；
或其互變異構體或鹽或互變異構體之鹽或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I)化合物，其中
A為，
其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成10員或11員環且*為此等部分連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；
R1 為氯原子；
R2 及R3 各為氫原子；
R4 為芳基，其未經取代或經鹵素原子取代；
L 為基團-(CH2 )m -E-；
E 為氧原子且構成R4 之連接元素；
m 為3；
R5 為COOH基團；
-R6 -R7 -係選自# -(CH2 )n -(B)t -(CH2 )p -X-## 及# -(C2 -C6 伸烯基)-(B)t -(CH2 )p -X-## ，且其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點，且
其中一或多個-CH2 -基團可未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基及C1 -C3 烷氧基，且
其中任何伸烯基中之雙鍵可經1,2-伸環丙基或1,2-伸環丁基置換，且
其中X為未經取代之-CH2 -基團；
n 為3或4；
t 為1；
p 為0
其中針對變數n、t及p選擇之整數導致獨立地自變數A1或A2之選擇形成10員至11員環；
B獨立地選自-O-及-N(R15 )-；
R8 選自氫原子，及
C1 -C4 烷基，其未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、C3 -C6 環烷基及雜環烷基；
R9 為C1 -C4 烷基；
R15 選自氫原子、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵烷基；
或其互變異構體或鹽或互變異構體之鹽或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I)化合物，其中
A為，
其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成10員或11員環且*為此等部分連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；
R1 為氯原子；
R2 及R3 為氫原子；
R4 為萘基，其未經取代或經氟原子取代；
L 為基團-(CH2 )3 -O-；
R5 為COOH基團；
-R6 -R7 -係選自# -(CH2 )n -(B)t -(CH2 )p -X-## 及# -(C2 -C6 伸烯基)-(B)t -(CH2 )p -X-## ，且其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點，
其中任何伸烯基中之-CH=CH-基團可經1,2-伸環丙基或1,2-伸環丁基置換，且
其中一或多個-CH2 -基團可未經取代或經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基及C1 -C3 烷基，且
其中X為未經取代之-CH2 -基團；
n 為3或4；
t 為1；
p 為1或2
其中針對變數n、t及p選擇之整數導致獨立地自變數A1或A2之選擇形成10員或11員環；
B獨立地選自-O-及-N(R15 )-；
R8 選自甲基及2-嗎啉基乙基；
R9 選自甲基及乙基；
R15 選自氫原子、甲基、2,2-二氟乙基及2,2,2-三氟乙基；
或其互變異構體或鹽或互變異構體之鹽或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I)化合物：
其中
A為，
其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成11員環且*為此等部分連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；
R1 為氯原子；
R2 及R3 各為氫原子；
R4 為萘基，其未經取代或經鹵素原子取代；
L 為基團-(CH2 )3 -O-；
R5 為COOH基團；
-R6 -R7 -係選自# -(CH2 )n -(B)t -(CH2 )p -X-## 及# -(C2 -C6 伸烯基)-(B)t -(CH2 )p -X-## ，且其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點，且
其中一或多個-CH2 -基團可未經取代或經一或多個鹵素原子取代，
且其中任何伸烯基中之-CH=CH-基團可經基團或基團置換，其中*為環與相鄰-CH2 -基團或與吲哚氮原子之連接點且**為與相鄰-CH2 -基團或與-(B)t -之連接點，且
其中X為未經取代之-CH2 -基團；
n 為4；
t 為1；
p 為0
其中針對變數n、t及p選擇之整數導致獨立地自變數A1或A2之選擇形成11員環；
B獨立地選自-O-及-N(R15 )-；
R8 為C1 -C3 烷基，其未經取代或經雜環烷基取代；
R9 為C1 -C3 烷基；
R15 選自氫原子、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵烷基；
或其互變異構體或鹽或互變異構體之鹽或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I)化合物，其中：
A為，
其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成11員環且*為此等部分連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；
R1 為氯原子；
R2 及R3 為氫原子；
R4 為萘基，其未經取代或經鹵素原子取代；
L 為基團-(CH2 )3 -O-；
R5 為COOH基團；
-R6 -R7 -係選自# -(CH2 )n -(B)t -(CH2 )p -X-## 及# -(C2 -C6 伸烯基)-(B)t -(CH2 )p -X-## ，其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點，且
其中一或多個-CH2 -基團可未經取代或經一或多個鹵素原子取代，
其中任何伸烯基中之-CH=CH-基團可經1,2-(C3 -C5 伸環烷基)置換且該1,2-(C3 -C5 伸環烷基)未經取代；
其中X為未經取代之-CH2 -基團；
n 為3或4；
t 為1；
p 為1或2
其中針對變數n、t及p選擇之整數導致獨立地自變數A1或A2之選擇形成11員環；
B 獨立地選自-O-及-N(R15 )-；
R8 為C1 -C3 烷基，其未經取代或經雜環烷基取代；
R9 為C1 -C3 烷基；
R15 選自氫原子、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基；
或其互變異構體或鹽或互變異構體之鹽或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I)化合物，其中：
A為，
其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成11員環且*為此等部分連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；
R1 為氯原子；
R2 及R3 為氫原子；
R4 為萘基，其未經取代或經鹵素原子取代；
L 為基團-(CH2 )3 -O-；
R5 為COOH基團；
-R6 -R7 -為# -(CH2 )n -(B)t -(CH2 )p -X-## ，且
其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點，且
其中一或多個-CH2 -基團可未經取代或經一或多個鹵素原子取代，且
其中X為未經取代之-CH2 -基團；
n 為3或4；
t 為1；
p 為1或2;
其中針對變數n、t及p選擇之整數導致獨立地自變數A1或A2之選擇形成11員環；
B 獨立地選自-O-及-N(R15 )-；
R8 為C1 -C3 烷基，其未經取代或經雜環烷基取代；
R9 為C1 -C3 烷基；
R15 選自氫原子、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵烷基
或其互變異構體或鹽或互變異構體之鹽或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I)化合物：
其中
A為，
其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成11員環且*為此等部分連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；
R1 為氯原子；
R2 及R3 為氫原子；
R4 為萘基，其未經取代或經鹵素原子取代；
L 為基團-(CH2 )3 -O-；
R5 為COOH基團；
-R6 -R7 -為# -(C2 -C6 伸烯基)-(B)t -(CH2 )p -X-## ，且
其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點，且
其中一或多個-CH2 -基團可未經取代或經一或多個鹵素原子取代，且
其中任何伸烯基中之-CH=CH-基團可經1,2-(C3 -C5 伸環烷基)置換且該1,2-(C3 -C5 伸環烷基)未經取代，且
其中X為未經取代之-CH2 -基團；
n 為3或4；
t 為1；
p 為1或2
其中針對變數n、t及p選擇之整數導致獨立地自變數A1或A2之選擇形成11員環；
B 獨立地選自-O-及-N(R15 )-；
R8 為C1 -C3 烷基，其未經取代或經雜環烷基取代；
R9 為C1 -C3 烷基；
R15 選自氫原子、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵烷基；
或其互變異構體或鹽或互變異構體之鹽或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I)化合物：
其中
A為，
其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成11員環且*為此等部分連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；
R1 為氯原子；
R2 及R3 為氫原子；
R4 為萘基，其未經取代或經氟原子取代；
L 為基團-(CH2 )3 -O-；
R5 為COOH基團；
-R6 -R7 -係選自# -(CH2 )n -(B)t -(CH2 )p -X-## 及# -(C2 -C6 伸烯基)-(B)t -(CH2 )p -X-## ，且
其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點，且
其中一或多個-CH2 -基團可未經取代或經一或兩個氟原子取代，且
且其中任何伸烯基中之-CH=CH-基團可經基團或基團置換，其中*為環與相鄰-CH2 -基團或與吲哚氮原子之連接點且**為與相鄰-CH2 -基團或與-(B)t -之連接點，且
其中X為未經取代之-CH2 -基團；
n 為3或4；
t 為1；
p 為1或2;
其中針對變數n、t及p選擇之整數導致獨立地自變數A1或A2之選擇形成11員環；
B 獨立地選自-O-及-N(R15 )-；
R8 為C1 -C3 烷基，其未經取代或經雜環烷基取代；
R9 為C1 -C3 烷基；
R15 選自氫原子、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基；
或其互變異構體或鹽或互變異構體之鹽或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I)化合物，其中
A為，
其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成11員環且*為此等部分連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；
R1 為氯原子；
R2 及R3 各為氫原子；
R4 為萘基，其未經取代或經氟原子取代；
L 為基團-(CH2 )3 -O-；
R5 為COOH基團；
-R6 -R7 -係選自# -(CH2 )n -(B)t -(CH2 )p -X-## 及# -(C2 -C6 伸烯基)-(B)t -(CH2 )p -X-## ，且其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點，且
其中一或多個-CH2 -基團可未經取代或經一或多個氟原子取代，
且其中任何伸烯基中之-CH=CH-基團可經基團或基團置換，其中*為環與相鄰-CH2 -基團或與吲哚氮原子之連接點且**為與相鄰-CH2 -基團或與-(B)t -之連接點，且
其中X為未經取代之-CH2 -基團；
n 為4；
t 為1；
p 為0；
其中針對變數n、t及p選擇之整數導致獨立地自變數A1或A2之選擇形成11員環；
B 獨立地選自-O-及-N(R15 )-；
R8 為C1 -C3 烷基，其未經取代或經N-嗎啉基或4-甲基-哌嗪子基取代；
R9 為C1 -C2 烷基；
R15 選自氫原子、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵烷基；
或其互變異構體或鹽或互變異構體之鹽或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I)化合物，其中：
A為，
其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成11員環且*為此等部分連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；
R1 為氯原子；
R2 及R3 各為氫原子；
R4 為萘基，其未經取代或經氟原子取代；
L 為基團-(CH2 )3 -O-；
R5 為COOH基團；
-R6 -R7 -為# -(CH2 )n -(B)t -(CH2 )p -X-## ，且其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點，且
其中一或多個-CH2 -基團可未經取代或經一或多個氟原子取代，
其中X為未經取代之-CH2 -基團；
n 為4；
t 為1；
p 為0；
其中針對變數n、t及p選擇之整數導致獨立地自變數A1或A2之選擇形成11員環；
B 獨立地選自-O-及-N(R15 )-；
R8 為甲基；
R9 為C1 -C2 烷基；
R15 選自氫原子、甲基及CH2 CF3 -及CH2 CHF2 基團；
或其互變異構體或鹽或互變異構體之鹽或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I)化合物，其中
A為，
其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成11員環且*為此等部分連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；
R1 為氯原子；
R2 及R3 各為氫原子；
R4 為6-氟-萘基；
L 為基團-(CH2 )3 -O-；
R5 為COOH基團；
-R6 -R7 -為# -(CH2 )n -(B)t -(CH2 )p -X-## ，且其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點，且
其中一或多個-CH2 -基團可未經取代或經一或多個氟原子取代，
其中X為未經取代之-CH2 -基團；
n 為4；
t 為1；
p 為0；
其中針對變數n、t及p選擇之整數導致獨立地自變數A1或A2之選擇形成11員環；
B 為-O-；
R8 為甲基；
R9 為C1 -C2 烷基；
或其互變異構體或鹽或互變異構體之鹽或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I)化合物，其中
A為，
其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成11員環且*為此等部分連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；
R1 為氯原子；
R2 及R3 各為氫原子；
R4 為6-氟-萘基；
L 為基團-(CH2 )3 -O-；
R5 為COOH基團；
-R6 -R7 -為# -(CH2 )n -(B)t -(CH2 )p -X-## ，且其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點，且
其中一或多個-CH2 -基團可未經取代或經一或多個氟原子取代，
其中X為未經取代之-CH2 -基團；
n 為4；
t 為1；
p 為0；
其中針對變數n、t及p選擇之整數導致獨立地自變數A1或A2之選擇形成11員環；
B 為-NR15 -；
R8 為甲基；
R9 為C1 -C2 烷基；
R15 選自氫原子、甲基及CH2 CF3 -及CH2 CHF2 基團；
或其互變異構體或鹽或互變異構體之鹽或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I)化合物，其中：
A為，
其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成11員環且*為此等部分連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；
R1 為氯原子；
R2 及R3 各為氫原子；
R4 為萘基，其未經取代或經氟原子取代；
L 為基團-(CH2 )3 -O-；
R5 為COOH基團；
-R6 -R7 -為# -(CH2 )n -(B)t -(CH2 )p -X-## ，且其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；
B 為-NR15 -或-O-；
n 為4；
t 為1；
p 為0；
其中針對變數n、t及p選擇之整數導致獨立地自變數A1或A2之選擇形成11員環；
R8 為甲基或-(CH2 )2 -N-嗎啉基；
R9 為甲基或乙基；
R15 為甲基或-CH2 -CF3 ；
或其互變異構體或鹽或互變異構體之鹽或其混合物。
根據另一態樣，本發明提供通式(I)化合物：
其中
A為，
其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成11員環且*為此等部分連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點
R1 為氯原子；
R2 及R3 為氫原子；
R4 為萘基，其未經取代或經氟原子取代；
L 為基團-(CH2 )3 -O-；
R5 為COOH基團；
-R6 -R7 -選自# -(CH2 )3 -N(CH3 )-CH2 -## 、# -(CH2 )3 -NH-CH2 -## 、# -(CH2 )4 -N(CH3 )-CH2 -## 、# -(CH2 )4 -N(CH2 CF3 )-CH2 -## 、# -(CH2 )4 -N(CH2 CHF2 )-CH2 -## 、# -CH2 -CH=CH-CH2 -O-CH2 -## 、# -CH2 -CH=CH-CH2 -N(CH3 )-CH2 -## 、# -(CH2 )4 -O-CH2 -## 、# -(CH2 -)6 ## 、# -(CH2 )2 -CF2 -CH2 -O-CH2 -## 、# -CH2 -CF2 -(CH2 )2 -O-CH2 -## 、# -CH2 -CF2 -CF2 -CH2 -O-CH2 -## 、及，且其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點，
n 為3或4；
t 為1；
p 為1或2;
其中針對變數n、t及p選擇之整數導致獨立地自變數A1或A2之選擇形成11員環；
B 獨立地選自-O-及-N(R15 )-；
R8 選自甲基、乙基及丙基，其經N-嗎啉基取代；
R9 為甲基或乙基；
R15 選自氫原子、甲基、2,2-二氟乙基及2,2,2-三氟乙基；
或其互變異構體或鹽或互變異構體之鹽或其混合物。
在一些實施例中，本發明包括通式(I) 化合物，其選自：
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明包括通式(I)化合物，其選自：
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明包括通式(I)化合物，其選自：
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明包括通式(I)化合物，其選自：
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明包括通式(I)化合物，其選自：
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明包括通式(I)化合物，其選自：
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明包括通式(I)化合物，其選自：
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明包括通式(I)化合物，其選自：
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明包括通式(I)化合物，其選自：
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明包括通式(I)化合物，其選自：
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明包括選自實例01-實例68之通式(I)化合物，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明包括選自實例69-實例143之通式(I)化合物，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明包括選自實例01-實例143之通式(I)化合物，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明包括如以上任何清單中所提供之通式(I)化合物之最有效異構體(若包含若干相同結構之異構體)，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明包括所有產生如實例部分中所揭示之通式(I)化合物的中間化合物及其以中間物1為起始物且結束於中間物138而合成式(I)化合物之用途，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明包括所有產生如實例部分中所揭示之通式(I)化合物的中間化合物及其以中間物139為起始物且結束於中間物229而合成式(I)化合物之用途，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明包括所有產生如實例部分中所揭示之通式(I)化合物的中間化合物及其以中間物1為起始物且結束於中間物229而合成式(I)化合物之用途，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明包括前述式(I)化合物，其中R4 選自芳基及雜芳基，其各自未經取代或經一個、兩個、三個、四個或五個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 硫烷基、C1 -C3 鹵烷氧基、(C1 -C3 )-鹵烷基-S-基團及C3 -C5 環烷基，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明包括前述式(I)化合物，其中R4 選自芳基及雜芳基，其各自未經取代或經一個、兩個或三個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 硫烷基、C1 -C3 鹵烷氧基及(C1 -C3 )-鹵烷基-S-基團及C3 -C5 環烷基；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明包括前述式(I)化合物，其中R4 選自芳基及雜芳基，其各自未經取代或經一個、兩個或三個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵烷基； 或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明包括前述式(I)化合物，其中R4 選自芳基及雜芳基，其各自未經取代或經一或兩個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子及C1 -C3 烷基，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明包括前述式(I)化合物，其中R4 選自芳基，其各自未經取代或經一個、兩個或三個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子及C1 -C3 烷基，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明包括前述式(I)化合物，其中R4 為芳基，其未經取代或經一或兩個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子及C1 -C3 烷基，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明包括前述式(I)化合物，其中R4 為芳基，其未經取代或經鹵素原子取代； 或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明包括前述式(I)化合物，其中R4 為芳基，其未經取代或經一個為鹵素原子之取代基取代，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明包括前述式(I)化合物，其中R4 為芳基，其未經取代或經氟或氯原子取代，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明包括前述式(I)化合物，其中R4 為芳基，其未經取代或經氟原子取代，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明包括前述式(I)化合物，其中R4 為萘基，其未經取代或經鹵素原子取代，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明包括前述式(I)化合物，其中R4 為萘基，其未經取代或經氟原子或氯原子取代，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明包括前述式(I)化合物，其中R4 為萘基，其經氟原子取代，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明包括前述式(I)化合物，其中R4 為萘基，其經氯原子取代，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明包括前述式(I)化合物，其中R4 為未經取代之萘基，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明包括前述式(I)化合物，其中R4 為萘基，其未經取代或經氯原子取代，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明包括前述式(I)化合物，其中R4 為萘基，其未經取代或經氟原子取代，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I)化合物，其中R4 選自1-萘基、4-氯-3,5-二甲基-苯基-1-基、5,6,7,8-四氫化萘-1-基、6-氟-萘基及6-氯-萘基。
在一些實施例中，本發明包括前述式(I)化合物，其中R4 為萘-1-基或6-氟-萘-1-基，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明包括前述式(I)化合物，其中R4 為萘-1-基，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在一些實施例中，本發明包括前述式(I)化合物，其中R4 為6-氟-萘-1-基，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中R4 選自萘-1-基、6-氟-萘基及6-氯-萘-1-基。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中R4 選自1-萘基、4-氯-3,5-二甲基-苯基-1-基及5,6,7,8-四氫化萘-1-基，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中R4 為經鹵素取代之萘基，特定言之6-鹵基-萘基，更特定言之6-氯-萘基或6-氟-萘基，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中R4 為經鹵素取代之萘基，特定言之6-鹵基-萘基，更特定言之6-氟-萘基，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中R4 具有一個、兩個或三個視情況存在之取代基。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中R4 具有一個取代基。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中L為基團-(CH2 )m -E-，其未經取代或經一或兩個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C3 烷基及C1 -C3 烷氧基，或兩個取代基視情況與其插入原子一起形成飽和或部分不飽和3員至6員環烷基環，或3員至8員飽和或部分不飽和雜環，其具有1至2個獨立地選自氧原子、硫原子、-S(O)-基團、-S(O)2 -基團及-NR14 -基團之雜原子，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中L為基團-(CH2 )m -E-，其未經取代或經一或兩個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C3 烷基及C1 -C3 烷氧基，或兩個取代基視情況與其插入原子一起形成飽和或部分不飽和3員至6員環烷基環，或3員至8員飽和或部分不飽和雜環，其具有1至2個獨立地選自氧原子、硫原子、-S(O)-基團、-S(O)2 -基團及-NR14 -基團之雜原子，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中L為-(CH2 )m -E-基團，其未經取代或經C1 -C3 烷基取代，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中L為未經取代之基團-(CH2 )m -E-，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中E為氧原子且構成R4 之連接元素，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中L為未經取代之基團-(CH2 )m -E-且E為氧原子，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中L-R4 為未經取代之基團-(CH2 )m -E-R4 ，其中m為3，E為氧原子且R4 為經鹵素取代之萘基，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中L-R4 為未經取代之基團-(CH2 )m -E-R4 ，其中m為3，E為氧原子且R4 為經氟取代之萘基，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中L-R4 為未經取代之基團-(CH2 )m -E-R4 ，其中m為3，E為氧原子且R4 為6-氟-萘基，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I)化合物，其中R5 為COOH基團、基團、-C(O)-NHS(O)2 (C1 -C6 烷基)、-C(O)-NHS(O)2 (C3 -C6 環烷基)、-C(O)-NHS(O)2 (芳基)、-C(O)-NHS(O)2 (CH2 )s NHCO(C1 -C6 烷基)、-C(O)-NHS(O)2 (CH2 )s NHCO(C3 -C6 環烷基)及-C(O)-NHS(O)2 (CH2 )s NHCO(芳基)；且s為0、1、2或3； 或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I)化合物，其中R5 為COOH基團、基團、-C(O)-NHS(O)2 (C1 -C6 烷基)、-C(O)-NHS(O)2 (C3 -C6 環烷基)、-C(O)-NHS(O)2 (芳基)、-C(O)-NHS(O)2 (CH2 )s NHCO(C1 -C6 烷基)、-C(O)-NHS(O)2 (CH2 )s NHCO(C3 -C6 環烷基)及-C(O)-NHS(O)2 (CH2 )s NHCO(芳基)且s為0、1、2或3，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中R5 為COOH基團或基團，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中R5 為COOH基團、或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I)化合物，其中-R6 -R7 -選自# -(CH2 )n -(B)t -(CH2 )p -X## 、
# -(C2 -C6 伸烯基)-(B)t -(CH2 )p -X-## 、# -(CH2 )n -(B)t -(C2 -C5 伸烯基)-X-## 及# -(CH2 )q -(B)-(CH2 )r -(B)-(CH2 )v -X-## ，
其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；且
其中一或多個-CH2 -基團可未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、C3 -C6 環烷基及(雜環烷基)-(C1 -C3 伸烷基)-基團，且其中視情況若兩個此類取代基結合至相同原子，則其可共同形成3員至6員螺環，且
其中任何伸烯基中之-CH=CH-基團可經1,2-(C3 -C5 )伸環烷基置換，該伸環烷基未經取代或經鹵素原子或C1- C2 烷基取代一次或兩次；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I)化合物，其中-R6 -R7 -選自# -(CH2 )n -(B)t -(CH2 )p -X-## 、
# -(C2 -C6 伸烯基)-(B)t -(CH2 )p -X-## 、# -(CH2 )n -(B)t -(C2 -C5 伸烯基)-X-## 及# -(CH2 )q -(B)-(CH2 )r -(B)-(CH2 )v -X-## ，
其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；且
其中一或多個-CH2 -基團可未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、C3 -C6 環烷基及(雜環烷基)-(C1 -C3 伸烷基)-基團，且其中視情況若兩個此類取代基結合至相同原子，則其可共同形成3員至6員螺環，且
其中任何伸烯基中之-CH=CH-基團可經1,2-(C3 -C5 )伸環烷基置換，該伸環烷基未經取代或經鹵素原子或C1- C2 烷基取代一次或兩次，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I)化合物，其中-R6 -R7 -選自# -(CH2 )n -(B)t -(CH2 )p -X-## 及
# -(C2 -C6 伸烯基)-(B)t -(CH2 )p -X-## ，且其中任何伸烯基中之雙鍵可經未取代之1,2-(C3 -C5 環烷基)置換，
其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；且
其中一或多個-CH2 -基團可未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基及C1 -C3 烷氧基，且
其中視情況，若兩個此類取代基結合至相同原子，則其可共同形成3員至6員螺環
其中任何伸烯基中之-CH=CH-基團可經1,2-(C3 -C5 )伸環烷基置換，該伸環烷基未經取代或經鹵素原子或C1- C2 烷基取代一次或兩次，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I)化合物，其中-R6 -R7 -選自# -(CH2 )n -(B)t -(CH2 )p -X-## 、
# -(C2 -C6 伸烯基)-(B)t -(CH2 )p -X-## ,且其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點，且
其中一或多個-CH2 -基團可未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基及C1 -C3 烷氧基，且
且其中視情況，若兩個此類取代基結合至相同原子，則其可共同形成3員至6員螺環，且
其中任何伸烯基中之-CH=CH-基團可經1,2-(C3 -C5 )伸環烷基置換，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I)化合物，其中-R6 -R7 -選自# -(CH2 )n -(B)t -(CH2 )p -X-## 、
# -(C2 -C6 伸烯基)-(B)t -(CH2 )p -X-## ，且其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點，且
其中一或多個-CH2 -基團可未經取代或經一或多個鹵素原子或羥基取代，
且其中任何伸烯基中之-CH=CH-基團可經基團或基團置換，其中*為環與相鄰-CH2 -基團或與吲哚氮原子之連接點且**為與相鄰-CH2 -基團或與-(B)t -之連接點，且其中視情況，若兩個此類取代基結合至相同原子，則其可共同形成3員至6員螺環，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I)化合物，其中-R6 -R7 -選自# -(CH2 )n -(B)t -(CH2 )p -X-## 、# -(C2 -C6 伸烯基)-(B)t -(CH2 )p -X-## 、# -(CH2 )n -(B)t -(C2 -C5 伸烯基)-X-## 及# -(CH2 )q -(B)-(CH2 )r -(B)-(CH2 )v -X-## ，
其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；且
其中一或多個-CH2 -基團可未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、C3 -C6 環烷基及(雜環烷基)-(C1 -C3 伸烷基)-基團，且其中任何伸烯基中之-CH=CH-基團可經1,2-(C3 -C6 )伸環烷基置換，該伸環烷基未經取代或經鹵素原子或C1- C2 烷基取代一次或兩次；
且其中X為未經取代之-CH2 -基團；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I)化合物，其中-R6 -R7 -選自# -(CH2 )n -(B)t -(CH2 )p -X-## 、# -(C2 -C6 伸烯基)-(B)t -(CH2 )p -X-## 、# -(CH2 )n -(B)t -(C2 -C5 伸烯基)-X-## 及# -(CH2 )q -(B)-(CH2 )r -(B)-(CH2 )v -X-## ，
其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；且
其中一或多個-CH2 -基團可未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基及C1 -C3 鹵烷氧基，且其中任何伸烯基中之-CH=CH-基團可經1,2-(C3 -C6 )伸環烷基置換，該伸環烷基未經取代或經鹵素原子或C1- C2 烷基取代一次或兩次，且其中X為未經取代之-CH2 -基團；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I)化合物，其中-R6 -R7 -選自# -(CH2 )n -(B)t -(CH2 )p -X-## 、# -(C2 -C6 伸烯基)-(B)t -(CH2 )p -X-## ，且其中任何伸烯基中之雙鍵可經未取代之1,2-(C3 -C5 環烷基)置換，且其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；且
其中一或多個-CH2 -基團可未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基及C1 -C3 烷氧基，且
其中任何伸烯基中之-CH=CH-基團可經1,2-(C3 -C6 )伸環烷基置換，該伸環烷基未經取代或經鹵素原子或C1- C2 烷基取代一次或兩次，且其中X為未經取代之-CH2 -基團；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I)化合物，其中-R6 -R7 -選自CH2 )n -(B)t -(CH2 )p -X-## 、# -(C2 -C6 伸烯基)-(B)t -(CH2 )p -X-## ，且其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點，且
其中一或多個-CH2 -基團可未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基及C1 -C3 烷氧基，且
其中任何伸烯基中之-CH=CH-基團可經1,2-伸環丙基或1,2-伸環丁基置換，且
其中X為未經取代之-CH2 -基團；
或其互變異構體或鹽或互變異構體之鹽或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I)化合物，其中-R6 -R7 -係選自# -(CH2 )n -(B)t -(CH2 )p -X-## 及# -(C2 -C6 伸烯基)-(B)t -(CH2 )p -X-## ，且其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點，且
其中一或多個-CH2 -基團可未經取代或經一或多個鹵素原子取代，
且其中任何伸烯基中之-CH=CH-基團可經1,2-伸環丙基或1,2-伸環丁基置換，且其中X為未經取代之-CH2 -基團；
或其互變異構體或鹽或互變異構體之鹽或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I)化合物，其中-R6 -R7 -係選自# -(CH2 )n -(B)t -(CH2 )p -X-## 及# -(C2 -C6 伸烯基)-(B)t -(CH2 )p -X-## ，且其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點，且
其中一或多個-CH2 -基團可未經取代或經一或多個鹵素原子取代，
且其中任何伸烯基中之-CH=CH-基團可經基團置換，且其中X為未經取代之-CH2 -基團；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中-R6 -R7 -係選自# -(CH2 )n -(B)t -(CH2 )p -X-## 及# -(C2 -C6 伸烯基)-(B)t -(CH2 )p -X-## ，其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中-R6 -R7 -為# -(CH2 )n -(B)t -(CH2 )p -X-## ，其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點，且A為A1或A2，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中-R6 -R7 -為# -(CH2 )n -(B)t -(CH2 )p -X-## ，其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點，且A為A1，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中-R6 -R7 -為# -(CH2 )n -(B)t -(CH2 )p -X-## ，其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點，且A為A2，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I)化合物，其中-R6 -R7 -為# -(C2 -C6 伸烯基)-(B)t -(CH2 )p -X-## ,其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點，且A為A1或A2，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I)化合物，其中-R6 -R7 -為# -(C2 -C6 伸烯基)-(B)t -(CH2 )p -X-## ,其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點，且A為A1，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I)化合物，其中-R6 -R7 -為# -(C2 -C6 伸烯基)-(B)t -(CH2 )p -X-## ,其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點，且A為A2，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中R6 -R7 -選自# -(CH2 )n -(B)t -(CH2 )p -X-## ,且其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點，且其中一或多個-CH2 -基團可未經取代或經一或多個氟原子或羥基取代，
其中X為未經取代之-CH2 -基團或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中R6 -R7 -選自# -(CH2 )n -(B)t -(CH2 )p -X-## ,且其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點，且其中一或多個-CH2 -基團可未經取代或經一或多個氟原子取代，
其中X為未經取代之-CH2 -基團或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中-R6 -R7 -選自# -(CH2 )3 -N(CH3 )-CH2 -## 、# -(CH2 )3 -NH-CH2 -## 、# -(CH2 )4 -N(CH3 )-CH2 -## 、# -(CH2 )4 -NH-CH2 -## 、# -(CH2 )4 -N(CH2 CF3 )-CH2 -## 、# -(CH2 )4 -N(CH2 CHF2 )-CH2 -## 、# -(CH2 )4 -N(CH2 )2 -O-CH3 )-CH2 -## 、# -(CH2 )4 -N[C(O)-O-(CH2 )2 -O-CH3 ]-CH2 -## 、# -(CH2 )4 -N[C(O)-O-(CH2 )2 -(氧雜環丁-4-基)]-CH2 -## 、# -(CH2 )4 -N[(CH2 )2 -(氧雜環丁-4-基)]-CH2 -## 、# -(CH2 )4 -N[(CH2 )2 -(N-嗎啉基)]-CH2 -## 、# -(CH2 )2 -N(CH2 CHF2 )-(CH2 )3 -## 、# -(CH2 )2 -N[(CH2 )2 CHF2 ]-(CH2 )3 -## 、# -(CH2 )2 -N[(CH2 )4 -O-C(O)-CH3 ]-(CH2 )3 -## 、# -(CH2 )2 -N[(CH2 )4 -OH]-(CH2 )3 -## 、# -(CH2 )4 -N[(CH2 )2 -C(CH3 )2 OH]-CH2 -## 、# -(CH2 )4 -N[(CH2 )3 -OH]-CH2 -## 、# -(CH2 )4 -O-CH2 -## 、# -(CH2 )2 -O-CH2 -## 、# -(CH2 )2 -O-(CH2 )3 -## 、# -(CH2 -)6 ## 、# -(CH2 )2 -CF2 -CH2 -O-CH2 -## 、# -CH2 -CF2 -(CH2 )2 -O-CH2 -## 、# -CH2 -CF2 -CF2 -CH2 -O-CH2 -## 、# -(CH2 )2 -CF2 -CH2 -N(CH3 )-CH2 -## 、# -CH2 -CF2 -(CH2 )2 -N(CH3 )-CH2 -## 、# -(CH2 )2 CH(OH)-CH2 -O-CH2 -## 、# -CH2 -CH=CH-CH2 -O-CH2 -## 、# -CH2 -CH=CH-CH2 -N(CH3 )-CH2 -## 、 ，且其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中-R6 -R7 -選自# -(CH2 )3 -N(CH3 )-CH2 -## 、# -(CH2 )3 -NH-CH2 -## 、# -(CH2 )4 -N(CH3 )-CH2 -## 、# -(CH2 )4 -NH-CH2 -## 、# -(CH2 )4 -N(CH2 CF3 )-CH2 -## 、# -(CH2 )4 -N(CH2 CHF2 )-CH2 -## 、# -(CH2 )4 -N[(CH2 )2 -(氧雜環丁-4-基)]-CH2 -## 、# -(CH2 )4 -N[(CH2 )2 -(N-嗎啉基)]-CH2 -## 、# -(CH2 )2 -N(CH2 CHF2 )-(CH2 )3 -## 、# -(CH2 )2 -N[(CH2 )2 CHF2 ]-(CH2 )3 -## 、# -(CH2 )2 -N[(CH2 )4 -O-C(O)-CH3 ]-(CH2 )3 -## 、# -(CH2 )4 -N[(CH2 )2 -C(CH3 )2 OH]-CH2 -## 、# -(CH2 )2 -N[(CH2 )4 -OH]-(CH2 )3 -## 、# -(CH2 )4 -N[(CH2 )3 -OH]-CH2 -## 、# -(CH2 )2 -CF2 -CH2 -N(CH3 )-CH2 -## 及# -CH2 -CF2 -(CH2 )2 -N(CH3 )-CH2 -## ，且其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中-R6 -R7 -選自# -(CH2 )4 -O-CH2 -## 、# -(CH2 )2 -O-CH2 -## 、# -(CH2 )2 -O-(CH2 )3 -## 、# -(CH2 )2 -CF2 -CH2 -O-CH2 -## 、# -CH2 -CF2 -(CH2 )2 -O-CH2 -## 、# -CH2 -CF2 -CF2 -CH2 -O-CH2 -## 、# -(CH2 )2 CH(OH)-CH2 -O-CH2 -## 、# -CH2 -CH=CH-CH2 -O-CH2 -## 、# -CH2 -CH=CH-CH2 -N(CH3 )-CH2 -## 、，且其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中-R6 -R7 -為# -(CH2 -)6 ## ，且其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中-R6 -R7 -選自# -(CH2 )3 -N(CH3 )-CH2 -## 、# -(CH2 )3 -NH-CH2 -## 、# -(CH2 )4 -N(CH3 )-CH2 -## 、# -(CH2 )4 -N(CH2 CF3 )-CH2 -## 、# -(CH2 )4 -N(CH2 CHF2 )-CH2 -## 、# -CH2 -CH=CH-CH2 -O-CH2 -## 、# -CH2 -CH=CH-CH2 -N(CH3 )-CH2 -## 、# -(CH2 )4 -O-CH2 -## 、# -(CH2 -)6 ## 、# -(CH2 )2 -CF2 -CH2 -O-CH2 -## 、# -CH2 -CF2 -(CH2 )2 -O-CH2 -## 、# -CH2 -CF2 -CF2 -CH2 -O-CH2 -## 、及，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中-R6 -R7 -選自# -(CH2 )3 -N(CH3 )-CH2 -## 、# -(CH2 )3 -NH-CH2 -## 、# -(CH2 )4 -N(CH3 )-CH2 -## 、# -(CH2 )4 -NH-CH2 -## 、# -(CH2 )4 -N(CH2 CF3 )-CH2 -## 、# -(CH2 )4 -N(CH2 CHF2 )-CH2 -## 、# -(CH2 )4 -N(CH2 )2 -O-CH3 )-CH2 -## 、# -(CH2 )4 -N[C(O)-O-(CH2 )2 -O-CH3 ]-CH2 -## 、# -(CH2 )4 -N[C(O)-O-(CH2 )2 -(氧雜環丁-4-基)]-CH2 -## 、# -(CH2 )4 -N[(CH2 )2 -(氧雜環丁-4-基)]-CH2 -## 、# -(CH2 )4 -N[(CH2 )2 -(N-嗎啉基)]-CH2 -## 、# -(CH2 )2 -N(CH2 CHF2 )-(CH2 )3 -## 、# -(CH2 )2 -N[(CH2 )2 CHF2 ]-(CH2 )3 -## 、# -(CH2 )2 -N[(CH2 )4 -O-C(O)-CH3 ]-(CH2 )3 -## 、# -(CH2 )4 -N[(CH2 )2 -C(CH3 )2 OH]-CH2 -## 、# -(CH2 )2 -N[(CH2 )4 -OH]-(CH2 )3 -## 、# -(CH2 )4 -N[(CH2 )3 -OH]-CH2 -## 、# -(CH2 )4 -O-CH2 -## 、# -(CH2 )2 -O-CH2 -## 、# -(CH2 )2 -O-(CH2 )3 -## 、# -(CH2 -)6 ## 、# -(CH2 )2 CH(OH)-CH2 -O-CH2 -## 、# -CH2 -CH=CH-CH2 -O-CH2 -## 、# -CH2 -CH=CH-CH2 -N(CH3 )-CH2 -## 、 ，且其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中-R6 -R7 -選自# -(CH2 )3 -N(CH3 )-CH2 -## 、# -(CH2 )3 -NH-CH2 -## 、# -(CH2 )4 -N(CH3 )-CH2 -## 、# -(CH2 )4 -N(CH2 CF3 )-CH2 ## -、# -(CH2 )4 -N(CH2 CHF2 )-CH2 -## 、# -CH2 -CH=CH-CH2 -O-CH2 -## 、# -CH2 -CH=CH-CH2 -N(CH3 )-CH2 -## 、# -(CH2 )4 -O-CH2 -## 、# -(CH2 -)6 ## 、# -(CH2 )2 -CF2 -CH2 -O-CH2 -## 、，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中-R6 -R7 -選自# -(CH2 )3 -N(CH3 )-CH2 -## 、# -(CH2 )3 -NH-CH2 -## 、# -(CH2 )4 -N(CH3 )-CH2 -## 、# -(CH2 )4 -NH-CH2 -## 、# -(CH2 )4 -N(CH2 CF3 )-CH2 -## 、# -(CH2 )4 -N(CH2 CHF2 )-CH2 -## 、# -(CH2 )4 -N(CH2 )2 -O-CH3 )-CH2 -## 、# -(CH2 )4 -N[C(O)-O-(CH2 )2 -O-CH3 ]-CH2 -## 、# -(CH2 )4 -N[C(O)-O-(CH2 )2 -(氧雜環丁-4-基)]-CH2 -## 、# -(CH2 )4 -N[(CH2 )2 -(氧雜環丁-4-基)]-CH2 -## 、# -(CH2 )4 -N[(CH2 )2 -(N-嗎啉基)]-CH2 -## 、# -(CH2 )2 -N(CH2 CHF2 )-(CH2 )3 -## 、# -(CH2 )2 -N[(CH2 )2 CHF2 ]-(CH2 )3 -## 、# -(CH2 )2 -N[(CH2 )4 -O-C(O)-CH3 ]-(CH2 )3 -## 、# -(CH2 )4 -N[(CH2 )2 -C(CH3 )2 OH]-CH2 -## 、# -(CH2 )2 -N[(CH2 )4 -OH]-(CH2 )3 -## 、# -(CH2 )4 -N[(CH2 )3 -OH]-CH2 -## 、# -(CH2 )4 -O-CH2 -## 、# -(CH2 )2 -O-CH2 -## 、# -(CH2 )2 -O-(CH2 )3 -## 、# -(CH2 -)6 ## 、# -(CH2 )2 -CF2 -CH2 -O-CH2 -## 、# -CH2 -CF2 -(CH2 )2 -O-CH2 -## 、# -CH2 -CF2 -CF2 -CH2 -O-CH2 -## 、# -(CH2 )2 -CF2 -CH2 -N(CH3 )-CH2 -## 、# -CH2 -CF2 -(CH2 )2 -N(CH3 )-CH2 -## 、# -(CH2 )2 CH(OH)-CH2 -O-CH2 -## 、 ，且其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中-R6 -R7 -選自# -(CH2 )3 -N(CH3 )-CH2 -## 、# -(CH2 )3 -NH-CH2 -## 、# -(CH2 )4 -N(CH3 )-CH2 -## 、# -(CH2 )4 -NH-CH2 -## 、# -(CH2 )4 -N(CH2 CF3 )-CH2 -## 、# -(CH2 )4 -N(CH2 CHF2 )-CH2 -## 、# -(CH2 )4 -N(CH2 )2 -O-CH3 )-CH2 -## 、# -(CH2 )4 -N[C(O)-O-(CH2 )2 -O-CH3 ]-CH2 -## 、# -(CH2 )4 -N[C(O)-O-(CH2 )2 -(氧雜環丁-4-基)]-CH2 -## 、# -(CH2 )4 -N[(CH2 )2 -(氧雜環丁-4-基)]-CH2 -## 、# -(CH2 )4 -N[(CH2 )2 -(N-嗎啉基)]-CH2 -## 、# -(CH2 )2 -N(CH2 CHF2 )-(CH2 )3 -## 、# -(CH2 )2 -N[(CH2 )2 CHF2 ]-(CH2 )3 -## 、# -(CH2 )2 -N[(CH2 )4 -O-C(O)-CH3 ]-(CH2 )3 -## 、# -(CH2 )4 -N[(CH2 )2 -C(CH3 )2 OH]-CH2 -## 、# -(CH2 )2 -N[(CH2 )4 -OH]-(CH2 )3 -## 、# -(CH2 )4 -N[(CH2 )3 -OH]-CH2 -## 、# -(CH2 )4 -O-CH2 -## 、# -(CH2 )2 -O-CH2 -## 、# -(CH2 )2 -O-(CH2 )3 -## 、# -(CH2 -)6 ## 、# -(CH2 )2 -CF2 -CH2 -O-CH2 -## 、# -CH2 -CF2 -(CH2 )2 -O-CH2 -## 、# -CH2 -CF2 -CF2 -CH2 -O-CH2 -## 、# -(CH2 )2 -CF2 -CH2 -N(CH3 )-CH2 -## 、# -CH2 -CF2 -(CH2 )2 -N(CH3 )-CH2 -## 及# -(CH2 )2 CH(OH)-CH2 -O-CH2 -## ，且其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中-R6 -R7 -選自# -(CH2 )3 -N(CH3 )-CH2 -## 、# -(CH2 )3 -NH-CH2 -## 、# -(CH2 )4 -N(CH3 )-CH2 -## 、# -(CH2 )4 -N(CH2 CF3 )-CH2 -## 、# -(CH2 )4 -N(CH2 CHF2 )-CH2 -## 、# -(CH2 )4 -O-CH2 -## 、# -(CH2 -)6 ## 、# -(CH2 )2 -CF2 -CH2 -O-CH2 -## 、，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中-R6 -R7 -選自# -(CH2 )3 -N(CH3 )-CH2 -## 、# -(CH2 )3 -NH-CH2 -## 、# -(CH2 )4 -N(CH3 )-CH2 ## -、# -(CH2 )4 -N(CH2 CF3 )-CH2 -## 、# -(CH2 )4 -N(CH2 CHF2 )-CH2 -## 、# -(CH2 )4 -O-CH2 -## 、# -(CH2 -)6 ## 及# -(CH2 )2 -CF2 -CH2 -O-CH2 -## ，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中-R6 -R7 -選自# -CH2 -CH=CH-CH2 -O-CH2 -## 、# -CH2 -CH=CH-CH2 -N(CH3 )-CH2 -## 、，且其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中-R6 -R7 -選自# -CH2 -CH=CH-CH2 -O-CH2 ## -、# -CH2 -CH=CH-CH2 -N(CH3 )-CH2 -## 、，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中-R6 -R7 -選自# -(CH2 )3 -N(CH3 )-CH2 ## -、# -(CH2 )3 -NH-CH2 -## 、# -(CH2 )4 -N(CH3 )-CH2 -## 、# -(CH2 )4 -N(CH2 CF3 )-CH2 -## 、# -(CH2 )4 -N(CH2 CHF2 )-CH2 -## 及# -CH2 -CH=CH-CH2 -N(CH3 )-CH2 -## ，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中-R6 -R7 -選自# -CH2 -CH=CH-CH2 -O-CH2 -## 、# -(CH2 )4 -O-CH2 -## 、# -(CH2 )2 -CF2 -CH2 -O-CH2 -## 、，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中-R6 -R7 -為-(CH2 -)6 或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I)化合物，其中-R6 -R10 -選自# -(CH2 )n -(B)t -(CH2 )p -X-## 、# -(C2 -C6 伸烯基)-(B)t -(CH2 )p -X-## 、# -(CH2 )n -(B)t -(C2 -C5 伸烯基)-X-## 及# -(CH2 )q -(B)-(CH2 )r -(B)-(CH2 )v -X-## ，
其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R10 取代基之苯基部分之碳原子的連接點，
且其中一或多個-CH2 -基團可未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、C3 -C6 環烷基及(雜環烷基)-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
其中任何伸烯基中之雙鍵可經1,2-(C1 -C6 )環烷基置換，該環烷基未經取代或經鹵素原子或C1- C2 烷基取代一次或兩次，且其中X為未經取代之-CH2 -基團；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中B獨立地選自-C(O)NR15 -基團、-NR15 C(O)-基團、-N(R15 )-基團、-N(R15 )-C(=O)-N(R15 )-基團、-O-C(=O)-N(R15 )-基團、-N(R15 )-C(=O)-O-基團-O-、-S-、-S(O)-及-S(O)2 -，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中B獨立地選自-C(O)NR15 -基團、-NR15 C(O)-基團、-N(R15 )-基團、-O-、-S-、-S(O)-及-S(O)2 -，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中B獨立地選自-N(R15 )-基團、-O-、-S-、-S(O)-及-S(O)2 -，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中B獨立地選自-C(O)NR15 -基團、-NR15 C(O)-基團、-N(R15 )-基團、-O-及-S-，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中B獨立地選自-O-、-S-及-N(R15 )-基團、或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中B獨立地選自-O-及-N(R15 )-基團，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中B為-NR15 -基團或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中B為氧原子或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中B為-NR15 -且R15 選自氫原子、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C4 羥烷基、(C1 -C3 烷氧基)-(C1 -C3 伸烷基)-、(C1 -C3 烷基)-C(O)-O-(C1 -C4 )伸烷基-、(C1 -C3 烷氧基)-(C1 -C3 伸烷基)-O-C(O)-基團、雜環烷基-(C1 -C3 伸烷基)-O-C(O)-基團及雜環烷基-(C1 -C3 伸烷基)；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中B為-NR15 -，特定言之-NH-、-N(C1 -C3 烷基)-或-N(C1 -C3 鹵烷基)，更特定言之-NH-、-N(CH3 )-、N(CH2 -CF3 )-或-N(CH2 CHF2 )，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中A為A1，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中A為A2，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中A為A3，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中A為A3且巨環為9員、10員、11員、12員、13員、14員、15員或16員環，特定言之9員、10員、11員或12員環，更特定言之12員環，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中A為A1或A2，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中A為A1或A2且巨環為9員、10員、11員、12員、13員、14員、15員或16員環，特定言之9員至12員環或12員或13員環，更特定言之10員至11員環，更特定言之11員環，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中A為A1或A2，其連同吲哚部分及R6 -R7 形成9員、10員、11員或12員巨環，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中A為A1，其連同吲哚部分及R6 -R7 形成9員、10員、11員或12員巨環，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中A為A2，其連同吲哚部分及R6 -R7 形成9員、10員、11員或12員巨環，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中A為A1或A2，其連同吲哚部分及R6 -R7 形成10員或11員巨環，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中 A為A1或A2，其連同吲哚部分及R6 -R7 形成11員巨環，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中A為A1且R8 及R9 為C1 -C3 烷基，R8 尤其為甲基且R9 為甲基或乙基，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中A為A2且R8 及R9 為C1 -C3 烷基，R8 尤其為甲基且R9 為甲基或乙基，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中A為A2且R8 及R9 為C1 -C3 烷基，R8 尤其為甲基且R9 為乙基，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中A為A1或A2且R8 及R9 為C1 -C3 烷基，R8 尤其為甲基、(N-嗎啉基)乙基或(N-嗎啉基)丙基且R9 為甲基或乙基，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中A為A1或A2且R8 及R9 獨立地選自C1 -C3 烷基或-(C1 -C3 烷基)-雜環基，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中A為A1或A2且R8 及R9 為C1 -C3 烷基，R8 尤其為甲基且R9 為甲基或乙基，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
針對變數n、t、p、q、r及v選擇之整數可導致不同環尺寸，但獲得之環仍必須滿足僅包含9個成員之環尺寸至16個成員(包括9個及16個成員)之環尺寸之環的規則。
在一些實施例中，本發明包括前述式(I)化合物，其中
n 為2、3、4、5、6、7、8或9；
t 為0或1；
p 為0、1、2、3、4或5；
q 為2、3、4、5或6；
r 為2、3、4、5或6；
v 為0或1；且
s 為0、1、2或3；
在一些實施例中，本發明包括前述式(I)化合物，其中
n 為2、3、4、5、6、7、8或9；
p 為0、1、2、3、4或5；
t 為0或1；且
s 為0、1、2或3；
在一些實施例中，本發明包括前述式(I)化合物，其中
n 為2、3、4、5、6、7、8或9；
t 為0或1；
p 為0、1、2、3、4、5或6；
q 為2、3、4、5或6；
r 為2、3、4、5或6；且
v 為0、1或2；
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中n為2、3、4、5、6；
t 為0或1；
p為0、1或2；
q為2；
r為2；且
v為0或1。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中
n為2、3、4、5、6；
t 為1；
p 為1；
q為2；
r為2；且
v為0或1。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I)化合物，其中
n為2、3、4、5；
t為0、1；且
p為0、1、2、3、4。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中n 為3、4、5或6；
t 為0或1；且
p為0或1。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中
n 為3、4、5或6；
t 為0或1；且
p 為0
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中
n為3或4；
t 為1；且
p為1或2
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中
n 為3或4；
t 為1；且
p 為0；
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中
n為2、3或4；
t為0、1；且
p為0、1、2；
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中
n為2或3；
t為0、1；且
p為0或2；
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中
n為4；
t為1；且
p為0；
關於A1及A2之限制獨立於關於A3之限制。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中R8 選自R8 為氫原子，
C1 -C6 烷基，其未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、C3 -C6 環烷基、雜環烷基及NR20 R21 基團；
C1 -C3 鹵烷基，
C3 -C6 環烷基，
C1 -C6 烷基，其中一或兩個非直接相鄰碳原子獨立地經選自-O-及-NH-的雜原子置換；
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中R8 選自氫原子
C1 -C6 烷基，其未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：
鹵素原子、羥基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、C3 -C6 環烷基、雜環烷基及NR20 R21 基團；及
C3 -C6 環烷基，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中R8 選自氫原子及C1 -C4 烷基(CH3)，其未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、C3 -C6 環烷基、雜環烷基及NR20 R21 基團；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中R8 選自氫原子及C1 -C4 烷基(CH3 )，其未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、C3 -C6 環烷基及雜環烷基，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中R8 為C1 -C6 烷基，其未經取代或經一或多個雜環烷基取代，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中R8 為C1 -C6 烷基，其未經取代或經雜環烷基取代，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中R8 為C1 -C6 烷基，其未經取代或經N-嗎啉基取代，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中R8 為C1 -C3 烷基，其未經取代或經N-嗎啉基取代，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中R8 為嗎啉-4-基-乙基-或嗎啉-4-基-丙基-，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中R8 為甲基，其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中R9 選自氫原子，
C1 -C4 烷基，
C1 -C3 羥烷基，
C1 -C4 鹵烷基，
C1 -C4 鹵烷基-NH-C(O)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
C2 -C6 鹵烯基，
C1 -C6 烷基-O-基團，
C1 -C4 鹵烷氧基，
C1 -C6 烷基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C3 -C7 )環烷基，
(C3 -C7 )環烷基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
苯基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
苯基-(C1 -C3 伸烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
R18 -(伸苯基)-(C1 -C3 伸烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
R18 -(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
R18 -(伸苯基)-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)基團，
(R18 )-(伸雜環烷基)-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸雜環烷基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(雜環烯基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸雜芳基)-(C1 -C3 伸烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸雜芳基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -NH-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -NH-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -N(C1 -C6 烷基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -(伸雜環烷基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸雜環烷基)-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -(伸雜環烷基)-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
NR20 R21 -(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 烷基)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 鹵烷基)-(C1 -C3 伸烷基)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 鹵烷基)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 烷基)-NH-C(O)-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 烷基)-NR15 -C(O)-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 烷基)-C(O)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 烷基)-C(O)-NR15 -(C1 -C3 伸烷基)-基團，
基團及基團，其中苯環未經取代或經鹵素原子、羥基或C1 -C3 烷氧基取代，且
雜環烷基未經取代或經側氧基(=O)基團取代或未經取代或經一或多個獨立地選自鹵素原子、羥基、C1 -C3 烷基及C1 -C3 烷氧基之取代基取代，
或R8 與R9 一起形成視情況含有一或兩個選自-O-及-NR14 -之雜原子的5員或6員環；
且其中
R19 選自氫原子、羥基、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C3 烷氧基、C(O)OR21 -(C1 -C3 伸烷基)-基團、-C(O)OR21 基團、-C(O)NR20 R21 基團、(C1 -C3 烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-C(O)-基團、(C1 -C6 烷基)-C(O)-基團及C3 -C6 環烷基-C(O)-基團；
其中R19 選自C1 -C3 烷基、C3 -C6 環烷基及NR20 R21 基團；且
其中R20 、R21 獨立地選自氫原子或C1 -C6 烷基；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中R9 選自
氫原子，
C1 -C4 烷基，
C1 -C3 羥烷基，
C1 -C4 鹵烷基，
C1 -C4 鹵烷基-NH-C(O)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
C2 -C6 鹵烯基，
C1 -C6 烷基-O-基團，
C1 -C4 鹵烷氧基，
C1 -C6 烷基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C3 -C7 )環烷基，
(C3 -C7 )環烷基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
苯基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
苯基-(C1 -C3 伸烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
R18 -(伸苯基)-(C1 -C3 伸烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
R18 -(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
R18 -(伸苯基)-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)基團，
(R18 )-(伸雜環烷基)-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸雜環烷基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(雜環烯基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸雜芳基)-(C1 -C3 伸烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸雜芳基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -NH-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -NH-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -N(C1 -C6 烷基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -(伸雜環烷基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸雜環烷基)-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -(伸雜環烷基)-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
NR20 R21 -(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 烷基)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 鹵烷基)-(C1 -C3 伸烷基)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 鹵烷基)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 烷基)-NH-C(O)-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 烷基)-NR15 -C(O)-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 烷基)-C(O)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 烷基)-C(O)-NR15 -(C1 -C3 伸烷基)-基團，
基團及基團，其中苯環未經取代或經鹵素原子、羥基或C1 -C3 烷氧基取代，且
雜環烷基未經取代或經側氧基(=O)基團取代或未經取代或經一或多個獨立地選自鹵素原子、羥基、C1 -C3 烷基及C1 -C3 烷氧基之取代基取代，
或R8 與R9 一起形成視情況含有一或兩個選自-O-及-NR14 -之雜原子的5員或6員環；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中R9 選自
氫原子，
C1 -C4 烷基，
C1 -C3 羥烷基，
C1 -C4 鹵烷基，
C1 -C4 鹵烷基-NH-C(O)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
C2 -C6 鹵烯基，
C1 -C6 烷基-O-基團，
C1 -C4 鹵烷氧基，
C1 -C6 烷基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C3 -C7 )環烷基，
(C3 -C7 環烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
苯基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
苯基-(C1 -C3 伸烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸苯基)-(C1 -C3 伸烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸苯基)-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)基團，
(R18 )-(伸雜環烷基)-(C1 -C6 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸雜環烷基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(雜環烯基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸雜芳基)-(C1 -C3 伸烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸雜芳基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸苯基)-(C1 -C3 伸烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -NH-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -N(C1 -C6 烷基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -(伸雜環烷基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸雜環烷基)-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -(伸雜環烷基)-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
NR20 R21 -(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 烷基)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 鹵烷基)-(C1 -C3 伸烷基)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 鹵烷基)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 烷基)-NH-C(O)-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 烷基)-NR15 -C(O)-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 烷基)-C(O)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 烷基)-C(O)-NR15 -(C1 -C3 伸烷基)-基團，
基團及基團，其中苯環視情況經鹵素原子、羥基或C1 -C3 烷氧基取代，且
該雜環烷基視情況經側氧基(=O)基團取代或視情況經一或多個獨立地選自鹵素原子及C1 -C3 烷基的取代基取代；
或R8 與R9 一起形成視情況含有一或兩個選自-O-及-NR14 -之雜原子的5員或6員環；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中R9 選自
氫原子，
C1 -C4 烷基，
C1 -C3 羥烷基，
C1 -C4 鹵烷基，
C2 -C6 鹵烯基，
C1 -C6 烷基-O-基團，
C1 -C4 鹵烷氧基，
C1 -C6 烷基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C3 -C7 )環烷基，
(C3 -C7 環烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
苯基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸雜環烷基)-(C1 -C6 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -NH-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
NR20 R21 -(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 烷基)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 鹵烷基)-(C1 -C3 伸烷基)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 鹵烷基)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 烷基)-NH-C(O)-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 烷基)-NR15 -C(O)-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 烷基)-C(O)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C1 -C3 烷基)-C(O)-NR15 -(C1 -C3 伸烷基)-基團，
其中苯環視情況經鹵素原子、羥基或C1 -C3 烷氧基取代，且
該雜環烷基視情況經側氧基(=O)基團取代或視情況經一或多個獨立地選自鹵素原子及C1 -C3 烷基的取代基取代；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中R9 選自
C1 -C4 鹵烷基-NH-C(O)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
苯基-(C1 -C3 伸烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸苯基)-(C1 -C3 伸烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸苯基)-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)基團，
(R18 )-(伸雜環烷基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(雜環烯基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸雜芳基)-(C1 -C3 伸烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸雜芳基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸苯基)-(C1 -C3 伸烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -N(C1 -C6 烷基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -(伸雜環烷基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸雜環烷基)-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -(伸雜環烷基)-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
基團及基團，其中苯環視情況經鹵素原子、羥基或C1 -C3 烷氧基取代，且
該雜環烷基視情況經側氧基(=O)基團取代或視情況經一或多個獨立地選自鹵素原子及C1 -C3 烷基的取代基取代；
或R8 與R9 一起形成視情況含有一或兩個選自-O-及-NR14 -之雜原子的5員或6員環；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中R9 選自
氫原子，
C1 -C4 烷基，
C1 -C3 羥烷基，
C1 -C4 鹵烷基，
C2 -C6 鹵烯基，
C1 -C6 烷基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C3 -C7 環烷基)基團，
苯基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸雜環烷基)-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R18 )-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(R19 )-S(O)2 -(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
NR20 R21 -(C1 -C3 伸烷基)-基團，及
(C1 -C3 烷基)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
其中苯基未經取代或經鹵素原子、羥基或C1 -C3 烷氧基取代，且
伸雜環烷基未經取代或經獨立地選自側氧基(=O)基團及 C1 -C3 烷基之取代基取代；
或R8 與R9 一起形成視情況含有一或兩個氧原子的6員環；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中R9 為C1 -C4 烷基，
C1 -C3 羥烷基，
C1 -C3 鹵烷基，
C1 -C3 烷基-O-基團，
C1 -C3 -鹵烷氧基，
C1 -C3 烷基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C3 -C6 )環烷基，
R18 -(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
NR20 R21 -(C1 -C3 伸烷基)-基團，及
(C1 -C3 烷基)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中R9 為C1 -C4 烷基，
C1 -C3 羥烷基，
C1 -C3 鹵烷基，
C1 -C3 烷基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
R18 -(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
NR20 R21 -(C1 -C3 伸烷基)-基團，及
(C1 -C3 烷基)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中R9 為C1 -C4 烷基；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中R9 為C1 -C3 烷基；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中R9 為甲基或乙基；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中R9 為乙基；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中R8 為甲基且R9 為乙基，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中R8 與R9 一起形成視情況含有一或兩個選自-O-及-NR14 -之雜原子的5員或6員環；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中R8 與R9 一起形成視情況含有一或兩個氧原子的5員或6員環，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中R8 與R9 一起形成視情況含有一或兩個氧原子的6員環，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中R8 與R9 一起形成視情況含有一個氧原子的6員環，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中R8 與R9 一起為*-(CH2 -)3 -O-**、*-(CH2 )2 -O-CH2 -**、-(CH2 )4 -，其中*意謂吡唑氮原子處之連接點(R8 位點)而**意謂與吡唑之碳原子的連接點(R9 位點)，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中R12 為甲氧基，其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中R12 為氫或甲氧基，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中R13 為氫或甲基，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I)化合物，
其中R15 獨立地選自氫原子，
C1 -C6 烷基
其未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 羥烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、(C1 -C3 烷基)-C(O)-O-基團、雜環烷基、雜環烷基-(C1 -C3 伸烷基)基團、芳基、(R18 )-(伸雜環烷基)-(伸芳基)-O-基團、(雜環烷基)-(伸芳基)-O-基團、芳基-O-基團、芳基-(C1 -C3 伸烷基)-O-基團、(R19 )-S(O)2 -伸芳基-O-基團、(R19 )S(O)2 -(伸雜環烷基)-(伸芳基)-O-基團、(芳基)-(伸雜芳基)-O-基團及(芳基)-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-；
C1 -C3 烷氧基-(C1 -C6 伸烷基)-O-C(O)-基團，
雜環烷基-(C1 -C6 伸烷基)-O-C(O)-基團，
苯基，
基團，
基團，及
基團，
其中$為與R15 所連接之氮原子的連接點，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中R15 獨立地選自
C1 -C6 烷基，其未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：
(C1 -C3 烷基)-C(O)-O-基團，
雜環烷基-(C1 -C3 伸烷基)基團；
C1 -C3 烷氧基-(C1 -C6 伸烷基)-O-C(O)-基團，及
雜環烷基-(C1 -C6 伸烷基)-O-C(O)-基團，
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中R15 獨立地選自氫原子，
C1 -C6 烷基
其未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 羥烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、雜環烷基、芳基、(R18 )-(伸雜環烷基)-(伸芳基)-O-基團、(雜環烷基)-(伸芳基)-O-基團、芳基-O-基團、芳基-(C1 -C3 伸烷基)-O-基團、(R19 )-S(O)2 -伸芳基-O-基團、(R19 )S(O)2 -(伸雜環烷基)-(伸芳基)-O-基團、(芳基)-(伸雜芳基)-O-基團及(芳基)-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-；
苯基，
基團，
基團，及
基團，
其中$為與R15 所連接之氮原子的連接點，
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中R15 獨立地選自
R15 獨立地選自氫原子，
C1 -C6 烷基
其視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 羥烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、(C1 -C3 烷基)-C(O)-O-基團、雜環烷基、雜環烷基-(C1 -C3 伸烷基)基團、芳基、(R18 )-(伸雜環烷基)-(伸芳基)-O-基團、芳基-O-基團、芳基-(C1 -C3 伸烷基)-O-基團、(R19 )-S(O)2 -伸芳基-O-基團、(R19 )S(O)2 -伸雜環烷基-伸芳基-O-基團及芳基-伸雜芳基-O-基團；
C1 -C3 烷氧基-(C1 -C6 伸烷基)-O-C(O)-基團，
雜環烷基-(C1 -C6 伸烷基)-O-C(O)-基團，
苯基，
基團，
基團，及
基團，
其中$為與R15 所連接之氮原子的連接點，
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中R15 獨立地選自氫原子，
C1 -C6 烷基
其視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 羥烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、雜環烷基、芳基、(R18 )-(伸雜環烷基)-(伸芳基)-O-基團、芳基-O-基團、芳基-(C1 -C3 伸烷基)-O-基團、(R19 )-S(O)2 -伸芳基-O-基團、(R19 )S(O)2 -伸雜環烷基-伸芳基-O-基團及芳基-伸雜芳基-O-基團；
苯基，
基團，
基團，及
基團，
其中$為與R15 所連接之氮原子的連接點，
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中R15 獨立地選自
R15 選自氫原子，
C1 -C3 烷基，其視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 羥烷基、C1 -C3 烷氧基、(C1 -C3 烷基)-C(O)-O-基團、雜環烷基、雜環烷基-(C1 -C3 伸烷基)、苯基、苯甲基；
C1 -C3 烷氧基-(C1 -C6 伸烷基)-O-C(O)-基團，
雜環烷基-(C1 -C6 伸烷基)-O-C(O)-基團，
苯基，
基團，
基團，
基團，
其中$為與R15 所連接之氮原子的連接點，
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中R15 選自氫原子、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基，例如苯基、苯甲基、基團、基團及基團，
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中R15 選自
R15 選自氫原子、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C4 羥烷基、(C1 -C3 烷氧基)-(C1 -C3 伸烷基)-、(C1 -C3 烷基)-C(O)-O-(C1 -C4 )伸烷基-、(C1 -C3 烷氧基)-(C1 -C3 伸烷基)-O-C(O)-基團、雜環烷基-(C1 -C3 伸烷基)-O-C(O)-基團及雜環烷基-(C1 -C3 伸烷基)；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中R15 選自氫原子、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵烷基；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I)化合物，其中R15 選自
R15 選自氫原子、-(CH2 )2 -O-CH3 基團、-C(O)-O-(CH2 )2 -O-CH3 基團、-C(O)-O-(CH2 )2 -(氧雜環丁-4-基)、-(CH2 )2 -(氧雜環丁-4-基)-、-(CH2 )2 -(N-嗎啉基)、(CH2 CHF2 )、-CH2 )2 CHF2 基團、-(CH2 )4 -O-C(O)-CH3 基團、-(CH2 )2 -C(CH3 )2 -OH基團、-(CH2 )4 -OH基團、-(CH2 )3 -OH基團及-CH3 基團，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中R15 選自氫原子、甲基、2,2-二氟乙基及2,2,2-三氟乙基；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中R16 及R17 各獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C5 環烷基、C1 -C3 烷基-C(O)-基團、C1 -C3 烷基S(O)2 -基團及C1 -C3 烷基-O-C(=O)-基團；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I)化合物，其中R16 及R17 各獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基及C1 -C6 鹵烷基，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中R18 選自氫原子、羥基、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C6 羥烷基、C1 -C3 烷氧基、C(O)OR21 -(C1 -C3 伸烷基)-基團、-C(O)OR21 基團、-C(O)NR20 R21 基團、(C1 -C3 烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-C(O)-基團、(C1 -C6 烷基)-C(O)-基團及C3 -C6 環烷基-C(O)-基團；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I)化合物，其中R18 選自氫原子、羥基、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C6 羥烷基、C1 -C3 烷氧基、-C(O)OR21 基團、-C(O)NR20 R21 基團及(C1 -C6 烷基)-C(O)-基團；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括上述式(I) 化合物，其中
R19 選自C1 -C3 烷基、C3 -C6 環烷基及NR20 R21 基團；且
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中R19 為C1 -C3 烷基，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I) 化合物，其中R20 及R21 各獨立地選自氫原子及C1 -C6 烷基；
或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括前述式(I)化合物，其中R20 及R21 各獨立地選自氫原子及C1 -C3 烷基；或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I) 化合物，或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I) 化合物，或其鹽。
在其他實施例中，本發明包括式(I) 化合物，或其互變異構體或鹽或互變異構體之鹽或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I) 化合物，其為鹽。
本發明之一個實施例為式(I)化合物之鹽，諸如銨鹽、二乙胺鹽、甲酸鹽及三氟乙酸鹽。
在其他實施例中，本發明包括式(I) 化合物，其為互變異構體，或互變異構體之鹽，或其混合物。
在其他實施例中，本發明包括式(I) 化合物，其為N-氧化物，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
在第一態樣之其他實施例中，本發明在標題「本發明第一態樣之其他實施例」下提供上述實施例中之兩者或超過兩者之組合。
另外，應瞭解本發明包括本文中針對某些殘基所揭示之單一實施例之任何子組合或式(I)之殘基之子組合。
本發明包括屬於本發明之通式(I) 化合物之任何實施例或態樣(見上文)內的任何子組合。
本發明包括通式(I或II)之化合物或中間化合物之本發明之任何實施例或態樣內的任何子組合。本發明包括本文之下述實例章節中所揭示的通式(I) 化合物。
本發明之通式 (I) 化合物之一般合成
A. 一般合成途徑


流程 1
通式(I) 化合物可根據流程1中描繪之一般合成途徑合成，包含式(VII) 及(VI) 之起始物質的鈴木偶合以得到式(V) 中間物，藉由與式(IV) 化合物反應將基團Rp2 連接至存在於式(V) 化合物中之吲哚氮而加工巨環核心，其中LG表示如本文中所定義之離去基且Rp2 在下文論述，接著為所得式(III) 中間物之巨環化(或與其一起在一步中)，例如藉由分子內親核取代，得到式(II) 之巨環中間物。尤其取決於Rp1 及Rp2 之性質，Rp1 及Rp2 在一起產生基團# -(CH2 )n -(B)t -(CH2 )p -X-## 、# -(CH2 )n -(B)t -(CH2 )p -X-## 、# -(C2 -C6 伸烯基)-(B)t -(CH2 )p -X-## 、# -(CH2 )n -(B)t -(C2 -C5 伸烯基)-X-## 或# -(CH2 )q -(B)-(CH2 )r -(B)-(CH2 )v -X-## ，該等基團如關於通式(I )化合物所定義，在加工為本發明化合物之後，式(V) 化合物轉化為該等式(II) 之巨環中間物可在具有或不具有式(III) 中間物之中間性的情況下繼續進行；例如直接自式(V) 化合物至式(II)之巨環中間物而無需使用式(IV)化合物；關於細節，參見例如下文之流程2a-2j。最後將R5E 轉化成R5 ，例如藉由酯皂化來轉化，視情況隨後根據熟習此項技術者已知的方法將所得羧酸轉化成醯基磺醯胺(參見例如：Bioorg. Med Chem. Lett. 2006 ，16 ，3639-3641；Bioorg. Med Chem. Lett. 2012 ，22 ，713-717；Org. Lett. 2012 ，14(2) ，556-559)，產生式(I) 化合物。
該一般合成途徑始於式(VII) 化合物(其中R1 、R2 、R3 、R4 及L如針對通式(I) 化合物所定義，且其中R5E 表示適於充當-C(=O)OH或四唑-5-基之前驅物的基團，較佳為基團-C(=O)O-C1-4 烷基)與式(VI) 化合物(其中A'連同與其連接的基團Rp1 一起表示適於充當如針對通式(I) 化合物所定義的基團A之前驅物的基團)發生熟知的鈴木偶合，得到式(V) 化合物。構成連接至式(VII)之吲哚核心之C-3的側鏈末端之基團R4 可替代地在後期建立(關於細節，參見例如方案2i及其論述)。基團A'之實例進一步如下例示於本章節中。
在式(VI) 及(VII) 中，FG1 與FG2 之組合表示在一起時允許發生鈴木偶合的一對官能基；FG1 表示溴、碘或三氟甲磺醯基-且FG2 表示基團-B(ORB )2 ，或反之亦然。該基團-B(ORB )2 可為酸部分(RB =-H)或酸之烷基酯，例如其異丙酯(RB = C1 -C4 烷基，例如-CH(CH3 )2 )，或衍生自二醇(諸如頻哪醇)之酯，其中酸中間物形成環狀酸酯，較佳為4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(RB -RB = C2 -C6 伸烷基，較佳為-C(CH3 )2 -C(CH3 )2 -)。許多酸及其酯可市購且其合成為熟習此項技術者所熟知；參見例如D. G. Hall，Boronic Acids，2005 WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA，Weinheim，ISBN 3-527-30991-8及其中所引用的參考文獻，及Journal of Medicinal Chemistry，2015 ，58，2180-2194。亦可使用四氟硼酸酯替代酸衍生物，其中-BF4 - 置換-B(ORB )2 部分。
該鈴木偶合反應可以藉由鈀催化劑催化，例如(但不限於) Pd(0)催化劑，諸如肆(三苯基膦)鈀(0)[Pd(PPh3 )4 ]、參(二苯亞甲基丙酮)二-鈀(0)[Pd2 (dba)3 ]與配位體(例如膦，諸如三苯膦)之組合；或Pd(II)催化劑，諸如二氯雙(三苯膦)-鈀(II)[Pd(PPh3 )2 Cl2 ]、二氯鈀-三環己基膦(1:2)、乙酸鈀(II)與配位體(例如膦，諸如三苯膦)之組合、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)、(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)甲烷磺酸鹽；或[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]-二氯化鈀，其呈游離形式[Pd(dppf)Cl2 ]或呈二氯甲烷加合物形式[Pd(dppf)Cl2 ×CH2 Cl2 ]。
反應較佳在溶劑，諸如1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷、DMF、THF、甲苯或正丙醇或其混合物，視情況亦在與水之混合物中，且在鹼，諸如碳酸鉀水溶液、碳酸鈉水溶液或磷酸鉀水溶液存在下進行。
反應在室溫(亦即20℃)至溶劑之沸點範圍內的溫度下進行。另外，可使用壓力管及微波烘箱在高於沸點之溫度下進行反應。(關於鈴木偶合的評述，參見：D.G. Hall，Boronic Acids，2005 WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA，Weinheim，ISBN 3-527-30991-8及其中引用的參考文獻)。
反應較佳在1至36小時反應時間之後完成。
式(VI)及(VII)之起始物質的合成方法論述於下文第D章之上下文中。
式(II) 化合物可使用更詳細地描述於下文之各種方法獲得，例如藉由使式(V) 化合物與式(IV) 化合物反應，其中LG表示離去基，較佳為溴或碘，且其中Rp2 表示適合於充當如關於通式(I) 化合物所定義之基團R6 之前驅體的基團。以下段落概述該式(Va) 、(Vb) 、(Ve) 、(Vh) 及(Vj) 化合物(其全部構成式(V) 之子部分)轉化為(IIa) 、(IIc) 、(IIe) 、(IIf) 、(IIh) 及(IIj) 化合物(其全部構成式(II) 之子部分)之更特定實例，其中一些具有式(IIIb) 、(IIIc) 、(IIIf) 及(IIIh) 化合物(其全部構成式(III) 之子部分)之中間性，如在流程1的情況下所論述。
式(II) 之該等巨環中間物最後可轉化成通式(I) 化合物，如流程3之上下文中進一步詳細所述(見下文)。
B. 用於建立巨環核心的更特定合成途徑 ， 流程 2a-2i ：
如上文在流程1之一般合成路徑中所提及之Rp1 及Rp2 基團實例列舉如下且在其合成背景下用於更特定的合成路徑中，用於自下文進一步描述的式(V) 化合物建立如式(II) 之高級巨環中間物中所存在的巨環核心。Rp1 基團例示為(但不限於)諸如以下之基團：-C(=O)H、-X-OH、-X-(CH2 )b -OH、-X-(CH2 )b -LG2 、-X-(CH2 )b -LG3 、-X-(CH2 )c -OH、-X-(CH2 )c -O-(CH2 )d -CH=CH2 、
-CH=CH-(CH2 )g -OH、-(CH2 )g+2 -LG10 、-X-(CH2 )c -NR15 (PG2 )、、、-X-O-(CH2 )k -(CF2 )y -(CH2 )z -OH及
-X-O-(CH2 )k -(CF2 )y -(CH2 )z -LG14 ，其中LG2 、LG3 及LG10 彼此獨立地表示如上文所定義之離去基，較佳為氯、溴或碘，其中LG14 表示如上文所定義之離去基，較佳為氯、溴或碘，或烷基磺酸酯或芳基磺酸酯，較佳為甲磺酸酯，其中R15 如關於通式(I)化合物所定義，其中PG2 表示保護基，且其中下標「b」、「c」、「d」、「g」、「k」、「w」、「x」、「y」及「z」如下文所定義，且Rp2 基團例示為(但不限於)諸如以下之基團：-(CH2 )a -N(R15 )-PG1 、、、-(CH2 )e -CH=CH2 、-(CH2 )f -LG9 或氫原子，其中R15 如關於通式(I)化合物所定義，PG1 表示氫原子或保護基，LG9 表示如上文所定義之離去基，較佳為氯、溴或碘，且下標「a」、「e」及「f」如下文所定義。
向讀者提及的事實是，在以下流程2a-2j內及上下文中所用之下標「a」、「b」、「c」、「d」、「e」、「f」、「g」、「h」、「i」、「j」、「k」、「w」、「x」、「y」及「z」已獨立於申請專利範圍中所用之相應下標「n」、「p」、「q」、「r」、「t」及「v」而引入，以便反映通式(I) 內所涵蓋的多種化學類型，及適用於製備其的多種合成途徑。該多樣性尤其涵蓋以下事實
· 儘管在衍生自吡唑之情況下，A向巨環核心貢獻兩個碳原子，在衍生自苯之情況下，A向巨環核心貢獻三個碳原子；
· 當「t」表示整數1時形成固有不穩定的甲醛縮醛胺或半縮醛胺且由(B)t 編碼的氮或氧原子(而非碳原子)與核心吲哚氮僅隔一個碳原子；
· 為了化學清晰起見，一些流程中已明確繪製了-R6 -R7 及-R6 -R10 之前驅物基團的某些部分，諸如烯烴雙鍵，要求下標獨立於該前驅物基團之其餘部分。
流程 2a
根據方案2a，式(IIa) 化合物(其中R7 (其具有如針對通式(I) 化合物所定義之基團A之特徵)與R6 一起形成## -X-(CH2 )b -N(R15 )-(CH2 )a -# 基團，其中# 表示與吲哚氮原子之連接點且## 表示與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點)可如下獲自式(Va) 化合物，其中X、R1 、R2 、R3 、R4 及L如針對通式(I) 化合物所定義，其中R5E 表示適於充當-C(=O)OH或四唑-5-基之前驅物的基團，較佳為基團-C(=O)O-C1-4 烷基，且其中Rp2 表示氫原子且Rp1 (參見一般合成途徑，流程1)表示-X-(CH2 )b -OH基團(其中下標「b」表示選自0、1、2、3、4、5、6及7之整數)：藉由(i)與式(IVa) 化合物反應，其中R15 如針對通式(I) 化合物所定義，下標「a」表示選自2、3、4、5、6、7、8、9及10之整數，其限制條件為表示下標「a」及「b」之整數之總和為至少2且不超過9，LG1 表示離去基且PG1 表示氫原子或保護基；隨後(ii)使該-X-(CH2 )b -OH基團轉化成-X-(CH2 )b -LG2 基團；及(iii)若PG1 表示保護基，則使該保護基裂解，以得到式(IIIa) 化合物，其中Rp1 表示-X-(CH2 )b -LG2 基團(其中LG2 又表示離去基，較佳為溴)，且其中Rp2 表示-(CH2 )a -NH(R15 )基團。視反應及/或處理條件而定，式(IIIa) 化合物可以游離鹼或鹽(與鹽酸形成鹽)形式分離。隨後，可以使式(IIIa) 之該等化合物進行分子內親核取代，從而產生式(IIa) 之相應巨環中間物。
上述轉化順序可有利地如下實現：藉由(步驟i)式(Va) 化合物在諸如DMF、乙腈或THF之適合溶劑中藉由適合之鹼，諸如碳酸銫、第三丁醇鉀或氫化鈉去質子化，接著添加式(IVa) 化合物；隨後(步驟ii)藉由該-X-(CH2 )b -OH基團之鹵化，例如藉由在作為溶劑之鹵代烴，諸如二氯甲烷中用四溴甲烷及三苯膦處理，及(步驟iii)若PG1 表示保護基，則藉由適當脫保護方法(參見例如T.W. Greene及P.G.M. Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，Wiley2006 )，諸如藉由含氯化氫之二噁烷或藉由三氟乙酸裂解第三丁氧基羰基。隨後有利地如下完成巨環化：使式(IIIa) 化合物在鹼(諸如鹼金屬碳酸鹽或鹼金屬磷酸鹽，較佳為碳酸銫)存在下、在偶極非質子性溶劑(諸如二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基乙醯胺或N-甲基吡咯啶-2-酮，較佳為DMF)中、在20℃與120℃之間(較佳在50℃與80℃之間)的溫度下進行反應。
流程 2b
以類似方式，且如方案2b中所概述，式(IIb) 化合物，其中R7 (其為如關於通式(I) 化合物所定義之基團A之特徵)及R6 一起形成基團，其中# 表示與吲哚氮原子之連接點且## 表示與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點，且其中Q- 表示對應於離去基之陰離子，較佳為諸如溴離子之鹵離子，可獲自式(IIIb) 化合物，其中R1 、R2 、R3 、R4 及L如關於通式(I)化合物所定義，其中R5E 表示適合於充當-C(=O)OH之前驅體的基團或四唑-5-基，較佳為基團-C(=O)O-C1-4 烷基，其中Rp1 (參見一般合成途徑，流程1)表示-X-(CH2 )b -LG3 基團(其中下標「b」表示選自0、1、2、3、4、5、6及7之整數，且LG表示離去基，較佳溴)，且其中Rp2 (參見一般合成途徑，流程1)表示基團，(其中下標「a」表示選自2、3、4、5、6、7、8、9及10之整數)，
進行分子內親核取代，其限制條件為表示下標「a」及「b」之整數之總和為至少2且不超過9。式(IIIb) 化合物可按照流程2a所概述之途徑(見上文)製備。
該分子內親核取代可有利地如下完成：使式(IIIb) 化合物在鹼(諸如鹼金屬碳酸鹽或鹼金屬磷酸鹽，較佳為碳酸鉀)存在下、在偶極非質子性溶劑(諸如二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基乙醯胺(DMA)或N-甲基吡咯啶-2-酮，較佳為DMA)中、在20℃與120℃之間(較佳在40℃與70℃之間)的溫度下進行反應。
流程 2c
根據方案2c，式(IIc) 化合物(其中R7 (其為如針對通式(I) 化合物所定義之基團A之特徵)與R6 一起形成## -X-(CH2 )c -O-(CH2 )d -CH=CH-(CH2 )e -# 基團，其中# 表示與吲哚氮原子之連接點且## 表示與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點)可如下獲自式(Vb) 化合物，其中R1 、R2 、R3 、R4 、L及X如針對通式(I) 化合物所定義，其中R5E 表示適於充當-C(=O)OH或四唑-5-基之前驅物的基團，較佳為基團-C(=O)O-C1-4 烷基，其中Rp2 表示氫原子且Rp1 (參見一般合成途徑，流程1)表示-X-(CH2 )c -OH基團(其中下標「c」表示選自0、1及2之整數)：藉由與式(IVc) 化合物，接著與式(IVd)化合物反應，其中下標「d」及「e」彼此獨立地表示選自1、2、3、4、5及6之整數，其限制條件為表示下標「c」、「d」及「e」之整數之總和不超過7，且LG4 及LG5 彼此獨立地表示離去基，得到式(IIIc) 化合物，其中Rp1 表示-X-(CH2 )c -O-(CH2 )d -CH=CH2 基團，且其中Rp2 表示-(CH2 )e -CH=CH2 基團。隨後，可使該等式(IIIc) 化合物進行閉環複分解(RCM)反應(參見例如Chem. Rev. ，2009，109(8)，第3783-3816頁)，產生式(IIc) 之相應巨環中間物。
上述轉化順序可以有利地如下完成：在適合的溶劑(諸如THF、二甲基甲醯胺(DMF)或二甲基乙醯胺(DMA))中，用一個當量的適合鹼(諸如氫化鈉或碳酸銫)使式(Vb) 化合物發生去質子化，隨後添加式(IVc) 化合物，隨後添加另一個當量的適合鹼(諸如氫化鈉或碳酸銫)，隨後添加式(IVd) 化合物。只要下標「d」與「e」相同，則該鹼可一次性添加，隨後添加式(IVc) 或(IVd) 之一種試劑。隨後宜藉由使式(IIIc) 化合物在適於進行閉環複分解之催化劑存在下反應而完成巨環化，該催化劑例如(但不限於)
(1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑啶亞基)二氯(苯基亞甲基)(三環己基膦)釕
或
(1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑啶亞基)二氯(鄰異丙氧基苯基亞甲基)釕，
該反應在鹵化烴(諸如二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷，較佳為二氯甲烷)中，在0℃與50℃之間、較佳在20℃與30℃之間的溫度下使用壓力管及微波烘箱(若需要)進行。
流程 2d
在流程2d所概述之替代途徑中，如以上在流程2c之上下文中所定義的式(IIc) 化合物可以如下在一步合成步驟中由式(Vb) 化合物製備，其中R1 、R2 、R3 、R4 、L X如針對通式(I) 化合物所定義，其中R5E 表示適於充當-C(=O)OH或四唑-5-基之前驅物的基團，較佳為基團-C(=O)O-C1-4 烷基，其中Rp2 表示氫原子且Rp1 (參見一般合成路徑，流程1)表示-X-(CH2 )c -OH基團，其中下標「c」又表示選自0、1或2之整數：與式(IVe) 化合物反應，其中下標「d」與「e」彼此獨立地表示選自1、2、3、4、5及6之整數，其限制條件為表示下標「c」、「d」及「e」之整數之總和不超過87，且LG6 及LG7 彼此獨立地表示離去基，較佳為氯、溴或碘，從而產生式(IIc) 之相應巨環中間物。若式(IVe) 化合物用作(Z)-烯烴，則式(IIc)之巨環化合物可以作為單一(Z)雙鍵異構體獲得。
該反應可以有利地如下完成：在鹼(諸如鹼金屬碳酸鹽或鹼金屬磷酸鹽，較佳為碳酸銫)存在下，較佳在鹼金屬碘化物(較佳為碘化鈉)(為了將LG6 及/或LG7 原位轉化成碘)存在下，在溶劑(諸如二甲基甲醯胺(DMF)、1,2-二甲氧基乙烷、雙(2-甲氧基甲基)醚或乙腈)中，在0℃與100℃之間(較佳在15℃與75℃之間)的溫度下使式(Vb) 化合物與式(IVe) 化合物反應。
在本發明之一個較佳實施例中，該反應係在一個至三個當量(相對於式(IVe) 化合物)之碘化鈉存在下，在選自乙腈及雙(2-甲氧基甲基)醚之溶劑中，首先在15℃與40℃之間的溫度下進行2至30小時，隨後在50℃與80℃之間的溫度下進行2至8小時。
流程 2e
根據方案2e，式(IIe) 化合物(其中R7 (其為如針對通式(I) 化合物所定義之基團A之特徵)與R6 一起形成## -X-(CH2 )c -O-(CH2 )(d+e+2) -# 基團，其中# 表示與吲哚氮原子之連接點且## 表示與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點)可如下獲自式(IIc) 化合物，其中R1 、R2 、R3 、R4 、L及X如針對通式(I) 化合物所定義，其中R5E 表示適於充當-C(=O)OH或四唑-5-基之前驅物的基團，較佳為基團-C(=O)O-C1-4 烷基，且其中R7 與R6 藉由烯烴雙鍵之氫化一起形成-X-(CH2 )c -O-(CH2 )d -CH=CH-(CH2 )e -基團，如在流程2c及2d之上下文中所定義。
該烯烴雙鍵氫化可有利地藉由熟習此項技術者熟知之催化氫化實現，例如藉由使式化(IIc) 合物於諸如甲醇、乙醇、THF或乙酸乙酯之溶劑中之溶液與氫氣氛圍在環境或高壓下，在諸如鈀/碳之氫化催化劑存在下反應。
流程 2f
根據流程2f，式(IIf) 化合物(其中R7 (其具有如針對通式(I) 化合物所定義之基團A的特徵)與R6 一起形成## -X-(CH2 )c -O-(CH2 )f -# 基團，其中# 表示與吲哚氮原子之連接點且## 表示與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點)可以如下獲自式(Vb)化合物，其中R1 、R2 、R3 、R4 及L如針對通式(I) 化合物所定義，其中R5E 表示適於充當-C(=O)OH或四唑-5-基之前驅物的基團，較佳為基團-C(=O)O-C1-4 烷基，其中Rp2 表示氫原子且Rp1 (參見一般合成路徑，流程1)表示-X-(CH2 )c -OH基團，其中下標「c」又表示選自0、1或2之整數：與式(IVf) 化合物(其中下標「f」表示選自2、3、4、5、6、7、8及9之整數)反應，其限制條件為表示下標「c」及「f」之整數之總和為至少3且不超過9，且其中LG8 及LG9 彼此獨立地表示離去基，較佳為溴或碘，從而產生式(IIf) 之相應巨環中間物。視反應條件及離去基LG8 及LG9 之選擇而定，可以分離出式(IIIf) 之中間化合物且使其環化成式(IIf) 之相應巨環中間物。
該反應可以有利地在一個步驟中完成：使式(Vb) 化合物與式(IVf) 化合物(其中LG8 與LG9 均表示碘)在鹼(諸如鹼金屬碳酸鹽或鹼金屬磷酸鹽，較佳為碳酸銫)存在下、在溶劑(諸如二甲基甲醯胺(DMF)或二甲基亞碸(DMSO))中、在0℃與100℃之間(較佳在15℃與50℃之間)的溫度下反應。
流程 2g
如流程2g中所概述，式(IIh) 化合物(其中R7 (其具有如針對通式(I) 化合物所定義之基團A的特徵)與R6 一起形成-(CH2 )g+2 -基團)可如下獲自式(Vh) 化合物，其中R1 、R2 、R3 、R4 及L如針對通式(I) 化合物所定義，其中R5E 表示適於充當-C(=O)OH或四唑-5-基之前驅物的基團，較佳為基團-C(=O)O-C1-4 烷基，且其中Rp2 表示氫原子且Rp1 (參見一般合成路徑，流程1)表示-CH=CH-(CH2 )g -OH基團(其中下標「g」表示選自2、3、4、5、6、7、8及9之整數)：藉助於催化氫化使該-CH=CH-(CH2 )g -OH基團轉化成-(CH2 )g+2 -OH基團，及(ii)使該-(CH2 )g+2 -OH基團轉化成-(CH2 )g+2 -LG10 基團，得到式(IIIh) 化合物，其中Rp1 表示-(CH2 )g+2 -LG10 基團(其中LG10 又表示離去基，較佳為溴)，且其中Rp2 表示氫原子。隨後，可以使式(IIIh) 之該等化合物進行分子內親核取代，從而產生式(IIh) 之相應巨環中間物。
上述轉化順序可以有利地如下完成：(步驟i)使式(Vh) 化合物在氫氣氛圍中、在1巴與20巴之間的壓力下、在作為溶劑的乙醇中且在鈀/木炭氫化催化劑存在下發生氫化；隨後進行(步驟ii)：使所得-(CH2 )g+2 -OH基團發生鹵化，例如藉由在作為溶劑的鹵化烴(諸如二氯甲烷)中用四溴甲烷及三苯膦處理。隨後可有利地如下完成巨環化：使用壓力管及微波烘箱(若需要)，使式(IIIh)化合物在醚溶劑(諸如1,4-二噁烷、THF或1,2-二甲氧基乙烷，較佳為1,4-二噁烷)中、在20℃與與120℃之間(較佳在60℃與100℃之間)的溫度下、在鹼(諸如第三丁醇鉀)存在下發生反應。
式(Vh) 之起始物質可類似於流程1獲得，例如藉由使用式(VI) 化合物，其中FG2 表示鹵素原子，諸如溴，且其中Rp1 表示-(CH2 )-OH基團；其可以(a)藉由熟習此項技術者熟知的方法氧化(諸如斯溫氧化(Swern oxidation))為相應醛(其中Rp1 表示-C(=O)H基團)，隨後(b)在熟知的維蒂希(Wittig)或沃茲沃茨-霍納-埃蒙斯成烯反應(Wadsworth-Horner-Emmons olefination reaction)中使該醛與適合鏻鹽發生反應，及(c)隨後利用存在於該鏻鹽中的前驅體基團建立末端羥基，例如藉由移除保護基或使相應羧酸酯還原，以得到式(VI) 之相應羥烯基化合物，其中Rp1 表示-CH=CH-(CH2 )g -OH基團，及最後(d)如流程1中所概述與式(VII) 化合物發生鈴木偶合。
流程 2h
如流程2h中所概述，式(IIj) 化合物(其中R7 (其具有如針對通式(I) 化合物所定義的基團A之特徵)與R6 一起形成## -X-O-(CH2 )h -O-(CH2 )i -# 基團，其中# 表示與吲哚氮原子之連接點且## 表示與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點)可以如下獲自式(Vj) 化合物，其中R1 、R2 、R3 、R4 、L及X如針對通式(I) 化合物所定義，其中R5E 表示適於充當-C(=O)OH或四唑-5-基之前驅物的基團，較佳為基團-C(=O)O-C1-4 烷基，其中Rp2 表示氫原子且Rp1 (參見一般合成路徑，流程1)表示基團-X-CH2 OH，其為羥甲基，與式(IVj) 化合物反應，其中下標「h」及「i」彼此獨立地表示選自2、3、4、5及6的整數，其限制條件為表示下標「h」及「i」之整數的總和不超過8，且其中LG12 及LG13 彼此獨立地表示離去基，較佳為碘)，以直接得到式(IIj) 之相應巨環中間物。若該等下標「h」及「i」彼此不同，則可能產生區位異構體混合物(反應產物中之「h」及「i」逆向排列)，其可以藉由熟習此項技術者已知的方法(諸如製備型HPLC)分離。
該反應可有利地如下完成：使式(Vj) 化合物與式(IVj) 化合物在鹼(諸如鹼金屬碳酸鹽或鹼金屬磷酸鹽，較佳為碳酸銫)存在下、在溶劑(諸如雙(2-甲氧基乙基)醚)中、在15℃與100℃之間(較佳在15℃與80℃之間)的溫度下發生反應。
流程 2i
如流程2i中所概述，式(IIk) 化合物，其中R7 (其為如針對通式(I) 化合物所定義之基團A的特徵)與R6 一起形成基團，其中# 表示與吲哚氮原子之連接點且## 表示與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點)可以如下獲自式(IIIk) 化合物，其中R1 、R2 、R3 、R4 、X及L如針對通式(I) 化合物所定義，其中R5E 表示適於充當-C(=O)OH或四唑-5-基之前驅物的基團，較佳為基團-C(=O)O-C1-4 烷基，且其中Rp2 表示氫原子且Rp1 (參見一般合成途徑，流程1)表示基團，(其中下標「x」表示選自0、1及2之整數，且下標「k」表示選自1、2、3、4、5及6之整數，其中指數「w」表示選自1、2、3、4、5及6之整數，其限制條件為表示下標「k」及「w」之整數的總和不超過7，藉由(i)該通式(IIIk) 化合物之基團轉化為基團以產生通式(IIIm) 化合物，其中LG14 表示如上文所定義之離去基，較佳為氯、溴或碘，或烷基磺酸酯或芳基磺酸酯，較佳為甲磺酸酯，及(ii)後續環化以產生通式( IIk) 化合物。
或者，通式( IIIk) 化合物可經環化以遞送通式( IIk ) 化合物。
上述轉化順序可以有利地如下完成：(步驟i)使式(IIIk) 化合物在諸如三烷基胺、較佳三乙胺之鹼存在下，在諸如二氯甲烷之溶劑中，在0℃與40℃之間的溫度下與芳磺醯氯或烷基磺醯氯或烷基磺醯基酸酐，較佳甲磺醯氯在0℃與40℃之間的溫度下，較佳在室溫下反應，接著為(步驟ii)使式(IIIm) 化合物在諸如碳酸銫之鹼存在下，在諸如N,N-二甲基甲醯胺之溶劑中，在40℃與150℃之間，較佳80℃與130℃之間的溫度下反應。
式(IIIk) 化合物巨環化以遞送通式( IIk) 化合物可有利地藉由使式(IIIk) 化合物在三苯膦及偶氮二甲酸二-第三丁酯存在下，在諸如四氫呋喃之溶劑中，在-10℃與40℃之間的溫度下，較佳在-10℃與室溫之間的溫度下反應來完成。
式(IIIk) 之起始物質類似於流程1地可用。特定實例在下文實驗部分中給出。
流程 2j
如流程2j中所概述，式(IIn) 化合物(其中R7 (其具有如針對通式(I) 化合物所定義的基團A之特徵)與R6 一起形成## -X-O-(CH2 )k -(CF2 )y -(CH2 )z -# 基團，其中# 表示與吲哚氮原子之連接點且## 表示與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點)可以如下獲自式(IIIn) 化合物，其中R1 、R2 、R3 、R4 、X及L如針對通式(I) 化合物所定義，其中R5E 表示適於充當-C(=O)OH或四唑-5-基之前驅物的基團，較佳為基團-C(=O)O-C1-4 烷基，其中Rp2 表示氫原子且Rp1 (參見一般合成路徑，流程1)表示## -X-O-(CH2 )k -(CF2 )y -(CH2 )z -OH基團(其中下標「k」表示選自1、2、3、4、5及6之整數，且下標「y」表示選自1、2、3、4、5及6之整數，且下標「z」表示選自1、2、3、4、5及6之整數，其限制條件為表示下標「k」、「y」及「z」之整數的總和不超過9，藉由(i)通式( IIIn) 化合物之該## -X-O-(CH2 )k -(CF2 )y -(CH2 )z -OH基團轉化為基團## -X-O-(CH2 )k -(CF2 )y -(CH2 )z -LG14 以產生通式( IIIo) 化合物，其中LG14 表示如上文所定義之離去基，較佳為氯、溴或碘，或烷基磺酸酯或芳基磺酸酯，較佳為甲磺酸酯，及(ii)後續環化以產生通式( IIn) 化合物。
或者，通式( IIIn) 化合物可經環化以遞送通式( IIn ) 化合物。
上述轉化順序可以有利地如下完成：(步驟i)使式(IIIn) 化合物在諸如三烷基胺、較佳三乙胺之鹼存在下，在諸如二氯甲烷之溶劑中，在0℃與40℃之間的溫度下與芳磺醯氯或烷基磺醯氯或烷基磺醯基酸酐，較佳甲磺醯氯在0℃與40℃之間的溫度下，較佳在室溫下反應，接著為(步驟ii)使式(IIIo) 化合物在諸如碳酸銫之鹼存在下，在諸如N,N-二甲基甲醯胺之溶劑中，在40℃與150℃之間，較佳80℃與130℃之間的溫度下反應。
式(IIIn) 化合物巨環化以遞送通式(IIn)化合物可有利地藉由使式( IIIn ) 化合物在三苯膦及偶氮二甲酸二-第三丁酯存在下，在諸如四氫呋喃之溶劑中，在-10℃與40℃之間的溫度下，較佳在-10℃與室溫之間的溫度下反應來完成。
式(IIIn) 之起始物質類似於流程1地可用。特定實例在下文實驗部分中給出。
流程 2k
流程2k概述構成式(II)之子部分的某些通式(IIp) 之巨環中間物(其中E表示氧原子)之經修改一般合成途徑，其採用式(VIIe) 之吲哚起始物質，轉而構成前述式(VII) 之子部分。方法與前述流程中所述之方法的不同之處在於基團R4 僅在後期，在加工巨環核心之後引入，且因此特別適用於製備多種具有許多不同R4 基團之本發明化合物。
如流程2k中所示，式(VIIe) 之吲哚起始物質，其中R1 、R2 、R3 及m如通式(I) 化合物所定義，其中R5E 表示適合用作-C(=O)OH或四唑-5-基之前驅物的基團，較佳為基團-C(=O)O-C1-4 烷基，且其中FG1 表示溴、碘、三氟甲磺醯基或基團-B(ORB )2 ，較佳為基團-B(ORB )2 ，在其連接至-(CH2 )m -之游離羥基經PG2 保護，PG2 為如本文中所定義之羥基的保護基，諸如第三丁基二甲基矽烷基-，藉由與適合試劑(諸如第三丁基氯二甲基矽烷)在鹼(諸如咪唑)存在下使用鹵化脂族烴(諸如二氯甲烷)作為溶劑反應，得到式(VIIf) 之吲哚衍生物。若該-B(ORB )2 基團未存在於式(VIIe) 化合物中，則可在引入保護基PG2 時自溴精心製作該-B(ORB )2 基團。特定實例在下文實驗部分中給出。在式(VI) 、(VIIe) 及(VIIIe) 中，FG1 與FG2 之組合表示一起可發生鈴木偶合的一對官能基；FG1 表示溴、碘或三氟甲磺醯基-且FG2 表示基團-B(ORB )2 ，或反之亦然。該基團-B(ORB )2 可為酸部分(RB =-H)，或酸之烷基酯，例如其異丙酯(RB = C1 -C4 烷基，例如-CH(CH3 )2 )，或衍生自二醇(諸如頻哪醇)之酯，其中酸中間物形成環狀酸酯，較佳為4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(RB -RB = C2 -C6 伸烷基，較佳為-C (CH3 )2 -C(CH3 )2 -)。
該等式(VIIIe )之吲哚衍生物可類似於流程1中論述之方法在熟知之鈴木偶合中與式(VI) 化合物反應，其中FG2 如上文所論述，且其中A'連同連接至其之基團Rp1 表示適合用作如通式(I) 化合物所定義之基團A之前驅物的基團，得到式(Ve) 化合物。該等式(VIIe) 之吲哚起始物質為熟習此項技術者所熟知且可如下文所描述製備。
在後續步驟中，巨環核心可使用諸如流程1及流程2a-2h中概述及論述之方法精心製作以遞送通式(XVIIe) 化合物。
該等式(XVIIe) 之巨環中間化合物可隨後根據熟習此項技術者已知之方法(參見例如T.W. Greene及P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，Wiley2006 )進行保護基PG2 之裂解，得到式(XVIIIe) 之化合物。存在於該等式(XVIIIe) 化合物中之羥基可隨後藉由熟習此項技術者已知之方法轉化成LG4 (表示如本文中所定義之離去基)，諸如與四溴甲烷在三苯基膦存在下於適合溶劑(諸如鹵化脂族烴，例如二氯甲烷)中反應，或藉由與芳磺醯氯或烷基磺醯氯或烷基磺醯基酸酐(諸如甲磺醯氯)反應，產生式(XIXe) 化合物。最後可如下引入基團R4 ：藉由該等式(XIXe) 化合物與式R4 -OH化合物(其中R4 如式(I) 化合物所定義)在鹼(諸如氫化鈉或碳酸銫)存在下，於溶劑(諸如四氫呋喃或N,N-二甲基甲醯胺(DMF))中反應，得到式(IIp) 化合物。
或者，可如下獲得式(IIp) 化合物：藉由醇R4 -OH (其中R4 如針對式(I) 化合物所定義)與式(XVIIIe) 化合物在三苯膦及偶氮二甲酸二異丙酯或偶氮二甲酸二-第三丁酯存在下，於諸如四氫呋喃之溶劑中，在‑10℃與40℃之間的溫度下，較佳在-10℃與室溫之間的溫度下反應。
特定實例在下文實驗部分中給出。
流程 2z
根據方案2z，式(IIz) 化合物(其中R7 (其具有如針對通式(I) 化合物所定義之基團A之特徵)與R6 一起形成# -(CH2 )n -(B)t -(CH2 )p -X-## 基團，其中B、t、n、p及X如針對通式(I) 化合物所定義且其中一或多個CH2 基團可未經取代或經一或多個取代基取代，如針對通式(I) 化合物所定義，且其中視情況若兩個此類取代基結合至相同原子，則其可共同形成3員至6員螺環，如針對通式(I) 化合物所描述，# 表示與吲哚氮原子之連接點且## 表示與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點)可如下獲自式(Vz) 化合物，其中R1 、R2 、R3 、R4 、B、t、n、p及L如針對通式(I) 化合物所定義，其中R5E 表示適於充當-C(=O)OH基團(諸如酯基)或四唑-5-基之前驅物的基團，較佳為基團-C(=O)O-C1-4 烷基，其中Rp2 表示氫原子且Rp1 (參見一般合成途徑，流程1)表示-X-(CH2 )p -(B)t -(CH2 )n -LG基團，其中LG表示適合之離去基，較佳其中LG表示-OH、-Br、-OSO2 CF3 或-OSO2 CH3 ，更佳其中LG表示-OH，藉由吲哚氮原子之直接烷基化，諸如藉由親核取代或較佳藉由在所謂的光延反應(參見例如O. Mitsunobu，Synthesis 1981 ，1 ， 1-28)中與式C1 -C4 烷基-O2 C-N=N-CO2 -C1 -C4 烷基之偶氮二甲酸酯，較佳為偶氮二甲酸二異丙酯或偶氮二甲酸二-第三丁酯，及膦(RP )3 P (其中三個基團RP 彼此獨立地選自C1 -C4 烷基、苯基及呋喃-2-基，其中苯基視情況經C1 -C3 烷基、C1 -C3 烷氧基或鹵素取代一次或兩次)反應，；產生式(IIz) 之相應巨環中間物。視情況，可使用式NC-C=PRP 3 之氰基亞甲基磷烷，其中三個基團RP 如上文所定義，較佳其中三個基團RP 係選自C1 -C4 烷基，更佳其中三個基團RP 為正丁基。技術人員經由文獻程序(參見例如T. Tsunoda，Tetrahedron Lett. 1994 ，35 ， 5081)及/或市售可容易地獲得氰基亞甲基磷烷。
該反應可有利地如下完成：在選自非環醚或環醚之溶劑，諸如四氫呋喃、四氫哌喃、1,2-二甲氧基乙烷、雙-(2-甲氧基甲基)醚、二乙醚中，或在偶極非質子性溶劑，諸如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺或乙腈，或式C1 -C3 鹵烷基-H之脂族鹵代烴，諸如二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷中，在0℃至60℃範圍內之溫度下。較佳地，反應在室溫下，亦即在20℃至25℃範圍內之溫度下在四氫呋喃中進行。
膦(RP )3 P及式C1 -C4 烷基-O2 C-N=N-CO2 -C1 -C4 烷基之偶氮二羧酸酯為廣泛市售的。
特定實例在下文實驗部分中給出。
在另一實施例中，本發明係關於一種製備如任何前述實施例中所定義或如技術方案1至6中任一方案之式(I) 化合物，或其互變異構體或鹽，或互變異構體之鹽，或其混合物的方法，
該方法包含
(i) 提供式(IIz) 化合物：

其中
A、X、R1 、R2 、R3 、R4 、B、t、n、p及L如針對前述通式(I) 化合物所定義，
R5E 為適合於充當-C(=O)OH基團之前驅物的基團，較佳其中R5E 為酯基，更佳其中R5E 為-C(=O)O-C1-4 烷基，更佳其中R5E 為C(=O)OCH2 CH3 基團；
(ii) 將R5E 轉化為RE ，較佳藉由酯皂化，
其中在步驟(i)中提供式(IIz) 化合物視情況包含將式(Vz) 化合物

其中
A'為A
LG為適合之離去基，較佳其中LG選自-OH、-Br、-OSO2 CF3 或-OSO2 CH3 ，更佳其中LG為-OH；
轉化為式(IIz) 化合物，較佳藉由閉環反應，更佳藉由光延反應。
在另一實施例中，本發明係關於一種製備式(IIz) 化合物或其互變異構體或鹽，或互變異構體之鹽，或其混合物的方法，

其中
A、X、R1 、R2 、R3 、R4 、B、t、n、p及L如針對前述通式(I) 化合物所定義；
R5E 為適合於充當-C(=O)OH基團之前驅物的基團，較佳其中R5E 為酯基，更佳其中R5E 為-C(=O)O-C1-4 烷基，更佳其中R5E 為C(=O)OCH2 CH3 基團；
該方法包含將式(Vz) 化合物

其中
A'為A
LG為適合之離去基，較佳其中LG選自-OH、-Br、-OSO2 CF3 或-OSO2 CH3 ，更佳其中LG為-OH
轉化為式(IIz) 化合物，較佳藉由閉環反應，更佳藉由光延反應。
在另一較佳實施例中，本發明係關於一種製備式(I) 化合物或其互變異構體或鹽，或互變異構體之鹽，或其混合物的方法，其中
A為，
其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成10員或11員環且*為此等部分連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點
R1 為氯原子；
R2 及R3 各為氫原子；
R4 為芳基，其未經取代或經鹵素原子取代；
L 為基團-(CH2 )m -E-；
E 為氧原子且構成R4 之連接元素，
m 為3；
R5 為COOH基團；
-R6 -R7 -為# -(CH2 )n -(B)t -(CH2 )p -X-## ，且其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點，且
其中一或多個-CH2 -基團可未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基及C1 -C3 烷氧基，且
且其中視情況，若兩個此類取代基結合至相同原子，則其可共同形成3員至6員螺環，且
X 為未經取代之-CH2 -基團；
n 為3或4；
t 為1；
p 為0
其中針對變數n、t及p選擇之整數導致獨立地自變數A1或A2之選擇形成10員至11員環；
B 獨立地選自-O-及-N(R15 )-；
R8 選自氫原子，及
C1 -C4 烷基，其未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、C3 -C6 環烷基及雜環烷基；
R9 為C1 -C4 烷基，
C1 -C3 羥烷基，
C1 -C3 鹵烷基，
C1 -C3 烷基-O-基團，
C1 -C3 -鹵烷氧基，
C1 -C3 烷基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C3 -C6 )環烷基，
R18 -(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
NR20 R21 -(C1 -C3 伸烷基)-基團，及
(C1 -C3 烷基)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團；
R15 選自氫原子、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C5 羥烷基、(C1 -C3 烷氧基)-(C1 -C3 伸烷基)-、(C1 -C3 烷基)-C(O)-O-(C1 -C4 )伸烷基-、(C1 -C3 烷氧基)-(C1 -C3 伸烷基)-O-C(O)-基團、雜環烷基-(C1 -C3 伸烷基)-O-C(O)-基團及雜環烷基-(C1 -C3 伸烷基)；
R18 選自氫原子、羥基、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C6 羥烷基、C1 -C3 烷氧基、-C(O)OR21 基團、-C(O)NR20 R21 基團及(C1 -C6 烷基)-C(O)-基團；及
R20 及R21 各獨立地選自氫原子及C1 -C3 烷基，
該方法包含
(i) 提供式(IIz) 化合物：

其中
R5E 為適合於充當-C(=O)OH基團之前驅物的基團，較佳其中R5E 為酯基，更佳其中R5E 為-C(=O)O-C1-4 烷基，更佳其中R5E 為C(=O)OCH2 CH3 基團；
(ii) 將R5E 轉化為R5 ，較佳藉由酯皂化
其中在步驟(i)中提供式(IIz) 化合物視情況包含將式(Vz) 化合物

其中
R6 為H；
R7 為LG-(CH2 )n -(B)t -(CH2 )p -X-## ，其中## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點，其中一或多個-CH2 -基團可未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基及C1 -C3 烷氧基，且其中視情況，若兩個此類取代基結合至相同原子，則其可共同形成3員至6員螺環；
A'為A；
LG為適合之離去基，較佳其中LG選自-OH、-Br、-OSO2 CF3 或-OSO2 CH3 ，更佳其中LG為-OH；
轉化為式(IIz) 化合物，較佳藉由閉環反應，更佳藉由光延反應。
在另一較佳實施例中，本發明係關於一種製備式(IIz) 化合物或其互變異構體或鹽，或互變異構體之鹽，或其混合物的方法，

其中
R5E 為適合於充當-C(=O)OH基團之前驅物的基團，較佳其中R5E 為酯基，更佳其中R5E 為-C(=O)O-C1-4 烷基，更佳其中R5E 為C(=O)OCH2 CH3 基團；
A為
其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成10員或11員環且*為此等部分連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；
R1 為氯原子；
R2 及R3 各為氫原子；
R4 為芳基，其未經取代或經鹵素原子取代；
L 為基團-(CH2 )m -E-；
E 為氧原子且構成R4 之連接元素，
m 為3；
R5 為COOH基團；
-R6 -R7 -為# -(CH2 )n -(B)t -(CH2 )p -X-## ，其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點，且
其中一或多個-CH2 -基團可未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基及C1 -C3 烷氧基，
且其中視情況，若兩個此類取代基結合至相同原子，則其可共同形成3員至6員螺環；
X 為未經取代之-CH2 -基團；
n 為3或4；
t 為1；
p 為0
其中針對變數n、t及p選擇之整數導致獨立地自變數A1或A2之選擇形成10員至11員環；
B 獨立地選自-O-及-N(R15 )-；
R8 選自氫原子，及
C1 -C4 烷基，其未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、C3 -C6 環烷基及雜環烷基；
R9 為C1 -C4 烷基，
C1 -C3 羥烷基，
C1 -C3 鹵烷基，
C1 -C3 烷基-O-基團，
C1 -C3 -鹵烷氧基，
C1 -C3 烷基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
(C3 -C6 )環烷基，
R18 -(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團，
NR20 R21 -(C1 -C3 伸烷基)-基團，及
(C1 -C3 烷基)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團；
R15 選自氫原子、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C5 羥烷基、(C1 -C3 烷氧基)-(C1 -C3 伸烷基)-、(C1 -C3 烷基)-C(O)-O-(C1 -C4 )伸烷基-、(C1 -C3 烷氧基)-(C1 -C3 伸烷基)-O-C(O)-基團、雜環烷基-(C1 -C3 伸烷基)-O-C(O)-基團及雜環烷基-(C1 -C3 伸烷基)；
R18 選自氫原子、羥基、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C6 羥烷基、C1 -C3 烷氧基、-C(O)OR21 基團、-C(O)NR20 R21 基團及(C1 -C6 烷基)-C(O)-基團；
R20 及R21 各獨立地選自氫原子及C1 -C3 烷基；
該方法包含將式(Vz) 化合物

其中
R6 為H；
R7 為LG-(CH2 )n -(B)t -(CH2 )p -X-## ，其中## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點，其中一或多個-CH2 -基團可未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基及C1 -C3 烷氧基，且其中視情況，若兩個此類取代基結合至相同原子，則其可共同形成3員至6員螺環；
A'為A
LG為適合之離去基，較佳其中LG選自-OH、-Br、-OSO2 CF3 或-OSO2 CH3 ，更佳其中LG為-OH，
轉化為式(IIz) 化合物，較佳藉由閉環反應，更佳藉由光延反應。
在另一較佳實施例中，前述光延反應包含使前述式(Vz) 化合物與式C1 -C4 烷基-O2 C-N=N-CO2 -C1 -C4 烷基之偶氮二甲酸酯，較佳偶氮二甲酸二異丙酯或偶氮二甲酸二-第三丁酯及膦(RP )3 P (其中三個基團RP 彼此獨立地選自C1 -C4 烷基、苯基及呋喃-2-基，其中苯基視情況經C1 -C3 烷基、C1 -C3 烷氧基或鹵素取代一次或兩次)反應。
在另一較佳實施例中，上文所述之光延反應包含使用式NC-C=P(RP )3 之氰基亞甲基磷烷，其中三個基團RP 彼此獨立地選自C1 -C4 烷基、苯基及呋喃-2-基，其中苯基視情況經C1 -C3 烷基、C1 -C3 烷氧基或鹵素取代一次或兩次。
在另一較佳實施例中，式NC-C=P(RP )3 之氰基亞甲基磷烷中之三個基團RP 係選自C1 -C4 烷基，更佳三個基團RP 為正丁基。
在另一較佳實施例中，光延反應在選自非環醚或環醚之溶劑中進行，較佳其中該溶劑選自四氫呋喃、四氫哌喃、1,2-二甲氧基乙烷、雙-(2-甲氧基甲基)醚及二乙醚。
在另一較佳實施例中，光延反應在偶極非質子性溶劑中進行，較佳其中溶劑選自N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺及乙腈。
在另一較佳實施例中，光延反應在式C1 -C3 鹵烷基-H之脂族鹵代烴中進行，較佳其中溶劑選自二氯甲烷、氯仿及1,2-二氯乙烷。
在另一較佳實施例中，光延反應在0℃至60℃範圍內之溫度下進行。較佳地，反應在室溫下，亦即在20℃至25℃範圍內之溫度下在四氫呋喃中進行。
C. 轉化成式 (I) 化合物，流程 3 ：
流程 3
根據流程3，式(II) 化合物(諸如式(IIa) 、(IIb) 、(IIc) 、(IIe) 、(IIf) 、(IIh) 、(IIj) 、(IIk) 、(IIn) 及(IIp) 化合物)(其中R1 、R2 、R3 、R4 、R6 、A及L如針對通式(I) 化合物所定義，且其中R5E 表示適合於充當-C(=O)OH或四唑-5-基之前驅物的基團，較佳為羧酸酯基團，諸如-C(=O)O-C1-4 烷基或苯甲基酯)可易於藉由將基團R5E 轉化為基團R5 (如針對通式(I) 化合物所定義)，較佳藉由與諸如氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰，較佳氫氧化鋰之鹼金屬氫氧化物於水與THF及/或式C1 -C3 烷基-OH之脂族醇，較佳甲醇或乙醇之混合物中，在0℃與100℃之間的溫度下反應，及如熟習此項技術者已知及如例如實驗部分中所揭示之後續常用處理而轉化成式(I) 化合物。
該等通式(I)化合物可以游離酸形式獲得或藉由熟習此項技術者已知的方法轉化成其醫藥學上可接受之鹽，諸如鹼金屬鹽，例如鈉或鉀鹽、鹼土金屬鹽(例如鎂或鈣鹽)及銨鹽，例如銨(NH4 + )、二乙銨(本文中也稱為N-乙基乙胺鹽)或三乙銨鹽。具有鹼性氮原子，諸如可獲自式(IIc) 之巨環中間物之彼等中之一些的本發明化合物可分離為具有鹼性氮之抗衡陰離子的鹽，諸如三氟乙酸鹽及其類似物，或內部羧酸鹽。另外，其中R5 表示游離羧酸基團的式(I) 化合物可以視情況根據熟習此項技術者已知的方法轉化成醯基磺醯胺(參見例如：Bioorg. Med Chem. Lett. 2006 ，16 ，3639-3641；Bioorg. Med Chem. Lett. 2012 ，22 ，713-717；Org. Lett. 2012 ，14(2) ，556-559)。
另外，該等通式(I)化合物之單一對映異構體可藉由熟習此項技術者已知之方法，諸如如上文所描述及如下文實驗部分中例示之對掌性固定相上之製備型HPLC獲得。
D. 式 (VI) 及 (VII) 之 起始物質的合成途徑 ； 流程 4a-4b ：
如下文流程4a及4b中所概述，可以沿用旨在說明但不限制可供熟習此項技術者用於此目的之合成路徑的各種方法來製備如在前述流程1之上下文中所定義的式(VI) 之起始物質，亦即其中A'連同與其連接的基團Rp1 一起表示適於充當如針對通式(I) 化合物所定義之基團A之前驅物的基團，且其中FG2 與存在於式(VII) 中之基團FG1 的組合表示一起時允許發生鈴木偶合的一對官能基；FG1 表示溴、碘或三氟甲磺醯基-且FG2 表示如上文所定義之基團-B(ORB )2 ，或反之亦然。較佳地，FG2 表示溴。FG2 表示溴之化合物轉化為FG2 表示基團-B(ORB )2 之化合物在使用熟習此項技術者熟知之方法的所概述合成途徑之各種步驟中為可能的。
流程 4a
流程4a說明允許製備式(VI) 化合物之合成途徑，其中A'衍生自吡唑，亦即式(VIa) 及(VIb) 化合物，其均構成式(VI) 之子部分。
該等式(VIa) 及(VIb) 化合物可由熟知的式(XI)之α,γ-二酮酯製備，其中R9 如針對通式(I) 化合物所定義，且其中RE 表示C1 -C6 烷基，藉由與肼HN(R8 )-NH2 反應，其中R8 如針對通式(I) 化合物所定義，得到式(XIIa) 及(XIIb) 之吡唑衍生物之區位異構混合物，其可在此步驟或下文所述之步驟中之一者中分離。若使用未經取代之肼(R8 =H)，則不同於氫原子之R8 基團可在諸如碳酸鈉之鹼存在下，在諸如二氯甲烷或N,N-二甲基甲醯胺之溶劑中引入至式(XIIa) 及(XIIb) 化合物中，例如藉由適合之烷基化劑，諸如C1 -C6 烷基鹵或二(C1 -C6 烷基)硫酸酯。
該等式(XIIa) 及(XIIb) 之吡唑衍生物可隨後與適合於引入FG2 之試劑，諸如N-鹵基丁二醯亞胺或元素鹵素之溶液反應，得到式(XIIIa) 及(XIIIb) 之吡唑衍生物；較佳地，可使用含N-溴丁二醯亞胺之鹵代烴，諸如1,2-二氯乙烷，或含溴之溶劑，諸如冰醋酸或鹵代烴，諸如二氯甲烷作為溶劑。該等式(XIIIa) 及(XIIIb )之吡唑衍生物可隨後藉由不干擾基團FG2 之適合還原劑，諸如硼氫化鋰，在諸如四氫呋喃之溶劑中還原，得到式(VIa) 及(VIb) 之吡唑基甲醇。特定實例在下文實驗部分中給出。熟習此項技術者易於認可的是存在於該等式(VIa) 及(VIb) 之吡唑基甲醇中之-CH2 OH基團可轉化於各種其他Rp1 基團中(參見式(VI) )。
流程 4b
流程4b說明允許製備式(VI) 化合物的合成路徑，其中A'衍生自苯基、吡啶基、嘧啶基或噠嗪基，亦即式(VIc) 化合物，其構成式(VI) 之另一個子部分。
以式(XIV) 化合物(其中R11 、R12 及R13 如針對通式(I) 化合物所定義，且其中選自CR11 、CR12 或CR13 之一或兩個基團可經氮原子置換，且其中FG2 與存在於式(VII) 中之基團FG1 的組合表示一起時允許發生鈴木偶合的一對官能基；FG1 表示溴、碘或三氟甲磺醯基-基團且FG2 表示如上文所定義之基團-B(ORB )2 ，或反之亦然，且其中PG3 表示保護基)為起始物，可以容易獲得其中Rp1 表示羥基的式(VIc) 化合物。同樣，式(XV) 化合物(其中R11 、R12 及R13 如針對通式(I) 化合物所定義，且其中一或兩個選自CR11 、CR12 或CR13 之基團可經氮原子置換，且其中FG2 與存在於式(VII) 中之基團FG1 的組合表示表示在一起時允許發生鈴木偶合的一對官能基；FG1 表示溴、碘或三氟甲磺醯基-且FG2 表示如上文所定義之基團-B(ORB )2 ，或反之亦然，且RE 表示-C1 -C6 烷基)可以與熟習此項技術者所已知類似的方法轉化成式(VIc) 化合物，其中Rp1 表示-CH2 -OH基團、-C(=O)H基團或-CH2 -LG5 基團，其中LG5 表示離去基，較佳為溴。
式(XIV) 及(XV) 化合物以大量品種可市購且為熟習此項技術者所已知。使用已知方法，可以在合成之多個階段使用已知方法廣泛地修飾基團R11 、R12 及R13 。存在於式(XIV) 化合物中的保護基及其移除方法已為熟習此項技術者熟知，參見例如T.W. Greene及P.G.M. Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，Wiley2006 。
式(VII) 之基於吲哚之起始物質(其中R1 、R2 、R3 、R4 及L如針對通式(I) 化合物所定義，其中R5E 表示適於充當-C(=O)OH或四唑-5-基之前驅物的基團，較佳為基團-C(=O)O-C1-4 烷基，且其中FG1 表示溴、碘、三氟甲磺醯基-或基團-B(ORB )2 ，較佳為基團-B(ORB )2 )可使用熟習此項技術者熟知之方法製備，參見例如Journal of Medicinal Chemistry，2015 ，58 ，2180-2194。該基團-B(ORB )2 可為酸部分(RB =-H)或酸之烷基酯，例如其異丙酯(RB = C1 -C4 烷基，例如-CH(CH3 )2 )，或衍生自二醇(諸如頻哪醇)之酯，其中酸中間物形成環狀酸酯，較佳為4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(RB -RB = C2 -C6 伸烷基，較佳為-C(CH3 )2 -C(CH3 )2 -)。亦可使用四氟硼酸酯替代酸衍生物，其中-BF4 - 置換-B(ORB )2 部分。
在所說明之轉化之前及/或之後，可以對諸如R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R5E 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 、R12 、R13 、R15 、Rp1 及Rp2 之取代基中之任一者進行修飾。然而，根據熟習有機合成技術者之公共常識，亦可使用其他途徑合成目標化合物。另外，該等取代基之適合及視情況選用之經保護前驅物基團可攜帶通過以上流程之上下文中所述之合成途徑，以隨後加工為如針對通式(I)所定義之實際取代基，如在以下實驗部分中所例示。
該等修飾可為諸如引入保護基、裂解保護基、還原或氧化官能基、酯或羧醯胺之形成或裂解、鹵化、金屬化、取代或熟習此項技術者已知之其他反應。此等轉化包括引入允許取代基進一步相互轉化之官能基的轉化。適當保護基及其引入及裂解為熟習此項技術者所熟知(參見例如T.W. Greene及P.G.M. Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，Wiley2006 )。另外，可能的是兩個或多於兩個連續步驟可在不於該等步驟之間進行處理的情況下進行，例如「一鍋式」反應，如熟習此項技術者所熟知。
根據另一態樣，本發明提供一種製備如技術方案1至5中任一方案之通式(I)化合物的方法，該方法包含以下步驟：允許通式(II)之中間化合物：

其中R1 、R2 、R3 、R4 、R6 、A及L如針對技術方案1至5中任一方案之通式(I)化合物所定義，且R5E 表示羧酸酯基團或苯甲酯；在0℃與100℃之間(包括0℃及100℃)的溫度下，在水與THF及/或式C1 -C3 烷基-OH之脂族醇的混合物中，與鹼金屬氫氧化物反應，以將基團R5E 轉化成如針對通式(I) 化合物所定義的基團R5 ，且隨後視情況將游離酸基團R5 轉化成其醫藥學上可接受之鹽，以獲得通式(I)化合物

其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、A及L如針對技術方案1至6中任一方案之通式(I)化合物所定義，或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物；及隨後視情況在對掌性固定相上藉助於製備型HPLC分離對映異構體。
根據另一態樣，本發明涵蓋一種製備如技術方案1至5中任一方案之通式(I)化合物的方法，該方法包含以下步驟：允許通式(II)之中間化合物

其中R1 、R2 、R3 、R4 、R6 、A及L如針對技術方案1至5中任一方案之通式(I)化合物所定義，且R5E 表示羧酸酯基團或苯甲酯，在水與THF及/或式C1 -C3 烷基-OH之脂族醇(較佳甲醇或乙醇)的混合物中，在0℃與100℃之間(較佳在20℃與60℃之間)的溫度下與鹼金屬氫氧化物(諸如氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰，較佳氫氧化鋰)反應，以將基團R5E 轉化成如針對通式(I)化合物所定義的基團R5 ，且隨後視情況將游離酸基團R5 轉化成其醫藥學上可接受之鹽，以獲得通式(I)化合物

其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、A及L如針對技術方案1至5中任一方案之通式(I)化合物所定義，或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物；及隨後視情況在對掌性固定相上藉助於製備型HPLC分離對映異構體。
本發明提供製備本發明通式(I)化合物之方法，該等方法包含如本文實驗章節中所述之步驟。
根據另一態樣，本發明提供適用於製備通式(I)化合物(見上文)之中間化合物。
詳言之，本發明提供通式(II)之中間化合物
(II)，
其中R1 、R2 、R3 、R4 、R6 、A及L如針對技術方案1至5中任一方案之通式(I)化合物所定義，且R5E 表示羧酸酯基團或苯甲基。
根據另一態樣，本發明提供該等中間化合物用於製備如上文所定義之通式(I)化合物的用途。
根據另一態樣，本發明提供一種使用通式(II)之中間化合物製備通式(I)化合物的方法。
本發明提供本文之實例章節中所揭示的中間化合物(見下文)。
本發明提供屬於本發明之通式(II)之中間化合物之任何實施例或態樣內的任何子組合(見上文)。
本發明之通式(I)化合物可如本文所述，藉由熟習此項技術者已知之任何方法轉化為任何鹽，較佳為醫藥學上可接受之鹽。類似地，本發明之通式(I)化合物之任何鹽可藉由熟習此項技術者已知之任何方法轉化為游離化合物。
方法及投藥 本發明之通式(I)化合物展現有價值的藥理學廣譜作用及藥物動力學概況，此兩者均尚未預測。已驚人地發現本發明之化合物有效地抑制MCL-1活性，且因此，該等化合物可用於治療或預防人類及動物之疾病，較佳為過度增生性病症。
如本文所用，「預防」包括化合物之用途，就統計樣本而言，其在病症或病況發作之前投與時，使病症或病況在經治療之樣本中之發病率降低(相對於未治療之對照樣本)，或延遲該病症或病況之一或多種症狀之發作或減少其嚴重程度(相對於未治療之對照樣本)。
本發明之化合物可用於抑制、阻斷、減少及/或降低細胞增生及/或細胞分裂，及/或誘導細胞凋亡。所揭示方法包括向有需要之哺乳動物(包括人類)投與有效治療病症之量的本發明之通式(I) 化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、異構體、多晶型物、代謝物、水合物、溶劑合物或酯。
過度增生性病症包括(但不限於)例如：牛皮癬、瘢痕瘤及影響皮膚之其他增生；良性前列腺增生(BPH)；實體腫瘤，諸如乳癌、呼吸道癌、腦癌、生殖器官癌、消化道癌、泌尿道癌、眼癌、肝癌、皮膚癌、頭頸癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌及其遠端轉移。此等病症亦包括淋巴瘤、肉瘤及白血病。
乳癌實例包括(但不限於)侵襲性乳腺管癌、侵襲性小葉癌、乳腺管原位癌及小葉原位癌。
呼吸道癌之實例包括(但不限於)小細胞肺癌及非小細胞肺癌，以及支氣管腺瘤及胸膜肺母細胞瘤。
腦癌實例包括(但不限於)腦幹及下丘腦神經膠質瘤、小腦及大腦星形細胞瘤、神經管胚細胞瘤、室管膜瘤以及神經外胚層及松果體腫瘤。
男性生殖器官腫瘤包括(但不限於)前列腺癌及睾丸癌。
女性生殖器官腫瘤包括(但不限於)子宮內膜癌、子宮頸癌、卵巢癌、陰道癌及外陰癌以及子宮肉瘤。
消化道腫瘤包括(但不限於)肛門癌、結腸癌、結腸直腸癌、食道癌、膽囊癌、胃癌、胰臟癌、直腸癌、小腸癌及唾液腺癌。
泌尿道腫瘤包括(但不限於)膀胱癌、陰莖癌、腎癌、腎盂癌、輸尿管癌、尿道癌及人類乳頭狀腎癌。
眼癌包括(但不限於)眼內黑色素瘤及視網膜母細胞瘤。
肝癌之實例包括但不限於肝細胞癌(有或無纖維層變異之肝細胞癌)、膽管癌(肝內膽管癌)及混合型肝細胞膽管癌。
皮膚癌包括(但不限於)基底細胞癌、鱗狀細胞癌、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、惡性黑色素瘤、梅克爾細胞皮膚癌(Merkel cell skin cancer)及非黑色素瘤皮膚癌。
頭頸癌包括(但不限於)喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇及口腔癌及鱗狀細胞癌。
淋巴瘤包括(但不限於) AIDS相關淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)、皮膚T細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、霍奇金氏病及中樞神經系統之淋巴瘤。
肉瘤包括但不限於軟組織肉瘤、骨肉瘤、惡性纖維性組織細胞瘤、淋巴肉瘤及橫紋肌肉瘤。
白血病包括(但不限於)急性骨髓性白血病、急性淋巴母細胞白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病及毛細胞白血病。
本發明亦提供治療血管生成病症之方法，該等血管生成病症包括與過度及/或異常血管生成相關之疾病。
血管生成之不當及異位表現可能對生物體有害。多種病理性病況與額外血管生長相關。此等病況包括例如糖尿病性視網膜病變、局部缺血性視網膜靜脈阻塞及早產兒視網膜病[Aiello等人，New Engl. J. Med.，1994 ，331，1480；Peer等人，Lab. Invest.，1995 ，72，638]、年齡相關黃斑變性(AMD)[Lopez等人，Invest. Opththalmol. Vis. Sci.，1996 ，37，855]、新生血管性青光眼、牛皮癬、晶狀體後纖維組織增生、血管纖維瘤、發炎、類風濕性關節炎(RA)、再狹窄、血管內支架再狹窄及血管移植再狹窄。另外，與癌性及贅生性組織相關之血液供應增加促進生長，導致快速腫瘤擴大及轉移。此外，腫瘤中新血管及淋巴管之生長向快速分裂的細胞提供逃脫路徑，從而促進癌症轉移及後續擴散。因此，本發明之通式(I) 化合物可以用於治療及/或預防任一種前述血管生成病症，例如藉由抑制及/或減少血管形成；藉由抑制、阻斷、減少及/或降低內皮細胞增生，或涉及血管生成的其他路徑，以及促使此類細胞類型之細胞死亡或細胞凋亡。
此等病症在人類中已得到良好表徵，且在其他哺乳動物中亦以類似病源學存在，且可藉由投與本發明之醫藥組合物來治療。
「受試者」意謂哺乳動物，包括(但不限於)人類或非人類哺乳動物，諸如牛科動物、馬科動物、犬科動物、綿羊科動物或貓科動物。
如通篇本文中所述之術語「治療(treating/treatment)」習知地用於例如管理或照護受試者以達到對抗、減緩、減少、緩解及/或改善疾病或病症(諸如癌瘤)之病況之目的。
本發明之化合物尤其可用於治療及預防(亦即防治)腫瘤生長及癌轉移，具體而言，在腫瘤生長存在或不存在預治療的情況下，所有適應症及階段之實體腫瘤。
一般而言，與本發明之化合物或醫藥組合物組合使用化學治療劑及/或抗癌劑可用以：
1. 相較於單獨投與任一藥劑，產生了減少腫瘤生長或甚至消除腫瘤之較佳功效，
2. 獲得較少量所投與化學治療劑的投與，
3. 相較於使用單一藥劑化學療法及某些其他組合療法所觀測，提供患者耐受性良好且有害藥理學併發症更少之化學治療性療法，
4. 對哺乳動物、尤其人類之較廣泛範圍的不同癌症類型提供治療，
5. 在所治療患者中提供較高反應率，
6. 相較於標準化學療法治療，在所治療患者中獲得較長存活時間，
7. 使得腫瘤進展時間延長，及/或
8. 相較於其他癌症藥劑組合產生拮抗作用之情形，獲得至少與單獨使用之藥劑一樣好的功效及耐受性結果。
另外，本發明之通式(I) 化合物亦可與放射療法及/或手術介入組合使用。
在本發明之一些實施例中，本發明之通式(I) 化合物可用以使細胞對輻射敏感，亦即用本發明化合物處理細胞，隨後輻射處理細胞使得細胞比在本發明化合物之任何處理不存在之情況下之細胞更容易發生DNA損傷及細胞死亡。在一些實施例中，用本發明之至少一種通式(I) 化合物處理細胞。
因此，本發明亦提供一種殺死細胞之方法，其中向細胞投與一或多種本發明化合物與習知放射療法之組合。
本發明亦提供一種使得細胞更易於細胞死亡之方法，其中將細胞用一或多種本發明之通式(I) 化合物處理，隨後處理細胞以導致或誘導細胞死亡。在一些實施例中，用本發明之一或多種通式(I) 化合物處理細胞之後，用至少一種化合物或至少一種方法或其組合來處理細胞，以便引起DNA損傷用於抑制正常細胞功能或殺死細胞之目的。
在本發明之其他實施例中，細胞藉由用至少一種DNA損傷劑處理細胞而殺死，亦即在用一或多種本發明之通式(I)化合物處理細胞以使細胞對細胞死亡敏感之後，細胞用至少一種DNA損傷劑處理以殺死細胞。適用於本發明之DNA損傷劑包括(但不限於)化學治療劑(例如順鉑)、電離輻射(X射線、紫外輻射)、致癌劑及突變誘發劑。
在其他實施例中，藉由用至少一種方法處理細胞以導致或誘導DNA損傷來殺死細胞。此類方法包括(但不限於)活化細胞信號傳導路徑，當路徑得以活化時導致DNA損傷；抑制細胞信號傳導路徑，當路徑得以抑制時導致DNA損傷；及在細胞中誘發生物化學改變，其中改變導致DNA損傷。以非限制性實例為例，可以抑制細胞中之DNA修復路徑，藉此防止DNA損傷之修復且導致DNA損傷在細胞中的異常積累。
在一些實施例中，在輻射或以其他方式誘導細胞DNA損傷之前，向細胞投與本發明之通式(I) 化合物。在一些實施例中，在輻射或以其他方式誘導細胞DNA損傷的同時，向細胞投與本發明之通式(I) 化合物。在一些實施例中，在輻射或以其他方式誘導細胞DNA損傷已開始之後，立即向細胞投與本發明之通式(I) 化合物。
在一些實施例中，細胞在活體外。在一些實施例中，細胞在活體內。
因此，在一些實施例中，本發明包括一種抑制細胞增生及/或誘導細胞發生細胞凋亡的方法，包含使細胞與如技術方案1至6中任一方案的式(I) 化合物接觸。
本發明之另一態樣為控制受試者(例如人類、其他哺乳動物，諸如大鼠等)之癌症(例如經由治療及/或預防)的方法，其藉由向受試者投與有效量的至少一種通式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、多晶型物、代謝物、水合物、溶劑合物或酯。
在一些實施例中，可向受試者投與包含至少一種通式(I)化合物及一或多種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑及/或稀釋劑的藥劑。
另外，在一些實施例中，本發明包括一種使用通式(I) 化合物治療疾病的方法。
詳言之，在一些實施例中，本發明包括一種治療過度增生性疾病(更特定言之，癌症)的方法，包含投與有效量的至少一種如技術方案1至6中任一方案的通式(I) 化合物。
在一些實施例中，治療及/或預防受試者中之過度增生性病症的方法可包含向受試者投與有效量之通式(I)化合物。過度增生性病症可例如為癌症(例如乳癌；食道癌、白血病、肝癌、肺癌；淋巴瘤、黑素瘤；及多發性骨髓瘤等)。
亦提供一種抑制癌細胞中之二氫乳清酸脫氫酶活性的方法，其中該方法包含使癌細胞與通式(I)化合物接觸。癌細胞可為活體外或活體內的。
此外，在一些實施例中，本發明包括一種治療癌症之方法，特定言之乳癌；食道癌、白血病、肝癌、肺癌；淋巴瘤、黑素瘤；及多發性骨髓瘤，其包含投與有效量的至少一種如技術方案1至6中任一方案之式(I) 化合物。
此外，在一些實施例中，本發明包括一種治療癌症之方法，特定言之乳癌；食道癌、白血病、肝癌、肺癌(包括非小細胞肺癌及小細胞肺癌)；淋巴瘤、黑素瘤；及多發性骨髓瘤，其包含投與有效量的至少一種如技術方案1至6中任一方案之式(I) 化合物。
另外，在一些實施例中，本發明包括一種治療癌症(特定言之，多發性骨髓瘤、急性單核細胞性白血病、黑素瘤及肺癌)的方法，其包含投與有效量的至少一種如技術方案1至6中任一方案之式(I) 化合物。
在一些實施例中，本發明提供用於治療癌症之方法中的通式(I)化合物，特定言之，其中癌症疾病為乳癌；食道癌、白血病、肝癌、肺癌；淋巴瘤、黑素瘤；及多發性骨髓瘤。
此外，在一些實施例中，本發明包括一種治療癌症之方法，特定言之乳癌；食道癌、白血病、肝癌、肺癌；淋巴瘤、黑素瘤；及多發性骨髓瘤，其包含投與有效量的至少一種如技術方案1至6中任一方案之式(I) 化合物。
此外，在一些實施例中，本發明包括一種治療癌症之方法，特定言之乳癌；食道癌、肝癌、肺癌；淋巴瘤，包括非霍奇金氏淋巴瘤類型、瀰漫性大B細胞淋巴瘤亞型(包括GC-DLBCL*及ABC-DLBCL**亞型)及套細胞淋巴瘤；急性白血病、急性骨髓性白血病類型、急性單核細胞性白血病；黑素瘤；多發性骨髓瘤；卵巢癌；胰臟癌。GC-DLBCL意謂生殖B細胞瀰漫性大B細胞淋巴瘤且**ABC-DLBCL意謂活化B細胞瀰漫性大B細胞淋巴瘤，其包含投與有效量的至少一種如技術方案1至6中任一方案之式(I) 化合物。
此外，在一些實施例中，本發明包括一種治療癌症之方法，特定言之乳癌；食道癌、白血病、肝癌、肺癌；淋巴瘤、黑素瘤；及多發性骨髓瘤，其包含投與有效量的至少一種如技術方案1至6中任一方案之式(I) 化合物。此外，根據另一態樣，本發明提供式(I) 化合物用於治療疾病。
在一些實施例中，本發明包括通式(I) 化合物，其用於抑制細胞增生及/或誘導細胞發生細胞凋亡的方法中，該方法包含使細胞與如技術方案1至6中任一方案之式(I)化合物接觸。
此外，在一些實施例中，本發明包括治療受試者之[淋巴瘤]的方法，該方法包含向受試者投與有效量的式(I)化合物。
特定言之，在一些實施例中，本發明包括用於治療過度增生性疾病之方法的通式(I) 化合物，更特定言之，其中過度增生性疾病為癌症，且更特定言之，其中癌症疾病為乳癌；食道癌、白血病、肝癌、肺癌；淋巴瘤、黑素瘤；及多發性骨髓瘤。
特定言之，在一些實施例中，本發明包括用於治療過度增生性疾病之方法的通式(I) 化合物，更特定言之，其中過度增生性疾病為癌症，且更特定言之，其中癌症疾病為乳癌；食道癌、白血病、肝癌、肺癌(包括非小細胞肺癌及小細胞肺癌)；淋巴瘤、黑素瘤；及多發性骨髓瘤。
在一些實施例中，本發明包括用於治療過度增生性疾病之方法的通式(I)化合物，更特定言之，其中過度增生性疾病為癌症，且更特定言之其中癌症疾病為乳癌；食道癌、肝癌、肺癌；淋巴瘤，包括非霍奇金氏淋巴瘤類型、瀰漫性大B細胞淋巴瘤亞型(包括GC-DLBCL*及ABC-DLBCL**亞型)及套細胞淋巴瘤；急性白血病、急性骨髓性白血病類型、急性單核細胞性白血病；黑素瘤；多發性骨髓瘤；卵巢癌；胰臟癌。GC-DLBCL意謂生殖B細胞瀰漫性大B細胞淋巴瘤且**ABC-DLBCL意謂活化B細胞瀰漫性大B細胞淋巴瘤。
在一些實施例中，本發明包括通式(I) 化合物用於製造治療過度增生性疾病之藥物的用途，過度增生性疾病為特定言之癌症，且更特定言之乳癌；食道癌、白血病、肝癌、肺癌；淋巴瘤、黑素瘤；及多發性骨髓瘤。
在一些實施例中，本發明包括通式(I) 化合物用於製造治療過度增生性疾病之藥物的用途，過度增生性疾病為特定言之癌症，且更特定言之乳癌；食道癌、白血病、肝癌、肺癌(包括非小細胞肺癌及小細胞肺癌)；淋巴瘤、黑素瘤；及多發性骨髓瘤。
本發明化合物有可能具有全身性及/或局部活性。出於此目的，其可以適合方式投與，諸如經口、非經腸、經肺、鼻、舌下、舌、頰、直腸、陰道、真皮、經皮、結膜或耳路徑，或以植入物或支架形式投與。
就此等投藥途徑而言，本發明化合物有可能以適合之投與形式投與。
就經口投藥而言，可將本發明化合物調配為此項技術中已知的快速及/或以經修改之方式遞送本發明化合物之劑型，諸如錠劑(非包衣或包衣錠劑，例如具有延遲溶解或不可溶之腸溶或控制釋放包衣)、口服崩解錠劑、薄膜/粉片、薄膜/凍乾製劑、膠囊(例如硬或軟明膠膠囊)、糖衣錠劑、顆粒劑、丸劑、散劑、乳液、懸浮液、氣溶膠或溶液。可將本發明化合物以結晶及/或非晶型及/或溶解形式併入該等劑型中。
非經腸投與可在避免吸收步驟之情況下(例如靜脈內、動脈內、心內、脊椎內或腰內)或在包括吸收之情況下(例如肌肉內、皮下、皮內、經皮或腹膜內)實現。適用於非經腸投與之投與形式尤其為供注射及輸注用之製劑，其呈溶液、懸浮液、乳液、凍乾製劑或無菌散劑形式。
適於其他投藥路徑之實例為用於吸入之醫藥形式[尤其粉末吸入器、噴霧器]、滴鼻劑、鼻用溶液、噴鼻劑；經舌、舌下或頰內投藥之錠劑/薄膜/粉片/膠囊；栓劑；滴眼劑、眼膏、洗眼液、眼部插入物、滴耳劑、噴耳劑、耳用散劑、沖耳劑、耳塞；陰道膠囊、水性懸浮液(洗劑，震盪混合物)、親脂性懸浮液、乳液、軟膏、乳膏、經皮治療系統(諸如貼片)、牛乳、糊劑、發泡體、敷粉、植入物或支架。
可以將本發明化合物併入所述投藥形式中。此可以本身已知之方式藉由與醫藥學上適合之賦形劑混合而實現。醫藥學上可適合的賦形劑尤其包括
· 填充劑及載劑(例如纖維素、微晶纖維素(諸如Avicel® )、乳糖、甘露糖醇、澱粉、磷酸鈣(諸如Di-Cafos® ))，
· 軟膏基質(例如石油膏、石蠟、甘油三酯、蠟、毛絨蠟、毛絨蠟醇、羊毛蠟、親水性軟膏、聚乙二醇)，
· 栓劑用基質(例如聚乙二醇、可可脂、硬脂肪)，
· 溶劑(例如水、乙醇、異丙醇、甘油、丙二醇、中鏈長度三酸甘油酯、脂肪油、液體聚乙二醇、石蠟)，
· 界面活性劑、乳化劑、分散劑或潤濕劑(例如十二烷基硫酸鈉)、卵磷脂、磷脂、脂肪醇(諸如Lanette® )、脫水山梨醇脂肪酸酯(諸如Span®)、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯(諸如Tween®)、聚氧乙烯脂肪酸甘油酯(諸如Cremophor®)、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、甘油脂肪酸酯、泊洛沙姆(poloxamers)(諸如Pluronic® )，
· 緩衝劑、酸及鹼(例如磷酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸、乙酸、鹽酸、氫氧化鈉溶液、碳酸銨、胺丁三醇(trometamol)、三乙醇胺)，
· 等張劑(例如葡萄糖、氯化鈉)，
· 吸附劑(例如高分散二氧化矽)，
· 增黏劑、凝膠形成劑、增稠劑及/或黏合劑(例如聚乙烯吡咯啶酮、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、澱粉、卡波姆、聚丙烯酸(諸如Carbopol® )、海藻酸鹽、明膠)，
· 崩解劑(例如改質澱粉、羧甲基纖維素鈉、羥基乙酸澱粉鈉(諸如Explotab®)、交聯聚乙烯吡咯啶酮、交聯羧甲纖維素鈉(諸如AcDiSol®))，
· 流動調節劑、潤滑劑、滑動劑及脫模劑(例如硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石、高分散二氧化矽(諸如Aerosil®))，
· 包衣材料(例如糖、蟲膠)及快速或以經修改之方式溶解之用於薄膜或擴散膜之成膜劑(例如聚乙烯吡咯啶酮(諸如Kollidon® )、聚乙烯醇、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、乙基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯(諸如Eudragit® ))，
· 膠囊材料(例如明膠、羥丙基甲基纖維素)，
· 合成聚合物(例如聚乳酸交酯、聚乙交酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯(諸如Eudragit®)、聚乙烯吡咯啶酮(諸如Kollidon®)、聚乙烯醇、聚乙烯乙酸酯、聚氧乙烯、聚乙二醇及其共聚物及嵌段共聚物)，
· 塑化劑(例如聚乙二醇、丙二醇、甘油、三醋酸甘油酯(triacetine)、三乙醯基檸檬酸酯、鄰苯二甲酸二丁酯)，
· 穿透增強劑，
· 穩定劑(例如抗氧化劑，諸如抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、抗壞血酸鈉、丁基羥基苯甲醚、丁基羥基甲苯、沒食子酸丙酯)，
· 防腐劑(例如對羥苯甲酸酯、山梨酸、硫柳汞、苯紮氯銨(benzalkonium chloride)、氯己定乙酸酯、苯甲酸鈉)，
· 著色劑(例如無機顏料，諸如氧化鐵、二氧化鈦)，及
· 調味劑、甜味劑、味道及/或氣味遮蔽劑。
本發明此外係關於醫藥組合物，其包含至少一種根據本發明之化合物，習知地連同一或多種醫藥學上適合之賦形劑，及其根據本發明之用途。
在一些實施例中，本發明包括醫藥組合，特定言之，藥劑，其包含至少一種本發明通式(I) 化合物及至少一或多種其他活性成分，其尤其用於治療及/或預防過度增生性病症，特定言之，癌症。
特定言之，本發明包括一種醫藥組合，其包含：
· 一或多種第一活性成分，特定言之，如上文所定義之通式(I) 化合物，及
· 一或多種其他活性成分，尤其用於治療及/或預防過度增生性病症，特定言之，癌症。
術語「組合」在本發明中的使用如熟習此項技術者所知，該組合可為固定組合、非固定組合或分裝部分之套組。
在本發明中，「固定組合」如熟習此項技術者所知而使用，且定義為其中例如第一活性成分(諸如一或多種本發明之通式(I)化合物)及另一活性成分一起存在於一個單位劑量或一個單一實體中之組合。「固定組合」之一個實例為醫藥組合物，其中第一活性成分與另一種活性成分存在於同時投與的混合物中，諸如調配物。「固定組合」之另一實例為醫藥組合，其中第一活性成分與另一活性成分存在於一個單位中而未混合。
本發明中之非固定組合或「分裝部分之套組」如熟習此項技術者所已知而使用，且定義為其中第一活性成分與另一活性成分存在於多於一個單位中之組合。非固定組合或分裝部分之套組之一個實例為其中第一活性成分與另一活性成分單獨存在之組合。非固定組合或分裝部分之套組之組分有可能單獨、依序、同時、並行或按交錯時間順序投與。
本發明化合物可以單一醫藥劑形式投與或與一或多種其他醫藥活性成分組合投與，其中該組合不會引起不可接受之不良影響。本發明亦包括此類醫藥組合。舉例而言，本發明化合物可與已知抗癌劑組合。
抗癌劑之實例包括：
131I-chTNT、阿倍瑞克(abarelix)、阿比特龍(abiraterone)、阿柔比星(aclarubicin)、曲妥珠單抗-美坦新偶聯物(ado-trastuzumab emtansine)、阿法替尼(afatinib)、阿柏西普(aflibercept)、阿地介白素(aldesleukin)、阿侖單抗(alemtuzumab)、阿侖膦酸、亞利崔托寧(alitretinoin)、六甲蜜胺、阿米福汀(amifostine)、胺魯米特(aminoglutethimide)、胺基乙醯丙酸己酯、胺柔比星(amrubicin)、安吖啶、阿那曲唑、安西司亭(ancestim)、茴香腦二硫雜環戊二烯硫酮、血管收縮素II、抗凝血酶III、阿匹坦、阿西莫單抗(arcitumomab)、阿格拉賓(arglabin)、三氧化二砷、天冬醯胺酶、阿西替尼(axitinib)、阿紮胞苷、巴利昔單抗(basiliximab)、貝洛替康(belotecan)、苯達莫司汀(bendamustine)、貝林司他(belinostat)、貝伐單抗(bevacizumab)、貝瑟羅汀(bexarotene)、比卡魯胺(bicalutamide)、比山群(bisantrene)、博萊黴素(bleomycin)、硼替佐米(bortezomib)、布舍瑞林(buserelin)、伯舒替尼(bosutinib)、本妥昔單抗維多汀(brentuximab vedotin)、白消安、卡巴利他索(cabazitaxel)、卡博替尼(cabozantinib)、亞葉酸鈣、左醛葉酸鈣、卡培他濱(capecitabine)、卡羅單抗(capromab)、卡鉑、卡非唑米(carfilzomib)、卡莫氟(carmofur)、卡莫司汀(carmustine)、卡托莫西單抗(catumaxomab)、塞內昔布(celecoxib)、西莫介白素(celmoleukin)、色瑞替尼(ceritinib)、西妥昔單抗(cetuximab)、苯丁酸氮芥、氯地孕酮、氮芥、西多福韋(cidofovir)、西那卡塞(cinacalcet)、順鉑、克拉屈濱(cladribine)、氯膦酸、氯法拉濱(clofarabine)、考班昔布(copanlisib)、克里沙納塔斯蛋白酶(crisantaspase)、環磷醯胺、環丙孕酮、阿糖胞苷、達卡巴嗪、更生黴素、阿法達貝泊汀(darbepoetin alfa)、達拉非尼(dabrafenib)、達沙替尼(dasatinib)、道諾黴素、地西他濱(decitabine)、地加瑞克(degarelix)、地尼介白素迪夫托斯(denileukin diftitox)、德諾單抗(denosumab)、地普奧肽、德舍瑞林(deslorelin)、右雷佐生(dexrazoxane)、二溴螺氯銨、衛康醇、雙氯芬酸、多烯紫杉醇、多拉司瓊(dolasetron)、脫氧氟尿苷、小紅莓、小紅莓+雌酮、屈大麻酚、艾庫組單抗(eculizumab)、依決洛單抗(edrecolomab)、依利醋銨、艾曲波帕、內皮生長抑素、依諾他濱(enocitabine)、恩雜魯胺、表柔比星(表柔比星)、環硫雄醇、阿法依泊汀(epoetin alfa)、倍他依泊汀(epoetin beta)、依伯汀ζ、依鉑、艾日布林(eribulin)、埃羅替尼(erlotinib)、埃索美拉唑(esomeprazole)、雌二醇、雌莫司汀(estramustine)、依託泊苷(etoposide)、依維莫司(everolimus)、依西美坦(exemestane)、法屈唑、芬太尼、非格司亭(filgrastim)、氟甲睾酮、氟尿苷、氟達拉賓(fludarabine)、氟尿嘧啶、氟他胺、醛葉酸、福美司坦(formestane)、福沙匹坦(fosaprepitant)、福莫司汀(fotemustine)、氟維司群(fulvestrant)、釓布醇、釓特醇、釓特酸葡甲胺、釓弗塞胺、釓塞酸、硝酸鎵、加尼瑞克(ganirelix)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他濱(gemcitabine)、吉妥珠單抗(gemtuzumab)、谷卡匹酶、氧化型麩胱甘肽、GM-CSF、戈舍瑞林(goserelin)、格拉司瓊(granisetron)、粒細胞集落刺激因子、組織胺二鹽酸鹽、組胺瑞林(histrelin)、羥基脲、I-125晶種、蘭索拉唑、伊班膦酸、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、依魯替尼、艾達黴素、異環磷醯胺、伊馬替尼(imatinib)、咪喹莫特(imiquimod)、英丙舒凡(improsulfan)、吲地司瓊、英卡膦酸、甲基丁烯酸巨大戟醇、干擾素α、干擾素β、干擾素γ、碘比醇、碘苄胍(123I)、碘美普爾、伊匹單抗(ipilimumab)、伊立替康(irinotecan)、伊曲康唑(Itraconazole)、伊沙匹隆(ixabepilone)、蘭瑞肽、拉帕替尼(lapatinib)、艾索膽鹼、來那度胺、來格司亭(lenograstim)、蘑菇多醣、來曲唑、亮丙瑞林(leuprorelin)、左旋咪唑、左炔諾孕酮、左旋甲狀腺素鈉、麥角乙脲、洛鉑、洛莫司汀(lomustine)、氯尼達明(lonidamine)、馬索羅酚、甲羥孕酮、甲地孕酮、美拉胂醇、美法侖、美雄烷、巰基嘌呤、美司鈉、美沙酮、甲胺喋呤、甲氧沙林、胺基乙醯丙酸甲酯、甲潑尼龍、甲睾酮、甲酪胺酸、米伐木肽、米替福新(miltefosine)、米鉑、二溴甘露醇、米托胍腙、二溴衛矛醇、絲裂黴素、米托坦、米托蒽醌、莫格利珠單抗(mogamulizumab)、莫拉司亭(molgramostim)、莫哌達醇、鹽酸嗎啡、硫酸嗎啡、大麻隆、納比系莫耳(nabiximols)、那法瑞林(nafarelin)、納洛酮(naloxone)+鎮痛新(pentazocine)、納曲酮、那托司亭(nartograstim)、奈達鉑、奈拉濱(nelarabine)、奈立膦酸、尼魯單抗噴曲肽(nivolumabpentetreotide)、尼羅替尼(nilotinib)、尼魯胺、尼莫唑、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、尼莫司汀(nimustine)、二胺硝吖啶、納武單抗(nivolumab)、奧濱尤妥珠單抗(obinutuzumab)、奧曲肽、奧伐木單抗(ofatumumab)、奧馬他辛美匹辛雷(omacetaxine mepesuccinate)、奧美拉唑(omeprazole)、昂丹司瓊(ondansetron)、奧普瑞介白素、奧古蛋白、奧瑞洛替莫德(orilotimod)、奧賽力鉑、羥考酮、羥次甲氫龍、奧佐米星、p53基因療法、太平洋紫杉醇、帕利夫明(palifermin)、鈀-103晶種、帕洛諾司瓊(palonosetron)、帕米膦酸、帕尼單抗(panitumumab)、泮托拉唑、帕佐泮尼、培門冬酶、PEG-倍他依泊汀(甲氧基PEG-倍他依泊汀)、派立珠單抗(pembrolizumab)、派非格司亭(pegfilgrastim)、peg干擾素α-2b、培美曲唑(pemetrexed)、鎮痛新、噴司他丁(pentostatin)、培洛黴素、全氟正丁烷、培磷醯胺、帕妥珠單抗(Pertuzumab)、畢西巴尼(picibanil)、匹魯卡品(pilocarpine)、吡柔比星(pirarubicin)、匹蒽醌、普樂沙福(plerixafor)、普卡黴素、聚胺葡糖、聚磷酸雌二醇、聚乙烯吡咯啶酮+玻尿酸鈉、多醣-K、泊利度胺、普納替尼(ponatinib)、卟吩姆鈉、普拉曲沙(pralatrexate)、潑尼氮芥、潑尼松、丙卡巴肼、丙考達唑、普萘洛爾、喹高利特、雷貝拉唑、拉克莫單抗(racotumomab)、鐳-223氯化物、拉多替尼(radotinib)、雷諾昔酚、雷替曲塞、拉莫司瓊(ramosetron)、雷莫蘆單抗(ramucirumab)、雷莫司汀(ranimustine)、拉布立酶、雷佐生、瑞法替尼(refametinib)、瑞戈非尼(regorafenib)、利塞膦酸、錸-186依替膦酸鹽、利妥昔單抗(rituximab)、羅米地辛(romidepsin)、羅米司亭(romiplostim)、羅莫肽(romurtide)、羅尼西克萊伯、釤(153Sm)來昔決南釤、沙格司亭(sargramostim)、沙妥莫單抗(satumomab)、腸泌素、西普亮塞-T、西索菲蘭、索布佐生、甘胺雙唑鈉、索拉非尼、康力龍、鏈脲菌素、舒尼替尼(sunitinib)、他拉泊芬(talaporfin)、他米巴羅汀(tamibarotene)、他莫昔芬(tamoxifen)、他噴他多(tapentadol)、他索那明(tasonermin)、替西介白素、鎝(99mTc)諾非單抗美噴坦(nofetumomab merpentan)、99mTc-HYNIC-[Tyr3]-奧曲肽、喃氟啶、喃氟啶+吉美拉西(gimeracil)+奧特拉西(oteracil)、替莫泊芬(temoporfin)、替莫唑胺、坦羅莫司(temsirolimus)、替尼泊甙(teniposide)、睾固酮、替曲膦、沙立度胺、噻替派、胸腺法新、促甲狀腺激素α、硫鳥嘌呤、托西利單抗(tocilizumab)、拓朴替康、托瑞米芬(toremifene)、托西莫單抗(tositumomab)、曲貝替定、曲馬多、曲妥珠單抗(trastuzumab)、曲妥珠單抗恩他新、曲奧舒凡、維甲酸、曲氟尿苷+替吡嘧啶、曲洛司坦(trilostane)、曲普瑞林(triptorelin)、曲美替尼(trametinib)、曲磷胺、血小板生成素、色胺酸、烏苯美司(ubenimex)、伐拉替尼(valatinib)、伐柔比星(valrubicin)、凡德他尼(vandetanib)、伐普肽、維羅非尼(vemurafenib)、長春鹼、長春新鹼、長春地辛、長春氟甯、長春瑞賓、維莫德吉(vismodegib)、伏立諾他(vorinostat)、伏羅唑、釔-90玻璃微球體、淨司他丁(zinostatin)、淨司他丁司他美、唑來膦酸、左柔比星(zorubicin)。
基於已知可評估適用於治療過度增生性病症之化合物的標準實驗室技術，藉由標準毒性測試且藉由用於確定哺乳動物之上述所鑑別之病況之療法的標準藥理學分析，且藉由將此等結果與用於治療此等病況之已知活性成分或藥劑之結果比較，可容易確定本發明化合物用於治療各種期望適應症之有效劑量。治療此等病況之一所投與之活性成分之量可根據諸如以下考慮因素而廣泛變化：所用特定化合物及劑量單位、投藥模式、治療週期、所治療患者之年齡及性別，及所治療病況之性質及程度。
活性成分之投與總量的範圍一般為每日每公斤體重約0.001 mg至約200 mg且較佳為每日每公斤體重約0.01 mg至約40 mg。臨床上有用之給藥時程之範圍將為一天給藥一至三次至每四週給藥一次。另外，「藥物假期」(其中在一定時間段內不向患者給與藥物)有可能有益於藥理學作用與耐受性之間的整體平衡。單位劑量有可能含有約0.5 mg至約3000 mg活性成分，且可每日投與一或多次或每日投與少於一次。用於藉由注射(包括靜脈內、肌肉內、皮下及非經腸注射及使用輸注技術)投藥的平均日劑量較佳為每公斤總體重約0.01至約200 mg。直腸平均日劑量方案較佳為每公斤總體重約0.01至約200 mg。陰道平均日劑量方案較佳為每公斤總體重約0.01至約200 mg。平均日局部劑量方案較佳為約0.1至約200 mg，每天投與次數介於一次至四次之間。經皮濃度較佳為維持約0.01至約200 mg/kg日劑量所必需之濃度。平均日吸入劑量方案較佳為每公斤總體重約0.01至約100 mg。
在一個實施例中，藉由注射(包括靜脈內、肌肉內、皮下及非經腸注射，及使用輸注技術)投藥的平均日劑量較佳為每公斤總體重0.01至200 mg。直腸平均日劑量方案較佳為每公斤總體重約0.01至200 mg。陰道平均日劑量方案較佳為每公斤總體重0.01至200 mg。平均每日局部給藥方案較佳為0.1至200 mg，每天投與次數介於一次至四次之間。透皮濃度較佳將為維持0.01至200 mg/kg之日劑量所需之濃度。平均每天吸入給藥方案較佳為每公斤總體重0.01至100 mg。
當然，各患者之特定初始及連續給藥方案將根據如主治診斷醫師所確定之病況性質及嚴重程度、所用特定化合物之活性、患者之年齡及一般狀況、投與時間、投與途徑、藥物之排泄速率、藥物組合及其類似因素而變。所要治療方式及本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或酯或組合物之劑量次數可由熟習此項技術者使用習知治療測試來確定。
實驗部分實驗部分 -NMR 光譜
就指定NMR峰形式及多重性而言，其依照其在光譜中的出現形式來描述，可能更高階的效應尚未考慮。
所選實例之1 H-NMR資料以1 H-NMR峰清單形式列出。各信號峰均示出δ值(ppm)，繼之為信號強度，在圓括號中報導。不同峰之δ值-信號強度對由逗號隔開。因此，峰清單用以下通用形式描述：δ1 (強度1 )、δ2 (強度2 )、......、δi (強度i )、......、δn (強度n )。
尖銳信號強度與所列印之NMR譜中信號之高度(cm)相關。當與其他信號相比時，此資料可與信號強度之真實比率相關。在寬信號之情況下，顯示超過一個峰或信號中心以及其相對強度(相較於光譜中所顯示之最強信號)。1 H-NMR峰清單類似於經典的1 H-NMR讀數，且因此通常含有經典NMR解釋中所列之所有峰。另外，類似於經典的1 H-NMR列印讀數，峰清單可顯示溶劑信號、來源於目標化合物(亦為本發明之主體)之立體異構體之信號及/或雜質峰。立體異構體之峰及/或雜質之峰所展現之強度通常低於目標化合物(例如純度＞ 90%)之峰。此類立體異構體及/或雜質可為特定製造方法所特有的，且因此其峰值可有助於基於「副產物指紋」鑑別吾人之製造方法之再現。藉由已知方法(MestReC、ACD模擬或藉由使用憑經驗評估之期望值)計算目標化合物之峰的專家在需要時，視情況使用其他的強度過濾器分離目標化合物之峰。此類操作類似於經典1 H-NMR解釋中之峰挑選。呈峰清單形式之NMR資料之報導的詳細描述可見於公開案「專利申請案內NMR峰清單資料之引用」中(參見研究揭示內容資料庫第605005號，2014，2014年8月01日，或http://www.researchdisclosure.com/searching-disclosures)。在峰挑選例行程序中，如研究揭示資料庫第605005期中所述，參數「最小高度」可在1%與4%之間調節。視化學結構而定及/或視所量測化合物之濃度而定，設定參數「最小高度」＜1%可為合理的。
實驗部分 - 縮寫
下表列舉此段及中間物實例及實例章節中所用之縮寫，只要其未在本文主體中說明。其他縮寫具有其本身為熟習此項技術者所慣用之意義。一般有機化學技術人員所用的全面縮寫清單呈現於Journal of Organic Chemistry每一卷之第一期中；此清單典型地呈現於標題為「標準縮寫清單」之表中。在有疑問的情況下，則應以根據下表的縮寫及/或其含義為準。
表 1 ：縮寫
其他縮寫具有其本身為熟習此項技術者所慣用之意義。
本申請案中所描述之本發明之各種態樣藉由以下實例來說明，其不意欲以任何方式限制本發明。
本文所述之實例測試實驗用於說明本發明且本發明不限於所指定之實例。
實驗部分 - 總則
在實驗部分中未描述合成之所有試劑為市售的，或為已知化合物，或可藉由熟習此項技術者已知之方法由已知化合物形成。反應經建立及開始，例如藉由在如方案中指定之溫度下添加試劑；若未指定溫度，則在環境溫度下，亦即在18與25℃之間進行各別處理步驟。
「聚矽氧濾紙」或「耐水濾紙」係指藉由用聚矽氧浸漬而變得疏水(水不可透)之濾紙。憑藉此等濾紙，水可藉助於過濾與水不混溶性有機溶劑分離(亦即濾紙類型MN 617 WA，Macherey-Nagel)。
根據本發明方法製造之化合物及中間物可能需要純化。有機化合物之純化為熟習此項技術者所熟知且該化合物可存在若干種純化方法。在一些情況下，可不必純化。在一些情況下，化合物可藉由結晶來純化。在一些情況下，可藉由使用適合溶劑或溶劑混合物濕磨來移除雜質。在一些情況下，可以藉由使用例如預裝填矽膠濾柱(例如Biotage SNAP濾柱KP-Sil® 或KP-NH® 與Biotage自動純化器系統(SP4® 或Isolera Four® )的組合)及溶離劑(諸如己烷/乙酸乙酯或DCM/乙醇之梯度)的層析(特定言之，急驟管柱層析)來純化化合物。在急驟管柱層析中，亦可使用未經改質(「普通」)的矽膠作為胺基相官能化矽膠。如本文所用，「Biotage SNAP濾柱二氧化矽」係指使用普通矽膠；「Biotage SNAP濾柱NH2 二氧化矽」係指使用胺基相官能化矽膠。若實驗部分中提及急驟管柱層析或急驟層析而未具體說明固定相，則使用普通矽膠。另外，管柱層析亦可有利地以反相模式使用，使用諸如C18矽膠之材料作為固定相，且使用溶離劑，諸如水及乙腈梯度，其可含有添加劑，諸如三氟乙酸、甲酸、二乙胺或氨水。若在不指定固定相的情況下在實驗部分中提及反相管柱層析，則使用C18矽膠。
在一些情況下，可以藉由使用例如Waters自動純化器的製備型HPLC來純化化合物，該自動純化器配備有二極體陣列偵測器及/或線上電噴霧電離質譜儀與適合之預裝填逆相管柱及溶離劑(諸如水及乙腈之梯度)之組合，該等溶離劑可以含有添加劑，諸如三氟乙酸、甲酸、二乙胺或氨水。
在一些情況下，如上文所描述之純化方法可提供具有足夠鹼性或酸性官能基、呈鹽形式的彼等本發明化合物，諸如在本發明化合物為足夠鹼性之情況下，例如呈三氟乙酸鹽或甲酸鹽形式；或在本發明化合物為足夠酸性之情況下，例如呈銨鹽形式。此類型之鹽可藉由熟習此項技術者所已知之多種方法而分別轉化為其游離鹼或游離酸形式，或在隨後生物分析中作為鹽來使用。應理解，如所分離且如本文所描述之本發明化合物的具體形式(例如鹽、游離鹼等)未必為該化合物可應用於生物分析以便對具體生物活性進行定量的唯一形式。
UPLC-MS 標準程序
如下文所描述進行分析型UPLC-MS。除非指定負模式(ESI-)，否則報導正模式電灑離子化的質量(m/z)。
分析型 UPLC 方法 ：
方法 1 ：
儀器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 μm，50×2.1 mm；溶離劑A：水 + 0.1 vol%甲酸(99%)，溶離劑B：乙腈；梯度：0-1.6 min 1-99% B，1.6-2.0 min 99% B；流量0.8 mL/min；溫度：60℃；DAD掃描：210-400 nm。
方法 2 ：
儀器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 µm 50×2.1 mm；溶離劑A：水+ 0.2 vol%氨水(32%)，溶離劑B：乙腈；梯度：0-1.6 min 1-99% B，1.6-2.0 min 99% B；流量0.8 mL/min；溫度：60℃；DAD掃描：210-400 nm。
方法 3 ：
管柱：CSH C18 1.7 µm 2.1×50 mm，Waters Acquity二元泵(流量0.8 mL/min)，Waters Acquity自動進樣器，Waters Acquity QDA，Waters Acquity PDA，運行時間：4.60 min，溶劑：A) 0.1%甲酸於水中，B)乙腈+0.1%甲酸，梯度：2-95% B於4.00 min內，保持於95% B 4.60 min
方法 4 ：
儀器：Waters Acquity UPLC H-Class系統；管柱：XBridge C8 2.5 μm 2.1×50 mm；溶離劑A：水，溶離劑B：乙腈，溶離劑C：2 vol%氨(28%)於水中，溶離劑D：2 vol%甲酸於水中；梯度：0-4.0 min 50-95% B與5% D貫穿，4.0-4.6 min 95% B；流量0.8 ml/min；溫度：40℃；PDA：215-350 nm。
方法 5 ：
儀器：Waters Acquity UPLC H-Class系統；管柱：Acquity CSH C18 1.7 μm 2.1×50 mm；溶離劑A：水，溶離劑B：乙腈，溶離劑C：2 vol%氨(28%)於水中，溶離劑D：2 vol%甲酸於水中；梯度：0-4.0 min 50-95% B與5% C貫穿，4.0-4.6 min 95% B；流量0.8 ml/min；溫度：40℃；PDA：215-350 nm。
方法 6 ：
儀器：Waters Alliance HT；管柱：Waters Cortecs 30 mm×3 mm×2.7 µm；溶離劑A：水(MilliQ)+0.01 vol%甲酸，溶離劑B：乙腈+0.01 vol%甲酸；梯度：0-1.7 min 3-95% B，1.7-2.2 min 95% B；2.3-2.5 3% B；流量：1.75 mL/mn；溫度：45℃；DAD掃描：200-500 nm。
方法 7 ：
儀器：Waters Alliance HT；管柱：Waters Cortecs 30 mm×3 mm×2.7 µm；溶離劑A：水(MilliQ)+0.01 vol%甲酸，溶離劑B：乙腈+0.01 vol%甲酸；梯度：0-6.8 min 5-95% B，6.8-7.3 min 95% B；7.3-7.5 5% B；流量：1.75 mL/mn；溫度：45℃；DAD掃描：200-500 nm。
方法 8 ：
儀器：Waters Acquity；管柱：Waters Acquity BEH C18 50 mm×2.1 mm×1.7 µm；溶離劑A：水(MilliQ)+0.01 vol%甲酸，溶離劑B：乙腈+0.01 vol%甲酸；梯度：0-0.3 min 3-4% B，0.3-1.5 min 4-95% B，1.5-1.9 min 95% B；1.9-2.0 min 5% B；流量：0.65 mL/min；溫度：50℃；DAD掃描：200-500 nm。
製備型 HPLC 方法：
方法 P1 ： 儀器：泵：Labomatic HD-5000或HD-3000，head HDK 280，低壓梯度模組ND-B1000；手動注射閥：Rheodyne 3725i038；偵測器：Knauer Azura UVD 2.15；收集器：Labomatic Labocol Vario-4000；管柱：Chromatorex RP C-18 10 µm，125×30 mm；酸性溶離劑：溶劑A：水 + 0.1 vol%甲酸，溶劑B：乙腈；0.00-0.50 min 30% B (150 mL/min)，0.50-6.00 min 30-70% B (150 mL/min)，6.00-6.10 min 70-100% B (150 mL/min)，6.10-8.00 min 100% B (150 mL/min)。
方法 P2 ：
儀器：泵：Labomatic HD-5000或HD-3000，Head HDK 280，低壓梯度模組ND-B1000；手動注射閥：Rheodyne 3725i038；偵測器：Knauer Azura UVD 2.15；收集器：Labomatic Labocol Vario-4000；管柱：Chromatorex RP C-18 10 µm，125×30 mm；溶劑A：水 + 0.1 vol%甲酸，溶劑B：乙腈，梯度：0.00-0.50 min 65% B (150 mL/min)，0.50-6.00 min 65-100% B (150 mL/min)，6.00-8.00 min 100% B (150 mL/min)，UV偵測。
方法 P3 ： 儀器：泵：Labomatic HD-5000或HD-3000，head HDK 280，低壓梯度模組ND-B1000；手動注射閥：Rheodyne 3725i038；偵測器：Knauer Azura UVD 2.15；收集器：Labomatic Labocol Vario-4000；管柱：Chromatorex RP C-18 10 µm，125×30 mm；鹼性溶離劑：溶劑A：水 + 0.2 vol%氨水(32%)，溶劑B：乙腈；0.00-0.50 min 15% B (150 mL/min)，0.50-6.00 min 15-55% B (150 mL/min)，6.00-6.10 min 55-100% B (150 mL/min)，6.10-8.00 min 100% B (150 mL/min)。
特定旋光法：
方法O1：儀器：JASCO P2000偏光計；波長589 nm；溫度：20℃；積分時間10 s；路徑長度100 mm。
中間物
中間物 1
(4-溴化丁基)甲基胺基甲酸第三丁酯
(4-羥丁基)甲基胺基甲酸第三丁酯(CAS 99207-32-6，10.6 g，95%純度，49.3 mmol)及三苯基膦(17.5 g，66.6 mmol)在0℃下提供於200 mL二氯甲烷中且逐份緩慢添加四溴甲烷(21.5 g，64.1 mmol)。在室溫(rt)下攪拌混合物隔夜且在減壓下濃縮。用己烷濕磨殘餘物，固體材料係藉由過濾分離且在減壓下乾燥，得到標題化合物(15.5 g)。
¹H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 1.388 (16.00)，2.748 (0.68)，3.157 (0.57)，3.174 (1.09)，3.192 (0.55)，3.532 (0.81)，3.549 (1.66)，3.565 (0.80)，7.698 (1.28)。
中間物 2
(4-溴化丁基)-2-亞胺基二碳酸二第三丁酯
將2-亞胺基二碳酸二第三丁酯(CAS 51779-32-9，27.0 g，124 mmol)溶解於510 mL DMF中且將500 mL THF及氫化鈉(4.97 g，60%純度，124 mmol)逐份添加至反應混合物。在完全添加之後，將其在65℃下攪拌2小時。接著將其冷卻至室溫且將1,4-二溴丁烷(CAS 110-52-1，65 mL，550 mmol)逐滴添加至反應混合物中。將其在65℃下攪拌3小時。在冷卻下，該混合物用甲基第三丁基醚及水稀釋。分離各層且用乙醚萃取水層兩次。使用耐水濾紙乾燥有機層。在減壓下濃縮澄清濾液。使用340 g二氧化矽管柱(梯度：己烷/乙酸乙酯0-60)純化粗產物，得到95%純度之目標化合物：41.6 g。
1 H-NMR (400MHz，DMSO-d6): δ [ppm]= 1.45 (s，18H)，1.56 - 1.66 (m，2H)，1.71 - 1.82 (m，2H)，3.46 - 3.52 (m，2H)，3.52 - 3.56 (m，2H)。
中間物 3
5-((2-溴-3-氯苯基)二氮烯基)-6-乙氧基-6-側氧基己酸
在0℃下經0.5小時向2-溴-3-氯-苯胺(CAS 96558-73-5，50 g，242 mmol)於鹽酸水溶液(2.5 M，500 mL)之經攪拌溶液中逐滴添加含亞硝酸鈉(17 g，247 mmol)之水(100 mL)。在添加之後，將混合物在0℃下攪拌0.5小時。接著將含乙酸鈉(84 g，1.02 mol)之水(500 mL)添加至反應混合物中，接著添加2-側氧基環戊烷甲酸乙酯(40 g，256 mmol)。將混合物在0℃下攪拌0.5小時且接著將其升溫至25℃且攪拌1小時。將二氯甲烷(800 mL)添加至反應混合物中。分離兩層且用二氯甲烷(300 mL×3)萃取水層。合併之有機層用水(300 mL×3)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且藉由真空蒸發濃縮，得到黑色油狀之5-((2-溴-3-氯苯基)二氮烯基)-6-乙氧基-6-側氧基己酸(108 g，粗物質)，其直接用於下一步驟。
中間物 4
7-溴-6-氯-3-(3-乙氧基-3-側氧基丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
向5-((2-溴-3-氯苯基)二氮烯基)-6-乙氧基-6-側氧基己酸(參見中間物3，108 g，粗物質)於乙醇(600 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加濃硫酸(150 mL)。在添加之後，將反應混合物在回流下攪拌16小時。LC-MS指示反應完成。冷卻至室溫後，將混合物在攪拌下添加至水(3 L)中且藉由過濾收集形成之固體。接著將固體添加至二氯甲烷(800 mL)且攪拌混合物1小時且接著過濾。經由短矽膠塞過濾濾液且用二氯甲烷洗滌矽膠。合併濾液且在減壓下濃縮。殘餘物用石油醚(500 mL)漿化且接著過濾。在真空中乾燥濾餅，得到呈灰色固體狀之7-溴-6-氯-3-(3-乙氧基-3-側氧基丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(62 g)。
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ = 11.61 (s，1H)，7.79 (d，1H)，7.33 (d，1H)，4.44-4.38 (m，2H)，4.06-4.03 (m，2H)，3.33-3.30 (m，2H)，2.66-2.62 (m，2H)，1.41 (t，3H)，1.15 (t，3H)。
中間物 5
7-溴-6-氯-3-(3-羥丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
反應以兩個批次形式並行進行：在25℃下在氮氣下經0.5小時向7-溴-6-氯-3-(3-乙氧基-3-側氧基丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物4，51 g，127 mmol)於THF (250 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加硼烷二甲基硫醚(10 M，17 mL)。在添加之後，在50℃下攪拌反應混合物16小時。反應以兩個批次形式並行進行且合併之反應混合物(兩個批次)在0℃下藉由甲醇(40 mL)逐滴淬滅。在添加之後，將混合物在25℃下攪拌0.5小時，且接著藉由真空蒸發濃縮。殘餘物用石油醚(400 mL)漿化且過濾。在真空中乾燥濾餅，獲得呈白色固體狀之7-溴-6-氯-3-(3-羥丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(81 g，85%純度)。
1 H-NMR: (400 MHz，DMSO-d6): δ = 11.45 (s，1H)，7.74 (d，1H)，7.29 (d，1H)，4.47 (t，1H)，4.38-4.35 (m，2H)，3.42-3.41 (m，2H)，3.04-3.02 (m，2H)，1.73-1.39 (m，2H)，1.37 (t，3H)。
LC-MS (方法1): Rt = 0.945 min; m/z = 360.0 (M+H)+
標題化合物係如J. Med. Chem. 2015，58，3794-3805中所述地製備。
中間物 6
7-溴-6-氯-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
在10℃下向7-溴-6-氯-3-(3-羥丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物5，6.62 g，18.4 mmol)、萘-1-醇(3.21 g，99 %純度，22.0 mmol)及三苯膦(5.84 g，22.0 mmol)於THF (150 mL)中之混合物中添加偶氮二甲酸二異丙酯(4.4 mL，22 mmol)且在室溫下攪拌混合物24小時。為進行處理，混合物用乙酸乙酯稀釋且用碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌。有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。藉由急驟層析(己烷/二氯甲烷梯度20→100%二氯甲烷)純化粗產物，在用甲醇濕磨之後得到標題化合物(3.5 g)。
中間物 7
6-氯-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
向7-溴-6-氯-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物6，5.50 g，11.3 mmol)及4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙-1,3,2-二氧硼戊環(8.61 g，33.9 mmol)於1,4-二噁烷(97 mL)中之脫氣混合物中添加乙酸鉀(4.44 g，45.2 mmol)且向混合物中添加1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵-氯化鈀(II)(827 mg，1.13 mmol)，且反應混合物用氬氣吹掃10分鐘。在80℃下攪拌混合物24小時。為進行處理，濃縮混合物且藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽，己烷/乙酸乙酯梯度，7%→25%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(1.5 g)。
中間物 8
7-溴-6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
將三苯基磷烷(1.60 g，6.10 mmol)溶解於20 mL THF中且添加6-氟萘-1-醇(CAS 804498-72-4，989 mg，6.10 mmol)。將混合物冷卻至-10℃且逐滴添加偶氮二甲酸二異丙酯(1.2 mL，6.1 mmol)。在完全添加之後，攪拌混合物10分鐘。將7-溴-6-氯-3-(3-羥丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物5，2.00 g，5.55 mmol)溶解於20 mL THF中且逐滴添加。使混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。減壓濃縮反應混合物且用甲醇濕磨殘餘物。藉由過濾分離剩餘的固體。在第二製備中，將三苯基磷烷(1.60 g，6.10 mmol)溶解於20 mL THF中且添加6-氟萘-1-醇(CAS 804498-72-4，989 mg，6.10 mmol)。將混合物冷卻至-10℃且逐滴添加偶氮二甲酸二異丙酯(1.2 mL，6.1 mmol)。在完全添加之後，攪拌混合物10分鐘。將7-溴-6-氯-3-(3-羥丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物5，2.00 g，5.55 mmol)溶解於20 mL THF中且逐滴添加。使混合物升溫至室溫且攪拌3天。減壓濃縮反應混合物且用甲醇濕磨殘餘物。藉由過濾分離剩餘的固體。在第三製備中，將三苯基磷烷(1.60 g，6.10 mmol)溶解於20 mL THF中且添加6-氟萘-1-醇(CAS 804498-72-4，989 mg，6.10 mmol)。將混合物冷卻至-10℃且逐滴添加偶氮二甲酸二異丙酯(1.2 mL，6.1 mmol)。在完全添加之後，攪拌混合物10分鐘。將7-溴-6-氯-3-(3-羥丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物5，2.00 g，5.55 mmol)溶解於20 mL THF中且逐滴添加。使混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。減壓濃縮反應混合物且用甲醇濕磨殘餘物。藉由過濾分離剩餘的固體。與其他製備之產物組合，藉由急驟層析，使用矽膠(己烷/乙酸乙酯梯度)純化粗物質。所獲得之物質用第三丁基甲醚及石油醚之混合物濕磨且其餘的固體係藉由過濾分離且乾燥，得到標題化合物(2.4 g)。濾液經濃縮且用甲醇濕磨。其餘的固體係藉由過濾分離且乾燥，得到第二批標題化合物(1.88 g)。
LC-MS (方法1): Rt = 1.80 min；MS (ESIneg): m/z = 502 [M-H]-
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 1.191 (0.89)，1.208 (1.68)，1.226 (0.79)，1.275 (7.17)，1.286 (1.82)，1.293 (16.00)，1.303 (2.45)，1.310 (7.38)，1.321 (1.00)，2.177 (1.63)，2.194 (2.33)，2.211 (1.65)，2.227 (0.56)，2.518 (5.40)，2.523 (3.59)，3.280 (2.10)，3.299 (3.61)，3.317 (2.70)，4.147 (2.35)，4.162 (4.59)，4.176 (2.33)，4.190 (0.84)，4.269 (2.24)，4.286 (7.10)，4.304 (6.99)，4.322 (2.10)，5.759 (0.86)，6.834 (1.79)，6.842 (1.91)，6.848 (1.61)，6.856 (1.91)，7.168 (5.12)，7.189 (5.66)，7.240 (0.68)，7.249 (0.72)，7.261 (0.61)，7.271 (0.61)，7.316 (1.23)，7.322 (1.37)，7.333 (1.19)，7.339 (2.17)，7.345 (2.33)，7.360 (1.21)，7.367 (1.37)，7.391 (0.51)，7.412 (3.59)，7.418 (3.89)，7.426 (8.20)，7.438 (0.54)，7.579 (0.51)，7.600 (0.49)，7.624 (2.17)，7.630 (2.17)，7.650 (2.14)，7.656 (2.07)，7.721 (4.87)，7.743 (4.59)，7.757 (0.58)，7.778 (0.47)，8.046 (1.89)，8.061 (1.98)，8.069 (1.91)，8.084 (1.82)，11.517 (3.28)。
在較大規模，標題化合物可以反應條件經略微修該之類似方式分兩批獲得：在0-5℃下在氮氣氛圍中經3小時向7-溴-6-氯-3-(3-羥丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物6，2000 g)及N,N-二乙基乙胺(1.77 kg)於二氯甲烷(20.0 L)中之攪拌溶液中逐滴添加甲磺醯氯(1.30 kg)。在添加之後，在25℃下攪拌反應混合物16小時。用水洗滌混合物(8 L)且濃縮，得到褐色固體(3.99 kg，粗物質)。在氮氣氛圍中將此物質(697 g)添加至6-氟萘-1-醇(CAS 804498-72-4，214 g)及碳酸鉀(428 g)於乙腈(5400 mL)中之攪拌溶液中且將反應混合物在85℃下攪拌16小時。過濾混合物，且濃縮溶液。殘餘物藉由矽膠層析(石油醚/二氯甲烷=3/1)純化以獲得粗物質，其接著在20℃下在石油醚/二氯甲烷(800/200 mL)中漿化16小時，且過濾以獲得標題化合物(262 g)。
中間物 9
6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
將7-溴-6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物8，200 mg，396 µmol)溶解於3 mL DMF中。添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙-1,3,2-二氧硼戊環(CAS 78183-34-3151 mg，594 µmol)、乙酸鉀(117 mg，1.19 mmol)及[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯-鈀(II)(32.4 mg，39.6 µmol)。混合物用氬氣吹掃10分鐘。管經密封且在95℃下攪拌12小時。在冷卻至室溫之後，過濾混合物且藉由製備型HPLC (方法P3)純化，得到標題化合物(34 mg，12%產率)。
LC-MS (方法1): Rt = 1.90 min；MS (ESIpos): m/z = 552 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 1.257 (2.02)，1.275 (4.69)，1.292 (2.08)，1.324 (2.13)，1.373 (2.56)，1.383 (16.00)，2.202 (0.58)，2.219 (0.41)，2.518 (1.69)，2.522 (1.13)，3.301 (0.50)，3.320 (1.26)，4.144 (0.54)，4.159 (1.11)，4.173 (0.52)，4.235 (0.54)，4.252 (1.83)，4.270 (1.80)，4.288 (0.51)，5.758 (0.73)，6.824 (0.49)，6.832 (0.50)，6.838 (0.42)，6.846 (0.53)，7.045 (1.22)，7.067 (1.18)，7.319 (0.49)，7.326 (0.53)，7.408 (0.98)，7.414 (1.04)，7.422 (2.36)，7.622 (0.57)，7.629 (0.58)，7.648 (0.58)，7.655 (0.57)，7.839 (0.81)，7.861 (0.72)，8.010 (0.44)，8.024 (0.47)，8.033 (0.47)，8.047 (0.45)，9.978 (0.64)。
在較大規模，標題化合物可以反應條件經略微修該之類似方式獲得：在氮氣氛圍中向4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙-1,3,2-二氧硼戊環(CAS 78183-34-3151 mg，91.7 g)、碳酸鈉(76.6 g)及[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯-鈀(II)(4.40 g)於1,4-二噁烷(700 mL)中之攪拌溶液中添加7-溴-6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物8，70 g)，且將反應混合物在100℃下攪拌40小時。殘餘物在20℃下在乙醇及二氯甲烷(300及50 mL)之混合物中漿化16小時，接著在50℃至0℃下在二氯甲烷(80 mL)中再結晶3小時，且過濾以獲得標題化合物(84.8 g)。藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷=20/0/0至20/1/1)純化濾液以獲得標題化合物(21.2 g)。
中間物 10
7-溴-3-(3-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丙基)-6-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
將7-溴-6-氯-3-(3-羥丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物5，20.0 g，55.5 mmol)溶解於400 mL四氫呋喃中且添加1H-咪唑(5.66 g，83.2 mmol)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(339 mg，2.77 mmol)及第三丁基(氯)二甲基矽烷(CAS 18162-48-6，10.0 g，66.5 mmol)。將混合物在室溫下攪拌3小時，倒入水中，且用二氯甲烷萃取。合併之有機層使用硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。粗物質係藉由急驟層析，使用矽膠(梯度己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(23.7 g，87%產率)。
LC-MS (方法1): Rt = 1.94 min；MS (ESIpos): m/z = 474 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.46)，0.007 (0.55)，0.842 (0.87)，0.849 (16.00)，0.856 (1.01)，1.326 (1.22)，1.344 (2.74)，1.361 (1.25)，3.027 (0.47)，3.574 (0.45)，3.590 (1.01)，3.605 (0.44)，4.327 (1.21)，4.345 (1.19)，7.256 (0.94)，7.277 (1.00)，7.680 (0.97)，7.701 (0.83)。
中間物 11
3-(3-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丙基)-6-氯-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
含7-溴-3-(3-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丙基)-6-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物10，13.7 g，28.8 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙-1,3,2-二氧硼戊環(CAS 78183-34-3，8.79 g，34.6 mmol)、乙酸鉀(5.66 g，57.7 mmol)及1,1'-雙(二苯膦基)-二茂鐵氯化鈀(II)(1.18 g，1.44 mmol)之30 mL經乾燥及脫氣之1,4-二噁烷在90℃下攪拌3天，過濾且藉由急驟層析，使用矽膠(梯度己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(7.90 g，50%產率)。
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: -0.007 (0.60)，0.007 (0.48)，0.844 (1.28)，0.850 (16.00)，0.857 (0.99)，1.281 (0.56)，1.325 (1.24)，1.342 (2.82)，1.360 (1.64)，1.373 (12.47)，3.044 (0.49)，3.568 (0.46)，3.584 (1.00)，3.600 (0.44)，4.318 (1.18)，4.336 (1.16)，7.120 (0.94)，7.141 (0.98)，7.791 (0.66)，7.812 (0.60)，9.956 (0.51)。
中間物 12
4-溴-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
將N-溴丁二醯亞胺(11.2 g，62.4 mmol)添加至1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(5.00 g，29.7 mmol，CAS No: 5744-40-1)於1,2-二氯乙烷(100 mL)中之溶液中且將混合物在65-80℃下攪拌15 h，接著在室溫下攪拌3天。為進行處理，混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌且有機相經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽，己烷/二氯甲烷梯度，0%→100%二氯甲烷)純化殘餘物，得到標題化合物(6.69 g，89%產率)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.15 min；MS (ESIpos): m/z = 247 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 1.308 (4.21)，1.325 (8.89)，1.343 (4.18)，2.155 (14.47)，3.862 (1.45)，4.008 (16.00)，4.302 (1.34)，4.320 (4.19)，4.337 (4.07)，4.355 (1.24)。
中間物 13
(4-溴-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇
在0℃下將氫化鋰鋁(27 mL，1.0 M於THF中，27 mmol)逐滴添加至4-溴-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(參見中間物12，6.69 g，27.1 mmol)於THF (220 mL)中之溶液中且將混合物在0℃下攪拌1.5 h。藉由逐滴添加水(5.4 mL)、隨後添加氫氧化鈉水溶液(5.4 ml，2 M，11 mmol)且再次添加水(5.4 ml)來淬滅反應。混合物接著用THF溶離、經由矽藻土墊過濾且濃縮濾液。藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽100 g，己烷/乙酸乙酯梯度，20%→80%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(3.77 g，67%產率)。
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 2.083 (14.56)，3.334 (16.00)，4.422 (2.80)，4.435 (2.81)，5.311 (0.59)，5.325 (1.50)，5.337 (0.56)。
中間物 14
4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
將N-溴丁二醯亞胺(16.3 g，90.5 mmol)添加至1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(7.25 g，43.1 mmol，CAS編號5744-51-4)於1,2-二氯乙烷(150 mL)中之溶液中且在80℃攪拌混合物15 h。為進行處理，混合物用二氯甲烷稀釋，用水洗滌且有機相經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。藉由急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽340 g，己烷/二氯甲烷梯度，0→100%二氯甲烷)純化殘餘物，得到標題化合物(6.49 g，61%產率)。
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 1.261 (4.14)，1.278 (8.78)，1.296 (4.21)，2.268 (14.94)，2.518 (0.74)，2.523 (0.49)，3.857 (16.00)，4.229 (1.31)，4.247 (4.03)，4.264 (3.94)，4.282 (1.24)。
中間物 15
(4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇
將硼氫化鋰(711 mg，32.6 mmol)添加至4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(參見中間物14，6.45 g，26.1 mmol)於THF (150 mL)中之溶液中且將混合物在室溫下攪拌1 h且在60℃下攪拌7 h。藉由添加飽和氯化銨水溶液來淬滅反應物且用乙酸乙酯萃取混合物。經由聚矽氧過濾器過濾有機相且濃縮。藉由急驟層析(己烷/乙酸乙酯梯度，50%→100%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(4.07 g，76%產率)。
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 2.205 (16.00)，2.518 (0.43)，3.330 (10.35)，4.285 (3.97)，4.299 (4.13)，4.933 (1.00)，4.946 (2.22)，4.960 (0.93)。
中間物 16
5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
將2,4-二側氧基己酸乙酯(CAS 13246-52-1，5.00 g，29.0 mmol)溶解於20 mL乙酸中。在冰冷卻下，添加甲基肼(1.5 mL，29.0 mmol)且將混合物在室溫下攪拌23小時。添加甲基肼(0.5 mL，10.0 mmol)且在室溫下繼續攪拌24小時。將反應混合物倒入冰水中且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，使用耐水濾紙乾燥且在減壓下濃縮。粗物質使用矽膠(梯度己烷乙酸乙酯)純化，以獲得標題化合物(2.13 g，40%產率)。
LC-MS (方法1): Rt = 0.92 min；MS (ESIpos): m/z = 183 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 1.170 (6.09)，1.188 (12.55)，1.208 (6.57)，1.245 (7.14)，1.263 (16.00)，1.280 (7.23)，2.601 (1.10)，2.602 (1.08)，2.619 (3.24)，2.621 (3.35)，2.638 (3.29)，2.640 (3.34)，2.657 (1.02)，2.659 (1.03)，3.331 (8.78)，4.200 (1.95)，4.218 (6.25)，4.236 (6.29)，4.254 (1.95)，5.759 (0.98)，6.518 (4.92)。
中間物 17
4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
將5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(參見中間物16，2.10 g，11.5 mmol)溶解於15 mL乙酸中。逐滴添加溴於乙酸中之溶液(23 mL，1.0 M，23 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌18小時。將混合物倒入冰水中且添加硫代硫酸鈉水溶液(10%)。混合物用乙酸乙酯萃取且合併之有機層用鹽水洗滌，使用耐水濾紙乾燥且在減壓下濃縮，以獲得2.97 g標題化合物。粗物質不經進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS (方法1): Rt = 1.08 min；MS (ESIpos): m/z = 261 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 1.077 (2.69)，1.096 (6.29)，1.115 (2.81)，1.260 (3.48)，1.278 (7.87)，1.295 (3.68)，1.907 (1.63)，2.518 (0.62)，2.523 (0.41)，2.673 (0.89)，2.692 (2.71)，2.711 (2.65)，2.730 (0.75)，3.894 (16.00)，4.231 (1.11)，4.249 (3.60)，4.266 (3.59)，4.284 (1.10)。
中間物 18
(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇
將4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(參見中間物17，2.97 g)溶解於45 mL THF中且逐份添加硼氫化鋰(310 mg，14.2 mmol)。將此混合物在室溫下攪拌20小時且在60℃下攪拌22小時。添加硼氫化鋰(50 mg，2.3 mmol)且在室溫下繼續攪拌24小時且在60℃下繼續攪拌3小時。反應混合物用氯化氨飽和水溶液稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，使用耐水濾紙乾燥且在減壓下濃縮，以獲得標題化合物(2.18 g)。粗物質不經進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS (方法1): Rt = 0.79 min；MS (ESIpos): m/z = 219 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 1.068 (3.21)，1.087 (7.19)，1.105 (3.37)，2.518 (0.44)，2.609 (1.02)，2.628 (3.36)，2.647 (3.29)，2.666 (1.04)，3.761 (16.00)，4.287 (4.77)，4.301 (4.91)，4.941 (1.34)，4.955 (2.69)，4.969 (1.21)。
中間物 19
(4-溴-3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇
向4-溴-3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(CAS，128537-28-0，200 g，766 mmol，1 eq)於200 mL THF中之溶液中緩慢添加硼氫化鋰(83 g，3.83 mol，5當量)。將混合物在60℃下攪拌3 h。反應混合物藉由在20℃下添加水(2000 mL)淬滅，且接著用乙酸乙酯(1000 mL)萃取三次。將合併之有機層用鹽水(800 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由用PE (2000 mL)濕磨3次純化，得到呈白色固體狀之目標化合物(112 g，99%純度)。
1 H-NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ [ppm] = 4.60 (s，2H)，3.86 (s，3H)，2.58 (q，2H)，1.20 (t，3H)。
中間物 20
5-乙基-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
在0℃下向2,4-二側氧基己酸乙酯(CAS 13246-52-1，3.00 g，17.1 mmol)於乙酸(24 mL)中之混合物中添加4-(2-肼基乙基)嗎啉(CAS 2154-24-7，2.53 g，17.1 mmol)且將反應混合物在100℃下攪拌3 h。在冷卻後，濃縮混合物。用乙酸乙酯稀釋殘餘物且用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌有機相。有機層經硫酸鈉乾燥。過濾及移除溶劑之後，藉由急驟層析(己烷/乙酸乙酯梯度，50%→100%乙酸乙酯)純化粗產物，得到標題化合物(1.96 g)。
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 1.192 (5.34)，1.211 (12.80)，1.230 (6.02)，1.249 (7.04)，1.267 (16.00)，1.285 (7.15)，2.385 (2.88)，2.396 (3.98)，2.408 (3.12)，2.518 (1.26)，2.523 (0.85)，2.642 (3.19)，2.658 (5.49)，2.661 (5.21)，2.663 (4.60)，2.669 (1.00)，2.675 (2.92)，2.680 (3.82)，2.682 (3.66)，2.700 (1.08)，3.519 (4.16)，3.530 (5.19)，3.542 (4.09)，4.175 (2.39)，4.192 (4.57)，4.207 (3.68)，4.225 (6.71)，4.242 (6.56)，4.260 (1.95)，6.511 (5.60)。
中間物 21
3-乙基-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
標題化合物以5-乙基-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-3-甲酸乙酯的合成(參見中間物20)之副產物形式分離。
1 H-NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.000 (5.34)，1.145 (7.12)，1.155 (0.41)，1.160 (16.00)，1.175 (7.30)，1.283 (6.71)，1.298 (14.69)，1.312 (7.24)，1.906 (0.75)，2.367 (2.57)，2.376 (3.50)，2.384 (2.63)，2.529 (1.62)，2.544 (4.72)，2.559 (4.59)，2.574 (1.47)，2.602 (2.50)，2.615 (4.09)，2.629 (2.56)，3.329 (3.25)，3.501 (3.51)，3.510 (4.71)，3.519 (3.52)，4.255 (2.16)，4.269 (6.47)，4.284 (6.75)，4.298 (2.08)，4.507 (2.42)，4.520 (4.07)，4.534 (2.37)，6.653 (7.25)。
中間物 22
4-溴-3-乙基-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
在0℃下將溴於乙酸中之溶液(8.2 mL，1.0 M，8.2 mmol)添加至3-乙基-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(770 mg，2.74 mmol；參見中間物21)於乙酸(16 mL)之溶液中，且在室溫下攪拌混合物4 h。為進行處理，將反應物倒入冰水中，隨後添加飽和硫代硫酸鈉水溶液且藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液將混合物pH調節至pH ＞7。混合物用乙酸乙酯萃取且合併之有機相經硫酸鈉乾燥。過濾及移除溶劑之後，藉由急驟層析(己烷/乙酸乙酯梯度，0%→100%乙酸乙酯)純化粗產物，得到標題化合物(810 mg)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.28 min；MS (ESIpos): m/z = 360 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz，CDCl3 ): δ [ppm] = 4.61 (t，2H)，4.39 (q，2H)，3.75-3.53 (m，4H)，2.71 (t，2H)，2.64 (q，2H)，2.51-2.36 (m，4H)，1.59 (s，2H)，1.43 (t，3H)，1.23 (t，3H)。
中間物 23
{4-溴-3-乙基-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-5-基}甲醇
向4-溴-3-乙基-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(810 mg，2.25 mmol；參見中間物22)於THF (9 mL)中之溶液中添加硼氫化鋰於THF中之溶液(1.3 mL，2.0 M，2.7 mmol)且將混合物在60℃下攪拌24小時。為進行處理，添加水合硫酸鈉且在室溫下攪拌混合物1小時。過濾混合物且在減壓下濃縮濾液且藉由急驟層析(二氯甲烷/丙酮梯度，0%→40%丙酮)純化粗產物，得到標題化合物(650 mg)。
中間物 24
1-(3-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丙基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
將5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(CAS 4027-57-0，10.0 g，64.9 mmol)及3-溴丙氧基-(第三丁基)-二甲基矽烷(CAS 89031-84-5，17 mL，71 mmol)溶解於100 mL DMF中且添加碳酸銫(52.8 g，162 mmol)。在80℃下攪拌混合物隔夜。將反應混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層使用硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。粗物質係藉由急驟層析，使用矽膠(梯度己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(6.10 g，27%產率)。
LC-MS (方法1): Rt = 1.55 min；MS (ESIpos): m/z = 327 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.000 (0.86)，0.003 (0.63)，0.018 (0.49)，0.835 (1.24)，0.839 (1.08)，0.846 (16.00)，0.854 (0.89)，1.221 (1.41)，1.239 (3.08)，1.256 (1.41)，1.890 (0.56)，2.257 (3.58)，3.517 (0.60)，3.532 (1.20)，3.547 (0.58)，4.091 (0.56)，4.109 (0.95)，4.126 (0.53)，4.176 (0.45)，4.194 (1.43)，4.211 (1.40)，4.229 (0.42)，6.484 (1.06)，6.486 (1.06)。
中間物 25
4-溴-1-(3-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丙基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
將1-(3-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丙基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(參見中間物24，6.10 g，18.7 mmol)及1-溴吡咯啶-2,5-二酮(CAS 128-08-5，4.99 g，28.0 mmol)溶解於80 mL DMF中且將混合物在室溫下攪拌隔夜。添加水且用乙酸乙酯萃取混合物。合併之有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，使用硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗物質係藉由急驟層析，使用矽膠(梯度己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(3.66 g，48%產率)。
LC-MS (方法1): Rt = 1.66 min；MS (ESIpos): m/z = 405 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.000 (0.52)，0.015 (0.41)，0.833 (0.90)，0.840 (16.00)，0.847 (0.76)，1.242 (1.43)，1.260 (3.27)，1.278 (1.46)，1.893 (0.48)，2.264 (5.14)，3.533 (0.52)，3.547 (1.01)，3.562 (0.49)，4.176 (0.48)，4.194 (0.85)，4.212 (0.69)，4.230 (1.39)，4.248 (1.37)，4.266 (0.41)。
中間物 26
[4-溴-1-(3-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丙基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基]甲醇
將4-溴-1-(3-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丙基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(參見中間物25，3.66 g，9.03 mmol)溶解於80 mL THF中且添加硼氫化鋰溶液(2.9 mL，4 M於THF中，11.74 mmol)。將反應混合物在50℃下攪拌3小時且在室溫下攪拌72小時。混合物用飽和氯化氨水溶液稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層使用硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到標題化合物(3.12 g)。粗物質未經進一步純化即使用。
LC-MS (方法1): Rt = 1.45 min；MS (ESIpos): m/z = 363 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.000 (0.58)，0.015 (0.44)，0.836 (0.99)，0.843 (16.00)，0.850 (0.92)，1.846 (0.51)，2.190 (5.40)，3.514 (0.61)，3.528 (1.13)，3.543 (0.53)，4.029 (0.53)，4.047 (0.83)，4.064 (0.50)，4.273 (1.54)，4.287 (1.60)，4.916 (0.47)，4.930 (1.08)，4.944 (0.44)。
中間物 27
4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛
在氬氣氛圍下將二氯化草醯(CAS 79-37-8，9.0 mL，100 mmol)溶解於170 mL二氯甲烷中。將混合物冷卻至-72℃且逐滴添加DMSO (14.6 mL，205 mmol)。在攪拌15分鐘之後，逐滴添加(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇(參見中間物18，15.0 g，68.5 mmol)於120 mL二氯甲烷及三乙胺(57 mL ,410 mmol)中之混合物。反應混合物經1.5小時之時段升溫至室溫。添加水且用二氯甲烷萃取混合物。合併之有機層用鹽水洗滌，使用硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到標題化合物(16.6 g)。粗物質未經進一步純化即使用。
LC-MS (方法1): Rt = 0.94 min；MS (ESIpos): m/z = 217 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 1.094 (2.90)，1.113 (6.29)，1.132 (2.93)，1.178 (0.45)，2.101 (0.72)，2.539 (5.77)，2.691 (0.90)，2.710 (2.83)，2.729 (2.74)，2.748 (0.82)，3.958 (16.00)，9.800 (5.92)。
中間物 28
(5E)-6-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)己-5-烯酸乙酯
將4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛(參見中間物27 12.9 g，59.4 mmol)、(5-乙氧基-5-側氧基戊基)(聯三苯)溴化膦(CAS 118026-77-0，35.0 g，74.3 mmol)及碳酸鉀(10.3 g，74.3 mmol)在500 mL 2-丙醇中在回流下攪拌隔夜。將反應混合物過濾且在減壓下濃縮。粗物質藉由急驟層析，使用矽膠(梯度己烷/乙酸乙酯)純化，得到2.40 g標題化合物及1.90 g Z-異構體(參見中間物29)。
LC-MS (方法1): Rt = 1.34 min；MS (ESIpos): m/z = 329 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 1.053 (0.76)，1.063 (3.17)，1.068 (1.10)，1.082 (7.55)，1.090 (0.95)，1.100 (4.00)，1.109 (0.42)，1.152 (4.38)，1.169 (9.61)，1.187 (4.68)，1.649 (1.28)，1.667 (1.95)，1.686 (1.41)，1.704 (0.42)，2.108 (1.26)，2.142 (0.53)，2.145 (0.55)，2.162 (1.43)，2.179 (1.40)，2.197 (0.48)，2.200 (0.47)，2.285 (1.89)，2.304 (3.63)，2.322 (1.80)，2.518 (0.82)，2.523 (0.53)，2.609 (0.90)，2.628 (3.04)，2.639 (0.43)，2.647 (3.01)，2.666 (0.98)，3.765 (16.00)，3.772 (1.46)，3.783 (1.23)，4.017 (1.36)，4.034 (4.07)，4.052 (4.04)，4.070 (1.28)，4.395 (0.67)，4.651 (0.67)，6.159 (0.57)，6.162 (1.20)，6.166 (0.57)，6.199 (0.84)，6.202 (1.69)，6.206 (0.85)，6.352 (0.62)，6.369 (1.35)，6.387 (0.60)，6.392 (0.44)，6.409 (0.90)，6.427 (0.41)。
中間物 29
(5Z)-6-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)己-5-烯酸乙酯
標題化合物在中間物28之合成中分離。
LC-MS (方法1): Rt = 1.42 min；MS (ESIpos): m/z = 329 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 1.073 (2.98)，1.092 (6.99)，1.110 (3.15)，1.132 (4.31)，1.139 (0.58)，1.150 (9.34)，1.154 (0.78)，1.168 (4.54)，1.642 (1.44)，1.660 (2.13)，1.679 (1.50)，1.698 (0.45)，2.080 (0.54)，2.277 (1.98)，2.295 (3.48)，2.314 (1.72)，2.518 (0.85)，2.520 (0.85)，2.523 (0.81)，2.539 (1.42)，2.543 (1.45)，2.558 (1.39)，2.562 (1.42)，2.576 (0.48)，2.580 (0.49)，2.624 (0.89)，2.643 (2.97)，2.662 (2.97)，2.681 (0.87)，3.800 (16.00)，3.999 (1.30)，4.017 (3.99)，4.034 (3.89)，4.052 (1.21)，5.659 (0.51)，5.677 (1.06)，5.687 (0.56)，5.696 (0.49)，5.706 (1.21)，5.724 (0.56)，6.092 (0.70)，6.096 (1.43)，6.100 (0.68)，6.121 (0.59)，6.125 (1.20)，6.129 (0.60)。
中間物 30
6-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)己-5-烯-1-醇
將(5E)-6-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)己-5-烯酸乙酯(參見中間物28，2.40 g，7.29 mmol)及(5Z)-6-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)己-5-烯酸乙酯(參見中間物29，1.90 g，5.77 mmol)溶解於100 mL THF中且添加硼氫化鋰溶液(7.2 mL，2.0 M於THF中，29 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物72小時。混合物用飽和氯化氨水溶液稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層使用硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到3.60 g呈E-及Z-異構體之混合物形式之標題化合物。粗物質不經進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS (方法1): Rt = 1.11及1.19 min；MS (ESIpos): m/z = 329 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 1.053 (0.89)，1.062 (3.45)，1.068 (1.43)，1.075 (3.69)，1.081 (8.36)，1.093 (7.29)，1.100 (4.51)，1.112 (3.19)，1.352 (0.67)，1.397 (0.62)，1.406 (1.16)，1.417 (2.55)，1.423 (3.08)，1.428 (4.19)，1.434 (4.61)，1.445 (3.19)，1.465 (0.52)，2.081 (0.44)，2.108 (1.26)，2.147 (1.04)，2.151 (1.10)，2.164 (1.16)，2.167 (1.03)，2.181 (0.51)，2.518 (1.29)，2.523 (1.25)，2.525 (1.25)，2.529 (1.17)，2.543 (1.20)，2.547 (1.06)，2.561 (0.47)，2.607 (1.01)，2.626 (3.93)，2.644 (5.76)，2.663 (3.68)，2.682 (0.86)，3.363 (0.77)，3.378 (2.37)，3.392 (3.15)，3.406 (2.21)，3.421 (0.50)，3.722 (0.59)，3.762 (16.00)，3.772 (1.25)，3.783 (1.19)，3.806 (15.16)，4.322 (1.24)，4.335 (2.55)，4.348 (1.19)，4.361 (1.33)，4.374 (2.68)，4.387 (1.28)，4.395 (0.75)，4.651 (0.69)，5.670 (0.49)，5.689 (1.02)，5.699 (0.55)，5.706 (0.48)，5.717 (1.19)，5.736 (0.56)，6.063 (0.66)，6.067 (1.35)，6.071 (0.72)，6.092 (0.57)，6.096 (1.12)，6.100 (0.63)，6.154 (0.57)，6.158 (1.19)，6.161 (0.64)，6.194 (0.79)，6.198 (1.67)，6.201 (0.91)，6.384 (0.62)，6.402 (1.27)，6.419 (0.60)，6.424 (0.46)，6.442 (0.95)，6.459 (0.42)，6.549 (1.16)，7.015 (0.46)，7.033 (0.49)。
中間物 31
6-氯-7-[5-(羥甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
向6-氯-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物7，3.00 g，5.62 mmol)及(4-溴-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇(參見中間物13，960 mg，4.68 mmol)於1,4-二噁烷(54 mL)中之溶液中添加碳酸鉀5.9 mL，2.0 M，12 mmol)及鈀-三苯膦(1:4)(541 mg，468 µmol)之2莫耳水溶液且混合物用氬氣吹掃3分鐘。將反應物在110℃下在微波反應器中攪拌3 h (分為3部分)。為進行處理，合併之反應混合物在減壓下濃縮且殘餘物藉由急驟層析(己烷/乙酸乙酯梯度，25%→100%乙酸乙酯)純化，得到標題產物(550 mg)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.54 min；MS (ESIpos): m/z = 532 [M+H]+
中間物 32
(外消旋)-(11Z)-4-氯-1,3-二甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,13,15-四氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
向6-氯-7-[5-(羥甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物31，550 mg，1.03 mmol)於乙腈(11 mL)中之混合物中添加碳酸銫(1.70 g，5.17 mmol)且攪拌混合物10分鐘。添加(2Z)-1,4-二氯丁-2-烯(CAS 110-57-6，130 µL，1.1 mmol)及碘化鈉(313 mg，2.07 mmol)且將反應混合物在40℃下攪拌18 h。為進行處理，將混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取混合物。合併之有機相用鹽水洗滌且有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(二氯甲烷/丙酮梯度0→40%丙酮)純化粗產物，得到標題化合物(200 mg)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.71 min；MS (ESIpos): m/z = 584 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 1.066 (1.25)，1.172 (0.59)，1.263 (4.98)，1.281 (10.78)，1.298 (5.03)，1.670 (16.00)，1.988 (0.99)，2.229 (0.91)，2.247 (1.29)，2.263 (0.96)，2.323 (0.57)，2.327 (0.78)，2.331 (0.56)，2.518 (3.28)，2.523 (2.24)，2.665 (0.56)，2.669 (0.77)，2.673 (0.53)，3.288 (0.72)，3.307 (1.42)，3.347 (0.78)，3.364 (0.40)，3.482 (0.68)，3.513 (1.26)，3.544 (0.85)，3.744 (0.73)，3.755 (0.82)，3.776 (0.66)，3.787 (0.68)，3.877 (15.25)，4.088 (2.02)，4.122 (2.15)，4.222 (2.11)，4.231 (1.35)，4.239 (3.94)，4.248 (2.55)，4.253 (1.70)，4.266 (1.93)，4.271 (0.74)，4.284 (0.68)，4.289 (1.81)，4.307 (1.70)，4.316 (0.88)，4.325 (0.52)，4.334 (0.86)，4.524 (0.59)，4.550 (0.72)，4.564 (0.74)，4.591 (0.87)，4.693 (2.19)，4.727 (2.02)，4.787 (0.59)，4.814 (1.04)，4.840 (0.55)，4.926 (0.96)，4.964 (0.83)，5.126 (0.42)，5.143 (0.68)，5.154 (0.66)，5.759 (0.72)，6.910 (1.87)，6.927 (2.02)，7.274 (3.98)，7.295 (4.14)，7.375 (1.34)，7.395 (2.63)，7.414 (2.17)，7.450 (2.78)，7.463 (0.75)，7.470 (1.56)，7.479 (1.46)，7.483 (1.61)，7.486 (0.82)，7.500 (1.60)，7.505 (1.90)，7.510 (1.57)，7.526 (1.56)，7.530 (1.60)，7.543 (0.79)，7.547 (0.68)，7.814 (3.67)，7.836 (3.20)，7.858 (1.78)，7.876 (1.68)，7.879 (1.48)，8.138 (1.60)，8.158 (1.51)。
中間物 33
(外消旋)-4-氯-1,3-二甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
(外消旋)-(11Z)-4-氯-1,3-二甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,13,15-四氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物32，100 mg，171 µmol)及氯[參(聯三苯-λ5 -磷烷基)]銠(318 mg，342 µmol)於乙醇(13 mL)中之混合物在氫氣氛圍中在室溫下攪拌24小時。為進行處理，在減壓下濃縮反應混合物。殘餘物藉由急驟層析(己烷/乙酸乙酯梯度，12%→100%乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(55 mg)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.74 min；MS (ESIpos): m/z = 586 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 1.021 (0.98)，1.035 (1.52)，1.050 (1.15)，1.066 (0.70)，1.145 (0.42)，1.154 (1.10)，1.172 (2.15)，1.190 (1.45)，1.233 (1.31)，1.256 (5.47)，1.274 (11.35)，1.291 (5.29)，1.739 (16.00)，1.907 (0.87)，1.988 (3.11)，2.209 (1.15)，2.225 (0.87)，2.318 (0.42)，2.323 (1.01)，2.327 (1.43)，2.331 (1.01)，2.518 (6.13)，2.523 (4.47)，2.660 (0.56)，2.665 (1.12)，2.669 (1.52)，2.673 (1.10)，2.678 (0.54)，2.837 (0.80)，2.847 (0.54)，2.865 (0.82)，3.229 (0.47)，3.245 (0.61)，3.262 (0.89)，3.282 (0.49)，3.307 (0.61)，3.361 (0.63)，3.415 (0.40)，3.430 (0.87)，3.445 (0.75)，3.459 (0.82)，3.866 (15.35)，3.943 (0.47)，3.964 (0.73)，3.978 (0.56)，3.999 (0.58)，4.018 (0.73)，4.035 (0.75)，4.166 (1.96)，4.183 (0.51)，4.200 (3.95)，4.212 (2.32)，4.218 (2.53)，4.228 (2.74)，4.245 (1.94)，4.260 (0.77)，4.263 (0.75)，4.277 (1.87)，4.295 (1.73)，4.304 (1.03)，4.313 (0.56)，4.322 (1.01)，4.376 (0.42)，4.388 (0.91)，4.401 (0.51)，4.411 (0.47)，4.424 (0.80)，4.638 (2.20)，4.671 (2.01)，5.759 (8.00)，6.897 (1.87)，6.915 (2.01)，7.236 (4.37)，7.258 (4.68)，7.371 (1.94)，7.391 (3.20)，7.410 (2.78)，7.450 (3.25)，7.471 (2.08)，7.481 (1.12)，7.486 (1.24)，7.498 (2.15)，7.502 (1.96)，7.512 (2.20)，7.518 (3.16)，7.523 (2.29)，7.532 (2.06)，7.536 (2.39)，7.549 (1.50)，7.554 (1.17)，7.565 (0.87)，7.573 (0.80)，7.596 (0.96)，7.613 (0.80)，7.622 (0.84)，7.625 (0.87)，7.642 (0.61)，7.645 (0.61)，7.796 (3.70)，7.818 (3.46)，7.859 (1.68)，7.865 (1.12)，7.878 (1.78)，7.882 (1.47)，8.179 (1.36)，8.184 (1.43)，8.203 (1.33)。
中間物 34
6-氯-7-[5-乙基-3-(羥甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
由於微波管中之有限反應尺寸，此實驗分為兩個部分。其經組合用於處理。起始物質不純且含有49% 6-氯-3-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯。6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物9，4.69 g，33 %純度，2.80 mmol)及(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇(參見中間物18，614 mg，2.80 mmol)懸浮於1,4-二噁烷中且氮氣鼓泡通過此混合物5 min。隨後，添加XPhos Pd G3 (285 mg，337 µmol)及磷酸鉀水溶液(4.5 mL，1.5 M，6.7 mmol)且氮氣再次穿過懸浮液5 min。在100℃下於微波中加熱反應混合物20分鐘。混合物在真空下過濾通過矽藻土且濾餅用乙酸乙酯洗滌。透明濾液用乙酸乙酯及水稀釋。分離各層且用乙酸乙酯萃取水層一次。將經合併之有機層用鹽水洗滌且使用耐水濾紙乾燥。粗產物使用50 g二氧化矽管柱(梯度：己烷/乙酸乙酯/乙醇)純化。獲得之產物藉由急驟層析，使用25 g二氧化矽超管柱(梯度二氯甲烷/丙酮0-50%)進一步純化，以獲得標題化合物(364.9 mg，85%純度)。
1 H-NMR (400MHz，DMSO-d6): δ [ppm]= 0.86 (t，3H)，1.25 (t，3H)，2.14 - 2.27 (m，2H)，2.35 - 2.47 (m，2H)，3.26 - 3.33 (m，2H)，3.83 (s，3H)，4.01 - 4.08 (m，1H)，4.16 - 4.26 (m，4H)，4.29 (d，1H)，4.84 (t，1H)，6.85 - 6.93 (m，1H)，7.17 (d，1H)，7.36 - 7.48 (m，3H)，7.64 - 7.73 (m，2H)，8.27 (dd，1H)，10.76 (s，1H)
LC-MS (方法2): Rt = 1.61 min；MS (ESIpos): m/z = 564 [M+H]+
中間物 35
1-{4-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丁基}-6-氯-7-[5-乙基-3-(羥甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
將6-氯-7-[5-乙基-3-(羥甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物34，360 mg)溶解於3.7 mL DMF中且添加碳酸銫(624 mg，1.91 mmol)。將此混合物預攪拌10 min。隨後添加(4-溴化丁基)甲基胺基甲酸第三丁酯(參見中間物1，255 mg，957 µmol)且將混合物在室溫下攪拌10天。將反應混合物用乙酸乙酯及水稀釋。用乙酸乙酯萃取水層兩次。使用耐水濾紙乾燥合併之有機層。在減壓下濃縮澄清濾液。使用25 g二氧化矽超管柱(梯度乙酸乙酯/乙醇0-5%)純化粗物質，以獲得所需產物(225.8 mg，92%純度)。
1 H-NMR (400MHz，DMSO-d6): δ [ppm]= 1.17 (t，3H)，1.21 - 1.41 (m，12H)，1.99 (s，3H)，2.11 - 2.31 (m，3H)，2.61 - 2.72 (m，3H)，2.90 (br d，2H)，3.25 (br t，2H)，3.83 (s，3H)，3.92 - 4.07 (m，4H)，4.14 (br s，1H)，4.17 - 4.31 (m，5H)，4.72 (t，1H)，6.84 - 6.94 (m，1H)，7.22 (d，1H)，7.35 - 7.49 (m，3H)，7.67 (dd，1H)，7.75 (d，1H)，8.25 (dd，1H).
LC-MS (方法2): Rt = 1.76 min；MS (ESIpos): m/z = 749 [M+H]+
中間物 36
7-[3-(溴甲基)-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-1-{4-[(第三丁氧基羰基)-(甲基)胺基]丁基}-6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
將1-{4-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丁基}-6-氯-7-[5-乙基-3-(羥甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物35，225 mg)溶解於5.8 mL二氯甲烷中且冷卻至0℃。在此溫度下，添加三苯膦(118 mg，450 µmol)。在冷卻下攪拌10 min之後，將四溴甲烷(149 mg，450 µmol)添加至混合物中。移除冰浴且將其在室溫下攪拌2小時。將反應混合物直接負載於isolute上且使用10 g二氧化矽管柱(梯度己烷/乙酸乙酯20-80%)對其進行純化，以獲得標題化合物(180.7 mg，99%純度)。
1 H-NMR (400MHz，DMSO-d6): δ [ppm]= 0.93 - 1.13 (m，5H)，1.21 - 1.31 (m，9H)，1.31 - 1.40 (m，4H)，2.14 - 2.23 (m，2H)，2.24 - 2.36 (m，1H)，2.55 (br d，1H)，2.67 (br dd，3H)，2.81 - 3.05 (m，2H)，3.26 (br t，2H)，3.88 (s，3H)，3.93 (br s，1H)，4.03 (q，2H)，4.17 - 4.30 (m，6H)，6.89 (dd，1H)，7.26 (d，1H)，7.36 - 7.42 (m，1H)，7.43 - 7.48 (m，2H)，7.67 (dd，1H)，7.82 (d，1H)，8.24 (dd，1H)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.89 min；MS (ESIpos): m/z = 811 [M+H]+
中間物 37
7-[3-(溴甲基)-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1-[4-(甲胺基)丁基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯-鹽酸鹽
將7-[3-(溴甲基)-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-1-{4-[(第三丁氧基羰基)(甲基)-胺基]丁基}-6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物36，175 mg)溶解於2.2 mL甲醇中且添加含鹽酸之二噁烷(270 µL，4.0 M，1.1 mmol)。將混合物在40℃下攪拌2小時。減壓濃縮反應混合物，得到所需產物(162 mg，95%純度)。
1 H-NMR (400MHz，DMSO-d6): δ [ppm]= 0.97 (td，3H)，1.08 - 1.24 (m，3H)，1.26 - 1.37 (m，4H)，2.14 - 2.32 (m，3H)，2.53 - 2.69 (m，3H)，3.23 - 3.33 (m，2H)，3.88 - 4.05 (m，5H)，4.19 - 4.33 (m，5H)，4.39 (s，1H)，6.85 - 6.94 (m，1H)，7.28 (d，1H)，7.40 (td，1H)，7.44 - 7.49 (m，2H)，7.68 (dd，1H)，7.84 (dd，1H)，8.24 (dd，1H)，8.44 (br s，2H)。- 2H缺失，在DMSO/水信號下方。
中間物 38
(外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
將7-[3-(溴甲基)-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1-[4-(甲胺基)丁基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯-鹽酸鹽(參見中間物37，160 mg)溶解於1.0 mL DMF中且添加碳酸銫(348.2 mg，1.07 mmol) 在60℃下攪拌此混合物隔夜。將反應混合物用乙酸乙酯及水稀釋。用乙酸乙酯萃取水層兩次。使用耐水濾紙乾燥合併之有機層。透明濾液直接用isolute吸收以藉由急驟層析，使用11g胺基管柱(梯度己烷/乙酸乙酯0-50%)純化粗物質，以獲得標題化合物(29.7 mg，100%純度)。
1 H-NMR (400MHz，DMSO-d6): δ [ppm]= 0.74 - 0.82 (m，3H)，0.83 - 0.97 (m，1H)，0.98 - 1.10 (m，1H)，1.11 - 1.30 (m，5H)，1.76 - 1.86 (m，1H)，1.96 - 2.01 (m，3H)，2.03 - 2.26 (m，4H)，2.34 - 2.45 (m，1H)，3.16 - 3.31 (m，3H)，3.45 - 3.53 (m，1H)，3.81 (s，3H)，3.86 - 3.97 (m，1H)，4.08 - 4.35 (m，5H)，6.83 - 6.92 (m，1H)，7.19 - 7.26 (m，1H)，7.36 - 7.48 (m，3H)，7.64 - 7.70 (m，1H)，7.70 - 7.76 (m，1H)，8.24 - 8.34 (m，1H)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.83 min；MS (ESIpos): m/z = 632 [M+H]+
中間物 39
6-氯-7-{3-乙基-5-(羥甲基)-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-4-基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
進行以下程序三次，各反應用給定量材料之三分之一。將{4-溴-3-乙基-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-5-基}甲醇(中間物23，1.00 g，3.14 mmol)及6-氯-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物7，2.01 g，3.77 mmol)溶解於1,4二噁烷(39 mL，460 mmol)中。接著用氬氣吹掃混合物三分鐘。隨後添加XPhos Pd G3 (326 mg，98%純度，377 µmol)及磷酸鉀水溶液(15 mL，0.50 M，7.5 mmol)且在微波反應器中將混合物加熱至100℃後維持一小時。冷卻後，用乙酸乙酯稀釋混合物，且用飽和氯化鈉水溶液洗滌。在用硫酸鈉乾燥有機相及過濾之後，將濾液蒸發至乾燥且進行急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽，二氯甲烷/丙酮梯度，6%→40%丙酮)，得到標題化合物(1,22 g)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.63 min；MS (ESIpos): m/z = 646 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.920 (6.67)，0.939 (16.00)，0.958 (7.01)，1.066 (1.33)，1.112 (1.56)，1.131 (3.72)，1.138 (0.41)，1.150 (1.56)，1.156 (0.48)，1.239 (6.83)，1.256 (15.78)，1.274 (6.96)，2.084 (0.45)，2.202 (1.09)，2.223 (1.50)，2.231 (1.20)，2.238 (1.21)，2.250 (1.37)，2.268 (1.62)，2.287 (2.23)，2.306 (2.16)，2.321 (1.13)，2.325 (1.00)，2.332 (0.51)，2.340 (2.18)，2.359 (2.24)，2.378 (1.62)，2.397 (1.92)，2.408 (1.29)，2.415 (1.28)，2.426 (1.66)，2.438 (3.04)，2.453 (2.73)，2.460 (1.86)，2.465 (1.60)，2.479 (2.40)，2.518 (2.52)，2.523 (1.51)，2.632 (0.54)，2.648 (1.10)，2.665 (0.89)，2.669 (0.68)，2.673 (0.45)，2.773 (1.49)，2.789 (3.27)，2.807 (1.78)，3.306 (1.46)，3.344 (1.45)，3.530 (0.94)，3.542 (1.28)，3.559 (4.13)，3.571 (7.38)，3.583 (3.99)，4.055 (1.25)，4.088 (1.46)，4.199 (2.08)，4.214 (3.80)，4.223 (1.21)，4.233 (2.35)，4.250 (3.53)，4.252 (4.11)，4.268 (3.81)，4.270 (4.02)，4.280 (0.72)，4.289 (2.39)，4.297 (1.23)，4.305 (0.96)，4.314 (1.72)，4.331 (0.99)，4.349 (0.80)，4.359 (1.40)，4.392 (1.15)，4.450 (0.64)，4.461 (0.64)，5.628 (0.74)，5.759 (3.80)，6.908 (2.16)，6.925 (2.34)，7.167 (5.23)，7.188 (5.20)，7.375 (1.81)，7.395 (3.29)，7.414 (2.82)，7.452 (3.20)，7.473 (1.79)，7.484 (0.61)，7.489 (0.84)，7.501 (2.02)，7.506 (1.81)，7.508 (0.94)，7.513 (2.16)，7.519 (4.36)，7.525 (2.15)，7.532 (1.90)，7.537 (2.16)，7.549 (0.86)，7.553 (0.55)，7.711 (4.17)，7.732 (3.74)，7.860 (1.87)，7.868 (1.06)，7.879 (2.00)，7.884 (1.61)，8.208 (1.68)，8.213 (1.59)，8.226 (0.87)，8.230 (1.48)，8.232 (1.59)，10.637 (2.11)。
中間物 40
(外消旋)-(11Z)-4-氯-3-乙基-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,13,15-四氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
將6-氯-7-{3-乙基-5-(羥甲基)-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-4-基}-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物39，610 mg，945 µmol)溶解於乙腈(10 mL)中。在添加碳酸銫(1.54 g，4.73 mmol)及攪拌混合物10分鐘之後，添加(2Z)-1,4-二氯丁-2-烯(CAS 110-57-6，130 µL，95 %純度，1.1 mmol)及碘化鈉(286 mg，99%純度，1.89 mmol)且在室溫下繼續攪拌18小時。在添加水之後，用乙酸乙酯萃取漿料三次。在用飽和氯化鈉水溶液洗滌合併之有機相、用硫酸鈉乾燥有機物及過濾之後，將濾液蒸發至乾燥且進行急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽，己烷/乙酸乙酯梯度，6%→60%乙酸乙酯)，得到標題化合物(0.33 g)。
1 H-NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.000 (7.62)，0.785 (6.85)，0.797 (14.67)，0.809 (7.31)，1.123 (1.06)，1.135 (2.37)，1.148 (1.18)，1.274 (7.81)，1.286 (16.00)，1.297 (7.60)，2.005 (1.39)，2.017 (3.57)，2.018 (3.44)，2.029 (3.44)，2.031 (3.17)，2.042 (1.17)，2.227 (0.56)，2.238 (1.18)，2.249 (1.74)，2.259 (1.78)，2.269 (1.18)，2.280 (0.56)，2.383 (1.75)，2.386 (1.95)，2.389 (2.43)，2.392 (2.31)，2.400 (2.31)，2.474 (0.64)，2.487 (1.84)，2.520 (3.32)，2.524 (3.25)，2.526 (2.57)，2.614 (0.62)，2.618 (0.81)，2.620 (0.61)，2.652 (0.56)，2.736 (0.53)，2.745 (0.69)，2.748 (0.74)，2.757 (1.33)，2.766 (0.97)，2.769 (1.01)，2.778 (0.73)，2.835 (0.69)，2.847 (1.53)，2.859 (0.93)，2.868 (1.06)，2.881 (0.50)，3.276 (0.41)，3.288 (0.64)，3.298 (1.13)，3.310 (1.67)，3.317 (1.26)，3.324 (1.41)，3.330 (1.66)，3.364 (0.45)，3.555 (4.83)，3.562 (7.27)，3.570 (4.39)，3.583 (1.50)，3.604 (2.12)，3.625 (1.31)，3.756 (1.07)，3.763 (1.25)，3.777 (1.01)，3.785 (0.89)，4.121 (2.97)，4.144 (2.93)，4.211 (0.49)，4.224 (3.06)，4.234 (6.85)，4.239 (2.00)，4.245 (3.54)，4.252 (2.71)，4.257 (1.14)，4.263 (2.83)，4.270 (0.80)，4.275 (1.18)，4.280 (1.19)，4.290 (1.80)，4.301 (3.32)，4.308 (0.70)，4.313 (2.53)，4.320 (1.59)，4.325 (1.03)，4.331 (2.03)，4.341 (1.71)，4.353 (1.10)，4.363 (0.97)，4.376 (0.46)，4.459 (0.61)，4.592 (0.90)，4.609 (1.09)，4.619 (1.18)，4.637 (1.33)，4.761 (2.81)，4.784 (2.71)，4.802 (0.92)，4.805 (0.86)，4.822 (1.61)，4.841 (0.86)，4.936 (1.45)，4.961 (1.30)，5.121 (0.57)，5.128 (0.60)，5.140 (1.01)，5.147 (1.03)，5.159 (0.53)，5.166 (0.50)，5.763 (3.22)，6.904 (3.09)，6.917 (3.26)，7.271 (5.39)，7.285 (5.72)，7.381 (2.19)，7.395 (4.01)，7.408 (3.02)，7.454 (3.93)，7.468 (2.68)，7.474 (1.29)，7.476 (1.38)，7.485 (1.99)，7.487 (2.72)，7.490 (1.37)，7.499 (2.08)，7.501 (1.88)，7.515 (1.90)，7.517 (2.18)，7.529 (2.91)，7.531 (2.33)，7.540 (1.31)，7.542 (1.26)，7.820 (5.13)，7.834 (4.66)，7.863 (2.93)，7.877 (2.68)，8.147 (2.68)，8.161 (2.51)。
中間物 41
(外消旋)-4-氯-3-乙基-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
將(外消旋)-(11Z)-4-氯-3-乙基-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,13,15-四氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物40，258 mg，370 µmol)及參(聯三苯-λ5 -磷烷基)銠(1+)氯化物(687 mg，740 µmol)於乙醇(50 mL)中之混合物在常壓下在氫氣氛圍中攪拌三小時。接著將反應混合物蒸發至乾燥且進行急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽，二氯甲烷/乙醇梯度，0%→15%乙醇)，得到標題化合物(191 mg)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.76 min；MS (ESIpos): m/z = 700 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.798 (0.51)，0.814 (0.70)，0.823 (6.69)，0.842 (15.65)，0.861 (6.91)，0.904 (0.60)，0.975 (0.51)，0.998 (0.73)，1.020 (0.89)，1.035 (4.75)，1.041 (0.95)，1.053 (7.45)，1.070 (4.56)，1.145 (0.57)，1.232 (2.12)，1.257 (7.76)，1.275 (16.00)，1.292 (7.41)，1.906 (2.03)，2.070 (1.52)，2.089 (4.82)，2.108 (4.66)，2.127 (1.39)，2.195 (1.14)，2.210 (1.62)，2.228 (1.20)，2.318 (0.79)，2.322 (1.77)，2.327 (2.66)，2.332 (2.06)，2.337 (1.93)，2.354 (1.43)，2.366 (2.22)，2.377 (1.20)，2.518 (7.76)，2.523 (5.48)，2.660 (0.63)，2.664 (1.43)，2.669 (1.96)，2.673 (1.43)，2.678 (0.63)，2.716 (0.41)，2.730 (1.17)，2.746 (2.15)，2.762 (2.63)，2.779 (1.01)，2.793 (0.51)，2.905 (0.41)，2.922 (0.89)，2.933 (0.63)，2.940 (0.63)，2.951 (0.95)，3.230 (0.57)，3.246 (0.82)，3.264 (1.17)，3.284 (0.70)，3.299 (0.79)，3.352 (0.79)，3.370 (0.41)，3.404 (0.57)，3.417 (0.67)，3.422 (1.74)，3.435 (2.03)，3.439 (1.96)，3.452 (2.19)，3.457 (0.89)，3.469 (1.01)，3.481 (0.44)，3.526 (4.37)，3.537 (7.51)，3.549 (4.34)，3.996 (0.54)，4.017 (0.89)，4.032 (0.67)，4.052 (0.48)，4.189 (3.49)，4.202 (3.07)，4.206 (2.79)，4.211 (3.14)，4.223 (4.18)，4.230 (3.52)，4.238 (1.08)，4.247 (3.90)，4.265 (3.55)，4.283 (3.33)，4.292 (0.79)，4.301 (2.50)，4.310 (1.43)，4.318 (0.79)，4.328 (1.39)，4.342 (1.27)，4.355 (2.34)，4.368 (1.27)，4.379 (0.57)，4.392 (0.95)，4.404 (0.41)，4.667 (2.41)，4.701 (2.19)，5.759 (1.20)，6.887 (2.44)，6.904 (2.66)，7.225 (6.08)，7.247 (5.99)，7.367 (2.15)，7.388 (3.83)，7.407 (3.23)，7.450 (3.83)，7.471 (2.31)，7.483 (0.95)，7.487 (1.17)，7.501 (2.44)，7.504 (2.19)，7.513 (2.50)，7.519 (4.53)，7.525 (2.66)，7.532 (2.41)，7.537 (2.76)，7.549 (1.52)，7.554 (1.14)，7.565 (0.67)，7.573 (0.60)，7.591 (0.48)，7.596 (0.70)，7.608 (0.48)，7.612 (0.57)，7.622 (0.70)，7.625 (0.70)，7.642 (0.44)，7.645 (0.44)，7.789 (4.91)，7.810 (4.37)，7.859 (2.15)，7.866 (1.30)，7.877 (2.34)，7.882 (1.84)，8.189 (1.84)，8.193 (1.84)，8.211 (1.71)，8.213 (1.74)。
中間物 42
6-氯-7-[3-(羥甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
6-氯-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物7，2.00 g)及(4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇(參見中間物15，691 mg，3.37 mmol)提供於15 mL 1,4-二噁烷及5 mL水中且用氬氣吹掃混合物5分鐘。添加XPhos Pd G3 (342 mg，405 µmol)及磷酸鉀(1.72 g，8.09 mmol)且用氬氣吹掃混合物5分鐘且在微波反應器中在100℃下攪拌2小時。將反應混合物倒入水中且用二氯甲烷萃取。經硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾，且在減壓下濃縮。粗物質藉由急驟層析，使用胺基官能化矽膠(梯度二氯甲烷/丙酮)純化，以獲得標題化合物(965 mg)。
LC-MS (方法1): Rt = 1.58 min；MS (ESIpos): m/z = 532 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 1.066 (16.00)，1.241 (2.07)，1.258 (4.56)，1.277 (2.12)，1.996 (7.13)，2.198 (0.50)，2.205 (0.53)，2.215 (0.60)，2.234 (0.48)，2.518 (2.20)，2.523 (1.49)，3.306 (0.66)，3.800 (6.99)，3.941 (2.70)，4.199 (0.64)，4.214 (1.41)，4.226 (0.83)，4.243 (1.39)，4.258 (1.25)，4.261 (1.26)，4.276 (0.49)，4.279 (0.48)，4.288 (0.64)，4.317 (0.44)，5.182 (0.52)，5.759 (3.82)，6.915 (0.79)，6.932 (0.85)，7.162 (1.56)，7.183 (1.59)，7.378 (0.58)，7.398 (1.10)，7.417 (0.90)，7.454 (1.18)，7.475 (0.62)，7.504 (0.64)，7.509 (0.62)，7.515 (0.70)，7.522 (1.48)，7.528 (0.73)，7.534 (0.67)，7.538 (0.73)，7.693 (1.36)，7.715 (1.22)，7.862 (0.68)，7.880 (0.64)，7.885 (0.58)，8.215 (0.59)，8.220 (0.57)，8.239 (0.58)，10.884 (0.64)。
中間物 43
1-{4-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丁基}-6-氯-7-[3-(羥甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
將6-氯-7-[3-(羥甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物42，1.70 g，3.20 mmol)溶解於30 mL DMF中且添加(4-溴化丁基)甲基胺基甲酸第三丁酯(參見中間物1，1.70 g)及碳酸銫(5.21 g，16.0 mmol)。混合物在室溫下攪拌隔夜。再次添加(4-溴化丁基)-甲基胺基甲酸第三丁酯(參見中間物1，800 mg，3.01 mmol)且繼續在室溫下攪拌24小時。將混合物倒入水中且用二氯甲烷萃取。經硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾，且在減壓下濃縮。粗物質藉由急驟層析，使用矽膠(梯度二氯甲烷/丙酮)純化，以獲得標題化合物(1.40 g，59%產率)。
LC-MS (方法1): Rt = 1.74 min；MS (ESIpos): m/z = 717 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 1.015 (1.36)，1.067 (10.06)，1.254 (9.83)，1.271 (12.35)，1.289 (6.61)，1.357 (6.37)，1.380 (4.33)，2.013 (3.27)，2.083 (1.28)，2.171 (1.54)，2.190 (2.19)，2.204 (2.78)，2.669 (3.62)，2.673 (3.65)，2.729 (10.42)，2.886 (12.52)，3.242 (1.79)，3.262 (2.82)，3.279 (1.83)，3.725 (1.05)，3.804 (16.00)，3.940 (1.83)，3.977 (0.57)，4.012 (0.56)，4.126 (1.64)，4.149 (2.84)，4.161 (2.63)，4.179 (1.10)，4.191 (1.02)，4.211 (2.08)，4.226 (4.16)，4.234 (3.02)，4.240 (2.88)，4.252 (4.08)，4.270 (3.66)，4.288 (1.59)，4.302 (0.58)，4.693 (2.03)，4.706 (3.80)，4.719 (2.02)，5.758 (6.16)，6.918 (2.20)，6.937 (2.41)，7.204 (4.51)，7.225 (4.72)，7.382 (1.63)，7.403 (3.35)，7.421 (2.64)，7.457 (3.74)，7.478 (2.07)，7.492 (0.51)，7.497 (0.79)，7.509 (2.11)，7.514 (3.82)，7.525 (4.53)，7.533 (4.43)，7.539 (3.29)，7.551 (1.55)，7.556 (1.24)，7.563 (0.99)，7.572 (0.80)，7.596 (1.09)，7.613 (0.99)，7.625 (1.50)，7.630 (0.94)，7.639 (0.46)，7.643 (0.79)，7.742 (4.21)，7.764 (3.85)，7.863 (2.05)，7.866 (1.92)，7.873 (1.30)，7.880 (1.66)，7.886 (1.98)，7.951 (1.72)，8.212 (1.72)，8.219 (1.63)，8.236 (1.91)。
中間物 44
7-[3-(溴甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-1-{4-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丁基}-6-氯-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
將1-{4-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丁基}-6-氯-7-[3-(羥甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物43，930 mg，1.30 mmol)溶解於25 mL二氯甲烷中。在0℃下添加三苯基膦(816 mg，3.11 mmol)。在攪拌10分鐘之後，添加四溴甲烷(946 mg，2.85 mmol)且在室溫下攪拌混合物3小時。混合物經濃縮且藉由急驟層析，使用矽膠(梯度己烷/乙酸乙酯)純化粗產物，以獲得標題化合物(298 mg)。
LC-MS (方法1): Rt = 1.86 min；MS (ESIpos): m/z = 779 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 1.154 (4.24)，1.171 (9.06)，1.189 (4.64)，1.249 (2.08)，1.257 (2.32)，1.266 (1.63)，1.275 (2.84)，1.285 (1.28)，1.292 (1.51)，1.302 (0.63)，1.352 (1.80)，1.986 (16.00)，2.043 (0.72)，2.201 (0.63)，2.218 (0.62)，2.326 (0.42)，2.518 (1.84)，2.522 (1.23)，2.664 (1.38)，2.668 (1.44)，3.256 (0.58)，3.275 (0.86)，3.294 (0.58)，3.845 (5.24)，3.896 (1.10)，3.998 (1.10)，4.017 (3.27)，4.034 (3.30)，4.052 (1.10)，4.211 (1.05)，4.226 (1.55)，4.242 (2.10)，4.257 (0.94)，4.270 (0.91)，4.275 (0.99)，4.292 (0.46)，6.908 (0.62)，6.925 (0.65)，7.247 (1.50)，7.268 (1.62)，7.378 (0.52)，7.398 (0.97)，7.417 (0.82)，7.454 (1.00)，7.475 (0.56)，7.503 (0.59)，7.508 (0.60)，7.513 (0.75)，7.520 (1.42)，7.527 (0.89)，7.533 (0.70)，7.537 (0.69)，7.809 (1.57)，7.830 (1.41)，7.864 (0.74)，7.869 (0.45)，7.879 (0.57)，7.884 (0.50)，8.195 (0.53)，8.201 (0.54)，8.219 (0.54)。
中間物 45
7-[3-(溴甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-6-氯-1-[4-(甲胺基)丁基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯-鹽酸鹽
將7-[3-(溴甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-1-{4-[(第三丁氧基羰基)(甲基)-胺基]丁基}-6-氯-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物44，610 mg)溶解於20 mL乙醇中且添加氯化氫於1,4-二噁烷中之溶液(20 mL，4.0 M，82 mmol)。將混合物在室溫下攪拌隔夜且在減壓下濃縮，以獲得標題化合物(640 mg)，其不經進一步純化即使用。
LC-MS (方法1): Rt = 1.36 min；MS (ESIpos): m/z = 679 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 1.035 (7.79)，1.052 (16.00)，1.065 (1.35)，1.070 (8.54)，1.106 (0.51)，1.136 (0.63)，1.268 (0.63)，1.279 (2.49)，1.286 (1.28)，1.296 (5.04)，1.314 (2.41)，2.057 (5.12)，2.183 (0.53)，2.201 (0.72)，2.218 (0.60)，2.226 (1.04)，2.462 (2.10)，2.475 (5.21)，2.518 (6.01)，2.523 (4.10)，2.627 (0.68)，3.272 (0.65)，3.291 (0.92)，3.309 (0.58)，3.385 (0.41)，3.410 (2.63)，3.428 (8.13)，3.445 (8.04)，3.462 (2.58)，3.488 (0.48)，3.499 (0.41)，3.565 (1.06)，3.699 (1.47)，3.713 (1.01)，3.761 (1.06)，3.889 (6.13)，4.226 (0.87)，4.241 (2.03)，4.257 (1.28)，4.265 (1.11)，4.271 (1.16)，4.276 (1.25)，4.288 (1.11)，4.293 (1.16)，4.357 (0.56)，4.367 (2.37)，4.601 (0.53)，6.924 (0.82)，6.942 (0.89)，7.267 (1.42)，7.288 (1.50)，7.387 (0.58)，7.407 (1.16)，7.426 (0.92)，7.462 (1.25)，7.483 (0.68)，7.507 (0.72)，7.511 (0.65)，7.519 (0.80)，7.525 (1.52)，7.531 (0.80)，7.538 (0.72)，7.543 (0.77)，7.826 (1.18)，7.830 (0.77)，7.847 (1.09)，7.851 (0.72)，7.868 (0.77)，7.887 (0.72)，7.891 (0.63)，8.194 (0.65)，8.199 (0.65)，8.217 (0.60)，8.413 (0.51)。
中間物 46
(外消旋)-4-氯-2,3,14-三甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
將6-氯-7-[3-(氯甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-1-[4-(甲胺基)丁基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯-鹽酸鹽(參見中間物45，831 mg)溶解於21 mL DMF中且添加碳酸銫(1.71 g，5.25 mmol)。將混合物在65℃下攪拌72小時。將反應混合物倒入水中且藉由過濾分離沈澱材料，得到標題化合物(730 mg)，其不經進一步純化即使用。
中間物 47
6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-7-[3-(羥甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
將含6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜-硼雜環戊-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物9，2.00 g，3.62 mmol)、(4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇(參見中間物15，929 mg，4.53 mmol)及磷酸鉀(2.31 g，10.9 mmol)之15 mL 1,4-二噁烷及5 mL水用氬氣吹掃5分鐘。添加XPhos Pd G3 (1.07 g，1.27 mmol)且在微波反應器中在100℃下攪拌混合物1小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，且過濾。將水添加至濾液。濾液用乙酸乙酯萃取且合併之有機層用水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟層析，使用矽膠(梯度二氯甲烷/丙酮)純化粗產物，以獲得標題化合物(943 mg，46%產率)。
LC-MS (方法1): Rt = 1.57 min；MS (ESIpos): m/z = 550 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 1.230 (3.92)，1.248 (8.81)，1.265 (4.02)，1.994 (12.76)，2.084 (16.00)，2.194 (0.79)，2.205 (1.37)，2.210 (1.07)，2.230 (0.82)，2.518 (2.62)，2.523 (1.71)，3.298 (1.04)，3.317 (1.92)，3.725 (0.73)，3.789 (0.58)，3.800 (12.81)，4.039 (0.67)，4.053 (0.68)，4.069 (0.82)，4.082 (0.78)，4.198 (1.14)，4.204 (0.79)，4.213 (2.90)，4.231 (2.61)，4.234 (2.52)，4.248 (2.15)，4.251 (2.07)，4.266 (0.72)，4.269 (0.63)，4.284 (0.95)，4.293 (0.89)，4.299 (0.40)，4.313 (0.73)，4.322 (0.67)，5.173 (0.69)，5.184 (1.15)，5.197 (0.65)，5.759 (0.99)，6.890 (0.99)，6.899 (1.10)，6.912 (1.05)，7.167 (3.24)，7.189 (3.35)，7.369 (0.72)，7.376 (0.83)，7.391 (1.05)，7.398 (1.12)，7.414 (0.69)，7.421 (0.88)，7.440 (2.25)，7.444 (2.33)，7.453 (4.45)，7.648 (1.22)，7.655 (1.24)，7.674 (1.22)，7.681 (1.24)，7.691 (2.33)，7.712 (2.11)，8.235 (1.05)，8.249 (1.10)，8.258 (1.08)，8.273 (1.00)，10.888 (1.88)。
中間物 48
(外消旋)-(11Z)-4-氯-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-2,10,13,15-四氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
向6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-7-[3-(羥甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物47，590 mg，1.07 mmol)於15 mL乙腈中之混合物中添加碳酸銫(1.75 g，5.36 mmol)且將混合物在室溫下攪拌10分鐘。添加(2Z)-1,4-二氯丁-2-烯(CAS 110-57-6，170 µL，1.61 mmol)及碘化鈉(322 mg，2.15 mmol)且將反應混合物在70℃下攪拌隔夜。將混合物倒入水中且用二氯甲烷萃取。經硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾，且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(梯度二氯甲烷/丙酮)純化粗產物，得到標題化合物(355 mg)。
LC-MS (方法1): Rt = 1.67 min；MS (ESIpos): m/z = 602 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 1.173 (0.48)，1.190 (0.85)，1.209 (0.69)，1.227 (1.09)，1.253 (4.25)，1.270 (9.28)，1.288 (4.39)，1.792 (15.22)，1.835 (0.53)，2.080 (16.00)，2.219 (1.82)，2.238 (1.18)，2.518 (6.12)，3.259 (0.83)，3.278 (1.34)，3.310 (1.71)，3.556 (0.69)，3.568 (0.85)，3.585 (1.13)，3.599 (0.99)，3.721 (1.02)，3.750 (1.57)，3.778 (0.78)，3.832 (0.78)，3.854 (14.22)，4.146 (2.05)，4.164 (0.60)，4.179 (2.61)，4.200 (0.95)，4.217 (2.61)，4.231 (3.42)，4.245 (3.00)，4.262 (1.82)，4.286 (1.71)，4.304 (1.59)，4.313 (0.90)，4.322 (0.58)，4.330 (0.81)，4.349 (2.70)，4.381 (1.92)，4.610 (0.60)，4.638 (0.69)，4.650 (0.90)，4.676 (0.95)，4.818 (1.09)，4.855 (0.81)，4.979 (0.53)，5.000 (0.99)，5.007 (1.04)，5.027 (0.60)，5.248 (0.44)，5.261 (0.53)，5.273 (0.83)，5.286 (0.78)，5.755 (1.41)，6.887 (1.20)，6.897 (1.55)，6.909 (1.34)，7.255 (3.14)，7.276 (3.44)，7.352 (0.78)，7.359 (0.85)，7.375 (1.45)，7.381 (1.52)，7.396 (1.04)，7.403 (1.02)，7.415 (0.42)，7.440 (3.42)，7.449 (5.33)，7.645 (1.45)，7.651 (1.57)，7.671 (1.55)，7.677 (1.55)，7.739 (0.42)，7.785 (3.00)，7.807 (2.82)，8.185 (1.22)，8.199 (1.34)，8.208 (1.29)，8.222 (1.20)。
中間物 49
(外消旋)-4-氯-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
將(外消旋)-(11Z)-4-氯-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-2,10,13,15-四氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物48，1.40 g)溶解於120 mL乙醇及50 mL THF之混合物中。添加參(三苯基膦)氯化銠(I)(4.32 g，4.65 mmol)且在氫氣氛圍下攪拌混合物直至完全轉化。濾出催化劑且在減壓下濃縮濾液。藉由急驟層析，使用矽膠(梯度二氯甲烷/丙酮及己烷/乙酸乙酯)純化粗物質兩次，得到標題化合物(470 mg)。
LC-MS (方法1): Rt = 1.71 min；MS (ESIpos): m/z = 604 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.922 (0.42)，0.931 (0.43)，0.944 (0.41)，1.154 (0.95)，1.172 (1.96)，1.185 (1.08)，1.189 (1.35)，1.197 (0.97)，1.209 (0.70)，1.220 (0.42)，1.232 (0.47)，1.252 (5.02)，1.270 (10.57)，1.288 (5.18)，1.776 (15.54)，1.987 (1.94)，2.185 (0.95)，2.202 (1.34)，2.219 (0.99)，2.331 (0.57)，2.518 (2.57)，2.523 (1.81)，2.673 (0.57)，3.110 (0.72)，3.125 (0.66)，3.215 (0.46)，3.231 (0.63)，3.249 (0.97)，3.268 (0.59)，3.275 (0.62)，3.295 (1.31)，3.313 (1.73)，3.821 (16.00)，3.845 (0.47)，3.854 (0.76)，3.865 (0.46)，3.879 (0.50)，4.017 (0.46)，4.035 (0.46)，4.162 (0.53)，4.182 (1.20)，4.193 (3.12)，4.200 (2.79)，4.212 (2.30)，4.217 (2.63)，4.224 (3.66)，4.235 (1.04)，4.244 (1.81)，4.262 (0.69)，4.282 (1.73)，4.299 (1.62)，4.309 (0.95)，4.317 (0.49)，4.327 (0.93)，4.421 (2.34)，4.453 (1.89)，5.759 (3.08)，6.871 (1.27)，6.878 (1.31)，6.886 (1.13)，6.893 (1.34)，7.216 (4.00)，7.238 (3.94)，7.375 (0.88)，7.381 (0.97)，7.397 (1.38)，7.403 (1.49)，7.413 (0.58)，7.419 (1.00)，7.426 (1.16)，7.434 (2.51)，7.441 (2.74)，7.448 (5.79)，7.462 (0.46)，7.646 (1.55)，7.653 (1.58)，7.672 (1.55)，7.679 (1.51)，7.749 (3.55)，7.771 (3.27)，8.206 (1.32)，8.221 (1.36)，8.230 (1.35)，8.244 (1.28)。
中間物 50
6-氯-7-[5-乙基-3-(羥甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
由於微波管中之有限反應尺寸，此實驗分為十個部分。其經組合用於處理。在氬氣氛圍下將6-氯-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物7，5.00 g，9.37 mmol)及(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇(參見中間物18，4.10 g，18.7 mmol)懸浮於80 mL 1,4-二噁烷及37 mL磷酸鉀水溶液(0.50 M)中。隨後添加XPhos Pd G2 (737 mg，937 µmol)且再次用氬氣沖洗懸浮液。在120℃下於微波中加熱反應混合物30 min。用乙酸乙酯及水稀釋混合物。分離各層且用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。使用二氧化矽管柱，梯度己烷/乙酸乙酯0-100%及二氯甲烷/乙醇0-10%純化粗產物，以獲得標題產物(1.49 g，90%純度)。
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.845 (3.40)，0.864 (8.05)，0.882 (3.59)，1.066 (0.74)，1.086 (1.19)，1.105 (0.52)，1.156 (0.97)，1.240 (5.03)，1.258 (11.11)，1.276 (5.10)，2.197 (0.90)，2.214 (1.17)，2.234 (0.93)，2.360 (0.76)，2.378 (1.43)，2.397 (1.42)，2.401 (1.40)，2.420 (1.37)，2.439 (0.74)，2.458 (0.52)，2.518 (2.83)，2.523 (2.11)，2.627 (0.52)，2.646 (0.50)，3.298 (1.16)，3.320 (2.11)，3.642 (0.50)，3.760 (2.49)，3.831 (16.00)，4.029 (1.14)，4.043 (1.23)，4.059 (1.49)，4.073 (1.49)，4.204 (1.40)，4.215 (2.57)，4.218 (3.23)，4.225 (2.52)，4.230 (1.83)，4.233 (1.59)，4.245 (3.56)，4.248 (3.06)，4.255 (1.45)，4.263 (2.71)，4.266 (2.51)，4.280 (0.86)，4.284 (0.76)，4.287 (0.97)，4.301 (0.83)，4.822 (1.57)，4.833 (1.97)，4.836 (1.81)，4.847 (1.42)，4.955 (0.50)，6.917 (1.69)，6.934 (1.78)，7.157 (4.44)，7.179 (4.39)，7.379 (1.37)，7.399 (2.56)，7.418 (2.19)，7.456 (2.47)，7.476 (1.38)，7.498 (0.60)，7.511 (1.75)，7.517 (2.26)，7.526 (3.58)，7.535 (2.42)，7.541 (1.85)，7.553 (0.62)，7.693 (2.64)，7.714 (2.42)，7.863 (1.42)，7.867 (1.07)，7.873 (0.73)，7.881 (1.00)，7.887 (1.21)，8.231 (1.30)，8.238 (1.07)，8.244 (0.54)，8.247 (0.59)，8.250 (0.71)，8.253 (0.98)，8.255 (1.14)，10.758 (2.49)。
中間物 51
(外消旋)-(11Z)-4-氯-3-乙基-2-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,13,15-四氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
在微波管中，將6-氯-7-[5-乙基-3-(羥甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物50，750 mg，1.37 mmol)溶解於20 mL乙腈中，添加碳酸銫(2.24 g，6.87 mmol)且攪拌混合物10分鐘。添加(2Z)-1,4-二氯丁-2-烯(CAS 110-57-6，220 µL，2.1 mmol)及碘化鈉(412 mg，2.75 mmol)且將反應混合物在微波中在65℃下加熱隔夜。將混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取該混合物。有機層用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急驟層析，梯度己烷/乙酸乙酯(0-100%)純化粗產物，得到標題化合物(372 mg)。
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.787 (3.14)，0.806 (7.38)，0.825 (3.21)，1.066 (1.02)，1.154 (1.82)，1.172 (3.76)，1.190 (1.94)，1.230 (0.50)，1.236 (0.47)，1.247 (0.60)，1.260 (4.74)，1.278 (10.37)，1.295 (4.74)，1.907 (0.52)，1.987 (5.83)，2.148 (0.72)，2.166 (1.60)，2.185 (2.19)，2.204 (1.82)，2.222 (1.50)，2.241 (1.22)，2.332 (0.92)，2.336 (0.42)，2.518 (4.88)，2.523 (3.49)，3.273 (0.67)，3.292 (1.40)，3.312 (1.87)，3.362 (0.42)，3.559 (0.60)，3.572 (0.72)，3.589 (0.90)，3.602 (0.80)，3.734 (0.82)，3.763 (1.22)，3.792 (0.70)，3.888 (16.00)，3.994 (0.40)，3.999 (0.55)，4.017 (1.42)，4.035 (1.45)，4.053 (0.52)，4.159 (1.99)，4.191 (2.62)，4.207 (0.77)，4.216 (1.57)，4.225 (1.87)，4.232 (3.19)，4.242 (1.87)，4.251 (2.42)，4.259 (0.67)，4.269 (2.02)，4.275 (0.80)，4.287 (0.77)，4.293 (1.87)，4.302 (0.42)，4.311 (1.72)，4.320 (0.97)，4.329 (0.57)，4.338 (1.00)，4.350 (2.52)，4.382 (1.94)，4.615 (0.52)，4.643 (0.60)，4.654 (0.80)，4.682 (0.87)，4.806 (0.92)，4.843 (0.65)，4.990 (0.47)，4.997 (0.50)，5.017 (0.92)，5.024 (0.90)，5.044 (0.50)，5.050 (0.47)，5.283 (0.42)，5.296 (0.65)，5.309 (0.62)，6.908 (1.69)，6.925 (1.84)，7.252 (4.09)，7.273 (3.96)，7.376 (1.42)，7.396 (2.59)，7.415 (2.22)，7.454 (2.72)，7.475 (1.62)，7.483 (0.90)，7.496 (1.67)，7.500 (1.55)，7.503 (0.97)，7.512 (1.99)，7.514 (2.34)，7.518 (2.47)，7.520 (2.04)，7.532 (1.67)，7.535 (1.87)，7.549 (0.82)，7.553 (0.62)，7.789 (3.54)，7.811 (3.34)，7.861 (1.67)，7.867 (1.17)，7.879 (1.77)，7.884 (1.40)，8.180 (1.32)，8.184 (1.35)，8.202 (1.30)，8.204 (1.27)。
中間物 52
(外消旋)-4-氯-3-乙基-2-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
將(外消旋)-(11Z)-4-氯-3-乙基-2-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,13,15-四氫-吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物51，269 mg，450 µmol)溶解於65 mL THF中。添加參(三苯基膦)-氯化銠(I)(292 mg，315 µmol)且在氫氣氛圍下劇烈攪拌混合物7小時。在減壓下對其進行濃縮。藉由急驟層析，使用二氧化矽管柱，梯度己烷/乙酸乙酯0-100%純化粗物質(240 mg)。
1 H-NMR (400 MHz，氯仿-d) δ [ppm]: 0.896 (2.88)，0.915 (7.02)，0.934 (2.97)，1.142 (0.42)，1.232 (0.52)，1.252 (0.53)，1.363 (4.32)，1.381 (9.52)，1.399 (4.62)，1.421 (0.71)，1.428 (0.71)，1.449 (0.54)，1.567 (7.69)，2.200 (0.58)，2.209 (0.42)，2.219 (1.39)，2.228 (1.31)，2.238 (1.27)，2.247 (1.33)，2.256 (0.43)，2.266 (0.56)，2.297 (0.64)，2.313 (0.96)，2.331 (0.96)，2.347 (0.68)，3.272 (0.42)，3.279 (0.58)，3.288 (0.91)，3.306 (0.96)，3.316 (0.49)，3.322 (0.85)，3.342 (0.54)，3.350 (0.58)，3.370 (0.83)，3.388 (0.55)，3.461 (0.50)，3.469 (0.55)，3.485 (0.45)，3.920 (16.00)，3.995 (0.59)，4.019 (0.41)，4.187 (0.96)，4.202 (1.94)，4.215 (0.97)，4.287 (0.51)，4.294 (1.07)，4.303 (0.71)，4.311 (0.98)，4.321 (1.87)，4.329 (0.58)，4.338 (1.65)，4.343 (0.82)，4.357 (0.63)，4.361 (1.62)，4.371 (2.21)，4.378 (1.60)，4.387 (0.71)，4.396 (0.58)，4.403 (2.57)，4.659 (2.15)，4.691 (1.79)，6.767 (1.44)，6.784 (1.55)，7.006 (0.45)，7.162 (3.17)，7.183 (3.63)，7.284 (0.48)，7.346 (1.31)，7.367 (2.25)，7.386 (1.95)，7.428 (2.12)，7.449 (1.26)，7.471 (0.61)，7.475 (0.51)，7.478 (0.62)，7.482 (0.45)，7.490 (0.80)，7.502 (2.15)，7.506 (1.52)，7.512 (1.71)，7.514 (1.74)，7.520 (1.54)，7.526 (2.18)，7.537 (0.55)，7.540 (0.41)，7.544 (0.43)，7.590 (3.21)，7.611 (2.95)，7.656 (0.45)，7.660 (0.50)，7.677 (0.41)，7.686 (0.47)，7.690 (0.52)，7.707 (0.44)，7.815 (1.16)，7.819 (0.76)，7.827 (1.04)，7.831 (0.76)，7.838 (0.97)，8.366 (0.97)，8.377 (0.82)，8.385 (0.55)，8.390 (0.92)。
中間物 53
1-{4-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丁基}-6-氯-7-[5-乙基-3-(羥甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
將6-氯-7-[5-乙基-3-(羥甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物50，1.35 g，2.47 mmol)溶解於27 mL N,N-二甲基乙醯胺中且添加碳酸銫(4.03 g，12.4 mmol)。在室溫下攪拌此懸浮液10 min。現添加溶解於6.5 mL N,N-二甲基乙醯胺中之(4-溴化丁基)-甲基胺基甲酸第三丁酯(參見中間物1，1.32 g，4.94 mmol)。在室溫下攪拌混合物72小時。將混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取該混合物。有機層用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急驟層析，梯度己烷/乙酸乙酯(0-100%)純化粗產物，得到標題化合物(1.26 g)。
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.875 (0.66)，0.894 (0.49)，0.946 (2.43)，1.067 (1.89)，1.086 (3.46)，1.104 (1.77)，1.115 (0.54)，1.154 (0.77)，1.172 (1.46)，1.190 (0.83)，1.251 (4.74)，1.268 (11.83)，1.286 (7.23)，1.356 (4.60)，1.987 (2.31)，2.152 (0.46)，2.168 (1.23)，2.188 (1.63)，2.205 (1.43)，2.219 (1.29)，2.238 (1.23)，2.256 (1.37)，2.275 (1.06)，2.318 (0.51)，2.322 (1.09)，2.327 (1.46)，2.332 (1.06)，2.336 (0.51)，2.518 (5.20)，2.523 (3.57)，2.608 (0.43)，2.627 (1.43)，2.646 (1.71)，2.665 (3.46)，2.669 (3.51)，2.673 (2.91)，2.678 (2.20)，2.689 (1.91)，2.927 (0.71)，3.238 (1.46)，3.259 (2.09)，3.276 (1.40)，3.760 (7.00)，3.818 (1.11)，3.833 (16.00)，3.999 (0.80)，4.017 (0.97)，4.035 (0.94)，4.053 (0.54)，4.111 (0.57)，4.141 (0.77)，4.178 (2.23)，4.189 (2.37)，4.208 (2.74)，4.225 (3.74)，4.240 (2.14)，4.247 (3.43)，4.265 (2.97)，4.287 (2.17)，4.301 (1.80)，4.705 (1.94)，4.717 (2.86)，4.731 (1.74)，4.941 (0.43)，4.955 (0.89)，6.916 (1.83)，6.935 (1.86)，7.202 (5.26)，7.223 (5.77)，7.381 (1.80)，7.402 (3.34)，7.421 (2.80)，7.458 (3.49)，7.479 (1.89)，7.494 (0.49)，7.499 (0.86)，7.511 (2.17)，7.517 (3.34)，7.527 (4.77)，7.535 (4.03)，7.541 (2.74)，7.547 (1.40)，7.549 (1.31)，7.553 (1.46)，7.558 (1.17)，7.565 (1.49)，7.566 (1.11)，7.572 (1.20)，7.591 (0.94)，7.596 (1.74)，7.601 (0.43)，7.606 (0.66)，7.608 (0.91)，7.612 (1.43)，7.615 (1.29)，7.622 (1.66)，7.625 (1.74)，7.630 (0.94)，7.632 (0.89)，7.638 (0.60)，7.642 (1.03)，7.645 (1.09)，7.649 (0.46)，7.742 (4.77)，7.764 (4.37)，7.865 (2.00)，7.868 (1.51)，7.874 (1.03)，7.882 (1.46)，7.888 (1.69)，8.211 (1.63)，8.219 (1.40)，8.226 (0.80)，8.236 (1.60)。
中間物 54
1-{4-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丁基}-6-氯-7-[3-(氯甲基)-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
在0℃下將1-{4-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丁基}-6-氯-7-[5-乙基-3-(羥甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物53，1.05 g，1.44 mmol)與四氯化碳(550 µL，5.7 mmol)及吡啶(460 µL，5.7 mmol)溶解於13 mL乙腈中。現添加三苯膦(1.51 g，5.74 mmol)且將混合物在室溫下攪拌2小時。減壓濃縮反應混合物且用甲苯洗滌殘餘物兩次。藉由急驟層析，梯度己烷/乙酸乙酯(0-80%)純化粗產物，得到標題化合物(542 mg)。
¹H-NMR (400 MHz，氯仿-d) δ [ppm]: 1.074 (1.95)，1.228 (0.81)，1.252 (1.53)，1.261 (0.90)，1.270 (2.51)，1.287 (1.21)，1.371 (6.89)，1.388 (16.00)，1.406 (10.87)，1.434 (6.69)，1.565 (13.47)，2.056 (3.20)，2.288 (0.42)，2.304 (1.24)，2.320 (1.68)，2.339 (1.33)，2.355 (0.48)，2.396 (0.53)，2.414 (0.84)，2.433 (1.24)，2.453 (1.09)，2.471 (0.44)，2.769 (11.74)，3.332 (1.67)，3.351 (2.76)，3.370 (1.45)，3.951 (5.27)，4.075 (0.40)，4.105 (0.50)，4.123 (1.05)，4.140 (1.12)，4.158 (0.67)，4.207 (2.19)，4.223 (4.55)，4.238 (2.01)，4.326 (1.93)，4.331 (1.23)，4.344 (5.18)，4.362 (6.58)，4.380 (1.54)，4.429 (0.92)，4.459 (0.53)，5.310 (2.34)，6.784 (2.02)，6.801 (2.17)，7.006 (0.48)，7.177 (1.78)，7.198 (1.97)，7.352 (1.79)，7.373 (3.17)，7.392 (2.78)，7.433 (3.06)，7.454 (1.71)，7.488 (0.69)，7.501 (2.41)，7.504 (2.72)，7.506 (2.42)，7.514 (3.53)，7.522 (2.42)，7.525 (2.85)，7.528 (2.81)，7.539 (0.72)，7.644 (3.57)，7.666 (3.28)，7.817 (1.74)，7.822 (1.19)，7.830 (1.28)，7.835 (1.08)，7.841 (1.47)，8.357 (1.22)，8.368 (1.03)，8.381 (1.18)。
中間物 55
6-氯-7-[3-(氯甲基)-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-1-[4-(甲胺基)丁基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯-鹽酸鹽
將1-{4-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丁基}-6-氯-7-[3-(氯甲基)-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物54，650 mg，867 µmol)溶解於16 mL乙醇中且添加含鹽酸之1,4-二噁烷(7.6 mL，4.0 M，30 mmol)。混合物在室溫下攪拌隔夜。在減壓下濃縮混合物以獲得純產物(617 mg)。
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 1.014 (3.36)，1.033 (7.61)，1.051 (3.42)，1.207 (0.82)，1.229 (1.13)，1.240 (1.10)，1.281 (0.49)，1.298 (0.57)，1.343 (5.40)，1.360 (12.36)，1.378 (5.79)，2.248 (0.92)，2.266 (1.23)，2.285 (0.98)，2.299 (0.53)，2.318 (0.72)，2.338 (0.96)，2.356 (1.10)，2.375 (0.82)，2.384 (0.47)，2.389 (0.94)，2.393 (1.39)，2.398 (0.90)，2.538 (3.25)，2.552 (10.19)，2.584 (4.69)，2.589 (3.23)，2.614 (0.82)，2.632 (1.08)，2.651 (1.00)，2.670 (0.84)，2.690 (1.00)，2.707 (1.23)，2.726 (1.25)，2.731 (1.41)，2.735 (1.51)，2.740 (1.19)，3.336 (1.21)，3.357 (1.66)，3.373 (1.21)，3.524 (0.57)，3.526 (0.41)，3.534 (0.49)，3.537 (0.57)，3.553 (0.51)，3.555 (0.45)，3.566 (0.45)，3.742 (0.45)，3.744 (0.47)，3.766 (0.51)，3.768 (0.43)，3.780 (0.41)，3.985 (16.00)，4.013 (1.04)，4.033 (1.58)，4.051 (0.86)，4.291 (1.39)，4.306 (2.86)，4.320 (2.52)，4.337 (4.66)，4.355 (4.42)，4.373 (1.25)，4.459 (7.94)，6.988 (1.76)，7.004 (1.90)，7.332 (4.15)，7.354 (4.46)，7.451 (1.41)，7.472 (2.70)，7.491 (2.27)，7.527 (2.70)，7.548 (1.49)，7.555 (0.57)，7.559 (0.72)，7.572 (1.62)，7.576 (1.43)，7.585 (1.74)，7.591 (2.99)，7.597 (1.76)，7.605 (1.58)，7.609 (1.84)，7.622 (0.78)，7.626 (0.53)，7.894 (3.83)，7.916 (3.46)，7.934 (1.58)，7.941 (0.96)，7.953 (1.70)，7.957 (1.37)，8.257 (1.37)，8.262 (1.37)，8.280 (1.29)，8.282 (1.33)，8.524 (0.86)。
中間物 56
(外消旋)-4-氯-3-乙基-2,14-二甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
將6-氯-7-[3-(氯甲基)-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-1-[4-(甲胺基)丁基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯-鹽酸鹽(參見中間物55，617 mg，96%純度，863 µmol)溶解於30 mL N,N-二甲基乙醯胺中且添加碘化鈉(194 mg，1.29 mmol)。在短暫攪拌之後，添加碳酸銫(1.41 g，4.32 mmol)且將混合物在加熱組中在65℃下加熱隔夜。將混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取該混合物。有機層用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。(622 mg，含有一些N,N-二甲基乙醯胺)。
1 H-NMR (400 MHz，氯仿-d) δ [ppm]: 0.887 (1.18)，0.906 (2.86)，0.925 (1.23)，1.363 (2.09)，1.381 (4.50)，1.398 (2.17)，1.629 (0.43)，2.093 (10.78)，2.125 (1.92)，2.214 (0.58)，2.222 (0.53)，2.233 (0.51)，2.241 (0.53)，2.316 (0.46)，2.333 (0.59)，2.350 (0.45)，2.950 (10.16)，3.022 (16.00)，3.315 (0.44)，3.393 (0.40)，3.428 (0.43)，3.461 (0.49)，3.564 (0.44)，3.902 (5.98)，3.915 (0.93)，4.203 (0.72)，4.219 (1.36)，4.235 (0.61)，4.297 (0.51)，4.307 (0.40)，4.315 (0.55)，4.324 (0.80)，4.342 (0.85)，4.357 (0.80)，4.374 (0.68)，5.309 (2.01)，6.767 (0.65)，6.786 (0.67)，7.169 (1.36)，7.190 (1.54)，7.340 (0.51)，7.360 (0.86)，7.379 (0.71)，7.426 (0.94)，7.446 (0.55)，7.497 (0.81)，7.499 (0.86)，7.502 (0.90)，7.511 (1.02)，7.517 (0.70)，7.520 (0.90)，7.523 (0.85)，7.591 (1.46)，7.612 (1.11)，7.812 (0.55)，7.816 (0.43)，7.825 (0.51)，7.835 (0.44)，8.367 (0.48)。
中間物 57
(外消旋)-(11Z)-4-氯-2,3-二甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,13,15-四氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
向6-氯-7-[3-(羥甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物42，298 mg，560 µmol)於10 mL乙腈中之混合物中添加碳酸銫(912 mg，2.80 mmol)且攪拌混合物10分鐘。添加(2Z)-1,4-二氯丁-2-烯(CAS 110-57-6，88 µL，840 µmol)及碘化鈉(168 mg，1.12 mmol)且將反應混合物在70℃下攪拌隔夜。將混合物倒入水中且用二氯甲烷萃取。經硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾，且在減壓下濃縮。藉由急驟層析，使用矽膠(梯度己烷/乙酸乙酯/乙醇)純化粗產物，得到標題化合物(240 mg，71%產率)。
LC-MS (方法1): Rt = 1.71 min；MS (ESIpos): m/z = 584 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.794 (0.49)，1.005 (0.44)，1.083 (0.44)，1.262 (4.91)，1.279 (10.71)，1.297 (4.96)，1.798 (15.86)，2.209 (0.95)，2.226 (1.31)，2.243 (0.98)，2.518 (2.75)，2.522 (1.85)，2.673 (0.55)，3.198 (0.44)，3.253 (0.44)，3.269 (0.65)，3.287 (1.06)，3.307 (1.17)，3.561 (0.65)，3.574 (0.76)，3.591 (0.98)，3.604 (0.87)，3.728 (0.84)，3.756 (1.31)，3.785 (0.71)，3.859 (16.00)，4.158 (2.04)，4.190 (2.67)，4.207 (0.55)，4.220 (1.66)，4.224 (1.88)，4.235 (3.46)，4.242 (1.77)，4.251 (3.03)，4.260 (0.60)，4.269 (1.91)，4.276 (0.74)，4.287 (0.68)，4.293 (1.96)，4.311 (1.83)，4.320 (0.95)，4.329 (0.57)，4.338 (0.98)，4.355 (2.73)，4.386 (2.04)，4.619 (0.57)，4.645 (0.65)，4.657 (0.84)，4.684 (0.93)，4.827 (0.98)，4.865 (0.71)，4.996 (0.52)，5.003 (0.52)，5.023 (0.98)，5.030 (0.95)，5.050 (0.55)，5.056 (0.49)，5.262 (0.41)，5.275 (0.44)，5.289 (0.74)，5.301 (0.68)，5.758 (3.35)，6.915 (1.85)，6.932 (1.96)，7.252 (4.03)，7.273 (4.14)，7.378 (1.42)，7.398 (2.67)，7.417 (2.24)，7.453 (2.81)，7.474 (1.58)，7.482 (0.79)，7.495 (1.55)，7.499 (1.42)，7.511 (1.94)，7.514 (2.32)，7.517 (2.51)，7.531 (1.61)，7.535 (1.80)，7.548 (0.76)，7.552 (0.57)，7.790 (3.76)，7.811 (3.33)，7.860 (1.74)，7.866 (1.12)，7.879 (1.80)，7.883 (1.44)，8.173 (1.42)，8.178 (1.44)，8.198 (1.36)。
中間物 58
(外消旋)-4-氯-2,3-二甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
將(外消旋)-(11Z)-4-氯-2,3-二甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,13,15-四氫-吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物57，250 mg，428 µmol)溶解於47 mL乙醇中。添加參(三苯基膦)氯化銠(I)(795 mg，856 µmol)且在氫氣氛圍下在室溫下攪拌混合物4小時。濾出催化劑且在減壓下濃縮濾液。藉由急驟層析，使用矽膠(梯度己烷/乙酸乙酯)純化粗物質(176 mg，66%產率)。
LC-MS (方法1): Rt = 1.74 min；MS (ESIpos): m/z = 586 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.928 (0.44)，1.154 (0.84)，1.172 (1.82)，1.189 (1.45)，1.199 (1.01)，1.256 (5.16)，1.274 (11.26)，1.291 (5.46)，1.779 (15.98)，1.987 (1.84)，2.187 (0.91)，2.203 (1.28)，2.220 (0.93)，2.336 (0.47)，2.518 (5.90)，2.522 (3.93)，2.673 (1.01)，3.110 (0.71)，3.125 (0.66)，3.219 (0.47)，3.236 (0.64)，3.253 (0.93)，3.273 (0.54)，3.310 (2.06)，3.821 (16.00)，3.847 (0.47)，3.858 (0.76)，3.866 (0.52)，3.882 (0.49)，4.016 (0.42)，4.035 (0.39)，4.165 (0.49)，4.189 (3.15)，4.202 (3.29)，4.211 (2.46)，4.220 (4.30)，4.229 (2.36)，4.247 (1.84)，4.267 (0.74)，4.284 (1.72)，4.303 (1.60)，4.311 (0.98)，4.320 (0.52)，4.329 (0.96)，4.417 (2.36)，4.449 (1.94)，5.759 (4.79)，6.896 (1.84)，6.913 (2.02)，7.220 (3.88)，7.241 (4.25)，7.371 (1.50)，7.391 (2.75)，7.410 (2.26)，7.453 (2.85)，7.474 (1.67)，7.493 (0.49)，7.498 (0.74)，7.511 (1.82)，7.516 (2.61)，7.526 (3.69)，7.535 (2.92)，7.540 (1.97)，7.552 (0.79)，7.557 (0.52)，7.759 (3.71)，7.780 (3.29)，7.861 (1.55)，7.871 (0.84)，7.879 (1.13)，7.885 (1.33)，8.207 (1.35)，8.214 (1.13)，8.222 (0.64)，8.231 (1.25)。
中間物 59
1-{3-[(第三丁氧基羰基)胺基]丙基}-6-氯-7-[3-(羥甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
將6-氯-7-[3-(羥甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物42，2.00 g)溶解於20 mL DMF中且添加3-溴丙基)胺基甲酸第三丁酯(827 mg，3.47 mmol，CAS 83948-53-2)及碳酸銫(2.57 g，7.89 mmol)。混合物在室溫下攪拌隔夜。添加3-溴丙基)胺基甲酸第三丁酯(375 mg，1.57 mmol，CAS 83948-53-2)且繼續在室溫下攪拌12小時。將混合物倒入水中且用二氯甲烷萃取。經硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾，且在減壓下濃縮。粗物質藉由急驟層析，使用矽膠(梯度二氯甲烷/丙酮)純化，以獲得標題化合物(1.42 g)。
LC-MS (方法1): Rt = 1.69 min；MS (ESIpos): m/z = 689 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 1.066 (5.53)，1.263 (3.12)，1.281 (6.81)，1.299 (3.42)，1.355 (16.00)，1.367 (3.83)，2.004 (9.62)，2.084 (2.82)，2.171 (0.61)，2.190 (0.87)，2.205 (7.35)，2.408 (0.49)，2.424 (0.63)，2.444 (0.51)，2.518 (7.59)，2.522 (5.02)，2.728 (4.39)，2.888 (5.63)，3.243 (0.77)，3.264 (1.07)，3.280 (0.71)，3.725 (7.15)，3.826 (6.04)，3.938 (0.97)，4.078 (0.45)，4.092 (0.65)，4.108 (1.15)，4.123 (1.24)，4.150 (1.13)，4.162 (1.15)，4.180 (0.53)，4.193 (0.55)，4.213 (0.91)，4.228 (1.92)，4.239 (1.20)，4.254 (1.72)，4.256 (1.92)，4.271 (1.68)，4.275 (1.64)，4.285 (2.29)，4.299 (2.19)，4.674 (1.09)，4.686 (1.60)，4.700 (1.05)，4.932 (0.61)，4.946 (1.24)，4.960 (0.55)，6.625 (0.65)，6.927 (1.13)，6.944 (1.19)，7.200 (1.72)，7.221 (1.80)，7.383 (0.87)，7.404 (1.70)，7.423 (1.42)，7.458 (1.76)，7.479 (0.95)，7.513 (1.15)，7.517 (1.60)，7.527 (1.94)，7.537 (1.62)，7.541 (1.38)，7.553 (0.41)，7.738 (1.98)，7.759 (1.80)，7.865 (0.97)，7.868 (0.69)，7.879 (0.65)，7.882 (0.63)，7.888 (0.87)，7.951 (0.71)，8.218 (0.87)，8.229 (0.65)，8.242 (0.81)。
中間物 60
1-{3-[(第三丁氧基羰基)胺基]丙基}-6-氯-7-[3-(氯甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
將1-{3-[(第三丁氧基羰基)胺基]丙基}-6-氯-7-[3-(羥甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物59，1.42 g)、四氯化碳(800 µL，8.24 mmol)及吡啶(670 µL，8.24 mmol)溶解於50 mL乙腈中。添加三苯膦(2.16 g，8.24 mmol)，將混合物在室溫下攪拌5小時且在減壓下濃縮。粗物質係藉由急驟層析，使用矽膠(梯度己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(1.05 g)。
LC-MS (方法1): Rt = 1.80 min；MS (ESIpos): m/z = 707 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 1.117 (1.47)，1.266 (3.00)，1.284 (6.57)，1.301 (3.56)，1.356 (16.00)，1.402 (1.89)，1.442 (0.45)，2.054 (8.45)，2.084 (2.86)，2.182 (0.66)，2.201 (0.91)，2.219 (0.73)，2.442 (0.63)，2.460 (0.77)，2.518 (13.03)，2.522 (9.12)，3.254 (0.80)，3.276 (1.22)，3.292 (0.91)，3.372 (0.98)，3.875 (5.80)，4.211 (1.19)，4.226 (2.06)，4.240 (1.22)，4.246 (1.15)，4.256 (1.43)，4.264 (1.64)，4.274 (1.47)，4.282 (1.43)，4.292 (1.36)，4.299 (0.52)，4.321 (2.24)，4.342 (1.54)，4.372 (0.52)，6.676 (0.70)，6.690 (0.38)，6.914 (1.12)，6.932 (1.26)，7.237 (1.71)，7.257 (1.82)，7.377 (0.87)，7.397 (1.68)，7.416 (1.40)，7.454 (1.78)，7.475 (0.98)，7.494 (0.42)，7.506 (1.08)，7.513 (1.54)，7.522 (2.41)，7.526 (1.15)，7.530 (2.13)，7.537 (2.03)，7.545 (2.03)，7.547 (2.72)，7.549 (2.79)，7.555 (2.45)，7.558 (1.92)，7.565 (2.93)，7.573 (2.59)，7.591 (2.10)，7.595 (3.46)，7.601 (0.94)，7.609 (1.99)，7.612 (3.00)，7.615 (2.66)，7.622 (3.60)，7.625 (3.56)，7.632 (1.89)，7.638 (1.36)，7.641 (2.27)，7.645 (2.13)，7.649 (0.98)，7.795 (1.96)，7.816 (1.78)，7.861 (1.01)，7.870 (0.52)，7.879 (0.80)，7.885 (0.87)，8.203 (0.87)，8.210 (0.77)，8.219 (0.45)，8.227 (0.84)。
中間物 61
1-(3-胺丙基)-6-氯-7-[3-(氯甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯-鹽酸鹽
將1-{3-[(第三丁氧基羰基)胺基]丙基}-6-氯-7-[3-(氯甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物60，1.05 g，1.48 mmol)溶解於25 mL乙醇中且添加氯化氫於1,4-二噁烷中之溶液(0.7 mL，4 M，2.97 mmol)。將混合物在室溫下攪拌3天且在減壓下濃縮，以獲得標題化合物(955 mg)。
LC-MS (方法1): Rt = 1.49 min；MS (ESIpos): m/z = 607 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 1.033 (5.03)，1.051 (9.90)，1.064 (1.26)，1.068 (5.20)，1.283 (1.70)，1.300 (3.79)，1.318 (1.76)，2.080 (5.37)，2.183 (0.56)，2.198 (0.67)，2.212 (0.47)，2.522 (0.84)，3.275 (0.46)，3.296 (0.65)，3.313 (0.43)，3.410 (1.65)，3.427 (4.95)，3.444 (4.99)，3.461 (1.57)，3.563 (4.85)，3.882 (5.87)，3.919 (0.76)，3.964 (16.00)，4.227 (0.55)，4.242 (1.10)，4.257 (0.60)，4.268 (0.49)，4.285 (1.18)，4.301 (1.05)，4.303 (1.04)，4.336 (0.65)，4.366 (1.28)，4.402 (1.28)，4.432 (0.63)，6.930 (0.68)，6.948 (0.72)，7.272 (1.41)，7.294 (1.46)，7.388 (0.49)，7.409 (0.94)，7.428 (0.78)，7.463 (1.01)，7.483 (0.54)，7.516 (0.64)，7.520 (1.11)，7.530 (1.53)，7.534 (0.77)，7.539 (1.45)，7.545 (1.88)，7.547 (1.41)，7.553 (1.20)，7.556 (1.16)，7.563 (1.52)，7.571 (1.34)，7.589 (1.06)，7.594 (1.88)，7.599 (0.46)，7.607 (1.00)，7.611 (1.56)，7.613 (1.41)，7.620 (1.86)，7.623 (1.85)，7.636 (0.65)，7.640 (1.13)，7.643 (1.08)，7.648 (0.46)，7.831 (1.30)，7.853 (1.26)，7.868 (1.01)，7.872 (0.95)，7.879 (0.97)，7.883 (1.14)，7.886 (1.18)，7.891 (1.13)，8.216 (0.49)，8.240 (0.47)。
中間物 62
(外消旋)-乙基12-氯-10,11-二甲基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-4,5,6,7,8,10-六氫吡唑并[3',4':7,8][1,5]二氮㖕并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸酯
將1-(3-胺丙基)-6-氯-7-[3-(氯甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-3-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯-鹽酸鹽(參見中間物61，955 mg)溶解於20 mL DMF中且添加碳酸銫(2.42 g，7.41 mmol)。將混合物在65℃下攪拌72小時且倒入水中。藉由過濾分離沈澱物質，得到標題化合物(625 mg)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.66 min；MS (ESIpos): m/z = 571 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 1.182 (0.39)，1.207 (0.53)，1.223 (0.74)，1.240 (5.23)，1.258 (11.02)，1.276 (5.69)，1.452 (0.53)，1.866 (0.42)，1.882 (0.53)，1.918 (16.00)，1.945 (0.85)，1.959 (1.02)，1.967 (0.95)，1.997 (0.88)，2.011 (0.88)，2.040 (0.42)，2.163 (1.17)，2.179 (1.59)，2.196 (1.24)，2.322 (1.09)，2.326 (1.55)，2.331 (1.20)，2.522 (11.73)，2.664 (1.13)，2.668 (1.59)，3.034 (1.55)，3.069 (1.73)，3.182 (0.42)，3.199 (0.64)，3.216 (0.81)，3.233 (1.06)，3.252 (0.67)，3.601 (1.87)，3.635 (1.77)，3.713 (0.64)，3.730 (0.92)，3.793 (14.80)，3.812 (1.13)，3.823 (0.95)，3.880 (0.53)，3.912 (0.71)，3.940 (0.60)，4.166 (0.67)，4.184 (1.48)，4.194 (2.08)，4.211 (3.71)，4.225 (2.23)，4.229 (2.72)，4.243 (2.26)，4.261 (1.98)，4.270 (0.99)，4.278 (0.74)，4.288 (0.92)，4.430 (0.74)，4.465 (0.71)，6.904 (1.91)，6.922 (2.01)，7.180 (3.60)，7.201 (3.96)，7.376 (1.41)，7.396 (2.65)，7.415 (2.19)，7.453 (3.00)，7.474 (1.84)，7.488 (0.81)，7.492 (1.06)，7.505 (2.01)，7.509 (2.01)，7.514 (2.26)，7.522 (3.89)，7.529 (2.47)，7.534 (2.23)，7.539 (2.23)，7.551 (1.41)，7.555 (1.20)，7.565 (0.99)，7.572 (0.85)，7.595 (1.13)，7.612 (0.95)，7.621 (1.09)，7.624 (1.13)，7.641 (0.71)，7.644 (0.71)，7.733 (3.32)，7.754 (3.11)，7.861 (1.91)，7.868 (1.24)，7.879 (1.80)，7.884 (1.59)，8.195 (1.38)，8.201 (1.48)，8.219 (1.55)。
中間物 63
(外消旋)-12-氯-7,10,11-三甲基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-4,5,6,7,8,10-六氫吡唑并[3',4':7,8][1,5]二氮㖕并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯
將(外消旋)-12-氯-10,11-二甲基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-4,5,6,7,8,10-六氫-吡唑并[3',4':7,8][1,5]二氮㖕并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物62，100 mg)在氬氣氛圍下在2 mL乙醇中攪拌。添加乙酸(20 µL，350 µmol)及甲醛(66 µL，37%純度，880 µmol)。在15分鐘之後，添加氰基硼氫化鈉(22.0 mg，350 µmol)且在室溫下攪拌混合物隔夜。用乙酸乙酯萃取反應混合物。經硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾，且在減壓下濃縮。藉由急驟層析，使用矽膠(梯度二氯甲烷/丙酮)純化粗產物，以獲得標題化合物(57.6 mg)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.79 min；MS (ESIpos): m/z = 585 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 1.256 (4.82)，1.273 (10.58)，1.291 (4.89)，1.381 (0.42)，1.553 (0.47)，1.746 (0.60)，1.814 (12.10)，1.965 (16.00)，1.985 (0.75)，2.020 (0.77)，2.084 (13.96)，2.162 (1.03)，2.179 (1.53)，2.196 (1.07)，2.379 (0.43)，2.407 (0.72)，2.439 (0.47)，2.454 (0.47)，2.460 (0.57)，2.518 (3.59)，2.523 (2.65)，3.064 (1.42)，3.095 (1.92)，3.215 (2.70)，3.231 (0.72)，3.247 (2.37)，3.268 (0.50)，3.306 (0.98)，3.358 (0.70)，3.769 (0.68)，3.791 (16.00)，3.824 (1.02)，4.168 (1.05)，4.178 (1.95)，4.182 (1.79)，4.196 (1.64)，4.206 (0.92)，4.214 (0.93)，4.223 (1.95)，4.232 (0.90)，4.241 (1.99)，4.251 (1.97)，4.259 (0.83)，4.268 (1.80)，4.277 (0.75)，4.286 (0.58)，4.295 (0.70)，4.463 (0.58)，4.475 (0.58)，4.496 (0.53)，4.511 (0.50)，5.759 (1.40)，6.872 (1.69)，6.889 (1.87)，7.125 (3.79)，7.146 (3.87)，7.365 (1.38)，7.385 (2.45)，7.404 (2.02)，7.448 (2.54)，7.468 (1.43)，7.490 (0.43)，7.495 (0.67)，7.508 (1.74)，7.512 (1.65)，7.516 (1.97)，7.524 (3.52)，7.532 (2.15)，7.535 (1.85)，7.540 (1.84)，7.544 (0.67)，7.547 (0.83)，7.552 (1.08)，7.555 (0.78)，7.565 (0.82)，7.572 (0.63)，7.591 (0.57)，7.596 (0.95)，7.609 (0.55)，7.613 (0.83)，7.622 (0.97)，7.625 (0.97)，7.630 (0.53)，7.642 (0.58)，7.645 (0.57)，7.701 (3.49)，7.722 (3.09)，7.859 (1.53)，7.868 (0.82)，7.876 (1.25)，7.882 (1.23)，8.202 (1.32)，8.208 (1.17)，8.218 (0.65)，8.226 (1.18)。
中間物 64
1-{4-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丁基}-6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-7-[3-(羥甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
將6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-7-[3-(羥甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物47，740 mg，1.35 mmol)溶解於10 mL DMF中且添加(4-溴化丁基)甲基胺基甲酸第三丁酯(參見中間物1，716 mg，2.69 mmol)及碳酸銫(2.19 g，6.73 mmol)。混合物在室溫下攪拌隔夜。添加(4-溴化丁基)-甲基胺基甲酸第三丁酯(中間物1，200 mg，0.75 mmol)且繼續在室溫下攪拌6小時。將混合物倒入水中且用二氯甲烷萃取。經硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾，且在減壓下濃縮。藉由急驟層析，使用矽膠(梯度二氯甲烷/丙酮)純化粗物質，以獲得標題化合物(618 mg)。
LC-MS (方法1): Rt = 1.73 min；MS (ESIpos): m/z = 735 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.806 (0.47)，1.008 (0.97)，1.200 (0.50)，1.246 (6.62)，1.264 (11.36)，1.282 (5.46)，1.355 (4.49)，1.380 (2.48)，1.387 (0.85)，1.995 (2.67)，2.084 (16.00)，2.165 (1.25)，2.183 (1.66)，2.202 (1.32)，2.220 (0.66)，2.318 (0.63)，2.323 (1.32)，2.327 (1.85)，2.332 (1.32)，2.336 (0.60)，2.518 (5.80)，2.523 (4.27)，2.660 (2.76)，2.665 (3.39)，2.669 (3.95)，2.673 (3.45)，2.728 (8.03)，2.888 (10.23)，3.233 (1.44)，3.252 (2.13)，3.271 (1.38)，3.804 (15.72)，3.976 (0.44)，4.122 (1.19)，4.143 (2.26)，4.155 (2.07)，4.174 (0.91)，4.187 (0.85)，4.211 (1.76)，4.226 (4.17)，4.244 (4.17)，4.261 (3.04)，4.279 (1.00)，4.693 (2.01)，4.706 (3.48)，4.719 (1.82)，5.758 (1.69)，6.897 (1.19)，6.906 (1.57)，6.918 (1.22)，7.211 (5.46)，7.233 (5.36)，7.383 (1.19)，7.390 (1.38)，7.405 (1.66)，7.412 (1.85)，7.427 (1.35)，7.434 (1.44)，7.447 (3.89)，7.450 (4.14)，7.459 (7.12)，7.529 (0.56)，7.533 (0.41)，7.536 (0.56)，7.545 (1.00)，7.547 (1.35)，7.549 (1.25)，7.555 (1.22)，7.565 (1.57)，7.573 (1.35)，7.591 (1.13)，7.596 (2.01)，7.601 (0.47)，7.606 (0.78)，7.609 (1.10)，7.613 (1.69)，7.615 (1.44)，7.622 (1.95)，7.625 (1.98)，7.630 (1.13)，7.632 (1.04)，7.638 (0.78)，7.642 (1.25)，7.645 (1.32)，7.649 (0.78)，7.653 (2.16)，7.660 (2.07)，7.680 (2.01)，7.686 (2.01)，7.742 (4.71)，7.763 (4.24)，7.951 (1.19)，8.234 (1.63)，8.249 (1.73)，8.257 (1.69)，8.272 (1.57)。
中間物 65
1-{4-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丁基}-6-氯-7-[3-(氯甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
將1-{4-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丁基}-6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)-oxy]丙基}-7-[3-(羥甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物64，615 mg)、四氯化碳(320 µL，3.35 mmol)及吡啶(270 µL，3.35 mmol)溶解於20 mL乙腈中。添加三苯基膦(878 mg，3.35 mmol)且將混合物在室溫下攪拌5小時。減壓濃縮反應混合物且藉由急驟層析，使用矽膠(梯度二氯甲烷/丙酮)純化粗產物，以獲得標題化合物(420 mg)。
LC-MS (方法1): Rt = 1.84 min；MS (ESIpos): m/z = 753 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 1.017 (0.97)，1.252 (8.76)，1.269 (9.56)，1.287 (4.86)，1.352 (4.84)，1.385 (1.33)，1.957 (0.41)，2.040 (2.43)，2.057 (2.35)，2.084 (7.96)，2.176 (1.35)，2.195 (1.80)，2.212 (1.38)，2.322 (1.16)，2.327 (1.60)，2.332 (1.19)，2.518 (8.70)，2.523 (5.44)，2.665 (3.87)，2.669 (4.20)，2.673 (3.29)，2.905 (0.77)，3.245 (1.66)，3.264 (2.46)，3.282 (1.69)，3.805 (0.72)，3.850 (16.00)，4.211 (1.96)，4.226 (3.76)，4.240 (2.43)，4.253 (3.04)，4.270 (2.85)，4.288 (1.05)，4.341 (5.11)，5.759 (1.11)，6.887 (1.35)，6.896 (1.58)，6.908 (1.44)，7.252 (4.70)，7.273 (5.06)，7.374 (1.11)，7.380 (1.30)，7.397 (1.71)，7.403 (1.88)，7.418 (1.24)，7.425 (1.35)，7.442 (3.68)，7.447 (3.95)，7.455 (7.21)，7.547 (0.50)，7.555 (0.44)，7.565 (0.53)，7.572 (0.47)，7.596 (0.66)，7.613 (0.58)，7.622 (0.66)，7.625 (0.72)，7.642 (0.53)，7.645 (0.58)，7.652 (2.07)，7.658 (2.10)，7.678 (2.02)，7.684 (1.99)，7.803 (4.42)，7.825 (4.03)，8.225 (1.66)，8.240 (1.77)，8.248 (1.80)，8.263 (1.60)。
中間物 66
6-氯-7-[3-(氯甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1-[4-(甲胺基)丁基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯-鹽酸鹽
將1-{4-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丁基}-6-氯-7-[3-(氯甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物65，420 mg)溶解於10 mL乙醇中且添加氯化氫於1,4-二噁烷中之溶液(10 mL，4.0 M，40 mmol)。混合物在室溫下攪拌隔夜。在減壓下濃縮混合物以獲得標題化合物(411 mg)，其不經進一步純化即使用。
LC-MS (方法1): Rt = 1.35 min；MS (ESIpos): m/z = 653 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 1.035 (0.91)，1.052 (2.25)，1.070 (1.20)，1.109 (0.79)，1.128 (0.87)，1.142 (0.95)，1.164 (0.83)，1.230 (0.43)，1.246 (0.46)，1.253 (0.56)，1.272 (4.44)，1.289 (9.47)，1.307 (4.38)，2.059 (12.40)，2.178 (0.83)，2.194 (1.07)，2.214 (0.85)，2.457 (3.08)，2.471 (6.84)，2.518 (3.99)，2.523 (2.87)，2.604 (0.83)，2.620 (1.14)，2.635 (0.79)，3.262 (1.07)，3.282 (1.47)，3.299 (1.01)，3.411 (0.76)，3.428 (1.55)，3.445 (2.13)，3.565 (16.00)，3.663 (0.41)，3.675 (0.46)，3.677 (0.48)，3.699 (0.45)，3.701 (0.41)，3.805 (0.41)，3.893 (12.94)，4.109 (0.43)，4.136 (0.46)，4.225 (1.26)，4.240 (2.54)，4.249 (1.32)，4.253 (1.69)，4.266 (1.98)，4.271 (2.13)，4.283 (2.01)，4.289 (1.82)，4.301 (0.66)，4.306 (0.52)，4.364 (6.26)，6.901 (1.05)，6.911 (1.28)，6.923 (1.08)，7.271 (3.45)，7.293 (3.58)，7.379 (0.77)，7.386 (0.81)，7.401 (1.10)，7.408 (1.16)，7.423 (0.77)，7.430 (0.97)，7.450 (2.62)，7.453 (2.71)，7.463 (4.55)，7.595 (0.43)，7.622 (0.45)，7.660 (1.32)，7.666 (1.30)，7.686 (1.28)，7.692 (1.26)，7.823 (2.92)，7.844 (2.60)，8.226 (1.12)，8.241 (1.18)，8.249 (1.14)，8.264 (1.05)，8.485 (0.70)。
中間物 67
(外消旋)-4-氯-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3,14-三甲基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
將6-氯-7-[3-(氯甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1-[4-(甲胺基)丁基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯-鹽酸鹽(參見中間物66，384 mg)溶解於10 mL DMF中且添加碳酸銫(957 mg，2.94 mmol)。將混合物在65℃下攪拌72小時且倒入水中。沈澱物質藉由過濾分離且藉由急驟層析，使用矽膠(梯度二氯甲烷/乙醇)純化，得到標題化合物(163 mg，64%純度)，其不經進一步純化即使用。
LC-MS (方法1): Rt = 1.42 min；MS (ESIpos): m/z = 617 [M+H]+
中間物 68
6-氯-7-[3-乙基-5-(羥甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
反應係使用四分之一的所有物質在四個相同製備中進行。將6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜-硼雜環戊-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物9，4.00 g，7.25 mmol)及4-溴-3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇(參見中間物19，1.67 g，7.61 mmol)溶解於88 mL THF中。添加磷酸鉀水溶液(29 mL，0.50 M，14 mmol)且混合物用氬氣吹掃10分鐘。添加XPhos Pd G3 (285 mg，362 µmol)且混合物用氬氣吹掃10分鐘，在微波反應器中在110℃下攪拌20分鐘且在減壓下濃縮。殘餘物藉由急驟層析，使用矽膠(梯度二氯甲烷/丙酮)純化，得到標題化合物(2.72 g，66%產率)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.62 min；MS (ESIpos): m/z = 564 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.929 (0.88)，0.948 (2.01)，0.967 (0.89)，1.066 (16.00)，1.232 (0.88)，1.250 (1.94)，1.268 (0.90)，2.083 (1.23)，2.327 (0.41)，2.518 (0.50)，3.879 (2.74)，3.938 (2.61)，4.212 (0.49)，4.242 (0.46)，4.244 (0.52)，4.259 (0.52)，4.262 (0.55)，7.164 (0.69)，7.185 (0.70)，7.438 (0.45)，7.444 (0.46)，7.452 (0.95)，7.700 (0.53)，7.721 (0.48)。
中間物 69
(外消旋)-(11Z)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1-甲基-1,10,13,15-四氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
向6-氯-7-[3-乙基-5-(羥甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物68，2.20 g，3.90 mmol)於50 mL乙腈中之混合物中添加碳酸銫(6.35 g，19.5 mmol)且將混合物在室溫下攪拌10分鐘。添加(2Z)-1,4-二氯丁-2-烯(CAS 110-57-6，450 µL，4.29 mmol)及碘化鈉(1.17 g，7.80 mmol)且將反應混合物在45℃下攪拌23小時。減壓下濃縮該混合物且殘餘物藉由急驟層析，使用矽膠(梯度二氯甲烷/乙醇)純化，得到標題化合物(2.01 g，84%產率)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.78 min；MS (ESIpos): m/z = 616 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.783 (1.71)，0.802 (3.87)，0.821 (1.85)，1.231 (0.46)，1.248 (0.46)，1.257 (1.87)，1.274 (3.90)，1.292 (1.87)，1.989 (0.86)，2.007 (1.22)，2.026 (0.83)，2.233 (0.45)，2.249 (0.62)，2.265 (0.46)，2.729 (13.26)，2.888 (16.00)，3.300 (0.61)，3.314 (0.66)，3.506 (0.52)，3.888 (5.80)，4.087 (0.79)，4.122 (0.84)，4.217 (0.94)，4.231 (1.38)，4.245 (1.25)，4.262 (0.74)，4.286 (0.70)，4.304 (0.66)，4.689 (0.86)，4.723 (0.80)，4.777 (0.45)，4.910 (0.41)，6.874 (0.51)，6.882 (0.58)，6.895 (0.57)，7.273 (1.38)，7.294 (1.50)，7.353 (0.55)，7.359 (0.61)，7.433 (1.17)，7.437 (1.28)，7.446 (2.35)，7.643 (0.61)，7.650 (0.66)，7.670 (0.62)，7.676 (0.65)，7.814 (1.31)，7.835 (1.22)，7.951 (2.22)，8.145 (0.53)，8.160 (0.57)，8.168 (0.57)，8.183 (0.53)。
中間物 70
(外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1-甲基-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
將(外消旋)-(11Z)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1-甲基-1,10,13,15-四氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物69，2.01 g，3.26 mmol)溶解於120 mL乙醇及20 mL THF之混合物中。添加參(三苯基膦)氯化銠(I)(6.06 g，6.52 mmol)且在氫氣氛圍下攪拌混合物5小時。濾出催化劑且在減壓下濃縮濾液。藉由急驟層析，使用矽膠(梯度二氯甲烷/丙酮)純化粗物質，得到標題化合物(1.51 g，75%產率)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.80 min；MS (ESIpos): m/z = 618 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.833 (4.65)，0.852 (10.63)，0.870 (4.91)，0.879 (0.47)，1.018 (0.93)，1.033 (1.37)，1.046 (1.16)，1.149 (0.64)，1.166 (0.88)，1.186 (0.61)，1.202 (0.54)，1.232 (1.51)，1.252 (5.53)，1.270 (11.21)，1.287 (5.20)，2.052 (0.82)，2.064 (0.74)，2.071 (1.91)，2.083 (2.06)，2.089 (1.90)，2.102 (1.82)，2.108 (0.72)，2.120 (0.72)，2.191 (0.90)，2.208 (1.28)，2.225 (0.97)，2.322 (0.70)，2.326 (0.98)，2.332 (0.70)，2.518 (4.43)，2.522 (2.90)，2.664 (0.70)，2.668 (0.95)，2.673 (0.70)，2.836 (0.79)，2.847 (0.52)，2.853 (0.51)，2.865 (0.82)，3.223 (0.44)，3.240 (0.64)，3.257 (0.97)，3.277 (0.56)，3.287 (0.59)，3.306 (1.24)，3.445 (0.82)，3.459 (0.74)，3.473 (0.75)，3.879 (16.00)，3.946 (0.46)，3.953 (0.43)，3.967 (0.72)，3.981 (0.56)，3.988 (0.47)，4.174 (2.04)，4.181 (0.79)，4.199 (2.06)，4.207 (4.63)，4.216 (2.04)，4.225 (2.68)，4.234 (0.67)，4.243 (1.82)，4.261 (1.05)，4.278 (1.72)，4.296 (1.65)，4.305 (0.97)，4.314 (0.52)，4.323 (0.95)，4.348 (0.39)，4.361 (0.87)，4.373 (0.51)，4.382 (0.46)，4.395 (0.77)，4.631 (2.21)，4.665 (2.00)，6.864 (1.29)，6.871 (1.34)，6.878 (1.19)，6.885 (1.39)，7.230 (4.11)，7.251 (4.24)，7.362 (0.88)，7.369 (0.98)，7.384 (1.37)，7.391 (1.49)，7.407 (1.06)，7.413 (1.11)，7.430 (2.54)，7.438 (2.80)，7.445 (6.04)，7.459 (0.47)，7.646 (1.59)，7.652 (1.62)，7.672 (1.59)，7.678 (1.55)，7.787 (3.66)，7.809 (3.34)，8.202 (1.37)，8.217 (1.42)，8.225 (1.37)，8.240 (1.31)。
中間物 71
(外消旋)-(11Z)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,13,15-四氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
向6-氯-7-[5-乙基-3-(羥甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物34，1.00 g，1.77 mmol)於23 mL乙腈中之混合物中添加碳酸銫(2.89 g，8.86 mmol)且攪拌混合物10分鐘。添加(2Z)-1,4-二氯丁-2-烯(CAS 110-57-6，210 µL，2.0 mmol)及碘化鈉(531 mg，3.55 mmol)且將反應混合物在45℃下攪拌23小時且在減壓下濃縮。殘餘物藉由急驟層析，使用矽膠(梯度二氯甲烷/乙醇)純化，得到標題化合物(894 mg，82%產率)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.73 min；MS (ESIpos): m/z = 616 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.784 (3.24)，0.803 (7.54)，0.822 (3.46)，0.884 (0.85)，0.901 (1.69)，0.920 (0.90)，0.991 (0.68)，1.009 (0.61)，1.171 (0.55)，1.232 (0.90)，1.254 (5.04)，1.272 (10.81)，1.290 (5.00)，2.065 (2.17)，2.091 (0.53)，2.145 (0.77)，2.163 (1.69)，2.182 (2.30)，2.201 (1.86)，2.219 (1.51)，2.238 (1.27)，2.332 (0.92)，2.336 (0.42)，2.419 (0.48)，2.437 (0.50)，2.518 (5.08)，2.522 (3.53)，2.673 (0.92)，3.266 (0.75)，3.283 (1.45)，3.302 (1.47)，3.557 (0.64)，3.570 (0.77)，3.586 (0.96)，3.600 (0.85)，3.700 (0.75)，3.731 (0.85)，3.760 (1.58)，3.788 (0.70)，3.887 (16.00)，4.151 (2.06)，4.183 (2.59)，4.203 (0.50)，4.216 (1.60)，4.220 (1.88)，4.231 (3.33)，4.238 (1.82)，4.247 (3.02)，4.265 (1.88)，4.271 (0.70)，4.283 (0.68)，4.289 (1.84)，4.299 (0.42)，4.307 (1.67)，4.316 (0.92)，4.325 (0.55)，4.334 (0.94)，4.349 (2.65)，4.381 (2.04)，4.611 (0.55)，4.637 (0.66)，4.649 (0.85)，4.676 (0.94)，4.798 (1.01)，4.836 (0.70)，4.969 (0.53)，4.976 (0.50)，4.997 (0.99)，5.003 (0.96)，5.024 (0.53)，5.029 (0.48)，5.270 (0.44)，5.283 (0.70)，5.296 (0.68)，6.883 (1.25)，6.891 (1.34)，6.896 (1.14)，6.905 (1.38)，7.258 (4.16)，7.280 (4.08)，7.355 (0.83)，7.362 (0.99)，7.378 (1.34)，7.385 (1.45)，7.400 (0.96)，7.406 (1.05)，7.417 (0.42)，7.438 (2.76)，7.443 (2.96)，7.451 (5.94)，7.464 (0.44)，7.648 (1.56)，7.655 (1.62)，7.674 (1.58)，7.681 (1.56)，7.789 (3.51)，7.810 (3.29)，8.193 (1.32)，8.207 (1.42)，8.215 (1.38)，8.231 (1.34)。
中間物 72
(外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
將(外消旋)-(11Z)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,13,15-四氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物71，890 mg，1.44 mmol)溶解於53 mL乙醇及8.9 mL THF之混合物中。添加參(三苯基膦)氯化銠(I)(2.68 g，2.89 mmol)且在氫氣氛圍下攪拌混合物7小時。濾出催化劑且在減壓下濃縮濾液。藉由急驟層析，使用矽膠(梯度二氯甲烷/丙酮)純化粗物質，得到標題化合物(748 mg，84%產率)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.78 min；MS (ESIpos): m/z = 618 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.784 (3.12)，0.803 (7.26)，0.821 (3.31)，0.896 (0.51)，0.913 (0.44)，1.165 (0.48)，1.192 (0.88)，1.206 (1.03)，1.218 (1.02)，1.228 (1.28)，1.250 (5.13)，1.267 (10.43)，1.285 (5.17)，2.084 (6.65)，2.117 (0.73)，2.135 (1.49)，2.156 (1.79)，2.176 (1.64)，2.194 (1.50)，2.213 (1.49)，2.331 (0.55)，2.518 (3.12)，2.522 (1.96)，3.122 (0.71)，3.136 (0.70)，3.146 (0.47)，3.235 (0.68)，3.253 (1.09)，3.280 (1.17)，3.299 (0.80)，3.314 (1.11)，3.849 (16.00)，3.868 (0.87)，3.893 (0.52)，4.159 (0.71)，4.175 (1.03)，4.189 (3.22)，4.198 (2.86)，4.208 (2.44)，4.220 (3.33)，4.226 (2.54)，4.243 (1.73)，4.262 (0.75)，4.281 (1.63)，4.299 (1.58)，4.308 (0.90)，4.317 (0.50)，4.325 (0.88)，4.420 (2.35)，4.451 (1.90)，6.862 (1.29)，6.868 (1.34)，6.877 (1.21)，6.884 (1.38)，7.212 (3.67)，7.233 (3.85)，7.375 (0.87)，7.381 (0.99)，7.397 (1.45)，7.403 (1.59)，7.409 (0.73)，7.419 (1.02)，7.430 (2.49)，7.440 (2.78)，7.446 (5.73)，7.461 (0.58)，7.646 (1.59)，7.652 (1.63)，7.672 (1.57)，7.678 (1.55)，7.747 (3.41)，7.768 (3.11)，8.210 (1.32)，8.224 (1.37)，8.233 (1.36)，8.248 (1.28)。
中間物 73
1-{4-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丁基}-6-氯-7-[3-乙基-5-(羥甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
將6-氯-7-[3-乙基-5-(羥甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-{3-[(6-氟-萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物68，2.48 g，4.40 mmol)溶解於25 mL DMF中且用碳酸銫(4.30 g，13.2 mmol)處理。其在室溫下於氮氣氛圍中攪拌10分鐘。接著添加(4-溴化丁基)甲基胺基甲酸第三丁酯(中間物1，1.76 g，6.60 mmol)且將其在室溫下攪拌2天。反應混合物用水及乙酸乙酯稀釋，萃取三次，用水及鹽水洗滌一次，經由塗有聚矽氧之濾紙過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟層析純化粗產物兩次(50 g管柱，二氧化矽，SNAP ultra，二氯甲烷/乙醇0%-10%乙醇；第二次：己烷/乙酸乙酯50%-100%//乙酸乙酯/乙醇0%-10%乙醇)，得到94%純度之所需化合物：2.4 g。
1 H-NMR (400MHz，DMSO-d6): δ [ppm]= 0.98 (t，3H)，1.05 - 1.44 (m，13H)，1.99 (s，5H)，2.06 - 2.32 (m，4H)，2.66 (br s，2H)，2.83 - 2.98 (m，2H)，3.25 (br t，2H)，3.88 (s，3H)，4.07 - 4.36 (m，7H)，5.18 (br t，1H)，6.90 (dd，1H)，7.23 (d，1H)，7.35 - 7.49 (m，3H)，7.67 (dd，1H)，7.77 (d，1H)，8.25 (dd，1H)。
中間物 74
7-[5-(溴甲基)-3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-1-{4-[(第三丁氧基羰基)-(甲基)胺基]丁基}-6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
將1-{4-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丁基}-6-氯-7-[3-乙基-5-(羥甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物73，2.40 g)溶解於62 mL二氯甲烷中且用冰浴冷卻。接著添加三苯膦(1.26 g，4.80 mmol)且將其在此溫度下於氮氣氛圍中攪拌10分鐘。添加四溴甲烷(1.59 g，4.80 mmol)且將其在室溫下攪拌隔夜。減壓濃縮反應混合物且藉由急驟層析(50 g管柱，二氧化矽，SNAP ultra；己烷/乙酸乙酯0%-60%)純化，得到所需及分析純目標化合物：1.7 g。
1 H-NMR (400MHz，DMSO-d6): δ [ppm]= 1.00 (br t，3H)，1.09 - 1.40 (m，15H)，2.11 - 2.31 (m，4H)，2.67 (dd，4H)，2.80 - 3.04 (m，2H)，3.26 (br t，2H)，3.90 (s，3H)，3.92 - 4.11 (m，2H)，4.17 - 4.31 (m，4H)，4.38 - 4.60 (m，2H)，6.90 (dd，1H)，7.26 (d，1H)，7.35 - 7.49 (m，3H)，7.67 (dd，1H)，7.82 (d，1H)，8.24 (dd，1H)。-未偵測到OH信號。
中間物 75
7-[5-(溴甲基)-3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1-[4-(甲胺基)丁基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯-鹽酸鹽
將7-[5-(溴甲基)-3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-1-{4-[(第三丁氧基羰基)-(甲基)胺基]丁基}-6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物74，1.69 g，2.08 mmol) 溶解於21 mL甲醇中且用含氯化氫之二噁烷(2.6 mL，4.0 M，10 mmol)處理。將其在40℃下於氮氣氛圍中攪拌2小時。減壓濃縮反應混合物。84%純粗產物不經進一步純化即使用：1.7 g。
1 H-NMR (400MHz，DMSO-d6): δ [ppm]= 0.99 (t，3H)，1.09 - 1.25 (m，4H)，1.29 (t，3H)，2.08 - 2.22 (m，3H)，2.29 (dd，1H)，2.46 (t，2H)，2.57 - 2.66 (m，2H)，3.28 (br t，2H)，3.80 - 3.92 (m，1H)，3.97 (s，3H)，4.03 - 4.16 (m，1H)，4.17 - 4.34 (m，4H)，4.52 - 4.82 (m，3H)，6.83 - 6.97 (m，1H)，7.28 (d，1H)，7.35 - 7.51 (m，3H)，7.67 (dd，1H)，7.84 (d，1H)，8.23 (dd，1H)，8.58 (br d，2H)。
中間物 76
4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1,14-二甲基-10,11,12,13,14,15-六氫-1H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
將7-[5-(溴甲基)-3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1-[4-(甲胺基)丁基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯-鹽酸鹽(參見中間物75，1.67 g)溶解於11 mL DMF中且用碳酸銫(3.63 g，11.2 mmol)處理。其在60℃下於氮氣氛圍中攪拌隔夜。用水及乙酸乙酯稀釋反應混合物。用乙酸乙酯萃取水層三次。將合併之有機層用水及鹽水洗滌一次，經由塗有聚矽氧之濾紙過濾且在減壓下濃縮。粗物質藉由急驟層析(28 g管柱，胺基相；己烷/乙酸乙酯0%-50%乙酸乙酯)純化，得到73%純度之所需目標化合物：399 mg。
1 H-NMR (400MHz，DMSO-d6): δ [ppm]= 0.67 - 1.32 (m，11H)，1.88 - 2.26 (m，7H)，2.35 - 2.46 (m，1H)，3.15 (d，1H)，3.19 - 3.27 (m，1H)，3.28 - 3.39 (m，1H)，3.67 (d，1H)，3.86 (s，3H)，3.88 - 3.98 (m，1H)，4.16 - 4.36 (m，4H)，4.40 - 4.52 (m，1H)，6.88 (dd，1H)，7.23 (d，1H)，7.35 - 7.49 (m，3H)，7.67 (dd，1H)，7.78 (d，1H)，8.26 (dd，1H)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.85 min；MS (ESIpos): m/z = 632 [M+H]+
中間物 77
6-氯-7-{3-乙基-5-[(甲胺基)甲基]-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-4-基}-3-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
將6-氯-7-{3-乙基-5-(羥甲基)-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-4-基}-3-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物39，3.60 g，5.58 mmol)溶解於THF中，添加N,N-二異丙基乙胺(1.9 mL，11.2 mmol)及甲磺醯氯(520 µL，6.70 mmol)且在室溫下攪拌混合物30分鐘。添加甲胺(CAS 74-89-5，28 mL，2.0 M，55.8 mmol)且在室溫下攪拌混合物2小時。減壓濃縮反應混合物且藉由急驟層析，使用矽膠(梯度二氯甲烷/乙醇)純化粗物質，得到標題化合物(2.34 g，64%產率)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.72 min；MS (ESIneg): m/z = 656 [M-H]-
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.927 (6.80)，0.946 (16.00)，0.965 (7.07)，1.249 (6.80)，1.267 (14.87)，1.285 (6.97)，2.125 (10.62)，2.197 (0.47)，2.214 (1.35)，2.231 (2.06)，2.243 (1.59)，2.249 (1.60)，2.261 (3.05)，2.271 (1.37)，2.280 (3.41)，2.292 (1.66)，2.299 (3.74)，2.306 (1.45)，2.318 (2.42)，2.322 (0.84)，2.327 (0.96)，2.332 (0.70)，2.337 (0.87)，2.434 (1.25)，2.450 (1.92)，2.469 (2.92)，2.518 (3.16)，2.523 (2.42)，2.525 (1.99)，2.544 (0.56)，2.665 (0.63)，2.669 (0.89)，2.673 (0.67)，2.679 (0.47)，2.695 (0.96)，2.708 (0.63)，2.714 (0.80)，2.728 (1.56)，2.741 (0.63)，2.813 (0.62)，2.831 (1.03)，2.846 (1.12)，2.864 (0.69)，2.878 (0.44)，2.952 (0.84)，2.984 (0.90)，3.340 (2.79)，3.347 (2.35)，3.361 (1.33)，3.501 (0.89)，3.508 (1.10)，3.518 (1.02)，3.530 (1.89)，3.537 (1.77)，3.546 (1.93)，3.552 (1.50)，3.585 (1.50)，3.592 (1.86)，3.601 (1.77)，3.608 (1.87)，3.620 (1.02)，3.636 (2.30)，3.668 (1.46)，4.177 (0.73)，4.188 (2.20)，4.203 (4.48)，4.209 (3.45)，4.212 (2.91)，4.218 (3.66)，4.226 (2.55)，4.236 (3.58)，4.244 (0.89)，4.254 (3.39)，4.258 (1.40)，4.271 (1.32)，4.276 (2.78)，4.285 (0.64)，4.294 (2.45)，4.303 (1.25)，4.311 (0.70)，4.321 (1.20)，5.759 (3.21)，6.877 (2.36)，6.894 (2.56)，7.176 (6.25)，7.198 (6.15)，7.357 (1.92)，7.378 (3.42)，7.397 (2.93)，7.433 (4.18)，7.447 (1.99)，7.450 (2.69)，7.454 (2.86)，7.467 (1.87)，7.471 (1.85)，7.489 (1.73)，7.492 (1.86)，7.506 (1.22)，7.509 (2.50)，7.513 (2.10)，7.527 (1.23)，7.530 (1.12)，7.705 (5.11)，7.727 (4.74)，7.845 (2.43)，7.865 (2.13)，8.087 (2.22)，8.106 (1.93)，8.108 (2.03)。
中間物 78
(外消旋)-(11Z)-4-氯-3-乙基-14-甲基-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-10,13,14,15-四氫-1H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
向6-氯-7-{3-乙基-5-[(甲胺基)甲基]-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-4-基}-3-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物77，350 mg，532 µmol)於6.8 mL乙腈中之混合物中添加碳酸銫(866 mg，2.66 mmol)且在室溫下攪拌混合物10分鐘。添加(2Z)-1,4-二氯丁-2-烯(CAS 110-57-6，62 µL，580 µmol)且將反應混合物攪拌72小時。在減壓下濃縮混合物且殘餘物藉由急驟層析，使用矽膠(梯度二氯甲烷/丙酮)純化，得到標題化合物(170 mg，45%產率)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.85 min；MS (ESIpos): m/z = 710 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.755 (6.78)，0.774 (15.94)，0.792 (7.12)，1.137 (0.80)，1.262 (7.37)，1.279 (16.00)，1.298 (7.46)，1.967 (1.29)，1.984 (3.30)，1.988 (3.21)，2.003 (3.02)，2.007 (2.90)，2.022 (1.02)，2.084 (0.89)，2.227 (1.29)，2.246 (1.76)，2.261 (1.33)，2.327 (1.88)，2.331 (1.51)，2.336 (0.83)，2.359 (15.75)，2.385 (1.76)，2.397 (2.47)，2.408 (1.33)，2.518 (7.12)，2.523 (4.78)，2.669 (1.94)，2.673 (1.70)，2.687 (0.62)，2.692 (0.65)，2.705 (1.26)，2.718 (0.96)，2.723 (1.02)，2.736 (0.74)，2.773 (0.74)，2.791 (1.73)，2.810 (1.54)，2.822 (1.14)，2.840 (1.51)，2.955 (1.05)，2.986 (1.23)，3.022 (0.77)，3.140 (2.28)，3.173 (2.44)，3.267 (0.49)，3.281 (1.02)，3.299 (2.25)，3.555 (4.96)，3.567 (8.88)，3.578 (4.78)，3.686 (2.22)，3.719 (2.00)，4.198 (0.55)，4.216 (3.55)，4.232 (4.59)，4.243 (4.19)，4.261 (3.30)，4.272 (2.03)，4.278 (1.33)，4.290 (3.48)，4.299 (0.80)，4.308 (2.96)，4.317 (1.45)，4.325 (0.77)，4.335 (1.42)，4.353 (0.40)，4.509 (1.33)，4.527 (1.51)，4.546 (1.42)，4.560 (1.39)，4.577 (1.51)，4.706 (0.83)，4.736 (1.39)，4.764 (0.71)，4.867 (1.26)，4.904 (1.08)，5.272 (0.49)，5.292 (0.89)，5.319 (0.49)，6.902 (2.59)，6.919 (2.84)，7.253 (6.17)，7.274 (6.69)，7.372 (2.10)，7.393 (3.85)，7.412 (3.27)，7.451 (3.92)，7.472 (2.96)，7.490 (2.19)，7.493 (2.19)，7.497 (1.14)，7.510 (3.51)，7.515 (3.42)，7.530 (2.16)，7.534 (2.47)，7.547 (1.20)，7.551 (0.92)，7.784 (5.43)，7.805 (4.99)，7.858 (2.34)，7.877 (2.53)，7.881 (2.03)，8.161 (2.10)，8.164 (2.19)，8.180 (1.79)，8.183 (2.07)。
中間物 79
(外消旋)-4-氯-3-乙基-14-甲基-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-10,11,12,13,14,15-六氫-1H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
將(外消旋)-(11Z)-4-氯-3-乙基-14-甲基-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-10,13,14,15-四氫-1H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物78，168 mg，237 µmol)溶解於8.7 mL乙醇及1.4 mL THF之混合物中。添加參(三苯基膦)氯化銠(I)(439 mg，473 µmol)且在氫氣氛圍下攪拌混合物6小時。濾出催化劑且在減壓下濃縮濾液。藉由急驟層析，使用矽膠(梯度二氯甲烷/乙醇)純化粗物質，得到標題化合物(136 mg，81%產率)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.88 min；MS (ESIpos): m/z = 712 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.717 (0.59)，0.745 (0.70)，0.798 (0.62)，0.814 (0.86)，0.824 (6.83)，0.843 (15.69)，0.862 (7.02)，0.904 (0.70)，0.982 (0.62)，1.035 (2.03)，1.052 (4.88)，1.070 (2.50)，1.098 (0.82)，1.127 (0.55)，1.231 (1.13)，1.258 (7.69)，1.276 (16.00)，1.294 (7.45)，1.902 (3.98)，1.985 (0.62)，2.013 (0.90)，2.049 (1.13)，2.067 (1.21)，2.086 (2.54)，2.105 (2.65)，2.108 (2.65)，2.127 (2.50)，2.149 (14.05)，2.164 (1.48)，2.183 (1.48)，2.203 (1.83)，2.220 (1.37)，2.327 (2.34)，2.331 (1.72)，2.336 (0.86)，2.362 (1.44)，2.378 (1.60)，2.390 (2.69)，2.401 (1.48)，2.431 (0.98)，2.518 (8.23)，2.523 (5.62)，2.669 (2.30)，2.673 (1.68)，2.678 (0.74)，2.701 (0.55)，2.706 (0.55)，2.720 (1.21)，2.732 (0.94)，2.738 (1.01)，2.751 (0.74)，2.768 (0.74)，2.786 (1.64)，2.804 (0.90)，2.817 (0.86)，3.130 (1.91)，3.163 (1.99)，3.223 (0.62)，3.240 (0.82)，3.258 (1.21)，3.278 (0.66)，3.362 (0.78)，3.379 (0.43)，3.422 (0.90)，3.435 (0.94)，3.440 (0.86)，3.452 (0.86)，3.546 (4.64)，3.558 (8.04)，3.570 (4.57)，3.719 (2.07)，3.752 (1.91)，3.933 (0.51)，3.967 (0.94)，3.994 (0.59)，4.183 (0.98)，4.201 (2.73)，4.206 (2.26)，4.219 (4.68)，4.228 (4.02)，4.236 (3.04)，4.246 (3.20)，4.264 (1.29)，4.283 (2.54)，4.291 (0.51)，4.300 (2.34)，4.310 (1.33)，4.318 (0.70)，4.327 (1.33)，4.344 (0.86)，4.356 (1.17)，4.369 (1.09)，4.389 (1.37)，4.406 (0.94)，4.423 (1.01)，4.441 (0.51)，4.465 (0.94)，4.500 (0.86)，6.900 (2.46)，6.917 (2.69)，7.218 (5.70)，7.239 (5.74)，7.372 (2.07)，7.392 (3.63)，7.411 (2.97)，7.455 (3.71)，7.476 (2.15)，7.493 (0.55)，7.497 (0.86)，7.509 (2.30)，7.514 (2.26)，7.517 (3.04)，7.525 (5.00)，7.534 (3.16)，7.536 (2.69)，7.541 (2.65)，7.553 (1.01)，7.558 (0.66)，7.773 (5.07)，7.795 (4.53)，7.863 (2.11)，7.871 (1.13)，7.880 (1.68)，7.886 (1.83)，8.216 (1.87)，8.222 (1.64)，8.232 (0.90)，8.240 (1.76)。
中間物 80
7-[1-(3-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丙基)-3-(羥甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-氯-3-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
含6-氯-3-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物7，4.41 g，8.26 mmol)及4-溴-1-(3-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丙基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基]甲醇(參見中間物26，3.00 g，8.26 mmol)之15 mL 1,4-二噁烷及5 mL水用氬氣吹掃五分鐘。添加磷酸鉀(4.21 g，19.8 mmol)且混合物用氬氣吹掃5分鐘。添加XPhos Pd G3 (839 mg，991 µmol)且在微波反應器中在100℃下攪拌混合物50分鐘。分離反應混合物之層且在減壓下濃縮有機層。藉由急驟層析，使用矽膠(梯度二氯甲烷/乙酸乙酯)純化殘餘物兩次，得到標題化合物(2.20 g，38%產率)。
LC-MS (方法1): Rt = 1.93 min；MS (ESIpos): m/z = 690 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.846 (16.00)，1.140 (0.50)，1.206 (1.24)，1.224 (2.73)，1.242 (1.26)，1.955 (1.23)，1.975 (4.22)，2.182 (0.45)，2.485 (1.26)，2.490 (0.82)，3.275 (0.49)，4.101 (0.49)，4.116 (0.53)，4.168 (0.45)，4.183 (0.84)，4.197 (0.48)，4.207 (0.77)，4.209 (0.82)，4.224 (0.73)，4.227 (0.70)，4.274 (0.42)，6.881 (0.48)，6.899 (0.51)，7.133 (0.81)，7.154 (0.83)，7.365 (0.66)，7.384 (0.53)，7.420 (0.72)，7.469 (0.41)，7.480 (0.44)，7.486 (0.83)，7.493 (0.44)，7.500 (0.40)，7.504 (0.42)，7.664 (0.76)，7.686 (0.68)，7.828 (0.42)，7.847 (0.40)。
中間物 81
(外消旋)-(11Z)-2-(3-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丙基)-4-氯-3-甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,13,15-四氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
向7-[1-(3-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丙基)-3-(羥甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-氯-3-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物80，2.20 g，3.19 mmol)於100 mL乙腈中之混合物中添加碳酸銫(5.19 g，15.9 mmol)、碘化鈉(955 mg，6.37 mmol)及(2Z)-1,4-二氯丁-2-烯(CAS 110-57-6，500 µL，4.78 mmol)。在70℃下攪拌反應混合物72小時。過濾混合物且在減壓下濃縮。殘餘物藉由急驟層析，使用矽膠(梯度己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(1.60 g，68%產率)。
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.000 (0.47)，0.016 (0.47)，0.834 (0.86)，0.841 (16.00)，0.847 (0.89)，1.148 (0.60)，1.237 (1.15)，1.255 (2.57)，1.272 (1.19)，1.777 (3.62)，1.963 (1.14)，2.494 (0.72)，2.499 (0.49)，3.550 (0.54)，3.562 (0.58)，3.577 (0.41)，4.149 (0.62)，4.182 (0.81)，4.189 (0.45)，4.196 (0.42)，4.201 (0.47)，4.211 (0.85)，4.219 (0.41)，4.228 (0.66)，4.246 (0.43)，4.272 (0.43)，4.333 (0.64)，4.365 (0.46)，6.888 (0.42)，6.906 (0.46)，7.231 (0.90)，7.253 (0.98)，7.372 (0.61)，7.391 (0.50)，7.428 (0.63)，7.488 (0.51)，7.491 (0.56)，7.770 (0.85)，7.791 (0.78)。
中間物 82
(外消旋)-2-(3-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丙基)-4-氯-3-甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
將(外消旋)-(11Z)-2-(3-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丙基)-4-氯-3-甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,13,15-四氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物81，1.60 g，2.16 mmol)溶解於90 mL乙醇及30 mL THF之混合物中。添加參(三苯基膦)氯化銠(I)(1.00 g，1.08 mmol)且在氫氣氛圍下攪拌混合物直至完全轉化。濾出催化劑且在減壓下濃縮濾液。藉由急驟層析，使用矽膠(梯度己烷/乙酸乙酯)純化粗物質，得到標題化合物(1.48 g，92%產率)。
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.000 (0.65)，0.015 (0.46)，0.835 (1.33)，0.842 (16.00)，0.849 (0.95)，1.132 (1.69)，1.150 (3.49)，1.168 (1.88)，1.232 (1.24)，1.249 (2.56)，1.267 (1.26)，1.755 (3.80)，1.965 (6.17)，2.496 (0.51)，3.288 (0.43)，3.526 (0.46)，3.537 (0.47)，3.977 (0.46)，3.995 (1.36)，4.012 (1.31)，4.031 (0.42)，4.154 (0.55)，4.178 (1.00)，4.188 (0.80)，4.196 (0.55)，4.206 (0.73)，4.212 (0.79)，4.223 (0.50)，4.263 (0.41)，4.400 (0.55)，4.431 (0.46)，6.869 (0.46)，6.887 (0.49)，7.200 (0.94)，7.221 (0.95)，7.365 (0.63)，7.384 (0.49)，7.429 (0.66)，7.491 (0.57)，7.500 (0.85)，7.509 (0.60)，7.515 (0.43)，7.739 (0.86)，7.760 (0.76)。
中間物 83
(外消旋)-4-氯-2-(3-羥丙基)-3-甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
將(外消旋)-2-(3-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丙基)-4-氯-3-甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物82，1.48 g，1.99 mmol)溶解於50 mL THF中且添加N,N,N-三丁基丁烷-1-氟化銨於THF中之溶液(2.2 mL，1.0 M，2.2 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。將混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合併之有機層且經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。粗物質係藉由急驟層析，使用矽膠(梯度二氯甲烷/乙醇)純化，得到標題化合物(1.13 g，90產率)。
LC-MS (方法1): Rt = 1.66 min；MS (ESIpos): m/z = 630 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.000 (4.51)，0.883 (5.79)，0.996 (0.42)，1.004 (0.42)，1.017 (0.42)，1.212 (0.75)，1.220 (0.96)，1.232 (1.00)，1.245 (0.94)，1.257 (0.67)，1.269 (0.52)，1.301 (5.05)，1.319 (11.09)，1.337 (5.41)，1.834 (16.00)，1.958 (1.19)，1.974 (1.78)，1.989 (1.30)，2.006 (0.40)，2.231 (0.82)，2.247 (1.19)，2.265 (0.88)，2.562 (3.88)，2.568 (2.71)，3.139 (0.71)，3.153 (0.63)，3.267 (0.44)，3.284 (0.61)，3.301 (0.88)，3.321 (0.50)，3.338 (0.59)，3.357 (1.80)，3.412 (1.13)，3.427 (2.42)，3.440 (2.44)，3.455 (0.94)，3.911 (0.71)，3.921 (0.42)，3.935 (0.46)，4.191 (0.92)，4.208 (1.98)，4.217 (2.15)，4.224 (1.50)，4.233 (2.40)，4.246 (4.07)，4.268 (2.24)，4.277 (4.41)，4.295 (1.88)，4.312 (1.04)，4.330 (1.73)，4.348 (1.63)，4.356 (0.92)，4.365 (0.48)，4.374 (0.92)，4.462 (2.36)，4.493 (1.92)，4.643 (1.48)，4.655 (3.59)，4.668 (1.40)，5.803 (2.53)，6.940 (1.84)，6.958 (1.98)，7.265 (4.03)，7.286 (4.22)，7.416 (1.40)，7.436 (2.63)，7.455 (2.09)，7.498 (2.67)，7.519 (1.52)，7.543 (0.56)，7.555 (1.63)，7.561 (2.59)，7.571 (3.45)，7.580 (2.92)，7.586 (1.75)，7.598 (0.58)，7.805 (3.51)，7.826 (3.26)，7.906 (1.50)，7.916 (0.77)，7.924 (1.04)，7.930 (1.27)，8.252 (1.34)，8.259 (1.06)，8.268 (0.61)，8.277 (1.21)。
中間物 84
(外消旋)-4-氯-3-甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2-(3-側氧基丙基)-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
將(外消旋)-4-氯-2-(3-羥丙基)-3-甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物83，300 mg，476 µmol)溶解於10 mL二氯甲烷中且添加1,1,1-參(乙醯氧基)-1λ5,2-苯并碘氧雜環戊-3(1H)-酮於二氯甲烷中之溶液(1.4 mL，15%純度，710 µmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。添加1,1,1-參(乙醯氧基)-1λ5,2-苯并碘氧雜環戊-3(1H)-酮於二氯甲烷中之溶液(0.6 mL，15%純度，304 µmol)且在室溫下繼續攪拌18小時。添加水且用二氯甲烷萃取混合物。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到標題化合物(399 mg)，其不經進一步純化即使用。
LC-MS (方法1): Rt = 1.68 min；MS (ESIpos): m/z = 628 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.206 (0.74)，0.883 (0.55)，0.999 (1.17)，1.210 (0.69)，1.302 (2.86)，1.320 (6.07)，1.337 (3.00)，1.866 (8.78)，1.952 (4.22)，2.247 (0.77)，2.263 (0.57)，2.303 (13.53)，2.372 (0.51)，2.568 (1.93)，2.714 (0.50)，3.059 (0.78)，3.063 (0.82)，3.080 (1.03)，3.095 (1.06)，3.109 (0.53)，3.299 (0.55)，3.355 (1.25)，4.214 (1.31)，4.222 (0.69)，4.246 (2.56)，4.252 (1.62)，4.261 (1.29)，4.270 (1.15)，4.279 (1.37)，4.296 (1.03)，4.314 (0.59)，4.332 (0.96)，4.349 (0.91)，4.359 (0.54)，4.377 (0.53)，4.420 (0.54)，4.436 (1.06)，4.445 (1.62)，4.452 (0.81)，4.459 (1.03)，4.477 (1.47)，5.803 (16.00)，6.939 (1.06)，6.957 (1.12)，7.260 (2.10)，7.282 (2.24)，7.415 (0.78)，7.436 (1.47)，7.455 (1.12)，7.498 (1.53)，7.519 (0.88)，7.556 (0.95)，7.561 (1.57)，7.571 (1.97)，7.580 (1.72)，7.585 (1.08)，7.804 (2.09)，7.809 (1.00)，7.826 (3.05)，7.844 (0.82)，7.847 (0.83)，7.905 (1.74)，7.916 (0.59)，7.923 (2.01)，7.929 (0.91)，8.053 (0.71)，8.057 (0.87)，8.071 (0.74)，8.075 (1.03)，8.077 (0.87)，8.092 (0.70)，8.096 (0.90)，8.106 (1.32)，8.110 (1.23)，8.125 (1.08)，8.129 (0.99)，8.252 (0.75)，8.259 (0.63)，8.276 (0.74)，9.788 (1.21)，9.792 (2.51)，9.795 (1.27)。
中間物 85
(外消旋)-4-氯-3-甲基-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
將(外消旋)-4-氯-3-甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2-(3-側氧基丙基)-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物84，399 mg，635 µmol)溶解於11 mL乙醇及2.8 mL二氯甲烷之混合物中。添加乙酸(73 µL，1.27 mmol)及1-甲基哌嗪(CAS 109-01-3，110 µL，950 µmol)。在室溫下攪拌15分鐘之後，添加氰基硼氫化鈉(79.8 mg，1.27 mmol)且繼續攪拌隔夜。添加水且減壓濃縮反應混合物。藉由急驟層析，使用經胺基取代之矽膠(梯度二氯甲烷/乙醇)純化粗產物，得到標題化合物(174 mg)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.75 min；MS (ESIpos): m/z = 712 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.000 (0.69)，0.884 (0.93)，0.992 (0.79)，1.010 (0.96)，1.028 (0.59)，1.090 (0.39)，1.134 (0.42)，1.199 (1.08)，1.211 (0.81)，1.217 (1.57)，1.235 (1.30)，1.250 (0.86)，1.275 (1.37)，1.297 (5.74)，1.314 (12.02)，1.331 (5.77)，1.363 (0.56)，1.783 (0.42)，1.846 (16.00)，1.968 (0.52)，1.986 (0.81)，2.003 (1.13)，2.032 (2.50)，2.042 (0.83)，2.060 (0.47)，2.167 (15.14)，2.174 (7.26)，2.195 (2.26)，2.212 (1.42)，2.224 (2.09)，2.251 (2.01)，2.271 (3.66)，2.309 (1.55)，2.326 (1.94)，2.344 (1.74)，2.362 (1.89)，2.367 (2.36)，2.372 (2.70)，2.376 (2.23)，2.563 (4.91)，2.568 (3.41)，2.667 (1.25)，2.676 (0.98)，2.704 (0.59)，2.709 (1.10)，2.714 (1.52)，2.718 (1.06)，2.723 (0.52)，3.133 (0.49)，3.147 (0.81)，3.159 (0.79)，3.173 (0.52)，3.265 (0.54)，3.281 (0.76)，3.298 (1.01)，3.317 (0.64)，3.335 (0.79)，3.356 (1.91)，3.883 (0.44)，3.907 (0.81)，3.932 (0.54)，4.062 (0.44)，4.080 (0.44)，4.116 (0.44)，4.134 (0.74)，4.150 (1.33)，4.158 (1.01)，4.166 (0.98)，4.175 (1.37)，4.191 (1.23)，4.209 (1.35)，4.227 (2.01)，4.244 (4.00)，4.249 (3.98)，4.253 (3.02)，4.261 (2.63)，4.271 (3.04)，4.280 (3.26)，4.289 (2.23)，4.306 (0.74)，4.311 (0.79)，4.329 (2.09)，4.339 (0.47)，4.347 (1.91)，4.356 (1.13)，4.365 (0.56)，4.374 (1.10)，4.470 (2.48)，4.501 (2.01)，6.938 (2.18)，6.955 (2.23)，7.268 (4.91)，7.289 (4.81)，7.414 (1.67)，7.434 (2.99)，7.453 (2.31)，7.498 (3.09)，7.518 (1.79)，7.536 (0.52)，7.541 (0.76)，7.553 (2.11)，7.560 (2.77)，7.569 (4.20)，7.578 (2.72)，7.584 (2.11)，7.597 (0.76)，7.602 (0.42)，7.805 (4.07)，7.826 (3.68)，7.906 (1.84)，7.916 (0.98)，7.924 (1.33)，7.930 (1.50)，8.250 (1.60)，8.257 (1.42)，8.266 (0.81)，8.274 (1.42)。
中間物 86
6-氯-7-{5-乙基-3-[(1E)-6-羥基己-1-烯-1-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-3-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
將含6-氯-3-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物7，2.23 g，4.18 mmol)、6-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)己-5-烯-1-醇(參見中間物30，1.20 g)、磷酸鉀(2.13 g，10.0 mmol)及XPhos Pd G3(424 mg，501 µmol)之15 mL 1,4-二噁烷及5 mL水之脫氣混合物在微波反應器中在110℃下攪拌30分鐘。分離反應混合物之水層且在減壓下濃縮有機層。殘餘物藉由急驟層析，使用矽膠(梯度二氯甲烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(557 mg)及Z-異構體(參見中間物87，440 mg)。
LC-MS (方法1): Rt = 1.64 min；MS (ESIneg): m/z = 612 [M-H]-
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.854 (3.62)，0.872 (8.10)，0.891 (3.74)，1.062 (2.08)，1.066 (1.37)，1.075 (1.02)，1.081 (4.52)，1.100 (2.12)，1.145 (0.96)，1.157 (2.76)，1.164 (1.86)，1.172 (2.17)，1.176 (5.04)，1.183 (2.10)，1.190 (1.47)，1.195 (2.60)，1.223 (2.10)，1.235 (6.30)，1.252 (11.46)，1.270 (5.37)，1.429 (2.45)，1.436 (3.08)，1.445 (2.90)，1.862 (0.76)，1.879 (2.06)，1.896 (2.03)，1.913 (0.74)，1.987 (1.11)，2.147 (0.76)，2.151 (0.78)，2.164 (0.84)，2.182 (0.66)，2.197 (1.17)，2.215 (1.62)，2.233 (1.26)，2.243 (1.00)，2.262 (1.03)，2.281 (1.29)，2.300 (1.03)，2.332 (0.62)，2.365 (1.36)，2.383 (1.75)，2.402 (1.21)，2.421 (0.74)，2.518 (3.81)，2.523 (2.46)，2.560 (0.67)，2.579 (1.48)，2.597 (1.46)，2.606 (0.73)，2.616 (0.62)，2.625 (1.99)，2.644 (1.91)，2.673 (0.65)，3.240 (1.39)，3.255 (3.15)，3.268 (3.31)，3.283 (1.37)，3.296 (1.42)，3.318 (2.53)，3.372 (0.81)，3.377 (0.69)，3.387 (1.73)，3.392 (1.70)，3.401 (1.84)，3.405 (1.65)，3.416 (0.70)，3.638 (0.58)，3.682 (7.62)，3.722 (1.28)，3.762 (10.01)，3.797 (16.00)，4.193 (1.62)，4.208 (3.29)，4.225 (2.64)，4.243 (4.56)，4.259 (6.34)，4.271 (2.13)，4.278 (1.26)，4.342 (0.80)，4.355 (1.54)，4.360 (1.11)，4.368 (0.85)，4.373 (1.97)，4.386 (0.85)，5.501 (0.54)，5.530 (0.60)，5.639 (0.56)，5.657 (1.22)，5.675 (0.62)，5.679 (0.84)，5.697 (1.80)，5.715 (0.78)，5.758 (6.57)，5.869 (2.43)，5.910 (1.66)，6.052 (1.73)，6.144 (0.66)，6.158 (0.80)，6.173 (0.62)，6.198 (1.06)，6.402 (0.82)，6.442 (0.60)，6.897 (2.01)，6.915 (2.14)，7.150 (3.75)，7.172 (3.90)，7.371 (1.36)，7.391 (2.71)，7.410 (2.09)，7.452 (2.91)，7.473 (1.65)，7.494 (0.62)，7.507 (1.64)，7.511 (1.75)，7.514 (2.12)，7.523 (3.53)，7.531 (2.24)，7.539 (1.81)，7.551 (0.63)，7.701 (2.90)，7.723 (2.64)，7.861 (1.65)，7.870 (0.88)，7.879 (1.36)，7.884 (1.40)，8.217 (1.43)，8.224 (1.32)，8.233 (0.73)，8.241 (1.40)，11.012 (3.31)。
中間物 87
6-氯-7-{5-乙基-3-[(1Z)-6-羥基己-1-烯-1-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-3-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
標題化合物在中間物86之合成中分離。
LC-MS (方法1): Rt = 1.70 min；MS (ESIneg): m/z = 612 [M-H]-
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.860 (3.84)，0.872 (1.42)，0.879 (8.68)，0.891 (0.92)，0.898 (3.91)，1.074 (0.45)，1.093 (0.85)，1.112 (0.43)，1.154 (0.68)，1.172 (1.26)，1.190 (0.79)，1.233 (5.93)，1.251 (12.29)，1.269 (5.66)，1.299 (0.61)，1.308 (0.95)，1.318 (1.10)，1.335 (1.46)，1.350 (1.71)，1.368 (1.05)，1.376 (1.06)，1.391 (2.13)，1.407 (1.93)，1.423 (1.32)，1.433 (1.15)，1.449 (0.50)，1.987 (1.93)，2.195 (1.17)，2.211 (1.80)，2.228 (1.23)，2.244 (0.50)，2.280 (0.76)，2.299 (1.05)，2.317 (1.57)，2.322 (1.03)，2.327 (1.19)，2.332 (1.01)，2.336 (1.37)，2.383 (0.45)，2.402 (1.12)，2.422 (1.30)，2.440 (1.03)，2.459 (0.81)，2.518 (5.42)，2.523 (3.35)，2.534 (2.00)，2.551 (1.87)，2.569 (0.74)，2.664 (0.92)，2.669 (1.08)，2.673 (0.79)，3.271 (0.41)，3.287 (0.88)，3.295 (1.05)，3.304 (1.77)，3.314 (2.05)，3.350 (1.98)，3.366 (3.32)，3.379 (3.50)，3.395 (1.32)，3.797 (1.46)，3.806 (1.68)，3.846 (16.00)，4.017 (0.49)，4.035 (0.41)，4.199 (1.55)，4.214 (3.24)，4.225 (2.36)，4.242 (4.47)，4.260 (4.13)，4.271 (0.47)，4.277 (1.23)，4.312 (2.11)，4.324 (4.38)，4.338 (2.04)，5.363 (0.59)，5.381 (1.23)，5.392 (0.72)，5.399 (0.56)，5.410 (1.69)，5.428 (0.81)，5.537 (2.22)，5.567 (1.48)，6.908 (1.87)，6.925 (2.02)，7.146 (4.11)，7.167 (4.22)，7.374 (1.41)，7.394 (2.65)，7.413 (2.14)，7.452 (3.01)，7.473 (1.69)，7.487 (0.43)，7.491 (0.65)，7.504 (1.60)，7.509 (1.62)，7.513 (2.05)，7.520 (3.59)，7.528 (2.07)，7.532 (1.96)，7.537 (1.87)，7.549 (0.70)，7.553 (0.43)，7.694 (2.81)，7.716 (2.58)，7.860 (1.66)，7.868 (0.92)，7.878 (1.44)，7.884 (1.44)，8.206 (1.35)，8.212 (1.30)，8.222 (0.77)，8.230 (1.39)，11.035 (2.99)。
中間物 88
6-氯-7-[5-乙基-3-(6-羥己基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
將6-氯-7-{5-乙基-3-[(1E)-6-羥基己-1-烯-1-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-3-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物86，138 mg，225 µmol)及6-氯-7-{5-乙基-3-[(1Z)-6-羥基己-1-烯-1-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-3-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物87，102 mg，166 µmol)溶解於9 mL乙醇及9 mL THF之混合物中。添加參(三苯基膦)氯化銠(I)(181 mg，195 µmol)且在氫氣氛圍下攪拌混合物直至完全轉化。濾出催化劑且在減壓下濃縮濾液。藉由急驟層析，使用矽膠(梯度己烷/乙酸乙酯)純化粗物質，得到標題化合物(143 mg)。
LC-MS (方法1): Rt = 1.69 min；MS (ESIpos): m/z = 616 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.851 (1.93)，0.870 (4.40)，0.889 (1.97)，1.015 (0.48)，1.032 (0.63)，1.048 (0.86)，1.053 (0.83)，1.066 (0.93)，1.075 (0.69)，1.080 (0.69)，1.098 (0.45)，1.125 (0.55)，1.144 (1.13)，1.154 (4.43)，1.163 (0.76)，1.172 (9.43)，1.182 (0.83)，1.189 (5.03)，1.198 (0.95)，1.216 (0.62)，1.240 (2.72)，1.258 (5.93)，1.275 (3.07)，1.301 (0.62)，1.320 (0.70)，1.339 (0.42)，1.987 (16.00)，2.177 (0.73)，2.184 (0.73)，2.195 (1.28)，2.204 (1.33)，2.214 (1.16)，2.222 (0.90)，2.279 (0.50)，2.297 (0.68)，2.316 (0.60)，2.371 (0.56)，2.390 (0.67)，2.409 (0.55)，2.518 (1.20)，2.523 (1.06)，3.206 (0.57)，3.221 (1.32)，3.236 (1.37)，3.251 (0.58)，3.288 (0.70)，3.309 (1.09)，3.608 (1.87)，3.770 (8.44)，3.999 (1.22)，4.016 (3.58)，4.034 (3.45)，4.053 (1.14)，4.191 (0.78)，4.206 (1.60)，4.213 (1.40)，4.222 (0.93)，4.227 (2.65)，4.239 (1.13)，4.246 (2.30)，4.264 (2.22)，4.282 (0.67)，6.896 (0.95)，6.914 (1.04)，7.139 (2.15)，7.161 (2.19)，7.370 (0.75)，7.390 (1.37)，7.409 (1.11)，7.452 (1.41)，7.472 (0.80)，7.507 (0.86)，7.512 (0.88)，7.515 (1.12)，7.524 (1.83)，7.532 (1.17)，7.534 (0.98)，7.539 (0.95)，7.674 (1.44)，7.696 (1.30)，7.861 (0.81)，7.864 (0.64)，7.870 (0.43)，7.878 (0.65)，7.884 (0.68)，8.226 (0.71)，8.232 (0.63)，8.250 (0.66)，10.964 (1.56)。
中間物 89
7-[3-(6-溴己基)-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-氯-3-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
將6-氯-7-[5-乙基-3-(6-羥己基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物88，140 mg)溶解於5 mL二氯甲烷中。添加三苯基膦(143 mg，545 µmol)及四溴甲烷(CAS 558-13-4，166 mg，500 µmol)。在室溫下攪拌3小時之後，減壓濃縮反應混合物且藉由急驟層析，使用矽膠(梯度二氯甲烷/乙醇及二氯甲烷/乙酸乙酯)純化兩次，得到標題化合物(121 mg)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.86 min；MS (ESIpos): m/z = 678 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.852 (3.70)，0.871 (8.39)，0.890 (3.67)，1.075 (2.17)，1.082 (2.20)，1.126 (1.21)，1.145 (2.28)，1.154 (0.75)，1.164 (0.96)，1.172 (1.53)，1.190 (0.78)，1.245 (5.36)，1.263 (11.93)，1.281 (6.11)，1.301 (1.55)，1.319 (1.05)，1.509 (1.13)，1.526 (1.74)，1.542 (1.15)，1.987 (2.79)，2.198 (2.63)，2.217 (3.99)，2.235 (2.33)，2.262 (0.72)，2.281 (0.96)，2.299 (1.29)，2.327 (1.55)，2.331 (1.15)，2.336 (0.72)，2.380 (1.05)，2.391 (0.51)，2.399 (1.26)，2.411 (0.64)，2.417 (1.07)，2.430 (0.51)，2.436 (0.80)，2.518 (5.31)，2.523 (3.81)，2.544 (0.75)，2.673 (1.07)，2.678 (0.48)，3.295 (3.89)，3.312 (9.06)，3.499 (0.54)，3.516 (1.13)，3.532 (0.51)，3.609 (3.67)，3.771 (16.00)，4.017 (0.62)，4.035 (0.64)，4.193 (1.42)，4.208 (2.95)，4.223 (1.39)，4.234 (1.50)，4.252 (4.50)，4.270 (4.42)，4.288 (1.31)，5.801 (0.70)，6.896 (1.80)，6.914 (1.96)，7.144 (4.23)，7.165 (4.34)，7.370 (1.42)，7.391 (2.60)，7.410 (2.12)，7.452 (2.60)，7.472 (1.47)，7.488 (0.43)，7.492 (0.62)，7.505 (1.58)，7.509 (1.45)，7.515 (1.72)，7.522 (3.54)，7.530 (1.77)，7.534 (1.58)，7.538 (1.69)，7.551 (0.67)，7.555 (0.40)，7.682 (2.79)，7.704 (2.52)，7.861 (1.53)，7.869 (0.83)，7.878 (1.42)，7.884 (1.29)，8.222 (1.31)，8.228 (1.23)，8.246 (1.23)，10.998 (2.84)。
中間物 90
(外消旋)-4-氯-3-乙基-2-甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[4',3':4,5]氮雜環十一烯并[3,2,1-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
將含7-[3-(6-溴己基)-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-氯-3-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物89，120 mg，177 µmol)及碳酸銫(288 mg，884 µmol)之50 mL DMF在室溫下攪拌3.5小時。濃縮混合物且將殘餘物溶解於二氯甲烷及水之混合物中，其吸附於矽藻土上。產物用二氯甲烷溶離且在減壓下濃縮濾液，得到標題化合物(110 mg)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.85 min；MS (ESIpos): m/z = 598 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.544 (0.41)，0.568 (0.45)，0.795 (0.60)，0.809 (3.39)，0.828 (8.10)，0.847 (4.23)，0.870 (1.10)，0.889 (0.60)，1.001 (0.50)，1.017 (0.50)，1.126 (1.00)，1.145 (2.32)，1.158 (0.79)，1.164 (1.50)，1.185 (0.93)，1.232 (1.46)，1.255 (5.52)，1.273 (11.30)，1.290 (5.44)，1.316 (0.74)，1.337 (0.43)，1.761 (0.64)，1.780 (0.55)，1.798 (0.43)，2.169 (0.53)，2.184 (1.00)，2.215 (2.03)，2.233 (2.22)，2.252 (2.46)，2.271 (1.53)，2.290 (0.69)，2.332 (1.03)，2.336 (0.48)，2.411 (0.43)，2.518 (6.23)，2.522 (3.99)，2.543 (0.69)，2.673 (1.03)，2.678 (0.45)，2.727 (3.56)，2.729 (3.82)，2.888 (4.59)，3.216 (0.45)，3.232 (0.60)，3.249 (0.74)，3.270 (0.45)，3.292 (0.53)，3.313 (1.17)，3.499 (0.50)，3.515 (0.98)，3.532 (0.48)，3.608 (3.53)，3.827 (16.00)，4.013 (0.60)，4.038 (0.43)，4.198 (1.48)，4.202 (1.41)，4.207 (1.27)，4.216 (3.20)，4.225 (2.36)，4.233 (1.58)，4.242 (1.91)，4.260 (0.69)，4.280 (1.72)，4.298 (1.62)，4.307 (0.91)，4.316 (0.50)，4.324 (0.88)，4.450 (0.67)，4.485 (0.62)，5.758 (5.54)，5.801 (0.64)，6.891 (1.74)，6.908 (1.84)，7.216 (4.06)，7.238 (3.87)，7.368 (1.34)，7.388 (2.44)，7.407 (2.01)，7.449 (2.48)，7.469 (1.43)，7.480 (0.50)，7.483 (0.64)，7.497 (1.46)，7.501 (1.34)，7.511 (1.58)，7.516 (2.48)，7.521 (1.67)，7.530 (1.46)，7.534 (1.67)，7.547 (0.69)，7.551 (0.53)，7.763 (3.51)，7.784 (3.06)，7.857 (1.46)，7.863 (0.96)，7.876 (1.58)，7.880 (1.29)，7.951 (0.57)，8.181 (1.29)，8.185 (1.31)，8.203 (1.22)，8.205 (1.27)。
中間物 91
3-(3-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丙基)-6-氯-7-{5-乙基-3-[(1E)-6-羥基己-1-烯-1-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
將含3-(3-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丙基)-6-氯-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜-硼雜環戊-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物11，3.00 g，5.75 mmol)、6-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)己-5-烯-1-醇(參見中間物30，1.65 g)、磷酸鉀(2.93 g，13.8 mmol)及XPhos Pd G3 (584 mg，690 µmol)之15 mL 1,4-二噁烷及5 mL水之脫氣混合物在微波反應器中在110℃下攪拌30分鐘。分離反應混合物之水層且在減壓下濃縮有機層。殘餘物藉由急驟層析，使用矽膠(梯度己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(820 mg)及Z-異構體(參見中間物92，921 mg)。
LC-MS (方法1): Rt = 1.80 min；MS (ESIpos): m/z = 602 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: -0.007 (0.49)，0.007 (0.76)，0.848 (1.43)，0.856 (16.00)，0.864 (2.97)，0.883 (1.16)，1.059 (0.77)，1.078 (1.79)，1.097 (0.82)，1.168 (0.48)，1.173 (0.47)，1.184 (0.46)，1.224 (0.50)，1.240 (0.45)，1.284 (1.34)，1.301 (2.86)，1.319 (1.36)，1.426 (0.69)，1.433 (0.81)，1.442 (0.74)，1.793 (0.50)，1.878 (0.52)，1.895 (0.53)，2.519 (0.94)，2.622 (0.76)，2.641 (0.74)，3.047 (0.47)，3.053 (0.48)，3.254 (0.80)，3.267 (0.84)，3.390 (0.51)，3.402 (0.50)，3.601 (0.47)，3.617 (1.03)，3.634 (0.51)，3.759 (3.78)，3.790 (4.15)，4.240 (0.47)，4.253 (1.03)，4.259 (0.44)，4.266 (0.53)，4.277 (1.17)，4.295 (1.14)，4.370 (0.69)，5.695 (0.47)，5.755 (1.19)，5.861 (0.63)，5.901 (0.43)，6.194 (0.42)，7.200 (0.97)，7.222 (1.03)，7.649 (0.74)，7.671 (0.66)，10.944 (0.80)。
中間物 92
3-(3-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丙基)-6-氯-7-{5-乙基-3-[(1Z)-6-羥基己-1-烯-1-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
標題化合物在中間物91之合成中分離。
LC-MS (方法1): Rt = 1.86 min；MS (ESIpos): m/z = 602 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: -0.010 (0.88)，0.007 (0.93)，0.850 (15.15)，0.864 (2.45)，0.882 (1.02)，1.052 (16.00)，1.080 (1.08)，1.099 (0.49)，1.142 (1.78)，1.274 (1.31)，1.291 (2.85)，1.308 (1.52)，1.333 (0.44)，1.374 (0.56)，1.390 (0.57)，1.403 (0.60)，1.408 (0.57)，1.412 (0.56)，1.419 (0.54)，1.774 (0.51)，2.305 (0.43)，2.509 (1.43)，2.533 (0.71)，2.630 (0.44)，2.650 (0.60)，3.030 (0.48)，3.036 (0.51)，3.349 (0.93)，3.363 (1.11)，3.377 (0.59)，3.601 (0.49)，3.617 (1.02)，3.633 (0.47)，3.792 (2.26)，3.830 (3.86)，3.924 (2.51)，4.267 (1.15)，4.284 (1.14)，4.295 (0.55)，4.302 (0.43)，4.308 (1.18)，4.322 (0.80)，5.391 (0.40)，5.517 (0.56)，7.181 (0.92)，7.203 (0.97)，7.631 (0.73)，7.653 (0.64)，10.955 (0.76)。
中間物 93
3-(3-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丙基)-6-氯-7-[5-乙基-3-(6-羥己基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
將3-(3-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丙基)-6-氯-7-{5-乙基-3-[(1E)-6-羥基己-1-烯-1-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物91，820 mg)及3-(3-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丙基)-6-氯-7-{5-乙基-3-[(1Z)-6-羥基己-1-烯-1-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物92，920 mg)溶解於30 mL乙醇及90 mL THF之混合物中。添加參(聯三苯-膦)氯化銠(I)(1.34 g，1.44 mmol)且在室溫下在氫氣氛圍中攪拌混合物8小時。藉由急驟層析，使用矽膠(梯度二氯甲烷/乙酸乙酯)純化粗物質，得到標題化合物(1.10 g)。
LC-MS (方法1): Rt = 1.81 min；MS (ESIpos): m/z = 604 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.007 (0.73)，0.844 (1.16)，0.856 (16.00)，0.862 (3.22)，0.881 (1.03)，1.053 (1.03)，1.072 (1.76)，1.091 (0.80)，1.199 (0.45)，1.281 (0.77)，1.288 (1.77)，1.306 (3.05)，1.323 (1.48)，1.789 (0.44)，1.984 (0.53)，2.314 (0.43)，2.402 (0.48)，2.422 (0.51)，2.514 (1.94)，2.519 (1.26)，2.598 (0.60)，2.617 (0.57)，3.045 (0.46)，3.220 (0.65)，3.234 (0.67)，3.352 (0.50)，3.365 (0.51)，3.600 (0.45)，3.616 (0.97)，3.631 (0.44)，3.718 (3.05)，3.764 (3.96)，4.205 (0.46)，4.219 (0.95)，4.231 (0.46)，4.280 (1.10)，4.298 (1.08)，4.324 (0.55)，5.755 (3.90)，7.187 (0.95)，7.208 (1.01)，7.622 (0.72)，7.644 (0.64)，10.885 (0.71)。
中間物 94
7-[3-(6-溴己基)-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-氯-3-(3-羥丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
將3-(3-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丙基)-6-氯-7-[5-乙基-3-(6-羥己基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物93，1.10 g，1.82 mmol)溶解於30 mL二氯甲烷中且在0℃下添加三苯基膦(1.15 g，4.37 mmol)。在攪拌10分鐘之後，添加四溴甲烷(CAS 558-13-4，1.33 g，4.00 mmol)且攪拌混合物3小時。藉由急驟層析，使用矽膠(梯度己烷/乙酸乙酯/乙醇)純化反應混合物，得到標題化合物(1.10 g，純度50%)。
LC-MS (方法1): Rt = 1.43 min；MS (ESIpos): m/z = 552 [M+H]+
中間物 95
7-[3-(6-溴己基)-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-(3-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丙基)-6-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
將7-[3-(6-溴己基)-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-氯-3-(3-羥丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物94，1.10 g，50%純度)溶解於50 mL THF中。添加1H-咪唑(102 mg，1.49 mmol)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(6.1 mg，49.7 µmol)及第三丁基(氯)二甲基矽烷(CAS 18162-48-6，180 mg，1.19 mmol)且在室溫下攪拌混合物3小時。添加水且用二氯甲烷萃取混合物。經硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物在戊烷中攪拌，過濾且濃縮濾液，得到標題化合物(479 mg)，其不經進一步純化即使用。
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: -0.051 (12.75)，-0.007 (0.43)，0.007 (0.45)，0.825 (0.83)，0.832 (16.00)，0.840 (1.17)，0.845 (0.85)，0.848 (0.96)，0.855 (12.08)，0.860 (2.18)，0.879 (0.72)，1.073 (0.41)，1.080 (0.43)，1.288 (1.07)，1.296 (0.40)，1.305 (2.13)，1.323 (0.98)，1.346 (1.37)，2.211 (0.50)，2.320 (0.41)，2.511 (1.39)，2.516 (0.98)，2.662 (0.40)，3.296 (0.62)，3.313 (1.71)，3.614 (0.70)，3.761 (3.06)，4.279 (0.82)，4.296 (0.81)，5.263 (0.83)，7.186 (0.74)，7.208 (0.75)，7.538 (0.63)，7.540 (0.85)，7.543 (0.77)，7.548 (0.73)，7.551 (0.59)，7.558 (0.95)，7.566 (0.84)，7.584 (0.72)，7.588 (1.20)，7.600 (0.48)，7.602 (0.66)，7.606 (1.00)，7.608 (0.88)，7.615 (1.23)，7.618 (1.21)，7.625 (1.18)，7.631 (0.46)，7.635 (0.76)，7.638 (0.73)，7.646 (0.55)，10.918 (0.47)。
中間物 96
(外消旋)-7-(3-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丙基)-4-氯-3-乙基-2-甲基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[4',3':4,5]氮雜環十一烯并[3,2,1-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
將7-[3-(6-溴己基)-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-(3-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丙基)-6-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物95，479 mg)溶解於10 mL DMF中且添加碳酸銫(1.17 g，3.59 mmol)。在室溫下攪拌隔夜之後，將反應混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到標題化合物(419 mg)，其不經進一步純化即使用。
LC-MS (方法1): Rt = 1.98 min；MS (ESIpos): m/z = 586 [M+H]+
中間物 97
(外消旋)-4-氯-3-乙基-7-(3-羥丙基)-2-甲基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[4',3':4,5]氮雜環十一烯并[3,2,1-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
將(外消旋)-7-(3-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丙基)-4-氯-3-乙基-2-甲基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[4',3':4,5]氮雜環十一烯并[3,2,1-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物96，419 mg)溶解於20 mL THF中且添加N,N,N-三丁基丁烷-1-氟化銨於THF中之溶液(860 µL，1.0 M，860 µmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。添加水且用乙酸乙酯萃取混合物。經硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾，且在減壓下濃縮。粗產物係藉由急驟層析，使用矽膠(梯度二氯甲烷/乙醇)純化，得到標題化合物(233 mg)。
LC-MS (方法1): Rt = 1.37 min；MS (ESIpos): m/z = 472 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.000 (3.43)，0.613 (0.46)，0.642 (0.48)，0.842 (0.42)，0.859 (0.74)，0.869 (3.51)，0.883 (6.54)，0.888 (8.32)，0.900 (1.50)，0.907 (3.99)，0.918 (1.12)，0.928 (0.90)，0.937 (0.60)，0.947 (1.34)，0.964 (0.82)，1.007 (0.72)，1.080 (7.16)，1.090 (1.44)，1.097 (13.55)，1.115 (7.52)，1.134 (1.28)，1.179 (0.46)，1.211 (0.96)，1.234 (1.08)，1.269 (1.34)，1.274 (1.38)，1.335 (0.78)，1.355 (5.11)，1.372 (10.65)，1.390 (5.09)，1.757 (0.96)，1.762 (1.02)，1.779 (1.58)，1.795 (1.32)，1.812 (0.80)，2.110 (1.10)，2.235 (0.50)，2.249 (0.54)，2.256 (0.58)，2.274 (1.20)，2.293 (1.74)，2.311 (1.96)，2.327 (1.60)，2.345 (0.72)，2.376 (0.86)，2.562 (4.25)，2.568 (3.19)，2.583 (0.66)，2.989 (0.52)，3.006 (0.66)，3.023 (0.86)，3.044 (0.54)，3.082 (0.56)，3.102 (0.92)，3.120 (0.58)，3.135 (0.50)，3.449 (1.18)，3.462 (1.90)，3.467 (3.57)，3.479 (4.73)，3.484 (3.81)，3.493 (2.07)，3.497 (3.79)，3.501 (1.56)，3.514 (1.12)，3.808 (0.60)，3.814 (0.56)，3.875 (16.00)，4.051 (0.66)，4.076 (0.46)，4.283 (1.00)，4.292 (0.54)，4.300 (1.00)，4.310 (1.62)，4.318 (0.40)，4.327 (1.72)，4.345 (0.60)，4.363 (0.56)，4.381 (1.64)，4.388 (2.19)，4.401 (4.55)，4.408 (1.14)，4.413 (2.01)，4.426 (1.00)，4.492 (0.74)，4.528 (1.92)，4.541 (2.95)，4.554 (1.22)，5.803 (2.71)，7.308 (3.59)，7.330 (3.95)，7.570 (1.74)，7.573 (2.75)，7.577 (2.19)，7.581 (2.63)，7.584 (1.94)，7.591 (6.94)，7.594 (6.40)，7.600 (5.73)，7.602 (4.85)，7.609 (7.84)，7.617 (6.70)，7.636 (5.77)，7.640 (9.78)，7.646 (2.17)，7.654 (5.31)，7.657 (8.26)，7.666 (9.62)，7.669 (10.13)，7.674 (5.37)，7.683 (3.35)，7.686 (5.79)，7.690 (5.43)，7.693 (2.15)，7.759 (3.61)，7.781 (3.23)。
中間物 98
(外消旋)-7-(3-溴丙基)-4-氯-3-乙基-2-甲基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[4',3':4,5]氮雜環十一烯并[3,2,1-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
將(外消旋)-4-氯-3-乙基-7-(3-羥丙基)-2-甲基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[4',3':4,5]氮雜環十一烯并[3,2,1-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物97，230 mg)溶解於10 mL二氯甲烷中且添加三苯基膦(141 mg，536 µmol)及四溴甲烷(178 mg，536 µmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。添加相同量的三苯基膦及四溴甲烷且繼續攪拌隔夜。直接藉由急驟層析，使用矽膠(梯度二氯甲烷/乙酸乙酯)純化反應混合物，得到標題化合物(129 mg)。
LC-MS (方法1): Rt = 1.72 min；MS (ESIpos): m/z = 534 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.570 (0.41)，0.598 (0.43)，0.820 (3.33)，0.839 (8.14)，0.858 (3.48)，0.870 (0.59)，0.890 (0.41)，0.915 (0.41)，0.932 (0.46)，1.208 (0.92)，1.230 (0.92)，1.261 (0.59)，1.287 (0.48)，1.323 (5.32)，1.340 (11.17)，1.358 (5.21)，2.105 (0.99)，2.122 (1.45)，2.140 (1.07)，2.188 (0.41)，2.202 (0.43)，2.207 (0.48)，2.226 (1.12)，2.244 (1.70)，2.262 (2.03)，2.280 (1.50)，2.298 (0.66)，2.317 (0.48)，2.518 (2.37)，2.522 (1.76)，2.541 (0.48)，3.062 (0.41)，3.079 (0.61)，3.096 (0.92)，3.117 (0.51)，3.133 (0.53)，3.153 (1.02)，3.171 (0.59)，3.187 (0.43)，3.560 (0.59)，3.568 (0.92)，3.577 (0.43)，3.584 (2.31)，3.601 (2.34)，3.610 (0.43)，3.618 (0.81)，3.626 (0.59)，3.830 (16.00)，4.021 (0.59)，4.030 (0.41)，4.046 (0.41)，4.264 (0.97)，4.274 (0.48)，4.282 (0.94)，4.292 (1.63)，4.309 (1.68)，4.327 (0.56)，4.331 (0.56)，4.349 (1.70)，4.367 (1.65)，4.376 (0.94)，4.385 (0.48)，4.394 (0.92)，4.459 (0.66)，4.495 (0.61)，5.757 (15.72)，7.287 (3.94)，7.309 (3.92)，7.755 (3.61)，7.776 (3.13)。
中間物 99
4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[4',3':4,5]氮雜環十一烯并[3,2,1-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
將(外消旋)-7-(3-溴丙基)-4-氯-3-乙基-2-甲基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[4',3':4,5]氮雜環十一烯并[3,2,1-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物98，129 mg，241 µmol)溶解於3 mL THF中且添加碳酸銫(471 mg，1.45 mmol)及6-氟萘-1-醇(CAS 804498-72-4，78.2 mg，482 µmol)。在50℃下攪拌隔夜之後，反應混合物係藉由急驟層析，使用矽膠(梯度二氯甲烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(117 mg，73%產率)。
LC-MS (方法1): Rt = 1.87 min；MS (ESIpos): m/z = 616 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.517 (0.39)，0.542 (0.44)，0.806 (3.58)，0.826 (8.44)，0.844 (4.13)，1.154 (1.01)，1.172 (1.40)，1.190 (0.85)，1.204 (0.55)，1.249 (5.66)，1.267 (11.72)，1.285 (5.57)，1.761 (0.42)，1.987 (0.90)，2.173 (0.66)，2.193 (1.53)，2.210 (1.97)，2.229 (2.47)，2.248 (2.51)，2.267 (1.62)，2.285 (0.70)，2.332 (0.90)，2.518 (5.01)，2.522 (3.63)，2.673 (0.90)，3.226 (0.57)，3.244 (0.79)，3.264 (0.48)，3.279 (0.55)，3.300 (0.90)，3.825 (16.00)，4.003 (0.61)，4.017 (0.52)，4.027 (0.42)，4.035 (0.48)，4.193 (1.29)，4.202 (1.66)，4.211 (2.03)，4.216 (2.99)，4.219 (2.84)，4.230 (1.46)，4.237 (1.99)，4.255 (0.63)，4.258 (0.70)，4.277 (1.75)，4.294 (1.66)，4.303 (0.96)，4.312 (0.50)，4.321 (0.96)，4.439 (0.68)，4.465 (0.42)，4.475 (0.66)，5.758 (0.92)，6.864 (1.25)，6.872 (1.27)，6.878 (1.07)，6.885 (1.33)，7.225 (3.96)，7.247 (4.31)，7.355 (0.83)，7.361 (0.96)，7.377 (1.25)，7.384 (1.38)，7.399 (0.92)，7.406 (0.98)，7.430 (2.47)，7.437 (2.62)，7.444 (5.88)，7.644 (1.49)，7.651 (1.55)，7.670 (1.51)，7.677 (1.53)，7.764 (3.72)，7.785 (3.23)，8.195 (1.31)，8.209 (1.38)，8.217 (1.33)，8.233 (1.27)。
中間物 100
1-{4-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]丁基}-6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-7-[3-(羥甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
將6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-7-[3-(羥甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物47，3.00 g)溶解於65 mL DMF中且用碳酸銫(8.89 g，27.3 mmol)處理。將其在氬氣氛圍下攪拌30分鐘。接著添加溶解於6 mL DMF中之(4-溴化丁基)-2-亞胺基二碳酸二第三丁酯(參見中間物2，2.31 g，6.55 mmol)且將其在室溫下攪拌2天。另外添加(4-溴化丁基)-2-亞胺基二碳酸二第三丁酯(參見中間物2，1.16 g，3.27 mmol)且將其在室溫下攪拌5小時。將其在60℃下攪拌隔夜。在真空下移除DMF，殘餘物用水及乙酸乙酯稀釋。用乙酸乙酯萃取水層三次。將合併之有機層用水及鹽水洗滌一次，經由塗有聚矽氧之濾紙過濾且在減壓下濃縮，得到粗產物，其不經進一步純化即使用：6.94 g，90%純。
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 1.154 (2.91)，1.172 (6.20)，1.190 (3.16)，1.243 (0.78)，1.261 (1.69)，1.278 (0.87)，1.375 (16.00)，1.403 (0.70)，1.426 (3.33)，1.435 (9.27)，1.440 (9.36)，1.448 (1.34)，1.987 (11.35)，2.009 (2.26)，2.518 (0.48)，3.252 (0.41)，3.541 (0.46)，3.801 (2.41)，3.999 (0.81)，4.017 (2.43)，4.035 (2.46)，4.053 (0.82)，4.225 (0.62)，4.242 (0.70)，4.258 (0.47)，4.680 (0.42)，7.213 (0.66)，7.235 (0.61)，7.449 (0.66)，7.459 (0.89)，7.741 (0.55)，7.762 (0.50)。
中間物 101
1-{4-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]丁基}-7-[3-(溴甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
將1-{4-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]丁基}-6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-7-[3-(羥甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物100，4.48 g)溶解於110 mL二氯甲烷中且用冰浴冷卻。接著添加三苯膦(2.15 g，8.18 mmol)且將其在此溫度下攪拌10分鐘。使混合物達到室溫且添加四溴甲烷(2.71 g，8.18 mmol)。在室溫下於氮氣氛圍中攪拌反應混合物隔夜。減壓濃縮反應混合物且直接藉由急驟層析(100 g管柱；二氧化矽；snap ultra；己烷/乙酸乙酯0%-100%乙酸乙酯)純化，得到99%純度之所需目標化合物：861 mg。
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 0.88 - 1.22 (m，4 H) 1.27 (t，3 H) 1.37 (s，18 H) 2.05 (s，3 H) 2.15 - 2.24 (m，2 H) 3.25 (br d，4 H) 3.70 - 3.80 (m，1 H) 3.84 (s，3 H) 4.14 - 4.31 (m，7 H) 6.86 - 6.93 (m，1 H) 7.27 (d，1 H) 7.40 (td，1 H) 7.43 - 7.48 (m，2 H) 7.67 (dd，1 H) 7.82 (d，1 H) 8.25 (dd，1 H) -未偵測到OH信號。
LC-MS (方法2): Rt = 1.90 min；MS (ESIpos): m/z = 886 [M+H]+
中間物 102
1-(4-胺丁基)-7-[3-(溴甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯-鹽酸鹽
將1-{4-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]丁基}-7-[3-(溴甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物101，2.41 g，2.73 mmol)溶解於28 mL甲醇中且用含氯化氫之二噁烷(3.4 mL，4.0 M，14 mmol)處理。在40℃下於氮氣氛圍中攪拌反應混合物2小時。減壓濃縮反應混合物，得到77%粗產物，其不經進一步純化即使用：2.1 g。
LC-MS (方法2): Rt = 1.81 min；MS (ESIpos): m/z = 686 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 1.267 (1.61)，1.284 (3.44)，1.302 (1.66)，2.061 (2.83)，2.066 (2.71)，2.194 (0.41)，2.518 (0.88)，2.523 (0.70)，3.162 (16.00)，3.279 (0.54)，3.891 (3.15)，3.893 (3.43)，4.219 (0.55)，4.226 (0.84)，4.234 (1.03)，4.253 (0.99)，4.262 (0.70)，4.270 (0.65)，4.280 (0.89)，4.288 (0.56)，4.353 (1.28)，4.897 (1.20)，6.907 (0.45)，7.264 (0.91)，7.285 (0.97)，7.399 (0.42)，7.406 (0.46)，7.445 (0.95)，7.449 (1.03)，7.458 (1.79)，7.654 (0.53)，7.660 (0.52)，7.680 (0.52)，7.686 (0.50)，7.814 (0.72)，7.818 (0.68)，7.836 (0.81)，7.840 (0.83)，7.860 (0.64)。
中間物 103
4-氯-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
將1-(4-胺丁基)-7-[3-(溴甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯-鹽酸鹽(參見中間物102，2.07 g) 溶解於14 mL DMF中且用碳酸銫(4.46 g，13.7 mmol)處理。其在60℃下於氮氣氛圍中攪拌隔夜。用水及乙酸乙酯稀釋反應混合物。用乙酸乙酯萃取水層三次。將合併之有機層用水及鹽水洗滌一次，經由塗有聚矽氧之濾紙過濾且在減壓下乾燥。藉由急驟層析純化粗產物(55 g管柱，胺基相；二氯甲烷/乙醇0%-10%乙醇)，得到98%純度之所需目標化合物：114 mg。
¹H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.919 (0.58)，1.005 (0.63)，1.066 (0.49)，1.105 (0.72)，1.114 (0.85)，1.157 (0.94)，1.161 (0.91)，1.180 (2.24)，1.198 (3.51)，1.216 (1.99)，1.229 (1.30)，1.248 (5.48)，1.266 (11.16)，1.284 (5.23)，1.704 (0.50)，1.758 (0.56)，1.779 (16.00)，1.834 (0.41)，1.863 (0.50)，1.897 (0.94)，1.911 (3.30)，2.067 (0.53)，2.086 (0.67)，2.099 (0.67)，2.117 (0.86)，2.137 (0.70)，2.178 (1.41)，2.195 (1.68)，2.212 (1.25)，2.518 (4.20)，2.523 (2.80)，3.170 (0.74)，3.190 (0.75)，3.206 (0.81)，3.224 (1.24)，3.240 (1.33)，3.259 (0.86)，3.283 (0.97)，3.303 (1.83)，3.447 (0.49)，3.546 (0.42)，3.572 (5.59)，3.642 (0.58)，3.730 (0.59)，3.760 (0.49)，3.770 (0.74)，3.793 (15.41)，3.912 (0.78)，3.921 (3.35)，3.944 (0.72)，4.175 (1.19)，4.192 (3.23)，4.202 (2.72)，4.210 (3.84)，4.219 (3.44)，4.237 (2.88)，4.254 (1.44)，4.275 (2.21)，4.285 (0.80)，4.293 (1.83)，4.302 (1.16)，4.310 (0.55)，4.320 (1.02)，6.862 (0.42)，6.871 (1.71)，6.878 (1.42)，6.885 (1.32)，6.892 (1.41)，7.173 (1.00)，7.198 (4.01)，7.219 (4.12)，7.358 (0.42)，7.378 (1.27)，7.385 (1.27)，7.401 (1.80)，7.407 (1.77)，7.423 (2.02)，7.430 (2.43)，7.435 (2.88)，7.442 (2.96)，7.449 (6.17)，7.463 (0.58)，7.617 (0.56)，7.623 (0.63)，7.642 (0.74)，7.649 (2.11)，7.656 (1.83)，7.675 (1.63)，7.682 (1.63)，7.703 (0.86)，7.725 (4.09)，7.746 (3.24)，8.216 (0.42)，8.231 (0.53)，8.239 (1.74)，8.254 (1.80)，8.262 (1.52)，8.277 (1.35)。
中間物 104
4-氯-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-14-(2,2,2-三氟乙基)-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
將4-氯-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物103，114 mg)溶解於730 µL DMF中且用N,N-二異丙基乙胺(73 µL，420 µmol)及三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(30 µL，210 µmol)處理。將其在室溫下於氬氣氛圍中攪拌2天。用水及二氯甲烷稀釋反應混合物。水層用二氯甲烷萃取三次。將合併之有機層用水及鹽水洗滌一次，經由塗有聚矽氧之濾紙過濾且在減壓下濃縮。在鹼性條件下藉由HPLC層析純化粗產物，得到98%純度之所需目標化合物：33 mg。
1 H-NMR (400MHz，DMSO-d6): δ [ppm]= 0.93 - 1.01 (m，1H)，1.05 (br t，1H)，1.12 - 1.20 (m，1H)，1.27 (t，3H)，1.78 (s，3H)，2.13 - 2.24 (m，2H)，2.25 - 2.42 (m，2H)，2.89 - 3.28 (m，3H)，3.35 - 3.45 (2H)，3.58 (d，1H)，3.73 (d，1H)，3.78 - 3.90 (m，4H)，4.12 - 4.45 (m，5H)，6.85 (dd，1H)，7.20 (d，1H)，7.34 - 7.50 (m，3H)，7.67 (dd，1H)，7.73 (d，1H)，8.28 (dd，1H)。
中間物 105
4-溴-3-(溴甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑
在0℃下將三溴化磷(12 mL，122 mmol)添加至溶解於230 mL二氯甲烷中之(4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇(參見中間物15，25.0 g，122 mmol)且在室溫下攪拌4小時。反應物經由添加至飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，分離各相且用鹽水洗滌有機相。有機相經硫酸鎂乾燥，經由二氧化矽塞過濾且在減壓下移除溶劑，不經進一步純化即得到26.8 g所需化合物。
LC-MS (方法3): Rt = 1.82 min；MS (ESIpos): m/z = 267 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz，CDCl3 ) δ [ppm] = 2.23 (s，3H)，3.77 (s，3H)，4.42 (s，2H)。
中間物 106
2,2-二氟戊-4-烯-1-醇
在0℃下將2,2-二氟戊-4-烯酸(CAS，55039-89-9，20.0 g，147 mmol)添加至氫化鋰鋁(11.2 g，294 mmol)於400 mL二乙醚中之溶液中，攪拌30分鐘且接著升溫至室溫且攪拌2小時。反應經由添加水(11 mL)，接著添加2莫耳氫氧化鈉水溶液(11 mL)，接著添加另外30 mL水而淬滅，且漿料攪拌隔夜，添加硫酸鎂且使反應混合物穿過矽藻土且在減壓(300 mbar)下移除溶劑，得到所需化合物，其不經進一步純化即前進至下一步驟(27.0 g)。
1 H-NMR (400 MHz，CDCl3 ) δ [ppm] = 2.68-2.81 (m，2H)，3.70-3.88 (m，2H)，5.23-5.29 (m，2H)，5.76-5.85 (m，1H) - OH不可見。
19 F-NMR (376 MHz，CDCl3 ) δ [ppm] = -107.89 (tt，1F)。
中間物 107
4-溴-3-{[(2,2-二氟戊-4-烯-1-基)氧基]甲基}-1,5-二甲基-1H-吡唑
在0℃下在氬氣下將氫化鈉(8.96 g，60%純度，224 mmol)溶解於430 mL THF中，添加2,2-二氟戊-4-烯-1-醇(參見中間物106，18.9 g，155 mmol)且攪拌反應物10分鐘。添加4-溴-3-(溴甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑(參見中間物105，32.0 g，119 mmol)且將反應物升溫至60℃且攪拌4小時。在完成後，將反應物冷卻至0℃且經由添加水淬滅，反應物用乙酸乙酯分配且用鹽水洗滌有機相。有機相經硫酸鎂乾燥，經由矽柱過濾且在減壓下移除溶劑，得到所需化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟中(37.9 g)。
LC-MS (方法3): Rt = 2.26 min；MS (ESIpos): m/z = 188.9 [M+H]+ (片段)
1 H-NMR (400 MHz，CDCl3 ) δ [ppm] = 2.24 (s，3H)，2.71 (tt，2H)，3.64 (t，2H)，3.79 (s，3H)，4.54 (s，2H)，5.17-5.23 (m，2H)，5.77 (tt，1H)。
19 F-NMR (376 MHz，CDCl3 ) δ [ppm] = -104.11 (tt，2F)。
中間物 108
4-[(4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基]-3,3-二氟丁-1-醇
分兩批進行：臭氧在-78℃下持續55分鐘穿過4-溴-3-{[(2,2-二氟戊-4-烯-1-基)氧基]甲基}-1,5-二甲基-1H-吡唑，批次1(參見中間物107，12.0 g，38.8 mmol)、批次2 (參見中間物107，13.2 g，42.7 mmol)於二氯甲烷(240/264 mL)及甲醇(240/264 mL)中之溶液。反應物經由添加硼氫化鈉，批次1 (2.94 g，77.63 mmol)、批次2 (3.23 g，85.4 mmol)淬滅，且使其經18小時達到室溫。反應混合物經由添加水淬滅且在減壓下移除有機溶劑。來自兩個批次之殘餘物經合併且溶解於乙酸乙酯中。有機相用水，接著用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。粗物質藉由急驟層析(二氧化矽)，以含0-70%乙酸乙酯之庚烷作為溶離劑純化，得到12.67 g所需化合物(合併之產率)。
LC-MS (方法3): Rt = 1.45 min；MS (ESIpos): m/z = 188.8 [M+H]+ (片段)
1 H-NMR (400 MHz，CDCl3 ) δ [ppm] = 2.16-2.29 (m，5H)，2.45 (bs，1H) 3.69-3.83 (m，7H)，4.56 (s，2H)。
19 F-NMR (376 MHz，CDCl3 ) δ [ppm] = -101.94-102.10 (m，2F)。
中間物 109
6-氯-7-{3-[(2,2-二氟-4-羥丁氧基)甲基]-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-3-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
將6-氯-3-[3-(1-萘氧基)丙基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物7，1.08 g，2.03 mmol)及4-[(4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基]-3,3-二氟丁-1-醇(參見中間物108，0.83 g，2.64 mmol)溶解於8.8 mL 1,4-二噁烷及2.2莫耳碳酸鉀水溶液(2.76 mL，6.08 mmol)之混合物中且脫氣20分鐘。添加XPhos Pd G3 (686 mg，0.81 mmol)，反應物經脫氣5分鐘且接著在微波反應器中加熱至110℃後維持20分鐘。藉由逆相層析(C-18)，以10-100%乙腈與含0.1%甲酸之水與0.1%甲酸純化粗殘餘物，得到467 mg所需化合物。
LC-MS (方法3): Rt = 3.31 min；MS (ESIneg): m/z = 637.8 [M-H]-
1 H-NMR (400 MHz，CDCl3 ): δ [ppm] = 1.35 (t，3H)，1.96-2.09 (m，5H)，2.30-2.37 (m，2H)，3.39 (t，2H)，3.54-3.74 (m，4H)，3.90 (s，3H)，4.20 (t，2H)，4.32-4.37 (m，3H)，4.41-4.46 (m，1H)，6.76 (d，1H)，7.16 (d，1H)，7.34 (t，1H)，7.42 (d，1H)，7.46-7.51 (m，2H)，7.61 (d，1H)，7.80 (q，1H)，8.32-8.34 (m，1H)，8.79 (s，1H)。
19 F-NMR (376 MHz，CDCl3 ): δ [ppm] = -101.43--103.30 (m，2F)。
中間物 110
4-氯-12,12-二氟-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
在室溫下將三苯膦(1.53 g，5.84 mmol)，接著將偶氮二甲酸二-第三丁酯(1.34 g，5.84 mmol)添加至含6-氯-7-{3-[(2,2-二氟-4-羥丁氧基)甲基]-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-3-[3-(1-萘氧基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物109，467 mg，0.73 mmol)之50 mL四氫呋喃且攪拌16小時。將2 mL含4莫耳鹽酸之1,4-二噁烷添加至反應混合物且攪拌1小時。減壓移除反應溶劑且將殘餘物溶解於二氯甲烷中。有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液，接著用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。藉由急驟層析(二氧化矽)純化粗殘餘物，用含0-50%乙酸乙酯之庚烷溶離，得到1.50 g所需化合物(25%純度)。
LC-MS (方法3): Rt = 3.75 min；MS (ESIpos): m/z = 622.3 [M+H]+
19 F-NMR (376 MHz，CDCl3 ): δ [ppm] = -106.44--105.43 (dd，1F)，-90.90--91.71 (m，1F)。
中間物 111
(4-溴化丁基)(2-硝基苯-1-磺醯基)胺基甲酸第三丁酯
將(2-硝基苯-1-磺醯基)胺基甲酸第三丁酯(CAS 198572-71-3，5.0 g)溶解於67 mL THF及67 mL DMF中且用氫化鈉(662 mg，60%純度)分批處理。將其在65℃下攪拌2小時，接著添加1,4-二溴丁烷(CAS 110-52-1，9.9 mL)且將其在相同溫度下於氬氣氛圍中攪拌隔夜。反應混合物用甲基第三丁基醚及水稀釋，其用甲基第三丁基醚萃取三次，用水及鹽水洗滌一次，經由塗有聚矽氧之濾紙過濾且在減壓下濃縮。粗產物用二氯甲烷處理且將沈澱濾出。藉由急驟層析(55 g管柱，胺基相；二氯甲烷/乙醇0%-10%)純化濾液，得到90%純目標化合物：7.76 g。
1 H-NMR (400MHz，DMSO-d6): δ [ppm]= 1.25 (s，9H)，1.89 - 1.95 (m，2H)，3.53 - 3.61 (m，4H)，3.72 (t，2H)，7.90 - 8.01 (m，2H)，8.08 (dd，1H)，8.17 (dd，1H)。
中間物 112
1-{4-[(第三丁氧基羰基)(2-硝基苯-1-磺醯基)胺基]丁基}-6-氯-7-[5-乙基-3-(羥甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
將6-氯-7-[5-乙基-3-(羥甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物34，6.15 g)溶解於70 mL DMF中且用碳酸銫處理。將其於氮氣氛圍中攪拌30分鐘。接著添加溶解於70 mL DMF中之(4-溴化丁基)(2-硝基苯-1-磺醯基)胺基甲酸第三丁酯(參見中間物111，9.5 g)且將其在室溫下攪拌3天。在減壓下移除溶劑且用水及乙酸乙酯處理殘餘物，萃取水層三次，用水及鹽水洗滌一次，經由塗有聚矽氧之濾紙過濾且蒸發。藉由急驟層析(110 g管柱，胺基相；己烷/乙酸乙酯20%-100%)純化粗產物，得到88%純度之目標化合物：2.1 g。
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.958 (0.66)，0.977 (1.36)，0.996 (0.66)，1.066 (3.26)，1.085 (7.13)，1.104 (3.38)，1.171 (0.44)，1.188 (8.44)，1.232 (0.56)，1.259 (0.99)，1.276 (1.96)，1.294 (0.96)，2.518 (0.86)，2.522 (0.55)，2.608 (0.98)，2.627 (3.04)，2.646 (2.98)，2.665 (1.02)，3.266 (0.41)，3.760 (16.00)，3.840 (2.85)，4.212 (0.47)，4.223 (0.53)，4.230 (0.65)，4.241 (0.53)，4.259 (0.86)，4.277 (0.84)，4.287 (3.91)，4.301 (3.91)，4.723 (0.41)，4.940 (0.95)，4.954 (2.07)，4.968 (0.89)，5.758 (3.05)，7.217 (0.73)，7.238 (0.75)，7.445 (0.68)，7.448 (0.71)，7.457 (1.13)，7.751 (0.65)，7.773 (0.59)，7.977 (0.42)，8.061 (0.49)，8.064 (0.47)，8.112 (0.41)。
中間物 113
6-氯-7-[5-乙基-3-(羥甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1-{4-[(2-硝基苯-1-磺醯基)胺基]丁基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯-鹽酸鹽
將1-{4-[(第三丁氧基羰基)(2-硝基苯-1-磺醯基)胺基]丁基}-6-氯-7-[5-乙基-3-(羥甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物112，2.06 g)溶解於23 mL甲醇中且用含鹽酸之二噁烷(2.8 mL，4.0 M)處理。其在40℃下於氮氣氛圍中攪拌隔夜。減壓濃縮反應混合物。粗產物不經進一步純化即使用：2.1 g。
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.909 (1.13)，0.928 (2.29)，0.946 (1.19)，0.973 (0.47)，1.063 (5.66)，1.082 (11.99)，1.101 (5.70)，1.184 (2.34)，1.226 (1.46)，1.244 (2.97)，1.262 (1.54)，1.273 (0.64)，1.588 (1.29)，2.172 (0.71)，2.190 (0.72)，2.209 (0.53)，2.468 (0.44)，2.518 (1.19)，2.522 (0.79)，2.605 (1.68)，2.624 (5.26)，2.643 (5.15)，2.662 (1.83)，2.668 (0.72)，2.684 (0.40)，3.162 (5.38)，3.230 (0.48)，3.250 (0.73)，3.267 (0.51)，3.562 (8.70)，3.771 (0.40)，3.789 (4.20)，3.838 (0.51)，3.844 (0.92)，4.089 (0.58)，4.120 (1.02)，4.178 (1.03)，4.208 (1.32)，4.217 (1.32)，4.225 (1.77)，4.242 (1.35)，4.256 (0.51)，4.293 (16.00)，5.781 (2.41)，6.891 (0.43)，6.901 (0.61)，6.913 (0.47)，7.201 (1.05)，7.222 (1.10)，7.400 (0.51)，7.407 (0.59)，7.422 (0.41)，7.429 (0.53)，7.437 (1.27)，7.447 (1.81)，7.453 (0.65)，7.641 (0.49)，7.648 (0.61)，7.667 (0.50)，7.674 (0.59)，7.735 (1.00)，7.757 (0.95)，7.831 (0.74)，7.835 (0.62)，7.842 (1.01)，7.849 (0.73)，7.852 (0.92)，7.855 (0.91)，7.935 (0.75)，7.942 (0.52)，7.946 (0.69)，7.952 (0.52)，7.959 (0.97)，7.965 (0.50)，7.971 (0.60)，7.976 (0.49)，7.983 (0.50)，8.087 (0.56)，8.232 (0.44)，8.246 (0.47)，8.255 (0.48)，8.270 (0.42)。
中間物 114
(外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-14-(2-硝基苯-1-磺醯基)-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
將6-氯-7-[5-乙基-3-(羥甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1-{4-[(2-硝基苯-1-磺醯基)胺基]丁基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯-鹽酸(參見中間物113，2.06 g)及三苯膦(5.04 g，19.2 mmol)溶解於98 mL THF中且用偶氮二甲酸二-第三丁酯(4.43 g，19.2 mmol)處理。將其在室溫下於氮氣氛圍中攪拌。反應混合物用鹽酸水溶液處理且用乙酸乙酯萃取三次，用水及鹽水洗滌一次，經由塗有聚矽氧之濾紙過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(25 g管柱，二氧化矽ULTRA；己烷/乙酸乙酯50%-100%//乙酸乙酯/乙醇0%-20%乙醇)純化粗產物。產物溶離份用甲基第三丁基醚處理且經音波處理。濾出沈澱且在減壓下濃縮濾液，得到目標化合物，其仍混雜有三苯基氧化膦：1.01 g。產物不經進一步純化即使用。
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.790 (1.59)，0.808 (3.51)，0.827 (1.70)，0.899 (0.41)，0.945 (0.45)，0.956 (0.41)，1.075 (0.48)，1.097 (0.97)，1.238 (2.72)，1.256 (5.05)，1.274 (2.54)，1.331 (0.63)，1.380 (2.27)，1.417 (2.86)，2.192 (1.00)，2.211 (0.86)，2.230 (0.73)，2.248 (0.66)，2.269 (0.61)，2.289 (0.57)，2.308 (0.43)，2.518 (2.67)，3.246 (0.63)，3.266 (0.50)，3.285 (0.59)，3.674 (0.48)，3.751 (0.61)，3.806 (0.68)，3.840 (7.34)，3.985 (0.88)，4.020 (0.95)，4.187 (1.13)，4.205 (1.99)，4.214 (1.54)，4.232 (1.20)，4.245 (0.52)，4.250 (0.54)，4.262 (0.86)，4.280 (0.79)，4.289 (0.48)，4.306 (0.43)，4.470 (1.27)，4.506 (1.09)，5.753 (16.00)，6.858 (0.68)，6.863 (0.70)，6.875 (0.73)，6.880 (0.79)，7.255 (1.59)，7.275 (1.63)，7.370 (0.48)，7.376 (0.52)，7.391 (0.79)，7.399 (1.04)，7.421 (1.63)，7.438 (2.74)，7.524 (2.81)，7.531 (2.90)，7.542 (7.71)，7.544 (7.61)，7.550 (6.57)，7.560 (8.59)，7.568 (7.57)，7.590 (10.97)，7.597 (2.72)，7.608 (9.54)，7.617 (10.81)，7.620 (12.03)，7.637 (6.75)，7.640 (6.69)，7.668 (0.93)，7.674 (0.86)，7.809 (1.90)，7.830 (2.24)，7.848 (1.38)，7.852 (1.50)，7.868 (0.95)，7.871 (1.02)，7.887 (0.50)，7.932 (1.34)，7.935 (1.13)，7.950 (0.97)，7.954 (0.88)，8.113 (0.95)，8.117 (0.97)，8.132 (0.75)，8.135 (0.79)，8.235 (0.75)，8.249 (0.75)，8.258 (0.73)，8.273 (0.63)。
中間物 115
(外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
將(外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-14-(2-硝基苯-1-磺醯基)-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物114，175 mg)溶解於1.2 mL乙腈中且用碳酸鉀(142 mg，436 µmol)處理。接著添加苯硫酚(45 µl)。將其在室溫下於氬氣氛圍中攪拌2小時。濾出沈澱且用乙腈洗滌。濾液用乙酸乙酯萃取三次，用水及鹽水洗滌一次，經由塗有聚矽氧之濾紙過濾且在減壓下濃縮，得到粗產物，其不經進一步純化即使用：206 mg。
中間物 116
(外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-14-(2,2,2-三氟乙基)-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
將(外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物115，75.0 mg)溶解於470 µL DMF中且用N,N-二異丙基乙胺(47 µl)及三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(19 µl)處理。將其在室溫下於氬氣氛圍中攪拌2.5小時。反應混合物用水及二氯甲烷稀釋，將其攪拌幾分鐘，經由塗有聚矽氧之濾紙過濾且在減壓下濃縮。粗產物與開始自50 mg起始物質之一批粗產物組合，藉由HPLC層析在鹼性條件下純化，得到具有92%純度之目標化合物：48 mg。
LC-MS (方法2): Rt = 1.82 min；MS (ESIpos): m/z = 771 [M+H]+
1 H-NMR (400MHz，DMSO-d6): δ [ppm]= 0.80 (t，3H)，0.90 - 0.98 (m，1H)，0.99 - 1.10 (m，3H)，1.17 (br dd，1H)，1.20 - 1.33 (m，4H)，2.11 - 2.22 (m，3H)，2.24 - 2.42 (m，2H)，2.89 - 3.11 (m，2H)，3.16 - 3.34 (m，2H)，3.53 - 3.59 (m，1H)，3.72 (d，1H)，3.82 (s，3H)，4.09 - 4.33 (m，4H)，4.42 (t，1H)，6.82 (dd，1H)，7.19 (d，1H)，7.34 - 7.49 (m，3H)，7.66 (dd，1H)，7.72 (d，1H)，8.28 (dd，1H)。
中間物 117
4-氯-14-(2,2-二氟乙基)-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
將(外消旋)-乙基4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物115，75.0 mg)溶解於470 µL DMF中且用N,N-二異丙基乙胺(47 µl)及三氟甲磺酸2,2-二氟乙酯(18 µl)處理。將其在室溫下於氬氣氛圍中攪拌2.5小時，反應混合物用水及二氯甲烷稀釋，將其攪拌幾分鐘，經由塗有聚矽氧之濾紙過濾且在減壓下濃縮。藉由HPLC層析在鹼性條件下純化粗產物。得到90%純度之目標化合物：32 mg。
LC-MS (方法2): Rt = 1.79 min；MS (ESIpos): m/z = 683 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.783 (1.28)，0.790 (0.64)，0.802 (3.20)，0.814 (0.64)，0.821 (1.60)，1.031 (7.04)，1.048 (12.80)，1.066 (7.04)，1.222 (0.64)，1.237 (2.24)，1.255 (4.48)，1.273 (2.24)，2.150 (0.64)，2.158 (0.64)，2.169 (0.96)，2.177 (0.96)，2.195 (0.64)，2.202 (0.96)，2.214 (0.64)，2.261 (0.32)，2.518 (4.16)，2.523 (2.88)，3.236 (0.32)，3.295 (0.64)，3.313 (0.64)，3.330 (0.64)，3.372 (1.28)，3.401 (5.44)，3.419 (16.00)，3.494 (2.56)，3.511 (1.28)，3.520 (0.96)，3.524 (0.96)，3.548 (0.64)，3.597 (0.96)，3.629 (0.64)，3.725 (0.32)，3.816 (6.72)，3.834 (0.64)，4.168 (0.96)，4.186 (0.96)，4.195 (0.64)，4.204 (0.64)，4.213 (0.96)，4.230 (0.64)，4.261 (0.64)，4.278 (0.64)，4.409 (1.92)，4.421 (3.52)，4.434 (1.92)，5.465 (0.32)，6.822 (0.64)，6.825 (0.64)，6.839 (0.64)，6.843 (0.64)，7.188 (1.60)，7.209 (1.60)，7.387 (0.64)，7.390 (0.32)，7.402 (0.64)，7.411 (1.28)，7.431 (1.28)，7.434 (1.28)，7.437 (1.28)，7.642 (0.64)，7.649 (0.64)，7.668 (0.64)，7.675 (0.64)，7.718 (1.60)，7.739 (1.28)，8.265 (0.64)，8.279 (0.64)，8.288 (0.64)，8.303 (0.64)。
中間物 118
(1R，2S)-環丁烷-1,2-二基二甲醇
在室溫下向3-氧雜雙環[3.2.0]庚烷-2,4-二酮(CAS 4462-96-8，750 mg，5.95 mmol)於18 mL THF中之溶液中逐份添加氫化鋰鋁(711 mg，18.7 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。接著添加1.1 mL氫氧化鈉水溶液(2 M)且接著添加呈固體狀之硫酸鈉且攪拌30分鐘，接著過濾。殘餘物用乙酸乙酯洗滌。收集之有機層在真空下濃縮。藉由急驟層析(Biotage Isolera 30 g；ZIP Sphere濾柱)，使用乙酸乙酯及庚烷(0:100至100:0)純化粗產物，得到目標化合物：565 mg。
1 H-NMR (400 MHz，氯仿-D) δ 1.57-1.52 (m，2H)，2.06-1.96 (m，2H)，2.85-2.65 (m，4H)，3.60 (dd，2H)，3.85 (t，2H)。
中間物 119
[(1R,2S及1S,2R)-2-{[(4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基]甲基}環丁基]甲醇
向氫化鈉(214 mg，60%純度，5.36 mmol)於THF (26 mL)中之攪拌懸浮液中添加呈THF (2 mL)中之溶液形式之(1R,2S)-環丁烷-1,2-二基二甲醇(參見中間物118，566 mg)。在攪拌10分鐘之後，添加溶解於THF (2 mL)中之4-溴-3-(溴甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑(參見中間物105，1.31 g)。在60℃下在氬氣下加熱反應混合物18小時。添加飽和氯化銨溶液且用乙酸乙酯萃取混合物。合併之有機物經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。藉由急驟層析(Biotage Isolera 30 g；ZIP Sphere濾柱)，使用乙酸乙酯及庚烷(0:100至100:0)純化粗產物，得到目標化合物：801 mg。
1 H-NMR (400 MHz，氯仿-D) δ 1.63-1.45 (m，2H)，2.07-1.89 (m，2H)，2.23 (s，3H)，2.64-3.10 (m，3H)，3.51-3.40 (m，2H)，3.81-3.70 (m，5H)，4.48 (s，2H)。
中間物 120
6-氯-7-[3-({[(1S,2R及1R,2S)-2-(羥甲基)環丁基]甲氧基}甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-3-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
6-氯-3-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物7，1.06 g)及[(1S,2R及1R,2S)-2-{[(4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基]甲基}環丁基]甲醇(參見中間物119，600 mg)在中間物109中所述之條件下偶合，得到目標化合物：680 mg。粗產物不經進一步純化即使用。
中間物 121
(9aS,11aR或9aR,11aS)-3-氯-4,5-二甲基-15-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-5,7,9,9a,10,11,11a,12-八氫環丁[3,4]吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-14-甲酸乙酯-立體異構體1
將偶氮二甲酸二-第三丁酯(1.68 g，7.30 mmol)添加至6-氯-7-[3-({[(1S,2R及1R,2S)-2-(羥甲基)環丁基]甲氧基}甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-3-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物120，575 mg)且將三苯膦 (1.91 g，7.30 mmol)溶解於63 mL THF中且在室溫下攪拌隔夜。反應混合物之UPLC分析顯示具有適當質量的兩個峰。反應混合物溶劑與來自以100 mg 6-氯-7-[3-({[(1S,2R或1R,2S)-2-(羥甲基)環丁基]甲氧基}甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-3-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸酯為起始物之批料的反應物組合，接著用乙酸乙酯(125 mL)稀釋，用水(150 mL)及鹽水(150 mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥且蒸發為濃稠棕色油。此經由急驟層析純化，用19:1庚烷/乙酸乙酯、8:2庚烷/乙酸乙酯、7:3庚烷/乙酸乙酯且最後用1:1庚烷/乙酸乙酯溶離，得到呈兩種異構體之混合物形式的所需產物(434 mg)。此混合物係經由60 g C18濾柱純化，用30%至100%乙腈/水(+0.1%甲酸)之梯度溶離，以得到立體異構體1 (86 mg，中間物121)及立體異構體2 (140 mg，中間物122)。
中間物121：
1 H NMR (氯仿-D，400 MHz): 8.35-8.39 (m，1H)，7.78 - 7.82 (m，1H)，7.56 (d，1H)，7.46 - 7.52 (m，2H)，7.33 - 7.43 (m，2H)，7.11 (d，1H)，6.78 (d，1H)，4.52 (d，1H)，4.32 (q，2H)，4.13 - 4.26 (m，4H)，3.92 (s，3H)，3.88 - 3.93 (m，1H)，3.66 (dd，2H)，3.28 - 3.42 (m，2H)，3.25 - 3.27 (m，1H)，2.45 - 2.54 (m，1H)，2.19 - 2.34 (m，3H)，1.95 (s，3H)，1.85 - 1.93 (m，1H)，1.50-1.60 (m，1H，在水峰下)，1.36 (t，3H)，1.11 - 1.21 (m，1H)。
LC-MS (方法3): Rt = 2.65 min，MS (ESIpos): 612 [M+H]+ 。
中間物122：
1 H NMR (氯仿-D，400 MHz): 8.35-8.39 (m，1H)，7.78 - 7.82 (m，1H)，7.56 (d，1H)，7.47 - 7.52 (m，2H)，7.32 - 7.43 (m，2H)，7.12 (d，1H)，6.75 (d，1H)，4.71 (d，1H)，4.34 (q，2H)，4.05 - 4.28 (m，5H)，3.87 (s，3H)，3.50 (s，2H)，3.25 - 3.31 (m，2H)，2.85 - 2.95 (m，1H)，2.10 - 2.42 (m，3H)，1.86 (s，3H)，1.70 - 1.77 (m，1H)，1.49 - 1.60 (m，1H，在水峰下)，1.36 (t，3H)，1.00 - 1.20 (m，1H)，0.80 - 0.87 (m，1H)。
LC-MS (方法3): Rt = 2.96 min，MS (ESIpos): 612 [M+H]+ 。
中間物 122
(9aS,11aR或9aR，11aS)-3-氯-4,5-二甲基-15-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-5,7,9,9a,10,11,11a,12-八氫環丁[3,4]吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-14-甲酸乙酯-立體異構體2
參見中間物121
中間物 123
(1R,2S)-環丙烷-1,2-二基二甲醇
在0℃下向(1R,2S)-環丙烷-1,2-二甲酸二甲酯(5.00 g，31.6 mmol)於45 mL THF中之溶液中添加氫化鋰鋁(2.40 g，63.2 mmol)。使反應混合物升溫至室溫後維持隔夜。接著添加0.3 mL水、0.3 mL氫氧化鈉水溶液(2.0 M)和3 mL水。殘餘物用乙酸乙酯萃取。有機層經固體硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(Biotage Isolera 30 g；ZIP Sphere濾柱)，使用乙酸乙酯及庚烷(0:100至100:0)純化粗產物，得到所需目標化合物：2.25 g。
1 H-NMR (400 MHz，氯仿-D) δ [ppm] = 0.21 (q，1H)，0.77-0.83 (m，1H)，1.37-1.25 (m，2H)，2.56 (s，2H)，3.20-3.30 (m，2H)，4.10 (dd，2H)。
中間物 124
[(1R,2S及1S,2R)-2-{[(4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基]甲基}環丙基]甲醇
向氫化鈉(176 mg，60%純度，4.39 mmol)於THF (8 mL)中之攪拌懸浮液中添加呈THF (3 mL)中之溶液形式之(1R,2S)-環丙烷-1,2-二基二甲醇(參見中間物123，408 mg，3.99 mmol)。在10 min之後，添加溶解於THF (4 mL)中之4-溴-3-(溴甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑(參見中間物105，1.07 g，3.99 mmol)。在60℃下加熱反應混合物隔夜。反應混合物用飽和氯化銨溶液淬滅，且用二氯甲烷萃取兩次。收集之有機層經硫酸鎂乾燥且真空濃縮。藉由急驟層析(Biotage Isolera；120 g ZIP Sphere濾柱)，使用乙酸乙酯及庚烷(0:100至100:0)純化粗產物，得到目標化合物：687 mg。
1 H-NMR (400 MHz，氯仿-D): 0.17 (q，1H)，0.73-087 (m，1H)，1.25-1.39 (m，2H)，2.25 (s，3H)，3.15-3.24 (m，2H)，3.78 (s，3H)，3.89-3.99 (m，2H)，4.49 (dd，2H)。
中間物 125
6-氯-7-[3-({[(1S,2R及1R,2S)-2-(羥甲基)環丙基]甲氧基}甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-3-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
6-氯-3-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物7，1.58 g)及[(1S,2R及1R,2S)-2-{[(4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基]甲基}環丙基]甲醇(參見中間物124，856 mg，2.96 mmol)在中間物109中所述之條件下以甲苯/水替代二噁烷/水作為溶劑進行偶合，得到目標化合物：1.3 g。
1 HNMR (氯仿-D，400 MHz): 8.29-8.36 (m，1H)，7.75-7.83 (m，1H)，7.59 (d，1H)，7.44-7.52 (m，2H)，7.29-7.42 (m，2H)，7.16 (dd，1H)，6.75 (d，1H)，4.28-4.56 (m，5H)，4.20 (t，2H)，3.90-3.97 (m，1H)，3.77 (s，3H)，3.39 (t，1H)，3.10-3.28 (m，3H)，2.29-2.37 (m，1H)，2.23 (s，3H)，1.25-1.43 (m，6H)，0.75-0.80 (m，1H)，0.14-0.19 (m，1H)。
LC-MS (方法3): Rt = 3.34 min，40%及RT = 3.38 mins，MS (ESIpos): 616[M+H]+ 。
不經進一步純化即用於光延反應(中間物126)。
中間物 126
(9aS,10aR或9aR,10aS)-3-氯-4,5-二甲基-14-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-5,7,9a,10,10a,11-六氫-9H-環丙[3,4]吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-13-甲酸乙酯-立體異構體1
6-氯-7-[3-({[(1S,2R及1R,2S)-2-(羥甲基)環丙基]甲氧基}甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-3-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物125，1.30 g)採用如針對中間物121所描述之反應條件進行環化，得到呈分離立體異構體形式之目標化合物：
立體異構體1 (中間物126): 125 mg
1 H NMR (氯仿-D，400 MHz): 8.36-8.39 (m，1H)，7.79-7.83 (m，1H)，7.59 (d，1H)，7.48-7.52 (m，2H)，7.42 (d，1H)，7.36 (t，1H)，7.15 (d，1H)，6.79 (d，1H)，4.66 (t，2H)，4.36-4.44 (m，1H)，4.27-4.35 (m，1H)，4.19-4.24 (m，2H)，3.87 (s，3H)，3.83 (dd，1H)，3.67 (dd，1H)，3.35-3.43 (m，1H)，3.23-3.33 (m，1H)，2.50 (t，1H)，2.26-2.34 (m，2H)，1.88 (s，3H)，1.41-1.48 (m，1H)，1.37 (t，3H)，0.99-1.08 (m，1H)，0.71-0.81 (m，1H)，0.60-0.69 (m，1H)，-0.22 (q，1H)。
LC-MS (方法3): Rt = 2.34 min MS (ESIpos): 598. [M+H]+
立體異構體2 (中間物127): 74 mg
1 H NMR (氯仿-D，400 MHz): 8.34-8.38 (m，1H)，7.78-7.82 (m，1H)，7.58 (d，1H)，7.46-7.52 (m，2H)，7.41 (d，1H)，7.35 (t，1H)，7.13 (d，1H)，6.76 (d，1H)，4.14-4.47 (m，6H)，4.03 (dd，1H)，3.87 (s，3H)，3.62 (d，1H)，3.32-3.42 (m，2H)，3.23-3.32 (m，1H)，2.27-2.36 (m，2H)，1.89 (s，3H)，1.41-1.46 (m，1H)，1.34 (t，3H)，1.10-1.20 (m，1H)，0.84-0.94 (m，1H)，0.24 (td，1H)，-0.48 (q，1H)。
LC-MS (方法3): Rt = 2.53 min，MS (ESIpos): 598 [M+H]+ 。
中間物 127
(9aS,10aR或9aR,10aS)-3-氯-4,5-二甲基-14-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-5,7,9a,10,10a,11-六氫-9H-環丙[3,4]吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-13-甲酸乙酯-立體異構體2
參見中間物126
中間物 128
4-[(4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基]-2,2,3,3-四氟丁-1-醇
向2,2,3,3-四氟丁烷-1,4-二醇(CAS 425-61-6，1.00 g，6.17 mmol)於30 mL THF中之攪拌溶液中添加冰浴上之氫化鈉(271 mg，60%純度)且將反應混合物攪拌10分鐘。將4-溴-3-(溴甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑(參見中間物105，1.65 g，6.17 mmol)逐滴添加至反應混合物。接著使反應混合物升溫至20℃且繼續攪拌16小時。將水(10 mL)緩慢添加至反應混合物中且用乙酸乙酯(10 mL×2)洗滌所得混合物。合併之有機層經過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(%石油醚於0-100%乙酸乙酯中)純化粗殘餘物以獲得標題化合物：1.28 g。
中間物 129
6-氯-7-{1,5-二甲基-3-[(2,2,3,3-四氟-4-羥丁氧基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-3-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
6-氯-3-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物7，1.51 g)及4-[(4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基]-2,2,3,3-四氟丁-1-醇(參見中間物128，1.28 g，3.67 mmol)在中間物109中所述之條件下偶合，得到純度為85%之目標化合物：1.34 g。
1 H NMR (400 MHz，氯仿-D) δ [ppm] = 1.23-1.37 (m，5H)，2.04 (s，3H)，2.34 (t，2H)，3.40 (t，2H)，3.74-3.91 (m，7H)，4.19 (t，2H)，4.31-4.38 (m，2H)，4.50 (d，1H)，6.75 (d，1H)，7.17 (d，1H)，7.30-7.35 (m，1H)，7.41 (d，1H)，7.47-7.50 (m，2H)，7.62 (d，1H)，7.77-7.82 (m，1H)，8.29-8.32 (m，1H)，8.71 (s，1H)。
19 F NMR (376 MHz，氯仿-D) δ [ppm] = -123.68--124.14 (m，2F)，-121.46--121.66 (m，2F)
LCMS (方法3): Rt = 3.40 min.，MS (ESIpos): m/z = 675.66 (M+H)+ 。
中間物 130
6-氯-7-[1,5-二甲基-3-({2,2,3,3-四氟-4-[(甲磺醯基)氧基]丁氧基}甲基)-1H-吡唑-4-基]-3-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
向6-氯-7-{1,5-二甲基-3-[(2,2,3,3-四氟-4-羥丁氧基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-3-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物129，450 mg)於18 mL二氯甲烷中之溶液中添加三乙胺(140 µl，1000 µmol)及甲磺醯氯(57 µl，730 µmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，且用二氯甲烷萃取兩次。有機層經合併，經硫酸鎂乾燥且蒸發。粗產物藉由急驟層析純化，用庚烷，接著9:1庚烷/乙酸乙酯，接著3:1庚烷/乙酸乙酯，且最後1:1庚烷/乙酸乙酯溶離。由此得到目標化合物：240 mg。
1 H NMR (氯仿-D，400 MHz): 8.62 (s，1H)，8.29-8.34 (m，1H)，7.78-7.82n (m，1H)，7.61 (d，1H)，7.45-7.51 (m，2H)，7.41 (d，1H)，7.34 (t，1H)，7.17 (d，1H)，6.76 (d，1H)，4.30-4.53 (m，6H)，4.20 (t，1H)，3.91 (s，3H)，3.79 (t，2H)，3.39 (t，1H)，3.05 (s，3H)，2.29-2.37 (m，2H)，2.10 (s，3H)，1.34 (t，3H)。
LC-MS (方法3): Rt = 2.32 min，MS (ESIpos): 754 [M+H]+ 。
中間物 131
(外消旋)-4-氯-11,11,12,12-四氟-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
將6-氯-7-[1,5-二甲基-3-({2,2,3,3-四氟-4-[(甲磺醯基)氧基]丁氧基}甲基)-1H-吡唑-4-基]-3-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物130，240 mg，318 µmol)及碳酸銫(518 mg，1.59 mmol)溶解於150 mL DMF中且在120℃下攪拌3.5小時。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋且經由矽藻土過濾。用水稀釋濾液且分離各層。另外用乙酸乙酯萃取水層兩次。合併之乙酸乙酯萃取物用水(×3)及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，且蒸發。另外藉由5 g Si SPE濾柱純化，用8:2庚烷/乙酸乙酯溶離，得到16 mg所需化合物。
1 H NMR (氯仿-D，300 MHz): 1.35 (t，3H)，1.82 (s，3H)，2.25 - 2.39 (m，2H)，3.26 - 3.45 (m，2H)，3.70 - 3.87 (m，2H)，3.90 (s，3H)，4.13 - 4.25 (m，2H)，4.34 (q，2H)，4.47 - 4.73 (m，3H)，5.00 (qd，1H)，6.74 (d，1H)，7.20 (d，1H)，7.34 (t，1H)，7.42 (d，1H)，7.46 - 7.53 (m，2H)，7.63 (d，1H)，7.77 - 7.84 (m，1H)，8.33 - 8.40 (m，1H)。
LC-MS (方法3): Rt = 2.39 min，MS (ESIpos): 658 [M+H]+ 。
中間物 132
2,2-二氟戊-4-烯-1-醇
在0℃下將2,2-二氟戊-4-烯酸(CAS 55039-89-9，20.0 g，147 mmol)添加至氫化鋰鋁(11.2 g，294 mmol)於400 mL二乙醚中之溶液中，攪拌30分鐘且接著升溫至室溫且攪拌2小時。反應物經由添加水(11 mL)，接著添加氫氧化鈉水溶液(2 M，11 mL)，接著添加另外30 mL水而淬滅且漿料攪拌隔夜，添加硫酸鎂且使反應混合物穿過矽藻土且在減壓(300 mbar)下移除溶劑，得到所需化合物，其不經進一步純化即前進至下一步驟：27 g。
1 H NMR (400 MHz，氯仿-D) δ [ppm] = 2.68-2.81 (m，2H)，3.70-3.88 (m，2H)，5.23-5.29 (m，2H)，5.76-5.85 (m，1H) - OH不可見
19 F NMR (376 MHz，氯仿-D) δ [ppm] = -107.89 (tt，1F)
中間物 133
第三丁基[(2,2-二氟戊-4-烯-1-基)氧基]二苯基矽烷
將第三丁基氯二苯基矽烷(24 ml，92 mmol)添加至含2,2-二氟戊-4-烯-1-醇(參見中間物132，18.0 g)、4-二甲胺基吡啶(450 mg，3.69 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(77 ml，440 mmol)之1 L二氯甲烷且在室溫下攪拌6天，且中途添加另外的第三丁基氯二苯基矽烷(24 ml，92 mmol)，反應混合物用碳酸氫鈉水溶液淬滅且有機層用水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(0-20%乙酸乙酯/庚烷)純化粗產物，得到99 g所需化合物，其前進至下一步驟。
中間物 134
4-{[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基}-3,3-二氟丁-1-醇
臭氧在-78℃下持續2小時鼓泡通過第三丁基[(2,2-二氟戊-4-烯-1-基)氧基]二苯基矽烷(參見中間物133，44.0 g，50%純度)於640 mL二氯甲烷及640 mL甲醇中之溶液，反應混合物接著用氧氣繼之以氬氣沖洗且將硼氫化鈉(4.62 g，122 mmol)添加至反應混合物。在-78℃下攪拌反應混合物1小時，接著升溫至室溫且攪拌隔夜。在減壓下移除溶劑，將殘餘物溶解於乙酸乙酯中，用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由急驟層析(二氧化矽1 kg，用含0-30%乙酸乙酯之庚烷作為溶離劑)純化，得到78%純度之所需化合物：30 g。
1 H-NMR (400 MHz，氯仿-D) δ [ppm] = 1.06 (s，9H)，1.73-2.01 (1H)，2.29 (tt，2H)，3.79 (t，2H)，3.89 (t，2H)，7.38-7.47(m，6H)，7.64-7.68 (m，4H)。
19 F-NMR (376 MHz，氯仿-D) δ [ppm] = -104.96--105.11 (m，2F)
中間物 135
4-溴-3-[(4-{[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基}-3,3-二氟丁氧基)甲基]-1,5-二甲基-1H-吡唑
在0℃下將氫化鈉(1.64 g，60%純度)添加至含4-{[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基}-3,3-二氟丁-1-醇(參見中間物134，13.0 g)之THF且攪拌30分鐘。添加4-溴-3-(溴甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑(參見中間物105，9.56 g)且將反應物加熱至60℃後維持3小時。將反應混合物冷卻至室溫，藉由添加甲醇淬滅且不經進一步純化即用於下一步驟。
中間物 136
4-[(4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基]-2,2-二氟丁-1-醇
將氟化四正丁基銨(71 ml，1.0 M，71 mmol)添加至溶解於THF中之4-溴-3-[(4-{[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基}-3,3-二氟丁氧基)甲基]-1,5-二甲基-1H-吡唑(參見中間物135，19.7 g)且在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物加熱至60℃後維持5小時且使其在室溫下靜置隔夜。添加碳酸氫鈉水溶液，水層用乙酸乙酯萃取且合併之有機溶離份用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且經由二氧化矽塞過濾。粗物質藉由急驟層析純化，用含0-50%乙酸乙酯之庚烷溶離，得到80%純度之所需化合物：7.04 g。
嘗試使用以下方法進一步純化化合物，然而，未觀測到分離：第一正相層析(Biotage isolera four，KP-Sil Sphere 120 g)，用0-10%甲醇/二氯甲烷溶離。及藉由10-100%乙腈與含0.1%甲酸之水的逆相層析(Biotage isolera one，C-18 60 g)。
所有回收之物質組合為單一批次用於純化及分析，得到6.25 g (81%純度)。
1 H NMR (400 MHz，氯仿-D) δ [ppm] = 2.19-2.31 (m，5H)，2.49 (bs，1H)，3.71-3.88 (m，7H)，4.60 (s，2H)。
19 F NMR (376 MHz，氯仿-D) δ [ppm] = -102.25 - -102.07 (m，2F)。
中間物 137
6-氯-7-{3-[(3,3-二氟-4-羥丁氧基)甲基]-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-3-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
6-氯-3-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物7，710 mg)及4-[(4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基]-2,2-二氟丁-1-醇(參見中間物136，500 mg)在中間物109中所述之條件下，以甲苯/水替代二噁烷/水作為溶劑進行偶合，得到目標化合物：280 mg (96%純度)。
1 H NMR (400 MHz，氯仿-D): δ [ppm] = 1.38 (t，3H)，1.98-2.11 (m，5H)，2.32-2.41 (m，2H)，2.51-3.20 (brs，1H)，3.42 (t，2H)，3.57-3.76 (m，4H)，3.93 (s，3H)，4.22 (t，2H)，4.39-4.55 (m，3H)，4.46 (d，1H)，6.79 (d，1H)，7.21 (d，1H)，7.37 (t，1H)，7.44 (d，1H)，7.51-7.53 (m，2H)，7.64 (d，1H)，7.83-7.84 (m，1H)，8.36 (d，1H)，8.85 (s，1H)；
LCMS (方法3): Rt = 3.34 min.，MS (ESIneg): m/z = 638 (M-H)-
中間物 138
(外消旋)-4-氯-11,11-二氟-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
在室溫下將三苯膦(918 mg，3.50 mmol)，接著將偶氮二甲酸二-第三丁酯(806 mg，3.50 mmol)添加至含6-氯-7-{3-[(3,3-二氟-4-羥丁氧基)甲基]-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-3-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物137，280 mg)之30 mL THF且攪拌96小時，添加4 mL鹽酸水溶液(4 M，於二噁烷中)且攪拌2小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物。水層用乙酸乙酯萃取且有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且減壓移除溶劑。粗物質藉由逆相層析(Biotage Isolera four，60 g C-18)純化，用30-100%乙腈與含0.1%甲酸之水溶離，得到89%純度之所需化合物：180 mg。
1 H NMR (400 MHz，氯仿-D) δ [ppm] = 1.35-1.61 (m，4H)，1.87 (s，3H)，1.99-2.15 (m，1H)，2.28-2.41 (m，2H)，3.31-3.63 (m，3H)，3.66 (t，1H)，3.86 (t，1H)，3.92 (s，3H)，4.21-4.24 (m，2H)，4.32 - 4.46 (m，3H)，4.56-4.64 (m，1H)，4.80 (d，1H)，6.80 (d，1H)，7.23 (d，1H)，7.38 (t，1H)，7.46 (d，1H)，7.52-7.54 (m，2H)，7.64 (d，1H)，7.83-7.86 (m，1H)，8.37-8.40 (m，1H)；
LCMS (方法3): Rt = 3.79 min.，MS (ESIpos): m/z = 622.17 (M+H)+ 。
中間物139 {1-[2-(苯甲氧基)乙基]環丙基}甲醇
將1-[2-(苯甲氧基)乙基]環丙烷-1-甲酸(CAS 1803599-29-2，2.00 g，9.08 mmol)溶解於20 mL四氫呋喃中，逐滴添加硼烷四氫呋喃複合物於四氫呋喃中之溶液(15 mL，1.0 M，15 mmol)且將混合物在室溫下攪拌70小時。添加飽和氯化銨水溶液，濾出形成之沈澱且用乙酸乙酯洗滌。分離濾液層且用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，使用耐水濾紙乾燥且在減壓下濃縮，得到1.89 g標題化合物，其不經進一步純化即使用。
LC-MS (方法1): Rt = 1.04 min；MS (ESIpos): m/z = 207 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.249 (1.90)，0.262 (4.42)，0.266 (6.03)，0.273 (5.22)，0.302 (5.27)，0.309 (6.37)，0.313 (4.68)，0.326 (1.97)，0.844 (0.66)，0.861 (1.73)，0.880 (0.90)，1.353 (0.67)，1.593 (3.96)，1.611 (7.79)，1.629 (4.15)，2.518 (1.12)，2.523 (0.71)，3.188 (8.32)，3.202 (8.47)，3.235 (1.29)，3.355 (0.53)，3.368 (0.43)，3.371 (0.66)，3.385 (0.67)，3.500 (5.26)，3.518 (9.63)，3.536 (5.22)，4.326 (0.73)，4.426 (3.13)，4.437 (16.00)，4.454 (2.64)，7.248 (0.40)，7.252 (0.79)，7.257 (0.53)，7.262 (0.58)，7.269 (2.56)，7.275 (0.97)，7.281 (0.92)，7.287 (1.75)，7.291 (2.91)，7.295 (2.81)，7.299 (1.55)，7.305 (1.26)，7.312 (7.73)，7.316 (4.67)，7.324 (5.86)，7.326 (6.75)，7.332 (1.58)，7.341 (3.85)，7.343 (4.86)，7.346 (2.54)，7.358 (0.68)，7.362 (1.54)，7.364 (0.95)。
中間物140 4-溴-3-(溴甲基)-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑
將(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇(參見中間物18，10.0 g，45.6 mmol)溶解於100 mL二氯甲烷中且逐滴添加三溴化磷(CAS 7789-60-8，4.3 mL ,45.6 mmol)。在室溫下攪拌2小時之後，使用飽和碳酸氫鈉水溶液將混合物調節至鹼性pH。分離各層且有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到11.8 g標題化合物，其不經進一步純化即使用。
LC-MS (方法1): Rt = 1.18 min；MS (ESIpos): m/z = 281 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 1.077 (2.97)，1.086 (0.43)，1.096 (6.96)，1.105 (0.73)，1.115 (3.08)，2.518 (0.69)，2.523 (0.51)，2.619 (0.87)，2.637 (2.81)，2.656 (2.79)，2.676 (0.93)，3.795 (16.00)，3.849 (1.29)，4.499 (9.75)，5.249 (0.69)。
中間物141 3-[({1-[2-(苯甲氧基)乙基]環丙基}甲氧基)甲基]-4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑
將{1-[2-(苯甲氧基)乙基]環丙基}甲醇(參見中間物139，1.74 g)溶解於25 mL四氫呋喃中且逐份添加氫化鈉(602 mg，55%純度，13.8 mmol)。在室溫下攪拌三小時之後，添加N,N,N-三丁基丁烷-1-碘化銨(100 mg，383 µmol)及4-溴-3-(溴甲基)-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑(參見中間物140，2.40 g)且繼續攪拌72小時。添加水且用乙酸乙酯萃取混合物。合併之有機層用鹽水洗滌，使用耐水濾紙乾燥且在減壓下濃縮。藉由急驟層析，使用矽膠(梯度二氯甲烷/乙醇)純化粗物質，得到3.18 g標題化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 1.49 min；MS (ESIpos): m/z = 407 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.332 (12.66)，0.845 (0.66)，1.064 (2.97)，1.083 (7.02)，1.088 (1.31)，1.102 (3.13)，1.575 (1.42)，1.593 (3.06)，1.611 (1.81)，2.518 (1.22)，2.522 (0.81)，2.609 (0.89)，2.628 (2.94)，2.634 (0.66)，2.647 (2.87)，2.653 (0.62)，2.666 (0.99)，3.188 (0.43)，3.200 (7.10)，3.379 (0.45)，3.463 (1.64)，3.480 (3.44)，3.498 (1.68)，3.518 (0.46)，3.765 (16.00)，3.774 (1.77)，3.779 (0.73)，4.266 (8.33)，4.407 (6.30)，4.437 (0.87)，7.264 (1.14)，7.271 (0.62)，7.280 (1.86)，7.290 (0.81)，7.297 (3.42)，7.318 (2.91)，7.324 (1.04)，7.333 (1.67)，7.336 (2.14)，7.338 (1.51)，7.354 (0.78)，7.357 (0.56)。
中間物142 7-{3-[({1-[2-(苯甲氧基)乙基]環丙基}甲氧基)甲基]-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-6-氯-3-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
將6-氯-3-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物7，1.52 g，2.85 mmol)、3-[({1-[2-(苯甲氧基)乙基]-環丙基}甲氧基)甲基]-4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑(參見中間物141，1.50 g)及磷酸鉀(1.21 g，5.69 mmol)懸浮於8 mL 1,4-二噁烷及5 mL水之混合物中。混合物用氬氣吹掃5分鐘，添加RuPhos Pd G3 (131 mg，156 µmol)且混合物用氬氣吹掃5分鐘。將反應混合物在微波反應器中在110℃下攪拌20分鐘，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，使用耐水濾紙乾燥且在減壓下濃縮。粗物質藉由急驟層析，使用矽膠(梯度己烷/乙酸乙酯)純化，得到1.32 g標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.87 min；MS (ESIpos): m/z = 734 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: -0.077 (0.57)，-0.071 (0.50)，-0.052 (1.63)，-0.026 (2.03)，0.000 (1.00)，0.020 (0.83)，0.043 (4.26)，0.337 (0.60)，0.345 (0.60)，0.614 (0.80)，0.632 (0.40)，0.865 (3.66)，0.884 (8.42)，0.895 (1.46)，0.902 (4.02)，1.082 (11.34)，1.151 (0.63)，1.170 (3.93)，1.188 (6.99)，1.206 (4.46)，1.213 (2.40)，1.230 (1.40)，1.242 (5.22)，1.260 (11.41)，1.273 (1.90)，1.278 (5.46)，1.291 (0.70)，1.608 (0.43)，2.003 (11.41)，2.191 (1.20)，2.207 (1.96)，2.224 (1.43)，2.241 (0.57)，2.313 (0.63)，2.331 (1.03)，2.339 (0.96)，2.343 (1.33)，2.349 (1.90)，2.369 (1.13)，2.422 (1.06)，2.441 (1.30)，2.459 (1.06)，2.478 (0.86)，2.539 (7.98)，2.567 (1.06)，2.586 (0.60)，2.681 (0.83)，2.685 (1.13)，2.690 (0.83)，2.880 (1.40)，2.905 (2.89)，2.937 (2.99)，2.962 (1.36)，3.145 (1.16)，3.151 (1.23)，3.162 (2.36)，3.168 (2.46)，3.179 (1.26)，3.185 (1.23)，3.200 (1.13)，3.264 (0.47)，3.279 (0.83)，3.297 (1.96)，3.315 (2.20)，3.507 (0.57)，3.669 (2.23)，3.824 (16.00)，3.835 (2.20)，3.959 (1.36)，4.016 (0.86)，4.033 (2.53)，4.051 (2.56)，4.069 (0.96)，4.109 (0.67)，4.139 (4.32)，4.144 (4.29)，4.166 (0.43)，4.173 (0.86)，4.187 (1.60)，4.203 (3.39)，4.218 (2.00)，4.232 (1.16)，4.237 (1.26)，4.253 (10.84)，4.267 (2.99)，4.272 (2.79)，4.279 (1.76)，4.284 (1.26)，4.299 (0.47)，4.432 (0.96)，5.962 (0.47)，6.896 (1.96)，6.914 (2.16)，7.154 (3.99)，7.164 (0.53)，7.175 (4.09)，7.186 (0.57)，7.200 (2.73)，7.217 (4.12)，7.220 (3.99)，7.231 (0.70)，7.239 (2.13)，7.245 (0.63)，7.253 (1.40)，7.257 (1.76)，7.281 (3.83)，7.296 (2.59)，7.300 (4.02)，7.316 (1.86)，7.320 (1.23)，7.337 (0.50)，7.378 (1.46)，7.398 (2.69)，7.418 (2.16)，7.463 (2.93)，7.484 (1.76)，7.494 (0.70)，7.498 (0.77)，7.511 (1.63)，7.515 (1.53)，7.526 (1.93)，7.531 (2.79)，7.535 (2.20)，7.545 (1.76)，7.550 (1.93)，7.562 (0.83)，7.566 (0.63)，7.689 (2.83)，7.710 (2.66)，7.874 (1.80)，7.880 (1.20)，7.892 (1.93)，7.897 (1.56)，8.232 (1.56)，8.236 (1.53)，8.254 (1.50)，10.852 (3.16)。
中間物143 6-氯-7-[5-乙基-3-({[1-(2-羥乙基)環丙基]甲氧基}甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
將7-{3-[({1-[2-(苯甲氧基)乙基]環丙基}甲氧基)甲基]-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-6-氯-3-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物142，1.30 g)溶解於20 mL四氫呋喃中且添加鈀/碳(188 mg，10%純度，177 µmol)。在氫氣氛圍下攪拌混合物5.5小時且經由用水產生之矽藻土墊過濾。分離濾液層，使用耐水濾紙乾燥有機層且在減壓下濃縮。藉由急驟層析，使用矽膠(梯度二氯甲烷/乙醇)純化粗物質，得到1.15 g標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.67 min；MS (ESIpos): m/z = 644 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.000 (0.61)，0.005 (0.48)，0.842 (0.54)，0.861 (1.23)，0.880 (0.56)，1.027 (1.64)，1.044 (3.94)，1.057 (0.96)，1.062 (1.74)，1.233 (0.73)，1.251 (1.60)，1.269 (0.73)，2.075 (0.92)，2.509 (0.55)，2.887 (0.43)，2.913 (0.44)，3.414 (0.63)，3.427 (0.65)，3.431 (0.69)，3.444 (0.70)，3.808 (2.44)，4.089 (0.49)，4.108 (0.48)，4.132 (0.49)，4.196 (0.43)，4.243 (0.57)，4.261 (0.53)，4.349 (0.76)，5.749 (16.00)，7.134 (0.57)，7.155 (0.57)，7.515 (0.51)。
中間物144 (外消旋)-4'-氯-3'-乙基-2'-甲基-7'-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2',10',11',15'-四氫-13'H-螺[環丙烷-1,12'-吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚]-8'-甲酸乙酯
將6-氯-7-[5-乙基-3-({[1-(2-羥乙基)環丙基]甲氧基}甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物143，950 mg)溶解於15 mL四氫呋喃中。添加偶氮二甲酸二異丙酯(2.17 g，9.44 mmol)及三苯膦(2.48 g，9.44 mmol)且在室溫下攪拌混合物24小時。用水稀釋反應混合物且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，使用耐水濾紙乾燥且在減壓下濃縮。藉由急驟層析，使用矽膠(梯度己烷/乙酸乙酯)純化粗物質，得到812 mg標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.78 min；MS (ESIpos): m/z = 626 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.000 (0.81)，0.080 (0.40)，0.090 (0.84)，0.104 (1.12)，0.125 (1.06)，0.142 (0.94)，0.153 (0.57)，0.166 (0.83)，0.174 (0.88)，0.187 (0.81)，0.196 (0.45)，0.784 (0.45)，0.798 (0.55)，0.822 (3.38)，0.841 (7.25)，0.860 (3.21)，1.191 (3.64)，1.201 (1.17)，1.209 (6.97)，1.227 (3.32)，1.240 (0.51)，1.270 (4.73)，1.288 (10.27)，1.306 (4.87)，1.350 (0.43)，1.401 (2.18)，1.422 (11.76)，1.447 (1.11)，1.456 (1.35)，1.475 (0.80)，1.536 (0.64)，1.543 (0.43)，2.024 (11.50)，2.124 (0.40)，2.142 (0.71)，2.160 (1.24)，2.169 (0.52)，2.179 (1.17)，2.189 (1.21)，2.207 (1.41)，2.226 (1.43)，2.245 (1.43)，2.263 (0.84)，2.369 (0.68)，2.555 (4.96)，2.559 (2.58)，2.580 (1.72)，2.711 (0.71)，3.281 (0.66)，3.299 (1.04)，3.325 (1.14)，3.344 (0.80)，3.510 (1.23)，3.535 (1.14)，3.897 (16.00)，3.974 (0.43)，4.001 (0.88)，4.028 (0.57)，4.037 (1.20)，4.054 (2.50)，4.072 (2.52)，4.090 (0.84)，4.185 (0.48)，4.203 (3.38)，4.213 (1.24)，4.222 (2.93)，4.234 (4.41)，4.248 (2.90)，4.258 (0.97)，4.266 (1.15)，4.283 (0.54)，4.305 (0.68)，4.323 (1.57)，4.332 (0.43)，4.340 (1.47)，4.350 (1.07)，4.358 (0.48)，4.368 (1.06)，4.513 (2.26)，4.544 (1.93)，6.917 (1.78)，6.935 (1.95)，7.264 (3.93)，7.285 (4.04)，7.401 (1.34)，7.421 (2.50)，7.441 (1.93)，7.489 (2.58)，7.510 (1.55)，7.537 (0.52)，7.550 (1.64)，7.554 (2.95)，7.564 (3.19)，7.573 (3.07)，7.578 (1.92)，7.590 (0.61)，7.800 (3.44)，7.821 (3.04)，7.898 (1.49)，7.902 (1.12)，7.909 (0.78)，7.913 (0.95)，7.916 (1.04)，7.921 (1.26)，8.251 (1.27)，8.259 (0.95)，8.276 (1.21)，8.635 (1.01)。
中間物145 (外消旋)-4-氯-14-(2,2-二氟乙基)-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
將(外消旋)-4-氯-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物103，25.0 mg)溶解於160 µL二甲基甲醯胺中，用N,N-二異丙基乙胺(16 µL，92 µmol)處理且添加磺酸基三氟甲磺酸2,2-二氟乙酯(6.1 µL，46 µmol)。在室溫下於Ar氛圍中攪拌反應混合物1.5小時。反應混合物用水及二氯甲烷稀釋，攪拌，經由塗有聚矽氧之濾紙過濾且在減壓下濃縮，得到80%純粗產物，其不經進一步純化即使用。27 mg。
LC-MS (方法2): Rt = 1.75 min；MS (ESIpos): m/z = 668 [M+H]+
中間物146 4-溴-3-{[(2,2-二氟戊-4-烯-1-基)氧基]甲基}-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑
將2,2-二氟戊-4-烯-1-醇(參見中間物106，2.45 g)溶解於50 mL四氫呋喃中，在0℃下逐份添加氫化鈉(1.21 g，55%純度，27.8 mmol)且攪拌混合物10分鐘。添加4-溴-3-(溴甲基)-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑(參見中間物140，4.35 g)且在60℃下攪拌混合物隔夜。在冷卻至5℃後，添加水且混合物用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗物質藉由急驟層析，使用矽膠(梯度己烷/乙酸乙酯)純化，得到2.36 g標題化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 1.33 min；MS (ESIpos): m/z = 323 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz，氯仿-d) δ [ppm]: 1.092 (3.30)，1.111 (7.35)，1.130 (3.51)，1.191 (0.56)，1.522 (4.59)，1.978 (0.98)，2.580 (1.12)，2.599 (3.82)，2.618 (3.74)，2.637 (1.16)，2.640 (0.86)，2.643 (1.17)，2.658 (0.71)，2.661 (1.11)，2.685 (0.54)，2.702 (0.54)，3.561 (2.11)，3.592 (4.25)，3.622 (2.09)，3.751 (16.00)，4.477 (7.44)，5.104 (0.63)，5.106 (0.79)，5.109 (0.77)，5.129 (1.35)，5.131 (1.48)，5.171 (0.80)，5.174 (0.75)，5.675 (0.69)，5.700 (0.90)，5.718 (0.86)，5.743 (0.57)。
中間物147 4-[(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基]-3,3-二氟丁-1-醇
將4-溴-3-{[(2,2-二氟戊-4-烯-1-基)氧基]甲基}-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑(參見中間物146，2.36 g)溶解於50 mL二氯甲烷及50 mL甲醇中且混合物在-75℃下用臭氧處理15分鐘。添加硼氫化鈉(553 mg，14.6 mmol)且將混合物升溫至室溫。添加水且減壓濃縮混合物。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中且用水洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到2.17 g標題化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 1.01 min；MS (ESIpos): m/z = 327 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz，氯仿-d) δ [ppm]: 1.092 (3.45)，1.111 (7.19)，1.130 (3.43)，1.962 (0.41)，1.978 (0.76)，2.124 (0.46)，2.138 (0.69)，2.153 (0.50)，2.166 (0.88)，2.179 (1.32)，2.195 (0.90)，2.207 (0.45)，2.221 (0.66)，2.236 (0.45)，2.579 (1.13)，2.598 (3.56)，2.617 (3.48)，2.636 (1.04)，3.653 (1.88)，3.684 (3.77)，3.715 (1.89)，3.749 (3.02)，3.755 (16.00)，3.764 (3.30)，3.778 (2.36)，4.512 (7.32)。
中間物148 6-氯-7-{3-[(2,2-二氟-4-羥丁氧基)甲基]-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
將第一批6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物9，100 mg)、4-[(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基]-3,3-二氟丁-1-醇(參見中間物147，65.2 mg)及磷酸鉀(76.9 mg，0.36 mmol)懸浮於2.5 mL 1,4-二噁烷及0.5 mL水之混合物中。添加RuPhos Pd G3 (7.6 mg，9.1 µmol)且混合物用氬氣吹掃20分鐘且在微波反應器中在110℃下攪拌20分鐘。將第二批6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物9，1.00 g)、4-[(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基]-3,3-二氟丁-1-醇(參見中間物147，622 mg)及磷酸鉀(769 mg，3.62 mmol)懸浮於10 mL 1,4-二噁烷及2 mL水之混合物中。添加RuPhos Pd G3 (75.8 mg，90.6 µmol)且混合物用氬氣吹掃20分鐘且在微波反應器中在110℃下攪拌20分鐘。合併之混合物用水稀釋且分離有機層且在減壓下濃縮。藉由急驟層析，使用矽膠(梯度二氯甲烷/乙醇)純化粗物質，得到1.16 g標題化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 1.66 min；MS (ESIpos): m/z = 672 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.859 (1.06)，0.878 (2.47)，0.897 (1.09)，1.035 (5.33)，1.053 (12.41)，1.066 (16.00)，1.071 (5.92)，1.078 (1.13)，1.097 (2.49)，1.116 (1.07)，1.156 (2.83)，1.228 (1.54)，1.245 (3.23)，1.263 (1.50)，2.064 (0.61)，2.518 (0.85)，2.523 (0.65)，2.645 (0.98)，2.664 (1.12)，3.304 (0.74)，3.309 (0.62)，3.321 (1.04)，3.327 (1.20)，3.402 (0.53)，3.405 (1.17)，3.418 (1.42)，3.423 (2.83)，3.436 (3.00)，3.440 (2.68)，3.452 (2.84)，3.457 (0.97)，3.470 (0.95)，3.528 (0.45)，3.532 (0.85)，3.546 (0.84)，3.549 (0.43)，3.563 (0.43)，3.638 (0.52)，3.672 (1.17)，3.679 (0.60)，3.706 (0.47)，3.792 (5.60)，3.838 (4.80)，3.940 (2.86)，4.188 (0.42)，4.203 (0.88)，4.221 (0.71)，4.236 (1.89)，4.239 (1.88)，4.257 (1.28)，4.347 (1.95)，4.359 (3.80)，4.372 (1.89)，4.419 (2.41)，4.480 (0.57)，4.492 (1.24)，4.506 (0.54)，4.657 (0.45)，4.670 (0.92)，7.152 (1.23)，7.174 (1.23)，7.401 (0.41)，7.408 (0.46)，7.435 (0.76)，7.442 (0.81)，7.449 (1.76)，7.650 (0.47)，7.656 (0.48)，7.676 (0.48)，7.682 (0.48)，7.690 (0.81)，7.712 (0.72)，8.273 (0.40)，10.954 (0.82)。
中間物149 (外消旋)-4-氯-3-乙基-12,12-二氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
將第一批6-氯-7-{3-[(2,2-二氟-4-羥丁氧基)甲基]-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物148，200 mg)溶解於25 mL THF中。添加三苯膦(624 mg，2.38 mmol)及偶氮二甲酸二-第三丁酯(548 mg，2.38 mmol)且將混合物在室溫下攪拌16小時。將第二批6-氯-7-{3-[(2,2-二氟-4-羥丁氧基)甲基]-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物148，910 mg)溶解於60 mL THF中。添加三苯膦(2.84 g，10.8 mmol)及偶氮二甲酸二-第三丁酯(2.49 g，10.8 mmol)且將混合物在室溫下攪拌16小時。合併之反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。經硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾，且在減壓下濃縮。藉由急驟層析，使用矽膠(梯度己烷/乙酸乙酯)純化粗物質，得到787 mg標題化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 1.78 min；MS (ESIpos): m/z = 654 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.762 (1.55)，0.781 (3.71)，0.800 (1.62)，1.074 (0.67)，1.093 (1.49)，1.112 (0.74)，1.154 (4.21)，1.171 (8.78)，1.189 (4.41)，1.264 (2.46)，1.282 (5.21)，1.299 (2.52)，1.360 (1.58)，1.385 (2.16)，1.393 (2.22)，1.407 (3.58)，1.431 (4.80)，1.503 (0.77)，1.506 (0.95)，1.986 (16.00)，2.025 (1.94)，2.135 (0.79)，2.144 (0.73)，2.153 (0.73)，2.162 (0.74)，2.206 (0.50)，2.223 (0.73)，2.239 (0.50)，2.518 (1.08)，2.523 (0.76)，2.536 (1.62)，2.642 (0.71)，2.661 (0.78)，3.285 (0.52)，3.301 (1.04)，3.634 (0.41)，3.642 (0.54)，3.672 (0.46)，3.751 (0.65)，3.791 (3.88)，3.884 (7.74)，3.999 (1.17)，4.017 (3.54)，4.034 (3.52)，4.052 (1.16)，4.198 (0.60)，4.213 (1.22)，4.228 (0.62)，4.233 (0.73)，4.251 (0.49)，4.260 (0.80)，4.278 (0.82)，4.311 (1.04)，4.315 (1.09)，4.329 (0.82)，4.338 (0.52)，4.347 (1.37)，4.355 (0.49)，4.417 (1.09)，4.432 (1.15)，4.555 (0.66)，4.587 (0.52)，6.870 (0.62)，6.876 (0.65)，6.885 (0.59)，6.892 (0.66)，7.292 (1.88)，7.313 (1.98)，7.362 (0.41)，7.369 (0.45)，7.385 (0.67)，7.392 (0.72)，7.407 (0.68)，7.414 (0.52)，7.428 (1.11)，7.439 (1.33)，7.444 (2.67)，7.643 (0.74)，7.649 (0.76)，7.669 (0.74)，7.675 (0.73)，7.818 (1.71)，7.839 (1.51)，8.191 (0.64)，8.206 (0.67)，8.214 (0.65)，8.229 (0.62)。
中間物150 3-(溴甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑
將(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇(CAS 153912-60-8，500 mg，3.96 mmol)溶解於50 mL二氯甲烷中且冷卻至0℃。在此溫度下，添加三溴化磷(5.2 mL，1.0 M於二氯甲烷中，5.2 mmol)且將混合物在0℃至室溫下攪拌隔夜。另外添加三溴化磷(2 mL，1.0 M於二氯甲烷中，2 mmol)且在35℃下攪拌隔夜。藉由添加氫氧化鈉溶液(2 M於水中)而將pH調節至鹼性。藉由二氯甲烷萃取水層。有機層用水及鹽水洗滌，經由耐水濾紙過濾且在減壓下濃縮。粗產物(88%純)不經進一步純化即使用：673 mg。
LC-MS (方法2): Rt = 1.88 min；MS (ESIpos): m/z = 191 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 2.204 (9.19)，2.257 (1.92)，2.280 (1.37)，2.518 (2.66)，2.523 (1.69)，3.674 (16.00)，3.737 (3.22)，3.766 (2.12)，4.517 (9.32)，5.199 (1.72)，5.344 (1.06)，6.080 (2.23)，6.203 (0.50)。
中間物151 1,5-二甲基-3-[(2-{[(2外消旋)-氧雜環己-2-基]氧基}乙氧基)甲基]-1H-吡唑
將2-{[(2外消旋)-氧雜環己-2-基]氧基}乙-1-醇(CAS: 2162-31-4，.2 ml，8.7 mmol)溶解於11 mL二甲基甲醯胺中且用氫化鈉(582 mg，60%純度，14.5 mmol)處理。在室溫下攪拌反應混合物15分鐘。添加3-(溴甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑(參見中間物150，550 mg，2.91 mmol)且經週末在65℃下於氮氣氛圍中攪拌反應混合物。將反應混合物小心地倒入水中且在減壓下濃縮。添加水。用乙酸乙酯萃取水層三次。合併之有機層用鹽水洗滌，經由耐水濾紙過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(Biotage 50 g ultra二氧化矽，0-5%至50-100%二氯甲烷/乙醇)純化粗產物，得到91%純度之目標化合物：326 mg。
LC-MS (方法2): Rt = 0.90 min；MS (ESIpos): m/z = 256 [M+H]+
1 H-NMR (400MHz，DMSO-d6): δ [ppm]= 1.33 - 1.52 (m，4H)，1.52 - 1.84 (m，2H)，2.21 (s，3H)，3.35 - 3.57 (m，4H)，3.61 - 3.81 (m，5H)，4.31 (s，2H)，4.56 (t，1H)，5.98 (s，1H)。
中間物152 4-溴-1,5-二甲基-3-[(2-{[(2外消旋)-氧雜環己-2-基]氧基}乙氧基)甲基]-1H-吡唑
將1,5-二甲基-3-[(2-{[(2外消旋)-氧雜環己-2-基]氧基}乙氧基)甲基]-1H-吡唑(參見中間物151，300 mg)溶解於2.3 mL二氯乙烷中且冷卻至0℃。逐份添加N-溴丁二醯亞胺(210 mg，1.18 mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌2 h。反應混合物用二氯甲烷稀釋且添加硫代硫酸鈉水溶液(50%)。水層用二氯甲烷萃取兩次。將合併之有機層用水及鹽水洗滌，經由耐水濾紙過濾且在減壓下濃縮，藉由鹼性HPLC (Chromatorex C-18 10 µm；125*30 mm)純化粗產物，得到分析純目標化合物：300 mg。
LC-MS (方法2): Rt = 1.08 min；MS (ESIneg): m/z = 331 [M-H]-
1 H-NMR (400MHz，DMSO-d6): δ [ppm]= 1.38 - 1.53 (m，4H)，1.54 - 1.77 (m，2H)，2.22 (s，3H)，3.37 - 3.43 (m，1H)，3.43 - 3.50 (m，1H)，3.51 - 3.55 (m，2H)，3.64 - 3.78 (m，5H)，4.33 (s，2H)，4.56 (t，1H)。
中間物153 6-氯-7-{1,5-二甲基-3-[(2-{[(2外消旋)-氧雜環己-2-基]氧基}乙氧基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-3-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
將6-氯-3-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物7，481 mg)、4-溴-1,5-二甲基-3-[(2-{[(2外消旋)-氧雜環己-2-基]氧基}乙氧基)甲基]-1H-吡唑(參見中間物152，300 mg)及磷酸鉀(382 mg，1.80 mmol)溶解於9 mL甲苯及4 mL水中且將氮氣導引通過5分鐘。添加RuPhos-Pd-G3 (41.4 mg，49.5 µmol)且再次將氮氣導線通過溶液5分鐘。反應混合物在110℃下於氮氣氛圍中攪拌1 h。反應混合物經由塗有聚矽氧之濾紙過濾且在減壓下濃縮濾液。藉由HPLC (Chromatorex C-18 10 µm；125*30 mm)純化粗產物，得到94%純度之目標化合物：222 mg。
LC-MS (方法2): Rt = 1.73 min；MS (ESIneg): m/z = 661/663 [M-H]+
1 H-NMR (400MHz，DMSO-d6): δ [ppm]= 1.17 - 1.48 (m，8H)，1.49 - 1.62 (m，1H)，1.98 (s，3H)，2.16 - 2.27 (m，2H)，3.09 - 3.19 (m，1H)，3.20 - 3.31 (m，4H)，3.35 - 3.60 (m，3H)，3.80 (s，3H)，4.10 - 4.36 (m，7H)，6.91 (d，1H)，7.17 (dd，1H)，7.35 - 7.42 (m，1H)，7.44 - 7.47 (m，1H)，7.47 - 7.56 (m，2H)，7.71 (d，1H)，7.84 - 7.93 (m，1H)，8.15 - 8.27 (m，1H)，10.74 (d，1H)。
中間物154 6-氯-7-{3-[(2-羥基乙氧基)甲基]-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-3-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
將6-氯-7-{1,5-二甲基-3-[(2-{[(2外消旋)-氧雜環己-2-基]氧基}乙氧基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-3-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物153，170 m)溶解於4.2 mL THF中且用鹽酸(320 µL，2.0 M於二噁烷中，640 µmol)處理。在室溫下攪拌反應混合物7小時。藉由添加氫氧化鈉溶液(2 M於水中)而將pH調節至8。混合物接著用乙酸乙酯稀釋且將其攪拌幾分鐘。有機層經由塗有聚矽氧之濾紙過濾且在減壓下濃縮。粗產物與前一製備(0.076 mmol起始物質)之粗產物組合，得到171 mg，其不經進一步純化即使用。
LC-MS (方法2): Rt = 1.57 min；MS (ESIpos): m/z = 576 [M+H]+
1 H-NMR (400MHz，DMSO-d6): δ [ppm]= 1.26 (t，3H)，1.55 - 1.64 (m，1H)，1.68 - 1.79 (m，1H)，1.99 (s，3H)，2.15 - 2.27 (m，2H)，3.17 - 3.28 (m，4H)，3.29 - 3.40 (m，1H)，3.77 - 3.88 (m，2H)，4.11 - 4.31 (m，6H)，4.36 - 4.44 (m，1H)，6.91 (d，1H)，7.17 (d，1H)，7.35 - 7.43 (m，1H)，7.44 - 7.48 (m，1H)，7.48 - 7.58 (m，2H)，7.71 (d，1H)，7.84 - 7.91 (m，1H)，8.22 (dd，1H)，10.70 (s，1H)。- 含有乙酸乙酯及3,4-二氫-2H-哌喃
中間物155 (外消旋)-11-氯-9,10-二甲基-1-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-4,5,7,9-四氫吡唑并[4',3':7,8][1,4]噁酮并[6,5,4-hi]吲哚-2-甲酸乙酯
在室溫下將三苯膦(776 mg，2.96 mmol)，接著將偶氮二甲酸二-第三丁酯(681 mg，2.96 mmol)添加至含6-氯-7-{3-[(2-羥基乙氧基)甲基]-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-3-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物154，213 mg)之26 mL THF且攪拌16 h。添加鹽酸(0.8 mL，4 M於二噁烷中)且攪拌1 h。減壓濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中，用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，經由塗有聚矽氧之濾紙過濾且在減壓下移除溶劑。藉由急驟層析(100 g管柱，二氧化矽相；二氯甲烷/乙醇9/1)及藉由HPLC (Chromatorex C-18 10 µm；125*30 mm)純化粗產物，得到分析純目標化合物：137 mg。
LC-MS (方法2): Rt = 1.67 min；MS (ESIpos): m/z = 559 [M+H]+
1 H-NMR (400MHz，DMSO-d6): δ [ppm]= 1.27 (t，3H)，1.33 - 1.47 (m，2H)，2.01 (s，3H)，2.19 (quin，2H)，3.24 - 3.30 (m，1H)，3.59 (dd，1H)，3.80 (s，3H)，3.82 - 3.92 (m，1H)，4.11 - 4.29 (m，4H)，4.35 (d，1H)，4.53 (dd，1H)，4.59 (d，1H)，6.93 (d，1H)，7.20 (d，1H)，7.37 - 7.44 (m，1H)，7.45 - 7.58 (m，3H)，7.73 (d，1H)，7.84 - 7.91 (m，1H)，8.17 - 8.25 (m，1H)。- 含有乙酸乙酯。
中間物156 6-氯-7-{3-[(2,2-二氟-4-羥丁氧基)甲基]-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
將6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物9，2.70 g)、4-[(4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基]-3,3-二氟丁-1-醇(參見中間物108，1.92 g)及磷酸鉀(2.08 g，9.79 mmol)溶解於49 mL甲苯及20 mL水中。藉由使氮氣鼓泡通過混合物5分鐘而使混合物脫氣。接著添加XPhos-Pd-G3 (225 mg，269 µmol)且再次將其脫氣5分鐘。在110℃下攪拌反應混合物1小時。反應混合物經由塗有聚矽氧之濾紙過濾且在減壓下濃縮濾液。藉由急驟層析(100 g管柱，二氧化矽相；乙酸乙酯/乙醇9/1)純化粗產物，得到96%純度之目標化合物：3.13 g。
LC-MS (方法2): Rt = 1.60 min；MS (ESIpos): m/z = 660 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 1.066 (1.36)，1.154 (1.90)，1.172 (2.75)，1.190 (1.42)，1.232 (5.02)，1.249 (11.25)，1.267 (5.14)，1.690 (0.66)，1.717 (0.71)，1.733 (1.31)，1.752 (0.78)，1.777 (0.61)，1.967 (15.64)，1.987 (5.37)，2.019 (0.62)，2.044 (0.65)，2.062 (1.32)，2.079 (0.69)，2.104 (0.56)，2.191 (1.01)，2.208 (1.45)，2.225 (13.28)，2.518 (2.03)，2.523 (1.43)，3.290 (1.31)，3.310 (2.85)，3.356 (0.92)，3.362 (0.81)，3.379 (1.07)，3.387 (1.11)，3.413 (1.97)，3.421 (1.96)，3.447 (0.92)，3.456 (0.90)，3.515 (0.77)，3.528 (0.96)，3.532 (1.67)，3.546 (1.69)，3.549 (0.89)，3.563 (0.76)，3.626 (1.34)，3.660 (2.70)，3.694 (1.20)，3.757 (12.43)，3.808 (16.00)，4.017 (1.12)，4.035 (1.11)，4.187 (1.42)，4.202 (2.91)，4.216 (1.49)，4.226 (1.54)，4.244 (4.34)，4.262 (4.16)，4.287 (7.42)，4.421 (6.25)，4.490 (1.38)，4.503 (2.99)，4.516 (1.30)，4.655 (0.77)，4.667 (1.60)，4.681 (0.74)，5.758 (5.72)，6.876 (1.24)，6.884 (1.28)，6.891 (1.11)，6.898 (1.31)，7.152 (3.74)，7.174 (3.90)，7.373 (0.85)，7.380 (0.97)，7.395 (1.32)，7.402 (1.44)，7.418 (0.96)，7.425 (1.05)，7.435 (2.55)，7.442 (2.73)，7.449 (5.76)，7.649 (1.52)，7.655 (1.58)，7.675 (1.58)，7.681 (1.61)，7.691 (2.91)，7.713 (2.63)，8.245 (1.36)，8.259 (1.39)，8.267 (1.36)，8.283 (1.28)，10.895 (2.70)。
中間物157 (外消旋)-4-氯-12,12-二氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
在室溫下將三苯膦(8.64 g，32.9 mmol)，接著將偶氮二甲酸二-第三丁酯(7.59 g，32.9 mmol)添加至含6-氯-7-{3-[(2,2-二氟-4-羥丁氧基)甲基]-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物156，2.71 g)之290 mL THF且攪拌16 h。添加鹽酸溶液(10.8 mL，4 M於二噁烷中)且攪拌1 h。減壓濃縮反應混合物。將殘餘物連同前一製劑(0.35 mmol起始物質)溶解於二氯甲烷中，用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(340 g管柱，二氧化矽相；乙酸乙酯/乙醇9/1)純化粗產物，得到目標化合物：7.4 g，其仍含有未知副產物，但不經進一步純化即使用。
LC-MS (方法2): Rt = 1.75 min；MS (ESIpos): m/z = 640 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 1.283 (0.67)，1.364 (2.65)，1.384 (16.00)，1.409 (2.15)，1.418 (2.63)，1.426 (1.07)，1.436 (1.06)，1.764 (0.91)，2.083 (3.55)，2.518 (0.66)，2.523 (0.53)，3.852 (0.88)，8.596 (1.41)。
中間物158 6-氯-7-{3-[(3,3-二氟-4-羥丁氧基)甲基]-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
將6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物9，3.00 g)、4-[(4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基]-2,2-二氟丁-1-醇(參見中間物136，2.13 g)及磷酸鉀(2.31 g，10.9 mmol)溶解於54 mL甲苯及22 mL水中。藉由使氮氣鼓泡通過混合物5分鐘而使混合物脫氣。接著添加RuPhos-Pd-G3 (250 mg，299 µmol)其再次將其脫氣5分鐘。反應混合物在110℃下於氮氣氛圍中攪拌1小時。反應混合物經由塗有聚矽氧之濾紙過濾且在減壓下濃縮濾液。藉由急驟層析(100 g管柱，二氧化矽相；乙酸乙酯/乙醇9/1)純化粗產物，得到86%純度之目標化合物：3.3 g。
LC-MS (方法2): Rt = 1.60 min；MS (ESIpos): m/z = 659 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 1.153 (4.19)，1.171 (8.55)，1.189 (4.41)，1.231 (3.40)，1.248 (7.35)，1.266 (3.46)，1.691 (0.53)，1.716 (0.57)，1.734 (1.05)，1.752 (0.63)，1.777 (0.50)，1.968 (11.18)，1.986 (16.00)，2.019 (0.44)，2.045 (0.44)，2.062 (0.89)，2.079 (0.48)，2.104 (0.42)，2.169 (0.42)，2.190 (0.87)，2.209 (1.24)，2.215 (1.21)，2.225 (8.22)，2.522 (0.74)，3.290 (1.08)，3.310 (2.23)，3.327 (3.27)，3.357 (0.87)，3.362 (0.70)，3.379 (0.85)，3.387 (0.89)，3.414 (1.53)，3.421 (1.50)，3.448 (0.74)，3.455 (0.70)，3.516 (0.59)，3.529 (0.74)，3.533 (1.20)，3.546 (1.21)，3.550 (0.68)，3.563 (0.53)，3.626 (0.91)，3.660 (1.82)，3.694 (1.10)，3.756 (7.56)，3.808 (11.10)，3.998 (1.25)，4.016 (3.68)，4.034 (3.57)，4.052 (1.19)，4.185 (1.22)，4.200 (2.37)，4.215 (1.24)，4.226 (1.15)，4.243 (3.03)，4.261 (3.05)，4.287 (5.66)，4.421 (4.06)，4.493 (1.13)，4.505 (2.40)，4.519 (1.08)，4.657 (0.57)，4.669 (1.16)，4.683 (0.55)，6.875 (0.95)，6.882 (0.99)，6.889 (0.87)，6.896 (1.01)，7.152 (2.57)，7.174 (2.65)，7.372 (0.62)，7.379 (0.72)，7.395 (1.05)，7.401 (1.10)，7.417 (0.78)，7.424 (0.78)，7.434 (1.98)，7.440 (2.23)，7.448 (4.20)，7.647 (1.17)，7.653 (1.20)，7.673 (1.19)，7.679 (1.22)，7.690 (2.13)，7.712 (1.92)，8.244 (1.00)，8.259 (1.07)，8.267 (1.00)，8.282 (0.94)，10.897 (2.22)。
中間物159 (外消旋)-4-氯-11,11-二氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
在室溫下將三苯膦(10.5 g，40.0 mmol)，接著將偶氮二甲酸二-第三丁酯(9.21 g，40.0 mmol)添加至含6-氯-7-{3-[(3,3-二氟-4-羥丁氧基)甲基]-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物158，3.29 g)之290 mL THF且攪拌32 h。添加鹽酸(10.8 mL，4 M於二噁烷中)且攪拌1 h。減壓濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中，用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(340 g管柱，二氧化矽相；乙酸乙酯/乙醇9/1)及HPLC (Chromatorex C-18 10 µm；125*30 mm)純化粗產物，得到目標化合物：1.5 g。
LC-MS (方法2): Rt = 1.75 min；MS (ESIpos): m/z = 640 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 1.153 (3.99)，1.170 (7.88)，1.188 (3.78)，1.265 (4.58)，1.282 (10.10)，1.300 (4.69)，1.764 (15.25)，1.964 (0.41)，1.977 (0.50)，1.986 (13.04)，2.199 (0.92)，2.215 (1.43)，2.232 (0.95)，2.518 (1.29)，2.522 (0.80)，3.277 (0.63)，3.295 (1.63)，3.315 (1.76)，3.333 (16.00)，3.595 (0.59)，3.624 (0.68)，3.632 (0.75)，3.661 (0.50)，3.725 (0.42)，3.757 (0.69)，3.789 (0.47)，3.998 (0.98)，4.016 (2.96)，4.034 (2.91)，4.051 (0.92)，4.201 (1.09)，4.217 (2.29)，4.231 (1.90)，4.240 (0.72)，4.248 (0.95)，4.258 (1.61)，4.276 (1.65)，4.294 (0.76)，4.312 (1.99)，4.316 (2.11)，4.330 (1.53)，4.339 (1.06)，4.348 (2.51)，4.357 (1.01)，4.433 (0.50)，4.448 (0.43)，4.458 (0.43)，4.468 (0.43)，4.473 (0.46)，4.569 (1.16)，4.600 (0.93)，6.878 (1.15)，6.884 (1.20)，6.893 (1.03)，6.900 (1.24)，7.294 (3.92)，7.315 (3.90)，7.363 (0.76)，7.370 (0.92)，7.386 (1.18)，7.393 (1.31)，7.408 (0.96)，7.414 (0.94)，7.431 (2.13)，7.440 (2.39)，7.446 (5.48)，7.643 (1.39)，7.650 (1.44)，7.669 (1.41)，7.676 (1.41)，7.817 (3.50)，7.838 (3.20)，8.187 (1.22)，8.202 (1.26)，8.211 (1.25)，8.225 (1.18)。
中間物160 4-溴-3-[(4-{[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基}-3,3-二氟丁氧基)甲基]-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑
將4-{[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基}-3,3-二氟丁-1-醇(參見中間物134，5.60 g)溶解於250 mL THF中且冷卻至0℃。逐份添加氫化鈉(764 mg，55%純度)且在0℃下攪拌1 h。添加4-溴-3-(溴甲基)-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑(參見中間物140，4.12 g)且在60℃下攪拌混合物隔夜。在冷卻至室溫之後，添加50 mL甲醇以得到標題化合物之溶液，其不經進一步純化即使用。
中間物161 4-[(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基]-2,2-二氟丁-1-醇
4-溴-3-[(4-{[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基}-3,3-二氟丁氧基)甲基]-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑(參見中間物160)於甲醇中之溶液用N,N,N-三丁基丁烷-1-氟化銨THF中之溶液(29.2 ml，1.0 M，29.2 mmol)處理且在室溫下攪拌隔夜。減壓濃縮反應混合物且將殘餘物溶解於200 mL THF中，添加N,N,N-三丁基丁烷-1-氟化銨於THF中之溶液(29.2 mL，1.0 M，29.2 mmol)且攪拌72 h。減壓濃縮反應混合物，添加乙酸乙酯且混合物用水洗滌且濃縮。藉由急驟層析，使用矽膠(梯度二氯甲烷/乙醇)純化粗產物，得到790 mg標題化合物及起始物質之混合物。將材料溶解於100 mL四氫呋喃中，添加N,N,N-三丁基丁烷-1-氟化銨於THF中之溶液(10 mL，1.0 M，10 mmol)且在65℃下攪拌混合物隔夜。添加N,N,N-三丁基丁烷-1-氟化銨於THF中之溶液(10 mL，1.0 M，10 mmol)且在65℃下攪拌混合物20 h。減壓濃縮反應混合物，添加乙酸乙酯且用水洗滌混合物。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟層析，使用矽膠(梯度二氯甲烷/乙醇)純化粗產物，得到490 mg標題化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 1.01 min；MS (ESIpos): m/z = 327 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz，氯仿-d) δ [ppm]: 1.094 (3.45)，1.113 (7.47)，1.123 (0.57)，1.132 (3.51)，1.801 (1.28)，2.126 (0.43)，2.140 (0.63)，2.155 (0.45)，2.167 (0.86)，2.182 (1.27)，2.196 (0.90)，2.209 (0.42)，2.223 (0.62)，2.237 (0.44)，2.581 (1.04)，2.600 (3.24)，2.619 (3.22)，2.638 (0.99)，3.656 (1.99)，3.687 (3.85)，3.718 (1.85)，3.733 (0.88)，3.750 (2.64)，3.761 (16.00)，3.765 (3.65)，3.775 (0.40)，3.780 (2.36)，4.514 (7.20)，4.524 (0.48)。
中間物162 6-氯-7-{3-[(3,3-二氟-4-羥丁氧基)甲基]-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
將6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物9，827 mg，1.50 mmol)及4-[(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基]-2,2-二氟丁-1-醇(參見中間物161，490 mg)溶解於10 mL 1,4-二噁烷及2 mL水之混合物中且添加磷酸鉀(636 mg，3.00 mmol)及RuPhos Pd G3 (62.6 mg，74.9 µmol)。混合物用氬氣吹掃且在微波反應器中在110℃下攪拌1 h。在過濾之後，移除水層且在減壓下濃縮有機層。藉由急驟層析，使用矽膠(梯度二氯甲烷/乙醇)純化粗產物，得到793 mg標題化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 1.66 min；MS (ESIpos): m/z = 672 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.859 (2.46)，0.878 (5.57)，0.884 (1.52)，0.897 (2.55)，0.902 (2.25)，0.920 (0.93)，1.035 (5.88)，1.052 (13.89)，1.066 (6.65)，1.070 (7.20)，1.077 (3.02)，1.097 (6.80)，1.115 (3.10)，1.153 (0.46)，1.156 (0.81)，1.171 (0.84)，1.190 (0.51)，1.227 (3.57)，1.236 (0.86)，1.245 (7.72)，1.263 (3.54)，1.704 (0.44)，1.722 (0.66)，1.728 (0.66)，1.739 (0.40)，1.745 (0.46)，2.021 (0.73)，2.038 (0.46)，2.046 (0.75)，2.065 (3.24)，2.080 (0.84)，2.088 (0.40)，2.105 (0.70)，2.190 (0.68)，2.209 (0.90)，2.225 (0.68)，2.301 (0.44)，2.322 (0.90)，2.327 (0.92)，2.331 (0.71)，2.338 (0.92)，2.357 (0.70)，2.407 (0.70)，2.420 (0.62)，2.427 (0.79)，2.438 (0.59)，2.445 (0.70)，2.464 (0.71)，2.518 (3.19)，2.523 (2.07)，2.627 (0.90)，2.646 (2.95)，2.665 (3.45)，2.669 (1.14)，2.673 (0.73)，2.684 (0.84)，3.285 (0.84)，3.292 (0.66)，3.303 (1.76)，3.306 (1.69)，3.308 (1.69)，3.320 (3.10)，3.322 (2.73)，3.349 (1.01)，3.355 (0.79)，3.368 (0.77)，3.385 (0.68)，3.402 (1.23)，3.405 (1.61)，3.417 (2.18)，3.422 (3.56)，3.435 (3.59)，3.440 (3.48)，3.452 (3.94)，3.457 (1.10)，3.470 (0.99)，3.514 (1.21)，3.528 (1.37)，3.532 (2.57)，3.545 (2.55)，3.549 (1.28)，3.562 (1.25)，3.565 (1.50)，3.638 (1.54)，3.672 (3.28)，3.679 (1.52)，3.706 (1.36)，3.792 (16.00)，3.839 (10.78)，3.940 (1.15)，4.189 (1.01)，4.203 (2.11)，4.222 (1.70)，4.235 (4.29)，4.239 (4.05)，4.257 (2.88)，4.274 (0.90)，4.345 (2.18)，4.358 (4.14)，4.370 (2.00)，4.408 (0.64)，4.420 (6.98)，4.479 (1.37)，4.492 (2.73)，4.505 (1.28)，4.656 (1.34)，4.669 (2.84)，4.683 (1.23)，5.758 (8.01)，6.877 (0.82)，6.884 (0.88)，6.892 (0.73)，6.899 (0.90)，7.152 (2.64)，7.174 (2.77)，7.379 (0.64)，7.386 (0.75)，7.402 (0.95)，7.409 (1.08)，7.414 (0.59)，7.424 (0.82)，7.431 (0.93)，7.436 (1.76)，7.443 (1.89)，7.450 (3.85)，7.651 (1.06)，7.657 (1.08)，7.677 (1.10)，7.683 (1.10)，7.690 (1.85)，7.712 (1.61)，8.259 (0.88)，8.273 (0.92)，8.282 (0.90)，8.297 (0.84)，10.957 (1.87)。
中間物163 (外消旋)-4-氯-3-乙基-11,11-二氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
將6-氯-7-{3-[(3,3-二氟-4-羥丁氧基)甲基]-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物162，790 mg)溶解於50 mL THF中，添加三苯膦(2.47 g，9.40 mmol)及偶氮二甲酸二-第三丁酯(2.17 g，9.40 mmol)且在室溫下攪拌混合物16 h。將反應混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取。經硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾，且在減壓下濃縮。藉由急驟層析，使用矽膠(胺基相，梯度二氯甲烷/乙醇)純化粗產物，得到630 mg標題化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 1.80 min；MS (ESIpos): m/z = 654 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.762 (0.68)，0.781 (1.63)，0.800 (0.71)，1.094 (0.63)，1.172 (0.82)，1.190 (0.43)，1.265 (1.16)，1.282 (2.42)，1.300 (1.14)，1.356 (2.76)，1.364 (2.08)，1.385 (9.81)，1.395 (4.11)，1.410 (8.82)，1.418 (16.00)，1.437 (3.86)，1.987 (1.33)，2.322 (0.41)，2.327 (0.54)，2.331 (0.42)，2.518 (2.01)，2.523 (1.31)，2.664 (0.50)，2.669 (0.58)，2.673 (0.42)，3.302 (0.50)，3.791 (1.50)，3.885 (3.70)，4.215 (0.51)，4.311 (0.48)，4.315 (0.47)，4.346 (0.56)，4.432 (0.72)，7.293 (0.90)，7.315 (0.96)，7.430 (0.46)，7.440 (0.54)，7.446 (1.15)，7.819 (0.78)，7.841 (0.73)，8.598 (0.81)，9.369 (0.61)。
中間物164 1-[(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基]-4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丁-(2-外消旋)-醇
將4-溴-3-(溴甲基)-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑(參見中間物140，1.00 g)溶解於30 mL乙腈中，添加碳酸銫(3.47 g，3.9 mmol)及(外消旋)-4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丁烷-1,(2-外消旋)-二醇(參見Tetrahedron: Asymmetry 2009，20，2635-2638，860 mg)。在室溫下攪拌混合物隔夜且過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由急驟層析，使用矽膠(梯度二氯甲烷/乙醇)純化，得到1.27 g標題化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 1.52 min；MS (ESIpos): m/z = 421 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: -0.022 (0.65)，0.000 (5.55)，0.003 (5.44)，0.022 (4.69)，0.051 (0.99)，0.821 (0.59)，0.823 (1.20)，0.832 (1.05)，0.840 (16.00)，0.846 (1.30)，0.851 (2.12)，0.855 (7.70)，0.859 (1.24)，0.862 (0.44)，1.067 (1.21)，1.086 (2.85)，1.104 (1.25)，2.626 (0.43)，2.631 (1.22)，2.645 (0.42)，2.650 (1.19)，3.241 (0.42)，3.264 (0.48)，3.278 (0.49)，3.288 (0.47)，3.303 (0.54)，3.619 (0.46)，3.636 (0.69)，3.652 (0.66)，3.666 (0.48)，3.756 (1.24)，3.761 (1.57)，3.771 (5.94)，3.776 (1.40)，4.306 (2.58)，4.316 (0.53)，4.519 (0.71)，4.533 (0.69)。
中間物165 7-(3-{[(2-外消旋)-4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-羥基丁氧基]甲基}-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
將6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物9，1.66 g)及1-[(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基]-4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丁-(2-外消旋)-醇(參見中間物164，1.27 g)溶解於10 mL 1,4-二噁烷及3 mL水之混合物中且添加碳酸鉀(1.28 g，6.03 mmol)及RuPhos Pd G3 (126 mg，151 µmol)。混合物用氬氣吹掃且在微波反應器中在110℃下攪拌1 h。分離水相且用乙酸乙酯萃取。經硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾，且在減壓下濃縮。粗物質藉由急驟層析，使用矽膠(梯度二氯甲烷/甲醇)純化，得到1.75 g標題化合物，其由於新形成之雙雜芳基鍵處之滯轉異構而形成為兩種外消旋非對映異構體之混合物。
LC-MS (方法1): Rt = 1.90 min；MS (ESIpos): m/z = 766 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: -0.218 (0.47)，-0.196 (0.51)，-0.130 (0.50)，-0.111 (0.62)，-0.090 (3.23)，-0.086 (3.32)，-0.080 (4.36)，-0.003 (3.90)，0.000 (4.02)，0.003 (2.69)，0.011 (0.55)，0.019 (8.33)，0.031 (0.42)，0.441 (1.11)，0.710 (1.54)，0.744 (0.43)，0.749 (1.63)，0.759 (0.51)，0.770 (10.46)，0.772 (11.02)，0.814 (0.55)，0.817 (0.60)，0.820 (0.68)，0.826 (0.82)，0.829 (0.99)，0.836 (12.33)，0.842 (7.22)，0.852 (15.12)，0.856 (2.95)，0.866 (1.87)，0.868 (2.01)，0.887 (0.91)，1.028 (1.55)，1.046 (2.88)，1.059 (15.32)，1.063 (3.17)，1.082 (2.06)，1.101 (0.95)，1.138 (0.54)，1.149 (0.71)，1.157 (1.12)，1.176 (0.67)，1.224 (0.64)，1.229 (1.91)，1.239 (0.84)，1.246 (3.57)，1.257 (0.46)，1.264 (1.62)，2.199 (0.52)，2.315 (0.42)，2.320 (0.52)，2.325 (0.43)，2.329 (0.44)，2.511 (1.78)，2.516 (1.18)，2.628 (0.76)，2.647 (0.74)，2.657 (0.40)，2.662 (0.55)，2.666 (0.54)，2.999 (0.48)，3.014 (0.46)，3.239 (0.75)，3.254 (0.74)，3.262 (0.58)，3.268 (0.78)，3.275 (0.74)，3.281 (0.67)，3.286 (0.88)，3.300 (0.82)，3.313 (0.94)，3.398 (0.59)，3.411 (0.64)，3.416 (1.12)，3.428 (0.96)，3.433 (0.96)，3.446 (0.82)，3.558 (16.00)，3.633 (0.56)，3.643 (0.76)，3.648 (0.95)，3.654 (2.10)，3.658 (0.74)，3.663 (0.84)，3.667 (0.75)，3.681 (0.58)，3.753 (0.58)，3.757 (0.99)，3.768 (4.00)，3.788 (0.47)，3.816 (4.47)，3.823 (0.94)，3.932 (2.52)，4.118 (0.52)，4.146 (0.59)，4.162 (0.67)，4.167 (0.70)，4.188 (0.95)，4.192 (0.83)，4.196 (0.79)，4.203 (1.31)，4.215 (1.12)，4.234 (1.04)，4.236 (1.00)，4.251 (0.96)，4.295 (0.92)，4.304 (1.81)，4.338 (0.59)，4.351 (1.49)，4.363 (0.99)，4.453 (0.63)，4.518 (0.62)，4.531 (0.56)，5.751 (0.67)，7.129 (0.70)，7.132 (0.68)，7.151 (0.75)，7.154 (0.76)，7.389 (0.44)，7.410 (0.40)，7.430 (0.95)，7.436 (1.12)，7.444 (1.91)，7.643 (0.63)，7.650 (0.63)，7.669 (0.95)，7.675 (0.72)，7.688 (0.46)，7.693 (0.50)，8.262 (0.44)，10.855 (0.70)。
中間物166 6-氯-7-(3-{[(2-外消旋)-2,4-di羥基丁氧基]甲基}-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
將7-(3-{[(2-外消旋)-4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-羥基丁氧基]甲基}-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物165，2.89 g)溶解於30 mL THF中，添加N,N,N-三丁基丁烷-1-氟化銨於THF中之溶液(4.5 mL，1.0 M，4.5 mmol)且在室溫下攪拌混合物3 h。將反應混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗物質藉由急驟層析，使用矽膠(梯度二氯甲烷/甲醇)純化，得到1.05 g標題化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 1.58 min；MS (ESIpos): m/z = 652 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.856 (2.06)，0.875 (4.51)，0.877 (4.28)，0.894 (2.16)，1.035 (0.44)，1.052 (1.01)，1.065 (16.00)，1.120 (0.53)，1.136 (0.49)，1.141 (0.55)，1.158 (0.46)，1.230 (3.88)，1.248 (7.87)，1.265 (3.77)，2.190 (0.84)，2.208 (1.17)，2.226 (0.87)，2.326 (1.18)，2.331 (0.68)，2.343 (0.86)，2.363 (0.90)，2.381 (0.59)，2.412 (0.75)，2.430 (0.83)，2.450 (0.62)，2.469 (0.68)，2.518 (3.49)，2.522 (2.22)，2.664 (0.61)，2.669 (0.84)，2.673 (0.62)，3.025 (1.42)，3.036 (1.32)，3.040 (1.15)，3.050 (0.99)，3.065 (0.83)，3.275 (0.70)，3.291 (1.91)，3.306 (3.23)，3.359 (0.49)，3.422 (0.41)，3.435 (0.46)，3.440 (0.40)，3.452 (0.41)，3.827 (7.76)，3.830 (7.96)，3.940 (2.60)，4.080 (0.67)，4.110 (1.14)，4.115 (0.49)，4.146 (1.30)，4.161 (2.18)，4.170 (0.80)，4.183 (1.82)，4.191 (2.07)，4.196 (1.89)，4.200 (2.58)，4.208 (2.74)，4.223 (2.10)，4.236 (2.23)，4.241 (3.51)，4.248 (2.21)，4.258 (4.32)，4.276 (1.01)，6.887 (0.75)，6.896 (0.89)，6.906 (0.74)，7.146 (1.55)，7.152 (1.61)，7.168 (1.64)，7.174 (1.66)，7.384 (0.53)，7.388 (0.44)，7.405 (0.93)，7.422 (0.47)，7.428 (0.62)，7.439 (2.10)，7.445 (2.29)，7.452 (4.50)，7.652 (1.23)，7.658 (1.29)，7.679 (1.75)，7.685 (2.21)，7.702 (1.02)，7.708 (1.26)，8.251 (0.52)，8.260 (0.56)，8.266 (0.67)，8.275 (1.04)，8.283 (0.62)，8.289 (0.65)，8.298 (0.50)，10.830 (1.12)，10.851 (1.08)。
中間物167 7-(3-{[(2-外消旋)-4-溴-2-羥基丁氧基]甲基}-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
將6-氯-7-(3-{[(2-外消旋)-2,4-di羥基丁氧基]甲基}-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物166，650 mg)溶解於15 mL N,N-二甲基乙醯胺中，添加三苯膦(3.00 g，2.39 mmol)及四溴甲烷(397 mg，1.20 mmol)且在室溫下攪拌混合物40 min。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，移除沈澱且濾液用水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗物質藉由急驟層析，使用矽膠(梯度二氯甲烷/乙醇)純化，得到405 mg標題化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 1.72 min；MS (ESIpos): m/z = 714 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.857 (0.45)，0.876 (0.97)，0.894 (0.48)，1.237 (0.81)，1.255 (1.59)，1.273 (0.73)，1.955 (11.02)，2.518 (0.81)，2.523 (0.58)，2.782 (10.35)，2.941 (16.00)，3.302 (0.41)，3.823 (2.36)，4.205 (0.42)，4.216 (0.48)，4.231 (0.43)，4.248 (0.62)，4.266 (0.57)，5.759 (0.58)，7.439 (0.50)，7.445 (0.57)，7.453 (0.91)。
中間物168 (外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-(12-外消旋)-羥基-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(四種立體異構體之混合物)
將7-(3-{[(2-外消旋)-4-溴-2-羥基丁氧基]甲基}-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物167，405 mg)溶解於10 mL N,N-二甲基甲醯胺中，添加碳酸銫(923 mg，2.83 mmol)且將混合物在室溫下攪拌隔夜及在50℃下攪拌4 h。反應混合物經過濾且在減壓下濃縮。添加乙酸乙酯且用水洗滌混合物。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到360 mg標題化合物，其不經進一步純化即使用。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 8.16-8.34 (m，1H)，7.95 (s，2H)，7.74-7.79 (m，1H)，7.61-7.72 (m，2H)，7.38-7.48 (m，2H)，7.38 (br s，1H)，7.23 (s，1H)，6.88 (m，1H)，4.36-4.59 (m，1H)，4.07-4.36 (m，6H)，3.74-3.95 (m，4H)，3.24-3.31 (m，2H)，2.89 (s，7H)，2.73 (s，7H)，2.07-2.26 (m，3H)，1.23-1.32 (m，3H)，0.73-0.94 (m，4H)
中間物169 [(1S或R,2R或S)-2-{[(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基]甲基}環丙基]甲醇
將氫化鈉(746 mg，60%純度，18.6 mmol)懸浮於20 mL THF中且用溶解於20 mL THF中之[(1R或S,2S或R)-環丙烷-1,2-二基]二甲醇(參見中間物123，1.73 g，16.9 mmol)處理。將其在室溫下於氬氣氛圍中攪拌15分鐘，接著逐滴添加溶解於28 mL THF中之4-溴-3-(溴甲基)-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑(參見中間物140，4.78 g，16.9 mmol)且將其在60℃下攪拌2天。將反應混合物小心地倒入水中，用乙酸乙酯稀釋且用乙酸乙酯萃取三次。將合併之有機層用水及鹽水洗滌，經由塗有聚矽氧之濾紙過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(50 g管柱，二氧化矽ULTRA；乙酸乙酯/乙醇0%-15%乙醇；收集模式：；lamda所有(lamda all))兩次(50 g管柱，二氧化矽ULTRA；己烷/乙酸乙酯0%-100%乙酸乙酯//乙酸乙酯/乙醇0%-15%乙醇；收集模式：lamda所有)純化粗產物，得到84%純度之目標化合物：2.1 g。
LC-MS (方法2): Rt = 0.97 min；MS (ESIpos): m/z = 305 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.131 (0.58)，0.145 (1.33)，0.157 (1.42)，0.170 (0.63)，0.636 (0.60)，0.648 (0.65)，0.657 (1.33)，0.669 (1.31)，0.678 (0.84)，0.689 (0.79)，1.027 (0.68)，1.029 (0.65)，1.034 (0.42)，1.044 (1.08)，1.047 (0.93)，1.051 (0.72)，1.062 (1.15)，1.066 (1.20)，1.072 (4.69)，1.080 (1.05)，1.088 (4.18)，1.091 (10.21)，1.110 (4.40)，2.518 (0.43)，2.618 (1.21)，2.633 (1.41)，2.637 (4.09)，2.652 (1.40)，2.656 (4.02)，2.675 (1.19)，3.332 (16.00)，3.354 (1.19)，3.357 (1.14)，3.368 (1.63)，3.372 (2.32)，3.375 (1.91)，3.385 (1.63)，3.389 (1.13)，3.394 (0.84)，3.403 (1.42)，3.411 (0.47)，3.421 (1.13)，3.435 (1.49)，3.452 (1.49)，3.461 (0.48)，3.478 (0.46)，4.212 (1.29)，4.226 (2.68)，4.240 (1.23)，4.259 (1.53)，4.263 (1.51)，4.265 (1.57)，4.292 (4.95)，4.302 (5.25)，4.321 (0.45)，4.331 (1.00)，5.758 (1.76)。
中間物170 6-氯-7-[5-乙基-3-({[(1R或S,2S或R)-2-(羥甲基)環丙基]甲氧基}甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
將6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物9，1.00 g，1.81 mmol)、[(1S或R,2R或S)-2-{[(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3基)甲氧基]甲基}環丙基]甲醇(參見中間物169，687 mg)及磷酸鉀(1.7 ml，2.2 M，3.6 mmol)溶解於18 mL甲苯及7.3 mL水中。藉由使氬氣鼓泡通過混合物5分鐘而使混合物脫氣。接著添加RuPhos-Pd-G3 (83.4 mg，99.7 µmol)且再次將其脫氣5分鐘。反應混合物在110℃下於氬氣氛圍中攪拌1小時。反應混合物經由塗有聚矽氧之濾紙過濾且在減壓下濃縮濾液。藉由急驟層析(25 g管柱，二氧化矽ULTRA；乙酸乙酯/乙醇0%-10%乙醇)純化粗產物，得到78%純度之目標化合物：928 mg，其由於新形成之雙雜芳基鍵處之滯轉異構而形成為兩種外消旋非對映異構體之混合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.65及1.66 min；MS (ESIpos): m/z = 649 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.131 (0.42)，0.145 (0.96)，0.157 (0.97)，0.170 (0.45)，0.636 (0.43)，0.647 (0.46)，0.657 (0.91)，0.668 (0.90)，0.677 (0.62)，0.688 (0.58)，0.854 (1.25)，0.872 (2.33)，0.891 (1.12)，1.026 (0.56)，1.043 (0.83)，1.046 (0.88)，1.061 (0.88)，1.065 (1.09)，1.071 (3.13)，1.078 (0.78)，1.087 (2.68)，1.090 (6.64)，1.109 (2.89)，1.223 (1.18)，1.225 (1.11)，1.229 (0.45)，1.234 (0.43)，1.241 (2.52)，1.243 (2.34)，1.258 (1.18)，1.260 (1.08)，1.987 (0.66)，2.205 (0.57)，2.327 (0.46)，2.518 (1.74)，2.522 (1.13)，2.618 (0.85)，2.637 (2.69)，2.651 (0.90)，2.655 (2.66)，2.664 (0.43)，2.669 (0.65)，2.674 (1.02)，3.166 (0.40)，3.205 (0.44)，3.210 (0.43)，3.223 (0.50)，3.302 (0.57)，3.312 (0.61)，3.353 (0.94)，3.371 (1.72)，3.374 (1.33)，3.385 (1.20)，3.388 (0.82)，3.394 (0.60)，3.402 (0.99)，3.420 (0.82)，3.434 (1.05)，3.451 (1.05)，3.657 (0.69)，3.661 (0.41)，3.718 (0.47)，3.724 (0.50)，3.775 (16.00)，3.825 (5.98)，4.103 (0.55)，4.136 (0.84)，4.143 (0.80)，4.153 (1.13)，4.168 (0.40)，4.172 (0.53)，4.183 (0.62)，4.201 (0.96)，4.213 (1.45)，4.227 (2.12)，4.238 (1.47)，4.241 (1.20)，4.255 (1.50)，4.258 (1.22)，4.262 (1.14)，4.264 (1.08)，4.272 (0.46)，4.291 (3.61)，4.301 (3.44)，4.330 (0.69)，5.759 (7.18)，6.873 (0.43)，6.880 (0.46)，6.887 (0.40)，6.894 (0.45)，7.153 (0.94)，7.155 (0.78)，7.174 (0.97)，7.177 (0.80)，7.397 (0.42)，7.404 (0.48)，7.435 (0.93)，7.442 (1.11)，7.449 (2.03)，7.650 (0.54)，7.655 (0.53)，7.675 (0.55)，7.682 (0.62)，7.686 (0.75)，7.708 (0.64)，10.811 (0.65)。
中間物171 (外消旋)-(9aS或R,10aR或S)-3-氯-4-乙基-14-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-5-甲基-5,7,9a,10,10a,11-六氫-9H-環丙[3,4]吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-13-甲酸乙酯(立體異構體混合物)
將6-氯-7-[5-乙基-3-({[(1R或S,2S或R)-2-(羥甲基)環丙基]甲氧基}甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物170，928 mg)及三苯膦(3.00 g，11.5 mmol)溶解於58 mL THF中且用偶氮二甲酸二-第三丁酯(2.64 g，11.5 mmol)處理。將其在室溫下於氮氣氛圍中攪拌隔夜。反應混合物用鹽酸溶液(3.6 mL，4.0 M於二噁烷中，14 mmol)處理。濾出形成之沈澱。減壓濃縮濾液且用10 mL乙酸乙酯處理。濾出形成之沈澱。濾液係藉由急驟層析(25 g管柱，二氧化矽ULTRA；乙酸乙酯/乙醇0%-10%乙醇)純化，得到立體異構體形式之目標化合物：763 mg。
LC-MS (方法2): Rt = 1.73及1.77；MS (ESIpos): m/z = 631/633 [M+H]+
標題化合物(763 mg)藉由製備型HPLC分離成非對映異構體，得到外消旋體1 (108 mg，參見中間物172)及外消旋體2 (136 mg，參見中間物173)。
製備型 HPLC 方法 ：
儀器：Waters自動純化系統；管柱：Waters XBrigde C18 5µ 100×30mm；
溶離劑A：水+0.1 Vol%甲酸(99%)，溶離劑B：乙腈；
梯度：0.00-0.50 min 78% B (35→70mL/min)，0.51-5.50 min 78-94% B (70 mL/min)，
DAD掃描：210-400 nm
分析型 HPLC 方法 ：
儀器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 µm，50×2.1mm；溶離劑A：水+0.1 Vol%甲酸(99%)，溶離劑B：乙腈；梯度：0-4.5 min 1-99% B，4.5-5.0 min 99% B；流量0.8 mL/min；溫度：60℃；DAD掃描：210-400 nm
中間物172 (外消旋)-(9aS或R,10aR或S)-3-氯-4-乙基-14-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-5-甲基-5,7,9a,10,10a,11-六氫-9H-環丙[3,4]吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-13-甲酸乙酯
對於標題化合物之立體異構體之製備，參見中間物171。藉由製備型對掌性HPLC (方法參見中間物171)分離非對映異構體，得到標題化合物(108 mg)。
分析型HPLC (方法參見中間物171): Rt = 1.73 min。
¹H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm] = -0.28 - -0.14 (m，1H)，0.52 - 0.64 (m，2H)，0.81 (t，3H)，0.87 - 1.00 (m，1H)，1.28 (t，3H)，2.14 - 2.29 (m，4H)，2.40 (t，1H)，3.19 - 3.28 (m，2H)，3.58 (br dd，1H)，3.68 (dd，1H)，3.83 (s，3H)，4.06 (d，1H)，4.15 - 4.27 (m，3H)，4.30 - 4.42 (m，2H)，4.54 (d，1H)，6.91 (dd，1H)，7.24 (d，1H)，7.37 - 7.50 (m，3H)，7.67 (dd，1H)，7.76 (d，1H)，8.30 (dd，1H)。
中間物173 (外消旋)-(9aS或R,10aR或S)-3-氯-4-乙基-14-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-5-甲基-5,7,9a,10,10a,11-六氫-9H-環丙[3,4]吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-13-甲酸乙酯
對於標題化合物之立體異構體之製備，參見中間物171。藉由製備型對掌性HPLC (方法參見中間物171)分離非對映異構體，得到標題化合物(136 mg)。
分析型HPLC (方法參見中間物171): Rt = 1.77 min。
¹H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm] = -0.73 - -0.62 (m，1H)，0.09 - 0.22 (m，1H)，0.79 - 0.94 (m，4H)，1.06 (br d，1H)，1.25 (t，3H)，2.11 - 2.30 (m，4H)，3.16 - 3.30 (m，3H)，3.42 - 3.50 (m，1H)，3.81 - 3.94 (m，4H)，4.02 - 4.35 (m，7H)，6.86 (dd，1H)，7.19 (d，1H)，7.34 - 7.49 (m，3H)，7.66 (dd，1H)，7.74 (d，1H)，8.27 (dd，1H)。
中間物174 7-{3-[({1-[2-(苯甲氧基)乙基]環丙基}甲氧基)甲基]-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(參見中間物9，1.56 g)、3-[({1-[2-(苯甲氧基)乙基]環丙基}甲氧基)甲基]-4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑(參見中間物141，1.49 g)及磷酸鉀提供於8 mL 1,4-二噁烷及3 mL水之混合物中且用氬氣吹掃5分鐘。添加RuPhos Pd G3 (130 mg，155 µmol)且混合物用氬氣吹掃5分鐘且在微波反應器中在110℃下攪拌20分鐘。用水稀釋反應混合物且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經由耐水濾紙過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟層析，使用矽膠(梯度己烷/乙酸乙酯)純化粗產物，得到861 mg標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.85 min；MS (ESIpos): m/z = 752 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: -0.120 (0.51)，-0.113 (0.45)，-0.094 (1.41)，-0.067 (1.73)，-0.041 (0.90)，-0.023 (0.80)，0.000 (3.87)，0.571 (0.49)，0.823 (3.46)，0.843 (7.87)，0.854 (1.00)，0.861 (3.71)，0.905 (0.49)，0.920 (0.49)，1.042 (13.78)，1.064 (0.63)，1.079 (0.55)，1.130 (4.75)，1.148 (10.09)，1.166 (6.24)，1.172 (2.10)，1.192 (5.50)，1.210 (11.23)，1.223 (1.33)，1.228 (5.12)，1.240 (0.45)，1.964 (15.65)，2.147 (1.08)，2.164 (1.69)，2.180 (1.16)，2.269 (0.65)，2.288 (0.98)，2.294 (0.55)，2.299 (1.00)，2.304 (1.55)，2.307 (1.94)，2.326 (1.08)，2.380 (1.02)，2.399 (1.24)，2.417 (1.00)，2.436 (0.94)，2.494 (4.44)，2.499 (2.67)，2.641 (0.80)，2.645 (1.12)，2.650 (0.82)，2.841 (1.24)，2.865 (2.61)，2.898 (2.65)，2.922 (1.22)，3.105 (1.08)，3.110 (1.08)，3.122 (2.16)，3.127 (2.20)，3.139 (1.04)，3.144 (1.04)，3.231 (0.73)，3.249 (1.63)，3.267 (1.67)，3.286 (1.22)，3.629 (0.45)，3.784 (16.00)，3.795 (1.33)，3.917 (2.02)，3.975 (1.14)，3.993 (3.26)，4.011 (3.24)，4.029 (1.16)，4.070 (0.57)，4.099 (3.97)，4.104 (3.93)，4.133 (0.84)，4.145 (1.81)，4.160 (2.93)，4.175 (1.79)，4.184 (1.08)，4.189 (1.18)，4.202 (2.69)，4.211 (8.85)，4.220 (2.81)，4.225 (2.34)，4.237 (1.08)，4.242 (0.82)，5.735 (1.12)，6.831 (1.28)，6.837 (1.37)，6.846 (1.22)，6.852 (1.37)，7.120 (3.95)，7.128 (0.41)，7.141 (3.93)，7.150 (0.67)，7.158 (2.51)，7.175 (3.57)，7.179 (3.36)，7.191 (0.51)，7.199 (1.90)，7.205 (0.51)，7.213 (1.26)，7.217 (1.63)，7.241 (3.63)，7.244 (1.47)，7.255 (2.36)，7.259 (3.49)，7.263 (0.90)，7.272 (0.59)，7.276 (1.35)，7.280 (0.80)，7.334 (0.88)，7.341 (1.02)，7.356 (1.35)，7.363 (1.45)，7.379 (1.22)，7.385 (1.08)，7.391 (0.43)，7.401 (2.32)，7.411 (2.67)，7.417 (5.34)，7.432 (0.59)，7.620 (1.55)，7.627 (1.63)，7.646 (4.20)，7.653 (1.73)，7.669 (2.40)，8.212 (1.33)，8.227 (1.35)，8.235 (1.33)，8.250 (1.22)，10.818 (2.81)。
中間物175 6-氯-7-[5-乙基-3-({[1-(2-羥乙基)環丙基]甲氧基}甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
將7-{3-[({1-[2-(苯甲氧基)乙基]環丙基}甲氧基)甲基]-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物174，861 mg)溶解於13 mL THF中，添加鈀(10%於碳上，122 mg，0.12 mmol)且在室溫下於氫氣氛圍中攪拌混合物6 h。反應混合物經由矽藻土用乙酸乙酯且經由耐水濾紙過濾且在減壓下濃縮。粗物質藉由急驟層析，使用矽膠(梯度二氯甲烷/乙醇)純化，得到544 mg標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.67 min；MS (ESIpos): m/z = 662 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: -0.153 (0.46)，-0.147 (0.46)，-0.126 (1.54)，-0.103 (1.84)，-0.076 (0.64)，-0.023 (0.42)，0.000 (3.95)，0.005 (3.01)，0.843 (3.39)，0.862 (7.80)，0.881 (3.48)，0.923 (0.48)，0.938 (0.48)，1.047 (0.71)，1.061 (1.51)，1.065 (0.60)，1.082 (0.67)，1.097 (0.54)，1.139 (1.12)，1.144 (1.04)，1.156 (1.92)，1.163 (1.86)，1.175 (1.04)，1.180 (1.11)，1.225 (4.68)，1.243 (10.16)，1.260 (4.68)，2.186 (0.95)，2.203 (1.49)，2.219 (0.98)，2.293 (0.58)，2.312 (1.01)，2.317 (0.63)，2.322 (0.78)，2.330 (1.36)，2.349 (0.96)，2.398 (0.98)，2.417 (1.17)，2.436 (0.96)，2.455 (0.80)，2.513 (2.49)，2.518 (1.57)，2.659 (0.47)，2.664 (0.66)，2.668 (0.48)，2.864 (1.21)，2.889 (2.89)，2.916 (2.92)，2.941 (1.19)，3.184 (0.70)，3.187 (0.78)，3.201 (1.85)，3.205 (1.55)，3.214 (1.59)，3.218 (1.87)，3.232 (0.79)，3.235 (0.74)，3.274 (0.65)，3.293 (1.59)，3.311 (1.82)，3.344 (0.58)，3.811 (16.00)，4.080 (1.90)，4.083 (1.49)，4.092 (4.13)，4.105 (1.88)，4.112 (3.12)，4.134 (3.14)，4.163 (1.28)，4.181 (1.28)，4.196 (2.63)，4.211 (1.33)，4.220 (1.41)，4.237 (3.60)，4.255 (3.33)，4.272 (1.03)，6.864 (1.15)，6.871 (1.20)，6.878 (1.00)，6.886 (1.22)，7.142 (4.12)，7.163 (4.13)，7.371 (0.83)，7.378 (0.95)，7.393 (1.21)，7.401 (1.33)，7.408 (0.46)，7.416 (0.88)，7.422 (1.07)，7.429 (2.29)，7.436 (2.51)，7.443 (5.47)，7.644 (1.40)，7.650 (1.47)，7.670 (1.54)，7.676 (3.93)，7.698 (2.30)，8.246 (1.25)，8.260 (1.30)，8.268 (1.25)，8.283 (1.19)，10.805 (2.70)。
中間物176 (外消旋)-4'-氯-3'-乙基-7'-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2'-甲基-2',10',11',15'-四氫-13'H-螺[環丙烷-1,12'-吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚]-8'-甲酸乙酯
將6-氯-7-[5-乙基-3-({[1-(2-羥乙基)環丙基]甲氧基}甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物175，540 mg)溶解於9.8 mL THF中，添加三苯膦(1.63 g，6.20 mmol)及偶氮二甲酸二-第三丁酯(1.43 g，6.20 mmol)且在室溫下攪拌混合物22 h。用水稀釋反應混合物且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經由耐水濾紙過濾且在減壓下濃縮。粗物質藉由急驟層析，使用矽膠(梯度己烷/乙酸乙酯)純化，得到455 mg標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 1.78 min；MS (ESIpos): m/z = 644 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: -0.084 (0.75)，0.011 (0.77)，0.025 (0.96)，0.046 (0.92)，0.064 (0.88)，0.074 (0.52)，0.089 (0.75)，0.096 (0.81)，0.110 (0.77)，0.118 (0.44)，0.695 (0.40)，0.709 (0.50)，0.726 (0.52)，0.743 (3.11)，0.762 (7.09)，0.780 (3.13)，1.106 (0.50)，1.115 (0.86)，1.133 (2.13)，1.151 (0.92)，1.158 (0.42)，1.190 (4.65)，1.208 (10.20)，1.226 (4.74)，1.346 (1.36)，1.385 (0.42)，1.400 (0.73)，1.464 (0.50)，1.467 (0.61)，1.948 (2.79)，2.061 (0.69)，2.080 (1.23)，2.099 (1.09)，2.108 (1.13)，2.127 (1.38)，2.146 (1.38)，2.164 (1.48)，2.183 (0.90)，2.479 (4.24)，2.484 (2.27)，2.503 (1.77)，3.201 (0.67)，3.217 (1.34)，3.235 (1.38)，3.251 (0.63)，3.268 (0.50)，3.433 (1.13)，3.458 (1.06)，3.820 (16.00)，3.922 (0.77)，3.949 (0.50)，3.960 (0.42)，3.978 (0.61)，3.995 (0.61)，4.107 (0.44)，4.125 (1.81)，4.129 (2.50)，4.142 (2.29)，4.152 (2.71)，4.160 (4.15)，4.170 (2.63)，4.187 (1.08)，4.197 (0.58)，4.227 (0.54)，4.244 (1.52)，4.262 (1.40)，4.272 (1.04)，4.281 (0.42)，4.289 (1.02)，4.440 (2.11)，4.472 (1.81)，6.816 (1.25)，6.821 (1.29)，6.832 (1.19)，6.837 (1.31)，7.182 (3.75)，7.204 (4.05)，7.336 (0.79)，7.342 (0.92)，7.358 (1.27)，7.365 (1.73)，7.380 (1.00)，7.387 (2.94)，7.404 (4.63)，7.420 (0.48)，7.605 (1.44)，7.612 (1.48)，7.631 (1.44)，7.638 (1.42)，7.714 (3.52)，7.735 (3.07)，8.165 (1.23)，8.180 (1.31)，8.188 (1.27)，8.202 (1.21)。
中間物177 1-{3-[(第三丁氧基羰基)胺基]丙基}-6-氯-7-[5-乙基-3-(羥甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
將6-氯-7-[5-乙基-3-(羥甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物34，1.70 g)溶解於20 mL DMF中。在室溫下攪拌時，添加(3-溴丙基)胺基甲酸第三丁酯(CAS 83948-53-2，789 mg，3.32 mmol)及碳酸銫(2.45 g，7.53 mmol)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜。另外添加(3-溴丙基)胺基甲酸第三丁酯(300 mg)且反應混合物在室溫下經週末攪拌。用水淬滅反應混合物且在減壓下濃縮。將其用二氯甲烷萃取兩次。有機層用鹽水洗滌，經由聚矽氧濾紙過濾且在減壓下乾燥。藉由急驟層析(Biotage 50 g二氧化矽ultra管柱0-15%乙酸乙酯/乙醇)純化粗產物，得到82%純度之目標化合物：1.28 g。
LC-MS (方法2): Rt = 1.71 min；MS (ESIpos): m/z = 722 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.923 (0.65)，0.942 (1.41)，0.960 (0.66)，1.066 (0.83)，1.251 (1.02)，1.268 (2.23)，1.286 (1.06)，1.323 (0.41)，1.338 (0.49)，1.357 (5.02)，1.366 (1.67)，3.160 (16.00)，3.173 (15.00)，3.853 (1.88)，4.084 (1.23)，4.097 (3.79)，4.111 (3.56)，4.123 (1.16)，4.200 (0.44)，4.220 (0.67)，4.225 (0.59)，4.231 (0.40)，4.242 (0.89)，4.260 (0.79)，7.202 (0.55)，7.224 (0.56)，7.440 (0.54)，7.445 (0.56)，7.454 (1.15)，7.732 (0.58)，7.754 (0.53)。
中間物178 1-{3-[(第三丁氧基羰基)胺基]丙基}-6-氯-7-[3-(氯甲基)-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
將1-{3-[(第三丁氧基羰基)胺基]丙基}-6-氯-7-[5-乙基-3-(羥甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物177，1.28 g)、四氯化碳(690 µL，7.1 mmol)、吡啶(570 µL，7.1 mmol)溶解於45 mL乙腈中且用氮氣脫氣。添加三苯膦(1.86 g，7.10 mmol)且在室溫下於氮氣氛圍中攪拌5 h。減壓濃縮反應混合物且用乙酸乙酯及水萃取。有機層在減壓下濃縮且藉由急驟層析(Biotage二氧化矽25 g，梯度：0-10%乙酸乙酯/乙醇)純化，得到96%純度之目標化合物：1.0 g。
LC-MS (方法2): Rt = 1.81 min；MS (ESIpos): m/z = 741 [M+H]+
1 H-NMR (400MHz，DMSO-d6): δ [ppm]= 0.97 (t，3H)，1.20 - 1.35 (m，2H)，1.27 (t，4H)，1.34 - 1.39 (m，11H)，2.14 - 2.23 (m，2H)，2.23 - 2.32 (m，1H)，2.54 - 2.65 (m，1H)，3.26 (br t，2H)，3.90 (s，4H)，4.15 - 4.29 (m，4H)，4.30 - 4.42 (m，2H)，6.68 (br t，1H)，6.90 (dd，1H)，7.25 (d，1H)，7.35 - 7.49 (m，3H)，7.67 (dd，1H)，7.80 (d，1H)，8.25 (dd，1H)。
中間物179 1-(3-胺丙基)-6-氯-7-[3-(氯甲基)-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
將1-{3-[(第三丁氧基羰基)胺基]丙基}-6-氯-7-[3-(氯甲基)-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物178，1.00 g)溶解於25 mL乙醇中。添加鹽酸(680 µL，4.0 M，2.7 mmol)且在室溫下攪拌3 h。在減壓下濃縮反應混合物，得到88%純度之粗產物，其不經進一步純化即使用：970 mg。
LC-MS (方法2): Rt = 1.81 min；MS (ESIpos): m/z = 641 [M+H]+
1 H-NMR (400MHz，DMSO-d6): δ [ppm]= 0.95 (t，3H)，1.19 - 1.26 (m，2H)，1.29 (t，3H)，1.44 - 1.66 (m，2H)，2.15 - 2.31 (m，5H)，2.58 - 2.65 (m，1H)，3.25 - 3.33 (m，2H)，3.91 (s，3H)，4.19 - 4.33 (m，4H)，4.35 - 4.50 (m，2H)，6.91 (dd，1H)，7.29 (d，1H)，7.37 - 7.48 (m，3H)，7.68 (dd，1H)，7.76 - 7.87 (m，4H)，8.26 (dd，1H)。- 呈鹽酸鹽形式，含有乙醇
中間物180 (外消旋)-12-氯-11-乙基-1-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-10-甲基-4,5,6,7,8,10-六氫吡唑并[3',4':7,8][1,5]二氮㖕并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲乙酸酯
將1-(3-胺丙基)-6-氯-7-[3-(氯甲基)-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸酯(參見中間物179，335 mg)溶解於6.9 mL DMF中且用碳酸銫(853 mg，2.62 mmol)處理。將其在65℃下於氬氣氛圍中攪拌隔夜。用水及乙酸乙酯稀釋反應混合物。有機層經由塗有聚矽氧之濾紙過濾且在減壓下濃縮。粗產物藉由油泵乾燥且不經進一步純化即用於其他反應：218 mg。
LC-MS (方法2): Rt = 1.69 min；MS (ESIpos): m/z = 605 [M+H]+
中間物181 (外消旋)-12-氯-11-乙基-1-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-7,10-二甲基-4,5,6,7,8,10-六氫吡唑并[3',4':7,8][1,5]二氮㖕并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯
將12-氯-11-乙基-1-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-10-甲基-4,5,6,7,8,10-六氫吡唑并[3',4':7,8][1,5]二氮㖕并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物180，530 mg)懸浮於18 mL乙醇中且用乙酸(100 µL，1.8 mmol)及甲醛(330 µL，37%純度於水中，4.4 mmol)處理。將其在室溫下於氬氣氛圍中攪拌15分鐘。接著添加氰基硼氫化鈉(110 mg，1.76 mmol)且將其在室溫下攪拌隔夜。添加水及乙醇且在減壓下移除溶劑。殘餘物用乙酸乙酯處理且有機層經由塗有聚矽氧之濾紙過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(25 g管柱，二氧化矽；乙酸乙酯/乙醇0%-10%)純化粗產物，得到68%純度之目標化合物：95 mg。
LC-MS(方法2): Rt = 1.64 min；MS (ESIpos): m/z = 618 [M+H]+
1 H-NMR (400MHz，DMSO-d6): δ [ppm]= 0.90 (t，3H)，1.22 - 1.38 (m，4H)，1.54 (br d，1H)，1.79 (s，3H)，1.93 - 2.03 (m，1H)，2.13 - 2.24 (m，2H)，2.27 - 2.47 (m，3H)，3.08 (d，1H)，3.18 - 3.31 (m，3H)，3.76 (br dd，1H)，3.82 (s，3H)，4.13 - 4.31 (m，4H)，4.52 (br dd，1H)，6.85 (dd，1H)，7.14 (d，1H)，7.37 - 7.48 (m，3H)，7.67 (dd，1H)，7.71 (d，1H)，8.28 (dd，1H)。
中間物182 (外消旋)-6-氯-7-{5-乙基-1-甲基-3-[(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-3-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
將6-氯-7-[5-乙基-3-(羥甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物34，1.5 g，2.66 mmol)及3,4-二氫-2H-哌喃(894 mg，10.64 mmol)溶解於112 mL無水二氯甲烷中。添加4-甲苯磺酸(51 mg，266 µmol)且使反應混合物在環境溫度下攪拌19小時。在減壓下濃縮混合物且藉由急驟層析(Biotage isolera，30 g濾柱)，使用乙酸乙酯及庚烷(0:100至100:0)純化。溶離份經合併且在減壓下濃縮以獲得所需產物：1.64 g (95%)，其由於新形成之雙雜芳基鍵處之滯轉異構而形成為兩種外消旋非對映異構體之混合物。
1 H NMR (400 MHz，CDCl3) δ [ppm] = 1.01 (dt，3H)，1.34 (t，3H)，1.36-1.62 (m，2H)，2.26-2.36 (m，2H)，2.41-2.58 (m，2H)，2.84-2.91 (m，1H)，3.06-3.12 (m，1H)，3.22-3.28 (m，1H)，3.33-3.41 (m，2H)，3.43-3.51 (m，1H)，3.95 (s，3H)，4.04-4.21 (m，4H)，4.24-4.24 (m，4H)，4.53-4.61 (m，1H)，6.67-6.72 (m，1H)，7.14-7.19 (m，1H)，7.21-7.26 (m，1H)，8.32-8.38 (m，1H)，8.56-8.64 (m，1H)。
UPLC4-MS (方法5): Rt = 2.72 & 2.76 min.，96%；MS (ESIpos): m/z = [M+H]+ 564 (片段)
中間物183 (外消旋)-1-(4-{[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基}-3,3-二氟丁基)-6-氯-7-{3-乙基-1-甲基-5-[(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-3-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
將(外消旋)-6-氯-7-{5-乙基-1-甲基-3-[(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-3-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物182，890 mg，1.37 mmol)及4-{[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基}-3,3-二氟丁-1-醇(參見中間物134，1.5 g，4.12 mmol)溶解於10-20 mL微波小瓶中之18 mL無水甲苯中。添加氰甲基三丁基磷烷(994 mg，4.12 mmol)且混合物在120℃下經受微波輻射1小時。減壓濃縮反應混合物且藉由急驟層析(Biotage isolera，80 g管柱)，使用乙酸乙酯及庚烷(0:100至100:0)純化。溶離份經合併且在減壓下濃縮，獲得所需產物：820 mg (60%)。
1 H NMR (400 MHz，CDCl­3) d [ppm] = 1.02 (s，9H)，1.12 (t，3H)，1.33 (t，3H)，1.40-2.00 (m，4H)，2.22.2.32 (m，3H)，2.36-2.63 (m，3H)，2.98-3.21 (m，1H)，3.24-3.40 (m，3H). 3.62 (dd，2H)，3.78-3.88 (m，4H)，4.11-4.24 (m，4H)，4.27-4.37 (m，3H)，4.40-4.54 (m，3H)，6.73 (dd，1H)，7.21 (dd，1H)，7.24-7.30 (m，1H)，7.31-7.47 (m，8H)，7.53-7.69 (m，6H)，8.38 (dd，1H)。
19 F NMR (400 MHz，CDCl­3) d [ppm] = -115.0 (m，1H)，-111.1 - -107.5 (m，2H)。
UPLC4-MS (方法4): Rt = 3.74 min.，45%；MS (ESIpos): m/z = [M+H]+ 910 (片段)。
中間物184 1-(4-{[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基}-3,3-二氟丁基)-6-氯-7-[5-乙基-3-(羥甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
向1-(4-{[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基}-3,3-二氟丁基)-6-氯-7-{3-乙基-1-甲基-5-[(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-3-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物183，760 mg，90%純，688 µmol)於50 mL工業甲基化酒精中之溶液中添加4-甲苯磺酸(13 mg，69.0 µmol)。將混合物加熱至60℃後維持8小時，接著在減壓下濃縮且藉由急驟層析(Biotage Isolera 80 g；ZIP Sphere濾柱)，使用乙酸乙酯及庚烷(0:100至100:0)純化。溶離份經合併且在減壓下濃縮，獲得所需產物：650 mg (94%)。
1 H NMR (400 MHz，CDCl­3) d [ppm] = 1.04 (s，9H)，1.07 (t，3H)，1.37 (t，3H)，1.97-2.22 (m，2H)，2.27-2.37 (m，2H)，2.38-2.54 (m，2H)，3.36 (t，2H)，3.63 (dd，2H)，3.85 (d，3H)，4.23 (t，2H)，4.30-4.51 (m，6H)，6.75 (dd，1H)，7.22 (d，1H)，7.24-7.28 (m，1H)，7.35-7.47 (m，9H)，7.60-7.68 (m，5H)，8.37 (dd，1H)。
19 F NMR (400 MHz，CDCl­3) d [ppm] = -114.8 (m，1H)，-110.5 - -107.8 (dm，2H)。
UPLC4-MS (方法4): Rt = 3.27 min.，97%；MS (ESIpos): m/z = [M+H]+ 910。
中間物185 7-[3-({(第三丁氧基羰基)[(2-硝基苯基磺醯基)]胺基}甲基)-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-1-(4-{[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基}-3,3-二氟丁基)-6-氯-3-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
將1-(4-{[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基}-3,3-二氟丁基)-6-氯-7-[5-乙基-3-(羥甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物184，650 mg，91%純度，0.650 mmol)、N-(第三丁氧基羰基)-2-硝基苯磺醯胺(393 mg，1.30 mmol)及三苯膦(682 mg，2.60 mmol)溶解於60 mL無水四氫呋喃中。向混合物中添加偶氮二甲酸二-第三丁酯(598 mg，2.60 mmol)且攪拌所得反應混合物及環境溫度3小時。減壓濃縮反應混合物且藉由急驟層析(Biotage Isolera 80 g；ZIP Sphere濾柱)，使用乙酸乙酯及庚烷(0:100至100:0)純化。溶離份經合併且在減壓下濃縮，獲得所需產物：1.32 g (85%)。
UPLC4-MS (方法4): Rt = 3.73 min.，62%；MS (ESIpos): m/z = [M+H]+ 1194。
中間物186 1-(4-{[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基}-3,3-二氟丁基)-6-氯-7-[5-乙基-1-甲基-3-({[(2-硝基苯基磺醯基)]胺基}甲基)-1H-吡唑-4-基]-3-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯鹽酸鹽
將7-[3-({(第三丁氧基羰基)[(2-硝基苯基磺醯基)]胺基}甲基)-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-1-(4-{[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基}-3,3-二氟丁基)-6-氯-3-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物185，650 mg，544 µmol)溶解於90 mL二氯甲烷及10 mL三氟乙酸中。使混合物在環境溫度下攪拌24小時。混合物在減壓下濃縮且不經進一步純化即用於下一合成步驟：360 mg (58%)。
UPLC4-MS (方法4): Rt = 3.45 min.，49%；MS (ESIpos): m/z = [M+H]+ 1094。
中間物187 6-氯-1-(3,3-二氟-4-羥丁基)-7-[5-乙基-1-甲基-3-({[(2-硝基苯基磺醯基)]胺基}甲基)-1H-吡唑-4-基]-3-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
將1-(4-{[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基}-3,3-二氟丁基)-6-氯-7-[5-乙基-1-甲基-3-({[(2-硝基苯基磺醯基)]胺基}甲基)-1H-吡唑-4-基]-3-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯鹽(參見中間物186，360 mg，329 µmol)溶解於氟化四正丁基銨(20 mL，1 M於四氫呋喃中)中且在環境溫度下攪拌15分鐘。減壓濃縮反應混合物。將所得粗產物分配於水與二氯甲烷之間。水層用二氯甲烷萃取，有機層經合併且在減壓下濃縮。物質藉由急驟層析(Biotage isolera，45 g濾柱)，使用乙酸乙酯及庚烷(0:100至100:0)純化。溶離份經合併且在減壓下濃縮，獲得所需產物：180 mg (64%產率)。
UPLC4-MS (方法4): Rt = 1.67 min.，68%；MS (ESIpos): m/z = [M+H]+ 856。
中間物188 (外消旋)-4-氯-3-乙基-12,12-二氟-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2-甲基-14-[(2-硝基苯基磺醯基)]-10,11,12,13,14,15-六氫-2H- 吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
將6-氯-1-(3,3-二氟-4-羥丁基)-7-[5-乙基-1-甲基-3-({[(2-硝基苯基磺醯基)]胺基}甲基)-1H-吡唑-4-基]-3-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物187，60 mg，70.0 µmol)溶解於4 mL無水甲苯中。添加氰甲基三丁基磷烷(101 mg，420 µmol)且在150℃下對混合物進行微波輻射1小時30分鐘。此物質與使用含6-氯-1-(3,3-二氟-4-羥丁基)-7-[5-乙基-1-甲基-3-({[(2-硝基苯基磺醯基)]胺基}甲基)-1H-吡唑-4-基]-3-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物187，120 mg，140 µmol)及氰甲基三丁基磷烷(101 mg，420 µmol)之4 mL無水甲苯之第二反應批料在150℃下合併1小時。所得合併之反應混合物在150℃下經受微波照射45分鐘。在減壓下濃縮混合物且藉由急驟層析(Biotage isolera，30 g濾柱)，使用乙酸乙酯及庚烷(0:100至100:0)純化。溶離份經合併且在減壓下濃縮，獲得所需產物：140 mg (80%)。
UPLC4-MS (方法4): Rt = 2.22 min.，62%；MS (ESIpos): m/z = [M+H]+ 838。
中間物189 (外消旋)-4-氯-3-乙基-12,12-二氟-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2-甲基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
將4-氯-3-乙基-12,12-二氟-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2-甲基-14-[(2-硝基苯基磺醯基)]-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物188，130 mg，80%純度，124 µmol)溶解於10-20 mL微波小瓶中之10 mL乙腈中。添加碳酸銫(101 mg，310 µmol)，接著添加硫酚(34 μL，310 µmol)。反應混合物覆蓋有氮氣氣球且在環境溫度下攪拌3小時。混合物在減壓下濃縮且經由SCX-2 (5 g)(溶離劑：甲醇-含10%氨之甲醇1:0，0:1)純化。此分離之沖洗溶離份在減壓下濃縮，獲得所需產物：78 mg (96%)。
UPLC4-MS (方法4): Rt = 1.94 min.，72%；MS (ESIpos): m/z = [M+H]+ 653。
中間物190 (外消旋)-4-氯-3-乙基-12,12-二氟-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
在環境溫度下向4-氯-3-乙基-12,12-二氟-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2-甲基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物189，45 mg，69.0 µmol)於3 mL工業甲基化酒精中之溶液中添加乙酸(16 μL，276 µmol)及甲醛(56 μL，689 µmol，37%水溶液)。在環境溫度下攪拌溶液15分鐘且立即添加氰基硼氫化鈉(43 mg，689 µmol)。此與含4-氯-3-乙基-12,12-二氟-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2-甲基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物189，15 mg，23.0 µmol)、乙酸(5 μL，92.0 µmol)及甲醛(18 μL，689 µmol，37%水溶液)之1 mL工業甲基化酒精之第二反應批料合併。合併之混合物在環境溫度下攪拌30分鐘。混合物經由SCX-2 (5 g)(溶離劑：甲醇-含10%氨之甲醇1:0，0:1)純化。此分離之沖洗溶離份在減壓下濃縮，獲得所需產物：54 mg (89%)。
UPLC4-MS (方法5): Rt = 3.24 min.，77%；MS (ESIpos): m/z = [M+H]+ 667。
中間物191 [(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基](2-硝基苯-1-磺醯基)胺基甲酸第三丁酯
將(2-硝基苯-1-磺醯基)胺基甲酸第三丁酯(CAS 198572-71-3，788 mg，2.61 mmol)溶解於6 mL THF及6 mL DMF中且用氫化鈉(104 mg，60%純度，2.61 mmol)分批處理。將其在65℃下攪拌2小時，接著添加溶解於5 mL THF及5 mL DMF中之4-溴-3-(溴甲基)-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑(參見中間物140，735 mg，2.61 mmol)且將其在相同溫度下於氬氣氛圍中攪拌。反應混合物用甲基第三丁基醚及水稀釋，其用甲基第三丁基醚萃取三次，用水及鹽水洗滌一次，經由塗有聚矽氧之濾紙過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(10 g管柱，二氧化矽ULTRA，己烷/乙酸乙酯0%-50%)純化粗產物，得到83%純度之所需產物：399 mg (溶離份A)及100%純度之所需產物：169 mg (溶離份B)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.39 min；MS (ESIpos): m/z = 505 [M+H]+
溶離份A：1H-NMR (400MHz，DMSO-d6): δ [ppm]= 1.10 (t，3H)，1.19 (s，9H)，2.66 (q，2H)，3.79 (s，3H)，4.79 (s，2H)，7.90 - 8.01 (m，2H)，8.06 - 8.11 (m，1H)，8.33 - 8.39 (m，1H)。-含有一些4-溴-3-(溴甲基)-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑
溶離份B：1H-NMR (400MHz，DMSO-d6): δ [ppm]= 1.10 (t，3H)，1.19 (s，9H)，2.66 (q，2H)，3.80 (s，3H)，4.79 (s，2H)，7.90 - 8.01 (m，2H)，8.06 - 8.11 (m，1H)，8.33 - 8.39 (m，1H)。-含有另外的硝基苯磺醯基質子
中間物192 N-[(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-2-硝基苯-1-磺醯胺-鹽酸鹽
將[(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基](2-硝基苯-1-磺醯基)胺基甲酸第三丁酯(參見中間物191，78.0 mg)溶解於1.6 mL甲醇中且用含鹽酸之二噁烷(190 µl，4.0 M，770 µmol)處理。將其在40℃下於氮氣氛圍中攪拌2天，減壓濃縮反應混合物，得到74%純度之粗產物，其不經進一步純化即使用：79 mg。
LC-MS (方法2): Rt = 1.05 min；MS (ESIpos): m/z = 403/405 [M+H]+
1 H-NMR (400MHz，DMSO-d6): δ [ppm]= 1.00 (t，3H)，3.65 (s，3H)，4.03 (d，2H)，7.71 - 7.94 (m，4H)，8.47 (t，1H)。-鹽酸鹽，1×CH2不可偵測
中間物193 N-[(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-N-(4-{[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基}-3,3-二氟丁基)-2-硝基苯-1-磺醯胺
將4-{[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基}-3,3-二氟丁-1-醇(參見中間物134，65.5 mg，180 µmol)、N-[(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-2-硝基苯-1-磺醯胺鹽酸鹽(參見中間物192，79.0 mg)及三苯膦(377 mg，1.44 mmol)溶解於7.3 mL THF中且用偶氮二甲酸二-第三丁酯(331 mg，1.44 mmol)處理。在室溫下在氬氣氛圍下攪拌隔夜。反應混合物用鹽酸(450 µL，4.0 M於二噁烷中，1.8 mmol)處理，添加乙酸乙酯及水且有機層經由塗有聚矽氧之濾紙過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(10 g管柱，二氧化矽ULTRA；己烷/乙酸乙酯50%-100%//乙酸乙酯/乙醇0%-10%)純化粗產物，得到76%純度之目標化合物：89 mg。
LC-MS (方法2): Rt = 1.75 min；MS (ESIpos): m/z = 752 [M+H]+
1 H-NMR (400MHz，DMSO-d6): δ [ppm]= 0.96 (s，9H)，1.02 (t，3H)，2.15 - 2.31 (m，2H)，2.54 - 2.62 (m，2H)，3.50 - 3.58 (m，2H)，3.66 (s，3H)，3.71 - 3.81 (m，2H)，4.45 (s，2H)，7.37 - 7.50 (m，6H)，7.56 - 7.61 (m，4H)，7.73 - 7.79 (m，1H)，7.82 - 7.91 (m，2H)，7.96 (dd，1H)。
中間物194 N-[(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-N-(3,3-二氟-4-羥丁基)-2-硝基苯-1-磺醯胺
將溶解於1.6 mL THF中之N-[(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-N-(4-{[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基}-3,3-二氟丁基)-2-硝基苯-1-磺醯胺(參見中間物193，590 mg)用氟化四丁銨溶液(1.6 ml，1.0 M於THF中，1.6 mmol)處理且將反應混合物在60℃下於氬氣氛圍中攪拌。反應混合物用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅且用乙酸乙酯稀釋。將其攪拌幾分鐘，有機層經由塗有聚矽氧之濾紙過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(25 g管柱，二氧化矽；二氯甲烷/乙醇0%-10%)純化粗產物，得到82%純度之目標化合物：439 mg。
LC-MS (方法2): Rt = 1.16 min；MS (ESIpos): m/z = 511/513 [M+H]+
1 H-NMR (400MHz，DMSO-d6): δ [ppm]= 1.00 - 1.07 (m，3H)，2.01 - 2.22 (m，2H)，2.56 - 2.63 (m，2H)，3.43 - 3.56 (m，4H)，3.71 (s，3H)，4.42 (s，2H)，5.50 (t，1H)，7.73 - 7.81 (m，1H)，7.83 - 7.91 (m，2H)，7.93 - 8.01 (m，1H)。
中間物195 6-氯-7-(3-{[(3,3-二氟-4-羥丁基)(2-硝基苯-1-磺醯基)胺基]甲基}-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
將6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物9，150 mg，272 µmol)、N-[(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-N-(3,3-二氟-4-羥丁基)-2-硝基苯-1-磺醯胺(參見中間物194，174 mg，340 µmol)及磷酸鉀(250 µL，2.2 M於水中，540 µmol)溶解於2.7 mL甲苯及1.1 mL水中。藉由使氬氣鼓泡通過混合物5分鐘而使混合物脫氣。接著添加RuPhos Pd G3 (12.5 mg，14.9 µmol)且再次將其脫氣5分鐘。將反應混合物置於180℃預加熱鋁塊中。將溫度向下設定至110℃且將其於氬氣氛圍中攪拌1小時。反應混合物經由塗有聚矽氧之濾紙過濾且在減壓下濃縮。藉由HPLC層析，在鹼性條件下純化粗產物，得到分析純目標化合物25 mg及29 mg (88%純)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.65 min；MS (ESIpos): m/z = 856 [M+H]+
1 H-NMR (400MHz，DMSO-d6): δ [ppm]= 0.85 (t，3H)，1.25 (t，3H)，1.78 - 2.01 (m，2H)，2.14 - 2.25 (m，2H)，2.27 - 2.46 (m，2H)，3.29 (br t，2H)，3.34 - 3.48 (m，3H)，3.77 (s，3H)，4.13 - 4.32 (m，6H)，5.43 (t，1H)，6.87 (dd，1H)，7.09 (d，1H)，7.36 - 7.49 (m，3H)，7.62 - 7.70 (m，3H)，7.75 - 7.89 (m，3H)，8.29 (dd，1H)，11.05 (s，1H)。- 1H不可偵測
中間物196 6-氯-7-(3-{[{3,3-二氟-4-[(三氟甲磺醯基)氧基]丁基}(2-硝基苯-1-磺醯基)胺基]甲基}-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
將6-氯-7-(3-{[(3,3-二氟-4-羥丁基)(2-硝基苯-1-磺醯基)胺基]甲基}-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物195，25.0 mg)溶解於140 µL二氯甲烷中且用冰浴冷卻。添加三氟甲烷磺酸酐(5.4 µL，32 µmol)。接著逐滴添加三乙胺(12 µL，88 µmol)且在室溫下於氬氣氛圍中攪拌反應混合物隔夜。反應混合物用二氯甲烷及水稀釋，攪拌幾分鐘，經由塗有聚矽氧之濾紙過濾且在減壓下濃縮。藉由HPLC層析在鹼性條件下純化粗產物，得到分析純目標化合物：12 mg。
LC-MS (方法2): Rt = 1.76 min；MS (ESIpos): m/z = 988 [M+H]+
1 H-NMR (400MHz，DMSO-d6): δ [ppm]= 0.85 (t，3H)，1.20 - 1.32 (m，4H)，1.99 - 2.14 (m，2H)，2.15 - 2.23 (m，2H)，2.25 - 2.33 (m，1H)，3.22 - 3.32 (m，2H)，3.37 - 3.47 (m，2H)，3.77 (s，3H)，4.10 - 4.34 (m，6H)，4.97 (t，2H)，6.87 (dd，1H)，7.09 (d，1H)，7.31 - 7.47 (m，3H)，7.61 - 7.71 (m，3H)，7.75 - 7.89 (m，3H)，8.28 (dd，1H)，11.06 (s，1H)。
中間物197 (外消旋)-4-氯-3-乙基-11,11-二氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-14-(2-硝基苯-1-磺醯基)-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
將6-氯-7-(3-{[{3,3-二氟-4-[(三氟甲磺醯基)氧基]丁基}(2-硝基苯-1-磺醯基)胺基]甲基}-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物196，20.0 mg，20.2 µmol)溶解於78 µL DMF中且用氫化鈉(2.02 mg，60%純度，50.6 µmol)處理。將其在室溫下於氮氣氛圍中攪拌1.5小時。反應混合物用水及二氯甲烷稀釋，攪拌，經由塗有聚矽氧之濾紙過濾且在減壓下濃縮。藉由HPLC層析在鹼性條件下純化粗產物，得到分析純目標化合物：7 mg。
LC-MS (方法2): Rt = 1.72 min；MS (ESIpos): m/z = 839/840 [M+H]+
1 H-NMR (400MHz，DMSO-d6): δ [ppm]= 0.79 (t，3H)，1.18 - 1.30 (m，3H)，1.36 - 1.59 (m，1H)，1.75 - 1.93 (m，1H)，2.12 - 2.25 (m，3H)，2.27 - 2.40 (m，1H)，2.59 - 2.70 (m，1H)，3.14 - 3.32 (m，2H)，3.42 (dt，1H)，3.86 (s，3H)，4.10 - 4.52 (m，7H)，4.95 (dt，1H)，6.85 (dd，1H)，7.30 - 7.47 (m，4H)，7.66 (dd，1H)，7.81 - 7.95 (m，3H)，7.96 - 8.03 (m，1H)，8.16 (dd，1H)，8.25 (dd，1H)。- 含有二氯甲烷，粗產物與BRAL 330-3之粗產物合併且用於另外的反應。參見BRAL 349-1 / FP 2593-1
中間物198 (外消旋)-4-氯-3-乙基-11,11-二氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
將(外消旋)-乙基4-氯-3-乙基-11,11-二氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-14-(2-硝基苯-1-磺醯基)-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物197，30.0 mg)溶解於200 µL乙腈中且用碳酸銫(23.3 mg，71.6 µmol)處理。接著添加苯硫酚(7.3 µL，72 µmol)。在幾分鐘之後，混合物變混濁。在室溫下於氬氣氛圍中攪拌反應混合物隔夜。反應混合物用乙酸乙酯及水稀釋，攪拌幾分鐘，經由塗有聚矽氧之濾紙過濾且在減壓下濃縮，得到粗產物，其不經進一步純化即使用：32 mg。
中間物199 (外消旋)-4-氯-3-乙基-11,11-二氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
將(外消旋)-4-氯-3-乙基-11,11-二氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物198，23.0 mg)懸浮於710 µL乙醇中且用乙酸(4.0 µL，70 µmol)及甲醛(13 µL，37%純度於水中，180 µmol)處理。將反應混合物在室溫下於氬氣氛圍中攪拌15分鐘。接著添加氰基硼氫化鈉(4.43 mg，70.4 µmol)且將其在室溫下攪拌隔夜。反應混合物與以4-氯-3-乙基-11,11-二氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物198，18 mg)為起始物之反應混合物合併，小心地用水淬滅且用乙酸乙酯稀釋。將其攪拌幾分鐘，經由塗有聚矽氧之濾紙過濾且在減壓下濃縮。藉由HPLC層析純化粗產物，得到98%純度之目標化合物：12 mg及63%純度之目標化合物：6 mg。
LC-MS (方法2): Rt = 1.76 min；MS (ESIpos): m/z = 669 [M+H]+
中間物200 (外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-14-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
將(外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物115，50.0 mg)、1-溴-2-甲氧基乙烷(8.4 µL，89 µmol)及碳酸銫(132 mg，405 µmol)溶解於410 µL DMF中且將反應混合物在60℃下在密封容器中於氮氣氛圍中攪拌。反應混合物用水及二氯甲烷稀釋，攪拌幾分鐘，經由塗有聚矽氧之濾紙過濾且在減壓下濃縮。藉由HPLC層析純化粗產物，得到分析純目標化合物：28 mg。
LC-MS (方法2): Rt = 1.80 min；MS (ESIpos): m/z = 677 [M+H]+
1 H-NMR (400MHz，DMSO-d6): δ [ppm]= 0.81 (t，3H)，0.87 - 0.98 (m，1H)，1.08 (ddd，2H)，1.13 - 1.23 (m，2H)，1.27 (t，3H)，2.00 - 2.10 (m，1H)，2.11 - 2.38 (m，6H)，2.79 - 2.87 (m，5H)，3.16 - 3.30 (m，3H)，3.70 (d，1H)，3.80 (s，3H)，3.83 - 3.90 (m，1H)，4.03 - 4.12 (m，1H)，4.13 - 4.36 (m，4H)，6.85 (dd，1H)，7.20 (d，1H)，7.37 - 7.48 (m，3H)，7.67 (dd，1H)，7.72 (d，1H)，8.30 (dd，1H)。
中間物201 (外消旋)-14-(2-甲氧基乙基) 4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫-14H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8,14-二甲酸8-乙酯
作為與中間物200之反應的副產物，目標化合物以90%純度分離：4 mg。
LC-MS (方法2): Rt = 1.72 min；MS (ESIpos): m/z = 720 [M+H]+
1 H-NMR (400MHz，DMSO-d6): δ [ppm]= 0.76 - 0.97 (m，4H)，1.08 (br d，2H)，1.16 - 1.39 (m，5H)，2.13 - 2.31 (m，4H)，2.36 - 2.46 (m，1H)，3.10 - 3.30 (m，4H)，3.36 - 3.50 (m，2H)，3.80 - 3.94 (m，4H)，3.96 - 4.10 (m，2H)，4.14 - 4.36 (m，4H)，4.42 - 4.55 (m，2H)，6.87 (dd，1H)，7.26 (br d，1H)，7.34 - 7.49 (m，3H)，7.66 (dd，1H)，7.81 (d，1H)，8.24 (dd，1H)。- 2 H不可偵測
中間物202 (外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-14-[2-(氧雜環己-4-基)乙基]-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
將(外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物115，50.0 mg，81.0 µmol)、4-(2-溴乙基)噁烷(17.2 mg，89.1 µmol)及碳酸銫(132 mg，405 µmol)溶解於410 µL DMF中且將反應混合物在60℃下在密封容器中於氮氣氛圍中攪拌。反應混合物用水及二氯甲烷稀釋，攪拌幾分鐘，經由塗有聚矽氧之濾紙過濾且在減壓下濃縮。在鹼性條件下藉由HPLC層析純化粗產物，得到99%純度之目標化合物：23 mg。
LC-MS (方法2): Rt = 1.85 min；MS (ESIpos): m/z = 730 [M+H]+
1 H-NMR (400MHz，DMSO-d6): δ [ppm]= 0.55 - 0.74 (m，1H)，0.75 - 0.96 (m，7H)，1.00 - 1.13 (m，3H)，1.13 - 1.32 (m，7H)，1.83 - 1.93 (m，2H)，2.03 - 2.27 (m，4H)，2.35 - 2.47 (m，2H)，2.88 (td，1H)，2.97 (d，1H)，3.19 - 3.31 (m，2H)，3.50 (br d，1H)，3.59 (br dd，1H)，3.72 - 3.93 (m，5H)，4.04 - 4.16 (m，1H)，4.17 - 4.39 (m，4H)，6.90 (dd，1H)，7.24 (d，1H)，7.37 - 7.50 (m，3H)，7.67 (dd，1H)，7.75 (d，1H)，8.30 (dd，1H)。
中間物203 (外消旋)-14-[2-(氧雜環己-4-基)乙基] 4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫-14H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8,14-二甲酸8-乙酯
作為與中間物202之反應的副產物，目標化合物以98%純度分離：12 mg。
LC-MS (方法2): Rt = 1.77 min；MS (ESIpos): m/z = 774 [M+H]+
1 H-NMR (400MHz，DMSO-d6): δ [ppm]= 0.83 (t，3H)，0.91 (br d，2H)，0.98 - 1.17 (m，4H)，1.18 - 1.31 (m，5H)，1.32 - 1.56 (m，5H)，2.13 - 2.31 (m，4H)，3.08 - 3.31 (m，4H)，3.75 (br dd，2H)，3.80 - 3.98 (m，6H)，3.99 - 4.35 (m，5H)，4.36 - 4.53 (m，2H)，6.86 (dd，1H)，7.25 (br d，1H)，7.34 - 7.49 (m，3H)，7.66 (dd，1H)，7.80 (d，1H)，8.24 (dd，1H)。
中間物204 (外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-14-(3-羥丙基)-2-甲基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
將(外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物115，50.0 mg)、3-溴丙-1-醇(8.1 µL，89 µmol)及碳酸銫(132 mg，405 µmol)溶解於410 µL DMF中且將反應混合物在60℃下在密封容器中於氮氣氛圍中攪拌。反應混合物用水及二氯甲烷稀釋，攪拌幾分鐘，經由塗有聚矽氧之濾紙過濾且在減壓下濃縮。藉由HPLC在鹼性條件下純化粗產物，得到97%純度之所需化合物：20 mg。
LC-MS (方法2): Rt = 1.69 min；MS (ESIpos): m/z = 676 [M+H]+
1 H-NMR (400MHz，DMSO-d6): δ [ppm]= 0.80 (t，3H)，0.86 - 0.96 (m，1H)，0.97 - 1.13 (m，3H)，1.13 - 1.38 (m，5H)，1.94 - 2.07 (m，2H)，2.09 - 2.26 (m，4H)，2.27 - 2.41 (m，2H)，2.81 - 2.91 (m，1H)，2.97 (br d，1H)，3.11 (d，1H)，3.18 - 3.27 (m，1H)，3.28 - 3.38 (m，1H)，3.61 (d，1H)，3.81 (s，3H)，3.84 - 3.94 (m，1H)，4.02 - 4.35 (m，6H)，6.86 (dd，1H)，7.18 (d，1H)，7.36 - 7.47 (m，3H)，7.64 - 7.75 (m，2H)，8.31 (dd，1H)。
中間物205及中間物206 3-(5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙酸及3-(3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)丙酸
氫化鈉(16 g，60%於油中，400 mmol)於丙酸乙酯(100 mL)中之攪拌懸浮液經45分鐘逐滴添加乙醯丙酸(20 g，172 mmol)於丙酸乙酯(100 mL)中之溶液處理，將所得混合物加熱至50℃歷2小時，用另外丙酸乙酯(80 mL)稀釋，且升溫至70℃歷14小時。將混合物冷卻至室溫，且用HCl (3 M，水溶液，200 mL)及乙酸乙酯(300 mL)緩慢稀釋，分離各層且有機相用飽和氯化鈉水溶液洗。合併之水相用乙酸乙酯反萃取，合併之有機相經硫酸鈉乾燥，用少量木炭處理，經小矽膠墊過濾，且在減壓下移除揮發物。將殘餘物溶解於乙酸(100 mL)中，用甲基肼(9 mL)處理且升溫至50℃歷15小時。在減壓下移除揮發物且將殘餘物溶解於HCl (3 M，水溶液，200 mL)中，用二乙醚(3×100 mL)洗，用氯化鈉飽和且另外用乙酸乙酯(3×100 mL)洗，水相濃縮至¼體積，用乙腈(100 mL)稀釋且藉由過濾移除所得固體。減壓濃縮濾液且殘餘物藉由矽膠急驟層析純化，用乙酸乙酯於己烷中之梯度，接著用0-10%甲醇於二氯甲烷中之梯度溶離，得到呈琥珀色膠之酸異構體之早溶離混合物，含有痕量甲酯及乙酯(8 g)。將酸之晚溶離混合物溶解於熱乙腈中，且在冷卻時藉由過濾分離少量3-(5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙酸鹽酸鹽(2.1 g)，呈白色固體。濃縮濾液，得到呈濃稠琥珀色糖漿之酸混合物(9.52 g)，其不經進一步處理即用於下一步驟中。
3-(5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙酸(鹽酸鹽)：
LC-MS (方法7): Rt = 1.3 min；MS (ESIpos): m/z = 183 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ = 6.22 (s，1H)，4.09 (s，3H)，3.12 (t，J = 7.1 Hz，2H)，2.90 (t，J = 7.1 Hz，2H)，2.68 (q，J = 7.6 Hz，2H)，1.34 (t，J = 7.5 Hz，3H)。
HSQC
13C NMR (101 MHz，CDCl3) δ 104.99，34.95，21.04，32.32，18.60，11.61
1H NMR (400 MHz，CDCl3) δ 6.24，4.11，3.14，2.93，2.71，1.36。
HMBC
13C NMR (101 MHz，CDCl3) δ 147.01，149.86，149.87，105.27，173.50，146.38，32.28，21.16，173.37，147.60，105.11，11.64，149.73，149.91，18.49
1H NMR (400 MHz，CDCl3) δ 6.25，6.24，4.11，3.15，3.14，3.14，3.14，2.93，2.93，2.93，2.71，2.70，2.70，1.36，1.36。
15N HMBC
15N NMR (41 MHz，CDCl3) δ 207.72，182.49，182.58，208.97，208.83
1H NMR (400 MHz，CDCl3) δ 6.25，6.25，4.11，4.11，3.14
中間物207及中間物208 3-(5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙-1-醇及3-(3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)丙-1-醇
向3-(5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙酸及3-(3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)丙酸之混合物(9.5 g，52.1 mmol，參見中間物205及中間物206)於四氫呋喃(100 mL)中之溶液中緩慢添加硼烷二甲硫複合物(10 mL)且將溶液在35℃下攪拌20小時。將反應物冷卻至室溫且藉由逐滴添加甲醇(5 mL)緩慢淬滅，在減壓下移除揮發物，且自甲醇(3×50 mL)汽提殘餘物，得到琥珀色膠狀物(7.6 g)，其不經進一步處理即用於下一步驟中。
LC-MS (方法7): Rt = 0.94 min/1.12 min；MS (ESIpos): m/z = 169 [M+H]+
中間物 209
3-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙-1-醇
及 中間物210 3-(4-溴-3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)丙-1-醇 3-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙-1-醇及3-(4-溴-3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)丙-1-醇
向3-(5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙-1-醇 AND 3-(3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)丙-1-醇 (7.6 g，42 mmol，參見中間物207及中間物208)、二氯甲烷(100 mL)及氫氧化鈉(100 mL，1 N)之混合物中添加二溴二甲基內醯脲(17.4 g，60.9 mmol)且將混合物在室溫下攪拌17小時，將體積在減壓下減少一半且殘餘物用乙酸乙酯(4×100 mL)萃取，合併之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾以移除不溶性物質，且在減壓下移除揮發物，殘餘物藉由矽膠急驟層析純化，用丙酮/己烷(20-60%)之梯度溶離，得到淡黃色膠狀物形式之標題化合物，異構體混合物(6.2 g)(中間物209及中間物210)，其不經進一步處理即用於下一步驟，以及淡琥珀色膠狀物形式之一些更極性3-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙-1-醇(1.73 g)。(中間物210)
3-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙-1-醇(中間物209)
LC-MS (方法6): Rt = 2.07 min；MS (ESIpos): m/z = 247/249 [M+H]+
1 H NMR (300 MHz，氯仿-d) δ = 3.77 (s，3H)，3.70 (t，J = 6.0 Hz，2H)，2.70 (t，J = 7.0 Hz，2H)，2.65 (q，J = 7.6 Hz，2H)，1.91 (tt，J = 7.0，5.9 Hz，2H)，1.47 (s，1H)，1.16 (t，J = 7.6 Hz，3H)。
HSQC
13C NMR (101 MHz，CDCl3) δ 36.94，62.61，23.82，18.25，30.95，12.85
1H NMR (400 MHz，CDCl3) δ 3.79，3.72，2.72，2.67，1.94，1.19。
中間物211 4-溴-5-(3-{2-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]乙氧基}丙基)-3-乙基-1-甲基-1H-吡唑

及
中間物212 4-溴-3-(3-{2-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]乙氧基}丙基)-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑
步驟A
向第三丁基二甲基矽烷基氯(5.09 g，33.8 mmol)及咪唑(3.2 g，47 mmol)於二氯甲烷(100 mL)中之溶液中添加2-溴乙醇(3 mL，5.28 g，42.2 mmol)且將白色懸浮液在室溫下攪拌20小時。有機物用氫氧化鈉(1 M，100 mL)、HCl (3 N，水溶液，40 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，經由短矽膠墊過濾，用二氯甲烷(150 mL)洗滌，且在減壓下移除揮發物，得到呈無色油狀之(2-溴乙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷)(7.08g)。
1 H NMR (300 MHz，氯仿-d) δ = 3.89 (t，J = 6.5 Hz，2H)，3.40 (t，J = 6.5 Hz，2H)，0.91 (s，9H)，0.09 (s，6H)。
步驟B
-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙-1-醇及3-(4-溴-3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)丙-1-醇( 6 g，24.2 mmol，參見中間物209及中間物210)於二甲基甲醯胺(20 mL)中之溶液用氫化鈉(1.5 g，60%於油中，36.3 mmol)處理，且在室溫下攪拌50分鐘，此時添加步驟A之產物(7.06 g)且將混合物加熱至50℃後維持17小時，冷卻至室溫，用乙酸(5 mL)、水(100 mL)、乙酸乙酯(50 mL)及己烷(50 mL)處理，分離各層，有機相用水、飽和氯化鈉(水溶液)洗滌，經硫酸鈉乾燥，不溶性物質藉由過濾移除，且移除揮發物，得到紅色膠狀物，其藉由矽膠急驟層析純化，用乙酸乙酯/己烷(0-50%)之梯度溶離，得到淡黃色油狀之4-溴-5-(3-{2-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]乙氧基}丙基)-3-乙基-1-甲基-1H-吡唑(940 mg)，接著為4-溴-3-(3-{2-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]乙氧基}丙基)-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑(300 mg)。
4-溴-5-(3-{2-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]乙氧基}丙基)-3-乙基-1-甲基-1H-吡唑
LC-MS (方法8): Rt = 1.86 min；MS (ESIpos): m/z = 407 [M+H]+
1 H NMR (300 MHz，氯仿-d) δ 3.80 - 3.73 (m，5H)，3.50 (dd，J = 5.6，4.8 Hz，2H)，3.45 (t，J = 6.0 Hz，2H)，2.73 (dd，J = 8.1，6.9 Hz，2H)，2.59 (q，J = 7.6 Hz，2H)，1.91 - 1.76 (m，2H)，1.23 (t，J = 7.6 Hz，3H)，0.90 (s，9H)，0.07 (s，6H)。
HSQC
13C NMR (101 MHz，CDCl3) δ 36.99，62.73，72.39，69.71，21.36，20.54，28.21，13.18，26.11
1H NMR (400 MHz，CDCl3) δ 3.80，3.79，3.53，3.47，2.75，2.61，1.86，1.26，0.92。
4-溴-3-(3-{2-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]乙氧基}丙基)-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑
LC-MS (方法8): Rt = 1.86 min；MS (ESIpos): m/z = 407 [M+H]+
1 H NMR (300 MHz，氯仿-d) δ = 3.82 - 3.68 (m，5H)，3.58 - 3.46 (m，4H)，2.73 - 2.56 (m，4H)，2.00 - 1.84 (m，2H)，1.16 (t，J = 7.6 Hz，3H)，0.89 (s，9H)，0.07 (s，6H)。
HSQC
13C NMR (101 MHz，CDCl3) δ 36.90，62.76，70.91，18.31，23.54，28.71，12.81，26.12，-5.05
1H NMR (400 MHz，CDCl3) δ 3.79，3.78，3.54，2.66，2.64，1.95，1.18，0.92，0.10。
中間物213 7-[5-(3-{2-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]乙氧基}丙基)-3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
4-溴-5-(3-{2-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]乙氧基}丙基)-3-乙基-1-甲基-1H-吡唑(940 mg，2.31 mmol，參見中間物211)、6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(600 mg，1.08 mmol，中間物9)、RuPhos Pd G3 (50 mg，0.05978 mmol)之室溫混合物(於真空中)用甲苯(20 mL)及磷酸三鉀(1 M，4 mL)處理且保持於真空中2分鐘，接著加熱至60℃，在1分鐘之後將混合物置於正氮氣壓下且繼續加熱2小時。使混合物冷卻至室溫，在減壓下移除揮發物，且殘餘物分配於乙酸乙酯與水之間，有機物接著用飽和碳酸氫鈉(水溶液)及飽和氯化鈉(水溶液)洗滌，合併之水洗液用乙酸乙酯反萃取，合併之有機物經硫酸鎂乾燥，藉由過濾移除不溶性物質，在減壓下移除揮發物且殘餘物藉由矽膠急驟層析純化，用乙酸乙酯/己烷(0-50%)之梯度溶離，得到呈褐色油狀之標題化合物(480 mg)。
LC-MS (方法7): Rt = 6.66 min；MS (ESIpos): m/z = 751 [M+H]+
1 H NMR (300 MHz，氯仿-d) δ = 8.43 (s，1H)，8.35 (dd，J = 9.2，5.8 Hz，1H)，7.58 (dd，J = 8.6，0.6 Hz，1H)，7.40 (dd，J = 10.0，2.6 Hz，1H)，7.37 - 7.31 (m，2H)，7.24 (td，J = 9.2，8.4，2.5 Hz，1H)，7.18 (d，J = 8.6 Hz，1H)，6.71 (dd，J = 6.5，2.1 Hz，1H)，4.36 (q，J = 7.1 Hz，2H)，4.21 (t，J = 6.1 Hz，2H)，3.91 (s，3H)，3.62 (t，J = 5.2 Hz，2H)，3.43 - 3.35 (m，2H)，3.35 - 3.17 (m，4H)，2.75 - 2.23 (m，6H)，1.79 - 1.49 (m，2H)，1.35 (t，J = 7.1 Hz，3H)，1.05 (t，J = 7.6 Hz，3H)，0.86 (s，9H)，0.01 (s，6H)。
HSQC
13C NMR (101 MHz，CDCl3) δ 124.77，120.81，110.48，127.38，119.42，115.15，122.06，103.98，60.92，67.56，36.47，62.60，21.54，72.14，69.70，21.43，21.20，20.72，30.57，28.56，14.67，13.70，26.11，-4.88
1H NMR (400 MHz，CDCl3) δ 8.38，7.60，7.42，7.37，7.36，7.26，7.21，6.73，4.38，4.23，3.93，3.64，3.41，3.32，3.29，2.64，2.51，2.44，2.37，1.62，1.37，1.08，0.88，0.02。
中間物214 6-氯-7-{3-乙基-5-[3-(2-羥基乙氧基)丙基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
7-[5-(3-{2-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]乙氧基}丙基)-3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯，480 mg，0.6396 mmol，參見中間物213)於乙醇(95%，75 mL)中之溶液用HCl (12 M，水溶液，0.5 mL)處理且在室溫下攪拌2小時，移除揮發物，且將殘餘物溶解於二氯甲烷(40 mL)中，用氨甲醇(7 M，1 mL)處理，移除揮發物，且殘餘物藉由矽膠急驟層析純化，用0-100%乙酸乙酯/己烷之梯度溶離，得到白色膠狀物形式之標題化合物(354 mg)。
LC-MS (方法7): Rt = 4.75 min；MS (ESIneg): m/z = 634 [M-H]-
1 H NMR (300 MHz，氯仿-d) δ = 8.85 (s，1H)，8.34 (dd，J = 9.2，5.8 Hz，1H)，7.58 (d，J = 8.6 Hz，1H)，7.39 (dd，J = 10.0，2.6 Hz，1H)，7.36 - 7.27 (m，2H)，7.23 (ddd，J = 9.3，8.4，2.6 Hz，1H)，7.17 (d，J = 8.6 Hz，1H)，6.70 (dd，J = 6.6，2.1 Hz，1H)，4.34 (q，J = 7.1 Hz，2H)，4.20 (t，J = 6.1 Hz，2H)，3.89 (s，3H)，3.60 - 3.50 (m，2H)，3.42 - 3.22 (m，6H)，2.69 - 2.44 (m，2H)，2.36 (dddd，J = 14.5，12.8，7.8，3.9 Hz，4H)，1.72 - 1.54 (m，2H)，1.34 (t，J = 7.1 Hz，3H)，1.03 (t，J = 7.6 Hz，4H)。
13 C NMR (101 MHz，氯仿-d) δ = 162.21，161.24 (d，J = 245.9 Hz)，154.93，152.15，141.92，136.95，135.66，135.57，132.22，127.41，126.45，124.84 (d，J = 9.1 Hz)，124.34，124.18，122.71，122.04，120.82，119.46 (d，J = 4.3 Hz)，116.91，115.13 (d，J = 24.9 Hz)，110.63 (d，J = 20.7 Hz)，103.96，71.89，69.95，67.61，61.71，61.01，36.53，30.46，28.08，21.78，21.59，20.47，14.49，13.53。
19 F NMR (376 MHz，氯仿-d) δ -114.83。
HSQC
13C NMR (101 MHz，CDCl3) δ 124.76，120.91，110.51，127.39，119.40，115.18，121.94，103.99，60.96，67.56，36.55，61.67，21.58，71.89，69.95，21.84，21.64，20.63，30.56，28.00，14.62，13.64
1H NMR (400 MHz，CDCl3) δ 8.36，7.60，7.41，7.36，7.35，7.25，7.19，6.73，4.36，4.21，3.91，3.57，3.40，3.32，3.31，2.62，2.55，2.41，2.36，1.65，1.36，1.05。
中間物215 7-[3-(3-{2-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]乙氧基}丙基)-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
4-溴-3-(3-{2-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]乙氧基}丙基)-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑(300 mg，0.74 mmol，參見中間物212)、6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(500 mg，0.906 mmol，中間物9)、RuPhos Pd G3 (50 mg，0.05978 mmol)之室溫混合物(於真空中)用甲苯(20 mL)及磷酸三鉀(1 M，4 mL)處理且保持於真空中2分鐘，接著加熱至60℃，在1分鐘之後將混合物置於正氮氣壓下且繼續加熱90分鐘。使混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯及水稀釋，分離各層，有機物用飽和氯化鈉(水溶液)洗滌，合併之水相用乙酸乙酯反萃取，合併之有機物經硫酸鈉乾燥，藉由過濾移除不溶性材料，在減壓下移除揮發物且殘餘物藉由矽膠急驟層析純化，用乙酸乙酯/己烷(0-100%)之梯度溶離，得到淡琥珀色膠狀物形式之標題化合物(350 mg)。
LC-MS (方法7): Rt = 6.64 min；MS (ESIneg): m/z = 748 [M-H]-
1 H NMR (300 MHz，氯仿-d) δ = 8.48 (s，1H)，8.37 (dd，J = 9.2，5.8 Hz，1H)，7.60 (dd，J = 8.7，0.6 Hz，1H)，7.42 (dd，J = 9.9，2.6 Hz，1H)，7.39 (s，2H)，7.31 - 7.22 (m，1H)，7.20 (d，J = 8.6 Hz，1H)，6.74 (dd，J = 6.6，2.1 Hz，1H)，4.37 (q，J = 7.1 Hz，2H)，4.23 (t，J = 6.1 Hz，2H)，3.90 (s，3H)，3.69 - 3.55 (m，2H)，3.48 - 3.27 (m，6H)，2.61 - 2.23 (m，6H)，1.77 (dqd，J = 8.5，6.8，4.4 Hz，2H)，1.37 (t，J = 7.1 Hz，3H)，1.01 (t，J = 7.6 Hz，3H)，0.86 (s，9H)，0.00 (s，6H).
13 C NMR (101 MHz，CDCl3) δ = 162.48，162.08，160.03，154.95，150.19，143.48，136.90，135.68，135.59，132.40，127.42，126.40，124.91，124.82，124.29，124.20，122.74，122.14，120.80，119.49，119.44，116.87，115.26，115.01，110.73，110.53，110.25，103.99，77.16，71.90，70.91，67.62，62.67，60.98，36.40，30.48，28.99，25.96，24.91，23.92，21.58，18.19，14.51，13.09，-5.24。
HSQC
13C NMR (101 MHz，CDCl3) δ 124.76，120.87，110.26，127.39，119.37，115.12，122.01，103.95，60.92，67.55，36.40，62.66，21.56，70.91，71.88，23.91，18.16，30.49，28.91，14.52，13.16，26.08，-4.75
1H NMR (400 MHz，CDCl3) δ 8.36，7.59，7.42，7.37，7.35，7.25，7.19，6.73，4.36，4.22，3.90，3.62，3.40，3.38，3.33，2.45，2.43，2.36，1.77，1.36，1.00，0.86，-0.00。
中間物216 6-氯-7-{5-乙基-3-[3-(2-羥基乙氧基)丙基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
向7-[3-(3-{2-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]乙氧基}丙基)-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(350 mg，0.4664 mmol，參見中間物215)於乙醇(50 mL，95%)中之溶液中添加HCl (12 M，0.5 mL，水溶液)，且在室溫下攪拌所得溶液24小時。移除揮發物且將殘餘物分配於乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉(水溶液)之間，有機相用飽和氯化鈉(水溶液)洗滌，合併之水相用乙酸乙酯反萃取，且合併之有機物經硫酸鈉乾燥，藉由過濾移除不溶性物質，且在減壓下移除揮發物。淡琥珀色殘餘物(300 mg)不經進一步處理即使用。
LC-MS (方法8): Rt = 1.78 min；MS (ESIneg): m/z = 634 [M-H]-
1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ = 8.82 (s，1H)，8.34 (dd，J = 9.3，5.8 Hz，1H)，7.58 (d，J = 8.7 Hz，1H)，7.41 (dt，J = 10.1，2.0 Hz，1H)，7.38 - 7.31 (m，2H)，7.28 - 7.20 (m，1H)，7.18 (dd，J = 8.6，1.4 Hz，1H)，6.80 - 6.67 (m，1H)，4.35 (q，J = 7.1 Hz，2H)，4.20 (t，J = 6.2 Hz，2H)，3.88 (d，J = 1.4 Hz，3H)，3.59 (d，J = 4.5 Hz，2H)，3.55 - 3.33 (m，6H)，2.45 (dddd，J = 50.6，29.8，14.3，7.1 Hz，7H)，1.65 (qp，J = 13.5，6.4 Hz，2H)，1.35 (td，J = 7.1，1.4 Hz，3H)，1.03 - 0.92 (m，3H)。
13 C NMR (101 MHz，氯仿-d) δ = 162.35，161.32 (d，J = 245.9 Hz)，155.01，150.09，143.85，137.17，135.69 (d，J = 9.3 Hz)，132.48，127.46，126.54，124.89 (d，J = 9.1 Hz)，124.41，124.26，122.79，122.10，120.96，119.54 (d，J = 4.9 Hz)，116.88，115.22 (d，J = 24.9 Hz)，110.61，104.02，100.10，71.77，69.75，67.68，61.46，61.12，36.30，30.54，28.36，23.87，21.68，18.22，14.56，13.10。
19 F NMR (376 MHz，氯仿-d) δ = -114.87。
HSQC
13C NMR (101 MHz，CDCl3) δ 124.68，120.93，110.59，127.29，119.41，115.08，121.74，103.97，60.98，67.57，36.26，61.36，71.65，69.65，71.65，21.56，23.71，23.87，18.08，30.57，28.24，14.65，13.01
1H NMR (400 MHz，CDCl3) δ 8.36，7.61，7.43，7.37，7.37，7.26，7.20，6.74，4.37，4.23，3.90，3.61，3.51，3.45，3.42，3.40，2.56，2.51，2.44，2.36，1.67，1.37，1.01。
中間物217 N-{2-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]乙基}-2-硝基苯-1-磺醯胺
在室溫下向胺基乙醇(10.7 g，175 mmol)及咪唑(24 g，352 mmol)於二氯甲烷(100 mL)中之溶液中添加第三丁基(氯)二甲基矽烷(27 g，179 mmol)。在室溫下攪拌90分鐘之後添加乙基雙(丙-2-基)胺(30.4 mL，175 mmol)及硝基苯磺醯氯(12.5 g，56.4 mmol)，得到紅色溶液，其在室溫下攪拌17小時。混合物用飽和碳酸氫鈉(水溶液，200 mL)稀釋，分離各層且有機相用二氯甲烷萃取兩次，合併之有機物經硫酸鈉乾燥，且藉由過濾移除不溶性物質，得到40 g琥珀色膠狀物，其藉由矽膠急驟層析純化，用二氯甲烷/己烷(0-100%)之梯度溶離，得到粉紅油狀之標題化合物(12.7 g)。
LC-MS (方法7): Rt = 4.21 min；MS (ESIneg): m/z = 359 [M-H]-
1 H-NMR (300 MHz，氯仿-d) δ = 8.20 - 8.08 (m，1H)，7.94 - 7.83 (m，1H)，7.81 - 7.66 (m，2H)，5.78 (t，J = 5.9 Hz，1H)，3.69 (dd，J = 5.6，4.6 Hz，2H)，3.20 (td，J = 5.7，4.7 Hz，2H)，0.84 (s，9H)，-0.00 (s，6H)。
中間物218 N-[3-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙基]-N-{2-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]乙基}-2-硝基苯-1-磺醯胺
向3-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙-1-醇(3.1 g，12.5 mmol，參見中間物209)、N-{2-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]乙基}-2-硝基苯-1-磺醯胺(7 g，19.4 mmol，參見中間物217)及三苯膦(4 g，15.2 mmol)於100 mL THF中之混合物中添加(E)-N-{[(第三丁氧基)羰基]亞胺基}(第三丁氧基)甲醯胺(3.3 g，14.3 mmol)，且將混合物在室溫下攪拌17小時。在減壓下移除揮發物且殘餘物藉由矽膠急驟層析純化，用乙酸乙酯/己烷(25-75%)之梯度溶離，得到琥珀色膠狀物形式之標題化合物(5.77 g)。
LC-MS (方法7): Rt = 5.23 min；MS (ESIpos): m/z = 593 [M+H]+
1 H NMR (300 MHz，氯仿-d) δ = 8.07 - 8.00 (m，1H)，7.70 - 7.54 (m，3H)，3.82 - 3.67 (m，5H)，3.54 - 3.36 (m，4H)，2.63 (q，J = 7.6 Hz，2H)，2.47 (t，J = 7.6 Hz，2H)，1.90 (p，J = 7.8 Hz，2H)，1.15 (t，J = 7.6 Hz，3H)，0.86 (s，9H)，0.02 (s，6H)。
中間物219 7-{3-[3-(N-{2-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]乙基}2-硝基苯磺醯胺基)丙基]-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
將N-[3-(4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙基]-N-{2-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]乙基}-2-硝基苯-1-磺醯胺(780 mg，1.32 mmol，參見中間物218)、6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(500 mg，0.906mmol，中間物9)、磷酸三鉀(395 mg，1.86 mmol)及RuPhos Pd G3 (40 mg，0.0478 mmol)置於真空中，用甲苯(10 mL)及水(2 mL)處理。在室溫下於真空中保持1分鐘，接著置於110℃之預加熱鋁塊中，在1分鐘之後置於氮氣氛圍中，在1小時之後，冷卻至室溫。混合物用乙酸乙酯(100 mL)及水(100 mL)稀釋，經由矽藻土墊過濾以移除不溶性物質，另外用乙酸乙酯(100 mL)稀釋且分離各層，有機相用飽和氯化鈉(水溶液)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾以移除不溶性物質，在減壓下移除揮發物，且殘餘物藉由矽膠急驟層析純化，用乙酸乙酯/己烷之梯度溶離/得到琥珀色膠狀物形式之標題化合物(530 mg)。
LC-MS (方法7): Rt = 6.64 min；MS (ESIpos): m/z = 935 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz，氯仿-d ) δ = 8.39 (d，J = 10.8 Hz，2H)，7.96 - 7.88 (m，1H)，7.66 - 7.51 (m，3H)，7.49 (d，J = 7.1 Hz，1H)，7.46 - 7.32 (m，3H)，7.30 - 7.22 (m，1H)，7.17 (dd，J = 8.6，1.8 Hz，1H)，6.75 (d，J = 7.1 Hz，1H)，4.37 (q，J = 7.2 Hz，2H)，4.24 (t，J = 6.2 Hz，2H)，3.88 (d，J = 1.8 Hz，3H)，3.64 (t，J = 6.0 Hz，2H)，3.48 - 3.38 (m，2H)，3.32 (dd，J = 14.8，7.7 Hz，3H)，3.21 (dt，J = 14.4，6.2 Hz，1H)，2.60 - 2.32 (m，4H)，2.18 (tt，J = 15.0，7.5 Hz，2H)，1.75 (q，J = 6.9 Hz，2H)，1.37 (td，J = 7.1，1.8 Hz，3H)，0.99 (td，J = 7.6，1.9 Hz，3H)，0.85 (d，J = 1.9 Hz，9H)，0.00 (d，J = 1.9 Hz，6H)。
中間物220 6-氯-7-(5-乙基-3-{3-[N-(2-羥乙基)2-硝基苯磺醯胺基]丙基}-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
7-{3-[3-(N-{2-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]乙基}2-硝基苯磺醯胺基)丙基]-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-6-氯-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(530mg，0.5670mmol，參見中間物219)於乙醇(100 mL，95%)中之溶液用HCl (1 mL，12 M，水溶液)處理且在室溫下攪拌2小時，在減壓下移除揮發物，得到琥珀色膠狀物形式之標題化合物(600 mg)，其不經進一步處理即使用。
LC-MS (方法6): Rt = 1.96 min；MS (ESIpos): m/z = 820 [M+H]+
中間物221 6-氯-7-[5-乙基-3-(3-{N-[2-(甲烷磺醯基氧基)乙基]2-硝基苯磺醯胺基}丙基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
向6-氯-7-(5-乙基-3-{3-[N-(2-羥乙基)2-硝基苯磺醯胺基]丙基}-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(465mg，0.5688 mmol，參見中間物220)及乙基雙(丙-2-基)胺(1 mL，5.74 mmol)之0℃溶液中添加甲磺醯氯(0.15 mL，1.92 mmol)且在該溫度下攪拌30分鐘，此時在減壓下移除揮發物，殘餘物分配於乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉之間，分離各層，且有機相依序用氫氧化鈉(1 N，水溶液)及飽和氯化鈉(水溶液)洗滌，合併之水相用乙酸乙酯反萃取，合併之有機物經硫酸鈉乾燥，藉由過濾移除不溶性物質且在減壓下移除揮發物，得到茶色膠狀物狀之標題化合物(680 mg)，其不經進一步處理即使用。
LC-MS (方法7): Rt = 5.45 min；MS (ESIpos): m/z = 898 [M+H]+
中間物222 (外消旋)-13-氯-12-乙基-1-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-11-甲基-6-((2-硝基苯基磺醯基))-5,6,7,8,9,11-六氫-4H -吡唑并[3',4':8,9][1,4]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi ]吲哚-2-甲酸乙酯
向6-氯-7-[5-乙基-3-(3-{N-[2-(甲烷磺醯基氧基)乙基]2-硝基苯磺醯胺基}丙基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(509 mg，0.5665 mmol，參見中間物221，中間物5)於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之溶液添加氫化鈉(50 mg，60%於油中，1.25 mmol)，且將所得混合物加熱至40℃後維持16小時。使混合物冷卻至室溫，用乙酸(1 mL)處理，在減壓下移除揮發物且殘餘物藉由矽膠急驟層析純化，用乙酸乙酯/己烷(0-100%)之梯度溶離，得到灰白色膠狀物形式之標題物(320 mg)。
LC-MS (方法7): Rt = 5.57 min；MS (ESIpos): m/z = 803 [M+H]+
1 H NMR (300 MHz，氯仿-d ) δ 8.39 (dd，J = 9.2，5.8 Hz，1H)，8.03 - 7.96 (m，1H)，7.64 - 7.55 (m，3H)，7.55 - 7.34 (m，3H)，7.29 - 7.18 (m，1H)，7.09 (d，J = 8.6 Hz，1H)，6.70 (dd，J = 6.4，2.2 Hz，1H)，4.56 (dt，J = 14.7，3.0 Hz，1H)，4.45 - 4.28 (m，3H)，4.12 (dq，J = 10.7，7.1，6.5 Hz，2H)，3.88 (s，3H)，3.80 - 3.61 (m，2H)，3.45 - 3.27 (m，2H)，3.19 (dt，J = 14.5，4.3 Hz，1H)，2.83 - 2.56 (m，4H)，2.34 (q，J = 7.6 Hz，4H)，2.07 - 1.93 (m，2H)，1.39 (t，J = 7.1 Hz，3H)，0.94 (t，J = 7.6 Hz，3H)。
中間物223 (外消旋)-13-氯-12-乙基-1-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-11-甲基-5,6,7,8,9,11-六氫-4H -吡唑并[3',4':8,9][1,4]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi ]吲哚-2-甲酸乙酯
向(外消旋)-13-氯-12-乙基-1-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-11-甲基-6-((2-硝基苯基磺醯基))-5,6,7,8,9,11-六氫-4H -吡唑并[3',4':8,9][1,4]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi ]吲哚-2-甲酸乙酯(309 mg，0.3851 mmol，參見中間物222)及碳酸鉀(300 mg，2.17 mmol)於乙腈(35 mL)及水(1 mL)中之混合物中添加硫酚(0.4 mL，3.9 mmol)且在室溫下攪拌40小時。混合物用乙酸乙酯(100 mL)稀釋，藉由過濾移除不溶性物質，在減壓下移除揮發物且殘餘物藉由矽膠急驟層析純化，用甲醇/二氯甲烷(0-10%)之梯度溶離，得到呈灰白色泡沫狀之標題化合物(200 mg)。
LC-MS (方法7): Rt = 3.89 min；MS (ESIpos): m/z = 617 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz，氯仿-d ) δ = 8.42 - 8.31 (m，1H)，7.62 (dd，J = 8.5，2.0 Hz，1H)，7.42 (dd，J = 10.0，2.4 Hz，1H)，7.38 (d，J = 8.4 Hz，2H)，7.26 (t，J = 8.9 Hz，1H)，7.21 (dd，J = 8.5，2.0 Hz，1H)，6.74 (d，J = 7.0 Hz，1H)，4.57 (d，J = 14.3 Hz，1H)，4.36 (hd，J = 8.0，7.5，4.4 Hz，2H)，4.23 (t，J = 6.3 Hz，3H)，3.93 (d，J = 2.1 Hz，3H)，3.39 (ddt，J = 27.0，13.8，7.6 Hz，2H)，2.66 (ddd，J = 35.2，17.1，12.2 Hz，4H)，2.51 (td，J = 13.6，5.5 Hz，1H)，2.36 (dt，J = 10.3，6.8 Hz，4H)，2.17 (t，J = 12.3 Hz，1H)，2.04 - 1.90 (m，1H)，1.63 (d，J = 14.0 Hz，1H)，1.39 (td，J = 7.2，1.9 Hz，3H)，0.97 (td，J = 7.6，2.0 Hz，3H)。
13 C NMR (101 MHz，氯仿-d ) δ = 162.61，161.27 (d，J = 245.9 Hz)，154.96，148.98，142.28，139.41，135.64 (d，J = 9.2 Hz)，135.11，127.44，126.45，126.29，125.44，124.86 (d，J = 9.1 Hz)，122.75，121.53，120.78，119.49 (d，J = 5.0 Hz)，117.18，115.17 (d，J = 24.9 Hz)，114.94，110.66 (d，J = 20.4 Hz)，104.04 (d，J = 2.0 Hz)，67.76，60.76，52.14，45.63，44.25，36.55，30.61，26.69，22.25，21.67，18.11，14.39，12.38。
HSQC
13 C NMR (101 MHz，CDCl3 ) δ 124.76，120.82，110.23，127.40，119.39，115.19，121.51，103.99，44.27，60.73，44.22，67.69，36.66，22.20，22.12，45.49，52.07，21.69，52.11，21.56，30.67，45.48，26.67，26.67，14.57，12.38。
1 H NMR (400 MHz，CDCl3 ) δ 8.37，7.62，7.42，7.38，7.36，7.26，7.20，6.74，4.56，4.35，4.25，4.23，3.93，3.40，3.34，2.72，2.69，2.64，2.62，2.50，2.35，2.17，1.96，1.61，1.38，0.97。
15N HMBC
15 N NMR (41 MHz，CDCl3 ) δ 28.34，297.92，194.96，138.76，298.18，194.88
1 H NMR (400 MHz，CDCl3 ) δ 4.58，3.92，3.92，2.63，2.51，2.36。
中間物224 (外消旋)-13-氯-12-乙基-1-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-6,11-二甲基-5,6,7,8,9,11-六氫-4H -吡唑并[3',4':8,9][1,4]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi ]吲哚-2-甲酸乙酯
向(外消旋)-13-氯-12-乙基-1-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-11-甲基-5,6,7,8,9,11-六氫-4H -吡唑并[3',4':8,9][1,4]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi ]吲哚-2-甲酸乙酯(200 mg，0.324 mmol，參見中間物223)於四氫呋喃(20 mL)中之溶液中添加甲醛溶液(1 mL，37%於水中，具有10-15%甲醇，13.4 mmol)且在室溫下攪拌15分鐘，此時添加三乙醯氧基硼氫化物(240 mg，1.27 mmol)且再將混合物在室溫下攪拌2小時，此時移除揮發物且琥珀色膠狀物形式之殘餘物(330 mg)不經進一步處理即用於下一步驟。
LC-MS (方法7): Rt = 4.74 min；MS (ESIpos): m/z = 632 [M+H]+
中間物225 (外消旋)-13-氯-6-(2,2-二氟乙基)-12-乙基-1-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-11-甲基-5,6,7,8,9,11-六氫-4H -吡唑并[3',4':8,9][1,4]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi ]吲哚-2-甲酸乙酯

及
中間物226 (外消旋)-13-氯-12-乙基-1-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-6-(4-羥丁基)-11-甲基-5,6,7,8,9,11-六氫-4H -吡唑并[3',4':8,9][1,4]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi ]吲哚-2-甲酸乙酯
向(外消旋)-13-氯-12-乙基-1-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-11-甲基-5,6,7,8,9,11-六氫-4H -吡唑并[3',4':8,9][1,4]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi ]吲哚-2-甲酸乙酯(300 mg，0.486 mmol，參見中間物223)於四氫呋喃(14 mL)中之溶液中添加二氟乙醛乙基半縮醛(0.4 mL，3.86 mmol)，接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(400 mg，2.11 mmol)且將混合物在室溫下攪拌20小時，接著升溫至60℃且用額外二氟乙醛乙基半縮醛(0.3 mL，2.94 mmol)處理且在該溫度下保持4小時，接著在減壓下移除揮發物且將殘餘物懸浮於四氫呋喃(10 mL)中且用額外三乙醯氧基硼氫化鈉(400 mg，2.11 mmol)及二氟乙醛乙基半縮醛(0.2 mL，1.93 mmol)處理且在室溫下攪拌18小時，混合物用甲苯(100 ml)稀釋且用額外二氟乙醛乙基半縮醛(0.3 mL，2.94 mmol)處理，且加熱至回流後維持2小時，此時在減壓下移除揮發物且將殘餘物懸浮於四氫呋喃(30 mL)中且用另外的三乙醯氧基硼氫化鈉(400 mg，2.11 mmol)處理，在室溫下20小時之後，移除揮發物，且殘餘物分配於乙酸乙酯(100 mL)、飽和碳酸氫鈉(100 mL，水溶液)與水(30 mL)之間，分離各層且有機相用飽和氯化鈉(水溶液)洗滌，經硫酸鈉乾燥，藉由過濾移除不溶性物質，在減壓下移除揮發物且殘餘物藉由矽膠急驟層析純化，用乙酸乙酯己烷之梯度溶離，得到無色膜狀之13-氯-6-(2,2-二氟乙基)-12-乙基-1-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-11-甲基-5,6,7,8,9,11-六氫-4H -吡唑并[3',4':8,9][1,4]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi ]吲哚-2-甲酸乙酯(100 mg)及淡黃色膜狀之13-氯-12-乙基-1-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-6-(4-羥丁基)-11-甲基-5,6,7,8,9,11-六氫-4H -吡唑并[3',4':8,9][1,4]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi ]吲哚-2-甲酸乙酯(34 mg)。
中間物 225
LC-MS (方法7): Rt = 6.01 min；MS (ESIpos): m/z = 682 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz，氯仿-d ) δ = 8.43 (dd，J = 9.3，5.8 Hz，1H)，7.60 (dd，J = 8.6，1.3 Hz，1H)，7.44 (dt，J = 10.2，2.1 Hz，1H)，7.39 (d，J = 7.8 Hz，2H)，7.29 (tt，J = 8.6，2.0 Hz，1H)，7.16 (dd，J = 8.6，1.4 Hz，1H)，6.75 (d，J = 6.8 Hz，1H)，4.61 - 4.08 (m，7H)，3.92 (s，3H)，3.39 (t，J = 7.4 Hz，2H)，2.67 - 2.16 (m，12H)，2.00 - 1.84 (m，1H)，1.70 (ddt，J = 19.0，12.0，5.3 Hz，1H)，1.39 (t，J = 7.1 Hz，3H)，0.97 (t，J = 7.5 Hz，3H)。
19 F-NMR (376 MHz，氯仿-d ) δ = -114.95，-117.68 (d，J = 284.3 Hz)，-118.90 (d，J = 284.5 Hz)。
HSQC
13 C NMR (101 MHz，CDCl3 ) δ = 124.77，120.68，110.51，127.41，119.40，115.16，121.43，104.04，44.26，116.03，60.68，67.47，44.17，36.49，22.15，21.26，60.16，55.36，60.20，21.16，17.99，30.82，52.33，55.33，25.15，25.08，14.54，12.42。
1 H NMR (400 MHz，CDCl3 ) δ = 8.43，7.60，7.45，7.39，7.38，7.29，7.16，6.75，4.51，4.40，4.36，4.22，4.15，3.92，3.39，2.57，2.51，2.49，2.45，2.44，2.36，2.33，2.29，2.26，1.92，1.72，1.39，0.97。
質子耦合 19 F NMR (376 MHz，氯仿-d ) δ = -114.95 (td，J = 9.4，5.8 Hz)，-117.68 (ddt，J = 284.4，56.1，14.2 Hz)，-118.90 (dddd，J = 284.2，56.4，18.5，12.0 Hz)。
中間物 22 6
LC-MS (方法7): Rt = 3.86 min；MS (ESIpos): m/z = 690 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz，氯仿-d ) δ = 8.38 (dd，J = 9.4，5.7 Hz，1H)，7.60 (dd，J = 8.5，1.3 Hz，1H)，7.47 - 7.34 (m，3H)，7.32 - 7.24 (m，1H)，7.20 (dd，J = 8.6，1.4 Hz，1H)，6.76 (d，J = 7.0 Hz，1H)，4.47 (d，J = 14.2 Hz，1H)，4.43 - 4.28 (m，2H)，4.24 (t，J = 6.2 Hz，2H)，4.20 - 4.10 (m，3H)，3.92 (s，3H)，3.43 (dt，J = 14.5，7.5 Hz，1H)，3.31 (dt，J = 14.1，7.5 Hz，1H)，3.14 (t，J = 6.5 Hz，2H)，2.56 (dd，J = 14.0，5.2 Hz，1H)，2.44 (td，J = 13.4，5.3 Hz，1H)，2.33 (h，J = 10.3，9.1 Hz，5H)，2.24 - 2.10 (m，3H)，1.93 - 1.67 (m，3H)，1.39 (td，J = 7.1，1.3 Hz，3H)，1.20 - 0.70 (m，5H)，0.61 (tt，J = 13.3，6.8 Hz，1H)，0.38 (dq，J = 17.6，8.4 Hz，1H)。
13 C-NMR (101 MHz，氯仿-d ) δ = 162.74，161.36 (d，J = 246.0 Hz)，155.03，149.44，142.14，140.03，135.77，135.67，134.97，127.48，126.29，126.07，125.71，124.92 (d，J = 9.1 Hz)，122.79，121.38，119.62 (d，J = 4.9 Hz)，117.96，115.31 (d，J = 24.9 Hz)，115.05，110.75 (d，J = 20.4 Hz)，104.10，67.88，62.89，60.85，52.84，52.70，44.30，36.56，30.81，30.48，25.04，23.92，22.22，21.85，18.13，14.47，12.54。
HSQC
13 C NMR (101 MHz，CDCl3 ) δ 124.75，120.24，110.45，127.35，119.50，115.19，121.27，104.00，44.17，60.72，67.74，44.19，36.49，22.14，22.00，62.74，21.88，21.69，17.97，30.78，58.36，52.62，58.37，52.59，52.66，21.19，25.10，52.76，25.07，14.54，12.46，30.60，23.76，30.40，23.84。
1 H NMR (400 MHz，CDCl3 ) δ 8.38，7.59，7.43，7.39，7.37，7.27，7.20，6.76，4.45，4.35，4.24，4.15，3.92，3.41，3.31，3.14，2.54，2.44，2.34，2.33，2.30，2.20，2.18，2.14，2.08，2.06，1.85，1.76，1.73，1.39，0.96，0.82，0.78，0.61，0.39。
中間物227 (外消旋)-13-氯-12-乙基-1-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-11-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙基)-5,6,7,8,9,11-六氫-4H -吡唑并[3',4':8,9][1,4]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi ]吲哚-2-甲酸乙酯
(外消旋)-13-氯-12-乙基-1-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-11-甲基-5,6,7,8,9,11-六氫-4H -吡唑并[3',4':8,9][1,4]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi ]吲哚-2-甲酸乙酯(300 mg，0.48 mmol，參見中間物223))、乙基雙(丙-2-基)胺(0.6 mL，3.4 mmol)於四氫呋喃(20 mL)中之溶液用三氟甲磺酸2,2,3,3-四氟丙酯(0.2 mL，1.2 mmol)處理且升溫至45℃後維持17小時，接著用額外三氟甲磺酸2,2,3,3-四氟丙酯(0.1 mL，0.6 mmol)處理且再繼續加熱23小時。在減壓下移除揮發物且殘餘物藉由矽膠急驟層析純化，用乙酸乙酯/己烷之梯度溶離，得到琥珀色泡沫狀之標題化合物(320 mg)。
LC-MS (方法8): Rt = 1.90 min；MS (ESIpos): m/z = 731 [M+H]+
1 H-NMR (300 MHz，氯仿-d ) δ = 8.40 (dd，J = 9.2，5.8 Hz，1H)，7.62 (d，J = 8.6 Hz，1H)，7.45 - 7.31 (m，3H)，7.25 (ddd，J = 9.5，8.6，2.7 Hz，1H)，7.20 (d，J = 8.6 Hz，1H)，6.75 (dd，J = 7.0，1.7 Hz，1H)，4.54 (ddd，J = 14.7，3.1，1.6 Hz，1H)，4.32 (qd，J = 7.1，2.3 Hz，2H)，4.21 (q，J = 4.9，4.2 Hz，3H)，3.89 (s，3H)，3.48 - 3.22 (m，2H)，2.84 - 2.53 (m，3H)，2.52 - 2.09 (m，10H)，1.96 - 1.77 (m，1H)，1.66 (t，J = 13.8 Hz，1H)，1.35 (t，J = 7.1 Hz，3H)，0.93 (t，J = 7.6 Hz，3H)。
19 F=NMR (376 MHz，氯仿-d ) δ = -114.94，-119.34 (ddd，J = 270.1，12.1，5.5 Hz)，-124.34 (ddd，J = 270.2，13.6，7.8 Hz)，-137.67 (ddd，J = 297.0，13.6，5.6 Hz)，-145.41 (ddd，J = 297.1，12.2，7.7 Hz)。
HSQC
13 C NMR (101 MHz，CDCl3 ) δ 124.68，120.95，110.58，127.50，119.38，115.14，121.60，104.16，43.71，60.69，43.65，67.60，108.59，36.52，22.17，53.75，21.54，60.40，60.55，54.02，30.60，17.99，21.39，30.59，53.79，53.76，25.06，24.90，14.52，12.36。
1 H NMR (400 MHz，CDCl3 ) δ 8.42，7.64，7.44，7.39，7.37，7.28，7.22，6.77，4.55，4.34，4.25，4.25，4.02，3.92，3.37，2.70，2.65，2.64，2.46，2.43，2.35，2.35，2.35，2.31，2.29，2.20，1.90，1.69，1.37，0.95。
中間物228 (外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-14-(3-羥基-3-甲基丁基)-2-甲基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
將(外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物115，205 mg，332 µmol)溶解於5.1 mL DMF中。添加碳酸銫(433 mg，1.33 mmol)及4-溴-2-甲基丁-2-醇(45 µL，365 µmol)且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在17 h之後，添加碘化鈉(49.8 mg，332 µmol)且將反應混合物在50℃下攪拌5 h。接著再次添加4-溴-2-甲基丁-2-醇(39 µL，332 µmol)且將反應混合物在50℃下攪拌1 h。添加N,N-二異丙基乙胺(289 µL，1.66 mmol)且將反應混合物在90℃下攪拌1 h且在室溫下經週末攪拌。反應混合物經真空濃縮，溶解於少量二氯甲烷及水中且藉由層析(二氯甲烷/乙醇0-20%，25 g 25 µ-矽膠)純化，得到目標化合物：130 mg，56%產率。
LC-MS (方法2): Rt = 1.78 min；MS (ESIpos): m/z = 703 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.726 (0.57)，0.797 (5.70)，0.816 (15.24)，0.835 (5.64)，0.875 (6.35)，0.904 (1.44)，0.922 (0.98)，1.035 (1.50)，1.042 (1.50)，1.052 (2.13)，1.070 (1.55)，1.078 (11.61)，1.231 (1.69)，1.246 (7.85)，1.263 (16.00)，1.281 (7.82)，1.534 (0.57)，1.552 (0.84)，1.570 (0.55)，1.597 (0.44)，2.105 (0.98)，2.169 (2.62)，2.187 (3.00)，2.204 (2.26)，2.221 (1.36)，2.238 (0.84)，2.283 (1.20)，2.318 (1.31)，2.322 (1.69)，2.327 (1.96)，2.331 (1.53)，2.336 (0.90)，2.518 (6.98)，2.523 (4.28)，2.659 (0.55)，2.664 (1.17)，2.669 (1.61)，2.673 (1.17)，2.678 (0.52)，3.161 (0.55)，3.187 (0.90)，3.203 (0.87)，3.220 (0.98)，3.237 (1.12)，3.257 (0.68)，3.273 (0.71)，3.292 (1.23)，3.310 (1.14)，3.431 (0.49)，3.487 (0.82)，3.500 (1.12)，3.506 (0.98)，3.518 (0.90)，3.523 (0.95)，3.536 (0.76)，3.816 (9.02)，3.853 (0.52)，3.873 (0.63)，3.885 (0.95)，3.906 (0.76)，3.920 (0.49)，4.090 (0.74)，4.177 (2.32)，4.193 (3.63)，4.203 (2.15)，4.212 (2.62)，4.220 (2.81)，4.229 (2.13)，4.238 (2.64)，4.253 (1.09)，4.271 (2.62)，4.281 (0.55)，4.289 (2.40)，4.298 (1.44)，4.304 (1.06)，4.306 (0.79)，4.316 (1.74)，4.334 (0.41)，5.759 (0.55)，6.852 (1.66)，6.857 (1.69)，6.868 (1.69)，6.874 (1.74)，7.193 (2.40)，7.214 (2.53)，7.387 (1.23)，7.393 (1.47)，7.408 (2.64)，7.416 (2.15)，7.429 (3.30)，7.438 (2.51)，7.446 (6.46)，7.462 (0.82)，7.652 (2.21)，7.659 (2.26)，7.678 (2.26)，7.685 (2.26)，7.710 (1.61)，7.732 (1.50)，8.273 (1.88)，8.288 (2.02)，8.296 (2.02)，8.311 (1.83)。
中間物229 (外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-14-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸乙酯
將(外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物115，205 mg，332 µmol)溶解於5.1 mL DMF中。添加碳酸銫(433 mg，1.33 mmol)及4-(2-氯乙基)嗎啉-氯化氫(1/1)(124 mg，664 µmol)且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在17 h之後，添加碘化鈉(49.8 mg，332 µmol)且將反應混合物在50℃下攪拌6 h。添加N,N-二異丙基乙胺(289 µL，1.66 mmol)且將反應混合物在90℃下攪拌1 h且在室溫下經週末攪拌。反應混合物經真空濃縮，溶解於少量二氯甲烷及水中且藉由層析(二氯甲烷/乙醇0-15%，25 g 25 µ-矽膠)純化，得到目標化合物：88 mg，36%產率。
LC-MS (方法2): Rt = 1.77 min；MS (ESIpos): m/z = 731 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.786 (3.00)，0.795 (0.66)，0.805 (7.08)，0.824 (3.20)，1.006 (0.58)，1.019 (0.75)，1.034 (0.80)，1.048 (0.53)，1.084 (0.66)，1.154 (0.51)，1.230 (0.80)，1.249 (5.13)，1.259 (1.09)，1.266 (10.67)，1.284 (5.02)，1.646 (0.75)，1.662 (0.73)，1.677 (0.89)，1.694 (0.42)，1.885 (0.42)，1.901 (0.91)，1.915 (1.26)，1.940 (2.28)，1.948 (2.04)，1.987 (1.00)，2.005 (0.66)，2.019 (0.58)，2.066 (0.62)，2.085 (0.89)，2.103 (1.04)，2.121 (1.49)，2.140 (1.93)，2.160 (1.40)，2.178 (0.91)，2.197 (1.09)，2.216 (1.04)，2.231 (0.66)，2.259 (0.44)，2.276 (0.78)，2.292 (0.64)，2.309 (0.62)，2.323 (1.16)，2.327 (1.51)，2.332 (1.09)，2.336 (0.73)，2.354 (0.46)，2.518 (4.37)，2.523 (3.02)，2.665 (0.75)，2.669 (1.09)，2.673 (0.76)，3.122 (1.55)，3.153 (1.64)，3.221 (0.60)，3.238 (0.80)，3.263 (2.97)，3.275 (4.88)，3.286 (3.42)，3.304 (0.76)，3.720 (1.55)，3.752 (1.38)，3.804 (16.00)，3.866 (0.62)，3.889 (0.46)，4.067 (0.58)，4.085 (0.51)，4.100 (0.44)，4.162 (0.46)，4.170 (0.64)，4.187 (1.57)，4.199 (1.69)，4.203 (1.67)，4.216 (1.44)，4.226 (1.97)，4.234 (0.42)，4.244 (1.86)，4.261 (0.95)，4.280 (1.75)，4.297 (1.58)，4.307 (0.96)，4.315 (0.46)，4.324 (0.96)，5.759 (0.78)，6.846 (1.24)，6.852 (1.29)，6.863 (1.22)，6.868 (1.35)，7.185 (4.02)，7.207 (4.22)，7.386 (0.80)，7.393 (0.98)，7.408 (1.75)，7.416 (1.40)，7.430 (2.48)，7.437 (1.24)，7.445 (3.88)，7.464 (0.55)，7.653 (1.44)，7.660 (1.49)，7.679 (1.46)，7.686 (1.47)，7.702 (3.39)，7.724 (3.17)，8.282 (1.24)，8.297 (1.31)，8.305 (1.29)，8.320 (1.20)。
實例
實例 1
(外消旋)-(11Z)-4-氯-1,3-二甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,13,15-四氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
向(外消旋)-(11Z)-4-氯-1,3-二甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,13,15-四氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物32，20.0 mg，34.2 µmol)於THF (1.7 mL)及乙醇(800 μL)中之溶液中添加氫氧化鋰於水中之溶液(680 µL，1.0 M，680 µmol)。在50℃下攪拌反應混合物32小時。為進行處理，在減壓下濃縮反應混合物且藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇梯度，3.5%→10%甲醇)純化殘餘物，得到呈外消旋混合物形式之標題化合物(5.9 mg)。
LC-MS (方法2): Rt = 0.89 min；MS (ESIpos): m/z = 556 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.847 (1.95)，1.165 (2.98)，1.227 (16.00)，1.469 (0.91)，1.667 (12.33)，2.240 (4.00)，2.328 (0.85)，2.667 (0.78)，3.476 (1.44)，3.506 (2.32)，3.535 (1.51)，3.751 (2.11)，3.778 (1.98)，3.875 (12.36)，4.090 (2.23)，4.123 (2.47)，4.214 (5.20)，4.509 (1.07)，4.542 (1.66)，4.571 (1.42)，4.683 (2.32)，4.716 (2.16)，4.824 (2.22)，5.060 (2.09)，5.099 (2.98)，6.887 (2.53)，6.903 (2.71)，7.245 (2.58)，7.264 (2.78)，7.386 (2.77)，7.402 (2.40)，7.440 (3.75)，7.459 (3.65)，7.474 (3.44)，7.498 (3.66)，7.520 (2.95)，7.783 (2.68)，7.802 (2.65)，7.849 (2.79)，7.866 (2.59)，8.138 (2.56)，8.155 (2.47)。
實例 2
外消旋-4-氯-1,3-二甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
向(外消旋)-4-氯-1,3-二甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物33，105 mg，179 µmol)於THF (8.7 mL)及乙醇(4.2 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰於水中之溶液(3.6 mL，1.0 M，3.6 mmol)。在60℃下攪拌反應混合物24小時。為進行處理，在減壓下濃縮反應混合物且藉由急驟層析(二氯甲烷/異丙醇梯度，2.5%→10%甲醇)純化殘餘物，得到呈外消旋混合物形式之標題化合物(60 mg)。
LC-MS (方法2): Rt = 0.92 min；MS (ESIpos): m/z = 558 [M+H]+
標題化合物(60 mg)藉由製備型對掌性HPLC分離成對映異構體，得到對映異構體1 (25 mg，實例3及對映異構體2 (24 mg，實例4)。
製備型對掌性 HPLC 方法 ：儀器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，管柱：Chiralpak ID 5µ 250×30mm；溶離劑A：己烷+0.1 Vol% TFA (99%)；溶離劑B：異丙醇；梯度：20-50% B於20 min內；流量40.0 mL/min；UV 254 nm
分析型對掌性 HPLC 方法 ：儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralpak ID3µ 100×4.6mm；溶離劑A：己烷+0.1 Vol% TFA (99%)；溶離劑B：異丙醇；梯度：20-50% B於7 min內；流量1.4 mL/min；溫度：25℃；DAD 254 nm
實例 3
4-氯-1,3-二甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例2。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體(方法參見實例2)，得到標題化合物(25 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例2): Rt = 2.64 min。
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.845 (0.43)，0.962 (0.42)，1.041 (1.55)，1.066 (1.61)，1.083 (2.46)，1.103 (2.81)，1.132 (1.62)，1.150 (3.25)，1.168 (1.73)，1.225 (2.81)，1.737 (16.00)，2.183 (1.25)，2.200 (1.81)，2.217 (1.33)，2.323 (0.61)，2.665 (0.61)，2.822 (0.88)，2.833 (0.65)，2.851 (0.94)，2.869 (0.41)，2.898 (0.45)，2.916 (0.62)，2.929 (0.61)，2.947 (0.43)，3.242 (0.57)，3.257 (0.75)，3.275 (1.16)，3.295 (0.66)，3.306 (0.66)，3.325 (1.19)，3.343 (0.78)，3.349 (0.78)，3.359 (0.67)，3.366 (1.29)，3.384 (1.23)，3.401 (0.57)，3.408 (0.51)，3.423 (1.04)，3.437 (0.89)，3.452 (0.97)，3.467 (0.47)，3.900 (1.00)，3.917 (1.30)，3.935 (1.26)，3.952 (1.28)，3.969 (0.76)，4.157 (2.24)，4.175 (1.89)，4.190 (5.76)，4.206 (1.84)，4.464 (1.02)，4.477 (0.62)，4.487 (0.57)，4.499 (0.95)，4.630 (2.34)，4.664 (2.11)，6.874 (2.09)，6.892 (2.26)，7.206 (3.68)，7.226 (3.79)，7.360 (1.33)，7.380 (2.73)，7.399 (2.10)，7.438 (3.01)，7.459 (1.67)，7.478 (0.70)，7.491 (1.63)，7.495 (1.56)，7.506 (1.85)，7.511 (2.86)，7.514 (2.01)，7.525 (1.65)，7.529 (1.81)，7.542 (0.76)，7.765 (3.40)，7.787 (3.15)，7.848 (1.82)，7.866 (1.80)，7.870 (1.55)，8.186 (1.63)，8.189 (1.74)，8.208 (1.64)。
實例 4
4-氯-1,3-二甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例2。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體(方法參見實例2)，得到標題化合物(25 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例2): Rt = 4.20min。
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.848 (0.44)，0.966 (0.41)，1.047 (1.84)，1.069 (2.43)，1.087 (3.79)，1.105 (2.54)，1.107 (2.89)，1.137 (0.58)，1.144 (0.53)，1.154 (0.90)，1.173 (0.64)，1.227 (2.80)，1.742 (16.00)，2.188 (1.45)，2.205 (2.08)，2.221 (1.54)，2.808 (0.45)，2.827 (0.98)，2.837 (0.77)，2.855 (1.03)，2.872 (0.47)，3.247 (0.64)，3.262 (0.86)，3.280 (1.27)，3.300 (0.72)，3.311 (0.75)，3.330 (1.30)，3.352 (1.18)，3.369 (2.01)，3.387 (1.92)，3.404 (0.81)，3.411 (0.58)，3.427 (1.11)，3.441 (0.99)，3.456 (1.03)，3.470 (0.49)，3.905 (0.71)，3.922 (1.14)，3.939 (1.20)，3.957 (1.30)，3.974 (0.84)，4.038 (0.54)，4.161 (2.59)，4.179 (2.37)，4.195 (6.27)，4.209 (2.26)，4.470 (1.15)，4.482 (0.73)，4.492 (0.69)，4.505 (1.04)，4.634 (2.43)，4.669 (2.17)，6.878 (2.26)，6.896 (2.41)，7.209 (3.44)，7.230 (3.66)，7.363 (1.32)，7.383 (2.79)，7.402 (2.08)，7.442 (3.18)，7.463 (1.81)，7.482 (0.77)，7.495 (1.75)，7.498 (1.72)，7.514 (3.17)，7.528 (1.82)，7.532 (1.89)，7.546 (0.80)，7.769 (3.37)，7.791 (3.05)，7.851 (2.01)，7.869 (1.88)，7.873 (1.69)，8.195 (1.86)，8.213 (1.75)。
實例 5
(外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸
將(外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-10,11,12,13,14，15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物38，27.0 mg)溶解於690 µL THF及620 µL乙醇之混合物中且添加氫氧化鋰水溶液(960 µL，1.0 M，960 µmol)。將其在65℃下攪拌隔夜。在減壓下移除有機溶劑。水性殘餘物(pH 10)使用約0.12 mL乙酸(濃)酸化，直至pH值5 (放熱)。將其用二氯甲烷/異丙醇(7:3)萃取三次。合併之有機層使用耐水濾紙乾燥且在減壓下濃縮澄清濾液以獲得外消旋混合物形式之標題化合物(16.3 mg，97%純度)。藉由凍乾移除殘餘乙酸。
LC-MS (方法2): Rt = 0.92 min；MS (ESIpos): m/z = 603 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.774 (0.70)，0.793 (1.65)，0.812 (0.73)，1.026 (2.47)，1.042 (2.54)，1.902 (16.00)，2.047 (2.16)，2.125 (0.49)，2.144 (0.53)，2.518 (0.64)，2.523 (0.42)，3.267 (0.45)，3.298 (0.57)，3.420 (0.53)，4.170 (0.44)，7.056 (0.63)，7.077 (0.66)，7.399 (0.55)，7.416 (1.04)，7.522 (0.51)，7.543 (0.45)。
標題化合物(66 mg)藉由製備型對掌性HPLC分離成對映異構體，得到對映異構體1 (21 mg，參見實例6)及對映異構體2 (17 mg，參見實例7)。
製備型對掌性 HPLC 方法 ：
儀器：Sepiatec: Prep SFC100；管柱：Chiralpak IG 5µm 250×30mm；溶離劑A：CO2 ，溶離劑B：乙醇+0.2 Vol%氨水(32%)；等度：21% B；流量100.0 mL/min溫度：40℃；BPR：150巴；MWD 220 nm
分析型對掌性 HPLC 方法 ：
儀器：Agilent: 1260，Aurora SFC-Modul；管柱：Chiralpak IG 5µm 100×4.6 mm；溶離劑A：CO2 ，溶離劑B：乙醇+0.2 Vol%氨水(32%)；等度：21% B；流量4.0 mL/min；溫度：37.5℃；BPR：100巴；MWD 220 nm
實例 6
4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例5。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體(方法參見實例5)，得到目標化合物(21 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例5): Rt = 1.95 min。
比旋光度(方法O1): 36.5 ° (c = 10 mg/mL，氯仿)
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]= 0.79 (t，3H)，0.93 - 1.07 (m，2H)，1.09 - 1.32 (m，3H)，1.79 - 1.91 (m，1H)，2.03 (s，3H)，2.07 - 2.25 (m，4H)，3.14 - 3.28 (m，4H)，3.39 - 3.54 (m，2H)，3.81 (s，3H)，4.18 (br t，2H)，4.30 (td，1H)，6.85 (dd，1H)，7.16 (d，1H)，7.33 - 7.48 (m，3H)，7.66 (dd，2H)，8.29 (dd，1H)。
實例 7
4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例5。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體(方法參見實例5)，得到目標化合物(17 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例5: Rt = 3.42 min。
比旋光度(方法O1): -32.1 ° (c = 10 mg/mL，氯仿)
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]= 0.79 (t，3H)，0.98 - 1.07 (m，2H)，1.09 - 1.18 (m，6H)，1.80 - 1.92 (m，1H)，2.06 - 2.23 (m，3H)，2.34 - 2.43 (m，1H)，3.16 - 3.28 (m，3H)，3.39 - 3.52 (m，3H)，3.81 (s，3H)，4.12 - 4.22 (m，2H)，4.24 - 4.36 (m，1H)，6.85 (dd，1H)，7.16 (d，1H)，7.32 - 7.48 (m，3H)，7.61 - 7.71 (m，2H)，8.23 - 8.36 (m，1H)。
實例 8
(外消旋)-4-氯-3-乙基-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
向(外消旋)-4-氯-3-乙基-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物41，190 mg，272 µmol)於THF (20 mL)及乙醇(10 mL)之混合物中之溶液中添加氫氧化鋰水溶液(10 mL，1.0 M，10 mmol)。所得混合物在40℃下攪拌三天。移除所有揮發物之後，對殘餘物進行急驟層析(Biotage SNAP濾柱二氧化矽，二氯甲烷/乙醇梯度，0%→30%乙醇)，得到標題化合物(142 mg)。
LC-MS (方法2): Rt = 0.89 min；MS (ESIpos): m/z = 672 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.829 (4.73)，0.848 (10.80)，0.866 (5.20)，1.007 (0.82)，1.035 (3.21)，1.052 (5.63)，1.070 (2.89)，1.144 (0.51)，1.232 (3.17)，1.257 (1.53)，2.075 (1.17)，2.094 (3.68)，2.113 (3.56)，2.132 (1.10)，2.188 (1.10)，2.206 (1.60)，2.222 (1.17)，2.337 (1.56)，2.356 (1.25)，2.369 (1.84)，2.380 (1.02)，2.518 (16.00)，2.523 (10.68)，2.678 (0.86)，2.732 (0.98)，2.748 (1.88)，2.763 (2.15)，2.780 (0.86)，2.795 (0.43)，2.914 (0.74)，2.926 (0.55)，2.943 (0.78)，3.238 (0.43)，3.252 (0.63)，3.270 (1.02)，3.291 (1.10)，3.423 (0.86)，3.434 (1.29)，3.440 (0.98)，3.447 (1.02)，3.460 (0.86)，3.527 (3.56)，3.538 (6.26)，3.550 (3.76)，3.961 (0.51)，3.978 (0.59)，3.995 (0.59)，4.177 (2.58)，4.186 (3.25)，4.202 (1.72)，4.212 (2.31)，4.248 (1.29)，4.266 (2.07)，4.284 (0.98)，4.356 (0.51)，4.448 (0.67)，4.482 (0.63)，4.665 (1.92)，4.699 (1.76)，5.760 (10.48)，6.868 (2.00)，6.887 (2.11)，7.187 (2.58)，7.208 (2.70)，7.359 (1.41)，7.379 (2.70)，7.399 (2.19)，7.441 (2.89)，7.462 (1.64)，7.479 (0.51)，7.483 (0.70)，7.497 (1.60)，7.500 (1.45)，7.510 (1.72)，7.515 (2.97)，7.520 (1.84)，7.530 (1.64)，7.533 (1.84)，7.547 (0.78)，7.550 (0.55)，7.745 (1.88)，7.766 (1.72)，7.852 (1.68)，7.858 (1.10)，7.871 (1.76)，7.875 (1.49)，8.196 (1.49)，8.201 (1.56)，8.220 (1.45)。
標題化合物(137 mg)藉由製備型對掌性HPLC分離成對映異構體，得到對映異構體1 (62 mg，參見實例9)及對映異構體2 (61 mg，參見實例10)。
製備型對掌性 HPLC 方法 ：儀器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，管柱：Chiralpak IE 5µ 250×30mm；溶離劑A：己烷+0.1 Vol% N-乙基乙胺(99%)；溶離劑B：乙醇；等度60% A+40% B；流量40.0 mL/min；UV 220 nm
分析型對掌性 HPLC 方法 儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralpak IE 3µ 100×4.6 mm；溶離劑A：己烷+0.1 Vol% N-乙基乙胺(99%)；溶離劑B：乙醇；梯度：20-50% B於7 min內；流量1.4 mL/min；溫度：25℃；DAD 220 nm
實例 9
4-氯-3-乙基-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例8。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體(方法參見實例8)，得到標題化合物(62 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例8): Rt = 5.83 min。
LC-MS (方法2): Rt = 0.88 min；MS (ESIpos): m/z = 672 [M+H]+
比旋光度(方法O1): 52.2 ° (c = 10 mg/mL，DMSO)
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.776 (0.69)，0.795 (1.67)，0.813 (0.93)，0.819 (0.48)，0.836 (0.63)，0.845 (5.01)，0.864 (11.49)，0.883 (4.99)，0.973 (0.69)，1.001 (1.31)，1.005 (2.39)，1.034 (0.99)，1.084 (1.34)，1.134 (7.61)，1.152 (16.00)，1.170 (7.94)，1.204 (0.42)，1.232 (1.40)，1.259 (1.76)，1.393 (0.57)，1.405 (0.57)，1.421 (0.66)，1.440 (0.48)，1.444 (0.45)，2.093 (1.10)，2.112 (3.04)，2.130 (2.78)，2.149 (1.07)，2.172 (1.04)，2.190 (1.52)，2.208 (1.10)，2.336 (1.10)，2.347 (1.07)，2.363 (1.10)，2.375 (1.67)，2.387 (0.87)，2.518 (7.49)，2.522 (5.49)，2.678 (0.60)，2.719 (0.48)，2.734 (0.93)，2.751 (1.34)，2.760 (0.84)，2.765 (0.81)，2.777 (1.43)，2.795 (0.75)，2.809 (0.54)，2.851 (1.97)，2.869 (6.00)，2.887 (6.18)，2.905 (2.21)，3.135 (0.48)，3.150 (0.54)，3.169 (0.75)，3.231 (0.51)，3.249 (0.99)，3.266 (0.81)，3.283 (0.99)，3.399 (0.60)，3.416 (0.93)，3.427 (0.69)，3.444 (0.81)，3.528 (3.40)，3.540 (5.70)，3.551 (3.37)，3.836 (0.54)，4.145 (1.94)，4.154 (1.34)，4.171 (2.66)，4.179 (2.54)，4.234 (1.31)，4.251 (2.27)，4.269 (0.99)，4.602 (0.54)，4.634 (0.51)，4.665 (1.85)，4.699 (1.70)，6.852 (1.85)，6.870 (2.03)，7.080 (1.91)，7.101 (2.00)，7.343 (1.49)，7.364 (2.63)，7.383 (2.15)，7.429 (2.69)，7.449 (1.58)，7.471 (0.51)，7.476 (0.69)，7.489 (1.70)，7.492 (1.43)，7.495 (0.81)，7.501 (1.88)，7.507 (3.22)，7.513 (1.76)，7.521 (1.64)，7.525 (1.79)，7.538 (0.78)，7.542 (0.48)，7.596 (1.28)，7.617 (1.16)，7.844 (1.64)，7.851 (0.93)，7.863 (1.79)，7.867 (1.34)，8.199 (1.43)，8.204 (1.37)，8.221 (1.31)，8.224 (1.31)。
實例 10
4-氯-3-乙基-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例8。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體(方法參見實例8)，得到標題化合物(61 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例8): Rt = 7.04 min。
LC-MS (方法2): Rt = 0.88 min；MS (ESIpos): m/z = 672 [M+H]+
比旋光度(方法O1): -48.9 ° (c = 10 mg/mL，DMSO)
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.776 (0.70)，0.791 (0.44)，0.795 (1.59)，0.813 (0.96)，0.819 (0.49)，0.836 (0.73)，0.844 (5.01)，0.863 (11.35)，0.882 (5.03)，0.973 (0.63)，1.005 (2.39)，1.034 (1.01)，1.084 (1.22)，1.137 (7.42)，1.155 (16.00)，1.173 (7.58)，1.204 (0.42)，1.232 (1.38)，1.259 (1.75)，1.381 (0.49)，1.392 (0.58)，1.404 (0.56)，1.421 (0.61)，1.425 (0.56)，1.440 (0.44)，1.444 (0.42)，2.092 (1.10)，2.111 (3.04)，2.130 (2.83)，2.148 (1.01)，2.174 (1.01)，2.192 (1.47)，2.209 (1.08)，2.332 (1.33)，2.336 (0.98)，2.347 (1.05)，2.363 (1.08)，2.375 (1.64)，2.387 (0.84)，2.518 (5.87)，2.522 (4.26)，2.673 (1.05)，2.678 (0.49)，2.719 (0.44)，2.734 (0.87)，2.751 (1.26)，2.759 (0.80)，2.765 (0.75)，2.777 (1.33)，2.794 (0.73)，2.808 (0.54)，2.855 (1.96)，2.872 (5.99)，2.891 (5.99)，2.909 (1.99)，3.140 (0.47)，3.155 (0.54)，3.174 (0.75)，3.235 (0.51)，3.254 (0.98)，3.271 (0.80)，3.287 (0.96)，3.399 (0.56)，3.415 (0.91)，3.428 (0.65)，3.444 (0.77)，3.528 (3.25)，3.540 (5.52)，3.551 (3.25)，3.844 (0.51)，4.147 (1.85)，4.154 (1.36)，4.171 (2.57)，4.180 (2.41)，4.235 (1.26)，4.252 (2.18)，4.269 (0.96)，4.597 (0.54)，4.630 (0.51)，4.665 (1.75)，4.699 (1.61)，6.852 (1.80)，6.869 (1.94)，7.084 (1.94)，7.106 (2.06)，7.343 (1.43)，7.364 (2.60)，7.383 (2.08)，7.429 (2.60)，7.450 (1.50)，7.471 (0.47)，7.475 (0.65)，7.489 (1.52)，7.492 (1.40)，7.501 (1.78)，7.507 (3.04)，7.513 (1.68)，7.521 (1.57)，7.525 (1.71)，7.538 (0.73)，7.542 (0.51)，7.603 (1.33)，7.624 (1.24)，7.844 (1.57)，7.851 (0.91)，7.863 (1.73)，7.867 (1.33)，8.199 (1.33)，8.203 (1.36)，8.221 (1.26)，8.223 (1.31)。
實例 11
(外消旋)-4-氯-2,3,14-三甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸
將(外消旋)-4-氯-2,3,14-三甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物46，730 mg)溶解於15 mL THF及5 mL乙醇之混合物中且添加氫氧化鋰水溶液(2.4 mL，1.0 M，2.4 mmol)。在65℃下攪拌混合物隔夜。添加氫氧化鋰水溶液(1 mL，1.0 M，1 mmol)且在65℃下繼續攪拌72小時。在濃縮之後，添加水及飽和檸檬酸水溶液直至達到酸性pH值。藉由過濾分離沈澱物質且藉由製備型HPLC (方法P4)純化，得到標題化合物(140 mg)。
LC-MS (方法1): Rt = 1.15 min；MS (ESIneg): m/z = 569 [M-H]-
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 1.030 (0.91)，1.044 (0.91)，1.101 (0.50)，1.154 (2.45)，1.172 (4.83)，1.190 (2.53)，1.233 (0.71)，1.753 (15.12)，1.872 (0.56)，1.907 (0.85)，1.980 (1.47)，1.987 (7.87)，2.059 (7.60)，2.153 (0.50)，2.171 (1.21)，2.188 (1.80)，2.205 (1.18)，2.223 (0.44)，2.318 (0.77)，2.322 (1.41)，2.327 (2.03)，2.332 (1.65)，2.336 (1.00)，2.518 (8.75)，2.523 (5.48)，2.539 (1.27)，2.660 (0.59)，2.664 (1.21)，2.669 (1.74)，2.673 (1.27)，2.900 (0.50)，2.912 (0.56)，2.924 (0.53)，3.188 (0.80)，3.206 (1.27)，3.221 (1.36)，3.239 (1.89)，3.259 (1.68)，3.313 (4.24)，3.328 (4.04)，3.344 (4.92)，3.484 (2.36)，3.515 (1.77)，3.634 (0.68)，3.646 (0.68)，3.658 (0.62)，3.793 (16.00)，3.810 (2.09)，3.834 (0.53)，4.000 (0.59)，4.017 (1.77)，4.035 (1.80)，4.053 (0.65)，4.173 (1.53)，4.188 (3.30)，4.204 (1.59)，4.299 (0.53)，4.318 (0.50)，4.333 (0.53)，6.874 (1.89)，6.891 (1.97)，7.158 (3.65)，7.180 (4.04)，7.359 (1.41)，7.380 (2.62)，7.399 (2.12)，7.444 (2.98)，7.464 (1.71)，7.492 (0.62)，7.505 (1.74)，7.510 (1.89)，7.512 (2.30)，7.521 (3.80)，7.530 (2.48)，7.536 (1.94)，7.549 (0.71)，7.553 (0.41)，7.670 (3.21)，7.691 (2.83)，7.853 (1.68)，7.862 (0.88)，7.871 (1.33)，7.877 (1.47)，8.172 (10.96)，8.231 (1.41)，8.238 (1.30)，8.247 (0.74)，8.255 (1.36)。
標題化合物(140 mg)藉由製備型對掌性HPLC分離成對映異構體，得到對映異構體1 (63 mg，參見實例12)及對映異構體2 (69 mg，參見實例13)。
製備型對掌性 HPLC 方法 ：儀器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，管柱：Chiralpak IE 5µ 250×30mm；溶離劑A：己烷+0.1 Vol% N-乙基乙胺 (99%)；溶離劑B：乙醇；梯度：20-50% B於20 min內；流量40.0 mL/min；UV 220 nm
分析型對掌性 HPLC 方法 儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralpak ID 3µ 100×4,6mm；溶離劑A：己烷+0.1 Vol% N-乙基乙胺(99%)；溶離劑B：乙醇；梯度：20-50% B於7 min內；流量1.4 mL/min；溫度：25℃；DAD 220 nm
實例 12
(+)-4-氯-2,3,14-三甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例11。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體(方法參見實例11)，得到標題化合物(63 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例11): Rt = 2.05 min。
LC-MS (方法1): Rt = 1.21 min；MS (ESIneg): m/z = 569 [M-H]-
比旋光度(方法O1): +33.4 ° (c = 10 mg/mL，氯仿)
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 1.134 (1.32)，1.152 (2.75)，1.170 (1.33)，1.751 (5.13)，1.891 (0.51)，2.045 (2.50)，2.166 (0.44)，2.183 (0.69)，2.200 (0.48)，2.323 (0.78)，2.327 (1.02)，2.332 (0.80)，2.518 (6.93)，2.523 (5.16)，2.540 (16.00)，2.665 (0.61)，2.669 (0.86)，2.673 (0.61)，2.882 (1.01)，2.900 (0.99)，3.288 (0.79)，3.457 (0.66)，3.488 (0.50)，3.788 (5.43)，4.166 (0.48)，4.181 (1.02)，4.197 (0.53)，6.866 (0.66)，6.884 (0.72)，7.117 (0.63)，7.138 (0.64)，7.353 (0.45)，7.373 (0.88)，7.393 (0.67)，7.439 (1.01)，7.459 (0.59)，7.502 (0.61)，7.509 (0.78)，7.518 (1.20)，7.527 (0.86)，7.533 (0.64)，7.615 (0.47)，7.636 (0.44)，7.851 (0.57)，7.868 (0.45)，7.874 (0.48)，8.230 (0.50)，8.236 (0.44)，8.254 (0.45)。
實例 13
(-)-4-氯-2,3,14-三甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例11。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體(方法參見實例11)，得到標題化合物(69 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例11): Rt = 3.38 min。
LC-MS (方法1): Rt = 1.20 min；MS (ESIpos): m/z = 571 [M+H]+
比旋光度(方法O1): - 24.2 ° (c = 10 mg/mL，氯仿)
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.797 (1.36)，0.802 (0.77)，0.814 (1.63)，0.821 (1.68)，0.834 (0.91)，0.840 (1.15)，0.852 (1.39)，0.886 (0.77)，0.904 (1.42)，0.922 (0.83)，0.973 (0.59)，0.991 (0.72)，1.006 (0.80)，1.049 (0.91)，1.068 (0.93)，1.083 (0.91)，1.131 (6.94)，1.149 (14.50)，1.167 (7.51)，1.204 (1.18)，1.236 (3.23)，1.258 (0.69)，1.754 (15.89)，1.864 (0.61)，1.890 (0.85)，1.904 (1.15)，1.974 (1.76)，2.055 (9.67)，2.161 (1.47)，2.178 (2.16)，2.195 (1.47)，2.210 (0.64)，2.294 (0.61)，2.323 (1.52)，2.327 (2.08)，2.331 (1.47)，2.478 (4.35)，2.518 (7.19)，2.522 (4.51)，2.539 (1.58)，2.665 (1.15)，2.669 (1.60)，2.673 (1.18)，2.836 (1.87)，2.854 (5.77)，2.872 (5.61)，2.890 (1.76)，3.114 (0.40)，3.133 (0.77)，3.146 (0.88)，3.165 (1.34)，3.184 (0.75)，3.252 (1.07)，3.276 (2.80)，3.308 (5.64)，3.435 (2.38)，3.466 (1.68)，3.695 (0.53)，3.711 (0.67)，3.725 (0.59)，3.785 (16.00)，3.801 (2.70)，4.132 (0.75)，4.156 (1.55)，4.170 (3.37)，4.188 (1.60)，4.200 (0.67)，4.424 (0.56)，4.441 (0.56)，4.457 (0.53)，5.759 (2.11)，6.855 (1.98)，6.873 (2.16)，6.887 (0.43)，6.905 (0.43)，7.041 (0.64)，7.062 (0.99)，7.067 (2.46)，7.088 (2.59)，7.343 (1.42)，7.363 (2.94)，7.382 (2.54)，7.402 (0.43)，7.432 (2.99)，7.452 (1.76)，7.480 (0.43)，7.485 (0.67)，7.497 (1.87)，7.504 (2.51)，7.513 (4.27)，7.521 (2.70)，7.528 (2.14)，7.536 (0.80)，7.541 (0.96)，7.550 (2.03)，7.571 (1.76)，7.847 (1.76)，7.855 (1.10)，7.864 (1.44)，7.870 (1.66)，8.227 (1.63)，8.234 (1.52)，8.244 (0.88)，8.251 (1.58)。
實例 14
(外消旋)-4-氯-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
將(外消旋)-4-氯-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物49，351 mg)溶解於3 mL THF及1 mL乙醇之混合物中且添加氫氧化鋰水溶液(1.2 mL，1.0 M，1.2 mmol)。在70℃下攪拌反應混合物72小時。添加氫氧化鋰水溶液(1.2 mL，1.0 M，1.2 mmol)且在70℃下繼續攪拌3天。混合物使用飽和檸檬酸水溶液酸化且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層使用硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。粗物質藉由製備型HPLC (方法P2)純化，得到標題化合物(126 mg)。
LC-MS (方法1): Rt = 1.54 min；MS (ESIpos): m/z = 576 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.961 (0.54)，1.154 (2.75)，1.172 (5.67)，1.189 (3.48)，1.309 (0.58)，1.773 (15.42)，1.987 (8.68)，2.074 (0.41)，2.178 (1.29)，2.195 (1.93)，2.212 (1.33)，2.322 (0.97)，2.326 (1.25)，2.331 (0.90)，2.522 (6.29)，2.665 (0.99)，2.669 (1.25)，3.112 (0.90)，3.126 (0.84)，3.151 (0.43)，3.236 (0.54)，3.252 (0.90)，3.270 (1.80)，3.292 (2.43)，3.785 (0.54)，3.820 (16.00)，3.999 (0.71)，4.016 (1.98)，4.035 (1.93)，4.053 (0.67)，4.170 (1.48)，4.186 (3.07)，4.193 (3.26)，4.224 (2.60)，4.255 (0.69)，4.275 (0.71)，4.290 (0.58)，4.425 (2.38)，4.456 (1.95)，6.853 (1.37)，6.860 (1.44)，6.868 (1.31)，6.875 (1.44)，7.191 (3.22)，7.212 (3.44)，7.357 (0.82)，7.363 (0.94)，7.379 (1.46)，7.386 (1.57)，7.402 (1.01)，7.408 (1.25)，7.427 (2.71)，7.434 (3.14)，7.441 (5.76)，7.455 (0.52)，7.640 (1.59)，7.646 (1.59)，7.666 (1.63)，7.672 (1.52)，7.718 (2.88)，7.740 (2.64)，8.222 (1.40)，8.237 (1.48)，8.245 (1.44)，8.260 (1.31).
標題化合物(116 mg)藉由製備型對掌性HPLC分離成對映異構體，得到對映異構體1 (65 mg，參見實例15)及對映異構體2 (65 mg，參見實例17)。
製備型對掌性 HPLC 方法 ：
儀器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，管柱：YMC Amylose SA 5µ 250×30mm；溶離劑A：己烷+0.1 Vol%二乙胺(99%)；溶離劑B：乙醇；梯度：20-50% B於15 min內；流量40.0 mL/min；UV 254 nm
分析型對掌性 HPLC 方法 ：
儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：YMC Amylose SA 3µ 100×4.6mm；溶離劑A：己烷+0.1 Vol%二乙胺(99%)/2-丙醇75:25；流量1.4 mL/min；溫度：25℃；DAD 254 nm
實例 15
(+)-4-氯-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例14。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體(方法參見實例14)，得到標題化合物(65 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例14): Rt = 1.80 min。
LC-MS (方法1): Rt = 1.52 min；MS (ESIpos): m/z = 576 [M+H]+
比旋光度(方法O1): +39.1 ° (c = 10 mg/mL，氯仿)
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.852 (0.48)，1.088 (0.60)，1.118 (5.69)，1.136 (12.07)，1.154 (5.64)，1.237 (1.11)，1.259 (0.46)，1.292 (0.46)，1.777 (10.19)，2.164 (0.71)，2.181 (1.14)，2.198 (0.80)，2.336 (0.60)，2.518 (16.00)，2.522 (10.51)，2.660 (0.51)，2.819 (1.22)，2.837 (3.81)，2.855 (3.79)，2.873 (1.20)，3.102 (0.48)，3.116 (0.46)，3.127 (0.46)，3.138 (0.51)，3.153 (0.43)，3.172 (0.57)，3.228 (0.68)，3.247 (0.57)，3.261 (0.63)，3.813 (10.14)，4.141 (0.46)，4.157 (1.08)，4.171 (1.11)，4.188 (1.77)，4.219 (1.65)，4.378 (1.42)，4.409 (1.37)，6.829 (0.77)，6.836 (0.85)，6.845 (0.80)，6.852 (0.88)，7.064 (1.00)，7.085 (1.08)，7.355 (0.54)，7.361 (0.65)，7.377 (0.85)，7.384 (1.00)，7.399 (0.68)，7.409 (1.45)，7.419 (1.68)，7.425 (3.53)，7.546 (0.71)，7.567 (0.65)，7.630 (0.97)，7.637 (1.02)，7.656 (0.97)，7.663 (0.97)，8.240 (0.83)，8.255 (0.88)，8.264 (0.88)，8.278 (0.83)。
實例 16
(-)-4-氯-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)
4.50 g含有三苯基氧化膦之4-氯-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺(對映異構體1，參見實例15)批料係藉由酸性製備型HPLC純化。
製備型 HPLC 方法 ：
Labomatic HD3000，Knauer Pump 100，Labcol Vario 4000 Plus，Knauer DAD 2600；管柱：Waters XBrigde C18 5µ 100×50mm；溶離劑A：水+0.1 Vol%甲酸(99%)，溶離劑B：乙腈；等度：70% B，150 mL/min，DAD 220 nm
4.00 g所獲得之物質係藉由急驟層析，使用經胺基取代之矽膠(梯度二氯甲烷/甲醇)及使用矽膠(梯度二氯甲烷/乙酸乙酯)純化。將所獲得之物質溶解於25 mL乙醇及50 mL水中。在減壓下移除乙醇且藉由凍乾乾燥其餘的混合物，得到標題化合物(1.95 g)。
LC-MS (方法2): Rt = 0.93 min；MS (ESIpos): m/z = 576 [M+H]+
比旋光度(方法O1): +50.3 ° (c = 10 mg/mL，氯仿)
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 1.175 (0.86)，1.188 (0.89)，1.200 (0.86)，1.211 (0.57)，1.230 (0.46)，1.302 (0.42)，1.774 (15.52)，2.179 (0.97)，2.196 (1.50)，2.212 (0.99)，2.518 (4.24)，2.523 (2.91)，3.113 (0.68)，3.127 (0.63)，3.137 (0.46)，3.252 (0.61)，3.271 (1.33)，3.293 (1.67)，3.820 (16.00)，4.171 (1.07)，4.187 (2.34)，4.194 (2.72)，4.225 (2.34)，4.256 (0.49)，4.275 (0.53)，4.295 (0.42)，4.425 (2.17)，4.457 (1.77)，6.853 (1.16)，6.861 (1.22)，6.868 (1.07)，6.875 (1.26)，7.192 (3.63)，7.213 (3.61)，7.357 (0.78)，7.364 (0.93)，7.380 (1.22)，7.386 (1.35)，7.402 (0.88)，7.408 (1.14)，7.428 (2.24)，7.435 (2.47)，7.442 (5.56)，7.640 (1.43)，7.647 (1.46)，7.666 (1.45)，7.673 (1.45)，7.719 (2.97)，7.741 (2.61)，8.222 (1.27)，8.237 (1.29)，8.246 (1.29)，8.260 (1.24)。
實例 17
(-)-4-氯-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例14。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體(方法參見實例14)，得到標題化合物(65 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例14): Rt = 3.07 min。
LC-MS (方法1): Rt = 1.54 min；MS (ESIpos): m/z = 576 [M+H]+
比旋光度(方法O1): -33.0 ° (c = 10 mg/mL，氯仿)
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 1.088 (0.67)，1.125 (7.25)，1.144 (16.00)，1.161 (7.19)，1.234 (0.82)，1.295 (0.48)，1.777 (13.16)，2.166 (0.91)，2.183 (1.43)，2.200 (1.00)，2.336 (0.46)，2.518 (11.98)，2.522 (8.45)，2.827 (1.69)，2.845 (5.25)，2.863 (5.28)，2.881 (1.67)，3.103 (0.61)，3.116 (0.52)，3.126 (0.61)，3.142 (0.61)，3.157 (0.54)，3.176 (0.78)，3.214 (0.46)，3.233 (0.91)，3.250 (0.69)，3.266 (0.80)，3.672 (0.48)，3.812 (13.53)，4.142 (0.61)，4.157 (1.39)，4.171 (1.41)，4.188 (2.28)，4.219 (2.13)，4.379 (1.89)，4.410 (1.72)，4.435 (0.43)，5.759 (1.06)，6.828 (1.04)，6.834 (1.06)，6.844 (1.00)，6.850 (1.13)，7.067 (1.69)，7.088 (1.80)，7.354 (0.72)，7.361 (0.82)，7.376 (1.11)，7.383 (1.28)，7.399 (0.85)，7.407 (1.91)，7.419 (2.15)，7.425 (4.32)，7.440 (0.48)，7.549 (1.19)，7.570 (1.11)，7.630 (1.24)，7.637 (1.28)，7.656 (1.26)，7.663 (1.26)，8.240 (1.06)，8.255 (1.15)，8.263 (1.13)，8.278 (1.06)。
實例 18
(外消旋)-(11Z)-4-氯-3-乙基-2-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,13,15-四氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
將(外消旋)-(11Z)-4-氯-3-乙基-2-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,13,15-四氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物51，50.0 mg，83.6 µmol)溶解於4.5 mL THF及1.8 mL乙醇之混合物中且添加氫氧化鋰水溶液(1.7 mL，1.0 M，1.7 mmol)。將其在加熱組中、在65℃下攪拌隔夜。混合物用水稀釋且將其使用1莫耳鹽酸及緩衝溶液(pH 6)酸化。其用二氯甲烷/甲醇(9:1)萃取。合併之有機層使用硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮澄清濾液。粗物質藉由製備型HPLC (方法P2)純化，得到外消旋混合物形式之標題化合物(23.2 mg，95%純度)。
LC-MS (方法1): Rt = 1.67 min；MS (ESIpos): m/z = 570 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.784 (3.10)，0.803 (7.24)，0.822 (3.41)，1.231 (1.00)，1.907 (0.40)，2.141 (0.67)，2.159 (1.52)，2.179 (1.98)，2.198 (1.67)，2.216 (1.40)，2.222 (1.22)，2.235 (1.06)，2.245 (0.88)，2.336 (0.55)，2.518 (6.69)，2.522 (4.56)，2.539 (13.26)，2.678 (0.55)，3.290 (1.83)，3.311 (4.29)，3.558 (0.58)，3.571 (0.70)，3.589 (0.91)，3.601 (0.82)，3.740 (0.79)，3.768 (1.22)，3.797 (0.64)，3.886 (16.00)，4.149 (1.98)，4.181 (2.56)，4.193 (1.46)，4.208 (2.86)，4.223 (1.34)，4.354 (2.46)，4.386 (1.98)，4.573 (0.49)，4.600 (0.58)，4.611 (0.67)，4.638 (0.70)，4.927 (0.76)，4.965 (0.61)，5.001 (0.55)，5.007 (0.43)，5.028 (0.97)，5.035 (0.88)，5.055 (0.52)，5.061 (0.49)，5.249 (0.40)，5.264 (0.64)，5.276 (0.64)，6.887 (1.73)，6.904 (1.89)，7.219 (2.95)，7.240 (3.16)，7.367 (1.34)，7.387 (2.46)，7.406 (2.01)，7.445 (2.62)，7.466 (1.43)，7.473 (0.61)，7.476 (0.67)，7.490 (1.43)，7.493 (1.37)，7.508 (2.74)，7.513 (2.92)，7.528 (1.40)，7.532 (1.61)，7.544 (0.70)，7.549 (0.55)，7.752 (2.34)，7.774 (2.10)，7.852 (1.58)，7.872 (1.67)，7.875 (1.34)，8.179 (1.37)，8.183 (1.43)，8.202 (1.31)。
實例 19
(外消旋)-4-氯-3-乙基-2-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
將(外消旋)-4-氯-3-乙基-2-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物52，238 mg，397 µmol)溶解於22 mL THF及9 mL乙醇之混合物中且添加氫氧化鋰水溶液(7.9 mL，1.0 M，7.9 mmol)。將其在加熱組中、在50℃下攪拌隔夜。由於不完全反應，在80℃下繼續攪拌6小時且在60℃下繼續攪拌72小時。混合物用水稀釋且將其使用1莫耳鹽酸及緩衝溶液(pH 6)酸化。其用二氯甲烷/甲醇(9:1)萃取。合併之有機層使用硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮澄清濾液。粗物質藉由製備型HPLC (方法P2)純化，得到外消旋混合物形式之標題化合物(114 mg，95%純度)。
LC-MS (方法1): Rt = 1.71 min；MS (ESIpos): m/z = 572 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.789 (3.12)，0.808 (7.26)，0.827 (3.21)，0.961 (0.42)，1.210 (0.90)，1.222 (0.81)，1.232 (0.87)，1.353 (1.71)，1.907 (0.57)，2.118 (0.69)，2.136 (1.29)，2.155 (1.20)，2.162 (1.26)，2.182 (1.95)，2.200 (1.74)，2.218 (1.32)，2.237 (0.45)，2.331 (1.26)，2.337 (0.57)，2.518 (7.89)，2.523 (5.31)，2.540 (1.77)，2.674 (1.26)，2.678 (0.57)，3.125 (0.72)，3.139 (0.66)，3.150 (0.45)，3.256 (0.75)，3.273 (1.32)，3.287 (1.44)，3.849 (16.00)，4.168 (0.99)，4.183 (2.13)，4.187 (2.88)，4.219 (2.58)，4.239 (0.51)，4.258 (0.51)，4.272 (0.42)，4.415 (2.25)，4.446 (1.83)，5.760 (1.23)，6.869 (1.89)，6.887 (1.95)，7.183 (2.82)，7.204 (2.85)，7.360 (1.38)，7.381 (2.52)，7.400 (1.98)，7.446 (2.58)，7.467 (1.50)，7.497 (0.54)，7.509 (1.56)，7.515 (2.43)，7.524 (3.36)，7.533 (2.79)，7.539 (1.80)，7.551 (0.60)，7.717 (2.16)，7.739 (1.98)，7.856 (1.47)，7.859 (1.11)，7.866 (0.75)，7.873 (1.05)，7.879 (1.26)，8.225 (1.32)，8.232 (1.08)，8.241 (0.60)，8.249 (1.23)。
標題化合物(121 mg)藉由製備型對掌性HPLC分離成對映異構體，得到對映異構體1 (39 mg，參見實例20)及對映異構體2 (39 mg，參見實例21)。
製備型對掌性 HPLC 方法 ：儀器：Sepiatec: Prep SFC100；管柱：Chiralpak IG 5µm 250×30mm；溶離劑A：CO2 ，溶離劑B：乙醇；等度：15% B；流量100.0 mL/min溫度：40℃；BPR：150巴；MWD 220 nm
分析型對掌性 HPLC 方法 ：儀器：Agilent: 1260，Aurora SFC-Modul；管柱：Chiralpak IG 5µm 100×4.6mm；溶離劑A：CO2 ，溶離劑B：乙醇；等度：15%B；流量4.0 mL/min；溫度：37.5℃；BPR：100巴；MWD 220 nm
實例 20
4-氯-3-乙基-2-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例19。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體(方法參見實例19)，得到標題化合物(39 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例19): Rt = 5.05 min。
比旋光度(方法O1): 23.5 ° (c = 10 mg/mL，氯仿)
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.788 (3.09)，0.797 (1.97)，0.807 (7.32)，0.814 (2.35)，0.821 (2.41)，0.826 (3.32)，0.840 (0.93)，0.886 (0.85)，0.904 (1.76)，0.922 (0.99)，0.949 (0.42)，0.971 (0.44)，1.209 (0.91)，1.221 (0.89)，1.235 (0.72)，1.324 (0.44)，2.117 (0.70)，2.135 (1.27)，2.154 (1.21)，2.162 (1.27)，2.169 (0.80)，2.181 (1.78)，2.202 (1.74)，2.217 (1.31)，2.236 (0.44)，2.332 (0.87)，2.518 (6.24)，2.522 (4.13)，2.673 (0.91)，2.678 (0.42)，3.124 (0.74)，3.138 (0.68)，3.149 (0.49)，3.256 (0.87)，3.274 (1.57)，3.287 (1.86)，3.848 (16.00)，4.167 (1.02)，4.182 (2.22)，4.187 (2.90)，4.218 (2.65)，4.236 (0.55)，4.254 (0.53)，4.270 (0.44)，4.415 (2.24)，4.446 (1.86)，6.868 (1.80)，6.885 (1.93)，7.183 (3.15)，7.205 (3.13)，7.359 (1.33)，7.380 (2.48)，7.399 (1.90)，7.445 (2.56)，7.466 (1.50)，7.495 (0.53)，7.508 (1.61)，7.514 (2.46)，7.523 (3.39)，7.532 (2.73)，7.538 (1.80)，7.550 (0.59)，7.719 (2.56)，7.740 (2.26)，7.855 (1.48)，7.858 (1.12)，7.865 (0.76)，7.872 (1.04)，7.878 (1.27)，8.224 (1.29)，8.231 (1.06)，8.240 (0.61)，8.248 (1.23)。
實例 21
4-氯-3-乙基-2-甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例19。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體(方法參見實例19)，得到標題化合物(39 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例19): Rt = 6.71 min。
比旋光度(方法O1): -24.9 ° (c = 10 mg/mL，氯仿)
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.788 (3.22)，0.807 (7.32)，0.826 (3.41)，0.948 (0.50)，0.959 (0.50)，1.209 (1.05)，1.221 (0.92)，1.325 (0.50)，2.117 (0.75)，2.135 (1.37)，2.154 (1.31)，2.162 (1.40)，2.181 (1.95)，2.202 (1.99)，2.217 (1.46)，2.237 (0.52)，2.322 (0.63)，2.326 (0.86)，2.331 (0.63)，2.522 (3.03)，2.664 (0.65)，2.668 (0.86)，2.673 (0.65)，3.112 (0.44)，3.124 (0.84)，3.138 (0.78)，3.149 (0.58)，3.164 (0.43)，3.242 (0.49)，3.257 (1.09)，3.275 (1.92)，3.288 (2.29)，3.812 (0.43)，3.848 (16.00)，4.166 (1.21)，4.181 (2.52)，4.187 (3.13)，4.218 (2.82)，4.236 (0.65)，4.254 (0.63)，4.271 (0.52)，4.415 (2.39)，4.447 (1.95)，6.867 (1.96)，6.885 (2.11)，7.184 (3.29)，7.206 (3.35)，7.359 (1.33)，7.380 (2.58)，7.399 (1.96)，7.445 (2.77)，7.466 (1.62)，7.495 (0.56)，7.508 (1.68)，7.513 (2.58)，7.523 (3.28)，7.532 (2.89)，7.538 (1.82)，7.550 (0.61)，7.719 (2.86)，7.741 (2.61)，7.855 (1.61)，7.864 (0.84)，7.872 (1.15)，7.878 (1.34)，8.224 (1.40)，8.231 (1.17)，8.239 (0.69)，8.248 (1.31)。
實例 22
(外消旋)-4-氯-3-乙基-2,14-二甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸
將(外消旋)-4-氯-3-乙基-2,14-二甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物56，622 mg，85%純度，862 µmol)溶解於40 mL THF及20 mL乙醇之混合物中且添加氫氧化鋰水溶液(17 mL，1.0 M，17 mmol)。將其在加熱組中、在65℃下攪拌隔夜。混合物用水稀釋且將其使用1莫耳鹽酸及緩衝溶液(pH 6)酸化。其用二氯甲烷/甲醇(9:1)萃取。合併之有機層使用硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮澄清濾液。藉由製備型HPLC (方法P3)純化粗物質。接收之產物溶離份再次藉由急驟層析，梯度二氯甲烷/甲醇(10-70%)純化，得到標題化合物(276 mg，95%純度)。
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.773 (3.11)，0.792 (7.14)，0.811 (3.26)，0.832 (0.42)，1.024 (1.02)，1.112 (0.48)，1.232 (0.75)，1.865 (0.44)，1.878 (0.48)，1.907 (0.46)，2.034 (7.87)，2.096 (0.66)，2.114 (1.35)，2.127 (1.31)，2.133 (1.33)，2.146 (1.41)，2.171 (1.27)，2.189 (1.74)，2.206 (1.25)，2.224 (0.44)，2.322 (1.08)，2.326 (1.47)，2.332 (1.14)，2.336 (0.68)，2.362 (0.48)，2.518 (4.52)，2.522 (3.03)，2.660 (0.42)，2.664 (0.91)，2.669 (1.20)，2.673 (0.89)，3.165 (0.60)，3.183 (0.93)，3.197 (1.12)，3.216 (1.66)，3.246 (1.74)，3.271 (3.49)，3.447 (3.03)，3.478 (2.12)，3.693 (0.52)，3.812 (16.00)，3.944 (0.73)，4.162 (1.31)，4.178 (2.68)，4.194 (1.41)，4.324 (0.42)，4.355 (0.42)，6.855 (1.74)，6.872 (1.89)，7.112 (2.18)，7.133 (2.35)，7.345 (1.37)，7.365 (2.53)，7.384 (1.99)，7.435 (2.72)，7.456 (1.64)，7.488 (0.60)，7.501 (1.85)，7.506 (2.45)，7.516 (3.69)，7.525 (2.80)，7.531 (1.83)，7.543 (0.66)，7.608 (1.76)，7.630 (1.60)，7.848 (1.62)，7.858 (0.81)，7.866 (1.18)，7.872 (1.37)，8.234 (1.43)，8.241 (1.16)，8.249 (0.71)，8.258 (1.27)。
標題化合物(269 mg)藉由製備型對掌性HPLC分離成對映異構體，得到對映異構體1 (95 mg，參見實例23)及對映異構體2 (107 mg，參見實例24)。
製備型對掌性 HPLC 方法 ：儀器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，管柱：Chiralpak IE 5µ 250×30mm；溶離劑A：己烷+0.1 Vol% N-乙基乙胺(99%)；溶離劑B：乙醇；等度：65% A+35% B；流量50.0 mL/min；UV 220 nm
分析型對掌性 HPLC 方法 ：儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralpak IE 3µ 100×4.6mm；溶離劑A：己烷+0.1 Vol% N-乙基乙胺(99%)；溶離劑B：乙醇；等度：65% A+35% B；流量1.4 mL/min；溫度：25℃；DAD 220 nm
實例 23
4-氯-3-乙基-2,14-二甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例22。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體(方法參見實例22)，得到標題化合物(95 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例22): Rt = 3.23 min。
比旋光度(方法O1): 41.7° (c = 10 mg/mL，氯仿)
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.776 (3.47)，0.795 (8.00)，0.814 (3.77)，1.026 (0.84)，1.138 (1.25)，1.156 (1.79)，1.174 (0.92)，1.233 (0.84)，1.255 (0.73)，1.907 (0.76)，2.059 (3.85)，2.098 (0.89)，2.116 (1.60)，2.136 (2.12)，2.156 (1.76)，2.177 (1.76)，2.195 (2.28)，2.213 (1.57)，2.323 (1.19)，2.327 (1.65)，2.331 (1.22)，2.352 (0.41)，2.386 (0.65)，2.523 (7.00)，2.665 (1.19)，2.669 (1.63)，2.673 (1.19)，2.929 (0.43)，3.207 (0.43)，3.225 (0.76)，3.240 (1.00)，3.258 (1.63)，3.278 (1.74)，3.295 (2.71)，3.484 (1.90)，3.515 (1.38)，3.822 (16.00)，3.865 (0.84)，3.889 (0.57)，3.939 (0.60)，4.174 (1.76)，4.189 (3.53)，4.205 (1.79)，4.257 (0.57)，4.274 (0.57)，6.868 (2.17)，6.886 (2.33)，7.172 (3.47)，7.193 (3.80)，7.358 (1.55)，7.378 (2.93)，7.397 (2.17)，7.445 (3.15)，7.466 (1.87)，7.490 (0.49)，7.495 (0.68)，7.507 (2.03)，7.514 (2.71)，7.523 (4.01)，7.531 (2.87)，7.538 (2.17)，7.550 (0.76)，7.555 (0.43)，7.688 (3.04)，7.710 (2.77)，7.855 (1.84)，7.864 (1.03)，7.873 (1.46)，7.878 (1.60)，8.238 (1.65)，8.244 (1.46)，8.254 (0.92)，8.262 (1.55)。
實例 24
4-氯-3-乙基-2,14-二甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例22。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體(方法參見實例22)，得到標題化合物(107 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例22): Rt = 3.93 min。
比旋光度(方法O1): -33.7 ° (c = 10 mg/mL，氯仿)
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.778 (3.81)，0.797 (8.58)，0.815 (4.14)，0.841 (0.48)，1.041 (0.94)，1.073 (0.96)，1.137 (1.54)，1.156 (2.29)，1.173 (1.18)，1.232 (0.94)，1.256 (0.89)，1.907 (0.48)，1.954 (0.43)，2.090 (3.49)，2.125 (2.05)，2.144 (2.48)，2.162 (2.29)，2.180 (2.43)，2.196 (2.72)，2.213 (1.83)，2.323 (1.08)，2.327 (1.47)，2.331 (1.13)，2.354 (0.46)，2.387 (0.72)，2.408 (0.65)，2.665 (1.11)，2.669 (1.47)，2.673 (1.13)，2.913 (0.60)，2.931 (0.60)，3.209 (0.58)，3.227 (0.99)，3.242 (1.33)，3.260 (2.12)，3.280 (2.48)，3.497 (2.00)，3.528 (1.35)，3.828 (16.00)，3.866 (1.01)，3.941 (1.11)，4.175 (2.00)，4.190 (4.00)，4.205 (2.07)，4.272 (0.63)，4.291 (0.65)，6.869 (2.39)，6.887 (2.58)，7.177 (3.83)，7.198 (3.88)，7.358 (1.54)，7.379 (3.11)，7.398 (2.39)，7.445 (3.47)，7.466 (2.10)，7.494 (0.80)，7.507 (2.14)，7.514 (2.99)，7.523 (4.43)，7.531 (3.16)，7.538 (2.51)，7.550 (0.89)，7.555 (0.55)，7.696 (3.23)，7.717 (2.94)，7.855 (2.05)，7.864 (1.25)，7.873 (1.69)，7.878 (1.83)，8.237 (1.83)，8.244 (1.66)，8.253 (1.11)，8.261 (1.76)。
實例 25
(外消旋)-4-氯-2,3-二甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
將(外消旋)-4-氯-2,3-二甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物58，175 mg)溶解於3 mL THF及1 mL乙醇之混合物中且添加氫氧化鋰水溶液(600 µL，1.0 M，600 µmol)。在65℃下攪拌混合物隔夜。添加氫氧化鋰水溶液(250 µL，1.0 M，250 µmol)且在65℃下繼續攪拌14小時。在濃縮之後，添加水且混合物使用飽和檸檬酸水溶液酸化且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層使用硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。粗物質藉由製備型HPLC (方法P3)純化，得到標題化合物(128 mg)。
LC-MS (方法1): Rt = 1.54 min；MS (ESIpos): m/z = 558 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 1.177 (0.84)，1.191 (0.75)，1.202 (0.69)，1.351 (16.00)，1.740 (0.45)，1.752 (0.69)，1.757 (1.38)，1.776 (11.98)，2.180 (2.85)，2.197 (1.23)，2.214 (0.84)，2.518 (6.96)，2.523 (4.65)，2.539 (0.81)，3.112 (0.60)，3.127 (0.54)，3.235 (0.51)，3.250 (0.72)，3.269 (1.17)，3.287 (1.38)，3.582 (0.48)，3.598 (1.05)，3.615 (0.42)，3.819 (12.43)，4.167 (0.84)，4.184 (1.77)，4.191 (2.19)，4.222 (1.86)，4.258 (0.42)，4.279 (0.42)，4.421 (1.71)，4.452 (1.44)，6.654 (0.78)，6.868 (1.38)，6.876 (1.44)，6.894 (1.47)，7.187 (2.58)，7.208 (2.67)，7.363 (0.99)，7.384 (1.95)，7.403 (1.56)，7.446 (2.01)，7.467 (1.17)，7.495 (0.42)，7.507 (1.23)，7.514 (1.71)，7.523 (2.55)，7.531 (1.83)，7.538 (1.35)，7.550 (0.48)，7.723 (2.16)，7.743 (1.95)，7.855 (1.14)，7.864 (0.60)，7.873 (0.87)，7.878 (0.99)，8.218 (1.02)，8.225 (0.90)，8.234 (0.48)，8.242 (0.96)。
標題化合物(126 mg)藉由製備型對掌性HPLC分離成對映異構體，得到對映異構體1 (47 mg，參見實例26)及對映異構體2 (47 mg，參見實例27)。
製備型對掌性 HPLC 方法 ：儀器：Sepiatec: Prep SFC100；管柱：Chiralpak IG 5µm 250×30mm；溶離劑A：CO2 ，溶離劑B：2-丙醇+0.4 Vol% N-乙基乙胺(99%)；等度：27% B；流量100.0 mL/min溫度：40℃；BPR：150巴；MWD 220 nm
分析型對掌性 HPLC 方法 ：儀器：Agilent: 1260，Aurora SFC-Modul；管柱：Chiralpak IG 5µm 100×4.6 mm；溶離劑A：CO2 ，溶離劑B：2-丙醇+0.2 Vol% N-乙基乙胺(99%)；等度：27% B；流量4.0 mL/min；溫度：37.5℃；BPR：100巴；MWD 220 nm
實例 26
4-氯-2,3-二甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例25。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體(方法參見實例25)，得到標題化合物(47 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例25): Rt = 2.01 min。
LC-MS (Method): Rt = 1.53 min；MS (ESIpos): m/z = 558 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 1.026 (0.52)，1.042 (0.57)，1.088 (0.90)，1.134 (3.48)，1.150 (6.17)，1.165 (3.27)，1.303 (0.57)，1.781 (15.83)，2.170 (1.26)，2.187 (1.93)，2.204 (1.34)，2.221 (0.42)，2.322 (0.75)，2.326 (1.07)，2.331 (0.82)，2.522 (4.01)，2.664 (0.78)，2.669 (1.09)，2.673 (0.86)，2.848 (2.26)，2.864 (2.26)，3.105 (0.86)，3.129 (0.80)，3.142 (0.97)，3.156 (0.78)，3.175 (1.13)，3.193 (0.61)，3.228 (0.78)，3.246 (1.47)，3.264 (1.38)，3.279 (2.14)，3.648 (0.44)，3.673 (0.67)，3.694 (0.48)，3.813 (16.00)，4.129 (0.52)，4.137 (0.76)，4.153 (1.95)，4.168 (1.93)，4.187 (2.62)，4.219 (2.60)，4.377 (2.45)，4.408 (1.99)，4.431 (0.59)，4.450 (0.55)，4.465 (0.57)，6.852 (1.93)，6.870 (2.05)，7.059 (2.64)，7.080 (2.79)，7.343 (1.30)，7.364 (2.56)，7.383 (1.99)，7.431 (2.70)，7.451 (1.61)，7.485 (0.55)，7.497 (1.57)，7.504 (2.22)，7.513 (3.50)，7.522 (2.31)，7.528 (1.91)，7.541 (0.76)，7.550 (2.18)，7.571 (1.89)，7.847 (1.53)，7.856 (0.84)，7.864 (1.22)，7.870 (1.38)，8.222 (1.34)，8.229 (1.26)，8.237 (0.69)，8.246 (1.36)。
實例 27
4-氯-2,3-二甲基-7-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例25。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體(方法參見實例25)，得到標題化合物(47 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例25): Rt = 3.67 min。
LC-MS (方法1): Rt = 1.53 min；MS (ESIpos): m/z = 558 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 1.027 (3.78)，1.042 (4.04)，1.088 (0.74)，1.112 (3.26)，1.129 (5.83)，1.146 (2.91)，1.299 (0.39)，1.352 (16.00)，1.781 (13.61)，2.166 (0.87)，2.181 (3.09)，2.200 (0.96)，2.332 (1.74)，2.336 (0.78)，2.518 (9.43)，2.522 (6.35)，2.539 (0.52)，2.673 (1.78)，2.678 (0.78)，2.820 (1.91)，2.837 (1.87)，3.103 (0.61)，3.129 (0.78)，3.144 (0.57)，3.163 (0.70)，3.216 (0.43)，3.234 (0.87)，3.253 (0.65)，3.268 (0.83)，3.660 (0.39)，3.813 (13.52)，4.136 (0.57)，4.152 (1.48)，4.168 (1.43)，4.187 (2.00)，4.218 (2.09)，4.374 (1.83)，4.406 (1.52)，6.655 (0.61)，6.854 (1.43)，6.871 (1.96)，7.050 (1.39)，7.071 (1.48)，7.345 (1.13)，7.366 (2.09)，7.385 (1.70)，7.430 (2.09)，7.451 (1.22)，7.486 (0.48)，7.498 (1.35)，7.505 (1.87)，7.514 (2.96)，7.523 (2.04)，7.529 (1.57)，7.540 (1.22)，7.559 (0.87)，7.846 (1.22)，7.856 (0.61)，7.864 (0.87)，7.870 (1.00)，8.222 (1.13)，8.229 (0.91)，8.238 (0.52)，8.247 (1.00)。
實例 28
(外消旋)-12-氯-10,11-二甲基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-4,5,6,7,8,10-六氫-吡唑并[3',4':7,8][1,5]二氮㖕并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸-甲酸鹽
將(外消旋)-12-氯-10,11-二甲基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-4,5,6,7,8,10-六氫-吡唑并[3',4':7,8][1,5]二氮㖕并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物62，100 mg)溶解於2 mL THF及1 mL乙醇之混合物中且添加氫氧化鋰水溶液(350 µL，1.0 M，350 µmol)。將混合物在70℃下攪拌72小時。添加氫氧化鋰水溶液(200 µL，1.0 M，200 µmol)且繼續在70℃下攪拌2天。在濃縮之後，添加水且混合物使用飽和檸檬酸水溶液酸化且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層使用硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。粗物質藉由製備型HPLC (方法P4)純化，得到標題化合物(35 mg)。
LC-MS (方法1): Rt = 1.17 min；MS (ESIneg): m/z = 541 [M-H]-
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 1.561 (1.15)，1.812 (1.00)，1.934 (15.82)，1.952 (0.66)，1.976 (0.55)，2.152 (1.02)，2.169 (1.60)，2.188 (1.94)，2.204 (0.52)，2.336 (0.55)，2.518 (6.61)，2.522 (4.22)，2.539 (7.45)，2.659 (0.55)，2.718 (0.55)，2.753 (0.55)，3.135 (1.63)，3.170 (2.12)，3.180 (1.21)，3.198 (1.44)，3.218 (1.15)，3.276 (2.02)，3.295 (2.91)，3.313 (2.96)，3.328 (3.25)，3.346 (3.02)，3.703 (0.52)，3.723 (0.66)，3.740 (0.55)，3.757 (0.42)，3.831 (16.00)，3.855 (1.18)，4.160 (1.47)，4.176 (3.07)，4.192 (1.55)，4.610 (0.73)，4.646 (0.68)，5.759 (3.17)，6.877 (1.86)，6.895 (1.97)，7.138 (3.70)，7.159 (3.70)，7.360 (1.39)，7.380 (2.60)，7.399 (2.10)，7.438 (2.73)，7.458 (1.50)，7.478 (0.45)，7.481 (0.68)，7.494 (1.52)，7.498 (1.50)，7.506 (1.84)，7.512 (3.30)，7.518 (1.84)，7.526 (1.65)，7.530 (1.76)，7.543 (0.68)，7.547 (0.50)，7.674 (2.91)，7.696 (2.62)，7.848 (1.57)，7.855 (1.00)，7.866 (1.65)，7.871 (1.39)，8.182 (9.50)，8.206 (1.39)，8.211 (1.36)，8.230 (1.36)。
實例 29
(外消旋)-12-氯-7,10,11-三甲基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-4,5,6,7,8,10-六氫吡唑并[3',4':7,8][1,5]二氮㖕并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸
將(外消旋)-12-氯-7,10,11-三甲基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-4,5,6,7,8,10-六氫吡唑并[3',4':7,8][1,5]二氮㖕并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物63，57.6 mg)溶解於2 mL THF及1 mL乙醇之混合物中且添加氫氧化鋰水溶液(200 µL，1.0 M，200 µmol)。將混合物在70℃下攪拌72小時。在濃縮之後，添加水且混合物使用飽和檸檬酸水溶液酸化且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層使用硫酸鈉乾燥，經過濾且在減壓下濃縮，得到標題化合物(52 mg)。
LC-MS (方法1): Rt = 1.37 min；MS (ESIpos): m/z = 557 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz，氯仿-d) δ [ppm]: 0.000 (1.44)，0.007 (0.89)，0.010 (1.00)，0.025 (0.55)，0.104 (0.86)，1.103 (0.44)，1.154 (1.50)，1.184 (1.61)，1.212 (0.64)，1.249 (0.50)，1.265 (0.53)，1.289 (2.30)，1.306 (4.77)，1.324 (2.38)，1.353 (0.64)，1.380 (0.55)，1.410 (1.08)，1.557 (1.30)，1.741 (3.52)，1.933 (1.75)，1.985 (16.00)，2.015 (1.22)，2.023 (1.11)，2.037 (1.36)，2.106 (0.69)，2.230 (1.58)，2.247 (2.00)，2.265 (1.55)，2.966 (2.02)，3.063 (0.55)，3.269 (0.44)，3.287 (0.83)，3.306 (1.30)，3.329 (1.69)，3.348 (1.08)，3.605 (0.67)，3.624 (0.61)，3.641 (0.58)，3.857 (1.86)，3.879 (12.37)，3.961 (1.11)，4.108 (1.25)，4.122 (1.77)，4.135 (1.41)，4.149 (1.28)，4.164 (0.64)，4.231 (0.64)，4.249 (1.77)，4.267 (1.75)，4.284 (0.58)，5.233 (8.98)，6.709 (1.30)，6.726 (1.36)，6.734 (0.78)，6.754 (0.80)，6.929 (1.55)，7.100 (3.94)，7.122 (4.10)，7.156 (0.58)，7.220 (0.44)，7.267 (1.08)，7.288 (1.97)，7.292 (0.97)，7.306 (1.69)，7.313 (1.28)，7.335 (2.16)，7.355 (1.22)，7.366 (1.30)，7.378 (0.92)，7.386 (1.16)，7.396 (1.53)，7.399 (1.33)，7.403 (1.58)，7.415 (1.58)，7.422 (2.91)，7.434 (2.94)，7.440 (1.86)，7.444 (2.66)，7.452 (2.55)，7.458 (1.66)，7.467 (1.00)，7.470 (0.92)，7.485 (0.80)，7.489 (0.83)，7.503 (0.42)，7.507 (0.44)，7.575 (1.16)，7.579 (1.39)，7.596 (1.25)，7.599 (1.08)，7.602 (1.69)，7.605 (1.28)，7.609 (1.36)，7.620 (2.52)，7.623 (2.02)，7.641 (2.11)，7.716 (0.58)，7.728 (1.28)，7.739 (1.22)，7.750 (1.36)，7.762 (0.55)，7.772 (0.50)，8.289 (1.03)，8.295 (1.00)，8.303 (1.08)，8.313 (1.05)。
實例 30
(外消旋)-4-氯-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3,14-三甲基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸
將(外消旋)-4-氯-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3,14-三甲基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物67，163 mg，264 µmol)溶解於2 mL THF及1 mL乙醇之混合物中且添加氫氧化鋰水溶液(530 µL，1.0 M，530 µmol)。將混合物在70℃下攪拌48小時且倒入水中。沈澱物質係藉由過濾分離且藉由製備型HPLC (方法P4)純化，得到標題化合物(52 mg，33%產率)。
LC-MS (方法1): Rt = 1.24 min；MS (ESIneg): m/z = 587 [M-H]-
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 1.044 (0.95)，1.235 (0.59)，1.754 (14.98)，1.839 (0.83)，1.907 (0.61)，1.979 (0.44)，1.999 (0.41)，2.071 (6.12)，2.167 (1.20)，2.183 (1.85)，2.200 (1.24)，2.318 (0.76)，2.323 (1.24)，2.327 (1.76)，2.332 (1.44)，2.336 (0.90)，2.370 (0.44)，2.518 (5.44)，2.523 (3.88)，2.539 (11.15)，2.660 (0.51)，2.665 (1.07)，2.669 (1.44)，2.673 (1.02)，2.678 (0.46)，3.190 (0.80)，3.209 (1.27)，3.223 (1.37)，3.242 (2.07)，3.262 (1.98)，3.305 (4.66)，3.492 (2.27)，3.523 (1.66)，3.683 (0.90)，3.795 (16.00)，3.812 (0.90)，3.840 (0.61)，4.174 (1.59)，4.189 (3.22)，4.205 (1.59)，4.297 (0.56)，4.314 (0.54)，4.328 (0.51)，5.758 (3.27)，6.853 (1.39)，6.859 (1.46)，6.868 (1.29)，6.874 (1.44)，7.173 (3.76)，7.195 (4.00)，7.361 (0.90)，7.367 (1.12)，7.383 (1.44)，7.390 (1.61)，7.405 (1.44)，7.411 (1.12)，7.425 (2.46)，7.435 (3.20)，7.441 (5.88)，7.456 (0.54)，7.642 (1.73)，7.649 (1.76)，7.668 (1.83)，7.675 (2.12)，7.679 (3.41)，7.700 (2.93)，8.161 (7.59)，8.262 (1.44)，8.276 (1.54)，8.285 (1.49)，8.300 (1.39)。
標題化合物(90 mg)藉由製備型對掌性HPLC分離成對映異構體，得到對映異構體1 (36 mg，參見實例31)及對映異構體2 (34 mg，參見實例32)。
製備型對掌性 HPLC 方法 ：
儀器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，管柱：Chiralpak ID 5µ 250×30mm；溶離劑：己烷+0.1 Vol%二乙胺(99%)/乙醇80:20；流量50.0 mL/min；UV 254 nm
分析型對掌性 HPLC 方法 ：
儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralpak ID 3µ 100×4.6 mm；溶離劑A：己烷+0.1 Vol%二乙胺(99%)；溶離劑B：乙醇；梯度：20-50% B於7 min內；流量1.4 mL/min；溫度：25℃；DAD 254 nm
實例 31
(+)-4-氯-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3,14-三甲基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例30。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體(方法參見實例30)，得到標題化合物(36 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例30): Rt = 2.19 min。
LC-MS (方法1): Rt = 1.20 min；MS (ESIpos): m/z = 589 [M+H]+
比旋光度(方法O1): +16 ° (c = 10 mg/mL，DMSO)
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.797 (0.68)，0.814 (0.75)，0.821 (0.72)，0.840 (0.44)，0.904 (0.77)，0.922 (0.42)，0.993 (0.66)，1.035 (2.85)，1.052 (4.83)，1.070 (2.98)，1.136 (7.29)，1.154 (16.00)，1.172 (7.79)，1.203 (0.72)，1.229 (0.99)，1.750 (15.93)，1.861 (0.99)，1.888 (0.77)，1.905 (1.12)，2.052 (9.22)，2.142 (0.46)，2.159 (1.34)，2.176 (2.02)，2.193 (1.38)，2.210 (0.55)，2.301 (0.59)，2.322 (1.36)，2.326 (1.65)，2.331 (1.40)，2.518 (5.29)，2.522 (3.40)，2.539 (0.44)，2.664 (0.97)，2.669 (1.29)，2.673 (0.97)，2.854 (2.15)，2.872 (6.47)，2.890 (6.34)，2.908 (1.98)，3.128 (0.42)，3.147 (0.72)，3.162 (0.75)，3.181 (1.10)，3.200 (0.61)，3.255 (1.14)，3.281 (2.88)，3.312 (5.90)，3.334 (7.40)，3.411 (1.16)，3.428 (1.45)，3.445 (3.16)，3.463 (0.70)，3.476 (1.73)，3.732 (0.68)，3.752 (0.61)，3.880 (0.66)，4.159 (1.45)，4.175 (2.94)，4.191 (1.49)，4.396 (0.59)，4.413 (0.59)，4.429 (0.53)，5.759 (1.98)，6.834 (1.40)，6.839 (1.47)，6.850 (1.40)，6.855 (1.49)，7.093 (2.50)，7.115 (2.68)，7.356 (0.83)，7.363 (0.99)，7.379 (1.47)，7.385 (1.73)，7.401 (1.08)，7.409 (2.70)，7.427 (5.14)，7.443 (0.68)，7.573 (2.00)，7.594 (1.87)，7.634 (1.65)，7.640 (1.76)，7.660 (1.67)，7.666 (1.69)，8.260 (1.43)，8.275 (1.49)，8.283 (1.65)，8.297 (1.38)。
實例 32
(-)-4-氯-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3,14-三甲基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例30。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體(方法參見實例30)，得到標題化合物(34 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例30): Rt = 3.27 min。
LC-MS (方法1): Rt = 1.17 min；MS (ESIpos): m/z = 589 [M+H]+
比旋光度(方法O1): -14.2 ° (c = 10 mg/mL，DMSO)
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.797 (0.74)，0.814 (0.86)，0.821 (0.82)，0.840 (0.55)，0.885 (0.41)，0.904 (0.84)，0.922 (0.46)，0.973 (0.55)，0.991 (0.65)，1.006 (0.79)，1.035 (4.08)，1.052 (7.10)，1.070 (4.22)，1.083 (0.94)，1.134 (5.57)，1.152 (12.45)，1.170 (6.00)，1.190 (0.67)，1.203 (0.72)，1.230 (0.86)，1.259 (0.46)，1.750 (16.00)，1.860 (1.08)，1.888 (0.70)，1.905 (1.20)，2.051 (9.00)，2.140 (0.43)，2.157 (1.27)，2.175 (1.97)，2.192 (1.37)，2.209 (0.55)，2.300 (0.58)，2.322 (1.39)，2.326 (1.75)，2.331 (1.51)，2.518 (6.57)，2.522 (3.93)，2.664 (1.06)，2.669 (1.42)，2.673 (1.06)，2.850 (1.58)，2.867 (4.85)，2.886 (4.75)，2.903 (1.44)，3.144 (0.67)，3.158 (0.70)，3.176 (1.01)，3.195 (0.55)，3.252 (0.98)，3.270 (1.97)，3.279 (2.61)，3.310 (5.35)，3.333 (7.87)，3.410 (1.22)，3.428 (1.78)，3.444 (2.93)，3.463 (0.79)，3.474 (1.68)，3.728 (0.65)，3.745 (0.55)，3.879 (0.77)，4.158 (1.39)，4.174 (2.81)，4.189 (1.44)，4.395 (0.58)，4.412 (0.58)，4.429 (0.50)，5.759 (2.06)，6.833 (1.37)，6.839 (1.44)，6.849 (1.37)，6.855 (1.46)，7.090 (2.30)，7.112 (2.45)，7.356 (0.89)，7.362 (1.01)，7.378 (1.44)，7.385 (1.73)，7.400 (1.08)，7.408 (2.71)，7.426 (5.04)，7.443 (0.62)，7.569 (1.80)，7.590 (1.70)，7.633 (1.66)，7.640 (1.75)，7.659 (1.68)，7.666 (1.66)，8.260 (1.42)，8.275 (1.49)，8.283 (1.51)，8.298 (1.34)。
實例 33
(外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1-甲基-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
將(外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1-甲基-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物70，1.50 g，2.43 mmol)溶解於20 mL THF及10 mL乙醇之混合物中且添加氫氧化鋰水溶液(10 mL，1.0 M，10 mmol)。將混合物在45℃下攪拌23小時，在60℃下攪拌6小時且在50℃下攪拌16小時且在減壓下濃縮。粗物質藉由急驟層析，使用矽膠純化兩次(第一次梯度二氯甲烷/乙醇，第二次乙酸乙酯/丙酮)，得到標題化合物(1.44 g，95%產率)。
LC-MS (方法2): Rt = 0.95 min；MS (ESIpos): m/z = 590 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.838 (3.99)，0.857 (9.33)，0.876 (4.18)，1.029 (0.95)，1.154 (4.45)，1.172 (8.81)，1.189 (4.29)，1.231 (1.88)，1.249 (1.43)，1.987 (16.00)，2.059 (0.63)，2.068 (0.55)，2.078 (1.54)，2.087 (1.56)，2.097 (1.56)，2.106 (1.47)，2.116 (0.52)，2.124 (0.55)，2.184 (0.80)，2.202 (1.18)，2.219 (0.86)，2.518 (4.54)，2.522 (2.79)，2.825 (0.59)，2.836 (0.43)，2.854 (0.64)，3.257 (0.54)，3.275 (0.89)，3.295 (0.72)，3.307 (1.27)，3.442 (0.68)，3.457 (0.57)，3.471 (0.63)，3.877 (13.25)，3.922 (0.45)，3.941 (0.54)，3.958 (0.52)，3.999 (1.09)，4.017 (3.34)，4.035 (3.36)，4.053 (1.14)，4.165 (1.66)，4.174 (1.23)，4.189 (2.45)，4.199 (2.29)，4.445 (0.64)，4.480 (0.57)，4.629 (1.73)，4.662 (1.59)，6.847 (1.02)，6.855 (1.05)，6.861 (0.93)，6.868 (1.13)，7.205 (3.00)，7.226 (3.02)，7.343 (0.68)，7.350 (0.77)，7.365 (1.05)，7.372 (1.16)，7.388 (0.70)，7.394 (0.80)，7.424 (2.00)，7.431 (2.25)，7.438 (4.86)，7.639 (1.25)，7.645 (1.34)，7.665 (1.27)，7.671 (1.31)，7.759 (2.36)，7.780 (2.15)，8.213 (1.11)，8.227 (1.16)，8.236 (1.13)，8.251 (1.07)。
標題化合物(1.44 g)藉由製備型對掌性HPLC分離成對映異構體，得到對映異構體1 (656 mg，參見實例34)及對映異構體2 (635 mg，參見實例35)。
製備型對掌性 HPLC 方法 ：
儀器：Sepiatec: Prep SFC100；管柱：Chiralpak IG 5µm 250×30mm；溶離劑A：CO2 ，溶離劑B：乙醇+0.2 Vol%氨水(32%)；等度：17% B；流量100.0 mL/min溫度：40℃；BPR：150巴；MWD 220 nm
分析型對掌性 HPLC 方法 ：
儀器：Agilent: 1260，Aurora SFC-Modul；管柱：Chiralpak IG 5µm 100×4.6 mm；溶離劑A：CO2 ，溶離劑B：乙醇+0.2 Vol%氨水(32%)；等度：25% B；流量4.0 mL/min；溫度：37.5℃；BPR：100巴；MWD 220 nm
實例 34
(+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1-甲基-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例33。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體(方法參見實例33)，得到標題化合物(656 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例33): Rt = 1.14 min。
LC-MS (方法2): Rt = 0.94 min；MS (ESIpos): m/z = 590 [M+H]+
比旋光度(方法O1): +40.4 ° (c = 10 mg/mL，DMSO)
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.838 (4.96)，0.857 (11.78)，0.876 (5.15)，1.035 (1.11)，1.053 (0.64)，1.231 (1.56)，2.060 (0.76)，2.069 (0.66)，2.078 (1.91)，2.088 (1.92)，2.097 (1.89)，2.107 (1.81)，2.116 (0.62)，2.125 (0.66)，2.185 (0.95)，2.202 (1.42)，2.219 (1.01)，2.518 (4.06)，2.523 (2.96)，2.826 (0.70)，2.836 (0.49)，2.843 (0.47)，2.855 (0.74)，3.242 (0.41)，3.257 (0.62)，3.276 (1.07)，3.295 (0.84)，3.308 (1.50)，3.442 (0.82)，3.456 (0.68)，3.471 (0.78)，3.877 (16.00)，3.924 (0.56)，3.941 (0.64)，3.958 (0.62)，4.166 (2.06)，4.175 (1.50)，4.190 (2.99)，4.199 (2.76)，4.445 (0.78)，4.458 (0.45)，4.467 (0.41)，4.480 (0.72)，4.629 (2.12)，4.663 (1.94)，6.847 (1.28)，6.855 (1.28)，6.862 (1.13)，6.869 (1.36)，7.206 (3.77)，7.226 (3.83)，7.343 (0.86)，7.349 (0.95)，7.365 (1.30)，7.372 (1.42)，7.387 (0.87)，7.394 (0.99)，7.403 (0.41)，7.425 (2.45)，7.431 (2.74)，7.438 (6.07)，7.639 (1.54)，7.646 (1.59)，7.665 (1.56)，7.672 (1.54)，7.759 (3.15)，7.780 (2.84)，8.213 (1.36)，8.227 (1.44)，8.236 (1.40)，8.251 (1.30)。
實例 35
(-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1-甲基-1,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例33。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體(方法參見實例33)，得到標題化合物(635 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例33): Rt = 2.15 min。
LC-MS (方法2): Rt = 0.93 min；MS (ESIpos): m/z = 590 [M+H]+
比旋光度(方法O1): -50.6 ° (c = 10 mg/mL，DMSO)
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.838 (6.75)，0.857 (16.00)，0.875 (6.93)，0.883 (0.49)，0.901 (0.65)，1.009 (0.83)，1.035 (1.69)，1.043 (1.44)，1.053 (1.26)，1.070 (0.47)，1.171 (0.51)，1.229 (2.12)，1.244 (1.66)，1.987 (0.81)，2.060 (1.06)，2.065 (1.11)，2.068 (0.95)，2.078 (2.54)，2.087 (2.62)，2.097 (2.58)，2.106 (2.44)，2.116 (0.83)，2.125 (0.90)，2.143 (0.40)，2.167 (0.46)，2.185 (1.28)，2.202 (1.90)，2.219 (1.34)，2.235 (0.47)，2.518 (2.59)，2.523 (1.76)，2.809 (0.40)，2.827 (0.96)，2.838 (0.66)，2.845 (0.61)，2.855 (1.01)，2.874 (0.40)，3.245 (0.53)，3.259 (0.82)，3.278 (1.45)，3.290 (0.97)，3.298 (1.04)，3.309 (1.78)，3.332 (13.05)，3.427 (0.49)，3.442 (1.13)，3.456 (0.91)，3.471 (1.02)，3.486 (0.40)，3.911 (0.43)，3.927 (0.71)，3.945 (0.90)，3.962 (0.81)，3.981 (0.44)，4.166 (2.83)，4.175 (2.01)，4.190 (3.98)，4.200 (3.76)，4.430 (0.46)，4.442 (1.09)，4.455 (0.62)，4.464 (0.57)，4.477 (1.00)，4.489 (0.42)，4.629 (2.88)，4.663 (2.63)，6.846 (1.75)，6.853 (1.76)，6.861 (1.51)，6.868 (1.86)，7.207 (5.97)，7.229 (6.02)，7.342 (1.18)，7.349 (1.33)，7.364 (1.76)，7.372 (1.94)，7.387 (1.19)，7.393 (1.34)，7.403 (0.56)，7.424 (3.30)，7.431 (3.60)，7.438 (8.12)，7.452 (0.53)，7.638 (2.07)，7.645 (2.14)，7.664 (2.09)，7.671 (2.09)，7.762 (5.03)，7.784 (4.50)，8.212 (1.82)，8.227 (1.88)，8.236 (1.88)，8.250 (1.81)。
實例 36
(外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
將(外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物72，745 mg，1.21 mmol)溶解於20 mL THF及10 mL乙醇之混合物中且添加氫氧化鋰水溶液(10 mL，1.0 M，10 mmol)。將混合物在45℃下攪拌一天且在60℃下攪拌一天，用氯化氫水溶液(2 M)中和且在減壓下濃縮。粗物質藉由急驟層析，使用矽膠純化兩次(第一次梯度二氯甲烷/乙醇，第二次乙酸乙酯/丙酮)，得到標題化合物(572 mg，75%產率)。
LC-MS (方法2): Rt = 0.95 min；MS (ESIpos): m/z = 590 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.785 (2.94)，0.804 (6.78)，0.823 (3.08)，1.154 (3.02)，1.172 (6.36)，1.189 (3.63)，1.208 (0.88)，1.220 (0.78)，1.231 (0.76)，1.248 (0.44)，1.328 (0.43)，1.987 (10.21)，2.112 (0.69)，2.130 (1.19)，2.139 (0.46)，2.149 (1.11)，2.158 (1.15)，2.168 (0.73)，2.178 (1.52)，2.195 (1.53)，2.214 (1.15)，2.234 (0.43)，2.331 (0.50)，2.518 (2.83)，2.522 (1.68)，2.673 (0.47)，3.124 (0.68)，3.138 (0.65)，3.150 (0.45)，3.258 (1.10)，3.278 (1.87)，3.297 (1.42)，3.565 (4.34)，3.847 (16.00)，3.999 (0.75)，4.016 (2.20)，4.035 (2.11)，4.053 (0.72)，4.168 (1.05)，4.184 (2.30)，4.189 (2.80)，4.221 (2.42)，4.246 (0.53)，4.263 (0.44)，4.268 (0.43)，4.420 (2.17)，4.451 (1.76)，6.845 (1.17)，6.851 (1.21)，6.861 (1.12)，6.867 (1.28)，7.189 (3.65)，7.210 (3.71)，7.357 (0.77)，7.363 (0.89)，7.379 (1.22)，7.386 (1.34)，7.402 (1.12)，7.408 (0.97)，7.424 (2.08)，7.434 (2.46)，7.440 (5.35)，7.454 (0.46)，7.640 (1.40)，7.646 (1.50)，7.666 (1.43)，7.672 (1.47)，7.717 (3.11)，7.739 (2.80)，8.225 (1.26)，8.239 (1.29)，8.248 (1.28)，8.263 (1.20)。
標題化合物(570 mg)藉由製備型對掌性HPLC分離成對映異構體，得到對映異構體1 (270 mg，參見實例37)及對映異構體2 (255 mg，參見實例38)。
製備型對掌性 HPLC 方法 ：
儀器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，管柱：Amylose SA 5µ 250×30mm；溶離劑A：己烷+0.1 Vol%二乙胺(99%)；溶離劑B：乙醇；等度：75% A+25% B；流量50.0 mL/min；UV 254 nm
分析型對掌性 HPLC 方法 ：
儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Amylose SA 3µ 100×4.6 mm；溶離劑A：己烷 + 0.1 Vol%二乙胺(99%)；溶離劑B：乙醇；等度：75% A+25% B；流量1.4 mL/min；溫度：25℃；DAD 254 nm
實例 37
(+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例36。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體(方法參見實例36)，得到標題化合物(270 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例36): Rt = 2.91 min。
比旋光度(方法O1): +9.4 ° (c = 10 mg/mL，DMSO)
將水添加至所獲得之物質。混合物藉由凍乾乾燥且藉由急驟層析，使用矽膠進一步純化兩次(第一次：梯度二氯甲烷/丙酮，第二次：二氯甲烷/乙醇)。所獲得之物質用乙酸乙酯及己烷之混合物濕磨且在室溫下攪拌15分鐘。固體物質藉由傾析分離，用己烷洗滌且乾燥。將水添加至所獲得之物質且混合物藉由凍乾乾燥，得到121 mg標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 0.92 min；MS (ESIpos): m/z = 590 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.791 (2.32)，0.810 (5.39)，0.829 (2.45)，1.132 (7.02)，1.150 (16.00)，1.168 (7.39)，1.230 (0.45)，1.307 (0.47)，2.129 (0.52)，2.147 (1.31)，2.151 (1.26)，2.171 (1.61)，2.193 (1.65)，2.210 (1.02)，2.332 (0.68)，2.518 (3.57)，2.523 (2.45)，2.836 (1.81)，2.854 (5.80)，2.872 (5.46)，2.890 (1.71)，3.112 (0.61)，3.125 (0.55)，3.137 (0.44)，3.150 (0.40)，3.184 (0.58)，3.202 (1.26)，3.218 (1.29)，3.235 (0.68)，3.250 (0.50)，3.700 (0.50)，3.840 (11.53)，4.141 (0.58)，4.157 (1.39)，4.171 (1.42)，4.182 (1.99)，4.195 (0.44)，4.213 (2.02)，4.383 (2.07)，4.414 (1.79)，6.819 (0.97)，6.824 (1.02)，6.836 (0.98)，6.840 (1.03)，7.072 (2.02)，7.093 (2.08)，7.353 (0.58)，7.360 (0.66)，7.376 (1.02)，7.382 (1.49)，7.398 (0.89)，7.404 (2.05)，7.419 (3.23)，7.438 (0.45)，7.558 (1.45)，7.578 (1.32)，7.630 (1.11)，7.636 (1.15)，7.656 (1.11)，7.662 (1.10)，8.240 (0.95)，8.255 (1.02)，8.263 (0.98)，8.278 (0.92)。
實例 38
(-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例36。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體(方法參見實例36)，得到標題化合物(255 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例36): Rt = 5.92 min。
LC-MS (方法2): Rt = 0.93 min；MS (ESIpos): m/z = 590 [M+H]+
比旋光度(方法O1): -8.6 ° (c = 10 mg/mL，DMSO)
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.791 (2.75)，0.797 (0.71)，0.810 (6.69)，0.821 (0.73)，0.828 (2.81)，1.124 (7.32)，1.142 (16.00)，1.160 (7.45)，1.300 (0.47)，1.317 (0.42)，2.130 (0.60)，2.148 (1.55)，2.171 (2.02)，2.190 (1.84)，2.208 (1.08)，2.327 (1.47)，2.331 (1.08)，2.336 (0.47)，2.518 (5.64)，2.523 (3.83)，2.669 (1.52)，2.673 (1.10)，2.678 (0.50)，2.826 (1.78)，2.844 (5.32)，2.862 (5.35)，2.881 (1.60)，3.111 (0.66)，3.124 (0.58)，3.136 (0.47)，3.178 (0.60)，3.195 (1.31)，3.211 (1.31)，3.228 (0.66)，3.243 (0.47)，3.693 (0.47)，3.840 (14.92)，4.132 (0.42)，4.140 (0.63)，4.156 (1.52)，4.171 (1.57)，4.182 (2.15)，4.195 (0.47)，4.213 (2.23)，4.381 (2.12)，4.412 (1.81)，6.820 (1.13)，6.825 (1.15)，6.837 (1.10)，6.841 (1.18)，7.068 (1.70)，7.089 (1.78)，7.354 (0.76)，7.361 (0.84)，7.376 (1.18)，7.383 (1.76)，7.399 (1.02)，7.405 (2.44)，7.421 (3.54)，7.439 (0.47)，7.551 (1.18)，7.573 (1.08)，7.630 (1.34)，7.636 (1.34)，7.656 (1.34)，7.663 (1.29)，8.241 (1.15)，8.256 (1.21)，8.264 (1.15)，8.279 (1.13)。
實例 39
(外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1,14-二甲基-10,11,12,13,14,15-六氫-1H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸
將4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1,14-二甲基-10,11,12,13,14,15-六氫-1H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物76，395 mg)溶解於10 mL THF及9.1 mL乙醇中且用氫氧化鋰水溶液(14 mL，1.0 M，14 mmol)處理。將其在60℃下於氮氣氛圍中攪拌4小時。在減壓下濃縮反應混合物 藉由添加乙酸將pH調節至5。接著用二氯甲烷/異丙醇(7:3)萃取水層兩次。將合併之有機層用水及鹽水洗滌一次，經由塗有聚矽氧之濾紙過濾且在減壓下乾燥。藉由HPLC純化粗產物，得到97%純目標化合物：184 mg。
LC-MS (方法2): Rt = 0.93 min；MS (ESIpos): m/z = 604 [M+H]+
1 H-NMR (400MHz，DMSO-d6): δ [ppm]= 0.68 - 0.80 (m，1H)，0.85 (t，3H)，0.90 - 1.02 (m，1H)，1.05 - 1.16 (m，1H)，1.21 - 1.35 (m，1H)，1.87 - 2.24 (m，8H)，2.37 - 2.47 (m，1H)，3.08 - 3.30 (m，3H)，3.68 (br d，1H)，3.84 - 3.98 (m，4H)，4.20 (t，2H)，4.46 - 4.65 (m，1H)，6.87 (dd，1H)，7.21 (d，1H)，7.31 - 7.49 (m，3H)，7.66 (dd，1H)，7.76 (d，1H)，8.27 (dd，1H)，13.30 (br s，1H)。
標題化合物(184 mg)藉由製備型對掌性HPLC分離成對映異構體，得到對映異構體1 (56 mg，參見實例40)及對映異構體2 (57 mg，參見實例41)。
製備型對掌性 HPLC 方法 ：
儀器：Sepiatec: Prep SFC100；管柱：Chiralpak IG 5µm 250×30mm；溶離劑A：CO2 ，溶離劑B：乙醇+0.2 Vol%氨水(32%)；等度：21% B；流量100.0 mL/min溫度：40℃；BPR：150巴；MWD 220 nm
分析型對掌性 HPLC 方法 ：
儀器：Agilent: 1260，Aurora SFC-Modul；管柱：Chiralpak IG 5µm 100×4.6 mm；溶離劑A：CO2 ，溶離劑B：乙醇+0.2 Vol%氨水(32%)；等度：21% B；流量4.0 mL/min；溫度：37.5℃；BPR：100巴；MWD 220 nm
實例 40
4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1,14-二甲基-10,11,12,13,14,15-六氫-1H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例39。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體(方法參見實例39)，得到目標化合物(56 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例39): Rt = 1.72 min。
比旋光度(方法O1): 46.5 ° (c = 10 mg/mL，氯仿)
1 H-NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]= 0.71 - 0.80 (m，1H)，0.86 (t，3H)，0.92 - 1.01 (m，1H)，1.03 - 1.13 (m，1H)，1.31 (br dd，1H)，1.88 - 1.98 (m，1H)，2.01 - 2.27 (m，8H)，2.37 - 2.47 (m，1H)，3.15 (d，1H)，3.20 - 3.28 (m，1H)，3.29 - 3.41 (m，1H)，3.67 (d，1H)，3.81 - 3.95 (m，4H)，4.20 (t，2H)，4.51 - 4.65 (m，1H)，6.86 (dd，1H)，7.20 (d，1H)，7.31 - 7.48 (m，3H)，7.65 (dd，1H)，7.73 (d，1H)，8.27 (dd，1H)。
實例 41
4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1,14-二甲基-10,11,12,13,14,15-六氫-1H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例39。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體(方法參見實例39)，得到目標化合物(57 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例39): Rt = 3.53 min。
比旋光度(方法O1): -40.6 ° (c = 10 mg/mL，氯仿)
1 H-NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]= 0.68 - 0.78 (m，1H)，0.86 (t，3H)，0.92 - 1.01 (m，1H)，1.04 - 1.14 (m，1H)，1.27 - 1.38 (m，1H)，1.94 (br t，1H)，2.00 - 2.26 (m，8H)，2.37 - 2.47 (m，1H)，3.15 (d，1H)，3.19 - 3.28 (m，1H)，3.29 - 3.38 (m，1H)，3.66 (d，1H)，3.84 - 3.94 (m，4H)，4.20 (t，2H)，4.51 - 4.64 (m，1H)，6.86 (dd，1H)，7.19 (d，1H)，7.27 - 7.49 (m，3H)，7.65 (dd，1H)，7.73 (d，1H)，8.27 (dd，1H)。
實例 42
(外消旋)-(11Z)-4-氯-3-乙基-14-甲基-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-10,13,14,15-四氫-1H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸
將(外消旋)-(11Z)-4-氯-3-乙基-14-甲基-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-10,13,14,15-四氫-1H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物78，90.0 mg，127 µmol)溶解於6 mL THF及3 mL乙醇之混合物中且添加氫氧化鋰水溶液(2.2 mL，1.0 M，2.2 mmol)。將混合物在45℃下攪拌三天且在減壓下濃縮。藉由急驟層析，使用矽膠(梯度二氯甲烷/乙醇)純化粗物質，得到標題化合物(62 mg，70%產率)。
LC-MS (方法2): Rt = 1.00 min；MS (ESIpos): m/z = 682 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.756 (6.85)，0.775 (16.00)，0.794 (7.31)，1.035 (3.72)，1.052 (9.15)，1.070 (3.99)，1.968 (1.35)，1.984 (3.29)，1.987 (3.35)，2.003 (3.16)，2.006 (2.98)，2.022 (1.04)，2.220 (1.35)，2.235 (1.78)，2.255 (1.38)，2.272 (0.55)，2.327 (1.87)，2.331 (1.50)，2.336 (0.89)，2.357 (15.08)，2.371 (2.03)，2.388 (1.75)，2.400 (2.43)，2.411 (1.35)，2.518 (7.28)，2.523 (4.98)，2.669 (1.87)，2.673 (1.50)，2.678 (0.98)，2.690 (0.61)，2.696 (0.61)，2.708 (1.23)，2.721 (0.98)，2.727 (1.11)，2.739 (0.71)，2.772 (0.71)，2.790 (1.66)，2.808 (1.50)，2.821 (1.20)，2.840 (1.47)，2.957 (1.01)，2.988 (1.20)，3.025 (0.71)，3.141 (2.24)，3.174 (2.33)，3.300 (2.86)，3.406 (0.40)，3.423 (0.71)，3.433 (0.71)，3.441 (0.68)，3.451 (0.64)，3.556 (4.98)，3.568 (8.91)，3.579 (4.85)，3.677 (2.15)，3.710 (1.97)，4.193 (2.00)，4.208 (4.02)，4.223 (1.90)，4.242 (0.61)，4.255 (0.71)，4.260 (0.74)，4.274 (1.11)，4.288 (0.83)，4.294 (0.89)，4.307 (0.61)，4.357 (0.43)，4.493 (0.71)，4.518 (1.20)，4.533 (2.24)，4.550 (1.20)，4.559 (1.32)，4.566 (1.29)，4.584 (0.52)，4.733 (0.80)，4.762 (1.38)，4.792 (0.71)，4.993 (1.17)，5.031 (1.04)，5.258 (0.49)，5.277 (0.89)，5.306 (0.46)，6.881 (2.61)，6.899 (2.79)，7.223 (5.50)，7.245 (5.44)，7.364 (2.09)，7.384 (3.75)，7.403 (3.13)，7.442 (3.90)，7.463 (2.24)，7.471 (1.20)，7.484 (2.18)，7.487 (2.18)，7.491 (1.17)，7.504 (2.61)，7.507 (3.50)，7.511 (2.64)，7.524 (1.20)，7.527 (2.21)，7.531 (2.33)，7.544 (1.17)，7.548 (0.92)，7.751 (4.27)，7.772 (3.96)，7.850 (2.40)，7.870 (2.46)，7.873 (2.06)，8.161 (2.15)，8.165 (2.21)，8.182 (1.84)，8.184 (2.09)。
標題化合物(56 mg)藉由製備型對掌性HPLC分離成對映異構體，得到對映異構體1 (22 mg，參見實例43)及對映異構體2 (21 mg，參見實例44)。
製備型對掌性 HPLC 方法 ：
儀器：Sepiatec: Prep SFC100；管柱：Chiralpak IG 5µm 250×30mm；溶離劑A：CO2 ，溶離劑B：乙醇+0.2 Vol%氨水(32%)；等度：30% B；流量100.0 mL/min溫度：40℃；BPR：150巴；MWD 220 nm
分析型對掌性 HPLC 方法 ：
儀器：Agilent: 1260，Aurora SFC-Modul；管柱：Chiralpak IG 5µm 100×4.6 mm；溶離劑A：CO2 ，溶離劑B：乙醇+0.2 Vol%氨水(32%)；等度：30% B；流量4.0 mL/min；溫度：37.5℃；BPR：100巴；MWD 220 nm
實例 43
(11Z)-4-氯-3-乙基-14-甲基-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-10,13,14,15-四氫-1H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸-氨鹽(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例42。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體(方法參見實例42)，得到標題化合物(22 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例42): Rt = 2.10 min。
LC-MS (方法2): Rt = 0.99 min；MS (ESIpos): m/z = 682 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.755 (6.72)，0.774 (15.16)，0.793 (7.09)，0.814 (0.75)，0.821 (0.75)，0.840 (0.51)，0.854 (0.56)，0.864 (0.75)，0.881 (0.56)，0.904 (0.65)，1.035 (0.47)，1.052 (0.93)，1.070 (0.56)，1.142 (0.42)，1.157 (0.42)，1.231 (1.26)，1.964 (1.31)，1.982 (3.22)，1.986 (3.17)，2.001 (3.03)，2.005 (2.89)，2.019 (1.07)，2.214 (1.63)，2.230 (2.24)，2.249 (1.63)，2.327 (2.99)，2.331 (2.38)，2.336 (1.49)，2.354 (16.00)，2.369 (2.33)，2.386 (2.10)，2.399 (2.94)，2.409 (1.73)，2.518 (13.67)，2.522 (8.82)，2.539 (2.05)，2.669 (2.94)，2.673 (2.43)，2.692 (0.79)，2.705 (1.45)，2.723 (1.21)，2.737 (0.84)，2.769 (0.84)，2.787 (1.87)，2.805 (1.77)，2.818 (1.45)，2.838 (1.73)，2.958 (1.17)，2.989 (1.40)，3.025 (0.84)，3.146 (2.47)，3.179 (2.66)，3.283 (3.17)，3.302 (5.92)，3.428 (0.65)，3.445 (0.56)，3.555 (5.64)，3.566 (9.89)，3.578 (5.41)，3.667 (2.33)，3.700 (2.10)，4.187 (2.29)，4.203 (4.48)，4.218 (2.15)，4.241 (0.70)，4.259 (0.84)，4.273 (1.26)，4.293 (1.03)，4.305 (0.70)，4.456 (0.70)，4.483 (0.93)，4.495 (0.93)，4.521 (1.21)，4.532 (1.63)，4.548 (1.12)，4.566 (1.21)，4.584 (0.56)，4.752 (0.84)，4.782 (1.49)，4.807 (0.79)，5.050 (1.03)，5.088 (0.93)，5.244 (0.61)，5.263 (1.03)，5.292 (0.56)，6.875 (2.85)，6.894 (3.03)，7.190 (3.13)，7.212 (3.27)，7.359 (1.91)，7.379 (3.83)，7.399 (3.08)，7.438 (4.15)，7.459 (2.38)，7.466 (1.07)，7.469 (1.12)，7.483 (2.29)，7.486 (2.24)，7.504 (3.73)，7.508 (3.59)，7.524 (2.29)，7.528 (2.43)，7.541 (1.12)，7.545 (0.93)，7.707 (2.38)，7.728 (2.15)，7.849 (2.66)，7.867 (2.61)，7.870 (2.19)，8.168 (2.80)，8.187 (2.24)。
實例 44
(11Z)-4-氯-3-乙基-14-甲基-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-10,13,14,15-四氫-1H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸-氨鹽(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例42。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體(方法參見實例42)，得到標題化合物(21 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例42): Rt = 3.69 min。
LC-MS (方法2): Rt = 0.99 min；MS (ESIpos): m/z = 682 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.731 (0.54)，0.756 (6.88)，0.775 (16.00)，0.794 (7.17)，0.797 (2.49)，0.803 (1.07)，0.814 (1.95)，0.821 (2.05)，0.840 (1.27)，0.852 (0.93)，0.858 (1.12)，0.870 (1.07)，0.877 (0.68)，0.882 (1.12)，0.886 (1.85)，0.904 (2.15)，0.923 (0.98)，1.055 (0.68)，1.143 (0.73)，1.152 (0.83)，1.159 (0.78)，1.167 (0.93)，1.232 (1.46)，1.255 (0.49)，1.966 (1.27)，1.983 (3.12)，1.986 (3.12)，2.002 (3.07)，2.006 (2.88)，2.021 (1.02)，2.216 (1.37)，2.231 (1.95)，2.253 (1.37)，2.327 (3.02)，2.331 (2.39)，2.336 (1.37)，2.356 (15.17)，2.370 (2.20)，2.388 (1.95)，2.399 (2.63)，2.407 (1.51)，2.412 (1.61)，2.518 (11.71)，2.523 (8.24)，2.539 (3.22)，2.669 (3.02)，2.673 (2.44)，2.678 (1.22)，2.687 (0.73)，2.693 (0.73)，2.706 (1.37)，2.719 (1.07)，2.725 (1.12)，2.737 (0.83)，2.770 (0.83)，2.788 (1.76)，2.806 (1.61)，2.819 (1.37)，2.838 (1.46)，2.958 (1.07)，2.989 (1.27)，3.025 (0.78)，3.143 (2.29)，3.177 (2.39)，3.292 (2.73)，3.556 (5.12)，3.567 (9.02)，3.578 (4.88)，3.673 (2.20)，3.706 (1.95)，4.191 (2.00)，4.206 (4.00)，4.221 (1.90)，4.241 (0.63)，4.254 (0.73)，4.260 (0.78)，4.274 (1.12)，4.293 (0.93)，4.306 (0.63)，4.477 (0.68)，4.503 (0.93)，4.514 (1.46)，4.532 (1.56)，4.542 (1.27)，4.566 (1.17)，4.584 (0.54)，4.742 (0.78)，4.770 (1.37)，4.798 (0.68)，5.019 (1.02)，5.056 (0.93)，5.251 (0.54)，5.272 (0.93)，5.299 (0.49)，6.879 (2.59)，6.896 (2.78)，7.208 (4.05)，7.230 (4.20)，7.362 (2.10)，7.382 (3.71)，7.402 (3.07)，7.441 (3.90)，7.462 (2.20)，7.466 (1.12)，7.470 (1.17)，7.484 (2.15)，7.487 (2.15)，7.490 (1.12)，7.504 (2.68)，7.506 (3.12)，7.511 (2.73)，7.526 (2.20)，7.530 (2.34)，7.543 (1.17)，7.547 (0.93)，7.731 (3.02)，7.752 (2.68)，7.849 (2.44)，7.868 (2.49)，7.872 (2.00)，8.163 (2.15)，8.166 (2.20)，8.185 (2.05)。
實例 45
(外消旋)-4-氯-3-乙基-14-甲基-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-10,11,12,13,14,15-六氫-1H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸
將(外消旋)-4-氯-3-乙基-14-甲基-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-10,11,12,13,14,15-六氫-1H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并-[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物79，134 mg，188 µmol)溶解於3.1 mL THF及1.6 mL乙醇之混合物中且添加氫氧化鋰水溶液(1.6 mL，1.0 M，1.6 mmol)。將物質在40℃下攪拌4小時且在70℃下攪拌20小時，用氯化氫溶液(1 M)中和且在減壓下濃縮。藉由急驟層析，使用矽膠(梯度二氯甲烷/乙醇)純化粗物質，得到標題化合物(109 mg，83%產率)。
LC-MS (方法2): Rt = 0.96 min；MS (ESIpos): m/z = 684 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.717 (0.59)，0.745 (0.67)，0.830 (6.90)，0.849 (16.00)，0.868 (7.22)，0.953 (0.47)，0.979 (0.59)，1.006 (0.44)，1.035 (2.40)，1.052 (5.70)，1.070 (2.63)，1.097 (0.70)，1.127 (0.44)，1.231 (0.44)，1.321 (0.56)，1.986 (0.61)，2.016 (0.91)，2.045 (0.61)，2.057 (0.79)，2.076 (1.17)，2.093 (2.63)，2.112 (3.19)，2.130 (2.75)，2.152 (13.40)，2.166 (1.58)，2.180 (1.55)，2.198 (2.11)，2.215 (1.46)，2.232 (0.56)，2.327 (1.73)，2.331 (1.29)，2.336 (0.64)，2.364 (1.40)，2.380 (1.55)，2.393 (2.52)，2.404 (1.43)，2.415 (0.91)，2.438 (0.82)，2.518 (6.76)，2.523 (4.21)，2.669 (1.73)，2.673 (1.26)，2.678 (0.59)，2.706 (0.53)，2.711 (0.53)，2.724 (1.20)，2.737 (0.97)，2.742 (1.02)，2.755 (0.73)，2.768 (0.76)，2.787 (1.64)，2.805 (0.91)，2.818 (0.85)，3.124 (1.84)，3.157 (1.90)，3.212 (0.44)，3.231 (0.79)，3.245 (0.91)，3.264 (1.49)，3.284 (1.08)，3.381 (0.85)，3.423 (0.47)，3.433 (0.47)，3.441 (0.44)，3.450 (0.41)，3.547 (4.71)，3.559 (8.19)，3.570 (4.68)，3.719 (1.90)，3.752 (1.76)，3.912 (0.53)，3.941 (0.94)，3.969 (0.59)，4.184 (2.34)，4.200 (4.48)，4.215 (2.72)，4.230 (0.94)，4.235 (0.97)，4.248 (0.61)，4.378 (0.67)，4.396 (1.37)，4.414 (0.94)，4.430 (1.02)，4.448 (0.44)，4.547 (0.91)，4.582 (0.82)，6.880 (2.49)，6.898 (2.72)，7.187 (5.47)，7.208 (5.41)，7.364 (2.02)，7.384 (3.66)，7.403 (3.01)，7.447 (3.71)，7.467 (2.11)，7.488 (0.56)，7.492 (0.85)，7.505 (2.25)，7.509 (2.08)，7.514 (2.66)，7.521 (5.06)，7.530 (2.66)，7.533 (2.34)，7.538 (2.49)，7.550 (0.97)，7.555 (0.56)，7.740 (4.15)，7.761 (3.77)，7.854 (2.14)，7.858 (1.73)，7.863 (1.17)，7.872 (1.90)，7.878 (1.84)，8.224 (1.90)，8.230 (1.76)，8.241 (0.94)，8.246 (1.61)，8.248 (1.78)。
標題化合物(102 mg)藉由製備型對掌性HPLC分離成對映異構體，得到對映異構體1 (49 mg，參見實例46)及對映異構體2 (53 mg，參見實例47)。
製備型對掌性 HPLC 方法 ：
儀器：Sepiatec: Prep SFC100；管柱：Chiralpak IG 5µm 250×30mm；溶離劑A：CO2 ，溶離劑B：乙醇+0.2 Vol%氨水(32%)；等度：28% B；流量100.0 mL/min溫度：40℃；BPR：150巴；MWD 220 nm
分析型對掌性 HPLC 方法 ：
儀器：Agilent: 1260，Aurora SFC-Modul；管柱：Chiralpak IG 5µm 100×4.6 mm；溶離劑A：CO2 ，溶離劑B：乙醇+0.2 Vol%氨水(32%)；等度：28% B；流量4.0 mL/min；溫度：37.5℃；BPR：100巴；MWD 220 nm
實例 46
4-氯-3-乙基-14-甲基-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-10,11,12,13,14,15-六氫-1H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例45。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體(方法參見實例45)，得到標題化合物(49 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例45): Rt = 1.95 min。
將水添加至所獲得之物質且藉由凍乾乾燥混合物。殘餘物藉由急驟層析，使用矽膠(梯度二氯甲烷/乙醇)純化，得到27 mg (26%產率)標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 0.96 min；MS (ESIpos): m/z = 684 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.715 (0.63)，0.745 (0.73)，0.798 (0.59)，0.815 (0.68)，0.822 (0.78)，0.833 (6.88)，0.852 (16.00)，0.870 (7.12)，0.886 (0.44)，0.905 (0.73)，0.922 (0.49)，0.966 (0.59)，1.043 (0.44)，1.066 (0.78)，1.086 (0.54)，1.105 (0.49)，1.232 (0.78)，1.352 (0.63)，1.984 (0.63)，2.012 (0.93)，2.040 (0.73)，2.059 (0.68)，2.078 (1.12)，2.095 (2.63)，2.114 (3.46)，2.132 (2.83)，2.151 (14.00)，2.167 (1.41)，2.177 (1.56)，2.195 (2.10)，2.212 (1.51)，2.230 (0.59)，2.332 (2.10)，2.336 (0.98)，2.363 (1.37)，2.378 (1.51)，2.392 (2.49)，2.413 (0.83)，2.438 (0.63)，2.518 (13.56)，2.523 (8.63)，2.673 (2.05)，2.678 (0.93)，2.709 (0.49)，2.722 (1.22)，2.735 (0.98)，2.740 (1.02)，2.753 (0.73)，2.767 (0.73)，2.786 (1.66)，2.804 (0.93)，2.817 (0.83)，3.119 (1.90)，3.152 (1.95)，3.205 (0.68)，3.220 (0.78)，3.239 (1.17)，3.258 (0.73)，3.547 (4.73)，3.558 (8.29)，3.570 (4.83)，3.713 (2.00)，3.746 (1.90)，3.760 (0.49)，3.874 (0.44)，3.906 (0.78)，3.936 (0.49)，4.180 (2.34)，4.195 (4.49)，4.211 (2.68)，4.232 (0.98)，4.245 (0.63)，4.378 (0.63)，4.396 (1.37)，4.414 (0.98)，4.430 (1.02)，4.449 (0.44)，4.573 (0.73)，4.608 (0.68)，6.876 (2.49)，6.894 (2.63)，7.161 (2.83)，7.183 (2.98)，7.360 (1.90)，7.380 (3.46)，7.400 (2.73)，7.444 (3.66)，7.464 (2.15)，7.486 (0.54)，7.490 (0.83)，7.503 (2.24)，7.508 (2.10)，7.511 (2.73)，7.520 (5.07)，7.527 (2.73)，7.531 (2.39)，7.535 (2.54)，7.548 (0.88)，7.553 (0.54)，7.704 (1.90)，7.725 (1.76)，7.853 (2.10)，7.861 (1.17)，7.870 (1.85)，7.876 (1.85)，8.223 (1.85)，8.229 (1.76)，8.240 (0.93)，8.248 (1.80)。
實例 47
4-氯-3-乙基-14-甲基-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-10,11,12,13,14,15-六氫-1H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例45。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體(方法參見實例45)，得到標題化合物(53 mg)。接收之產物用水消化且凍乾。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例45): Rt = 4.04 min。
LC-MS (方法2): Rt = 0.96 min；MS (ESIpos): m/z = 684 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.717 (0.74)，0.745 (0.79)，0.775 (0.42)，0.798 (0.95)，0.803 (0.53)，0.815 (1.11)，0.822 (1.27)，0.831 (7.10)，0.850 (16.00)，0.869 (7.31)，0.886 (0.69)，0.893 (0.58)，0.905 (1.17)，0.923 (0.64)，0.974 (0.69)，1.066 (0.74)，1.092 (0.85)，1.124 (0.58)，1.232 (1.22)，1.322 (0.69)，1.352 (0.53)，1.986 (0.69)，2.016 (1.01)，2.044 (0.69)，2.058 (0.79)，2.076 (1.27)，2.094 (2.70)，2.113 (3.44)，2.130 (2.91)，2.152 (14.36)，2.166 (1.64)，2.179 (1.64)，2.197 (2.28)，2.214 (1.59)，2.231 (0.74)，2.318 (1.06)，2.363 (1.48)，2.380 (1.70)，2.393 (2.75)，2.413 (1.01)，2.438 (0.79)，2.518 (13.09)，2.523 (9.01)，2.539 (0.74)，2.678 (1.01)，2.692 (0.42)，2.711 (0.53)，2.724 (1.27)，2.741 (1.11)，2.755 (0.79)，2.769 (0.85)，2.786 (1.75)，2.805 (1.01)，2.818 (0.90)，3.123 (1.96)，3.156 (2.07)，3.208 (0.42)，3.226 (0.74)，3.240 (0.85)，3.259 (1.38)，3.280 (0.95)，3.547 (5.03)，3.559 (8.85)，3.570 (5.09)，3.718 (2.12)，3.750 (1.96)，3.905 (0.53)，3.934 (0.95)，3.963 (0.58)，4.183 (2.44)，4.199 (4.72)，4.214 (2.97)，4.235 (1.06)，4.247 (0.69)，4.378 (0.69)，4.396 (1.43)，4.414 (1.01)，4.430 (1.11)，4.448 (0.48)，4.551 (0.95)，4.587 (0.90)，6.880 (2.60)，6.898 (2.81)，7.183 (4.61)，7.204 (4.66)，7.364 (1.91)，7.384 (3.60)，7.404 (2.81)，7.446 (3.87)，7.467 (2.23)，7.488 (0.48)，7.492 (0.79)，7.505 (2.17)，7.509 (2.12)，7.513 (2.60)，7.521 (5.03)，7.529 (2.70)，7.533 (2.49)，7.537 (2.60)，7.550 (0.95)，7.554 (0.64)，7.734 (3.44)，7.755 (3.18)，7.855 (2.23)，7.863 (1.22)，7.872 (2.01)，7.878 (2.01)，8.224 (1.91)，8.230 (1.85)，8.240 (1.01)，8.248 (1.85)。
實例 48
(外消旋)-4-氯-3-甲基-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
將(外消旋)-4-氯-3-甲基-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物85，172 mg)溶解於3.7 mL THF及1.9 mL乙醇之混合物中且添加氫氧化鋰水溶液(1.9 mL，1.0 M，1.9 mmol)。將混合物在70℃下攪拌一天且在60℃下攪拌一天且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC (方法P1)純化粗物質，得到外消旋混合物形式之標題化合物(101 mg)。
LC-MS (方法1): Rt = 1.23 min；MS (ESIpos): m/z = 684 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.997 (0.50)，1.144 (0.64)，1.203 (0.50)，1.214 (0.55)，1.230 (0.69)，1.284 (0.47)，1.302 (0.53)，1.798 (16.00)，1.940 (0.69)，1.957 (1.02)，1.983 (0.97)，2.000 (0.77)，2.017 (0.47)，2.131 (1.08)，2.145 (1.66)，2.158 (1.85)，2.187 (12.63)，2.216 (1.49)，2.233 (0.69)，2.318 (1.27)，2.322 (1.96)，2.327 (2.46)，2.332 (2.10)，2.336 (1.55)，2.375 (1.38)，2.518 (7.21)，2.523 (4.53)，2.539 (1.74)，2.660 (0.58)，2.664 (1.19)，2.669 (1.66)，2.673 (1.24)，2.678 (0.61)，3.078 (0.55)，3.089 (0.64)，3.103 (0.99)，3.115 (0.99)，3.129 (0.80)，3.140 (0.69)，3.197 (0.72)，3.216 (1.02)，3.230 (1.24)，3.249 (1.74)，3.268 (1.66)，3.286 (1.96)，3.305 (2.10)，3.320 (2.18)，3.339 (1.77)，3.747 (0.55)，3.770 (0.86)，3.795 (0.58)，4.061 (0.58)，4.079 (0.77)，4.095 (1.22)，4.114 (0.88)，4.131 (1.13)，4.149 (0.97)，4.168 (1.55)，4.176 (2.02)，4.183 (2.10)，4.191 (1.24)，4.203 (2.57)，4.234 (2.38)，4.292 (0.58)，4.309 (0.61)，4.324 (0.50)，4.425 (2.35)，4.456 (1.96)，6.870 (2.02)，6.887 (2.16)，7.161 (4.15)，7.182 (4.01)，7.357 (1.60)，7.378 (2.87)，7.397 (2.29)，7.441 (2.93)，7.462 (1.71)，7.485 (0.41)，7.490 (0.64)，7.502 (1.82)，7.507 (1.71)，7.510 (2.38)，7.518 (3.87)，7.527 (2.38)，7.529 (2.04)，7.534 (2.04)，7.546 (0.69)，7.551 (0.41)，7.684 (3.29)，7.705 (2.96)，7.852 (1.71)，7.861 (0.88)，7.870 (1.38)，7.875 (1.46)，8.174 (2.40)，8.221 (1.52)，8.227 (1.33)，8.238 (0.72)，8.245 (1.41)。
標題化合物(92 mg)藉由製備型對掌性HPLC分離成對映異構體，得到對映異構體1 (45 mg，參見實例49)及對映異構體2 (45 mg，參見實例50)。
製備型對掌性 HPLC 方法 ：
儀器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，管柱：YMC Amylose SA 5µ 250×30mm；溶離劑A：己烷+0.1 Vol%二乙胺(99%)；溶離劑B：乙醇；梯度：20-50% B於20 min內；流量40.0 mL/min；UV 254 nm
分析型對掌性 HPLC 方法 ：
儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：YMC Amylose SA 3µ 100×4,6 mm；溶離劑A：己烷 + 0.1 Vol%二乙胺(99%)；溶離劑B：乙醇；梯度：20-50% B於7 min內；流量1.4 mL/min；溫度：25℃；DAD 254 nm
實例 49
(+)-4-氯-3-甲基-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例48。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體(方法參見實例48)，得到標題化合物(45 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例48): Rt = 1.48 min。
LC-MS (方法2): Rt = 0.88 min；MS (ESIpos): m/z = 684 [M+H]+
比旋光度(方法O1): +11.3 ° (c = 10 mg/mL，DMSO)
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 1.030 (0.48)，1.135 (3.11)，1.154 (6.48)，1.172 (3.11)，1.231 (0.89)，1.292 (0.59)，1.803 (16.00)，1.919 (0.44)，1.937 (0.70)，1.953 (1.00)，1.979 (1.00)，1.995 (0.81)，2.011 (0.48)，2.123 (1.11)，2.138 (1.89)，2.165 (12.78)，2.194 (2.15)，2.211 (1.52)，2.228 (0.74)，2.322 (2.74)，2.327 (3.44)，2.331 (2.89)，2.336 (2.04)，2.518 (8.81)，2.523 (5.93)，2.539 (0.70)，2.659 (0.85)，2.665 (1.67)，2.669 (2.33)，2.673 (1.67)，2.678 (0.81)，2.866 (0.78)，2.884 (2.15)，2.902 (2.11)，2.921 (0.74)，3.101 (1.00)，3.112 (1.00)，3.126 (0.78)，3.186 (1.00)，3.202 (1.19)，3.219 (1.63)，3.249 (1.44)，3.266 (2.15)，3.285 (2.07)，3.300 (2.67)，3.319 (2.89)，3.337 (2.74)，3.738 (0.78)，3.760 (0.56)，4.058 (0.59)，4.078 (0.78)，4.093 (1.19)，4.113 (0.78)，4.130 (1.22)，4.149 (1.26)，4.168 (2.15)，4.178 (1.96)，4.193 (1.04)，4.202 (2.56)，4.233 (2.41)，4.333 (0.56)，4.351 (0.63)，4.368 (0.52)，4.410 (2.26)，4.441 (1.85)，6.865 (2.00)，6.882 (2.15)，7.126 (2.67)，7.147 (2.78)，7.353 (1.56)，7.373 (2.78)，7.393 (2.22)，7.437 (2.89)，7.458 (1.70)，7.484 (0.41)，7.488 (0.67)，7.501 (1.78)，7.505 (1.85)，7.508 (2.41)，7.517 (3.85)，7.525 (2.52)，7.532 (2.00)，7.544 (0.67)，7.636 (2.00)，7.657 (1.81)，7.851 (1.67)，7.859 (0.89)，7.868 (1.30)，7.873 (1.44)，8.222 (1.52)，8.229 (1.33)，8.238 (0.74)，8.246 (1.37)。
實例 50
(-)-4-氯-3-甲基-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例48。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體(方法參見實例48)，得到標題化合物(45 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例48): Rt = 3.26 min。
LC-MS (方法2): Rt = 0.88 min；MS (ESIpos): m/z = 684 [M+H]+
比旋光度(方法O1): -14.1 ° (c = 10 mg/mL，DMSO)
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 1.020 (0.48)，1.138 (2.99)，1.156 (6.25)，1.175 (2.80)，1.205 (0.56)，1.231 (0.83)，1.259 (0.48)，1.293 (0.56)，1.802 (16.00)，1.922 (0.43)，1.938 (0.69)，1.956 (0.99)，1.981 (0.99)，1.996 (0.77)，2.012 (0.48)，2.120 (1.12)，2.135 (1.66)，2.148 (1.79)，2.179 (12.23)，2.195 (2.32)，2.212 (1.52)，2.230 (0.75)，2.322 (2.11)，2.327 (2.59)，2.331 (2.22)，2.336 (1.63)，2.370 (1.36)，2.518 (6.17)，2.523 (4.03)，2.659 (0.61)，2.664 (1.23)，2.669 (1.66)，2.673 (1.23)，2.678 (0.59)，2.870 (0.75)，2.888 (2.11)，2.906 (2.11)，2.924 (0.69)，3.087 (0.59)，3.101 (0.93)，3.113 (0.93)，3.126 (0.72)，3.138 (0.61)，3.174 (0.56)，3.192 (0.88)，3.207 (1.04)，3.225 (1.47)，3.250 (1.20)，3.269 (1.74)，3.287 (1.47)，3.302 (1.92)，3.321 (1.90)，3.332 (1.58)，3.716 (0.48)，3.740 (0.77)，3.762 (0.51)，4.056 (0.59)，4.075 (0.72)，4.091 (1.15)，4.107 (0.64)，4.115 (0.64)，4.132 (1.12)，4.150 (1.28)，4.169 (2.16)，4.179 (1.92)，4.194 (1.07)，4.202 (2.43)，4.234 (2.32)，4.331 (0.56)，4.346 (0.61)，4.363 (0.51)，4.416 (2.24)，4.447 (1.84)，6.865 (1.98)，6.882 (2.11)，7.132 (3.05)，7.154 (3.07)，7.353 (1.50)，7.374 (2.78)，7.393 (2.24)，7.438 (2.86)，7.459 (1.68)，7.483 (0.40)，7.488 (0.64)，7.500 (1.82)，7.505 (1.74)，7.508 (2.30)，7.516 (3.82)，7.524 (2.32)，7.527 (1.98)，7.532 (1.95)，7.544 (0.67)，7.644 (2.38)，7.666 (2.11)，7.851 (1.68)，7.859 (0.88)，7.868 (1.36)，7.874 (1.42)，8.223 (1.52)，8.229 (1.34)，8.239 (0.72)，8.247 (1.39)。
實例 51
(外消旋)-4-氯-3-乙基-2-甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[4',3':4,5]氮雜環十一烯并[3,2,1-hi]吲哚-8-甲酸
將(外消旋)-4-氯-3-乙基-2-甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[4',3':4,5]氮雜環十一烯并[3,2,1-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物90，108 mg，181 µmol)溶解於2.8 mL THF及1.4 mL乙醇之混合物中且添加氫氧化鋰水溶液(1.4 mL，1.0 M，1.4 mmol)。將混合物在70℃下攪拌24小時，且使用氯化氫水溶液(1 M)中和且在減壓下濃縮。藉由急驟層析，使用矽膠(梯度二氯甲烷/乙醇)純化粗物質，得到標題化合物(89 mg)。
LC-MS (方法2): Rt = 0.98 min；MS (ESIpos): m/z = 570 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.546 (0.44)，0.574 (0.50)，0.797 (0.78)，0.802 (0.64)，0.814 (3.81)，0.821 (1.60)，0.833 (8.30)，0.852 (4.42)，0.871 (0.99)，0.886 (0.55)，0.889 (0.48)，0.904 (0.57)，1.001 (0.48)，1.016 (0.48)，1.035 (1.38)，1.052 (3.32)，1.064 (0.60)，1.070 (1.58)，1.082 (1.05)，1.099 (0.60)，1.125 (1.01)，1.144 (2.02)，1.163 (1.31)，1.189 (0.53)，1.232 (2.04)，1.255 (1.70)，1.273 (2.06)，1.284 (1.19)，1.291 (1.40)，1.762 (0.46)，2.171 (0.66)，2.185 (1.24)，2.201 (1.74)，2.219 (1.95)，2.237 (2.15)，2.243 (1.65)，2.256 (1.56)，2.262 (1.44)，2.275 (0.50)，2.280 (0.60)，2.318 (0.50)，2.322 (0.99)，2.327 (1.33)，2.331 (0.99)，2.336 (0.44)，2.518 (4.97)，2.523 (3.85)，2.543 (0.62)，2.659 (0.44)，2.665 (0.94)，2.669 (1.33)，2.673 (0.96)，2.678 (0.44)，3.223 (0.41)，3.239 (0.60)，3.257 (0.87)，3.285 (0.71)，3.296 (0.87)，3.305 (1.49)，3.312 (2.06)，3.361 (1.03)，3.373 (0.44)，3.379 (0.73)，3.608 (2.98)，3.825 (16.00)，3.970 (0.57)，3.997 (0.46)，4.181 (1.33)，4.196 (2.70)，4.211 (1.31)，4.532 (0.57)，4.566 (0.50)，5.792 (0.55)，6.872 (1.63)，6.889 (1.90)，7.182 (2.96)，7.203 (3.00)，7.360 (1.33)，7.380 (2.38)，7.399 (1.99)，7.440 (2.43)，7.461 (1.38)，7.474 (0.53)，7.478 (0.66)，7.491 (1.44)，7.495 (1.33)，7.507 (1.67)，7.510 (2.11)，7.512 (2.22)，7.515 (1.81)，7.526 (1.38)，7.531 (1.70)，7.543 (0.69)，7.548 (0.55)，7.723 (2.18)，7.744 (1.93)，7.849 (1.47)，7.856 (0.99)，7.868 (1.63)，7.873 (1.26)，8.186 (1.40)，8.191 (1.31)，8.206 (1.01)，8.208 (1.21)，8.210 (1.19)。
標題化合物(92 mg)藉由製備型對掌性HPLC分離成對映異構體，得到對映異構體1 (32 mg，參見實例52)及對映異構體2 (37 mg，參見實例53)。
製備型對掌性 HPLC 方法 ：
儀器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，管柱：YMC Chiralpak IA 5µ 250×30mm；溶離劑A：己烷+0.1 Vol%二乙胺(99%)；溶離劑B：乙醇；梯度：20-50% B於15 min內；流量40.0 mL/min；UV 220 nm
分析型對掌性 HPLC 方法 ：
儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralpak IA 3µ 100×4.6 mm；溶離劑A：己烷+0.1 Vol%二乙胺(99%)；溶離劑B：乙醇；梯度：20-50% B於7 min內；流量1.4 mL/min；溫度：25℃；DAD 220 nm
實例 52
(+)-4-氯-3-乙基-2-甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[4',3':4,5]氮雜環十一烯并[3,2,1-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽 - 對映異構體1
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例51。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體(方法參見實例51)，得到標題化合物(32 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例51): Rt = 3.11 min。
LC-MS (方法2): Rt = 0.96 min；MS (ESIpos): m/z = 570 [M+H]+
比旋光度(方法O1): +16.1 ° (c = 10 mg/mL，DMSO)
¹H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.561 (0.50)，0.588 (0.60)，0.795 (0.70)，0.820 (4.57)，0.839 (8.72)，0.858 (3.90)，0.874 (0.50)，1.066 (0.47)，1.084 (0.67)，1.100 (0.65)，1.138 (6.39)，1.157 (13.52)，1.175 (6.46)，1.205 (0.57)，1.231 (1.59)，1.259 (1.04)，1.297 (0.70)，1.314 (0.70)，1.352 (0.60)，1.763 (0.47)，2.172 (1.09)，2.191 (1.39)，2.202 (1.44)，2.208 (1.59)，2.219 (1.44)，2.238 (1.94)，2.246 (1.59)，2.257 (1.49)，2.265 (1.44)，2.283 (0.62)，2.332 (1.07)，2.336 (0.50)，2.518 (7.38)，2.522 (4.62)，2.673 (1.07)，2.678 (0.50)，2.867 (1.66)，2.884 (5.04)，2.903 (5.07)，2.921 (1.54)，3.148 (0.45)，3.164 (0.55)，3.182 (0.75)，3.201 (0.47)，3.240 (0.60)，3.259 (1.04)，3.276 (1.02)，3.571 (0.42)，3.771 (0.60)，3.821 (16.00)，3.855 (0.52)，3.870 (0.60)，4.168 (1.42)，4.183 (2.96)，4.199 (1.42)，4.612 (0.57)，4.646 (0.52)，6.860 (1.76)，6.878 (1.91)，7.105 (1.81)，7.126 (1.91)，7.348 (1.39)，7.368 (2.56)，7.387 (2.01)，7.431 (2.56)，7.452 (1.54)，7.470 (0.50)，7.474 (0.67)，7.487 (1.52)，7.491 (1.42)，7.501 (1.71)，7.507 (2.58)，7.511 (1.74)，7.521 (1.52)，7.525 (1.71)，7.538 (0.72)，7.542 (0.52)，7.613 (1.24)，7.634 (1.12)，7.844 (1.54)，7.851 (1.02)，7.863 (1.66)，7.868 (1.37)，8.193 (1.34)，8.197 (1.39)，8.215 (1.27)，8.217 (1.29)。
實例 53
(-) 4-氯-3-乙基-2-甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[4',3':4,5]氮雜環十一烯并[3,2,1-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽 - 對映異構體2
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例51。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體(方法參見實例51)，得到標題化合物(37 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例51): Rt = 4.93 min。
LC-MS (方法2): Rt = 0.94 min；MS (ESIpos): m/z = 570 [M+H]+
比旋光度(方法O1): -5.9 ° (c = 10 mg/mL，DMSO)
¹H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.558 (0.51)，0.585 (0.63)，0.795 (0.71)，0.819 (4.50)，0.829 (2.08)，0.838 (8.48)，0.857 (3.99)，1.084 (0.65)，1.107 (0.60)，1.138 (5.86)，1.156 (11.96)，1.174 (5.84)，1.205 (0.65)，1.231 (1.96)，1.255 (1.00)，1.259 (1.14)，1.273 (1.14)，1.290 (0.94)，1.761 (0.54)，2.202 (1.59)，2.209 (1.62)，2.219 (1.62)，2.238 (2.08)，2.245 (1.74)，2.256 (1.65)，2.264 (1.59)，2.282 (0.71)，2.322 (1.37)，2.326 (1.82)，2.332 (1.31)，2.336 (0.68)，2.518 (7.46)，2.522 (4.58)，2.660 (0.46)，2.664 (1.11)，2.668 (1.59)，2.673 (1.11)，2.678 (0.46)，2.872 (1.45)，2.891 (4.50)，2.909 (4.36)，2.927 (1.31)，3.162 (0.40)，3.179 (0.51)，3.195 (0.71)，3.216 (0.46)，3.249 (0.63)，3.268 (1.08)，3.285 (1.11)，3.822 (16.00)，3.888 (0.54)，4.170 (1.40)，4.186 (2.90)，4.201 (1.42)，4.594 (0.57)，4.629 (0.51)，6.863 (1.77)，6.881 (1.91)，7.119 (1.68)，7.141 (1.74)，7.350 (1.34)，7.371 (2.51)，7.390 (2.08)，7.433 (2.62)，7.454 (1.51)，7.471 (0.57)，7.475 (0.65)，7.488 (1.57)，7.492 (1.37)，7.502 (1.74)，7.508 (2.45)，7.512 (1.74)，7.522 (1.48)，7.526 (1.62)，7.539 (0.68)，7.543 (0.48)，7.634 (1.08)，7.656 (1.00)，7.846 (1.59)，7.851 (0.97)，7.864 (1.71)，7.868 (1.31)，8.191 (1.42)，8.196 (1.42)，8.214 (1.31)。
實例 54
(外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[4',3':4,5]氮雜環十一烯并[3,2,1-hi]吲哚-8-甲酸
將(外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[4',3':4,5]氮雜環十一烯并[3,2,1-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物99，113 mg，183 µmol)溶解於4 mL THF及1 mL乙醇之混合物中且添加氫氧化鋰水溶液(370 µL，1.0 M，370 µmol)。在70℃下攪拌混合物隔夜。添加氫氧化鋰水溶液(370 µL，1.0 M，370 µmol)且在70℃下繼續攪拌14小時。混合物經減壓濃縮。將殘餘物溶解於水中且使用飽和檸檬酸水溶液酸化。混合物用乙酸乙酯萃取且合併之有機層使用硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗物質藉由急驟層析，使用矽膠(梯度二氯甲烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(63 mg，55%產率)。
LC-MS (方法1): Rt = 1.67 min；MS (ESIpos): m/z = 588 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.522 (0.44)，0.550 (0.53)，0.812 (4.07)，0.831 (8.40)，0.850 (3.86)，1.154 (1.68)，1.172 (3.30)，1.190 (1.77)，1.233 (0.97)，1.907 (0.74)，1.987 (5.24)，2.162 (0.47)，2.197 (1.68)，2.203 (1.59)，2.216 (1.59)，2.233 (1.94)，2.239 (1.83)，2.252 (1.41)，2.258 (1.44)，2.276 (0.59)，2.332 (1.21)，2.336 (0.53)，2.518 (7.10)，2.522 (4.86)，2.673 (1.21)，2.678 (0.53)，3.238 (0.62)，3.256 (0.97)，3.276 (1.06)，3.295 (1.41)，3.824 (16.00)，3.960 (0.59)，3.987 (0.41)，3.999 (0.53)，4.017 (1.12)，4.034 (1.06)，4.181 (1.27)，4.196 (2.68)，4.211 (1.27)，4.522 (0.59)，4.558 (0.56)，5.758 (4.27)，6.845 (1.18)，6.853 (1.24)，6.859 (1.06)，6.867 (1.30)，7.195 (2.98)，7.216 (2.98)，7.332 (0.83)，7.339 (0.91)，7.355 (1.21)，7.362 (1.36)，7.377 (0.83)，7.383 (0.94)，7.422 (2.39)，7.428 (2.56)，7.436 (5.57)，7.636 (1.44)，7.642 (1.50)，7.661 (1.47)，7.668 (1.47)，7.726 (2.21)，7.747 (2.00)，8.198 (1.30)，8.213 (1.33)，8.221 (1.33)，8.236 (1.27)。
實例 55
(外消旋)-4-氯-12,12-二氟-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
將4-氯-12,12-二氟-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物110，1.50 g，25%純度，603 µmol)溶解於14 mL THF及14 mL乙醇中。添加含氫氧化鋰之水(12 mL，1.0 M，12 mmol)且將反應物加熱至60℃後維持隔夜。反應混合物用乙酸(690 µL，12 mmol)中和且在減壓下移除溶劑。將粗殘餘物溶解於乙酸乙酯中且用飽和氯化銨水溶液，接著用鹽水洗滌，有機相經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。粗物質藉由逆相層析(C-18)，用50-100%乙腈與含0.1%甲酸之水與0.1%甲酸純化，得到331 mg呈白色固體狀之所需及分析純化合物。
LC-MS (方法3): Rt = 3.41 min；MS (ESIneg): m/z = 593.7 [M-H]-
1 H-NMR (400 MHz，CDCl3 ) δ [ppm] = 1.39-1.55 (m，1H)，1.85 (s，3H)，2.06-2.19 (m，1H)，2.27-2.37 (m，2H)，3.36-3.53 (m，3H)，3.64 (dd，1H)，3.85 (t，1H)，3.89 (s，3H)，4.18 (t，2H)，4.42 (d，1H)，4.57-4.65 (m，1H)，4.79 (d，1H)，6.75 (d，1H)，7.23 (t，1H)，7.34 (t，1H)，7.41 (d，1H)，7.45-7.49 (m，2H)，7.66 (d，1H)，7.78-7.82 (m，1H)，8.34-8.38 (m，1H) - 未觀測到酸OH信號。
19 F-NMR (376 MHz，CDCl3 ) δ [ppm] = -105.82 (dd，1F)，-90.91--91.69 (m，1F)。
附注：在1 H-NMR中於1.42 ppm處可見單峰。咸信此為來自用於光延反應之偶氮二甲酸二-第三丁酯(中間物110)的副產物且為大致2.1% w/w。
標題化合物(294 mg)藉由製備型對掌性HPLC分離成對映異構體，得到對映異構體1 (127 mg，參見實例56)及對映異構體2 (122 mg，參見實例57)。
製備型對掌性 HPLC 方法 ：
儀器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，管柱：YMC Chiralpak IA 5µ 250×30mm；溶離劑A：己烷+0.1 Vol%二乙胺(99%)；溶離劑B：乙醇；等度：80% A+20 %B；流量50.0 mL/min；UV 254 nm
分析型對掌性 HPLC 方法 ：
儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralpak IA 3µ 100×4.6 mm；溶離劑A：己烷+0.1 Vol%二乙胺(99%)；溶離劑B：乙醇；等度：80% A+20% B；流量1.4 mL/min；溫度：25℃；DAD 254 nm
實例 56
4-氯-12,12-二氟-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽 - 對映異構體1
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例55。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體(方法參見實例55)，得到標題化合物(127 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例55): Rt = 1.45 min。
LC-MS (方法1): Rt = 1.58 min；MS (ESIpos): m/z = 594 [M+H]+
比旋光度(方法O1): 0.3 ° (c = 10 mg/mL，DMSO)
¹H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.798 (0.46)，0.814 (0.56)，0.821 (0.51)，0.904 (0.53)，1.084 (0.49)，1.141 (7.16)，1.159 (16.00)，1.178 (7.13)，1.237 (0.44)，1.259 (0.76)，1.765 (11.61)，2.179 (0.86)，2.197 (1.33)，2.214 (0.90)，2.332 (0.43)，2.518 (2.44)，2.523 (1.53)，2.673 (0.45)，2.845 (1.90)，2.864 (6.08)，2.882 (5.83)，2.900 (1.78)，3.195 (0.43)，3.209 (0.58)，3.228 (1.01)，3.239 (0.72)，3.246 (0.74)，3.257 (1.10)，3.275 (0.95)，3.407 (0.61)，3.464 (0.45)，3.495 (0.65)，3.551 (0.54)，3.579 (0.58)，3.587 (0.65)，3.616 (0.42)，3.847 (11.73)，4.134 (0.52)，4.150 (1.32)，4.168 (1.30)，4.184 (0.50)，4.290 (1.50)，4.321 (1.68)，4.554 (0.99)，4.586 (0.79)，6.847 (1.33)，6.865 (1.42)，7.116 (2.34)，7.137 (2.41)，7.338 (0.98)，7.358 (1.82)，7.377 (1.39)，7.429 (1.90)，7.450 (1.14)，7.483 (0.43)，7.496 (1.18)，7.501 (1.15)，7.504 (1.38)，7.513 (2.46)，7.520 (1.46)，7.523 (1.24)，7.528 (1.22)，7.540 (0.46)，7.582 (1.87)，7.603 (1.68)，7.846 (1.13)，7.855 (0.58)，7.863 (0.96)，7.869 (0.95)，8.219 (1.00)，8.226 (0.91)，8.236 (0.50)，8.243 (0.91)。
實例 57
4-氯-12,12-二氟-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽 - 對映異構體2
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例55。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體(方法參見實例55)，得到標題化合物(122 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例55): Rt = 2.07 min。
LC-MS (方法1): Rt = 1.58 min；MS (ESIpos): m/z = 594 [M+H]+
比旋光度(方法O1): 2.7 ° (c = 10 mg/mL，DMSO)
¹H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.798 (0.44)，0.814 (0.53)，0.821 (0.47)，0.904 (0.49)，1.084 (0.57)，1.138 (7.15)，1.157 (16.00)，1.175 (7.17)，1.236 (0.44)，1.259 (0.89)，1.765 (11.71)，2.178 (0.83)，2.195 (1.28)，2.212 (0.89)，2.332 (0.57)，2.518 (3.00)，2.523 (2.03)，2.539 (1.65)，2.846 (1.85)，2.864 (5.94)，2.883 (5.76)，2.900 (1.72)，3.207 (0.53)，3.226 (0.93)，3.237 (0.62)，3.244 (0.64)，3.254 (0.99)，3.273 (0.76)，3.287 (0.92)，3.408 (0.49)，3.494 (0.58)，3.551 (0.51)，3.579 (0.56)，3.587 (0.62)，3.616 (0.40)，3.847 (11.55)，4.133 (0.50)，4.150 (1.30)，4.168 (1.29)，4.184 (0.50)，4.290 (1.51)，4.321 (1.71)，4.554 (0.96)，4.586 (0.78)，6.848 (1.32)，6.866 (1.43)，7.117 (2.03)，7.138 (2.18)，7.338 (1.03)，7.359 (1.87)，7.378 (1.42)，7.429 (1.89)，7.450 (1.15)，7.484 (0.40)，7.497 (1.15)，7.501 (1.11)，7.504 (1.42)，7.513 (2.62)，7.521 (1.48)，7.523 (1.22)，7.528 (1.30)，7.541 (0.46)，7.582 (1.55)，7.603 (1.40)，7.846 (1.11)，7.855 (0.58)，7.863 (0.93)，7.869 (0.93)，8.219 (0.99)，8.226 (0.90)，8.236 (0.49)，8.243 (0.92)。
實例 58
(外消旋)-4-氯-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-14-(2,2,2-三氟乙基)-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸
將4-氯-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-14-(2,2,2-三氟乙基)-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物104，32.0 mg)溶解於760 µL THF及680 µL乙醇中且用氫氧化鋰水溶液(1.1 mL，1.0 M，1.1 mmol)處理。將其在60℃下於氮氣氛圍中攪拌隔夜且在室溫下攪拌三天。減壓濃縮反應混合物。藉由添加乙酸(60 µL，1.1 mmol)將pH調節至5。接著將其用二氯甲烷/異丙醇7:3萃取三次。將合併之有機層用水及鹽水洗滌一次，經由塗有聚矽氧之濾紙過濾且在減壓下乾燥，得到分析純目標化合物：24 mg。
LC-MS (方法2): Rt = 0.98 min；MS (ESIpos): m/z = 658 [M+H]+
1 H-NMR (400MHz，DMSO-d6): δ [ppm]= 0.97 - 1.10 (m，3H)，1.11 - 1.27 (m，1H)，1.91 (s，3H)，2.12 - 2.24 (m，2H)，2.27 - 2.38 (m，2H)，2.90 - 3.26 (m，4H)，3.59 (d，1H)，3.66 - 3.77 (m，2H)，3.80 (s，3H)，4.16 (t，2H)，4.29 - 4.46 (m，1H)，6.83 (dd，1H)，7.15 (d，1H)，7.30 - 7.50 (m，3H)。
標題化合物(24 mg)藉由製備型對掌性HPLC分離成對映異構體，得到對映異構體1 (7 mg，參見實例59)及對映異構體2 (9 mg，參見實例60)。
製備型對掌性 HPLC 方法 ：
儀器：Sepiatec: Prep SFC100，管柱：Chiralpak IG 5µm 250×30mm；溶離劑A：二氧化碳；溶離劑B：乙醇+0.2 Vol%氨水(32%)；等度：17% B；流量100 mL/min；溫度：40℃；BPR：150巴；UV 220 nm
分析型對掌性 HPLC 方法 ：
儀器：Agilent HPLC 1260，Aurora SFC-Modul；管柱：Chiralpak IG 5µm 100×4.6mm；溶離劑A：二氧化碳；溶離劑B：乙醇+0.2 Vol%氨水(32%)；等度：17% B；流量4.0 mL/min；溫度：37.5℃；BPR：100巴；DAD 254 nm
實例 59
4-氯-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-14-(2,2,2-三氟乙基)-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸- 對映異構體1
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例58。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體(方法參見實例58)，得到標題化合物(7 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例58): Rt = 1.78 min。
¹H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.706 (1.13)，0.724 (2.49)，0.743 (1.29)，0.766 (0.51)，0.776 (1.58)，0.783 (1.02)，0.793 (1.77)，0.798 (2.09)，0.806 (2.03)，0.811 (1.75)，0.815 (2.01)，0.819 (1.94)，0.832 (3.08)，0.841 (3.35)，0.845 (4.21)，0.851 (6.21)，0.861 (10.22)，0.877 (6.27)，0.894 (1.47)，0.897 (1.55)，0.900 (1.50)，0.904 (1.61)，0.912 (1.55)，0.922 (0.97)，0.927 (1.09)，0.965 (2.74)，0.981 (2.22)，0.998 (1.59)，1.041 (4.23)，1.054 (1.29)，1.060 (2.99)，1.066 (1.88)，1.072 (1.34)，1.081 (1.75)，1.092 (1.35)，1.106 (8.49)，1.133 (3.94)，1.138 (4.61)，1.143 (3.87)，1.148 (4.12)，1.154 (4.19)，1.168 (1.18)，1.185 (0.68)，1.197 (1.52)，1.211 (1.77)，1.227 (1.18)，1.253 (0.63)，1.266 (0.59)，1.277 (0.51)，1.292 (0.53)，1.354 (0.55)，1.387 (0.75)，1.417 (0.88)，1.428 (0.79)，1.436 (0.95)，1.447 (1.40)，1.454 (0.77)，1.466 (1.29)，1.485 (0.50)，1.785 (14.45)，1.843 (0.46)，1.907 (0.55)，1.988 (0.47)，2.009 (1.18)，2.029 (0.55)，2.040 (1.40)，2.070 (0.46)，2.083 (0.59)，2.088 (0.49)，2.097 (0.50)，2.103 (0.83)，2.116 (0.56)，2.135 (1.09)，2.171 (1.47)，2.181 (1.79)，2.201 (2.17)，2.282 (1.05)，2.316 (2.56)，2.352 (0.51)，2.461 (0.77)，2.522 (2.18)，2.668 (1.09)，2.776 (0.70)，2.947 (0.66)，2.959 (0.54)，2.973 (0.75)，2.986 (0.96)，3.011 (0.88)，3.038 (0.50)，3.100 (0.67)，3.124 (1.22)，3.149 (1.56)，3.164 (1.59)，3.188 (1.89)，3.203 (1.77)，3.580 (2.39)，3.613 (3.26)，3.665 (2.97)，3.698 (2.28)，3.729 (1.08)，3.803 (16.00)，4.140 (1.59)，4.155 (2.90)，4.170 (1.54)，4.406 (0.60)，4.422 (0.60)，4.440 (0.56)，6.814 (1.51)，6.831 (1.58)，7.112 (2.99)，7.133 (3.14)，7.355 (0.64)，7.361 (0.77)，7.383 (1.92)，7.402 (2.48)，7.421 (4.34)，7.442 (0.77)，7.617 (2.38)，7.632 (1.94)，7.637 (3.74)，7.658 (1.56)，7.663 (1.64)，8.264 (1.05)，8.279 (1.17)，8.286 (1.14)，8.301 (0.98)。
實例 60
4-氯-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-14-(2,2,2-三氟乙基)-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸- 對映異構體2
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例58。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體(方法參見實例58)，得到標題化合物(9 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例58): Rt = 2.83 min。
¹H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.704 (1.14)，0.723 (2.69)，0.741 (1.42)，0.748 (0.48)，0.753 (0.53)，0.766 (0.81)，0.771 (1.04)，0.776 (1.45)，0.783 (1.24)，0.794 (2.41)，0.802 (2.43)，0.807 (2.87)，0.811 (2.21)，0.816 (2.48)，0.825 (2.46)，0.832 (3.60)，0.835 (3.45)，0.843 (5.48)，0.852 (10.32)，0.859 (10.07)，0.870 (4.01)，0.875 (6.29)，0.894 (1.95)，0.901 (2.18)，0.910 (2.61)，0.921 (1.50)，0.928 (1.22)，0.961 (2.36)，0.967 (3.35)，0.977 (2.00)，0.981 (2.48)，0.999 (1.75)，1.031 (5.83)，1.060 (3.40)，1.065 (2.64)，1.073 (1.42)，1.080 (1.98)，1.107 (16.00)，1.127 (5.91)，1.132 (3.35)，1.142 (6.80)，1.158 (1.22)，1.164 (1.06)，1.187 (2.26)，1.192 (2.81)，1.208 (0.79)，1.229 (1.65)，1.244 (0.94)，1.263 (0.81)，1.282 (0.61)，1.292 (0.68)，1.354 (0.68)，1.369 (0.46)，1.387 (0.99)，1.412 (1.06)，1.430 (2.21)，1.450 (2.03)，1.469 (0.84)，1.488 (0.43)，1.572 (0.43)，1.581 (0.41)，1.591 (0.46)，1.600 (0.41)，1.760 (0.48)，1.787 (13.24)，1.831 (0.63)，1.906 (0.76)，1.919 (0.43)，1.988 (0.68)，1.998 (1.60)，2.029 (1.67)，2.036 (0.71)，2.073 (5.20)，2.083 (4.74)，2.095 (1.01)，2.102 (0.56)，2.111 (0.53)，2.126 (1.22)，2.138 (0.68)，2.170 (1.55)，2.178 (1.67)，2.195 (2.38)，2.201 (2.03)，2.257 (0.99)，2.289 (1.29)，2.305 (2.08)，2.317 (2.64)，2.322 (2.66)，2.326 (2.74)，2.331 (2.54)，2.451 (0.66)，2.522 (5.12)，2.641 (0.56)，2.665 (1.55)，2.668 (1.75)，2.673 (1.32)，2.743 (1.17)，2.952 (0.61)，2.964 (0.51)，2.977 (0.68)，2.989 (0.89)，3.016 (0.81)，3.042 (0.46)，3.134 (1.22)，3.159 (1.67)，3.174 (1.72)，3.196 (1.93)，3.582 (1.62)，3.614 (2.64)，3.660 (2.46)，3.692 (1.77)，3.719 (0.84)，3.804 (15.01)，4.142 (1.42)，4.156 (2.56)，4.170 (1.39)，4.431 (0.53)，6.818 (1.34)，6.833 (1.39)，7.105 (2.69)，7.127 (2.79)，7.358 (0.68)，7.364 (0.74)，7.386 (1.80)，7.406 (2.41)，7.423 (4.61)，7.444 (0.74)，7.607 (2.00)，7.629 (2.03)，7.634 (2.00)，7.641 (1.67)，7.660 (1.57)，7.667 (1.50)，8.264 (0.94)，8.280 (1.06)，8.288 (1.04)，8.302 (0.89)。
實例 61
(外消旋) 4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-14-(2,2,2-三氟乙基)-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸
(外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-14-(2,2,2-三氟乙基)-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物116，46.0 mg)之皂化係如實例55中所述地進行，得到88%純度之目標化合物：10 mg。
LC-MS 方法2): Rt = 1.05 min；MS (ESIpos): m/z = 673 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.790 (3.27)，0.809 (7.55)，0.819 (1.27)，0.828 (3.49)，0.837 (0.56)，0.903 (0.46)，0.975 (0.44)，0.993 (0.86)，1.010 (0.66)，1.035 (8.02)，1.052 (16.00)，1.070 (9.03)，1.206 (0.71)，1.225 (1.16)，2.035 (0.83)，2.130 (0.75)，2.148 (1.61)，2.160 (1.72)，2.167 (2.00)，2.179 (2.28)，2.197 (1.85)，2.207 (1.30)，2.214 (1.08)，2.274 (0.51)，2.294 (0.59)，2.308 (0.85)，2.322 (0.65)，2.326 (0.63)，2.331 (0.43)，2.356 (0.41)，2.378 (0.68)，2.392 (0.55)，2.409 (0.46)，2.518 (1.76)，2.522 (1.21)，2.669 (0.44)，2.940 (0.40)，2.966 (0.44)，2.978 (0.70)，3.004 (0.62)，3.062 (0.71)，3.087 (0.72)，3.101 (0.51)，3.126 (0.41)，3.224 (0.50)，3.240 (0.80)，3.258 (1.12)，3.276 (1.18)，3.294 (1.57)，3.329 (2.99)，3.411 (1.25)，3.429 (3.17)，3.446 (3.12)，3.464 (1.08)，3.558 (1.46)，3.589 (1.95)，3.700 (2.06)，3.717 (0.97)，3.732 (2.51)，3.787 (0.51)，3.796 (0.49)，3.810 (0.87)，3.846 (1.11)，4.141 (1.48)，4.157 (3.03)，4.172 (1.49)，4.268 (0.68)，4.285 (0.68)，4.302 (0.66)，4.321 (0.41)，6.805 (1.58)，6.808 (1.54)，6.823 (1.70)，7.159 (3.70)，7.180 (3.81)，7.364 (0.84)，7.371 (1.01)，7.386 (2.15)，7.393 (1.66)，7.408 (2.61)，7.415 (1.18)，7.425 (2.87)，7.431 (3.13)，7.450 (0.83)，7.640 (1.62)，7.647 (1.60)，7.667 (1.66)，7.673 (1.68)，7.682 (3.10)，7.703 (2.78)，8.279 (1.36)，8.293 (1.41)，8.302 (1.35)，8.317 (1.29)。
實例 62
(外消旋)-4-氯-14-(2,2-二氟乙基)-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸
(外消旋)-4-氯-14-(2,2-二氟乙基)-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物117，30.0 mg)之皂化係如實例55中所述地進行，得到93%純度之目標化合物：16 mg。
LC-MS 方法2): Rt = 1.01 min；MS (ESIpos): m/z = 654 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.793 (3.80)，0.812 (8.86)，0.818 (2.64)，0.831 (3.76)，0.884 (0.67)，0.902 (1.29)，0.920 (0.71)，0.991 (0.94)，1.034 (8.47)，1.051 (16.00)，1.069 (8.25)，1.226 (1.42)，1.252 (0.62)，1.402 (0.76)，1.418 (0.89)，1.433 (0.58)，1.454 (0.82)，1.471 (0.75)，1.488 (0.48)，1.906 (0.49)，1.980 (0.56)，2.035 (0.41)，2.118 (0.43)，2.137 (0.95)，2.155 (2.09)，2.174 (2.84)，2.188 (3.16)，2.207 (2.52)，2.220 (7.95)，2.272 (1.09)，2.315 (1.03)，2.327 (1.22)，2.369 (0.47)，2.390 (0.41)，2.409 (0.47)，2.555 (0.66)，2.590 (0.72)，2.631 (0.57)，2.664 (1.16)，2.668 (1.16)，2.699 (0.61)，3.216 (1.09)，3.232 (2.02)，3.245 (1.45)，3.257 (1.40)，3.283 (1.24)，3.304 (2.12)，3.405 (0.88)，3.422 (1.80)，3.432 (1.90)，3.440 (1.84)，3.449 (1.73)，3.471 (1.52)，3.504 (1.85)，3.601 (2.15)，3.633 (1.52)，3.716 (0.86)，3.734 (1.13)，3.747 (7.61)，3.824 (15.97)，3.846 (1.10)，3.864 (0.76)，3.879 (0.49)，4.147 (1.70)，4.162 (3.38)，4.177 (1.65)，4.256 (0.82)，4.273 (0.82)，4.290 (0.78)，4.307 (0.44)，4.349 (1.17)，4.362 (1.71)，5.367 (0.46)，5.508 (0.91)，5.648 (0.42)，6.815 (1.68)，6.833 (1.75)，7.171 (3.66)，7.192 (3.85)，7.366 (0.90)，7.373 (1.03)，7.389 (2.05)，7.395 (1.88)，7.411 (2.99)，7.430 (4.28)，7.452 (0.83)，7.642 (1.69)，7.649 (1.67)，7.668 (1.67)，7.675 (1.63)，7.698 (3.24)，7.720 (2.92)，8.279 (1.41)，8.294 (1.49)，8.302 (1.43)，8.317 (1.29)。
標題化合物(325 mg)藉由製備型對掌性HPLC分離成對映異構體，得到對映異構體1 (112 mg，參見實例75)及對映異構體2 (109 mg，參見實例76)。
製備型對掌性 HPLC 方法 ：
儀器：Sepiatec: Prep SFC100，管柱：Chiralpak IG 5µm 250×30mm；溶離劑A：二氧化碳；溶離劑B：+0.4 Vol%二乙胺(99%)，梯度：等度，21% B；流量100.0 mL/min；溫度：40℃，BPR：150巴，UV 254 nm。
分析型對掌性 HPLC 方法 ：
儀器：Agilent HPLC 1260；管柱Chiralpak IG 5µm 100×4.6mm；溶離劑A：二氧化碳，溶離劑B：2-丙醇+0.2 Vol%二乙胺(99%)，梯度：等度21% B；流量4.0 mL/min；溫度：37.5℃；BPR 100巴；DAD 254 nm。
實例 63
(9aS,11aR)-3-氯-4,5-二甲基-15-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-5,7,9,9a,10,11,11a,12-八氫環丁[3,4]吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-14-甲酸-立體異構體1
(9aS,11aR或9aR,11aS)-3-氯-4,5-二甲基-15-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-5,7,9,9a,10,11,11a,12-八氫環丁[3,4]吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-14-甲酸乙酯-立體異構體1(參見中間物121，86.0 mg)之皂化係如實例55中所述地進行，得到99%純度之目標化合物：50 mg。
1 H NMR (氯仿-d，400 MHz): 8.33-8.39 (m，1H)，7.77-7.82 (m，1H)，7.59 (d，1H)，7.45-7.50 (m，2H)，7.41 (d，1H)，7.34 (t，1H)，7.14 (d，1H)，6.76 (d，1H)，4.54 (d，1H)，4.16-4.28 (m，5H)，3.94 (d，1H)，3.92 (s，3H)，3.55 (t，1H)，3.38-3.48 (m，1H)，3.27-3.37 (m，2H)，2.54-2.63 (m，1H)，2.19-2.35 (m，3H)，1.94 (s，3H)，1.82-1.94 (m，1H)，1.55 (t，1H)，1.10-1.18 (m，1H)。
LCMS (方法3): Rt = 3.32 min，MS (ESIneg): 582[M-H]-。
標題化合物(86 mg)藉由製備型對掌性HPLC分離成對映異構體，得到對映異構體1 (13 mg，參見實例78)及對映異構體2 (15 mg，參見實例79)。
製備型對掌性 HPLC 方法 ：
儀器：Waters Autopurification System；管柱：Chiralpak IA 5µm 20×250mm；溶離劑A：庚烷；溶離劑B：乙醇伴以0.1vol%三氟乙酸(99%)；梯度：等度，5% B經25 min；流量18 mL/min；溫度：25℃，BPR：100巴，PAD TP。
分析型對掌性 HPLC 方法 ：
儀器：Waters Alliance 2695，PDA 2996；管柱YMC SA 4.5×250 mm，溶離劑A：庚烷；溶離劑B：乙醇伴以0.1 vol%三氟乙酸(99%)，梯度：等度，5% B；流量1 ml/min經30 min；溫度：25℃；PDA 210-350 nm
實例 64
(9aR,11aS)-3-氯-4,5-二甲基-15-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-5,7,9,9a,10,11,11a,12-八氫環丁[3,4]吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-14-甲酸-立體異構體2
(9aR,11aS或9aS,11aR)-3-氯-4,5-二甲基-15-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-5,7,9,9a,10,11,11a,12-八氫環丁[3,4]吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-14-甲酸乙酯-立體異構體2(參見中間物122，140 mg)之皂化係如實例55中所述地進行，得到94%純度之目標化合物：67 mg。
1 H NMR (氯仿-d，400 MHz): 8.34-8.40 (m，1H)，7.77-7.81 (m，1H)，7.60 (d，1H)，7.45-7.51 (m，2H)，7.40 (d，1H)，7.33 (t，1H)，7.15 (d，1H)，6.73 (d，1H)，4.73 (d，1H)，4.06-4.27 (m，5H)，3.88 (s，3H)，3.50 (s，2H)，3.32-3.41 (m，2H)，3.03 (sextet，1H)，2.22-2.38 (m，2H)，2.12-2.20 (m，1H)，1.86 (s，3H)，1.78-1.87 (m，1H)，1.58 (t，1H)，1.10 (q，1H)，0.85 (qn，1H)。
LCMS (方法3): Rt = 3.49 min，MS (ESIneg): 582 [M-H]- 。
標題化合物(67 mg)藉由製備型對掌性HPLC分離成對映異構體，得到對映異構體1 (22 mg，參見實例80)及對映異構體2 (25 mg，參見實例81)。
製備型對掌性 HPLC 方法 ：
儀器：Waters Autopurification System；管柱：Chiralpak IA 5µm 20×250mm；溶離劑A：庚烷；溶離劑B：乙醇伴以0.1 vol%三氟乙酸(99%)；梯度：等度，5% B經26 min；流量18 mL/min；溫度：25℃，BPR：100巴，PAD TP。
分析型對掌性 HPLC 方法 ：
儀器：Waters Alliance 2695，PDA 2996；管柱YMC SA 4.5×250 mm，溶離劑A：庚烷；溶離劑B：乙醇伴以0.1 vol%三氟乙酸(99%)，梯度：等度，5% B；流量1 ml/min經30 min；溫度：25℃；PDA 210-350 nm
實例 65
(9aS,10aR或9aR,10aS)-3-氯-4,5-二甲基-14-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-5,7,9a,10,10a,11-六氫-9H-環丙[3,4]吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-13-甲酸-立體異構體1
(9aS,10aR或9aR,10aS)-3-氯-4,5-二甲基-14-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-5,7,9a,10,10a,11-六氫-9H-環丙[3,4]吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-13-甲酸乙酯-立體異構體1 (參見中間物126，125 mg)之皂化係如實例55中所述地進行，得到100%純度之目標化合物：65 mg。
1 H NMR (CDCl3，400 MHz): 8.34-8.40 (m，1H)，7.76-7.82 (m，1H)，7.62 (d，1H)，7.45-7.51 (m，2H)，7.41 (d，1H)，7.34 (t，1H)，7.17 (d，1H)，6.76 (d，1H)，4.69 (dd，2H)，4.16-4.29 (m，3H)，3.87 (s，3H)，3.82 (dd，1H)，3.66 (dd，1H)，3.32-3.49 (m，2H)，2.49 (t，1H)，2.26-2.37 (m，2H)，1.88 (s，3H)，0.97-1.08 (m，1H)，0.82 (qn，1H)，0.60-0.67 (m，1H)，-0.24 (q，1H)。
LCMS (方法3): Rt = 3.14 min，MS (ESIpos): 570 [M+H]+ 。
標題化合物(119 mg)藉由製備型對掌性HPLC分離成對映異構體，得到對映異構體1 (24 mg，參見實例82)及對映異構體2 (22 mg，參見實例83)。
製備型對掌性HPLC方法：
儀器：Waters Autopurification System；管柱：Chiralpak IA 5µm 20×250mm；溶離劑A：庚烷；溶離劑B：乙醇伴以0.1 vol%三氟乙酸(99%)；梯度：等度，5% B經35 min；流量18 mL/min；溫度：25℃，BPR：100巴，PAD TP。
分析型對掌性 HPLC 方法 ：
儀器：Waters Alliance 2695，PDA 2996；管柱YMC SA 4.5×250 mm，溶離劑A：庚烷；溶離劑B：乙醇伴以0.1 vol%三氟乙酸(99%)，梯度：等度，5% B；流量1 ml/min經30 min；溫度：25℃；PDA 210-350 nm
實例 66
(9aR,10aS或9aS,10aR)-3-氯-4,5-二甲基-14-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-5,7,9a,10,10a,11-六氫-9H-環丙[3,4]吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-13-甲酸-立體異構體2
(9aR,10aS或9aS,10aR)-3-氯-4,5-二甲基-14-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-5,7,9a,10,10a,11-六氫-9H-環丙[3,4]吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-13-甲酸乙酯-立體異構體2 (參見中間物127，74.0 mg)之皂化係如實例55中所述地進行，得到98%純度之目標化合物：26 mg。
1 H NMR (氯仿-D，400 MHz): 8.33-8.39 (m，1H)，7.76-7.82 (m，1H)，7.61 (d，1H)，7.45-7.51 (m，2H)，7.40 (d，1H)，7.33 (t，1H)，7.14 (d，1H)，6.74 (d，1H)，4.37-4.47 (m，2H)，4.24 (d，1H)，4.12-4.23 (m，2H)，3.99 (dd，1H)，3.87 (s，3H)，3.60 (d，1H)，3.35-3.48 (m，3H)，2.28-2.38 (m，2H)，1.88 (s，3H)，1.18-1.27 (m，1H)，0.82-0.93 (m，1H)，0.19-0.28 (m，1H)，-0.46 (q，1H)。
LCMS (方法3): Rt = 3.22 min，98.3%. MS (ESIpos): 570 [M+H]+ 。
實例 67
(外消旋)-4-氯-11,11,12,12-四氟-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
(外消旋)-4-氯-11,11,12,12-四氟-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物131，16.0 mg)係如實例55中所述地進行，得到98%純度之目標化合物：4.5 mg。
1 H NMR (300 MHz，氯仿-d): δ [ppm] 1.82 (s，3H)，2.30 - 2.43 (m，2H)，3.43 (t，2H)，3.66 - 3.86 (m，2H)，3.90 (s，3H)，4.09 - 4.24 (m，2H)，4.51 (d，1H)，4.52 - 4.68 (m，1H，重疊)，4.68 (d，1H)，5.02 (qd，1H)，6.74 (d，1H)，7.22 (d，1H)，7.34 (t，1H)，7.42 (d，1H)，7.46 - 7.53 (m，2H)，7.66 (d，1H)，7.78 - 7.84 (m，1H)，8.35 - 8.41 (m，1H)。
LCMS (方法3): Rt = 3.21 min，MS (ESIpos): 630 [M+H]+
實例 68
(外消旋)-4-氯-11,11-二氟-2,3-二甲基-7-[3-(1-萘氧基)丙基]-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
(外消旋)-4-氯-11,11-二氟-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物138，180 mg)係如實例55中所述地進行，得到98%純度之目標化合物：157 mg。
1 H NMR (400 MHz，氯仿-D) δ [ppm] = 1.51 (dt，1H)，1.88 (s，3H)，2.07-2.25 (m，1H)，2.30-2.40 (m，2H)，3.37-3.59 (m，3H)，3.67 (dd，1H)，3.86 (dd，1H)，3.92 (s，3H)，4.16-4.28 (m，2H)，4.44 (d，1H)，4.58-4.72 (m，1H)，4.82 (d，1H)，6.77 (d，1H)，7.25 (d，1H)，7.32-7.57 (m，4H)，7.67 (d，1H)，7.79-7.86 (m，1H)，8.35-8.42 (m，1H) - 酸OH信號不可見；
19 F NMR (376 MHz，氯仿-D) δ [ppm] = -106.41 - -105.47 (m，1H)，-91.83 - -90.88 (m，1H)；
LCMS (方法3): Rt = 3.44 min.，MS (ESIneg): m/z = 592.2/594.3 (M-H)- 。
標題化合物(136 mg)藉由製備型對掌性HPLC分離成對映異構體，得到對映異構體1 (70 mg，參見實例94)及對映異構體2 (74 mg，參見實例95)。
製備型對掌性 HPLC 方法 ：
儀器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，管柱：Chiralpak IG 5µ 250×30 mm；溶離劑A：己烷+0.1 Vol%二乙胺(99%)；溶離劑B：乙醇；等度：10% B；流量80.0 mL/min；UV 254 nm
分析型對掌性 HPLC 方法 ：
儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Amylose SA 3µ 100×4.6 mm；溶離劑A：己烷+0.1 Vol%二乙胺(99%)；溶離劑B：乙醇；等度：10% B；流量1.4 mL/min；溫度：25℃；DAD 220 nm。
實例69 4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)
標題化合物之N-乙基乙胺鹽(參見實例37，4.52 g)係藉由急驟層析，使用矽膠(梯度二氯甲烷/乙醇)純化。物質係藉由凍乾乾燥，得到3.69 g標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 0.94 min；MS (ESIpos): m/z = 590 [M+H]+
比旋光度(方法O1): -0.90° (c = 10 mg/mL，DMSO)
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.785 (2.95)，0.804 (6.91)，0.823 (3.07)，1.195 (0.72)，1.207 (0.86)，1.219 (0.81)，1.230 (0.74)，1.330 (0.41)，2.111 (0.68)，2.130 (1.21)，2.138 (0.44)，2.149 (1.11)，2.157 (1.13)，2.167 (0.72)，2.176 (1.50)，2.195 (1.49)，2.213 (1.12)，2.233 (0.41)，2.331 (0.44)，2.518 (2.61)，2.523 (1.63)，2.673 (0.45)，3.124 (0.70)，3.137 (0.66)，3.149 (0.47)，3.257 (1.26)，3.277 (2.13)，3.297 (1.95)，3.847 (16.00)，3.870 (0.40)，4.167 (1.05)，4.182 (2.28)，4.189 (2.69)，4.220 (2.41)，4.249 (0.53)，4.262 (0.43)，4.267 (0.43)，4.419 (2.11)，4.450 (1.75)，6.844 (1.19)，6.851 (1.23)，6.860 (1.09)，6.866 (1.28)，7.188 (3.74)，7.210 (3.61)，7.357 (0.80)，7.363 (0.87)，7.379 (1.24)，7.386 (1.36)，7.402 (1.15)，7.408 (0.96)，7.423 (2.08)，7.433 (2.44)，7.439 (5.26)，7.453 (0.43)，7.638 (1.38)，7.645 (1.45)，7.664 (1.40)，7.671 (1.41)，7.717 (3.19)，7.738 (2.82)，8.224 (1.22)，8.239 (1.29)，8.247 (1.28)，8.262 (1.19)。
實例70 (+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[4',3':4,5]氮雜環十一烯并[3,2,1-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例54。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體，得到標題化合物(30 mg)。
製備型對掌性 HPLC 方法 ：
儀器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，管柱：Amylose SA 5µ 250×30mm；溶離劑A：己烷+0.1 Vol%二乙胺(99%)；溶離劑B：2-丙醇，梯度：20 min，20-50% B；流量40.0 mL/min；UV 254 nm
分析型對掌性 HPLC 方法 ：
儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Amylose SA 3µ 100×4,6 mm；溶離劑A：己烷+0.1 Vol%二乙胺(99%)；溶離劑B：2-丙醇 梯度：80:20-50:50，7 min；流量1.4 mL/min；溫度：25℃；DAD 254 nm
分析型對掌性HPLC: Rt = 1.35 min。
LC-MS (方法1): Rt = 1.65 min；MS (ESIpos): m/z = 588 [M+H]+
比旋光度(方法O1): 16.0° (c = 10 mg/mL，DMSO)
¹H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.542 (0.56)，0.570 (0.59)，0.784 (0.87)，0.805 (1.31)，0.819 (3.75)，0.838 (7.58)，0.856 (3.50)，1.057 (0.56)，1.131 (6.55)，1.149 (14.43)，1.167 (6.77)，1.203 (0.64)，1.230 (1.09)，1.258 (0.59)，1.278 (1.57)，1.352 (0.48)，1.371 (0.48)，1.753 (0.45)，2.190 (1.54)，2.214 (1.15)，2.224 (1.12)，2.233 (1.71)，2.242 (1.57)，2.252 (1.40)，2.261 (1.37)，2.280 (0.62)，2.465 (1.34)，2.518 (6.27)，2.523 (4.06)，2.850 (1.79)，2.868 (5.57)，2.886 (5.31)，2.904 (1.68)，3.116 (0.56)，3.130 (0.73)，3.148 (0.92)，3.167 (0.64)，3.207 (0.95)，3.226 (1.48)，3.244 (1.57)，3.261 (1.93)，3.790 (0.56)，3.817 (16.00)，3.847 (0.48)，4.165 (1.40)，4.181 (2.88)，4.197 (1.34)，4.634 (0.62)，4.667 (0.56)，6.829 (1.23)，6.835 (1.23)，6.844 (1.17)，6.850 (1.26)，7.081 (1.90)，7.102 (2.01)，7.333 (0.78)，7.340 (0.87)，7.355 (1.29)，7.362 (1.40)，7.378 (0.90)，7.384 (1.29)，7.405 (2.15)，7.416 (2.60)，7.421 (5.26)，7.436 (0.48)，7.566 (1.34)，7.587 (1.20)，7.626 (1.45)，7.632 (1.51)，7.652 (1.45)，7.658 (1.45)，8.211 (1.26)，8.226 (1.34)，8.234 (1.29)，8.249 (1.20)。
實例71 (-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[4',3':4,5]氮雜環十一烯并[3,2,1-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例54。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體(方法參見實例70)，得到標題化合物(28 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例70): Rt = 2.96 min。
LC-MS (方法1): Rt = 1.65 min；MS (ESIpos): m/z = 588 [M+H]+
比旋光度(方法O1): -13.5° (c = 10 mg/mL，DMSO)
¹H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.539 (0.54)，0.566 (0.58)，0.817 (3.92)，0.836 (8.16)，0.855 (3.62)，1.071 (0.56)，1.136 (5.50)，1.154 (12.27)，1.172 (5.64)，1.207 (0.58)，1.230 (0.84)，1.259 (0.51)，1.293 (0.54)，1.311 (0.58)，1.352 (0.54)，1.753 (0.44)，2.172 (1.21)，2.191 (1.63)，2.208 (1.38)，2.225 (1.17)，2.233 (1.75)，2.242 (1.68)，2.252 (1.42)，2.261 (1.42)，2.279 (0.63)，2.318 (0.49)，2.518 (4.59)，2.523 (3.13)，2.539 (0.51)，2.860 (1.45)，2.877 (4.45)，2.896 (4.43)，2.914 (1.33)，3.135 (0.44)，3.150 (0.56)，3.169 (0.77)，3.188 (0.47)，3.220 (0.65)，3.240 (1.07)，3.257 (1.05)，3.273 (1.24)，3.819 (16.00)，3.843 (0.68)，4.167 (1.38)，4.183 (2.89)，4.198 (1.35)，4.617 (0.58)，4.650 (0.56)，6.830 (1.26)，6.836 (1.26)，6.845 (1.17)，6.852 (1.33)，7.101 (1.84)，7.122 (1.98)，7.331 (0.82)，7.338 (0.93)，7.354 (1.31)，7.361 (1.45)，7.376 (0.91)，7.383 (1.00)，7.407 (2.24)，7.417 (2.66)，7.423 (5.60)，7.438 (0.49)，7.594 (1.26)，7.615 (1.19)，7.627 (1.63)，7.634 (1.63)，7.653 (1.54)，7.660 (1.54)，8.208 (1.31)，8.223 (1.38)，8.231 (1.35)，8.247 (1.28)。
實例72 (外消旋)-4'-氯-3'-乙基-2'-甲基-7'-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2',10',11',15'-四氫-13'H-螺[環丙烷-1,12'-吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚]-8'-甲酸
將(外消旋)-4'-氯-3'-乙基-2'-甲基-7'-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2',10',11',15'-四氫-13'H-螺[環丙烷-1,12'-吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚]-8'-甲酸乙酯(參見中間物144，960 mg)溶解於8 mL THF及500 µL乙醇之混合物中，添加氫氧化鋰水溶液(2.5 mL，1.0 M，2.5 mmol)且將混合物在70℃下於氮氣氛圍中攪拌18小時。添加氫氧化鋰水溶液(2.5 mL，1.0 M，2.5 mmol)且將混合物在70℃下攪拌6天。再次添加氫氧化鋰水溶液(2.5 mL，1.0 M，2.5 mmol)且將混合物在70℃下攪拌24小時。反應混合物用水稀釋且藉由添加飽和檸檬酸水溶液將pH值調節至3-4。混合物用乙酸乙酯萃取且合併之有機層經由塗有聚矽氧之濾紙過濾且在減壓下濃縮。粗產物藉由急驟層析，使用矽膠純化兩次(1.梯度二氯甲烷/乙醇；2.梯度己烷/乙酸乙酯)，得到574 mg標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 0.94 min；MS (ESIpos): m/z = 598 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: -0.011 (0.69)，0.000 (0.70)，0.044 (0.53)，0.054 (0.87)，0.066 (0.84)，0.076 (0.51)，0.087 (0.42)，0.121 (0.69)，0.132 (0.98)，0.146 (1.05)，0.153 (1.00)，0.167 (0.68)，0.810 (3.15)，0.829 (6.95)，0.848 (3.21)，1.175 (3.65)，1.192 (8.07)，1.210 (4.30)，1.244 (0.41)，2.008 (13.22)，2.100 (0.45)，2.119 (0.72)，2.137 (1.10)，2.156 (1.02)，2.179 (1.14)，2.198 (1.64)，2.216 (1.72)，2.235 (1.25)，2.254 (0.44)，2.539 (3.94)，2.543 (2.16)，2.564 (1.52)，3.281 (1.11)，3.300 (1.97)，3.318 (1.25)，3.496 (1.16)，3.521 (1.07)，3.879 (16.00)，3.916 (0.42)，3.944 (0.77)，3.971 (0.49)，4.019 (0.99)，4.037 (2.91)，4.055 (2.82)，4.073 (0.92)，4.187 (2.83)，4.197 (1.81)，4.218 (2.46)，4.311 (0.53)，4.326 (0.47)，4.333 (0.48)，4.349 (0.46)，4.498 (2.13)，4.529 (1.84)，6.887 (1.70)，6.904 (1.85)，7.222 (3.58)，7.243 (3.51)，7.379 (1.28)，7.400 (2.33)，7.419 (1.87)，7.467 (2.45)，7.488 (1.47)，7.518 (0.51)，7.530 (1.58)，7.536 (2.53)，7.545 (3.20)，7.554 (2.80)，7.560 (1.74)，7.572 (0.59)，7.753 (3.00)，7.775 (2.79)，7.876 (1.42)，7.886 (0.73)，7.894 (0.99)，7.900 (1.20)，8.245 (1.26)，8.252 (0.99)，8.259 (0.60)，8.269 (1.17)。
標題化合物(565 mg)藉由製備型對掌性HPLC分離成對映異構體，得到對映異構體1 (190 mg，參見實例73)及對映異構體2 (176 mg，參見實例74)。
製備型對掌性 HPLC 方法 ：
儀器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，管柱：Amylose SA 5µ 250×30mm；溶離劑A：己烷+0.1 Vol%二乙胺(99%)；溶離劑B：乙醇，梯度：等度，20% B；流量60.0 mL/min；UV 254 nm
分析型對掌性 HPLC 方法 ：
儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Amylose SA 3µ 100×4.6 mm；溶離劑A：己烷+0.1 Vol%二乙胺(99%)；溶離劑B：乙醇 梯度：20-50% B，7 min；流量1.4 mL/min；溫度：25℃；DAD 254 nm
實例73 (-)-4'-氯-3'-乙基-2'-甲基-7'-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2',10',11',15'-四氫-13'H-螺[環丙烷-1,12'-吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚]-8'-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例72。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體(方法參見實例72)，得到標題化合物(190 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例72): Rt = 1.21 min。
LC-MS (方法2): Rt = 0.94 min；MS (ESIpos): m/z = 598 [M+H]+
比旋光度(方法O1): -34° (c = 10 mg/mL，DMSO)
¹H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.000 (0.40)，0.067 (0.45)，0.085 (0.42)，0.092 (0.44)，0.780 (1.49)，0.799 (3.51)，0.818 (1.75)，1.095 (16.00)，1.115 (3.66)，1.133 (8.60)，1.151 (3.93)，1.196 (0.41)，2.113 (0.68)，2.132 (0.76)，2.148 (0.77)，2.166 (0.78)，2.184 (0.85)，2.202 (0.54)，2.505 (2.21)，2.510 (1.30)，2.816 (1.02)，2.834 (3.15)，2.852 (3.12)，2.870 (0.94)，3.177 (0.59)，3.197 (0.95)，3.215 (0.61)，3.472 (0.63)，3.497 (0.57)，3.837 (8.18)，4.125 (0.61)，4.137 (1.32)，4.152 (0.63)，4.168 (1.40)，4.444 (1.12)，4.476 (1.08)，6.822 (0.85)，6.840 (0.92)，7.060 (1.21)，7.081 (1.24)，7.321 (0.66)，7.342 (1.21)，7.361 (0.95)，7.417 (1.20)，7.437 (0.75)，7.486 (0.80)，7.492 (1.11)，7.501 (1.66)，7.510 (1.24)，7.516 (0.89)，7.546 (0.89)，7.567 (0.79)，7.834 (0.70)，7.837 (0.52)，7.852 (0.50)，7.857 (0.60)，8.214 (0.63)，8.221 (0.52)，8.239 (0.59)。
實例74 (+)-4'-氯-3'-乙基-2'-甲基-7'-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2',10',11',15'-四氫-13'H-螺[環丙烷-1,12'-吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚]-8'-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例72。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體(方法參見實例72)，得到標題化合物(176 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例72): Rt = 1.88 min。
LC-MS (方法2): Rt = 0.94 min；MS (ESIpos): m/z = 598 [M+H]+
比旋光度(方法O1): 35° (c = 10 mg/mL，DMSO)
¹H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.780 (1.31)，0.799 (3.10)，0.817 (1.52)，1.094 (16.00)，1.114 (3.35)，1.132 (7.41)，1.150 (3.49)，2.113 (0.58)，2.131 (0.65)，2.148 (0.67)，2.165 (0.68)，2.184 (0.74)，2.201 (0.47)，2.505 (1.96)，2.510 (1.18)，2.814 (0.88)，2.833 (2.81)，2.851 (2.70)，2.869 (0.83)，3.177 (0.51)，3.196 (0.83)，3.213 (0.55)，3.472 (0.56)，3.496 (0.50)，3.836 (7.20)，4.124 (0.54)，4.136 (1.15)，4.151 (0.56)，4.167 (1.22)，4.444 (0.98)，4.475 (0.94)，6.822 (0.74)，6.840 (0.80)，7.059 (1.09)，7.080 (1.13)，7.321 (0.61)，7.342 (1.08)，7.361 (0.84)，7.417 (1.06)，7.437 (0.65)，7.485 (0.71)，7.491 (0.97)，7.501 (1.47)，7.510 (1.09)，7.515 (0.78)，7.545 (0.78)，7.566 (0.70)，7.833 (0.63)，7.836 (0.47)，7.851 (0.45)，7.857 (0.52)，8.214 (0.56)，8.221 (0.46)，8.239 (0.52)。
實例75 (+)-4-氯-14-(2,2-二氟乙基)-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例62。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體(方法參見實例62)，得到標題化合物(112 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見62): Rt = 1.93 min.
LC-MS (方法SFC，參見實例62): Rt = 1.99 min
比旋光度(方法O1): 19° (c = 10 mg/mL，甲醇)
1 H-NMR (400MHz，DMSO-d6): δ [ppm]= 0.82 (t，3H)，0.88 - 1.07 (m，2H)，1.12 - 1.20 (m，8H)，2.19 (q，4H)，2.28 (br t，2H)，2.53 - 2.65 (m，1H)，2.77 (br dd，1H)，2.87 (q，4H)，3.10 - 3.20 (m，2H)，3.21 - 3.30 (m，1H)，3.53 (s，2H)，3.74 (dt，1H)，3.83 (s，3H)，4.16 (t，2H)，4.42 - 4.56 (m，1H)，5.61 (tt，1H)，6.82 (dd，1H)，7.08 (d，1H)，7.33 - 7.46 (m，3H)，7.57 (d，1H)，7.65 (dd，1H)，8.29 (dd，1H)。- 呈N-乙基乙胺鹽形式。
實例76 (-)-4-氯-14-(2,2-二氟乙基)-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例62。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體(方法參見實例62)，得到標題化合物(109 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例62): Rt = 4.12 min。
LC-MS (方法SFC，參見實例62): Rt = 3.74 min
比旋光度(方法O1): -20° (c = 10 mg/mL，甲醇)
1 H-NMR (400MHz，DMSO-d6): δ [ppm]= 0.82 (t，3H)，0.89 - 1.07 (m，2H)，1.07 - 1.21 (m，8H)，2.13 - 2.23 (m，4H)，2.24 - 2.32 (m，2H)，2.60 (br dd，1H)，2.70 - 2.82 (m，1H)，2.87 (q，4H)，3.10 - 3.19 (m，1H)，3.21 - 3.30 (m，2H)，3.52 (s，2H)，3.75 (td，1H)，3.83 (s，3H)，4.16 (br t，2H)，4.38 - 4.54 (m，1H)，5.61 (tt，1H)，6.82 (dd，1H)，7.08 (d，1H)，7.34 - 7.47 (m，3H)，7.57 (d，1H)，7.65 (dd，1H)，8.29 (dd，1H)。- 呈N-乙基乙胺鹽形式。
實例77 (外消旋)- 4-氯-14-(2,2-二氟乙基)-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸
(外消旋)-4-氯-14-(2,2-二氟乙基)-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物145，27.0 mg)之皂化係如實例55中所述地進行，得到98%純度之目標化合物：8 mg。
LC-MS (方法2): Rt = 0.98 min；MS (ESIpos): m/z = 639 [M+H]+
1 H-NMR (400MHz，DMSO-d6): δ [ppm]= 0.77 - 1.01 (m，1H)，1.23 (s，3H)，1.79 (s，2H)，2.13 - 2.22 (m，2H)，2.22 - 2.30 (m，2H)，2.55 - 2.81 (m，2H)，3.14 - 3.25 (m，2H)，3.27 - 3.37 (m，2H)，3.48 - 3.65 (m，2H)，3.70 - 3.84 (m，4H)，4.16 (br t，2H)，4.32 - 4.47 (m，1H)，5.38 - 5.77 (m，1H)，6.83 (dd，1H)，7.14 (d，1H)，7.28 - 7.52 (m，3H)，7.61 - 7.70 (m，2H)，8.29 (dd，1H)。- 含有乙醇
實例78 3-氯-4,5-二甲基-15-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-5,7,9,9a,10,11,11a,12-八氫環丁[3,4]吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-14-甲酸(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例63。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體(方法參見實例63)，得到標題化合物(13 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例63): Rt = 15.5 min。
LC-MS (方法3): Rt = 3.81 min；MS (ESIpos): m/z = 582 [M+H]+
1 H-NMR (301 MHz，氯仿-D) δ = 1.31-1.13 (m，1H)，1.58 (q，1H)，2.00-1.83 (m，5H)，2.36-2.16 (m，3H)，2.67-2.56 (m，1H)，3.60-3.29 (m，4H)，3.99-3.87 (m，4H)，4.30-4.17 (m，4H)，4.55 (d，1H)，6.91-6.75 (m，1H)，7.14 (d，1H)，7.51-7.29 (m，4H)，7.60 (d，1H)，7.81-7.77 (m，1H)，8.40-8.35 (m，1H)。
實例79 3-氯-4,5-二甲基-15-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-5,7,9,9a,10,11,11a,12-八氫環丁[3,4]吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-14-甲酸(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例63。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體(方法參見實例63)，得到標題化合物(15 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見63): Rt = 20.3 min。
LC-MS (方法3): Rt = 3.81 min；MS (ESIpos): m/z = 582 [M+H]+
1 H-NMR (300 MHz，氯仿-D) δ = 1.26-1.13 (m，1H)，1.58 (q，1H)，1.98-1.83 (m，5H)，2.36-2.17 (m，3H)，2.60 (q，1H)，3.60-3.29 (m，4H)，3.99-3.92 (m，4H)，4.30-4.17 (m，4H)，4.55 (d，1H)，6.76 (d，1H)，7.14 (d，1H)，7.50-7.31 (m，4H)，7.60 (d，1H)，7.81-7.77 (m，1H)，8.37 (q，1H)。
實例80 3-氯-4,5-二甲基-15-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-5,7,9,9a,10,11,11a,12-八氫環丁[3,4]吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-14-甲酸(對映異構體4)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例64。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體(方法參見實例64)，得到標題化合物(22 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例64): Rt = 15.3 min。
LC-MS (方法3): Rt = 2.40 min；MS (ESIpos): m/z = 584 [M+H]+
1 H-NMR (300 MHz，氯仿-D) δ = 0.94-0.80 (m，1H)，1.12 (q，1H)，1.30 (t，0H)，1.62-1.42 (m，1H)，1.95-1.79 (m，4H)，2.42-2.05 (m，3H)，3.06 (td，1H)，3.41-3.31 (m，2H)，3.66-3.45 (m，2H)，3.95-3.82 (m，3H)，4.28-4.09 (m，5H)，4.74 (d，1H)，6.91-6.72 (m，1H)，7.20-7.12 (m，1H)，7.52-7.30 (m，4H)，7.60 (t，1H)，7.81-7.76 (m，1H)，8.41-8.36 (m，1H)。
實例81 3-氯-4,5-二甲基-15-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-5,7,9,9a,10,11,11a,12-八氫環丁[3,4]吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-14-甲酸(對映異構體4)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例64。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體(方法參見實例64)，得到標題化合物(25 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例64): Rt = 18.4 min。
LC-MS (方法3): Rt = 2.39 min；MS (ESIpos): m/z = 584 [M+H]+
1 H-NMR (301 MHz，氯仿-D) δ = 0.86 (t，1H)，1.12 (s，1H)，1.60 (d，1H)，1.84 (d，4H)，2.35-2.18 (m，4H)，3.05-3.02 (m，1H)，3.37 (t，2H)，3.51 (s，2H)，3.89 (d，4H)，4.28-4.07 (m，5H)，4.73 (d，1H)，6.74 (d，1H)，7.15 (d，1H)，7.26 (s，8H)，7.51-7.31 (m，5H)，7.62-7.59 (m，1H)，7.80 (dd，1H)，8.39-8.35 (m，1H)。
實例82 3-氯-4,5-二甲基-14-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-5,7,9a,10,10a,11-六氫-9H-環丙[3,4]吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-13-甲酸(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例65。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體(方法參見實例65)，得到標題化合物(24 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例65): Rt = 17.5 min。
LC-MS (方法3): Rt = 3.59 min；MS (ESIpos): m/z = 568/570 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz，氯仿-D) δ = -0.23 (q，1H)，0.64-0.70 (m，1H)，0.79-0.89 (m，1H)，1.02-1.06 (m，1H)，1.89 (s，3H)，2.28-2.38 (m，2H)，2.51 (t，1H)，3.32-3.51 (m，2H)，3.67 (dd，1H)，3.81-3.87 (m，4H)，4.19-4.28 (m，3H)，4.71 (dd，2H)，6.77 (d，1H)，7.18 (d，1H)，7.31-7.42 (m，2H)，7.44-7.51 (m，2H)，7.63 (d，1H)，7.78-7.81 (m，1H)，8.34-8.41 (m，1H)。
實例83 3-氯-4,5-二甲基-14-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-5,7,9a,10,10a,11-六氫-9H-環丙[3,4]吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-13-甲酸(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例65。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體(方法參見實例65)，得到標題化合物(22 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例65): Rt = 23.3 min。
LC-MS (方法3): Rt = 3.59 min；MS (ESIpos): m/z = 568/570 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz，氯仿-D) δ = -0.23 (q，1H)，0.64-0.70 (m，1H)，0.79-0.89 (m，1H)，1.02-1.06 (m，1H)，1.89 (s，3H)，2.28-2.38 (m，2H)，2.51 (t，1H)，3.32-3.51 (m，2H)，3.67 (dd，1H)，3.81-3.87 (m，4H)，4.19-4.28 (m，3H)，4.71 (dd，2H)，6.77 (d，1H)，7.18 (d，1H)，7.31-7.42 (m，2H)，7.44-7.51 (m，2H)，7.63 (d，1H)，7.78-7.81 (m，1H)，8.34-8.41 (m，1H)。
實例84 (外消旋)-4-氯-3-乙基-12,12-二氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
將(外消旋)-4-氯-3-乙基-12,12-二氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物149，787 mg，1.20 mmol)溶解於10 mL THF及5 mL乙醇之混合物中，添加氫氧化鋰水溶液(2.4 ml，1 M，2.4 mmol)且在室溫下攪拌混合物17 h。減壓濃縮反應混合物，添加水且藉由添加飽和檸檬酸水溶液而將pH值調節至7。混合物用乙酸乙酯萃取且合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到595 mg粗物質。50 mg粗物質係藉由急驟層析，使用矽膠(梯度二氯甲烷/乙醇)及製備型HPLC (方法P3)純化，得到5.5 mg標題化合物。
LC-MS (方法2) Rt = 0.99 min；MS (ESIpos): m/z = 626 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.767 (2.99)，0.786 (7.05)，0.805 (3.16)，1.035 (1.81)，1.053 (3.09)，1.070 (1.86)，1.156 (0.57)，1.174 (0.42)，1.225 (2.07)，1.231 (2.22)，1.348 (2.19)，2.114 (0.64)，2.133 (1.39)，2.151 (1.53)，2.167 (1.32)，2.185 (0.87)，2.195 (0.97)，2.212 (1.27)，2.231 (0.94)，2.318 (0.45)，2.518 (5.42)，2.523 (3.61)，2.539 (0.45)，2.660 (0.42)，3.378 (0.73)，3.394 (0.54)，3.408 (0.64)，3.423 (0.64)，3.600 (0.61)，3.629 (0.71)，3.637 (0.78)，3.665 (0.52)，3.696 (0.42)，3.729 (0.71)，3.760 (0.42)，3.884 (16.00)，4.173 (1.18)，4.188 (2.47)，4.204 (1.18)，4.312 (1.89)，4.343 (2.22)，4.493 (0.49)，4.506 (0.42)，4.517 (0.42)，4.530 (0.45)，4.553 (1.46)，4.586 (1.01)，6.850 (1.18)，6.857 (1.23)，6.866 (1.11)，6.872 (1.27)，7.269 (3.06)，7.290 (3.09)，7.346 (0.80)，7.352 (0.90)，7.368 (1.25)，7.375 (1.34)，7.390 (0.85)，7.397 (0.97)，7.422 (2.10)，7.432 (2.43)，7.438 (5.25)，7.452 (0.42)，7.637 (1.41)，7.644 (1.46)，7.663 (1.41)，7.670 (1.44)，7.785 (2.29)，7.806 (2.05)，8.206 (1.23)，8.221 (1.32)，8.229 (1.27)，8.243 (1.20)。
粗物質(545 mg)藉由製備型對掌性HPLC分離成對映異構體，得到對映異構體1 (144 mg，參見實例85)及對映異構體2 (147 mg，參見實例86)。
製備型對掌性 HPLC 方法 ：
儀器：Sepiatec: Prep SFC100；管柱：Chiralpak IG 5µ 250×30mm；溶離劑A：二氧化碳；溶離劑B：甲醇；等度：15% B；流量：100 mL/min；溫度40℃；BPR：150巴；UV：220 nm
分析型對掌性 HPLC 方法 ：
儀器：Agilent：1260，Aurora SFC-Modul；管柱：Chiralpak IG 5µ 100×4.6mm；溶離劑A：二氧化碳；溶離劑B：甲醇；等度：15% B；流量：4 mL/min；溫度：37.5℃；BPR：100巴；DAD：220 nm。
實例85 (-)-4-氯-3-乙基-12,12-二氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例84。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體(方法參見實例84)，得到標題化合物(144 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例84): Rt = 2.10 min。
LC-MS (方法1): Rt = 1.63 min；MS (ESIpos): m/z = 626 [M+H]+
比旋光度(方法O1): -12.0° (c = 10 mg/mL，DMSO)
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 8.23 (dd，J=9.3，6.0 Hz，1H)，7.80 (d，J=8.6 Hz，1H)，7.66 (dd，J=10.4，2.5 Hz，1H)，7.40-7.49 (m，2H)，7.38 (td，J=8.9，2.7 Hz，1H)，7.29 (d，J=8.4 Hz，1H)，6.80-6.93 (m，1H)，4.57 (d，J=13.2 Hz，1H)，4.44-4.55 (m，1H)，4.33 (d，J=12.4 Hz，1H)，4.12-4.27 (m，3H)，3.89 (s，3H)，3.57-3.81 (m，2H)，2.09-2.28 (m，4H)，1.88-2.04 (m，1H)，1.11 (s，5H)，0.79 (t，J=7.6 Hz，3H)
實例86 (+)-4-氯-3-乙基-12,12-二氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例84。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體(方法參見實例84)，得到標題化合物(147 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例84): Rt = 3.06 min。
LC-MS (方法1): Rt = 1.63 min；MS (ESIpos): m/z = 626 [M+H]+
比旋光度(方法O1): 15.2° (c = 10 mg/mL，DMSO)
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 8.22 (dd，J=9.3，6.0 Hz，1H)，7.79 (d，J=8.4 Hz，1H)，7.65 (dd，J=10.4，2.8 Hz，1H)，7.32-7.49 (m，3H)，7.28 (d，J=8.4 Hz，1H)，6.86 (dd，J=6.2，2.4 Hz，1H)，4.40-4.63 (m，2H)，4.32 (d，J=12.7 Hz，1H)，4.07-4.25 (m，3H)，3.88 (s，3H)，3.52-3.79 (m，2H)，2.07-2.27 (m，4H)，1.10 (s，5H)，0.78 (t，J=7.5 Hz，3H)
實例87 (外消旋)-11-氯-9,10-二甲基-1-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-4,5,7,9-四氫吡唑并[4',3':7,8][1,4]噁酮并[6,5,4-hi]吲哚-2-甲酸
將(外消旋)-11-氯-9,10-二甲基-1-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-4,5,7,9-四氫吡唑并[4',3':7,8][1,4]噁酮并[6,5,4-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物155，137 mg)溶解於4 mL THF及3.6 mL乙醇中且用氫氧化鋰溶液(4.9 mL，1.0 M於水中，4.9 mmol)處理。將反應混合物在60℃下於氮氣氛圍中攪拌16 h。藉由添加乙酸(280 µL，4.9 mmol)將pH調節至5。減壓濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中且用飽和氯化銨水溶液，接著用鹽水洗滌，有機層經由塗有聚矽氧之濾紙過濾且在減壓下移除溶劑，得到分析純目標化合物：130 mg。
LC-MS (方法2): Rt = 0.87 min；MS (ESIpos): m/z = 530 [M+H]+
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 8.22 (m，1H)，7.80 (d，1H)，7.65 (m，1H)，7.40-7.45 (m，2H)，7.32-7.41 (m，1H)，7.28 (d，1H)，6.82-6.89 (m，1H)，4.49-4.61 (m，1H)，4.44-4.54 (m，1H)，4.32 (d，1H)，4.14-4.23 (m，3H)，3.88 (s，3H)，3.58-3.81 (m，2H)，2.08-2.26 (m，4H)，1.10 (s，5H)，0.78 (m，3H)
標題化合物(130 mg)藉由製備型對掌性HPLC分離成對映異構體，得到對映異構體1 (46 mg，參見實例88)及對映異構體2 (42 mg，參見實例89)。
製備型對掌性 HPLC 方法 ：
儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Cellulose SB 3µ 100×4.6 mm；溶離劑A：己烷+0.1 Vol%三氟乙酸；溶離劑B：2-丙醇；等度：80% A+20% B；流量1.4 mL/min；溫度：25℃；DAD 220 nm
分析型對掌性 HPLC 方法 ：
儀器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，
管柱：Cellulose SB 5µ 250×30mm；溶離劑A：己烷+0.1 Vol%三氟乙酸；
溶離劑B：2-丙醇；等度：80% A+20% B；流量50.0 mL/min；UV 220 nm。
實例88 11-氯-9,10-二甲基-1-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-4,5,7,9-四氫吡唑并[4',3':7,8][1,4]噁酮并[6,5,4-hi]吲哚-2-甲酸(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例87。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體(方法參見實例87)，得到標題化合物(46 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例87): Rt = 1.93 min。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 8.22 (m，1H)，7.79 (d，1H)，7.65 (m，1H)，7.32-7.49 (m，3H)，7.28 (d，1H)，6.86 (m，1H)，4.40-4.63 (m，2H)，4.32 (d，1H)，4.07-4.25 (m，3H)，3.88 (s，3H)，3.52-3.79 (m，2H)，2.07-2.27 (m，4H)，1.10 (s，5H)，0.78 (m，3H)
實例89 11-氯-9,10-二甲基-1-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-4,5,7,9-四氫吡唑并[4',3':7,8][1,4]噁酮并[6,5,4-hi]吲哚-2-甲酸(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例87。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體(方法參見實例87)，得到標題化合物(42 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例87): Rt = 2.60 min。
¹H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 2.01 (s，3H)，2.14 - 2.23 (m，2H)，3.30 (oct，2H)，3.57 - 3.66 (m，2H)，3.80 (s，3H)，3.84 - 3.94 (m，1H)，4.10 - 4.26 (m，3H)，4.35 (d，1H)，4.56 - 4.69 (m，2H)，6.92 (d，1H)，7.17 (d，1H)，7.35 - 7.43 (m，1H)，7.44 - 7.48 (m，1H)，7.48 - 7.58 (m，2H)，7.71 (d，1H)，7.84 - 7.91 (m，1H)，8.19 - 8.28 (m，1H)。- 含有TFA。
實例90 (外消旋)-4-氯-12,12-二氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
將(外消旋)-4-氯-12,12-二氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物157，7.36 g)溶解於190 mL THF及170 mL乙醇中且用氫氧化鋰水溶液(230 mL，1.0 M，230 mmol)處理。將其在60℃下於氮氣氛圍中攪拌16 h。藉由添加乙酸(13 mL，230 mmol)將pH調節至5。減壓濃縮反應混合物。將粗殘餘物溶解於乙酸乙酯中且用飽和氯化銨水溶液，接著用鹽水洗滌。有機層經由塗有聚矽氧之濾紙過濾且在減壓下移除溶劑。藉由HPLC純化粗產物，得到目標化合物：726 mg。
LC-MS (方法2): Rt = 0.93 min；MS (ESIpos): m/z = 612 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 1.154 (4.26)，1.171 (9.10)，1.189 (4.54)，1.767 (15.49)，1.986 (16.00)，2.074 (6.53)，2.190 (0.97)，2.207 (1.42)，2.224 (1.03)，2.297 (0.47)，2.518 (2.11)，2.523 (1.47)，3.587 (0.70)，3.616 (0.80)，3.623 (0.89)，3.653 (0.78)，3.692 (0.79)，3.724 (0.49)，3.852 (15.87)，3.998 (1.13)，4.017 (3.41)，4.034 (3.44)，4.052 (1.14)，4.175 (1.24)，4.190 (2.59)，4.206 (1.24)，4.312 (1.98)，4.343 (2.23)，4.523 (0.54)，4.539 (0.46)，4.548 (0.48)，4.566 (1.56)，4.598 (1.06)，6.855 (1.24)，6.862 (1.28)，6.871 (1.13)，6.878 (1.33)，7.266 (3.51)，7.287 (3.46)，7.344 (0.82)，7.351 (0.96)，7.367 (1.30)，7.373 (1.42)，7.389 (0.88)，7.395 (0.96)，7.401 (0.50)，7.423 (2.31)，7.431 (2.63)，7.437 (5.83)，7.451 (0.46)，7.635 (1.51)，7.641 (1.55)，7.661 (1.52)，7.667 (1.54)，7.777 (2.81)，7.799 (2.51)，8.204 (1.32)，8.219 (1.38)，8.227 (1.35)，8.242 (1.27)。
標題化合物(726 mg)藉由製備型對掌性HPLC分離成對映異構體，得到對映異構體1 (135 mg，參見實例91)及對映異構體2 (40 mg，參見實例92)。
製備型對掌性 HPLC 方法 ：
儀器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，管柱：Chiralpak IG 5µ 250×30 mm；溶離劑A：己烷+0.1 Vol%二乙胺(99%)；溶離劑B：乙醇；等度：10% B；流量80.0 mL/min；UV 254 nm
分析型對掌性 HPLC 方法 ：
儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralpak IG 3 µ 100×4.6 mm；溶離劑A：己烷+0.1 Vol%二乙胺(99%)；溶離劑B：乙醇；梯度：20-50% B於7 min內；流量1.4 mL/min；溫度：25℃；DAD 254 nm
實例91 4-氯-12,12-二氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例90。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體(方法參見實例90)，得到標題化合物(135 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例90): Rt = 1.41 min。
¹H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm] = 1.15 (t，6H)，1.76 (s，3H)，1.98 - 2.11 (m，1H)，2.12 - 2.26 (m，2H)，2.87 (q，4H)，3.18 - 3.27 (m，3H)，3.27 - 3.42 (m，2H)，3.49 (br t，1H)，3.58 (dd，1H)，3.85 (s，3H)，4.10 - 4.23 (m，2H)，4.31 (d，1H)，4.57 (d，1H)，4.70 - 4.84 (m，1H)，6.83 (dd，1H)，7.13 (d，1H)，7.32 - 7.46 (m，3H)，7.58 (d，1H)，7.64 (dd，1H)，8.25 (dd，1H)。- 含有tBuOH。
實例92 4-氯-12,12-二氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例90。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體(方法參見實例90)，得到標題化合物(40 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例90): Rt = 1.87 min。
¹H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm] = 1.23 (br s，1H)，1.77 (s，3H),1.88-1.97 (m，2H)，2.21 (quin，2H)，3.18 - 3.29 (m，1H)，3.37 (br s，1H)，3.56 - 3.76 (m，2H)，3.85 (s，3H)，4.19 (br t，2H)，4.33 (d，1H)，4.46 - 4.65 (m，2H)，6.87 (dd，1H)，7.28 (d，1H)，7.33 - 7.49 (m，3H)，7.65 (dd，1H)，7.79 (d，1H)，8.22 (dd，1H)，13.46 (br s，1H)。- 含有乙酸乙酯。
實例93 (外消旋)-4-氯-11,11-二氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
將(外消旋)-4-氯-11,11-二氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,3-二甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物159，1.54 g)溶解於39 mL THF及35 mL乙醇中且用氫氧化鋰水溶液(48 mL，1.0 M，48 mmol)處理。將其在60℃下於氮氣氛圍中攪拌16 h。藉由添加乙酸(2.8 mL，48 mmol)將pH調節至5。減壓濃縮反應混合物。將粗殘餘物溶解於乙酸乙酯中且用飽和氯化銨水溶液，接著用鹽水洗滌，有機層經由塗有聚矽氧之濾紙過濾且在減壓下移除溶劑，得到分析純目標化合物：1.6 g。
LC-MS (方法2): Rt = 0.99 min；MS (ESIpos): m/z = 612 [M+H]+
1 H-NMR (400MHz，DMSO-d6): δ [ppm]= 1.20 - 1.40 (m，1H)，1.91 (s，3H)，1.95 (br d，1H)，2.16 - 2.27 (m，2H)，3.28 - 3.32 (m，2H)，3.36 - 3.45 (m，1H)，3.56 - 3.77 (m，2H)，3.85 (s，3H)，4.19 (t，2H)，4.33 (d，1H)，4.47 - 4.65 (m，2H)，6.87 (dd，1H)，7.29 (d，1H)，7.33 - 7.49 (m，3H)，7.65 (dd，1H)，7.80 (d，1H)，8.22 (dd，1H)，13.18 (br s，1H)。
實例94 4-氯-11,11-二氟-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例68。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體(方法參見實例68)，得到標題化合物(70 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例68): Rt = 2.16 min。
比旋光度(方法O1): 27.8° (c = 10 mg/mL，甲醇)
¹H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm] = 1.21 - 1.31 (m，1H)，1.77 (s，3H)，2.05 (br d，1H)，2.20 (quin，2H)，3.18 - 3.29 (m，2H)，3.47 - 3.69 (m，2H)，3.85 (s，3H)，4.11 - 4.23 (m，2H)，4.31 (d，1H)，4.57 (d，1H)，4.66 - 4.81 (m，1H)，6.86 (d，1H)，7.14 (d，1H)，7.33 - 7.40 (m，1H)，7.42 - 7.46 (m，1H)，7.47 - 7.56 (m，2H)，7.62 (d，1H)，7.81 - 7.90 (m，1H)，8.16 - 8.29 (m，1H)。- 呈二乙胺鹽形式。
實例95 4-氯-11,11-二氟-2,3-二甲基-7-{3-[(萘-1-基)氧基]丙基}-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例68。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體(方法參見實例68)，得到標題化合物(74 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例68): Rt = 3.27 min。
比旋光度(方法O1): -27.9° (c = 10 mg/mL，甲醇)
¹H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm] = 1.21 - 1.31 (m，1H)，1.77 (s，3H)，2.05 (br d，1H)，2.20 (quin，2H)，3.18 - 3.29 (m，2H)，3.47 - 3.69 (m，2H)，3.85 (s，3H)，4.11 - 4.23 (m，2H)，4.31 (d，1H)，4.57 (d，1H)，4.66 - 4.81 (m，1H)，6.86 (d，1H)，7.14 (d，1H)，7.33 - 7.40 (m，1H)，7.42 - 7.46 (m，1H)，7.47 - 7.56 (m，2H)，7.62 (d，1H)，7.81 - 7.90 (m，1H)，8.16 - 8.29 (m，1H). - 呈二乙胺鹽形式。
實例96 (外消旋)-4-氯-3-乙基-11,11-二氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸
將(外消旋)-4-氯-3-乙基-11,11-二氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物163，626 mg)溶解於20 mL THF及5 mL乙醇之混合物中，添加氫氧化鋰水溶液(1.9 mL，1.0 M，1.9 mmol)且將混合物在65℃下攪拌4天。減壓濃縮反應混合物，添加水且藉由添加飽和檸檬酸水溶液而將pH值調節至4。藉由過濾分離沈澱且用水洗滌。藉由急驟層析，使用矽膠(梯度二氯甲烷/乙醇)純化粗產物。將起始物質及標題化合物之所得混合物溶解於20 mL THF及5 mL乙醇之混合物中，添加氫氧化鋰水溶液(1.9 mL，1.0 M，1.9 mmol)且在65℃下攪拌混合物隔夜。減壓濃縮反應混合物，添加水且藉由添加飽和檸檬酸水溶液而將pH值調節至4。藉由過濾分離沈澱且用水洗滌。粗物質藉由製備型HPLC (方法P2)純化，得到205 mg標題化合物。
LC-MS (方法1): Rt = 1.63 min；MS (ESIpos): m/z = 626 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.766 (3.00)，0.786 (6.95)，0.804 (3.14)，1.352 (1.75)，1.358 (0.53)，2.114 (0.64)，2.132 (1.42)，2.150 (1.65)，2.168 (1.37)，2.185 (0.94)，2.195 (1.03)，2.211 (1.30)，2.230 (0.98)，2.327 (1.00)，2.331 (0.72)，2.518 (3.79)，2.523 (2.40)，2.669 (1.03)，2.673 (0.72)，3.294 (1.55)，3.379 (0.50)，3.393 (0.45)，3.409 (0.43)，3.602 (0.64)，3.630 (0.74)，3.638 (0.81)，3.667 (0.55)，3.704 (0.46)，3.734 (0.74)，3.767 (0.46)，3.884 (16.00)，4.174 (1.22)，4.189 (2.56)，4.204 (1.24)，4.312 (1.87)，4.344 (2.15)，4.486 (0.52)，4.500 (0.45)，4.510 (0.45)，4.525 (0.50)，4.554 (1.32)，4.585 (1.00)，5.758 (0.94)，6.851 (1.22)，6.858 (1.25)，6.867 (1.24)，6.873 (1.30)，7.273 (3.43)，7.294 (3.45)，7.346 (0.79)，7.353 (0.91)，7.368 (1.25)，7.375 (1.36)，7.391 (0.86)，7.397 (0.94)，7.402 (0.53)，7.422 (2.15)，7.433 (2.54)，7.438 (5.39)，7.453 (0.45)，7.638 (1.42)，7.644 (1.49)，7.664 (1.46)，7.670 (1.46)，7.790 (2.80)，7.812 (2.58)，8.205 (1.25)，8.220 (1.32)，8.228 (1.29)，8.243 (1.22)。
標題化合物(201 mg)藉由製備型對掌性HPLC分離成對映異構體，得到對映異構體1 (68 mg，參見實例97)。
製備型對掌性 HPLC 方法 ：
儀器：PrepCon Labomatic HPLC；管柱：Chiralpak IG 5µ 250×30；溶離劑A：水+0.1%三氟乙酸；溶離劑B：乙腈；等度：30% A+70% B；流量：60 mL/min；溫度：25℃；UV：254 nm
分析型對掌性 HPLC 方法 ：
儀器：Agilent 1260 HPLC；管柱：Chiralpak IG 3µ 100×4.6；溶離劑A：水+0.1%磷酸；溶離劑B：乙腈；等度；流量：1.4 mL/min；溫度：25℃；UV：254 nm
實例97 (-)-4-氯-3-乙基-11,11-二氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例96。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體(方法參見實例96)，得到標題化合物(68 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例96): Rt = 5:30 min。
LC-MS (方法1): Rt = 1.61 min；MS (ESIpos): m/z = 626 [M+H]+
比旋光度(方法O1): -6.7° (c = 10 mg/mL，DMSO)
¹H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.766 (3.02)，0.785 (6.89)，0.804 (3.19)，1.026 (0.44)，1.042 (0.43)，1.138 (0.91)，1.156 (1.61)，1.174 (1.01)，1.232 (0.68)，1.262 (2.26)，2.084 (6.66)，2.114 (0.72)，2.132 (1.49)，2.144 (2.09)，2.149 (1.68)，2.167 (1.41)，2.185 (0.95)，2.195 (1.06)，2.212 (1.41)，2.230 (1.04)，2.332 (0.83)，2.518 (4.20)，2.523 (2.90)，2.817 (0.52)，2.915 (0.54)，2.933 (0.54)，3.161 (0.97)，3.169 (0.97)，3.409 (0.58)，3.421 (0.46)，3.599 (0.70)，3.628 (0.79)，3.635 (0.87)，3.665 (0.60)，3.696 (0.44)，3.729 (0.75)，3.759 (0.46)，3.883 (16.00)，4.173 (1.22)，4.188 (2.44)，4.202 (1.22)，4.311 (2.03)，4.343 (2.34)，4.497 (0.48)，4.509 (0.43)，4.519 (0.43)，4.532 (0.48)，4.554 (1.64)，4.585 (1.12)，6.850 (1.12)，6.855 (1.14)，6.865 (1.12)，6.871 (1.18)，7.268 (2.92)，7.289 (3.02)，7.345 (0.75)，7.352 (0.81)，7.367 (1.26)，7.374 (1.33)，7.390 (0.79)，7.397 (0.91)，7.421 (2.01)，7.431 (2.61)，7.437 (4.84)，7.452 (0.48)，7.636 (1.45)，7.643 (1.51)，7.662 (1.47)，7.669 (1.45)，7.783 (2.22)，7.804 (2.01)，8.205 (1.18)，8.220 (1.24)，8.228 (1.20)，8.243 (1.10)。
實例98 (+)-4-氯-3-乙基-11,11-二氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例96。藉由製備型對掌性HPLC (方法參見實例96)及第二製備型對掌性HPLC分離對映異構體，得到標題化合物(54 mg)。
第二製備型對掌性 HPLC 方法 ：
儀器：Sepiatec: Prep SFC100；管柱：Chiralpak IG 5µ 250×30 mm；溶離劑A：二氧化碳；溶離劑B：乙醇+0.2 Vol%氨水(32%)；等度：15% B；流量：100 mL/min；溫度：40℃；BPR：150巴；UV：254 nm
分析型對掌性 HPLC 方法 ：
儀器：Agilent：1260，Aurora SFC-Modul；管柱：Chiralpak IG 5µ 100×4.6 mm；溶離劑A：二氧化碳；溶離劑B：乙醇+0.1 Vol%氨水(32%)；等度：15% B；流量：4 mL/min；溫度：37.5℃；BPR：100巴；UV：254 nm
分析型對掌性HPLC: Rt = 3.22 min。
LC-MS (方法1): Rt = 1.63 min；MS (ESIpos): m/z = 626 [M+H]+
比旋光度(方法O1): 10.6° (c = 10 mg/mL，DMSO)
¹H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.766 (3.02)，0.785 (6.89)，0.804 (3.19)，1.026 (0.44)，1.042 (0.43)，1.138 (0.91)，1.156 (1.61)，1.174 (1.01)，1.232 (0.68)，1.262 (2.26)，2.084 (6.66)，2.114 (0.72)，2.132 (1.49)，2.144 (2.09)，2.149 (1.68)，2.167 (1.41)，2.185 (0.95)，2.195 (1.06)，2.212 (1.41)，2.230 (1.04)，2.332 (0.83)，2.518 (4.20)，2.523 (2.90)，2.817 (0.52)，2.915 (0.54)，2.933 (0.54)，3.161 (0.97)，3.169 (0.97)，3.409 (0.58)，3.421 (0.46)，3.599 (0.70)，3.628 (0.79)，3.635 (0.87)，3.665 (0.60)，3.696 (0.44)，3.729 (0.75)，3.759 (0.46)，3.883 (16.00)，4.173 (1.22)，4.188 (2.44)，4.202 (1.22)，4.311 (2.03)，4.343 (2.34)，4.497 (0.48)，4.509 (0.43)，4.519 (0.43)，4.532 (0.48)，4.554 (1.64)，4.585 (1.12)，6.850 (1.12)，6.855 (1.14)，6.865 (1.12)，6.871 (1.18)，7.268 (2.92)，7.289 (3.02)，7.345 (0.75)，7.352 (0.81)，7.367 (1.26)，7.374 (1.33)，7.390 (0.79)，7.397 (0.91)，7.421 (2.01)，7.431 (2.61)，7.437 (4.84)，7.452 (0.48)，7.636 (1.45)，7.643 (1.51)，7.662 (1.47)，7.669 (1.45)，7.783 (2.22)，7.804 (2.01)，8.205 (1.18)，8.220 (1.24)，8.228 (1.20)，8.243 (1.10)。
實例99 4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-12-羥基-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(立體異構體1)
將(外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-(12-外消旋)-羥基-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物168，260 mg)之四種立體異構體之混合物溶解於2 mL THF及1 mL乙醇之混合物中，添加氫氧化鋰水溶液(820 µL，1.0 M，820 µmol)且在60℃下攪拌混合物16 h。添加氫氧化鋰水溶液(400 µL，1.0 M，400 µmol)且在60℃下攪拌混合物72 h，減壓濃縮反應混合物，添加水且藉由添加飽和檸檬酸水溶液而將pH值調節至7。藉由過濾分離沈澱且用水洗滌。物質(86.1 mg)藉由製備型對掌性HPLC分離成四種立體異構體，得到立體異構體1 (18.5 mg，實例99)、立體異構體2 (17.8 mg，參見實例100)、立體異構體3 (19.5 mg，參見實例101)及立體異構體4 (17.1 mg，參見實例102)。
製備型對掌性 HPLC 方法 ：
儀器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，管柱：Chiralpak IG 5µ 250×30mm；溶離劑A：己烷+0.1 Vol%二乙胺(99%)；溶離劑B：乙醇；梯度：20-50% B於20 min內；流量40.0 mL/min；UV 254 nm
分析型對掌性 HPLC 方法 ：
儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralpak IG 3µ 100×4.6 mm；溶離劑A：己烷+0.1 Vol%二乙胺(99%)；溶離劑B：乙醇；梯度：20-50% B於7 min內；流量1.4 mL/min；溫度：25℃；UV 254 nm
分析型對掌性HPLC: Rt = 2.14 min。
LC-MS (方法1): Rt = 1.50 min；MS (ESIpos): m/z = 606 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.792 (2.14)，0.811 (4.85)，0.830 (2.23)，1.125 (7.11)，1.137 (1.35)，1.144 (16.00)，1.154 (0.85)，1.161 (7.14)，1.172 (0.79)，1.231 (0.59)，1.987 (1.16)，2.126 (0.48)，2.145 (0.99)，2.154 (1.02)，2.164 (1.04)，2.173 (1.47)，2.192 (1.47)，2.209 (0.99)，2.327 (1.61)，2.331 (1.19)，2.336 (0.54)，2.518 (6.63)，2.523 (4.12)，2.669 (1.66)，2.673 (1.24)，2.678 (0.56)，2.834 (1.75)，2.853 (5.47)，2.871 (5.22)，2.889 (1.64)，2.952 (0.45)，2.974 (0.85)，2.997 (0.54)，3.176 (0.45)，3.193 (0.76)，3.203 (0.96)，3.216 (1.13)，3.226 (1.38)，3.241 (1.02)，3.260 (0.62)，3.834 (0.87)，3.857 (11.23)，4.149 (0.65)，4.165 (1.16)，4.175 (1.16)，4.191 (0.62)，4.200 (1.64)，4.231 (1.61)，4.395 (1.50)，4.426 (1.19)，4.607 (0.68)，4.619 (0.68)，5.759 (4.09)，6.833 (0.85)，6.839 (0.90)，6.849 (0.85)，6.855 (0.93)，7.085 (1.10)，7.106 (1.16)，7.355 (0.54)，7.362 (0.68)，7.378 (0.87)，7.385 (0.99)，7.389 (0.51)，7.400 (0.68)，7.410 (1.47)，7.427 (3.44)，7.569 (0.79)，7.590 (0.73)，7.633 (1.04)，7.639 (1.10)，7.659 (1.04)，7.665 (1.04)，8.244 (0.85)，8.259 (0.90)，8.267 (0.96)，8.282 (0.90)。
實例100 4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-12-羥基-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(立體異構體2)
關於標題化合物之四種立體異構體之混合物的製備，參見實例99。藉由製備型對掌性HPLC分離立體異構體(方法參見實例99)，得到標題化合物(17.8 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例99): Rt = 2.48 min。
LC-MS (方法1): Rt = 1.46 min；MS (ESIpos): m/z = 606 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.768 (2.78)，0.787 (6.44)，0.806 (3.02)，0.851 (0.46)，0.885 (0.81)，0.913 (0.74)，1.132 (6.96)，1.137 (1.79)，1.150 (16.00)，1.168 (7.42)，1.232 (0.88)，1.259 (0.42)，1.526 (0.56)，1.556 (0.53)，2.093 (0.60)，2.111 (1.41)，2.116 (1.55)，2.130 (1.27)，2.136 (1.30)，2.154 (0.67)，2.173 (0.60)，2.188 (1.09)，2.206 (1.44)，2.223 (1.02)，2.327 (2.00)，2.331 (1.48)，2.336 (0.67)，2.518 (7.77)，2.523 (5.03)，2.539 (0.67)，2.669 (2.07)，2.673 (1.51)，2.678 (0.67)，2.850 (1.83)，2.869 (5.52)，2.886 (5.45)，2.905 (1.69)，3.170 (0.67)，3.177 (0.81)，3.197 (1.20)，3.205 (1.30)，3.214 (1.30)，3.233 (1.97)，3.252 (1.34)，3.268 (2.07)，3.295 (2.67)，3.835 (14.87)，3.858 (1.05)，4.149 (2.29)，4.171 (1.76)，4.181 (3.09)，4.199 (0.81)，4.409 (0.95)，4.420 (1.02)，4.474 (2.25)，4.505 (1.79)，5.759 (0.91)，6.844 (1.13)，6.851 (1.20)，6.858 (1.05)，6.866 (1.16)，7.113 (1.20)，7.134 (1.27)，7.369 (0.77)，7.376 (0.95)，7.392 (1.30)，7.399 (1.58)，7.414 (1.13)，7.421 (3.13)，7.428 (2.81)，7.436 (5.20)，7.599 (0.91)，7.619 (0.81)，7.638 (1.55)，7.645 (1.51)，7.664 (1.48)，7.671 (1.41)，8.264 (1.27)，8.280 (1.41)，8.288 (1.27)，8.302 (1.20)。
實例101 4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-12-羥基-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(立體異構體3)
關於標題化合物之四種立體異構體之混合物的製備，參見實例99。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體(方法參見實例99)，得到標題化合物(19.5 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例99): Rt = 3.20 min。
LC-MS (方法1): Rt = 1.46 min；MS (ESIpos): m/z = 606 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.768 (2.51)，0.787 (5.70)，0.806 (2.76)，0.831 (0.50)，0.861 (0.50)，0.886 (0.83)，0.915 (0.72)，1.127 (7.21)，1.144 (16.00)，1.163 (7.57)，1.231 (1.00)，1.259 (0.50)，1.533 (0.54)，1.562 (0.47)，2.093 (0.65)，2.114 (1.69)，2.132 (1.54)，2.152 (0.72)，2.187 (1.11)，2.204 (1.43)，2.221 (1.04)，2.327 (2.04)，2.331 (1.54)，2.518 (9.47)，2.522 (5.85)，2.669 (2.12)，2.673 (1.58)，2.837 (1.90)，2.855 (5.52)，2.873 (5.45)，2.891 (1.76)，3.177 (0.83)，3.205 (2.01)，3.224 (1.94)，3.242 (1.36)，3.263 (2.08)，3.290 (2.55)，3.834 (12.34)，3.857 (1.33)，4.148 (2.15)，4.167 (1.69)，4.180 (3.16)，4.400 (0.93)，4.413 (0.90)，4.472 (2.08)，4.503 (1.83)，5.759 (5.74)，6.841 (1.08)，6.849 (1.11)，6.855 (1.04)，6.863 (1.08)，7.096 (1.18)，7.117 (1.26)，7.369 (0.68)，7.376 (0.83)，7.391 (1.18)，7.398 (1.54)，7.421 (2.76)，7.427 (2.83)，7.434 (4.59)，7.576 (0.93)，7.597 (0.86)，7.637 (1.36)，7.643 (1.33)，7.663 (1.36)，7.669 (1.29)，8.266 (1.15)，8.282 (1.22)，8.290 (1.15)，8.304 (1.08)。
實例102 4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-12-羥基-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-8-甲酸-N-乙基乙胺鹽(立體異構體4)
關於標題化合物之四種立體異構體之混合物的製備，參見實例99。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體(方法參見實例99)，得到標題化合物(17.1 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例99): Rt = 3.69 min。
LC-MS (方法1): Rt = 1.50 min；MS (ESIpos): m/z = 606 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.792 (2.92)，0.811 (6.29)，0.830 (3.14)，0.851 (0.47)，0.877 (0.55)，0.896 (0.83)，0.915 (0.41)，0.991 (0.74)，1.006 (0.63)，1.133 (7.83)，1.151 (16.00)，1.169 (8.06)，1.190 (0.50)，1.231 (1.38)，1.259 (0.58)，1.481 (0.55)，1.505 (0.72)，1.516 (0.63)，1.987 (0.88)，2.115 (0.61)，2.124 (0.72)，2.142 (1.43)，2.161 (1.77)，2.175 (2.18)，2.194 (2.21)，2.211 (1.60)，2.322 (1.24)，2.327 (1.63)，2.331 (1.24)，2.522 (5.79)，2.665 (1.27)，2.669 (1.66)，2.673 (1.24)，2.851 (1.93)，2.869 (5.54)，2.888 (5.46)，2.905 (1.79)，2.948 (0.72)，2.971 (1.32)，2.994 (0.83)，3.174 (0.55)，3.189 (0.80)，3.209 (1.85)，3.223 (2.01)，3.234 (2.04)，3.248 (1.57)，3.269 (1.19)，3.681 (0.63)，3.809 (0.41)，3.828 (1.79)，3.858 (13.27)，4.151 (1.16)，4.167 (1.79)，4.177 (1.77)，4.200 (2.21)，4.231 (2.15)，4.400 (2.07)，4.431 (1.63)，4.483 (0.47)，4.502 (0.52)，4.619 (0.97)，5.759 (4.41)，6.834 (1.21)，6.839 (1.30)，6.850 (1.24)，6.856 (1.24)，7.101 (1.68)，7.122 (1.77)，7.355 (0.72)，7.361 (0.86)，7.377 (1.32)，7.384 (1.46)，7.391 (0.74)，7.400 (0.94)，7.412 (2.21)，7.428 (4.99)，7.444 (0.61)，7.592 (1.27)，7.612 (1.16)，7.633 (1.46)，7.640 (1.54)，7.659 (1.43)，7.666 (1.49)，8.241 (1.10)，8.256 (1.21)，8.264 (1.27)，8.278 (1.21)。
實例103 (外消旋)-3-氯-4-乙基-14-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-5-甲基-5,7,9a,10,10a,11-六氫-9H-環丙[3,4]吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-13-甲酸(外消旋體1)
將(外消旋)-3-氯-4-乙基-14-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-5-甲基-5,7,9a,10,10a,11-六氫-9H-環丙[3,4]吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-13-甲酸乙酯(中間物172，225 mg)溶解於5.8 mL THF及5.2 mL乙醇中且用氫氧化鋰水溶液(8.0 mL，1.0 M，8.0 mmol)處理。將反應混合物在60℃下於氬氣氛圍中攪拌隔夜且在75℃下再攪拌一夜。藉由添加乙酸(460 µL，8.0 mmol)將pH調節至5。減壓濃縮反應混合物且用二氯甲烷萃取三次。將合併之有機層用水及鹽水洗滌，經由塗有聚矽氧之濾紙過濾且在減壓下濃縮，得到分析純目標化合物：272 mg。
LC-MS (方法2): Rt = 0.94 min；MS (ESIpos): m/z = 603/604 [M+H]+
1 H-NMR (400MHz，DMSO-d6): δ [ppm]= -0.23 (q，1H)，0.51 - 0.61 (m，1H)，0.62 - 0.74 (m，1H)，0.81 (t，3H)，0.87 - 0.99 (m，1H)，2.10 - 2.29 (m，4H)，2.40 (t，1H)，3.20 - 3.30 (m，2H)，3.51 (br dd，1H)，3.68 (dd，1H)，3.83 (s，3H)，4.06 (d，1H)，4.22 (t，2H)，4.37 (d，1H)，4.64 (d，1H)，6.90 (dd，1H)，7.20 (d，1H)，7.36 - 7.50 (m，3H)，7.64 - 7.76 (m，2H)，8.30 (dd，1H)，13.38 (br s，1H)。
標題化合物(225 mg)藉由製備型對掌性HPLC分離成對映異構體，得到對映異構體1 (109 mg，參見實例104)及對映異構體2 (98 mg，參見實例105)。
製備型對掌性 HPLC 方法 ：
儀器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，管柱：Amylose SA 5µ 250×30mm；溶離劑A：己烷+0.1 Vol%二乙胺(99%)；溶離劑B：乙醇；等度：80% A+20% B；流量50.0 mL/min；UV 254 nm
分析型對掌性 HPLC 方法 ：
儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Amylose SA 3µ 100×4.6 mm；溶離劑A：己烷 + 0.1 Vol%二乙胺(99%)；溶離劑B：乙醇；等度：80% A+20% B；流量1.4 mL/min；溫度：25℃；DAD 254 nm。
實例104 (+)-3-氯-4-乙基-14-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-5-甲基-5,7,9a,10,10a,11-六氫-9H-環丙[3,4]吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-13-甲酸N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例103。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體(方法參見實例103)，得到標題化合物(109 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例103): Rt = 1.18 min。
比旋光度(方法O1): 6.7° (c = 10 mg/mL，甲醇)
¹H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm] = -0.31 (q，1H)，0.50 (td，1H)，0.82 (t，3H)，0.86 - 0.94 (m，2H)，2.11 - 2.28 (m，4H)，2.36 - 2.45 (m，1H)，3.08 - 3.26 (m，2H)，3.39 (br s，2H)，3.64 (dd，1H)，3.82 (s，3H)，4.03 (d，1H)，4.20 (t，2H)，4.34 (d，1H)，4.78 (d，1H)，6.88 (dd，1H)，7.06 (d，1H)，7.35 - 7.46 (m，3H)，7.53 (d，1H)，7.66 (dd，1H)，8.31 (dd，1H)。- 呈二乙胺鹽形式。
實例105 (-)-3-氯-4-乙基-14-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-5-甲基-5,7,9a,10,10a,11-六氫-9H-環丙[3,4]吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-13-甲酸N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例103。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體(方法參見實例103)，得到標題化合物(98 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例103): Rt = 1.68 min。
比旋光度(方法O1): -4.2° (c = 10 mg/mL，甲醇)
¹H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm] = -0.30 (q，1H)，0.51 (td，1H)，0.77 - 0.95 (m，5H)，2.11 - 2.29 (m，4H)，2.40 (t，1H)，3.08 - 3.27 (m，3H)，3.39 (br s，1H)，3.65 (dd，1H)，3.82 (s，3H)，4.03 (d，1H)，4.20 (t，2H)，4.34 (d，1H)，4.77 (d，1H)，6.88 (dd，1H)，7.08 (d，1H)，7.35 - 7.47 (m，3H)，7.54 (d，1H)，7.66 (dd，1H)，8.31 (dd，1H)。- 呈二乙胺鹽形式(75%)。
實例106 (外消旋)-3-氯-4-乙基-14-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-5-甲基-5,7,9a,10,10a,11-六氫-9H-環丙[3,4]吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-13-甲酸(外消旋體2)
將(外消旋)-3-氯-4-乙基-14-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-5-甲基-5,7,9a,10,10a,11-六氫-9H-環丙[3,4]吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-13-甲酸乙酯(參見中間物173，230 mg)溶解於5.9 mL THF及5.3 mL乙醇中且用氫氧化鋰水溶液(8.2 mL，1.0 M，8.2 mmol)處理。將反應混合物在60℃下於氬氣氛圍中攪拌隔夜。蒸發溶劑。添加5.9 mL THF及5.3 mL乙醇且將其在75℃下攪拌隔夜。添加氫氧化鋰水溶液(8.2 mL，1.0 M，8.2 mmol)且將其攪拌2天。藉由添加乙酸(470 µL，8.2 mmol)將pH調節至5。減壓濃縮混合物且用二氯甲烷萃取三次。將合併之有機層用水及鹽水洗滌，經由塗有聚矽氧之濾紙過濾且在減壓下濃縮，得到分析純之粗產物：217 mg。
LC-MS (方法2) Rt = 0.95 min；MS (ESIpos): m/z = 603/604 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: -0.684 (0.71)，-0.672 (0.75)，0.138 (0.43)，0.150 (0.63)，0.161 (0.69)，0.173 (0.43)，0.804 (2.35)，0.823 (5.47)，0.842 (2.79)，1.129 (0.44)，1.150 (0.43)，1.166 (0.77)，1.907 (16.00)，2.146 (0.61)，2.164 (0.90)，2.183 (0.89)，2.193 (0.76)，2.200 (0.83)，2.213 (1.03)，2.219 (1.20)，2.229 (0.81)，2.238 (1.02)，2.256 (0.65)，2.518 (1.97)，2.523 (1.41)，3.252 (0.98)，3.271 (1.62)，3.290 (1.66)，3.439 (1.11)，3.464 (0.78)，3.819 (0.59)，3.840 (12.04)，3.855 (0.71)，3.870 (0.61)，4.069 (1.08)，4.101 (1.77)，4.153 (2.19)，4.169 (0.96)，4.185 (1.49)，4.192 (1.00)，4.207 (0.48)，4.342 (0.52)，4.362 (0.63)，4.378 (0.60)，4.399 (0.48)，5.758 (1.09)，6.838 (0.89)，6.845 (0.92)，6.853 (0.79)，6.860 (0.95)，7.150 (2.77)，7.171 (2.66)，7.359 (0.61)，7.365 (0.72)，7.381 (0.91)，7.388 (1.03)，7.403 (0.90)，7.410 (0.71)，7.425 (1.66)，7.433 (1.85)，7.440 (4.14)，7.641 (1.09)，7.648 (1.13)，7.667 (1.10)，7.674 (1.11)，7.697 (2.27)，7.719 (2.04)，8.259 (0.96)，8.274 (1.00)，8.282 (0.98)，8.297 (0.93)。
標題化合物(217 mg)藉由製備型對掌性HPLC分離成對映異構體，得到對映異構體1 (86 mg，參見實例107)及對映異構體2 (84 mg，參見實例108)。
製備型對掌性 HPLC 方法 ：
儀器：Sepiatec: Prep SFC100；管柱：Chiralpak IG 5µ 250×30 mm；溶離劑A：二氧化碳；溶離劑B：乙醇+0.2 Vol%氨水(32%)；等度：25% B；流量：100 mL/min；溫度：40℃；BPR：150巴；UV：254 nm；
分析型對掌性 HPLC 方法 ：
儀器：Agilent：1260，Aurora SFC-Modul；管柱：Chiralpak IG 5µ 100×4.6 mm；溶離劑A：二氧化碳；溶離劑B：乙醇+0.1 Vol%氨水(32%)；等度：25% B；流量：4 mL/min；溫度：37.5℃；BPR：100巴；UV：254 nm；
實例107 (+)-(3-氯-4-乙基-14-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-5-甲基-5,7,9a,10,10a,11-六氫-9H-環丙[3,4]吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-13-甲酸(對映異構體3)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例106。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體(方法參見實例106)，得到標題化合物(86 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例106): Rt = 1.63 min。
比旋光度(方法O1): 66.9° (c = 10 mg/mL，甲醇)
¹H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm] = -0.72 - -0.63 (m，1H)，0.16 (dt，1H)，0.78 - 0.92 (m，4H)，1.08 - 1.20 (m，4H)，2.11 - 2.29 (m，3H)，3.21 - 3.31 (m，3H)，3.45 (d，1H)，3.80 - 3.91 (m，4H)，4.04 - 4.27 (m，3H)，4.37 (dd，1H)，6.85 (dd，1H)，7.16 (d，1H)，7.34 - 7.49 (m，3H)，7.66 (dd，1H)，7.71 (d，1H)，8.28 (dd，1H)。
實例108 (-)-3-氯-4-乙基-14-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-5-甲基-5,7,9a,10,10a,11-六氫-9H-環丙[3,4]吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚-13-甲酸(對映異構體4)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例106。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體(方法參見實例106)，得到標題化合物(84 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例106): Rt = 2.79 min。
比旋光度(方法O1): -72.7° (c = 10 mg/mL，甲醇)
¹H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm] = -0.71 - -0.63 (m，1H)，0.16 (td，1H)，0.78 - 0.89 (m，4H)，1.09 - 1.19 (m，4H)，2.09 - 2.31 (m，3H)，3.22 - 3.33 (m，3H)，3.46 (s，1H)，3.79 - 3.90 (m，4H)，4.02 - 4.24 (m，3H)，4.37 (dd，1H)，6.85 (dd，1H)，7.16 (d，1H)，7.33 - 7.49 (m，3H)，7.66 (dd，1H)，7.71 (d，1H)，8.28 (dd，1H)。
實例109 (外消旋)-4'-氯-3'-乙基-7'-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2'-甲基-2',10',11',15'-四氫-13'H-螺[環丙烷-1,12'-吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚]-8'-甲酸
將(外消旋)-4'-氯-3'-乙基-7'-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2'-甲基-2',10',11',15'-四氫-13'H-螺[環丙烷-1,12'-吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚]-8'-甲酸乙酯(參見中間物176，450 mg)溶解於4 mL四氫呋喃中，添加氫氧化鋰水溶液(1.3 mL，1.0 M，1.3 mmol)及400 µL乙醇且在70℃下攪拌混合物22 h。添加氫氧化鋰水溶液(1.3 mL，1.0 M，1.3 mmol)且在70℃下攪拌混合物六天。反應混合物用水稀釋，藉由添加飽和檸檬酸水溶液調節至pH 3-4且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層使用耐水濾紙過濾且濃縮。粗物質藉由急驟層析，使用矽膠(梯度二氯甲烷/乙醇)純化，得到380 mg標題化合物。
LC-MS (方法2): Rt = 0.99 min；MS (ESIpos): m/z = 616 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: -0.060 (0.67)，-0.049 (0.70)，0.000 (0.46)，0.009 (0.82)，0.023 (0.84)，0.033 (0.52)，0.043 (0.41)，0.078 (0.65)，0.090 (0.96)，0.104 (1.01)，0.111 (0.98)，0.125 (0.70)，0.736 (0.43)，0.751 (0.53)，0.769 (3.42)，0.779 (1.22)，0.788 (6.99)，0.807 (3.20)，0.865 (2.05)，0.883 (4.66)，0.902 (2.37)，0.973 (0.72)，0.991 (0.64)，1.017 (0.64)，1.035 (1.24)，1.052 (0.65)，1.074 (0.46)，1.146 (0.67)，1.159 (0.60)，1.170 (0.70)，1.195 (0.41)，1.211 (0.50)，1.229 (0.41)，2.047 (6.22)，2.058 (0.50)，2.073 (0.79)，2.077 (0.76)，2.095 (1.13)，2.114 (1.07)，2.136 (1.12)，2.155 (1.48)，2.173 (1.60)，2.192 (1.27)，2.211 (0.46)，2.314 (0.74)，2.383 (0.45)，2.402 (1.27)，2.419 (1.24)，2.437 (0.53)，2.500 (5.00)，2.505 (2.84)，2.522 (1.62)，3.234 (1.25)，3.253 (1.99)，3.271 (1.44)，3.457 (1.20)，3.482 (1.10)，3.840 (16.00)，3.868 (0.43)，3.895 (0.72)，3.923 (0.43)，4.150 (2.82)，4.156 (2.01)，4.181 (2.49)，4.272 (0.48)，4.286 (0.43)，4.295 (0.46)，4.310 (0.46)，4.461 (2.11)，4.493 (1.80)，5.740 (0.69)，6.823 (1.24)，6.829 (1.27)，6.840 (1.19)，6.845 (1.31)，7.181 (3.39)，7.203 (3.66)，7.339 (0.82)，7.346 (0.89)，7.361 (1.25)，7.368 (1.37)，7.384 (1.27)，7.391 (1.01)，7.404 (2.08)，7.416 (2.56)，7.420 (4.98)，7.436 (0.48)，7.621 (1.43)，7.627 (1.53)，7.647 (1.43)，7.653 (1.46)，7.705 (2.75)，7.726 (2.54)，8.201 (1.27)，8.215 (1.32)，8.223 (1.32)，8.239 (1.20)。
標題化合物(371 mg)藉由製備型對掌性HPLC分離成對映異構體，得到對映異構體1 (161 mg，參見實例110)及對映異構體2 (173 mg，參見實例111)。
製備型對掌性 HPLC 方法 ：
儀器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，管柱：Amylose SA 5µ 250×30mm；溶離劑A：己烷+0.1 Vol%二乙胺(99%)；溶離劑B：乙醇；等度：80% A+20% B；流量50.0 mL/min；UV 254 nm
分析型對掌性 HPLC 方法 ：
儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Amylose SA 3µ 100×4.6 mm；溶離劑A：己烷 + 0.1 Vol%二乙胺(99%)；溶離劑B：乙醇；等度：80% A+20% B；流量1.4 mL/min；溫度：25℃；DAD 254 nm。
實例110 (-)-4'-氯-3'-乙基-7'-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2'-甲基-2',10',11',15'-四氫-13'H-螺[環丙烷-1,12'-吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚]-8'-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例109。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體(方法參見實例109)，得到標題化合物(161 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法實例109): Rt = 1.20 min。
比旋光度(方法O1): -32.1° (c = 10 mg/mL，DMSO)
LC-MS (方法2): Rt = 0.94 min；MS (ESIpos): m/z = 616 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: -0.079 (0.69)，-0.068 (0.67)，-0.023 (0.42)，-0.013 (0.78)，0.000 (0.78)，0.011 (0.48)，0.021 (0.62)，0.046 (0.70)，0.058 (0.91)，0.068 (0.69)，0.077 (0.84)，0.083 (0.92)，0.097 (0.76)，0.106 (0.41)，0.771 (3.12)，0.780 (1.54)，0.790 (7.22)，0.796 (2.13)，0.803 (2.06)，0.809 (3.63)，0.821 (0.91)，0.833 (0.53)，0.868 (0.53)，0.886 (1.13)，0.904 (0.55)，1.109 (2.90)，1.127 (6.47)，1.144 (3.11)，1.182 (0.74)，1.212 (0.84)，1.229 (0.63)，2.086 (0.63)，2.103 (1.40)，2.122 (1.58)，2.138 (1.51)，2.157 (1.50)，2.175 (1.78)，2.192 (1.27)，2.211 (0.46)，2.500 (3.86)，2.505 (2.23)，2.812 (0.90)，2.829 (2.46)，2.847 (2.44)，2.864 (0.85)，3.167 (1.22)，3.186 (1.99)，3.204 (1.22)，3.465 (1.25)，3.490 (1.12)，3.731 (0.67)，3.830 (16.00)，3.840 (1.22)，4.098 (0.57)，4.106 (0.64)，4.122 (1.29)，4.132 (2.62)，4.147 (1.34)，4.163 (2.79)，4.439 (2.23)，4.451 (0.53)，4.471 (2.14)，4.483 (0.48)，6.790 (1.27)，6.794 (1.34)，6.807 (1.36)，6.811 (1.37)，7.056 (2.67)，7.077 (2.76)，7.335 (0.81)，7.342 (0.94)，7.358 (1.93)，7.364 (1.50)，7.379 (2.59)，7.386 (1.19)，7.396 (3.79)，7.401 (2.81)，7.418 (0.69)，7.531 (1.97)，7.552 (1.79)，7.610 (1.43)，7.616 (1.47)，7.636 (1.46)，7.642 (1.40)，8.223 (1.25)，8.237 (1.29)，8.246 (1.27)，8.260 (1.19)。
實例111 (+)-4'-氯-3'-乙基-7'-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2'-甲基-2',10',11',15'-四氫-13'H-螺[環丙烷-1,12'-吡唑并[4',3':9,10][1,6]氧氮雜環十一烯并[8,7,6-hi]吲哚]-8'-甲酸-N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例109。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體(方法參見實例109)，得到標題化合物(173 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法實例109): Rt = 1.83 min。
比旋光度(方法O1): 29.5° (c = 10 mg/mL，DMSO)
LC-MS (方法2): Rt = 0.94 min；MS (ESIpos): m/z = 616 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: -0.078 (0.66)，-0.069 (0.65)，-0.023 (0.43)，-0.013 (0.80)，0.000 (0.80)，0.022 (0.62)，0.047 (0.68)，0.058 (0.89)，0.068 (0.65)，0.076 (0.82)，0.083 (0.89)，0.097 (0.73)，0.771 (3.09)，0.780 (1.65)，0.790 (7.28)，0.796 (2.31)，0.803 (2.15)，0.809 (3.56)，0.821 (0.98)，0.868 (0.68)，0.886 (1.37)，0.904 (0.65)，1.109 (3.06)，1.126 (6.82)，1.144 (3.29)，1.182 (0.72)，1.209 (0.51)，2.086 (0.61)，2.103 (1.38)，2.122 (1.52)，2.138 (1.47)，2.156 (1.48)，2.175 (1.70)，2.192 (1.22)，2.211 (0.44)，2.500 (4.10)，2.505 (2.35)，2.521 (13.85)，2.811 (0.93)，2.828 (2.63)，2.847 (2.59)，2.864 (0.90)，3.166 (1.25)，3.185 (2.02)，3.203 (1.26)，3.465 (1.27)，3.489 (1.15)，3.731 (0.66)，3.830 (16.00)，4.097 (0.57)，4.106 (0.64)，4.122 (1.27)，4.132 (2.59)，4.147 (1.27)，4.163 (2.67)，4.439 (2.23)，4.470 (2.15)，6.790 (1.27)，6.794 (1.34)，6.807 (1.31)，6.811 (1.34)，7.056 (2.59)，7.077 (2.66)，7.335 (0.82)，7.342 (0.93)，7.358 (1.88)，7.365 (1.43)，7.379 (2.51)，7.386 (1.09)，7.397 (3.81)，7.401 (2.71)，7.418 (0.62)，7.531 (1.98)，7.552 (1.76)，7.610 (1.45)，7.616 (1.45)，7.636 (1.41)，7.643 (1.38)，8.222 (1.20)，8.237 (1.27)，8.246 (1.25)，8.260 (1.19)。
實例112 (外消旋)-12-氯-11-乙基-1-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-7,10-二甲基-4,5,6,7,8,10-六氫吡唑并[3',4':7,8][1,5]二氮㖕并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸
將12-氯-11-乙基-1-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-7,10-二甲基-4,5,6,7,8,10-六氫吡唑并[3',4':7,8][1,5]二氮㖕并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(參見中間物181，95 mg)溶解於0.9 mL THF及0.8 mL乙醇中且用氫氧化鋰溶液(308 µL，1.0 M於水中，308 µmol)處理。將其在70℃下於氬氣氛圍中攪拌2天，減壓濃縮反應混合物。殘餘物用水及飽和檸檬酸處理。添加二氯甲烷，將其攪拌幾分鐘，有機層經由塗有聚矽氧之濾紙過濾且在減壓下濃縮，得到粗產物，其藉由急驟層析純化，得到95%純度之目標化合物：31 mg。
LC-MS (方法2): Rt = 0.92 min；MS (ESIpos): m/z = 590 [M+H]+
1 H-NMR (400MHz，DMSO-d6): δ [ppm]= 0.90 (t，3H)，1.30 - 1.42 (m，1H)，1.50 - 1.64 (m，1H)，1.83 (s，3H)，1.92 - 2.04 (m，1H)，2.17 (quin，2H)，2.25 - 2.47 (m，3H)，3.08 (d，1H)，3.15 - 3.29 (m，3H)，3.72 (br dd，1H)，3.82 (s，3H)，4.16 (br t，2H)，4.61 (br dd，1H)，6.83 (dd，1H)，7.11 (d，1)，7.33 - 7.51 (m，3H)，7.62 - 7.75 (m，2H)，8.29 (dd，1H)，12.47 - 13.85 (m，1H).
另一批標題化合物(95 mg)藉由製備型對掌性HPLC分離成對映異構體，得到對映異構體1 (45 mg，參見實例113)及對映異構體2 (40 mg，參見實例114)。
製備型對掌性 HPLC 方法 ：
儀器：Sepiatec: Prep SFC100；管柱：Chiralpak ID 5µ 250×30 mm；溶離劑A：二氧化碳；溶離劑B：2-丙醇+0.4%二乙胺(99%)；等度：25% B；流量：100 mL/min；溫度：40℃；BPR：150巴；UV：254 nm；
分析型對掌性 HPLC 方法 ：
儀器：Agilent：1260，Aurora SFC-Modul；管柱：Chiralpak ID 5µ 100×4.6 mm；溶離劑A：二氧化碳；溶離劑B：2-丙醇+0.2%二乙胺(99%)；等度：25% B；流量：4 mL/min；溫度：37.5℃；BPR：100巴；UV：254 nm；
實例113 (+)-12-氯-11-乙基-1-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-7,10-二甲基-4,5,6,7,8,10-六氫吡唑并[3',4':7,8][1,5]二氮㖕并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例112。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體(方法參見實例112)，得到標題化合物(45 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例112): Rt = 1.95 min。
比旋光度(方法O1): 64.6° (c = 10 mg/mL，甲醇)
¹H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm] = 0.91 (t，3H)，1.35 - 1.57 (m，2H)，1.87 (s，3H)，1.90 - 1.99 (m，1H)，2.17 (quin，2H)，2.35 - 2.45 (m，2H)，3.06 (d，1H)，3.10 - 3.19 (m，1H)，3.21 - 3.28 (m，2H)，3.53 - 3.64 (m，1H)，3.82 (s，3H)，4.08 - 4.23 (m，2H)，4.71 (br dd，1H)，6.82 (dd，1H)，7.04 (d，1H)，7.33 - 7.46 (m，3H)，7.56 (d，1H)，7.65 (dd，1H)，8.28 (dd，1H)。- 呈二乙胺鹽形式。
實例114 (-)-2-氯-11-乙基-1-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-7,10-二甲基-4,5,6,7,8,10-六氫吡唑并[3',4':7,8][1,5]二氮㖕并[9,10,1-hi]吲哚-2-甲酸鹽(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例112。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體(方法參見實例112)，得到標題化合物(40 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例112): Rt = 2.62 min。
比旋光度(方法O1): -43.8° (c = 10 mg/mL，甲醇)
¹H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm] = 0.91 (t，3H)，1.39 - 1.54 (m，2H)，1.87 (s，3H)，1.91 - 1.99 (m，1H)，2.17 (br t，2H)，2.35 - 2.45 (m，2H)，3.06 (d，1H)，3.10 - 3.20 (m，1H)，3.22 - 3.29 (m，2H)，3.54 - 3.66 (m，1H)，3.82 (s，3H)，4.08 - 4.25 (m，2H)，4.71 (br dd，1H)，6.82 (dd，1H)，7.04 (d，1H)，7.34 - 7.48 (m，3H)，7.56 (d，1H)，7.65 (dd，1H)，8.28 (dd，1H). - 呈二乙胺鹽形式，另外兩個信號在7.15及7.25處(26%)。
實例115 (外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,12-二甲基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,4]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸
向粗(外消旋)-13-氯-12-乙基-1-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-6,11-二甲基-5,6,7,8,9,11-六氫-4H-吡唑并[3',4':8,9][1,4]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(330 mg，0.316 mmol理論，中間物224)於乙醇(50 mL，95%)中之混合物中添加NaOH (10 mL，1 N，水溶液)且將混合物加熱至回流後維持16小時。使混合物冷卻至室溫，在減壓下移除揮發物，殘餘物用乙腈(10 ml)及HCl (10 mL，3 N，水溶液)稀釋且吸附至矽藻土上，藉由HP C18逆相層析純化，用乙腈/水(含有0.1%甲酸)之梯度溶離，得到呈白色粉末狀之標題化合物(172 mg)。
LC-MS (方法7): Rt = 3.42 min；MS (ESIpos): m/z = 604 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ = 10.15 (s，1H)，8.76 (s，1H)，8.27 (dt，J = 21.5，7.6 Hz，1H)，7.89 - 7.82 (m，1H)，7.68 (d，J = 10.4 Hz，1H)，7.46 (d，J = 3.6 Hz，1H)，7.44 - 7.28 (m，2H)，6.90 (s，1H)，4.77 (d，J = 15.7 Hz，2H)，4.62 - 4.01 (m，9H)，3.86 (s，3H)，3.36 (d，J = 20.0 Hz，3H)，3.00 (s，2H)，2.96 - 2.79 (m，1H)，2.69 (d，J = 3.6 Hz，2H)，2.61 (t，J = 6.8 Hz，3H)，2.51 (d，J = 2.4 Hz，11H)，2.20 (dd，J = 22.3，7.8 Hz，4H)，2.11 - 1.69 (m，3H)，0.80 (q，J = 9.1，8.6 Hz，3H)。
標題化合物(166 mg)藉由製備型對掌性HPLC分離成對映異構體，得到對映異構體1 (58 mg，參見實例116)及對映異構體2 (68 mg，參見實例117)。
製備型對掌性 HPLC 方法 ：
儀器：PrepCon Labomatic HPLC；管柱：YMC Amylose SA 5µ 250×30；溶離劑A：己烷+0.1%二乙胺；溶離劑B：2-丙醇；梯度：20-50% B於15 min內；流量：40 mL/min；溫度：25℃；UV：254 nm
分析型對掌性 HPLC 方法 ：
儀器：Agilent 1260 HPLC；管柱：YMC Amylose SA 3µ 100×4.6；溶離劑A：己烷+0.1%二乙胺；溶離劑B：2-丙醇；梯度：20-50% B於7 min內；流量：1.4 mL/min；溫度：25℃；UV：254 nm
實例116 (+)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,12-二甲基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,4]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例115。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體(方法參見實例115)，得到標題化合物(58 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例115): Rt = 2.26 min。
比旋光度(方法O1): 22.1° (c = 10 mg/mL，DMSO)
LC-MS (方法1): Rt = 1.21 min；MS (ESIpos): m/z = 603 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.833 (1.77)，0.852 (4.23)，0.871 (1.76)，1.065 (0.45)，1.107 (16.00)，1.140 (4.72)，1.158 (10.18)，1.176 (4.90)，1.656 (5.02)，2.156 (0.45)，2.176 (0.82)，2.192 (1.62)，2.209 (0.96)，2.231 (0.96)，2.250 (1.53)，2.270 (1.61)，2.288 (0.53)，2.322 (0.52)，2.327 (0.67)，2.331 (0.49)，2.518 (2.61)，2.523 (1.69)，2.664 (0.47)，2.669 (0.67)，2.673 (0.48)，2.864 (1.31)，2.882 (4.18)，2.900 (4.16)，2.919 (1.22)，3.220 (0.59)，3.229 (0.46)，3.247 (0.68)，3.266 (0.55)，3.281 (0.63)，3.813 (8.64)，4.166 (0.63)，4.182 (0.44)，4.192 (0.75)，6.830 (0.66)，6.835 (0.67)，6.846 (0.63)，6.851 (0.68)，7.066 (1.04)，7.087 (1.12)，7.356 (0.45)，7.363 (0.51)，7.378 (0.69)，7.386 (0.96)，7.401 (0.56)，7.407 (1.53)，7.425 (2.20)，7.577 (0.71)，7.598 (0.63)，7.633 (0.77)，7.640 (0.81)，7.659 (0.77)，7.666 (0.76)，8.263 (0.67)，8.278 (0.70)，8.286 (0.68)，8.301 (0.64)。
實例117 (-)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,12-二甲基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,4]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例115。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體(方法參見實例115)，得到標題化合物(68 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例115): Rt = 3.55 min。
比旋光度(方法O1): -19.0° (c = 10 mg/mL，DMSO)
LC-MS (方法1): Rt = 1.22 min；MS (ESIpos): m/z = 603 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.834 (0.75)，0.853 (1.75)，0.872 (0.77)，1.107 (16.00)，1.137 (1.87)，1.155 (4.16)，1.173 (1.91)，1.656 (2.22)，2.173 (0.51)，2.190 (0.46)，2.230 (0.41)，2.250 (0.79)，2.268 (0.77)，2.518 (1.00)，2.522 (0.63)，2.539 (1.31)，2.853 (0.50)，2.872 (1.60)，2.890 (1.51)，2.908 (0.47)，3.811 (3.50)，7.043 (0.53)，7.064 (0.54)，7.382 (0.41)，7.402 (0.49)，7.419 (0.90)。
實例118 (外消旋)-4-氯-12-(2,2-二氟乙基)-3-乙基-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2-甲基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,4]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸
將(外消旋)-13-氯-6-(2,2-二氟乙基)-12-乙基-1-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-11-甲基-5,6,7,8,9,11-六氫-4H-吡唑并[3',4':8,9][1,4]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(134 mg，0.197 mmol，中間物225)及氫氧化鈉(3 mL，1 N，水溶液)於乙醇(50 mL，95%)中之混合物加熱至回流後維持16小時，冷卻至室溫，移除揮發物，且將殘餘物分配於乙酸乙酯(100 mL)與HCl (50 mL，0.6 M，水溶液)之間，分離各層且用飽和氯化鈉(水溶液)洗滌有機相，用乙酸乙酯反萃取合併之水相，經硫酸鈉乾燥合併之有機物，藉由過濾移除不溶性物質，在減壓下移除揮發物，且殘餘物藉由矽膠急驟層析純化，用甲醇/二氯甲烷(0-10%)之梯度溶離，得到呈白色固體狀之標題化合物(101 mg)。
LC-MS (方法7): Rt = 5.06 min；MS (ESIpos): m/z = 654 [M+H]+
1 H NMR (300 MHz，氯仿-d) δ = 12.52 (s，1H)，8.41 (dd，J = 9.2，5.8 Hz，1H)，7.62 (d，J = 8.6 Hz，1H)，7.40 (dd，J = 10.0，2.6 Hz，1H)，7.37 - 7.30 (m，2H)，7.28 - 7.18 (m，1H)，7.15 (d，J = 8.6 Hz，1H)，6.72 (dd，J = 6.8，1.9 Hz，1H)，4.64 - 4.52 (m，1H)，4.41 - 4.16 (m，3H)，4.15 - 4.03 (m，1H)，3.95 (s，3H)，3.57 - 3.34 (m，2H)，2.65 - 2.09 (m，12H)，2.02 - 1.83 (m，1H)，1.66 (d，J = 9.0 Hz，1H)，0.95 (t，J = 7.6 Hz，3H)。
13 C NMR (101 MHz，氯仿-d) δ = 165.89，161.18 (d，J = 245.8 Hz)，155.01，149.01，142.51，139.99，135.55 (d，J = 9.2 Hz)，135.04，128.32，127.46，126.42，125.00，124.91 (d，J = 9.1 Hz)，122.72，121.45，120.82，119.33 (d，J = 4.8 Hz)，116.94，116.10 (t，J = 242.0 Hz)，115.21，115.18，114.96，110.55 (d，J = 20.4 Hz)，103.96 (d，J = 1.7 Hz)，67.49，60.29，55.26 (t，J = 25.2 Hz)，52.23，44.23，36.19，30.72，24.76，22.17，21.07，17.95，12.31。
19 F NMR (376 MHz，氯仿-d) δ = -114.97，-117.81 (d，J = 284.3 Hz)，-119.05 (d，J = 284.3 Hz)。
HSQC
13 C NMR (101 MHz，CDCl3) δ = 124.89，120.93，110.54，127.44，119.30，115.09，121.46，104.00，44.26，113.57，115.93，118.33，67.49，44.25，36.26，22.08，21.13，60.35，21.05，55.36，30.84，17.95，52.25，55.34，25.15，24.84，12.33
1H NMR (400 MHz，CDCl3) δ 8.43，7.64，7.42，7.38，7.35，7.25，7.17，6.74，4.60，4.54，4.40，4.26，4.23，4.12，3.97，3.50，2.61，2.49，2.47，2.44，2.38，2.38，2.27，2.22，1.96，1.69，0.98。
19F質子耦合
19 F NMR (376 MHz，氯仿-d) δ = -114.97 (td，J = 9.1，5.8 Hz)，-117.81 (ddt，J = 284.4，56.2，14.7 Hz)，-119.05 (dddd，J = 284.4，56.5，17.8，11.8 Hz)。
標題化合物(81 mg)藉由製備型對掌性HPLC分離成對映異構體，得到對映異構體1 (16.0 mg，參見實例119)及對映異構體2 (19.7 mg，參見實例120)。
製備型對掌性 HPLC 方法 ：
儀器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，管柱：Amylose SA 5µ 250×30mm；溶離劑A：己烷+0.1 Vol%二乙胺(99%)；溶離劑B：2-丙醇；梯度：20-50% B於20 min內；流量40.0 mL/min；UV 254 nm
分析型對掌性 HPLC 方法 ：
儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Amylose SA 3µ 100×4.6 mm；溶離劑A：己烷+0.1 Vol%二乙胺(99%)；溶離劑B：2-丙醇；梯度：20-50% B於7 min內；流量1.4 mL/min；溫度：25℃；DAD 254 nm。
實例119 (+)-4-氯-12-(2,2-二氟乙基)-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,4]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例118。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體(方法參見實例118)，得到標題化合物(16.0 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例118): Rt = 2.02 min。
比旋光度(方法O1): 34.3° (c = 10 mg/mL，DMSO)
LC-MS (方法1): Rt = 1.59 min；MS (ESIpos): m/z = 653 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.858 (3.10)，0.877 (7.28)，0.895 (3.19)，1.132 (6.97)，1.150 (16.00)，1.168 (6.88)，1.231 (0.57)，1.635 (0.73)，1.905 (0.47)，2.098 (0.52)，2.109 (0.52)，2.128 (0.40)，2.142 (0.54)，2.179 (0.80)，2.211 (1.80)，2.251 (1.89)，2.268 (1.80)，2.287 (2.60)，2.307 (2.22)，2.318 (0.83)，2.322 (1.51)，2.326 (2.20)，2.331 (1.39)，2.336 (0.71)，2.376 (0.66)，2.414 (1.35)，2.435 (0.85)，2.518 (5.62)，2.522 (3.52)，2.539 (2.48)，2.659 (0.47)，2.664 (1.04)，2.669 (1.42)，2.673 (1.04)，2.678 (0.47)，2.850 (1.89)，2.869 (5.96)，2.886 (5.70)，2.905 (1.77)，3.125 (0.52)，3.143 (0.66)，3.162 (0.40)，3.183 (0.45)，3.202 (0.66)，3.218 (0.66)，3.234 (0.54)，3.816 (14.87)，4.167 (0.92)，4.181 (1.87)，4.198 (0.99)，4.462 (0.90)，4.496 (0.92)，4.519 (0.45)，6.844 (1.11)，6.853 (1.25)，6.866 (1.18)，7.000 (1.54)，7.021 (1.61)，7.378 (0.80)，7.385 (0.90)，7.401 (1.21)，7.407 (1.51)，7.427 (2.79)，7.431 (3.07)，7.440 (5.18)，7.510 (1.06)，7.531 (0.97)，7.643 (1.37)，7.649 (1.47)，7.669 (1.42)，7.675 (1.39)，8.301 (1.25)，8.315 (1.30)，8.323 (1.28)，8.339 (1.23)。
實例120 (-)-4-氯-12-(2,2-二氟乙基)-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,4]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例118。藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體(方法參見實例118)，得到標題化合物(19.7 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例118): Rt = 3.66 min。
比旋光度(方法O1): -29.3° (c = 10 mg/mL，DMSO)
LC-MS (方法1): Rt = 1.59 min；MS (ESIpos): m/z = 653 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.858 (3.26)，0.877 (7.53)，0.896 (3.36)，1.026 (0.67)，1.042 (0.69)，1.135 (7.16)，1.153 (16.00)，1.171 (7.28)，1.636 (0.78)，1.905 (0.48)，2.099 (0.55)，2.109 (0.55)，2.129 (0.43)，2.143 (0.59)，2.163 (0.52)，2.178 (0.86)，2.209 (1.81)，2.242 (1.86)，2.251 (1.97)，2.268 (1.74)，2.288 (2.76)，2.307 (2.34)，2.318 (0.74)，2.323 (1.24)，2.326 (1.88)，2.331 (1.16)，2.377 (0.76)，2.414 (1.41)，2.436 (0.90)，2.463 (1.00)，2.518 (4.17)，2.522 (2.53)，2.664 (0.74)，2.669 (1.03)，2.673 (0.74)，2.849 (1.97)，2.867 (6.16)，2.885 (5.91)，2.903 (1.83)，3.110 (0.45)，3.124 (0.57)，3.142 (0.76)，3.161 (0.43)，3.184 (0.50)，3.200 (0.74)，3.219 (0.71)，3.232 (0.59)，3.253 (0.57)，3.767 (0.40)，3.816 (15.59)，4.167 (0.95)，4.181 (1.91)，4.198 (1.02)，4.469 (0.95)，4.503 (1.28)，6.842 (1.17)，6.851 (1.29)，6.856 (1.07)，6.865 (1.24)，6.997 (2.02)，7.018 (2.10)，7.377 (0.81)，7.384 (0.95)，7.400 (1.28)，7.406 (1.55)，7.426 (2.84)，7.430 (3.24)，7.439 (5.57)，7.506 (1.43)，7.528 (1.31)，7.642 (1.47)，7.648 (1.52)，7.668 (1.47)，7.674 (1.47)，8.300 (1.31)，8.315 (1.34)，8.323 (1.31)，8.338 (1.26)。
實例121 (外消旋)-12-(4-乙醯氧基丁基)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2-甲基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,4]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸

及
實例122 (外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-12-(4-羥丁基)-2-甲基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,4]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸
將(外消旋)-13-氯-12-乙基-1-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-6-(4-羥丁基)-11-甲基-5,6,7,8,9,11-六氫-4H-吡唑并[3',4':8,9][1,4]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(30 mg，0.197 mmol，中間物226)及氫氧化鈉(3 mL，1 N，水溶液)於乙醇(50 mL，95%)中之混合物加熱至回流後維持5小時，冷卻至室溫，在減壓下移除揮發物且用乙酸(2 mL)、水(20 mL)及乙酸乙酯(50 mL)處理殘餘物，分離各層且用乙酸乙酯萃取水相，合併之有機物經硫酸鈉乾燥，藉由過濾移除不溶性物質，且在減壓下移除揮發物，殘餘物接著吸附至矽藻土上且藉由HP C18逆相層析純化，用含有01%甲酸之乙腈/水(30-100%)之梯度溶離，得到白色固體狀之實例122 (15 mg)及白色固體狀之實例121 (8 mg)。
實例121 LC-MS (方法8): Rt = 1.49 min；MS (ESIpos): m/z = 703 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz，氯仿-d) δ = 8.27 (s，1H)，7.61 (d，J = 8.5 Hz，1H)，7.44 - 7.28 (m，3H)，7.21 (d，J = 7.6 Hz，2H)，6.71 (d，J = 7.1 Hz，1H)，4.64 (s，1H)，4.19 (d，J = 6.3 Hz，2H)，3.91 (s，3H)，3.74 (s，2H)，3.40 (t，J = 7.6 Hz，2H)，2.63 (s，2H)，2.56 - 2.08 (m，10H)，1.97 (s，3H)，1.93 - 1.59 (m，4H)，1.36 - 0.70 (m，7H)。
實例122 LC-MS (方法8): Rt = 1.44 min；MS (ESIpos): m/z = 661 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ = 13.15 (s，1H)，8.33 (dd，J = 9.3，5.9 Hz，1H)，7.72 - 7.63 (m，2H)，7.46 (d，J = 4.2 Hz，2H)，7.44 - 7.38 (m，1H)，7.15 (d，J = 8.5 Hz，1H)，6.92 (q，J = 4.5 Hz，1H)，4.43 (d，J = 13.9 Hz，1H)，4.23 (t，J = 6.2 Hz，2H)，4.13 - 3.89 (m，2H)，3.83 (d，J = 1.3 Hz，3H)，3.31 (d，J = 13.5 Hz，2H)，3.07 - 2.82 (m，2H)，2.24 (dq，J = 28.9，7.5，6.8 Hz，7H)，2.15 - 1.89 (m，4H)，1.66 (s，3H)，0.94 - 0.82 (m，3H)，0.82 - 0.61 (m，2H)，0.55 (s，1H)，0.22 (s，1H)。
HSQC
13 C-NMR (101 MHz，DMSO) δ = 124.77，120.53，110.38，119.19，127.60，115.01，120.40，104.38，43.51，67.55，43.40，36.14，21.40，60.40，60.36，39.52，21.11，17.26，57.96，30.48，57.96，52.14，51.92，24.67，52.27，12.18，23.38，29.73，29.69，23.47
1 H-NMR (400 MHz，DMSO) δ = 8.34，7.68，7.67，7.46，7.46，7.40，7.15，6.91，4.43，4.23，3.96，3.83，3.29，2.97，2.92，2.50，2.31，2.28，2.25，2.21，2.10，2.07，1.97，1.67，1.66，0.87，0.76，0.66，0.54，0.22。
實例123 (外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2-甲基-12-(2,2,3,3-四氟丙基)-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,4]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸
將(外消旋)-13-氯-12-乙基-1-(3-((6-氟萘-1-基)氧基)丙基)-11-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙基)-5,6,7,8,9,11-六氫-4H-吡唑并[3',4':8,9][1,4]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(320 mg，0.437 mmol，中間物227)及氫氧化鈉(4 mL，1 N)於乙醇(25 mL，95%)中之混合物加熱至回流後維持18小時，冷卻至室溫，在減壓下移除揮發物，且將殘餘物分配於乙酸乙酯(100 mL)與HCl (3 N，水溶液，50 mL)之間，分離各層且用飽和氯化鈉(水溶液)洗滌有機相，用乙酸乙酯反萃取合併之水相，經硫酸鈉乾燥合併之有機物，藉由過濾移除不溶性物質，在減壓下移除揮發物，且殘餘物藉由矽膠急驟層析純化，用甲醇/二氯甲烷(0-10%)之梯度溶離，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(271 mg)。
LC-MS (方法8): Rt = 1.77 min；MS (ESIpos): m/z = 703 [M+H]+
LC-MS (方法7): Rt = 5.24 min；MS (ESIpos): m/z = 704 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ = 12.84 (s，1H)，8.33 (dd，J = 9.3，5.9 Hz，1H)，7.77 (d，J = 8.6 Hz，1H)，7.67 (dd，J = 10.4，2.6 Hz，1H)，7.46 (d，J = 4.3 Hz，2H)，7.41 (td，J = 9.0，2.4 Hz，1H)，7.25 (d，J = 8.5 Hz，1H)，6.91 (q，J = 4.7 Hz，1H)，4.50 (d，J = 14.3 Hz，1H)，4.37 - 4.14 (m，3H)，4.05 (dq，J = 13.8，7.6，6.6 Hz，1H)，3.84 (s，3H)，3.35 (ddd，J = 14.7，9.4，5.9 Hz，2H)，3.23 (dq，J = 14.0，7.7，6.9 Hz，1H)，2.89 - 2.04 (m，12H)，1.68 (d，J = 13.5 Hz，2H)，0.85 (t，J = 7.5 Hz，3H)。
19 F-NMR (376 MHz，DMSO-d6) δ = -114.68 (ddd，J = 294.9，13.9，3.9 Hz)，-118.79 (ddd，J = 266.7，12.4，3.9 Hz)，-123.61 (ddd，J = 266.8，13.7，7.2 Hz)，-137.97 (ddd，J = 294.6，12.6，4.4 Hz)，-143.95 (ddd，J = 294.3，11.9，7.1 Hz)。
HSQC
13 C-NMR (101 MHz，DMSO) δ = 125.22，121.40，110.84，128.16，119.72，115.59，121.28，104.90，43.71，68.10，108.89，43.69，36.69，22.08，22.00，53.26，53.12，40.27，60.53，21.24，17.76，21.25，30.78，53.18，25.18，12.70
1 H-NMR (400 MHz，DMSO) δ = 8.33，7.77，7.67，7.46，7.46，7.41，7.25，6.90，4.50，4.24，4.17，4.06，3.83，3.34，3.23，2.72，2.57，2.50，2.46，2.42，2.27，2.19，2.17，2.15，1.64，0.84。
非解耦19F
19 F-NMR (376 MHz，DMSO-d6) δ = -114.68 (td，J = 9.4，5.9 Hz)，-118.79 (ddt，J = 266.8，26.4，13.1 Hz)，-123.07 - -124.30 (m)，-137.91 (ddd，J = 294.7，52.4，13.9 Hz)，-143.96 (ddd，J = 293.9，53.6，7.3 Hz)。
實例124 (外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,13,14,15-六氫吡唑并[4',3':7,8][1,4]氧氮雜環十一烯并[6,5,4-hi]吲哚-8-甲酸
在0℃下向(外消旋)-6-氯-7-{3-乙基-5-[3-(2-羥基乙氧基)丙基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(300 mg，0.475 mmol，中間物216)於二氯甲烷(20 mL)及DIPEA (0.4 mL，2.29 mmol)中之溶液中添加甲烷磺醯氯 (0.1 mL，1.28 mmol)，在1小時之後，在減壓下移除揮發物且將殘餘物分配於乙酸乙酯與氫氧化鈉(1 M，水溶液)之間，分離各層且有機相用氫氧化鈉(1 M，水溶液)、飽和碳酸氫鈉(水溶液)及飽和氯化鈉(水溶液)依序洗滌，合併之水相用乙酸乙酯反萃取且合併之有機物經硫酸鈉乾燥，藉由過濾移除不溶性物質，且在減壓下移除揮發物。將琥珀色殘餘物溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，置於冰水浴中，且用氫化鈉(45 mg，60%於油中，1.1 mmol)處理，且接著升溫至40℃後維持18小時，添加額外氫化鈉(45 mg，60%於油中，1.1 mmol)且繼續加熱6小時。混合物接著用氫氧化鈉(4 mL，1 N)處理且升溫至70℃後維持18小時。在減壓下移除大部分揮發物且將殘餘物分配於乙酸乙酯與HCl (1 N，水溶液)之間，分離各層且用乙酸乙酯萃取水相(兩次)，合併之有機物用飽和氯化鈉(水溶液)洗滌，經硫酸鈉乾燥，藉由過濾移除不溶性物質，且在減壓下移除揮發物。殘餘物藉由矽膠急驟層析純化，用0-10%甲醇/二氯甲烷之梯度溶離，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(177 mg)。
LC-MS (方法8): Rt = 1.73 min；MS (ESIpos): m/z = 590 [M+H]+
1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ = 11.18 (s，1H)，8.37 (dd，J = 9.2，5.8 Hz，1H)，7.63 (d，J = 8.6 Hz，1H)，7.43 - 7.30 (m，3H)，7.24 - 7.16 (m，2H)，6.71 (dd，J = 6.9，1.8 Hz，1H)，4.62 (dd，J = 14.4，2.6 Hz，1H)，4.38 (dd，J = 14.7，9.5 Hz，1H)，4.21 (t，J = 6.0 Hz，2H)，3.96 (s，3H)，3.63 (dd，J = 13.4，9.5 Hz，1H)，3.52 - 3.38 (m，3H)，3.33 - 3.22 (m，1H)，3.08 (ddd，J = 12.2，9.0，3.0 Hz，1H)，2.74 - 2.63 (m，1H)，2.47 (ddd，J = 14.5，12.6，6.1 Hz，1H)，2.43 - 2.27 (m，4H)，2.03 - 1.76 (m，2H)，0.97 (t，J = 7.6 Hz，3H)。
13 C NMR (101 MHz，氯仿-d) δ = 166.40，161.29 (d，J = 245.7 Hz)，155.07，148.91，142.75，139.47，135.69，135.67 (d，J = 9.2 Hz)，128.46，127.52，126.78，124.97 (d，J = 9.1 Hz)，124.50，122.81，121.72，121.24，119.49 (d，J = 4.8 Hz)，116.58，115.22，115.21 (d，J = 24.9 Hz)，110.68 (d，J = 20.3 Hz)，104.23 - 103.83 (m)，72.92，67.77，67.65，44.47，36.30，30.76，26.78，22.39，20.99，18.10，12.41。
HSQC
13C NMR (101 MHz，CDCl3) δ 124.82，121.20，110.57，127.43，119.34，115.21，121.63，104.02，44.44，44.37，67.63，36.24，72.79，22.23，67.51，72.81，67.52，21.03，20.94，18.02，30.77，26.71，26.76，12.37
1H NMR (400 MHz，CDCl3) δ 8.39，7.65，7.42，7.37，7.35，7.24，7.21，6.73，4.64，4.40，4.23，3.98，3.65，3.46，3.44，3.28，3.10，2.69，2.49，2.40，2.36，1.97，1.86，1.00。
15N HMBC
15N NMR (41 MHz，CDCl3) δ 194.04，289.38，137.73，137.44，289.77，193.89
1H NMR (400 MHz，CDCl3) δ 3.99，3.99，3.68，3.28，2.49，2.40。
實例125 (外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-1-甲基-1,10,11,13,14,15-六氫吡唑并[4',3':7,8][1,4]氧氮雜環十一烯并[6,5,4-hi]吲哚-8-甲酸
在0℃下向(外消旋)-6-氯-7-{3-乙基-5-[3-(2-羥基乙氧基)丙基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-3-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(354 mg，0.5564 mmol，中間物214)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液中添加DIPEA (0.4 mL，2.29 mmol)，接著添加甲烷磺醯氯 (0.1 mL，1.28 mmol)，在該溫度下1小時之後，在減壓下移除揮發物且將殘餘物分配於乙酸乙酯與氫氧化鈉(1 M，水溶液)之間，分離各層且有機相用氫氧化鈉(1 M，水溶液)、飽和碳酸氫鈉(水溶液)及飽和氯化鈉(水溶液)依序洗滌，合併之水相用乙酸乙酯反萃取且合併之有機物經硫酸鈉乾燥，藉由過濾移除不溶性物質，且在減壓下移除揮發物。將琥珀色殘餘物溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，置於冰水浴中，且用氫化鈉(45 mg，60%於油中，1.1 mmol)處理，且接著升溫至40℃後維持18小時，添加額外氫化鈉(45 mg，60%於油中，1.1 mmol)且繼續加熱6小時。混合物接著用氫氧化鈉(4 mL，1 N)處理且升溫至60℃後維持18小時。在減壓下移除大部分揮發物且將殘餘物分配於乙酸乙酯與HCl (1 N，水溶液)之間，分離各層且用乙酸乙酯萃取水相(兩次)，合併之有機物用飽和氯化鈉(水溶液)洗滌，經硫酸鈉乾燥，藉由過濾移除不溶性物質，且在減壓下移除揮發物。殘餘物藉由矽膠急驟層析純化，用0-5%甲醇/二氯甲烷之梯度溶離，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(250 mg)。
LC-MS (方法8): Rt = 1.72 min；MS (ESIneg): m/z = 591 [M+H]+
1 H-NMR (400 MHz，氯仿-d) δ = 11.54 (s，1H)，8.38 (dd，J = 9.3，5.8 Hz，1H)，7.62 (d，J = 8.6 Hz，1H)，7.42 - 7.27 (m，3H)，7.22 (td，J = 8.8，2.6 Hz，1H)，7.17 (d，J = 8.5 Hz，1H)，6.71 (dd，J = 7.0，1.6 Hz，1H)，4.74 (dd，J = 14.8，2.7 Hz，1H)，4.45 (dd，J = 14.9，9.6 Hz，1H)，4.20 (t，J = 6.1 Hz，2H)，3.90 (s，3H)，3.66 (dd，J = 13.4，9.6 Hz，1H)，3.57 - 3.26 (m，4H)，2.90 (d，J = 19.5 Hz，1H)，2.80 - 2.55 (m，2H)，2.36 (ddq，J = 29.0，14.7，7.4 Hz，4H)，1.82 (dh，J = 6.6，3.4 Hz，2H)，1.01 (t，J = 7.6 Hz，3H)。
13 C-NMR (101 MHz，氯仿-d) δ 165.04，161.15 (d，J = 245.6 Hz)，154.98，151.70，140.62，138.91，135.51 (d，J = 9.3 Hz)，134.67，127.43，127.05，126.68，125.19，124.96 (d，J = 9.1 Hz)，122.70，121.35，120.93，119.25 (d，J = 4.8 Hz)，116.57，115.04 (d，J = 24.9 Hz)，114.96，110.47 (d，J = 20.4 Hz)，103.97 (d，J = 2.2 Hz)，73.00，67.74，67.64，44.31，36.74，30.61，24.86，22.15，20.35，20.09，13.01。
替代溶劑
1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ = 13.26 (s，1H)，8.30 (dd，J = 9.2，5.9 Hz，1H)，7.74 (d，J = 8.6 Hz，1H)，7.67 (dd，J = 10.4，2.6 Hz，1H)，7.49 - 7.43 (m，2H)，7.40 (td，J = 8.9，2.7 Hz，1H)，7.20 (d，J = 8.6 Hz，1H)，6.90 (dd，J = 5.2，3.5 Hz，1H)，4.61 (dd，J = 14.8，2.4 Hz，1H)，4.34 - 4.23 (m，1H)，4.23 (t，J = 6.1 Hz，2H)，3.80 (s，3H)，3.46 - 3.22 (m，5H)，2.75 (d，J = 5.8 Hz，1H)，2.72 - 2.63 (m，1H)，2.44 - 2.32 (m，1H)，2.22 (q，J = 7.8，7.3 Hz，2H)，2.18 - 2.03 (m，2H)，1.95 - 1.78 (m，1H)，1.77 - 1.60 (m，1H)，0.88 (t，J = 7.6 Hz，3H)。
19 F NMR (376 MHz，DMSO-d6) δ = -114.69。
HSQC
13C NMR (101 MHz，CDCl3) δ 124.93，121.05，110.46，127.46，119.22，115.13，121.42，104.03，44.44，44.33，67.72，36.84，73.00，22.12，67.64，73.02，67.67，67.60，20.32，20.62，30.74，20.56，25.02，13.07
1H NMR (400 MHz，CDCl3) δ 8.38，7.62，7.39，7.34，7.32，7.22，7.17，6.71，4.74，4.45，4.20，3.90，3.66，3.44，3.37，3.33，2.90，2.90，2.65，2.39，2.35，2.32，1.82，1.01。
15 N HSQC
15N NMR (41 MHz，CDCl3) δ 107.33，192.14，290.88，137.74，138.25，106.63，192.58，291.06
1H NMR (400 MHz，CDCl3) δ 8.02，3.90，3.90，3.69，3.34，2.90，2.66，2.32。
15N NMR (41 MHz，CDCl3) δ 192.14，290.88，137.74，138.25，192.58，291.06
1H NMR (400 MHz，CDCl3) δ 3.90，3.90，3.69，3.34，2.66，2.32。
HSQC DMSO
13C NMR (101 MHz，DMSO) δ 125.23，121.35，110.88，119.67，128.11，115.68，121.35，104.91，43.98，43.82，68.10，37.13，22.05，72.45，67.62，67.51，20.02，40.34，19.95，30.91，20.78，20.65，24.77，24.55，13.42
1H NMR (400 MHz，DMSO) δ 8.29，7.75，7.67，7.45，7.45，7.40，7.20，6.90，4.59，4.28，4.22，3.79，3.31，3.31，3.29，2.74，2.68，2.50，2.38，2.19，2.17，2.08，1.85，1.66，0.87。
實例126 (外消旋)-4-氯-3-乙基-12,12-二氟-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-14-鎓-8-甲酸酯
將4-氯-3-乙基-12,12-二氟-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物190，53 mg，79.0 µmol)溶解於4 mL四氫呋喃及4 mL工業甲基化酒精中。添加單水合氫氧化鋰(1.6 mL，159 mmol，1 N於水中)且將混合物在70℃下加熱10小時。將反應物冷卻至環境溫度且藉由逆相層析(Biotage isolera，30 g，SNAP C18濾柱)，使用含有0.1%甲酸之乙腈及含有0.1%甲酸之水的緩衝液(3:97至100:0)純化。所需溶離份經合併且在減壓下濃縮且與乙腈一起共蒸發。此物質與產生於4-氯-3-乙基-12,12-二氟-7-{3-[(6-氟-1-萘基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物190，12 mg，0.018 mmol)與單水合氫氧化鋰(1 N於水中，0.36 mL，360 µmol)在1 mL四氫呋喃及1 mL工業甲基化酒精中之反應的純化反應混合物合併，且在70℃下加熱10小時。將此冷卻至環境溫度且藉由逆相層析(Biotage isolera，30 g，SNAP C18濾柱)，使用含有0.1%甲酸之乙腈及含有0.1%甲酸之水的緩衝液(3:97至100:0)純化。2批此反應物之組合隨後經冷凍乾燥以獲得所需產物：49 mg (79%)。
1 H-NMR (400 MHz，CDCl3): δ [ppm] = 0.82 (t，3H)，1.38-1.54 (m，1H)，2.16 (s，3H)，2.17-2.35 (6H + 水)，2.91 (ddd，1H)，3.33-3.48 (m，3H)，3.67 (d，1H)，3.84 (s，3H)，3.89 (t，1H)，4.20 (t，2H)，4.43-4.54 (m，1H)，6.80-6.83 (m，1H)，7.23 (d，1H)，7.34 (td，1H)，7.40-7.47 (m，2H)，7.54 (dd，1H)，7.73 (d，1H)，8.39 (dd，1H)。
19 F NMR (400 MHz，CDCl¬3) d [ppm] = -116.63 - -116.53 (m，1H)，-100.0 (dd，1H)，-84.8 (d，1H)。
UPLC-MS (CSH C18長酸性，50-95%): Rt = 2.61 min.，＞99%；
MS (ESIpos): m/z = [M+H]+ 639。
標題化合物(42 mg)藉由製備型對掌性HPLC分離成對映異構體，得到對映異構體1 (18 mg，參見實例127)及對映異構體2 (19 mg，參見實例128)。
製備型對掌性 HPLC 方法 ：
儀器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，管柱：Chiralpak ID 5µ 250×30 mm；溶離劑A：水+0.1 Vol% TFA (99%)；溶離劑B：乙腈；等度：50% B；流量30.0 mL/min；UV 220 nm
分析型對掌性 HPLC 方法 ：
儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralpak ID 3µ 100×4.6 mm；溶離劑A：水+0.1 Vol% TFA (99%)；溶離劑B：乙腈；等度：50% B；流量1.4 mL/min；溫度：25℃；DAD 220 nm
實例127 4-氯-3-乙基-12,12-二氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例126。藉由製備型對掌性HPLC分離立體異構體(方法參見實例126)，得到99%純標題化合物(18 mg，99% ee)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例126): Rt = 3.05 min。
¹H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm] = 0.77 (t，3H)，1.32 - 1.53 (m，1H)，1.86 - 2.02 (m，1H)，2.06 - 2.16 (m，5H)，2.20 (br t，2H)，2.25 - 2.36 (m，1H)，2.71 - 2.96 (m，1H)，3.23 - 3.33 (m，4H)，3.58 (br d，1H)，3.79 (br d，1H)，3.84 (s，3H)，4.19 (t，2H)，4.45 (br d，1H)，6.86 (dd，1H)，7.28 (d，1H)，7.34 - 7.48 (m，3H)，7.66 (dd，1H)，7.78 (d，1H)，8.28 (dd，1H)。
實例128 4-氯-3-乙基-12,12-二氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例126。藉由製備型對掌性HPLC分離立體異構體(方法參見實例126)，得到95%純標題化合物(19 mg，91% ee)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例126): Rt = 3.58 min。
¹H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm] = 0.77 (t，3H)，1.34 - 1.58 (m，1H)，1.97 (br s，1H)，2.06 - 2.25 (m，7H)，2.35 - 2.42 (m，1H)，2.76 - 2.97 (m，1H)，3.28 - 3.36 (m，2H)，3.61 (br d，3H)，3.76 - 3.90 (m，4H)，4.20 (br t，2H)，4.39 - 4.56 (m，1H)，6.86 (dd，1H)，7.27 (d，1H)，7.34 - 7.47 (m，3H)，7.66 (dd，1H)，7.78 (d，1H)，8.28 (dd，1H)。
實例129 (外消旋)-4-氯-3-乙基-11,11-二氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸
將(外消旋)-4-氯-3-乙基-11,11-二氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物199，6.00 mg)溶解於47 µL THF及94 µL乙醇中且用氫氧化鋰水溶液(18 µL，1.0 M，18 µmol)處理。將反應混合物在70℃下於氬氣氛圍中攪拌隔夜。添加氫氧化鋰水溶液(18 µL，1.0 M，18 µmol)且將其在70℃下攪拌隔夜。反應混合物與以外消旋-4-氯-3-乙基-11,11-二氟-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2,14-二甲基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物199，12 mg)為起始物之反應混合物合併且用水及二氯甲烷稀釋。藉由添加乙酸將pH調節至3。將其攪拌幾分鐘，有機層經由塗有聚矽氧之濾紙過濾且在減壓下濃縮。藉由HPLC在鹼性條件下純化粗產物，得到89%純度之目標化合物：7 mg
LC-MS (方法2): Rt = 0.93 min；MS (ESIpos): m/z = 641 [M+H]+
1 H-NMR (400MHz，DMSO-d6): δ [ppm]= 0.73 - 0.83 (m，3H)，0.83 - 0.90 (m，1H)，1.09 - 1.37 (m，1H)，1.63 - 1.85 (m，1H)，2.03 (s，3H)，2.10 - 2.24 (m，5H)，2.24 - 2.30 (m，1H)，3.18 - 3.29 (m，2H)，3.37 - 3.49 (m，2H)，3.84 (s，3H)，4.12 - 4.25 (m，2H)，4.30 - 4.46 (m，1H)，4.74 - 4.95 (m，1H)，6.83 (dd，1H)，7.24 (d，1H)，7.34 - 7.47 (m，3H)，7.66 (dd，1H)，7.73 (d，1H)，8.28 (dd，1H)。
實例130 (外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸
將(外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物115，200 mg)溶解於1.7 mL THF及3.4 mL乙醇中且用氫氧化鋰水溶液(650 µL，1.0 M，650 µmol)處理。將其在70℃下於氬氣氛圍中攪拌隔夜。減壓濃縮反應混合物。殘餘物用水及乙酸處理。添加二氯甲烷，將其攪拌幾分鐘，有機層經由塗有聚矽氧之濾紙過濾且在減壓下濃縮。粗產物用DMF處理且濾出未溶解的沈澱且在50℃下於真空中乾燥，得到89%純度之目標化合物：58 mg。
LC-MS (方法2): Rt = 0.89 min；MS (ESIpos): m/z = 589 [M+H]+
1 H-NMR (400MHz，DMSO-d6): δ [ppm]= 0.83 (t，3H)，1.04 - 1.20 (m，2H)，1.28 - 1.41 (m，1H)，2.08 - 2.30 (m，4H)，3.05 - 3.20 (m，1H)，3.54 (br d，1H)，3.67 - 3.80 (m，1H)，3.88 (s，3H)，4.17 (br t，2H)，4.49 - 4.69 (m，1H)，6.85 (dd，1H)，7.08 - 7.20 (m，1H)，7.34 - 7.46 (m，3H)，7.58 - 7.70 (m，2H)，8.28 (dd，1H)。- 6 H不可偵測，含有DMF。
實例131 (外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-14-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸
將(外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-14-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物200，22.0 mg)溶解於170 µL THF及340 µL乙醇中且用氫氧化鋰水性=溶液(65 µL，1.0 M，65 µmol)處理。將反應混合物在70℃下於氬氣氛圍中攪拌隔夜。減壓濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於二氯甲烷中且用水及乙酸處理。將其攪拌幾分鐘，有機層經由塗有聚矽氧之濾紙過濾且在減壓下濃縮，得到86%純度之產物：20 mg。
LC-MS (方法2): Rt = 0.96 min；MS (ESIpos): m/z = 649 [M+H]+
1 H-NMR (400MHz，DMSO-d6): δ [ppm]= 0.81 (t，3H)，0.91 - 1.12 (m，4H)，2.02 - 2.26 (m，6H)，2.27 - 2.39 (m，2H)，2.78 - 2.92 (m，5H)，3.15 - 3.31 (m，4H)，3.68 (d，1H)，3.75 - 3.87 (m，4H)，4.11 - 4.26 (m，3H)，6.82 (dd，1H)，7.15 (d，1H)，7.35 - 7.47 (m，3H)，7.62 - 7.70 (m，2H)，8.31 (dd，1H)。
另一批標題化合物(81 mg)藉由製備型對掌性HPLC分離成對映異構體，得到對映異構體1 (31 mg，參見實例132)及對映異構體2 (36 mg，參見實例133)。
製備型對掌性 HPLC 方法 ：
儀器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，管柱：Chiralpak IG 5µ 250×30 mm；溶離劑A：己烷+0.1 Vol%二乙胺(99%)；溶離劑B：乙醇；梯度：20-50% B於20 min內；流量50.0 mL/min；UV 220 nm。
分析型對掌性 HPLC 方法 ：
儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralpak IG 3µ 100×4.6 mm；溶離劑A：己烷+0.1 Vol%二乙胺(99%)；溶離劑B：乙醇；梯度：20-50% B於7 min內；流量1.4 mL/min；溫度：25℃；DAD 254 nm。
實例132 4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-14-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)
為了製備外消旋標題化合物，參見實例131。藉由製備型對掌性HPLC分離立體異構體(方法參見實例131)，得到純標題化合物(31 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例131): Rt = 1.67 min。
¹H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm] = 0.81 (t，3H)，0.95 - 1.09 (m，3H)，1.18 - 1.28 (m，1H)，2.05 - 2.36 (m，8H)，2.80 - 2.97 (m，4H)，3.14 - 3.28 (m，4H)，3.64 (d，1H)，3.71 - 3.84 (m，4H)，4.16 (ddt，2H)，4.24 - 4.37 (m，1H)，6.82 (dd，1H)，7.11 (d，1H)，7.34 - 7.46 (m，3H)，7.60 (d，1H)，7.65 (dd，1H)，8.30 (dd，1H)。-30%二乙胺鹽。
實例133 4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-14-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸N-乙基乙胺鹽(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例131。藉由製備型對掌性HPLC分離立體異構體(方法參見實例131)，得到純標題化合物(36 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例131): Rt = 3.32 min。
¹H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm] = 0.82 (t，3H)，0.95 - 1.04 (m，3H)，1.21 - 1.29 (m，1H)，2.05 - 2.32 (m，8H)，2.88 - 2.97 (m，4H)，3.09 - 3.25 (m，4H)，3.60 (br d，1H)，3.67 - 3.77 (m，1H)，3.80 (s，3H)，4.10 - 4.21 (m，2H)，4.34 (dtd，1H)，6.82 (dd，1H)，7.07 (d，1H)，7.33 - 7.47 (m，3H)，7.52 - 7.59 (m，1H)，7.65 (dd，1H)，8.24 - 8.34 (m，1H)。- - 65%二乙胺鹽
實例134 (外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-14-[(2-甲氧基乙氧基)羰基]-2-甲基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸
將(外消旋)-14-(2-甲氧基乙基) 4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫-14H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8,14-二甲酸8-乙酯(參見中間物201，3.00 mg)溶解於22 µL THF及44 µL乙醇中且用氫氧化鋰水溶液(8.3 µL，1.0 M，8.3 µmol)處理。將其在70℃下於氬氣氛圍中攪拌隔夜。減壓濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於二氯甲烷中且用水及乙酸處理。將其攪拌幾分鐘，有機層經由塗有聚矽氧之濾紙過濾且在減壓下濃縮，得到95%純度之目標化合物：3 mg。
LC-MS (方法2): Rt = 0.94 min；MS (ESIpos): m/z = 692 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.816 (4.54)，0.835 (9.86)，0.854 (5.47)，1.167 (2.27)，1.231 (8.88)，1.907 (1.14)，2.182 (2.12)，2.230 (1.03)，2.249 (1.60)，2.268 (1.55)，2.296 (1.29)，2.331 (2.58)，2.518 (15.33)，2.522 (9.39)，2.539 (2.58)，2.673 (2.27)，3.157 (3.87)，3.221 (3.41)，3.259 (1.50)，3.456 (1.45)，3.810 (1.24)，3.881 (16.00)，3.940 (1.03)，4.018 (1.50)，4.160 (1.81)，4.175 (3.35)，4.190 (1.70)，4.487 (0.88)，4.521 (0.77)，4.611 (0.62)，6.829 (1.50)，6.835 (1.60)，6.845 (1.55)，6.851 (1.65)，7.158 (1.19)，7.181 (1.24)，7.338 (0.83)，7.344 (0.98)，7.360 (1.50)，7.367 (1.65)，7.388 (1.39)，7.408 (2.74)，7.418 (3.51)，7.424 (6.40)，7.625 (1.96)，7.632 (2.06)，7.651 (2.06)，7.657 (2.12)，7.677 (1.03)，7.699 (0.93)，8.240 (1.03)。
實例135 (外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-14-[2-(氧雜環己-4-基)乙基]-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸
將(外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-14-[2-(氧雜環己-4-基)乙基]-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物202，23.0 mg)溶解於170 µL THF及330 µL乙醇中且用氫氧化鋰水溶液(63 µL，1.0 M，63 µmol)處理。將其在70℃下於氬氣氛圍中攪拌隔夜。減壓濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於二氯甲烷中且用水及乙酸處理。將其攪拌幾分鐘，有機層經由塗有聚矽氧之濾紙過濾且在減壓下濃縮，得到87%純度之目標化合物：22 mg。
LC-MS (方法2): Rt = 1.01 min；MS (ESIpos): m/z = 703 [M+H]+
1 H-NMR (400MHz，DMSO-d6): δ [ppm]= 0.59 - 0.74 (m，2H)，0.79 (t，3H)，0.83 - 0.97 (m，3H)，0.98 - 1.13 (m，3H)，1.15 - 1.31 (m，4H)，1.81 - 1.96 (m，2H)，2.04 - 2.15 (m，2H)，2.16 - 2.27 (m，2H)，2.34 - 2.46 (m，2H)，2.85 - 2.93 (m，1H)，2.95 - 3.03 (m，1H)，3.18 - 3.30 (m，2H)，3.48 (br d，1H)，3.55 - 3.64 (m，1H)，3.74 - 3.86 (m，5H)，4.13 - 4.29 (m，3H)，6.82 - 6.92 (m，1H)，7.18 (d，1H)，7.34 - 7.47 (m，3H)，7.62 - 7.71 (m，2H)，8.30 (dd，1H)，12.80 (br s，1H)。
另一批標題化合物(288 mg)藉由製備型對掌性HPLC分離成對映異構體，得到對映異構體1 (122 mg，參見實例136)及對映異構體2 (134 mg，參見實例137)。
製備型對掌性 HPLC 方法 ：
儀器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，管柱：Chiralpak IE 5µ 250×50mm；溶離劑A：己烷+0.1 Vol%二乙胺(99%)；溶離劑B：乙醇；等度：60% A+40% B；流量100.0 mL/min；UV 220 nm
分析型對掌性 HPLC 方法 ：
儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralpak IE 3µ 100×4.6mm；溶離劑A：己烷+0.1 Vol%二乙胺(99%)；溶離劑B：乙醇；等度：60% A+40% B；流量1.4 mL/min；溫度：25℃；DAD 220 nm
實例136 4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-14-[2-(氧雜環己-4-基)乙基]-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸N-乙基乙胺鹽(對映異構體1)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例135。藉由製備型對掌性HPLC分離立體異構體(方法參見實例135)，得到純標題化合物(122 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例135): Rt = 2.41 min。
¹H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm] = 0.61 - 0.74 (m，2H)，0.79 (t，3H)，0.82 - 0.96 (m，2H)，0.96 - 1.02 (m，2H)，1.03 - 1.12 (m，2H)，1.18 - 1.29 (m，3H)，1.83 - 1.97 (m，2H)，2.05 - 2.15 (m，2H)，2.16 - 2.26 (m，2H)，2.34 - 2.45 (m，2H)，2.83 - 2.95 (m，1H)，2.99 (d，1H)，3.14 - 3.28 (m，4H)，3.46 (br d，1H)，3.58 (br dd，1H)，3.67 - 3.78 (m，2H)，3.80 (s，3H)，4.12 - 4.26 (m，2H)，4.26 - 4.40 (m，1H)，6.86 (dd，1H)，7.12 (d，1H)，7.33 - 7.46 (m，3H)，7.60 (d，1H)，7.65 (dd，1H)，8.30 (dd，1H)。- 呈二乙胺鹽形式(50%)
實例137 4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-14-[2-(氧雜環己-4-基)乙基]-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸N-乙基乙胺(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備，參見實例135。藉由製備型對掌性HPLC分離立體異構體(方法參見實例135)，得到純標題化合物(134 mg)。
分析型對掌性HPLC (方法參見實例135): Rt = 4.29 min。
¹H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.64 - 0.75 (m，2H)，0.79 (t，3H)，0.83 - 0.94 (m，2H)，1.00 - 1.12 (m，4H)，1.20 - 1.29 (m，3H)，1.84 - 1.97 (m，2H)，2.05 - 2.15 (m，2H)，2.16 - 2.26 (m，2H)，2.34 - 2.44 (m，2H)，2.90 - 2.95 (m，1H)，2.99 (d，1H)，3.15 - 3.28 (m，4H)，3.46 (br d，1H)，3.58 (br dd，1H)，3.70 - 3.83 (m，5H)，4.10 - 4.38 (m，3H)，6.86 (dd，1H)，7.14 (d，1H)，7.32 - 7.48 (m，3H)，7.59 - 7.70 (m，2H)，8.30 (dd，1H)。-呈二乙胺鹽形式(50%)
實例138 (外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-14-{[2-(氧雜環己-4-基)乙氧基]羰基}-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸
將(外消旋)-14-[2-(氧雜環己-4-基)乙基] 4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-2,10,11,12,13,15-六氫-14H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8,14-二甲酸8-乙酯(參見中間物203，10.0 mg)溶解於68 µL THF及140 µL乙醇中且用氫氧化鋰水溶液(26 µL，1.0 M，26 µmol)處理。將反應混合物在70℃下於氬氣氛圍中攪拌隔夜。減壓濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於二氯甲烷中且用水及乙酸處理。將其攪拌幾分鐘，有機層經由塗有聚矽氧之濾紙過濾且在減壓下濃縮，得到92%純度之目標化合物：10 mg。
LC-MS (方法2): Rt = 0.98 min；MS (ESIpos): m/z = 746 [M+H]+
1 H-NMR (400MHz，DMSO-d6): δ [ppm]= 0.77 - 0.97 (m，5H)，1.02 - 1.21 (m，8H)，1.33 - 1.56 (m，6H)，2.12 - 2.30 (m，4H)，3.12 - 3.23 (m，3H)，3.70 - 3.79 (m，3H)，3.88 (s，3H)，3.90 - 3.99 (m，2H)，4.17 (br t，2H)，4.38 - 4.51 (m，1H)，4.55 - 4.69 (m，1H)，6.83 (dd，1H)，7.18 (br d，1H)，7.32 - 7.45 (m，3H)，7.60 - 7.74 (m，2H)，8.24 (dd，1H)。
實例139 (外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-14-(3-羥丙基)-2-甲基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸
將(外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-14-(3-羥丙基)-2-甲基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物204，19.0 mg)溶解於150 µL THF及290 µL乙醇中且用氫氧化鋰水溶液(56 µL，1.0 M，56 µmol)處理。將反應混合物在70℃下於氬氣氛圍中攪拌隔夜。減壓濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於二氯甲烷中且用水及乙酸處理。將其攪拌幾分鐘，有機層經由塗有聚矽氧之濾紙過濾且在減壓下濃縮。藉由HPLC在鹼性條件下純化粗產物，得到93%純度之目標化合物：13 mg。
LC-MS (方法2): Rt = 0.92 min；MS (ESIpos): m/z = 649 [M+H]+
1 H-NMR (400MHz，DMSO-d6): δ [ppm]= 0.81 (t，3H)，0.90 - 1.15 (m，4H)，1.16 - 1.27 (m，2H)，1.28 - 1.40 (m，1H)，1.98 - 2.25 (m，6H)，2.28 - 2.42 (m，2H)，2.87 - 2.97 (m，1H)，2.97 - 3.07 (m，1H)，3.13 - 3.27 (m，3H)，3.60 (d，1H)，3.77 - 3.92 (m，4H)，4.16 (t，2H)，4.20 - 4.33 (m，1H)，6.84 (dd，1H)，7.14 (d，1H)，7.35 - 7.49 (m，3H)，7.62 - 7.73 (m，2H)，8.31 (dd，1H)。- 1H不可偵測。
實例140 4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-14-(3-羥基-3-甲基丁基)-2-甲基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)
將(外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-14-(3-羥基-3-甲基丁基)-2-甲基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物228，305 mg，434 µmol)溶解於6.9 mL THF及3.4 mL乙醇中。添加氫氧化鋰水溶液(3.4 mL，1.0 M，3.4 mmol)且將反應混合物在70℃下攪拌21 h。將反應混合物在真空中濃縮，溶解於少量二氯甲烷及水中且藉由管柱層析(二氯甲烷/乙醇0-100%，25 g 25µ-矽膠)純化，得到目標化合物：312 mg。
LC-MS (方法2): Rt = 0.97 min；MS (ESIpos): m/z = 675 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.808 (0.86)，0.814 (0.48)，0.821 (0.54)，0.827 (1.98)，0.845 (0.95)，0.909 (3.14)，0.922 (0.43)，0.941 (3.05)，1.034 (4.91)，1.051 (9.23)，1.069 (5.26)，1.660 (16.00)，2.170 (0.67)，2.189 (0.98)，2.209 (0.88)，2.326 (0.61)，2.331 (0.43)，2.345 (0.59)，2.518 (1.43)，2.522 (0.92)，3.331 (0.79)，3.340 (0.82)，3.410 (1.69)，3.428 (4.64)，3.445 (4.47)，3.462 (1.63)，3.816 (4.07)，4.156 (0.48)，4.172 (0.49)，6.979 (0.94)，7.000 (0.98)，7.377 (0.46)，7.384 (0.40)，7.396 (0.60)，7.414 (1.21)，7.430 (1.06)，7.451 (0.80)，7.631 (0.40)。
外消旋化合物(306 mg)藉由製備型對掌性HPLC，接著藉由管柱層析分離成對映異構體，得到目標化合物(對映異構體1，99 mg)及對映異構體2 (92 mg，參見實例141)。
分析型對掌性HPLC: Rt = 2.19 min。
LC-MS (方法2): Rt = 0.99 min；MS (ESIpos): m/z = 675 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.798 (1.63)，0.805 (3.57)，0.814 (2.05)，0.824 (7.93)，0.842 (3.74)，0.886 (2.02)，0.896 (11.14)，0.904 (3.46)，0.923 (2.70)，0.931 (11.95)，1.035 (2.70)，1.052 (4.86)，1.070 (2.81)，1.109 (0.76)，1.124 (0.76)，1.142 (0.76)，1.160 (1.01)，1.231 (2.02)，1.339 (0.45)，1.360 (0.73)，1.375 (0.67)，1.394 (0.59)，1.901 (7.00)，2.156 (1.32)，2.171 (2.28)，2.183 (3.88)，2.202 (4.27)，2.221 (1.77)，2.322 (2.31)，2.327 (2.95)，2.331 (2.39)，2.518 (7.06)，2.523 (4.39)，2.659 (0.56)，2.664 (1.21)，2.669 (1.69)，2.673 (1.24)，2.678 (0.56)，3.084 (0.48)，3.098 (0.56)，3.116 (0.70)，3.183 (0.51)，3.202 (0.96)，3.219 (0.76)，3.235 (0.76)，3.253 (0.59)，3.428 (0.70)，3.445 (0.59)，3.663 (0.51)，3.678 (0.62)，3.694 (0.53)，3.815 (16.00)，4.139 (0.84)，4.156 (1.72)，4.167 (1.72)，4.183 (0.84)，4.510 (0.51)，4.543 (0.51)，6.815 (1.24)，6.819 (1.21)，6.831 (1.27)，6.836 (1.27)，7.006 (2.08)，7.027 (2.19)，7.354 (0.87)，7.360 (1.01)，7.376 (1.91)，7.382 (1.63)，7.398 (2.39)，7.405 (1.57)，7.413 (4.22)，7.431 (0.65)，7.467 (1.55)，7.488 (1.38)，7.625 (1.60)，7.631 (1.69)，7.651 (1.63)，7.657 (1.63)，8.265 (1.32)，8.280 (1.41)，8.288 (1.38)，8.303 (1.27)。
製備型對掌性 HPLC 方法 ：
儀器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，管柱：Amylose SA 5 µ 250×30 mm；溶離劑A：甲基第三丁基醚+0.1體積%二乙胺(99%)；溶離劑B：乙醇；等度80% A+20% B；流量40.0 mL/min；UV 254 nm
分析型對掌性 HPLC 方法 ：
儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Amylose SA 3µ 100×4.6 mm；溶離劑A：甲基第三丁基醚+0.1 Vol%二乙胺(99%)；溶離劑B：乙醇；梯度：2-60% B於7 min內；流量1.4 mL/min；溫度：25℃；DAD 254 nm。
實例141 4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-14-(3-羥基-3-甲基丁基)-2-甲基-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備及其藉由製備型對掌性HPLC之對映異構體分離，參見實例140。對映異構體2：92 mg。
分析型對掌性HPLC (方法實例140): Rt = 3.18 min。
LC-MS (方法2): Rt = 0.97 min；MS (ESIpos): m/z = 675 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.798 (2.91)，0.806 (3.51)，0.814 (3.48)，0.821 (4.55)，0.825 (7.73)，0.840 (2.55)，0.844 (3.75)，0.877 (0.90)，0.886 (2.40)，0.904 (14.17)，0.923 (2.61)，0.937 (11.27)，1.035 (2.43)，1.052 (4.67)，1.070 (2.94)，1.090 (1.14)，1.108 (0.99)，1.123 (0.84)，1.142 (0.81)，1.160 (1.08)，1.231 (1.62)，1.255 (0.99)，1.270 (0.72)，1.274 (0.75)，1.288 (0.54)，1.346 (0.42)，1.365 (0.84)，1.382 (0.66)，1.399 (0.66)，1.890 (10.67)，2.152 (1.23)，2.170 (2.61)，2.187 (4.13)，2.205 (4.01)，2.223 (1.59)，2.322 (2.25)，2.327 (2.49)，2.331 (2.19)，2.337 (2.10)，2.358 (1.29)，2.373 (0.60)，2.388 (0.54)，2.394 (0.57)，2.406 (0.54)，2.412 (0.69)，2.518 (6.53)，2.523 (4.22)，2.659 (0.60)，2.664 (1.26)，2.669 (1.80)，2.673 (1.32)，2.678 (0.60)，3.067 (0.48)，3.083 (0.54)，3.100 (0.69)，3.173 (0.48)，3.192 (0.90)，3.209 (0.72)，3.224 (0.72)，3.242 (0.48)，3.428 (0.60)，3.445 (0.51)，3.639 (0.48)，3.659 (0.63)，3.677 (0.48)，3.815 (16.00)，4.138 (0.78)，4.154 (1.62)，4.167 (1.65)，4.183 (0.78)，4.543 (0.60)，4.560 (0.48)，4.576 (0.57)，6.814 (1.20)，6.818 (1.17)，6.830 (1.23)，6.835 (1.23)，6.989 (2.40)，7.010 (2.52)，7.354 (0.84)，7.361 (0.96)，7.376 (1.77)，7.383 (1.56)，7.396 (2.07)，7.413 (4.07)，7.431 (0.72)，7.444 (1.83)，7.465 (1.62)，7.624 (1.56)，7.631 (1.62)，7.650 (1.56)，7.657 (1.59)，8.264 (1.26)，8.279 (1.38)，8.287 (1.32)，8.302 (1.23)。
實例142 4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-14-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體1)
將(外消旋)-4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-14-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸乙酯(參見中間物229，86.0 mg，118 µmol)溶解於1.9 mL THF及930 µL乙醇中。添加氫氧化鋰水溶液(930 µL，1.0 M，930 µmol)且將反應混合物在70℃下攪拌21 h。將反應混合物在真空中濃縮，溶解於少量二氯甲烷及水中且藉由管柱層析(二氯甲烷/乙醇0-100%，10 g 25µ-矽膠)純化，得到鋰鹽形式之目標化合物：82 mg。
LC-MS (方法2): Rt = 0.94 min；MS (ESIpos): m/z = 702 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.792 (3.46)，0.797 (5.35)，0.802 (2.80)，0.811 (7.99)，0.814 (6.97)，0.821 (5.59)，0.830 (3.79)，0.840 (2.66)，0.850 (0.67)，0.886 (2.57)，0.904 (5.04)，0.922 (2.73)，1.018 (1.04)，1.035 (1.82)，1.052 (2.31)，1.070 (1.44)，1.090 (0.40)，1.108 (0.53)，1.123 (0.69)，1.142 (1.04)，1.160 (1.13)，1.179 (1.00)，1.203 (1.07)，1.229 (2.51)，1.255 (1.02)，1.269 (0.55)，1.274 (0.58)，1.288 (0.42)，1.738 (0.69)，1.754 (0.71)，1.769 (0.89)，1.785 (0.55)，1.904 (14.58)，1.946 (0.53)，1.964 (1.04)，1.998 (3.82)，2.056 (0.78)，2.126 (1.13)，2.145 (2.55)，2.164 (2.82)，2.170 (2.84)，2.190 (2.82)，2.209 (1.84)，2.230 (0.91)，2.269 (0.82)，2.286 (1.35)，2.302 (1.18)，2.318 (1.42)，2.322 (1.75)，2.326 (1.78)，2.331 (1.33)，2.336 (0.89)，2.358 (0.71)，2.373 (0.82)，2.388 (0.98)，2.394 (1.00)，2.399 (0.53)，2.406 (0.95)，2.412 (1.26)，2.518 (5.68)，2.522 (3.60)，2.659 (0.49)，2.664 (0.98)，2.669 (1.35)，2.673 (1.00)，2.678 (0.49)，3.148 (0.49)，3.172 (2.04)，3.180 (1.44)，3.204 (2.93)，3.222 (0.93)，3.237 (0.80)，3.280 (4.22)，3.291 (6.28)，3.302 (5.04)，3.410 (0.69)，3.428 (0.82)，3.445 (0.71)，3.626 (1.46)，3.657 (1.46)，3.676 (0.58)，3.693 (0.62)，3.709 (0.55)，3.799 (16.00)，4.122 (0.64)，4.129 (0.71)，4.146 (1.26)，4.161 (0.91)，4.174 (1.29)，4.191 (0.71)，4.198 (0.64)，4.346 (0.49)，4.360 (0.53)，6.807 (1.22)，6.811 (1.24)，6.824 (1.31)，6.828 (1.31)，7.034 (1.80)，7.055 (1.91)，7.351 (0.84)，7.358 (0.98)，7.375 (1.75)，7.381 (1.66)，7.396 (2.66)，7.403 (1.42)，7.414 (4.44)，7.433 (0.67)，7.506 (1.33)，7.527 (1.22)，7.627 (1.60)，7.633 (1.64)，7.653 (1.60)，7.659 (1.58)，8.271 (1.31)，8.286 (1.35)，8.294 (1.33)，8.309 (1.22)。
外消旋化合物(240 mg-來自兩個不同批次)藉由製備型對掌性HPLC，接著藉由管柱層析分離成對映異構體，得到目標化合物(對映異構體1，68 mg)及對映異構體2 (49 mg，參見實例143)。
分析型對掌性HPLC: Rt = 2.55 min。
LC-MS (方法2): Rt = 0.93 min；MS (ESIpos): m/z = 702 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.697 (0.68)，0.745 (0.52)，0.765 (0.52)，0.788 (3.30)，0.798 (1.13)，0.807 (7.42)，0.826 (3.60)，0.840 (0.74)，0.851 (1.00)，0.859 (0.62)，0.878 (0.55)，0.904 (0.62)，0.984 (0.49)，0.999 (0.49)，1.018 (0.49)，1.035 (1.33)，1.042 (1.04)，1.052 (2.43)，1.068 (1.65)，1.070 (1.72)，1.154 (2.56)，1.232 (4.96)，1.293 (0.68)，1.323 (0.55)，1.360 (0.45)，1.681 (0.55)，1.697 (0.58)，1.713 (0.65)，1.907 (1.00)，1.928 (1.17)，1.944 (1.85)，1.957 (2.49)，2.023 (0.68)，2.085 (0.65)，2.103 (1.00)，2.121 (1.68)，2.140 (1.78)，2.163 (1.55)，2.181 (1.62)，2.200 (1.75)，2.218 (1.10)，2.251 (0.49)，2.293 (0.68)，2.318 (1.10)，2.322 (1.98)，2.326 (2.56)，2.331 (1.91)，2.336 (1.07)，2.518 (8.03)，2.523 (5.02)，2.659 (0.65)，2.664 (1.39)，2.669 (1.94)，2.673 (1.43)，2.678 (0.65)，3.145 (0.84)，3.176 (0.94)，3.224 (0.45)，3.240 (0.87)，3.268 (3.56)，3.278 (6.41)，3.290 (3.95)，3.712 (1.43)，3.743 (1.33)，3.804 (16.00)，3.850 (0.42)，4.171 (1.88)，4.180 (1.94)，4.194 (1.17)，5.758 (9.26)，6.829 (1.26)，6.833 (1.30)，6.845 (1.26)，6.849 (1.33)，7.151 (2.82)，7.172 (2.85)，7.366 (0.84)，7.373 (0.97)，7.388 (1.26)，7.396 (1.46)，7.411 (0.94)，7.421 (2.14)，7.438 (4.02)，7.455 (0.55)，7.645 (1.49)，7.652 (1.59)，7.662 (2.27)，7.671 (1.65)，7.678 (1.75)，7.683 (2.11)，8.285 (1.26)，8.300 (1.36)，8.308 (1.33)，8.323 (1.23)。
製備型對掌性 HPLC 方法 ：
儀器：Sepiatec: Prep SFC100；管柱：Chiralpak IG 5µ 250×30 mm；溶離劑A：二氧化碳；溶離劑B：2-丙醇+0.4%二乙胺(99%)；等度：25% B；流量：100 mL/min；溫度：40℃；BPR：150巴；UV：254 nm。
分析型對掌性 HPLC 方法 ：
儀器：Agilent：1260，Aurora SFC-Modul；管柱：Chiralpak IG 5µ 100×4.6 mm；溶離劑A：二氧化碳；溶離劑B：2-丙醇+0.2%二乙胺(99%)；等度：25% B；流量：4 mL/min；溫度：37.5℃；BPR：100巴；UV：254 nm。
實例143 4-氯-3-乙基-7-{3-[(6-氟萘-1-基)氧基]丙基}-2-甲基-14-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-10,11,12,13,14,15-六氫-2H-吡唑并[3',4':8,9][1,6]二氮雜環十一烯并[10,11,1-hi]吲哚-8-甲酸(對映異構體2)
關於外消旋標題化合物之製備及其藉由製備型對掌性HPLC之對映異構體分離，參見實例142。對映異構體2：49 mg。
分析型對掌性HPLC (方法實例142): Rt = 5.31 min。
LC-MS (方法2): Rt = 0.92 min；MS (ESIpos): m/z = 702 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]: 0.697 (1.27)，0.797 (2.53)，0.806 (1.01)，0.816 (5.87)，0.834 (3.14)，0.851 (1.37)，0.859 (0.71)，0.878 (0.56)，0.984 (1.37)，0.999 (1.27)，1.035 (0.46)，1.052 (0.46)，1.068 (0.71)，1.158 (1.42)，1.232 (6.73)，1.294 (0.86)，1.324 (0.61)，1.353 (0.56)，1.359 (0.61)，1.383 (0.41)，1.766 (0.51)，1.783 (0.51)，1.798 (0.61)，1.900 (1.42)，1.983 (0.76)，2.017 (2.78)，2.074 (0.61)，2.133 (0.66)，2.151 (2.18)，2.169 (2.73)，2.185 (2.13)，2.202 (1.42)，2.252 (0.76)，2.271 (0.86)，2.289 (0.96)，2.303 (0.86)，2.318 (1.37)，2.322 (2.63)，2.327 (3.14)，2.331 (2.33)，2.336 (1.22)，2.518 (16.00)，2.523 (10.08)，2.659 (0.96)，2.664 (2.13)，2.669 (2.99)，2.673 (2.18)，2.678 (1.01)，3.127 (0.41)，3.145 (0.76)，3.171 (0.81)，3.187 (1.47)，3.218 (1.32)，3.287 (2.53)，3.299 (3.95)，3.310 (3.95)，3.590 (0.86)，3.622 (1.06)，3.800 (12.71)，4.113 (0.51)，4.120 (0.51)，4.137 (0.86)，4.157 (0.56)，4.175 (0.91)，4.191 (0.51)，4.199 (0.51)，6.803 (0.91)，6.808 (0.96)，6.820 (0.96)，6.825 (1.01)，6.985 (0.96)，7.006 (1.01)，7.354 (0.66)，7.361 (0.76)，7.376 (1.32)，7.383 (1.22)，7.395 (1.57)，7.405 (1.22)，7.412 (3.19)，7.430 (0.61)，7.442 (0.76)，7.462 (0.66)，7.625 (1.16)，7.632 (1.22)，7.651 (1.16)，7.658 (1.16)，8.269 (0.96)，8.283 (1.01)，8.292 (1.01)，8.306 (0.96)。
實驗部分 - 生物分析
在所選生物分析中測試實例一或多次。當測試超過一次時，資料以平均值、中值或幾何平均值報導，其中
· 平均值(亦稱為算術平均值)表示所獲得值之總和除以所測試次數，
· 中值表示當以升序或降序排列時該組值的中間數。若資料集中之值個數為奇數，則中值為中間值。若資料集中之值個數為偶數，則中值為兩個中間值之算術平均值，且
· 幾何平均值表示n個數之乘積的第n次方根。
合成實例一或多次。當合成超過一次時，來自生物分析之資料表示利用獲自一或多個合成批次之測試的資料集計算之平均值或中位值。
任一下表中的空欄意謂相應化合物在該分析中尚未測試。
本發明化合物之活體外活性可在以下分析中證明。
分析 1
蛋白質 - 蛋白質相互作用分析： MCL-1/Noxa BH3 肽 (MCL-1 分析 )
使用穩態結合競爭分析，聯合時差式螢光能量轉移(TR-FRET)讀數測定本發明所述化合物對MCL-1與Noxa之BH3域(均為人類)之間相互作用的劑量依賴性抑制。為此目的，用MCL-1 (胺基酸173-321，N端與麥芽糖結合蛋白(MBP)融合，SEQ ID 1)及序列生物素-PEG2-PEG2-PAELEVE-Nva-ATQLRRFGDKLNFRQKLL-醯胺(SEQ ID 2)之合成Noxa BH3源性肽分別充當蛋白質受體及示蹤劑配位體。MBP-MCL-1購自Beryllium (Bedford，MA，USA)。該蛋白質構築體之表現及純化已在別處描述(DOI:10.1371/journal.pone.0125010)。Noxa BH3源性肽可以獲自例如Biosyntan (Berlin，Germany)，50812.1。
在分析中，通常在同一微量滴定盤中雙重複量測各種化合物之11種不同濃度(0.1 nM、0.33 nM、1.1 nM、3.8 nM、13 nM、44 nM、0.15 µM、0.51 µM、1.7 µM、5.9 µM及20 µM)。為此，藉由在384孔透明微量滴定盤(Greiner Bio-One，Frickenhausen，Germany)中連續稀釋(1:3.4) 2 mM儲備溶液來製備100倍濃縮的DMSO溶液。自其轉移50 nl至黑色測試盤(Greiner Bio-One，Frickenhausen，Germany)中。分析始於將2.5倍濃縮的存在於水性分析緩衝液[50 mM Tris/HCl pH 7、100 mM氯化鈉(NaCl)、50 mM氟化鉀(KF)、0.005% Tween-20、2 mM DTT、0.1%牛科動物γ球蛋白(BGG)]中之2 µL MBP-MCL-1溶液(通常在5 µl反應體積中得到1 nM最終濃度)添加至分析盤之化合物中。其後為在22℃下進行10分鐘培育步驟，以便達成MBP-MCL-1與化合物之間之推定複合物的預平衡。此後，添加3 µL之1.67倍濃縮溶液(存在於分析緩衝液中)，其由Noxa BH3源性肽(1 nM最終濃度)及TR-FRET偵測試劑[1.67 nM抗MBP-Eu穴狀化合物及1.67 nM抗生蛋白鏈菌素-XL665 (均得自Cisbio Bioassays，Codolet，France)]組成。
混合物在黑暗中、在22℃下培育一小時且接著在4℃下培育隔夜。藉由量測抗MBP-Eu穴狀化合物抗體向反應物中所存在之抗生蛋白鏈菌素-XL665的共振能量轉移來測定MCL-1/Noxa複合物的形成。為此目的，330-350 nm激發之後的620 nm及665 nm螢光發射係在TR-FRET量測儀器(例如Rubystar或Pherastar (均得自BMG Lab Technologies，Offenburg，Germany)或Viewlux (Perkin-Elmer))中量測。665 nm與622 nm發射比用作MCL-1/NOXA複合物存在量的指標。
將所得資料(比率)歸一化，將0%抑制視為其中包括所有試劑之對照量測(通常為32個資料點)的平均值。在此情況下，使用50 nl DMSO替代化合物。100%抑制對應於其中包括除MCL-1外之所有試劑之對照量測值(通常為32個資料點)的平均值。藉由基於4參數方程式(最小值、最大值、IC50 、Hill；Y = Max + (Min - Max) / (1 + (X/IC50 )^Hill)的回歸分析，使用Screener軟體(Genedata)確定IC50 值。
SEQ ID 1 ：


SEQ ID 2
生物素-PEG2-PEG2-PAELEVE-Nva-ATQLRRFGDKLNFRQKLL-醯胺
分析 2
蛋白質 - 蛋白質相互作用分析 ： BCL-XL/Bad BH3 肽 (BCL-XL 分析 )
使用穩態結合競爭分析，聯合時差式螢光能量轉移(TR-FRET)讀數測定本發明所述化合物對BCL-XL與Bad之BH3域(均為人類)之間相互作用的劑量依賴性抑制。為此目的，BCL-XL (胺基酸1-212，C端與六組胺酸(6xHis)標籤融合(SEQ ID 3)及序列生物素-PEG2-PEG2-NLWAAQRYGRELRR-NIe-SDEFVDSFKK-醯胺之合成Bad BH3源性肽(SEQ ID 4)分別充當蛋白質受體及示蹤劑配位體。重組BCL-XL蛋白質(表現於大腸桿菌中)購自BPS Bioscience (San Diego，CA，USA)。Bad BH3源性肽可以獲自例如Biosyntan (Berlin，Germany)。
在分析中，通常在同一微量滴定盤中雙重複量測各種化合物之11種不同濃度(0.1 nM、0.33 nM、1.1 nM、3.8 nM、13 nM、44 nM、0.15 µM、0.51 µM、1.7 µM、5.9 µM及20 µM)。為此，藉由在384孔透明微量滴定盤(Greiner Bio-One，Frickenhausen，Germany)中連續稀釋(1:3.4) 2 mM儲備溶液來製備100倍濃縮的DMSO溶液。自其轉移50 nl至黑色測試盤(Greiner Bio-One，Frickenhausen，Germany)中。分析始於將2.5倍濃縮的存在於水性分析緩衝液[50 mM Tris/HCl pH 7、100 mM氯化鈉(NaCl)、50 mM氟化鉀(KF)、0.005% Tween-20、2 mM DTT、0.1%牛科動物γ球蛋白(BGG)]中之2 μl His-BCL-XL溶液(通常在5 μl反應體積中得到1 nM最終濃度)添加至分析盤之化合物中。其後為在22℃進行10分鐘培育步驟，以便達成His-BCL-XL與化合物之間之推定複合物的預平衡。此後，添加3 µL之1.67倍濃縮溶液(存在於分析緩衝液中)，其由Noxa BH3源性肽(1 nM最終濃度)及TR-FRET偵測試劑[1.67 nM抗His-Eu穴狀化合物及1.67 nM抗生蛋白鏈菌素-XL665 (均得自Cisbio Bioassays，Codolet，France)]組成。
混合物在黑暗中、在22℃下培育一小時且接著在4℃下培育隔夜。藉由量測抗His-Eu穴狀化合物抗體向反應物中所存在之抗生蛋白鏈菌素-XL665的共振能量轉移來測定BCL-XL/Bad複合物的形成。為此目的，330-350 nm激發之後的620 nm及665 nm螢光發射係在TR-FRET量測儀器(例如Rubystar或Pherastar (均得自BMG Lab Technologies，Offenburg，Germany)或Viewlux (Perkin-Elmer))中量測。665 nm與622 nm發射比用作BCL-XL/Bad複合物存在量的指標。
將所得資料(比率)歸一化，將0%抑制視為其中包括所有試劑之對照量測(通常為32個資料點)的平均值。在此情況下，使用50 nl DMSO替代化合物。100%抑制對應於其中包括除BCL-XL外之所有試劑之對照量測(通常為32個資料點)的平均值。藉由基於4參數方程式(最小值、最大值、IC50 、Hill；Y = Max + (Min - Max) / (1 + (X/IC50 )^Hill)的回歸分析，使用Screener軟體(Genedata)確定IC50 值。
SEQ ID 3

SEQ ID 4
生物素-PEG2-PEG2-NLWAAQRYGRELRR-NIe-SDEFVDSFKK-醯胺
分析 3
蛋白質 - 蛋白質相互作用分析： BCL-2/Bad BH3 肽 (BCL-2 分析 )
使用穩態結合競爭分析，聯合時差式螢光能量轉移(TR-FRET)讀數測定本發明所述化合物對BCL-2與Bad之BH3域(均為人類)之間相互作用的劑量依賴性抑制。為此目的，BCL-2 (胺基酸1-211，C端與六組胺酸(6xHis)標籤融合(SEQ ID 5)及序列生物素-PEG2-PEG2-NLWAAQRYGRELRR-NIe-SDEFVDSFKK-醯胺之合成Bad BH3源性肽(SEQ ID 4)分別充當蛋白質受體及示蹤劑配位體。重組BCL-2蛋白質(表現於大腸桿菌中)購自BPS Bioscience (San Diego，CA，USA)。Bad BH3源性肽可以獲自例如Biosyntan (Berlin，Germany)。
在分析中，通常在同一微量滴定盤中雙重複量測各種化合物之11種不同濃度(0.1 nM、0.33 nM、1.1 nM、3.8 nM、13 nM、44 nM、0.15 µM、0.51 µM、1.7 µM、5.9 µM及20 µM)。為此，藉由在384孔透明微量滴定盤(Greiner Bio-One，Frickenhausen，Germany)中連續稀釋(1:3.4) 2 mM儲備溶液來製備100倍濃縮的DMSO溶液。自其轉移50 nl至黑色測試盤(Greiner Bio-One，Frickenhausen，Germany)中。分析始於將2.5倍濃縮的存在於水性分析緩衝液[50 mM Tris/HCl pH 7、100 mM氯化鈉(NaCl)、50 mM氟化鉀(KF)、0.005% Tween-20、2 mM DTT、0.1%牛科動物γ球蛋白(BGG)]中之2 µL His-BCL-2溶液(通常在5 µl反應體積中得到1 nM最終濃度)添加至分析盤之化合物中。其後為在22℃下進行10分鐘培育步驟，以便達成MBP-MCL-2與化合物之間之推定複合物的預平衡。此後，添加3 µL之1.67倍濃縮溶液(存在於分析緩衝液中)，其由Bad BH3源性肽(1 nM最終濃度)及TR-FRET偵測試劑[1.67 nM抗His-Eu穴狀化合物及1.67 nM抗生蛋白鏈菌素-XL665 (均得自Cisbio Bioassays，Codolet，France)]組成。
混合物在黑暗中、在22℃下培育一小時且接著在4℃下培育隔夜。藉由量測抗His-Eu穴狀化合物抗體向反應物中所存在之抗生蛋白鏈菌素-XL665的共振能量轉移來測定BCL-2/Bad複合物的形成。為此目的，330-350 nm激發之後的620 nm及665 nm螢光發射係在TR-FRET量測儀器(例如Rubystar或Pherastar (均得自BMG Lab Technologies，Offenburg，Germany)或Viewlux (Perkin-Elmer))中量測。665 nm與622 nm發射比用作BCL-2/Bad複合物存在量的指標。
將所得資料(比率)歸一化，將0%抑制視為其中包括所有試劑之對照量測(通常為32個資料點)的平均值。在此情況下，使用50 nl DMSO替代化合物。100%抑制對應於其中包括除BCL-2外之所有試劑之對照量測值(通常為32個資料點)的平均值。藉由基於4參數方程式(最小值、最大值、IC50 、Hill；Y = Max + (Min - Max) / (1 + (X/IC50 )^Hill)的回歸分析，使用Screener軟體(Genedata)確定IC50 值。
SEQ ID 5:
表 2 ： 所選實例在生物化學 MCL-1 分析 ( 分析 1) 及生物化學 BCL-2 ( 分析 3) 及 BCL-XL 分析 ( 分析 2) 中的 IC50 值
本發明之一態樣為具有MCL-1分析中之IC50 (其為1 E-9或更小)的式(I)化合物。
細胞分析
分析 4
所選化合物處理細胞後，卡斯蛋白酶 -3/7 活性之誘導
MCL-1之BH3域隔絕了促細胞凋亡蛋白質，藉此抑制細胞凋亡。相比之下，預期MCL-1抑制劑會拮抗該效應，引起細胞凋亡增加，此可以藉由量測卡斯蛋白酶-3/7活性來測定。
使用得自Promega的卡斯蛋白酶-Glo® 3/7試劑(G8092)，用不同化合物處理後，測定卡斯蛋白酶-3/7在DLBCL (瀰漫性大B細胞淋巴瘤)細胞株(SUDHL5及SUDHL10)中的活性。
使用Multidrop Combi試劑分配器將不同細胞株於培養基(補充有10%胎牛血清的RPMI 1640 [GIBCO #22400-089])中以3,300個細胞/30 μL/孔的密度塗鋪於經TC處理之無菌純黑平底聚苯乙烯384孔微定量盤(Corning #3571)中。作為對照，亦向盤中添加不含細胞的培養基。細胞在增濕培育箱中在37℃培育隔夜。
次日，使用HP D300數位式分配器，依單點曲線，使用至少16種稀釋度及0.33%之DMSO濃度，用3.3×10e-5 M (33 μM)至5×10e-9 M (5 nM)濃度範圍內的化合物(儲備溶液，10 mM，於DMSO中)處理細胞。排除邊緣孔。細胞在增濕培育箱中、在37℃下培育3小時。此培育之後，使用Multidrop Combi試劑分配器向各孔中添加30 µl卡斯蛋白酶-Glo® 3/7試劑(Promega G8092)，隨後在37℃下培育1小時。最後，使用PHERAstar FS微定量盤讀取器(BMG Labtech)，在3000之增益下，以0.1 ms讀取發光。
為了評估結果，自所有其他值中減去在「單獨培養基」的情況下所量測的背景值。接著，將該等值相對於經單獨DMSO處理之細胞歸一化(將每個值除以DMSO對照組之平均值)。使用Bella DRC Master Sheet計算EC50 ，其中對於參考化合物而言，固定的C0=1及CI=平穩段/最大值誘導。
表 3 ： 所選實例在細胞卡斯蛋白酶誘導分析 4 中的 EC50 值
# ：單一值
本發明之另一態樣為在卡斯蛋白酶SUDHL5分析中顯示EC50 ＜3xE-7之化合物。
分析 5
PIxEL ： 依據 ELISA ，通透 細胞中的蛋白質 - 蛋白質相互作用
大部分MCL1蛋白質分子定位於粒線體外膜且經由其BCL2同源域3 (BH3域)之結合來隔絕促細胞凋亡蛋白質。含有低劑量毛地黃皂苷(0.002%)的MEB緩衝液(150 mM甘露糖醇、10 mM HEPES pH 7.5、50 mM KCl、20 μM EDTA、20 μM EGTA、5 mM丁二酸鉀、0.1%不含蛋白酶的BSA (SIGMA)滲透質膜，同時離開活粒線體，其中MCL1維持其原生定位及構形。不同於使用截短之重組MCL1蛋白質的生物物理學分析(例如TR-FRET)，此分析係使用粒線體外膜處的全長內源MCL1蛋白質。其量測MCL1蛋白質與生物素標記BIM BH3肽之間的相互作用。化合物可與BIM BH3肽競爭結合至MCL1蛋白質。此無血清分析量測經滲透細胞中之MCL1蛋白質與化合物之間的親和力，因此其不受血清結合及細胞滲透性的影響，且可量測內在化合物親和力。
在第1天，將RKO結腸癌細胞株細胞以每毫升0.8百萬個細胞、每孔100 μl塗鋪於96孔平底TC盤(Corning)中。MCL1抗體(Santa Cruz sc-12756)在碳酸鹽緩衝液(Thermo Fisher Scientific，pH 9.6)中以200倍(最終濃度1 μg/ml)稀釋，且將50 μl經稀釋的抗體添加至高結合ELISA盤(SARSTEDT)之各孔中。輕敲各盤，以確保液體覆蓋整個孔底且在37℃下培育隔夜。
次日，自ELISA盤洗滌MCL1抗體。向各孔中添加250 μl Odyssey®阻斷緩衝液(PBS)(Li-Cor)，在室溫下培育至少1小時，接著用250 μl 1× PBST洗滌一次。含有RKO細胞的盤輕輕地用每孔100 μl PBS洗滌一次，用每孔100 μl不含毛地黃皂苷的MEB緩衝液洗滌一次，接著輕輕地向各孔中添加100 μl含有0.002%毛地黃皂苷的MEB緩衝液。使用HP Tecan化合物分配器、以3倍連續稀釋來添加化合物，最高劑量30 μM，每種化合物10個劑量，一式四份。化合物添加之後立即使用HP Tecan化合物分配器添加0.2 μM生物素-BIM肽(由21st Century合成)。盤在室溫下搖盪1小時。接著抽吸MEB緩衝液且向各孔中添加50 μl CHAPS緩衝液(50 mM Tris-Cl pH 7.4、150 mM NaCl、1% CHAPS、1 mM EDTA、1 mM EGTA、cOmplete蛋白酶抑制劑(Roche)、PhosSTOP (Roche))。盤在4℃下搖盪1小時，接著自各孔中轉移45 μl細胞溶解物至經MCL1抗體塗佈的ELISA盤。盤在冷室中在搖盪下培育隔夜。
第三天，ELISA盤用250 μl 1× PBST洗滌一次。抗生蛋白鏈菌素-聚HRP (Thermo Fisher Scientific)在Odyssey阻斷緩衝液加0.05% Triton-100中稀釋至20 ng/ml，且添加100 μl至ELISA盤之各孔中。盤在室溫下在搖盪下培育1小時，接著用100 µL 1× PBST洗滌3次。將各種SuperSignal ELISA Femto Maximum Sensitivity受質添加至50 ml管中且混合，接著向各孔中添加100 μl混合受質。振盪盤1分鐘，接著藉由Envision盤讀取器(HP)量測發光。各孔信號藉由無化合物對照及無細胞對照來標準化。使用Graphic Pad PRISM軟體計算IC50 。
表4顯示根據ELISA分析(分析5)之經滲透細胞中之蛋白質-蛋白質相互作用的結果。
表 4 ： 根據 ELISA 分析 ( 分析 5) ， 經滲透細胞中之蛋白質 - 蛋白質相互作用之所選實例的 IC50 值
分析 6
所選化合物處理細胞後，細胞毒性之誘導
原則上，誘導細胞凋亡的化合物將伴隨地誘導細胞的細胞毒性。因此，對SUDHL5及SUDHL10細胞並行地進行細胞毒性分析。
使用Multidrop Combi試劑分配器將不同細胞株於培養基(補充有10%胎牛血清的RPMI 1640 [GIBCO #22400-089])中以3,300個細胞/30 μl/孔的密度塗鋪於經TC處理之無菌純黑平底聚苯乙烯384孔微定量盤(Corning #3571)中。作為對照，亦向盤中添加不含細胞的培養基。細胞在增濕培育箱中在37℃培育隔夜。次日，使用HP D300數位式分配器，依單點曲線，使用至少16種稀釋度及0.33%之DMSO濃度，用3.3×10e-5 M (33 μM)至5×10e-9 M (5 nM)濃度範圍內的化合物(儲備溶液，10 mM，於DMSO中)處理細胞。排除邊緣孔。細胞在增濕培育箱中、在37℃下培育5小時。此培育之後，使用Multidrop Combi試劑分配器向各孔中添加30 µl CellTiter-Glo®發光細胞活力試劑(Promega，G7573)，隨後在室溫下在振盪器上培育15分鐘。最後，使用PHERAstar FS微定量盤讀取器(BMG Labtech)，在3000之增益下，以0.1 ms讀取發光。
為了評估結果，將各值相對於經單獨DMSO處理的細胞歸一化(將每個值除以DMSO對照組之平均值)。使用Bella DRC Master Sheet計算IC50 ，其中CI=0及C0=1固定。
分析 7
評估化合物對不同細胞株的抗增生作用
使用得自Promega的CellTiter-Glo®發光細胞活力試劑(G7573)評估化合物對不同細胞株增生的影響。增生分析中所用的細胞株為腫瘤適應症之實例且列舉於下表中。
表 5 ：細胞株、來源及適應症
使用Multidrop Combi試劑分配器，將不同細胞株於培養基(補充有10%胎牛血清[Biochrom；# S 0415]的RPMI 1640 [Biochrom；# FG 1215])中以3,300個細胞(對於懸浮細胞)或800個細胞(對於黏附細胞)/30 μL/孔的密度塗鋪於經TC處理之無菌純黑平底聚苯乙烯384孔微定量盤(Corning #3571)。並行地將細胞塗鋪於參考(第0天)盤中用於零時測定。細胞在增濕培育箱中在37℃培育隔夜。
次日，使用HP D300數位式分配器，依單點曲線，使用至少16種稀釋度及0.33%之DMSO濃度，用3.3×10e-5 M (33 μM)至5×10e-9 M (5 nM)濃度範圍內的化合物(儲備溶液，10 mM，於DMSO中)處理細胞。排除邊緣孔。細胞在增濕培育箱中、在37℃下培育72小時。如下量測第0天的盤：向參考盤之零時孔中添加每孔30 μL CTG溶液(CellTiter-Glo®發光細胞活力試劑，Promega G7573)、隨後進行10分鐘培育且使用PHERAstar FS微定量盤讀取器(BMG Labtech)以0.1 ms讀取發光。
培育72小時之後，以與上述第0天的盤相同的方式量測經處理的盤。使用Bella DRC Master Sheet計算IC50 ，其中CI=第0天值且C0=DMSO對照值。
表6顯示SUDHL5及SUDHL10細胞毒性及抗增生分析的結果。
表 6 ： 所選實例在細胞的細胞毒性誘導分析 6 及抗增生分析 7 中的 IC50 值
本發明之另一態樣為在抗增生SUDHL5分析中顯示IC50 為＜5xE-7的化合物。
表7顯示MV-4-11、AMO-1、HMC-1-8、SK-BR-3及T47D抗增生分析7的結果。
表 7 ： 所選實例在抗增生分析中的 IC50 值
本發明之另一態樣為在抗增生AMO-1分析中顯示IC50 為＜1.2xE-6的通式(I)化合物。
本發明之另一態樣為在抗增生HMC-1-8分析中顯示IC50 為3.5xE或＜3.5xE-6的通式(I)化合物。
本發明的另一態樣為在抗增生AMO-1分析中顯示IC50 為1.2xE-6或＜1.2xE-6及/或在抗增生HMC-1-8分析中顯示IC50 為3.5xE-6或＜3.5xE-6的通式(I)化合物。
本發明的另一態樣為在抗增生AMO-1分析中顯示IC50 為1.2xE-6或＜1.2xE-6且在抗增生HMC-1-8分析中顯示IC50 為3.5xE-6或＜3.5xE-6的通式(I)化合物。
本發明之另一態樣為在抗增生AMO-1分析中顯示IC50 為1.2xE-6或＜1.2xE-6或在抗增生HMC-1-8分析中顯示IC50 為3.5xE-6或＜3.5xE-6的通式(I)化合物。
本發明之另一態樣為在抗增生AMO-1分析中顯示IC50 為＜0.5xE-6且在抗增生HMC-1-8分析中顯示IC50 為＜2xE-6的通式(I)化合物。
本發明之另一態樣為在抗增生SUDHL5分析中顯示IC50 為＜5xE-7及/或在抗增生AMO-1分析中顯示IC50 為＜1.2xE-6及/或在抗增生HMC-1-8分析中顯示IC50 為＜3.5xE-6之通式(I)化合物。
本發明之另一態樣為在抗增生SUDHL5分析中顯示IC50 為＜5xE-7及在抗增生AMO-1分析中顯示IC50 為＜1.2xE-6或在抗增生HMC-1-8分析中顯示IC50 為＜3.5xE-6之通式(I)化合物。
本發明之另一態樣為在抗增生SUDHL5分析中顯示IC50 為＜5xE-7及在抗增生HMC-1-8分析中顯示IC50 為＜3.5xE-6或在抗增生AMO-1分析中顯示IC50 為＜1.2xE-6之通式(I)化合物。
本發明之另一態樣為在抗增生SUDHL5分析中顯示IC50 為＜5xE-7及在抗增生AMO-1分析中顯示IC50 為＜1.2xE-6及在抗增生HMC-1-8分析中顯示IC50 為1-8 ＜3.5xE-6之通式(I)化合物。
本發明之另一態樣為在抗增生AMO-1分析中顯示IC50 為＜0.5xE-6及在抗增生HMC-1-8分析中顯示IC50 為＜2xE-6及在MCL-1/Noxa BH3肽(MCL-1分析)中顯示IC50 ＜1xE-9的通式(I)化合物。
表8顯示A2058、NCI-H23、KYSE-180、SNU-389及DMS-114抗增生分析7之結果。
表 8 ： 所選實例在抗增生分析中的 IC50 值
分析 8
蛋白質 - 化合物相互作用分析 (SPR 分析 )
本發明所述之化合物結合至MCL-1的能力可使用表面電漿子共振(SPR)確定。此允許依據平衡解離常數(KD [M])以及結合及解離速率常數(分別為k合[1/M 1/s]及k離[1/s])來定量結合。量測可使用Biacore® T200或Biacore® S200儀器(GE Healthcare)進行。
關於SPR量測，重組MCL-1 (胺基酸173-321，N端融合至麥芽糖結合蛋白(MBP)(SEQ ID 1，前述)購自Beryllium(Bedford，MA，USA))係使用標準胺偶合(Johnsson B等人，Anal Biochem. 1991年11月1日;198(2):268-77)固定。簡言之，羧甲基化聚葡萄糖生物感測器晶片(S系列感測器晶片CM5，GE Healthcare)根據供應商說明書，用1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)-碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC)及N-羥基丁二醯亞胺(NHS)活化。MBP-MCL-1在1× PBS-P+ (GE Healthcare)中稀釋且注射於活化晶片表面上。隨後，注射1 M乙醇胺-HCl (GE Healthcare)溶液以阻斷未反應的基團，從而使所固定之蛋白質達成約400-2500個反應單位(RU)。藉由用NHS-EDC及乙醇胺-HCl處理來產生參考表面。將化合物溶解於100%二甲亞碸(DMSO)中至10 mM濃度且隨後在操作緩衝液(1× PBS-P+ (GE Healthcare)[由PBS-P+緩衝液10× (GE Healthcare)：0.2 M含有27 mM KCl、1.37 M NaCl及0.5%界面活性劑P20 (Tween 20)的磷酸鹽緩衝液產生]、1% v/v DMSO)中稀釋。為了進行SPR結合量測，將化合物的連續稀釋液(八個稀釋步驟，典型地在0.2 nM直至1 µM範圍內)注射於所固定之蛋白質上。在25℃下，在100 µl/min的流動速率下，在操作緩衝液中量測結合親和力及動力學。注射化合物60秒，隨後為長達1000秒的解離時間。
將有雙重參考值的感測圖譜相對於簡單可逆的朗格繆爾(Langmuir) 1:1反應機制擬合，如在Biacore® T200及S200評估軟體(T200評估軟體版本2.0及S200評估軟體版本1.0，GE Healthcare)中所執行。


表 9 ： 如 SPR 分析 8 中所測定的 所選實例之 MCL-1 化合物相互作用的 KD 、 k 合 及 k 離 值 ( 幾何平均值 )
分析 9
平衡搖瓶溶解度分析
藉由平衡搖瓶方法[Edward H. Kerns及Li Di (2008) Solubility Methods於: Drug-like Properties: Concepts，Structure Design and Methods，第276-286頁. Burlington，MA: Academic Press]測定熱力學溶解度。
製備藥物之飽和溶液且混合溶液24小時以確保達到平衡。溶液經離心以移除不可溶部分且使用標準校正曲線測定溶液中化合物之濃度。
為製備樣品，將2 mg固體化合物稱重至4 mL玻璃小瓶中。分別添加1 mL磷酸鹽緩衝液pH 6.5及硼酸鹽緩衝液pH 8。將懸浮液置於攪拌器上且在室溫下混合24小時。隨後離心溶液。為了製備用於標準物校準的樣品，將1-2 mg (準確重量)固體樣品溶解於乙腈/水50:50中且稀釋至20 mL。用UV偵測，藉由HPLC對樣品及標準進行定量。各樣品一式三份地製備兩種注射體積(5及50 µL)。對於標準品製備三種注射體積(5 µL、10 µL及20 µL)。
層析條件如下：
HPLC管柱： Xterra MS C18 2.5 µm 4.6 × 30 mm
注射體積：樣品： 3×5µl及3×50µl
標準品： 5µl、10µl、20µl
流量：1.5mL/min
移動相：酸性梯度：
A：水/ 0.01%三氟乙酸
B：乙腈/ 0.01%三氟乙酸
0 min ® 95%A 5%B
0-3 min ® 35%A 65%B，線性梯度
3-5 min ® 35%A 65%B，等度
5-6 min ® 95%A 5%B，等度
UV偵測器：最大吸收附近的波長(在200與400 nm之間)
樣品及標準物注射之面積以及溶解度值(以mg/l計)之計算藉由使用HPLC軟體(Waters Empower 2 FR)確定。
分析 10
CYP 抑制分析
藉由施加個別CYP同功異型物選擇性標準探針(非那西汀(phenacetin)、香豆素(coumarin)、安非他酮(bupropion)、阿莫地喹(amodiaquine)、雙氯芬酸(diclofenac)、S-美芬妥英(S-mephenytoin)、右甲嗎喃(dextromethorphan)、氯唑沙宗(chlorzoxazone)、咪達唑侖(midazolam)、睪固酮(testosterone))來確定測試化合物針對人肝微粒體中之細胞色素P450依賴性代謝路徑的抑制效力。參考抑制劑作為陽性對照包括在內。培育條件(蛋白質及受質濃度、培育時間)根據代謝物形成之線性度加以最佳化。藉由使用Genesis Workstation (Tecan，Crailsheim，FRG)、在96孔盤中、在37℃下處理該等分析。蛋白質沈澱之後，藉由LC-MS/MS分析來定量代謝物形成，隨後進行抑制評估及IC50 計算。
研究性藥物抑制CYP酶的潛能(根據測試化合物在活體外之IC50 測定值所明示)為評估與共投藥藥物發生之潛在藥物-藥物相互作用(DDI)的基本需求，該等共投藥藥物為所研究CYP同功異型物之相關受質。根據用於評估DDI的相關準則(亦即，EMA及FDA)來向此類研究提出建議。
分析 11
CYP 誘導分析
為了評估活體外CYP誘導潛能，來自三個獨立肝臟之經培養人類肝細胞用媒劑對照物、八種濃度之測試化合物之一及已知人類CYP誘導劑(例如奧美拉唑(omeprazole)、苯巴比妥(phenobarbital)及利福平(rifampin))處理，每日一次，連續三天。處理之後，細胞與適當標記物受質一起原位培育，以便藉由LC-MS/MS分析CYP3A4、CYP2B6及CYP1A2活性。原位培育之後，自同一處理組收集相同肝細胞用於RNA分離且藉由qRT-PCR加以分析以評估測試化合物對CYP1A2、CYP2B6及CYP3A4 mRNA表現量的影響。
分析 12
Caco-2 滲透分析
Caco-2細胞(購自DSMZ Braunschweig，Germany)以4.5×104 個細胞/孔之密度接種於24孔插入盤(0.4 µm孔隙尺寸)上，且在補充有10%胎牛血清、1% GlutaMAX (100×，GIBCO)、100 U/ml青黴素、100 µg/mL鏈黴素(GIBCO)及1%非必需胺基酸(100×)之DMEM培養基中生長15天。細胞在37℃下、在增濕的5% CO2 氛圍中維持。每2-3天更換培養基。在進行滲透分析之前，用不含FCS之hepes-碳酸鹽輸送緩衝液(pH 7.2)置換培養基。對於評估單層完整性，量測上皮電阻(TEER)。將測試化合物預溶解於DMSO中且以2 µM之最終濃度添加至頂端或底外側隔室中。在37℃下培育2小時之前及之後，自兩個隔室獲取樣品。在與甲醇一起沈澱之後，藉由LC/MS/MS分析進行化合物含量之分析。計算頂端至底外側(A→B)及底外側至頂端(B→A)方向上的滲透率(Papp)。使用以下等式計算表觀滲透性：
Papp = (Vr /Po )(1/S)(P2 /t)
其中Vr 為接收腔室中培養基之體積，Po 為在t=o時，供體腔室中測試藥物之所量測之峰面積，S為單層之表面積，P2 為在培育2小時之後，受體腔室中測試藥物之所量測之峰面積，且t為培育時間。藉由將Papp B-A除以Papp A-B來計算底外側(B)至頂端(A)之流出率。另外，計算化合物回收率。作為分析對照，並行分析參考化合物。
分析 13
大鼠肝細胞活體外代謝穩定性之研究 ( 包括計算肝活體內血液清除 (CL))
經由2步灌注法自Han Wistar大鼠分離肝細胞。灌注之後，小心地自大鼠移出肝臟：打開肝包膜且將肝細胞溫和地振盪出來，放入具有冰冷WME之皮氏培養皿(Petri dish)中。所得細胞懸浮液在50 mL離心管(falcon tube)中經由無菌紗布過濾且在室溫下以50 ×g 離心3分鐘。將細胞集結粒再懸浮於30 mL WME中且在100 ×g 下經由Percoll® 梯度離心2次。肝細胞再次用威廉姆斯培養基E (Williams' medium E；WME)洗滌且再懸浮於含有5% FCS之培養基中。藉由錐蟲藍排除法測定細胞存活率。
在代謝穩定性分析中，將肝細胞以1.0×106 個活細胞/毫升之密度分配於玻璃小瓶中之含有5% FCS之WME中。添加測試化合物至1 µM之最終濃度。在培育期間，連續地振盪肝細胞懸浮液且在2、8、16、30、45及90分鐘時獲取等分試樣，立即向其中添加等體積的冷甲醇。使樣品在-20℃下冷凍隔夜，隨後在3000 rpm下離心15分鐘之後，用Agilent 1200 HPLC系統聯合LCMS/MS偵測來分析上清液。
根據濃度-時間曲線確定測試化合物之半衰期。根據半衰期計算內在清除率。連同額外參數肝臟血流量、活體內及活體外肝細胞數量一起。肝活體內血液清除率(CL)及最大口服生物可用性(Fmax )係利用下式計算：CL'內在[mL/(min*kg)] = kel [1/min]/((培育細胞數/體積[mL])*fu,inc) * (細胞數/肝重[g]) * (具體的肝重量[g肝重/kg體重])；CL孔經攪拌之血液[L/(h*kg)] = (QH [L/(h*kg)] * fu,血液 * CL'內在[L/(h*kg)])/(QH [L/(h*kg)] + fu,血液 * CL'內在 [L/(h*kg)])；Fmax = 1-CL血液/QH。使用以下參數值：肝血流 - 4.2 L/h/kg大鼠；具體的肝重 - 32 g/kg大鼠體重；活體內肝細胞 - 1.1×108 個細胞/g肝，活體外肝細胞 - 1.0×106 /mL；fu,inc及fu,血液取值為1。
分析 14
研究大鼠肝細胞在肝微粒體中的活體外代謝穩定性 ( 包括計算肝活體內血液清除率 (CL) 及最大口服生物可用性 (Fmax)))
測試化合物的活體外代謝穩定性係藉由將其以1 µM在懸浮的肝微粒體中、在100 mM磷酸鹽緩衝液pH 7.4 (單水合磷酸二氫鈉+二水合磷酸氫二鈉)中且以0.5 mg/mL的蛋白質濃度、在37℃下培育來測定。微粒體係藉由添加含有8 mM葡萄糖-6-磷酸鹽、4 mM氯化鎂、0.5 mM NADP及1 IU/mL G-6-P-去氫酶於磷酸鹽緩衝液(pH 7.4)中之輔因子混合物來活化。隨後不久藉由將測試化合物添加至培育物至1 mL最終體積來起始代謝分析。培育物中之有機溶劑限於≤0.01%二甲亞碸(DMSO)及≤1%乙腈。在培育期間，以580 rpm連續振盪微粒體懸浮液且在2、8、16、30、45及60分鐘時獲取等分試樣，立即向該等等分試樣中添加等體積冷甲醇。使樣品在-20℃下冷凍隔夜，隨後在3000 rpm下離心15分鐘且用具有LCMS/MS偵測之Agilent 1200 HPLC系統分析上清液。
根據濃度-時間曲線確定測試化合物之半衰期。根據半衰期計算內在清除率。連同附加參數肝臟血流量、特定肝臟重量及微粒體蛋白質含量一起，計算不同物種之肝臟活體內血液清除率(CL)及最大口服生物可用性(Fmax )。使用下式計算肝臟活體內血液清除率(CL血液 )及最大口服生物可用性(Fmax )：CL'固有[ml/(min*kg)] = kel [1/min] / ((蛋白質之毫克數/培育體積[mL])×fu固有 )×(蛋白質之毫克數/肝臟重量[g])×(比肝臟重量[肝臟之公克數/體重之公斤數])；CL充分 攪拌之血液 [L/(h*kg)] = (QH [L/(h*kg)]×fu血液 ×CL'固有 [L/(h*kg)] ) / (QH [L/(h*kg)] + fu血液 ×CL'固有 [L/(h*kg)])；Fmax = 1-CL血液 / QH且使用以下參數值：肝臟血流(QH) - 1.32 L/h/kg (人類)、2.1 L/h/kg (狗)、4.2 L/h/kg (大鼠)；比肝臟重量 - 21 g/kg (人類)，39 g/kg (狗)，32 g/kg (大鼠)；微粒體蛋白質含量 - 40 mg/g；fu固有 及fu血液 視為1。
分析 15
大鼠活體內藥物動力學
在活體內藥物動力學實驗中，將測試化合物以0.3至1 mg/kg之劑量靜脈內投與雄性Wistar大鼠且以0.5至10 mg/kg之劑量(使用增溶劑(諸如PEG400)調配為溶液)、以良好耐受量胃內投與。
對於靜脈內投藥之後的藥物動力學而言，測試化合物係以靜脈內推注形式給與且在給藥之後2分鐘、8分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、8小時及24小時獲取血液樣品。視預期半衰期而定，在隨後的時間點(例如48小時、72小時)處獲取額外樣品。對於胃內投藥之後的藥物動力學而言，測試化合物係胃內給與至空腹大鼠且在給藥之後5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、8小時及24小時獲取血液樣品。視預期半衰期而定，在隨後的時間點(例如48小時、72小時)處獲取額外樣品。將血液收集至鋰-肝素管(Monovetten® ，Sarstedt)中且以3000 rpm離心15 min。自上清液(血漿)獲取100 µL等分試樣且藉由添加400 µL冷乙腈而沈澱且在-20℃下冷凍隔夜。隨後將樣品解凍且在4℃下以3000 rpm離心20分鐘。採集上清液之等分試樣以使用具有LCMS/MS偵測之Agilent 1200 HPLC系統進行分析型測試。使用PK計算軟體藉由非間隔分析計算PK參數。
根據靜脈內投藥之後的濃度-時間概況推導出的PK參數：CL血漿：測試化合物之總血漿清除率(L/kg/h)；CL血液：測試化合物之總血液清除率：CL血漿*Cp/Cb (L/kg/h)，其中Cp/Cb為血漿與血液之濃度比。根據胃內投藥之後的濃度時間特徵曲線計算的PK參數：Cmax：最大血漿濃度(mg/L)；Cmaxnorm：Cmax除以所投與劑量(kg/L)；Tmax：觀測到Cmax時的時間點(h)。自靜脈內與灌胃濃度時間概況計算之參數：AUCnorm：t=0h至無窮大(外推)之濃度-時間曲線下面積除以投與劑量(以kg*h/L計)；AUC(0-tlast)norm：t=0h至可以量測血漿濃度之最後時間點之濃度-時間曲線下面積除以投與劑量(以kg*h/L計)；t1/2：終半衰期(以h計)；F：口服生物可用性：胃內投與後之AUCnorm除以靜脈內投與之後AUCnorm (以%計)。
分析 16
小鼠之活體內藥物動力學
在活體內藥物動力學實驗中，測試化合物係使用增溶劑(諸如PEG400)調配為溶液、以良好耐受量、以0.3至1 mg/Kg之劑量靜脈內投與至雌性CD1小鼠。
對於靜脈內投藥之後的藥物動力學而言，測試化合物係以靜脈內推注形式給與且在給藥之後2分鐘、5分鐘、15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、4小時、7小時及24小時獲取血液樣品。經由頸靜脈導管將血液收集至塗有肝素鋰之管(Eppendorf)中且以3000 rpm離心15 min。自上清液(血漿)獲取等分試樣且藉由添加1:10 (v/v)冰冷甲醇沈澱且在-20℃下冷凍隔夜。隨後將樣品解凍且在4℃下以3000 rpm離心20分鐘。採集上清液之等分試樣以使用具有LCMS/MS偵測之Agilent 1200 HPLC系統進行分析型測試。使用PK計算軟體，藉由非隔室分析計算PK參數。
根據靜脈內投藥之後的濃度-時間概況推導出的PK參數：CL血漿：測試化合物之總血漿清除率(L/kg/h)；CL血液：測試化合物之總血液清除率：CL血漿*Cp/Cb (L/kg/h)，其中Cp/Cb為血漿與血液之濃度比。AUCnorm：t=0時至無窮大(外推)之濃度-時間曲線下面積除以所投與劑量(kg*h/L)；AUC (0-t最後)norm：血漿濃度可以量測之t=0時至最後時間點之濃度-時間曲線下面積除以所投與劑量(kg*h/L)；t1/2：終末半衰期(h)；MRT iv (h)：平均滯留時間。
分析 17
狗之活體內藥物動力學
在活體內藥物動力學實驗中，測試化合物可使用增溶劑(諸如PEG400)調配為溶液、以良好耐受量、以0.3至1 mg/Kg之劑量靜脈內投與至米格魯犬(Beagle dogs)。
對於靜脈內投藥之後的藥物動力學而言，測試化合物係以短期輸注(10 min)形式對狗給與。血液樣品例如在給藥之後5 min、10 min (短期輸注結束時)、15 min、30 min、1 h、2 h、4 h、6 h、8 h及24 h自隱靜脈獲取。血液收集至K-EDTA (Monovetten® ，Sarstedt)中且在3000 rpm下離心15 min。自上清液(血漿)獲取100 µL等分試樣且藉由添加400 µL冷乙腈而沈澱且在-20℃下冷凍隔夜。隨後將樣品解凍且在4℃下以3000 rpm離心20分鐘。獲取上清液之等分試樣以便使用Agilent HPLC系統聯合LCMS/MS偵測進行分析測試。藉由非隔室分析、使用PK計算軟體(例如Phoenix WinNonlin® ，Certara USA，Inc.)計算PK參數。
根據靜脈內投藥之後的濃度-時間概況推導出的PK參數：CL血漿：測試化合物之總血漿清除率(L/kg/h)；CL血液：測試化合物之總血液清除率：CL血漿*Cp/Cb (L/kg/h)，其中Cp/Cb為血漿與血液之濃度比。AUCnorm：t=0時至無窮大(外推)之濃度-時間曲線下面積除以所投與劑量(kg*h/L)；AUC (0-t最後)norm：血漿濃度可以量測之t=0時至最後時間點之濃度-時間曲線下面積除以所投與劑量(kg*h/L)；t1/2：終末半衰期(h)；MRT iv (h)：平均滯留時間。
分析 18
評估化合物在腫瘤異種移植物中的抗增生作用
本發明化合物對治療過度增生病症的適合性可以在以下癌症類型之動物模型中證明：乳癌；食道癌；肝癌；肺癌；淋巴瘤，包括非霍奇金淋巴瘤類型；瀰漫性大B細胞淋巴瘤亞型，包括GC-DLBCL*及ABC-DLBCL**亞型，及套細胞淋巴瘤；急性白血病、急性骨髓性白血病類型、急性單核細胞性白血病；黑素瘤；多發性骨髓瘤；黑素瘤；卵巢癌；胰臟癌。出於此目的，各別癌症類型之人類腫瘤細胞皮下或靜脈內注射至圖1中例示之免疫功能不全小鼠中，其中HL-60作為AML異種移植模型的實例。一旦確立原發性腫瘤生長，動物接著經隨機分組以接受用最大耐受劑量之化合物或媒劑對照物處理某一時段。彼等組之間關於腫瘤生長的差異將用於評估治療功效。此類異種移植物研究的原理概述於Richmond，A.; Su，Y. (2008). 「Mouse xenograft models vs GEM models for human cancer therapeutics」. Disease Models and Mechanisms 1 (2-3): 78-82. doi:10.1242/dmm.000976中。
結果反映於圖 1 中，其顯示靜脈內注射人類HL-60之免疫功能不全小鼠與未處理動物(媒劑)及用實例16之MCL-1抑制劑或伊立替康處理之組(n=12隻動物/組)的存活率比較。
圖 1(FIG. 1) ： 顯示靜脈內注射人類HL-60之免疫功能不全小鼠與未處理動物(媒劑)及用實例16之MCL-1抑制劑或伊立替康處理之組(n=12隻動物/組)的存活率比較。

Claims (21)

  1. 一種通式(I) 化合物，， 其中 A為， 其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成9員至16員環且*為此等部分連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點；或 A為，其中視情況一或兩個選自CR11 、CR12 及CR13 之基團可經氮原子置換， 其中R6 與R10 連同苯環中之三個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成9員至16員環且*為此等部分連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點； R1 為氯原子， R2 及R3 各為氫原子； R4 選自芳基及雜芳基，其各自未經取代或經一個、兩個、三個、四個或五個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 硫烷基、C1 -C3 鹵烷氧基、(C1 -C3 )鹵烷基-S-基團及C3 -C5 環烷基； L 為基團-(CH2 )m -E-，其中任何CH2 基團未經取代或經一或兩個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C3 烷基及C1 -C3 烷氧基，或兩個取代基視情況與其插入原子一起形成飽和或部分不飽和3員至6員環烷基環，或3員至8員飽和或部分不飽和雜環，其具有1至2個獨立地選自氧原子、硫原子、-S(O)-基團、-S(O)2 -基團及-NR14 -基團之雜原子； E 為一鍵、氧原子、硫原子、-S(O)-基團、-S(O)2 -基團或-NR14 -基團且構成R4 之連接元素； m 為2、3或4； R5 選自COOH基團、基團、-C(O)-NHS(O)2 (C1 -C6 烷基)、-C(O)-NHS(O)2 (C3 -C6 環烷基)、-C(O)-NHS(O)2 (芳基)、-C(O)-NHS(O)2 (CH2 )s NHCO(C1 -C6 烷基)、-C(O)-NHS(O)2 (CH2 )s NHCO(C3 -C6 環烷基)及-C(O)-NHS(O)2 (CH2 )s NHCO(芳基)； -R6 -R7 -選自# -(CH2 )n -(B)t -(CH2 )p -X## 、# -(C2 -C6 伸烯基)-(B)t -(CH2 )p -X-## 、# -(CH2 )n -(B)t -(C2 -C5 伸烯基)-X-## 及# -(CH2 )q -(B)-(CH2 )r -(B)-(CH2 )v -X-## ， 其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；且 其中一或多個-CH2 -基團可未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、C3 -C6 環烷基及(雜環烷基)-(C1 -C3 伸烷基)-基團，且其中視情況，若兩個此等取代基結合至相同原子，則彼等可共同形成3員至6員螺環，且 其中任何伸烯基中之-CH=CH-基團可經1,2-(C3 -C5 )伸環烷基置換，該伸環烷基未經取代或經鹵素原子或C1- C2 烷基取代一次或兩次；且其中 X 為未經取代之-CH2 -基團； -R6 -R10 -選自# -(CH2 )n -(B)t -(CH2 )p -X-## 、# -(C2 -C6 伸烯基)-(B)t -(CH2 )p -X-## 、# -(CH2 )n -(B)t -(C2 -C5 伸烯基)-X-## 及# -(CH2 )q -(B)-(CH2 )r -(B)-(CH2 )v -X-## ， 其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R10 取代基之苯基部分之碳原子的連接點， 且其中一或多個-CH2 -基團可未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、C3 -C6 環烷基及(雜環烷基)-(C1 -C3 伸烷基)-基團， 其中任何伸烯基中之雙鍵可經1,2-(C1 -C6 )環烷基置換，該環烷基未經取代或經鹵素原子或C1- C2 烷基取代一次或兩次，且其中 X 為未經取代之-CH2 -基團； n 為2、3、4、5、6、7、8或9； t 為0或1； p 為0、1、2、3、4或5； q 為2、3、4、5或6； r 為2、3、4、5或6； v 為0或1； s為0、1、2或3； 其中變數n、t、p、q、r及v選擇之整數導致形成獨立地自變數A1、A2或A3選擇之9員至16員環； B 獨立地選自-C(O)NR15 -基團、-NR15 C(O)-基團、-N(R15 )-基團、-N(R15 )-C(=O)-N(R15 )-基團、-O-C(=O)-N(R15 )-、-N(R15 )-C(=O)-O-、-O-、-S-、-S(O)-及-S(O)2 -； R8 選自氫原子， C1 -C6 烷基，其未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、C3 -C6 環烷基、雜環烷基及NR20 R21 基團； C1 -C3 鹵烷基， C3 -C6 環烷基，及 C1 -C6 烷基，其中一或兩個非直接相鄰碳原子獨立地經選自-O-及-NH-的雜原子置換； R9 選自氫原子， C1 -C4 烷基， C1 -C3 羥烷基， C1 -C4 鹵烷基， C1 -C4 鹵烷基-NH-C(O)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， C2 -C6 鹵烯基， C1 -C6 烷基-O-基團， C1 -C4 鹵烷氧基， C1 -C6 烷基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (C3 -C7 )環烷基， (C3 -C7 )環烷基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， 苯基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， 苯基-(C1 -C3 伸烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， R18 -(伸苯基)-(C1 -C3 伸烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， R18 -(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， R18 -(伸苯基)-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)基團， (R18 )-(伸雜環烷基)-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (R18 )-(伸雜環烷基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (雜環烯基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (R18 )-(伸雜芳基)-(C1 -C3 伸烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (R18 )-(伸雜芳基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (R19 )-S(O)2 -(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (R19 )-S(O)2 -NH-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (R19 )-S(O)2 -NH-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (R19 )-S(O)2 -N(C1 -C6 烷基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (R19 )-S(O)2 -(伸雜環烷基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (R18 )-(伸雜環烷基)-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (R19 )-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (R18 )-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (R19 )-S(O)2 -(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (R19 )-S(O)2 -(伸雜環烷基)-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， NR20 R21 -(C1 -C3 伸烷基)-基團， (C1 -C3 烷基)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (C1 -C3 鹵烷基)-(C1 -C3 伸烷基)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (C1 -C3 鹵烷基)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (C1 -C3 烷基)-NH-C(O)-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (C1 -C3 烷基)-NR15 -C(O)-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (C1 -C3 烷基)-C(O)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (C1 -C3 烷基)-C(O)-NR15 -(C1 -C3 伸烷基)-基團，基團及基團， 其中苯環未經取代或經鹵素原子、羥基或C1 -C3 烷氧基取代，且 雜環烷基未經取代或經側氧基(=O)基團取代，或未經取代或經一或多個獨立地選自鹵素原子、羥基、C1 -C3 烷基及C1 -C3 烷氧基之取代基取代，或 R8 與R9 一起形成視情況含有一或兩個選自-O-及-NR14 -之雜原子的5員或6員環； R11 及R13 各獨立地選自氫原子、鹵素原子、C1 -C3 烷基及C1 -C3 烷氧基； R12 選自氫原子、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 鹵烷氧基及NR16 R17 基團； R14 為氫原子或C1 -C3 烷基； R15 獨立地選自氫原子， C1 -C6 烷基 其未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 羥烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、(C1 -C3 烷基)-C(O)-O-基團、雜環烷基、芳基、(R18 )-(伸雜環烷基)-(伸芳基)-O-基團、(雜環烷基)-(伸芳基)-O-基團、芳基-O-基團、芳基-(C1 -C3 伸烷基)-O-基團、(R19 )-S(O)2 -伸芳基-O-基團、(R19 )S(O)2 -(伸雜環烷基)-(伸芳基)-O-基團、(芳基)-(伸雜芳基)-O-基團及(芳基)-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團； C1 -C3 烷氧基-(C1 -C6 伸烷基)-O-C(O)-基團， 雜環烷基-(C1 -C6 伸烷基)-O-C(O)-基團， 苯基， 基團， 基團，及 基團， 其中$為與R15 所連接之氮原子的連接點； R16 及R17 各獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C5 環烷基、C1 -C3 烷基-C(O)-基團、C1 -C3 烷基S(O)2 -基團及C1 -C3 烷基-O-C(=O)-基團； R18 選自氫原子、羥基、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C6 羥烷基、C1 -C3 烷氧基、C(O)OR21 -(C1 -C3 伸烷基)-基團、-C(O)OR21 基團、-C(O)NR20 R21 基團、(C1 -C3 烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-C(O)-基團、(C1 -C6 烷基)-C(O)-基團及C3 -C6 環烷基-C(O)-基團； R19 選自C1 -C3 烷基、C3 -C6 環烷基及NR20 R21 基團；且 R20 及R21 各獨立地選自氫原子或C1 -C6 烷基； 或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
  2. 如請求項1之通式(I) 化合物，其中 A為， 其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成9員至16員環且*為此等部分連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點； R1 為氯原子； R2 及R3 各為氫原子； R4 選自芳基及雜芳基，其各自未經取代或經一個、兩個或三個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 硫烷基、C1 -C3 鹵烷氧基及(C1 -C3 )鹵烷基-S-基團及C3 -C5 環烷基； L 為基團-(CH2 )m -E-，其中任何CH2 基團未經取代或經一或兩個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、羥基、C1 -C3 烷基及C1 -C3 烷氧基，或兩個取代基視情況與其插入原子一起形成飽和或部分不飽和3員至6員環烷基環，或3員至8員飽和或部分不飽和雜環，其具有1至2個獨立地選自氧原子、硫原子、-S(O)-基團、-S(O)2 -基團及-NR14 -基團之雜原子； E 為一鍵、氧原子、硫原子、-S(O)-基團、-S(O)2 -基團或-NR14 -基團且構成R4 之連接元素； R5 選自COOH基團、基團、-C(O)-NHS(O)2 (C1 -C6 烷基)、-C(O)-NHS(O)2 (C3 -C6 環烷基)、-C(O)-NHS(O)2 (芳基)、-C(O)-NHS(O)2 (CH2 )s NHCO(C1 -C6 烷基)、-C(O)-NHS(O)2 (CH2 )s NHCO(C3 -C6 環烷基)及-C(O)-NHS(O)2 (CH2 )s NHCO(芳基)； -R6 -R7 -選自# -(CH2 )n -(B)t -(CH2 )p -X-## 、# -(C2 -C6 伸烯基)-(B)t -(CH2 )p -X-## 、# -(CH2 )n -(B)t -(C2 -C5 伸烯基)-X-## 及# -(CH2 )q -(B)-(CH2 )r -(B)-(CH2 )v -X-## ， 其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；且 其中一或多個-CH2 -基團可未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基及C1 -C3 鹵烷氧基，且其中視情況，若兩個此等取代基結合至相同原子，則彼等可共同形成3員至6員螺環，且 其中任何伸烯基中之-CH=CH-基團可經1,2-(C3 -C5 )伸環烷基置換，該伸環烷基未經取代或經鹵素原子或C1- C2 烷基取代一次或兩次，且其中 X 為未經取代之-CH2 -基團； n 為2、3、4、5、6、7、8或9； p 為0、1、2、3、4或5； t 為0或1； s 為0、1、2或3； 其中變數n、t及p選擇之整數導致形成獨立地自變數A1或A2選擇之9員至16員環； B 獨立地選自-C(O)NR15 -基團、-NR15 C(O)-基團、-N(R15 )-基團、-N(R15 )-C(=O)-N(R15 )-基團、-O-C(=O)-N(R15 )-、-N(R15 )-C(=O)-O-、-O-、-S-、-S(O)-及-S(O)2 -； R8 選自氫原子， C1 -C6 烷基，其未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代： 鹵素原子、羥基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、C3 -C6 環烷基、雜環烷基及NR20 R21 基團；且 R9 選自氫原子， C1 -C4 烷基， C1 -C3 羥烷基， C1 -C4 鹵烷基， C1 -C4 鹵烷基-NH-C(O)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， C2 -C6 鹵烯基， C1 -C6 烷基-O-基團， C1 -C4 鹵烷氧基， C1 -C6 烷基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (C3 -C7 )環烷基， (C3 -C7 環烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， 苯基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， 苯基-(C1 -C3 伸烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (R18 )-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (R18 )-(伸苯基)-(C1 -C3 伸烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (R18 )-(伸苯基)-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)基團， (R18 )-(伸雜環烷基)-(C1 -C6 伸烷基)-基團， (R18 )-(伸雜環烷基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (雜環烯基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (R18 )-(伸雜芳基)-(C1 -C3 伸烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (R18 )-(伸雜芳基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (R18 )-(伸苯基)-(C1 -C3 伸烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (R19 )-S(O)2 -(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (R19 )-S(O)2 -NH-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (R19 )-S(O)2 -N(C1 -C6 烷基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (R19 )-S(O)2 -(伸雜環烷基)-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (R18 )-(伸雜環烷基)-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (R19 )-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (R19 )-S(O)2 -(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (R19 )-S(O)2 -(伸雜環烷基)-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， NR20 R21 -(C1 -C3 伸烷基)-基團， (C1 -C3 烷基)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (C1 -C3 鹵烷基)-(C1 -C3 伸烷基)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (C1 -C3 鹵烷基)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (C1 -C3 烷基)-NH-C(O)-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (C1 -C3 烷基)-NR15 -C(O)-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (C1 -C3 烷基)-C(O)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (C1 -C3 烷基)-C(O)-NR15 -(C1 -C3 伸烷基)-基團，基團及基團， 其中苯環視情況經鹵素原子、羥基或C1 -C3 烷氧基取代，且 該雜環烷基視情況經側氧基(=O)基團取代或視情況經一或多個獨立地選自鹵素原子及C1 -C3 烷基的取代基取代； 或R8 與R9 一起形成視情況含有一或兩個選自-O-及-NR14 -之雜原子的5員或6員環； R14 為氫原子或C1 -C3 烷基； R15 獨立地選自氫原子， C1 -C6 烷基 其視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 羥烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、(C1 -C3 烷基)-C(O)-O-基團、雜環烷基、芳基、(R18 )-(伸雜環烷基)-(伸芳基)-O-基團、芳基-O-基團、芳基-(C1 -C3 伸烷基)-O-基團、(R19 )-S(O)2 -伸芳基-O-基團、(R19 )S(O)2 -伸雜環烷基-伸芳基-O-基團及芳基-伸雜芳基-O-基團； C1 -C3 烷氧基-(C1 -C6 伸烷基)-O-C(O)-基團， 雜環烷基-(C1 -C6 伸烷基)-O-C(O)-基團， 苯基， 基團， 基團，及 基團， 其中$為與R15 所連接之氮原子的連接點， R16 及R17 各獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C5 環烷基、C1 -C3 烷基-C(O)-基團、C1 -C3 烷基S(O)2 -基團及C1 -C3 烷基-O-C(=O)-基團； R18 選自氫原子、羥基、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C6 羥烷基、C1 -C3 烷氧基、C(O)OR21 -(C1 -C3 伸烷基)-基團、-C(O)OR21 基團、-C(O)NR20 R21 基團、(C1 -C3 烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-C(O)-基團、(C1 -C6 烷基)-C(O)-基團及C3 -C6 環烷基-C(O)-基團； R19 選自C1 -C3 烷基、C3 -C6 環烷基及NR20 R21 基團；且 R20 及R21 各獨立地選自氫原子或C1 -C6 烷基； 或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
  3. 如請求項1之通式(I) 化合物， 其中 A為， 其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成10員至12員環且*為此等部分連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點； R1 為氯原子； R2 及R3 各為氫原子； R4 選自芳基及雜芳基，其各自未經取代或經一個、兩個或三個取代基取代且各取代基獨立地選自鹵素原子、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵烷基； L 為基團-(CH2 )m -E-； E 為一鍵或氧原子且構成R4 之連接元素； m 為2、3或4； R5 為COOH基團； -R6 -R7 -選自# -(CH2 )n -(B)t -(CH2 )p -X-## 及# -(C2 -C6 伸烯基)-(B)t -(CH2 )p -X-## ， 其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點；且 其中一或多個-CH2 -基團可未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基及C1 -C3 烷氧基，且 其中視情況，若兩個此等取代基結合至相同原子，則彼等可共同形成3員至6員螺環 其中任何伸烯基中之-CH=CH-基團可經1,2-(C3 -C5 )伸環烷基置換，該伸環烷基未經取代或經鹵素原子或C1- C2 烷基取代一次或兩次，且 其中X為未經取代之-CH2 -基團； n 為3、4、5或6； t 為0或1； p 為0； 其中變數n、t及p選擇之整數導致形成獨立地自變數A1或A2選擇之10員至12員環； B 獨立地選自-N(R15 )-基團及-O-基團； R8 選自氫原子，及 C1 -C4 烷基，其未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 鹵烷氧基、C3 -C6 環烷基、雜環烷基及NR20 R21 基團； R9 選自氫原子， C1 -C4 烷基， C1 -C3 羥烷基， C1 -C4 鹵烷基， C2 -C6 鹵烯基， C1 -C6 烷基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (C3 -C7 環烷基)基團， 苯基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (R18 )-(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (R18 )-(伸雜環烷基)-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (R18 )-(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (R19 )-S(O)2 -(伸雜芳基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， NR20 R21 -(C1 -C3 伸烷基)-基團，及 (C1 -C3 烷基)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團， 其中苯基未經取代或經鹵素原子、羥基或C1 -C3 烷氧基取代，且 伸雜環烷基未經取代或經獨立地選自側氧基(=O)基團及 C1 -C3 烷基之取代基取代；或 R8 與R9 一起形成視情況含有一或兩個氧原子的6員環； R15 選自氫原子， C1 -C5 烷基，其視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 羥烷基、C1 -C3 烷氧基、(C1 -C3 烷基)-C(O)-O-基團、雜環烷基、苯基及苯甲基； C1 -C3 烷氧基-(C1 -C6 伸烷基)-O-C(O)-基團， 雜環烷基-(C1 -C6 伸烷基)-O-C(O)-基團， 苯基， 基團， 基團，及 基團； R16 及R17 各獨立地選自氫原子、C1 -C6 烷基及C1 -C6 鹵烷基； R18 選自氫原子、羥基、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C6 羥烷基、C1 -C3 烷氧基、C(O)OR21 -(C1 -C3 伸烷基)-基團、-C(O)OR21 基團、-C(O)NR20 R21 基團、(C1 -C3 烷基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-C(O)-基團、(C1 -C3 烷基)-C(O)-基團及C3 -C6 環烷基-C(O)-基團； R19 選自C1 -C3 烷基、C3 -C6 環烷基及NR20 R21 基團；且 R20 及R21 各獨立地選自氫原子及C1 -C3 烷基； 或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
  4. 如請求項1之通式(I)化合物，其中 A為， 其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成10員或11員環且*為此等部分連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點； R1 為氯原子； R2 及R3 各為氫原子； R4 為未經取代或經鹵素原子取代之芳基； L 為基團-(CH2 )m -E-； E 為氧原子且構成R4 之連接元素； m 為3； R5 為COOH基團； -R6 -R7 -選自# -(CH2 )n -(B)t -(CH2 )p -X-## 及# -(C2 -C6 伸烯基)-(B)t -(CH2 )p -X-## ，且其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點，且 其中一或多個-CH2 -基團可未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、NR16 R17 基團、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基及C1 -C3 烷氧基，且 且其中視情況，若兩個此等取代基結合至相同原子，則彼等可共同形成3員至6員螺環，且 其中任何伸烯基中之-CH=CH-基團可經1,2-(C3 -C5 )伸環烷基置換，且其中 X 為未經取代之-CH2 -基團； n 為3或4； t 為1； p 為0 其中變數n、t及p選擇之整數導致形成獨立地自變數A1或A2選擇之10員至11員環； B 獨立地選自-O-及-N(R15 )-； R8 選自氫原子，及 C1 -C4 烷基，其未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素原子、羥基、C3 -C6 環烷基及雜環烷基； R9 為C1 -C4 烷基， C1 -C3 羥烷基， C1 -C3 鹵烷基， C1 -C3 烷基-O-基團， C1 -C3 -鹵烷氧基， C1 -C3 烷基-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， (C3 -C6 )環烷基， R18 -(伸苯基)-O-(C1 -C3 伸烷基)-基團， NR20 R21 -(C1 -C3 伸烷基)-基團，及 (C1 -C3 烷基)-NH-(C1 -C3 伸烷基)-基團； R15 選自氫原子、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C5 羥烷基、(C1 -C3 烷氧基)-(C1 -C3 伸烷基)-、(C1 -C3 烷基)-C(O)-O-(C1 -C4 )伸烷基-、(C1 -C3 烷氧基)-(C1 -C3 伸烷基)-O-C(O)-基團、雜環烷基-(C1 -C3 伸烷基)-O-C(O)-基團及雜環烷基-(C1 -C3 伸烷基)-； R18 選自氫原子、羥基、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C6 羥烷基、C1 -C3 烷氧基、-C(O)OR21 基團、-C(O)NR20 R21 基團及(C1 -C6 烷基)-C(O)-基團； R20 及R21 各獨立地選自氫原子及C1 -C3 烷基； 或其互變異構體或鹽，或互變異構體之鹽，或其混合物。
  5. 如請求項1之通式(I)化合物，其中 A為， 其中R6 與R7 連同吡唑環中之兩個碳原子、吲哚部分中之兩個碳原子及R6 所連接之氮原子一起形成11員環且*為此等部分連至具有A取代基之吲哚碳原子的連接點 R1 為氯原子； R2 及R3 各為氫原子； R4 為萘基，其未經取代或經鹵素原子取代； L 為基團-(CH2 )3 -O-； R5 為COOH基團； -R6 -R7 -選自# -(CH2 )n -(B)t -(CH2 )p -X-## 及# -(C2 -C6 伸烯基)-(B)t -(CH2 )p -X-## ，且其中# 為與吲哚氮原子的連接點且## 為與具有R7 取代基之吡唑碳原子的連接點，且 其中一或多個-CH2 -基團可未經取代或經一或多個鹵素原子或羥基取代， 且其中任何伸烯基中之-CH=CH-基團可經基團或基團置換，其中*為環與相鄰-CH2 -基團或與吲哚氮原子之連接點且**為與相鄰-CH2 -基團或與-(B)t -之連接點，且其中視情況，若兩個此等取代基結合至相同原子，則彼等可共同形成3員至6員螺環，且其中 X 為未經取代之-CH2 -基團； n 為4； t 為1； p 為0 其中變數n、t及p選擇之整數導致形成獨立地自變數A1或A2選擇之11員環； B 獨立地選自-O-及-N(R15 )-； R8 為C1 -C3 烷基，其未經取代或經雜環烷基取代； R9 為C1 -C3 烷基； R15 選自氫原子、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C5 羥烷基、(C1 -C3 烷氧基)-(C1 -C3 伸烷基)-、(C1 -C3 烷基)-C(O)-O-(C1 -C4 )伸烷基-、(C1 -C3 烷氧基)-(C1 -C3 伸烷基)-O-C(O)-基團、雜環烷基-(C1 -C3 伸烷基)-O-C(O)-基團及雜環烷基-(C1 -C3 伸烷基)； 或其互變異構體或鹽，或互變異構體之鹽，或其混合物。
  6. 如請求項1之通式(I)化合物，其選自 或其互變異構體、N-氧化物或鹽，或互變異構體之鹽，或N-氧化物之鹽，或其混合物。
  7. 一種製備如請求項1至6中任一項之通式(I) 化合物的方法，該方法包含以下步驟：使通式(II) 之中間化合物： 其中R1 、R2 、R3 、R4 、R6 、A及L如請求項1至5中任一項之通式(I) 化合物所定義，且R5E 表示羧酸酯基團或苯甲酯基團， 與鹼金屬氫氧化物在水與THF及/或式C1 -C3 烷基-OH之脂族醇的混合物中、在包括0℃及100℃之0℃與100℃之間的溫度反應， 以使該基團R5E 轉化成如該等通式(I) 化合物所定義的基團R5 ，及隨後視情況使該游離酸基團R5 轉化成其醫藥學上可接受之鹽，以獲得通式(I) 化合物 其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、A及L如請求項1至5中任一項之通式(I) 化合物所定義，或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物；及視情況藉由製備型HPLC在對掌性固定相上分離對映異構體。
  8. 一種用於抑制細胞增生及/或誘導細胞凋亡之方法中的通式(I)化合物，該方法包含使該細胞與如請求項1至6中任一項之式(I)化合物接觸。
  9. 如請求項1至6中任一項之通式(I) 化合物，其用於治療疾病。
  10. 如請求項9所使用之化合物，其中該疾病為過度增生性疾病。
  11. 如請求項10所使用之化合物，其中該過度增生性疾病為癌症。
  12. 如請求項11所使用之化合物，其中該癌症選自乳癌；子宮內膜癌、白血病、肝癌、肺癌；淋巴瘤、黑素瘤；及多發性骨髓瘤。
  13. 一種如請求項1之化合物之用途，其用於製造治療乳癌；食道癌、白血病、肝癌、肺癌；淋巴瘤、黑素瘤；及多發性骨髓瘤之藥物。
  14. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至6中任一項之通式(I) 化合物及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
  15. 如請求項14之醫藥組合物，其如請求項13使用。
  16. 如請求項14之醫藥組合物，其如請求項8至12中任一項使用。
  17. 一種醫藥組合物，其包含： 一或多種如請求項1至6中任一項之通式(I) 化合物，及 一或多種其他抗癌劑。
  18. 一種通式(II) 之中間化合物，， 其中R1 、R2 、R3 、R4 、R6 、A及L如請求項1至6中任一項之通式(I) 化合物所定義，且R5E 表示羧酸酯基團。
  19. 一種使用如請求項18之通式(II) 之中間化合物製備如請求項1至6中任一項之通式(I) 化合物的方法。
  20. 一種治療個體癌症疾病之方法，該癌症選自乳癌；子宮內膜癌、白血病、肝癌、肺癌；淋巴瘤、黑素瘤；及多發性骨髓瘤，且該方法包含向該個體投與有效量的如請求項1至6中任一項之化合物。
  21. 一種減少細胞增生之方法，該方法包含使該細胞與有效量的如請求項1至6中任一項之化合物接觸。
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