MX2007016463A - Derivados de pirrolo [2,3-b] piridina como inhibidores de proteina cinasa. - Google Patents

Derivados de pirrolo [2,3-b] piridina como inhibidores de proteina cinasa.

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MX2007016463A
MX2007016463A MX2007016463A MX2007016463A MX2007016463A MX 2007016463 A MX2007016463 A MX 2007016463A MX 2007016463 A MX2007016463 A MX 2007016463A MX 2007016463 A MX2007016463 A MX 2007016463A MX 2007016463 A MX2007016463 A MX 2007016463A
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Prabha N Ibrahim
Dean R Artis
Ryan Bremer
Shumeye Mamo
Marika Nespi
Chao Zhang
Jiazhong Zhang
Yong-Liang Zhu
James Tsai
Klaus-Peter Hirth
Gideon Bollag
Wayne Spevak
Hanna Cho
Samuel J Gillette
Guoxiam Wu
Hongyao Zhu
Shenghua Shi
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Abstract

Se describen compuestos de la formula III los cuales son activos sobre proteinas cinasas, asi como tambien metodos para usar tales compuestos para tratar enfermedades y padecimientos asociados con la actividad aberrante de las proteinas cinasas.

Description

DERIVADOS DE PIRROL?r2.3-B1 PIR1DINA COMO INHIBIDORES DE PROTEÍNA CIMASA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con cinasas y compuestos que modulan cinasas, y usos de los mismos. Modalidades particulares contemplan indicaciones de enfermedad las cuales son sensibles al tratamiento por modulación de la actividad cinasa por los compuestos de la presente invención.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La información proporcionada en la presente pretende solamente asistir en el entendimiento del lector. Ninguna información proporcionada ni las referencias citadas se admite como técnica anterior a la presente invención. Cada una de las referencias citadas en la presente se incorpora en su totalidad.
Las proteína cinasas de receptor regulan cascadas clave de transducción de señales que controlan o se involucran en el control de un gran número de funciones fisiológicas incluyendo crecimiento y proliferación celular, diferenciación celular, desarrollo celular, división celular, adhesión celular, respuesta a estrés, guía axonal mediada por contacto de corto alcance, regulación de la transcripción, mitogénesis aberrante, angiogénesis, interacciones célula-célula o célula-matriz endoteliales anormales en el transcurso del desarrollo vascular, inflamación, actividad de células madre linfohematopoyéticas, inmunidad protectora contra bacterias específicas, asma alérgico, respuestas aberrantes específicas de tejidos a la activación de la ruta de transducción de señales JNK, transformación celular, memoria, apoptosis, modificación de la sinapsis dependiente de actividad competitiva en la sinapsis neuromuscular, mediación inmunológica de la enfermedad, y regulación de calcio. Como tal, una diversidad de estados específicos de enfermedad se asocia con la regulación aberrante de las proteína cinasas. Por consiguiente, existe una necesidad en la técnica de compuestos adicionales y métodos de uso de los mismos para la modulación de proteína cinasas de receptor en el tratamiento de diversas enfermedades.
Esta solicitud se relaciona con las siguientes solicitudes de patente publicadas: WO 2004024895, US 20040142864, WO 2004078923, US 20050170431 , WO 2005028624, US 20050164300, y WO 2005062795, cada una de las cuales se incorpora por esto para referencia en la presente en sus totalidades incluyendo todas las especificaciones, figuras, y tablas, y para todos los propósitos.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención tiene que ver con compuestos activos sobre proteína cinasas en general, incluyendo, pero sin limitarse a, B-Raf, c-Raf-1 , Fms, Jnk1 , Jnk2, Jnk3, y/o Kit, incluyendo cualesquiera mutaciones de estas cinasas, y el uso de los mismos para tratar enfermedad y padecimientos asociados con la regulación de la actividad de las cinasas. En particular, la invención tiene que ver con compuestos de la Fórmula lll como se describe en lo siguiente. De esta manera, la invención proporciona usos novedosos de compuestos para métodos terapéuticos que involucran la modulación de proteína cinasas, así como compuestos novedosos que pueden usarse para métodos terapéuticos que involucran la modulación de proteína cinasas.
Los compuestos de la Fórmula lll tienen la siguiente estructura: todas las sales, profármacos, tautómeros e isómeros de los mismos, en donde: Q tiene una estructura seleccionada del grupo que consiste de en la cual indica el punto de unión de Q a A de la Fórmula lll; Z2 es N o CR12; Z4 es N o CR14; Z5 es N o CR15; Z6 es N o CR16; L2 se selecciona del grupo que consiste de -(CR 0R11)p-NR25-(CR10R11)q-, -(CR10R11)p-O-(CR10R11)q-, -(CR10R11)p-S-(CR10R11)q-, -(CR10R11)p-C(O)-(CR10R11)q-, -(CR10R11)p-C(S)-(CR10R11)q-, -(CR10R11)p-S(O)-(CR10R11)q-, -(CR10R11)p-S(O)2-(CR10R11)q-, -(CR10R11)p-C(O)NR25-(CR10R11)q-, - (CR10R11)p-C(S)NR25-(CR10R11)q-, -(CR10R11)p-S(O)2NR25-(CR10R11)q-, -(CR10R11)p-NR25C(O)- (CR10R11)q-, -(CR10R11)p-NR25C(S)-(CR10R11)q-, y -(CR10R11)p-NR25S(O)2-(CR10R11)q-; p y q son independientemente 0, 1 ó 2 con la condición de que, sin embargo, por lo menos uno de p y q es 0; s es 1 ó 2; X es O o S; A se selecciona del grupo que consiste de -O-, -S-, -CRaRb-, -NR1-, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, y -S(0)2-; Ra y R en cada caso se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, flúor, -OH, -NH2, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio inferior, mono-alquilamino, dialquilamino, y -NR8R9, en donde la o las cadenas alquilo de alquilo inferior, alcoxi inferior, elquiltio inferior, mono-alquilamino, o di-alquilamino se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, -OH, -NH2, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino, y cicloalquilamino, con la condición de que, sin embargo, cualquier sustitución del carbono de cadena de alquilo unido a O de alcoxi, S de tioalquilo o N de mono- o di-alquilamino es flúor; o Ra y Rb se combinan para formar cicloalquilo monocíclico de 3-7 miembros ó heterocicloalquilo monocíclico de 5-7 miembros en donde el cicloalquilo monocíclico o heterocicloalquilo monocíclico se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -OH, NH2, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino, y cicloalquilamino; R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, -C(0)R7, -C(S)R7, -S(0)2R7, -C(0)NHR7, -C(S)NHR7, y -S(0)2NHR7, en donde alquilo inferior se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, -OH, NH2, alcoxi inferior, alquiltio inferior, monoalquilamino, di-alquilamino, y -NR8R9, en donde la o las cadenas alquilo de alcoxi inferior, alquiltio inferior, mono-alquilamino, o di-alquilamino se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, -OH, -NH2> alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino, y cicloalquilamino, con la condición de que, sin embargo, cualquier sustitución del carbono de cadena de alquilo unido a O de alcoxi, S de tioalquilo o N de mono- o di-alquilamino es flúor, además siempre que, cuando R1 es alquilo inferior, cualquier sustitución en el carbono alquilo inferior unido al N de -NR1- es flúor, y en donde cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -OH, -NH2, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino, y cicloalquilamino; R7 se selecciona del grupo que consiste de alquilo inferior, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo, en donde alquilo inferior se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, -OH, -NH2, alcoxi inferior, alquiltio inferior, mono-alquilamino, di-alquilamino, y -NR8R9, con la condición de que, sin embargo, cualquier sustitución del carbono de alquilo unido al N de -C(0)NHR7, -C(S)NHR7 o -S(0)2NHR7 es flúor, en donde la o las cadenas alquilo de alcoxi inferior, alquiltio inferior, mono-alquilamino, o dialquilamino se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, -OH, -NH2, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino, y cicloalquilamino, con la condición de que, sin embargo, cualquier sustitución del carbono de cadena de alquilo unido a O de alcoxi, S de tioalquilo o N de mono- o di-alquilamino es flúor, y en donde cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -OH, -NH2, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino, y cicloalquilamino; R4, R5, R6, R12, R14, R15, R 6, R42, R43, R45, R46 y R47 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alquinilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -CN, -N02, -CRaRbR26, y -LR26; L en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste de -(alq)a-S- (alq)b-, -(alq)a-0-(alq)b-, -(alq)a-NR25-(alq)b-, -(alq)a-C(0)-(alq)b-, -(alq)a-C(S)-(alq)b-, -(alq)a-S(0)-(alq)b-, -(alq)a-S(0)2-(alq)b-, -(alq)a-OC(0)-(alq)b-, -(alq)a-C(0)0-(alq)b-, -(alq)a-OC(S)-(alq)b-, -(alq)a-C(S)0-(alq)b-, -(alq)a-C(0)NR25-(alq)b-, -(alq)a-C(S)NR25-(alq)b-, -(alq)aS(0)2NR25-(alq)b-, -(alq)a-NR25C(0)-(alq)b-, -(alq)a-NR25C(S)-(alq)b-, -(alq)a-NR25S(0)2-(alq)b-, -(alq)a-NR25C(0)0-(alq)b-, -(alq)a-NR25C(S)0-(alq)b-, -(alq)a-OC(0)NR25-(alq)b-, -(alq)a-OC(S)NR25-(alq)b-, -(alq)a- NR25C(0)NR25-(alq)b-, -(alq)a-NR25C(S)NR25-(alq)b-, y -(alq)a-NR25S(0)2NR25-(alq)b-; a y b son independientemente 0 ó 1 ; alq es alquileno de C1-3 o alquileno de C^ sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, -OH, -NH2, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio inferior, mono-alquilamino, di-alquilamino, y -NR8R9, en donde alquilo inferior o la o las cadenas alquilo de alcoxi inferior, alquiltio inferior, mono-alquilamino o di-alquilamino se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, -OH, NH2, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino y cicloalquilamino, con la condición de que, sin embargo, cualquier sustitución del carbono de cadena de alquilo unido a O de alcoxi, S de tioalquilo o N de mono- o di-alquilamino es flúor; R25 en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido; R26 en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, con la condición de que, sin embargo, hidrógeno no se une a ninguno de S(O), S(0)2, C(O) o C(S) de L, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, con la 26 condición de que, sin embargo, cuando R es alquenilo inferior opcionalmente sustituido, ningún carbono de alqueno de los mismos se une a N, S, O, S(O), S(0)2, C(O) o C(S) de L, alquinilo inferior opcionalmente sustituido, con la condición de que, sin embargo, cuando R26 es alquinilo inferior opcionalmente sustituido, ningún carbono de alqueno de los mismos se une a N, S, O, S(O), S(0)2, C(O) o C(S) de L, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido; R10 y R11 en cada caso se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, flúor, alquilo inferior, y alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, -OH, -NH2, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino, y cicloalquilamino; o cualesquiera de dos de R 0 y R11 en los mismos átomos de carbono o adyacentes se combinan para formar un cicloalquilo monocíclico de 3-7 miembros ó heterocicloalquilo monocíclico de 5-7 miembros y cualesquier otros de R10 y R11 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, flúor, alquilo inferior, y alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, -OH, -NH2, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino, y cicloalquilamino, y en donde el cicloalquilo monocíclico o heterocicloalquilo monocíclico se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -OH, NH2, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, monoalquilamino, di-alquilamino, y cicloalquilamino; R8 y R9 se combinan con el nitrógeno al cual se unen para formar un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido de 5-7 miembros con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, -OH, -NH2, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, y alquiltio inferior sustituido con flúor; R17 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido y -OR18; R31 y R33 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; R36 se selecciona del grupo que consiste de metilo sustituido, alquilo de C2.6 opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, con la condición de que, sin embargo, cuando R36 es alquenilo inferior opcionalmente sustituido, ningún carbono de alqueno de los mismos se une al S(0)2 de S(0)2R36, alquinilo inferior opcionalmente sustituido, con la condición de que, sin embargo, cuando R36 es alquinilo inferior opcionalmente sustituido, ningún carbono de alquino de los mismos es unido al S(0)2 de S(0)2R36, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y -NR19R20; R19, R20, R34, R35, R37, y R38 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, con la condición de que, sin embargo, cuando R19, R20, R34, R35, R37, o R38 es alquenilo inferior opcionalmente sustituido, ningún carbono de alqueno de los mismos se une al N de NR19R20, NR34R35 o NR37R38, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, con la condición de que, sin embargo, cuando R19, R20, R34, R35, R37, o R38 es alquinilo inferior opcionalmente sustituido, ningún carbono de alquino de los mismos se une al N de NR19R20, NR3 R35 o NR37R38, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; o R34 y R35 junto con el nitrógeno al cual se unen forman heterocicloalquilo de 5-7 miembros opcionalmente sustituido o heteroarilo que contiene nitrógeno de 5 ó 7 miembros opcionalmente sustituido; o R37 y R38 junto con el nitrógeno al cual se unen forman heterocicloalquilo de 5-7 miembros opcionalmente sustituido o heteroarilo que contiene nitrógeno de 5 ó 7 miembros opcionalmente sustituido; R32 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y -OR18; R82 se selecciona de hidrógeno o alquilo inferior; y R18 es hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido; con la condición de que, sin embargo, el compuesto no es 3-{3-[2-(tetrahidropiran-2-iloxi)-etoxi]-bencil)-5-tiofen-3-il-1 H-Dirrolor2,3-blD¡ridina. caracterizado ooraue la estructura 4-(4- etil-piperazin-1-ilmetil)-N-[4-(1 H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-3-ilmetil)-fenil]-benzamida, caracterizado porque la estructura En algunas modalidades, los compuestos de la Fórmula lll tienen la estructura de acuerdo con la siguiente estructura sub-genérica de la Fórmula Illa: Fórmula Día todas las sales, profármacos, tautómeros e isómeros de los mismos, en donde A, L2, Z2, Zß, R4, R5, R6, R15, R16 y 31 son como se definen por la Fórmula lll.
En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula lila, R4 y R6 son hidrógeno, A es -O-, -CRaRb-, -NR1-, o -C(O)-, preferentemente -CH2- o -C(O)-, más preferentemente -CH2-, R17 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior y alcoxi inferior, en donde la cadena alquilo del alquilo inferior o alcoxi inferior se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, -OH, -NH2, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino y cicloalquilamino, con la condición de que, sin embargo, cualquier sustitución en el carbono de alquilo unido al -O- de alcoxi inferior es flúor, y R15 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, y alcoxi inferior sustituido con flúor.
En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula Illa, R4 y R6 son hidrógeno, A es -O-, -CRaRb-, -NR1-, o -C(O)-, preferentemente -CH2- o -C(O)-, R17 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior y alcoxi inferior, en donde la cadena alquilo del alquilo inferior o alcoxi inferior se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, -OH, -NH2, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino y cicloalquilamino, con la condición de que, sin embargo, cualquier sustitución en el carbono de alquilo unido al -O- de alcoxi inferior es flúor, R15 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, y alcoxi inferior sustituido con flúor, Z2 es N o CR12, Z6 es N o CR16, R12 y R16 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, y alcoxi inferior sustituido con flúor, y R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y NR21R22, en donde R21 es hidrógeno o alquilo inferior, y R22 es hidrógeno, alquilo inferior, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, y en donde la cadena alquilo del R5, R21 o R22, cuando alquilo inferior, o la cadena alquilo del alcoxi inferior se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, -OH, -NH2, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino y cicloalquilamino.
En algunas modalidades, los compuestos de la Fórmula lll tienen la estructura de acuerdo con la siguiente estructura sub-genérica de la Fórmula lllb: Fórmula mb todas las sales, profármacos, tautómeros e isómeros de los mismos, en donde: Ai es -O-, -CR40R41-, -C(O)- o -NR48-; Z12 es N o CR52; Z16 es N o CR56; R40 y R41 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, flúor, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino, y cicloalquilamino; o R40 y R41 se combinan para formar cicloalquilo monocíclico de 3-7 miembros o heterocicloalquilo monocíclico de 5-7 miembros en donde el cicloalquilo monocíclico o heterocicloalquilo monocíclico se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -OH, -NH2, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino, y cicloalquilamino; L3 se selecciona del grupo que consiste de NR48-, -S-, -O-, -NR48CH(R49)-, -SCH9-(R49)-, -OCH(R49)-, -C(0)NR48-, -S(0)2NR48-, -CH(R49)NR48-, -CH(R49)0-, -CH(R49)S-, -NR48C(0)-, y -NR48S(0)2-; R53 y R55 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior y alcoxi inferior, en donde la cadena alquilo del alquilo inferior o alcoxi inferior se sustituye opcionalmente con flúor, -OH, -NH2, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino o cicloalquilamino, con la condición de que, sin embargo, cualquier sustitución en el carbono de alquilo unido al -O- de alcoxi inferior es flúor; R52 y R56 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, y alcoxi inferior sustituido con flúor; R49 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, y alquilo inferior sustituido con flúor; Cy se selecciona del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; R39 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, arilo, heteroarilo, y NR50R51, en donde la cadena alquilo del alquilo inferior o alcoxi inferior se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, -OH, -NH2, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino y cicloalquilamino, y en donde arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes R23 independientes; R50 es hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, -OH, -NH2, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino y cicloalquilamino; R51 es arilo o heteroarilo, en donde arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes R23 independientes; R23 en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste de -OH, -NH2, -CN, -N02, -C(0)OH, -S(0)2NH2, -C(0)NH2, -OR57, -SR57, -NR48R57, -NR48C(0)R57, -NR48S(0)2R57, -S(0)2R57, -C(0)R57, -C(0)OR57, -C(0)NR48R57, -S(0)2NR 8R57, halógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en donde alquilo inferior se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo, en donde cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo como R23, o como sustituyentes de alquilo inferior, se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -OH, -NH2, -CN, -N02, -C(0)OH, -S(0)2NH2, -C(0)NH2, -OR58, -SR58, -NR48R58, -NR48C(0)R58, -NR48S(0)2R58, -S(0)2R58, -C(0)R58, -C(0)OR58, -C(0)NR48R58, -S(0)2NR48R58, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, y cicloalquilamino; R57 se selecciona del grupo que consiste de alquilo inferior, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en donde alquilo inferior se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo, con la condición de que, sin embargo, cualquier sustitución del carbono de alquilo unido a O, S, o N de -OR57, -SR57, -NR 8R57, -C(0)OR57, -C(0)NR48R57, o -S(0)2NR48R57 es flúor, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo en donde cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo como R57 o como sustituyentes de alquilo inferior se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -OH, -NH2, -CN, -N02, -C(0)OH, -S(0)2NH2, -C(0)NH2, -OR58, -SR58, -NR48R58, -NR48C(0)R58, -NR48S(0)2R58, -S(0)2R58, -C(0)R58, -C(0)OR58, -C(0)NR48R58, -S(0)2NR48R58, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, y cicloalquilamino; R58 en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo inferior, heterocicloalquilo y heteroarilo, en donde alquilo inferior se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino, y cicloalquilamino, con la condición de que, sin embargo, cualquier sustitución del carbono de alquilo unido a O, S, o N de -OR58, -SR58 -NR48R58, -C(0)0R58, -C(0)NR48R58, o -S(0)2NR48R58 es flúor; R48 en cada caso es independientemente hidrógeno o alquilo inferior; y t es O, 1 , 2 0 3.
En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula lllb, A es -CR40R41- o -C(O)-, preferentemente -CH2- o -C(O)-, más preferentemente -CH2-. En algunas modalidades, A^ es -CR40R41- o -C(O)-, preferentemente -CH2- o -C(O)-, más preferentemente -CH2-, y R53 y R55 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, y alcoxi inferior sustituido con flúor. En algunas modalidades, L3 es -NR48CH(R49)-, -SCH(R49)-, o -OCH(R49)-, preferentemente -OCH(R49)-. En algunas modalidades, es -CR40R41- o -C(O)-, preferentemente -CH2- o -C(O)-, más preferentemente -CH2-, y L3 es -NR48CH(R49)-, -SCH(R49)-, o -OCH(R49)-, preferentemente OCH(R49)-.
En algunas modalidades, los compuestos de la Fórmula lll tienen la estructura de acuerdo con la siguiente estructura sub-genérica de la Fórmula lllp: Fórmula mp todas las sales, profármacos, tautómeros e isómeros de los mismos, en donde: Ai es -O-, -CR40R41-, -C(O)- o -NR48-; Z22 es N o CR62; Z26 es N o CR66; r es 0, 1 ó 2; R40 y R41 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, flúor, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino, y cicloalquilamino; o R40 y R41 se combinan para formar cicloalquilo monocíclico de 3-7 miembros ó heterocicloalquilo monocíclico de 5-7 miembros en donde el cicloalquilo monocíclico o heterocicloalquilo monocíclico se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -OH, -NH2, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino, y cicloalquilamino; R62, R63, R65 y R6ß se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior y alcoxi inferior, en donde la cadena alquilo del alquilo inferior o alcoxi inferior se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, -OH, -NH2, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino y cicloalquilamino, con la condición de que, sin embargo, cualquier sustitución en el carbono de alquilo unido al -O- de alcoxi inferior es flúor; Cy se selecciona del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; R39 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, arilo, heteroarilo, y NR50R51, en donde la cadena alquilo del alquilo inferior o alcoxi inferior se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, -OH, -NH2, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino y cicloalquilamino, y en donde arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes R23 independientes; R50 es hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, -OH, -NH2, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino y cicloalquilamino; R51 es arilo o heteroarilo, en donde arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes R23 independientes; R23 en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste de -OH, -NH2, -CN, N02, -C(0)OH, -S(0)2NH2, -C(0)NH2, -OR57, -SR51, -NR48R57, -NR48C(0)R57, -NR48S(0)2R57, -S(0)2R57, -C(0)R57, -C(0)OR57, -C(0)NR48R57, -S(0)2NR48R57, halógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en donde alquilo inferior se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo, en donde cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo como R23, o como sustituyentes de alquilo inferior, se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -OH, -NH2, -CN, -N02, -C(0)OH, -S(0)2NH2, -C(0)NH2, -OR58, -SR58, -NR48R58, -NR48C(0)R58, -NR48S(0)2R58, -S(0)2R58, -C(0)R58, -C(0)OR58, -C(0)NR48R58, -S(0)2NR48R58, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, y cicloalquilamino; R57 se selecciona del grupo que consiste de alquilo inferior, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en donde alquilo inferior se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo, con la condición de que, sin embargo, cualquier sustitución del carbono de alquilo unido a O, S, o N de -OR57, -SR57, -NR48R57, -C(0)OR57, -C(0)NR48R57, o -S(0)2NR48R57 es flúor, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, en donde cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo como R57 o como sustituyentes de alquilo inferior se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -OH, -NH2, -CN, N02, -C(0)OH, -S(0)2NH2, -C(0)NH2, -OR58, -SR58, -NR 8R58, -NR48C(0)R58, -NR48S(0)2R58, -S(0)2R58, -C(0)R58, -C(0)OR58, -C(0)NR48R58, -S(0)2NR48R58, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, y cicloalquilamino; R58 en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo inferior, heterocicloalquilo y heteroarilo, en donde alquilo inferior se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino, y cicloalquilamino, con la condición de que, sin embargo, cualquier sustitución del carbono de alquilo unido a O, S, o N de -OR58, -SR58, -NR48R58, -C^OR58, -C(0)NR48R58, o -S(Q)2NR48R58 es flúor; R48 en cada caso es independientemente hidrógeno o alquilo inferior; y t es 0, 1, 2, ó 3.
En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula lllp, A^ es -CR40R41- o -C(O)-, preferentemente -CH2- o -C(O)-. En algunas modalidades, A^ es -CR40R41- o -C(O)-, preferentemente -CH2- o -C(O)-, y R , R , R y R se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, y alcoxi inferior sustituido con flúor.
En algunas modalidades, los compuestos de la Fórmula lll tienen la estructura de acuerdo con la siguiente estructura sub-genérica de la Fórmula lile: Fórmula Ele todas las sales, profármacos, tautómeros e isómeros de los mismos, en donde A, s, Z2, Zß, R4, R5, R6, R15, R17, y R32 son como se definen por la Fórmula lll.
En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula lile, R4 y R6 son hidrógeno, A es -O-, -CRaR -, -NR1-, o -C(O)-, preferentemente -CH2- o -C(O)-, más preferentemente -CH2-, R17 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior y alcoxi inferior, en donde la cadena alquilo del alquilo inferior o alcoxi inferior se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, -OH, -NH2, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino y cicloalquilamino, con la condición de que, sin embargo, cualquier sustitución en el carbono de alquilo unido al -O- de alcoxi inferior es flúor, y R15 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, y alcoxi inferior sustituido con flúor.
En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula lile, R4 y R6 son hidrógeno, A es -O-, -CRaRb-, -NR1-, o -C(O)-, preferentemente -CH2- o -C(O)-, R17 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior y alcoxi inferior, en donde la cadena alquilo del alquilo inferior o alcoxi inferior se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, -OH, -NH2, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino y cicloalquilamino, con la condición de que, sin embargo, cualquier sustitución en el carbono de alquilo unido al -O- de alcoxi inferior es flúor, R15 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, y alcoxi inferior sustituido con flúor, Z2 es N o CR12, Z6 es N o CR16, R12 y R16 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, y alcoxi inferior sustituido con flúor, y R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y NR21R22, en donde R21 es hidrógeno o alquilo inferior, y R22 es hidrógeno, alquilo inferior, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, y en donde la cadena alquilo del R5, R21 o R22, cuando alquilo inferior, o la cadena alquilo del alcoxi inferior se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, -OH, -NH2, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino y cicloalquilamino, además en donde R32 se sustituye opcionalmente alquilo inferior o -OR18, donde R18 es como se define por Fórmula lll.
En algunas modalidades, los compuestos de la Fórmula lll tienen la estructura de acuerdo con la siguiente estructura sub-genérica de la Fórmula llln: Fórmula mn todas las sales, profármacos, tautómeros e isómeros de los mismos, en donde A, s, Z2, Z6, R4, R5, R6, R15, y R32 son como se definen por la Fórmula lll.
En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula I Un, R4 y R6 son hidrógeno, A es -O-, -CRaRb-, -NR1-, o -C(O)-, preferentemente -CH2- o -C(O)-, más preferentemente -CH2-, y R 5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, y alcoxi inferior sustituido con flúor.
En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula lile, R4 y R6 son hidrógeno, A es -O-, -CRaRb-, -NR1-, o -C(O)-, preferentemente -CH2- o -C(O)-, R15 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, y alcoxi inferior sustituido con flúor, Z2 es N o CR12, ?e es N o CR16, R12 y R16 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, y alcoxi inferior sustituido con flúor, y R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido -NR21R22, en donde R21 es hidrógeno o alquilo inferior, y R22 es hidrógeno, alquilo inferior, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, y en donde la cadena alquilo del R5, R21 o R22, cuando alquilo inferior, o la cadena alquilo del alcoxi inferior se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, -OH, NH2, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino y cicloalquilamino, además en donde R32 se sustituye opcionalmente alquilo inferior o -OR18, donde R18 es como se define por Fórmula lll.
En algunas modalidades, los compuestos de la Fórmula lll tienen la estructura de acuerdo con la siguiente estructura sub-genérica de la Fórmula I lio: Fórmula HIo todas las sales, profármacos, tautómeros e isómeros de los mismos, en donde A, L2, Z2, Z4, Z5, Zß, R4, R5, R6, y R33 son como se definen por la Fórmula lll.
En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula I lio, R4 y R6 son hidrógeno, A es -O-, -CRaRb-, -NR1-, o -C(O)-, preferentemente -CH2- o -C(O)-, Z2 es N o CR12, Z4 es N o CR14, Z5 es N o CR15, Z6 es N o CR16, y R12, R14, R15 y R16 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior y alcoxi inferior, en donde la cadena alquilo del alquilo inferior o alcoxi inferior se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, -OH, -NH2, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino y cicloalquilamino, con la condición de que, sin embargo, cualquier sustitución en el carbono de alquilo unido al -O- de alcoxi inferior es flúor.
En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula Mío, R4 y Rß son hidrógeno, A es -O-, -CRaRb-, -NR1-, o -C(O)-, preferentemente -CH2- o -C(O)-, Z2 es N o CR12, Z4 es N o CR14, Z5 es N o CR15, Zß es N o CR18, R12, R14, R15 y R16 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior y alcoxi inferior, en donde la cadena alquilo del alquilo inferior o alcoxi inferior se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, -OH, -NH2, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino y cicloalquilamino, con la condición de que, sin embargo, cualquier sustitución en el carbono de alquilo unido al -O- de alcoxi inferior es flúor, y R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y NR21R22, en donde R21 es hidrógeno o alquilo inferior, y R22 es hidrógeno, alquilo inferior, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, y en donde la cadena alquilo del R5, R21 o R22, cuando alquilo inferior, o la cadena alquilo del alcoxi inferior se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, -OH, -NH2, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino y cicloalquilamino.
En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula I lio, R4 y R6 son hidrógeno, A es -O-, -CRaRb-, -NR1-, o -C(O)-, preferentemente -CH2- o -C(O)-, Z2 es N o CR12, Z^ es N o CR14, Z5 es N o CR15, Zß es N o CR16, R12, R14, R15 y R16 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, y alcoxi inferior sustituido con flúor, y R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, aicoxi inferior, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y NR21R22, en donde R21 es hidrógeno o alquilo inferior, y R22 es hidrógeno, alquilo inferior, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, y en donde la cadena alquilo del R5, R21 o R22, cuando alquilo inferior, o la cadena alquilo del alcoxi inferior se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, -OH, - NH2, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino y cicloalquilamino.
En algunas modalidades, los compuestos de la Fórmula lllq tienen la estructura de acuerdo con la siguiente estructura sub-genérica de la Fórmula lllq: Fórmula Hlq todas las sales, profármacos, tautómeros e isómeros de los mismos, en donde: A es -O-, -CR40R41-, -C(O)- o NR48; Zi2 es N o CR52; Z14 es N o CR54; Z« es N o CR55; Z?ß es N o CR56; R40 y R41 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, flúor, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino, y cicloalquilamino; o R40 y R4 se combinan para formar un cicloalquilo monocíclico de 3-7 miembros ó heterocicloalquilo monocíclico de 5-7 miembros en donde el cicloalquilo monocíclico o heterocicloalquilo monocíclico se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -OH, -NH2, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino, y cicloalquilamino; L3 se selecciona del grupo que consiste de -NR48-, -S-, -O-, -NR 8CH(R49)-, -SCH(R49)-, -OCH(R49)-, -C(0)NR48-, -S(0)2NR48-, -CH(R49)NR48-, -CH(R49)0-, -CH(R49)S-, -NR48C(0)-, y -NR48S(0)2-; R54 y R55 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior y alcoxi inferior, en donde la cadena alquilo del alquilo inferior o alcoxi inferior se sustituye opcionalmente con flúor, -OH, -NH2, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino o cicloalquilamino, con la condición de que, sin embargo, cualquier sustitución en el carbono de alquilo unido al -O- de alcoxi inferior es flúor; R52 y R56 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, y alcoxi inferior sustituido con flúor; R49 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, y alquilo inferior sustituido con flúor; Cy se selecciona del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; 39 R se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, arilo, heteroarilo, y NR50R51, en donde la cadena alquilo del alquilo inferior o alcoxi inferior se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, -OH, -NH2, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino y cicloalquilamino, y en donde arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes R23 independientes; R50 es hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, -OH, NH2, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino y cicloalquilamino; R51 es arilo o heteroarilo, en donde arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes R23 independientes; R23 en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste de -OH, -NH2, -CN, -N02, -C(0)OH, -S(0)2NH2, -C(0)NH2, -OR57, -SR57, -NR48R57, NR48C(0)R57, -NR48S(0)2R57, -S(0)2R57, -C(0)RS7, -C(0)OR57, -C(0)NR48R57, -S(0)2NR48R57, halógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en donde alquilo inferior se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo, en donde cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo como R23, o como sustituyentes de alquilo inferior, se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -OH, -NH2, -CN, -NÓ2, -C(0)OH, -S(0)2NH2, -C(0)NH2, -OR58, -SR58, -NR48R58, NR48C(0)R58, NR48S(0)2R58, -S(0)2R58, -C(0)R58, -C(0)OR58, -C(0)NR48R58, -S(0)2NR48R58, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, y cicloalquilamino; R57 se selecciona del grupo que consiste de alquilo inferior, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en donde alquilo inferior se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo, con la condición de que, sin embargo, cualquier sustitución del carbono de alquilo unido a O, S, o N de -OR57, -SR57, -NR48R57, -C(0)OR57, -C(0)NR48R57, o -S(0)2NR48R57 es flúor, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, en donde cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo como R57 o como sustituyentes de alquilo inferior se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -OH, -NH2, -CN, -N02, -C(0)OH, -S(0)2NH2, -C(0)NH2, -OR58, -SR58, -NR48R58, -NR 8C(0)R58, -NR48S(0)2R58, -S(0)2R58, -C(0)R58, -C(0)OR58, -C(0)NR48R58, -S(0)2NR48R58, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, y cicloalquilamino; R58 en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo inferior, heterocicloalquilo y heteroarilo, en donde alquilo inferior se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino, y cicloalquilamino, con la condición de que, sin embargo, cualquier sustitución del carbono de alquilo unido a O, S, o N de -OR58, -SR58, -NR 8R58, -C(0)0R58, -C(0)NR48R58, o -S(0)2NR48R58 es flúor; R48 en cada caso es independientemente hidrógeno o alquilo inferior; y t es O, 1 , 2, ó 3.
En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula lllq, A^ es -CR46R41- o -C(O)-, preferentemente -CH2- o -C(O)-, más preferentemente -CH2-. En algunas modalidades, A^ es - CR40R41- o -C(O)-, preferentemente -CH2- o -C(O)-, más preferentemente -CH2-, y R54 y R55 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, y alcoxi inferior sustituido con flúor. En algunas modalidades, L3 es -NR48CH(R49)-, -SCH(R49)-, o -OCH(R49)-, preferentemente -OCH(R49)-. En algunas modalidades, Ai es -CR40R41- o -C(O)-, preferentemente -CH2- o -C(O)-, más preferentemente -CH2-, y L3 es -NR48CH(R49)-, -SCH(R49)-, o -OCH(R49)-, preferentemente -OCH(R49)-.
En algunas modalidades, los compuestos de la Fórmula lll tienen la estructura de acuerdo con la siguiente estructura sub-genérica de la Fórmula llld: todas las sales, profármacos, tautómeros e isómeros de los mismos, en donde A, Z2, Z4, Z5, Zß, R4, R5, R6, R10, R11 y R33 son como se definen por la Fórmula lll, y r es 0, 1 ó 2. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula llld, R4 y R6 son hidrógeno, A es -O-, -CRaR -, NR1-, o -C(O)-, preferentemente -CH2- o -C(O)-, Z2 es N o CR12, Z4 es N o CR14, Z5 es N o CR15, Zß es N o CR16, y R12, R14, R15 y R16 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior y alcoxi inferior, en donde la cadena alquilo del alquilo inferior o alcoxi inferior se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, -OH, -NH2, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino y cicloalquilamino, con la condición de que, sin embargo, cualquier sustitución en el carbono de alquilo unido al -O- de alcoxi inferior es flúor. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula llld, R4 y R6 son hidrógeno, A es -O-, -CRaRb-, -NR1-, o -C(O)-, preferentemente -CH2- o -C(O)-, Z2 es N o CR12, Z4 es N o CR14, Z5 es N o CR15, Zß es N o CR16, R12, R14, R15 y R16 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior y alcoxi inferior, en donde la cadena alquilo del alquilo inferior o alcoxi inferior se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, -OH, -NH2, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino y cicloalquilamino, con la condición de que, sin embargo, cualquier sustitución en el carbono de alquilo unido al -O- de alcoxi inferior es flúor, R10 y R11 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, flúor, alquilo inferior, y alquilo inferior sustituido con flúor, y R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y NR21R22, en donde R21 es hidrógeno o alquilo inferior, y R22 es hidrógeno, alquilo inferior, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, y en donde la cadena alquilo de R5, R21 o R22, cuando alquilo inferior, o la cadena alquilo del alcoxi inferior se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, -OH, -NH2, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamíno y cicloalquilamino.
En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula llld, R4 y R6 son hidrógeno, A es -O-, -CRaRb-, -NR1-, o -C(O)-, preferentemente -CH2- o -C(O)-, Z2 es N o CR12, Z4 es N o CR14, Z5 es N o CR15, Zß es N o CR16, R12, R14, R15 y R16 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, y alcoxi inferior sustituido con flúor, R10 y R11 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, flúor, alquilo inferior, y alquilo inferior sustituido con flúor, y R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y NR21R22, en donde R21 es hidrógeno o alquilo inferior, y R22 es hidrógeno, alquilo inferior, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, y en donde la cadena alquilo del R5, R21 o R22, cuando alquilo inferior, o la cadena alquilo del alcoxi inferior se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, -OH, -NH2, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino y cicloalquilamino.
En algunas modalidades, los compuestos de la Fórmula lll tienen la estructura de acuerdo con la siguiente estructura sub-genérica de la Fórmula lile: Fórmula Ufe todas las sales, profármacos, tautómeros e isómeros de los mismos, en donde: ^ es -O-, -CR40R41-, -C(O)- o NR48-; Z22 es N o CR62; Z24 es N o CR64; Z25 es N o CR65; Z26 es N o CR66; r es O, 1 ó 2; R40 y R41 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, flúor, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino, y cicloalquilamino; o R40 y R41 se combinan para formar cicloalquilo monocíclico de 3-7 miembros ó heterocicloalquilo monocíclico de 5-7 miembros en donde el cicloalquilo monocíclico o heterocicloalquilo monocíclico se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -OH, -NH2, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino, y cicloalquilamino; R62, R64, R65 y R66 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior y alcoxi inferior, en donde la cadena alquilo del alquilo inferior o alcoxi inferior se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, -OH, -NH2, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino y cicloalquilamino, con la condición de que, sin embargo, cualquier sustitución en el carbono de alquilo unido al -O- de alcoxi inferior es flúor; Cy se selecciona del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; R39 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, arilo, heteroarilo, y NR50R51, en donde la cadena alquilo del alquilo inferior o alcoxi inferior se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, -OH, -NH2, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino y cicloalquilamino, y en donde arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes R23 independientes; R50 es hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, -OH, -NH2, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino y cicloalquilamino; R51 es arilo o heteroarilo, en donde arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes R23 independientes; R23 en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste de -OH, -NH2, -CN, -N02, -C(0)OH, -S(0)2NH2, -C(0)NH2, -OR57, -SR11, -NR48R57, -NR48C(0)R57, -NR48S(0)2R57, -S(0)2R57, -C(0)R57, -C(0)OR57, -C(0)NR48R57, -S(0)2NR48R57, halógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en donde alquilo inferior se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo, en donde cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo como R23, o como sustituyentes de alquilo inferior, se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -OH, -NH2, -CN, -N02, -C(0)OH, -S(0)2NH2, -C(0)NH2, -OR58, -SR58, -NR48R58, -NR48C(0)R58, -NR48S(0)2R58, -S(0)2R58, -C(0)R58, -C(0)OR58, -C(0)NR48R58, -S(0)2NR48R58, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, y cicloalquilamino; R57 se selecciona del grupo que consiste de alquilo inferior, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en donde alquilo inferior se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo, con la condición de que, sin embargo, cualquier sustitución del carbono de alquilo unido a O, S, o N de -OR57, -SR57, -NR48RS7, -C(0)OR57, -C(0)NR48R57, o -S(0)2NR48R57 es flúor, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, en donde cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo como R57 o como sustituyentes de alquilo inferior se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -OH, -NH2, -CN, -N02, -C(0)OH, -S(0)2NH2, -C(0)NH2, -OR68, -SR58, -NR48R58, -NR48C(0)R58, NR48S(0)2R58, -S(0)2R58, -C(0)R58, -C(0)0R58, -C(0)NR48R58, -S(0)2NR48R58, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, y cicloalquilamino; R58 en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo inferior, heterocicloalquilo y heteroarilo, en donde alquilo inferior se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino, y cicloalquilamino, con la condición de que, sin embargo, cualquier sustitución del carbono de alquilo unido a O, S, o N de -OR58, -SR58, -NR48R58, -C(0)0R58, -C(0)NR48R58, o -S(0)2NR 8R58 es flúor; R48 en cada caso es independientemente hidrógeno o alquilo inferior; y t es O, 1 , 2, ó 3.
En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula lile, A^ es -CR40R41- o -C(O)-, preferentemente -CH2- o -C(O)-. En algunas modalidades, Ai es -CR40R41_ o -C(O)-, preferentemente -CH2- o -C(O)-, y R62, R64, R65 y R66 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, y alcoxi inferior sustituido con flúor.
En algunas modalidades, los compuestos de la Fórmula lll tienen la estructura de acuerdo con la siguiente estructura sub-genérica de la Fórmula lllf: Fórmula mf todas las sales, profármacos, tautómeros e isómeros de los mismos, en donde A, Z2, Z4, Z5, Z6, X, R4, R5, R6, R34, R35 y R82 son como se define para la Fórmula III.
En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula lllf, R4 y Rß son hidrógeno, A es -O-, -CRaRb-, -NR1-, o -C(O)-, preferentemente -CH2- o -C(O)-, Z2 es N o CR12, Z4 es N o CR14, Z5 es N o CR15, Z6 es N o CR16, y R12, R14, R15 y R16 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior y alcoxi inferior, en donde la cadena alquilo del alquilo inferior o alcoxi inferior se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, -OH, -NH2, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino y cicloalquilamino, con la condición de que, sin embargo, cualquier sustitución en el carbono de alquilo unido al -O- de alcoxi inferior es flúor.
En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula lllf, R4 y R6 son hidrógeno, A es -O-, -CRaRb-, -NR1-, o -C(O)-, preferentemente -CH2- o -C(O)-, Z2 es N o CR12, Z* es N o CR14, Z5 es N o CR15, Zß es N o CR16, R12, R14, R15 y R16 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior y alcoxi inferior, en donde la cadena alquilo del alquilo inferior o alcoxi inferior se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, -OH, -NH2, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino y cicloalquilamino, con la condición de que, sin embargo, cualquier sustitución en el carbono de alquilo unido al -O- de alcoxi inferior es flúor, y uno de R34 y R35 se selecciona del grupo que consiste de alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido, y el otro de R34 y R35 es hidrógeno o alquilo inferior, o R34 y R35 junto con el nitrógeno al cual se unen forman heterocicloalquilo de 5-7 miembros opcionalmente sustituido o heteroarilo que contiene nitrógeno de 5 ó 7 miembros opcionalmente sustituido.
En algunas modalidades, los compuestos de la Fórmula lll tienen la estructura de acuerdo con la siguiente estructura sub-genérica de la Fórmula lllg: Fórmula pig todas las sales, profármacos, tautómeros e isómeros de los mismos, en donde: A, es -O-, -CR40R41-, -C(O)- o NR48-; Z32 es N o CR72; Z35 es N o CR75; Z36 es N o CR76; X es O o S; R48 en cada caso es independientemente hidrógeno o alquilo inferior; R40 y R41 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, flúor, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino, y cicloalquilamino; o R40 y R41 se combinan para formar un cicloalquilo monocíclico de 3-7 miembros ó heterocicloalquilo monocíclico de 5-7 miembros en donde el cicloalquilo monocíclico o heterocicloalquilo monocíclico se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -OH, -NH2, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino, y cicloalquilamino; R72, R74, R75 y R76 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior y alcoxi inferior, en donde la cadena alquilo del alquilo inferior y alcoxi inferior se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, -OH, -NH2, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino y cicloalquilamino, con la condición de que, sin embargo, cualquier sustitución en el carbono de alquilo unido al -O- de alcoxi inferior es flúor; R67 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alquinilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionelmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -OH, -NH2, -CN, -N02, -C(0)OH, -S(0)2NH2, -C(0)NH2, -C(S)NH2, -NHC(0)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(0)2NH2, -OR68, -SR68, -NR69R68, -C(0)R68, -C(S)R68, -C(0)OR68, -C(0)NR69R68, -C(S)NR69R68, -S(0)2NR69R68, NR69C(0)R88, -NR69C(S)R68, -NR69S(0)2R68, -NR69C(0)NH2, -NR69C(0)NR69R68, -NR69C(S)NH2, -NR69C(S)NR69R68, NR69S(0)2NH2, -NR69S(0)2NR6 R68, -S(0)R68, y -S(0)2R68; uno de R60 y R61 es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, o -(CH2)o.2R70, y el otro de R60 y R61 es hidrógeno o alquilo inferior; o R60 y R61 junto con el nitrógeno al cual se unen forman heterocicloalquilo de 5-7 miembros opcionalmente sustituido o heteroarilo que contiene nitrógeno de 5 ó 7 miembros opcionalmente sustituido; R68 se selecciona del grupo que consiste de alquilo inferior opcionalmente sustituido, ce alquenilo inferior opcionalmente sustituido, con la condición de que, sin embargo, cuando R es alquenilo inferior opcionalmente sustituido, ningún carbono de alqueno de los mismos se une a N, S, O, S(O), S(0)2, C(O) o C(S) de -OR68, -SR68, -NR69R88, -C(0)R68, -C(S)R68, -C(0)OR68, -C(0)NR69R68, -C(S)NR69R68, -S(0)2NR69R68, -NR69C(0)R68, -NR69C(S)R68, -NR69S(0)2R68, -NR69C(0)NH2, -NR69C(0)NR69R68, -NR69C(S)NH2, -NR69C(S)NR69R68, -NR69S(0)2NH2, -NR69S(0)2NR69R68, -S(0)R68, o -S(0)2R68, alquinilo inferior opcionalmente sustituido, con la condición de que, sin embargo, cuando R68 es alquinilo inferior opcionalmente sustituido, ningún carbono de alquino de los mismos se une a N, S, O, S(O), S(0)2, C(O) o C(S) de -OR68, -SR68, -NR69R68, -C(0)R68, -C(S)R68, -C(0)OR68, -C(0)NR69R68, -C(S)NR69R68, -S(0)2NR69R68, NR69C(0)R68, NR69C(S)R68, -NR69S(0)2R68, -NR69C(0)NH2, -NR69C(0)NR69R68, -NR69C(S)NH2, -NR69C(S)NR69R68, -NR69S(0)2NH2, -NR69S(0)2NR69R68, -S(0)R68, o -S(0)2R68, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido; R69 es hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido; R70 se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido; y R82 es hidrógeno o alquilo inferior.
En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula lllg, A, es -CR40R41- o -C(O)-, preferentemente -CH2- o -C(O)-.
En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula lllg, A1 es -CR40R41- o -C(O)-, preferentemente -CH2- o -C(O)-, y R67 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alquinilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -CN, -S(0)2NH2, -C(0)NH2, -OR68, -SR68, -NR69R68, -C(0)R68, -C(S)R68, -C(0)NR69R68, -S(0)2NR69R6 NR69C(0)R68, -NR69S(0)2R68, -S(0)R68, y -S(0)2R68.
En algunas modalidades, los compuestos de la Fórmula lll tienen la estructura de acuerdo con la siguiente estructura sub-genérica de la Fórmula lllh: todas las sales, profármacos, tautómeros e isómeros de los mismos, en donde A, X, R4, R5, R6, R37, R38, R42, R43, R45, R46, y R47 son como se definen por la Fórmula lll. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula lllh, R4 y R6 son hidrógeno, A es -O-, -CRaRb-, -NR1-, o -C(O)-, preferentemente -CH2- o -C(O)-, y R42, R43, R45, R46 y R47 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -N02, -NH2, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, alco?i inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino, y cicloalquilamino, además en donde por lo menos uno de, por lo menos dos de, por lo menos tres de, por lo menos cuatro de, o preferentemente la totalidad de R42, R43, R45, R46 y R47 son hidrógeno.
En algunas modalidades, los compuestos de la Fórmula lll tienen la estructura de acuerdo con la siguiente estructura sub-genérica de la Fórmula lili: Fórmula mi todas las sales, profármacos, tautómeros e isómeros de los mismos, en donde: A^ es -O-, -CR40R41_, -C(O)- o -NR48-; X es O o S; R48 en cada caso es independientemente hidrógeno o alquilo inferior; R40 y R41 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, flúor, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino, y cicloalquilamino; o R40 y R41 se combinan para formar un cicloalquilo monocíclico de 3-7 miembros ó heterocicloalquilo monocíclico de 5-7 miembros en donde el cicloalquilo monocíclico o heterocicloalquilo monocíclico se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -OH, -NH2, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino, y cicloalquilamino; R67 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alquinilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -OH, -NH2, -CN, -N02, -C(0)OH, -S(0)2NH2, -C(0)NH2, -C(S)NH2, -NHC(0)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(0)2NH2, -OR68, -SR68, -NR69R68, -C(0)R68, -C(S)R68, -C(0)0R68, -C(0)NR69R68, -C(S)NR69R68, -S(0)2NR69R68, -NR69C(0)R68, -NR69C(S)R68, -NR69S(0)2R68, -NR69C(0)NH2, -NR69C(0)NR69R68, -NR69C(S)NH2, -NR69C(S)NR69R68, -NR 69S(0)2NH2, NR69S(0)2NR69R68, -S(0)R68, y -S(0)2R68; uno de R60 y R61 es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, o -(CH2)o-2R70 y el otro de R60 y R61 es hidrógeno o alquilo inferior; o R60 y R61 junto con el nitrógeno al cual se unen forman heterocicloalquilo de 5-7 miembros opcionalmente sustituido o heteroarilo que contiene nitrógeno de 5 ó 7 miembros opcionalmente sustituido; R se selecciona del grupo que consiste de alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, con la condición de que, sin embargo, cuando R68 es alquenilo inferior opcionalmente sustituido, ningún carbono de alqueno de los mismos se une a N, S, O, S(O), S(0)2, C(O) o C(S) de -OR68, -SR68, -NR69R68, -C(0)R68, -C(S)R68, -C(0)OR68, -C(0)NR69R68, -C(S)NR69R68, -S(0)2NR69R68, -NR69C(0)R68, -NR69C(S)R68, -NR69S(0)2R68, -NR69C(0)NH2, -NR69C(0)NR69R68, -NR69C(S)NH2, -NR69C(S)NR69R68, -NR69S(0)2NH2, -NR69S(0)2NR69R68, -S(0)R68, o -S(0)2R68, alquinilo inferior opcionalmente sustituido, con la condición de que, sin embargo, cuando R68 es alquinilo inferior opcionalmente sustituido, ningún carbono de alquino de los mismos se une a N, S, O, S(O), S(0)2, C(O) o C(S) de -OR68, -SR68, -NR69R68, -C(0)R68, -C(S)R68, -C(0)OR68, -C(0)NR69R68, -C(S)NR69R68, -S(0)2NR69R68, -NR69C(0)R68, -NR69C(S)R68, -NR69S(0)2R68, -NR69C(0)NH2, NR69C(0)NR69R68, -NR69C(S)NH2, -NR69C(S)NR69R6ß, -NR69S(0)2NH2, -NR69S(0)2NR69R68, -S(0)R68, o -S(0)2R68, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido; R69 es hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido; y R70 se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido.
En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula lili, A, es -CR40R41- o -C(O)-, preferentemente -CH2- o -C(O)-.
En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula lili, A es -CR40R41- o -C(O)-, preferentemente -CH2- o -C(O)-, y R67 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alquinilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -CN, -S(0)2NH2, -C(0)NH2, -OR6S, -SR68, -NR69R68, -C(0)R68, -C(S)R68, -C(0)NR69R68, -S(0)2NR69R68, ,68 -NR69C(0)R68, -NR69S(0)2R , S(0)R , y -S(0)2R° En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula lili, A, es -CR40R41- o -C(O)-, preferentemente -CH2- o -C(O)-, más preferentemente -C(O)-, R67 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y NR21R22, en donde R21 es hidrógeno o alquilo inferior, y R22 es hidrógeno, alquilo inferior, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, y en donde la cadena alquilo del R67, R21 o R22, cuando alquilo inferior, o la cadena alquilo del alcoxi inferior se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, -OH, -NH2, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino y cicloalquilamino, y uno de R60 y R61 es alquilo inferior o alquilo inferior sustituido con flúor, y el otro de R60 y R61 es hidrógeno o alquilo inferior. En algunas modalidades, A^ es -C(O)-, R67 se sustituye opcionalmente arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, y uno de R60 y R61 es alquilo inferior o alquilo inferior sustituido con flúor, y el otro de R60 y R61 es hidrógeno o alquilo inferior.
En algunas modalidades, los compuestos de la Fórmula lll tienen la estructura de acuerdo con la siguiente estructura sub-genérica de la Fórmula lllj: Fórmula fflj todas las sales, profármacos, tautómeros e isómeros de los mismos, en donde A, R4, R5, R6, R12, R14, R 5, R16, y R36 son como se definen por la Fórmula lll. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula lllj, R4 y R6 son hidrógeno, A es -O-, -CRaRb-, -NR1-, o -C(O)-, preferentemente -CH2- o -C(O)-, y R12, R14, R15 y R16 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior y alcoxi inferior, en donde la cadena alquilo del alquilo inferior o alcoxi inferior se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, -OH, -NH2, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino y cicloalquilamino, con la condición de que, sin embargo, cualquier sustitución en el carbono de alquilo unido al -O- de alcoxi inferior es flúor, preferentemente en donde R14 y R15 son hidrógeno, más preferentemente en donde R12 es flúor, R16 es hidrógeno, flúor o cloro, y R14 y R15 son hidrógeno.
En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula lllj, R4 y R6 son hidrógeno, A es -O-, -CRaR -, -NR1-, o -C(O)-, preferentemente -CH2- o -C(O)-, R12, R14, R15 y R16 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior y alco?i inferior, en donde la cadena alquilo del alquilo inferior o alcoxi inferior se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, -OH, -NH2, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino y cicloalquilamino, con la condición de que, sin embargo, cualquier sustitución en el carbono de alquilo unido al -O- de alcoxi inferior es flúor, preferentemente en donde R14 y R15 son hidrógeno, más preferentemente en donde R12 es flúor, R16 es hidrógeno, flúor o cloro, y R14 y R15 son hidrógeno, y R36 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C2^ opcionelmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, opcionalmente sustituido heterocicloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y -NR19R20, donde R19 y R20 son como se definen por la Fórmula lll, además en donde uno de R19 y R20 es hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido, y el otro de R19 y R20 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituidos.
En algunas modalidades, los compuestos de la Fórmula lll tienen la estructura de acuerdo con la siguiente estructura sub-genérica de la Fórmula lllk: Fórmula IJIk todas las sales, profármacos, tautómeros e isómeros de los mismos, en donde: A, es -O-, -CR40R41-, -C(O)- o -NR48-; R81 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alquinilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -OH, -NH2, -CN, N02, -C(0)OH, -S(0)2NH2, -C(0)NH2, -C(S)NH2, -NHC(0)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(0)2NH2, -OR68, -SR68, -NR69R68, -C(0)R68, -C(S)R68, -C(0)OR68, -C(0)NR69R68, -C(S)NR69R68, -S(0)2NR69R68, -NR69C(0)R68, -NR69C(S)R68, -NR69S(0)2R68, NR69C(0)NH2, -NR69C(0)NR69R68, -NR69C(S)NH2, -NR69C(S)NR69R68, -NR69S(0)2NH2, -NR69S(0)2NR69R68, -S(0)R68, y -S(0)2R68; R71 y R78 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo de C?_3, y alquilo de C^ sustituido con flúor; R77 se selecciona del grupo que consiste de metilo sustituido, alquilo de C2.6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y -NR79R80, en donde metilo se sustituye con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; R68 se selecciona del grupo que consiste de alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, con la condición de que, sin embargo, cuando R68 es alquenilo inferior opcionalmente sustituido, ningún carbono de alqueno de los mismos se une a N, S, O, S(O), S(0)2, C(O) o C(S) de -OR68, -SR68, -NR69R68, -C(0)R68, -C(S)R68, -C(0)OR68, -C(0)NR69R68, -C(S)NR69R68, -S(0)2NR69R68, -NR69C(0)R68, -NR69C(S)R68, -NR69S(0)2R68, -NR69C(0)NH2, -NR69C(0)NR69R68, -NR69C(S)NH2, NR69C(S)NR69R68, -NR69S(0)2NH2, -NR69S(0)2NR69R68, -S(0)R68, o -S(0)2R68, alquinilo inferior opcionalmente sustituido, con la condición de que, sin embargo, cuando R68 es alquinilo inferior opcionalmente sustituido, ningún carbono de alquino de los mismos se une a N, S, O, S(O), S(0)2, C(O) o C(S) de -OR68 -SR68, -NR69R68, -C(0)R68, -C(S)R68, -C(0)OR68, -C(0)NR69R68, -C(S)NR69R68, -S(0)2NR69R68, -NR69C(0)R68, -NR69C(S)R68, -NR69S(0)2R68, -NR69C(0)NH2, -NR69C(0)NR69R68, -NR69C(S)NH2, -NR69C(S)NR69R68, -NR69S(0)2NH2, NR69S(0)2NR69R68, -S(0)R68, o -S(0)2R68, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido; R69 es hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido; y R79 y R80 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido, o R79 y R60 se combinan con el nitrógeno al cual se unen para formar heterocicloalquilo de 5-7 miembros opcionalmente sustituido.
En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula lllk, Ai es -CR40R41- o -C(O)-, preferentemente -CH2- o -C(O)-, más preferentemente -C(O)-.
En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula lllk, A^ es -CR40R41- o -C(O)-, preferentemente -CH2- o -C(O)-, más preferentemente -C(O)-, y R81 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alquinilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -CN, -S(0)2NH2, -C(0)NH2, -OR68, -SR68, -NR^R68, -C(0)R68, -C(S)R68, -C(0)NR69R68, -S(0)2NR69R68, -NR69C(0)R68, -NR69S(0)2R68, -S(0)R68, y-S(0)2R68 En algunas modalidades, los compuestos de la Fórmula lll tienen la estructura de acuerdo con la siguiente estructura sub-genérica de la Fórmula lllm: todas las sales, profármacos, tautómeros e isómeros de los mismos, en donde: R81 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alquinilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -OH, -NH2, -CN, -N02, -C(0)OH, -S(0)2NH2, -C(0)NH2, -C(S)NH2, -NHC(0)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(0)2NH2, -OR68, -SR68, -NR69R68, -C(0)R68, -C(S)R68, -C(0)OR68, -C(0)NR69R68, -C(S)NR69R68, -S(0)2NR69R68, -NR69C(0)R68, -NR69C(S)R68, -NR69S/(0)2R68, -NR69C(0)NH2, -NR69C(0)NR69R68, -NR69C(S)NH2, -NR69C(S)NR69R68, -NR69S(0)2NH2, NR69S(0)2NR69R68, -S(0)R68, y -S(0)2R68; R83 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, flúor y cloro; R112 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C2_ß opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y -NR79R80; R68 se selecciona del grupo que consiste de alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, con la condición de que, sin embargo, cuando R68 es alquenilo inferior opcionalmente sustituido, ningún carbono de alqueno de los mismos se une a N, S, O, S(O), S(0)2, C(O) o C(S) de -OR68, -SR68, -NR69R88, -C(0)R68, -C(S)R68, -C(0)OR68, -C(0)NR69R68, -C(S)NR69R68, -C(0)2NR69R68, -NR69C(0)R68, -NR69C(S)R68, -NR69S(0)2R68, -NR69C(0)NH2, -NR69C(0)NR69R68, -NR69C(S)NH2, -NR69C(S)NR69R68, -NR69S(0)2NH2, -NR69S(0)2NR69R68, -S(0)R68, o -S(0)2R68, alquinilo inferior opcionalmente sustituido, con la condición de que, sin embargo, cuando R68 es alquinilo inferior opcionalmente sustituido, ningún carbono de alquino de los mismos se une a N, S, O, S(O), S(0)2, C(O) o C(S) de -OR68 -SR68 NR69R68, -C(0)R , -C(S)R68, -C(0)OR68, -C(0)NR69R68, -C(S)NR69R68, -S(0)2NR69R68, -NR69C(0)R68, -NR69C(S)R68, -NR69S(0)2R68, -NR69C(0)NH2, -NR69C(0)NR69R68, -NR69C(S)NH2, NR69C(S)NR 69R68, -NR69S(0)2NH2, -NR69S(0)2NR69R68, -S(0)R68, o -S(0)2R68, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido; R69 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo inferior opcionalmente sustituido; y R79 y R80 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido, o R79 y R80 se combinan con el nitrógeno al cual se unen para formar heterocicloalquilo de 5-7 miembros opcionalmente sustituido.
En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula lllm, R81 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alquinilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -CN, -S(0)2NH2, -C(0)NH2, -OR68, -SR668, -NR69R68, -C(0)R6B, -C(S)R68, -C(0)NR69R68, -S(0)2NR69R68, -NR69C(0)R68, -NR69S(0)2R68, -S(0)R68, y -S(0)2R68.
En un aspecto, la presente invención incluye compuestos que son útiles como intermediarios en la preparación de los compuestos de la Fórmula lll, los compuestos tienen una estructura seleccionada del grupo que consiste de la Fórmula IV, Fórmula V, Fórmula VI, Fórmula Vil, Fórmula VIII, y Fórmula IX como sigue: Fórmula IV Fórmula V Fórmula VI en donde: Z2, Z4, Z5, Zs, L2, X, s, R15, R17, R31, R32, R33, R37, R38, R42, R43, R45, R46, y R47 son como se define para la Fórmula lll; R108 se selecciona del grupo que consiste de -CÍOJR84, -CH2I, -CH2CI, -CH2Br, -CH2OH, y -CH20S(0)2R109; R109 se selecciona del grupo que consiste de alquilo y arilo inferior; R84 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi inferior, -OH, y -Cl; R85 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, un grupo de protección de nitrógeno, -S(0)2R87, -C(0)NR88R89, y -C(S)NR88R89; R86 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, y un grupo de protección de nitrógeno; R87 se selecciona del grupo que consiste de alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, con la condición de que, sin embargo, cuando R87 es alquenilo inferior opcionalmente sustituido, ningún carbono de alqueno de los mismos se une a S(0)2, alquinilo inferior opcionalmente sustituido, con la condición de que, sin embargo, cuando R87 es alquinilo inferior opcionalmente sustituido, ningún carbono de alquino de los mismos se une a S(0)2, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y -NR90R91; y fifi fi 0 91 R , R , R y R se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; o R88 y R89 junto con el nitrógeno al cual se unen forman heterocicloalquilo de 5-7 miembros opcionalmente sustituido o heteroarilo que contiene nitrógeno de 5 ó 7 miembros opcionalmente sustituido. 108 En algunas modalidades de los compuestos de las Fórmulas IV, V, VI, Vil, o VIII, R es -C(0)R84, preferentemente en donde R84 es hidrógeno. En algunas modalidades de los compuestos de las Fórmulas IV, V, VI, Vil, o VIII, Z2 es N o CR12, Z4 es N o CR14, Z5 es N o CR15, y Zß es N o CR16 y R12, R14, R15, R16, R17, R42, R43, R45, R46 y R47 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alco?i inferior, y alcoxi inferior sustituido con flúor.
En algunas modalidades, los compuestos de la Fórmula IV tienen la estructura de acuerdo con la siguiente estructura sub-genérica de la Fórmula IVa: Fórmula IVa en donde: R84 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi inferior, -OH, y -Cl; R92, R93, R95, y R96 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, y alcoxi inferior sustituido con flúor; L4 se selecciona del grupo que consiste de -NR48-, -S-, -O-, -NR48CH(R49)-, -SCH(R49)-, -OCH(R49)-, -C(0)NR48-, -S(0)2NR48-, -CH(R49)NR48-, -CH(R49)0-, -CH(R49)S-, -NR48C(0)-, y NR48S(0)2-; Cy se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo; R97 en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste de -OH, -NH2, -CN, -N02, -C(0)OH, -S(0)2NH2, -C(0)NH2, -OR57, -SR57, -NR48R57, -NR48C(0)R57, -NR48S(0)2R57, -S(0)2R57, -C(0)R57, -C(0)OR57, -C(0)NR48R57, -S(0)2NR48R57, halógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en donde alquilo inferior se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo, en donde cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo como R97, o como sustituyentes de alquilo inferior, se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -OH, -NH2, -CN, -N02, -C(0)OH, -S(0)2NH2, -C(0)NH2, -OR58, -SR58, -NR48R58, -NR48C(0)R58, -NR 8S(0)2R58, -S(0)2R58, -C(0)R58, -C(0)OR58, -C(0)NR 8R58, -S(0)2NR46R58, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, y cicloalquilamino; R49 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, y alquilo inferior sustituido con flúor; R57 se selecciona del grupo que consiste de alquilo inferior, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en donde alquilo inferior se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo, con la condición de que, sin embargo, cualquier sustitución del carbono de alquilo unido a O, S, o N de -OR57, -SR57, NR48R57, -C(0)OR57, -C(0)NR48R57, o -S(0)2NR48R57 es flúor, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, en donde cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo como R57 o como sustituyentes de alquilo inferior se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -OH, -NH2, -CN, -N02, -C(0)OH, -S(0)2NH2, -C(0)NH2, -OR68, -SR58, -NR48R58, -NR48C(0)R58, -NR48S(0)2R58, -S(0)2R58, -C(0)R58, -C(0)OR58, -C(0)NR48R58, -S(0)2NR48R58, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, y cicloalquilamino; y R58 en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo inferior, heterocicloalquilo y heteroarilo, en donde alquilo inferior se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino, y cicloalquilamino, con la condición de que, sin embargo, cualquier sustitución del carbono de alquilo unido a O, S, o N de -OR58, -SR58, -NR48R58, -C(0)0R58, -C(0)NR48R58, o -S(0)2NR48R58 es flúor; R48 en cada caso es independientemente hidrógeno o alquilo inferior; y u es O, 1, 2, ó 3.
En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula IVa, por lo menos dos de R92, R93 R95 y R9ß son hidrógeno. En algunas modalidades, por lo menos dos de R92, R93, R95 y R86 son hidrógeno, U es -NR48CH(R49)-, -SCH(R49)-, o -OCH(R49)-, preferentemente L4 es -OCH2-, Cy es arilo o heteroarilo, y cada R97 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, y alcoxi inferior sustituido con flúor.
En algunas modalidades, los compuestos de la Fórmula IV tienen la estructura de acuerdo con la siguiente estructura sub-genérica de la Fórmula IVb: Fórmula IVb en donde R84, R92, R93, R95, R96, R97, Cy y u son como se definen por la Fórmula IVa, y r es 0, 1 ó 2.
En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula IVb, por lo menos dos de R92, R93, R95 y R96 son hidrógeno. En algunas modalidades, por lo menos dos de R92, R93, R95 y R96 son hidrógeno, Cy es arilo o heteroarilo, y cada R97 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, y alcoxi inferior sustituido con flúor.
En algunas modalidades, los compuestos de la Fórmula V tienen la estructura de acuerdo con la siguiente estructura sub-genérica de la Fórmula Va: en donde: R84 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi inferior, -OH, y -Cl; R92, R93, R95, y R96 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, y alcoxi inferior sustituido con flúor; R98 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, y alcoxi inferior sustituido con flúor; y s es O, 1 , ó 2; En algunas modalidades, los compuestos de la Fórmula VI tienen la estructura de acuerdo con la siguiente estructura sub-genérica de la Fórmula Via: Fórmula Vía 4 en donde: R84 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi inferior, -OH, y -Cl; R92, R94, R95, y R96 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, y alcoxi inferior sustituido con flúor; U se selecciona del grupo que consiste de NR48-, -S-, -O-, -NR48CH(R49)-, -SCH(R49)-, -OCH(R49)-, -C(0)NR48-, -S(0)2NR48-, -CH(R49)NR48-, -CH(R49)0-, -CH(R49)S-, -NR48C(0)-, y -NR48S(0)2 Cy se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo; R97 en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste de -OH, -NH2, -CN, -N02, -C(0)OH, -S(0)2NH2, -C(0)NH2, -OR57, -SR57, -NR48R57, -NR48C(0)R57, -NR48S(0)2R57, -S(0)2R57, -C(0)R57, -C(0)0R57 -C(0)NR48R57, -S(0)2NR48R57, halógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en donde alquilo inferior se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo, en donde cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo como R97, o como sustituyentes de alquilo inferior, se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -OH, -NH2, -CN, -N02, -C(0)OH, -S(0)2NH2, -C(0)NH2, -OR58, -SR58, NR48R58, NR48C(0)R58, NR48S(0)2R58, -S(0)2R58, -C(0)R58, -C(0)OR5S, -C(0)NR48R58, -S(0)2NR48R58, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, y cicloalquilamino; R49 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, y alquilo inferior sustituido con flúor; R57 se selecciona del grupo que consiste de alquilo inferior, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en donde alquilo inferior se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo, con la condición de que, sin embargo, cualquier sustitución del carbono de alquilo unido a O, S, o N de -OR57, -SR57, NR48R57, -C(0)OR57, -C(0)NR48R57, o -S(0)2NR48R57 es flúor, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, en donde cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo como R57 o como sustituyentes de alquilo inferior se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -OH, -NH2, -CN, N02, -C(0)OH, -S(0)2NH2, -C(0)NH2, -OR58, -SR58, -NR48R58, -NR48C(0)R58, -NR48S(0)2R58, -S(0)2R58, -C(0)R58, -C(0)OR58, -C(0)NR48R58, -S(0)2NR48R58, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, y cicloalquilamino; R58 en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo inferior, heterocicloalquilo y heteroarilo, en donde alquilo inferior se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino, y cicloalquilamino, con la condición de que, sin embargo, cualquier sustitución del carbono de alquilo unido a O, S, o N de -OR58, -SR58, -NR48R58, -C(0)0R58, -C(0)NR48R58, o -S(0)2NR48R58 es flúor; R48 en cada caso es independientemente hidrógeno o alquilo inferior; y u es 0, 1 ,2 ó 3.
En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula Via, por lo menos dos de R92, R94, R95 y R96 son hidrógeno. En algunas modalidades, por lo menos dos de R92, R94, R95 y R96 son hidrógeno, L4 es NR48CH(R49)-, -SCH(R49)-, o -OCH(R49)-, preferentemente L, es -OCH2-, Cy es arilo o heteroarilo, y cada R97 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, y alcoxi inferior sustituido con flúor. En algunas modalidades, los compuestos de la Fórmula VI tienen la estructura de acuerdo con la siguiente estructura sub-genérica de la Fórmula Vlb: Fórmula VIb en donde R84, R92, R94, R95, R96, R97, Cy y u son como se definen por la Fórmula Via y r es 0, 1 ó 2.
En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula Vlb, por lo menos dos de R92, R94, R95 y R96 son hidrógeno. En algunas modalidades, por lo menos dos de R92, R94, R95 y R96 son hidrógeno, Cy es arilo o heteroarilo, y cada R97 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, y alcoxi inferior sustituido con flúor.
En algunas modalidades, los compuestos de la Fórmula Vil tienen la estructura de acuerdo con la siguiente estructura sub-genérica de la Fórmula Vlla: Fórmula Vlla en donde: R84 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi inferior, -OH, y -Cl; R92, R94, R95, y R96 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, y alcoxi inferior sustituido con flúor; R99 se selecciona del grupo que consiste de alquilo inferior opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y NR79R80; y R79 y R8o son ¡nc|epend¡enternente hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido, o R79 y R80 se combinan con el nitrógeno al cual se unen para formar heterocicloalquilo de 5-7 miembros opcionalmente sustituido.
En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula Vlla, uno de R92 y R96 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, y alcoxi inferior sustituido con flúor, y el otro de R92 y R96 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, y alcoxi inferior sustituido con flúor; en modalidades adicionales, uno de R92 y R96 es hidrógeno, flúor o cloro, y el otro de R92 y R96 es flúor o cloro; en modalidades adicionales, R92 es flúor y R96 es hidrógeno, flúor, o cloro; en modalidades adicionales, R92 y R98 son flúor.
En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula Vlla, R y R95 son hidrógeno; en modalidades adicionales, uno de R92 y R9ß se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, y alcoxi inferior sustituido con flúor y el otro de R92 y R96 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, y alcoxi inferior sustituido con flúor; en modalidades adicionales, uno de R92 y R96 se selecciona de hidrógeno, flúor o cloro y el otro de R92 y R96 se selecciona de flúor o cloro; en modalidades adicionales, R92 es flúor y R96 se selecciona de hidrógeno, flúor, o cloro; en modalidades adicionales, R92 y R96 son flúor.
En algunas modalidades, los compuestos de la Fórmula Vil tienen la estructura de acuerdo con la siguiente estructura sub-genérica de la Fórmula Vllb: Fórmula VHb en donde: X es O o S; R84 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi inferior, -OH, y -Cl; R92, R94, R95, y R96 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alco?i inferior, y alcoxi inferior sustituido con flúor; R82 es hidrógeno o alquilo inferior; uno de R100 y R101 es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, o -(CH2)o-2R70, y el otro de R100 y R101 es hidrógeno o alquilo inferior; o R?oo y R?o? junt0 con e| nitrógeno al cual se unen forman heterocicloalquilo de 5-7 miembros opcionalmente sustituido o heteroarilo que contiene nitrógeno de 5 ó 7 miembros opcionalmente sustituido; y R70 se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido.
En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula Vllb, por lo menos dos de R92, R94, R9S y R96 son hidrógeno. En algunas modalidades, por lo menos dos de R92, R94, R95 y R96 son hidrógeno, y R70 es arilo o heteroarilo, en donde arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, y alcoxi inferior sustituido con flúor.
En algunas modalidades, los compuestos de la Fórmula VIII tienen la estructura de acuerdo con la siguiente estructura sub-genérica de la Fórmula Villa: Fórmula VHIa en donde: X es O o S; R84 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi inferior, -OH, y -Cl; R102, R103, R105, R106, y R107 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, y alcoxi inferior sustituido con flúor; uno de R100 y R101 es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, o -(CH2)o-2R70 y el otro de R100 y R101 es hidrógeno o alquilo inferior; o R100 y R101 junto con el nitrógeno al cual se unen forman heterocicloalquilo de 5-7 miembros opcionalmente sustituido o heteroarilo que contiene nitrógeno de 5 ó 7 miembros opcionalmente sustituido; y R70 se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido.
En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula Villa, por lo menos dos, también por lo menos tres, también por lo menos cuatro, o la totalidad de R102, R103, R105, R106, y R107 son hidrógeno. En algunas modalidades, por lo menos dos, también por lo menos tres, también por lo menos cuatro, o la totalidad de R102, R103, R105, R106, y R107 son hidrógeno, y R70 es arilo o heteroarilo, en donde arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, y alcoxi inferior sustituido con flúor.
En algunas modalidades, los compuestos de la Fórmula IX tienen la estructura de acuerdo con la siguiente estructura sub-genérica de la Fórmula IXa: Fórmula ¡Xa en donde: R84 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi inferior, -OH, y -Cl; R92, R95, y R96 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, y alcoxi inferior sustituido con flúor; R98 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, y alcoxi inferior sustituido con flúor; y s es O, 1 , 6 2.
En algunas modalidades de cualquiera de las modalidades anteriores de los compuestos de la Fórmula IVa, IVb, Va, Via, Vlb, Vlla, Vllb, Villa, o IXa, R84 es hidrógeno.
En algunas modalidades de los compuestos anteriores, los compuestos se excluyen donde N (excepto donde N es un átomo de anillo de heteroarilo), O, o S se une a un carbono que se une también a N (excepto donde N es un átomo de anillo de heteroarilo), O, o S; o donde N (excepto donde N es un átomo de anillo de heteroarilo), O, C(S), C(O), o S(0)n (n es 0-2) se une a un carbono de alqueno de un grupo alquenilo o se une a un carbono de alquino de un grupo alquinilo; por consiguiente, en algunas modalidades los compuestos que incluyen enlazamientos tales como los siguientes se excluyen de la presente invención: -NR-CH2-NR-, -0-CH2-NR-, -S-CH2-NR-, -NR-CH2-0-, -0-CH2-0-, -S-CH2-0-, -NR-CH2-S-, -0-CH2-S-, -S-CH2-S-, -NR-CH=CH-, -CH=CH-NR-, -NR-C=C-, -C=C-NR-, -0-CH=CH-, -CH=CH-0-, -O-C=C-, -C=C-O-, -S(O)0.2-CH=CH-, -CH=CH-S(0)o-2-, -S(O)0-2-C=C-, -C=C-S(O)0-2-, -C(0)-CH=CH-, -CH=CH-C(0)-, -C=C-C(O)-, o -C(0)-C=C-, -C(S)-CH=CH-, -CH=CH-C(S)-, -C=C-C(S)-, o -C(S)-C=C-.
Con referencia a los compuestos en la presente, la especificación de un compuesto o grupo de compuestos incluye sales farmacéuticamente aceptables de tal o tales compuestos, profármacos, y todos los estereoisómeros, a menos que se indique claramente lo contrario. Con referencia a los compuestos de la Fórmula lll, se entiende que tal referencia incluye los compuestos de las Fórmulas llla-lllq, y todas las sub-modalidades de los mismos.
En un aspecto, la invención proporciona métodos para tratar una enfermedad o padecimiento mediado por proteína cinasa en un sujeto animal, en donde el método involucra administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula lll. Los términos "tratar," "terapia," y términos similares se refieren a la administración de material, por ejemplo, compuesto de la Fórmula lll, en una cantidad efectiva para prevenir, aliviar o mejorar uno o más síntomas de una enfermedad o padecimiento, es decir, indicación, y/o para prolongar la supervivencia del sujeto que se trata. El término "enfermedad o padecimiento mediado por proteína cinasa" se refiere a un enfermedad o padecimiento en el cual la función biológica de una proteína cinasa afecta el desarrollo y/o curso de la enfermedad o padecimiento, y/o en el cual la modulación de la proteína cinasa altera el desarrollo, curso, y/o síntomas de la enfermedad o padecimiento. Una enfermedad o padecimiento mediado por proteína cinasa incluye una enfermedad o padecimiento para el cual la modulación proporciona un beneficio terapéutico, por ejemplo en donde el tratamiento con inhibidores de proteína cinasa, incluyendo los compuestos descritos en la presente, proporciona un beneficio terapéutico para el sujeto que sufre de o está en riesgo de la enfermedad o padecimiento. En un aspecto, el método involucra administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula lll en combinación con una o más terapias diferentes para la enfermedad o padecimiento.
En un aspecto, la invención proporciona métodos para tratar una enfermedad o padecimiento mediado por Raf proteína cinasa en un sujeto animal, en donde el método involucra administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula lll. Los términos "enfermedad o padecimiento mediado por Raf proteína cinasa," "enfermedad o padecimiento mediado por Raf," y similares se refieren a una enfermedad o padecimiento en el cual la función biológica de una Raf cinasa, incluyendo cualesquiera mutaciones de la misma, afecta el desarrollo y/o curso de la enfermedad o padecimiento, y/o en el cual la modulación de la Raf proteína cinasa altera el desarrollo, curso, y/o síntomas de la enfermedad o padecimiento. La Raf proteína cinasa incluye, pero no se limita a, B-Raf, mutaciones de B-Raf, c-Raf-1 y mutaciones de c-Raf-1. En algunas modalidades, la Raf proteína cinasa es B-Raf mutación V600E. En modalidades adicionales, la enfermedad o padecimiento es un cáncer que es sensible al tratamiento por un inhibidor de la mutante V600E B-Raf. Una enfermedad o padecimiento mediado por Raf proteína cinasa incluye una enfermedad o padecimiento para el cual la inhibición de Raf proporciona un beneficio terapéutico, por ejemplo en donde el tratamiento con inhibidores de Raf, incluyendo los compuestos descritos en la presente, proporciona un beneficio terapéutico para el sujeto que sufre de o está en riesgo de la enfermedad o padecimiento. En un aspecto, el método involucra administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula lll en combinación con una o más terapias diferentes para la enfermedad o padecimiento.
En un aspecto, la invención proporciona métodos para tratar una enfermedad o padecimiento mediado por Fms proteína cinasa en un sujeto animal, en donde el método involucra administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula lll. Los términos "enfermedad o padecimiento mediado por Fms proteína cinasa," "enfermedad o padecimiento mediado por Fms," y similares se refieren a una enfermedad o padecimiento en el cual la función biológica de una Fms proteína cinasa, incluyendo cualquier mutación de la misma, afecta el desarrollo y/o curso de la enfermedad o padecimiento, y/o en el cual la modulación de Fms altera el desarrollo, curso, y/o síntomas de la enfermedad o padecimiento. Una enfermedad o padecimiento mediado por Fms incluye una enfermedad o padecimiento para el cual la inhibición de Fms proporciona un beneficio terapéutico, por ejemplo en donde el tratamiento con inhibidores de Fms, incluyendo los compuestos descritos en la presente, proporciona un beneficio terapéutico para el sujeto que sufre de o está en riesgo de la enfermedad o padecimiento. En un aspecto, el método involucra administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula lll en combinación con una o más terapias diferentes para la enfermedad o padecimiento.
En un aspecto, la invención proporciona métodos para tratar una enfermedad o padecimiento mediado por Kit proteína cinasa en un sujeto animal, en donde el método involucra administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula lll. Los términos "enfermedad o padecimiento mediado por Kit," "enfermedad o padecimiento mediado por Kit proteína cinasa," y similares se refieren a una enfermedad o padecimiento en el cual la función biológica de una Kit proteína cinasa, incluyendo cualquier mutación de la misma, afecta el desarrollo y/o curso de la enfermedad o padecimiento, y/o en el cual la modulación de Kit altera el desarrollo, curso, y/o síntomas de la enfermedad o padecimiento. Una enfermedad o padecimiento mediado por Kit incluye una enfermedad o padecimiento para el cual la inhibición de Kit proporciona un beneficio terapéutico, por ejemplo en donde el tratamiento con inhibidores de Kit, incluyendo los compuestos descritos en la presente, proporciona un beneficio terapéutico para el sujeto que sufre de o está en riesgo de la enfermedad o padecimiento. En un aspecto, el método involucra administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula lll en combinación con una o más terapias diferentes para la enfermedad o padecimiento.
En un aspecto, la invención proporciona métodos para tratar una enfermedad o padecimiento mediado por Jnk proteína cinasa en un sujeto animal, en donde el método involucra administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula lll. Los términos "enfermedad o padecimiento mediado por Jnk," "enfermedad o padecimiento mediado por Jnk proteína cinasa," y similares se refieren a una enfermedad o padecimiento en el cual la función biológica de una Jnk cinasa, por ejemplo Jnk1 , Jnk2, Jnk3, o cualquier mutación de las mismas, afecta el desarrollo y/o curso de la enfermedad o padecimiento, y/o en el cual la modulación de la Jnk cinasa altera el desarrollo, curso, y/o síntomas de la enfermedad o padecimiento. Una enfermedad o padecimiento mediado por Jnk incluye una enfermedad o padecimiento para el cual la inhibición de Jnk proporciona un beneficio terapéutico, por ejemplo en donde el tratamiento con inhibidores de Jnk, incluyendo los compuestos descritos en la presente, proporciona un beneficio terapéutico para el sujeto que sufre de o está en riesgo de la enfermedad o padecimiento. En un aspecto, el método involucra administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula lll en combinación con una o más terapias diferentes para la enfermedad o padecimiento.
La Jnk proteína cinasa incluye, pero no se limita a, Jnk1, Jnk2, o Jnk3.
En algunas modalidades, un compuesto de la invención tiene una IC50 de menos de 500 nm, menos de 100 nM, menos de 50 nM, menos de 20 nM, menos de 10 nM, menos de 5 nM, o menos de 1 nM tal y como se determina en un ensayo generalmente aceptado de actividad de cinasa. En algunas modalidades, un compuesto de la Fórmula lll tendrá una IC50 de menos de 500 nm, menos de 100 nM, menos de 50 nM, menos de 20 nM, menos de 10 nM, menos de 5 nM, o menos de 1 nM con respecto a por lo menos un cinasa seleccionada del grupo que consiste de B-Raf, c-Raf-1 , Fms, Jnk1 , Jnk2, Jnk3, y Kit, y cualesquiera mutaciones de las mismas. En algunas modalidades, un compuesto de la Fórmula lll tendrá una IC50 de menos de 500 nm, menos de 100 nM, menos de 50 nM, menos de 20 nM, menos de 10 nM, menos de 5 nM, o menos de 1 nM con respecto a por lo menos un cinasa seleccionada del grupo que consiste de B-Raf, B-Raf mutante V600E, c-Raf-1 , Fms, Jnk1 , Jnk2, Jnk3, y Kit, preferentemente B-Raf, B-Raf mutante V600E o c-Raf-1.
En algunas modalidades, un compuesto de la Fórmula lll es un inhibidor de una Raf cinasa y tiene una IC50 de menos de 500 nm, menos de 100 nM, menos de 50 nM, menos de 20 nM, menos de 10 131 ,1 , menos de 5 nM, o menos de 1 nM tal y como se determina en un ensayo generalmente aceptado de actividad de Raf cinasa. En algunas modalidades, un compuesto de la Fórmula lll tendrá una IC50 de menos de 500 nm, menos de 100 nM, menos de 50 nM, menos de 20 nM, menos de 10 nM, menos de 5 nM, o menos de 1 nM con respecto a B-Raf, c-Raf-1 ó B-Raf mutante V600E. En algunas modalidades, un compuesto de la Fórmula lll inhibirá selectivamente una Raf cinasa con relación a una o más Raf cinasas diferentes. En algunas modalidades, el compuesto de la Fórmula lll inhibirá selectivamente una mutación de la Raf cinasa con relación a la cinasa tipo silvestre, por ejemplo B-Raf V600E con relación a B-Raf tipo silvestre.
En algunas modalidades, un compuesto de la Fórmula lll es un inhibidor de una Fms cinasa y tiene una IC50 de menos de 500 nm, menos de 100 nM, menos de 50 nM, menos de 20 nM, menos de 10 nM, menos de 5 nM, o menos de 1 nM tal y como se determina en un ensayo generalmente aceptado de actividad de Fms cinasa. En algunas modalidades, un compuesto de la Fórmula lll inhibirá selectivamente Fms cinasa con relación a Kit cinasa.
En algunas modalidades, un compuesto de la Fórmula lll es un inhibidor de una Kit cinasa y tiene una IC50 de menos de 500 nm, menos de 100 nM, menos de 50 nM, menos de 20 nM, menos de 10 nM, menos de 5 nM, o menos de 1 nM tal y como se determina en un ensayo generalmente aceptado de actividad de Kit cinasa.
En algunas modalidades, un compuesto de la Fórmula lll es un inhibidor de una Jnk cinasa y tiene una IC50 de menos de 500 nm, menos de 100 nM, menos de 50 nM, menos de 20 nM, menos de 10 nM, menos de 5 nM, o menos de 1 nM tal y como se determina en un ensayo generalmente aceptado de actividad de Jnk cinasa. En algunas modalidades, un compuesto de la Fórmula lll es un inhibidor de una Jnk1 cinasa y tiene una IC50 de menos de 500 nm, menos de 100 nM, menos de 50 nM, menos de 20 nM, menos de 10 nM, menos de 5 nM, o menos de 1 nM tal y como se determina en un ensayo generalmente aceptado de actividad de Jnk1 cinasa. En algunas modalidades, un compuesto de la Fórmula lll es un inhibidor de una Jnk2 cinasa y tiene una IC50 de menos de 500 nm, menos de 100 nM, menos de 50 nM, menos de 20 nM, menos de 10 nM, menos de 5 nM, o menos de 1 nM tal y como se determina en un ensayo generalmente aceptado de actividad de Jnk2 cinasa. En algunas modalidades, un compuesto de la Fórmula lll es un inhibidor de una Jnk3 cinasa y tiene una IC50 de menos de 500 nm, menos de 100 nM, menos de 50 nM, menos de 20 nM, menos de 10 nM, menos de 5 nM, o menos de 1 nM tal y como se determina en un ensayo generalmente aceptado de actividad de Jnk3 cinasa. En algunas modalidades, un compuesto de la Fórmula lll inhibirá selectivamente una Jnk cinasa con relación a una o más Jnk cinasas diferentes, tal como inhibir selectivamente Jnk 1 con relación a Jnk 2 y/o Jnk3, inhibir selectivamente Jnk2 con relación a Jnk3 y/o Jnk1 , o inhibir selectivamente Jnk3 con relación a Jnk1 y/o Jnk 2.
Además de cualquiera de las modalidades mencionadas en lo anterior, un compuesto de la invención inhibirá los efectos de una mutación de la cinasa, incluyendo, pero sin limitarse a, una mutación que se relaciona con un estado de enfermedad, tal como un cáncer. Por ejemplo, B-Raf mutante V600E se presenta en un alto porcentaje de algunos cánceres, tal como melanoma, y los compuestos de la invención inhibirán la actividad cinasa de esta mutante.
Además de cualquiera de las modalidades en lo anterior, un compuesto de la invención puede inhibir selectivamente una cinasa con relación a una o más cinasas diferentes, donde preferentemente la inhibición es selectiva con respecto a cualquiera de las otras cinasas, ya sea una cinasa discutida en la presente, u otras cinasas. En algunas modalidades, el compuesto puede inhibir selectivamente los efectos de una mutación de la cinasa con relación a la cinasa tipo silvestre, por ejemplo B-Raf V600E con relación a B-Raf tipo silvestre. En algunas modalidades, el compuesto puede inhibir selectivamente Fms con relación a Kit. La inhibición selectiva de una cinasa con relación a otra es tal que la IC50 para una cinasa puede ser por lo menos aproximadamente 2 veces, también 5 veces, también 10 veces, también 20 veces, también 50 veces, o por lo menos aproximadamente 100 veces menor que la IC50 para cualquiera de las otras cinasas tal y como se determina en un ensayo generalmente aceptado de actividad de cinasa.
En otro aspecto, la invención proporciona métodos para tratar una enfermedad o padecimiento mediado por proteína cinasa en un sujeto animal, en donde el método involucra administrar al sujeto una cantidad efectiva de una composición que incluye un compuesto de la Fórmula lll.
En un aspecto, la invención proporciona métodos para tratar una enfermedad o padecimiento mediado por una proteína cinasa seleccionada del grupo que consiste de B-Raf, c-Raf-1, Fms, Jnk1, Jnk2, Jnk3, y Kit, y cualesquiera mutaciones de las mismas, al administrar al sujeto una cantidad efectiva de una composición que incluye un compuesto de la Fórmula lll.
En un aspecto, la invención proporciona métodos para tratar una enfermedad o padecimiento mediado por B-Raf, c-Raf-1 ó B-Raf V600E al administrar al sujeto una cantidad efectiva de una composición que incluye un compuesto de la Fórmula lll. En un aspecto, la invención proporciona métodos para tratar una enfermedad o padecimiento mediado por B-Raf, c-Raf-1 ó B-Raf V600E al administrar al sujeto una cantidad efectiva de una composición que incluye un compuesto de la Fórmula lll en combinación con una o más terapias diferentes adecuadas para tratar la enfermedad o padecimiento. En un aspecto, la invención proporciona métodos para tratar un cáncer mediado por B-Raf mutante V600E al administrar al sujeto una cantidad efectiva de una composición que incluye un compuesto de la Fórmula lll en combinación con una o más terapias anticáncer adecuadas, tal como uno o más fármacos quimioterapéuticos.
En otro aspecto, la invención proporciona un método de tratamiento o profilaxis de una enfermedad o padecimiento en un mamífero, al administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula lll, un profármaco de tal compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto o profármaco. El compuesto puede ser individual o puede ser parte de una composición. En otro aspecto, la invención proporciona un método de tratamiento o profilaxis de una enfermedad o padecimiento en un mamífero, al administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula lll, un profármaco de tal compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto o profármaco en combinación con una o más terapias diferentes adecuadas para la enfermedad o padecimiento.
En otro aspecto, la invención proporciona composiciones que incluyen una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula lll y por lo menos un portador, excipiente, y/o diluyente farmacéuticamente aceptable. La composición puede incluir una pluralidad de diferentes compuestos farmacológicamente activos, los cuales pueden incluir una pluralidad de los compuestos de la Fórmula lll.
En un aspecto relacionado, la invención proporciona equipos que incluyen una composición como se describe en la presente. En algunas modalidades, la composición se empaca, por ejemplo, en un recipiente, botella, frasco, el cual puede además empacarse, por ejemplo, dentro de una caja, envoltura, o bolsa; la composición se aprueba por la Administración de Drogas y Alimentos de E.U. o agencia reguladora similar para su administración a un mamífero, por ejemplo, un humano; la composición se aprueba para su administración a un mamífero, por ejemplo, un humano, para una enfermedad o padecimiento mediado por proteína cinasa; el equipo de la invención incluye instrucciones escritas para su uso y/u otra indicación de que la composición es adecuada o está aprobada para su administración a un mamífero, por ejemplo, un humano, para una enfermedad o padecimiento mediado por proteína cinasa; y la composición se empaca en dosis unitaria o forma de dosis única, por ejemplo, pildoras de dosis única, cápsulas, o similar.
En aspectos que involucran tratamiento o profilaxis de una enfermedad o padecimiento con los compuestos de la Fórmula lll, la enfermedad o padecimiento, por ejemplo sin limitación, se selecciona del grupo que consiste de enfermedades neurológicas tales como apoplejía isquémica, isquemia cerebrovascular, demencia por infartos múltiples, lesión en cabeza, lesión de médula espinal, enfermedad de Alzheimer (AD), enfermedad de PaRkinson, esclerosis lateral amiotrófica, demencia, corea senil, y enfermedad de Huntington; enfermedades neoplásicas y complicaciones asociadas, incluyendo hipoxia inducida por quimioterapia, tumores estromales gastrointestinales (GIST), tumores de próstata, mastocitomas (incluyendo mastocitomas caninos), leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mieloide crónica, mieloma múltiple, melanoma, mastocitosis, gliomas, glioblastoma, astrocitoma, neuroblastoma, sarcomas (por ejemplo sarcomas de origen neuroectodérmico), carcinomas (por ejemplo pulmón, mama, pancreático, renal, tracto genital femenino, carcinoma en situ), linfoma (por ejemplo linfoma histiocítico), neurofibromatosis (incluyendo neoplasia de células de Schwann), síndrome mielodisplásico, leucemia, angiogénesis tumoral, y cánceres de la tiroides, hígado, hueso, piel, cerebro, páncreas, pulmón (por ejemplo cáncer pulmonar de células pequeñas), mama, colon, próstata, testículos y ovario; dolor de origen neuropático o inflamatorio, incluyendo dolor agudo, dolor crónico, y migraña; enfermedades cardiovasculares incluyendo falla cardiaca, hipertrofia cardiaca, trombosis (por ejemplo síndromes de microangiopatía trombótica), ateroesclerosis, lesión e isquemia por reperfusión (por ejemplo isquemia cerebrovascular, isquemia hepática); inflamación incluyendo, pero sin limitarse a, enfermedad renal poliquística (PKD), degeneración macular relacionada con la edad, artritis reumatoide, rinitis alérgica, enfermedad intestinal inflamatoria (IBD), colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, lupus eritematoso sistémico, Síndrome de Sjogren, granulomatosis de Wegener, psoriasis, escleroderma, tiroiditis crónica, enfermedad de grave, miastenia grave, esclerosis múltiple, osteoartritis, endometriosis, cicatrización, restenosis vascular, trastornos fibróticos, hipereosinofilia, inflamación del SNC, pancreatitis, nefritis, dermatitis atópica, y hepatitis; enfermedades de inmunodeficiencia, rechazo a transplantes de órganos, enfermedad injerto versus huésped; enfermedades renales o prostáticas incluyendo nefropatía diabética, nefroesclerosis, glomérulonefritis, nefritis intersticial, nefritis por Lupus, hiperplasia de próstata, insuficiencia renal crónica, necrosis tubular, complicaciones renales asociadas a diabetes, e hipertrofia; enfermedades metabólicas incluyendo diabetes tipo 1 , diabetes tipo 2, síndrome metabólico, obesidad, esteatosis hepática, resistencia a insulina, hiperglicemia, lipólisis y obesidad; infección, incluyendo, pero sin limitarse a Helicobacter pylori y virus de la Influenza, fiebre, septicemia; enfermedades pulmonares incluyendo enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), síndrome de dificultad respiratoria aguda (ARDS), asma, alergia, bronquitis, enfisema, y fibrosis pulmonar; enfermedades genéticas del desarrollo tales como síndrome de Noonan, síndrome Costello, (síndrome faciocutaneoesquelético), síndrome de leopardo, síndrome cardio-faciocutáneo (CFC) y síndrome de crestas neurales, anormalidades que ocasionan enfermedades cardiovasculares, esqueléticas, intestinales, cutáneas, del pelo y endocrinas; y trastornos de estructura ósea o mineralización, incluyendo osteoporosis, riesgo incrementado de fractura, hipercalcemia, y metástasis ósea.
En un aspecto relacionado, los compuestos de la Fórmula lll, pueden usarse en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o padecimiento mediado por B-Raf, seleccionado del grupo que consiste de enfermedades neurológicas tales como apoplejía isquémica, demencia por infartos múltiples, lesión en cabeza, lesión de médula espinal, enfermedad de Alzheimer (AD), enfermedad de PaR?inson; enfermedades neoplásicas incluyendo, pero sin limitarse a, melanoma, glioma, sarcoma, carcinoma (por ejemplo pulmón, mama, pancreático, renal), linfoma (por ejemplo linfoma histiocítico) y cáncer de la tiroides, pulmón (por ejemplo cáncer pulmonar de células pequeñas), hígado, mama, ovario y colon, neurofibromatosis, síndrome mielodisplásico, leucemia, angiogénesis tumoral; dolor de origen neuropático o inflamatorio, incluyendo dolor agudo, dolor crónico, y migraña; enfermedades cardiovasculares incluyendo falla cardiaca, hipertrofia cardiaca, trombosis (por ejemplo síndromes de microangiopatía trombótica), ateroesclerosis, lesión por reperfusión; inflamación incluyendo, pero sin limitarse a, psoriasis, enfermedad renal poliquística (PKD), artritis y enfermedades y padecimientos autoinmunes, osteoartritis, endometriosis, cicatrización, restenosis vascular, trastornos fibróticos, artritis reumatoide, enfermedad intestinal inflamatoria (IBD); enfermedades de inmunodeficiencia, rechazo a transplantes de órganos, enfermedad injerto versus huésped; enfermedades renales o prostáticas incluyendo nefropatía diabética, nefroesclerosis, glomérulonefritis, hiperplasia de próstata; trastornos metabólicos, obesidad; infección, incluyendo, pero sin limitarse a Helicobacter pylori y virus de la Influenza, fiebre, septicemia; enfermedades pulmonares incluyendo enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y síndrome de dificultad respiratoria aguda (ARDS); enfermedades genéticas del desarrollo tales como síndrome de Noonan, síndrome Costello, (síndrome faciocutaneoesquelético), síndrome de leopardo, síndrome cardio-faciocutáneo (CFC), y síndrome de crestas neurales, anormalidades que ocasionan enfermedades cardiovasculares, esqueléticas, intestinales, cutáneas, del pelo y endocrinas.
En un aspecto relacionado, los compuestos de la Fórmula lll, pueden usarse en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o padecimiento mediado por c-Raf-1 seleccionado del grupo que consiste de carcinoma de células colorectales, ováricas, pulmonares y renales, leucemia mieloide aguda, síndromes mielodisplásicos, angiogénesis tumoral, y tumores neuroendócrinos tal como cáncer tiroideo medular, carcinoide, cáncer pulmonar de células pequeñas y feocromocitoma.
En un aspecto relacionado, los compuestos de la Fórmula lll, pueden usarse en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o padecimiento mediado por Fms seleccionado del grupo que consiste de trastornos inmunes, incluyendo artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico (SLE), granulomatosis de Wegener, y rechazo a transplantes, enfermedades inflamatorias incluyendo Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (COPD), enfisema, y ateroesclerosis, trastornos metabólicos, incluyendo resistencia a insulina, hiperglicemia, y lipólisis, trastornos de estructura ósea o mineralización, incluyendo osteoporosis, riesgo incrementado de fractura, hipercalcemia, y metástasis ósea, enfermedades del riñon, incluyendo nefritis (por ejemplo glomérulonefritis, nefritis intersticial, nefritis por Lupus), necrosis tubular, complicaciones renales asociadas a diabetes, e hipertrofia y cánceres, incluyendo mieloma múltiple, leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica (CML), cáncer de mama, y cáncer ovárico.
En un aspecto relacionado, los compuestos de la Fórmula lll, pueden usarse en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o padecimiento mediado por Jnk seleccionado del grupo que consiste de enfermedades metabólicas incluyendo diabetes tipo 1 , diabetes tipo 2, síndrome metabólico, obesidad, y esteatosis hepática; enfermedades cardiovasculares tales como ateroesclerosis, isquemia (por ejemplo isquemia cerebrovascular, isquemia hepática), lesión por reperfusión, hipertrofia cardiaca; enfermedades renales tales como insuficiencia renal crónica; enfermedades neoplásicas y complicaciones asociadas, incluyendo hipoxia inducida por quimioterapia, tumores de próstata, leucemia mieloide y cánceres del hígado, hueso, piel, cerebro, páncreas, pulmón, mama, colon, próstata y ovario; rechazo a transplantes; dolor de origen neuropático o inflamatorio incluyendo dolor agudo y crónico; enfermedades inflamatorias y autoinmunes incluyendo degeneración macular relacionada con la edad, artritis reumatoide, enfermedad intestinal inflamatoria, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, lupus eritematoso sistémico, Síndrome de Sjogren, psoriasis, escleroderma, tiroiditis crónica, enfermedad de grave, miastenia grave, y esclerosis múltiple, e inflamación en otros órganos incluyendo inflamación del SNC, pancreatitis, nefritis, dermatitis atópica, y hepatitis; enfermedades inflamatorias de vías respiratorias tales como asma, alergia, bronquitis, fibrosis pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva crónica; enfermedades neurológicas tales como apoplejía, isquemia cerebrovascular, enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de PaRkinson, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, demencia, corea senil, trauma de cabeza y médula espinal, y enfermedad de Huntington.
En un aspecto relacionado, los compuestos de la Fórmula lll, pueden usarse en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o padecimiento mediado por Jnk1 seleccionado del grupo que consiste de diabetes tipo 1 , diabetes tipo 2, síndrome metabólico, obesidad y esteatosis hepática.
En un aspecto relacionado, los compuestos de la Fórmula lll, pueden usarse en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o padecimiento mediado por Jnk2, tal como ateroesclerosis.
En un aspecto relacionado, los compuestos de la Fórmula lll, pueden usarse en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o padecimiento mediado por Jnk3 seleccionado del grupo que consiste de enfermedades inflamatorias incluyendo enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoide, síndrome de inflamación del intestino, enfermedad de Crohn, lupus eritematoso sistémico, Síndrome de Sjogren, psoriasis y esclerosis múltiple, enfermedades inflamatorias de vías respiratorias tales como asma, alergia, fibrosis pulmonar, y enfermedad pulmonar obstructiva crónica, e inflamación en otros órganos, tal como inflamación del SNC, pancreatitis, nefritis, y hepatitis; enfermedades neurológicas tales como apoplejía, isquemia cerebrovascular, y enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de PaRkinson, enfermedad de Alzheimer, y enfermedad de Huntington; y enfermedades neoplásicas tales como tumores de próstata y leucemia mieloide.
En un aspecto relacionado, los compuestos de la Fórmula lll, pueden usarse en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o padecimiento mediado por Kit seleccionado del grupo que consiste de malignidades, incluyendo mastocitomas, cáncer pulmonar de células pequeñas, cáncer testicular, tumores estromales gastrointestinales (GIST), glioblastoma, astrocitoma, neuroblastoma, carcinomas del tracto genital femenino, sarcomas de origen neuroectodérmico, carcinoma colorectal, carcinoma en situ, neoplasia de células de Schwann asociada con neurofibromatosis, leucemia mielocítica aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielógena crónica, mastocitosis, melanoma, y mastocitomas caninos, y enfermedades inflamatorias, incluyendo asma, artritis reumatoide, rinitis alérgica, esclerosis múltiple, síndrome de inflamación del intestino, rechazo a transplantes, e hipereosinofilia.
Los aspectos y modalidades adicionales serán aparentes a partir de la siguiente Descripción Detallada y a partir de las reivindicaciones.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Como se utilizan en la presente las siguientes definiciones se aplican a menos que se indique claramente de otra manera: "Halógeno" se refiere a todos los halógenos, es decir, cloro (Cl), flúor (F), bromo (Br), o yodo (I).
"Hidroxilo" o "hidroxi" se refieren al grupo -OH.
"Tiol" se refiere al grupo -SH.
"Alquilo inferior" solo o en combinación significa un Radical derivado de alcano que contiene de 1 a 6 átomos de carbono (a menos que se defina específicamente) que incluye un alquilo de cadena lineal o alquilo ramificado. El grupo alquilo de cadena lineal o ramificada se une en cualquier punto disponible para producir un compuesto estable. En muchas modalidades, un alquilo inferior es un grupo alquilo recto o ramificado que contiene de 1-6, 1-4, o 1-2, átomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, y similares. Un "alquilo inferior sustituido" indica alquilo inferior que se sustituye independientemente, a menos que se indique de otra manera, con uno o más, preferentemente 1 , 2, 3, 4 ó 5, también 1 , 2, ó 3 sustituyentes, unidos en cualquier átomo disponible para producir un compuesto estable, en donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de -F, -OH, -NH2, -N02, -CN, -C(0)OH, -C(S)OH, -C(0)NH2, -C(S)NH2, -S(0)2NH2, -NHC(0)NH2, NHC(S)NH2, -NHS(0)2NH2, -C(NH)NH2, -0o, -SR°, -OC(0)R°, -OC(S)R°, -C(0)R°, -C(S)R°, -C(0)0°, -C(S)0°, -S(0)R°, -S(0)2R°, -C(0)NHR°, -C(S)NHR°, -C(0)NR°R°, -C(S)NR°R°, -S(0)2NHR°, -S(0)2NR°R°, -C(NH)NHR°, -C(NH)NRPR°, -NHC(0)R°, -NHC(S)R°, -NR°C(0)R°, -NR°C(S)R°, -NHS(0)2R°, -NR°S(0)2R°, -NHC(0)NHR°, -NHC(S)NHR°, -NR°C(0)NH2, -NR°C(S)NH2, -NR°C(0)NHR°, -NR°C(S)NHR°, -NHC(0)NR°R°, -NHC(S)NR°R°, -NR°C(0)NR°R°, -NR°C(S)NR°R°, NHS(0)2NTIR°, -NR0S(O)2NH2, -NR°S(0)2NHR°, -NHS(0)2NR°R°, -NR°S(0)2NR°R°, -NHR0, -NR°R°, -Re, -Rf, y -R9. Adicionalmente, sustituciones posibles incluyen subconjuntos de estas sustituciones, tal como se indican en la presente, por ejemplo, en la descripción de los compuestos de la Fórmula lll, unidos en cualquier átomo disponible para producir un compuesto estable. Por ejemplo "alquilo inferior sustituido con flúor" significa un grupo alquilo inferior sustituido con uno o más átomos de flúor, tal como perfluoroalquilo, donde preferentemente el alquilo inferior se sustituye con 1 , 2, 3, 4 ó 5 átomos de flúor, también 1 , 2, ó 3 átomos de flúor. Mientras que se entiende que las sustituciones se unen en cualquier átomo disponible para producir un compuesto estable, cuando el alquilo opcionalmente sustituido es un grupo R de una porción tal como -OR (por ejemplo alcoxi), -SR (por ejemplo tioalquilo), -NHR (por ejemplo alquilamino), -C(0)NHR, y similares, la sustitución del grupo R del alquilo es tal que la sustitución del carbono de alquilo unido a cualquier O, S, o N de la porción (excepto donde N es un átomo de anillo de heteroarilo) excluye sustituyentes que pueden resultar en cualquier O, S, o N del sustituyente (excepto donde N es un átomo de anillo de heteroarilo) uniéndose al carbono de alquilo unido a cualquier O, S, o N de la porción. "Alquilo de C2^" indica alquilo inferior que contiene 2-6 átomos de carbono. Un "alquilo de C2.6 sustituido" indica alquilo inferior opcionalmente sustituido que contiene 2-6 átomos de carbono. Un "metilo sustituido" indica metilo que se sustituye independientemente, a menos que se indique de otra manera, con 1 , 2, ó 3 sustituyentes, en donde los sustituyentes se seleccionan como para alquilo inferior opcionalmente sustituido.
"Alquileno de C1.3" se refiere a un Radical divalente derivado de alcano que contiene 1-3 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificado, del cual dos átomos de hidrógeno se toman del mismo átomo de carbono o de diferentes átomos de carbono. El alquileno de C1.3 incluye metileno -CH2-, etileno -CH2CH2-, propileno -CH2CH2CH2-, y isopropileno -CH(CH3)CH2- o -CH2CH(CH3)-. Alquileno de C1.3 sustituido con uno o más sustituyentes indica alquileno C1.3 que se sustituye independientemente, con uno o más, preferentemente 1, 2, 3, 4 ó 5, también 1 , 2, ó 3 sustituyentes como se indica, unidos en cualquier átomo disponible para producir un compuesto estable.
"Alquenilo inferior" solo o en combinación significa un hidrocarburo lineal o ramificado que contiene 2-6 átomos de carbono (a menos que se defina específicamente) y por lo menos uno, preferentemente 1-3, más preferentemente 1-2, lo más preferentemente uno, doble enlace carbono a carbono. Los dobles enlaces carbono a carbono pueden contenerse dentro de una porción de cadena lineal o ramificada. Ejemplos de grupos alquenilo inferior incluyen etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, y similares. Un "alquenilo inferior sustituido" indica alquenilo inferior que se sustituye independientemente, a menos que se indique de otra manera, con uno o más, preferentemente 1 , 2, 3, 4 ó 5, también 1 , 2, ó 3 sustituyent.es, unidos en cualquier átomo disponible para producir un compuesto estable, en donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de -F, -OH, -NH3, -N02, -CN, -C(0)OH, -C(S)OH, -C(0)NH2, -C(S)NH2, -S(0)2NH2, -NHC(0)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(0)2NH2, -C(NH)NH2, -O", -SR°, -OC(0)R°, -OC(S)R°, -C(0)R°, -C(S)R°, -C(0)0°, -C(S)0°, -S(0)R°, -S(0)2R°, -C(0)NHR°, -C(S)NHR°, -C(0)NR°R°, -C(S)NR°R°, -S(0)2NHR°, -S(0)2NR°R°, -C(NH)NHR°, -C(NH)NR1R°, -NHC(0)R°, -NHC(S)R°, -NR°C(0)R°, -NR°C(S)R°, -NHS(0)2R°, NR°S(0)2R°, -NHC(0)NHR°, NHC(S)N1 ilR°, -NR°C(0)NH2, -NR°C(S)NH2, -NR°C(0)NHR°, -NR°C(S)NHR°, -NHC(0)NR°R°, -NHC(S)NR°R°, -NR°C(0)NR°R°, -NR°C(S)NR°R°, -NHS(0)2NHR°, -NR°S(0)2NH2, -NR°S(0)2NHR°, -NHS(0)2NR°R°, -NR°S(0)2NR°R°, -NHR°, -NR°R°, -R , -Rf, y -R9. Además, sustituciones posibles incluyen subconjuntos de estas sustituciones, tal como se indican en la presente, por ejemplo, en la descripción de los compuestos de la Fórmula lll, unidos en cualquier átomo disponible para producir un compuesto estable. Por ejemplo "alquenilo inferior sustituido con flúor" significa un grupo alquenilo inferior sustituido con uno o más átomos de flúor, donde preferentemente el alquenilo inferior se sustituye con 1 , 2, 3, 4 ó 5 átomos de flúor, también 1 , 2, ó 3 átomos de flúor. Mientras que se entiende que las sustituciones se unen en cualquier átomo disponible para producir un compuesto estable, la sustitución de los grupos alquenilo es tal que -F, -C(O)-, -C(S)-, -C(NH)-, -S(O)-, -S(0)2-, -O-, -S-, o N (excepto donde N es un átomo de anillo de heteroarilo), no se unen a un carbono de alqueno de los mismos. Además, donde alquenilo es un sustituyente de otra porción o un grupo R de una porción tal como -O, NHR, -C(0)R, y similares, la sustitución de la porción es tal que cualquier -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -S(0)2-, -O-, -S-, o N de los mismos (excepto donde N es un átomo de anillo de heteroarilo) no se unen a un carbono de alqueno del sustituyente alquenilo o grupo R. Además, donde alquenilo es un sustituyente de otra porción o un grupo R de una porción tal como -O, -NHR, -C(0)NHR, y similares, la sustitución del grupo R del alquenilo es tal que la sustitución del carbono del alquenilo unido a cualquier O, S, o N de la porción (excepto donde N es un átomo de anillo de heteroarilo) excluye sustituyentes que pueden resultar en cualquier O, S, o N del sustituyente (excepto donde N es un átomo de anillo de heteroarilo) uniéndose al alquenilo carbono unido a cualquier O, S, o N de la porción. Un "carbono de alquenilo" se refiere a cualquier carbono dentro de un grupo alquenilo, ya sea saturado o parte del doble enlace carbono a carbono. Un "carbono de alqueno" se refiere a un carbono dentro de un grupo alquenilo que es parte de un doble enlace carbono a carbono.
"Alquinilo inferior" solo o en combinación significa un hidrocarburo lineal o ramificado que contiene 2-6 átomos de carbono (a menos que se defina específicamente) que contiene por lo menos uno, preferentemente uno, triple enlace carbono a carbono. Ejemplos de grupos alquinilo incluyen etinilo, propinilo, butinilo, y similares. Un "alquinilo inferior sustituido" indica alquinilo inferior que se sustituye independientemente, a menos que se indique de otra manera, con uno o más, preferentemente 1 , 2, 3, 4 ó 5, también 1 , 2, ó 3 sustituyentes, unidos en cualquier átomo disponible para producir un compuesto estable, en donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de -F, -OH, -NH2, -N02, -CN, -C(0)OH, -C(S)OH, -C(0)NH2, -C(S)NH2, -S(0)2NH2, -NHC(0)NH2, -NHC(S)NH2, NHS(0)2NH2, -C(NH)NH2, -0o, -SR°, -OC(0)R°, -OC(S)R°, -C(0)R°, -C(S)R°, -C(0)0°, -C(S)0°, -S(0)R°, -S(0)2R°, -C(0)NHR°, -C(S)NHR°, -C(0)NR°R°, -C(S)NR°R°, -S(0)2NHR°, -S(0)2NR°R°, -C(NH)NHR°, -C(NH)NRPR°, -NHC(0)R°, -NHC(S)R°, -NR°C(0)R°, -NR°C(S)R°, NHS(0)2R°, NR°S(0)2R°, -NHC(0)NHR°, -NHC(S)NHR°, -NR°C(0)NH2, -NR°C(S)NH2, -NR°C(0)NHR°, -NR°C(S)NHR°, -NHC(0)NR°R°, NHC(S)NR°R°, -NR°C(0)NR°R°, -NR°C(S)NR°R0, -NHS(0)2NHR°, -NR°S(0)2NH2, -NR°S(0)2NHR0, -NHS(0)2NR°R0, -NR0S(0)2NR°R0, -NHR0, -Rd, -Rf, y -R9. Además, sustituciones posibles incluyen subconjuntos de estas sustituciones, tal como se indican en la presente, por ejemplo, en la descripción de los compuestos de la Fórmula lll, unidos en cualquier átomo disponible para producir un compuesto estable. Por ejemplo "flúor alquinilo inferior sustituido" significa un alquinilo inferior grupo sustituido con uno o más átomos de flúor, donde preferentemente el alquinilo inferior se sustituye con 1 , 2, 3, 4 ó 5 átomos de flúor, también 1 , 2, ó 3 átomos de flúor. Mientras que se entiende que las sustituciones se unen en cualquier átomo disponible para producir un compuesto estable, la sustitución de grupos alquinilo es tal que -F, -C(O)-, -C(S)-, -C(NH)-, -S(O)-, -S(0)2-, -O-, -S-, o N (excepto donde N es un átomo de anillo de heteroarilo) no se unen a un carbono del alquino de los mismos. Además, donde alquinilo es un sustituyente de otra porción o un grupo R de una porción tal como -O, -NHR, -C(0)R, y similares, la sustitución de la porción es tal que cualquier -C(O)-, -C(S)-,-S(0)-, -S(0)2-, -O-, -S-, o N de los mismos (excepto donde N es un átomo de anillo de heteroarilo) no se enlazan a un carbono de alquino del sustituyente alquinilo o grupo R. Además, donde el alquinilo es un sustituyente de otra porción o un grupo R de una porción tal como -O, -NHR, -C(0)NRR, y similares, la sustitución del grupo R alquinilo es tal que la sustitución del carbono del alquinilo unido a cualquier O, S, o N de la porción (excepto donde N es un átomo de anillo de heteroarilo) excluye sustituyentes que pueden resultar en cualquier O, S, o N del sustituyente (excepto donde N es un átomo de anillo de heteroarilo) uniéndose al carbono del alquinilo unido a cualquier O, S, o N de la porción. Un "carbono del alquinilo" se refiere a cualquier carbono dentro de un grupo alquinilo, ya sea saturado o parte del triple enlace carbono a carbono. Un "carbono de alquino" se refiere a un carbono dentro de un grupo alquinilo que es parte de un triple enlace carbono a carbono.
"Cicloalquilo" se refiere a sistemas de anillo de carbono monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado o insaturado, no aromático de 3-10, también 3-8, más preferentemente 3-6, miembros de anillo por anillo, tal como ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo, adamantilo, y similares. Un "cicloalquilo sustituido" es un cicloalquilo que se sustituye independientemente, a menos que se indique de otra manera, con uno o más, preferentemente 1 , 2, 3, 4 ó 5, también 1 , 2, ó 3 sustituyentes, unidos en cualquier átomo disponible para producir un compuesto estable, en donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, -OH, -NH2, -N02, -CN, -C(0)OH, -C(S)OH, -C(0)NH2, -C(S)NH2, -S(0)2NH2, -NHC(0)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(0)2NH2, -C(NH)NH2, -0o, -SR°, -OC(0)R°, -OC(S)R°, -C(0)R°, -C(S)R°, -C(0)0°, -C(S)0°, -S(0)R°, -S(0)2R°, -C(0)NHR°, -C(S)NHR°, -C(0)NR°R°, -C(S)NR°R°, -S(0)2NHR°, -S(0)2NR°R°, -C(NH)NHR°, -C(NH)NRPR°, -NHC(0)R°, -NHC(S)R°, -NR°C(0)R°, -NR°C(S)R°, -NHS(0)2R°, -NR°S(0)2R°, -NHC(0)NHR°, -NHC(S)NHR NR°C(0)NH2, -NR°C(S)NH2, -NR°C(0)NRR°, -NR°C(S)NHR°, -NHC(0)NR°R°, -NHC(S)NR°R°, -NR°C(0)NR°R°, -NR°C(S)NR°R°, -NHS(0)2NHR°, NR°S(0)2NH2, NR°S(0)2NHR°, NHS(0)2HR°R°, NR°S(0)2NR°R°, -NHR°, -ÍS5R°R0, -Rd, -Rß, -Rf, y -R8.
"Heterocicloalquilo" se refiere a un grupo cicloalquilo saturado o insaturado no aromático que tiene de 5 a 10 átomos en el cual de 1 a 3 átomos de carbono en el anillo se reemplazan por heteroátomos de O, S o N, y se fusionan opcionalmente con benzo o heteroarilo de 5-6 miembros de anillo. Heterocicloalquilo pretende también incluir S o N oxidado, tal como sulfinilo, sulfonilo y N-óxido de un nitrógeno de anillo terciario. Heterocicloalquilo pretende también incluir compuestos en los cuales un carbono de anillo puede ser oxo sustituido, es decir, el carbono de anillo es un grupo carbonilo, tal como lactonas y lactamas. El punto de unión del anillo heterocicloalquilo es en un átomo de carbono o nitrógeno de modo que se retiene un anillo estable. Ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, morfolino, tetrahidrofuranilo, dihidropiridinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, pirrolidonilo, piperazinilo, dihidrobenzofurilo, y dihidroindolilo. Un "heterocicloalquilo sustituido" es un heterocicloalquilo que se sustituye independientemente, a menos que se indique de otra manera, con uno o más, preferentemente 1 , 2, 3, 4 ó 5, también 1 , 2, ó 3 sustituyentes, unidos en cualquier átomo disponible para producir un compuesto estable, en donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, -OH, -NH2, -N02, -CN, -C(0)OH, -C(S)OH, -C(0)NH2, -C(S)NH2, -S(0)2NH2, -NHC(0)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(0)2NH2, -C(NH)NH2, -0o, -SR°, -0C(0)R°, -OC(S)R°, -C(0)R°, -C(S)R°, -C(0)0°, -C(S)0°, -S(0)R°, -S(0)2R°, -C(0)NHR°, -C(S)NHR°, -C(0)NR°R°, -C(S)NR°R°, -S(0)2NHR°, -S(0)2NR°R°, -C(NH)NHR°, -C(NH)NRR°, -NHC(0)R°, -NHC(S)R°, -NR°C(0)R°, -NR°C(S)R°, NHS(0)2R°, -NR°S(0)2R°, -NHC(0)NHR°, -NHC(S)NHR°, -NR°C(0)NH2, -NR°C(S)NH2, -NR°C(0)NHR°, -NR°C(S)NHR°, -NHC(0)NR°R°, -NHC(S)NR°R°, -NR°C(0)NR°R0, NR°C(S)NR0R°, -NHS(0)2NHR°, -NR°S(0)2NH2, NR°S(0)2NHR°, NHS(0)2HR°R°, NR°S(0)2NR°R0, -NHR0, -NR°R°, -Rd, -Rß, -R f, y -R9.
"Arilo" solo o en combinación se refiere a un sistema de anillo monocíclico o bicíclico que contiene hidrocarburos aromáticos tal como fenilo o naftilo, los cuales pueden fusionarse opcionalmente con un cicloalquilo de preferentemente 5-7, más preferentemente 5-6, miembros de anillo. Un "arilo sustituido" es un arilo que se sustituye independientemente, a menos que se indique de otra manera, con uno o más, preferentemente 1 , 2, 3, 4 ó 5, también 1 , 2, ó 3 sustituyentes, unidos en cualquier átomo disponible para producir un compuesto estable, en donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, -OH, -NH2, -N02, -CN, - C(0)0H, -C(S)0H, -C(0)NH2, -C(S)NH2, -S(0)2NH2, -NHC(0)NH2, -NHC(S)NH2, NHS(0)2NH2, - C(NH)NH2, -0o, -SR°, -OC(0)R°, -OC(S)R°, -C(0)R°, -C(S)R°, -C(0)0°, -C(S)0°, -S(0)R°, -S(0)2R°, -C(0)NHR°, -C(S)NHR°, -C(0)NR°R°, -C(S)NR°R°, -S(0)2NHR°, -S(0)2NR°R°, -C(NH)NHR°, -C(NH)NRPR°, -NHC(0)R°, -NHC(S)R°, -NR°C(0)R°, -NR°C(S)R°, NHS(0)2R°, -NR°S(0)2R°, -NHC(0)NHR°, -NHC(S)NHR°, -NR°C(0)NH2, -NR°C(S)NH2, -NR°C(0)NHR°, -NR°C(S)NHR°, -NHC(0)NR°R°, NIC(S)NR°R°, -NR°C(0)NR°R0, -NR°C(S)NR°R°, -NHS(0)2NHR°, -NR°S(0)2NH2, -NR°S(0)2NHR°, NHS(0)2NR°R°, -NR°S(0)2NR°R°, -NHR°, -NR°R°, -Rd, -Rf, y -R9.
"Heteroarilo" solo o en combinación se refiere a una estructura anillo aromático monocíclico que contiene 5 ó 6 átomos de anillo, o un grupo aromático bicíclico que tiene 8 a 10 átomos, que contiene uno o más, preferentemente 1-4, más preferentemente 1-3, incluso más preferentemente 1-2, heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste de O, S, y N. Heteroarilo pretende también incluir S o N oxidado, tal como sulfinilo, sulfonilo y N-óxido de un nitrógeno de anillo terciario. Un átomo de carbono o nitrógeno es el punto de unión de la estructura de anillo heteroarilo tal que un compuesto estable se produce. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo, quinaoxalilo, indolizinilo, benzo[b]tienilo, quinazolinilo, purinilo, indolilo, quinolinilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tienilo, isoxazolilo, oxatiadiazolilo, isotiazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, triazolilo, furanilo, benzofurilo, e indolilo. "Heteroarilo que contiene nitrógeno" se refiere a heteroarilo en donde cualesquier heteroátomos son N. Un "heteroarilo sustituido" es un heteroarilo que se sustituye independientemente, a menos que se indique de otra manera, con uno o más, preferentemente 1 , 2, 3, 4 ó 5, también 1, 2, ó 3 sustituyentes, unidos en cualquier átomo disponible para producir un compuesto estable, en donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, -OH, -NH2, -N02, -CN, -C(0)OH, -C(S)OH, -C(0)NH2, -C(S)NH2, -S(0)2NH2, NHC(0)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(0)2NH2, -C(NH)NH2, -0o, -SR°, -OC(0)R°, -0C(S)R°, -C(0)R°, -C(S)R°, -C(0)0°, -C(S)0°, -S(0)R°, -S(0)2R°, -C(0)NHR°, -C(S)NHR°, -C(0)NR°11°, -C(S)NR°R°, -S(0)2NHR°, -S(0)2NR°R°, -C(NH)NHR°, -C(NH)NRWR°, -NHC(0)R°, -NHC(S)R°, -NR°C(0)R°, -NR°C(S)R°, NHS(0)2R°, -NR°S(0)2R°, -NHC(0)NHR°, -NHC(S)NHR°, -NR°C(0)NH2, -NR°C(S)NH2, -NR°C(0)NHR°, -NR°C(S)NHR°, -NHC(0)NR°R°, -NHC(S)NR°R°, -NR°C(0)NR°R°, -NR°C(S)NR°R°, -NHS(0)2NHR°, -NR°S(0)2NH2, -NR°S(0)2NHR°, -NHS(0)2NR°R°, -NR°S(0)2NR°R0, -NHR°, -NR°R°, -Rd, -Re, -Rf, y -R9.
Las variables R°, Rp Rc, R , Re, Rf y R9 como se usan en la descripción de sustituyentes opcionales para alquilo, alquenilo, alquenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se definen como sigue: cada R°, Rp, y R° se seleccionan independientemente del grupo que consiste de Rd, Rß, Rf, y R9, o Rp y Re se combinan con el nitrógeno al cual se unen para formar un heterocicloalquilo de 5-7 miembros o un heteroarilo que contiene nitrógeno de 5 a 7 miembros, en donde el heterocicloalquilo de 5-7 miembros ó heteroarilo que contiene nitrógeno de 5 a 7 miembros se sustituyen opcionalmente con uno o más, preferentemente 1, 2, 3, 4 ó 5, también 1 , 2, ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, N02, -CN, -OH, -NH2, -0°, -SR°, -NHR", -NR°R°, -Rx, y -R?; cada Rd es independientemente alquilo inferior, en donde alquilo inferior se sustituye opcionalmente con uno o más, preferentemente 1, 2, 3, 4 ó 5, también 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, -OH, -NH2, -N02, -CN, -C(0)OH, -C(S)OH, -C(0)NH2, -C(S)NH2, -S(0)2NH2, -NHC(0)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(0)2NH2, -C(NH)NH2, -0Rk, -SRk, -0C(0)Rk, -0C(S)Rk, -C(0)Rk, -C(S)Rk, -C(0)ORk, -C(S)ORk, -S(0)Rk, -S(0)2Rk, -C(0)NHRk, -C(S)NHRk, -C(0)NRkRk, -C(S)NRkRk, -S(0)2NHRk, -S(0)2NRkRk, -C(NH)NHRk, -C(NH)NRmRm, -NHC(0)Rk, NHC(S)Rk, NRkC(0)Rk, -NRkC(0)Rk, -NHS(0)2Rk, NRkS(0)2Rk, -NHC(0)NHRk, -NHC(S)NHRk, -NRkC(0)NH2, -NRkC(S)NH2, -NRkC(0)NHRk, -NRkC(S)NHRk, -NHC(0)NRkRk, -NHC(S)NRkRk, NRkC(0)NRkRk, -NRkC(S)NRkRk, -NHS(0)2NHRk, -NRkS(0)2NH2, -NRkS(0)2NHRk, -NHS(0)2NRkRk, -NRkS(0)2NRkRk, -NHRk, -NRkRk, -R, y -Rj; cada Re es independientemente alquenilo inferior, en donde alquenilo inferior se sustituye opcionalmente con uno o más, preferentemente 1 , 2, 3, 4 ó 5, también 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, -OH, -NH2, N02, -CN, -C(0)OH, -C(S)OH, -C(0)NH2, -C(S)NH2, -S(0)2NH2, -NHC(0)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(0)2NH2, -C(NH)NH2, -ORk, -SRk, -OC(0)Rk, -OC(S)Rk, -C(0)Rk, -C(S)Rk, -C(0)0Rk, -C(S)ORk, -S(0)Rk, -S(0)2Rk, -C(0)NHRk, -C(S)NHRk, -C(0)NRkRk, -C(S)NR Rk, -S(0)2NHRk, -S(0)2NRkR , -C(NH)NHRk, -C(NH)NRmRn, -NHC(0)Rk, NHC(S)Rk, -NRkC(0)Rk, -NRkC(S)Rk, -NHS(0)2Rk, -NRkS(0)2Rk, -NHC(0)NHRk, -NHC(S)NHRk, -NRkC(0)NH2, NRkC(S)NH2, -NRkC(0)NHRk, -NRkC(S)NHRk, -NHC(0)NRkRk, -NHC(S)NRkRk, NRkC(0)NRkRk, -NRkC(S)NRkRk, -NHS(0)2NHRk, -NRkS(0)2NH2, -NRkS(0)2NHRk, -NHS(0)2NRkRk, -NRkS(0)2NRkR\ NHRk, -NRkRk, -Rh, y -Rj; cada Rf es independientemente alquinilo inferior, en donde alquinilo inferior se sustituye opcionalmente con uno o más, preferentemente 1 , 2, 3, 4 ó 5, también 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, -OH, -NH2, -N02, -CN, -C(0)OH, -C(S)OH, -C(0)NH2, -C(S)NH2, -S(0)2NH2, -NHC(0)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(0)2NH2, -C(NH)NH2, -ORk, -SRk, -OC(0)Rk, -OC(S)Rk, -C(0)Rk, -C(S)Rk, -C(0)ORk, -C(S)ORk, -S(0)Rk, -S(0)2Rk, -C(0)NHRk, -C(S)NHRk, -C(0)NRkRk, -C(S)NRkRk, -S(0)2NHRk, -S(0)2NRkRk, -C(NH)NHRk, -C(NH)NRmRn, -NHC(0)Rk, -NHC(S)Rk, - NRkC(0)Rk, -NRkC(S)Rk, -NHS(0)2Rk, NRkS(0)2Rk, -NHC(0)NHRk, -NHC(S)NHRk, -NRkC(0)NH2, -NRkC(S)NH2, -NRkC(0)NHRk, NRkC(S)NHRk, -NHC(0)NRkRk, -NHC(S)NRkRk, -NRkC(0)NRkRk, -NRkC(S)NRkRk, -NHS(0)2NHRk, -NRkS(0)2NH2, -NRkS(0)2NHRk, -NHS(0)2NRkRk, -NRkS(0)2NRkRk, -NHRk, -NRkRk, -Rh, y -Rj; cada R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste de cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo, en donde cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con uno o más, preferentemente 1 , 2, 3, 4 ó 5, también 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -OH, -NH2, -N02, -CN, -C(0)OH, -C(S)OH, -C(0)NH2, -C(S)NH2, -S(0)2NH2, -NHC(0)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(0)2NH2, -C(NH)NH2, -0Rk, -SRk, -OC(0)Rk, -OC(S)Rk, -C(0)Rk, -C(S)Rk, -C(0)ORk, -C(S)ORk, -S(0)Rk, -S(0)2Rk, -C(0)NHRk, -C(S)NHRk, -C(0)NRkRk, -C(S)NRkRk, -S(0)2NHRk, -S(0)2NRkRk, -C(NH)NHRk, -C(NH)NRmRn, -NHC(0)Rk, -NHC(S)Rk, -NRkC(0)Rk, NRkC(S)Rk, -NHS(0)2Rk, -NRkS(0)2Rk, -NHC(0)NHRk, -NHC(S)NHRk, -NRkC(0)NH2, -NRkC(S)NH2, -NRkC(0)NHRk, -NRkC(S)NHRk, NHC(0)NRkRk, -NHC(S)NRkRk, -NRkC(0)NRkRk, -NRkC(S)NRkRk, NHS(0)2NHRk, -NRkS(0)2NH2, -NRkS(0)2NHRk, -NHS(0)2NRkRk, -NRkS(0)2NRkRk, NHRk, -NRkRk, -Rh, -R¡, y -Rj; en donde Rk, Rm, y Rn en cada caso se seleccionan independientemente del grupo que consiste de Rh, R', y R¡ o Rm y Rn se combinan con el nitrógeno al cual se unen forman un heterocicloalquilo de 5-7 miembros o un heteroarilo que contiene nitrógeno de 5 a 7 miembros, en donde el heterocicloalquilo de 5-7 miembros ó heteroarilo que contiene nitrógeno de 5 a 7 miembros se sustituyen opcionalmente con uno o más, preferentemente 1 , 2, 3, 4 ó 5, también 1 , 2, ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -N02, -CN, -OH, -NH2, 0RU, -SRU, -NHRU, -NRURU, y -Rx y -Ry; en donde cada Rh es independientemente alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más, preferentemente 1 , 2, 3, 4 ó 5, también 1 , 2, ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, -OH, -NH2, -N02, -CN, -C(0)OH, -C(S)OH, -C(0)NH2, -C(S)NH2, -S(0)2NH2, -NHC(0)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(0)2NH2, -C(NH)NH2, -ORr, -SRr, -OC(0)Rr, -OC(S)Rr, -C(0)Rr, -C(S)Rr, -C(0)ORr, -C(S)ORr, -S(0)Rr, -S(0)2Rr, -C(0)NHRr, -C(S)NHRr, -C(0)NRrRr, -C(S)NRrRr, -S(0)2NHRr, -S(0)2NRrRr, -C(NH)NHRr, -C(NH)NRSR', -NHC(0)Rr, NHC(S)Rr, NRrC(0)Rr, -NRrC(S)Rr, -NHS(0)2Rr, NRrS(0)2Rr, -NHC(0)NHRr, -NHC(S)NHRr, -NRrC(0)NH2, -NRrC(S)NH2, -NRrC(0)NHRr, NRrC(S)NHRr, -NHC(0)NRrRr, NHC(S)NRrRr, -NRrC(0)NRrRr, -NRrC(S)NRrRr, -NHS(0)2NHRr, -NRrS(0)2NH2, -NRrS(0)2NHRr, -NHS(0)2NRrRr, -NRrS(0)2NRrRr, -NHRr, -NRrRr, -R¡, y -Rj; en donde cada R' se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquenilo inferior y alquinilo inferior, en donde alquenilo inferior o alquinilo inferior se sustituyen opcionalmente con uno o más, preferentemente 1 , 2, 3, 4 ó 5, también 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, -OH, -NH2, -N02, -CN, -C(0)OH, -C(S)OH, -C(0)NH2, -C(S)NH2, -S(0)2NH2, -NHC(0)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(0)2NH2, -C(NH)NH2, -Or, -SRr, -OC(0)Rr, -OC(S)Rp -C(0)Rr, -C(S)Rr, -C(0)OR1, -C(S)Or, -S(0)Rr, -S(0)2Rr, -C(0)NHRr, -C(S)NHRr, -C(0)NRrRr, -C(S)NRrRr, -S(0)2NHRr, -S(0)2NRrRr, -C(NH)NHRr, -C(NH)NRSR', -NHC(0)Rr, -NHC(S)Rr, -NRrC(0)Rr, -NRrC(S)Rr, -NHS(0)2Rr, -NRrS(0)2Rr, -NHC(0)NHRr, -NHC(S)NHRr, -NRrC(0)NH2, -NRrC(S)NH2, -NRrC(0)NHRr, NRrC(S)NHRr, -NHC(0)NRrRr, -NHC(S)NRrRr, -NRrC(0)NRrRr, -NRrC(S)NRrRr, -NHS(0)2NHRr, -NRrS(0)2NH2, -NRrS(0)2NHRr, -NHS(0)2NRrRr,- NRrS(0)2NRrRr, NHRr, -NRrRr, y -RJ; en donde cada R¡ se selecciona independientemente del grupo que consiste de cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo, en donde cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con uno o más, preferentemente 1 , 2, 3, 4 ó 5, también 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -OH, -NH2, -N02, -CN, -C(0)OH, -C(S)OH, -C(0)NH2, -C(S)NH2, -S(0)2NH2, -NHC(0)NH2, -NHC(S)NH2, NHS(0)2NH2, -C(NH)NH2, -0Rr, -SRr, -OC(0)Rr, -OC(S)Rr, -C(0)Rr, -C(S)Rr, -C(0)ORr, -C(S)ORr, -S(0)Rr, -S(0)2Rr, -C(0)NHRr, -C(S)NHRr, -C(0)NRrRr, -C(S)NRrRr, -S(0)2NHR\ -S(0)2NRrRr, -C(NH)NHRr, -C(NH)NRSR', -NHC(0)Rr, -NHC(S)Rr, -NRrC(0)Rr, -NRrC(S)Rr, -NHS(0)2Rr, -NRrS(0)2Rr, -NHC(0)NHRr, -NHC(S)NHRr, -NRrC(0)NH2, -NRrC(S)NH2, -NRrC(0)NHRr, -NRrC(S)NHRr, -NHC(0)NRrRr, -NHC(S)NRrRr, -NRrC(0)NRrRr, -NRrC(S)NRrRr, -NHS(0)2NHRr, -NRrS(0)2NH2, -NRrS(0)2NHRr, -NHS(0)2NRrRr, -NRrS(0)2NRrRr, -NHRr, -NRrR , cicloalquilamino, y -Rx en donde cada Rr, Rs, y R* en cada caso se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo inferior, C3^ alquenilo, C3.6 alquenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en donde alquilo inferior se sustituye opcionalmente con uno o más, preferentemente 1 , 2, 3, 4 ó 5, también 1 , 2, ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -Ry, flúor, -OH, -NH2, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino, y cicloalquilamino, con la condición de que, sin embargo cualquier sustitución de carbono alquilo inferior unido a cualquier O, S, o N, da -0Rr, -SRr, -C(0)ORr, -C(S)ORr, -C(0)NHRr, -C(S)NHRr, -C(0)NRrRr, -C(S)NRrRr, -S(0)2NHRr, -S(0)2NRrRr, -C(NH)NHRr, -NRrC(0)Rr, -NRrC(S)Rr, -NRrS(0)2Rr, -NHC(0)NHRr, -NHC(S)NHRr, -NRrC(0)NH2, -NRrC(S)NH2, -NRrC(0)NHRr, -NRrC(S)NHRr, -NHC(0)NRrRr, -NHC(S)NRrRr, -NRrC(0)NRrRr, -NRrC(S)NRrRr, -NHS(0)2NHRr, NRrS(0)2NH2, -NRrS(0)2NHRr, -NHS(0)2NRrRr, -NRrS(0)2NRrRr, -NHRr, o -NRrRr se selecciona del grupo que consiste de flúor y -Ry, y en donde C3.6 alquenilo o C3^ alquinilo se sustituyen opcionalmente con uno o más, preferentemente 1, 2, 3, 4 ó 5, también 1 , 2, ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -Ry, flúor, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino, y cicloalquilamino, con la condición de que, sin embargo, cualquier sustitución de C3^ alquenilo o de C3.6 carbono del alquinilo unido a cualquier O, S, o N, de -Or, -SRr, -C(0)ORr, -C(S)ORr, -C(0)NHRr, -C(S)NHRr, -C(0)NRrRr, -C(S)NRrRr, -S(0)2NHRr, -S(0)2NRrRr, -C(NH)NHRr, -NRrC(0)Rr, -NRrC(S)Rr, -NRrS(0)2Rr\ NHC(0)NHRr, -NHC(S)NHRr, -NRrC(0)NH2, -NRrC(S)NH2, -NRrC(0)NHRr, -NRrC(S)NHRr, -NHC(0)NRrRr, -NHC(S)NRrRr, -NRrC(0)NRrRr, -NRrC(S)NRrRr, -NHS(0)2NHRr, -NRrS(0)2NH2, -NRrS(0)2NHRr, -NHS(0)2NRrRr, -NRrS(0)2NRrRr, -NHRr, o -NRrRr se selecciona del grupo que consiste de flúor, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, y -Ry y en donde cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con uno o más, preferentemente 1 , 2, 3, 4 ó 5, también 1 , 2, ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -OH, -NH2, -N02, -CN, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino, y cicloalquilamino, o Rs y R* se combinan con el nitrógeno al cual se unen forman un heterocicloalquilo de 5-7 miembros o un heteroarilo que contiene nitrógeno de 5 a 7 miembros, en donde el heterocicloalquilo de 5-7 miembros ó heteroarilo que contiene nitrógeno de 5 a 7 miembros se sustituyen opcionalmente con uno o más, preferentemente 1 , 2, 3, 4 ó 5, también 1 , 2, ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -N02, -CN, -OH, -NH2, 0RU, -SRU, -NHRU, -NRURU, y -Ry; en donde cada Ru se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo inferior, C3.6 alquenilo, C3.6 alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo, en donde alquilo inferior se sustituye opcionalmente con uno o más, preferentemente 1 , 2, 3, 4 ó 5, también 1 , 2, 0 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -Ry, flúor, -OH, -NH2, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, monoalquilamino, di-alquilamino, y cicloalquilamino, con la condición de que, sin embargo, cualquier sustitución de carbono alquilo inferior unido al O de -ORu, S de -SRU, o N de -NHR" es flúor o -Ry, y en donde C3.6 alquenilo o C3.6 alquinilo se sustituyen opcionalmente con uno o más, preferentemente 1 , 2, 3, 4 ó 5, también 1 , 2, ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -Ry, flúor, -OH, -NH2, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, monoalquilamino, di-alquilamino, y cicloalquilamino, con la condición de que, sin embargo, cualquier sustitución del C3.6 alquenilo o C3.6 carbono del alquinilo unido al O de -ORu, S de -SRU, o N de -NHR" es flúor, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, o -Ry y en donde cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con uno o más, preferentemente 1 , 2, 3, 4 ó 5, también 1 , 2, ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -OH, -NH2, -N02, -CN, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino, y cicloalquilamino; en donde cada R* se selecciona del grupo que consiste de alquilo inferior, alquenilo inferior y alquinilo inferior, en donde alquilo inferior se sustituye opcionalmente con uno o más, preferentemente 1 , 2, 3, 4 ó 5, también 1 , 2, ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -Ry, flúor, -OH, -NH2, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino, y cicloalquilamino, y en donde alquenilo inferior o alquinilo inferior se sustituyen opcionalmente con uno o más, preferentemente 1 , 2, 3, 4 ó 5, también 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -Ry, flúor, -OH, NH2, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alco?i inferior, alco?i inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, monoalquilamino, di-alquilamino, y cicloalquilamino; en donde cada Ry se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo, en donde cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con uno o más, preferentemente 1 , 2, 3, 4 ó 5, también 1 , 2, ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -OH, -NH2, -N02, -CN, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alco?i inferior, alco?i inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino, y cicloalquilamino.
En algunas modalidades, todas las incidencias de alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquilo de C2.6 opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, o opcionalmente alquinilo inferior sustituido se sustituyen opcionalmente con uno o más, también grupos 1 , 2 ó 3 o sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, N02, -CN, -OR1a, -SR1a, -NR1aR1a, -OC(0)R1a, -OC(S)R1a, -C(0)R1a, -C(S)R1a, -C(0)OR1a, -C(S)OR1a, -C(0)NR1aR1a, -C(S)NR1aR1a, -S(0)2NR1aR1a, -C(NH)NR1aR1a, -NR1aC(0)R1a, -NR1aC(S)R1a, -NR1aS(0)2R1a, -NR aC(0)NR1aR a, -NR1aC(S)NR1aR1a, -NR1aS(0)2NR1aR1a, -S(0)R1a, -S(0)2R1a, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en donde cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con uno o más, también grupos 1 , 2 ó 3 o sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -N02, -CN, -OR1a, -SR1a, -NR1aR1a, -OC(0)R1a, -OC(S)R1a, -C(0)R1a, -C(S)R1a, -C(0)OR1a, -C(S)OR1a, -C(0)NR1aR1a, -C(S)NR1aR1a, -S(0)2NR1aR1a, -C(NH)NR1aR a, -NR1aC(0)R1a, -NR1aC(S)R1a, -NR1aS(0)2R1a, NR1aC(0)NR1aR1a, -NR1aC(S)NR1aR1a, -NR1aS(0)2NR1aR1a, -S(0)R1a, -S(0)2R1a, -R1 , y alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más, también grupos 1 , 2, ó 3 o sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, -OH, -NH2, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino, y -R1b, y todas las incidencias de cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 5-7 miembros opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo que contiene nitrógeno de 5 ó 7 miembros opcionalmente sustituido se sustituyen opcionalmente con uno o más, también grupos 1 , 2, ó 3 o sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -N02 -CN, -OR1a, -SR a, -NR1aR1a, -OC(0)R1a, -OC(S)R1a, -C(0)R1a, -C(S)R1a, -C(0)OR a, -C(S)OR1a, -C(0)NR1aR1a, -C(S)NR aR1a, -S(0)2NR1aR a, -C(NH)NR1aR1a, -NR1aC(0)R1a, -NR1aC(S)R1a, -NR1aS(0)2R1a, -NR1aC(0)NR1aR1a, -NR1aC(S)NR1aR1a, -NR1aS(0)2NR aR1a, -S(0)R1a, -S(0)2R1a, -R1b, y alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más, también grupos 1 , 2, ó 3 o sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, -OH, NH2, alco?i inferior, alco?i inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino, y -R1b, en donde R1a se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, con la condición de que, sin embargo, hidrógeno no se une a ninguno de C(S), C(O), S(O), o S(0)2 de -OC(0)R1a, -OC(S)R1a, -C(0)R1a, -C(S)R1a, -NR1aC(0)R1a, -NR1aC(S)R1a, -NR1aS(0)2R1a, -S(0)R1a, o -S(0)2R1a, -R1a, y alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más, también grupos 1 , 2, ó 3 o sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, -OH, -NH2, alco?i inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino, y -R1b, con la condición de que, sin embargo, cualquier sustitución del carbono de alquilo unido a O, S, o N de -OR1a, -SR1a, NR aR1a, -C(0)OR1a, -C(S)OR1a, -C(0)NR1aR1a, -C(S)NR1aR1a, -S(0)2NR1aR1a, -C(NH)NR1aR1a, -NR1aC(0)R1a, -NR1aC(S)R1a, -NR1aS(0)2R1a, -NR1aC(0)NR1aR1a, -NR1aC(S)NR1aR1a, o -NR1aS(0)2NR1aR1a, es flúor o -R1b, y en donde -R1b se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en donde cicloalquilo, heterocicloalquilo aril y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con uno o más, también grupos 1 , 2, ó 3 o sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -CN, -OH, -NH2, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino, y cicloalquilamino.
En algunas modalidades, todas las incidencias de alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquilo de C2.6 opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, o opcionalmente alquinilo inferior sustituido se sustituyen opcionalmente con uno o más, también grupos 1 , 2, ó 3 o sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, -CN, -OR1a, -SR1a, -NR aR1a, -C(0)R1a, -C(S)R1a, -C(0)OR1a, -C(0)NR aR1a, -C(S)NR1aR1a, -S(0)2NR1aR1a, -NR1aC(0)R1a, NR1aC(S)R1a, NR1aS(0)2R1a, -S(0)R1a, -S(0)2R1a, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en donde cicloalquilo, heterocicloalquilo arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con uno o más, también grupos 1 , 2, ó 3 o sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -CN, -OR1a, -SR1a, NR1aR1a, -C(0)R1a, -C(S)R1a, -C(0)OR1a, -C(0)NR1aR1a, -C(S)NR1aR a, -S(0)2NR1aR1a, -NR1aC(0)R a, NR1aC(S)R1a, -NR1aS(0)2R1a, -S(0)R1a, -S(0)2R1a, -R b, y alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más, también grupos 1 , 2, ó 3 o sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, -OH, -NH2, alco?i inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, monoalquilamino, di-alquilamino, y -R1b, y todas las incidencias de cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 5-7 miembros opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo que contiene nitrógeno de 5 ó 7 miembros opcionalmente sustituido se sustituyen opcionalmente con uno o más, también grupos 1 , 2, ó 3 o sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -CN, -OR a, -SR1a, -NR1aR1a, -C(0)R1a, -C(S)R1a, -C(0)OR1a, -C(0)NR1aR1a, -C(S)NR1aR1a, -S(0)2NR1aR1a, -NR aC(0)R1a, -NR1aC(S)R1a, -NR1aS(0)2R1a, -S(0)R1a, -S(0)2R1a, -R1b, y alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más, también grupos 1 , 2, ó 3 o sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, -OH, -NH2, alcoxi inferior, alco?i inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino, y en donde R1a se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, con la condición de que, sin embargo hidrógeno no se une a ninguno de C(S), C(O), S(O), o S(0)2 de -C(0)R1a, -C(S)R a, -NR1aC(0)R1a, -NR1aC(S)R1a, -NR1aS(0)2R1a, -S(0)R1a, o -S(0)2R1a, -R1 , y alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más, también grupos 1 , 2, ó 3 o sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, -OH, NH2, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino, y -R1b, con la condición de que, sin embargo, cualquier sustitución del carbono de alquilo unido a O, S, o N de -OR1a,-SR1a, -NR1aR1a, -C(0)OR1a, -C(0)NR1aR1a, -C(S)NR1aR1a, -S(0)2NR1aR1a, -NR1aC(0)R1a, -NR1aC(S)R a, o -NR1aS(0)2R1a, es flúor o -R1 , y en donde -R1b se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en donde cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con uno o más, también grupos 1 , 2, ó 3 o sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -CN, -OH, -NH2, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino, y cicloalquilamino.
"Alcoxi inferior" denota el grupo -ORz, donde Rz es alquilo inferior, "alcoxi inferior sustituido" denota alcoxi inferior la cual Rz es alquilo inferior sustituido con uno o más sustituyentes como se indica en la presente, por ejemplo, en la descripción de los compuestos de la Fórmula lll, incluyendo descripciones de cicloalquilo sustituido cicloheteroalquilo, arilo y heteroarilo, unidos en cualquier átomo disponible para producir un compuesto estable. Preferiblemente, la sustitución de alcoxi inferior es con 1 , 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes, también 1, 2, ó 3 sustituyentes. Por ejemplo "alcoxi inferior sustituido con flúor" denota alcoxi inferior la cual el alquilo inferior se sustituye con uno o más átomos de flúor, donde preferentemente el alcoxi inferior se sustituye con 1 , 2, 3, 4 ó 5 átomos de flúor, también 1 , 2, ó 3 átomos de flúor. Mientras se entiende que las sustituciones en el alcoxi se unen en cualquier átomo disponible para producir un compuesto estable, sustitución del alcoxi se tal que O, S, o N (excepto donde N es un átomo en el anillo), se unen al carbono alquilo unido al alcoxi O. Además, donde el alcoxi se describe como un sustituyente de otra porción, el oxígeno de alcoxi no se une a un átomo de carbono que se une a un O, S, o N de la otra porción (excepto donde N es un átomo de anillo de heteroarilo), o a un alqueno o carbono de alquino de la otra porción.
"Alquiltio inferior" denota el grupo -SRaa, donde Raa es alquilo inferior, "alquiltio inferior sustituido" denota alquiltio inferior la cual Raa es alquilo inferior sustituido con uno o más sustituyentes como se indica en la presente, por ejemplo, en la descripción de los compuestos de la Fórmula lll, incluyendo descripciones de cicloalquilo sustituido cicloheteroalquilo, arilo y heteroarilo, unidos en cualquier átomo disponible para producir un compuesto estable. Preferiblemente, la sustitución de alquiltio inferior es con 1 , 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes, también 1 , 2, ó 3 sustituyentes. Por ejemplo "alquiltio inferior sustituido con flúor" denota alquiltio inferior la cual el alquilo inferior se sustituye con uno o más átomos de flúor, donde preferentemente the alquiltio inferior se sustituye con 1 , 2, 3, 4 ó 5 átomos de flúor, también 1 , 2, ó 3 átomos de flúor. Mientras que se entiende que sustituciones en el alquitio se unen en cualquier átomo disponible para producir un compuesto estable, la sustitución de alquitio es tal que O, S, o N (excepto donde N es un átomo de anillo de heteroarilo), no se unen al carbono de alquilo unido al alquitio S. Además, donde alquitio se describe como un sustituyente de otra porción, el azufre de alquitio no se une a un átomo de carbono que se une a un O, S, o N de la porción (excepto donde N es a heteroarilo anillo átomo), o en un alqueno o carbono de alqueno de la otra porción.
"Amino" o "amina" denota el grupo -NH2. "Mono-alquilamino" denota el grupo -NHR donde Rbb es alquilo inferior. "Di-alquilamino" denota el grupo NR bRcc, donde Rb y Rcc son independientemente alquilo inferior. "Cicloalquilamino" denota el grupo -NRddRee, donde Rdd y Ree se combinan con el nitrógeno para formar un heterocicloalquilo de 5-7 miembros donde el heterocicloalquilo puede contener un heteroátomo adicional dentro del anillo, tal como O, N, o S, y también además puede sustituirse con alquilo inferior. Ejemplos de heterocicloalquilo de 5-7 miembros incluyen, pero no se limitan a, piperidina, piperazina, 4-metilpiperazina, morfolina, y tiomorfolina. Mientras que se entiende que cuando mono-alquilamino, di-alquilamino, o cicloalquilamino se sustituyen en otras porciones que se unen a cualquier átomo disponible para producir un compuesto estable, el nitrógeno de mono-alquilamino, di-alquilamino, o cicloalquilamino como sustituyentes no se une a un átomo de carbono que se une a una porción O, S, o N de la otra porción.
Un "grupo de protección de nitrógeno" es un grupo químico covalentemente unido a un átomo de nitrógeno de un compuesto que se usa para proteger el nitrógeno de la reacción en el transcurso de una etapa sintética. El grupo de protección de nitrógeno puede agregarse a un compuesto y removerse a una etapa subsecuente por métodos conocidos por aquellos de e?periencia en la técnica. Los grupos protectores de nitrógeno incluyen, sin limitación, derivados carbamatos, amidas, N-sulfonilo, grupos de la Fórmula -C(0)0, en donde R es, por ejemplo, metilo, etilo, t-butilo, bencilo, feniletilo, CH2=CHCH2-, y similares, grupos de la fórmula -C(0)R1, en donde R es, por ejemplo, metilo, fenilo, trifluorometilo, y similares, grupos de la fórmula -S02R11, en donde R11 es, por ejemplo, tolilo, fenilo, trifluorometilo, 2,2,5J,8-pentametilcroman-6-ilo, 2,3,6-trimetil-4-meto?ifenilo, y similares, y silanilo que contiene grupos tales como 2-trimetilsilileto?imetilo, t-butildimetilsililo, triisopropilsililo, y similares. Otros grupos protectores adecuados de nitrógeno pueden encontrarse en textos tal como T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups en Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991.
Como se utiliza aquí, el término "composición" se refiere a una formulación adecuada para su administración a un sujeto animal pretendido para propósitos terapéuticos que contienen por lo menos un compuesto farmacéuticamente activo y por lo menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
El término "farmacéuticamente aceptable" indica que el material indicado no tiene propiedades que deban inspirar a un profesional médico o veterinario para evitar la administración del material a un sujeto, tomando con consideración la enfermedad o padecimientos a ser tratados y la ruta respectiva de administración. Por ejemplo, se requiere comúnmente que tal material sea esencialmente estéril, por ejemplo, para inyecciones.
En el presente contexto, el término "terapéuticamente efectivo" o "cantidad efectiva" indica que los materiales o cantidad de material es efectiva para prevenir, aliviar o mejorar uno o más síntomas de una enfermedad o padecimiento, y/o para prolongar la supervivencia del sujeto que se trata.
Como se utiliza aquí, el término "modular" o "modula" se refiere a un efecto que altera una actividad biológica, especialmente una actividad biológica asociada con una biomolécula particular tal como una proteína cinasa. Por ejemplo, un agonista o antagonista de una biomolécula particular modula la actividad de la biomolécula, por ejemplo, una enzima, por ya sea incrementar (por ejemplo agonista, activador), o disminuir (por ejemplo antagonista, inhibidor) la actividad de la biomolécula, tal como una enzima. Tal actividad se indica típicamente en términos de una concentración inhibitoria (IC50) o una concentración (EC50) del compuesto por un inhibidor o activador, respectivamente, con respecto a, por ejemplo, una enzima.
En el contexto del uso, prueba o selección de los compuestos que son o pueden modularse, el término "contactar" significa que el o los compuestos pueden deberse a que está en proximidad suficiente a una molécula, complejo, célula, tejido, organismo particular u otro material específico que une interacciones y/o reacción química entre el compuesto y puede ocurrir otro material específico.
La presente invención tiene que ver con los compuestos de la Fórmula lll y todas las Fórmulas sub-genéricas de los mismos incluyendo los compuestos de la Fórmula llla-m y todas las Fórmulas sub-genéricas de los mismos, incluyendo todas las sales, profármacos, tautómeros e isómeros, que son moduladores de proteína cinasas, por ejemplo sin limitación, los compuestos son moduladores de por lo menos una de las cinasas seleccionadas del grupo que consiste de B-Raf, c-Raf-1 , Fms, Jnk1 , Jnk2, Jnk3, Kit, y cualesquiera mutaciones de estas cinasas, y el uso de tales compuestos en el tratamiento de enfermedades o padecimientos. 11. Cinasas objetivo e indicaciones de la invención Las proteínas cinasas juegan un papel clave en la propagación de señales bioquímicas en diversas trayectorias biológicas. Más de 500 cinasas se han descrito, y las cinasas específicas se han implicado en un amplio margen de enfermedades o padecimientos que incluyen, por ejemplo sin limitación, cáncer, enfermedad cardiovascular, enfermedad inflamatoria, enfermedad neurológica, y otras enfermedades y padecimientos. Como tales, las cinasas representan puntos de control importantes para la intervención terapéutica de moléculas pequeñas. Las proteínas cinasas específicas objetivo se contemplan por la presente invención como siguen: B-Raf: cinasa B-Raf objetivo (es decir, homólogo B1 de oncogén viral de sarcoma de murino v-raf) es una serina/treonina cinasa de 84.4 kDa codificada por el cromosoma 7q34 (símbolo: BRAF). La proteína madura comprende los dominios RBD (es decir, dominio de unión a Ras), C1 (es decir, la región 1 conservada de la proteína cinasa C) y STK (es decir, la serina/treonina cinasa). Cinasa B-Raf objetivo incluye cualesquier mutaciones de B-Raf, tal como la mutante Va1<600> a Glu<600> (V600E).
Indicaciones para la modulación de la actividad B-Raf, incluyendo la actividad B-Raf V600E, para el tratamiento de estados patológicos que incluyen, pero no se limitan a, enfermedades neurológicas tales como apoplejía isquémica, demencia por infartos múltiples, lesión en cabeza, lesión de médula espinal, enfermedad de Alzheimer (AD), enfermedad de Parkinson; enfermedades neoplásicas incluyendo, pero sin limitarse a, melanoma, glioma, sarcoma, carcinoma (por ejemplo de pulmón, de mama, pancreático, renal), linfoma (por ejemplo linfoma histiocítico) y cáncer de la tiroides, de pulmón (por ejemplo cáncer pulmonar de células pequeñas), de hígado, de mama, de ovario y de colon, neurofibromatosis, síndrome mielodisplásico, leucemia, angiogénesis tumoral; dolor de origen neuropático o inflamatorio, incluyendo dolor agudo, dolor crónico, y migraña; enfermedades cardiovasculares incluyendo falla cardiaca, hipertrofia cardiaca, trombosis (por ejemplo síndromes de microangiopatía trombótica), ateroesclerosis, lesión por reperfusión; inflamación incluyendo, pero sin limitarse a, psoriasis, enfermedad renal poliquística (PKD), artritis y enfermedades y padecimientos autoinmunes, osteoartritis, endometriosis, cicatrización, restenosis vascular, trastornos fibróticos, artritis reumatoide, enfermedad intestinal inflamatoria (IBD); enfermedades de inmunodeficiencia, rechazo a transplantes de órganos, enfermedad de injerto versus huésped; enfermedades renales o prostáticas incluyendo nefropatía diabética, nefroesclerosis, glomérulonefritis, hiperplasia de próstata; trastornos metabólicos, obesidad; infección, incluyendo, pero sin limitarse a Helicobacter pylori e Infuenza virus, fiebre, septicemia; enfermedades pulmonares incluyendo enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y síndrome de dificultad respiratoria aguda (ARDS); enfermedades genéticas del desarrollo tales como síndrome de Noonan, síndrome Costello, (síndrome faciocutaneoesquelético), síndrome de leopardo, síndrome cardio-faciocutáneo (CFC), y síndrome de crestas neurales, anormalidades que ocasionan enfermedades cardiovasculares, esqueléticas, intestinales, cutáneas, del pelo y endocrinas. c-Raf-1 : Cinasa c-Raf-1 objetivo (es decir, homólogo 1 de oncogén viral de sarcoma de murino v-Raf) es una STK de 73.0 kDa codificada por el cromosoma 3p25 (símbolo: RAF1). c-Raf-1 puede ser dirigido a la mitocondria por BCL2 (es decir, el oncogén de leucemia 2 de células B) que es un regulador de la muerte celular apoptótica. c-Raf-1 activo mejora la resistencia a apoptosis mediada por BCL2, y c-Raf-1 fosforila BAD (es decir, la proteína de unión a BCL2). c-Raf-1 se ve implicada en carcinomas, incluyendo carcinoma de células colorectales, ováricas, pulmonares y renales. C-Raf-1 también se ve implicado como un mediador importante de angiogénesis tumoral (Hood et al., 2002, Science 296, 2404). Los inhibidores de C-Raf-1 pueden también ser útiles para el tratamiento de leucemia mieloide aguda y síndromes mielodisplásicos (Crump, Curr Pharm Des 2002, 8(25):2243-8). Los activadores de Raf-1 pueden ser útiles como tratamiento para tumores neuroendócrinos, tal como cáncer tiroideo medular, carcinoide, cáncer pulmonar de células pequeñas y feocromocitoma (Kunnimalaiyaan et al., Anticancer Drugs 2006, 17(2): 139-42).
Fms: La cinasa Fms objetivo (es decir, sarcoma McDonough felino) es un miembro de la familia de genes originalmente aislado de la cepa de Susan McDonough de virus de sarcoma felino. Fms es una tirosina cinasa transmembranal de 108.0 kDa codificada por el cromosoma 5q33.2-q33.3 (símbolo: CSF1R). La estructura del receptor Fms transmembranal comprende dos dominios similares a Ig, un dominio similar a lgC2, dos dominios adicionales similares a Ig, a dominio TM, y el dominio TK.
La presencia de c-fms se ha asociado con varios tipos diferentes de enfermedades. Fms se ha asociado con trastornos inmunes, incluyendo artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico (SLE), granulomatosis de Wegener, y rechazo a transplantes, enfermedades inflamatorias incluyendo Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (COPD), enfisema, y ateroesclerosis, trastornos metabólicos, incluyendo resistencia a insulina, hiperglicemia, y lipólisis, trastornos de estructura ósea o mineralización, incluyendo osteoporosis, riesgo incrementado de fractura, hipercalcemia, y metástasis ósea, enfermedades del riñon, incluyendo nefritis (por ejemplo glomerulonefritis, nefritis intersticial, nefritis por Lupus), necrosis tubular, complicaciones renales asociadas a diabetes, e hipertrofia y cánceres, incluyendo mieloma múltiple, leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica (CML), cáncer de mama, y cáncer ovárico.
Jnk1 : Jnk1 objetivo (es decir, c-Jun cinasa 1 ) es una serina/treonina cinasa de 48.3 kDa codificada por el cromosoma 10q11.22 (símbolo: MAPK8), también conocida como proteína cinasa 8 activada por mitógeno. Jnk1 es una proteína cinasa activada por mitógeno (es decir, MAPK) la cual forma una familia de proteína cinasas de serina-treonina que participan en un sistema de señalización principal por el cual las células convierten la estimulación extracelular hacia respuestas extracelulares. Jnk1 se ve implicado en diabetes tipo 1 , diabetes tipo 2, síndrome metabólico, obesidad y esteatosis hepática.
Jnk2: La cinasa Jnk2 objetivo (es decir, c-Jun cinasa 2) es una serina/treonina cinasa de 48.1 kDa codificada por el cromosoma 5q35 (símbolo: MAPK9). Jnk2 se ve implicado en ateroesclerosis.
Jnk3: La cinasa Jnk3 objetivo (es decir, c-Jun cinasa 3) es una serina/treonina cinasa de 52.6 kDa codificada por el cromosoma 4q21-q22 (símbolo: MAPK10). Los inhibidores de Jnk3 son agentes terapéuticos potenciales para el tratamiento de Enfermedades inflamatorias incluyendo enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoide, síndrome de inflamación del intestino, enfermedad de Crohn, lupus eritematoso sistémico, Síndrome de Sjogren, psoriasis y esclerosis múltiple, enfermedades inflamatorias de vías respiratorias tales como asma, alergia, fibrosis pulmonar, y enfermedad pulmonar obstructiva crónica, e inflamación en otros órganos, tal como inflamación del SNC, pancreatitis, nefritis, y hepatitis; enfermedades neurológicas tales como apoplejía, isquemia cerebrovascular, y enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, y enfermedad de Huntington; y enfermedades neoplásicas tales como tumores de próstata y leucemia mieloide.
Kit: La cinasa Kit objetivo (es decir, oncogén viral de sarcoma de Hardy-Zuckerman 4 felino) es una tirosina cinasa transmembranal de 109.9 kDa codificada por el cromosoma 4q12 (símbolo: KIT). Las proteínas tirosina cinasas receptoras (RPTK) regulan las cascadas clave de transducción de señales que controlan el crecimiento y proliferación celular. El Kit receptor del Factor de Células Madres (SCF) es una RPTK transmembranal del tipo lll que incluye cinco dominios de inmunoglobulina e?tracelulares (IG), un solo dominio transmembranal, y un dominio de cinasa citoplásmico dividido separado por un segmento de inserto de cinasa. Kit juega un papel importante en el desarrollo de melanocitos, mastocitos, células germinales y hematopoyéticas.
La e?presión y/o activación aberrante de Kit se ha implicado en una diversidad de estados patológicos. Kit se ha asociado con mastocitomas, cáncer pulmonar de células pequeñas, cáncer testicular, tumores estromales gastrointestinales (GIST), glioblastoma, astrocitoma, neuroblastoma, carcinomas del tracto genital femenino, sarcomas de origen neuroectodérmico, carcinoma colorectal, carcinoma in situ, neoplasia de células de Schwann asociada con neurofibromatosis, leucemia mielocítica aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielógena crónica, mastocitosis, melanoma, y mastocitomas caninos, y enfermedades inflamatorias, incluyendo asma, artritis reumatoide, rinitis alérgica, esclerosis múltiple, síndrome de inflamación del intestino, rechazo a transplantes, e hipereosinofilia.
DIO. Ensayos de Actividad de Cinasa Una serie de diferentes ensayos para actividad de cinasa pueden utilizarse para probar modulares activos y/o determinar la especificidad de un modulador para una cinasa o grupo de cinasas particular. Además de los ensayos mencionados en los Ejemplos en lo siguiente, alguien con e?periencia ordinaria en la técnica conocerá otros ensayos que pueden utilizarse y podrá modificar un ensayo para una aplicación particular. Por ejemplo, numerosos artículos concernientes a cinasas describen ensayos que pueden usarse. Cuando se prueba actividad de cinasa, los compuestos preferidos de la presente invención (es decir, compuestos de la fórmula lll) tendrán una IC 0 o EC50 de menos de 10 µM, también menos de 1 µM, también menos de 100 nM, también menos de 10 nM o menos de 1 nWi.
IV. Técnicas Sintéticas Orgánicas E?isten en el arte una amplia variedad de técnicas sintéticas orgánicas para preparar compuestos de la Fórmula lll. Muchos de estos métodos científicos orgánicos se describen en detalle en fuentes de referencia estándar utilizadas por aquellos e?perimentados en la técnica. Un ejemplo de tal referencia es marzo de 1994, Advanced Organic Chemistry; Reactions, Mechanisms and Structure, New York, McGraw Hill.
V. Formas o Derivados Alternativos de los Compuestos Los compuestos contemplados en la presente se describen con referencia a fórmulas genéricas y compuestos específicos. Además, los compuestos de la invención pueden e?istir en una serie de formas o derivados diferentes, todos dentro del alcance de la presente invención. Estos incluyen, por ejemplo, tautómeros, estereoisómeros, mezclas racémicas, regioisómeros, sales, profármacos (por ejemplo, esteres de ácido carbo?ílico), formas solvatadas, formas o polimorfos cristalinos diferentes y metabolitos activos. (a) Tautómeros, Estereoisómeros, Regioisómeros y Formas Solvatadas. Debe entenderse que algunos compuestos pueden exhibir tautomerismo. En tales casos, las fórmulas proporcionadas en la presente representan expresamente sólo una de las formas tautoméricas posibles. Por lo tanto debe entenderse que las fórmulas proporcionadas en la presente pretenden representar cualquier forma tautomérica de los compuestos representados y no se limitan meramente a la forma tautomérica específica representada por los dibujos de las fórmulas.
Asimismo, algunos de los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden existir como esteroisómeros, es decir que tienen la misma conectividad atómica de átomos covalentemente enlazados que difieren aún en la orientación espacial de los átomos. Por ejemplo, los compuestos pueden ser esteoisómeros ópticos, los cuales contienen uno o más centros quirales, y por lo tanto, pueden existir en dos o más formas estereoisoméricas (por ejemplo, enantiómeros o diastereómeros). De esta manera, tales compuestos pueden presentarse como estereoisómero sencillo (es decir, esencialmente libres de otros estereoisómeros), racematos, y/o mezclas de enantiómeros y/o diastéreómeros. Como otro ejemplo, los estereoisómeros incluyen isómeros geométricos, tal como orientación cis o trans de sustituyentes en carbonos adyacentes de doble enlace. Todos los estereoisómeros sencillos, racematos y mezclas de los mismos pretenden estar dentro del alcance de la presente invención. Al menos que se especifique lo contrario, todas las formas estereoisoméricas se incluyen dentro de las fórmulas proporcionadas en la presente.
En algunas modalidades, un compuesto quiral de la presente invención se encuentra en una forma que contiene por lo menos 80% de un solo isómero (60% de exceso enantiomérico ("e.e") o exceso diastereomérico ("d.e.")), o por lo menos 85% (70% de e.e o d.e), 90% (80% de e.e. o d.e), 95% (90% de e.e. o d.e), 97.5% (95% de e.e o d.e), o 99% (98% de e.e o d.e). Como se entiende generalmente por aquellos experimentados en la técnica, un compuesto ópticamente puro que tiene un centro quiral es uno que consiste esencialmente de uno de los dos posibles enantiómeros (es decir, es puro de manera enantiomérica), y un compuesto ópticamente puro que tiene más de un centro quiral es uno que es puro de manera diastereomérica y puro de manera enantiomérica. En algunas modalidades, el compuesto se presenta en forma ópticamente pura.
Para los compuestos en los cuales la síntesis involucra la adición de un solo grupo en un doble enlace, particularmente un doble enlace carbono-carbono, la adición puede presentarse en cualquiera de los dos átomos enlazados con doble enlace. Para tales compuestos, la presente invención incluye ambos regioisómeros.
Adicionalmente, las fórmulas pretenden cubrir formas solvatadas así como también no solvatadas de las estructuras identificadas. Por ejemplo, las estructuras indicadas incluyen formas hidratadas y no hidratadas. Otros ejemplos de solvatos incluyen las estructuras en combinación con un solvente adecuado tal como ¡sopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etilo, ácido acético o etanolamina. (b) Profármacos y Metabolitos Además de la presentes fórmulas y compuestos descritos aquí, la invención también incluye profármacos (generalmente profármacos farmacéuticamente aceptables) derivados metabólicos activos (metabolitos activos), y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los profármacos son compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos los cuales, cuando se metabolizan bajo condiciones fisiológicas o cuando se convierten por solvolisis, rinden el activo compuesto deseado. Los profármacos incluyen, sin limitación, esteres, amidas, carbamatos, carbonatos, ureidos, solvatos, o hidratos del compuesto activo. Típicamente, el profármaco es inactivo, o menos activo que el compuesto activo, pero puede proporcionar una o más propiedades ventajosas de manejo, administración y/o metabólicas. Por ejemplo, algunos profármacos son esteres del compuesto activo; en el transcurso de la metabólisis, el grupo éster se corta para suministrar el fármaco activo. También, algunos profármacos se activan enzimáticamente para suministrar el compuesto activo, o un compuesto el cual, con reacción química posterior, rinde el compuesto activo.
En este conte?to, un ejemplo común de un profármaco es un alquiléster de un ácido carboxílico. Con relación a los compuestos de la Fórmula lll, ejemplos adicionales incluyen, sin limitación, un derivado amida o carbamato en el nitrógeno de la posición 1 del núcleo azaindol.
Como se describe en The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, CA, 2001 ), los profármacos pueden dividirse conceptualmente en dos categorías no exclusivas, profármacos bioprecursores y profármacos portadores. Generalmente, los profármacos bioprecursores son compuestos que son inactivos o tienen baja actividad en comparación con el compuesto del fármaco activo correspondiente, que contiene uno o más grupos protectores y se convierten a una forma activa por metabolismo o solvólisis. Tanto la forma del fármaco activo como cualesquier productos metabólicos liberados deben tener toxicidad aceptablemente baja. Típicamente, la formación del compuesto del fármaco activo involucra un proceso o reacción metabólica que es uno de los siguientes tipos: Reacciones o?idativas: Reacciones o?idativas se ejemplifican sin limitación a reacciones tales como o?idación de funcionalidades alcohol, carbonilo y ácido, hidro?ilación de carbonos alifáticos, hidroxilación de átomos de carbono alicíclico, oxidación de átomos de carbono aromáticos, oxidación de enlaces dobles carbono a carbono, oxidación de grupos funcionales que contienen nitrógeno, o?idación de sílice, fósforo, arsénico y azufre, N-desalquilación o?idativa, O y S desalquilación o?idativa, desaminación oxidativa así como otras reacciones oxidativas.
Reacciones Reductivas: Las reacciones reductivas se ejemplifican sin limitación a reacciones tales como reducción de funcionalidades carbonilo, reducción de funcionalidades de alcohol y dobles enlaces carbono-carbono, reducción de grupos de función que contiene nitrógeno y otras reacciones de reducción.
Reacción sin cambio en el estado de oxidación: Las reacciones sin cambio en el estado de oxidación se ejemplifican sin limitación a reacciones tales como hidrólisis de esteres y éteres, escisión hidrolítica de enlaces sencillos carbono-nitrógeno, escisión hidrolítica de heterocíclos no aromáticos, hidratación y deshidratación en enlaces múltiples, nuevos enlazamientos atómicos que resultan de reacciones de deshidratación, deshalogenación hidrolítica, remoción de molécula de haluro de hidrógeno y otras reacciones tales.
Los profármacos portadores son compuestos de fármaco que contienen una porción de transporte, por ejemplo, que mejora la captación y/o suministro localizado a un o unos sitios de acción. De manera deseable para tal profármaco portador, el enlazamiento entre la porción del fármaco y la porción de transporte es un enlace covalente, el profármaco es inactivo o menos activo que el compuesto del fármaco, el profármaco y cualquier porción de transporte liberada son aceptablemente no tóxico. Para los profármacos donde la porción de transporte se pretende para intensificar la captación, típicamente la liberación de la porción de transporte debe ser rápida. En otros casos, es deseable utilizar una porción que proporcione baja liberación, por ejemplo, ciertos polímeros u otras porciones, tales como ciclodextrinas (véase, por ejemplo, Cheng et al., Publicación de Patente Norteamericana No. 20040077595, Solicitud No. 10/656,838, incorporada a la presente para referencia). Tales profármacos portadores con frecuencia son ventajosos para administrar fármacos de manera oral. Los profármacos portadores pueden, por ejemplo, usarse para mejorar una o más de las siguientes propiedades: lipofilicidad incrementada, duración incrementada de los efectos farmacológicos, especificidad de sitio incrementada, toxicidad y reacciones adversas disminuidas, y/o el mejoramiento en la formulación del fármaco (por ejemplo, estabilidad, solubilidad en agua, supresión de una propiedad organoléptica o fisioquímica indeseables). Por ejemplo, la lipofilicidad puede incrementarse por esterificación de grupos hidroxilo con ácidos carbo?ílicos lipofílicos, o de grupos de ácido carbo?ílico con alcoholes, por ejemplo, alcoholes alifáticos. Wermuth, supra.
Los profármacos pueden proceder de forma profármaco a forma activa en una sola etapa o pueden tener una o más formas intermedias las cuales pueden tener por sí mismas actividad o pueden se inactivas.
Los metabolitos, por ejemplo, los metabolitos activos se superponen con los profármacos como se describe en lo anterior, por ejemplo, profármacos bioprecursores. De esta manera, tales metabolitos son compuestos farmacológicamente activos o compuestos que se metabolizan además a compuestos farmacológicamente activos que son derivados que resultan del proceso metabólico en el cuerpo de un sujeto. De estos, los metabolitos, activos son tales compuestos derivados farmacológicamente activos. Para los profármacos, el compuesto profármaco es generalmente inactivo o de menor actividad que el producto metabólico. Para los metabolitos activos, el compuesto progenitor puede ser un compuesto activo o puede ser un profármaco inactivo.
Los profármacos y metabolitos activos pueden identificarse usando técnicas rutinarias conocidas en el arte. Véase, por ejemplo, Bertolini et al, 1997, J Med Chem 40:2011-2016; Shan et al., J Pharm Sci 86:756-757; Bagshawe, 1995, Drug Dev Res 34:220-230; Wermuth, supra. (c) Sales farmacéuticamente aceptables Los compuestos pueden formularse como, o estar en forma de sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables son no to?icas en las cantidades y concentraciones de las cuales se administran. La preparación en tales sales puede facilitar el uso farmacológico al alterar las características físicas de un compuesto sin evitar que ejerza su efecto fisiológico. Alteraciones útiles en propiedades físicas incluyen disminución del punto de fusión para facilitar la administración transmucosal e incrementar la solubilidad para facilitar la administración a concentraciones más altas del fármaco.
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición acida tales como aquellas que contienen sulfato, cloruro, clorhidrato, fumarato, maleato, fosfato, sulfamato, acetato, citrato, lactato, tartrato, metansulfonato, etansulfonato, benzensulfonato, p-toluensulfonato, ciciohexilsulfamato y quinato. Las sales farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse de ácidos tales como ácido clorhídrico, ácido maléico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido sulfámico, ácido acético, ácido cítrico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido malónico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido benzensulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido ciciohexilsulfamídico, ácido fumárico y ácido químico.
Las sales farmacéuticamente aceptables también incluyen sales de adición básica tales como aquellas que contienen benzatina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etanolamina, t-butilamina, etilendiamina, meglumina, procaina, aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, amonio, alquilamina y zinc, cuando grupos funcionales acídicos, tal como ácido carboxílico o fenol se presentan. Por ejemplo, véase Rßmington's Pharmaceutical Sciences, 19th ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, Vol. 2, p. 1457, 1995. Tales sales pueden prepararse usando las bases correspondientes apropiadas.
Las sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse por técnicas estándar. Por ejemplo, la forma de base libre de un compuesto puede disolverse en un solvente adecuado, tal como una solución acuosa o acuosa-alcohol que contiene el ácido apropiado y entonces aislarse al evaporar la solución. En otro ejemplo, una sal puede prepararse al hacer reaccionar la base libre y ácido en un solvente orgánico.
De este modo, por ejemplo, si el compuesto particular es una base, (a sal farmacéuticamente aceptable deseada puede prepararse por cualquier método adecuado disponible en la técnica, por ejemplo, tratamiento de la base libre con un ácido inorgánico, tal como ácido colorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, o con un ácido orgánico, tal como ácido acético, ácido maléico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido purívico, ácido o?álico, ácido glicolíco, ácido salicílico, un ácido piranosidílico, tal como ácido glucorónico o ácido galacturónico, un alfa-hidro?i ácido, tal como ácido cítrico o ácido tartárico, una aminoácido, tal como ácido aspártico o ácido glutámico, un ácido aromático, tal como ácido benzoico o ácido cinámico, un ácido sulfónico, tal como p-toluensulfónico o ácido etansulfónico, o similares.
De manera similar, si el compuesto particular es una ácido, la sal farmacéuticamente aceptable deseada puede prepararse por cualquier método adecuado, por ejemplo, el tratamiento del ácido libre con una base inorgánica u orgánica, tal como una amina (primaria, secundaria o terciaria) un hidróxido de metal en álcali o hidróxido de metal de tierra alcalina, o similar. Ejemplos ilustrativos de sales adecuadas incluyen sales orgánicas derivadas de aminoácidos, tal como L-glicina, L-lisina y L-arginina, amoniaco, aminas primaria, secundaria y terciaria, y aminas cíclicas, tales como hidroxietilpirrolidina, piperidina, morfolina y piperazina, y sales inorgánicas derivadas de sodio, calcio, potasio, magnesio, manganeso, hierro, cobre, zinc, aluminio y litio. Ejemplos adicionales de sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Fórmula I incluyen, sin limitación, las sales mono-sodio y bis-potasio de los mismos.
La sal farmacéuticamente aceptable de los diferentes compuestos puede presentarse como un complejo. Ejemplos de complejos incluyen complejo 8-cloroteofilina (análogo a, por ejemplo, dimenhídrinato: complejo difenhidramina 8-cloroteofilina 1 :1 ); Dramamine) y diversos complejos de inclusión de ciclodextrina.
A menos que se especifique lo contrario, la especificación de un compuesto en la presente incluye sales farmacéuticamente aceptables de tal compuesto. (d) Formas polimórficas En el caso de agentes que son sólidos, debe entenderse por aquellos experimentados en la técnica que los compuestos y sales pueden existir en formas cristalinas o polimórficas diferentes, cuya totalidad pretende estar dentro del alcance de la presente invención y formulas especificadas.
VI. Administración Los métodos y compuestos típicamente se usaran en terapia para sujetos humanos, sin embargo, pueden también usarse para tratar indicaciones similares o idénticas en otros sujetos animales. En este contexto, los términos "sujeto", "sujeto animal", y similares se refieren a vertebrados humanos y no humanos, por ejemplo, mamíferos, tales como primates no humanos, animales de deportes y comerciales, por ejemplo, equinos, bovinos, porcinos, roedores y mascotas, por ejemplo, caninos y felinos.
Formas de dosificación adecuadas, en parte, dependen del uso de la ruta de administración, por ejemplo, oral, transdérmica, transmucosal, por inhalación o por inyección (parenteral). Tales formas de dosificación deben permitir al compuesto alcanzar las células objetivo. Otros factores se conocen bien en la técnica, e incluyen consideraciones tales como toxicidad y formas de dosificación que retardan al compuesto o composición para ejercer sus efectos. Las técnicas y formulaciones generalmente pueden encontrarse en The Science and Practice of Pharmacy, 21 st edition, Lippincott, Williams and Wiikins, Philadelphia, PA, 2005 (incorporada por esto para referencia en la presente).
Los compuestos de la presente invención, es decir Fórmula lll, pueden formularse como sales farmacéuticamente aceptables.
Portadores o excipientes pueden usarse para producir composiciones. Los portadores o excipientes pueden elegirse para facilitar la administración del compuesto. Ejemplos de portadores incluyen carbonato de calcio, fosfato de calcio, diversos azúcares tales como lactosa, glucosa, o sacarosa o tipos de almidón, derivados de celulosa, gelatina, aceites vegetales, polietilenglicoles y solventes fisiológicamente compatibles. Ejemplos de solventes fisiológicamente compatibles incluyen soluciones estériles de agua para inyección (WFI), solución salina y dextrosa.
Los compuestos pueden administrarse por rutas diferentes incluyendo intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, intramuscular, oral, transmucosal, rectal, transdérmica o por inhalación. Se prefiere la administración oral. Para la administración oral, por ejemplo, los compuestos pueden formularse en formas de dosificación oral convencional tales como cápsulas, tabletas y preparaciones líquidas tales como jarabes, elixires y gotas concentradas.
Para los inhalantes, los compuestos de la invención pueden formularse como polvo seco o una solución, suspensión o aerosol, adecuado. Los polvos y soluciones pueden formularse con aditivos adecuados conocidos en la técnica. Por ejemplo, los polvos pueden incluir una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón, y las soluciones pueden comprender propilenglicol, agua estéril, etanol, cloruro de sodio y otros aditivos, tales como sales de ácido, de álcali y de tampón. Tales soluciones o suspensiones pueden administrarse al inhalar mediante aspersión, bomba, atomizador o nebulizador y similares. Los compuestos de la invención pueden usarse también en combinación con otras terapias inhaladas, por ejemplo, corticosteroides tales como propionato de fluticasona, dipropionato de beclometasona, triamcinolona acetonida, budesonida y furoato de mometasona; agonistas beta tales como albuterol, salmeterol y formoterol; agentes anticolinérgicos tales como bromuro de ipratropio o tiotropio; vasodilatadores tales como treprostinal e iloprost; enzimas tal como ADNasa; proteínas terapéuticas; anticuerpos de inmunoglobulina; y oligonucleótido, tales como ADN o ARN de doble hebra o sencilla, ARNsi; antibióticos tales como tobramicina; antagonistas de receptores muscarínicos; antagonistas de leucotriones; antagonistas de citocinas; inhibidores de proteasa; cromolin sódico; nedocril sódico; y cromoglicato de sodio.
Preparaciones farmacéuticas para uso oral pueden obtenerse, por ejemplo, al combinar los compuestos activos con excipientes sólidos, opcionalmente al moler una mezcla resultante, y procesar la mezcla de granulos, después de agregar au?iliares adecuados, si se desea, para obtener tabletas o núcleos de grageas. Los e?cipientes adecuados son, en particular, rellenadores tales como azúcares, incluyendo lactosa, sacarosa, monitol, o sorbitol; preparaciones de celulosa, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de papa, gelatina, goma tragacanto, metil celulosa, hidro?ipropilmetil-celulosa, carbo?imetilcelulosa (CMC), de sodio y/o polivinilpirrolidona (PVP; povidona). Si se desea, pueden agregarse agentes desintegrantes, tal como la polivinilpirrolidona reticulada, agar, o ácido algínico, o una sal del mismo tal como alginato de sodio.
Los núcleos de grageas se proporcionan con recubrimientos adecuados. Para ese propósito, pueden usarse soluciones de azúcar concentradas, las cuales pueden contener opcionalmente, por ejemplo, goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol (PEG), y/o dióxido de titanio, soluciones de laca, y solventes orgánicos o mezclas de solventes adecuados. Colorantes o pigmentos pueden agregarse a las tabletas o recubrimientos de gragea para identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de dosis de compuesto activo.
Preparaciones farmacéuticas que pueden usarse en forma oral incluyen cápsulas push-fit elaboradas de gelatina ("gelcaps"), así como también cápsulas selladas suaves elaboradas de gelatina, y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas push-fit pueden contener los ingredientes activos en mezcla con rellenador tal como lactosa, aglutinantes tales como almidones y/o lubricantes tal como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizantes. En las cápsulas suaves, los compuestos activos pueden disolverse o suspenderse en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida o polietilenglicoles (PEG) líquidos. Además, pueden agregarse estabilizantes.
Alternativamente, puede usarse inyección (administración parenteral), por ejemplo, intramuscular, intravenosa, intraperitoneal, y/o subcutánea. Para la inyección, los compuestos de la invención se formulan en soluciones líquidas estériles, preferentemente en tampones o soluciones fisiológicamente compatibles, tales como solución salina, solución de Hank o solución de Ringer. Además, los compuestos pueden formularse en forma sólida y redisolverse o suspenderse inmediatamente anterior a su uso. Las formas liofilizadas también pueden producirse.
La administración también puede ser por medio transmucosal, tópico o transdérmico. Para la administración transmucosal, tópica o transdérmica, penetrantes apropiados para la barrera que debe permearse se usan en la formulación. Tales penetrantes se producen generalmente en la técnica, e incluyen, por ejemplo, para administración transmucosal, sales biliares y derivados de ácido fusídico. Además, pueden hacerse detergentes para facilitar la permeación. La administración transmucosal, por ejemplo, puede ser a través de aspersiones nasales y supositorios (recta o vaginal). Las composiciones tópicas de esta invención se formulan preferentemente como aceites, cremas, lociones, ungüentos y similares por la elección de portadores apropiados conocidos en la técnica. Los portadores adecuados incluyen aceites vegetales o minerales, vaselina filante (parafina suave y blanca), grasas más secas de cadena ramificada, grasas animales y alcohol de alto peso molecular (mayor de C12). Los portadores preferidos son aquellos en los cuales el ingrediente activo es soluble. Emulsificantes, estabilizantes, humectantes y antio?idantes, también pueden incluirse así como también agentes que imparten color o fragancia, si se desea. Las cremas para aplicación tópica se formulan preferentemente a partir de una mezcla de aceite mineral, cera de abejas auto-emulsificante y agua en cuya mezcla el ingrediente activo, disuelto en una pequeña cantidad de solvente (por ejemplo, un aceite), se mezcla. Adicionalmente, la administración por medio transdérmico puede comprender un parche o aposito transdérmico tal como una banda impregnada con un ingrediente activo y opcionalmente uno o más portadores o diluyen conocidos en la técnica. Para administrarse en la forma de un sistema de suministro transdérmico, la administración de la dosificación, por supuesto, será continua en lugar de intermitente a través del régimen de especificación.
Las cantidades de los diversos compuestos que se administran pueden determinarse por procedimientos estándar que toman en cuenta factores tales como la IC50 del compuesto, la vida media biológica del compuesto, la edad, talla y peso del sujeto, y el trastorno asociado con el sujeto. La importancia de estos y otros factores se conoce bien para aquellas con e?periencia ordinaria en la técnica. En general, una dosis será entre apro?imadamente 0.01 y 50 mg/kg, preferentemente 0.1 y 20 mg/kg del sujeto que se trata. Pueden usarse dosis múltiples.
EJEMPLOS Ejemplos relacionados a la presente invención se describen a continuación. En la mayoría de los casos, las técnicas alternativas pueden utilizarse. Los ejemplos pretenden ser ilustrativos y no se limitan o restringen al alcance de la invención. En algunos ejemplos, el resultado de espectrometría de masa indicada para un compuesto puede tener más de un valor debido a la distribución del isótopo de un átomo en la molécula, tal como un compuesto que tiene un sustituyente de bromo o cloro.
Ejemplo 1: Síntesis de [3-(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2, =c!lifluoro-fenill-amida del ácido propan-1 -sulfónico P-0773 y Compuestos relacionados. El compuesto P-0773 se sintetizó en cinco etapas de 2,4-difluoro-fenilamina 42 como se muestra en el Esquema 13.
Esquema 13 Etapa 1 - Preparación del benciléster del ácido 3-amino-2,6-difluoro-benzoico (43): A 2,4-difluoro-fenilamina (42, 5.11 mL, 50.7 mmol) en tetrahidrofurano (250 mL), enfriado con hielo seco/acetona bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó lentamente n-butilitio (1.60 M en he?ano, 34.0 mL, 54.4 mmol). Después de 30 minutos, se agregó a la reacción lentamente 1,2-Bis-(cloro-dimetil-silanil)-etano (11.5 g, 53.4 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (40.0 mL). Después de 1 hora se agregó lentamente a la reacción -butilitio (1.60 M en he?ano, 31.9 mL, 51.0 mmol). La reacción se agitó a -78 °C durante 30 minutos y luego se dejó calentar a temperatura ambiente durante 40 minutos. La reacción se enfrió lentamente a -78 °C, seguida por la adición de n-butilitio (1.60 M en he?ano, 35.1 mL, 56.2 mmol). Después de 70 minutos, se agregó a la reacción cloroformiato de bencilo (7.97 mL, 55.8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante la noche seguida por la adición de 2 N HCl (120 mL). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 2 horas. La capa orgánica se separó. La capa acuosa se alcalinizó con carbonato de potasio y se e?trajo con acetato de etilo. La capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El compuesto deseado se aisló por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/he?ano 20%) para dar un aceite incoloro (43, 10.6 g, 79.7%). MS(ESI) [M+H+]+ = 264.1.
Etapa 2 - Preparación del benciléster del ácido 2,6-difluoro-3-(propan-1-sulfonilamino)-benzoico (44); Al benciléster del ácido 3-amino-2,6-difluoro-benzoico (43, 6.00 g, 22.8 mmol) en cloruro de metileno (150 mL) se agregó piridina (2.76 mL, 34.2 mmol) y cloruro de propan-1 -sulfonilo (3.80 mL, 33.8 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego la reacción se vertió en agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El compuesto deseado se aisló con cromatografía en columna de gel de sílice para dar un aceite incoloro (44, 7.0 g, 83.1%). MS(ESI) [M+H+]+= 370.1.
Etapa 3 - Preparación del ácido 2, 6-dfluoro-3-(propan-1-sulfonilamino)-benzoico (45): Al benciléster del ácido 2,6-difluoro-3-(propan-1-sulfonilamino)-benzoico (44, 2.0 g, mmol) en metanol (30 mL) se agregó 20% de hidróxido de paladio sobre carbono (100 mg). La reacción se agitó bajo hidrógeno a 1 atm durante 15 minutos. La reacción se filtró y se concentró para dar sólido blanco 45 que se utilizó en la siguiente etapa.
Etapa 4 - Preparación de cloruro de 2,6-dfuoro-3-(propan-1-sulfonilamino)-benzoilo (46): Al ácido 2,6-difluoro-3-(propan-1-sulfonilamino)-benzoico (45, 1.50 g, 5.4 mmol) se agregó toluene (7.0 mL) y cloruro de tionilo (15.0 mL, 0.21 mmol). La reacción se calentó a reflujo durante 3 horas. La reacción se concentró para dar el compuesto sin purificar que se utilizó en la siguiente etapa.
Etapa 5- Preparación de [3-(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida del ácido propan-1 -sulfónico (P-0773): Al tricloruro de aluminio (8.89 g, 66J mmol) se agregó cloruro de metileno (150 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno debajo de 5 °C. Dentro de esto, se agregó 5-bromo-7-azaindol (67, 1.64 g, 8.34 mmol) en cloruro de metileno (20 mL). La reacción se agitó durante 60.0 minutos y se agregó cloruro de 2,6-difluoro-3-(propan-1-sulfonilamino)-benzoilo (46, 3.50 g, 11.8 mmol) en cloruro de metileno (20 mL). La reacción se agitó durante 6 horas y se calentó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El compuesto deseado se aisló por cromatografía en columna de gel de sílice (cloruro de metileno/metanol 5%) para dar un sólido blanco (P-0773, 1.2 g, 31.4%). MS(ESI) [M+H+]+ = 460.0, 462.0. N-[3-(5-Bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-bencensulfonamida P-0798 y N-[3-(5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-3-fluoro-bencensulfonamida se prepararon seguidos del protocolo del Esquema 13, que sustituye al cloruro de propan-1 -sulfonilo con cloruro de bencensulfonilo y cloruro de 3-fluoro-bencensulfonilo, respectivamente, en la Etapa 2. P-0798 MS(ESI) [M - H+]" = 489.9, 491.9. [3-(5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-4-cloro-2-fluoro-fenil]-amida del ácido propan-1 -sulfónico P-0805 se preparó seguido del protocolo del Esquema 13, que sustituye 2,4-difluoro-fenilamina con 4-cloro-2-fluoro-fenilamina en la Etapa 1. MS(ES1 ) [M-H+]" = 471.9, 473.9. [2,4-difluoro-3-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-3-carbonil)-fenil]-amida del ácido propan-1 -sulfónico P-0007 se preparó seguido del protocolo del Esquema 13, que sustituye 5-bromo-7-azaindol con 7-azaindol en la Etapa 5. MS(ES1) [M + H+]+ = 380.1. t2,4-difluoro-3-(5-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-amida del ácido propan-1-sulfónico P-0806 se preparó seguido del protocolo del Esquema 13, que sustituye 5-bromo-7-azaindol con 5-metoxi-7-azaindol 104 (preparado como se describe en el Ejemplo 16) en la Etapa 5. MS(ES1) [M -H+]" = 410.1.
Ejemplo 2: Síntesis de t3-(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2-fluo?ro-fenil]-amida del ácido propan-1 -sulfónico P-0955 y Compuestos relacionados. El compuesto P-0955 se sintetizó en seis etapas de 4-cloro-2-fluoro-fenilamina 47 como se muestra en el Esquema 14.
Esquema 14 Etapa 1 — Preparación de 3-Amino-6-cloro-2-fluoro-ber\zo\co benciléster del ácido (48): A 4-cloro-2-fluoro-fenilamina (47, 6.30 mL, 57.0 mmol) en tetrahidrofurano (300 mL), enfriado con hielo seco/acetona bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó lentamente n-butilitio (2.500 M en hexano, 24.4 mL). Después de 20 minutos, se agregó a la reacción lentamente 1 ,2-Bis-(cloro-dimetil-silanil)-etano (12.9 g, 60.0 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (40.0 mL). Después de 1 hora, se agregó lentamente a la reacción n-butilitio (2.50 M en hexano, 25.0 mL). La reacción se agitó a -78 °C durante 20 minutos y se dejó calentar a temperatura ambiente durante 60 minutos. La reacción se enfrió lentamente a -78 °C, seguida por la adición de n-butilitio (2.50 M en hexano, 26.0 mL). Después de 80 minutos, se agregó a la reacción cloroformiato de bencilo (10.0 mL, 70.0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante la noche seguida por la adición de agua (80 mL) y ácido clorhídrico concentrado (25 mL). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 2 horas. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se alcalinizó sobre carbonoato de potasio y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El compuesto deseado se aisló por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano 20%) para dar un aceite incoloro (48, 12.5 g, 78.3%). MS(ESI) [M+H+]+= 280.0.
Etapa 2 - Preparación de benciléster del ácido 6-cloro-2-fluoro-3-(propan-1-sulfonilamino)-benzoico (49): Al benciléster del ácido 3-amino-6-cloro-2-fluoro-benzoico (48, 1.20 g, 4.3 mmol) en cloruro de metileno (28 mL) se agregó piridina (0.52 mL, 6.4 mmol) y cloruro de propan-1 -sulfonilo (0.685 g, 4.8 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El compuesto deseado se aisló con cromatografía en columna de gel de sílice para dar un aceite incoloro (49, 960 mg, 58.0%). MS(ESI) [M-H+]" = 384.1.
Etapa 3 - Preparación del ácido 6-cloro-2-fluoro-3-(propan-1-sulfonilamino)-benzoico (115): Al benciléster del ácido 6-cloro-2-fluoro-3-(propan-1-sulfonilamino)-benzoico (49, 6.00 g, 15.6 mmol) en tetrahidrofurano (100 mL) se agregó 1.0 M hidró?ido de potasio (100 mL). La reacción se calentó a reflujo durante la noche. La reacción se vertió en agua, se acidificó a pH 2 con 1 N de ácido clorhídrico y se e?trajo con acetato de etilo. La porción orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para dar un sólido blanco 115 (3.95 g, 85.8%).
Etapa 4 - Preparación del ácido 2-fluoro-3-(propan-1-sulfonilamino)-benzoico (50): Al ácido 6-cloro-2-fluoro-3-(propan-1-sulfonilamino)-benzoico (115, 0.69 g, 2.3 mmol) en metanol (10 mL) se agregó 20% de hidró?ido de paladio sobre carbono (200 mg). La reacción se agitó bajo hidrógeno a 50 psi durante 2 horas. La reacción se filtró y se concentró para dar un sólido blanco 50 que se utilizó en la siguiente etapa. MS(ESI) [M-H+]" =260.1.
Etapa 5 - Preparación de cloruro de 2-fluoro-3-(propan-1-sulfonilamino)-benzoilo (51 J.Al ácido 2-fluoro-3-(propan-1-sulfonilamino)-benzoico (50, 1.17 g, 4.5 mmol) se agregó cloruro de tionilo (10.0 mL). La reacción se calentó a reflujo durante 3 horas. La reacción se concentró para dar el compuesto sin purificar 51 que se utilizó en la siguiente etapa.
Etapa 6- Preparación de [3-(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2-fluoro-fenil]-amida del ácido propan-1 -sulfónico (P-0955): Tricloruro de aluminio (2.52 g, 18.9 mmol) y cloruro de metileno (60.0 mL) se combinaron bajo una atmósfera de nitrógeno. En la mezcla de reacción, se agregó 5-bromo-7-azaindol (67, 630.0 mg, 3.2 mmol) en cloruro de metileno (20.0 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 70 minutos, luego se agregó cloruro de 2-fluoro-3-(propan-1-sulfonilamino)-benzoilo (51, 0.749 g, 2.68 mmol) en cloruro de metileno (20 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se vertió en agua y se e?trajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 30% de acetato de etilo en he?ano para dar el compuesto P-0955 (65 mg, 5.5%). MS(ESI) [M+H+]+ = 440.2, 442.2.
Utilizando el protocolo del Esquema 14, que sustituye 5-bromo-azaindol con cualquier 5-cloro-7-azaindol (80, preparado como se describe en el Ejemplo 9), 5-fluoro-7-azaindol (81, preparado como se describe en el Ejemplo 9) o 7-azaindol en la Etapa 6, [3-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2-fluoro-fenil]-amida del ácido propan-1 -sulfónico P-1013 (MS(ESI) [M - H+]" = 394.1), [2-fluoro-3-(5-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-amida del ácido propan-1-sulfónico P-1028 (MS(ESI) [M - H+]" = 378.1), y [2-fluoro-3-(1 H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-amida del ácido propan-1 -sulfónico P-1056 (MS(ESI) [M + H+]+ = 362.2) se prepararon, respectivamente; Ejemplo 3: [2,4-difluoro-3-(5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piricili?p?-3-carbora?llHenil]-amida del ácido propan-1 -sulfónico P-0088 y compuestos relacionados. El compuesto P-0088 se sintetizó en una etapa de [3-(5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida del ácido propan-1 -sulfónico P-0773 por acoplamiento Suzuki ((Muyaura and Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95:2457) como se muestra en el Esquema 15.
Esquema 15 Etapa 1 - Preparación [2,4-difluoro-3-(5-piridin-3 il-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)fenil)-amida del ácido propan-1 -sulfónico (P-0088): A [3-(5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida del ácido propan-1-sulfónico (P-0773, preparado como se describe en el Ejemplo 1 , 65.0 mg, 0.14 mmol) en acetonitrilo (4.0 mL) se agregó ácido piridin-3-borónico (609, 25.0 mg, 0.20 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (11 mg, 1.0% mmol) y carbonato de potasio acuoso (1.0 M, 2.0 mL). La reacción se calentó a 160 °C durante 10 minutos en un instrumento de microonda CEM Discover. La reacción se vertió en agua, y se e?trajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El compuesto deseado se aisló por cromatografía en columna de gel de sílice (cloruro de metileno/metanol 5%) para dar un sólido blanco (P-0088, 30 mg, 46.9%). MS(ESI) [M+H+]+ = 457.2.
Los compuestos adicionales se prepararon siguiendo el protocolo del Esquema 15, opcionalmente remplazando [3-(5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida del ácido propan-1 -sulfónico P-0773 con un 5-bromo azaindol apropiado y/o ácido piridin-3-borónico 609 con un ácido borónico o éster del ácido borónico apropiado. El 5-bromo azaindol se utilizado se sintetizó como se describe en cualquier Ejemplo 1 , 2, 5, ó 54. Los siguientes compuestos se hicieron siguiendo este procedimiento: N-[2,4-Difluoro-3-(5-piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-bencensulfonamida (P-0685), [4-cloro-2-fluoro-3-(5 piridin-3-il-1 H-p¡rrolo[2,3b]piridin-3-carbonil)-fenil]-amida del ácido propan-1 -sulfónico (P-0753), [2,4-difluoro-3-(5-fenil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-amida del ácido propan-1-sulfónico (P-0636), [4-cloro-2-fluoro-3-(5-fenil-1 H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-3-carbonil)-fenil]-amida del ácido propan-1 -sulfónico (P-0776) {3-|5-(4-clorofenil)-1 H-pirrolo[2,3b]piridin-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida del ácido propan-1 -sulfónico (P-0956), {3-[5-(4-dimetilamino-fenil)-1 H-pirrolo[2,3-b)piridin-3-carbonil]-2,4-difluoro-fen¡l}-amida del ácido propan-1 -sulfónico (P-0889), {2,4-difluoro-3-[5-(4-metoxi-fenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil]-fenil}-amida del ácido propan-1 -sulfónico (P-0877), {2,4-difluoro-3-[5-(4-trifluorometil-fenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil]-fenil}-amida del ácido propan-1 -sulfónico (P-0912), {2,4-difluoro-3-[5-(3-meto?i-fenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil]-fenil}-amida del ácido propan-1 -sulfónico (P-0874), {3-[5-(3-dimetilamino-fenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida del ácido propan-1 -sulfónico (P-0876), [2-fluoro-3-(5-fenil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-amida del ácido propan-1-sulfónico (P-0897), {3-[5-(4-cloro-fenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil]-2-fluorofenil}-amida del ácido propan-1 -sulfónico (P-1009), 5-fenil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina, [2-fluoro-3-(5-piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-amida del ácido propan-1-sulfónico (P-1251), {2,4-difluoro-3-[5-(3-fluorofenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonilj-fenil}-amida del ácido propan-1 -sulfónico (P-1259), {2,4-difluoro-3-[5-(4-fluoro-fenil)-1 H-pirrolo[2,3-bjpiridin-3-carbonil]-fenil}-amida del ácido propan-1 -sulfónico (P-1260), [2-fluoro-3-(5-piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-amida del ácido propan-1-sulfónico (P-1261), [2,4-difluoro-3-(5-piridin-4-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-amida del ácido propan-1 -sulfónico (P4262), ácido 3-{3-[2,6-Difluoro-3-(propan-1-sulfonilamino)-benzoil]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-¡l}benzoico (P-1266), {2,4-difluoro-3-[5-(3-morfolin-4-il-fenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil]-fenil}-amida del ácido propan-1 -sulfónico (P-1873), {2,4-difluoro-3-[5-(3-morfolin-4-ilmetil-fenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil]-fenil}-amida del ácido propan-1 -sulfónico (P-1878), {2,4-difluoro-3-[5-(6-metoxi-piridin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil]-fenil}-amida del ácido propan-1 -sulfónico (P-1879), {2,4-difluoro-3-[5-(6-morfolin-4-il-p¡r¡d¡n-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil]-fenil}-amida del ácido propan-1 -sulfónico (P-1881), (2,4-difluoro-3-{5-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil}-fenil)-amida del ácido propan-1 -sulfónico (P-1882), {3-[5-(4-ciano-3,5-d¡metil-fenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida del ácido propan-1 -sulfónico (P4980), N-(2,4-Difluoro-3-[5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-pirrolot2,3-b]piridin-3-carbonil]-fenil}-4- trífluorometil-bencensulfonamida (P-1996), N-{2,4-Difluoro-3-[5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil]-fenil}-3-fluoro-bencensulfonamida (P-1997), {2,4-difluoro-3-[5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil]-fenil}-amida del ácido propan-1 -sulfónico (P-1864), {3-{5-(4-clorofenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil]-4-fluorofenil}-amida del ácido propan-1 -sulfónico (P-1432), 4-{3-[2,6-Difluoro-3-(propan-1-sulfonilamino)-benzoil]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}-benzamida (P-1546), 4-{3-[2,6-Difluoro-3-(propan-1-sulfonilamino)-benzoil]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}-N,N-dimetil-benzamida (P-1547), (2,4-difluoro-3-{5-[4-(morfolin-4-carbonil)-fenil]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil)-amida del ácido propan-1 -sulfónico (P-1548), 3-{3-[2,6-Difluoro-3-(propan-1-sulfonilamino)-benzoil]-1 H-pirrolo[2,3-bjpiridin-5-il)-benzamida (P4549), {2,4-difluoro-3-[5-(4-metil-1 H-imidazol-2-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil]-fenil)-amida del ácido propan-1 -sulfónico (P-2006), y N-{2,4-Difluoro-3-[5-(6-metoxi-piridin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-bjpiridin-3-carbonil]-fenil)-3-fluoro-bencensulfonamida (P-2012). La siguiente tabla indica el 5-bromo azaindol (columna 2) y ácido borónico (columna 3) utilizado para dar el compuesto (columna 4). La columna 1 proporciona el número del compuesto y la columna 5, la masa observada.
Ejemplo 4: Síntesis de N-[2,4-difluoro-3-(5-piridin-3-il-1H-pirrollo[2,3-b]pirsdi[p-3-carbonil)°fenil]-etansulfonamida P-0728. El compuesto P-0728 se sintetizó en ocho etapas de 2,4-difluorofenilamina 42 como se muestra en el Esquema 16.
Esquema 16 Etapa 1 - Preparación de dibencil-(2,4-difluorofenil)-amina (52): A 2,4-difluoro-fenilamina (42, 10.0 g, 77.4 mmol) en N, N-dimetilformamida (130 mL) se agregaron carbonato de potasio (32.1 g, 0.23 mol) y bromuro de bencilo (21.2 mL, 0.18 mol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluido con 10% de acetato de etilo en hexano. Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron para proporcionar el compuesto (52, 12.0 g, 50%). MS(ES1 ) [M+H+]+ = 310.2.
Etapa 2 - Preparación de 3-dibencilamíno-2,6-difluoro-benzaldehído (53): A dibencil-(2,4-difluoro-fenil)-amina (52, 4.30 g, 13.9 mmol) en tetrahidrofurano (60 mL), bajo una atmósfera de nitrógeno, se enfrió en acetona/baño de hielo seco a -78 °C, se agregó lentamente n-butilitio (2.50 M en hexano, 6.1 mL, 15.3 mmol). La reacción se agitó durante 1 hora, se agregó N, -dimetilformamida (1.2 mL, 15.3 mmol) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 10% de acetato de etilo en hexano para proporcionar el compuesto (53, 4.0 g, 85%). MS(ESI) [ +r-T]+ = 337.2.
Etapa 3 - Preparación de (3-dibencilamino-2 6-difluoro-fenil)-(5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3 il)-metanol (54): A 3-dibencilamino-2,6-difluoro-benzaldehído (53, 0.76 g, 2.3 mmol) en metanol (50 mL) se agregaron 5-piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (89, 0.40 g, 2.1 mmol, preparado como se describe en el Ejemplo 17) e hidróxido de potasio (0.50 g, 8.9 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 5% metanol en cloruro de metileno para proporcionar el compuesto (54, 0.60 g, 50%). MS(ESI) [M+H+]+ = 533.2.
Etapa 4— Preparación de (3-dibencilamino-2, 6-difluorofenil)-(5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona (55): A (3-dibencilamino-2,6-difluorofenil)-(5-piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanol (54, 0.90g, 1 J mmol) en cloruro de metileno (20 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno se agregó peryodano de Dess-Martin (0.97 g, 2.3 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La reacción se vertió en una solución de bicarbonato de sodio y tiosulfato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 5% de metanol en cloruro de metileno para proporcionar el compuesto (55, OJO g, 78%). MS(ESI) [M+H+]+ = 531.2.
Etapa 5 - Preparación de (3-dibencilamino-2,6-difluoro-fenil)-(5-piridin-3-il-1-triisopropilsilanil-1H-pirrolo[2,3-b]pihdin-3-il)-metanona (56): A (3-dibencilamino-2,6-d¡fluoro-fenil)-(5-piridin-3-ll-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-¡l)-metanona (55, 0.84 g, 1.6 mmol) en tetrahidrofurano (150 mL) se agregó hidruro de sodio (210.0 mg, 60% en aceite mineral, 5.3 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó durante 5 minutos. Se agregó cloruro de triisopropilsililo (0.80 mL, 3.8 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 10% de acetato de etilo en hexano para proporcionar el compuesto (56, 420 mg, 39%). MS(ES1) [M+HT = 687.4.
Etapa 6- Preparación de (3-amino-2,6-difluorofenil)-(5-piridin-3-il-1-triisopropilsilanil-1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-il)-metanona (57): A (3-dibencilamino-2,6-difluoro-fenil)-(5-piridin-3-il-1-triisopropilsilanil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona (56, 55.0 mg, 0.080 mmol) en metanol (15 mL) se agregó 20% de hidróxido de paladio sobre carbono (20 mg). La reacción se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante la noche. La reacción se filtró para eliminar al catalizador, y luego se concentró para dar el compuesto sin purificar que se utilizó en la siguiente etapa.
Etapa 7-Preparación de N-[2,4-difluoro-3-(5-piridin-3-il-1-triisopropilsilanil-1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-carbonil)fenil]-etansulfonamida (58): A (3-amino-2,6-difluoro-fenil)-(5-piridin-3-il-1-triisopropilsilanil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona (57, 35.0 mg, 0.069 mmol) en cloruro de metileno (6 mL) se agregó cloruro de metansulfonilo (0.30 mL, 3.9 mmol) y trietilamina (0.40 mL, 2.9 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para dar el compuesto sin purificar que se utilizó en la siguiente etapa.
Etapa 8-Preparaci?n de N-[2,4-difluoro-3-(5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenilj-etansulfonamida (P-0728): A N-[2,4-difluoro-3-(5-piridin-3-il-1-triisopropilsilanil-1 H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-3-carbonil)-fenil]-etansulfonamida (58, 35.0 mg, 0.060 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) se agregó tetra-n-butilammonium fluoride (19 mg, 0.072 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambieníe fó 5 minutos. La reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 5% de metanol en cloruro de metileno para proporcionar el compuesto (P-0728, 5.6 mg, 22%). MS(ESI) [M+H+]+ = 443.1.
Ejemplo 5: Preparación de [2,4-difluoro-3-(5-piridin-3-il-1IHl-p]rrolo[2,3-b]piHdin-3-carboni!)-fenil]-amida del ácido propan-2-sulfónico P-0850.
El compuesto P-0850 se sintetizó en cuatro etapas de 2,4-difluorofenilamina 42 como se muestra en el Esquema 17.
Efapa 1 -Preparación de propan-2-su/fón/co acid (2,4-difluoro-fenil)-amida del ácido (59): A 2,4-difluoro-fenllamina (42, 4.0 mL, 40.0 mmol) en cloruro de metlleno (50 mL) se agregaron piridina (3.37 mL, 42.3 mmol), cloruro de propan-2-sulfonilo (6.00 g, 42.3 mmol) y dimetllaminopiridina (0.20 g, 1.64 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó a 45 °C durante la noche. La reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice 3% de metanol en cloruro de metileno para dar un sólido blanco (59, 8.0 g, 85%). MS(ESI) [M-H+]+ = 234.0.
Etapa 2 -Preparación de (2,4-difluoro-3 formil-fenil) -amida del ácido propan-2-sulfónico (60): A (2,4-difluoro-fenil)-amida del ácido propan-2-sulfónico (59, 2.35 g, 9.95 mmol) en tetrahidrofurano (70 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno enfriado con un baño de hielo seco/acetona, se agregó 1.60 M de n-butilitio (1.60 M en hexano, 6.53 mL, 10.45 mmol). La reacción se agitó durante 40 minutos, y luego otra porción de n-butilitio (1.60 M en hexano, 6.84 mL, 10.94 mmol). La reacción se agitó durante 1 hora y se agregó N, -dimetilformamida (0.92 mL, 11.9 mmol). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se vertió en agua se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/metanol 5%) para dar el compuesto (60, 1.4 g, 53.4%). MS(ESI) [M-H+]"=263.4.
Etapa 3 — Preparación de {2, 4-difluoro-3-[hidroxi-(5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-il)-metil]-fenil)-amida del ácido propan-2-sulfónico (61 ): A (2,4-difluoro-3-formil-fenil)-amida del ácido propan-2-sulfónico (60, 220.0 mg, 0.83 mmol) en metanol (15 mL) se agregó 5-piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (89, 150.0 mg, 0.77 mmol, preparado como se describe en el Ejemplo 17) e hidróxido de potasio (537.0 mg, 9.6 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 5% de metanol en diclorometano para dar el compuesto (61, 160 mg, 45.3%). En esta etapa, el compuesto menor {2,4-difluoro-3-[metoxi-(5-piridin-3-¡l-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metil]-fenil}-amida del ácido propan-2-sulfónico también se formó y aisló. MS(ESI) [M + H+]+= 460.1.
Etapa 4 — Preparación de [2,4-difluoro-3-(5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)fenil]-amida del ácido propan-2-sulfónico (P-0850): A {2,4-difluoro-3-[hidroxi-(5-piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metil]-fenil)-am¡da del ácido propan-2-sulfónico (61, 40.0 mg, 0.087 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) se agregó peryodano de Dess-Martin (48.0 mg, 0.11 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. La reacción se vertió en tiosulfato de sodio y solución de carbonato de potasio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 5% de metanol en cloruro de metileno para dar el compuesto (P-0850, 13.4 mg, 33.5%). MS(ESI) [M + H+]+ = 458.1. N-(2,4-Difluoro-3-formil-fenil)-3-trifluorometil-bencensulfonamida 579, N-(2,4-difluoro-3-formil-fenil)-4-trifluorometil-bencensulfonamida 580, y benciléster del ácido N-(2,4-difluoro-3-formil- fenil)-4-fluoro-bencensulfonamida 581, y (2,4-difluoro-3-formilfenil)-carbámico se prepararon siguiendo las Etapas 1 y 2 del Esquema 17, que sustituye al cloruro de propan-2-sulfonilo con cloruro de 3-trifluorometil-bencensulfonilo, cloruro de 4-trifluorometil-bencensulfonilo, cloruro de 4-fluoro-bencensulfonilo, y cloroformlato de bencilo, respectivamente, en la Etapa 1. [4-cloro-3-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3 b]piridin-3-carbonil)-2-fluoro-fenil]-amida del ácido propan-1 -sulfónico P-1004 se preparó utilizando el protocolo del Esquema 17, que sustituye 2,4-difluoro-fenilamina con 4-cloro-2-fluoro-fenilamina y cloruro de propan-2-sulfonilo con cloruro de propan-1 -sulfonilo en la Etapa 1 , y 5-piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina 89 con 5-cloro-7-azaindol 80 (véase Ejemplo 9) en la Etapa 3. MS(ES1) [M + H+]+ = 430.1. [4-cloro-2-fluoro-3-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-amida del ácido propan-1-sulfónico P-0904 se preparó utilizando el protocolo del Esquema 17, que sustituye 2,4-difluoro-fenilamina con 4-cloro-2-fluoro-fenilamina y cloruro de propan-2-sulfonilo con cloruro de propan-1 -sulfonilo en la Etapa 1 , y 5-piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3 b]piridina 89 con 7-azaindol 94 en la Etapa 3. MS(ESI) [ + H+]+ 396.2. [3-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida del ácido tiofen-2-sulfónico P-1267 se preparó utilizando el protocolo de las Etapas 3 y 4 del Esquema 17, que sustituye 5-piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina 89 con 5-cloro-7-azaindol 80 (véase Ejemplo 9) y (2,4-difluoro-3-formil-fenil)-amida del ácido propan-2-sulfónico 60 con (2,4-difluoro-3-form¡l-fenil)-amida del ácido tiofen-2-sulfónico 512 (véase Ejemplo 21 ) en la Etapa 3. MS(ESI) [M + H"]' = 451.9. [3-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida del ácido tiofen-3-sulfónico P-1268 se preparó utilizando el protocolo de las Etapas 3 y 4 del Esquema 17, que sustituye 5-piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina 89 con 5-cloro-7-azaindol 80 (véase Ejemplo 9) y (2,4-difluoro-3-formil-fenil)-amida del ácido propan-2-sulfónico 60 con (2,4-difluoro-3-formil-fenil)-amida del ácido tiofen-3-sulfónico 513 (véase Ejemplo 21 ) en la Etapa 3. MS(ESI) [M + H+]+ = 454.1.
Los compuestos adicionales se prepararon siguiendo el protocolo del Esquema 17, opcionalmente remplazando cloruro de propan-2-sulfonilo con un cloruro del ácido apropiado en la Etapa 1 y/o 5-piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina con un azaindol apropiado en la Etapa 3. Los azaindoles se adquirieron o se sintetizaron como se describe en los Ejemplos 6, 13, 14, 16 y 17. Algunos compuestos se aislaron después en la Etapa 3, como cualquier hidroxi o metoxi derivativo. Los siguientes compuestos se hicieron siguiendo estos procedimientos: {3-[5-(4-cloro-fenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida del ácido dimetilamina-1 -sulfónico (P-1257), N-[3-(5-Bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-bencensulfonamida (P-0798), [3-(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida del ácido propan-1-sulfónico (P-0773), [3-(5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida del ácido Dimeti lamina-1 -sulfónico (P-0898), N-[3-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-bencensulfonamida (P-0885), N-[2,4-Difluoro-3-(5-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-bencensulfonamida (P-0902), {2,4-difluoro-3-[hidroxi-(5-isopropenil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metil]-fenil}-amida del ácido propan-1 -sulfónico (P-1239), [2,4-difluoro-3-(5-isopropenil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-amida del ácido Propan-1 -sulfónico (P-0991), {2,4-difluoro-3-[hidroxi-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metil]-fenil}-amida del ácido propan-1 -sulfónico (P-1240), {2,4-difluoro-3-[metoxi-(5-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metil]-fenil}-amida del ácido propan-1 -sulfónico (P-1241), {2,4-difluoro-3-[hidroxi-(5-isopropil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metil)fenil}-amida del ácido propan-1 -sulfónico (P-1242), [2,4-difluoro-3-(5-isopropil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil}-amida del ácido propan-1 -sulfónico (P-0907), {2,4-difluoro-3-[hidroxi-(5-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metil]-fenil}-amida del ácido propan-1 -sulfónico (P-1243), {2,4-difluoro-3-[metoxi-(5-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metil]-fenil}-amida del ácido propan-1 -sulfónico (P-1244), (2,4-difluoro-3-{hidroxi-[5-(4-metil-piperazin-1-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-metil}-fen¡l)-amida del ácido propan-1 -sulfónico (P-1245), [3-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida del ácido propan-1-sulfónico (P-0933), {2,4-difluoro-3-(5-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-amida del ácido propan-1-sulfónico (P-0907), [3-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fen¡l]-amida del ácido piperidin-1-sulfónico (P-1020), N-[3-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-metoxi-bencensulfonamida (P-0983), N-[3-(4-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-bencensulfonamida (P-0954), [3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida del ácido dimetilamin-1-sulfónico (P-0950), [3-(5-piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida del ácido dimetilamin-1 -sulfónico (P-0837), [3-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida del ácido dimetilamin-1 -sulfónico (P-1258), [3-(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida del ácido butan-1-sulfónico (P-1263), [2,4-difluoro-3-(5-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-amida del ácido butan-1-sulfónico (P-1264), [3-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenilj-amida del ácido butan-1-sulfónico (P-1265), [3-(5-etoxi-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida del ácido propan-1-sulfónico (P-1252), {2,4-difluoro-3-[5-(2-metoxi-etoxi)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil]-fenil}-amida del ácido propan-1 -sulfónico (P-1253), {3-[5-(2-dietilamino-etoxi)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida del ácido propan-1 -sulfónico (P-1254), N-[3-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-etil-bencensulfonamida (P-1700), N-[3-(5-Etil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-trifluorometil-bencensulfonamida (P-1783), [3-(5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida del ácido tiofen-3-sulfónico (P-1798), [3-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-d¡fluoro-fenil]-amida del ácido benzo[b]tiofen-2-sulfónico (P-1799), [3-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fen¡l]-amida del ácido 5-piridin-2-il-tiofen-2-sulfónico (P- 11800), N-[3-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-ciano-bencensulfonamida (P-1822), N-[3-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-3-fluoro-4-metil-bencensulfonamida (P-1823), N-[3-(5-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-isopropil-bencensulfonamida (P-1839), N-[3-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-fluoro-bencensulfonamida (P-1840), N-[3-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-3,5-difluoro-bencensulfonamida (P-1841), N-[3-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-metil-bencensulfonamida (P-1842), N-[3-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-oxazol-5-il-bencensulfonamida (P-1843), N-[2,4-Difluoro-3-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-4-fluoro-bencensulfonamida (P-1865), N-{2,4-Difluoro-3-[5-(2-metoxi-etoxi)-1 H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-3-carbonil]-fenil}-3-fluoro-bencensulfonamida (P-1871), N-{2,4-Difluoro-3-[5-(2-metoxi-etoxi)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil]-fenil}-4-fluoro-bencensulfonamida (P-1872), (2,4-difluoro-3-{5-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenilj-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil}-fenil)-amida del ácido propan-1 -sulfónico (P-1998), N-{2,4-Difluoro-3-[5-(2-metoxi-etoxi)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil]-fenil}-4-trifluorometil-bencensulfonamida (P-2005), y N-(2,4-Difluoro-3-{5-[4-(2-metoxi-etoxi)fenil]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil}-fenil)-4-trifluorometil-bencensulfonamida (P-2013).
La siguiente tabla indica el cloruro del ácido (columna 2) y el azaindol (columna 3) utilizados para dar los compuestos objetivos (columna 4). La columna 1 proporciona el número del compuesto y la columna 5 la masa observada. Los compuestos aislados después de la Etapa 3 del Esquema 17 son como se indican en la columna 1.
Ejemplo 6: Síntesis de [2,4-difluoro-3-(5-fenilamino-1 H-pirrolo[2,3-b]pOTdira-3-carbonil)-fenil]-amida del ácido propan-1 -sulfónico P-0848 y Compuestos relacionados. [2,4-difluoro-3-(5-fenilamino-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)fenil]-amida del ácido propan-1 -sulfónico P-0848 se sintetizó en cinco etapas de 5-bromo-7-azaindol 67 como se muestra en el Esquema 18.
Etapa 1 - Preparación de 5-bromo-1-triisopropilsilanil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (68): A 5-bromo-7-azaindol (67, 1.5 g, 7.6 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 mL) se agregaron hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 0.27 g, 11.0 mmol) y cloruro de triisopropilsililo (2.6 mL, 12.0 mmol), bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 10 % de acetato de etilo en hexano para dar el compuesto (68, 1.6 g, 59%). MS(ESI)[M+H+]+ = 352.3.
Etapa 2 - Preparación de 5-fenil-(1-triisopropilsilanil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-amina (69): A 5-bromo-1-triisopropilsilanil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (68, 0.10 g, 0.3 mmol) en tolueno (5 mL) se agregaron anilina (0.04 mL, 0.42 mmol), ter-butóxido de sodio (0.15 g, 1.56 mmol), tris(dibencillideneacetona)dipaladio(0) (9.2 mg, 0.01 mmol) y (S)-(-)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1 '-binaftil (6.3 mg, 0.01 mmol). La reacción se calentó a 160 °C durante 10 minutos en a instrumento de microonda CEM Discover. La reacción se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 3 % de acetato de etilo en hexano para dar el compuesto (69, 40 mg, 40%). MS(ESI)[M+H+]* = 366.6.
Efapa 3 - Preparación de fenil-(-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5 il)-amina (70): A 5-fenil-(1-triisopropilsilanil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-amina (69, 0.14 g, mmol) en tetrahidrofurano (3.0 mL) se agregó fluoruro de tetra-n-butilamonio (0.197 g, 0.76 mmol). La reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 3 % de acetato de etilo en hexano para dar el compuesto (70, 60 mg, 76 %). MS(ES1 )[M+H+]+ = 210.3.
Etapa 4 - Preparación de (2,4-difluoro-3-[hidroxi-(5-fenilamino-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metil]-fenil}-amida del ácido propan-1 -sulfónico (71): A fenil-(-1 H-pirrolo[2,3-b]pirldin-5-il)-amina (70, 17.0 mg, 0.09 mmol) en metanol (5.0 mL) se agregaron hidróxido de potasio (92.0 mg , 1.6 mmol) y (2,4-difluoro-3-formil-fenil)-amida del ácido propan-1 -sulfónico (73, 19.0 mg, 0.072 mmol, preparado como se describe en el Ejemplo 7) bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. La reacción se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 1 % de metanol en diclorometano para dar el compuesto (71, 17 mg, 50%). MS(ES1)[M+H*]* = 473.5.
Etapa 5 - Preparación de [2,4-difluoro-3-(S fenilamino-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fem amida del ácido propan-1-suf ónico (P-0848): A {2,4-difluoro-3-[hidroxi-(5-fenilamino-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metil]-fenil}-amida del ácido propan-1 -sulfónico (71, 7.5 mg, 0.016 mmol) en tetrahidrofurano (3 mL) se agregó peryodano de Dess-Martln (6J0 mg, 0.0158 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó durante 20 minutos. La reacción se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 1 % de metanol en diclorometano para dar el compuesto (P-0848, 6.2 mg, 84%). MS(ES1 )[M+H+]+ = 471.2. [2,4-difluoro-3-(5-morfolin-4-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-amida del ácido propan-1 -sulfónico P-0853, {2,4-difluoro-3-[5-(4-metil-piperidin-1 -il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil]-fenil}-amida del ácido propan-1 -sulfónico P-0860, y {2,4-difluoro-3-[5-(4-metil-piperazln-1-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil]-fenil} -amida del ácido propan-1 -sulfónico P-1246, se prepararon utilizando el protocolo del Esquema 18, que sustituye anilina con morfolina, 4-metil-piperidina, y 4-metil-piperazina, respectivamente, en la Etapa 2. P-0853 MS(ESI) [M + H+]+ = 465.2. P-0860 MS(ESI) [M + H+]+ = 477.3. P-1246 MS(ESI) [M - H+f = 478.4.
Butilamida del ácido 4-[5-(3-cloro-4-metoxi-fenilamino)-1 H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil]-indol-1-carboxíllco P- 859 se preparó utilizando el protocolo del Esquema 18, que sustituye anilina con 3-cloro-4-metoxi-fenilamina en la Etapa 2 y (2,4-difluoro-3-formil-fenil)-amida del ácido propan-1 -sulfónico 73 con butilamida del ácido 4-Formil-indol-1 -carboxílico 519 (véase Ejemplo 22) en la Etapa 4. MS(ES1 ) [M +HT= 516.2.
Ejemplo 7: Síntesis de (2,4-difluoro-3-formil-fenil)-amida del ácido propan-1 -sulfónico 73. El compuesto 73 se sintetizó en dos etapas de 2,4-difluoro-fenilamina 42 como se muestra en el Esquema 19.
Esquema 19 Etapa 1-Preparación de (2,4-difluoro-fenil)-amida del ácido propan-1 -sulf nico (72): A 2,4-difluoro-fenilamina (42, 3.0 mL, 29.8 mmol) en tetrahidrofurano (50 mL) se agregaron trietilamina (9.13 mL, 65.5 mmol) y cloruro de propan-1-sulfonilo (2.90 mL, 25.8 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se vertió en 1 M HCl y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró para dar el compuesto (72, 2.0 g, 28%) que se utilizó en la siguiente etapa.
Etapa 2 - Preparación de (2,4-difluoro-3-formil-fenil)-amida del ácido propan-1 -sulfónico (73): A (2,4-difluoro-fenil)-amida del ácido propan-1 -sulfónico (72, 1.5 g, 6.38 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno, se enfrió en una acetona/baño de hielo seco a -78°C se agregó diisopropilamida de litio (0.80 M en tetrahidrofurano, 24 mL, recientemente preparado de n-butilitio y diisopropilamina). Después de 30 minutos, N,N-dimetil-formamida (542 µL, 7.018 mmol) se agregó por goteo a la reacción. La reacción se agitó durante 30 minutos a -78 °C y luego se dejó calentar a temperatura ambiente durante 40 minutos. La reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 5 % de acetato de etilo en hexano para dar un sólido amarillo claro (73, 300 mg, 18 %). MS(ESI)[M-H+]- = 262.3.
Ejemplo 8: Síntesis de [3-(5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbon¡IHen5D] amnida del ácido propan-1 -sulfónico P-1116. El compuesto P-1116 se sintetizó en cuatro etapas de etiléster del ácido 3-amino-benzoico 74 como se muestra en el Esquema 20.
Esquema 20 Etapa 1- Preparación de etiléster del ácido 3-(propan-1-sulfonilamino)-berzo\co (75): A etiléster del ácido 3-amino-benzoico (74, 5.0 g, 0.030 mol) en cloruro de metileno (30.0 mL) se agregaron piridina (3.67 mL, 0.045 mol) y cloruro de propan-1 -sulfonilo (3.75 mL, 33.0 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El compuesto deseado se aisló por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 20% de acetato de etilo en hexano para dar un sólido blanco (75, 6.0 g, 74.1%).
Etapa 2 -Preparación de ácido 3-(propan-1-sulfonilamino)-benzoico (76): A etiléster del ácido 3-(propan-1-sulfonilamino)-benzoico (75, 1.60 g, 5.90 mmol) en agua se agregó hidróxido de litio (1.0 g, 4.2 mmol) y tetrahidrofurano (20 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se acidificó con 1 N HCl, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró y se lavó con acetato de etilo para dar el compuesto (76, 1.2 g, 84.5%) como un sólido blanco. MS(ES1)[M-H+]+ = 242.1.
Etapa 3 - Preparación de cloruro de 3-(propan-1 -sulf onilamino) -benzoilo (77): Una solución del ácido 3-(propan-1-sulfonilamino)-benzoico (76, 1.20 g, 4.93 mmol) en cloruro de tionilo se calentó a reflujo durante 3.0 horas. La evaporación del solvente dio el compuesto 77 como un sólido blanco que se utilizó para la siguiente etapa.
Etapa 4 - Preparación de [3-(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-3-carbonil)-fenil]-amida del ácido propan-1 -sulfónico (P-1116): Al tricloruro de aluminio (4.8 g, 36.0 mmol) en cloruro de metlleno (70.0 mL), bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó 5-bromo-1 H pirrolo[2,3-b]piridina (67, 797 mg, 4.04 mmol) se disolvió en cloruro de metileno (5.0 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, seguida por la adición de cloruro de 3-(propan-1-sulfonilamino)-benzoilo (77, 1.10 g, 4.20 mmol) se disolvió en cloruro de metileno (4.0 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 30% de acetato de etilo en hexano para dar un sólido blanco (P-1116, 300.0 mg). MS(ESI)[M-H*]+ = 420.1 , 422.1.
Ejemplo 9: Síntesis de 5-CIOD?-I H pirrolo[2,3-bjpiridina 80. El compuesto 80 se sintetizó en dos etapas de 5-bromo-1-triisopropilsilil-7-azaindol 68 como se muestra en el Esquema 21.
Esquema 21 B Etapa 1 - Preparación de 5-cloro-1-triisopropilsilanil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (79): A 5-bromo-1-triisopropilsilil-7-azaindol (68, 1.60 g, 4.53 mmol, preparado como se describe en el Ejemplo 6) en tetrahidrofurano (50.0 mL), bajo una atmósfera de nitrógeno a -78 °C, se agregó ferf-butilitio (1.70 M en hexano, 6.12 mL). La reacción se agitó durante 1 hora, seguida por la adición de hexacloroetano (1.29 g, 5.43 mmol). La reacción se agitó durante 3 horas, se vertió en agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró para dar el compuesto sin purificar (79, 1.60 g). MS(ESI)[M+H+]+ = 309.3.
Etapa 2 - Preparación 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (80): A 5-cloro-1-triisopropilsilanil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (79, 1.40 g, 4.53 mmol) en tetrahidrofurano (15 mL) se agregó fluoruro de tetra-n-butilamonio (1.42 g, 5.43 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla de reacción se concentró y se aisló por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 30% de acetato de etilo en hexano para dar el compuesto (80, 0.40 g. 58% sobre 2 etapas). MS(ESI)[ -H+]+ = 153.1. 5-Fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina 81 se preparó utilizando el protocolo del Esquema 21 , que sustituye hexacloroetano con N-fluoro-N-(fenilsulfonil)bencensulfonamida en la Etapa 1. MS(ES1 ) [M + H+]* =137.1.
Ejemplo 10: Síntesis de 2,4-difluoro-3-(5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilImetil)-ffenol P-0078 y compuestos relacionados. El compuesto P-0078 se sintetizó en dos etapas de 5-piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]pirid¡na 89 como se muestra en el Esquema 24.
P-0042 R = Me Etapa 1 — Preparación de 2,4-difluoro-3-[hidroxi-(5- piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3il)-metiljfenol (P-0009): A fer-butiléster del ácido carbámico 2,4-difluoro-3-formil-feniléster (39, 0.405 g, 15.7 mmol) en metanol (36 mL), bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó 5-piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b)piridina (89, 288.0 mg, 14.8 mmol, preparado como se describe en el Ejemplo 17) e hidróxido de potasio (145.0 mg, 25.9 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche.
Luego, la reacción se vertió en agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. La mezcla se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 4% de metanol en cloruro de metileno para proporcionar dos compuestos separados, un aceite incoloro (P-0009, 0.23 g, 44.1%, MS(ESI) [M+H*]+= 354.1 ), y un aceite incoloro (P-0042, 0.050 g, 9.2%, MS(ES1 ) [M+H+]+= 367.1 ).
Etapa 2 - Preparación de 2,4-difluoro-3-(5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)fenol (P-0078): A 2,4-difluoro-3-[hidroxi-(5-p¡ridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metil]-fenol (P-0009, 34.0 mg, 0.096 mmol) en acetonitrilo (15 mL), se agregaron ácido trifluoroacético (1.0 mL, 13.0 mmol) y trietilsilano (2.0 mL, 12.0 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción se vertió en solución de bicarbonato de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 30% de acetato de etilo en hexano para dar el compuesto (P-0078, 6.0 mg, 19%). MS(ES1)[M + H+]* = 338.1.
Los compuestos adicionales se prepararon siguiendo el protocolo del Esquema 24, remplazando cualquiera o ambos del fß?-butiléster del ácido carbámico 2,4-difluoro-3-formil-feniléster 39 con un aldehido apropiado y/o 5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 89 con un azaindol apropiado en la Etapa 1.
Los azaindoles se adquirieron o se sintetizaron como se describe en los Ejemplos 6 y 17. Los aldehidos se prepararon como se describe en el Ejemplo 5 (a través de la Etapa 2). Algunos compuestos se aislaron después de la Etapa 1, como cualquier hidroxi o metoxi derivativo. Los siguientes compuestos se hicieron siguiendo estos procedimientos: {3-[(5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metoxi-metil]-2,4-difluoro-fenil}-amida del ácido propan-2-sulfónico (P-0356), [3-(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-2,4-difluoro-fenil]-amida del ácido propan-2- sulfónico (P-0867), {2,4-difluoro-3-[metoxi-(5-piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metil]-fenil}-amida del ácido propan-2-sulfónico (P-0947), {3-[(5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-hidroxi-metil]-2,4-difluoro-fenil}-amida del ácido propan-1 -sulfónico (P-0188), [3-(5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-2,4-difluoro-fenil]-amida del ácido propan-1-sulfónico (P-0910), {2,4-difluoro-3-[hidroxi-(5-piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metil]-fenil}-amida del ácido dimetilamino-1-sulfónico (P-0944), [2,4-difluoro-3-(5-fenilamino-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-fenil]-amida del ácido propan- 1 -sulfónico (P-0818), [2,4-difluoro-3{5-fenil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-fenil]-amida del ácido propan-1-sulfónico (P-0911), [2,4-difluoro-3-(5-morfolin-4-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-fenil]-amida del ácido propan-1 -sulfónico (P-0964), {2,4-difluoro-3-[5-(4-metil-piperidin-1-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetll]-fenil}-amida del ácido propan-1 -sulfónico (P-0984) y metiléster del ácido {2,4-difluoro-3-[hidroxi-(5-piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metil]-fenil}-carbámico (P-0065).
La siguiente tabla indica el aldehido (columna 2) y azaindol (columna 3) utilizado para dar el compuesto objeto (columna 4). La columna 1 proporciona el número del compuesto y la columna 5 la masa observada. Los compuestos aislados después de la Etapa 1 del Esquema 24 son como se indican en la columna 1.
Ejemplo 11 : Síntesis de N-[2,4-difluoro-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin°3-carboniiDHTnilj-3-metoxi-bencensulfonamida P-0971. El compuesto P-0971 se sintetizó en cuatro etapas de 2,4-difluoro-fenilamina 42 como se muestra en el Esquema 26.
Esquema 26 Etapa 1 - Preparación de N-(2,4-difluoro-fenil)-3-metoxi-bencensulfonamida (91): A 2,4-difluoro-fenilamina(42, 0.44 mL, 4.4 mmol) en cloruro de metileno (10.0 mL), bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregaron piridina (1.00 mL, 12.4 mmol) y cloruro de 3-nrtetoxi-bencensulfonilo (1.00 g, 4.84 mmol). Después de 12 horas, la reacción se vertió en 1 M HCl frío y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 20 % de acetato de etilo en hexano para dar un sólido amarillo claro (91, 0.90 g, 69%). MS(ESI)[M+H+]+ = 300.
Etapa 2 - Preparación de N-{2,4-difluoro-3-[hidroxi-(1-triisopropilsilanil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metil]fenil)-3-metoxi-bencensulfonamida (92): A N-(2,4-difluoro-fenil)-3-metoxi-bencensulfonamida (91 , 0.148 g, 0.494 mmol) en tetrahidrofurano (10.0 mL) enfriado en acetona/baño de hielo seco -78°C, bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó por goteo diisopropilamida de litio (0.85 M en tetrahidrofurano, 1.45 mL, 1.23 mmol). Después de 30 minutos, 1 -trüsopropilsilanil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbaldehído (96, 0.15 g, 0.500 mmol, preparado como se describe en el Ejemplo 12) se agregó en la reacción por goteo tetrahidrofurano (2.0 mL). Luego la reacción se agitó durante 1 hora a -78 °C y se dejó hasta alcanzar la temperatura ambiente. La reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 40 % de acetato de etilo en hexano para dar un sólido amarillo claro (92, 0.080 g, 26.8%). MS(ESI)[M+H*]+ = 602.
Etapa 3 - Preparación de N-{2,4-difluoro-3-[hidroxi-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3il)metil]fenil)-3-metoxi-bencensulfonamida (93): A N-{2,4-difluoro-3-[hidroxi-(1-triisopropilsilanil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metil]-fenil}-3-metoxi-bencensulfonamida (92, 0.075 g, 0.12 mmol) en tetrahidrofurano (3.0 mL), se agregó fluoruro de tetra-n-butilamonio (0.039 g, 0.15 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. La reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 3 % de metanol en diclorometano para dar un sólido amarillo claro (93, 0.030 g, 55%). MS(ES1 )[M+H*]+ = 446.
Etapa 4 - Preparación de N-[2,4-difluoro-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)fenil]-3-metoxi-bencensulfonamida (P-0971 ): A N-{2,4-difluoro-3-[hidroxi-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metil]-fenil}-3-metox¡-bencensulfonamida (93, 0.02 g, 0.05 mmol) en tetrahidrofurano (3.0 mL) se agregó peryodano de Dess-Martin ( 0.02 g, 0.015 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. La reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 3 % de metanol en diclorometano para dar un sólido amarillo claro (P-0971, 0.010 g, 50%).
S(ES1 )[ +H*]*= 444.
Los compuestos adicionales se prepararon siguiendo el protocolo del Esquema 26, remplazando cloruro de 3-metoxi-benzensulfonilo con el cloruro de sulfonilo apropiado en la Etapa 1. Los siguientes compuestos se hicieron siguiendo estos procedimientos: N-[2,4-Difluoro-3-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-2,5-dimetoxi-bencensulfonam¡da (P-1131), N-[2,4-Difluoro-3-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-4-metoxi-bencensulfonamida (P-0958), [2,4-difluoro-3-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-amida del ácido piperidin-1-sulfónico (P-0952), N-[2,4-Difluoro-3-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-4-trifluorometil-bencensulfonamida (P-0931), 4-Butoxi-N-[2,4-difluoro-3-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fen¡l]-bencensulfonamida (P- 006), 4-Cloro-N-[2,4-difluoro-3-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-bencensulfonamida (P-0937), N-[2,4-Difluoro-3-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-3,4-dimetoxi-bencensulfonamida, (P-1090), y 3,4-Dicloro N-[2,4-difluoro-3-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-bencensulfonamida (P4015).
La siguiente tabla indica el cloruro de sulfonilo (columna 2) utilizado para dar el compuesto objetivo (columna 3). La columna 1 proporciona el número del compuesto y la columna 4 da la masa observada. * piperidin-1 -cloruro de sulfonilo preparsado del cloruro de sulfonilo y piperidina en acetonitrilo, se sometió a reflujo durante 8 horas, se concentró, y se utilizó sin purificación adicional.
Ejemplo 12: Síntesis de 1-triisopropilsilanil-1H-pirroDo[2,3-b]pi?ridin-3-carbal lel ído 96. El compuesto 96 se sintetizó en dos etapas de 7-azaindol 94 como se describe en el Esquema 27.
Esquema 27 Efapa 1 - Preparación de 1H-pirrolo[23-b]piridin-3-carbaldehído (95): A 1 H-Pirrolo[2,3-b]piridina (94, 16.0 g, 135 mmol) en agua (110 mL), se agregaron hexametilentetramina (26.0 g, 185 mmol), y ácido acético (55.0 mL, 967 mmol). La reacción se sometió a reflujo durante 12 horas. Se agregó agua (329 mL) y la reacción se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se filtró y se lavó con agua para dar el compuesto (95, 15.0 g, 76%).
MS(ES1 )[M+H*]+ = 147.
Etapa 2 - Preparación de 1-triisopropilsilanil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbaldehído (96): A 1 H-Pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbaldehído (95, 4.05 g, 27.71 mmol) en tetrahidrofurano (30.0 mL) se agregaron hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 1.5 g, 38 mmol) y cloruro de triisopropilsililo (8.0 mL, 38 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 10 % de acetato de etilo en hexano para dar el compuesto (96, 3.0 g, 36%). MS(ESI)[M+H+]+ = 303.
Ejemplo 13: Síntesis de 5-isopropil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 99. El compuesto 98 se sintetizó en tres etapas de 5-bromo-1-trüsopropilsilanil-1 H-pirrolo[2,3-bjpiridina 68 descrito en el Esquema 28. Esquema 28 Etapa 1 — Preparación de 2-(1-triisopropilsilanil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5il) propan-2-ol (97): A 5-bromo-1-triisopropilsilanil-1 H pirrolo[2,3-b]piridina (68, 2.0 g, 5.66 mmol, preparado como se describe en el Ejemplo 6) en tetrahidrofurano (20.0 mL), se enfrió en acetona/baño de hielo seco -78 °C, bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó por goteo fer-butilitio (1 J M en tetrahidrofurano, 7.3 mL, 12 mmol). Después de 20 minutos, se agregó por goteo a la reacción de acetona (0.830 mL, 11 mmol). La reacción se agitó durante 30 minutos a -78 °C y luego se dejo hasta alcanzar la temperatura ambiente. La reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 10 % de acetato de etilo en hexano para dar el compuesto (97, 1.30 g, 69%). MS(ESI)[M+H*]+ = 333.
Etapa 2 — Preparación de 5-isopropenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (98): A 2-(1-triisopropilsilanil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)propan-2-ol (97, 0.500 g, 1.5 mmol) en acetonitrilo (10.0 mL) se agregaron trietilsilano (1.00 mL, 6.3 mmol) y ácido trifluoroacético (0.50 mL, 6.5 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se llevó a reflujo durante 3 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 50 % de acetato de etilo en hexano para dar el compuesto (98, 0.200 g, 84%). MS(ESI)[M+1i*]+=159.
Etapa 3- Preparación de 5-isopropil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (99): A 5-isopropenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (98, 0.080 g, 0.501 mmol) en tetrahidrofurano (5.0 mL) se agregó 20 % de hidróxido de paladio sobre carbono (5.0 mg). La reacción se agitó bajo hidrógeno a 40 psi durante 30 minutos. La mezcla de reacción se filtró y concentró para dar el compuesto (99, 0.078 g, 96%). MS(ESI)[M+H+]+ =161.
Ejemplo 14: Síntesis de 5-W¡etil-1H pirrolo[2,3-bjpiridina 101. El compuesto 101 se sintetizó en dos etapas de 5-bromo-1-triisopropilsilanil-1H-p¡rrolo[2,3-bjpiridina 68 descrito en el Esquema 29.
Esquema 29 Etapa 1 - Preparación de 5-Metil-1-triisopropilsilanil-1H-pirrolo[2, 3-b]piridina (100): A PdCI2(dppf) (0.04 g, 0.05 mmol) en tolueno (10.0 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno se agregaron 5-bromo-1-triisopropilsilanil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (68, 0.3 g, 0.8 mmol, preparado como se describe en el Ejemplo 6, 1.0 mL en tolueno) y bromuro de metilmagnesio (1.0 M en tetrahidrofurano, 3.0 mL, 3.0 mmol). La reacción se agitó a 90 CC durante 2 horas y luego se dejo hasta alcanzar la temperatura ambiente. La reacción se vertió en ácido cítrico (0.1 M en agua) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 50 % de acetato de etilo en hexano para dar el compuesto (100, 0.16 g, 60.0 %). MS(ESI)[M+HT= 289.4.
Efapa 2 - Preparación de 5-Metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (101): A 5-Metil-1-triisopropilsilan¡l-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (100, 0.160 g, 0.55 mmol) en tetrahidrofurano (3.0 mL) se agregó tetra-n-butilamonio fluoruro (0.145 g, 0.55 mmol). La reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 3% de metanol en diclorometano para proporcionar un sólido amarillo claro (101 , 0.07 g, 95%). MS(ESI)[M+H+]+ =133.2. 5-Met¡l-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina se preparó seguido del protocolo del Esquema 29, que sustituye al bromuro de metilmagnesio con bromuro de etilmagnesio en la Etapa 1.
Ejemplo 15: Síntesis de 1-[2,4-difluoro-3-(5-piridin-3-i!-1H-pirroIo[2,3-b]pirid5r??-3= carbonil)°fenil]-3-propil-urea P-0774 y compuestos relacionados. El compuesto P-0774 se sintetizó en dos etapas de metiléster del ácido {2,4-difluoro-3-[hidrox¡-(5-piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3b]piridin-3-il)-metil]fenil)-carbámico P-0065 descrito en el Esquema 30.
Etapa í-Preparación de 1-(2,4-difluoro-3-[hidroxi-(5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3b]piridin-3il)-metil]fenil)-3-propil-urea (103): A metiléster del ácido {2,4-difluoro-3-[hidroxi-(5-piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3b]piridin-3-il.)- metií]-fenil}-carbámico (P-0065, 30.0 mg, 0.07 mmol, preparado como se describe en el Ejemplo 10) se agregó 1-propanamina (2.0 mL, 20 mmol) y la reacción se calentó a 120 °C durante 20 minutos en a CEM Instrumento de microonda descubierto. La reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 5% de metanol en cloruro de metileno para dar el compuesto (103, 20.0 mg, 60%). MS(ES1 )[M+H+]+ = 438.51.
Etapa 2-Preparación de 1-[2, 4-difluoro-3-(5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-3-propil-urea (P-0774): A 1-{2,4-difluoro-3-[hidroxi-(5-piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3b]piridin-3-il)-metil]-fenil}-3-propil-urea (103, 20.0 mg, 0.04 mmol) en tetrahidrofurano (3 mL) se agregó peryodano de Dess-Martin (23.0 mg, 0.055 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó durante 10 minutos. La reacción se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 1 % de metanol en diclorometano para dar el compuesto (P-0774, 6.0 mg, 30 %). MS(ESI)[M+H*]+ = 436.5.
Los compuestos adicionales se prepararon siguiendo el protocolo del Esquema 30, remplazando 1-propanamina con una amina apropiada y opcionalmente remplazando el metlléster del ácido {2,4-difluoro-3-[hidroxi-(5-piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3b]piridin-3-il)-metil]-fenil}-carbámico P-0065 con un metiléster del ácido carbámico apropiado (véase Ejemplo 10) en la Etapa 1. Los siguientes compuestos se hicieron siguiendo estos procedimientos: 1-sec-But¡l-3-[2,4-difluoro-3-(5-pirid¡n-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-urea (P- 289), 1-Ciclopentil-3-[2,4-difluoro-3-(5-piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-urea (P-1317), 1-But¡l-3-[2,4-difluoro-3-(5-piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-urea (P-1318), 1-Butil-3-[2,4-difluoro-3-(5-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-3-carbonil)fenil]-urea (P-15@7), 1-[3-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenilj-3-(2-morfolin-4-il-etil)-urea (P-1580), 1-Butil-3-[3-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-urea (P-158ß), [3-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida del ácido morfolin-4-carboxílico (P-1606), 1-Butil-3-[3-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-1-met¡l-urea (P-1612), 1-Butil-3-[2,4-difluoro-3-(5-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)fenil]-1-metil-urea (P-1884), [2,4-difluoro-3-(5-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-amida del ácido morfolin-4-carboxílico (P-1894), 1-But¡l-3-[2,4-difluoro-3-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-1-etil-urea (P-1983), 1-Butil-3-[2,4-difluoro-3-(5-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-1-etil-urea (P-1994), y [2,4-difluoro-3-(5-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-amida del ácido 3-dietilamino-pirrolidin-1 -carboxílico (P-2015).
La siguiente tabla indica la amina (columna 2) y el metiléster del ácido carbámico (columna 3) utilizada para dar los compuestos objetivos (columna 4). La columna 1 proporciona el número del compuesto y la columna 5 la masa observada. 5 El producto intermediario de la Etapa 1 del Esquema 30 puede alternativamente hacerse reaccionar bajo condiciones reducidas para proporcionar compuestos análogos al cual el carbonilo se une de la posición 3 de azaindol al anillo fenilo es metileno. El producto de la Etapa 1 es una mezcla de la unión de hidroxilo y metoxi metilo de la posición 3, la cual puede llevarse a cabo a través de la reducción de la Etapa como la mezcla o puede aislarse como cualquier hidroxilo o metoxi para usarse en esta reacción. Esta reducción se ejemplifica como sigue utilizando el producto de la Etapa 1 en la preparación de P-1567 para preparar 1-Butil-3-[2,4-difluoro-3-(5-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-fenil]-urea P-1571.
Etapa 1 - Preparación de 1-Butil-3-[2,4-difluoro-3-(5-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3 ilmetil)-fenil]-urea (P-1571 ): Una mezcla de 1-Butll-3-2,4-difluoro-3-[hidroxi-(5-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metil]-fenil-urea (41 mg, 0.000081 mol, aislado de la Etapa 1 del Esquema 30), trietilsilano (2 mL, 0.01 mol), y ácido trifluoroacético (1 mL, 0.01 mol) en 20 ml de acetonitrilo se sometió a reflujo durante 3 horas. La mezcla se concentró y el residuo se redisolvió en acetato de etilo y solución de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se recolectó y se secó sobre MgS04. Un compuesto sólido blanco crema se obtuvo después por cromatografía (P-1571, 18 mg, 57%). MS(ESI) [M-H+]+ = 389.2.
Los compuestos adicionales se prepararon siguiendo el protocolo del Etapa 1 del Esquema 30 seguido por la etapa de reducción anterior como la Etapa 2, donde el producto del Esquema 30 de la Etapa 1 puede aislarse como cualquiera délos derivativos hidroxilo o metoxi, o utilizados como la mezcla, remplazando 1-propanamina con una amina apropiada y metiléster del ácido {2,4-difluoro-3-[hidroxi-(5-piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3b]piridin-3-il)-metil]-fenil}-carbámico P-0065 con un metiléster del ácido carbámico apropiado (véase Ejemplo 10) en la Etapa 1. Los siguientes compuestos se hicieron siguiendo estos procedimientos: 1-Ciclopentil-3-[2,4-difluoro-3-(5-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-fenil]-urea (P-1572), 1-[3-(5-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-2,4-difluoro-fenil]-3-ciclopentil-urea (P-1575), 1-Butil-3-[3-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3 b]piridin-3-ilmet¡l)-2,4-difluoro-fenil]-urea (P-1587), 1-[3-(5-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-2,4-difluoro-fenil]-3-(2-morfolin-4-iletil)-urea (P-1594), [3-(5-cloro-1 H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-2,4-difluoro-fenil]-amida del ácido morfolin-4-carboxílico (P-1595), 1-[3-(5-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-2,4-difluoro-fenil]-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-urea (P-1601), 1-Ciclopentil-3-{2,4-difluoro-3-[5-(3-metansulfonil-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil]-fenil}-urea (P-16 5), 1-Butil-3-[3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-2,4-difluoro-fenil]-1-metil-urea (P-1625), 1-[3-(5-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-2,4-difluoro-fenil]-3-ciclopropilmetil-urea (P- 652), 1-[3-(5-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-2,4-difluoro-fenil]-3-(4-fluorofenil)-urea (P-1S57), 1-[3-(5-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-3-ilmetil)-2,4-difluoro-fenil]-3-(4-fluoro-bencil)-urea (P-1654), y [2,4-difluoro-3-(5-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-fenil]-am¡da del ácido 3-dietilamino-pirrolidin-1 -carboxílico (P-201 ).
La siguiente tabla indica la amina (columna 2) y el metiléster del ácido carbámico (columna 3) utilizado para dar el compuesto objetivo (columna 4). Para el metiléster del ácido carbámico, R puede ser H o CH3, donde el compuesto es una mezcla cualquiera de los dos, o cualquiera de los compuestos aislados en donde R es H o R es CH3. La columna 1 proporciona el número del compuesto y la columna 5 la masa observada.
Ejemplo 16: Síntesis de 5-Metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 104 y compuestos relacionados. El compuesto 104 se sintetizó en una etapa de 5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina 67 como se describe en el Esquema 31.
Esquema 31 Etapa 1 - Preparación de 5-Metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (104): A 5-bromo-7-azaindol (67, 500.0 mg, 2.53 mmol) en N, N-dimetilformamida (8 mL) se agregaron cobre(1 ) yodo (966 mg, 5.08 mmol) y metóxido de sodio en metanol (3 M, 5 mL). La reacción se agitó durante la noche a 120 °C bajo una atmósfera de Argón. La reacción se vertió en agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró. El filtrado se concentró y se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 20% de acetato de etilo en hexano para dar un sólido blanco (104, 140 mg, 28%). MS(ES1 )[M+H+]+ = 149.1. En un método alternativo, 2.3 g (11.7 mmol) 5-bromo-7-azaindol (67, 2.3 g, 11.7 mmol) se disolvió en 75 mL de N, N-dimetilformamida y 50 mL de metanol (50 mL), agregando metóxido de sodio (32 g, 0.6 mol) y cobre-(l) bromo (3.2 g, 22.4 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante tres horas a 100 °C bajo una atmósfera de Argón. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se vertió en una solución de cloruro de amonio: hidró?ido de amonio (4:1). La capa orgánica se extrajo con cloruro de amonio:hidroxido de amonio (4:1 ), se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El compuesto deseado se aisló por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 30% hasta 70% de acetato de etilo en hexanos para dar un sólido amarillo (104, 0.27 g, 15.6%). MS(ESI) [M + H*]*= 149.2. 5-Etoxi-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina 506 se preparó utilizando el protocolo del Esquema 31 , que sustituye metanol con etanol y metóxido de sodio con etóxido de sodio. 5-(2-Metoxi-etoxi)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina 507 se preparó utilizando el protocolo del Esquema 31 , que sustituye metanol con 2-Metoxi-etanol y metóxido de sodio con 2-Metoxi-etóxido de sodio (preparado de 2-Metoxi-etanol y hidruro de sodio). MS(ES1) [M + H+]+ = 193.3.
Dietil-[2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-etil]-amina 508 se preparó utilizando el protocolo del Esquema 31 , que sustituye metanol con 2-dietilamino-etanol y metóxido de sodio con 2-dietilamino-etóxldo de sodio (preparado de 2,2-dietilamino-etanol y hidruro de sodio). MS(ESI) [M + H+]+ = 234.5.
Ejemplo 17: Síntesis de 5-Piridin-3-il-1t-!l-pirrolo[2,3-b]pi?ridi?na 89. 5-Piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina 89 se sintetizó en una etapa de 5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina 67 como se describe en el Esquema 32.
Esquema 32 Etapa 1 - Preparación de 5-Piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (89); A 5-bromo-7-azaindol (67, 1.00 g, 5.08 mmol) en agua (13.0 mL) y acetonitrilo (38 mL) se agregaron ácido piridin-3-borónico (609, 1.0 g, 8.1 mmol), carbonato de potasio (1.79 g, 0.0130 mol) y Tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (50.0 mg, 0.043 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 170 °C durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró. El residuo se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 25% de acetato de etilo en hexano para proporcionar un sólido amarillo claro (89, 820 mg, 82%). MS(ESI)[M+H+]+ = 196.1.
Los compuestos adicionales se prepararon siguiendo el protocolo del Esquema 32, cuya sustitución del ácido piridin-3-borónico con un ácido borónico apropiado o sustituyendo el 5-bromo-7-azaindol con 5-(4,4,5,5-T?trametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina y reaccionando con un adecuado arilo o haluro de heteroarilo (es decir, acoplado con el éster del ácido borónico en el azaindol, y el haluro en el grupo para acoplarse a la posición 5 del azaindol). Los siguientes compuestos se prepararon por estos procedimientos: 5-(4-Cloro-fenil)-1 H pirrolo[2,3-b]piridina (514), 5-(4-Fluoro-fenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (605), 5-Fenil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina, 5-(6-Metoxi-piridin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina, 5-(2-Metoxi-pirimidin-5-il)-1 H-pirrolo [2,3-b]piridina, 5-P¡ridin-4-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina, 4-(1 H-Pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-il)-bencensulfonamida, 3-(1 H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-bencensulfonamida, 5-Pirimidin-5-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina, 5-(3-Metansulfonil-fenil)-1 H-plrrolo[2,3-b]piridina (P-0173), y 3-(1 H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-benzamida (P-1622). La siguiente tabla indica cualquier material de inicio 5-bromo-7-azaindol o 5-(4, 4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (columna 1 ) y el reactivo apropiado para acoplarse a la posición 5 del azaindol (columna 2) para dar el compuesto resultante (columna 3), con la masa observada determinada en la columna 4.
Ejemplo 18: Síntesis de 3-(4-(4-clorobenciloxi)-3-meto?ibem?cill)-1IH]-pi?proDo[2,3-b]piridina P-1247. [El compuesto P-1247 se sintetizó en tres etapas de 4-hidroxi-3-metoxibenzaldehído 105 como se muestra en el Esquema 33.
Esquema 33 Etapa 1 - Preparación de 4-(4-clorobenciloxi)-3-metoxibenzaldehído (106): A 4-hidroxi~3-metoxibenzaldehído (105,600.0 mg, 3.94 mmol) y bromuro de 4-clorobencilo (557, 1.20 g, 5.84 mmol) en acetonitrilo (6 mL) se agregó carbonato de potasio (0.390 g 2.82 mmol). La reacción se calentó en microonda en 300 watts, 120° durante 10 minutos. La reacción se extrajo con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y los volátiles se eliminaron por evaporación. El compuesto deseado se purificó por recristalización de hexanos para proporcionar 106 (1.01 g, 93%). MS(ESI) [M-H+]+ = 275.1.
Etapa 2 - Preparación de 3-((4-(4-clorobenciloxi)-3-metoxifenil)(metoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (107): A 1 H-Pirrolo[2,3-b]piridina (94, 0.235 g, 1.99 mmol) y 4-(4-clorobenciloxi)-3-metoxibenzaldehído (106, 0.500 g, 1.81 mmol) se agregó 5 mL de metanol seguido por la adición de hidróxido de potasio sólido (0.203 g, 3.61 mmol). La reacción se dejó a temperatura ambiente durante 18 días. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó y los volátiles se eliminaron para dar un sólido el cual se suspendió en acetato de etilo caliente. La suspensión se dejó enfriar y el sólido se recolectó por filtración al vacío para proporcionar 107 (548 mg, 74%). MS(ESI) [M+H+]+ = 409.4.
Etapa 3 - Preparación de 3-(4-(4-clorobenciloxi)-3-metoxibencil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-1247); A 3-((4-(4-clorobenciloxi)-3-metoxifenil)(metoxi)metil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (107, 0.548 g, 1.34 mmol) en acetonitrilo (20 mL) se agregó ácido trifluoroacético (1 J mL, 2.21 mmol) y trietilsilano (3.47 mL, 2.17 mmol). La reacción se agitó a 60 °C durante 15 horas. Los volátües se eliminaron y el compuesto deseado se purificó por cromatografía de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 0% hasta 60% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar un sólido blanco (P-1247, 505 mg, 99%). MS(ESI) [M+H+]+ = 379.4.
Los compuestos adicionales se prepararon utilizando el protocolo del Esquema 33, las Etapas 2 y 3, remplazando 4-(4-clorobenciloxi)-3-metoxibenzaldehído 106 con un aldehido adecuado (preparado como se describe en el Ejemplo 34), y opcionalmente remplazando 1 H- Pirrolo[2,3-b]piridina 94 con un 7-azaindol sustituido apropiado (véase Ejemplo 9 o Ejemplo 16) en la Etapa 2. Los siguientes compuestos se hicieron siguiendo estos procedimientos: 3-[3-Metoxi-4-(4-trifluorometil-benciloxi)-bencil]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-1721), 3-[3-Trifluorometil-4-(4-trifluorometil-benciloxi)-bencil]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-17S7), 3-{3-Metoxi-4-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-benciloxi]-bencil}-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-182 ), 3-[4-(4-Cloro-benciloxi)-2-fluoro-5-metoxi-bencil]-1 H-pirrolo[2,3-b]p¡ridina (P-1844), 3-[4-(3-Fluoro-4-trifluorometil-benciloxi)-3-metoxi-bencil]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-1849), 3-[4-(4-Cloro-3-trifluorometil-benciloxi)-3-metoxi-bencil]-1 H-pirrol?[2,3-b]piridina (P-185 ), 2-[2-Metoxi-4-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)fenoximetil]-1 H-benzoimidazol (P-1870), 3-[4-(4-Cloro-2-fluoro-benciloxi)-2-fluoro-5-metoxi-bencil]-5-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-1885). 3-[4-(3,4-Dicloro-benciloxi)-3-metoxi-bencil]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (P- 886), 3-[4-(4-Cloro-benciloxi)-3-fluoro-bencil]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-1896), 2-[2-Fluoro-4-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-fenoximetil]-1 H-benzoimidazol (P-1899), 3-(4-Benciloxi-2,5-difluoro-bencil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-190 ), 5-Cloro-3-[4-(4-cloro-benciloxi)-2-fluoro-5-metoxi-bencil]-1 H-pirrolo[2,3-b]pir¡dina (P-1970), 5-Cloro-3-[4-(4-cloro-2-fluoro-benciloxi)-2-fluoro-5-metoxi-bencil]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-1972). 3-[4-(4-Cloro-2-fluoro-benciloxi)-2-fluoro-5-metoxi-bencil]-1 H-pirrolo[2,3-b]píridina (P-1973), 2-[4-(5-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-5-fluoro-2-metoxi-fenoximetil]-1 H-benzoimidazol (P-1976), 2-[5-Fluoro-2-metoxi-4-(5-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-feno?imetil]-1 H-benzoimidazol (P-1977), 2-[5-Fluoro-2-metoxi-4-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-fenoximetil]-1 H-benzoimidazol (P-1978), 3-{4-[2-(2-Bromo-etoxi)-etoxi]-2-fluoro-5-metoxi-bencil}-5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-1984), 5-Cloro-3-[2,5-difluoro-4-(2-metoxi-etoxi)-bencil]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-1986), 5-Cloro-3-[2-fluoro-5-metoxi-4-(2-metoxi-etoxi)-bencil]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-19S0), {3-[4-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-5-fluoro-2-metoxi-fenoxi]-propil}-dietil-amina (P-2004), 5-Cloro-3-{2-fluoro-5-metoxi-4-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-bencil}-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-2002), 3-(4-Benciloxi-2,6-difluoro-bencil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-2022), 3-{2-Fluoro-5-metoxi-4-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-bencil}-5-metoxi-1 H-plrrolo[2,3-b]piridina (P-2025), y 3-{2-Fluoro-5-metoxi-4-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-bencil}-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-2Q26).
La siguiente tabla indica el aldehido (columna 2) y el azaindol (columna 3) utilizado para dar el compuesto objetivo (columna 4). La columna 1 indica el número del compuesto y la columna 5 la masa observada.
Ejemplo 19: Síntesis de [3-(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piri irn-3-carbonill)-2-flliiioro-fenilj-amida del ácido propan-1 -sulfónico P-0955 y compuestos relacionadlos. Como un método alternativo del Ejemplo 2, el compuesto P-0955 se sintetizó en nueve etapas de 4-cloro-2-fluoro-fenilamina 47 como se muestra en el Esquema 37.
Esquema 37 Etapa 1 - Preparación de benciléster del ácido 3-Amino-6-cloro-2-fluoro-benzoico i A 4-cloro-2-fluoro-fenilamina (47, 6.30 mL, 57.0 mmol) en tetrahidrofurano (300 mL), se enfrió con un baño de hielo seco/acetona bajo una atmósfera de nitrógeno, n-butilitio (2.50 M en hexano, 24.4 mL) se agregó lentamente. Después de 20 minutos, 1 ,2-Bis-(cloro-dimetil-silanil)-etano (12.9 g, 60.0 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (40.0 mL) se agregó lentamente a la reacción. Después de 1 hora, se agregó lentamente a la reacción n-butilitio (2.50 M en hexano, 25.0 mL). La reacción se agitó a -78 °C durante 20 minutos y luego se dejó calentar a temperatura ambiente durante 60 minutos. La reacción se enfrió lentamente a -78 °C, seguida por la adición de n-butilitio (2.50 M en hexano, 26.0 mL). Después de 80 minutos, se agregó a la reacción cloroformiato de bencilo (10.0 mL, 70.0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante la noche seguida por la adición de agua (80 mL) y ácido clorhídrico concentrado (25 mL). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 2 horas. La capa orgánica se separó. La capa acuosa se alcalinizó con carbonato de potasio y se extrajo con acetato de etilo. La capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El compuesto deseado se aisló por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano 20%) para dar un aceite incoloro (48, 12.5 g, 78.3%). MS(ESI) [M+H*]+= 280.0.
Etapa 2 - Preparación de benciléster del ácido 6-cloro-2-fluoro-3-(propan-1-sulfonilamino)-benzoico (49): A benclléster del ácido 3-amino-6-cloro-2-fluoro-benzoico (48, 1.20 g, 4.3 mmol) en cloruro de metileno (28 mL) se agregó piridina (0.52 mL, 6.4 mmol) y cloruro de propansulfonilo (0.685 g, 4.8 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se vertió en agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El compuesto deseado se aisló con cromatografía en columna de gel de sílice para dar un aceite incoloro (49, 960 mg, 58.0%). MS(ESI) [M-H*]' = 384.1.
Etapa 3 - Preparación del ácido 6-cloro-2-fluoro-3-(propan-1-sulfonilamino)-benzo co (115): A benciléster del ácido 6-cloro-2-fluoro-3-(propan-1-sulfonilamino)-benzoico (49, 6.00 g, 15.6 mmol) en tetrahidrofurano (100 mL) se agregó 1.0 M hidróxido de potasio (100 mL). La reacción se calentó a reflujo durante la noche. La reacción se vertió en agua, se acidificó a pH 2 con 1 N de ácido clorhídrico y se extrajo con acetato de etilo. La porción orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para dar un sólido blanco 115 (3.95 g, 85.8%).
Etapa 4 - Preparación del ácido 2-fluoro-3-(propan-1-sulfonilamino)-ber\zoico (50): Al ácido 6-cloro-2-fluoro-3-(propan-1-sulfonilamino)-benzoico (115, 0.69 g, 2.3 mmol) en metanol (10 mL) se agregó 20% de hidróxido de paladio sobre carbono (200 mg). La reacción se agitó bajo hidrógeno a 50 psi durante 2 horas. La reacción se filtró y se concentró para dar un sólido blanco 50 que se utilizó en la siguiente etapa. MS(ESI) [M-H*]'=260.1.
Etapa 5 - Preparación de metiléster del ácido 2-fluoro-3-(propan-1-sulfonilamino)-benzo\co (501): A un ácido 2-fluoro-3-(propan-1-sulfonilamino)-benzoico (50, 5.05 g, 0.0193 mol) en cloruro de metileno (100 mL) se agregó N, -dimetilformamida (0.075 mL, 0.97 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se enfrió con hielo/agua, seguido por lenta adición de cloruro de Oxalilo de (2.00 en cloruro de metileno, 10.8 mL, 21.6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3.0 horas. La reacción se enfrió lentamente con hielo/agua, seguida por la adición de metanol (36.0 mL, 0.89 mol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentró y se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 30% de acetato de etilo en hexano para dar un sólido blanco sin purificar 4.0g.
Etapa 6- Preparación de (2-fluoro-3-hidroximetil-fenil)-amida del ácido propan-1 -sulfónico (502): A metiléster del ácido 2-fluoro-3-(propan-1-sulfonilamino)-benzoico (501, 3.80 g, 13.8 mmol) en tetrahidrofurano (133 mL) se agregó tetrahidroaluminato de litio (1.00 M en tetrahidrofurano, 20.0 mL, 20.0 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas, seguida por la adición de 10 g de NaS04- 10H2O. Después de 12 horas, la reacción se filtró, se concentró y se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 5% de metanol en cloruro de metíleno para dar un sólido blanco (502, 3.0 g, 87.9%).
Etapa 7- Preparación de (2-fluoro-3 formil-fenil)-amida del ácido propan-1 -sulf?nico (503): A (2-fluoro-3-hidroximetil-fenil)-amida del ácido propan-1 -sulfónico (502, 0.20 g, 0.81 mmol) en tetrahidrofurano (5.0 mL) se agregó peryodinano de Dess-Martin (0.377 g, 0.89 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, luego se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 20% de acetato de etilo en hexano para dar un sólido blanco (503, 100 mg, 50.0%). MS(ES1 ) [M-H+]+ = 244.1.
Etapa 8- Preparación de {3-[(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-hidroxi-metil]-2-fluoro-fenil}-amida del ácido propan-1 -sulfónico (504): A 5-bromo-7-azaindol 67 (312 mg, 1.58 mmol) en metanol (28 mL) se agregaron (2-fluoro-3-form¡l-fenil)-amida del ácido propan-1 -sulfónico (503, 370 mg, 1.5 mmol) e hidróxido de potasio (422.8 mg, 7.5 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 20% de acetato de etilo en hexano para dar el compuesto deseado como un sólido blanco (504, 300 mg, 45.0%).
Etapa 9 - Preparación de [3-(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida del ácido propan-1-sulf?nico (P-0955): A {3-[(5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-hidroxi-metil]-2-fluoro-fenil}-amida del ácido propan-1 -sulfónico (504, 0.650 g, 1.47 mmol) en tetrahidrofurano (25.0 mL) se enfrió con hielo/agua se agregó peryodinano de Dess-Martin (0.748 g, 1.76 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La reacción se vertió en agua que contiene tiosulfato de sodio y carbonato de potasio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 20% de acetato de etilo en hexano y se lavó con acetato de etilo para dar un sólido blanco. (P-0955, 0.35 g, 54.1%). MS(EST) [M+H*]* = 460.0, 462.0. [3-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2-fluoro-fenil]-amida del ácido butan-1-sulfónico P-1250 se preparó seguido del protocolo del Esquema 37, que sustituye cloruro de propan-2-sulfonilo con butan-1 -cloruro de sulfonilo en la Etapa 1 y 5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina 67 con 5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina 80 (véase Ejemplo 9) en la etapa 8. MS(ESI) [M-H+]'= 408.1. [2-fluoro-3-(5-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-amida del ácido propan-1-sulfónico P-1256 se preparó seguido del protocolo del Esquema 37, que sustituye 5 bromo-1 H pirrolo[2,3-b]piridina 67 con 5-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina 104 (véase Ejemplo 16) en la etapa 8. MS(ESI) [M - H*]' = 390.1.
N-[3-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2-fluoro-fenil]bencensulfonamida P- 255 se preparó seguido del protocolo del Esquema 37, que sustituye cloruro de propan-2-sulfonilo con cloruro de bencensulfonilo en la Etapa 1 y 5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina 67 con 5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina 80 (véase Ejemplo 9) en la etapa 8. MS(ESI) [M - H>]" = 428.0. 17 Ejemplo 20: Síntesis del ácido 3-3-[2,6-difluoro-3-(propan-1-sulfo?nilamino)-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il-propionico P-1270. El compuesto P-1270 se sintetizó en tres etapas de [3-(5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fen¡l]-amida del ácido propan-1 -sulfónico P-0773 como se muestra en el Esquema 38.
Es q ue m a 38 Etapa 1 - Preparación de metiléster del ácido (E)-3-3-[2,6-difluoro-3-(propan-1-sulfonilamino)-benzoil)-1 H pirrolo[2,3-b]piridin-5 il-acrílico (505): A [3-(5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida del ácido propan-1 -sulfónico (P-0773, 125.0 mg, 0.27 mmol, preparado como se describe en el Ejemplo 4) en N,N-dimetilformamida (4.0 mL) se agregaron acetato de paladio (15 mg, 0.068 mmol), trifenilfosfina (36 mg, 0.14 mmol), acrilato de metilo (0.098 mL, 1.1 mmol) y trietilamina (0.114 mL, 0.82 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó a 140 °C durante la noche, luego se vertió en agua, se acidificó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Al filtrado en cloruro de metileno (5.0 mL) se agregó 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0.50 mL, 3.3 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se concentró y se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 30% de acetato de etilo en hexano para dar un aceite amarillo claro que se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 2 - Preparación de ácido 3-3-[2,6-dlfluoro-3-(propan-1-sulfonilamino)-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il-acrílico (P-/i269): A metiléster del ácido (E)-3-3-[2,6-difluoro-3-(propan-1-sulfonilamino)-benzoil]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il-acrílico (100.0 mg, 0.22 mmol) en tetrahidrofurano (5.0 mL) y agua (1.50 mL) se agregó hidroxido de litio (21 mg, 0.86 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se vertió en agua, se acidificó con 1N HCl a pH alrededor de 1, y luego se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 20% de acetato de etilo en hexano para dar un sólido blanco (P-1269, 30 mg). MS(ESI) [M-H*]" = 448.0.
Etapa 3 - ácido 3-3-[2,6-difluoro-3-(propan-1-sulfonilamino)-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il-propiónico (P-1270): Al ácido 3-3-[2,6-difluoro-3-(propan-1 -sulfonilamino)-benzoil]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il-acrílico (P-1269, 20.0 mg, 0.045 mmol) en metanol (5.0 mL) se agregó 20% Pd(OH)2/C (10 mg) bajo una atmósfera de hidrógeno. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró, se concentró y se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 10% de metanol en cloruro de metileno para dar un sólido blanco (P-1270, 8.8 mg). MS(ESI) [M-H+]" = 450.1.
Ejemplo 21: Síntesis de (2,4-difluoro-3-formil-fenil)-amida del ácido tiofen-2-suDfóm?ico 508. El compuesto 512 se sintetizó en cuatro etapas de 2,4-difluoro-fenilamína 42 como se muestra en el Esquema 39.
Esquema 39 Etapa 1 - Preparación de etiléster del ácido 3-amino-4, 2-dif /tvoro-benzoico (509): A 4,2-difluoro-fenilamina (42, 6.30 mL, 57.0 mmol) en tetrahidrofurano (300 mL), enfriado con hielo seco/acetona bajo una atmósfera de nitrógeno, n-butilitio (2.50 M en hexano, 24.4 mL) se agregó lentamente. Después de 20 minutos, 1 ,2-Bis-(cloro-dimetil-silanil)-etano (12.9 g, 60.0 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (40.0 mL) se agregó lentamente a la reacción. Después de 1 hora, se agregó lentamente a la reacción n-butilitio (2.50 M en hexano, 25.0 mL). La reacción se agitó a -78 °C durante 20 minutos y luego se dejó calentar a temperatura ambiente durante 60 minutos. La reacción se enfrió lentamente a -78 °C, seguida por la adición de n-butilitio (2.50 M en hexano, 26.0 mL). Después de 80 minutos, se agregó a la reacción cloroformiato de etilo (6.69 mL, 70.0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante la noche seguida por la adición de agua (80 mL) y ácido clorhídrico concentrado (25 mL). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 2 horas. La capa orgánica se separó. La capa acuosa se alcalinizó sobre carbonoato de potasio y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron . El compuesto deseado se aisló por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano 20%) para dar un aceite incoloro (509, 4.6 g, 39%). MS(ESI) [M + H+]* = 218.1.
Etapa 2 - Preparación de etiléster del ácido 2,6-difluoro-3-(tiofen-2-sulfonilamino)-benzo\co (510): A etiléster del ácido 3-amino-2,4-difluoro-benzoico (509, 1.20 g, 5.93 mmol) en cloruro de metileno (28 mL) se agregó piridina (0.52 mL, 6.4 mmol) y tiofen-2-cloruro de sulfonilo (0.97 g, 5.38 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El compuesto deseado se aisló con cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano 20%) para dar un aceite incoloro (510, 1.2 g, 65.0%). MS(ESI) [M + H*]+= 348.2.
Efapa 3 - Preparación de (2,4-difluoro-3-hidroximetil-fenil)-amida del ácido tiofen-2-sulfónico (511): A etiléster del ácido 2,6-difluoro-3-(tiofen-2-sulfonilamino)-benzoico (510, 1.6 g, 3.5 mmol) en tetrahidrofurano (25.0 mL) se agregó tetrahidroaluminato de litio (1.00 M en tetrahidrofurano, 8.08 mL, 8.08 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas, seguida por la adición de 10 g de NaSO -10H2O. Después de 12 horas, la reacción se filtró, se concentró y se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 5% de metanol en cloruro de metileno para dar un sólido blanco (5 , 300.0 mg, 21.0%).
Etapa 4 - Preparación de (2,4-difluoro-3-formil-fenil)-amida del ácido (512): A (2,4-difluoro-3-hidroximetil-fenil)-amida del ácido tiofen-2-sulfónico (511, 0.46 g, 1.52 mmol) en tetrahidrofurano (5.0 mL) se agregó peryodinano de Dess-Martin (0.71 g, 1.67 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, luego se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 20% de acetato de etilo en hexano para dar un sólido blanco (512, 100 mg, 21%). MS(ESI) [M + HT = 304.2. (2,4-difluoro-3-formil-fenil)-amida del ácido tiofen-3-sulfónico 513 se preparó seguido del protocolo del Esquema 39, que sustituye tiofen-2-cloruro de sulfonilo con tiofen-3-cloruro de sulfonilo en la Etapa 2. MS(ESI) [M + H*]+ = 304.2.
N-(2,4-Difluoro-3-formil-fenil)-metansulfonamida 577 se preparó seguido del protocolo del Esquema 39, que sustituye cloruro de tiofen-2-sulfonilo con cloruro de metansulfonilo en la Etapa 2.
N-(2,4-Difluoro-3-formil-fenil)-3-fluoro-bencensulfonamida 578 se preparó seguido del protocolo del Esquema 39, que sustituye cloruro detiofen-2-sulfonilo con cloruro de 3-fluoro-bencensulfonilo en la Etapa 2.
Ejemplo 22: Síntesis de butilamida del ácido 4-(5-Piridin-3-il-1H-pipOlo[2,3-3-carboniD)-indoD-1-carboxílico P-1486 y compuestos relacionados El compuesto P-1486 se sintetizó en tres etapas de 1 H-indol-4-carbaldehído 518 como se muestra en el Esquema 41.
Esquema 41 Etapa 1 — Preparación de butilamida del ácido 4-Formil-\ndo\-1 -carboxílico (519): A 1H-lndol-4-carbaldehído (518, 1.57 g, 10.8 mmol) en acetonitrilo (20 mL) se agregó 1-¡socianatobutano (1.81 mL, 16.2 mmol), seguido por 4-dimetilaminopiridina (130 mg, 1.1 mmol). La reacción se sometió a reflujo durante 48 horas. La solución de reacción se extinguió con 1 M HCI(ac) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró para dar un sólido amarillo claro (519, 2.62 g, 45%). MS(ESI) [M+H+]+= 245.2.
Etapa 2 - Preparación de butilamida del ácido 4-[Hidroxi-(5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3il)-metil]- ndo\-1 -carboxílico (520): A 5-Piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (89, 51 mg, 0.26 mmol, preparado como en el Ejemplo 17) en metanol (2 mL), se agregó butilamida del ácido 4 Formil-indol-1 -carboxílico (519, 84 mg, 0.34 mmol) e hidróxido de potasio (44 mg, 0J8 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró. El compuesto deseado se aisló con cromatografía en columna de gel de sílice para dar un sólido blanco crema (520, 7 mg, 6 %). MS(ESI) [M+H+]+ = 440.3.
Etapa 3 - Preparación de butilamida del ácido 4-(5-Piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- carbonil)-\núo\-1 -carboxílico (P-1486): A butilamida del ácido 4-[Hidroxi-(5-piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metil]-indol-1-carboxílico (520, 7 mg, 0.016 mmol) en tetrahidrofurano (1 mL) se agregó peryodinano de Dess-Martin (7.4 mg, 0.017 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró. El compuesto deseado se purificó por Prep HPLC utilizando un gradiente de tampón A (5% de acetonitrilo, 95% de agua, 0.1% de ácido fórmico) y el tampón B (95% de acetonitrilo, 5% de agua, 0.1% de ácido fórmico). P-1486 se aisló como un sólido apeluzado blanco (2.8 mg, 40%). MS(ESI) [M+H+]* = 438.3.
Los compuestos adicionales se prepararon siguiendo el protocolo del Esquema 41 , que sustituye opcionalmente 1-isocianatobutano con un isocianato apropiado en la Etapa 1 y que sustituye opcionalmente 5-piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina 89 con un 7-azaindol adecuado en la Etapa 2. El azaindol se adquirió o sintetizó como se describe en los Ejemplos 16 y 17. Los siguientes compuestos se hicieron siguiendo estos procedimientos: butilamida del ácido 4-(5-Fenil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-indol-1 -carboxílico (P-1576), butilamida del ácido 4-[5-(4-Cloro-fenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil]-indol-1-carboxílico (P-1602), butilamida del ácido 4-(5-Fenil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-indol-1 -carboxílico (P-16 ), butilamida del ácido 4-[5-(4-Cloro-fenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil]-indol-1-carboxílico (P-16 8), butilamida del ácido 4-(5-Bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-indol-1 -carboxílico (P-1687), butilamida del ácido 4-[5-(4-Sulfamoil-fenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-3-carbonil]-indol-1-carboxílico (P-1854), butilamida del ácido 4-[5-(3-Sulfamoil-fenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil]-indol-1-carboxílico (P-1858), butilamida del ácido 4-[5-(2-Metoxi-pirimidin-5-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil]-indol-1-carboxílico (P-1860), butilamida del ácido 4-(5-Pirimidin-5-il-4H-pirrolo[2,3-b]piridín-3-carbonil)-indol-1 -carboxílico (P- 862), butilamida del ácido 4-(5-Metoxi-1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-indol-1 -carboxílico (P-1875), y (piridin-3-¡lmetil)-amida del ácido 4-[5-(6-Metoxi-piridin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridln-3-carbonil]-indol-1 -carboxílico (P-1887).
La siguiente tabla indica el isocianato utilizado en la Etapa 1 (columna 2), y el 7-azaindol utilizado en la Etapa 2 (columna 3) para dar el compuesto objetivo (columna 4). La columna 1 proporciona el número de compuesto y la columna 5 la masa observada.
El producto de la Etapa 2 del Esquema 41 puede alternativamente relacionarse para formar los compuestos que corresponden con el enlazador de metileno en la posición 3 de azaindol. Por ejemplo, butilamida del ácido 4-(5-piridin-3-il-1 H pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-indol-1-carboxílico P-1656 se preparó de butilamida del ácido 4-[Hidroxi-(5-piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metil]-indol-1 -carboxílico 520 como se muestra en el Esquema 41a.
Esquema 41 a Etapa 1 - Preparación de butilamida del ácido 4-(5-pirídin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-\ndo\-1 -carboxílico (P-1656): Una mezcla de butilamida del ácido 4-[hidroxi-(5-piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)- metil]-indol-1 -carboxílico (520, 18 mg, 0.041 mmol), ácido trifluoroacético (0.5 mL), trietilsilano (1 mL), y acetonitrilo (8 mL) se sometió a reflujo durante 4 horas. La reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró. El compuesto deseado se purificó por Prep HPLC utilizando un gradiente de tampón A (5% de acetonitrilo, 95% de agua, 0.1% de ácido fórmico) y tampón B (95% de acetonitrilo, 5% de agua, 0.1% de ácido fórmico). P-1656 se aisló como un sólido blanco crema (4.8 mg, 28%). MS(ESI) [M+H+]+ = 424.2.
El derivado hidroxi-metilo correspondiente del Esquema 41 de la Etapa 2 se hizo reaccionar siguiendo el protocolo del Esquema 41a para preparar butilamida del ácido 4-[5-(2-metoxi-pirimidin-5-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil]-indol-1 -carboxílico P-186 , butilamida del ácido 4-(5-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-indol-1 -carboxílico P-1876, y butilamida del ácido 4-(5-Piridin-4-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-indol-1 -carboxílico P-1877, con las estructuras mostradas a continuación.
Ejemplo 23: Síntesis de (3-Benciloxi-2,6-difluoro-fenil)-(5-piridin-3-il-1H-pirro0o[2,3-b]pirid!in-3-il)-metanona P-1467 y compuestos relacionados El compuesto P-1467 se sintetizó en cuatro etapas de 2,4-difluorofenol 35 como se muestra en el Esquema 43.
Esquema 43 Etapa 1 — Preparación de 1-Benciloxi-2,4-difluoro-benceno (525): A 2,4-difluoro-fenol (35, 7.60 g, 0.0584 mol) en N,N-dimetilformamida (50.0 mL) se agregaron bromuro de bencilo (8.0 mL, 0.067 mol) y carbonato de potasio (9.00 g, 0.0651 mol) bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 20% de acetato de etilo en hexano para dar el compuesto como un sólido blanco (525, 3.20 g, 25%).
Etapa 2 - Preparación de 3-Benciloxi-2, 6-difluoro-benzaldehído (526): A 1-Benciloxi-2,4-difluoro-benceno (525, 3.00 g, 13.6 mmol) en Tetrahidrofurano (48 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno y se enfrió con hielo seco/acetona se agregó n-Butilitio (1.60 M en hexano, 8.94 mL). Después de 20 minutos, se agregó a la reacción N, N-dimetilformamida (1.46 mL, 0.0189 mol). Después de otros 20 minutos, el matraz se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua, se acidificó a pH = 1, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se concentró y se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 30% de acetato de etilo en hexano para dar el compuesto como un sólido amarillo (526, 2.5g, 74%).
Etapa 3 - Preparación de (3-Benciloxi-2,6-difluoro-fenil)-(5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-metanol (527): A 5-Piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (89, 750.0 mg, 0.003842 mol, preparado como en el Ejemplo 17) en metanol (20.0 mL) se agregaron 3-Benciloxi-2,6-dlfluoro-benzaldehído (526, 1.12 g, 4.5 mmol) e hidróxido de potasio (1.50 g, 0.0267 mol) bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se vertió en agua, se acidificó con 1 N HCl a pH al rededor de 2 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 20% de acetato de etilo en hexano para dar el compuesto (527, 700 mg, 35%).
Etapa 4 - Preparación de (3-Benciloxi-2,6-difluoro-fenil)-(5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b] piridin-3-il)-metanona (P-1467): A (3-Benciloxi-2,6-difluoro-fenil)-(5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanol f527, 300.0 mg, 0.68 mmol) en tetrahidrofurano (10.0 mL) se agregó peryodinano de Dess-Martin (344 mg, 0.81 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla de reacción se concentró con sílice y se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 10% de metanol en diclorometano para dar el compuesto (P- 67, 240 mg, 80%). MS(ESI) [M+H*]+ = 442.2. (5-Bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-[2,6-difluoro-3-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-metanona se preparó seguido del protocolo del Esquema 43, que sustituye bromuro de bencilo con 1- Bromo-2-metoxi-etano en la Etapa 1 y 5-Piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina con 5-Bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (67) en la Etapa 3. MS (ES1 ) [M + H*]* = 410.1 , 412.1. [2,6-Difluoro-3-(2-metoxi-etox¡)-fenil]-(5-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona 19 P-1584 se preparó seguido del protocolo del Esquema 43, que sustituye bromuro de bencilo con 1-Bromo-2-metoxi-etano en la Etapa 1 y 5-Piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina con 5-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (104, preparado como en el Ejemplo 22) en la Etapa 3. MS (ESI) [M + H*]+ = 363.2. (3-Benciloxi-2,6-difluoro-fenil)-(5-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona P-1597 se preparó seguido del protocolo del Esquema 43, que sustituye 5-Piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina con 5-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (104, preparado como en el Ejemplo 16) en la Etapa 3. MS(ESI) [M + H+]+ = 395.2. (3-Benciloxi-2,6-difluoro-fenil)-(1 H pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona P- 802 se preparó seguido del protocolo del Esquema 43, que sustituye 5 piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina con 7-azaindol. A una solución de (3 benciloxi 2,6-difluoro-fenil)-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona (P-1802, 0.5 g, 1.37 mol) en metanol (70 mL) y tetrahidrofurano (30 mL) se agregó paladio sobre carbono (120 mg, 10% en peso, 0.58 mol). La mezcla se agitó bajo hidrogenación (60 psi) durante seis horas. Después de la eliminación del solvente, el residuo se secó bajo vacío, elcual proporcionó (2,6-Difluoro-3-hidroxi-fenil)-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)- metanona 651 como un sólido blanco (363 mg, 96%). MS (ESI) [M+H*]+ = 275.36. Los compuestos adicionales se prepararon siguiendo las etapas 3 y 4 del Esquema 43, remplazando 3-benciloxi-2,6-difluoro-benzaldehído 526 con un aldehido apropiado y/o piridin-3-il-1 H-p¡rrolo[2,3-b]piridina 89 con un azaindol apropiado en la Etapa 3. Los azaindol utilizados se sintetizaron como se describe en los Ejemplos 9 ó 16. Los aldehidos utilizados se sintetizaron como se describe en el Ejemplo 5 ó 21. Los siguientes compuestos se hicieron siguiendo estos procedimientos: N-[3-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-trifluorometil-bencensulfonamida (P-1541), N-[2,4-Difluoro-3-(5-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-4-trifluorometil-bencensulfonamida (P-1542), N-[2,4-Difluoro-3-(5-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-3-fluoro-bencensulfonamida (P-1581), N-[2,4-Difluoro-3-(5-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-4-fluoro-bencensulfonamida (P-1582), N-[3-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-3-fluoro-bencensulfonamida (P-1583), N-[2,4-Difluoro-3-(5-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-3-trifluorometil-bencensulfonamida (P-1598), N-[3-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-3-trifluorometil-bencensulfonamida (P-1599), (5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-{2-fluoro-5-metoxi-4-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]fenil}-metanona (P-2003), (4-Benciloxi-2,6-difluoro-fenil)-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona (P-2020), y [4-(4-Cloro-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona (P-1698). La siguiente tabla indica el aldehido (columna 2) y el azaindol (columna 3) utilizado para dar el compuesto objetivo (columna 4). La columna 1 proporciona el número del compuesto y la columna 5 la masa observada.
Ejemplo 24: Síntesis de 3-(3-Benciloxi-2,6-difluoro-bencil)-5-piridip?-3-il-1H-pirroDo[2,3-b]pipdina P-1455: El compuesto P-1455 se sintetizó en cuatro etapas de 2,4-difluorofenol 35 como se muestra en el Esquema 43a.
Esquema 43a a Las Etapas 1-3 son idénticas a las Etapas 1-3 del Esquema 43.
Etapa 4-Preparación de 3-(3-Benciloxi-2,6-difluoro-bencil)-5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-1455): A (3-Bencilox¡-2,6-difluoro-fen?l)-(5-piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanol (527, 580.0 mg, 1.3 mmol) en acetonitrilo (29.0 mL) se agregaron ácido trifluoroacético (1.9 mL, 0.025 mol) y trietilsilano (3.9 mL, 0.024 mol). La reacción se agitó a 80 °C durante 1 hora. La reacción se vertió en agua, se basificó con 1 M de carbonato de potasio a pH = 4, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 50% de acetato de etilo en hexano para dar un sólido amarillo (P-1455, 530 mg). MS(ESI) [M+H*]* = 428.3. 5-Bromo-3-[2,6-difluoro-3-(2-metoxi-etoxi) bencil]-1 H pirrolo[2,3-b] piridina P-1454 se preparó seguido del protocolo del Esquema 43a por sustitución de bromuro de bencilo con 1-Bromo-2-metoxi-etano en la Etapa 1 y 5-Piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina con 5-Bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (67) en la Etapa 3. MS (ESI) [M + H+]+ = 410.1 , 412.1. Los compuestos adicionales se prepararon siguiendo las etapas 3 y 4 del Esquema 43a, remplazando 3-benciloxi-2,6-difluoro-benzaldehído 526 con un aldehido apropiado y/o piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina 89 con un azaindol apropiado (véase Ejemplo 9 o Ejemplo 16) en la Etapa 3. Los siguientes compuestos se hicieron siguiendo estos procedimientos: N-[2,4-Difluoro-3-(5-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-fenil]-3-trifluorometil-bencensulfonamida (P-1590), y N-[2,4-Difluoro-3-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-fenil]-3-trifluorometil-bencensulfonamida (P-1600).
La siguiente tabla indica el aldehido (columna 2) y el azaindol (columna 3) utilizado para dar el compuesto objetivo (columna 4). La columna 1 indica el número del compuesto y la columna 5 la masa observada.
Ejemplo 25: Síntesis de etilamida del ácido 3-[2,6-difluoro-3-sulfonilamino)-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxílico P- 630 El compuesto P-1630 se sintetizó en seis etapas de 5-bromo-1-triisopropilsilil-7-azaindol 68 como se muestra en el Esquema 45.
Esquema 45 Etapa Í-Preparación de metiléster del ácido 1-Triisopropilsilanil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxílico (531): A 5-bromo-1-triisopropilsilil-7-azaindol (68, 1.50 g, 4.2 mmol, preparado como se describe en el Ejemplo 6) en tetrahidrofurano (20.0 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno, se enfrió con hielo seco/acetona, se agregó lentamente n-Butilitio (10.0 M en hexano, 0.467 mL). Después de 60 minutos, se agregó a la reacción de cloroformiato de etilo (0.394 mL, 5.1 mmol). Después de otra hora, la reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró para dar el compuesto sin purificar como un sólido amarillo claro que se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 2 - Preparación de metiléster del ácido 1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxílico (532): Al metiléster del ácido 1-Triisopropilsilanil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxílico (531, 0.950 g, 2.9 mmol) en tetrahidrofurano (20.0 mL) se agregó fluoruro de tetrabutil-amonio, trihidrato (1.20 g, 3.8 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La reacción se concentró y se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 4% de metanol en cloruro de metileno para dar el compuesto como un sólido blanco (532, 300 mg, 60%). MS(ES1) [M+H*]*= 177.2.
Etapa 3 - Preparación del metiléster del ácido 3-[2, 6-dif luoro-3-(propan-1-sulfonilamino) fenilj-hidroxi-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxílico (P-i545): Al metiléster del ácido 1 H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxílico (532, 155.0 mg, 0.88 mmol) en metanol (15.0 mL) se agregaron (2,4-difluoro-3-formil-fenil)-amida del ácido propan-1 -sulfónico (73, 260.0 mg, 0.99 mmol, preparado como se describe en el Ejemplo 7) e hidróxido de potasio (859 mg, 15.3 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche.
La reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 20% de acetato de etilo en hexano para dar el compuesto como un sólido blanco (P-1545, 110 mg, 28%). MS(ESI) [M+H+]+= 440.2.
Etapa 4 - Preparación de metiléster del ácido 3-[2,6-difluoro-3-(propan-1-sulfonilamino)-benzoil]-1H-pirrolo[2, 3-b]piridín-5-carboxílico ( P- 1552 J.Al metiléster del ácido 3-[2,6-difluoro-3-(propan-1-sulfonilamíno)-fenil]-hidroxi-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxílico (P4545, 100.0 mg, 0.23 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) se agregó peryodinano de Dess-Martin (107 mg, 2.5 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla de reacción se concentró con gel de sílice y luego se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 30% de acetato de etilo en hexano para dar el compuesto como un sólido blanco (P-1552, 80 mg, 80%). MS(ESI) [M+H+]+= 438.2.
Etapa 5 - Preparación del ácido 3-[2,6-difluoro-3-(propan-1-sulfonilamino)-benzoil]-1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-5-carboxílico ( P4559) : Al metiléster del ácido 3-[2,6-difluoro-3-(propan-1-sulfonilamino)-benzoil]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxílico (P-1552, 80.0 mg, 0.18 mmol) en tetrahidrofurano (10.0 mL) se agregaron agua (3.0 mL) e hidróxido de litio (82 mg, 3.4 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se vertió en agua, se acidificó con 1 N HCl a pH al rededor de 1 , y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró, y se lavó con acetato de etilo para dar un sólido blanco crema (P- 559, 60 mg, 77%) MS(ESI) [M+HT = 424.2.
Etapa 6: Preparación de etilamida del ácido 3-[2,6-difluoro-3-(propan-1-sulfonilamino)-benzoil]- 1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-5-carboxílico (P-1630): Al ácido 3-[2,6-difluoro-3-(propan-1 -sulfonilamino)-benzoil]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxílico (P-1559, 38.0 mg, 0.090 mmol) en tetrahidrofurano (2.3 mL) se agregó una solución de etilamina (2.0 M en tetrahidrofurano, 0.20 mL), hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidin-fosfonio (80.0 mg, 0.17 mmol) y trietilamina (0.30 mL, 2.2 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 40% de acetato de etilo en hexano para dar el compuesto como un sólido blanco (P-1630, 13.2 mg, 33%). MS(ESI) [M-H+]" = 449.0.
Ejemplo 26: Síntesis de 1-butil-3-[3-(5-piridin-3-il-1IH-pirrolo[2,3<--}]piridin-3--iD[pp?etil)-fenil]-urea P-4445. El compuesto P-1445 se sintetizó en seis etapas de 5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 89 como se muestra en el Esquema 49.
Esquema 49 Etapa 1- Preparación de (3-nitro fenil)-(5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanol \ ¡399): A 3-nitrobenzaldehído (534, 1.08 g, 7.17 mmol) en metanol (34 mL) se agregó 5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (89, 1.08 g, 5.52 mmol, preparado como se describe en el Ejemplo 17) e hidróxido de potasio (1.55 g, 27.6 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante cuatro horas. La reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. La mezcla se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 4% de metanol en dlclorometano para proporcionar dos compuestos diferentes, a sólido blanco (P-1399, R = H, 1.20 g, 63%) MS(ESI) [M+H*]+ = 347.2, y un sólido amarillo claro (535, R = Me, 0.434 g, 22%).
Etapa 2 - Preparación de (3-nitro fenil)-(5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3il)-metanona (536); A (3-nitro-fenil)-(5-piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanol (P-4399, R=H, 500 mg, 1.44 mmol) en dimetilformamida (26 mL) se agregó peryodano de Dess-Martin (674 mg, 1.59 mmol). La reacción se agitó durante una hora y la reacción se vertió en agua. Todos los sólidos se filtraron y purificaron por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 3% de metanol en diclorometano para dar el compuesto (536, 295 mg, 59%). MS(ESI)[M+H+]+ = 345.2.
Etapa 3 — Preparación de (3-nitro fenil)-[5-piridin-3-il-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona (537): A (3-nitro-fenil)-(5-piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona (536, 291 mg, 0.85 mmol) en tetrahidrofuran (7 mL) se agregó 1.5 M de diisopropilamida de litio en ciclohexano (676 µl, 1.59 mmol) a -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de 30 minutos, cloruro de p-toluensulfonilo (209 mg, 1.10 mmol) se agregó en tetrahidrofuran y la reacción se agitó durante tres horas. La reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. Todos los sólidos se filtraron y purificaron por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 60 % de acetato de etilo en hexano para dar el compuesto (537, 182 mg, 43 %). MS(ESI)[M+H*]+ = 499.2.
Etapa 4 - Preparación de (3 Amino fenil)-[5-piridin-3-il-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3 il]-metanona (538): A (3-nitro-fenil)-[5-piridin-3-il-1-(tolueno-4-sulfonil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona (537, 180 mg, 0.361 mmol) en metanol (4 mL) se agregó 10% paladio sobre carbono (20 mg) y pocas gotas de ácido clorhídrico acuoso concentrado. La mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante la noche y el catalizador se separó por filtración a través de un lecho de celite. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 90 % de acetato de etilo en hexano para dar el compuesto (538, 58 mg, 34 %). MS(ESI)[M+H+]+ = 469.3.
Etapa 5 - Preparación de 1-Butil-3-3-[5-piridin-3-il-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil]-fenil-urea (539): A (3-Amino-fenil)-[5-piridin-3-il-1-(tolueno-4-sulfonil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-metanona (538, 53 mg, 0.11 mmol) en tetrahidrofuran (1.6 mL) se agregó 1-isocianatobutano (12 mg, 0.12 mmol). La reacción se calentó a 90°C durante la noche y se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 2 % de metanol en diclorometano para dar el compuesto (539, 39 mg, 61%). MS(ESI)[M+H+]+= 568.4.
Etapa 6 - Preparación de 1-Butil-3-[3-(5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil) fenil]-urea (P-1445): A 1-Butil-3-3-[5-piridin-3-il-1-(toluen-4-sulfonil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil]-fenil-urea (539, 33 mg, 0.058 mmol) en tetrahidrofuran (2 mL) se agregó 1.0 M de fluoruro de tetra-n-butilamonio en tetrahidrofuran (192 µl) bajo una atmósfera de nitrógeno y la reacción se agitó durante tres horas. La reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró . Todos los sólidos se filtraron y purificaron por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 4 % de metanol en diclorometano para dar el compuesto (P-1445, 8 mg, 30 %). MS(ESI)[M+H+]* = 414.3.
Ejemplo 27: Síntesis de 1-butil-3-[3-(5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-fenil]-wrea P-1447 El compuesto P-1447 se sintetizó en cinco etapas de 3-[(3-nitro-fenil)-metoxi-metil]-5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 535 como se muestra en el Esquema 50.
Esquema 50 Etapa 1 - Preparación de 3-(3-nitro-bencil)-5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P- 402): A 3-[(3-nitro-fenil)-metoxi-metil]-5-piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (535, 431 mg, 1.20 mmol, por Ejemplo 26, Esquema 49 Etapa 1 ) en acetonitrilo (130 mL), se agregaron ácido trifluoroacético (18 mL, 230 mmol) y trietilsilano (36 mL, 230 mmol). La reacción se sometió a reflujo durante tres horas. La mezcla de reacción se vertió en solución de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró y purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 80% de acetato de etilo en hexano para dar el compuesto (P- 402, 323 mg, 82%). MS(ESI)[M+HT = 331.2.
Etapa 2 - Preparación de 3-(3-nitro-bencil)-5-piridin-3-il-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (552): A 3-(3-n¡tro-bencil)-5-piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-1402, 141 mg, 0.43 mmol) en N,N-dímetilformamida (3 mL) se agregó hidruro de sodio (60% dispersión en aceite mineral, 21 mg, 0.512 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de treinta minutos, cloruro de p-toluensulfonilo (114 mg, 0.60 mmol) en N,N-dimetil-formamida se agregó y la reacción se agitó durante tres horas. La reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. Todos los sólidos se filtraron y purificaron por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 40 % de acetato de etilo en hexano para dar el compuesto (552, 120 mg, 58 %). MS(ESI)[M+H*]+ = 485.25.
Etapa 3 - Preparación de 3-[5-Piridin-3-il-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil]- fenilamina (553): A 3-(3-nitro-bencil)-5 piridin-3-il-1-(toluen-4-sulfonil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (552, 230 mg, 0.14 mmol) en metanol (5 mL) se agregó 10% paladio sobre carbono (10 mg) y pocas gotas de ácido clorhídrico acuoso concentrado. La mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante la noche, y el catalizador se separó por filtración a través de un lecho de celite.
El filtrado se concentró y purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 90 % de acetato de etilo en hexano para dar el compuesto (553, 88 mg, 41 %). MS(ESI)[M+H+]+= 455.3.
Etapa 4 - Preparación de 1-butil-3-3 [5-piridin-3-il-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3 ilmetil]-fenil-urea (554): A 3-[5-piridin-3-il-1-(tolueno-4-sulfonil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil]-fenilamina (553, 14 mg, 0.031 mmol) en tetrahidrofuran (0.5 mL) se agregó 1-isocianatobutano (3.4 mg, 0.03 mmol). La reacción se calentó a 90°C durante la noche y se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 2% de metanol en diclorometano para dar el compuesto (554, 7.2 mg, 42 %). MS(ESI)[M+H+f= 554.4.
Etapa 5 - Preparación de 1-Butil-3-[3-(5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-ilmetil)-fenil]-urea (P-1447): A 1-butil-3-3-[5-piridin-3-il-1-(toluen-4-sulfonil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil]-fenil-urea (554, 11 mg, 0.02 mmol) en tetrahidrofuran (0.7 mL) se agregó 1.0 M de fluoruro de tetra-n-butilamonio en tetrahidrofuran (66 µl) bajo una atmósfera de nitrógeno y la reacción se agitó durante tres horas. La reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. Todos los sólidos se filtraron y purificaron por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 4 % de metanol en diclorometano para dar el compuesto (P-1447, 2.5 mg, 31 %). MS(ESI)[M+H+]* = 400.3. 1-Ciclopentil-3-[3-(5-piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-fenil]-urea P-1446 se preparó siguiendo el protocolo del Esquema 50, sustituyendo 1-isocianatobutano con isocianatociclopentano en la Etapa 4. MS(ESI) [M + H*]* = 412.4.
Ejemplo 28: Síntesis de 3-[3-cloro-4-(4-cloro-benciloxi)-be?mcil]-1H-pirroDo[2,3- b]piridina P-1449. El compuesto P-1449 se sintetizó en tres etapas de 3-cloro-4-hidroxi-benzaldehído 556 como se muestra en el Esquema 51.
Etapa 1 - Preparación de 3-cloro-4-(4-cloro-benciloxi)-benzaldehído (558): A acetonitrilo (15.0 mL) se agregaron 3-cloro-4-hidroxi-benzaldehído (556, 0.6 g, 4 mmol), bromuro de 4-clorobencilo (557, 1.2 g, 6 mmol), y carbonato de potasio (0.9 g, 7 mmol). La reacción se calentó a 150°C durante 10 minutos en un CEM Instrumento de microonda descubierto. La reacción se vertió en agua, se extrajo con acetato de etilo, y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El compuesto deseado se aisló por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo: hexanos) (558, 0.85 g, 76%).
Etapa 2 - Preparación de 3-[3-cloro-4-(4-cloro-benciloxi)fenil]-metoxi-metil-1H-pirrolo[2,3-bjpiridina (559): 1 H-Pirrolo[2,3-b]piridina (94, 0.3 g, 2.8 mmol) se mezcló con 3-cloro-4-(4-cloro-benciloxi)-benzaldehído (558, 0.8 g, 3 mmol), hidróxido de potasio (0.9 g, 17 mmol) y metanol (90.0 mL). La reacción se calentó a 50°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante seis días. Después de la neutralización con 6N de ácido clorhídrico la reacción se vertió en agua, se extrajo con acetato de etilo, y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El compuesto deseado se aisló por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo: hexanos) para dar un sólido amarillo (559, 0.6 g, 41%). MS(ESI) [M + H+]*= 413.2, 415.2 [M-H*]" =411.1 ,413.1.
Etapa 3 - Preparación de 3-[3-cloro-4-(4-cloro-benciloxi)-bencil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-1449): 3-[3-Cloro-4-(4-cloro-benciloxi)-fenil]-metoxi-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (559, 0.2 g, 0.6 mmol) se mezcló con ácido trifluoroacético (0.226 mL, 3 mmol), trietilsilano (0.4 mL, 3 mmol) y acetonitrilo (5 mL). La reacción se calentó a 50°C y se agitó durante dos días. La reacción se concentró. El residuo se diluyó con acetato de etilo y se neutralizó con 2M de hidróxido de sodio acuoso. La reacción se vertió en agua, se extrajo con acetato de etilo, y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró. El compuesto deseado se aisló por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexanos) para dar un sólido amarillo (P-1449, 0.0744 g, 33%). MS(ESI) [M + H+]+= 383.2, 385.2.
Los compuestos adicionales se prepararon siguiendo el protocolo del Esquema 51, remplazando 3-cloro-4-hidroxi-benzaldehído 556 con un aldehido apropiado y opcionalmente remplazando bromuro de 4-clorobencilo 557 con un haluro de bencilo apropiado en la Etapa 1 , y opcionalmente remplazando 1 H-pirrolo[2,3-b]piridina 94 con un azaindol apropiado en la Etapa 2.
Los siguientes compuestos se hicieron siguiendo estos procedimientos: 3-[4-(4-cloro-benciloxi)-2-metoxi-bencil]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-1450), 3-[4-(4-Cloro-benciloxi)-bencil]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-1462), 3-[4-(4-Cloro-benciloxi)-3-fluoro-5-metoxi-bencil]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-1466), 3-[4-(4-Cloro-benciloxi)-3-etoxi-bencil]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-1470), 3-[2-Cloro-4-(4-cloro-benc¡loxi)-bencil]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-1471), 3-[4-(4-Cloro-benciloxi)-3-trifluórometoxi-bencil]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-1487), 3-[4-(4-Cloro-benciloxi)-3-metoxi-bencil]-5-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-1531), 5-Cloro-3-[4-(4-cloro-benciloxi)-3-metoxi-bencil]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-1532), 3-[4-(4-Cloro-2-fluoro-benciloxi)-3-metoxi-bencil]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-1544), 3-[4-(2,4-Dicloro-benciloxi)-3-metoxi-bencil]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (P- 11568), 3-[3-Metoxi-4-(4-metoxi-benciloxi)-bencil]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-1569), 3-[3-Metoxi-4-(2,4,6-trifluoro-benciloxi)-bencil]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (P- 578), 3-[4-(2,6-Dicloro-benciloxi)-3-metoxi-bencil]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-1579), y 3-[3-Cloro-4-(4-cloro-benciloxi)-5-metoxi-bencil]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-1616).
La siguiente tabla indica el aldehido (columna 2), el haluro de bencilo (columna 3), y el azaindol (columna 4) utilizados para dar el compuesto objetivo (columna 5). La Columna 1 indica el número del compuesto y la columna 6 la masa observada.
Ejemplo 29: Síntesis de 3-(4-benciloxi-3-metoxi-bencil)-1IKI-pirrolo[2,3< 1613. El compuesto P-1613 se sintetizó en dos etapas de 4-benciloxi-3-metoxi-benzaldehído como se muestra en el Esquema 53.
Esquema 53 Etapa 1 - Preparación de 3-[(4-benciloxi-3-metoxi-fenil)-metoxi-metil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (565): Metanol (125 mL) e hidróxido de potasio (4.4 g, 79 mmol) se mezclaron con 1 H-pirrolo¡2,3- b]piridina (94, 3.1 g, 26.6 mmol) y 4-benciloxi-3-metoxi-benzaldehído (564, 12.9 g, 53.2 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. El sólido blanco resultante se filtró y se lavó con agua. El material sin purificar se transfirió sin purification adicional.
Etapa 2 - Preparación de 3-(4-benciloxi-3-metoxi-bencil)-1H-pirrolo[2 3-b]piridina (P-1S13): 3-[(4-Benciloxi-3-metoxi-fenil)-metoxi-metil]-1 H pirrolo[2,3-b]piridina (565, 0.9g, 2.4 mmol) y acetonitrilo (50 mL) se mezclaron con ácido trifluoroacético (0.360 mL, 4J mmol) y trietilsilano (0.746 mL, 4.7 mmol). La reacción se calentó a 80°C y se agitó durante la noche. La reacción se concentró. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El compuesto deseado se aisló por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto (P-1613, 0.454 g 54.8%). MS(ESI) [M + H*]+= 345.3.
Ejemplo 30: Síntesis de 1-[3-(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]|pDrídin-3-carbonil)-butil-urea P-1596. El compuesto P-1596 se sintetizó en una etapa de 5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina 67 como se muestra en el Esquema 55.
Esq Etapa 1 -Preparación de 1 -[3-(5-bromo- 1Hpirrolo[2, 3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-3-butil-urea (P-1596): A tricloruro de aluminio (3.67 g, 0.0275 mol) en diclorometano (100 mL, 2 mol) bajo una atmósfera de nitrógeno se agregó 5-bromo-7-azaindol (67, 1.08 g, 0.00548 mol) a temperatura ambiente. Después de una hora, cloruro de 3-isocianato-benzoilo (584, 5.00 g, 0.0275 mol) se agregó bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. 1-Butanamina (585, 54 mL, 0.54 mol) se agregó cuidadosamente. Todos los solventes se eliminaron. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto (P-1596, 172 mg, 8%). MS(ESI) [M-H+]-= 413.1 , 415.0.
Los compuestos adicionales se prepararon siguiendo el protocolo del Esquema 55, remplazando 1-butanamina 585 con una amina apropiado y opcionalmente remplazando 5-bromo-7-azaindol 67 con 5-piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina 89 (preparado como describió en el Ejemplo 17). Los siguientes compuestos se hicieron siguiendo estos procedimientos: 1-Bencil-3-[3-(5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-urea (P-1553), 1-Bencil-3-[3-(5-piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-urea (P-1554), 1-(2-Metoxi-etil)-3-[3-(5-piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-urea (P-15ed), y 1-Fenil-3-[3-(5-piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-urea (P- 591).
La siguiente tabla indica la amina (columna 2) y el azaindol (columna 3) utilizados para dar el compuesto objetivo (columna 4). El número del compuesto se proporciona en columna 1 y la masa observada en columna 5.
Ejemplo 31: Síntesis de 1-Butil-3-3-[5-(1-metil-1H-pira2ol-4-il)-1H-pirrol[2,3-b]piodi?p?-3-carbonil]-fenil-urea P-1880 El compuesto P-1880 se sintetizó en una etapa de 1-[3-(5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-3-butil-urea P-1596 como se muestra en el Esquema 56.
Esquema 56 Etapa 1-Preparación de 1-Butil-3-3-[5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil]-fenil-urea (P-1880): En un tubo para horno de microondas, 1-[3-(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-3-butil-urea (P-1596, 0.077 g, 0.00018 mol, preparado como se describe en el Ejemplo 47), 1-Metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (0.0964 g, 0.000464 mol), y Tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0.011 g, 0.0000093 mol) se mezclaron en 1.00 M de carbonato de potasio en agua (1.2 mL), acetonitrilo (2.0 mL, 0.037 mol), y tetrahidrofuran (1.0 mL, 0.012 mol). La mezcla resultante se calentó a 100°C en el microondas durante 20 minutos, luego a 120°C durante 10 minutos. La reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto (P-1880, 52 mg, 67%). MS(ESJ)[M+H+]+= 417.4.
Ejemplo 32: Síntesis de 1-Butil-3-[2-cloro-3-(5-piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]-urea P-1828 El compuesto P-1828 se sintetizó en dos etapas de ácido 3-am¡no-2-clorobenzoico 586 como se muestra en el Esquema 57.
Esquema 57 Etapa 1 -Preparación de ácido -(3 Butil-ureido)-2-cloro-benzoico (587): A N,N-diisopropilamina (1.72 mL, 0.0122 mol) en tetrahidrofuran (12 mL, 0.14 mol), se agregó 1.6 M de n-butilitio en hexano (7.6 mL) a -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de 30 minutos, ácido 3-amino-2-clorobenzoico (586, 1.00 g, 0.00583 mol) se agregó. Después de otros 30 minutos, 1-isocianatobutano (2.60 mL, 0.0233 mol) se agregó a -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno y se dejo agitar durante dos horas. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se extinguió con solución 1 M HCl (acuoso) y se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:ácido acético 40:2:1 para dar el compuesto el compuesto como un sólido blanquecino (587, 147 mg, 9%).
Etapa 2 - Preparación de 1-Butil-3-[2-cloro-3-(5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil) fenilj-urea (P-1828): A ácido 3-(3-Butil-ureido)-2-cloro-benzoico (587, 103 mg, 0.000380 mol) se agregó diclorometano (10 mL, 0.2 mol) seguido por cloruro de tionilo (110 µL, 0.0015 mol) y 1 gota de dimetilformamida para dar una suspensión. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El material sólido estuvo aún presente en la mezcla de reacción, de esta manera el tetrahidrofuran (0.5 mL, 0.006 mol) se agregó y se continuó agitando a temperatura ambiente. La reacción se volvió una solución clara después de 2 horas, luego se agitó durante otra hora. Todos los volátiles se eliminaron bajo vacío y el residuo se despojó de tolueno, dos veces. El sólido se secó entonces bajo alto vacío durante 60 minutos y se disolvió en diclorometano (5 mL). Esto se agregó a 5-(pirid¡n-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (89, 0.074 g, 0.00038 mol, preparado como se describe en el Ejemplo 17) el cual ha sido tratado con tricloruro de aluminio (0.25 g, 0.0019 mol) en diclorometano (10 mL) durante 1 hora. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se extinguió con metanol (5 mL). La solución resultante se extrajo con acetato de etilo y agua con bicarbonato de sodio saturado agregado para ajustar el pH - 8. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. La capa orgánica se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 2% de metanol en diclorometano seguido por 5% de metanol en diclorometano para dar el compuesto como un sólido blanco (P-1828, 45 mg, 26%). MS(ESI) [M+H+]*= 448.3.
Los compuestos adicionales se prepararon siguiendo el protocolo del Esquema 57, remplazando ácido 3-amino-2-clorobenzoico 586 con un ácido carboxílico apropiado y opcionalmente remplazando 1-¡socianatobutano con un isocianato apropiado en la Etapa 1 y opcionalmente remplazando 5-(piridin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina 89 con un 7-azaindol sustituido apropiado (véase Ejemplo 17) en la Etapa 2. Los siguientes compuestos se hicieron siguiendo estos procedimientos: 1-Butil-3-[2-met¡l-3-(5-piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fen¡l]-urea (P-1742), 3-Butil-1 -metil-1 -[2-metil-3-(5-piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-urea (P-1855), [3-(5-Bromo-1 H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-4-fluoro-fenil]-urea (P- 570), [4-Fluoro-3-(5-fenil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-urea (P- 589), 3-{3-[5-(3-Butil-ureido)-2-fluoro-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}-benzamida (P-1621), 1-Butil-3-{4-fluoro-3-[5-(3-metan sulfoníl-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil]-fenil}-urea (P-1627), y 1-[3-(5-Bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-4-fiuoro-feníl]-3-butil-urea (P-1637).
La siguiente tabla indica el ácido carboxílico (columna 2), el isocianato (columna 3), y el azaindol (columna 4) utilizados para dar el compuesto objetivo (columna 5). La columna 1 indica el número del compuesto y la columna 6 la masa observada.
Ejemplo 33: Síntesis de 1-Butil-3-[4-fluoro-3-(5-piridin-3-il-1H-pirroio[2,3-bJpir? Sin-3-carbonil)-fenil]-urea (P-1534): El compuesto P-1534 se sintetizó en dos etapas a partir de ácido 5-(3 butilureido)-2-fluorobenzoico 588 (preparado a partir de ácido 3-fluoro-5-aminobenzoico y 1-isocianatobutano siguiendo el protocolo descrito en la Etapa 1 del Esquema 57, Ejemplo 32) y 5-bromo-7-azaindol 67 como se muestra en el Esquema 58.
Esquema 58 Etapa 1 - Preparación de 1-[3-(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-3-carbonil)-4-fluoro-fenil]-3-butil-urea (P-1637): A tricloruro de aluminio (0.524 g, 0.00393 mol) y diclorometano (20 mL, 0.3 mol) bajo una atmósfera de nitrógeno se agregó 5-bromo-7-azaindol (67, 0.155 g, 0.000787 mol) en diclorometano. A ácido 5-(3-butilureido)-2-fluorobenzoico (588, 0.200 g, 0.000787 mol) se agregó 4 mL de diclorometano (4 mL) seguido por cloruro de tionilo (69 µL, 0.00094 mol) y una gota de N,N-dimetilformamida. Después de 1 hora, la reacción permaneció como una suspensión de modo que cloruro de tionilo adicional se agregó junto con tetrahidrofurano. La reacción permaneció como una suspensión, de modo que se colocó en un baño de aceite a 50 °C. Después de otra hora, la reacción aún era una suspensión, y así se dejó reaccionar a 50 °C durante la noche. La reacción se volvió una solución clara. Todos los volátiles se eliminaron bajo vacío, luego el residuo se disolvió en diclorometano y se agregó a la suspensión de 5-bromo-7-azaindol y tricloruro de aluminio. La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 4.5 horas, seguido por la adición de agua y extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente de metanol (0 a 10%) en diclorometano para dar el compuesto (P-1637, 14 mg, 4%).
Etapa 2 - Preparación de 1-Butil-3-[4-fluoro-3-(5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-urea (P-1534J: A 1-[3-(5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-4-fluoro-fenil]-3-but¡l-urea (P-1637, 14.0 mg, 0.0000323 mol), ácido 3-piridilborónico (5.96 mg, 0.0000485 mol), y Tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0.820 mg, 7.09E-7 mol) se mezclaron en 1.00 M de carbonato de potasio en agua (1.00 mL) y acetonitrilo (2.00 mL, 0.0383 mol). La mezcla resultante se calentó a 120 °C en el horno de microondas durante 40 minutos. La reacción se extrajo con acetato de etilo y agua dos veces, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con 1 M de bicarbonato de sodio seguido por salmuera y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. La capa orgánica se concentró y se purificó por HPLC de fase inversa (acetonitrilo y agua con 0.1% de ácido fórmico) para dar el compuesto como un sólido blanco (P-1637, 8.5 mg, 61%). MS(ESI) [M+H+]+ = 432.3. 1-Butil-3-{4-fluoro-3-[5-(3-trifluorometoxi-fenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-3-carbonil]-fenil}-urea se preparó siguiendo el protocolo del Esquema 58, al reemplazar Ácido 3-piridilborónico con ácido 3-trifluorometoxi-fenilborónico en la Etapa 2. MS(ESI) [M+H*]* = 515.2.
Ejemplo 34: Síntesis de reactivos aldehido para acoplarse a 7-azaindoles Compuestos aldehido para acoplarse a la posición 3 de un 7-azaindol se muestran en los siguientes Esquemas. 3-Metoxi-4-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-benciloxi]-benzaldehído 591 se preparó en una Etapa como se muestra en el Esquema 59.
Efapa 7- Síntesis de 3-Metoxi-4-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-benciloxi]-benzaldehído (591): A 4-H¡droxi-3-metoxibenzaldehído (105, 2.1 g, 0.014 mol) en N, N-dimetilformamida (40.0 mL) se agregaron 1 ,4-bis(bromometil)rbenceno (589, 4.00 g, 0.0152 mol) y carbonato de potasio (5.0 g, 0.036 mol) bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de 12 horas 1-metil-piperazina (590, 3.8 mL, 0.034 mol) se agregó a la reacción. Después de 2 horas, la reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 20% de metanol en diclorometano para dar el compuesto (589, 1.2 g, 25.0%). MS(ESI) [M+H+]+ = 355.3. 2-Fluoro-4-hidroxi-5-metoxi-benzaldehído 593 se sintetizó en una etapa a partir de 2-fluoro-4,5-dimetoxi-benzaldehído 592 como se muestra en el Esquema 60.
Esquema 60 Etapa 1 - Síntesis de 2-fluoro-4-hidroxi-5-metoxi-benzaldehído (593): A 2-fluoro-4,5-dimetoxi-benzaldehído (592, 1.00 g, 5.43 mol) en diclorometano (50.0 mL) se agregó tricloruro de aluminio (4.34 g, 32.6 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró y se lavó con acetato de etilo y hexano para dar un sólido blanco (593, OJOg, 76.0%). 2,5-Difluoro-4-hidroxi-benzaldehído 597 se sintetizó en tres etapas a partir de 2,5-difluorofenol 594 como se muestra en el Esquema 61.
Esquema 61 Etapa 1 - Sintesis de 4-bromo-2, 5-dif luoro fenol (595J: A 2,5-difluorofenol (594, 5.50 g, 0.0423 mol) en cloroformo (110.0 mL), bromo (2.18 mL, 0.0423 mol) se agregó lentamente. Después de 3 horas, la reacción se vertió en una solución de tiosulfato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se concentró y se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 20% de acetato de etilo en hexano para dar un aceite incoloro (595, 6.20 g, 70.2%).
Etapa 2 - (4-Bromo-2,5-difluoro-fenoxi)-ter-butil-dimetil-silano (596): A 4-bromo-2,5-difluoro-fenol (595, 3.50 g, 0.0167 mol) en N,N-dimetilformamida (50.0 mL) se agregaron cloruro de ter-butildimetilsililo (3.83 g, 0.0254 mol) y 1 H-imidazol (6.00 g, 0.0529 mol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice eluyendo con 20% de acetato de etilo en hexano para dar el compuesto (596, 3.0 g, 55.4%).
Etapa 3 -2,5-Dfluoro-4-hidroxi-benzaldehído (597): A (4-bromo-2,5-difluoro-fenoxi)-ter-butil-dimetil-silano (596, 3.00 g, 9.28 mmol) en tetrahidrofurano (37.5 mL), bajo una atmósfera de nitrógeno a -78 °C, n-butilitio (3.90 mL, 2,50 M en hexano) se agregó lentamente. Después de 30 minutos, N, N-dimetilformamida (0.825 mL, 0.0106 mol) se agregó a la reacción. Una hora después, la reacción se dejó llegar a temperatura ambiente. La reacción se vertió en agua y 1 N HCl, luego se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 20% de acetato de etilo en hexano para dar el compuesto como un sólido blanquecino (597, 0.86 g, 59.0%). 4-(4-Cloro-benciloxi)-3-fluoro-benzaldehído 599 se sintetizó en una etapa a partir de 3-fluoro-4-hidroxi-benzaldehído 598 como se muestra en el Esquema 62.
Esquema 62 Etapa 1- Síntesis de 4-(4-cloro-benciloxi)-3-fluoro-benzaldehído (599,): A 3-fluoro-4-hidroxi-benzaldehído (598, 0.800 g, 5.71 mmol) en N, N-dimetilformamida (50.0 mL) se agregó hidruro de sodio (260.0 mg, 60% en aceite mineral, 6.50 mmol). Después de 15 minutos, bromuro de 4-clorobencilo (557, 1.29 g, 6.28 mmol) se agregó a la mezcla de reacción. La reacción se agitó a 80 °C durante 5 horas. La reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 30% de acetato de etilo en hexano para dar el compuesto (599, 1.3 g, 86.0%).
Aldehidos adicionales se prepararon utilizando el protocolo del Esquema 62, al reemplazar bromuro de 4-clorobencilo 557 con un agente alquilante adecuado, y/o 3-fluoro-4-hidroxi-benzaldehído 598 con un aldehido adecuado. La siguiente tabla indica el agente alquilante (columna 1 ) y el aldehido de inicio (columna 2) utilizado para dar el aldehido (columna 3) sintetizado siguiendo este protocolo.
Ejemplo 35: Síntesis de [4-(4-cloro-benciloxi)-3-fluoro-fenilJ-(1H-piprolo[2,3-3°il)-metanona P-1897 y compuestos relacionados El compuesto P-1897 se sintetizó en dos etapas a partir de 4-(4-cloro-benciloxi)-3-fluoro-benzaldehído 599 como se muestra en el Esquema 63.
Esquema 63 Etapa 1 - Síntesis de [4-(4-cloro-benciloxi)-3-fluoro-fenil)-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-mefano/ (P-1895): A 1 H-Pirrolo[2,3-b]piridina (94, 100.0 mg, 0.85 mmol) en metanol (50.0 mL) se agregaron 4-(4-cloro-benciloxi)-3-fluoro-benzaldehído (599, 250.0 mg, 0.94 mmol, preparado como se describe en el Ejemplo 34) e hidróxido de potasio (1.00g, 17.82 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 30% de acetato de etilo en hexano para dar el compuesto (P-1895, 55 mg, 17.0%). MS(ESI) [M+H*]* = 383.3.
Efapa 2 - Sintesis de [4-(4-cloro-benciloxi)-3-fluoro-fenil]-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona (P-1897J: A [4-(4-cloro-benciloxi)-3-fluoro-fenil]-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanol (P-1895, 17.7 mg, 0.046 mmol) en tetrahidrofurano (10.0 mL) se agregó peryodinano de Dess-Martin (23.5 mg, 0.056 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La reacción se concentró, luego se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 50% de acetato de etilo en hexano para dar un sólido blanco (P- 897, 6.4 mg, 36.3%). MS(ESI) [M+H+]+ = 381.3.
Los compuestos adicionales se prepararon utilizando el protocolo del Esquema 63, al reemplazar 4-4-(4-cloro-benciloxi)-3-fluoro-benzaldehído 599 con un aldehido adecuado (preparado como se describe en el Ejemplo 34), y remplazando opcionalmente 1 H-Pirrolo[2,3-b]piridina 94 con un 7-azaindol sustituido apropiado (véase el Ejemplo 9 o Ejemplo 16) en la Etapa 1. Los siguientes compuestos se elaboraron siguiendo este procedimiento: [4-(4-Cloro-benciloxi)-2-fluoro-5-metoxi-fenil]-(1H-pirrolot2,3-b]pir¡d¡n-3-il)-metanona (P-1845), [4-(4-Cloro-3-trifluorometil-benciloxi)-3-metoxi-fenil]-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona (P-1850J, [4-(4-Cloro-benciloxi)-3-fluoro-fenil]-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona (P-1897 , [4-(1 H-Benzoimidazol-2-ilmetoxi)-3-fluoro-fenil]-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona (P-1900), (4-Benciloxi-2,5-difluoro-fenil)-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona (P-1903), t4-(1H-Benzoimidazol-2-ilmetoxi)-2-fluoro-5-metoxi-fenil]-(5-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona (P-1979), [4-(1 H-Benzoimidazol-2-ilmetoxi)-2-fluoro-5-metoxi-fenil]-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona P-1982 , /'4-(7 - -Benzoimidazol-2-ilmetoxi)-2,5-difluoro-fenil]-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona (P-1987), {4-[2-(2-Bromo-etoxi)-etoxi]-2-fluoro-5-metoxi-fenil}-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona (5-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-[2,5-difluoro-4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-metanona (P-1989;, y (5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-[2-fluoro-5-metoxi-4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-metanona (P-1991). La siguiente tabla indica el aldehido (columna 2) y el azaindol (columna 3) utilizado para dar el compuesto objetivo (columna 4). La columna 1 indica el número del compuesto y la columna 5 la masa observada.
Ejemplo 36: Síntesis de 3-(4-Benciloxi-2,5-difluoro-bencill)-1IH-pirrollo[2,3-b]piri lip?a 1901 El compuesto P-1901 se sintetizó en cuatro etapas a partir de 4-bromo-2,5-difluoro-fenol 595 como se muestra en el Esquema 64.
Esquema 64 Etapa 1- Síntesis de 1-Benciloxi-4-bromo-2,5-difluoro-benceno (600): A 4-bromo-2,5-difluoro-fenol (595, 0.90 g, 0.0043 mol, preparado como se describe en el Ejemplo 34, Esquema 61 ) en N, N-dimetilformamida (30.0 mL) se agregaron hidruro de sodio (0.21 g, 60% en aceite mineral, 0.0052 mol) y bromuro de bencilo (0.563 mL, 0.00474 mol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 5% de acetato de etilo en hexano para dar un sólido blanco (600, 0.84 g, 65.0%).
Etapa 2 - (4-Benciloxi-2,5-difluoro-fenil)-(1-triisopropilsilanil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanol (601): A 1-Benciloxi-4-bromo-2,5-difluoro-benceno (600, 0.84 g, 2.80 mmol) en tetrahidrofurano (15.0 mL) y éter (15.0 mL), bajo una atmósfera de nitrógeno a -78 °C, n-butilitio (1.20 mL, 2.50 M en hexano) se agregó lentamente. Después de 20 minutos, 1-Triisopropilsilanil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbaldehído (96, 0.82 g, 0.0027 mol, preparado como se describe en el Ejemplo 18) se agregó a la reacción. Después de 20 minutos, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 10 minutos, luego se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 20% de acetato de etilo en hexano hasta un sólido blanco (601 , 1.0g, 70.0%). MS(ESI) [M+H*]+= 523.4.
Etapa 3 - Síntesis de (4-Benciloxi-2,5-difuorofenil)-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanol (P-1902): A (4-Benciloxi-2,5-difluoro-fenil)-(1-triisopropilsilanil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanol (601, 1.00 g, 1.91 mmol) en tetrahidrofurano (15.0 mL) se agregó fluoruro de tetrabutilamonio, trihidrato (0.63 g, 2.04 mmol). La reaccjón se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La reacción se roto-evaporó y se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 50% de acetato de etilo en hexano para dar el compuesto como un sólido blanco (P-1902, 0.59 g, 84.0%). MS(ESI) [M+H+]+ = 367.4.
Etapa 4- Síntesis de 3-(4-Benciloxi-2,5-difluoro-bencil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-1901): A (4-Benciloxi-2,5-difluoro-fenil)-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ll)-metanol (P- 902, 500.0 mg, 1.37 mmol) en acetonitrilo (25.0 mL) se agregaron trietilsilano (2.00 mL, 0.0125 mol) y ácido trifluoroacético (1.00 mL, 0.0130 mol). La reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. La reacción se concentró y se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 50% de acetato de etilo en hexano para dar un sólido blanco (P-1901, 60.0 mg, 94.1%). MS(ESI) [M+H*]+ = 351.4. 3-[3-Trifluorometil-4-(4-trifluorometil-bencilox¡)-bencil]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina P-1797 se preparó utilizando el protocolo del Esquema 64, al sustituir 4-bromo-2,5-difluoro-fenol 595 con 4-bromo-2-trifluorometil-fenol (preparado como se describe en el Ejemplo 34, Esquema 61, Etapa 1 , al sustituir 2,5-difluoro-fenol 594 con 2-trifluorometil-fenol) y bromuro de bencilo con 1-bromometil-4-trifluorometil-benceno en la Etapa 1. MS(ESI) [M+H']+= 451.
Ejemplo 37: Síntesis de 3-[4-(4-cloro-benciloxi)-2,5-difluoro-bencil]-1IHl-p?r?ro3oE2,3-bjpiridina P-1974 El compuesto P-1974 se sintetizó en cuatro etapas a partir de 3-(4-benciloxi-2,5-difluoro-bencil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina P-1901 como se muestra en el Esquema 65.
Esquema 65 Etapa 1- Síntesis de 3-(4-Benciloxi-2,5-difluoro-bencil)-1-triisopropilsilanil-1H-pirrolo[2,3-bjpiridina (602): A 3-(4-Benciloxi-2,5-difluoro-bencil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-190 , 560.0 mg, 1.60 mmol, preparado como se describe en el Ejemplo 18, Esquema 33) en tetrahidrofurano (28.0 mL) se agregó hidruro de sodio (100.0 mg, 60% en aceite mineral, 2.50 mmol). Después de 10 minutos, cloruro de triisopropilsililo (0.500 mL, 2.36 mmol) se agregó a la reacción. Después de 4 horas, la reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 30% de acetato de etilo en hexano para dar el compuesto (602, OJO g, 86.1%).
Etapa 2 - Síntesis de 2,5-difluoro-4-(l-triisopropilsilanil-1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-3-ilmetil)-fenol (603): A 3-(4-Benciloxi-2,5-difluoro-bencil)-1-triisopropilsilanil-1 H-p¡rrolo[2,3-b]pirid¡na (602, OJO g, 0.0014 mol) en metanol (30.0 mL) se agregó 50% de hidróxido de paladio sobre carbono (0.1 g) bajo una atmósfera de hidrógeno. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se filtró y se concentró para dar un aceite incoloro (603, 0.47 g, 82.0%).
Etapa 3 -3-[4-(4-Cloro-benciloxi)-2,5-difuoro-bencil]-1-triisopropilsilanil-1H-pirroto[2,3-b]piridina (Q04): A 2,5-difluoro-4-(l-triisopropilsilanil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-fenol (603, 120.0 mg, 0.29 mmol) en N, -dimetilformamida (15.0 mL) se agregó hidruro de sodio (18.0 mg, 60% en aceite mineral, 0.45 mol) bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de 10 minutos, bromuro de 4-clorobencilo (65.1 mg, 0.32 mol) se agregó a la reacción. La reacción se agitó a 40 °C durante la noche. La reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El filtrado se concentró para dar el compuesto sin purificar (604, 0.15 g) que se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Efapa 4- Síntesis de 3-[4-(4-cloro-benciloxi)-2,5-difluoro-bencil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P- !974): A 3-[4-(4-cloro-benciloxi)-2,5-difluoro-bencil]-1-triisopropils¡lanil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (604, 0.150 g, 0.28 mmol) en tetrahidrofurano (10.0 mL) se agregó fluoruro de tetra-n-butilamonio (80.0 mg, 0.31 mmol). Después de 10 minutos, la reacción se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 50% de acetato de etilo en hexano para dar el compuesto como un sólido blanco (P- 974, 30.8 mg, 28.9%). MS(ESI) [M+H}]*= 385.3. 2-[2,5-Difluoro-4-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-fenoximetil]-1 H-benzoimidazol P- 975 se preparó utilizando el protocolo del Esquema 65, al sustituir bromuro de 4-clorobencilo con 2-clorometil-1 H-benzoimidazol en la etapa 3. MS(ESI) [M+H*]*= 391.3.
Ejemplo 38: Síntesis de 1-(4-Butoxi-fenil)-3-{3-[5-(4-fIuoro-tferoil)-1H-piTO!Q[2,3-b]piridin-3-carbonil]-fenil)-urea P-1754 El compuesto P-1754 se sintetizó en tres etapas a partir de 5-(4-fluoro-fenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina 605 como se muestra en el Esquema 66.
Esquema Etapa 1 - Preparación de (3-cloro-fenil)-[5-(4-fluoro-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-metanona (606): A 5-(4-fluoro-fenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (605, 530 mg, 2.5 mmol, preparado como se describe en el Ejemplo 23) disuelto en 20 mL de dioxano se agregó 3-nitrobenzaldehído (534, 758 mg, 5 mmol) e hidróxido de potasio (4 mL de 2.5M acuoso). El recipiente se sacudió en un agitador orbital durante 16 horas y el dioxano se eliminó bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se neutralizó con la adición de 1 M HCl. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida para dar aceite amarillo-naranja (1.5g). El material sin purificar se disolvió en diclorometano (150 mL) y se enfrió a 0o C. Con agitación vigorosa, clorocromato de piridinio (3.0 g, 14 mmol) se agregó lentamente, manteniendo la temperatura de la solución a 0o C. Después de completar la adición la solución se dejó agitar a temperatura ambiental durante 1 hora. La solución café oscura/negra resultante se diluyó con cloroformo y se hizo pasar a través de un tapón de sílice. La elución con metanol dio 1.5 g de 606 sin purificar que se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2 - Preparación de (3-Amino-fenil)-[5-(4-fluoro-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-metanona (607^: (3-Cloro-fenil)-[5-(4-fluoro-fenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-metanona sin purificar (606, 1.5 g) se disolvió en una cantidad mínima de metanol (-5 mL) y Pd/C (5%, -10 mg) se agregó. La mezcla de reacción se sacudió en un agitador Parr bajo 4.921 kgf/cm2 (70 psi) de H2 durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite® y se concentró bajo presión reducida para dar 1.4 g de 607 sin purificar que se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 3 - Preparación de 1-(4-Butoxi-fenil)-3-(3-[5-(4-fluoro-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil]-fenil}-urea (P-1754): A una solución de -(3-Amino-fenil)-[5-(4-fluoro-fenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-metanona (607, 7.5 mg) en piridina anhidra (200 µL) se agregó 1-butoxi-4-isocianato-benceno limpio (600, 1.6 mg) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiental durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en DMSO (200 µL) y se purificó usando HPLC de fase inversa con un gradiente de acetonitrilo/agua. MS(ESI) [M+H*]*= 523.5.
Los compuestos adicionales se prepararon siguiendo el protocolo del Esquema 66, sustituyendo opcionalmente 5-(4-fluoro-fenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina 605 con un azaindol adecuado en la Etapa 1 y/o sustituyendo opcionalmente 1-butoxi-4-isocianato-benceno 608 con un isocianato adecuado en la Etapa 3. los azaindoles se adquirieron o prepararon como se describe en los Ejemplos 9 o 17. Los siguientes compuestos se prepararon por este procedimiento: 1-(2-Metoxi-etil)-3-[3-(5-piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-urea (P-1566), 1-Fenil-3-[3-(5-piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-urea (P-1591), 1-Fenil-3-[3-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-urea (P-1703), 1 4-Fluoro-fenil)-3-[3-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-urea (P-1704), 1 -? 4-Metoxi-fenil)-3-[3-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-urea (P-1705), 1-? 3,4-Difluoro-fenil)-3-[3-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-urea (P-1706), 1 -? 3-Metoxi-fenil)-3-[3-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-urea (P-1707), 1 -? 3,4-Dimetoxifenil)-3-[3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-urea (P-1708), 1 4-Cloro-fenil)-3-[3-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-urea (P-1709), 1 3-Cloro-fenil)-3-[3-(1 H-pirrolb[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-urea (P-17 0), 1 4-Cloro-3-trifluoromet¡l-fenil)-3-t3-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-urea (P- 7 ), 1 2-Cloro-5-trifluoromet¡l-fenil)-3-[3-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbon¡l)-fenil]-urea (P-1712), 1 2-Cloro-4-trifluorometil-fenil)-3-[3-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-urea (P-1713), 1 2-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)-3-[3-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-urea (P- 1714), 1 4-Butoxi-fenil)-3-[3-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-urea (P- 715), 1 -? 3-Fluoro-fenil)-3-[3-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-urea (P-171d), 1 -13-(1 H-Pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-3-(4-trifluorometil-fenil)-urea (P-1717), n 3-(1 H-Pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-3-p-tolil-urea (P-1718), 1-[3-(1 H-Pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-3-m-tolil-urea (P-1719), 1-[3-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-3-o-tolil-urea (P-1720), 1-(4-Metoxi-fenil)-3-[3-(5-piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil)-urea (P- 723), 1-(3,4-Difluoro-fenil)-3-[3-(5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-urea (P-1724), 1-(3,4-Dimetoxi-fenil)-3-[3-(5-p¡ridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-urea (P- 1725), 1-(3-Cloro-fenil)-3-[3-(5-piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-urea (P-1726), 1-(2-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-[3-(5-piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-urea (P-1 27), 1-(2-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)-3-t3-(5-piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-urea (P-1 28), 1-(4-Butoxi-fenil)-3-[3-(5-piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-urea (P-1729), 1-(3-Fluoro-fenil)-3-[3-(5-piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-urea (P-1730), 1-[3-(5-piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-3-(4-trifluorometil-fenil)-urea (P- 1731), 1-(2-Cloro-5-trifluorometil-fenil)-3-[3-(5-piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-urea (P-1 32), 1-[3-(5-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-3-fenil-urea (P-1733), 1-[3-(5-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-3-(4-metoxi-fenil)-urea (P-1734), 1-[3-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-3-(3,4-dfluoro-fenil)-urea (P-1735), 1-(3-Cloro-fenil)-3-[3-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-urea (P-1736), 1-[3-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-3-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-urea (P- 737), 1-[3-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-3-(2-cloro-5-trifluorometil-fenil)-urea (P-1738), 1-[3-(5-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-3-(2-cloro-4-trifluorometil-fenil)-urea (P-1739), 34 1-[3-(5-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil)-3-(2-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-urea (P-1740), 1-(4-Butoxi-fenil)-3-[3-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil] urea (P-1741), 1-[3-(1 H-Pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-3-(3-trifluorornetil-fenil)-urea (P-1746), 1-[3-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea (P-1l747), 1-(4-Fluoro-fenil)-3-[3-(5-piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-urea (P- 748), 1 -(3-Metoxi-fenil)-3-[3-(5-piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-urea (P- 49), 1-(4-Cloro fenil)-3-[3-(5-piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-urea (P-17S0), 1-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-[3-(5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-urea (P-1751), 1-(2-Cloro-5-trifluorometil-fenil)-3-{3-[5-(4-fluoro-fenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonií]-fenil}-urea (P-1752), 1-(2-Cloro-4-trifluorometil-fenil)-3-{3-[5-(4-fluoro-fenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil]-fenil}-urea (P-1753), 1 -(4Butoxi-fenil)-3-{3-[5-(4-fluoro-fenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil]-fenil}-urea (P- 1754), 1-[3-(5-Piridin-3-¡l-1H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-3-carbonil)-fenil]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea (P- 1755), 1-[3-(5-Piridin-3-¡l-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-3-p-tolil-urea (P-1756), 1-[3-(5-Piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-3-m-tolil-urea (P-1757), 1-{3-[5-(4-Fluoro-fenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil]-fenil}-3-m-tolil-urea (P-1758), 1-[3-(5-Piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-3-o-tolil-urea (P-1759), 1-Piridin-4-il-3-[3-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-urea (P-1760), 1-(2-Metoxi-etil)-3-[3-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-urea(P-1761), 1-(3-Metoxi-5-trifluorometil-fenil)-3-[3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-urea (P- 1762), 1-(6-Metoxi-p¡ridin-3-il)-3-[3-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-urea (P-1763), 1-lsoxazol-3-il-3-[3{1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-urea (P-1764), 1-(3-Metil-isoxazol-5-il)-3-[3-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-urea (P-1765), 1-(3-Cloro-4-trifluorometil-fenil)-3-t3-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-urea (P-176d), 1-(3,4-Dimetil-isoxazol-5-il)-3-[3-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-urea (P-1767), 1-[3-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-3-piridin-4-il-urea (P-1770), 1-[3-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-3 piridin-3-il-urea (P- 771), 1-[3-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-3-(2-metoxi-etil)-urea (P- 772), 1-[3-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-3-(3-metoxi-5-trifluorometil-fen¡l)-urea (P-1773), 1-[3-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-3-(6-metoxi-piridin-3-il)-urea (P- 774), 1-[3-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-3-isoxazol-3-il-urea (P-1775), 1-[3-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-3-(3,4-dimetil-isoxazol-5-il)-urea (P-1776), 1-Piridin-4-il-3-[3-(5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-urea (P-1777), 1-(3-Metoxi-5-trifluorometil-fenil)-3-[3-(5-piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-urea (P-1778), 1-(6-Metoxi-piridin-3-il)-3-[3-(5-piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-urea (P-1779), 1-(4-Dimetilamino-fenil)-3-[3-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-urea (P-1780), 1-Piridin-3-il-3-[3-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-urea (P-1781), 1-[3-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-3-(4-dimetilamino-fenil)-urea (P- 1782), 1-(4-Fluoro-fenil)-3-{3-[5-(4-fluoro-fenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil]-fenil}-urea (P- 1816), 1-(3,4-Difluoro-fenil)-3-{3-t5-(4-fluoro-fenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil]-fenil}-urea (P-1817), 1-(3,4-Dimetoxifenil)-3-{3-[5-(4-fluoro-fenil)-1 H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil]-fenil}-urea (P-1818), y 1-(3-Fluoro-fenil)-3-{3-[5-(4-fluoro-fenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil]-fenil}-urea (P- 1819). La siguiente tabla indica el azaindol (columna 2) e isocianato (columna 3) utilizados para dar el compuesto objetivo (columna 4). La columna 1 proporciona el número del compuesto y la masa observada se da en la columna 5.
Ejemplo 39: Síntesis de N-[3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-dif]uoro-fenil]-3,5-difluorobencensulfonamida P-1841 El compuesto P-1841 se sintetizó en seis etapas a partir de 2,4-difluoroanilina 42 como se muestra en el Esquema 67.
Esquema 67 Etapa 1 - Preparación de benciléster del ácido (2,4-difluoro-fenil)-carbámico (613,): A 2,4-difluoroanilina (42, 7.0 mL, 0.070 mol) en 100 mL de diclorometano se agregó piridina (1 1 mL, 0.14 mol) y cloroformiato de bencilo (11.9 mL, 0.0834 mol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiental durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se dividió entre acetato de etilo y solución de KHS04. La capa orgánica se secó (MgS04), se concentró y cristalizó de hexanos para dar el compuesto 613 (15.6 g, 85%).
Etapa 2 - Preparación de benciléster del ácido (2,4-difluoro-3-formil-fenil)-carbámico En un matraz de fondo redondo se agregó benciléster del ácido (2,4-difluoro-fenil)-carbámico (613, 3.83 g, 14.5 mmol) en tetrahidrofurano (148 mL, 1.82 mol). La solución se enfrió a - 78 °C y n-butilitio (1.60 M en hexano, 19.1 mL, 30.0 mmol) se agregó durante 30 minutos seguido por la adición de, N, N-dimetilformamida (1.12 mL, 14.5 mol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiental y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se concentró y cristalizó de éter para dar el compuesto 614 (3.0 g, 71%).
Etapa 3 - Preparación de benciléster del ácido {2,4-difuoro-3-[hidroxi-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metil]-fenil}-carbámico (615): En un matraz de fondo redondo se agregó 5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina ('80, 0.524 g, 3.43 mmol, preparado como se describe en el Ejemplo 9) en metanol (5.00 mL, 0.123 mol).
Hidróxido de potasio (0.800 g, 14.2 mmol) y benciléster del ácido (2,4-difluoro-3-formil-fenil)-carbámico (614, 1.02 g, 3.5 mmol) se agregaron y la mezcla de reacción se agitó durante la noche.
La mezcla de reacción se vertió en 1 N HCl y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se concentró y cristalizó de acetato de etilo para dar el compuesto 615 (710 mg, 46%). MS(ESI) [M+H+]+ = 444.
Etapa 4 - Preparación de benciléster del ácido [2,4-difluoro-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-carbámico (616): En un matraz de fondo redondo se agregó benciléster del ácido {2,4-difluoro-3-[hidroxi-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metil]-fenil}-carbámico (615, 1.01 g, 2.28 mmol) en tetrahidrofurano (5.00 mL, 0.0616 mol), peryodinano de Dess-Martin (1.20 g, 2.89 mmol) se agregó en porciones. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiental durante 10 minutos, luego se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto 6113 (914 mg, 91%). MS(ESI) [M+H+]+ = 442.
Etapa 5 - Preparación de (3-Amino-2,6-difluoro-fenil)-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona (P-1801 .- Benciléster del ácido [2,4-difluoro-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-carbámico (616, 800 mg, 1.81 mmol) se agregó a 10 M NaOH (15.00 mL) y se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con 30 mL de agua y se extrajo con acetato de etilo para dar el compuesto P-1801 (450 mg, 81% ).
Etapa 6 -Preparación de N-[3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-dfluoro-fenil]-3, 5-difluorobencensulfonamida (P-1841,) En un recipiente de reacción para horno de microondas se combinaron (3-Amino-2,6-difluoro-fenil)-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona (P-1801, 50 mg, 0.16 mmol, preparado como se describe en el Ejemplo ???), cloruro de 3,5-difluorobencensulfonilo (610, 103 mg, 0.49 mmol), piridina (0.5 mL, 6.1820 mol) y tetrahidrofurano (3.0 mL,). La reacción se calentó en el horno de microondas CEM a 300 watts, 130 °C durante 10 minutos. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y salmuera. La capa orgánica se recolectó, se secó sobre Na2S?4, se filtró y concentró. El compuesto (P-1841 ) se aisló usando cromatografía de columna (sílice, hexano:acetato de etilo 70:30) para obtener 36 mg (46%) del compuesto. MS = 482.0.
Los compuestos adicionales se prepararon siguiendo el protocolo del Esquema 67 Etapa 6, sustituyendo opcionalmente (3-Amino-2,6-difluoro-fenil)-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona P-1801 con (3-Amino-2,6-difluoro-fenil)-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona P-2021 (preparado por el Esquema 67 Etapas 1-5, al sustituir 5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina 80 con 1H-pirrolo[2,3-b]piridina 94 en la Etapa 3) y/o cloruro de 3,5-difluorobencensulfonilo 610 con un cloruro de sulfonilo apropiado. Los siguientes compuestos se prepararon por este procedimiento: N-[3-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-isopropil-bencensulfonamida (P-1839), N-[2,4-Difluoro-3-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-bencensulfonamida (P-0913), N-[2,4-Difluoro-3-(1 H-pirrolo[2l3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]^3-nitro-bencensulfonamida (P-1937), N-{4-[2,4-Difluoro-3-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenilsulfamoil]-fenil}-acetamida (P-1938), N-[2,4-Difluoro-3-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-4-metoxi-bencensulfonamida (P- 0958), metiléster del ácido 5-[2,4-Difluoro-3-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenilsulfamoil]-furan-2-carboxílico (P-1941), metiléster del ácido 5-[2,4-Difluoro-3-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenilsulfamoil]-2-metil-furan-3-carboxílico (P-1942), [2,4-difluoro-3-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-amida del ácido 5-Oxazol-5-il-tiofen-2-sulfónico (P-1943), [2,4-difluoro-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-amida del ácido 5-lsoxazol-5-il-tiofen-2-sulfónlco (P- 948), N-[2,4-Difluoro-3-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-2,4-dimetoxi-bencensulfonamida (P-1951), [2,4-difluoro-3-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-amida del ácido 2,5-Dimetil-tiofen-3-sulfónico (P-1952), t2,4-difluoro-3-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-am¡da del ácido 2,5-Dimetil-furan-3-sulfónico (P-1953), N-[2,4-Difluoro-3-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-2-metil-bencensulfonamida (P-1954), [2,4-difluoro-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-amida del ácido 2,3-Dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-6-sulfónico (P-1955), [2,4-difluoro-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-amida del ácido 2,4-Dimetil-tiezol-5-sulfónico (P-1956), N-[2,4-Difluoro-3-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-4-trifluoromet¡l-bencensulfonamida (P-0931), N-[2,4-Difluoro-3-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-5-fluoro-2-metil-bencensulfonamida (P-1961), N-[2,4-Difluoro-3-(1 H-pirrolo[2,3-b]pipdin-3-carbonil)-fenil]-3-metil-bencensulfonamida (P-1962), N-[2,4-Difluoro-3-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-4-oxazol-5-il-bencensulfonamida (P-1963), N-[2,4-Difluoro-3-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-2,5-dimetoxi-bencensulfonamida (P-113 ), 2-Ciano-N-[2,4-difluoro-3-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-bencensulfonamida (P-1965), 3-Ciano-N-[2,4-difluoro-3-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-bencensulfonamida (P-1966), N-[2,4-Difluoro-3-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-4-isopropil-bencensulfonamida (P-1968), [2,4-difluoro-3-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-amida del ácido Benzotiazol-6-sulfónico (P-1969), N-[3-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-3-meto?i-bencensulfonamida (P-20 1), N-[3-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-bencensulfonamida (P-0885), [3-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida del ácido Tiofen-2-sulfónico (P-1267), N-[3-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-metil-bencensulfonamida (P-1842), N-{4-[3-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenilsulfamoil]-fenil}-acetamida (P-1905), N-[3-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-metoxi-bencensulfonamida (P-0983), N-[3-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-3-trifluorometil-bencensulfonamida (P-1599), metiléster del ácido 5-[3-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenilsulfamoil]-furan-2-carboxílico (P-1907), metiléster del ácido 5-[3-(5-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenilsulfamoil]-2-metil-furan-3-carboxílico (P-1908), [3-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]p¡pdin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida del ácido 1 ,2-Dimetil-1 H-imidazol-4-sulfónico (P-1911), N-[3-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-2-fluoro-bencensulfonamida (P-1912), N-[3-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-difluorometoxi-bencensulfonamida (P-1916), N-[3-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-2,4-dimetoxi-bencensulfonamida (P-1918), [3-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida del ácido 2,5-Dimetil-tiofen-3-sulfónico (P-1919), [3-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida del ácido 2,5-Dimetil-furan-3-sulfónico (P-1920), N-[3-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-2-metil-bencensulfonamida (P-1921), [3-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida del ácido 2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-sulfónico (P-1922), [3-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida del ácido 2,4-Dimetil-tiazol-5-sulfónico (P-1923), N-[3-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-2,4-difluoro-bencensulfonamida (P-1926), N-[3-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-5-fluoro-2-metil-bencensulfonamida (P-1927), N-[3-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-3-metil-bencensulfonamida (P-1928), N-[3-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-2,5-dimetoxi-bencensulfonamida (P-1929), N-[3-(5-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-2-ciano-bencensulfonamida (P-1931), y N-[3-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-3-ciano-bencensulfonamida (P-1932).
La siguiente tabla indica el azaindol (columna 2) y el cloruro de sulfonilo (columna 3) usados para dar el compuesto objetivo (columna 4). El número del compuesto se proporciona en la columna 1 , con la masa observada dada en la columna 5.
Ejemplo 40: Síntesis de dibutilamida del ácido 4-(5-piridin?--3--il-1H-pir?rollo¡[2,3-b]piridin-3-carbonil)indol-1-carboxílico P-1636 El compuesto P-1636 se sintetizó en dos etapas a partir de ácido 1 H-indol-4-carboxílico 611 como se muestra en el Esquema 68.
Esquema 68 Etapa 1 - Preparación de ácido 1-dibutilcarbamoil-1H-indol-4-carboxílico (6 2): A ácido 1 H-lndol-4-carboxílico (611 , 251 mg, 1.56 mmol) en tetrahidrofurano (3 mL), se agregó 2.5M de n-butilitio en hexano (1.28 mL, 3.19 mmol) a -78 °C. Después de 30 minutos, cloruro de dibutilcarbamilo (657 mg, 3.43 mmol) se agregó y se agitó durante dos horas. La solución de reacción se extinguió con 1 M HCl (ac.) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró. El compuesto deseado se aisló con cromatografía en columna de gel de sílice usando 10% de acetato de etilo en hexano para dar un sólido blanco (612, 88 mg, 18%). MS(ESI) [M-H*]"= 315.1.
Etapa 2 - Preparación de dibutilamida del ácido 4-(5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-indol-1 -carboxílico (P-1636): A ácido 1-dibutilcarbamoil-1 H-indol-4-carboxílico (612, 78 mg, 0.25 mmol) en diclorometano (2 mL), cloruro de tionilo (25 µL, 0.34 mmol) se agregó y se agitó durante una hora, seguido por evaporación giratoria para eliminar solventes para proporcionar el cloruro del ácido seco, el cual se disolvió en diclorometano para uso posterior. Mientras tanto, 5-piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (89, 55 mg, 0.28 mmol, preparado como se describe en el Ejemplo 17) en diclorometano (8 mL), se mezcló con tricloruro de aluminio (215 mg, 1.6 mmol) y se agitó durante una hora, seguido por la adición del cloruro del ácido seco en diclorometano (3 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se extinguió con metanol y todos los volátiles se eliminaron. El compuesto deseado se aisló con cromatografía en columna de gel de sílice usando 10% de metanol en diclorometano para dar un sólido (P- 636, 11 mg, 9%). MS(ESI) [M+H*]+ = 494.3.
Los compuestos adicionales se prepararon siguiendo el protocolo del Esquema 68, al sustituir cloruro de dibutilcarbamilo con un reactivo adecuado en la Etapa 1 y sustituyendo opcionalmente 5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 89 con 5-(6-Metoxi-piridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-bjpiridina (véase el Ejemplo 17) en la Etapa 2. Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo este procedimiento: [1-(Butan-1-sulfonil)-1H-indol-4-il]-(5-piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona (P- 1661), Pentilamida del ácido 4-(5-piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-indol-1 -carboxílico (P-1702), Dipropilamida del ácido 4-(5-piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-indol-1-carboxílico (P-1722), y Butilamida del ácido 4-[5-(6-metoxi-piridin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil]-indol-1-carboxílico (P-1827).
La siguiente tabla indica el reactivo usado en lugar de cloruro de dibutilcarbamilo (columna 2) y el azaindol (columna 3) usado para dar el compuesto objetivo (columna 3). El número del compuesto se proporciona en la columna 1 , y la masa observada se da en la columna 5.
Ejemplo 41 : Síntesis de 3-(3-Benciloxi-2-cloro-6-fluoro-be?mcil)-1H-pittolo[[2,3-?]piridina P-1852, (3-Benciloxi-2-cloro-6-fluoro-fenil)-(1H-pirrolo[2,3-í)]pi?ricili?n-3-il)-m?e1ia?p?ona P-1853 y compuestos relacionados Los compuestos P-1852 y P-1853 se sintetizaron en cuatro etapas a partir de 2-cloro-4-fluorofenol 617 y 1H-pirrolo[2,3-í)]pir¡dina 94 como se muestra en el Esquema 67.
Esquema 69 Etapa 1 - Preparación de 1-Benciloxi-2-cloro-4-fluoro-benceno (6ÍB): A una solución de 2-cloro-4-fluorofenol (617, 7 g, 0.05 mol) en tetrahidrofurano (100 mL) se agregó hidruro de sodio (1.8 g, 95% de polvo seco, 0.071 mol) a temperatura ambiente durante 15 minutos bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Bromuro de bencilo (10 g, 0.060 mol) se agregó lentamente a la mezcla de reacción, luego se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua helada, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con ácido clorhídrico (10%), agua, salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de la eliminación del solvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexano para proporcionar el compuesto como un sólido blanco (618, 7,6 g, 60%).
Etapa 2 - Preparación de 3-Benciloxi-2-cloro-6-fluoro-benzaldehído (619): A una solución de 1-benciloxi-2-cloro-4-fluoro-benceno (618, 5.8 g, 0.024 mol) en tetrahidrofurano (100 mL) se agregó 2.50 M de n-butilitio (2.7 mL, 2.50 M en hexano, 0.029 mol) lentamente a -78 °C durante 15 minutos bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se agregó luego N,N-dimetilformamida (4.2 mL, 0.054 mol). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se continuó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua helada, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con ácido clorhídrico (10%), agua, salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de la eliminación del solvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexano para proporcionar el compuesto como un sólido blanco (619, 2.1 g, 32%). MS(ESI) [M+H+]+ = 265.08.
Etapa 3 - Preparación de 3-[(3-Benciloxi-2-cloro-6-fluoro-fenil)-metoxi-metil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-1867) y (3-Benciloxi-2-cloro-6-fluoro-fenil)-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanol (P-1868): Una mezcla de 1 H-pirrolo[2,3-£>]piridina (94, 0.5 g, 4 mmol), 3-benciloxi-2-cloro-6-fluoro-benzaldehído (619, 1.3 g, 4.9 mmol), e hidróxido de potasio (0.99 g, 18 mmol) en metanol (30 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en acetato de etilo y agua. La capa orgánica se recolectó y se lavó con salmuera. Después de la eliminación del solvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexano para proporcionar el compuesto P-1867 como un sólido blanco (1.3 g, 70%, MS(ESI) [M+H*]* = 397.16), y el compuesto P-1868 como un sólido blanquecino (0.2 g, 10, MS(ESI) [M+H*]+ = 383.14).
Etapa 4a - Preparación de 3-(3-Benciloxi-2-cloro-6-fluoro-bencil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-1852): Una mezcla de 3-[(3-Benciloxi-2-cloro-6-fluoro-fenil)-metoxi-metil]-1 H-pirrolo[2,3-to]piridina (P-1867, 0.1 g, 0.2 mmol), ácido trifluoroacético (0.6 mL, 8 mmol), y trietilsilano (0.3 mL, 2 mmol) en acetonitrilo (10 mL) se sometió a reflujo durante 2 horas. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La solución se lavó con bicarbonato de sodio saturado, salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la eliminación del solvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con metanol en diclorometano para proporcionar el compuesto como un sólido blanquecino (P-1852, 62 mg, 70%). MS(ESI) [M+H+f = 367.16.
Etapa 4b - Preparación de (3-Benciloxi-2-cloro-6-fluoro-fenil)-(1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-3-il)-meíanona (P-1853): A una solución de (3-Benciloxi-2-cloro-6-fluoro-fenil)-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanol (P-1868, 65 mg, 0.17 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) se agregó peryodinano de Dess-Martin (79 mg, 0.19 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se extinguió con una solución saturada de tiosulfato de sodio, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con bicarbonato de sodio, salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de la eliminación del solvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con metanol en diclorometano para proporcionar el compuesto como un sólido amarillo claro (P-1853, 32 mg, 50%). MS(ESI) [M+H+]+ = 381.13.
Los compuestos adicionales se prepararon siguiendo el protocolo del Esquema 69, remplazando opcionalmente 2-cloro-4-fluorofenol 617 con 2,6-difluorofenol o 2,6-diclorofenol, remplazando opcionalmente bromuro de bencilo con un bromuro de bencilo sustituido apropiado, y remplazando opcionalmente 1 H-pirrolo[2,3-?]piridina 94 con una 1 H-pirrolo[2,3-o]piridina sustituida apropiada. Los azaindoles se adquirieron o prepararon como se describe en los Ejemplos 9 ó 16. Los siguientes compuestos se elaboraron siguiendo este procedimiento: 3-[2,6-Dicloro-3-(4-cloro-benciloxi)-bencil]-1 H-pirrolo[2,3- 5]piridina (P-1768), [2,6-Dicloro-3-(4-cloro-benciloxi)-fenil]-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il) metanona (P-176S), (3-Benciloxi-2,6-difluoro-fenil)-(1 H-pirrolo[2,3-?]piridin-3-il)-metanona (P-1802), 3-(3-Benciloxi-2,6-difluoro-bencil)-1 H-pirrolo[2,3-?]piridina (P- 803), 3-(3-Benciloxi-2,6-difluoro-bencil)-5-metoxi-1H-pirrolo[2,3-í)]piridina (P-1804), 3-(3-Benciloxi-2,6-d¡fluoro-bencil)-5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-/ ]p¡r¡dina (P-1824), (3-Benciloxi-2,6-difluoro-fenil)-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-D]piridin-3-il)-metanona (P-1825), 3-[(3-Benciloxi-2-cloro-6-fluoro-fenil)-metoxi-metil]-1 H-pirrolo[2,3-f)]piridina (P-1867), (3-Benciloxi-2-cloro-6-fluoro-fenil)-(1 H-pirrolo[2,3-ib]piridin-3-il)-metanol (P-1868), [2-Cloro-3-(3-cloro-benciloxi)-6-fluoro-fenil]-(1 H-pirrolo[2,3-¿»]piridin-3-il)-metanona (P- 1869), [2-Cloro-3-(4-cloro-benciloxi)-6-fluoro-fenil]-(1 H-pirrolo[2,3-?b]piridin-3-il)-metanona (P-1874), 3-[2,6-Difluoro-3-(piridin-4-ilmetoxi)-bencil]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (P- 993), y 3-[3-(4-Cloro-2-fluoro-benciloxi)-2,6-difluoro-bencil]-1 H-pirrolo[2,3-í)]piridina (P-1992). El fenol, bromuro de bencilo y azaindol usados en la Etapas 1 , 2, y 3, respectivamente, se indican en las columnas 2, 3, y 4 de la siguiente tabla, respectivamente, para dar el compuesto objetivo (columna 5). El número del compuesto se proporciona en la columna 1, y la masa observada se da en la columna 6.
Ejemplo 42: Síntesis de (3-Benciloxi°2-metil-feni¡l)-(1 H-pi?r?rolo[2,3-ib]piridli?p?-3-il)-pmetanona P-1848 y 3-(3-Benciloxi-2-me.il-bencil)-1H-pirrolo[2,3-&]pir¡idina P-1857 Los compuestos P-1848 y P-1857 se sintetizaron en cinco etapas a partir de los compuestos 620 y 1 H-pirrolo[2,3-?]piridina 94 como se muestra en el Esquema 70.
Esquema 70 Etapa 1- Preparación de ácido 3-Benciloxi-2-metil-benzoico (621): A una solución de ácido 3-hidroxi-2-metil-benzoico (620, 5.0 g, 0.033 mol) en tetrahidrofurano (100 mL) y N, N-dimetilformamida (50 mL), hidruro de sodio (4.4 g como 60% de dispersión en aceite mineral, 0.11 mol) se agregó lentamente durante 30 minutos y la reacción se agitó a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, luego se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Bromuro de bencilo (9.0 mL, 0.076 mol) se agregó lentamente en la mezcla de reacción, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con una solución de cloruro de amonio e hidróxido de amonio (4:1 ), salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de la eliminación del solvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexano para proporcionar el compuesto como un sólido blanco (621, 5.8 g, 73%).
Etapa 2 - Preparación de (3-Benciloxi-2-metil-fenil)-metanol (622 : A una solución de ácido 3-benciloxi-2-metil-benzoico (621, 3.0 g, 0.012 mol) en tetrahidrofurano (100 mL), hidruro de litio y aluminio (25 mL, 1M solución en tetrahidrofurano, 0.025 mol) se agregó por goteo a 0 °C durante 5 minutos. La mezcla de reacción se agitó luego a temperatura ambiente durante la noche bajo una atmósfera de nitrógeno. Después, sulfato de sodio decahidratado (20.0 g, 0.062 mol) se agregó, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Un sólido blanco se recolectó por filtración. El compuesto sólido se lavó además con una mezcla de hexano y diclorometano (9:1) y se secó bajo alto vacío (622, 2.8 g, 91%).
Etapa 3 - Preparación de 3-Benciloxi-2-metil-benzaldehido (623): A una solución de (3-benciloxi-2-metil-fenil)-metanol (622, 627 mg, 2J5 mmol) en tetrahidrofurano (60 mL) se agregó peryodinano de Dess-Martin (2.9 g, 6.87 mmol) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 50 minutos. La mezcla de reacción se extinguió con una solución de tiosulfato de sodio saturado, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con bicarbonato de sodio, salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de la eliminación del solvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexano para proporcionar el compuesto como un sólido blanco (623, 0.55 g, 84%).
Etapa 4 - Preparación de (3-Benciloxi-2-metil-fenil)-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanol (624) y 3-[(3-Benciloxi-2-metil-fenil)-metoxi-metil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (625J: Una mezcla de 1 H-pirrolo[2,3-£>]piridina (94, 0.33 g, 2.8 mmol), 3-benciloxi-2-metil-benzaldehído (623, 0.55 g, 2.4 mmol), e hidróxido de potasio (0.39 g, 6.1 mmol) en metanol (40 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y luego se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se recolectó, se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la eliminación del solvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexano para proporcionar el compuesto 624 como un sólido blanquecino (330 mg, 39%, MS(ESI) [M+H*]+ = 3-(5.29, y el compuesto 625 como un sólido blanco (24 mg, 3%, MS(ESI) [M+H*]* = 359.30).
Etapa 5a - Preparación de (3-Benciloxi-2-metil-fenil)-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona (P-1848): A una solución de (3-Benciloxi-2-metil-fenil)-(1 H-pirrolo[2,3-D]pir¡din-3-il)-metanol (624, 0.12g, 0.35 mmol) en tetrahidrofurano (15 mL) se agregó peryodinano de Dess-Martin (0.37 g, 0.89 mmol) a 0 CC . La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 50 minutos, luego se extinguió con una solución saturada de tiosulfato de sodio, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con bicarbonato de sodio, salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de la eliminación del solvente, el residuo se lavó con una mezcla de etiléter y hexanos (1:1) para proporcionar el compuesto como un sólido amarillo (P-1848, 108 mg, 90%). MS(ESI) [M+H*]* = 343.22.
Etapa 5b - Preparación de 3-(3-Benciloxi-2-metil-bencil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-1857): Una mezcla de 3-[(3-benciloxi-2-metil-fenil)-metoxi-metil]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (625, 24 mg, 0.067 mmol), ácido trifluoroacético (1 mL, 13 mmol), y trietilsilano (2 mL, 12.5 mmol) en acetonitrilo (10 mL) se sometió a reflujo durante 4 horas. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La solución se lavó con bicarbonato de sodio saturado, salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la eliminación del solvente, el residuo se lavó con una mezcla de etiléter y hexanos (1 :1 ) para proporcionar el compuesto como un sólido amarillo (P-1857, 17 mg, 75%). MS(ESI) [M+H*]+= 329.24.
Ejemplo 43: Síntesis de [3-(4-cloro-benciloxi)-2-etoxi-fen?l]-(1H-pirrolo[2,3-b]piri ]!p¡-3-il)-metanona P-1892 y 3-[3-(4-cloro-benciloxi)-2-etoxi-bencil]-1H-pi?rrolo[2>3-_j]pipdina P-H8S3 Los compuestos P-1892 y P-1893 se sintetizaron en cinco etapas a partir de los compuestos 626, 557 y 1 H-pirrolo[2,3-6]piridina 94 como se muestra en el Esquema 71.
Esquema 71 Etapa 1 Preparación de 2,3-Bis-(4-cloro-benciloxi)-benzaldehído (627): A una solución de 2,3-dihidroxibenzaldehído (626, 2.0 g, 14.5 mmol) en tetrahidrofurano (100 mL) se agregó hidruro de sodio (0.52 g, 13.0 mmol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno.
La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se agregó luego bromuro de 4-clorobencilo (557, 2.7 g, 13.0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante la noche. N, N-dimetilformamida (50 mL) se agregó en la mezcla de reacción y se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se recolectó, se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de la eliminación del solvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexano para proporcionar el compuesto como un sólido blanquecino (627, 2.3 gm, 46%).
Etapa 2 - Preparación de 3-(4-cloro-benciloxi)-2-hidroxi-benzaldehído (628): A magnesio (0.098 g, virutas de torno, 4.0 mmol) en una mezcla de éter anhidro (20 mL) y benceno (20 mL) a 0 °C, bromo (0.10 mL, 2.0 mmol) se agregó por goteo. Cuando la reacción había iniciado, la agitación se comenzó y la adición de bromo continuó hasta terminar. El baño helado se eliminó y la mezcla de reacción se calentó hasta que la solución estaba casi incolora.
Después de enfriar, la mezcla de reacción se agregó lentamente a una solución de 2, 3-bis-(4-cloro-benciloxi)-benzaldehído (627, 0J8 g, 2.0 mmol) en benceno (60 mL) a temperatura ambiente mientras que se agitaba vigorosamente. Con la terminación de la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se sometió a reflujo durante 36 horas.
Después la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, un sólido se recolectó por filtración y se lavó con benceno, luego se sometió a ebullición en ácido clorhídrico (100 mL, 1.0 M) durante 30 minutos. Después de enfriar, la solución se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Un sólido blanquecino se obtuvo después de la eliminación del solvente (628, 0.32 mg, 60%). MS(ESI) [M-H-]=261.25.
Etapa 3 - Preparación de 3-(4-cloro-benciloxi)-2-etoxi-benzaldehído (629): A una mezcla de 3-(4-cloro-benciloxi)-2-hidroxi-benzaldehído (110 mg, 0.42 mmol), carbonato de potasio (150 mg, 1.1 mmol) en acetonitrilo (8 mL) se agregó yodoetano (0.2 mL, 2.5 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 98 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió en una solución de cloruro de amonio saturado y se extrajo con acetato de etilo.
La capa orgánica se recolectó, se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de la eliminación del solvente, un sólido amarillo claro se obtuvo (629, 116 mg, 95%).
Etapa 4 - Preparación de [3-(4-cloro-benciloxi)-2-etoxifenil]-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-3-il)-metanol (630J y 3-{[3-(4-cloro-benciloxi)-2-etoxi-fenil]-metoxi-metil}-1H-pirrolo[2, 3-b]piridina (631 ): Una mezcla de 1 H-Pirrolo[2,3- )]piridina (94, 26 mg, 0.22 mmol), 3-(4-cloro-benciloxi)-2-etoxi-benzaldehído (629, 54 mg, 0.19 mmol), e hidróxido de potasio (30 mg, 0.4.6 mmol) en metanol (5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se recolectó, se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la eliminación del solvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexano para proporcionar el compuesto 630 como un sólido blanquecino (20 mg, 26%, MS(ESI) [M+H+]+ = 409.32) y el compuesto 631 como un sólido blanquecino (44 mg, 56%, MS(ESI) [M+H*]+ = 423.33.
Etapa 5a - Preparación de [3-(4-cloro-benciloxi)-2-etoxi-fenil]-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona (P-1892): A una solución de [3-(4-cloro-benciloxi)-2-etoxi-fenil]-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanol (630, 20 mg, 0.05 mmol) en tetrahidrofurano (8 mL) se agregó peryodinano de Dess-Martin (52 mg, 0.12 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 50 minutos. La reacción se extinguió con una solución saturada de tiosulfato de sodio, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con bicarbonato de sodio, salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de la eliminación del solvente, el residuo se lavó con una mezcla de etiléter y hexanos (1 :1 ) para proporcionar el compuesto como un sólido amarillo (P-1892, 15 mg, 75%). MS(ESI) [M+H*]* = 407.38.
Etapa 5b - Preparación de 3-[3-(4-cloro-benciloxi)-2-etoxi-bencil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-1893): Una mezcla de 3-{[3-(4-cloro-benciloxi)-2-etoxifenil]-metoxi-metil}-1 H-pirrolo[2,3- )]piridina (631, 44 mg, 0.1 mmol), ácido trifluoroacético (1 mL, 13 mmol), y trietilsilano (2 mL, 12.5 mmol) en acetonitrilo (10 mL) se sometió a reflujo durante 4 horas. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La solución se lavó con bicarbonato de sodio saturado, salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la eliminación del solvente, el residuo se lavó con una mezcla de etiléter y hexanos (1 :1) para proporcionar el compuesto como un sólido amarillo (P-1893, 40 mg, 98%). MS(ESI) [M+H+]+ 393.39. [3-(4-Cloro-benciloxi)-2-metoxi-fenil]-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona (P-18S11), [3-(4-cloro-benciloxi)-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona (P-2076), y [3-(4-cloro-2-fluoro-benciloxi)-2-etoxi-fenil]-(5-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona (P-20 6) se prepararon siguiendo el protocolo del Esquema 71 , al sustituir yodoetano con yodometano en la etapa 3 para proporcionar P-1891 o sustituyendo yodoetano con 2-yodo-1 ,1 ,1-trlfluoroetano en la etapa 3 para proporcionar P-2076, o sustituyendo bromuro de 4-clorobencilo 557 con bromuro de 4-cloro-2-fluoro-bencilo en la etapa 1 y 7-azaindol 94 con 5-metoxi-7-azaindol en la etapa 4 para proporcionar P-2016. MS(ESI) [M+H+]+ 393.4 (P- 891), 461.08 (P-2076), y 455.2 (P-2016).
Ejemplo 44. Síntesis de {3-[5-(4-cloro-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridiin-3-ca?rbop?iI]-2,4-<_ifluoro-fenil}-amida del ácido propan-1 -sulfónico P-0956 El compuesto P-0956 se sintetizó en tres etapas a partir de 5-(4-clorofenil)-1 H-pirrolo[2,3-bjpiridina 514 y (2,4-difluoro-3-formil-fenil)-amida del ácido propan-1 -sulfónico 73 como se muestra en el Esquema 72.
Esquema 72 Etapa 1 -Preparación de (3-{[5-(4-cloro-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-hidroxi-metil}-2,4-difluoro-fenil)-amida del ácido propan-1 -sulfónico (Q32) y (3-{[5-(4-cloro-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-metoxi-metil}-2,4-difluoro-fenil)-amida del ácido propan-1 -sulfónico (QZ3): A una suspensión de 5-(4-cloro-fenil)-1 H-pirrolo[2,3-£>]piridina (514, 64.9 g, 158 mM, preparado como se describe en el Ejemplo 17) y (2,4-difluoro-3-formil-fenil)-amida del ácido propan-1 -sulfónico (73, 90.4 g, 191 mM, preparado como se describe en el Ejemplo 7) en metanol en un baño de agua se agregó hidróxido de potasio (128.8 g, 1.28 M). La reacción se agitó 72 horas a temperatura ambiente y luego se ajustó a pH 7 con 4N de ácido clorhídrico. La mezcla resultante se evaporó in vacuo para eliminar el metanol y se extrajo 3x con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron in vacuo para dar un aceite sin purificar. El aceite sin purificar se trituró con 3:1 MTBE/heptano para dar una mezcla sólida 1 :3 de 632 y 633 que se utilizó directamente para la siguiente etapa.
Etapa 2-Preparación de (3-{[5-(4-cloro-fenil)-1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-il]-hidroxi-metil}-2, 4- difluoro-fenil)-amida del ácido propan-1 -sulfónico (632): A una solución de 632 y 633 (aproximadamente 315 mM) en ácido acético se agregó 48% de ácido bromhídrico (final 8%). La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se evaporó in vacuo. El residuo sin purificar se absorbió con volúmenes iguales de acetato de etilo y agua, y se ajustó a pH 7 con carbonato de potasio sólido. Las capas se dividieron y la capa acuosa se extrajo 2x con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron in vacuo para dar 632 como un aceite viscoso que se utilizó directamente para la siguiente etapa.
Etapa 3-Preparación de ácido propan-1 -sulfónico {3-[S-(4-cloro-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida del ácido (P-0956): A una solución de 632 (aproximadamente 386 mM) en 1 ,4-dioxano se agregó 2,3-dicloro-5,6-dicianobenzoquinona (83.8 g, 502 mM) seguida por agua (final 4.8%). La mezcla resultante se agitó 2 horas a temperatura ambiente y luego se extinguió con un volumen de bicarbonato de sodio saturado. La mezcla se evaporó in vacuo para eliminar el 1 ,4-dioxano y se extrajo 3x con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron in vacuo para dar un sólido sin purificar que se purificó en una columna de gel de sílice con 94:5:1 diclorometano/metanol/hidróxido de amonio como eluyente para dar P-0956 (aproximadamente 50% de rendimiento durante 3 etapas) como un sólido blanco.
Ejemplo 45: Síntesis de 3-Yodo-1-triisopropilsilanil-1H-piotolo[2,3-bjpi?ridina 635 3-Yodo-1-triisopropilsilanil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 635 se sintetizó en una etapa a partir de 3-Yodo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina 634 como se muestra en el Esquema 73.
Esquema 73 635 Etapa 1 - Preparación de 3-Yodo-1-triisopropilsilanil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (635): 3-Yodo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina 634 (2.00 g, 8.20 mmol) se disolvió en N,N-dimetilformamida (50 mL). Hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite mineral, 390 mg, 9.8 mmol) se agregó. Después de 20 minutos, cloruro de triisopropilsililo (1.74 mL, 8.20 mmol) se agregó por goteo. Después de 1.5 horas, la reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo, se lavó con bicarbonato de sodio saturado y salmuera. Las porciones orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron. La purificación por cromatografía en gel de sílice, 0-25% de gradiente de acetato de etilo/hexano dio el compuesto 635 como un sólido blanco (3.224 g, 98.2%). 1H-NMR fue consistente con el compuesto deseado.
Ejemplo 46: Síntesis de 1-(ter-Butil-dimetil-silanil)-3-yodo-1H-pirrolo[2,3-b]pgr3dina 636 1-(ter-Butil-dimetil-silanil)-3-yodo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina 636 se sintetizó en una etapa a partir de 3-Yodo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina 634 como se muestra en el Esquema 74.
Esquema 74 Etapa 1 - Preparación de 1-(ter-Butil-dimetil-silanil)-3-yodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (636): 3-Yodo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina 634 (1.11 g, 4.6 minol) se disolvió en tetrahidrofurano (120 mL). Hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite mineral, 0.13 g, 5.5 mmol) se agregó, seguido por cloruro de ter-butildimetilsililo (0.85 g, 5.5 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La porción orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó con cromatografía de columna en gel de sílice eluyendo con 30% de acetato de etilo en hexano para dar el compuesto como un sólido blanco (636, 100 mg, 15%).
Ejemplo 47: Síntesis de [5-(4-cloro-benciloxi)-4-metoxi-piridin-2-il]-(1H-pi?rroio[2,3-b]piridin-3-il)-metanona P-2024 [5-(4-Cloro-benciloxi)-4-metoxi-piridin-2-il]-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona P-2024 se sintetizó en seis etapas a partir de ácido Kojic, 3, y 3-yodo-1-triisopropilsilanil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina, 2, como se muestra en el Esquema 75.
Esquema 75 Etapa 1- Preparación de 5-(4-cloro-benciloxi)-2-hidroximetil-piran-4-ona (638): Ácido Kojic (637, 5.00 g, 35.2 mmol) y bromuro de 4-clorobencilo (557, 7.95 g, 38J mmol) se suspendieron en metanol (40 mL) en un tubo sellado de 80 mL. Hidróxido de sodio en agua (12 M, 2.93 mL) se agregó. La reacción se calentó a 80 °C durante la noche. La suspensión resultante se concentró. Se agregó agua y la mezcla se filtró y se lavó con agua para proporcionar un sólido café. El lavado con metanol mínimo en el filtro eliminó el color café. Un sólido blanco (638, 7.58 g, 80%) se aisló. 1H-NMR fue consistente con el compuesto deseado.
Etapa 2 - Preparación de 5-(4-cloro-benciloxi)-2-hidroximetil-1H-piridin-4-ona (639): 5-(4-Cloro-benciloxi)-2-hidroximetil-piran-4-ona (638, 8.00 g, 3.00 mmol) se suspendió en hidróxido de amonio (200 mL) en un tubo sellado de 80 mL. La reacción se calentó a 90 °C durante la noche. Al enfriar, la reacción se hizo descender a pH 10 con 6N HCl para proporcionar un sólido beige que se recolectó por filtración (639, 7.8 g, 98%).
Etapa 3 - Preparación de [5-(4-cloro-benciloxi)-4-metoxipiridin-2-il]-metanol (640): 5-(4-Cloro-benciloxi)-2-hidroximetil-1 H-piridin-4-ona (639, 1.06 g, 3.99 mmol) se disolvió en metanol (8.5 mL) y N, N-dimetilformamida (46 mL). Trimetilsilildiazometano en hexano (2.00 M, 3.99 mL) se agregó. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego trimetilsilildiazometano en hexano adicional (2.00 M, 3.99 mL) se agregó. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla se adsorbió sobre sílice y se purificó por cromatografía en gel de sílice, metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto (640, 798 mg, 72 %). MS(ESI) [M+H+f= 280.4, 282.4.
Etapa 4 - Preparación de 5-(4-cloro-benciloxi)-4-metoxi-piridin-2-carbaldehído (641): [5-(4-Cloro-benciloxi)-4-metoxi-piridin-2-il]-metanol (640, 480 mg, 1.7 mmol) se disolvió en sulfóxido de dimetilo (26 mL) y peryodinano de Dess-Martin (909 mg, 2.1 mmol) se agregó. La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se concentró bajo alto vacío y luego se vertió en una solución de NaHC03 y Na2S203. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las porciones orgánicas se secaron con sulfato de sodio anhidro y se filtraron. El filtrado se adsorbió sobre sílice y se purificó por cromatografía en gel de sílice, acetato de etilo:hexanos, para proporcionar el compuesto deseado como un polvo blanco (641, 343 mg, 72 %).
Etapa 5 - Preparación de [5-(4-cloro-benciloxi)-4-metoxi-piridin-2-il]-(1-triisopropilsilanil-1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-il)-metanol (642J: 3-Yodo-1-triisopropilsilanil-1 H-p¡rrolo[2,3-b]piridina (635, 180 mg, 0.450 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (2.5 mL) y la reacción se enfrió a -20 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. Cloruro de isopropilmagnesio en tetrahidrofurano (2.00 M, 0.243 mL) se agregó. La reacción se agitó durante 1 hora, durante lo cual la temperatura ascendió a 0 °C. La reacción se enfrió a -20 °C y 5-(4-cloro-benciloxi)-4-metoxi-piridin-2-carbaldehído (641, 80.0 mg, 0.288 mmol) en tetrahidrofurano (0.75 mL) se agregó. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se extinguió con metanol y se adsorbió sobre sílice, luego se purificó por cromatografía en gel de sílice, metanokdiclorometano, para proporcionar el producto deseado, (642, 94 mg, 59%). 1H-NMR fue consistente con el compuesto deseado. MS(ESI) [M+H+]*= 552.4, 554.4, 555.4.
Efapa 6- Preparación de [5-(4-cloro-benciloxi)-4-metoxi-piridin-2-il]-(1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-3-il)-metanona (P-2024): [5-(4-Cloro-benciloxi)-4-metoxi-piridin-2-il]-(1-triisopropilsilanil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanol (642, 60.0 mg, 0.11 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (2.00 mL). Peryodinano de Dess-Martin (55.3 mg, 0.13 mmol) se agregó a la reacción y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y bicarbonato de sodio saturado. Las porciones orgánicas se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y el filtrado se adsorbió sobre sílice y se purificó por cromatografía en gel de sílice, metanol:diclorometano, para proporcionar el compuesto deseado (P-2024, 10.7 mg, 25%). 1 H-NMR fue consistente con el compuesto deseado. MS(ESI) [M+H+]+ = 394.1 , 396.1.
Ejemplo 48: Síntesis de 3-4-[1-(4-cloro-fenil)-etoxi]-3-me.oxi-bevncil-1l ,3-b]piridina P-2000 3-4-[1-(4-Cloro-fenil)-etoxi]-3-metoxi-bencil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina P-2000 se sintetizó en tres etapas a partir de vainillina 105, 4-clorofenilmetilcarbinol 643, y 1-(ter-butil-dimetil-silanil)-3-yodo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina 636, como se muestra en el Esquema 76.
Esquema 76 Etapa 1 - Preparación de 4-[1-(4-cloro-fenil)-etoxi]-3-metoxi-benzaldehído (644): 4-Clorofenilmetilcarbinol (643, 0.668 mL, 6.57 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (60.0 mL) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. 4-Hidroxi-3-metoxibenzaldehído (105, 1.00 g, 6.57 mmol) y trifenilfosfina (2.07 g, 7.89 mmol) se agregaron a la reacción, seguidos por azodicarboxilato de diisopropilo (1.55 mL, 7.89 mmol) durante 10 minutos. La reacción se agitó durante 2 horas. La mezcla se adsorbió sobre sílice y se purificó por cromatografía en gel de sílice, acetato de etilo:hexanos, para proporcionar el compuesto deseado, (644, 1.14 g, 60 %). 1H-NMR fue consistente con el compuesto deseado.
Etapa 2 - Preparación de [1-(ter-Butil-dimetil-silanil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-4-[1-(4-cloro-fenil)-etoxi]-3-metoxi-fenil-metanol (645): 1-(ter-Butil-dimetil-silanil)-3-yodo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (636, 647.0 mg, 1.81 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (10.0 mL) a -20 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. Cloruro de isopropilmagneslo en tetrahidrofurano (2.0 M, 0.98 mL) se agregó a la reacción. La reacción se agitó durante 1 hora, durante lo cual la temperatura ascendió a 0 °C. La reacción se enfrió a -20 °C y 4-[1-(4-cloro-fenil)-etoxi]-3-metoxi-benzaldehído (644, 420 mg, 1.4 mmol) en tetrahidrofurano (3.00 mL) se agregó. La reacción se agitó durante 2 horas durante lo cual la temperatura ascendió a 10 °C. La reacción se extinguió con metanol y se adsorbió sobre sílice, luego se purificó por cromatografía en gel de sílice, acetato de etilo:hexanos, para proporcionar el compuesto deseado, (645, 463 mg, 61%). 1H-NMR fue consistente con el compuesto deseado.
Etapa 2-Preparación de 3-4-[1-(4-clorofenil)-etoxi]-3-metoxi-bencil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-2000J: [1-(ter-Butil-dimetil-silanil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-4-[1-(4-cloro-fenil)-etoxi]-3-metoxi-fenil-metanol (645, 0.200 g, 0.382 mmol) se disolvió en acetonitrilo (5.00 mL). Ácido trifluoroacético (0,138 mL) se agregó y la reacción se agitó durante cinco minutos. Trietilsilano (0.285 mL) se agregó y la reacción se calentó a 80 °C durante 2 horas. La reacción se concentró, luego se redisolvió en acetato de etilo y se adsorbió sobre sílice y se purificó por cromatografía en gel de sílice, acetato de etilo:hexanos, para proporcionar el compuesto deseado (P-2000, 57 mg, 38 %). 1H-NMR fue consistente con el compuesto deseado. MS(ESI): [M+H*]+= 393.3, 395.3.
Ejemplo 49: Síntesis de 5-[4-(2-metoxietoxi)-fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridins 648 5-[4-(2-Metoxietoxi)-fenil]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina 648 se sintetizó en dos etapas a partir de 4-bromofenol 646 como se muestra en el Esquema 77.
Esquema 77 Etapa 1- Preparación de 1-Bromo-4-(2-metoxi-etoxi)-benceno (647): A una solución de 4-bromofenol (646, 5.0 g, 28.9 mmol) en dimetilformamida (15 mL) se agregaron carbonato de potasio (4.40 g, 31.8 mmol) y 1-bromo-2-metoxietano (5.00 g, 36.0 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiental durante la noche y se concentró bajo presión reducida. El residuo se mojó en acetato de etilo (50 mL) y se filtró. El filtrado se lavó con solución de bicarbonato de sodio saturado, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. La cromatografía en columna de gel de sílice (0-10% de acetato de etilo en hexanos) dio el compuesto deseado como un aceite incoloro (647, 3.2 g, 48%).
Etapa 2 - Preparación de 5-[4-(2-Metoxi-etoxi)-fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (648): A una solución de 5-(4,4,5,5,-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-1 H-pirrolol[2,3-b]piridina (1.1 g, 4.3 mmol) en tetrahidrofurano (40 mL) se agregó 1-bromo-4-(2-metoxi-etoxi)-benceno (647, 1.50 g, 6.49 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0.25 g, 0.21 mmol). La mezcla de reacción se agitó con solución de carbonato de potasio (10 mL, 1.0 M) y se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción bifásica se diluyó con acetato de etilo (50 mL) y solución de carbonato de sodio saturado (20 mL). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (50-100% de acetato de etilo en hexanos) para dar el compuesto deseado como un sólido incoloro (648, 782 mg, 67%). MS(ESI) [M+H+]+= 267.4.
Ejemplo 50: Síntesis de 3-[2-fluoro-5-metoxi-4-(piridiin-4-ilmetoxi)-be?pcilI-1llHl-pirrolo|2,3'-b]piridina P-2040 y compuestos relacionados.
El compuesto P-2040 se sintetizó en una etapa a partir de 5-fluoro-2-metoxi-4-(1-triisopropilsilanil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-fenol 649 y piridin-4-il-metanol 650 como se muestra en el Esquema 78.
Esquema 78 649 Etapa 1 Preparación de 3-[2-fluoro-5-metoxi-4-(piridin-4-ilmetoxi)-bencil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-2040): 5-Fluoro-2-metoxi-4-(1-triiisopropilsilanil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-fenol (649, 10 mg, 0.024 mmol, preparado como se describe en el Ejemplo 57) se combinó con piridin-4-il-metanol (650, 3.2mg, 0.029 mmol) en un recipiente de 4 mL y se disolvió en tetrahidrofurano seco (200µl). Trifenilfosfina (7.7 mg) se agregó y la solución se sacudió hasta que se homogenizó. La mezcla se enfrió por debajo de 0 °C en un baño de nitrógeno líquido y solución de azodicarboxilato de diisopropilo (50µl de 20mg/50µl en THF) se agregó. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 2 horas, el solvente se eliminó bajo atmósfera reducida. El material sin purificar se disolvió en sulfóxido de dimetilo (300µl) y fluoruro de potasio (10 mg, 0.18mmol) se agregó. La mezcla se calentó ligeramente y se dejó reaccionar durante la noche a temperatura ambiente. El recipiente se centrifugó y la solución de DMSO se purificó por HPLC de fase inversa usando una columna YMC-Pack ODS-A C-18 (50mm x 10mm ID), y eluyendo con agua con 0.1% de TFA y un gradiente de 15%-80% de acetonitrilo con 0.1% de TFA durante 8 minutos y una tasa de flujo de 6 mL/minuto para proporcionar el compuesto (P-2040, 4.4 mg, 50%). MS(ESI) [M+H+]*= 364.3.
Los compuestos adicionales se prepararon siguiendo el protocolo del Esquema 78, al reemplazar piridin-4-il-metanol 650 con un alcohol apropiado. Los siguientes compuestos se elaboraron siguiendo este procedimiento: 3-[2-Fluoro-5-metoxi-4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-bencil]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-2037), 3-[2-Fluoro-5-metoxi-4-(piridin-3-ilmetoxi)-bencil]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-2038), 3-[2-Fluoro-5-metoxi-4-(6-metil-piridin-2-ilmetoxi)-bencil]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-2039), 3-[2-Fluoro-5-metoxi-4-(piridin-2-ilmetoxi)-bencil]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-2041), 3-[2-Fluoro-4-(2-fluoro-4-trifluorometil-benciloxi)-5-metoxi-bencil]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-2042), 3-[4-(4-Cloro-2-fluoro-benciloxi)-2-fluoro-5-metoxi-bencil]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (P- 11973), 3-[4-(2,4-Dimetil-tiazol-5-ilmetoxi)-2-fluoro-5-metoxi-bencil]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (P- 2043), 3-{4-(2,5-Dimetil-2H-pirazol-3-ilmetoxi)-2-fluoro-5-metoxi-bencil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-2044), 3-[2-Fluoro-5-metoxi-4-(3-morfolin-4-il-propoxi)-bencil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-2045), 1-{2-[5-Fluoro-2-metoxi-4-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-fenoxi]-etil}-pirrolidin-2-ona (P- 2046), 3-[2-Fluoro-4-(2-fluoro-benciloxi)-5-metoxi-bencil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-2047), 3-[2-Fluoro-5-metox¡-4-(3-metil-piridin-4-ilmetoxi)-bencil]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-2048), 3-[2-Fluoro-5-metoxi-4-(6-triflubrometil-piridin-3-ilmetoxi)-bencil]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-2049), 3-[4-(2,4-Dicloro-bencilox¡)-2-fluoro-5-metoxi-bencil]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-2050), 3-[2-Fluoro-4-(4-imidazol-1-il-benciloxi)-5-metoxi-bencil]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-2051), 3-[4-(2,4-D¡fluoro-benciloxi)-2-fluoro-5-metoxi-bencil]-1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡na (P-2052), 3-{2-Fluoro-4-[1-(2-fluoro-fenil)-etoxi]-5-metoxi-bencil}-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-2053), 3-[4-(3-Ciclopentil-propoxi)-2-fluoro-5-metoxi-bencil]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-2054), 3-[4-(1 ,5-Dimetil-1 H-pirazol-3-ílmetoxi)-2-fluoro-5-metoxi-bencil]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-2055), y 3-[4-(2-Ciclopentil-etoxi)-2-fluoro-5-metoxi-bencil]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-2056) La siguiente tabla indica el alcohol (columna 2) usado en el Esquema 78 para proporcionar los compuestos (columna 4). La columna 1 proporciona el número del compuesto y la columna 4 la masa observada.
Ejemplo 51 : Síntesis de [2,6-difluoro-3-(pirídin-3-ilmetoxi)-feniDi-(1H-pip-ollo|2,3-b]pirid?n-3-ii)-metanona P-2058 y compuestos relacionados.
El compuesto P-2058 se sintetizó en 1 etapa a partir de (2,6-Difluoro-3-hidroxi-fenil)-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona 651 y Piridin-3-il-metanol 652 como se muestra en el Esquema 79.
Esquema 79 Etapa 1 - Preparación de [2,6-Difluoro-3-(piridin-3-ilmetoxi)fenil]-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona (P-2058): En un recipiente de 4mL, (2,6-Difluoro-3-hidroxi-fenil)-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona (651, 10 mg, 0.037 mmol, preparado como se describe en el Ejemplo 23) se combinó con piridin-3-il-metanol (652, 4.9 mg 0.044 mmol). Los sólidos se disolvieron en tetrahidrofurano seco (200µl) y trifenilfosfina (11.5 mg, 0.044 mmol) se agregó. Una vez que la solución se homogenizó, la mezcla se enfrió por debajo de 0 °C en baño de nitrógeno líquido y solución de azodicarboxilato de diisopropilo (50µl de 20mg/50µl THF) se agregó. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y la reacción se continuó durante 2 horas. Los solventes se eliminaron bajo atmósfera reducida. El residuo resultante se diluyó con 200µl de DMSO y la mezcla se purificó por HPLC de fase inversa usando una columna YMC-Pack ODS-A C-18 (50mm ? 10mm ID), y eluyendo con agua con 0.1% de TFA y un gradiente de 15%-80% de acetonitrilo con 0.1% de TFA durante 8 minutos y una tasa de flujo de 6 mL/minuto para proporcionar P-2058 (5.9 mg, 44 %). MS(ESI) [M+HT = 365.9.
Los compuestos adicionales se prepararon siguiendo el protocolo del Esquema 79, al reemplazar piridin-3-il-metanol 652 con un alcohol apropiado. Los siguientes compuestos se elaboraron siguiendo este procedimiento: [2, 6-Difluoro-3-(1 -metil-1 H-imidazol-2-ilmetoxi)-fenil]-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona (P-2033), [2,6-Difluoro-3-(6-morfolin-4-il-piridin-3-ilmetoxi)-fenil]-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona (P-2034), {2,6-Difluoro-3-[4-(5-metil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-benciloxi]-fenil}-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona (P-2035), [3-(6-Dietilamino-piridin-3-ilmetoxi)-2,6-difluoro-fenil]-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona (P-2036), [3-(2-Cloro-4-fluoro-benciloxi)-2,6-difluoro-fenil]-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona (P- 2057), [2,6-Difluoro-3-{6-metil-piridin-2-ilmetoxi)-fenil]-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona (P-2059), [2,6-Difluoro-3-(piridin-4-ilmetoxi)-fenil]-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona (P-2060), [3-(4-Cloro-2-fluoro-benciloxi)-2,6-difluoro-fenil]-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona (P- 2061), [3-(2,4-Dimetil-tiazol-5-ilmetoxi)-2,6-difluoro-fenil]-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona (P-2062), [3-(2,5-Dimetil-2H-pirazol-3-ilmetoxi)-2,6-difluoro-fenil]-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona (P-2063), y [2,6-Diuoro-3-(3-morfolin-4-il-propoxi)-fenil]-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona (P- 2064).
La siguiente tabla indica el alcohol (columna 2) utilizado para dar el compuesto (columna 3). La columna 1 proporciona el número del compuesto y la columna 4 la masa observada. 25 Ejemplo 52: Síntesis de [3-(4-Cloro-2-fluoro-benciloxi)-2-(2-fluoro-etoxi)-fe?mil¡-(1IHl-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona P-2086 y 3-[3-(4-Cloro=2-fluoro=be?p?ciloxi)-2-(2-f]?otO-etoxi)-bencil]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina P-2085 Los compuestos P-2086 y P-2085 se sintetizaron en tres etapas a partir de los compuestos 659 y 1 H-pirrolo[2,3- j]piridina 94 como se muestra en el Esquema 81.
Esquema 81 Etapa 1 - Preparación de 3-(4-Cloro-2-fluoro-benciloxi)-2-(2-fluoro-etoxi)-benzaldehído (660): A una solución de 3-(4-Cloro-2-fluoro-benciloxi)-2-hidroxi-benzaldehído (659, 140 mg, 0.5 mmol, preparado por el protocolo del Ejemplo 43, Etapas 1 y 2 del Esquema 71, usando bromuro de 4-cloro-2-fluoro-bencilo en lugar de bromuro de 4-cloro-bencilo en la Etapa 1 ) en tetrahidrofurano (8 mL) se agregó por goteo una mezcla de 2-fluoro-etanol (64 mg, 1.0 mmol), trifenilfosfina (180 mg, 0.7 mmol), y azodicarboxilato de diisopropilo (120 mg, 0.6 mol) en tetrahidrofurano (5 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 10 minutos y luego a 40 °C durante 3 días. La mezcla de reacción se disolvió en agua y acetato de etilo. Las capas orgánicas se recolectaron, se lavaron con salmuera, y se secaron sobre sulfato de magnesio. Después de la eliminación del solvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto como un sólido blanco (660, 88 mg, 54%). MS(ESI) [M+H+]+=327.12.
Etapa 2 - Preparación de [3-(4-Cloro-2-fluoro-benciloxi)-2-(2-fluoro-etoxi)-fenil]-(1H- pirrolo[2, 3-b]piridin-3-il)-metanol (661) y 3-{[3-(4-Cloro-2-fluoro-benciloxi)-2-(2-fluoro-etoxi)-fenil]-metoxi-metil}-1 H-pirrolo[2, 3-b]piridina (662): Una solución de 3-(4-cloro-2-fluoro-benciloxi)-2-(2-fluoro-etoxi)-benzaldehído (660, 88 mg, 0.27 mmol), 1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (94, 38 mg, 0.32 mmol), e hidróxido de potasio (45 mg, 0.81 mol) en metanol (5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se recolectó, se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la eliminación del solvente, el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexano para proporcionar el compuesto 661 como un sólido blanco (67 mg, 56%), MS(ESI) [M+H*]* = 445.13 y el compuesto 662 como un sólido blanco (36 mg, 29%), MS(ESI) [M+H*]* = 459.15.
Etapa 3a - Preparación de [3-(4-Cloro-2-fluoro-benciloxi)-2-(2-fluoro-etoxi)-fenil]-(1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-il)metanona (P-2086): A una solución de [3-(4-cloro-2-fluoro-benciloxi)-2-(2-fluoro-etoxi)-fenil]-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanol (661 , 60 mg, 0.1 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) se agregó peryodinano de Dess-Martin (69 mg, 0.16 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se extinguió con una solución saturada de tiosulfato de sodio, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con bicarbonato de sodio, salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de la eliminación del solvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto como un sólido blanco (P-2086, 15 mg, 20%). MS(ESI) [M+H*]* = 441.06.
Etapa 3b - Preparación de 3-[3-(4-Cloro-2-fluoro-benciloxi)-2-(2-fluoro-etoxi)-bencil]-1H-pirrolo[2, 3-b]piridina (P-2085): Una mezcla de 3-{[3-(4-cloro-2-fluoro-benciloxi)-2-(2-fluoro-etoxi)-fenil]-metoxi-metil}-1 H-pirrolo[2,3-o]piridina (662, 36 mg, 0.078 mmol), trietilsilano (0.5 mL, 3 mmol), y ácido trifluoroacético (0.2 mL, 2 mmol) en acetonitrilo (20 mL) se agitó a 80 °C durante 2 horas. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La solución se lavó con bicarbonato de sodio saturado, salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la eliminación del solvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto como un sólido amarillo (P-2085, 24 mg, 71%). MS(ESI) [M+H*]* = 429.15. 3-(4-Cloro-benciloxi)-2-(2,2-difluoro-etoxi)-fenil]-(1 H-pirrolo[2,3-í)]piridin-3-il)-metanona (P-2075) se preparó siguiendo el protocolo del Esquema 81, al sustituir 2-fluoro-etanol con 2,2-difluoro-etanol y al sustituir 3-(4-Cloro-2-fluoro-benciloxi)-2-hidroxi-benzaldehído con 3-(4-cloro-benciloxi)-2-hidroxi-benzaldehído (628 del Ejemplo 43) en la Etapa 1 para proporcionar P-2075. MS(ESI) [M+H*]+ = 443.1.
Ejemplo 53: Síntesis de [3-(2-Cloro-4-metansulfonil-bencilo?i)-2-etoxi-fe i!l]=(H-!l-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona P-2094 El compuesto P-2094 se sintetizó en cuatro etapas a partir de los compuestos 635 y 663 como se muestra en el Esquema 82.
Esquema 82 Etapa 1 - Preparación de (3-Benciloxi-2-etoxi-fenil)-(1-triisopropilsilanil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanol (664): A una solución de 3-yodo-1-triisopropilsilanil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (635,1.306 g, 3.26 mmol) en tetrahidrofurano (42 mL) a -20 °C bajo nitrógeno se agregó cloruro de isopropilmagnesio (1.70 mL, 2.0 M de solución en tetrahidrofurano, 3.40 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -20 °C durante 1.5 horas. Se dejó calentar a 5 °C y luego se mantuvo a 5 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió luego a -20 °C. A esta solución se agregó lentamente una solución de 2-e?oxi-3-benciloxibenzaldehído (663, 0.698 g, 2.72 mmol, preparado por el protocolo del Ejemplo 43, Etapas 1-3 del Esquema 71 , usando bromuro de bencilo en lugar de bromuro de 4-cloro-bencilo en la Etapa 1) en tetrahidrofurano (42 mL). La mezcla de reacción se agitó a -20 °C durante 2.5 horas, y se dejó calentar a 5 °C durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua helada, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con cloruro de amonio saturado y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de la eliminación del solvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexano para proporcionar el compuesto como aceite amarillo claro (664, 200 mg, 13.9%).
Etapa 2 - Preparación de (2-etoxi-3-hidroxi-fenil)-(1-triisopropilsilanil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona (665): A una solución de (3-benciloxi-2-etoxi-fenil)-(1-triisopropilsilanil-1 H-pirrolo[2,3-/]piridin-3-il)-metanol (664,195 mg, 0.37 mmol) en una mezcla de metanol (20 mL) y tetrahidrofurano (50 mL) se agregó paladio sobre carbono (50 mg, 10% en peso, 0.2 mmol). La mezcla se agitó bajo hidrogenación durante diecisiete horas. Después de la eliminación del solvente, el residuo se lavó con una mezcla de etiléter y hexanos para proporcionar el compuesto como un sólido blanco (665, 63 mg, 95%). MS(ESI) [M+H+]+ = 439.37.
Etapa 3 - Preparación de [3-(2-Cloro-4-metansulfonil-benciloxi)-2-etoxi-fenil]-(1-triisopropilsilanil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona (666): A una solución de (2-etoxi-3-hidroxi-fenil)-(1-tri¡sopropilsilanil-1 H-pirrolo[2,3-/)]piridin-3-il)-metanona (665, 40 mg, 0.064 mmol) en tetrahidrofurano (15 mL) se agregó hidruro de sodio (3.32 mg, 0.083 mmol) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos, luego 1-bromometil-2-cloro-4-metansulfonil-benceno (21.72 mg, 0.077 mmol) se agregó a la mezcla de reacción. Se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se vertió luego en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se recolectó y se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio. Después de la eliminación del solvente, un compuesto sin purificar como aceite amarillo claro se obtuvo (666, 84 mg)- Etapa 4 - Preparación de [3-(2-Cloro-4-metansulfonil-benciloxi)-2-etoxi-fenil]-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona (P-2094): A una solución de (2-etoxi-3-hidroxi-fenil)-(1-triisopropilsilanil-1 H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-3-il)-metanona (666, 84 mg, 0.054 mmol) en metanol (10 mL) se agregó hidróxido de potasio (6 N en solución) hasta que el pH de la solución cambió por arriba de 10. Fluoruro de potasio (30 mg, 0.5 mmol) se agregó luego a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de reacción se vertió luego en carbonato de sodio saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se recolectó y se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio. Después de la eliminación del solvente, el residuo se purificó por HPLC preparativa para proporcionarse como un sólido blanco (P-2094, 5 mg, 19%). MS(ESI) [M+H*]+ = 485.17.
Ejemplo 54: Síntesis de [3-(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]pirídin-3-carbonil)- -(F]uo?ro- fenilj-amida del ácido propan-1 -sulfónico P-1403 El compuesto P-1403 se sintetizó en siete etapas a partir de ácido 3-fluoro-5-nitrobenzoico 667 como se muestra en el Esquema 83.
Esquema 83 Efapa 7- Preparación de ácido 3-fluoro-5-aminobenzoico (668): En un reactor de presión Parr se agregó ácido 3-fluoro-5-nitrobenzoico (667, 5.0 g, 0.027 mol), metanol (50.0 mL), 20% Pd(OH)2 sobre carbono (300 mg). La reacción se sacudió bajo una atmósfera de hidrógeno a 50 psi durante la noche. La reacción se filtró a través de celite y se concentró a sequedad para proporcionar un sólido blanco (668, 4.0 g, 95.0%).
Etapa 2 - Preparación de ácido 2-Fluoro-5-(propan-1-sulfonilamino)-benzoico (669): A ácido 3-fiuoro-5-aminobenzoico (668, 3.00 g, 0.0180 mol) en cloruro de metileno (204 mL) se agregaron piridina (41 mL, 0.50 mol) y cloruro de propan-1 -sulfonilo (2.23 mL, 0.0198 mol) bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 días. La reacción se vertió en agua, se ajustó pH a 1 con 1 N HCl, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 5% de metanol en cloruro de metileno para dar un sólido blanco (669, 2.0 g, 42%). MS (ESI) [M-H*]' = 260.1.
Etapa 3-Preparación de metiléster del ácido 2-Fluoro-5-(propan-1-sulfonilamino)-benzoico (670): A ácido 2-Fluoro-5-(propan-1-sulfonilamino)-benzoico ácido (669, 2.0 g, 0.0076 mol) en metanol (20.0 mL) se agregó ácido sulfúrico (0.90 mL, 0.017 mol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentró y se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice eluída con 20% de acetato de etilo en hexano para dar un sólido blanco (670, 1.27 g, 62%). MS (ES» [M-H+]" = 274.1.
Etapa 4 - Preparación del ácido(4-fluoro-3-hidroximetil-fenil)-amida propan-1 -sulf ónico (671:) A metiléster del ácido 2-Fluoro-5-(propan-1-sulfonilamino )-benzoico (670, 1.20 g, 0.00436 mol) en tetrahidrofurano (100.0 mL) se agregó tetrahidroaluminato de litio (1.00 M en tetrahidrofurano, 10.0 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la reacción se agregó Na2SO4.10H20 (5 g), y luego se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se filtró, se concentró y se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice eluída con 50% de acetato de etilo en hexano para dar el compuesto (671, 0.90 g, 83%). MS (ESI) [M-H+]" = 246.1.
Etapa 5 - Preparación del ácido (4-fluoro-3-formil-fenil)-anida propan-1 -sulfónico (672): A ácido (4-fluoro-3-hidroximetil-fenil)-amida propan-1 -sulfónico (671, 0.483 g, 0.00195 mol) en tetrahidrofurano (10.0 mL), enfriado con hielo/agua, se agregó periodinano de Dess-Martin (1.00 g, 0.00236 mol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna de ge! de sílice eluyendo con 30% de acetato de etilo en hexano para dar un sólido blanco (672, 360 mg, 75%). MS (ESI)[M-H+r = 244.1.
Etapa 6-Preparación del ácido 3-[(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-hidroxi-metil]-4-fluoro-fenil-amida propan-1 -sulfónico (673): A 5-bromo-7-azaindol (67, 170.0 mg, 0.86 mmol) en metanol (7.0 mL) se agregó ácido (4-fluoro-3-formil-fenil)-anida propan-1 -sulfónico (672, 220.0 mg, 0.90 mmol) e hidróxido de potasio (0.50 g, 0.0089 mol) bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se vertió en agua, se acidificó con 1 N HCl a pH = 5, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 10% de metanol en cloruro de metileno para dar el compuesto (673, 55.0 mg, 14.0%). MS (ESI) [M+H+]* = 442.1 , 444.1.
Etapa 7 - Preparación de ácido [3-(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-4-fluoro-fenilj-amida propan-1 -sulfónico (P-1403): A ácido 3-[(5-brom o-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-hidroxi-metil]-4-fluoro-fenilamida propan-1-sulfónico (673, 55.0 mg, 0.12 mmol) en tetrahidrofurano (8.0 mL) se agregó periodinano de Dess-Martin (70.0 mg, 0.17 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. La reacción se concentró con gel de sílice y se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 25% de acetato de etilo en hexano para dar un sólido blanquecino (P-1403, 26.2 mg, 47%). MS (ESI) [M+H*]+ = 437.9, 439.9.
Ejemplo 55: Síntesis de 2-[2,4-Difluoro-3-(S-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-ilmetil)-fenoxi]-et anol P-1395 y compuestos relacionados El compuesto P-1395 se sintetizó en cuatro etapas a partir de 4-Cloro-2-fluoro-fenol 521 como se muestra en el Esquema 42.
Esquema 42 Etapa 1 - Preparación de 4-Cloro-2-fluoro-1-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benceno (522): A 4-Cloro-2-fluoro-fenol (521 , 5.0 g, 0.034 mol) en metanol (50.0 mL) se agregó fluoruro de potasio (2.2 g, 0.038 mol). Se eliminó el solvente. La sal resultante se agregó a N,N-dimetilformaldehído (25 mL), seguido por la adición de 1 , 1 , 1 -trifluoro-2-yodo-etano (8.60 g, 40.9 mmol). La reacción se agitó a 50 °C durante la noche. La reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 20% de acetato de etilo en hexano para dar aceite incoloro (522, 2.0 g, 26%).
Etapa 2 - Preparación de 6-Cloro-2fluoro-3-(2,2,2-truoro-etoxi)-benzaldehído (523): A 4-Cloro-2-fluoro-1-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benceno (522, 0.80 g, 3.5 mmol) en THF (20 mL), se enfrió en un baño de hielo seco/acetona y bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó lentamente n-butilitio (1.60 M en Hexano, 2.30 mL). Después de una hora, N,N-dimetilformamida (0.298 mL, 3.85 mmol) se agregó a la reacción. Después de 30 minutos, la reacción se dejó alcanzar temperatura ambiente y se agitó durante 10 minutos. La reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 20% de acetato de etilo en hexano para dar el compuesto (523, 450 mg, 50% ).
Etapa 3 - Preparación de (5-Bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-[6-cloro-2 fluoro-3-(2,2,2-trifluoro-etoxi) fenil]-metanol (524): A 5-bromo-7-azaindol (67, 291 mg, 1.48 mmol) en metanol (22 mL) se agregaron 6-Cloro-2-fluoro-3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzaldehído (523, 400.0 mg, 1.6 mmol) e hidróxido de potasio (1.49 g, 26.6 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 25% de acetato de etilo en hexano para dar el compuesto (524, 300 mg, 42%). MS (ESI) [M+H*]+ = 453.1 , 455.1.
Etapa 4 - Preparación de (5-Bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-[6-cloro-2 fluoro-3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)fenil]-metanol (P-1393): A (5-Bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-[6-cloro-2-fluoro-3-(2,2,2-tfluoro-etoxi)-fenil]-metanol (524, 140.0 mg, 0.31 mmol) en trahidrofuran (6.0 mL) se agregó periodinano de Dess-Martin (157 mg, 0.37 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 20% de acetato de etilo en hexano para dar el compuesto (P-1393, 100 mg, 72%). MS (ES» [M-H+]- = 448.9, 450.9.
Etapa 5 - Preparación de [6-Cloro-2-fluoro-3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-(5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-il)-metanona (P-1395): A (5 Bromo-1 H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-3-il)-[6-cloro-2-fluoro-3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-metanol (P-1393, 53.0 mg, 0.12 mmol) en acetonitrilo (4.0 mL) se agregó Tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (5.0 mg, 0.0043 mmol), ácido 3-piridilborónico (15.1 mg, 0.12 mmol) y 1 M solución de carbonato de potasio (1.5 mL). La reacción se calentó en horno de microondas (300 watts) a 160°C durante 7 minutos. La reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 60% de acetato de etilo en hexano para dar el compuesto (P-1395, 3.8 mg, 53%) como sólido amarillo claro. MS (ESI) [M+H*]*= 450.2. [2,6-Difluoro-3-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-(5-piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona P- 1456 se preparó siguiendo el protocolo del Esquema 42, al sustituir 4-Cloro-2-fluoro-fenol 521 con 2,4-difluoro-fenol y 1 ,1 ,1-Trifluoro-2-yodo-etano con 1-Bromo-2-metoxi-etano en la Etapa 1. MS (ESI) [M+H*]* = 410.2.
N-(3-{3-[2,6-Difluoro-3-(2-metoxi-etoxi)-benzoil]-1 H-¡rrolo[2,3-b]piridin-5-il}-fenil)-metansulfonamida P-1472 se preparó siguiendo el protocolo del Esquema 42, al sustituir 4-Cloro-2-fluoro-fenol 521 con 2,4-difluoro-fenol y 1 , 1 , 1 -Trifluoro-2-yodo-etano con 1-Bromo-2-metoxi-etano en la Etapa 1 , y que sustituye ácido piridin-3- borónico con ácido [(3-metilsulfonil)aminofen¡l]-borónico en la etapa 4. MS (ESI) [M + H*]+ = 502.2.
Ejemplo 56: Síntesis de 2-[2,4-Difluoro-3-(5-piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]pipdin-3-ilmetil)-fenox¡]-etanol P-1394 El compuesto P-1394 se sintetizó en cuatro etapas a partir de 2,6-Difluoro-3-hidroxi- benzaldehído 540 como se muestra en el Esquema 48.
Esquema 48 Etapa 1 - Preparación de 2, 6-Difluoro-3-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-benzaldehído (541): A 2,6-difluoro-3-hidroxi-benzaldehído (540, 0.150 g, 0.95 mmol) en N, -dimetilformamida (8.0 mL) se agregaron 2-(2-bromo-etoxi)-tetrahidro-piran (0.218 g, 1.04 mmol) y carbonato de potasio (0.52 g, 3.8 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 20% de acetato de etilo en hexano para dar el compuesto como aceite incoloro (541, 180 mg, 66%).
Etapa 2-Preparación de (5-Bromo-1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-il)-2, 6-difluoro-3-[2-(tetrahidro-piran-2 iloxi)-etoxi]-fenil-metanol (542): A 5-bromo-7-azaindol (67, 118 mg, 0.000597 mol) en metanol (9.0 mL) se agregaron 2,6-difluoro-3-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-benzaldehído (541, 180.0 mg, 0.63 mmol) e hidróxido de potasio (601.9 mg, 10.7 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró para dar el compuesto sin purificar que se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 3 - Preparación de 2-[3-(5-Bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-2,4-difluoro-fenoxi]-etanol (P-1392): A (5-Bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2,6-difluoro-3-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-fenil-metanol (542, 0.22 g, 0.46 mmol) en acetonitrilo (6.0 mL) se agregaron ácido trifluoroacético (0.14 mL, 1.8mmol) y trietilsilano (0.29 mL, 1.8 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 35% de acetato de etilo en hexano para dar el compuesto como un sólido blanco (P-1392, 62 mg, 35%). MS (M+H+)+ = 383.1 , 385.1.
Etapa 4 - Preparación de 2-[2,4 Difluoro-3-(5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-fenoxij-etanol (P-1394): A 2-[3-(5-Bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-2,4-difluoro-fenoxi]-etanol (P- 392, 35.0 mg, 0.091 mmol) en acetonitrilo (4.0 mL) se agregaron ácido 3-piridilborónico (14.6 mg, 0.12 mmol), tetrakis(trifenilfosf¡na)paladio(0) (3.0 mg, 0.0026 mmol) y 1M solución de carbonato de potasio (1.5 mL). La reacción se calentó en horno de microondas (300 watts) a 160°C durante 7 minutos. La reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se recolectó y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo 4% de metanol en cloruro de metileno para dar el compuesto como sólido blanco (P-1394, 11.0 mg, 32%). MS (ESI) [M+H+]* = 382.2.
Ejemplo 57: Síntesis de 5-fluoro-2-metoxi-4-(1-triisopropilsilanil-1H-pipro!]o[2(3-b]piridin-3-ilmetiD)-fenol 649. 5-Fluoro-2-metoxi-4-(1-triisopropilsilanil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-fenol 649 se sintetizó en cinco etapas a partir de 2-fluoro-4-hidroxi-5-metoxi benzaldehído 653 y bromuro de bencilo como se muestra en el Esquema 80.
Esquema 80 Etapa 1 - Preparación de 4-Benciloxi-2-fluoro-5-metoxi-benzaldehído (654): 2-Fluoro-4-hidroxi-5-metoxi-benzaldehído (653, 1.62 g, 9.52 mmol) se disolvió en N,N-dimetilformamida (50 mL) e hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite mineral, 530 mg, 13 mmol) se agregó. Después de 20 minutos, bromuro de bencilo (1.5 mL, 12 mmol) se agregó a la mezcla de reacción. La reacción se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 5.5 horas. La reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 0-50 % de acetato de etilo en hexano para proporcionar el compuesto como un sólido blanco, consistente con la estructura deseada por 1H-NMR (654, 2.0 g, 81 %).
Etapa 2 - Preparación de (4-Benciloxi-2-fluoro-5-metoxi-fenil)-(1-triisopropilsilanil-1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-il)-metanol (655): 3-Yodo-1-triisoprop¡lsilanil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (635, 620 mg, 1.5 mmol, preparado como se describe en el Ejemplo 45) se disolvió en tetrahidrofurano (15 mL) a -20°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Cloruro de isopropilmagnesio (2.0 M en tetrahidrofurano, 840 µL) se agregó a la reacción. La reacción se agitó durante 1.5 horas, durante lo cual la temperatura ascendió a 5 °C. La reacción se enfrió a -20°C. 4-Benciloxi-2-fluoro-5-metoxi-benzaldehído (654, 250 mg, 0.9606 mmol) en tetrahidrofurano (5.0 mL) se agregó a la reacción. La reacción se agitó durante 2.5 horas durante lo cual time la temperatura ascendió a 5 °C. La reacción se vertió en agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 2-25 % de acetato de etilo en hexano para proporcionar el compuesto como un sólido blanco (655, 501 mg, 63 %). MS (ES1 ) [M+H+]+= 535.4.
Etapa 3 - Preparación de 3-(4-Benciloxi-2-fluoro-5-metoxi-bencil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (656): (4-Benciloxi-2-fluoro-5metoxi-fenil)-(1-Triisopropilsilanil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanol (655, 1.49 g, 2.79 mmol) se disolvió en acetonitrilo (50 mL) y ácido trifluoroacético (1.1 mL) se agregó. La reacción se agitó durante 5 minutos. Trietilsilano (2.2 mL) se agregó a la reacción. La reacción se calentó a 80°C durante 6 horas. La reacción se concentró y el material sin purificar se disolvió en acetato de etilo y se lavó con 1 N HCl, bicarbonato de sodio saturado, y salmuera. La porción orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El sólido obtenido se utilizó en la siguiente reacción sin purificación adicional (656, 833 mg, 83%). MS (ESI) [M+H+]"*= 363.4.
Etapa 4 - Preparación de 3-(4-Benciloxi-2-fluoro-5-metoxi-bencil)-1-triisopropilsilanil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (657): 3-(4-Benciloxi-2-fluoro-5-metoxi-bencil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (656, 0.877 g, 2.42 mmol) se disolvió en N, N-dimetilformamida (30 mL). Hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite mineral, 140 mg, 3.6 mmol) se agregó a temperatura ambiente. Después de 20 minutos, cloruro de triisopropilsililo (513 µL, 2.42 mmol) se agregó por goteo. La reacción se agitó durante cuatro horas. La reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La porción orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado y salmuera. La porción orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se adsorbió sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía en gel de sílice usando 20-80% de acetato de etilo/ hexano. El material resultante se purificó una senda vez con 5-30% de gradiente de acetato de etilo/ hexano para proporcionar el compuesto deseado (657, 831 mg, 66%). MS (ESI) [M+H+]+ = 519.4.
Etapa 5 - Preparación de 5-Fluoro-2-metoxi-4-(1-Triisopropilsilanil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-fenol (649): 3-(4-Benciloxi-2-fluoro-5-metoxi-bencil)-1-triisopropilsilanil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (657, 0.831 g, 1.60 mmol) se disolvió en metanol (40 mL) y tetrahidrofurano (40 mL). 10% Paladio sobre carbono (3.41 g) se agregó. La reacción se sacudió a 50 psi durante 1 hora. La reacción se filtró a través de Celite y se lavó con metanol. La porción orgánica se pasó a través de celite varias veces hasta que una solución clara se obtuvo. La porción orgánica se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto deseado como un sólido blanquecino (649, 587 mg, 86%). MS (ES1 ) [M+H*]+ = 429.5.
Ejemplo 58: Los compuestos adicionales Los compuestos adicionales de la invención se sintetizaron siguiendo los métodos de los ejemplos anteriores, o métodos conocidos similares por aquellos con experiencia en la técnica, y se muestran en la Tabla 1 siguiente.
Ejemplo 59: Análisis de Actividad de Cinasa Se utilizó el análisis Alpha Screen para seleccionar cinasas. El análisis es dependiente de la fosforilación de un sustrato peptídico. En este análisis, un anticuerpo que reconoce el sustrato fosforilado se enlaza a una perla aceptadora. El sustrato peptídico se une a la biotina, la cual se une a la perla donadora que contiene estreptavidina. De este modo, el sustrato fosforilado se enlaza por anticuerpo y estreptavidina, acomodando las perlas donadoras y aceptoras en proximidad cercana cuando la cinasa no se inhibe. El donador produce oxígeno singlete el cual resulta en emisión a partir del aceptor cuando están en proximidad cercana. Inversamente, cuando se cinasa se inhibe, las perlas donadoras y aceptoras no se asocian y la emisión desde el aceptor se reduce. La señal de fluorescencia contra la concentración del compuesto se utilizó para determinar los valores de IC50.
Ingeniería Genética Para B-Raf V600E y Kit, se requirió la preparación de la cinasa. Los plásmidos que codifican una selección de enzimas de cinasa se diseñaron utilizando métodos de reacción de cadena de polimerasa (PCR) común. Se muestran en conjunto secuencias de ADN relevantes y secuencias de proteína codificadas utilizadas en el análisis (véase posteriormente). El ADN complementario a partir de varios tejidos humanos se adquirieron de Invitrogen, y éstos se utilizaron como sustratos en las reacciones de PCR. Los cebadores de oligonucleótido sintéticos habituales específicos (Invitrogen véase posteriormente) se diseñaron para iniciar el producto de PCR, y también para proporcionar los sitios de desdoblamiento de enzima de restricción apropiados para ligación con los plásmidos. Pares adicionales de oligonucleótidos (véase posteriormente) se utilizaron para introducir mutaciones dentro de la secuencia de codificación para alterar la secuencia para activación enzimática en BRAF. En el caso de KIT, la secuencia completa que codifica la enzima se hizo a través de un procedimiento de síntesis genética, utilizando oligonucleótidos sintéticos habituales que cubren la secuencia de codificación completa (Invitrogen).
Los plásmidos utilizados para ligación con los insertos que codifican cinasa fueron derivados de cualquier pET (Novagen) para expresión utilizando E. coli o pFastBac (Invitrogen) para expresión utilizando infección por baculovirus de cultivos de células de insectos. En cada uno de estos casos, la cinasa se diseñó para incluir una etiqueta de histidina para purificación ufilizando cromatografía de afinidad metálica.
Se diseñaron plásmidos que codifican cinasa como ARNm bicistrónico para co-expresar una segunda proteína que modifica la proteína de cinasa durante su expresión en la célula huésped. Para Kit, la proteína tirosina fosfatasa 1 B (PTP), se co-expresó para desfosforilación de las fosfotirosinas. Para BRAF, los CDC37 chaperones, se co-expresó para plegamiento de proteínas más eficiente de la BRAF.
El plásmido que codifica la proteína MEK1 de sustrato de fosforilación, un sustrato para BRAF, se expresó como fusión GST N-terminal y fusión de biotinilación C-terminal utilizando vectores pGEX (Amersham) modificados para incluir secuencias que codifican una etiqueta de biotinilación C-terminal.
Expresión de Proteínas en E. coli y Purificación Para expresión de proteínas, el plásmido que contiene KIT se transformó en la cepa BL21 E. coli (DE3) Codonplus RILP (Invitrogen) y las transformantes se seleccionaron para crecimiento en placas de agar LB que contienen antibióticos apropiados. Las colonias sencillas se cultivaron durante la noche a 37°C en 200 ml de medio TB (caldo Terrific), 16x1 L de medio TB fresco en matraces de 2.8 I se inocularon con 10 ml de cultivo durante la noche y se cultivaron con agitación constante a 37°C. Una vez que los cultivos alcanzaron una absorbancia de 1.0 a 600 nm, se agregó I PTG y los cultivos se permitieron cultivar durante 12 a 18 horas adicionales a temperaturas que varían de 12-30°C. Las células se cosecharon por centrifugación y los granulos se congelaron a -80°C hasta que estuvieron listos para lisis.
Para Purificación de Proteínas; se volvieron a suspender granulos de células E. coli congeladas en tampón de lisis y se usaron utilizaron métodos mecánicos estándares. Se purificaron proteínas solubles a través de etiquetas de poly-Histidina utilizando purificación por afinidad metálica inmovilizada IMAC. Las cinasas se han purificado utilizando un proceso de purificación de 3 etapas utilizando; IMAC, cromatografía por exclusión de tamaño y cromatografía de intercambio de iones. Se removió la etiqueta de poly-Histidina como fue necesario utilizando Trombina (Calbiochem). Para B-Raf, el protocolo de purificación requirió 5 mM de MgCI2 en toda la purificación con el fin de estabilizar la proteína soluble durante la purificación y la concentración.
Sistema Vector de Expresión de Baculovirus, Producción de Viras: Se realizó la transfección de una monocapa de células Spodoptera frugiperda (Sf9) utilizando un bacmido que contiene el reactivo de transfección BRAF y cellfectin (Invitrogen) en medio completo de Grace libre de suero, libre de antibiótico (Invitrogen). Después de una incubación de cinco horas, el medio de transfección se removió, y la monocapa se alimento con el medio de Grace que contiene 10% de FBS y antibióticos. Después de una incubación de 72 a 96 horas, el sobrenadante de células que contiene el virus se cosechó. La concentración del caldo de virus se determinó entonces utilizando un equipo de concentración de baculovirus (BD). El caldo de virus se expandió entonces utilizando cultivos de Mutiplicidad de Infección baja (MOI de 0.1) y se cosecharon 48 horas después de la infección. La concentración del caldo de virus expandido se determinó para uso en producción de proteínas recombinantes.
Producción de Proteínas: El nivel de expresión de proteínas se optimizó variando la MOI (1-10) y el periodo de cosecha (48-72 horas). Se adaptaron células Sf9 a medio libre de suero SF-900 II y se cultivaron en suspensión en frascos centrifugadores. La suspensión celular se utilizó entonces para inocular un birreactor Wave para una escala de producción de 25 litros. Las células se cosecharon 48-72 horas después de la infección y se almacenaron a -80°C hasta que estuvieron listas para lisis. Las proteínas se purificaron en forma similar a aquellas expresadas en E. coli.
Análisis de Cinasa Se hicieron análisis AlphaScreen utilizando compuestos disueltos en DMSO a una concentración de 20 mM. Los compuestos se diluyeron consecuentemente a la concentración final deseada en cada pozo de muestra, utilizando una dilución serial de 1 :3 para un total de 8 puntos de concentración. Se prepararon placas de manera que cada reacción de cinasa es 20 µl en un tampón de 1x cinasa, 5% de DMSO y 10 µM de ATP. Se evaluaron Kit y Fms alternativamente con 100 µM de ATP. Después de la incubación de la reacción de cinasa durante 1 hora a temperatura ambiente, 5 µl de las perlas donadoras en tampón de detención se agregó, la muestra se mezcló y se incubó durante 20 minutos a temperatura ambiente antes de agregar 5 µl de las perlas aceptoras en tampón de detención. Las muestras se incubaron durante 60 minutos a temperatura ambiente y la señal por pozo se leyó en un lector AlphaQuest. El sustrato de fosforilación resulta en el enlace del anticuerpo y la asociación de las perlas donadoras y aceptoras de manera que la señal se correlaciona con la actividad de la cinasa. La señal contra la concentración del compuesto se utilizó para determinar la IC50. Las condiciones utilizadas para 20 µl de reacción para cada cinasa se describen como sigue.
Para cinasas Raf, se adquirieron B-Raf y c-Raf de Upstate Biotechnology y se preparó la B-Raf V600E utilizando el plásmidó P4254 expresado en células Sf9 como se describe anteriormente. En conjunto, las condiciones de análisis final fueron 0.1 ng de cinasa, 100 nM de sustrato d biotina-MEK1 (preparado como se describe anteriormente) en tampón de 1x cinasa (50 mM de HEPES, pH 7.0, 50 mM de NaCI, 2 mM de MgCI2, 1 mM de MnCI2, 1 mM de DTT, 0.01% de Tween-20), seguido por una perla donadora recubierta con estreptavidina (10 µg/ml, Perkin Elmer Life Science) y la Proteína A recubierta, enlazada a la perla aceptora de anticuerpo MEK anti fósforo (10 µg/ml CellSignal) en tampón de detención (50 mM de EDTA en 1x de tampón de cinasa).
Se adquirió Fms de Upstate Biotechnology. Las condiciones de análisis final fueron 0.5 ng de cinasa, 30 nM de biotina-(E4Y)10 (Upstate Biotechnology) en tampón 1x cinasa (8 mM de MOPS pH 7.4, 2 mM de MgCI2, 8 mM de MnCI2, 2 mM de DTT, 0.01% de Tween-20), seguido por una perla donadora recubierta con estreptavidina (20 µg/ml, Perkin Elmer Life Science) y perla aceptora recubierta con anticuerpo PY20 (20 µg/ml, Perkin Elmer Life Science) en tampón de detención (8 mM de MOPS, pH 7.4, 100 mM de EDTA, 0.3% de BSA). Para análisis a 100 µM de ATP, el tampón 1x fue 8 mM de MOPS pH 7.0, 2 mM de MgCI2, 8 mM de MnCI2, 2 mM de DTT, 50 mM de NaCI, 0.01% de BSA y 0.01% de Tween-20 y el tampón de detención fue 8 mM de MPOS, pH 7.0, 100 mM de EDTA, 0.01% de BSA.
Se adquirió o se preparó Kit de Cell Signaling Technology utilizando el plásmido P1332 expresado en E. coli como se describe anteriormente. Las condiciones de análisis final fueron 0.1 ng de cinasa, 100 nM de biotina-(E4Y)3 (Open Source Biotech, Inc.) en tampón de cinasa 1x (50 mM de HEPES pH 7.2, 5 mM de MgCI2, 5 mM de MnCI2, 0.2% de BSA, 0.01% de NP-40), seguido por perla donadora recubierta con estreptavidina (1 µg/ml, Perkin Elmer Life Science) y perla aceptora recubierta con anticuerpo PY20 (1 µg/ml Perkin Elmer Life Science) en tampón de detención (50 mM de EDTA en tampón de cinasa 1x). para análisis a 100 µM de ATP, se utilizó 1 ng de cinasa y el tampón 1x fue 8 mM de MOPS pH 7.0, 1 mM de MgCI2, 2 mM de MnCI2, 1 mM de DTT, 0.001% de BSA y 0.01% de Tween-20, con sustrato de 30 nM de biotina-(E4Y)10 (Upstate Biotechnology). Las perlas estuvieron en 10 µg/ml de tampón de detención de 8 mM de MOPS, pH 7.0, 100 mM de EDTa, 0.3% de BSA.
Los compuestos seleccionados que tienen IC50, de menos de 10 µM se muestran en las tablas 2a (B-Raf), 2b (B-Raf V600E), 2c (c-Raf-1 ), 2d (Fms), 2e (Jnk1), 2F (Jnk2), 2g (Jnk3) y 2h (Kit) como sigue.
Tabla 2a. Compuestos con actividad hacia la cinasa B-Raf con IC50f_10 µM.
P-0007, P-0088, P-0166, P-0178, P-0188, P-0310, P-0356, P-0636, P-0685. P-0728 P-0753, P-0773, P-0774, P-0776, P-0798, P-0805, P-0806, P-0818, P-0837. P-0848 P-0850, P-0851, P-0853, P-0857, P-0860, P-0867, P-0874, P-0876, P-0877, P-0885 P-0889, P-0896, P-0897, P-0898, P-0902, P-0904, P-0907, P-0910, P-0911. P-0912, P-0913, P-0928, P-0931, P-0933, P-0937, P-0944, P-0946, P-0947, P-0952. P-0954, P-0955, P-0956, P-0958, P-0959, P-0983, ?O984, P-0991, P-0997, P-l 003, P-l 004, 1006, P-l 009, P-1013, P-1020, P-1028, P-1056, P-l 116, P-1243, P-l 244, P-l 246, 1247, P-1249, P-1250, P-1251, P-1252, P-1253, P-l 254, P-1255, P-1256, P-1257 1258, P-1259, P-1260, P-1261, P-1262, P-1263, P-1264, P-1265, P-1266. P-1267, 1268, P-l 269, P-1270, P-1288, P-1289, P-1317, P-l 318, P-1397, P-1431. P-1432, 1433, P-l 445, P-1446, P-1447, P-1455, P-1467, P-1486, P-1532, P-1534. P-153 1541, P-l 542, P-l 544, P-1546, P-l 547, P-l 548, P-l 549, P-1552, P-1553. P-1554. P-l559, P-1566, P-1567, P-1568, P-1569, P-l 570, P-l 576, P-l 580, P-1581. P-1582, P-l583, P-l 586, P-1589, P-1590, P-1591, P-1596, P-1597, P-l 598, P-l 599, P-l 600, P-l602, P-l 608, P-l 609, P-1610, P-1612, P-1613, P-1616, P-1621, P-1627. P-1630 P-1631, P-l 636, P-l 637, P-1638, P-1639, P-1656, P-l 660, P-Í663, P-1664. P-1665, P-1670, P-1671, P-1687, P-1700, P-1701, P-1702, P-1703, P-1704, P-l 705, P-l 706, P-I707, P-1708, P-I709, P-1710, P-1711, P-1712, P-l 713, P-l 714, P-17I5. P-1716, P-1717, P-l 718, P-1719, P-l 720, P-1721, P-1722, P-l 723, P-l 724, P-1725, P-172d, P-1727, P-l 728, P-l 729, P-l 730, P-1731, P-1732, P-1733, P-1734, P-1735, P-1736 P-l737, P-l 738, P-1739, P-l 740, P-1741, P-1742, P-1746, P-1747, P-1748. P-1749, P-l750, P-1751, P-1752, P-1753, P-1755, P-1756, P-1757, P-1758, P-1759. P-1760, P-1762, P-1763, P-1764, P-1765, P-1766, P-1767, P-1768, P-1769, P-1770.P-1771 P-1772, P-1773, P-1774, P-1775, P-1776, P-1777, P-1778, P-1779, P-1780. P-1781 P-1782, P-1783, P-1784, P-1798, P-1799, P-1800, P-l 802, P-l 804, P-1816. P-1817 P-1818, P-l 819, P-l 822, P-1823, P-l 825, P-1827, P-l 828, P-1839, P-l 840, P-l 841 P-l842, P-l 864, P-l 865, P-l 871, P-l 872, P-l 873, P-l 878, P-l 879, P-1881. P-1882 P-1907, P-1912, P-1916, P-1980, P-l 996, P-l 997, P-1998, P-2005, P-2006. P-2007 P-2012, P-2013 Tabla 2b. Compuestos con actividad hacia cinasa B-Raf V600E VS00E con IC30< 10 µM. P-0007, P-0088, P-Ol 66, P-0178, P-0188, P-0356, P-0493, P-0636, P-0685, P-0728, P-0753, P-0773, P-0774, P-0776, P-0798, P-0803, P-0805, P-0806, P-0818, P-0837, P-0848, P-0850, P-0851, P-0853, P-0857, P-0860, P-0867, P-0874, P-0876, P-0877, P-0885, P-0889, P-0896, P-0897, P-0898, P-0902, P-0904, P-0907, P-0910, P-0911, P-0912, P-0913, P-0928, P-0931, P-0933, P-0937, P-0944, P-0946, P-0947, P-0950, P-0952, P-0954, P-0955, P-0956, P-0957, P-0958, P-0959, P-0964, P-0971, P-0983, P-0984, P-0991, P-0997, P-1003, P-1004, P-1006, P-l 009, P-1013, P-1015, P-1020, P-1028, P-l 056, P-1071, P-1090, P-l 116, P-1131, P-1243, P-1244, P-1246, P-1247, P-1249, P-1250, P-1251, P-1252, P-1253, P-1254, P-1255, P-2256, P-1257, P-2258, P-1259, P-l 260, P-1261, P-1262, P-1263, P-1264, P-l 265, P-1266, P-1267, P-l 269, P-1270, P-1288, P-1289, P-1316, P-131 , P-1318, P-l 345, P-1396, P-1397, P-1398, P-1403, P-1431, P-1432, P-1433, P-1444, P-1445, P-1446, P-1447, P-1449, P-1450, P-1455, P-l 462, P-1466, P-1467, P-1470, P-1471, P-1486, P-1495, P-1531, P-1532, P-l 534, P-l 539, P-1540, P-1541, P-l 542, P-1544, P-l 545, P-1546, P-1547, P-1548, P-1549, P-1552, P-l 553, P-l 554, P-1559, P-1566, P-l 567, P-1568, P-l 569, P-1570, P-1572, P-l 575, P-1576, P-1581, P-l 582, P-1583, P-1586, P-l 589, P-l 590, P-1591, P-l 594, P-1596, P-1597, P-1598, P-1599, P-1600, P-I60I, P-l 602, P-I606, P-1607, P-l 608, P-1609, P-1610, P-1611, P-1612, P-1613, P-1621, P-1627, P-1630, P-1631, P-1636, P-1637, P-1638, P-1639, P-1656, P-1660, P-l 663, P-1664, P-l 665, P-1666, P-1670, P-l 671, P-1687, P-l 698, P-1700, P-1701, P-l 702, P-l 703, P-l 704, P-1705, P-l 706, P-l 707, P-1708, P-l 709, P-1710, P-1711, P-1712, P-1713, P-1714, P-1715, P-1716, P-1717, P-1718, P-1719, P-1720, P-1721, P-l 722, P- 723, P-1724, P-1725, Tabla 2c. Compuestos con actividad hacia cinasa c-Raf-1 con ?C30< 10 µM Tabla 2d. Compuestos con actividad hacia cinasa Fms con iCa= 10 µM P-0007, P-0088, P-0166, P-0636.P 0685.P-0753, P-0773, P-0774, P-0798, P-0805, P-0806, P-0818, P-0837, P-0848.P 0850,P-0851, P-0853, P-0857, P-0867, P-0874, P-0876, P-0885, P-0898, P-0911.P 0913.P-0931, P-0933, P-0952, P-0954, P-0955 P-0956, P-0958, P-1009, P-1013.P 1246, P-1247, P-1249, P-1250, P-l251, P-1252 P-1253, P-l255, P-1259, P-1260.P 1262.P-1263, P-1264, P-1265, P-1266, P-1267 P-1269, P-l289, P-1316, P-1317, P 1318.P-1340, P-1397, P-1400, P-1403, P-1431 P-1432, P-1433, P-1445, P-1447,P 1449, P-1450, P-1455, P-1462, P-1466, P-1467, P-1470, P-1471,P-1486, P-1495, P 1496,P-l532,P-1534, P-l541, P-1542, P-1544 P-1545, P-l546, P-l547, P-l548, P- 1549, P-l552, P-1553, P-l554, P-l559, P-1566 P-l567, P-1568, P-1569, P-l570,P 1571.P-1572, P-1575,P-1576, P-1580, P-1581 P-l583, P-1586, P-l587, P-1589.P 1591.P-1594, P-1595, P-l596, P-1597, P-1598 P-l599,P-l602, P-l606, P-l608, P- 1609, P-1610, P-1611, P-1612, P-1613, P-1615 P-1616, P-1618, 1621, P-1625, P 1627, P-l630, P-1631, P-1636, P-1637, P-1638 P-1639, P-l652, 1653, P-1654, P- 1656.P-1657, P-l660, P-l663, P-l664, P-l665 P-1670, P-l671, 1687, P-1700.P- 1701, P-l702, P-l703, P-l704, P-l705, P-l706 P-l707, P-l708, 1709, P-1710.P 1711.P-1712, P-l713, P-1714, P-1715, P-1716, P-1717, P-1718, 1719, P-l720, P 1721.P-1722,P-1723, P-1724, P-1725, P-1726 P-1727, P-l728, 1729, P-1730, P- 1731.P-1732, P-1733, P-1734, P-1735, P-1736 P-1737, P-1738, 1739, P-1740, P- 1741, P-l742, P-1746, P-1747, P-l748, P-174 P-1750, P-1751, 1753, P-1754, P- 1755, P-1756, P-1757, P-1758, P-1759, P-1760, P-1761, P-1762, 1763, P-1764, P 1765, P-1766, P-1767, P-1768, P-1769, P-1771 P-1772, P-1773, P-1774, P-1775, P- 1776, P-l778, P-1779, P-1780, P-1781, P-l782, P-1783, P-1784, P-1796, P-1798, P 1799, P-l800, P-l802, P-l803, P-l804, P-1816, P-1817, P-l818, P-1819, P-1821.P 1822, P-l827, P-l828, P-l839, P-l840, P-l864, P-1871, P-l872, P-l873, P-l878, P- 1879.P-1881, P-l882, P-1907, P-l912, P-1916, P-1980, P-1996, P-1997, P-1998, P-2005, P-2006, P-2007, P-2012, P-2013 Tabla 2e. Compuestos con actividad hacia cinasa Jnk1 con IC50< 10 µM Tabla 2f. Compuestos con actividad hacia cipasa Jn 2 con IC30< 10 µM Tabla 2h. Compuestos con actividad hacia cinasa Kit con IC50< 10 µM Secuencia de plásmido e información cebadora de PCR: B-Raf V600E Cebadores de PCR P4254. pFastBacBD-CDC37 BRAF D437-K722-X, V?OOE tattccggattattcataccgtcccaccatcgggcgcggatctcggtccgaaacc atgtcgtactaccatcaccatcaccatcacgattacgatatcccaacgaccgaaaacctg M S Y Y H H H H H H D Y D I P T T 1 N L tattttcagggccatatggatgattgggagattcctgatgggcagattacagtgggacaa Y F Q G H M D D W E I P D G Q I T V G Q agaattggatctggatcatttggaacagtctacaagggaaagtggcatggtgatgtggca R I G S G S F G T V Y K G K W H G D V A gtgaaaatgttgaatgtgacagcaccfcacacctcagcagttacaagccttcaaaaatgaa V K N V T A P T P Q Q L Q A F N E gtaggagtactcaggaaaacacgacatgtgaatatcctactcttcatgggctattccaca V G V R K T R H V N I L F M G S T aagccacaactggctattgttacccagtggtgtgagggctccagcttgtatcaccatctc K P Q L A I V T Q C E G S S L Y H H catatcattgagaccaaatttgagatgatcaaacttatagatattgcacgacagactgca H I I E T K F E M I K I D I A R Q T A cagggcatggattacttacacgccaagtcaatcatccacagagacctcaagagtaataat Q G M D Y L H A K S I I H R D L K S N N atatttcttcatgaagacctcacagtaaaaataggtgattttggtctagctacagaaaaa I F L H E D L T V K I G D F G L A T E K tctcgatggagtgggtcccatcagtttgaacagttgtctggatccattttgtggatggca S R W S G S H Q F E Q L S G S I L W M A ccagaagtcatcagaatgcaagataaaaatscatacagctttcagtcagatgtatatgca P E V I R M Q D K N P Y S F Q S D V Y A tttggaattgttctgtatgaattgatgactggacagttaccttattcaaacatcaacaac F G I V L Y E L M T G Q P Y S N I N N agggaccagataatttttatggtgggacgaggatacctgtctccagatctcagtaaggta R D Q I I F M V G R G Y S P D L S K V cggagtaactgtccaaaagccatgaagagattaatggcagagtgcctcaaaaagaaaaga R S N C P K A M K R L M A E C K K K R gatgagagaccactctttccccaaattctcgcctctattgagctgctggcccgctcattg D E R P L F P Q I L A S I E L L A R S L ccaaaatagtcgactagagcctgcagtctcgaggcatgcggtaccaagctt (SBQ ID NO: P K - (SSQ ID NO: Equipo Cebadores PCR P1332.N6BlPTP KTTM552-K948-XCOD taatacgactcactataggggaattg gagcggataacaattcccctctagaaataattt tgtttaactttaagaaggagatataccatgggtcaccaccatcaccatcatatgtacgaa M G H H H H H H M Y E gttcagtggaaagttgttgaagaaatcaacggtaacaactacgtttacatcgacccgacc V Q W K V V E E I N G N N Y V Y I D P T cagctgccgtacgaccacaaatgggagttcccgcgtaaccgtctgtctttcggtaaaacc Q L P Y D H K W E F P R N R L S F G K T ctgggtgcgggtgcgttcggtaaagttgttgaagcgaccgcgtacggtccgatcaaatct L G A G A F G K V V E A T A Y G L I K S gacgcggcgatgaccgttgcggttaaaatgstgaaaccgtctgcgcacctgaccgaacgt D A A M T V A V K M L K P S A H L T E R gaagcgctgatgtctgaactgaaagttctgtcttaoctgggtaaccacatgaacatcgtt E A L S E K V S Y L G N H M N I V aacctgctgggtgcgtgcaccatcggtggtccgaccctggttatcaccgaatactgctgc N L L G A C T I G G P T L V I T E Y C C tacggtgacctgctgaacttcctgcgtcgtaaacgtgactctttcatctgctctaaacag Y G D L L N F L R R K R D S F I C S K Q gaagaccacgcggaagcggcgctgtacaaaaacctgctgcactctaaagaatcttcttgc E D H A E A A L Y N L L H S E S S C tctgactctaccaacgaatacatggacatgaaaccgggtgtttcttacgttgttccgacc S D S T N E Y M D M K P G V S Y V V P T aaagcggacaaacgtcgttctgttcgtatcggttcttacatcgaacgtgacgttaccccg K A D K R R S V R I G S Y I E R D V T P gcgatcatggaagacgacgaactggcgctggacctggaagacctgctgtctttctcttac A I E D D E L A D L E D L S F S Y caggttgcgaaaggtatggcgttcctggcgtctaaaaactgcatccaccgtgacctggcg Q V A K G M A F L A S K N C I H R D L A gcgcgtaasatcctgctgacccacggtcgtatcaccaaaatctgcgacttcggtctggcg A R N I L L T H G R I T K I C D F G L A cgtgacatcaaaaacgactctaactacgttgttaaaggtaacgcgcgtctgccggttaaa R D I K N D S N Y V V K G N A R P V K tggatggcgccggaatctatcttcaactgcgtttacaccttcgaatctgacgtttggtct W M A P E S I F N C V Y T F E S D V W S tacggtatcttcctgtgggaactgttctctctgggttcttctccgtacccgggtatgccg Y G I F L E L F S L G S S P Y P G M P gttgactctaaattctacaaaatgatcaaagaaggtttccgtatgctgtctccggaacac V D S K F Y K M I K E G F R M L S P E H gcgccggcggaaatgtacgacatcatgaaaacctgctgggacgcggacccgctgaaacgt A P A E M Y D I M T C W D A D P K R ccgaccttcaaacagatcgttcagctgatcgaaaaacagatctctgaatctaccaaccac P T F K Q I V Q L I E K Q I S E S T N H atctactctaacctggcgaactgctctccgaaccgtcagaaatagtcgactgaaaaagga I Y S N A N C S P N R Q K - (SEQ ID NO: ) agagt (SEQ ID NO: ) Sustrato MEK1 Cebadores PCR P1277.pGEX-BIO MEK1 K97A atgtcccctatactaggttattggaaaattaagggccttgtgcaacccactcgacttctt S P I L G Y W K I K G L V Q P T R L ttggaatatcttgaagaaaaatatgaagagcatttgtatgagcgcgatgaaggtgataaa L E Y Ií E E K Y E E H L Y E R D E G D K tggcgaaacaaaaagtttgaattgggtttggagtttcccaatcttccttattatattgat W R N K K F E L G L E F P N L P Y Y I D ggtgatgttaaattaacacagtstatggccatcatacgttatatagstgacaagcacaac G D V K L T Q S M A I I R Y I A D K H N atgttgggtggttgtccaaaagagcgtgcagagatttcaatgcttgaaggagcggttttg M L G G C P K E R A E I S M L E G A V L gatattagatacggtgtttcgagaattgcatatagtaaagastttgaaactotcaaagtt D I R Y G V S R I A Y S K D F E T L K V gattttcttagcaagctacctgaaatgctgaaaatgttcgaagatcgtttatgtcataaa D F S K L P E M K M F E D R L C H K acatatttaaatggtgatcatgtaacccatcctgacttcatgttgtatgacgctcttgat T Y N G D H V T H P D F M L Y D A L D gttgttttatacatggacccaatgtgcctggatgcgttcccaaaattagtttgttttaaa V V L Y D P M C L D A F P K L V C F K aaacgtattgaagctatcccacaaattgataagtacttgaaatccagcaagtatatagca K R I E A I P Q I D K Y L K S S K Y I A tggcctttgcagggctggcaagccacgtttggtggtggcgaccatcctccaaaatcggat W P Q G W Q A T F G G G D H P P K S D ctggttccgcgtggatctcatatgcccaagaagaagccgacgcccatccagctgaacccg V P R G S H P K K K P T P I Q L N P gcccccgacggctctgcagttaacgggaccagctctgcggagaccaacttggaggccttg A P D G S A V N G T S S A E T N E A cagaagaagctggaggagctagagcttgatgagcagcagcgaaagcgcsttgaggccttt Q K K L E E L E D E Q Q R K R L E A F cttacccagaagcagaaggtgggagaactgaaggatgacgactttgagaagatcagtgag T Q K Q K V G E L K D D D F E K I S E ctgggggctggcaatggcggtgtggtgttcaaggtctcccacaagccttctggcctggtc L G A G N G G V V F K V S H K P S G L V atggccagagcgctaattcatctggagatcaaasscgcaatccggaaccagatcataagg M A R A L I H L E I K P A I R N Q I I R gagctgcaggttctgcatgagtgcaactctccgtacatcgtgggcttctatggtgcgttc E L Q V H E C N S P Y I V G F Y G A F tacagcgatggcgagatcagtatctgcatggagcacatggatggaggttctctggatcaa Y S D G E I S I C M E H D G G S L D Q gtcctgaagaaagctggaagaattcctgaacaaattttaggaaaagttagcattgctgta V L K K A G R I P E Q I G K V S I A V ataaaaggcctgacatatctgagggagaagcacaagatcatgcacagagatgtcaagccc I K G T Y L R E K H K I M H R D V K P tccaacatcctagtcaactccogtggggagatcaagctctgtgactttggggtcagcggg S N I V N S R G E I K L C D F G V S G cagctcatcgactccatggccaactccttcgtgggcacaaggccctacatgtcgccagaa Q L I D S A N S F V G T R S Y M S P ? agactccaggggactcattactctgtgcagtcagacatctggagcatgggactgtctctg R L Q G T H Y S V Q S D I W S M G S L gtagagatggcggttgggaggtatcccatccctcctccagatgccaaggagctggagctg V E A V G R Y P I P P P D A K E L E atgtttgggtgscaggtggaaggagatgcggctgagaccccacccaggccaaggaccccc M F G C Q V E G D A A E T P P R P R T P gggaggccccttagctcatacggaatggacagccgacctcccatggcaatttttgagttg G R P Ii S S Y G M D S R P P M A I F E Ii ttggattacatagtcaacgagcctcctcsaaaactgcccagtggagtgttcagtctggaa D Y I V N E P P P K L P S G V F S L E tttcaagattttgtgaataaatgcttaataaaaaaccccgcagagagagcagatttgaag F Q D F V N K C I K N P A E R A D L K caactcatggttcatgcttttatcaagagatctgatgctgaggaagtggattttgcaggt Q L M V H A F I K R S D A E E V D F A G tggctctgctccaccatcggccttaaccagcccagcacaccaacccatgctgctggcgtc L C S T I G L N Q P S T P T H A A G V gtsgacctgaacgacatcttcgaagotcagaaaatcgaatggcaccgttagaattc V D L N D I F E A Q K I E W H R - ( ácido nucleico SEQ ID NO: ) (polipéptido SEQ ID NO: } Ejemplos adicionales de ciertos métodos contemplados por la presente invención pueden encontrarse en las siguientes solicitudes: Solicitud Provisional Norteamericana No.60/580,898, presentada el 17 de junio del 2004; Solicitud Provisional Norteamericana No. 60/682,076, presentada el 17 de mayo del 2005; Solicitud Provisional Norteamericana No. 60/682,058, presentada el 17 de mayo del 2005; Solicitud Provisional Norteamericana No. 60/682,063, presentada el 17 de mayo del 2005; Solicitud Provisional Norteamericana No. 60/682,051, presentada el 17 de mayo del 2005; Solicitud Provisional Norteamericana No. 60/682,042, presentada el 17 de mayo del 2005; Solicitud Provisional Norteamericana No. 60/692,750, presentada el 22 de junio del 2005; y la Solicitud Provisional Norteamericana No.60/692,960, presentada el 22 de junio del 2005; cada una de las cuales se incorpora por consiguiente para referencia en la presente en sus totalidades incluyendo todas las especificaciones, figuras y tablas para todos los propósitos.
Todas las patentes y otras referencias citadas en la especificación son indicativas del nivel de experiencia de aquellos expertos en la técnica a la cual la invención pertenece, y se incorporan para referencia en sus totalidades, incluyendo cualesquiera tablas y figuras, al mismo grado como si cada referencia se hubiera incorporado para referencia en su totalidad individualmente.
Un experto en la técnica apreciará fácilmente que la presente invención se adapta bien para obtener los extremos y ventajas mencionadas, así como aquellos inherentes en la presente. Los métodos, varianzas y composiciones descritas en la presente como representativas actualmente de las modalidades preferidas son ejemplares y no se pretenden como limitaciones en el alcance de la invención. Los cambios en la presente y usos ocurrirán por aquellos expertos en la técnica, los cuales están abarcados dentro del espíritu de la invención, se definen por el alcance de las reivindicaciones.
Será fácilmente aparente por un experto en la técnica que la variación de sustituciones y modificaciones puede hacerse a la invención descrita en la presente sin apartarse del alcance y espíritu de la invención. Por ejemplo, las variaciones pueden hacerse para condiciones de cristalización o co-cristalización para proteínas Ret y sustitutas Ret y/o pueden utilizarse varias secuencias de dominio de cinasa. De este modo, tales modalidades adicionales están dentro del alcance de la presente invención y las siguientes reivindicaciones.
La invención descrita ilustrativamente en la presente puede practicarse apropiadamente en la ausencia de cualquier elemento o elementos, limitación o limitaciones la cual no se describe específicamente en la presente. De este modo, por ejemplo, en cada caso en la presente, cualquiera de los términos "que comprende", "que consiste esencialmente de" y "que consiste de" puede reemplazarse con cualquiera de los otros dos términos. Los términos y expresiones los 5 cuales se han empleado se utilizan como términos de descripción y no de limitación, y no existe la intención que en el uso de tales términos y expresión para excluir cualesquiera equivalentes de las características mostradas y descritas o porciones de las mismas, pero se reconoce que varias modificaciones son posibles dentro del alcance de la invención reclamada. De este modo, se debe entender que aunque la presente invención se ha descrito específicamente por modalidades preferidas y características opcionales, la modificación y variación de los conceptos en la presente descritos pueden reordenarse por aquellos expertos en la técnica, y que tales modificaciones y variaciones se consideran que están dentro del alcance de esta invención como se define por las reivindicaciones anexas.
Además, en el caso en donde características o aspectos de la invención se describen en términos de grupos Markush u otro grupo de alternativas, aquellos expertos en la técnica reconocerán que la invención se describe también por consiguiente en términos de cualquier miembro individual o subgrupo de miembros del grupo Markush u otro grupo.
También, a menos que se indique lo contrario, en el caso en que se proporcionen varios valores numéricos para las modalidades, se describen modalidades adicionales al tomar 2 diferentes valores como los puntos finales de un intervalo. Tales intervalos están también dentro del alcance de la invención descrita.
De este modo, las modalidades adicionales están dentro del alcance de la invención dentro de las siguientes reivindicaciones.

Claims (31)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la Fórmula lll caracterizado porque tiene la siguiente estructura: Fórmula l? todas las sales, profármacos, tautómeros e isómeros de los mismos, en donde: Q tiene una estructura seleccionada del grupo que consiste de la cual Y indica el punto de unión de Q a A de la Fórmula 12. Z2esNoCRp ^esNoCR 1"4.; Z5 es N o CR 1'5°.; L2 se selecciona del grupo que consiste de -(CR10R11)p-NR25-(CR10R11)q-, -(CR10R11)P O-(CR10R11)q-, -(CR10R11)p-S-(CR10R11)q-, -(CR10R 1)p-C(O)-(CR10R11)q-, -(CR10R11)p-C(S)-(CR10R11)q-, -(CR10R11)p-S(O)-(CR10R11)q-, -(CR10R11)p-S(O)2- (CR10R11)q-, -(CR10R11)p-C(O)NR 5-(CR10R11 )q-, -(CR10R11 )P-C(S)NR25-(CR10R11 )q-, -(CR10R11 )p-S(O)2NR25-(CR 0R11 )q, -(CR10R11 )p-NR25C(O)-(CR10R11 )q-, -(CR10R11 )P-NR25C(S)-(CR1 °R11 )q-, y -(CR10R11 )p-NR25S(O)2-(CR10R11 )„-; p y q son independientemente 0, 1 ó 2 con la condición de que, sin embargo, por lo menos uno de p y q sea 0; S es 1 ó 2; X es O o S; A se selecciona del grupo que consiste de -O-, -S-, -CRaR -, -NR1-, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, y -S(0)2-; Ra y Rb en cada caso se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, flúor, -OH, -NH2, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio inferior, mono-alquilamino, dialquilamino, y -NR8R9, en donde la o las cadenas alquilo de alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio inferior, mono-alquilamino, o di-alquilamino se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, -OH, -NH2, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino, y cicloalquilamino, con la condición de que, sin embargo, cualquier sustitución del carbono de cadena de alquilo unido a O de alcoxi, S de tioalquilo o N de mono- o di-alquilamino sea flúor; o Ra y R se combinan para formar cicloalquilo monocíclico de 3-7 miembros ó heterocicloalquilo monocíclico de 5-7 miembros en donde el cicloalquilo monocíclico o heterocicloalquilo monocíclico se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -OH, -NH2, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino, y cicloalquilamino; R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, -C(0)R7, -C(S)R7, -S(0)2R7, -C(0)NHR7, -C(S)NHR7, y -S(0)2NHR7, en donde alquilo inferior se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, -OH, -NH2, alcoxi inferior, alquiltio inferior, monoalquilamino, di-alquilamino, y -NR8R9, en donde la o las cadenas alquilo de alcoxi inferior, alquiltio inferior, mono-alquilamino, o di-alquilamino se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, -OH, -NH2, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino, y cicloalquilamino, con la condición de que, sin embargo, cualquier sustitución del carbono de cadena de alquilo unido a O de alcoxi, S de tioalquilo o N de mono- o di-alquilamino sea flúor, además siempre que, cuando R1 sea alquilo inferior, cualquier sustitución en el carbono alquilo inferior unido al N de -NR1- sea flúor, y en donde cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarílo se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -OH, -NH2, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, monoalquilamino, di-alquilamino, y cicloalquilamino; R7 se selecciona del grupo que consiste de alquilo inferior, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo, en donde alquilo inferior se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, -OH, -NH2, alcoxi inferior, alquiltio inferior, mono-alquilamino, di-alquilamino, y -NR8R9, con la condición de que, sin embargo, cualquier sustitución del carbono de alquilo unido al N de -C(0)NHR7, -C(S)NHR7 o -S(0)2NHR7 sea flúor, en donde la o las cadenas alquilo de alcoxi inferior, alquiltio inferior, mono-alquilamino, o di-alquilamino se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, -OH, -NH2, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino, y cicloalquilamino, con la condición de que, sin embargo, cualquier sustitución del carbono de cadena de alquilo unido a O de alcoxi, S de tioalquilo o N de mono- o di-alquilamino sea flúor, y en donde cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -OH, -NH2, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino, y cicloalquilamino; R4, R5, R6, R12, R14, R15, R16, R42, R43, R45, R46 y R47 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alquinilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -CN, -N02, -CRaR R26, y -LR26; L en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste de -(alq)a-S-(alq)b-, -(alq)a-0-(alq)b-, -(alq)a-NR25-(alq)b-, -(alq)a-C(0)-(alq)b-, -(alq)a-C(S)-(alq)b-, -(alq)a-S(0)-(alq)b-, -(alq)a-S(0)2-(alq)b-, -(alq)a-OC(0)-(alq)b-, -(alq)a-C(0)0-(alq)b-, -(alq)a-OC(S)-(alq)b-, -(alq)a-C(S)0-(alq)b-, -(alq)a-C(0)NR25-(alq)b-, -(alq)a-C(S)NR25-(alq)b-, -(alq)a-S(0)2NR25-(alq)b-, -(alq)a-NR25C(0)-(alq)b-, -(alq)a-NR25C(S)-(alq)b-, -(alq)a-NR25S(0)2-(alq)b-, -(alq)a-NR25C(0)0-(alq)b--(alq)a NR25C(S)0-(alq)b-, -(alq)a-OC(0)NR25-(alq)b-, -(alq)a-OC(S)NR25-(alq)b-, -(alq)a-NR25C(0)NR25-(alq)b-, -(alq)a-NR25C(S)NR25-(alq)b-, y -(alq)a-NR25S(0)2NR25-(alq)b-; a y b son independientemente 0 ó 1 ; alq es alquileno de C1-3 o alquileno de C?.3 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, -OH, -NH2, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio inferior, mono -alquilamino, di-alquilamino, y -NR8R9, en donde alquilo inferior o la o las cadenas alquilo de alcoxi inferior, alquiltio inferior, mono-alquilamino o di-alquilamino se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, -OH, -NH2, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino y cicloalquilamino, con la condición de que, sin embargo, cualquier sustitución del carbono de cadena de alquilo unido a O de alcoxi, S de tioalquilo o N de mono- o di-alquilamino sea flúor; R25 es en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido; R26 en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, con la condición de que, sin embargo, el hidrógeno no se una a ninguno de S(O), S(0)2, C(O) o C(S) de L, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, con la condición de que, sin embargo, cuando R26 sea alquenilo inferior opcionalmente sustituido, ningún carbono de alqueno de los mismos se una a N, S, O, S(O), S(0)2, C(O) o C(S) de L, alquinilo inferior opcionalmente sustituido, con la condición de que, sin embargo, cuando R26 sea alquinilo inferior opcionalmente sustituido, ningún carbono de alquino de los mismos se una a N, S, O, S(O), S(0)2, C(O) o C(S) de L, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido; R10 y R11 en cada caso se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, flúor, alquilo inferior, y alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, -OH, -NH2, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino, y cicloalquilamino; o cualesquiera de dos de R10 y R1 en los mismos átomos de carbono o adyacentes se combinan para formar un cicloalquilo monocíclico de 3-7 miembros ó heterocicloalquilo monocíclico de 5-7 miembros y cualesquier otros de R10 y R11 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, flúor, alquilo inferior, y alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, -OH, -NH2, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino, y cicloalquilamino, y en donde el cicloalquilo monocíclico o heterocicloalquilo monocíclico se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -OH, -NH2, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, monoalquilamino, di-alquilamino, y cicloalquilamino; R8 y R9 se combinan con el nitrógeno al cual se unen para formar un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido de 5-7 miembros con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, -OH, -NH2, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, y alquiltio inferior sustituido con flúor; R17 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido y -OR18; R31 y R33 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; R36 se selecciona del grupo que consiste de metilo sustituido, alquilo de C2.6 opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, con la condición de que, sin embargo, cuando R36 sea alquenilo inferior opcionalmente sustituido, ningún carbono de alqueno de los 36 mismos se una al S(0)2 de S(0)2R , alquinilo inferior opcionalmente sustituido, con la condición de que, sin embargo, cuando R36 sea alquinilo inferior opcionalmente sustituido, ningún carbono de 36 alquino de los mismos se uns al S(0)2 de S(0)2R , cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y -NR19R20; R19, R20, R34, R35, R37, y R38 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, con la condición de que, sin embargo, cuando R19, R20, R34, R35, R37, o R38 sea alquenilo inferior opcionalmente sustituido, ningún carbono de alqueno de los mismos se una al N de NR19R20, NR34R35 o NR37R38, alquinilo inferior opcionalmente sustituido, con la condición de que, sin embargo, cuando R19, R20, R34, R35, R37, o R38 sea alquinilo inferior opcionalmente sustituido, ningún carbono de alquino de los mismos se una al N de NR19R20, NR34R35 o NR37R38, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; o R34 y R35 junto con el nitrógeno al cual se unen forman heterocicloalquilo de 5-7 miembros opcionalmente sustituido o heteroarilo que contiene nitrógeno de 5 ó 7 miembros opcionalmente sustituido; o R37 y R38 junto con el nitrógeno al cual se unen forman heterocicloalquilo de 5-7 miembros opcionalmente sustituido o heteroarilo que contiene nitrógeno de 5 ó 7 miembros opcionalmente sustituido; 32 R se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y -OR18; R82 se selecciona de hidrógeno o alquilo inferior; y R18 es hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido; con la condición de que, sin embargo, el compuesto no sea 3-{3-[2-(tetrahidropiran-2-iloxi)-etoxi] bencil}-5-tiofen-3-il-1 H pirrolo[2,3 bjpiridina, que tiene la estructura 4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)N-[4-(1 H-p¡rrolo[2,3-b]p¡ridin-3-ilmetil)-fenil]-benzamida, que tiene la estructura
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque tiene la estructura de la Fórmula Illa: Fórmula Día
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque tiene la estructura de la Fórmula 11 Ib: Fórmula mb en donde: ^ es -O-, -CR40R41-, -C(O)- o -NR48-; Z12 es N o CR52; Z» es N o CR56; R40 y R41 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, flúor, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino, y cicloalquilamino; o R40 y R41 se combinan para formar cicloalquilo monocíclico de 3-7 miembros ó heterocicloalquilo monocíclico de 5-7 miembros en donde el cicloalquilo monocíclico o heterocicloalquilo monocíclico se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -OH, -NH2, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino, y cicloalquilamino; L3 se selecciona del grupo que consiste de -NR48-, -S-, -O-, -NR46CH(R49)-, -SCH(R49)-, -OCH(R4)-, -C(0)NR48-, -S(0)2NR48-, -CH(R49)NR48-, -CH(R 9)0-, -CH(R49)S-, -NR 8C(0)-, y -NR46S(0)2-; R53 y R55 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior y alcoxi inferior, en donde la cadena alquilo de alquilo inferior o alcoxi inferior se sustituye opcionalmente con flúor, -OH, -NH2, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino o cicloalquilamino, con la condición de que, sin embargo, cualquier sustitución en el carbono de alquilo unido al -O- de alcoxi inferior sea flúor; R52 y R56 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, y alcoxi inferior sustituido con flúor; R49 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, y alquilo inferior sustituido con flúor; Cy se selecciona del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; R se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, arilo, heteroarilo, y NR50R51, en donde la cadena alquilo del alquilo inferior o alcoxi inferior se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, -OH, -NH2, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino y cicloalquilamino, y en donde arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes R23 independientes; R50 es hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, -OH, -NH2, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino y cicloalquilamino; R51 es arilo o heteroarilo, en donde arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes R23 independientes; R23 en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste de -OH, -NH2, -CN, -N02, -C(0)OH, -S(0)2NH2, -C(0)NH2, -OR57, -SR57, -NR48R57, NR48C(0)R57, -NR48S(0)2R57, -S(0)2R57, -C(0)R57, -C(0)OR57, -C(0)NR48R57, -S(0)2NR48R57, halógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en donde alquilo inferior se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo, en donde cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo como R23, o como sustituyentes de alquilo inferior, se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -OH, -NH2, -CN, -N02, -C(0)OH, -S(0)2NH2, -C(0)NH2, -OR58, -SR58, -NR 8R58, NR48C(0)R58, -NR48S(0)2R58, -S(0)2R58, -C(0)R58, -C(0)OR58, -C(0)NR48R58, -S(0)2NR48R58, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, y cicloalquilamino; R57 se selecciona del grupo que consiste de alquilo inferior, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en donde alquilo inferior se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo, con la condición de que, sin embargo, cualquier sustitución del carbono de alquilo unido a O, S, o N de -OR57, -SR57, NR48R57, -C(0)OR57, -C(0)NR48R57, o -S(0)2NR48R57 sea flúor, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, en donde cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo como R57 o como sustituyentes de alquilo inferior se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -OH, -NH2, -CN, -N02, -C(0)OH, -S(0)2NH2, -C(0)NH2, -OR58, -SR58, -NR48R58, -NR48C(0)R58, -NR48S(0)2R58, -S(0)2R58, -C(0)R58, -C(0)OR58, -C(0)NR48R58, -S(0)2NR48R58, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, y cicloalquilamino; R58 en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo inferior, heterocicloalquilo y heteroarilo, en donde alquilo inferior se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino, y cicloalquilamino, con la condición de que, sin embargo, cualquier sustitución del carbono de alquilo unido a O, S, o N de -OR58, -SR58, -NR48R58, -C(0)OR58, -C(0)NR48R58, o -S(0)2NR48R58 sea flúor; R48 en cada caso es independientemente hidrógeno o alquilo inferior; y t es O, 1 , 2, 6 3.
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque tiene la estructura de la Fórmula lllp: Fórmula ÜIp todas las sales, profármacos, tautómeros e isómeros de los mismos, en donde: A, es -O-, -CR 0R41-, -C(O)- o -NR48-; Z22 es N o CR62; Z26 es N o CR66; r es 0, 1 ó 2; R40 y R41 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, flúor, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino, y cicloalquilamino; o R40 y R41 se combinan para formar un cicloalquilo monocíclico de 3-7 miembros o heterocicloalquilo monocíclico de 5-7 miembros en donde el cicloalquilo monocíclico o heterocicloalquilo monocíclico se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -OH, -NH2, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino, y cicloalquilamino; R62, R63, R65 y R66 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior y alcoxi inferior, en donde la cadena alquilo del alquilo inferior o alcoxi inferior se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, -OH, -NH2, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino y cicloalquilamino, con la condición de que, sin embargo, cualquier sustitución en el carbono de alquilo unido al -O- de alcoxi inferior sea flúor; Cy se selecciona del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; R39 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, arilo, heteroarilo, y NR50R51, en donde la cadena alquilo del alquilo inferior o alcoxi inferior se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, -OH, -NH2, alcoxi inferior, alcoxl inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino y cicloalquilamino, y en donde arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes R23 independientes; R50 es hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, -OH, -NH2, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino y cicloalquilamino; R51 es arilo o heteroarilo, en donde arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes R23 independientes; R23 en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste de -OH, -NH2, -CN, -N02, -C(0)OH, -S(0)2NH2, -C(0)NH2, -OR57, -SR57, -NR48R57, -NR48C(0)R57, -NR48S(0)2R57, -S(0)2R57, -C(0)R57, -C(0)OR57, -C(0)NR48R57, -S(0)2NR48R57, halógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en donde alquilo inferior se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo, en donde cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo como R23, o como sustituyentes de alquilo inferior, se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -OH, -NH2, -CN, -N02, -C(0)OH, -S(0)2NH2, -C(0)NH2, -OR58, -SR58, -NR48R58, -NR48C(0)R58, -NR48S(0)2R58, -S(0)2R58, -C(0)R58, -C(0)OR58, -C(0)NR48R58, -S(0)2NR48R58, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, y cicloalquilamino; R57 se selecciona del grupo que consiste de alquilo inferior, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en donde alquilo inferior se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo, con la condición de que, sin embargo, cualquier sustitución del carbono de alquilo unido a O, S, o N de -OR57, -SR57, -NR48R57, -C(0)OR57, -C(0)NR48R57, o -S(0)2NR48R57 sea flúor, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, en donde cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo como R57 o como sustituyentes de alquilo inferior se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -OH, NH2, -CN, -N02, -C(0)OH, -S(0)2NH2, -C(0)NH2, -OR58, -SR58, -NR48R58, -NR48C(0)R58, -NR48S(0)2R58, -S(0)2R58, -C(0)R58, -C(0)OR58, -C(0)NR48R58, -S(0)2NR48R58, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, y cicloalquilamino; R58 en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo inferior, heterocicloalquilo y heteroarilo, en donde alquilo inferior se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino, y cicloalquilamino, con la condición de que, sin embargo, cualquier sustitución del carbono de alquilo unido a O, S, o N de -OR58, -SR58, -NR48R58, -C(0)OR58, -C(0)NR48R58, o -S(0)2NR48R58 sea flúor; R48 en cada caso es independientemente hidrógeno o alquilo inferior; y t es O, 1 , 2 6 3.
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque tiene la estructura de la Fórmula lile: Fórmula ule
6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque tiene la estructura de la Fórmula I lio: Fórmula Dio
7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque tiene la estructura de la Fórmula llld: Fórmula md en donde: r es 0, 1 ó 2.
8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, de la estructura de la Fórmula lile: Fórmula ule caracterizado porque: Ai es -O-, -CR40R41-, -C(O)- o NR48-; Z22 es N o CR 62. Z24 es N o CR 6OT4.; Z25 es N o CR 6D50.; Z26 es N o CReb; r es 0, 1 ó 2; R40 y R41 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, flúor, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino, y cicloalquilamino; o R40 y R41 se combinan para formar un cicloalquilo monocíclico de 3-7 miembros o heterocicloalquilo monocíclico de 5-7 miembros en donde el cicloalquilo monocíclico o heterocicloalquilo monocíclico se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -OH, -NH2, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino, y cicloalquilamino; R62, R64, R65 y R66 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior y alcoxi inferior, en donde la cadena alquilo del alquilo inferior o alcoxi inferior se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, -OH, -NH2, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino y cicloalquilamino, con la condición de que, sin embargo, cualquier sustitución en el carbono de alquilo unido al -O- de alcoxi inferior es flúor; Cy se selecciona del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; R39 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, arilo, heteroarilo, y NR50R51, en donde la cadena alquilo del alquilo inferior o alcoxi inferior se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, -OH, -NH2, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino y cicloalquilamino, y en donde arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con uno o mas sustituyentes R independientes; R50 es hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, -OH, -NH2, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino y cicloalquilamino; R51 es arilo o heteroarilo, en donde arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes R23 independientes; R23 en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste de -OH, -NH2, -CN, -N02, -C(0)OH, -S(0)2NH2, -C(0)NH2, -OR57, -SR57, -NR488R57- -NR48C(0)R57, NR48S(0)2R57, -S(0)2R57, -C(0)R57, -C(0)OR57, -C(0)NR488R57, -S(0)2NR48R57, halógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en donde alquilo inferior se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo, en donde cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo como R23, o como sustituyentes de alquilo inferior, se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -OH, -NH2, -CN, -N02, -C(0)OH, -S(0)2NH2, -C(0)NH2, -OR58, -SR58, -NR48R58, NR48C(0)R58, -NR48S(0)2R58, -S(0)2R58, -C(0)R58, -C(0)OR58, -C(0)NR48R58, -S(0)2NR 8R58, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, y cicloalquilamino; R57 se selecciona del grupo que consiste de alquilo inferior, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en donde alquilo inferior se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo, con la condición de que, sin embargo, cualquier sustitución del carbono de alquilo unido a O, S, o N de -OR57, -SR57, -NR48R57, -C(0)0R57, -C(0)NR48R57, o -S(0)2NR48R57 sea flúor, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, en donde cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo como R57 o como sustituyentes de alquilo inferior se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -OH, -NH2, -CN, -N02, -C(0)OH, -S(0)2NH2, -C(0)NH2, -OR58, -SR58, -NR48R58, -NR48C(0)R58, -NR48S(0)2R58, -S(0)2R58, -C(0)R58, -C(0)OR58, -C(0)NR48R58, -S(0)2NR488R58, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, y cicloalquilamino; R58 en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo inferior, heterocicloalquilo y heteroarilo, en donde alquilo inferior se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino, y cicloalquilamino, con la condición de que, sin embargo, cualquier sustitución del carbono de alquilo unido a O, S, o N de -OR58, -SR58, -NR48R58, -C(0)OR58, -C(0)NR48R58, o -S(0)2NR48R58 sea flúor; R48 en cada caso es independientemente hidrógeno o alquilo inferior; y t es 0, 1 ,2 0 3.
9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque tiene la estructura de la Fórmula lllq: Fórmula Dlq todas las sales, profármacos, tautómeros e isómeros de los mismos, en donde: A, es -O-, -CR40R41-, -C(O)- o -NR48-; Z12 es N o CR52 Z14 es N o CR54 Z15 es N o CR55 Z16 es N o CR56 R40 y R41 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, flúor, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino, y cicloalquilamino; o R40 y R41 se combinan para formar cicloalquilo monocíclico de 3-7 miembros ó heterocicloalquilo monocíclico de 5-7 miembros en donde el cicloalquilo monocíclico o heterocicloalquilo monocíclico se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -OH, -NH2, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino, y cicloalquilamino; L3 se selecciona del grupo que consiste de -NR48-, -S-, -O-, -NR48CH(R49)-, -SCH(R49)-, -OCH(R49)-, -C(0)NR48-, -S(0)2NR48-, -CH(R49)NR48-, -CH(R49)0-, -CH(R49)S-, -NR48C(0)-, y -NR4SS(0)2-; R54 y R55 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior y alcoxi inferior, en donde la cadena alquilo del alquilo inferior o alcoxi inferior se sustituye opcionalmente con flúor, -OH, -NH2, alcoxí inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino o cicloalquilamino, con la condición de que, sin embargo, cualquier sustitución en el carbono de alquilo unido al -O- de alcoxi inferior sea flúor; R52 y R58 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, y alcoxi inferior sustituido con flúor; R49 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, y alquilo inferior sustituido con flúor; Cy se selecciona del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; 39 R se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, arilo, heteroarilo, y NR50R51, en donde la cadena alquilo del alquilo inferior o alcoxi inferior se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, -OH, -NH2, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino y cicloalquilamino, y en donde arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes R23 independientes; R50 es hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, -OH, -NH2, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino y cicloalquilamino; R51 es arilo o heteroarilo, en donde arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes R23 independientes; R23 en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste de -OH, -NH2, -CN, -N02, -C(0)OH, -S(0)2NH2, -C(0)NH2, -OR57, -SR57, -NR48R57, -NR48C(0)R57, -NR48S(0)2R57, -S(0)2R57, -C(0)R57, -C(0)OR57, -C(0)NR48R57, -S(0)2NR4sR5', halógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en donde alquilo inferior se suslituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo, en donde cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo como R23, o como sustituyentes de alquilo inferior, se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -OH, -NH2, -CN, -N02, -C(0)OH, -S(0)2NH2, -C(0)NH2, -OR58, -SR58, -NR48R58, NR48C(0)R58, -NR48S(0)2R58, -S(0)2R58, -C(0)R58, -C(0)OR58, -C(0)NR48R58, -S(0)2NR48R58, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, y cicloalquilamino; R57 se selecciona del grupo que consiste de alquilo inferior, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en donde alquilo inferior se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo, con la condición de que, sih embargo, cualquier sustitución del carbono de alquilo unido a O, S, o N de -OR57, -SR57, -NR48R57, -C(0)0R57, -C(0)NR48R57 o -S(0)2NR 8R57 sea flúor, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, en donde cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo como R57 o como sustituyentes de alquilo inferior se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -OH, -NH2, -CN, -N02, -C(0)OH, -S(0)2NH2, -C(0)NH2, -OR58, -SR58, -NR48R58, -NR48C(0)R58, -NR48S(0)2R58, -S(0)2R58, -C(0)R58, -C(0)OR58, -C(0)NR48R58, -S(0)2NR48R58, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, y cicloalquilamino; R58 en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo inferior, heterocicloalquilo y heteroarilo, en donde alquilo inferior se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino, y cicloalquilamino, con la condición de que, sin embargo, cualquier sustitución del carbono de alquilo unido a O, S, o N de -OR58, -SR58, -NR48R58, -C(0)OR58, -C(0)NR48R58, o -S(0)2NR48R58 sea flúor; R48 en cada caso es independientemente hidrógeno o alquilo inferior; y t es 0, 1 , 2 ó 3.
10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque tiene la estructura de la Fórmula lllf: Fórmula mf
11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque tiene la estructura de la Fórmula lllg: Fórmula ülg en donde: Ai es -O-, -CR40R41-, -C(O)- o -NR48-; Z32 es N o CR72; Z34 es N o CR74; Z35 es N o CR75; Z36 es N o CR76; X es O o S; R48 en cada caso es independientemente hidrógeno o alquilo inferior; R40 y R41 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, flúor, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino, y cicloalquilamino; o R40 y R41 se combinan para formar cicloalquilo monocíclico de 3-7 miembros ó heterocicloalquilo monocíclico de 5-7 miembros en donde el cicloalquilo monocíclico o heterocicloalquilo monocíclico se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -OH, NH2, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino, y cicloalquilamino; R , R , R y R se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior y alcoxi inferior, en donde la cadena alquilo del alquilo inferior y alcoxi inferior se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, -OH, -NH2, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino y cicloalquilamino, con la condición de que, sin embargo, cualquier sustitución en el carbono de alquilo unido al -O- de alcoxi inferior sea flúor; R67 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alquinilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -OH, -NH2, -CN, -N02, -C(0)OH, -S(0)2NH2, -C(0)NH2, -C(S)NH2, -NHC(0)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(0)2NH2, -OR68, -SR68, -NR69R68, -C(0)R68, -C(S)R68, -C(0)OR68, -C(0)NR69R68, -C(S)NR69R68, -S(0)2NR69R68, NR69C(0)R68, -NR69C(S)R68, -NR69S(0)2R68, -NR69C(0)NH2, -NR69C(0)NR69R68, -NR69C(S)NH2, -NR69C(S)NR69R68, NR69S(0)2NH2, -NR69S(0)2NR69R68, -S(0)R68, y -S(0)2R68; uno de R60 y R61 es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, o -(CH2)0.2R70, y el otro de R60 y R61 es hidrógeno o alquilo inferior; o R60 y R61 junto con el nitrógeno al cual se unen forman heterocicloalquilo de 5-7 miembros opcionalmente sustituido o heteroarilo que contiene nitrógeno de 5 ó 7 miembros opcionalmente sustituido; R68 se selecciona del grupo que consiste de alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, con la condición de que, sin embargo, cuando R68 es alquenilo inferior opcionalmente sustituido, ningún carbono de alqueno de los mismos se une a N, S, O, S(O), S(0)2, C(O) o C(S) de -OR68, -SR68, -NR69R68, -C(0)R68, -C(S)R68, -C(0)OR68, -C(0)NR69R68, -C(S)NR69R68, -S(0)2NR69R68, -NR69C(0)R68, -NR69C(S)R68, -NR69S(0)2R68, -NR69C(0)NH2, -NR69C(0)NR69R68, -NR69C(S)NH2, -NR69C(S)NR69R68, NR69S(0)2NH2, -NR69S(0)2NR69R68, -S(0)R68, o -S(0)2R68, alquinilo inferior opcionalmente sustituido, con la condición de que, sin embargo, cuando R68 sea alquinilo inferior opcionalmente sustituido, ningún carbono de alquino de los mismos se una a N, S, O, S(O), S(0)2, C(O) o C(S) de -OR68, -SR68, NR69R68, -C(0)R68, -C(S)R68, -C(0)OR68, -C(0)NR69R68, -C(S)NR69R68, -S(0)2NR69R68, -NR69C(0)R68, NR69C(S)R68, -NR69S(0)2R68, -NR69C(0)NH2, -NR69C(0)NR69R68, -NR69C(S)NH2, NR69C(S)NR69R68, -NR69S(0)2NH2, -NR69S(0)2NR69R68, -S(0)R68, o -S(0)2R68, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido; R69 es hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido; R70 se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido; y R es hidrógeno o alquilo inferior.
12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque tiene la estructura de la Fórmula lllh: Fórmula mh
13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque tiene la estructura de la Fórmula lili: Fórmula lili en donde: A, es -O-, -CRWR"-, -C(O)- o -NR* X es O o S; R48 en cada caso es independientemente hidrógeno o alquilo inferior; R40 y R41 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, flúor, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino, y cicloalquilamino; o R40 y R41 se combinan para formar cicloalquilo monocíclico de 3-7 miembros o heterocicloalquilo monocíclico de 5-7 miembros, en donde el cicloalquilo monocíclico o heterocicloalquilo monocíclico se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -OH, -NH2, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino, y cicloalquilamino; R67 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alquinilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -OH, -NH2, -CN, -N02, -C(0)OH, -S(0)2NH2, -C(0)NH2, -C(S)NH2, -NHC(0)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(0)2NH2, -OR68, -SR68, -NR69R68, -C(0)R68, -C(S)R68, -C(0)OR68, -C(0)NR69R68, -C(S)NR69R68, -S(0)2NR69R68, NR69C(0)R68, -NR69C(S)R68, -NR69S(0)2R68, -NR69C(0)NH2, -NR69C(0)NR69R68, -NR69C(S)NH2, -NR69C(S)NR69R68, -NR69S(0)2NH2, NR69S(0)2NR69R68, -S(0)R68, y -S(0)2R68; uno de R60 y R61 es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, o -(CH2)0.2R70 y el otro de R60 y R61 es hidrógeno o alquilo inferior; o R60 y R61 junto con el nitrógeno al cual se unen forman heterocicloalquilo de 5-7 miembros opcionalmente sustituido o heteroarilo que contiene nitrógeno de 5 ó 7 miembros opcionalmente sustituido; R68 se selecciona del grupo que consiste de alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, con la condición de que, sin embargo, cuando R68 sea alquenilo inferior opcionalmente sustituido, ningún carbono de alqueno de los mismos se una a N, S, O, S(O), S(0)2, C(O) o C(S) de -OR68, -SR68, -NR89R68, -C(0)R68, -C(S)R68, -C(0)OR68, -C(0)NR69R68, -C(S)NR69R68, -S(0)2NR69R68, -NR69C(0)R68, -NR69C(S)R68, NR69S(0)2R68, -NR69C(0)NH2, -NR69C(0)NR69R68, -NR69C(S)NH2, -NR69C(S)NR69R68, -NR69S(0)2NH2, -NR69S(0)2NR69R68, -S(0)R68, o -S(0)2R68, alquinilo inferior opcionalmente sustituido, con la condición de que, sin embargo, cuando R68 sea alquinilo inferior opcionalmente sustituido, ningún carbono de alquino de los mismos se una a N, S, O, S(O), S(0)2, C(O) o C(S) de -OR68, -SR68, -NR69R68, -C(0)R68, -C(S)R68, -C(0)OR68, -C(0)NR69R68, -C(S)NR69R68, -S(0)2NR69R68, -NR69C(0)R68, -NR69C(S)R68, -NR69S(0)2R68, -NR69C(0)NH2, -NR69C(0)NR69R68, -NR69C(S)NH2, -NR69C(S)NR69R68, -NR69S(0)2NH2, -NR69S(0)2NR69R68, -S(0)R68, o -S(0)2R68, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido; R69 es hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido; y R70 se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido.
14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque tiene la estructura de la Fórmula lllj:
15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque tiene la estructura de la Fórmula lllk: Fórmula IHk en donde: Ai es -O-, -CR40R41-, -C(O)- o -NR48-; R81 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alquinilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -OH, -NH2, -CN, -N02, -C(0)OH, -S(0)2NH2, -C(0)NH2, -C(S)NH2, -NHC(0)NH2, -NHC(S)NH2, NHS(0)2NH2, -OR68, -SR68, -NR69R68, -C(0)R68, -C(S)R68, -C(0)OR68, -C(0)NR69R68, -C(S)NR69R68, -S(0)2NR69R68, -NR69C(0)R68, -NR69C(S)R68, -NR69S(0)2R68, -NR69C(0)NH2, NR69C(0)NR69R68, -NR69C(S)NH2, -NR69C(S)NR69R68, -NR69S(0)2NH2, -NR69S(0)2NR69R68, -S(0)R68, y -S(0)2R68; R71 y R78 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo de C^, y alquilo de C|.3 sustituido con flúor; R77 se selecciona del grupo que consiste de metilo sustituido, alquilo de C2.6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y -NR79R80, en donde metilo se sustituye con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; R68 se selecciona del grupo que consiste de alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, con la condición de que, sin embargo, cuando R68 sea alquenilo inferior opcionalmente sustituido, ningún carbono de alqueno de los mismos se una a N, S, O, S(O), S(0)2, C(O) o C(S) de -OR68, -SR68, -NR69R68, -C(0)R68, -C(S)R68, -C(0)OR68, -C(0)NR69R68, -C(S)NR69R88, -S(0)2NR69R68, -NR69C(0)R68, NR69C(S)R68, -NR69S(0)2R68, NR69C(0)NH2, -NR69C(0)NR69R68, -NR69C(S)NH2, -NR69C(S)NR69R68, -NR69S(0)2NH2, -NR69S(0)2NR69R68, -S(0)R68, o -S(0)2R68, alquinilo inferior opcionalmente sustituido, con la condición de que, sin embargo, cuando R68 sea alquinilo inferior opcionalmente sustituido, ningún carbono de alquino de los mismos se una a N, S, O, S(O), S(0)2, C(O) o C(S) de -OR68, -SR68, -NR69R68, -C(0)R68, -C(S)R68, -C(0)OR68, -C(0)NR69R68, -C(S)NR69R68, -S(0)2NR69R68, -NR69C(0)R68, -NR69C(S)R68, -NR69S(0)2R68, -NR69C(0)NH2, -NR69C(0)NR69R68, -NR69C(S)NH2, -NR69C(S)NR69R68, -NR69S(0)2NH2, -NR69S(0)2NR69R68, -S(0)R68, o -S(0)2R68, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido; R69 es hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido; y R79 y R80 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido, o R79 y R80 se combinan con el nitrógeno al cual se unen para formar heterocicloalquilo de 5-7 miembros opcionalmente sustituido.
16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque tiene la estructura de la Fórmula lllm: Fórmula Ulm en donde: R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alquinilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -OH, -NH2, -CN, N02, -C(0)OH, -S(0)2NH2, -C(0)NH2, -C(S)NH2, -NHC(0)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(0)2NH2, -OR68, -SR68, -NR69R68, -C(0)R68, -C(S)R68, -C(0)OR68, -C(0)NR69R68, -C(S)NR69R68, -S(0)2NR69R68, NR69C(0)R68, -NR69C(S)R68, -NR69S(0)2R68, -NR69C(0)NH2, -NR69C(0)NR69R68, -NR69C(S)NH2, -NR69C(S)NR69R68, -NR69S(0)2NH2, -NR69S(0)2NR69R68, -S(0)R68, y -S(0)2R68; 83 R se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, flúor y cloro; R112 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C2.6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y -NR79R80; R68 se selecciona del grupo que consiste de alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, con la condición de que, sin embargo, cuando R68 sea alquenilo opcionalmente sustituido, ningún carbono de alqueno de los mismos se una a N, S, O, S(O), S(0)2, C(O) o C(S) de -OR68, -SR68, -NR69R68, -C(0)R68, -C(S)R68, -C(0)OR68, -C(0)NR69R68, -C(S)NR69R , -S(0)2NR69R68, -NR69C(0)R68, -NR69C(S)R68, -NR69S(0)2R , -NR69C(0)NH2, -NR69C(0)NR69R68, -NR69C(S)NH2, -NR69C(S)NR69R68, NR69S(0)2NH2, -NR69S(0)2NR69R68, -S(0)R\68, o -S(0)2R68, alquinilo inferior opcionalmente sustituido, con la condición de que, sin embargo, cuando R68 sea alquinilo inferior opcionalmente sustituido, ningún carbono de alquino de los mismos se una a N, S, O, S(O), S(0)2, C(O) o C(S) de -OR68, -SR68, -NR69R68, -C(0)R68, -C(S)R68, -C(0)OR68, -C(0)NR69R68, -C(S)NR69R68, -S(0)2NR69R68, -NR69C(0)R68, -NR69C(S)R68, NR69S(0)2R68, -NR69C(0)NH2, -NR69C(0)NR69R68, -NR69C(S)NH2, -NR69C(S)NR69R68, NR69S(0)2NH2, -NR69S(0)2NR69R68, -S(0)R68, o -S(0)2R68, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido; R69 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo inferior opcionalmente sustituido; y R79 y R80 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido, o R79 y R80 se combinan con el nitrógeno al cual se unen para formar opcionalmente heterocicloalquilo sustituido de 5-7 miembros.
17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque tiene estructura de la Fórmula I Un: R15 Fórmula üln
18. Una composición caracterizada porque comprende: un portador farmacéuticamente aceptable; y un compuesto de conformidad con cualquiera de reivindicaciones 1-17.
19. Un equipo caracterizado porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de reivindicaciones 1-17, o una composición de acuerdo con la reivindicación 18.
20. Un compuesto útil como un intermediario en la preparación de compuestos de conformidad con la reivindicación 1 , tal compuesto teniendo una estructura seleccionada del grupo que consiste de la Fórmula IV, Fórmula V, Fórmula VI, Fórmula Vil, Fórmula VIII, y Fórmula IX como sigue: Fórmula IV Fórmula V Fórmula VI Fórmula VII Fórmula Vm Fórmula IX en donde: 84 R se selecciona del grupo que consiste de -C(0)R , -CH2I, -CH2CI, -CH2Br, -CH2OH, y -CH2OS(0)2R109; R ,109 . se selecciona del grupo que consiste de alquilo y arilo inferior; R84 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi inferior, -OH, y -Cl; R85 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, un grupo de protección de nitrógeno, -S(0)2R87, -C(0)NR88R89, y -C(S)NR88R89; 86 R se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, y un grupo de protección de nitrógeno; R67 se selecciona del grupo que consiste de alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, con la condición de que, sin embargo, cuando R87 sea alquenilo inferior opcionalmente sustituido, ningún carbono de alqueno de los mismos se una a S(0)2, alquinilo inferior opcionalmente sustituido, con la condición de que, sin embargo, cuando R87 sea alquinilo inferior opcionalmente sustituido, ningún carbono de alquino de los mismos se una a S(0)2, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y -NR90R91; y R88, R89, R90 y R91 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; o R88 y R89 junto con el nitrógeno al cual se unen forman heterocicloalquilo de 5-7 miembros opcionalmente sustituido o heteroarilo que contiene nitrógeno de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido.
21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque tiene la estructura de la Fórmula Iva en donde: R84 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi inferior, -OH, y -Cl; R92, R93, R95, y R96 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, y alcoxi inferior sustituido con flúor; U se selecciona del grupo que consiste de -NR48-, -S-, -O-, -NR48CH(R49)-, -SCH(R49)-, -OCH(R49)-, -C(0)NR48-, -S(0)2NR48-, -CH(R49)NR48-, -CH(R49)0-, -CH(R49)S-, -NR48C(0)-, y -NR48S(0)2-; Cy se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo; R97 en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste de -OH, -NH2, -CN, -N02, -C(0)OH, -S(0)2NH2, -C(0)NH2, -OR57, -SR57, -NR48R57, -NR48C(0)R57, -NR48S(0)2R57, -S(0)2R57, -C(0)R57, -C(0)OR57, -C(0)NR48R57, -S(0)2NR48R57, halógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en donde alquilo inferior se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo, en donde cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo como R97, o como sustituyentes de alquilo inferior, se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -OH, -NH2, -CN, -N02, -C(0)OH, -S(0)2NH2, -C(0)NH2, -OR58, -SR58, -NR48R58, -NR48C(0)R58, -NR48S(0)2R58, -S(0)2R58, -C(0)R58, -C(0)OR58, -C(0)NR 8R58, -S(0)2NR48R58, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, y cicloalquilamino; R49 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, y alquilo inferior sustituido con flúor; R57 se selecciona del grupo que consiste de alquilo inferior, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en donde alquilo inferior se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo, con la condición de que, sin embargo, cualquier sustitución del carbono de alquilo unido a O, S, o N de -OR57, -SR57, -NR48R57, -C(0)OR57, -C(0)NR48R57, o -S(0)2NR48R57 es flúor, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, en donde cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo como R57 o como sustituyentes de alquilo inferior son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -OH, -NH2, -CN, N02, -C(0)OH, -S(0)2NH2, -C(0)NH2, -OR58, -SR58, NR48R58, -NR48C(0)R58, -NR48S(0)2R58, -S(0)2R58, -C(0)R68, -C(0)OR58, -C(0)NR48R58, -S(0)2NR48R58, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, y cicloalquilamino; R58 en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo inferior, heterocicloalquilo y heteroarilo, en donde alquilo inferior se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino, y cicloalquilamino, con la condición de que, sin embargo, cualquier sustitución del carbono de alquilo unido a O, S, o N de -OR58, -SR58, -NR48R58, -C(0)OR58, -C(0)NR48R58, o -S(0)2NR48R58 sea flúor; R48 en cada caso es independientemente hidrógeno o alquilo inferior; y u es 0, 1 , 2 ó 3.
22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque tiene la estructura de la Fórmula Va en donde: R84 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alco?i inferior, -OH, y -Cl; R92, R93, R95, y R96 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, y alcoxi inferior sustituido con flúor; R98 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, y alcoxi inferior sustituido con flúor; y s es 0, 1 ó 2.
23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque tiene (a estructura de la Fórmula Via: ] Frirmul a VIa en donde: R84 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi inferior, -OH, y -Cl; R92, R94, R95, y R96 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, y alcoxi inferior sustituido con flúor; L4 se selecciona del grupo que consiste de -NR48-, -S-, -O-, -NR48CH(R49)-, -SCH(R49)-, -OCH(R49)-, -C(0)NR48-, -S(0)2NR48-, -CH(R49)NR48-, -CH(R49)0-, -CH(R49)S-, -NR48C(0)-, y -NR48S(0)2; Cy se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo; R97 en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste de -OH, -NH2, -CN, -N02, -C(0)OH, -S(0)2NH2, -C(0)NH2, -OR57, -SR57, NR48R57, -NR48C(0)R57, -NR48S(0)2R57, -S(0)2R57, -C(0)R57, -C(0)OR57, -C(0)NR48R57, -S(0)2NR48R57, halógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en donde alquilo inferior se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilo heterocicloalilo, arilo, y heteroarilo, en donde cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo como R97, o como sustituyentes de alquilo inferior, se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -OH, -NH2, -CN, -N02, -C(0)OH, -S(0)2NH2, -C(0)NH2, -OR58, -SR58, -NR 8R58, -NR48C(0)R58, NR48S(0)2R58, -S(0)2R58, -C(0)R58, -C(0)OR58, -C(0)NR48R58, -S(0)2NR48R58, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, y cicloalquilamino; 49 R se selecciona del grupo que consiste de hidrogeno, alquilo inferior, y alquilo inferior sustituido con flúor; R57 se selecciona del grupo que consiste de alquilo inferior, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en donde alquilo inferior se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo, con la condición de que, sin embargo, cualquier sustitución del carbono de alquilo unido a O, S, o N de -OR57, -SR57, -NR48R57, -C(0)OR57, -C(0)NR48R57, o -S(0)2NR48R57 es flúor, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, en donde cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo como R57 o como sustituyentes de alquilo inferior se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -OH, -NH2, -CN, -N02, -C(0)OH, -S(0)2NH2, -C(0)NH2, -OR58, -SR58, -NR48R58, -NR48C(0)R58, -NR48S(0)2R58, -S(0)2R58, -C(0)R58, -C(0)OR58, -C(0)NR48R58, -S(0)2NR48R58, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, y cicloalquilamino; R58 en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo inferior, heterocicloalquilo y heteroarilo, en donde alquilo inferior se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, mono-alquilamino, di-alquilamino, y cicloalquilamino, con la condición de que, sin embargo, cualquier sustitución del carbono de alquilo unido a O, S, o N de -OR58, -SR58, NR48R58, -C(0)OR58, -C(0)NR48R58, o -S(0)2NR48R58 sea flúor; R48 en cada caso es independientemente hidrógeno o alquilo inferior; y u es 0, 1 , 2 0 3.
24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque tiene la estructura de la Fórmula Vlla: Fórmula Vlla en donde: R84 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi inferior, -OH, y -Cl; R92, R94, R95, y R96 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, y alco?i inferior sustituido con flúor; R99 se selecciona del grupo que consiste de alquilo inferior opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y -NR79R80; y R79 y R80 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido, o R79 y R80 se combinan con el nitrógeno al cual se unen para formar heterocicloalquilo de 5-7 miembros opcionalmente sustituido.
25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque tiene la estructura de la Fórmula Vllb: Fórmula Vllb en donde: X es O o S; R84 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi inferior, -OH, y -Cl; R92, R94, R95, y R96 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, y alcoxi inferior sustituido con flúor; R82 es hidrógeno o alquilo inferior; uno de R100 y R101 es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, o -(CH2)0.2R70, y el otro de R100 y R101 es hidrógeno o alquilo inferior; o R?oo y R?o? junj0 con e| n¡tr?geno a| cua| se unen forman heterocicloalquilo de 5-7 miembros opcionalmente sustituido o heteroarilo que contiene nitrógeno de 5 ó 7 miembros opcionalmente sustituido; y R70 se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido.
26. El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque tiene la estructura de la Fórmula Villa: Fórmula VUIa en donde: X es O o S; R84 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi inferior, -OH, y -Cl; R102, R103, R105, R 06, y R107 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, y alcoxi inferior sustituido con flúor; uno de R100 y R101 es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, o -(CH2)0-2R70 y el otro de R100 y R101 es hidrógeno o alquilo inferior; o R100 y R101 junto con el nitrógeno al cual se unen forman heterocicloalquilo de 5-7 miembros opcionalmente sustituido o heteroarilo que contiene nitrógeno de 5 ó 7 miembros opcionalmente sustituido; y R70 se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido.
27. El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque tiene la estructura de la Fórmula IXa: Fórmula Ka en donde: R84 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alco?i inferior, -OH, y -Cl; R92, R95, y R96 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, y alcoxi inferior sustituido con flúor; R98 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior, y alcoxi inferior sustituido con flúor; y s es O, 1 ó 2.
28. Un método para tratar a un sujeto que sufre de o está en riesgo de una enfermedad o padecimiento mediado por proteína cinasa, caracterizado porque comprende: administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-17 o una composición de acuerdo con la reivindicación 18.
29. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-17 o una composición de acuerdo con la reivindicación 18 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o padecimiento para el cual la modulación de la actividad cinasa proporciona un beneficio terapéutico.
30. El método o uso de conformidad con la reivindicación 28 o reivindicación 29, caracterizado porque la proteína cinasa se selecciona del grupo que consiste de B-Raf, c-Raf-1, Fms, Jnk1 , Jnk2, Jnk3, Kit, y cualesquiera mutaciones de las mismas.
31. El método o uso de conformidad con la reivindicación 28 o reivindicación 29, caracterizado porque la enfermedad o padecimiento se selecciona del grupo que consiste de apoplejía isquémica, isquemia cerebrovascular, demencia por infartos múltiples, lesión en cabeza, lesión de médula espinal, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, demencia, corea senil, enfermedad de Huntington, hipoxia inducida por quimioterapia, tumores estromales gastrointestinales, tumores de próstata, mastocitomas, mastocitomas caninos, leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mieloide crónica, mieloma múltiple, melanoma, mastocitosis, gliomas, glioblastoma, astrocitoma, neuroblastoma, sarcomas, carcinomas de pulmón, carcinomas de mama, carcinomas pancreáticos, carcinomas renales, carcinomas de tracto genital femenino, carcinoma in situ, linfoma, linfoma histiocítico, neurofibromatosis, neoplasia de células de Schwann, síndrome mielodisplásico, leucemia, angiogénesis tumoral, cánceres de la tiroides, hígado, hueso, piel, cerebro, páncreas, pulmón, mama, colon, próstata, testículos y ovario, cáncer pulmonar de células pequeñas, dolor de origen neuropático o inflamatorio, dolor agudo, dolor crónico, migraña, falla cardiaca, hipertrofia cardiaca, trombosis, síndromes de microangiopatía trombótica, ateroesclerosis, lesión por reperfusión, isquemia, isquemia cerebrovascular, isquemia hepática, inflamación, enfermedad renal poliquística, degeneración macular relacionada con la edad, artritis reumatoide, rinitis alérgica, enfermedad intestinal inflamatoria, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, lupus eritematoso sistémico, Síndrome de Sjogren, granulomatosis de Wegener, psoriasis, escleroderma, tiroiditis crónica, enfermedad de grave, miastenia grave, esclerosis múltiple, osteoartritis, endometriosis, cicatrización, restenosis vascular, trastornos fibróticos, hipereosinofilia, inflamación del SNC, pancreatitis, nefritis, dermatitis atópica, hepatitis, enfermedades de inmunodeficiencia, rechazo a transplantes de órganos, enfermedad injerto versus huésped, nefropatía diabética, nefroesclerosis, glomerulonefritis, nefritis intersticial, nefritis Lupus, hiperplasia de próstata, falla renal crónica, necrosis tubular, complicaciones renales asociadas con diabetes, hipertrofia, diabetes de tipo 1 , diabetes de tipo 2, síndrome metabólico, obesidad, esteatosis hepática, resistencia a la insulina, hiperglicemia, lipóiisis, obesidad, infección, infección por Helicobacter pylori, infección por virus de la influenza, fiebre, septicemia, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome de dificultad respiratoria aguda, asma, alergia, bronquitis, enfisema, fibrosis pulmonar, síndrome de Noonan, síndrome Costello, síndrome de leopardo, síndrome cardio-faciocutáneo, síndrome de crestas neurales, anormalidades que ocasionan enfermedades cardiovasculares, esqueléticas, intestinales, cutáneas, del pelo o endocrinas, osteoporosis, riesgo incrementado de fractura, hipercalcemia, y metástasis ósea.
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