BR112014005174B1 - Processos e intermediários para fazer um inibidor de jak - Google Patents

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Abstract

PROCESSOS E INTERMEDIÁRIOS PARA FAZER UM INIBIDOR DE JAK. A presente invenção refere-se a processos e a intermediários para fazer {1-{1-[3-flúor-2-(trifluormetil)ison icotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila, que é útil no tratamento de doenças relacionadas à atividade de Janus quinases (JAK), o qual inclui distúrbios inflamatórios, distúrbios autoimunes, câncer, e ouras doenças.

Description

[001] Este pedido reivindica o benefício de prioridade do Pedido Provisional US 61/531.896, depositado em 7 de setembro de 2011, o qual é incorporado neste documento por referência em sua totalidade.
CAMPO TÉCNICO
[002] A presente invenção refere-se a processos e intermediários para fazer {1-{1-[3-flúor-2-(trifluormetil)isonicotinoil]piperidin-4-il}-3-[4- (7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila, útil no tratamento de doenças relacionadas à atividade de Janus qui- nases (JAK), incluindo distúrbios inflamatórios, distúrbios autoimunes, câncer, e ouras doenças.
ANTECEDENTES
[003] Proteínas quinase (PKs) regulam processos biológicos diversos incluindi crescimento, sobrevivência, diferenciação de célula, formação de órgão, morfogênese, neovascularização, reparo de tecido e regeneração dentre outros. Proteínas quinase também desempenham papeis especializados em um hospedeiro de doenças humanas incluindo câncer. Citocinas, polipeptídeos de baixo peso molecular gli- coproteínas, regulam muitas vias envolvidas na resposta inflamatória do hospedeiro a sepse. Citocinas influenciam diferenciação, proliferação e ativação celular e pode modular ambas as resposta pro- inflamatória e anti-inflamatória, para permitir ao hospedeiro reagir apropriadamente a patógenos. A sinalização de uma ampla faixa de ci- tocinas envolve a família Janus quinase (JAKs) de proteína tirosina quinases e Transdutores e Ativadores de Sinal de Transcrição (STATs). Há quatro JAKs de mamífero conhecidas: JAK1 (Janus qui- nase-1), JAK2, JAK3 (também conhecida como Janus quinase, leucócito; JAKL; e L-JAK) e TYK2 (proteína tirosina quinase 2).
[004] Respostas imunes e inflamatórias estimuladas por citocina contribuem para patogênese de doenças: patologias tais como imunodeficiência combinada severa (SCID) surgem de supressão do sistema imune, enquanto uma resposta imune/inflamatória hiperativa ou inapropriada contribui para a patologia de doenças autoimmunes (por exemplo, asma, lúpus eritematoso sistêmico, tireoidite, miocardite) e doenças tais como escleroderma e osteoartrite (Ortmann, R. A., T. Cheng, et al. (2000) Arthritis Res 2(1): 16-32).
[005] Deficiências em expressão de JAKs são associadas com muitos estados de doença. Por exemplo, camundongos Jak1-/- são raquíticos no nascimento, falham ao amamentar e morrem perinatalmente (Rodig, S. J., M. A. Meraz, et al. (1998) Cell 93(3): 37383). Embriões de camundongo Jak2-/- são anêmicos e morrem em torno do dia 12,5 pós-coito devido à ausência de eritropoiese definitiva.
[006] Acredita-se que a via JAK/STAT e, em particular todas as quatro JAKs, desempenham um papel na patogênese de resposta asmática, doença pulmonar obstrutiva crônica, bronquite e outras doenças inflamatórias relacionadas do trato respiratório inferior. Múltiplas citocinas que sinalizam por meio de JAKs foram ligadas a doenças/condições inflamatórias do trato respiratório superior, tal como aquelas afetando o nariz e seios (por exemplo, rinite e sinusite), sejam reações alérgicas classicamente ou não. A via JAK/STAT também está implicada em doenças/condições inflamatórias do olho e respostas alérgicas crônicas.
[007] A ativação de JAK/STAT em cânceres pode ocorrer por estimulação de citocina (por exemplo, IL-6 ou GM-CSF) ou por uma redução nos supressores endógenos de sinalização JAK, tal como SOCS (sinalização de supressor ou citocina) ou PIAS (inibidor de proteína de STAT ativada) (Boudny, V., e Kovarik, J., Neoplasm. 49:349-355, 2002). A ativação de sinalização STAT, assim como outras vias a jusante de JAKs (por exemplo, Akt), está correlacionada com prognóstico ruim e muitos tipos de câncer (Bowman, T., et al. Oncogene 19:2474-2488, 2000). Níveis elevados de citocinas em circulação que sinalizam através de JAK/STAT desempenham um papel causal em caquexia e/ou fadiga crônica. Como tal, a inibição de JAK pode ser benéfica para pacientes de câncer por razões que se estendem além da atividade antitumor potencial.
[008] JAK2 tirosina quinase pode ser benéfica para pacientes com distúrbios mieloproliferativos, por exemplo, policitemia vera (PV), trombocitemia essencial (ET), metaplasia mieloide com mielofibrose (MMM) (Levin, et al., Cancer Cell, vol.7, 2005:387-397). A inibição da JAK2V617F quinase diminui a proliferação de células hematopoiéticas, sugerindo JAK2 como um alvo potencial para inibição farmacológica em pacientes com PV, ET e MMM.
[009] A inibição das JAKs pode beneficiar pacientes sofrendo de distúrbios imunes de pele, tal como psoríase e sensibilização de pele. Acredita-se que a manutenção de psoríase depende de inúmeras citocinas inflamatórias, além de várias quimiocinas e fatores de crescimento (JCI, 113:1664-1675), muitas das quais sinalizam através de JAKs (Adv Pharmacol. 2000;47:113-74).
[0010] JAK1 desempenha um papel central em inúmeras citocinas e vias de sinalização de fator de crescimento que, quando desregula- das, podem resultar em ou contribuir para estados de doença. Por exemplo, níveis de IL-6 são elevados em artrite reumatoide, uma doença na qual eles foram sugeridos terem efeitos prejudiciais (Fonesca, J.E. et al., Autoimmunity Reviews, 8:538-42, 2009). Como IL-6 sinaliza, pelo menos em parte, através de JAK1, espera-se que antagonizando IL-6 diretamente ou indiretamente por meio de inibição de JAK1 se forneça benefício clínico (Guschin, D., N., et al Embo J 14:1421, 1995; Smolen, J. S., et al. Lancet 371:987, 2008). Mais ainda, em alguns cânceres JAK1 é mutada resultando em crescimento e sobrevivência de célula de tumor constitutiva indesejável (Mullighan CG, Proc Natl Acad Sci U S A.106:9414-8, 2009; Flex E., et al.J Exp Med.205:751- 8,2008). Em outras doenças autoimunes e cânceres, níveis sistêmicos elevados de citocinas inflamatórias que ativam JAK1 também podem contribuir para os sintomas da doença e/ou associados. Portanto, pacientes com essas doenças podem se beneficiar da inibição de JAK1. Inibidores seletivos de JAK1 podem ser eficazes, embora evitando efeitos desnecessários e potencialmente indesejáveis de inibir outras JAK quinases.
[0011] Inibidores seletivos de JAK1, relativos a outras JAK quina- ses, podem ter múltiplas vantagens terapêuticas sobre inibidores menos seletivos. Com respeito a seletividade contra JAK2, inúmeras cito- cinas e fatores de crescimento importantes sinalizam por meio de JAK2 incluindo, por exemplo, eritropoietina (Epo) e trombopoietina (Tpo) (Parganas E, et al. Cell. 93:385-95, 1998). Epo é um fator de crescimento chave para a produção de célula do sangue vermelhas; daí uma escassez de sinalização dependente de Epo pode resultar em números reduzidos de células do sangue vermelhas e anemia (Kaushansky K, NEJM 354:2034-45, 2006). Tpo, outro exemplo de um fator de crescimento dependente de JAK2, desempenha um papel central no controle da proliferação e maturação de megacariócitos - as células das quais plaquetas são produzidas (Kaushansky K, NEJM 354:2034-45, 2006). Como tal, sinalização de Tpo reduzida diminuiria os números de megacariócitos (megacariocitopenia) e abaixaria a contagem de plaquetas em circulação (trombocitopenia). Isto pode resultar em sangramento indesejável e/ou incontrolável. A inibição reduzida de outras JAKs, tal como JAK3 e Tyk2, também pode ser desejável, pois humanos carecendo da versão funcional destas quinases mostraram sofrer de numerosas enfermidades, tal como imunodeficiência severa- combinada ou síndrome da hiperimunoglobulina E (Minegishi, Y, et al. Immunity 25:745-55, 2006; Macchi P, et al. Nature. 377:65-8, 1995). Portanto, um inibidor de JAK1 com reduzida afinidade para outras JAKs teria vantagens significativas sobre um inibidor menos seletivos com respeito a efeitos colaterais reduzidos envolvendo supressão imune, anemia e trombocitopenia.
[0012] Devido à utilidade de inibidores JAK, há uma necessidade para o desenvolvimento de novos processos para fazer inibidores JAK. Esta invenção é dirigida a esta necessidade e a outras.
SUMÁRIO
[0013] Inibidores JAK são descritos em US 13/043.986, depositado em 9 de março de 2011, o qual é incorporado neste documento por referência em sua totalidade, incluindo {1-{1-[3-flúor-2-(trifluorme- til)isonicotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila, o qual é representado abaixo como Fórmula I.
Figure img0001
[0014] A presente invenção fornece, inter alia, processos e intermediários para fazer o composto de Fórmula I. Em particular, a presente invenção fornece processos para fazer um composto de Fórmula II:
Figure img0002
ou um sal do mesmo, compreendendo reagir um composto de Fórmula III:
Figure img0003
ou um sal do mesmo com um composto de Fórmula IV:
Figure img0004
ou um sal do mesmo, na presença de um agente de redução para formar o composto de Fórmula II, ou o dito sal do mesmo, contanto que o dito agente de redução não seja sódio cianoborodeuterado; em que P1 é um grupo protetor.
[0015] A presente invenção também fornece processos para fazer um composto de Fórmula IV:
Figure img0005
ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende desproteger um composto de Fórmula V:
Figure img0006
ou um sal do mesmo, para formar um composto de Fórmula IV, ou o dito sal do mesmo.
[0016] A presente invenção fornece processos para fazer um composto de Fórmula V:
Figure img0007
ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende reagir um composto de Fórmula VI:
Figure img0008
ou um sal do mesmo com um composto de Fórmula VII:
Figure img0009
na presença de um agente de acoplamento para formar o composto de Fórmula V, ou o dito sal do mesmo.
[0017] A presente invenção ainda fornece um composto de Fórmu-
Figure img0010
ou um sal do mesmo.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0018] A presente invenção fornece um processo para fazer um composto de Fórmula II:
Figure img0011
ou um sal do mesmo, compreendendo reagir um composto de Fórmula III:
Figure img0012
ou um sal do mesmo com um composto de Fórmula IV:
Figure img0013
ou um sal do mesmo, na presença de um agente de redução para formar o composto de Fórmula II, ou o dito sal do mesmo, contanto que o dito agente de redução não seja sódio cianoborodeuterado; em que P1 é um grupo de proteção.
[0019] Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula III e IV são preferencialmente usados como bases livres e o composto de Fórmula II é produzido preferencialmente como uma base livre. Como usada neste documento, "base livre" significa a forma não sal do composto.
[0020] Em algumas modalidades, a reação do composto III e composto IV é realizada na presença de uma amina terciária (por exemplo, trietilamina). Em algumas modalidades, a temperatura da reação é < 30°C. Em algumas modalidades, a reação é realizada em um solvente adequado. Em algumas modalidades, o solvente adequado é dicloro- metano.
[0021] Grupos de proteção P1 apropriados incluem, mas não estão limitados aos, grupos de proteção para aminas delineados em Wuts and Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th ed., John Wiley & Sons: New Jersey, páginas 696-887 (e, em particular, páginas 872-887) (2007), o qual é incorporado neste documento por referência em sua totalidade.
[0022] Em algumas modalidades, P1 é benziloxicarbonila (Cbz), 2,2,2-tricloroetoxicarbonila (Troc), 2-(trimetilsilil)etoxicarbonila (Teoc), 2-(4-trifluormetilfenilsulfonil)etoxicarbonila (Tsc), t-butoxicarbonila (BOC), 1-adamantiloxicarbonila (Adoc), 2-adamantilcarbonila (2-Adoc), 2,4-dimetilpent-3-iloxicarbonila (Doc), ciclo-hexiloxicarbonila (Hoc), 1,1- dimetil-2,2,2-tricloroetoxicarbonila (TcBOC), vinila, 2-cloroetila, 2- fenilsulfoniletila, alila, benzila, 2-nitrobenzila, 4-nitrobenzila, difenil-4- piridilmetila, N’,N’-dimetilhidrazinila, mehoximetila, t-butoximetila (Bum), benziloximetila (BOM), 2-tetrahidropiranila (THP), tri(C1-4 al- quil)silila (por exemplo, tri(isopropil)silila), 1,1-dietoxime- tila, -CH2OCH2CH2Si(CH3)3 (SEM) ou N-pivaloiloximetila (POM). Em algumas modalidades, P1 é -CH2OCH2CH2Si(CH3)3.
[0023] O agente de redução pode ser qualquer agente de redução adequado para uso em aminação redutora, incluindo vários agentes de redução de boro-hidreto e borano, tal como aqueles em Ellen W. Baxter and Allen B. Reitz, Reductive Aminations of Carbonyl Compounds with Borohydride and Borane Reducing Agents, Organic Reactions, Capítulo 1, páginas 1-57 (Wiley, 2002), o qual é incorporado neste documento por referência em sua totalidade. Classes não limitantes de agentes de redução apropriados incluem boro-hidreto, cianoboro- hidreto, tri(C1-4 acil)oxiboro-hidreto (por exemplo, derivados de triaceto- xiboro-hidreto), 9-borobiciclo[3.3.1]nonano hidreto, tri(C1-4 alquil)boro- hidreto e derivados de disopinocampteilcianoboro-hidreto, amino bora- nos, complexo borano-piridina e alquilamina boranos. Exemplos não limitantes de agentes de redução apropriadosincluem sódio cianoboro- hidreto, sódio triacetoxiboro-hidreto, sódio ciano-9-borobici- clo[3.3.1]nonano hidreto, tetrabutilamônio cianoborohidreto, cianobo- rohdreto em um suporte sólido, tetrametilamônio triacetoxiboro-hidreto, sódio triacetoxiboro-hidreto, lítio trietilboro-hidreto, lítio tri(sec-bu- til)boro-hidreto, sódio disopinocampteilcianoboro-hidreto, catecol borano, borano tetra-hidrofurano, sódio boro-hidreto, potássio boro-hidreto, lítio boro-hidreto, paládio na presença de gás hidrogênio, 5-etil-2- metilpiridina borano (PEMB), 2-picolina borano ou triacetoxiboro- hidreto suportado em polímero. Em algumas modalidades, qualquer um dos acima mencionados e, preferencialmente, sódio cianoboro- hidreto, é usado em combinação com um aditivo de titânio (IV), agente de desidratação ou um aditivo de haleto de zinco. Em algumas modali-dades, o agente de redução é um tetra(C1-4 alquil)amônio cianoboro- hidreto ou triacetoxiboro-hidreto, um cianoboro-hidreto de metal alcalino ou um cianoboro-hidreto ou triacetoxiboro-hidreto de alcalino terroso. Em algumas modalidades, o agente de redução é um cianoboro- hidreto de metal alcalino. Em algumas modalidades, agente de redução é selecionado de sódio cianoboro-hidreto e sódio triacetoxiboro- hidreto. Em algumas modalidades, o agente de redução é sódio triace- toxiboro-hidreto. Como usado aqui, um aditivo de titânio (IV) é um ácido Lewis contendo um metal titânio (IV) (por exemplo, tetracloreto de titânio, isopropóxido de titânio, etóxido de titânio e semelhantes).
[0024] Em algumas modalidades, o processo ainda compreende desproteger um composto de Fórmula II, ou o dito sal do mesmo, para formar um composto de Fórmula I:
Figure img0014
ou um sal do mesmo.
[0025] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula I é inicialmente produzido como uma base livre a partir da forma de base livre do composto de Fórmula II.
[0026] Em algumas modalidades, a desproteção envolve reagir o composto de Fórmula II com um agente de desproteção adequado. Em algumas modalidades, a desproteção compreende tratamento com trifluoreto de boro eterato seguido de tratamento com hidróxido de a- mônio aquoso. Em algumas modalidades, a desproteção é realizada em um solvente adequado a uma temperatura de < 30°C, < 20°C, < 10°C, ou < 5°C. Em algumas modalidades, o solvente adequado é ace- tonitrila.
[0027] Em algumas modalidades,o processo de desproteção do composto de Fórmula II para formar o composto de Fórmula I, ainda compreende reagir o composto de Fórmula I com ácido adípico para formar o sal adipato.
[0028] Em algumas modalidades, o processo ainda compreende: (a) aquecer o composto de Fórmula I em metanol em refluxo para formar uma mistura; (b) após (a), adicionar metil isobutil cetona à mistura; (c) após(b), remover uma porção de solvente por destilação a uma temperatura interna de 40°C a 50°C para formar uma mistura concentrada; (d) após (c), adicionar metanol à mistura concentrada para formar uma mistura diluída; (e) após (d), aquecer a mistura diluída em refluxo para formar uma mistura; (f) após (e), adicionar metil isobutil cetona à mistura; (g) após(f), remover uma porção de solvente por destilação a uma temperatura interna de 40°C a 50°C para formar uma mistura concentrada; (h) após (g), adicionar ácido adípico e metanol à mistura concentrada; (i) após (h), aquecer a mistura em refluxo; e (j) após(i), remover uma porção de solvente por destilação a uma temperatura interna de 40°C a 50°C para formar uma mistura concentrada; (k) após (j), adicionar heptano à mistura; e (l) após (k), agitar a mistura à temperatura ambiente para formar o sal de ácido adípico do composto de Fórmula I.
[0029] O tratamento do composto de Fórmula II para remover o grupo P1 pode ser realizado por métodos conhecidos na arte para a remoção dos grupos de proteção particulares para aminas, tal como aqueles em Wuts and Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th ed., John Wiley & Sons: New Jersey, páginas 696-887 (e, em particular, páginas 872-887) (2007), o qual é incorporado neste documento por referência em sua totalidade. Por exemplo, em algumas modalidades, o grupo P1 é removido tratando com íon fluoreto (por exemplo, tratando com fluoreto de tetrabutilamônio), ácido clorídrico, ácido piridínio p-toluenossulfônico (PPTS) ou um ácido Lewis (por exemplo, tetrafluorborato de lítio)). Em algumas modalidades, o tratamento compreende tratar com tetrafluorborato de lítio, seguido por tratamento com hidróxido de amônio (por exemplo, quando P1 é 2-(trimetilsilil)etoximetil). Em algumas modalidades, o tratamento compreende tratar com base (por exemplo, P1 é N- pivaloiloximetil). Em algumas modalidades, a base é um hidróxido de metal alcalino. Em algumas modalidades, a base é hidróxido de sódio. Em algumas modalidades, o tratamento compreende tratar com hidróxido de sódio ou amônia em um solvente, tal como metanol ou água.
[0030] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula IV, ou um sal do mesmo, é produzido por um processo compreendendo desproteger um composto de Fórmula V:
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ou um sal do mesmo.
[0031] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula V é usado preferencialmente como uma base livre e o composto de Fórmula IV é produzido preferencialmente como uma base livre.
[0032] Em algumas modalidades, a desproteção compreende reagir com ácido aquoso.
[0033] Em algumas modalidades, o ácido é ácido clorídrico.
[0034] Em algumas modalidades, um excesso de ácido aquoso é usado em relação ao composto de Fórmula V. Em algumas modalidades, um excesso de 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 equivalentes de ácido aquoso é usado em relação ao composto de Fórmula V. Em algumas modalidades, um excesso de 6, 7, 8, 9 ou 10 equivalentes ou mais de ácido aquoso é usado em relação ao composto de Fórmula V. Em algumas modalidades, um excesso de 7, 8, 9 ou 10 equivalentes ou mais de á- cido aquoso é usado em relação ao composto de Fórmula V. Em algumas modalidades, um excesso de 8, 9 ou 10 equivalentes ou mais de ácido aquoso é usado em relação ao composto de Fórmula V. Em algumas modalidades, um excesso de 9 ou 10 equivalentes ou mais de ácido aquoso é usado em relação ao composto de Fórmula V. Em algumas modalidades, um excesso de 9 equivalentes ou mais de ácido aquoso é usado em relação ao composto de Fórmula V. Em algumas modalidades, a desproteção é realizada em um solvente de acetonitrila a uma temperatura de < 30°C, < 20°C, < 10°C, ou < 5°C.
[0035] Outras condições de desproteção apropriadas incluem, mas não estão limitadas, aquelas em Wuts and Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th ed., John Wiley & Sons: New Jersey, páginas 696-887 (e, em particular, páginas 872-887) (2007), o qual é incorporado neste documento por referência em sua totalidade.
[0036] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula V é produzido por um processo compreendendo reagir um composto de Fórmula VI:
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ou um sal do mesmo com um composto de Fórmula VII:
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ou um sal do mesmo na presença de um agente de acoplamento.
[0037] Agentes de acoplamento apropriados são qualquer um dos agentes de acoplamento bem conhecidos para acoplar uma amina a um ácido para formar uma amina. Exemplos não limitantes incluem carbodi-imidas (por exemplo, N,N’-diciclo-hexilcarbodi-imida (DCC), N,N’-di-isopropilcarbodi-imida (DIC), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropila ou cloridrato de dimetilaminopropil)-N‘-etilcarbodi-imida (EDC cloridrato)) carbodi-imida (EDC) ou 1,1‘-carbonildi-imidazol (CDI)), um reagente de carbodi-imida na presença de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) ou hidrato do mesmo, agentes de acoplamento à base de fosfônio (por exemplo, hexafluorfosfato de benzotriazol-1-iloxi-óxi-tris(dimetilamino)-fosfônio (BOP), óxi)hexafluorfosfato de (benzotriazol-1-ilóxi)tripirrolidinofosfônio (PyBOP), óxi)hexafluorfosfato de (7-azabenzotriazol-1-ilóxi)-tris- pirrolidinofosfônio (PyAOP), hexafluorfosfato de bromotripirrolidinofos- fônio (PyBrOP), cloreto bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico (BOP-Cl)), re-agentes à base de amínio (por exemplo, hexafluorfosfato de O- (benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio (HBTU), tetrafluorborato de O-(benzotriazol-1-il)- N,N,N’,N’-tetrametilurônio (TBTU), 3- (dietilfosforilóxi)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona (DEPBT), Hexafluorfos- fato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio (HATU), O-(6-clorobenzotriazol-1-yl)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio hexafluorfosfato (HCTU) e Tetrafluorborato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’- tetrametilurônio (TATU)), reagentes à base de urônio tetrafluorborato de (O-(5-norborneno-2,3-dicarboximido)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (TNTU) e tetrafluorborato de O-(N-succinimidil)-1,1,3,3-tetrametilurônio (TSTU), tetrafluorborato de O-(3,4-di-hidro-4-oxo-1,2,3-benzotriazina- 3-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio (TDBTU)), tetrafluorborato de O-(1,2-di- hidro-2-oxo-1-piridil-N,N,N',N'-tetrametilurônio (TPTU) ou tertafluorbo- rato de O-[(etoxicarbonil)ciano-metilenoamino]-N,N,N',N'-tetrametilu- rônio (TOTU)), outros reagentes incluindo, mas não limitados a, 3- (dietilfosforilóxi)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona (DEPBT), carbonildi- imidazol (CDI), hexafluorfosfato de N,N,N',N'-tetrametilcloroformamido (TCFH) ou solução de anidrido propilfosfônico. Em algumas modalidades, o agente de acoplamento é hexafluorfosfato de benzotriazol-1- iloxi-óxi-tris(dimetilamino)-fosfônio (BOP).
[0038] Em algumas modalidades, os compostos de Fórmulas V, VI e VII estão, preferencialmente, em suas formas de não sal.
[0039] Em algumas modalidades, a reação do composto de Fórmula VI e VII é realizada na presença de uma amina terciária (por exemplo, trietilamina). Em algumas modalidades, a reação é realizada em dimetilformamida (DMF) a uma temperatura de <30°C, <20°C, ou <15°C. Em algumas modalidades, o agente de acoplamento está presente em > 1,05, > 1,1 ou > 1,2 equivalentes em relação ao composto de Fórmula VI.
[0040] A presente invenção também fornece um composto de Fórmula V:
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ou um sal do mesmo o qual é um intermediário útil nos processos des-critos acima.
[0041] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula V é uma base livre.
[0042] Os processos descritos neste documento podem ser monitorados de acordo com qualquer método adequado conhecido na técnica. Por exemplo, a formação de produto pode ser monitorada por meios espectroscópicos, tal como espectroscopia de ressonância magnética nuclear (por exemplo, 1H ou 13C), espectroscopia de infravermelho ou espectrofotometria (por exemplo, UV visível); ou por cro- matografia tal como cromatografia líquido de alto desempenho (HPLC) ou cromatografia de camada fina (TLC) ou outras técnicas relacionadas.
[0043] Como usado neste documento, o termo “reagindo” é usado conforme conhecido na arte e geralmente se refere a união de reagen- tes químicos de tal maneira a permitir sua interação no nível molecular para atingir uma transformação química ou física. Em algumas modali-dades, a reação envolve dois reagentes, em que um ou mais equiva-lentes do segundo reagente são usados com respeito ao primeiro rea-gente. As etapas de reação dos processos descritos neste documento podem ser conduzidas por um tempo e sob condições adequadas para preparar o produto identificado.
[0044] A preparação dos compostos pode envolver a proteção e desproteção de vários grupos químicos. A necessidade de proteção e desproteção e a seleção de grupos de proteção apropriados podem ser prontamente determinadas por alguém versado na técnica. A química de grupos de proteção pode ser encontrada, por exemplo, em Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4d. Ed., Wiley & Sons, 2007, o qual é incorporado neste documento por referência em sua totalidade. Ajustes nos grupos de proteção e métodos de formação e clivagem descritos neste documento podem ser ajustados como necessário à luz dos vários substituintes.
[0045] As reações dos processos descritos neste documento podem ser realizadas em solventes adequados os quais podem ser prontamente selecionados por alguém versado na técnica de síntese orgânica. Solventes adequados podem ser substancialmente não reativos com os materiais de partida (reagentes), os intermediários ou produtos nas temperaturas nas quais as reações são conduzidas, por exemplo, temperaturas as quais podem variar da temperatura de congelamento do solvente à temperatura de ebulição do solvente. Uma dada reação pode ser conduzida em um solvente ou uma mistura de mais de um solvente. Dependendo da etapa e reação particular, solventes adequados para uma etapa de reação particular podem ser selecionados. Em algumas modalidades, as reações podem ser conduzidas na ausência de solvente, tal como quando pelo menos um dos reagentes é um líquido ou gás.
[0046] Solventes adequados podem incluir solventes halogenados, tal como tetracloreto de carbono, bromodiclorometano, dibromo- clorometano, bromofórmio, clorofórmio, bromoclorometano, dibromo-metano, cloreto de butila, diclorometano, tetracloroetileno, tri- cloroetileno, 1,1,1-tricloroetano, 1,1,2-tricloroetano, 1,1-dicloroetano, 2- cloropropano, α,α,α-trifluortolueno, 1,2-dicloroetano, 1,2-dibromoetano, hexafluorbenzeno, 1,2,4-triclorobenzeno, 1,2-diclorobenzeno, cloro- benzeno, fluorbenzeno, misturas dos mesmos e semelhantes.
[0047] Solventes de éter adequados incluem: dimetoximetano, tetra-hidrofurano, 1,3-dioxano, 1,4-dioxano, furano, dietil éter, etileno glicol dimetil éter, etileno glicol dietil éter, dietileno glicol dimetil éter, dietileno glicol dietil éter, trietileno glicol dimetil éter, anisol, t-butil metil éter, misturas dos mesmos e semelhantes.
[0048] Solventes próticos adequados podem incluir, a título de exemplo e sem limitação, água, metanol, etanol, 2-nitroetanol, 2- fluoretanol, 2,2,2-trifluoretanol, etileno glicol, 1-propanol, 2-propanol, 2- metoxietanol, 1-butanol, 2-butanol, i-butil álcool, t-butil álcool, 2- etoxietanol, dietileno glicol, 1-, 2-, ou 3- pentanol, neo-pentil álcool, t- pentil álcool, dietileno glicol monometil éter, dietileno glicol monoetil éter, ciclo-hexanol, benzil álcool, fenol ou glicerol.
[0049] Solventes apróticos adequados podem incluir, a título de exemplo e sem limitação, tetra-hidrofurano (THF), N,N-dimetilfor- mamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMA), 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetra- hidro-2(1H)-pirimidinona (DMPU), 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI), N-metilpirrolidinona (NMP), formamida, N-metilacetamida, N- metilformamida, acetonitrila, dimetil sulfóxido, propionitrila, etil formato, metil acetato, hexacloroacetona, acetona, etil metil cetona, etil acetato, sulfolano, N,N-dimetilpropionamida, tetrametilurea, nitrometano, nitrobenzeno ou hexametilfosforamida.
[0050] Solventes de hidrocarboneto adequados incluem benzeno, ciclo-hexano, pentano, hexano, tolueno, cicloheptano, metilciclo- hexano, heptano, etilbenzeno, m-, o- ou p-xileno, octano, indano, nonano ou naftaleno.
[0051] As reações dos processos descritos neste documento podem ser realizadas em temperaturas adequadas as quais podem ser prontamente determinadas por alguém versado na técnica. As temperaturas de reação dependerão, por exemplo, dos pontos de fusão e ebulição dos reagentes e solventes, se presente; da termodinâmica da reação (por exemplo, reações vigorosamente exotérmicas podem precisar ser realizadas em temperaturas reduzidas); e da cinética da reação (por exemplo, uma barreira de energia de alta ativação pode precisar de temperaturas elevadas). “Temperatura elevada” se refere a temperaturas acima da temperatura ambiente (cerca de 22°C).
[0052] As reações dos processos descritos neste documento podem ser realizadas no ar ou sob uma atmosfera inerte. Tipicamente, as reações contendo reagentes ou produtos que são substancialmente reativos com ar podem ser conduzidas usando técnicas sintéticas sensíveis ao ar que são bem conhecidas dos técnicos habilitados.
[0053] Em algumas modalidades, a preparação de compostos pode envolver a adição de ácidos ou bases para efetuar, por exemplo, catálise de uma reação desejada ou formação de formas de sal, tal como sais de adição ácidos.
[0054] Ácidos de exemplo podem ser ácidos inorgânicos ou orgânicos. Ácidos inorgânicos incluem ácido clorídrico, ácido bromí- drico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico e ácido nítrico. Ácidos orgânicos incluem ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido buta- noico, ácido benzoico, ácido 4-nitrobenzoico, ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido tartárico, ácido trifluoracético, ácido propiólico, ácido butírico, ácido 2-butinoico, ácido vinil acético, ácido pentanoico, ácido hexanoico, ácido heptanoico, ácidooctanoico, ácido nonanoico e ácido decanoico.
[0055] Bases de exemplo incluem hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de lítio, carbonato de sódio e carbonato de potássio. Algumas bases fortes de exemplo incluem, mas não estão limitadas a, hidróxido, alcóxidos, amidas de metal, hi- dretos de metal, dialquilamidas de metal e arilaminas, em que; alcóxi- dos incluem sais de lítio, sódio e potássio de óxidos de metila, etil e t-butil; amidas de metal incluem amida de sódio, amida de potássio e amida de lítio; hidretos de metal incluem hidreto de sódio, hidreto de potássio e hidreto de lítio; e dialquilamidas de metal incluem sais de sódio e potássio de amidas metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, t- butila, trimetilsilila e ciclo-hexila substituídas.
[0056] Os intermediários e produtos também podem incluir sais dos compostos divulgados neste documento. Como usado neste documento, o termo “sal” se refere a um sal formado pela adição de um ácido ou uma base aceitável a um composto divulgado neste documento. Em algumas modalidades, os sais são sais farmaceuticamente aceitáveis. Como usada neste documento, a frase “farmaceuticamente aceitável” se refere a uma substância que é aceitável para uso em aplicações farmacêuticas de uma perspectiva toxicológica e não interage adversamente com o ingrediente ativo. Sais farmaceuticamente aceitáveis, incluindo mono- e bi- sais, incluem, mas não se limitam a, aqueles derivados de ácidos orgânicos e inorgânicos, tal como, mas não limitado a, ácidos acético, láctico, cítrico, cinâmico, tartárico, suc- cínico, fumárico, maleico, malônico, mandélico, málico, oxálico, propi- ônico, clorídrico, bromídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, glicólico, pirú- vico, metanossulfônico, etanossulfônico, toluenossulfônico, salicílico, benzoico e semelhantemente ácidos aceitáveis conhecidos. Listas de sais adequados são encontradas em Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 e Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), cada um dos quais é incorporado neste documento por referência em sua totalida- de.
[0057] Ao conduzir a preparação de compostos de acordo com os processos descritos neste documento, as operações de isolamento e purificação usuais, tal como concentração, filtração, extração, extração de fase sólida, recristalização, cromatografia e semelhantes podem ser usadas para isolar os produtos desejados.
[0058] Em algumas modalidades, os compostos da invenção e os sais dos mesmos são substancialmente isolados. Por “substancialmente isolados” queremos dizer que o composto é pelo menos parcialmente ou substancialmente separado do ambiente no qual ele foi formado ou detectado. Separação parcial pode incluir, por exemplo, uma composição enriquecida no composto da invenção. Separação substancial pode incluir composições contendo pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 97%, ou pelo menos cerca de 99% em peso do composto da invenção ou um sal do mesmo. Métodos para isolar compostos e seus sais são rotina na arte. Usos
[0059] O composto de Fórmula I, {1-{1-[3-flúor-2-(trifluorme- til)isonicotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila, é um inibidor de JAK (por exemplo, JAK1, JAK2). Inibidores JAK são úteis para tratar várias doenças ou distúrbios associados a JAK. Exemplos de doenças associadas a JAK incluem doenças envolvendo o sistema imune incluindo, por exemplo, rejeição a transplante de órgão (por exemplo, rejeição de aloenxerto e doença de enxerto versus hospedeiro). Exemplos adicionais de doenças associadas a JAK incluem doenças autoimunes, tal como esclerose múltipla, atrite reumatoide, artrite juvenila, artrite psoriática, diabetes tipo I, lúpus, psoríase, doença intestinal inflamatória, colite ulcerati- va, doença de Crohn, miastenia gravis, nefropatias de imunoglobulina, miocardite, distúrbios da tireoide autoimunes, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e semelhantes. Em algumas modalidades, a doença autoimune é um distúrbio de pele bolhosa autoimune, tal como pênfigo vulgar (PV) ou penfigoide bolhoso (BP).
[0060] Exemplos adicionais de doenças associadas a JAK incluem condições alérgicas, tal como asma, alergias a alimento, dermatite ec- zematosa, dermatite de contato, dermatite atópica (eczema atópico) e rinite. Exemplos adicionais de doenças associadas a JAK incluem do-enças virais, tal como Epstein Barr Virus (EBV), Hepatite B, Hepatite C, HIV, HTLV 1, Varicella-Zoster Virus (VZV) e Papilloma Virus Humano (HPV).
[0061] Exemplos adicionais de doenças associadas a JAK incluem doenças associadas a renovação de cartilagem, por exemplo, artrite gotosa, artrite séptica ou infecciosa, artrite reativa, distrofia simpática reflexa, algodistrofia, síndrome de Tietze, atropatia costal, osteoartrie deformante endêmica, doença de Mseleni, doença de Handigodu, de-generação resultante de fibromialgia, lúpus eritematoso sistêmico, es-cleroderma ou espondilite anquilosante.
[0062] Exemplos adicionais de doença associada a JAK incluem malformações de cartilagens congênitas, incluindo condrólise hereditária, condrodisplasias e pseudocondrodisplasias (por exemplo, microtia, enotia, e condrodisplasia metafisária).
[0063] Exemplos adicionais de doenças ou condições associadas a JAK incluem distúrbios de pele, tal como psoríase (por exemplo, pso- ríase vulgar), dermatite atópica, erupção de pele, irritação de pele, sensibilização de pele (por exemplo, dermatite de contato ou dermatite de contato alérgica). Por exemplo, certas substâncias incluindo alguns produtos farmacêuticos quando topicamente aplicados podem causar sensibilização de pele. Em algumas modalidades, a coadministração ou a administração sequencial de pelo menos um inibidor de JAK da invenção junto com o agente causando a sensibilização indesejada pode ser útil no tratamento dessa sensibilização indesejada ou dermatite. Em algumas modalidades, o distúrbio de pele é tratado por administração tópica de pelo menos um inibidor de JAK da invenção.
[0064] Exemplos adicionais de doenças ou condições associadas a JAK incluem aquelas caracterizadas por tumores sólidos (por exemplo, câncer de próstata, câncer renal, câncer hepático, câncer pan- creático, câncer gástrico, câncer de mama, câncer de pulmão, cânceres da cabeça e pescoço, câncer de tireoide, glioblastoma, sarcoma de Kaposi, doença de Castleman, leiomiosarcoma uterino, melanoma etc.), cânceres hematológicos (por exemplo, linfoma, leucemia, tal como leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia mielógena aguda (AML) ou mieloma múltiplo) e câncer de pele, tal como linfoma de célula T cutânea (CTCL) e linfoma de célula B cutânea. Exemplos de CT- CLs incluem síndrome de Sezary e micose fungoide. Outros exemplos de doenças ou condições associadas a JAK incluem hipertensão arterial pulmonar.
[0065] Outros exemplos de doenças ou condições associadas a JAK incluem cânceres associados a inflamação. Em algumas modalidades, o câncer é associado a doença intestinal inflamatória. Em algumas modalidades, a doença intestinal inflamatória é colite ulcerativa. Em algumas modalidades, a doença intestinal inflamatória é doença de Crohn. Em algumas modalidades, o câncer associado a inflamação é câncer associado a colite. Em algumas modalidades, o câncer associado a inflamação é câncer de cólon ou câncer colorretal. Em algumas modalidades, o câncer é câncer gástrico, tumor carcinoide gastro-intestinal, tumor estromal gastrointestinal (GIST), adenocarcinoma, câncer de intestino delgado ou câncer retal.
[0066] Doenças associadas a JAK podem ainda incluir aquelas ca-racterizadas por expressão de: mutantes de JAK2, tal como aqueles tendo pelo menos uma mutação no domínio pseudo-quinase (por e-xemplo, JAK2V617F); mutantes JAK2 tendo pelo menos uma mutação fora do domínio pseudocinase; mutantes de JAK1; mutantes de JAK3; mutantes de receptor de eritropoietina (EPOR); ou expressão desregu- lada de CRLF2.
[0067] Doenças associadas a JAK podem ainda incluir distúrbios mieloproliferativos (MPDs), tal como policitemia vera (PV), trombocite- mia essencial (ET), mielofibrose com metaplasia mieloide (MMM), mie- lofibrose primária (PMF), leucemia mielógena crônica (CML), leucemia mielomonocítica crônica (CMML), síndrome hipereosinofílica (HES), doença de mastócito sistêmica (SMCD) e semelhantes. Em algumas modalidades, o distúrbio mieloproliferativo é mielofibrose (por exemplo, mielofibrose primária (PMF) ou mielofibrose pós-policitemia ve- ra/trombocitemia essencial (Post-PV/Post-ET MF)). Em algumas mo-dalidades, o distúrbio mieloproliferativo é mielofibrose pós- trombocitemia essencial (Post-ET MF). Em algumas modalidades, o distúrbio mieloproliferativo é mielofibrose pós-policitemia vera (Post-PV MF).
[0068] Outros exemplos de doenças ou condições associadas a JAK incluem melhorar os efeitos colaterais dermatológicos de outros produtos farmacêuticos por administração do composto da invenção. Por exemplo, numerosos agentes farmacêuticos resultam em reações alérgicas indesejadas as quais podem ser manifestar como erupção acneiforme ou dermatite relacionada. Agentes farmacêuticosde exemplo que têm tais efeitos colaterais indesejáveis incluem drogas anti- câncer, tal como gefitinib, cetuximabe, erlotinibe e semelhantes. Os compostos da invenção podem ser administrados sistemicamente ou topicamente (por exemplo, localizados na vizinhança da dermatite) em combinação com (por exemplo, simultaneamente ou sequencialmente) o agente farmacêutico tendo o efeito colateral dermatológico indesejável. Em algumas modalidades, o composto da invenção pode ser administrado topicamente junto com um ou mais outros farmacêuticos, onde os outros farmacêuticos quando topicamente aplicados na au- sência de um composto da invenção causam dermatite de contato, sensibilização de contato alérgica ou distúrbio de pele similar. Por conseguinte, as composições da invenção incluem formulações tópicas contendo o composto da invenção e um agente farmacêutico adicional o qual pode causar dermatite, distúrbios de pele ou efeitos colaterais relacionados.
[0069] Doenças associadas a JAK adicionais incluem inflamação e doenças inflamatórias. Doenças inflamatórias de exemplo incluem sarcoidose, doenças inflamatórias do olho (por exemplo, irite, uveíte, esclerite, conjuntivite ou doença relacionada), doenças inflamatórias do trato respiratório (por exemplo, o trato respiratório superior incluindo nariz e seios, tal como rinite ou sinusite ou o trato respiratório inferior incluindo bronquite, doença pulmonar obstrutiva crônica e semelhantes), miopatia inflamatória, tal como miocardite e outras doenças inflamatórias. Em algumas modalidades, a doença de inflamação do olho é blefarite.
[0070] Doenças associadas a JAK adicionais incluem lesões de reperfusão de isquemia ou uma doença ou condição relacionada a um evento isquêmico inflamatório, tal como acidente vascular cerebral ou parada cardíaca, estado de doença conduzido por endotoxina (por exemplo, complicações após cirurgia de bypass ou estados de endotoxina crônicos contribuindo para insuficiência cardíaca crônica), anorexia, caquexia, fadiga, tal como aquela resultante de ou associada a câncer, restenose, esclerodermite, fibrose, condições associadas a hipoxia ou astrogliose tal como, por exemplo, retinopatia diabética, câncer ou neurodegeneração e outras doenças inflamatórias, tal como síndrome de resposta inflamatória sistêmica (SIRS) e choque séptico.
[0071] Outras doenças associadas a JAK incluem gota e tamanho de próstata aumentado devido a, por exemplo, hipertrofia prostática benigna ou hiperplasia prostática benigna, assim como doenças de reabsorção óssea, tal como osteoporose ou osteoartrite, doenças de reabsorção óssea associadas com: desequilíbrio hormonal e/ou terapia hormonal, doença autoimune (por exemplo, sarcoidose óssea) ou câncer (por exemplo, mieloma).
[0072] Doenças associadas a JAK adicionais incluem um distúrbio de olho seco. Como usado neste documento, “distúrbio de olho seco” se destina a englobar os estados de doença resumidos em um recente relatório oficial do Dry Eye Workshop (DEWS), o qual definiu olho seco como “uma doença multifatorial das lágrimas e superfície ocular que resulta em sintomas de desconforto, perturbação visual e instabilidade de película de lágrima com dano potencial para a superfície ocular. Ele á acompanhado de elevada osmolaridade da película de lágrima e in-flamação da superfície ocular.” Lemp, “The Definition and Classification of Dry Eye Disease: Report of the Definition and Classification Sub-committee of the International Dry Eye Workshop”, The Ocular Surface, 5(2), 75-92 April 2007, o qual é incorporado neste documento por referência em sua totalidade. Em algumas modalidades, o distúrbio do olho seco é selecionado de distúrbio de olho seco deficiente em lágrima aquosa (ADDE) ou de olho seco evaporativo, ou combinações a-propriadas dos mesmos. Em algumas modalidades, o distúrbio do olho seco é olho seco de síndrome de Sjogren (SSDE). Em algumas moda-lidades, o distúrbio do olho seco é olho seco de síndrome não de Sjogren (NSSDE).
[0073] Doenças associadas a JAK adicionais incluem conjuntivite, uveíte (incluindo uveíte crônica), coriodite, retinite, ciclite, esclierite, episclerite ou irite. Outras doenças associadas a JAK incluem disfunção ou insuficiência respiratória associada a infecção viral, tal como influenza e SARS. Exemplos
[0074] A invenção será descrita em mais detalhes por meio de exemplos específicos. Os exemplos a seguir são oferecidos para fins ilustrativos e não se destinam a limitar a invenção de qualquer manei- ra. Aqueles versados na técnica prontamente reconhecerão uma vari-edade de parâmetros não críticos os quais podem ser mudados ou modificados para render essencialmente os mesmos resultados. Exemplo 1. Síntese de 4-(1H-pirazol-4-il)-7-((2-(trimetilsilil)etó- xi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (5)
Figure img0019
Etapa 1. 4-Cloro-7-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimi- dina (3)
[0075] A um frasco equipado com uma entrada de nitrogênio, um funil de adição, um termopoço e o agitador mecânico foram adicionados 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (1, 600 g, 3,91 mol) e N,N- dimetilacetimida (DMAC, 9,6 L) a temperatura ambiente. A mistura foi resfriada até 0 a 5°C em um banho de gelo/salmoura antes de hidreto sólido (NaH, 60% em peso, 174g, 4,35 mol, 1,1 equiv.) ser adicionado em porções a 0-5°C. A mistura de reação virou uma s olução escura após 15 minutos. Cloreto de trimetilsililetoximetil (2, SEM-Cl, 763 mL, 4,31 mol, 1,1 equiv.) foi, então, adicionado lentamente via um funil de adição a uma taxa que a temperatura de reação interna não ultrapassou 5°C. A mistura de reação foi, então, agitada a 0 a 5°C por 30 minutos. Quando a reação foi considerada completa determinada por TLC e HPLC, a mistura de reação foi extinta por água (1 L). A mistura foi, en-tão, diluída com água (12 L) e metil terc-butil éter (MTBE) (8 L). As duas camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com MTBE (8 L). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 4 L) e salmoura (4 L) e o solvente comutado para 1-butanol. A solução de produto bruto (3) em 3-butanol foi usada na subsequente reação de acoplamento de Suzuki sem purificação adicional. Alternativamente, a solução orgânica do produto bruto (3) em MTBE foi seca sobre sulfato de sódio (Na2SO4). Os solventes foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi, então, dissolvido em heptano (2 L), filtrado e carregado em uma coluna de sílica gel (SiO2, 3,5 Kg) eluindo com heptano (6 L), 95% heptano/acetato de etila (12 L), 90% de hep- tano/acetato de etila (10 L) e finalmente 80% de heptano/acetato de etila (10 L). As frações contendo o produto desejado puro foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para dar 4-cloro-7-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (3, 987 g, 1109,8 g teórico, 88,9% rendimento) como um óleo amarelo pálido o qual parcialmente solidificou para um sólido oleoso na temperatura ambiente prevalecente. Para 3: 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,67 (s, 1H), 7,87 (d, 1H, J = 3,8 Hz), 6,71 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 5,63 (s, 2H), 3,50 (t, 2H, J = 7,9 Hz), 0,80 (t, 2H, J = 8,1 Hz), 1,24 (s, 9H) ppm; 13C RMN (DMSO-d6, 100 MHz) δ 151,3, 150,8, 150,7, 131,5, 116,9, 99,3, 72,9, 65,8, 17,1, -1,48 ppm; C12H18ClN3OSi (MW 283,83), LCMS (EI) m/e 284/286 (M+ + H). Etapa 2. 4-(1H-Pirazol-4-il)-7-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina (5)
[0076] A um reator equipado com o agitador aéreo, um condensador, um termopoço e uma entrada de nitrogênio foi carregada água (H2O, 9,0 L), carbonato de potássio sólido (K2CO3, 4461 g, 32,28 mol, 2,42 equiv), 4-cloro-7-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimi- dina (3, 3597 g, 12,67 mol), 1-(1-etoxietil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (4, 3550 g, 13,34 mol, 1,05 equiv.) e 1- butanol (27 L) à temperatura ambiente. A mistura de reação resultante foi desgaseificada três vezes enchendo novamente com nitrogênio a cada vez antes de ser tratada com tetrakis(trifenilfosfina)paládio(0) (Pd(PPh3)4, 46 g, 0,040 mol, 0,003 equiv) à temperatura ambiente. A mistura de reação resultante foi aquecida até refluxo suave (cerca de 90°C) por 1 a 4 horas. Quando a reação foi considerada completa como determinado por HPLC, a mistura de reação foi gradualmente resfriada até a temperatura ambiente antes de ser filtrada através de um leito Celite. O leito Celite foi lavado com acetato de etila (2 x 2 L) antes de os filtrados e a solução de lavagem serem combinados. As duas camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (12 L). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida para remover solventes e o 4-(1-(1- etoxietil)-1H-pirazol-4-il)-7-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina (6) bruto foi diretamente carregado de volta no reator com tetra-hidrofurano (THF, 4,2 L) para a subsequente reação de desproteção promovida por ácido sem purificação adicional.
[0077] A uma suspensão de 4-(1-(1-etoxietil)-1H-pirazol-4-il)-7-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (6) bruto, feita como descrito acima, em tetra-hidrofurano (THF, 4,2 L) no reator foi carregada água (H2O, 20,8 L) e uma solução de HCl aquosa a 10% (16,2 L, 45,89 mol, 3,44 equiv.) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 16 a 30°C por 2 a 5 horas. Quando a reação foi considerada completa por análise de HPLC, a mistura de reação foi tratada com uma solução de hidróxido de sódio (NaOH) aquosa a 30% (4 L, 50,42 mol, 3,78 equiv) à temperatura ambiente. A mistura de reação resultante foi agitada à temperatura ambiente por 1 a 2 horas. Os sólidos foram coletados por filtração e lavados com água (2 x 5 L). A torta úmida foi carregada de volta no reator com acetonitrila (21,6 L) e a suspensão resultante foi aquecida até refluxo suave por 1 a 2 horas. A solução clara foi, então, gradualmente resfriada até a temperatura am-biente com agitação e os sólidos foram precipitados para fora da solução com resfriamento. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por um adicional de 1 a 2 horas. Os sólidos foram coletados por filtração, lavados com acetonitrila (2 x 3,5 L) e secos em forno sobre pressão reduzida a 45 a 55°C até peso constante para da r 4-(1H-pirazol-4- il)-7-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (5, 3281,7 g, 3996,8 g teórico, 82,1% de rendimento) como sólidos cristalinos brancos (99,5 de área percentual por HPLC). Para 5: 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 13,41 (br. s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,67 (br. s, 1H), 8,35 (br. s, 1H), 7,72 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 5,61 (s, 2H), 3,51 (t, 2H, J = 8,2 Hz), 0,81 (t, 2H, J = 8,2 Hz), 0,13 (s, 9H) ppm; C15H21N5OSi (MW, 315,45), LCMS (EI) m/e 316 (M+ + H). Exemplo 2. 3-(cianometileno)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (13)
Figure img0020
Etapa 1. Cloridrato de 1-Benzidrilazetidin-3-ol (9)
[0078] Uma solução de difenilmetanamina (7, 2737 g, 15,0 mol, 1,04 equiv) em metanol (MeOH, 6 L) foi tratada com 2- (clorometil)oxirano (8, 1330 g, 14,5 mol) de um funil de adição à tem-peratura ambiente. Durante a adição inicial uma ligeira endoterma foi observada. A mistura de reação resultante foi agitada à temperatura ambiente por 3 dias antes de ser aquecida até refluxo por um adicional de 3 dias. Quando TLC mostrou que a reação era considerada completa, a mistura de reação foi primeiramente resfriada até a temperatura ambiente e, então, a 0 a 5°C em um banho de gelo . Os sólidos foram coletados por filtração e lavados com acetona (4 L) para dar a primeira colheita do produto desejado bruto (9, 1516 g). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o semissólido resultante foi diluído com acetona (1 L). Este sólido foi, então, coletado por filtração para dar a segunda colheita do produto desejado bruto (9, 221 g). O produto bruto, cloridrato de 1-benzidrilazetidin-3-ol (9, 1737 g, 3998,7 g teórico, 43,4 % de rendimento), foi considerado ser suficientemente puro para ser usado na reação subsequente sem purificação adicional. Para 9: 1HRMN (DMSO-d6, 300 MHz), δ 12,28 (br. d, 1H), 7,7 (m, 5H), 7,49 (m, 5H), 6,38 (d, 1H), 4,72 (br. s, 1H), 4,46 (m, 1H), 4,12 (m, 2H), 3,85 (m, 2H) ppm; C16H18ClNO (base livre de 9, C16H17NO MW, 239,31), LCMS (EI) m/e 240 (M+ + H). Etapa 2. 3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de terc-butila (10)
[0079] Uma suspensão de cloridrato de 1-benzidrilazetidin-3-ol (9, 625 g, 2,27 mol) em uma solução a 10% de carbonato de sódio aquoso (Na2CO3, 5 L) e diclorometano (CH2Cl2, 5 L) foi agitada à temperatura ambiente até que todos os sólidos estivessem dissolvidos. As duas camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com di- clorometano (CH2Cl2, 2 L). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio (Na2SO4) e concentrados sob pressão reduzida. Esta base livre bruta resultante de 9 foi, então, dissolvida em THF (6 L) e a solução foi colocada em uma bomba Parr grande. Dicar-bonato de di-terc-butila (BOC2O, 545 g, 2,5 mol, 1,1 equiv.) e 20% de paládio (Pd) em carbono (125 g, 50% úmido) foram adicionados à bomba Parr. O vaso foi carregado até 30 psi com gás hidrogênio (H2) e agitado sob atmosfera de hidrogênio constante (vaso foi recarregado três vezes para manter a pressão a 30 psi) à temperatura ambiente por 18 h. Quando HPLC mostrou que a reação estava completa (quando não mais hidrogênio era absorvido), a mistura de reação foi filtrada através de um chumaço Celite e o chumaço Celite foi lavado com THF (4 L). Os filtrados foram concentrados sob pressão reduzida para remover o solvente e o resíduo foi carregado em uma coluna Biotage 150 com uma quantidade mínima de diclorometano (CH2Cl2). A coluna foi eluída com 20 a 50% de acetato de etila em heptano e as frações contendo o produto desejado puro (10) foram coletadas e combinadas. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida para dar 3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de terc-butila (10, 357 g, 393,2 g teórico, 90,8% de rendimento) como óleo incolor o qual solidificou mediante permanência à temperatura ambiente em vácuo. Para 10: 1HRMN (CDCl3, 300 MHz), δ 4,56 (m 1H), 4,13 (m, 2H), 3,81 (m, 2H), 1,43 (s, 9H) ppm. Etapa 3. 3-oxoazetidina-1-carboxilato de terc-butila (11)
[0080] Uma solução de 3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de terc- butila (10, 50 g, 289 mmol) em acetato de etila (400 mL) foi resfriada até 0°C. A solução resultante foi, então, tratada com TEMPO sólido (0,5 g, 3,2 mmol, 0,011 equiv) e uma solução de brometo de potássio (KBr, 3,9 g, 33,2 mmol, 0,115 equiv.) em água (60 mL) a 0 a 5°C. Enquanto mantendo a temperatura da reação entre 0 a 5°C uma solução de bicarbonato de sódio aquoso saturado (NaHCO3, 450 mL) e uma solução de hipoclorito de sódio aquoso (NaClO, 10 a 13% de cloro disponível, 450 mL) foram adicionadas. Uma vez que a solução de hi- poclorito de sódio foi adicionada, a cor da mistura de reação foi mudada imediatamente. Quando quantidade adicional de solução de hipo- clorito de sódio foi adicionada, a cor da mistura de reação foi gradual- mente desvanecida. Quando TLC mostrou que todo o material de partida foi consumido, a cor da mistura de reação não mudou mais. A mistura de reação foi, então, diluída com acetato de etila (EtOAc, 500 mL) e duas camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com água (500 mL) e a solução de cloreto de sódio aquosa saturada (500 mL) e seca sobre sulfato de sódio (Na2SO4). O solvente foi, então, removido sob pressão reduzida para dar o produto bruto, 3-oxoazetidina- 1-carboxilato de terc-butila (11, 48 g, 49,47 g teórico, 97% de rendimento), o qual foi considerado ser suficientemente puro e foi usado diretamente na reação subsequente sem purificação adicional. Para bruto 11: 1HRMN (CDCl3, 300 MHz), δ 4,65 (s, 4H), 1,42 (s, 9H) ppm. Etapa 4. 3-(cianometileno)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (13)
[0081] Dietil cianometil fosfato (12, 745 g, 4,20 mol, 1,20 equiv) e tetra-hidrofurano anidro (THF, 9 L) foram adicionados a um frasco de quatro gargalos equipado com um termopoço, um funil de adição e o tubo de proteção de nitrogênio à temperatura ambiente. A solução foi resfriada com um banho de gelo-metanol até - 14°C e uma solução 1,0 M de potássio terc-butóxido (t-BuOK) em tetra-hidrofurano anidro (THF, 3,85 L, 3,85 mol, 1,1 equiv.) foi adicionada durante 20 minutos mantendo a temperatura de reação abaixo de - 5°C. A mistura de reação resultante foi agitada por 3 horas a - 10°C e u ma solução de 1- terc-butoxicarbonil-3-azetidinona (11, 600 g, 3,50 mol) em tetra- hidrofurano (THF, 2 L) foi adicionada durante 2 h mantendo a temperatura interna abaixo de - 5°C. A mistura de reação f oi agitada a - 5 a - 10°C durante 1 hora e, então, lentamente aquecida até a temperatura ambiente e agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi, então, diluída com água (4,5 L) e solução de cloreto de sódio aquosa saturada (NaCl, 4,5 L) e extraída com acetato de etila (EtOAc, 2 x 9 L). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (6 L) e secas sobre sulfato de sódio anidro (Na2SO4). O solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com diclorometano (CH2Cl2, 4 L) antes de ser absorvido em sílica gel (SiO2, 1,5 Kg). O produto bruto o qual foi absorvido em sílica gel, foi purificado por cromatografia de coluna flash (SiO2, 3,5 Kg, elui- ção de gradiente de 0 a 25% EtOAc/hexanos) para dar 3-(cianome- tileno)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (13, 414,7 g, 679,8 g teórico, 61% de rendimento) como sólido branco. Para 13: 1H RMN (CDCl3, 300MHz), δ 5,40 (m, 1H), 4,70 (m, 2H), 4,61 (m, 2H), 1,46 (s, 9H) ppm; C10H14N2O2 (MW, 194,23), LCMS (EI) m/e 217 (M+ + Na). Exemplo 3. (3-Flúor-2-(trifluormetil)piridin-4-il)(1,4-dioxa-8-azaspi- ro[4,5]decan-8-il)metanona (17)
Figure img0021
Etapa 1. 1,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]decano (15)
[0082] A um reator de 30 L equipado com um agitador mecânico, um funil de adição e um septo foi carregado hidróxido de sódio (NaOH, 1,4 kg, 35 mol) e água (7 L, 3,13 kg, 17,43 mol). À solução assim obtida foi adicionado ácido 1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decano clorídrico (14, 3,13 kg, 17,43 mol). A mistura foi agitada a 25 °C por 30 minutos. Então, a solução foi saturada com cloreto de sódio (1,3 kg) e extraída com 2-metil-tetra-hidrofurano (3 x 7 L). A camada orgânica combinada foi seca com sulfato de sódio anidro (1,3 kg), filtrada e concentrada sob pressão reduzida (70 mmHg) a 50°C . O óleo amarelo assim obtido foi destilado sob pressão reduzida (80 mmHg, bp: 115°C a 120°C) para dar o composto 15 (2,34 kg, 16,36 mol, 93,8%) como um óleo claro o qual foi usado diretamente na subsequente reação de acoplamento. Etapa 2. (3-Flúor-2-(trifluormetil)piridin-4-il)(1,4-dioxa-8-azaspi- ro[4,5]decan-8-il)metanona (17)
[0083] Em um reator de 100 L seco equipado com um agitador mecânico, um funil de adição, um termômetro e uma saída de vácuo foram colocados ácido 3-flúor-2-(trifluormetil)isonicotínico (16, 3,0 kg, 14,35 mol), benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfônio hexafluorfos- fato (reagente BOP, 7,6 kg, 17,2 mol, 1,20 equiv) em dimetilformamida (DMF, 18 L). À solução resultante foi adicionado 1,4-dioxa-8- azaspiro[4.5]decano (15, 2,34 kg, 16,36 mol, 1,14 equiv) com agitação durante 20 minutos. Trietilamina (Et3N, 4 L, 28,67 mol, 2,00 equiv.) foi, então, adicionada durante 1 hora. A temperatura foi mantida entre 5°C e 10°C durante as adições. A solução marrom escura assim obtida foi agitada por 12 horas a 20°C e, então, esfriada até 10°C . Com agitação vigorosa, 18 L de solução de bicarbonato de sódio saturada e 36 L de água foram adicionados sequencialmente e a temperatura foi mantida abaixo de 15°C. A precipitação (torta de filtro) as sim obtida foi coletada por filtração. A fase aquosa foi, então, saturada com 12 kg de cloreto de sódio sólido e extraída com EtOAc (2 x 18 L). A camada orgânica combinada foi lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada (18 L) e água (2 x 18 L) em sequência. A torta de filtro da filtração prévia foi dissolvida de volta na fase orgânica. A solução marrom escuro assim obtida foi lavada duas vezes com 18 L de água cada e, então, concentrada sob pressão reduzida (40 a 50°C, 30 mm Hg) para dar 5,0 kg do produto bruto como óleo marrom viscoso. O produto bruto 17 ob-tido acima foi dissolvido em EtOH (8,15 L) a 50°C. Água (16,3 L) foi adicionada durante 30 minutos. A solução marrom foi semeada, resfriada até 20°C durante 3 horas com agitação e agitada a 20°C por 12 h. O precipitado formado foi filtrado, lavado com uma mistura de EtOH e água (EtOH : H2O = 1 : 20, 2 L) e seco sob pressão reduzida (50 mmHg) a 60°C por 24 horas para dar (3-flúor-2-(trifluormetil)piridin-4- il)(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decan-8-il)metanona (17, 3,98 kg, 11,92 mol, 83,1%) como um pó branco. Para 17: 1H RMN (300 MHz, (CD3)2SO) δ 8,64 (d, 3JHH = 4,68 Hz, 1 H, NCH em piridina), 7,92 (dd, 3JHH = 4,68 Hz, 4JHF = 4,68 Hz, 1 H, NCCH em piridina), 3,87-3,91 (m, 4 H,OCH2CH2O), 3,70 (br s, 2 H, um de NCH2 em anel piperidina, um de outro NCH2 em anel piperidina, ambos em posição axial), 3,26 (t, 3JHH = 5,86 Hz, 2 H, um de NCH2 em anel de piperidina, um de outro NCH2 em anel de piperidina, ambos em posição equatorial), 1,67 (d, 3JHH = 5,86 Hz, 2 H, um de NCCH2 em anel piperidina, um de outro NCCH2 em anel piperidina, ambos em posição equatorial), 1,58 (br s, 2 H, um de NCCH2 em anel piperidina, um de outro NCCH2 em anel pi- peridina, ambos em posição axial) ppm; 13C RMN (75 MHz, (CD3)2SO) δ 161,03 (N-C=O), 151,16 (d, 1JCF = 266,03 Hz, C-F), 146,85 (d, 4JCF = 4,32 Hz, NCH em piridina), 135,24 (d, 2JCF = 11,51 Hz, C-C=O), 135,02 (quarteto, 2 JCF = 34,57 Hz, NCCF3), 128,24 (d, 4 JCF = 7,48 Hz, NCCH em piridina), 119,43 (dxquarteto, 1JCF = 274,38 Hz, 3 JCF = 4,89 Hz, CF3), 106,74 (OCO), 64,60 (OCCO), 45,34 (NC em anel piperidina, 39,62(NC em anel piperidina), 34,79(NCC em anel piperidina), 34,10 (NCC em anel piperidina) ppm; 19F RMN (282 MHz, (CD3)2SO) δ -64,69 (d, 4JFF = 15,85 Hz, F3C), -129,26 (dx quarteto, 4JFF = 15,85 Hz, 4JFH = 3,96 Hz, FC) ppm; C14H14F4N2O3 (MW, 334,27), LCMS (EI) m/e 335,1 (M+ + H). Exemplo 4. (3-Flúor-2-(trifluormetil)piridin-4-il)(1,4-dioxa-8-azas- piro[4,5]decan-8-il)metanona (18)
Figure img0022
[0084] Em um frasco de fundo redondo de quatro gargalos de 5 L equipado com um agitador mecânico, um termopar, um funil de adição e uma entrada de nitrogênio foi colocado (3-flúor-2-(trifluormetil)piridin- 4-il)(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decan-8-il)metanona (17, 100 g, 0,299 mol) em acetonitrila (ACN, 400 mL) à temperatura ambiente. A solução resultante foi resfriada até abaixo de 10°C. A mist ura de reação foi, en-tão, resfriada até 0°C antes de ser tratada com hidróxido de sódio a-quosos a 30% (NaOH, 860 mL, 8,57 mmol, 28,6 equiv.) enquanto a temperatura interna era mantida abaixo de 10°C. A mistura de reação resultante foi subsequentemente aquecida até a temperatura ambiente antes da adição de bicarbonato de sódio sólido (NaHCO3, 85,0 g, 1,01 mol, 3,37 equiv.) em 1 hora. A mistura foi, então, extraída com EtOAc (2 x 1,2 L) e a fase orgânica combinada foi lavada com solução de cloreto de sódio aquosa a 16% (2 x 800 mL) e concentrada até aproximadamente 1,0 L por destilação a vácuo. Heptano (2,1 L) foi adicionado ao resíduo a mistura resultante foi concentrada até 1,0 L por destilação a vácuo. À mistura concentrada foi adicionado heptano (2,1 L). A pasta branca resultante foi, então, concentrada até 1,0 L por destilação a vácuo. À pasta branca foi, então, adicionado metil terc-butil éter (MTBE, 1,94 L). O turvo branco foi aquecido até 40°C para obter uma solução clara. A solução resultante foi concentrada até cerca de 1,0 L por destilação a vácuo. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. O precipitado branco foi coletado por filtração com vácuo puxado. A torta de filtro foi lavada com heptano (400 mL) e seca no filtro sob nitrogênio puxando vácuo para fornecer o composto 18 (78,3 g, 90,1%) como um sólido esbranquiçado. Para 18: 1H RMN (300 MHz, (CD3)2SO) δ 8,68 (d, 3JHH = 4,69 Hz, 1 H, NCH em piridina), 7,97 (dd, 3JHH = 4,69 Hz, 4JHF = 4,69 Hz, 1 H, NCCH em piridina), 3,92 (br s, 2 H, um de NCH2 em anel de piridina, um de outro NCH2 em anel piridina, ambos em posição axial), 3,54 (t, 3JHH = 6,15 Hz, 2 H, um de NCH2 em anel de piridina, um de outro NCH2 em anel piridina, ambos em posição equatorial), 2,48 (t, 3JHH = 6,44 Hz, 2 H, NCCH2), 2,34 (t, 3JHH = 6,15 Hz, 2 H, NCCH2) ppm; 13C RMN (75 MHz, (CD3)2SO) δ 207,17 (C=O), 161,66 (N-C=O), 151,26 (d, 1JCF = 266,89 Hz, C-F), 146,90 (d, 4JCF = 6,05 Hz, NCH em piridina), 135,56 (C-C=O), 134,78 -135,56 (m, NCCF3), 128,27 (d, 3JCF = 7,19 Hz, NCCH em piridina), 119,52 (dx quarteto, 1JCF = 274,38 Hz, 3JCF = 4,89 Hz, CF3), 45,10 (NC em anel piridina) ppm, um carbono (NCC em anel piridina) faltando devido a sobreposição com (CD3)2SO; 19F RMN (282 MHz, (CD3)2SO) δ -64,58 (d, 4JFF = 15,85 Hz, F3C), -128,90 (dxquarteto, 4JFF =1 5,85 Hz, 4JFH = 4,05 Hz, FC) ppm; C12H10F4N2O2 (MW, 290,21), LCMS (EI) m/e 291,1 (M+ + H). Exemplo 5. dicloridrato de 3-[4-(7-{[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil}-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-3-il]azetidin-4-il}acetonitrila (20)
Figure img0023
Etapa 1. 3-(cianometil)-3-(4-(7-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (19)
[0085] Em um reator de 30 L seco equipado com um agitador mecânico, um termômetro, um funil de adição e uma saída de vácuo foram colocados 4-(1H-pirazol-4-il)-7-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (5, 4,50 kg, 14,28 mol), 3-(cianometileno)azetidina- 1-carboxilato de terc-butila (13, 3,12 kg, 16,08 mol, 1,126 equiv) em acetonitrila (9 L) a 20 ± 5ºC. À suspensão rosa resultante foi adicionado 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU, 225 mL, 1,48 mol, 0,10 equiv) durante 40 minutos. A temperatura da batelada foi mantida entre 10°C e 20°C durante a adição. A solução marrom obti da foi agitada a 20°C por 3 horas. Após a reação estar completa, água (18 L) foi adicionada com agitação durante 80 minutos a 20°C. A m istura foi semeada e a mistura semeada foi agitada à temperatura ambiente por 12 horas. Os sólidos foram coletados por filtração e a torta de filtro foi lavada com uma mistura de acetonitrila e água (1 : 2,9 L) e seca em um forno a vácuo com purga de nitrogênio por 12 horas a 60°C para fornecer o produto bruto (19, 7,34 kg) como um pó amarelo claro. O produto bruto obtido foi dissolvido em metil terc-butil éter (MTBE, 22 L) a 60°C em um reator de 50 L equipado com um agitador mecânico, um termômetro, um funil de adição e um septo. Hexanos (22 L) foram adicionados durante 1 hora a 60°C. A solução foi, entã o, semeada, resfriada até 20°C durante 3 horas e agitada a 20°C por 12 horas. A precipitação foi coletada por filtração. A torta resultante foi lavada com uma mistura de MTBE e hexano (1 : 15,3 L) e seca em um forno a vácuo por 10 horas a 50°C para fornecer o composto 19 (6, 83 kg, 13,42 mol, 94,0%) como um pó branco. Para 19: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,87 (s, 1H), 8,46 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 5,69 (s, 2H), 4,57 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 4,32 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 3,59 – 3,49 (m, 2H), 3,35 (s, 2H), 1,49 (s, 9H), 0,96 – 0,87 (m, 2H), -0,03 – -0,10 (s, 9H) ppm; 13C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 157,22, 153,67, 153,24, 151,62, 142,13, 130,16, 129,67, 124,47, 116,72, 115,79, 102,12, 82,54, 74,23, 68,01, 60,25, 58,23, 29,65, 29,52, 19,15, -0,26 ppm; C25H35N7O3Si (MW, 509,68), LCMS (EI) m/e 510,1 (M+ + H). Etapa 2. Dicloridrato de 3-[4-(7-{[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila (20)
[0086] Em um frasco de fundo redondo de 4 gargalos de 2 L equipado com um agitador mecânico, um termopar, um funil de adição e uma entrada de nitrogênio foi adicionado composto 19 (55,0 g, 0,108 mol) e metanol (MeOH, 440 mL) a 20 ± 5ºC. O túrbido branco resultante foi agitado por 20 minutos à temperatura ambiente para fornecer uma solução amarela clara. Uma solução de ácido clorídrico (HCl) em isopropanol (5,25 M, 165 mL, 0,866 mol, 8,02 equiv.) foi, então, adicionada à mistura de reação via o funil de adição em 5 minutos. A mistura de reação resultante foi, então, aquecida até 40ºC por uma manta de aquecimento. Após 2 horas a 40ºC, água (165 mL, 9,17 mol, 84,8 equiv.) foi adicionada à mistura de reação via o funil de adição para fornecer uma solução verde clara a 40ºC. Metil terc-butil éter (MTBE, 440 mL) foi adicionado à mistura resultante via o funil de adição a 40ºC. A mistura de reação resultante foi lentamente resfriada até 10ºC. Os só- lidos foram coletados por filtração e lavados com MTBE (2 x 220 mL). Os sólidos brancos foram secos no filtro sob nitrogênio puxando um vácuo por 18 horas para dar composto 20 (52,2 g, teor de água KF 5,42%, rendimento 94,9%). Para 20: 1H RMN (400 MHz, (CD3)2SO) δ 10,39 (brs, 1H), 10,16 (brs, 1H), 9,61 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,27 – 8,21 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,72 – 7,66 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 5,82 (s, 2H), 4,88 – 4,77 (m, 2H), 4,53 – 4,44 (m, 2H), 4,12 (s, 2H), 3,69 – 3,60 (m, 2H), 0,98 – 0,89 (m, 2H), 0,01 (s, 9H) ppm; 13C RMN (101 MHz, (CD3)2SO) δ 151,25, 146,45, 145,09, 140,75, 133,38, 132,44, 116,20, 116,09, 112,79, 102,88, 73,07, 66,14, 59,16, 53,69, 26,44, 17,15, -1,36 ppm; C20H29Cl2N7OSi (base livre de 20, C20H27N7OSi, MW 409,56), LCMS (EI) m/e 410,2 (M+ + H). Exemplo 6. 2-(1-(1-(3-Flúor-2-(trifluormetil)isonicotinoil)piperidin- 4-il)-3-(4-(7-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-3-il)acetonitrila (21)
Figure img0024
[0087] Em um reator seco de 100 L equipado com um agitador mecânico, um termopar, um condensador e uma entrada de nitrogênio foi adicionado (20, 3,24 kg, 6,715 mol) e diclorometano (32 L) t 20 ± 5°C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos antes de ser tratada com trietilamina (TEA, 1,36 kg, 13,44 mol, 2,00 e- quiv.) a uma taxa de adição a qual mantinha a temperatura interna a 15 -30°C. O composto 18 (2,01 kg, 6,926 mol, 1,03 equiv.) foi, então, adicionado ao reator à temperatura ambiente. Após 10 minutos, triace- toxiboroidreto de sódio (NaBH(OAc)3, 2,28 kg, 10,75 mol, 1,60 equiv.) foi adicionado em porções ao reator em 1 hora enquanto a temperatura interna era mantida em 15 a 30°C. A mistura de reação resultante foi agitada em 15 a 30°C por uma hora adicional. Quando a reação de aminação redutora foi considerada completa, a mistura de reação foi tratada com uma solução de bicarbonato de sódio aquosa a 4% (NaHCO3, 32 L) para ajustar o pH para 7 - 8. Após agitar por 30 minutos à temperatura ambiente, as duas fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com diclorometano (29 L). A fase orgânica combinada foi sequencialmente lavada com solução de ácido clorídrico aquosa 0,1 N (16 L), solução de bicarbonato de sódio aquosa a 4% (16 L), solução de cloreto de sódio aquosa a 8% (2 x 16 L). A fase orgânica resultante foi parcialmente concentrada e filtrada. O filtrado foi submetido a troca de solvente gradualmente adicionando acetonitrila (65 L) sob vácuo. Os sólidos brancos foram coletados por filtração, lavados com acetonitrila (10 L) e secos a 40 - 50°C em um forno a vácuo com purga de nitrogênio para dar o composto 21 (4,26 kg, 6,23 mol, 92,9%). Para 21: 1H RMN (500 MHz, (CD3)2SO) δ 8,84 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,66 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,90 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 5,63 (s, 2H), 4,07 (dt, J = 11,1, 4,9 Hz, 1H), 3,75 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 3,57 (dd, J = 10,2, 7,8 Hz, 2H), 3,55 (s, 2h), 3,52 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 2H), 3,41 (dq, J = 13,3, 4,3 Hz, 1H), 3,26 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 3,07 (ddd, J = 13,1, 9,4, 3,2 Hz, 1H), 2,56 (dt, J = 8,5, 4,7 Hz, 1H), 1,81 - 1,73 (m, 1H), 1,63 (m, 1H), 1,29 (m, 1H), 1,21 (m, 1H), 0,82 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 2H), -0,12 (s, 9H) ppm; 13C RMN (101 MHz, (CD3)2SO) δ 161,68, (154,91, 152,27), 153,08, 152,69, 151,53, 147,69, 140,96, (136,19, 136,02), (136,48, 136,36, 136,13, 136,0, 135,78, 135,66, 135,43, 135,32), 131,43, 130,84, 129,03, (126,17, 123,42, 120,69), 117,99, 122,77, 118,78, 114,71, 102,02, 73,73, 67,04, 62,86, 61,88, 58,51, 45,63, 30,03, 29,30, 28,60, 18,52, 0,00 ppm; C32H37F4N9O2Si(MW, 683, 77), LCMS (EI) m/e 684,2 (M+ + H). Exemplo 7. 2-(3-(4-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)- 1-(1-(3-flúor-2-(trifluormetil)isonicotinoil)piperidin-4-il)azetidin-3- il)acetonitrila (22)
Figure img0025
[0088] A um frasco de fundo redondo de 4 gargalos de 250 mL equipado com um agitador mecânico, um termopar, um funil de adição e uma entrada de nitrogênio foi adicionado composto 21 (9,25 g, 13,52 mmol, teor de água KF 3,50%) e acetonitrila (74 mL) a 20 ± 5°C. A pasta branca resultante foi resfriada até abaixo de 5°C. Trifluoreto de boro dietil eterato (BF3-OEt2, 6,46 mL, 51,37 mmol, 3,80 equiv.) foi, então, adicionado a uma taxa enquanto a temperatura interna era mantida abaixo de 5,0°C. A mistura de reação foi, então, aquecida até 20 ± 5°C. Após agitação a 20 ± 5°C por 18 horas, a mistura de reação foi resfriada até 0 - 5°C e uma quantidade adicional de BF3-OEt2 (0,34 mL, 2,70 mmol, 0,2 equiv.) foi introduzida na mistura de reação abaixo de 5,0°C. A mistura de reação resultante foi aquecida até 20 ± 5°C e mantida a agitação à temperatura ambiente por um adicional de 5 horas. A mistura de reação foi, então, resfriada até 0 - 5°C antes de água (12,17 mL, 0,676 mol, 50 equiv.) ser adicionada. A temperatura interna foi mantida abaixo de 5,0°C durante a adição de água. A mistura de reação foi aquecida até 20 ± 5°C e mantida em agitação à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi, então, resfriada até 0 - 5°C e hidróxido de amônio aquoso (NH4OH, 5 N, 121,7 mmol, 9,0 e- quiv.) foi adicionado. Durante a adição de solução de hidróxido de a- mônio aquoso, a temperatura interna foi mantida abaixo de 5,0°C. A mistura de reação resultante foi aquecida até 20 ± 5°C e agitada à temperatura ambiente por 20 horas. Uma vez que a SEM-desproteção foi considerada completa, a mistura de reação foi filtrada e os sólidos foram lavados com EtOAc (9,25 mL). Os filtrados foram combinados e diluídos com EtOAc (74 mL). A solução orgânica diluída foi lavada com solução de cloreto de sódio aquosa a 13% (46,2 mL).A fase orgânica foi, então, diluída com EtOAc (55,5 mL) antes de ser concentrada até um volume mínimo sob pressão reduzida. EtOAc (120 mL) foi adicionado ao resíduo e a solução resultante foi agitada a 20 ± 5°C por 30 minutos. A solução foi, então, lavada com solução de bicarbonato de sódio aquosa a 7% (2 x 46 mL) e solução de bicarbonato de sódio aquosa a 13% (46 mL). A fase orgânica resultante foi diluída com EtO- Ac (46 mL) e tratada com água (64 mL) a 50 ± 5°C por 30 minutos. A mistura de reação foi resfriada até 20 ± 5°C e as duas fases foram separadas. A fase orgânica foi tratada com água (64 mL) a 50 ± 5°C por 30 minutos pela segunda vez. A mistura de reação foi resfriada até 20 ± 5°C e as duas fases foram separadas. A fase orgânica resultante foi concentrada para dar composto bruto 22 (base livre), o qual foi ainda purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 330 g, eluição de gradiente com 0 - 10% de MeOH em EtOAc) para dar base livre analiticamente pura (22, 7,00 g, 93,5 %) como um sólido esbranquiçado. Para 22: 1H RMN (400 MHz, (CD3)2SO) δ 12,17 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,70 (m, 2H), 8,45 (s, 1H), 7,93 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 3,6, 2,3 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 3,6, 1,7 Hz, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,78 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 3,61 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 3,58 (s, 2H), 3,46 (m, 1H), 3,28 (t, J = 10,5 Hz, 1H), 3,09 (ddd, J = 13,2, 9,5, 3,1 Hz, 1H), 2,58 (m, 1H), 1,83 - 1,75 (m, 1H), 1,70 - 1,63 (m, 1H), 1,35 - 1,21 (m, 2H) ppm; 13C RMN (101 MHz, (CD3)2SO) δ 160,28, (153,51, 150,86), 152,20, 150,94, 149,62, (146,30, 146,25), 139,48, (134,78, 134,61), (135,04, 134,92, 134,72, 134,60, 134,38, 134,26, 134,03, 133,92), 129,22, 127,62, 126,84, 121,99, 122,04, (124,77, 122,02, 119,19, 116,52), 117,39, 113,00, 99,99, 61,47, 60,49, 57,05, 44,23, 28,62, 27,88, 27,19 ppm; C26H23F4N9O(MW, 553,51), LCMS (EI) m/e 554,1 (M+ + H). Exemplo 8. Adipato de 2-(3-(4-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il)-1-(1-(3-flúor-2-(trifluormetil)isonicotinoil)piperidin-4- il)azetidin-3-il)acetonitrila (25)
Figure img0026
Etapa 1. Sal bruto adipato de 2-(3-(4-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1H-pirazol-1-il)-1-(1-(3-flúor-2-(trifluormetil)isonicotinoil)piperidin-4- il)azetidin-3-il)acetonitrila (24)
[0089] O processo para fazer o composto 22 no Exemplo 7 foi seguido, exceto que a fase orgânica final foi concentrada por destilação a vácuo até o volume mínimo para dar composto bruto 22, o qual não foi isolado, mas foi diretamente usado em processo de formação de sal adipato subsequente. Ao resíduo concentrado o qual continha composto bruto 22 foi adicionado metanol (200 mL) à temperatura ambiente. A mistura era o concentrado por destilação a vácuo até um volume mínimo. Ao resíduo foi, então, adicionado metanol (75 mL) e a solução resultante foi aquecida até refluxo por 2 horas. Metil isobutil cetona (MIBK, 75 mL) foi adicionado à solução e a mistura resultante foi desti- lada sob vácuo até cerca de 30 mL enquanto a temperatura interna era mantida a 40 - 50°C. Metanol (75 mL) foi adicionado e a mistura resul-tante foi aquecida até refluxo por 2 horas. À solução foi adicionado MIBK (75 mL). A mistura foi destilada novamente sob vácuo até cerca de 30 mL enquanto a temperatura interna era mantida a 40 - 50°C. À solução foi adicionada uma solução de ácido adípico (23, 2,15 g, 14,77 mmol) em metanol (75 mL). A solução resultante foi, então, aquecida até refluxo por 2 horas. MIBK (75 mL) foi adicionado. A mistura foi destilada sob vácuo até cerca de 60 mL enquanto a temperaturA interna era mantida a 40 - 50°C. O aquecimento foi paralisado e heptano (52,5 mL) foi adicionado durante 1 a 2 horas. A mistura resultante foi agitada a 20 ± 5°C por 3 a 4 horas. Os precipitados brancos foram coletados por filtração e a torta de filtro foi lavada com heptano (2 x 15 mL). O sólido foi seco no filtro sob nitrogênio puxando um vácuo a 20 ± 5°C por 12 horas para fornecer composto 24 (sal adipato bruto, 8,98 g, 12,84 mmol., 95,0%). Para 24: 1H RMN (400 MHz, (CD3)2SO) δ 12,16 (s, 1H), 12,05 (brs, 2H), 8,85 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,69 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,93 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 3,6, 2,3 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 3,6, 1,7 Hz, 1H), δ 4,11 (dt, J = 11,0, 4,4 Hz, 1H), 3,77 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 3,60 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,44 (dt, J = 14,4, 4,6 Hz, 1H), 3,28 (t, J = 10,4 Hz, 1H), 3,09 (ddd, J = 13,2, 9,6, 3,2 Hz, 1H), 2,58 (tt, J = 8,6, 3,5 Hz, 1H), 2,28 - 2,17 (m, 4H), 1,83 - 1,74 (m, 1H), 1,67 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 1,59 - 1,46 (m, 4H), 1,37 - 1,21 (m, 2H) ppm; 13C RMN (101 MHz, (CD3)2SO) δ 174,38, 160,29, (153,52, 150,87), 152,20, 150,94, 149,63, (146,30, 146,25), 139,48, (134,79, 134,62), (135,08, 134,97, 134,74, 134,62, 134,38, 134,28, 134,04, 133,93), 129,21, 127,62, 126,84, 122,05, (124,75, 122,02, 119,29, 116,54), 117,39, 113,01, 99,99, 61,47, 60,50, 57,06, 44,24, 33,42, 30,70, 28,63, 27,89, 27,20, 24,07 ppm; C32H33F4N9O5 (Mol. Wt: 699.66; 24: C26H23F4N9O, MW 553.51), LCMS (EI) m/e 554.0 (M+ + H). Etapa 2. Adipato de 2-(3-(4-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol- 1-il)-1-(1-(3-flúor-2-(trifluormetil)isonicotinoil)piperidin-4-il)azetidin-3- il)acetonitrila (25)
[0090] Em um reator seco de 100 L equipado com um agitador mecânico, um termopar, um funil de adição e uma entrada de nitrogênio foi adicionado composto 24 (3,40 kg, 4,86 mol) e acetona (23,8 L). O turvo branco resultante foi aquecido até 55 a 60°C para fornecer uma solução clara. A solução resultante foi filtrada através de um filtro em linha para outro reator de 100 L. Heptano (23,8 L) foi filtrado através de um filtro em linha para um reator de 50 L separado. O heptano filtrado foi, então, carregado na solução de acetona no reator de 100 L a uma taxa enquanto a temperatura interna era mantida a 55 a 60°C. A mistura de reação no reator de 100 L foi, então, resfriada até 20 ± 5°C e agitada a 20 ± 5°C por 16 horas. Os precipitados brancos foram coletados por filtração e a torta foi lavada com heptano (2 x 5,1 L) e seca no filtro sob nitrogênio puxando um vácuo. O sólido foi ainda seco em um forno a vácuo a 55 a 65°C com purga de nitrogênio para fornecer composto 25 (3,11 kg, 92,2%) como pó branco a esbranquiçado. Para 25: 1H RMN (400 MHz, (CD3)2SO) δ 12,16 (s, 1H), 12,05 (brs, 2H), 8,85 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,69 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,93 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 3,6, 2,3 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 3,6, 1,7 Hz, 1H), δ 4,11 (dt, J = 11,0, 4,4 Hz, 1H), 3,77 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 3,60 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,44 (dt, J = 14,4, 4,6 Hz, 1H), 3,28 (t, J = 10,4 Hz, 1H), 3,09 (ddd, J = 13,2, 9,6, 3,2 Hz, 1H), 2,58 (tt, J = 8,6, 3,5 Hz, 1H), 2,28 - 2,17 (m, 4H), 1,83 - 1,74 (m, 1H), 1,67 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 1,59 - 1,46 (m, 4H), 1,37 - 1,21 (m, 2H) ppm; 13C RMN (101 MHz, (CD3)2SO) δ 174,38, 160,29, (153,52, 150,87), 152,20, 150,94, 149,63, (146,30, 146,25), 139,48, (134,79, 134,62), (135,08, 134,97, 134,74, 134,62, 134,38, 134,28, 134,04, 133,93), 129,21, 127,62, 126,84, 122,05, (124,75, 122,02, 119,29, 116,54), 117,39, 113,01, 99,99, 61,47, 60,50, 57,06, 44,24, 33,42, 30,70, 28,63, 27,89, 27,20, 24,07 ppm; C32H33F4N9O5(Peso Mol.: 699.66; base livre: C26H23F4N9O (MW, 553,51), LCMS (EI) m/e 554,0 (M+ + H). Exemplo A: Ensaio de JAK Quinase in vitro
[0091] O composto de Fórmula I neste documento foi testado quanto à atividade inibidora de alvos JAK de acordo com o seguinte ensaio in vitro descrito em Park et al., Analytical Biochemistry 1999, 269, 94-104. Os domínios catalíticos de JAK1(a.a. 837-1142) e JAK2 humanas (a.a. 828-1132) com um marcador His N-terminal foram expressos usando baculovírus em células de inseto e purificados. A atividade catalítica de JAK1 e JAK2 foi ensaiada medindo a fosforilação de um peptídeo biotinilado. O peptídeo fosforilado foi detectado por fluorescência resolvida no tempo homogênea (HTRF). IC50s de compostos foram medidas para cada quinase nas reações de 40 microL que contêm a enzima, ATP e peptídeo 500 nM em tampão Tris (pH 7,8) 50 mM com NaCl 100 mM, DTT 5 mM e 0,1 mg/mL (0,01%) BSA. Para as medições de IC50 1 mM, a concentração de ATP nas reações era de 1 mM. As reações foram realizadas em temperatura ambiente por 1 hora e, então, interrompidas com 20 μL EDTA 45 mM, SA-APC 300 nM, Eu-Py20 6 nM em tampão de ensaio (Perkin Elmer, Boston, MA). A ligação ao anticorpo marcado com Europium ocorreu por 40 minutos e sinal HTRF foi medido em um leitor de placa Fusion (Perkin Elmer, Boston, MA). O composto do Exemplo 1 e o sal de ácido adípi- co tinham uma IC50 em JAK1 de ^ 5 nM (medida a 1 mM de ATP) com uma razão JAK2/JAK1 de > 10 (medida a 1 mM de ATP). Exemplo B: Ensaios Celulares
[0092] Linhagens de células de câncer dependentes de citocinas e, daí, transdução de sinal JAK/STAT, para crescimento, podem ser plaqueadas a 6000 células por poço (formato de placa de 96 poços) em RPMI 1640, 10% de FBS e 1 nG/mL de citocina apropriada. Os compostos podem ser adicionados às células em DMSO/meios (con-centração final 0,2% de DMSO) e incubados por 72 horas a 37°C, 5% de CO2. O efeito do composto na viabilidade da célula é avaliado u- sando o CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay (Promega) se-guido por quantificação TopCount (Perkin Elmer, Boston, MA). Poten-ciais efeitos fora do alvo de compostos são medidos em paralelo usando uma linhagem de célula não conduzida por JAK com a mesma leitura de ensaio. Todos os experimentos são tipicamente realizados em duplicata.
[0093] As linhagens de célula acima também podem ser usadas para examinar os efeitos de compostos na fosforilação de JAK quina- ses ou substratos a jusante potenciais, tal como proteínas STAT, Akt, Shp2 ou Erk. Estes experimentos podem ser realizados seguindo uma privação de citocina durante a noite seguida de uma breve pré- incubação com composto (2 horas ou menos) e estimulação de citoci- na de aproximadamente 1 hora ou menos. Proteínas são, então, extraídas de células e analisadas por técnicas familiares àqueles versados na técnica incluindo Western blotting ou ELISAs usando anticorpos que podem diferenciar entre proteína fosforilada e total. Estes experimentos podem utilizar células normais ou de câncer para investigar a atividade de compostos na biologia de sobrevivência de célula de tumor ou em mediadores de doença inflamatória. Por exemplo, com respeito aos últimos, citocinas tais como IL-6, IL-12, IL-23 ou IFN podem ser usadas para estimular ativação de JAK resultando em fosforilação de proteína(s) STAT e potencialmente em perfis transcricionais (avaliados por tecnologia de matriz ou qPCR) ou produção e/ou secreção de proteínas, tal como IL-17. A capacidade de compostos inibirem estes efeitos mediados por citocina pode ser medida usando técnicas coumns àqueles versados na técnica.
[0094] Compostos neste documento também podem ser testados em modelos celulares projetados para avaliar sua potência e atividade contra JAKs mutantes, por exemplo, a mutação JAK2V617F encontrada em distúrbios proliferativos mieloides. Estes experimentos frequentemente utilizam células dependentes de citocina de linhagem hemato- lógica (por exemplo, BaF/3) nas quais JAK quinases de tipo selvagem ou mutante são ectopicamente expressas (James, C., et al. Nature 434:1144-1148; Staerk, J., et al. JBC 280:41893-41899). Pontos ex-tremos incluem os efeitos de compostos em sobrevivência de célula, proliferação e proteínas JAK, STAT, Akt ou Erk fosforiladas.
[0095] Certos compostos neste documento podem ser avaliados quanto a sua atividade inibindo proliferação de célula T. Tal ensaio pode ser considerado um segundo ensaio de proliferação conduzido por citocina (isto é, JAK) e também um ensaio simplista de supressão imune ou inibição de ativação imune. A seguir está um breve esboço de como esses experimentos podem ser realizados. Células mononu- cleares do sangue periférico (PBMCs) são preparadas de amostras de sangue total humano usando método de separação Ficoll Hypaque e células T (fração 2000) podem ser obtidas de PBMCs por elutriação. Células T humanas recentemente isoladas podem ser mantidas em meio de cultura (RPMI 1640 suplementado com 10% de soro fetal bovino, 100 U/ml de penicillina, 100 μg/ml de estreptomicina) a uma densidade de 2 x 106 células/ml a 37°C por até 2 dias. μ Para análise de proliferaçao de célula estimulada por IL-2, células T são primeiramente tratadas com Fitohemaglutinina (PHA) a uma concentração final de 10 μg /mL por 72h.μ Após lavar uma vez com PBS, 6000 células/poço são plaqueadas em placas de 96 poços e tratadas com compostos a concentrações diferentes no meio de cultura na presença de 100 U/mL de IL-2 humana (ProSpec-Tany TechnoGene; Rehovot, Israel). As placas são incubadas a 37°C por 72h e o índice de proliferação é avalaido usando reagentes CellTiter-Glo Luminescent seguindo o protocolo sugerido de manufatura (Promega; Madison, WI). Exemplo C: Eficácia antitumor in vivo
[0096] Os compostos neste documento podem ser avaliados em modelos de xenoenxerto de tumor humano em camundongos imuno- comprometidos. Por exemplo, uma variante tumorigênica da linhagem de célula de plasmacitoma INA-6 pode ser usada para inocular ca-mundongos SCID subcutaneamente (Burger, R., et al. Hematol J. 2:42-53, 2001). Animais carregando tumor podem, então, ser aleatori- zados em grupos de tratamento de droga ou veículo e doses diferentes de compostos podem ser administradas por qualquer número das rotas usuais, incluindo oral, i.p. ou infusão contínua usando bombas implantáveis. O crescimento de tumor é seguido durante o tempo usando compasso de calibre. Além disso, amostras de tumor podem ser colhidas a qualquer momento após a iniciação do tratamento para análise como descrito acima (Exemplo B) para avaliar efeitos do composto na atividade de JAK e vias de sinalização a jusante. Além disso, a se-letividade do(s) composto(s) pode ser avaliada usando modelos de tumor de xenoenxerto que são conduzidos por outras quinases conhecidas (por exemplo, Bcr-Abl), tal como o modelo de tumor K562. Exemplo D: Teste de Resposta de Hipersensibilidade Retardada de Contato de Pele Murina
[0097] Compostos neste documento também podem ser testados quanto a suas eficácias (de inibir alvos JAK) no modelo de teste de hi- persensibilidade retardada murina conduzida por célula T. A resposta de hipersensibilidade tipo retardada (DTH) de contato é considerada ser um modelo válido de dermatite de contato clínica e outros distúrbios imunes mediados por linfócito T da pele, tal como psoríase (Immunol Today. 1998 Jan;19(1):37-44). DTH murina compartilha múltiplas características com psoríase, incluindo o infiltrado imune, o aumento que acompanha as citocinas inflamatórias e hiperproliferação de ceratinócito. Mais ainda, muitas classes de agentes que são eficazes no tratamento de psoríase na clínica também são inibidores eficazes da resposta de DTH em camundongos (Agents Actions. 1993 Jan;38(1-2):116-21).
[0098] No Dia 0 e 1, camundongos Balb/c são sensibilizados com uma aplicação tópica e seu abdômen raspado como o antígeno 2,4,dinitro-fluorbenzeno (DNFB). No dia 5, as orelhas são medidas quanto a espessura usando um micrômetro de engenheiro. Esta medição é registrada e usada como uma linha de base. Ambas as orelhas dos animais são, então, desafiadas por uma aplicação tópica de DNFB em um total de 20 μL (10 μL na aurícula interna e 10 μL na aurícula externa) a uma concentração de 0,2%. Vinte e quatro a vinte e sete horas após o desafio, as orelhas foram medidas de novo. Tratamento com os compostos de teste é dado em todas as fases de sensibilização e desafio (dia -1 a dia 7) ou antes e durante a fase de desafio (geralmente tarde do dia 4 a dia 7). Tratamento dos compostos de teste (em concentrações diferentes) é administrado seja sistemicamente ou topicamente (aplicação tópica do tratamento às orelhas). As eficácias dos compostos de teste são indicadas por uma redução no inchaço da orelha em comparação com a situação sem o tratamento. Compostos causando uma redução de 20% ou mais foram considerados eficazes. Em alguns experimentos, os camundongos são desafiados, mas não sensibilizados (controle negativo).
[0099] O efeito inibidor (ativação de inibição das vias JAK-STAT) dos compostos de teste pode ser confirmado por análise imuno- histoquímica. A stivção da(s) via(s) JAK-STAT resulta na formação e translocação de fatores de transcrição funcionais. Além disso, o influxo de células imunes e a elevada proliferação de ceratinócitos também devem fornecer mudanças de perfil de expressão únicas na orelha que podem ser investigadas e quantificadas. Seções de orelha fixadas em formalina e embutidas em parafina (colhidas após a fase de desafio no modelo DTH) são submetidas a análise imuno-histoquímica usando um anticorpo que especificalmente interage com STAT3 fosforilado (clone 58E12, Cell Signaling Technologies). As orelhas de camundongo são tratadas com compostos de teste, veículo ou dexametasona (um tratamento eficaz clinicamente para psoríase), ou sem qualquer tratamento, no modelo DTH para comparações. Compostos de teste e a dexametasona podem produzir mudanças transcricionais similares tanto qualitativamente quanto quantitativamente e tanto os compostos de teste quanto a dexametasona podem reduzir o número de células infiltrantes. A administração tanto sistemicamente quanto tópica dos compostos de teste pode produzir efeitos inibidores, isto é, redução no número de células infiltrantes das mudanças transcricionais. Exemplo E: Atividade anti-inflamatória in vivo
[00100] Os compostos neste documento podem ser avaliados em modelos de roedores e não roedores projetados para replicar uma resposta de inflamação simples ou complexa. Por exemplo, modelos de roedores de artrite podem ser usados para avaliar o potencial terapêutico de compostos dosados preventivamente ou terapeuticamente. Esses modelos incluem, mas não estão limitados a, artrite induzida por colágeno de camundongo ou rato, artrite induzida por adjuvante de rato e artrite induzida por anticorpo de colágeno. Doenças autoimunes incluindo, mas não limitadas a, esclerose múltipla, diabetes mellitus tipo I, uveoretinite, tireodite, miastenia gravis, nefropatias de imunoglo- bulina, miocardite, sensibilização de via aérea (asma), lúpus ou colite também podem ser usadas para avaliar o potencial terapêutico de compostos deste documento. Estes modelos são bem estabelecidos na comunidade de pesquisa e são familiares para aqueles versados na técnica (Current Protocols in Immunology, Vol 3., Coligan, J.E. et al, Wiley Press.; Methods in Molecular Biology: Vol. 225, Inflammation Protocols., Winyard, P.G. and Willoughby, D.A., Humana Press, 2003.). Exemplo F: Modelos de Animal para o Tratamento de Olho Seco, Uveíte e Conjuntivite
[00101] Agentes podem ser avaliados em um ou mais modelos pré- clínicos de olho seco conhecidos por aqueles versados na técnica in-cluindo, mas não limitados a, modelo de glândula lacrimal concanava- lina A (ConA) de coelho, modelo de camundongo de escopolamina (subcutânea ou transdérmica), o modelo de glândula lacrimal de ca-mundongo Botulinumn ou qualquer um de uma série de modelos auto- imunes de roedores espontâneos que resultam em disfunção da glândula ocular (por exemplo, NOD-SCID, MRL/lpr ou NZB/NZW) (Barabi- no et al., Experimental Eye Research 2004, 79, 613-621 and Schrader et al., Developmental Opthalmology, Karger 2008, 41, 298-312, cada um dos quais é incorporado neste documento por referência em sua totalidade). Pontos extremos nestes modelos podem incluir histopato- logia das glândulas oculares e olho (córnea, etc.) e possivelmente o teste de Schirmer clássico ou versões modificadas do mesmo (Barabi- no et al.) que medem a produção de lágrima. A atividade pode ser avaliada dosando via múltiplas rotas de administração (por exemplo, sistêmica ou tópica) as quais podem começar antes ou após doença mensurável existir.
[00102] Os agentes podem ser avaliados em um ou mais modelos pré-clínicos de uveíte conhecidos daqueles versados na técnica. Estes incluem, mas não estão limitados a, modelos de uveíte autoimune ex-perimental (EAU) e uveíte induzida por endotoxina (EIU). Experimentos de EAU podem ser realizados no coelho, rato ou camundongo e podem envolver imunização passiva ou ativa. Por exemplo, qualquer um de uma série de antígenos retinais pode ser usado para sensibilizar animais para um imunógeno pertinente após o que os animais podem ser desafiados ocularmente com o mesmo antígeno. O modelo EIU é mais preciso e envolve administração local ou sistêmica de lipo- polisacarídeo em doses subletais. Pontos extremos para ambos os modelos EIU e EAU podem incluir exame fundoscópico, histopatologia dentre outros. Estes modelos são revistos por Smith et al. (Immunology and Cell Biology 1998, 76, 497-512, o qual é incorporado neste documento por referência em sua totalidade). A atividade é avaliada dosando via múltiplas rotas de administração (por exemplo, sistêmica ou tópica) as quais podem começar antes ou após doença mensurável existir. Alguns modelos listados acima também podem desenvolver esclerite/episclerite, coriodite, ciclite, ou irite e são, portanto, úteis na investigação da atividade potencial de compostos para o tratamento terapêutico destas doenças.
[00103] Os agentes podem ser avaliados em um ou mais modelos pré-clínicos de conjuntivite conhecidos daqueles versados na técnica. Estes incluem, mas não estão limitados a, modelos de roedores utilizando porquinho-da-índia, rato ou camundongo. Os modelos de porquinho-da-índia incluem aqueles utilizando protocolos de imunização ativa ou passiva e/ou desafio imune com antígenos tais como ovalbu- mina ou tasna (revisto em Groneberg, D.A., et al., Allergy 2003, 58, 1101-1113, o qual é incorporado neste documento por referência em sua totalidade). Modelos de rato e camundongo são similares no projeto geral àqueles do porquinho-da-índia (também revisto por Grone- berg). A atividade pode ser avaliada dosando via múltiplas rotas de administração (por exemplo, sistêmica ou tópica) as quais podem começar antes ou após doença mensurável existir. Pontos extremos para esses estudos podem incluir, por exemplo, análise histológica, imuno- lógica, bioquímica ou molecular de tecidos oculares, tal a conjuntiva. Exemplo G: Proteção de osso in vivo
[00104] Os compostos podem ser avaliados em vários modelos pré- clínicos de osteopenia, osteoporose ou reabsorção óssea conhecidos daqueles versados na técnica. Por exemplo, roedores ovariectomiza- dos podem ser usados para avaliar a capacidade de compostos afetarem sinais e marcadores de remodelagem e/ou densidade óssea (W.S.S. Jee and W. Yao, J Musculoskel. Nueron. Interact., 2001, 1(3), 193-207, o qual é incorporado neste documento por referência em sua totalidade). Alternativamente, densidade e arquitetura óssea podem ser avaliadas em roedores de controle ou tratados com composto em modelos de osteopenia induzida por terapia (por exemplo, glicocorti- coide) (Yao, et al. Arthritis and Rheumatism, 2008, 58(6), 3485-3497; e id.58(11), 1674-1686, ambos os quais são incorporados neste documento por referência em sua totalidade). Além disso, os efeitos dos compostos na reabsorção e densidade óssea podem ser avaliáveis nos modelos de roedores de artrite discutidos acima (Exemplo E). Pontos extremos para todos estes modelos podem variar, mas frequentemente incluem avaliações histológicas e radiológicas, assim como imuno-histologia e marcadores bioquímicos apropriados de re- modelagem óssea.
[00105] Uma série de modalidades da invenção foi descrita. Entretanto, será entendido que várias modificações podem ser feitas sem se afastar do espírito e do escopo da invenção. Por conseguinte, outras modalidades estão dentro do escopo das seguintes reivindicações.

Claims (22)

1. Processo, caracterizado pelo fato de que compreende reagir um composto de Fórmula III:
Figure img0027
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com um composto de Fórmula IV:
Figure img0028
na presença de um agente redutor para formar um composto de Fórmula II:
Figure img0029
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com a condição de que o dito agente redutor não seja sódio cianoborodeuterado; em que P1 é -CH2OCH2CH2Si(CH3)3.
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dito agente redutor é selecionado de sódio cianoboro-hidreto e sódio triacetoxiboro-hidreto.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dito agente redutor é sódio triacetoxiboro-hidreto.
4. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que os compostos de Fórmula II, III e IV são cada qual uma base livre.
5. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que ainda compreende desproteger o composto de Fórmula II, o dito sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para formar um composto de Fórmula I:
Figure img0030
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
6. Processo, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a dita desproteção compreende tratamento com trifluoreto de boro eterato seguido de tratamento com hidróxido de amônio aquoso.
7. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 6, caracterizado pelo fato de que o dito processo ainda compreende reagir o composto de Fórmula I com ácido adípico para o sal adipato.
8. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 7, caracterizado pelo fato de que os compostos de Fórmula I, II, III e IV são cada qual uma base livre.
9. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 6, caracterizado pelo fato de que o dito processo ainda compreende: (a) aquecer o composto de Fórmula I em metanol em refluxo para formar uma mistura; (b) após (a), adicionar metil isobutil cetona à mistura; (c) após(b), remover uma porção de solvente por destilação a uma temperatura interna de 40°C a 50°C para formar uma mistura concentrada; (d) após (c), adicionar metanol à mistura concentrada para formar uma mistura diluída; (e) após (d), aquecer a mistura diluída em refluxo para formar uma mistura; (f) após (e), adicionar metil isobutil cetona à mistura; (g) após (f), remover uma porção de solvente por destilação a uma temperatura interna de 40°C a 50°C para formar uma mistura concentrada; (h) após (g), adicionar ácido adípico e metanol à mistura concentrada; (i) após (h), aquecer a mistura em refluxo; e (j) após(i), remover uma porção de solvente por destilação a uma temperatura interna de 40°C a 50°C para formar uma mistura concentrada; após (j), adicionar heptano à mistura; e após (k), agitar a mistura à temperatura ambiente para formar o sal de ácido adípico do composto de Fórmula I.
10. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 9, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula IV, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é produzido por um processo compreendendo desproteger um composto de Fórmula V:
Figure img0031
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
11. Processo, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a dita desproteção compreende reagir com ácido aquoso.
12. Processo, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o dito ácido é ácido clorídrico.
13. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 12, caracterizado pelo fato de que os compostos de Fórmula I, II, III e IV são cada qual uma base livre.
14. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 13, caracterizado pelo fato de que o dito composto de Fórmula V, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é produzido por um processo compreendendo reagir um composto de Fórmula VI:
Figure img0032
com um composto de Fórmula VII:
Figure img0033
na presença de um agente de acoplamento.
15. Processo, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o agente de acoplamento é hexafluorfosfato de benzotriazol-1-iloxi-óxi-tris(dimetilamino)-fosfônio (BOP).
16. Processo para fazer um composto de Fórmula IV:
Figure img0034
sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende desproteger um composto de Fórmula V:
Figure img0035
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para formar um composto de Fórmula IV, ou o dito sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
17. Processo, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que a dita desproteção compreende reagir com ácido aquoso.
18. Processo, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o dito ácido é ácido clorídrico.
19. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 18, caracterizado pelo fato de que os compostos de Fórmula IV e V são cada qual uma base livre.
20. Processo para fazer um composto de Fórmula V:
Figure img0036
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende reagir um composto de
Figure img0037
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com um composto de Fórmula VII:
Figure img0038
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na presença de um agente de acoplamento para formar o composto de Fórmula V, ou o dito sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
21. Processo, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o agente de acoplamento é hexafluorfosfato de benzotriazol-1-iloxi-óxi-tris(dimetilamino)-fosfônio (BOP).
22. Composto, caracterizado pelo fato de que é de Fórmula V:
Figure img0039
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
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