EA026122B1 - Способы и промежуточные соединения для получения ингибиторов jak - Google Patents
Способы и промежуточные соединения для получения ингибиторов jak Download PDFInfo
- Publication number
- EA026122B1 EA026122B1 EA201490575A EA201490575A EA026122B1 EA 026122 B1 EA026122 B1 EA 026122B1 EA 201490575 A EA201490575 A EA 201490575A EA 201490575 A EA201490575 A EA 201490575A EA 026122 B1 EA026122 B1 EA 026122B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- compound
- formula
- salt
- mixture
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
- C07D491/113—Spiro-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способам и промежуточным соединениям для получения {1-{1-[3-фтор-2-(трифторметил)изоникотиноил]пиперидин-4-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила, пригодного при лечении заболеваний, связанных с активностью Янус-киназ (JAK), включая воспалительные расстройства, аутоиммунные расстройства, рак и другие заболевания.
Description
Изобретение относится к способам и промежуточным соединениям для получения {1-{1-[3-фтор-2(трифторметил)изоникотиноил]пиперидин-4-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила, пригодного при лечении заболеваний, связанных с активностью Янускиназ (.ГАК), включая воспалительные расстройства, аутоиммунные расстройства, рак и другие заболевания.
Уровень техники
Протеинкиназы (РК) регулируют разнообразные важные биологические процессы, включая, помимо прочего, рост, выживание и дифференцировку клеток, формирование органов, морфогенез, неоваскуляризацию, восстановление и регенерацию тканей. Протеинкиназы также играют специализированные роли в носителе заболеваний человека, включая рак. Цинокины, полипептиды с низкой молекулярной массой, или гликопротеины, регулируют многие пути, участвующие в воспалительной реакции хозяина на сепсис. Цитокины влияют на дифференцировку, пролиферацию и активацию клеток и могут модулировать провоспалительные и противовоспалительные реакции для обеспечения соответствующей реакции хозяина на патогены. Передача сигналов широкого ряда цитокинов затрагивает семейство Янускиназ (.ГАК) протеинтирозиновых киназ и сигнальные трансдукторы и активаторы транскрипции (8ТАТ). Существует четыре известных 1АК млекопитающих: 1АК1 (Янус-киназа-1), 1АК2, 1АК3 (также известная, как Янус-киназа, лейкоцит; 1АКЬ и Ь-1АК) и ТУК2 (протеинтирозиновая киназа 2).
Цитокин-стимулированные иммунные и воспалительные реакции способствуют патогенезу заболеваний: патологий, таких как тяжелый комбинированный иммунодефицит (ТКИД), возникающий из-за подавления иммунной системы, тогда как гиперактивная или несоответствующая иммунная/воспалительная реакция способствует патологии аутоиммунных заболеваний (например, астмы, системной красной волчанки, тиреоидита, миокардита) и болезней, таких как склеродермия и остеоартрит (Опшапи, К.А., Т. СЬеид, е! а1. (2000), АгбтОк Кек. 2(1): 16-32).
Недостаток экспрессии 1АК связан со многими болезненными состояниями. Например, мыши 1ак1-/- низкорослы от рождения, отказываются от кормления и погибают внутриутробно (Коб1д, 8.1, М.А. Мега/, е1 а1. (1998), Се11 93(3): 373-83). Эмбрионы мышей 1ак2-/- являются анемичными и погибают примерно на 12,5 день после оплодотворения из-за отсутствия дефинитивного эритропоэза.
Путь 1АК/8ТАТ и, в частности, все четыре 1АК предположительно играют роль в патогенезе астматической реакции, хронической обструктивной болезни легких, бронхите и других родственных воспалительных заболеваниях нижних дыхательных путей. Многие цитокины, передающие сигнал через .ГАК, связаны с воспалительными заболеваниями/состояниями верхних дыхательных путей, такими, которые поражают нос и пазухи (например, ринит и синусит), которые являются классическими аллергическими реакциями или не являются ими. Путь 1АК/8ТАТ также участвует в воспалительных заболеваниях/состояниях глаз и хронических аллергических реакциях.
Активация 1АК/8ТАТ при раке может возникать путем стимуляции цитокинов (например, ГЬ-6 или СМ-С8Р) или путем снижения передачи сигналов 1АК в эндогенных супрессорах, таких как 8ОС8 (супрессор передачи сигналов цитокинов) или Р1А8 (белковый ингибитор активированного 8ТАТ) (Воибиу, V., аиб Коуапк, 1., №ор1акш. 49:349-355, 2002). Активация передачи сигналов 8ТАТ, а также других нисходящих путей 1АК (например, Ак!) связана с плохим прогнозом при многих типах рака (Воутаи, Т., е! а1. Оисодеие, 19:2474-2488, 2000). Повышенные уровни циркулирующих цитокинов, которые передают сигнал через 1АК/8ТАТ, играют причинную роль в кахексии и/или хронической усталости. Поэтому ингибирование 1АК может быть полезным для онкологических пациентов по причинам, которые выходят за пределы потенциальной противоопухолевой активности.
1АК2 тирозинкиназа может быть полезной для пациентов с миелопролиферативными нарушениями, например истинной полицитемией (Ρν), эссенциальной тромбоцитемией (ЕТ), миелоидной метаплазией с миелофиброзом (МММ) (ЬеуГи, е! а1. , Саисег Се11, том 7, 2005: 387-397). Ингибирование киназы ,ГАК/^617Р снижает пролиферацию гематопоэтических клеток, что позволяет предположить, что 1АК2 представляет собой потенциальную мишень для фармакологического ингибирования у пациентов с Ρν, ЕТ и МММ.
Ингибирование 1АК может принести пользу пациентам, страдающим кожными иммунными расстройствами, такими как псориаз и кожная сенсибилизация. Псориаз сохраняется, предположительно, в зависимости от ряда воспалительных цитокинов, помимо различных хемокинов и факторов роста (1СГ, 113:1664-1675), многие из которых передают сигнал через 1АК (Абу. РЬагшасо1. 2000;47:113-74).
1АК1 играет центральную роль в ряде сигнальных путей цитокинов и факторов роста, которые при дисрегуляции могут привести или способствовать болезненным состояниям. Например, уровни Ш-6 повышены при ревматоидном артрите, заболевании, в котором он предположительно оказывает пагубное действие (Роиекса, РЕ. е! а1., АиЮт-шитЦу Кеззезук, 8:538-42, 2009). Поскольку ГЬ-6 передает сигнал, по меньшей мере, частично через 1АК1, то прямое или косвенное антагонизирование ГЬ-6 путем ингибиро- 1 026122 вания 1ЛК1 предположительно обеспечивает клиническое преимущество (ОиксЫи, Ό.Ν., е! а1. ЕтЬо 1. 14:1421, 1995; 8то1еп, 18., е! а1. Ьаисе! 371:987, 2008). Более того, при некоторых видах рака 1ЛК1 является мутированной, что приводит к существенному нежелательному росту и выживанию клеток опухоли (МиШдйаи С.О., Ргос. Асаб. 8с1. И8А.106: 9414-8, 2009; Р1ех Е., е! а1. I. Ехр. Меб. 205:751-8, 2008).
При других аутоиммунных заболеваниях и типах рака повышенные системные уровни воспалительных цитокинов, которые активируют 1АК1, также могут способствовать заболеванию и/или сопутствующим симптомам. Поэтому пациенты с такими заболеваниями могут получить пользу от ингибирования 1АК1. Селективные ингибиторы 1АК1 могут быть эффективными для предупреждения ненужных и потенциально нежелательных эффектов ингибирования других 1АК киназ.
Селективные ингибиторы 1АК1 по сравнению с другими 1АК киназами могут иметь множественные терапевтические преимущества по сравнению с менее селективными ингибиторами. В отношении селективности против 1АК2 ряд важных цитокинов и факторов роста передают сигнал через 1АК2, включая, например, эритропоэтин (Еро) и тромбопоэтин (Тро) (Рагдаиак Е., е! а1. Се11. 93:385-95, 1998). Еро представляет собой ключевой фактор роста для продуцирования красных кровяных телец; поэтому недостаточность Еро-зависимой передачи сигналов может привести к пониженному количеству красных кровяных телец и анемии (Каикйаизку К., ΝΞ1Μ 354:2034-45, 2006). Тро, другой пример 1АК2зависимого фактора роста, играет центральную роль в контролировании пролиферации и созревании мегакариоцитов клеток, из которых вырабатываются тробмоциты (Каикйаикку К., ΝΠΜ 354:2034-45, 2006). Поэтому пониженная передача сигналов Тро снижает количество мегакариоцитов (мегакариоцитопения) и снижает количество циркулирующих тромбоцитов (тромбоцитопения). Это может привести к нежелательному и/или неконтролируемому кровотечению. Также может быть желательным пониженное ингибирование других 1АК, таких как 1АК3 и Тук2, поскольку было показано, что люди с недостатком функциональной версии этих киназ страдают многими болезнями, такими как сложный комбинированный иммунодефицит или синдром гипериммуноглобулина Е (МтедЫн, Υ., е! а1. 1ттиийу 25:745-55, 2006; МассЫ Р., е! а1. №!иге. 377:65-8, 1995). Поэтому ингибитор 1АК1 с пониженной аффинностью в отношении других 1АК обладает существенными преимуществами по сравнению с менее селективным ингибитором в отношении пониженного количества побочных эффектов, включающих подавление иммунитета, анемию и тромбоцитопению.
Благодаря применимости ингибиторов 1АК существует необходимость в разработке новых способов получения ингибиторов 1АК. Настоящее изобретение направлено на удовлетворение этой и других потребностей.
Краткое описание изобретения
Ингибиторы 1АК описаны в публикации США с серийным номером 13/043986, поданной 9 марта 2011 г., полное содержание которой включено в настоящее описание посредством ссылки, включая {1{1-[3-фтор-2-(трифторметил)изоникотиноил]пиперидин-4-ил}-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрил, который изображен ниже формулой I
В настоящем изобретении предоставлены, помимо прочего, способы и промежуточные соединения для получения соединения формулы I. В частности, в настоящем изобретении предоставлены способы получения соединения формулы II
или его соли, включающие взаимодействие соединения формулы III
- 2 026122 или его соли с соединением формулы IV
или его солью, в присутствии восстанавливающего агента, с образованием соединения формулы II или его соли, при условии, что указанный восстанавливающий агент не является цианобордейтеридом натрия; где Р1 представляет собой защитную группу.
В настоящем изобретении предоставлены также способы получения соединения формулы IV
или его соли, включающие снятие защиты с соединения формулы V
или его соли, с образованием соединения формулы IV или его указанной соли. Способы настоящего изобретения получения соединения формулы V
или его соли, включающие взаимодействие соединения формулы VI
или его соли, с соединением формулы VII н
о оо \_7
VII в присутствии агента сочетания с образованием соединения формулы V или его указанной соли. В настоящем изобретении дополнительно предоставлено соединение формулы V
или его соль.
Подробное описание изобретения
В изобретении предоставлен способ получения соединения формулы II
или его соли, включающий взаимодействие соединения формулы III
или его солью, в присутствии восстанавливающего агента, с образованием соединения формулы II или его указанной соли, при условии, что указанный восстанавливающий агент не является цианобордейтеридом натрия; где Р1 представляет собой защитную группу.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы III и IV предпочтительно используют в виде свободных оснований, и соединение формулы II получают предпочтительно в виде свободного основания. При использовании в настоящем описании, свободное основание означает несолевую форму соединения.
В некоторых вариантах осуществления взаимодействие соединения III с соединением IV осуществляют в присутствии третичного амина (например, триэтиламина). В некоторых вариантах осуществления температура реакции составляет <30°С. В некоторых вариантах осуществления взаимодействие осуществляют в соответствующем растворителе. В некоторых вариантах осуществления соответствующий растворитель представляет собой дихлорметан.
Соответствующие защитные группы Р1 включают, но не ограничиваясь ими, аминозащитные группы, описанные в публикации \УШ5 апб Огееие, РгоЮсбуе Огоирк ίη Огдашс δνηΙΙιοίΥ. 4-е изд., ίοΐιη \УПеу & §опк: Нью-Джерси, стр. 696-887 (и, в частности, стр. 872-887) (2007), полное содержание которой включено в настоящее описание посредством ссылки.
В некоторых вариантах осуществления Р1 представляет собой бензилоксикарбонил (СЬ/), 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил (Тгос), 2-(триметилсилил)этоксикарбонил (Теос), 2-(4-трифторметилфенилсульфонил)этоксикарбонил (Ткс), трет-бутоксикарбонил (ВОС), 1-адамантилоксикарбонил (Абос),
2-адамантилкарбонил (2-Абос), 2,4-диметилпент-3-илоксикарбонил (Эос), циклогексилоксикарбонил (Нос), 1,1-диметил-2,2,2-трихлорэтоксикарбонил (ТсВОС), винил, 2-хлорэтил, 2-фенилсульфонилэтил, аллил, бензил, 2-нитробензил, 4-нитробензил, дифенил-4-пиридилметил, Ν',Ν'-диметилгидразинил, метоксиметил, трет-бутоксиметил (Вит), бензилоксиметил (ВОМ), 2-тетрагидропиранил (ТНР), три(С1-4алкил)силил (например, три(изопропил)силил), 1,1-диэтоксиметил, -СН2ОСН2СН2§1(СН3)3 (§ЕМ) или Ν-пивалоилоксиметил (РОМ). В некоторых вариантах осуществления Р1 представляет собой -СН2ОСН2СН2§1(СНз)з.
Восстанавливающий агент может быть любым восстанавливающим агентом, пригодным для использования при восстановительном аминировании, включая различные боргидридные и борановые восстанавливающие агенты, как описано в публикации Е11еп Вах1ет апб А11еп В. ΡΦΐζ, Кебисйуе Апипабот оГ СагЬопу1 Сотроипбк \νί11ι ВогоНубпбе апб Вогапе Кебисшд АдепК Огдатс Кеасбопк, Глава 1, стр. 1-57 (^беу, 2002), полное содержание которой включено в настоящее описание посредством
- 4 026122 ссылки. Неограничивающие классы соответствующих восстанавливающих агентов включают боргидрид, цианоборгидрид, три(С1-4ацил)оксиборгидрид (например, триацетоксиборгидридные производные), 9-боробицикло[3.3.1]нонангидрид, три(С1_4алкил)боргидрид и дизопинокамптеилцианоборгидридные производные, аминобораны, боран-пиридиновый комплекс и алкиламин-бораны. Неограничивающие примеры соответствующих восстанавливающих агентов включают цианоборнидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия, циано-9-боробицикло[3.3.1]нонангидрид натрия, цианоборгидрид тетрабутиламмония, цианоборгидрид на твердой подложке, триацетоксиборгидрид триметиламмония, триацетоксиборгидрид натрия, триэтилборгидрид лития, три(втор-бутил)боргидрид лития, дизопинокамптеилцианоборгидрид натрия, катехол-боран, тетрагидрофуранборан, боргидрид натрия, боргидрид калия, боргидрид лития, палладий в присутствии газообразного водорода, 5-этил-2-метилпиридинборан (РЕМВ), 2-пиколинборан или триацетоксиборгидрид на полимерной подложке. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения любой из перечисленных выше восстанавливающих агентов, и предпочтительно цианоборгидрид натрия, используют в комбинации с добавкой титана (IV), дегидратирующего агента или с добавкой галогенида цинка. В некоторых вариантах осуществления восстанавливающий агент представляет собой цианоборгидрид тетра(С1-4алкил)аммония, цианоборгидрид или триацетоксиборгидрид щелочного металла, или цианоборгадрид или триацетоксиборгидрид щелочно-земельного металла. В некоторых вариантах осуществления восстанавливающий агент представляет собой цианоборгидрид щелочного металла. В некоторых вариантах осуществления восстанавливающий агент выбран из цианоборгидрида натрия и триацетоксиборгидрида натрия. В некоторых вариантах осуществления восстанавливающий агент представляет собой триацетоксиборгидрид натрия. При использовании в настоящем описании, добавка титана (IV) представляет собой кислоту Льюиса, содержащую металл титан (IV) (например, тетрахлорид титана, изопропоксид титана, этоксид титана и т.п.).
В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает снятие защиты с соединения формулы II или его указанной соли с образованием соединения формулы I
или его соли.
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I первоначально получают в виде свободного основания из формы свободного основания соединения формулы II.
В некоторых вариантах осуществления снятие защиты включает взаимодействие соединения формулы II с соответствующим агентом для снятия защиты. В некоторых вариантах осуществления снятие защиты включает обработку эфиратом трифторида бора с последующей обработкой водным гидроксидом аммония. В некоторых вариантах осуществления снятие защиты осуществляют в соответствующем растворителе при температуре <30, <20, <10 или <5°С. В некоторых вариантах осуществления соответствующий растворитель представляет собой ацетонитрил.
В некоторых вариантах осуществления процесс снятия защиты с соединения формулы II для получения соединения формулы I дополнительно включает взаимодействие соединения формулы I с адипиновой кислотой с образованием адипатной соли.
В некоторых вариантах осуществления данный способ дополнительно включает:
(a) нагревание соединения формулы I в метаноле при кипячении с обратным холодильником с получением смеси;
(b) после (а) добавление метилизобутилкетона к смеси;
(c) после (Ь) удаление части растворителя перегонкой при внутренней температуре 40-50°С с получением концентрированной смеси;
(б) после (с) добавление к концентрированной смеси метанола с получением разбавленной смеси;
(е) после (б) нагревание разбавленной смеси при кипячении с обратным холодильником с образованием смеси;
(ί) после (е) добавление метилизобутилкетона к смеси;
(д) после (ί) удаление части растворителя перегонкой при внутренней температуре 40-50°С с получением концентрированной смеси;
(й) после (д) добавление к концентрированной смеси адипиновой кислоты и метанола;
(ί) после (й) нагревание смеси при кипячении с обратным холодильником;
- 5 026122 (ί) после (ί) удаление части растворителя перегонкой при внутренней температуре 40-50°С с получением концентрированной смеси;
(k) после (]) добавление гептана к смеси;
(l) после (к) перемешивание смеси при комнатной температуре с образованием адипинокислой соли соединения формулы I.
Обработка соединения формулы II для удаления группы Р1 может быть осуществлена способами, известными в данной области для удаления определенных аминозащитных групп, как описано в публикации \УШ5 апб Огеепе, РгоЮсйус Огоирк ίη Отдашс 8уп1йе518, 4-е изд., ίοΐιη \УПеу & §опк: Нью-Джерси, стр. 696-887 (и, в частности, стр. 872-887) (2007), полное содержание которой включено в настоящее описание посредством ссылки. Например, в некоторых вариантах осуществления группу Р1 удаляют фторид-ионом (например, обработкой тетрабутиламмонийфторидом), хлористо-водородной кислотой, пиридиний п-толуолсульфоновой кислотой (ΡΡΤδ) или кислотой Льюиса (например, тетрафторборатом лития). В некоторых вариантах осуществления данная обработка включает обработку тетрафторборатом лития с последующей обработкой гидроксидом аммония (например, если Р1 представляет собой 2-(триметилсилил)этоксиметил). В некоторых вариантах осуществления обработка включает обработку основанием (например, Р1 представляет собой Ν-пивалоилоксиметил). В некоторых вариантах осуществления основание представляет собой гидроксид щелочного металла. В некоторых вариантах осуществления основание представляет собой гидроксид натрия. В некоторых вариантах осуществления обработка включает обработку гидроксидом натрия или аммиаком в растворителе, таком как метанол или вода.
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы IV или его соль получают способом, включающем снятие защиты с соединения формулы V ν
или его соли.
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы V используют предпочтительно в виде свободного основания, и соединение формулы IV получают предпочтительно в форме свободного основания.
В некоторых вариантах осуществления снятие защиты включает взаимодействие с водной кислотой.
В некоторых вариантах осуществления кислота представляет собой хлористо-водородную кислоту.
В некоторых вариантах осуществления используют избыток водной кислоты, по сравнению с соединением формулы V. В некоторых вариантах осуществления используют избыток в 5, 6, 7, 8, 9 или 10 эквивалентов водной кислоты, по сравнению с соединением формулы V. В некоторых вариантах осуществления используют избыток в 6, 7, 8, 9 или 10 эквивалентов водной кислоты, по сравнению с соединением формулы V. В некоторых вариантах осуществления используют избыток в 7, 8, 9 или 10 эквивалентов водной кислоты, по сравнению с соединением формулы V. В некоторых вариантах осуществления используют избыток в 8, 9 или 10 эквивалентов водной кислоты, по сравнению с соединением формулы V. В некоторых вариантах осуществления используют избыток в 9 или 10 эквивалентов водной кислоты по сравнению с соединением формулы V. В некоторых вариантах осуществления используют избыток в 9 или более эквивалентов водной кислоты, по сравнению с соединением формулы V. В некоторых вариантах осуществления снятие защиты осуществляют в растворителе ацетонитриле при температуре <30, <20, <10 или <5°С.
Другие соответствующие условия для снятия защиты включают, но не ограничиваясь ими, такие как описано в публикации \УШ5 апб Огеепе, РгоЮсИус Огоирк ίη Отдашс 8уййе818, 4-е изд., ίοΐιη \УПеу & 8опз: Нью-Джерси, стр. 696-887 (и, в частности, стр. 872-887) (2007), полное содержание которой включено в настоящее описание посредством ссылки.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения соединение формулы V получают способом, включающем взаимодействие соединения формулы VI
О;
он р или его соли с соединением формулы VII
VI
VII
- 6 026122 или его солью, в присутствии агента сочетания.
Соответствующие агенты сочетания представляют собой любые общеизвестные агенты сочетания для связывания амина с кислотой для получения амина. Неограничивающие примеры включают карбодиимиды (например, Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид (ОСС), Ν,Ν'-диизопропилкарбоддимид (О1С), гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил или диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимида (гидрохлорид ЕОС), карбодиимид (БОС) или 1,1'-карбонилдиимидазол (СО1)), карбодиимидный реагент в присутствии 1-гидроксибензотриазола (НОВ!) или его гидрата, фосфониевые агенты сочетания (например, гексафторфосфат бензотриазол-1-илокси-трис-(диметиламино)фосфония (ВОР), гексафторфосфат (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфония (РуВОР), гексафторфосфат (7-азабензотриазол-1-илокси)трис-пирролидинофосфония (РуАОР), гексафторфосфат бромтрипирролидинофосфония (РуВгОР), бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфинийхлорид (ВОР-С1)), реагенты на основе аминия (например, гексафторфосфат О-(бензотриазол-1-ил)-Н,^№,№-тетраметилурония (НВТИ), тетрафторборат О-(бензотриазол-1ил)-Н,^№,№-тетраметилурония (ТВТИ), 3 -(диэтилфосфорилокси)-1,2,3-бензотриазин-4(3Н)-он (ОЕРВТ), гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Н,^№,№-тетраметилурония (НАТИ), гексафторфосфат О-(6-хлорбензотриазол-1-ил)-Н,^№,№-тетраметилурония (НСТИ) и тетрафторборат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Н,^№,№-тетраметилурония (ТАТИ)), урониевые реагенты (тетрафторборат О-(5-норборнен-2,3-дикарбоксимидо)-Ы,^№,№-тетраметилурония (ТЭТИ) и тетрафторборат О-^-сукцинимидил)-1,1,3,3-тетраметилурония (Т8ТИ), тетрафторборат О-(3,4-дигидро-4-оксо-1,2,3бензотриазин-3-ил)-Н,^№,№-тетраметилурония (ТОВТИ)), тетрафторборат О-(1,2-дигидро-2-оксо-1пиридил-Н,^№,№-тетраметилурония (ТРТИ) или тетрафторборат О-[(этоксикарбонил)цианометиленамино|-НН№.№-тетраметилурония (ТОТИ)), другие реагенты, включая, но не ограничиваясь ими,
3-(диэтилфосфорилокси)-1,2,3-бензотриазин-4(3Н)-он (ОЕРВТ), карбонилдиимидазол (СО1), гексафторфосфат Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилхлорформамидиния (ТСРН) или раствор пропилфосфонового ангидрида. В некоторых вариантах осуществления агент сочетания представляет собой гексафторфосфат бензотриазол-1-илокси-трис-(диметиламино)фосфония (ВОР).
В некоторых вариантах осуществления соединения формул V, VI и VII находятся предпочтительно в их несолевых формах.
В некоторых вариантах осуществления взаимодействие соединения формулы VI и VII осуществляют в присутствии третичного амина (например, триэтиламина). В некоторых вариантах осуществления взаимодействие осуществляют в диметилформамиде (ДМФ) при температуре <30, <20 или <15°С. В некоторых вариантах осуществления агент сочетания присутствует в количестве >1,05, >1,1 или >1,2 эквивалента, по сравнению с соединением формулы VI.
В настоящем изобретении предоставлено также соединение формулы V
или его соль, которое применимо в качестве промежуточного соединения в способах, описанных выше.
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы V представляет собой свободное основание.
Способы, описанные в настоящем описании, могут контролироваться согласно любому методу, известному в данной области. Например, образование продукта можно контролировать спектроскопическими методами, такими как спектроскопия ядерного магнитного резонанса (например, 1Н или 13С), инфракрасная спектроскопия или спектрофотометрия (например, УФ-видимая); или хроматографией, такой как высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ) или тонкослойная хроматография (ТСХ), или другими родственными приемами.
При использовании в настоящем описании термин взаимодействие используется, как известно в данной области, и, как правило, относится к сближению химических реагентов таким образом, что обеспечивается возможность их взаимодействия на молекулярном уровне для достижения химического или физического преобразования. В некоторых вариантах осуществления взаимодействие включает два реагента, причем используют один или более эквивалентов второго реагента по сравнению с первым реагентом. Стадии реакции способов, описанных в настоящем описании, могут быть осуществлены в течение времени и в условиях, пригодных для получения указанного продукта.
Получение соединений может включать защиту и снятие защиты с различных химических групп. Необходимость защиты или снятия защиты, а также выбор соответствующих защитных групп, может быть легко установлена специалистом в данной области. Химия защитных групп представлена, например, в публикации Сгеепе, е! а1., РгоЮсОус Сгоирк ίη Огдаше §уп1йе818, 4-е изд., \УПеу & δοηκ, 2007, полное содержание которой включено в настоящее описание посредством ссылки. Подбор защитных групп
- 7 026122 и способы образования и расщепления, описанные в настоящем описании, могут быть при необходимости скорректированы для различных заместителей.
Реакции способов, описанных в настоящем описании, могут быть осуществлены в подходящих растворителях, которые специалист в области органического синтеза может легко подобрать. Подходящими растворителями могут быть растворители, по большей части не реагирующие с исходными веществами (реагентами), промежуточными соединениями или продуктами при температурах проведения реакции, например, при температурах, которые могут изменяться от температуры замерзания растворителя до температуры кипения растворителя. Данная реакция может быть проведена в одном растворителе или в смеси более чем одного растворителя. В зависимости от конкретной стадии реакции, могут быть выбраны пригодные растворители для конкретной стадии реакции. В некоторых вариантах осуществления реакции могут быть проведены без растворителя, как в случае если один из реагентов представляет собой жидкость или газ.
Соответствующие растворители могут включать галогенированные растворители, такие как тетрахлорид углерода, бромдихлорметан, дибромхлорметан, бромоформ, хлороформ, бромхлорметан, дибромметан, бутилхлорид, дихлорметан, тетрахлорэтилен, трихлорэтилен, 1,1,1-трихлорэтан, 1,1,2-трихлорэтан, 1,1-дихлорэтан, 2-хлорпропан, α,α,α-трифтортолуол, 1,2-дихлорэтан, 1,2-дибромэтан, гексафторбензол, 1,2,4-трихлорбензол, 1,2-дихлорбензол, хлорбензол, фторбензол, их смеси и тому подобное.
Соответствующие эфирные растворители включают диметоксиметан, тетрагидрофуран, 1,3-диоксан, 1,4-диоксан, фуран, диэтиловый эфир, диметиловый эфир этиленгликоля, диэтиловый эфир этиленгликоля, диметиловый эфир диэтиленгликоля, диэтиловый эфир диэтиленгликоля, диметиловый эфир триэтиленгликоля, анизол, метил-трет-бутиловый эфир, их смеси и тому подобное.
Соответствующие протонные растворители могут включать, в качестве примера и без ограничения, воду, метанол, этанол, 2-нитроэтанол, 2-фторэтанол, 2,2,2-трифторэтанол, этиленгликоль, 1-пропанол, 2-пропанол, 2-метоксиэтанол, 1-бутанол, 2-бутанол, изобутиловый спирт, трет-бутиловый спирт, 2-этоксиэтанол, диэтиленгликоль, 1-, 2- или 3-пентанол, неопентиловый спирт, трет-пентиловый спирт, монометиловый эфир диэтиленгликоля, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, циклогексанол, бензиловый спирт, фенол или глицерин.
Соответствующие апротонные растворители могут включать в качестве примера и без ограничения, тетрагидрофуран (ТГФ), Ν,Ν-диметилформамид (ДМФ), Ν,Ν-диметилацетамид (ДМА), 1,3-диметил3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинон (ΌΜΡυ), 1,3-диметил-2-имидазолидинон (ΌΜΙ), Ν-метилпирролидинон (ΝΜΡ), формамид, Ν-метилацетамид, Ν-метилформамид, ацетонитрил, диметилсульфоксид, пропионитрил, этилформиат, метилацетат, гексахлорацетон, ацетон, метилэтилкетон, этилацетат, сульфолан, Ν,Ν-диметилпропионамид, тетраметилмочевину, нитрометан, нитробензол или гексаметилфосфорамид.
Соответствующие углеводородные растворители включают бензол, циклогексан, пентан, гексан, толуол, циклогептан, метилциклогексан, гептан, этилбензол, м-, о- или п-ксилол, октан, индан, нонан или нафталин.
Реакции способов, описанных в настоящем описании, могут быть осуществлены при соответствующих температурах, которые могут быть легко определены специалистами в данной области. Температуры реакций зависят, например, от температур плавления и кипения реагентов и растворителя, при его присутствии; термодинамики реакции (например, для выполнения бурных экзотермических реакций может потребоваться проведение при пониженных температурах) и кинетики реакции (например, при высоком барьере энергии активации могут потребоваться повышенные температуры). Повышенная температура относится к температурам выше комнатной температуры (около 22°С).
Реакции способов, описанных в настоящем описании, могут быть осуществлены на воздухе или в инертной атмосфере. Как правило, реакции, содержащие реагенты или продукты, которые значительно взаимодействуют с воздухом, могут быть осуществлены с использованием чувствительных к воздуху синтетических приемов, хорошо известных специалистам в данной области.
В некоторых вариантах осуществления получение соединений может включать добавление кислот или оснований для влияния, например, на катализ заданной реакции или для образования солевых форм, таких как кислотно-аддитивные соли.
Иллюстративные кислоты могут быть неорганическими или органическими кислотами. Неорганические кислоты включают хлористо-водородную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту и азотную кислоту. Органические кислоты включают муравьиную кислоту, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, бутановую кислоту, бензойную кислоту, 4-нитробензойную кислоту, метансульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, винную кислоту, трифторуксусную кислоту, пропиоловую кислоту, масляную кислоту, 2-бутиновую кислоту, винилуксусную кислоту, пентановую кислоту, гексановую кислоту, гептановую кислоту, октановую кислоту, нонановую кислоту и декановую кислоту.
Примеры оснований включают гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат лития, карбонат натрия и карбонат калия. Некоторые примеры сильных оснований включают, но не огра- 8 026122 ничиваясь ими, гидроксид, алкоксид, амиды металлов, гидриды металлов, диалкиламиды и ариламиды металлов, при этом алкоксиды включают литиевые, натриевые и калиевые соли метил, этил и третбутилоксидов; амиды металлов включают амид натрия, амид калия и амид лития; гидриды металлов включают гидрид натрия, гидрид калия и гидрид лития; и диалкиламиды металлов включают натриевые и калиевые соли метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, триметилсилил и циклогексилзамещенных амидов.
Промежуточные соединения и продукты также могут включать соли соединений, описанных в настоящем описании. При использовании в настоящем описании, термин соль относится к соли, образованной добавлением приемлемой кислоты или основания к соединению, описанному в настоящем описании. В некоторых вариантах осуществления соли представляют собой фармацевтически приемлемые соли. При использовании в настоящем описании выражение фармацевтически приемлемое относится к веществу, которое приемлемо для применения в фармацевтических применениях с точки зрения токсикологии и отсутствия взаимодействия неблагоприятным образом с активным ингредиентом.
Фармацевтически приемлемые соли включают моно- и бисоли, включая, но не ограничиваясь ими, соли, полученные из органических и неорганических кислот, таких как уксусная, молочная, лимонная, коричная, винная, янтарная, фумаровая, малеиновая, малоновая, миндальная, яблочная, щавелевая, пропионовая, хлористо-водородная, бромистоводородная, фосфорная, азотная, серная, гликолевая, пировиноградная, метансульфоновая, этансульфоновая, толуолсульфоновая, салициловая, бензойная и аналогичные известные приемлемые соли. Списки пригодных солей представлены в публикациях РенипдЮп РЬаттасеиБса1 8с1спсс5. 17-е изд., Маск РиЪНкЫпд Сотрапу, Истон, штат Пенсильвания, 1985, с. 1418 и в 1оитпа1 оГ РЬаттасеийса1 Бшепсе, 66, 2 (1977), полное содержание каждой из которых включено в настоящее описание посредством ссылки.
При осуществлении получения соединений способами, описанными в настоящем описании, для выделения заданных продуктов могут быть использованы обычные стадии выделения и очистки, такие как концентрирование, фильтрация, экстракция, твердофазная экстракция, перекристаллизация, хроматография и тому подобное.
В некоторых вариантах осуществления соединения настоящего изобретения и их соли являются, по существу, выделенными. Под по существу, выделенным подразумевается, что соединение, по меньшей мере, частично или в основном отделено от окружающей среды, в которой оно было получено или обнаружено. Частичное разделение может включать, например, композицию, обогащенную соединением настоящего изобретения. Существенное разделение может включать композиции, содержащие по меньшей мере около 50%, по меньшей мере около 60%, по меньшей мере около 70%, по меньшей мере около 80%, по меньшей мере около 90%, по меньшей мере около 95%, по меньшей мере около 97% или, по меньшей мере около 99% по массе соединения настоящего изобретения или его соли. Способы выделения соединений и их солей являются стандартными в данной области.
Применение.
Соединение формулы I, {1-{1-[3-фтор-2-(трифторметил)изоникотиноил]пиперидин-4-ил}-3-[4-(7Нпирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрил, представляет собой ингибитор 1ΆΚ (например, 1АК1, 1ΆΚ2). Ингибиторы 1ΆΚ пригодны также для лечения различных 1АКсвязанных заболеваний или расстройств. Примеры 1АК-связанных заболеваний включают заболевания, затрагивающие иммунную систему, включая, например, отторжение трансплантата органа (например, отторжение аллотрансплантата и заболевание трансплантат против хозяина). Дополнительные примеры 1АК-связанных заболеваний включают аутоиммунные заболевания, такие как рассеянный склероз, ревматоидный артрит, ювенильный артрит, псориатический артрит, диабет I типа, волчанка, псориаз, воспалительная болезнь кишечника, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, миастения гравис, иммуноглобулин-нефропатия, миокардит, аутоиммунные нарушения щитовидной железы, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) и тому подобное. В некоторых вариантах осуществления аутоиммунное заболевание представляет собой аутоиммунное буллезное расстройство кожи, такое как обыкновенная пузырчатка (РУ) или буллезный пемфигоид (ВР).
Дополнительные примеры 1АК-связанных заболеваний включают аллергические состояния, такие как астма, пищевые аллергии, экзематозный дерматит, контактный дерматит, атопический дерматит (атопическая экзема) и риниты. Дополнительные примеры .ТАК-связанных заболеваний включают вирусные заболевания, такие как вирус Эпштейна-Барра (ЕВУ), вирус гепатита В, гепатита С, ВИЧ, лимфотропный вирус человека типа 1 (НТЬУ 1), вирус ветряной оспы (У2У) и вирус папилломы человека (НРУ).
Дополнительные примеры .ТАК-связанных заболеваний включают заболевания, связанные с обновлением хрящей, например подагрический артрит, септический или инфекционный артрит, реактивный артрит, рефлекторную симпатическую дистрофию, альгодистрофию, синдром Титце, реберную атропатию, деформирующий эндемический остеоартрит, болезнь Мселини, болезнь Хандигоду, дегенерацию в результате фибромиалгии, системную красную волчанку, склеродермию или анкилозирующий спондилоартрит.
Дополнительные примеры .ТАК-связанных заболеваний включают пороки обновления хрящей, включая наследственный хрондролиз, хрондродисплазию и псевдохрондодисплазию (например, микротию, энотию и метафизарную хрондродисплазию).
- 9 026122
Дополнительные примеры ΙΑΚ-связанных заболеваний или состояний включают кожные расстройства, такие как псориаз (например, обыкновенный псориаз), атопический дерматит, кожные высыпания, раздражение кожи, сенсибилизация кожи (например, контактный дерматит или аллергический контактный дерматит). Например, некоторые вещества, включая некоторые фармацевтические средства, при локальном нанесении могут вызывать сенсибилизацию кожи. В некоторых вариантах осуществления совместное введение или последовательное введение по меньшей мере одного ингибитора ΙΆΚ настоящего изобретения вместе с агентом, вызывающим нежелательную сенсибилизацию, может быть полезным для лечения такой нежелательной сенсибилизации или дерматита. В некоторых вариантах осуществления кожное расстройство лечат местным нанесением по меньшей мере одного ингибитора ΙΆΚ настоящего изобретения.
Дополнительные примеры ΙΆΚ-связанных заболеваний или состояний включают такие, которые характеризуются солидными опухолями (например, рак простаты, рак почек, рак печени, рак поджелудочной железы, рак желудка, рак молочной железы, рак легких, рак головы и шеи, рак щитовидной железы, глиобластома, саркома Капоши, болезнь Каслмана, маточная лейомиосаркома, меланома и так далее), гематологические виды рака (например, лимфома, лейкоз, такой как острый лимфобластный лейкоз (ЛЬЬ), острый миелогенный лейкоз (АМЬ) или множественная миелома) и рак кожи, такой как лимфома Т-клеток кожи (СТСЬ) и лимфома В-клеток кожи. Примеры СТСЬ включают синдром Сезари и грибовидный микоз. Другие примеры ΙΑΚ-связанных заболеваний или состояний включают легочную артериальную гипертензию.
Другие примеры ΙΑΚ-связанных заболеваний или состояний включают раковые заболевания, связанные с воспалением. В некоторых вариантах осуществления рак связан с воспалительной болезнью кишечника. В некоторых вариантах осуществления воспалительная болезнь кишечника представляет собой неспецифический язвенный колит. В некоторых вариантах осуществления воспалительная болезнь кишечника представляет собой болезнь Крона. В некоторых вариантах осуществления воспалительная болезнь кишечника представляет собой рак, связанный с колитом. В некоторых вариантах осуществления рак, связанный с колитом, представляет собой рак ободочной кишки или колоректальный рак. В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой желудочный рак, желудочно-кишечную карциноидную опухоль, желудочно-кишечную стромальную опухоль (СГ8Т), аденокарциному, рак тонкой кишки или ректальный рак.
ΙΑΚ-связанные заболевания могут дополнительно включать заболевания, которые характеризуются экспрессией: мутантов ΙΑΚ2. таких как мутанты, имеющие по меньшей мере одну мутацию в домене псевдокиназы (например, 1А1<2У617Е); мутанты ΙΑΚ2, имеющие по меньшей мере одну мутацию за пределами домена псевдокиназы; мутанты ΙΑΚ1; мутанты ΙΑΚ3; мутанты рецептора эритропоэтина (ЕРОК); или разрегулированной экспрессией СКЬР2.
ΙΑΚ-связанные заболевания могут дополнительно включать миелопролиферативные расстройства (ΜΡΌ), такие как истинная полицитемия (РУ), эссенциальная тромбоцитемия (ЕТ), миелоидная метаплазия с миелофиброзом (МММ), первичный миелофиброз (РМР), хронический миелолейкоз (СМЬ), хронический миеломоноцитарный лейкоз (СММЬ), гиперэозинофильный синдром (НЕ8), системный мастоцитоз (8МСЭ) и тому подобное. В некоторых вариантах осуществления миелопролиферативное расстройство представляет собой миелофиброз (например, первичный миелофиброз (РМР) или эссенциальный миелофиброз тромбоцитемии после истинной полицитемии (Ρο5ΐ-ΡV/Ρο5ΐ-ЕТ МР)). В некоторых вариантах осуществления миелопролиферативное расстройство представляет собой постэссенциальный миелофиброз тромбоцитемии (РО51-ЕТ МР) . В некоторых вариантах осуществления миелопролиферативное расстройство представляет собой постмиелофиброз после истинной полицитемии (Ρο5ΐ-ΡV МР).
Другие примеры ΙΑΚ-связанных заболеваний или состояний включают улучшение дерматологических побочных эффектов других фармацевтических средств путем введения соединения настоящего изобретения. Например, многие фармацевтические агенты приводят к нежелательным аллергическим реакциям, которые могут проявляться в виде угреподобной сыпи или сопутствующего дерматита. Примеры фармацевтических средств, которые имеют такие нежелательные побочные эффекты, включают противораковые лекарства, такие как гефитиниб, цетуксимаб, эрлотиниб и т.п. Соединения настоящего изобретения могут быть введены системно или местно (например, локально в области дерматита) в комбинации (например, одновременно или последовательно) с фармацевтическим агентом, имеющим нежелательный дерматологический побочный эффект. В некоторых вариантах осуществления соединение настоящего изобретения может быть введено местно вместе с одним или более другими фармацевтическими средствами, причем указанные другие фармацевтические средства при местном применении без соединения настоящего изобретения вызывают контактный дерматит, аллергическую контактную сенсибилизацию или похожие кожные расстройства. Соответственно, композиции настоящего изобретения включают местные композиции, содержащие соединение настоящего изобретения и дополнительно фармацевтический агент, который может вызывать дерматит, кожные расстройства или родственные побочные эффекты.
Дополнительные ΙΑΚ-связанные заболевания включают воспаление и воспалительные заболевания. Примеры воспалительных заболеваний включают саркоидоз, воспалительные заболевания глаз (например,
- 10 026122 ирит, увеит, склерит, конъюнктивит или родственные заболевания), воспалительные заболевания дыхательных путей (например, верхних дыхательных путей, включая нос и пазухи, такие как ринит или синусит, или нижних дыхательных путей, включая бронхит, хроническую обструктивную болезнь легких и тому подобные), воспалительную миопатию, такую как миокардит, и другие воспалительные заболевания. В некоторых вариантах осуществления воспалительное заболевание глаз представляет собой блефарит.
Дополнительные ΙΑΚ-связанные заболевания включают ишемические реперфузионные повреждения или заболевание или состояние, связанное с ишемическим событием, таким как инсульт или остановка сердца, болезненное состояние под действием эндотоксина (например, осложнения после операции шунтирования или хронические эндотоксические состояния, способствующие хронической сердечной недостаточности), анорексию, кахексию, утомляемость, такую как утомляемость, связанную с раком, рестеноз, склеродермит, фиброз, состояния, связанные с гипоксией, или астроглиоз, такой как, например, диабетическая ретинопатия, рак или нейродегенерацию и другие воспалительные заболевания, такие как синдром системной воспалительной реакции (δΙΒδ) и септический шок.
Другие ΙΆΚ-связанные заболевания включают подагру и увеличение размера простаты, например из-за доброкачественной гипертрофии простаты или доброкачественной гиперплазии простаты, а также заболевания резорбции костей, такие как остеопороз или остеоартрит, болезни резорбции костей, связанные с: гормональным дисбалансом и/или гормональной терапией, аутоиммунными заболеваниями (например, костный саркоидоз) или раком (например, миелома).
Дополнительные ΙΆΚ-связанные заболевания включают расстройство сухости глаз. При использовании в настоящем описании, расстройство сухости глаз охватывает болезненные состояния, обобщенные в недавно опубликованном официальном отчете Огу Еуе ХУогккЬор (ΌΕ^δ), в котором сухость глаз определена как многофакторное заболевание выделения слез и поверхности глаз, которое приводит к симптомам дискомфорта, нарушения зрения и нестабильности слезной пленки с потенциальным повреждением поверхности глаз. Оно сопровождается увеличенной осмолярностью слезной пленки и воспалением поверхности глаз. Ьешр, ТЬе Оейшйои аий С1ак51Йсайои оГ Огу Еуе О1кеаке: Верой оГ 1Ье Оейшйои аий С1ак51йеайои 8иЬсоттй1ее οί 1Ье 1и1егиайопа1 Огу Еуе ХУогккЬор, ТЬе Оси1аг ЗпгГаее, 5(2), 75-92, апрель 2007 г., полное содержание которого включено в настоящее описание посредством ссылки. В некоторых вариантах осуществления расстройство сухости глаз выбрано из сухости глаз, связанной с дефицитом водянистых слез (ΛΌΌΕ), или расстройства сухости глаз в результате испарения или их комбинации. В некоторых вариантах осуществления расстройство сухости глаз представляет собой синдром сухости глаз Шегрена (δδΌΕ). В некоторых вариантах осуществления сухость глаз представляет собой синдром сухости глаз не-Шегрена (ΝδδΌΕ).
Дополнительные ΙΆΚ-связанные заболевания включают конъюнктивит, увеит (включая хронический увеит), хориоидит, ретинит, циклит, склерит, эписклерит или ирит. Другие ΙΆΚ-связанные заболевания включают дыхательную дисфункцию или недостаточность, связанную с вирусной инфекцией, такой как грипп и тяжелый острый респираторный синдром (δΑΒδ).
- 11 026122
Примеры
Изобретение будет более подробно описано на конкретных примерах. Следующие примеры служат для целей наглядности и никоим образом не ограничивают настоящее изобретение. Специалистам в данной области будут понятны различные некритичные параметры, которые могут быть изменены или модифицированы для получения практически таких же результатов.
Пример 1. Синтез 4-(1Н-пиразол-4-ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3й]пиримидина (5)
Стадия 1. 4-Хлор-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Е-пирроло[2,3-й]пиримидин (3).
В колбу, снабженную подачей азота, капельной воронкой, отверстием для термометра и механической мешалкой, добавляли 4-хлор-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин (1, 600 г, 3,91 моль) и
Ν,Ν-диметилацетамид (ДМАС, 9,6 л) при комнатной температуре. Смесь охлаждали до 0-5°С на бане лед/насыщенный раствор соли и затем частями добавляли твердый гидрид натрия (ΝαΗ, 60 мас.%, 174 г, 4,35 моль, 1,1 экв.) при 0-5°С. Реакционная смесь превращалась в темный раствор через 15 мин. Затем медленно добавляли триметилсилилоксиметилхлорид (2, 8ЕМ-С1, 763 мл, 4,31 моль, 1,1 экв.) через капельную воронку с такой скоростью, чтобы внутренняя температура реакционной смеси не превышала 5°С. Затем реакционную смесь перемешивали при 0-5°С в течение 30 мин. Когда по данным ТСХ и ВЭЖХ реакция была завершена, реакционную смесь гасили водой (1 л). Затем смесь разбавляли водой (12 л) и метил-трет-бутиловым эфиром (МТБЭ) (8 л). Два слоя разделяли и водный слой экстрагировали МТБЭ (8 л). Объединенные органические слои промывали водой (2x4 л) и насыщенным раствором соли (4л), и растворитель заменяли 1-бутанолом. Раствор неочищенного продукта (3) в 1-бутаноле использовали в следующей реакции сочетания Сузуки без дополнительной очистки. Альтернативно, органический раствор неочищенного продукта (3) в МТБЭ сушили над сульфатом натрия (Να2δϋ4). Растворители удаляли при пониженном давлении. Затем остаток растворяли в гептане (2 л), фильтровали и загружали на силикагелевую (δίθ2, 3,5 кг) колонку, элюируя гептаном (6 л), 95% гептаном в этилацетате (12 л), 90% гептаном в этилацетате (10 л) и, наконец, 80% гептаном в этилацетате (10 л). Фракции, содержащие чистый требуемый продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении, с получением 4хлор-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидина (3, 987 г, 1109,8 г теоретически, выход 88,9%) в виде бледно-желтого масла, которое частично затвердевало до маслянистого твердого вещества при стоянии при комнатной температуре.
Для продукта 3: !Н ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц) δ 8,67 (с, 1Н), 7,87 (д, 1Н, 1=3,8 Гц), 6,71 (д, 1Н, 1=3,6 Гц), 5,63 (с, 2Н), 3.50 (т, 2Н, 1=7,9 Гц), 0,80 (т, 2Н, 1=8,1 Гц), 1,24 (с, 9Н) м.д.;
13С ЯМР (ДМСО-й6, 100 МГц) δ 151,3, 150,8, 150,7, 131,5, 116,9, 99,3, 72,9, 65,8, 17,1, -1,48 м.д.; ί’ι2Η|8ΟΝ2ϋ5ί (молекулярная масса 283,83),
ЖХМС (Е1) т/е 284/286 (М++Н).
Стадия 2. 4-(1Н-Пиразол-4-ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин (5).
В реактор, снабженный верхней мешалкой, холодильником, отверстием для термометра и подачей азота, загружали воду (Н2О, 9,0 л), твердый карбонат калия (К2СО3, 4461 г, 32,28 моль, 2,42 экв.), 4-хлор-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин (3, 3597 г, 12,67 моль),
1-(1-этоксиэтил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (4,3550 г, 13,34 моль, 1,05 экв.) и 1-бутанол (27 л) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь дегазировали три раза, каждый раз заполняя азотом, затем обрабатывали тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (Рй(РРЬ3)4, 46 г, 0,040 моль, 0,003 экв.) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь нагревали до умеренного кипячения с обратным холодильником (около 90°С) в течение 1-4 ч. Когда по данным ВЭЖХ реакция была завершена, реакционную смесь постепенно охлаждали до комнатной температуры, затем фильтровали через слой целита. Слой целита промывали этилацетатом (2x2 л), затем
- 12 026122 фильтраты и промывочный раствор объединяли. Два слоя разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (12 л). Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителей и неочищенный 4-(1-(1-этоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-7-((2(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин (6) напрямую загружали обратно в реактор с тетрагидрофураном (ТГФ, 4,2 л) для последующей реакции снятия защиты промотируемой кислотой без дополнительной очистки.
К суспензии неочищенного 4-(1-(1-этоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидина (6), полученного, как описано выше, в тетрагидрофуране (ТГФ, 4,2 л) в реакторе добавляли воду (Н2О, 20,8 л) и 10% водный раствор НС1 (16,2 л, 45,89 моль, 3,44 экв.) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь перемешивали при 16-30°С в течение 2-5 ч. Когда по данным анализа ВЭЖХ реакция была завершена, реакционную смесь обрабатывали 30% водным раствором гидроксида натрия (ЫаОН) (4 л, 50,42 моль, 3,78 экв.) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1-2 ч. Твердые вещества собирали фильтрованием и промывали водой (2x5 л). Влажный осадок на фильтре загружали обратно в реактор с ацетонитрилом (21,6 л) и полученную суспензию нагревали до умеренного кипячения с обратным холодильником в течение 1-2 ч. Затем прозрачный раствор постепенно охлаждали до комнатной температуры при перемешивании и при охлаждении твердые вещества выпадали в осадок из раствора. Смесь перемешивали при комнатной температуре еще 1-2 ч. Твердые вещества собирали фильтрованием, промывали ацетонитрилом (2x3,5 л) и сушили в печи при пониженном давлении при 45-55°С до постоянного массы с получением 4-(1Н-пиразол-4-ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Нпирроло[2,3-б]пиримидина (5, 3281,7 г, 3996,8 г теоретически, выход 82,1%) в виде белого кристаллического вещества (площадь по ВЭЖХ 99,5%).
Для соединения 5: 'Н ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц) δ 13,41 (ушир.с, 1Н), 8,74 (с, 1Н), 8,67 (ушир.с, 1Н), 8,35 (ушир.с, 1Н), 7,72 (д, 1Н, 1=3,7 Гц), 7,10 (д, 1Н, 1=3,7 Гц), 5,61 (с, 2Н), 3,51 (т, 2Н, 1=8,2 Гц), 0,81 (т, 2Н, 1=8,2 Гц), 0,13 (с, 9Н) м.д.;
С15Н21Х5О31 (молекулярная масса 315,45),
ЖХМС (ΕΙ) т/е 316 (М++Н).
Пример 2. трет-Бутил 3-(цианометилен)азетидин-1-карбоксилат (13)
Стадия 1 Гидрохлорид 1-бензгидрилазетидин-3-ола (9).
Раствор дифенилметанамина (7, 2737 г, 15,0 моль, 1,04 экв. ) в метаноле (МеОН, 6 л) обрабатывали 2-(хлорметил)оксираном (8, 1330 г, 14,5 моль) через капельную воронку при комнатной температуре. При первоначальном добавлении отмечали небольшую эндотермичность. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней, затем нагревали при кипячении с обратным холодильником еще 3 дня. Когда анализ ТСХ показал, что реакция завершена, реакционную смесь сначала охлаждали до комнатной температуры, и затем до 0-5°С на ледяной бане. Твердые вещества собирали фильтрованием и промывали ацетоном (4 л), с получением первой партии неочищенного требуемого продукта (9, 1516 г). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученное полутвердое вещество разбавляли ацетоном (1 л). Полученное твердое вещество затем собирали фильтрованием, с получением второй партии неочищенного требуемого продукта (9, 221 г). Неочищенный продукт, 1-гидрохлорид бензгидрилазетидин-3-ола (9, 1737 г, 3998,7 г теоретически, выход 43,4%) нашли достаточно чистым для использования на следующей стадии без дополнительной очистки.
Для соединения 9: 'II ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц), δ 12,28 (ушир.д, 1Н), 7,7 (м, 5Н), 7,49 (м, 5Н), 6,38 (д, 1Н), 4,72 (ушир.с, 1Н), 4,46 (м, 1Н), 4,12 (м, 2Н), 3,85 (м, 2Н) м.д.;
С16Н18С1ЫО (свободное основание 9, С16Н17ЫО молекулярная масса 239,31),
- 13 026122
ЖХМС (ΕΙ) т/е 240 (М++Н).
Стадия 2. трет-Бутил-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилат (10).
Суспензию гидрохлорида 1-бензгидрилазетидин-3-ола (9, 625 г, 2,27 моль) в 10% растворе водного карбоната натрия (№ьСО3. 5 л) и дихлорметане (СН2С12, 5 л) перемешивали при комнатной температуре до полного растворения твердых веществ. Два слоя разделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном (СН2С12, 2 л). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия (Ыа28О4) и концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное свободное основание соединения 9 затем растворяли в ТГФ (6 л) и помещали раствор в большую бомбу Парра. В бомбу Парра добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (ВОС2О, 545 г, 2,5 моль, 1,1 экв.) и 20% палладий (Ρά) на углероде (125 г, влажность 50%). Емкость заполняли до 30 фунт/кв.дюйм газообразным водородом (Н2) и перемешивали при постоянном давлении водорода (емкость три раза пополняли для поддержания давления на уровне 30 фунт/кв.дюйм) при комнатной температуре в течение 18 ч. Когда данные ВЭЖХ показали, что реакция завершена (когда прекратилось поглощение водорода), реакционную смесь фильтровали через слой целита, и слой целита промывали ТГФ (4 л). Фильтраты концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и остаток загружали на колонку Вю1аде 150 с минимальным количеством дихлорметана (СН2С12). Колонку элюировали 20-50% этилацетатом в гептане, и фракции, содержащие чистый требуемый продукт (10), собирали и объединяли. Растворители удаляли при пониженном давлении, с получением трет-бутил-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилата (10, 357 г, 393,2 г теоретически, выход 90,8%) в виде бесцветного масла, которое затвердевало при стоянии при комнатной температуре в вакууме.
Для соединения 10: Ή ЯМР (СОС13, 300 МГц), δ 4,56 (м, 1Н), 4,13 (м, 2Н), 3,81 (м, 2Н), 1,43 (с, 9Н)
м.д.
Стадия 3. трет-Бутил-3-оксоазетидин-1-карбоксилат (11).
Раствор трет-бутил-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилата (10, 50 г, 289 ммоль) в этилацетате (400 мл) охлаждали до 0°С. Полученный раствор затем обрабатывали твердым ΤΕΜΡΟ (0,5 г, 3,2 ммоль, 0,011 экв.) и раствором бромида калия (КВг, 3,9 г, 33,2 ммоль, 0,115 экв.) в воде (60 мл) при 0-5°С. Поддерживая температуру реакции при 0-5°С, добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (ЫаНСО3, 450 мл) и водный раствор гипохлорита натрия (ЫаСЮ, доступный хлор 10-13%, 450 мл). После добавления раствора гипохлорита натрия цвет реакционной смеси сразу изменялся. После добавления дополнительного количества раствора гипохлорита натрия цвет реакционной смеси постепенно тускнел. Когда данные ТСХ показали, что весь исходный материал израсходован, цвет реакционной смеси больше не менялся. Затем реакционную смесь разбавляли этилацетатом (ЕЮАс, 500 мл) и разделяли на два слоя. Органический слой промывали водой (500 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (500 мл) и сушили над сульфатом натрия (Ыа28О4). Затем растворитель удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, трет-бутил-3-оксоазетидин-1-карбоксилата (11, 48 г, 49,47 г теоретически, выход 97%), который нашли достаточно чистым и использовали непосредственно на следующей реакции без дополнительной очистки.
Для неочищенного соединения 11: Ή ЯМР (СЭС13, 300 МГц), δ 4,65 (с, 4Н), 1,42 (с, 9Н) м.д.
Стадия 4. трет-Бутил-3-(цианометилен)азетидин-1-карбоксилат (13).
Диэтилцианометилфосфат (12, 745 г, 4,20 моль, 1,20 экв.) и безводный тетрагидрофуран (ТГФ, 9 л) добавляли в четырехгорлую колбу, снабженную отверстием для термометра, капельной воронкой и трубкой для подачи защитного азота, при комнатной температуре. Раствор охлаждали на бане лед/метанол до -14°С и добавляли 1,0 М раствор трет-бутоксида калия (ΐ-ВиОК) в безводном тетрагидрофуране (ТГФ, 3,85 л, 3,85 моль, 1,1 экв.) в течение 20 мин, поддерживая температуру реакционной смеси ниже -5°С. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при -10°С и в течение 2 ч добавляли раствор 1-трет-бутоксикарбонил-3-азетидинона (11, 600 г, 3,50 моль) в безводном тетрагидрофуране (ТГФ, 2 л), поддерживая внутреннюю температуру ниже -5°С. Реакционную смесь перемешивали при температуре от -5 до -10°С в течение 1 ч и затем медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь разбавляли водой (4,5 л) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (ЫаС1, 4,5 л) и экстрагировали этилацетатом (ЕЮАс, 2x9 л). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли (6 л) и сушили над безводным сульфатом натрия (Ыа28О4). Органический растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток разбавляли дихлорметаном (СН2С12, 4 л), затем абсорбировали на силикагель (8Ю2, 1,5 кг). Неочищенный продукт, который абсорбировали на силикагель, очищали колоночной флэш-хроматографией (8Ю2, 3,5 кг, градиентное элюирование 0-25% ЕЮАс в гексанах), с получением трет-бутил-3-(цианометилен)азетидин-1-карбоксилата (13, 414,7 г, 679,8 г теоретически, выход 61%) в виде белого твердого вещества.
Для соединения 13: Ή ЯМР (ΟϋΟ13, 300 МГц), δ 5,40 (м, 1Н), 4,70 (м, 2Н), 4,61 (м, 2Н), 1,46 (с, 9Н)
м.д.;
С10Н14К2О2 (молекулярная масса 194,23),
ЖХМС (ΕΙ) т/е 217 (М++Ыа).
- 14 026122
Пример 3. (3-Фтор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]декан-8-ил)метанон (17)
Стадия 1. 1,4-Диокса-8-азаспиро[4.5]декан (15).
В 30 л реактор, снабженный механической мешалкой, капельной воронкой и пробкой, загружали гидроксид натрия (ΝαΟΗ, 1,4 кг, 35 моль) и воду (7 л, 3,13 мг, 17,43 моль). К полученному таким образом раствору добавляли гидрохлорид 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декана (14, 3,13 кг, 17,43 моль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 30 мин. Затем раствор насыщали хлоридом натрия (1,3 кг) и экстрагировали 2-метилтетрагидрофураном (3x7 л)). Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия (1,3 кг), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении (70 мм рт.ст.) при 50°С. Полученное таким образом желтое масло перегоняли при пониженном давлении (80 мм рт.ст., т.кип.: 115-120°С), с получением соединения 15 (2,34 кг, 16,36 моль, 93,8%) в виде прозрачного масла, которое использовали непосредственно в следующей реакции сочетания.
Стадия 2. (3-Фтор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]декан-8-ил)метанон (17).
В высушенный 100 л реактор, снабженный механической мешалкой, капельной воронкой, термометром и вакуумным выходным отверстием, помещали 3-фтор-2-(трифторметил)изоникотиновую кислоту (16, 3,0 кг, 14,35 моль), гексафторфосфат бензотриазол-1-илокси-трис-(диметиламино)фосфония (реагент ВОР, 7,6 кг, 17,2 моль, 1,20 экв. ) в диметилформамиде (ДМФ, 18 л). К полученному раствору добавляли 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан (15, 2,34 кг, 16,36 моль, 1,14 экв.) при перемешивании в течение 20 мин. Затем в течение 1 ч добавляли триэтиламин (Εΐ3Ν, 4 л, 28,67 моль, 2,00 экв.). Во время добавления поддерживали температуру от 5 до 10°С. Полученный таким образом темно-коричневый раствор перемешивали в течение 12 ч при 20°С и затем охлаждали до 10°С. При энергичном перемешивании последовательно добавляли 18 л насыщенного раствора бикарбоната натрия и 36 л воды и поддерживали температуру ниже 15°С. Осадок (осадок на фильтре), полученный таким образом, собирали фильтрованием. Затем водную фазу насыщали 12 кг твердого хлорида натрия и экстрагировали ЕЮАс (2x18 л). Объединенный органический слой промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (18 л) и водой (2x18 л) последовательно. Осадок на фильтре от предыдущей фильтрации снова растворяли в органической фазе. Темно-коричневый раствор, полученный таким образом, дважды промывали по 18 л воды и затем концентрировали при пониженном давлении (40-50°С, 30 мм рт.ст.), с получением 5,0 кг неочищенного продукта в виде вязкого коричневого масла. Неочищенный продукт 17, полученный выше, растворяли в ΕΐΟΗ (8,15 л) при 50°С. В течение 30 мин добавляли воду (16,3 л). В коричневый раствор вносили затравку, охлаждали до 20°С в течение 3 ч при перемешивании и перемешивали при 20°С в течение 12 ч. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали смесью ΕΐΟΗ и воды (ΕΐΟΗ: Н2О=1:20, 2 л) и сушили при пониженном давлении (50 мм рт.ст.) при 60°С в течение 24 ч с получением (3-фтор-2(трифторметил)пиридин-4-ил)(1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]декан-8-ил)метанона (17, 3,98 кг, 11,92 моль, 83,1%) в виде белого порошка.
Для соединения 17: Ή ЯМР (300 МГц, (ΕΌ3)28Ο) δ 8,64 (д, 31ΗΗ=4,68 Гц, 1Н, Νί'Ή в пиридине), 7,92 (дд, 31ΗΗ=4,68 Гц, 41ΗΡ=4,68 Гц, 1Н, Νί.’ί'Ή в пиридине), 3,87-3,91 (м, 4Н, ОСН2СН2О), 3,70 (ушир.с, 2Н, один от одного Νί'Ή2 в пиперидиновом кольце, один от другого Νί'Ή2 в пиперидиновом кольце, оба в аксиальном положении), 3,26 (т, 31ΗΗ=5,86 Гц, 2Н, один от одного Νί'Ή2 в пиперидиновом кольце, один от другого Νί'Ή2 в пиперидиновом кольце, оба в экваториальном положении), 1,67 (д, 3ΐΗΗ=5.86 Гц, 2Н, один от одного Νί'.'ί'Ή2 в пиперидиновом кольце, один от другого, в пиперидиновом кольце, оба в экваториальном положении), 1,58 (ушир.с, 2Н, один от одного Νί'.'ί'Ή2 в пиперидиновом кольце, один от другого Νί'.'ί'Ή2 в пиперидиновом кольце, оба в аксиальном положении) м.д.;
13С ЯМР (75 МГц, (ΕΟ3)28Ο) δ 161,03 (Ν^=Ο), 151,16 (д, 11^=266,03 Гц, С-Р), 146,85 (д, 41СР=4,32 Гц, Νί'Ή в пиридине), 135,24 (д, 21СР=11,51 Гц, С-С=О), 135,02 (квартет, 21СР=34,57 Гц, №СР3), 128,24 (д, 41СР=7,48 Гц, ^СП в пиридине), 119,43 (дхквартет, 11СР=274,38 Гц, 31СР=4,89 Гц, СР3), 106,74 (ОСО), 64,60 (ОССО), 45,34 ^С в пиперидиновом кольце), 39,62 ^С в пиперидиновом кольце), 34,79 (№.'С в пиперидиновом кольце), 34,10 (№.'С в пиперидиновом кольце) м.д.;
19Р ЯМР (282 МГц, ^Ό3)28Ο) δ -64,69 (д, 4 1РР=15,85 Гц, Р3С), -129,26 (дхквартет, 41РР=15,85 Гц, 41ΡΗ=3,96 Гц, РС) м.д.;
Ο4Η14Ρ4Ν2Ο3 (молекулярная масса 334,27),
- 15 026122
ЖХМС (И) т/е 335,1 (М++Н).
Пример 4. (3-Фтор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]декан-8-ил)метанон (18)
В 5 л 4-горлую круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой, термопарой, капельной воронкой и подачей азота, помещали (3-фтор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(1,4-диокса-8азаспиро[4,5]декан-8-ил)метанон (17, 100 г, 0,299 моль) в ацетонитриле (АСЫ, 400 мл) при комнатной температуре. Полученный раствор охлаждали до температуры ниже 10°С. К реакционной смеси добавляли 6,0н. водный раствор хлористо-водородной кислоты (НС1, 450 мл, 2,70 моль, 9,0 экв.), поддерживая внутреннюю температуру ниже 10°С. Полученную реакционную смесь затем нагревали до комнатной температуры, и в реакционную смесь при комнатной температуре в течение 8 ч медленно вводили дополнительное количество 6,0н. водного раствора хлористо-водородной кислоты (НС1, 1050 мл, 6,30 моль, 21,0 экв.) через капельную воронку. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°С, затем обрабатывали 30% водным раствором гидроксида натрия (ЫаОН, 860 мл, 8,57 ммоль, 28,6 экв.), поддерживая внутреннюю температуру ниже 10°С. Полученную реакционную смесь затем нагревали до комнатной температуры, затем добавляли твердый бикарбонат натрия (ЫаНСО3, 85,0 г, 1,01 моль, 3,37 экв.) в течение 1 ч. Затем смесь экстрагировали ЕЮАс (2x1,2 л) и объединенную органическую фазу промывали 16% водным раствором хлорида натрия (2x800 мл) и концентрировали приблизительно до 1,0 л вакуумной перегонкой. К остатку добавляли гептан (2,1 л) и полученную смесь концентрировали до 1,0 л вакуумной перегонкой. К концентрированной смеси добавляли гептан (2,1 л). Затем полученную белую суспензию концентрировали до 1,0 л вакуумной перегонкой. В белой суспензии затем добавляли метил-третбутиловый эфир (МТБЭ, 1,94 л). Белую мутную смесь нагревали до 40°С с получением прозрачного раствора. Полученный раствор концентрировали приблизительно до 1,0 л вакуумной перегонкой. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Белый осадок собирали фильтрованием с вакуумным отсосом. Осадок на фильтре промывали гептаном (400 мл) и сушили на фильтре в атмосфере азота с вакуумным отсосом с получением соединения 18 (78,3 г, 90,1%) в виде грязновато-белого твердого вещества.
Для соединения 18: Ή ЯМР (300 МГц, (СО3)28О) δ 8,68 (д, 31НН=4,69 Гц, 1Н, ЫСН в пиридине), 7,97 (дд, 31НН=4,69 Гц, 41,||=4.69 Гц, 1Н, ЫССН в пиридине), 3,92 (ушир.с, 2Н, один от одного ЫСН2 в пиперидиновом кольце, один от другого ЫСН2 в пиперидиновом кольце, оба в аксиальном положении), 3,54 (т, 3ЭНН=6,15 Гц, 2Н, один от одного ЫСН2 в пиперидиновом кольце, один от другого ЫСН2 в пиперидиновом кольце, оба в экваториальном положении), 2,48 (т, 31НН=6,44 Гц, 2Н, ЫССН2), 2,34 (т, 31нн=6,15 Гц, 2Н, ЫССЩ) м.д.;
13С ЯМР (75 МГц, (СО3)28О) δ 207,17 (С=О), 161,66 (Ы-С=О), 151,26 (д, ПСР=266,89 Гц, С-Р), 146,90 (д, 4,1. 6,05 Гц, ЫСН в пиридине), 135,56 (С-С=О), 134,78-135,56 (м, ЫССР3), 128,27 (д, 31СР=7,19 Гц, ЫССН в пиридине), 119,52 (дхквартет, 11СР=274,38 Гц, 31СР=4,89 Гц, СР3), 45,10 (N0 в пиперидиновом кольце) м.д., один углерод (ЫСС в пиперидиновом кольце) пропущен из-за перекрывания с (СЭ3)28О;
19Р ЯМР (282 МГц, (СО3)28О) δ -64,58 (д, 41РР=15,85 Гц, Р3С), -128,90 (дхквартет, 41РР=15,85 Гц, 41РН=4,05 Гц, РС) м.д.; С12Н10Р4Ы2О2 (молекулярная масса 290,21),
ЖХМС (ΕΣ) т/е 291,1 (М++Н).
Пример 5. Дигидрохлорид {3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила (20)
- 16 026122
Стадия 1. трет-Бутил-3 -(цианометил)-З -(4-(7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3 й] пиримидин-4-ил) -1Н-пиразол-1 -ил)азетидин-1 -карбоксилат (19).
В высушенный 30 л реактор, снабженный механической мешалкой, термометром, капельной воронкой и вакуумным выходом, помещали 4-(1Н-пиразол-4-ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Нпирроло[2,3-й]пиримидин (5, 4,50 кг, 14,28 моль), трет-бутил-3-(цианометилен)азетидин-1-карбоксилат (13, 3,12 кг, 16,08 моль, 1,126 экв.) в ацетонитриле (9 л) при 20±5°С. К полученной розовой суспензии добавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ИВИ, 225 мл, 1,48 моль, 0,10 экв.) в течение 40 мин. Температуру смеси при добавлении поддерживали от 10 до 20°С. Полученный коричневый раствор перемешивали при 20°С в течение 3 ч. После завершения реакции при перемешивании в течение 80 мин добавляли воду (18 л) при 20°С. В смесь вносили затравку и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Твердые вещества собирали фильтрованием и осадок на фильтре промывали смесью ацетонитрила и воды (1:2, 9л) и сушили в вакуумной печи, продувая азотом, в течение 12 ч при 60°С с получением неочищенного продукта (19, 7,34 кг) в виде светло-желтого порошка. Неочищенный продукт, полученный выше, растворяли в метил-трет-бутиловом эфире (МТБЭ, 2 л) при 60°С в 50 л реакторе, снабженном механической мешалкой, термометром, капельной воронкой и пробкой. В течение 1 ч добавляли гексаны (22 л) при 60°С. Затем в раствор вносили затравку, охлаждали до 20°С в течение 3 ч и перемешивали при 20°С в течение 12 ч. Осадок собирали фильтрованием. Полученный осадок на фильтре промывали смесью МТБЭ и гексана (1:15, 3 л) и сушили в вакуумной печи в течение 10 ч при 50°С с получением соединения 19 (6,83 кг, 13,42 моль, 94,0%) в виде белого порошка.
Для соединения 19: Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,87 (с, 1Н), 8,46 (д, 1=0,6 Гц, 1Н), 8,36 (д, 1=0,7 Гц, 1Н), 7,44 (д, 1=3,7 Гц, 1Н), 6,82 (д, 1=3,7 Гц, 1Н), 5,69 (с, 2Н), 4,57 (д, 1=9,6 Гц, 2Н), 4,32 (д, 1=9,5 Гц, 2Н), 3,59-3,49 (м, 2Н), 3,35 (с, 2Н), 1,49 (с, 9Н), 0,96-0,87 (м,2Н), (-0,03) - (-0,10) (с,9Н) м.д.;
13С ЯМР (101 МГц, СИС13) δ 157,22, 153,67, 153,24, 151,62, 142,13, 130,16, 129,67, 124,47, 116,72, 115,79, 102,12, 82,54, 74,23, 68,01, 60,25, 58,23, 29,65, 29,52, 19,15, -0,26 м.д.;
С25Н3®-О381 (молекулярная масса 509,68),
ЖХМС (ΕΙ) т/е 510,1 (М++Н).
Стадия 2. Дигидрохлорид 3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила (20).
В 2 л 4-горлую круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой, термопарой, капельной воронкой и подачей азота, добавляли соединение 19 (55,0 г, 0,108 моль) и метанол (МеОН, 440 мл) при 20±5°С. Полученную белую мутную смесь перемешивали в течение 20 мин при комнатной температуре, с получением светло-желтого раствора. Затем к реакционной смеси добавляли раствор хлористоводородной кислоты (НС1) в изопропаноле (5,25 М, 165 мл, 0,866 моль, 8,02 экв.) через капельную воронку в течение 5 мин. Полученную реакционную смесь затем нагревали до 40°С с помощью колбонагревателя. Через 2 ч при 40°С к реакционной смеси добавляли воду (165 мл, 9,17 моль, 84,8 экв.) через капельную воронку с получением светло-зеленого раствора при 40°С. К полученной смеси добавляли метил-трет-бутиловый эфир (МТБЭ, 440 мл) через капельную воронку при 40°С. Полученную смесь медленно охлаждали до 10°С. Твердые вещества собирали фильтрованием и промывали МТБЭ (2x220 мл). Белое твердое вещество сушили на фильтре в атмосфере азота с вакуумным отсосом в течение 18 ч с получением соединения 20 (52,2 г, содержание воды по Карлу-Фишеру 5,42%, выход 94,9%).
Для соединения 20: 1Н ЯМР (400 МГц, (СЭ3)28О) δ 10,39 (ушир.с, 1Н), 10,16 (ушир.с, 1Н), 9,61 (с, 1Н), 9,12 (с, 1Н), 9,02 (с, 1Н), 8,27-8,21 (д, 1=3,8 Гц, 1Н), 7,72-7,66 (д, 1=3,8 Гц, 1Н), 5,82 (с, 2Н), 4,88-4,77 (м, 2Н), 4,53-4,44 (м, 2Н), 4,12 (с, 2Н), 3,69-3,60 (м, 2Н), 0,98-0,89 (м, 2Н), 0,01 (с, 9Н) м.д.;
13С ЯМР (101 МГц, (СИ3)28О) δ 151,25, 146,45, 145,09, 140,75, 133,38, 132,44, 116,20, 116,09, 112,79, 102,88, 73,07, 66,14, 59,16, 53,69, 26,44, 17,15, -1,36 м.д.;
С20Н29С12К7О81 (свободное основание 20, С20Н27Ы7О81, молекулярная масса 409,56),
ЖХМС (ΕΙ) т/е 410,2 (М++Н).
- 17 026122
Пример 6. 2-(1-(1-(3 -Фтор-2-(трифторметил)изоникотиноил)пиперидин-4-ил)-3 -(4-(7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)азетидин-3-ил)ацетонитрил (21)
В 100 л высушенный реактор, снабженный механической мешалкой, термопарой, холодильником и подачей азота, добавляли (20, 3,24 кг, 6,715 моль) и дихлорметан (32 л) при 20±5°С.
Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, затем обрабатывали триэтиламином (ТЭА, 1,36 кг, 13,44 моль, 2,00 экв.) с такой скоростью добавления, чтобы внутренняя температура сохранялась на уровне 15-30°С. Затем в реактор добавляли соединение 18 (2,01 кг, 6,926 моль, 1,03 экв.) при комнатной температуре. Через 10 мин в реактор частями добавляли триацетоксиборгидрид натрия ^аВН(ОАс)3, 2,28 кг, 10,75 моль, 1,60 экв.) в течение 1 ч, поддерживая внутреннюю температуру при 15-30°С. Полученную реакционную смесь перемешивали при 15-30°С еще 1 ч. После завершения реакции восстановительного аминирования реакционную смесь обрабатывали 4% водным раствором бикарбоната натрия ^аНСО3, 32 л) для доведения рН до 7-8. После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре две фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (29 л). Объединенную органическую фазу последовательно промывали 0,1н. водным раствором хлористоводородной кислоты (16 л), 4% водным раствором бикарбоната натрия (16 л), 8% водным раствором хлорида натрия (2x16 л). Полученную органическую фазу частично концентрировали и фильтровали. Фильтрат подвергали замене растворителя, постепенно добавляя ацетонитрил (65 л) в вакууме. Твердое белое вещество собирали фильтрованием, промывали ацетонитрилом (10 л) и сушили при 40-50°С в вакуумной печи, продувая азотом, с получением соединения 21 (4,26 кг, 6,23 моль, 92,9%).
Для соединения 21: Ή ЯМР (500 МГц, (СП3)28О) δ 8,84 (с, 1Н), 8,76 (с, 1Н), 8,66 (д, 1=4,7 Гц, 1Н),
8,43 (с, 1Н), 7,90 (т, 1=4,7 Гц, 1Н), 7,78 (д, 4=3,7 Гц, 1Н), 7,17 (д, 1=3,7 Гц, 1Н), 5,63 (с, 2Н), 4,07 (дт, 1=11,1, 4,9 Гц, 1Н), 3,75 (д, 1=7,8 Гц, 2Н), 3,57 (дд, 1=10,2, 7,8 Гц, 2Н), 3,55 (с, 2Н), 3,52 (дд, 1=8,5, 7,4 Гц, 2Н), 3,41 (дкв, 1=13,3, 4,3 Гц, 1Н), 3,26 (т, 1=10,0 Гц, 1Н), 3,07 (ддд, 1=13,1, 9,4, 3,2 Гц, 1Н), 2,56 (дт, 1=8,5, 4,7 Гц, 1Н), 1,81-1,73 (м, 1Н), 1,63 (м, 1Н), 1,29 (м, 1Н), 1,21 (м, 1Н), 0,82 (дд, 1=8,5, 7,4 Гц, 2Н), 0,12 (с, 9Н) м.д.;
13С ЯМР (101 МГц, (СП3)28О) δ 161,68, (154,91, 152,27), 153,08, 152,69, 151,53, 147,69, 140,96, (136,19, 136,02), (136,48, 136,36, 136,13, 136,0, 135,78, 135,66, 135,43, 135,32), 131,43, 130,84, 129,03, (126,17, 123,42, 120,69), 117,99, 122,77, 118,78, 114,71, 102,02, 73,73, 67,04, 62,86, 61,88, 58,51, 45,63, 30,03, 29,30, 28,60, 18,52, 0,00 м.д.;
С32Н37Р^9О281 (молекулярная масса 683,77),
ЖХМС (Е1) т/е 684,2 (М++Н).
Пример 7. 2-(3 -(4-(7Н-Пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1 -(1 -(3 -фтор-2-(трифторметил)изоникотиноил)пиперидин-4-ил)азетидин-3 -ил)ацетонитрил (22)
- 18 026122
В 250 мл 4-горлую круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой, термопарой, капельной воронкой и подачей азота, добавляли соединение 21 (9,25 г, 13,52 ммоль, содержание воды по Карлу-Фишеру 3,50%) и ацетонитрил (74 мл) при 20±5°С. Полученную белую суспензию охлаждали до температуры ниже 5°С. Затем добавляли диэтилэфират трифторида бора (ВР3ОЕ!2, 6,46 мл, 51,37 ммоль, 3,80 экв.), поддерживая внутреннюю температуру ниже 5,0°С. Реакционную смесь затем нагревали до 20±5°С. После перемешивания при 20±5°С в течение 18 ч, реакционную смесь охлаждали до 0-5°С и в реакционную смесь вводили дополнительное количество ВР3ОЕ!2 (0,34 мл, 2,70 ммоль, 0,2 экв.) при температуре ниже 5,0°С. Полученную реакционную смесь нагревали до 20±5°С и поддерживали перемешивание при комнатной температуре еще 5 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до 0-5°С, затем добавляли воду (12,17 мл, 0,676 моль, 50 экв.). При добавлении воды внутреннюю температуру поддерживали ниже 5,0°С. Полученную смесь нагревали до 20±5°С и поддерживали перемешивание при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до 0-5°С и добавляли водный раствор гидроксида аммония (ΝΗ4ΟΗ, 5н., 121,7 ммоль, 9,0 экв.). При добавлении водного раствора гидроксида аммония поддерживали внутреннюю температуру ниже 5,0°С. Полученную реакционную смесь нагревали до 20±5°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. После завершения снятия 8ЕМ-защиты реакционную смесь фильтровали и твердые вещества промывали Е!ОАс (9,25 мл). Фильтраты объединяли и разбавляли Е!ОАс (74 мл). Разбавленный органический раствор промывали 13% водным раствором хлорида натрия (46,2 мл). Органическую фазу затем разбавляли Е!ОАс (55,5 мл), затем концентрировали до минимального объема при пониженном давлении. К остатку добавляли Е!ОАс (120 мл) и полученный раствор перемешивали при 20±5°С в течение 30 мин. Затем раствор промывали 7% водным раствором бикарбоната натрия (2x46 мл) и 13% водным раствором бикарбоната натрия (46 мл). Полученную органическую фазу разбавляли Е!ОАс (46 мл) и обрабатывали водой (64 мл) при 50±5°С в течение 30 мин. Смесь охлаждали до 20±5°С и разделяли две фазы. Органическую фазу еще раз обрабатывали водой (64 мл) при 50±5°С в течение 30 мин. Смесь охлаждали до 20±5°С и разделяли две фазы. Полученную органическую фазу концентрировали, с получением неочищенного соединения 22 (свободное основание), которое дополнительно очищали колоночной хроматографией (8Ю2, 330 г, градиентное элюирование 0-10% МеОН в Е!ОАс), с получением аналитически чистого свободного основания (22, 7,00 г, 93,5%) в виде не совсем белого твердого вещества.
Для соединения 22: Ή ЯМР (400 МГц, (СП3)28О) δ 12,17 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 8,70 (м, 2Н), 8,45 (с, 1Н), 7,93 (т, 1=4,7 Гц, 1Н), 7,63 (дд, 1=3,6, 2,3 Гц, 1Н), 7,09 (дд, 1=3,6, 1,7 Гц, 1Н), 4,10 (м, 1Н), 3,78 (д, 1=7,9 Гц, 2Н), 3,61 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 3,58 (с, 2Н), 3,46 (м, 1Н), 3,28 (т, 1=10,5 Гц, 1Н), 3,09 (ддд, 1=13,2, 9,5, 3,1 Гц, 1Н), 2,58 (м, 1Н), 1,83-1,75 (м, 1Н), 1,70-1,63 (м, 1Н), 1,35-1,21 (м, 2Н) м.д.;
13С ЯМР (101 МГц, (СО3)28О) δ 160,28, (153,51, 150,86), 152,20, 150,94, 149,62, (146,30, 146,25), 139,48, (134,78, 134,61), (135,04, 134,92, 134,72, 134,60, 134,38, 134,26, 134,03, 133,92), 129,22, 127,62, 126,84, 121,99, 122,04, (124,77, 122,02, 119,19, 116,52), 117,39, 113,00, 99,99, 61,47, 60,49, 57,05, 44,23,
28,62, 27,88, 27,19 м.д.;
С26Н23Р4№,О (молекулярная масса 553,51),
ЖХМС (ЕТ) т/е 554,1 (М++Н).
Пример 8. Адипат 2-(3-(4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1-(1-(3-фтор-2(трифторметил)изоникотиноил)пиперидин-4-ил)азетидин-3-ил)ацетонитрила (25)
Стадия 1. Адипат 2-(3-(4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1-(1-(3-фтор-2(трифторметил)изоникотиноил)пиперидин-4-ил)азетидин-3-ил)ацетонитрила, неочищенная соль (24).
Следовали способу получения соединения 22 в примере 7, за исключением того, что конечную органическую фазу концентрировали вакуумной перегонкой до минимального объема с получением неочищенного соединения 22, которое не выделяли, и непосредственно использовали на последующей стадии получения адипатной соли. К концентрированному остатку, содержащему неочищенное соединение 22, добавляли метанол (200 мл) при комнатной температуре. Смесь концентрировали вакуумной пере- 19 026122 гонкой до минимального объема. Затем к остатку добавляли метанол (75 мл) и полученный раствор нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч. К раствору добавляли метилизобутилкетон (МИБК, 75 мл), и полученную смесь перегоняли в вакууме приблизительно до 30 мл, поддерживая внутреннюю температуру при 40-50°С. Добавляли метанол (75 мл) и полученную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч. К полученному раствору добавляли МИБК (75 мл). Смесь снова перегоняли в вакууме приблизительно до 30 мл, поддерживая внутреннюю температуру при 40-50°С. К полученному раствору добавляли раствор адипиновой кислоты (23, 2,15 г, 14,77 ммоль) в метаноле (75 мл). Затем полученный раствор нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч. Добавляли МИБК (75 мл). Смесь перегоняли в вакууме приблизительно до 60 мл, поддерживая внутреннюю температуру при 40-50°С. Нагревание прекращали и добавляли гептан (52,5 мл) в течение 1-2 ч. Полученную смесь перемешивали при 20±5°С в течение 3-4 ч. Белый осадок собирали фильтрованием и осадок на фильтре промывали гептаном (2x15 мл). Твердое вещество сушили на фильтре в атмосфере азота с вакуумным отсосом при 20±5°С в течение 12 ч с получением соединения 24 (неочищенная адипатная соль, 8,98 г, 12,84 ммоль, 95,0%).
Для соединения 24: Ή ЯМР (400 МГц, (СП3)28О) δ 12,16 (с, 1Н), 12,05 (ушир.с, 2Н), 8,85 (с, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 8,69 (д, 1=4,7 Гц, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 7,93 (т, 1=4,7 Гц, 1Н), 7,63 (дд, 1=3,6, 2,3 Гц, 1Н), 7,09 (дд, 1=3,6, 1,7 Гц, 1Н), δ 4,11 (дт, 1=11,0, 4,4 Гц, 1Н), 3,77 (д, 1=7,8 Гц, 2Н), 3,60 (т, 1=7,8 Гц, 2Н), 3,58 (с, 2Н),
3,44 (дт, 1=14,4, 4,6 Гц, 1Н), 3,28 (т, 1=10,4 Гц, 1Н), 3,09 (ддд, 1=13,2, 9,6, 3,2 Гц, 1Н), 2,58 (тг, 1=8,6, 3,5 Гц, 1Н), 2,28-2,17 (м, 4Н), 1,83-1,74 (м, 1Н), 1,67 (д, 1=11,0 Гц, 1Н), 1,59-1,46 (м, 4Н), 1,37-1,21 (м, 2Н) м.д.;
13С ЯМР (101 МГц, (СО3)28О) δ 174,38, 160,29, (153,52, 150,87), 152,20, 150,94, 149,63, (146,30, 146,25), 139,48, (134,79, 134,62), (135,08, 134,97, 134,74, 134,62, 134,38, 134,28, 134,04, 133,93), 129,21,
127,62, 126,84, 122,05, (124,75, 122,02, 119,29, 116,54), 117,39, 113,01, 99,99, 61,47, 60,50, 57,06, 44,24, 33,42, 30,70, 28,63, 27,89, 27,20, 24,07 м.д.;
С32Н33Р4АО5 (молекулярная масса: 699,66; 24: С26Н23Р4АО, молекулярная масса 553,51),
ЖХМС (ΕΣ) т/е 554,0 (М++Н).
Стадия 2. Адипат 2-(3-(4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1-(1-(3-фтор-2(трифторметил)изоникотиноил)пиперидин-4-ил)азетидин-3-ил)ацетонитрила (25).
В 100 л высушенный реактор, снабженный механической мешалкой, термопарой, капельной воронкой и подачей азота, добавляли соединение 24 (3,40 кг, 4,86 моль) и ацетон (23,8 л). Полученную белую мутную смесь нагревали до 55-60°С с получением прозрачного раствора. Полученный раствор фильтровали через проходной фильтр в другой 100 л реактор. Гептан (23,8 л) фильтровали через проходной фильтр в отдельный 50 л реактор. Отфильтрованный гептан затем загружали в ацетоновый раствор в 100 л реакторе с такой скоростью, чтобы внутренняя температура сохранялась при 55-60°С. Реакционную смесь в 100 л реакторе затем охлаждали до 20±5°С и перемешивали при 20±5°С в течение 16 ч. Белый осадок собирали фильтрованием и осадок на фильтре промывали гептаном (2x5,1 л) и сушили на фильтре в атмосфере азота с вакуумным отсосом. Твердое вещество дополнительно сушили в вакуумной печи при 55-65°С, продувая азотом, с получением соединения 25 (3,11 кг, 92,2%) в виде не совсем белого порошка.
Для соединения 25: Ή ЯМР (400 МГц, (СП3)28О) δ 12,16 (с, 1Н), 12,05 (ушир.с, 2Н), 8,85 (с, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 8,69 (д, 1=4,7 Гц, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 7,93 (т, 1=4,7 Гц, 1Н), 7,63 (дд, 1=3,6, 2,3 Гц, 1Н), 7,09 (дд, 1=3,6, 1,7 Гц, 1Н), 5 4,11 (дт, 1=11,0, 4,4 Гц, 1Н), 3,77 (д, 1=7,8 Гц, 2Н), 3,60 (т, 1=7,8 Гц, 2Н), 3,58 (с, 2Н),
3,44 (дт, 1=14,4, 4,6 Гц, 1Н), 3,28 (т, 1=10,4 Гц, 1Н), 3,09 (ддд, 1=13,2, 9,6, 3,2 Гц, 1Н), 2,58 (тт, 1=8,6, 3,5 Гц, 1Н), 2,28-2,17 (м, 4Н), 1,83-1,74 (м, 1Н), 1,67 (д, 1=11,0 Гц, 1Н), 1,59-1,46 (м, 4Н), 1,37-1,21 (м, 2Н) м.д.;
13С ЯМР (101 МГц, (СО3)28О) δ 174,38, 160,29, (153,52, 150,87), 152,20, 150,94, 149,63, (146,30, 146,25), 139,48, (134,79, 134,62), (135,08, 134,97, 134,74, 134,62, 134,38, 134,28, 134,04, 133,93), 129,21,
127,62, 126,84, 122,05, (124,75, 122,02, 119,29, 116,54), 117,39, 113,01, 99,99, 61,47, 60,50, 57,06, 44,24, 33,42, 30,70, 28,63, 27,89, 27,20, 24,07 м.д.;
С32Н33Р4АО5 (молекулярная масса: 699,66; свободное основание: С26Н23Р4АО (молекулярная масса 553,51),
ЖХМС (ΕΣ) т/е 554,0 (М++Н).
Пример А. Ш уйго анализ киназы 1АК.
Соединение формулы I, описанное в настоящем описании, испытывали на ингибирующую активность в отношении 1АК мишеней в соответствии с ш уйго анализом, описанным в публикации Рагк е! а1., Апа1убса1 ВюсНепйШгу 1999, 269, 94-104. Каталитические домены человеческой 1АК1 (а.к. 837-1142) и 1АК2 (а.к. 828-1132) с Ν-концевой меткой Нб экспрессировали с помощью бакуловируса в клетках насекомых и очищали. Каталитическую активность 1АК1 и 1АК2 анализировали измерением фосфорилирования биотинилированного пептида. Фосфорилированный пептид обнаруживали гомогенной флуоресценцией с временным разрешением (НТКР). Κ.\0 соединений измеряли для каждой киназы в 40 мкл реакциях, содержащих фермент, АТФ и 500 нМ пептида в 50 мМ буфера Ττίδ (рН 7,8) с 100 мМ №С1, 5 мМ ΌΤΤ и 0,1 мг/мл (0,01%) В8А. Для 1 мМ измерений Ю50 концентрация АТФ в реакциях составила 1 мМ.
- 20 026122
Реакции осуществляли при комнатной температуре в течение 1 ч и затем останавливали добавлением 20 мкл 45 мМ ΕΌΤΑ, 300 нМ δΑ-АРС, 6 нМ Еи-Ру20 в аналитическом буфере (Регкш Е1тег, Бостон, штат Массачусетс). Связывание с антителом, меченным европием, произошло в течение 40 мин, и сигнал НТВР измеряли на планшет-ридере Рикюи (Регкги Е1тег, Бостон, штат Массачусетс). Соединение примера 1 и адипинокислая соль имели 1С50 у ΙΑΚ1 <5 нМ (измеренную при 1 мМ АТФ), с соотношением ΙΑΚ2/ΙΑΚ1 >10 (измеренным при 1 мМ АтФ).
Пример В. Клеточные анализы.
Раковые клеточные линии, зависящие от цитокинов и, следовательно, сигнальной трансдукции ΙΑΚ/δΤΑΤ, для роста могут быть помещены в планшет при 6000 клеток на лунку (96-луночный формат планшета) в ВРМ1 1640, 10% ΡΒδ, и 1 нг/мл соответствующего цитокина. Соединения могут быть добавлены в клетки в ДМСО/среда (конечная концентрация 0,2% ДМСО) и инкубированы в течение 72 ч при 37°С, 5% СО2. Влияние соединения на жизнеспособность клеток оценивают с использованием люминесцентного анализа жизнеспособности клеток Се11ТПег-С1о (Рготеда), с последующим подсчетом с помощью ТорСоии! (Регкш Е1тег, Бостон, штат Массачусетс). Параллельно измеряют возможность нецелевого влияния соединений с использованием не-^ΑΚ-управляемой клеточной линии с таким же считыванием образца. Все эксперименты обычно осуществляют в двух повторах.
Представленные выше клеточные линии могут быть использованы также для проверки влияния соединений на фосфорилирование ΙΑΚ киназ или потенциальных нисходящих субстратов, таких как белки δΤΑΤ, Α1<1. δ1φ2 или Егк. Эти эксперименты могут быть осуществлены с последующим цитокиновым выращиванием клеток на минимальной среде в течение ночи, с последующей быстрой предварительной инкубацией с соединением (2 ч или менее) и цитокиновой стимуляцией примерно в течение 1 ч или менее. Затем белки экстрагируют из клеток и анализируют способами, известными специалистам в данной области, включая вестерн-блоттинг или иммуноферментные твердофазные анализы, с использованием антител, которые позволяют различить фосфорилированные и общие белки. В этих экспериментах могут быть использованы нормальные или раковые клетки для исследования действия соединений на биологию выживания клеток опухоли или на медиаторы воспалительного заболевания. Например, в отношении последнего, такие цитокины как 1Ь-6, 1Ь-12, 1Ь-23 или ΙΡΝ могут быть использованы для стимулирования активации ΙΑΚ, что приводит к фосфорилированию белка(ов) δΤΑΤ и потенциально к транскрипционным профилям (оцениваемым по технологии с матрицами или кПЦР) или выработке, и/или секреции белков, таких как 1Ь-17. Способность соединений ингибировать эти цитокин-опосредованные эффекты может быть измерена с использованием способов, известных специалистам в данной области.
Соединения, описанные в настоящем описании, также могут быть испытаны на клеточных моделях, разработанных для оценки их способности и активности против мутантных ΙΑΚ, например мутации ΙΑΚ2Υ617Ρ, обнаруженной в миелоидных пролиферативных расстройствах. В этих экспериментах часто используют цитокин-зависимые клетки гематологической линии (например, ВаР/3), в которых эктопически экспрессируются киназы дикого типа или мутантные ΙΑΚ киназы (1атек, С., е1 а1. №Циге, 434:11441148; δΙ;κιΊ<, I., е1 а1. 1ВС 280:41893-41899). Конечные точки включают действие соединений на выживание, пролиферацию клеток и фосфорилированные белки ΙΑΚ, δΤΑΤ, Α1<1 или Егк.
Некоторые соединения, описанные в настоящем описании, могут быть оценены на их активность ингибирования Т-клеточной пролиферации. Таким анализом может считаться анализ пролиферации, управляемой вторичными цитокинами (т.е. ΙΑΚ), а также упрощенный анализ подавления иммунитета или ингибирования иммунной активации. Ниже представлен краткий обзор того, как могут быть осуществлены такие эксперименты. Мононкулеарные клетки периферической крови (РВМС) приготавливают из образцов цельной крови человека, используя способ разделения Рюо11 Нурадие, и Т-клетки (фракция 2000) могут быть получены из РΒМδ отстаиванием. Свежевыделенные Т-клетки человека могут храниться в культуральной среде (ВРМ1 1640 с добавкой 10% фетальной телячьей сыворотки, 100 Е/мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина) при плотности 2х106 клеток/мл при 37°С до 2 дней. Для анализа 1Ь-2-стимулированной клеточной пролиферации, Т-клетки сначала обрабатывают фитогемагглютинином (РНА) при конечной концентрации 10 мкг/мл в течение 72 ч. После однократного промывания РΒδ, 6000 клеток/лунка помещают в 96-луночные планшеты и обрабатывают соединениями при различных концентрациях в культуральной среде в присутствии 100 Е/мл 1Ь-2 человека (Р^οδрес-Τаиу ТесЬиоОеие; Реховот, Израиль). Планшеты инкубируют при 37°С в течение 72 ч, и коэффициент пролиферации оценивают с использованием люминесцентных реагентов Се11Тйег-С1о по протоколу, предложенному производителем (Рготеда; Мэдисон, штат Висконсин).
Пример С. 1и νί\Ό противоопухолевая эффективность.
Соединения, описанные в настоящем описании, могут быть оценены на моделях ксенотрансплантата опухоли человека у мышей с нарушенным иммунитетом. Например, онкогенный вариант клеточной линии ΙΝΑ-6 плазмоцитомы может быть использован для подкожной инокуляции мышам δΟΌ (Вигдег, В., е1 а1. Нета1о11. 2:42-53, 2001). Животных с опухолью затем можно рандомизировать на группы, обрабатываемые лекарством или носителем, и могут быть введены различные дозы соединений любым из многочисленных обычных способов, включая пероральный, интраперитонеальный или непре- 21 026122 рывную инфузию с использованием имплантируемых насосов. Рост опухоли с течением времени измеряют при помощи кронциркулей. Далее образцы опухолей могут быть собраны в любое время после начала лечения для проведения анализа, как описано выше (пример В), для оценки влияния соединения на активность ΙΑΚ и нисходящие сигнальные пути. Кроме того, селективность соединения(ий) может быть оценена с использованием моделей ксенотрансплантата опухоли, которые управляются другими известными киназами (например, Всг-АЫ), таких как модель опухоли Κ562.
Пример Ό. Испытание на мышах замедленной реакции гиперчувствительности при контакте с кожей.
Соединения, описанные в настоящем описании, также могут быть испытаны на их эффективность (ингибирования мишеней ΙΑΚ) на модели испытания замедленной гиперчувствительности, управляемой Т-клетками. Реакция гиперчувствительности замедленного типа при контакте с кожей у мышей (ΌΤΗ) считается достоверной моделью клинического контактного дерматита и других Т-лимфоцитопосредованных иммунных расстройств кожи, таких как псориаз (1ттипо1. ТоДау. Январь 1998 г.; 19 (1):37-44). ΌΤΗ у мышей имеет много общих характеристик с псориазом, включая иммунный инфильтрат, сопутствующее увеличение воспалительных цитокинов и кератиноцитную гиперпролиферацию. Более того, многие классы агентов, эффективных для лечения псориаза в клинических условиях, также представляют собой эффективные ингибиторы реакции ΌΤΗ у мышей (АдспШ АсНопз. Январь 1993 г.; 38 (1-2) :116-21).
На 0- и 1-й день мышей Ва1Ь/с сенсибилизируют местным нанесением на бритые животы антигена 2,4-динитрофторбензола (ΌΝΡΒ). На 5-й день измеряют толщину ушей, используя инженерный микрометр. Это измерение записывают и используют как базовую линию. Оба уха животных затем испытывают местным нанесением ΌΝΡΒ в общем количестве 20 мкл (10 мкл на внутреннюю сторону ушной раковины и 10 мкл на внешнюю сторону ушной раковины) при концентрации 0,2%. Через время от двадцати четырех до 72 ч после испытания каждое ухо снова измеряют. Обработку тестируемыми соединениями проводят в течение фазы сенсибилизации и испытания (с -1-го дня по 7-й день) или от времени до фазы испытания и до времени в течение самой фазы испытания (обычно во второй половине дня с 4-го дня по 7-й день). Лечение тестируемыми соединениями (в различных концентрациях) проводят системно или локально (местное введение лекарственного средства на уши). Эффективность тестируемых соединений определяют по снижению опухания уха, по сравнению с ситуацией без лечения. Соединения, обусловившие снижение 20% или более, считают эффективными. В некоторых экспериментах мышей испытывают, но не сенсибилизируют (отрицательный контроль).
Ингибирующий эффект (ингибирование активации путей ΙΑΚ-δΤΑΤ) исследуемых соединений может быть подтвержден иммуногистохимическим анализом. Активация пути(ей) ΙΑΚ-δΤΑΤ приводит к образованию и транслокации функциональных факторов транскрипции. Более того, приток иммунных клеток и увеличенная пролиферация кератиноцитов также обеспечивают уникальные изменения профиля экспрессии в ухе, что можно исследовать и оценить количественно. Фиксированные в формалине и заделанные в парафине сегменты уха (собранные после фазы испытания на модели ΌΤΗ) подвергают иммуногистохимическому анализу с использованием антитела, которое специфически взаимодействует с фосфорилированным 8ΤΑΤ3 (клон 58Е12, Се11 §1дпа1шд ΤοΟιηοΙοφοδ). Уши мышей обрабатывают тестируемыми соединениями, носителем или дексаметазоном (клинически эффективное лекарственное средство при псориазе), или без лекарственного средства, на модели ΌΤΗ для сравнения. Тестируемые соединения и дексаметазон могут давать одинаковые транскрипционные изменения как качественно, так и количественно, и тестируемые соединения и дексаметазон могут снижать количество инфильтрирующихся клеток. Как системное, так и локальное введение тестируемых соединений может давать ингибирующее действие, то есть снижение количества инфильтрирующихся клеток и ингибирование транскрипционных изменений.
Пример Е. Ιη νίνο противовоспалительная активность.
Соединения, описанные в настоящем описании, могут быть оценены на моделях грызунов или на моделях не грызунов, разработанных для воспроизведения единичной или комплексной воспалительной реакции. Например, модели артрита на грызунах могут быть использованы для оценки терапевтической эффективности соединений, вводимых превентивно или терапевтически. Эти модели включают, но не ограничиваясь ими, коллаген-индуцированный артрит мышей или крыс, адъювант-индуциованный артрит крыс и артрит, индуцированный коллагеновым антителом. Аутоиммунные заболевания, включая, но не ограничиваясь ими, рассеянный склероз, сахарный диабет Ι типа, увеоретинит, тиреоидит, миастению гравис, иммуноглобулин-нефропатию, миокардит, сенсибилизацию дыхательных путей (астму), волчанку или колит, также могут быть использованы для оценки терапевтической эффективности соединений настоящего изобретения. Эти модели хорошо известны в научном сообществе и понятны специалистам в данной области (Сиггей РгоЮсоЕ ίη 1ттипо1оду, том 3., СоПдап, ЕЕ. е1 а1, АПеу Рге§8.; МеПюДз ίη Μο1еси1аг Вю1оду: том 225, 1пПаттаПоп РгоЮсоК, АшуагД, Р.О. апД АШоидНЬу, Ό.Α., Иитапа Рге88, 20 03).
Пример Р. Животные модели для лечения сухости глаз, увеита и конъюнктивита.
Агенты можно оценить на одной или более доклинических моделей сухости глаз, которые известны специалистам в данной области, включая, но не ограничиваясь ими, модель с конканавалином А (ΤΆπΑ)
- 22 026122 в слезной железе на кроликах, модель со скополамином на мышах (подкожно или трансдермально), модель с ботулином в слезной железе на мышах, или любую из множества спонтанных аутоиммунных моделей на грызунах, которые приводят к дисфункции глазных желез (например, ΝΟΌ-ЗСГО, МКЬ/1рг или ΝΖΒ/ΝΖΑ) (ВагаЪшо е1 а1. , Е\рептеп1а1 Еуе Кекеагсй 2004, 79, 613-621 и Зсйгабег е1 а1. , Эеуе1ортеп1а1 Ορίΐιαίιηοίοβν, Кагдег 2008, 41, 298-312, каждый из которых включен в настоящее описание посредством ссылки в полном объеме). Конечные точки этих моделей могут включать гистопатологию глазных желез и глаз (роговицы и тому подобное) и, возможно, классический тест Ширмера или его модифицированные версии (ВагаЪшо е1 а1.), в которых измеряют выработку слезной жидкости. Активность может быть оценена введением доз различными способами (например, системным или местным), которое может быть начато до появления измеряемого заболевания или после него.
Агенты могут быть оценены на одной или нескольких доклинических моделях увеита, известных специалистам в данной области. Они включают, но не ограничиваясь ими, модели экспериментального аутоиммунного увеита (ЕАи) и эндотоксин-индуцированного увеита (ЕЮ). Эксперименты ЕАи могут быть выполнены на кроликах, крысах или мышах и могут включать пассивную или активную иммунизацию. Например, любой из множества или ретинальных антигенов может быть использован для сенсибилизации животных к соответствующему иммуногену, после чего эти животные могут быть окулярно испытаны тем же антигеном. Модель Εΐυ является более точной и включает местное или системное введение липополисахарида в сублетальных дозах. Конечные точки обеих моделей Εΐυ и ЕАи могут включать исследование глазного дна и гистопатологию среди прочего. Эти модели рассмотрены учеными Зтйй е1 а1. (1ттиио1о§у апб Се11 Вю1оду 1998, 76, 497-512, полное содержание которой включено в настоящее описание посредством ссылки). Активность оценивают введением доз различными способами (например, системным или местным), которое может быть начато до появления измеряемого заболевания или после него. Некоторые модели, перечисленные выше, могут также приводить к склериту/эписклериту, хориоидиту, циклиту или ириту, и поэтому полезны для изучения потенциальной активности соединений для терапевтического лечения этих заболеваний.
Агенты также могут быть оценены на одной или более доклинических моделях конъюнктивита, которые известны специалистам в данной области. Они включают, но не ограничиваясь ими, модели на грызунах с использованием морских свинок, крыс или мышей. Модели на морских свинках включают модели, использующие активную или пассивную иммунизацию, и/или протоколы иммунных испытаний с антителами, такими как овальбумин или амброзия (рассмотренные в публикации СгопеЪегд, Ό.Α., е1 а1., А11егду, 2003, 58, 1101-1113, которая включена в настоящее описание посредством ссылки в полном объеме). Модели на крысах и мышах являются в общих чертах такими же, как и модели на морских свинках (также рассмотрены в публикации СгопеЪегд). Активность может быть оценена введением доз различными способами (например, системным или местным), которое может быть начато до появления измеряемого заболевания или после него. Конечные точки таких исследований могут включать, например, гистологический, иммунологический, биохимический или молекулярный анализ глазных тканей, таких как конъюнктива.
Пример С. Ιη у1уо защита костей.
Соединения могут быть оценены на различных доклинических моделях остеопении, остеопороза или резорбции костей, которые известны специалистам в данной области. Например, грызуны после овариэктомии могут быть использованы для оценки способности соединений влиять на признаки и маркеры реконструкции и/или плотности костей (публикация А.З.З. 1ее апб А. Уао, 1 Ми5си1окке1. Ыиегоп. Шегаск, 2001, 1(3), 193-207, которая включена в настоящее описание посредством ссылки в полном объеме). Альтернативно, плотность костей и их структура могут быть оценены на контрольных мышах или мышах, обработанных соединениями, на моделях остеопении, индуцированной терапией (например, глюкокортикоидами) (Уао, е1 а1. Аййпйк апб Кйеитайкт, 2008, 58(6), 3485-3497 и 16. 58(11), 1674-1686, которые включены в настоящее описание посредством ссылки в полном объеме). Кроме того, влияние соединений на резорбцию и плотность костей может быть оценено на моделях артрита на грызунах, описанных выше (пример Е). Конечные точки всех этих моделей могут варьироваться, но обычно включают гистологические и радиологические оценки, а также иммуногистологию и соответствующие биохимические маркеры реконструкции костей.
Было описано несколько вариантов осуществления настоящего изобретения. Тем не менее, следует понимать, что могут быть сделаны различные модификации без отклонения от существа и объема настоящего изобретения. Соответственно, другие варианты осуществления входят в объем следующей формулы изобретения.
Claims (22)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ получения соединения формулы I или его соли, включающий в присутствии восстанавливающего агента с образованием соединения формулы II или его соли, при условии, что указанный восстанавливающий агент не представляет собой цианобордейтерид натрия; и снятие защиты с соединения формулы II или указанной его соли с образованием соединения формулы I или его соли; где Р1 представляет собой защитную группу.
- 2. Способ по п.1, где указанная защитная группа представляет собой -СН2ОСН2СН2§1(СН3)3.
- 3. Способ по любому из пп.1, 2, где указанный восстанавливающий агент выбирают из цианоборгидрида натрия и триацетоксиборгидрида натрия.
- 4. Способ по любому из пп.1, 2, где указанный восстанавливающий агент представляет собой триацетоксиборгидрид натрия.
- 5. Способ по любому из пп.1-4, где каждое соединение формулы II, III и IV представляет собой свободное основание.
- 6. Способ по любому из пп.1-5, где указанное снятие защиты включает обработку эфиратом трифторида бора с последующей обработкой водным гидроксидом аммония.
- 7. Способ по п.6, где указанный способ дополнительно включает взаимодействие соединения формулы I с адипиновой кислотой с образованием адипатной соли.
- 8. Способ по любому из пп.6, 7, где каждое соединение формулы I, II, III и IV представляет собой свободное основание.
- 9. Способ по любому из пп.7, 8, где указанный способ дополнительно включает:- 24 026122 (a) нагревание соединения формулы I в метаноле при кипячении с обратным холодильником с получением смеси;(b) после (а) добавление метилизобутилкетона к смеси;(c) после (Ь) удаление части растворителя перегонкой при внутренней температуре 40-50°С с получением концентрированной смеси;(й) после (с) добавление к концентрированной смеси метанола с получением разбавленной смеси;(е) после (й) нагревание разбавленной смеси при кипячении с обратным холодильником с образованием смеси;(ί) после (е) добавление метилизобутилкетона к смеси;(д) после (ί) удаление части растворителя перегонкой при внутренней температуре 40-50°С с получением концентрированной смеси;(Ь) после (д) добавление к концентрированной смеси адипиновой кислоты и метанола;(ί) после (Ь) нагревание смеси при кипячении с обратным холодильником;(ί) после (ί) удаление части растворителя перегонкой при внутренней температуре 40-50°С с получением концентрированной смеси;(k) после (]) добавление гептана к смеси;(l) после (к) перемешивание смеси при комнатной температуре с образованием соли адипиновой кислоты соединения формулы I.
- 10. Способ по любому из пп.6-9, где соединение формулы IV или его соль получают способом, включающим снятие защиты с соединения формулы V или его соли.
- 11. Способ по п.10, где указанное снятие защиты включает взаимодействие с водной кислотой.
- 12. Способ по п.11, где указанная кислота представляет собой хлористо-водородную кислоту.
- 13. Способ по любому из пп.10-12, где каждое соединение формулы I, II, III, IV и V представляет собой свободное основание.
- 14. Способ по любому из пп.10-13, где указанное соединение формулы V или его соль получают способом, включающим взаимодействие соединения формулы VI он иVI с соединением формулы VII в присутствии агента сочетания.
- 15. Способ по п.14, где агент сочетания представляет собой гексафторфосфат бензотриазол-1илокси-трис-(диметиламино)фосфония (ВОР).
- 16. Способ получения соединения формулы IV или его соли, включающий снятие защиты с соединения формулы V или его соли, с образованием соединения формулы IV или его указанной соли.- 25 026122
- 17. Способ по п.16, где указанное снятие защиты включает взаимодействие с водной кислотой.
- 18. Способ по п.17, где указанная кислота представляет собой хлористо-водородную кислоту.
- 19. Способ по любому из пп.16-18, где каждое соединение формулы ГУ и У представляет собой свободное основание.
- 20. Способ получения соединения формулы У или его соли, включающий взаимодействие соединения формулы УГ или его соли с соединением формулы УГГА_7VII или его солью в присутствии агента сочетания с образованием соединения формулы У или его указанной соли.
- 21. Способ по п.20, где агент сочетания представляет собой гексафторфосфат бензотриазол-1илокси-трис-(диметиламино)фосфония (ВОР).
- 22. Соединение формулы У или его соль.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201161531896P | 2011-09-07 | 2011-09-07 | |
PCT/US2012/053921 WO2013036611A1 (en) | 2011-09-07 | 2012-09-06 | Processes and intermediates for making a jak inhibitor |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA201490575A1 EA201490575A1 (ru) | 2014-07-30 |
EA026122B1 true EA026122B1 (ru) | 2017-03-31 |
Family
ID=47010724
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201490575A EA026122B1 (ru) | 2011-09-07 | 2012-09-06 | Способы и промежуточные соединения для получения ингибиторов jak |
Country Status (35)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US9487521B2 (ru) |
EP (1) | EP2753621B1 (ru) |
JP (2) | JP5977354B2 (ru) |
KR (1) | KR102002277B1 (ru) |
CN (1) | CN104024256B (ru) |
AR (2) | AR087794A1 (ru) |
AU (1) | AU2012304650B2 (ru) |
BR (1) | BR112014005174B1 (ru) |
CA (1) | CA2847728C (ru) |
CL (1) | CL2014000534A1 (ru) |
CO (1) | CO6910194A2 (ru) |
CR (1) | CR20140120A (ru) |
CY (1) | CY1117276T1 (ru) |
DK (1) | DK2753621T3 (ru) |
EA (1) | EA026122B1 (ru) |
ES (1) | ES2564133T3 (ru) |
HK (1) | HK1199445A1 (ru) |
HR (1) | HRP20160241T1 (ru) |
HU (1) | HUE026497T2 (ru) |
IL (1) | IL231389A (ru) |
IN (1) | IN2014DN02177A (ru) |
ME (1) | ME02458B (ru) |
MX (1) | MX339715B (ru) |
MY (1) | MY169617A (ru) |
PE (1) | PE20142360A1 (ru) |
PL (1) | PL2753621T3 (ru) |
PT (1) | PT2753621E (ru) |
RS (1) | RS54615B1 (ru) |
SG (1) | SG11201400414XA (ru) |
SI (1) | SI2753621T1 (ru) |
SM (1) | SMT201600060B (ru) |
TW (1) | TWI577690B (ru) |
UA (1) | UA111854C2 (ru) |
WO (1) | WO2013036611A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201402163B (ru) |
Families Citing this family (67)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MY159449A (en) * | 2005-12-13 | 2017-01-13 | Incyte Holdings Corp | Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as janus kinase inhibitors |
TR201903488T4 (tr) | 2007-06-13 | 2019-04-22 | Incyte Holdings Corp | Janus kinaz inhibitörü (r)-3-(4-(7h-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)-3-siklopentilpropannitril tuzlarının kullanımı. |
CL2008001709A1 (es) | 2007-06-13 | 2008-11-03 | Incyte Corp | Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras. |
JOP20190230A1 (ar) | 2009-01-15 | 2017-06-16 | Incyte Corp | طرق لاصلاح مثبطات انزيم jak و المركبات الوسيطة المتعلقة به |
AR076920A1 (es) | 2009-05-22 | 2011-07-20 | Incyte Corp | 3-(4-(7h-pirrolo(2,3-d)pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)octano-o heptano--nitrilo como inhibidores de jak |
WO2010135650A1 (en) | 2009-05-22 | 2010-11-25 | Incyte Corporation | N-(HETERO)ARYL-PYRROLIDINE DERIVATIVES OF PYRAZOL-4-YL-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINES AND PYRROL-3-YL-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINES AS JANUS KINASE INHIBITORS |
AR078012A1 (es) * | 2009-09-01 | 2011-10-05 | Incyte Corp | Derivados heterociclicos de las pirazol-4-il- pirrolo (2,3-d) pirimidinas como inhibidores de la quinasa janus |
PT3050882T (pt) * | 2010-03-10 | 2018-04-16 | Incyte Holdings Corp | Derivados de piperidin-4-ilazetidina como inibidores de jak1 |
EP2574168B9 (en) | 2010-05-21 | 2016-10-05 | Incyte Holdings Corporation | Topical formulation for a jak inhibitor |
CA2818545C (en) | 2010-11-19 | 2019-04-16 | Incyte Corporation | Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as jak inhibitors |
AU2011329734B2 (en) | 2010-11-19 | 2015-05-28 | Incyte Holdings Corporation | Cyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors |
PT2675451E (pt) | 2011-02-18 | 2015-10-16 | Incyte Corp | Terapia de combinação com inibidores mtor/jak |
ES2560611T3 (es) | 2011-06-20 | 2016-02-22 | Incyte Holdings Corporation | Derivados de fenil de azetidinilo, carboxamida de piridilo o pirazinilo como inhibidores de JAK |
CA2844507A1 (en) | 2011-08-10 | 2013-02-14 | Novartis Pharma Ag | Jak pi3k/mtor combination therapy |
TW201313721A (zh) | 2011-08-18 | 2013-04-01 | Incyte Corp | 作為jak抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物 |
UA111854C2 (uk) | 2011-09-07 | 2016-06-24 | Інсайт Холдінгс Корпорейшн | Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak |
TW201406761A (zh) | 2012-05-18 | 2014-02-16 | Incyte Corp | 做爲jak抑制劑之哌啶基環丁基取代之吡咯并吡啶及吡咯并嘧啶衍生物 |
CN104918945B (zh) | 2012-11-01 | 2018-01-05 | 因赛特公司 | 作为jak抑制剂的三环稠合噻吩衍生物 |
BR112015010663B1 (pt) | 2012-11-15 | 2022-12-06 | Incyte Holdings Corporation | Formas de dosagem oral de liberação sustentada, e uso de ruxolitinib ou de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo |
US9278950B2 (en) | 2013-01-14 | 2016-03-08 | Incyte Corporation | Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors |
EA035929B1 (ru) | 2013-01-15 | 2020-09-02 | Инсайт Холдингс Корпорейшн | ТИАЗОЛКАРБОКСАМИДЫ И ПИРИДИНКАРБОКСАМИДЫ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ Pim-КИНАЗЫ |
UA121532C2 (uk) | 2013-03-06 | 2020-06-10 | Інсайт Холдінгс Корпорейшн | Способи і проміжні сполуки при отриманні інгібітора jak |
WO2014146249A1 (en) | 2013-03-19 | 2014-09-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Geminally substituted cyanoethylpyrazolo pyridones as janus kinase inhibitors |
BR112015028501B8 (pt) | 2013-05-17 | 2023-01-24 | Incyte Corp | Compostos derivados de bipirazol, seus sais, composição compreendendo o composto ou o sal, método de inibição in vitro de uma atividade de jak1, e processo de preparação de sal de ácido fosfórico |
EP3721873A1 (en) | 2013-08-07 | 2020-10-14 | Incyte Corporation | Sustained release dosage forms for a jak1 inhibitor |
MX2016002367A (es) | 2013-08-23 | 2016-10-28 | Incyte Corp | Compuestos de carboxamida de furo y tienopiridina utiles como inhibidores de cinasas pim. |
KR20230044320A (ko) | 2014-04-08 | 2023-04-03 | 인사이트 코포레이션 | Jak 및 pi3k 억제제 조합에 의한 b-세포 악성종양의 치료 |
EA201692193A1 (ru) | 2014-04-30 | 2017-07-31 | Инсайт Корпорейшн | Способы получения ингибитора jak1 и его новых форм |
US9498467B2 (en) | 2014-05-30 | 2016-11-22 | Incyte Corporation | Treatment of chronic neutrophilic leukemia (CNL) and atypical chronic myeloid leukemia (aCML) by inhibitors of JAK1 |
US9822124B2 (en) | 2014-07-14 | 2017-11-21 | Incyte Corporation | Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors |
US9580418B2 (en) | 2014-07-14 | 2017-02-28 | Incyte Corporation | Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors |
CN104230974B (zh) * | 2014-07-30 | 2017-02-08 | 斯芬克司药物研发(天津)股份有限公司 | 一种吡咯并吡啶类化合物及其制备方法 |
WO2016061751A1 (en) | 2014-10-22 | 2016-04-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Ethyl n-boc piperidinyl pyrazolo pyridones as janus kinase inhibitors |
US9540347B2 (en) | 2015-05-29 | 2017-01-10 | Incyte Corporation | Pyridineamine compounds useful as Pim kinase inhibitors |
TWI734699B (zh) | 2015-09-09 | 2021-08-01 | 美商英塞特公司 | Pim激酶抑制劑之鹽 |
TW201718546A (zh) | 2015-10-02 | 2017-06-01 | 英塞特公司 | 適用作pim激酶抑制劑之雜環化合物 |
ES2877200T3 (es) * | 2016-01-26 | 2021-11-16 | Hangzhou Bangshun Pharmaceutical Co Ltd | Derivado azacíclico de cinco miembros de pirrolopirimidina y aplicación del mismo |
PL233595B1 (pl) * | 2017-05-12 | 2019-11-29 | Celon Pharma Spolka Akcyjna | Pochodne pirazolo[1,5-a]pirymidyny jako inhibitory kinazy JAK |
US10596161B2 (en) | 2017-12-08 | 2020-03-24 | Incyte Corporation | Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
EA202091830A1 (ru) * | 2018-01-30 | 2020-12-29 | Инсайт Корпорейшн | Способы и промежуточные соединения для получения ингибитора jak |
MA51829A (fr) | 2018-02-16 | 2020-12-23 | Incyte Corp | Inhibiteurs de la voie jak1 pour le traitement de troubles liés aux cytokines |
MA52219A (fr) | 2018-03-30 | 2021-02-17 | Incyte Corp | Traitement de l'hidradénite suppurée à l'aide d'inhibiteurs de jak |
EP3775284A1 (en) | 2018-03-30 | 2021-02-17 | Incyte Corporation | Biomarkers for inflammatory skin disease |
MA52208A (fr) | 2018-04-13 | 2021-02-17 | Incyte Corp | Biomarqueurs pour une maladie du greffon contre l'hôte |
WO2019233434A1 (zh) * | 2018-06-06 | 2019-12-12 | 杭州澳津生物医药技术有限公司 | 一种吡唑嘧啶衍生物及其用途和药物组合物 |
CA3108848A1 (en) * | 2018-09-04 | 2020-03-12 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Process for preparing jak inhibitors and intermediates thereof |
SG11202104321PA (en) | 2018-10-31 | 2021-05-28 | Incyte Corp | Combination therapy for treatment of hematological diseases |
MX2021007260A (es) | 2018-12-19 | 2021-09-08 | Incyte Corp | Inhibidores de la vía de cinasa janus 1 (jak1) para el tratamiento de enfermedades gastrointestinales. |
JP2022524997A (ja) | 2019-03-05 | 2022-05-11 | インサイト・コーポレイション | 慢性肺同種移植片機能不全の治療のためのjak1経路阻害剤 |
EP3941474A2 (en) | 2019-03-19 | 2022-01-26 | Incyte Corporation | Biomarkers for vitiligo |
US20210123931A1 (en) | 2019-10-10 | 2021-04-29 | Incyte Corporation | Biomarkers for graft-versus-host disease |
JP2022551649A (ja) | 2019-10-10 | 2022-12-12 | インサイト・コーポレイション | 移植片対宿主病のバイオマーカー |
US11992490B2 (en) | 2019-10-16 | 2024-05-28 | Incyte Corporation | Use of JAK1 inhibitors for the treatment of cutaneous lupus erythematosus and Lichen planus (LP) |
WO2021076124A1 (en) | 2019-10-16 | 2021-04-22 | Incyte Corporation | Use of jak1 inhibitors for the treatment of cutaneous lupus erythematosus and lichen planus (lp) |
CN110683978A (zh) * | 2019-10-30 | 2020-01-14 | 西安医学院 | 一种3-腈基亚甲基氮杂环丁烷-1-碳酸叔丁酯的制备方法 |
PE20230251A1 (es) | 2019-11-22 | 2023-02-07 | Incyte Corp | Terapia de combinacion que comprende un inhibidor de alk2 y un inhibidor de jak2 |
CN110950797A (zh) * | 2019-12-06 | 2020-04-03 | 丽水绿氟科技有限公司 | 一种2-三氟甲基-3-氟-4-吡啶甲酸及其衍生物的制备方法 |
IL298118A (en) | 2020-06-02 | 2023-01-01 | Incyte Corp | Processes for making jak1 inhibitor |
US11833155B2 (en) | 2020-06-03 | 2023-12-05 | Incyte Corporation | Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
MX2023002035A (es) | 2020-08-18 | 2023-06-12 | Incyte Corp | Proceso e intermediarios para preparar un inhibidor de cinasa janus 1 (jak1). |
CA3192099A1 (en) | 2020-08-18 | 2022-02-24 | Incyte Corporation | Process and intermediates for preparing a jak inhibitor |
CN114437079A (zh) * | 2020-10-30 | 2022-05-06 | 杭州邦顺制药有限公司 | 吡咯嘧啶五元氮杂环化合物的晶型 |
JP2023552424A (ja) | 2020-12-04 | 2023-12-15 | インサイト・コーポレイション | 皮膚疾患の治療のためのビタミンd類似体を有するjak阻害剤 |
MX2023006542A (es) | 2020-12-08 | 2023-08-25 | Incyte Corp | Inhibidores de la vía cinasa jano 1 (jak1) para el tratamiento del vitiligo. |
WO2022150676A1 (en) | 2021-01-11 | 2022-07-14 | Incyte Corporation | Combination therapy comprising jak pathway inhibitor and rock inhibitor |
CN118317946A (zh) | 2021-07-12 | 2024-07-09 | 因赛特公司 | 用于制备巴瑞替尼的方法和中间体 |
US20240058343A1 (en) | 2022-08-05 | 2024-02-22 | Incyte Corporation | Treatment of urticaria using jak inhibitors |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20070191364A1 (en) * | 2004-07-29 | 2007-08-16 | Sanofi-Aventis | Aminopiperidine derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof |
US20090233903A1 (en) * | 2008-03-11 | 2009-09-17 | Incyte Corporation | Azetidine and cyclobutane derivatives as jak inhibitors |
US20110224190A1 (en) * | 2010-03-10 | 2011-09-15 | Taisheng Huang | Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors |
Family Cites Families (278)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2985589A (en) | 1957-05-22 | 1961-05-23 | Universal Oil Prod Co | Continuous sorption process employing fixed bed of sorbent and moving inlets and outlets |
US3832460A (en) | 1971-03-19 | 1974-08-27 | C Kosti | Anesthetic-vasoconstrictor-antihistamine composition for the treatment of hypertrophied oral tissue |
DE3036390A1 (de) | 1980-09-26 | 1982-05-13 | Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln | Neue pyrrolo-pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der herstellung von biologischen wirkstoffen |
DE3220113A1 (de) | 1982-05-28 | 1983-12-01 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Difluormethoxiphenylthiophosphorsaeureester |
US4402832A (en) | 1982-08-12 | 1983-09-06 | Uop Inc. | High efficiency continuous separation process |
US4548990A (en) | 1983-08-15 | 1985-10-22 | Ciba-Geigy Corporation | Crosslinked, porous polymers for controlled drug delivery |
US4498991A (en) | 1984-06-18 | 1985-02-12 | Uop Inc. | Serial flow continuous separation process |
NL8403224A (nl) | 1984-10-24 | 1986-05-16 | Oce Andeno Bv | Dioxafosforinanen, de bereiding ervan en de toepassing voor het splitsen van optisch actieve verbindingen. |
CA1306260C (en) | 1985-10-18 | 1992-08-11 | Shionogi & Co., Ltd. | Condensed imidazopyridine derivatives |
JPH0710876Y2 (ja) | 1989-08-31 | 1995-03-15 | 石垣機工株式会社 | スクリュープレスにおける脱水筒の洗浄装置 |
ATE139232T1 (de) | 1989-10-11 | 1996-06-15 | Teijin Ltd | Bizyklische pyrimidinderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzung |
IT1258781B (it) | 1992-01-16 | 1996-02-29 | Zambon Spa | Composizione farmaceutica oftalmica contenente n-acetilcisteina e polivinilalcol |
US5521184A (en) | 1992-04-03 | 1996-05-28 | Ciba-Geigy Corporation | Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof |
FR2695126B1 (fr) | 1992-08-27 | 1994-11-10 | Sanofi Elf | Dérivés d'acide thiényl ou pyrrolyl carboxyliques, leur préparation et médicaments les contenant. |
AU671491B2 (en) | 1992-12-18 | 1996-08-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | N-oxycarbonyl substituted 5'-deoxy-5-fluorcytidines |
JPH0710876A (ja) | 1993-06-24 | 1995-01-13 | Teijin Ltd | 4位に環状アミノ基を有するピロロ[2,3―d]ピリミジン |
EP0727217A3 (en) | 1995-02-10 | 1997-01-15 | Suntory Ltd | Pharmaceutical and cosmetic compositions containing God-type ellagitannin as an active ingredient |
IL117580A0 (en) | 1995-03-29 | 1996-07-23 | Merck & Co Inc | Inhibitors of farnesyl-protein transferase and pharmaceutical compositions containing them |
US5856326A (en) | 1995-03-29 | 1999-01-05 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
IT1276462B1 (it) * | 1995-07-03 | 1997-10-31 | Rotta Research Lab | Diamidi aromatiche acide ad attivita' antigastrinica, procedimento per la loro preparazione e loro uso farmaceutico |
EP0836602B1 (en) | 1995-07-05 | 2002-01-30 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Fungicidal pyrimidinones |
PT836605E (pt) | 1995-07-06 | 2002-07-31 | Novartis Ag | Pirrolopirimidinas e processos para a sua preparacao |
BR9610988A (pt) * | 1995-10-17 | 1999-04-06 | Astra Pharma Prod | Composto uso do mesmo fomulação farmacêutica e processo para produção do composto |
US5630943A (en) | 1995-11-30 | 1997-05-20 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Discontinuous countercurrent chromatographic process and apparatus |
GB9604361D0 (en) | 1996-02-29 | 1996-05-01 | Pharmacia Spa | 4-Substituted pyrrolopyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors |
AU727939B2 (en) | 1996-04-03 | 2001-01-04 | Merck & Co., Inc. | A method of treating cancer |
AU2802297A (en) | 1996-04-18 | 1997-11-07 | Merck & Co., Inc. | A method of treating cancer |
US5795909A (en) | 1996-05-22 | 1998-08-18 | Neuromedica, Inc. | DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes |
WO1997045412A1 (en) | 1996-05-30 | 1997-12-04 | Merck & Co., Inc. | A method of treating cancer |
US6624138B1 (en) | 2001-09-27 | 2003-09-23 | Gp Medical | Drug-loaded biological material chemically treated with genipin |
AU724216B2 (en) | 1997-04-07 | 2000-09-14 | Merck & Co., Inc. | A method of treating cancer |
US6060038A (en) | 1997-05-15 | 2000-05-09 | Merck & Co., Inc. | Radiolabeled farnesyl-protein transferase inhibitors |
US6063284A (en) | 1997-05-15 | 2000-05-16 | Em Industries, Inc. | Single column closed-loop recycling with periodic intra-profile injection |
US5919779A (en) | 1997-08-11 | 1999-07-06 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | 5,6-Heteroaryl-dipyrido(2,3-B:3', 2'-F) azepines and their use in the prevention or treatment of HIV infection |
US6075056A (en) | 1997-10-03 | 2000-06-13 | Penederm, Inc. | Antifungal/steroid topical compositions |
US6232320B1 (en) | 1998-06-04 | 2001-05-15 | Abbott Laboratories | Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds |
SK18542000A3 (sk) | 1998-06-04 | 2001-12-03 | Abbott Laboratories | Protizápalové zlúčeniny inhibujúce bunkovú adhéziu |
TW505646B (en) | 1998-06-19 | 2002-10-11 | Pfizer Prod Inc | Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine compounds |
PA8474101A1 (es) | 1998-06-19 | 2000-09-29 | Pfizer Prod Inc | Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina |
EP1107964B8 (en) | 1998-08-11 | 2010-04-07 | Novartis AG | Isoquinoline derivatives with angiogenesis inhibiting activity |
JP2000119271A (ja) | 1998-08-12 | 2000-04-25 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | 1h―イミダゾピリジン誘導体 |
ATE232382T1 (de) | 1998-09-10 | 2003-02-15 | Nycomed Danmark As | Pharmazeutische zusammensetzungen mit schneller freisetzung von wirkstoffen |
US6375839B1 (en) | 1998-10-29 | 2002-04-23 | Institut Francais Du Petrole | Process and device for separation with variable-length chromatographic zones |
FR2785196B1 (fr) | 1998-10-29 | 2000-12-15 | Inst Francais Du Petrole | Procede et dispositif de separation avec des zones chromatographiques a longueur variable |
US6413419B1 (en) | 1998-10-29 | 2002-07-02 | Institut Francais Du Petrole | Process and device for separation with variable-length chromatographic |
US6133031A (en) | 1999-08-19 | 2000-10-17 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Antisense inhibition of focal adhesion kinase expression |
WO2000051614A1 (en) | 1999-03-03 | 2000-09-08 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of prenyl-protein transferases |
GB9905075D0 (en) | 1999-03-06 | 1999-04-28 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
US6217895B1 (en) | 1999-03-22 | 2001-04-17 | Control Delivery Systems | Method for treating and/or preventing retinal diseases with sustained release corticosteroids |
US6239113B1 (en) | 1999-03-31 | 2001-05-29 | Insite Vision, Incorporated | Topical treatment or prevention of ocular infections |
AU3565999A (en) | 1999-04-16 | 2000-11-02 | Coelacanth Chemical Corporation | Synthesis of azetidine derivatives |
US6921763B2 (en) | 1999-09-17 | 2005-07-26 | Abbott Laboratories | Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents |
ES2223588T3 (es) | 1999-10-13 | 2005-03-01 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Derivados de imidazolidinona sustituidos. |
JP4078074B2 (ja) | 1999-12-10 | 2008-04-23 | ファイザー・プロダクツ・インク | ピロロ[2,3−d]ピリミジン化合物 |
SK288019B6 (sk) | 1999-12-24 | 2012-11-05 | Aventis Pharma Limited | Azaindoles derivatives, their use and pharmaceutical composition containing thereof |
GB0004890D0 (en) | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
US7235551B2 (en) | 2000-03-02 | 2007-06-26 | Smithkline Beecham Corporation | 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases |
DE60100866T2 (de) | 2000-04-07 | 2004-07-29 | Laboratoire Medidom S.A. | Cyklosporin, Hyaluronsäure und Polysorbate enthaltenes Augenarzneimittel |
AU4878601A (en) | 2000-04-20 | 2001-11-07 | Mitsubishi Corporation | Aromatic amide compounds |
WO2001098344A2 (en) | 2000-06-16 | 2001-12-27 | Curis, Inc. | Angiogenesis-modulating compositions and uses |
US7498304B2 (en) | 2000-06-16 | 2009-03-03 | Curis, Inc. | Angiogenesis-modulating compositions and uses |
US6335342B1 (en) | 2000-06-19 | 2002-01-01 | Pharmacia & Upjohn S.P.A. | Azaindole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents |
US6930115B2 (en) | 2000-06-23 | 2005-08-16 | Mitsubishi Pharma Corporation | Antitumor effect potentiators |
HUP0301114A3 (en) | 2000-06-26 | 2004-11-29 | Pfizer Prod Inc | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as immunosuppressive agents and pharmaceutical compositions containing them |
CA2413330A1 (en) | 2000-06-28 | 2002-01-03 | Smithkline Beecham P.L.C. | Wet milling process |
AU2001278790A1 (en) | 2000-08-22 | 2002-03-04 | Hokuriku Seiyaku Co. Ltd | 1h-imidazopyridine derivatives |
ES2307667T3 (es) | 2000-12-05 | 2008-12-01 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibidires de quinasas terminales c-jun(jnk) y otras proteinas quinasas. |
GB0100622D0 (en) | 2001-01-10 | 2001-02-21 | Vernalis Res Ltd | Chemical compounds V111 |
EP1351936A1 (en) | 2001-01-15 | 2003-10-15 | Glaxo Group Limited | Aryl piperidine and piperazine derivatives as inducers of ldl-receptor expression |
JP2004528295A (ja) | 2001-01-30 | 2004-09-16 | サイトピア ピーティワイ リミテッド | キナーゼ阻害方法 |
JP4316893B2 (ja) | 2001-05-16 | 2009-08-19 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Srcおよび他のプロテインキナーゼのインヒビター |
US7301023B2 (en) | 2001-05-31 | 2007-11-27 | Pfizer Inc. | Chiral salt resolution |
GB0115393D0 (en) | 2001-06-23 | 2001-08-15 | Aventis Pharma Ltd | Chemical compounds |
DE60216115T2 (de) | 2001-08-01 | 2007-05-31 | Merck & Co., Inc. | BENZIMIDAZO 4,5-föISOCHINOLINON-DERIVATE |
NZ531378A (en) | 2001-09-19 | 2006-11-30 | Aventis Pharma S | Indolizines as kinase protein inhibitors suitable for treating solid tumours |
US6429231B1 (en) | 2001-09-24 | 2002-08-06 | Bradley Pharmaceuticals, Inc. | Compositions containing antimicrobials and urea for the treatment of dermatological disorders and methods for their use |
CN1582150B (zh) | 2001-10-30 | 2011-09-07 | 诺瓦提斯公司 | 作为flt3受体酪氨酸激酶活性抑制剂的星形孢菌素衍生物 |
JP2003155285A (ja) | 2001-11-19 | 2003-05-27 | Toray Ind Inc | 環状含窒素誘導体 |
CA2468942A1 (en) | 2001-11-30 | 2003-06-12 | Teijin Limited | Process for producing 5-(3-cyanophenyl)-3-formylbenzoic acid compound |
GT200200234A (es) | 2001-12-06 | 2003-06-27 | Compuestos cristalinos novedosos | |
US6995144B2 (en) | 2002-03-14 | 2006-02-07 | Eisai Co., Ltd. | Nitrogen containing heterocyclic compounds and medicines containing the same |
TW200403058A (en) | 2002-04-19 | 2004-03-01 | Bristol Myers Squibb Co | Heterocyclo inhibitors of potassium channel function |
WO2003091246A1 (en) | 2002-04-26 | 2003-11-06 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrrole derivatives as inhibitors of erk2 and uses thereof |
DE60318198T2 (de) | 2002-05-02 | 2008-12-04 | Merck & Co., Inc. | Tyrosinkinase-hemmer |
JP2005532313A (ja) | 2002-05-07 | 2005-10-27 | コントロール・デリバリー・システムズ・インコーポレイテッド | 薬物送達装置の形成方法 |
WO2003099796A1 (en) | 2002-05-23 | 2003-12-04 | Cytopia Pty Ltd | Protein kinase inhibitors |
AR037647A1 (es) | 2002-05-29 | 2004-12-01 | Novartis Ag | Derivados de diarilurea utiles para el tratamiento de enfermedades dependientes de la cinasa de proteina |
US7385018B2 (en) | 2002-06-26 | 2008-06-10 | Idemitsu Kosan Co., Ltd. | Hydrogenated copolymer, process for producing the same, and hot-melt adhesive composition containing the same |
GB0215676D0 (en) | 2002-07-05 | 2002-08-14 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0215844D0 (en) | 2002-07-09 | 2002-08-14 | Novartis Ag | Organic compounds |
WO2004007472A1 (ja) | 2002-07-10 | 2004-01-22 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Ccr4アンタゴニストおよびその医薬用途 |
EP1542768A1 (en) | 2002-09-20 | 2005-06-22 | Alcon, Inc. | Use of cytokine synthesis inhibitors for the treatment of dry eye disorders |
US20040204404A1 (en) | 2002-09-30 | 2004-10-14 | Robert Zelle | Human N-type calcium channel blockers |
CA2506773A1 (en) | 2002-11-04 | 2004-05-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Heteroaryl-pyramidine derivatives as jak inhibitors |
TWI335913B (en) | 2002-11-15 | 2011-01-11 | Vertex Pharma | Diaminotriazoles useful as inhibitors of protein kinases |
US20040099204A1 (en) | 2002-11-25 | 2004-05-27 | Nestor John J. | Sheet, page, line, position marker |
BR0316487A (pt) | 2002-11-26 | 2005-10-11 | Pfizer Prod Inc | Método todo de tratamento da rejeição de transplantes |
UA80767C2 (en) | 2002-12-20 | 2007-10-25 | Pfizer Prod Inc | Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
TWI335819B (en) | 2002-12-24 | 2011-01-11 | Alcon Inc | Use of oculosurface selective glucocorticoid in the treatment of dry eye |
TW200418806A (en) | 2003-01-13 | 2004-10-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co | HDAC inhibitor |
US7167750B2 (en) | 2003-02-03 | 2007-01-23 | Enteromedics, Inc. | Obesity treatment with electrically induced vagal down regulation |
WO2004072063A1 (en) | 2003-02-07 | 2004-08-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Heteroaryl substituted pyrolls useful as inhibitors of protein kinases |
GB0305929D0 (en) | 2003-03-14 | 2003-04-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
EP1615906A1 (en) | 2003-04-03 | 2006-01-18 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compositions useful as inhibitors of protein kinases |
SE0301372D0 (sv) | 2003-05-09 | 2003-05-09 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
SE0301373D0 (sv) | 2003-05-09 | 2003-05-09 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
FR2857454B1 (fr) | 2003-07-08 | 2006-08-11 | Aventis Pasteur | Dosage des acides techoiques des bacteries gram+ |
US20050043346A1 (en) | 2003-08-08 | 2005-02-24 | Pharmacia Italia S.P.A. | Pyridylpyrrole derivatives active as kinase inhibitors |
EP1663204B1 (en) | 2003-08-29 | 2014-05-07 | Exelixis, Inc. | C-kit modulators and methods of use |
EP1678147B1 (en) | 2003-09-15 | 2012-08-08 | Lead Discovery Center GmbH | Pharmaceutically active 4,6-disubstituted aminopyrimidine derivatives as modulators of protein kinases |
PE20050952A1 (es) | 2003-09-24 | 2005-12-19 | Novartis Ag | Derivados de isoquinolina como inhibidores de b-raf |
ES2357801T3 (es) | 2003-10-24 | 2011-04-29 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Agente terapéutico para trastorno queratoconjuntival. |
MY141220A (en) | 2003-11-17 | 2010-03-31 | Astrazeneca Ab | Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases |
EP1689407A1 (en) | 2003-11-25 | 2006-08-16 | Pfizer Products Inc. | Method of treatment of atherosclerosis |
KR20060096153A (ko) | 2003-12-17 | 2006-09-07 | 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 | 이식 거부 치료용 피롤로[2,3-d]피리미딘 화합물 |
US7504509B2 (en) | 2003-12-19 | 2009-03-17 | Plexxikon, Inc. | Compounds and methods for development of Ret modulators |
TW200528450A (en) | 2003-12-19 | 2005-09-01 | Schering Corp | Thiadiazoles as cxc-and cc-chemokine receptor ligands |
PL1706385T3 (pl) | 2003-12-23 | 2011-03-31 | Astex Therapeutics Ltd | Pochodne pirazolu jako modulatory kinazy białkowej |
WO2005069865A2 (en) | 2004-01-13 | 2005-08-04 | Ambit Biosciences Corporation | Pyrrolopyrimidine derivatives and analogs and their use in the treatment and prevention of diseases |
WO2005089502A2 (en) | 2004-03-18 | 2005-09-29 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods for the treatment of synucleinopathies |
CA2560454C (en) | 2004-03-30 | 2013-05-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Azaindoles useful as inhibitors of jak and other protein kinases |
CA2563699C (en) | 2004-04-23 | 2014-03-25 | Exelixis, Inc. | Kinase modulators and method of use |
WO2005105814A1 (en) | 2004-04-28 | 2005-11-10 | Incyte Corporation | Tetracyclic inhibitors of janus kinases |
WO2005105988A2 (en) | 2004-04-28 | 2005-11-10 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Crystal structure of human jak3 kinase domain complex and binding pockets thereof |
CA2563569A1 (en) | 2004-05-03 | 2005-11-10 | Novartis Ag | Combinations comprising a s1p receptor agonist and a jak3 kinase inhibitor |
US20060074102A1 (en) | 2004-05-14 | 2006-04-06 | Kevin Cusack | Kinase inhibitors as therapeutic agents |
PE20060426A1 (es) | 2004-06-02 | 2006-06-28 | Schering Corp | DERIVADOS DE ACIDO TARTARICO COMO INHIBIDORES DE MMPs, ADAMs, TACE Y TNF-alfa |
JP4688876B2 (ja) | 2004-06-10 | 2011-05-25 | アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | タンパク質キナーゼ阻害剤としての化合物および組成物 |
EP1760071A4 (en) | 2004-06-23 | 2008-03-05 | Ono Pharmaceutical Co | COMPOUND WITH S1P RECEPTOR BINDING ABILITY AND USE THEREOF |
CA2572058A1 (en) | 2004-06-30 | 2006-01-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Azaindoles useful as inhibitors of protein kinases |
US7138423B2 (en) | 2004-07-20 | 2006-11-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Arylpyrrolidine derivatives as NK-1 /SSRI antagonists |
WO2006013114A1 (en) | 2004-08-06 | 2006-02-09 | Develogen Aktiengesellschaft | Use of a timp-2 secreted protein product for preventing and treating pancreatic diseases and/or obesity and/or metabolic syndrome |
CN101006186A (zh) | 2004-08-23 | 2007-07-25 | 财团法人牧岩生命工学研究所 | 用于检测sars冠状病毒的引物和探针,包括该引物和/或探针的试剂盒及其检测方法 |
US20070054916A1 (en) | 2004-10-01 | 2007-03-08 | Amgen Inc. | Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and methods of use |
CA2582985A1 (en) | 2004-10-13 | 2006-04-20 | Jin-Jun Liu | Disubstituted pyrazolobenzodiazepines useful as inhibitors for cdk2 and angiogesis, and for the treatment of breast, colon, lung and prostate cancer |
UY29177A1 (es) | 2004-10-25 | 2006-05-31 | Astex Therapeutics Ltd | Derivados sustituidos de purina, purinona y deazapurina, composiciones que los contienen métodos para su preparación y sus usos |
MY179032A (en) | 2004-10-25 | 2020-10-26 | Cancer Research Tech Ltd | Ortho-condensed pyridine and pyrimidine derivatives (e.g.purines) as protein kinase inhibitors |
DK1812440T3 (da) | 2004-11-04 | 2011-01-31 | Vertex Pharma | Pyrazolo[1,5-a]pyrimidiner, der kan anvendes som inhibistorer af proteinkinaser |
RU2007123675A (ru) | 2004-11-24 | 2008-12-27 | Новартис АГ (CH) | Комбинации ингибиторов jak |
US7517870B2 (en) | 2004-12-03 | 2009-04-14 | Fondazione Telethon | Use of compounds that interfere with the hedgehog signaling pathway for the manufacture of a medicament for preventing, inhibiting, and/or reversing ocular diseases related with ocular neovascularization |
WO2006065916A1 (en) | 2004-12-14 | 2006-06-22 | Alcon, Inc. | Method of treating dry eye disorders using 13(s)-hode and its analogs |
WO2006067445A2 (en) | 2004-12-22 | 2006-06-29 | Astrazeneca Ab | Csf-1r kinase inhibitors |
AR054416A1 (es) | 2004-12-22 | 2007-06-27 | Incyte Corp | Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas. |
JP2008528477A (ja) | 2005-01-20 | 2008-07-31 | ファイザー・リミテッド | 化合物 |
WO2006096270A1 (en) | 2005-02-03 | 2006-09-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrrolopyrimidines useful as inhibitors of protein kinase |
WO2007044050A2 (en) | 2005-02-04 | 2007-04-19 | Bristol-Myers Squibb Company | 1h-imidazo[4,5-d]thieno[3,2-b]pyridine based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same |
JP2008533145A (ja) | 2005-03-15 | 2008-08-21 | アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | タンパク質キナーゼ阻害剤としての化合物および組成物 |
AU2006232105A1 (en) | 2005-04-05 | 2006-10-12 | Pharmacopeia, Inc. | Purine and imidazopyridine derivatives for immunosuppression |
GB0510139D0 (en) | 2005-05-18 | 2005-06-22 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel compounds B1 |
GB0510390D0 (en) | 2005-05-20 | 2005-06-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
CN101228161B (zh) | 2005-05-20 | 2012-10-10 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 适用作蛋白激酶抑制剂的吡咯并吡啶类 |
NZ563454A (en) | 2005-06-08 | 2011-03-31 | Rigel Pharmaceuticals Inc | 2,4-diaminopyrimidine derivatives for inhibition of the JAK pathway |
WO2006136823A1 (en) | 2005-06-21 | 2006-12-28 | Astex Therapeutics Limited | Heterocyclic containing amines as kinase b inhibitors |
WO2007002433A1 (en) | 2005-06-22 | 2007-01-04 | Plexxikon, Inc. | Pyrrolo [2, 3-b] pyridine derivatives as protein kinase inhibitors |
EP2251341A1 (en) | 2005-07-14 | 2010-11-17 | Astellas Pharma Inc. | Heterocyclic Janus kinase 3 inhibitors |
FR2889662B1 (fr) | 2005-08-11 | 2011-01-14 | Galderma Res & Dev | Emulsion de type huile-dans-eau pour application topique en dermatologie |
US20070049591A1 (en) | 2005-08-25 | 2007-03-01 | Kalypsys, Inc. | Inhibitors of MAPK/Erk Kinase |
EP2270014A1 (en) | 2005-09-22 | 2011-01-05 | Incyte Corporation | Azepine inhibitors of janus kinases |
WO2007041130A2 (en) | 2005-09-30 | 2007-04-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Deazapurines useful as inhibitors of janus kinases |
US20070128633A1 (en) | 2005-10-11 | 2007-06-07 | Chembridge Research Laboratories, Inc. | Cell-free protein expression systems and methods of use thereof |
WO2007043677A1 (en) | 2005-10-14 | 2007-04-19 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Hydrazide compound and pesticidal use of the same |
ES2391783T3 (es) | 2005-10-28 | 2012-11-29 | Astrazeneca Ab | Derivados de 4-(3-aminopirazol)pirimidina para su uso como agentes inhibidores de las tirosina cinasas en el tratamiento del cáncer |
BR122021011788B1 (pt) | 2005-11-01 | 2022-01-25 | Impact Biomedicines, Inc | Inibidores de biaril meta pirimidina de cinases, composição farmacêutica e processo para preparar uma composição farmacêutica |
WO2007062459A1 (en) | 2005-11-29 | 2007-06-07 | Cytopia Research Pty Ltd | Selective kinase inhibitors based on pyridine scaffold |
MY159449A (en) | 2005-12-13 | 2017-01-13 | Incyte Holdings Corp | Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as janus kinase inhibitors |
US20130137681A1 (en) | 2005-12-13 | 2013-05-30 | Incyte Corporation | HETEROARYL SUBSTITUTED PYRROLO[2,3-b]PYRIDINES AND PYRROLO[2,3-b]PYRIMIDINES AS JANUS KINASE INHIBITORS |
WO2007076423A2 (en) | 2005-12-22 | 2007-07-05 | Smithkline Beecham Corporation | INHIBITORS OF Akt ACTIVITY |
CA2634787C (en) | 2005-12-23 | 2014-10-21 | Smithkline Beecham Corporation | Azaindole inhibitors of aurora kinases |
WO2007084557A2 (en) | 2006-01-17 | 2007-07-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Azaindoles useful as inhibitors of janus kinases |
WO2007084667A2 (en) | 2006-01-19 | 2007-07-26 | Osi Pharmaceutical, Inc. | Fused heterobicyclic kinase inhibitors |
US20090018156A1 (en) | 2006-02-01 | 2009-01-15 | Jun Tang | Pyrrolo [2,3,B] Pyridine Derivatives Useful As RAF Kinase Inhibitors |
US7745477B2 (en) | 2006-02-07 | 2010-06-29 | Hoffman-La Roche Inc. | Heteroaryl and benzyl amide compounds |
US8003642B2 (en) | 2006-03-10 | 2011-08-23 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Nitrogenated heterocyclic derivative, and pharmaceutical agent comprising the derivative as active ingredient |
BRPI0709866B8 (pt) | 2006-04-03 | 2021-05-25 | Astellas Pharma Inc | compostos héteros e composição farmacêutica compreendendo ditos compostos |
KR20090018895A (ko) | 2006-04-05 | 2009-02-24 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 야누스 키나제의 억제제로서 유용한 데아자푸린 |
CA2647448A1 (en) | 2006-04-12 | 2007-10-18 | Pfizer Limited | Pyrrolidine derivatives as modulators of chemokine ccr5 receptors |
WO2007129195A2 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-15 | Pfizer Products Inc. | 4-pyrimidine-5-amino-pyrazole compounds |
CA2652751A1 (en) | 2006-05-18 | 2007-11-29 | Bayer Healthcare Ag | Pharmaceutical compositions and methods of using same |
US7691811B2 (en) | 2006-05-25 | 2010-04-06 | Bodor Nicholas S | Transporter-enhanced corticosteroid activity and methods and compositions for treating dry eye |
JO3235B1 (ar) | 2006-05-26 | 2018-03-08 | Astex Therapeutics Ltd | مركبات بيررولوبيريميدين و استعمالاتها |
WO2008011557A2 (en) | 2006-07-20 | 2008-01-24 | Borchardt Allen J | Heteroaryl inhibitors of rho kinase |
WO2008013622A2 (en) | 2006-07-27 | 2008-01-31 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Fungicidal azocyclic amides |
US8492378B2 (en) | 2006-08-03 | 2013-07-23 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | GSK-3β inhibitor |
JP5252404B2 (ja) | 2006-08-16 | 2013-07-31 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ピラジン化合物、その使用及び調製方法 |
US20100029609A1 (en) | 2006-09-08 | 2010-02-04 | Frederic Berst | Biaryl sulfonamide derivatives |
WO2008035376A2 (en) | 2006-09-19 | 2008-03-27 | Council Of Scientific & Industrial Research | A novel bio-erodible insert for ophthalmic applications and a process for the preparation thereof |
TW200831104A (en) | 2006-10-04 | 2008-08-01 | Pharmacopeia Inc | 6-substituted 2-(benzimidazolyl)purine and purinone derivatives for immunosuppression |
TW200837064A (en) | 2006-10-04 | 2008-09-16 | Pharmacopeia Inc | 8-substituted 2-(benzimidazolyl)purine derivatives for immunosuppression |
US20120225057A1 (en) | 2006-10-11 | 2012-09-06 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Methods and compositions for the treatment of myeloproliferative diseases and other proliferative diseases |
WO2008058126A2 (en) | 2006-11-06 | 2008-05-15 | Supergen, Inc. | Imidazo[1,2-b]pyridazine and pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives and their use as protein kinase inhibitors |
US20080119496A1 (en) | 2006-11-16 | 2008-05-22 | Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. | 7-Substituted Purine Derivatives for Immunosuppression |
JP5572388B2 (ja) | 2006-11-22 | 2014-08-13 | インサイト・コーポレイション | キナーゼ阻害剤としてのイミダゾトリアジンおよびイミダゾピリミジン |
WO2008067119A2 (en) | 2006-11-27 | 2008-06-05 | Smithkline Beecham Corporation | Novel compounds |
MX2009006304A (es) | 2006-12-15 | 2009-06-23 | Abbott Lab | Nuevos compuestos de oxadiazol. |
MX2009006543A (es) | 2006-12-20 | 2009-06-26 | Amgen Inc | Compuestos heterociclicos y su uso en el tratamiento de la inflamacion, angiogenesis y cancer. |
EP2125781A2 (en) | 2006-12-20 | 2009-12-02 | Amgen Inc. | Substituted heterocycles and methods of use |
BRPI0720434A2 (pt) | 2006-12-22 | 2014-01-07 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Gel útil para liberação de fármacos oftálmicos |
CA2673038C (en) | 2006-12-22 | 2015-12-15 | Incyte Corporation | Substituted tricyclic heteroaryl compounds as janus kinase inhibitors |
WO2008082839A2 (en) | 2006-12-29 | 2008-07-10 | Abbott Laboratories | Pim kinase inhibitors as cancer chemotherapeutics |
WO2008082840A1 (en) | 2006-12-29 | 2008-07-10 | Abbott Laboratories | Pim kinase inhibitors as cancer chemotherapeutics |
KR20080062876A (ko) | 2006-12-29 | 2008-07-03 | 주식회사 대웅제약 | 신규한 항진균성 트리아졸 유도체 |
EP2132177B1 (en) | 2007-03-01 | 2013-07-17 | Novartis AG | Pim kinase inhibitors and methods of their use |
US8138181B2 (en) | 2007-04-03 | 2012-03-20 | Array Biopharma Inc. | Imidazo[1,2-a]pyridine compounds as receptor tyrosine kinase inhibitors |
GB0709031D0 (en) | 2007-05-10 | 2007-06-20 | Sareum Ltd | Pharmaceutical compounds |
CA2687931C (en) | 2007-05-31 | 2016-05-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Ccr2 receptor antagonists and uses thereof |
GB0710528D0 (en) | 2007-06-01 | 2007-07-11 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
TR201903488T4 (tr) | 2007-06-13 | 2019-04-22 | Incyte Holdings Corp | Janus kinaz inhibitörü (r)-3-(4-(7h-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)-3-siklopentilpropannitril tuzlarının kullanımı. |
CL2008001709A1 (es) | 2007-06-13 | 2008-11-03 | Incyte Corp | Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras. |
ES2523303T3 (es) | 2007-07-11 | 2014-11-24 | Pfizer Inc. | Composiciones farmacéuticas y procedimientos de tratamiento de trastornos del ojo seco |
CA2695114A1 (en) | 2007-08-01 | 2009-02-05 | Pfizer Inc. | Pyrazole compounds and their use as raf inhibitors |
WO2009049028A1 (en) | 2007-10-09 | 2009-04-16 | Targegen Inc. | Pyrrolopyrimidine compounds and their use as janus kinase modulators |
WO2009064486A2 (en) | 2007-11-15 | 2009-05-22 | Musc Foundation For Research Development | Inhibitors of pim protein kinases, compositions, and methods for treating cancer |
CN101910152B (zh) | 2007-11-16 | 2014-08-06 | 因塞特公司 | 作为janus激酶抑制剂的4-吡唑基-n-芳基嘧啶-2-胺和4-吡唑基-n-杂芳基嘧啶-2-胺 |
GB0723815D0 (en) | 2007-12-05 | 2008-01-16 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
EP2231689B1 (en) | 2008-01-18 | 2016-07-20 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | Novel cytostatic 7-deazapurine nucleosides |
CA2714181C (en) | 2008-02-04 | 2013-12-24 | Mercury Therapeutics, Inc. | Ampk modulators |
AR070531A1 (es) | 2008-03-03 | 2010-04-14 | Novartis Ag | Inhibidores de cinasa pim y metodos para su uso |
WO2009115572A2 (en) | 2008-03-21 | 2009-09-24 | Novartis Ag | Novel heterocyclic compounds and uses therof |
AU2009260389A1 (en) | 2008-06-18 | 2009-12-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of Janus kinases |
CN102076333A (zh) | 2008-06-26 | 2011-05-25 | 安特里奥公司 | 真皮递送 |
UY31952A (es) | 2008-07-02 | 2010-01-29 | Astrazeneca Ab | 5-metilideno-1,3-tiazolidina-2,4-dionas sustituidas como inhibidores de quinasa pim |
FR2933409B1 (fr) | 2008-07-03 | 2010-08-27 | Centre Nat Rech Scient | NOUVEAUX PYRROLO °2,3-a! CARBAZOLES ET LEUR UTILISATION COMME INHIBITEURS DES KINASES PIM |
US8557809B2 (en) | 2008-08-19 | 2013-10-15 | Array Biopharma Inc. | Triazolopyridine compounds as PIM kinase inhibitors |
TWI496779B (zh) | 2008-08-19 | 2015-08-21 | Array Biopharma Inc | 作為pim激酶抑制劑之三唑吡啶化合物 |
RS53382B (en) | 2008-08-20 | 2014-10-31 | Zoetis Llc | PIROL [2,3-D] PIRIMIDINE COMPOUNDS |
JP5584215B2 (ja) | 2008-09-02 | 2014-09-03 | ノバルティス アーゲー | ヘテロ環pimキナーゼ阻害剤 |
JP5412519B2 (ja) | 2008-09-02 | 2014-02-12 | ノバルティス アーゲー | キナーゼ阻害剤としてのピコリンアミド誘導体 |
CN102203075B (zh) | 2008-09-02 | 2014-09-10 | 诺华股份有限公司 | 二环激酶抑制剂 |
CL2009001884A1 (es) | 2008-10-02 | 2010-05-14 | Incyte Holdings Corp | Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco. |
JOP20190230A1 (ar) | 2009-01-15 | 2017-06-16 | Incyte Corp | طرق لاصلاح مثبطات انزيم jak و المركبات الوسيطة المتعلقة به |
EP2210890A1 (en) | 2009-01-19 | 2010-07-28 | Almirall, S.A. | Oxadiazole derivatives as S1P1 receptor agonists |
US8263601B2 (en) | 2009-02-27 | 2012-09-11 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterium substituted xanthine derivatives |
AR076920A1 (es) | 2009-05-22 | 2011-07-20 | Incyte Corp | 3-(4-(7h-pirrolo(2,3-d)pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)octano-o heptano--nitrilo como inhibidores de jak |
WO2010135650A1 (en) | 2009-05-22 | 2010-11-25 | Incyte Corporation | N-(HETERO)ARYL-PYRROLIDINE DERIVATIVES OF PYRAZOL-4-YL-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINES AND PYRROL-3-YL-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINES AS JANUS KINASE INHIBITORS |
UA110324C2 (en) | 2009-07-02 | 2015-12-25 | Genentech Inc | Jak inhibitory compounds based on pyrazolo pyrimidine |
CN102574857B (zh) | 2009-07-08 | 2015-06-10 | 利奥制药有限公司 | 作为jak受体和蛋白酪氨酸激酶抑制剂的杂环化合物 |
US20120157500A1 (en) | 2009-08-24 | 2012-06-21 | Weikang Tao | Jak inhibition blocks rna interference associated toxicities |
TW201111385A (en) | 2009-08-27 | 2011-04-01 | Biocryst Pharm Inc | Heterocyclic compounds as janus kinase inhibitors |
AR078012A1 (es) | 2009-09-01 | 2011-10-05 | Incyte Corp | Derivados heterociclicos de las pirazol-4-il- pirrolo (2,3-d) pirimidinas como inhibidores de la quinasa janus |
CA2770252C (en) | 2009-09-08 | 2018-06-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 4-substituted pyridin-3-yl-carboxamide compounds and uses thereof for treating cancer |
EP2305660A1 (en) | 2009-09-25 | 2011-04-06 | Almirall, S.A. | New thiadiazole derivatives |
WO2011044481A1 (en) | 2009-10-09 | 2011-04-14 | Incyte Corporation | Hydroxyl, keto, and glucuronide derivatives of 3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile |
NZ598907A (en) | 2009-10-20 | 2014-03-28 | Cellzome Ltd | Heterocyclyl pyrazolopyrimidine analogues as jak inhibitors |
EP2332917B1 (en) | 2009-11-11 | 2012-08-01 | Sygnis Bioscience GmbH & Co. KG | Compounds for PIM kinase inhibition and for treating malignancy |
MX2012005927A (es) | 2009-11-24 | 2012-11-23 | Alder Biopharmaceuticals Inc | Anticuerpos para il-6 uso de los mismos. |
US20130129675A1 (en) | 2009-12-04 | 2013-05-23 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Interferon therapies in combination with blockade of stat3 activation |
TW201129565A (en) | 2010-01-12 | 2011-09-01 | Hoffmann La Roche | Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof |
SA111320200B1 (ar) | 2010-02-17 | 2014-02-16 | ديبيوفارم اس ايه | مركبات ثنائية الحلقة واستخداماتها كمثبطات c-src/jak مزدوجة |
CN102844317B (zh) | 2010-02-18 | 2015-06-03 | 因西特公司 | 作为Janus激酶抑制剂的环丁烷和甲基环丁烷衍生物 |
EP2558468B1 (en) | 2010-04-14 | 2015-04-01 | Array Biopharma, Inc. | 5, 7-substituted-imidazo [1,2-c] pyrimidines as inhibitors of jak kinases |
EP2390252A1 (en) | 2010-05-19 | 2011-11-30 | Almirall, S.A. | New pyrazole derivatives |
EP2574168B9 (en) | 2010-05-21 | 2016-10-05 | Incyte Holdings Corporation | Topical formulation for a jak inhibitor |
WO2011156698A2 (en) | 2010-06-11 | 2011-12-15 | Abbott Laboratories | NOVEL PYRAZOLO[3,4-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS |
WO2012003457A1 (en) | 2010-07-01 | 2012-01-05 | Mtm Research Llc | Anti-fibroblastic fluorochemical emulsion therapies |
WO2012045010A1 (en) | 2010-09-30 | 2012-04-05 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Combinations of 4-(3-(2h-1,2,3-triazo-2-yl) phenylamino)-2-((1r,2s)-2-aminocyclohexylamino) pyrimidine-5-carboxamide and fludarabine |
CA2818545C (en) | 2010-11-19 | 2019-04-16 | Incyte Corporation | Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as jak inhibitors |
AU2011329734B2 (en) | 2010-11-19 | 2015-05-28 | Incyte Holdings Corporation | Cyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors |
NZ611654A (en) | 2010-12-03 | 2015-08-28 | Ym Biosciences Australia Pty | Treatment of jak2-mediated conditions |
PT2675451E (pt) | 2011-02-18 | 2015-10-16 | Incyte Corp | Terapia de combinação com inibidores mtor/jak |
ES2560611T3 (es) | 2011-06-20 | 2016-02-22 | Incyte Holdings Corporation | Derivados de fenil de azetidinilo, carboxamida de piridilo o pirazinilo como inhibidores de JAK |
WO2013007768A1 (en) | 2011-07-13 | 2013-01-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof as jak inhibitors |
WO2013007765A1 (en) | 2011-07-13 | 2013-01-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Fused tricyclic compounds for use as inhibitors of janus kinases |
CA2844507A1 (en) | 2011-08-10 | 2013-02-14 | Novartis Pharma Ag | Jak pi3k/mtor combination therapy |
TW201313721A (zh) | 2011-08-18 | 2013-04-01 | Incyte Corp | 作為jak抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物 |
UA111854C2 (uk) * | 2011-09-07 | 2016-06-24 | Інсайт Холдінгс Корпорейшн | Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak |
TW201406761A (zh) | 2012-05-18 | 2014-02-16 | Incyte Corp | 做爲jak抑制劑之哌啶基環丁基取代之吡咯并吡啶及吡咯并嘧啶衍生物 |
US10155987B2 (en) | 2012-06-12 | 2018-12-18 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods of predicting resistance to JAK inhibitor therapy |
WO2014036016A1 (en) | 2012-08-31 | 2014-03-06 | Principia Biopharma Inc. | Benzimidazole derivatives as itk inhibitors |
CN104918945B (zh) | 2012-11-01 | 2018-01-05 | 因赛特公司 | 作为jak抑制剂的三环稠合噻吩衍生物 |
BR112015010663B1 (pt) | 2012-11-15 | 2022-12-06 | Incyte Holdings Corporation | Formas de dosagem oral de liberação sustentada, e uso de ruxolitinib ou de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo |
UA121532C2 (uk) | 2013-03-06 | 2020-06-10 | Інсайт Холдінгс Корпорейшн | Способи і проміжні сполуки при отриманні інгібітора jak |
BR112015028501B8 (pt) | 2013-05-17 | 2023-01-24 | Incyte Corp | Compostos derivados de bipirazol, seus sais, composição compreendendo o composto ou o sal, método de inibição in vitro de uma atividade de jak1, e processo de preparação de sal de ácido fosfórico |
EP3721873A1 (en) | 2013-08-07 | 2020-10-14 | Incyte Corporation | Sustained release dosage forms for a jak1 inhibitor |
CA2921568A1 (en) | 2013-08-20 | 2015-02-25 | Incyte Corporation | Survival benefit in patients with solid tumors with elevated c-reactive protein levels |
LT3110409T (lt) | 2014-02-28 | 2019-01-25 | Incyte Corporation | Jak1 inhibitoriai, skirti mielodisplastinių sindromų gydymui |
KR20230044320A (ko) | 2014-04-08 | 2023-04-03 | 인사이트 코포레이션 | Jak 및 pi3k 억제제 조합에 의한 b-세포 악성종양의 치료 |
EA201692193A1 (ru) | 2014-04-30 | 2017-07-31 | Инсайт Корпорейшн | Способы получения ингибитора jak1 и его новых форм |
US9498467B2 (en) | 2014-05-30 | 2016-11-22 | Incyte Corporation | Treatment of chronic neutrophilic leukemia (CNL) and atypical chronic myeloid leukemia (aCML) by inhibitors of JAK1 |
-
2012
- 2012-06-09 UA UAA201403501A patent/UA111854C2/uk unknown
- 2012-09-06 US US13/605,331 patent/US9487521B2/en active Active
- 2012-09-06 PT PT127703346T patent/PT2753621E/pt unknown
- 2012-09-06 KR KR1020147008415A patent/KR102002277B1/ko active IP Right Grant
- 2012-09-06 RS RS20160065A patent/RS54615B1/en unknown
- 2012-09-06 ME MEP-2016-43A patent/ME02458B/me unknown
- 2012-09-06 ES ES12770334.6T patent/ES2564133T3/es active Active
- 2012-09-06 TW TW101132595A patent/TWI577690B/zh active
- 2012-09-06 CA CA2847728A patent/CA2847728C/en active Active
- 2012-09-06 EA EA201490575A patent/EA026122B1/ru unknown
- 2012-09-06 CN CN201280046561.4A patent/CN104024256B/zh active Active
- 2012-09-06 WO PCT/US2012/053921 patent/WO2013036611A1/en active Application Filing
- 2012-09-06 HU HUE12770334A patent/HUE026497T2/en unknown
- 2012-09-06 JP JP2014529844A patent/JP5977354B2/ja active Active
- 2012-09-06 EP EP12770334.6A patent/EP2753621B1/en active Active
- 2012-09-06 DK DK12770334.6T patent/DK2753621T3/en active
- 2012-09-06 MX MX2014002681A patent/MX339715B/es active IP Right Grant
- 2012-09-06 BR BR112014005174-7A patent/BR112014005174B1/pt active IP Right Grant
- 2012-09-06 PL PL12770334T patent/PL2753621T3/pl unknown
- 2012-09-06 PE PE2014000311A patent/PE20142360A1/es active IP Right Grant
- 2012-09-06 IN IN2177DEN2014 patent/IN2014DN02177A/en unknown
- 2012-09-06 AU AU2012304650A patent/AU2012304650B2/en active Active
- 2012-09-06 AR ARP120103287A patent/AR087794A1/es active IP Right Grant
- 2012-09-06 MY MYPI2014000652A patent/MY169617A/en unknown
- 2012-09-06 SG SG11201400414XA patent/SG11201400414XA/en unknown
- 2012-09-06 SI SI201230444A patent/SI2753621T1/sl unknown
-
2014
- 2014-03-05 CL CL2014000534A patent/CL2014000534A1/es unknown
- 2014-03-06 IL IL231389A patent/IL231389A/en active IP Right Grant
- 2014-03-11 CR CR20140120A patent/CR20140120A/es unknown
- 2014-03-17 CO CO14056851A patent/CO6910194A2/es unknown
- 2014-03-24 ZA ZA2014/02163A patent/ZA201402163B/en unknown
- 2014-12-26 HK HK14112995.4A patent/HK1199445A1/zh unknown
-
2016
- 2016-02-25 SM SM201600060T patent/SMT201600060B/xx unknown
- 2016-03-02 CY CY20161100184T patent/CY1117276T1/el unknown
- 2016-03-08 HR HRP20160241TT patent/HRP20160241T1/hr unknown
- 2016-07-21 JP JP2016143513A patent/JP2017014226A/ja active Pending
- 2016-09-28 US US15/278,283 patent/US9718834B2/en active Active
-
2019
- 2019-09-18 AR ARP190102648A patent/AR116431A2/es unknown
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20070191364A1 (en) * | 2004-07-29 | 2007-08-16 | Sanofi-Aventis | Aminopiperidine derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof |
US20090233903A1 (en) * | 2008-03-11 | 2009-09-17 | Incyte Corporation | Azetidine and cyclobutane derivatives as jak inhibitors |
US20110224190A1 (en) * | 2010-03-10 | 2011-09-15 | Taisheng Huang | Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
TING, P.C. ; LEE, J.F. ; WU, J. ; UMLAND, S.P. ; ASLANIAN, R. ; CAO, J. ; DONG, Y. ; GARLISI, C.G. ; GILBERT, E.J. ; HUANG, Y. ; J: "The synthesis of substituted bipiperidine amide compounds as CCR3 antagonists", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, PERGAMON, AMSTERDAM, NL, vol. 15, no. 5, 1 March 2005 (2005-03-01), AMSTERDAM, NL, pages 1375 - 1378, XP025314524, ISSN: 0960-894X, DOI: 10.1016/j.bmcl.2005.01.016 * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA026122B1 (ru) | Способы и промежуточные соединения для получения ингибиторов jak | |
US9714233B2 (en) | Processes and intermediates for making a JAK inhibitor | |
AU2019213665B2 (en) | Processes for preparing (1 -(3-fluoro-2-(trifluoromethyl)isonicotinyl)piperidine-4-one) | |
NZ622295B2 (en) | Processes and intermediates for making a jak inhibitor |