JP2016512196A - Jak阻害剤の製造方法及びその中間体 - Google Patents
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Abstract
Description
式中、
ZはH又は保護基であり;
P1は保護基であり;
X1はハロであり;及び
R1及びR2はそれぞれ独立してH又はC1−6アルキルであり;又は
R1及びR2はそれらが結合する2個の酸素原子及び当該酸素原子が結合しているホウ素原子と共に1、2、3又は4個のC1−4アルキル基で置換されていてもよい5から6員のヘテロシクロアルキル環である
を生成することを含む式IIの化合物の合成方法を提供する。
鈴木カップリング条件は式IIIaの化合物、式IVaの化合物、[1,1’−ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、フッ化セシウム並びに水及びtert−ブタノールを含む溶媒成分を含む反応混合物を加熱する工程を含む。
また、本発明は式Vの化合物又はその塩と式VI
式中、
R1及びR2はそれぞれ独立してH又はC1−6アルキルであり;又は
R1及びR2はそれらが結合する2個の酸素原子及び当該酸素原子が結合しているホウ素原子と共に1、2、3又は4個のC1−4アルキル基で置換されていてもよい5から6員のヘテロシクロアルキル環である
又はその塩を提供する。
式中、
R1及びR2はそれぞれ独立してH又はC1−6アルキルであり;又は
R1及びR2はそれらが結合する2個の酸素原子及び当該酸素原子が結合しているホウ素原子と共に1、2、3又は4個のC1−4アルキル基で置換されていてもよい5から6員のヘテロシクロアルキル環である
をカップリング剤の存在下で反応させ、式VIIの化合物を生成する工程を含む式VIIの化合物の合成方法を提供する。
なお、鈴木カップリング条件は式VII又はVIIaの化合物、式IVaの化合物、鈴木カップリング触媒、塩基及び溶媒成分からなる反応混合物を加熱する工程を含む。
本発明は更に式VIII
本発明はとりわけ式Iの化合物を合成するための方法及び中間体を提供する。その結果、一態様において本発明は式III
式中、
ZはH又は保護基であり;
P1は保護基であり;
X1はハロであり;及び
R1及びR2はそれぞれ独立してH又はC1−6アルキル;又は
R1及びR2はそれらが結合している2個の酸素原子及び当該酸素原子が結合しているホウ素原子と共に1、2、3又は4個のC1−4アルキル基で置換されていてもよい5から6員のヘテロシクロアルキル環である
の合成方法を提供する。
一部の実施形態において、パラジウム触媒添加量は約1×10−4から約0.1当量である。一部の実施形態において、パラジウム触媒添加量は約0.0010から約0.0015当量である。
なお、鈴木カップリング条件は式IIIaの化合物、式IVaの化合物、[1,1’−ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、フッ化セシウム並びに水及びtert−ブタノールを含む溶媒成分を含む反応混合物を加熱する工程を含む。
式中、
R1及びR2はそれぞれ独立してH又はC1−6アルキルであり;又は
R1及びR2はそれらが結合する2個の酸素原子及び当該酸素原子が結合しているホウ素原子と共に1、2、3又は4個のC1−4アルキル基で置換されていてもよい5から6員のヘテロシクロアルキル環である
又はその塩を提供する。
式中、
R1及びR2はそれぞれ独立してH又はC1−6アルキルであり;又は
R1及びR2はそれらが結合する2個の酸素原子及び当該酸素原子が結合しているホウ素原子と共に1、2、3又は4個のC1−4アルキル基で置換されていてもよい5から6員のヘテロシクロアルキル環である
と反応させ式VIIの化合物を生成する工程を含む式VIIの化合物の合成方法を提供する
なお、鈴木カップリング条件は式VIIaの化合物、式IVaの化合物、鈴木カップリング触媒、塩基及び第2溶媒成分を含む反応混合物を加熱する工程を含む。
なお、鈴木カップリング条件は式VIIaの化合物、式IVaの化合物、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、炭酸水素ナトリウム並びに水及び1,4−ジオキサンを含む第2溶媒成分からなる反応混合物を加熱する工程を含む。
R1及びR2はそれぞれ独立してH又はC1−6アルキルであり;又は
R1及びR2はそれらが結合する2個の酸素原子及び当該酸素原子が結合しているホウ素原子と共に1、2、3又は4個のC1−4アルキル基で置換されていてもよい5から6員のヘテロシクロアルキル環である
の化合物又はその塩を特徴とする。
式中、
R1及びR2はそれぞれ独立してH又はC1−6アルキルであり;又は
R1及びR2はそれらが結合する2個の酸素原子及び当該酸素原子が結合しているホウ素原子と共に1、2、3又は4個のC1−4アルキル基で置換されていてもよい5から6員のヘテロシクロアルキル環である
をカップリング剤の存在下で反応させ式IIIの化合物を生成する工程を含む式IIIの化合物の合成方法を特徴とする。
式Iの化合物、{1−{1−[3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)イソニコチノイル]ピペラジン−4−イル}−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリルはJAK(例えば、JAK1、JAK2)の阻害剤である。JAK阻害剤はJAKが関連する様々な疾患や障害の治療に有効である。JAKが関連する疾患の例として、例えば臓器移植拒否反応(例えば、同種移植片拒絶及び移植片対宿主拒絶反応)を含む免疫系が関与する疾患が含まれる。JAK関連疾患の更なる例として、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、若年性関節炎、乾癬性関節炎、I型糖尿病、紅斑性狼瘡、乾癬、炎症性腸疾患、潰瘍性結腸炎、クローン病、重症筋無力症、免疫グロブリン腎症、心筋炎、自己免疫性甲状腺疾患、慢性閉塞性肺疾患(COPD)等の自己免疫疾患が含まれる。一部の実施形態において、自己免疫疾患は尋常性天疱瘡(PV)又は水疱性類天疱瘡(BP)等の自己免疫水疱性皮膚症である。
式Iの化合物のJAKターゲットの阻害活性をPark et al.,Analytical Biochemistry 1999,269,94−104に記載の以下のin vitroアッセイにより評価した。N末端にHisタグを付したヒトJAK1の活性領域(a.a.837−1142)及びJAK2の活性領域(a.a.828−1132)を昆虫細胞でバキュロウイルスにより発現させ、精製した。JAK1及びJAK2の触媒活性はビオチン化ペプチドのリン酸化を測定し、アッセイ行った。リン酸化ペプチドは均一時間分解蛍光法(HTRF)により検出した。化合物のIC50を各キナーゼについて、100mM NaCl、5mM DTT及び0.1mg/mL(0.01%)BSAを含む50mMトリス(pH7.8)バッファー中に酵素、ATP並びに500nMペプチドを含む40microLの反応で測定した。1mMのIC50測定の際、反応中のATP濃度は1mMであった。反応は室温で1時間行い、20μLの45mM EDTA、300nM SA−APC、6nM Eu−Py20を含むアッセイバッファー(Perkin Elmer、Boston、MA)により反応を停止した。ユーロピウム標識した抗体への結合を40分間行い、HTRFシグナルをフュージョンプレートリーダー(Perkin Elmer、Boston、MA)で測定した。式Iの化合物及びアジピン酸塩のJAK1に対するIC50は≦5nM(1mM ATPで測定)で、JAK2/JAK1比は>10(1mM ATPで測定)であった。
癌細胞株はサイトカイン依存性であるのでJAK/STATシグナル伝達が増殖に必要で、10%FBS及び1nG/mLの適切なサイトカインを含むRPMI1640培地中、6000細胞/ウェル(96穴プレートフォーマット)を蒔いた。化合物はDMSO/培地(終濃度0.2%DMSO)中の細胞に添加し、37℃、5%CO2で72時間インキュベートした。細胞生存率に対する化合物の影響をCellTiter−Glo Luminescent Cell Viability Assay(Promega)とそれに続くTopCount(Perkin Elmer、Boston、MA)定量により評価した。化合物の潜在的なオフターゲット効果を非JAK由来細胞株を使って同様のアッセイ出力にて同時に測定した。全ての実験は通常2つ組で行った。
本明細書記載の化合物は免疫低下マウスにヒト腫瘍を異種移植したモデルで評価可能である。例えば、INA−6形質細胞腫細胞株の発癌性変異体はSCIDマウスへ皮下移植するために使用できる(Burger,R.,et al. Hematol J.2:42−53,2001)。そして、腫瘍のある動物を薬剤又は溶剤投与群に無作為に別け、異なる用量の化合物を経口、腹腔内又は埋め込みポンプを用いた持続注入を含む任意の一般的な経路により投与する。腫瘍の成長はキャリパーを用いて経時的に観察した。更に、JAK活性及び下流のシグナリング経路に対する化合物の影響を評価する上記(実施例B)の解析のため、腫瘍サンプルは治療開始後何れのタイミングで採取してもよい。また、化合物の選択性はK562腫瘍モデル等の他の既知のキナーゼ(例えば、Bcr−Abl)由来の異種移植腫瘍モデルを使って評価できる。
本明細書記載の化合物のJAKターゲット阻害効果はT細胞由来のマウス遅延型過敏テストモデルを用いて評価可能である。マウス皮膚接触性遅延型過敏(DTH)反応は臨床接触性皮膚炎及び乾癬等の他のT細胞介在性の皮膚免疫疾患の有効なモデルと見なされる(Immunol Today.1998Jan;19(1):37−44)。マウスDTHは、免疫浸潤、炎症性サイトカインの増加を伴い、ケラチノサイトの過増殖など乾癬と多くの共通点がある。更に、臨床において乾癬の治療に有効である様々な種類の薬剤はマウスのDTH反応にも効果的な阻害剤である(Agents Actions.1993Jan;38(1−2):116−21)。
本明細書記載の化合物は、単一又は複合炎症応答を模したげっ歯類又は非げっ歯類モデルで評価可能である。例えば、関節炎のげっ歯類モデルは予防的又は治療的に投与された化合物の治療効果の評価に使用可能である。これらのモデルにはマウス又はラットのコラーゲン誘導型関節炎、ラットの補助剤誘導型関節炎及びコラーゲン抗体誘導関節炎等が含まれるがこれらに限定されない。多発性硬化症、I型糖尿病、網膜ぶどう膜炎、甲状腺炎、重症筋無力症、免疫グロブリン腎症、心筋炎、気道感作(喘息)、狼瘡又は大腸炎を含む自己免疫疾患も本明細書記載の化合物の治療効果の評価対象になり得る。当研究分野でこれらのモデルは確立されており、当業者に周知である(Current Protocols in Immunology,Vol3.,Coligan,J.E.et al,Wiley Press.;Methods in Molecular Biology:Vol.225,Inflammation Protocols.,Winyard,P.G.and Willoughby,D.A.,Humana Press,2003.)。
薬剤は、ウサギコンカナバリンA(ConA)涙腺モデル、スコポラミンマウスモデル(皮下又は経皮)、ボツリヌスマウス涙腺モデル又は目の分泌腺異常を引き起こす全ての自然発症のげっ歯類自己免疫疾患モデル(例えば、NOD−SCID、MRL/lpr又はNZB/NZW)を含むがこれらに限定されない、当業者に周知の1つ又は複数のドライアイ前臨床モデルにて評価可能である(Barabino et al.,Experimental Eye Research 2004,79,613−621及びSchrader et al.,Developmental Opthalmology,Karger2008,41,298−312,何れも参照することでその全てが本願に組み込まれる)。これらのモデルに対する評価項目には目の分泌腺及び目(角膜等)の組織病理学並びに場合により涙の生成を測定する典型又は改良型シルマー試験(Barabino et al.)が含まれる。活性測定は複数の投与経路(例えば、全身若しくは局所)を介して、測定可能な疾患が発症する以前又は以後に投与してもよい。
化合物は当業者に周知のオステオペニア、骨粗鬆症又は骨吸収の様々な前臨床モデルで評価可能である。例えば、卵巣を摘出したげっ歯類は骨のリモデリング及び/又は密度の兆候並びにマーカーに対する化合物の影響を評価するために利用できる(W.S.S.Jee and W. Yao,J Musculoskel.Nueron.Interact.,2001,1(3),193−207、その全ては参照することによって本願に組み込まれる)。逆に、骨の密度及び構造は対照群と化合物処理群の治療(例えば、グルココルチコイド)誘発型オステオペニアのげっ歯類モデルで評価可能である(Yao,et al.Arthritis and Rheumatism,2008,58(6),3485−3497;and id.58(11),1674−1686、何れもその全ては参照することで本願に組み込まれる)。更に、骨吸収及び密度に対する化合物の効果は上記関節炎のげっ歯類モデル(実施例E)にて評価可能である。これら全てのモデルの評価項目は多岐にわたるが、一般的には組織学的又は放射線評価に加え、免疫組織学的及び骨リモデリングの適切な生化学マーカーを含む。
Claims (62)
- P1がベンシルオキシカルボニル(Cbz)、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル(Troc)、2−(トリメチルシリル)エトキシカルボニル(Teoc)、2−(4−トリフルオロメチルフェニルスルホニル)エトキシカルボニル(Tsc)、t−ブトキシカルボニル(BOC)、1−アダマンチルオキシカルボニル(Adoc)、2−アダマンチルカルボニル(2−Adoc)、2,4−ジメチルペンタ−3−イルオキシカルボニル(Doc)、シクロヘキシルオキシカルボニル(Hoc)、1,1−ジメチル−2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル(TcBOC)、ビニル、2−クロロエチル、2−フェニルスルホニルエチル、アリル、ベンジル、2−ニトロベンジル、4−ニトロベンジル、ジフェニル−4−ピリジルメチル、N’,N’−ジメチルヒドラジニル、メトキシメチル、t−ブトキシメチル(Bum)、ベンジルオキシメチル(BOM)、2−テトラヒドロピラニル(THP)、1,1−ジエトキシメチル、(トリメチルシリル)エトキシメチル(SEM)、N−ピバロイルオキシメチル(POM)又はtert−ブトキシカルボニルである、請求項1記載の方法。
- P1がtert−ブトキシカルボニルである、請求項1記載の方法。
- X1がクロロである、請求項1ないし4の何れか1項記載の方法。
- ZがHである、請求項1ないし4の何れか1項記載の方法。
- 鈴木カップリング条件が式IIIの化合物、式IVの化合物、鈴木カップリング触媒、塩基及び溶媒成分を含む反応混合物を加熱する工程を含む、請求項1ないし8の何れか1項記載の方法。
- 鈴木カップリング触媒がPd(dppf)2Cl2、[1,1’−ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)又はテトラキス(トリ(o−トリル)ホスフィン)パラジウム(0)である、請求項9記載の方法。
- 鈴木カップリング触媒が[1,1’−ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)である、請求項9記載の方法。
- 塩基が炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又はフッ化セシウムである、請求項9ないし11の何れか1項記載の方法。
- 塩基がフッ化セシウムである、請求項9ないし11の何れか1項記載の方法。
- 式IVの化合物に対してフッ化セシウムが3当量以上存在している、請求項13記載の方法。
- 溶媒成分がtert−ブタノール及び水を含む、請求項9ないし14の何れか1項記載の方法。
- 式III及びIVの化合物が約1:1のモル比で存在している、請求項1ないし15の何れか1項記載の方法。
- 脱保護が第2溶媒成分中で式IIの化合物を塩酸と反応させることを含む、請求項17記載の方法。
- 式IIの化合物に対して塩酸が5から8当量存在している、請求項18記載の方法。
- 式Vの化合物又はその塩が2−(3−(4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリル二塩酸塩である、請求項22記載の方法。
- 前記反応が2当量以上の第2塩基の存在下で行われる、請求項22又は23記載の方法。
- 第2塩基が第3級アミンである、請求項24記載の方法。
- 第2塩基がトリエチルアミンである、請求項24記載の方法。
- 還元剤が水素化シアノホウ素ナトリウム又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである、請求項22ないし26の何れか1項記載の方法。
- 還元剤がトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである、請求項22ないし26の何れか1項記載の方法。
- 式Vの化合物又はその塩に対して1当量を超えるトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを使用する、請求項28記載の方法。
- 式Vの化合物又はその塩に対して1当量を超える式VIの化合物を使用する、請求項22ないし29の何れか1項記載の方法。
- 反応をジクロロメタン溶媒中で行う、請求項22ないし30の何れか1項記載の方法。
- 式Iの化合物をアジピン酸と反応させ式Iの化合物のアジピン酸塩を生成する反応を更に含む、請求項22ないし31の何れか1項記載の方法。
- カップリング剤が1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデセンである、請求項35記載の方法。
- 式VIIIの化合物に対して1.05から約1.2当量のカップリング剤を使用する、請求項35ないし36の何れか1項記載の方法。
- 式VIIIの化合物と式IXの化合物をアセトニトリルを含む溶媒成分中で反応させる、請求項35ないし37の何れか1項記載の方法。
- 式VIIIの化合物と式IXの化合物を約40℃から約60℃の温度でアセトニトリルを含む溶媒成分中で反応させる、請求項35ないし37の何れか1項記載の方法。
- 式VIIIの化合物に対して1から1.2当量の式IXの化合物を使用する、請求項35ないし39の何れか1項記載の方法。
- カップリング剤が1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデセンである、請求項41記載の方法。
- 式VIIIの化合物に対して1.05から約1.2当量のカップリング剤を使用する、請求項41又は42記載の方法。
- 式VIIIの化合物と式IXaの化合物をアセトニトリルを含む溶媒成分中で反応させる、請求項41ないし43の何れか1項記載の方法。
- 式VIIIの化合物と式IXaの化合物を約40℃から約60℃の温度でアセトニトリルを含む溶媒成分中で反応させる、請求項41ないし43の何れか1項記載の方法。
- 式VIIIの化合物に対して1から1.2当量の式IXaの化合物を使用する、請求項41ないし45の何れか1項記載の方法。
- 触媒がテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)である、請求項47記載の方法。
- 塩基が炭酸水素ナトリウムである、請求項47又は48記載の方法。
- 式VIIaの化合物に対して4当量以上の炭酸水素ナトリウムが存在している、請求項49記載の方法。
- 第2溶媒成分が1,4−ジオキサン及び水を含む、請求項47ないし50の何れか1項記載の方法。
- 1,4−ジオキサン及び水が1:1の体積比で存在している、請求項51記載の方法。
- 式VIIa及び式IVaの化合物が約1:1のモル比で存在している、請求項47ないし52の何れか1項記載の方法。
- 式Xの化合物又はその塩が2−(アゼチジン−3−イリデン)アセトニトリル塩酸塩である、請求項56記載の方法。
- 還元剤が水素化シアノホウ素ナトリウム又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである、請求項56又は57記載の方法。
- 還元剤がトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである、請求項56又は57記載の方法。
- 式Xの化合物又はその塩に対して約1.5から約2.5当量の還元剤を使用する、請求項56ないし59の何れか1項記載の方法。
- 式Xの化合物又はその塩に対して約2当量の還元剤を使用する、請求項56ないし59の何れか1項記載の方法。
- 式VIの化合物及び式Xの化合物又はその塩をジクロロメタンを含む溶媒成分中で反応させる、請求項56ないし61の何れか1項記載の方法。
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