JP6903732B2 - Ｐａｒ４阻害剤としての三環式ヘテロアリール置換のキノリンおよびアザキノリン化合物 - Google Patents

Ｐａｒ４阻害剤としての三環式ヘテロアリール置換のキノリンおよびアザキノリン化合物 Download PDF

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Description

（関連出願の相互参照）
本願は、２０１６年７月１４日付け出願の米国仮特許出願番号６２／３６２，１２１（そのすべての内容が本明細書に組み込まれる）について、３５ＵＳＣ§１１９（ｅ）に従って優先権を有する。
（発明の分野）
本発明は、一般に、血小板凝集の阻害剤として有用な三環式ヘテロアリール置換の化合物に関する。本明細書において、三環式ヘテロアリール置換の化合物、かかる化合物を含む組成物、およびその使用方法が提供される。本発明はさらに、血栓塞栓性障害の防止または治療において有用な本発明に係る少なくとも１つの化合物を含有する医薬組成物に関する。
血栓塞栓性疾患は、ワルファリン（ＣＯＵＭＡＤＩＮ（登録商標））、ヘパリン、低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）および合成五糖類などの抗凝血剤、ならびにアスピリンおよびクロピドグレル（ＰＬＡＶＩＸ（登録商標））などの抗血小板剤が利用可能であるにも拘わらず、依然として先進国における死亡の第一の原因である。
現行の抗血小板治療薬には、出血する危険性が増加すること、ならびに効能が部分的であること（心血管リスクの減少が相対的に２０ないし３０％の範囲であること）を含め、限界がある。かくして、広範な血栓塞栓性障害を予防および治療するための安全かつ効果的な経口または非経口用抗血栓剤を見つけ、開発することが依然として重要な目標である。
アルファ−トロンビンは血小板凝集および脱顆粒の最も強力でかつ既知の活性化因子である。血小板の活性化はアテローム血栓性血管閉塞と因果関係にある。トロンビンは、プロテアーゼ活性化受容体（ＰＡＲ）と称されるＧタンパク質結合受容体を切断することで、血小板を活性化する。ＰＡＲは、Ｎ−末端細胞外ドメインに存在するその固有の隠れたリガンドであって、タンパク質分解切断によりその実体が明らかにされ、その後の受容体との分子内結合によりシグナル伝達を誘発するリガンドを提供する（連結配位子機構；Coughlin, S.R.、Nature, 407：258-264（2000））。タンパク質分解活性化で新たに形成されるＮ−末端の配列を模倣する合成ペプチドは受容体切断とは無関係のシグナル伝達を誘発しうる。血小板がアテローム血栓性事象での中心的存在である。ヒト血小板は少なくとも２つのトロンビン受容体（一般に、ＰＡＲ１およびＰＡＲ４と称される）を発現する。ＰＡＲ１の阻害剤は広く研究されており、ボラパキサルおよびアトパキサルを含め、数種の化合物が後期臨床試験に入っている。最近では、ＡＣＳ患者のトレーサー（TRACER）フェーズＩＩＩ試験にて、ボラパキサルが心血管事象を有意に減少させることなく、大出血のリスクを有意に増加させた（Tricoci, P.ら、N. Eng. J. Med., 366（1）：20-33（2012）。かくして、効能が大きく、出血の副作用が小さい、新たな抗血小板剤を見出すことに対する要求がなお存在する。
ＰＡＲ４阻害剤の前臨床試験について初期のレポートがいくつかある。Lee, F-Y.らは、「新規な抗血小板剤としての１−ベンジル−３−（５’−ヒドロキシメチル−２’−フリル）インダゾール類似体の合成（Synthesis of １-Benzyl-3-（5’-hydroxymethyl-2’-furyl）indazole Analogues as Novel Antiplatelet Agents）」、J. Med. Chem., 44（22）：3746-3749（2001）の要約にて、
Figure 0006903732
 で示される化合物が「プロテアーゼ活性化受容体４型（ＰＡＲ４）依存性血小板活性化の選択的かつ強力な阻害剤であることが判明した」と開示する。化合物５８は、Wu, C-C.ら、「ＹＤ−３によるプロテアーゼ活性化受容体４に依存する血小板活性化の選択的阻害（Selective inhibition of protease-activated Receptor 4-dependent Platelet Activation by YD-3）」, Thromb. Haemost., 87：1026-1033（2002）において、ＹＤ−３とも言われている。Chen, H.S.ら、「４−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸エチル（ＹＤ−３）誘導体の合成および血小板活性（Synthesis and platelet activity of ethyl 4-(1-benzyl-1H-indazol 3-yl)benzoate (YD-3) derivatives）」、J. Bioorg. Med. Chem., 16：1262-1278（2008）も参照のこと。
ＥＰ１１６６７８５Ａ１およびＥＰ０６６７３４５は、血小板凝集の阻害剤として有用である種々のピラゾール誘導体を開示する。
ＰＣＴ公開公報のＷＯ ２０１３／１６３２７９、ＷＯ ２０１３／１６３２４４、およびＷＯ ２０１３／１６３２４１は、血小板凝集の阻害剤として有用である、種々のＰＡＲ４アンタゴニストを開示する。
血小板凝集の阻害剤として有用な化合物に対する要求が依然として残っている。
本発明者らはＰＡＲ４阻害剤として強力な活性を有する化合物を見出した。これら化合物の薬物能に重要である、望ましい効能、安定性、生物学的利用能、治療指数、および毒性値を有する医薬として有用である化合物が提供される。
本発明に係る三環式ヘテロアリール置換の化合物が、ガンマ−トロンビン誘発性血小板凝集アッセイにおいて、血小板凝集を阻害するＰＡＲ４アンタゴニストであることが見出された。
従って、本発明は、ＰＡＲ４アンタゴニストであり、血小板凝集の選択的阻害剤として有用である、三環式ヘテロアリール置換の化合物（その立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを含む）を提供する。
本発明はまた、本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを製造するための方法および中間体を提供する。
本発明はまた、医薬的に許容される担体と、本発明の少なくとも１つの化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグとを含む、医薬組成物を提供する。
本発明はまた、血栓塞栓性障害の治療または予防方法であって、かかる治療または予防を必要とする患者に、治療上の有効量の本発明の少なくとも１つの化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。
本発明はまた、療法にて用いるための、本発明の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
本発明はまた、血栓塞栓性障害の治療または予防用の医薬を製造するための、本発明の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグの使用を提供する。
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な記載および特許請求の範囲から明らかであろう。
本発明の第１の態様は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、または式（ＶＩＩＩ）：
Figure 0006903732
 ［式中：
Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７フルオロシクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４フルオロアルコキシ、Ｃ２−４ヒドロキシアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、（Ｃ１−３アルコキシ）−（Ｃ１−３アルキレン）、（Ｃ１−３アルコキシ）−（Ｃ１−３フルオロアルキレン）、（Ｃ１−３デューテロアルコキシ）−（Ｃ１−３デューテロアルキレン）、（Ｃ１−３フルオロアルコキシ）−（Ｃ１−３アルキレン）、（Ｃ１−３フルオロアルコキシ）−（Ｃ１−３フルオロアルキレン）、−（ＣＨ２）１−３Ｏ（フェニル）、−（ＣＨ２）１−３ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、アゼチジニル、ピロリジニル、フラニル、ピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｃ１−３アルキルチオ、またはＣ１−３フルオロアルキルチオであり；
Ｒ２は、各々、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アミノアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７フルオロシクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−３フルオロアルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３フルオロアルキルチオ、（Ｃ１−３アルコキシ）−（Ｃ１−３アルキレン）、（Ｃ１−３フルオロアルコキシ）−（Ｃ１−３アルキレン）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−ＣＨ（ＯＨ）（Ｃ３−６シクロアルキル）、−ＣＨ（ＯＨ）（フェニル）、ＣＨ（ＯＨ）（ピリジル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、またはフェニル、５−ないし６−員のヘテロアリール、および５−ないし７−員のヘテロサイクルより選択される環状基であり、ここで該環状基は、Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、シクロプロピル、および−ＣＮより独立して選択される０〜５個の置換基で置換され；
Ｒ３は：
Figure 0006903732
 であり；
（ｉ）Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＳ、Ｏ、またはＮＨであるか；
（ｉｉ）Ｘ１はＯであり、Ｘ２はＣＨまたはＮであるか；
（ｉｉｉ）Ｘ１はＮＨであり、Ｘ２はＣＨであるか；あるいは
（ｉｖ）Ｘ１はＣＨであり、Ｘ２はＳまたはＮＨであり；
および破線は二重結合の可変位置を表し、芳香族性を維持しており；
Ｒ３は、各々、Ｒ３ａおよび０〜３個のＲ３ｂで置換され；
Ｒ３ａは：
（ｉ）Ｈ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシフルオロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＲａＲａＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＲａＲａＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−６フルオロアルキル）、−ＣＲａＲａＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＲａＲａＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）１−３（Ｃ１−３アルコキシ）、−ＣＲａＲａＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４フルオロアルキル）、−ＣＲａＲａＮａＳ（Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、ＣＲａＲａＮａＳ（Ｏ）２（Ｃ１−３フルオロアルキル）、−ＣＲａＲａＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＲａＲａＮＨＣ（Ｏ）Ｒｘ、−ＣＲａＲａＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｘ、−ＣＲａＲａＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｒｘ、−ＣＲａＲａＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｒｘ、−ＣＲａＲａＯＣ（Ｏ）ＮＨＲｘ、−ＣＲａＲａＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｘ、−ＣＲａＲａＯＲｘ、または−ＣＲａＲａＯＣ（Ｏ）Ｒｘであるか；
（ｉｉ）−ＣＨ（ＯＨ）ＣＲｈＲｉＲｊであり；ここでＲｈおよびＲｉは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、またはＣ１−３フルオロアルコキシであるか、あるいはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−８シクロアルキルまたは４−ないし７−員のヘテロシクリル環を形成し、およびＲｊはＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、（Ｃ１−３アルコキシ）−（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒｘは、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ピロロピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、イミダゾピリジニル、またはオキソ−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾリルであり、その各々が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシ−フルオロアルコキシ、フェノキシ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ（Ｃ１−６ヒドロキシアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）（モルホリニル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ（Ｍｅ）ＯＨ、イソキサゾリル、フェノキシ、フェニル、ピロリジニル、チオフェニル、およびメチルトリアゾリルより独立して選択される０〜２個の置換基で置換され；
Ｒ３ｂは、各々、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、−ＯＣＨＦ２、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６フルオロシクロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、またはＣ１−３フルオロアルコキシであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、または−ＣＨ３であり；
Ｒａは、各々、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４フルオロアルキルであり；
２個のＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１〜２個の窒素原子、および０〜１個の酸素または硫黄原子を有する４−ないし７−員のヘテロシクロ環を形成し；および
ｎは０、１または２である］
で示される、少なくとも１つの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
１の実施態様は、式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）の化合物またはその塩であって、ここでＸ１がＮであって、Ｘ２がＳ、Ｏ、またはＮＨであり；Ｒ３がＲ３ａおよび０〜３個のＲ３ｂで置換されており；ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、およびｎが第１の態様にて定義されるとおりである、化合物またはその塩を提供する。この実施態様には、Ｒ３が：
Figure 0006903732
 である、化合物が包含される。
１の実施態様は、式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）の化合物またはその塩であって、ここでＸ１がＯであり、Ｘ２がＣＨまたはＮであって；Ｒ３がＲ３ａおよび０〜３個のＲ３ｂで置換されており；ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、およびｎが第１の態様にて定義されるとおりである、化合物またはその塩を提供する。この実施態様には、Ｒ３が：
Figure 0006903732
 である、化合物が包含される。
１の実施態様は、式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）の化合物またはその塩であって、ここでＸ１がＮＨであり、Ｘ２がＣＨであって；Ｒ３がＲ３ａおよび０〜３個のＲ３ｂで置換されており；ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、およびｎが第１の態様にて定義されるとおりである、化合物またはその塩を提供する。この実施態様には、Ｒ３が：
Figure 0006903732
 である、化合物が包含される。
１の実施態様は、式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）の化合物またはその塩であって、ここでＸ１がＣＨであり、Ｘ２がＳであって；Ｒ３がＲ３ａおよび０〜３個のＲ３ｂで置換されており；ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、およびｎが第１の態様にて定義されるとおりである、化合物またはその塩を提供する。この実施態様には、Ｒ３が：
Figure 0006903732
 である、化合物が包含される。
１の実施態様は、式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）の化合物またはその塩であって、ここでＸ１がＮであり、Ｘ２がＳであるか；あるいはＸ１がＯであり、Ｘ２がＣＨであって；Ｒ３がＲ３ａおよび０〜３個のＲ３ｂで置換されており；ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、およびｎが第１の態様にて定義されるとおりである、化合物またはその塩を提供する。この実施態様には、Ｒ３が：
Figure 0006903732
 である、化合物が包含される。
１の実施態様は、式（Ｉ）：
Figure 0006903732
 ［式中：
Ｒ３が：
Figure 0006903732
 であり；
（ｉ）Ｘ１がＮであって、Ｘ２がＳまたはＯであるか；あるいは（ｉｉ）Ｘ１がＯであって、Ｘ２がＣＨであり；破線が二重結合の可変位置を表し、芳香族性を維持しており；Ｒ３が、各々、Ｒ３ａおよび０〜３個のＲ３ｂで置換されており；ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、およびｎが第１の態様にて定義されるとおりである］
で示される化合物またはその塩を提供する。
１の実施態様は、構造式（Ｉａ）：
Figure 0006903732
 ［式中：
Ｒ１が、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨＦ２であり；Ｒ２がＣｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、または−ＣＨ＝ＣＨ２であり；Ｒ３が：
Figure 0006903732
 であり；
（ｉ）Ｘ１がＮであって、Ｘ２がＳ、Ｏ、またはＮＨであるか；（ｉｉ）Ｘ１がＯであって、Ｘ２がＣＨまたはＮであるか；（ｉｉｉ）Ｘ１がＮＨであって、Ｘ２がＣＨであるか；または（ｉｖ）Ｘ１がＣＨであって、Ｘ２がＳであり；破線が二重結合の可変位置を表し、芳香族性を維持しており；Ｒ３が、各々、Ｒ３ａおよび０〜３個のＲ３ｂで置換されており；Ｒ３ａがＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＯＨ）（トリフルオロメチルシクロプロピル）、−ＣＨ（ＯＨ）（トリフルオロメチルシクロブチル）、−ＣＨ（ＯＨ）（メチルシクロヘキシル）、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２（フェニル）、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）（モルホリニル）、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（シクロプロピル）、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（フェニル）、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｏ（メチル ピリミジニル）、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）（ジメチルアミノピリジニル）、−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｘ、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｒｘ、または−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲｘであり；Ｒｘがフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、オキソイソインドリニル、ピロロピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾピリジニル、またはオキソ−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾリルであり、その各々が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−２アルコキシ、フェノキシ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）（モルホリニル）、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＦ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、イソキサゾリル、フェノキシ、フェニル、ピロリジニル、チオフェニル、およびメチルトリアゾリルより独立して選択される０〜２個の置換基で置換され；Ｒａが、各々、独立して、Ｈまたは−ＣＨ３である］
で示される化合物またはその塩を提供する。
１の実施態様は、構造式（Ｉａ）の化合物またはその塩であって、ここで該化合物が
Figure 0006903732
 より選択され；ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、およびＲ３ｂが第１の態様にて定義されるとおりである、化合物またはその塩を提供する。
１の実施態様は、構造式（Ｉａ）の化合物またはその塩であって、ここでＲ１が、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシであり；Ｒ２がＣ１−２アルキルまたはＣ１−２ヒドロキシアルキルであり；Ｒ３が
Figure 0006903732
 であり、ここでＲ３がＲ３ａおよび０〜３個のＲ３ｂで置換され；Ｒ３ａがＣ１−３ヒドロキシアルキル、または−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲｘであり；Ｒｘがフェニル、ピリジニル、またはピリミジニルであって、その各々が、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１−２アルキル、またはＣ１−２アルコキシより独立して選択される０〜２個の置換基で置換され；Ｒ３ｂが、各々独立して、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨＦ２である、化合物またはその塩を提供する。この実施態様には、Ｒ１が−ＯＣＨ３であり；Ｒ２が−ＣＨ３であり；Ｒ３ａが−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲｘであり；Ｒｘが−ＣＨ３または−ＯＣＨ３より選択される０〜１個の置換基で置換されるピリジニルであり；およびＲ３ｂがＣｌまたは−ＣＨ３である、化合物またはその塩を提供する。
１の実施態様は、式（Ｉａ）の化合物またはその塩であって、ここでＲ１がＣ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシであり；Ｒ２がＣ１−２アルキルまたはＣ１−２ヒドロキシアルキルであり；Ｒ３が
Figure 0006903732
 であり、ここでＲ３がＲ３ａおよび０〜２個のＲ３ｂで置換され；Ｒ１がＣ１−３アルキル、Ｃ１−２フルオロアルキル、またはＣ１−３アルコキシであり；Ｒ２がＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、または−ＣＨ＝ＣＨ２であり；Ｒ３ａがＨ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨＲｉ（Ｃ３−６シクロアルキル）、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＨ２ＯＲｘ、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ、または−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲｘであり；Ｒｉが−ＣＨ３または−ＣＦ３であり；Ｒｘがベンゾ［ｄ］オキサゾリル、イミダゾピリジニル、オキソジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾリル、フェニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロロピリジニル、またはテトラヒドロイソキノリニルであり、その各々が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）（モルホリニル）、−ＮＲａＲａ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）、メチルトリアゾリル、チオフェニル、ピロリジニル、フェニル、およびフェノキシより独立して選択される０〜２個の置換基で置換され；Ｒ３ｂが、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＣＨＦ２であり；およびＲａが、各々独立して、Ｈまたは−ＣＨ３である、化合物またはその塩を提供する。この実施態様には、Ｒ１が−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨＦ２であり；Ｒ２がＣｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、または−ＣＨ＝ＣＨ２であり；Ｒ３ａがＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（シクロプロピル）（ＣＦ３）、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（シクロブチル）（ＣＦ３）、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（シクロヘキシル）（ＣＨ３）、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｏ（メチル ピリミジニル）、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）（ジメチルアミノピリジニル）、または−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲｘであり；Ｒｘがベンゾ［ｄ］オキサゾリル、イミダゾピリジニル、オキソジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾリル、フェニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロロピリジニル、またはテトラヒドロイソキノリニルであって、その各々が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）（モルホリニル）、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、メチルトリアゾリル、チオフェニル、ピロリジニル、フェニル、およびフェノキシより独立して選択される０〜２個の置換基で置換され；およびＲ３ｂが、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＣＨＦ２である、化合物が包含される。
１の実施態様は、構造式（Ｉａ）の化合物またはその塩であって、ここでＲ１がＣ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシであり；Ｒ２がＣｌ、−ＣＮ、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２ヒドロキシアルキルであり；Ｒ３が
Figure 0006903732
 であり、ここでＲ３がＲ３ａおよび０〜３個のＲ３ｂで置換され；Ｒ３ａがＨ、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−２フルオロアルキル）、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−５アルキル）、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−３フルオロアルキル）、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｘ、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｒｘ、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｘ、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｘ、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｒｘ、−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、または−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲｘであり；ＲｘがＣ３−６シクロアルキル、モルホリニル、オキソイソインドリニル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルであり、その各々が、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＦ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）（モルホリニル）、またはイソキサゾリルより独立して選択される０〜２個の置換基で置換され；Ｒ３ｂが、各々独立して、Ｆまたは−ＣＨ３であり；およびＲａが、各々独立して、Ｈまたは−ＣＨ３である、化合物またはその塩を提供する。この実施態様には、Ｒ１が−ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ３であり；Ｒ２がＣｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＯＨであり；Ｒ３ａがＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）（モルホリニル）、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２（フェニル）、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（シクロプロピル）、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（フェニル）、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−５アルキル）、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｘ、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｒｘ、−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲｘであり；Ｒｘがオキソイソインドリニル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルであり、その各々が、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＦ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）（モルホリニル）、またはイソキサゾリルより独立して選択される０〜２個の置換基で置換され；Ｒ３ｂが、各々独立して、Ｆまたは−ＣＨ３であり；およびＲａが、各々独立して、Ｈまたは−ＣＨ３である、化合物またはその塩が包含される。
１の実施態様は、構造式（ＩＩａ）：
Figure 0006903732
 ［式中：Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＯＣＨＦ２であり；Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、または−ＣＨＦ２であり；Ｒ３は：
Figure 0006903732
 であり；
（ｉ）Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＳ、Ｏ、またはＮＨであるか；（ｉｉ）Ｘ１がＯであり、Ｘ２がＣＨまたはＮであるか；（ｉｉｉ）Ｘ１がＮＨであり、Ｘ２がＣＨであるか；あるいは（ｉｖ）Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＳであり；破線が二重結合の可変位置を表し、芳香族性を維持し；Ｒ３が、各々、Ｒ３ａおよび０〜２個のＲ３ｂで置換され；Ｒ３ａがＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＯＨ）（トリフルオロメチルシクロプロピル）、−ＣＨ（ＯＨ）（トリフルオロメチルシクロブチル）、−ＣＨ（ＯＨ）（メチルシクロヘキシル）、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２（フェニル）、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）（モルホリニル）、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（シクロプロピル）、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（フェニル）、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｏ（メチルピリミジニル）、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）（ジメチルアミノピリジニル）、−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｘ、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｒｘ、または−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲｘであり；Ｒｘがフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、オキソイソインドリニル、ピロロピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾピリジニル、またはオキソ−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾリルであり、その各々が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−２アルコキシ、フェノキシ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）（モルホリニル）、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＦ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、イソキサゾリル、フェノキシ、フェニル、ピロリジニル、チオフェニル、およびメチルトリアゾリルより独立して選択される０〜２個の置換基で置換され；Ｒ３ｂがＦ、−ＣＨ３、または−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（ＣＨ３）３であり；およびＲａが、各々独立して、Ｈまたは−ＣＨ３である］
で示される化合物またはその塩を提供する。
１の実施態様は、構造式（ＩＩａ）の化合物であって、ここで
Figure 0006903732
 より選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、およびＲ３ｂが第１の態様にて定義されるとおりである、化合物を提供する。
１の実施態様は、式（ＩＩａ）の化合物またはその塩であって、ここでＲ１がＣ１−３アルコキシまたはＣ１−３フルオロアルコキシであり；Ｒ２がＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、またはＣ１−３フルオロアルキルであり；Ｒ３が
Figure 0006903732
 であり、Ｒ３が、各々、Ｒ３ａおよび０〜２個のＲ３ｂで置換され；Ｒ３ａがＣ１−６ヒドロキシアルキルまたは−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲｘで置換され；Ｒｘがフェニル、ピリジニル、またはピリミジニルであり、その各々が、Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、およびＣ１−４アルコキシより選択される０または１個の置換基で置換され；Ｒ３ｂが、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＣＦ３であり；Ｒａが、各々独立して、Ｈまたは−ＣＨ３である、化合物またはその塩を提供する。この実施態様には、Ｒ１が−ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＯＣＨＦ２であり；Ｒ２がＦ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、または−ＣＨＦ２であり；Ｒ３が、各々、Ｒ３ａおよび０〜２個のＲ３ｂで置換され；Ｒ３ａが−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（ＣＨ３）３、または−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲｘであり；Ｒｘがフェニル、ピリジニル、またはピリミジニルであって、その各々が−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、および−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨより選択される０または１個の置換基で置換され；Ｒ３ｂが、各々独立して、Ｆまたは−ＣＨ３である、化合物が包含される。
１の実施態様は、式（Ｉａ）の化合物であって、ここでＲ１が、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨＦ２であり；Ｒ２がＣｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、または−ＣＨ＝ＣＨ２であり；Ｒ３が
Figure 0006903732
 であり；
Ｒ３が、各々、Ｒ３ａおよび０〜２個のＲ３ｂで置換され；Ｒ３ａがＨ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＲａＲａＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＲａＲａＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−６フルオロアルキル）、−ＣＲａＲａＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＲａＲａＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）１−３（Ｃ１−３アルコキシ）、−ＣＲａＲａＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４フルオロアルキル）、−ＣＲａＲａＮａＳ（Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＲａＲａＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＲａＲａＮＨＣ（Ｏ）Ｒｘ、−ＣＲａＲａＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｘ、−ＣＲａＲａＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｒｘ、−ＣＲａＲａＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｒｘ、−ＣＲａＲａＯＣ（Ｏ）ＮＨＲｘ、−ＣＲａＲａＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｘ、−ＣＲａＲａＯＲｘ、または−ＣＲａＲａＯＣ（Ｏ）Ｒｘであり；ＲｘがＣ３−６シクロアルキル、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ピロロピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、イミダゾピリジニル、またはオキソ−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾリルであり、その各々が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシ−フルオロアルコキシ、フェノキシ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ（Ｃ１−６ヒドロキシアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）（モルホリニル）、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ（Ｍｅ）ＯＨ、イソキサゾリル、フェノキシ、フェニル、ピロリジニル、チオフェニル、およびメチルトリアゾリルより独立して選択される０〜２個の置換基で置換され；Ｒ１およびＲ２が第１の態様にて定義されるとおりである、化合物を提供する。
１の実施態様は、式（Ｉａ）の化合物またはその塩であって、ここでＲ３ａが−ＣＲａＲａＯＣ（Ｏ）ＮＨＲｘであり、Ｒｘがフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ピロロピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、イミダゾピリジニル、またはオキソ−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾリルであり、その各々が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、Ｃ１−２アルコキシ、フェノキシ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）（モルホリニル）、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ（Ｍｅ）ＯＨ、フェニル、ピロリジニル、チオフェニル、およびメチルトリアゾリルより独立して選択される０〜２個の置換基で置換される、化合物またはその塩を提供する。この実施態様には、Ｒｘがフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ピロロピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、イミダゾピリジニル、またはオキソ−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾリルであり、その各々が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、Ｃ１−２アルコキシ、フェノキシ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）（モルホリニル）、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、フェニル、ピロリジニル、チオフェニル、およびメチルトリアゾリルより独立して選択される０〜２個の置換基で置換される、化合物が包含される。この実施態様には、Ｒｘが、（ｉ）ピリダジニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ピロロピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、メチルイミダゾピリジニル、またはオキソ−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾリル；（ｉｉ）−ＣＮおよび−Ｃ（Ｏ）（モルホリニル）より選択される０〜１個の置換基で置換されるフェニル；（ｉｉｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、Ｃ１−２アルコキシ、フェノキシ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、フェニル、ピロリジニル、チオフェニル、およびメチルトリアゾリルより独立して選択される０〜２個の置換基で置換されるピリジニル；あるいは（ｉｖ）Ｃｌまたは−ＣＨ３で置換されるピリミジニルであり；ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ、およびＲｂが第１の態様にて定義されるとおりである、化合物またはその塩も包含される。
１の実施態様は、式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）の化合物またはその塩であって、ここでＲ１が、−ＯＣＨＦ２または−ＯＣＨ３であり；ならびにＲ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、およびｎが第１の態様にて定義されるとおりである、化合物またはその塩を提供する。この実施態様には、Ｒ１が−ＯＣＨ３である、化合物が包含される。Ｒ１が−ＯＣＨ３であり、Ｒ２が−ＣＨ３である、化合物も包含される。
１の実施態様は、式（Ｉａ）の化合物またはその塩であって、ここでＲ１が−ＯＣＨＦ２または−ＯＣＨ３であり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、およびＲ３ｂが第１の態様にて定義されるとおりである、化合物またはその塩を提供する。この実施態様には、Ｒ１が−ＯＣＨ３である、化合物が包含される。Ｒ１が−ＯＣＨ３であり、Ｒ２が−ＣＨ３である、化合物も包含される。
１の実施態様は、構造式（Ｉａ）の化合物またはその塩であって、ここでＲ１が−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨＦ２であり；Ｒ２がＣｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、または−ＣＨ＝ＣＨ２であり；Ｒ３が
Figure 0006903732
 であり；Ｒ３が、各々、Ｒ３ａおよび０〜２個のＲ３ｂで置換され；Ｒ３ａがＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）（ジメチルアミノピリジニル）、または−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲｘであり；Ｒｘが（ｉ）ピリダジニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ピロロピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、メチルイミダゾピリジニル、またはオキソ−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾリル；（ｉｉ）−ＣＮおよび−Ｃ（Ｏ）（モルホリニル）より選択される０〜１個の置換基で置換されるフェニル；（ｉｉｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、Ｃ１−２アルコキシ、フェノキシ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、フェニル、ピロリジニル、チオフェニル、およびメチルトリアゾリルより独立して選択される０〜２個の置換基で置換されるピリジニル；あるいは（ｉｖ）Ｃｌまたは−ＣＨ３で置換されるピリミジニルであり；Ｒ３ｂが、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、−ＯＣＨＦ２、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６フルオロシクロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−３アルコキシ、またはＣ１−３フルオロアルコキシである、化合物を提供する。
１の実施態様は、構造式（Ｉａ）の化合物であって、
Figure 0006903732
 より選択され；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、およびＲ３ｂが第１の態様にて定義されるとおりである、化合物を提供する。この実施態様には、Ｒ１が−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨＦ２であり；Ｒ２がＣｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、または−ＣＨ＝ＣＨ２であり；Ｒ３ａがＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）（ジメチルアミノピリジニル）、または−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲｘであり；Ｒｘが（ｉ）ピリダジニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ピロロピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、メチルイミダゾピリジニル、またはオキソ−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾリル；（ｉｉ）−ＣＮおよび−Ｃ（Ｏ）（モルホリニル）より選択される０〜１個の置換基で置換されるフェニル；（ｉｉｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、Ｃ１−２アルコキシ、フェノキシ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、フェニル、ピロリジニル、チオフェニル、およびメチルトリアゾリルより独立して選択される０〜２個の置換基で置換されるピリジニル；あるいは（ｉｖ）Ｃｌまたは−ＣＨ３で置換されるピリミジニルであり；Ｒ３ｂが、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、−ＯＣＨＦ２、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６フルオロシクロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−３アルコキシ、またはＣ１−３フルオロアルコキシである、化合物が包含される。
１の実施態様は、次群：
（４−クロロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−メトキシピリジン−３−イル）カルバマート（１７）；
（４−クロロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル ピリジン−３−イルカルバマート（１８）；
（４−クロロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−メチルピリジン−３−イル）カルバマート（１９）；
（Ｒ）−（４−クロロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−メチルピリジン−３−イル）カルバマート（２０）；
（Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−メチルピリミジン−５−イル）カルバマート（１４４）；
（Ｒ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−メチルピリミジン−５−イル）カルバマート（１４５）；
（Ｓ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール（１４６）；
（Ｓ）−（４−クロロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−メチルピリジン−３−イル）カルバマート（１４７）；
（４−クロロ−２−（７−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−メチルピリジン−３−イル）カルバマート（１４８）；
（Ｓ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール（１４９）；
（Ｓ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−メチルピリミジン−５−イル）カルバマート（１５０）；
（Ｓ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−メチルピリミジン−５−イル）カルバマート（１５１）；
（Ｓ）−（２−（２−エトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−５−フルオロ−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール（１５２）；
（Ｒ）−（２−（２−エトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−５−フルオロ−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−メチルピリミジン−５−イル）カルバマート（１５３）；
（Ｒ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （５−シアノピリジン−３−イル）カルバマート（１５４）；
（Ｒ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−（２−ヒドロキシエチル）ピリミジン−５−イル）カルバマート（１５５）；
（Ｓ）−メチル ２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−カルボキシラート（１５６）；
（Ｒ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル ピリジン−３−イルカルバマート（１５７）；
（Ｒ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル ピリダジン−４−イルカルバマート（１５８）；
（Ｒ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−メチルピリジン−３−イル）カルバマート（１５９）；
（Ｒ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−メチルピリジン−４−イル）カルバマート（１６０）；
（Ｒ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （５−フルオロピリジン−３−イル）カルバマート（１６１）；
（Ｒ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （３−シアノフェニル）カルバマート（１６２）；
（Ｒ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−メトキシピリジン−４−イル）カルバマート（１６３）；
（Ｒ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−メトキシピリジン−３−イル）カルバマート（１６４）；
（Ｒ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−３−イル）カルバマート（１６５）；
（Ｒ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−（２,２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロポキシ）ピリジン−３−イル）カルバマート（１６６）；
（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール（１６７）；
（Ｒ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （５−メトキシピリジン−３−イル）カルバマート（１６８）；
（Ｒ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）カルバマート（１６９）；
（Ｒ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−フルオロピリジン−３−イル）カルバマート（１７０）；
（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール（１７１）；
（Ｓ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール（１７２）；
（Ｒ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−５−イル）カルバマート（１７３）；
（Ｓ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−メチルピリミジン−５−イル）カルバマート（１７４）；
（Ｓ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル ピリジン−３−イルカルバマート（１７５）；
（Ｓ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （３−シアノフェニル）カルバマート（１７６）；
（Ｒ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−メトキシピリミジン−５−イル）カルバマート（１７７）；
（Ｒ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （３−オキソイソインドリン−５−イル）カルバマート（１７８）；
（Ｒ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （３−シアノ−５−フルオロフェニル）カルバマート（１７９）；
（Ｒ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （３−カルバモイルフェニル）カルバマート（１８０）；
（Ｒ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール（１８１）；
（Ｒ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−メチルピリミジン−５−イル）カルバマート（１８２）；
（Ｒ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル ピリジン−３−イルカルバマート（１８３）；
（Ｒ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （３−シアノフェニル）カルバマート（１８４）；
（Ｒ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル ピリミジン−５−イルカルバマート（１８５）；
２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,７−ジメチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール（１８６）；
（Ｓ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール（１８７）；
（Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール（１８８）；
（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−８−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール（１８９）；
（Ｓ）−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）エタノール（１９０）；
メチル （（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート（１９１）；
フェニル （（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート（１９２）；
ベンジル （（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート（１９３）；
（Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−メチルピリミジン−５−イル）カルバマート（１９４）；
（Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル ピリジン−３−イルカルバマート（１９５）；
（Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （３−シアノフェニル）カルバマート（１９６）；
エチル （（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート（１９７）；
イソブチル （（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート（１９８）；
シス−５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−８−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール（１９９）；
５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,７−ジメチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール（２００）；
トランス−５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−８−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール（２０１）；
（Ｓ）−tert−ブチル （（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート（２０２）；
（Ｒ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （３−（ジメチルカルバモイル）フェニル）カルバマート（２０３）；
（Ｒ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）カルバマート（２０４）；
（Ｒ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （５−カルバモイルピリジン−３−イル）カルバマート（２０５）；
（Ｒ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−８,８−ジメチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール（２０６）；
（Ｒ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （４−（オキサゾール−２−イル）フェニル）カルバマート（２０７）；
（Ｒ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （４−（メチルカルバモイル）フェニル）カルバマート（２０８）；
（Ｓ）−Ｎ−（（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）アセトアミド（２０９）；
（Ｓ）−メチル （（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート（２１０）；
（Ｓ）−ベンジル （（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート（２１１）；
（Ｓ）−フェニル （（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート（２１２）；
（Ｓ）−ｐ−トリル （（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート（２１３）；
（Ｓ）−４−クロロフェニル （（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート（２１４）；
（Ｓ）−２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−（（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）アセトアミド（２１５）；
（Ｓ）−４−メトキシフェニル （（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート（２１６）；
（Ｒ）−Ｎ−（（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）−２−フェニルアセトアミド（２１７）；
（Ｒ）−メチル （（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート（２１８）；
（Ｒ）−Ｎ−（（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）アセトアミド（２１９）；
（Ｒ）−フェニル （（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート（２２０）；
（Ｒ）−ベンジル （（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート（２２１）；
（Ｒ）−２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−（（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）アセトアミド（２２２）；
（Ｒ）−tert−ブチル （（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート（２２３）；
（Ｓ）−イソブチル （（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート（２２４）；
（Ｓ）−ベンジル （（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート（２２５）；
（Ｓ）−メチル （（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート（２２６）；
（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル （（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート（２２７）；
（Ｓ）−Ｎ−（（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）メタンスルホンアミド（２２８）；
（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル （（（Ｓ）−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート（２２９）；
（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル （（（Ｓ）−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート（２３０）；
（Ｓ）−３−シアノベンジル （（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート（２３１）；
（Ｓ）−ピリジン−３−イルメチル （（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート（２３２）；
（Ｓ）−ピリジン−４−イルメチル （（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート（２３３）；
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル （（（Ｓ）−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート（２３４）；
（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル （（（Ｓ）−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート（２３５）；
（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル （（（Ｓ）−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート（２３６）；
（Ｓ）−リン酸二水素（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル（２３７）；
（（７Ｓ,８Ｓ）−５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−８−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール（２３８）；
（（７Ｒ,８Ｒ）−５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−８−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール（２３９）；
（Ｓ）−メチル （（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート（２４０）；
（Ｓ）−イソブチル （（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート（２４１）；
（Ｓ）−tert−ブチル （（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート（２４２）；
（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）エタノール（２４３）；
（Ｓ）−tert−ブチル （（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート（２４４）；
（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル （（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート（２４５）；
（Ｓ）−イソブチル （（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート（２４６）；
（Ｓ）−２−フルオロエチル （（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート（２４７）；
（Ｓ）−１−（（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）−３−フェニル尿素（２４８）；
（Ｓ）−２,２,２−トリフルオロエチル （（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート（２４９）；
（Ｓ）−２−メトキシエチル （（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート（２５０）；
（Ｒ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−５−イル）カルバマート（２５１）；
（（７Ｒ,８Ｒ）−５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−８−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−５−イル）カルバマート（２５２）；
（（７Ｓ,８Ｓ）−２−（７−クロロ−２−メトキシキノキサリン−５−イル）−５−フルオロ−８−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール（２５３）；
８−（（７Ｓ,８Ｓ）−５−フルオロ−７−（ヒドロキシメチル）−８−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−２−イル）−３−メトキシキノキサリン−６−カルボニトリル（２５４）；
メチル （（（７Ｓ,８Ｓ）−５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−８−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート（２５５）；
イソブチル （（（７Ｓ,８Ｓ）−５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−８−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート（２５６）；
（Ｓ）−１−シクロプロピル−３−（（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）尿素（２５７）；
（Ｓ）−Ｎ−（（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）モルホリン−４−カルボキシアミド（２５８）；
（（７Ｓ,８Ｓ）−２−（２−エトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−５−フルオロ−８−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール（２５９）；
（Ｓ）−エチル （（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート（２６０）；
（Ｓ）−ネオペンチル（（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート（２６１）；
（Ｒ）−（２−（６−クロロ−３−メトキシキノリン−８−イル）−５−フルオロ−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−メチルピリミジン−５−イル）カルバマート（２６７）；
（Ｒ）−（５−フルオロ−２−（３−メトキシ−６−メチルキノリン−８−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−メチルピリミジン−５−イル）カルバマート（２６９）；
（Ｒ）−（２−（６−クロロ−３−エトキシキノリン−８−イル）−５−フルオロ−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−メチルピリミジン−５−イル）カルバマート（２７０）；
（Ｒ）−（２−（６−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）キノリン−８−イル）−５−フルオロ−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−メチルピリミジン−５−イル）カルバマート（２７３）；
（Ｒ）−（５−フルオロ−２−（６−フルオロ−３−メトキシキノリン−８−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−メチルピリミジン−５−イル）カルバマート（２８０）；
（Ｒ）−（２−（６−クロロ−３−メトキシキノリン−８−イル）−５−フルオロ−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール（２８２）；
（Ｒ）−（２−（６−クロロ−３−メトキシキノリン−８−イル）−５−フルオロ−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル ピリジン−３−イルカルバマート（２８３）；
（Ｒ）−（２−（６−クロロ−３−メトキシキノリン−８−イル）−５−フルオロ−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （３−カルバモイルフェニル）カルバマート（２８４）；
（Ｓ）−（２−（６−クロロ−３−メトキシキノリン−８−イル）−５−フルオロ−７−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール（２８５）；
（Ｒ）−（２−（６−クロロ−３−メトキシキノリン−８−イル）−５−フルオロ−７−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−５−イル）カルバマート（２８６）；および
（（７Ｓ,８Ｓ）−２−（６−クロロ−３−メトキシキノリン−８−イル）−５−フルオロ−８−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール（２９０）
より選択される、化合物またはその塩を提供する。
１の実施態様は、１−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−［１,４］ジオキセピノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）−２,２−ジメチルプロパン−１−オール（２６４）を提供する。
１の実施態様は、次群：
（Ｒ）−（４−クロロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−メトキシピリジン−３−イル）カルバマート（１）；
（Ｓ）−（４−クロロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−メトキシピリジン−３−イル）カルバマート（２）；
（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−ヒドロキシピリジン−４−イル）カルバマート（３）；
（Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−メトキシピリジン−３−イル）カルバマート（４）；
（Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル ピリジン−３−イルカルバマート（５）；
（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル ピリジン−３−イル カルボナート（６）；
tert−ブチル （（２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−フルオロ−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート（２１）；
（２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−フルオロ−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−８−イル）メタノール（２２）；
tert−ブチル （（２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−フルオロ−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−８−イル）メチル）カルバマート（２３）；
（４−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−８−イル）メチル フェニルカルバマート（２４）；
（Ｒ）−（４−クロロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （５−クロロピリジン−３−イル）カルバマート（２５）；
（Ｒ）−（４−クロロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル フェニルカルバマート（２６）；
（Ｒ）−（４−クロロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （３−シアノフェニル）カルバマート（２７）；
（Ｒ）−（４−クロロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （５−フルオロピリジン−３−イル）カルバマート（２８）；
（Ｒ）−（４−クロロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−フルオロピリジン−３−イル）カルバマート（２９）；
（Ｒ）−（４−クロロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル ピリジン−４−イルカルバマート（３０）；
（Ｒ）−（４−クロロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル ピリジン−３−イルカルバマート（３１）；
（Ｒ）−（４−クロロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−クロロピリジン−３−イル）カルバマート（３２）；
（Ｒ）−（４−クロロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−メチル ピリジン−４−イル）カルバマート（３３）；
（Ｒ）−（４−クロロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル ピリダジン−４−イルカルバマート（３４）；
（Ｒ）−（４−クロロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−シアノピリジン−３−イル）カルバマート（３５）；
（Ｒ）−（４−クロロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−メトキシピリジン−４−イル）カルバマート（３６）；
（Ｒ）−（４−クロロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （５−シアノピリジン−３−イル）カルバマート（３７）；
（Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−シアノピリジン−３−イル）カルバマート（３８）；
（Ｒ）−（４−クロロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルカルバマート（３９）；
（Ｒ）−（４−クロロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルカルバマート（４０）；
（Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−フルオロピリジン−３−イル）カルバマート（４１）；
（Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （５−フルオロピリジン−３−イル）カルバマート（４２）；
（Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （５−メトキシピリジン−３−イル）カルバマート（４３）；
（Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−メチルピリジン−４−イル）カルバマート（４４）；
（Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−メトキシピリジン−４−イル）カルバマート（４５）；
（Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （３−シアノフェニル）カルバマート（４６）；
（Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−クロロピリジン−３−イル）カルバマート（４７）；
（Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル ピリジン−４−イルカルバマート（４８）；
（Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルカルバマート（４９）；
（Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルカルバマート（５０）；
（Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （５−シアノピリジン−３−イル）カルバマート（５１）；
（Ｒ）−（２−（２,７−ジメチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）カルバマート（５２）；
（Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−（チオフェン−２−イル）ピリジン−３−イル）カルバマート（５３）；
（Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−イル）カルバマート（５４）；
（Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−（３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）カルバマート（５５）；
（Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−メチルピリジン−３−イル）カルバマート（５６）；
（Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （５−メチルピリジン−３−イル）カルバマート（５７）；
（Ｒ）−（４−クロロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−クロロピリミジン−５−イル）カルバマート（５８）；
（Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−クロロピリミジン−５−イル）カルバマート（５９）；
（Ｒ）−（４−クロロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （５,６−ジメチルピリジン−３−イル）カルバマート（６０）；
（Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）カルバマート（６１）；
（Ｒ）−（４−クロロ−２−（２,７−ジメチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−メチルピリジン−３−イル）カルバマート（６２）；
（Ｒ）−（４−クロロ−２−（２,７−ジメチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （５−メチルピリジン−３−イル）カルバマート（６３）；
（Ｒ）−（４−クロロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）カルバマート（６４）；
（Ｒ）−（４−クロロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）カルバマート（６５）；
（Ｒ）−（４−クロロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）カルバマート（６６）；
（Ｒ）−（４−クロロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−イル）カルバマート（６７）；
（Ｒ）−（４−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−メトキシピリジン−３−イル）カルバマート（６８）；
（Ｒ）−（４−クロロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−（３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）カルバマート（６９）；
（Ｒ）−（４−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル ピリジン−３−イルカルバマート（７０）；
（Ｒ）−（４−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−フルオロピリジン−３−イル）カルバマート（７１）；
（Ｒ）−（４−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （３−シアノフェニル）カルバマート（７２）；
（Ｒ）−（４−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル ピリジン−４−イルカルバマート（７３）；
（４−（ジフルオロメチル）−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−メチルピリジン−４−イル）カルバマート（７４）；
（Ｒ）−（４−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−メチルピリジン−４−イル）カルバマート（７５）；
（Ｒ）−（４−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−メチルピリジン−３−イル）カルバマート（７６）；
（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （５−カルバモイルピリジン−３−イル）カルバマート（７７）；
（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （１−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）カルバマート（７８）；
（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−メチルピリミジン−５−イル）カルバマート（７９）；
（Ｒ）−（４−（ジフルオロメチル）−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−メチルピリジン−３−イル）カルバマート（８０）；
（Ｒ）−（４−（ジフルオロメチル）−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−メトキシピリジン−３−イル）カルバマート（８１）；
（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イルカルバマート（８２）；
（Ｒ）−（４−フルオロ−２−（７−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル ピリジン−３−イルカルバマート（８３）；
（Ｒ）−（２−（７−（ジフルオロメチル）−２−メトキシキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−メチルピリジン−４−イル）カルバマート（８４）；
（Ｒ）−（４−フルオロ−２−（７−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−メチルピリジン−４−イル）カルバマート（８５）；
（２−（２−メトキシ−７−ビニルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−メトキシピリジン−３−イル）カルバマート（８６）；
（２−（７−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−メトキシピリジン−３−イル）カルバマート（８７）；
（２−（７−（１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−メトキシピリジン−３−イル）カルバマート（８８）；
（２−（２−メトキシ−７−ビニルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル ピリジン−３−イルカルバマート（８９）；
（２−（７−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル ピリジン−３−イルカルバマート（９０）；
（Ｒ）−（２−（７−シアノ−２−メトキシキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−メチルピリジン−３−イル）カルバマート（９１）；
（Ｒ）−（２−（７−シアノ−２−メトキシキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−メチルピリジン−４−イル）カルバマート（９２）；
（Ｒ）−（２−（７−シアノ−２−メトキシキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル ピリジン−３−イルカルバマート（９３）；
（Ｒ）−（２−（７−シアノ−２−メトキシキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−メトキシピリジン−３−イル）カルバマート（９４）；
（２−（７−クロロ−２−メトキシキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル ピリジン−３−イルカルバマート（９５）；
（２−（７−クロロ−２−メトキシキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−フルオロピリジン−３−イル）カルバマート（９６）；
（２−（７−クロロ−２−メトキシキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−メチルピリジン−３−イル）カルバマート（９７）；
（Ｒ）−（２−（７−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−メトキシピリジン−３−イル）カルバマート（９８）；
（Ｒ）−（２−（７−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−メチルピリジン−４−イル）カルバマート（９９）；
（Ｒ）−（２−（７−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−メチルピリジン−３−イル）カルバマート（１００）；
（Ｒ）−（２−（７−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル ピリジン−３−イルカルバマート（１０１）；
（Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−メチルピリジン−３−イル）カルバマート（１０２）；
（Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−メチルピリミジン−５−イル）カルバマート（１０３）；
（Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−メトキシピリジン−３−イル）カルバマート（１０４）；
（Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−シアノピリジン−３−イル）カルバマート（１０５）；
（Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ ［ｄ］オキサゾール−６−イル）カルバマート（１０６）；
（Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル １Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバマート（１０７）；
（Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル ピリジン−３−イルカルバマート（１０８）；
（Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−ブロモピリジン−３−イル）カルバマート（１０９）；
（Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−ビニルピリジン−３−イル）カルバマート（１１０）；
（（Ｒ）−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−（（Ｓ）−１,２−ジヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）カルバマート（１１１）；
（Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−フルオロピリジン−３−イル）カルバマート（１１２）；
（Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （５−シアノピリジン−３−イル）カルバマート（１１３）；
（Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）カルバマート（１１４）；
（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−クロロピリジン−３−イル）カルバマート（１１５）；
（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）カルバマート（１１６）；
（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−フェニルピリジン−４−イル）カルバマート（１１７）；
（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−フルオロピリジン−４−イル）カルバマート（１１８）；
（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （５,６−ジメチルピリジン−３−イル）カルバマート（１１９）；
（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−メチルピリジン−３−イル）カルバマート（１２０）；
（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−フェノキシピリジン−３−イル）カルバマート（１２１）；
（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）カルバマート（１２２）；
（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−ヒドロキシピリジン−３−イル）カルバマート（１２３）；
（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （５−メチルピリジン−３−イル）カルバマート（１２４）；
（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−フェニルピリジン−３−イル）カルバマート（１２５）；
（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （５−フェニルピリジン−３−イル）カルバマート（１２６）；
（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−（チオフェン−２−イル）ピリジン−３−イル）カルバマート（１２７）；
（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）ピリジン−３−イル）カルバマート（１２８）；
（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ ピリジン−６−イル）カルバマート（１２９）；
（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−（３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）カルバマート（１３０）；
（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）カルバマート（１３１）；
（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （５−クロロピリジン−３−イル）カルバマート（１３２）；
（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−エトキシピリジン−３−イル）カルバマート（１３３）；
メチル ４−（（（（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）ピコリナート（１３４）；
（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （５−メチルピリジン−３−イル）カルバマート（１３５）；
tert−ブチル ４−（５−（（（（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１３６）；
（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−ピロリジン（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）カルバマート（１３７）；
メチル ５−（（（（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）ニコチナート（１３８）；
tert−ブチル ３−（（（（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−７,８−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（１３９）；
（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−アセトアミドピリジン−３−イル）カルバマート（１４０）；
（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−アミノピリジン−３−イル）カルバマート（１４１）；および
（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル １Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバマート（１４２）
より選択される、化合物またはその塩を提供する。
１の実施態様は、次の群：
（Ｒ）−（６−クロロ−８−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−２,３−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２,３−ｅ］ ベンゾフラン−３−イル）メチル （６−メチルピリジン−３−イル）カルバマート（７）；
（Ｒ）−（６−クロロ−８−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−２,３−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２,３−ｅ］ベンゾフラン−３−イル）メチル （２−メチルピリジン−４−イル）カルバマート（８）；
（Ｒ）−（６−クロロ−８−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−２,３−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２,３−ｅ］ベンゾフラン−３−イル）メチル （６−メトキシピリジン−３−イル）カルバマート（９）；
（Ｒ）−（６−クロロ−８−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−２,３−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２,３−ｅ］ベンゾフラン−３−イル）メチル ピリジン−３−イルカルバマート（１０）；
（Ｒ）−（８−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−２,３−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２,３−ｅ］ベンゾフラン−３−イル）メチル （６−メチルピリジン−３−イル）カルバマート（１１）；
（Ｒ）−（８−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−２,３−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２,３−ｅ］ベンゾフラン−３−イル）メチル （２−メチルピリジン−４−イル）カルバマート（１２）；
（Ｒ）−（８−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−２,３−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２,３−ｅ］ ベンゾフラン−３−イル）メチル （６−メトキシピリジン−３−イル）カルバマート（１３）；
（Ｒ）−（８−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−６−メチル−２,３−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ ［２,３−ｅ］ベンゾフラン−３−イル）メチル （６−メチルピリジン−３−イル）カルバマート（１４）；
（Ｒ）−（８−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−６−メチル−２,３−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２,３−ｅ］ベンゾフラン−３−イル）メチル （２−メチルピリジン−４−イル）カルバマート（１５）；および
（Ｒ）−（８−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−６−メチル−２,３−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２,３−ｅ］ベンゾフラン−３−イル）メチル （６−メトキシピリジン−３−イル）カルバマート（１６）
より選択される、化合物またはその塩を提供する。
１の実施態様は、６−（２−（メトキシメチル）−７−メチルキノキサリン−５−イル）−［１,３］ジオキソロ［４’,５’：４,５］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール（１４３）を提供する。
１の実施態様は、１−（７−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−［１,３］ジオキソロ［４’,５’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−５−イル）−２,２−ジメチルプロパン−１−オール（２６３）を提供する。
本発明は、その精神または本質的特性から逸脱することなく、他の特定の形態において具体化されうる。本発明は、本明細書に記載の発明の態様および／または実施態様のあらゆる組み合わせを包含する。本発明のありとあらゆる実施態様は、いずれかの他の実施態様と組み合わさってさらなる実施態様を記載しうると理解される。また、該実施態様の各々個々の要素はいずれかの実施態様から由来のありとあらゆる他の要素と組み合わさって、さらなる実施態様を記載することも理解されるものとする。
定義
本発明の特徴および利点は、以下の詳細な説明を読むと、当業者によってより容易に理解され得る。明瞭にするために、別個の実施態様に関連して上記および下記される本発明の特定の特徴を合わせ、単一の実施態様を形成してもよいことを理解すべきである。反対に、簡潔にするために、単一の実施態様に関連して記載されるように、発明の種々の特徴はまた、そのサブコンビネーションを形成するために組み合わされてもよい。本明細書にて典型的または好ましいものとして同定される実施態様は例示的であり、限定することを意図としない。
本明細書にて特記されない限り、単数形での言及は複数形を含んでもよい。例えば、「ａ」および「ａｎ」は、１、あるいは１または複数のいずれを言うものであってもよい。
本明細書にて使用される場合の「化合物」なる語は、少なくとも１つの化合物をいう。例えば、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ）の化合物および式（Ｉ）の２またはそれ以上の化合物を包含する。
特に断りがなければ、原子価が満たされないヘテロ原子はいずれも原子価を満たすのに十分な水素原子を有するものと考えらえる。
本明細書に記載の定義は、出典明示により本明細書に組み込まれている特許、特許出願、および／または特許出願の刊行物のいずれに記載されている定義にも優先する。
本発明を記載するのに使用される種々の用語の定義を下記に列挙する。これらの定義は、個々に、またはより大きな基の部分として、いずれであっても、（特定の場合に限定されると特記されない限り）それらが明細書を通して使用されるものとして、該用語に適用される。
明細書を通して、その基および置換基は、安定した部分および化合物を提供するように、当業者によって選択されてもよい。
該分野にて使用される慣例に従って、
Figure 0006903732
 は、本明細書の構造式において、基または置換基がコアまたは骨格構造と連結する点である、結合手を示すように使用される。
本明細書で使用される場合の「ハロ」および「ハロゲン」なる語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩをいう。
「シアノ」なる語は基−ＣＮをいう。
「アミノ」なる語は基−ＮＨ２をいう。
本明細書で使用される場合の「アルキル」なる語は、例えば、１ないし１２個の炭素原子、１ないし６個の炭素原子、および１ないし４個の炭素原子を含有する、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基をいう。アルキル基の例として、限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例、ｎ−プロピルおよびｉ−プロピル）、ブチル（例、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、sec−ブチル、およびｔ−ブチル）、およびペンチル（例、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、２−エチルブチル、３−メチルペンチル、および４−メチルペンチルが挙げられる。記号「Ｃ」の後に下付きで数字がある場合、その下付き文字は特定の基が有する炭素原子の数をより具体的に規定する。例えば、「Ｃ１−４アルキル」は１ないし４個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖のアルキル基を意味する。
本明細書で使用される場合の「フルオロアルキル」なる語は、１またはそれ以上のフッ素原子で置換される、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含するものとする。例えば、「Ｃ１−４フルオロアルキル」は、１または複数のフッ素原子で置換される、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、およびＣ４アルキル基を包含するものとする。フルオロアルキル基の代表例は、限定されないが、−ＣＦ３および−ＣＨ２ＣＦ３を包含する。
本明細書で使用される場合の「アミノアルキル」なる語は、１またはそれ以上のアミノ基で置換される、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含するものとする。例えば、「Ｃ１−４アミノアルキル」は、１または複数のアミノ基で置換される、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、およびＣ４アルキル基を包含するものとする。アミノアルキル基の代表例は、限定されないが、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、および−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３を包含する。
「ヒドロキシアルキル」なる語は、１またはそれ以上のヒドロキシル基で置換される、分岐鎖および直鎖の両方の飽和アルキル基を包含する。例えば、「ヒドロキシアルキル」は−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、およびＣ１−４ヒドロキシアルキルを包含する。
「ヒドロキシ−デューテロアルキル」なる語は、１またはそれ以上のヒドロキシル基で置換され、１または複数の重水素原子を有する、分岐鎖および直鎖の両方の飽和アルキル基を包含する。ヒドロキシ−デューテロアルキル基の代表例は、限定されないが、−ＣＤ２ＯＨおよび−ＣＨ（ＣＤ３）２ＯＨを包含する。
「ヒドロキシ−フルオロアルキル」なる語は、１またはそれ以上のヒドロキシル基で置換され、１または複数のフッ素原子を有する、分岐鎖および直鎖の両方の飽和アルキル基を包含する。ヒドロキシ−フルオロアルキル基の代表例は、限定されないが、−ＣＦ２ＯＨおよび−ＣＦ２ＣＨ２ＯＨを包含する。
本明細書で使用される場合の「アルキレン」なる語は、一般式：−（ＣＨ２）ｎ、（式中、ｎは１ないし１０である）で示される二価のアルキル基をいう。限定されないが、例として、メチレン、ジメチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、およびヘキサメチレンが挙げられる。例えば、「Ｃ１−６アルキレン」は、１ないし６個の炭素原子を有する、直鎖および分岐鎖のアルキレン基を意味する。さらに、例えば、「Ｃ０−４アルキレンは、結合手、ならびに１ないし４個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖のアルキレン基を意味する。
本明細書で使用される場合の「デューテロアルキレン」なる語は、１または複数の水素原子が重水素原子と置き換えられているところのアルキレン基をいう。例えば、「Ｃ１−６デューテロアルキレン」は、１ないし６個の炭素原子を有する、直鎖および分岐鎖のデューテロアルキレン基を意味する。
本明細書で使用される場合の「フルオロアルキレン」なる語は、１または複数のフッ素原子で置換されるアルキレン基をいう。例えば、「Ｃ１−６フルオロアルキレン」は、１ないし６個の炭素原子を有する、直鎖および分岐鎖のフルオロアルキレン基を意味する。
「アルケニル」なる語は、２ないし１２個の炭素原子と、少なくとも１つの炭素−炭素の二重結合を含有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基をいう。代表的なかかる基として、エテニルまたはアリルが挙げられる。例えば、「Ｃ２−６アルケニル」は、２ないし６個の炭素原子を有する、直鎖および分岐鎖のアルケニル基を意味する。
「アルキニル」なる語は、２ないし１２個の炭素原子と、少なくとも１つの炭素−炭素の三重結合を含有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基をいう。代表的なかかる基として、エチニルが挙げられる。例えば、「Ｃ２−６アルキニル」は、２ないし６個の炭素原子を有する、直鎖および分岐鎖のアルキニル基を意味する。
本明細書で使用される場合の「シクロアルキル」なる語は、炭素原子の飽和環より１個の水素原子を取り除くことによって非芳香族単環または多環式炭化水素分子より誘導される基をいう。シクロアルキル基の代表例は、限定されないが、シクロプロピル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを包含する。記号「Ｃ」の後に下付きで数字がある場合、その下付き文字は特定のシクロアルキル基が有する炭素原子の数をより具体的に規定する。例えば、「Ｃ３−６シクロアルキル」は、３ないし６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。
「フルオロシクロアルキル」なる語は、１または複数の水素原子がフルオロ基と置き換えられているところのシクロアルキル基をいう。
「シクロアルキルアルキレン」なる語は、アルキレン基を通して、親分子の一部に結合するシクロアルキル基をいう。例えば、「（Ｃ３−６シクロアルキル）−（Ｃ０−２アルキレン）」は、結合手またはＣ１−２アルキレンを通して、親分子の一部に結合するＣ３−６シクロアルキル基を意味する。
本明細書で使用される場合の「アルコキシ」なる語は、酸素原子を介して親分子の一部に結合したアルキル基、例えば、メトキシ基（−ＯＣＨ３）をいう。例えば、「Ｃ１−３アルコキシ」は１ないし３個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味する。
「フルオロアルコキシ」および「−Ｏ（フルオロアルキル）」なる語は、酸素連結（−Ｏ−）を通して結合した上記のフルオロアルキル基を表す。例えば、「Ｃ１−４フルオロアルコキシ」はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、およびＣ４フルオロアルコキシ基を包含するものとする。
「ヒドロキシアルコキシ」なる語は、酸素連結（−Ｏ−）を通して結合した上記のヒドロキシアルキル基を表す。例えば、「Ｃ１−４ヒドロキシアルコキシ」はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、およびＣ４ヒドロキシアルコキシ基を包含するものとする。
本明細書で使用される場合の「シクロアルコキシ」なる語は、酸素原子を通して親分子の一部と結合したシクロアルキル基、例えば、シクロプロポキシ基（−Ｏ（シクロプロピル））をいう。
本明細書で使用される場合の「アルコキシアルコキシ」なる語は、アルコキシ基を通して親分子の一部と結合したアルコキシ基をいう。例えば、「（Ｃ１−３アルコキシ）−（Ｃ１−６アルコキシ）」は、Ｃ１−３アルコキシ基を通して親分子の一部と結合したＣ１−６アルコキシ基を意味する。
本明細書で使用される場合の「アルコキシアルキレン」なる語は、アルキレン基を通して親分子の一部と結合したアルコキシ基をいう。例えば、「（Ｃ１−３アルコキシ）−（Ｃ１−３アルキレン）」はＣ１−３アルキレンを通して親分子の一部と結合したＣ１−３アルコキシ基を意味する。
本明細書で使用される場合の「フルオロアルコキシアルキレン」なる語は、アルキレン基を通して結合したフルオロアルコキシ基をいう。例えば、「（Ｃ１−２フルオロアルコキシ）−（Ｃ１−２アルキレン）」は、Ｃ１−２アルキレンを通して親分子の一部と結合したＣ１−２フルオロアルコキシ基を意味する。
本明細書で使用される場合の「アルコキシ−フルオロアルキレン」なる語は、フルオロアルキレンを通して親分子の一部と結合したアルコキシ基をいう。例えば、「（Ｃ１−３アルコキシ）−（Ｃ１−３フルオロアルキレン）」は、Ｃ１−３フルオロアルキレンを通して親分子の一部と結合したＣ１−３アルコキシを意味する。
本明細書で使用される場合の「デューテロアルコキシ−デューテロアルキレン」なる語は、デューテロアルキレン基を通して親分子の一部と結合したデューテロアルコキシ基をいう。例えば、「（Ｃ１−３デューテロアルコキシ）−（Ｃ１−３デューテロアルキレン）」はＣ１−３デューテロアルキレンを通して親分子の一部と結合したＣ１−３デューテロアルコキシを意味する。
本明細書で使用される場合の「アルキルチオ」なる語は、硫黄原子を介して親分子の一部と結合したアルキル基、例えば、メチルチオ基（−ＳＣＨ３）をいう。例えば、「Ｃ１−３アルキルチオ」は、１ないし３個の炭素原子を有するアルキルチオ基を意味する。
本明細書で使用される場合の「アリール」なる語は、芳香族環と結合する１つの水素を取り外すことにより、芳香族環を含有する分子から誘導される基をいう。アリール基の代表例は、限定されないが、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、および１,２,３,４−テトラヒドロナフタ−５−イルを包含する。そのアリール環は、置換されていなくても、あるいは結合価が許す限り、１または複数の置換基を含有してもよい。
本明細書で使用される場合の「ベンジル」なる語は、１の水素原子がフェニル基により置き換えられているところのメチル基をいう。そのフェニル環は、置換されていなくても、あるいは結合価が許す限り、１または複数の置換基を含有してもよい。
「アリールオキシ」なる語は、酸素基を通して結合したアリール基をいう。
本明細書で使用される場合の「フェノキシ」なる語は、酸素基を通して結合したフェニル基（−Ｏ−フェニル）をいう。そのフェニル環は、置換されていなくても、あるいは結合価が許す限り、１または複数の置換基を含有してもよい。
「ヘテロ原子」なる語は、酸素（Ｏ）、硫黄（Ｓ）、および窒素（Ｎ）をいう。
「ヘテロシクロ」または「ヘテロシクリル」なる語は互換的に使用されてもよく、非芳香族の３ないし７員の単環基および６ないし１１員の二環基をいい、ここで該環の少なくとも１つは少なくとも１個のヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を有し、そのヘテロ原子含有の環は、Ｏ、Ｓおよび／またはＮより独立して選択される１ないし３個のヘテロ原子を有するのが好ましい。ヘテロ原子を含有するそのような基の各環は、１または２個の酸素または硫黄原子、および／または１ないし４個の窒素原子を含有することができる：ただし、各環におけるヘテロ原子の総数は４以下であり、さらには該環は少なくとも１個の炭素原子を含有するものとする。窒素および硫黄原子は、所望により、酸化されてもよく、窒素原子は、所望により、四級化されてもよい。二環基で完成する縮合環は炭素原子だけを含有してもよく、飽和、部分飽和または不飽和であってもよい。ヘテロシクロ基は利用可能ないずれかの窒素または炭素原子と結合してもよい。ヘテロシクロ環は置換されていなくても、あるいは結合価が許す限り、１または複数の置換基を含有してもよい。
代表的な単環式ヘテロサイクリル基は、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１,３−ジオキソラン、およびテトラヒドロ−１,１−ジオキソチエニルを包含する。代表的な二環式ヘテロシクロ基はキニクリジニルを包含する。
「ヘテロアリール」なる語は、置換および非置換の５または６員の単環基、ならびに９または１０員の二環基であって、該環の少なくとも１つにおいて少なくとも１個のヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を有し、そのヘテロ原子含有の環は、好ましくは、Ｏ、Ｓおよび／またはＮより独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する基をいう。ヘテロ原子を含有するヘテロアリール基の各環は、１または２個の酸素または硫黄原子、および／または１ないし４個の窒素原子を含有することができる：ただし、各環におけるヘテロ原子の総数は４以下であり、各環は少なくとも１個の炭素原子を含有する。。二環基で完成する縮合環は炭素原子だけを含有してもよく、飽和、部分飽和または不飽和であってもよい。窒素および硫黄原子は、所望により、酸化されてもよく、窒素原子は、所望により、四級化されてもよい。二環または三環であるヘテロアリールは少なくとも１つの完全な芳香族環を含んでいなければならないが、他の縮合環は芳香族であっても芳香族でなくてもよい。ヘテロアリール基はいずれかの環の利用可能ないずれかの窒素または炭素原子と結合してもよい。ヘテロアリール環系は置換されていなくても、あるいは１または複数の置換基を含有してもよい。
代表的な単環式ヘテロアリール基は、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チオフェニル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、およびトリアジニルを包含する。
代表的な二環式ヘテロアリール基は、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジニル、フロピリジニル、ジヒドロイソインドリル、およびテトラヒドロキノリニルを包含する。
本明細書で使用される場合の「ヘテロアリールオキシ」なる語は、酸素基を通して親分子の一部と結合した、ヘテロアリール基をいう。
「アリールアルキレン」なる語は、アルキレン基を通して親分子の一部と結合した、アリール基をいう。例えば、「アリール（Ｃ１−２アルキレン）」は、Ｃ１−２アルキレンを通して親分子の一部と結合した、アリール基をいう。
「ヘテロアリールアルキレン」なる語は、アルキレン基を通して親分子の一部と結合した、ヘテロアリール基をいう。例えば、「ヘテロアリール（Ｃ１−２アルキレン）」は、Ｃ１−２アルキレンを通してしたヘテロアリール基をいう。
「アリールオキシアルキレン」なる語は、アルキレン基を通して親分子の一部と結合したアリールオキシ基をいう。例えば、「アリールオキシ−（Ｃ１−２アルキレン）」は、Ｃ１−２アルキレンを通して親分子の一部と結合したアリールオキシ基をいう。
「ヘテロアリールオキシアルキレン」なる語は、アルキレン基を通して親分子の一部と結合したヘテロアリールオキシ基をいう。例えば、「ヘテロアリールオキシ−（Ｃ１−２アルキレン）」は、Ｃ１−２アルキレンを通して親分子の一部と結合した、ヘテロアリールオキシ基をいう。
本発明の化合物は非晶質固体または結晶固体として提供され得る。凍結乾燥操作を利用して該化合物を非晶質固体として提供し得る。
さらには、式（Ｉ）ないし（ＶＩＩＩ）の化合物の溶媒和物（例、水和物）も本発明の範囲内にあることを理解すべきである。「溶媒和物」なる語は、式（Ｉ）ないし（ＶＩＩＩ）の化合物と、１または複数の有機または無機溶媒のいずれかの溶媒分子との物理的結合を意味する。この物理的結合は水素結合を包含する。ある場合には、例えば、１または複数の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に組み込まれている場合、溶媒和物は単離能を有するであろう。「溶媒和物」は液相と単離可能な溶媒和物の両方を包含する。代表的な溶媒和物として、水和物、エタノール和物、メタノール和物、イソプロパノール和物、アセトニトリル溶媒和物、および酢酸エチル溶媒和物が挙げられる。溶媒和の方法は当該分野にて知られている。
加えて、式（Ｉ）ないし（ＶＩＩＩ）の化合物は、その調製の後に、単離し、精製して、式（Ｉ）ないし（ＶＩＩＩ）の化合物を９９重量％以上の量で含有する（実質的に純粋な）組成物を得ることができ、次にそれを本明細書に記載されるように使用または処方する。かかる「実質的に純粋な」式（Ｉ）ないし（ＶＩＩＩ）の化合物も、本発明の一部として本明細書に記載されるものと考えられる。
「安定した化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有用な純度まで単離し、効能のある治療剤に処方して活性であるのに十分に頑強である化合物を示すものとする。本発明は安定した化合物を具現化するものとする。
本発明の化合物は、本発明の化合物にある原子のすべての同位体を包含するものとする。同位体は原子番号は同じであるが、質量数の異なるそれらの原子を包含する。一般例であり、制限することを目的としないで、水素の同位体として、重水素（Ｄ）および三重水素（Ｔ）が挙げられる。炭素の同位体は１３Ｃおよび１４Ｃである。本発明の同位体標識された化合物は、一般に、当業者に公知の慣用的技法により、あるいはさもなければ利用される標識されていない試薬の代わりに同位体標識された適切な試薬を用い、本明細書に記載の方法と同様の方法により調製され得る。例えば、メチル（−ＣＨ３）はまた、−ＣＤ３などの重水素化メチル基を包含する。
生物学
「ＰＡＲ４アンタゴニスト」なる語は、ＰＡＲ４と結合し、ＰＡＲ４の切断および／またはシグナル化を阻害する血小板凝集の阻害剤を意味する。典型的には、ＰＡＲ４活性は、対照細胞でのかかる活性と比べて、用量依存的に、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％まで下げられる。対照細胞は該化合物で処理されていない細胞である。ＰＡＲ４活性は、本明細書に記載の方法（例えば、ＰＡＲ４発現細胞でのカルシウム動員、血小板凝集、例えば、カルシウム動員、ｐ−セレクチンまたはＣＤ４０Ｌ放出を測定する血小板活性化アッセイ、あるいは血栓形成および止血モデル）を含め、当該分野にて標準的ないずれかの方法により測定される。ある実施態様において、血小板の活性化は、血小板細胞質における変化により、血小板細胞膜の変化により、血小板により放出される分析物のレベルにおける変化により、血小板の形態における変化により、全血の流れまたは攪拌の中で血小板の血栓または血小板凝集体を形成する能力により、関連リガンド（例えば、フォン・ヴィレブランド因子、コラーゲン、フィブリノーゲン、他の細胞外マトリックスタンパク質、いずれかのタンパク質の合成フラグメント、またはそれらのいずれかの組み合わせ）より誘導される静的表面に付着する血小板の能力により、血小板の形状の変化により、あるいはそれらのいずれかの組み合わせによって測定される。一の実施態様において、血小板の活性化は、血小板によって放出される１または複数の分析物のレベルにおける変化により測定される。例えば、血小板によって放出される１または複数の分析物は、Ｐ−セレクチン（ＣＤ６２ｐ）、ＣＤ６３、ＡＴＰ、またはそれらのいずれかの組み合わせとすることができる。特定の実施態様において、血小板は、フィブリノーゲンまたはＧＰＩＩｂＩＩＩａ抗体の血小板との結合のレベルによって測定される。他の実施態様において、血小板の活性化は、血小板の活性化に対する血管拡張剤刺激のリンタンパク質（ＶＡＳＰ）のリン酸化度により測定される。さらにもう一つ別の実施態様において、血小板−白血球の凝集体のレベルにより測定される。ある実施態様において、血小板の活性化はプロテオミクスプロファイリングにより測定される。「ＰＡＲ４アンタゴニスト」なる語はまた、ＰＡＲ１およびＰＡＲ４の両方を阻害する化合物を包含する。
好ましくは、本発明の化合物は、（下記の）ＰＡＲ４ ＦＬＩＰＲアッセイにおいて、約１０μＭの、好ましくは１μＭ以下の、より好ましくは１００ｎＭ以下の、さらにより好ましくは１０ｎＭ以下のＩＣ５０値を有する。本発明の化合物についてのＰＡＲ４ ＦＬＩＰＲアッセイのデータを表に示す。
ある実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体、および治療的に効果的な量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）の化合物、好ましくは実施例の一つから、より好ましくは実施例１〜２９２から選択される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、またはその溶媒和物を単独で、またはもう一つ別の治療剤と組み合わせて含む、医薬組成物を提供する。
ある実施態様において、本発明は、もう一つ別の治療剤をさらに含む、医薬組成物を提供する。好ましい実施態様において、そのさらなる治療剤が、抗血小板剤またはその組み合わせである、医薬組成物を提供する。好ましくは、抗血小板剤は、Ｐ２Ｙ１２アンタゴニストおよび／またはアスピリンである。好ましくは、Ｐ２Ｙ１２アンタゴニストはクロピドグレル、チカグレロールまたはプラスグレルである。もう一つ別の好ましい実施態様において、本発明は、さらなる治療剤が、抗凝血剤またはその組み合わせである、医薬組成物を提供する。好ましくは、抗凝血剤は、ＦＸａ阻害剤、トロンビン阻害剤、またはＦＸＩａ阻害剤である。好ましくは、ＦＸａ阻害剤はアピキサバン、リバロキサバン、エドキサバン、またはベトリキサバンである。好ましくは、トロンビン阻害剤はダビガトランである。
以下に例として挙げられるが、それに限定されない、１つまたは複数の以下のカテゴリー：（ａ）経口バイオアベイラビリティ、半減期およびクリアランスを含む薬物動態学的特徴；（ｂ）薬理学的特徴；（ｃ）必要な用量；（ｄ）血中濃度の最高最低間特性を低減する因子；（ｅ）受容体と活性である薬物の濃度を上げる因子；（ｆ）臨床における薬剤−薬剤間相互作用の不利益を下げる因子；（ｇ）選択性ｖｓ.他の生物学的標的を含む、有害な副作用の可能性を低減する因子；（ｈ）出血する傾向の小さな治療指数の改善、および（ｉ）製造のコストまたは成否の可能性を改善する因子において、既知の抗血小板剤と比べて有利かつ改善された特性を有する化合物を見出すことが望ましい。
本明細書で使用される時の「患者」なる語はすべての哺乳動物種を包含する。
本明細書で使用される時の「対象」なる語は、ＰＡＲ４アンタゴニストを用いる処理から利益を受ける可能性のあるいずれのヒトまたはヒト以外の生物をもいう。典型的な対象として、心血管疾患についての危険因子を有するどのような年齢のヒトも、あるいは心血管疾患の１のエピソードを既に経験した患者が挙げられる。共通する危険因子は、限定されないが、年齢、男性であること、高血圧、喫煙または喫煙の経歴、トリグリセリドが高いこと、総合コレステロールまたはＬＤＬコレステロールが高いことを包含する。
ある実施態様において、対象は二元的ＰＡＲ１／ＰＡＲ４血小板受容体レパートリーを有する種である。本明細書で使用する時の「二元的ＰＡＲ１／ＰＡＲ４血小板受容体レパートリー」なる語は、対象が血小板またはその先駆体でＰＡＲ１およびＰＡＲ４を発現することを意味する。二元的ＰＡＲ１／ＰＡＲ４血小板受容体レパートリーを有する典型的な対象として、ヒト、ヒト以外の霊長類、およびモルモットが挙げられる。
他の実施態様において、対象は二元的ＰＡＲ３／ＰＡＲ４血小板受容体レパートリーを有する種である。本明細書で使用する時の「二元的ＰＡＲ３／ＰＡＲ４血小板受容体レパートリー」なる語は、対象が血小板またはその先駆体でＰＡＲ３およびＰＡＲ４を発現することを意味する。二元的ＰＡＲ３／ＰＡＲ４血小板受容体レパートリーを有する典型的な対象として、齧歯動物およびウサギが挙げられる。
本明細書にて用いられる場合、「治療する」または「治療」は、哺乳動物、特にヒトにおける疾患状態の治療を包含し、（ａ）疾患状態を阻害すること、即ち、その進行を止めること；および／または（ｂ）疾患状態を軽減すること、即ち、疾患状態の退縮を引き起こすことを包含する。
本明細書中で用いられる場合、「予防」または「防止」は、臨床的疾患状態の発症の可能性を減少させることを目的として、哺乳動物、特にヒトにおける無症候性疾患状態の防止処置に及ぶ。患者は、防止治療のために、一般的集団と比べて、臨床的な疾患状態に罹患する危険性を増大させることが分かっている因子に基づいて選択される。「予防」治療は（ａ）一次防止および（ｂ）二次防止に分類できる。一次防止は、未だ臨床的疾患状態を発症していない対象における処置と定義され、それに対して二次防止は、同じまたは類似の臨床的疾患状態の２回目の発症を防止するものとして定義される。
本明細書中で用いられ場合の「リスクの軽減」は、臨床的疾患状態の発症率を低下させる治療に及ぶ。一次および二次防止の治療それ自体がリスク軽減の例である。
「治療上の有効量」は、ＰＡＲ４を阻害および／または拮抗するように、および／または本明細書に列挙示される障害を防止もしくは治療するように単独でまたは併用して投与された場合に効果的である本発明の化合物の量を包含するものとする。併用に適用される場合、該用語は、組み合わせて、連続して、または同時に投与されるかどうかで防止または治療効果をもたらす活性成分を組み合わせた量をいう。
本明細書中で使用される場合の「血栓症」なる語は、血管により供給される組織にて虚血または梗塞を惹起し得る、血管内での血栓の形成または出現をいう。本明細書で用いられる場合の「塞栓形成」なる語は、血流によりその堆積部位に運搬された凝血槐または異物による動脈の突然の遮断をいう。本明細書で使用される場合の「血栓塞栓形成」なる語は、血流によりその起源部位から運搬されて別の血管を塞ぐ血栓性物質による血管の閉塞をいう。「血栓塞栓性障害」なる語は、「血栓性」および「塞栓性」障害（上と同義）を含意する。
本明細書で使用される場合の「血栓塞栓性障害」なる語は、動脈性心血管系血栓塞栓性障害、静脈性心血管系または脳血管血栓塞栓性障害、および心臓チャンバーまたは末梢血液循環における血栓塞栓性障害を含む。本明細書で使用される場合の「血栓塞栓性障害」なる語はまた、限定されないが、不安定狭心症もしくは他の急性冠症候群、心房細動、初回もしくは再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム動脈硬化症、末梢性閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠状動脈血栓症、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、ならびに医療用インプラント、デバイス、または血栓症を促進するような人工物の表面に血液を曝露する操作による血栓症から選択される特定の障害を含む。医療用インプラントまたはデバイスは、限定されないが、人工弁、人造弁、留置カテーテル、ステント、血液酸素付加装置、シャント、血管アクセスポート、心室補助装置、および人工心臓もしくは心臓チャンバー、ならびに血管移植片である。操作は、限定されないが、心肺バイパス術、経皮的冠動脈形成術、および血液透析を包含する。別の実施態様において、「血栓塞栓性障害」なる語は、急性冠症候群、脳卒中、深部静脈血栓症、および肺塞栓症を含む。
別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害（ここで、血栓塞栓性障害は、不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム動脈硬化症、末梢性閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠状動脈血栓症、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、ならびに医療用インプラント、デバイス、または血液が血栓症を促進する人工物の表面に曝されるような操作により引き起こされる血栓症から選択される）の治療方法を提供する。別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害（ここで、血栓塞栓性障害は、急性冠症候群、脳卒中、静脈血栓症、心房細動、ならびに医療用インプラントおよびデバイスにより引き起こされる血栓症から選択される）の治療方法を提供する。
別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害（ここで、血栓塞栓性障害は、不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム動脈硬化症、末梢性閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠状動脈血栓症、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、ならびに医療用インプラント、デバイス、または血液が血栓症を促進する人工物の表面に曝されるような操作により引き起こされる血栓症から選択される）の一次予防のための方法を提供する。別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害（ここで、血栓塞栓性障害は、急性冠症候群,脳卒中、静脈血栓症、ならびに医療用インプラントおよびデバイスにより引き起こされる血栓症から選択される）の一次予防のための方法を提供する。
別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害（ここで、血栓塞栓性障害は、不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、再発性心筋梗塞、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム動脈硬化症、末梢性閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠状動脈血栓症、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、ならびに医療用インプラント、デバイス、または血液が血栓症を促進する人工物の表面に曝されるような操作により引き起こされる血栓症から選択される）の二次予防のための方法を提供する。別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害（ここで、血栓塞栓性障害は、急性冠症候群、脳卒中、心房細動および静脈血栓症から選択される）の二次予防のための方法を提供する。
本明細書で使用される場合の「脳卒中」なる語は、総頸動脈、内頸動脈、または脳内動脈における閉塞性血栓により起こる塞栓性脳卒中またはアテローム血栓性脳卒中をいう。
血栓症が血管の閉塞（例えば、バイパス手術後の）および再狭窄（例えば、経皮的冠動脈形成術中または後の）を含むことに留意する。血栓塞栓性障害は、限定されないが、アテローム動脈硬化症、外科手術または外科合併症、長期に亘る安静、心房細動、後天性血栓素因、がん、糖尿病、薬物療法またはホルモンの作用、および妊娠合併症の病状により引き起こされることもある。
血栓塞栓性障害はアテローム動脈硬化症の患者と関連付けられることが多い。アテローム動脈硬化症の危険因子は、限定されないが、男性であること、年齢、高血圧、脂質障害、糖尿病を包含する。アテローム動脈硬化症の危険因子は、同時に、アテローム動脈硬化症の合併症、即ち、血栓塞栓性障害の危険因子である。
同様に、心房細動は血栓塞栓性障害と関連付けられることが多い。心房細動およびそれに続く血栓塞栓性障害の危険因子は、循環器疾患、リウマチ性心疾患、非リウマチ性僧帽弁疾患、高血圧性循環器疾患、慢性肺疾患、ならびに多岐に亘る様々な心臓の異常および甲状腺中毒症を包含する。
真性糖尿病はアテローム動脈硬化症および血栓塞栓性障害と関連付けられることが多い。よく見られる２型のものの危険因子は、限定されないが、家族暦、肥満、運動不足、人種／民族性、空腹時血糖または糖負荷試験におけるこれまでの異常、妊娠真性糖尿病の病歴もしくは「ビッグ・ベイビー」の分娩暦、高血圧、低ＨＤＬコレステロール、および多嚢胞性卵巣症候群を包含する。
血栓症は、様々なタイプの腫瘍、例えば、膵臓がん、乳がん、脳腫瘍、肺がん、卵巣がん、前立腺がん、消化器悪性腫瘍、およびホジキン病または非ホジキンリンパ腫と関連付けられる。近年の研究により、血栓症を伴う患者の頻度が一般集団において特定のタイプのがんの頻度を反映することが示唆された（Levitan,N.ら、Medicine (Baltimore), 78(5)：285-291 (1999)；Levine M.ら、N.Engl.J.Med., 334 (11)：677-681 (1996)；Blom,J.W.ら、JAMA, 293 (6)：715-722 (2005)）。即ち、男性において血栓症に付随する最も多いがんは前立腺がん、大腸がん、脳がんおよび肺がんであり、女性においては、乳がん、卵巣がん、および肺がんである。がん患者において観察される静脈血栓塞栓形成（ＶＴＥ）速度は有意である。異なる腫瘍型の間でのＶＴＥ速度の違いは、患者集団の選択と関連している可能性が最も高い。血栓症のリスクのあるがん患者は、以下の危険因子のいずれかまたは全てを有する可能性がある：（ｉ）がんの段階（即ち、転移の存在）、（ｉｉ）中心静脈カテーテルの存在、（ｉｉｉ）外科手術および化学療法を含む抗がん療法、（ｉｖ）ホルモン類および抗血管新生薬。故に、血栓塞栓性障害を防止するために腫瘍の進行した患者にヘパリンまたは低分子ヘパリンを投与することは一般的な臨床的業務である。多くの低分子量ヘパリン製剤がこれらの症状用にＦＤＡで認可されている。
本明細書で使用される場合の「医薬組成物」なる語は、少なくとも１つの治療的または生物学的に活性な薬剤を含有し、患者に投与するのに適するいずれの組成物も意味する。これらの製剤はいずれも当該分野にて周知の方法および許容された方法により調製され得る。例えば、Gennaro, A.R.編、Remington：The Science and Practice of Pharmacy、20th Edition, Mack Publishing Co., Easton, Pa.（2000）を参照のこと。
本発明は、ＰＡＲ４に結合し、ＰＡＲ４の切断および／またはシグナル伝達を阻害する化合物（本明細書において「ＰＡＲ４アンタゴニスト」または「治療用化合物」と称される）を含む、医薬組成物を対象に投与することを含む。
医薬組成物は当該分野において既知の方法を用いて投与される。好ましくは、該化合物は、経口的に、経直腸的に、経鼻的に、吸入により、局所的に、または非経口的に、例えば、皮下的に、腹腔内に、筋肉内に、および静脈内に投与される。該化合物は、所望により、血栓塞栓性障害を治療するための治療薬のカクテルの成分として処方されてもよい。１の実施態様において、医薬組成物は経口的に投与される。
本明細書に記載の治療用化合物は慣用的方法を利用して医薬組成物に処方される。例えば、ＰＡＲ４アンタゴニストは経口投与用のカプセルまたは錠剤に処方される。カプセルは、ゼラチンまたはセルロースなどの標準的ないずれの医薬的に許容される材料を含有してもよい。錠剤は治療用化合物と固形担体または滑沢剤との混合物を圧縮することで慣用的操作に従って処方されてもよい。固形担体の例として、澱粉および糖、ベントナイトが挙げられる。化合物は、結合剤、例えば、ラクトースまたはマンニトール、慣用的な充填剤、および錠剤化剤を含有する、ハード殻錠剤またはカプセルの形態にて投与される。他の製剤は、軟膏、坐剤、ペースト、スプレー、パッチ、クリーム、ゲル、吸収性スポンジ、または泡沫体を包含する。かかる製剤は当該分野にて周知の方法を用いて生成される。本発明の組成物はまた、静脈内、皮下、筋肉内、および腹腔内などの非経口投与にも有用である。非経口投与に適する製剤の例として、活性成分の等張生理食塩水中、５％グルコース溶液中、または他の標準的な医薬的に許容される賦形剤中水溶液が挙げられる。ＰＶＰまたはシクロデキストリンなどの標準的可溶化剤も治療用化合物をデリバリーするための医薬賦形剤として利用される。
ＰＡＲ４アンタゴニストの好ましい用量は、生物学的に活性な用量である。生物学的に活性な用量は、ＰＡＲ４の切断および／またはシグナル伝達を阻害し、抗血栓形成作用を有するであろう用量である。望ましくは、ＰＡＲ４アンタゴニストは、ＰＡＲ４の活性を、未処理の対照レベルよりも下で、少なくとも、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、または１００％以上低下させる能力を有する。ＰＡＲ４の血小板中レベルは、例えば、受容体結合アッセイ、血小板凝集、血小板活性化アッセイ（例えば、ＦＡＣＳによるｐ−セレクチン発現）、ＰＡＲ切断感受的抗体を用いるウェスタンブロットまたはＥＬＩＳＡ解析を含め、当該分野にて公知のいずれかの方法により測定される。あるいはまた、ＰＡＲ４の生物学的活性は、ＰＡＲ４により惹起される細胞シグナル伝達を評価することにより測定される（例えば、カルシウム動員または他の第２メッセンジャーアッセイ）。
ある実施態様において、ＰＡＲ４化合物の効果的な量は、好ましくは、約１００ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、または１ｍｇ／ｋｇ未満である。より好ましい実施態様において、ＰＡＲ４化合物の治療的に効果的な量は５ｍｇ／ｋｇ未満である。最も好ましい実施態様において、ＰＡＲ４化合物の治療的に効果的な量は１ｍｇ／ｋｇ未満である。効果的な用量は、当業者により理解されるように、投与経路および賦形剤の利用に応じて変化する。
本発明のＰＡＲ４アンタゴニストの活性は種々のインビトロアッセイにて測定され得る。代表的なアッセイを以下に示す。
ＦＬＩＰＲアッセイは、本発明のＰＡＲ４アンタゴニスト活性を測定するための、代表的なインビトロアッセイである。このアッセイにおいては、細胞内カルシウム動員がＰＡＲ４アゴニストによりＰＡＲ４発現細胞にて誘導され、カルシウム動員をモニター観察する。
ＡＹＰＧＫＦは既知のＰＡＲ４アゴニストである。別のＰＡＲ４アゴニストが、Ｈ−Ａｌａ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ２である。ＷＯ２０１３／１６３２７９の実施例Ｂに示されるように、Ｈ−Ａｌａ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ２がＦＬＩＰＲアッセイにてＰＡＲ４アゴニストであると確認された。約１８０種の化合物のＩＣ５０値のサイド・バイ・サイド比較をＡＹＰＧＫＦ ｖｓ． Ｈ−Ａｌａ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ２を用いて行った。結果は２つのアッセイの間に強い相関関係のあることを示した。加えて、Ｈ−Ａｌａ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ２は、ＡＹＰＧＫＦと比べて、ＥＣ５０値が、ＦＬＩＰＲアッセイにおいてＡＹＰＧＫＦのＥＣ５０値よりも１０倍低い、改善されたアゴニスト活性を有する。Ｈ−Ａｌａ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ２は当業者に周知の方法を用いて合成され得る。
ＦＬＩＰＲアッセイは、ＰＡＲ１およびＰＡＲ４の両方を発現する細胞株において、アゴニスト活性またはＰＡＲ１アンタゴニスト活性を試験するためのカウンタースクリーンとしても使用され得る。ＰＡＲ１アンタゴニスト活性は、該化合物の、ＰＡＲ１アゴニストペプチドＳＦＬＬＲＮまたは他のＰＡＲ１アゴニストペプチドにより誘発されるカルシウム動員の阻害能により試験され得る。
本発明の化合物は、下記に示されるように、ガンマ−トロンビンにより誘発される血小板凝集を阻害するその能力についてインビトロにて試験され得る。ガンマ−トロンビンは、ＰＡＲ１ともはや相互作用しない、アルファ−トロンビンのタンパク質分解生成物であり、ＰＡＲ４を選択的に切断し、活性化する（Soslau, G.ら、「糖タンパク質Ｉｂによって媒介されるトロンビン誘発の血小板凝集の独特な経路（Unique pathway of thrombin - induced platelet aggregation mediated by glycoprotein Ib）」、J. Biol. Chem., 276：21173-21183（2001））。血小板凝集は９６ウェルマイクロプレート凝集アッセイフォーマットにて、または標準的な血小板凝集計を用いてモニター観察され得る。凝集アッセイを利用して、化合物の、ＰＡＲ４アゴニストペプチド、ＰＡＲ１アゴニストペプチド、ＡＤＰ、またはトロンボキサンアナログＵ４６６１９により誘発される血小板凝集を阻害することについてその選択性を試験することもできる。
本発明の化合物は、下記に示されるように、アルファ−トロンビンによって誘発される血小板凝集を阻害するその能力についてインビトロにて試験され得る。アルファ−トロンビンはＰＡＲ１とＰＡＲ４の両方を活性化する。本発明の選択的ＰＡＲ４アンタゴニストの血小板凝集阻害能は、標準的な光学血小板凝集測定装置を用いて、測定され得る。
本発明の化合物は、下記に示されるように、組織因子によって誘発される血小板凝集を阻害するその能力についてインビトロにて試験され得る。このアッセイにおける条件は血栓を形成する間の生理学的事象を模倣する。このアッセイにおいて、ヒトＰＲＰでの血小板凝集は組織因子およびＣａＣｌ２を添加することで始まる。組織因子、外因系凝固カスケードの開始剤がヒト動脈硬化性プラークにおいて非常に多く存在する。血液がアテローム性動脈硬化部位で組織因子に曝されると、トロンビンのロバストな生成がもたらされ、閉塞性血栓の形成が誘発される。
本発明のＰＡＲ４アンタゴニストの活性はまた、種々のインビボアッセイにて測定され得る。本発明のＰＡＲ４アンタゴニストの抗血栓剤としての効能を試験するための血栓形成および止血のモデルを提供しうる典型的な哺乳類として、限定されないが、モルモットおよび霊長類が挙げられる。関連する効能のモデルとして、限定されないが、電気誘発性頸動脈血栓形成、ＦｅＣｌ３誘発性頸動脈血栓形成、および動静脈シャント血栓形成が挙げられる。腎臓にて出血する時間、腎出血時間および他の出血時間を測定する実験を用いて本発明に記載の抗血栓剤の出血のリスクを評価することができる。
アッセイ
材料
１）ＰＡＲ１およびＰＡＲ４アゴニストペプチド
ＳＦＦＬＲＲは既知のアフィニティの高いＰＡＲ１選択的アゴニストペプチドである。（Reference：Seiler, S.M., 「トロンビン受容体アンタゴニスト（Thrombin receptor antagonists）」, Seminars in Thrombosis and Hemostasis, 22（3）：223-232（1996））。ＰＡＲ４アゴニストペプチドであるＡＹＰＧＫＦおよびＨ−Ａｌａ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ２を合成した。Ｈ−Ａｌａ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ２は、ＡＹＰＧＫＦと比べて、ＦＬＩＰＲアッセイにて（Ｈ−Ａｌａ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ２について８μＭの、およびＡＹＰＧＫＦについて６０μＭのＥＣ５０値）、および洗浄血小板凝集アッセイ（Ｈ−Ａｌａ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ２について０.９μＭの、およびＡＹＰＧＫＦについて１２μＭのＥＣ５０値）にて、改善されたＰＡＲ４アゴニスト活性を示した。
２）ＰＡＲ４発現細胞
ＰＡＲ４を安定して発現するＨＥＫ２９３細胞を、ヒトＰＡＲ４（Ｆ２Ｒ２３）ｃＤＮＡ発現ベクターをトランスフェクトする標準的方法によって産生し、ＰＡＲ４タンパク質発現またはｍＲＮＡ発現に基づいて選択した。これらの細胞がＰＡＲ４アゴニストペプチド誘発の細胞内カルシウム上昇に対して機能的応答を示すことをＦＬＩＰＲ（登録商標）（Fluorometric Imaging Plate Reader；Molecular Devices Corp.）を用いて明らかにした。これらの細胞はまた、内因性ＰＡＲ１を発現し、ＰＡＲ１アゴニストペプチドでの刺激に対してカルシウムシグナルを惹起しうる。従って、その同じ細胞はＰＡＲ１に拮抗する選択性および両方の受容体に対するアゴニスト活性を測定するのにも使用された。ＨＥＫ２９３ ＰＡＲ４クローン１.２Ａからの細胞（ＢＭＳ Ａｒｃｔｉｃ ＩＤ３８３９４０）を増殖させてカルシウム動員実験に用いた。
３）多血小板血漿（ＰＲＰ）の調製
ヒト血液を血液（９ｍｌ）に付き１ｍｌの割合で３.８％クエン酸ナトリウム中に集め、ソルバール（Sorvall）（登録商標）ＲＴ６０００Ｂ遠心分離機で室温（ＲＴ）にて１５分間にわたって９００の毎分回転数（ｒｐｍ）で遠心分離に付した。ＰＲＰを集め、凝集アッセイに用いた。レフルダン（Refludan）（Berlex Labs, Wayne, NJ）、組換えヒルジンを１単位／ｍＬの最終濃度で試料に加え、残りのアルファ−トロンビン汚染により誘発されるＰＡＲ１活性化を選択的に防止した。残りの血液試料を室温で５分間にわたって２５００ｒｐｍで遠心分離に付し、血小板に乏しい血漿（ＰＰＰ）を集めた。
４）洗浄血小板（ＷＰ）の調製
ヒト血液を血液（１０ｍｌ）に付き１.４ｍｌの割合でＡＣＤ（８５ｍＭ クエン酸トリナトリウム、７８ｍＭクエン酸、１１０ｍＭ Ｄ−グルコース、ｐＨ４．４）中に集めた。１７０ｇで１４分間遠心分離に付すことでＰＲＰを単離し、１３００ｇで６分間遠心分離に付すことで血小板をさらにペレット状にした。１ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミンを含有するＡＣＤ（１０ｍｌ）で血小板を１回洗浄した。血小板をタイロード緩衝液（１３７ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＫＣｌ、１.０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＣａＣｌ２、５ｍＭグルコース、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７.４）に約２．５ｘ１０８／ｍｌで再懸濁させた。
ＰＡＲ４発現性ＨＥＫ２９３細胞でのＦＬＩＰＲアッセイ
ＦＬＩＰＲをベースとするカルシウム動員アッセイをＨＥＫ２９３細胞にて用い、ＰＡＲ４アンタゴニスト、アゴニスト作用およびＰＡＲ１に拮抗する選択性を測定した。本発明のＰＡＲ４アンタゴニストの活性を、ＰＡＲ４を発現する細胞にて、Ｈ−Ａｌａ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ２誘発の細胞内カルシウム動員をモニター観察することにより試験した。アゴニスト活性およびＰＡＲ１アンタゴニスト活性についてのカウンタースクリーンも行った。簡単には、ＰＡＲ１／ＰＡＲ４発現のＨＥＫ２９３細胞を、１０％熱不活化ＴＢＳ、１％ペニシリン−ストレプトマイシン、１０μｇ／ｍＬのブラストサイジン、および１００μｇ／ｍＬのゼオシン（Zeocin）を含有するＤＭＥＭ（Life Technology, Grand Island, NY）中、３７℃にて５％ＣＯ２と共に培養した。実験の前に、細胞を、黒色の３８４ウェルのピュアコートアミン（Purecoat Amine）透明底部プレート（Becton Dickinson Biosciences, San Jose, CA）に１００００細胞／ウェルで３０μＬの成長培地に一夜置き、加湿チャンバーにて３７℃で５％ＣＯ２と共に一夜インキュベートした。化合物を添加する前に、細胞培地を４０μｌの１Ｘカルシウムおよびマグネシウム含有のハンク平衡生理食塩水溶液（ＨＢＳＳ）（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳを含む）および１：１０００希釈の蛍光性カルシウムインジケータ（Cordex Biosolutions, Gaithersburg, MD）と交換した。３７℃で３０分間インキュベートし、さらに室温で３０分間インキュベートし、平衡時間を経過した後、（１Ｘ ＨＢＳＳ緩衝液中に希釈した）２０μＬの試験化合物を様々な濃度で、０.１７％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の最終濃度で添加した。蛍光強度の変化を機能的薬物スクリーニングシステム（Functional Drug Screening System）（FDSS, Hamamatsu, Japan）を用いて測定し、アゴニスト活性を決定した。次に、細胞を室温で３０分間インキュベートし、つづいてアンタゴニスト活性の測定のために２０μｌのアゴニストペプチドを添加した。ＰＡＲ４アゴニストペプチド（Ｈ−Ａｌａ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ２）およびＰＡＲ１アゴニストペプチド（ＳＦＦＬＲＲ）を規定通りに試験し、該アッセイにおける適切な応答をＥＣ５０値（ＰＡＲ４アゴニストペプチドについては約５μＭおよびＰＡＲ１アゴニストペプチドについては約２μＭ）で確保した。化合物の強度は１１点の濃度応答曲線より誘導された。
ガンマトロンビン誘発性血小板凝集アッセイ
本発明の化合物の、ガンマトロンビンによって誘発される血小板凝集の阻害能を、９６ウェルのマイクロプレート凝集アッセイフォーマットにて試験した。簡単に言えば、９０μＬのＰＲＰまたは洗浄血小板を３倍で連続して希釈した試験化合物と共に３７℃で５分間プレインキュベートし、それをジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に１００倍ストック溶液として調製した。１０μＬのガンマトロンビン（Haematologic Technologies, Inc. Essex Junction, VT）を添加し、５０−１００ｎＭの最終濃度で凝集が始まり、それを日々滴定して、８０％の血小板凝集を達成した。次にプレートをスペクトラマックス（登録商標）プラスプレートリーダー（Spectra Max R Plus Plate Reader）に３７℃で置いた。血小板凝集を動態解析モードを用いて４０５ｎｍの波長でモニター観察した。最初のデータを収集する時点の前に、プレートを１０秒間震盪し、完全に混合させた。その後で１０秒毎に合計で７分間にわたってデータを収集した。データはソフトマックス（SoftMax）（登録商標）５.４.１ソフトウェアを用いて収集し、解析するのにマイクロソフトエクセルに転送した。アゴニスト単独で７５％の血小板の活性化を達成する時点での光学密度（ＯＤ）値を解析するのに用いた。何ら処置していないＰＲＰ試料からのＯＤ値をＯＤ最大とし、血小板不含のＰＰＰ試料からのＯＤ値をＯＤ最小とした。血小板凝集の阻害（ＩＰＡ）は、式：
Figure 0006903732
 に基づいて算定された。試験化合物のＩＣ５０値は、％ＩＰＡ値をワン−サイト濃度応答式：
Figure 0006903732
 に、３２ビットのエクセル（登録商標）バージョン２ビルド３０（ID Business Solutions Limited）に適合するＸＬを用いて、適合させることにより算定された。
凝集アッセイはまた、ＰＡＲ１に対してＳＦＦＬＲＲを、コラーゲン受容体に対してコラーゲン（Chrono-Log、Havertown, PA）を、Ｐ２Ｙ１およびＰ２Ｙ１２に対してＡＤＰを、およびトロンボキサン受容体に対してＵ４６６１９（Cayman Chemical、Ann Arbor, MI）を用いることで、他の血小板受容体に対する化合物の選択性を試験した。
アルファトロンビン誘発性血小板凝集アッセイ
ＰＡＲ４アンタゴニストの、アルファトロンビンにより誘発される血小板凝集の阻害能は、ヒト洗浄血小板を用いて試験され得る。アンタゴニストを洗浄血小板と一緒に２０分間プレインキュベートする。１.５ｎＭのアルファトロンビン（Haematologic Technologies、Essex Junction, VT）を、１０００ｒｐｍの攪拌速度の洗浄血小板（３００μｌ）に添加することで凝集を開始させる。光学凝集測定装置（Optical Aggregometer）（Chrono-Log、Havertown, PA）を用いて血小板凝集をモニター観察し、６分間の曲線下面積（ＡＵＣ）を測定する。ＩＣ５０値はベヒクル対照を０％阻害として用いて計算される。
組織因子誘発性血小板凝集アッセイ
ＰＡＲ１またはＰＡＲ４アンタゴニストの、内因性トロンビンにより誘発される血小板凝集の阻害能は、組織因子を用いる凝集アッセイにて試験され得る。ＣａＣｌ２および組換えヒト組織因子を添加することにより凝集が始まり、それが血漿中の血液凝固経路を活性することでトロンビンの生成がもたらされる。コーン・トリプシン阻害剤（Haematologic Technologies、Essex Junction, VT）などの抗凝血剤を５０μｇ／ｍｌで、およびＰＥＦＡＢＬＯＣ（登録商標）ＦＧ（Centerchem、Norwalk, CT）もサンプルに加え、実験の間のフィブリン血塊形成を防止した。血小板凝集を光学凝集測定装置またはインピーダンス凝集測定装置を含む標準的な装置類を用いてモニター観察する。
以下の表は、ＦＬＩＰＲアッセイにて試験した、本発明の種々の化合物を用いて得られた結果を示す。ＮＤは「測定せず」を意味する。数値は多くても２桁の有効数字で報告される。
Figure 0006903732
Figure 0006903732
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Figure 0006903732
Figure 0006903732
調製方法
本発明の化合物は有機合成の分野の当業者に公知の多くの方法で調製され得る。本発明の化合物は、以下に記載の方法を合成有機化学の分野で公知の合成方法と共に用いて、あるいは当業者に明らかなようにそれに変形を加えて合成することができる。好ましい方法は、限定されないが、以下に記載の方法を包含する。該反応は、使用される試薬および材料に適し、変換がなされるのに適する溶媒または混合溶媒中で行われる。分子上に存在する官能基が提案される変換に適合する必要のあることは有機合成の分野における当業者によって理解される。このことは、時には、本発明の所望の化合物を得るために、合成工程の順序を修飾するか、一の特定のプロセスのスキームを他のスキームの中から選択する判断を要求することとなる。
この分野における合成経路の計画にて別に主として考慮することは、本発明の化合物にある反応性官能基を保護するのに使用される保護基の賢明な選択であることも理解されよう。多くの変形を熟練者に示す信頼できる文献が、Wutsら（Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley-Interscience（2006））である。
本発明の式Ｉの化合物は、スキーム１に示されるように、式Ｉａのハロゲン化アリールを、有機金属種のＲ３−Ｍとパラジウム触媒によるクロスカップリングに供することで得ることができる。
スキーム１
Figure 0006903732
別法として、式Ｉの化合物はまた、スキーム２に示されるように、式Ｉｂのアリールボロン酸をハライドのＲ３−Ｘとパラジウム触媒によるクロスカップリングに供することで製造され得る。
スキーム２
Figure 0006903732
式ＩａおよびＩｂのキノキサリンを製造する１の方法が、スキーム３に示されるように、ジアミンＩｃをケトアルデヒドＩｄと縮合反応させるものである。一般に、縮合反応で２つの位置異性体が得られ、それはクロマトグラフィーにより分離され得る。式Ｉａの構造物はスズキ−ミヤウラ（Suzuki-Miyaura）反応を介してボロン酸Ｉｂに変換され得る。
スキーム３
Figure 0006903732
式ＩａおよびＩｂのキノキサリンの位置特異的合成がスキーム４にて示される。適宜保護されたオルト−ニトロアニリンＩｅをブロモ酢酸メチルでアルキル化し、化合物Ｉｆを得る。化合物Ｉｆの脱保護、および化合物Ｉｇの還元は、環化をもたらし、化合物Ｉｈを生じさせるはずである。化合物Ｉｈは、式Ｉｉのキノキサリン−２−オンに酸化され、それはオキソリンハライドで中間体のＩｊに変換され得る。化合物ＩｊにあるハライドはＲ１基を含有する求核基と置き換えられ、化合物Ｉａとなり、その式Ｉａの化合物は、スズキ−ミヤウラ反応を介して対応する式Ｉｂのボロン酸に変換され得る。中間体Ｉｉはまた、Ｋ２ＣＯ３などの塩基の存在下にて、クロロジフルオロ酢酸ナトリウムとの縮合反応に供することによりＩｋに変換され得る。ジフルオロアルコキシはＲ１基を含有する求核基と置き換えられ、化合物Ｉａにされてもよい。
スキーム４
Figure 0006903732
本発明の式ＩＩの化合物は、スキーム５に示されるように、得ることができる。化合物ＩＩａは、ジカルボニルＩＩｂと縮合し、化合物ＩＩｃを得ることができる。酸触媒による環化反応により鍵となるブロミドＩＩｄが得られる。適切なボロン酸とのパラジウム触媒によるクロスカップリング反応により、化合物ＩＩを得る。
スキーム５
Figure 0006903732
本発明の式ＩＩＩの化合物は、スキーム６に示されるように、得ることができる。化合物ＩＩＩａは、ジメチルアセタールＩＩＩｂと縮合し、化合物ＩＩＩｃを得ることができる。酸触媒による環化反応およびトリフラート形成により、鍵となるカップリングパートナーＩＩＩｄが得られる。適切なボロン酸とのパラジウム触媒によるクロスカップリング反応により、式ＩＩＩの化合物が得られる。
スキーム６
Figure 0006903732
本発明の式ＩＶの化合物は、スキーム７に示されるように、得ることができる。化合物ＩＶａをジメチルアセタールＩＶｂと縮合させ、化合物ＩＶｃを得ることができる。酸触媒による環化反応およびトリフラート形成により、鍵となるカップリングパートナーのＩＶｄが得られる。適切なボロン酸とのパラジウム触媒によるクロスカップリング反応により、式ＩＶの化合物が得られる。
スキーム７
Figure 0006903732
本発明の式Ｖの化合物は、スキーム８に示されるように、得ることができる。化合物Ｖａを酸クロリドＶｂと縮合させて化合物Ｖｃを得ることができる。酸触媒による環化反応およびカルボニルアルキル化により、鍵となるブロミドＶｄが得られる。適切なボロン酸とのパラジウム触媒によるクロスカップリング反応により、式Ｖの化合物が得られる。
スキーム８
Figure 0006903732
本発明の式ＶＩの化合物は、スキーム９に示されるように、得ることができる。化合物ＶＩａをジカルボニル化合物ＶＩｂと縮合させて化合物ＶＩｃを得ることができる。適切なボロン酸とのパラジウム触媒によるクロスカップリング反応により、式ＶＩの化合物が得られる。
スキーム９
Figure 0006903732
本発明において、式ＶＩＩの化合物は、スキーム１０に示される合成経路を通して得ることができる。アリールクロリドＶＩＩａより出発し、種々のボロン酸またはスタンナンのパラジウム触媒によるクロスカップリングに供し、構造式ＶＩＩｂの置換アニリンを得る。化合物ＶＩＩｂをニトロ化し、化合物ＶＩＩｃを還元して式ＶＩＩｄの化合物にアクセスさせる。ジアニリンＶＩＩｄを置換ブロモケトンとの塩基介在性の縮合に供し、式ＶＩＩｅのヘテロサイクルを得る。次にアリールボロン酸またはスタンナンとの最終のパラジウム触媒によるクロスカップリングに付し、式ＶＩＩの化合物を得る。
スキーム１０
Figure 0006903732
本発明の式ＶＩＩＩの化合物は、スキーム１１に示されるように、アリールボロン酸またはスタンナンと、アリールクロリドＶＩＩＩｃとのパラジウム触媒によるクロスカップリングにより得ることができる。化合物ＶＩＩＩａは、アミジンと縮合して化合物ＶＩＩＩｂを得ることができる。化合物ＶＩＩＩｂは、オキシ塩化リンでアリールクロリドＶＩＩＩｃに変換され、つづいてアリールボロン酸またはスタンナンとのパラジウム触媒によるクロスカップリングに付し、式ＶＩＩＩの化合物を得る。
スキーム１１
Figure 0006903732
Ｒ３が７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾールであるところの、Ｒ３−Ｘは、スキーム１２に記載される合成経路を用いて製造され得る。式ＩＸのフェノールアルデヒドを式Ｘのエポキシドでアルキル化し、式ＸＩのエポキシアルデヒドを得る。化合物ＸＩをバイヤー−ビリガー（Bayer-Villiger）酸化に付して式ＸＩＩの化合物を生成し、それは式ＸＩＩＩの（２,３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキシン−２−イル）メタノールに変換され得る。化合物ＸＩＩＩにあるアルコールを保護し、ニトロ化して式ＸＩＶのニトロベンゼンを得、それはアニリンＸＶに還元され得る。化合物ＸＶを三臭化トリメチルベンジルアンモニウムなどの臭素源を用いて酸化的環化に付すことで、式ＸＶＩのベンゾチアゾールが生じるはずである。サンドマイヤー反応に付すことで、化合物ＸＶＩ中のアミンは式Ｒ３−Ｘのハライドに変換される。式Ｘのキラル的に純粋なエポキシドの使用は、Ｒ３−Ｘのキラル合成を構成するであろう。
スキーム１２
Figure 0006903732
Ｒ３が２,３−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２,３−ｅ］ベンゾフランであるところの、Ｒ３−Ｘは、スキーム１３の合成経路を用いて製造され得る。化合物ＸＶＩＩの式Ｘのエポキシドでのアルキル化は、式ＸＶＩＩＩのエポキシアルデヒドを生じさせる。化合物ＸＶＩＩＩをｍＣＰＢＡでバイヤー−ビリガー酸化に、つづいて該フォルマートの加水分解およびＫ２ＣＯ３などの塩基の存在下での分子内環化に供し、式ＸＩＸの（２,３−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２,３−ｅ］ベンゾフラン−３−イル）メタノールを得る。化合物ＸＩＸにあるアルコールの保護およびＣ−２脱プロトン化の後のハロゲン化で、Ｒ３が環状ベンゾフランである、Ｒ３−Ｘを生じさせる。式Ｘのキラル的に純粋なエポキシドの使用は、Ｒ３−Ｘのキラル合成を構成するであろう。
スキーム１３
Figure 0006903732
Ｒ３が７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾールである、Ｒ３−Ｘは、スキーム１４の合成経路を用いて製造され得る。化合物ＸＸは、Ｋ２ＣＯ３などの塩基の存在下にて臭化アリルでアルキル化され、化合物ＸＸＩを付与し得る。ＸＸＩをＮ,Ｎ−ジエチルアニリンなどの溶媒中で加熱してクライゼン転位に付し、オルト−アリルフェノールＸＸＩＩを得る。化合物ＸＸＩＩをｍＣＰＢＡで、つづいてフェノールをエポキシドに分子内環化に付してエポキシ化し、Ｒ３が７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾールである、式Ｒ３−Ｘの化合物を生じさせる。
スキーム１４
Figure 0006903732
一般的方法
以下の方法は、特記される場合を除き、実施例にて使用された。
生成物は、ディスカバリー（Discovery）ＶＰソフトウェアを実行する、島津分析性ＨＰＬＣシステムで次の方法：
方法Ａ：フェノメネックス（PHENOMENEX）（登録商標）ルナ（Luna）Ｃ１８カラム（４.６ｘ５０ｍｍまたは４.６ｘ７５ｍｍ）を、２、４または８分間の１００％Ａから１００％Ｂへの勾配（Ａ：１０％メタノール、８９.９％水、０.１％ＴＦＡ；Ｂ：１０％水、８９.９％メタノール、０.１％ＴＦＡ、ＵＶ：２２０ｎｍ）で４ｍＬ／分にて溶出
方法Ｂ：フェノメネックス（登録商標）ルナ Ｃ１８カラム（４.６ｘ５０ｍｍ）を、４分間の１００％Ａから１００％Ｂへの勾配（Ａ：１０％アセトニトリル、８９.９％水、０.１％ＴＦＡ；Ｂ：１０％水、８９.９％アセトニトリル、０.１％ＴＦＡ、ＵＶ：２２０ｎｍ）で４ｍＬ／分で溶出
方法Ｃ：フェノメネックス（登録商標）ルナ Ｃ１８カラム（４.６ｘ５０ｍｍまたは４.６ｘ７５ｍｍ）を、２、４または８分間の１００％Ａから１００％Ｂへの勾配（Ａ：１０％メタノール、８９.９％水、０.１％Ｈ３ＰＯ４；Ｂ：１０％水、８９.９％メタノール、０.１％Ｈ３ＰＯ４、ＵＶ２２０ｎｍ）で４ｍＬ／分で溶出
方法Ｄ：フェノメネックス（登録商標）ルナ Ｃ１８カラム （４.６ｘ５０ｍｍまたは４.６ｘ７５ｍｍ）を、２、４または８分間の１００％Ａから１００％Ｂへの勾配（Ａ：１０％メタノール、８９.９％水、０.１％ＮＨ４ＯＡｃ；Ｂ：１０％水、８９.９％メタノール、０.１％ＮＨ４ＯＡｃ、ＵＶ２２０ｎｍ）で４ｍＬ／分で溶出
方法Ｅ：ＢＥＨ Ｃ１８ ２.１ｘ５０ｍｍ；Ａ：水＋０．０５％ＴＦＡ；Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；波長 ２２０ｎｍ；流速 ０.８ｍＬ／分；１分で０％Ｂから１００％Ｂとする、勾配時間 １.５分間
方法Ｆ：ＢＥＨ Ｃ１８ ２.１ｘ５０ｍｍ；Ａ：水＋０．０５％ＴＦＡ；Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；波長 ２２０ｎｍ；流速 ０.８ｍＬ／分；１分で０％Ｂから５０％Ｂとする、勾配時間 １.５分間
方法Ｇ：ＢＥＨ Ｃ１８ ２.１ｘ５０ｍｍ；Ａ：水＋０．０５％ＴＦＡ；Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；波長 ２２０ｎｍ；流速 ０.８ｍＬ／分；１分で５０％Ｂから１００％Ｂとする、勾配時間 １.５分間
の１つを用いて逆相分析性ＨＰＬＣを実施することにより解析された。
逆相分取性ＨＰＬＣは、ディスカバリーＶＰソフトウェアを実行する、島津分取性ＨＰＬＣシステムで次の方法：
方法Ａ：フェノメネックス（登録商標）アキシア・ルナ（Axia Luna）５μｍ Ｃ１８ ３０ｘ７５ｍｍカラムを１０分間の１００％Ａから１００％Ｂへの勾配で４０ｍＬ／分にて溶出する（Ａ：１０％アセトニトリル、８９.９％水、０.１％ＴＦＡ；Ｂ：１０％水、８９.９％アセトニトリル、０.１％ＴＦＡ、ＵＶ：２２０ｎｍ）
方法Ｂ：ＹＭＣサンファイアー（Sunfire）５μｍ Ｃ１８ ３０ｘ１００ｍｍカラムを１０分間の１００％Ａから１００％Ｂへの勾配で４０ｍＬ／分にて溶出する（Ａ：１０％メタノール、８９.９％水、０.１％ＴＦＡ；Ｂ：１０％水、８９.９％メタノール、０.１％ＴＦＡ、ＵＶ：２２０ｎｍ）
方法Ｃ：エックスブリッジ（XBridge）Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍカラム、５μｍ；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；流速：２０ｍＬ／分
方法Ｄ：ウェーター・エックスブリッジ（Water XBridge）Ｃ１８、１９ｘ１００ｍｍカラム、５μｍ；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；流速：２０ｍＬ／分
方法Ｅ：フェノメネックス（登録商標）ルナ ５μｍ Ｃ１８ ３０ｘ１００ｍｍカラム ４０ｍＬ／分で１０分間の勾配で１００％Ａから１００％Ｂとする（Ａ：１０％アセトニトリル、８９.９％水、０.１％ＴＦＡ；Ｂ：１０％水、８９.９％アセトニトリル、０.１％ＴＦＡ、ＵＶ ２２０ｎｍ）
方法Ｆ：フェノメネックス（登録商標）ルナ 5μｍ Ｃ１８ ３０ｘ１００ｍｍカラム ４０ｍＬ分で１０分間の勾配で１００％Ａから１００％Ｂとする（Ａ：１０％メタノール、８９.９％水、０.１％ＴＦＡ；Ｂ：１０％水、８９.９％メタノール、０.１％ＴＦＡ、ＵＶ ２２０ｎｍ）
方法Ｇ： ウォーターズ・エックスブリッジ（Waters XBridge）Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.１％ギ酸；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.１％ギ酸；流速：２０ｍＬ／分
の１つを用いて実施された。
ＬＣＭＳクロマトグラムは、ディスカバリーＶＰソフトウェアを実行する島津ＨＰＬＣシステムを、マスリンクス（MassLynx）バージョン３.５ソフトウェアを実行するウォーターズ（Waters）ＺＱ質量分析計とカップリングさせ、次の方法を用いて得られた：
方法Ａ：線形勾配：溶媒Ａ（１０％アセトニトリル、９０％水、０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（９０％アセトニトリル、１０％水、０.１％ＴＦＡ）を用い；２分間にわたって０−１００％の溶媒Ｂとし、次に１００％の溶媒Ｂを１分間にわたって保持する：カラム：フェノメネックス（登録商標）ルナ ３μ Ｃ１８（２）（２.０ｘ３０ｍｍ）：流速は５ｍｌ／分であり、ＵＶ検出は２２０ｎｍに設定された。ＬＣカラムは室温で維持された。
方法Ｂ：線形勾配：溶媒Ａ（１０％メタノール、９０％水、０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（９０％メタノール、１０％水、０.１％ＴＦＡ）を用い；４分間にわたって０−１００％の溶媒Ｂとし、次に１００％の溶媒Ｂで１分間にわたって保持する：カラム：フェノメネックス（登録商標）ルナ ５μ Ｃ１８（４.５ｘ３０ｍｍ）：流速は４ｍｌ／分であり、ＵＶ検出は２２０ｎｍに設定された。ＬＣカラムは室温で維持された。
方法Ｃ：線形勾配：溶媒Ａ（１０％メタノール、９０％水、 ０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（９０％メタノール、１０％水、０.１％ＴＦＡ）を用い；２分間にわたって０−１００％の溶媒Ｂとし、次に１００％の溶媒Ｂを１分間にわたって保持する：カラム：フェノメネックス（登録商標）ルナ ３μ Ｃ１８（２）（２.０ｘ３０ｍｍ）：流速は１ｍｌ／分であり；ＵＶ検出は２２０ｎｍに設定された。ＬＣカラムは室温で維持された。
方法Ｄ：線形勾配：溶媒Ａ（１０％メタノール、９０％水、０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（９０％メタノール、１０％水、０.１％ＴＦＡ）を用い；２分間にわたって０−１００％の溶媒Ｂとし、次に１００％の溶媒Ｂを１分間にわたって保持する。カラム：フェノメネックス（登録商標）ルナ ３μ Ｃ１８（２）（４.５ｘ３０ｍｍ）：流速は５ｍｌ／分であり；ＵＶ検出は２２０ｎｍに設定された。ＬＣカラムは室温で維持された。
方法Ｅ：ウォーターズ・エックスブリッジ ４.６ｘ５０ｍｍ、５μｍ Ｃ１８を用い、流速１.２ｍＬ／分で８分間にて水中３０−９５％アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡとし、ＵＶ検出は２２０ｎｍに設定された。ＬＣカラムは室温で維持された。
方法Ｆ：フェノメネックス（登録商標）オニックス・モノリティック（Onyx Monolithic）４.６ｘ１００ｍｍ ５μｍ Ｃ１８を用い、流速２.０ｍＬ／分で１０分間にて水中１０−９５％メタノール＋０.１％ＴＦＡとし、ＵＶ検出は２２０ｎｍに設定された。ＬＣカラムは室温で維持された。.
方法Ｇ：
ウォーターズ・エックスブリッジ ２.１ｘ５０ｍｍ、５μｍ Ｃ１８を用い、流速１.０ｍＬ／分で６分間にて水中５−９５％アセトニトリル、１０ｍＭの修飾剤とし、ＵＶ検出は２２０ｎｍに設定された。ＬＣカラムは室温で維持された。
方法Ｈ：ＢＥＨ Ｃ１８ ２.１ｘ５０ｍｍ；Ａ：水＋０．０５％ＴＦＡ；Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；波長 ２２０ｎｍ；流速 ０.８ｍＬ／分；１.５分間の勾配時間で２から９８％Ｂとする。
方法Ｉ：ＢＥＨ Ｃ１８ ２.１ｘ５０ｍｍ；Ａ：水＋０．０５％ＴＦＡ；Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；波長 ２２０ｎｍ；流速 ０.８ｍＬ／分；１.５分間の勾配時間で２から５２％Ｂとする。
方法Ｊ:ＢＥＨ Ｃ１８ ２.１ｘ５０ｍｍ；Ａ：水＋０．０５％ＴＦＡ；Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；波長 ２２０ｎｍ；流速 ０.８ｍＬ／分；１.５分間の勾配時間で４８から９８％Ｂとする。
方法Ｋ：カラム：ウォーターズ・アクイティ（Waters Acquity）ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
方法Ｌ：カラム：ウォーターズ・アクイティ（Waters Acquity）ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
加えて、次のＨＰＬＣ直交条件を用いて化合物の純度をチェックした：
方法Ａ：２つの解析性ＬＣ／ＭＳ注入を用いて最終純度を測定した。注入１の条件：線形勾配：溶媒Ａ（５％アセトニトリル、９５％水、０.０５％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（９５％アセトニトリル、５％水、０.０５％ＴＦＡ）を用い；１０分間にわたって１０−１００％の溶媒Ｂとし、次に１００％の溶媒Ｂで５分間保持する：カラム：サンファイアー Ｃ１８ ３.５μｍ（４.６ｘ１５０ｍｍ）：流速は２ｍｌ／分であり、ＵＶ検出は２２０ｎｍに設定された。ＬＣカラムは室温で維持された。注入２の条件：線形勾配：溶媒Ａ（５％アセトニトリル、９５％水、０.０５％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（９５％アセトニトリル、５％水、０.０５％ＴＦＡ）を用い；１０分間にわたって１０−１００％の溶媒Ｂとし、次に１００％の溶媒Ｂで５分間保持する：エックスブリッジ・フェニル（Xbridge Phenyl）３.５μｍ（４.６ｘ１５０ｍｍ）：流速は２ｍｌ／分であり、ＵＶ検出は２２０ｎｍに設定された。ＬＣカラムは室温で維持された。
方法Ｂ：２つの解析性ＬＣ／ＭＳ注入を用いて最終純度を測定した。注入１の条件：カラム：ウォーターズ・アクイティ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）；注入２の条件：カラム：ウォーターズ・アクイティ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル＋０.１％トリフルオロ酢酸；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
実施例
本発明は次の実施例にてさらに限定される。実施例は単なる例示として提供されると理解すべきである。上記の説明および実施例から、当業者は、発明の精神および範囲を逸脱することなく、その本質的特徴を解明し、発明を種々の使用および条件に適応させるように種々の変形および修飾を行うことができる。結果として、本発明は、本明細書にて下記される例示としての実施例により限定されるものではなく、むしろ本明細書に添付した特許請求の範囲により制限される。
Figure 0006903732
Figure 0006903732
中間体Ｉ−１
２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチル−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）キノキサリン
Figure 0006903732
中間体Ｉ−１Ａ：tert−ブチル Ｎ−（２−ブロモ−４−メチル−６−ニトロフェニル）−Ｎ−［（tert−ブトキシ）カルボニル］カルバマート
Figure 0006903732
 ２−ブロモ−４−メチル−６−ニトロアニリン（９.６ｇ、４１.６ミリモル）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中溶液に、ＤＭＡＰ（０.５０８ｇ、４.１６ミリモル）を、つづいてＢＯＣ２Ｏ（２２.６７ｇ、１０４ミリモル）を固体として添加した。該混合物を室温で一夜攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。その粗生成物を少量のクロロホルムに溶かし、１２０ｇのシリカゲルカートリッジ（２セパレートカラム）に充填し、それをヘキサン中５％ＥｔＯＡｃで４分間、次にヘキサン中５％〜３０％ＥｔＯＡｃの勾配で１２分間溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して中間体Ｉ−１Ａ（１７.１２ｇ、３９.７ミリモル、収率９６％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ７.８０−７.７９（ｍ，１Ｈ）、７.７３（ｄｄ，Ｊ＝１.９、０.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.４８（ｓ，３Ｈ）、１.４２（ｓ，１８Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ、ＲＴ＝１.９０分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２３０.０および２３２.０（Ｍ−２Ｂｏｃ）＋
中間体Ｉ−１Ｂ：tert−ブチル （２−ブロモ−４−メチル−６−ニトロフェニル）カルバマート
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−１Ａ（１７.１ｇ、３９.６ミリモル）のジクロロメタン（６０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（６.１１ｍＬ、７９ミリモル）を添加し、その混合物を室温で１.０時間攪拌した。該反応物を飽和炭酸水素ナトリウムを添加することでクエンチさせ、ジクロロメタン（３ｘ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、中間体Ｉ−１Ｂ（１２.８８ｇ、収率８８％）が黄色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ７.７１（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｄｄ，Ｊ＝１.９、０.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.４２（ｓ，３Ｈ）、１.５１（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ、ＲＴ＝１.５３分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２３１.０および２３３.０（Ｍ−Ｂｏｃ）＋
中間体Ｉ−１Ｃ：メチル ２−（（２−ブロモ−４−メチル−６−ニトロフェニル）（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）アセタート
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−１Ｂ（１２ｇ、２６.３ミリモルミリモル）をＤＭＦ（８０ｍＬ）に溶かし、水浴を用いて冷却した。Ｃｓ２ＣＯ３（２５.８ｇ、７９ミリモル）を添加した。その暗褐色の溶液を室温で１０分間攪拌し、次に２−ブロモ酢酸メチル（４.３７ｍＬ、４７.６ミリモル）を滴下して加えた。ブロモ酢酸メチルの添加の後、褐色は黄色に色あせた。該混合物を室温で１.０時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水でクエンチさせた。有機層を集め、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、その粗生成物を少量のクロロホルムに溶かし、３３０ｇのシリカゲルカートリッジに充填し、それを５分間にわたってヘキサン中５％ＥｔＯＡｃで、次にヘキサン中５％〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配で１２分間溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して中間体Ｉ−１Ｃ（１５.２ｇ、３７.７ミリモル、収率９５％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）は回転異性体の混合物であることを示した：δ ７.７５−７.６７（ｍ，２Ｈ）、４.６１−３.９７（ｍ，２Ｈ）、３.７６および３.６９（ｓ，３Ｈ）、２.４８および２.４３（ｓ，３Ｈ）、１.５５および１.３７（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ、ＲＴ＝１.７０分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３０３.０および３０５.０（Ｍ−Ｂｏｃ）＋
中間体Ｉ−１Ｄ：メチル ２−（（２−ブロモ−４−メチル−６−ニトロフェニル）アミノ）アセタート
Figure 0006903732
中間体Ｉ−１Ｃ（１５.２ｇ、３７.７ミリモル）に、ジオキサン中４.０Ｎ ＨＣｌ（４７.１ｍｌ、１８８ミリモル）を添加し、該混合物を室温で一夜攪拌した。溶媒を真空下で除去し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で追い出し、中間体Ｉ−１Ｄ（１３.６ｇ、４０.１ミリモル、収率１０６％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４） δ ７.８８（ｄｄ，Ｊ＝１.９、０.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｄｄ，Ｊ＝１.９、０.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.４７（ｄ，Ｊ＝１７.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.０８（ｄ，Ｊ＝１７.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.６９（ｓ，３Ｈ）、２.４６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ、ＲＴ＝１.９４分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３０３.１および３０５.１（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−１Ｅ：５−ブロモ−７−メチル−３,４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 0006903732
水浴で冷却した１Ｌフラスコ中の中間体Ｉ−１Ｄ（１３.６ｇ、４０.１ミリモル）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶液に、濃ＨＣｌ（１３.３５ｍＬ、１６０ミリモル）を、つづいて塩化スズ（ＩＩ）・二水和物（３６.１ｇ、１６０ミリモル）を添加した。混合物を６８℃で２.５時間攪拌した。ＭｅＯＨを真空下で除去した。粗製物を水（１００ｍＬ）／ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に分配させ、そのｐＨを４.０Ｎ ＮａＯＨ（約９０ｍＬ）で中性に調整した。形成した白色の沈殿物は、濾過による取り出しが極めて困難である、非常に細かな粒子であった。その混合物を分離漏斗に移した。有機層を集めた。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）でさらに抽出した。有機層を合わせ、水（２ｘ）およびブライン（２ｘ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、中間体Ｉ−１Ｅ（８.３６ｇ、３４.７ミリモル、収率８７％）が淡黄色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０.３７（ｓ，１Ｈ）、６.８７（ｄｄ，Ｊ＝１.８、０.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.５６（ｄｄ，Ｊ＝１.１、０.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.４６（ｓ，１Ｈ）、３.７６（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.１４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ、ＲＴ＝１.６６分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２４１.０および２４３.０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−１Ｆ：５−ブロモ−７−メチルキノキサリン−２−オール
Figure 0006903732
１Ｌフラスコ中の中間体Ｉ−１Ｅ（６.７ｇ、２７.８ミリモル）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中懸濁液に、３０％過酸化水素（２８.４ｍＬ、２７８ミリモル）を、つづいて４.０Ｎ ＮａＯＨ（２０.８４ｍＬ、８３ミリモル）を添加した。該混合物を室温で５分間攪拌し、次に６０℃で穏やかに加熱した。１５分間加熱した後、該反応は、反応の開始を示唆する、強い発熱反応に変わった。加熱浴を取り外し、混合物が完全に透明になるまで攪拌を３０分間続けた。水浴を用いて室温に冷却した後、ＭｅＯＨを真空下で除去した。該混合物を次に氷冷しながら２.０Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ２−３）を用いて中和した。沈殿物を形成し、それを濾過で集め、水で洗浄し、減圧下の空気中で１.０時間、次に真空で６０℃にて２.０時間、そして高真空下で乾燥させ、中間体Ｉ−１Ｆ（６.５５ｇ、２７.４ミリモル、収率９９％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２.５２（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.１７（ｓ，１Ｈ）、７.４９（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.０８（ｓ，１Ｈ）、２.４０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ、ＲＴ＝１.６２分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２３９.０および２４１.０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−１Ｇ：５−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン
Figure 0006903732
中間体Ｉ−１Ｆ（７.４ｇ、２６.９ミリモル）および炭酸カリウム（１８.５６ｇ、１３４ミリモル）のＤＭＦ（１２０ｍＬ）中混合物を１００℃で５分間加熱した。ナトリウム ２−クロロ−２,２−ジフルオロアセタート（１６.４０ｇ、１０７.６ミリモル）を一度に加え、該混合物を１００℃で１０分間攪拌した。その混合物は黄色のスラリーから褐色に変色した。該混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、その粗生成物を少量のクロロホルム／トルエンに溶かし、３３０ｇ ＩＳＣＯカラムに付し、ヘキサン中５％ジクロロメタンで３分間、次に５−７０％ＤＣＭ／ヘキサンで４０分間（１２分間の勾配時間）にわたって溶出して精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して中間体Ｉ−１Ｇ（６.０ｇ、２０.７６ミリモル、収率７７％）を若干黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ８.６４（ｓ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｄｄ，Ｊ＝１.８、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３（ｔ，ＪＨＦ＝７１.８０Ｈｚ，１Ｈ）、２.５９（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ −８９.８２（ｓ，２Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ、ＲＴ＝２.０９分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２８９.０および２９１.０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−１：
中間体Ｉ−１Ｇ（１.０４ｇ、３.６０ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１.３７０ｇ、５.４０ミリモル）、酢酸カリウム（０.８８３ｇ、８.９９ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクト（０.１４７ｇ、０.１８０ミリモル）のジオキサン（１４ｍＬ）中混合物を、アルゴンを１０分間通気することにより脱気処理に付した。反応バイアルを密封し、マイクロ波反応器中、１３５℃で３０分間加熱した。該混合物をＥｔＯＡｃ／水で希釈し、不溶性材料を濾過で除去した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、その粗生成物を少量のトルエンに溶かし、４０ｇのシリカゲルカートリッジに充填し、それをヘキサン中５％ＥｔＯＡｃで２分間、次にヘキサン中５％〜７５％ＥｔＯＡｃの勾配で１８分間溶出した。所望のフラクションを濃縮し、凍結乾燥させて中間体Ｉ−１（０.９３ｇ、収率７２％）を淡色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲはシグナルが２セットあることで複雑となった。１９Ｆ ＮＭＲは単一の化合物を示した。１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ −８９.６４（ｓ，２Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ、ＲＴ＝２.０１分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２２５.０（ボロン酸）＋
中間体Ｉ−２
２−（メトキシメチル）−７−メチル−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）キノキサリン
Figure 0006903732
中間体Ｉ−２Ａ：１−ジアゾ−３−メトキシプロパン−２−オン
Figure 0006903732
氷浴を用いて冷却した、ＭｅＣＮ（４０ｍＬ）中の２−メトキシ塩化アセチル（２.４ｇ、２２.１２ミリモル）に、（ジアゾメチル）トリメチルシラン（ジエチルエーテル中２.０Ｍ、１９.３５ｍＬ、３８.７ミリモル）を添加した。該混合物を室温で一夜攪拌させた。溶媒を減圧下で除去した。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルムにロード、４０ｇ シリカゲルカートリッジを用い、１８分間にわたって、ヘキサン中０％〜５０％ＥｔＯＡｃとする）に付して精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して（浴温度３５℃未満）中間体Ｉ−２Ａ（１.８２ｇ、１５.９５ミリモル、収率７２.１％）を黄色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ５.７３（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.９７（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.４３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ、ＲＴ＝０.４３分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１３７.０（Ｍ＋Ｎａ）＋
中間体Ｉ−２Ｂ：１−ブロモ−３−メトキシプロパン−２−オン
Figure 0006903732
０℃でのジエチルエーテル（２０ｍＬ）中の中間体Ｉ−２Ａ（１.６ｇ、１４.０２ミリモル）に、水性ＨＢｒ４８％（２.４ｍＬ、２１.０３ミリモル）を滴下して加えた。０℃で５分間、そして室温で１０分間攪拌させた後、その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム（２ｘ）およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮（浴温度を３０℃未満に保持）し、中間体Ｉ−２Ｂ（１.５ｇ、８.９８ミリモル、収率６４.１％）を若干黄色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲは＞９２％の純度を示した。該化合物はさらに精製することなく次の工程に直ちに使用された。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ４.２４（ｓ，２Ｈ）、４.０３（ｓ，２Ｈ）、３.４５（ｓ，３Ｈ）は、文献（J. Org. Chem. 1981, 217）の報告と同じであった。
中間体Ｉ−２Ｃ：tert−ブチル （２−ブロモ−４−メチル−６−ニトロフェニル）（３−メトキシ−２−オキソプロピル）カルバマート
Figure 0006903732
 ０℃でのＤＭＦ（２０ｍＬ）中の中間体Ｉ−１Ｂ（１.９８ｇ、５.９８ミリモル）に、Ｃｓ２ＣＯ３（３.４１ｇ、１０.４６ミリモル）を添加した。その褐色の溶液を０℃で１０分間攪拌させ、つづいて中間体Ｉ−２Ｂ（１.４９８ｇ、８.９７ミリモル）／アセトニトリル（５.０ｍＬ）を添加した。褐色の該溶液は黄色に変色した。該混合物を０℃で１５分間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルムにロード、８０ｇ シリカゲルカートリッジを用い、１８分間にわたって、ヘキサン中０％〜６０％ＥｔＯＡｃとする）に付して精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して中間体Ｉ−２Ｃ（２.４ｇ、５.７５ミリモル、収率９６％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲは２つの回転異性体の存在を示した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ７.７０−７.６５（ｍ，２Ｈ）、４.５５（ｄ，Ｊ＝１７.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.１８（ｄ，Ｊ＝１７.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.３２および４.１４（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.４４および３.４０（ｓ，３Ｈ）、２.４５および２.４０（ｓ，３Ｈ）、１.４９および１.３５（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ、ＲＴ＝１.８９分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３１７および３１９（Ｍ−Ｂｏｃ）＋
中間体Ｉ−２Ｄ：６−ブロモ−３−ヒドロキシ−３−（メトキシメチル）−８−メチル−１−オキソ−１,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］［１,２,５］オキサジアゼピン−１−イウム
Figure 0006903732
酢酸エチル（１０ｍＬ）中の中間体Ｉ−２Ｃ（１.６７ｇ、４.００ミリモル）に、ジオキサン中４.０Ｎ ＨＣｌ（１０.０１ｍＬ、４０.０ミリモル）を添加し、その混合物を室温で２０分間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、ＥｔＯＡｃで１回追い出し、中間体Ｉ−２Ｄ（１.２５ｇ、９９％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ７.７５−７.６６（ｍ，２Ｈ）、４.１３−３.９８（ｍ，１Ｈ）、３.７８−３.５６（ｍ，３Ｈ）、３.５０および３.４４（ｍ，３Ｈ）、２.３９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ、ＲＴ＝１.４７分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３１７.０および３１９.０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−２Ｅ：５−ブロモ−２−（メトキシメチル）−７−メチルキノキサリン
Figure 0006903732
中間体Ｉ−２Ｄ（１.２５ｇ、３.９ミリモル）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶かした。濃ＨＣｌ（０.９８６ｍＬ、１２.０１ミリモル）を、つづいて塩化スズ（ＩＩ）・二水和物（３.６１ｇ、１６.０１ミリモル）を添加した。該混合物を４０℃に予め加熱した油浴に入れて、４.０時間攪拌した、その反応混合物をＥｔＯＡｃ／水で希釈した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウムを用いて中和し、室温で１５分間攪拌し、沈殿物を湿式セライトのパッドを用いて濾過することで除去した。濾液を集めた。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルムにロード、１２０ｇ シリカゲルカートリッジを用い、２０分間にわたってヘキサン中０％〜６０％ＥｔＯＡｃとする）に付して精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して中間体Ｉ−２Ｅ（０.５７ｇ、１.９２０ミリモル、収率４８.０％）を褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ９.０３（ｓ，１Ｈ）、７.９５（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４（ｄｄ，Ｊ＝１.８、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.８４（ｓ，２Ｈ）、３.５６（ｓ，３Ｈ）、２.６０（ｓ，３Ｈ）；中間体Ｉ−２Ｅには、副生成物である約１０％の５−ブロモ−２,７−ジメチルキノキサリンが混入していた。
中間体Ｉ−２：
中間体Ｉ−２Ｅ（９００ｍｇ、３.３７ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１３６９ｍｇ、５.３９ミリモル）、酢酸カリウム（６６１ｍｇ、６.７４ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクト（１１０ｍｇ、０.１３５ミリモル）のジオキサン（１５ｍＬ）中混合物を、アルゴンを通気することで、１０分間脱気処理に付した。反応バイアルを密封し、マイクロ波反応器において１３０℃で３０分間加熱した。該混合物をＥｔＯＡｃ／水で希釈し、不溶性材料を濾過で除去した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルムにロード、４０ｇ シリカゲルカートリッジを用い、１５分間にわたってＭｅＯＨ中０％〜２０％ジクロロメタンとする）に付して精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮し、さらには分取性ＨＰＬＣ（方法Ａ、８分間で１０−８０％Ｂとする；流速：４０ｍＬ／分）に付して精製した。所望のフラクションをSpeedVacに一夜入れ、溶媒を除去した。その材料をＥｔＯＡｃに溶かし、希飽和炭酸水素ナトリウム（ＴＦＡを除去するため）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮かつ凍結乾燥させて中間体Ｉ−２（３６０ｍｇ、１.５５０ミリモル、収率４６％）を若干色付いた固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ、ＲＴ＝１.７３分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２３３.１ ボロン酸（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−６
（２−ブロモ−４−クロロ−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール
Figure 0006903732
中間体Ｉ−６Ａ：５−クロロ−２−（オキシラン−２−イルメトキシ）ベンズアルデヒド
Figure 0006903732
 ５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１.１ｇ、７.０３ミリモル）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（５.０４ｇ、１５.４６ミリモル）を、つづいて２−（ブロモメチル）オキシラン（１.０８３ｍＬ、１２.６５ミリモル）を添加した。該混合物を室温で１０分間攪拌し、次に５０℃で１.５時間攪拌した。ＨＰＬＣおよびＴＬＣはクリーンな反応を示した。室温に冷却した後、その反応混合物をＥｔＯＡｃ／水で希釈した。有機層を集め、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、該粗生成物少量のクロロホルムに溶かし、４０ｇのシリカゲルカートリッジに充填し、それをヘキサンで２分間、次にヘキサン中０％〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配で１５分間溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して中間体Ｉ−６Ａ（１.３０ｇ、６.１１ミリモル、収率８７％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ １０.４６（ｓ，１Ｈ）、７.８０（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｄｄ，Ｊ＝８.８、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.９７（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.４１（ｄｄ，Ｊ＝１１.２、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.０４（ｄｄ，Ｊ＝１１.２、５.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.４１（ｄｄｔ，Ｊ＝５.８、４.２、２.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.９６（ｔ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.７９（ｄｄ，Ｊ＝４.７、２.５Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ、ＲＴ＝１.６４分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：測定せず（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−６Ｂ：５−クロロ−２−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル ホルマート
Figure 0006903732
 水浴で冷却した、中間体Ｉ−６Ａ（１.３ｇ、６.１１ミリモル）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の攪拌溶液に、ｍＣＰＢＡ（２.０７５ｇ、９.０２ミリモル）を添加した。トリフルオロ酢酸（０.４７１ｍＬ、６.１１ミリモル）／ジクロロメタン（６ｍＬ）を滴下して加えた。該混合物を室温で２.０時間攪拌した。ＴＬＣは反応の完了を示した。該反応物を飽和炭酸水素ナトリウムを、つづいて１０％チオ亜硫酸ナトリウム（２０.０ｍＬ）を添加することでクエンチさせ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を集め、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、該粗生成物を少量のクロロホルムに溶かし、４０ｇのシリカゲルカートリッジに充填し、それをヘキサンで２分間、次にヘキサン中０％〜４０％ＥｔＯＡｃの勾配で１８分間溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して中間体Ｉ−６Ｂ（１.０２ｇ、４.４６ミリモル、収率７３.０％）を無色の油（純度約９０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ８.２７（ｓ，１Ｈ）、７.２２（ｄｄ，Ｊ＝８.８、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.１５（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.９９（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.２９（ｄｄ，Ｊ＝１１.２、２.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.００（ｄｄ，Ｊ＝１１.２、５.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.３３（ｄｄｔ，Ｊ＝５.７、４.２、２.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.９３−２.８９（ｍ，１Ｈ）、２.７４（ｄｄ，Ｊ＝４.８、２.６Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ、ＲＴ＝１.５８分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２５１.０および２５３.０（Ｍ＋Ｎａ）＋
中間体Ｉ−６Ｃ：（７−クロロ−２,３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキシン−２−イル）メタノール
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−６Ｂ（１.０２ｇ、４.４６ミリモル）／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に、炭酸カリウム（１.８５０ｇ、１３.３８ミリモル）を添加した。該混合物を室温で一夜攪拌した。ＨＰＬＣおよびＴＬＣは反応の完了を示した。該混合物を１.０Ｎ ＨＣｌ（１４ｍＬ）で処理した。メタノールを真空下で除去した。該残渣をＥｔＯＡｃ／水の間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、中間体Ｉ−６Ｃ（０.９０ｇ、４.４９ミリモル、収率１０１％）が無色の油として得られた。それをさらに精製することなく次の工程に用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ６.９３（ｄｄ，Ｊ＝１.８、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.８４−６.８２（ｍ，２Ｈ）、４.３４−４.２９（ｍ，１Ｈ）、４.２９−４.２５（ｍ，１Ｈ）、４.１５−４.１１（ｍ，１Ｈ）、３.９５−３.８４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ、ＲＴ＝１.６９分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：測定せず（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−６Ｄ：（７−クロロ−２,３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキシン−２−イル）メチル アセタート
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−６Ｃ（０.９５ｇ、４.７４ミリモル）の０℃でのＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（１.６５０ｍＬ、１１.８４ミリモル）を、つづいて塩化アセチル（０.４２１ｍＬ、５.９２ミリモル）／ＴＨＦ（３.０ｍＬ）を滴下して加えた。該混合物を０℃で１０分間、そして室温で１.０時間攪拌させた。ＨＰＬＣはクリーンな反応を示した。該混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を０.５Ｎ ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、中間体Ｉ−６Ｄ（１.１５ｇ、４.２７ミリモル、収率９０％）が油として得られた。それをさらに精製することなく次の工程に用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ６.９２（ｄｄ，Ｊ＝１.９、０.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.８３−６.８０（ｍ，２Ｈ）、４.４２−４.３７（ｍ，１Ｈ）、４.３３−４.２６（ｍ，３Ｈ）、４.０４（ｄｄ，Ｊ＝１１.６、６.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.１２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ、ＲＴ＝１.９４分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２６５.０および２６７.０（Ｍ＋Ｎａ）＋
中間体Ｉ−６Ｅ：（７−クロロ−６−ニトロ−２,３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキシン−２−イル）メチル アセタート
Figure 0006903732
氷浴を用いて０℃に冷却した、中間体Ｉ−６Ｄ（１.１ｇ、４.５３ミリモル）の酢酸（３.０ｍＬ）中溶液に、発煙硝酸（１.０５８ｍＬ、２２.６７ミリモル）を滴下して加えた。該混合物を０℃で２.０時間、次に室温で１.０時間攪拌した。ＬＣＭＳおよびはクリーンな反応を示した。それを氷水でクエンチさせた。水層を除去し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム（３ｘ）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、中間体Ｉ−６Ｅ（１.２ｇ、３.８４ミリモル、収率８５％）が若干黄色の固体として得られ、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ７.６４（ｓ，１Ｈ）、７.０９（ｓ，１Ｈ）、４.５３−４.４８（ｍ，１Ｈ）、４.４１−４.３４（ｍ，３Ｈ）、４.１２（ｄｄ，Ｊ＝１１.８、７.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.１５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ、ＲＴ＝１.８７分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２４６.０および２４８.０（Ｍ−Ａｃ）＋
中間体Ｉ−６Ｆ：（６−アミノ−７−クロロ−２,３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキシン−２−イル）メチル アセタート
Figure 0006903732
 水浴を用いて冷却した、中間体Ｉ−６Ｅ（１.２ｇ、４.１７ミリモル）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、塩化アンモニウム（３.５７ｇ、６６.７ミリモル）および亜鉛末（２.１８２ｇ、３３.４ミリモル）を添加した。該混合物を室温で１.０時間攪拌した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳはクリーンな反応を示した。ＭｅＯＨを真空下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ／飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、室温で３分間攪拌した。該混合物を湿式のセライトパッドを介して濾過し、不溶性材料を除去した。濾液を集め、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して中間体Ｉ−６Ｆ（１.０ｇ、３.８８ミリモル、収率９３％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ６.８７（ｓ，１Ｈ）、６.３６（ｓ，１Ｈ）、４.３４−４.２４（ｍ，４Ｈ）、４.０４（ｄｄ，Ｊ＝１１.６、６.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.１４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ、ＲＴ＝１.２１分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２５８.０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−６Ｇ：（２−アミノ−４−クロロ−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル アセタート
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−６Ｆ（１.２５ｇ、４.８５ミリモル）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶かし、そこにチオシアン酸アンモニウム（０.５５４ｇ、７.２８ミリモル）を添加した。該混合物を室温で１０分間攪拌した。三臭化ベンジルトリメチルアンモニウム（１.９８６ｇ、５.０９ミリモル）／アセトニトリル（８ｍＬ）を滴下して加えた（５分間）。該混合物を室温で一夜攪拌した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳはクリーンな反応を示した。該混合物をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ／飽和炭酸水素ナトリウムで希釈した。不溶性材料を濾過で除去した。濾液の有機層を集め、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、中間体Ｉ−６Ｇ（１.５ｇ、４.０５ミリモル、収率８４％）が黄色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲおよびＨＰＬＣは約９０％の純度を示し、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ６.９８（ｓ，１Ｈ）、５.７１（ｂｒｓ，２Ｈ）、４.４１−４.３４（ｍ，４Ｈ）、４.２１−４.１６（ｍ，１Ｈ）、２.１４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ、ＲＴ＝１.５０分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３１５.０および３１７.０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−６Ｈ：（２−ブロモ−４−クロロ−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル アセタート
Figure 0006903732
 亜硝酸tert−ブチル（１.１０２ｍＬ、８.３４ミリモル）をアルゴン下にて臭化銅（ＩＩ）（１.８１０ｇ、８.１０ミリモル）／乾燥アセトニトリル（１６ｍＬ）に添加した。該混合物を室温で１０分間攪拌した。中間体Ｉ−６Ｇ（１.５ｇ、４.７７ミリモル）の乾燥アセトニトリル（２０ｍＬ）中懸濁液を滴下して加えた。その反応混合物を室温で２.５時間攪拌した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳはクリーンな反応を示した。アセトニトリルを真空下で除去し、その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１.０Ｎ ＨＣｌでクエンチさせた。有機層を集め、０.５Ｎ ＨＣｌ（２ｘ）、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物フラッシュクロマトグラフィー（クロロホルムにロード、４０ｇ シリカゲルカートリッジを用い、１２分間にわたってヘキサン中０％〜４０％ＥｔＯＡｃとする）に付して精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して中間体Ｉ−６Ｈ（１.４５ｇ、３.８３ミリモル、収率８０％）を橙色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ７.１６（ｓ，１Ｈ）、４.５３−４.４４（ｍ，３Ｈ）、４.４０−４.３６（ｍ，１Ｈ）、４.２１（ｄｄ，Ｊ＝１１.４、７.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.１５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ、ＲＴ＝２.１１分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３７８.０、３８０.０および３８２.０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−６Ｉ：（２−ブロモ−４−クロロ−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール
Figure 0006903732
 ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶かし、氷浴を用いて冷却した、中間体Ｉ−６Ｈ（１.４５ｇ、３.８３ミリモル）に、１.０Ｎ ＮａＯＨ（４.６０ｍＬ、４.６０ミリモル）を添加した。２分間攪拌した後、ＭｅＯＨ（３.０ｍＬ）を添加した。０℃でさらに２０分間攪拌した後、ＨＰＬＣはクリーンな反応を示した。１.０Ｎ ＨＣｌ（５.０ｍＬ）を添加した。該混合物をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ／水で希釈した。有機層を集め、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、中間体Ｉ−６Ｉ（１.３０ｇ、３.８６ミリモル、収率１０１％）が若干黄色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ７.０３（ｓ，１Ｈ）、４.３９−４.３３（ｍ，１Ｈ）、４.２１−４.０６（ｍ，２Ｈ）、３.７７−３.６７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ、ＲＴ＝１.９０分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３３８.０および３４０.０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−６Ｊ：（４−クロロ−２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−１（２９７ｍｇ、１.１６８ミリモル）、中間体Ｉ−６Ｉ（３９３ｍｇ、１.１６８ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクト（３８.１ｍｇ、０.０４７ミリモル）に、トルエン（７.５０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２.５ｍＬ）を添加した。該混合物を１分間超音波処理に付し、アルゴンをフラッシュさせた。これに、２Ｍ炭酸ナトリウム（１.０２２ｍＬ、２.０４３ミリモル）を添加した。その反応混合物をマイクロ波反応器において１３０℃で３０分間加熱した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳはクリーンな反応を示した。粗反応混合物を精製用のＩＳＣＯカラムに直接的にロードした。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ シリカゲルカートリッジを用い、１２分間にわたってヘキサン中５％〜６０％ＥｔＯＡｃとする）に付して精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して中間体Ｉ−６Ｊ（４９４ｍｇ、１.０６０ミリモル、収率９１％）を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ、ＲＴ＝２.４５分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４６６.０および４６８.０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−６：
中間体Ｉ−６Ｊ（４９４ｍｇ、１.０６０ミリモル）を室温でＴＨＦ（８ｍＬ）およびＭｅＯＨ（６.０ｍＬ）に溶かし、そこにＭｅＯＨ中４.３Ｍナトリウムメトキシド（１.９７３ｍＬ、８.４８ミリモル）を添加した。その反応混合物を室温で２.０時間攪拌した。ＬＣＭＳはクリーンな反応を示した。メタノールを真空下で除去した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０.５Ｎ ＨＣｌ（１０.０ｍＬ）でクエンチさせた。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して中間体Ｉ−６（４３０ｍｇ、１.０００ミリモル、収率９４％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.７８（ｓ，１Ｈ）、８.５８（ｓ，１Ｈ）、７.８７（ｓ，１Ｈ）、７.３０（ｓ，１Ｈ）、５.１９（ｔ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.５９（ｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.３５（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.２５（ｄｄ，Ｊ＝１１.３、７.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.０９（ｓ，３Ｈ）、３.７７−３.６８（ｍ，２Ｈ）、２.６６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ、ＲＴ＝２.４２分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４３０.１（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−７
（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール
Figure 0006903732
中間体Ｉ−７Ａ：５−メチル−２−（オキシラン−２−イルメトキシ）ベンズアルデヒド
Figure 0006903732
 ２−ヒドロキシ−５−メチルベンズアルデヒド（１.９６ｇ、１４.４０ミリモル）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１０.３２ｇ、３１.７ミリモル）を、つづいて２−（ブロモメチル）オキシラン（２.２１８ｍＬ、２５.９ミリモル）を添加した。該混合物を室温で１０分間、次に５０℃で１.５時間攪拌した。ＨＰＬＣおよびはクリーンな反応を示した。室温に冷却した後、その反応混合物をＥｔＯＡｃ／水で希釈した。有機層を集め、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、該粗生成物を少量のクロロホルムに溶かし、４０ｇのシリカゲルカートリッジに充填し、それをヘキサンで２分間、次にヘキサン中０％〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配で１５分間溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して中間体Ｉ−７Ａ（２.６９ｇ、１４.００ミリモル、収率９７％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ １０.５２（ｓ，１Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９−７.３４（ｍ，１Ｈ）、６.９１（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.３７（ｄｄ，Ｊ＝１１.１、３.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０７（ｄｄ，Ｊ＝１１.２、５.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.４２（ｄｄｔ，Ｊ＝５.７、４.１、２.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.９８−２.９４（ｍ，１Ｈ）、２.８１（ｄｄ，Ｊ＝４.８、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.３４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ、ＲＴ＝１.５３分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２１５.０（Ｍ＋Ｎａ）＋
中間体Ｉ−７Ｂ：５−メチル−２−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル ホルマート
Figure 0006903732
 水浴を用いて冷却した、中間体Ｉ−７Ａ（２.６６ｇ、１３.８４ミリモル）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中の攪拌溶液に、ｍＣＰＢＡ（４.７０ｇ、２０.４１ミリモル）を添加した。トリフルオロ酢酸（１.０６６ｍＬ、１３.８４ミリモル）／ジクロロメタン（１０ｍＬ）を滴下して加えた。該混合物を室温でで２.０時間攪拌した。ＴＬＣは反応の完了を示した。該反応物を飽和炭酸水素ナトリウムを、つづいて１０％チオ亜硫酸ナトリウム（２０.０ｍＬ）を添加することでクエンチさせ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を集め、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物を少量のクロロホルムに溶かし、８０ｇ シリカゲルカートリッジに充填し、それをヘキサンで２分間、次に１８分間にわたってヘキサン中０％〜３５％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して中間体Ｉ−７Ｂ（２.６ｇ、１２.４９ミリモル、収率９０％）を無色の油（純度が約９０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ８.３１（ｓ，１Ｈ）、７.０６−７.０１（ｍ，１Ｈ）、６.９６−６.９２（ｍ，２Ｈ）、４.２４（ｄｄ，Ｊ＝１１.２、３.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.０１（ｄｄ，Ｊ＝１１.２、５.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.３５−３.３０（ｍ，１Ｈ）、２.９０（ｄｄ，Ｊ＝４.８、４.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.７４（ｄｄ，Ｊ＝５.１、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.３２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ、ＲＴ＝１.４８分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２３１.０（Ｍ＋Ｎａ）＋
中間体Ｉ−７Ｃ：（７−メチル−２,３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキシン−２−イル）メタノール
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−７Ｂ（２.６ｇ、１２.４９ミリモル）／ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）に、炭酸カリウム（５.１８ｇ、３７.５ミリモル）を添加した。該混合物を室温で一夜攪拌した。ＨＰＬＣおよびＴＬＣは反応の完了を示した。該混合物を１.０Ｎ ＨＣｌ（３５ｍＬ）で処理した。メタノールを真空下で除去した。該残渣をＥｔＯＡｃ／水の間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、中間体Ｉ−７Ｃ（２.３ｇ、１２.７６ミリモル、収率１０２％）が無色の油として得られた。それをさらに精製することなく次の工程に用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ６.７８（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.７２（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.６８−６.６４（ｍ，１Ｈ）、４.３０−４.２３（ｍ，２Ｈ）、４.１２−４.０８（ｍ，１Ｈ）、３.９３−３.８０（ｍ，２Ｈ）、２.２６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ、ＲＴ＝１.５６分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２０３.０（Ｍ＋Ｎａ）＋
中間体Ｉ−７Ｄ：（７−メチル−２,３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキシン−２−イル）メチル アセタート
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−７Ｃ（２.４ｇ、１３.３２ミリモル）の０℃でのＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（４.６４ｍＬ、３３.３ミリモル）を、つづいて塩化アセチル（１.１８４ｍＬ、１６.６５ミリモル）／ＴＨＦ（３.０ｍＬ）を滴下して加えた。該混合物を０℃で１０分間、そして室温で１.０時間攪拌させた。ＨＰＬＣはクリーンな反応を示した。該混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を０.５Ｎ ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、中間体Ｉ−７Ｄ（２.８ｇ、１２.６０ミリモル、収率９５％）が油として得られた。それをさらに精製することなく次の工程に用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ６.７７（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.７３（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.６８−６.６４（ｍ，１Ｈ）、４.４２−４.３５（ｍ，１Ｈ）、４.３１（ｄｄ，Ｊ＝５.３、４.４Ｈｚ，２Ｈ）、４.２９−４.２４（ｍ，１Ｈ）、４.０４（ｄｄ，Ｊ＝１１.４、６.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.２６（ｓ，３Ｈ）、２.１２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ、ＲＴ＝１.８５分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２４５.０（Ｍ＋Ｎａ）＋
中間体Ｉ−７Ｅ：（７−メチル−６−ニトロ−２,３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキシン−２−イル）メチル アセタート
Figure 0006903732
 氷浴を用いて０℃に冷却した、中間体Ｉ−７Ｄ（２.８ｇ、１２.６０ミリモル）の酢酸（６.０ｍＬ）中溶液に、発煙硝酸（２.０５８ｍＬ、４４.１ミリモル）を滴下して加えた。該混合物を０℃で１.０時間攪拌した。ＬＣＭＳおよびはクリーンな反応を示した。それを氷水でクエンチさせた。水層を除去し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム（３ｘ）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、中間体Ｉ−７Ｅ（３.１ｇ、１１.６０ミリモル、収率９２％）が黄色の固体として得られ、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ７.７０（ｓ，１Ｈ）、６.８３（ｓ，１Ｈ）、４.４８（ｄｄ，Ｊ＝７.０、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.３９−４.３０（ｍ，３Ｈ）、４.０９（ｄｄ，Ｊ＝１１.７、７.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.５５（ｓ，３Ｈ）、２.１３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ、ＲＴ＝１.８６分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２６８.０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−７Ｆ：（６−アミノ−７−メチル−２,３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキシン−２−イル）メチル アセタート
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−７Ｅ（０.３６ｇ、１.３４７ミリモル）のＭｅＯＨ（４.０ｍＬ）およびＴＨＦ（４.０ｍＬ）中溶液に、塩化アンモニウム（１.１５３ｇ、２１.５５ミリモル）および亜鉛末（０.７０５ｇ、１０.７８ミリモル）を添加した。該混合物を室温で１.０時間攪拌した。ＨＰＬＣ、ＴＬＣおよびＬＣＭＳはクリーンな反応を示した。ＭｅＯＨを真空下で除去した。該残渣をＥｔＯＡｃ／飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、室温で１０分間攪拌した。該混合物を濾過し、不溶性材料を除去した。濾液を集め、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して中間体Ｉ−７Ｆ（０.３２ｇ、１.３４９ミリモル、収率１００％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ６.６３（ｓ，１Ｈ）、６.２５（ｓ，１Ｈ）、４.３３−４.２７（ｍ，３Ｈ）、４.２３（ｄｄ，Ｊ＝１１.３、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.０４−３.９８（ｍ，１Ｈ）、２.１１（ｓ，３Ｈ）、２.０８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ、ＲＴ＝１.０２分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２３８.０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−７Ｇ：（２−アミノ−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル アセタート
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−７Ｆ（２.４７ｇ、１０.４１ミリモル）をアセトニトリル（４０ｍＬ）に溶かし、それにチオシアン酸アンモニウム（１.１８９ｇ、１５.６２ミリモル）を添加した。該混合物を室温で１０分間攪拌した。三臭化ベンジルトリメチルアンモニウム（４.２６ｇ、１０.９３ミリモル）／アセトニトリル（１５ｍＬ）を滴下して加えた（５分間）。該混合物を室温で一夜攪拌した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳはクリーンな反応を示した。該混合物をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ／飽和炭酸水素ナトリウムで希釈した。不溶性材料を濾過で除去した。濾液の有機層を集め、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、中間体Ｉ−７Ｇ（２.７６ｇ、９.３８ミリモル、収率９０％）が黄色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲおよびＨＰＬＣは約９０％の純度を示し、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４） δ ６.６５（ｓ，１Ｈ）、４.３８−４.３２（ｍ，２Ｈ）、４.３１−４.２７（ｍ，２Ｈ）、４.１３−４.０６（ｍ，１Ｈ）、２.３６（ｓ，３Ｈ）、２.０７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ、ＲＴ＝１.３７分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２９５.０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−７Ｈ：（２−ブロモ−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル アセタート
Figure 0006903732
 亜硝酸tert−ブチル（０.４２４ｍＬ、３.２１ミリモル）をアルゴン下で臭化銅（ＩＩ）（０.６９７ｇ、３.１２ミリモル）／乾燥アセトニトリル（８ｍＬ）に添加した。該混合物を室温で１０分間攪拌した。中間体Ｉ−７Ｇ（０.５４ｇ、１.８３５ミリモル）の乾燥アセトニトリル（８ｍＬ）中混合物を滴下して加えた。その反応混合物を室温で１.５時間攪拌した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳはクリーンな反応を示した。アセトニトリルを真空下で除去し、その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１.０Ｎ ＨＣｌでクエンチさせた。有機層を集め、０.５Ｎ ＨＣｌ（２ｘ）、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、中間体Ｉ−７Ｈ（０.６４ｇ、１.７８７ミリモル、収率９７％）が褐色の固体として得られた。それをさらに精製することなく次の工程に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ６.９０（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.５０−４.３２（ｍ，４Ｈ）、４.１９（ｄｄ，Ｊ＝１１.３、６.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.６１（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ、３Ｈ）、２.１６−２.１３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ、ＲＴ＝２.１５分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３５８.０および３６０.０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−７Ｉ：（２−ブロモ−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール
Figure 0006903732
 ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし、氷浴を用いて冷却した、中間体Ｉ−７Ｈ（０.６４ｇ、１.７８７ミリモル）に、１.０Ｎ ＮａＯＨ（２.１４４ｍＬ、２.１４４ミリモル）を添加した。１０分間攪拌した後、ＭｅＯＨ（１.２ｍＬ）を添加した。０℃でさらに２０分間攪拌した後、ＨＰＬＣはクリーンな反応を示した。１.０Ｎ ＨＣｌ（２.５ｍＬ）を添加した。該混合物をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ／水で希釈した。有機層を集め、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、中間体Ｉ−７Ｉ（０.５５ｇ、１.７４０ミリモル、収率９７％）が褐色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ６.８９（ｓ，１Ｈ）、４.４４（ｄ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.３３（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.２９−４.２１（ｍ，１Ｈ）、４.０３−３.８７（ｍ，２Ｈ）、２.６１（ｓ，３Ｈ）、１.９５（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ、ＲＴ＝１.９５分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３１６.０および３１８.０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−７Ｊ：（２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−１（３４８ｍｇ、１.３７０ミリモル）、中間体Ｉ−７Ｉ（４３３ｍｇ、１.３７０ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクト（４４.７ｍｇ、０.０５５ミリモル）に、トルエン（６ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２.０００ｍＬ）を添加した。該混合物を１分間超音波処理に付し、アルゴンをフラッシュさせた。これに２Ｍ炭酸ナトリウム（１.３７０ｍＬ、２.７４ミリモル）を添加した。その反応混合物をマイクロ波反応器において１３０℃で３０分間加熱した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳはクリーンな反応を示した。その反応混合物を精製用のＩＳＣＯカラムに直接的にロードした。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（８０ｇ シリカゲルカートリッジを用い、１５分間にわたってヘキサン中１０％〜７５％ＥｔＯＡｃとする）に付して精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して中間体Ｉ−７Ｊ（５２０ｍｇ、１.１６７ミリモル、収率８５％）を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ、ＲＴ＝２.４０分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４４６.０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−７：
中間体Ｉ−７Ｊ（５２０ｍｇ、１.１６７ミリモル）を室温でＴＨＦ（８.０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かし、それにナトリウムメトキシド（３７８ｍｇ、７.００ミリモル）を添加した。その混濁した反応混合物を室温で２.０時間攪拌した。ＬＣＭＳは約４０％の出発材料が存在することを示した。そこでＤＭＦ（６.０ｍＬ）を添加し、反応物は透明な溶液となった。その反応混合物を５５℃で４.０時間加熱した。メタノールを真空下で除去した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０.５Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）でクエンチさせた。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して中間体Ｉ−７（４７０ｍｇ、１.１４８ミリモル、収率９８％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.７３（ｓ，１Ｈ）、８.５７（ｓ，１Ｈ）、７.８０（ｂｒｓ，１Ｈ）、６.９５（ｓ，１Ｈ）、５.１３（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.５３（ｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.２９（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.２３−４.１６（ｍ，１Ｈ）、４.０８（ｓ，３Ｈ）、３.７７−３.６５（ｍ，２Ｈ）、２.６４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ、ＲＴ＝２.４５分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４１０.１（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−９
（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）ボロン酸
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−９Ａ：５−ブロモ−２−メトキシ−７−メチルキノキサリン
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−１Ｇ（３.１３ｇ、１０.８３ミリモル）を室温でＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶かし、それにＭｅＯＨ中４.３Ｍナトリウムメトキシド（７.５５ｍＬ、３２.５ミリモル）を添加した。その反応混合物を室温で一夜攪拌した。メタノールを真空下で除去した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０.５Ｎ ＨＣｌ（３０.０ｍＬ）でクエンチさせた。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して中間体Ｉ−９Ａ（２.７ｇ、１０.６７ミリモル、収率９９％）を若干黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ８.４８（ｓ，１Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０（ｄｄ，Ｊ＝１.８、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.１０（ｓ，３Ｈ）、２.５３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ、３０〜１００％Ｂ；ＲＴ＝１.７１分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２５３.０および２５５.０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−９：
中間体Ｉ−９Ａ（７００ｍｇ、２.７７ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１０５３ｍｇ、４.１５ミリモル）、酢酸カリウム（６７９ｍｇ、６.９１ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクト（１１３ｍｇ、０.１３８ミリモル）のジオキサン（１４ｍＬ）中混合物を、アルゴンを５分間通気することにより脱気処理に付した。次にそれを１３０℃で４０分間加熱した。その反応混合物をＥｔＯＡｃ／水と混合し、室温で１５分間攪拌した。不溶性材料を湿式セライトのパッドを通して濾過することで除去した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルムにロード、８０ｇ シリカゲルカートリッジを用い、１５分間にわたってヘキサン中５％〜１００％ＥｔＯＡｃとする）に付して精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮かつ凍結乾燥させて中間体Ｉ−９（３６２ｍｇ、１.６５９ミリモル、収率６０％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４） δ ８.４１（ｓ，１Ｈ）、７.６９（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.４９（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.１０（ｓ，３Ｈ）、２.５６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝０.８３分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２１９.１（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−１４
５−ヨード−７−メチルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 0006903732
中間体Ｉ−１４Ａ：２−ヨード−４−メチル−６−ニトロアニリン
Figure 0006903732
 ヨウ素（４.５９ｇ、１８.０７ミリモル）をＥｔＯＨ（６５.７ｍＬ）に溶かした。４−メチル−２−ニトロアニリン（２.５ｇ、１６.４３ミリモル）を、次に硫酸銀（５.６４ｇ、１８.０７ミリモル）を添加し、その反応混合物を１８時間攪拌させた。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、焼結ガラス漏斗を通して濾過し、真空下で濃縮した。その粗材料をＥｔＯＡｃに再び溶かし、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、飽和ＮａＨＣＯ３、次にブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空下で濃縮して中間体Ｉ−１４Ａ（４.６５ｇ、１６.７２ミリモル、１００％）を橙色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ７.９７（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.４９（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.２６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝０.９８分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２７９.０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−１４Ｂ：ビス−tert−ブチル （２−ヨード−４−メチル−６−ニトロアニリン）ビス カルバマート
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−１４Ａ（４.６５ｇ、１６.７２ミリモル）、ＤＭＡＰ（０.２０４ｇ、１.６７２ミリモル）、およびＢＯＣ２Ｏ（９.７１ｍＬ、４１.８ミリモル）をＴＨＦ（２７.９ｍＬ）に溶かし、１８時間攪拌した。その反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、２２０ｇ シリカゲルカラム、５０分間にわたってヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配とする）に付して精製し、中間体Ｉ−１４Ｂ（５.４ｇ、１１.２９ミリモル、６７.５％）を明黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ７.９４（ｓ，１Ｈ）、７.７８（ｓ，１Ｈ）、２.４３（ｓ，３Ｈ）、１.４０（ｓ，１８Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.１０分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：（２個のｂｏｃを除いた質量で観察された）２７８.９（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−１４Ｃ：メチル ２−（（tert−ブトキシカルボニル）（２−ヨード−４−メチル−６−ニトロフェニル）アミノ）アセタート
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−１４Ｂ（５.４ｇ、１１.２９ミリモル）をＤＣＭ（１８.８２ｍＬ）およびＴＦＡ（１.７４０ｍＬ、２２.５８ミリモル）に溶かし、３０分間攪拌した。その反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチさせ、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空下で濃縮した。その粗材料をＤＭＦ（１８.８２ｍＬ）に溶かした。Ｃｓ２ＣＯ３（９.２０ｇ、２８.２ミリモル）を添加し、１５分間攪拌した。反応物は深紅に変色した。ブロモ酢酸メチル（１.２４９ｍＬ、１３.５５ミリモル）を添加し、反応混合物を２４時間攪拌させた。反応物は深紅から黄色に変色した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で、次にブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空下で濃縮した。該粗材料をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、２２０ｇ シリカゲルカラム、５０分間にわたってヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配とする）に付して精製し、中間体Ｉ−１４Ｃ（３.５１ｇ、７.８０ミリモル、６９.１％）を橙色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.００分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：（ｂｏｃを除いた質量で観察された）３５０.９（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−１４Ｄ：メチル ２−（（２−ヨード−４−メチル−６−ニトロフェニル）アミノ）アセタート
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−１４Ｃ（３.５１ｇ、７.８０ミリモル）をＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、９.７５ｍＬ、３９.０ミリモル）に溶かし、１時間攪拌した。その反応混合物を真空下で濃縮して中間体Ｉ−１４Ｄを得、それを精製することなくその後の工程において直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝０.７９分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３５０.９（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−１４Ｅ：５−ヨード−７−メチル−３,４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−１４Ｄ（２.７３ｇ、７.８０ミリモル）をＭｅＯＨ（２８.４ｍＬ）に溶かした。ＨＣｌ（２.６０ｍＬ、３１.２ミリモル）を、次に塩化スズ（ＩＩ）・二水和物（７.０４ｇ、３１.２ミリモル）を添加し、その反応混合物を６５℃で３.５時間加熱した。その反応混合物を外界温度に冷却し、１０Ｎ ＮａＯＨで中和し、ブラインで、次にＥｔＯＡｃで希釈した。１５分間にわたって激しく攪拌させた。該混合物をセライトを通して濾過し、真空下で濃縮して中間体Ｉ−１４Ｅ（１.７７ｇ、６.１４ミリモル、７９.０％）を橙色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ７.５７（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.１７（ｓ，１Ｈ）、６.４８（ｓ，１Ｈ）、４.１７（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０２（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.２１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝０.８２分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２８９.０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−１４：
中間体Ｉ−１４Ｅ（１.７６９６ｇ、６.１４ミリモル）をＭｅＯＨ（１７.８６ｍＬ）に懸濁させた。ＮａＯＨ（１８.４３ｍＬ、１８.４３ミリモル）を、次にＨ２Ｏ２（３.２３ｍＬ、３６.９ミリモル）を添加し、その反応混合物を２４時間攪拌した。さらにＨ２Ｏ２（３.２３ｍＬ、３６.９ミリモル）を添加し、その反応混合物を２４時間攪拌した。さらにＨ２Ｏ２（３.２３ｍＬ、３６.９ミリモル）を加え、その反応混合物を２４時間攪拌した。その反応混合物を約５０ｍＬの水で、次に約５０ｍＬのブラインで希釈した。該混合物を窒素の流れの下で蒸発させ、ＭｅＯＨを除去した。その水性材料をＥｔＯＡｃで３回抽出した。抽出の間に、オフホワイトの固体が沈殿した。この沈殿物を吸引濾過で集め、中間体Ｉ−１４（１.３５ｇ、４.７２ミリモル、７７.０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２.４４（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.１１（ｓ，１Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.０９（ｓ，１Ｈ）、２.３７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝０.８０分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２８７.０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−１５
（２−（エトキシカルボニル）−７−メチルキノキサリン−５−イル）ボロン酸
Figure 0006903732
中間体Ｉ−１５Ａ：３−ブロモ−５−メチルベンゼン−１,２−ジアミン
Figure 0006903732
 ２−ブロモ−４−メチル−６−ニトロアニリン（５.００ｇ、２１.６４ミリモル）をＭｅＯＨ（１４８ｍＬ）およびＴＨＦ（１８.５０ｍＬ）に溶かした。塩化アンモニウム（２３.１５ｇ、４３３ミリモル）を、次に亜鉛（１４.１５ｇ、２１６ミリモル）を加え、その反応混合物を４０℃で１時間加熱した。その反応混合物を外界温度に冷却し、真空下で濃縮して、ＥｔＯＡｃおよび飽和Ｎａ２ＣＯ３に溶かし、１０分間激しく攪拌した。該混合物を焼結ガラス漏斗を通して濾過し、さらなるＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層をさらに水で２回洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して中間体Ｉ−１５Ａ（４.３５ｇ、２１.６３ミリモル、収率１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ６.８１（ｓ，１Ｈ）、６.４８（ｓ，１Ｈ）、３.６６（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.４６（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.１９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝０.９３分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２０１.０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−１５Ｂ：エチル ５−ブロモ−７−メチルキノキサリン−２−カルボキシラート
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−１５Ａ（４.３５ｇ、２１.６３ミリモル）およびエチル ３−ブロモ−２−オキソプロパノアート（３.６３ｍＬ、２６.０ミリモル）をＮＭＰ（７２.１ｍＬ）に溶かし、空気中に開放して室温で１８時間攪拌させた。その反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（ｘ３）で逆抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。その反応混合物を、２２０ｇカラムでヘキサン中０−４０％ＥｔＯＡｃを用いるＩＳＣＯに付して精製し、位置異性体の混合物を得た。その反応混合物をＳＦＣ（キラルセル（Chiralcel）ＯＤ−Ｈ、３０ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン）カラムに付し、２０％ＩＰＡ／８０％ＣＯ２を８５ｍＬ／分で、１００Ｂａｒ、４０℃で用いて精製し、中間体Ｉ−１５Ｂ（０.９３６ｇ、３.１７ミリモル、収率１４.６６％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ９.４８（ｓ，１Ｈ）、８.０１（ｓ，１Ｈ）、７.９９（ｓ，１Ｈ）、４.５３（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.５５（ｓ，３Ｈ）、１.４４（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.１５分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２９５.１（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−１５：
中間体Ｉ−１５Ｂ（０.１００ｇ、０.３３９ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０.１２９ｇ、０.５０８ミリモル）、酢酸カリウム（０.０８３ｇ、０.８４７ミリモル）のジオキサン（３.３９ｍＬ）中混合物を、アルゴンを５分間通気することにより脱気処理に付した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクト（０.０１４ｇ、０.０１７ミリモル）を加え、該混合物を密封し、マイクロ波にて１３０℃で３０分間加熱した。その反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して褐色の油を得た。その反応混合物を分取性ＨＰＬＣで方法Ａを用いて精製し、中間体Ｉ−１５（０.０２７ｇ、０.１０４ミリモル、収率３０.６％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.１５分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２６１.２（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−１６
（５−ブロモ−７−メチルキノキサリン−２−イル）メチル メタンスルホナート
Figure 0006903732
中間体Ｉ−１６Ａ：（５−ブロモ−７−メチルキノキサリン−２−イル）メタノール
Figure 0006903732
 ＮａＢＨ４（２５.６ｍｇ、０.６７８ミリモル）およびＣａＣｌ２（３７.６ｍｇ、０.３３９ミリモル）をＴＨＦ（２ｍｌ）に溶かし、該混合物を室温で３０分間攪拌した。Ｉ−１５Ｂ（１００ｍｇ、０.３４ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液を添加した。該混合物を室温で一夜攪拌した。該反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で、次にブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空下で濃縮した。該粗材料をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１２ｇ シリカゲルカラム、１９分間にわたってヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配とする）に付して精製し、中間体Ｉ−１６Ａ（６３ｍｇ、０.２４９ミリモル、収率７３.５％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ８.８５（ｓ，１Ｈ）、７.９２（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９（ｄｄ，Ｊ＝１.７、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、５.０４（ｓ，２Ｈ）、３.７３（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.５８（ｓ，３Ｈ）
中間体Ｉ１６：
Ｉ−１６Ａ（０.０５０ｇ、０.１９８ミリモル）をＤＣＭ（３ｍｌ）に溶かし、ＴＥＡ（０.０８３ｍｌ、０.５９３ミリモル）で処理した。この溶液に、メタンスルホン酸無水物（０.０４１ｇ、０.２３７ミリモル）を加え、反応物を室温で１時間攪拌させた。反応物をＥｔＯＡｃおよび飽和炭酸水素ナトリウムで希釈した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。次の工程においてさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３３１.０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−２５
２−（メトキシメチル）−７−メチル−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）キノキサリン，Ｄ５
Figure 0006903732
中間体Ｉ−２５Ａ：５−ブロモ−２−（メトキシメチル）−７−メチルキノキサリン、d５
Figure 0006903732
 ＣＤ３ＯＮａは、金属ナトリウム（６０ｍｇ、２.５００ミリモル）をＣＤ３ＯＤ（０.４０５ｍＬ、１０ミリモル）に３０分間溶かすことにより製造された。中間体Ｉ−１６（２０７ｍｇ、０.６２５ミリモル）をＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶かした。ＣＤ３ＯＮａ（７１.３ｍｇ、１.２５０ミリモル）を加え、その反応混合物を室温で１８時間攪拌させた。その反応混合物を真空下で部分的に濃縮し、ＴＨＦを除去し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して中間体Ｉ−２５Ａ（０.１１８ｇ、０.４３２ミリモル、収率６９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ９.０１（ｓ，１Ｈ）、７.９３（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｄｄ，Ｊ＝１.８、０.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.５８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝０.９０分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２７２.１（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−２５：
中間体Ｉ−２５Ａ（１１７.６ｍｇ、０.４３２ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１６５ｍｇ、０.６４８ミリモル）、および酢酸カリウム（１０６ｍｇ、１.０８０ミリモル）をジオキサン（４３２１μｌ）に溶かし、アルゴンを通気することで５分間脱気処理に付した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクト（２８.２ｍｇ、０.０３５ミリモル）を加え、その反応混合物をさらに１０分間脱気処理に付した。その反応混合物をマイクロ波にて１３０℃で４５分間加熱した。その反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈して濾過した。その反応混合物をＥｔＯＡｃでさらに２回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して中間体Ｉ−２５（０.０９７ｇ、０.３０２ミリモル、収率７０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝０.７５分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２３８.２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ／ＭＳにてボロン酸の質量で観察された。
中間体Ｉ−２６
（Ｒ）−（２−クロロ−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル アセタート
Figure 0006903732
中間体Ｉ−２６Ａ：（Ｒ）−５−メチル−２−（オキシラン−２−イルメトキシ）ベンズアルデヒド
Figure 0006903732
 ２−ヒドロキシ−５−メチルベンズアルデヒド（５ｇ、３６.７ミリモル）のＤＭＦ（８０ｍＬ）中溶液に、（Ｒ）−オキシラン−２−イルメチル ３−ニトロベンゼンスルホナート（１０.４７ｇ、４０.４ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（３５.９ｇ、１１０ミリモル）を添加した。該混合物を室温で一夜攪拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。該混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。その粗サンプルを１２０ｇのＩＳＣＯカラムに付し、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで４０分間溶出して精製した。所望のフラクションを集め、濃縮して中間体Ｉ−２６Ａ（７ｇ、３６.４ミリモル、収率９９％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ １０.５０（ｓ，１Ｈ）、７.６５（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５（ｄｄｄ，Ｊ＝８.６、２.４、０.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.９０（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.３６（ｄｄ，Ｊ＝１１.１、３.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０５（ｄｄ，Ｊ＝１１.１、５.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.４０（ｄｄｔ，Ｊ＝５.６、４.１、２.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.９４（ｄｄ，Ｊ＝４.７、４.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.８０（ｄｄ，Ｊ＝４.８、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.３２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝１.５９分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１９３.０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−２６Ｂ：（Ｓ）−（７−メチル−２,３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキシン−２−イル）メタノール
Figure 0006903732
 氷浴を用いて冷却した、中間体Ｉ−２６Ａ（７ｇ、３６.４ミリモル）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中の攪拌溶液に、ｍＣＰＢＡ（１２.３６ｇ、５３.７ミリモル）を添加した。トリフルオロ酢酸（２.８１ｍＬ、３６.４ミリモル）／ジクロロメタン（１０ｍＬ）を滴下して加えた。氷浴を取り外し、その混合物を室温で１.０時間攪拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳは出発材料が残っていないことを示した。その反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムを、つづいて１０％チオ亜硫酸ナトリウム（２０.０ｍＬ）を添加することでクエンチさせ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を集め、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、該粗生成物をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶かし、Ｋ２ＣＯ３（１５.１０ｇ、１０９ミリモル）を加えた。該混合物を室温で一夜攪拌した。その反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。その粗サンプルを１２０ｇのＩＳＣＯカラムに付し、４０分間にわたって０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して中間体Ｉ−２６Ｂ（４.６５ｇ、２５.８ミリモル、収率７０.９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ６.７８（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.７３（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.６９−６.６３（ｍ，１Ｈ）、４.３３−４.２１（ｍ，２Ｈ）、４.１５−４.０５（ｍ，１Ｈ）、３.９６−３.７６（ｍ，２Ｈ）、２.２６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝１.５５分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２０９.０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−２６Ｃ：（Ｒ）−（７−メチル−２,３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキシン−２−イル）メチル アセタート
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−２６Ｂ（４.６ｇ、２５.５ミリモル）の０℃でのＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（８.８９ｍＬ、６３.８ミリモル）を、つづいて塩化アセチル／ＤＣＭ（３１.９ｍＬ、３１.９ミリモル）を滴下して加えた。該混合物を０℃で１０分間、そして室温で１.０時間攪拌させた。該混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を０.５Ｎ ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、中間体Ｉ−２６Ｃ（５.３ｇ、２３.８５ミリモル、収率９３％）が黄色の油として得られた。それをさらに精製することなく次の工程に用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ６.７６（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.７２（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.６８−６.６１（ｍ，１Ｈ）、４.４０−４.３３（ｍ，１Ｈ）、４.３０（ｄｄ，Ｊ＝５.１、４.４Ｈｚ，２Ｈ）、４.２５（ｄｄ，Ｊ＝１１.３、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.０３（ｄｄ，Ｊ＝１１.４、６.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.２５（ｓ，３Ｈ）、２.１１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝１.９２分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２４５.０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−２６Ｄ：（Ｒ）−（７−メチル−６−ニトロ−２,３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキシン−２−イル）メチル アセタート
Figure 0006903732
 氷浴を用いて０℃に冷却した、中間体Ｉ−２６Ｃ（４.１５ｇ、１８.６７ミリモル）の酢酸（４０ｍＬ）中溶液に、発煙硝酸（４.３６ｍＬ、９３ミリモル）を滴下して加えた。該混合物を０℃で１時間、次に室温で３０分間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＭＡステイン） は反応の完了を示した。それを氷水でクエンチさせた。水層を除去し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム（３ｘ）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、中間体Ｉ−２６Ｄ（４.６ｇ、１７.２１ミリモル、収率９２％）がオフホワイトの固体として得られ、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ７.７１（ｓ，１Ｈ）、６.８３（ｓ，１Ｈ）、４.５４−４.４５（ｍ，１Ｈ）、４.３９−４.２８（ｍ，３Ｈ）、４.０９（ｄｄ，Ｊ＝１１.９、７.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.５５（ｄ，Ｊ＝０.４Ｈｚ、３Ｈ）、２.１３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝１.９０分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２９０.０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−２６Ｅ：（Ｒ）−（６−アミノ−７−メチル−２,３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキシン−２−イル）メチル アセタート
Figure 0006903732
 氷浴を用いて冷却した、中間体Ｉ−２６Ｄ（５.３ｇ、１９.８３ミリモル）のＭｅＯＨ（８０ｍＬ）およびＴＨＦ（８０ｍＬ）中溶液に、塩化アンモニウム（１６.９７ｇ、３１７ミリモル）および亜鉛末（１０.３７ｇ、１５９ミリモル）を添加した。該混合物を０℃で３０分間、そして室温で１.０時間攪拌した。ＭｅＯＨおよびＴＨＦを真空下で除去した。該残渣をＥｔＯＡｃ／飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、室温で３分間攪拌した。該混合物を湿式のセライトパッドを介して濾過し、不溶性材料を除去した。濾液を集め、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して中間体Ｉ−２６Ｅ（４.７ｇ、１９.８１ミリモル、収率１００％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ６.６３（ｓ，１Ｈ）、６.２５（ｓ，１Ｈ）、４.３８−４.２０（ｍ，４Ｈ）、４.０６−３.９５（ｍ，１Ｈ）、３.３５（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.１１（ｓ，３Ｈ）、２.０９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝１.１４分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２３８.０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−２６Ｆ：（Ｒ）−（２−アミノ−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル アセタート
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−２６Ｅ（４.７ｇ、１９.８１ミリモル）をアセトニトリル（１２０ｍＬ）に溶かし、そこにチオシアン酸アンモニウム（２.２６２ｇ、２９.７ミリモル）を添加した。該混合物を室温で１０分間攪拌した。三臭化ベンジルトリメチルアンモニウム（８.１１ｇ、２０.８０ミリモル）／アセトニトリル（２０ｍＬ）を滴下して加えた（５分間）。その反応混合物を室温で一夜攪拌し、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ／飽和炭酸水素ナトリウムで希釈した。不溶性材料を濾過で除去した。濾液の有機層を集め、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、中間体Ｉ−２６Ｆ（５.８ｇ、１９.７１ミリモル、収率９９％）が黄色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ６.７３（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.１０（ｓ，２Ｈ）、４.４７−４.２８（ｍ，４Ｈ）、４.１４（ｄｄ，Ｊ＝１１.３、６.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.４５（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ、３Ｈ）、２.１２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝１.４６分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２９５.０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−２６：
中間体Ｉ−２６Ｆ（５.８ｇ、１９.７１ミリモル）の乾燥アセトニトリル（８０ｍＬ）中懸濁液に、塩化銅（ＩＩ）（４.５ｇ、３３.５ミリモル）を、つづいて亜硝酸tert−ブチル（４.５６ｍＬ、３４.５ミリモル）を滴下して加えた。その反応混合物を室温で２時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。アセトニトリルを真空下で除去し、その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１.０Ｎ ＨＣｌでクエンチさせた。有機層を集め、０.５Ｎ ＨＣｌ（２ｘ）、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、該粗生成物を２２０ｇのＩＳＣＯカラムに付し、ヘキサン中０％〜７０％ＥｔＯＡｃで６０分間にわたって溶出して精製した。所望のフラクションを集め、濃縮して中間体Ｉ−２６（３.９ｇ、１２.４３ミリモル、収率６３.１％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ６.８９（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.５５−４.２８（ｍ，４Ｈ）、４.１８（ｄｄ，Ｊ＝１１.４、７.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.５９（ｓ，３Ｈ）、２.１３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.１８分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３１４.０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−２７
７−（（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−２−メトキシ−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）キノキサリン
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−２７Ａ：８−ブロモ−３−メトキシキノキサリン−６−カルバルデヒド
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−９Ａ（１ｇ、３.９５ミリモル）のＣＣｌ４（２０ｍＬ）中溶液に、ＮＢＳ（１.５４７ｇ、８.６９ミリモル）および過酸化ベンゾイル（０.１１５ｇ、０.４７４ミリモル）を添加した。該混合物を還流温度（９５℃油浴）で３時間加熱した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳは反応が完了していることを示した。該混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮して黄色の固体を得た。その粗サンプルをＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶かし、硝酸銀（６.７１ｇ、３９.５ミリモル）／水（１０ｍｌ）を加えた。該混合物を９５℃で１時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応が完了していることを示した。該混合物を室温に冷却し、６０ｍｌの水中に注いだ。該混合物を濾過し、濾過ケーキをＣＨＣｌ３で３回洗浄した。濾液を合わせ、ＣＨＣｌ３で抽出した。有機層を合わせ、ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して中間体Ｉ−２７Ａ（１ｇ、３.７４ミリモル、収率９５％）を得た。その粗サンプルをさらに精製することなく次の工程に用いた。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝１.８４分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２６７および２６９（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−２７Ｂ：（８−ブロモ−３−メトキシキノキサリン−６−イル）メタノール
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−２７Ａ（１.０５５ｇ、３.９５ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に懸濁させ、それをＮａＢＨ４（０.１４９ｇ、３.９５ミリモル）を用いて室温で１５分間処理した。反応混合物は透明な溶液に変色した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。飽和ＮＨ４Ｃｌを加えて該反応物をクエンチさせた。室温で１０分間攪拌した後、それをＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。該粗生成物を１２０ｇのＩＳＣＯカラムに付し、ヘキサン中０−１００％ＥｔＯＡｃで溶出して精製した。所望のフラクションを集め、濃縮して中間体Ｉ−２７Ｂ（３８０ｍｇ、１.４１２ミリモル、収率３５.７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ８.５４（ｓ，１Ｈ）、８.０１−７.７７（ｍ，２Ｈ）、４.９０（ｓ，２Ｈ）、４.１３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝１.６４分間、ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ） ２６９および２７１（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−２７Ｃ：５−ブロモ−７−（（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−２−メトキシキノキサリン
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−２７Ｂ（３８０ｍｇ、１.４１２ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（３１９ｍｇ、２.１１８ミリモル）およびイミダゾール（１７３ｍｇ、２.５４ミリモル）を添加した。その反応混合物を室温で１.０時間攪拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳはクリーンな反応を示した。該混合物をＥｔＯＡｃ／水の間に分配した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、該粗生成物を少量のクロロホルムに溶かし、４０ｇのシリカゲルカートリッジに充填し、それをヘキサンで３分間、次にヘキサン中０％〜１５％ＥｔＯＡｃの勾配で２０分間溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して中間体Ｉ−２７Ｃ（４８０ｍｇ、１.２５２ミリモル、収率８９％）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.７４分間、ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ） ３８３および３８５（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−２７：
中間体Ｉ−２７Ｃ（１００ｍｇ、０.２６１ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（９９ｍｇ、０.３９１ミリモル）、酢酸カリウム（６４.０ｍｇ、０.６５２ミリモル）のジオキサン（２ｍＬ）中混合物を、アルゴンで５分間脱気処理に付し、次にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクト（１０.６５ｍｇ、０.０１３ミリモル）を添加した。該混合物を密封し、マイクロ波反応器において１３０℃で３０分間加熱した。ＬＣＭＳはクリーンな反応を示した。該混合物をＥｔＯＡｃ／水で希釈し、不溶性材料を濾過で除去した。該濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、該粗生成物を少量のトルエンに溶かし、４０ｇのシリカゲルカートリッジに充填し、それをヘキサン中５％ＥｔＯＡｃで２分間、次にヘキサン中５％〜７５％ＥｔＯＡｃの勾配で１８分間溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮かつ凍結乾燥させて中間体Ｉ−２７（１０５ｍｇ、０.２４４ミリモル、収率９４％）を淡色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ８.３９（ｓ，１Ｈ）、８.１２（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９６（ｄｔ，Ｊ＝２.０、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.９６（ｓ，２Ｈ）、４.１３（ｓ，３Ｈ）、１.４５（ｓ，１２Ｈ）、１.００（ｓ，９Ｈ）、０.１６（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.７３分間、ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ） ３４９（Ｍ＋Ｈ）＋（ボロン酸）
中間体Ｉ−２８
７−クロロ−２−メトキシ−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）キノキサリン
Figure 0006903732
中間体Ｉ−２８Ａ：２−ブロモ−４−クロロ−６−ニトロアニリン
Figure 0006903732
 ４−クロロ−２−ニトロアニリン（１０ｇ、５７.９ミリモル）を酢酸（５０ｍＬ）中で氷浴を用いて０℃に冷却した。臭素（３.２８ｍＬ、６３.７ミリモル）を滴下して加え、その混合物を室温で１時間攪拌し、次に氷水中に注いだ。その沈殿した固体を濾過し、水で数回洗浄した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃに再び溶かし、硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、真空下で濃縮して表記化合物（１４.６６ｇ、１００％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.０８（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.０２（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２７（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.１５分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２５０.９および２５２.９（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−２８Ｂ：tert−ブチル Ｎ−（２−ブロモ−４−クロロ−６−ニトロフェニル）−Ｎ−［（tert−ブトキシ）カルボニル］カルバマート
Figure 0006903732
 攪拌棒を装着した丸底フラスコにて、中間体Ｉ−２８Ａ（５ｇ、１９.８８ミリモル）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶かした。ＤＭＡＰ（０.２４３ｇ、１.９８８ミリモル）を、つづいてジ−tert−ブチル ジカルボナート（１１.５４ｍＬ、４９.７ミリモル）を添加した。その反応混合物を室温で１時間攪拌し、次に溶媒をロータリーエバポレーターを用いて除去した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇ シリカゲルカラム、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）に付して精製し、表記化合物（８.２ｇ、１８.１ミリモル、９１％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ７.９７（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.９０（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.４２（ｓ，１８Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.０４分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２５０.９および２５２.９（Ｍ＋Ｈ−２Ｂｏｃ）＋
中間体Ｉ−２８Ｃ：tert−ブチル （２−ブロモ−４−クロロ−６−ニトロフェニル）カルバマート
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−２８Ｂ（８.２ｇ、１８.１５ミリモル）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２.８０ｍＬ、３６.３ミリモル）を添加し、その混合物を室温で１時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（水性 ３０ｍＬ）を該混合物に添加した。室温で１０分間攪拌した後、層を分離し、水層をＤＣＭ（３０ｍＬｘ２）で抽出した。有機溶液を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して表記表記化合物（６.３２ｇ、１８.０ミリモル、９９％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.４５（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.２４（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.１２（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.４３（ｂｒｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝０.８２分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２５０.９および２５２.９（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）＋
中間体Ｉ−２８Ｄ：メチル ２−（（２−ブロモ−４−メチル−６−ニトロフェニル）アミノ）アセタート
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−２８Ｃ（６.３２ｇ、１８.０ミリモル）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１４.６４ｇ、４４.９ミリモル）を添加した。２−ブロモ酢酸メチル（５.５０ｇ、３６.０ミリモル）を滴下して加え、その混合物を室温で３０分間攪拌した。その反応混合物を１００ｍＬのＥｔＯＡｃおよび５０ｍＬの水で希釈した。分離した後、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄して濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇ シリカゲルカラム、０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）に付して精製し、表記化合物（７.５５ｇ、１７.８ミリモル、９９％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ７.９２−７.８１（ｍ，２Ｈ）、４.５８（ｄ，Ｊ＝１７.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.９９（ｄ，Ｊ＝１７.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.６９（ｓ，３Ｈ）、１.３８（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.２３分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３６６.９および３６８.９（Ｍ＋Ｈ−５６）＋
中間体Ｉ−２８Ｅ：メチル ２−（（２−ブロモ−４−クロロ−６−ニトロフェニル）アミノ）アセタート・ＴＦＡ塩
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−２８Ｄ（５.６ｇ、１３.２２ミリモル）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（１０.１８ｍＬ、１３２ミリモル）を用いて室温で一夜処理した。その翌日に、溶媒を除去し、その粗生成物を精製することなく次の工程に使用した。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.２２分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３２３.０および３２４.９（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−２８Ｆ：５−ブロモ−７−クロロ−３,４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 0006903732
 攪拌棒を装着した丸底フラスコにて、中間体Ｉ−２８Ｅ（６.０ｇ、１８.５５ミリモル）をＭｅＯＨ（６０ｍＬ）に溶かし、濃ＨＣｌ（４.６４ｍＬ、５５.６ミリモル）を、つづいてＳｎＣｌ２（１４.０７ｇ、７４.２ミリモル）を加えた。その反応混合物を６０℃で一夜攪拌した。その翌日に、室温に冷却した後、もう一つ別の２当量のＳｎＣｌ２を反応混合物に添加した。６０℃で２時間経過した後、その反応混合物を室温に冷却し；その沈殿物を濾過し、少量のＭｅＯＨで洗浄し、乾燥させて白色の固体を所望の生成物として得た。濾液をロータリーエバポレーターで濃縮し、次に１５０ｍＬのＥｔＯＡｃと、３０ｍＬの水との間に分配した。４Ｍ ＮａＯＨ（水性）を加えてそのｐＨを１２に調整した。固体をセライトパッドで濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮してさらなる生成物を得た。材料を合わせ、中間体Ｉ−２８Ｆ（３.５５ｇ、１３.５８ミリモル、収率７３.２％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０.５３（ｓ，１Ｈ）、７.１２（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.８５−６.６６（ｍ，１Ｈ）、５.８３（ｓ，１Ｈ）、３.８２（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.０２分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２６１.０および２６３.０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−２８Ｇ：５−ブロモ−７−クロロキノキサリン−２−オール
Figure 0006903732
 攪拌棒を装着した１Ｌの丸底フラスコにて、中間体Ｉ−２８Ｆ（３.８４ｇ、１４.７ミリモル）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に懸濁させ、Ｈ２Ｏ２（１５.００ｍＬ１４７ミリモル、水中３０％）を、つづいて４Ｎ ＮａＯＨ（１１.０１ｍＬ、４４.１ミリモル）を添加した。該混合物を室温で５分間攪拌し、次に６０℃で１５分間加熱した。加熱具を取り外し、その反応混合物を室温で週末にわたって攪拌した。さらに５ｍＬのＨ２Ｏ２を加え、その混合物を室温で２時間攪拌した。その反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。残りの混合物を氷浴で冷却し、６Ｎ ＨＣｌを、つづいて２００ｍＬのＥｔＯＡｃ加え、そのｐＨ値を２−３に調整した。振盪および分離に付した後、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ２）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、表記化合物（２.５１ｇ、９.７０ミリモル、６６％）を褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２.６３（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.２３（ｓ，１Ｈ）、７.７３（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３１（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.０１分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２５８.９および２６０.９（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−２８Ｈ：５−ブロモ−７−クロロ−２−メトキシキノキサリン
Figure 0006903732
 攪拌棒を装着した丸底フラスコにて、中間体Ｉ−２８Ｇ（１.６０ｇ、６.１７ミリモル）をＰＯＣｌ３（１０ｍＬ、１０７ミリモル）に懸濁させ、混合物を２時間還流させた。過剰量のＰＯＣｌ３をロータリーエバポレーターで除去し、残渣を真空下で３０分間乾燥させて褐色の固体を得た。この褐色の固体をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に懸濁させ、無水Ｋ２ＣＯ３（１.７０４ｇ、１２.３３ミリモル）を添加した。該混合物を室温で１０分間攪拌し、次に２時間還流させた。室温に冷却した後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残渣を１００ｍｌのＥｔＯＡｃに溶かし、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（８０ ｇ シリカゲルカラム、０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、中間体Ｉ−２８Ｈ（１.０２ｇ、３.７３ミリモル、収率６０.５％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ８.５３（ｓ，１Ｈ）、７.８７−７.８３（ｍ，２Ｈ）、４.１２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｊ、ＲＴ＝０.９６分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２７３.０および２７５.０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−２８：
攪拌棒を装填したマイクロ波バイアルにおいて、中間体Ｉ−２８Ｈ（３３０ｍｇ、１.２０７ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４６０ｍｇ、１.８１０ミリモル）、酢酸カリウム（２９６ｍｇ、３.０２ミリモル）を１,４−ジオキサン（１０ｍＬ）と混合した。Ｎ２を１０分間通気することで脱気処理に付した後、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクト（４９.３ｍｇ、０.０６０ミリモル）を添加した。該バイアルを密封し、マイクロ波反応器において１２０℃で６０分間加熱した。室温に冷却した後、その反応混合物を４０ｍＬのＥｔＯＡｃおよび３０ｍＬの水を添加することで希釈した。分離した後、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬｘ２）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ シリカゲルカラム、１０分間にわたって０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配とし、１００％ＥｔＯＡｃで１０分間保持する）に付して精製し、中間体Ｉ−２８（２９３ｍｇ、７６％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ８.５３（ｓ，１Ｈ）、７.９２−７.８５（ｍ，２Ｈ）、４.０８（ｓ，３Ｈ）、１.４５（ｓ，１２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.０９分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２３９.１（Ｍ＋Ｈ−８２）＋
中間体Ｉ−２９
７−クロロ−２−（メトキシメチル）−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）キノキサリン
Figure 0006903732
中間体Ｉ−２９Ａ：tert−ブチル （２−ブロモ−４−クロロ−６−ニトロフェニル）（３−メトキシ−２−オキソプロピル）カルバマート
Figure 0006903732
 ０℃での中間体Ｉ−２８Ｃ（２.０ｇ、５.６９ミリモル）／ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に、炭酸セシウム（３.２４ｇ、９.９６ミリモル）を添加した。褐色の溶液を０℃で１０分間攪拌させ、つづいて中間体Ｉ−２Ｂ（１.１４０ｇ、６.８３ミリモル）／ＤＭＦ（５.０ｍＬ）を添加した。褐色の溶液は黄色に変色した。該混合物を０℃で１５分間攪拌し、該混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（８０ｇ シリカゲルカラム、１８分間にわたって０％〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンとする）に付して精製し、中間体Ｉ−２９Ａ（２.０１ｇ、８１％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ７.９５−７.８０（ｍ，２Ｈ）、４.６５（ｄ，Ｊ＝１８.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.２２（ｄ，Ｊ＝１８.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０９（ｓ，２Ｈ）、３.４２（ｓ，３Ｈ）、１.３７（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.２０分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３８３.０（Ｍ＋Ｈ−５４）＋
中間体Ｉ−２９Ｂ：５−ブロモ−７−クロロ−２−（メトキシメチル）キノキサリン
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−２９Ａ（２.０ｇ、４.５７ミリモル）／酢酸エチル（１０ｍＬ）に、１,４−ジオキサン中ＨＣｌ（１１.４２ｍＬ、４５.７ミリモル）を添加し、その混合物を室温で２０分間攪拌した。ＬＣＭＳはクリーンな反応を示した。溶媒を真空下で除去し、ＥｔＯＡｃで１回追い出し、脱保護された中間体を黄色の油として得た。その脱保護した中間体をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶かした。濃ＨＣｌ（水性）（１.１４２ｍＬ、１３.７１ミリモル）を、つづいてＳｎＣｌ２（３.４７ｇ、１８.２８ミリモル）を添加した。該混合物を油浴中にて４０℃で４.０時間攪拌した。室温に冷却した後、その反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）／水（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウムを用いて中和し、室温で１５分間攪拌し、その沈殿物を湿式セライトのパッドを用い、濾過により除去した。有機溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルムにロード、８０ｇ シリカゲルカートリッジを用い、２０分間にわたってヘキサン中０％〜４０％ＥｔＯＡｃとする）に付して精製し、中間体Ｉ−２９Ｂ（０.４８ｇ、３６.５％）を褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ９.０７（ｓ，１Ｈ）、８.０６（ｓ，２Ｈ）、４.８３（ｓ，２Ｈ）、３.５６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｊ、ＲＴ＝１.２０分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２８７.１、２８９.０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−２９：
攪拌棒を装着したマイクロ波バイアルにおいて、中間体Ｉ−２９Ｂ（４７５ｍｇ、１.６５２ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（６２９ｍｇ、２.４７８ミリモル）および酢酸カリウム（４０５ｍｇ、４.１３ミリモル）を１,４−ジオキサン（１０ｍＬ）中に混合した。Ｎ２を１０分間通気して脱気処理に付した後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（６７.５ｍｇ、０.０８３ミリモル）を添加した。該バイアルを密封し、マイクロ波を１２０℃で６０分間照射した。溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ シリカゲルカラム、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、中間体Ｉ−２９（４３２ｍｇ、７６％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ９.０７（ｓ，１Ｈ）、８.１２（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.０８（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.７８（ｓ，２Ｈ）、３.５１（ｓ，３Ｈ）、１.２４（ｓ，１２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｊ、ＲＴ＝１.２０分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２５３.０（Ｍ＋Ｈ−８２）＋
中間体Ｉ−３０ないし中間体Ｉ−３４は中間体Ｉ−２９に記載の一般的操作に従って合成された。
Figure 0006903732
＊：ボロン酸の（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−３５
（７−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシキノキサリン−５−イル）ボロン酸
Figure 0006903732
中間体Ｉ−３５Ａ：４−ブロモ−２−クロロ−６−ニトロアニリン
Figure 0006903732
 ４−ブロモ−２−ニトロアニリン（１０.８２ｇ、４９.９ミリモル）およびＮＣＳ（８.３２ｇ、６２.３ミリモル）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中混合物を１００℃で１時間加熱した。室温に冷却した後、該溶液を氷水中に注いだ。黄色の沈殿物を濾過で集め、水で洗浄した。該固体をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶かし、有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して表記化合物（１１.５４ｇ、４５.９ミリモル、収率９２％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ８.２６（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.５７（ｂｒｓ，２Ｈ）
中間体Ｉ−３５Ｂ：tert−ブチル Ｎ−（４−ブロモ−２−クロロ−６−ニトロフェニル）−Ｎ−［（tert−ブトキシ）カルボニル］カルバマート
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−３５Ｂ（１１.７５ｇ、８７％）は、中間体Ｉ−２８Ｂと同じ操作を介して中間体Ｉ−３５Ａ（７.５２ｇ、２９.９ミリモル）より黄色の固体として製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ８.０８（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.４２（ｓ，１８Ｈ）
中間体Ｉ−３５Ｃ：tert−ブチル （４−ブロモ−２−クロロ−６−ニトロフェニル）カルバマート
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−３５Ｃ（５.２ｇ、１４.８ミリモル、９８％）は、中間体Ｉ−２８Ｃと同じ操作を介して中間体Ｉ−３５Ｂ（６.８ｇ、１５.０ミリモル）より褐色のワックス状固体として製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ８.００（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.９２（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.５０（ｓ，９Ｈ）
中間体Ｉ−３５Ｄ：メチル ２−（（４−ブロモ−２−クロロ−６−ニトロフェニル）（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）アセタート
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−３５Ｄ（５.４ｇ、１２.８ミリモル、８７％）は、中間体Ｉ−２８Ｄと同じ操作を介して中間体Ｉ−３５Ｃ（５.２ｇ、１４.８ミリモル）より黄色の油として製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ７.９９（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８−７.８５（ｍ，１Ｈ）、４.４９（ｄ，Ｊ＝１７.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.０７（ｄ，Ｊ＝１７.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.７１−３.６７（ｍ，３Ｈ）、１.３７（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.０４分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３２３.０および３２５.０（Ｍ＋Ｈ−１００）＋
中間体Ｉ−３５Ｅ：メチル ２−（（４−ブロモ−２−クロロ−６−ニトロフェニル）アミノ）アセタート
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−３５Ｅ（４.１５ｇ、１２.８ミリモル、１００％）は、中間体Ｉ−２８Ｅと同じ操作を介して中間体Ｉ−３５Ｄ（５.４４ｇ、１２.８ミリモル）より褐色の油として製造された。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.０分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３２３.１および３２５.０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−３５Ｆ：７−ブロモ−５−クロロ−３,４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−３５Ｆ（３.０２ｇ、１１.５５ミリモル、７３％）は、中間体Ｉ−２８Ｆと同じ操作を介して中間体Ｉ−３５Ｅ（５.１ｇ、１５.８ミリモル）より白色の固体として製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０.５４（ｓ，１Ｈ）、７.１０（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.８３（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.０２（ｓ，１Ｈ）、３.８２（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝０.８４分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２６１.０および２６３.０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−３５Ｇ：７−ブロモ−５−クロロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−３５Ｇ（３.４０ｇ、１３.１０ミリモル、７０％）は、中間体Ｉ−２８Ｇと同じ操作を介して中間体Ｉ−３５Ｆ（４.８５ｇ、１８.５ミリモル）よりオフホワイトの固体として製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７.７６（ｓ，１Ｈ）、７.２１（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.１１（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.０８分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２５９.１および２６１.１（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−３５Ｈ：７−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシキノキサリン
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−３５Ｈ（２.１３ｇ、７.７９ミリモル、８６％）は、中間体Ｉ−２８Ｈと同じ操作を介して中間体Ｉ−３５Ｇ（２.３４ｇ、９.０２ミリモル）より黄色の固体として製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ８.５５（ｓ，１Ｈ）、７.９８（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.１２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.０７分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２７３.１および２７５.１（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−３５Ｉ：５−クロロ−２−メトキシ−７−ビニルキノキサリン
Figure 0006903732
 攪拌棒を装着したバイアルに、中間体Ｉ−３５Ｈ（０.７ｇ、２.５６ミリモル）、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（０.３７７ｇ、２.８２ミリモル）、炭酸セシウム（１.６６８ｇ、５.１２ミリモル）、（Ｓ）−２,２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１’−ビナフタレン（０.１５９ｇ、０.２５６ミリモル）およびジアセトキシパラジウム（０.０２９ｇ、０.１２８ミリモル）を添加した。真空とＮ２での再充填を３回適用した後、ＤＭＦ（１０ｍＬ）を添加し、該溶液にＮ２を１０分間通気した。該バイアルを密封し、室温で１０分間攪拌し、次に８０℃で３時間加熱した。室温に冷却した後、その反応混合物を６０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１２分間で０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンとし、６分間で５０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンとする、４０ｇ シリカゲルカラム）に付して精製し、表記化合物（４７０ｍｇ、２.１３０ミリモル、収率８３％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ８.５１（ｓ，１Ｈ）、７.７９（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７３（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.８３（ｄｄ，Ｊ＝１７.５、１０.９Ｈｚ，１Ｈ）、５.９６（ｄ，Ｊ＝１７.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.４８（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.１２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.０２分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２２１.１
中間体Ｉ−３５Ｊ：８−クロロ−３−メトキシキノキサリン−６−カルバルデヒド
Figure 0006903732
 攪拌棒を装着した丸底フラスコにて、中間体Ｉ−３５Ｉ（４７０ｍｇ、２.１３０ミリモル）をＴＨＦ（２０ｍＬ）／水（６ｍＬ）に溶かし、過ヨウ素酸ナトリウム（１３６７ｍｇ、６.３９ミリモル）および四酸化オスミウム（０.２７１ｍＬ、０.０４３ミリモル）で処理した。該混合物を室温で４時間攪拌し、次に反応混合物を４０ｍＬのＥｔＯＡｃおよび２０ｍＬの水を添加することで希釈した。有機相を飽和水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（３ｘ）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液をロータリーエバポレーターで濃縮し、表記化合物（４５７ｍｇ、２.０５３ミリモル、収率９６％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ １０.１７（ｓ，１Ｈ）、８.６７（ｓ，１Ｈ）、８.２７（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.１６（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.１７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝０.８８分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２２３.２
中間体Ｉ−３５Ｋ：（８−クロロ−３−メトキシキノキサリン−６−イル）メタノール
Figure 0006903732
 攪拌棒を装着した丸底フラスコにて、中間体Ｉ−３５Ｊ（４２１ｍｇ、１.８９ミリモル）をトルエン（１０ｍＬ）に溶かし、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８８２ｍｇ、４.１６ミリモル）と混合した。該混合物を６０℃で４時間攪拌した。室温に冷却した後、溶媒をロータリーエバポレーターを用いて除去した。残渣を３０ｍＬのＥｔＯＡｃおよび２０ｍＬの水に溶かした。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮し、表記化合物（０.４１５ｇ、１.８４７ミリモル、収率９８％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ８.５５（ｓ，１Ｈ）、７.７９−７.７５（ｍ，１Ｈ）、７.７０（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.８９（ｓ，２Ｈ）、４.１２（ｓ，３Ｈ）、１.９４（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝０.７５分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２２５.２
中間体Ｉ−３５：
マイクロ波管にＰｄ２（ｄｂａ）３（４８.９ｍｇ、０.０５３ミリモル）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１０２ｍｇ、０.２１４ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（８１４ｍｇ、３.２１ミリモル）、および酢酸カリウム（３１５ｍｇ、３.２１ミリモル）を充填した。該管に蓋をし、次にエバキュエートおよびアルゴンでの埋め戻しを３回行った。中間体Ｉ−３５Ｋ（２４０ｍｇ、１.０６８ミリモル）／１,４−ジオキサン（１０ｍＬ）をシリンジを通して加え、つづいて反応混合物をＮ２で１０分間フラッシュさせた。その反応混合物をマイクロ波反応器において１１０℃で３０分間加熱した。室温に冷却した後、その反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ シリカゲル、０−１００％ＥｔＯＡｃ、次に０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付して精製し、中間体Ｉ−３５（１２１ｍｇ、０.５１７ミリモル、収率４８.４％）を灰色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝０.７５分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２３５.２
中間体Ｉ−３６
２−メトキシ−６,７−ジメチル−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）キノキサリン
Figure 0006903732
中間体Ｉ−３６Ａ：２−ブロモ−３,４−ジメチル−６−ニトロアニリン
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−３６Ａ（７.７８ｇ、３１.７ｇ、１１４％）が、中間体Ｉ−２８Ａと同じ操作を介して市販の４,５−ジメチル−２−ニトロアニリン（５.７６ｇ、３４.７ミリモル）から黄色の固体として製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７.９０（ｓ，１Ｈ）、７.１１（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.３８（ｓ，３Ｈ）、２.２６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.２２分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２４５.１および２４７.０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−３６Ｂ：ｔ−ブチル Ｎ−（２−ブロモ−３,４−ジメチル−６−ニトロフェニル）−Ｎ−［（tert−ブトキシ）カルボニル］カルバマート
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−３６Ｂ（９.２ｇ、１９.２ミリモル、６５.１％）が、中間体Ｉ−２８Ｂと同じ操作を介して中間体Ｉ−３６Ａ（７.７８ｇ、２０.６６ミリモル）より黄色の固体として製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ７.８３（ｓ，１Ｈ）、２.５１（ｓ，３Ｈ）、２.４６（ｓ，３Ｈ）、１.４１（ｓ，１８Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｊ、ＲＴ＝１.０３分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４４５.１および４４７.０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−３６Ｃ：tert−ブチル （２−ブロモ−３,４−ジメチル−６−ニトロフェニル）カルバマート
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−３６Ｃ（６.６ｇ、１９.１ミリモル、９３％）が、中間体Ｉ−２８Ｃと同じ操作を介して中間体Ｉ−３６Ｂ（９.２ｇ、１.３０ミリモル）より黄色の固体として製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.１８（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.８０（ｓ，１Ｈ）、２.４２（ｓ，３Ｈ）、２.３９（ｓ，３Ｈ）、１.５０−１.２２（ｍ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｊ、ＲＴ＝０.８８分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２４５.０および２４７.０（Ｍ＋Ｈ−１００）＋
中間体Ｉ−３６Ｄ：メチル ２−（（２−ブロモ−３,４−ジメチル−６−ニトロフェニル）（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）アセタート
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−３６Ｄ（３.２１ｇ、７.６９ミリモル、８７％）が、中間体Ｉ−２８Ｄと同じ操作を介して中間体Ｉ−３６Ｃ（３.０５ｇ、８.８４ミリモル）より橙色の油として製造された。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.２７分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３１７.０および３１９.１（Ｍ＋Ｈ−１００）＋
中間体Ｉ−３６Ｅ：メチル ２−（（２−ブロモ−３,４−ジメチル−６−ニトロフェニル）アミノ）アセタート
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−３６Ｅ（２.４３ｇ、７.６７ミリモル、１００％）が、中間体Ｉ−２８Ｅと同じ操作を介して中間体Ｉ−３６Ｄ（３.２ｇ、７.６７ミリモル）より褐色の固体として製造された。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.２２分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３１７.０および３１９.０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−３６Ｆ：５−ブロモ−６,７−ジメチル−３,４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−３６Ｆ（１.６９ｇ、６.６２ミリモル、８６％）が、中間体Ｉ−２８Ｆと同じ操作を介して中間体Ｉ−３６Ｅ（２.４３ｇ、７.６７ミリモル）より白色の固体として製造された。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.０４分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２５５.１および２５７.０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−３６Ｇ：５−ブロモ−６,７−ジメチルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−３６Ｇ（１.１２ｇ、４.４３ミリモル、８６％）は、中間体Ｉ−２８Ｇと同じ操作を介して中間体Ｉ−３６Ｆ（１.２６ｇ、４.９４ミリモル）より白色の固体として製造された。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.０３分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２５３.０および２５５.１（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−３６Ｈ：５−ブロモ−２−メトキシ−６,７−ジメチルキノキサリン
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−３６Ｈ（０.７９ｇ、２.９７ミリモル、６７.２％）は、中間体Ｉ−２８Ｈと同じ操作を介して中間体Ｉ−３６Ｇ（１.１２ｇ、４.４３ミリモル）より白色の固体として製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ８.４８（ｓ，１Ｈ）、７.６１（ｓ，１Ｈ）、４.１０（ｓ，３Ｈ）、２.６１（ｓ，３Ｈ）、２.５３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.１９分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２６７.０および２６８.８（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−３６
中間体Ｉ−３６（０.５０ｇ、２.１４ミリモル、７２.５％）は、中間体Ｉ−２８Ｉと同じ操作を介して中間体Ｉ−３６Ｈ（０.７９ｇ、２.９６ミリモル）より褐色の固体として製造された。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝０.９６分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２３２.９（Ｍ＋Ｈ−８２）＋
中間体Ｉ−３７
２（５−フルオロ−３−メトキシ−８−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）キノキサリン−６−イル）メタノール
Figure 0006903732
中間体Ｉ−３７Ａ：４−ブロモ−６−クロロ−３−フルオロ−２−ニトロアニリン
Figure 0006903732
 ４−ブロモ−３−フルオロ−２−ニトロアニリン（１.０ｇ、４.２６ミリモル）、ＮＣＳ（０.７１０ｇ、５.３２ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を１００℃で１時間加熱した。室温に冷却した後、その反応混合物を４０ｍＬのＤＣＭおよび３０ｍＬの水を添加することで希釈した。振盪および分離を行った後、水層をＤＣＭ（２０ｍＬｘ２）で抽出した。次に有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、高真空ポンプを用いて乾燥させ、４−ブロモ−６−クロロ−３−フルオロ−２−ニトロアニリン（１.２２ｇ、４.５３ミリモル、収率１０６％）を褐色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ７.６４（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.０２（ｂｒｓ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ −１０９.５６（ｓ，１Ｆ）
中間体Ｉ−３７Ｂ：ｔ−ブチル Ｎ−（４−ブロモ−６−クロロ−３−フルオロ−２−ニトロフェニル）−Ｎ−［（tert−ブトキシ）カルボニル］カルバマート
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−３７Ａ（１.２２ｇ、４.５３ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし、ジ炭酸ジ−tert−ブチル（１.９７６ｇ、９.０６ミリモル）と室温で混合し、ＤＭＡＰ（０.０５５ｇ、０.４５３ミリモル）を添加した。該混合物を室温で一夜攪拌した。翌日に、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ シリカゲルカラム、０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）に付して精製し、表記化合物（１.１４１ｇ、２.４２９ミリモル、収率５３.７％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ７.８６（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.４３（ｓ，１８Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ −１１４.２８（ｓ，１Ｆ）
中間体Ｉ−３７Ｃ：tert−ブチル （４−ブロモ−６−クロロ−３−フルオロ−２−ニトロフェニル）カルバマート
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−３７Ｃ（０.８５ｇ、２.３ミリモル、９５％）は、中間体Ｉ−２８Ｃと同じ操作を介して中間体Ｉ−３７Ｂ（９.２ｇ、１.３０ミリモル）より黄色の固体として製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ７.８２（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.６１（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.５０（ｓ，９Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ −１１２.５８（ｂｒｓ，１Ｆ）
中間体Ｉ−３７Ｄ：メチル ２−（（４−ブロモ−６−クロロ−３−フルオロ−２−ニトロフェニル）（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）アセタート
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−３７Ｄ（０.６８ｇ、１.５５ミリモル、６８％）は、中間体Ｉ−２８Ｄと同じ操作を介して中間体Ｉ−３７Ｃ（０.８５ｇ、２.３０ミリモル）より無色の油として製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ７.８５（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.４４（ｄ，Ｊ＝１７.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.９６−３.８９（ｍ，１Ｈ）、３.７４（ｓ，３Ｈ）、１.４０（ｓ，９Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ −１１４.０８（ｓ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.０５分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３４１.１および３４３.０（Ｍ＋Ｈ−１００）＋
中間体Ｉ−３７Ｅ：メチル ２−（（４−ブロモ−６−クロロ−３−フルオロ−２−ニトロフェニル）アミノ）アセタート
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−３７Ｅ（０.５３ｇ、１.５５ミリモル、１００％）は、中間体Ｉ−２８Ｅと同じ操作を介して中間体Ｉ−３７Ｄ（０.６８ｇ、１.５５ミリモル）より褐色の油として製造された。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.０１分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３４１.１および３４３.０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−３７Ｆ：７−ブロモ−５−クロロ−８−フルオロ−３,４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−３７Ｆ（０.３４ｇ、１.２２ミリモル、７９％）は、中間体Ｉ−２８Ｆと同じ操作を介して中間体Ｉ−３７Ｅ（０.５３ｇ、１.５５ミリモル）より黄色の油として製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン） δ ９.５１（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.１７（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.７２（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０５−３.９７（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン） δ ４７.９０（ｂｒｓ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｉ、ＲＴ＝１.１７分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２７９.０および２８１.１（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−３７Ｇ：７−ブロモ−５−クロロ−８−フルオロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−３７Ｇ（０.３１ｇ、１.１０ミリモル、９０％）は、中間体Ｉ−２８Ｇと同じ操作を介して中間体Ｉ−３７Ｆ（０.３４ｇ、１.２２ミリモル）より黄色の固体として製造された。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝０.７７分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２７７.０および２７９.０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−３７Ｈ：７−ブロモ−５−クロロ−８−フルオロ−２−メトキシキノキサリン
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−３７Ｇ（３０６ｍｇ、１.１０３ミリモル）をＰＯＣｌ３（３ｍＬ、３２.２ミリモル）で処理し、加熱して１時間還流させた。室温に冷却した後、過剰量のＰＯＣｌ３をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をＨＶＡＣで１時間乾燥させた。次にそれを無水ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かし、Ｋ２ＣＯ３（５１７ｍｇ、３.７４ミリモル）を添加した。室温で１０分間攪拌した後、混合物を２時間還流させた。次に反応混合物を室温に冷却した。大部分のＭｅＯＨをロータリーエバポレーターで除去し、残渣を３０ｍＬのＥｔＯＡｃおよび１５ｍＬのＨ２Ｏに溶かした。分離した後、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーカラム（４０ｇ シリカゲル、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）に付して精製した。溶媒を除去し、中間体Ｉ−３７Ｈ（８５ｍｇ、０.２９２ミリモル、収率２６.４％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ８.６０（ｓ，１Ｈ）、７.８２（ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.１８（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ −１１９.０１（ｓ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.０５分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２９１.０および２９３.１（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−３７Ｉ：５−クロロ−８−フルオロ−２−メトキシ−７−ビニルキノキサリン
Figure 0006903732
 攪拌棒を装着したバイアルに、中間体Ｉ−３７Ｈ（８３ｍｇ、０.２８５ミリモル）、カリウム トリフルオロ（ビニル）ボラート（３６.２ｍｇ、０.２７０ミリモル）、炭酸セシウム（１８６ｍｇ、０.５６９ミリモル）、（Ｓ）−２,２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１’−ビナフタレン（３５.５ｍｇ、０.０５７ミリモル）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（６.３９ｍｇ、０.０２８ミリモル）を添加した。真空と、Ｎ２の再充填との適用を３回繰り返した後、ＤＭＦ（１.０ｍＬ）を加え、Ｎ２を１０分間通気することで該混合物を脱気処理に付した。バイアルを密封し、室温で１０分間攪拌し、次に１２０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、その反応混合物を２０ｍＬのＥｔＯＡｃを添加することで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。溶媒を除去し、粗生成物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ シリカゲルカラム、１０分間にわたって０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配とする）に付して精製した。溶媒を除去し、中間体Ｉ−３７Ｉ（４３ｍｇ、０.１８０ミリモル、収率６３.３％）を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.０５分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２３９.０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−３７Ｊ：８−クロロ−５−フルオロ−３−メトキシキノキサリン−６−カルバルデヒド
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−３７Ｉ（４３ｍｇ、０.１８０ミリモル）をＴＨＦ（３ｍＬ）／水（１ｍＬ）に溶かした。過ヨウ素酸ナトリウム（１１６ｍｇ、０.５４１ミリモル）を、つづいて四酸化オスミウム（０.０２３ｍＬ、３.６０マイクロモル）を添加した。該混合物を室温で６時間攪拌した。次に該反応混合物を３０ｍＬのＥｔＯＡｃおよび２０ｍＬの水を添加することで希釈した。分離を行った後、有機相を飽和水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３で３回、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。ロータリーエバポレーター を用いて濃縮し、中間体Ｉ−３７Ｊ（３２ｍｇ、０.１３３ミリモル、収率７３.８％）を明黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ １０.５８（ｓ，１Ｈ）、８.７０（ｓ，１Ｈ）、８.０７（ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.２２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝０.９０分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２４１.０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−３７Ｋ：（８−クロロ−５−フルオロ−３−メトキシキノキサリン−６−イル）メタノール
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−３７Ｊ（３２ｍｇ、０.１３３ミリモル）をトルエン（１ｍＬ）に溶かし、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６２.０ｍｇ、０.２９３ミリモル）と混合した。該混合物を６０℃で４時間攪拌した。次に該反応混合物を室温に冷却し、溶媒をロータリーエバポレーターを用いて除去した。残渣を２０ｍＬのＥｔＯＡｃおよび１０ｍＬの水に溶かした。分離を行った後、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４に通し、ロータリーエバポレーターで濃縮して中間体Ｉ−３７Ｋ（２６ｍｇ、０.１０７ミリモル、収率８１％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ８.５８（ｓ，１Ｈ）、７.８０（ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.９７（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，２Ｈ）、４.１７（ｓ，３Ｈ）、２.１０−２.０３（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝０.７５分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２４３.０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−３７：
マイクロ波管に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４.９１ｍｇ、５.３６マイクロモル）、ＸＰｈｏｓ（１０.２２ｍｇ、０.０２１ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（８２ｍｇ、０.３２１ミリモル）および酢酸カリウム（３１.５ｍｇ、０.３２１ミリモル）を充填した。該マイクロ波管に蓋をし、エバキュエーションおよびアルゴンでの埋め戻し（この工程を２回行った）を行った。中間体Ｉ−３７Ｊ（２６ｍｇ、０.１０７ミリモル）／１,４−ジオキサン（１ｍｌ）をシリンジを通して添加し、つづいて該反応混合物をＮ２で１０分間フラッシュさせた。マイクロ波管を密封し、その反応混合物をマイクロ波反応器において１３０℃で３０分間加熱した。室温に冷却した後、その反応混合物を取り出した。中間体Ｉ−３７は次の工程にて精製されることなく使用された。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝０.６５分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２５３.１（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−３８
３−メトキシ−８−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）キノキサリン−６−カルボニトリル
Figure 0006903732
中間体Ｉ−３８Ａ：８−ブロモ−３−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキノキサリン−６−カルボニトリル
Figure 0006903732
 中間体１−３８Ａは、中間体Ｉ−２８に記載の経路を介して４−アミノ−３−ニトロベンゾニトリルより合成された。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｉ、ＲＴ＝０.９４分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２５２.０および２５３.９（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−３８Ｂ：８−ブロモ−３−オキソ−３,４−ジヒドロキノキサリン−６−カルボニトリル
Figure 0006903732
 攪拌棒を装着した丸底フラスコにて、中間体Ｉ−３８Ａ（３９４ｍｇ、１.５６３ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に懸濁させ、二酸化マンガン（１３５９ｍｇ、１５.６３ミリモル）を添加した。該混合物を室温で６０分間攪拌した。ＬＣＭＳは出発材料が残っていることを示した。さらに１０当量の 酸化マンガン（１３５９ｍｇ、１５.６３ミリモル）を加え、該混合物を室温で一夜攪拌した。その翌日に、固体を濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、ＨＶＡＣで乾燥させ、表記化合物（１００ｍｇ、０.４００ミリモル、収率２５.６％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.３２（ｓ，１Ｈ）、７.９５（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ、ＲＴ＝２.４２分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２４８.０および２５０.０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−３８：
中間体Ｉ−３８は、中間体Ｉ−２８に記載の経路を介して中間体Ｉ−３８Ｂより２段階にて合成された。ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ、ＲＴ＝０.９７分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２３０.１ ボロン酸の（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−３９
４−ブロモ−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−２−アミン
Figure 0006903732
中間体Ｉ−３９Ａ：７−ブロモ−２,３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキシン−６−アミン
Figure 0006903732
 ６−ブロモ−７−ニトロ−２,３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキシン（０.９ｇ、３.４６ミリモル）をＭｅＯＨ（２３.６ｍＬ）およびＴＨＦ（２.９６ｍＬ）に溶かした。塩化アンモニウム（３.７０ｇ、６９.２ミリモル）および亜鉛末（２.２６ｇ、３４.６ミリモル）を加え、その反応混合物を４０℃に加熱した。２時間後、その反応混合物を真空下で濃縮した。その粗材料をＥｔＯＡｃ／飽和Ｎａ２ＣＯ３に再び溶かし、１５分間激しく攪拌させた。該混合物を焼結ガラス漏斗を通して濾過し、沈殿物を除去した。有機層を水で、次にブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空下で濃縮した。該粗材料をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、４０ ｇ シリカゲルカラム、１９分間にわたってヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配とする）に付して精製し、中間体Ｉ−３９Ａ（５９４ｍｇ、２.５８ミリモル、７５％）を橙色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ６.９５（ｓ，１Ｈ）、６.３３（ｓ，１Ｈ）、４.２３−４.１９（ｍ，２Ｈ）、４.１８−４.１４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝０.６６分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２３０／２３２（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−３９：
中間体Ｉ−３９Ａ（０.５９４ｇ、２.５８ミリモル）をＭｅＣＮ（１２.９ｍＬ）に溶かした。チオシアン酸アンモニウム（０.２９５ｇ、３.８７ミリモル）を、つづいて三臭化ベンジルトリメチルアンモニウム（１.０１ｇ、２.５８ミリモル）を添加した。一夜攪拌した後、その反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、固体を吸引濾過で集め、水で洗浄した。該粗材料をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、４０ ｇ シリカゲルカラム、１９分間にわたってＤＣＭ中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配とする）に付して精製し、中間体Ｉ−３９（１９５ｍｇ、０.６７９ミリモル、２６％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ７.０８（ｓ，１Ｈ）、５.３０（ｓ，２Ｈ）、４.３８−４.３３（ｍ，２Ｈ）、４.３０−４.２５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝０.７５分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２８７／２８９（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−４０
１−（２−ブロモ−６,７−ジヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−２,２−ジメチルプロパン−１−オン
Figure 0006903732
中間体Ｉ−４０Ａ：メチル ２−アミノ−６,７−ジメトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−４−カルボキシラート
Figure 0006903732
 メチル ２−アミノ−４,５−ジメトキシベンゾアート（５ｇ、２３.７ミリモル）をＭｅＣＮ（４７.３ｍＬ）に溶かした。チオシアン酸アンモニウム（２.７０ｇ、３５.５ミリモル）を、つづいて三臭化ベンジルトリメチルアンモニウム（９.２３ｇ、２３.７ミリモル）を添加した。４日間攪拌した後、その反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈した。固体の沈殿物を吸引濾過で集め、水で洗浄し、中間体Ｉ−４０Ａ（４.５９ｇ、１７.１ミリモル、７２％）を橙色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４） δ ７.５７（ｓ，１Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）、３.９１（ｓ，３Ｈ）、３.８９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝０.６６分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２６９.０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−４０Ｂ：メチル ２−クロロ−６,７−ジメトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−４−カルボキシラート
Figure 0006903732
塩化銅（ＩＩ）（３.２２ｇ、２４ミリモル）および亜硝酸ｔ−ブチル（３.０５ｍＬ、２５.７ミリモル）をＭｅＣＮ（６８.４ｍＬ）に溶かし、１０分間攪拌させた。中間体Ｉ−４０Ａ（４.５９ｇ、１７.１ミリモル）を加え、その反応混合物を６０℃に加熱した。２時間後、その反応混合物を真空下で濃縮して、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、次にブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空下で濃縮した。該粗材料をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１２０ ｇ シリカゲルカラム、３２分間にわたってヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配とする）に付して精製し、中間体Ｉ−４０Ｂ（２.８８ｇ、１０ミリモル、５８％）を明桃色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ７.８２（ｓ，１Ｈ）、４.１３（ｓ，３Ｈ）、４.０４（ｓ，３Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝０.９９分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２８８.１（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−４０Ｃ：（２−クロロ−６,７−ジメトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）メタノール
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−４０Ｂ（２.８８ｇ、１０.０１ミリモル）をトルエン（６６.７ｍＬ）およびＴＨＦ（３３.４ｍＬ）に溶かし、−７８℃に冷却した。ＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中１Ｍ、２２ｍＬ、２２ミリモル）を加え、その反応混合物をゆっくりと外界温度までの加温に供した。一夜攪拌した後、反応物を飽和Rochelle塩でクエンチさせた。一夜攪拌した後、その反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水で、次にブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空下で濃縮して中間体Ｉ−４０Ｃ（２.５ｇ、９.６３ミリモル、９６％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ７.１６（ｓ，１Ｈ）、５.０６（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ）、４.０２（ｓ，３Ｈ）、３.９８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝０.９０分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２６０.０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−４０Ｄ：２−クロロ−６,７−ジメトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−４−カルバルデヒド
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−４０Ｃ（２.５ｇ、９.６３ミリモル）をＣＨＣｌ３（６４.２ｍＬ）に溶かした。二酸化マンガン（５.０２ｇ、５７.８ミリモル）を加え、その反応混合物を４０℃に加熱した。２日後、その反応混合物をセライトを通して濾過し、真空下で濃縮して中間体Ｉ−４０Ｄ（２.２８ｇ、８.８４ミリモル、９２％）を橙色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ １０.７８（ｓ，１Ｈ）、７.７２（ｓ，１Ｈ）、７.２９（ｓ，１Ｈ）、４.１７（ｓ，３Ｈ）、４.０２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝０.９９分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２５７.９（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−４０Ｅ：１−（２−クロロ−６,７−ジメトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−２,２−ジメチルプロパン−１−オール
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−４０Ｄ（０.５ｇ、１.９４０ミリモル）をＴＨＦ（９.７０ｍＬ）に溶かし、−７８℃に冷却した。塩化tert−ブチルマグネシウム（ＴＨＦ中１Ｍ、５.８２ｍＬ、５.８２ミリモル）を加え、その反応混合物を０℃に加温した。２時間後、その反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で、次にブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空下で濃縮した。該粗材料をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、４０ｇ シリカゲルカラム、１９分間にわたってヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配とする）に付して精製した。単離体をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、４０ ｇ シリカゲルカラム、１９分間にわたってＤＣＭ中０〜４０％ＥｔＯＡｃの勾配とする）に付して精製し、中間体Ｉ−４０Ｅ（２６３ｍｇ、０.８３６ミリモル、４３％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ７.０７（ｓ，１Ｈ）、４.９２（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.０２（ｓ，３Ｈ）、３.９６（ｓ，３Ｈ）、３.６６（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、０.９９（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.１３分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３１６.０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−４０Ｆ：１−（２−クロロ−６,７−ジメトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−２,２−ジメチルプロパン−１−オン
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−４０Ｅ（２４０ｍｇ、０.７６ミリモル）をトルエン（７.６ｍＬ）に溶かした。二酸化マンガン（３９６ｍｇ、４.５６ミリモル）を加え、その反応混合物を１００℃に加熱した。一夜加熱した後、その反応混合物をセライトを通して濾過し、真空下で濃縮して中間体Ｉ−４０Ｆ（２１６ｍｇ、０.６８７ミリモル、９０％）を透明な油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ６.９７（ｓ，１Ｈ）、４.０４（ｓ，３Ｈ）、３.９６（ｓ，３Ｈ）、１.３４（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.２１分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３１４.０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−４０：
中間体Ｉ−４０Ｆ（２１５ｍｇ、０.６８５ミリモル）および三臭化ホウ素（ＴＨＦ中１Ｍ、２.０６ｍＬ、２.０６ミリモル）をＤＣＭ（６.８５ｍＬ）に溶かした。２時間後、その反応混合物を１Ｎ ＨＣｌで希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空下で濃縮して中間体Ｉ−４０（２２５ｍｇ、０.６８３ミリモル、１００％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４） δ ６.９２（ｓ，１Ｈ）、１.２７（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝０.９４分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３３０／３３２（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−４１
６−クロロ−３−メトキシ−８−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン
Figure 0006903732
中間体Ｉ−４１Ａ：８−ブロモ−６−クロロ−３−メトキシキノリン
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−４３（２ｇ、６.７８ミリモル）、炭酸カリウム（２.８１ｇ、２０.３ミリモル）、およびヨウ化メチル（０.８４８ｍＬ、１３.６ミリモル）をアセトン（６７.８ｍＬ）に溶かし、密封した管にて５０℃に加熱した。一夜加熱した後、その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で、次にブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空下で濃縮して中間体Ｉ−４１Ａ（２.０４ｇ、７.４８ミリモル）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ８.７６（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.２９（ｄ，Ｊ＝２.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.９７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.０７分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２７２／２７４（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−４１：
中間体Ｉ−４１Ａ（１ｇ、３.６７ミリモル）、ビスピナコラトジボロン（１.８６ｇ、７.３４ミリモル）、酢酸カリウム（０.９００ｇ、９.１７ミリモル）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクト（０.２４０ｇ、０.２９４ミリモル）をＨＩＶＡＣで１５分間貯蔵し、次に乾燥１,４−ジオキサン（１８.４ｍＬ）に溶かし、アルゴンを通気することで１５分間脱気処理に付した。その反応混合物をマイクロ波にて１３０℃で４０分間加熱した。該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で、次にブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空下で濃縮した。該粗材料をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、８０ ｇ シリカゲルカラム、２９分間にわたってＤＣＭ中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配と、つづいてＤＣＭ中０〜２０％ＭｅＯＨとする）に付して精製し、中間体Ｉ−４１（３６８ｍｇ、１.１５ミリモル、３１.４％）を褐色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝０.８１分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２３７.９（ボロン酸の質量で観察された、Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−４２
（Ｒ）−（２−クロロ−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−メチルピリミジン−５−イル）カルバマート
Figure 0006903732
 中間体２８７Ｄ（０.２９２ｇ、１.１３３ミリモル）をＴＨＦ（２２.７ｍＬ）に溶かした。ホスゲン溶液（トルエン中１５％、８.６４ｍＬ、１１.３３ミリモル）を次に添加した。２日後、その反応混合物を真空下で濃縮して、ＨＩＶＡＣで３時間貯蔵した。その反応混合物をＴＨＦ（２２.７ｍＬ）に溶かした。２−メチルピリミジン−５−アミン（０.１４８ｇ、１.３６ミリモル）およびピリジン（０.９１６ｍＬ、１１.３ミリモル）を加えた。一夜攪拌した後、その反応混合物を真空下で濃縮した。該粗材料をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、４０ｇ シリカゲルカラム、１９分間にわたってヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配とする）に付して精製し、中間体Ｉ−４２（２６０ｍｇ、０.６６ミリモル、５８％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ８.７５（ｂｒｓ，２Ｈ）、７.４９（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.０８（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.７１（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.５８−４.４５（ｍ，４Ｈ）、４.２４（ｄｄ，Ｊ＝１１.３、６.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.７２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝０.９７分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３９３.１（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−４３
８−ブロモ−６−クロロキノリン−３−オール・ＨＣｌ
Figure 0006903732
中間体Ｉ−４３Ａ：３−（ベンジルオキシ）−８−ブロモ−６−クロロキノリン
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−４４（５ｇ、２１.３２ミリモル）、２−（ベンジルオキシ）アセトアルデヒド（３.２０ｇ、２１.３ミリモル）、およびナトリウムメトキシド溶液（ＭｅＯＨ中０.５Ｍ、４６.９ｍＬ、２３.５ミリモル）をＭｅＯＨ（４２.６ｍＬ）に溶かし、加熱して還流させた。一夜加熱した後、その反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈し、真空下で部分的に濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空下で濃縮した。該粗材料をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、３３０ｇ シリカゲルカラム、３０分間にわたってヘキサン中０〜１７％ＥｔＯＡｃの勾配とする）に付して精製し、中間体Ｉ−４３Ａ（４.９７ｇ、１４.３ミリモル、６７％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ８.８５（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２−７.４８（ｍ，２Ｈ）、７.４８−７.４３（ｍ，２Ｈ）、７.４３−７.３８（ｍ，１Ｈ）、７.３７（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.２４（ｓ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.４６分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３４８／３５０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−４３：
中間体Ｉ−４３Ａ（４.８７ｇ、１４ミリモル）およびペンタメチルベンゼン（１４.５ｇ、９８ミリモル）をＤＣＭ（２７９ｍＬ）に溶かし、−７８℃に冷却した。三塩化ホウ素（ヘプタン中１Ｍ、３６.３ｍＬ、３６.３ミリモル）を次に加え、その反応混合物をゆっくりと外界温度までの加温に供した。一夜攪拌した後、その反応混合物をヘキサンおよび１Ｎ ＨＣｌで希釈し、１時間攪拌させた。得られた固体を吸引濾過で集め、水およびヘキサンで濯ぎ、中間体Ｉ−４３（３.３９ｇ、１１.５ミリモル、８２％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４） δ ８.５９（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝０.９２分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２５８／２６０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−４４
２−アミノ−３−ブロモ−５−クロロベンズアルデヒド
Figure 0006903732
中間体Ｉ−４４Ａ：メチル ２−アミノ−３−ブロモ−５−クロロベンゾアート
Figure 0006903732
 メチル ２−アミノ−５−クロロベンゾアート（１８.１ｇ、９７ミリモル）およびＮＢＳ（１７.３ｇ、９７ミリモル）をＡｃＯＨ（１９５ｍＬ）に溶かし、１２０℃に加熱した。１.５時間経過した後、その反応混合物を外界温度に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。該反応物を次に激しく攪拌しながら飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチさせた。層を分離し、有機層をブラインでさらに洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空下で濃縮して中間体Ｉ−４４Ａ（２５.７ｇ、９７ミリモル、１００％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ７.８７（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.３６（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.９２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.２０分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２６４／２６６（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−４４Ｂ：（２−アミノ−３−ブロモ−５−クロロフェニル）メタノール
Figure 0006903732
中間体Ｉ−４４Ａ（２５.７ｇ、９７ミリモル）をＴＨＦ（３２４ｍＬ）に溶かした。水素化ホウ素リチウム（４.２３ｇ、１９４ミリモル）を添加し、その反応混合物を５０℃に加熱した。２時間後、その反応混合物を水で希釈し、３０分間攪拌した。水素化ホウ素リチウムのすべてが溶けたわけではなく、そこで濃ＨＣｌを注意して添加し、そのクエンチ工程をスピードアップさせた。その反応混合物を次にＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空下で濃縮して中間体Ｉ−４４Ｂ（２３.９ｇ、１０１ミリモル、１００％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ７.４３（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.０５（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.７２（ｂｒｓ，２Ｈ）、４.６８（ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，２Ｈ）、１.６３（ｔ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.１１分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２３６／２３８（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−４４：
中間体Ｉ−４４Ｂ（２３.９ｇ、１０１ミリモル）をＣＨＣｌ３（６７４ｍＬ）に溶かした。二酸化マンガン（１７.６ｇ、２０２ミリモル）を加え、その反応混合物を４０℃に加熱した。２日間攪拌した後、さらなる二酸化マンガン（１７.６ｇ、２０２ミリモル）を添加し、加熱を続けた。一夜加熱した後、その反応混合物をセライトを通して濾過し、真空下で濃縮して中間体Ｉ−４４（２２ｇ、９４ミリモル、９３％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ９.７９（ｓ，１Ｈ）、７.６４（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.７０（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.２７分間、化合物はイオン化しなかった。
中間体Ｉ−４５
（Ｒ）−（２−クロロ−５−フルオロ−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−メチルピリミジン−５−イル）カルバマート
Figure 0006903732
 中間体１４５Ｄ（０.２ｇ、０.６５８ミリモル）をＴＨＦ（１３.１５ｍＬ）に溶かした。ホスゲン溶液（トルエン中１５％、５.０１ｍＬ、６.５８ミリモル）を次に添加した。２日間攪拌した後、その反応混合物を真空下で濃縮し、ＨＩＶＡＣで３時間貯蔵した。その反応混合物をＴＨＦ（１３.２ｍＬ）に溶かした。２−メチルピリミジン−５−アミン（０.０８６ｇ、０.７８９ミリモル）およびピリジン（０.５３２ｍＬ、６.５８ミリモル）を次に添加した。一夜攪拌した後、該反応混合物を真空下で濃縮した。該粗材料をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、４０ｇ シリカゲルカラム、１９分間にわたってヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配とする）に付して精製し、中間体Ｉ−４５（２１３ｍｇ、０.５４１ミリモル、８２％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ８.７４（ｂｒｓ，２Ｈ）、７.５７（ｄ，Ｊ＝１０.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.７０（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.３８−５.３１（ｍ，１Ｈ）、４.５７（ｄｄ，Ｊ＝１２.１、３.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.４４（ｄｄ，Ｊ＝１２.０、６.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.５２（ｄｄ，Ｊ＝１５.７、９.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.２１（ｄｄ，Ｊ＝１６.０、７.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.７０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝０.９６分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３９５.０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−４６
３−メトキシ−６−メチル−８−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−４７（１８３ｍｇ、０.７２６ミリモル）、ビスピナコラトジボロン（３６９ｍｇ、１.４５ミリモル）、酢酸カリウム（１７８ｍｇ、１.８２ミリモル）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクト（４７.４ｍｇ、０.０５８ミリモル）をＨＩＶＡＣで１５分間貯蔵し、次に乾燥１,４−ジオキサン（７.２６ｍＬ）に溶かし、アルゴンを通気することで１５分間脱気処理に付した。その反応混合物をマイクロ波にて１３０℃で４０分間加熱した。該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で、次にブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空下で濃縮した。該粗材料をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、２４ｇ シリカゲルカラム、１９分間にわたってＤＣＭ中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配と、次にＤＣＭ中０〜２０％ＭｅＯＨとする）に付して精製し、中間体Ｉ−４６（１０８ｍｇ、０.３６ミリモル、５０％）を褐色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝０.８０分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２１８.０（ボロン酸で観察された、Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−４７
８−ブロモ−３−メトキシ−６−メチルキノリン
Figure 0006903732
中間体Ｉ−４７Ａ：メチル ２−アミノ−３−ブロモ−５−メチルベンゾアート
Figure 0006903732
 ２−アミノ−３−ブロモ−５−メチル安息香酸（３.８ｇ、１６.５ミリモル）をＭｅＯＨ（３３.０ｍＬ）に溶かした。塩化チオニル（３.６２ｍＬ、４９.６ミリモル）を注意して滴下して加え、その反応混合物を６５℃に加熱した。８日間攪拌した後、該反応混合物を真空下で濃縮した。その粗材料をＥｔＯＡｃに再び溶かし、１Ｎ ＮａＯＨ、水、次にブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空下で濃縮して中間体Ｉ−４７Ａ（３.３８ｇ、１３.９ミリモル、８４％）を橙色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ７.６６（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.１４（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.８８（ｓ，３Ｈ）、２.２２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.１８分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２４４／２４６（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−４７Ｂ：（２−アミノ−３−ブロモ−５−メチルフェニル）メタノール
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−４７Ａ（３.３８ｇ、１３.８ミリモル）をＴＨＦ（４６.２ｍＬ）に溶かした。水素化ホウ素リチウム（０.６０３ｇ、２７.７ミリモル）を加え、その反応混合物を５０℃二加熱した。１時間後、該反応混合物を水で希釈し、３０分間攪拌した。水素化ホウ素リチウムのすべてが溶解したわけではなく、それで濃ＨＣｌを注意して加え、そのクエンチ工程をスピードアップさせた。その反応混合物を次にＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空下で濃縮して中間体Ｉ−４７Ｂ（２.８５ｇ、１３.２ミリモル、９５％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ７.２３（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.８４（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.６５（ｓ，２Ｈ）、４.５３（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.２２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.００分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２１６／２１８（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−４７Ｃ：２−アミノ−３−ブロモ−５−メチルベンズアルデヒド
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−４７Ｂ（２.８５ｇ、１３.２ミリモル）をＣＨＣｌ３（８８ｍＬ）に溶かした。二酸化マンガン（６.８８ｇ、７９ミリモル）を加え、その反応混合物を４０℃に加熱した。一夜加熱した後、その反応混合物をセライトを通して濾過し、真空下で濃縮して中間体Ｉ−４７Ｃ（２.７２ｇ、１２.７ミリモル、９６％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ９.７８（ｓ，１Ｈ）、７.４７（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２８−７.２６（ｍ，１Ｈ）、６.４９（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.２８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.２６分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２１４／２１６（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−４７Ｄ：３−（ベンジルオキシ）−８−ブロモ−６−メチルキノリン
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−４７Ｃ（２.７２ｇ、１２.７ミリモル）、２−（ベンジルオキシ）アセトアルデヒド（１.９１ｇ、１２.７ミリモル）、およびナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中０.５Ｍ、２８.０ｍＬ、１３.９８ミリモル）をＭｅＯＨ（５０.８ｍＬ）に溶かし、加熱して還流させた。一夜加熱した後、その反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈し、真空下で部分的に濃縮してＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空下で濃縮した。該粗材料をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、２２０ｇ シリカゲルカラム、４１分間にわたってヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃの勾配とする）に付して精製し、中間体Ｉ−４７Ｄ（１.８６ｇ、５.６７ミリモル、４５％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ８.７９（ｄ，Ｊ＝２.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１−７.４６（ｍ，２Ｈ）、７.４５−７.４０（ｍ，３Ｈ）、７.３９−７.３３（ｍ，２Ｈ）、５.２０（ｓ，２Ｈ）、２.４９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.２２分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３２８／３３０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−４７Ｅ：８−ブロモ−６−メチルキノリン−３−オール
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−４７Ｄ（１.８６ｇ、５.６７ミリモル）およびペンタメチルベンゼン（５.８８ｇ、３９.７ミリモル）をＤＣＭ（１１３ｍＬ）に溶かし、−７８℃に冷却した。三塩化ホウ素（ヘプタン中１Ｍ、１４.７ｍＬ、１４.７ミリモル）を添加し、その反応混合物をゆっくりと外界温度までの加温に供した。一夜攪拌した後、該反応混合物をヘキサンおよび１Ｎ ＨＣｌで希釈し、１時間攪拌させた。ＬＣＭＳによれば、水層はまだ生成物を含有した。水層をＮａＯＨでｐＨが約７になるまで中和し、多量の沈殿物を形成させた。その沈殿物を吸引濾過で集め、中間体Ｉ−４７Ｅ（８２９ｍｇ、３.４８ミリモル、６２％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４） δ ８.５０（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７２（ｓ，１Ｈ）、７.５１（ｓ，１Ｈ）、７.４３（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.４７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝０.８２分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２３８／２４０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−４７：
中間体Ｉ−４７Ｅ（２００ｍｇ、０.７２８ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（３０２ｍｇ、２.１８ミリモル）、およびヨウ化メチル（９１μｌ、１.４６ミリモル）をアセトン（７.２９ｍＬ）に溶かし、密封した管にて５０℃に加熱した。一夜加熱した後、その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で、次にブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空下で濃縮して中間体Ｉ−４７（２０７ｍｇ、０.８２ミリモル、１００％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ８.７１（ｄ，Ｊ＝２.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６（ｓ，１Ｈ）、７.２９（ｄ，Ｊ＝２.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.９５（ｓ，３Ｈ）、２.５０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.０６分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２５２／２５４（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−４８
６−クロロ−３−エトキシ−８−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン
Figure 0006903732
中間体Ｉ−４８Ａ：８−ブロモ−６−クロロ−３−エトキシキノリン
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−４３（３００ｍｇ、１.０２ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（４２２ｍｇ、３.０５ミリモル）、およびヨードエタン（１６３μＬ、２.０３ミリモル）をアセトン（１０ｍＬ）に溶かし、密封した管にて５０℃に加熱した。一夜加熱した後、その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で、次にブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空下で濃縮して中間体Ｉ−４８Ａ（３１９ｍｇ、１.１１ミリモル、１００％）を明黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ８.７４（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.２８−７.２４（ｍ，１Ｈ）、４.１７（ｑ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、１.５２（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.２２分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２８６／２８８（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−４８：
中間体Ｉ−４８Ａ（３１９ｍｇ、１.１１ミリモル）、ビスピナコラトジボロン（５６５ｍｇ、２.２３ミリモル）、酢酸カリウム（２７３ｍｇ、２.７８ミリモル）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクト（７２.７ｍｇ、０.０８９ミリモル）をＨＩＶＡＣで１５分間貯蔵し、次に乾燥１,４−ジオキサン（５.６７ｍＬ）に溶かし、アルゴンを通気することで１５分間脱気処理に付した。その反応混合物をマイクロ波にて１３０℃で４０分間加熱した。該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で、次にブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空下で濃縮した。該粗材料をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、８０ｇ シリカゲルカラム、２９分間にわたってＤＣＭ中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配とし、つづいてＤＣＭ中０〜２０％ＭｅＯＨとする）に付して精製し、中間体Ｉ−４８（１１４ｍｇ、０.３４３ミリモル、３１％）を褐色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝０.８８分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２５１.９（ボロン酸の質量で観察された、Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−４９
６−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）−８−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン
Figure 0006903732
中間体Ｉ−４９Ａ：８−ブロモ−６−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）キノリン
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−４３（０.５ｇ、１.７ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（１.１７ｇ、８.４８ミリモル）をＤＭＦ（１７ｍＬ）に懸濁させ、１００℃に加熱した。ナトリウム ２−クロロ−２,２−ジフルオロアセタート（１.０３ｇ、６.７８ミリモル）を次に添加した。１時間加熱した後、その反応混合物を外界温度に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空下で濃縮した。該粗材料をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１２ｇ シリカゲルカラム、１７分間にわたってヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配とする）に付して精製し、中間体Ｉ−４９Ａ（３４２ｍｇ、１.１１ミリモル、６６％）を明黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ８.８７（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.０２（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.８８−６.４９（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.０９分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３０８／３１０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−４９：
中間体Ｉ−４９Ａ（３４０ｍｇ、１.１ミリモル）、ビスピナコラトジボロン（５６０ｍｇ、２.２ミリモル）、酢酸カリウム（２７０ｍｇ、２.７６ミリモル）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクト（７２.０ｍｇ、０.０８８ミリモル）をＨＩＶＡＣで１５分間貯蔵し、次に乾燥１,４−ジオキサン（５.５１ｍＬ）に溶かし、アルゴンを通気することで１５分間脱気処理に付した。その反応混合物をマイクロ波にて１３０℃で４０分間加熱した。該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で、次にブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空下で濃縮した。該粗材料をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、８０ｇ シリカゲルカラム、２９分間にわたってＤＣＭ中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配とし、つづいてＤＣＭ中０〜２０％ＭｅＯＨとする）に付して精製し、中間体Ｉ−４９（１７５ｍｇ、０.４９２ミリモル、４５％）を褐色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝０.９３分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２７４.１（ボロン酸の質量で観察された、Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−５０
６−（ジフルオロメチル）−３−メトキシ−８−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−５０Ａ：８−ブロモ−３−メトキシキノリン−６−カルバルデヒド
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−４７（１５２ｍｇ、０.６０２ミリモル）および二酸化セレニウム（４０１ｍｇ、３.６１ミリモル）を１,４−ジオキサン（３.０１ｍＬ）に懸濁させ、マイクロ波にて１８０℃で８時間加熱した。その反応混合物を濾過し、真空下で濃縮した。固体を次にＤＣＭに懸濁させ、不溶性材料を吸引濾過により除去し、中間体Ｉ−５０Ａ（１７０ｍｇ、０.６３９ミリモル、１００％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ １０.１５（ｓ，１Ｈ）、８.９３（ｄ，Ｊ＝２.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.３９（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.２５（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６（ｄ，Ｊ＝２.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.０４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝０.８９分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２６６／２６８（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−５０Ｂ：８−ブロモ−６−（ジフルオロメチル）−３−メトキシキノリン
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−５０Ａ（５０ｍｇ、０.１８８ミリモル）およびDeoxoFluor（１０４μｌ、０.５６４ミリモル）をＤＣＭ（９４０μＬ）に溶かした。一夜攪拌した後、その反応混合物を注意して水で希釈し、次にＤＣＭで３回抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３で、次にブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空下で濃縮した。該粗材料をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１２ｇ シリカゲルカラム、１７分間にわたってヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配とする）に付して精製し、中間体Ｉ−５０Ｂ（３７ｍｇ、０.１２９ミリモル、６８％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ８.８８（ｄ，Ｊ＝２.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.０３（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６（ｄ，Ｊ＝２.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.９６−６.６４（ｔ，Ｊ＝５６Ｈｚ，１Ｈ）、４.０２（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝０.９８分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２８８／２９０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−５０：
中間体Ｉ−５０Ｂ（３７ｍｇ、０.１２８ミリモル）、ビスピナコラトジボロン（６５.２ｍｇ、０.２５７ミリモル）、酢酸カリウム（３１.５ｍｇ、０.３２１ミリモル）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクト（８.３９ｍｇ、１０.３マイクロモル）をＨＩＶＡＣで１５分間貯蔵し、次に乾燥１,４−ジオキサン（６４２μＬ）に溶かし、アルゴンを通気することで１５分間脱気処理に付した。その反応混合物をマイクロ波にて１３０℃で４０分間加熱した。該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で、次にブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空下で濃縮して中間体Ｉ−５０を得た。その粗材料をその後の工程にて直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝０.８０分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２５４.１（ボロン酸の質量で観察された、Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−５１
６−（フルオロメチル）−３−メトキシ−８−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン
Figure 0006903732
中間体Ｉ−５１Ａ：（８−ブロモ−３−メトキシキノリン−６−イル）メタノール
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−５０Ａ（５０ｍｇ、０.１８８ミリモル）をＭｅＯＨ（１.８８ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（１４.２ｍｇ、０.３７６ミリモル）を次に加えた。１時間後、その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で、次にブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空下で濃縮して中間体Ｉ−５１Ａ（３８.６ｍｇ、０.１４４ミリモル、７７％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ８.７９（ｄ，Ｊ＝２.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.９２（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７２（ｓ，１Ｈ）、７.４０（ｄ，Ｊ＝２.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.８９（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，２Ｈ）、４.００（ｓ，３Ｈ）、１.８９（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝０.７３分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２６８／２７０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−５１Ｂ：８−ブロモ−６−（フルオロメチル）−３−メトキシキノリン
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−５１Ａ（３８ｍｇ、０.１４２ミリモル）およびDeoxoFluor（７８μＬ、０.４２５ミリモル）をＤＣＭ（７０９μＬ）に溶かした。一夜攪拌した後、その反応混合物を水で注意して希釈し、次にＤＣＭで３回抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３で、次にブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空下で濃縮した。該粗材料をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１２ｇ シリカゲルカラム、１７分間にわたってヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配とする）に付して精製し、中間体Ｉ−５１Ｂ（２９ｍｇ、０.１０９ミリモル、７７％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ８.８３（ｄ，Ｊ＝２.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.９１（ｓ，１Ｈ）、７.７３（ｓ，１Ｈ）、７.４１（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.６２−５.４８（ｔ，Ｊ＝４８Ｈｚ，２Ｈ）、４.００（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝０.９４分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２７０／２７２（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−５１：
中間体Ｉ−５１Ｂ（２９ｍｇ、０.１０７ミリモル）、ビスピナコラトジボロン（５４.５ｍｇ、０.２１５ミリモル）、酢酸カリウム（２６.３ｍｇ、０.２６８ミリモル）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクト（７.０１ｍｇ、８.５９マイクロモル）をＨＩＶＡＣで１５分間貯蔵し、次に乾燥１,４−ジオキサン（５３７μＬ）に溶かし、アルゴンを通気することで１５分間脱気処理に付した。その反応混合物をマイクロ波にて１３０℃で４０分間加熱した。該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で、次にブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空下で濃縮して中間体Ｉ−５１を得、それをその後の工程にて直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝０.６８分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２３６.１（ボロン酸の質量で観察された、Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−５２
６−フルオロ−３−メトキシ−８−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン
Figure 0006903732
中間体Ｉ−５２Ａ：（２−アミノ−３−ブロモ−５−フルオロフェニル）メタノール
Figure 0006903732
 メチル ２−アミノ−３−ブロモ−５−フルオロベンゾアート（０.９１０ｇ、３.６７ミリモル）をＴＨＦ（１２.２３ｍｌ）に溶かした。ＬｉＢＨ４（０.１６０ｇ、７.３４ミリモル）を加え、その反応混合物を５０℃で２時間加熱した。その反応混合物を水で希釈し、３０分間攪拌した。該反応混合物を次にＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空下で濃縮して中間体Ｉ−５２Ａ（０.７９９ｇ、３.６３ミリモル、収率９９％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ７.２０（ｄｄ，Ｊ＝７.７、２.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.８６（ｄｄ，Ｊ＝８.４、２.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.６８（ｓ，２Ｈ）、４.５２（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，２Ｈ）、１.８９−１.６９（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝０.９４分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２１９.９（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−５２Ｂ：２−アミノ−３−ブロモ−５−フルオロベンズアルデヒド
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−５２Ａ（０.７９９ｇ、３.６３ミリモル）をＣＨＣｌ３（２４.２１ｍｌ）に溶かした。二酸化マンガン（１.２６３ｇ、１４.５２ミリモル）を添加し、その反応混合物を４０℃に一夜加熱した。該反応混合物をセライトを通して濾過し、真空下で濃縮して中間体Ｉ−５２Ｂ（０.７５０ｇ、３.４４ミリモル、９５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ９.８０（ｓ，１Ｈ）、７.４８（ｄｄ，Ｊ＝７.５、２.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５（ｄｄ，Ｊ＝７.９、２.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.５５（ｂｒｓ，２Ｈ）
中間体Ｉ−５２Ｃ：３−（ベンジルオキシ）−８−ブロモ−６−フルオロキノリン
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−５２Ｂ（０.８００ｇ、３.６７ミリモル）、２−（ベンジルオキシ）アセトアルデヒド（０.５５１ｇ、３.６７ミリモル）、およびナトリウムメトキシド（８.０７ｍｌ、４.０４ミリモル）をＭｅＯＨ（７.３４ｍｌ）に溶かし、加熱して一夜還流させた。その反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈し、真空下で部分的に濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空下で濃縮した。８０ｇカラムを用い、ヘキサン中０−６０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＩＳＣＯに付して精製し、中間体Ｉ−５２Ｃ（０.３６３ｇ、１.０９３ミリモル、３０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ８.８３（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７２（ｄｄ，Ｊ＝８.１、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２−７.４９（ｍ，２Ｈ）、７.４５（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.４１（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.３４（ｄｄ，Ｊ＝８.７、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.２４（ｓ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.３８分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３３１.９（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−５２Ｄ：８−ブロモ−６−フルオロキノリン−３−オール
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−５２Ｃ（０.３６３ｇ、１.０９３ミリモル）およびペンタメチルベンゼン（１.１３４ｇ、７.６５ミリモル）をＤＣＭ（２１.８６ｍｌ）に溶かし、−７８℃に冷却した。三塩化ホウ素（ヘプタン中１Ｍ）（２.８４ｍｌ、２.８４ミリモル）を添加し、その反応混合物を室温への加温に一夜供した。該反応混合物をヘキサンおよび１Ｎ ＨＣｌで希釈し、１時間攪拌させた。得られた固体を吸引濾過で集め、水およびヘキサンで洗浄し、中間体Ｉ−５２Ｄ（０.１７６ｇ、０.７２７ミリモル、収率６６.５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４） δ ８.５３（ｄ，Ｊ＝２.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｄｄ，Ｊ＝８.４、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９−７.３７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.１２分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２４１.９（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−５２Ｅ：８−ブロモ−６−フルオロ−３−メトキシキノリン
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−５２Ｄ（０.０９５ｇ、０.３４１ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（０.１４１ｇ、１.０２３ミリモル）、およびヨウ化メチル（０.０４３ｍｌ、０.６８２ミリモル）をアセトン（３.４１ｍｌ）に溶かし、密封した管にて一夜にわたって５０℃で加熱した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で、次にブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空下で濃縮して中間体Ｉ−５２Ｅ（０.０６０ｇ、０.２３４ミリモル、収率６８.７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ８.７６（ｄｄ，Ｊ＝２.８、０.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７２（ｄｄ，Ｊ＝８.０、２.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３７（ｄｄ，Ｊ＝８.８、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.００（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.３１分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２５５.８（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−５２：
中間体Ｉ−５２Ｅ（０.０８７ｇ、０.３４０ミリモル）、ビスピン（Bispin）（０.１７３ｇ、０.６７９ミリモル）、酢酸カリウム（０.０８３ｇ、０.８４９ミリモル）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクト（０.０２２ｇ、０.０２７ミリモル）をＨＩＶＡＣで１５分間貯蔵し、次に１,４−ジオキサン（３ｍｌ）に溶かし、アルゴンを通気することで１５分間脱気処理に付した。その反応混合物をマイクロ波にて１３０℃で４０分間加熱した。該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で、次にブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空下で濃縮して中間体Ｉ−５２（０.１０３ｇ、０.１７０ミリモル、５０％）を得た。この材料をＤＭＦに溶かし、１０ｍｇ／ｍＬのストック溶液を製造し、さらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.１０分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２２１.９（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣ／ＭＳでのボロン酸の質量を参照のこと
中間体Ｉ−５３
（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）ボロン酸
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−１Ｇ（３.８５ｇ、１３.３２ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５.０７ｇ、１９.９８ミリモル）、酢酸カリウム（３.２７ｇ、３３.３ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクト（０.４３５ｇ、０.５３３ミリモル）のジオキサン（６０ｍＬ）中混合物をアルゴンを１０分間通気することにより脱気処理に付した。反応バイアルを密封し、９０℃で一夜加熱し、その時点でＨＰＬＣおよびＬＣＭＳはクリーンな反応を示した。室温で１週間攪拌した後、その反応混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで希釈し、室温で１０分間攪拌した。該混合物を湿式のセライトパッドを介して濾過した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（トルエンにロード、１２０ｇ シリカゲルカートリッジを用い、２０分間にわたってヘキサン中５％〜１００％ＥｔＯＡｃ（１％ＭｅＯＨを含有する）とする）に付して精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して２.５ｇの粗生成物を得た。該粗生成物をアセトニトリルでトリチュレートした。沈殿物を濾過で集め、１.０ｇの中間体Ｉ−５３を得た。濾液を濃縮し、分取性ＨＰＬＣ（方法Ａ、８分間で３０−１００％Ｂとし、次に４分間で１００％Ｂを保持する）にさらに付して精製した。所望のフラクションをSpeedVacに一夜入れて溶媒を除去し、次に凍結乾燥させてさらに１.０ｇの中間体Ｉ−５３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.８８（ｓ，２Ｈ）、８.８１（ｓ，１Ｈ）、８.０４（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６（ｔ，ＪＨＦ＝７１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３−７.７９（ｍ，１Ｈ）、２.５７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝０.７９８分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２５５.００（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−５４
２−（２−（（tert−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）ピリミジン−５−アミン
Figure 0006903732
中間体Ｉ−５４Ａ：３−ヒドロキシプロパンイミダミド・ＨＣｌ
Figure 0006903732
 ＭｅＯＨ（５ｍＬ、１２４ミリモル）／トルエン（３０.１ｍＬ）の０℃での混合物に、塩化アセチル（３.００ｍＬ、４２.２ミリモル）を１０分間にわたってゆっくりと添加した。その反応混合物を０℃で１０分間攪拌させ、次に室温で１０分間攪拌させた。該反応混合物を０℃に冷却し、３−ヒドロキシプロパンニトリル（１.５ｇ、２１.１０ミリモル）を５ｍＬのトルエンに溶かして添加し、その反応混合物を室温で１８時間攪拌させた。該反応混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ中７Ｎアンモニア（１５.０７ｍＬ、１０６ミリモル）を注意して５分間にわたって添加した。該反応混合物を次に室温までの加温に供し、室温で１８時間攪拌した。該混合物を次にセライトを通して濾過し、濾過ケーキを２：１ トルエン／ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮して中間体Ｉ−５４Ａを定量的収量で得た。該生成物をさらに精製することなく先に持ち越した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ３.７０（ｔ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.７７（ｔ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，２Ｈ）
中間体Ｉ−５４Ｂ：メチル ２−（２−ヒドロキシエチル）ピリミジン−５−カルボキシラート
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−５４Ａ（８.９ｇ、７１.４ミリモル）をＤＭＦ（２００ｍｌ）に溶かした。該溶液を室温で攪拌ししながら、ナトリウム （Ｚ）−２−（ジメトキシメチル）−３−メトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−オラート（１６.５ｇ、８３ミリモル）を少しずつ添加し、その反応混合物を室温で１８時間攪拌した。該反応混合物を次に減圧下で濃縮して加熱した。得られた残渣を次に１０：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨに懸濁させ、シリカゲル／セライトのパッドに通し、それを５００ｍＬの１０：１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨの混合液で洗浄した。濾液を濃縮して中間体Ｉ−５４Ｂ（１０.５ｇ、５７.６ミリモル、収率８１％）を赤色の油として得た。該生成物をさらに精製することなく先に持ち越した。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１８３.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.１６（ｓ，２Ｈ）、４.６９（ｔ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.０３−３.７９（ｍ，５Ｈ）、３.１２（ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）
中間体Ｉ−５４Ｃ：メチル ２−（２−（（tert−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）ピリミジン−５−カルボキシラート
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−５４Ｂ（４ｇ、２１.９６ミリモル）のＴＨＦ（８０ｍＬ）中溶液に、ＤＭＡＰ（０.１３４ｇ、１.０９８ミリモル）、ＴＥＡ（７.６５ｍＬ、５４.９ミリモル）およびＴＢＤＰＳ−Ｃｌ（８.４６ｍＬ、３２.９ミリモル）を添加した。その反応混合物を室温で１８時間攪拌した。次に、５ｍＬのメタノールを添加し、該反応混合物を室温で１０分間攪拌し、つづいて減圧下で蒸発させた。該粗生成物を、溶出液として石油エーテル、クロロホルムおよびＥｔＯＡｃを用いて、１２０ｇのシリカゲルカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製した。まず、石油エーテル中０−１００％クロロホルムの溶出液を用い、つづいてクロロホルム中０−１００％ＥｔＯＡｃの溶出液を用いた。所望の生成物を含有するフラクションを集め、濃縮して中間体Ｉ−５４Ｃ（７.５ｇ、１７.９ミリモル、収率８２％）を無色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４２１.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ９.１６（ｓ，２Ｈ）、７.７３−７.２８（ｍ，１０Ｈ）、４.２２（ｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.９７（ｓ，４Ｈ）、３.３０（ｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ）、０.９８−０.９４（ｍ，９Ｈ）
中間体Ｉ−５４Ｄ：２−（２−（（tert−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）ピリミジン−５−カルボン酸
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−５４Ｃ（２.１４ｇ、５.０９ミリモル）をＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶かした。１Ｍ水性ＬｉＯＨ（１５.２６ｍＬ、１５.２６ミリモル）を加え、その反応混合物を室温で１時間攪拌させた。ＴＨＦの大部分を減圧下で濃縮し、その反応混合物を１０％クエン酸でｐＨを４−５の酸性にし、次にＥｔＯＡｃで３ｘ抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して中間体Ｉ−５４Ｄ（２.０７ｇ、５.０９ミリモル、収率１００％）を無色のガラス体として得た。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４０７.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.１３（ｓ，２Ｈ）、７.７６−７.２３（ｍ，１０Ｈ）、４.１９（ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.２５（ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、０.９０（ｓ，９Ｈ）
中間体Ｉ−５４：
中間体Ｉ−５４Ｄ（５.５ｇ、１３.５３ミリモル）をＴＨＦ（３５０ｍＬ）に溶かした。ＴＥＡ（９.４３ｍＬ、６７.６ミリモル）を該混合物に、つづいてジフェニル ホスホラジダート（９.３１ｇ、３３.８ミリモル）を室温で添加した。その反応混合物を還流冷却器を使用して６５℃で２２時間加熱した。その反応混合物を次に室温まで冷却させ、水（１７５ｍＬ）を添加した。該混合物を室温で２時間と１５分間攪拌した。ＴＨＦの大部分を減圧下で蒸発させ、その混合物を次に水および少量のブラインで希釈し、合計で約５００ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。得られた残渣を塩化メチレンに溶かし、その後で３３０ｇ カラムに充填し、それを０−２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出した。所望の生成物を含有するフラクションを集め、濃縮して中間体Ｉ−５４（１.１３５ｇ、３.０１ミリモル、収率２２％）を橙色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３７８.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.０４（ｓ，２Ｈ）、７.５９−７.５３（ｍ，４Ｈ）、７.４７−７.３１（ｍ，６Ｈ）、５.７６（ｓ，２Ｈ）、４.０２（ｔ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.９７（ｔ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ）、０.９２（ｓ，９Ｈ）
中間体Ｉ−５５
６−（２−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）ピリジン−３−アミン
Figure 0006903732
中間体Ｉ−５５Ａ：２−（（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ）エタノール
Figure 0006903732
 エチレングリコール（０.８８３ｍＬ、１５.８４ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に０℃で溶かした。水素化ナトリウム（２５３ｍｇ、６.３３ミリモル、鉱油中６０％）を該反応混合物に少しずつ添加し、その反応混合物を０℃で１０分間攪拌した。次に、２−フルオロ−５−ニトロピリジン（４５０ｍｇ、３.１７ミリモル）を１ｍＬのＤＭＦに溶かし、反応混合物に加え、それを室温で１５分間攪拌させた。該混合物を次に飽和塩化アンモニウムでクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（１ｘ）で抽出した。有機層を次に１０％水性ＬｉＣｌ（３ｘ）、ブライン（１ｘ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して中間体Ｉ−５５Ａ、（５３０ｍｇ、２.８８ミリモル、収率９１％）を透明な油として得、それをさらに精製することなく先に持ち越した。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１８５.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ９.０９（ｄ，Ｊ＝２.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.４１（ｄｄ，Ｊ＝９.０、２.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.９２（ｄｄ，Ｊ＝９.２、０.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.６５−４.５４（ｍ，２Ｈ）、４.０９−３.９６（ｍ，２Ｈ）、２.３２（ｔ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，１Ｈ）
中間体Ｉ−５５Ｂ：２−（２−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）−５−ニトロピリジン
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−５５Ａ（５３０ｍｇ、２.８８ミリモル）をジクロロメタン（２０ｍＬ）にＴＥＡ（０.５２１ｍＬ、３.７４ミリモル）およびＤＭＡＰ（７０.３ｍｇ、０.５７６ミリモル）と一緒に溶かした。ＴＢＳ−Ｃｌ（５２１ｍｇ、３.４５ミリモル）を該反応混合物に溶かし、それを室温で１８時間攪拌させた。その反応混合物を次に飽和水性炭酸水素ナトリウムでクエンチさせ、ＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。有機層をブライン（１ｘ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を塩化メチレンに溶かし、その後で４０ｇのシリカゲルカートリッジに充填し、それをヘキサン中０−１００％ＥｔＯＡｃの勾配で１５分間溶出した。所望のフラクションを集め、濃縮して中間体Ｉ−５５Ｂ（７００ｍｇ、２.３４６ミリモル、収率８２％）を透明な油として得た。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.２５分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２９９.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ８.９８（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.２７（ｄｄ，Ｊ＝９.０、２.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.８０−６.７２（ｍ，１Ｈ）、４.４７−４.３５（ｍ，２Ｈ）、３.９０（ｄｄ，Ｊ＝５.６、４.５Ｈｚ，２Ｈ）、０.８４−０.７３（ｍ，９Ｈ）、０.０３−０.０１（ｍ，６Ｈ）
中間体Ｉ−５５：
中間体Ｉ−５５Ｂ（７００ｍｇ、２.３４６ミリモル）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶かした。Ｐｄ−Ｃ（１２５ｍｇ、０.１１７ミリモル）を該反応混合物に加え、それをエバキュエーションおよび１ａｔｍの水素での埋め戻しに３回供し、１ａｔｍの水素の下で室温で３時間攪拌した。その反応混合物を次にセライトパッドを通して濾過し、濾液を濃縮して中間体Ｉ−５５、（５６１ｍｇ、２.０９０ミリモル、収率８９％）を黄色の油として得た。該生成物をさらに精製することなく先に持ち越した。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２８９.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ７.５９−７.５３（ｍ，１Ｈ）、７.０１−６.８６（ｍ，１Ｈ）、６.５８−６.４７（ｍ，１Ｈ）、４.２７−４.１４（ｍ，２Ｈ）、３.９６−３.８０（ｍ，２Ｈ）、３.３７−３.１１（ｍ，２Ｈ）、０.８６−０.７７（ｍ，１０Ｈ）、０.００（ｓ，６Ｈ）
中間体Ｉ−５６
６−（３−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２,２−ジフルオロプロポキシ）ピリジン−３−アミン
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−５６Ａ：２,２−ジフルオロ−３−（（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ）プロパン−１−オール
Figure 0006903732
 ２,２−ジフルオロプロパン−１,３−ジオール（３９４ｍｇ、３.５２ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かした。水素化ナトリウム（７７ｍｇ、１.９３４ミリモル）を該混合物に０℃で添加し、その反応混合物を０℃で１０分間攪拌した。２−フルオロ−５−ニトロピリジン（２５０ｍｇ、１.７５８ミリモル）を１ｍＬのＤＭＦに溶かし、次に該反応混合物に加え、それを室温で１時間攪拌させた。該混合物を次に飽和塩化アンモニウムでクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を１０％水性ＬｉＣｌ（３ｘ）およびブライン（１ｘ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して２,２−ジフルオロ−３−（（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ）プロパンを黄色の油として得た。その粗中間体をＤＣＭ（９ｍＬ）に溶かし、それにＴＥＡ（１１３７μｌ、８.１６ミリモル）およびＤＭＡＰ（３９.９ｍｇ、０.３２６ミリモル）を、つづいてＴＢＳ−Ｃｌ（７３８ｍｇ、４.８９ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で１８時間攪拌した。５ｍＬのＭｅＯＨを次にその反応混合物に加え、それを室温で１０分間攪拌させた。その反応混合物を次に飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチさせ、ＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し（１ｘ）、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を少量の塩化メチレンに溶かし、４０ｇのシリカゲルカートリッジに充填し、それをヘキサン中０−１００％ＥｔＯＡｃの勾配で１５分間溶出した。所望の生成物を含有するフラクションを濃縮して中間体Ｉ−５６Ａ（２０４ｍｇ、０.５８６ミリモル、収率３６％）を透明な油として得た。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３４９.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ９.０１（ｄｄ，Ｊ＝２.９、０.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.３４（ｄｄ，Ｊ＝９.１、２.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.８６（ｄｄ，Ｊ＝９.０、０.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.６６（ｔ，Ｊ＝１２.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.８５（ｔ，Ｊ＝１２.２Ｈｚ，２Ｈ）、０.８１−０.７８（ｍ，９Ｈ）、０.００（ｓ，６Ｈ）
中間体Ｉ−５６：
中間体Ｉ−５６Ａ（２０４ｍｇ、０.５８６ミリモル）をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶かした。Ｐｄ−Ｃ（１８.６９ｍｇ、０.１７６ミリモル）を該溶液に加え、該フラスコをエバキュエーションおよび１ａｔｍの水素の埋め戻しに３回供した。その反応混合物を１ａｔｍの水素下で１８時間攪拌し、次にセライトを通して濾過し、そのセライトパッドを過剰量のＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮して中間体Ｉ−５６を定量的収量にて緑色の油として得た。該生成物をさらに精製することなく先に持ち越した。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３１９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ７.６０−７.５４（ｍ，１Ｈ）、７.０２−６.９５（ｍ，１Ｈ）、６.６３−６.５０（ｍ，１Ｈ）、４.４５（ｔ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，２Ｈ）、３.８６（ｔ，Ｊ＝１２.４Ｈｚ，２Ｈ）、０.８１（ｓ，９Ｈ）、０.００（ｓ，６Ｈ）
中間体Ｉ−５７
２−（２−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）ピリミジン−５−アミン
Figure 0006903732
中間体Ｉ−５７Ａ：２−（（５−ニトロピリミジン−２−イル）オキシ）エタノール
Figure 0006903732
 ２−クロロ−５−ニトロピリミジン（１ｇ、６.２７ミリモル）をエチレングリコール（８ｍｌ、１４３ミリモル）と混合し、ＤＩＥＡ（３.２８ｍｌ、１８.８１ミリモル）を添加した。該混合物を８０℃で２０分間攪拌し、次に３０ｍＬの水中に注いだ。４０ｍＬのＥｔＯＡｃを該混合物に加え、つづいて２０ｍＬの１Ｎ水性 ＨＣｌを添加した。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ３）を用いて水層を抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して中間体Ｉ−５７Ａを定量的収量にて黄色の油として得た。該生成物をさらに精製することなく先に持ち越した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ９.３３（ｓ，２Ｈ）、４.７３−４.５１（ｍ，２Ｈ）、４.０８−３.９６（ｍ，２Ｈ）、２.４１（ｂｒｓ，１Ｈ）
中間体Ｉ−５７Ｂ：２−（２−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）−５−ニトロピリミジン
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−５７Ａ（１.２３ｇ、６.６４ミリモル）をtert−ブチルクロロジメチルシラン（２.００３ｇ、１３.２９ミリモル）とＤＣＭ（２０ｍｌ）中で混合した。イミダゾール（０.９０５ｇ、１３.２９ミリモル）を該反応混合物に加え、その反応混合物を室温で３０分間攪拌した。固体を濾過し、濾過ケーキを少量のＤＣＭで洗浄した。濾液を３０ｇのシリカゲルと混合し、蒸発乾固させ、精製用のCombiFlash（８０ｇ カラム、０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にロードした。所望の生成物を含有するフラクションを集め、濃縮して中間体Ｉ−５７Ｂ（１.７３ｇ、５.７８ミリモル、収率８７％）を明黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３００.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ９.３０（２Ｈ，ｓ）、４.６１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５.５０、４.６２Ｈｚ）、４.０２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５.６１、４.７３Ｈｚ）、０.８８（９Ｈ，ｓ）、０.０９（６Ｈ，ｓ）
中間体Ｉ−５７：
中間体Ｉ−５７Ｂ（１.７３ｇ、５.７８ミリモル）をＴＨＦ（４０ｍｌ）に溶かした。湿式Ｐｄ−Ｃ（０.３０７ｇ、０.２８９ミリモル）を次に該溶液に添加した。該混合物を次にエバキュエーションおよび水素の埋め戻しに３回供し、該混合物を１ａｔｍのＨ２下で室温にて７時間攪拌した。触媒をセライトパッドを通して濾過し、それを少量のＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮して中間体Ｉ−５７、（１.５３ｇ、５.６８ミリモル、収率９８％）を灰色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２７０.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ８.０５（２Ｈ，ｓ）、４.３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５.５０Ｈｚ）、３.９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５.６１Ｈｚ）、１.６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.０６Ｈｚ）、０.８９（９Ｈ，ｓ）、０.０８（６Ｈ，ｓ）
中間体Ｉ−５８
（Ｓ）−２−（２−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）ピリミジン−５−アミン
Figure 0006903732
中間体Ｉ−５８Ａ：（Ｓ）−エチル ２−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパノアート
Figure 0006903732
 （Ｓ）−エチル ２−ヒドロキシプロパノアート（１.５０ｇ、１２.７０ミリモル）、イミダゾール（１.７３ｇ、２.２当量）およびＴＢＳ−Ｃｌ（３.８３ｇ、２.０当量）にＤＣＭ（０.１Ｍ）溶かした。その反応混合物を室温で１８時間攪拌させた。その反応混合物を次に１.５Ｍリン酸二カリウム溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１ｘ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を少量の塩化メチレンに溶かし、シリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、中間体Ｉ−５８Ａ（２.３ｇ、９.９０ミリモル、収率７８％）を透明な油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ４.３５−４.２８（ｍ，１Ｈ）、４.１８（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.４０（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ、３Ｈ）、１.２８（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ、３Ｈ）、０.９１（ｓ，９Ｈ）、０.１０（ｓ，３Ｈ）、０.０７（ｓ，３Ｈ）
中間体Ｉ−５８Ｂ：（Ｓ）−２−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン−１−オール
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−５８Ａ（２.２ｇ、９.４７ミリモル）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶かし、該溶液を−７８℃に冷却した。その反応混合物に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（２３.６７ｍｌ、２３.６７ミリモル）を加え、その反応混合物を室温まで加温させ、室温で３時間攪拌し、その後で飽和Rochell塩でクエンチさせた。そのクエンチした反応混合物を室温で１８時間攪拌し、次にＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して中間体Ｉ−５８Ｂを定量的収量にて得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ３.８７−３.７７（ｍ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.４６−３.３７（ｍ，１Ｈ）、３.３２−３.２１（ｍ，１Ｈ）、１.０３（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ、３Ｈ）、０.８２（ｓ，９Ｈ）、０.００（ｓ，６Ｈ）
中間体Ｉ−５８Ｃ：（Ｓ）−５−ブロモ−２−（２−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）ピリミジン
Figure 0006903732
 トリフェニルホスフィン（２.８８ｇ、１０.９８ミリモル）をＴＨＦ（１４３ｍｌ）に溶かし、該溶液を０℃に冷却した。ＤＩＡＤ（１.９４１ｍｌ、９.９８ミリモル）を加え、反応混合物を０℃で５分間攪拌させた。（Ｓ）−２−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ） プロパン−１−オール（１.９ｇ、９.９８ミリモル）を該反応混合物に加え、その反応混合物をを０℃で１０分間攪拌させた。５−ブロモピリミジン−２−オール（１.５ｇ、８.５７ミリモル）を次に反応混合物に添加し、それをゆっくりと室温までの加温に供し、室温で７２時間攪拌した。その反応混合物を次に水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１ｘ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。得られた残渣を少量の塩化メチレンに溶かし、その後で８０ｇ シリカゲルカートリッジに充填し、それをヘキサン中０−１００％ＥｔＯＡｃの勾配で３０分間溶出した。所望の生成物を含有するフラクションを集め、濃縮して中間体Ｉ−５８Ｃ（１.９ｇ、５.４７ミリモル、収率５５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ８.５２（ｓ，２Ｈ）、４.３４−４.２６（ｍ，１Ｈ）、４.１８（ｓ，１Ｈ）、４.１５−４.０５（ｍ，１Ｈ）、１.２４（ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ、３Ｈ）、０.８７（ｓ，９Ｈ）、０.０７（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ、５Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３４９.１（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体Ｉ−５８Ｄ：（Ｓ）−２−（２−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）−Ｎ−（ジフェニルメチレン）ピリミジン−５−アミン
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−５８Ｃ（１.９ｇ、５.４７ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０.１２３ｇ、０.５４７ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（０.６８１ｇ、１.０９４ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（２.１３９ｇ、６.５６ミリモル）を含有するバイアルに、トルエン（１０.９４ｍｌ）を、つづいてジフェニルメタニミン（１.０１０ｍｌ、６.０２ミリモル）を添加した。該バイアルを密封し、エバキュエーションおよびＡｒでの埋め戻し（３ｘ）を行い、次に反応混合物を１０５℃に加熱し、一夜攪拌した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ水性ＮａＯＨ（１ｘ）およびブライン（１ｘ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を塩化メチレンに溶かし、その後でシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、中間体Ｉ−５８Ｄ（１.９ｇ、収率７８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４４８.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ７.９５（ｓ，２Ｈ）、７.７８−７.７１（ｍ，２Ｈ）、７.５３−７.３０（ｍ，６Ｈ）、７.１６−７.０６（ｍ，２Ｈ）、４.３１−４.１１（ｍ，２Ｈ）、４.０８−４.０１（ｍ，１Ｈ）、１.２２（ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ、３Ｈ）、０.８７（ｓ，９Ｈ）、０.０５（ｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ、６Ｈ）
中間体Ｉ−５８：
中間体Ｉ−５８Ｄ（１.９ｇ、４.２４ミリモル）を９０：１０：０.１ ＭｅＯＨ／水／ＴＦＡ（１４ｍｌ）に溶かし、該溶液を室温で１５分間攪拌し、次に１.５Ｍリン酸二カリウム溶液で塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１ｘ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。得られた残渣を塩化メチレンに溶かし、８０ｇ シリカゲルカートリッジに充填し、それを塩化メチレン中０−１５％ＭｅＯＨの勾配で３０分間溶出した。所望の生成物を含有するフラクションを濃縮して中間体Ｉ−５８（２１０ｍｇ、０.７４１ミリモル、収率１７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝１.０１分間、方法Ｈ、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２８４.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７.９２（ｓ，２Ｈ）、４.９３（ｓ，２Ｈ）、４.１６−３.８３（ｍ，Ｊ＝７.４、５.６Ｈｚ、３Ｈ）、１.１２（ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ、３Ｈ）
中間体Ｉ−５９
（Ｒ）−２−（２−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）ピリミジン−５−アミン
Figure 0006903732
 この中間体は、中間体Ｉ−５８に記載されるとの同じ方法にて、（Ｒ）−エチル ２−ヒドロキシプロパノアートより製造された。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２８４.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ７.９７（ｓ，２Ｈ）、４.２０−４.０６（ｍ，２Ｈ）、４.０１−３.９３（ｍ，１Ｈ）、３.２９（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.１７（ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ、３Ｈ）、０.８１（ｓ，９Ｈ）、０.０１（ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２８４.２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１
（Ｒ）−（４−クロロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−メトキシピリジン−３−イル）カルバマート
Figure 0006903732
中間体１Ａ：［７−クロロ−４−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）− １０,１３−ジオキサ−３−チア−５−アザトリシクロ［７.４.０.０＾｛２,６｝］トリデカ−１（９）,２（６）,４,７− テトラエン−１１−イル］メチル クロロホルマート
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−６（７７ｍｇ、０.１７９ミリモル）の室温でのＴＨＦ（２.０ｍＬ）中溶液に、トルエン中１５％ホスゲン（０.６３２ｍＬ、０.８９６ミリモル）を添加し、該混合物を室温で一夜攪拌した。ＨＰＬＣは反応が完了していることを示した。溶媒を真空下で除去し、中間体１Ａ（８７ｍｇ）を得た。それを次の工程において何ら精製することなく使用した。
中間体１Ｂ：（４−クロロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−メトキシピリジン−３−イル）カルバマート
Figure 0006903732
 ６−メトキシピリジン−３−アミン（７８ｍｇ、０.６２６ミリモル）のＤＣＭ（１.５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（０.２５０ｍＬ、１.４３０ミリモル）を加え、つづいて中間体１Ａ（８８ｍｇ、０.１７９ミリモル）／ＴＨＦ（２.０ｍＬ）を添加した。該混合物を室温で１.０時間攪拌した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは反応の完了を示した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０.５Ｎ ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、該粗生成物を８.０ｍＬのＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ（２：１）混合液に溶かした。その粗残渣を分取性ＨＰＬＣ（方法Ａ、１０分間にわたって８０−１００％Ｂとし；次に１００％Ｂで２分間保持する；ＲＴ＝６.５分間）を用いて精製した。所望のフラクションをSpeedVacに一夜入れて溶媒を除去し、次にフラスコ（溶媒としてＥｔＯＡｃを含む）に移し、濃縮して中間体１Ｂ（７０ｍｇ、０.１１５ミリモル、収率６４.１％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.８７（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７４（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.５５（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.２５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.８５−７.７６（ｍ，２Ｈ）、７.３２（ｂｒｓ，１Ｈ）、６.８１（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.７３−４.６３（ｍ，２Ｈ）、４.５１−４.４１（ｍ，２Ｈ）、４.３２（ｔ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.０８（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.８１（ｂｒｓ，３Ｈ）、２.６５（ｂｒｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ、ＲＴ＝２.６５分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５８０.１および５８２.１（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ａ）：９５％
実施例１：
中間体１Ｂ（７０ｍｇ、０.１２１ミリモル）を以下の条件：装置：Berger Multigram II Prep SFC Column：キラルパック（Chiralpak）ＡＳ−Ｈ、３０ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン；移動相：３０％ＭｅＯＨ／７０％ＣＯ２；流れ条件：８５ｍＬ／分、１５０バール、４０℃；検出器波長：２３４ｎｍ、を用いてキラルＳＦＣ分離に供した。２つのエナンチオマーに対応して２本のピークが得られた。初期に溶出するフラクション（ＲＴ＝１８.５分間）を合わせ、濃縮し、凍結乾燥させて実施例１（２６ｍｇ、０.０４３ミリモル、収率３５.３％）を若干黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＨＦ） δ ８.８０（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.６７（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.４７（ｓ，１Ｈ）、８.０６（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.７３（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.０５（ｓ，１Ｈ）、６.５５（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.５１−４.４４（ｍ，２Ｈ）、４.３５（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，２Ｈ）、４.１８（ｄｄ，Ｊ＝１１.９、７.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.００（ｓ，３Ｈ）、３.７２（ｓ，３Ｈ）、２.５５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ＢＥＨ Ｃ１８ ２.１ｘ５０ｍｍ；Ａ：水＋０．０５％ＴＦＡ；Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；波長 ２２０ｎｍ；流速 ０.８ｍＬ／分；１.５分間の勾配時間：２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝１.２７分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５８０.１（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ａ）：９５％
実施例２
（Ｓ）−（４−クロロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−メトキシピリジン−３−イル）カルバマート
Figure 0006903732
 実施例２は、中間体１Ｂ（２７.６ｍｇ、０.０４５ミリモル、収率３７.５％）を分離することで第２のピーク（後期に溶出するフラクション、ＲＴ＝２２.７分間）より得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＨＦ） δ ８.９１（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７８（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.５８（ｓ，１Ｈ）、８.１６（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０−７.７６（ｍ，１Ｈ）、７.１５（ｓ，１Ｈ）、６.６６（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.６２−４.５４（ｍ，２Ｈ）、４.４５（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，２Ｈ）、４.２９（ｄｄ，Ｊ＝１１.８、７.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.１１（ｓ，３Ｈ）、３.８３（ｓ，３Ｈ）、２.６６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ＢＥＨ Ｃ１８ ２.１ｘ５０ｍｍ；Ａ：水＋０．０５％ＴＦＡ；Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；波長 ２２０ｎｍ；流速 ０.８ｍＬ／分；１.５分間の勾配時間：２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝１.２７分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５８０.１（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ（方法Ａ）：ＲＴ＝１２.３６分間、９５％純度
実施例３
（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−ヒドロキシピリジン−４−イル）カルバマート
Figure 0006903732
中間体３Ａ：［４−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７−メチル− １０,１３−ジオキサ−３−チア−５−アザトリシクロ［７.４.０.０＾｛２,６｝］トリデカ−１（９）,２（６）,４,７− テトラエン−１１−イル］メチル クロロホルマート
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−７（８７ｍｇ、０.２１２ミリモル）の室温でのＴＨＦ（３.０ｍＬ）中懸濁液に、トルエン中１５％ホスゲン（０.７４９ｍＬ、１.０６２ミリモル）を添加した。その混濁した混合物は、室温で２.０時間攪拌した後、徐々に、透明な溶液に変色した。その反応混合物を室温で一夜攪拌させた。高真空下で溶媒を完全に除去し、中間体３Ａ（９０ｍｇ）を得た。それを精製することなく次の工程に用いた。
実施例３：
４−アミノピリジン−２−オール（１８.６７ｍｇ、０.１７０ミリモル）のＤＣＭ（０.８ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（０.０７４ｍＬ、０.４２４ミリモル）を加え、つづいて中間体３Ａ（２０ｍｇ、０.０４２ミリモル）／ＴＨＦ（０.８ｍＬ）を添加した。その反応混合物を室温で１.０時間攪拌した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは反応の完了を示した。該反応物を少量のＭｅＯＨ／水／０.１％ＴＦＡを添加することでクエンチさせた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ、１０分間にわたって７０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例３（１２.０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０.６３（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７５（ｓ，１Ｈ）、８.５９（ｓ，１Ｈ）、８.２４（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｓ，１Ｈ）、７.５８（ｓ，１Ｈ）、７.４３（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.９９（ｓ，１Ｈ）、４.６７（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.６１（ｄ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.５６−４.４３（ｍ，２Ｈ）、４.３３−４.２６（ｍ，１Ｈ）、４.０９（ｓ，３Ｈ）、２.６９（ｓ，３Ｈ）、２.６５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝２.７５分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５６４.３（Ｍ＋Ｈ２Ｏ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：９７％
実施例４
（Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−メトキシピリジン−３−イル）カルバマート
Figure 0006903732
中間体４Ａ：（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−メトキシピリジン−３−イル）カルバマート
Figure 0006903732
 ６−メトキシピリジン−３−アミン（１０１ｍｇ、０.８１６ミリモル）のＤＣＭ（２.０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（０.３２６ｍＬ、１.８６５ミリモル）を加え、つづいて中間体３Ａ（１１０ｍｇ、０.２３３ミリモル）／ＴＨＦ（２.０ｍＬ）を添加した。その反応混合物を室温で１.０時間攪拌した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは反応の完了を示した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０.５Ｎ ＨＣｌでクエンチさせた。有機層を集め、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。該粗生成物をＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ（２：１、１０ｍＬ）の混合液に溶かし、分取性ＨＰＬＣ（方法Ａ、１０分間にわたって８０−１００％Ｂとし；次に２分間にわたって１００％Ｂとする；ＲＴ＝６.５分間）に付して精製した。所望のフラクションをSpeedVacに一夜入れて溶媒を除去し、次にＥｔＯＡｃを用いてフラスコに移した。溶媒を除去し、中間体４Ａ（９６ｍｇ、０.１６３ミリモル、収率６９.９％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＨＦ） δ ８.９１（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７４（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.５７（ｓ，１Ｈ）、８.１７（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.８５（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｄｄ，Ｊ＝１.８、０.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.８８（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.６６（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.５８−４.４９（ｍ，２Ｈ）、４.４３（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，２Ｈ）、４.２５（ｄｄ，Ｊ＝１１.６、７.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.１０（ｓ，３Ｈ）、３.８３（ｓ，３Ｈ）、２.７１（ｄ，Ｊ＝０.４Ｈｚ、３Ｈ）、２.６４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ、ＲＴ＝２.２４分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５６０.２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４：
中間体４Ａ（９０ｍｇ、０.１６１ミリモル）は、次の条件：装置：Berger Multigram II Prep；カラム：Chiralpak ＡＳ−Ｈ、３０ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン；移動相：４０％ＭｅＯＨ／６０％ＣＯ２；流れ条件：８５ｍＬ／分、１００バール、３５℃；検出器波長：２２０ｎｍ、を用いてキラルＳＦＣ分離に供された。最初のピーク（初期に溶出するフラクション、ＲＴ＝１０.７分間）を合わせ、濃縮かつ凍結乾燥させて実施例４（３５ｍｇ、０.０５９ミリモル、収率３６.９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＨＦ） δ ８.９１（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７４（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.５７（ｓ，１Ｈ）、８.１７（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.８５（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｄｄ，Ｊ＝１.８、０.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.８８（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.６６（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.５８−４.４９（ｍ，２Ｈ）、４.４３（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，２Ｈ）、４.２５（ｄｄ，Ｊ＝１１.６、７.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.１０（ｓ，３Ｈ）、３.８３（ｓ，３Ｈ）、２.７１（ｄ，Ｊ＝０.４Ｈｚ、３Ｈ）、２.６４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ、ＲＴ＝２.２４分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５６０.２（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ａ）：９５％
実施例５
（Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル ピリジン−３−イルカルバマート
Figure 0006903732
中間体５Ａ：（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル ピリジン−３−イルカルバマート
Figure 0006903732
 ピリジン−３−アミン（７７ｍｇ、０.８１６ミリモル）のＤＣＭ（０.５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（０.３２６ｍＬ、１.８６５ミリモル）を加え、つづいて中間体３Ａ（１１０ｍｇ、０.２３３ミリモル）／ＴＨＦ（０.５ｍＬ）を添加した。その反応混合物を室温で１.０時間攪拌した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは反応の完了を示した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水でクエンチさせた。有機層を集め、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。該粗生成物をＤＭＳＯ／ＭｅＯＨの混合液（２：１、１４ｍＬ）に溶かし、分取性ＨＰＬＣ（方法Ａ、１０分間にわたって５０−１００％Ｂとし；次に２分間にわたり１００％Ｂとする；ＲＴ＝３.８分間）に付して精製した。所望のフラクションをSpeedVacに一夜入れて溶媒を除去し、次にＥｔＯＡｃを用いてフラスコに移した。溶媒を除去し、中間体５Ａ（６５ｍｇ、０.１１７ミリモル、収率５０.０％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０.２５（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７６（ｓ，１Ｈ）、８.７３（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.６０（ｓ，１Ｈ）、８.３１（ｄ，Ｊ＝４.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.０１（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４（ｓ，１Ｈ）、７.４８（ｄｄ，Ｊ＝８.１、４.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.００（ｓ，１Ｈ）、４.６７（ｄ，Ｊ＝３.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.６４−４.５９（ｍ，１Ｈ）、４.５３−４.４３（ｍ，２Ｈ）、４.３０（ｄｄ，Ｊ＝１１.４、７.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.１０（ｓ，３Ｈ）、２.６９（ｓ，３Ｈ）、２.６５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ、ＲＴ＝２.１０分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５３０.２（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：１００％
実施例５：
中間体５Ａ（６２ｍｇ、０.１１７ミリモル）は、次の条件：装置：Berger Multigram II Prep；カラム：キラルパック（Chiralpak）ＡＳ−Ｈ、３０ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン；移動相：４０％ＭｅＯＨ／６０％ＣＯ２；流れ条件：８５ｍＬ／分、１００バール、３５℃；検出器波長：２２０ｎｍ、を用い、キラルＳＦＣ分離に供された。最初のピーク（初期溶出のフラクション、ＲＴ＝９.２分間）を合わせ、濃縮かつ凍結乾燥させて実施例５（２５ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＴＨＦ） δ ９.１８（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７４（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.５７（ｓ，１Ｈ）、８.０３（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.７５（ｓ，１Ｈ）、６.８８（ｓ，１Ｈ）、４.５９−４.５１（ｍ，２Ｈ）、４.４６（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.２６（ｄｄ，Ｊ＝１１.３、７.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.１０（ｓ，３Ｈ）、２.７１（ｓ，３Ｈ）、２.６５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝０.９９分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５３０.０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ａ）：９７％
実施例６
（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル ピリジン−３−イル カルボナート
Figure 0006903732
 ピリジン−３−オール（１３.７０ｍｇ、０.１４４ミリモル）のＤＣＭ（０.８ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（０.０６３ｍＬ、０.３６０ミリモル）を加え、つづいて中間体３Ａ（１７ｍｇ、０.０３６ミリモル）／ＴＨＦ（０.８ｍＬ）を添加した。その反応混合物を室温で１.０時間攪拌した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは反応の完了を示した。該反応物を少量のＭｅＯＨ／水／０.１％ＴＦＡ（ＨＰＬＣ溶媒）を添加することでクエンチさせた。溶媒を減圧下で除去した。該粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ、15分間にわたって６５−９５％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例６（１０.１ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.７７（ｓ，１Ｈ）、８.６０（ｄｄ，Ｊ＝５.４、２.３Ｈｚ，２Ｈ）、８.５４（ｄｄ，Ｊ＝４.７、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５−７.８０（ｍ，２Ｈ）、７.５４（ｄｄ，Ｊ＝８.３、４.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.０４（ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.７７−４.７１（ｍ，１Ｈ）、４.６７−４.５５（ｍ，３Ｈ）、４.３２（ｄｄ，Ｊ＝１１.４、７.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.１０（ｓ，３Ｈ）、２.７０（ｓ，３Ｈ）、２.６６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝２.３１分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５３１.２（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：９３％
実施例７
（Ｒ）−（６−クロロ−８−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−２,３−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２,３−ｅ］ベンゾフラン−３−イル）メチル （６−メチルピリジン−３−イル）カルバマート
Figure 0006903732
中間体７Ａ：１−クロロ−２−（２,２−ジエトキシエトキシ）−４−メトキシベンゼン
Figure 0006903732
 水素化ナトリウム（６０％）（０.３７１ｇ、９.２７ミリモル）のＤＭＦ（８.０ｍＬ）中懸濁液に、２−クロロ−５−メトキシフェノール（０.９８ｇ、６.１８ミリモル）／ＤＭＦ（３.０ｍＬ）を室温で添加した。水素の発生が止んだ後（６０℃の油浴で２０分間）、２−ブロモ−１,１−ジエトキシエタン（１.１６２ｍＬ、７.７２ミリモル）を添加した。その反応混合物を１６０℃で４.０時間加熱した。ＨＰＬＣは反応の完了を示した。それを室温に冷却した後、その反応混合物をＥｔＯＡｃ／水で希釈し.有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して中間体７Ａ（１.８ｇ、６.５５ミリモル、収率１０６％）を明黄色の油として得た。それをさらに精製することなく次の工程に用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ７.２３（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.５２（ｄ，Ｊ＝２.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.４４（ｄｄ，Ｊ＝８.７、２.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.８７（ｔ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.０３（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.８５−３.７８（ｍ，２Ｈ）、３.７７（ｓ，３Ｈ）、３.７３−３.６６（ｍ，２Ｈ）、１.２５（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ、９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝１.０２分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２２９.０および２３１.０（Ｍ−ＯＥｔ）＋
中間体７Ｂ：７−クロロ−４−メトキシベンゾフラン
Figure 0006903732
 アンバーリスト−１５（２.３ｇ、６.３７ミリモル）のクロロベンゼン（１００ｍＬ）中混合物を還流温度（油浴温度１６５℃）で加熱し、共沸蒸留によって水を除去した。フラスコ中の残りの体積が約８０ｍＬになるまで蒸留物を除去した。この混合物に、中間体７Ａ（１.７５ｇ、６.３７ミリモル）のクロロベンゼン（９.０ｍＬ）中溶液を１.０時間にわたって滴下して加えた。その反応混合物をさらに１.０時間一定して水を除去しながら還流温度で攪拌させた。ＨＰＬＣおよびＴＬＣは出発材料が完全に変換したことを示した。室温に冷却した後、アンバーリスト（Amberlyst）−１５を濾過で除去した。濾液を真空下で濃縮し、精製用のＩＳＣＯカラムに直接ロードした。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルムにロード、４０ｇ シリカゲルカートリッジを用い、１５分間にわたってヘキサン中０％〜３０％ＥｔＯＡｃとする）に付して精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して中間体７Ｂ（０.８４ｇ、４.６０ミリモル、収率７２.２％）を無色油として得、それを一夜で固化させた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ７.５９（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.２０（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.９０（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.５９（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.９２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ、ＲＴ＝１.９８分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：測定せず ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体７Ｃ：７−クロロベンゾフラン−４−オール
Figure 0006903732
 −７８℃でのジクロロメタン（１２ｍＬ）中の中間体７Ｂ（６７５ｍｇ、３.７０ミリモル）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（１４３４ｍｇ、３.８８ミリモル）に、ヘプタン中１.０Ｍ三塩化ホウ素（８.６９ｍＬ、８.６９ミリモル）を滴下して加えた。その反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。冷却浴を取り外し、その反応混合物を室温で１.０時間攪拌した。ＨＰＬＣおよびＴＬＣは反応の完了を示した。該混合物を飽和炭酸水素ナトリウムおよび氷中に注ぎ、２０分間攪拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を集め、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、該粗生成物を少量のクロロホルムに溶かし、１２ｇ シリカゲルカートリッジに充填し、それをヘキサンで１分間、次にヘキサン中５％〜３０％ＥｔＯＡｃの勾配で１５分間溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して中間体７Ｃ（６００ｍｇ、３.５６ミリモル、収率９６％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ７.６１（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.１３（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.８８（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.５９（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.３１（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ、ＲＴ＝１.６９分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：測定せず ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体７Ｄ：７−クロロ−４−ヒドロキシベンゾフラン−５−カルバルデヒド
Figure 0006903732
 中間体７Ｃ（３０７ｍｇ、１.８２１ミリモル）の溶液に、塩化マグネシウム（３３７ｍｇ、３.６４ミリモル）、トリエチルアミン（１.２６９ｍＬ、９.１１ミリモル）およびパラホルムアルデヒド（２７３ｍｇ、９.１１ミリモル）を加えた。その反応混合物をアルゴン下で３.５時間にわたって８０℃（油浴）で加熱して還流した。ＨＰＬＣおよびＴＬＣが完全に変換したことを示した。その反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１.０Ｎ ＨＣｌ（８.０ｍＬ）／水でクエンチさせ、その混濁した溶液が透明に変色するまで室温で１５分間攪拌した。該混合物を湿式セライトパッドを通した。有機層を集め、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルムにロード、１２ｇ シリカゲルカートリッジを用い、１５分間にわたってヘキサン中０％〜３０％ＥｔＯＡｃとする）に付して精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して中間体７Ｄ（３２２ｍｇ、１.６３９ミリモル、収率９０％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ １１.８８（ｓ，１Ｈ）、９.８７（ｓ，１Ｈ）、７.６８（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６（ｓ，１Ｈ）、７.０６（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝０.８９分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：測定せず ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体７Ｅ：（Ｒ）−７−クロロ−４−（オキシラン−２−イルメトキシ）ベンゾフラン−５−カルバルデヒド
Figure 0006903732
 中間体７Ｄ（５４５ｍｇ、２.７７ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、（Ｒ）−オキシラン−２−イルメチル ３−ニトロベンゼンスルホナート（７９１ｍｇ、３.０５ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（２２５８ｍｇ、６.９３ミリモル）を添加した。その反応混合物を５０℃で一夜加熱した。ＴＬＣは反応の完了を示した。該混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ濃縮した。該粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：３）でトリチュレートした。その沈殿物を集め、中間体７Ｅ（６１０ｍｇ）を得た。濾液を濃縮し、ＩＳＣＯに付してさらに精製し、さらなる生成物（７０ｍｇ）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４） δ １０.４４（ｓ，１Ｈ）、７.８６（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６（ｓ，１Ｈ）、７.２２（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.７９（ｄｄ，Ｊ＝１１.２、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.３１（ｄｄ，Ｊ＝１１.２、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.５１−３.４４（ｍ，１Ｈ）、２.９８−２.９４（ｍ，１Ｈ）、２.８３（ｄｄ，Ｊ＝４.８、２.６Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝０.８５分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２５３.０および２５５.０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体７Ｆ：（Ｓ）−（６−クロロ−２,３−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２,３−ｅ］ベンゾフラン−３−イル）メタノール
Figure 0006903732
 氷浴を用いて冷却した、中間体７Ｅ（６０９ｍｇ、２.４１０ミリモル）のジクロロメタン（１６ｍＬ）中の攪拌溶液に、ｍＣＰＢＡ（８１８ｍｇ、３.５６ミリモル）を添加した。トリフルオロ酢酸（０.１８６ｍＬ、２.４１０ミリモル）／ジクロロメタン（２.０ｍＬ）を滴下して加えた。氷浴を取り外し、その反応混合物を室温で１.０時間攪拌した。ＴＬＣは反応の完了を示した。該反応物を飽和炭酸水素ナトリウムを、つづいて１０％チオ亜硫酸ナトリウム（１２.０ｍＬ）を添加することでクエンチさせ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を集め、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、中間体のホルマートを若干褐色の固体（７００ｍｇ）として得た。その中間体のホルマートをＭｅＯＨ（１４ｍＬ）およびＴＨＦ（３.０ｍＬ）に溶かした。Ｋ２ＣＯ３（９９９ｍｇ、７.２３ミリモル）を加え、その反応混合物を室温で２５分間攪拌した。ＨＰＬＣおよびＴＬＣは反応の終了を示唆した。その反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ濃縮した。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルムにロード、１２ｇ シリカゲルカートリッジを用い、ヘキサン中１０％〜５０％ＥｔＯＡｃとする）に付して精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して中間体７Ｆ（５２２ｍｇ、２.１６９ミリモル、収率９０％）を透明な油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ７.５７（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.９１（ｓ，１Ｈ）、６.８２（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.４０（ｄｄ，Ｊ＝１１.０、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.３０−４.２４（ｍ，１Ｈ）、４.２３−４.１７（ｍ，１Ｈ）、３.９７−３.８３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝０.８１分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２４０.９および２４２.９（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体７Ｇ：（Ｒ）−tert−ブチル（（６−クロロ−２,３−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２,３−ｅ］ベンゾフラン−３−イル）メトキシ）ジメチルシラン
Figure 0006903732
 中間体７Ｆ（５９０ｍｇ、２.４５２ミリモル）のＤＭＦ（８ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（５５４ｍｇ、３.６８ミリモル）およびイミダゾール（３００ｍｇ、４.４１ミリモル）を添加した。その反応混合物を室温で１.５時間攪拌した。ＨＰＬＣおよびＴＬＣは反応の完了を示した。該混合物をＥｔＯＡｃ／水の間に分配した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物を少量のクロロホルムに溶かし、１２ｇ シリカゲルカートリッジに充填し、それをヘキサンで３分間、次に１０分間にわたってヘキサン中０％〜２０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して中間体７Ｇ（７９５ｍｇ、２.２４０ミリモル、収率９１％）を透明な油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ７.５８（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.８９（ｓ，１Ｈ）、６.８３（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.４３（ｄｄ，Ｊ＝１０.８、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.２６−４.１９（ｍ，１Ｈ）、４.１９−４.１３（ｍ，１Ｈ）、３.９６−３.９０（ｍ，１Ｈ）、３.８４−３.７８（ｍ，１Ｈ）、０.９３−０.９１（ｓ，９Ｈ）、０.１１および０.１０（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝１.３２分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３５５.０および３５７.０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体７Ｈ：（Ｒ）−tert−ブチル（（６−クロロ−８−ヨード−２,３−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２,３−ｅ］ベンゾフラン−３−イル）メトキシ）ジメチルシラン
Figure 0006903732
 −７８℃でのジイソプロピルアミン（０.１６３ｍＬ、１.１４１ミリモル）／ＴＨＦ（３.０ｍＬ）に、ヘキサン中１.６Ｎ ｎ−ＢｕＬｉ（０.７１３ｍＬ、１.１４１ミリモル）を添加した。その反応混合物を−７８℃で２０分間攪拌した。中間体７Ｇ（２７０ｍｇ、０.７６１ミリモル）／ＴＨＦ（１.０ｍＬ）を滴下して加えた。その反応混合物を−７８℃で０.５時間攪拌した。ヨウ素（２９０ｍｇ、１.１４１ミリモル）／ＴＨＦ（１.０ｍＬ）を、褐色が持続するまで、滴下して加えた（約１.２当量）。その反応混合物を−７８℃で０.５時間、次に室温で１５分間攪拌した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和塩化アンモニウム（３.０ｍＬ）および１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（４.０ｍＬ）でクエンチさせた。室温で１０分間攪拌した後、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、中間体７Ｈ（３３０ｍｇ、０.６８６ミリモル、収率９０％）を若干褐色の油として得た。それをさらに精製することなく次の工程に用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ７.００（ｓ，１Ｈ）、６.８１（ｓ，１Ｈ）、４.４０（ｄｄ，Ｊ＝１１.０、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.２４−４.１８（ｍ，１Ｈ）、４.１７−４.１０（ｍ，１Ｈ）、３.９４−３.８９（ｍ，１Ｈ）、３.８２−３.７６（ｍ，１Ｈ）、０.９２−０.９１（ｍ，９Ｈ）、０.１０および０.０９（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝１.３８分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４８０.９（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体７Ｉ：（Ｒ）−５−（３−（（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−クロロ−２,３−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２,３−ｅ］ベンゾフラン−８−イル）−２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−１（１７４ｍｇ、０.６８６ミリモル）、中間体７Ｈ（３３０ｍｇ、０.６８６ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクト（２２.４２ｍｇ、０.０２７ミリモル）に、トルエン（４.５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１.５ｍＬ）を添加した。該混合物を１分間超音波処理に付し、アルゴンをフラッシュさせた。これに、炭酸ナトリウム（２Ｍ、０.６０１ｍＬ、１.２０１ミリモル）を加えた。その反応混合物をマイクロ波反応器において１２０℃で３０分間加熱した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは反応の完了を示した。該粗反応混合物を精製用のＩＳＣＯカラムに直接的にロードした。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルムにロード、２４ｇ シリカゲルカートリッジを用い、１５分間にわたって、ヘキサン中０％〜２０％ＥｔＯＡｃとする）に付して精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して中間体７Ｉ（２１０ｍｇ、０.３７３ミリモル、収率５４.３％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ８.６２（ｓ，１Ｈ）、８.２６（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.１５（ｓ，１Ｈ）、７.６７−７.６５（ｍ，１Ｈ）、７.６５（ｔ，ＪＨＦ＝７１.６５Ｈｚ，１Ｈ）、６.９２（ｓ，１Ｈ）、４.４７（ｄｄ，Ｊ＝１０.６、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.２９−４.２４（ｍ，１Ｈ）、４.２２−４.１８（ｍ，１Ｈ）、３.９８−３.９２（ｍ，１Ｈ）、３.８３（ｄｄ，Ｊ＝１０.８、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.６５（ｓ，３Ｈ）、０.９２（ｓ，９Ｈ）、０.１１（ｓ，３Ｈ）、０.１１（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ −８９.７１（ｓ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝１.５０分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５６３.２（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体７Ｊ：（Ｒ）−５−（３−（（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−クロロ−２,３−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２,３−ｅ］ベンゾフラン−８−イル）−２−メトキシ−７−メチルキノキサリン
Figure 0006903732
 中間体７Ｉ（２１０ｍｇ、０.３７３ミリモル）を室温でＴＨＦ（６ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３.０ｍＬ）に溶かし、それにＭｅＯＨ中４.３Ｍナトリウムメトキシド（０.３９０ｍＬ、１.６７８ミリモル）を添加した。その反応混合物を室温で一夜攪拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。その反応混合物を１.０Ｎ ＨＣｌ（１.４９２ｍＬ、１.４９２ミリモル）でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して中間体７Ｊ（２００ｍｇ、０.３７９ミリモル、収率１０２％）を黄色のフィルムとして得た。これをさらに精製することなく次の工程に用いた。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝１.６１分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５２７.２（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体７Ｋ：（Ｓ）−（６−クロロ−８−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−２,３−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２,３−ｅ］ベンゾフラン−３−イル）メタノール
Figure 0006903732
 中間体７Ｊ（２１０ｍｇ、０.３９８ミリモル）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン・三フッ化水素酸塩（０.６６２ｍＬ、３.９８ミリモル）を滴下して加えた。その反応混合物を室温で１時間攪拌した。ＨＰＬＣは約６０％の変換を示した。もう一つ別のトリエチルアミン・三フッ化水素酸塩（０.６６２ｍＬ、３.９８ミリモル）を添加し、該反応混合物を室温で２.０時間攪拌した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳはクリーンな変換を示した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１.５Ｍリン酸二カリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して中間体７Ｋ（１６２ｍｇ、０.３７３ミリモル、収率９４％）を黄色の固体として得、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.６５（ｓ，１Ｈ）、８.０５（ｓ，１Ｈ）、７.９９（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６（ｄｄ，Ｊ＝１.８、０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.０１（ｓ，１Ｈ）、４.５２（ｄｄ，Ｊ＝１１.２、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.２５−４.２１（ｍ，１Ｈ）、４.１９−４.１４（ｍ，１Ｈ）、３.７５−３.６５（ｍ，２Ｈ）、２.６０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝１.１８分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４１３.１および４１５.１（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体７Ｌ：［（１１Ｒ）−７−クロロ−４−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−５,１０,１３−トリオキサトリシクロ［７.４.０.０＾｛２,６｝］トリデカ− １（９）,２（６）,３,７−テトラエン−１１−イル］メチル クロロホルマート
Figure 0006903732
 中間体７Ｋ（１００ｍｇ、０.２４２ミリモル）の室温でのＴＨＦ（３.０ｍＬ）中溶液に、トルエン中１５％ホスゲン（０.６８３ｍＬ、０.９６９ミリモル）を添加した。その反応混合物を室温で一夜攪拌させた。溶媒を高真空下で完全に除去し、中間体７Ｌ（１１５ｍｇ、０.２４２ミリモル、収率１００％）を若干黄色の固体として得た。それを精製することなく次の工程にて用いた。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝１.３１分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４７５.１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例７：
６−メチルピリジン−３−アミン（１８.２０ｍｇ、０.１６８ミリモル）のＤＣＭ（０.８ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（０.０５９ｍＬ、０.３３７ミリモル）を加え、つづいて中間体７Ｌ（１８.２０ｍｇ、０.１６８ミリモル）／ＴＨＦ（０.８ｍＬ）を添加した。その反応混合物を室温で１.０時間攪拌し、少量のＭｅＯＨ／水／０.１％ＴＦＡを添加することでクエンチさせた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ、１５分間にわたって４０−８０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例７（７.５ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０.４１（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７２−８.６６（ｍ，２Ｈ）、８.０９（ｓ，１Ｈ）、８.０７−８.０１（ｍ，２Ｈ）、７.７１（ｓ，１Ｈ）、７.５４（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.１２（ｓ，１Ｈ）、４.６６−４.５９（ｍ，２Ｈ）、４.５４−４.４３（ｍ，２Ｈ）、４.３２−４.２５（ｍ，１Ｈ）、４.０７（ｓ，３Ｈ）、２.６２（ｓ，３Ｈ）、２.５３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝２.２０分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５４７.２（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：９８％
実施例８
（Ｒ）−（６−クロロ−８−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−２,３−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２,３−ｅ］ベンゾフラン−３−イル）メチル （２−メチルピリジン−４−イル）カルバマート
Figure 0006903732
 ２−メチルピリジン−４−アミン（１８.２０ｍｇ、０.１６８ミリモル）のＤＣＭ（０.８ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（０.０５９ｍＬ、０.３３７ミリモル）を加え、つづいて中間体７Ｌ（１８.２０ｍｇ、０.１６８ミリモル）／ＴＨＦ（０.８ｍＬ）を添加した。その反応混合物を室温で１.０時間攪拌し、少量のＭｅＯＨ／水／０.１％ＴＦＡを添加することでクエンチさせた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ、１５分間にわたって４５−９０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例８（１４.９ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１.３０（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７０（ｓ，１Ｈ）、８.５４（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.０９（ｓ，１Ｈ）、８.０２（ｓ，１Ｈ）、７.７６−７.６７（ｍ，３Ｈ）、７.１１（ｓ，１Ｈ）、４.７０−４.４９（ｍ，４Ｈ）、４.３４−４.２７（ｍ，１Ｈ）、４.０８（ｓ，３Ｈ）、２.６１（ｂｒｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝２.２５分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５４７.１（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：１００％
実施例９
（Ｒ）−（６−クロロ−８−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−２,３−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２,３−ｅ］ベンゾフラン−３−イル）メチル （６−メトキシピリジン−３−イル）カルバマート
Figure 0006903732
 ６−メトキシピリジン−３−アミン（２０.９０ｍｇ、０.１６８ミリモル）のＤＣＭ（０.８ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（０.０５９ｍＬ、０.３３７ミリモル）を、つづいて中間体７Ｌ（２０.９０ｍｇ、０.１６８ミリモル）／ＴＨＦ（０.８ｍＬ）を添加した。その反応混合物を室温で１.０時間攪拌し、少量のＭｅＯＨ／水／０.１％ＴＦＡを添加することでクエンチさせた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ、１５分間にわたって６５−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例９（１０.１ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.８４（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７０（ｓ，１Ｈ）、８.２５（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.０８（ｓ，１Ｈ）、８.０２（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.７９（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.１１（ｓ，１Ｈ）、６.８１（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.６０（ｄ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，２Ｈ）、４.４９−４.３７（ｍ，２Ｈ）、４.２７（ｔ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.０７（ｓ，３Ｈ）、３.８１（ｓ，３Ｈ）、２.６１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝２.６６分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５６３.２（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：９６％
実施例１０
（Ｒ）−（６−クロロ−８−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−２,３−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２,３−ｅ］ベンゾフラン−３−イル）メチル ピリジン−３−イルカルバマート
Figure 0006903732
 ピリジン−３−アミン（３.１７ｍｇ、０.０３４ミリモル）のＤＣＭ（０.８ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（０.０５９ｍＬ、０.３３７ミリモル）を、つづいて中間体７Ｌ（１６ｍｇ、０.０３４ミリモル）／ＴＨＦ（０.８ｍＬ）を添加した。その反応混合物を室温で１.０時間攪拌し、少量のＭｅＯＨ／水／０.１％ＴＦＡを添加することでクエンチさせた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ、１５分間にわたって４０−８０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例１０（９.０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０.３０（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７４（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７１（ｓ，１Ｈ）、８.３２（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.１１（ｓ，１Ｈ）、８.０７−８.００（ｍ，２Ｈ）、７.７２（ｓ，１Ｈ）、７.５０（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.１３（ｓ，１Ｈ）、４.６７−４.５９（ｍ，２Ｈ）、４.５４−４.４１（ｍ，２Ｈ）、４.２９（ｔ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.０８（ｓ，３Ｈ）、２.６２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝２.１８分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５３３.２（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：９７％
実施例１１
（Ｒ）−（８−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−２,３−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２,３−ｅ］ベンゾフラン−３−イル）メチル （６−メチルピリジン−３−イル）カルバマート
Figure 0006903732
中間体１１Ａ：１−ブロモ−２−（２,２−ジエトキシエトキシ）−４−メトキシベンゼン
Figure 0006903732
 水素化ナトリウム（６０％）（０.８０１ｇ、２０.０２ミリモル）のＤＭＦ（２４ｍＬ）中懸濁液に、２−ブロモ−５−メトキシフェノール（２.７１ｇ、１３.３５ミリモル）／ＤＭＦ（６.０ｍＬ）を室温にて滴下して加えた。水素の発生が止んだ後（６０℃油浴で２０分間）、２−ブロモ−１,１−ジエトキシエタン（２.５１０ｍＬ、１６.６８ミリモル）を添加した。その反応混合物を１６０℃で一夜加熱した。室温に冷却した後、その反応混合物をＥｔＯＡｃ／水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して中間体１１Ａ（５.０ｇ、１４.１０ミリモル、収率１０６％）を明褐色の油として得た。それをさらに精製することなく次の工程に用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ７.３９（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.５０（ｄ，Ｊ＝２.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.４１（ｄｄ，Ｊ＝８.８、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.８７（ｔ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.０２（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.８５−３.７８（ｍ，２Ｈ）、３.７７（ｓ，３Ｈ）、３.７４−３.６７（ｍ，２Ｈ）、１.２６（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ、６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝１.０４分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２７５.０および２７７.０（Ｍ−ＯＥｔ）＋
中間体１１Ｂ：７−ブロモ−４−メトキシベンゾフラン
Figure 0006903732
 アンバーリスト−１５（５.０ｇ、１５.６６ミリモル）のクロロベンゼン（２００ｍＬ）中混合物を還流温度（油浴温度１６５℃）で加熱し、共沸蒸留によって水を除去した。フラスコ中に残っている容量が約１６０ｍＬになるまで、蒸留物を除去した。この混合物に、次に１.０時間にわたって中間体１１Ａ（５.０ｇ、１５.６６ミリモル）のクロロベンゼン（１０ｍＬ）中溶液を滴下して加えた。その反応混合物をさらに０.５時間一定して水を除去しながら攪拌して還流させた。ＨＰＬＣが完全に変換したことを示した。室温に冷却した後、アンバーリスト−１５を濾過で除去した。濾液を高真空下で濃縮し、精製用のＩＳＣＯカラムに直接ロードした。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルムにロード、４０ｇ シリカゲルカートリッジを用い、１５分間にわたってヘキサン中０％〜３０％ＥｔＯＡｃとする）に付して精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して中間体１１Ｂ（２.３１ｇ、１０.１７ミリモル、収率６４.９％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ７.５９（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８−７.３２（ｄ，Ｊ＝８.３６Ｈｚ，１Ｈ）、６.９２（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.６０−６.５４（ｄ，Ｊ＝８.３６Ｈｚ，１Ｈ）、３.９３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝０.９８分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２２６.８および２２８.８（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体１１Ｃ：７−ブロモベンゾフラン−４−オール
Figure 0006903732
 中間体１１Ｂ（２.３ｇ、１０.１３ミリモル）／ジクロロメタン（２０ｍＬ）に、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（３.９３ｇ、１０.６４ミリモル）を添加した。該混合物を−７８℃に冷却し、ヘプタン中１.０Ｍ三塩化ホウ素（２２.２９ｍＬ、２２.２９ミリモル）を滴下して加えた。その反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。次に冷却浴を取り外し、その反応混合物を室温で１.０時間攪拌した。ＨＰＬＣおよびＴＬＣは反応の完了を示した。該混合物を飽和炭酸水素ナトリウムおよび氷中に注ぎ、２０分間攪拌し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を集め、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、該粗生成物を少量のクロロホルムに溶かし、４０ｇのシリカゲルカートリッジに充填し、それをヘキサン中５％ＥｔＯＡｃで１分間、次に５％〜８５％の勾配で１２分間溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して中間体１１Ｃ（２.０ｇ、９.３９ミリモル、収率９３％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ７.６１（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.２８（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.９１（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.５６（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.２２（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝０.８１分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：測定せず ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体１１Ｄ：７−ブロモ−４−ヒドロキシベンゾフラン−５−カルバルデヒド
Figure 0006903732
 中間体１１Ｃ（１.８８ｇ、８.８３ミリモル）の溶液に、塩化マグネシウム（１.６３３ｇ、１７.６５ミリモル）、トリエチルアミン（６.１５ｍＬ、４４.１ミリモル）およびパラホルムアルデヒド（１.３２５ｇ、４４.１ミリモル）を加えた。その反応混合物をアルゴン下にて８０℃（油浴）で４.０時間加熱して還流させ、室温で一夜攪拌した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１.０Ｎ ＨＣｌでｐＨ２.０にクエンチさせ、その混濁した溶液が透明に変色するまで、室温で１５分間攪拌した。該混合物を湿式のセライトパッドを介して濾過し、有機層を集め、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルムにロード、８０ｇ シリカゲルカートリッジを用い、１５分間にわたってヘキサン中０％〜４０％ＥｔＯＡｃとする）に付して精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して中間体１１Ｄ（１.８ｇ、７.４７ミリモル、収率８５％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ １１.８８（ｓ，１Ｈ）、９.８７（ｓ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６１（ｓ，１Ｈ）、７.０９（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝０.９０分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：測定せず ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体１１Ｅ：（Ｒ）−７−ブロモ−４−（オキシラン−２−イルメトキシ）ベンゾフラン−５−カルバルデヒド
Figure 0006903732
 中間体１１Ｄ（１.９１ｇ、７.９２ミリモル）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中溶液に、（Ｒ）−オキシラン−２−イルメチル ３−ニトロベンゼンスルホナート（２.２６０ｇ、８.７２ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（６.４５ｇ、１９.８１ミリモル）を添加した。その反応混合物を５０℃で一夜加熱した。ＴＬＣは反応の完了を示した。該混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム（２ｘ）、ブライン（２ｘ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。該粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：３）でトリチュレートした。その沈殿物を集め、中間体１１Ｅ（１.９３ｇ）を得た。濾液を濃縮し、ＩＳＣＯに付してさらに精製し、さらなる生成物（６０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ １０.４５（ｓ，１Ｈ）、７.９８（ｓ，１Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.０９（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.６４（ｄｄ，Ｊ＝１１.０、２.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.３０（ｄｄ，Ｊ＝１１.０、５.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.４６−３.４０（ｍ，１Ｈ）、２.９５（ｄｄ，Ｊ＝４.８、４.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.７９（ｄｄ，Ｊ＝４.８、２.４Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝２.８７分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２９７.０および２９９.０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体１１Ｆ：（Ｓ）−（６−ブロモ−２,３−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２,３−ｅ］ベンゾフラン−３−イル）メタノール
Figure 0006903732
 氷浴を用いて冷却した、中間体１１Ｅ（２.０ｇ、６.７３ミリモル）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の攪拌溶液に、ｍＣＰＢＡ（２.２８５ｇ、９.９３ミリモル）を添加した。トリフルオロ酢酸（０.５１９ｍＬ、６.７３ミリモル）／ジクロロメタン（８ｍＬ）を滴下して加えた。氷浴を取り外し、その反応混合物を室温で１.０時間攪拌した。ＴＬＣは反応の完了を示した。その反応混合物を１.５Ｍリン酸二カリウム、つづいて１０％チオ亜硫酸ナトリウム（２５ｍＬ）を添加することでクエンチさせ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を集め、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、中間体のホルマート（２.１ｇ）を白色の固体として得た。
その中間体のホルマートをＭｅＯＨ（５０ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かした。Ｋ２ＣＯ３（２.７９ｇ、２０.２０ミリモル）を添加し、その反応混合物を室温で２５分間攪拌した。メタノールを真空下で除去した。粗混合物を水およびＥｔＯＡｃで処理した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥かつ濃縮させた。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルムにロード、４０ｇ シリカゲルカートリッジを用い、１０分間にわたってヘキサン中１５％〜１００％ＥｔＯＡｃとする）に付して精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して中間体１１Ｆ（１.８ｇ、５.８１ミリモル、収率８６％）を褐色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ７.５８（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.０７（ｓ，１Ｈ）、６.８５（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.４０（ｄｄ，Ｊ＝１１.０、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.３０−４.２４（ｍ，１Ｈ）、４.２３−４.１７（ｍ，１Ｈ）、３.９８−３.８４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝０.８２分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２８５.０および２８７.０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体１１Ｇ：（Ｒ）−（（６−ブロモ−２,３−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２,３−ｅ］ベンゾフラン−３−イル）メトキシ）（tert−ブチル）ジメチルシラン
Figure 0006903732
 中間体１１Ｆ（１.８ｇ、６.３１ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（１.４２７ｇ、９.４７ミリモル）およびイミダゾール（０.７７４ｇ、１１.３６ミリモル）を添加した。その反応混合物を室温で１.５時間攪拌した。ＨＰＬＣおよびＴＬＣは反応の完了を示した。該混合物をＥｔＯＡｃ／水の間に分配した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、該粗生成物を少量のクロロホルムに溶かし、４０ｇのシリカゲルカートリッジに充填し、それをヘキサンで２分間、次に１０分間にわたってヘキサン中０％〜２５％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して中間体１１Ｇ（２.４２ｇ、５.７６ミリモル、収率９１％）を透明な油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ７.５８（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.０４（ｓ，１Ｈ）、６.８６（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.４３（ｄｄ，Ｊ＝１０.９、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.２１（ｄｄｄ，Ｊ＝６.５、４.５、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.１９−４.１０（ｍ，１Ｈ）、３.９６−３.９１（ｍ，１Ｈ）、３.８４−３.７８（ｍ，１Ｈ）、０.９２（ｓ，９Ｈ）、０.１１（ｓ，３Ｈ）、０.１０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝１.３１分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４００.９（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体１１Ｈ：（Ｒ）−tert−ブチル（（２,３−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２,３−ｅ］ベンゾフラン−３−イル）メトキシ）ジメチルシラン
Figure 0006903732
 中間体１１Ｇ（５６３ｍｇ、１.４１０ミリモル）／エタノール（１０ｍＬ）に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１９０ｍｇ、１.４１０ミリモル）をアルゴン下で加え、つづいて２.０Ｍ炭酸ナトリウム（２.１１５ｍＬ、４.２３ミリモル）を添加した。その反応混合物を水素バルーンの下にて室温で３０分間攪拌した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは反応の完了を示した。Ｐｄ／Ｃを濾過で除去した。濾液をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して中間体１１Ｈ（４２９ｍｇ、１.３３９ミリモル、収率９５％）を透明な油として得た。それをさらに精製することなく次の工程に用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ７.５２（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.００（ｄｄ，Ｊ＝８.８、０.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.８４（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.８０（ｄｄ，Ｊ＝２.２、０.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.４５（ｄｄ，Ｊ＝１０.８、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.２３（ｄｄｔ，Ｊ＝６.９、４.６、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.１７−４.１２（ｍ，１Ｈ）、３.９５（ｄｄ，Ｊ＝１０.７、４.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.８５−３.７９（ｍ，１Ｈ）、０.９２（ｓ，９Ｈ）、０.１１（ｓ，３Ｈ）、０.１０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝１.２４分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３２１.２（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体１１Ｉ：（Ｓ）−（８−ヨード−２,３−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２,３−ｅ］ベンゾフラン−３−イル）メタノール
Figure 0006903732
 −７８℃でのジイソプロピルアミン（０.１５８ｍＬ、１.１０９ミリモル）／ＴＨＦ（３.０ｍＬ）に、ヘキサン中１.６Ｎ ｎ−ＢｕＬｉ（０.６９３ｍＬ、１.１０９ミリモル）を添加した。その反応混合物を−７８℃で２０分間攪拌した。中間体１１Ｈ（２３７ｍｇ、０.７４０ミリモル）／ＴＨＦ（１.０ｍＬ）を滴下して加えた。その反応混合物を−７８℃で０.５時間攪拌した。ヨウ素（２６３ｍｇ、１.０３５ミリモル）／ＴＨＦ（１.０ｍＬ）を、褐色が持続するまで、滴下して加え（約１.２当量）、その反応混合物を−７８℃で０.５時間、次に室温で１５分間攪拌した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは、モノ−およびジ−ヨウ素化に相当する、２つの化合物の混合物を示した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和塩化アンモニウム（３.０ｍＬ）および１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（４.０ｍＬ）でクエンチさせた。室温で１０分間攪拌した後、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、該粗生成物（３２０ｍｇ、０.７１７ミリモル）をアセトニトリル（９ｍＬ）、水（１ｍＬ）およびＴＦＡ（０.１１０ｍＬ、１.４３４ミリモル）中、室温で一夜攪拌させた。溶媒を減圧下で除去した。その粗残渣を分取性ＨＰＬＣ（方法Ａ、１０分間にわたって３０−１００％Ｂとし；次に２分間にて１００％Ｂとする）を用いて精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して中間体１１Ｉ（７０ｍｇ、０.２１１ミリモル、収率２９.４％）を粘性油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ６.９８−６.９３（ｍ，２Ｈ）、６.７７（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.３７（ｄｄ，Ｊ＝１１.０、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.２８−４.２１（ｍ，１Ｈ）、４.２０−４.１４（ｍ，１Ｈ）、３.９５−３.８２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ、ＲＴ＝１.９０分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３５５.０（Ｍ＋Ｎａ）＋
中間体１１Ｊ：（Ｓ）−（８−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）−２,３−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２,３−ｅ］ベンゾフラン−３−イル）メタノール
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−１（５３.５ｍｇ、０.２１１ミリモル）、中間体１１Ｉ（７０ｍｇ、０.２１１ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクト（８.６１ｍｇ、１０.５４マイクロモル）に、トルエン（１.８ｍＬ）およびＥｔＯＨ（０.６ｍＬ）を添加した。該混合物を１分間の超音波処理に付し、アルゴンをフラッシュさせた。次に、炭酸ナトリウム（２Ｍ、０.１８４ｍＬ、０.３６９ミリモル）を該混合物に添加した。その反応混合物をマイクロ波反応器において１２０℃で３０分間加熱した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは反応の完了を示した。該粗反応混合物を精製用のＩＳＣＯカラムに直接的にロードした。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルムにロード、１２ｇ シリカゲルカートリッジを用い、１２分間にわたってヘキサン中５％〜６０％ＥｔＯＡｃとする）に付して精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して中間体１１Ｊ（６３ｍｇ、０.１５２ミリモル、収率７２.１％）を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ、４０〜１００％Ｂ；ＲＴ＝２.１０分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４１５.０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体１１Ｋ：（Ｓ）−（８−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−２,３−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２,３−ｅ］ベンゾフラン−３−イル）メタノール
Figure 0006903732
 中間体１１Ｊ（６３ｍｇ、０.１５２ミリモル）を室温でＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１.０ｍＬ）に溶かし、それにＭｅＯＨ中４.３Ｍナトリウムメトキシド（０.１７７ｍＬ、０.７６０ミリモル）を添加した。その反応混合物を室温で一夜攪拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。その反応混合物を１.０Ｎ ＨＣｌ（０.６０８ｍＬ、０.６０８ミリモル）でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して中間体１１Ｋ（５４ｍｇ、０.１４０ミリモル、収率９２％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ８.５３（ｓ，１Ｈ）、８.１４（ｓ，１Ｈ）、８.１１（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４（ｓ，１Ｈ）、７.１０（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.９３（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.４９（ｄｄ，Ｊ＝１１.０、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.３９−４.３４（ｍ，１Ｈ）、４.３２−４.２７（ｍ，１Ｈ）、４.１４（ｓ，３Ｈ）、４.０３−３.９８（ｍ，１Ｈ）、３.９７−３.９１（ｍ，１Ｈ）、２.６４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ、４０〜１００％Ｂ；ＲＴ＝２.１１分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３７９.２（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体１１Ｌ：［（１１Ｒ）−４−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）− ５,１０,１３−トリオキサトリシクロ［７.４.０.０＾｛２,６｝］トリデカ−１（９）,２（６）,３,７−テトラエン−１１−イル］メチル クロロホルマート
Figure 0006903732
 中間体１１Ｋ（５４ｍｇ、０.１４３ミリモル）の室温でのＴＨＦ（２.０ｍＬ）中溶液に、トルエン中１５％ホスゲン（０.４０３ｍＬ、０.５７１ミリモル）を添加した。その反応混合物を室温で一夜攪拌させた。溶媒を高真空下で完全に除去し、中間体１１Ｌ（６０ｍｇ、０.１３６ミリモル、収率９５％）を若干黄色の固体として得た。それを精製することなく次の工程にて用いた。ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ、５０〜１００％Ｂ；ＲＴ＝２.４０分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４４１.１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１１：
６−メチルピリジン−３−アミン（１４.７２ｍｇ、０.１３６ミリモル）のＤＣＭ（０.８ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（０.０４８ｍＬ、０.２７２ミリモル）を加え、つづいて中間体１１Ｌ（１４.７２ｍｇ、０.１３６ミリモル）／ＴＨＦ（０.８ｍＬ）を添加した。その反応混合物を室温で１.０時間攪拌し、少量のＭｅＯＨ／水／０.１％ＴＦＡを添加することでクエンチさせた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ、１７分間にわたって４０−８０％Ｂとし、次に１００％Ｂで７分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例１１（５.０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０.３３（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７１（ｓ，１Ｈ）、８.６７（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.０６（ｄ，Ｊ＝３.９Ｈｚ，２Ｈ）、８.０２（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｓ，１Ｈ）、７.４９（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２０（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.９６（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.６３−４.５７（ｍ，２Ｈ）、４.５４−４.４８（ｍ，１Ｈ）、４.４７−４.４０（ｍ，１Ｈ）、４.２６（ｄｄ，Ｊ＝１１.７、７.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.０８（ｓ，３Ｈ）、２.６０（ｓ，３Ｈ）；２.５０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝２.４０分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５１３.３（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：９６％
実施例１２
（Ｒ）−（８−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−２,３−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２,３−ｅ］ベンゾフラン−３−イル）メチル （２−メチルピリジン−４−イル）カルバマート
Figure 0006903732
 ２−メチルピリジン−４−アミン（１４.７２ｍｇ、０.１３６ミリモル）のＤＣＭ（０.８ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（０.０４８ｍＬ、０.２７２ミリモル）を加え、つづいて中間体１１Ｌ（１４.７２ｍｇ、０.１３６ミリモル）／ＴＨＦ（０.８ｍＬ）を添加した。その反応混合物を室温で１.０時間攪拌し、少量のＭｅＯＨ／水／０.１％ＴＦＡを添加することでクエンチさせた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ、１６分間にわたって４０−８０％Ｂとし、次に１００％Ｂで７分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例１２（１１.０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１.２５（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７１（ｓ，１Ｈ）、８.５３（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.０７（ｓ，２Ｈ）、７.７５−７.６７（ｍ，３Ｈ）、７.２１（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.９６（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.６６−４.５６（ｍ，３Ｈ）、４.５４−４.４７（ｍ，１Ｈ）、４.２８（ｄｄ，Ｊ＝１１.３、７.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.０８（ｓ，３Ｈ）、２.６１（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝２.０４分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５１３.２（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：９８％
実施例１３
（Ｒ）−（８−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−２,３−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２,３−ｅ］ベンゾフラン−３−イル）メチル （６−メトキシピリジン−３−イル）カルバマート
Figure 0006903732
 ６−メトキシピリジン−３−アミン（１６.９０ｍｇ、０.１３６ミリモル）のＤＣＭ（０.８ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（０.０４８ｍＬ、０.２７２ミリモル）を加え、つづいて中間体１１Ｌ（１６.９０ｍｇ、０.１３６ミリモル）／ＴＨＦ（０.８ｍＬ）を添加した。その反応混合物を室温で１.０時間攪拌した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは反応の完了を示した。該反応物を少量のＭｅＯＨ／水／０.１％ＴＦＡを添加することでクエンチさせた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ、１６分間にわたって６０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで７分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例１３（６.７ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.７１（ｓ，１Ｈ）、８.２５（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.０７（ｂｒｓ，２Ｈ）、７.８０（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｓ，１Ｈ）、７.２０（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.９６（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.８１（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.６２−４.５４（ｍ，２Ｈ）、４.４８−４.４３（ｍ，１Ｈ）、４.４２−４.３６（ｍ，１Ｈ）、４.２５（ｄｄ，Ｊ＝１１.０、７.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.０８（ｓ，３Ｈ）、３.８２（ｓ，３Ｈ）、２.６０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝２.４３分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５２９.２（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：９８％
実施例１４
（Ｒ）−（８−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−６−メチル−２,３−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２,３−ｅ］ベンゾフラン−３−イル）メチル （６−メチルピリジン−３−イル）カルバマート
Figure 0006903732
中間体１４Ａ：（Ｒ）−tert−ブチルジメチル（（６−メチル−２,３−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２,３−ｅ］ベンゾフラン−３−イル）メトキシ）シラン
Figure 0006903732
 ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクト（２５.４ｍｇ、０.０３１ミリモル）を含有するマイクロ波バイアルに、中間体１１Ｇ（３５５ｍｇ、０.８８９ミリモル）／ＴＨＦ（５.０ｍＬ）を添加した。トルエン中２.０Ｍジメチル亜鉛（０.８８９ｍＬ、１.７７８ミリモル）を滴下して加えた。その反応混合物を密封し、７８℃で２.０時間にわたって攪拌しながら加熱した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは反応の完了を示した。それを外界温度に冷却した後、その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０.５Ｎ ＨＣｌを滴下して加えることでクエンチさせた。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルムにロード、１２ｇ シリカゲルカートリッジを用い、１２分間にわたってヘキサン中０％〜２５％ＥｔＯＡｃとする）に付して精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して中間体１４Ａ（２６８ｍｇ、０.８００ミリモル、収率９０％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ７.５３（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.７９（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.６６（ｓ，１Ｈ）、４.４１（ｄｄ，Ｊ＝１１.０、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.２４−４.２０（ｍ，１Ｈ）、４.１６−４.１２（ｍ，１Ｈ）、３.９３（ｄｄ，Ｊ＝１０.７、４.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.８１（ｄｄ，Ｊ＝１０.７、６.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.４２（ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ、３Ｈ）、０.９２（ｓ，９Ｈ）、０.１１（ｓ，３Ｈ）、０.１０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝１.３０分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３３５.２（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体１４Ｂ：（Ｓ）−（８−ヨード−６−メチル−２,３−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２,３−ｅ］ベンゾフラン−３−イル）メタノール
Figure 0006903732
 −７８℃でのジイソプロピルアミン（０.２３０ｍＬ、１.６１４ミリモル）／ＴＨＦ（３.０ｍＬ）に、ヘキサン中１.６Ｎ ｎ−ＢｕＬｉ（１.００９ｍＬ、１.６１４ミリモル）を添加した。その反応混合物を−７８℃で２０分間攪拌した。中間体１４Ａ（３６０ｍｇ、１.０７６ミリモル）／ＴＨＦ（１.０ｍＬ）を滴下して加えた。その反応混合物を−７８℃で０.５時間攪拌した。ヨウ素（３８２ｍｇ、１.５０７ミリモル）／ＴＨＦ（１.０ｍＬ）を、褐色が持続するまで、滴下して加え（約１.２当量）、その反応混合物を−７８℃で０.５時間攪拌し、次に室温で一夜攪拌した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和塩化アンモニウム（３.０ｍＬ）および１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（４.０ｍＬ）でクエンチさせた。室温で１０分間攪拌した後、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、該粗生成物（４８０ｍｇ、１.０４３ミリモル）をアセトニトリル（９ｍＬ）、水（１ｍＬ）およびＴＦＡ（０.０５６ｍＬ、０.７３０ミリモル）中で週末にわたって攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。その粗残渣を分取性ＨＰＬＣ（方法Ａ、１０分間にわたって４０−１００％Ｂとし；次に２分間にて１００％Ｂとする）を用いて精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して中間体１４Ｂ（４８０ｍｇ、１.０４３ミリモル）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ６.９２（ｓ，１Ｈ）、６.５６（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.３３（ｄｄ，Ｊ＝１１.１、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.２６−４.１９（ｍ，１Ｈ）、４.１７−４.１０（ｍ，１Ｈ）、３.９２−３.８０（ｍ，２Ｈ）、２.３６（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ、ＲＴ＝２.００分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３６９.０（Ｍ＋Ｎａ）＋
中間体１４Ｃ：（Ｓ）−（８−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）−６−メチル−２,３−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２,３−ｅ］ベンゾフラン−３−イル）メタノール
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−１（６６.０ｍｇ、０.２６０ミリモル）、中間体１４Ｂ（９０ｍｇ、０.２６０ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクト（１０.６２ｍｇ、０.０１３ミリモル）に、トルエン（１.８ｍＬ）およびＥｔＯＨ（０.６ｍＬ）を添加した。該混合物を１分間超音波処理に付し、アルゴンをフラッシュさせた。これに炭酸ナトリウム（２Ｍ、０.２２８ｍＬ、０.４５５ミリモル）を加えた。その反応混合物をマイクロ波反応器において１２０℃で３０分間加熱した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは反応の完了を示した。該粗反応混合物を精製用のＩＳＣＯカラムに直接的にロードした。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルムにロード、１２ｇ シリカゲルカートリッジを用い、１０分間にわたってヘキサン中５％〜６０％ＥｔＯＡｃとする）に付して精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して中間体１４Ｃ（６５ｍｇ、０.１５２ミリモル、収率５８.４％）を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ、４０〜１００％Ｂ；ＲＴ＝２.２２分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４２９.１（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体１４Ｄ：（Ｓ）−（８−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−６−メチル−２,３−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２,３−ｅ］ベンゾフラン−３−イル）メタノール
Figure 0006903732
 中間体１４Ｃ（６５ｍｇ、０.１５２ミリモル）を室温でＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１.０ｍＬ）に溶かし、それにＭｅＯＨ中４.３Ｍナトリウムメトキシド（０.１７６ｍＬ、０.７５９ミリモル）を添加した。その反応混合物を室温で一夜攪拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。その反応混合物を１.０Ｎ ＨＣｌ（０.６０７ｍＬ、０.６０７ミリモル）でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して中間体１４Ｄ（５４ｍｇ、０.１３２ミリモル、収率８７％）を黄色のフィルムとして得た。これをさらに精製することなく次の工程に用いた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.７２（ｓ，１Ｈ）、８.１０（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.０６（ｓ，１Ｈ）、７.７０（ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.７９（ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.１３（ｔ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.５２（ｄｄ，Ｊ＝１１.１、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.１７（ｄｄ，Ｊ＝１１.１、７.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.１１（ｓ，３Ｈ）、３.７９−３.７４（ｍ，１Ｈ）、３.７３−３.６７（ｍ，１Ｈ）、２.６４（ｓ，３Ｈ）、２.５１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ、４０〜１００％Ｂ；ＲＴ＝２.２７分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３９３.２（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体１４Ｅ：（Ｒ）−（８−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−６−メチル−２,３−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２,３−ｅ］ベンゾフラン−３−イル）メチル カルボノクロリダート
Figure 0006903732
 中間体１４Ｄ（５４ｍｇ、０.１３８ミリモル）の室温でのＴＨＦ（２.０ｍＬ）中溶液に、トルエン中１５％ホスゲン（０.３８８ｍＬ、０.５５０ミリモル）を添加した。その反応混合物を室温で一夜攪拌させた。溶媒を高真空下で除去し、中間体１４Ｅ（６０ｍｇ、０.１３２ミリモル、収率９６％）を若干黄色の固体として得た。それを精製することなく次の工程に用いた。ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ、５０〜１００％Ｂ；ＲＴ＝２.２０分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４５５.１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１４：
６−メチルピリジン−３−アミン（１４.２６ｍｇ、０.１３２ミリモル）のＤＣＭ（０.８ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（０.０４６ｍＬ、０.２６４ミリモル）を加え、つづいて中間体１４Ｅ（１４.２６ｍｇ、０.１３２ミリモル）／ＴＨＦ（０.８ｍＬ）を添加した。その反応混合物を室温で１.０時間攪拌し、少量のＭｅＯＨ／水／０.１％ＴＦＡを添加することでクエンチさせた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ、１６分間にわたって４５−９０％Ｂとし、次に１００％Ｂで７分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例１４（５.３ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０.３０（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７０（ｓ，１Ｈ）、８.６６（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.０８（ｓ，１Ｈ）、８.０５（ｓ，１Ｈ）、８.００（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｓ，１Ｈ）、７.４７（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.７９（ｓ，１Ｈ）、４.５９−４.５２（ｍ，２Ｈ）、４.５１−４.４０（ｍ，２Ｈ）、４.２３（ｄｄ，Ｊ＝１１.６、７.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.０８（ｓ，３Ｈ）、２.６１（ｓ，３Ｈ）、２.４７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝２.１３分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５２７.２（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：９５％
実施例１５
（Ｒ）−（８−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−６−メチル−２,３−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２,３−ｅ］ベンゾフラン−３−イル）メチル （２−メチルピリジン−４−イル）カルバマート
Figure 0006903732
 ２−メチルピリジン−４−アミン（１４.２６ｍｇ、０.１３２ミリモル）のＤＣＭ（０.８ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（０.０４６ｍＬ、０.２６４ミリモル）を加え、つづいて中間体１４Ｅ（１４.２６ｍｇ、０.１３２ミリモル）／ＴＨＦ（０.８ｍＬ）を添加した。その反応混合物を室温で１.０時間攪拌し、少量のＭｅＯＨ／水／０.１％ＴＦＡを添加することでクエンチさせた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ、２０分間にわたって６５−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例１５（１２.９ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.７０（ｓ，１Ｈ）、８.４３（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.０９（ｓ，１Ｈ）、８.０５（ｓ，１Ｈ）、７.６９（ｓ，１Ｈ）、７.５７（ｓ，１Ｈ）、７.５３（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.７９（ｓ，１Ｈ）、４.６１−４.５１（ｍ，３Ｈ）、４.５０−４.４４（ｍ，１Ｈ）、４.２４（ｄｄ，Ｊ＝１１.３、６.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.０８（ｓ，３Ｈ）、２.６２（ｓ，３Ｈ）、２.４９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝２.１５分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５２７.３（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：９７％
実施例１６
（Ｒ）−（８−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−６−メチル−２,３−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２,３−ｅ］ベンゾフラン−３−イル）メチル （６−メトキシピリジン−３−イル）カルバマート
Figure 0006903732
 ６−メトキシピリジン−３−アミン（１６.３８ｍｇ、０.１３２ミリモル）のＤＣＭ（０.８ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（０.０４６ｍＬ、０.２６４ミリモル）を加え、つづいて中間体１４Ｅ（１６.３８ｍｇ、０.１３２ミリモル）／ＴＨＦ（０.８ｍＬ）を添加した。その反応混合物を室温で１.０時間攪拌し、少量のＭｅＯＨ／水／０.１％ＴＦＡを添加することでクエンチさせた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ、１６分間にわたって６０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで７分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例１６（８.９ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.７０（ｓ，１Ｈ）、８.２５（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.０９（ｓ，１Ｈ）、８.０５（ｓ，１Ｈ）、７.８０（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｓ，１Ｈ）、６.８３−６.７８（ｍ，２Ｈ）、４.５４（ｄ，Ｊ＝９.６Ｈｚ，２Ｈ）、４.４６−４.４１（ｍ，１Ｈ）、４.４１−４.３５（ｍ，１Ｈ）、４.２１（ｄｄ，Ｊ＝１１.６、７.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.０８（ｓ，３Ｈ）、３.８２（ｓ，３Ｈ）、２.６１（ｓ，３Ｈ）、２.４９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝２.７３分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５４３.５（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：９５％
実施例１７
（４−クロロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−メトキシピリジン−３−イル）カルバマート
Figure 0006903732
中間体１７Ａ：（６−クロロ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メチル アセタート
Figure 0006903732
 （６−クロロ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メタノール（０.７３５ｇ、３.９８ミリモル）の０℃でのＴＨＦ（９ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（１.３８７ｍＬ、９.９５ミリモル）を、つづいて塩化アセチル（０.３５４ｍＬ、４.９８ミリモル）／ＴＨＦ（３.０ｍＬ）を滴下して加えた。その反応混合物を０℃で１０分間、そして室温で１.０時間攪拌させた。ＨＰＬＣ は反応の完了を示した。該混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を０.５Ｎ ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルムにロード、２４ｇ シリカゲルカートリッジを用い、１２分間にわたってヘキサン中０％〜４０％ＥｔＯＡｃとする）に付して精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して中間体１７Ａ（０.９ｇ、３.９７ミリモル、収率１００％）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ７.０６（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.８３（ｄｄ，Ｊ＝８.０、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.８０（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、５.０７−４.９８（ｍ，１Ｈ）、４.３２（ｄｄ，Ｊ＝１２.１、３.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.２１（ｄｄ，Ｊ＝１１.８、６.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.２７（ｄｄ，Ｊ＝１５.８、９.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.９４（ｄｄｄ，Ｊ＝１５.７、７.２、０.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.０９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝０.９４分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２２７.０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体１７Ｂ：（６−クロロ−５−ニトロ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メチル アセタート
Figure 0006903732
 氷浴を用いて０℃に冷却した、中間体１７Ａ（０.９ｇ、３.９７ミリモル）の酢酸（３ｍＬ）中溶液に、発煙硝酸（０.９２７ｍＬ、１９.８５ミリモル）を滴下して加えた。その反応混合物を０℃で０.５時間、次に室温で一夜攪拌した。それを氷水／ＥｔＯＡｃでクエンチさせた。有機層を１.５Ｍリン酸二カリウム（３ｘ）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルムにロード、２４ｇ シリカゲルカートリッジを用い、１５分間にわたってヘキサン中０％〜６０％ＥｔＯＡｃとする）に付して精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して中間体１７Ｂ（０.６１１ｇ、２.２４９ミリモル、収率５６.６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ７.８６（ｔ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.９２（ｓ，１Ｈ）、５.１８（ｄｄｄｄ，Ｊ＝９.６、７.１、６.１、３.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.３７（ｄｄ，Ｊ＝１２.４、３.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.２８−４.２２（ｍ，１Ｈ）、３.３８（ｄｄｄ，Ｊ＝１６.２、９.６、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.０６（ｄｄｄ，Ｊ＝１６.２、７.２、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.０９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝０.９０分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２７２.０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体１７Ｃ：（５−アミノ−６−クロロ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メチル アセタート
Figure 0006903732
 水浴を用いて冷却した、中間体１７Ｂ（０.６１ｇ、２.２４６ミリモル）のＭｅＯＨ（６）およびＴＨＦ（４）中溶液に、塩化アンモニウム（１.９２２ｇ、３５.９ミリモル）および亜鉛末（１.１７４ｇ、１７.９６ミリモル）を添加した。その反応混合物を室温で一夜攪拌した。ＭｅＯＨを真空下で除去した。該残渣をＥｔＯＡｃ／１.５Ｍリン酸二カリウムで希釈し、室温で３分間攪拌した。該混合物を湿式のセライトパッドを介して濾過し、不溶性材料を除去した。濾液を集め、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルムにロード、１２ｇ シリカゲルカートリッジを用い、１０分間にわたってヘキサン中５％〜８５％ＥｔＯＡｃとする）に付して精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して中間体１７Ｃ（０.４９ｇ、２.０２８ミリモル、収率９０％）を若干黄色の油として得、それは室温で放置すると固形となった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４） δ ６.７９−６.７６（ｍ，１Ｈ）、６.６５（ｓ，１Ｈ）、４.９７−４.９０（ｍ，１Ｈ）、４.２９−４.２４（ｍ，１Ｈ）、４.２３−４.１８（ｍ，１Ｈ）、３.２８−３.２０（ｍ，１Ｈ）、２.９４（ｄｄｄ，Ｊ＝１６.０、７.０、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.０４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝０.６分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２４２.１（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体１７Ｄ：（２−アミノ−４−クロロ−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル アセタート
Figure 0006903732
 中間体１７Ｃ（０.４９ｇ、２.０２８ミリモル）／アセトニトリル（８ｍＬ）に、チオシアン酸アンモニウム（０.２３２ｇ、３.０４ミリモル）を添加した。その反応混合物を室温で１０分間攪拌した。三臭化ベンジルトリメチルアンモニウム（０.８３０ｇ、２.１２９ミリモル）／アセトニトリル（４ｍＬ）を滴下して加えた（５分間）。その反応混合物を室温で一夜攪拌した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは反応の完了を示した。大部分のアセトニトリルを真空下で除去した。該混合物をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ／飽和炭酸水素ナトリウムで希釈した。不溶性材料を湿式セライトパッドで濾過することにより除去した。濾液の有機層を集め、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：３）でトリチュレートした。中間体１７Ｄ（０.４２ｇ、１.４０６ミリモル、収率６９.３％）を淡黄色の固体として集めた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７.６１（ｓ，２Ｈ）、６.８２（ｓ，１Ｈ）、５.１３−５.０６（ｍ，１Ｈ）、４.３０−４.２５（ｍ，１Ｈ）、４.２２−４.１６（ｍ，１Ｈ）、３.２８（ｍ，１Ｈ）、２.９９（ｄｄ，Ｊ＝１６.０、７.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.０３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝０.６８分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２９９.１（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体１７Ｅ：（２−ブロモ−４−クロロ−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル アセタート
Figure 0006903732
 亜硝酸tert−ブチル（０.３２５ｍＬ、２.４６０ミリモル）をアルゴン下で臭化銅（ＩＩ）（０.５３４ｇ、２.３９０ミリモル）／乾燥アセトニトリル（５ｍＬ）に添加した。その反応混合物を室温で１０分間攪拌した。中間体１７Ｄ（０.４２ｇ、１.４０６ミリモル）の乾燥アセトニトリル（６ｍＬ）中懸濁液を滴下して加えた。その反応混合物を室温で２.０時間攪拌した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは反応の完了を示した。アセトニトリルを真空下で除去し、その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１.０Ｎ ＨＣｌでクエンチさせた。有機層を集め、０.５Ｎ ＨＣｌ（２ｘ）、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルムにロード、１２ｇ シリカゲルカートリッジを用い、１２分間にわたってヘキサン中５％〜５０％ＥｔＯＡｃとする）に付して精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して中間体１７Ｅ（０.３６ｇ、０.９９３ミリモル、収率７０.６％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ７.０３（ｓ，１Ｈ）、５.２２−５.１５（ｍ，１Ｈ）、４.４０−４.３５（ｍ，１Ｈ）、４.２８（ｄｄ，Ｊ＝１２.１、６.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.３９（ｄｄ，Ｊ＝１５.７、９.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.０８（ｄｄ，Ｊ＝１５.７、７.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.０９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝１.０１分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３６４.０および３６６.０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体１７Ｆ：（２−ブロモ−４−クロロ−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール
Figure 0006903732
 ＴＨＦ（３.０ｍＬ）に溶かし、氷浴を用いて冷却した、中間体１７Ｅ（０.３６ｇ、０.９９３ミリモル）に、１.０Ｎ ＮａＯＨ（１.２６１ｍＬ、１.２６１ミリモル）を添加した。２分間攪拌した後、ＭｅＯＨ（０.８ｍＬ）を滴下して加えた。０℃でさらに２０分間攪拌した後、ＨＰＬＣ は反応の完了を示した。１.０Ｎ ＨＣｌ（１.０ｍＬ）を添加した。該混合物をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ／水で希釈した。有機層を集め、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、中間体１７Ｆ（０.３ｇ、０.９３６ミリモル、収率９４％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ７.０１（ｓ，１Ｈ）、５.１４−５.０７（ｍ，１Ｈ）、３.９５（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.８３−３.７７（ｍ，１Ｈ）、３.３２（ｄｄ，Ｊ＝１５.７、９.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.１７（ｄｄ，Ｊ＝１５.７、７.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.９０−１.８５（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝０.８６分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３２２.０および３２４.０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体１７Ｇ：（４−クロロ−２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−１（７９ｍｇ、０.３１２ミリモル）、中間体１７Ｆ（１００ｍｇ、０.３１２ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクト（１０.１９ｍｇ、０.０１２ミリモル）に、トルエン（２.２５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（０.７５ｍＬ）を添加した。該混合物を１分間超音波処理に付し、アルゴンをフラッシュさせた。該混合物に炭酸ナトリウム（２Ｍ、０.３１２ｍＬ、０.６２４ミリモル）を添加した。その反応混合物をマイクロ波反応器において１３０℃で４５分間加熱した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは反応の完了を示した。該粗反応混合物をＥｔＯＡｃ／水で希釈した。不溶性材料を濾過で除去した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルムにロード、１２ｇ シリカゲルカートリッジを用い、１０分間にわたってヘキサン中５％〜７５％ＥｔＯＡｃとする）に付して精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して中間体１７Ｇ（８８ｍｇ、０.１９６ミリモル、収率６２.７％）を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝１.１３分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４５０.１（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体１７Ｈ：（４−クロロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール
Figure 0006903732
 中間体１７Ｇ（８８ｍｇ、０.１９６ミリモル）を室温でＴＨＦ（２.０ｍＬ）に溶かし、それにＭｅＯＨ中４.０Ｍナトリウムメトキシド（０.２４５ｍＬ、０.９７８ミリモル）を添加した。その反応混合物を室温で２時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。その反応混合物を０.５Ｎ ＨＣｌ（２.０ｍＬ）でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ／水で希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して中間体１７Ｈ（８０ｍｇ、０.１９３ミリモル、収率９９％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.７２（ｓ，１Ｈ）、８.５６（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｄｄ，Ｊ＝１.８、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.１９（ｓ，１Ｈ）、５.１０−５.０６（ｍ，２Ｈ）、４.０８（ｓ，３Ｈ）、３.７３−３.６８（ｍ，１Ｈ）、３.６７−３.６１（ｍ，１Ｈ）、３.４２（ｄｄ，Ｊ＝１５.７、９.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.１９（ｄｄ，Ｊ＝１５.７、７.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.６４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝１.１５分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４１４.１（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体１７Ｉ：（４−クロロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル カルボノクロリダート
Figure 0006903732
 中間体１７Ｈ（８０ｍｇ、０.１９３ミリモル）の室温でのＴＨＦ（４.０ｍＬ）中懸濁液に、トルエン中１５％ホスゲン（０.５４５ｍＬ、０.７７３ミリモル）を添加した。その反応混合物を室温で一夜攪拌させた。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳはその反応混合物が約７０％で完了したことを示した。溶媒を高真空下で完全に除去し、中間体１７Ｉ（９０ｍｇ、０.０９４ミリモル、収率４８.９％）を若干黄色の固体として得た。それを精製することなく次の工程に用いた。ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ、４０〜１００％Ｂ；ＲＴ＝２.５６分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４７６.１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１７：
６−メトキシピリジン−３−アミン（１８.７６ｍｇ、０.１５１ミリモル）のＤＭＦ（０.８ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（０.０５３ｍＬ、０.３０２ミリモル）を加え、つづいて中間体１７Ｉ（１８ｍｇ、０.０３８ミリモル）／ＤＭＦ（０.８ｍＬ）を添加した。その反応混合物を室温で１.０時間攪拌し、少量のＭｅＯＨ／水／０.１％ＴＦＡを添加することでクエンチさせた。粗製物をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ、２０分間にわたって６５−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例１７（３.５ｍｇ、５.９０マイクロモル、収率１５.６０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.７６（ｓ，１Ｈ）、８.５９（ｓ，１Ｈ）、８.２２（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.８６（ｓ，１Ｈ）、７.２７（ｓ，１Ｈ）、６.５２（ｓ，１Ｈ）、５.３３（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.４７（ｄ，Ｊ＝９.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.３３（ｄｄ，Ｊ＝１１.８、６.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.０９（ｓ，３Ｈ）、３.７９（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.５７（ｄｄ，Ｊ＝１６.１、９.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.６６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝２.５２分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５６４.２（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：９５％
実施例１８
（４−クロロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル ピリジン−３−イルカルバマート
Figure 0006903732
 ピリジン−３−アミン（１４.２３ｍｇ、０.１５１ミリモル）のＤＭＦ（０.８ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（０.０５３ｍＬ、０.３０２ミリモル）を加え、つづいて中間体１７Ｉ（１８ｍｇ、０.０３８ミリモル）／ＤＭＦ（０.８ｍＬ）を添加した。その反応混合物を室温で１.０時間攪拌し、少量のＭｅＯＨ／水／０.１％ＴＦＡを添加することでクエンチさせた。粗製物をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ、２０分間にわたって４０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例１８（４.２ｍｇ、７.３１マイクロモル、収率１９.３６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０.０７（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７１（ｓ，１Ｈ）、８.６５（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.５６（ｓ，１Ｈ）、８.２５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.９２（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.８３（ｓ，１Ｈ）、７.３８（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.２５（ｓ，１Ｈ）、５.３４（ｂｒ．ｍ，１Ｈ）、４.５１（ｄ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.３９（ｄｄ，Ｊ＝１２.１、６.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.０９（ｓ，３Ｈ）、３.４９（ｂｒ．ｍ，１Ｈ）、３.２６（ｄｄ，Ｊ＝１５.７、７.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.６５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝２.７８分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５３４.１（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：９３％
実施例１９
（４−クロロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−メチルピリジン−３−イル）カルバマート
Figure 0006903732
 ６−メチルピリジン−３−アミン（１６.３５ｍｇ、０.１５１ミリモル）のＤＭＦ（０.８ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（０.０５３ｍＬ、０.３０２ミリモル）を加え、つづいて中間体１７Ｉ（１８ｍｇ、０.０３８ミリモル）／ＤＭＦ（０.８ｍＬ）を添加した。その反応混合物を室温で１.０時間攪拌し、少量のＭｅＯＨ／水／０.１％ＴＦＡを添加することでクエンチさせた。粗製物をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ、２０分間にわたって４０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例１９（３.４ｍｇ、５.９６マイクロモル、収率１５.７６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.７１（ｓ，１Ｈ）、８.５６（ｓ，１Ｈ）、７.９７（ｓ，３Ｈ）、７.８２（ｓ，１Ｈ）、７.２５（ｓ，１Ｈ）、５.３５（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.５１（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.４１（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０９（ｓ，３Ｈ）、３.５５（ｍ，１Ｈ）、３.２５（ｍ，１Ｈ）、２.６５（ｓ，３Ｈ）、２.４５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝２.８１分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５４９.２（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：９６％
実施例２０
（Ｒ）−（４−クロロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−メチルピリジン−３−イル）カルバマート
Figure 0006903732
中間体２０Ａ：（２−ブロモ−４−クロロ−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−メチルピリジン−３−イル）カルバマート
Figure 0006903732
 中間体１７Ｆ（１９５ｍｇ、０.６０８ミリモル）のＴＨＦ（５.０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（０.３５１ｍＬ、２.００７ミリモル）を、つづいてトルエン中１５％ホスゲン（０.８５８ｍＬ、１.２１７ミリモル）を０℃で添加した。０℃で３０分間攪拌した後、その反応混合物を濃縮して白色の塩とした。該白色の塩をＴＨＦ（５.０ｍＬ）に再び溶かし、６−メチルピリジン−３−アミン（９２ｍｇ、０.８５２ミリモル）を、つづいてＤＩＥＡ（０.２ｍＬ）を添加した。その反応混合物を室温で３０分間攪拌した。その反応混合物をＥｔＯＡｃ／水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルムにロード、１２ｇ シリカゲルカートリッジを用い、１２分間にわたってヘキサン中１０％〜１００％ＥｔＯＡｃとする）に付して精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して中間体２０Ａ（２２５ｍｇ、０.４９５ミリモル、収率８１％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ８.３５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.８１（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.１０（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.０２（ｓ，１Ｈ）、６.８８（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.２７−５.２０（ｍ，１Ｈ）、４.５１（ｄｄ，Ｊ＝１２.０、３.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.３８（ｄｄ，Ｊ＝１２.０、５.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.４２（ｄｄ，Ｊ＝１５.７、９.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.１４（ｄｄ，Ｊ＝１５.７、７.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.５０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ.ＲＴ＝０.７４分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４５６.０および４５８.０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体２０Ｂ：（４−クロロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−メチルピリジン−３−イル）カルバマート
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−９（４７.９ｍｇ、０.２２０ミリモル）、中間体２０Ａ（１００ｍｇ、０.２２０ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクト（８.９８ｍｇ、１１.００マイクロモル）に、トルエン（２.４ｍＬ）およびＥｔＯＨ（０.８ｍＬ）を添加した。該混合物を１分間超音波処理に付し、アルゴンをフラッシュさせた。これに炭酸ナトリウム（２Ｍ、０.２２０ｍＬ、０.４４０ミリモル）を添加した。その反応混合物をマイクロ波反応器において１３５℃で４５分間加熱した。ＨＰＬＣ は反応の完了を示した。その反応混合物を精製用のＩＳＣＯカラムに直接的にロードした。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルムにロード、１２ｇ シリカゲルカートリッジを用い、１０分間にわたってＣＨ２Ｃｌ２中０％〜８５％ＥｔＯＡｃとする）に付して精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して粗生成物（１００ｍｇ）を得、それを分取性ＨＰＬＣ（方法Ａ、１０分間にわたって４０−１００％Ｂとし；次に２分間１００％Ｂで保持する）に付してさらに精製した。所望のフラクションをSpeedVacに一夜入れて溶媒を除去し、次に凍結乾燥させて中間体２０Ｂ（７３ｍｇ、０.１３３ミリモル、収率６０.６％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.７１（ｓ，１Ｈ）、８.５６（ｓ，１Ｈ）、７.９７（ｓ，３Ｈ）、７.８２（ｓ，１Ｈ）、７.２５（ｓ，１Ｈ）、５.３５（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.５１（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.４１（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０９（ｓ，３Ｈ）、３.５５（ｍ，１Ｈ）、３.２５（ｍ，１Ｈ）、２.６５（ｓ，３Ｈ）、２.４５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝２.８１分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５４９.２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２０：
中間体２０Ｂ（７３ｍｇ、０.１３３ミリモル）を次の条件：装置：Burger Multigram IIＳＦＣ；カラム：キラルパック（Chiralpak）ＩＢ、３０ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン；移動相：４０％ＭｅＯＨ／６０％ＣＯ２；流れ条件：８５ｍＬ／分、１５０バール、４０℃；検出器波長：２２０ｎｍ；注入の詳細：ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１）の１ｍＬ中に１２ｍｇを１ｍＬ、を用いて分離用のキラルＳＦＣに供した。初期に溶出するフラクション（第１ピーク、ＲＴ＝１３.５分間）を濃縮かつ凍結乾燥させて実施例２０（３１ｍｇ、０.０５５ミリモル）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＴＨＦ） δ ８.９９（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７４（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.５０（ｓ，１Ｈ）、８.４０（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.９１−７.８１（ｍ，１Ｈ）、７.７６−７.７２（ｍ，１Ｈ）、７.０７−７.０２（ｍ，１Ｈ）、５.３０−５.２３（ｍ，１Ｈ）、４.４９−４.４４（ｍ，１Ｈ）、４.４２−４.３６（ｍ，１Ｈ）、４.０９（ｓ，３Ｈ）、３.５０（ｄｄ，Ｊ＝１５.５、９.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.２６（ｄｄ，Ｊ＝１５.４、７.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.６４（ｓ，３Ｈ）、２.３８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ、４０〜１００％Ｂ；ＲＴ＝１.９１分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５４８.３（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ａ）：９８％
実施例２１
tert−ブチル （（２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−フルオロ−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート
Figure 0006903732
中間体２１Ａ：５−フルオロ−２−（オキシラン−２−イルメトキシ）ベンズアルデヒド
Figure 0006903732
 ５−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１.１ｇ、７.８５ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（５.６３ｇ、１７.２７ミリモル）を、つづいて２−（ブロモメチル）オキシラン（１.２１０ｍＬ、１４.１３ミリモル）を添加した。該混合物を室温で１０分間攪拌し、５０℃で１.５時間攪拌した。室温に冷却した後、その反応混合物をＥｔＯＡｃ／水で希釈した。有機層を集め、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、該粗生成物を少量のクロロホルムに溶かし、４０ｇのシリカゲルカートリッジに充填し、それをヘキサンで３分間、次に１５分間にわたってヘキサン中０％〜４０％ＥｔＯＡｃの勾配に付して精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して中間体２１Ａ（１.５ｇ、７.６５ミリモル、収率９７％）を透明な油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ １０.４９（ｄ，Ｊ＝３.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４（ｄｄ，Ｊ＝８.０、３.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.２８−７.２４（ｍ，１Ｈ）、７.０１（ｄｄ，Ｊ＝９.１、３.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.４２（ｄｄ，Ｊ＝１１.０、２.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.０６（ｄｄ，Ｊ＝１１.１、５.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.４２（ｄｄｔ，Ｊ＝５.７、４.１、２.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.９９−２.９６（ｍ，１Ｈ）、２.８１（ｄｄ，Ｊ＝４.８、２.６Ｈｚ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、−ｄ） δ −１２１.５４（ｓ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.４４分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２１９.０（Ｍ＋Ｎａ）＋
中間体２１Ｂ：５−フルオロ−２−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル ホルマート
Figure 0006903732
 中間体２１Ａ（１.５ｇ、７.６５ミリモル）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中の攪拌溶液に、ｍＣＰＢＡ（２.４１９ｇ、１０.５１ミリモル）を添加した。トリフルオロ酢酸（０.５８９ｍＬ、７.６５ミリモル）／ジクロロメタン（５.０ｍＬ）を添加した。該混合物を室温で３.０時間攪拌した。ＴＬＣは反応の完了を示した。１０％チオ亜硫酸ナトリウム（１０.０ｍＬ）を添加して該反応物をクエンチさせた。溶媒を減圧下で除去した。該残渣をＥｔＯＡｃ／飽和炭酸水素ナトリウムの間に分配した。有機層を集め、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、該粗生成物を少量のクロロホルムに溶かし、４０ｇのシリカゲルカートリッジに充填し、それをヘキサンで３分間、次に１５分間にわたってヘキサン中０％〜４０％ＥｔＯＡｃの勾配として精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して中間体２１Ｂ（１.３３ｇ、５.３３ミリモル、収率６９.７％）を無色の油として得た（純度約８５％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ８.２８（ｓ，１Ｈ）、７.０４−７.００（ｍ，１Ｈ）、６.９９−６.９６（ｍ，１Ｈ）、６.９２（ｄｄ，Ｊ＝８.１、２.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.２７（ｄｄ，Ｊ＝１１.３、２.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.９８（ｄｄ，Ｊ＝１１.３、５.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.３５−３.３１（ｍ，１Ｈ）、２.９１（ｄｄ，Ｊ＝４.８、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.７３（ｄｄ，Ｊ＝５.０、２.８Ｈｚ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ −１１９.９７（ｓ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.３５分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：イオン化せず（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体２１Ｃ：（７−フルオロ−２,３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキシン−２−イル）メタノール
Figure 0006903732
 中間体２１Ｂ（１.３ｇ、６.１３ミリモル）／ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に、炭酸カリウム（２.７９ｇ、２０.２２ミリモル）を添加した。該混合物を室温で５.０時間分間攪拌した。ＨＰＬＣおよびＴＬＣは反応の完了を示した。該混合物を１.０Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）で処理した。メタノールを真空下で除去した。該残渣をＥｔＯＡｃ／水の間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、該粗生成物を少量のクロロホルムに溶かし、２４ｇ シリカゲルカートリッジに充填し、それをヘキサンで３分間、次にヘキサン中０％〜４０％ＥｔＯＡｃの勾配で１５分間溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して中間体２１Ｃ（１.１ｇ、５.９７ミリモル、収率９７％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ６.８３（ｄｄ，Ｊ＝８.８、５.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.６６（ｄｄ，Ｊ＝９.４、３.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.６１−６.５６（ｍ，１Ｈ）、４.３２−４.２７（ｍ，２Ｈ）、４.１５−４.０８（ｍ，１Ｈ）、３.９５−３.９１（ｍ，１Ｈ）、３.８９−３.８５（ｍ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ −１２１.１４（ｓ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.４５分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：イオン化せず
中間体２１Ｄ：（７−フルオロ−２,３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキシン−２−イル）メチル アセタート
Figure 0006903732
 中間体２１Ｃ（１.１ｇ、５.９７ミリモル）の０℃でのＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（２.０８１ｍＬ、１４.９３ミリモル）を、つづいて塩化アセチル（０.５３１ｍＬ、７.４７ミリモル）を添加した。該混合物を０℃で１０分間攪拌させ、室温で２.０時間攪拌させた。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を１.０Ｎ ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、該粗生成物を少量のクロロホルムに溶かし、２４ｇ シリカゲルカートリッジに充填し、それをヘキサンで３分間、次に１８分間にわたってヘキサン中０％〜４０％ＥｔＯＡｃの勾配として溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して中間体２１Ｄ（１.２５ｇ、５.５３ミリモル、収率９３％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ６.８３（ｄｄ，Ｊ＝８.８、５.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.６７（ｄｄ，Ｊ＝９.２、２.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.５９（ｄｄｄ，Ｊ＝８.９、８.１、３.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.４４−４.４０（ｍ，１Ｈ）、４.３３（ｄｄ，Ｊ＝６.９、５.２Ｈｚ，２Ｈ）、４.２８（ｄｄ，Ｊ＝１１.６、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.０５（ｄｄ，Ｊ＝１１.６、６.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.１４（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ −１２０.９０（ｓ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.７４分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２４９.０（Ｍ＋Ｎａ）＋
中間体２１Ｅ：（７−フルオロ−６−ニトロ−２,３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキシン−２−イル）メチル アセタート
Figure 0006903732
 氷浴を用いて０℃に冷却した、中間体２１Ｄ（１.２５ｇ、５.５３ミリモル）の酢酸（２.０ｍＬ）中溶液に、発煙硝酸（１.０３２ｍＬ、２２.１０ミリモル）を滴下して加えた。該混合物を０℃で１.０時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。その反応混合物を氷水／ＥｔＯＡｃでクエンチさせた。水層を除去し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム（３ｘ）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、中間体２１Ｅ（１.４ｇ、５.１６ミリモル、収率９３％）を黄色の固体として得、それをさらに精製することなく次の工程に使用したｑ。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ７.７１（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.８３（ｄ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.５３（ｄｔｄ，Ｊ＝７.３、５.０、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.４１−４.３３（ｍ，３Ｈ）、４.１６−４.０９（ｍ，１Ｈ）、２.１５（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ −１２２.９０（ｓ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.７３分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２９４.０（Ｍ＋Ｎａ）＋
中間体２１Ｆ：（６−アミノ−７−フルオロ−２,３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキシン−２−イル）メチル アセタート
Figure 0006903732
 中間体２１Ｅ（１.２ｇ、４.９７ミリモル、収率９６％）のアルゴン下での酢酸エチル（１５ｍＬ）中溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０.４１４ｇ、５.１６ミリモル）を添加した。該混合物を水素（バルーン）の雰囲気下、室温で４.０時間攪拌した。ＨＰＬＣおよびＴＬＣは反応の完了を示した。Ｐｄ／Ｃを濾過で除去した。濾液を濃縮して中間体２１Ｆ（１.２ｇ、４.９７ミリモル、収率９６％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ６.６３（ｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.３７（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.３５−４.２２（ｍ，４Ｈ）、４.０１（ｄｄ，Ｊ＝１１.３、６.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.１３（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ −１４１.１０（ｓ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝０.９４分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２４２.０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体２１Ｇ：（２−アミノ−４−フルオロ−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル アセタート
Figure 0006903732
 中間体２１Ｆ（１４７ｍｇ、０.６０９ミリモル）／アセトニトリル（２ｍＬ）に、チオシアン酸アンモニウム（６９.６ｍｇ、０.９１４ミリモル）を添加した。該混合物を室温で１０分間攪拌した。三臭化ベンジルトリメチルアンモニウム（２３８ｍｇ、０.６０９ミリモル）／アセトニトリル（１.５ｍＬ）を滴下して加えた（５分間）。該混合物を室温で一夜攪拌した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは反応の完了を示した。その反応混合物をＥｔＯＡｃ／飽和炭酸水素ナトリウムで希釈した。不溶性材料を濾過で除去した。濾液の有機層を集め、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、中間体２１Ｇ（１６５ｍｇ、０.５５３ミリモル、収率９１％）を黄色の固体として得た。それをさらに精製することなく次の工程に用いた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ６.７４（ｄ，Ｊ＝１０.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.６７（ｂｒｓ，２Ｈ）、４.４７−４.４２（ｍ，１Ｈ）、４.４１−４.３２（ｍ，３Ｈ）、４.１９−４.１４（ｍ，１Ｈ）、２.１５（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ −１３３.２３（ｓ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.３８分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２９９.０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体２１Ｈ：（２−ブロモ−４−フルオロ−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル アセタート
Figure 0006903732
 亜硝酸tert−ブチル（０.８０６ｍＬ、６.１０ミリモル）をアルゴン下で臭化銅（ＩＩ）（１.３２４ｇ、５.９３ミリモル）／アセトニトリル（１５ｍＬ）に添加した。該混合物を室温で１０分間攪拌した。中間体２１Ｇ（１.０４ｇ、３.４９ミリモル）のアセトニトリル（１５ｍＬ）中懸濁液を滴下して加えた。その反応混合物を室温で１.５時間攪拌した。アセトニトリルを真空下で除去し、その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１.０Ｎ ＨＣｌでクエンチさせた。有機層を０.５Ｎ ＨＣｌ（２ｘ）、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、中間体２１Ｈ（１.２６ｇ、３.４８ミリモル、収率１００％）を褐色の固体として得た。それをさらに精製することなく次の工程に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ６.８７（ｄ，Ｊ＝１０.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.５２−４.４７（ｍ，１Ｈ）、４.４４（ｄｄ，Ｊ＝１１.４、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.４２−４.３６（ｍ，２Ｈ）、４.１９（ｄｄ，Ｊ＝１１.６、７.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.１５（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ −１２８.７７（ｓ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝２.００分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３６２.０および３６４.０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体２１Ｉ：（２−ブロモ−４−フルオロ−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール
Figure 0006903732
 氷浴を用いて冷却した、中間体２１Ｈ（１.１５ｇ、３.１８ミリモル）／ＴＨＦ（１４ｍＬ）に、１.０Ｎ ＮａＯＨ（３.８１ｍＬ、３.８１ミリモル）を添加した。１０分間攪拌した後、ＭｅＯＨ（２.０ｍＬ）を添加した。０℃でさらに２０分間攪拌した後、１.０Ｎ ＨＣｌ（６.０ｍＬ）を添加した。該混合物をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ／水で希釈した。有機層を集め、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、中間体２１Ｉ（１.０７ｇ、３.３４ミリモル、収率１０５％）を褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４） δ ６.８４（ｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.４５（ｄｄ，Ｊ＝１１.４、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.３１−４.２８（ｍ，１Ｈ）、４.１９（ｄｄ，Ｊ＝１１.４、７.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.８６−３.７８（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、メタノール−ｄ４） δ −１３０.３７（ｓ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.８０分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３２０.０および３２２.０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体２１Ｊ：tert−ブチル Ｎ−（｛４−ブロモ−７−フルオロ−１０,１３−ジオキサ−３−チア−５−アザトリシクロ［７.４.０.０＾｛２,６｝］トリデカ−１（９）,２（６）,４,７−テトラエン−１１−イル｝メチル）−Ｎ−［（tert− ブトキシ）カルボニル］カルバマート
Figure 0006903732
 ＤＩＡＤ（０.１８２ｍＬ、０.９３７ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を、ジ−tert−ブチルイミノジカルボキシラート（２０４ｍｇ、０.９３７ミリモル）、中間体２１Ｉ（１００ｍｇ、０.３１２ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（２４６ｍｇ、０.９３７ミリモル）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に添加した。その反応混合物を４５℃で一夜加熱した。該混合物をＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＤＣＭで抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。その粗サンプルを４０ｇ ＩＳＣＯカラムに付し、ヘキサン中０−３０％ＥｔＯＡｃで２０分間溶出して精製した。所望のフラクションを集め、中間体２１Ｊ（１２０ｍｇ、０.１１６ミリモル、収率３７.０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ７.９０（ｄ，Ｊ＝７.９８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５（ｔ，Ｊ＝７.８４Ｈｚ，１Ｈ）、７.３０（ｄｄ，Ｊ＝０.８３、７.４３Ｈｚ，１Ｈ）、４.９８（ｓ，２Ｈ）、１.４１−１.４６（ｍ，１８Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.４５分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４１９および４２１［Ｍ−Ｂｏｃ］＋
実施例２１：
中間体Ｉ−１（３８.８ｍｇ、０.１１６ミリモル）、中間体２１Ｊ（１２０ｍｇ、０.１１６ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクト（４.７２ｍｇ、５.７８マイクロモル）に、トルエン（０.７５ｍＬ）、ＥｔＯＨ（０.２５ｍＬ）および炭酸ナトリウム（０.１１６ｍＬ、２Ｍ、０.２３１ミリモル）を添加した。該混合物をアルゴンを用いて５分間脱気処理に付した。その反応混合物をマイクロ波反応器において１３５℃で４０分間加熱した。その反応混合物に、ＥｔＯＡｃ／水／ブラインを添加した。不溶物をセライトパッドで濾過することで除去した。有機層を集め、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、該粗生成物を少量のクロロホルムに溶かし、１２ｇ ＩＳＣＯカラムに充填し、それをヘキサンで３分間、次にヘキサン中０％〜７５％ジクロロメタンの勾配で２０分間溶出した。所望のフラクションを合わせて濃縮した。サンプルを分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ、１０分間にわたって５５−９５％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）を介してさらに精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例２１（３.１ｍｇ、５.６５マイクロモル、収率４.８９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４） δ ８.７１（ｓ，１Ｈ）、８.６４（ｓ，１Ｈ）、７.７７（ｓ，１Ｈ）、７.８３−７.４９（ｍ，２Ｈ）、６.８４（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.４７（ｄｄ，Ｊ＝１１.６、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.３７−４.２９（ｍ，１Ｈ）、４.２２（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.１０（ｄｄ，Ｊ＝１１.０、７.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.４７−３.４２（ｍ，２Ｈ）、２.６５（ｓ，３Ｈ）、１.４５（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.８８分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６４９.２（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：１００％
実施例２２
（２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−フルオロ−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−８−イル）メタノール
Figure 0006903732
中間体２２Ａ：４−フルオロ−２−（オキシラン−２−イルメトキシ）ベンズアルデヒド
Figure 0006903732
 ４−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１.９ｇ、１３.５６ミリモル）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（９.７２ｇ、２９.８ミリモル）を、つづいて２−（ブロモメチル）オキシラン（２.０９０ｍＬ、２４.４１ミリモル）を添加した。該混合物を室温で１０分間攪拌し、次に５０℃で１.５時間攪拌した。それを室温に冷却した後、その反応混合物をＥｔＯＡｃ／水で希釈した。有機層を集め、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、該粗生成物を少量のクロロホルムに溶かし、１２０ｇ シリカゲルカートリッジに充填し、それをヘキサンで３分間、次に１５分間にわたってヘキサン中０％〜４０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して中間体２２Ａ（２.６ｇ、１３.２５ミリモル、収率９８％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４） δ １０.３６（ｄ，Ｊ＝０.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４（ｄｄ，Ｊ＝８.６、６.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.０１（ｄｄ，Ｊ＝１１.１、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.８９−６.７９（ｍ，１Ｈ）、４.５２（ｄｄ，Ｊ＝１１.４、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.０３（ｄｄ，Ｊ＝１１.６、６.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.４７−３.３９（ｍ，１Ｈ）、２.９２（ｄｄ，Ｊ＝４.８、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.８１（ｄｄ，Ｊ＝４.９、２.７Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝１.４２分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：測定せず（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体２２Ｂ：４−フルオロ−２−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル ホルマート
Figure 0006903732
 中間体２２Ａ（２.６ｇ、１３.２５ミリモル）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の攪拌溶液に、ｍＣＰＢＡ（４.１９ｇ、１８.２２ミリモル）を、つづいてトリフルオロ酢酸（１.０２１ｍＬ、１３.２５ミリモル）／ジクロロメタン（５.０ｍＬ）を添加した。該混合物を室温で３.０時間攪拌した。ＴＬＣは反応の完了を示した。１０％チオ亜硫酸ナトリウム（１０.０ｍＬ）を添加して該反応物をクエンチさせた。溶媒を減圧下で除去した。該残渣をＥｔＯＡｃ／飽和炭酸水素ナトリウムの間に分配した。有機層を集め、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、該粗生成物を少量のクロロホルムに溶かし、１２０ｇ シリカゲルカートリッジに充填し、それをヘキサンで３分間、次に１５分間にわたってヘキサン中０％〜４０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して中間体２２Ｂ（２.７ｇ、１１.４５ミリモル、収率８６％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４） δ ７.１１（ｄｄ，Ｊ＝８.８、５.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.９８（ｄｄ，Ｊ＝１０.４、２.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.７７−６.６８（ｍ，１Ｈ）、４.３７（ｄｄ，Ｊ＝１１.６、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.９３（ｄｄ，Ｊ＝１１.５、６.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.８６（ｔ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.７３（ｄｄ，Ｊ＝４.９、２.７Ｈｚ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、メタノール−ｄ４） δ −１１７.０５（ｓ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝１.３９分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２３５（Ｍ＋Ｎａ）＋
中間体２２Ｃ：（６−フルオロ−２,３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキシン−２−イル）メタノール
Figure 0006903732
 中間体２２Ｂ（２.７ｇ、１１.４５ミリモル）／ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）に、炭酸カリウム（５.２２ｇ、３７.８ミリモル）を添加した。該混合物を室温で一夜攪拌した。ＴＬＣは反応の完了を示した。該混合物を１.０Ｎ ＨＣｌ（４０ｍＬ）で処理した。メタノールを真空下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ／水の間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物を少量のクロロホルムに溶かし、１２０ｇ シリカゲルカートリッジに充填し、それをヘキサンで３分間、次に２０分間にわたってヘキサン中０％〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して中間体２２Ｃ（１.７２ｇ、９.３４ミリモル、収率８２％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４） δ ６.８３（ｄｄ，Ｊ＝９.０、５.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.６３−６.５１（ｍ，２Ｈ）、４.３２（ｄｄ，Ｊ＝１１.４、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.１８−４.０９（ｍ，１Ｈ）、４.０７−４.００（ｍ，１Ｈ）、３.７５（ｔ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝１.５１分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：測定せず（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体２２Ｄ：（６−フルオロ−２,３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキシン−２−イル）メチル アセタート
Figure 0006903732
 中間体２２Ｃ（１.７２ｇ、９.３４ミリモル）の０℃でのＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（３.２５ｍＬ、２３.３５ミリモル）を、つづいて塩化アセチル（０.８３０ｍＬ、１１.６７ミリモル）を添加した。該混合物を０℃で１０分間攪拌し、次に室温で２.０時間攪拌した。該混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を１.０Ｎ ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、該粗生成物を少量のクロロホルムに溶かし、２４ｇ シリカゲルカートリッジに充填し、それをヘキサンで３分間、次に１８分間にわたってヘキサン中０％〜４０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して中間体２２Ｄ（２.０ｇ、８.８４ミリモル、収率９５％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ６.８４（ｄｄ，Ｊ＝８.８、５.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.７０−６.４８（ｍ，２Ｈ）、４.４３−４.２３（ｍ，４Ｈ）、４.０５（ｄｄ，Ｊ＝１１.５、６.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.１２（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ −１１６.４８−−１２７.８９（ｍ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝１.８１分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２４９（Ｍ＋Ｎａ）＋
中間体２２Ｅ：（６−フルオロ−７−ニトロ−２,３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキシン−２−イル）メチル アセタート
Figure 0006903732
 氷浴を用いて０℃に冷却した、中間体２２Ｄ（２.０ｇ、８.８４ミリモル）の酢酸（２.０ｍＬ）中溶液に、発煙硝酸（１.６５１ｍＬ、３５.４ミリモル）を滴下して加えた。該混合物を０℃で１.０時間攪拌した。ＨＰＬＣは出発物質が一緒に溶出したことを示したが、ＬＣＭＳはクリーンな反応を示した。それを氷水でクエンチさせた。水層を除去し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム（３ｘ）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、その粗サンプルを１２０ｇのＩＳＣＯカラムに付し、４０分間にわたってヘキサン中０−１００％ＥｔＯＡｃで溶出して精製した。所望のフラクションを集め、中間体２２Ｅ（２.２ｇ、８.１１ミリモル、収率９２％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ７.７３（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.８０（ｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.４３（ｔ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.４１（ｔ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.３５（ｔ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，２Ｈ）、４.１５（ｄｄ，Ｊ＝１２.１、７.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.１４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝１.７２分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２３０［Ｍ＋１−Ａｃ］＋
中間体２２Ｆ：（７−アミノ−６−フルオロ−２,３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキシン−２−イル）メチル アセタート
Figure 0006903732
 中間体２２Ｅ（２.２ｇ、８.１１ミリモル）のアルゴン下での酢酸エチル（３０ｍＬ）中溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（３５０ｍｇ、８.１１ミリモル）を添加した。該混合物を水素（バルーン）の雰囲気下、室温で３時間攪拌させた。ＨＰＬＣおよびＴＬＣは反応の完了を示した。Ｐｄ／Ｃを濾過で除去した。濾液を濃縮して中間体２２Ｆ（１.９ｇ、７.８８ミリモル、収率９７％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ６.５９（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.３５（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.４５−４.１８（ｍ，４Ｈ）、４.０４−３.９２（ｍ，１Ｈ）、３.４５（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.１１（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ −１３６.３７−−１５２.９９（ｍ，２Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝１.０７分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２４２［Ｍ＋１］＋
中間体２２Ｇ：（２−アミノ−４−フルオロ−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−８−イル）メチル アセタート
Figure 0006903732
 中間体２２Ｆ（１.７ｇ、７.０５ミリモル）／アセトニトリル（２０ｍＬ）に、チオシアン酸アンモニウム（０.８０５ｇ、１０.５７ミリモル）を添加した。該混合物を室温で１０分間攪拌した。三臭化ベンジルトリメチルアンモニウム（２.７５ｇ、７.０５ミリモル）／アセトニトリル（１０ｍＬ）を滴下して加えた（５分間）。該混合物を室温で一夜攪拌した。該混合物をＥｔＯＡｃ／飽和炭酸水素ナトリウムで希釈した。不溶性材料を濾過で除去した。濾液の有機層を集め、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、中間体２２Ｇ（１.９５ｇ、６.５４ミリモル、収率９３％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４） δ ６.６５（ｄｄ，Ｊ＝１１.１、４.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.５９−４.４６（ｍ，１Ｈ）、４.４３−４.２７（ｍ，３Ｈ）、４.１１（ｄｄｄ，Ｊ＝１１.６、６.９、４.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.０９（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ、３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、メタノール−ｄ４） δ −１３６.９８（ｂｒｓ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝１.４５分間、ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２９９［Ｍ＋１］＋
中間体２２Ｈ：（２−ブロモ−４−フルオロ−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−８−イル）メチル アセタート
Figure 0006903732
 亜硝酸tert−ブチル（１.７０６ｍＬ、１２.９１ミリモル）をアルゴン下で臭化銅（ＩＩ）（２.８０ｇ、１２.５４ミリモル）／乾燥アセトニトリル（３０ｍＬ）に添加した。該混合物を室温で１０分間攪拌した。中間体２２Ｇ（２.２ｇ、７.３８ミリモル）の乾燥アセトニトリル（３０ｍＬ）中懸濁液を滴下して加えた。その反応混合物を室温で１.５時間攪拌した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳはクリーンな反応を示した。アセトニトリルを真空下で除去し、その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１.０Ｎ ＨＣｌでクエンチさせた。有機層を集め、０.５Ｎ ＨＣｌ（２ｘ）、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、中間体２２Ｈ（２.３３ｇ、６.４３ミリモル、収率８７％）を褐色の油として得た。それをさらに精製することなく次の工程に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ６.８３（ｄ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.５２（ｄｔｄ，Ｊ＝７.１、５.１、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.４５−４.２９（ｍ，２Ｈ）、４.２３−４.０８（ｍ，２Ｈ）、２.１８−２.１０（ｍ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ −１２９.４２（ｓ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.００分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３６１.９および３６３.９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２２：
中間体Ｉ−１（４０ｍｇ、０.１１９ミリモル）、中間体２２Ｈ（４４ｍｇ、０.１２１ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクト（４.８６ｍｇ、５.９５マイクロモル）に、トルエン（０.７５ｍＬ）、ＥｔＯＨ（０.２５ｍＬ）および炭酸ナトリウム（０.１１９ｍＬ、２Ｍ、０.２３８ミリモル）を添加した。該混合物をアルゴンを用いて５分間脱気処理に付した。その反応混合物をマイクロ波反応器において１３５℃で４０分間加熱した。その反応混合物にＥｔＯＡｃ／水／ブラインを添加した。不溶物をセライトパッドで濾過することで除去した。有機層を集め、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、該粗生成物を少量のＤＣＭに溶かし、１２ｇ ＩＳＣＯカラムに充填し、それをヘキサンで３分間、次にヘキサン中０％〜７５％ジクロロメタンの勾配で２０分間溶出した。所望のフラクションを合わせて濃縮した。該サンプルを分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ、１０分間にわたって４０−７５％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）を介してさらに精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例２２（１０.４ｍｇ、０.０２３ミリモル、収率１９.４５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.１８（ｓ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.０９（ｓ，１Ｈ）、７.２５−６.８６（ｍ，１Ｈ）、６.２８（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.３７（ｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.６７（ｄｄ，Ｊ＝１１.６、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.５５（ｔｄ，Ｊ＝５.０、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.３５（ｄｄ，Ｊ＝１１.４、７.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.０３−２.８７（ｍ，２Ｈ）、１.８５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.３５分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４５０.０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：１００％
実施例２３
tert−ブチル （（２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−フルオロ−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−８−イル）メチル）カルバマート
Figure 0006903732
中間体２３Ａ：（２−ブロモ−４−フルオロ−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−８−イル）メタノール
Figure 0006903732
 氷浴を用いて冷却した、中間体２２Ｈ（２.３ｇ、６.３５ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、１.０Ｎ ＮａＯＨ（７.６２ｍＬ、７.６２ミリモル）を添加した。１０分間攪拌した後、ＭｅＯＨ（２.０ｍＬ）を添加した。該混合物を室温で１時間攪拌した。１.０Ｎ ＨＣｌ（６.０ｍＬ）を加えて反応物をクエンチさせた。該混合物をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ／水で希釈した。有機層を集め、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、中間体２３Ａ（２ｇ、６.２５ミリモル、収率９８％）を褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４） δ ６.８１（ｄ，Ｊ＝１０.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.４４−４.２３（ｍ，２Ｈ）、４.１５（ｄｄ，Ｊ＝１１.５、７.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.８８−３.７７（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、メタノール−ｄ４） δ −１３１.１８（ｓ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝１.８２分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３１９.９および３２１.９（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体２３Ｂ：tert−ブチル （（２−ブロモ−４−フルオロ−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−８−イル）メチル）カルバマート
Figure 0006903732
 ＤＩＡＤ（０.１４６ｍＬ、０.７５０ミリモル）をジ−tert−ブチルイミノジカルボキシラート（６５.２ｍｇ、０.３００ミリモル）の懸濁液に添加した。中間体２３Ａ（８０ｍｇ、０.２５０ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（１９７ｍｇ、０.７５０ミリモル）／トルエン（２ｍＬ）をシリンジポンプを介して上記の溶液に４５℃で３時間にわたって添加した。その反応混合物を４５℃で一夜攪拌した。該混合物をＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＤＣＭで抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。その粗サンプルを１２ｇ ＩＳＣＯカラムに付し、０−１００％ＤＣＭ／ヘキサンで２０分間溶出した。所望のフラクションを集め、中間体２３Ｂ（８０ｍｇ、０.０７７ミリモル、収率３０.８％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ６.８２（ｄ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.５２（ｑｄ，Ｊ＝６.１、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.３５（ｄｄ，Ｊ＝１１.９、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.１３−４.０４（ｍ，２Ｈ）、３.８５（ｄｄ，Ｊ＝１４.５、５.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.５１（ｓ，１８Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ −１２９.８９（ｓ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.４４分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４１９および４２１［Ｍ＋１−Ｂｏｃ］＋
実施例２３：
中間体Ｉ−１（２５.９ｍｇ、０.０７７ミリモル）、中間体２３Ｂ（８０ｍｇ、０.０７７ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクト（３.１４ｍｇ、３.８５マイクロモル）に、トルエン（０.７５ｍＬ）、ＥｔＯＨ（０.２５ｍＬ）および炭酸ナトリウム（０.０７７ｍＬ、２Ｍ、０.１５４ミリモル）を添加した。該混合物をアルゴンを用いて５分間脱気処理に付した。その反応混合物をマイクロ波反応器において１３５℃で４０分間加熱した。ＬＣＭＳはクリーンな反応を示した。その反応混合物にＥｔＯＡｃ／水／ブラインを添加した。不溶物をセライトパッドで濾過することで除去した。有機層を集め、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、該粗生成物を少量のクロロホルムに溶かし、１２ｇ ＩＳＣＯカラムに充填し、ヘキサンで３分間、次にヘキサン中０％〜７５％ジクロロメタンの勾配で２０分間溶出した。所望のフラクションを集め、分取性ＨＰＬＣ（方法Ａ、１０分間にわたって３０−１００％Ｂとする）を介してさらに精製した。所望のフラクションをSpeedVacに一夜入れて溶媒を除去し、次に凍結乾燥させて実施例２３（３ｍｇ、５.２５マイクロモル、収率６.８２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトニトリル−ｄ３） δ ８.８９−８.６１（ｍ，２Ｈ）、７.８４（ｓ，１Ｈ）、８.００−７.４５（ｍ，１Ｈ）、６.９４（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.６６（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.４９−４.３６（ｍ，２Ｈ）、４.１１（ｄｄ，Ｊ＝１１.９、７.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.５８−３.３３（ｍ，２Ｈ）、２.７０（ｓ，３Ｈ）、１.４４（ｓ，９Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトニトリル−ｄ３） δ −９０.５４（ｓ，２Ｆ）、−１３２.８５（ｂｒｓ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.４２分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５４２.９（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ａ）：９６％
実施例２４
（４−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−８−イル）メチル フェニルカルバマート
Figure 0006903732
中間体２４Ａ：（４−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−８−イル）メタノール
Figure 0006903732
 実施例２２（３３４ｍｇ、０.７４３ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ナトリウムメトキシド（４.４６ｍＬ、０.５Ｍ、２.２３０ミリモル）を添加した。該混合物を室温で１時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。該混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。その粗サンプルを４０ｇ ＩＳＣＯカラムに付し、２０分間にわたってヘキサン中０−１００％ＥｔＯＡｃで溶出して精製した。所望のフラクションを集め、濃縮して中間体２４Ａ（１７５ｍｇ、０.４２３ミリモル、収率５７.０％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.８０（ｓ，１Ｈ）、８.６０（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９−７.７９（ｍ，１Ｈ）、７.１１（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.１８（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.４８（ｄｄ，Ｊ＝１１.７、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.４１−４.３２（ｍ，１Ｈ）、４.１７（ｄｄ，Ｊ＝１１.６、７.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.０８（ｓ，３Ｈ）、３.７４（ｔｄ，Ｊ＝５.２、２.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.６４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.３８分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４１４（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体２４Ｂ：（４−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−８−イル）メチル カルボノクロリダート
Figure 0006903732
 中間体２４Ａ（６０ｍｇ、０.１４５ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、ホスゲン（０.６１４ｍＬ、トルエン中２０％、１.１６１ミリモル）を添加し、その混合物を室温で１時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。溶媒を一夜にわたって除去し、中間体２４Ｂ（６５ｍｇ、０.１３７ミリモル、収率９４％）を固体として得た。そのサンプルを精製することなく次の工程に使用した。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.５９分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４７６（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２４：
中間体２４Ｂ（１０ｍｇ、０.０２１ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、アニリン（５.８７ｍｇ、０.０６３ミリモル）およびＤＩＥＡ（０.０３７ｍＬ、０.２１０ミリモル）を添加した。該混合物を室温で１時間攪拌し、ＬＣＭＳは反応の完了を示した。溶媒を除去し、残渣を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ、１０分間にわたって５５−９０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例２４（３.９ｍｇ、７.３２マイクロモル、収率３４.９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７.８９（ｓ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.００（ｄｄ，Ｊ＝１.８、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.６４（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、６.５１−６.３９（ｍ，２Ｈ）、６.３１（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.２０−６.１１（ｍ，１Ｈ）、３.９５−３.８４（ｍ，１Ｈ）、３.７４（ｄｄ，Ｊ＝１１.６、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.６８−３.５８（ｍ，２Ｈ）、３.４３（ｄｄ，Ｊ＝１１.８、７.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.２４（ｓ，３Ｈ）、１.８０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.５９分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５３３.３（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：１００％
実施例２５
（Ｒ）−（４−クロロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （５−クロロピリジン−３−イル）カルバマート
Figure 0006903732
中間体２５Ａ：（Ｒ）−５−クロロ−２−（オキシラン−２−イルメトキシ）ベンズアルデヒド
Figure 0006903732
 ５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（４ｇ、２５.５ミリモル）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中溶液に、（Ｒ）−オキシラン−２−イルメチル ３−ニトロベンゼンスルホナート（７.２９ｇ、２８.１ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（２４.９７ｇ、７７ミリモル）を添加した。該混合物を室温で一夜攪拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。該混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。その粗サンプルを１２０ｇのＩＳＣＯカラムに付し、ヘキサン中０−１００％ＥｔＯＡｃで４０分間溶出して精製した。所望のフラクションを集め、濃縮して中間体２５Ａ（５ｇ、２３.５２ミリモル、収率９２％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ １０.４６（ｓ，１Ｈ）、７.８０（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｄｄ，Ｊ＝８.９、２.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.９７（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.４１（ｄｄ，Ｊ＝１１.２、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.０４（ｄｄ，Ｊ＝１１.１、５.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.４１（ｄｄｔ，Ｊ＝５.８、４.１、２.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.００−２.８８（ｍ，１Ｈ）、２.８０（ｄｄ，Ｊ＝４.８、２.６Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝１.６４分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：測定せず（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体２５Ｂ：（Ｓ）−（７−クロロ−２,３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキシン−２−イル）メタノール
Figure 0006903732
 水浴を用いて冷却した、中間体２５Ａ（５.１ｇ、２４.４６ミリモル）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中の攪拌溶液に、ｍＣＰＢＡ（８.３０ｇ、３６.１ミリモル）を添加した。トリフルオロ酢酸（１.８８４ｍＬ、２４.４６ミリモル）／ジクロロメタン（１０ｍＬ）を滴下して加えた。該混合物を室温で２.０時間攪拌した。ＴＬＣは反応の完了を示した。該反応物を飽和炭酸水素ナトリウムを、つづいて１０％チオ亜硫酸ナトリウム（２０.０ｍＬ）を添加することでクエンチさせ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を集め、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、該粗生成物を少量のクロロホルムに溶かし、８０ｇ シリカゲルカートリッジに充填し、それをヘキサンで２分間、次に１８分間にわたってヘキサン中０％〜３５％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して無色の油とした。上記の油（３ｇ、１３.１２ミリモル）／ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に、炭酸カリウム（５.４４ｇ、３９.４ミリモル）を添加した。該混合物を室温で一夜攪拌した。ＨＰＬＣは反応の完了を示した。該混合物を１.０Ｎ ＨＣｌ（１４ｍＬ）で処理した。メタノールを真空下で除去した。該残渣をＥｔＯＡｃ／水の間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、その粗サンプルを１２０ｇ ＩＳＣＯカラムに付し、４０分間にわたって０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンとして溶出して精製した。所望のフラクションを集め、濃縮して中間体２５Ｂ（１.７ｇ、８.４７ミリモル、収率６４.６％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ６.９０−６.８６（ｍ，１Ｈ）、６.８０（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，２Ｈ）、４.３０−４.２０（ｍ，２Ｈ）、４.０７（ｄｄ，Ｊ＝１１.２、７.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.９０−３.７９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝１.７２分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２２３（Ｍ＋Ｎａ）＋
中間体２５Ｃ：（Ｒ）−（７−クロロ−２,３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキシン−２−イル）メチル アセタート
Figure 0006903732
 中間体２５Ｂ（１.７ｇ、８.４７ミリモル）の０℃でのＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（２.９５ｍＬ、２１.１８ミリモル）を、つづいて塩化アセチル（１０.５９ｍＬ、ＤＣＭ中１Ｍ、１０.５９ミリモル）を滴下して加えた。該混合物を０℃で１０分間攪拌し、室温で１.０時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。該混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を０.５Ｎ ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、中間体２５Ｃ（１.９２ｇ、７.９１ミリモル、収率９３％）を油として得た。それをさらに精製することなく次の工程に用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ６.９２（ｄｄ，Ｊ＝２.０、０.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.８５−６.６８（ｍ，２Ｈ）、４.４７−４.３６（ｍ，１Ｈ）、４.３４−４.２３（ｍ，３Ｈ）、４.０５（ｄｄ，Ｊ＝１１.６、６.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.１２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.０１分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２６５（Ｍ＋Ｎａ）＋
中間体２５Ｄ：（Ｒ）−（７−クロロ−６−ニトロ−２,３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキシン−２−イル）メチル アセタート
Figure 0006903732
 氷浴を用いて０℃に冷却した、中間体２５Ｃ（１.９ｇ、７.８３ミリモル）の酢酸（２０ｍＬ）中溶液に、発煙硝酸（１.８２７ｍＬ、３９.２ミリモル）を滴下して加えた。該混合物を０℃で３０分間攪拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。それを氷水でクエンチさせた。水層を除去し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム（３ｘ）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、中間体２５Ｄ（２.２５ｇ、７.８２ミリモル、収率１００％）を白色の固体として得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ７.６２（ｓ，１Ｈ）、７.０８（ｓ，１Ｈ）、４.４９（ｄｄ，Ｊ＝７.２、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.４０−４.３３（ｍ，３Ｈ）、４.１１（ｄｄ，Ｊ＝１１.８、７.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.１３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝１.９０分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３１０（Ｍ＋Ｎａ）＋
中間体２５Ｅ：（Ｒ）−（６−アミノ−７−クロロ−２,３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキシン−２−イル）メチル アセタート
Figure 0006903732
 水浴を用いて冷却した、中間体２５Ｄ（２.２５ｇ、７.８２ミリモル）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、塩化アンモニウム（６.６９ｇ、１２５ミリモル）および亜鉛末（４.０９ｇ、６２.６ミリモル）を添加した。該混合物を室温で３.０時間攪拌した。ＨＰＬＣはクリーンな反応を示した。ＭｅＯＨを真空下で除去した。該残渣をＥｔＯＡｃ／飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、室温で１０分間攪拌した。該混合物を湿式のセライトパッドを介して濾過し、不溶性材料を除去した。濾液を集め、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して中間体２５Ｅ（１.６２ｇ、６.２９ミリモル、収率８０％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４） δ ６.７５（ｓ，１Ｈ）、６.３９（ｓ，１Ｈ）、４.３４−４.２１（ｍ，４Ｈ）、４.０３−３.９５（ｍ，１Ｈ）、２.０７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝１.２８分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２５８（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体２５Ｆ：（Ｒ）−（２−アミノ−４−クロロ−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル アセタート
Figure 0006903732
 中間体２５Ｅ（１.６ｇ、６.２１ミリモル）のアセトニトリル（２５ｍＬ）中溶液に、チオシアン酸アンモニウム（０.７０９ｇ、９.３１ミリモル）を添加した。該混合物を室温で１０分間攪拌した。三臭化ベンジルトリメチルアンモニウム（２.５４ｇ、６.５２ミリモル）／アセトニトリル（８ｍＬ）を滴下して加えた（５分間）。該混合物を室温で一夜攪拌した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳはクリーンな反応を示した。該混合物をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ／飽和炭酸水素ナトリウムで希釈した。不溶性材料を濾過で除去した。濾液の有機層を集め、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、中間体２５Ｆ（１.９ｇ、６.０４ミリモル、収率９７％）を黄色の固体として得た。それをさらに精製することなく次の工程に用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ６.９８（ｓ，１Ｈ）、７.０５−６.９４（ｍ，１Ｈ）、５.４０（ｂｒｓ，２Ｈ）、４.４４−４.３２（ｍ，４Ｈ）、４.１７（ｄｄ，Ｊ＝１１.３、７.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.１３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝１.５８分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３１５（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体２５Ｇ：（Ｒ）−（２−ブロモ−４−クロロ−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル アセタート
Figure 0006903732
 亜硝酸tert−ブチル（０.３６７ｍＬ、２.７８ミリモル）を臭化銅（ＩＩ）（６０３ｍｇ、２.７０ミリモル）／乾燥アセトニトリル（５ｍＬ）にアルゴン下で添加した。該混合物を室温で１０分間攪拌した。中間体２５Ｆ（５００ｍｇ、１.５８９ミリモル）の乾燥アセトニトリル（５ｍＬ）中懸濁液を滴下して加えた。その反応混合物を室温で２時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応が完了していることを示した。アセトニトリルを真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、１.０Ｎ ＨＣｌでクエンチさせた。有機層を集め、０.５Ｎ ＨＣｌ（２ｘ）、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルムにロード、４０ｇ シリカゲルカートリッジを用い、２０分間にわたってヘキサン中０％〜７０％ＥｔＯＡｃとする）に付して精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して中間体２５Ｇ（５５０ｍｇ、１.４５３ミリモル、収率９１％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ７.１５（ｓ，１Ｈ）、４.４５（ｄｄ，Ｊ＝１１.７、２.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.３７−４.３０（ｍ，２Ｈ）、４.２０（ｄ，Ｊ＝４.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.１３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.１３分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３７７および３７９（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体２５Ｈ：（Ｓ）−（２−ブロモ−４−クロロ−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール
Figure 0006903732
 氷浴を用いて０℃に冷却した、中間体２５Ｇ（５５０ｍｇ、１.４５３ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、１.０Ｎ ＮａＯＨ（２.１８ｍＬ、１２.１８ミリモル）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）を添加した。該混合物を０℃で１時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。１.０Ｎ ＨＣｌ（５.０ｍＬ）を添加して該反応物をクエンチさせた。該混合物をＥｔＯＡｃ／水で希釈し.有機層を集め、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、中間体２５Ｈ（４６５ｍｇ、１.３８２ミリモル、収率９５％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４） δ ７.１８（ｓ，１Ｈ）、４.５２（ｄｄ，Ｊ＝１１.１、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.３３−４.２７（ｍ，１Ｈ）、４.２４（ｄ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.８２（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝１.９８分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３３５.９および３３７.９（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体２５Ｉ：（Ｓ）−（４−クロロ−２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−１（３８２ｍｇ、１.５０３ミリモル）、中間体２５Ｈ（４６０ｍｇ、１.３６７ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクト（５５.８ｍｇ、０.０６８ミリモル）に、トルエン（４.５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１.５ｍＬ）を添加した。該混合物を１分間の超音波処理に付し、アルゴンをフラッシュさせた。これに炭酸ナトリウム（１.３６７ｍＬ、２Ｍ、２.７３ミリモル）を添加した。その反応混合物をマイクロ波反応器において１３０℃で３０分間加熱した。該粗反応混合物を後処理なしで精製するためにＩＳＣＯカラムに直接的にロードした。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ シリカゲルカートリッジを用い、１５分間にわたってヘキサン中５％〜７５％ＥｔＯＡｃとする）に付して精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して中間体２５Ｉ（２８０ｍｇ、０.６０１ミリモル、収率４４.０％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ８.８８（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.６８（ｓ，１Ｈ）、８.０３（ｓ，１Ｈ）、７.８０（ｄｄ，Ｊ＝１.９、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８７−７.４５（ｍ，１Ｈ）、７.２２−７.１６（ｍ，１Ｈ）、４.５３（ｄｄ，Ｊ＝１１.０、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.４４−４.２９（ｍ，２Ｈ）、４.０７−３.９２（ｍ，２Ｈ）、２.７０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.４６分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４６６（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体２５Ｋ：（Ｓ）−（４−クロロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール
Figure 0006903732
 中間体２５Ｉ（２８０ｍｇ、０.６０１ミリモル）の室温でのＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、ＭｅＯＨ中５.４Ｍナトリウムメトキシド（０.３９０ｍＬ、２.１０４ミリモル）を添加した。その反応混合物を室温で３０分間攪拌した。ＬＣＭＳはクリーンな反応を示した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０.５Ｎ ＨＣｌ（２.０ｍＬ）でクエンチさせた。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して中間体２５Ｋ（２２０ｍｇ、０.５１２ミリモル、収率８５％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.７５（ｓ，１Ｈ）、８.５６（ｓ，１Ｈ）、７.８４（ｓ，１Ｈ）、７.２７（ｓ，１Ｈ）、５.１５（ｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.５７（ｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.３３（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.２７−４.１８（ｍ，１Ｈ）、４.０８（ｓ，３Ｈ）、３.７１（ｄｔ，Ｊ＝１０.８、５.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.６４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.５０分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４２９.９（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体２５Ｌ：（Ｒ）−（４−クロロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル カルボノクロリダート
Figure 0006903732
 中間体２５Ｋ（９０ｍｇ、０.２０９ミリモル）の室温でのＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、トルエン中１５％ホスゲン（０.７３８ｍＬ、１.０４７ミリモル）を添加し、該混合物を室温で一夜攪拌した。ＬＣＭＳは反応が完了していることを示した。溶媒を減圧下で除去した。中間体２５Ｌを黄色の固体として得た。それを次の工程において何ら精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.８１分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４９３.９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２５：
中間体２５Ｌ（２０ｍｇ、０.０４１ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（０.５ｍＬ）中溶液に、５−クロロピリジン−３−アミン（１８.２８ｍｇ、０.１４２ミリモル）を、つづいてＤＩＥＡ（０.０７１ｍＬ、０.４０６ミリモル）を添加した。該混合物を室温で０.５時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。該反応物を少量のＭｅＯＨ／水／０.１％ＴＦＡ（ＨＰＬＣ溶媒）を添加することでクエンチさせた。溶媒を減圧下で除去した。残渣を１ｍｌのＤＭＦに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ、１５分間にわたって５５−９５％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例２５（７.９ｍｇ、収率３３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０.３５（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７７（ｓ，１Ｈ）、８.５８（ｄｄ，Ｊ＝７.７、１.９Ｈｚ，２Ｈ）、８.２８（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.０３（ｓ，１Ｈ）、７.８６（ｄｄ，Ｊ＝１.８、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３２（ｓ，１Ｈ）、４.８０−４.６９（ｍ，１Ｈ）、４.６５（ｄｄ，Ｊ＝１１.４、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.５９−４.４４（ｍ，２Ｈ）、４.３４（ｄｄ，Ｊ＝１１.６、７.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.０９（ｓ，３Ｈ）、２.６５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.８０分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５８４.１０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：９９％
実施例２６
（Ｒ）−（４−クロロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル フェニルカルバマート
Figure 0006903732
 中間体２５Ｌ（２０ｍｇ、０.０４１ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（０.５ｍＬ）中溶液に、アニリン（１３.２４ｍｇ、０.１４２ミリモル）を、つづいてＤＩＥＡ（０.０７１ｍＬ、０.４０６ミリモル）を添加した。該混合物を室温で０.５時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ、１８分間にわたって６０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例２６（８.８ｍｇ、０.０１６ミリモル、収率３９.５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.８４（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.５４（ｓ，１Ｈ）、７.８２（ｓ，１Ｈ）、７.４８（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.３３−７.２６（ｍ，３Ｈ）、７.０１（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.７５−４.６１（ｍ，２Ｈ）、４.５２−４.３９（ｍ，２Ｈ）、４.３５−４.２５（ｍ，１Ｈ）、４.０７（ｓ，３Ｈ）、２.６３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.８５分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５４９.１５（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：１００％
実施例２７
（Ｒ）−（４−クロロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （３−シアノフェニル）カルバマート
Figure 0006903732
 中間体２５Ｌ（２０ｍｇ、０.０４１ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（０.５ｍＬ）中溶液に、３−アミノベンゾニトリル（１６.８０ｍｇ、０.１４２ミリモル）を、つづいてＤＩＥＡ（０.０７１ｍＬ、０.４０６ミリモル）を添加した。該混合物を室温で０.５時間攪拌し、少量のＭｅＯＨ／水／０.１％ＴＦＡ（ＨＰＬＣ溶媒）を添加することでクエンチさせた。溶媒を減圧下で除去した。残渣を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ、１８分間にわたって６０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例２７（５.０ｍｇ、８.５４マイクロモル、収率２１.０１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０.２５（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.６９（ｓ，１Ｈ）、８.５２（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.８８（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.７９（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６−７.４３（ｍ，２Ｈ）、７.２８（ｓ，１Ｈ）、４.７３−４.６１（ｍ，２Ｈ）、４.５３−４.４０（ｍ，２Ｈ）、４.３６−４.２８（ｍ，１Ｈ）、４.０６（ｂｒｓ，３Ｈ）、２.６２（ｂｒｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.７８分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５７４.２０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：９８％
実施例２８
（Ｒ）−（４−クロロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （５−フルオロピリジン−３−イル）カルバマート
Figure 0006903732
 中間体２５Ｌ（２０ｍｇ、０.０４１ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（０.５ｍＬ）中溶液に、５−フルオロピリジン−３−アミン（１５.９４ｍｇ、０.１４２ミリモル）を、つづいてＤＩＥＡ（０.０７１ｍＬ、０.４０６ミリモル）を添加した。該混合物を室温で１.０時間攪拌した。該反応物を少量のＭｅＯＨ／水／０.１％ＴＦＡ（ＨＰＬＣ溶媒）を添加することでクエンチさせた。溶媒を減圧下で除去した。残渣を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ、２０分間にわたって６０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）を介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例２８（３.７ｍｇ、６.４５マイクロモル、収率１５.８８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０.３９（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７６（ｓ，１Ｈ）、８.５８（ｓ，１Ｈ）、８.４８（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.２４（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.８８−７.７６（ｍ，２Ｈ）、７.３２（ｓ，１Ｈ）、４.７１（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.６６（ｄ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.５７−４.４４（ｍ，２Ｈ）、４.３８−４.２９（ｍ，１Ｈ）、４.０８（ｓ，３Ｈ）、２.６５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.５２分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５６８.１０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：９９％
実施例２９
（Ｒ）−（４−クロロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−フルオロピリジン−３−イル）カルバマート
Figure 0006903732
 中間体２５Ｌ（２０ｍｇ、０.０４１ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（０.５ｍＬ）中溶液に、６−フルオロピリジン−３−アミン（１５.９４ｍｇ、０.１４２ミリモル）を、つづいてＤＩＥＡ（０.０７１ｍＬ、０.４０６ミリモル）を添加した。該混合物を室温で１時間攪拌した。該反応物を少量のＭｅＯＨ／水／０.１％ＴＦＡ（ＨＰＬＣ溶媒）を添加することでクエンチさせた。溶媒を減圧下で除去した。残渣を１ｍｌのＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ、１８分間にわたって６０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例２９（６.６ｍｇ、０.０１２ミリモル、収率２８.６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０.１６（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７３（ｓ，１Ｈ）、８.５５（ｓ，１Ｈ）、８.２８（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.０２（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｓ，１Ｈ）、７.３０（ｓ，１Ｈ）、７.１５（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.７０（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.６５（ｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.５２−４.４２（ｍ，２Ｈ）、４.３５−４.２９（ｍ，１Ｈ）、４.０８（ｓ，３Ｈ）、２.６４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２２.６９分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５６８.１５（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：１００％
実施例３０
（Ｒ）−（４−クロロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル ピリジン−４−イルカルバマート
Figure 0006903732
 中間体２５Ｌ（２０ｍｇ、０.０４１ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（０.５ｍＬ）中溶液に、ピリジン−４−アミン（１３.３８ｍｇ、０.１４２ミリモル）を、つづいてＤＩＥＡ（０.０７１ｍＬ、０.４０６ミリモル）を添加した。該混合物を室温で０.５時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。該反応物を少量のＭｅＯＨ／水／０.１％ＴＦＡ（ＨＰＬＣ溶媒）を添加することでクエンチさせた。溶媒を減圧下で除去した。残渣を１ｍｌのＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ、１５分間にわたって３５−７０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例３０（８.３ｍｇ、０.０１５ミリモル、収率３６.４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１.２３（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７４（ｓ，１Ｈ）、８.６２（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ）、８.５６（ｓ，１Ｈ）、７.８６−７.７９（ｍ，３Ｈ）、７.３０（ｓ，１Ｈ）、４.７４（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.６６（ｄ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.６１−４.４７（ｍ，２Ｈ）、４.３５（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０８（ｓ，３Ｈ）、２.６４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.０４分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５５０.１５（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：９８％
実施例３１
（Ｒ）−（４−クロロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル ピリジン−３−イルカルバマート
Figure 0006903732
 中間体２５Ｌ（９５ｍｇ、０.１９３ミリモル）のＴＨＦ（３ｍＬ）およびトルエン中溶液に、ピリジン−３−アミン（５４.５ｍｇ、０.５７９ミリモル）／ＤＣＭ（２ｍＬ）を、つづいてＤＩＥＡ（０.３３７ｍＬ、１.９３０ミリモル）を添加した。該混合物を室温で一夜攪拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。該反応物を少量のＭｅＯＨ／水／０.１％ＴＦＡ（ＨＰＬＣ溶媒）を添加することでクエンチさせた。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＨＰＬＣ（方法Ａ、３０〜１００％Ｂとし、つづいて４分間で１００％Ｂとする）に付して精製した。所望のフラクションをSpeedVacに一夜入れて溶媒を除去し、次に凍結乾燥させて実施例３１（５０ｍｇ、０.０７５ミリモル、収率３９.０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ９.０４（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７４（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.６９（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.５１（ｓ，１Ｈ）、８.３４（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８−７.６９（ｍ，２Ｈ）、７.１５（ｓ，１Ｈ）、４.６０−４.５０（ｍ，４Ｈ）、４.３１（ｄｄ，Ｊ＝１１.４、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.１２（ｓ，３Ｈ）、２.６５（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ −７５.７１（ｓ，３Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.３３分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５５０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ａ）：９９％
実施例３２
（Ｒ）−（４−クロロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−クロロピリジン−３−イル）カルバマート
Figure 0006903732
 中間体２５Ｌ（２０ｍｇ、０.０４１ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（０.５ｍＬ）中溶液に、６−クロロピリジン−３−アミン（１８.２８ｍｇ、０.１４２ミリモル）を、つづいてＤＩＥＡ（０.０７１ｍＬ、０.４０６ミリモル）を添加した。該混合物を室温で０.５時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。該反応物を少量のＭｅＯＨ／水／０.１％ＴＦＡ（ＨＰＬＣ溶媒）を添加することでクエンチさせた。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ、１５分間にわたって５５−９５％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例３２（３.３ｍｇ、５.６５マイクロモル、収率１３.９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０.２５（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７３（ｓ，１Ｈ）、８.５５（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.４９（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.９７−７.９２（ｍ，１Ｈ）、７.８８−７.７７（ｍ，１Ｈ）、７.４６（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３１（ｓ，１Ｈ）、４.７４−４.６９（ｍ，１Ｈ）、４.６５（ｄｄ，Ｊ＝１１.６、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.５１−４.４２（ｍ，２Ｈ）、４.３２（ｄｄ，Ｊ＝１１.６、７.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.０８（ｓ，３Ｈ）、２.６４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.７５分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５８４.１０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：１００％
実施例３３
（Ｒ）−（４−クロロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−メチルピリジン−４−イル）カルバマート
Figure 0006903732
 中間体２５Ｌ（２０ｍｇ、０.０４１ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（０.５ｍＬ）中溶液に、２−メチルピリジン−４−アミン（１５.３８ｍｇ、０.１４２ミリモル）およびＤＩＥＡ（０.０７１ｍＬ、０.４０６ミリモル）を添加した。該混合物を室温で０.５時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。該反応物を少量のＭｅＯＨ／水／０.１％ＴＦＡ（ＨＰＬＣ溶媒）を添加することでクエンチさせた。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ、１８分間にわたって３５−７５％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例３３（１１.８ｍｇ、０.０２１ミリモル、収率５１.５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１.２２（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７７（ｓ，１Ｈ）、８.５９（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.５２（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.９２−７.８１（ｍ，１Ｈ）、７.７９−７.６１（ｍ，２Ｈ）、７.３３（ｓ，１Ｈ）、４.８４−４.７２（ｍ，１Ｈ）、４.６８（ｄｄ，Ｊ＝１１.４、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.６３−４.５１（ｍ，２Ｈ）、４.３７（ｄｄ，Ｊ＝１１.７、７.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.１０（ｓ，３Ｈ）、２.６６（ｓ，３Ｈ）、２.６０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.２２分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５６４.２０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：１００％
実施例３４
（Ｒ）−（４−クロロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル ピリダジン−４−イルカルバマート
Figure 0006903732
 中間体２５Ｌ（２０ｍｇ、０.０４１ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（０.５ｍＬ）中溶液に、ピリダジン−４−アミン（１３.５２ｍｇ、０.１４２ミリモル）を、つづいてＤＩＥＡ（０.０７１ｍＬ、０.４０６ミリモル）を添加した。該混合物を室温で一夜攪拌した。該反応物を少量のＭｅＯＨ／水／０.１％ＴＦＡ（ＨＰＬＣ溶媒）を添加することでクエンチさせた。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ、１２分間にわたって３０−７０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例３４（３.８ｍｇ、６.７６マイクロモル、収率１６.６４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０.６７（ｂｒｓ，１Ｈ）、９.２１（ｂｒｓ，１Ｈ）、９.０１（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.７４（ｓ，１Ｈ）、８.５６（ｓ，１Ｈ）、７.８４（ｓ，１Ｈ）、７.７７（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.３１（ｓ，１Ｈ）、４.７２（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.６６（ｄ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.６０−４.３７（ｍ，２Ｈ）、４.３５（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.０８（ｓ，３Ｈ）、２.６４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.１３分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５５１.１５（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：９８％
実施例３５
（Ｒ）−（４−クロロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−シアノピリジン−３−イル）カルバマート
Figure 0006903732
中間体３５Ａ：６−シアノピリジン−３−イルカルバミン酸クロリド
Figure 0006903732
 ０℃での５−アミノピコリノニトリル（１００ｍｇ、０.８３９ミリモル）、炭酸水素ナトリウム（３５３ｍｇ、４.２０ミリモル）／ＤＣＭ（５ｍｌ）に、ホスゲン（トルエン中１５％）（１.７７６ｍｌ、２.５２ミリモル）を添加した。該混合物を１５分間攪拌した。ＴＬＣ（ＭｅＯＨでクエンチに付す）はクリーンな変換を示した。粗製物を濾過して第２フラスコに入れ、溶媒および過剰量のホスゲンを真空下で除去した。粗生成物の中間体３５ＡをＤＣＭ（５ｍｌ）に再び溶かし、さらに精製することなく次の工程に用いた。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.２１分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１７８（Ｍ＋Ｈ）＋（カルバミン酸メチル）
実施例３５：
中間体２５Ｋ（２０ｍｇ、０.０４７ミリモル）／ＴＨＦ（０.３ｍＬ）に、中間体３５Ａ（３３.８ｍｇ、０.１８６ミリモル）／ＤＣＭ（１ｍＬ）を、つづいてＴＥＡ（０.０５２ｍＬ、０.３７２ミリモル）を添加した。該混合物を室温で３０分間攪拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。該混合物を１０％水／アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡでクエンチさせた。溶媒を除去し、残渣をＤＭＳＯに再び溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ、１０分間にわたって５０−９０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例３５（６.３ｍｇ、１０.７４マイクロモル、収率２３.０８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０.６４（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７６（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.７２（ｓ，１Ｈ）、８.５５（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.１０（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.０９（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.９７（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｓ，１Ｈ）、７.３０（ｓ，１Ｈ）、４.８０−４.７０（ｍ，１Ｈ）、４.６５（ｄｄ，Ｊ＝１１.６、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.５８−４.４５（ｍ，２Ｈ）、４.３３（ｄｄ，Ｊ＝１１.６、７.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.０７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.５１分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５７５.１０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：９８％
実施例３６
（Ｒ）−（４−クロロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−メトキシピリジン−４−イル）カルバマート
Figure 0006903732
 中間体２５Ｌ（２０ｍｇ、０.０４１ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（０.５ｍＬ）中溶液に、２−メトキシピリジン−４−アミン（１７.６５ｍｇ、０.１４２ミリモル）を、つづいてＤＩＥＡ（０.０７１ｍＬ、０.４０６ミリモル）を添加した。該混合物を室温で１時間攪拌した。該反応物を少量のＭｅＯＨ／水／０.１％ＴＦＡ（ＨＰＬＣ溶媒）を添加することでクエンチさせた。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ、１８分間にわたって４０−７５％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例３６（１.１ｍｇ、１.８９７マイクロモル、収率４.６７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０.３０（ｓ，１Ｈ）、８.７４（ｓ，１Ｈ）、８.５６（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.９９（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｓ，１Ｈ）、７.３０（ｓ，１Ｈ）、７.０３（ｄｄ，Ｊ＝５.８、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.９４（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.６９（ｄｄ，Ｊ＝６.２、３.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.６４（ｄｄ，Ｊ＝１１.６、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.５４−４.４１（ｍ，２Ｈ）、４.３２（ｄｄ，Ｊ＝１１.４、７.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.０８（ｓ，３Ｈ）、３.８０（ｓ，３Ｈ）、２.６４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.２４分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５８０.１０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：１００％
実施例３７
（Ｒ）−（４−クロロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （５−シアノピリジン−３−イル）カルバマート
Figure 0006903732
中間体３７Ａ：５−シアノピリジン−３−イルカルバミン酸クロリド
Figure 0006903732
 ５−アミノニコチノニトリル（１２０ｍｇ、１.００７ミリモル）の０℃でのＤＣＭ（８ｍｌ）中溶液に、ホスゲン（トルエン中１５％）（３.５５ｍｌ、５.０４ミリモル）を添加し、つづいてＤＩＥＡ（０.２２９ｍｌ、１.３１０ミリモル）を０℃で滴下して加えた。該混合物を０℃で１５分間攪拌し、次に室温までゆっくりと加温させた。該混合物にアルゴンを１時間通気して余分なホスゲンを取り除いた。中間体３７Ａをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝１.０８分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１７８（Ｍ＋Ｈ）＋（カルバミン酸メチル）
実施例３７：
中間体２５Ｋ（４０ｍｇ、０.０９３ミリモル）のＴＨＦ（０.５ｍＬ）中溶液に、中間体３７Ａ（８４ｍｇ、０.４６５ミリモル）のＤＣＭおよびトルエン中溶液を、 つづいてＤＩＥＡ（０.１６３ｍｌ、０.９３０ミリモル）を室温にて添加した。該混合物を室温で３０分間攪拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。該混合物を１０％水／アセトニトリルで０.１％ＴＦＡと共にクエンチさせた。溶媒を除去し、残渣を分取性ＨＰＬＣ（方法Ａ、８分間にわたって６０−１００％Ｂとし、つづいて４分間にわたって１００％Ｂとする）に付して精製した。所望のフラクションをSpeedVacに一夜入れて溶媒を除去し、次に凍結乾燥させて実施例３７（３３ｍｇ、０.０５５ミリモル、収率５８.６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０.５１（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.８６（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.７８（ｓ，１Ｈ）、８.６８（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.６０（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.２９（ｓ，１Ｈ）、７.８８（ｓ，１Ｈ）、７.３４（ｓ，１Ｈ）、４.７２（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.６７（ｄｄ，Ｊ＝１１.４、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.５８−４.４７（ｍ，２Ｈ）、４.３５（ｄｄ，Ｊ＝１１.６、７.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.１０（ｓ，３Ｈ）、２.６６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.６３分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５７５.１（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ａ）：９５％
実施例３８
（Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−シアノピリジン−３−イル）カルバマート
Figure 0006903732
中間体３８Ａ：（Ｒ）−（２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル アセタート
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−１（４０１ｍｇ、１.１９２ミリモル）、中間体Ｉ−２６（３４０ｍｇ、１.０８４ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクト（４４.２ｍｇ、０.０５４ミリモル）に、トルエン（４.５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１.５ｍＬ）を添加した。該混合物を１分間の超音波処理に付し、アルゴンをフラッシュさせた。これに炭酸ナトリウム（１.０８４ｍＬ、２Ｍ、２.１６７ミリモル）を添加した。その反応混合物をマイクロ波反応器において１３０℃で４０分間加熱した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。その反応混合物を精製用の４０ｇ ＩＳＣＯカートリッジに直接的にロードした。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ シリカゲルカートリッジを用い、２０分間にわたってヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃとする）に付して精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して中間体３８Ａ（６２０ｍｇ、１.０８１ミリモル、収率１００％）を黄色の固体として得た。ＮＭＲは約８５％の純度を示した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ８.８２（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.６９（ｓ，１Ｈ）、７.７８（ｄｄ，Ｊ＝１.９、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９４−７.４８（ｍ，１Ｈ）、６.９４（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.５２−４.２３（ｍ，５Ｈ）、２.７７（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ、３Ｈ）、２.７０（ｓ，３Ｈ）、２.１５（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、メタノール−ｄ４） δ −９０.６３（ｓ，２Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.５８分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４８８.１（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体３８Ｂ：（Ｓ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール
Figure 0006903732
 中間体３８Ａ（５２６ｍｇ、１.０８ミリモル）を室温でＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かし、それにＭｅＯＨ中４.３７Ｍナトリウムメトキシド（０.８６５ｍＬ、３.７８ミリモル）を添加した。その反応混合物を室温で１時間攪拌した。ＬＣＭＳはクリーンな反応を示した。その反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（５.０ｍＬ）でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（５ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して中間体３８Ｂ（５４０ｍｇ、１.０５５ミリモル、収率９８％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ８.６７（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.５５（ｓ，１Ｈ）、７.７４（ｄｄ，Ｊ＝１.９、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.９２（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.４９（ｄｄ，Ｊ＝１１.１、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.３８（ｄｄｄ，Ｊ＝７.２、４.２、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.３４−４.２７（ｍ，１Ｈ）、４.１３（ｓ，３Ｈ）、４.０３−３.９１（ｍ，２Ｈ）、２.７８（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ、３Ｈ）、２.６７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.５１分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４１０.１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３８：
中間体３８Ｂ（２０ｍｇ、０.０３９ミリモル）／ＴＨＦ（０.５ｍＬ）に、中間体３５Ａ（２１.２９ｍｇ、０.１１７ミリモル）／ＤＣＭ（１ｍｌ）を、つづいてＤＩＥＡ（０.０６８ｍｌ、０.３９１ミリモル）を添加した。該混合物を室温で３０分間攪拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。該混合物を１０％水／アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡでクエンチさせた。溶媒を除去し、ＤＭＳＯに再び溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ、２０分間にわたって６５−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例３８（７.６ｍｇ、０.０１４ミリモル、収率３５.１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ８.６７（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.５８（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.５５（ｓ，１Ｈ）、８.２７−８.１６（ｍ，２Ｈ）、７.７５（ｓ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.９２（ｓ，１Ｈ）、４.６１−４.５５（ｍ，３Ｈ）、４.５２−４.４９（ｍ，１Ｈ）、４.３０（ｄｄ，Ｊ＝１１.４、６.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.１３（ｓ，３Ｈ）、２.７７（ｓ，３Ｈ）、２.６７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.６３分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５５５.２０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：１００％
実施例３９
（Ｒ）−（４−クロロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルカルバマート
Figure 0006903732
 中間体２５Ｌ（１５ｍｇ、０.０３０ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（０.５ｍＬ）中溶液に、ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−アミン（１３.７３ｍｇ、０.０９１ミリモル）を、つづいてＤＩＥＡ（０.０５３ｍＬ、０.３０５ミリモル）を添加した。該混合物を室温で一夜攪拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。該反応物を少量のＭｅＯＨ／水／０.１％ＴＦＡ（ＨＰＬＣ溶媒）を添加することでクエンチさせた。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ、２２分間にわたって６５−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例３９（７.０ｍｇ、０.０１１ミリモル、収率３７.２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０.１４（ｂｒｓ，１Ｈ）、９.３６（ｓ，１Ｈ）、８.７０（ｓ，１Ｈ）、８.５３（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.２９（ｓ，１Ｈ）、８.０５（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｓ，１Ｈ）、７.５５（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３１（ｓ，１Ｈ）、４.８０−４.６１（ｍ，２Ｈ）、４.５５−４.４３（ｍ，２Ｈ）、４.３４（ｄｄ，Ｊ＝１１.６、７.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.０６（ｓ，３Ｈ）、２.６２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.６６分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６０６.１０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：９８％
実施例４０
（Ｒ）−（４−クロロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルカルバマート
Figure 0006903732
 中間体２５Ｌ（１５ｍｇ、０.０３０ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（０.５ｍＬ）中溶液に、ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−アミン（１３.７３ｍｇ、０.０９１ミリモル）を、つづいてＤＩＥＡ（０.０５３ｍＬ、０.３０５ミリモル）を添加した。該混合物を室温で２時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。該反応物を少量のＭｅＯＨ／水／０.１％ＴＦＡ（ＨＰＬＣ溶媒）を添加することでクエンチさせた。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ、１０分間にわたって５５−９５％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例４０（３.３ｍｇ、５.２３マイクロモル、収率１７.１６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０.１８（ｂｒｓ，１Ｈ）、９.２４（ｓ，１Ｈ）、８.７４（ｓ，１Ｈ）、８.５６（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.３１（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.００（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４（ｓ，１Ｈ）、７.５６（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３（ｓ，１Ｈ）、４.８１−４.５９（ｍ，１Ｈ）、４.５５−４.４４（ｍ，１Ｈ）、４.３４（ｄｄ，Ｊ＝１１.４、７.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.０７（ｓ，１Ｈ）、２.６４（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.６８分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６０６.１０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：９６％
実施例４１
（Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−フルオロピリジン−３−イル）カルバマート
Figure 0006903732
中間体４１Ａ：（Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル カルボノクロリダート
Figure 0006903732
 中間体３８Ｂ（２５０ｍｇ、０.４８８ミリモル）の室温でのＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、トルエン中１５％ホスゲン（１.７２２ｍＬ、２.４４２ミリモル）を添加した。その反応混合物を室温で一夜攪拌した。ＬＣＭＳは反応が終了したことを示した（ＭｅＯＨのクエンチからのカルバミン酸メチルの形成：ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.８１分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４７２.１）。溶媒を真空下で除去し、中間体４１Ａを黄色の固体として得た。それを次の工程において何ら精製することなく使用した。
実施例４１：
中間体４１Ａ（２０ｍｇ、０.０４２ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（０.５ｍＬ）中溶液に、６−フルオロピリジン−３−アミン（１６.６３ｍｇ、０.１４８ミリモル）を、つづいてＤＩＥＡ（０.０７４ｍＬ、０.４２４ミリモル）を添加した。該混合物を室温で０.５時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。該反応物を少量のＭｅＯＨ／水／０.１％ＴＦＡ（ＨＰＬＣ溶媒）でクエンチさせた。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ、１２分間にわたって７０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例４１（７.５ｍｇ、０.０１４ミリモル、収率３２.３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０.１９（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７２（ｓ，１Ｈ）、８.５６（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.２８（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.０３（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.８０（ｓ，１Ｈ）、７.１６（ｄｄ，Ｊ＝８.８、３.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.９８（ｓ，１Ｈ）、４.６８−４.６２（ｍ，１Ｈ）、４.５９（ｄｄ，Ｊ＝１１.３、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.５２−４.３８（ｍ，２Ｈ）、４.２７（ｄｄ，Ｊ＝１１.４、７.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.０７（ｓ，３Ｈ）、２.６６（ｓ，３Ｈ）、２.６２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.６４分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５４８.２０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：１００％
実施例４２
（Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （５−フルオロピリジン−３−イル）カルバマート
Figure 0006903732
 中間体４１Ａ（２０ｍｇ、０.０４２ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（０.５ｍＬ）中溶液に、５−フルオロピリジン−３−アミン（１６.６３ｍｇ、０.１４８ミリモル）を、つづいてＤＩＥＡ（０.０７４ｍＬ、０.４２４ミリモル）を添加した。該混合物を室温で一夜攪拌した。該反応物を少量のＭｅＯＨ／水／０.１％ＴＦＡを添加することでクエンチさせた。溶媒を減圧下で除去した。該残渣をＤＭＦに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ、１０分間にわたって５５−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例４２（１.５ｍｇ、２.６８マイクロモル、収率６.３３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０.４２（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７４（ｓ，１Ｈ）、８.５７（ｓ，１Ｈ）、８.４８（ｓ，１Ｈ）、８.２４（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５（ｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｓ，１Ｈ）、６.９８（ｓ，１Ｈ）、４.７３−４.６３（ｍ，１Ｈ）、４.６０−４.５６（ｍ，１Ｈ）、４.５５−４.４０（ｍ，２Ｈ）、４.２７（ｄｄ，Ｊ＝１１.４、７.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.０７（ｓ，３Ｈ）、２.６７（ｓ，３Ｈ）、２.６３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.５４分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５４８.２０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：９８％
実施例４３
（Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （５−メトキシピリジン−３−イル）カルバマート
Figure 0006903732
 中間体４１Ａ（２０ｍｇ、０.０４２ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（０.５ｍＬ）中溶液に、５−メトキシピリジン−３−アミン（１８.４１ｍｇ、０.１４８ミリモル）を、つづいてＤＩＥＡ（０.０７４ｍＬ、０.４２４ミリモル）を添加した。該混合物を室温で０.５時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。該反応物を少量のＭｅＯＨ／水／０.１％ＴＦＡを添加することでクエンチさせた。溶媒を減圧下で除去した。該材料をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ、１２分間にわたって７０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例４３（５.１ｍｇ、８.８４マイクロモル、収率２０.８６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０.１４（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７２（ｓ，１Ｈ）、８.５５（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.２５（ｓ，１Ｈ）、７.９７（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９（ｓ，１Ｈ）、７.５６（ｂｒｓ，１Ｈ）、６.９７（ｓ，１Ｈ）、４.６９−４.５５（ｍ，２Ｈ）、４.５２−４.３７（ｍ，２Ｈ）、４.２７（ｄｄ，Ｊ＝１１.４、７.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.０６（ｓ，３Ｈ）、３.７９（ｓ，３Ｈ）、２.６６（ｓ，３Ｈ）、２.６２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.１８分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５６０.２０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：９７％
実施例４４
（Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−メチルピリジン−４−イル）カルバマート
Figure 0006903732
 中間体４１Ａ（４０ｍｇ、０.０８５ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、２−メチルピリジン−４−アミン（３２.１ｍｇ、０.２９７ミリモル）を、つづいてＤＩＥＡ（０.１４８ｍＬ、０.８４８ミリモル）を添加した。該混合物を室温で０.５時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。該反応物を少量のＭｅＯＨ／水／０.１％ＴＦＡ（ＨＰＬＣ溶媒）を添加することでクエンチさせた。溶媒を減圧下で除去した。該材料をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＨＰＬＣ（方法Ａ、８分間にわたって４０−１００％Ｂとし、４分間にて１００％Ｂとする）に付して精製した。所望のフラクションをSpeedVacに一夜入れて溶媒を除去し、次に凍結乾燥させて実施例４４（１７ｍｇ、０.０３０ミリモル、収率３５.８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトニトリル−ｄ３） δ １０.１９（ｓ，１Ｈ）、８.６０（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.５４−８.４７（ｍ，２Ｈ）、７.８９−７.７４（ｍ，２Ｈ）、７.６７（ｓ，１Ｈ）、６.８２（ｓ，１Ｈ）、４.６１−４.５０（ｍ，４Ｈ）、４.２５（ｄｄ，Ｊ＝１１.４、６.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.０２（ｓ，３Ｈ）、２.６３（ｓ，２Ｈ）、２.６０（ｓ，３Ｈ）、２.５６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.３４分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５４４.２（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ａ）：９８％
実施例４５
（Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−メトキシピリジン−４−イル）カルバマート
Figure 0006903732
 中間体４１Ａ（２０ｍｇ、０.０４２ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（０.５ｍＬ）中溶液に、２−メトキシピリジン−４−アミン（１８.４１ｍｇ、０.１４８ミリモル）を、つづいてＤＩＥＡ（０.０７４ｍＬ、０.４２４ミリモル）を添加した。該混合物を室温で０.５時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。該反応物を少量のＭｅＯＨ／水／０.１％ＴＦＡ（ＨＰＬＣ溶媒）を添加することでクエンチさせた。溶媒を減圧下で除去した。該材料をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ、２０分間にわたって６５−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）. 所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例４５（７.５ｍｇ、０.０１３ミリモル、収率３０.４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０.３１（ｓ，１Ｈ）、８.７２（ｓ，１Ｈ）、８.５６（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.９９（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９（ｓ，１Ｈ）、７.０３（ｄｄ，Ｊ＝５.８、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.９７（ｓ，１Ｈ）、６.９４（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.７０−４.６２（ｍ，１Ｈ）、４.５９（ｄｄ，Ｊ＝１１.４、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.５２−４.４５（ｍ，１Ｈ）、４.４４−４.３６（ｍ，１Ｈ）、４.２６（ｄｄ，Ｊ＝１１.４、７.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.０６（ｓ，３Ｈ）、３.８０（ｓ，３Ｈ）、２.６６（ｓ，３Ｈ）、２.６２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.２１分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５６０.２０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：９６％
実施例４６
（Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （３−シアノフェニル）カルバマート
Figure 0006903732
 中間体４１Ａ（２０ｍｇ、０.０４２ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（０.５ｍＬ）中溶液に、３−アミノベンゾニトリル（１７.５２ｍｇ、０.１４８ミリモル）を、つづいてＤＩＥＡ（０.０７４ｍＬ、０.４２４ミリモル）を添加した。該混合物を室温で１時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。該反応物を少量のＭｅＯＨ／水／０.１％ＴＦＡ（ＨＰＬＣ溶媒）を添加することでクエンチさせた。溶媒を減圧下で除去した。該材料をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ、２０分間にわたって６５−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例４６（３.７ｍｇ、６.６８マイクロモル、収率１５.７７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０.２９（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７２（ｓ，１Ｈ）、８.５５（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９（ｓ，１Ｈ）、７.７９（ｓ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７−７.４１（ｍ，２Ｈ）、６.９７（ｓ，１Ｈ）、４.６４（ｔｄ，Ｊ＝６.３、３.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.５９（ｄｄ，Ｊ＝１１.４、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.５２−４.４６（ｍ，１Ｈ）、４.４５−４.４０（ｍ，１Ｈ）、４.２７（ｄｄ，Ｊ＝１１.４、７.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.０６（ｓ，３Ｈ）、２.６６（ｓ，３Ｈ）、２.６３−２.５８（ｍ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.７４分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５５４.２０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：１００％
実施例４７
（Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−クロロピリジン−３−イル）カルバマート
Figure 0006903732
 中間体４１Ａ（２０ｍｇ、０.０４２ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（０.５ｍＬ）中溶液に、６−クロロピリジン−３−アミン（１９.０７ｍｇ、０.１４８ミリモル）を、つづいてＤＩＥＡ（０.０７４ｍＬ、０.４２４ミリモル）を添加した。該混合物を室温で０.５時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。該反応物を少量のＭｅＯＨ／水／０.１％ＴＦＡ（ＨＰＬＣ溶媒）を添加することでクエンチさせた。溶媒を減圧下で除去した。該材料をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ、２０分間にわたって６５−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例４７（５.８ｍｇ、１０.０８マイクロモル、収率２３.７８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０.３０（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７３（ｓ，１Ｈ）、８.５７（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.４９（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.０１−７.９２（ｍ，１Ｈ）、７.８０（ｓ，１Ｈ）、７.４７（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.９８（ｓ，１Ｈ）、４.６８−４.５６（ｍ，２Ｈ）、４.５２−４.４０（ｍ，２Ｈ）、４.２７（ｄｄ，Ｊ＝１１.４、７.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.０７（ｓ，３Ｈ）、２.６７（ｓ，３Ｈ）、２.６３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.７４分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５６４.１５（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：９８％
実施例４８
（Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル ピリジン−４−イルカルバマート
Figure 0006903732
 中間体４１Ａ（２０ｍｇ、０.０４２ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（０.５ｍＬ）中溶液に、ピリジン−４−アミン（１３.９６ｍｇ、０.１４８ミリモル）を、つづいてＤＩＥＡ（０.０７４ｍＬ、０.４２４ミリモル）を添加した。該混合物を室温で０.５時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。該反応物を少量のＭｅＯＨ／水／０.１％ＴＦＡ（ＨＰＬＣ溶媒）を添加することでクエンチさせた。溶媒を減圧下で除去した。該残渣をＤＭＦに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ、１２分間にわたって３０−７０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例４８（８.８ｍｇ、０.０１７ミリモル、収率３９.２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１.１２（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７４（ｓ，１Ｈ）、８.６４−８.４１（ｍ，３Ｈ）、７.８４（ｓ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，２Ｈ）、６.９８（ｓ，１Ｈ）、４.７３−４.６５（ｍ，１Ｈ）、４.６４−４.５３（ｍ，２Ｈ）、４.５３−４.４３（ｍ，１Ｈ）、４.２９（ｄｄ，Ｊ＝１１.３、７.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.０７（ｓ，３Ｈ）、２.６７（ｓ，３Ｈ）、２.６３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.１６分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５３０.１０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：１００％
実施例４９
（Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルカルバマート
Figure 0006903732
 中間体４１Ａ（１５ｍｇ、０.０３２ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（０.５ｍＬ）中溶液に、ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−アミン（１４.３２ｍｇ、０.０９５ミリモル）を、つづいてＤＩＥＡ（０.０５６ｍＬ、０.３１８ミリモル）を添加した。該混合物を室温で一夜攪拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。該反応物を少量のＭｅＯＨ／水／０.１％ＴＦＡ（ＨＰＬＣ溶媒）を添加することでクエンチさせた。溶媒を減圧下で除去した。該材料をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ、２０分間にわたって６５−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例４９（３.０ｍｇ、４.９２マイクロモル、収率１５.４７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０.１５（ｂｒｓ，１Ｈ）、９.３６（ｓ，１Ｈ）、８.７３（ｓ，１Ｈ）、８.５７（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.３０（ｓ，１Ｈ）、８.０６（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｓ，１Ｈ）、７.５６（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.７２−４.５８（ｍ，２Ｈ）、４.５５−４.４０（ｍ，２Ｈ）、４.２９（ｄｄ，Ｊ＝１１.４、７.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.０７（ｓ，３Ｈ）、２.６７（ｓ，３Ｈ）、２.６３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.６６分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５８６.１５（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：９６％
実施例５０
（Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルカルバマート
Figure 0006903732
 中間体４１Ａ（１５ｍｇ、０.０３２ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（０.５ｍＬ）中溶液に、ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−アミン（１４.３２ｍｇ、０.０９５ミリモル）を、つづいてＤＩＥＡ（０.０５６ｍＬ、０.３１８ミリモル）を添加した。該混合物を室温で１時間攪拌した。該反応物を少量のＭｅＯＨ／水／０.１％ＴＦＡ（ＨＰＬＣ溶媒）を添加することでクエンチさせた。溶媒を減圧下で除去した。該材料をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ、２０分間にわたって６５−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例５０（２.３ｍｇ、３.８５マイクロモル、収率１２.１１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０.１８（ｂｒｓ，１Ｈ）、９.２４（ｓ，１Ｈ）、８.７４（ｓ，１Ｈ）、８.５８（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.３３（ｓ，１Ｈ）、８.００（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｓ，１Ｈ）、７.５６（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.９９（ｓ，１Ｈ）、４.７１−４.５９（ｍ，２Ｈ）、４.５４−４.３９（ｍ，２Ｈ）、４.２９（ｄｄ，Ｊ＝１１.４、７.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.０７（ｓ，３Ｈ）、２.６７（ｓ，３Ｈ）、２.６３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.６８分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５８６.１５（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：９８％
実施例５１
（Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （５−シアノピリジン−３−イル）カルバマート
Figure 0006903732
 中間体３８Ｂ（２０ｍｇ、０.０４９ミリモル）のＴＨＦ（０.５ｍＬ）中溶液に、中間体３７Ａ（４４.３ｍｇ、０.２４４ミリモル）のＤＣＭ（１ｍｌ）中懸濁液を、つづいてＤＩＥＡ（０.０８５ｍｌ、０.４８８ミリモル）を添加した。該混合物を室温で３０分間攪拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。該混合物を少量の１０％水／アセトニトリル＋０.０１％ＴＦＡを添加することでクエンチさせた。溶媒を除去し、粗製物を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ、２０分間にわたって５０−９５％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例５１（１０.７ｍｇ、０.０１９ミリモル、収率３９.１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０.５３（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.８５（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.７５（ｓ，１Ｈ）、８.６７（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.５８（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.２９（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.８２（ｓ，１Ｈ）、６.９９（ｓ，１Ｈ）、４.７２−４.６３（ｍ，１Ｈ）、４.６０（ｄｄ，Ｊ＝１１.４、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.５６−４.４３（ｍ，２Ｈ）、４.２８（ｄｄ，Ｊ＝１１.６、７.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.０７（ｓ，３Ｈ）、２.６７（ｓ，３Ｈ）、２.６３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.６２分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５５５.２０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：９９％
実施例５２
（Ｒ）−（２−（２,７−ジメチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）カルバマート
Figure 0006903732
 中間体４１Ａ（１５ｍｇ、０.０３２ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、Ｎ２,Ｎ２−ジメチルピリジン−２,５−ジアミン（１５.２６ｍｇ、０.１１１ミリモル）／ＤＣＭ（１ｍＬ）を、つづいてＤＩＥＡ（０.０５６ｍＬ、０.３１８ミリモル）を添加した。該混合物を室温で一夜攪拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。該反応物を少量のＭｅＯＨ／水／０.１％ＴＦＡ（ＨＰＬＣ溶媒）を添加することでクエンチさせた。溶媒を減圧下で除去した。該材料をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ、１５分間にわたって６５−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例５２（７.９ｍｇ、０.０１３ミリモル、収率４２.１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.５９（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７３（ｓ，１Ｈ）、８.５６（ｓ，１Ｈ）、８.１４（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.８０（ｓ，１Ｈ）、７.６３（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.９８（ｓ，１Ｈ）、６.６８（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.５８（ｄ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，２Ｈ）、４.４６−４.３３（ｍ，２Ｈ）、４.３０−４.２０（ｍ，１Ｈ）、４.０７（ｓ，３Ｈ）、２.９８（ｓ，６Ｈ）、２.６７（ｓ，３Ｈ）、２.６３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.１５分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５７３.２０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：９７％
実施例５３
（Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−（チオフェン−２−イル）ピリジン−３−イル）カルバマート
Figure 0006903732
 中間体４１Ａ（１５ｍｇ、０.０３２ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、６−（チオフェン−２−イル）ピリジン−３−アミン（１９.６１ｍｇ、０.１１１ミリモル）／ＤＭＣ（１ｍｌ）を、つづいてＤＩＥＡ（０.０５６ｍＬ、０.３１８ミリモル）を添加した。該混合物を室温で一夜攪拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。該反応物を少量のＭｅＯＨ／水／０.１％ＴＦＡ（ＨＰＬＣ溶媒）を添加することでクエンチさせた。溶媒を減圧下で除去した。該材料をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ、１５分間にわたって７０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例５３（３.５ｍｇ、５.６６マイクロモル、収率１７.８２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０.２０（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７３（ｓ，１Ｈ）、８.６４−８.５４（ｍ，２Ｈ）、７.９７−７.９２（ｍ，１Ｈ）、７.８８−７.８４（ｍ，１Ｈ）、７.８０（ｓ，１Ｈ）、７.６６（ｄ，Ｊ＝３.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.１３（ｔ，Ｊ＝４.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.９９（ｓ，１Ｈ）、４.６５（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.６０（ｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.５３−４.４１（ｍ，２Ｈ）、４.２８（ｄｄ，Ｊ＝１１.４、７.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.０７（ｓ，３Ｈ）、２.６７（ｓ，３Ｈ）、２.６３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.６３分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６１２.１５（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：９９％
実施例５４
（Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ ピリジン−６−イル）カルバマート
Figure 0006903732
 中間体４１Ａ（１５ｍｇ、０.０３２ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（０.５ｍＬ）中溶液に、３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−アミン（１１.７７ｍｇ、０.０７９ミリモル）／ＤＭＣ（１ｍｌ）を、つづいてＤＩＥＡ（０.０５６ｍＬ、０.３１８ミリモル）を添加した。該混合物を室温で一夜攪拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。該反応物を少量のＭｅＯＨ／水／０.１％ＴＦＡ（ＨＰＬＣ溶媒）を添加することでクエンチさせた。溶媒を減圧下で除去した。該材料をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ、２０分間にわたって４５−９５％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例５４（２.１ｍｇ、３.６０マイクロモル、収率１１.３２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０.０６（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７６（ｓ，１Ｈ）、８.５９（ｓ，１Ｈ）、８.４３（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、８.２０（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.８３（ｓ，１Ｈ）、７.０４−６.９３（ｍ，１Ｈ）、４.７０−４.５７（ｍ，２Ｈ）、４.５３−４.３７（ｍ，２Ｈ）、４.３４−４.２３（ｍ，１Ｈ）、４.０８（ｓ，３Ｈ）、３.８１（ｓ，３Ｈ）、２.６８（ｓ，３Ｈ）、２.６４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.１４分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５８４.２０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：１００％
実施例５５
（Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−（３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）カルバマート
Figure 0006903732
 中間体４１Ａ（１５ｍｇ、０.０３２ミリモル）のトルエン（０.５ｍＬ）およびＴＨＦ（０.５ｍＬ）中溶液に、６−（３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−アミン（１９.４９ｍｇ、０.１１１ミリモル）／ＤＣＭ（１ｍＬ）を、つづいてＤＩＥＡ（０.０５６ｍＬ、０.３１８ミリモル）を添加した。該混合物を室温で一夜攪拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。該反応物を少量のＭｅＯＨ／水／０.１％ＴＦＡ（ＨＰＬＣ溶媒）を添加することでクエンチさせた。溶媒を減圧下で除去した。該材料をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ、２５分間にわたって６０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例５５（１.９ｍｇ、３.０２マイクロモル、収率９.５０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０.３３（ｂｒｓ，１Ｈ）、９.１２（ｓ，１Ｈ）、８.７４（ｓ，１Ｈ）、８.５８（ｓ，２Ｈ）、８.１１（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｓ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.９９（ｓ，１Ｈ）、４.７０−４.５７（ｍ，２Ｈ）、４.５４−４.４１（ｍ，２Ｈ）、４.２９（ｄｄ，Ｊ＝１１.３、７.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.０７（ｓ，３Ｈ）、２.６７（ｓ，３Ｈ）、２.６４（ｓ，３Ｈ）、２.３７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.５１分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６１１.２５（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：９７％
実施例５６
（Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−メチルピリジン−３−イル）カルバマート
Figure 0006903732
 中間体４１Ａ（１５ｍｇ、０.０３２ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（０.５ｍＬ）中溶液に、６−メチルピリジン−３−アミン（１２.０３ｍｇ、０.１１１ミリモル）／ＤＭＣ（１ｍｌ）を、つづいてＤＩＥＡ（０.０５６ｍＬ、０.３１８ミリモル）を添加した。該混合物を室温で３０分間攪拌した。該反応物を少量のＭｅＯＨ／水／０.１％ＴＦＡ（ＨＰＬＣ溶媒）を添加することでクエンチさせた。溶媒を減圧下で除去した。該材料をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ、１５分間にわたって４５−９０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例５６（６.７ｍｇ、０.０１２ミリモル、収率３８.０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０.３３（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７３（ｓ，１Ｈ）、８.６５（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.５７（ｓ，１Ｈ）、７.９９（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｓ，１Ｈ）、７.４７（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.９８（ｓ，１Ｈ）、４.６５（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.５９（ｄ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.５４−４.４１（ｍ，２Ｈ）、４.２７（ｄｄ，Ｊ＝１０.９、７.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.０７（ｓ，３Ｈ）、２.６７（ｓ，３Ｈ）、２.６３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.１分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５４４.２（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：９８％
実施例５７
（Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （５−メチルピリジン−３−イル）カルバマート
Figure 0006903732
 中間体４１Ａ（１５ｍｇ、０.０３２ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（０.５ｍＬ）中溶液に、５−メチルピリジン−３−アミン（１２.０３ｍｇ、０.１１１ミリモル）／ＤＭＣ（１ｍｌ）を、つづいてＤＩＥＡ（０.０５６ｍＬ、０.３１８ミリモル）を添加した。該混合物を室温で一夜攪拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。該反応物を少量のＭｅＯＨ／水／０.１％ＴＦＡ（ＨＰＬＣ溶媒）を添加することでクエンチさせた。溶媒を減圧下で除去した。該材料をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ、１２分間にわたって６５−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例５７（９.５ｍｇ、０.０１７ミリモル、収率５３.９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０.０８（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７３（ｓ，１Ｈ）、８.５７（ｓ，１Ｈ）、８.４７（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.０９（ｓ，１Ｈ）、７.８０（ｓ，１Ｈ）、７.７５（ｂｒｓ，１Ｈ）、６.９８（ｓ，１Ｈ）、４.６４（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.５９（ｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.５１−４.３９（ｍ，２Ｈ）、４.２７（ｄｄ，Ｊ＝１１.１、７.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.０７（ｓ，３Ｈ）、２.６７（ｓ，３Ｈ）、２.６３（ｓ，３Ｈ）、２.２７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.１２分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５４４.２（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：９８％
実施例５８
（Ｒ）−（４−クロロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−クロロピリミジン−５−イル）カルバマート
Figure 0006903732
中間体５８Ａ：２−クロロピリミジン−５−イルカルバミン酸クロリド
Figure 0006903732
 ２−クロロピリミジン−５−アミン（１２０ｍｇ、０.９２６ミリモル）の０℃でのＤＣＭ（８ｍｌ）中溶液に、ホスゲン（トルエン中１５％）（３.２７ｍｌ、４.６３ミリモル）を、つづいてＤＩＥＡ（０.２１０ｍｌ、１.２０４ミリモル）を０℃で滴下して加えた。該混合物を０℃で１５分間攪拌し、次に室温までゆっくりと加温させた。溶媒を真空下で除去し、中間体５８Ａを得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝１.０８分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１８８（Ｍ＋Ｈ）＋（カルバミン酸メチル）
実施例５８：
中間体２５Ｋ（１６ｍｇ、０.０３７ミリモル）／ＴＨＦ（０.５ｍＬ）に、中間体５８Ａ（３５.７ｍｇ、０.１８６ミリモル）／ＤＣＭ（１ｍｌ）を、つづいてＤＩＥＡ（０.０６５ｍｌ、０.３７２ミリモル）を添加した。該混合物を室温で一夜攪拌し、少量の１０％水／アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡでクエンチさせた。溶媒を除去し、該粗製物を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ、２０分間にわたって６５−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例５８（４.７ｍｇ、７.９５マイクロモル、収率２１.３５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０.５０（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.８１（ｓ，２Ｈ）、８.６９（ｓ，１Ｈ）、８.５１（ｓ，１Ｈ）、７.７９（ｓ，１Ｈ）、７.２９（ｓ，１Ｈ）、４.７０（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.６４（ｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.５６−４.４５（ｍ，２Ｈ）、４.３１（ｄｄ，Ｊ＝１１.３、７.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.０６（ｓ，３Ｈ）、２.６２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.６０分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５８５.１０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：９９％
実施例５９
（Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−クロロピリミジン−５−イル）カルバマート
Figure 0006903732
 中間体３８Ｂ（１５ｍｇ、０.０３７ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、中間体５８Ａ（３５.２ｍｇ、０.１８３ミリモル）／ＤＣＭ（１ｍｌ）を、つづいてＤＩＥＡ（０.０６４ｍｌ、０.３６６ミリモル）を添加した。該混合物を室温で一夜攪拌し、少量の１０％水／アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡによりクエンチさせた。溶媒を除去し、該残渣をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ、１５分間にわたって６５−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例５９（３.２ｍｇ、５.４４マイクロモル、収率１４.８４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０.５０（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.８２（ｂｒｓ，２Ｈ）、８.７３（ｓ，１Ｈ）、８.５６（ｓ，１Ｈ）、７.８０（ｓ，１Ｈ）、６.９７（ｓ，１Ｈ）、４.６５（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.５９（ｄ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.５５−４.４１（ｍ，２Ｈ）、４.２７（ｄｄ，Ｊ＝１１.０、７.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.０７（ｓ，３Ｈ）、２.６６（ｓ，３Ｈ）、２.６２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.６２分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５６５.１０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：９６％
実施例６０
（Ｒ）−（４−クロロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （５,６−ジメチルピリジン−３−イル）カルバマート
Figure 0006903732
 ５,６−ジメチルピリジン−３−アミン（１７.３７ｍｇ、０.１４２ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、中間体２５Ｌ（２０ｍｇ、０.０４１ミリモル）／ＴＨＦおよびトルエンを、つづいてＤＩＥＡ（０.０７１ｍＬ、０.４０６ミリモル）を添加した。該混合物を室温で一夜攪拌した。該反応物を少量のＭｅＯＨ／水／０.１％ＴＦＡ（ＨＰＬＣ溶媒）を添加することでクエンチさせた。溶媒を減圧下で除去した。該材料をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ、１５分間にわたって４５−８５％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例６０（９.８ｍｇ、０.０１６ミリモル、収率４０.１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０.４０（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７３（ｓ，１Ｈ）、８.５５（ｓ，１Ｈ）、７.９４（ｄ，Ｊ＝１２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｓ，１Ｈ）、７.３０（ｓ，１Ｈ）、４.７１（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.６５（ｄ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.５７−４.４２（ｍ，２Ｈ）、４.３３（ｄｄ，Ｊ＝１１.１、７.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.０７（ｓ，３Ｈ）、２.６３（ｓ，３Ｈ）、２.３１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.１４分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５７８.１（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：９６％
実施例６１
（Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）カルバマート
Figure 0006903732
 中間体４１Ａ（１５ｍｇ、０.０３２ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（０.５ｍＬ）中溶液に、６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−アミン（１４.０３ｍｇ、０.１１１ミリモル）／ＤＭＣ（１ｍｌ）を、つづいてＤＩＥＡ（０.０５６ｍＬ、０.３１８ミリモル）を添加した。該混合物を室温で一夜攪拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。該反応物を少量のＭｅＯＨ／水／０.１％ＴＦＡ（ＨＰＬＣ溶媒）を添加することでクエンチさせた。溶媒を減圧下で除去した。該材料をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ、１５分間にわたって７０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例６１（４.１ｍｇ、７.３０マイクロモル、収率２２.９７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０.１１（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７５（ｓ，１Ｈ）、８.５８（ｓ，１Ｈ）、８.０８（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.８８（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｓ，１Ｈ）、６.９８（ｓ，１Ｈ）、４.６４（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.５９（ｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.５０−４.３８（ｍ，２Ｈ）、４.２７（ｄｄ，Ｊ＝１１.１、７.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.０７（ｓ，３Ｈ）、２.６７（ｓ，３Ｈ）、２.６３（ｓ，３Ｈ）、２.２１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.６８６分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５６２.１５（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：１００％
実施例６２
（Ｒ）−（４−クロロ−２−（２,７−ジメチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−メチルピリジン−３−イル）カルバマート
Figure 0006903732
 中間体２５Ｌ（２０ｍｇ、０.０４１ミリモル）のＴＨＦおよびトルエン中溶液に、６−メチルピリジン−３−アミン（１５.３８ｍｇ、０.１４２ミリモル）／ＤＣＭ（１ｍｌ）を、つづいてＤＩＥＡ（０.０７１ｍＬ、０.４０６ミリモル）を添加した。該混合物を室温で３０分間攪拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。該反応物を少量のＭｅＯＨ／水／０.１％ＴＦＡ（ＨＰＬＣ溶媒）を添加することでクエンチさせた。溶媒を減圧下で除去した。該材料をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ、１５分間にわたって４５−８５％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例６２（１１.２ｍｇ、０.０２０ミリモル、収率４８.９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０.３６（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７５（ｓ，１Ｈ）、８.６５（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.５７（ｓ，１Ｈ）、８.０１（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５（ｓ，１Ｈ）、７.５０（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３２（ｓ，１Ｈ）、４.７１（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.６５（ｄ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.５４−４.４２（ｍ，２Ｈ）、４.３３（ｄｄ，Ｊ＝１１.１、７.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.０８（ｓ，３Ｈ）、２.６４（ｓ，３Ｈ）、２.５２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.０８分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５６４.１０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：１００％
実施例６３
（Ｒ）−（４−クロロ−２−（２,７−ジメチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （５−メチルピリジン−３−イル）カルバマート
Figure 0006903732
 ５−メチルピリジン−３−アミン（１５.３８ｍｇ、０.１４２ミリモル）／ＤＣＭ（１ｍＬ）に、中間体２５Ｌ（２０ｍｇ、０.０４１ミリモル）のＴＨＦおよびトルエン中溶液を、つづいてＤＩＥＡ（０.０７１ｍＬ、０.４０６ミリモル）を添加した。該混合物を室温で３０分間攪拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。該反応物を少量のＭｅＯＨ／水／０.１％ＴＦＡ（ＨＰＬＣ溶媒）を添加することでクエンチさせた。溶媒を減圧下で除去した。該材料をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ、１５分間にわたって４５−８５％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例６３（１０.６ｍｇ、０.０１９ミリモル、収率４６.３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０.６６（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.６９（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.５１（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.１１（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.７９（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.２８（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.８５−４.６０（ｍ，２Ｈ）、４.５２（ｂｒｓ，２Ｈ）、４.３２（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０６（ｂｒｓ，３Ｈ）、２.６２（ｂｒｓ，３Ｈ）、２.４２（ｂｒｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.１２分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５６４.１５（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：１００％
実施例６４
（Ｒ）−（４−クロロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）カルバマート
Figure 0006903732
 ６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−アミン（１７.９３ｍｇ、０.１４２ミリモル）／ＤＣＭ（１ｍＬ）に、中間体２５Ｌ（２０ｍｇ、０.０４１ミリモル）のＴＨＦおよびトルエン中溶液を、つづいてＤＩＥＡ（０.０７１ｍＬ、０.４０６ミリモル）を添加した。該混合物を室温で一夜攪拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。該反応物を少量のＭｅＯＨ／水／０.１％ＴＦＡ（ＨＰＬＣ溶媒）を添加することでクエンチさせた。溶媒を減圧下で除去した。該材料をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ、１２分間にわたって７０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例６４（５.６ｍｇ、９.５３マイクロモル、収率２３.４５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０.１０（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７６（ｓ，１Ｈ）、８.５７（ｓ，１Ｈ）、８.０８（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.８８−７.８０（ｍ，２Ｈ）、７.３２（ｓ，１Ｈ）、４.７６−４.６０（ｍ，２Ｈ）、４.５２−４.４１（ｍ，２Ｈ）、４.３７−４.３０（ｍ，１Ｈ）、４.０８（ｓ，３Ｈ）、２.６４（ｓ，３Ｈ）、２.２１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.６２分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５８２.１５（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：９９％
実施例６５
（Ｒ）−（４−クロロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）カルバマート
Figure 0006903732
 中間体２５Ｌ（２０ｍｇ、０.０４１ミリモル）のＴＨＦおよびトルエン中溶液に、Ｎ２,Ｎ２−ジメチルピリジン−２,５−ジアミン（１９.５０ｍｇ、０.１４２ミリモル）／ＤＣＭ（１ｍＬ）を、つづいてＤＩＥＡ（０.０７１ｍＬ、０.４０６ミリモル）を添加した。該混合物を室温で一夜攪拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。該反応物を少量のＭｅＯＨ／水／０.１％ＴＦＡ（ＨＰＬＣ溶媒）を添加することでクエンチさせた。溶媒を減圧下で除去した。該材料をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ、２０分間にわたって６０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例６５（１０.１ｍｇ、０.０１７ミリモル、収率４１.５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.５３（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７２（ｓ，１Ｈ）、８.５４（ｓ，１Ｈ）、８.１３（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.８２（ｓ，１Ｈ）、７.６０（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３１（ｓ，１Ｈ）、６.６１（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.７２−４.５８（ｍ，２Ｈ）、４.４６−４.３５（ｍ，２Ｈ）、４.３３−４.２６（ｍ，１Ｈ）、４.０７（ｓ，３Ｈ）、２.９６（ｓ，６Ｈ）、２.６３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.１３分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５９３.１５（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：９９％
実施例６６
（Ｒ）−（４−クロロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）カルバマート
Figure 0006903732
 ６−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン（２１.３５ｍｇ、０.１４２ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、中間体２５Ｌ（２０ｍｇ、０.０４１ミリモル）／ＴＨＦおよびトルエンを、つづいてＤＩＥＡ（０.０７１ｍＬ、０.４０６ミリモル）を添加した。該混合物を室温で一夜攪拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。該反応物を少量のＭｅＯＨ／水／０.１％ＴＦＡ（ＨＰＬＣ溶媒）を添加することでクエンチさせた。溶媒を減圧下で除去した。該材料をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ、１２分間にわたって６０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例６６（１０.５ｍｇ、０.０１７ミリモル、収率４２.２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.９１（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７２（ｓ，１Ｈ）、８.５３（ｓ，１Ｈ）、７.８１（ｓ，１Ｈ）、７.４８（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.３０（ｓ，１Ｈ）、７.１５（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.００（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.７０−４.６１（ｍ，２Ｈ）、４.５０−４.３８（ｍ，２Ｈ）、４.３１（ｄｄ，Ｊ＝１１.１、７.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.０７（ｓ，３Ｈ）、２.６３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.４４分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６０６.１０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：９９％
実施例６７
（Ｒ）−（４−クロロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−イル）カルバマート
Figure 0006903732
 ３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−アミン（２１.０７ｍｇ、０.１４２ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、中間体２５Ｌ（２０ｍｇ、０.０４１ミリモル）／ＴＨＦおよびトルエンを、つづいてＤＩＥＡ（０.０７１ｍＬ、０.４０６ミリモル）を添加した。該混合物を室温で一夜攪拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。該反応物を少量のＭｅＯＨ／水／０.１％ＴＦＡ（ＨＰＬＣ溶媒）を添加することでクエンチさせた。溶媒を減圧下で除去した。該材料をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＨＰＬＣ（方法Ａ、１０分間にわたって４０−１００％Ｂとする）に付して精製した。所望のフラクションをSpeedVacに一夜入れて溶媒を除去し、次に凍結乾燥させて実施例６７（７.０ｍｇ、０.０１１ミリモル、収率２７.１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトニトリル−ｄ３） δ ８.６２（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.５５（ｓ，１Ｈ）、８.４０（ｓ，１Ｈ）、８.２１（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.１４（ｓ，１Ｈ）、７.７２（ｄｄ，Ｊ＝１.８、０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.１１（ｓ，１Ｈ）、４.６６−４.５７（ｍ，２Ｈ）、４.５３−４.４２（ｍ，２Ｈ）、４.３１（ｄｄ，Ｊ＝１１.９、７.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.０３（ｓ，３Ｈ）、３.７９（ｓ，３Ｈ）、２.５８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.３８分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６０４.１（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：９３％
実施例６８
（Ｒ）−（４−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−メトキシピリジン−３−イル）カルバマート
Figure 0006903732
中間体６８Ａ：（Ｒ）−５−フルオロ−２−（オキシラン−２−イルメトキシ）ベンズアルデヒド
Figure 0006903732
 ５−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（４.１ｇ、２９.３ミリモル）のＤＭＦ（８０ｍＬ）中溶液に、（Ｒ）−オキシラン−２−イルメチル ３−ニトロベンゼンスルホナート（８.３４ｇ、３２.２ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（２８.６ｇ、８８ミリモル）を添加した。該混合物を室温で一夜攪拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。該混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。その粗サンプルを１２０ｇ ＩＳＣＯカラムを用い、４０分間にわたってヘキサン中０−１００％ＥｔＯＡｃで溶出して精製した。所望のフラクションを集め、濃縮して中間体６８Ａ（５.６ｇ、２８.５ミリモル、収率９８％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ １０.４８（ｄ，Ｊ＝３.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｄｄ，Ｊ＝８.１、３.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４−７.１３（ｍ，１Ｈ）、７.００（ｄｄ，Ｊ＝９.１、３.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.４０（ｄｄ，Ｊ＝１１.１、２.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.０４（ｄｄ，Ｊ＝１１.２、５.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.４１（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.９６（ｔ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.８０（ｄｄ，Ｊ＝４.８、２.６Ｈｚ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ −１２１.５３（ｓ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝１.５４分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：測定せず（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体６８Ｂ：（Ｓ）−（７−フルオロ−２,３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキシン−２−イル）メタノール
Figure 0006903732
 氷浴を用いて冷却した、中間体６８Ａ（５.６ｇ、２８.５ミリモル）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中の攪拌溶液に、ｍＣＰＢＡ（９.６９ｇ、４２.１ミリモル）を添加した。トリフルオロ酢酸（２.１９９ｍＬ、２８.５ミリモル）／ジクロロメタン（２０ｍＬ）を滴下して加えた。氷浴を取り外し、その混合物を室温で１.０時間攪拌した。該反応物を飽和炭酸水素ナトリウムを、つづいて１０％チオ亜硫酸ナトリウム（５０.０ｍＬ）を添加することでクエンチさせ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を集め、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物を１００ｍｌのＭｅＯＨに溶かし、Ｋ２ＣＯ３（１１.８４ｇ、８６ミリモル）を添加した。該混合物を室温で３時間攪拌した。ＴＬＣは反応の完了を示した。溶媒を除去し、その残渣をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。その粗サンプルを少量のＤＣＭおよびＭｅＯＨに溶かし、１２０ｇのＩＳＣＯカラムに付し、４０分間にわたってヘキサン中０−１００％ＥｔＯＡｃで溶出して精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して中間体６８Ｂ（４.６ｇ、２４.９８ミリモル、収率８７％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ６.８２（ｄｄ，Ｊ＝８.８、５.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.６５（ｄｄ，Ｊ＝９.４、３.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.６０−６.５２（ｍ，１Ｈ）、４.３２−４.２４（ｍ，２Ｈ）、４.１３−４.０５（ｍ，２Ｈ）、３.９５−３.８０（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ −１２１.１４（ｓ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝１.４３分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：測定せず（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体６８Ｃ：（Ｒ）−（７−フルオロ−２,３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキシン−２−イル）メチル アセタート
Figure 0006903732
 中間体６８Ｂ（４.６ｇ、２４.９８ミリモル）の０℃でのＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（８.７０ｍＬ、６２.４ミリモル）を、つづいて塩化アセチル／ＤＣＭ（３１.２ｍＬ、１Ｍ、３１.２ミリモル）を滴下して加えた。該混合物を０℃で１０分間、次に室温で１.０時間攪拌させた。ＬＣＭＳはクリーンな反応を示した。該混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し.有機層を０.５Ｎ ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、中間体６８Ｃ（５.４５ｇ、２４.０９ミリモル、収率９６％）を黄色の油として得た。それをさらに精製することなく次の工程に用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ６.８２（ｄｄ，Ｊ＝８.９、５.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.６５（ｄｄ，Ｊ＝９.４、３.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.６１−６.５３（ｍ，１Ｈ）、４.４４−４.３８（ｍ，１Ｈ）、４.３２（ｔ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.２９−４.２４（ｍ，１Ｈ）、４.０３（ｄｄ，Ｊ＝１１.７、６.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.１２（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ −１２０.８９（ｓ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝１.８０分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２４９（Ｍ＋Ｎａ）＋
中間体６８Ｄ：（Ｒ）−（７−フルオロ−６−ニトロ−２,３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキシン−２−イル）メチル アセタート
Figure 0006903732
 氷浴を用いて０℃に冷却した、中間体６８Ｃ（５.４５ｇ、２４.０９ミリモル）の酢酸（５０ｍＬ）中溶液に、発煙硝酸（５.６２ｍＬ、１２０ミリモル）を滴下して加えた。該混合物を０℃で１時間、次に室温で４時間攪拌した。それを氷水でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで希釈した。水層を除去し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム（３ｘ）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、その粗サンプルを１２０ｇのＩＳＣＯカラムに付し、ヘキサン中０−１００％ＥｔＯＡｃで２０分間溶出して精製した。所望のフラクションを集め、濃縮して中間体６８Ｄ（３.４ｇ、１２.５４ミリモル、収率５２.０％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ７.６９（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.８０（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.６１−４.４７（ｍ，１Ｈ）、４.４３−４.２９（ｍ，３Ｈ）、４.０９（ｄｄ，Ｊ＝１１.９、７.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.１２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝１.７３分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２９４（Ｍ＋Ｎａ）＋
中間体６８Ｅ：（Ｒ）−（６−アミノ−７−フルオロ−２,３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキシン−２−イル）メチル アセタート
Figure 0006903732
 氷浴を用いて冷却した、中間体６８Ｄ（４.３ｇ、１５.８６ミリモル）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、塩化アンモニウム（１３.５７ｇ、２５４ミリモル）および亜鉛末（８.２９ｇ、１２７ミリモル）を添加した。該混合物を０℃で３０分間、次に室温で１.０時間攪拌した。ＨＰＬＣは反応の完了を示した。ＭｅＯＨおよびＴＨＦを真空下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ／飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、室温で３分間攪拌した。該混合物を湿式のセライトパッドを介して濾過し、不溶性材料を除去した。濾液を集め、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して中間体６８Ｅ（３.８ｇ、１５.７５ミリモル、収率９９％）を黄色の油として得た。その粗サンプルをさらに精製することなく次の工程に用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ６.６１（ｄ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.３３（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.３５−４.２５（ｍ，３Ｈ）、４.２４−４.２０（ｍ，１Ｈ）、４.００（ｄｄ，Ｊ＝１１.４、６.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.１１（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ −１４１.３０（ｓ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝０.９０分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２４２（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体６８Ｆ：（Ｒ）−（２−アミノ−４−フルオロ−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル アセタート
Figure 0006903732
 中間体６８Ｅ（３.８ｇ、１５.７５ミリモル）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶かし、それにチオシアン酸アンモニウム（１.７９９ｇ、２３.６３ミリモル）を添加した。該混合物を室温で１０分間攪拌した。三臭化ベンジルトリメチルアンモニウム（６.４５ｇ、１６.５４ミリモル）／アセトニトリル（８ｍＬ）を滴下して加えた（５分間）。該混合物を室温で一夜攪拌した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳはクリーンな反応を示した。該混合物をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ／飽和炭酸水素ナトリウムで希釈した。不溶性材料を濾過で除去した。濾液の有機層を集め、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、中間体６８Ｆ（４.６ｇ、１５.４２ミリモル、収率９８％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ６.７２（ｄ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.４４（ｂｒｓ，２Ｈ）、４.５２−４.２６（ｍ，４Ｈ）、４.１５（ｄｄ，Ｊ＝１１.４、７.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.１３（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ −１３３.２６（ｓ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝１.５８分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２９９（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体６８Ｇ：（Ｒ）−（２−ブロモ−４−フルオロ−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル アセタート
Figure 0006903732
 亜硝酸tert−ブチル（３.５７ｍＬ、２７.０ミリモル）をアルゴン下にて臭化銅（ＩＩ）（５.８６ｇ、２６.２ミリモル）／乾燥アセトニトリル（１５ｍＬ）に加えた。該混合物を室温で１０分間攪拌した。中間体６８Ｆ（４.６ｇ、１５.４２ミリモル）の乾燥アセトニトリル（１０ｍＬ）中懸濁液を滴下して加えた。その反応混合物を室温で３時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。アセトニトリルを真空下で除去し、その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１.０Ｎ ＨＣｌでクエンチさせた。有機層を集め、０.５Ｎ ＨＣｌ（２ｘ）、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、中間体６８Ｇ（５ｇ、１３.８１ミリモル、収率９０％）を褐色の固体として得た。そのサンプルをさらに精製することなく用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ６.８５（ｄ，Ｊ＝１０.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.５０−４.３２（ｍ，４Ｈ）、４.１８（ｄｄ，Ｊ＝１１.６、７.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.１３（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ −１２８.７７（ｓ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.１４分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３６１.９および３６３.９（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体６８Ｈ：（Ｒ）−（２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−フルオロ−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル アセタート
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−１（３５０ｍｇ、１.０４１ミリモル）、中間体６８Ｇ（３７７ｍｇ、１.０４１ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクト（４２.５ｍｇ、０.０５２ミリモル）に、トルエン（３ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１ｍＬ）を添加した。該混合物を１分間の超音波処理に付し、アルゴンをフラッシュさせた。これに炭酸ナトリウム（１.０４１ｍＬ、２Ｍ、２.０８２ミリモル）を添加した。その反応混合物をマイクロ波反応器において１３０℃で４０分間加熱した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。該粗反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄して濃縮した。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ シリカゲルカートリッジを用い、２０分間にわたってヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃとし、つづいて２０分間にわたってＤＣＭ中０−２０％ＭｅＯＨとする）に付して精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して中間体６８Ｈ（７５０ｍｇ、０.９９２ミリモル、収率９５％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ８.７８（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.６２（ｓ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２−７.４３（ｍ，１Ｈ）、６.８４（ｄ，Ｊ＝１０.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.５３−４.４８（ｍ，１Ｈ）、４.４４（ｄｄ，Ｊ＝１１.４、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.３６（ｔ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.２１（ｄｄ，Ｊ＝１１.４、７.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.６３（ｓ，３Ｈ）、２.１１（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ −８９.７２（ｓ，２Ｆ）、−１２９.８１（ｓ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.５０分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４９２（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体６８Ｉ：（Ｓ）−（４−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール
Figure 0006903732
 中間体６８Ｈ（５１１ｍｇ、１.０４ミリモル）／ＴＨＦ（５ｍＬ）に、ＭｅＯＨ中４.３７Ｍナトリウムメトキシド（０.８３３ｍＬ、３.６４ミリモル）を室温で添加した。その反応混合物を室温で１時間攪拌した。ＬＣＭＳはクリーンな反応を示した。該反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（５.０ｍＬ）でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（５ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して中間体６８Ｉ（３９０ｍｇ、０.９４３ミリモル、収率９１％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ８.７２（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.５４（ｓ，１Ｈ）、７.７６（ｄｄ，Ｊ＝１.９、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.８７（ｄ，Ｊ＝１０.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.５０（ｄｄ，Ｊ＝１１.２、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.３９（ｄｄｄ，Ｊ＝１０.８、４.８、２.２Ｈｚ，２Ｈ）、４.３３−４.２６（ｍ，２Ｈ）、４.１４（ｂｒｓ，３Ｈ）,２.６４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.４１分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４１４（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体６８Ｊ：（Ｒ）−（４−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル カルボノクロリダート
Figure 0006903732
 中間体６８ＩのＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、トルエン中１５％ホスゲン（１.０２４ｍＬ、１.４５１ミリモル）を添加し、該混合物を室温で一夜攪拌した。中間体６８Ｊの溶液にアルゴンを１時間吹き込み、何ら精製することなく次の工程に用いた。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.６３分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４７６（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例６８：
中間体６８Ｊ（１５ｍｇ、０.０３２ミリモル）のトルエンおよびＴＨＦ（０.５ｍＬ）中溶液に、６−メトキシピリジン−３−アミン（１３.７０ｍｇ、０.１１０ミリモル）／ＤＣＭ（１ｍＬ）を、つづいてＤＩＥＡ（０.０５５ｍＬ、０.３１５ミリモル）を添加した。該混合物を室温で０.５時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。該反応物を少量のＭｅＯＨ／水／０.１％ＴＦＡ（ＨＰＬＣ溶媒）を添加することでクエンチさせた。溶媒を減圧下で除去した。該材料をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ、２０分間にわたって５５−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例６８（４.２ｍｇ、７.４５マイクロモル、収率２３.６４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.８３（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７５（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.５７（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.２３（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.８４（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.７９（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.１４（ｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.７９（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.７３−４.５７（ｍ，２Ｈ）、４.４５（ｂｒｓ，２Ｈ）、４.２９（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.０８（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.８０（ｂｒｓ，３Ｈ）、２.６３（ｂｒｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.４９分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５６３.１５（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：１００％
実施例６９
（Ｒ）−（４−クロロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−（３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）カルバマート
Figure 0006903732
 中間体２５Ｌ（２０ｍｇ、０.０４１ミリモル）のＴＨＦおよびトルエン中溶液に、６−（３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−アミン（２４.９１ｍｇ、０.１４２ミリモル）／ＤＣＭ（１ｍＬ）を、つづいてＤＩＥＡ（０.０７１ｍＬ、０.４０６ミリモル）を添加した。該混合物を室温で一夜攪拌した。該反応物を少量のＭｅＯＨ／水／０.１％ＴＦＡ（ＨＰＬＣ溶媒）を添加することでクエンチさせた。溶媒を減圧下で除去した。該材料をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ、２０分間にわたって６０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例６９（１.５ｍｇ、２.２８２マイクロモル、収率５.６２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０.３２（ｂｒｓ，１Ｈ）、９.１１（ｓ，１Ｈ）、８.７６（ｓ，１Ｈ）、８.６３−８.５２（ｍ，２Ｈ）、８.１１（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.８６（ｓ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４（ｓ，１Ｈ）、４.７２（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.６６（ｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.５０（ｂｒｓ，２Ｈ）、４.３５（ｄｄ，Ｊ＝１１.０、７.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.０８（ｓ，３Ｈ）、２.６５（ｓ，３Ｈ）、２.３７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.５２分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６３１.１５（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：９６％
実施例７０
（Ｒ）−（４−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル ピリジン−３−イルカルバマート
Figure 0006903732
 中間体６８Ｊ（１５ｍｇ、０.０３２ミリモル）のトルエンおよびＴＨＦ（０.５ｍＬ）中溶液に、ピリジン−３−アミン（１０.３８ｍｇ、０.１１０ミリモル）／ＤＣＭ（１ｍＬ）を、つづいてＤＩＥＡ（０.０５５ｍＬ、０.３１５ミリモル）を添加した。該混合物を室温で０.５時間攪拌した。該反応物を少量のＭｅＯＨ／水／０.１％ＴＦＡ（ＨＰＬＣ溶媒）を添加することでクエンチさせた。溶媒を減圧下で除去した。該材料をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ、１８分間にわたって５５−９５％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例７０（２.６ｍｇ、４.８２マイクロモル、収率１５.３１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０.１２（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７４（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.６５（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.５６（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.２３（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.９０（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.３７−７.２９（ｍ，１Ｈ）、７.１４（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.７０（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.６３（ｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.５３−４.４１（ｍ，２Ｈ）、４.２９（ｔ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.０７（ｂｒｓ，３Ｈ）、２.６３（ｂｒｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.００分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５３４.１５（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：９９％
実施例７１
（Ｒ）−（４−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−フルオロピリジン−３−イル）カルバマート
Figure 0006903732
 中間体６８Ｊ（１５ｍｇ、０.０３２ミリモル）のトルエンおよびＴＨＦ（０.５ｍＬ）中溶液に、６−フルオロピリジン−３−アミン（１２.３７ｍｇ、０.１１０ミリモル）／ＤＣＭ（１ｍＬ）を、つづいてＤＩＥＡ（０.０５５ｍＬ、０.３１５ミリモル）を添加した。該混合物を室温で１時間攪拌した。該反応物を少量のＭｅＯＨ／水／０.１％ＴＦＡ（ＨＰＬＣ溶媒）を添加することでクエンチさせた。溶媒を減圧下で除去した。該材料をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ、１８分間にわたって５５−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例７１（３.３ｍｇ、５.９８マイクロモル、収率１８.９８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０.２０（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７２（ｓ，１Ｈ）、８.５４（ｓ，１Ｈ）、８.２８（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.０３（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.８１（ｓ，１Ｈ）、７.１５（ｔ，Ｊ＝１１.１Ｈｚ，２Ｈ）、４.６９（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.６３（ｄ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.５３−４.４０（ｍ，２Ｈ）、４.３１−４.２５（ｍ，１Ｈ）、４.０７（ｓ，３Ｈ）、２.６２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.５７分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５５２.１（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：１００％
実施例７２
（Ｒ）−（４−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （３−シアノフェニル）カルバマート
Figure 0006903732
 中間体６８Ｊ（１５ｍｇ、０.０３２ミリモル）のトルエンおよびＴＨＦ（０.５ｍＬ）中溶液に、３−アミノベンゾニトリル（１３.０３ｍｇ、０.１１０ミリモル）／ＤＣＭ（１ｍＬ）を、つづいてＤＩＥＡ（０.０５５ｍＬ、０.３１５ミリモル）を添加した。該混合物を室温で０.５時間攪拌した。該反応物を少量のＭｅＯＨ／水／０.１％ＴＦＡ（ＨＰＬＣ溶媒）を添加することでクエンチさせた。溶媒を減圧下で除去した。該材料をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ、２０分間にわたって６０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例７２（２.１ｍｇ、３.７３マイクロモル、収率１１.８３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０.２９（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７３（ｓ，１Ｈ）、８.５５（ｓ，１Ｈ）、８.０３−７.７１（ｍ，３Ｈ）、７.５６−７.４５（ｍ，２Ｈ）、７.１４（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.７０（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.６３（ｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.５５−４.４０（ｍ，２Ｈ）、４.３５−４.２３（ｍ，１Ｈ）、４.０７（ｓ，３Ｈ）、２.６２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.５７分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５５８.２０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：９９％
実施例７３
（Ｒ）−（４−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル ピリジン−４−イルカルバマート
Figure 0006903732
 中間体６８Ｊ（１５ｍｇ、０.０３２ミリモル）のトルエンおよびＴＨＦ（０.５ｍＬ）中溶液に、ピリジン−４−アミン（１０.３８ｍｇ、０.１１０ミリモル）／ＤＣＭ（１ｍＬ）を、つづいてＤＩＥＡ（０.０５５ｍＬ、０.３１５ミリモル）を添加した。該混合物を室温で１時間攪拌し、少量のＭｅＯＨ／水／０.１％ＴＦＡ（ＨＰＬＣ溶媒）を添加することでクエンチさせた。溶媒を減圧下で除去した。該材料をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ、２０分間にわたって５５−９５％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例７３（２.７ｍｇ、５.０６マイクロモル、収率１６.０５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０.５３（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７６（ｓ，１Ｈ）、８.５７（ｓ，１Ｈ）、８.４４（ｂｒｓ，２Ｈ）、７.８５（ｓ，１Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.１５（ｄ，Ｊ＝１０.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.７１（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.６４（ｄ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.５６−４.４４（ｍ，２Ｈ）、４.３５−４.２４（ｍ，１Ｈ）、４.０８（ｓ，３Ｈ）、２.６３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.００分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５３４.１５（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：１００％
実施例７４
（４−（ジフルオロメチル）−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−メチルピリジン−４−イル）カルバマート
Figure 0006903732
中間体７４Ａ：２−ブロモ−７−（（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−７Ｉ（１.１７ｇ、３.７０ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（０.７８１ｇ、５.１８ミリモル）およびイミダゾール（０.４４１ｇ、６.４８ミリモル）を添加した。その反応混合物を室温で１.０時間攪拌させた。該混合物をＥｔＯＡｃ／水の間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物を少量のクロロホルムに溶かし、４０ｇ ＩＳＣＯカラムに充填し、それをヘキサンで３分間で、次に３０分間にわたってヘキサン中０％〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して中間体７４Ａ（１.６ｇ、３.７２ミリモル、収率１００％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ６.８４（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.４４（ｄｄ，Ｊ＝１１.０、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.３０−４.２３（ｍ，１Ｈ）、４.２２−４.１５（ｍ，１Ｈ）、３.９４（ｄｄ，Ｊ＝１０.８、４.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.８５−３.７２（ｍ，１Ｈ）、２.５９（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ、３Ｈ）、０.９３−０.９０（ｍ，９Ｈ）、０.１０（ｄ，Ｊ＝３.５Ｈｚ、６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.１３分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４３０および４３２（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体７４Ｂ：２−ブロモ−７−（（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−（ジブロモメチル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール
Figure 0006903732
 中間体７４Ａ（３００ｍｇ、０.６９７ミリモル）のＣＣｌ４（５ｍＬ）中溶液に、ＮＢＳ（２７３ｍｇ、１.５３３ミリモル）および過酸化ベンゾイル（１６.８８ｍｇ、０.０７０ミリモル）を添加した。該混合物を加熱して３時間還流させた（９０℃ 油浴）。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。該混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮して中間体７４Ｂ（４１０ｍｇ、０.６９７ミリモル、収率１００％）を黄色の固体として得た。該サンプルをさらに精製することなく次の工程に用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ７.５９（ｓ，１Ｈ）、７.５２（ｓ，１Ｈ）、４.５０（ｄｄ，Ｊ＝１０.９、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.３４−４.２１（ｍ，２Ｈ）、４.００−３.９６（ｍ，１Ｈ）、３.８５（ｄｄ，Ｊ＝１０.９、６.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.７８（ｓ，１Ｈ）、０.９３−０.９１（ｍ，９Ｈ）、０.１３−０.０９（ｍ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝１.８０および１.９３分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：測定せず（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体７４Ｃ：２−ブロモ−７−（ヒドロキシメチル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−４−カルバルデヒド
Figure 0006903732
 中間体７４Ｂ（４１０ｍｇ、０.６９７ミリモル）のエタノール（３ｍＬ）中溶液に、硝酸銀（１.２ｇ、６.９７ミリモル）／水（３ｍＬ）をゆっくりと滴下して加えた。白色の沈殿物を形成し、その混合物を加熱して1時間還流させた（油浴 １００℃）。該混合物を室温に冷却し、１００ｍｌの水に注いだ。該混合物を濾過し、濾過ケーキをＣＨＣｌ３（３ｘ）で洗浄した。濾液を合わせ、ＣＨＣｌ３で抽出し、有機層を合わせ、ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。その粗サンプルを１２ｇ ＩＳＣＯカラムに付し、１５分間にわたってヘキサン中０−１００％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、所望のフラクションを濃縮して中間体７４Ｃ（１４０ｍｇ、０.４２４ミリモル、収率６０.８％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ １０.６８（ｓ，１Ｈ）、７.６０（ｓ，１Ｈ）、４.６０−４.５１（ｍ，１Ｈ）、４.４１−４.３３（ｍ，２Ｈ）、４.０５−３.８９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝１.８０分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３３０および３３２（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体７４Ｄ：（２−ブロモ−４−ホルミル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル アセタート
Figure 0006903732
 中間体７４Ｃ（２３０ｍｇ、０.６９７ミリモル）の室温でのＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（０.２４３ｍＬ、１.７４２ミリモル）を、つづいて塩化アセチル／ＤＣＭ（０.８７１ｍＬ、０.８７１ミリモル）を滴下して加えた。該混合物を室温で２.０時間攪拌した。ＬＣＭＳはクリーンな反応を示した。該混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を０.５Ｎ ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、その粗サンプルを１２ｇ ＩＳＣＯカラムに付し、１５分間にわたってヘキサン中０−１００％ＥｔＯＡｃで溶出して精製した。所望のフラクションを集め、濃縮して中間体７４Ｄ（１６０ｍｇ、０.４３０ミリモル、収率６１.７％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ １０.７４（ｓ，１Ｈ）、７.６９（ｓ，１Ｈ）、４.５９−４.４７（ｍ，２Ｈ）、４.４５−４.３３（ｍ，２Ｈ）、４.３２−４.２２（ｍ，１Ｈ）、２.１３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.１２分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３７２および３７４（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体７４Ｅ：（２−ブロモ−４−（ジフルオロメチル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル アセタート
Figure 0006903732
 中間体７４Ｄ（１１０ｍｇ、０.２９６ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＤＡＳＴ（０.４ｍＬ、３.０ミリモル）を室温で滴下して加えた。該混合物を室温で一夜攪拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応物を氷水でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。その粗サンプルを１２ｇ ＩＳＣＯカラムに付し、０−１００％ＥｔＯＡｃで１５分間溶出して精製した。所望のフラクションを集め、濃縮して中間体７４Ｅ（８０ｍｇ、０.２０３ミリモル、収率６８.７％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ７.３９（ｓ，１Ｈ）、７.５１−７.１４（ｍ，１Ｈ）、４.５６−４.４６（ｍ，２Ｈ）、４.３８（ｄｄ，Ｊ＝５.１、２.９Ｈｚ，２Ｈ）、４.２９−４.１９（ｍ，１Ｈ）、２.１４（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ −１１１.８１（ｓ，２Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.１６分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３９３.９および３９５.９（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体７４Ｆ：（２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−（ジフルオロメチル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル アセタート
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−１（７４.１ｍｇ、０.２９２ミリモル）、中間体７４Ｅ（１１５ｍｇ、０.２９２ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクト（１１.９１ｍｇ、０.０１５ミリモル）に、トルエン（４.５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１.５ｍＬ）を添加した。該混合物を１分間の超音波処理に付し、アルゴンをフラッシュさせた。これに炭酸ナトリウム（０.２９２ｍＬ、２Ｍ、０.５８３ミリモル）を添加した。その反応混合物をマイクロ波反応器において１３０℃で４０分間加熱した。該粗反応混合物を精製用の４０ｇ ＩＳＣＯカラムカートリッジに直接的にロードした。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ シリカゲルカートリッジを用い、２０分間にわたってヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃとする）に付して精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して中間体７４Ｆ（１５３ｍｇ、０.２９２ミリモル、収率１００％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ８.８１（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.６８（ｓ，１Ｈ）、７.８０（ｄｄ，Ｊ＝１.９、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６−７.４７（ｍ，２Ｈ）、７.４４（ｓ，１Ｈ）、４.５７−４.５２（ｍ，２Ｈ）、４.４２（ｄｄ，Ｊ＝５.０、１.７Ｈｚ，２Ｈ）、４.３０（ｄｄ，Ｊ＝１１.８、７.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.７０（ｓ，３Ｈ）、２.１６（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ −８９.７５（ｓ，２Ｆ）、−１１１.５８（ｓ，２Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.５９分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５２４（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体７４Ｇ：（４−（ジフルオロメチル）−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール
Figure 0006903732
 中間体７４Ｆ（１５３ｍｇ、０.２９２ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、ナトリウムメトキシド／ＭｅＯＨ（０.３１ｍＬ、４.７Ｍ、１.５ミリモル）を添加した。その反応混合物を室温で一夜攪拌した。その反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（５.０ｍＬ）でクエンチさせ、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して中間体７４Ｇ（１２０ｍｇ、０.２６９ミリモル、収率９２％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ８.７１−８.６５（ｍ，１Ｈ）、８.５５（ｓ，１Ｈ）、７.７７（ｄｄ，Ｊ＝１.８、０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６−７.４７（ｍ，１Ｈ）、７.４２（ｓ，１Ｈ）、４.５５（ｄｄ，Ｊ＝１０.７、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.４４−４.３３（ｍ，２Ｈ）、４.１４（ｓ，３Ｈ）、４.０６−３.９１（ｍ，２Ｈ）、２.６７（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ −１１１.４２（ｄ，Ｊ＝１０.３Ｈｚ、２Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.５１分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４４６.１（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体７４Ｈ：（４−（ジフルオロメチル）−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル カルボノクロリダート
Figure 0006903732
 中間体７４Ｇ（８３ｍｇ、０.１８６ミリモル）の室温でのＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、トルエン中１５％ホスゲン（０.６５７ｍＬ、０.９３２ミリモル）を添加した。該混合物を室温で一夜攪拌した。中間体７４Ｈの溶液にアルゴンを２時間吹き込んだ。そして何ら精製することなく次の工程に用いた。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.７７分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５０８（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例７４：
２−メチルピリジン−４−アミン（９.６９ｍｇ、０.０９０ミリモル）のＤＣＭ（０.５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（０.０４５ｍＬ、０.２５６ミリモル）を、つづいて中間体７４Ｈ（１３ｍｇ、０.０２６ミリモル）のトルエンおよびＴＨＦ（０.５ｍＬ）中溶液を添加した。該混合物を室温で０.５時間攪拌した。該反応物を少量のＭｅＯＨ／水／０.１％ＴＦＡ（ＨＰＬＣ溶媒）を添加することでクエンチさせ、濃縮した。該材料をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ、３０分間にわたって５５−９５％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例７４（７.６ｍｇ、０.０１３ミリモル、収率５０.２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０.７８（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７５（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.６２（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.３９（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.８５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.７８−７.４６（ｍ，３Ｈ）、７.３５（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.８１−４.６４（ｍ，２Ｈ）、４.６１−４.４６（ｍ，２Ｈ）、４.４０（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.０８（ｂｒｓ，３Ｈ）、２.６４（ｂｒｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.１８分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５８０.１５（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：９８％
実施例７５
（Ｒ）−（４−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−メチルピリジン−４−イル）カルバマート
Figure 0006903732
 中間体６８Ｊ（１５ｍｇ、０.０３２ミリモル）のトルエンおよびＴＨＦ（０.５ｍＬ）中溶液に、２−メチルピリジン−４−アミン（１１.９３ｍｇ、０.１１０ミリモル）／ＤＣＭ（１ｍＬ）を、つづいてＤＩＥＡ（０.０５５ｍＬ、０.３１５ミリモル）を添加した。該混合物を室温で１時間攪拌した。該反応物を少量のＭｅＯＨ／水／０.１％ＴＦＡ（ＨＰＬＣ溶媒）を添加することでクエンチさせた。溶媒を減圧下で除去した。該材料をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ、２０分間にわたって３５−７０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例７５（１ｍｇ、１.７３５マイクロモル、収率５.５０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１.２５（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７６（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.５８（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.５１（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.７５−７.６０（ｍ，２Ｈ）、７.２９−６.９７（ｍ，２Ｈ）、４.７４（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.６５−４.５１（ｍ，３Ｈ）、４.３２（ｔ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.０８（ｂｒｓ，３Ｈ）、２.６４（ｂｒｓ，３Ｈ）、２.５８（ｂｒｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.１７分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５４８.１５（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：９５％
実施例７６
（Ｒ）−（４−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−メチルピリジン−３−イル）カルバマート
Figure 0006903732
 中間体６８Ｊ（５７.６ｍｇ、０.１２１ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、６−メチルピリジン−３−アミン（２６.２ｍｇ、０.２４２ミリモル）／ＤＣＭ（１ｍＬ）を、つづいてＤＩＥＡ（０.２１１ｍＬ、１.２１０ミリモル）を添加した。該混合物を室温で０.５時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。該反応物を少量のＭｅＯＨ／水／０.１％ＴＦＡ（ＨＰＬＣ溶媒）を添加することでクエンチさせた。溶媒を減圧下で除去した。該材料をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＨＰＬＣ（方法Ａ、１０分間にわたって３０−１００％Ｂとする）に付して精製した。所望のフラクションをSpeedVacに一夜入れて溶媒を除去し、次に凍結乾燥させて実施例７６（２１ｍｇ、０.０３１ミリモル、収率２５.７％）を得た。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトニトリル−ｄ３） δ −７６.３１（ｓ，１Ｆ）、−１３１.９７（ｓ，１Ｆ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトニトリル−ｄ３） δ ８.８２（ｓ，１Ｈ）、８.６２（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.５９（ｓ，１Ｈ）、８.３６（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.１１（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１−７.７６（ｍ，１Ｈ）、７.５１（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.９５（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.６５−４.５９（ｍ，１Ｈ）、４.５８−４.５１（ｍ，３Ｈ）、４.３２（ｄｄ，Ｊ＝１１.７、６.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.１１（ｓ，３Ｈ）、２.６６（ｓ，３Ｈ）、２.６０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.１４分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５４８.２（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ａ）：９９％
実施例７７
（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （５−カルバモイルピリジン−３−イル）カルバマート
Figure 0006903732
中間体７７Ａ：５−カルバモイルピリジン−３−イルカルバミン酸クロリド
Figure 0006903732
 ５−アミノニコチンアミド（８３ｍｇ、０.６０５ミリモル）の０℃でのＤＣＭ（３ｍｌ）中懸濁液に、ホスゲン（トルエン中１５％）（２.１３４ｍｌ、３.０３ミリモル）を添加し、つづいてＤＩＥＡ（０.１３７ｍｌ、０.７８７ミリモル）を０℃で滴下して加えた。該混合物を０℃で１５分間攪拌し、次に室温まで一夜加温させた。溶媒を真空下で除去し、中間体７７Ａを黄色の固体として得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝０.２３分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１９６（Ｍ＋Ｈ）＋（カルバミン酸メチル）
実施例７７：
中間体Ｉ−７（１２ｍｇ、０.０２９ミリモル）のＴＨＦ（０.５ｍＬ）中溶液に、中間体７７Ａ（１７.５５ｍｇ、０.０８８ミリモル）のＤＣＭ（１ｍｌ）中懸濁液を、つづいてＤＩＥＡ（０.０５１ｍｌ、０.２９３ミリモル）を添加した。該混合物を室温で一夜攪拌し、１０％水／アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ（１滴）でクエンチさせた。溶媒を除去し、該残渣をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ、１５分間にわたって３５−７０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例７７（４.２ｍｇ、６.７５マイクロモル、収率２３.０３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０.２４（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７３（ｄ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，２Ｈ）、８.６９（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.５６（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.３３（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.１３（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.８０（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.５７（ｂｒｓ，１Ｈ）、６.９８（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.６５（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.６０（ｄ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.５４−４.４１（ｍ，２Ｈ）、４.２９（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.０７（ｂｒｓ，３Ｈ）、２.６７（ｂｒｓ，３Ｈ）、２.６３（ｂｒｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.０７分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５７４.２（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：９２％
実施例７８
（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （１−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）カルバマート
Figure 0006903732
中間体７８Ａ：（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル カルボノクロリダート
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−７（１００ｍｇ、０.２４４ミリモル）の室温でのＴＨＦ（３ｍＬ）中懸濁液に、トルエン中１５％ホスゲン（０.８６１ｍＬ、１.２２１ミリモル）を添加し、該混合物を室温で一夜攪拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。溶媒を真空下で除去し、中間体７８Ａを黄色の固体として得た。それを次の工程において何ら精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.７８分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４７２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例７８：
７−アミノ−３,４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１２.０３ｍｇ、０.０７４ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、中間体７８Ａ（１０ｍｇ、０.０２１ミリモル）のＴＨＦ中懸濁液を、つづいてＤＩＥＡ（０.０３７ｍＬ、０.２１２ミリモル）を添加した。該混合物を室温で２時間攪拌した。該反応物を少量のＭｅＯＨ／水／０.１％ＴＦＡ（ＨＰＬＣ溶媒）を添加することでクエンチさせた。溶媒を減圧下で除去した。該材料をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ、２０分間にわたって５５−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例７８（４.５ｍｇ、７.５３マイクロモル、収率３５.５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.９３（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７４（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.５７（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.００（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.８９（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.８１（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.５５（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２２（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.９９（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.７０−４.５５（ｍ，２Ｈ）、４.４３（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.２７（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０７（ｂｒｓ，３Ｈ）、２.８３（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.６７（ｂｒｓ，３Ｈ）、２.６３（ｂｒｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.５０分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５９８.２（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：１００％
実施例７９
（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−メチルピリミジン−５−イル）カルバマート
Figure 0006903732
中間体７９Ａ：２−メチルピリミジン−５−イルカルバミン酸クロリド
Figure 0006903732
 ２−メチルピリミジン−５−アミン（６８ｍｇ、０.６２３ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍｌ）中懸濁液に、ホスゲン（トルエン中１５％）（２.１９７ｍｌ、３.１２ミリモル）を添加し、つづいてＤＩＥＡ（０.１６３ｍｌ、０.９３５ミリモル）を滴下して加えた。該混合物を室温で一夜攪拌した。溶媒を真空下で除去し、中間体７９Ａを黄色の固体として得た。それをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝０.５７分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１５４（Ｍ＋Ｈ）＋（カルバミン酸メチル）
実施例７９：
中間体Ｉ−７（１０ｍｇ、０.０２４ミリモル）のＴＨＦ（０.５ｍＬ）中溶液に、中間体７９Ａ（２０.９５ｍｇ、０.１２２ミリモル）のＤＣＭ（２ｍｌ）中懸濁液を、つづいてＤＩＥＡ（０.０４３ｍｌ、０.２４４ミリモル）を添加した。該混合物を室温で３０分間攪拌した。もう一つ別の部の中間体７９Ａ（２０.９５ｍｇ、０.１２２ミリモル）を添加し、該混合物を室温で一夜攪拌した。該混合物を１０％水／アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ（ＨＰＬＣ溶媒）でクエンチさせた。溶媒を除去し、該残渣をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ、２５分間にわたって５０−８０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例７９（４.２ｍｇ、７.４０マイクロモル、収率３０.３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０.１６（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７５（ｂｒｓ，２Ｈ）、８.７０（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.５５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.７８（ｂｒｓ，１Ｈ）、６.９７（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.６９−４.５５（ｍ，２Ｈ）、４.５３−４.３９（ｍ，２Ｈ）、４.２７（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０６（ｂｒｓ，３Ｈ）、２.６６（ｂｒｓ，３Ｈ）、２.６２（ｂｒｓ，３Ｈ）、２.５５（ｂｒｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝２.４分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５４５.２５（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：９６％
実施例８０
（Ｒ）−（４−（ジフルオロメチル）−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−メチルピリジン−３−イル）カルバマート
Figure 0006903732
中間体８０Ａ：（Ｒ）−（２−クロロ−４−（ジブロモメチル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル アセタート
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−２６（３５０ｍｇ、１.１１６ミリモル）のＣＣｌ４（８ｍＬ）中溶液に、ＮＢＳ（４３７ｍｇ、２.４５４ミリモル）および過酸化ベンゾイル（２７.０ｍｇ、０.１１２ミリモル）を添加した。該混合物を加熱して３.５時間還流させた（９０℃油浴）。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。該混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮して中間体８０Ａ（５２６ｍｇ、１.１１５ミリモル、収率１００％）を黄色の固体として得た。そのサンプルを精製することなく次の工程に用いた。
中間体８０Ｂ：（Ｓ）−２−クロロ−７−（ヒドロキシメチル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−４−カルバルデヒド
Figure 0006903732
 中間体８０Ａ（５２６ｍｇ、１.１１６ミリモル）のエタノール（３ｍＬ）中溶液に、硝酸銀（１８９６ｍｇ、１１.１６ミリモル）／水（３ｍＬ）を滴下して加えた。白色の沈殿物を形成し、その混合物を加熱して１時間還流させた（油浴１００℃）。該混合物を室温に冷却し、１００ｍｌの水に注いだ。該混合物を濾過し、濾過ケーキをＣＨＣｌ３（３ｘ）で洗浄した。濾液を合わせ、ＣＨＣｌ３で抽出した。有機層を合わせ、ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。その粗サンプルを、１２ｇ ＩＳＣＯカラムに付し、１５分間にわたってヘキサン中０−１００％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、中間体８０Ｂ（２５０ｍｇ、０.８７５ミリモル、収率７８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４） δ １０.５８（ｓ，１Ｈ）、７.６２（ｓ，１Ｈ）、４.７０−４.５５（ｍ，１Ｈ）、４.３９−４.２４（ｍ，２Ｈ）、３.８６（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.７８分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２８６.０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体８０Ｃ：（Ｒ）−（２−クロロ−４−ホルミル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル アセタート
Figure 0006903732
 中間体８０Ｂ（２９０ｍｇ、１.０１５ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（０.３５４ｍＬ、２.５４ミリモル）を、つづいて塩化アセチル／ＤＣＭ（１.２６９ｍＬ、１.２６９ミリモル）を滴下して加えた。該混合物を室温で一夜攪拌した。、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を０.５Ｎ ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、その粗サンプルを２４ｇ ＩＳＣＯカラムに付して１５分間にわたってヘキサン中０−１００％ＥｔＯＡｃで溶出して精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して中間体８０Ｃ（２５８ｍｇ、０.７８７ミリモル、収率７８％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ １０.６９（ｓ，１Ｈ）、７.６８（ｓ，１Ｈ）、４.５８−４.４８（ｍ，２Ｈ）、４.３９（ｄｄ，Ｊ＝７.６、５.２Ｈｚ，２Ｈ）、４.３２−４.２５（ｍ，１Ｈ）、２.１３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.９７分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３２８.０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体８０Ｄ：（Ｒ）−（２−クロロ−４−（ジフルオロメチル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル アセタート
Figure 0006903732
 中間体８０Ｃ（２５０ｍｇ、０.７６３ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＤＡＳＴ（１.００８ｍＬ、７.６３ミリモル）を滴下して加えた。該混合物を室温で３０分間攪拌した。ＬＣＭＳは少しの変換を示した。もう一つ別の部のＤＡＳＴ（１.００８ｍＬ、７.６３ミリモル）を添加し、該混合物を室温で一夜攪拌し続けた。該反応物を氷水でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。その粗サンプルを１２ｇ ＩＳＣＯカラムに付し、１５分間にわたってヘキサン中０−１００％ＥｔＯＡｃで溶出して精製した。所望のフラクションを集め、濃縮して中間体８０Ｄ（２２０ｍｇ、０.６２９ミリモル、収率８２％）を白色の固体として得た。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ −１１１.８５（ｓ，２Ｆ）.１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ７.４１−７.３８（ｍ，１Ｈ）、７.４２（ｓ，１Ｈ）、４.５８−４.４５（ｍ，２Ｈ）、４.４３−４.３６（ｍ，２Ｈ）、４.２９−４.１９（ｍ，１Ｈ）、２.１４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝２.１４分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３５０.０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体８０Ｅ：（Ｒ）−（２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−（ジフルオロメチル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル アセタート
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−１（２０２ｍｇ、０.６００ミリモル）、中間体８０Ｄ（２１０ｍｇ、０.６００ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクト（２４.５２ｍｇ、０.０３０ミリモル）に、トルエン（４.５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１.５ｍＬ）を添加した。該混合物を１分間の超音波処理に付し、アルゴンをフラッシュさせた。これに炭酸ナトリウム（０.６００ｍＬ、２Ｍ、１.２０１ミリモル）を加えた。その反応混合物をマイクロ波反応器において１３０℃で４０分間加熱した。該粗反応混合物を精製用の４０ｇ ＩＳＣＯカラムカートリッジに直接的にロードした。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ シリカゲルカートリッジを用い、２０分間にわたってヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃとする）に付して精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して中間体８０Ｅ（３１４ｍｇ、０.６００ミリモル、収率１００％）を黄色の固体として得た。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ −８９.７５（ｓ，２Ｆ）、−１１１.５０（ｓ，２Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝２.５９分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５２４.１（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体８０Ｆ：（Ｓ）−（４−（ジフルオロメチル）−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール
Figure 0006903732
 中間体８０Ｅ（３１４ｍｇ、０.６００ミリモル）を室温でＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かし、それにＭｅＯＨ中４.３７Ｍナトリウムメトキシド（２.１００ミリモル）を添加した。その反応混合物を室温で一夜攪拌し、１Ｎ ＨＣｌ（５.０ｍＬ）でクエンチさせ、ＤＣＭ（５ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して中間体８０Ｆ（２００ｍｇ、０.４４９ミリモル、収率７４.９％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ８.７１（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.５８（ｓ，１Ｈ）、７.８０（ｄｄ，Ｊ＝１.９、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８−７.５０（ｍ，１Ｈ）、７.４５（ｓ，１Ｈ）、４.６０−４.５６（ｍ，１Ｈ）、４.４５−４.３６（ｍ，２Ｈ）、４.１６（ｓ，３Ｈ）、３.９８（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.７０（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ −１１１.４２（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ、２Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝２.５１分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４４６.１（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体８０Ｇ：（Ｒ）−（４−（ジフルオロメチル）−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル カルボノクロリダート
Figure 0006903732
 中間体８０Ｆ（７０ｍｇ、０.１５７ミリモル）の室温でのＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、トルエン中１５％ホスゲン（０.５５４ｍＬ、０.７８６ミリモル）を添加した。該混合物を室温で一夜攪拌した。中間体８０Ｇを含有する混合物にアルゴンを３時間吹き込んだ。該サンプルを何ら精製することなく次の工程に用いた。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝２.７６分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５０８.１（Ｍ＋Ｈ）＋（カルバミン酸メチル）
実施例８０：
６−メチルピリジン−３−アミン（１１.１８ｍｇ、０.１０３ミリモル）のＤＣＭ（０.５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（０.０５２ｍＬ、０.２９５ミリモル）を、つづいて中間体８０Ｇ（１５ｍｇ、０.０３０ミリモル）／ＴＨＦ（０.５ｍＬ）を添加した。該混合物を室温で１時間攪拌した。該反応物を少量のＭｅＯＨ／水／０.１％ＴＦＡ（ＨＰＬＣ溶媒）を添加することでクエンチさせ、濃縮した。該材料をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ、１５分間にわたって４５−８５％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例８０（４.５ｍｇ、７.７６マイクロモル、収率２６.３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０.２５（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７４（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.６０（ｂｒｓ，２Ｈ）、７.９３（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.８４（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.７８−７.５１（ｍ，１Ｈ）、７.４２−７.３２（ｍ，２Ｈ）、４.７８−４.６４（ｍ，２Ｈ）、４.５７−４.４２（ｍ，２Ｈ）、４.３７（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０７（ｂｒｓ，３Ｈ）、２.６３（ｂｒｓ，３Ｈ）、２.５４（ｂｒｓ，３Ｈ）、２.４７（ｂｒｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.０９分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５８０.２（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：１００％
実施例８１
（Ｒ）−（４−（ジフルオロメチル）−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−メトキシピリジン−３−イル）カルバマート
Figure 0006903732
 ６−メトキシピリジン−３−アミン（１２.８３ｍｇ、０.１０３ミリモル）のＤＣＭ（０.５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（０.０５２ｍＬ、０.２９５ミリモル）を、つづいて中間体８０Ｇ（１５ｍｇ、０.０３０ミリモル）／ＴＨＦ（０.５ｍＬ）を添加した。該混合物を室温で１時間攪拌した。ＬＣＭＳは所望の生成物の形成を示した。該反応物を少量のＭｅＯＨ／水／０.１％ＴＦＡ（ＨＰＬＣ溶媒）を添加することでクエンチさせ、濃縮した。該材料をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ、２０分間にわたって６０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例８１（７.８ｍｇ、０.０１３ミリモル、収率４４.３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.８１（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７４（ｓ，１Ｈ）、８.６１（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.２３（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.８４（ｓ，１Ｈ）、７.７９−７.５３（ｍ，２Ｈ）、７.３６（ｓ，１Ｈ）、６.７９（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.７５−４.６６（ｍ，２Ｈ）、４.５１−４.４０（ｍ，２Ｈ）、４.３６（ｄｄ，Ｊ＝１１.４、７.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.０７（ｓ，３Ｈ）、３.８０（ｓ，３Ｈ）、２.６３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.４９分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５９６.２５（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：１００％
実施例８２
（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イルカルバマート
Figure 0006903732
 ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−アミン（９.９５ｍｇ、０.０７４ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、中間体７８Ａ（１０ｍｇ、０.０２１ミリモル）のＴＨＦおよびトルエン中懸濁液を、つづいてＤＩＥＡ（０.０３７ｍＬ、０.２１２ミリモル）を添加した。該混合物を室温で一夜攪拌した。該反応物を少量のＭｅＯＨ／水／０.１％ＴＦＡ（ＨＰＬＣ溶媒）を添加することでクエンチさせた。溶媒を減圧下で除去した。該材料をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ、２０分間にわたって５５−９５％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例８２（５.０ｍｇ、７.４６マイクロモル、収率３５.２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.５３分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５７０.２０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：８５％
実施例８３
（Ｒ）−（４−フルオロ−２−（７−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル ピリジン−３−イルカルバマート
Figure 0006903732
中間体８３Ａ：（Ｓ）−（２−（７−（（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−メトキシキノキサリン−５−イル）−４−フルオロ−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−２７（１００ｍｇ、０.２３２ミリモル）、中間体６８Ｇ（８４ｍｇ、０.２３２ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクト（９.４９ｍｇ、０.０１２ミリモル）に、トルエン（３ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１ｍＬ）を添加した。該混合物を１分間超音波処理に付し、アルゴンをフラッシュさせた。これに炭酸ナトリウム（０.２３２ｍＬ、２Ｍ,０.４６５ミリモル）を添加した。その反応混合物をマイクロ波反応器において１３０℃で３０分間加熱した。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲルカートリッジを用い、２０分間にわたってヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃとし、つづいて２０分間にわたってＤＣＭ中０−２０％ＭｅＯＨとする）に付して精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して（Ｒ）−（２−（７−（（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−メトキシキノキサリン−５−イル）−４−フルオロ−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル アセタートを黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝３.２８分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５８６.３（Ｍ＋Ｈ）＋。サンプルをＴＨＦ（２ｍｌ）に溶かし、ＮａＯＨ（０.３４８ｍＬ、０.６９７ミリモル）で処理した。該混合物を室温で１時間攪拌した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し濃縮した。その粗サンプルを４０ｇ ＩＳＣＯカラムに付し、２０分間にわたってヘキサン中０−１００％ＥｔＯＡｃで溶出して精製した。所望のフラクションを集め、濃縮して中間体８３Ａ（５０ｍｇ、０.０７４ミリモル、収率３１.７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ８.７３（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.５６（ｓ，１Ｈ）、８.０７−７.８８（ｍ，１Ｈ）、６.８５（ｄ，Ｊ＝１０.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.０３（ｓ，２Ｈ）、４.４９（ｄｄ，Ｊ＝１１.１、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.４２−４.３７（ｍ，１Ｈ）、４.３３−４.２６（ｍ，２Ｈ）、４.１５（ｓ，３Ｈ）、４.００−３.９０（ｍ，２Ｈ）、１.０３−１.０１（ｍ，９Ｈ）、０.２０−０.１８（ｍ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ −１３０.１８（ｓ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.９９分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５４４.３（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体８３Ｂ：（Ｒ）−（２−（７−（（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−メトキシキノキサリン−５−イル）−４−フルオロ−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル カルボノクロリダート
Figure 0006903732
 中間体８３Ａ（４５ｍｇ、０.０８３ミリモル）およびＤＩＥＡ（０.０７２ｍｌ、０.４１４ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、トルエン中１５％ホスゲン（０.１７５ｍｌ、０.２４８ミリモル）を添加した。その反応混合物を室温で２時間攪拌した。該混合物を濃縮し、真空下で乾燥させ、中間体８３Ｂを黄色の固体として得た。そのサンプルをさらに精製することなく次の工程に用いた。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝３.４３分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６０６（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例８３：
中間体８３Ｂ（１０ｍｇ、０.０１６ミリモル）のＴＨＦ（０.５ｍＬ）中溶液に、ピリジン−３−アミン（４.６６ｍｇ、０.０４９ミリモル）およびＤＩＥＡ（０.０２９ｍＬ、０.１６５ミリモル）／ＤＣＭ（１ｍＬ）を添加した。該混合物を室温で１時間攪拌した。ＴＢＡＦ（０.１６５ｍＬ、０.１６５ミリモル）を加え、該混合物を室温で一夜攪拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。該反応物を少量のＭｅＯＨ／水／０.１％ＴＦＡ（ＨＰＬＣ溶媒）を添加することでクエンチさせた。溶媒を減圧下で除去した。該材料をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ、２０分間にわたって１５−５５％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例８３（４.０ｍｇ、６.８４マイクロモル、収率４１.５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝１.５６分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５５０.１０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：９４％
実施例８４
（Ｒ）−（２−（７−（ジフルオロメチル）−２−メトキシキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−メチルピリジン−４−イル）カルバマート
Figure 0006903732
中間体８４Ａ：５−ブロモ−７−（ジフルオロメチル）−２−メトキシキノキサリン
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−２７Ａ（１００ｍｇ、０.３７４ミリモル）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、ＤＡＳＴ（０.４９５ｍＬ、３.７４ミリモル）を−７８℃で添加した。その反応混合物をゆっくりと室温までの加温に供し、攪拌を一夜続けた。該混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。粗製物を１２ｇ ＩＳＣＯカラムに付し、１５分間にわたってヘキサン中０−１００％ＥｔＯＡｃで溶出して精製した。所望のフラクションを集め、濃縮して中間体８４Ａ（６５ｍｇ、０.２２５ミリモル、収率６０.１％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ８.６２（ｓ，１Ｈ）、７.９９（ｄｄ，Ｊ＝１１.８、１.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.００−６.５７（ｍ，１Ｈ）、４.１４（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ −１１１.５８（ｓ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.０８分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２８９および２９１（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体８４Ｂ：７−（ジフルオロメチル）−２−メトキシ−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）キノキサリン
Figure 0006903732
 中間体８４Ａ（６５ｍｇ、０.２２５ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（８６ｍｇ、０.３３７ミリモル）、酢酸カリウム（５５.２ｍｇ、０.５６２ミリモル）のジオキサン（５ｍＬ）中混合物をアルゴンで５分間脱気処理に付し、次にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクト（９.１８ｍｇ、０.０１１ミリモル）を添加した。該混合物を密封し、マイクロ波反応器において１３０℃で３０分間加熱した。該混合物をＥｔＯＡｃ／水で希釈し、不溶性材料を濾過で除去した。該濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、該粗生成物を少量のトルエンに溶かし、１２ｇ シリカゲルカートリッジに充填し、それをヘキサン中５％ＥｔＯＡｃで３分間、次にヘキサン中５％〜７５％ＥｔＯＡｃの勾配で１８分間溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮かつ凍結乾燥させて中間体８４Ｂ（４０ｍｇ、０.１１９ミリモル、収率５２.９％）を淡色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝１.９４分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２５５（Ｍ＋Ｈ）＋（ボロン酸）
中間体８４Ｃ：（Ｓ）−（２−（７−（ジフルオロメチル）−２−メトキシキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール
Figure 0006903732
 中間体８４Ｂ（４０ｍｇ、０.１１９ミリモル）、中間体Ｉ−２６（３７.３ｍｇ、０.１１９ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクト（４.８６ｍｇ、５.９５マイクロモル）に、トルエン（４.５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１.５ｍＬ）を添加した。該混合物を１分間の超音波処理に付し、アルゴンをフラッシュさせた。これに、炭酸ナトリウム（０.１１９ｍＬ、２Ｍ、０.２３８ミリモル）を加えた。その反応混合物をマイクロ波反応器において１３０℃で４０分間加熱した。該粗反応混合物を４０ｇ ＩＳＣＯカラムに直接的にロードし、それを２０分間にわたってヘキサン中０−１００％ＥｔＯＡｃで溶出して精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して（Ｒ）−（２−（７−（ジフルオロメチル）−２−メトキシキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル アセタートを黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.６０分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４８８（Ｍ＋Ｈ）＋。中間体をＴＨＦ（２ｍｌ）に再び溶かし、ナトリウムメトキシド（０.０５４ｍＬ、４.３７Ｍ、０.２３８ミリモル）で処理した。該混合物を室温で１時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。該混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。該サンプルを４０ｇ ＩＳＣＯカラムに付し、ヘキサン中０−１００％ＥｔＯＡｃで２０分間溶出して精製した。所望のフラクションを集め、濃縮して中間体８４Ｃ（４５ｍｇ、０.０８１ミリモル、収率６７.９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ８.８２（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.６９（ｓ，１Ｈ）、７.７８（ｄｄ，Ｊ＝１.９、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９４−７.４８（ｍ，１Ｈ）、６.９４（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.５２−４.２３（ｍ，５Ｈ）、２.７７（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ、３Ｈ）、２.７０（ｓ，３Ｈ）、２.１５（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ −１１１.５７（ｓ，２Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.２５分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４４６（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体８４Ｄ：（Ｒ）−（２−（７−（ジフルオロメチル）−２−メトキシキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル カルボノクロリダート
Figure 0006903732
 中間体８４Ｃ（４０ｍｇ、０.０９０ミリモル）のＴＨＦ（２ｍｌ）中溶液に、トルエン中１５％ホスゲン（０.３１７ｍｌ、０.４４９ミリモル）を添加し、該混合物を室温で一夜攪拌した。該混合物を濃縮し、真空下で乾燥させ、中間体８４Ｄを黄色の固体として得た。そのサンプルをさらに精製することなく次の工程に用いた。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.５６分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５０８（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例８４：
２−メチルピリジン−４−アミン（７.４５ｍｇ、０.０６９ミリモル）のＤＣＭ（０.５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（０.０３４ｍＬ、０.１９７ミリモル）を、つづいて中間体８４Ｄ（１０ｍｇ、０.０２０ミリモル）／ＴＨＦ（０.５ｍＬ）を添加した。該混合物を室温で１時間攪拌した。該反応物を少量のＭｅＯＨ／水／０.１％ＴＦＡ（ＨＰＬＣ溶媒）を添加することでクエンチさせ、濃縮した。該材料をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ、２０分間にわたって４０−８０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例８４（１.２ｍｇ、１.９４６マイクロモル、収率９.８８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.９２（ｓ，１Ｈ）、８.８６（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.４６（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.１９（ｓ，１Ｈ）、７.６２（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.５９（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.５３−７.２８（ｍ，１Ｈ）、７.０２−６.９９（ｍ，１Ｈ）、４.６９（ｄ，Ｊ＝３.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.６１（ｄｄ，Ｊ＝１１.４、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.５８−４.４６（ｍ，２Ｈ）、４.３０（ｄｄ，Ｊ＝１１.４、７.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.１２（ｓ，３Ｈ）、２.６９（ｓ，３Ｈ）、２.５５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.１４分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５８０.１５（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：９４％
実施例８５
（Ｒ）−（４−フルオロ−２−（７−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−メチルピリジン−４−イル）カルバマート
Figure 0006903732
 中間体８３Ｂ（１０ｍｇ、０.０１６ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、２−メチルピリジン−４−アミン（５.３５ｍｇ、０.０４９ミリモル）およびＤＩＥＡ（０.０２９ｍＬ、０.１６５ミリモル）／ＤＣＭ（１ｍＬ）を添加した。該混合物を室温で２時間攪拌した。ＴＢＡＦ（０.１６５ｍＬ、０.１６５ミリモル）を加え、該混合物を室温で一夜攪拌した。該反応物を少量のＭｅＯＨ／水／０.１％ＴＦＡ（ＨＰＬＣ溶媒）を添加することでクエンチさせた。溶媒を減圧下で除去した。該材料をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ、２０分間にわたって３０−７０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例８５（０.８ｍｇ、１.４２０マイクロモル、収率８.６０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.８１（ｓ，１Ｈ）、８.７５（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.３５（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５（ｓ，１Ｈ）、７.５０−７.３９（ｍ，２Ｈ）、７.１５（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.６５（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.８３（ｄ，Ｊ＝３.６Ｈｚ，２Ｈ）、４.７１（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.６４（ｄｄ，Ｊ＝１１.６、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.５７−４.４４（ｍ，２Ｈ）、４.３１（ｄｄ，Ｊ＝１１.６、７.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.１０（ｓ，３Ｈ）、２.４６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝１.４８分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５６４.１０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：１００％
実施例８６
（２−（２−メトキシ−７−ビニルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−メトキシピリジン−３−イル）カルバマート
Figure 0006903732
中間体８６Ａ：（２−（７−クロロ−２−メトキシキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−２８（５００ｍｇ、２.０９７ミリモル）、中間体Ｉ−７Ｉ（７２９ｍｇ、２.３０７ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（８６ｍｇ、０.１０５ミリモル）に、トルエン（１２.００ｍＬ）およびＥｔＯＨ（４ｍＬ）を添加した。該混合物を１分間の超音波処理に付し、Ｎ２を５分間フラッシュさせ、炭酸ナトリウム（１.７２２ｍＬ、３.４４ミリモル）を添加した。その反応混合物を１００℃で３０分間加熱した。室温に冷却した後、沈殿した固体を濾過し、水および少量のＥｔＯＡｃで洗浄し、真空下で乾燥させ、生成物を黄色の固体として得た。濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ カラム、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）に付して精製し、さらなる生成物を得た。生成物を合わせ、中間体８６Ａ（８１２ｍｇ、１.８９ミリモル、９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.７８（ｓ，１Ｈ）、８.５８（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.００（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.９５（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、５.１２（ｓ，１Ｈ）、４.５２（ｄｄ，Ｊ＝１１.２、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.３３−４.２４（ｍ，１Ｈ）、４.１８（ｄｄ，Ｊ＝１１.３、７.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.０８（ｓ，３Ｈ）、３.７０（ｄｔ，Ｊ＝９.８、５.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.６４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｊ、ＲＴ＝１.２４分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４３０.０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体８６Ｂ：（２−（２−メトキシ−７−ビニルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール
Figure 0006903732
 攪拌棒を備えたバイアルに、中間体８６Ａ（３００ｍｇ、０.６９８ミリモル）、カリウム トリフルオロ（ビニル）ボラート（１８７ｍｇ、１.３９６ミリモル）、炭酸セシウム（６８２ｍｇ、２.０９４ミリモル）、（Ｓ）−２,２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１’−ビナフタレン（４３.５ｍｇ、０.０７０ミリモル）、ジアセトキシパラジウム（７.８３ｍｇ、０.０３５ミリモル）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）を添加した。Ｎ２を吹き込みながら１０分間脱気処理に付した後、バイアルを密封し、室温で１０分間攪拌し、次に１２０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、その反応混合物を５０ｍＬのＥｔＯＡｃを添加することで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および真空下で濃縮を行い、粗生成物の中間体８６Ｂ（３６３ｍｇ、１２３％）を得、それを精製することなく次の工程に用いた。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｊ、ＲＴ＝０.９２分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４２２.２（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体８６Ｃ：（２−（２−メトキシ−７−ビニルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル カルボノクロリダート
Figure 0006903732
 中間体８６Ｂ（０.２９４ｇ、０.６９８ミリモル）を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に懸濁させた。ホスゲン（１.８３６ｍＬ、３.４９ミリモル）／トルエンを添加した。該混合物を室温で１時間攪拌し、別に５当量のホスゲン（１.８３６ｍＬ、３.４９ミリモル）を添加した。該混合物を室温で一夜攪拌した。その翌日に、溶媒を除去し、残渣を真空下で２時間乾燥させた。その粗生成物を精製することなく次の工程に用いた。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｊ、ＲＴ＝１.２６分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４８４.０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例８６：
中間体８６Ｃ（６５ｍｇ、０.１３４ミリモル）をＤＣＭ（ｍＬ）に溶かし、６−メトキシピリジン−３−アミン（６６.７ｍｇ、０.５３７ミリモル）と混合した。ＤＩＥＡ（０.１１７ｍＬ、０.６７２ミリモル）を加え、該混合物を室温で４時間攪拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇカラム、０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、実施例８６（５１ｍｇ、０.０８９ミリモル、収率６６.４％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.８１（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.８２（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.７６（ｓ，１Ｈ）、８.２４（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.０７（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６−７.７１（ｍ，１Ｈ）、７.０８（ｄｄ，Ｊ＝１７.６、１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.９９（ｄ，Ｊ＝０.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.７９（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.２０（ｄ，Ｊ＝１７.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.５８（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.６９−４.５６（ｍ，２Ｈ）、４.５０−４.３７（ｍ，２Ｈ）、４.２７（ｄｄ，Ｊ＝１１.３、７.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.０９（ｓ，３Ｈ）、３.８０（ｓ，３Ｈ）、２.６９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、ＲＴ＝２.６３６分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５７２.２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例８７
（２−（７−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−メトキシピリジン−３−イル）カルバマート
Figure 0006903732
中間体８７Ａ：（２−（７−ホルミル−２−メトキシキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−メトキシピリジン−３−イル）カルバマート
Figure 0006903732
 実施例８６（５０ｍｇ、０.０８７ミリモル）および四酸化オスミウム（０.０１１ｍＬ、１.７４９マイクロモル）のＴＨＦ（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（５６.１ｍｇ、０.２６２ミリモル）を添加した。該混合物を室温で６時間攪拌した。２０ｍＬの水および３０ｍＬのＥｔＯＡｃを加え、水層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、チオ硫酸ナトリウム飽和水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濃縮して中間体８７Ａ（５２.７ｍｇ、０.０９２ミリモル、収率１０５％）を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｊ、ＲＴ＝１.０４分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５７４.１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例８７：
中間体８７Ａ（２５ｍｇ、０.０４４ミリモル）をＴＨＦ（１ｍＬ）／ＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶かし、ＮａＢＨ４（３.３０ｍｇ、０.０８７ミリモル）で室温にて３０分間処理した。２ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ（水性）を加え、該反応物をクエンチさせた。生成物を含有する反応混合物を条件Ｄで分取性ＬＣ／ＭＳに付して精製し、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例８７（７.１ｍｇ、０.０１２ミリモル、収率２６.９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.８１（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７８（ｓ，１Ｈ）、８.７３（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.２３（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.９３−７.９０（ｍ，１Ｈ）、７.７８（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.９９（ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.７９（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、５.６２（ｔ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.８３（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ）、４.６６−４.５６（ｍ，２Ｈ）、４.４７−４.３７（ｍ，２Ｈ）、４.２７（ｄｄ，Ｊ＝１１.３、７.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.０９（ｓ，３Ｈ）、３.８０（ｓ，３Ｈ）、２.６８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、ＲＴ＝１.９２分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５７６.０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例８８
（２−（７−（１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−メトキシピリジン−３−イル）カルバマート
Figure 0006903732
 中間体８７Ａ（２５ｍｇ、０.０４４ミリモル）をＮ２下で無水ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かし、−７８℃に冷却した。臭化メチルマグネシウム（エーテル中３.０Ｍ）（０.０５８ｍＬ、０.１７４ミリモル）を滴下して加えた。その反応混合物を室温までゆっくりと加温に供した。ＨＣｌ（１ｍＬ、１Ｍ水性）を添加し、つづいてＥｔＯＡｃおよび水を添加して反応物をクエンチさせた。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４に通し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。該残渣を分取性ＬＣ／ＭＳ（条件Ｄ）に付して精製し、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例８８（５.３ｍｇ、収率１９.６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.８１（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７９（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.７８（ｓ，１Ｈ）、８.２３（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.９３（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.９９（ｄ，Ｊ＝０.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.７９（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、５.６９−５.５０（ｍ，１Ｈ）、５.０６（ｑ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.６７−４.５４（ｍ，２Ｈ）、４.４９−４.３５（ｍ，２Ｈ）、４.２７（ｄｄ，Ｊ＝１１.３、７.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.０９（ｓ，３Ｈ）、３.８０（ｓ，３Ｈ）、２.６９（ｓ，３Ｈ）、１.４９（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、ＲＴ＝２.０１９分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５９０.２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例８９
（２−（２−メトキシ−７−ビニルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル ピリジン−３−イルカルバマート
Figure 0006903732
 実施例８９は実施例８６における操作に従って製造された。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０.２８（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.８１（ｓ，１Ｈ）、８.７４（ｓ，２Ｈ）、８.３２（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.０７−８.００（ｍ，２Ｈ）、７.５０（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.０７（ｄｄ，Ｊ＝１７.５、１０.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.９８（ｓ，１Ｈ）、６.１９（ｄ，Ｊ＝１７.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.５７（ｄ，Ｊ＝１０.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.６５（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.６０（ｄ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.５３−４.４１（ｍ，２Ｈ）、４.３２−４.２５（ｍ，１Ｈ）、４.０９（ｓ，３Ｈ）、２.６８（ｓ，３Ｈ）；）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、ＲＴ＝２.２４８分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５４２.２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例９０
（２−（７−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル ピリジン−３−イルカルバマート
Figure 0006903732
 実施例９０は、実施例８７の操作に従って、実施例８９より製造された。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０.１３（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７９（ｓ，１Ｈ）、８.７３（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.６５（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.２３（ｄｄ，Ｊ＝４.７、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.９４−７.８８（ｍ，２Ｈ）、７.３４（ｄｄ，Ｊ＝８.３、４.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.００（ｓ，１Ｈ）、５.６６（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.８３（ｂｒｓ，２Ｈ）、４.６５（ｔｔ，Ｊ＝６.３、３.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.６０（ｄｄ，Ｊ＝１１.３、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.５２−４.３９（ｍ，２Ｈ）、４.２８（ｄｄ，Ｊ＝１１.４、７.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.０９（ｓ，３Ｈ）、２.６８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｋ、ＲＴ＝１.８４７分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５４６.２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例９１
（Ｒ）−（２−（７−シアノ−２−メトキシキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−メチルピリジン−３−イル）カルバマート
Figure 0006903732
中間体９１Ａ：（Ｒ）−（２−（７−シアノ−２−メトキシキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−メチルピリジン−３−イル）カルバマート
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−２６（１２３ｍｇ、０.３９３ミリモル）を中間体Ｉ−３８（１０２ｍｇ、０.３２８ミリモル）と１,４−ジオキサン（２ｍＬ）中で混合した。Ｎａ２ＣＯ３（２ｍＬ、４.００ミリモル）を添加し、つづいてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクト（１３.３９ｍｇ、０.０１６ミリモル）を加えた。該混合物をマイクロ波を用いて１２０℃で６０分間攪拌した。その反応混合物を室温に冷却し、２０ｍＬのＥｔＯＡｃおよび１０ｍＬの水を加えることで希釈した。振盪および分離を行った後、水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬｘ２）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ シリカゲルカラム、０−１００％ＥｔＯＡｃＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、中間体９１Ａを得た。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｊ、ＲＴ＝１.０８分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４２１.１（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体９１Ｂ：（（Ｒ）−（２−（７−シアノ−２−メトキシキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル カルボノクロリダート
Figure 0006903732
 中間体９１Ｂは、中間体８６Ｃの操作に従って、中間体９１Ａより製造された。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.０８分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４８３.１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例９１：
実施例９１は、実施例８６の操作に従って、中間体９１Ｂより製造された。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０.２８（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.８８（ｓ，１Ｈ）、８.７８（ｓ，１Ｈ）、８.６４（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.４４（ｓ，１Ｈ）、７.９８（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.９８（ｓ，１Ｈ）、４.７２−４.４０（ｍ，４Ｈ）、４.２８（ｄｄ，Ｊ＝１１.６、７.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.１０（ｓ，３Ｈ）、２.６５（ｓ，３Ｈ）、２.５４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、ＲＴ＝１.９０分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５５５.２０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例９２〜９７は実施例９１の一般的方法に従って製造された。
実施例９２
（Ｒ）−（２−（７−シアノ−２−メトキシキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−メチルピリジン−４−イル）カルバマート
Figure 0006903732
 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１.１７（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.９２（ｓ，１Ｈ）、８.８３（ｓ，１Ｈ）、８.５５−８.４４（ｍ，２Ｈ）、７.７５−７.６０（ｍ，２Ｈ）、７.００（ｓ，１Ｈ）、４.７１（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.６６−４.４８（ｍ，３Ｈ）、４.３８−４.２７（ｍ，１Ｈ）、４.１２（ｓ，３Ｈ）、２.６７（ｓ，３Ｈ）、２.５９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、ＲＴ＝１.９４分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５５５.２０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例９３
（Ｒ）−（２−（７−シアノ−２−メトキシキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル ピリジン−３−イルカルバマート
Figure 0006903732
 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ９.０４（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.６９（ｓ，１Ｈ）、８.５９（ｓ，１Ｈ）、８.３６（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.２２（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.０７（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.３５（ｄｄ，Ｊ＝８.３、５.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.１４（ｂｒｓ，１Ｈ）、６.９６（ｓ，１Ｈ）、４.６２−４.５６（ｍ，１Ｈ）、４.５５−４.４８（ｍ，３Ｈ）、４.２９（ｄｄ，Ｊ＝１１.３、６.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.１７（ｓ，３Ｈ）、２.７６（ｓ，３Ｈ））；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、ＲＴ＝１.８７分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５４１.２０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例９４
（Ｒ）−（２−（７−シアノ−２−メトキシキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−メトキシピリジン−３−イル）カルバマート
Figure 0006903732
 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ９.０２（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.６９（ｓ，１Ｈ）、８.２１（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.１０（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.７９（ｂｒｓ，１Ｈ）、６.９５（ｓ，１Ｈ）、６.７５（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.７０（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.６０−４.５４（ｍ，１Ｈ）、４.５０（ｄｄ，Ｊ＝４.８、２.１Ｈｚ、３Ｈ）、４.３３−４.２３（ｍ，１Ｈ）、４.１７（ｓ，３Ｈ）、３.９２（ｓ，３Ｈ）、２.７６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、ＲＴ＝２.３４７分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５７１.２０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例９５
（２−（７−クロロ−２−メトキシキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル ピリジン−３−イルカルバマート
Figure 0006903732
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ８.７４（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.５１（ｓ，１Ｈ）、８.４５（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.２８（ｄｄ，Ｊ＝４.６、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.９１（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.８５（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５−７.２１（ｍ，１Ｈ）、６.８７（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.７０（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.４５（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ、４Ｈ）、４.２１（ｄｄ，Ｊ＝１１.３、６.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.０６（ｓ，３Ｈ）、２.６９（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.３２分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５５０.１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例９６
（２−（７−クロロ−２−メトキシキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−フルオロピリジン−３−イル）カルバマート
Figure 0006903732
 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０.１５（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.８２（ｓ，１Ｈ）、８.６３（ｓ，１Ｈ）、８.２９（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.０４（ｂｒｓ，２Ｈ）、７.１５（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.００（ｓ，１Ｈ）、４.７５−４.５５（ｍ，２Ｈ）、４.５３−４.３５（ｍ，２Ｈ）、４.３３−４.２１（ｍ，１Ｈ）、４.０９（ｓ，３Ｈ）、２.６７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、ＲＴ＝２.８０５分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５６８.１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例９７
（２−（７−クロロ−２−メトキシキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−メチルピリジン−３−イル）カルバマート
Figure 0006903732
 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０.２９（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７３（ｓ，１Ｈ）、８.６５（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.５３（ｓ，１Ｈ）、７.９９（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９６（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.４６（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.９６（ｓ，１Ｈ）、４.６５（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.６０（ｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.５４−４.４７（ｍ，１Ｈ）、４.４７−４.４０（ｍ，２Ｈ）、４.２７（ｄｄ，Ｊ＝１０.７、７.７Ｈｚ，２Ｈ）、４.０６（ｓ，４Ｈ）、２.６３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、ＲＴ＝２.３８２分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５６４.２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例９８
（Ｒ）−（２−（７−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−メトキシピリジン−３−イル）カルバマート
Figure 0006903732
中間体９８Ａ：（Ｒ）−（２−クロロ−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル カルボノクロリダート
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−２６（３４ｍｇ、０.１２５ミリモル）をＴＨＦ（２ｍＬ）に懸濁させ、ホスゲン（０.４１３ｍＬ、０.６２６ミリモル）を用いて室温で５時間処理した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣を真空下で１０分間乾燥させた。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に用いた。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.１２分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３３４.０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体９８Ｂ：（Ｒ）−（２−クロロ−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−メトキシピリジン−３−イル）カルバマート
Figure 0006903732
 中間体９８Ａ（４１.８ｍｇ、０.１２５ミリモル）を無水ＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かし、６−メトキシピリジン−３−アミン（６２.１ｍｇ、０.５００ミリモル）と、つづいてＤＩＥＡ（０.１０９ｍＬ、０.６２５ミリモル）と混合した。該混合物を室温で一夜攪拌した。その翌日に、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）に付して精製し、中間体９８Ｂ（４０ｍｇ、０.０９５ミリモル、収率７６％）を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.０３分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４２２.１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例９８：
実施例９８は、中間体８６Ａの操作に従って、中間体９８Ｂおよび中間体Ｉ−３５より製造された。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.８１（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７７（ｓ，１Ｈ）、８.７２（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.２３（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.９１（ｓ，１Ｈ）、７.７８（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.９９（ｓ，１Ｈ）、６.７９（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.６２（ｔ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.８２（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，２Ｈ）、４.６５−４.５６（ｍ，２Ｈ）、４.４７−４.３７（ｍ，２Ｈ）、４.２７（ｄｄ，Ｊ＝１１.３、７.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.０９（ｓ，３Ｈ）、３.８０（ｓ，３Ｈ）、２.６７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、ＲＴ＝１.８９分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５７６.２０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例９９〜１０１は実施例９８について記載される一般的操作に従って合成された。
実施例９９
（Ｒ）−（２−（７−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−メチルピリジン−４−イル）カルバマート
Figure 0006903732
 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０.５２（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７９（ｓ，１Ｈ）、８.７４（ｓ，１Ｈ）、８.３４（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.９３（ｓ，１Ｈ）、７.５１−７.３３（ｍ，２Ｈ）、７.００（ｓ，１Ｈ）、５.６４（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.８４（ｄ，Ｊ＝３.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.６７（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.６１（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.５７−４.４０（ｍ，２Ｈ）、４.３０（ｄｄ，Ｊ＝１１.３、７.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.１０（ｓ，３Ｈ）、２.６９（ｓ，３Ｈ）、２.４６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、ＲＴ＝１.５４５分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５６０.２０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１００
（Ｒ）−（２−（７−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−メチルピリジン−３−イル）カルバマート
Figure 0006903732
 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０.００（ｓ，１Ｈ）、８.７５（ｓ，１Ｈ）、８.７１（ｓ，１Ｈ）、８.５３（ｓ，１Ｈ）、７.９０（ｓ，１Ｈ）、７.８０（ｓ，１Ｈ）、７.２２（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.９７（ｓ，１Ｈ）、５.６２（ｓ，１Ｈ）、４.８２（ｓ，２Ｈ）、４.６８−４.５５（ｍ，２Ｈ）、４.５０−４.３４（ｍ，２Ｈ）、４.２８（ｄ，Ｊ＝９.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.０８（ｓ，３Ｈ）、２.６７（ｓ，３Ｈ）、２.４１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、ＲＴ＝１.５０７分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５６０.２０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１０１
（Ｒ）−（２−（７−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル ピリジン−３−イルカルバマート
Figure 0006903732
 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０.１２（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７７（ｓ，１Ｈ）、８.７２（ｓ，１Ｈ）、８.６６（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.２４（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.０１−７.８６（ｍ，２Ｈ）、７.３６（ｄｄ，Ｊ＝８.３、４.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.９８（ｓ，１Ｈ）、５.６２（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.８２（ｓ，２Ｈ）、４.７０−４.５５（ｍ，２Ｈ）、４.５２−４.３９（ｍ，２Ｈ）、４.２８（ｄｄ，Ｊ＝１１.４、７.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.０９（ｓ，３Ｈ）、２.６７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、ＲＴ＝１.４８５分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５４６.２０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１０２
（Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−メチルピリジン−３−イル）カルバマート
Figure 0006903732
中間体１０２Ａ：（Ｓ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール
Figure 0006903732
 Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１０.４５ｍｇ、０.０４７ミリモル）、２−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）ビフェニル（２７.８ｍｇ、０.０９３ミリモル）およびギ酸ナトリウム（３９.６ｍｇ、０.５８２ミリモル）をマイクロ波バイアル中に密封した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を該混合物に加え、アルゴンで３分間脱気処理に付した該混合物を室温で１０分間攪拌し、つづいて中間体２５Ｋ（５０ｍｇ、０.１１６ミリモル）／ＴＨＦ（１ｍＬ）を添加した。該混合物を１３５℃で１.５時間加熱した。溶媒を蒸発させた後、その粗反応混合物を４０ｇ ＩＳＣＯカラムにロードし、ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃで０−１００％にて２０分間溶出した。所望のフラクションを集め、濃縮して中間体１０２Ａ（２４ｍｇ、０.０６１ミリモル、収率５２.２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ８.６３（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.５６（ｓ，１Ｈ）、７.７６（ｄｄ，Ｊ＝１.８、０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.１２（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.５２（ｄｄ，Ｊ＝１１.０、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.４０（ｄｄ，Ｊ＝４.７、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.３６−４.３０（ｍ，１Ｈ）、４.１３（ｓ，３Ｈ）、４.０４−３.９１（ｍ，２Ｈ）、２.６５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.４５分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３９６.１（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体１０２Ｂ：（６−メチルピリジン−３−イル）カルバミン酸クロリド
Figure 0006903732
 ホスゲン（トルエン中１５％、１.６３０ｍｌ、２.３１２ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中溶液に、６−メチルピリジン−３−アミン（５０ｍｇ、０.４６２ミリモル）を添加し、つづいてＤＩＥＡ（０.０８９ｍｌ、０.５０９ミリモル）を滴下して加えた。その反応混合物を室温で１時間攪拌し、その時点でＬＣＭＳは反応の完了を示した。溶媒を完全に除去し、残渣を真空下で１時間乾燥させ、中間体１０２Ｂを得た。それをさらに精製することなく次の工程に用いた。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝０.４５分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１６７.１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１０２：
中間体１０２Ａ（２４ｍｇ、０.０６１ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）中溶液に、中間体１０２Ｂ（３１.１ｍｇ、０.１８２ミリモル）／ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）を添加し、つづいてＤＩＥＡ（０.０５３ｍｌ、０.３０３ミリモル）を滴下して加えた。その反応混合物を室温で３０分間攪拌し、その時点でＬＣＭＳは反応の完了を示した。溶媒を除去した。粗製物をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ、１０分間にわたって１０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで２分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例１０２（１１.５ｍｇ、０.０２１ミリモル、収率３４.０％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＨＦ） δ ９.０４（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７３（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.５８（ｓ，１Ｈ）、８.４３（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.８８（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６（ｄｄ，Ｊ＝１.９、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.１２−７.０３（ｍ，２Ｈ）、４.６０−４.５４（ｍ，２Ｈ）、４.４６（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，２Ｈ）、４.２８（ｄｄ，Ｊ＝１１.７、７.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.１１（ｓ，３Ｈ）、２.６４（ｓ，３Ｈ）、２.４１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝０.４５分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５３０.１（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ａ）：９５％
実施例１０３
（Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−メチルピリミジン−５−イル）カルバマート
Figure 0006903732
中間体１０３Ａ：（Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル カルボノクロリダート
Figure 0006903732
 中間体１０２Ａ（１７０ｍｇ、０.３５３ミリモル）のＴＨＦ（３ｍｌ）中溶液に、トルエン中１５％ホスゲン（０.９９５ｍｌ、１.４１０ミリモル）を、つづいてＤＩＥＡ（０.１８５ｍｌ、１.０５８ミリモル）を添加した。その反応混合物を室温で３０分間攪拌し、その時点でＬＣＭＳは反応の完了を示した。溶媒および過剰量のホスゲンを真空下で完全に除去し、中間体１０３Ａを得、それを精製することなく次の工程に用いた。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.３７分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４５８.１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１０３：
中間体１０３Ａ（１７０ｍｇ）／ＤＣＭ（２ｍＬ）を、２−メチルピリミジン−５−アミン（４６.２ｍｇ、０.４２３ミリモル）／ＤＣＭ（１ｍＬ）に加え、つづいてピリジン（０.１４ｍＬ、１.７６ミリモル）を添加した。その反応混合物を室温で１時間攪拌し、その時点でＬＣＭＳは反応の完了を示した。該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０.５Ｎ ＨＣｌで洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗製物をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ、１０分間にわたって５０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで２分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例１０３（８０ｍｇ、収率４３％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ８.７８（ｓ，２Ｈ）、８.６３（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.５６（ｓ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.１３（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.６４−４.４９（ｍ，４Ｈ）、４.３２（ｄｄ，Ｊ＝１１.４、６.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.１４（ｓ，３Ｈ）、２.７３（ｓ，３Ｈ）、２.６６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.３７分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５３１.１（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度：９５％
実施例１０４
（Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−メトキシピリジン−３−イル）カルバマート
Figure 0006903732
 中間体１０３Ａ（１２ｍｇ、０.０２６ミリモル）のＤＣＭ（１.５ｍＬ）中溶液を６−メトキシピリジン−３−アミン（９.７６ｍｇ、０.０７９ミリモル）／ＤＣＭ（０.５ｍＬ）に加えた。その反応混合物を室温で１時間攪拌し、その時点でＬＣＭＳは反応の完了を示した。粗製物をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ、２０分間にわたって５０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例１０４（３.９ｍｇ、収率２７.３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.７８（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.６８（ｓ，１Ｈ）、８.５２（ｓ，１Ｈ）、８.１８（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.８１−７.７２（ｍ，２Ｈ）、７.６３（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.１４（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.７８（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.６６−４.５５（ｍ，２Ｈ）、４.４８−４.３５（ｍ，２Ｈ）、４.２８（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０５（ｓ，３Ｈ）、３.７２（ｓ，３Ｈ）、２.５９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.４６分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５４６.１（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：１００％
実施例１０５
（Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−シアノピリジン−３−イル）カルバマート
Figure 0006903732
中間体１０５Ａ：（６−シアノピリジン−３−イル）カルバミン酸クロリド
Figure 0006903732
 ホスゲン（トルエン中１５％、２.９６ｍＬ、４.２０ミリモル）のＤＣＭ（２ｍｌ）中溶液に、５−アミノピコリノニトリル（１００ｍｇ、０.８３９ミリモル）を、つづいてＤＩＥＡ（０.１６１ｍＬ、０.９２３ミリモル）を滴下して加えた。その反応混合物を室温で３０分間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、中間体１０５Ａを得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝１.１８分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１７８（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１０５：
中間体１０２Ａ（２２ｍｇ、０.０５６ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）中溶液に、中間体１０５Ａ（３０.３ｍｇ、０.１６７ミリモル）／ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）を、つづいてＤＩＥＡ（０.０３２ｍｌ、０.１８４ミリモル）を滴下して加えた。その反応混合物を室温で３０分間攪拌し、その時点でＬＣＭＳは反応の完了を示した。溶媒を除去した。粗製物をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ、１０分間にわたって１０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで２分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例１０５（１５ｍｇ、０.０２６ミリモル、収率４７.４％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ８.６２（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.５８（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.５６（ｓ，１Ｈ）、８.１９（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７２−７.６８（ｍ，２Ｈ）、７.１３（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.０８（ｓ，１Ｈ）、４.６４−４.５２（ｍ，４Ｈ）、４.３３（ｄｄ，Ｊ＝１１.４、６.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.１４（ｓ，３Ｈ）、２.６６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝１.１８分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５４１.０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ａ）：９６％
実施例１０６
（Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）カルバマート
Figure 0006903732
 中間体１０３Ａ（１２ｍｇ、０.０２６ミリモル）のＤＣＭ（１.５ｍＬ）中溶液を６−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン（１１.８０ｍｇ、０.０７９ミリモル）のＤＣＭ（０.５ｍＬ）中懸濁液に添加した。その反応混合物を室温で１時間攪拌し、その時点でＬＣＭＳは反応の完了を示した。溶媒を蒸発させた後、粗製物をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ、２０分間にわたって４５−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例１０６（１.６ｍｇ、収率１０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.８６（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.６８（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.５１（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.７７（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.６２（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.１４（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.００（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.６８−４.５６（ｍ，２Ｈ）、４.４７−４.３６（ｍ，２Ｈ）、４.２８（ｄｄ，Ｊ＝１１.６、７.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.０５（ｓ，３Ｈ）、２.５９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.２８分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５７２.１５（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：９３％
実施例１０７
（Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル １Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバマート
Figure 0006903732
 中間体１０３Ａ（１２ｍｇ、０.０２６ミリモル）のＤＣＭ（１.５ｍＬ）中溶液を１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−アミン（１０.４７ｍｇ、０.０７９ミリモル）のＤＣＭ（０.５ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０.０４６ｍＬ、０.２６２ミリモル）中懸濁液に添加した。その反応混合物を室温で１時間攪拌し、その時点でＬＣＭＳは反応の完了を示した。溶媒を蒸発させた後、粗製物をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ、２０分間にわたって４５−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例１０７（４.５ｍｇ、収率２９.１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１.５２（ｂｒｓ，１Ｈ）、９.７９（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.５９（ｓ，１Ｈ）、８.４４（ｓ，１Ｈ）、８.２３（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.０６（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.７０（ｓ，１Ｈ）、７.５９（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.１３（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.４１（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.６９−４.５１（ｍ，２Ｈ）、４.４８−４.３６（ｍ，２Ｈ）、４.２８（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）、２.５５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.３０分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５５５.１５（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：９４％
実施例１０８
（Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル ピリジン−３−イルカルバマート
Figure 0006903732
 中間体１０３Ａ（１２ｍｇ、０.０２６ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液をピリジン−３−アミン（４.７６ｍｇ、０.０５１ミリモル）のＤＣＭ（０.５ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０.０４４ｍｌ、０.２５３ミリモル）中懸濁液に添加した。その反応混合物を室温で１時間攪拌し、その時点でＬＣＭＳは反応の完了を示した。溶媒を蒸発させた後、粗製物をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ、２０分間にわたって４５−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例１０８（１.９ｍｇ、収率１４.１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０.０９（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７４（ｓ，１Ｈ）、８.６４（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.５７（ｓ，１Ｈ）、８.２３（ｄ，Ｊ＝３.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.９０（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｓ，１Ｈ）、７.６５（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４（ｄｄ，Ｊ＝８.１、４.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.１６（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.６４（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.５４−４.４０（ｍ，２Ｈ）、４.３１（ｄｄ，Ｊ＝１１.３、７.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.０７（ｓ，３Ｈ）、２.６２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.２８分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５１７.１０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：９７％
実施例１０９
（Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−ブロモピリジン−３−イル）カルバマート
Figure 0006903732
中間体１０９Ａ：（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバミン酸クロリド
Figure 0006903732
 ホスゲン（トルエン中１５％、２.０ｍｌ、２.８９ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中溶液に、６−ブロモピリジン−３−アミン（１００ｍｇ、０.５７８ミリモル）／ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）を添加した。その反応混合物を室温で３０分間攪拌し、その時点でＬＣＭＳは反応の完了を示した。溶媒を真空下で除去し、中間体１０９Ａを得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝１.９１分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２３０および２３２.１０（カルバミン酸メチル Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１０９：
中間体１０２Ａ（３６ｍｇ、０.０９１ミリモル）のＤＣＭ（０.５ｍＬ）中溶液に、中間体１０９Ａ（４２.９ｍｇ、０.１３７ミリモル）／ＤＣＭ（０.５ｍＬ）を添加し、つづいてＤＩＥＡ（０.１５９ｍＬ、０.９１０ミリモル）を滴下して加えた。その反応混合物を室温で３０分間攪拌し、その時点でＬＣＭＳは反応の完了を示した。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を１２ｇ ＩＳＣＯカラムにロードし、それをジクロロメタン中０−１００％ＥｔＯＡｃで溶出した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、濃縮して固体の生成物（５０ｍｇ、０.０８４ミリモル、収率９２％）を得た。少量（５ｍｇ）を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ、２０分間にわたって４５−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付してさらに精製した。 所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例１０９（３.０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ８.６３（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.５７−８.５４（ｍ，１Ｈ）、８.３３（ｄ，Ｊ＝２.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８７（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６（ｄｄ，Ｊ＝１.８、０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.１２（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.８９（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.６３−４.５５（ｍ，１Ｈ）、４.５５−４.５０（ｍ，３Ｈ）、４.３０（ｄｄ，Ｊ＝１１.３、６.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.１３（ｓ，３Ｈ）、２.６５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.５７分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５９４.０５および５９６.０５（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：１００％
実施例１１０
（Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−ビニルピリジン−３−イル）カルバマート
Figure 0006903732
 実施例１０９（５０ｍｇ、０.０８４ミリモル）のトルエン（１ｍＬ）中溶液をＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（９.７２ｍｇ、８.４１マイクロモル）含有の密封したマイクロ波バイアルに添加した。該混合物をアルゴンを用いて３分間にわたって脱気処理に付した。トリブチル（ビニル）スタンナン（０.２４６ｍＬ、０.８４１ミリモル）を加え、その反応混合物をマイクロ波反応器において１２０℃で１時間加熱した。それを室温に冷却した後、その反応混合物を４０ｇ ＩＳＣＯカラムにロードし、ジクロロメタン中０−１００％ＥｔＯＡｃで２０分間溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して固体の生成物（２０ｍｇ、０.０３７ミリモル、収率４３.９％）を得た。少量（３ｍｇ）を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ、２０分間にわたって３０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）を介してさらに精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例１１０（１.６ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.７６（ｓ，１Ｈ）、８.６１（ｓ，１Ｈ）、８.５８（ｓ，１Ｈ）、７.８８（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｓ，１Ｈ）、７.６６（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.１７（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.７４（ｄｄ，Ｊ＝１７.４、１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.０８（ｄ，Ｊ＝１８.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.３５（ｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.６５（ｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，２Ｈ）、４.５４−４.４０（ｍ，２Ｈ）、４.３１（ｄｄ，Ｊ＝１１.０、７.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.０８（ｓ，３Ｈ）、２.６３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.０２分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５４２.１０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：９８％
実施例１１１
（（Ｒ）−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−（（Ｓ）−１,２−ジヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）カルバマート
Figure 0006903732
 実施例１１０（１５ｍｇ、０.０２８ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）および水（０.３ｍＬ）中溶液に、ＡＤ−ｍｉｘ−α（２０ｍｇ、０.０２８ミリモル）を添加した。その反応混合物を超音波処理に２時間供した。もう一つ別の部のＡＤ−ｍｉｘ−α（２０ｍｇ、０.０２８ミリモル）を添加し、該反応を室温で一夜続けた。該混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗製物を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ、２０分間にわたって１０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例１１１（１.８ｍｇ、収率１１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.９６（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.５４（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.４９（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.３９（ｓ，１Ｈ）、７.８２（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｓ，１Ｈ）、７.５６（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.１０（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.６３−４.５１（ｍ，３Ｈ）、４.４８−４.３６（ｍ，２Ｈ）、４.２５（ｄｄ，Ｊ＝１１.１、７.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.９９（ｓ，１Ｈ）、３.９３（ｓ，３Ｈ）、３.６２（ｄｄ，Ｊ＝１１.１、４.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.４７（ｄｄ，Ｊ＝１１.０、６.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.５３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.０５分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５７６.０５（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：９４％
実施例１１２
（Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−フルオロピリジン−３−イル）カルバマート
Figure 0006903732
 中間体１０３Ａ（１２ｍｇ、０.０２６ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液を６−フルオロピリジン−３−アミン（１２.７６ｍｇ、０.１１４ミリモル）のＤＣＭ（０.５ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０.０２０ｍｌ、０.１１４ミリモル）中溶液に添加した。その反応混合物を室温で１時間攪拌し、その時点でＬＣＭＳは反応の完了を示した。溶媒を蒸発させた後、粗製物をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ、２０分間にわたって２０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例１１２（１.２ｍｇ、２.２０４マイクロモル、収率６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０.１７（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７４（ｓ，１Ｈ）、８.５７（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.２９（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.０３（ｔ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｓ，１Ｈ）、７.６５（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２０−７.１０（ｍ，２Ｈ）、４.７６−４.５９（ｍ，２Ｈ）、４.５５−４.４０（ｍ，２Ｈ）、４.３１（ｄｄ，Ｊ＝１１.４、７.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.０８（ｓ，３Ｈ）、２.６２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.４０分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５３４.１０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：９８％
実施例１１３
（Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （５−シアノピリジン−３−イル）カルバマート
Figure 0006903732
 中間体１０３Ａ（３０ｍｇ、０.０７６ミリモル）／ＤＣＭ（２ｍＬ）を５−アミノ−３−ピリジンカルボニトリル（１８.０８ｍｇ、０.１５２ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に添加し、つづいてピリジン（０.０６１ｍｌ、０.７５９ミリモル）を加えた。その反応混合物を室温で１時間攪拌し、その時点でＬＣＭＳは反応の完了を示した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０.５Ｎ ＨＣｌで洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗製物をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ、２０分間にわたって４０−８０％Ｂとし、次に１００％Ｂで２分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例１１３（１０ｍｇ、収率２３％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０.５０（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.８５（ｓ，１Ｈ）、８.７３（ｓ，１Ｈ）、８.６６（ｓ，１Ｈ）、８.５６（ｓ，１Ｈ）、８.２８（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.８１（ｓ，１Ｈ）、７.６４（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.１６（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.７７−４.６１（ｍ，２Ｈ）、４.５７−４.４３（ｍ，２Ｈ）、４.３１（ｄｄ，Ｊ＝１１.１、７.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.０７（ｓ，３Ｈ）、２.６２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.３４分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５４１.１０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：９５％
実施例１１４
（Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）カルバマート
Figure 0006903732
中間体１１４Ａ：（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）カルバミン酸クロリド
Figure 0006903732
 ホスゲン（トルエン中１５％、０.３４２ｍｌ、０.４８５ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中溶液に、４−アミノフェニル）（モルホリノ）メタノン（２０ｍｇ、０.０９７ミリモル）／ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）を添加し、つづいてＤＩＥＡ（０.０１９ｍｌ、０.１０７ミリモル）を滴下して加えた。その反応混合物を室温で１５分間攪拌し、その時点でＬＣＭＳは反応の完了を示した。溶媒を真空下で除去し、中間体１１４Ａを得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝０.４０分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２６８（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１１４：
中間体１０２Ａ（１５ｍｇ、０.０３０ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）中溶液に、中間体１１４Ａ（３０.３ｍｇ、０.１６７ミリモル）／ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）を添加し、つづいてＤＩＥＡ（０.０３２ｍｌ、０.１８４ミリモル）を滴下して加えた。その反応混合物を室温で２時間攪拌し、その時点でＬＣＭＳは反応の完了を示した。溶媒を除去した。粗製物をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ、１０分間にわたって２５−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで２分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例１１４（８.４ｍｇ、０.０１３ミリモル、収率４３％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０.１５（ｓ，１Ｈ）、８.７７（ｓ，１Ｈ）、８.６０（ｓ，１Ｈ）、７.８５（ｓ，１Ｈ）、７.７０（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６１（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.４３（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.２２（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.７５−４.６６（ｍ，２Ｈ）、４.６０−４.４６（ｍ，２Ｈ）、４.４３−４.３０（ｍ，１Ｈ）、４.１３（ｓ，３Ｈ）、３.６５（ｂｒｏ，８Ｈ）、２.６７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.３４分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６２８.１０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：９７％
下記の一般的操作は実施例１１５〜１４２についての実験的操作に関する。
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−７（１２ｍｇ、０.０２９ミリモル）／ＴＨＦ（０.４ｍＬ）を攪拌棒を装着したWheaton管（１６ｘ１００ｍｍ）に添加した。ホスゲン（４６.３μｌ、１.９モル、０.９４ｇ／ｍＬ、２０％）／トルエンを加え、該混合物を室温で一夜攪拌した。１０μｌの反応溶液を該反応物より採取し、ＬＣＭＳ分析を行うために２５０μｌのＭｅＯＨに溶かした。分析は中間体がカルバミン酸メチルとして形成され、出発材料の中間体Ｉ−７が消費されたことを示した。溶媒および過剰量のホスゲンは窒素流により除去された。該固体をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶かし、対応するアミンに添加した。すべての反応物を２４ウェルプレートに置き、室温で５時間攪拌した。該反応物をＬＣＭＳ分析に付し、所望する生成物の質量を見出した。すべてのサンプルを窒素流で乾燥させ、ＤＭＦ（１ｍＬ）に再び溶かし、ＨＰＬＣ（方法Ｄ）で精製した。
実施例１１５〜実施例１４２
Figure 0006903732
Figure 0006903732
Figure 0006903732
Figure 0006903732
Figure 0006903732
Figure 0006903732
実施例１４３
６−（２−（メトキシメチル）−７−メチルキノキサリン−５−イル）−［１,３］ジオキソロ［４’,５’：４,５］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール
Figure 0006903732
中間体１４３Ａ：［１,３］ジオキソロ［４’,５’：４,５］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−６−アミン
Figure 0006903732
 ベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソール−５−アミン（２００ｍｇ、１.４５８ミリモル）／アセトニトリル（７.２９２ｍＬ）に、チオシアン酸アンモニウム（１６７ｍｇ、２.１８８ミリモル）を、つづいて三臭化ベンジルトリメチルアンモニウム（５６９ｍｇ、１.４５８ミリモル）を添加した。その反応混合物を室温で一夜攪拌させた。１５時間後、その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で、つづいてブラインで洗浄した。有機相を濃縮して中間体１４３Ａ（１１８ｍｇ、０.６０８ミリモル、収率４１.７％）を暗褐色の固体として得た。この粗生成物をさらに精製することなく次の反応に用いた。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝０.７２分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１９５.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４） δ ７.２７（ｓ，１Ｈ）、７.０２（ｓ，１Ｈ）、６.０８（ｓ，２Ｈ）
中間体１４３Ｂ：６−ブロモ−［１,３］ジオキソロ［４’,５’：４,５］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール
Figure 0006903732
 臭化銅（ＩＩ）（１２４ｍｇ、０.５５３ミリモル）および中間体１４３Ａ（１１８ｍｇ、０.６０８ミリモル）をアセトニトリル（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）に溶かし、暗青色のスラリーを製造した。亜硝酸ｔ−ブチル（０.０９５ｍＬ、０.７１９ミリモル）を次に室温で添加した。４０分後、その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ ＨＣｌで、つづいてブラインで洗浄した。粗材料を濃縮し、ＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（２０分間にわたって０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンとする、２４ｇ シリカゲルカートリッジ）に付して精製した。所望のフラクションをすべて濃縮し、中間体１４３Ｂ（４３ｍｇ、０.１６７ミリモル、収率３０.１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.１９分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２５７.９、２５９.９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ７.４０（ｓ，１Ｈ）、７.１７（ｓ，１Ｈ）、６.０８（ｓ，２Ｈ）
実施例１４３：
中間体Ｉ−２（２９.２ｍｇ、０.０４６ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクト（２.５３ｍｇ、３.１０マイクロモル）および中間体１４３Ｂ（１０ｍｇ、０.０３９ミリモル）をＤＭＦ（１ｍＬ）中で溶媒和させた。炭酸ナトリウム（Ｈ２Ｏ中２Ｍ）（１００μＬ、０.２００ミリモル）を加え、該溶液をアルゴンで１０分間脱気処理に付した。バイアルを次に密封し、マイクロ波にて１００℃で３０分間加熱した。その粗溶液を濾過し、分取性ＨＰＬＣ（方法Ｄ、１０分間にわたって４５−８５％とする）に付して精製し、実施例１４３（３.２ｍｇ、０.００６ミリモル、収率１５.８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.０８（ｓ，１Ｈ）、８.７８（ｓ，１Ｈ）、８.０１（ｓ，１Ｈ）、７.７２（ｓ，１Ｈ）、７.６１（ｓ，１Ｈ）、６.１７（ｓ，２Ｈ）、４.８１（ｓ，２Ｈ）、３.４７（ｓ，３Ｈ）、２.６８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.３５分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３６６.１（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：９５％
実施例１４４
（Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−メチルピリミジン−５−イル）カルバマート
Figure 0006903732
中間体１４４Ａ：２−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−オール
Figure 0006903732
 −７８℃での２−クロロ−６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール（８.４ｇ、４２.１ミリモル）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（１６.３２ｇ、４４.２ミリモル）／ジクロロメタン（１５０ｍｌ）に、ヘプタン中１.０Ｍ三塩化ホウ素（９９ｍｌ、９９ミリモル）を滴下して加えた。該混合物を冷却浴を取り外すことでゆっくりと加温させ、室温で一夜攪拌した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳはクリーンな反応を示した。該混合物を１.５Ｍリン酸 カリウムおよび氷中に注ぎ、２０分間攪拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を集め、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム／ＴＨＦにロード、２２０ｇシリカゲルカートリッジを用い、１５分間にわたってヘキサン中５％〜６０％ＥｔＯＡｃとする）に付して精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して中間体１４４Ａ（７.４ｇ、３９.９ミリモル、収率９５％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４） δ ７.７０（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.００（ｄｄ，Ｊ＝８.９、２.５Ｈｚ，１Ｈ）
中間体１４４Ｂ：６−（アリルオキシ）−２−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール
Figure 0006903732
 中間体１４４Ａ（７.４ｇ、３９.９ミリモル）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液に、３−ブロモプロパ−１−エン（４.７４ｍＬ、５４.８ミリモル）、炭酸セシウム（３９.０ｇ、１２０ミリモル）を添加し、その混合物を室温で５時間攪拌し、その時点でＨＰＬＣおよびＴＬＣは反応の完了を示した。その反応混合物をＥｔＯＡｃ、水（２０ｍＬ）で希釈し、１.０Ｎ ＨＣｌ（４０ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（ｘ３）で抽出した。有機層をブライン（２ｘ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルムにロード、１２０ｇ シリカゲルカートリッジを用い、２０分間にわたってヘキサン中０％〜６０％ＥｔＯＡｃとする）に付して精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して中間体１４４Ｂ（８.６ｇ、３８.１ミリモル、収率９６％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ７.８３（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.１１（ｄｄ，Ｊ＝９.１、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.０８（ｄｄｔ，Ｊ＝１７.３、１０.６、５.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.４５（ｄｑ，Ｊ＝１７.２、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.３４（ｄｑ，Ｊ＝１０.５、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.６０（ｄｔ，Ｊ＝５.３、１.５Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝０.９４分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２２５.９０および２２７.９０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体１４４Ｃ：７−アリル−２−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−オール
Figure 0006903732
 中間体１４４Ｂ（６.４ｇ、２８.４ミリモル）のＮ,Ｎ−ジエチルアニリン（４０ｍｌ）中溶液をアルゴン下にて２００℃（油浴）で２時間加熱した。室温に冷却した後、その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、３.０Ｎ ＨＣｌ（３ｘ５０ｍＬ）、ブライン（２ｘ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルムにロード、３３０ｇ シリカゲルカートリッジを用い、３０分間にわたってヘキサン中０％〜５０％ＥｔＯＡｃとする）に付して精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して中間体１４４Ｃ（３.２０ｇ、１４.１８ミリモル、収率５０％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ７.７２（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.０１（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.９９（ｄｄｔ，Ｊ＝１７.４、９.９、６.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.３０（ｓ，１Ｈ）、５.２５−５.２２（ｍ，１Ｈ）、５.２０（ｄｑ，Ｊ＝３.０、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.５９（ｄｔ，Ｊ＝６.３、１.５Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝０.８６分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２２５.９５および２２７.９０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体１４４Ｄ：（２−クロロ−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール
Figure 0006903732
 中間体１４４Ｃ（３.９ｇ、１７.２８ミリモル）のジクロロメタン（１２０ｍＬ）中懸濁液に、炭酸水素ナトリウム（２.０３２ｇ、２４.１９ミリモル）を、つづいてｍＣＰＢＡ（６.２０ｇ、２７.６ミリモル）を添加した。その反応混合物を室温で一夜攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。該残渣をＴＨＦ（８０ｍＬ）に再び溶かし、Ｋ２ＣＯ３（７.８８ｇ、５７.０ミリモル）を添加し、つづいて水（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加えた。その反応混合物を室温で３０分間攪拌した。ＴＬＣは反応の完了を示した。その反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（３ｘ）、ブライン（２ｘ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルムにロード、２２０ｇ シリカゲルカートリッジを用い、２０分間にわたってヘキサン中５％〜６０％ＥｔＯＡｃとする）に付して精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して中間体１４４Ｄ（３.１７ｇ、１３.１２ミリモル、収率７６％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ７.７５−７.７１（ｍ，１Ｈ）、６.９８（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.１１（dｄｄｄ，Ｊ＝９.７、７.０、６.０、３.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.００−３.９３（ｍ，１Ｈ）、３.８３（ｄｔ，Ｊ＝１２.０、５.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.３７（ｄｄ，Ｊ＝１５.７、９.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.２０（ｄｄ，Ｊ＝１５.７、７.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.９７（ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝０.７１分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２４１.９５および２４３.９０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体１４４Ｅ：（Ｒ）−（２−クロロ−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール
Figure 0006903732
 中間体１４４Ｄ（３.１ｇ）を以下の条件：装置：Berger SFC MGII；カラム：Chiralpak ＡＳ−Ｈ、３０ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン；移動相：１０％ＥｔＯＨ／ＡＣＮ（１：１）／９０％ＣＯ２；流れ条件：７５ｍＬ／分、１５０バール、４０℃；検出器波長：２２０ｎｍ；注入の詳細：１ｍＬのＡＣＮ／ＥｔＯＨに３５ｍｇを０.７ｍＬ、を用いて分離用のキラルＳＦＣに供した。最初に溶出するフラクション（第１ピーク、ＲＴ＝９分間））を濃縮し、中間体１４４Ｅ（１.４５ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ７.６７（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.９２（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.１１−５.０３（ｍ，１Ｈ）、３.９３（ｄｄ，Ｊ＝１２.１、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.８０（ｄｄ，Ｊ＝１２.０、５.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.３１（ｄｄ，Ｊ＝１５.４、９.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.２０−３.１２（ｍ，１Ｈ）、２.４４（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝０.７５分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２４１.９および２４３.９（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体１４４Ｆ：（Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−９（３４９ｍｇ、１.６０１ミリモル）および中間体１４４Ｅ（３８７ｍｇ、１.６０１ミリモル）のトルエン／ＥｔＯＨ（３：１）（１２ｍＬ）中溶液をＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクト（６５.４ｍｇ、０.０８０ミリモル）に添加した。該混合物をアルゴンで１分間にわたってフラッシュさせた。これに１.５Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（２.９４ｍＬ、４.４０ミリモル）を添加した。その反応混合物をマイクロ波反応器において１４０℃で４５分間加熱し、その時点でＨＰＬＣは反応の完了を示した。窒素流を一夜にわたって流すことでトルエンを除去した。粗製物を湿式ＭｅＯＨ／水（約１５ｍＬ、４：１）で処理し、超音波処理に付した。その沈殿物を濾過で集め、水で、ＭｅＯＨ洗浄で色が消えるまでＭｅＯＨで洗浄した。その沈殿物をまず風乾させ、次に高真空下で乾燥させ、暗緑色の固体を得た。その暗緑色の固体をＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶かし、０.７ｇのSilaMetS Thiol樹脂（Silicycleより入手、Ｒ５１０３０Ｂ、１.２８ミリモル／ｇ）を用い、５５℃で３.０時間処理した。該混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、１２ｇ シリカゲルカートリッジを通して濾過し、１００ｍＬのＴＨＦ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で濯いだ。濾液を濃縮して中間体１４４Ｆ（４６５ｍｇ、１.２３ミリモル、収率７７％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ８.６２（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.５６（ｓ，１Ｈ）、７.９３（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｓ，１Ｈ）、７.０３（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.１８−５.０９（ｍ，１Ｈ）、４.１３（ｓ，３Ｈ）、４.０１−３.９２（ｍ，１Ｈ）、３.８９−３.８０（ｍ，１Ｈ）、３.４８（ｄｄ，Ｊ＝１５.４、９.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.２６（ｄｄ，Ｊ＝１５.６、７.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.６５（ｓ，３Ｈ）、１.９８（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ；２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝０.９４分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３８０.０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：９１％
中間体１４４Ｇ：（Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル カルボノクロリダート
Figure 0006903732
 中間体１４４Ｆ（４６５ｍｇ、１.２２６ミリモル）の室温でのＴＨＦ（２０ｍＬ）中懸濁液に、トルエン中１５％ホスゲン（３.５０ｍＬ、４.９０ミリモル）を添加した。その反応混合物を室温で２分間攪拌させ、ＤＩＥＡ（０.６４２ｍＬ、３.６８ミリモル）を加えた。反応を室温で３０分間続け、その時点でＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは反応が終了したことを示した。溶媒を高真空下で除去し、中間体１４４Ｇ（５４２ｍｇ、１.２２７ミリモル、収率１００％）を若干黄色の固体として得た。それを次の工程において何ら精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝１.１９分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４４２.０５および４４４.０５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１４４：
中間体１４４Ｇ（５４０ｍｇ、１.２２２ミリモル）／ジクロロメタン（１２ｍＬ）を２−メチルピリミジン−５−アミン（２６７ｍｇ、２.４４４ミリモル）およびピリジン（０.７９１ｍＬ、９.７８ミリモル）のジクロロメタン（８ｍＬ）中溶液に滴下して加えた。その反応混合物を室温で１時間攪拌し、その時点でＬＣＭＳおよびＨＰＬＣは反応の完了を示した。その反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、０.５Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）でクエンチさせた。室温で１０分間攪拌した後、その混合物をジクロロメタン（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をＥｔＯＡｃでトリチュレートし、沈殿物を濾過で集め、ＥｔＯＡｃで濯ぎ、真空下で乾燥させ、４１０ｍｇの生成物を得た。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム／ＴＨＦにロード、１２ｇ シリカゲルカートリッジを用い、１０分間にわたってヘキサン中３０％〜１００％ＥｔＯＡｃとする）に付して精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮してさらに８０ｍｇの生成物を得た。該生成物を合わせ、凍結乾燥させて実施例１４４（４８３ｍｇ、０.９２０ミリモル、収率７５％）を黄色の凍結乾燥体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０.０９（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７４（ｓ，３Ｈ）、８.５８（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.９１（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｓ，１Ｈ）、７.０８（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.３５−５.２６（ｍ，１Ｈ）、４.５１（ｄｄ，Ｊ＝１２.１、２.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.３８（ｄｄ，Ｊ＝１２.１、６.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.０８（ｓ，３Ｈ）、３.５７（ｄｄ，Ｊ＝１５.７、９.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.２９−３.２５（ｍ，１Ｈ）、２.６３（ｓ，３Ｈ）、２.５３（ｂｒｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：：方法Ｈ、２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝０.９５分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５１５.１０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：９８％
実施例１４５
（Ｒ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−メチルピリミジン−５−イル）カルバマート
Figure 0006903732
中間体１４５Ａ：６−（アリルオキシ）−２−ブロモ−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール
Figure 0006903732
 ２−ブロモ−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−オール（５.０ｇ、２０.１６ミリモル）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中溶液に、３−ブロモプロパ−１−エン（２.４ｍＬ、２７.７ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（１８.３９ｇ、５６.４ミリモル）を添加した。その反応混合物を室温で４.０時間攪拌し、その時点でＨＰＬＣおよびＴＬＣは反応の完了を示した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０.５Ｎ ＨＣｌ（４０ｍＬ）でクエンチさせ、酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルムにロード、１２０ｇ シリカゲルカートリッジを用い、１０分間にわたってヘキサン中０％〜５０％ＥｔＯＡｃとする）に付して精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して中間体１４５Ａ（５.３３ｇ、１８.５０ミリモル、収率９２％）を若干黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ７.７１（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.１０（ｄｄｔ，Ｊ＝１７.３、１０.５、５.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.４８（ｄｑ，Ｊ＝１７.３、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.３７（ｄｑ，Ｊ＝１０.５、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.６８（ｄｔ，Ｊ＝５.４、１.４Ｈｚ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ −１３２.８６（ｓ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝０.９５分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２８７.９０および２８９.９０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体１４５Ｂ：７−アリル−２−ブロモ−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−オール
Figure 0006903732
 中間体１４５Ａ（３.７ｇ、１２.８４ミリモル）のＮ,Ｎ−ジエチルアニリン（１６ｍＬ）中溶液をアルゴン下の丸底フラスコにて１９０℃（油浴）で２時間加熱し、その時点でＴＬＣは反応の完了を示した。該混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、４.０Ｎ ＨＣｌ（２ｘ３０ｍＬ）、ブライン（２ｘ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム／ＭｅＯＨにロード、８０ｇ シリカゲルカートリッジを用い、１０分間にわたってヘキサン中０％〜５０％ＥｔＯＡｃとする）に付して精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して中間体１４５Ｂ（３.４３ｇ、１１.３１ミリモル、収率８８％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ７.６２（ｄ，Ｊ＝１０.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.９２（ｄｄ，Ｊ＝１６.８、１０.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.５７（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.２０−５.１６（ｍ，１Ｈ）、５.１５（ｔ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.６１（ｄｔ，Ｊ＝６.３、１.４Ｈｚ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ −１３９.１１（ｓ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝０.８９分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２８７.９０および２８９.９０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体１４５Ｃ：（２−ブロモ−５−フルオロ−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール
Figure 0006903732
 中間体１４５Ｂ（２４０ｍｇ、０.８３３ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中懸濁液に、ｍＣＰＢＡ（２９９ｍｇ、１.３３３ミリモル）を添加した。その反応混合物を室温で週末にわたって（合計９０時間）攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。該残渣を再びＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし、Ｋ２ＣＯ３（４０３ｍｇ、２.９２ミリモル）／水（２ｍＬ）を添加し、つづいてＭｅＯＨ（２ｍＬ）を加えた。その反応混合物を室温で４０分間攪拌した。ＴＬＣは反応の完了を示した。該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム（２ｘ）、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルムにロード、１２ｇ シリカゲルカートリッジを用い、１２分間にわたってヘキサン中０％〜６０％ＥｔＯＡｃとする）に付して精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して中間体１４５Ｃ（１８０ｍｇ、０.５９２ミリモル、収率７１.１％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ７.５８（ｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.２３−５.１６（ｍ，１Ｈ）、４.０２（ｄｄ，Ｊ＝１２.４、３.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.８４（ｄｄ，Ｊ＝１２.４、５.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.４４−３.３７（ｍ，１Ｈ）、３.３４−３.２６（ｍ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ −１３７.９６（ｓ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝０.７５分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３０３.９および３０５.９（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体１４５Ｄ：（Ｒ）−（２−ブロモ−５−フルオロ−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール
Figure 0006903732
 中間体１４５Ｃ（１.４ｇ）を次の条件：装置：PIC Solution Prep SFC；カラム：Lux Cellulose−４、３０ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン；移動相：２０％ＭｅＯＨ／８０％ＣＯ２；流れ条件：１００ｍＬ／分、１５０バール、４０℃；検出器波長：２２０ｎｍ；注入の詳細：１ｍｌのＭｅＯＨ中に約２０ｍｇを２ｍＬ、を用いて分離用のキラルＳＦＣに供した。ゆっくりと溶出するフラクション（第２ピーク、ＲＴ＝１０.７分間）を濃縮し、中間体１４５Ｄ（０.６ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ７.５８（ｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.２３−５.１６（ｍ，１Ｈ）、４.０２（ｄｄ，Ｊ＝１２.４、３.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.８４（ｄｄ，Ｊ＝１２.４、５.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.４４−３.３７（ｍ，１Ｈ）、３.３４−３.２６（ｍ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ −１３７.９６（ｓ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝０.７５分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３０３.９および３０５.９（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体１４５Ｅ：（Ｒ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−９（１４６ｍｇ、０.６６９ミリモル）および中間体１４５Ｄ（２２６ｍｇ、０.７４３ミリモル）のジオキサン（７ｍＬ）およびトルエン（１.５ｍＬ）中溶液をＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクトに添加した。該混合物をアルゴンで１分間フラッシュさせた。これに１.５Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（１.３６２ｍＬ、２.０４３ミリモル）を添加した。その反応混合物をマイクロ波反応器において１４０℃で４５分間加熱した。ＨＰＬＣは反応の完了を示した。トルエンを真空下で除去した。該混合物をＭｅＯＨで処理し、超音波処理に付した。その沈殿物を濾過で集め、水、ＭｅＯＨで洗浄し、ハウスバキューム下で、次に高真空下で乾燥させて１８０ｍｇの粗生成物を得た。該粗生成物をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かした。SilaMeta Thiol樹脂（２００ｍｇ）を加えた。該混合物を５０℃で一夜攪拌した。室温に冷却し、該混合物を１２ｇ シリカゲルを通して濾過し、ＴＨＦおよびＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮して中間体１４５Ｅ（１５９ｍｇ、収率５０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＴＨＦ） δ ８.６０（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.４５（ｓ，１Ｈ）、７.６４（ｄｄ，Ｊ＝１.９、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.０３−４.９７（ｍ，１Ｈ）、３.９９（ｓ，３Ｈ）、３.７４−３.６８（ｍ，１Ｈ）、３.６６−３.６０（ｍ，１Ｈ）、３.３９−３.２６（ｍ，２Ｈ）、２.５３（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＴＨＦ） δ −１４０.７２（ｓ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝１.０３分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３９８.１０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：９３％
中間体１４５Ｆ：（Ｒ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル カルボノクロリダート
Figure 0006903732
 中間体１４５Ｅ（２８０ｍｇ、０.７０５ミリモル）の室温でのＴＨＦ（１４ｍＬ）中懸濁液に、トルエン中１５％ホスゲン（２.０１１ｍＬ、２.８２ミリモル）を添加した。その反応混合物を２分間攪拌し、ＤＩＥＡ（０.３６９ｍＬ、２.１１４ミリモル）を加えた。該反応を室温で４０分間続け、その時点でＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは反応が終了したことを示した。溶媒を高真空下で除去し、中間体１４５Ｆ（３２４ｍｇ、０.７０５ミリモル、収率１００％）を若干黄色の固体として得た。それを次の工程において何ら精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝１.１２分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４６０.００および４６２.０５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１４５：
中間体１４５Ｆ（３２４ｍｇ、０.７０５ミリモル）／ジクロロメタン（６ｍＬ）を２−メチルピリミジン−５−アミン（１５４ｍｇ、１.４０９ミリモル）およびピリジン（０.４５６ｍＬ、５.６４ミリモル）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液に滴下して加えた。その反応混合物を室温で０.５時間攪拌し、その時点でＬＣＭＳおよびＨＰＬＣは反応の完了を示した。その反応混合物を０.５Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）でクエンチさせた。ジクロロメタンを真空下で除去した。その懸濁液をイソプロパノールの攪拌溶液に注いだ。沈殿物を形成し、それを濾過で集め、水およびイソプロパノールで洗浄し、ハウスバキューム下で一夜乾燥させた。該生成物をＭｅＯＨでさらにトリチュレートし、超音波処理に付し、遠心分離に供した。ＭｅＯＨを除去し、固体を集め、実施例１４５（２７８ｍｇ、０.５１２ミリモル、収率７２.６％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＴＨＦ） δ ９.０５（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.６１（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ、３Ｈ）、８.４４（ｓ，１Ｈ）、７.６６（ｄｄ，Ｊ＝１.８、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.２９−５.２１（ｍ，１Ｈ）、４.４５（ｄｄ，Ｊ＝１２.１、３.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.３３（ｄｄ，Ｊ＝１２.２、６.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.９９（ｓ，３Ｈ）、３.５６−３.５０（ｍ，１Ｈ）、３.２６（ｄｄ，Ｊ＝１５.５、７.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.５３（ｓ，３Ｈ）、２.４３（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＴＨＦ） δ −１４０.５７（ｓ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、０〜１００％Ｂ；ＲＴ＝１.９７分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５３３.２（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：９８％
実施例１４６
（Ｓ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール
Figure 0006903732
中間体１４６Ａ：（Ｓ）−（２−ブロモ−５−フルオロ−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール
Figure 0006903732
 中間体１４５Ｃ（１.４ｇ）を次の条件：装置：PIC Solution Prep SFC；カラム：Lux Cellulose−４、３０ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン；移動相：２０％ＭｅＯＨ／８０％ＣＯ２；流れ条件：１００ｍＬ／分、１５０バール、４０℃；検出器波長：２２０ｎｍ；注入の詳細：１ｍｌのＭｅＯＨ中に約２０ｍｇを入れて２ｍＬを注入、を用いて分離用のキラルＳＦＣに供した。初期に溶出するフラクション（第１ピーク、ＲＴ＝８.２分間）を濃縮し、中間体１４６Ａ（０.６５ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ７.５８（ｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.２３−５.１６（ｍ，１Ｈ）、４.０２（ｄｄ，Ｊ＝１２.４、３.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.８４（ｄｄ，Ｊ＝１２.４、５.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.４４−３.３７（ｍ，１Ｈ）、３.３４−３.２６（ｍ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ −１３７.９６（ｓ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝０.７５分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３０３.９および３０５.９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１４６：
中間体Ｉ−９（３５.４ｍｇ、０.１６２ミリモル）および中間体１４６Ａ（５２ｍｇ、０.１７１ミリモル）のトルエン／ＥｔＯＨ（３：１）（２.０ｍＬ）中溶液をＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクト（６.９８ｍｇ、８.５５マイクロモル）に添加した。該混合物を１分間アルゴンでフラッシュさせた。これに１.５Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（０.３１３ｍＬ、０.４７０ミリモル）を添加した。その反応混合物をマイクロ波反応器において１４０℃で４５分間加熱した。ＨＰＬＣは反応の完了を示した。その反応混合物を丸底フラスコに移し、トルエンを真空下で除去した。該混合物をＭｅＯＨで処理し、超音波処理に付した。その沈殿物を濾過で集め、水、ＭｅＯＨで洗浄し、真空下で乾燥させた。その粗固体の生成物（４５ｍｇ）を１：１ ＴＨＦ／ＤＭＳＯ（合計９ｍＬ）に溶かし、分取性ＨＰＬＣ（方法Ａ、１０分間にわたって６０−１００％Ｂとする）に付して精製した。所望するフラクションを一夜にわたってSpeedvacに置き、溶媒を除去し、次にＥｔＯＡｃ／ＴＨＦに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮かつ凍結乾燥させて実施例１４６（３６ｍｇ、０.０８６ミリモル、収率５０.３％）を黄色の凍結乾燥体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＴＨＦ） δ ８.７６−８.７３（ｍ，１Ｈ）、８.５９（ｓ，１Ｈ）、７.７９（ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.１８−５.１１（ｍ，１Ｈ）、４.３２（ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.１４（ｓ，３Ｈ）、３.８９−３.８３（ｍ，１Ｈ）、３.８１−３.７５（ｍ，１Ｈ）、３.５４−３.４０（ｍ，２Ｈ）、２.６７（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＴＨＦ） δ −１４０.７２（ｓ，１ＦＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝０.９７分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３９８.１０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：９３％
実施例１４７
（Ｓ）−（４−クロロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−メチルピリジン−３−イル）カルバマート
Figure 0006903732
 中間体２０Ｂ（７３ｍｇ、０.１３３ミリモル）を以下の条件：装置：Burger Multigram II SFC；カラム：Chiralpak IB、３０ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン；移動相：４０％ＭｅＯＨ／６０％ＣＯ２；流れ条件：８５ｍＬ／分、１５０バール、４０℃；検出器波長：２２０ｎｍ；注入の詳細：１ｍＬのＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１）中に１２ｍｇ入れて１ｍＬを注入、を用いて分離用のキラルＳＦＣに供した。後期溶出フラクション（第２ピーク、ＲＴ＝１７.８分間）を濃縮かつ凍結乾燥させて実施例１４７（２８ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＴＨＦ） δ ８.９９（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７４（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.４９（ｓ，１Ｈ）、８.４０（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.８５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.７３（ｓ，１Ｈ）、７.０４（ｓ，２Ｈ）、５.３１−５.２１（ｍ，１Ｈ）、４.５０−４.４３（ｍ，１Ｈ）、４.４３−４.３６（ｍ，１Ｈ）、４.０９（ｓ，３Ｈ）、３.４９（ｄｄ，Ｊ＝１５.５、９.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.２５（ｄｄ，Ｊ＝１５.７、７.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.６４（ｓ，３Ｈ）、２.３８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝１.９１分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５４８.３（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ａ）：９８％
実施例１４８
（４−クロロ−２−（７−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−メチルピリジン−３−イル）カルバマート
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−２７（１５ｍｇ、０.０３５ミリモル）、中間体２０Ａ（１５.８５ｍｇ、０.０３５ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクト（１.４２３ｍｇ、１.７４２マイクロモル）に、トルエン（０.７５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（０.２５ｍＬ）を添加した。該混合物を１分間超音波処理に付し、アルゴンをフラッシュさせた。これに炭酸ナトリウム（０.０３５ｍＬ、２Ｍ、０.０７０ミリモル）を添加した。その反応混合物をマイクロ波にて１２０℃で４０分間加熱した。ＬＣＭＳは反応が完了していることを示した。その反応混合物を１２ｇ ＩＳＣＯカラムに直接ロードし、それをヘキサンで３分間、次にヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で１５分間溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して黄色の固体を得た。その黄色の固体をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かし、次にＴＢＡＦ（０.１７４ｍＬ、０.１７４ミリモル）を添加した。該混合物を室温で２時間攪拌した。該反応物を少量のＭｅＯＨ／水／０.１％ＴＦＡ（ＨＰＬＣ溶媒）を添加することでクエンチさせた。溶媒を減圧下で除去した。該材料をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ：勾配：１５分間にわたって３５−７５％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；次に方法Ｃ：勾配：２０分間にわたって１５−５５％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例１４８（０.７ｍｇ、１.２０４マイクロモル、収率３.４５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.７８（ｓ，１Ｈ）、８.７５（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.４８（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.９４（ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.２６（ｓ，１Ｈ）、７.１５（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.６５（ｔ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.４１−５.２７（ｍ，１Ｈ）、４.８４（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ）、４.４８（ｄｄ，Ｊ＝１２.４、２.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.３５（ｄｄ，Ｊ＝１２.４、６.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.０９（ｓ，３Ｈ）、３.６２−３.５５（ｍ，１Ｈ）、３.２７−３.２０（ｍ，１Ｈ）、２.３７（ｂｒｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝１.９６分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５６４.３（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：９７％
実施例１４９
（Ｓ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール
Figure 0006903732
中間体１４９Ａ：（Ｓ）−（２−クロロ−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール
Figure 0006903732
 中間体１４４Ｄ（３.１ｇ）を、以下の条件：装置：Berger SFC MGII；カラム：Chiralpak ＡＳ−Ｈ、３０ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン；移動相：１０％ＥｔＯＨ／ＡＣＮ（１：１）／９０％ＣＯ２；流れ条件：７５ｍＬ／分、１５０バール、４０℃；検出器波長：２２０ｎｍ；注入の詳細：１ｍＬのＡＣＮ／ＥｔＯＨに３５ｍｇを入れて０.７ｍＬを注入、を用いて、分離用のキラルＳＦＣに供した。第２の溶出フラクション（第２ピーク、ＲＴ＝１１.２分間）を濃縮し、中間体１４９Ａ（１.４ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ７.６８（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.９２（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.１１−５.０２（ｍ，１Ｈ）、３.９８−３.８８（ｍ，１Ｈ）、３.８５−３.７５（ｍ，１Ｈ）、３.３２（ｄｄ，Ｊ＝１５.４、９.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.１６（ｄｄ，Ｊ＝１５.４、７.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.３７（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝０.７５分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２４１.９および２４３.９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１４９：
Ｉ−９（３５.２ｍｇ、０.１６１ミリモル）および中間体１４９Ａ（３９ｍｇ、０.１６１ミリモル）のトルエン／ＥｔＯＨ（３：１）（２.０ｍＬ）中溶液をＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクト（６.５９ｍｇ、８.０７マイクロモル）に添加した。該混合物をアルゴンで１分間フラッシュさせた。これに、１.５Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（０.２９６ｍＬ、０.４４４ミリモル）を添加した。その反応混合物をマイクロ波反応器において１４０℃で４５分間加熱し、その時点でＨＰＬＣは反応の完了を示した。その反応混合物をＥｔＯＡｃ／ブラインで希釈した。有機層を集め、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。その粗残渣を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ、１０分間にわたって４０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで２分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例１４９（４７ｍｇ、０.１２４ミリモル、収率７７％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ８.６２（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.５６（ｓ，１Ｈ）、７.９３（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｓ，１Ｈ）、７.０３（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.１８−５.０９（ｍ，１Ｈ）、４.１３（ｓ，３Ｈ）、４.０１−３.９２（ｍ，１Ｈ）、３.８９−３.８０（ｍ，１Ｈ）、３.４８（ｄｄ，Ｊ＝１５.４、９.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.２６（ｄｄ，Ｊ＝１５.６、７.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.６５（ｓ，３Ｈ）、１.９８（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ；２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝０.９４分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３８０.０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：９５％
実施例１５０
（Ｓ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−メチルピリミジン−５−イル）カルバマート
Figure 0006903732
中間体１５０Ａ：（Ｓ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル クロロホルマート
Figure 0006903732
 実施例１４９（４７ｍｇ、０.１２４ミリモル）の室温でのＴＨＦ（３.０ｍＬ）中懸濁液に、トルエン中１５％ホスゲン（０.３５４ｍＬ、０.４９５ミリモル）を添加した。その反応混合物を室温で２分間攪拌させ、ＤＩＥＡ（０.０６５ｍＬ、０.３７２ミリモル）を加えた。反応を室温で３０分間続け、その時点でＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは反応が終了したことを示した。溶媒を高真空下で除去し、中間体１５０Ａ（５４ｍｇ、０.１２２ミリモル、収率９９％）を若干黄色の固体として得た。それを次の工程において何ら精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝１.１９分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４４２.０５および４４４.０５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１５０：
中間体１５０Ａ（５４ｍｇ、０.１２２ミリモル）／ジクロロメタン（２ｍＬ）を２−メチルピリミジン−５−アミン（２６.７ｍｇ、０.２４４ミリモル）およびピリジン（０.０７９ｍＬ、０.９７８ミリモル）のジクロロメタン（１.０ｍＬ）中溶液に滴下して加えた。その反応混合物を室温で１時間攪拌し、その時点でＬＣＭＳおよびＨＰＬＣは反応の完了を示した。その反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、０.５Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）でクエンチさせた。室温で１０分間攪拌した後、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、該粗生成物を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ、１０分間にわたって５５−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで２分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させ、次に凍結乾燥させて実施例１５０（３１ｍｇ、０.０５９ミリモル、収率４８.３％）を黄色の凍結乾燥体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン） δ ９.８５（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７１（ｂｒｓ，２Ｈ）、８.５７（ｓ，１Ｈ）、８.５５（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０（ｓ，１Ｈ）、６.９６（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.２９−５.２２（ｍ，１Ｈ）、４.４７（ｄｄ，Ｊ＝１２.１、３.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.３５（ｄｄ，Ｊ＝１２.０、６.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.０２（ｓ，３Ｈ）、３.５３（ｄｄ，Ｊ＝１５.７、９.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.２７（ｄｄ，Ｊ＝１５.７、７.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.５６（ｓ，３Ｈ）、２.４３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝２.０８分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５１５.２（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：９８％
実施例１５１
（Ｓ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−メチルピリミジン−５−イル）カルバマート
Figure 0006903732
中間体１５１Ａ：（Ｓ）−（２−ブロモ−５−フルオロ−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール
Figure 0006903732
 中間体１４５Ｃ（５.３ｇ）を次の条件：装置：PIC Solution Prep SFC；カラム：Lux Cellulose−４、３０ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン；移動相：２０％ＭｅＯＨ／８０％ＣＯ２；流れ条件：１００ｍＬ／分、１５０バール、４０℃；検出器波長：２２０ｎｍ；注入の詳細：１ｍｌのＭｅＯＨに約２０ｍｇを入れて２ｍＬを注入、を用いて分離用のキラルＳＦＣに供した。初期に溶出するフラクション（第１ピークＲＴ＝８.２分間）を濃縮し、中間体１５１Ａ（２.２４ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ７.５８（ｄ，Ｊ＝１０.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.２０（ｄｄｄｄ，Ｊ＝９.４、７.８、５.２、３.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.０５−３.９９（ｍ，１Ｈ）、３.８８−３.８０（ｍ，１Ｈ）、３.４４−３.３７（ｍ，１Ｈ）、３.３３−３.２６（ｍ，１Ｈ）、１.９８（ｔ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ −１３７.９６（ｓ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝０.７５分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３０３.９および３０５.９（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体１５１Ｂ：（Ｓ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール
Figure 0006903732
 Ｉ−９（３２.３ｍｇ、０.１４８ミリモル）および中間体１５１Ａ（５０ｍｇ、０.１６４ミリモル）のトルエン／ＥｔＯＨ（３：１）（１.５ｍＬ）中溶液をＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクト（６.７１ｍｇ、８.２２マイクロモル）に添加した。該混合物をアルゴンで１分間フラッシュさせた。これに、１.５Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（０.３０１ｍＬ、０.４５２ミリモル）を添加した。その反応混合物をマイクロ波反応器において１４０℃で４５分間加熱した。ＨＰＬＣは反応の完了を示した。該混合物を４０ｇ ＩＳＣＯカラムに直接ロードし、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで２０分間溶出した。所望のフラクションを集め、濃縮して中間体１５１Ｂ（６０ｍｇ、０.１４９ミリモル、収率９１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ８.６３（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.５７（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.７３（ｄｄ，Ｊ＝１１.１、５.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.２４（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.１５（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ、３Ｈ）、４.０２（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.９０（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.６２−３.４７（ｍ，１Ｈ）、３.４４−３.２７（ｍ，１Ｈ）、２.６６（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ、３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＴＨＦ） δ −１４０.７２（ｓ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝１.０３分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３９８.１５（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体１５１Ｃ：（Ｓ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル クロロホルマート
Figure 0006903732
 中間体１５１Ｂ（６０ｍｇ、０.１３６ミリモル）の室温でのＴＨＦ（２ｍｌ）中懸濁液に、トルエン中１５％ホスゲン（０.３８３ｍｌ、０.５４４ミリモル）を添加した。その反応混合物を２分間攪拌し、ＤＩＥＡ（０.１４２ｍｌ、０.８１５ミリモル）を加えた。該反応を室温で４０分間続け、その時点でＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは反応が終了したことを示した。溶媒を高真空下で除去し、中間体１５１Ｃ（６３ｍｇ、０.１３６ミリモル、収率１００％）を若干黄色の固体として得た。それを次の工程において何ら精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝１.１２分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４６０.００および４６２.０５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１５１：
中間体１５１Ｃ（６３ｍｇ、０.１３６ミリモル）／ジクロロメタン（２ｍＬ）を２−メチルピリミジン−５−アミン（２２.２４ｍｇ、０.２０４ミリモル）およびピリジン（０.０８８ｍｌ、１.０８７ミリモル）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に滴下して加えた。その反応混合物を室温で０.５時間攪拌し、その時点でＬＣＭＳおよびＨＰＬＣは反応の完了を示した。その反応混合物を０.５Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）でクエンチさせ、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、１Ｎ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。粗製物を４０ｇ ＩＳＣＯカラムに付し、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで２０分間溶出して精製した。所望のフラクションを集め、濃縮して２０ｍｇの所望の生成物を得た。該生成物を分取性ＨＰＬＣ（方法Ａ、１０分間にわたって５５−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで２分間保持する）を用いてさらに精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発に付して乾燥させ、次に凍結乾燥させて実施例１５１（１７ｍｇ）を黄色の凍結乾燥体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＴＨＦ） δ ９.１６（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７２（ｓ，３Ｈ）、８.５６（ｓ，１Ｈ）、７.７７（ｓ，１Ｈ）、７.６８（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.４１−５.３１（ｍ，１Ｈ）、４.６０−４.３９（ｍ，２Ｈ）、４.１０（ｓ，３Ｈ）、３.６８−３.６１（ｍ，１Ｈ）、３.３８（ｄｄ，Ｊ＝１５.７、７.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.６４（ｓ，３Ｈ）、２.５３（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ −１４２.４３（ｓ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、０〜１００％Ｂ；ＲＴ＝１.０２分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５３３.１５（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：９９％純度
実施例１５２
（Ｓ）−（２−（２−エトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−５−フルオロ−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール
Figure 0006903732
中間体１５２Ａ：（Ｓ）−（２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）−５−フルオロ−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール
Figure 0006903732
 Ｉ−１（３４.９ｍｇ、０.１３７ミリモル）および中間体１５１Ａ（４４ｍｇ、０.１４５ミリモル）のトルエン／ＥｔＯＨ（３：１）（２.０ｍＬ）中溶液をＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクト（５.９１ｍｇ、７.２３マイクロモル）に添加した。該混合物にアルゴンを１分間フラッシュさせた。これに１.５Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（０.２１２ｍＬ、０.３１８ミリモル）を添加した。その反応混合物をマイクロ波にて１３０℃で４５分間加熱した。ＨＰＬＣは反応の完了を示した。その反応混合物を丸底フラスコに移し、トルエンを真空下で除去した。該混合物をＭｅＯＨで処理し、超音波処理に付した。その沈殿物を濾過で集め、水、ＭｅＯＨで洗浄し、真空下で乾燥させた。その粗固体の生成物（約４０ｍｇ）をＴＨＦ（２.０ｍＬ）に溶かし、SilaMeta Thiol樹脂（７０ｍｇ）を用いて室温で一夜処理した。.該混合物を４.０ｇ シリカゲルカートリッジを通して濾過し、ＴＨＦで濯いだ。溶媒を蒸発させた後、中間体１５２Ａ（３８ｍｇ、０.０８８ミリモル、収率６０.６％）を鮮黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝１.００分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４３４.０６（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１５２：
ＴＨＦ（１.６ｍＬ）およびＥｔＯＨ（０.８ｍＬ）に溶かした中間体１５２Ａ（３８ｍｇ、０.０８８ミリモル）の溶液に、ＥｔＯＨ中２１％ナトリウムエトキシド（０.１３１ｍＬ、０.３５１ミリモル）を添加した。その反応混合物を室温で一夜攪拌し、その時点でＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは反応の完了を示した。該反応物を０.３ｍＬの１.０Ｎ ＨＣｌを添加することでクエンチさせ、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ、２０分間にわたって４０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例１５２（１５ｍｇ、収率４０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.７２（ｓ，１Ｈ）、８.５７（ｓ，１Ｈ）、７.８５（ｄ，Ｊ＝１１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｓ，１Ｈ）、５.２４−５.１９（ｍ，１Ｈ）、４.５７−４.４９（ｍ，２Ｈ）、３.３１（ｄｄ，Ｊ＝１５.７、７.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.４５（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝２.３９分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４１２.２０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：９８％純度
実施例１５３
（Ｒ）−（２−（２−エトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−５−フルオロ−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−メチルピリミジン−５−イル）カルバマート
Figure 0006903732
中間体１５３Ａ：（Ｒ）−（２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）−５−フルオロ−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール
Figure 0006903732
 Ｉ−１（３３６ｍｇ、１.３２４ミリモル）および中間体１４５Ｄ（４２４ｍｇ、１.３９４ミリモル）のトルエン／ＥｔＯＨ（３：１）（１０ｍＬ）中溶液をＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクト（５０.１ｍｇ、０.０６１ミリモル）に添加した。該混合物をアルゴンで１分間フラッシュさせた。これに、１.５Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（１.８５９ｍＬ、２.７９ミリモル）を添加した。その反応混合物をマイクロ波反応器において１２５℃で４５分間加熱した。ＨＰＬＣは反応の完了を示した。その反応混合物を丸底フラスコに移し、トルエンを真空下で除去した。該混合物をＭｅＯＨで処理し、超音波処理に付した。その沈殿物を濾過で集め、水、ＭｅＯＨで洗浄し、真空下で乾燥させた。その粗固体の生成物（６３０ｍｇ）をＴＨＦ（１８ｍＬ）に溶かし、SilaMeta Thiol樹脂（５７０ｍｇ）を用い、５０℃で６時間処理した。室温に冷却した後、その反応混合物を１２ｇ シリカゲルカートリッジを通して濾過し、ＴＨＦおよびＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮して中間体１５３Ａ（３８０ｍｇ、０.８７７ミリモル、収率６２.９％）を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝０.９７分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４３４.００（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体１５３Ｂ：（Ｒ）−（２−（２−エトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−５−フルオロ−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール
Figure 0006903732
 ＴＨＦ（１.５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（０.７ｍＬ）に溶かした中間体１５３Ａ（３０ｍｇ、０.０６９ミリモル）の溶液に、ＥｔＯＨ中２１％ナトリウムエトキシド（０.１０３ｍＬ、０.２７７ミリモル）を添加した。その反応混合物を５０℃で１.０時間攪拌し、次に室温で一夜攪拌し、その時点でＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは反応の完了を示した。溶媒を真空下で除去し、粗製物をＭｅＯＨでトリチュレートした。その沈殿物を濾過で集め、ＭｅＯＨで濯ぎ、トルエンで追い出し、乾燥させて中間体１５３Ｂ（２７ｍｇ、０.０６６ミリモル、収率９５％）を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝１.０分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４１２.０５（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体１５３Ｃ：（Ｒ）−（２−（２−エトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−５−フルオロ−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル クロロホルマート
Figure 0006903732
 中間体１５３Ｂ（２７ｍｇ、０.０６６ミリモル）の室温でのＴＨＦ（１.８ｍＬ）中懸濁液に、トルエン中１５％ホスゲン（０.１８７ｍＬ、０.２６２ミリモル）を添加した。その反応混合物を室温で２分間攪拌させ、ＤＩＥＡ（０.０３４ｍＬ、０.１９７ミリモル）を加えた。反応を室温で３０分間続け、その時点でＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは反応が終了し、クリーンであることを示した。溶媒を高真空下で完全に除去し、中間体１５３Ｃ（３０ｍｇ、０.０６３ミリモル、収率９６％）を若干黄色の固体として得た。それを次の工程において何ら精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝１.１３分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４７４.０５および４７６.０５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１５３：
中間体１５３Ｃ（３０ｍｇ、０.０６３ミリモル）／ジクロロメタン（１.０ｍＬ）を２−メチルピリミジン−５−アミン（１３.８２ｍｇ、０.１２７ミリモル）およびピリジン（０.０４１ｍＬ、０.５０６ミリモル）のジクロロメタン（１.０ｍＬ）中溶液に滴下して加えた。その反応混合物を室温で１時間攪拌し、その時点でＬＣＭＳおよびＨＰＬＣは反応の完了を示した。その反応混合物を０.５Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）でクエンチさせ。ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨ（２ｘ）でトリチュレートし、遠心分離で回転させた。液体を取り除き、固体を集め、乾燥かつ凍結乾燥させて実施例１５３（２０ｍｇ、０.０３４ミリモル、収率５３.８％）を若干黄色の凍結乾燥体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＴＨＦ） δ ８.６０（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ、３Ｈ）、８.４４−８.４０（ｍ，１Ｈ）、７.６３（ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７（ｄ，Ｊ＝１０.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.２９−５.２２（ｍ，１Ｈ）、４.４９−４.４２（ｍ，３Ｈ）、４.３３（ｄｄ，Ｊ＝１２.２、６.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.５６−３.５１（ｍ，１Ｈ）、３.２７（ｄｄ，Ｊ＝１５.１、７.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.５３（ｓ，３Ｈ）、２.４３（ｓ，３Ｈ）、１.３７（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ、 ４０〜１００％Ｂ；ＲＴ＝２.２１分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５４７.２（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：９３％純度
実施例１５４
（Ｒ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （５−シアノピリジン−３−イル）カルバマート
Figure 0006903732
 ５−アミノニコチノニトリル（１９.４９ｍｇ、０.１６４ミリモル）およびピリジン（０.０６０ｍＬ、０.７４８ミリモル）をＤＣＭ（１.０ｍＬ）に溶かした。中間体１４５Ｆ（４３ｍｇ、０.０９４ミリモル）／ＤＣＭ（２ｍＬ）を滴下して加え、その反応混合物を室温で３０分間攪拌した。該反応物を１.０Ｎ ＨＣｌ（０.７ｍＬ）を添加することでクエンチさせた。ジクロロメタンを除去した。該混合物をＭｅＯＨでトリチュレートし、遠心分離に付し、沈殿物を集め、６０ｍｇの粗製物を得た。該粗製物をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ、２０分間にわたって４５−９５％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例１５４（４０.１ｍｇ、収率７８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ８.５８（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.５１（ｓ，１Ｈ）、８.４６（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.４３（ｓ，１Ｈ）、８.２８（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.８２（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.６９（ｓ，１Ｈ）、７.６２（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.２７（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.５７（ｄ，Ｊ＝１１.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.３９（ｄｄ，Ｊ＝１２.１、６.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.０６（ｓ，３Ｈ）、３.５４（ｄｄ，Ｊ＝１５.３、９.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.２４（ｄｄ，Ｊ＝１５.５、７.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.５７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝２.３８分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５４３.１（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：９９％
実施例１５５
（Ｒ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−（２−ヒドロキシエチル）ピリミジン−５−イル）カルバマート
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−５４（５０ｍｇ、０.１３２ミリモル）をＤＣＭ（１.０ｍＬ）にピリジン（０.０６１ｍＬ、０.７５７ミリモル）と一緒に溶かした。中間体１４５Ｆ（４３.５ｍｇ、０.０９５ミリモル）／ＤＣＭ（２ｍＬ）を滴下して加えた。その反応混合物を室温で３０分間攪拌し、次に１.０Ｎ ＨＣｌ（０.７ｍＬ）でクエンチさせた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を高真空下で一夜乾燥させ、次にＴＨＦ（２.０ｍＬ）および４ｍＬの２０：１ ＭｅＯＨ／濃ＨＣｌを用いて一夜処理した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳはシリル基の脱保護が完了したことを示した。溶媒を減圧下で除去した。粗製物をＤＭＦ（３.０ｍＬ）に溶かし、０.１ｍＬのＤＩＥＡで中和し、濾過し、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ、２０分間にわたって４０−８０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例１５５（１７.６ｍｇ、０.０３１ミリモル、収率３３.１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.７４（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.６４（ｓ，１Ｈ）、８.５０（ｓ，１Ｈ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７（ｓ，１Ｈ）、５.４０（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.５４（ｄ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.４１（ｄｄ，Ｊ＝１２.４、６.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.０５（ｓ，３Ｈ）、３.７０（ｓ，３Ｈ）、３.６０（ｄｄ，Ｊ＝１５.９、１０.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.３０（ｄｄ，Ｊ＝１５.７、７.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.９４（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.５９（ｓ，３Ｈ）、ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝２.０７分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５６３.１５（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：１００％
実施例１５６
（Ｓ）−メチル ２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−カルボキシラート
Figure 0006903732
中間体１５６Ａ：（Ｓ）−２−クロロ−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−カルボン酸
Figure 0006903732
 １.０Ｍ ＮａＢｒ（０.０７７ｍＬ、０.０７７ミリモル）、１.０Ｍ臭化テトラブチルアンモニウム（０.０７７ｍＬ、０.０７７ミリモル）、ＴＥＭＰＯ（２８.７ｍｇ、０.１８４ミリモル）およびＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（４ｍＬ、１.５３１ミリモル）の水溶液を、氷水浴で冷却した、中間体１４９Ａ（３７０ｍｇ、１.５３１ミリモル）のジクロロメタン（１６ｍＬ）および水（４ｍＬ）中溶液に加えた。得られた混合物を次亜塩素酸ナトリウムの水溶液（塩素含量１０ −１４％）（２.３７４ｍＬ、４.５９ミリモル）で処理し、連続して２.０時間攪拌し、それで、温度が０℃から室温に上昇し、その時点でＬＣＭＳは反応の完了を示した。該反応媒体をＨＣｌ（１.０Ｎ、８ｍＬ）で中和してｐＨ３にし、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して中間体１５６Ａ（３９１ｍｇ、１.５２９ミリモル、収率１００％）を得た。それをさらに精製することなく次の工程に用いた。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝０.７２３分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２５５.９５および２５７.９５（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体１５６Ｂ：（Ｓ）−メチル ２−クロロ−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−カルボキシラート
Figure 0006903732
 中間体１５６Ａ（３８０ｍｇ、１.４８６ミリモル）の室温でのＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）中溶液に、（ジアゾメチル）トリメチルシラン（ジエチルエーテル中２.０Ｍ）（１.４８６ｍＬ、２.９７ミリモル）を添加した。該混合物を室温で１.０時間攪拌し、その時点でＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは反応の完了を示した。溶媒を減圧下で除去した。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルムにロード、１２ｇ シリカゲルカートリッジを用い、１５分間にわたってヘキサン中０％〜３５％ＥｔＯＡｃとする）に付して精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して中間体１５６Ｂ（３５０ｍｇ、１.２９８ミリモル、収率８７％）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ７.７４（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.０６（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.３７（ｄｄ，Ｊ＝１０.７、６.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.８３（ｓ，３Ｈ）、３.６５（ｄｄ，Ｊ＝１６.０、１０.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.４９（ｄｄ，Ｊ＝１５.８、６.５Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝０.８３分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２６９.９０および２７１.９０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体１５６Ｃ：（Ｓ）−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−カルボン酸
Figure 0006903732
 Ｉ−９（３０.７ｍｇ、０.１４１ミリモル）および中間体１５６Ｂ（３８ｍｇ、０.１４１ミリモル）のトルエン／ＭｅＯＨ（３：１）（２.０ｍＬ）中溶液をＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクト（５.７５ｍｇ、７.０４マイクロモル）に添加した。該混合物をアルゴンで１分間フラッシュ処理に付した。これに１.５Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（０.２０７ｍＬ、０.３１０ミリモル）を添加した。その反応混合物をマイクロ波にて１２５℃で４５分間加熱した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは反応の完了を示した。その反応混合物を丸底フラスコに移し、トルエンを真空下で除去した。該混合物をＭｅＯＨで処理し、超音波処理に付した。その沈殿物をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ、１４分間にわたって３０−８０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて中間体１５６Ｃ（２９.１ｍｇ、０.０７４ミリモル、収率５２.５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.６１（ｓ，１Ｈ）、８.４８（ｓ，１Ｈ）、７.９０（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７２（ｓ，１Ｈ）、７.１２（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、５.４３（ｄｄ，Ｊ＝１０.４、６.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.０４（ｓ，３Ｈ）、３.４５（ｄｄ，Ｊ＝１５.９、５.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.５７（ｂｒｓ，３Ｈ）、ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝２.１８分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３９４.１５（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：１００％
実施例１５６：
中間体１５６Ｃ（１２ｍｇ、０.０３１ミリモル）の室温でのＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０.８ｍＬ）中溶液に、（ジアゾメチル）トリメチルシラン（ヘキサン中２.０Ｍ）（０.０６１ｍＬ、０.１２２ミリモル）を添加した。該混合物を室温で４時間攪拌し、その時点でＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは反応の完了を示した。溶媒を減圧下で除去した。粗製物をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ、２０分間にわたって３５−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例１５６（１.４ｍｇ、２.９６マイクロモル、収率９.６９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ８.５５（ｓ，１Ｈ）、８.４８（ｓ，１Ｈ）、７.８８（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｓ，１Ｈ）、７.０６（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.３４（ｄｄ，Ｊ＝１０.７、６.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.０５（ｓ，３Ｈ）、３.７１（ｄｄ，Ｊ＝１５.７、１０.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.５５（ｄｄ，Ｊ＝１５.７、６.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.５７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝２.４０分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４０８.３０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：８６％
実施例１５７
（Ｒ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル ピリジン−３−イルカルバマート
Figure 0006903732
 ピリジン−３−アミン（１３.１０ｍｇ、０.１３９ミリモル）をＤＣＭ（１.０ｍＬ）にピリジン（０.０４５ｍＬ、０.５５７ミリモル）と一緒に溶かした。中間体１４５Ｆ（３２ｍｇ、０.０７０ミリモル）／ＤＣＭ（２ｍＬ）を滴下して加えた。その反応混合物を室温で３０分間攪拌し、次に１.０Ｎ ＨＣｌ（０.６ｍＬ）を添加してクエンチさせた。ジクロロメタンを真空下で除去した。該混合物をＴＨＦ／ＤＭＳＯ（１：１、７ｍＬ）に溶かし、分取性ＨＰＬＣ（方法Ａ、８分間にわたって４０−１００％Ｂとし、ついで４分間にて１００％Ｂとする）に付して精製した。所望のフラクションをSpeedVacに一夜入れて溶媒を除去し、次に凍結乾燥させて実施例１５７（２５.６ｍｇ、０.０４８ミリモル、収率６９.０％）を黄色の凍結乾燥体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＴＨＦ） δ ９.１８（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７２（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.５６（ｓ，１Ｈ）、８.２０（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.００（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.７７（ｄｄ，Ｊ＝１.８、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１−７.６６（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.２０（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.４１−５.３３（ｍ，１Ｈ）、４.５５（ｄｄ，Ｊ＝１２.２、３.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.４３（ｄｄ，Ｊ＝１２.１、６.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.１２−４.０９（ｓ，３Ｈ）、３.６６−３.６１（ｍ，１Ｈ）、３.３８（ｄｄ，Ｊ＝１５.４、７.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.６４（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＴＨＦ） δ −１４２.４１（ｓ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝０.８５分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５１８.１５（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ａ）：９７％純度
実施例１５８
（Ｒ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル ピリダジン−４−イルカルバマート
Figure 0006903732
 ピリダジン−４−アミン（１３.２４ｍｇ、０.１３９ミリモル）をＤＣＭ（１.０ｍＬ）にピリジン（０.０４５ｍＬ、０.５５７ミリモル）と一緒に溶かした。中間体１４５Ｆ（３２ｍｇ、０.０７０ミリモル）／ＤＣＭ（２.０ｍＬ）を滴下して加えた。その反応混合物を室温で３０分間攪拌し、次に１.０Ｎ ＨＣｌ（０.６ｍＬ）を添加することでクエンチさせた。ジクロロメタンを真空下で除去した。該混合物をＴＨＦ／ＤＭＳＯ（１：１、７ｍＬ）に溶かし、分取性分取性ＨＰＬＣ（方法Ａ、８分間にわたって３５−１００％Ｂとし、４分間にて１００％Ｂとする）を用いて精製した。所望のフラクションをSpeedVacに一夜入れて溶媒を除去し、次に凍結乾燥させて実施例１５８（６.７ｍｇ、０.０１３ミリモル、収率１８.０１％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＴＨＦ） δ ９.７０（ｂｒｓ，１Ｈ）、９.０９（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.９２（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７２（ｓ，１Ｈ）、８.５６（ｓ，１Ｈ）、７.８２（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.７８（ｓ，１Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.３９（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.６０（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.４８（ｄｄ，Ｊ＝１１.７、６.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.１１（ｓ，３Ｈ）、３.６５（ｄｄ，Ｊ＝１４.９、９.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.４５−３.３５（ｍ，１Ｈ）、２.６５（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＴＨＦ） δ −１４２.４３（ｓ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝０.８７分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５１９.１５（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ａ）：９７％純度
実施例１５９
（Ｒ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−メチルピリジン−３−イル）カルバマート
Figure 0006903732
 ６−メチルピリジン−３−アミン（１５.０５ｍｇ、０.１３９ミリモル）をＤＣＭ（１.０ｍＬ）にピリジン（０.０４５ｍＬ、０.５５７ミリモル）と一緒に溶かした。中間体１４５Ｆ（３２ｍｇ、０.０７０ミリモル）／ＤＣＭ（２ｍＬ）を滴下して加えた。その反応混合物を室温で３０分間攪拌し、次に１.０Ｎ ＨＣｌ（０.６ｍＬ）を添加してクエンチさせた。ジクロロメタンを真空下で除去した。該混合物をＴＨＦ／ＤＭＳＯ（１：１、７ｍＬ）に溶かし、分取性ＨＰＬＣ（方法Ａ、８分間にわたって４０−１００％Ｂとし、ついで４分間にて１００％Ｂとする）に付して精製した。所望のフラクションをSpeedVacに一夜入れて溶媒を除去し、次にＴＨＦ／ＥｔＯＡｃの混合液に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。最終生成物を凍結乾燥させて実施例１５９（２９.７ｍｇ、０.０５４ミリモル、収率７８％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＴＨＦ） δ ９.０４（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７２（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.５６（ｓ，１Ｈ）、８.４２（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.８７（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.７７（ｄｄ，Ｊ＝１.９、０.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０−７.６５（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.０５（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.４０−５.３１（ｍ，１Ｈ）、４.５３（ｄｄ，Ｊ＝１２.２、３.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.４１（ｄｄ，Ｊ＝１２.２、６.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.１０（ｓ，３Ｈ）、３.６５−３.６２（ｍ，１Ｈ）、３.３８（ｄｄ，Ｊ＝１５.４、７.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.６４（ｓ，３Ｈ）、２.４７（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＴＨＦ） δ −１４２.４１（ｓ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝０.８５分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５３２.１５（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ａ）：９７％純度
実施例１６０
（Ｒ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−メチルピリジン−４−イル）カルバマート
Figure 0006903732
 ２−メチルピリジン−４−アミン（１５.０５ｍｇ、０.１３９ミリモル）をＤＣＭ（１.０ｍＬ）にピリジン（０.０４５ｍＬ、０.５５７ミリモル）と一緒に溶かした。中間体１４５Ｆ（３２ｍｇ、０.０７０ミリモル）／ＤＣＭ（２ｍＬ）を滴下して加え、該反応物を室温で３０分間攪拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発材料が完全に消費されたこと、および混合物の主たる成分として所望の生成物が形成されたことを示した。該反応物を１.０Ｎ ＨＣｌ（０.６ｍＬ）を添加することでクエンチさせた。ジクロロメタンを真空下で除去した。該混合物をＴＨＦ／ＤＭＳＯ（１：１、７ｍＬ）に溶かし、分取性ＨＰＬＣ（方法Ａ、８分間にわたって３５−１００％Ｂとし、ついで４分間にて１００％Ｂとする）に付して精製した。所望のフラクションをSpeedVacに一夜入れて溶媒を除去し、次にＴＨＦ／ＥｔＯＡｃの混合液に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。最終生成物を凍結乾燥させて実施例１６０（２５.８ｍｇ、０.０４７ミリモル、収率６７.０％）を黄色の凍結乾燥体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＴＨＦ） δ ９.２８（ｓ，１Ｈ）、８.７２（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.５５（ｓ，１Ｈ）、８.２６（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.７７（ｄｄ，Ｊ＝１.８、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.１７（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.４０−５.３１（ｍ，１Ｈ）、４.５５（ｄｄ，Ｊ＝１２.１、３.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.４３（ｄｄ，Ｊ＝１２.１、６.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.１０（ｓ，３Ｈ）、３.６７−３.６１（ｍ，１Ｈ）、３.３７（ｄｄ，Ｊ＝１５.７、７.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.６４（ｓ，３Ｈ）、２.４０（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＴＨＦ） δ −１４０.５６（ｓ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝０.８７分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５３２.１５（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ａ）：９６％純度
実施例１６１
（Ｒ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （５−フルオロピリジン−３−イル）カルバマート
Figure 0006903732
 ５−フルオロピリジン−３−アミン（１５.６０ｍｇ、０.１３９ミリモル）をＤＣＭ（１.０ｍＬ）にピリジン（０.０４５ｍＬ、０.５５７ミリモル）と一緒に溶かした。中間体１４５Ｆ（３２ｍｇ、０.０７０ミリモル）／ＤＣＭ（２ｍＬ）を滴下して加え、該反応物を室温で３０分間攪拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発材料が完全に消費されたこと、および混合物の主たる成分として所望の生成物が形成されたことを示した。該反応物を１.０Ｎ ＨＣｌ（０.６ｍＬ）を添加することでクエンチさせた。ジクロロメタンを真空下で除去した。該混合物をＴＨＦ／ＤＭＳＯ（１：１、７ｍＬ）に溶かし、分取性ＨＰＬＣ（方法Ａ、８分間にわたって６５−１００％Ｂとし、ついで４分間にて１００％Ｂとする）に付して精製した。所望のフラクションをSpeedVacに一夜入れて溶媒を除去し、次にＴＨＦ／ＥｔＯＡｃの混合液に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。最終生成物を凍結乾燥させて実施例１６１（２８.６ｍｇ、０.０５０ミリモル、収率７２.１％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＴＨＦ） δ ９.４６（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７２（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.５６（ｓ，１Ｈ）、８.３１（ｓ，１Ｈ）、８.０８（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７（ｄｄ，Ｊ＝１.９、０.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.４１−５.３４（ｍ，１Ｈ）、４.５７（ｄｄ，Ｊ＝１２.４、３.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.４５（ｄｄ，Ｊ＝１２.２、６.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.１１（ｓ，３Ｈ）、３.６７−３.６１（ｍ，１Ｈ）、３.３８（ｄｄ，Ｊ＝１５.４、７.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.６４（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＴＨＦ） δ −１２８.５７（ｓ，１Ｆ）、−１４０.５６（ｓ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝１.０２分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５３６.１５（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ａ）：９４％純度
実施例１６２
（Ｒ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （３−シアノフェニル）カルバマート
Figure 0006903732
 ３−アミノベンゾニトリル（１２.８４ｍｇ、０.１０９ミリモル）をＤＣＭ（１.０ｍＬ）にピリジン（０.０３５ｍＬ、０.４３５ミリモル）およびＤＩＥＡ（０.０２８ｍＬ、０.１６３ミリモル）と一緒に溶かした。中間体１４５Ｆ（２５ｍｇ、０.０５４ミリモル）／ＤＣＭ（２ｍＬ）を滴下して加え、該反応物を室温で３０分間攪拌した。ＬＣＭＳは、出発材料が完全に消費されたこと、および混合物の主たる成分として所望の生成物が形成されたことを示した。該反応物を１.０Ｎ ＨＣｌ（０.６ｍＬ）を添加することでクエンチさせた。ジクロロメタンを真空下で除去した。該混合物をＴＨＦ／ＤＭＳＯ（１：１、７ｍＬ）に溶かし、分取性ＨＰＬＣ（方法Ａ、８分間にわたって８０−１００％Ｂとし、ついで４分間にて１００％Ｂとする）に付して精製した。所望のフラクションをSpeedVacに一夜入れて溶媒を除去し、次に凍結乾燥させて実施例１６２（１６.２ｍｇ、０.０２９ミリモル、収率５３.９％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＴＨＦ） δ ９.３３（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７２（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.５５（ｓ，１Ｈ）、７.８８（ｓ，１Ｈ）、７.７７（ｄｄ，Ｊ＝１.９、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７２−７.６５（ｍ，２Ｈ）、７.３９（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３０（ｄｔ，Ｊ＝７.７、１.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.４０−５.３３（ｍ，１Ｈ）、４.５６（ｄｄ，Ｊ＝１２.１、３.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.４４（ｄｄ，Ｊ＝１２.２、６.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.１２（ｓ，３Ｈ）、３.６６−３.６１（ｍ，１Ｈ）、３.３７（ｄｄ，Ｊ＝１５.４、７.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.６４（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＴＨＦ） δ −１４２.４２（ｓ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝１.０８分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５４２.１５（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ａ）：９８％純度
実施例１６３
（Ｒ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−メトキシピリジン−４−イル）カルバマート
Figure 0006903732
 ２−メトキシピリジン−４−アミン（１３.５０ｍｇ、０.１０９ミリモル）をＤＣＭ（１.０ｍＬ）にピリジン（０.０３５ｍＬ、０.４３５ミリモル）およびＤＩＥＡ（０.０２８ｍＬ、０.１６３ミリモル）と一緒に溶かした。中間体１４５Ｆ（２５ｍｇ、０.０５４ミリモル）／ＤＣＭ（２ｍＬ）を滴下して加え、該反応物を室温で３０分間攪拌した。ＬＣＭＳは、出発材料が完全に消費されたこと、および混合物の主たる成分として所望の生成物が形成されたことを示した。該反応物を１.０Ｎ ＨＣｌ（０.６ｍＬ）を添加することでクエンチさせた。ジクロロメタンを真空下で除去した。該混合物をＴＨＦ／ＤＭＳＯ（１：１、７ｍＬ）に溶かし、分取性ＨＰＬＣ（方法Ａ、８分間にわたって５０−１００％Ｂとし、ついで４分間にて１００％Ｂとする）に付して精製した。所望のフラクションをSpeedVacに一夜入れて溶媒を除去し、次に凍結乾燥させて実施例１６３（１３.３ｍｇ、０.０２３ミリモル、収率４２.４％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＴＨＦ） δ ９.２９（ｓ，１Ｈ）、８.７３（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.５６（ｓ，１Ｈ）、７.９０（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７（ｓ，１Ｈ）、７.６８（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.９４（ｄｄ，Ｊ＝５.８、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.９１（ｓ，１Ｈ）、５.４０−５.３２（ｍ，１Ｈ）、４.５５（ｄｄ，Ｊ＝１２.１、３.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.４２（ｄｄ，Ｊ＝１２.２、６.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.１１（ｓ，３Ｈ）、３.８２（ｓ，３Ｈ）、３.６４（ｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.３７（ｄｄ，Ｊ＝１５.７、７.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.６４（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＴＨＦ） δ −１４０.５６（ｓ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝０.９０分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５４８.１５（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ａ）：９５％純度
実施例１６４
（Ｒ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−メトキシピリジン−３−イル）カルバマート
Figure 0006903732
 ６−メトキシピリジン−３−アミン（１３.５０ｍｇ、０.１０９ミリモル）をＤＣＭ（１.０ｍＬ）にピリジン（０.０３５ｍＬ、０.４３５ミリモル）およびＤＩＥＡ（０.０２８ｍＬ、０.１６３ミリモル）と一緒に溶かした。中間体１４５Ｆ（２５ｍｇ、０.０５４ミリモル） ／ＤＣＭ（２ｍＬ）を滴下して加え、該反応物を室温で３０分間攪拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発材料が完全に消費されたこと、および所望の生成物が形成されたことを示した。該反応物を１.０Ｎ ＨＣｌ（０.６ｍＬ）を添加することでクエンチさせた。ジクロロメタンを真空下で除去した。該混合物をＴＨＦ／ＤＭＳＯ（１：１、７ｍＬ）に溶かし、分取性ＨＰＬＣ（方法Ａ、８分間にわたって７５−１００％Ｂとし、ついで４分間にて１００％Ｂとする）に付して精製した。所望のフラクションをSpeedVacに一夜入れて溶媒を除去し、次に凍結乾燥させて実施例１６４（９.８ｍｇ、０.０１７ミリモル、収率３０.６％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＴＨＦ） δ ８.９３（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７６（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.５９（ｓ，１Ｈ）、８.１８（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.８６（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｄｄ，Ｊ＝１.９、０.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４−７.６８（ｍ，１Ｈ）、６.６７（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.４２−５.３５（ｍ，１Ｈ）、４.５５（ｄｄ，Ｊ＝１２.１、３.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.４３（ｄｄ，Ｊ＝１２.４、６.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.１５（ｓ，３Ｈ）、３.８４（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.６８−３.６４（ｍ，１Ｈ）、３.４１（ｄｄ，Ｊ＝１５.５、７.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.６８（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＴＨＦ） δ −１４０.５６（ｓ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝１.０３分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５４８.１５（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ａ）：９３％純度
実施例１６５
（Ｒ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−３−イル）カルバマート
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−５５（２２ｍｇ、０.０８２ミリモル）をＤＣＭ（１.０ｍＬ）にピリジン（０.０３５ｍＬ、０.４３５ミリモル）およびＤＩＥＡ（０.０２８ｍＬ、０.１６３ミリモル）と一緒に溶かした。中間体１４５Ｆ（２５ｍｇ、０.０５４ミリモル）／ＤＣＭ（２ｍＬ）を滴下して加え、該反応物を室温で３０分間攪拌した。ＬＣＭＳは、出発材料が完全に消費されたこと、および所望の生成物が形成されたことを示した。該反応物を１.０Ｎ ＨＣｌ（０.６ｍＬ）を添加することでクエンチさせた。ジクロロメタンを真空下で除去した。粗製物を高真空下で１時間乾燥させ、次にＴＨＦ（１.５ｍＬ）および４ｍＬの２０：１ ＭｅＯＨ／濃ＨＣｌで室温にて１.５時間処理した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは、シリル基が完全に脱保護されたことを示した。溶媒を減圧下で除去した。該混合物をＴＨＦ／ＤＭＳＯ（１：１、７ｍＬ）に溶かし、分取性ＨＰＬＣ（方法Ａ、８分間にわたって６０−１００％Ｂとし、ついで４分間にて１００％Ｂとする）に付して精製した。所望のフラクションをSpeedVacに一夜入れて溶媒を除去し、次に凍結乾燥させて実施例１６５（２２.９ｍｇ、０.０３７ミリモル、収率６８.２％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＴＨＦ） δ ９.６４（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７０（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.６３（ｓ，１Ｈ）、８.２７（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.８６（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｄｄ，Ｊ＝１.９、０.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.６６（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.４５−５.３７（ｍ，１Ｈ）、４.５５（ｄｄ，Ｊ＝１２.４、３.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.４０（ｄｄ，Ｊ＝１２.２、６.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.２４（ｔ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，２Ｈ）、４.１１（ｓ，３Ｈ）、３.７４−３.６９（ｍ，２Ｈ）、３.６６（ｄｄ，Ｊ＝１５.８、９.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.４５−３.３６（ｍ，１Ｈ）、２.６５（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＴＨＦ） δ −１４０.１７（ｓ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝０.９５分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５７８.１５（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ａ）：９４％純度
実施例１６６
（Ｒ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−（２,２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロポキシ）ピリジン−３−イル）カルバマート
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−５６（１０ｍｇ、０.０３１ミリモル）をＤＣＭ（１.０ｍＬ）にピリジン（０.０１７ｍＬ、０.２０９ミリモル）およびＤＩＥＡ（０.０１４ｍＬ、０.０７９ミリモル）と一緒に溶かした。中間体１４５Ｆ（１２.０３ｍｇ、０.０２６ミリモル）／ＤＣＭ（２ｍＬ）を滴下して加え、該反応物を室温で５０分間攪拌した。ＬＣＭＳは、出発材料が完全に消費されたこと、および所望の生成物が形成されたことを示した。該反応物を１.０Ｎ ＨＣｌ（０.５ｍＬ）を添加することでクエンチさせた。ジクロロメタンを真空下で除去した。粗製物を高真空下で１時間乾燥させ、次にＴＨＦ（１.５ｍＬ）および４ｍＬの２０：１ ＭｅＯＨ／濃ＨＣｌで室温にて１.５時間処理した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは、シリル基が完全に脱保護されたことを示した。溶媒を減圧下で除去した。該混合物をＴＨＦ／ＤＭＳＯ（１：１、５ｍＬ）に溶かし、分取性ＨＰＬＣ（方法Ａ、８分間にわたって７０−１００％Ｂとし、ついで４分間にて１００％Ｂとする）に付して精製した。所望のフラクションをSpeedVacに一夜入れて溶媒を除去し、次に凍結乾燥させて実施例１６６（６.３ｍｇ、９.５４マイクロモル、収率３６.４％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＴＨＦ） δ ８.９９（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７２（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.５６（ｓ，１Ｈ）、８.１７（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.８９（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.７７（ｄｄ，Ｊ＝１.８、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.７５（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.４０−５.３２（ｍ，１Ｈ）、４.５８−４.４９（ｍ，３Ｈ）、４.４１（ｄｄ，Ｊ＝１２.１、６.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.１１（ｓ，３Ｈ）、３.７５（ｔ，Ｊ＝１２.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.６３（ｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.３７（ｄｄ，Ｊ＝１５.５、７.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.６４（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＴＨＦ） δ −１１８.２９（ｓ，２Ｆ）、−１４２.４２（ｓ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝１.０２分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６２８.１５（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ａ）：９５％純度
実施例１６７
（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール
Figure 0006903732
中間体１６７Ａ：２−クロロ−５−フルオロ−６−（（２−メチルアリル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール
Figure 0006903732
 ２−クロロ−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−オール（４.１ｇ、２０.１４ミリモル）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中溶液に、３−ブロモ−２−メチルプロパ−１−エン（２.７９ｍＬ、２７.７ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（１４.４３ｇ、４４.３ミリモル）を添加した。その反応混合物を室温で２.０時間攪拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳは反応が完了していることを示した。その反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルムにロード、１２０ｇシリカゲルカートリッジを用い、１２分間にわたってヘキサン中０％〜３５％ＥｔＯＡｃとする）に付して精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して中間体１６７Ａ（５.１ｇ、１９.７９ミリモル、収率９８％）を若干黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ７.６３（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.１１（ｓ，１Ｈ）、５.０２（ｓ，１Ｈ）、４.５４（ｓ，２Ｈ）、１.８４（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ −１３２.８１（ｓ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝１.０７分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２５８.３および２６０.３（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体１６７Ｂ：２−クロロ−５−フルオロ−７−（２−メチルアリル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−オール
Figure 0006903732
 中間体１６７Ａ（２.５５ｇ、９.８９ミリモル）のジフェニルエーテル（１９.７９ｍｌ）中溶液を予め加熱した油浴（１８０℃）に入れた。その反応混合物を１９０℃（油浴）で３時間加熱した。ＴＬＣは反応が終了したことを示した。室温に冷却した後、その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１.０Ｎ ＮａＯＨ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。水溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、３.０Ｎ ＨＣｌで酸性にした。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム／ＴＨＦにロード、１２０ｇ シリカゲルカートリッジを用い、１５分間にわたってヘキサン中５％〜５０％ＥｔＯＡｃとする）に付して精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して中間体１６７Ｂ（１.５３０ｇ、５.９４ミリモル、収率６０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ７.５９（ｄ，Ｊ＝１０.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.５０（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.９２（ｓ，１Ｈ）、４.８１（ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.５８（ｓ，２Ｈ）、１.７４（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ −１３８.８０（ｓ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、０〜１００％Ｂ；ＲＴ＝２.１２分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２５８.０および２６０.０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体１６７Ｃ：（２−クロロ−５−フルオロ−７−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール
Figure 0006903732
 中間体１６７Ｂ（３.２ｇ、１２.４２ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）中溶液に、 ｍＣＰＢＡ（４.１７ｇ、１８.６３ミリモル）を添加した。その反応混合物を室温で２時間攪拌し、その時点でＴＬＣ、ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳはエポキシドへのクリーンな変換を示した。ＰＴＳＡ・一水和物（０.７０９ｇ、３.７３ミリモル）を添加し、その反応混合物を室温で４時間攪拌した。該反応物を８％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（３０ｍＬ）を添加することでクエンチさせ、室温で１０分間攪拌した。有機層を集め、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム／ＴＨＦにロード、１２０ｇシリカゲルカートリッジを用い、１５分間にわたってヘキサン中５％〜５０％ＥｔＯＡｃとする）に付して精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して中間体１６７Ｃ（２.７１ｇ、９.９０ミリモル、収率８０％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ７.５５（ｄ，Ｊ＝１０.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.８５（ｄｄ，Ｊ＝１２.１、４.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.７０（ｄｄ，Ｊ＝１２.１、７.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.５０（ｄｄ，Ｊ＝１５.７、０.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.０４（ｄｄ，Ｊ＝１５.７、０.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.９８（ｔ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.５５（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ −１３８.０１（ｓ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝０.８６分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２７４.３および２７６.３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１６７：
中間体Ｉ−９（６３.７ｍｇ、０.２９２ミリモル）、中間体１６７Ｃ（１００ｍｇ、０.２９２ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクト（１１.９３ｍｇ、０.０１５ミリモル）に、トルエン（１.２ｍＬ）およびＥｔＯＨ（０.４ｍＬ）を添加した。該混合物を１分間の超音波処理に付し、アルゴンをフラッシュさせた。これに炭酸ナトリウム（０.５３６ｍＬ、２Ｍ、０.８０４ミリモル）を添加した。その反応混合物をマイクロ波にて１４０℃で４５分間加熱した。ＬＣＭＳは反応が完了していることを示した。その反応混合物を４０ｇ ＩＳＣＯカラムに直接ロードし、それをヘキサンで３分間、次にヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で２０分間溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮した。化合物をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ：勾配：１０分間にわたって５０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで２分間保持する）に付してさらに精製した。 所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例１６７（１００ｍｇ、０.２３１ミリモル、収率７９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.７５（ｓ，１Ｈ）、８.５８（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８−７.７９（ｍ，２Ｈ）、５.２０（ｔ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.０８（ｓ，３Ｈ）、３.６５−３.４８（ｍ，３Ｈ）、３.１８（ｄ，Ｊ＝１５.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.６３（ｓ，３Ｈ）、１.４８（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −１３８.８５（ｓ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｂ、ＲＴ＝４.４３分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４１２.０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ａ）：９５％
実施例１６８
（Ｒ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （５−メトキシピリジン−３−イル）カルバマート
Figure 0006903732
 ５−メトキシピリジン−３−アミン（１３.５０ｍｇ、０.１０９ミリモル）をＤＣＭ（１.０ｍＬ）にピリジン（０.０３５ｍＬ、０.４３５ミリモル）およびＤＩＥＡ（０.０２８ｍＬ、０.１６３ミリモル）と一緒に溶かした。中間体１４５Ｆ（２５ｍｇ、０.０５４ミリモル） ／ＤＣＭ（２ｍＬ）を滴下して加え、該反応物を室温で３０分間攪拌した。ＬＣＭＳは、出発材料が完全に消費されたこと、および所望の生成物が形成されたことを示した。該反応物を１.０Ｎ ＨＣｌ（０.６ｍＬ）を添加することでクエンチさせた。ジクロロメタンを真空下で除去した。該混合物をＴＨＦ／ＤＭＳＯ（１：１、７ｍＬ）に溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ、１５分間にわたって３５−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例１６８（１１.９ｍｇ、０.０２２ミリモル、収率３９.６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.６８（ｓ，１Ｈ）、８.５３（ｓ，１Ｈ）、８.２４（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.９６（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８（ｓ，１Ｈ）、７.５５（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.４６−５.３６（ｍ，１Ｈ）、４.５４（ｄｄ，Ｊ＝１２.２、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.４１（ｄｄ，Ｊ＝１２.２、７.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０７（ｓ，３Ｈ）、３.８０（ｓ，３Ｈ）、３.６６−３.５６（ｍ，１Ｈ）、２.６１（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −１３８.９５（ｓ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝２.０４分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５４８.３０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：９９％
実施例１６９
（Ｒ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）カルバマート
Figure 0006903732
 （４−アミノフェニル）（モルホリノ）メタノン（２２.４２ｍｇ、０.１０９ミリモル）をＤＣＭ（１.０ｍＬ）にピリジン（０.０３５ｍＬ、０.４３５ミリモル）およびＤＩＥＡ（０.０２８ｍＬ、０.１６３ミリモル）と一緒に溶かした。中間体１４５Ｆ（２５ｍｇ、０.０５４ミリモル）／ＤＣＭ（２ｍＬ）を滴下して加え、該反応物を室温で３０分間攪拌した。ＬＣＭＳは、出発材料が完全に消費されたこと、および所望の生成物が形成されたことを示した。該反応物を１.０Ｎ ＨＣｌ（０.６ｍＬ）を添加することでクエンチさせた。ジクロロメタンを真空下で除去した。該混合物をＴＨＦ／ＤＭＳＯ（１：１、７ｍＬ）に溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ、１５分間にわたって３５−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例１６９（２７.７ｍｇ、０.０４３ミリモル、収率７９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.７９−８.７２（ｍ，１Ｈ）、８.５９（ｓ，１Ｈ）、７.９３−７.８７（ｍ，１Ｈ）、７.８４（ｓ，１Ｈ）、７.５２（ｂｒｓ，２Ｈ）、７.３４（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、５.４４（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.６３−４.５１（ｍ，１Ｈ）、４.４１（ｄｄ，Ｊ＝１２.１、６.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.０９（ｓ，３Ｈ）、３.６７（ｄｄ，Ｊ＝１５.９、９.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.５７（ｂｒｓ，４Ｈ）、３.３４（ｂｒｓ，４Ｈ）、２.６４（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −１３８.８５（ｓ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝２.３４分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６３０.３０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：９８％
実施例１７０
（Ｒ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−フルオロピリジン−３−イル）カルバマート
Figure 0006903732
 ６−フルオロピリジン−３−アミン（１２.１９ｍｇ、０.１０９ミリモル）をＤＣＭ（１.０ｍＬ）にピリジン（０.０３５ｍＬ、０.４３５ミリモル）およびＤＩＥＡ（０.０２８ｍＬ、０.１６３ミリモル）と一緒に溶かした。中間体１４５Ｆ（２５ｍｇ、０.０５４ミリモル）／ＤＣＭ（２ｍＬ）を滴下して加え、該反応物を室温で３０分間攪拌した。ＬＣＭＳは、出発材料が完全に消費されたこと、および所望の生成物が形成されたことを示した。該反応物を１.０Ｎ ＨＣｌ（０.６ｍＬ）を添加することでクエンチさせた。ジクロロメタンを真空下で除去した。該混合物をＴＨＦ／ＤＭＳＯ（１：１、７ｍＬ）に溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ、１５分間にわたって３５−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例１７０（１２.１ｍｇ、０.０２２ミリモル、収率４１.１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ８.６０（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.５２（ｓ，１Ｈ）、８.１２（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.２６（ｓ，２Ｈ）、６.９０（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.３９−５.３２（ｍ，１Ｈ）、４.６０（ｄｄ，Ｊ＝１２.１、３.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.４５（ｄｄ，Ｊ＝１２.１、６.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.１３（ｓ，３Ｈ）、３.６１（ｄｄ，Ｊ＝１５.７、９.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.３１（ｄｄ，Ｊ＝１５.７、７.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.６５（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ −１３６.５４（ｓ，１Ｆ）、−１３８.７３（ｂｒｓ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝２.５０分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５３６.１０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：９９％
実施例１７１
（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール
Figure 0006903732
中間体１７１Ａ：２−クロロ−６−（（２−メチルアリル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール
Figure 0006903732
 中間体１４４Ａ（１.０ｇ、５.３９ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、３−ブロモ−２−メチルプロパ−１−エン（０.６５２ｍＬ、６.４６ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（４.３９ｇ、１３.４７ミリモル）を添加した。その反応混合物を室温で５時間攪拌し、その時点でＬＣＭＳおよびＴＬＣは反応が完了していることを示した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（２０ｍＬ）、１.０Ｎ ＨＣｌ（４０ｍＬ）で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルムにロード、８０ｇ シリカゲルカートリッジを用い、２０分間にわたってヘキサン中０％〜７０％ＥｔＯＡｃとする）に付して精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して中間体１７１Ａ（１.２９ｇ、５.３８ミリモル、収率１００％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ７.８３（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.１１（ｄｄ，Ｊ＝８.９、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.１２（ｓ，１Ｈ）、５.０３（ｓ，１Ｈ）、４.５０（ｓ，２Ｈ）、１.８６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.２５分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２４０.０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体１７１Ｂ：２−クロロ−７−（２−メチルアリル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−オール
Figure 0006903732
 中間体１７１Ａ（１.２９ｇ、５.３８ミリモル）のＮ,Ｎ−ジエチルアニリン（７ｍｌ）中溶液をアルゴン下にて１９０℃（油浴）で２時間加熱した。室温に冷却した後、その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、３.０Ｎ ＨＣｌ（３ｘ５０ｍＬ）、ブライン（２ｘ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルムにロード、１２０ｇシリカゲルカートリッジを用い、３０分間にわたってヘキサン中０％〜５０％ＥｔＯＡｃとする）に付して精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して中間体１７１Ｂ（５９０ｍｇ、２.４６１ミリモル、収率４５.７％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ７.７１（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.０１（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.４０（ｓ，１Ｈ）、４.９６（ｓ，１Ｈ）、４.８８（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.５４（ｓ，２Ｈ）、１.７６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.１５分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２４０.０（Ｍ＋Ｈ）＋；出発材料の１７１Ａ（０.７ｇ、２.９２ミリモル、収率５４.３％）を回収した。
中間体１７１Ｃ：（２−クロロ−７−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール
Figure 0006903732
 中間体１７１Ｂ（２１２ｍｇ、０.８８４ミリモル）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に、ｍＣＰＢＡ（２９７ｍｇ、１.３２７ミリモル）を添加した。その反応混合物を室温で３時間攪拌した。ＰＴＳＡ（３３.６ｍｇ、０.１７７ミリモル）を加え、その反応混合物を室温で一夜攪拌した。該混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、８％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３およびＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルムにロード、４０ｇ シリカゲルカートリッジを用い、２０分間にわたってヘキサン中０％〜６０％ＥｔＯＡｃとする）に付して精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して中間体１７１Ｃ（１８０ｍｇ、０.７０４ミリモル、収率８０％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ７.７２（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.９３（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.８５−３.７３（ｍ，１Ｈ）、３.７１−３.６３（ｍ，１Ｈ）、３.４０（ｄ，Ｊ＝１５.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.９９（ｄ，Ｊ＝１５.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.９０（ｄｄ，Ｊ＝７.５、５.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.５１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、 ＲＴ＝１.８５分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２５６.０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１７１：
中間体Ｉ−９（４９.９ｍｇ、０.２２９ミリモル）、中間体１７１Ｃ（６５ｍｇ、０.２５４ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクト（１０.３８ｍｇ、０.０１３ミリモル）に、トルエン（１.２ｍＬ）およびＥｔＯＨ（０.４ｍＬ）を添加した。該混合物を１分間の超音波処理に付し、アルゴンをフラッシュさせた。これに炭酸ナトリウム（０.４６６ｍＬ、２Ｍ、０.６９９ミリモル）を添加した。その反応混合物をマイクロ波にて１４０℃で４５分間加熱した。ＬＣＭＳは反応が完了していることを示した。その反応混合物を４０ｇ ＩＳＣＯカラムに直接ロードし、それをヘキサンで３分間、次にヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で２０分間溶出した。所望のフラクションを合わせて濃縮した。粗製物をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ：１０分間にわたって４０−９５％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付してさらに精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例１７１（６７ｍｇ、０.１７０ミリモル、収率７４.４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.７５（ｓ，１Ｈ）、８.５８（ｓ，１Ｈ）、７.８８（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｓ，１Ｈ）、７.００（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、５.１５（ｔ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.０８（ｓ，３Ｈ）、３.６５−３.３４（ｍ，２Ｈ）、３.０８（ｄ，Ｊ＝１５.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.６３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、ＲＴ＝２.２６分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３９４.００（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：９９％
実施例１７２
（Ｓ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール
Figure 0006903732
中間体１７２Ａ：（Ｓ）−（２−クロロ−５−フルオロ−７−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール
Figure 0006903732
 中間体１６７Ｃ（３.０６ｇ、１１.１８ミリモル）を次の条件：装置：Berger II Prep SFC；Chiralpak ID、４.６ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン；移動相：８％ＭｅＯＨ／９２％ＣＯ２；流れ条件：２ｍＬ／分、１５０バール、４０℃；検出器波長：２２０ｎｍ；注入の詳細：１ｍｌのＭｅＯＨ中に約３０ｍｇを入れて１ｍＬを注入、を用いて分離用のキラルＳＦＣに供した。第１溶出フラクション（第１ピーク、ＲＴ＝２.７分間）を濃縮して中間体１７２Ａ（１.２ｇ、４.３８ミリモル、収率３９.２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝０.８６分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２７４.３および２７６.３（Ｍ＋Ｈ）＋；ｅ.ｅ.＞９９％
実施例１７２：
中間体Ｉ−９（４０５ｍｇ、１.８５６ミリモル）、中間体１７２Ａ（５０８ｍｇ、１.８５６ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクト（６８.２ｍｇ、０.０８４ミリモル）に、トルエン（９ｍＬ）およびＥｔＯＨ（３ｍＬ）を添加した。該混合物を１分間の超音波処理に付し、アルゴンをフラッシュさせた。これにＮａ２ＣＯ３（２Ｍ、２.４７５ｍＬ、３.７１ミリモル）を添加した。その反応混合物をマイクロ波にて１４５℃で５０分間加熱し、その時点でＨＰＬＣおよびＴＬＣは反応の完了を示した。その反応混合物をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ／ブラインで希釈し、超音波処理に付し、湿式のセライトパッドを介して濾過した。有機層を集め、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。その粗固体をＭｅＯＨでトリチュレートした。固体を濾過で集め、粗生成物（８００ｍｇ）を得た。該粗生成物をＭｅＯＨ（３ｘ）でトリチュレートし、超音波処理に付し、遠心分離に供した。液体を固体から分離した。固体を凍結乾燥させて実施例１７２（４０１ｍｇ、０.９６５ミリモル、収率５２％）を得た。液体を濃縮した。ＨＰＬＣは約２０−３０％の生成物を示した。該材料をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＨＰＬＣ（方法Ａ、８分間にわたって５００−１００％Ｂとし、ついで４分間にて１００％Ｂとする）に付して精製した。所望のフラクションをSpeedVacに一夜入れて溶媒を除去し、次に凍結乾燥させてさらに実施例１７２（６０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＴＨＦ） δ ８.７０（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.５５（ｓ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３（ｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.３６（ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.１０（ｓ，３Ｈ）、３.７２−３.６７（ｍ，１Ｈ）、３.６３−３.６０（ｍ，１Ｈ）、３.１２（ｄ，Ｊ＝１５.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.４５（ｄ，Ｊ＝１５.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.６３（ｓ，３Ｈ）、１.５２（ｓ，３Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ８.５７（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.５５（ｓ，１Ｈ）、７.７８（ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，Ｊ＝１０.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.１４（ｓ，３Ｈ）、３.８８（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.７６（ｄ，Ｊ＝１２.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.５９（ｄ，Ｊ＝１５.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.１７（ｄ，Ｊ＝１５.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.６５（ｓ，３Ｈ）、１.５９（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＴＨＦ） δ −１４０.６９（ｓ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝１.１４分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４１２.４（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ａ）：９９.９％純度
実施例１７３
（Ｒ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−５−イル）カルバマート
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−５７（２７.９ｍｇ、０.１０４ミリモル）をＤＣＭ（１.０ｍＬ）にピリジン（０.０３９ｍＬ、０.４８７ミリモル）およびＤＩＥＡ（０.０３２ｍＬ、０.１８３ミリモル）と一緒に溶かした。中間体１４５Ｆ（２８ｍｇ、０.０６１ミリモル）／ＤＣＭ（２ｍＬ）を滴下して加え、その反応混合物を室温で５０分間攪拌した。該反応物を１.０Ｎ ＨＣｌ（０.５ｍＬ）でクエンチさせた。すべての溶媒を減圧下で除去した。粗製物を高真空下で１時間乾燥させ、次にＴＨＦ（１.５ｍＬ）および３ｍＬの２０：１ ＭｅＯＨ／濃ＨＣｌを用いて室温で１.５時間処理した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳはシリル基の脱保護が完了したことを示した。溶媒を減圧下で除去した。粗製物をＴＨＦ／ＤＭＳＯ（１：１、７ｍＬ）に溶かし、分取性ＨＰＬＣ（方法Ａ、８分間にわたって５０−１００％Ｂとし、４分間にて１００％Ｂとする）に付して精製した。所望のフラクションをSpeedVacに一夜入れて溶媒を除去し、次に凍結乾燥させて 実施例１７３（２４ｍｇ、０.０４０ミリモル、収率６５.４％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＴＨＦ） δ ８.７３（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.６０（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.５７（ｓ，１Ｈ）、８.０７（ｓ，３Ｈ）、７.７８（ｄｄ，Ｊ＝１.８、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.３６（ｄｄｄ，Ｊ＝１０.３、４.７、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.６５（ｓ，３Ｈ）、４.５５（ｄｄ，Ｊ＝１２.２、３.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.４３（ｄｄ，Ｊ＝１２.１、６.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.２８（ｔ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.７５（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.６７−３.６２（ｍ，１Ｈ）、３.３８（ｄｄ，Ｊ＝１５.７、７.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.６５（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＴＨＦ） δ −１４２.４３（ｓ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝０.９３分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５７９.１５（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ａ）：９６％純度
実施例１７４
（Ｓ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−メチルピリミジン−５−イル）カルバマート
Figure 0006903732
中間体１７４Ａ：（Ｓ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル クロロホルマート
Figure 0006903732
 実施例１７２（３０ｍｇ、０.０７３ミリモル）のＴＨＦ（２ｍｌ）中溶液に、トルエン中１５％ホスゲン（０.２０６ｍｌ、０.２９２ミリモル）を、つづいてＤＩＥＡ（０.０７６ｍｌ、０.４３７ミリモル）を添加した。その反応混合物を室温で３０分間攪拌し、その時点でＬＣＭＳは反応の完了を示した。溶媒および過剰量のホスゲンを真空下で完全に除去し、中間体１７４Ａを得、それを精製することなく次の工程に用いた。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.６５分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４７４.０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１７４：
中間体１７４Ａ（１０ｍｇ、０.０２１ミリモル）／ジクロロメタン（１ｍＬ）を２−メチルピリミジン−５−アミン（４.６１ｍｇ、０.０４２ミリモル）およびピリジン（０.０１７ｍｌ、０.２１１ミリモル）のジクロロメタン（０.５ｍＬ）中溶液に滴下して加えた。その反応混合物を室温で０.５時間攪拌し、その時点でＬＣＭＳおよびＨＰＬＣは反応の完了を示した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０.５Ｎ ＨＣｌで洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗製物をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ：勾配：１０分間にわたって４５−９０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例１７４（７.８ｍｇ、０.０１４ミリモル、収率６７.６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０.０２（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７２（ｓ，３Ｈ）、８.５６（ｓ，１Ｈ）、７.８５（ｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｓ，１Ｈ）、４.４９−４.３２（ｍ，２Ｈ）、４.０７（ｓ，３Ｈ）、３.５７−３.２９（ｍ，２Ｈ）、２.６２（ｓ，３Ｈ）、２.５４（ｓ，３Ｈ）、１.６０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、０〜１００％Ｂ；ＲＴ＝２.２７分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５４７.１５（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：１００％
実施例１７５
（Ｓ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル ピリジン−３−イルカルバマート
Figure 0006903732
 中間体１７４Ａ（１０ｍｇ、０.０２１ミリモル）／ジクロロメタン（１ｍＬ）をピリジン−３−アミン（３.９７ｍｇ、０.０４２ミリモル）およびピリジン（０.０１７ｍｌ、０.２１１ミリモル）のジクロロメタン（０.５ｍＬ）中溶液に滴下して加えた。その反応混合物を室温で０.５時間攪拌し、その時点でＬＣＭＳおよびＨＰＬＣは反応の完了を示した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０.５Ｎ ＨＣｌで洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗製物をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ：勾配：１０分間にわたって４５−９０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例１７５（７.７ｍｇ、０.０１４ミリモル、収率６８.６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０.００（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７２（ｓ，１Ｈ）、８.６２（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.５６（ｓ，１Ｈ）、８.２１（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.９８−７.７５（ｍ，３Ｈ）、７.３３（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.４５−４.３３（ｍ，２Ｈ）、４.０７（ｓ，３Ｈ）、３.６２−３.３０（ｍ，１Ｈ）、２.６２（ｓ，３Ｈ）、１.６０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、 ＲＴ＝２.０２分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５３２.１５（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：１００％
実施例１７６
（Ｓ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （３−シアノフェニル）カルバマート
Figure 0006903732
 中間体１７４Ａ（１０ｍｇ、０.０２１ミリモル）／ジクロロメタン（１ｍＬ）を３−アミノベンゾニトリル（４.９９ｍｇ、０.０４２ミリモル）およびピリジン（０.０１７ｍｌ、０.２１１ミリモル）のジクロロメタン（０.５ｍＬ）中溶液に滴下して加えた。その反応混合物を室温で０.５時間攪拌し、その時点でＬＣＭＳおよびＨＰＬＣは反応の完了を示した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０.５Ｎ ＨＣｌで洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗製物をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ：勾配：１２分間にわたって５０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例１７６（７.７ｍｇ、０.０１４ミリモル、収率６８.６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.７１（ｓ，１Ｈ）、８.５５（ｓ，１Ｈ）、７.９０−７.７８（ｍ，３Ｈ）、７.６９（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.５３−７.２６（ｍ，２Ｈ）、４.５１−４.２５（ｍ，２Ｈ）、４.０６（ｓ，３Ｈ）、３.６１−３.２５（ｍ，２Ｈ）、２.６１（ｓ，３Ｈ）、１.６０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、 ＲＴ＝２.６３分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５５６.２０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：１００％
実施例１７７
（Ｒ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−メトキシピリミジン−５−イル）カルバマート
Figure 0006903732
 ２−メトキシピリミジン−５−アミン（１２.９５ｍｇ、０.１０４ミリモル）をＤＣＭ（１.０ｍＬ）にピリジン（０.０３９ｍＬ、０.４８７ミリモル）およびＤＩＥＡ（０.０３２ｍＬ、０.１８３ミリモル）と一緒に溶かした。中間体１４５Ｆ（２８ｍｇ、０.０６１ミリモル）／ＤＣＭ（２ｍＬ）を滴下して加え、およびその反応混合物を室温で５０分間攪拌した。該反応物を１.０Ｎ ＨＣｌ（０.５ｍＬ）でクエンチさせた。すべての溶媒を減圧下で除去した。粗製物をＤＭＳＯ／ＴＨＦ（２：１、６ｍＬ）に溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ、１８分間にわたって５０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例１７７（２１.４ｍｇ、収率６４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.７２（ｓ，１Ｈ）、８.６３（ｂｒｓ，２Ｈ）、８.５６（ｓ，１Ｈ）、７.８７（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｓ，１Ｈ）、５.４２（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.５３（ｄ，Ｊ＝１１.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.４０（ｄｄ，Ｊ＝１２.１、６.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.０８（ｓ，３Ｈ）、３.６５（ｄｄ，Ｊ＝１５.７、９.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.４２−３.３２（ｍ，１Ｈ）、２.６３（ｓ，３Ｈ）、２.５５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝２.３２分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５４９.１５（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：１００％
実施例１７８
（Ｒ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （３−オキソイソインドリン−５−イル）カルバマート
Figure 0006903732
 ６−アミノイソインドリン−１−オン（１５.３４ｍｇ、０.１０４ミリモル）をＤＣＭ（１.０ｍＬ）にピリジン（０.０３９ｍＬ、０.４８７ミリモル）およびＤＩＥＡ（０.０３２ｍＬ、０.１８３ミリモル）と一緒に溶かした。中間体１４５Ｆ（２８ｍｇ、０.０６１ミリモル）／ＤＣＭ（２ｍＬ）を滴下して加え、その反応混合物を室温で５０分間攪拌した。該反応物を１.０Ｎ ＨＣｌ（０.５ｍＬ）でクエンチさせた。すべての溶媒を減圧下で除去した。粗製物をＤＭＳＯ／ＴＨＦ（２：１、６ｍＬ）に溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ、１８分間にわたって４０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例１７８（１０.７ｍｇ、収率３１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.７２（ｓ，１Ｈ）、８.５６（ｓ，１Ｈ）、８.５１（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.８６（ｄ，Ｊ＝１０.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.８１（ｂｒｓ，２Ｈ）、７.６１（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.４６（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.４８−５.３８（ｍ，１Ｈ）、４.５４（ｄ，Ｊ＝１２.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.４１（ｄｄ，Ｊ＝１２.１、７.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.２９（ｓ，２Ｈ）、４.０８（ｓ，３Ｈ）、３.６４（ｄｄ，Ｊ＝１５.９、９.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.３６（ｄ，Ｊ＝１３.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.６２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝２.２１分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５７２.３０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：１００％
実施例１７９
（Ｒ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （３−シアノ−５−フルオロフェニル）カルバマート
Figure 0006903732
 ３−アミノ−５−フルオロベンゾニトリル（１１.１０ｍｇ、０.０８２ミリモル）をＤＣＭ（１.０ｍＬ）にピリジン（０.０３９ｍＬ、０.４８７ミリモル）およびＤＩＥＡ（０.０３２ｍＬ、０.１８３ミリモル）と一緒に溶かした。中間体１４５Ｆ（２５ｍｇ、０.０５４ミリモル）／ＤＣＭ（２ｍＬ）を滴下して加え、その反応混合物を室温で５０分間攪拌した。該反応物を１.０Ｎ ＨＣｌ（０.５ｍＬ）でクエンチさせた。すべての溶媒を減圧下で除去した。粗製物をＤＭＳＯ／ＴＨＦ（２：１、６ｍＬ）に溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ、１０分間にわたって６０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例１７９（８.１ｍｇ、収率２６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.７６（ｓ，１Ｈ）、８.６０（ｓ，１Ｈ）、７.９５−７.８８（ｍ，１Ｈ）、７.８５（ｓ，１Ｈ）、７.６５（ｂｒｓ，２Ｈ）、７.４６（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、５.５２−５.４０（ｍ，１Ｈ）、４.５６（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.４４（ｄｄ，Ｊ＝１２.２、７.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.０９（ｓ，３Ｈ）、３.６８（ｄｄ，Ｊ＝１５.６、９.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.６４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝２.６３分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５６０.１５（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：９８％
実施例１８０
（Ｒ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （３−カルバモイルフェニル）カルバマート
Figure 0006903732
 ３−アミノベンズアミド（１１.１０ｍｇ、０.０８２ミリモル）をＤＣＭ（１.０ｍＬ）にピリジン（０.０３９ｍＬ、０.４８７ミリモル）およびＤＩＥＡ（０.０３２ｍＬ、０.１８３ミリモル）と一緒に溶かした。中間体１４５Ｆ（２５ｍｇ、０.０５４ミリモル）／ＤＣＭ（２ｍＬ）を滴下して加え、その反応混合物を室温で５０分間攪拌した。該反応物を１.０Ｎ ＨＣｌ（０.５ｍＬ）でクエンチさせた。すべての溶媒を減圧下で除去した。粗製物をＤＭＳＯ／ＴＨＦ（２：１、６ｍＬ）に溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ、１０分間にわたって４５−９０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例１８０（１８ｍｇ、収率５８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.７２（ｓ，１Ｈ）、８.５６（ｓ，１Ｈ）、７.９５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.８７（ｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.８１（ｓ，１Ｈ）、７.５８（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.４８（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６−７.２８（ｍ，２Ｈ）、５.４２（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.５３（ｄ，Ｊ＝１１.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.４１（ｄｄ，Ｊ＝１２.１、６.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.０８（ｓ，３Ｈ）、３.６９−３.６０（ｍ，１Ｈ）、３.４０−３.３２（ｍ，１Ｈ）、２.６２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝２.２２分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５６０.１５（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：９８％
実施例１８１
（Ｒ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール
Figure 0006903732
中間体１８１Ａ：（Ｒ）−（２−クロロ−５−フルオロ−７−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール
Figure 0006903732
 中間体１６７Ｃ（３.０６ｇ、１１.１８ミリモル）を次の条件：装置：Berger II Prep SFC；Chiralpak ID、４.６ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン；移動相：８％ＭｅＯＨ／９２％ＣＯ２；流れ条件：２ｍＬ／分、１５０バール、４０℃；検出器波長：２２０ｎｍ；注入の詳細：１ｍｌのＭｅＯＨに約３０ｍｇを入れて１ｍＬを注入、を用いて分離用のキラルＳＦＣに供した。第２の溶出フラクション（第２ピーク、ＲＴ＝３.６分間）を濃縮し、中間体１８１Ａ（１.２ｇ、４.３８ミリモル、収率３９.２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝０.８６分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２７４.３および２７６.３（Ｍ＋Ｈ）＋；ｅ.ｅ.＞９９％
実施例１８１：
中間体Ｉ−９（４０ｍｇ、０.１８３ミリモル）、中間体１８１Ａ（５０.２ｍｇ、０.１８３ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクト（７.４９ｍｇ、９.１７マイクロモル）に、トルエン（２ｍＬ）およびＥｔＯＨ（０.７ｍＬ）を添加した。該混合物を１分間の超音波処理に付し、アルゴンをフラッシュさせた。これにＮａ２ＣＯ３（２Ｍ、０.１８３ｍＬ、０.３６７ミリモル）を添加した。その反応混合物をマイクロ波にて１３５℃で４５分間加熱し、その時点でＨＰＬＣおよびＴＬＣは反応の完了を示した。その反応混合物をＩＳＣＯカラムに直にロードし、フラッシュクロマトグラフィー（クロロホルムにロード、１２ｇ シリカゲルカートリッジを用い、ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜８５％ＥｔＯＡｃとする）に付して精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して粗生成物（７２ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは約７５％純度を示した。３５ｍｇの粗製物を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ、２２分間にわたって５０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例１８１（２３ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.６８（ｓ，１Ｈ）、８.５２（ｓ，１Ｈ）、７.８３−７.７５（ｍ，２Ｈ）、４.０６（ｓ，３Ｈ）、３.６０（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.５８−３.５１（ｍ，１Ｈ）、３.４８（ｄ，Ｊ＝１５.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.１５（ｄ，Ｊ＝１６.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.６０（ｓ，３Ｈ）、１.４７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝２.３２分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４１２.３０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：１００％
実施例１８２
（Ｒ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−メチルピリミジン−５−イル）カルバマート
Figure 0006903732
中間体１８２Ａ：（Ｒ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル クロロホルマート
Figure 0006903732
 実施例１８１（３０ｍｇ、０.０７３ミリモル）のＴＨＦ（２ｍｌ）中溶液に、トルエン中１５％ホスゲン（０.２０６ｍｌ、０.２９２ミリモル）を、つづいてＤＩＥＡ（０.０７６ｍｌ、０.４３７ミリモル）を添加した。その反応混合物を室温で３０分間攪拌し、その時点でＬＣＭＳ（ＭｅＯＨでクエンチ）は反応の完了を示した。溶媒および過剰量のホスゲンは真空下で完全に除去され、中間体１８２Ａを得、それを精製することなく次の工程に用いた。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.５６および２.６３分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４７０.０（Ｍ＋Ｈ）＋（カルバミン酸メチル）
実施例１８２：
中間体１８２Ａ（１０ｍｇ、０.０２１ミリモル）／ジクロロメタン（１ｍＬ）を２−メチルピリミジン−５−アミン（４.６１ｍｇ、０.０４２ミリモル）およびピリジン（０.０１７ｍｌ、０.２１１ミリモル）のジクロロメタン（０.５ｍＬ）中溶液に滴下して加えた。その反応混合物を室温で０.５時間攪拌し、その時点でＬＣＭＳおよびＨＰＬＣは反応の完了を示した。該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０.５Ｎ ＨＣｌで洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗製物をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ：勾配：１０分間にわたって４５−９０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例１８２（８.４ｍｇ、０.０１５ミリモル、収率７２.８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.７３（ｓ，３Ｈ）、８.５６（ｓ，１Ｈ）、７.９４−７.７２（ｍ，２Ｈ）、４.５３−４.２９（ｍ，２Ｈ）、４.０７（ｓ，３Ｈ）、３.６３−３.１９（ｍ，１Ｈ）、２.６２（ｓ，３Ｈ）、１.６０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、０〜１００％Ｂ；ＲＴ＝２.２７分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５４７.１５（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：１００％
実施例１８３
（Ｒ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル ピリジン−３−イルカルバマート
Figure 0006903732
 中間体１８２Ａ（１０ｍｇ、０.０２１ミリモル）／ジクロロメタン（１ｍＬ）をピリジン−３−アミン（３.９７ｍｇ、０.０４２ミリモル）およびピリジン（０.０１７ｍｌ、０.２１１ミリモル）のジクロロメタン（０.５ｍＬ）中溶液に滴下して加えた。その反応混合物を室温で０.５時間攪拌し、その時点でＬＣＭＳおよびＨＰＬＣは反応の完了を示した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０.５Ｎ ＨＣｌで洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗製物をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ：勾配：１０分間にわたって４５−９０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例１８３（５.９ｍｇ、０.０１１ミリモル、収率５２.６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０.０９（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７１（ｓ，１Ｈ）、８.６６（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.５５（ｓ，１Ｈ）、８.２５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.９５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.８５（ｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｓ，１Ｈ）、７.４０（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.４８−４.２５（ｍ，２Ｈ）、４.０６（ｓ，３Ｈ）、３.５８−３.２３（ｍ，１Ｈ）、２.６１（ｓ，３Ｈ）、１.６１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、 ＲＴ＝２.０４分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５３２.１５（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：１００％
実施例１８４
（Ｒ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （３−シアノフェニル）カルバマート
Figure 0006903732
 中間体１８２Ａ（１０ｍｇ、０.０２１ミリモル）／ジクロロメタン（１ｍＬ）を３−アミノベンゾニトリル（４.９９ｍｇ、０.０４２ミリモル）およびピリジン（０.０１７ｍｌ、０.２１１ミリモル）のジクロロメタン（０.５ｍＬ）中溶液に滴下して加えた。その反応混合物を室温で０.５時間攪拌し、その時点でＬＣＭＳおよびＨＰＬＣは反応の完了を示した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０.５Ｎ ＨＣｌで洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗製物をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ：勾配：１２分間にわたって５０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例１８４（９.６ｍｇ、０.０１７ミリモル、収率８２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０.１１（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７２（ｓ，１Ｈ）、８.５５（ｓ，１Ｈ）、７.９５−７.７９（ｍ，３Ｈ）、７.６９（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.５０−７.１７（ｍ，２Ｈ）、４.５６−４.２３（ｍ，２Ｈ）、４.０７（ｓ，３Ｈ）、３.６０−３.２３（ｍ，２Ｈ）、２.６２（ｓ，３Ｈ）、１.６０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、 ＲＴ＝２.６３分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５５６.２０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：１００％
実施例１８５
（Ｒ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル ピリミジン−５−イルカルバマート
Figure 0006903732
 ピリミジン−５−アミン（９.８４ｍｇ、０.１０４ミリモル）をＤＣＭ（１.０ｍＬ）にピリジン（０.０３９ｍＬ、０.４８７ミリモル）およびＤＩＥＡ（０.０３２ｍＬ、０.１８３ミリモル）と一緒に溶かした。中間体１４５Ｆ（２８ｍｇ、０.０６１ミリモル）／ＤＣＭ（２ｍＬ）を滴下して加え、その反応混合物を室温で５０分間攪拌した。該反応物を１.０Ｎ ＨＣｌ（０.５ｍＬ）でクエンチさせた。すべての溶媒を減圧下で除去した。その粗材料をＤＭＳＯ／ＴＨＦ（２：１、６ｍＬ）に溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ、３０分間にわたって４５−７０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例１８５（１.６ｍｇ、収率４.３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.８６（ｍ，３Ｈ）、８.７６（ｓ，１Ｈ）、８.６０（ｓ，１Ｈ）、７.９０（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.４５（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.５７（ｄ，Ｊ＝１２.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.４５（ｄｄ，Ｊ＝１２.２、６.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.０９（ｓ，３Ｈ）、３.６８（ｄｄ，Ｊ＝１５.９、９.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.３３（ｄ，Ｊ＝１２.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.６４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝２.１４分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５１９.３０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：＞８６％
実施例１８６
２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,７−ジメチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール
Figure 0006903732
中間体１８６Ａ：２−クロロ−７,７−ジメチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール
Figure 0006903732
 中間体１７１Ｂ（５１ｍｇ、０.２１３ミリモル）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、 ＰＴＳＡ（２４.２８ｍｇ、０.１２８ミリモル）を添加した。その反応混合物を室温で一夜攪拌した。ＴＬＣは反応の完了を示した。その粗混合物を精製用の１２ｇ ＩＳＣＯカラム（クロロホルムにロード、１５分間にわたってヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃとする）に直接的にロードした。所望のフラクションを集め、濃縮して中間体１８６Ａ（３５ｍｇ、０.１４６ミリモル、収率６８.６％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ７.７１（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.９１（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.１１（ｓ，２Ｈ）、１.５５（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.１７分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２４０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１８６：
中間体Ｉ−９（２４.５６ｍｇ、０.１１３ミリモル）、中間体１８６Ａ（３０ｍｇ、０.１２５ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクト（（５.１１ｍｇ、６.２６マイクロモル）に、トルエン（０.７５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（０.２５ｍＬ）を添加した。該混合物を１分間の超音波処理に付し、アルゴンをフラッシュさせた。これに炭酸ナトリウム（２２９μｌ、１.５Ｍ、０.３４４ミリモル）を添加した。その反応混合物をマイクロ波にて１４０℃で ４５分間加熱した。ＬＣＭＳは反応が完了していることを示した。その反応混合物を４０ｇ ＩＳＣＯカラムに直接ロードし、それをヘキサンで３分間、次にヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で２０分間溶出した。所望のフラクションを合わせて濃縮した。粗製物をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ：勾配：２０分間にわたって６０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持し；次に方法Ｄ：２５分間にわたって７５−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで７分間保持する）に２回にわたって付してさらに精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例１８６（５.８ｍｇ、０.０１５ミリモル、収率１２.２８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ８.６１（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.５６（ｓ，１Ｈ）、７.９３（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９−７.６６（ｍ，１Ｈ）、６.９８（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.１３（ｓ，３Ｈ）、３.３０−３.１９（ｍ，２Ｈ）、２.６５（ｓ，３Ｈ）、１.５８（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、ＲＴ＝２.７２分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３７８.１５（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：１００％
実施例１８７
（Ｓ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール
Figure 0006903732
 実施例１７１（６０ｍｇ、０.１５２ミリモル）を、Berger Preparative SFC（Chiralcel OJ、２１ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン、移動相：２０％ＭｅＯＨ／８０％ＣＯ２；流れ条件：４５ｍＬ／分、１５０バール、４０℃、検出器波長：２２０ｎｍ、注入の詳細：ＭｅＯＨ：ＡＣＮ＋５％ＴＨＦの１ｍＬ中に約２.５ｍｇを１回の注入に付き３ｍｌとする）に付して分離した。第１ピーク（ＲＴ＝１１.２分間）からのフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例１８７（２２ｍｇ、０.０５３ミリモル、収率３４.８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ８.６１（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.５６（ｓ，１Ｈ）、７.９３（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.００（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.１３（ｓ，３Ｈ）、３.８３−３.６８（ｍ，２Ｈ）、３.４９（ｄ，Ｊ＝１５.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.１３（ｄ，Ｊ＝１５.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.６５（ｓ，３Ｈ）、１.９９（ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.５５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.３９分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３９４.０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ａ）：９５％
実施例１８８
（Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール
Figure 0006903732
 実施例１７１（６０ｍｇ、０.１５２ミリモル）をBerger Preparative SFC（Chiralcel OJ、２１ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン、移動相：２０％ＭｅＯＨ／８０％ＣＯ２；流れ条件：４５ｍＬ／分、１５０バール、４０℃、検出器波長：２２０ｎｍ、注入の詳細：ＭｅＯＨ：ＡＣＮ＋５％ＴＨＦの１ｍＬ中に約２.５ｍｇを１回の注入に付き３ｍｌとする）に付して分離した。第２ピーク（ＲＴ＝１７.２分間）からのフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例１８８（３０ｍｇ、０.０７２ミリモル、収率４７.５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ８.６２（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.５７（ｓ，１Ｈ）、７.９３（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０−７.６３（ｍ，１Ｈ）、７.００（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.１４（ｓ，３Ｈ）、３.７６（ｄｄ，Ｊ＝１３.１、６.５Ｈｚ，２Ｈ）、３.４９（ｄ，Ｊ＝１５.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.１３（ｄ，Ｊ＝１５.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.６６（ｓ，３Ｈ）、１.９５（ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.５５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.３９分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３９４.０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ａ）：９５％
実施例１８９
（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−８−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール
Figure 0006903732
中間体１８９Ａ：（Ｅ）−６−（ブタ−２−エン−１−イルオキシ）−２−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール
Figure 0006903732
 中間体１４４Ａ（２２０ｍｇ、１.１８５ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、（Ｅ）−１−ブロモブタ−２−エン（０.１４７ｍＬ、１.４２２ミリモル）および炭酸セシウム（９６５ｍｇ、２.９６ミリモル）を添加した。該混合物を室温で４時間攪拌し、その時点でＬＣＭＳおよびＴＬＣは反応が完了していることを示した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（５ｍＬ）、１.０Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルムにロード、４０ｇ シリカゲルカートリッジを用い、２０分間にわたってヘキサン中０％〜７０％ＥｔＯＡｃとする）に付して精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して中間体１８９Ａ（２８０ｍｇ、１.１６８ミリモル、収率９９％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ７.８１（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.２３（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.０８（ｄｄ，Ｊ＝８.９、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.９７−５.７０（ｍ，２Ｈ）、４.５２−４.４８（ｍ，２Ｈ）、１.７８（ｄｄ，Ｊ＝６.５、１.２Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.２５分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２４０.０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体１８９Ｂ：７−（ブタ−３−エン−２−イル）−２−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−オール
Figure 0006903732
 中間体１８９Ａ（６０ｍｇ、０.２５０ミリモル）のＮ,Ｎ−ジエチルアニリン（０.５ｍｌ）中溶液をマイクロ波反応器において２４０℃で４５分間加熱した。室温に冷却した後、その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、３.０Ｎ ＨＣｌ（３ｘ１０ｍＬ）、ブライン（２ｘ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルムにロード、シリカゲルカートリッジを用い、４０分間にわたってヘキサン０％〜５０％ＥｔＯＡｃとする）に付して精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して中間体１８９Ｂ（６０ｍｇ、０.２５０ミリモル、収率１００％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ７.６８（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.９９（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.２１（ｄｄｄ，Ｊ＝１７.１、１０.９、４.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.３７（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.３５−５.３０（ｍ，１Ｈ）、３.９５（ｄｄｔ，Ｊ＝７.０、４.６、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.４８（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、 ＲＴ＝２.１７分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２４０.０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体１８９Ｃ：（２−クロロ−８−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール
Figure 0006903732
 中間体１８９Ｂ（６０ｍｇ、０.２５０ミリモル）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液に、 ｍＣＰＢＡ（８４ｍｇ、０.３７５ミリモル）を添加した。その反応混合物を室温で２時間攪拌した。ＰＴＳＡ（９.５２ｍｇ、０.０５０ミリモル）を添加し、その反応混合物を室温で一夜攪拌した。該混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、８％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルムにロード、４０ｇ シリカゲルカートリッジを用い、２０分間にわたってヘキサン中０％〜６０％ＥｔＯＡｃとする）に付して精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して中間体１８９Ｃ（４５ｍｇ、０.１７６ミリモル、収率７０.３％）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝１.８７分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２５６.０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１８９：
中間体Ｉ−９（３４.５ｍｇ、０.１５８ミリモル）、中間体１８９Ｃ（４５ｍｇ、０.１７６ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクト（７.１９ｍｇ、８.８０マイクロモル）に、トルエン（１.２ｍＬ）およびＥｔＯＨ（０.４ｍＬ）を添加した。該混合物を１分間の超音波処理に付し、アルゴンをフラッシュさせた。これに炭酸ナトリウム（０.３２３ｍＬ、１.５Ｍ、０.４８４ミリモル）を添加した。その反応混合物をマイクロ波にて１４０℃で４５分間加熱した。ＬＣＭＳは反応が完了していることを示した。その反応混合物を４０ｇ ＩＳＣＯカラムに直接ロードし、それをヘキサンで３分間、次にヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で２０分間溶出した。所望のフラクションを合わせて濃縮した。化合物をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ：１０分間にわたって３０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで２分間保持する）に付してさらに精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例１８９（１２ｍｇ、０.０２９ミリモル、収率１６.４６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ８.５９（ｓ，１Ｈ）、８.５６（ｓ，１Ｈ）、７.９８（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９（ｓ，１Ｈ）、７.０６（ｄｄ，Ｊ＝８.７、４.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.０８−４.９９（ｍ，０.５Ｈ）、４.６１（ｔｄ，Ｊ＝６.６、３.１Ｈｚ、０.５Ｈ）、４.１４（ｓ，３Ｈ）、４.０８−３.６２（ｍ，３Ｈ）、２.６５（ｓ，４Ｈ）、１.５９（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ、１.５Ｈ）、１.４７（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ、１.５ Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｂ、ＲＴ＝４.２２分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３９４.０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ａ）：９８％
実施例１９０
（Ｓ）−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル） エタノール
Figure 0006903732
中間体１９０Ａ：（Ｓ）−２−クロロ−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−カルバルデヒド
Figure 0006903732
 塩化オキサリル（０.２０６ｍＬ、２.３５８ミリモル）の−７８℃でのジクロロメタン（４.０ｍＬ）中溶液をＤＭＳＯ（０.３３５ｍＬ、４.７２ミリモル）／ジクロロメタン（０.５ｍＬ）で処理し、１５分間攪拌した。中間体１４９Ａ（２８５ｍｇ、１.１７９ミリモル）のジクロロメタン（３.０ｍＬ）中溶液を加え、該混合物を４５分間攪拌した。ＴＥＡ（０.９８６ｍＬ、７.０８ミリモル）／ジクロロメタン（０.５ｍＬ）を滴下して加え、その反応混合物を−７８℃で１.０時間攪拌し、その後で室温までゆっくりと加温させた。２時間後、その反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水を添加することでクエンチさせた。有機層を集め、１.０Ｎ ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して中間体１９０Ａ（３００ｍｇ、１００％）を得た。その粗製物を高真空下で一夜にわたって乾燥させ、さらに精製することなく次の工程にて用いた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ９.９０（ｄ，Ｊ＝０.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.１１（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.２５（ｄｄｄ，Ｊ＝１０.９、５.９、０.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.６２−３.５４（ｍ，１Ｈ）、３.５２−３.４６（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝０.６７分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２５７.９５および２５９.９５（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体１９０Ｂ：（Ｓ）−２−クロロ−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）エタノール
Figure 0006903732
 中間体１９０Ａ（３００ｍｇ、１.１６４ミリモル）の−１０℃でのＴＨＦ（６ｍＬ）中溶液に、臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３.０Ｍ、１.１６４ｍＬ、３.４９ミリモル）を添加した。その反応混合物を−１０℃と０℃の間で４０分間攪拌し、次に室温で１.０時間攪拌した。該反応物を０℃で１.０Ｍ ＨＣｌ（２.０ｍＬ）を用いてクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ／ブラインで希釈した。室温で１５分間攪拌した後、該有機層を飽和炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルムにロード、４０ｇ シリカゲルカートリッジを用い、１８分間にわたってヘキサン中０％〜５０％ＥｔＯＡｃとする）に付して精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して中間体１９０Ｂ（９０ｍｇ、０.３５２ミリモル、収率３０.２％）をジアステレオマーの混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ７.６４−７.５７（ｍ，１Ｈ）、６.８９−６.８２（ｍ，１Ｈ）、４.８２−４.６５（ｍ，１Ｈ）、４.１７−３.８０（ｍ，１Ｈ）、３.３３−３.１９（ｍ，１Ｈ）、３.１６−２.９８（ｍ，１Ｈ）、１.２７および１.１６（ｄ，Ｊ＝６.３３Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝０.７７分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２５５.９５および２５８.００（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体１９０Ｃ：（Ｓ）−２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）エタノール
Figure 0006903732
 Ｉ−１（１１３ｍｇ、０.４４６ミリモル）および中間体１９０Ｂ（１２０ｍｇ、０.４６９ミリモル）のトルエン／ＥｔＯＨ（３：１）（４ｍＬ）中溶液をＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクト（１９.１６ｍｇ、０.０２３ミリモル）に添加した。該混合物にアルゴンを１分間フラッシュさせた。これに１.５Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（０.６８８ｍＬ、１.０３２ミリモル）を添加した。その反応混合物をマイクロ波にて１４０℃で４５分間加熱した。ＨＰＬＣは反応の完了を示した。その反応混合物を丸底フラスコに移し、トルエン／ＥｔＯＨを真空下で除去した。該粗製物をＭｅＯＨで処理し、超音波処理に付した。その沈殿物を濾過で集め、水、ＭｅＯＨで洗浄し、真空下で乾燥させ、中間体１９０Ｃ（１１５ｍｇ、０.２６８ミリモル、収率５７.１％）を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝０.９８分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４３０.０５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１９０：
中間体１９０Ｃ（１１５ｍｇ、０.２６８ミリモル）を室温でＴＨＦ（４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶かし、それにＭｅＯＨ中４.０Ｍナトリウムメトキシド（０.２６８ｍＬ、１.０７１ミリモル）を添加した。その反応混合物を５０℃で２.５時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、粗製物をＭｅＯＨでトリチュレートした。その沈殿物を濾過で集め、ＭｅＯＨで濯ぎ、トルエン／ＴＨＦ（１：１、２０ｍＬ）で追い出し、高真空下で乾燥させて粗生成物（１０５ｍｇ）を黄色の固体として得た。１５ｍｇをＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ、２０分間にわたって４５−９０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例１９０（５.３ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲはジアステレオマーの混合物が１：５の割合であることを示した。主異性体：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ８.６１（ｓ，１Ｈ）、８.５７−８.５３（ｍ，１Ｈ）、７.９４−７.８９（ｍ，１Ｈ）、７.７４（ｓ，１Ｈ）、７.０４−６.９８（ｍ，１Ｈ）、４.９５−４.７６（ｍ，１Ｈ）、４.２８−４.２１（ｍ，１Ｈ）、４.１３（ｓ，３Ｈ）、３.５１−３.４２（ｍ，１Ｈ）、３.３７−３.１７（ｍ，１Ｈ）、２.６１（ｓ，３Ｈ）、１.３６−１.２８（ｍ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ,２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝０.９８分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３９４.１０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：１００％
実施例１９１
メチル （（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート
Figure 0006903732
中間体１９１Ａ：（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−９（２７３ｍｇ、１.２５０ミリモル）および中間体１４４Ｄ（３１８ｍｇ、１.３１６ミリモル）のトルエン（７.５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２.５ｍＬ）中溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクト（４７.３ｍｇ、０.０５８ミリモル）を添加した。該混合物をアルゴンで１分間フラッシュさせた。これに、炭酸ナトリウム（１.７５４ｍＬ、１.５Ｍ、２.６３ミリモル）を添加した。その反応混合物をマイクロ波反応器において１４０℃で４５分間加熱し、その時点でＨＰＬＣは反応の完了を示した。窒素流を一夜流すことでトルエンを除去した。該粗製物を湿式ＭｅＯＨ／水（約１５ｍＬ、４：１）で処理し、超音波処理に付した。その沈殿物を濾過で集め、ＭｅＯＨの洗浄で色がなくなるまで、水およびＭｅＯＨで洗浄した。その沈殿物をまず風乾させ、次に高真空下で乾燥させ、暗緑色の固体を得た。その暗緑色の固体をＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶かし、４５０ｍｇのSilaMetS Thiol樹脂resin（Silicycleより入手、Ｒ５１０３０Ｂ、１.２８ミリモル／ｇ）を用い、５５℃で３.０時間処理した。該混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、１２ｇ シリカゲルカートリッジを通して濾過し、１００ｍＬのＴＨＦ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で濯いだ。濾液を濃縮して中間体１９１Ａ（３５０ｍｇ、０.９２２ミリモル、収率７８％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ８.６２（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.５６（ｓ，１Ｈ）、７.９３（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｓ，１Ｈ）、７.０３（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.２１−５.０６（ｍ，１Ｈ）、４.１３（ｓ，３Ｈ）、４.０１−３.９１（ｍ，１Ｈ）、３.８４（ｄｔ，Ｊ＝１２.０、６.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.４８（ｄｄ，Ｊ＝１５.４、９.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.２６（ｄｄ，Ｊ＝１５.２、７.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.６５（ｓ，３Ｈ）、１.９６（ｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ；.ＲＴ＝２.３３分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３８０.０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体１９１Ｂ：（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル メタンスルホナート
Figure 0006903732
 中間体１９１Ａ（９０ｍｇ、０.２３７ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中懸濁液に、塩化メタンスルホニル（０.０２８ｍＬ、０.３５６ミリモル）を、つづいてトリエチルアミン（０.１６５ｍＬ、１.１８６ミリモル）を添加した。該混合物を室温で１時間攪拌した。該反応物を１Ｎ ＨＣｌでクエンチさせ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して中間体１９１Ｂ（１０９ｍｇ、０.２３８ミリモル、収率１００％）を黄色の固体として得た。この材料を何ら精製することなく次の工程にて直接用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ８.６４（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.５７（ｓ，１Ｈ）、７.９６（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.０４（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.３３−５.２１（ｍ，１Ｈ）、４.５７−４.４４（ｍ，２Ｈ）、４.１４（ｓ，３Ｈ）、３.６０（ｄｄ，Ｊ＝１５.６、９.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.３１（ｄｄ，Ｊ＝１５.７、６.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.０８（ｓ，３Ｈ）、２.６６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ；.ＲＴ＝２.３１分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４５８.０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体１９１Ｃ：７−（アジドメチル）−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール
Figure 0006903732
 中間体１９１Ｂ（１０９ｍｇ、０.２３８ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中懸濁液に、アジ化ナトリウム（３１.０ｍｇ、０.４７６ミリモル）を添加した。該混合物を７５℃で６時間加熱し、その時点でＴＬＣおよびＬＣＭＳは反応が完了していることを示した。該混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して中間体１９１Ｃ（９６ｍｇ、０.２３７ミリモル、収率１００％）を黄色の固体として得た。該サンプルをさらに精製することなく次の工程に用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ８.６３（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.５７（ｓ，１Ｈ）、７.９５（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.０７（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.３０−５.１２（ｍ，１Ｈ）、４.１４（ｓ，３Ｈ）、３.６７−３.５２（ｍ，３Ｈ）、３.２５（ｄｄ，Ｊ＝１５.５、６.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.６６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ；.ＲＴ＝２.５７分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４０５.０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体１９１Ｄ：（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メタナミン
Figure 0006903732
 中間体１９１Ｃ（９６ｍｇ、０.２３７ミリモル）のＴＨＦ／水（９／１、２ｍＬ）中溶液に、トリフェニルホスフィン（１８７ｍｇ、０.７１２ミリモル）を添加した。該混合物を室温で一夜攪拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳは反応が完了していることを示した。該混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。化合物をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ：１０分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで２分間保持する）に付してさらに精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて中間体１９１Ｄ（４４ｍｇ、０.０８５ミリモル、収率３５.８％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４） δ ８.５８（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.５７（ｓ，１Ｈ）、７.９３（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.１２（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.３４−５.１６（ｍ，１Ｈ）、４.１４（ｓ，３Ｈ）、３.６８（ｄｄ，Ｊ＝１５.８、９.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.４２−３.３６（ｍ，１Ｈ）、３.２８−３.２０（ｍ，２Ｈ）、２.６６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.０分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３９７.０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ａ）：９４％
実施例１９１：
中間体１９１Ｄ（９.２ｍｇ、０.０１９ミリモル）およびピリジン（０.０２３ｍＬ、０.２８０ミリモル）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、クロロギ酸メチル（５.３０ｍｇ、０.０５６ミリモル）を添加した。その反応混合物を室温で０.５時間攪拌し、次に１Ｎ ＨＣｌでクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗製物をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ：２０分間にわたって４５−９０％Ｂとし、次に１００％Ｂで１０分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例１９１（５.４ｍｇ、０.０１２ミリモル、収率６６.２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.７５（ｓ，１Ｈ）、８.５８（ｓ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.４７（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.０４（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.０４（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０８（ｓ，３Ｈ）、３.５０（ｄ，Ｊ＝１６.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.３６−３.１１（ｍ，２Ｈ）、２.６３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、ＲＴ＝２.２３分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４３７.２３（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：１００％
実施例１９２
フェニル （（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート
Figure 0006903732
 中間体１９１Ｄ（１１.０ｍｇ、０.０２２ミリモル）およびピリジン（０.０２７ｍＬ、０.３３５ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中溶液に、クロロギ酸フェニル（１０.４９ｍｇ、０.０６７ミリモル）を添加した。該混合物を室温で０.５時間攪拌し、その時点でＴＬＣおよびＬＣＭＳは反応が完了していることを示した。該反応物を１Ｎ ＨＣｌでクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗製物をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ：１５分間にわたって４５−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例１９２（５.５ｍｇ、１０.４８マイクロモル、収率４６.９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.７４（ｓ，１Ｈ）、８.５８（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.１０（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.９１（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.３７（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.２４−７.１７（ｍ，１Ｈ）、７.０８（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ、３Ｈ）、５.１２（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０７（ｓ，３Ｈ）、３.６６−３.３９（ｍ，２Ｈ）、３.３５−３.１６（ｍ，２Ｈ）、２.６２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、ＲＴ＝２.５０分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４９９.３０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：９６％
実施例１９３
ベンジル （（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート
Figure 0006903732
 中間体１９１Ｄ（９.２ｍｇ、０.０１９ミリモル）およびピリジン（０.０２３ｍＬ、０.２８０ミリモル）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、クロロギ酸ベンジル（９.５６ｍｇ、０.０５６ミリモル）を添加した。該混合物を室温で０.５時間攪拌し、その時点でＴＬＣおよびＬＣＭＳは反応が完了していることを示した。該反応物を１Ｎ ＨＣｌでクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗製物をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ：１３分間にわたって４５−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで６分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例１９３（４.１ｍｇ、７.５２マイクロモル、収率４０.２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.７５（ｓ，１Ｈ）、８.５９（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.６１（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.３３（ｂｒｓ，５Ｈ）、７.０４（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.０４（ｂｒｓ，３Ｈ）、４.０８（ｓ，３Ｈ）、３.８０−２.８５（ｍ，４Ｈ）、２.６３（ｂｒｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、ＲＴ＝２.５６分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５１３.３５（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：９４％
実施例１９４
（Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−メチルピリミジン−５−イル）カルバマート
Figure 0006903732
中間体１９４Ａ：（Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル クロロホルマート
Figure 0006903732
 実施例１８８（３０ｍｇ、０.０７６ミリモル）のＴＨＦ（２ｍｌ）中溶液に、トルエン中１５％ホスゲン（０.２１５ｍＬ、０.３０５ミリモル）を、つづいてＤＩＥＡ（０.０８０ｍＬ、０.４５７ミリモル）を添加した。その反応混合物を室温で３０分間攪拌し、その時点でＬＣＭＳ（ＭｅＯＨでクエンチ）は反応の完了を示した。溶媒および過剰量のホスゲンを真空下で完全に除去し、中間体１９４Ａを得、それを精製することなく次の工程に用いた。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.６１分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４５６.０（Ｍ＋Ｈ）＋（カルバミン酸メチル）
実施例１９４：
中間体１９４Ａ（１０ｍｇ、０.０２２ミリモル）／ジクロロメタン（１ｍＬ）に、２−メチルピリミジン−５−アミン（４.７９ｍｇ、０.０４４ミリモル）およびピリジン（０.０１８ｍｌ、０.２１９ミリモル）のジクロロメタン（０.５ｍＬ）中溶液を滴下して加えた。その反応混合物を室温で０.５時間攪拌し、その時点でＬＣＭＳおよびＨＰＬＣは反応の完了を示した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０.５Ｎ ＨＣｌで洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗製物をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ：勾配：２０分間にわたって４５−９０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例１９４（４.０ｍｇ、７.５７マイクロモル、収率３４.５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０.０１（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７３（ｂｒｓ，３Ｈ）、８.５７（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.９０（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.０４（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.４８−４.２７（ｍ，２Ｈ）、４.０７（ｓ，３Ｈ）、３.５６−３.１５（ｍ，２Ｈ）、２.６２（ｓ，３Ｈ）、２.５４（ｓ，３Ｈ）、１.５５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、０〜１００％Ｂ；ＲＴ＝２.２０分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５２９.３５（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：１００％
実施例１９５
（Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル ピリジン−３−イルカルバマート
Figure 0006903732
 中間体１９４Ａ（１０ｍｇ、０.０２２ミリモル）／ジクロロメタン（１ｍＬ）に、ピリジン−３−アミン（４.１３ｍｇ、０.０４４ミリモル）およびピリジン（０.０１８ｍｌ、０.２１９ミリモル）のジクロロメタン（０.５ｍＬ）中溶液を滴下して加えた。その反応混合物を室温で０.５時間攪拌し、その時点でＬＣＭＳおよびＨＰＬＣは反応の完了を示した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０.５Ｎ ＨＣｌで洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗製物をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ：勾配：２０分間にわたって５０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例１９５（４.４ｍｇ、８.５７マイクロモル、収率３９.１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０.０３（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７４（ｓ，１Ｈ）、８.６５（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.５８（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.２３（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.９１（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.８１（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.３６（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.０５（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.４５−４.２７（ｍ，２Ｈ）、４.０７（ｓ，３Ｈ）、３.５５−２.９５（ｍ，２Ｈ）、２.６３（ｓ，３Ｈ）、２.５４（ｓ，３Ｈ）、１.５６（ｂｒｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、０〜１００％Ｂ；ＲＴ＝２.０１分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５１４.０５（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：１００％
実施例１９６
（Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （３−シアノフェニル）カルバマート
Figure 0006903732
 中間体１９４Ａ（１０ｍｇ、０.０２２ミリモル）／ジクロロメタン（１ｍＬ）に、３−アミノベンゾニトリル（５.１８ｍｇ、０.０４４ミリモル））およびピリジン（０.０１８ｍｌ、０.２１９ミリモル）のジクロロメタン（０.５ｍＬ）中溶液を滴下して加えた。その反応混合物を室温で０.５時間攪拌し、その時点でＬＣＭＳおよびＨＰＬＣは反応の完了を示した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０.５Ｎ ＨＣｌで洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗製物をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ：勾配：２２分間にわたって６０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例１９６（７.２ｍｇ、０.０１３ミリモル、収率６１.１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０.１１（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７４（ｓ，１Ｈ）、８.５８（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.９１（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.８２（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.７０（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.５２−７.４１（ｍ，２Ｈ）、７.０５（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.４３−４.３０（ｍ，２Ｈ）、４.０８（ｓ，３Ｈ）、３.９０（ｓ，１Ｈ）、３.５１−３.２１（ｍ，１Ｈ）、２.６３（ｂｒｓ，３Ｈ）、１.５６（ｂｒｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、０〜１００％Ｂ；ＲＴ＝２.６０分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５３８.２０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：１００％
実施例１９７
エチル （（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート
Figure 0006903732
 中間体１９１Ｄ（６.０ｍｇ、０.０１２ミリモル）およびピリジン（０.０１５ｍＬ、０.１８３ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中溶液に、クロロギ酸エチル（３.９７ｍｇ、０.０３７ミリモル）を添加した。該混合物を室温で０.５時間攪拌し、その時点でＴＬＣおよびＬＣＭＳは反応が完了していることを示した。該反応物を１Ｎ ＨＣｌでクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。化合物をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ：２０分間にわたって５０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで１０分間保持する）. 所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例１９７（３.７ｍｇ、８.２１マイクロモル、収率６７.４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.７４（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.５７（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.４１（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.０４（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.０３（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０７（ｂｒｓ，３Ｈ）、４.００（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.６３−３.４４（ｍ，２Ｈ）、３.３７−３.１０（ｍ，２Ｈ）、２.６２（ｂｒｓ，３Ｈ）、１.１５（ｂｒｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、ＲＴ＝２.４１分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４５１.３０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：１００％
実施例１９８
イソブチル （（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート
Figure 0006903732
 中間体１９１Ｄ（６.０ｍｇ、０.０１２ミリモル）およびピリジン（０.０１５ｍＬ、０.１８３ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、クロロギ酸イソブチル（４.９９ｍｇ、０.０３７ミリモル）を添加した。該混合物を室温で０.５時間攪拌し、その時点でＴＬＣおよびＬＣＭＳは反応が完了していることを示した。該反応物を１Ｎ ＨＣｌでクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。化合物をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ：勾配：２０分間にわたって６０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで１０分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例１９８（３.６ｍｇ、７.５２マイクロモル、収率６１.７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.７５（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.５８（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.４３（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.０４（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.０４（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０８（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.７５（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.５６−２.９３（ｍ，４Ｈ）、２.６３（ｂｒｓ，３Ｈ）、１.８１（ｂｒｓ，１Ｈ）、０.８５（ｂｒｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、ＲＴ＝２.５８分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４７９.０５（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：１００％
実施例１９９
シス−５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−８−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール
Figure 0006903732
中間体１９９Ａ：（Ｅ）−６−（ブタ−２−エン−１−イルオキシ）−２−クロロ−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール
Figure 0006903732
 ２−クロロ−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−オール（５ｇ、２４.５６ミリモル）のＤＭＦ（６０ｍＬ）中溶液に、（Ｅ）−１−ブロモブタ−２−エン（３.５７ｍＬ、２９.５ミリモル）、炭酸セシウム（２０.００ｇ、６１.４ミリモル）を添加した。該混合物を室温で２時間攪拌し、その時点でＬＣＭＳおよびＴＬＣは反応が完了していることを示した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（１００ｍＬ）、１.０Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して中間体１９９Ａ（６.１ｇ、２３.６７ミリモル、収率９６％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ７.６６（ｄ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.２９（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.９８−５.８６（ｍ，１Ｈ）、５.８１−５.６９（ｍ，１Ｈ）、４.５８（ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.７８（ｄｄ，Ｊ＝６.４、１.１Ｈｚ、３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ −１３２.８３（ｓ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.２４分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２５８.０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体１９９Ｂ：７−（ブタ−３−エン−２−イル）−２−クロロ−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−オール
Figure 0006903732
 中間体１９９Ａ（４.８ｇ、１８.６３ミリモル）のＮ,Ｎ−ジエチルアニリン（７０ｍｌ）中溶液をアルゴン下にて１９０℃（油浴）で２時間加熱した。室温に冷却した後、その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、３.０Ｎ ＨＣｌ（３ｘ２００ｍＬ）、ブライン（２ｘ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して中間体１９９Ｂ（４.６５ｇ、１８.０４ミリモル、収率９７％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ７.５７（ｄ，Ｊ＝１０.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.１２（ｄｄｄ，Ｊ＝１７.１、１０.６、５.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.５３（ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，１Ｈ）、５.３０（ｔ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.２６（ｄｔ，Ｊ＝９.８、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.３１−３.９４（ｍ，１Ｈ）、１.４６（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ、３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ −１３８.８８（ｓ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、 ＲＴ＝２.２０分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２５７.９（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体１９９Ｃ：トランス−２−クロロ−５−フルオロ−８−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノールおよび中間体１９９Ｄ：シス−２−クロロ−５−フルオロ−８−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール
Figure 0006903732
 中間体１９９Ｂ（４００ｍｇ、１.５５２ミリモル）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中溶液に、ｍＣＰＢＡ（６９６ｍｇ、３.１０ミリモル）を、つづいてＰＴＳＡ（５９.０ｍｇ、０.３１０ミリモル）を添加した。該混合物を４５℃で一夜攪拌した。該混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、８％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルムにロード、１２０ｇ シリカゲルカートリッジを用い、３０分間にわたってヘキサン中０％〜７０％ＥｔＯＡｃとする）に付して精製した。２つのフラクションを得た。第１のフラクションの中間体１９９Ｃ（１４０ｍｇ、０.５１１ミリモル、収率３３.０％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ７.５６（ｄ，Ｊ＝１０.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.６７（ｄｄｄ，Ｊ＝７.９、４.８、３.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.１１−４.０１（ｍ，１Ｈ）、３.８７（ｄｄ，Ｊ＝１２.４、５.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.６９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.４８（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ、３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ −１３８.０４（ｓ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、 ＲＴ＝１.９４分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２７３.９（Ｍ＋Ｈ）＋。第２のフラクションの中間体１９９Ｄ（１５０ｍｇ、０.５４８ミリモル、収率３５.３％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ７.５５（ｄ，Ｊ＝１０.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.０８（ｄｄｄ，Ｊ＝９.０、６.８、４.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.０７−３.９２（ｍ，２Ｈ）、３.９０−３.７６（ｍ，１Ｈ）、１.３８（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ、３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ −１３７.８５（ｓ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝１.９４分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２７３.９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１９９：
中間体Ｉ−９（１７.９２ｍｇ、０.０８２ミリモル）、中間体１９９Ｄ（２５ｍｇ、０.０９１ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクト（３.７３ｍｇ、４.５７マイクロモル）に、トルエン（０.６ｍＬ）およびＥｔＯＨ（０.２ｍＬ）を添加した。該混合物を１分間の超音波処理に付し、アルゴンをフラッシュさせた。これに炭酸ナトリウム（０.１６７ｍＬ、１.５Ｍ、０.２５１ミリモル）を添加した。その反応混合物をマイクロ波にて１４０℃で４０分間加熱した。ＬＣＭＳは反応が完了していることを示した。その反応混合物を４０ｇ ＩＳＣＯカラムに直接ロードし、それをヘキサンで３分間、次にヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で２０分間溶出した。所望のフラクションを合わせて濃縮した。粗製物をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ：勾配：２０分間にわたって４５−９０％Ｂとし、次に１００％Ｂで８分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例１９９（６.７ｍｇ、０.０１６ミリモル、収率１９.８１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.７４（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.５５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.８３（ｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.０６（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.０１（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.０７（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.９３（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.６１（ｂｒｓ，３Ｈ）、１.３５（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、ＲＴ＝２.３０分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４１２.３０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：１００％
実施例２００
５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,７−ジメチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール
Figure 0006903732
中間体２００Ａ：２−クロロ−５−フルオロ−７,７−ジメチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール
Figure 0006903732
 中間体１６７Ｂ（２０ｍｇ、０.０７８ミリモル）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、 ＴＦＡ（０.５９８ｍＬ、７.７６ミリモル）を添加した。その反応混合物を４５℃で一夜攪拌した。その反応混合物をＥｔＯＡｃ、飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルムにロード、１２ｇ シリカゲルカートリッジを用い、１５分間にわたってヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃとする）に付して精製した。所望のフラクションを集め、濃縮して中間体２００Ａ（１５ｍｇ、０.０５８ミリモル、収率７５.０％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ７.５４（ｄ，Ｊ＝１０.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.１６（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，２Ｈ）、１.６０（ｓ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ −１３８.２９（ｓ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.２２分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２５８.０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２００：
中間体Ｉ−９（１１.４２ｍｇ、０.０５２ミリモル）、中間体２００Ａ（１５ｍｇ、０.０５８ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクト（２.３７７ｍｇ、２.９１マイクロモル）に、トルエン（０.３ｍＬ）およびＥｔＯＨ（０.１ｍＬ）を添加した。該混合物を１分間の超音波処理に付し、アルゴンをフラッシュさせた。これに炭酸ナトリウム（０.１０７ｍＬ、１.５Ｍ、０.１６０ミリモル）を添加した。その反応混合物をマイクロ波にて１４０℃で４５分間加熱した。ＬＣＭＳは反応が完了していることを示した。その反応混合物を１２ｇ ＩＳＣＯカラムに直接ロードし、それをヘキサンで３分間、次にヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で２０分間溶出した。所望のフラクションを合わせて濃縮した。粗製物をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ：勾配：２２分間にわたって６０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例２００（３.８ｍｇ、９.６１マイクロモル、収率１８.３４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.７６（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.５９（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.９６−７.６７（ｍ，２Ｈ）、４.０８（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.３２（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.６３（ｂｒｓ，３Ｈ）、１.５６（ｂｒｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、ＲＴ＝２.８１分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３９６.３０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：１００％
実施例２０１
トランス−５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−８−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−９（２１.５１ｍｇ、０.０９９ミリモル）、１９９Ｃ（３０ｍｇ、０.１１０ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクト（４.４８ｍｇ、５.４８マイクロモル）に、トルエン（０.７５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（０.２５ｍＬ）を添加した。該混合物を１分間の超音波処理に付し、アルゴンをフラッシュさせた。これに炭酸ナトリウム（０.２０１ｍＬ、１.５Ｍ、０.３０１ミリモル）を添加した。その反応混合物をマイクロ波にて１４０℃で４０分間加熱した。ＬＣＭＳは反応が完了していることを示した。その反応混合物を４０ｇ ＩＳＣＯカラムに直接ロードし、それをヘキサンで３分間、次にヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で２０分間溶出した。所望のフラクションを合わせて濃縮した。粗製物をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ：勾配：２２分間にわたって４５−９０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例２０１（２.６ｍｇ、６.３２マイクロモル、収率６.４１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.７７（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.５８（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.８７（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.１５（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.６４（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０８（ｂｒｓ，４Ｈ）、３.７８（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.３３（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.６３（ｂｒｓ，４Ｈ）、１.５０（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、ＲＴ＝２.１３分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４１２.３０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：１００％
実施例２０２
（Ｓ）−tert−ブチル （（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート
Figure 0006903732
中間体２０２Ａ：（Ｓ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル メタンスルホナート
Figure 0006903732
 中間体１５１Ｂ（７５ｍｇ、０.１８９ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）中懸濁液に、塩化メタンスルホニル（０.０２２ｍＬ、０.２８３ミリモル）を、つづいてトリエチルアミン（０.１３２ｍＬ、０.９４４ミリモル）を添加した。該混合物を室温で１時間攪拌した。１Ｎ ＨＣｌを添加することで該反応物をクエンチさせ、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して中間体２０２Ａ（９０ｍｇ、０.１８９ミリモル、収率１００％）を黄色の固体として得た。この材料は何ら精製されることなく次の工程に直接使用された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ８.６２（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.５５（ｓ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５−７.７１（ｍ，１Ｈ）、５.４１−５.３２（ｍ，１Ｈ）、４.６０−４.４７（ｍ，２Ｈ）、４.１４（ｓ，３Ｈ）、３.６４（ｄｄ，Ｊ＝１５.８、９.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.４０−３.３４（ｍ，１Ｈ）、３.１１（ｓ，３Ｈ）、２.６６（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ −１３８.９２（ｓ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ；.ＲＴ＝２.３４分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４７６.０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体２０２Ｂ：（Ｓ）−７−（アジドメチル）−５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール
Figure 0006903732
 中間体２０２Ａ（９０ｍｇ、０.１８９ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中懸濁液に、アジ化ナトリウム（２４.６１ｍｇ、０.３７９ミリモル）を添加した。該混合物を７５℃で８時間加熱し、その時点でＴＬＣおよびＬＣＭＳは反応が完了していることを示した。該混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して中間体２０２Ｂ（８０ｍｇ、０.１８９ミリモル、収率１００％）を黄色の固体として得た。該サンプルをさらに精製することなく次の工程に用いた。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ；.ＲＴ＝２.５７分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４２３.０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体２０２Ｃ：（Ｓ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メタナミン
Figure 0006903732
 中間体２０２Ｂ（１４０ｍｇ、０.３３２ミリモル）のＴＨＦ／水（９／１）（３ｍＬ）中溶液に、ＰＰｈ３（１７４ｍｇ、０.６６４ミリモル）を添加した。該混合物を室温で一夜攪拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳは反応の完了を示した。該混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。化合物をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ：１０分間にわたって２０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで２分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて中間体２０２Ｃ（５５ｍｇ、０.１０２ミリモル、収率３０.８％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４） δ ８.５９（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.５５（ｓ，１Ｈ）、７.８０（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７３（ｄ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.５０−５.２２（ｍ，１Ｈ）、４.１３（ｓ，３Ｈ）、３.７３（ｄｄ，Ｊ＝１６.０、９.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.５２−３.３５（ｍ，３Ｈ）、２.６５（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、メタノール−ｄ４） δ −７７.０３（ｓ，３Ｆ）、−１４０.２４（ｓ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.０６分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３９７.０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ａ）：９５％
実施例２０２：
中間体２０２Ｂ（１２７ｍｇ、０.３ミリモル）のＴＨＦ／水（９／１）（２ｍＬ）中溶液に、ＰＰｈ３（２３６ｍｇ、０.９００ミリモル）を添加した。該混合物を室温で一夜攪拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳは反応の完了を示した。該混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。その粗サンプルをＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かし、次にピリジン（０.１２１ｍＬ、１.５００ミリモル）およびＢＯＣ無水物（０.２２５ｍＬ、０.４５０ミリモル）を添加した。該混合物を室温で１時間攪拌した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルムにロード、４０ｇ シリカゲルカートリッジを用い、２０分間にわたってヘキサン中０％〜７０％ＥｔＯＡｃとする）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを濃縮し、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ：勾配：２０分間にわたって６０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付してさらに精製した。 所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例２０２（４０ｍｇ、０.０８１ミリモル、収率２６.９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.６８（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.５２（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.８８−７.７３（ｍ，２Ｈ）、７.１５（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.１２（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０５（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.４９（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.３２（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.２６−３.１７（ｍ，１Ｈ）、２.６０（ｂｒｓ，３Ｈ）、１.３６（ｂｒｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、ＲＴ＝２.６８分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３９７.０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：１００％
実施例２０３
（Ｒ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （３−（ジメチルカルバモイル）フェニル）カルバマート
Figure 0006903732
 ３−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミド（１６.０７ｍｇ、０.０９８ミリモル）をＤＣＭ（１.０ｍＬ）にピリジン（０.０２１ｍＬ、０.２６１ミリモル）およびＤＩＥＡ（０.０１７ｍＬ、０.０９８ミリモル）と一緒に溶かした。中間体１４５Ｆ（１５ｍｇ、０.０３３ミリモル）／ＤＣＭ（２ｍＬ）を滴下して加え、およびその反応混合物を室温で５０分間攪拌した。該反応物を１.０Ｎ ＨＣｌ（０.５ｍＬ）でクエンチさせた。すべての溶媒を減圧下で除去した。粗製物をＤＭＳＯ／ＴＨＦ（２：１、６ｍＬ）に溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ、２０分間にわたって５０−９５％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例２０３（９.８ｍｇ、収率５０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.９５（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７２（ｓ，１Ｈ）、８.５６（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８７（ｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｓ，１Ｈ）、７.５１（ｂｒｓ，２Ｈ）、７.３３（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.０１（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.４６−５.３８（ｍ，１Ｈ）、４.５２（ｄｄ，Ｊ＝１２.２、２.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.４０（ｄｄ，Ｊ＝１２.４、６.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.０８（ｓ，３Ｈ）、３.６８−３.６０（ｍ，１Ｈ）、３.３９−３.３１（ｍ，１Ｈ）、２.９７（ｂｒｓ，３Ｈ）、２.８８（ｂｒｓ，３Ｈ）、２.５５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝２.３２分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５８８.２５（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：９７％
実施例２０４
（Ｒ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）カルバマート
Figure 0006903732
 ４−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミド（１６.０７ｍｇ、０.０９８ミリモル）をＤＣＭ（１.０ｍＬ）にピリジン（０.０２１ｍＬ、０.２６１ミリモル）およびＤＩＥＡ（０.０１７ｍＬ、０.０９８ミリモル）と一緒に溶かした。中間体１４５Ｆ（１５ｍｇ、０.０３３ミリモル）／ＤＣＭ（２ｍＬ）を滴下して加え、その反応混合物を室温で５０分間攪拌した。該反応物を１.０Ｎ ＨＣｌ（０.５ｍＬ）でクエンチさせた。すべての溶媒を減圧下で除去した。粗製物をＤＭＳＯ／ＴＨＦ（２：１、６ｍＬ）に溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ、１０分間にわたって４０−９０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例２０４（１１.８ｍｇ、収率６２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０.００（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.６８（ｓ，１Ｈ）、８.５３（ｄ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８（ｓ，１Ｈ）、７.５０（ｂｒｓ，２Ｈ）、７.３３（ｂｒｓ，２Ｈ）、５.４６−５.３７（ｍ，１Ｈ）、４.５３（ｄｄ，Ｊ＝１２.４、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.４０（ｄｄ，Ｊ＝１２.２、７.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０６（ｓ，３Ｈ）、３.６６−３.５８（ｍ，１Ｈ）、３.３３（ｄｄ，Ｊ＝１５.９、７.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.９２（ｂｒｓ，６Ｈ）、２.６１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝２.３６分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５８８.３０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：１００％
実施例２０５
（Ｒ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （５−カルバモイルピリジン−３−イル）カルバマート
Figure 0006903732
 ５−アミノニコチンアミド（１３.４２ｍｇ、０.０９８ミリモル）をＤＣＭ（１.０ｍＬ）にピリジン（０.０２１ｍＬ、０.２６１ミリモル）およびＤＩＥＡ（０.０１７ｍＬ、０.０９８ミリモル）と一緒に溶かした。中間体１４５Ｆ（１５ｍｇ、０.０３３ミリモル）／ＤＣＭ（２ｍＬ）を滴下して加え、およびその反応混合物を室温で５０分間攪拌した。該反応物を１.０Ｎ ＨＣｌ（０.５ｍＬ）でクエンチさせた。すべての溶媒を減圧下で除去した。粗製物をＤＭＳＯ／ＴＨＦ（２：１、６ｍＬ）に溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ、１６分間にわたって４０−８０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例２０５（７.１ｍｇ、収率３８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０.１３（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.６９−８.６４（ｍ，２Ｈ）、８.６１（ｓ，１Ｈ）、８.４９（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.２５（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.０６（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.８０（ｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｓ，１Ｈ）、７.５０（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.４１−５.３２（ｍ，１Ｈ）、４.４９（ｄｄ，Ｊ＝１２.４、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.３７（ｄｄ，Ｊ＝１２.５、７.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）、３.６３−３.５３（ｍ，１Ｈ）、３.３３−３.２０（ｍ，１Ｈ）、２.４８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝２.０８分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５６１.３０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：９８％
実施例２０６
（Ｒ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−８,８−ジメチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール
Figure 0006903732
中間体２０６Ａ：２−クロロ−５−フルオロ−６−（（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール
Figure 0006903732
 ２−クロロ−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−オール（２０４ｍｇ、０.９０２ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、１−ブロモ−３−メチルブタ−２−エン（０.１２３ｍＬ、１.０８２ミリモル）、炭酸セシウム（７３４ｍｇ、２.２５４ミリモル）を添加した。その反応混合物を室温で一夜攪拌し、その時点でＬＣＭＳおよびＴＬＣは反応が完了していることを示した。該混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（５ｍＬ）、１.０Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（ｘ３）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し（２ｘ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルムにロード、４０ｇ シリカゲルカートリッジを用い、２０分間にわたってヘキサン中０％〜７０％ＥｔＯＡｃとする）に付して精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して中間体２０６Ａ（２４５ｍｇ、０.９０２ミリモル、収率１００％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ７.６５（ｄ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.３０（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.５６−５.５０（ｍ，１Ｈ）、４.６４（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.８２（ｓ，３Ｈ）、１.７７（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ −１３２.８１（ｓ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.２４分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２５８.０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体２０６Ｂ：２−クロロ−５−フルオロ−７−（２−メチルブタ−３−エン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−オール
Figure 0006903732
 中間体２０６Ａ（５５ｍｇ、０.２０２ミリモル）のＮ,Ｎ−ジエチル アニリン（０.５ｍｌ）中溶液に、ヘキサメチルジシラザン（０.４２４ｍＬ、２.０２４ミリモル）を添加した。混合物をマイクロ波反応器において２５０℃で４５分間加熱した。室温に冷却した後、その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、３.０Ｎ ＨＣｌ（３ｘ１０ｍＬ）、ブライン（２ｘ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルムにロード、４０ｇ シリカゲルカートリッジを用い、１５分間にわたってヘキサン中０％〜５０％ＥｔＯＡｃとする）に付して精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して中間体２０６Ｂ（５０ｍｇ、０.１８４ミリモル、収率９１％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ７.５９（ｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.３７（ｄｄ，Ｊ＝１７.６、１０.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.７９（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.４４−５.２７（ｍ，２Ｈ）、１.６６（ｓ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ −１３７.８５（ｓ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、 ＲＴ＝２.２９分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２７２.０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体２０６Ｃ：（２−クロロ−５−フルオロ−８,８−ジメチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール
Figure 0006903732
 中間体２０６Ｂ（５０ｍｇ、０.１８４ミリモル）のジクロロメタン（４ｍＬ）中溶液に、 ｍＣＰＢＡ（５９.４ｍｇ、０.２６５ミリモル）を、つづいてＰＴＳＡ（６.７２ｍｇ、０.０３５ミリモル）を添加した。その反応混合物を４５℃で一夜加熱した。該混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、８％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルムにロード、４０ｇ シリカゲルカートリッジを用い、２０分間にわたってヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃとする）に付して精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して中間体２０６Ｃ（３０ｍｇ、０.１０４ミリモル、収率５９.０％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ７.５６（ｄ，Ｊ＝１０.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.６４（ｄｄ，Ｊ＝７.５、３.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.０６−３.９９（ｍ，１Ｈ）、３.９７−３.９０（ｍ，１Ｈ）、１.５２（ｓ，３Ｈ）、１.３４（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ −１３７.８４（ｓ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、 ＲＴ＝２.０４分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２８８.０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体２０６Ｄ：（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−８,８−ジメチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−９（２０.４６ｍｇ、０.０９４ミリモル）、中間体２０６Ｃ（３０ｍｇ、０.１０４ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクト（４.２６ｍｇ、５.２１マイクロモル）に、トルエン（０.６ｍＬ）およびＥｔＯＨ（０.２ｍＬ）を添加した。該混合物を１分間超音波処理に付し、アルゴンをフラッシュさせた。これに炭酸ナトリウム（０.１９１ｍＬ、１.５Ｍ、０.２８７ミリモル）を添加した。その反応混合物を９５℃で１０時間加熱した。ＬＣＭＳは反応が完了していることを示した。その反応混合物を４０ｇ ＩＳＣＯカラムに直接ロードし、それをヘキサンで３分間、次にヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で２０分間溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して中間体２０６Ｄ（３５ｍｇ、０.０８２ミリモル、収率８８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ８.６２（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.５９（ｓ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７３（ｄ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.６８（ｄｄ，Ｊ＝７.８、３.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.１４（ｓ，３Ｈ）、４.１１−４.０４（ｍ，１Ｈ）、３.９９−３.９４（ｍ，１Ｈ）、２.６６（ｓ，３Ｈ）、１.６７（ｓ，４Ｈ）、１.４５（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ −１３９.０５（ｓ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、ＲＴ＝２.４７分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４２６.０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体２０６Ｅ：（Ｓ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−８,８−ジメチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール
Figure 0006903732
 中間体２０６Ｄ（３０ｍｇ、０.０７１ミリモル）をPIC Solution SFC（カラム：Chiralcel AD−H、２１ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン、移動相：３０％ＭｅＯＨ／７０％ＣＯ２、流れ条件：４５ｍＬ／分、１５０バール、４０℃、検出器波長：２２０ｎｍ、注入の詳細：１ｍＬのＭｅＯＨ／ＡＣＮ（２：３）中に３.６ｍｇを入れ、０.４ｍＬを注入）を介して分離した。第１ピーク（ＲＴ＝９.０分）からのフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて中間体２０６Ｅ（５ｍｇ、０.０１１ミリモル、収率１５.８３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ８.６２（ｓ，１Ｈ）、８.５９（ｓ，１Ｈ）、７.７８（ｓ，１Ｈ）、７.７３（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.６８（ｄｄ，Ｊ＝７.８、３.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.１４（ｓ，３Ｈ）、４.１２−４.０２（ｍ，１Ｈ）、４.００−３.８８（ｍ，１Ｈ）、２.６６（ｓ，３Ｈ）、１.９９（ｄｄ，Ｊ＝８.３、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.６７（ｓ，４Ｈ）、１.４６（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ −１３９.０６（ｂｒｓ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.４４分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４２６.０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ａ）：９５％
実施例２０６：
中間体２０６Ｄ（３０ｍｇ、０.０７１ミリモル）をPIC Solution SFC（カラム：Chiralcel AD−H、２１ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン、移動相：３０％ＭｅＯＨ／７０％ＣＯ２、流れ条件：４５ｍＬ／分、１５０バール、４０℃、検出器波長：２２０ｎｍ、注入の詳細：１ｍＬのＭｅＯＨ／ＡＣＮ（２：３）中に３.６ｍｇを入れ、０.４ｍＬを注入）を介して分離した。第２ピーク（ＲＴ＝１１.０分）からのフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例２０６（６ｍｇ、０.０１３ミリモル、収率１８.００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ８.６２（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.５９（ｓ，１Ｈ）、７.７７（ｓ，１Ｈ）、７.７３（ｄ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.６８（ｄｄ，Ｊ＝７.７、３.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.１４（ｓ，３Ｈ）、４.１１−４.０３（ｍ，１Ｈ）、３.９７（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.６６（ｓ，３Ｈ）、２.０６（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.６７（ｓ，３Ｈ）、１.４６（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ −１３９.０６（ｂｒｓ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.４６分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４２６.０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ａ）：９０％
実施例２０７
（Ｒ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （４−（オキサゾール−２−イル）フェニル）カルバマート
Figure 0006903732
 ４−（オキサゾール−２−イル）アニリン（１５.６７ｍｇ、０.０９８ミリモル）をＤＣＭ（１.０ｍＬ）にピリジン（０.０２１ｍＬ、０.２６１ミリモル）およびＤＩＥＡ（０.０１７ｍＬ、０.０９８ミリモル）と一緒に溶かした。中間体１４５Ｆ（１５ｍｇ、０.０３３ミリモル）／ＤＣＭ（２ｍＬ）を滴下して加え、およびその反応混合物を室温で５０分間攪拌した。該反応物を１.０Ｎ ＨＣｌ（０.５ｍＬ）でクエンチさせた。すべての溶媒を減圧下で除去した。粗製物をＤＭＳＯ／ＴＨＦ（２：１、６ｍＬ）に溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ、２０分間にわたって５５−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例２０７（７.５ｍｇ、収率３９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.７２（ｓ，１Ｈ）、８.５７（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.１５−８.１０（ｍ，１Ｈ）、７.９０−７.８５（ｍ，３Ｈ）、７.８１（ｓ，２Ｈ）、７.６２（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.３３−７.２８（ｍ，１Ｈ）、５.４８−５.４０（ｍ，１Ｈ）、４.５５（ｄｄ，Ｊ＝１２.４、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.４２（ｄｄ，Ｊ＝１２.４、６.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.０８（ｓ，３Ｈ）、３.６６（ｄｄ，Ｊ＝１５.９、９.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.５５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝２.５４分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５８４.２５（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：１００％
実施例２０８
（Ｒ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （４−（メチルカルバモイル）フェニル）カルバマート
Figure 0006903732
 ４−アミノ−Ｎ−メチルベンズアミド（１４.７０ｍｇ、０.０９８ミリモル）をＤＣＭ（１.０ｍＬ）にピリジン（０.０２１ｍＬ、０.２６１ミリモル）およびＤＩＥＡ（０.０１７ｍＬ、０.０９８ミリモル）に溶かした。中間体１４５Ｆ（１５ｍｇ、０.０３３ミリモル）／ＤＣＭ（２ｍＬ）を滴下して加え、およびその反応混合物を室温で５０分間攪拌した。該反応物を１.０Ｎ ＨＣｌ（０.５ｍＬ）でクエンチさせた。すべての溶媒を減圧下で除去した。粗製物をＤＭＳＯ／ＴＨＦ（２：１、６ｍＬ）に溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ、２０分間にわたって５５−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例２０８（３.７ｍｇ、収率１９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.７５（ｓ，１Ｈ）、８.５９（ｄ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.２６（ｄ，Ｊ＝４.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４（ｓ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、５.４７−５.３９（ｍ，１Ｈ）、４.５４（ｄｄ，Ｊ＝１２.５、２.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.４１（ｄｄ，Ｊ＝１２.２、７.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０９（ｓ，３Ｈ）、３.６７（ｄｄ，Ｊ＝１５.９、９.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.７６（ｄ，Ｊ＝４.３Ｈｚ、３Ｈ）、２.６４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝２.２８分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５７４.３０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：９６％
実施例２０９
（Ｓ）−Ｎ−（（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）アセトアミド
Figure 0006903732
 中間体２０２Ｃ（７ｍｇ、０.０１４ミリモル）およびピリジン（０.０１７ｍＬ、０.２０６ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、塩化アセチル（３.２３ｍｇ、０.０４１ミリモル）を添加した。該混合物を室温で０.５時間攪拌し、その時点でＴＬＣおよびＬＣＭＳは反応が完了していることを示した。該反応物を１Ｎ ＨＣｌでクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。化合物をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ：勾配：２０分間にわたって４０−８０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例２０９（１.７ｍｇ、３.８８マイクロモル、収率２８.３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.７５（ｓ，１Ｈ）、８.５８（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.２４（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６（ｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４（ｓ，１Ｈ）、５.２５−５.１０（ｍ，１Ｈ）、４.０８（ｓ，３Ｈ）、３.６３−３.４４（ｍ，２Ｈ）、３.３８−３.２０（ｍ，２Ｈ）、２.６３（ｓ，４Ｈ）、１.８４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.３４分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４３９.１（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：１００％
実施例２１０
（Ｓ）−メチル （（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート
Figure 0006903732
 中間体２０２Ｃ（７ｍｇ、０.０１４ミリモル）およびピリジン（０.０１７ｍＬ、０.２０６ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、クロロギ酸メチル（３.８９ｍｇ、０.０４１ミリモル）を添加した。該混合物を室温で０.５時間攪拌し、その時点でＴＬＣおよびＬＣＭＳは反応が完了していることを示した。該反応物を１Ｎ ＨＣｌでクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。化合物をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ：勾配：１５分間にわたって４５−９５％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例２１０（３.７ｍｇ、８.１４マイクロモル、収率５９.４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.７２（ｓ，１Ｈ）、８.５５（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｓ，１Ｈ）、７.５２（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.２２−５.０５（ｍ，１Ｈ）、４.０７（ｓ，３Ｈ）、３.６２−３.５１（ｍ，３Ｈ）、３.４２−３.２０（ｍ，２Ｈ）、２.６２（ｓ，３Ｈ）、２.５４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、ＲＴ＝２.３３分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４５５.１（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：１００％
実施例２１１
（Ｓ）−ベンジル （（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート
Figure 0006903732
 中間体２０２Ｃ（７ｍｇ、０.０１４ミリモル）およびピリジン（０.０１７ｍＬ、０.２０６ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、クロロギ酸ベンジル（７.０２ｍｇ、０.０４１ミリモル）を添加した。該混合物を室温で０.５時間攪拌し、その時点でＴＬＣおよびＬＣＭＳは反応が完了していることを示した。該反応物を１Ｎ ＨＣｌでクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。化合物をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ：勾配：１５分間にわたって５０−１００％Ｂし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例２１１（５.４ｍｇ、１０.０８マイクロモル、収率７３.５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.７３（ｓ，１Ｈ）、８.５６（ｓ，１Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｓ，１Ｈ）、７.６５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.３８−７.２３（ｍ，４Ｈ）、５.１８（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.０４（ｓ，２Ｈ）、４.０７（ｓ，３Ｈ）、３.６８−３.１８（ｍ，４Ｈ）、２.６２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、ＲＴ＝２.５９分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５３１.１（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：９９％
実施例２１２
（Ｓ）−フェニル （（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート
Figure 0006903732
 中間体２０２Ｃ（７ｍｇ、０.０１４ミリモル）およびピリジン（０.０１７ｍＬ、０.２０６ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、クロロギ酸フェニル（６.４４ｍｇ、０.０４１ミリモル）を添加した。該混合物を室温で一夜攪拌し、その時点でＴＬＣおよびＬＣＭＳは反応が完了していることを示した。該反応物を１Ｎ ＨＣｌでクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。化合物をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ：勾配：１８分間にわたって６０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例２１２（４ｍｇ、６.９７マイクロモル、収率５０.８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.７３（ｓ，１Ｈ）、８.５６（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.１４（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８７（ｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｓ，１Ｈ）、７.３７（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.２５−７.１８（ｍ，１Ｈ）、７.０８（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、５.３３−５.１４（ｍ，１Ｈ）、４.０８（ｓ，３Ｈ）、３.６８−３.５７（ｍ，１Ｈ）、３.５４−３.２８（ｍ，３Ｈ）、２.６２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、ＲＴ＝２.５８分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５１７.３（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：１００％
実施例２１３
（Ｓ）−ｐ−トリル （（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート
Figure 0006903732
 中間体２０２Ｃ（７ｍｇ、０.０１４ミリモル）およびピリジン（０.０１７ｍＬ、０.２０６ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、クロロギ酸ｐ−トリル（７.０２ｍｇ、０.０４１ミリモル）を添加した。該混合物を室温で一夜攪拌し、その時点でＴＬＣおよびＬＣＭＳは反応の完了を示した。該反応物を１Ｎ ＨＣｌでクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。化合物をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ：勾配：１５分間にわたって６０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例２１３（４.３ｍｇ、８.１０マイクロモル、収率５９.１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.７４（ｓ，１Ｈ）、８.５７（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.０８（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８７（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｓ，１Ｈ）、７.１５（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、６.９５（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、５.２３（ｄｄ，Ｊ＝８.７、６.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.０８（ｓ，３Ｈ）、３.６７−３.５９（ｍ，１Ｈ）、３.４９（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.３６−３.２４（ｍ，１Ｈ）、２.６２（ｓ，３Ｈ）、２.２７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、ＲＴ＝２.６７分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５３１.２５（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：１００％
実施例２１４
（Ｓ）−４−クロロフェニル （（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート
Figure 0006903732
 中間体２０２Ｃ（７ｍｇ、０.０１４ミリモル）およびピリジン（０.０１７ｍＬ、０.２０６ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、クロロギ酸４−クロロフェニル（７.８６ｍｇ、０.０４１ミリモル）を添加した。該混合物を室温で一夜攪拌した。、その時点でＴＬＣおよびＬＣＭＳは反応が完了していることを示した。該反応物を１Ｎ ＨＣｌでクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。化合物をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ：勾配：１８分間にわたって５０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例２１４（４.２ｍｇ、７.６２マイクロモル、収率５５.６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.７６（ｓ，１Ｈ）、８.５９（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.９２−７.８２（ｍ，２Ｈ）、７.１８（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ）、６.７６（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ）、５.２４−５.１２（ｍ，１Ｈ）、４.０８（ｓ，３Ｈ）、３.７９−３.６３（ｍ，４Ｈ）、２.６３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、ＲＴ＝２.７０分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５５１.２５（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：１００％
実施例２１５
（Ｓ）−２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−（（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）アセトアミド
Figure 0006903732
 実施例２１５（２.４ｍｇ、４.８７マイクロモル、収率３５.５％）は、実施例２１４の製造より副生成物として得られた。それは、おそらくは、中間体２０２Ｃの反応体より、凍結乾燥器中で微量の無水トリフルオロ酢酸と一緒に製造された。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.７４（ｓ，１Ｈ）、８.５７（ｄ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８７（ｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｓ，１Ｈ）、５.４６−５.１３（ｍ，１Ｈ）、４.０８（ｓ，３Ｈ）、３.７９−３.６３（ｍ，４Ｈ）、２.６２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、ＲＴ＝２.４５分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４９３.２５（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：１００％
実施例２１６
（Ｓ）−４−メトキシフェニル （（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート
Figure 0006903732
 中間体２０２Ｃ（７ｍｇ、０.０１４ミリモル）およびピリジン（０.０１７ｍＬ、０.２０６ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、クロロギ酸４−メトキシフェニル（７.６８ｍｇ、０.０４１ミリモル）を添加した。該混合物を室温で一夜攪拌した。、その時点でＴＬＣおよびＬＣＭＳは反応が完了していることを示した。該反応物を１Ｎ ＨＣｌでクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。化合物をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ：勾配：１９分間にわたって６０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例２１６（４.６ｍｇ、８.４２マイクロモル、収率６１.４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.７６（ｓ，１Ｈ）、８.５９（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.０５（ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４（ｓ，１Ｈ）、６.９８（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ）、６.８９（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，２Ｈ）、５.３１−５.１３（ｍ，１Ｈ）、４.０８（ｓ，３Ｈ）、３.７２（ｓ，３Ｈ）、３.６８−３.４３（ｍ，２Ｈ）、３.３３（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.６３（ｓ，３Ｈ）ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、ＲＴ＝２.５６分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５４７.３０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：１００％
実施例２１７
（Ｒ）−Ｎ−（（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）−２−フェニルアセトアミド
Figure 0006903732
中間体２１７Ａ：（Ｒ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル メタンスルホナート
Figure 0006903732
 中間体１４５Ｅ（１９０ｍｇ、０.４７８ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中懸濁液に、塩化メタンスルホニル（０.０５６ｍＬ、０.７１７ミリモル）を、つづいてトリエチルアミン（０.３３３ｍＬ、２.３９０ミリモル）を添加した。該混合物を室温で４５分間攪拌した。該反応物を１Ｎ ＨＣｌでクエンチｄっせ、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して中間体２１７Ａ（２２７ｍｇ、０.４７７ミリモル、収率１００％）を黄色の固体として得た。この材料は何ら精製されることなく次の工程に直接使用された。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ；.ＲＴ＝２.３６分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４７６.０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体２１７Ｂ：（Ｒ）−７−（アジドメチル）−５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール
Figure 0006903732
 中間体２１７Ａ（０.１９７ｇ、０.４７８ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中懸濁液に、ＮａＮ３（０.０６２ｇ、０.９５６ミリモル）を添加した。該混合物を７５℃で６.５時間加熱し、その時点でＴＬＣおよびＬＣＭＳは反応の完了を示した。該混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して中間体２１７Ｂ（０.２０２ｇ、０.４７８ミリモル、収率１００％）を黄色の固体として得た。該サンプルをさらに精製することなく次の工程に用いた。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ；ＲＴ＝２.５７分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４２３.０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体２１７Ｃ：（Ｒ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メタナミン
Figure 0006903732
 中間体２１７Ｂ（２０２ｍｇ、０.４７８ミリモル）のＴＨＦ／水（９／１）（５ｍＬ）中溶液に、ＰＰｈ３（２５１ｍｇ、０.９５６ミリモル）を添加した。該混合物を室温で一夜攪拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳは反応の完了を示した。該混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。化合物をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）および１Ｎ ＨＣｌ（０.９５６ｍＬ、０.９５６ミリモル）に溶かした。該混合物を４５℃で３０分間攪拌し、その後で分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ：１０分間にわたって３０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで２分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて中間体２１７Ｃ（７０ｍｇ、０.１３０ミリモル、収率２７.３％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４） δ ８.５５（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.４９（ｓ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.４０−５.３０（ｍ，１Ｈ）、４.１２（ｓ，３Ｈ）、３.６９（ｄｄ，Ｊ＝１６.０、９.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.４９−３.３５（ｍ，２Ｈ）、３.２９−３.２０（ｍ，１Ｈ）、２.６４（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、メタノール−ｄ４） δ −７６.９８（ｓ，３Ｆ）、−１４０.２５（ｓ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.０７分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３９７.０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ａ）：９５％
実施例２１７：
中間体２１７Ｃ（８ｍｇ、０.０１６ミリモル）およびピリジン（０.０１９ｍＬ、０.２３５ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、塩化２−フェニルアセチル（２.４２３ｍｇ、０.０１６ミリモル）を添加した。該混合物を室温で３０分間攪拌し、その時点でＴＬＣおよびＬＣＭＳは反応が完了していることを示した。該反応物を１Ｎ ＨＣｌでクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。化合物をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ：勾配：２５分間にわたって６０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例２１７（５.９ｍｇ、０.０１１ミリモル、収率７３.２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.７４（ｓ，１Ｈ）、８.５９（ｓ，１Ｈ）、８.４５−８.３８（ｍ，１Ｈ）、８.０１−７.８２（ｍ，２Ｈ）、７.４３−７.０５（ｍ，５Ｈ）、５.２０（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０８（ｓ，３Ｈ）、３.６９−３.１５（ｍ，６Ｈ）、２.６３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、ＲＴ＝２.４２分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５１５.３０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：１００％
実施例２１８
（Ｒ）−メチル （（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート
Figure 0006903732
 中間体２１７Ｃ（８ｍｇ、０.０１６ミリモル）およびピリジン（０.０１９ｍＬ、０.２３５ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、クロロギ酸メチル（４.４４ｍｇ、０.０４７ミリモル）を添加した。該混合物を室温で３０分間攪拌し、その時点でＴＬＣおよびＬＣＭＳは反応が完了していることを示した。該反応物を１Ｎ ＨＣｌでクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。化合物をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ：勾配：１８分間にわたって５０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例２１８（６.３ｍｇ、０.０１４ミリモル、収率８８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.７４（ｓ，１Ｈ）、８.５７（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５（ｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｓ，１Ｈ）、７.５２（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.３０−５.００（ｍ，１Ｈ）、４.０７（ｓ，３Ｈ）、３.６２−３.５６（ｍ，４Ｈ）、３.４１−３.２０（ｍ，３Ｈ）、２.６２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、ＲＴ＝２.３４分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４５５.２５（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：１００％
実施例２１９
（Ｒ）−Ｎ−（（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）アセトアミド
Figure 0006903732
 中間体２１７Ｃ（１０ｍｇ、０.０２０ミリモル）およびピリジン（０.０２４ｍＬ、０.２９４ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、塩化アセチル（４.６１ｍｇ、０.０５９ミリモル）を添加した。該混合物を室温で３０分間攪拌し、その時点でＴＬＣおよびＬＣＭＳは反応が完了していることを示した。該反応物を１Ｎ ＨＣｌでクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。化合物をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ：勾配：１０分間にわたって４５−９０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例２１９（６.４ｍｇ、０.０１５ミリモル、収率７４.５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.７５（ｓ，１Ｈ）、８.５８（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.２４（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８７（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４（ｓ，１Ｈ）、５.２７−５.０２（ｍ，１Ｈ）、４.０８（ｓ，３Ｈ）、３.６４−３.１４（ｍ，４Ｈ）、２.６３（ｓ，３Ｈ）、１.８４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、ＲＴ＝２.１３分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４３９.３５（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：１００％
実施例２２０
（Ｒ）−フェニル （（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート
Figure 0006903732
 中間体２１７Ｃ（８ｍｇ、０.０１６ミリモル）およびピリジン（０.０１９ｍＬ、０.２３５ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、クロロギ酸フェニル（７.３６ｍｇ、０.０４７ミリモル）を添加した。該混合物を室温で３０分間攪拌し、その時点でＴＬＣおよびＬＣＭＳは反応が完了していることを示した。該反応物を１Ｎ ＨＣｌでクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。化合物をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ：勾配：１８分間にわたって５５−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで１０分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例２２０（５.１ｍｇ、９.８７マイクロモル、収率６３.０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.７４（ｓ，１Ｈ）、８.５７（ｓ，１Ｈ）、８.１３（ｔ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８（ｓ，１Ｈ）、７.８３（ｓ，１Ｈ）、７.３６（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.２４−７.１０（ｍ，２Ｈ）、６.７４（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.２５（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０７（ｓ，３Ｈ）、３.７１−３.４５（ｍ，２Ｈ）、３.４１−３.２７（ｍ，２Ｈ）、２.６２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、ＲＴ＝２.５８分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５１７.３０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：１００％
実施例２２１
（Ｒ）−ベンジル （（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート
Figure 0006903732
 中間体２１７Ｃ（８ｍｇ、０.０１６ミリモル）およびピリジン（０.０１９ｍＬ、０.２３５ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、クロロギ酸ベンジル（８.０２ｍｇ、０.０４７ミリモル）を添加した。該混合物を室温で３０分間攪拌し、その時点でＴＬＣおよびＬＣＭＳは反応が完了していることを示した。該反応物を１Ｎ ＨＣｌでクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。化合物をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ：勾配：１８分間にわたって６０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで７分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例２２１（７.３ｍｇ、０.０１４ミリモル、収率８８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.７４（ｓ，１Ｈ）、８.５７（ｓ，１Ｈ）、７.８５（ｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２−７.７９（ｍ，１Ｈ）、７.６５（ｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６−７.２３（ｍ，５Ｈ）、５.３１−５.１４（ｍ，１Ｈ）、５.０４（ｓ，２Ｈ）、４.０７（ｓ，３Ｈ）、３.７０−３.０８（ｍ，４Ｈ）、２.６２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、ＲＴ＝２.６４分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５３１.３０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：１００％
実施例２２２
（Ｒ）−２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−（（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）アセトアミド
Figure 0006903732
 実施例２２２（４.９ｍｇ、９.９５マイクロモル、収率５０.８％）は、おそらくは、中間体２１７Ｃの反応物より、凍結乾燥器にて微量の無水トリフルオロ酢酸と一緒に、副生成物として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.７２（ｓ，１Ｈ）、８.５６（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｓ，１Ｈ）、５.３７−５.１７（ｍ，１Ｈ）、４.０７（ｓ，３Ｈ）、３.６９−３.５３（ｍ，３Ｈ）、３.３８−３.１９（ｍ，１Ｈ）、２.６２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、ＲＴ＝２.４１分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４９３.２５（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：１００％
実施例２２３
（Ｒ）−tert−ブチル （（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート
Figure 0006903732
 中間体２１７Ｃ（１０ｍｇ、０.０２０ミリモル）およびピリジン（０.０２４ｍＬ、０.２９４ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、ジ−tert−ブチル ジカルボナート（０.０４９ｍＬ、０.０９８ミリモル）を添加した。該混合物を室温で３０分間攪拌し、その時点でＴＬＣおよびＬＣＭＳは反応が完了していることを示した。該反応物を１Ｎ ＨＣｌでクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。化合物をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ：勾配：１８分間にわたって５０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例２２３（４.１ｍｇ、８.２６マイクロモル、収率４２.１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.７２（ｓ，１Ｈ）、８.５６（ｓ，１Ｈ）、７.８７−７.７９（ｍ，２Ｈ）、７.１７（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.２８−５.０７（ｍ，１Ｈ）、４.０７（ｓ，３Ｈ）、３.６０−３.１５（ｍ，４Ｈ）、２.６２（ｓ，３Ｈ）、１.３７（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、ＲＴ＝２.６７分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４９７.３０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：１００％
実施例２２４
（Ｓ）−イソブチル （（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート
Figure 0006903732
中間体２２４Ａ：（Ｓ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル メタンスルホナート
Figure 0006903732
 実施例１４９（１００ｍｇ、０.２６４ミリモル）のＤＣＭ（３ｍＬ）中懸濁液に、塩化メタンスルホニル（０.０３１ｍＬ、０.３９５ミリモル）を、つづいてトリエチルアミン（０.１８４ｍＬ、１.３１８ミリモル）を添加した。該混合物を室温で１時間攪拌した。該反応物を１Ｎ ＨＣｌによってクエンチさせ、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して中間体２２４Ａ（１２１ｍｇ、０.２６４ミリモル、収率１００％）を黄色の固体として得た。この材料は何ら精製されることなく次の工程に直接使用された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ８.６４（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.５７（ｓ，１Ｈ）、７.９５（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.０４（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.３７−５.１１（ｍ，１Ｈ）、４.６２−４.３６（ｍ，２Ｈ）、４.１４（ｓ，３Ｈ）、３.６０（ｄｄ，Ｊ＝１５.５、９.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.３１（ｄｄ，Ｊ＝１５.７、６.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.０８（ｓ，３Ｈ）、２.６６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ；.ＲＴ＝２.３３分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４５８.０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体２２４Ｂ：（Ｓ）−７−（アジドメチル）−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール
Figure 0006903732
 中間体２２４Ａ（０.１２１ｇ、０.２６４ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）中懸濁液に、ＮａＮ３（０.０５１ｇ、０.７９２ミリモル）を添加した。該混合物を７５℃で４時間加熱し、その時点でＴＬＣおよびＬＣＭＳは反応の完了を示した。該混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して中間体２２４Ｂ（０.１０７ｇ、０.２６４ミリモル、収率１００％）を黄色の固体として得た。該サンプルをさらに精製することなく次の工程に用いた。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ；.ＲＴ＝２.４９分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４０４.０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体２２４Ｃ：（Ｓ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メタナミン
Figure 0006903732
 中間体２２４Ｂ（０.１０７ｇ、０.２６４ミリモル、収率１００％）のＴＨＦ／水／ＥｔＯＨ（１：１：１）（３ｍＬ）中懸濁液に、亜鉛末（５１.８ｍｇ、０.７９２ミリモル）を、次に塩化アンモニウム（７０.６ｍｇ、１.３２０ミリモル）を添加した。該混合物を室温で一夜攪拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳは反応の完了を示した。該混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して中間体２２４Ｃ（０.１０ｇ、０.２６４ミリモル、収率１００％）を得た。該サンプルをさらに精製することなく次の工程に用いた。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.０６分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３９７.０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２２４：
中間体２２４Ｃ（２５ｍｇ、０.０６６ミリモル）およびピリジン（０.０８０ｍＬ、０.９９１ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、クロロギ酸イソブチル（２７.１ｍｇ、０.１９８ミリモル）を添加した。該混合物を室温で３０分間攪拌し、その時点でＴＬＣおよびＬＣＭＳは反応が完了していることを示した。該反応物を１Ｎ ＨＣｌでクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。化合物をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ：勾配：２２分間にわたって６０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例２２４（６.５ｍｇ、０.０１４ミリモル、収率２０.５６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.７５（ｓ，１Ｈ）、８.５９（ｓ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｓ，１Ｈ）、７.４３（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.０４（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.０３（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.０８（ｓ，３Ｈ）、３.７４（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ）、３.５０（ｄｄ，Ｊ＝１５.７、９.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.４１−３.３７（ｍ，２Ｈ）、３.１８（ｄｄ，Ｊ＝１６.０、６.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.６３（ｓ，３Ｈ）、１.８７−１.６８（ｍ，１Ｈ）、０.８４（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ、６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、ＲＴ＝２.５８分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４７９.３５（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：１００％
実施例２２５
（Ｓ）−ベンジル （（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート
Figure 0006903732
 中間体２２４Ｃ（２５ｍｇ、０.０６６ミリモル）およびピリジン（０.０８０ｍＬ、０.９９１ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、クロロギ酸ベンジル（３３.８ｍｇ、０.１９８ミリモル）を添加した。該混合物を室温で１時間攪拌し、その時点でＴＬＣおよびＬＣＭＳは反応が完了していることを示した。該反応物を１Ｎ ＨＣｌでクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。化合物をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ：勾配：２２分間にわたって６０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例２２５（４.５ｍｇ、８.７８マイクロモル、収率１３.２９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.７１（ｓ，１Ｈ）、８.５６（ｓ，１Ｈ）、７.８８（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｓ，１Ｈ）、７.５９（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.４７−７.２１（ｍ，５Ｈ）、７.０３（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.０２（ｓ，３Ｈ）、４.０６（ｓ，３Ｈ）、３.４８−３.４１（ｍ，１Ｈ）、３.３８（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.２４−３.１０（ｍ，１Ｈ）、２.６１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、ＲＴ＝２.５３分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５１３.１５（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：１００％
実施例２２６
（Ｓ）−メチル （（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート
Figure 0006903732
 中間体２２４Ｃ（２５ｍｇ、０.０６６ミリモル）およびピリジン（０.０８０ｍＬ、０.９９１ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、クロロギ酸メチル（１８.７３ｍｇ、０.１９８ミリモル）を添加した。該混合物を室温で１時間攪拌し、その時点でＴＬＣおよびＬＣＭＳは反応が完了していることを示した。該反応物を１Ｎ ＨＣｌでクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。化合物をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ：勾配：２２分間にわたって４５−９０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例２２６（５.７ｍｇ、０.０１３ミリモル、収率１９.３７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.６６（ｓ，１Ｈ）、８.５１（ｓ，１Ｈ）、７.８６（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４（ｓ，１Ｈ）、７.４６（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.０２（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.１５−４.８９（ｍ，１Ｈ）、４.０４（ｓ，３Ｈ）、３.４７−３.３０（ｍ，３Ｈ）、３.１７−３.０６（ｍ，１Ｈ）、２.５８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、ＲＴ＝２.２４分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４３７.３０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：９８％
実施例２２７
（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル （（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート
Figure 0006903732
中間体２２７Ａ：（Ｓ）−４−ニトロフェニル （（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート
Figure 0006903732
 中間体２２４Ｃ（０.０２３ｇ、０.０６ミリモル）およびピリジン（９.７１μｌ、０.１２０ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、クロロギ酸４−ニトロフェニル（０.０１３ｇ、０.０６６ミリモル）を添加した。該混合物を室温で３０分間攪拌し、その時点でＴＬＣおよびＬＣＭＳは反応が完了していることを示した。該反応物を１Ｎ ＨＣｌでクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して中間体２２７Ａ（０.０３３ｇ、０.０６０ミリモル、収率１００％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.５５分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５４４.０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２２７：
中間体２２７Ａ（３２.６ｍｇ、０.０６ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（６１.３ｍｇ、０.６００ミリモル）およびＫＨＤＭＳ（０.１２０ｍＬ、１Ｍ、０.１２０ミリモル）を添加した。該混合物を室温で３０分間攪拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳは反応が完了していることを示した。該反応物を１Ｎ ＨＣｌでクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。化合物をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ：勾配：２０分間にわたって４５−９０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例２２７（１.３ｍｇ、２.４６４マイクロモル、収率４.１１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ８.６２（ｓ，１Ｈ）、８.５５（ｓ，１Ｈ）、７.９３（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｓ，１Ｈ）、７.０１（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.２３−５.０６（ｍ，２Ｈ）、４.８６（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.１３（ｓ，３Ｈ）、３.９９−３.８０（ｍ，２Ｈ）、３.７０（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.５７−３.４５（ｍ，４Ｈ）、３.１７（ｄｄ，Ｊ＝１５.４、６.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.６５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、ＲＴ＝２.２４分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５０７.１５（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：９６％
実施例２２８
（Ｓ）−Ｎ−（（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）メタンスルホンアミド
Figure 0006903732
 中間体２２４Ｃ（２２.７１ｍｇ、０.０６ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）中懸濁液に、塩化メタンスルホニル（６.９７μｌ、０.０９０ミリモル）およびトリエチルアミン（０.０４２ｍＬ、０.３００ミリモル）を添加した。該混合物を室温で３０分間攪拌し、その時点でＴＬＣおよびＬＣＭＳは反応が完了していることを示した。該反応物をＭｅＯＨでクエンチさせ、溶媒を減圧下で除去した。該材料をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ：勾配：２０分間にわたって４０−８０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例２２８（１.２ｍｇ、０.００２６３ミリモル、収率４.３８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.６７（ｓ，１Ｈ）、８.５２（ｓ，１Ｈ）、７.８７（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６（ｓ，１Ｈ）、７.３８（ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.０４（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、５.１８−４.９８（ｍ，１Ｈ）、４.０４（ｓ，３Ｈ）、３.５０−３.４２（ｍ，１Ｈ）、３.３８−３.２５（ｍ，２Ｈ）、３.２３−３.１７（ｍ，１Ｈ）、２.９３（ｓ，３Ｈ）、２.５９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、ＲＴ＝２.０６分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４５７.１０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：１００％
実施例２２９
（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル （（（Ｓ）−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート
Figure 0006903732
 中間体２２７Ａ（３２.６ｍｇ、０.０６ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、（テトラヒドロフラン−３−イル）メタノール（３０.６ｍｇ、０.３００ミリモル）およびＫＨＤＭＳ（０.１２０ｍＬ、１Ｍ、０.１２０ミリモル）を添加した。該混合物を室温で３０分間攪拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳは反応が完了していることを示した。該反応物を１Ｎ ＨＣｌでクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。化合物をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ：勾配：２０分間にわたって４５−９０％Ｂとし、次に１００％Ｂで７分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例２２９（１.２ｍｇ、１.９１９マイクロモル、収率３.２０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、ＲＴ＝２.２５分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５０７.３０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：８１％
実施例２３０
（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル （（（Ｓ）−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート
Figure 0006903732
 中間体２２７Ａ（３２.６ｍｇ、０.０６ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−オール（５２.９ｍｇ、０.６００ミリモル）およびＫＨＤＭＳ（０.１２０ｍＬ、１Ｍ、０.１２０ミリモル）を添加した。該混合物を室温で３０分間攪拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳは反応が完了していることを示した。該反応物を１Ｎ ＨＣｌでクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。化合物をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ：勾配：２０分間にわたって４５−９０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例２３０（２.４ｍｇ、４.７８マイクロモル、収率７.９６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.６９（ｓ，１Ｈ）、８.５３（ｓ，１Ｈ）、７.８７（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８（ｓ，１Ｈ）、７.４９（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.０２（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.１０（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.０２（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０５（ｓ，３Ｈ）、３.７０（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ）、３.４６（ｄｄ，Ｊ＝１５.６、９.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.３４（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.１８−３.１１（ｍ，１Ｈ）、２.６０（ｓ，３Ｈ）、２.０８（ｄｄ，Ｊ＝１４.２、６.９Ｈｚ，１Ｈ）、１.８３（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、ＲＴ＝２.２２分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４９３.３０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：９８％
実施例２３１
（Ｓ）−３−シアノベンジル （（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート
Figure 0006903732
 中間体２２７Ａ（３２.６ｍｇ、０.０６ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、３−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（８０ｍｇ、０.６００ミリモル）およびＫＨＤＭＳ（０.１２０ｍＬ、１Ｍ、０.１２０ミリモル）を添加した。該混合物を室温で４５分間攪拌した。該反応物を１Ｎ ＨＣｌでクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。化合物をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ：勾配：２０分間にわたって５０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例２３１（１.６ｍｇ、２.９５マイクロモル、収率４.９１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.６７（ｓ，１Ｈ）、８.５１（ｓ，１Ｈ）、７.８６（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９−７.６０（ｍ，５Ｈ）、７.５７−７.４６（ｍ，１Ｈ）、７.０１（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.１３−４.９８（ｍ，３Ｈ）、４.０４（ｓ，３Ｈ）、３.５１−３.２７（ｍ，３Ｈ）、３.１３（ｄｄ，Ｊ＝１５.９、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.５９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、ＲＴ＝２.４５分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５３８.３０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：９９％
実施例２３２
（Ｓ）−ピリジン−３−イルメチル （（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート
Figure 0006903732
 中間体２２７Ａ（３２.６ｍｇ、０.０６ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、ピリジン−３−イルメタノール（６５.５ｍｇ、０.６００ミリモル）およびＫＨＤＭＳ（０.１２０ｍＬ、１Ｍ、０.１２０ミリモル）を添加した。該混合物を室温で３０分間攪拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳは反応が完了していることを示した。該反応物を１Ｎ ＨＣｌでクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。化合物をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ：勾配：２０分間にわたって４５−９０％Ｂとし、次に１００％Ｂで７分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例２３２（２.１ｍｇ、４.０１マイクロモル、収率６.６８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.６４（ｓ，１Ｈ）、８.５３（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.５０−８.４５（ｍ，２Ｈ）、７.８５（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６−７.７０（ｍ，２Ｈ）、７.６４（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.４０−７.３４（ｍ，１Ｈ）、７.００（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.０６（ｓ，２Ｈ）、５.０２（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０３（ｓ，３Ｈ）、３.４７−３.３４（ｍ，３Ｈ）、３.１１（ｄｄ，Ｊ＝１５.６、６.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.５８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、ＲＴ＝１.８３分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５１４.３０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：９８.５％
実施例２３３
（Ｓ）−ピリジン−４−イルメチル （（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート
Figure 0006903732
 中間体２２７Ａ（３２.６ｍｇ、０.０６ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、ピリジン−４−イルメタノール（６５.５ｍｇ、０.６００ミリモル）およびＫＨＤＭＳ（０.１２０ｍＬ、１Ｍ、０.１２０ミリモル）を添加した。該混合物を室温で４５分間攪拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳは反応が完了していることを示した。該反応物を１Ｎ ＨＣｌでクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。化合物をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ：勾配：２０分間にわたって３０−７０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例２３３（２.３ｍｇ、４.２１マイクロモル、収率７.０２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.６５（ｓ，１Ｈ）、８.４９（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ、３Ｈ）、７.８６（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｂｒｓ，２Ｈ）、７.２５（ｂｒｓ，２Ｈ）、７.１９−７.０４（ｍ，１Ｈ）、７.０２（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.０７（ｂｒｓ，３Ｈ）、４.０４（ｓ，３Ｈ）、３.４９−３.３２（ｍ，３Ｈ）、３.１７−３.０８（ｍ，１Ｈ）、２.５８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｋ、ＲＴ＝２.２２分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５１４.３５（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：９４.４％
実施例２３４
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル （（（Ｓ）−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート
Figure 0006903732
 中間体２２７Ａ（３２.６ｍｇ、０.０６ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール（６１.３ｍｇ、０.６００ミリモル）およびＫＨＤＭＳ（０.１２０ｍＬ、１Ｍ、０.１２０ミリモル）を添加した。該混合物を室温で１時間攪拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳは反応が完了していることを示した。該反応物を１Ｎ ＨＣｌでクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。化合物をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ：勾配：２０分間にわたって４５−９０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例２３４（１.６ｍｇ、３.００マイクロモル、収率５.００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.６７（ｓ，１Ｈ）、８.５２（ｓ，１Ｈ）、７.８６（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７（ｓ，１Ｈ）、７.７２−７.４２（ｍ，２Ｈ）、７.０２（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.０２（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.４９（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０４（ｓ，３Ｈ）、３.５３−３.４１（ｍ，３Ｈ）、３.３４（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.１８−３.０９（ｍ，１Ｈ）、２.５９（ｓ，３Ｈ）、１.８３（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.６６（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.５７（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.４２（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、ＲＴ＝２.３２分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５０７.３０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：９５％
実施例２３５
（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル （（（Ｓ）−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート
Figure 0006903732
 中間体２２７Ａ（３２.６ｍｇ、０.０６ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メタノール（６９.７ｍｇ、０.６００ミリモル）およびＫＨＤＭＳ（０.１２０ｍＬ、１Ｍ、０.１２０ミリモル）を添加した。該混合物を室温で１時間攪拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳは反応が完了していることを示した。該反応物を１Ｎ ＨＣｌでクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。化合物をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ：勾配：２０分間にわたって５０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで７分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例２３５（１.７ｍｇ、３.２７マイクロモル、収率５.４４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.６６（ｓ，１Ｈ）、８.５１（ｓ，１Ｈ）、７.８６（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６（ｓ，１Ｈ）、７.４８（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.０１（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.１１−４.９１（ｍ，１Ｈ）、４.０４（ｓ，３Ｈ）、３.８７（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.７８（ｄ，Ｊ＝１１.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.４６−３.３１（ｍ，４Ｈ）、３.２４（ｄ，Ｊ＝１０.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.１８−３.０８（ｍ，１Ｈ）、２.５９（ｓ，３Ｈ）、１.７０（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.５０−１.３４（ｍ，４Ｈ）、１.２２−１.１１（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、ＲＴ＝２.４３分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５２１.３０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：１００％
実施例２３６
（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル （（（Ｓ）−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート
Figure 0006903732
 中間体２２７Ａ（３２.６ｍｇ、０.０６ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−オール（５２.９ｍｇ、０.６００ミリモル）およびＫＨＤＭＳ（０.１２０ｍＬ、１Ｍ、０.１２０ミリモル）を添加した。該混合物を室温で１時間攪拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳは反応が完了していることを示した。該反応物を１Ｎ ＨＣｌでクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。化合物をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ：勾配：２０分間にわたって４５−９０％Ｂとし、次に１００％Ｂで７分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例２３６（１.６ｍｇ、３.１８マイクロモル、収率５.３１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.７４（ｓ，１Ｈ）、８.５８（ｓ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｓ，１Ｈ）、７.５１（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.０４（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、５.１１（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.０３（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０７（ｓ，３Ｈ）、３.７９−３.６０（ｍ，３Ｈ）、３.３４（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.１６（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.６２（ｓ，３Ｈ）、２.３９−２.３０（ｍ，１Ｈ）、２.１４−２.０３（ｍ，１Ｈ）、１.８４（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.２２（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、ＲＴ＝２.２１分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４９３.３０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：１００％
実施例２３７
（Ｓ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル 二水素ホスファート
Figure 0006903732
中間体２３７Ａ：（Ｓ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル ビス（２−（トリメチルシリル）エチル）ホスファート
Figure 0006903732
 実施例１７２（２０ｍｇ、０.０４９ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（４.０ｍＬ）中懸濁液に、 ビス（２−（トリメチルシリル）エチル）ジイソプロピルホスホロアミダイト（１７８ｍｇ、０.４８６ミリモル）を、つづいて１Ｈ−テトラゾール（３４.１ｍｇ、０.４８６ミリモル）を室温で添加した。その反応混合物を４時間攪拌し、該懸濁液は透明な溶液に変化した。その反応混合物を０℃で冷却し、過酸化水素（Ｈ２Ｏ中３０重量％、０.１４９ｍＬ、１.４５８ミリモル）を添加した。その反応混合物を室温で３０分間攪拌させ、その時点でＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは反応の完了を示した。ジクロロメタンを真空下で除去した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して中間体２３７Ａ（３３.６ｍｇ、０.０４９ミリモル、収率１００％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝１.４３分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６９２.５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２３７：
中間体２３７Ａ（３３ｍｇ、０.０４８ミリモル）／ジクロロメタン（３.０ｍＬ）に、ＴＦＡ（０.３６７ｍＬ、４.７７ミリモル）を室温で添加した。その反応混合物を室温で２５分間攪拌した。ＬＣＭＳは反応が終了したことを示した。溶媒を減圧下で除去した。粗製物をＤＭＳＯ／ＣＨ３ＣＮ（１：１、３ｍＬ）に溶かし、分取性ＨＰＬＣ（方法Ａ、８分間にわたって４０−１００％Ｂとし、ついで４分間にて１００％Ｂとする）に付して精製した。所望のフラクションをSpeedVacに一夜入れて溶媒を除去し、次に凍結乾燥させて実施例２３７（２１ｍｇ、０.０４２ミリモル、収率８９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＴＨＦ） δ ８.６６（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.５２（ｓ，１Ｈ）、７.７１（ｓ，１Ｈ）、７.６２（ｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.１５−４.１０（ｍ，２Ｈ）、４.０９（ｓ，３Ｈ）、３.６４（ｄ，Ｊ＝１５.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.１９（ｄ，Ｊ＝１５.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.６１（ｓ，３Ｈ）、１.５９（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＴＨＦ） δ −１４２.２９（ｓ，１Ｆ）；３１Ｐ ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ、ＴＨＦ） δ −０.８（ｂｒｓ，１Ｐ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝０.８９分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４９２.００（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ａ）：９９％純度
実施例２３８
（（７Ｓ,８Ｓ）−５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−８−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール
Figure 0006903732
中間体２３８Ａ：（（７Ｒ,８Ｒ）−２−クロロ−５−フルオロ−８−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノールおよび中間体２３８Ｂ：（（７Ｓ,８Ｓ）−２−クロロ−５−フルオロ−８−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール
Figure 0006903732
 中間体１９９Ｃ（６００ｍｇ、２.１９２ミリモル）は、Berger Preparative SFC（カラム：Chiralpak AD-H、２１ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン、移動相：１０％ＭｅＯＨ／９０％ＣＯ２、流れ条件：４５ｍＬ／分、１５０バール、４０℃、検出器波長：２２０ｎｍ、注入の詳細：１ｍＬのメタノールに３０ｍｇを入れた溶液を１ｍＬ注入）に付して分離された。第１ピーク（ＲＴ＝６.８分間）を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて中間体２３８Ａ（１８０ｍｇ、０.６５８ミリモル、収率３０.０％）を得た。第２ピーク（ＲＴ＝９.７分間）を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて中間体２３８Ｂ（第２ピーク、１８０ｍｇ、０.６５８ミリモル、収率３０.０％）を得た。
実施例２３８：
中間体Ｉ−９（１８.３２ｍｇ、０.０８４ミリモル）、中間体２３８Ｂ（２３ｍｇ、０.０８４ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクト（３.０２ｍｇ、３.７０マイクロモル）に、ジオキサン（１ｍＬ）を添加した。該混合物を１分間の超音波処理に付し、アルゴンをフラッシュさせた。これに炭酸ナトリウム（０.１６８ｍＬ、１.５Ｍ、０.２５２ミリモル）を添加した。その反応混合物をマイクロ波にて１００℃で４５分間加熱した。ＬＣＭＳは反応が完了していることを示した。その反応混合物を４０ｇ ＩＳＣＯカラムに直接ロードし、それをヘキサンで３分間、次にヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で２０分間溶出した。所望のフラクションを合わせて濃縮した。化合物をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ：勾配：２０分間にわたって５０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例２３８（３２ｍｇ、０.０７６ミリモル、収率９１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.７１（ｓ，１Ｈ）、８.５３（ｓ，１Ｈ）、７.８３（ｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９（ｓ，１Ｈ）、５.２４（ｔ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.６３（ｄ，Ｊ＝３.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.０７（ｓ，３Ｈ）、３.８４−３.６８（ｍ，３Ｈ）、２.６１（ｓ，３Ｈ）、２.７０−２.５８（ｍ，３Ｈ）、１.４８（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、ＲＴ＝２.２８分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４１２.０９（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：９８％
実施例２３９
（（７Ｒ,８Ｒ）−５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−８−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−９（２１.５１ｍｇ、０.０９９ミリモル）、中間体２３８Ａ（２７ｍｇ、０.０９９ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクト（３.５４ｍｇ、４.３４マイクロモル）に、ジオキサン（１ｍＬ）を添加した。該混合物を１分間の超音波処理に付し、アルゴンをフラッシュさせた。これに炭酸ナトリウム（０.１９７ｍＬ、１.５Ｍ、０.２９６ミリモル）を添加した。その反応混合物をマイクロ波にて１００℃で４５分間加熱した。ＬＣＭＳは反応が完了していることを示した。その反応混合物を４０ｇ ＩＳＣＯカラムに直接ロードし、それをヘキサンで３分間、次にヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で２０分間溶出した。所望のフラクションを合わせて濃縮した。化合物をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ：勾配：２０分間にわたって５０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例２３９（３５ｍｇ、０.０８３ミリモル、収率８４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.７３（ｓ，１Ｈ）、８.５４（ｓ，１Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｓ，１Ｈ）、５.１６（ｔ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.６８−４.５４（ｍ，１Ｈ）、４.０６（ｓ，３Ｈ）、３.８２−３.６６（ｍ，３Ｈ）、２.６８−２.５８（ｍ，３Ｈ）、２.６１（ｓ，３Ｈ）、１.４８（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、ＲＴ＝２.２８分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４１２.１０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：９７％
実施例２４０
（Ｓ）−メチル （（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート
Figure 0006903732
中間体２４０Ａ：（Ｓ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル メタンスルホナート
Figure 0006903732
 実施例１７２（１１５ｍｇ、０.２７９ミリモル）のＤＣＭ（３ｍＬ）中懸濁液に、塩化メタンスルホニル（０.０３２ｍＬ、０.４１９ミリモル）を、つづいてトリエチルアミン（０.１９５ｍＬ、１.３９７ミリモル）を添加した。該混合物を室温で３０分間攪拌した。該反応物を１Ｎ ＨＣｌでクエンチさせ、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して中間体２４０Ａ（１３７ｍｇ、０.２８０ミリモル、収率１００％）を黄色の固体として得た。この材料は何ら精製されることなく次の工程に直接使用された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ８.６２（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.５６（ｓ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.４１（ｓ，２Ｈ）、４.１４（ｓ，３Ｈ）、３.５６（ｄ，Ｊ＝１５.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.２８（ｄ，Ｊ＝１５.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.０７（ｓ，３Ｈ）、２.６６（ｓ，３Ｈ）、１.６９（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ −１３９.０８（ｓ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｂ；.ＲＴ＝４.４４分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４９０.１（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体２４０Ｂ：（Ｓ）−７−（アジドメチル）−５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール
Figure 0006903732
 中間体２４０Ａ（１３７ｍｇ、０.２７９ミリモル）のＤＭＦ（４ｍＬ）中懸濁液に、ＮａＮ３（１０８.８ｍｇ,１.６７４ミリモル）を添加した。該混合物を１２０℃で１５時間加熱した。該混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルムにロード、４０ｇ シリカゲルカートリッジを用い、２０分間にわたってヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃとする）に付して精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して中間体２４０Ｂ（５０ｍｇ、０.１１５ミリモル、収率４１.１％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ８.６２（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.５６（ｓ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.１４（ｓ，３Ｈ）、３.６４（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.５６−３.４３（ｍ，２Ｈ）、３.２３（ｄ，Ｊ＝１５.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.６６（ｓ，３Ｈ）、１.６６（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ −１３８.９７（ｓ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ；.ＲＴ＝２.６６分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４３７.１（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体２４０Ｃ：（Ｓ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メタナミン
Figure 0006903732
 中間体２４０Ｂ（５０ｍｇ、０.１１５ミリモル）のＴＨＦ／水／ＥｔＯＨ（１：１：１）（３ｍＬ）中懸濁液に、亜鉛末（２２.４７ｍｇ、０.３４４ミリモル）を、次にＮＨ４Ｃｌ（３０.６ｍｇ、０.５７３ミリモル）を添加した。該混合物を室温で一夜攪拌した。、次に６５℃で４５分間加熱した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳは反応が完了していることを示した。該混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して中間体２４０Ｃ（４７.２ｍｇ、０.１１５ミリモル、収率１００％）を得た。該サンプルをさらに精製することなく次の工程に用いた。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.１５分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４１１.１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２４０：
中間体２４０Ｃ（１５ｍｇ、０.０３７ミリモル）およびピリジン（０.０４４ｍＬ、０.５４８ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、クロロギ酸メチル（１０.３６ｍｇ、０.１１０ミリモル）を添加した。該混合物を室温で３０分間攪拌し、その時点でＴＬＣおよびＬＣＭＳは反応が完了していることを示した。該反応物を１Ｎ ＨＣｌでクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。化合物をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ：勾配：２０分間にわたって４５−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例２４０（４.６ｍｇ、９.８２マイクロモル、収率２６.９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.７５（ｓ，１Ｈ）、８.５８（ｓ，１Ｈ）、７.９７−７.７７（ｍ，２Ｈ）、７.５２（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０９（ｓ，３Ｈ）、３.４５−３.４１（ｍ，６Ｈ）、３.２７−３.１８（ｍ，１Ｈ）、２.６４（ｓ，３Ｈ）、１.５１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、ＲＴ＝２.４５分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４６９.３５（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：１００％
実施例２４１
（Ｓ）−イソブチル （（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート
Figure 0006903732
 中間体２４０Ｃ（１５ｍｇ、０.０３７ミリモル）およびピリジン（０.０４４ｍＬ、０.５４８ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、クロロギ酸イソブチル（１４.９７ｍｇ、０.１１０ミリモル）を添加した。該混合物を室温で３０分間攪拌し、その時点でＴＬＣおよびＬＣＭＳは反応が完了していることを示した。該反応物を１Ｎ ＨＣｌでクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。化合物をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ：勾配：１６分間にわたって７０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例２４１（５.１ｍｇ、９.７９マイクロモル、収率２６.８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.７４（ｓ，１Ｈ）、８.５６（ｓ，１Ｈ）、７.８７−７.８１（ｍ，２Ｈ）、７.４６（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０７（ｓ，３Ｈ）、３.６９（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.４９（ｄ，Ｊ＝１５.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.２６−３.１４（ｍ，１Ｈ）、２.６２（ｓ，３Ｈ）、２.５４（ｓ，２Ｈ）、１.８０−１.６７（ｍ，１Ｈ）、１.５０（ｓ，３Ｈ）、０.８５（ｂｒｓ，１Ｈ）、０.７６（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ、６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、ＲＴ＝２.７４分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５１１.０５（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：９８％
実施例２４２
（Ｓ）−tert−ブチル （（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート
Figure 0006903732
 中間体２４０Ｃ（１５ｍｇ、０.０３７ミリモル）およびピリジン（０.０４４ｍＬ、０.５４８ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、ＢＯＣ−無水物（０.１１０ｍＬ、１Ｎ、０.１１０ミリモル）を添加した。該混合物を室温で３０分間攪拌し、その時点でＴＬＣおよびＬＣＭＳは反応が完了していることを示した。該反応物を１Ｎ ＨＣｌでクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。化合物をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ：勾配：１６分間にわたって７０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例２４２（３.６ｍｇ、６.７０マイクロモル、収率１８.３３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.７５（ｓ，１Ｈ）、８.５７（ｓ，１Ｈ）、７.８６−７.８０（ｍ，２Ｈ）、７.１６（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０７（ｓ，３Ｈ）、３.４８（ｄ，Ｊ＝１６.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.３０（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.２５−３.１３（ｍ，２Ｈ）、２.６２（ｓ，３Ｈ）、１.３３（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、ＲＴ＝２.７６分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５１１.０５（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：９５％
実施例２４３
（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）エタノール
Figure 0006903732
 実施例１９０（９０ｍｇ、０.２２９ミリモル）を次の条件：装置：Berger II Prep SFC；Chiralpak ID、４.６ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン；移動相：８％ＭｅＯＨ／９２％ＣＯ２；流れ条件：２ｍＬ／分、１５０バール、４０℃；検出器波長：２２０ｎｍ；注入の詳細：１ｍｌのＭｅＯＨに約３０ｍｇを入れて１ｍＬを注入、を用いて分離用のキラルＳＦＣに供した。第１溶出フラクション（第１ピーク、ＲＴ＝８分間）を濃縮し、実施例２４３（２０ｍｇ、０.０５０ミリモル、収率２２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＴＨＦ） δ ８.７１（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.５５（ｓ，１Ｈ）、７.８０（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７３（ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.９２（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.７４（ｄｄｄ，Ｊ＝９.４、７.８、５.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.１４（ｄ，Ｊ＝４.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.１０（ｓ，３Ｈ）、３.９７−３.９１（ｍ，１Ｈ）、３.４９−３.４３（ｍ，１Ｈ）、３.３７−３.３１（ｍ，１Ｈ）、２.６３（ｓ，３Ｈ）、１.２４（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝１.０３分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３９４.０５（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ａ）：９９％純度
実施例２４４
（Ｓ）−tert−ブチル （（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート
Figure 0006903732
 中間体２２４Ｃ（３７.８ｍｇ、０.１ミリモル）およびピリジン（０.１２１ｍＬ、１.５００ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、ＢＯＣ−無水物（０.１５０ｍＬ、２Ｎ、０.３００ミリモル）を添加した。該混合物を室温で３０分間攪拌し、その時点でＴＬＣおよびＬＣＭＳは反応が完了していることを示した。該反応物を１Ｎ ＨＣｌでクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。化合物をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ：勾配：２０分間にわたって６０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例２４４（０.７ｍｇ、１.４６３マイクロモル、収率１.４６３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.７６（ｓ，１Ｈ）、８.５９（ｓ，１Ｈ）、７.９０（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｓ，１Ｈ）、７.１３（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.０４（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.０１（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０８（ｓ，３Ｈ）、３.５４−３.４３（ｍ，１Ｈ）、３.２２−３.１２（ｍ，１Ｈ）、２.６３（ｓ，３Ｈ）、１.３８（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、ＲＴ＝２.５９分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４７９.１（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：１００％
実施例２４５
（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル （（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート
Figure 0006903732
中間体２４５Ａ：（Ｓ）−４−ニトロフェニル （（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート
Figure 0006903732
 中間体２０２Ｃ（２０ｍｇ、０.０５０ミリモル）およびピリジン（８.１６μｌ、０.１０１ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、クロロギ酸４−ニトロフェニル（１１.１９ｍｇ、０.０５５ミリモル）を添加した。該混合物を室温で一夜攪拌した。、その時点でＴＬＣおよびＬＣＭＳは反応の完了を示した。該反応物を１Ｎ ＨＣｌでクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して中間体２４５Ａ（２８.２ｍｇ、０.０５０ミリモル、収率１００％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.４４分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５６２.０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２４５：
中間体２４５Ａ（２８.１ｍｇ、０.０５ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（５１.１ｍｇ、０.５００ミリモル）およびＫＨＤＭＳ（０.１０ｍＬ、１Ｍ、０.１０ミリモル）を添加した。該混合物を室温で３０分間攪拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳは反応の完了を示した。該反応物を１Ｎ ＨＣｌでクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。化合物をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ：勾配：２２分間にわたって５０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例２４５（０.７ｍｇ、１.３３４マイクロモル、収率２.６７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.７４（ｓ，１Ｈ）、８.５７（ｓ，１Ｈ）、７.８８−７.８２（ｍ，２Ｈ）、７.５０（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.１７（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.７０（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０８（ｓ，３Ｈ）、３.７３（ｄ，Ｊ＝１７.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.６１（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.４０（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.３５−３.１４（ｍ，２Ｈ）、２.６３（ｓ，３Ｈ）、１.８２（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.４５（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、ＲＴ＝２.３７分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５２５.０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：１００％
実施例２４６
（Ｓ）−イソブチル （（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート
Figure 0006903732
 中間体２０２Ｂ（２２.３ｍｇ、０.０５３ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、トルエン中ＰＭｅ３（０.０５５ｍＬ、１Ｎ、０.０５５ミリモル）を滴下して加えた。該混合物を室温で１時間攪拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳは還元が完了していることを示した。クロロギ酸イソブチル（８.６５ｍｇ、０.０６３ミリモル）を該混合物に滴下して加え、その混合物を室温で１時間攪拌した。該反応物をリン酸緩衝液（ｐＨ７）でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗製物をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ：勾配：２２分間にわたって６０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例２４６（７.２ｍｇ、０.０１４ミリモル、収率２７.５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.６６（ｓ，１Ｈ）、８.５０（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.８７−７.７８（ｍ，１Ｈ）、７.７６（ｓ，１Ｈ）、７.４８（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.１６（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.０５（ｓ，３Ｈ）、３.７４（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.８９−３.６４（ｍ，１Ｈ）、３.６２−３.４６（ｍ，１Ｈ）、３.３９−３.３０（ｍ，２Ｈ）、３.２７−３.１７（ｍ，１Ｈ）、２.５９（ｓ，３Ｈ）、１.９５−１.６８（ｍ，１Ｈ）、０.８３（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ、６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、ＲＴ＝２.７１分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４９７.１（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：１００％
実施例２４７
（Ｓ）−２−フルオロエチル （（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート
Figure 0006903732
 中間体２０２Ｂ（１７.０ｍｇ、０.０４ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、トルエン中ＰＭｅ３（０.０６ｍＬ、１Ｎ、０.０６ミリモル）を滴下して加えた。該混合物を室温で１時間攪拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳは還元が完了していることを示した。２−フルオロエチル クロロホルマート（７.５９ｍｇ、０.０６０ミリモル）を該混合物に滴下して加え、その混合物を室温で１時間攪拌した。該反応物をリン酸緩衝液（ｐＨ７）でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗製物をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ：勾配：２２分間にわたって６０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例２４７（５.６ｍｇ、０.０１２ミリモル、収率２８.８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.７０（ｓ，１Ｈ）、８.５４（ｓ，１Ｈ）、７.９５−７.７１（ｍ，２Ｈ）、７.６６（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.１６（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.６０（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.５０（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.２８−４.１４（ｍ，２Ｈ）、４.０６（ｓ，３Ｈ）、３.４１（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.２７−３.１３（ｍ，２Ｈ）、２.６０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、ＲＴ＝２.３７分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４８６.９（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：１００％
実施例２４８
（Ｓ）−１−（（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）−３−フェニル尿素
Figure 0006903732
 中間体２０２Ｂ（１７.０ｍｇ、０.０４ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、トルエン中ＰＭｅ３（０.０６ｍＬ、１Ｎ、０.０６ミリモル）を滴下して加えた。該混合物を室温で１時間攪拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳは還元が完了していることを示した。イソシアン酸フェニル（７.１５ｍｇ、０.０６０ミリモル）を該混合物に滴下して加え、該混合物を室温で１時間攪拌した。該反応物をリン酸緩衝液（ｐＨ７）でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗製物をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ：勾配：２２分間にわたって５０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例２４８（２.１ｍｇ、４.０７マイクロモル、収率１０.１８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.６２（ｓ，１Ｈ）、８.５８（ｓ，１Ｈ）、８.４７（ｓ，１Ｈ）、７.７９（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７３（ｓ，１Ｈ）、７.３６（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.２１（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、６.８９（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.５４−６.４１（ｍ，１Ｈ）、５.１９（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０３（ｓ，３Ｈ）、３.５４（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.２１（ｄｄ，Ｊ＝１５.９、７.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.５７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、ＲＴ＝２.４５分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５１５.９（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：９７％
実施例２４９
（Ｓ）−２,２,２−トリフルオロエチル （（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート
Figure 0006903732
 中間体２０２Ｂ（１７.０ｍｇ、０.０４ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、トルエン中ＰＭｅ３（０.０６ｍＬ、１Ｎ、０.０６ミリモル）を滴下して加えた。該混合物を室温で１時間攪拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳは還元が完了していることを示した。２,２,２−トリフルオロエチル クロロホルマート（９.７５ｍｇ、０.０６０ミリモル）を、つづいてＤＩＥＡ（０.０１４ｍＬ、０.０８０ミリモル）を該混合物に滴下して加えた。該混合物を室温で１時間攪拌した。該反応物をリン酸緩衝液（ｐＨ７）でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗製物をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ：勾配：２２分間にわたって５０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例２４９（４.０ｍｇ、７.６６マイクロモル、収率１９.１４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.６０（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.４５（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.０４（ｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７２（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.１５（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.７１−４.５８（ｍ，２Ｈ）、４.０３（ｓ，３Ｈ）、３.５７（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.５０−３.３９（ｍ，２Ｈ）、３.１７（ｄｄ，Ｊ＝１５.９、７.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.５７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、ＲＴ＝２.５６分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５２３.１（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：１００％
実施例２５０
（Ｓ）−２−メトキシエチル （（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート
Figure 0006903732
 中間体２０２Ｂ（１７.０ｍｇ、０.０４ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、トルエン中ＰＭｅ３（０.０６ｍＬ、１Ｎ、０.０６ミリモル）を滴下して加えた。該混合物を室温で１時間攪拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳは還元が完了していることを示した。２−メトキシエチル クロロホルマート（８.３１ｍｇ、０.０６０ミリモル）を、つづいてＤＩＥＡ（０.０１４ｍＬ、０.０８０ミリモル）を混合物に滴下して加えた。該混合物を室温で１時間攪拌した。該反応物をリン酸緩衝液（ｐＨ７）でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗製物をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ：勾配：２２分間にわたって４５−９０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例２５０（２.８ｍｇ、５.６２マイクロモル、収率１４.０４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.７１（ｓ，１Ｈ）、８.５５（ｓ，１Ｈ）、７.８５−７.８０（ｍ，２Ｈ）、７.５５（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.１５（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０６（ｓ，６Ｈ）、３.４５（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.３９（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.２７−３.１５（ｍ，４Ｈ）、２.６１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、ＲＴ＝２.３４分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４９８.９（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：１００％
実施例２５１
（Ｒ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−５−イル）カルバマート
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−５７（３４.１ｍｇ、０.１２７ミリモル）をＤＣＭ（１.０ｍＬ）に（０.０５５ｍＬ、０.６７５ミリモル）およびＤＩＥＡ（０.０４４ｍＬ、０.２５３ミリモル）と一緒に溶かした。中間体１８２Ａ（４０ｍｇ、０.０８４ミリモル）／ＤＣＭ（２ｍＬ）を滴下して加え、その反応混合物を室温で５０分間攪拌した。該反応物を１.０Ｎ ＨＣｌ（０.５ｍＬ）でクエンチさせた。すべての溶媒を減圧下で除去した。粗製物を高真空下で１時間乾燥させ、次にＴＨＦ（１.５ｍＬ）および３ｍＬのＭｅＯＨ／濃ＨＣｌ（２０：１）を用いて室温で１.５時間処理した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳはシリル基の脱保護が完了したことを示した。溶媒を減圧下で除去した。粗製物をＴＨＦ／ＤＭＳＯ（１：１、３ｍＬ）に溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ、２２分間にわたって４５−９０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例２５１（８.１ｍｇ、収率１６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.８７（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.６６（ｓ，１Ｈ）、８.５９（ｂｒｓ，２Ｈ）、８.５１（ｓ，１Ｈ）、７.８２（ｄ，Ｊ＝１０.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７（ｓ，１Ｈ）、４.３９（ｂｒｓ，２Ｈ）、４.２４（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０６（ｓ，３Ｈ）、３.３０（ｄ，Ｊ＝１６.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.６０（ｓ，３Ｈ）、１.６０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝２.２４分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５９３.２（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：１００％
実施例２５２
（（７Ｒ,８Ｒ）−５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−８−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−５−イル）カルバマート
Figure 0006903732
中間体２５２Ａ：（（７Ｒ,８Ｒ）−５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−８−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル クロロホルマート
Figure 0006903732
 実施例２３９（３０ｍｇ、０.０７３ミリモル）のＴＨＦ（２ｍｌ）中溶液に、トルエン中１５％ホスゲン（０.２０６ｍｌ、０.２９２ミリモル）を、つづいてＤＩＥＡ（０.０７６ｍｌ、０.４３７ミリモル）を添加した。その反応混合物を室温で１時間攪拌し、その時点でＬＣＭＳ（ＭｅＯＨでクエンチ）は反応の完了を示した。溶媒および過剰量のホスゲンを真空下で除去し、中間体２５２Ａを得、それを精製することなく次の工程に用いた。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.６３分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４６９.９（Ｍ＋Ｈ）＋（カルバミン酸メチル）
実施例２５２：
中間体２５２Ａ（１７ｍｇ、０.０３６ミリモル）／ジクロロメタン（１ｍＬ）に、中間体Ｉ−５７（１４.５０ｍｇ、０.０５４ミリモル）およびピリジン（０.０２９ｍｌ、０.３５９ミリモル）のジクロロメタン（０.５ｍＬ）中溶液を滴下して加えた。その反応混合物を室温で１時間攪拌し、その時点でＬＣＭＳおよびＨＰＬＣは反応の完了を示した。該反応物を１.０Ｎ ＨＣｌ（０.５ｍＬ）でクエンチさせた。溶媒を減圧下で除去した。その粗サンプルを高真空下で一夜乾燥させ、次にＴＨＦ（１ｍＬ）および２ｍＬのＭｅＯＨ／濃ＨＣｌ（２０：１）を用いて室温で１.０時間処理した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳは脱保護が終了していることを示した。溶媒を減圧下で除去した。その粗サンプルをＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ：勾配：３０分間にわたって４５−９０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例２５２（３ｍｇ、５.０６マイクロモル、収率１４.１１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.９３（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７１（ｓ，１Ｈ）、８.６０（ｂｒｓ，２Ｈ）、８.５３（ｓ，１Ｈ）、７.８６（ｄ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９（ｓ，１Ｈ）、４.８９（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.５５（ｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.４２（ｄｄ，Ｊ＝１２.１、６.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.２４（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０５（ｓ，３Ｈ）、３.７７（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.５０（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ、３Ｈ）、２.６０（ｓ，３Ｈ）、１.５２（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、０〜１００％Ｂ；ＲＴ＝２.２６分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５９３.０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：１００％
実施例２５３
（（７Ｓ,８Ｓ）−２−（７−クロロ−２−メトキシキノキサリン−５−イル）−５−フルオロ−８−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−２８（９.５８ｍｇ、０.０４０ミリモル）、中間体２３８Ｂ（１１ｍｇ、０.０４０ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクト（１.４５ｍｇ、１.７７マイクロモル）に、ジオキサン（１ｍＬ）を添加した。該混合物を１分間の超音波処理に付し、アルゴンをフラッシュさせた。これに炭酸ナトリウム（８０μｌ、１.５Ｍ、０.１２１ミリモル）を添加した。その反応混合物をマイクロ波にて１００℃で４５分間加熱した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。その反応混合物を４０ｇ ＩＳＣＯカラムに直接ロードし、それをヘキサンで３分間、次にヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で２０分間溶出した。所望のフラクションを合わせて濃縮した。化合物をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ：勾配：２５分間にわたって６０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで４分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例２５３（１０.５ｍｇ、０.０２３ミリモル、収率５８.１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.８０（ｓ，１Ｈ）、８.５５（ｓ，１Ｈ）、８.０１（ｓ，１Ｈ）、７.８６（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.１６（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.６３（ｄ，Ｊ＝３.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.０７（ｓ，３Ｈ）、３.８２−３.６８（ｍ，３Ｈ）、１.４８（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、ＲＴ＝２.５７分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４３２.１（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：９６％
実施例２５４
８−（（７Ｓ,８Ｓ）−５−フルオロ−７−（ヒドロキシメチル）−８−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−２−イル）−３−メトキシキノキサリン−６−カルボニトリル
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−３８（９.２０ｍｇ、０.０４０ミリモル）、中間体２３８Ｂ（１０ｍｇ、０.０３７ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクト（１.３１３ｍｇ、１.６０８マイクロモル）に、ジオキサン（１ｍＬ）を添加した。該混合物を１分間の超音波処理に付し、アルゴンをフラッシュさせた。これに炭酸ナトリウム（７３.１μｌ、１.５Ｍ、０.１１０ミリモル）を添加した。その反応混合物をマイクロ波にて１００℃で４５分間加熱した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。その反応混合物を４０ｇ ＩＳＣＯカラムに直接ロードし、それをヘキサンで３分間、次にヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で２０分間溶出した。所望のフラクションを合わせて濃縮した。化合物をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ：勾配：２０分間にわたって４５−９０％Ｂとし、次に１００％Ｂで６分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例２５４（３.０ｍｇ、７.１０マイクロモル、収率１９.４４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.９１（ｓ，１Ｈ）、８.７４（ｓ，１Ｈ）、８.４５（ｓ，１Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.６４（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.１０（ｓ，３Ｈ）、３.９１−３.６３（ｍ，３Ｈ）、２.５４（ｓ，３Ｈ）、１.４８（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、ＲＴ＝２.１３分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４２３.１（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：１００％
実施例２５５
メチル （（（７Ｓ,８Ｓ）−５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−８−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート
Figure 0006903732
中間体２５５Ａ：（（７Ｓ,８Ｓ）−５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−８−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル メタンスルホナート
Figure 0006903732
 実施例２３８（３０ｍｇ、０.０７３ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）中懸濁液に、塩化メタンスルホニル（８.４７μｌ、０.１０９ミリモル）を、つづいてトリエチルアミン（０.０５１ｍＬ、０.３６５ミリモル）を添加した。該混合物を室温で１時間攪拌した。該反応物を１Ｎ ＨＣｌでクエンチさせ、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して中間体２５５Ａ（３５.７ｍｇ、０.０７３ミリモル、収率１００％）を黄色の固体として得た。この材料は何ら精製されることなく次の工程に直接使用された。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ；.ＲＴ＝２.４３分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４８９.９（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体２５５Ｂ：（７Ｓ,８Ｓ）−７−（アジドメチル）−５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−８−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール
Figure 0006903732
 中間体２５５Ａ（３５.７ｍｇ、０.０７３ミリモル、収率１００％）のＤＭＦ（２ｍＬ）中懸濁液に、ＮａＮ３（９.４９ｍｇ、０.１４６ミリモル）を添加した。該混合物を７５℃で４時間加熱した。該混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して中間体２５５Ｂ（３２ｍｇ、０.０７３ミリモル、収率１００％）を黄色の固体として得た。この材料は何ら精製されることなく次の工程に直接使用された。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ；.ＲＴ＝２.７０分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４３６.９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２５５：
中間体２５５Ｂ（０.０１６ｇ、０.０３６ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、トルエン中ＰＭｅ３（０.０５４ｍＬ、０.０５４ミリモル）を滴下して加えた。該混合物を室温で３０分間攪拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳは還元が完了していることを示した。クロロギ酸メチル（５.１０ｍｇ、０.０５４ミリモル）を、つづいてＤＩＥＡ（０.０１３ｍＬ、０.０７２ミリモル）を該混合物に滴下して加えた。該混合物を室温で一夜攪拌し、リン酸緩衝液（ｐＨ７）でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗製物をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ：勾配：２０分間にわたって５０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで７分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例２５５（２.９ｍｇ、６.１９マイクロモル、収率１７.１９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.７４（ｓ，１Ｈ）、８.５５（ｓ，１Ｈ）、７.８６（ｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｓ，１Ｈ）、７.５４（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.６５（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.０７（ｓ，３Ｈ）、３.６６（ｔ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.５６（ｓ，３Ｈ）、３.４４（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.３５−３.２８（ｍ，１Ｈ）、２.６１（ｓ，３Ｈ）、１.４６（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、ＲＴ＝２.４７分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４６９.２（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：１００％
実施例２５６
イソブチル （（（７Ｓ,８Ｓ）−５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−８−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート
Figure 0006903732
 中間体２５５Ｂ（０.０１６ｇ、０.０３６ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、トルエン中ＰＭｅ３（０.０５４ｍＬ、０.０５４ミリモル）を滴下して加えた。該混合物を室温で３０分間攪拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳは還元が完了していることを示した。イソブチル クロロホルマート（７.３８ｍｇ、０.０５４ミリモル）を、つづいてＤＩＥＡ（０.０１３ｍＬ、０.０７２ミリモル）を該混合物に滴下して加えた。該混合物を室温で一夜攪拌し、リン酸緩衝液（ｐＨ７）でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗製物をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ：勾配：２５分間にわたって７０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで４分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例２５６（１ｍｇ、１.８６１マイクロモル、収率５.１７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.７１（ｓ，１Ｈ）、８.５２（ｓ，１Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９（ｓ，１Ｈ）、７.５０（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.６５（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.０６（ｓ，３Ｈ）、３.７５（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.６６（ｔ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.４７−３.２９（ｍ，２Ｈ）、１.９０−１.７１（ｍ，１Ｈ）、１.４５（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ、３Ｈ）、０.８４（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ、６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、ＲＴ＝２.７７分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５１１.０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：９５％
実施例２５７
（Ｓ）−１−シクロプロピル−３−（（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）尿素
Figure 0006903732
 中間体２０２Ｂ（１５ｍｇ、０.０３６ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、トルエン中ＰＭｅ３（０.０５３ｍＬ、１Ｍ、０.０５３ミリモル）を滴下して加えた。該混合物を室温で３０分間攪拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳは還元が完了していることを示した。シクロプロピル イソシアナート（１１.８ｍｇ、０.１４２ミリモル）を該混合物に滴下して加え、その混合物を室温で１時間攪拌した。該反応物をリン酸緩衝液（ｐＨ７）でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗製物をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ：勾配：２２分間にわたって４５−９０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例２５７（２.１ｍｇ、４.３８マイクロモル、収率１２.３３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.８０（ｓ，１Ｈ）、８.７７（ｓ，１Ｈ）、８.６０（ｓ，１Ｈ）、７.９３−７.８１（ｍ，２Ｈ）、６.２０（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.１８（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.３１（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.１０（ｓ，３Ｈ）、３.６９−３.４１（ｍ，３Ｈ）、２.９１（ｄ，Ｊ＝１５.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.６５（ｓ，３Ｈ）、０.５４（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、０.３０（ｄ，Ｊ＝１３.１Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、ＲＴ＝２.２２分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４８０.１（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：１００％
実施例２５８
（Ｓ）−Ｎ−（（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）モルホリン−４−カルボキシアミド
Figure 0006903732
 中間体２０２Ｂ（１５ｍｇ、０.０３６ミリモル）およびモルホリン（６.１９ｍｇ、０.０７１ミリモル）のジオキサン（１ｍＬ）中溶液に、０.１ｍｌの２Ｍ トリエチルアンモニウムビカルボナート溶液（１.４ｍｌのＴＥＡおよび３.６ｍｌの水の混合液に、ＣＯ２をｐＨ＝８.５になるまで３０分間にわたって吹き込むことにより製造される）およびＰＰｈ３（１８.６３ｍｇ、０.０７１ミリモル）を添加した。該混合物にＣＯ２を吹き込み、密封し、室温で一夜攪拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳは反応が完了していることを示した。その反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗製物をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ：勾配：２２分間にわたって４５−９０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例２５８（７.６ｍｇ、０.０１５ミリモル、収率４２.０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.６９（ｓ，１Ｈ）、８.５３（ｓ，１Ｈ）、７.８９−７.７６（ｍ，２Ｈ）、６.８９（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.１６（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０５（ｓ，３Ｈ）、３.４０−３.０１（ｍ，１２Ｈ）、２.６０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、ＲＴ＝２.１６分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５１０.０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：１００％
実施例２５９
（（７Ｓ,８Ｓ）−２−（２−エトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−５−フルオロ−８−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール
Figure 0006903732
中間体２５９Ａ：（（７Ｓ,８Ｓ）−２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）−５−フルオロ−８−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−５３（４６.４ｍｇ、０.１８３ミリモル）、中間体２３８Ｂ（５０ｍｇ、０.１８３ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクト（６.５６ｍｇ、８.０４マイクロモル）に、ジオキサン（１.５ｍＬ）を添加した。該混合物を１分間の超音波処理に付し、アルゴンをフラッシュさせた。これに炭酸ナトリウム（０.３６５ｍＬ、１.５Ｍ、０.５４８ミリモル）を添加した。その反応混合物をマイクロ波にて１００℃で１時間加熱した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。その反応混合物を４０ｇ ＩＳＣＯカラムに直接ロードし、それをヘキサンで３分間、次にヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で２０分間溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して中間体２５９Ａ（７５ｍｇ、０.１６８ミリモル、収率９２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ８.７５（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.７０（ｓ，１Ｈ）、７.７９（ｄ，Ｊ＝０.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７３（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９１−７.４３（ｍ，２Ｈ）、４.７０（ｄｄｄ，Ｊ＝７.９、５.１、３.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.０５（ｄ，Ｊ＝１１.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.９５−３.８４（ｍ，１Ｈ）、３.８２−３.７２（ｍ，１Ｈ）、２.６８（ｓ，３Ｈ）、１.６１（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ、３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ −８９.７４（ｓ，２Ｆ）、−１３８.８４（ｓ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.４０分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４４８.０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２５９：
中間体２５９Ａ（１５ｍｇ、０.０３４ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中懸濁液に、ＮａＯＥｔ（５２.６μｌ、２０％、０.１３４ミリモル）を滴下して加えた。該混合物を室温で一夜攪拌した。溶媒を真空下で除去し、粗残渣をＥｔＯＡｃおよび１Ｎ ＨＣｌに再び溶かし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗製物をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ：勾配：１５分間にわたって５０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例２５９（５.８ｍｇ、０.０１４ミリモル、収率４０.７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.６２（ｓ，１Ｈ）、８.４６（ｓ，１Ｈ）、７.７９（ｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.７２（ｓ，１Ｈ）、４.６６−４.５８（ｍ，１Ｈ）、４.４８（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.８５−３.７４（ｍ，１Ｈ）、３.７３−３.６６（ｍ，１Ｈ）、３.６３（ｍ，１Ｈ）、２.５７（ｓ，３Ｈ）、１.４５（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ、３Ｈ）、１.４１（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、ＲＴ＝２.５３分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４２６.２（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：１００％
実施例２６０
（Ｓ）−エチル （（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート
Figure 0006903732
 中間体２０２Ｂ（１５ｍｇ、０.０３６ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、トルエン中ＰＭｅ３（０.０５３ｍＬ、１Ｍ、０.０５３ミリモル）を滴下して加えた。該混合物を室温で３０分間攪拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳは還元が完了していることを示した。エチル クロロホルマート（７.８１ｍｇ、０.０７２ミリモル）を該混合物に滴下して加え、その混合物を室温で１時間攪拌した。該反応物をリン酸緩衝液（ｐＨ７）でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗製物をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ：勾配：２０分間にわたって５０−９５％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例２６０（４.９ｍｇ、１０.１５マイクロモル、収率２８.２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.７４（ｓ，１Ｈ）、８.５７（ｓ，１Ｈ）、７.９２−７.８０（ｍ，２Ｈ）、７.４６（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.１６（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０７（ｓ，３Ｈ）、４.００（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.５７（ｄｄ，Ｊ＝１６.２、９.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.４１−３.２２（ｍ，３Ｈ）、２.６２（ｓ，３Ｈ）、１.１４（ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、ＲＴ＝２.４５分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４６９.０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：１００％
実施例２６１
（Ｓ）−ネオペンチル（（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート
Figure 0006903732
 中間体２０２Ｂ（１５ｍｇ、０.０３６ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、トルエン中ＰＭｅ３（０.０５３ｍＬ、１Ｍ、０.０５３ミリモル）を滴下して加えた。該混合物を室温で３０分間攪拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳは還元が完了していることを示した。ネオペンチル クロロホルマート（１０.８４ｍｇ、０.０７２ミリモル）を該混合物に滴下して加え、その混合物を室温で１時間攪拌した。該反応物をリン酸緩衝液（ｐＨ７）でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗製物をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ：勾配：２０分間にわたって６０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例２６１（５.２ｍｇ、１０.１８マイクロモル、収率２８.３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.６９（ｓ，１Ｈ）、８.５３（ｓ，１Ｈ）、７.８２（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９（ｓ，１Ｈ）、７.４９（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.２５−５.０８（ｍ，１Ｈ）、４.０６（ｓ，３Ｈ）、３.６７（ｓ，２Ｈ）、３.５９−３.５１（ｍ，１Ｈ）、３.４３−３.３０（ｍ，２Ｈ）、３.２４（ｄｄ，Ｊ＝１５.９、６.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.６０（ｓ，３Ｈ）、０.８６（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、ＲＴ＝２.７６分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５３３.２（Ｍ＋Ｎａ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：１００％
実施例２６２
１−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）−２,２−ジメチルプロパン−１−オール
Figure 0006903732
中間体２６２Ａ：１−（２−アミノ−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）−２,２−ジメチルプロパン−１−オール
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−３９（５０ｍｇ、０.１７４ミリモル）をＴＨＦ（１.７４ｍＬ）に溶かした。水素化ナトリウム（７.６６ｍｇ、０.１９２ミリモル）を次に添加した。１５分後、その反応混合物を−７８℃に冷却し、ＢｕＬｉ（ヘキサン中２.５Ｍ、１５１μＬ、０.３４８ミリモル）を添加した。３０分後、ピバルアルデヒド（４５.０ｍｇ、０.５２２ミリモル）を加え、その反応混合物を外界温度まで加温させた。該反応物が外界温度に達した後、それをＥｔＯＡｃで希釈し、水で、次にブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空下で濃縮して中間体２６２Ａを得、それをその後の工程にて直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝０.７４分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２９５.２（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体２６２Ｂ：１−（２−クロロ−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）−２,２−ジメチルプロパン−１−オール
Figure 0006903732
 塩化銅（ＩＩ）（３２.６ｍｇ、０.２４３ミリモル）および亜硝酸ｔ−ブチル（３０.９μＬ、０.２６０ミリモル）をＭｅＣＮ（６９３μＬ）に溶かし、１０分間攪拌させた。中間体２６２Ａ（５１ｍｇ、０.１７３ミリモル）をＭｅＣＮ（１.０４ｍＬ）に溶かし、銅溶液を該混合物に添加し、６０℃に加熱した。２時間後、その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、次にブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空下で濃縮した。該粗材料をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１２ｇ シリカゲルカラムを用い、１９分間にわたってヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配）に付して精製し、中間体２６２Ｂ（６.８ｍｇ、０.０２２ミリモル、２工程を通して１２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.１５分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３１４.０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２６２：
中間体Ｉ−９（７.８１ｍｇ、０.０２６ミリモル）および中間体２６２Ｂ（６.８ｍｇ、０.０２２ミリモル）をＤＭＦ（２１７μＬ）に溶かした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクト（１.０６ｍｇ、１.３マイクロモル）を加え、該反応物をアルゴンを１５分間通気することで脱気処理に付した。炭酸ナトリウム（２Ｍ、１３.００μＬ、０.０２６ミリモル）を加え、該反応物を５分間脱気処理に付し、次に密封し、マイクロ波にて１００℃に３０分間加熱した。その反応混合物をマイクロ波にて１００℃にさらに３０分間加熱した。該粗材料を分取性ＨＰＬＣ（方法Ｄ、２１分間にわたって５０−１００％Ｂとする）に付して精製し、実施例２６２（３.７ｍｇ、０.００８ミリモル、３７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.８１（ｓ，１Ｈ）、８.５９（ｓ，１Ｈ）、７.８８（ｓ，１Ｈ）、７.１４（ｓ，１Ｈ）、５.４１（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.２８（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.５８−４.３８（ｍ，４Ｈ）、４.１４（ｓ，３Ｈ）、３.４３（ｓ，３Ｈ）、２.７０（ｓ，３Ｈ）、１.００（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.３４分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４５２.２（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ：方法Ｂ、９８％純度
実施例２６３
１−（７−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−［１,３］ジオキソロ［４’,５’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−５−イル）−２,２−ジメチルプロパン−１−オール
Figure 0006903732
中間体２６３Ａ：１−（７−ブロモ−［１,３］ジオキソロ［４’,５’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−５−イル）−２,２−ジメチルプロパン−１−オン
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−４０（５０ｍｇ、０.１５１ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（７４.０ｍｇ、０.２２７ミリモル）、およびブロモクロロメタン（２９.４ｍｇ、０.２２７ミリモル）をＤＭＦ（１.５１ｍＬ）に溶かし、１１０℃に加熱した。２.５時間後、その反応混合物を外界温度に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で、次にブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空下で濃縮した。該粗材料をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、４ｇ シリカゲルカラム、１５分間にわたってヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配とする）に付して精製し、中間体２６３Ａ（１６.１ｍｇ、０.０４７ミリモル、３１％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ６.９２（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.１７（ｄ，Ｊ＝０.４Ｈｚ，２Ｈ）、１.３２（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.１７分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３４２／３４４（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体２６３Ｂ：１−（７−ブロモ−［１,３］ジオキソロ［４’,５’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−５−イル）−２,２−ジメチルプロパン−１−オール
Figure 0006903732
 中間体２６３Ａ（２６ｍｇ、０.０７６ミリモル）をＭｅＯＨ（１.５２ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（８.６２ｍｇ、０.２２８ミリモル）を次に添加した。３０分後、その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で、次にブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空下で濃縮して中間体２６３Ｂ（２５ｍｇ、０.０７３ミリモル、９６％）を得、それをその後の反応にて直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.１５分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３４４／３４６（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２６３：
中間体Ｉ−９（２４ｍｇ、０.０８０ミリモル）および中間体２６３Ｂ（２５ｍｇ、０.０７３ミリモル）をＤＭＦ（７２６μＬ）に溶かした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクト（３.５６ｍｇ、４.３６マイクロモル）を加え、該反応物をアルゴンを１５分間通気することで脱気処理に付した。Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ、４３.６μＬ、０.０８７ミリモル）を加え、該反応物を５分間脱気処理に付し、次に密封し、マイクロ波にて１００℃で３０分間加熱した。その反応混合物を分取性ＨＰＬＣ（方法Ｄ、２０分間にわたって５０−９０％Ｂとする）に付して精製し、実施例２６３（１４.２ｍｇ、０.０３１ミリモル、４２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.７４（ｓ，１Ｈ）、８.５５（ｓ，１Ｈ）、７.８４（ｓ，１Ｈ）、７.２０（ｓ，１Ｈ）、６.２４（ｓ，１Ｈ）、６.２２（ｓ，１Ｈ）、５.４５（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.３２（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.０９（ｓ，３Ｈ）、２.６５（ｓ，３Ｈ）、０.９５（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.２８分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４３８.２（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ：方法Ｂ、９５％純度
実施例２６４
１−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−［１,４］ジオキセピノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）−２,２−ジメチルプロパン−１−オール
Figure 0006903732
中間体２６４Ａ：１−（２−ブロモ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−［１,４］ジオキセピノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）−２,２−ジメチルプロパン−１−オン
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−４０（５０ｍｇ、０.１５１ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（７４.０ｍｇ、０.２２７ミリモル）、および１,３−ジブロモプロパン（４５.９ｍｇ、０.２２７ミリモル）をＤＭＦ（１.５１ｍＬ）に溶かし、７０℃に加熱した。一夜加熱した後、その反応混合物を外界温度に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で、次にブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空下で濃縮した。該粗材料をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１２ｇ シリカゲルカラム、１７分間にわたってヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配とする）に付して精製し、中間体２６４Ａ（１７.３ｍｇ、０.０４７ミリモル、３１％）を透明な油として得、それをその後の反応にて直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.２０分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３７０／３７２（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体２６４Ｂ：１−（２−ブロモ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−［１,４］ジオキセピノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）−２,２−ジメチルプロパン−１−オール
Figure 0006903732
 中間体２６４Ａ（１７.３ｍｇ、０.０４７ミリモル）をＭｅＯＨ（９３４μＬ）に溶かし、０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（５.３０ｍｇ、０.１４０ミリモル）を次に添加した。１.５時間後、その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で、次にブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空下で濃縮して中間体２６４Ｂ（１９.５ｍｇ、０.０５２ミリモル、１００％）を得、それをその後の反応にて直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.１９分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３７２／３７４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２６４：
中間体Ｉ−９（１６.４５ｍｇ、０.０５５ミリモル）および中間体２６４Ｂ（１７ｍｇ、０.０４６ミリモル）をＤＭＦ（４５７μＬ）に溶かした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクト（２.２４ｍｇ、２.７４マイクロモル）を加え、該反応物をアルゴンを１５分間通気することで脱気処理に付した。Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ、２７.４μＬ、０.０５５ミリモル）を加え、該反応物を５分間脱気処理に付し、次に密封し、マイクロ波にて１００℃で３０分間加熱した。該粗材料を分取性ＨＰＬＣ（方法Ｄ、１５分間にわたって５０−１００％Ｂとする）に付して精製し、実施例２６４（１０.７ｍｇ、０.０２２ミリモル、４９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.３８分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４６６.１（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ：方法Ｂ、９７％純度
実施例２６５
（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メタノール
Figure 0006903732
中間体２６５Ａ：（２−アミノ−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メタノン
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−３９（２００ｍｇ、０.６９７ミリモル）をＴＨＦ（６.９７ｍＬ）に溶かした。水素化ナトリウム（３０.６ｍｇ、０.７６６ミリモル）を添加した。３０分後、その反応混合物を−７８℃に冷却し、tert−ブチルリチウム（ヘキサン中１.５Ｍ、５１２μＬ、０.８７１ミリモル）を添加した。１時間後、エチル １−（トリフルオロメチル）シクロブタンカルボキシラート（１８０μＬ、１.０４５ミリモル）を加え、その反応混合物を冷却浴より５分間外し、その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で、次にブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空下で濃縮して中間体２６５Ａを得、それをその後の工程にて直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝０.７９分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３５９.１（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体２６５Ｂ：（２−クロロ−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メタノン
Figure 0006903732
 中間体２６５Ａ（２５０ｍｇ、０.６９８ミリモル）、塩化銅（ＩＩ）（１３１ｍｇ、０.９７７ミリモル）、および亜硝酸ｔ−ブチル（１２４μＬ、１.０５ミリモル）をＭｅＣＮ（６.９８ｍＬ）に溶かし、６０℃に加熱した。１.５時間後、その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、次にブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空下で濃縮した。該粗材料をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１２ ｇ シリカゲルカラム、１７分間にわたってヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配とする）に付して精製し、中間体２６５Ｂ（３２ｍｇ、０.０８５ミリモル、２工程にわたって１２％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ７.３０（ｓ，１Ｈ）、４.５３−４.４５（ｍ，２Ｈ）、４.４３−４.３７（ｍ，２Ｈ）、２.９９−２.８６（ｍ，２Ｈ）、２.７３−２.６１（ｍ，２Ｈ）、２.２１−２.１０（ｍ，１Ｈ）、２.００−１.８５（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.１８分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３７８.１（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体２６５Ｃ：（２−クロロ−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メタノール
Figure 0006903732
 中間体２６５Ｂ（５２ｍｇ、０.１３８ミリモル）をＭｅＯＨ（２.７５ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（１５.６ｍｇ、０.４１３ミリモル）を次に添加した。２時間後、その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で、次にブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空下で濃縮した。該粗材料をキラルＳＦＣ（Chiralcel ＡＳ−Ｈ、２１ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン；１５％ＭｅＯＨ／８５％ＣＯ２、４５ｍＬ／分、１５０バール、４０℃）に付して精製し、中間体２６５Ｃ（ピーク１、ＲＴ＝５.０分間、１９.４ｍｇ、０.０５１ミリモル、３７％、＞９９％ｅｅ）を透明な油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ７.０９（ｓ，１Ｈ）、５.３０（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.４７−４.４１（ｍ，２Ｈ）、４.４０−４.３４（ｍ，２Ｈ）、３.９９（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.６８−２.５５（ｍ，１Ｈ）、２.３７−２.１４（ｍ，３Ｈ）、１.９９−１.８５（ｍ，１Ｈ）、１.６９−１.５８（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.１５分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３８０.０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２６５：
中間体Ｉ−９（１５.３ｍｇ、０.０５１ミリモル）および中間体２６５Ｃ（１９.４ｍｇ、０.０５１ミリモル）をＤＭＦ（５１１μＬ）に溶かした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクト（２.５ｍｇ、３.０６マイクロモル）を加え、該反応物をアルゴンを１５分間通気することで脱気処理に付した。Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ、３０.６μＬ、０.０６１ミリモル）を加え、該反応物を５分間脱気処理に付し、次に密封し、マイクロ波にて１００℃で３０分間加熱した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で、次にブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空下で濃縮した。該粗材料をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１２ ｇ シリカゲルカラム、１７分間にわたってヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配とする）に付して精製し、実施例２６５（１２.４ｍｇ、０.０２３ミリモル、４６％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ８.５８（ｓ，１Ｈ）、８.５１（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９（ｄｄ，Ｊ＝１.８、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.０３（ｓ，１Ｈ）、５.６０（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、５.３４（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.５３−４.４８（ｍ，２Ｈ）、４.４２（ｑ，Ｊ＝３.９Ｈｚ，２Ｈ）、４.１６（ｓ，３Ｈ）、２.７２（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.６８（ｓ，３Ｈ）、２.４４−２.３１（ｍ，２Ｈ）、２.２９−２.２１（ｍ，１Ｈ）、１.９１（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.６７−１.６１（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.３５分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５１８.０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ方法Ａ、９７.８％純度
実施例２６６
（Ｒ）−（２−（６−クロロ−３−メトキシキノリン−８−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−メチルピリミジン−５−イル）カルバマート
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−４１（１５ｍｇ、０.０４７ミリモル）、中間体Ｉ−４２（１８.４ｍｇ、０.０４７ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２.０６ｍｇ、２.８２マイクロモル）を１,４−ジオキサン（４６９μＬ）およびＮａ２ＣＯ３（２Ｍ、２１１μＬ、０.４２２ミリモル）に溶かし、１００℃に加熱した。１時間後、その反応混合物を外界温度に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で、次にブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空下で濃縮した。該粗材料を分取性ＨＰＬＣ（方法Ｄ、２０分間にわたって４５−８５％Ｂとする）に付して精製し、実施例２６６（５.５ｍｇ、０.０１０ミリモル、２１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０.１７（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.９０（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７６（ｂｒｓ，２Ｈ）、８.６３（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.１９（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.９３（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.６８（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.１８（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.６５（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，２Ｈ）、４.５５−４.４３（ｍ，２Ｈ）、４.３７−４.２９（ｍ，１Ｈ）、４.００（ｓ，３Ｈ）、３.５８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.２２分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５５０.１（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ：方法Ｂ、１００％純度
実施例２６７
（Ｒ）−（２−（６−クロロ−３−メトキシキノリン−８−イル）−５−フルオロ−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−メチルピリミジン−５−イル）カルバマート
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−４１（１５ｍｇ、０.０４７ミリモル）、中間体Ｉ−４５（１８.５３ｍｇ、０.０４７ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２.０６ｍｇ、２.８２マイクロモル）を１,４−ジオキサン（４６９μＬ）およびＮａ２ＣＯ３（２Ｍ、２１１μＬ、０.４２２ミリモル）に溶かし、１００℃に加熱した。１時間後、その反応混合物を外界温度に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で、次にブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空下で濃縮した。該粗材料を分取性ＨＰＬＣ（方法Ｄ、３分間にわたって０−１００％Ｂとする）に付して精製し、実施例２６７（３.８ｍｇ、０.００６６ミリモル、１４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０.１１（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.９２（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７５（ｂｒｓ，２Ｈ）、８.６５（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.２２（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.９６（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.９２（ｄ，Ｊ＝１０.１Ｈｚ，１Ｈ）、５.４４（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.５６（ｄ，Ｊ＝１２.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.４３（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.００（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.７３−３.６５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.２２分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５５２.０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ：方法Ｂ、９６％純度
実施例２６８
（Ｒ）−（２−（３−メトキシ−６−メチルキノリン−８−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−メチルピリミジン−５−イル）カルバマート
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−４６（１５ｍｇ、０.０５０ミリモル）、中間体Ｉ−４２（１９.７ｍｇ、０.０５０ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２.２ｍｇ、３.０１マイクロモル）を１,４−ジオキサン（５０１μＬ）およびＮａ２ＣＯ３（２Ｍ、２２６μＬ、０.４５１ミリモル）に溶かし、１００℃に加熱した。１時間後、その反応混合物を外界温度に冷却し、溶媒を真空下にて除去した。該粗材料を分取性ＨＰＬＣ（方法Ｄ、１５分間にわたって２０−６０％Ｂとする）に付して精製し、実施例２６８（１０.５ｍｇ、０.０１９ミリモル、３８.４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０.１８（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.８２（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７６（ｂｒｓ，２Ｈ）、８.６０（ｓ，１Ｈ）、７.８６（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.６４（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.１５（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.６４（ｄ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，２Ｈ）、４.５５−４.４１（ｍ，２Ｈ）、４.３１（ｄｄ，Ｊ＝１１.０、７.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.９８（ｓ，３Ｈ）、２.６０（ｓ，３Ｈ）、２.５６（ｂｒｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.２４分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５３０.１（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ：方法Ｂ、９７％純度
実施例２６９
（Ｒ）−（５−フルオロ−２−（３−メトキシ−６−メチルキノリン−８−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−メチルピリミジン−５−イル）カルバマート
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−４６（１５ｍｇ、０.０５０ミリモル）、中間体Ｉ−４５（１９.８ｍｇ、０.０５０ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２.２ｍｇ、３.０１マイクロモル）を１,４−ジオキサン（５０１μＬ）およびＮａ２ＣＯ３（２Ｍ、２２６μＬ、０.４５１ミリモル）に溶かし、１００℃に加熱した。１時間後、その反応混合物を外界温度に冷却し、真空下で濃縮した。該粗材料を分取性ＨＰＬＣ（方法Ｄ、１９分間にわたって４５−９０％Ｂとする）に付して精製し、実施例２６９（７.５ｍｇ、０.０１３ミリモル、２７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.２５分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５３２.２（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ：方法Ｂ、９８％純度
実施例２７０
（Ｒ）−（２−（６−クロロ−３−エトキシキノリン−８−イル）−５−フルオロ−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−メチルピリミジン−５−イル）カルバマート
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−４８（１５ｍｇ、０.０４５ミリモル）、中間体Ｉ−４５（１７.８ｍｇ、０.０４５ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１.９７ｍｇ、２.７０マイクロモル）を１,４−ジオキサン（４５０μＬ）およびＮａ２ＣＯ３（２Ｍ、２０２μＬ、０.４０５ミリモル）に溶かし、１００℃に加熱した。１時間後、その反応混合物を外界温度に冷却し、真空下で濃縮した。該粗材料を分取性ＨＰＬＣ（方法Ｄ、２０分間にわたって５０−１００％Ｂとする）に付して精製し、実施例２７０（５.２ｍｇ、０.００９ミリモル、２０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０.０４（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.８０（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.６７（ｂｒｓ，２Ｈ）、８.５５（ｓ，１Ｈ）、８.１０（ｓ，１Ｈ）、７.９０−７.７７（ｍ，２Ｈ）、５.３７（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.４８（ｄ，Ｊ＝１２.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.３５（ｄｄ，Ｊ＝１２.１、６.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.１９（ｑ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）、３.６１（ｄｄ，Ｊ＝１５.７、９.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.４８（ｓ，３Ｈ）、１.３９（ｔ，Ｊ＝６.７Ｈｚ、３Ｈ）（一本のピークが溶媒で覆われた）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、化合物はイオン化しなかった；分析性ＨＰＬＣ：方法Ｂ、９８％純度
実施例２７１
（Ｒ）−（２−（６−クロロ−３−エトキシキノリン−８−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−メチルピリミジン−５−イル）カルバマート
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−４８（１５ｍｇ、０.０４５ミリモル）、中間体Ｉ−４２（１７.７ｍｇ、０.０４５ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１.９７ｍｇ、２.７０マイクロモル）を１,４−ジオキサン（４５０μＬ）およびＮａ２ＣＯ３（２Ｍ、２０２μＬ、０.４０５ミリモル）に溶かし、１００℃に加熱した。１時間後、その反応混合物を外界温度に冷却し、真空下で濃縮した。該粗材料を分取性ＨＰＬＣ（方法Ｄ、２０分間にわたって５０−１００％Ｂとする）に付して精製し、次に分取性ＨＰＬＣ（方法Ｄ、２０分間にわたって４５−９０％Ｂとする）に付して再び精製し、実施例２７１（３.２ｍｇ、０.００５６ミリモル、１２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０.１８（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.８９（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７７（ｂｒｓ，２Ｈ）、８.６３（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.１７（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.９２（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.１８（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.６６（ｄ，Ｊ＝１２.２Ｈｚ，２Ｈ）、４.５６−４.４２（ｍ，２Ｈ）、４.３６−４.２２（ｍ，３Ｈ）、２.５５（ｄ，Ｊ＝３.７Ｈｚ、３Ｈ）、１.４７（ｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.０９分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５６４.４（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ：方法Ｂ、９８％純度
実施例２７２
（Ｒ）−（２−（６−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）キノリン−８−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−メチルピリミジン−５−イル）カルバマート
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−４９（１５ｍｇ、０.０４２ミリモル）、中間体Ｉ−４２（１６.６ｍｇ、０.０４２ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１.８５ｍｇ、２.５３マイクロモル）を１,４−ジオキサン（４２２μＬ）およびＮａ２ＣＯ３（１９０μＬ、０.３８０ミリモル）に溶かし、１００℃に加熱した。１時間後、その反応混合物を外界温度に冷却し、真空下で濃縮した。該粗材料を分取性ＨＰＬＣ（方法Ｄ、２０分間にわたって４５−９０％Ｂとする）に付して精製し、実施例２７２（３.１ｍｇ、０.００５３ミリモル、１２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０.１８（ｂｒｓ，１Ｈ）、９.１０（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７７（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ、３Ｈ）、８.３５（ｂｒｓ，２Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６−７.３３（ｍ，１Ｈ）、７.２０（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.６６（ｄ，Ｊ＝１２.２Ｈｚ，２Ｈ）、４.５６−４.４２（ｍ，２Ｈ）、４.３３（ｔ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.５５（ｂｒｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.１１分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５８６.１（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ：方法Ｂ、１００％純度
実施例２７３
（Ｒ）−（２−（６−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）キノリン−８−イル）−５−フルオロ−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−メチルピリミジン−５−イル）カルバマート
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−４９（１５ｍｇ、０.０４２ミリモル）、中間体Ｉ−４５（１６.７ｍｇ、０.０４２ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１.８５ｍｇ、２.５３マイクロモル）を１,４−ジオキサン（４２２μＬ）およびＮａ２ＣＯ３（２Ｍ、１９０μＬ、０.３８０ミリモル）に溶かし、１００℃に加熱した。１時間後、その反応混合物を外界温度に冷却し、真空下で濃縮した。該粗材料を分取性ＨＰＬＣ（方法Ｄ、２０分間にわたって３０−９０％Ｂとする）に付して精製し、実施例２７３（４.３ｍｇ、０.００７３ミリモル、１７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.１０分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５８８.０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ：方法Ｂ、１００％純度
実施例２７４
１−（２−（６−クロロ−３−メトキシキノリン−８−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）−２,２−ジメチルプロパン−１−オール
Figure 0006903732
中間体２７４Ａ：１−（２−クロロ−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）−２,２−ジメチルプロパン−１−オール
Figure 0006903732
 中間体２６２Ｂ（１４５ｍｇ、０.４６２ミリモル）を分取性キラルＨＰＬＣ（Chiralpak AD、ヘプタン中１６％ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ（５０／５０））に付して精製し、中間体２７４Ａ（ピーク２、エナンチオマー２、４２.３ｍｇ、０.１３５ミリモル、２９.２％）を透明な油として得た（１Ｈ ＮＭＲおよびＬＣＭＳは中間体２６２Ｂと同じ）。
実施例２７４：
中間体Ｉ−４１（１５ｍｇ、０.０４７ミリモル）、中間体２７４Ａ（１４.７ｍｇ、０.０４７ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２.０６ｍｇ、２.８２マイクロモル）を１,４−ジオキサン（４６９μＬ）およびＮａ２ＣＯ３（２Ｍ、２１１μＬ、０.４２２ミリモル）に溶かし、１００℃に加熱した。１時間後、その反応混合物を外界温度に冷却し、真空下で濃縮した。該粗材料を分取性ＨＰＬＣ（方法Ｄ、２２分間にわたって６０−１００％Ｂとする）に付して精製し、実施例２７４（５.９ｍｇ、０.０１３ミリモル、２７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.９３（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.６１（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.２１（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.１０（ｓ，１Ｈ）、５.３５（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.２３（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.５１−４.３４（ｍ，４Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）、０.９９−０.８８（ｍ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.３２分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４７１.１（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ：方法Ｂ、１００％純度
実施例２７５
（Ｒ）−（２−（６−（ジフルオロメチル）−３−メトキシキノリン−８−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−メチルピリミジン−５−イル）カルバマート
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−５０（１７ｍｇ、０.０５１ミリモル）、中間体Ｉ−４２（１９.９ｍｇ、０.０５１ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２.２３ｍｇ、３.０４マイクロモル）を１,４−ジオキサン（５０７μＬ）およびＮａ２ＣＯ３（２Ｍ、２２８μＬ、０.４５７ミリモル）に溶かし、１００℃に加熱した。１時間後、その反応混合物を外界温度に冷却し、真空下で濃縮した。該粗材料を分取性ＨＰＬＣ（方法Ｄ、２０分間にわたって４０−８０％Ｂとする）に付して精製し、次に分取性ＨＰＬＣ（方法Ｄ、２０分間にわたって４０−８０％Ｂとする）に再び付して精製し、実施例２７５（０.５ｍｇ、０.０００８ミリモル、１.６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０.２１（ｂｒｓ，１Ｈ）、９.０１（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.８８（ｓ，１Ｈ）、８.７８（ｂｒｓ，２Ｈ）、８.３５（ｓ，１Ｈ）、８.１３（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.７０（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４−７.２８（ｍ，１Ｈ）、７.１９（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.６７（ｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，２Ｈ）、４.５８−４.４２（ｍ，２Ｈ）、４.３４（ｄｄ，Ｊ＝１１.３、７.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.０３（ｓ，３Ｈ）、２.５７−２.５４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：化合物はイオン化しなかった；分析性ＨＰＬＣ：方法Ｂ、９４％純度
実施例２７６
（Ｒ）−（２−（６−（フルオロメチル）−３−メトキシキノリン−８−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−メチルピリミジン−５−イル）カルバマート
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−５１（１２ｍｇ、０.０３８ミリモル）、中間体Ｉ−４２（１４.９ｍｇ、０.０３８ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１.６６ｍｇ、２.２７マイクロモル）を１,４−ジオキサン（３７８μＬ）およびＮａ２ＣＯ３（２Ｍ、１７０μＬ、０.３４１ミリモル）に溶かし、１００℃に加熱した。１時間後、その反応混合物を外界温度に冷却し、真空下で濃縮した。該粗材料を分取性ＨＰＬＣ（方法Ｄ、２０分間にわたって３０−７０％Ｂとする）に付して精製し、実施例２７６（０.６ｍｇ、０.００１ミリモル、２.８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０.２０（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.８８（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.７７（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ、３Ｈ）、８.０２（ｓ，１Ｈ）、７.９７（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.２７−７.０１（ｍ，３Ｈ）、４.６６（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.５７−４.４３（ｍ，２Ｈ）、４.３３（ｄｄ，Ｊ＝１１.３、７.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）、２.５６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：化合物はイオン化しなかった；分析性ＨＰＬＣ：方法Ｂ、９５％純度
実施例２７７
１−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）−２,２−ジメチルプロパン−１−オール
Figure 0006903732
 実施例２６２（０.０２７ｇ、０.０８９ミリモル）を３０分間の動作の１２％ＭｅＯＨ／８８％ＣＯ２、Chiralpak IB、３０ｘ２５０ｍｍ、５ミクロンカラム、流速：８５ｍＬ／分、１５０バール、４０℃に付し、ＵＶ検出を２２０ｎｍに設定してさらに精製し、実施例２７７（０.００３６ｇ、７.５７マイクロモル、収率８.４９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ８.５５（ｓ，１Ｈ）、８.４９（ｓ，１Ｈ）、７.７６（ｓ，１Ｈ）、６.８９（ｓ，１Ｈ）、５.５６（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.７３（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.４６（ｄ，Ｊ＝４.２Ｈｚ，２Ｈ）、４.３８（ｄ，Ｊ＝３.７Ｈｚ，２Ｈ）、４.１３（ｓ，３Ｈ）、２.６６（ｓ，３Ｈ）、１.０３（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.０８分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４５２.２（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ：方法Ｂ：９５％純度
実施例２７８
（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）（１−メチルシクロヘキシル）メタノール
Figure 0006903732
中間体２７８Ａ：（２−アミノ−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）（１−メチルシクロヘキシル）メタノール
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−３９（２００ｍｇ、０.６９７ミリモル）をＴＨＦ（６９６５μｌ）に溶かした。ＮａＨ（３０.６ｍｇ、０.７６６ミリモル）を添加し、その反応混合物を３０分間攪拌した。該反応混合物を−７８℃に冷却し、ＢｕＬｉ（３６３μｌ、０.８３６ミリモル）を添加し、その反応混合物を３０分間攪拌させた。１−メチルシクロヘキサンカルバルデヒド（８８ｍｇ、０.６９７ミリモル）を添加し、その反応混合物を外界温度までの加温に供した。反応混合物を１０分間攪拌し、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。有機層を合わせ、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して中間体２７８Ａ（０.２３０ｇ、０.１７２ミリモル、２５％）を得た。さらに精製することなく使用されるであろう。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝０.７４分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３３５.３（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体２７８Ｂ：（２−クロロ−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）（１−メチルシクロヘキシル）メタノール
Figure 0006903732
 塩化銅（ＩＩ）（０.１５７ｇ、１.１６９ミリモル）および亜硝酸ｔ−ブチル（０.１３９ｍｌ、１.１６９ミリモル）をＭｅＣＮ（２.７５ｍｌ）に溶かし、１０分間攪拌させた。中間体２７８Ａ（０.２３０ｇ、０.６８８ミリモル）をＭｅＣＮ（４.１３ｍｌ）に溶かし、銅溶液を添加した。その反応混合物を６０℃で２.５時間攪拌した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して中間体２７８Ｂ（０.０４９ｇ、０.０９７ミリモル、収率１４.０９％）を得た。さらに精製することなく次の工程にて使用されるであろう。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.２８分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３５４.２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２７８：
中間体Ｉ−９（０.０２１ｇ、０.０７１ミリモル）および中間体２７８Ｂ（０.０２５ｇ、０.０７１ミリモル）をＤＭＦ（０.７０６ｍｌ）に溶かした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクト（３.４６ｍｇ、４.２４マイクロモル）を加え、該反応物をアルゴンを１５分間通気することで脱気処理に付した。Ｎａ２ＣＯ３（３Ｍ水溶液）（０.０２４ｍｌ、０.０７１ミリモル）を加え、該反応物を５分間脱気処理に付し、次に密封し、マイクロ波にて９０℃で３０分間加熱した。その反応混合物を濃縮し、ＤＭＦに再び溶かし、濾過し、分取性ＨＰＬＣ（方法Ｄ、１２分間にわたって５０〜１００％Ｂとし、次に２５分間保持する）に付して精製し、実施例２７８（０.００１３４ｇ、２.７３マイクロモル、収率３.８６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.７６（ｓ，１Ｈ）、８.５４（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４（ｓ，１Ｈ）、７.０８（ｓ，１Ｈ）、５.３９（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.１５（ｄ，Ｊ＝４.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.４９−４.３２（ｍ，４Ｈ）、４.０９（ｓ，３Ｈ）、２.６４（ｓ，３Ｈ）、１.６７−１.４６（ｍ，５Ｈ）、１.４４−１.０１（ｍ，６Ｈ）、０.８９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.４４分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４９２.１（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ：方法Ｂ：１００％純度
実施例２７９
（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メタノール
Figure 0006903732
中間体２７９Ａ：（２−アミノ−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メタノン
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−３９（２００ｍｇ、０.６９７ミリモル）をＴＨＦ（６９６５μｌ）に溶かした。ＮａＨ（３０.６ｍｇ、０.７６６ミリモル）を添加し、その反応混合物を３０分間攪拌した。その反応混合物を−７８℃に冷却し、ＢｕＬｉ（３６３μｌ、０.８３６ミリモル）を添加し、その反応混合物を３０分間攪拌させた。メチル １−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボキシラート（１１７ｍｇ、０.６９７ミリモル）を加え、その反応混合物を外界温度までの加温に供した。反応混合物を１０分間攪拌し、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。有機層を合わせ、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して中間体２７９Ａ（０.２４０ｇ、０.３１４ミリモル、４５％）を得た。さらに精製することなく使用されるであろう。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝０.７５分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３４５.１（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体２７９Ｂ：（２−クロロ−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メタノン
Figure 0006903732
 塩化銅（ＩＩ）（０.１５９ｇ、１.１８５ミリモル）および亜硝酸ｔ−ブチル（０.１４１ｍｌ、１.１８５ミリモル）をＭｅＣＮ（２.７９ｍｌ）に溶かし、１０分間攪拌させた。中間体２７９Ａ（０.２４０ｇ、０.６９７ミリモル）をＭｅＣＮ（４.１８ｍｌ）に溶かし、銅溶液を添加した。その反応混合物を６０℃で２.５時間攪拌した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、次にブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空下で濃縮して中間体２７９Ｂ（０.０６３５ｇ、０.０８７ミリモル、収率１２.５２％）を得た。さらに精製することなく次の工程にて使用されるであろう。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.１２分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３６４.０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体２７９Ｃ：（２−クロロ−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メタノール
Figure 0006903732
 中間体２７９Ｂ（０.０６４ｇ、０.１７６ミリモル）をＭｅＯＨ（１.７６０ｍｌ）に溶かし、つづいてＮａＢＨ４（６.６６ｍｇ、０.１７６ミリモル）を添加した。その反応混合物を室温で２時間攪拌した。その反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して中間体２７９Ｃ（０.０５７ｇ、０.０７８ミリモル、収率４４.３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.０８分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３６６.１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２７９：
中間体Ｉ−９（０.０１６ｇ、０.０５５ミリモル）および中間体２７９Ｃ（０.０２０ｇ、０.０５５ミリモル）をＤＭＦ（０.５４７ｍｌ）に溶かした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクト（２.６８ｍｇ、３.２８マイクロモル）を加え、該反応物をアルゴンを１５分間通気することで脱気処理に付した。Ｎａ２ＣＯ３（３Ｍ水溶液）（０.０１８ｍｌ、０.０５５ミリモル）を加え、該反応物を５分間脱気処理に付し、次に密封し、マイクロ波にて９０℃で３０分間加熱した。その反応混合物を濃縮し、ＤＭＦに再び溶かし、濾過し、分取性ＨＰＬＣ（方法Ｄ、１５分間にわたって５０〜１００％Ｂとし、次に５分間保持する）に付して精製し、実施例２７９（０.００１７ｇ、３.２８マイクロモル、収率５.９９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.７４（ｓ，１Ｈ）、８.５３（ｓ，１Ｈ）、７.８１（ｓ，１Ｈ）、７.１５（ｓ，１Ｈ）、５.８７（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.７８（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.４８−４.３４（ｍ，４Ｈ）、４.０６（ｓ，３Ｈ）、２.６１（ｓ，３Ｈ）、１.２５−１.１４（ｍ，２Ｈ）、０.９１（ｓ，２Ｈ）、０.５３（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.２９分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５０４.１（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ：方法Ｂ：９７％純度
実施例２８０
（Ｒ）−（５−フルオロ−２−（６−フルオロ−３−メトキシキノリン−８−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−メチルピリミジン−５−イル）カルバマート
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−５２（０.０１０ｇ、０.０３３ミリモル）および中間体Ｉ−４５（０.０１３ｇ、０.０３３ミリモル）をＤＭＦ（０.３３０ｍｌ）に溶かした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクト（１.５ｍｇ、１.９８マイクロモル）を加え、該反応物をアルゴンを１５分間通気することで脱気処理に付した。Ｎａ２ＣＯ３（３Ｍ水溶液）（０.０１５ｍｌ、０.０５５ミリモル）を加え、該反応物を５分間脱気処理に付し、次に密封し、マイクロ波にて９０℃で３０分間加熱した。その反応混合物を濃縮し、ＤＭＦに再び溶かし、濾過し、分取性ＨＰＬＣ（方法Ｄ、２０分間で３０〜７０％Ｂとし、次に５分間保持する）に付して精製し、実施例２８０（０.００５ｇ、８.７８マイクロモル、収率２６.６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０.０６（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.８２（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７０（ｂｒｓ，２Ｈ）、８.４４（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.９０（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.８５（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，２Ｈ）、５.４０（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.５６−４.３３（ｍ，２Ｈ）、３.９５（ｓ，３Ｈ）、３.６４（ｄｄ，Ｊ＝１５.３、１０.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.４０−２.８７（ｍ，１Ｈ）、２.５０（ｂｒｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.０３分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５３６.２（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ：方法Ｂ：９８％純度
実施例２８１
（Ｒ）−（２−（６−フルオロ−３−メトキシキノリン−８−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−メチルピリミジン−５−イル）カルバマート
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−５２（０.０１０ｇ、０.０３３ミリモル）および中間体Ｉ−４２（０.０１３ｇ、０.０３３ミリモル）をＤＭＦ（０.３３０ｍｌ）に溶かした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクト（１.５ｍｇ、１.９８マイクロモル）を加え、該反応物をアルゴンを１５分間通気することで脱気処理に付した。Ｎａ２ＣＯ３（３Ｍ水溶液）（０.０１５ｍｌ、０.０５５ミリモル）を加え、該反応物を５分間脱気処理に付し、次に密封し、マイクロ波にて９０℃で３０分間加熱した。その反応混合物を濃縮し、ＤＭＦに再び溶かし、濾過し、分取性ＨＰＬＣ（方法Ｄ、２０分間にわたって３０〜７０％Ｂとし、次に５分間保持する）に付して精製し、実施例２８１（０.００１７ｇ、３.１９マイクロモル、収率９.７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０.１８（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.８９（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７７（ｂｒｓ，２Ｈ）、８.５０（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.９６（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.９１（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.１９（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.６６（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，２Ｈ）、４.５６−４.４４（ｍ，２Ｈ）、４.３２（ｔ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０１（ｂｒｓ，３Ｈ）、２.５８−２.５５（ｍ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.０２分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５３４.１（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ：方法Ｂ：１００％純度
実施例２８２
（Ｒ）−（２−（６−クロロ−３−メトキシキノリン−８−イル）−５−フルオロ−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−４１（６３.０ｍｇ、０.１９７ミリモル）および中間体１４５Ｄ（６０ｍｇ、０.１９７ミリモル）のトルエン／ＥｔＯＨ（３：１）（２.５ｍＬ）中溶液をＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクト（８.０６ｍｇ、９.８６マイクロモル）に添加した。該混合物にアルゴンを１分間フラッシュした。これに１.５Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（０.２７８ｍＬ、０.４３４ミリモル）を添加した。その反応混合物をマイクロ波にて１４０℃で４５分間加熱した。ＨＰＬＣは反応の完了を示した。その反応混合物をシリカゲルカラムに直接ロードし、フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ シリカゲルカートリッジを用い、１５分間にわたってヘキサン中５％〜７５％ＥｔＯＡｃとする）に付して精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して粗生成物（６０ｍｇ）を得、それをＭｅＯＨでトリチュレートし、遠心分離に付して固体を集め、実施例２８２（３６ｍｇ、０.０８６ミリモル、収率４３.８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.９２（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.６５（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.２１（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.９６（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.８８（ｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.１５（ｄ，Ｊ＝１７.４Ｈｚ，２Ｈ）、４.００（ｓ，３Ｈ）、３.８１−３.６４（ｍ，２Ｈ）、３.６０−３.５０（ｍ，１Ｈ）、２.５５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝０.８００分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４１７.００および４１９.００（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：１００％
実施例２８３
（Ｒ）−（２−（６−クロロ−３−メトキシキノリン−８−イル）−５−フルオロ−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル ピリジン−３−イルカルバマート
Figure 0006903732
中間体２８３Ａ：（Ｒ）−（２−（６−クロロ−３−メトキシキノリン−８−イル）−５−フルオロ−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル クロロホルマート
Figure 0006903732
 実施例２８２（３６ｍｇ、０.０８６ミリモル）の室温でのＴＨＦ（２ｍＬ）中懸濁液に、トルエン中１５％ホスゲン（０.２４７ｍＬ、０.３４５ミリモル）を添加した。その反応混合物を室温で１分間攪拌させ、ＤＩＥＡ（０.０４５ｍＬ、０.２５９ミリモル）を加えた。該反応を室温で４０分間続けた。溶媒を高真空下で完全に除去し、中間体２８３Ａ（４１.４ｍｇ、０.０８６ミリモル、収率１００％）を若干黄色の固体として得た。それを次の工程において何ら精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝１.１３分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４７９.００および４８１.００（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２８３：
ピリジン−３−アミン（８.２５ｍｇ、０.０８８ミリモル）をＤＣＭ（１.０ｍＬ）にピリジン（０.０２８ｍＬ、０.３５１ミリモル）と一緒に溶かした。中間体２８３Ａ（２１ｍｇ、０.０４４ミリモル）／ＤＣＭ（２ｍＬ）を滴下して加え、その反応混合物を室温で３０分間攪拌した。該反応物を１.０Ｎ ＨＣｌ（０.６ｍＬ）を添加することでクエンチさせた。ジクロロメタンを除去した。該混合物をＴＨＦ／ＤＭＳＯ（１：２、６ｍＬ）の混合液に溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ、１５分間にわたって４５−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例２８３（２０ｍｇ、収率８２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.９１（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７１（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.６４（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.２９（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.２１（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.００（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.９７−７.８８（ｍ，２Ｈ）、７.４６（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.４５（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.５６（ｄ，Ｊ＝１２.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.４８−４.３９（ｍ，１Ｈ）、４.００（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.７４−３.６４（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝１.９９分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５３７.２０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：９９％
実施例２８４
（Ｒ）−（２−（６−クロロ−３−メトキシキノリン−８−イル）−５−フルオロ−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （３−カルバモイルフェニル）カルバマート
Figure 0006903732
 ３−アミノベンズアミド（１１.９３ｍｇ、０.０８８ミリモル）をＤＣＭ（１.０ｍＬ）にピリジン（０.０２８ｍＬ、０.３５１ミリモル）と一緒に溶かした。中間体２８３Ａ（２１ｍｇ、０.０４４ミリモル）／ＤＣＭ（２ｍＬ）を滴下して加え、およびその反応混合物を室温で３０分間攪拌した。該反応物を１.０Ｎ ＨＣｌ（０.６ｍＬ）を添加することでクエンチさせた。ジクロロメタンを除去した。該混合物をＴＨＦ／ＤＭＳＯの混合液（１：２、７ｍＬ）に溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ、２２分間にわたって４５−９０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例２８４（１.１ｍｇ、収率４.３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.９４（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.９３（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.６６（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.２２（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.９５−７.８４（ｍ，２Ｈ）、７.５９（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.４８（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３１（ｂｒｓ，２Ｈ）、５.４５（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.５３（ｄ，Ｊ＝１２.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.４２（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.００（ｓ，３Ｈ）、３.７５−３.６４（ｍ，１Ｈ）、３.３３（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝２.２６分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５７９.００（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：９８％
実施例２８５
（Ｓ）−（２−（６−クロロ−３−メトキシキノリン−８−イル）−５−フルオロ−７−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−４１（４９.０ｍｇ、０.１５３ミリモル）、および中間体１７２Ａ（３５ｍｇ、０.１２８ミリモル）のトルエン／ＥｔＯＨ（３：１）（１.８ｍＬ）中溶液をＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクト（５.２２ｍｇ、６.３９マイクロモル）に添加した。該混合物にアルゴンを１分間フラッシュさせた。これにＮａ２ＣＯ３（２.０Ｍ、０.１７０ｍＬ、０.２５６ミリモル）を添加した。その反応混合物をマイクロ波にて１４０℃で４５分間加熱した。ＨＰＬＣは反応の完了を示した。その反応混合物をＥｔＯＡｃ／ブラインで希釈した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗製物をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ、２２分間にわたって５０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例２８５（６.７ｍｇ、収率１２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.８７（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.５９（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.１６（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９０（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.９８（ｓ，３Ｈ）、３.６６−３.５６（ｍ，１Ｈ）、４.５５−３.４５（ｍ，２ Ｈ）、３.１８（ｄ，Ｊ＝１５.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.４９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝２.３５分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４３１.２５（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：９９％
実施例２８６
（Ｒ）−（２−（６−クロロ−３−メトキシキノリン−８−イル）−５−フルオロ−７−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−５−イル）カルバマート
Figure 0006903732
中間体２８６Ａ：（Ｒ）−（２−（６−クロロ−３−メトキシキノリン−８−イル）−５−フルオロ−７−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−４１（１６９ｍｇ、０.６２０ミリモル）、および中間体１８１Ａ（１７５ｍｇ、０.６４ミリモル）のトルエン／ＥｔＯＨ（３：１）（９ｍＬ）中溶液をＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（２０.２６ｍｇ、０.０２５ミリモル）に添加した。該混合物にアルゴンを１分間フラッシュさせた。これにＮａ２ＣＯ３（２.０Ｍ、０.７０ｍＬ、１.４ミリモル）を添加した。その反応混合物をマイクロ波にて１４０℃で４５分間加熱した。その反応混合物をＥｔＯＡｃ／ブラインで希釈した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＴＨＦにロード、４０ｇ シリカゲルカートリッジを用い、１５分間にわたってジクロロメタン中０％〜８５％ＴＨＦとする）に付して精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮し、ＭｅＯＨ中でトリチュレートして中間体２８６Ａ（３７ｍｇ、０.０８６ミリモル、収率１３.８５％）を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝１.１１分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４３１.４および４３３.４（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体２８６Ｂ：（Ｒ）−（２−（６−クロロ−３−メトキシキノリン−８−イル）−５−フルオロ−７−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル クロロホルマート
Figure 0006903732
 中間体２８６Ａ（３７ｍｇ、０.０８６ミリモル）の室温でのＴＨＦ（２.０ｍＬ）中懸濁液に、トルエン中１５％ホスゲン（０.２４５ｍＬ、０.３４３ミリモル）を添加した。その反応混合物を１分間攪拌させ、ＤＩＥＡ（０.０４５ｍＬ、０.２５８ミリモル）を加えた。該反応を室温で４０分間続け、その時点でＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは反応が完了していることを示した。溶媒を高真空下で完全に除去し、中間体２８６Ｂ（４２ｍｇ、０.０８５ミリモル、収率９９％）を若干黄色の固体として得た。それを次の工程において何ら精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝１.１７分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４９２.９５および４９４.９５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２８６：
中間体Ｉ−５７（３２.８ｍｇ、０.１２２ミリモル）をＤＣＭ（１.０ｍＬ）にピリジン（０.０５２ｍＬ、０.６４９ミリモル）およびＤＩＥＡ（０.０４２ｍＬ、０.２４３ミリモル）と一緒に溶かした。中間体２８６Ｂ（４０ｍｇ、０.０８１ミリモル）／ＤＣＭ（２ｍＬ）を滴下して加え、その反応混合物を室温で５０分間攪拌した。該反応物を１.０Ｎ ＨＣｌ（０.５ｍＬ）でクエンチさせた。すべての溶媒を減圧下で除去した。粗製物を高真空下で１時間乾燥させ、次にＴＨＦ（１.５ｍＬ）および３ｍＬの２０：１ＭｅＯＨ／濃ＨＣｌで室温で１.５時間処理した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳはシリル基の脱保護が完了したことを示した。溶媒を減圧下で除去した。粗製物をＴＨＦ／ＤＭＳＯ（１：１、３ｍＬ）に溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ、２２分間にわたって４５−９０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例２８６（２４ｍｇ、収率４９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.８０（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.５９（ｂｒｓ，２Ｈ）、８.５３（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.１１（ｓ，１Ｈ）、７.８５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝１０.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.３９（ｂｒｓ，２Ｈ）、４.２３（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.９６（ｓ，３Ｈ）、３.３１（ｄ，Ｊ＝１６.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.６１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝２.２６分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６１２.１（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：１００％
実施例２８７
（Ｒ）−（２−（６−クロロ−３−メトキシキノリン−８−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−５−イル）カルバマート
Figure 0006903732
中間体２８７Ａ：［（１１Ｒ）−４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−７−クロロ− １０,１３−ジオキサ−３−チア−５−アザトリシクロ［７.４.０.０＾｛２,６｝］トリデカ−１,４,６,８−テトラエン−１１−イル］メチル アセタート
Figure 0006903732
 中間体２５Ｆ（１.０ｇ、３.１８ミリモル）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中懸濁液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（２.２１３ｍＬ、９.５３ミリモル）／１.０ｍＬのＤＭＣおよびＤＭＡＰ（０.０３９ｇ、０.３１８ミリモル）を添加した。その反応混合物を室温で１時間攪拌した。該混合物を濃縮し、１２０ｇのＩＳＣＯカラムにロードし、それを０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで４０分間溶出して精製した。所望のフラクションを集め、濃縮して中間体２８７Ａ（１.５ｇ、２.９１ミリモル、収率９２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ７.０７（ｓ，１Ｈ）、４.５０−４.４１（ｍ，２Ｈ）、４.３８−４.３１（ｍ，２Ｈ）、４.１９（ｄｄ，Ｊ＝１１.３、７.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.１３（ｓ，３Ｈ）、１.５９（ｓ，１８Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.３９分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５１５（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体２８７Ｂ：（Ｒ）−（２−アミノ−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル アセタート
Figure 0006903732
 Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０.１７０ｇ、０.７５７ミリモル）、２−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）ビフェニル（０.４５２ｇ、１.５１５ミリモル）をマイクロ波バイアル中に密封し、５度にわたって脱気処理に付した。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を添加し、該混合物を室温で１０分間攪拌した。中間体２８７Ａ（３.９ｇ、７.５７ミリモル）およびギ酸ナトリウム（１.５４５ｇ、２２.７２ミリモル）のＴＨＦ（１２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（６８ｍＬ）中懸濁液を添加した。その反応混合物をアルゴンを用いて５分間脱気処理に付し、密封し、油浴にて８５℃で３時間加熱して還流させた。その反応混合物を濃縮し、３３０ｇ ＩＳＣＯカラムに直接ロードし、それを０−１００％ＥｔＯＡｃで６０分間溶出した。２つの主たる生成物が得られた。最初に溶出するピークは［（１１Ｒ）−４−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−１０,１３−ジオキサ−３−チア−５−アザトリシクロ［７.４.０.０＾｛２,６｝］トリデカ−１,４,６,８−テトラエン−１１−イル］メチル アセタート（０.９ｇ、１.３１１ミリモル、収率１７.３１％）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝２.３８分間、ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ） ４８１［Ｍ＋Ｈ］＋であった。次に溶出するピークは（Ｒ）−（２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル アセタート（１.８９ｇ、４.９７ミリモル、収率６５.６％）であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ７.３９（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.９８（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.５１−４.３２（ｍ，４Ｈ）、４.２０（ｄｄ，Ｊ＝１１.８、７.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.１４（ｓ，３Ｈ）、１.５９（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝２.２１分間、ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ） ３８１［Ｍ＋Ｈ］＋；上記の２種の生成物を３０ｍｌのＤＣＭに溶かした。ＴＦＡ（２９.２ｍＬ、３７９ミリモル）を添加した。その反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を除去し、粗製物をＥｔＯＡｃで希釈し、１.５Ｍ Ｋ２ＨＰＯ４、ブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して中間体２８７Ｂ（１.８ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ７.１０（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.９１（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.０５（ｂｒｓ，２Ｈ）、４.５０−４.３２（ｍ，４Ｈ）、４.１８（ｄｄ，Ｊ＝１１.２、７.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.１３（ｓ，３Ｈ））；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.４５分間、ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ） ２７０［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体２８７Ｃ：（Ｒ）−（２−クロロ−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル アセタート
Figure 0006903732
 中間体２８７Ｂ（１.５ｇ、４.５５ミリモル）の乾燥アセトニトリル（８０ｍＬ）中懸濁液に、ＣｕＣｌ２（１.０４０ｇ、７.７３ミリモル）を、つづいて亜硝酸tert−ブチル（１.０５２ｍＬ、７.９６ミリモル）を滴下して加えた。その反応混合物を室温で２時間攪拌した。アセトニトリルを真空下で除去し、その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１.０Ｎ ＨＣｌでクエンチさせた。有機層を集め、０.５Ｎ ＨＣｌ（２ｘ）、１.５Ｎ Ｋ２ＨＰＯ４、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、該粗生成物をＩＳＣＯカラムに付し、ヘキサン中０％〜７０％ＥｔＯＡｃで４５分間溶出して精製した。所望のフラクションを集め、濃縮して中間体２８７Ｃ（１.３ｇ、４.３４ミリモル、収率９５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ７.４８（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.０８（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.５９−４.４１（ｍ，２Ｈ）、４.４０−４.３３（ｍ，２Ｈ）、４.２１（ｄｄ，Ｊ＝１１.３、７.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.１４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝２.０３分間、ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ） ２９９.９［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体２８７Ｄ：（Ｓ）−（２−クロロ−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール
Figure 0006903732
 氷浴を用いて冷却した、中間体２８７Ｃ（１.５ｇ、５.００ミリモル）／ＴＨＦ（３０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）に、１.０Ｎ ＮａＯＨ（７.５１ｍＬ、７.５１ミリモル）を添加した。該混合物を１.５時間攪拌し、次にＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ／水で希釈した。有機層を集め、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、中間体２８７Ｄ（４３０ｍｇ、１.４２３ミリモル、収率１００％）がオフホワイトの固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ７.４８（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.０８（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.４７（ｄｄ，Ｊ＝１１.０、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.３９−４.３２（ｍ，１Ｈ）、４.３１−４.２２（ｍ，１Ｈ）、４.０５−３.８６（ｍ，２Ｈ）、１.９０（ｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ＲＴ＝１.８９分間、ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ） ２５８.０［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体２８７Ｅ：（Ｓ）−（２−（６−クロロ−３−メトキシキノリン−８−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−４１Ａ（２００ｍｇ、０.７３４ミリモル）、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ（１,３,２−ジオキサボロラン）（２４２ｍｇ、０.９５４ミリモル）、酢酸カリウム（２１６ｍｇ、２.２０２ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクト（２３.９７ｍｇ、０.０２９ミリモル）のジオキサン（８ｍＬ）中混合物を、アルゴンを５分間通気することにより脱気処理に付した。それを次に油浴中にて１０５℃で４.０時間加熱した。ＨＰＬＣは反応の完了を示した。中間体２８７Ｄ（１５０ｍｇ、０.３６２ミリモル、収率４９.３％）を、つづいて１.５Ｍ炭酸ナトリウム（１.３４５ｍＬ、２.０１８ミリモル）を添加した。その反応混合物を 油浴中、１０５℃で２.０時間加熱した。ＨＰＬＣは反応の完了を示した。その反応混合物をＥｔＯＡｃ／ブラインで希釈した。有機層を集め、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗製物をＴＨＦに溶かし、カラムクロマトグラフィー（２ｘ）に付して精製した。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＴＨＦにロード、４０ｇ シリカゲルカートリッジを用い、１５分間にわたってジクロロメタン中０％〜８５％ＴＨＦとする）に付して精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して中間体２８７Ｅ（１５０ｍｇ、０.３６２ミリモル、収率４９.３％）を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝１.０５分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４１５.３および４１７.３（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体２８７Ｆ：（Ｒ）−（２−（６−クロロ−３−メトキシキノリン−８−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル クロロホルマート
Figure 0006903732
 中間体２８７Ｅ（３５ｍｇ、０.０８４ミリモル）の室温でのＴＨＦ（２.０ｍＬ）中懸濁液に、トルエン中１５％ホスゲン（０.２４１ｍＬ、０.３３７ミリモル）を添加した。その反応混合物を１分間攪拌させ、ＤＩＥＡ（０.０４４ｍＬ、０.２５３ミリモル）を加えた。該反応を室温で４０分間続けた。溶媒を高真空下で除去し、中間体２８７Ｆ（４０ｍｇ、０.０８４ミリモル、収率９９％）を若干黄色の固体として得た。それを次の工程において何ら精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝１.１４分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４７６.９５および４７８.９５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２８７：
中間体Ｉ−５７（３３.９ｍｇ、０.１２６ミリモル）をＤＣＭ（１.０ｍＬ）にピリジン（０.０５４ｍＬ、０.６７０ミリモル）およびＤＩＥＡ（０.０４４ｍＬ、０.２５１ミリモル）と一緒に溶かした。中間体２８７Ｆ（４０ｍｇ、０.０８４ミリモル）／ＤＣＭ（２ｍＬ）を滴下して加え、その反応混合物を室温で５０分間攪拌した。該反応物を１.０Ｎ ＨＣｌ（０.５ｍＬ）でクエンチさせた。すべての溶媒を減圧下で除去した。粗製物を高真空下で１時間乾燥させ、次にＴＨＦ（２.５ｍＬ）および３ｍＬの２０：１ ＭｅＯＨ／濃ＨＣｌを用いて室温で１.５時間処理した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳはシリル基が完全に脱保護されたことを示した。溶媒を減圧下で除去した。粗製物をＴＨＦ／ＤＭＳＯ（１：１、３ｍＬ）に溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ、２２分間にわたって４０−８０％Ｂとし、次に１００％Ｂで２分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例２８７（１０ｍｇ、収率１９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０.０１（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.８３（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.６３（ｂｒｓ，２Ｈ）、８.５６（ｓ，１Ｈ）、８.１２（ｓ，１Ｈ）、７.８６（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.６４（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.１６（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.６８−４.６１（ｍ，２Ｈ）、４.５２−４.４１（ｍ，２Ｈ）、４.３４−４.２５（ｍ，３Ｈ）、３.９７（ｓ，３Ｈ）、３.７１（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.６２−３.５６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝２.２４分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５９６.０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：９７.３％
実施例２８８
（（Ｒ）−２−（６−クロロ−３−メトキシキノリン−８−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−５−イル）カルバマート
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−５８（３０.３ｍｇ、０.１０７ミリモル）をＤＣＭ（１.０ｍＬ）にピリジン（０.０４６ｍＬ、０.５７０ミリモル）およびＤＩＥＡ（０.０３７ｍＬ、０.２１４ミリモル）と一緒に溶かした。中間体２８７Ｆ（３４ｍｇ、０.０７１ミリモル）／ＤＣＭ（２ｍＬ）を滴下して加え、その反応混合物を室温で５０分間攪拌した。該反応物を１.０Ｎ ＨＣｌ（０.５ｍＬ）でクエンチさせた。すべての溶媒を減圧下で除去した。粗製物を高真空下で１時間乾燥させ、次にＴＨＦ（２.０ｍＬ）および２.５ｍＬの２０：１ ＭｅＯＨ／濃ＨＣｌを用いて室温で１.５時間処理した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳはシリル基の脱保護が完了したことを示した。溶媒を減圧下で除去した。粗製物をＴＨＦ／ＤＭＳＯ（１：１、３ｍＬ）に溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ、２２分間にわたって４５−９０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例２８８（２３ｍｇ、収率５２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０.０４（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.８８（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.６４（ｂｒｓ，２Ｈ）、８.６０（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.１６（ｓ，１Ｈ）、７.９１（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.１８（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.７１−４.６３（ｍ，２Ｈ）、４.５４−４.４２（ｍ，２Ｈ）、４.３２（ｄｄ，Ｊ＝１１.０、７.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.１７−４.１１（ｍ，１Ｈ）、４.１０−４.０４（ｍ，１Ｈ）、３.９９（ｓ，３Ｈ）、１.１４（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝２.２１分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６１０.０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：９６％
実施例２８９
（（Ｒ）−２−（６−クロロ−３−メトキシキノリン−８−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−５−イル）カルバマート
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−５９（３０.３ｍｇ、０.１０７ミリモル）をＤＣＭ（１.０ｍＬ）にピリジン（０.０４６ｍＬ、０.５７０ミリモル）およびＤＩＥＡ（０.０３７ｍＬ、０.２１４ミリモル）と一緒に溶かした。中間体２８７Ｆ（３４ｍｇ、０.０７１ミリモル）／ＤＣＭ（２ｍＬ）を滴下して加え、その反応混合物を室温で５０分間攪拌した。該反応物を１.０Ｎ ＨＣｌ（０.５ｍＬ）でクエンチさせた。すべての溶媒を減圧下で除去した。粗製物を高真空下で１時間乾燥させ、次にＴＨＦ（２.０ｍＬ）および２.５ｍＬの２０：１ ＭｅＯＨ／濃ＨＣｌを用いて室温で１.５時間処理した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳはシリル基の脱保護が完了したことを示した。溶媒を減圧下で除去した。粗製物をＴＨＦ／ＤＭＳＯ（１：１、３ｍＬ）に溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ、２５分間にわたって４５−８５％Ｂとし、次に１００％Ｂで４分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例２８９（３.８ｍｇ、６.２３マイクロモル、収率８.７４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０.０３（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.８８（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.６４（ｂｒｓ，２Ｈ）、８.６０（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.１６（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.９１（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.１８（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.９１（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.７１−４.６２（ｍ，２Ｈ）、４.５４−４.４２（ｍ，２Ｈ）、４.３２（ｄｄ，Ｊ＝１１.３、７.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.１７−４.１１（ｍ，１Ｈ）、４.１０−４.０５（ｍ，１Ｈ）、３.９９（ｓ，３Ｈ）、３.９７−３.９４（ｍ，１Ｈ）、１.１４（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝２.２２分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６１０.１（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：１００％
実施例２９０
（（７Ｓ,８Ｓ）−２−（６−クロロ−３−メトキシキノリン−８−イル）−５−フルオロ−８−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール
Figure 0006903732
 中間体Ｉ−４１（１２.８８ｍｇ、０.０５４ミリモル）、中間体２３８Ｂ（１３.５ｍｇ、０.０４９ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクト（１.７７２ｍｇ、２.１７０マイクロモル）に、ジオキサン（０.４ｍＬ）を添加した。該混合物を１分間の超音波処理に付し、アルゴンをフラッシュさせた。これに炭酸ナトリウム（９９μｌ、１.５Ｍ、０.１４８ミリモル）を添加した。その反応混合物をマイクロ波にて１００℃で１時間加熱した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。その反応混合物を濃縮し、２ｍｌのＤＭＳＯに溶かし、それを分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ：勾配：２５分間にわたって５５−９５％Ｂとし、次に１００％Ｂで４分間保持する）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例２９０（１１ｍｇ、０.０２６ミリモル、収率５１.８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.９０（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.６１（ｓ，１Ｈ）、８.１７（ｓ，１Ｈ）、７.９２（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.８７（ｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.１７（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.６５（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.９９（ｓ，３Ｈ）、３.８４−３.６９（ｍ，３Ｈ）、１.５１（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、ＲＴ＝２.３５分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４５３.１（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：１００％
実施例２９１
（Ｓ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール
Figure 0006903732
中間体２９１Ａ：（Ｒ）−２−（（２,３−ジフルオロ−５−ニトロフェノキシ）メチル）オキシラン
Figure 0006903732
 ２,３−ジフルオロ−５−ニトロフェノール（１.７ｇ、９.７１ミリモル）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中溶液に、（Ｒ）−オキシラン−２−イルメチル ３−ニトロベンゼンスルホナート（２.７７ｇ、１０.６８ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（９.４９ｇ、２９.１ミリモル）を添加した。該混合物を室温で一夜攪拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。該混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。その粗サンプルを１２０ｇのＩＳＣＯカラムに付し、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで４０分間溶出して精製した。所望のフラクションを集め、濃縮して中間体２９１Ａ（１.７５ｇ、７.５７ミリモル、収率７８％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ７.９６−７.６０（ｍ，２Ｈ）、４.５１（ｄｄ，Ｊ＝１１.３、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.１０（ｄｄ，Ｊ＝１１.４、５.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.５１−３.３２（ｍ，１Ｈ）、２.９７（ｔ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.８２（ｄｄ，Ｊ＝４.７、２.５Ｈｚ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ −１３１.８９（ｄ，Ｊ＝１９.５Ｈｚ、１Ｆ）、−１４６.１２（ｄ，Ｊ＝１９.５Ｈｚ、１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝１.７４分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋は示されなかった。
中間体２９１Ｂ：（Ｒ）−（２−（２−フルオロ−４−ニトロ−６−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェノキシ）エチル）トリメチルシラン
Figure 0006903732
 中間体２９１Ａ（１.７５ｇ、７.５７ミリモル、収率７８％）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、２−（トリメチルシリル）エタノール（１.５７９ｍＬ、１１.０３ミリモル）およびＫＨＤＭＳ（８.８３ｍＬ、１Ｍ、８.８３ミリモル）を０℃で添加した。該混合物を０℃で１時間攪拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳは反応が完了していることを示した。その反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、１.０Ｎ ＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。その粗サンプルを１２０ｇのＩＳＣＯカラムに付し、０−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで４０分間溶出して精製した。所望のフラクションを集め、濃縮して中間体２９１Ｂ（２.４２ｇ、７.３５ミリモル、収率１００％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ７.７１（ｄｄ，Ｊ＝１０.３、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７−７.６０（ｍ，１Ｈ）、４.４２（ｄｄ，Ｊ＝１１.２、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.３９−４.３０（ｍ，２Ｈ）、４.０３（ｄｄ，Ｊ＝１１.２、５.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.４８−３.３６（ｍ，１Ｈ）、２.９５（ｔ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.８０（ｄｄ，Ｊ＝４.８、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.２２−１.１３（ｍ，２H０.０８（ｓ，９Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ −１２５.７２（ｓ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝２.２７分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３５２（Ｍ＋Ｎａ）＋
中間体２９１Ｃ：（Ｓ）−（８−フルオロ−６−ニトロ−２,３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキシン−２−イル）メタノール
Figure 0006903732
 中間体２９１Ｂ（２.４２ｇ、７.３５ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ＴＢＡＦ（２２.０４ｍＬ、１Ｍ、２２.０４ミリモル）を添加した。該混合物を室温で一夜攪拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳは反応が完了していることを示した。該混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。その粗サンプルを８０ｇ ＩＳＣＯカラムに付し、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで４０分間溶出して精製した。所望のフラクションを集め、濃縮して中間体２９１Ｃ（１.３５ｇ、５.８９ミリモル、収率８０％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ７.７４−７.５６（ｍ，２Ｈ）、４.４６（ｄｄ，Ｊ＝１１.７、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.４３−４.３６（ｍ，１Ｈ）、４.２８−４.２１（ｍ，１Ｈ）、４.０６−４.０１（ｍ，１Ｈ）、３.９８−３.９０（ｍ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ −１３１.７３（ｓ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝１.５３分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２３０.１（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体２９１Ｄ：（Ｒ）−tert−ブチル （（８−フルオロ−６−ニトロ−２,３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキシン−２−イル）メトキシ）ジメチルシラン
Figure 0006903732
 中間体２９１Ｃ（１.３５ｇ、５.８９ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（１.３３２ｇ、８.８４ミリモル）およびイミダゾール（０.７２２ｇ、１０.６０ミリモル）を添加した。その反応混合物を室温で一夜攪拌した。ＬＣＭＳおよびＴＬＣは反応の完了を示した。該混合物をＥｔＯＡｃ／水の間に分配した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物を少量のクロロホルムに溶かし、８０ｇ シリカゲルカートリッジに充填し、それをヘキサンで３分間、次にヘキサン中０％〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配で１５分間溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して中間体２９１Ｄ（１.８５ｇ、５.３９ミリモル、収率９１％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ７.７８−７.５１（ｍ，２Ｈ）、４.４４（ｄｄ，Ｊ＝１１.７、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.３９−４.２５（ｍ，１Ｈ）、４.２０（ｄｄ，Ｊ＝１１.６、６.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.０４−３.９３（ｍ，１Ｈ）、３.９２−３.７７（ｍ，１Ｈ）、０.９１（ｓ，９Ｈ）、０.１１（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ、６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ −１３２.０１（ｓ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝２.４２分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３４４.２（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体２９１Ｅ：（Ｒ）−２−（（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−８−フルオロ−２,３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキシン−６−アミン
Figure 0006903732
 水浴を用いて冷却した、中間体２９１Ｄ（１.６ｇ、４.６６ミリモル）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、塩化アンモニウム（３.９９ｇ、７４.５ミリモル）および亜鉛末（２.４３７ｇ、３７.３ミリモル）を添加した。該混合物を室温で３.０時間攪拌した。ＬＣＭＳおよびＴＬＣは反応の完了を示した。溶媒を減圧下で除去した。該残渣をＥｔＯＡｃ／１.５Ｍ ＫＨ２ＰＯ４で希釈し、室温で３分間攪拌した。該混合物を湿式のセライトパッドを介して濾過し、不溶性材料を除去した。濾液を集め、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、該粗生成物を少量のクロロホルムに溶かし、４０ｇのシリカゲルカートリッジに充填し、それをヘキサンで３分間、次にヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で２０分間溶出した。所望のフラクションを集め、濃縮して to give中間体２９１Ｅ（１.４５ｇ、４.６３ミリモル、収率９９％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ６.０８（ｄｄ，Ｊ＝１１.９、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.０４−６.０２（ｍ，１Ｈ）、４.３２（ｄｄ，Ｊ＝１１.２、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.２１−４.１２（ｍ，１Ｈ）、４.１１−４.０１（ｍ，１Ｈ）、３.９３（ｄｄ，Ｊ＝１０.７、４.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.７７（ｄｄ，Ｊ＝１０.８、７.３Ｈｚ，１Ｈ）、０.９３−０.８５（ｍ，９Ｈ）、０.１３−０.０２（ｍ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ −１３５.９９（ｓ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｂ、ＲＴ＝３.４１分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３１４.１（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体２９１Ｆ：（Ｓ）−（２−アミノ−５−フルオロ−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノールおよび中間体２９１Ｆ’：（Ｓ）−（２−アミノ−９−フルオロ−６,７−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：４,５］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール
Figure 0006903732
 中間体２９１Ｅ（６５０ｍｇ、２.０７４ミリモル）／アセトニトリル（１０ｍＬ）に、チオシアン酸アンモニウム（１７４ｍｇ、２.２８１ミリモル）を添加した。該混合物を室温で１０分間攪拌した。三臭化ベンジルトリメチルアンモニウム（８０９ｍｇ、２.０７４ミリモル）／アセトニトリル（２ｍＬ）を滴下して加えた（５分間）。該混合物を室温で一夜攪拌し、つづいて５５℃で３時間加熱した。該混合物をＥｔＯＡｃ／飽和炭酸水素ナトリウムで希釈した。不溶性材料を濾過で除去した。濾液の有機層を集め、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、その粗サンプルを精製することなく次の工程に用いた。ＴＬＣおよびＮＭＲは中間体２９１Ｆおよび２９１Ｆ’の位置異性体の混合物（５３１ｍｇ、２.０７２ミリモル、収率１００％）であることを示した。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝１.０８分間、ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２５７.１［Ｍ＋１］＋
中間体２９１Ｇ：（Ｓ）−（２−クロロ−５−フルオロ−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノールおよび
Figure 0006903732
 亜硝酸tert−ブチル（０.４６３ｍＬ、３.５０ミリモル）をアルゴン下にて塩化銅（ＩＩ）（４５７ｍｇ、３.４０ミリモル）／乾燥アセトニトリル（４ｍＬ）に添加した。該混合物を室温で１０分間攪拌した。中間体２９１Ｆおよび２９１Ｆ’（５３１ｍｇ、２.０７２ミリモル）の乾燥アセトニトリル（４ｍＬ）中懸濁液を滴下して加えた。その反応混合物を室温で２時間攪拌した。アセトニトリルを真空下で除去し、その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１.０Ｎ ＨＣｌでクエンチさせた。有機層を集め、０.５Ｎ ＨＣｌ（２ｘ）、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物を少量のクロロホルムに溶かし、４０ｇのシリカゲルカートリッジに充填し、それをヘキサンで３分間、次にヘキサン中０％〜７０％ＥｔＯＡｃの勾配で２０分間溶出し、位置異性体の混合物（６６０ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝１.９３分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２７６.０［Ｍ＋Ｈ］＋。位置異性体の混合物（４００ｍｇ、１.４５ミリモル）を分取性ＳＦＣ（カラム：Lux Cellulose−４、３０ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン、移動相：１０％ＭｅＯＨ／８０％ＣＯ２、流れ条件：１００ｍＬ／分、１５０バール、４０℃、検出器波長：２２０ｎｍ、注入の詳細：１ｍｌのＭｅＯＨ中に約２０ｍｇを入れて０.６５ｍＬを注入）に付して分離した。中間体２９１Ｇ（第１ピーク、ＲＴ＝９.２５分間、１４０ｍｇ、０.５０８ミリモル、収率３５.０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ７.３６（ｄ，Ｊ＝１０.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.５９−４.５０（ｍ，１Ｈ）、４.４２−４.３０（ｍ，２Ｈ）、４.１１−４.０３（ｍ，１Ｈ）、４.００−３.９１（ｍ，１Ｈ）、２.０２（ｂｒｓ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ −１３５.１６（ｓ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ＲＴ＝１.９３分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２７６.０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２９１：
中間体Ｉ−９（２９.３ｍｇ、０.１３４ミリモル）、中間体２９１Ｇ（３７ｍｇ、０.１３４ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクト（５.４８ｍｇ、６.７１マイクロモル）に、トルエン／ＥｔＯＨ（３：１）（１.５ｍＬ）を添加した。該混合物を１分間の超音波処理に付し、アルゴンをフラッシュさせた。これに炭酸ナトリウム（９９μｌ,１.５Ｍ、０.１４８ミリモル）を添加した。その反応混合物をマイクロ波にて１４０℃で４５分間加熱した。室温に冷却した後、該混合物を４０ｇ ＩＳＣＯカラムにロードし、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで２０分間溶出した。所望のフラクションを集め、濃縮して粗実施例２９１（３０ｍｇ、０.０５８ミリモル、収率４３.３％）を得た。そのサンプルを分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ：勾配：２５分間にわたって４５−９０％Ｂとし、次に１００％Ｂで４分間保持する）に付してさらに精製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.７０（ｓ，１Ｈ）、８.５２（ｓ，１Ｈ）、７.８０（ｓ，１Ｈ）、７.６０（ｄ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.６１（ｄ，Ｊ＝１１.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.３５（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.３１−４.２２（ｍ，１Ｈ）、４.０６（ｓ，３Ｈ）、３.７５（ｄ，Ｊ＝４.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.６０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ、ＲＴ＝２.３５分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４１４（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：９８％
実施例２９２
（Ｓ）−５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７−（（（２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ）メチル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール
Figure 0006903732
中間体２９２Ａ：（Ｒ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル クロロホルマート
Figure 0006903732
 実施例２９１（６０ｍｇ、０. ０.１４５ミリモル）の室温でのＴＨＦ（２ｍｌ）中溶液に、トルエン中１５％ホスゲン（０.４０９ｍｌ、０.５８１ミリモル）を添加した。その反応混合物を２分間攪拌し、ＤＩＥＡ（０.１５２ｍｌ、０.８７１ミリモル）を加えた。該反応を室温で４０分間続け、その時点でＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは反応が終了したことを示した。溶媒を高真空下で除去し、中間体２９２Ａ（６９ｍｇ、収率１００％）を若干黄色の固体として得た。それを次の工程において何ら精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、２〜９８％Ｂ；ＲＴ＝２.２５分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４７２および４７４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２９２：
中間体２９２Ａ（６９ｍｇ、０.１４５ミリモル）／ジクロロメタン（２ｍＬ）を２−メチルピリミジン−５−アミン（３１.７ｍｇ、０.２９０ミリモル）およびピリジン（０.０９４ｍｌ、１.１６１ミリモル）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に滴下して加えた。その反応混合物を室温で０.５時間攪拌し、その時点でＬＣＭＳおよびＨＰＬＣは反応の完了を示した。その反応混合物を０.５Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）でクエンチさせ、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、１Ｎ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。該粗製物を４０ｇ ＩＳＣＯカラムに付し、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで２０分間溶出して精製した。所望のフラクションを集め、濃縮して２０ｍｇの所望の生成物を得た。該生成物を分取性ＨＰＬＣ（方法Ａ、１０分間にわたって６５−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで２分間保持する）を用いてさらに精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させ、次に凍結乾燥させて実施例２９２（３５ｍｇ、収率３４.６％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ８.７７（ｓ，２Ｈ）、８.６３（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.５５（ｓ，１Ｈ）、７.７７（ｓ，１Ｈ）、７.５４（ｄ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.８６−６.７５（ｍ，１Ｈ）、４.６５（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.６０−４.５４（ｍ，３Ｈ）、４.３６（ｄｄ，Ｊ＝１１.６、６.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.１４（ｓ，３Ｈ）、２.７２（ｓ，３Ｈ）、２.６６（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ −１３６.０２（ｓ，１Ｆ）；ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、０〜１００％Ｂ；ＲＴ＝２.４９分間、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５４９.２（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ純度（方法Ｂ）：９５％純度

Claims (10)

  1. 式（Ｉ）〜式（ＶＩＩＩ）：
    Figure 0006903732
     ［式中：
    Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７フルオロシクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４フルオロアルコキシ、Ｃ２−４ヒドロキシアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、（Ｃ１−３アルコキシ）−（Ｃ１−３アルキレン）、（Ｃ１−３アルコキシ）−（Ｃ１−３フルオロアルキレン）、（Ｃ１−３デューテロアルコキシ）−（Ｃ１−３デューテロアルキレン）、（Ｃ１−３フルオロアルコキシ）−（Ｃ１−３アルキレン）、（Ｃ１−３フルオロアルコキシ）−（Ｃ１−３フルオロアルキレン）、−（ＣＨ２）１−３Ｏ（フェニル）、−（ＣＨ２）１−３ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、アゼチジニル、ピロリジニル、フラニル、ピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｃ１−３アルキルチオ、またはＣ１−３フルオロアルキルチオであり；
    Ｒ２は、各々、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アミノアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７フルオロシクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−３フルオロアルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３フルオロアルキルチオ、（Ｃ１−３アルコキシ）−（Ｃ１−３アルキレン）、（Ｃ１−３フルオロアルコキシ）−（Ｃ１−３アルキレン）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−ＣＨ（ＯＨ）（Ｃ３−６シクロアルキル）、−ＣＨ（ＯＨ）（フェニル）、ＣＨ（ＯＨ）（ピリジル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、またはフェニル、５−ないし６−員のヘテロアリール、および５−ないし７−員のヘテロサイクルより選択される環状基であり、ここで該環状基は、Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、シクロプロピル、および−ＣＮより独立して選択される０〜５個の置換基で置換され；
    Ｒ３は：
    Figure 0006903732
     であり；
    （ｉ）Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＳ、Ｏ、またはＮＨであるか；
    （ｉｉ）Ｘ１はＯであり、Ｘ２はＣＨまたはＮであるか；
    （ｉｉｉ）Ｘ１はＮＨであり、Ｘ２はＣＨであるか；あるいは
    （ｉｖ）Ｘ１はＣＨであり、Ｘ２はＳまたはＮＨであり；
    および破線は二重結合の可変位置を表し、芳香族性を維持しており；
    Ｒ３は、各々、Ｒ３ａおよび０〜３個のＲ３ｂで置換され；
    Ｒ３ａは：
    （ｉ）Ｈ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシフルオロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＲａＲａＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＲａＲａＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−６フルオロアルキル）、−ＣＲａＲａＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＲａＲａＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）１−３（Ｃ１−３アルコキシ）、−ＣＲａＲａＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４フルオロアルキル）、−ＣＲａＲａＮａＳ（Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、ＣＲａＲａＮａＳ（Ｏ）２（Ｃ１−３フルオロアルキル）、−ＣＲａＲａＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＲａＲａＮＨＣ（Ｏ）Ｒｘ、−ＣＲａＲａＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｘ、−ＣＲａＲａＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｒｘ、−ＣＲａＲａＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｒｘ、−ＣＲａＲａＯＣ（Ｏ）ＮＨＲｘ、−ＣＲａＲａＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｘ、−ＣＲａＲａＯＲｘ、または−ＣＲａＲａＯＣ（Ｏ）Ｒｘであるか；
    （ｉｉ）−ＣＨ（ＯＨ）ＣＲｈＲｉＲｊであり；ここでＲｈおよびＲｉは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、またはＣ１−３フルオロアルコキシであるか、あるいはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−８シクロアルキルまたは４−ないし７−員のヘテロシクリル環を形成し、およびＲｊはＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、（Ｃ１−３アルコキシ）−（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；
    Ｒｘは、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ピロロピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、イミダゾピリジニル、またはオキソ−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾリルであり、その各々が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシ−フルオロアルコキシ、フェノキシ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ（Ｃ１−６ヒドロキシアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）（モルホリニル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ（Ｍｅ）ＯＨ、イソキサゾリル、フェノキシ、フェニル、ピロリジニル、チオフェニル、およびメチルトリアゾリルより独立して選択される０〜２個の置換基で置換され；
    Ｒ３ｂは、各々、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、−ＯＣＨＦ２、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６フルオロシクロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、またはＣ１−３フルオロアルコキシであり；
    Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、または−ＣＨ３であり；
    Ｒａは、各々、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４フルオロアルキルであり；
    ２個のＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１〜２個の窒素原子、および０〜１個の酸素または硫黄原子を有する４−ないし７−員のヘテロシクロ環を形成し；および
    ｎは０、１または２である］
    で示される化合物またはその塩。
  2. 構造式（Ｉ）または構造式（ＩＩ）：
    Figure 0006903732
     ［式中：
    Ｒ３が：
    Figure 0006903732
     であり；
    Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＳまたはＯであるか；または
    Ｘ１がＯであり、Ｘ２がＣＨであり；および
    Ｒ３が、各々、Ｒ３ａおよび０〜３個のＲ３ｂで置換される］
    で示される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  3. 構造式（Ｉａ）または構造式（ＩＩａ）：
    Figure 0006903732
     ［式中：
    Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＯＣＨＦ２であり；
    Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、または−ＣＨ＝ＣＨ２であり；
    Ｒ３ａは、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＯＨ）（トリフルオロメチルシクロプロピル）、−ＣＨ（ＯＨ）（トリフルオロメチルシクロブチル）、−ＣＨ（ＯＨ）（メチルシクロヘキシル）、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２（フェニル）、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）（モルホリニル）、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（シクロプロピル）、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（フェニル）、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｏ（メチルピリミジニル）、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）（ジメチルアミノピリジニル）、−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｘ、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｒｘ、または−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲｘであり；
    Ｒｘは、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、オキソイソインドリニル、ピロロピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾピリジニル、またはオキソ−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾリルであり、その各々が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−２アルコキシ、フェノキシ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）（モルホリニル）、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＦ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、イソキサゾリル、フェノキシ、フェニル、ピロリジニル、チオフェニル、およびメチルトリアゾリルより独立して選択される０〜２個の置換基で置換され；および
    Ｒ３ｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＣＨＦ２である］
    で示される、請求項２に記載の化合物またはその塩。
  4. 式（Ｉａ）の化合物が、
    Figure 0006903732
     より選択され、
    ここでＲ３ｃがＨまたはＦである、
    請求項３に記載の化合物またはその塩。
  5. Ｒｘが、
    （ｉ）ピリダジニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ピロロピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、メチルイミダゾピリジニル、またはオキソ−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾリル；
    （ｉｉ）−ＣＮおよび−Ｃ（Ｏ）（モルホリニル）より選択される０〜１個の置換基で置換されるフェニル；
    （ｉｉｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、Ｃ１−２アルコキシ、フェノキシ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、フェニル、ピロリジニル、チオフェニル、およびメチルトリアゾリルより独立して選択される０〜２個の置換基で置換されるピリジニル；または
    （ｉｖ）Ｃｌまたは−ＣＨ３で置換されるピリミジニル
    である、請求項４に記載の化合物またはその塩。
  6. （Ｒ）−（４−クロロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−メトキシピリジン−３−イル）カルバマート（１）；
    （Ｓ）−（４−クロロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−メトキシピリジン−３−イル）カルバマート（２）；
    （２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−ヒドロキシピリジン−４−イル）カルバマート（３）；
    （Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−メトキシピリジン−３−イル）カルバマート（４）；
    （Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル ピリジン−３−イルカルバマート（５）；
    （２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル ピリジン−３−イル カルボナート（６）；
    （Ｒ）−（６−クロロ−８−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−２,３−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２,３−ｅ］ベンゾフラン−３−イル）メチル （６−メチルピリジン−３−イル）カルバマート（７）；
    （Ｒ）−（６−クロロ−８−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−２,３−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２,３−ｅ］ベンゾフラン−３−イル）メチル （２−メチルピリジン−４−イル）カルバマート（８）；
    （Ｒ）−（６−クロロ−８−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−２,３−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２,３−ｅ］ベンゾフラン−３−イル）メチル （６−メトキシピリジン−３−イル）カルバマート（９）；
    （Ｒ）−（６−クロロ−８−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−２,３−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２,３−ｅ］ベンゾフラン−３−イル）メチル ピリジン−３−イルカルバマート（１０）；
    （Ｒ）−（８−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−２,３−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２,３−ｅ］ベンゾフラン−３−イル）メチル （６−メチルピリジン−３−イル）カルバマート（１１）；
    （Ｒ）−（８−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−２,３−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２,３−ｅ］ベンゾフラン−３−イル）メチル （２−メチルピリジン−４−イル）カルバマート（１２）；
    （Ｒ）−（８−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−２,３−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２,３−ｅ］ベンゾフラン−３−イル）メチル （６−メトキシピリジン−３−イル）カルバマート（１３）；
    （Ｒ）−（８−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−６−メチル−２,３−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２,３−ｅ］ベンゾフラン−３−イル）メチル （６−メチルピリジン−３−イル）カルバマート（１４）；
    （Ｒ）−（８−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−６−メチル−２,３−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２,３−ｅ］ベンゾフラン−３−イル）メチル （２−メチルピリジン−４−イル）カルバマート（１５）；
    （Ｒ）−（８−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−６−メチル−２,３−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２,３−ｅ］ベンゾフラン−３−イル）メチル （６−メトキシピリジン−３−イル）カルバマート（１６）；
    （４−クロロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−メトキシピリジン−３−イル）カルバマート（１７）；
    （４−クロロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル ピリジン−３−イルカルバマート（１８）；
    （４−クロロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−メチルピリジン−３−イル）カルバマート（１９）；
    （Ｒ）−（４−クロロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−メチルピリジン−３−イル）カルバマート（２０）；
    tert−ブチル （（２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−フルオロ−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート（２１）；
    （２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−フルオロ−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−８−イル）メタノール（２２）；
    tert−ブチル （（２−（２−（ジフルオロメトキシ）−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−フルオロ−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−８−イル）メチル）カルバマート（２３）；
    （４−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−８−イル）メチル フェニルカルバマート（２４）；
    （Ｒ）−（４−クロロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （５−クロロピリジン−３−イル）カルバマート（２５）；
    （Ｒ）−（４−クロロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル フェニルカルバマート（２６）；
    （Ｒ）−（４−クロロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （３−シアノフェニル）カルバマート（２７）；
    （Ｒ）−（４−クロロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （５−フルオロピリジン−３−イル）カルバマート（２８）；
    （Ｒ）−（４−クロロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−フルオロピリジン−３−イル）カルバマート（２９）；
    （Ｒ）−（４−クロロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル ピリジン−４−イルカルバマート（３０）；
    （Ｒ）−（４−クロロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル ピリジン−３−イルカルバマート（３１）；
    （Ｒ）−（４−クロロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−クロロピリジン−３−イル）カルバマート（３２）；
    （Ｒ）−（４−クロロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−メチルピリジン−４−イル）カルバマート（３３）；
    （Ｒ）−（４−クロロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル ピリダジン−４−イルカルバマート（３４）；
    （Ｒ）−（４−クロロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−シアノピリジン−３−イル）カルバマート（３５）；
    （Ｒ）−（４−クロロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−メトキシピリジン−４−イル）カルバマート（３６）；
    （Ｒ）−（４−クロロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （５−シアノピリジン−３−イル）カルバマート（３７）；
    （Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−シアノピリジン−３−イル）カルバマート（３８）；
    （Ｒ）−（４−クロロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルカルバマート（３９）；
    （Ｒ）−（４−クロロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルカルバマート（４０）；
    （Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−フルオロピリジン−３−イル）カルバマート（４１）；
    （Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （５−フルオロピリジン−３−イル）カルバマート（４２）；
    （Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （５−メトキシピリジン−３−イル）カルバマート（４３）；
    （Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−メチルピリジン−４−イル）カルバマート（４４）；
    （Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−メトキシピリジン−４−イル）カルバマート（４５）；
    （Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （３−シアノフェニル）カルバマート（４６）；
    （Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−クロロピリジン−３−イル）カルバマート（４７）；
    （Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル ピリジン−４−イルカルバマート（４８）；
    （Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルカルバマート（４９）；
    （Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルカルバマート（５０）；
    （Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （５−シアノピリジン−３−イル）カルバマート（５１）；
    （Ｒ）−（２−（２,７−ジメチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）カルバマート（５２）；
    （Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−（チオフェン−２−イル）ピリジン−３−イル）カルバマート（５３）；
    （Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−イル）カルバマート（５４）；
    （Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−（３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）カルバマート（５５）；
    （Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−メチルピリジン−３−イル）カルバマート（５６）；
    （Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （５−メチルピリジン−３−イル）カルバマート（５７）；
    （Ｒ）−（４−クロロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−クロロピリミジン−５−イル）カルバマート（５８）；
    （Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−クロロピリミジン−５−イル）カルバマート（５９）；
    （Ｒ）−（４−クロロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （５,６−ジメチルピリジン−３−イル）カルバマート（６０）；
    （Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）カルバマート（６１）；
    （Ｒ）−（４−クロロ−２−（２,７−ジメチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−メチルピリジン−３−イル）カルバマート（６２）；
    （Ｒ）−（４−クロロ−２−（２,７−ジメチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （５−メチルピリジン−３−イル）カルバマート（６３）；
    （Ｒ）−（４−クロロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）カルバマート（６４）；
    （Ｒ）−（４−クロロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）カルバマート（６５）；
    （Ｒ）−（４−クロロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）カルバマート（６６）；
    （Ｒ）−（４−クロロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−イル）カルバマート（６７）；
    （Ｒ）−（４−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−メトキシピリジン−３−イル）カルバマート（６８）；
    （Ｒ）−（４−クロロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−（３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）カルバマート（６９）；
    （Ｒ）−（４−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル ピリジン−３−イルカルバマート（７０）；
    （Ｒ）−（４−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−フルオロピリジン−３−イル）カルバマート（７１）；
    （Ｒ）−（４−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （３−シアノフェニル）カルバマート（７２）；
    （Ｒ）−（４−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル ピリジン−４−イルカルバマート（７３）；
    （４−（ジフルオロメチル）−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−メチルピリジン−４−イル）カルバマート（７４）；
    （Ｒ）−（４−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−メチルピリジン−４−イル）カルバマート（７５）；
    （Ｒ）−（４−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−メチルピリジン−３−イル）カルバマート（７６）；
    （２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （５−カルバモイルピリジン−３−イル）カルバマート（７７）；
    （２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （１−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）カルバマート（７８）；
    （２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−メチルピリミジン−５−イル）カルバマート（７９）；
    （Ｒ）−（４−（ジフルオロメチル）−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−メチルピリジン−３−イル）カルバマート（８０）；
    （Ｒ）−（４−（ジフルオロメチル）−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−メトキシピリジン−３−イル）カルバマート（８１）；
    （２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イルカルバマート（８２）；
    （Ｒ）−（４−フルオロ−２−（７−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル ピリジン−３−イルカルバマート（８３）；
    （Ｒ）−（２−（７−（ジフルオロメチル）−２−メトキシキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−メチルピリジン−４−イル）カルバマート（８４）；
    （Ｒ）−（４−フルオロ−２−（７−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−メチルピリジン−４−イル）カルバマート（８５）；
    （２−（２−メトキシ−７−ビニルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−メトキシピリジン−３−イル）カルバマート（８６）；
    （２−（７−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−メトキシピリジン−３−イル）カルバマート（８７）；
    （２−（７−（１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−メトキシピリジン−３−イル）カルバマート（８８）；
    （２−（２−メトキシ−７−ビニルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル ピリジン−３−イルカルバマート（８９）；
    （２−（７−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル ピリジン−３−イルカルバマート（９０）；
    （Ｒ）−（２−（７−シアノ−２−メトキシキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−メチルピリジン−３−イル）カルバマート（９１）；
    （Ｒ）−（２−（７−シアノ−２−メトキシキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−メチルピリジン−４−イル）カルバマート（９２）；
    （Ｒ）−（２−（７−シアノ−２−メトキシキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル ピリジン−３−イルカルバマート（９３）；
    （Ｒ）−（２−（７−シアノ−２−メトキシキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−メトキシピリジン−３−イル）カルバマート（９４）；
    （２−（７−クロロ−２−メトキシキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル ピリジン−３−イルカルバマート（９５）；
    （２−（７−クロロ−２−メトキシキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−フルオロピリジン−３−イル）カルバマート（９６）；
    （２−（７−クロロ−２−メトキシキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−メチルピリジン−３−イル）カルバマート（９７）；
    （Ｒ）−（２−（７−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−メトキシピリジン−３−イル）カルバマート（９８）；
    （Ｒ）−（２−（７−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−メチルピリジン−４−イル）カルバマート（９９）；
    （Ｒ）−（２−（７−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−メチルピリジン−３−イル）カルバマート（１００）；
    （Ｒ）−（２−（７−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル ピリジン−３−イルカルバマート（１０１）；
    （Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−メチルピリジン−３−イル）カルバマート（１０２）；
    （Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−メチルピリミジン−５−イル）カルバマート（１０３）；
    （Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−メトキシピリジン−３−イル）カルバマート（１０４）；
    （Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−シアノピリジン−３−イル）カルバマート（１０５）；
    （Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ ［ｄ］オキサゾール−６−イル）カルバマート（１０６）；
    （Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル １Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバマート（１０７）；
    （Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル ピリジン−３−イルカルバマート（１０８）；
    （Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−ブロモピリジン−３−イル）カルバマート（１０９）；
    （Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−ビニルピリジン−３−イル）カルバマート（１１０）；
    （（Ｒ）−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−（（Ｓ）−１,２−ジヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）カルバマート（１１１）；
    （Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−フルオロピリジン−３−イル）カルバマート（１１２）；
    （Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （５−シアノピリジン−３−イル）カルバマート（１１３）；
    （Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）カルバマート（１１４）；
    （２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−クロロピリジン−３−イル）カルバマート（１１５）；
    （２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）カルバマート（１１６）；
    （２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−フェニルピリジン−４−イル）カルバマート（１１７）；
    （２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−フルオロピリジン−４−イル）カルバマート（１１８）；
    （２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （５,６−ジメチルピリジン−３−イル）カルバマート（１１９）；
    （２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−メチルピリジン−３−イル）カルバマート（１２０）；
    （２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−フェノキシピリジン−３−イル）カルバマート（１２１）；
    （２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）カルバマート（１２２）；
    （２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−ヒドロキシピリジン−３−イル）カルバマート（１２３）；
    （２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （５−メチルピリジン−３−イル）カルバマート（１２４）；
    （２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−フェニルピリジン−３−イル）カルバマート（１２５）；
    （２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （５−フェニルピリジン−３−イル）カルバマート（１２６）；
    （２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−（チオフェン−２−イル）ピリジン−３−イル）カルバマート（１２７）；
    （２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）ピリジン−３−イル）カルバマート（１２８）；
    （２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−イル）カルバマート（１２９）；
    （２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−（３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）カルバマート（１３０）；
    （２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）カルバマート（１３１）；
    （２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （５−クロロピリジン−３−イル）カルバマート（１３２）；
    （２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−エトキシピリジン−３−イル）カルバマート（１３３）；
    メチル ４−（（（（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）ピコリナート（１３４）；
    （２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （５−メチルピリジン−３−イル）カルバマート（１３５）；
    tert−ブチル ４−（５−（（（（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１３６）；
    （２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）カルバマート（１３７）；
    メチル ５−（（（（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）ニコチナート（１３８）；
    tert−ブチル ３−（（（（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−７,８−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（１３９）；
    （２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−アセトアミドピリジン−３−イル）カルバマート（１４０）；
    （２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−アミノピリジン−３−イル）カルバマート（１４１）；
    （２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−４−メチル−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル １Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバマート（１４２）；
    ６−（２−（メトキシメチル）−７−メチルキノキサリン−５−イル）−［１,３］ジオキソロ［４’,５’：４,５］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール（１４３）；
    （Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−メチルピリミジン−５−イル）カルバマート（１４４）；
    （Ｒ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−メチルピリミジン−５−イル）カルバマート（１４５）；
    （Ｓ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール（１４６）；
    （Ｓ）−（４−クロロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−メチルピリジン−３−イル）カルバマート（１４７）；
    （４−クロロ−２−（７−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−メチルピリジン−３−イル）カルバマート（１４８）；
    （Ｓ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール（１４９）；
    （Ｓ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−メチルピリミジン−５−イル）カルバマート（１５０）；
    （Ｓ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−メチルピリミジン−５−イル）カルバマート（１５１）；
    （Ｓ）−（２−（２−エトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−５−フルオロ−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール（１５２）；
    （Ｒ）−（２−（２−エトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−５−フルオロ−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−メチルピリミジン−５−イル）カルバマート（１５３）；
    （Ｒ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （５−シアノピリジン−３−イル）カルバマート（１５４）；
    （Ｒ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−（２−ヒドロキシエチル）ピリミジン−５−イル）カルバマート（１５５）；
    （Ｓ）−メチル ２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−カルボキシラート（１５６）；
    （Ｒ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル ピリジン−３−イルカルバマート（１５７）；
    （Ｒ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル ピリダジン−４−イルカルバマート（１５８）；
    （Ｒ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−メチルピリジン−３−イル）カルバマート（１５９）；
    （Ｒ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−メチルピリジン−４−イル）カルバマート（１６０）；
    （Ｒ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （５−フルオロピリジン−３−イル）カルバマート（１６１）；
    （Ｒ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （３−シアノフェニル）カルバマート（１６２）；
    （Ｒ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−メトキシピリジン−４−イル）カルバマート（１６３）；
    （Ｒ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−メトキシピリジン−３−イル）カルバマート（１６４）；
    （Ｒ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−３−イル）カルバマート（１６５）；
    （Ｒ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−（２,２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロポキシ）ピリジン−３−イル）カルバマート（１６６）；
    （５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール（１６７）；
    （Ｒ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （５−メトキシピリジン−３−イル）カルバマート（１６８）；
    （Ｒ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）カルバマート（１６９）；
    （Ｒ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （６−フルオロピリジン−３−イル）カルバマート（１７０）；
    （２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール（１７１）；
    （Ｓ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール（１７２）；
    （Ｒ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−５−イル）カルバマート（１７３）；
    （Ｓ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−メチルピリミジン−５−イル）カルバマート（１７４）；
    （Ｓ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル ピリジン−３−イルカルバマート（１７５）；
    （Ｓ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （３−シアノフェニル）カルバマート（１７６）；
    （Ｒ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−メトキシピリミジン−５−イル）カルバマート（１７７）；
    （Ｒ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （３−オキソイソインドリン−５−イル）カルバマート（１７８）；
    （Ｒ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （３−シアノ−５−フルオロフェニル）カルバマート（１７９）；
    （Ｒ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （３−カルバモイルフェニル）カルバマート（１８０）；
    （Ｒ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール（１８１）；
    （Ｒ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−メチルピリミジン−５−イル）カルバマート（１８２）；
    （Ｒ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル ピリジン−３−イルカルバマート（１８３）；
    （Ｒ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （３−シアノフェニル）カルバマート（１８４）；
    （Ｒ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル ピリミジン−５−イルカルバマート（１８５）；
    ２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,７−ジメチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール（１８６）；
    （Ｓ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール（１８７）；
    （Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール（１８８）；
    （２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−８−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール（１８９）；
    （Ｓ）−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）エタノール（１９０）；
    メチル （（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート（１９１）；
    フェニル （（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート（１９２）；
    ベンジル （（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート（１９３）；
    （Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−メチルピリミジン−５−イル）カルバマート（１９４）；
    （Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル ピリジン−３−イルカルバマート（１９５）；
    （Ｒ）−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （３−シアノフェニル）カルバマート（１９６）；
    エチル （（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート（１９７）；
    イソブチル （（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート（１９８）；
    シス−５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−８−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール（１９９）；
    ５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,７−ジメチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール（２００）；
    トランス−５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−８−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール（２０１）；
    （Ｓ）−tert−ブチル （（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート（２０２）；
    （Ｒ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （３−（ジメチルカルバモイル）フェニル）カルバマート（２０３）；
    （Ｒ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）カルバマート（２０４）；
    （Ｒ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （５−カルバモイルピリジン−３−イル）カルバマート（２０５）；
    （Ｒ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−８,８−ジメチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール（２０６）；
    （Ｒ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （４−（オキサゾール−２−イル）フェニル）カルバマート（２０７）；
    （Ｒ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （４−（メチルカルバモイル）フェニル）カルバマート（２０８）；
    （Ｓ）−Ｎ−（（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）アセトアミド（２０９）；
    （Ｓ）−メチル （（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート（２１０）；
    （Ｓ）−ベンジル （（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート（２１１）；
    （Ｓ）−フェニル （（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート（２１２）；
    （Ｓ）−ｐ−トリル （（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート（２１３）；
    （Ｓ）−４−クロロフェニル （（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート（２１４）；
    （Ｓ）−２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−（（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）アセトアミド（２１５）；
    （Ｓ）−４−メトキシフェニル （（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート（２１６）；
    （Ｒ）−Ｎ−（（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）−２−フェニルアセトアミド（２１７）；
    （Ｒ）−メチル （（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート（２１８）；
    （Ｒ）−Ｎ−（（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）アセトアミド（２１９）；
    （Ｒ）−フェニル （（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート（２２０）；
    （Ｒ）−ベンジル （（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート（２２１）；
    （Ｒ）−２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−（（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）アセトアミド（２２２）；
    （Ｒ）−tert−ブチル （（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート（２２３）；
    （Ｓ）−イソブチル （（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート（２２４）；
    （Ｓ）−ベンジル （（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート（２２５）；
    （Ｓ）−メチル （（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート（２２６）；
    （Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル （（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート（２２７）；
    （Ｓ）−Ｎ−（（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）メタンスルホンアミド（２２８）；
    （テトラヒドロフラン−３−イル）メチル （（（Ｓ）−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート（２２９）；
    （Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル （（（Ｓ）−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート（２３０）；
    （Ｓ）−３−シアノベンジル （（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート（２３１）；
    （Ｓ）−ピリジン−３−イルメチル （（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート（２３２）；
    （Ｓ）−ピリジン−４−イルメチル （（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート（２３３）；
    テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル （（（Ｓ）−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート（２３４）；
    （テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル （（（Ｓ）−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート（２３５）；
    （Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル （（（Ｓ）−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート（２３６）；
    （Ｓ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル 二水素ホスファート（２３７）；
    （（７Ｓ,８Ｓ）−５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−８−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール（２３８）；
    （（７Ｒ,８Ｒ）−５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−８−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール（２３９）；
    （Ｓ）−メチル （（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート（２４０）；
    （Ｓ）−イソブチル （（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート（２４１）；
    （Ｓ）−tert−ブチル （（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート（２４２）；
    （Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）エタノール（２４３）；
    （Ｓ）−tert−ブチル （（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート（２４４）；
    （Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル （（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート（２４５）；
    （Ｓ）−イソブチル （（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート（２４６）；
    （Ｓ）−２−フルオロエチル （（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート（２４７）；
    （Ｓ）−１−（（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）−３−フェニル尿素（２４８）；
    （Ｓ）−２,２,２−トリフルオロエチル （（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート（２４９）；
    （Ｓ）−２−メトキシエチル （（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート（２５０）；
    （Ｒ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−５−イル）カルバマート（２５１）；
    （（７Ｒ,８Ｒ）−５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−８−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−５−イル）カルバマート（２５２）；
    （（７Ｓ,８Ｓ）−２−（７−クロロ−２−メトキシキノキサリン−５−イル）−５−フルオロ−８−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール（２５３）；
    ８−（（７Ｓ,８Ｓ）−５−フルオロ−７−（ヒドロキシメチル）−８−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−２−イル）−３−メトキシキノキサリン−６−カルボニトリル（２５４）；
    メチル （（（７Ｓ,８Ｓ）−５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−８−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート（２５５）；
    イソブチル （（（７Ｓ,８Ｓ）−５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−８−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート（２５６）；
    （Ｓ）−１−シクロプロピル−３−（（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）尿素（２５７）；
    （Ｓ）−Ｎ−（（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）モルホリン−４−カルボキシアミド（２５８）；
    （（７Ｓ,８Ｓ）−２−（２−エトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−５−フルオロ−８−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール（２５９）；
    （Ｓ）−エチル （（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート（２６０）；
    （Ｓ）−ネオペンチル（（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）カルバマート（２６１）；
    １−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）−２,２−ジメチルプロパン−１−オール（２６２）；
    １−（７−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−［１,３］ジオキソロ［４’,５’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−５−イル）−２,２−ジメチルプロパン−１−オール（２６３）；
    １−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−［１,４］ジオキセピノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）−２,２−ジメチルプロパン−１−オール（２６４）；
    （２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メタノール（２６５）；
    （Ｒ）−（２−（６−クロロ−３−メトキシキノリン−８−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−メチルピリミジン−５−イル）カルバマート（２６６）；
    （Ｒ）−（２−（６−クロロ−３−メトキシキノリン−８−イル）−５−フルオロ−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−メチルピリミジン−５−イル）カルバマート（２６７）；
    （Ｒ）−（２−（３−メトキシ−６−メチルキノリン−８−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−メチルピリミジン−５−イル）カルバマート（２６８）；
    （Ｒ）−（５−フルオロ−２−（３−メトキシ−６−メチルキノリン−８−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−メチルピリミジン−５−イル）カルバマート（２６９）；
    （Ｒ）−（２−（６−クロロ−３−エトキシキノリン−８−イル）−５−フルオロ−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−メチルピリミジン−５−イル）カルバマート（２７０）；
    （Ｒ）−（２−（６−クロロ−３−エトキシキノリン−８−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−メチルピリミジン−５−イル）カルバマート（２７１）；
    （Ｒ）−（２−（６−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）キノリン−８−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−メチルピリミジン−５−イル）カルバマート（２７２）；
    （Ｒ）−（２−（６−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）キノリン−８−イル）−５−フルオロ−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−メチルピリミジン−５−イル）カルバマート（２７３）；
    １−（２−（６−クロロ−３−メトキシキノリン−８−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）−２,２−ジメチルプロパン−１−オール（２７４）；
    （Ｒ）−（２−（６−（ジフルオロメチル）−３−メトキシキノリン−８−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−メチルピリミジン−５−イル）カルバマート（２７５）；
    （Ｒ）−（２−（６−（フルオロメチル）−３−メトキシキノリン−８−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−メチルピリミジン−５−イル）カルバマート（２７６）；
    １−（２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）−２,２−ジメチルプロパン−１−オール（２７７）；
    （２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）（１−メチルシクロヘキシル）メタノール（２７８）；
    （２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−４−イル）（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メタノール（２７９）；
    （Ｒ）−（５−フルオロ−２−（６−フルオロ−３−メトキシキノリン−８−イル）−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−メチルピリミジン−５−イル）カルバマート（２８０）；
    （Ｒ）−（２−（６−フルオロ−３−メトキシキノリン−８−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−メチルピリミジン−５−イル）カルバマート（２８１）；
    （Ｒ）−（２−（６−クロロ−３−メトキシキノリン−８−イル）−５−フルオロ−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール（２８２）；
    （Ｒ）−（２−（６−クロロ−３−メトキシキノリン−８−イル）−５−フルオロ−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル ピリジン−３−イルカルバマート（２８３）；
    （Ｒ）−（２−（６−クロロ−３−メトキシキノリン−８−イル）−５−フルオロ−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （３−カルバモイルフェニル）カルバマート（２８４）；
    （Ｓ）−（２−（６−クロロ−３−メトキシキノリン−８−イル）−５−フルオロ−７−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール（２８５）；
    （Ｒ）−（２−（６−クロロ−３−メトキシキノリン−８−イル）−５−フルオロ−７−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−５−イル）カルバマート（２８６）；
    （Ｒ）−（２−（６−クロロ−３−メトキシキノリン−８−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−５−イル）カルバマート（２８７）；
    （（Ｒ）−２−（６−クロロ−３−メトキシキノリン−８−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−５−イル）カルバマート（２８８）；
    （（Ｒ）−２−（６−クロロ−３−メトキシキノリン−８−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル （２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−５−イル）カルバマート（２８９）；
    （（７Ｓ,８Ｓ）−２−（６−クロロ−３−メトキシキノリン−８−イル）−５−フルオロ−８−メチル−７,８−ジヒドロベンゾフロ［５,４−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール（２９０）；
    （Ｓ）−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール（２９１）；および
    （Ｓ）−５−フルオロ−２−（２−メトキシ−７−メチルキノキサリン−５−イル）−７−（（（２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ）メチル）−７,８−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２’,３’：３,４］ベンゾ［１,２−ｄ］チアゾール（２９２）
    より選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  7. 医薬的に許容される担体、および請求項１〜６いずれか一項記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を単独で、またはもう一つ別の治療剤と組み合わせて含む、医薬組成物。
  8. 血栓塞栓性障害の治療または血栓塞栓性障害の一次予防のための、請求項１〜６いずれか一項記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物であって、該血栓塞栓性障害が、心臓動脈血管血栓塞栓性障害、心臓静脈血管血栓塞栓性障害、および心臓チャンバーまたは末梢循環における血栓塞栓性障害からなる群より選択される、医薬組成物。
  9. 血栓塞栓性障害が、不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、心筋梗塞、一過性虚血性発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢閉塞性動脈症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠状動脈性血栓症、脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎臓塞栓症、肺塞栓症、および血液が人工物の表面に曝され、血栓形成を促進する医療用インプラント、デバイスおよび操作によりもたらされる血栓症からなる群より選択される、請求項８に記載の医薬組成物。
  10. 血小板凝集を阻害または防止するための、請求項１〜６いずれか一項記載の化合物またはその塩を含む、医薬組成物。
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