CN112105608A - 制备(1-(3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱基)哌啶-4-酮)的方法 - Google Patents

制备(1-(3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱基)哌啶-4-酮)的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及制备{1‑{1‑[3‑氟‑2‑(三氟甲基)异烟碱酰基]哌啶‑4‑基}‑3‑[4‑(7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑基)‑1H‑吡唑‑1‑基]氮杂环丁烷‑3‑基}乙腈的方法和中间体，所述化合物可用于治疗与Janus激酶(JAK)活性相关的疾病，包括炎性病症、自身免疫性病症、癌症和其它疾病。本发明特别针对由1‑(3‑氟‑2‑(三氟甲基)异烟碱酰氯和4‑羟基哌啶或4‑哌啶酮制备中间体(1‑(3‑氟‑2‑(三氟甲基)异烟碱基)哌啶‑4‑酮)的方法，以及中间体1‑(3‑氟‑2‑(三氟甲基)异烟碱酰氯。

Description

制备(1-(3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱基)哌啶-4-酮)的方法
技术领域
本发明涉及制备{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈的方法和中间体，所述化合物可用于治疗与Janus激酶(JAK)活性相关的疾病，包括炎性病症、自身免疫性病症、癌症和其它疾病。
背景技术
蛋白激酶(Protein kinase，PK)调控各种生物过程，尤其包括细胞生长、存活、分化、器官形成、形态发生、新血管形成、组织修复和再生。蛋白激酶在包括癌症在内的许多人类疾病中也起着专门作用。细胞因子、低分子量多肽或糖蛋白调控与宿主对败血症的炎症反应相关的许多通路。细胞因子影响细胞分化、增殖和活化，并且可调节促炎反应与抗炎反应以允许宿主对病原体适当地作出反应。大量细胞因子的信号传导涉及蛋白酪氨酸激酶的Janus激酶家族(JAK)和信号转导与转录活化因子(STAT)。存在四种已知的哺乳动物JAK：JAK1(Janus激酶-1)、JAK2、JAK3(又称Janus激酶，白血球；JAKL；和L-JAK)和TYK2(蛋白酪氨酸激酶2)。
细胞因子刺激的免疫和炎症反应引起疾病的发病机理：例如重症联合免疫缺陷(SCID)的病理由免疫系统受到遏制引起，而过度活性或不适当免疫/炎症反应引起自身免疫性疾病(例如哮喘、全身性红斑狼疮、甲状腺炎、心肌炎)和例如硬皮病和骨关节炎的疾病的病理(Ortmann,R.A.,T.Cheng等人(2000)Arthritis Res 2(1):16-32)。
JAK表达的缺乏与许多疾病病况有关。举例来说，Jak1-/-小鼠在出生时矮小，无法喂奶并且在围产期死亡(Rodig,S.J.,M.A.Meraz等人,(1998)Cell 93(3):373-83)。Jak2-/-小鼠胚胎贫血并且在交配后约12.5天由于缺乏定向型红血球生成而死亡。相信JAK/STAT通路和尤其所有四种JAK在哮喘反应、慢性阻塞性肺病、支气管炎和下呼吸道的其它相关炎症性疾病的发病机理中起作用。通过JAK传导信号的多种细胞因子与上呼吸道的炎症性疾病/疾患相关联，例如影响鼻和鼻窦的疾病(例如鼻炎和鼻窦炎)，无论是否在传统上为过敏反应。JAK/STAT通路也与眼睛的炎症性疾病/疾患和慢性过敏反应相关。
癌症中JAK/STAT可通过刺激细胞因子(例如IL-6或GM-CSF)或通过减少例如SOCS(细胞因子信号传导的遏制因子)或PIAS(活化STAT的蛋白抑制因子)的JAK信号传导的内源性遏制因子而活化(Boudny,V.和Kovarik,J.,Neoplasm.49:349-355,2002)。STAT信号传导以及JAK下游的其它通路(例如Akt)的活化与许多癌症类型中的不良预后相关(Bowman,T.等人,Oncogene 19:2474-2488,2000)。升高水平的通过JAK/STAT传导信号的循环细胞因子是恶病质和/或慢性疲劳的起因。因而，JAK抑制可因延伸超过潜在抗肿瘤活性的原因而有益于癌症患者。JAK2酪氨酸激酶可有益于患有骨髓增生性病症，例如真性红血球增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)、伴有骨髓纤维化的髓样化生(MMM)的患者(Levin等人,Cancer Cell,第7卷,2005:387-397)。JAK2V617F激酶的抑制减少造血细胞的增殖，这表明JAK2为PV、ET和MMM的患者中药理学抑制的潜在标靶。
JAK的抑制可有益于罹患皮肤免疫病症，例如牛皮癣和皮肤致敏的患者。相信除多种趋化因子和生长因子之外，牛皮癣的维持还取决于许多炎性细胞因子(JCI,113:1664-1675)，其中多种细胞因子通过JAK传导信号(Adv Pharmacol.2000；47:113-74)。
JAK1在失调时可引起或造成疾病病况的许多细胞因子和生长因子信号传导通路中起重要作用。举例来说，在类风湿性关节炎中IL-6水平升高，类风湿性关节炎是一种已表明具有不利影响的疾病(Fonesca,J.E.等人,Autoimmunity Reviews,8:538-42,2009)。因为IL-6至少部分通过JAK1传导信号，所以预期直接或间接通过抑制JAK1对抗IL-6可提供临床益处(Guschin,D.,N.等人,Embo J 14:1421,1995；Smolen,J.S.等人,Lancet 371:987,2008)。此外，在一些癌症中，JAK1突变，引起组成性不希望的肿瘤细胞生长和存活(Mullighan CG,Proc Natl Acad Sci U S A.106:9414-8,2009；Flex E.等人,J ExpMed.205:751-8,2008)。在其它自身免疫性疾病和癌症中，活化JAK1的炎性细胞因子的全身水平升高也会引起所述疾病和/或相关症状。因此，此类疾病的患者可得益于JAK1抑制。JAK1的选择性抑制剂可为有效的，同时避免抑制其它JAK激酶的不必要和可能不良的作用。
相对于其它JAK激酶，JAK1的选择性抑制剂与较低选择性抑制剂相比可具有多个治疗优点。关于针对JAK2的选择性，许多重要细胞因子和生长因子通过JAK2传导信号，包括例如促红细胞生成素(Epo)和血小板生成素(Tpo)(Parganas E等人,Cell.93:385-95,1998)。Epo为红血球产生的关键生长因子；因此，缺乏Epo依赖性信号传导可引起红血球数目减少和贫血(Kaushansky K,NEJM 354:2034-45,2006)。Tpo为JAK2依赖性生长因子的另一实例，它在控制巨核细胞，即产生血小板的细胞的增殖和成熟中起重要作用(KaushanskyK,NEJM 354:2034-45,2006)。因而，Tpo信号传导减少将降低巨核细胞数目(巨核细胞减少症)，并且降低循环血小板计数(血小板减少症)。这会引起不希望和/或无法控制的出血。例如JAK3和Tyk2的其它JAK的抑制减少也是为合乎需要的，因为缺乏这些激酶的功能型式的人已显示罹患许多病，例如重症联合免疫缺陷或高免疫球蛋白E综合征(Minegishi,Y等人,Immunity 25:745-55,2006；Macchi P等人,Nature.377:65-8,1995)。因此，对其它JAK的亲和力降低的JAK1抑制剂与较低选择性抑制剂相比，在减少涉及免疫抑制、贫血和血小板减少症的副作用方面将具有显著优点。
由于JAK抑制剂有用，所以需要发展新的用于制备JAK抑制剂的方法。本发明针对这个需要和其它需要。
发明内容
JAK抑制剂描述于以引用的方式整体并入本文中的US2011/0224190中，所述JAK抑制剂包括{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈，其在下文描绘为式I。
Figure BDA0002640481470000041
本发明尤其提供用于制备式I化合物的方法和中间体。
具体地说，本发明提供一种方法，所述方法包括使式III化合物：
Figure BDA0002640481470000042
或其盐与4-羟基哌啶反应，形成式IV化合物：
Figure BDA0002640481470000051
或其盐。
本文所述的方法还可包括使式IV化合物或其盐在氧化条件下反应，形成式V化合物：
Figure BDA0002640481470000052
或其盐。
本发明还提供一种方法，所述方法包括使式III化合物：
Figure BDA0002640481470000053
或其盐与4-哌啶酮或其盐反应，形成式V化合物：
Figure BDA0002640481470000054
Figure BDA0002640481470000061
或其盐。
在一些实施方案中，本文所述的方法还包括使式V化合物与式VI化合物：
Figure BDA0002640481470000062
或其盐在还原剂存在下反应，形成式I化合物：
Figure BDA0002640481470000063
或其盐；
其中Z1为H或保护基。
本发明还提供式III化合物：
Figure BDA0002640481470000071
或其盐。
具体实施方式
应了解，为简单起见，在分开的实施方案的上下文中描述的本发明的某些特征也可以组合提供于单个实施方案中。相反地，为简便起见，在单个实施方案的上下文中描述的本发明的多种特征也可以分开或呈任何合适的子组合提供。
本文所述的方法可根据本领域中已知的任何合适方法监测。举例来说，产物形成可通过光谱手段监测，例如核磁共振谱法(例如1H或13C)、红外光谱法或分光光度测定法(例如UV-可见光)；或通过色谱法监测，例如高效液相色谱法(HPLC)或薄层色谱法(TLC)或其它相关技术。
如本文所用，术语“反应”如本领域中已知使用，并且一般是指将化学试剂以允许其在分子水平上相互作用，从而实现化学或物理转化的方式聚集。在一些实施方案中，反应涉及两种试剂，其中相对于第一试剂，使用一个或多个当量的第二试剂。本文所述的方法的反应步骤可在适合于制备所鉴定产物的条件下进行适合于制备所鉴定产物的时间。
化合物的制备可涉及多种化学基团的保护和脱除保护基。对保护和脱除保护基的需要和适当保护基的选择容易由本领域的技术人员确定。保护基的化学可见于例如Greene等人,Protective Groups in Organic Synthesis,第4版,Wiley&Sons,2007，所述文献以引用的方式整体并入本文中。本文所述的对保护基的调整以及形成和裂解方法可按需要根据多种取代基调整。
本文所述的方法的反应可在有机合成领域的技术人员容易选择的合适溶剂中进行。合适溶剂可基本上不与起始物质(反应物)、中间体或产物在进行反应的温度，例如可在溶剂冷冻温度至溶剂沸点温度范围内的温度下反应。既定反应可在一种溶剂中或超过一种溶剂的混合物中进行。取决于具体反应步骤，可针对具体反应步骤选择合适溶剂。在一些实施方案中，可在缺少溶剂下，例如当至少一种试剂为液体或气体时进行反应。
合适溶剂可包括卤化溶剂，例如四氯化碳、溴二氯甲烷、二溴氯甲烷、溴仿、氯仿、溴氯甲烷、二溴甲烷、丁基氯、二氯甲烷、四氯乙烯、三氯乙烯、1,1,1-三氯乙烷、1,1,2-三氯乙烷、1,1-二氯乙烷、2-氯丙烷、α,α,α-三氟甲苯、1,2-二氯乙烷、1,2-二溴乙烷、六氟苯、1,2,4-三氯苯、1,2-二氯苯、氯苯、氟苯、它们的混合物等等。
合适醚溶剂包括：二甲氧基甲烷、四氢呋喃、1,3-二噁烷、1,4-二噁烷、呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、三乙二醇二甲醚、苯甲醚、叔丁基甲基醚、它们的混合物等等。
合适质子溶剂可包括例如且不限于水、甲醇、乙醇、2-硝基乙醇、2-氟乙醇、2,2,2-三氟乙醇、乙二醇、1-丙醇、2-丙醇、2-甲氧基乙醇、1-丁醇、2-丁醇、异丁醇、叔丁醇、2-乙氧基乙醇、二乙二醇、1-戊醇、2-戊醇或3-戊醇、新戊醇、叔戊醇、二乙二醇单甲醚、二乙二醇单乙醚、环己醇、苯甲醇、苯酚或丙三醇。
合适非质子溶剂可包括例如且不限于四氢呋喃(THF)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、甲酰胺、N-甲基乙酰胺、N-甲基甲酰胺、乙腈、二甲亚砜、丙腈、甲酸乙酯、乙酸甲酯、六氯丙酮、丙酮、乙基甲基酮、乙酸乙酯、环丁砜、N,N-二甲基丙酰胺、四甲基脲、硝基甲烷、硝基苯或六甲基磷酰胺。
合适烃溶剂包括苯、环己烷、戊烷、己烷、甲苯、环庚烷、甲基环己烷、庚烷、乙苯、间二甲苯、邻二甲苯或对二甲苯、辛烷、茚满、壬烷或萘。
本文所述的方法的反应可在熟练技术人员容易确定的适当温度下进行。反应温度将取决于例如以下：试剂和溶剂(如果存在)的熔点和沸点；反应热力学(例如剧烈放热反应可能需要在降低温度下进行)；和反应动力学(例如高活化能障可能需要高温)。“高温”是指超过室温(约22℃)的温度。
本文所述的方法的反应可在空气中或在惰性氛围下进行。典型地，含有基本上与空气反应的试剂或产物的反应可使用熟练技术人员熟知的空气敏感性合成技术进行。
在一些实施方案中，化合物的制备可涉及酸或碱的加入以实现例如所需反应的催化或例如酸加成盐的盐形式的形成。
示例酸可为无机酸或有机酸。无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和硝酸。有机酸包括甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、苯甲酸、4-硝基苯甲酸、甲烷磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、酒石酸、三氟乙酸、丙炔酸、丁酸、2-丁炔酸、乙烯基乙酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸和癸酸。
示例碱包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾和碳酸氢钠。一些示例强碱包括(但不限于)氢氧化物、烷氧化物、金属酰胺、金属氢化物、金属二烷基酰胺和芳基胺，其中烷氧化物包括甲基、乙基和叔丁基氧化物的锂盐、钠盐和钾盐；金属酰胺包括氨基钠、氨基钾和氨基锂；金属氢化物包括氢化钠、氢化钾和氢化锂；并且金属二烷基酰胺包括经甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、三甲基硅烷基和环己基取代的酰胺的钠盐和钾盐。
中间体和产物还可以包括本文公开的化合物的盐。如本文所用，术语“盐”是指由可接受的酸或碱加入至本文公开的化合物中所形成的盐。在一些实施方案中，盐为药学上可接受的盐。如本文所用，短语“药学上可接受”是指从毒物学观点来说可接受用于医药应用中并且不会不利地与活性成分相互作用的物质。包括单盐和双盐的药学上可接受的盐包括(但不限于)衍生自有机酸和无机酸的盐，所述酸例如但不限于乙酸、乳酸、柠檬酸、肉桂酸、酒石酸、琥珀酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、草酸、丙酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙醇酸、丙酮酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、甲苯磺酸、水杨酸、苯甲酸和类似已知的可接受的酸。合适盐的清单见于Remington's Pharmaceutical Sciences,第17版,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1985,第1418页和Journal ofPharmaceutical Science,66,2(1977)，各以引用的方式整体并入本文中。
在根据本文所述的方法制备化合物的后，可使用通常分离和纯化操作，例如浓缩、过滤、萃取、固相萃取、再结晶、色谱等等，以分离所需产物。
在一些实施方案中，本文所述的化合物和其盐基本上分离。“基本上分离”意指化合物至少部分或基本上与形成或检测到其的环境分离。部分分离可包括例如富集本发明化合物的组合物。基本上分离可包括含有至少约50重量％、至少约60重量％、至少约70重量％、至少约80重量％、至少约90重量％、至少约95重量％、至少约97重量％或至少约99重量％的本发明化合物或其盐的组合物。分离化合物和其盐的方法为本领域中的常规方法。
用于制备一些中间体的方法可见于2015年3月24日颁予的美国专利No.8,987,443号；2016年11月8日颁予的美国专利No.9,487,521；2013年4月2日颁予的美国专利No.8,410,265和2014年7月1日颁予的美国专利No.8,765,734，各以引用的方式整体并入本文中。
方法和中间体
本发明尤其提供用于制备式I化合物的方法和中间体。因此，在一方面，本文提供一种方法，所述方法包括使式III化合物：
Figure BDA0002640481470000111
或其盐与4-羟基哌啶反应，形成式IV化合物：
Figure BDA0002640481470000112
或其盐。
在一些实施方案中，与4-羟基哌啶的反应在碱存在下进行。
在一些实施方案中，碱为叔胺。
在一些实施方案中，叔胺为N,N-二异丙基乙胺。
在一些实施方案中，与4-羟基哌啶的反应在包含二氯甲烷的溶剂组分中进行。
在一些实施方案中，与4-羟基哌啶的反应在约25℃至约35℃的温度下进行。
在一些实施方案中，式III化合物由如下方法形成，所述方法包括使式II化合物：
Figure BDA0002640481470000121
或其盐与草酰氯反应，形成式III化合物或其盐。
在一些实施方案中，式II化合物与草酰氯的反应在催化量的二甲基甲酰胺(DMF)存在下进行。在一些实施方案中，DMF以相对于式II化合物介于约0.01与0.03摩尔当量之间存在。
在一些实施方案中，式II化合物与草酰氯的反应在包含二氯甲烷的溶剂组分中进行。
在一些实施方案中，式II化合物与草酰氯的反应在约15℃至约25℃的温度下进行。
本文所述的方法还可包括使式IV化合物或其盐在氧化条件下反应，形成式V化合物：
Figure BDA0002640481470000122
或其盐。
在一些实施方案中，氧化条件包含至少一种氧化剂(即第一氧化剂)。在一些实施方案中，氧化条件包含第二氧化剂。
在一些实施方案中，氧化剂为三氯异氰尿酸(TCIC)。在一些实施方案中，TCIC以相对于式IV化合物介于约0.5与约0.7摩尔当量之间存在。
在一些实施方案中，氧化剂为2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基氧基(TEMPO)。在一些实施方案中，TEMPO以相对于式IV化合物介于约0.005与约0.05摩尔当量之间存在。在一些实施方案中，TEMPO以相对于式IV化合物介于约0.015与约0.025摩尔当量之间存在。在一些实施方案中，TEMPO以相对于式IV化合物约0.020摩尔当量存在。
在一些实施方案中，氧化条件包含至少TCIC(第一氧化剂)和TEMPO(第二氧化剂)。在一些实施方案中，氧化条件包含金属溴化物，例如溴化钠。在一些实施方案中，溴化钠以相对于式IV化合物介于约0.005与约0.015摩尔当量之间存在。在一些实施方案中，溴化钠以相对于式IV化合物约0.01当量存在。
在一些实施方案中，氧化条件还包含碱。在一些实施方案中，碱为碳酸氢钠和/或碳酸钠。在一些实施方案中，碳酸氢钠以相对于式IV化合物介于约1与约10摩尔当量之间存在。在一些实施方案中，碳酸氢钠以相对于式IV化合物约5摩尔当量存在。在一些实施方案中，碳酸钠以相对于式IV化合物介于约0.1与约1摩尔当量之间存在。在一些实施方案中，碳酸钠以相对于式IV化合物约0.5摩尔当量存在。
在一些实施方案中，式IV化合物在氧化条件下的反应还包含碳酸氢钠、碳酸钠和溴化钠中的一种或多种。在一些实施方案中，式IV化合物在氧化条件下的反应还包含碳酸氢钠、碳酸钠和溴化钠。
在一些实施方案中，式IV化合物在氧化条件下的反应还包含包括二氯甲烷的溶剂组分。在一些实施方案中，溶剂组分还包含水。
在一些实施方案中，氧化条件包含在约0℃至约5℃的温度下将三氯异氰尿酸(TCIC)加入至包含式IV化合物和TEMPO的溶液中。在一些实施方案中，三氯异氰尿酸的加入包含以至少两部分加入三氯异氰尿酸。在一些实施方案中，在所述加入后在约0℃至约5℃的温度下搅拌溶液约30分钟。在一些实施方案中，所述方法还包括在所述搅拌后将所述溶液升温至约20℃至约25℃的温度，历时约一小时至约两小时的时间。
在一些实施方案中，氧化条件产生纯度超过约99％的式V化合物。
在一些实施方案中，本文所述的方法还包括使式V化合物与式VI化合物：
Figure BDA0002640481470000141
或其盐在还原剂存在下反应，形成式I化合物：
Figure BDA0002640481470000151
或其盐；
其中Z1为H或保护基。
在一些实施方案中，Z1为H。
在一些实施方案中，还原剂为氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠。在一些实施方案中，还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠。在一些实施方案中，使用基于式VI化合物超过1当量(例如2当量)的三乙酰氧基硼氢化钠。
还原剂可为适用于还原胺化的任何还原剂，包括多种硼氢化物和硼烷还原剂，例如以下中的那些还原剂：Ellen W.Baxter和Allen B.Reitz,Reductive Aminations ofCarbonyl Compounds with Borohydride and Borane Reducing Agents,OrganicReactions,第1章,第1-57页(Wiley,2002)，其以引用的方式整体并入本文中。非限制性类别的适当还原剂包括硼氢化物、氰基硼氢化物、三(C1-4酰基)氧基硼氢化物(例如三乙酰氧基硼氢化物衍生物)、9-硼杂双环[3.3.1]壬烷氢化物、三(C1-4烷基)硼氢化物和二异松蒎基氰基硼氢化物衍生物、氨基硼烷、硼烷-吡啶复合物和烷基胺硼烷。适当还原剂的非限制性实例包括氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基-9-硼杂双环[3.3.1]壬烷氢化钠、氰基硼氢化四丁铵、固体载体上氰基硼氢化物、三乙酰氧基硼氢化四甲铵、三乙酰氧基硼氢化钠、三乙基硼氢化锂、三(仲丁基)硼氢化锂、二异松蒎基氰基硼氢化钠、儿茶酚硼烷、硼烷四氢呋喃、硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、在氢气存在下的钯、5-乙基-2-甲基吡啶硼烷(PEMB)、2-甲基吡啶硼烷或聚合物支撑的三乙酰氧基硼氢化物。在一些实施方案中，上述中的任一种和优选氰基硼氢化钠与钛(IV)添加剂、脱水剂或卤化锌添加剂组合使用。在一些实施方案中，还原剂为氰基硼氢化四(C1-4烷基)铵或三乙酰氧基硼氢化四(C1-4烷基)铵、碱金属氰基硼氢化物或三乙酰氧基硼氢化物或者碱土金属氰基硼氢化物或三乙酰氧基硼氢化物。在一些实施方案中，还原剂为碱金属氰基硼氢化物。在一些实施方案中，还原剂选自氰基硼氢化钠和三乙酰氧基硼氢化钠。在一些实施方案中，还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠。如本文所用，钛(IV)添加剂为含有钛(IV)金属的路易斯酸(例如四氯化钛、异丙氧化钛、乙氧化钛等等)。
在一些实施方案中，式VI化合物或其盐为2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈二盐酸盐。在一些实施方案中，反应在至少两当量第二碱存在下进行。在一些实施方案中，第二碱为叔胺(例如三乙胺)。如本文所用，短语“第二碱”中的“第二”用于区分所述碱与所述方法的初期或后面步骤中所用的其它碱且并非指示两种碱均必须存在。
在一些实施方案中，使用基于式VI化合物或其盐超过1当量的式V化合物。
在一些实施方案中，式VI化合物或其盐与式V化合物的反应在二氯甲烷溶剂中进行。
在一些实施方案中，所述方法还包括使式I化合物与己二酸反应，形成式I化合物的己二酸盐。
在另一个方面中，本文提供一种方法，所述方法包括使式III化合物：
Figure BDA0002640481470000171
或其盐与4-哌啶酮或其盐反应，形成式V化合物：
Figure BDA0002640481470000172
或其盐。
在一些实施方案中，4-哌啶酮或其盐为4-哌啶酮盐酸盐。在一些实施方案中，4-哌啶酮或其盐为4-哌啶酮盐酸盐单水合物。
在一些实施方案中，式III化合物与4-哌啶酮的反应还包括碱。在一些实施方案中，碱为碳酸钠。
在一些实施方案中，式III化合物与4-哌啶酮的反应在包含二氯甲烷的溶剂组分中进行。
在一些实施方案中，式III化合物与4-哌啶酮的反应在约0℃至约5℃的温度下进行。
在一些实施方案中，式III化合物由如下方法形成，所述方法包括使式II化合物：
Figure BDA0002640481470000181
或其盐与草酰氯反应，形成式III化合物或其盐。
在一些实施方案中，式II化合物与草酰氯的反应在催化量的二甲基甲酰胺(DMF)存在下进行。在一些实施方案中，DMF以相对于式II化合物介于约0.01与0.03摩尔当量之间存在。
在一些实施方案中，式II化合物与草酰氯的反应在包含二氯甲烷的溶剂组分中进行。
在一些实施方案中，式II化合物与草酰氯的反应在约15℃至约25℃的温度下进行。
在一些实施方案中，在式III化合物与4-哌啶酮反应前不分离式III化合物。
在一些实施方案中，式II化合物与草酰氯的反应和式III化合物与4-哌啶酮的反应在单个反应器中进行。
在一些实施方案中，本文所述的方法还包括使式V化合物与式VI化合物：
Figure BDA0002640481470000182
Figure BDA0002640481470000191
或其盐在还原剂存在下反应，形成式I化合物：
Figure BDA0002640481470000192
或其盐；
其中Z1为H或保护基。
在一些实施方案中，Z1为H。
在一些实施方案中，还原剂为氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠。在一些实施方案中，还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠。在一些实施方案中，使用基于式VI化合物超过1当量(例如2当量)的三乙酰氧基硼氢化钠。
在一些实施方案中，式VI化合物或其盐为2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈二盐酸盐。在一些实施方案中，反应在至少两当量第二碱存在下进行。在一些实施方案中，第二碱为叔胺(例如三乙胺)。
在一些实施方案中，使用基于式VI化合物或其盐超过1当量的式V化合物。
在一些实施方案中，式VI化合物或其盐与式V化合物的反应在二氯甲烷溶剂中进行。
在一些实施方案中，所述方法还包括使式I化合物与己二酸反应，形成式I化合物的己二酸盐。
在一方面，本文提供一种式III化合物：
Figure BDA0002640481470000201
或其盐。
用途
式I化合物{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈为JAK(例如JAK1、JAK2)抑制剂。JAK抑制剂可用于治疗多种JAK相关疾病或病症。JAK相关疾病的实例包括涉及免疫系统的疾病，包括例如器官移植排斥反应(例如同种异体移植排斥和移植物抗宿主疾病)。JAK相关疾病的其它实例包括自身免疫性疾病，例如多发性硬化、类风湿性关节炎、幼年型关节炎、牛皮癣性关节炎、I型糖尿病、狼疮、牛皮癣、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病(Crohn's disease)、重症肌无力、免疫球蛋白肾病、心肌炎、自身免疫性甲状腺病、慢性阻塞性肺病(COPD)等等。在一些实施方案中，自身免疫性疾病为自身免疫性大疱皮肤病，例如寻常天疱疮(PV)或大疱性类天疱疮(BP)。
JAK相关疾病的进一步实例包括过敏疾患，例如哮喘、食物过敏、湿疹性皮炎、接触性皮炎、异位性皮炎(异位性湿疹)和鼻炎。JAK相关疾病的进一步实例包括病毒疾病，例如爱泼斯坦巴尔病毒(Epstein Barr Virus，EBV)、B型肝炎、C型肝炎、HIV、HTLV 1、水痘-带状疱疹病毒(VZV)和人乳头状瘤病毒(HPV)。JAK相关疾病的进一步实例包括与软骨翻转有关的疾病，例如痛风性关节炎、脓毒性关节炎或传染性关节炎、反应性关节炎、反射性交感神经营养不良、痛性营养不良、白化病综合征(Tietze syndrome)、肋营养不良、地方性变形性骨关节炎(osteoarthritis deformans endemica)、姆塞雷尼病(Mseleni disease)、海地病(Handigodu disease)、由纤维肌痛引起的变性、全身性红斑狼疮、硬皮病或强直性脊柱炎。
JAK相关疾病的进一步实例包括先天性软骨畸形，包括遗传性软骨溶解症、软骨发育不良和假性软骨发育不良(例如小耳症、无耳症和干骺端软骨发育不良)。
JAK相关疾病或疾患的进一步实例包括皮肤病，例如牛皮癣(例如寻常性牛皮癣)、异位性皮炎、皮疹、皮肤刺激、皮肤致敏(例如接触性皮炎或过敏性接触性皮炎)。举例来说，当局部涂敷时构成一些医药的某些物质可引起皮肤致敏。在一些实施方案中，至少一种本发明的JAK抑制剂与引起不必要致敏的剂一起共同施用或相继施用可帮助治疗此类不必要的致敏或皮炎。在一些实施方案中，皮肤病通过局部施用至少一种本发明的JAK抑制剂而治疗。
JAK相关疾病或疾患的进一步实例包括特征在于实体瘤(例如前列腺癌、肾癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、头颈癌、甲状腺癌、胶质母细胞瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi'ssarcoma)、卡斯特曼病(Castleman's disease)、子宫平滑肌肉瘤、黑素瘤等)、血液学癌症(例如淋巴瘤、白血病，例如急性淋巴母细胞性白血病(ALL)、急性髓细胞性白血病(AML)或多发性骨髓瘤)和皮肤癌(例如皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)和皮肤B细胞淋巴瘤)的疾病或疾患。示例CTCL包括塞扎莱综合征(Sezary syndrome)和蕈样真菌病。JAK相关疾病或疾患的其它实例包括肺动脉高压。
JAK相关疾病或疾患的其它实例包括炎症相关癌症。在一些实施方案中，癌症与炎症性肠病有关。在一些实施方案中，炎症性肠病为溃疡性结肠炎。在一些实施方案中，炎症性肠病为克罗恩病。在一些实施方案中，炎症相关癌症为结肠炎相关癌症。在一些实施方案中，炎症相关癌症为结肠癌或结肠直肠癌。在一些实施方案中，癌症为胃癌、胃肠道类癌肿瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、腺癌、小肠癌或直肠癌。
JAK相关疾病还可包括特征为以下突变体表达的疾病：JAK2突变体，例如在伪激酶结构域中具有至少一个突变的JAK2突变体(例如JAK2V617F)；在伪激酶结构域外具有至少一个突变的JAK2突变体；JAK1突变体；JAK3突变体；促红细胞生成素受体(EPOR)突变体；或CRLF2的表达失调。
JAK相关疾病还可包括骨髓增生性病症(MPD)，例如真性红血球增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)、伴有骨髓纤维化的髓样化生(MMM)、原发性骨髓纤维化(PMF)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)、嗜酸性粒细胞增多综合征(HES)、全身性肥大细胞病(SMCD)等等。在一些实施方案中，骨髓增生性病症为骨髓纤维化(例如原发性骨髓纤维化(PMF)或真性红血球增多症/原发性血小板增多症继发性骨髓纤维化(PV继发性/ET继发性MF))。在一些实施方案中，骨髓增生性疾病为原发性血小板增多症继发性骨髓纤维化(ET继发性MF)。在一些实施方案中，骨髓增生性疾病为真性红血球增多症继发性骨髓纤维化(PV继发性MF)。
JAK相关疾病或疾患的其它实例包括通过施用本发明的化合物改善其它医药的皮肤副作用。举例来说，许多药剂引起不必要的过敏反应，所述过敏反应可表现为痤疮样皮疹或相关皮炎。具有此类不良副作用的示例药剂包括抗癌药物，例如吉非替尼(gefitinib)、西妥昔单抗(cetuximab)、埃罗替尼(erlotinib)等等。本发明的化合物可与具有不良皮肤副作用的药剂组合(例如同时或相继)，全身或局部施用(例如局限于皮炎附近)。在一些实施方案中，本发明的化合物可与一种或多种其它医药一起局部施用，其中其它医药在缺乏本发明的化合物下局部涂敷时引起接触性皮炎、过敏性接触性致敏或类似皮肤病。因此，本发明的组合物包括含有本发明的化合物和可引起皮炎、皮肤病或相关副作用的其它药剂的局部调配物。
其它JAK相关疾病包括炎症和炎症性疾病。示例炎症性疾病包括结节病、眼睛炎症性疾病(例如虹膜炎、葡萄膜炎、巩膜炎、结膜炎或相关疾病)、呼吸道炎症性疾病(例如上呼吸道，包括鼻和鼻窦，例如鼻炎或鼻窦炎，或下呼吸道，包括支气管炎、慢性阻塞性肺病等等)、炎症性肌病(例如心肌炎)和其它炎症性疾病。在一些实施方案中，眼睛炎症性疾病为睑炎。
其它JAK相关疾病包括缺血再灌注损伤或与炎症性缺血事件相关的疾病或疾患(例如中风或心动停止)、内毒素驱动的疾病病况(例如绕道手术后的并发症或引起慢性心脏衰竭的慢性内毒素病况)、厌食、恶病质、例如由癌症引起或与癌症有关的疲劳、再狭窄、硬化性皮炎纤维化、与缺氧或星形胶质细胞增生有关的疾患(例如糖尿病性视网膜病、癌症或神经变性)和例如全身性炎症反应综合征(SIRS)和败血性休克的其它炎症性疾病。其它JAK相关疾病包括痛风和由于例如良性前列腺肥厚或良性前列腺肥大而增加的前列腺尺寸；以及骨吸收疾病，例如骨质疏松症或骨关节炎；与激素不平衡和/或激素疗法有关的骨吸收疾病、自身免疫性疾病(例如骨结节病)或癌症(例如骨髓瘤)。
其它JAK相关疾病包括干眼症。如本文所用，“干眼症”意图涵盖在干眼病工作组(Dry Eye Workshop，DEWS)的近期官方报告中概述的疾病病况，这篇报告定义干眼为“引起不适、视力障碍和泪膜不稳定性的症状并且对视角面具有潜在损害的眼泪和视角面的多因子疾病。其伴随有泪膜的渗透性增加和视角面炎症。”Lemp,“The Definition andClassification of Dry Eye Disease:Report of the Definition and ClassificationSubcommittee of the International Dry Eye Workshop”,The Ocular Surface,5(2),75-92 2007年4月，以引用的方式整体并入本文中。在一些实施方案中，干眼症选自泪液缺乏性干眼(ADDE)或蒸发性干眼症或它们的适当组合。在一些实施方案中，干眼症为舍格伦综合征干眼(Sjogren syndrome dry eye，SSDE)。在一些实施方案中，干眼症为非舍格伦综合征干眼(NSSDE)。
进一步JAK相关疾病包括结膜炎、葡萄膜炎(包括慢性葡萄膜炎)、脉络膜炎、视网膜炎、睫状体炎、巩膜炎、巩膜表层炎或虹膜炎。其它JAK相关疾病包括与例如流感和SARS的病毒感染相关的呼吸功能障碍或衰竭。
实施例
本发明将通过特定实施例更详细地描述。提供以下实施例以达成说明的目的，并且不意图以任何方式限制本发明。本领域技术人员将容易识别多个非关键参数，这些参数可变化或修改，以得到基本上相同结果。
实施例1.合成2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(1-(3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱酰基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈己二酸盐(9)
方案I
Figure BDA0002640481470000251
3-(氰基甲基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(3).在周围温度下向1L装备有氮气入口、热电偶和机械搅拌器的烧瓶依序加入异丙醇(IPA，200mL)、1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一-烯(DBU，9.8g，64.4mmol，0.125当量)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-1H-吡唑(1，101g，520.51mmol，1.01当量)和3-(氰基亚甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2，100g，514.85mmol)，产生呈悬浮液形式的反应混合物。在30分钟内将所得反应混合物加热至回流，得到均质溶液并且混合物维持于回流下，再保持2-3小时。在如通过HPLC监测，反应完成后，在45分钟内将正庚烷(400mL)逐渐加入至反应混合物中，同时维持混合物在回流下。在加入正庚烷期间固体沉淀。一旦正庚烷加入结束，那么使混合物逐渐冷却至周围温度并且在周围温度下再搅拌1小时。通过过滤来收集固体，用正庚烷(200mL)洗涤，并且在氮气吹扫下在真空下在50℃下干燥至恒重，得到呈白色至浅黄色固体状的3-(氰基甲基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(3，181g，199.9g理论值，90.5％)。3：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31(s,1H),7.74(s,1H),4.45-4.23(m,2H),4.23-4.03(m,2H),3.56(s,2H),1.38(s,9H),1.25(s,12H)ppm；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ155.34,145.50,135.88,116.88,107.08(br),83.15,79.36,58.74(br),56.28,27.96,26.59,24.63ppm；C19H29BN4O4(MW 388.27),LCMS(EI)m/e 389(M++H)。
3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(氰基甲基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(5).在周围温度下向1L装备有氮气入口、热电偶和机械搅拌器的烧瓶加入4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(4，39.6g，257.6mmol)、3-(氰基甲基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(3，100g，257.6mmol，1.0当量)、氟化铯(136.9g，901.4mmol，3.5当量)、叔丁醇(250mL)、水(250mL)和[1,1′-双(二环己基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(Pd-127，351.4mg，0.46mmol，0.0018当量)。将所得反应混合物脱气并且用氮气再填充，进行3次，接着加热至回流并且维持在回流下氮气下20-24小时。当HPLC显示反应结束时，使反应混合物在30分钟内冷却至45-55℃，分离两相，并且弃去水相。在45-55℃下在30分钟内向有机相加入正庚烷(125mL)。所得混合物在一小时内缓慢冷却至周围温度并且在周围温度下再搅拌2小时。通过过滤来收集固体，用正庚烷(100mL)洗涤，且在氮气吹扫下在真空下在50℃下干燥至恒重，得到呈浅黄色固体状的3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(氰基甲基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(5，96.8g，97.7g理论值，99％)。5：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(s,1H),8.68(s,1H),8.44(s,1H),7.60(d,J＝3.5Hz,1H),7.06(d,J＝3.6Hz,1H),4.62-4.41(m,2H),4.31-4.12(m,2H),3.67(s,2H),1.39(s,9H)ppm；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ155.40,152.60,150.63,149.15,139.76,129.53,127.65,122.25,116.92,113.21,99.71,79.45,58.34(br),56.80,27.99,26.83ppm；C19H21N7O2(MW 379.4),LCMS(EI)m/e 380(M++H)。
2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈二盐酸盐(6).在室温下向0.5L装备有氮气入口、热电偶、加料漏斗和机械搅拌器的烧瓶加入3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(氰基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(5，15g，39.5mmol)、水(7.5mL，416mmol)和二氯甲烷(75mL)。将混合物在室温下搅拌，产生悬浮液。在5分钟内向悬浮液加入5M氯化氢(HCl)于异丙醇(55mL，275mmol，7.0当量)中的溶液。接着将所得反应混合物加热至缓缓回流并且维持于回流下3-4小时。在如通过HPLC监测，反应完成后，将叔丁基甲基醚(TBME，45mL)加入至反应悬浮液中。混合物逐渐冷却至室温并且再搅拌一小时。通过过滤来收集固体，用叔丁基甲基醚(TBME，45mL)洗涤并且在氮气吹扫下在真空下在50℃下干燥至恒重，得到呈灰白色至淡黄色固体状的2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈二盐酸盐(6，13.6g，13.9g理论值，98％)。6：1H NMR(400MHz,D2O)δ8.96(s,1H),8.81(s,1H),8.49(s,1H),7.78(d,J＝3.8Hz,1H),7.09(d,J＝3.7Hz,1H),4.93(d,J＝12.8Hz,2H),4.74(d,J＝12.5Hz,2H),3.74(s,2H)ppm；13C NMR(101MHz,D2O)δ151.35,143.75,143.33,141.33,132.03,131.97,115.90,114.54,113.85,103.18,59.72,54.45(2C),27.02ppm；C14H15Cl2N7(游离碱C14H13N7,MW 279.30),LCMS(EI)m/e 280(M++H)。
2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(1-(3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱酰基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(8，游离碱).在周围温度下向0.5L装备有氮气入口、热电偶、加料漏斗和机械搅拌器的烧瓶加入2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈二盐酸盐(6，20g，56.78mmol)、二氯甲烷(200mL)和三乙胺(TEA，16.62mL，119.2mmol，2.1当量)。将混合物在周围温度下搅拌30分钟，接着将1-(3-氟-2-(三氟甲基)-异烟碱酰基)哌啶-4-酮(7，17.15g，57.91mmol，1.02当量)加入至混合物中。接着在5分钟内在周围温度下(低于26℃)将混合物用三乙酰氧基硼氢化钠(25.34g，113.6mmol，2.0当量)处理。将所得反应混合物在周围温度下搅拌2小时。在如通过HPLC监测，反应完成后，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(200mL)淬灭。分离两相并且将水相用二氯甲烷(200mL)萃取。将合并的有机相用4％盐水(100mL)洗涤，接着通过蒸馏使溶剂从二氯甲烷换成丙酮。所需粗产物(8)于丙酮中的所得溶液直接用于随后己二酸盐形成。一小部分溶液通过柱色谱法(SiO2，EtOAc中0-10％MeOH梯度洗脱)来纯化，得到呈灰白色固体状的分析纯的2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(1-(3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱酰基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(8，游离碱)。8：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.17(d,J＝2.8Hz,1H),8.85(s,1H),8.70(m,2H),8.45(s,1H),7.93(t,J＝4.7Hz,1H),7.63(dd,J＝3.6,2.3Hz,1H),7.09(dd,J＝3.6,1.7Hz,1H),4.10(m,1H),3.78(d,J＝7.9Hz,2H),3.61(t,J＝7.9Hz,1H),3.58(s,2H),3.46(m,1H),3.28(t,J＝10.5Hz,1H),3.09(ddd,J＝13.2,9.5,3.1Hz,1H),2.58(m,1H),1.83-1.75(m,1H),1.70-1.63(m,1H),1.35-1.21(m,2H)ppm；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ160.28,(153.51,150.86),152.20,150.94,149.62,(146.30,146.25),139.48,(134.78,134.61),(135.04,134.92,134.72,134.60,134.38,134.26,134.03,133.92),129.22,127.62,126.84,121.99,122.04,(124.77,122.02,119.19,116.52),117.39,113.00,99.99,61.47,60.49,57.05,44.23,28.62,27.88,27.19ppm；C26H23F4N9O(MW,553.51),LCMS(EI)m/e 554.1(M++H)。
2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(1-(3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱酰基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈己二酸盐(9).在周围温度下向0.5L装备有机械搅拌器、热电偶、加料漏斗和氮气入口的烧瓶加入粗2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(1-(3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱酰基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(8，游离碱，31.38g，56.7mmol)于丙酮(220mL)和己二酸(8.7g，59.53mmol，1.05当量)中的溶液。接着将反应混合物加热至回流，得到溶液。在40-50℃下在一小时内将正庚烷(220mL)逐渐加入至反应混合物中。在一小时内所得混合物逐渐冷却至周围温度并且在周围温度下再搅拌16小时。通过过滤来收集固体，用正庚烷(2×60mL)洗涤，并且在氮气吹扫下在真空下在50℃下干燥至恒重，得到呈白色至灰白色固体状的2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(1-(3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱酰基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈己二酸盐(9，34.0g，39.7g理论值，两步85.6％)。9：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.16(s,1H),12.05(brs,2H),8.85(s,1H),8.72(s,1H),8.69(d,J＝4.7Hz,1H),8.45(s,1H),7.93(t,J＝4.7Hz,1H),7.63(dd,J＝3.6,2.3Hz,1H),7.09(dd,J＝3.6,1.7Hz,1H),δ4.11(dt,J＝11.0,4.4Hz,1H),3.77(d,J＝7.8Hz,2H),3.60(t,J＝7.8Hz,2H),3.58(s,2H),3.44(dt,J＝14.4,4.6Hz,1H),3.28(t,J＝10.4Hz,1H),3.09(ddd,J＝13.2,9.6,3.2Hz,1H),2.58(tt,J＝8.6,3.5Hz,1H),2.28-2.17(m,4H),1.83-1.74(m,1H),1.67(d,J＝11.0Hz,1H),1.59-1.46(m,4H),1.37-1.21(m,2H)ppm；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ174.38,160.29,(153.52,150.87),152.20,150.94,149.63,(146.30,146.25),139.48,(134.79,134.62),(135.08,134.97,134.74,134.62,134.38,134.28,134.04,133.93),129.21,127.62,126.84,122.05,(124.75,122.02,119.29,116.54),117.39,113.01,99.99,61.47,60.50,57.06,44.24,33.42,30.70,28.63,27.89,27.20,24.07ppm；C32H33F4N9O5(MW 699.66；游离碱C26H23F4N9O,MW,553.51),LCMS(EI)m/e 554.0(M++H)。
实施例2：2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(1-(3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱酰基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈的替代合成
方案II
Figure BDA0002640481470000301
2-(氮杂环丁烷-3-亚基)乙腈盐酸盐(2a).在周围温度下向0.5L装备有氮气入口、热电偶和机械搅拌器的烧瓶加入3-(氰基亚甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2，30g，154.46mmol)和二氯甲烷(300mL)。接着在周围温度下用5M氯化氢(HCl)的异丙醇溶液(294.2mL，1.54mol，10当量)处理溶液并且将所得反应混合物在周围温度下搅拌18小时。在如通过HPLC监测，反应完成后，向悬浮液中加入叔丁基甲基醚(TBME，150mL)，并且将混合物在周围温度下搅拌2小时。固体通过过滤来收集，用正庚烷(2×100mL)洗涤，并且在周围温度下在过滤漏斗上干燥3小时，得到呈白色固体状的2-(氮杂环丁烷-3-亚基)乙腈盐酸盐(2a，13.7g，20.2g理论值，67.8％)。2a：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.99(s,2H),5.94(p,J＝2.5Hz,1H),4.85-4.80(m,2H),4.77-4.71(m,2H)ppm；13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ155.65,114.54,94.78,55.26,54.63ppm；C5H7ClN2(MW 130.58；游离碱C5H6N2,MW 94.11),LCMS(EI)m/e 95(M++H)。
2-(1-(1-(3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱酰基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-亚基)乙腈(10).在周围温度下向0.25L装备有氮气入口、热电偶和磁力搅拌器的烧瓶中加入2-(氮杂环丁烷-3-亚基)乙腈盐酸盐(2a，4.5g，34.46mmol)、1-(3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱酰基)哌啶-4-酮(7，10g，34.46mmol，1.0当量)和二氯甲烷(100mL)并接着在周围温度下用三乙酰氧基硼氢化钠(14.6g，68.93mmol，2.0当量)处理所得混合物。将反应混合物在周围温度下搅拌2小时，接着用饱和碳酸氢钠(NaHCO3)水溶液(50mL)淬灭。分离两相并将水相用二氯甲烷(200mL)萃取。将合并的有机相用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤并且在减压下浓缩，得到粗所需产物(10)，所述产物通过柱色谱法(SiO2，己烷中0-10％乙酸乙酯梯度洗脱)来纯化，得到呈白色固体状的2-(1-(1-(3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱酰基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-亚基)乙腈(10，9.5g，12.7g理论值，74.8％)。10：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(d,J＝4.7Hz,1H),7.54(t,J＝4.6Hz,1H),5.29(p,J＝2.4Hz,1H),4.18-4.08(m,1H),4.08-4.03(m,2H),3.98-3.94(m,2H),3.57-3.39(m,2H),3.17-3.04(m,1H),2.56(tt,J＝7.4,3.5Hz,1H),1.86-1.77(m,1H),1.75-1.64(m,1H),1.54-1.43(m,1H),1.43-1.31(m,1H)ppm；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ161.34,160.73,152.62(d,J＝269.1Hz),145.75(d,J＝6.1Hz),136.73(qd,J＝36.1,12.0Hz),134.56(d,J＝16.9Hz),126.89,120.58(qd,J＝275.0,4.9Hz),115.11,92.04,62.05,60.57(2C),44.47,39.42,29.38,28.47ppm；C17H16F4N4O(MW 368.33),LCMS(EI)m/e 369(M++H)。
2-(1-(1-(3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱酰基)哌啶-4-基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(11).在周围温度下向25mL装备有氮气入口、热电偶和磁力搅拌器的烧瓶中加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-1H-吡唑(1，210mg，1.08mmol，1.08当量)、2-(1-(1-(3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱酰基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-亚基)乙腈(10，370mg，1.0mmol)和乙腈(3mL)。接着在周围温度下溶液用1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一-烯(DBU，173mg，0.17mL，1.12mmol，1.12当量)处理并且所得反应混合物升温至50℃并在50℃下搅拌过夜。当如通过HPLC监测，反应完成时，反应混合物直接负载在硅胶(SiO2)柱上进行色谱纯化(乙酸乙酯中0-2.5％MeOH梯度洗脱)，得到呈白色固体状的2-(1-(1-(3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱酰基)哌啶-4-基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(11，263mg，562.4mg理论值，46.7％)。11：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64(d,J＝4.7Hz,1H),8.22(d,J＝0.6Hz,1H),7.88(dd,J＝4.7Hz,1H),7.69(s,1H),4.10-3.99(m,1H),3.58(d,J＝7.8Hz,2H),3.52-3.42(m,2H),3.44(s,2H),3.41-3.33(m,1H),3.28-3.15(m,1H),3.03(ddd,J＝12.9,9.2,3.2Hz,1H),2.51-2.44(m,1H),1.77-1.66(m,1H),1.64-1.54(m,1H),1.28-1.17(m,2H),1.24(s,12H)ppm；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ160.22,152.13(d,J＝265.8Hz),146.23(d,J＝5.7Hz),145.12,135.41,134.66(d,J＝16.9Hz),134.43(qd,J＝35.0,11.7Hz),127.58,120.61(qd,J＝274.4,4.6Hz),117.35,106.59(br),83.10,61.40,60.53(2C),56.49,44.17,38.99,28.55,27.82,27.02,24.63ppm；C26H31BF4N6O3(MW562.37),LCMS(EI)m/e 563(M++H)。
2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(1-(3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱酰基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(8).在周围温度下向25mL装备有氮气入口、热电偶、加料漏斗和磁力搅拌器的烧瓶中加入2-(1-(1-(3-氟-2-(三氟甲基)-异烟碱酰基)哌啶-4-基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(11，307mg，0.546mmol)、4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(4，84.8mg，0.548mmol，1.0当量)、碳酸氢钠(NaHCO3，229mg，2.72mmol，5.0当量)、水(1.6mL)和1,4-二噁烷(1.6mL)。接着在周围温度下用四(三苯基膦)钯(0)(12.8mg，0.011mmol，0.02当量)处理混合物并将所得反应混合物脱气且用氮气再填充3次，接着加热至85℃。将反应混合物在85℃下在氮气下搅拌过夜。当如通过HPLC监测，反应完成时，反应混合物在减压下浓缩至干并通过直接硅胶(SiO2)柱色谱法(己烷中0-10％乙酸乙酯梯度洗脱)纯化干燥的反应混合物，获得呈灰白色固体状的所需产物，2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(1-(3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱酰基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(8，游离碱，135mg，302.2mg理论值，44.6％)。通过这个合成方法获得的化合物在每个可比较方面中与通过如以上实施例1中所述的合成方法制造的化合物8一致。
实施例3.合成1-(3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱酰基)哌啶-4-酮(7)
方案III
Figure BDA0002640481470000331
(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4,5]癸烷-8-基)甲酮(14).向30L装备有磁力搅拌器、加料漏斗和隔片的反应器馈入氢氧化钠(NaOH，1.4kg，35mol，2.0当量)和水(7L)并且在周围温度下将所得溶液用1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷盐酸盐(3.13kg，17.43mol)处理。接着将所得混合物在周围温度下搅拌30分钟，接着用固体氯化钠(1.3kg)达成饱和并用2-甲基-四氢呋喃(3×7L)萃取。合并的有机相经无水硫酸钠(Na2SO4，1.3kg)干燥并且在通过过滤去除干燥试剂硫酸钠(Na2SO4)后，在减压(70mmHg)下在50℃下浓缩。将由此获得的黄色油状物在减压(80mmHg，bp 115至120℃)下蒸馏，得到呈澄清油状的1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(2.34kg，2.496kg理论值，93.8％)，其直接用于随后偶合反应。在周围温度下向干燥的装备有磁力搅拌器、加料漏斗、温度计和真空出口的100L反应器馈入3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱酸(13，3.0kg，14.35mol)、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻(BOP试剂，7.6kg，17.2mol，1.2当量)、1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(2.34kg，16.36mol，1.14当量)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF，18L)。接着将所得溶液在周围温度下搅拌20分钟，接着冷却至5至10℃。接着三乙胺(Et3N，4L，28.67mol，2.0当量)经1小时加入至反应混合物中并在加入三乙胺期间内部温度保持在5℃与10℃之间。在周围温度(约20℃)下将由此获得的深棕色溶液搅拌12小时并接着冷却至大约10℃。在剧烈搅拌下，将18L饱和碳酸氢钠(NaHCO3)水溶液和36L水依序加入至冷却的反应混合物中且内部温度保持在15℃下。由此获得的沉淀(滤饼)通过过滤来收集。接着用12kg固体氯化钠(NaCl)使水相饱和并用EtOAc(2×18L)萃取。将合并的有机层依序用饱和碳酸氢钠(NaHCO3)水溶液(18L)和水(2×18L)洗涤。接着所收集的滤饼溶回在有机相中并且所得深棕色溶液用水(2×18L)洗涤，接着在减压下浓缩(40-50℃，30mm Hg)，得到约5.0kg呈棕色粘性油状的粗所需产物(14)。接着在50℃下使以上获得的粗产物溶于EtOH(8.15L)中并在大约50℃下经30分钟用水(16.3L)处理所得溶液。将棕色溶液进行接种，接着在搅拌下经3小时逐渐冷却至周围温度(约20℃)并且在周围温度下搅拌12小时。通过过滤来收集固体，用EtOH与水的混合物(EtOH:H2O＝1:20，2L)洗涤并在约60℃下在减压(50mmHg)下干燥24小时，得到呈白色固体状的(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4,5]癸烷-8-基)甲酮(14，3.98kg，4.797kg理论值，83.0％)。14：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.64(d,3JHH＝4.68Hz,1H,吡啶中NCH),7.92(dd,3JHH＝4.68Hz,4JHF＝4.68Hz,1H,吡啶中NCCH),3.87-3.91(m,4H,OCH2CH2O),3.70(br s,2H,吡啶环中一个NCH2,吡啶环中另一NCH2,均处于轴向位),3.26(t,3JHH＝5.86Hz,2H,吡啶环中一个NCH2,吡啶环中另一NCH2,均处于赤道位),1.67(d,3JHH＝5.86Hz,2H,吡啶环中一个NCCH2,吡啶环中另一NCCH2,均处于赤道位),1.58(br s,2H,吡啶环中一个NCCH2,吡啶环中另一NCCH2,均处于轴向位)ppm；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ161.03(N-C＝O),151.16(d,1JCF＝266.03Hz,C-F),146.85(d,4JCF＝4.32Hz,吡啶中NCH),135.24(d,2JCF＝11.51Hz,C-C＝O),135.02(四重峰,2JCF＝34.57Hz,NCCF3),128.24(d,4JCF＝7.48Hz,吡啶中NCCH),119.43(d×四重峰,1JCF＝274.38Hz,3JCF＝4.89Hz,CF3),106.74(OCO),64.60(OCCO),45.34(吡啶环中NC),39.62(吡啶环中NC),34.79(吡啶环中NCC),34.10(吡啶环中NCC)ppm；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-64.69(d,4JFF＝15.85Hz,F3C),-129.26(d×四重峰,4JFF＝15.85Hz,4JFH＝3.96Hz,FC)ppm；C14H14F4N2O3(MW,334.27),LCMS(EI)m/e 335.1(M++H)。
1-(3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱酰基)哌啶-4-酮(7).在周围温度下在5L装备有机械搅拌器、热电偶、加料漏斗和氮气入口的4颈圆底烧瓶中馈入含(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4,5]癸烷-8-基)甲酮(14，100g，0.299mol)的乙腈(ACN，400mL)。使所得溶液冷却至低于10℃，接着用6.0N盐酸(HCl)水溶液(450mL，2.70mol，9.0当量)处理，同时内部温度保持低于10℃。接着所得反应混合物逐渐升温至室温并且在周围温度下经8小时经由加料漏斗将额外量的6.0N盐酸(HCl)水溶液(1050mL，6.30mol，21.0当量)缓慢引入至反应混合物中。当如通过HPLC监测，反应完成时，反应混合物接着冷却至0℃，接着用30％氢氧化钠水溶液(NaOH，860mL，8.57mmol，28.6当量)处理，同时内部温度保持低于10℃。随后所得反应混合物升温至周围温度，接着经1小时加入固体碳酸氢钠(NaHCO3，85.0g，1.01mol，3.37当量)。接着将混合物用EtOAc(2×1.2L)萃取，并且将合并的有机相用16％氯化钠水溶液(2×800mL)洗涤并通过真空蒸馏浓缩至约1.0L。将正庚烷(2.1L)加入至残余物中，并且所得混合物通过真空蒸馏浓缩至1.0L。向浓缩混合物中加入正庚烷(2.1L)。接着所得白色浆状物通过真空蒸馏浓缩至1.0L。接着向白色浆状物中加入甲基叔丁基醚(MTBE，1.94L)。将白色混浊物加热至40℃，获得澄清溶液。所得溶液通过真空蒸馏浓缩至约1.0L。将混合物在室温下搅拌1小时。白色沉淀通过过滤来收集，用正庚烷(400mL)洗涤并且在抽真空下在氮气下在滤纸上干燥，得到呈灰白色固体状的1-(3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱酰基)哌啶-4-酮(7，78.3g，86.8g理论值，产生90.2％产率，以及如通过HPLC所测量，98％纯度)。7：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.68(d,3JHH＝4.69Hz,1H,吡啶中NCH),7.97(dd,3JHH＝4.69Hz,4JHF＝4.69Hz,1H,吡啶中NCCH),3.92(br s,2H,吡啶环中一个NCH2,吡啶环中另一个NCH2,均处于轴向位),3.54(t,3JHH＝6.15Hz,2H,吡啶环中一个NCH2,吡啶环中另一个NCH2,均处于赤道位),2.48(t,3JHH＝6.44Hz,2H,NCCH2),2.34(t,3JHH＝6.15Hz,2H,NCCH2)ppm；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ207.17(C＝O),161.66(N-C＝O),151.26(d,1JCF＝266.89Hz,C-F),146.90(d,4JCF＝6.05Hz,吡啶中NCH),135.56(C-C＝O),134.78-135.56(m,NCCF3),128.27(d,3JCF＝7.19Hz,吡啶中NCCH),119.52(d×四重峰,1JCF＝274.38Hz,3JCF＝4.89Hz,CF3),45.10(吡啶环中NC)ppm,一个碳(吡啶环中NCC)由于与(CD3)2SO重叠而遗漏；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-64.58(d,4JFF＝15.85Hz,F3C),-128.90(d×四重峰,4JFF＝1 5.85Hz,4JFH＝4.05Hz,FC)ppm；C12H10F4N2O2(MW,290.21),LCMS(EI)m/e 291.1(M++H)。
实施例4.合成3-(氰基亚甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
方案IV
Figure BDA0002640481470000361
1-二苯甲基氮杂环丁-3-醇盐酸盐(16).在周围温度下将二苯基甲胺(2737g，15.0mol，1.04当量)于甲醇(MeOH，6L)中的溶液用来自加料漏斗的2-(氯甲基)环氧乙烷(1330g，14.5mol)处理。在初始加料期间注意到轻微吸热。将所得反应混合物在室温下搅拌3天，接着升温至回流，再历时3天。当TLC显示反应似乎完成时，首先使反应混合物冷却至室温并接着在冰浴中冷却至0-5℃。通过过滤来收集固体且用丙酮(4L)洗涤，得到第一批粗所需产物(1516g)。将滤液在减压下浓缩并将所得半固体用丙酮(1L)稀释。接着此固体通过过滤来收集，得到第二批粗所需产物(221g)；发现粗产物1-二苯甲基氮杂环丁-3-醇盐酸盐(1737g，3998.7g理论值，43.4％产率)足够纯而无需进一步纯化即用于后续反应。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.28(br.d,1H),7.7(m,5H),7.49(m,5H),6.38(d,1H),4.72(br.s,1H),4.46(m,1H),4.12(m,2H),3.85(m,2H)ppm；C16H18ClNO(MW 275.77；游离碱C16H17NO,MW,239.31),LCMS(EI)m/e 240(M++H)。
3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(17).将1-二苯甲基氮杂环丁-3-醇盐酸盐(625g，2.27mol)于碳酸钠水溶液(Na2CO3，5L)和二氯甲烷(CH2Cl2，5L)的10％溶液中的悬浮液在室温下搅拌直至所有固体均溶解。分离两层，并将水层用二氯甲烷(CH2Cl2，2L)萃取。合并的有机萃取物经硫酸钠(Na2SO4)干燥并且在减压下浓缩。接着所得粗1-二苯甲基氮杂环丁-3-醇游离碱溶于THF(6L)中并将溶液置于大帕尔弹(Parr bomb)中。将二碳酸二叔丁酯(BOC2O，545g，2.5mol，1.1当量)和20％钯(Pd)/碳(125g，50％湿)加入至帕尔弹中。用氢气(H2)将容器充至30psi并且在稳定氢气氛围下在室温下搅拌(容器再充气三次以维持压力在30psi下)18小时。当HPLC显示反应完成时(不再吸收氢气)，反应混合物经Celite垫过滤并且用THF(4L)洗涤Celite垫。将滤液在减压下浓缩以去除溶剂并将残余物负载至具有最少量的二氯甲烷(CH2Cl2)的Biotage 150柱上。将柱用正庚烷中20-50％乙酸乙酯洗脱并收集含有纯所需产物3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的洗脱份并且合并。在减压下去除溶剂，得到呈无色油状的3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(357g，393.2g理论值，90.8％产率)，所述化合物在周围温度下在真空中静置后固化。1HNMR(300MHz,CDCl3),δ4.56(m 1H),4.13(m,2H),3.81(m,2H),1.43(s,9H)ppm。
3-氧代基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(18).使3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(50g，289mmol)于乙酸乙酯(400mL)中的溶液冷却至0℃。接着在0-5℃下将所得溶液用固体TEMPO(0.5g，3.2mmol，0.011当量)和溴化钾(KBr，3.9g，33.2mmol，0.115当量)于水(60mL)中的溶液处理。在保持反应温度在0-5℃之间的同时，加入饱和碳酸氢钠水溶液(NaHCO3，450mL)和次氯酸钠水溶液(NaClO，10-13％可用氯，450mL)。一旦加入次氯酸钠溶液，反应混合物颜色立即改变。当加入额外量的次氯酸钠溶液时，反应混合物颜色逐渐褪色。当TLC显示所有起始物质耗尽时，反应混合物颜色不再改变。接着将反应混合物用乙酸乙酯(EtOAc，500mL)稀释并分离两层。将有机层用水(500mL)和饱和氯化钠水溶液(500mL)洗涤并经硫酸钠(Na2SO4)干燥。接着在减压下去除溶剂，得到粗产物3-氧代基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(48g，49.47g理论值，97％产率)，发现其足够纯且无需进一步纯化，直接用于后续反应。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ4.65(s,4H),1.42(s,9H)ppm。
3-(氰基亚甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2).在室温下将磷酸二乙酯氰基甲酯(745g，4.20mol，1.20当量)和无水四氢呋喃(THF，9L)加入至装备有热电偶、加料漏斗和氮气保护管的四颈烧瓶中。溶液用冰甲醇浴冷却至-14℃并且经20分钟加入1.0M叔丁醇钾(t-BuOK)于无水四氢呋喃(THF，3.85L，3.85mol，1.1当量)中的溶液，保持反应温度低于-5℃。将所得反应混合物在-10℃下搅拌3小时并经2小时加入1-叔丁氧羰基-3-氮杂环丁酮(600g，3.50mol)于无水四氢呋喃(THF，2L)中的溶液，保持内部温度低于-5℃。经1小时将反应混合物从-5℃搅拌至-10℃并接着缓慢升温至室温并且在室温下搅拌过夜。接着反应混合物用水(4.5L)和饱和氯化钠水溶液(NaCl，4.5L)稀释并用乙酸乙酯(EtOAc，2×9L)萃取。将合并的有机层用盐水(6L)洗涤并经无水硫酸钠(Na2SO4)干燥。在减压下去除溶剂并且将残余物用二氯甲烷(CH2Cl2，4L)稀释，接着吸收至硅胶(SiO2，1.5Kg)上。吸收在硅胶上的粗产物通过快速柱色谱法(SiO2，3.5Kg，0-25％EtOAc/己烷梯度洗脱)纯化，得到呈白色固体状的3-(氰基亚甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2，414.7g，679.8g理论值，61％产率)。2：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.40(m,1H),4.70(m,2H),4.61(m,2H),1.46(s,9H)ppm；C10H14N2O2(MW,194.23),LCMS(EI)m/e 217(M++Na)。
实施例5.合成4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-1H-吡唑
方案V
Figure BDA0002640481470000391
4-碘吡唑(20).在周围温度下向装备有氮气入口、加料漏斗、热电偶和机械搅拌器的烧瓶馈入吡唑(1，450g，6.62mol)和四氢呋喃(THF，5L)。接着混合物冷却至10℃且在约10℃下将N-碘代丁二酰亚胺(NIS，1490g，6.62mol，1.0当量)呈固体分部分加入至混合物中。接着将所得反应混合物在周围温度下搅拌1小时(可能需要更长反应时间，取决于周围温度)。接着过滤混合物并在减压下去除THF。使残余物悬浮于乙酸乙酯(6L)中并过滤不溶物。将深色滤液依序用饱和硫代硫酸钠水溶液(2×3L)(有机层变淡至浅黄色)、水(2×3L)和盐水(2L)洗涤。接着所得有机层经硫酸钠干燥，过滤，且在减压下浓缩，在真空烘箱中在约30℃下干燥过夜后得到呈白色至浅黄色固体状的4-碘吡唑(1138g，1284.1g理论值，88.6％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.17(bs,1H),7.93(bs,1H),7.55(bs,1H)ppm；C3H3IN2(MW,193.97),LCMS(EI)m/e 195(M++H)。
1-三甲基硅烷基-4-碘吡唑(21).在周围温度下向装备有回流冷凝器、氮气入口、机械搅拌器和热电偶的烧瓶馈入4-碘吡唑(200g，1.03mol)和THF(2L)。向此溶液中加入三乙胺(TEA，158mL，1.13mol，1.1当量)并使所得溶液在冰-盐水浴中冷却至0℃。在剧烈搅拌下向此溶液加入氯三甲基硅烷(TMS-Cl，137mL，1.08mol，1.05当量)，使温度达至18℃。(反应物变得极稠且难以搅拌，但随着时间过去变得易管理)。当放热过程平息时，去除冷却浴，并且使反应升温至室温。通过GC追踪反应，并且发现在约1小时后似乎完成(反应取样必须在缺乏空气下进行并用无水溶剂稀释以防TMS水解)。接着将反应混合物用正庚烷(2L)稀释，接着在氮气下过滤。用氮气使旋转蒸发仪通风，在减压下从滤液去除溶剂。将残余油状物用正庚烷(1L)稀释并再浓缩。如果在加入正庚烷后形成固体，那么需要第二次过滤。接着使用Kugelohr在减压下(在约0.5托下70-90℃)蒸馏残余物，得到呈无色油状的1-三甲基硅烷基-4-碘吡唑(263g，274.1g理论值，96％)。此物质必须一直保持在氮气下，因为TMS基团迅速水解。随后，发现1-三甲基硅烷基-4-碘吡唑可通过加热碘吡唑与2当量六甲基二硅氮烷1小时来制备。
4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-1H-吡唑(1).在周围温度下向装备有机械搅拌器、氮气入口、加料漏斗和热电偶的烧瓶馈入1-三甲基硅烷基-4-碘吡唑(225.1g，0.85mol)和THF(2200mL)。使此混合物在冰/盐/盐水浴中冷却至约-6℃，接着按使内部温度不超过0℃的速率加入氯化异丙基镁于THF中的溶液(2M THF溶液，510mL，1.02mol，1.2当量)。金属/卤素交换程度通过GC监测并且发现在约10分钟后完成。然后最初向橙棕色溶液中缓慢加入2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷(异丙基频哪醇硼酸酯，347mL，1.7mol，2.0当量)，保持温度低于0℃，接着在加入约一半化合物后相当迅速地加入，使温度达至5℃(反应物变得相当稠，接着缓慢变稀)。接着将反应在0℃下搅拌10分钟，接着经1小时升温至周围温度，并且在周围温度下再搅拌1小时。使反应混合物冷却至约6℃并加入饱和氯化铵水溶液(NH4Cl，2.2L)，温度升至25℃。将混合物搅拌5分钟，接着用甲苯(10L)稀释。分离各层(大量固体存在于水层中)并且有机层依序用水(6×2.2L)和盐水(2×2.2L)洗涤，接着经硫酸钠(Na2SO4)干燥。通过过滤去除干燥试剂硫酸钠(Na2SO4)，并在减压下浓缩溶液。残余甲苯与正庚烷共蒸发，得到呈白色固体状的4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-1H-吡唑(1，90.3g，164.9g理论值，54.8％)。1：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.08(bs,1H),7.94(s,1H),7.62(s,1H),1.23(s,12H)ppm；C9H15BN2O2(MW,194.04),LCMS(EI)m/e 195(M++H)。
实施例6. 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-1H-吡唑的替代合成
方案VI
Figure BDA0002640481470000411
4-溴吡唑(22).在周围温度下使吡唑(19，34.0g，0.5mol)和NBS(89.0g，0.5mol，1.0当量)悬浮于水(625ml)中。将所得悬浮液在周围温度下搅拌过夜。接着将反应混合物用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的EtOAc萃取物用Na2S2O3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的粗4-溴吡唑(72.0g，73.5g理论值，98％产率)(GC纯度：>98％)，其未经进一步纯化直接用于后续反应。
4-溴-1-(乙氧基乙基)-1H-吡唑(23).在周围温度下向4-溴吡唑(70.0g，0.476mol)于CH2Cl2(600mL)中的溶液加入3.1M HCl的二噁烷溶液(4mL)和乙基乙烯基醚(41g，0.569mol，1.2当量)中的溶液。将所得反应混合物在周围温度下搅拌3小时。将反应用NaHCO3水溶液淬灭并分离两层。将有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩至干，得到呈油状的4-溴-1-(乙氧基乙基)-1H-吡唑(113g，104.3g理论值，97％产率)(GC纯度：89％)，其未经进一步纯化直接用于后续反应。
1-(乙氧基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基[1,3,2]二氧硼戊烷-2-基)-1H-吡唑(24).在周围温度下向100ml iPrMgCl.LiCl(50mmol，1.8当量)于THF中的溶液加入4-溴-1-(乙氧基乙基)-1H-吡唑(6.15g，28mmol)。将所得反应混合物在周围温度下搅拌12小时并接着冷却至-20℃。接着在-20℃下将甲氧基频哪醇硼酸酯(10.6g，67mmol，2.4当量)加入至反应混合物中。将所得混合物在0-10℃下搅拌1小时。加入NH4Cl水溶液以淬灭反应。接着将混合物用石油醚(PE)萃取。合并的PE萃取物用饱和NaHCO3洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。粗产物在PE中结晶，得到呈白色至灰白色固体状的1-(乙氧基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基[1,3,2]二氧硼戊烷-2-基)-1H-吡唑(24，4.2g，7.45g理论值，56.4％产率)(GC纯度：99％)。24：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.09(s,1H),8.58(s,1H),7.62(s,1H),5.55(q,1H,J＝6.1Hz),3.37(dq,1H,J＝7.1,9.6Hz),3.12(dq,1H,J＝7.0,9.7Hz),1.56(d,3H,J＝6.0Hz),1.24(s,12H),1.00(t,3H,J＝7.0Hz)ppm；C13H23BN2O3(MW,266.14),LCMS(EI)m/e 267(M++H)。
4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-1H-吡唑(1).在0-5℃下向2,3-二甲基丁-2,3-二醇(25.0kg，211.6mol)和1-(1-乙氧基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-1H-吡唑(24，55.0kg，206.7mol)于1,2-二氯乙烷(750kg)中的混合物缓慢加入HCl的MTBE溶液(25.0kg，20-30％HCl)。接着将所得反应混合物在10-20℃下搅拌3-5小时。在如通过HPLC监测，选择性脱除保护基反应完成后(1：低于1％)，将反应混合物脱气且用氮气再填充，接着冷却至-15℃。接着向冷却的反应混合物加入三乙胺(TEA，30.0kg，296.5mol)以调整pH值至7-8。接着混合物逐渐升温至周围温度，接着用水(150kg)处理。分离两相并且将有机层用盐水(60kg)洗涤且经硫酸钠(Na2SO4)干燥。干燥试剂硫酸钠(Na2SO4)通过过滤来去除并且所得溶液在40-50℃下在减压下浓缩成粘稠油状物。残余物升温至60-70℃并在相同温度下用石油醚(100kg)稀释。所得混合物接着逐渐冷却至周围温度并随后冷却至-5℃且在相同温度下搅拌3小时。固体通过浓缩来收集并在50-60℃下在真空下干燥，得到粗所需产物(1，33.75kg，40.11kg理论值，84.1％)。接着粗所需产物悬浮于1,2-二氯乙烷(30kg)中并将所得混合物加热至回流直至形成澄清溶液。接着在相同温度下向热溶液加入石油醚(150kg)。接着所得混合物逐渐冷却至周围温度且随后冷却至-5℃且在相同温度下搅拌3小时。固体通过浓缩来收集并在真空下在50-60℃下干燥，得到呈灰白色固体状的4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-1H-吡唑(1，31.0kg，40.11kg理论值，77.3％)，其在每个可比较方面中与通过如以上实施例5中所述的合成方法合成的物质一致。
实施例7.合成4-氯-7H-[吡咯并[2,3-d]嘧啶
方案VII
Figure BDA0002640481470000431
4,6-二氯嘧啶-5-甲醛(26).向5L装备有机械搅拌器、加料漏斗、冷凝器、热电偶和N2吹扫的4颈烧瓶中馈入NaOH洗气水溶液、氯氧化磷(POCl3，1L，10.572mol，4.82当量)并在冰/盐浴中冷却。接着在0±2℃下将N,N-二甲基甲酰胺(DMF，320mL，4.138mol，1.85当量)逐滴加入至烧瓶中。在经约0.5小时加入约100mL DMF后，发生结晶并且反应温度从0℃增加至10℃。停止加入并且使混合物再冷却至约2℃。在低于8℃下经2.5小时加入剩余DMF。悬浮液变得极稠，使得搅拌困难。当完成DMF加入时，在3-5℃下搅拌混合物0.5小时。4,6-二羟基嘧啶(250g，2.232mol)呈固体逐份加入。在加入约三分之一的4,6-二羟基嘧啶后，反应混合物变得更流动，并且发生缓慢放热现象，经0.5小时反应温度增加至约12℃。剩余4,6-二羟基嘧啶经0.25小时逐份加入，反应温度从12℃增加至27℃。维持反应温度在25-27℃下，间歇性冷却，在此时间期间黄色悬浮液变稀，接着再次变稠。在放热现象在约1小时内平息后，缓慢加热反应混合物。在约55℃下，反应混合物变得极稠，且发生第二次轻度放热现象。去除加热套，同时反应温度继续增加至约63℃并在滴下前保持在此温度下几分钟。重新开始加热混合物，直至获得缓缓回流(约100℃)。在约95℃下，HCl气体开始稳定、相当快速放出，并且反应混合物逐渐变稀且变黑。在约0.5小时后，显现澄清棕色溶液，经1.25小时回流温度缓慢增加至115℃。在回流下总共2.5小时后，反应混合物冷却至周围温度并且在周围温度下搅拌过夜。在减压下(浴温45-50℃)去除过量POCl3(尽可能)。将稠的残余棕色油状物极慢倾倒至20L分离漏斗中的冷H2O(5L)中，按需要加入冰以维持混合物水溶液靠近室温。将混合物水溶液用EtOAc(2×3L，接着1×2L)萃取。将合并的EtOAc萃取物用H2O(2×2.5L)、饱和NaHCO3水溶液(1L)、盐水(1L)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩(浴温在35℃下)，得到呈黄橙色固体状的粗4,6-二氯嘧啶-5-甲醛(270g，395g理论值，68.4％)。通过Kugelrohr蒸馏(烘箱温度在90-100℃下，225毫托)来纯化此粗物质的20g部分，得到15.3g呈白色固体状的纯4,6-二氯嘧啶-5-甲醛，其在室温下静置时变黄。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.46(s,1H),8.89(s,1H)ppm。
4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲醛(27).在周围温度下将7M NH3的MeOH溶液(265mL，1.855mol，2.0当量)经1.25小时加入至4,6-二氯嘧啶-5-甲醛(163.7g，0.9301mol)于甲苯(3L)中的溶液中。反应温度从20℃缓慢增加至26℃并且形成黄色悬浮液。轻度冷却以维持反应温度低于26℃。在周围温度下搅拌悬浮液3.5小时，接着通过过滤来收集固体。将固体用EtOAc(1L)洗涤。在减压下浓缩滤液，并且将固体用甲苯和正庚烷(2:1v/v，600mL)湿磨，过滤并干燥，得到71.1g呈黄色固体状的4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲醛。从反应混合物过滤的原始固体含有额外量的4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲醛。通过在EtOAc(1.25L)中搅拌1.5小时，过滤，接着在THF(750mL)中搅拌1小时并再次过滤，从过滤的固体萃取产物。在减压下浓缩EtOAc与THF滤液，并且将所得固体用甲苯和正庚烷(2:1v/v，450mL)湿磨，过滤并干燥，得到额外44.1g呈黄色固体状的4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲醛。4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲醛(115.2g，146.5g理论)的合并产率为78.6％。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.23(s,1H),8.71(bs,1H),8.55(bs,1H),8.39(s,1H)ppm；C5H4ClN3O(MW,157.56),LCMS(EI)m/e 158(M++H)。
6-氯-5-(2-甲氧基乙烯基)嘧啶-4-基胺(28).使氯化(甲氧基甲基)三苯基鏻(276.0g，0.807mol，1.1当量)于THF(1.5L)中的悬浮液在冰/盐浴中冷却至-2℃并在-2至-3℃下经1.5小时加入1M叔丁醇钾(KOtBu)的THF溶液(807mL，0.807mol，1.1当量)。将深红橙色混合物在-2至-3℃下搅拌1小时。接着4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲醛(115.2g，0.7338mol，1.0当量)呈固体形式逐份加入至反应混合物，使用THF(200mL)清洗容器和漏斗。在加入期间，反应温度从-3℃增加至13℃并显现棕色。当反应温度降低至10℃时，去除冷却浴并使反应混合物升温至周围温度并且在周围温度下搅拌42小时。反应混合物冷却至-2℃，接着通过缓慢加入饱和NH4Cl水溶液(750mL)而淬灭。在减压下浓缩混合物，去除大部分THF。残余物分配于EtOAc(3L)与H2O(1L)之间。过滤有机相以去除界面处的不溶物，接着用2N HCl(4×250mL)、接着3N HCl(2×250mL)萃取。合并的HCl萃取物用EtOAc(500mL)反萃取，接着经Celite过滤，去除不溶物。滤液在冰/盐水浴中冷却，用6N NaOH水溶液调至pH 8，且用EtOAc(3×1L)萃取。合并的EtOAc萃取物用盐水(1L)洗涤，经Na2SO4干燥，与木炭(10g)和硅胶(10g)一起搅拌1小时。混合物经Celite过滤，用EtOAc(1L)洗涤Celite垫。浓缩滤液，残余EtOAc与正庚烷(500mL)共蒸发。所得棕褐色固体在高真空下抽吸2小时，得到粗6-氯-5-(2-甲氧基乙烯基)嘧啶-4-基胺(72.3g，136.2g理论值，53.1％)。粗所需产物未经进一步纯化即用于以下反应。粗产物的样品(2.3g)通过硅胶柱色谱，用0-35％EtOAc/正庚烷洗脱来纯化，得到1.7g呈白色固体状的纯6-氯-5-(2-甲氧基乙烯基)嘧啶-4-基胺，发现其为E/Z异构体的1:2混合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):E-异构体:δ8.02(s,1H),7.08(bs,2H),6.92(d,1H,J＝13.1),5.35(d,1H,J＝13.0Hz),3.68(s,3H)ppm和Z-异构体:δ8.06(s,1H),7.08(bs,2H),6.37(d,1H,J＝6.8Hz),5.02(d,1H,J＝6.7Hz),3.69(s,3H)ppm；C7H8ClN3O(MW,185.61),LCMS(EI)m/e 186/188(M++H)。
4-氯-7H-[吡咯并[2,3-d]嘧啶(4).将浓HCl(5mL)加入至粗6-氯-5-(2-甲氧基乙烯基)嘧啶-4-基胺(70.0g，0.3784mol)于THF(700mL)中的溶液中并将所得反应混合物加热至回流，保持7.5小时。升温后，形成淡色悬浮液，其逐渐再溶解。当如通过HPLC监测，认为反应完成时，反应混合物冷却至周围温度并且在周围温度下搅拌过夜。将固体NaHCO3(15g)加入至反应混合物中并在周围温度下搅拌所得混合物1小时。加入木炭(7g)、硅胶(7g)和Na2SO4(20g)并将混合物加热至40℃，保持1小时。接着混合物冷却至周围温度且经Celite过滤，用THF(1L)洗涤Celite垫。在减压下浓缩滤液且所得固体在减压下干燥，得到呈黄棕色固体状的粗4-氯-7H-[吡咯并[2,3-d]嘧啶(4，58.1g，58.1g理论值，100％)。在50-55℃下此粗所需产物溶于EtOAc(1L)中并用活性木炭(3g)处理。混合物过滤，同时穿过Celite升温且Celite垫用温EtOAc(250mL)洗涤。滤液浓缩至约500mL并使悬浮液在周围温度下静置过夜。悬浮液随后冷却至0-5℃，保持2小时，接着固体通过过滤来收集。固体干燥，得到呈黄棕色晶体状的纯4-氯-7H-[吡咯并[2,3-d]嘧啶(4，54.5g，58.1g理论值，94％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.58(bs,1H),8.58(s,1H),7.69(d,1H,J＝3.5Hz),6.59(d,1H,J＝3.5Hz)ppm；LCMS(EI)m/e 154/156(M++H)。
实施例8. 1-(3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱酰基)哌啶-4-酮(7)的替代合成
方案VIII
Figure BDA0002640481470000471
步骤1：(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮(30).在室温下向3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱酸(13)(54.01g，258.3mmol)于二氯甲烷(270mL)中的溶液加入N,N-二甲基甲酰胺(0.34g，4.65mmol)。经由加料漏斗经30分钟向此溶液加入含乙二酰氯(34.41g，271.2mmol)的二氯甲烷(81ml)，同时内部温度维持于15至25℃下。将加料漏斗用二氯甲烷(27mL)清洗。将混合物在室温下搅拌两小时，得到棕色溶液。二氯甲烷在30℃的温度下在减压下蒸馏。残余物溶于二氯甲烷(270mL)中并且溶剂在30℃下在减压下馏出。所得残余物溶于二氯甲烷(270mL)中，得到3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱酰基氯(29)的二氯甲烷溶液。向另一烧瓶中加入4-羟基哌啶(33.18g，328mmol)、二氯甲烷(270mL)和N,N-二异丙基乙胺(108mL，619.9mmol)。将混合物加热至33℃，形成溶液。混合物冷却至室温。在25至35℃的温度下向溶液加入含3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱酰基氯(29)的二氯甲烷。加入后，将混合物在25至35℃下再搅拌一小时。向容器加入水(430mL)和37％盐酸(62.4g，633mmol)。在低于25℃的内部温度下将稀释的盐酸加入至反应混合物。在搅拌混合物30分钟后，有机相通过分离来收集。有机相用9.5％盐水(210g)洗涤。合并水相并用二氯甲烷(430mL)萃取。合并有机相并用4.5％盐水(210ml)和水(215mL)洗涤。二氯甲烷通过溶剂交换成2-甲氧基-2-甲基丙烷(TBME)而去除。将含残余物的TBME(135mL)加热至60℃，保持1小时。混合物逐渐冷却至0℃，以使(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮结晶。将混合物过滤并湿饼用TBME(27mL)洗涤。固体在50℃下干燥，得到呈淡棕色固体状的(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮(30)(69.95g，92％)。HPLC-MS:293.0(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.09-3.99(m,4H)；1,37-1.80(m,4H)；3.75(m,1H)；4,84(d,1H(b))；8.65(d,1H,J＝4.7Hz)；7.89(dd,1H,J＝4,7,J＝4.7Hz)。13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ33,5,34,3,38.9,44.0,65.0,120.6,127.6,134.5,134.7,146.2,152.2；160.2。C12H12F4N2O2(MW292.23),LCMS(EI)m/e 293.0(M++H)。如通过HPLC所测量，测得经由此方法获得的化合物30的纯度超过约98％。
步骤2：1-(3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱酰基)哌啶-4-酮(7).在15至25℃下向烧瓶中加入(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮(30)(50g，171.1mmol)、二氯甲烷(733mL)、水(766mL)、碳酸氢钠(71.4g，849.7)、碳酸钠(99.1g，85.2mmol)、溴化钠(1.76g，17.1mmol)和2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基氧基(TEMPO)(0.535g，3.42mmol)。混合物冷却至0至5℃。以四部分经10分钟向混合物加入1,3,5-三氯-1,3,5-三嗪烷-4,4,6-三酮(23.8g，102mmol)。将混合物在0至5℃下搅拌30分钟且接着混合物在30分钟内升温至20至25℃。在20至25℃下再搅拌混合物一小时后，在20至25℃下通过加入甲醇(26.23mL，647.5mmol)淬灭反应。将混合物搅拌20分钟并经Celite床过滤。将Celite(20g)床用二氯甲烷(50mL)洗涤。分离有机相。将有机相依序用6％盐水(266g)和水(250mL)洗涤。活性木炭(3.5g)加入至有机相。在室温下搅拌混合物30分钟后，其经Celite(20g)床过滤。滤床用二氯甲烷(50mL)洗涤。二氯甲烷通过溶剂交换成2-甲氧基-2-甲基丙烷(TBME)而去除并将含残余物的TBME(180mL)加热至50至60℃。庚烷(500mL)逐渐加入至温的混合物(500mL)中，同时内部温度维持超过50℃以使产物结晶。混合物逐渐冷却至10℃并过滤。将湿饼用庚烷(2×75mL)洗涤。固体在减压下干燥，得到呈灰白色至棕色固体状的1-(3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱酰基)哌啶-4-酮(7)(49.7g，87.9％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.68(d,3JHH＝4.69Hz,1H,吡啶中NCH),7.97(dd,3JHH＝4.69Hz,4JHF＝4.69Hz,1H,吡啶中NCCH),3.92(brs,2H,哌啶环中一个NCH2,吡啶环中另一个NCH2,均处于轴向位),3.54(t,3JHH＝6.15Hz,2H,哌啶环中一个NCH2,吡啶环中另一个NCH2,均处于赤道位),2.48(t,3JHH＝6.44Hz,2H,NCCH2),2.34(t,3JHH＝6.15Hz,2H,NCCH2)ppm；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ207.17(C＝O),161.66(N-C＝O),151.26(d,1JCF＝266.89Hz,C-F),146.90(d,4JCF＝6.05Hz,吡啶中NCH),135.56(C-C＝O),134.78-135.56(m,NCCF3),128.27(d,3JCF＝7.19Hz,吡啶中NCCH),119.52(d×四重峰,1JCF＝274.38Hz,3JCF＝4.89Hz,CF3),45.10(吡啶环中NC)ppm,一个碳(吡啶环中NCC)由于与(CD3)2SO重叠而遗漏；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-64.58(d,4JFF＝15.85Hz,F3C),-128.90(d×四重峰,4JFF＝1 5.85Hz,4JFH＝4.05Hz,FC)ppm；C12H10F4N2O2(MW,290.21),LCMS(EI)m/e 291.1(M++H)。如通过HPLC所测量，测得经由此方法获得的化合物7的纯度介于约90％与约96％的间。
注意到增加的氧化剂(例如TEMPO)的使用可能引起杂质形成增加和分离产率降低。更长的氧化时间也会导致杂质形成增加和分离产率降低。
实施例9. 1-(3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱酰基)哌啶-4-酮(7)的替代合成
方案IX
Figure BDA0002640481470000501
1-(3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱酰基)哌啶-4-酮(7).在室温下向3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱酸(13)(20g，96.65mmol)于二氯甲烷(150mL)中的溶液加入N,N-二甲基甲酰胺(0.13g，1.72mmol)。经由加料漏斗经30分钟向此溶液中加入含乙二酰氯(12.75g，100.4mmol)的二氯甲烷(40ml)，同时内部温度维持于15至25℃下。将加料漏斗用二氯甲烷(10mL)清洗。将混合物在室温下搅拌2小时，得到中间体3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱酰基氯的棕色溶液。向溶液中馈入4-哌啶酮单水合物盐酸盐(19.1g，124.3mmol)。使混合物冷却至0至5℃并加入碳酸钠(20.28g，191.3mmol)于水(200mL)中的溶液。在加入后，使混合物升温至室温并搅拌2小时。分离有机相并且依序用6％盐水(110g)和水(100mL)洗涤。向有机相加入活性木炭(1.4g)。在室温下搅拌混合物60分钟后，混合物经Celite(5g)床过滤。将滤床用二氯甲烷(40mL)洗涤。二氯甲烷通过溶剂交换成2-甲氧基-2-甲基丙烷(TBME)而去除且将含残余物的TBME(100mL)加热至50至60℃。将庚烷(250mL)逐渐加入至温混合物中，同时维持内部温度超过50℃以使产物结晶。混合物逐渐冷却至10℃并过滤。将湿饼用庚烷(2×40mL)洗涤。固体在减压下干燥，得到呈灰白色至棕色固体状的1-(3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱酰基)哌啶-4-酮(7)(25.8g，92.7％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.68(d,3JHH＝4.69Hz,1H,吡啶中NCH),7.97(dd,3JHH＝4.69Hz,4JHF＝4.69Hz,1H,吡啶中NCCH),3.92(brs,2H,哌啶环中一个NCH2,吡啶环中另一个NCH2,均处于轴向位),3.54(t,3JHH＝6.15Hz,2H,哌啶环中一个NCH2,吡啶环中另一个NCH2,均处于赤道位),2.48(t,3JHH＝6.44Hz,2H,NCCH2),2.34(t,3JHH＝6.15Hz,2H,NCCH2)ppm；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ207.17(C＝O),161.66(N-C＝O),151.26(d,1JCF＝266.89Hz,C-F),146.90(d,4JCF＝6.05Hz,吡啶中NCH),135.56(C-C＝O),134.78-135.56(m,NCCF3),128.27(d,3JCF＝7.19Hz,吡啶中NCCH),119.52(d×四重峰,1JCF＝274.38Hz,3JCF＝4.89Hz,CF3),45.10(吡啶环中NC)ppm,一个碳(吡啶环中NCC)由于与(CD3)2SO重叠而遗漏；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-64.58(d,4JFF＝15.85Hz,F3C),-128.90(d×四重峰,4JFF＝1 5.85Hz,4JFH＝4.05Hz,FC)ppm；C12H10F4N2O2(MW,290.21),LCMS(EI)m/e 291.1(M++H)。如通过HPLC所测量，测得经由此方法获得的化合物7的纯度超过约99％。
实施例A：体外JAK激酶测定
根据Park等人,Analytical Biochemistry 1999,269,94-104中描述的以下体外测定来测试式I化合物对JAK标靶的抑制活性。在昆虫细胞中使用杆状病毒表达具有N端His标签的人JAK1(a.a.837-1142)和JAK2(a.a.828-1132)的催化结构域并纯化。通过测量生物素化肽的磷酸化来测定JAK1和JAK2的催化活性。磷酸化肽通过均相时间分辨荧光(HTRF)来检测。在40μL反应物中测量每种激酶情况下化合物的IC50，所述反应物含有在具有100mMNaCl、5mM DTT和0.1mg/mL(0.01％)BSA的50mM Tris(pH 7.8)缓冲液中的所述酶、ATP和500nM肽。对于1mM IC50测量，反应物中的ATP浓度为1mM。反应在室温下进行1小时，接着在测定缓冲液(Perkin Elmer,Boston,MA)中用20μL 45mM EDTA、300nM SA-APC、6nM Eu-Py20终止。与铕标记的抗体的结合进行40分钟，并在Fusion板式读数器(Perkin Elmer,Boston,MA)上测量HTRF信号。式I化合物和己二酸盐在JAK1下IC50≤5nM(在1mM ATP下测量)，其中JAK2/JAK1比率>10(在1mM ATP下测量)。
实施例B：细胞测定
可将生长依赖于细胞因子并因此依赖于JAK/STAT信号转导的癌细胞系以6000个细胞/孔(96孔板格式)涂铺在RPMI 1640、10％FBS和1nG/mL适当细胞因子中。化合物可加入至DMSO/培养基(最终浓度0.2％DMSO)中的细胞中并在37℃、5％CO2下孵育72小时。化合物对细胞活力的作用使用CellTiter-Glo发光细胞活力测定(Promega)，接着TopCount(Perkin Elmer,Boston,MA)定量来评定。使用非JAK驱动的细胞系，利用相同测定读取，同时测量化合物的潜在脱靶作用。所有实验通常一式两份地进行。
以上细胞系也可以用于检查化合物对JAK激酶或潜在下游底物，例如STAT蛋白、Akt、Shp2或Erk的磷酸化的作用。这些实验可在细胞因子饥饿过夜后进行，接着与化合物进行短暂预先孵育(2小时或更少)并且细胞因子刺激约1小时或更少。接着从细胞提取蛋白质并通过本领域的技术人员熟悉的技术，包括蛋白质印迹法或ELISA，使用可区分磷酸化蛋白与总蛋白的抗体进行分析。这些实验可利用正常细胞或癌细胞来研究化合物对肿瘤细胞存活生物学或对炎症性疾病的介体的活性。举例来说，关于后者，例如IL-6、IL-12、IL-23或IFN的细胞因子可用于刺激JAK活化，引起STAT蛋白磷酸化，和可能转录概况(通过阵列或qPCR技术评定)或例如IL-17的蛋白质的产生和/或分泌。化合物抑制这些细胞因子介导的作用的能力可使用本领域的技术人员常用的技术测量。
还可以在细胞模型中测试本文中的化合物，所述细胞模型被设计成评估化合物针对突变JAK，例如在髓样增生性病症中发现的JAK2V617F突变的效力和活性。这些实验常常利用野生型或突变JAK激酶在其中异位表达的细胞因子依赖性血液学谱系细胞(例如BaF/3)(James,C.等人,Nature 434:1144-1148；Staerk,J.等人,JBC280:41893-41899)。终点包括化合物对细胞存活、增殖和磷酸化JAK、STAT、Akt或Erk蛋白质的作用。
可评估本文中的某些化合物抑制T细胞增殖的活性。可考虑此类测定为第二个细胞因子(即JAK)驱动的增殖测定以及免疫活化的免疫遏制或抑制的简单化测定。以下为如何进行此类实验的简要概述。使用Ficoll Hypaque分离方法从人全血样品制备外周血单核细胞(PBMC)，并且可通过淘洗从PBMC获得T细胞(部分2000)。可将新鲜分离的人T细胞以2×106个细胞/毫升的密度在37℃下供养在培养基(RPMI 1640，补充有10％胎牛血清、100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素)中长达2天。对于IL-2刺激的细胞增殖分析，首先用植物凝集素(PHA)以10μg/mL的最终浓度处理T细胞72小时。在用PBS洗涤一次后，将6000个细胞/孔涂铺在96孔板中并在培养基中在100U/mL人IL-2(ProSpec-Tany TechnoGene；Rehovot,Israel)存在下用化合物以不同浓度处理。将平板在37℃下孵育72小时并使用CellTiter-Glo发光试剂按照制造商提议的方案(Promega；Madison,WI)评定增殖指数。
实施例C：体内抗肿瘤功效
可在人肿瘤异种移植模型中在免疫受损小鼠中评估本文中的化合物。举例来说，INA-6浆细胞瘤细胞系的致瘤变体可用于皮下接种SCID小鼠(Burger,R.等人,HematolJ.2:42-53,2001)。接着载有肿瘤的动物随机化至药物或媒介物处理组并且可通过许多通常途径，包括经口、腹膜内或使用可植入泵连续输注来施用不同剂量的化合物。随着时间过去，使用测径规追踪肿瘤生长。此外，可在针对如上所述(实施例B)的分析开始处理后的任何时候收获肿瘤样品以评估化合物对JAK活性和下游信号传导通路的作用。另外，可使用其它已知激酶(例如Bcr-Abl)驱动的异种移植肿瘤模型，例如K562肿瘤模型评定化合物的选择性。
实施例D：鼠科皮肤接触迟发型过敏反应测试
还可以在T细胞驱动的鼠科迟发型过敏测试模型中测试本文中的化合物的功效(抑制JAK标靶)。认为鼠科皮肤接触延迟型过敏(DTH)反应为临床接触性皮炎和其它T-淋巴细胞介导的皮肤免疫病症，例如牛皮癣的有效模型(Immunol Today.1998年1月；19(1):37-44)。鼠科DTH共享牛皮癣的多种特征，包括免疫浸润、伴随炎性细胞因子的增加和角化细胞过度增殖。此外，在临床中有效治疗牛皮癣的许多类别药剂也是小鼠中DTH反应的有效抑制剂(Agents Actions.1993年1月；38(1-2):116-21)。
在第0天和第1天，通过向剃毛的腹部局部施用抗原2,4-二硝基-氟苯(DNFB)，使Balb/c小鼠过敏。在第5天，使用工程师的测微计测量耳朵的厚度。记录此次测量结果并用作基线。接着通过以0.2％的浓度局部施用总共20μL(10μL在内耳廓上和10μL在外耳廓上)DNFB来激发动物的两个耳朵。在激发后二十四至七十二小时，再次测量耳朵。在整个致敏和激发期(第-1天至第7天)或在激发期前和整个激发期(通常第4天下午至第7天)用测试化合物处理。全身或者局部(局部施用处理至耳朵)施用测试化合物(不同浓度)的处理。测试化合物的功效通过与无处理时的情况相比耳肿减少来指示。引起20％或更多的减少的化合物视为有效的。在一些实验中，激发小鼠而不致敏(阴性对照)。
测试化合物的抑制作用(抑制JAK-STAT通路的活化)可通过免疫组织化学分析证实。JAK-STAT通路的活化引起功能转录因子的形成和移位。此外，免疫细胞的流入和增加的角化细胞增殖亦应提供耳朵可进行研究和定量的独特表达概况变化。使用与磷酸化STAT3特异性相互作用的抗体(克隆58E12,Cell Signaling Technologies)，将经福尔马林固定和石蜡包埋的耳朵切片(在DTH模型中激发期后收获)进行免疫组织化学分析。将小鼠耳朵用测试化合物、媒介物或地塞米松(dexamethasone)(临床上有效的对牛皮癣的治疗)处理或在DTH模型中无任何处理以进行比较。测试化合物和地塞米松可在品质与数量上产生类似的转录改变，并且测试化合物与地塞米松可减少浸润细胞数目。全身与局部施用测试化合物可产生抑制作用，即减少浸润细胞数目和抑制转录变化。
实施例E：体内抗炎活性
可在啮齿类动物或非啮齿类动物模型中评估本文中的化合物，所述模型被设计成复制单一或复杂的炎症反应。举例来说，啮齿类动物关节炎模型可用于评估预防或治疗剂量的化合物的治疗潜能。这些模型包括但不限于小鼠或大鼠胶原蛋白诱发的关节炎、大鼠佐剂诱发的关节炎和胶原蛋白抗体诱发的关节炎。包括(但不限于)多发性硬化、I型糖尿病、葡萄膜视网膜炎、甲状腺炎、重症肌无力、免疫球蛋白肾病、心肌炎、气道敏感(哮喘)、狼疮或结肠炎的自身免疫性疾病也可以用于评估本文中的化合物的治疗潜能。在研究团体中成功建立了这些模型并且为本领域的技术人员所熟悉(Current Protocols inImmunology,第3卷,Coligan,J.E.等人,Wiley Press.；Methods in Molecular Biology:第225卷,Inflammation Protocols.,Winyard,P.G.和Willoughby,D.A.,Humana Press,2003.)。
实施例F：干眼、葡萄膜炎和结膜炎治疗的动物模型
可在本领域的技术人员已知的一种或多种干眼临床前模型中评估药剂，所述模型包括(但不限于)兔伴刀豆凝集素A(ConA)泪腺模型、东莨菪碱小鼠模型(皮下或经皮)、肉毒菌小鼠泪腺模型或引起眼腺功能障碍的许多自发啮齿类动物自身免疫模型(例如NOD-SCID、MRL/lpr或NZB/NZW)中的任一种(Barabino等人,Experimental Eye Research 2004,79,613-621和Schrader等人,Developmental Opthalmology,Karger 2008,41,298-312，各以引用的方式整体并入本文中)。这些模型中的终点可包括眼腺和眼睛(角膜等)的组织病理学并且可能包括测量眼泪产生的经典希尔默测试(Schirmer test)或其修改型式(Barabino等人)。活性可通过多种施用途径(例如全身或局部)给药来评定，这可在可测量的疾病存在之前或之后开始。
可在本领域的技术人员已知的一种或多种葡萄膜炎临床前模型中评估药剂。这些模型包括(但不限于)实验自身免疫葡萄膜炎(EAU)和内毒素诱发的葡萄膜炎(EIU)模型。EAU实验可在兔、大鼠或小鼠中进行并且可涉及被动或主动免疫。举例来说，多种视网膜抗原中的任一种可用于使动物对相关免疫原过敏，此后可用相同抗原经眼激发动物。EIU模型更急性并且涉及脂多糖以低于致死剂量局部或全身施用。EIU与EAU模型的终点可尤其包括眼底镜检查、组织病理学。这些模型由Smith等人(Immunology and Cell Biology 1998,76,497-512，其以引用的方式整体并入本文中)评述。活性可通过多种施用途径(例如全身或局部)给药来评定，这可在可测量的疾病存在之前或之后开始。上列一些模型也可以显现巩膜炎/巩膜表层炎、脉络膜炎、睫状体炎或虹膜炎，因此可用于研究化合物治疗性治疗这些疾病的潜在活性。
还可以在本领域的技术人员已知的一种或多种结膜炎临床前模型中评估药剂。这些模型包括(但不限于)利用豚鼠、大鼠或小鼠的啮齿类动物模型。豚鼠模型包括利用主动免疫或被动免疫和/或利用例如卵白蛋白或豚草进行免疫激发方案的模型(Groneberg,D.A等人,Allergy 2003,58,1101-1113，其以引用的方式整体并入本文中)。大鼠和小鼠模型在综合设计上与豚鼠中的模型相似(亦由Groneberg评述)。活性可通过多种施用途径(例如全身或局部)给药来评定，这可在可测量的疾病存在之前或之后开始。此类研究的终点可包括如例如结膜的眼睛组织的组织学、免疫学、生物化学或分子分析。
实施例G：体内骨胳保护
可在本领域的技术人员已知的骨质缺乏症、骨质疏松症或骨吸收的多种临床前模型中评估化合物。举例来说，切除卵巢的啮齿类动物可用于评估化合物影响骨胳重塑和/或密度的征象和标志物的能力(W.S.S.Jee和W.Yao,J Musculoskel.Nueron.Interact.,2001,1(3),193-207，其以引用的方式整体并入本文中)。可替代地，可在疗法(例如糖皮质素)诱发的骨质缺乏症的模型中在对照物或化合物处理的啮齿类动物中评估骨胳密度和构造(Yao等人,Arthritis and Rheumatism,2008,58(6),3485-3497；和同前58(11),1674-1686，两者均以引用的方式整体并入本文中)。另外，可在上文论述的啮齿类动物关节炎模型(实施例E)中评估化合物对骨吸收和密度的作用。虽然所有这些模型的终点可变化，但常常包括组织学和放射学评定以及骨胳重塑的免疫组织学和适当生物化学标志物。
已经描述了本发明的许多实施方案。然而，应了解在不脱离本发明的精神和范围下可进行多种修改。因此，其它实施方案在以上权利要求书的范围内。

Claims (44)

1.一种方法，所述方法包括使式III化合物：
Figure FDA0002640481460000011
或其盐与4-羟基哌啶反应，形成式IV化合物：
Figure FDA0002640481460000012
或其盐。
2.如权利要求1所述的方法，其中与4-羟基哌啶的所述反应在碱存在下进行。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述碱为叔胺。
4.如权利要求3所述的方法，其中所述叔胺为N,N-二异丙基乙胺。
5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中与4-羟基哌啶的所述反应在包含二氯甲烷的溶剂组分中进行。
6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中与4-羟基哌啶的所述反应在约25℃至约35℃的温度下进行。
7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述式III化合物由如下方法形成，所述方法包括使式II化合物：
Figure FDA0002640481460000021
或其盐与草酰氯反应，形成所述式III化合物或其盐。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述式II化合物与草酰氯的所述反应在催化量的二甲基甲酰胺(DMF)存在下进行。
9.如权利要求7或8所述的方法，其中所述式II化合物与草酰氯的所述反应在包含二氯甲烷的溶剂组分中进行。
10.如权利要求7-9中任一项所述的方法，其中所述式II化合物与草酰氯的所述反应在约15℃至约25℃的温度下进行。
11.如权利要求1-10中任一项所述的方法，所述方法还包括使所述式IV化合物或其盐在氧化条件下反应，形成式V化合物：
Figure FDA0002640481460000022
或其盐。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述氧化条件包含第一氧化剂。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述氧化条件包含第二氧化剂。
14.如权利要求12或13所述的方法，其中所述第一氧化剂为三氯异氰尿酸(TCIC)。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述TCIC以相对于所述式IV化合物介于约0.5与约0.7摩尔当量之间存在。
16.如权利要求13-15中任一项所述的方法，其中所述第二氧化剂为2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基氧基(TEMPO)。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述TEMPO以相对于所述式IV化合物介于约0.015与约0.025摩尔当量之间存在。
18.如权利要求11-17中任一项所述的方法，其中所述式IV化合物在氧化条件下的所述反应还包含碳酸氢钠、碳酸钠和溴化钠中的一种或多种。
19.如权利要求11-18中任一项所述的方法，其中所述式IV化合物在氧化条件下的所述反应还包含包括二氯甲烷的溶剂组分。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述溶剂组分还包含水。
21.如权利要求11所述的方法，其中所述氧化条件包含在约0℃至约5℃的温度下将三氯异氰尿酸加入至包含所述式IV化合物和TEMPO的溶液中。
22.如权利要求21所述的方法，其中三氯异氰尿酸的所述加入包括以至少两部分加入所述三氯异氰尿酸。
23.如权利要求21或22所述的方法，其中在所述加入后在约0℃至约5℃的温度下搅拌所述溶液约30分钟。
24.如权利要求23所述的方法，所述方法还包括在所述搅拌后将所述溶液升温至约20℃至约25℃的温度，历时约一小时至约两小时的时间。
25.如权利要求11-24中任一项所述的方法，所述方法还包括使所述式V化合物与式VI化合物：
Figure FDA0002640481460000041
或其盐在还原剂存在下反应，形成式I化合物：
Figure FDA0002640481460000042
或其盐；
其中Z1为H或保护基。
26.如权利要求25所述的方法，其中Z1为H。
27.如权利要求25或26所述的方法，其中所述还原剂为氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠。
28.一种方法，所述方法包括使式III化合物：
Figure FDA0002640481460000051
或其盐与4-哌啶酮或其盐反应，形成式V化合物：
Figure FDA0002640481460000052
或其盐。
29.如权利要求28所述的方法，其中所述4-哌啶酮或其盐为4-哌啶酮盐酸盐。
30.如权利要求28所述的方法，其中所述4-哌啶酮或其盐为4-哌啶酮盐酸盐单水合物。
31.如权利要求28-30中任一项所述的方法，其中所述反应还包含碱。
32.如权利要求31所述的方法，其中所述碱为碳酸钠。
33.如权利要求28-32中任一项所述的方法，其中所述式III化合物与所述4-哌啶酮的所述反应在包含二氯甲烷的溶剂组分中进行。
34.如权利要求28-33中任一项所述的方法，其中所述式III化合物与所述4-哌啶酮的所述反应在约0℃至约5℃的温度下进行。
35.如权利要求28-34中任一项所述的方法，其中所述式III化合物由如下方法形成，所述方法包括使式II化合物：
Figure FDA0002640481460000061
或其盐与草酰氯反应，形成所述式III化合物或其盐。
36.如权利要求35所述的方法，其中所述式II化合物与草酰氯的所述反应在催化量的二甲基甲酰胺(DMF)存在下进行。
37.如权利要求35或36所述的方法，其中所述式II化合物与草酰氯的所述反应在包含二氯甲烷的溶剂组分中进行。
38.如权利要求35-37中任一项所述的方法，其中所述式II化合物与草酰氯的所述反应在约15℃至约25℃的温度下进行。
39.如权利要求35-38中任一项所述的方法，其中在所述式III化合物与4-哌啶酮反应前不分离所述式III化合物。
40.如权利要求35-39中任一项所述的方法，其中所述式II化合物与草酰氯的所述反应和所述式III化合物与4-哌啶酮的所述反应在单一反应器中进行。
41.如权利要求28-40中任一项所述的方法，所述方法还包括使所述式V化合物与式VI化合物：
Figure FDA0002640481460000071
或其盐在还原剂存在下反应，形成式I化合物：
Figure FDA0002640481460000072
或其盐；
其中Z1为H或保护基。
42.如权利要求41所述的方法，其中Z1为H。
43.如权利要求41或42所述的方法，其中所述还原剂为氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠。
44.一种式III化合物：
Figure FDA0002640481460000081
或其盐。
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