BR112015021458B1 - "processos e intermediários para preparar {1-{1-[3-flúor2-(trifluormetil)isonicotinoil] piperidin-4-il}-3-[4-(7hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila, útil no tratamento de doenças relacionadas com a atividade de janus quinases - Google Patents
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Abstract
PROCESSOS E INTERMEDIÁRIOS PARA PREPARAR {1-{1-[3-FLÚOR-2-(TRIFLUORMETIL) ISONICOTI - NOIL] PIPERIDIN-4-IL}-3-[4-(7H-PIRROLO[2,3-D]PIRIMID IN-4-IL)-1H- PIRAZOL-1-IL]AZETIDIN-3-IL}ACETONITRILA, ÚTIL NO TR ATA- MENTO DE DOENÇAS RELACIONADAS COM A ATIVIDADE DE JANUS QUINASES. Essa invenção refere-se aos processos e intermediár ios para preparar {1-{1-[3-flúor-2-(trifluormetil)isoni cotinoil]piperidin-4-il}-3- [4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)-1H-pirazol-1-i l]azetidin-3- il}acetonitrila, útil no tratamento de doenças rela cionadas com a ativi- dade de Janus quinases (JAK) incluindo distúrbios i nflamatórios, dis- túrbios autoimunes, câncer, e outras doenças.
Description
[001] Este pedido reivindica o benefício de prioridade do Pedido Provisório US N.° 61/773.659, depositada em 6 de março de 2013, que é incorporada aqui como referência em sua totalidade.
[002] Esta invenção refere-se a processos e intermediários para preparar {1-{1-[3-flúor-2-(trifluormetil)isonicotinoil]piperidin-4-il}-3-[4- (7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila, útil no tratamento de doenças relacionadas com a atividade de Janus quinases (JAK) incluindo distúrbios inflamatórios, distúrbios autoimu- nes, câncer, e outras doenças.
[003] Proteínas quinase (PKs) regulam diversos processos biológicos, incluindo o crescimento, sobrevivência, diferenciação celular, formação de órgãos, morfogênese, neovascularização, reparação de tecidos e regeneração, entre outros. Proteínas quinase também desempenham papéis especializados em uma série de doenças humanas, incluindo o câncer. Citocinas, polipeptídeos de baixo peso molecular ou glicoproteínas regulam muitas vias envolvidas na resposta inflamatória do hospedeiro para sepse. Citocinas influenciam a diferenciação, proliferação e ativação celular e podem modular respostas pró-inflamatórias e anti-inflamatórias para permitir que o hospedeiro reaja adequadamente a patógenos. A sinalização de uma vasta gama de citocinas envolve a família Janus quinase (JAKs) de proteína tirosina quinase e Transdutores de Sinal e Ativadores de Transcrição (STATs). Existem quatro JAKs de Segue-se folha 1a/82 (proteína-tirosina quinase 2).
[004] Respostas imunes e inflamatórias estimuladas por citocinas contribuem para a patogênese de doenças: patologias como a imunodeficiência combinada grave (SCID) surgem a partir da supressão do sistema imune, enquanto uma resposta imune/inflamatória hiperativa ou inadequada contribui para a patologia de doenças autoimunes ((por exemplo, asma, lúpus eritematoso sistêmico, tireoidite, miocardite) e doenças como esclerodermia e osteoartrite (Ortmann, R. A., T. Cheng, et al: (2000) Arthritis Res 2(1): 16-32).
[005] Deficiências na expressão de JAKs estão associadas com muitos estados de doença. Por exemplo, camundongos Jak1-/- são anões no nascimento, não conseguem mamar e morrem de forma perinatal (Rodig, S. J., M. A. Meraz, et al. (1998) Cell 93(3): 373-83). Embriões de camundongo Jak2-/- são anêmicos e morrem em torno do dia 12,5 pós-coito devido à ausência de eritropoiese definitiva.
[006] A via JAK/STAT, e em particular todas as quatro JAKs, desempenham um papel na patogênese da resposta asmática, doença pulmonar obstrutiva crônica, bronquite e outras doenças inflamatórias relacionadas ao trato respiratório inferior. Várias citocinas que sinalizam através de JAKs são associadas às doenças/condições inflamatórias do trato respiratório superior, como aquelas que afetam o nariz e seios paranasais (por exemplo, rinite e sinusite) independente de serem classicamente alergias. A via JAK/STAT também é implicada em doenças/condições inflamatórias do olho e respostas alérgicas crônicas.
[007] A ativação de JAK/STAT em cânceres pode ocorrer por estimulação de citocinas (por exemplo, IL-6 ou GM-CSF) ou por uma redução dos supressores endógenos da sinalização JAK como SOCS (sinalização de citocinas ou supressor) ou PIAS (inibidor de proteína de STAT ativado) (Boudny, V., and Kovarik, J., Neoplasm. 49:349-355, 2002). A ativação de sinalização STAT, bem como outras vias a jusante de JAKs ((por exemplo, Akt), é correlacionada com mau prognóstico em muitos tipos de câncer (Bowman, T., et al. Oncogene 19:2474-2488, 2000). Os níveis elevados de citocinas circulantes que sinalizam através de JAK/STAT desempenham um papel causal na caquexia e/ou fadiga crônica. Como tal, a inibição de JAK pode ser benéfica para pacientes com câncer por razões que se estendem além da potencial atividade antitumoral.
[008] JAK2 tirosina quinase pode ser benéfica para pacientes com distúrbios mieloproliferativos, por exemplo, policitemia vera (PV), trombocitemia essencial (ET), metaplasia mieloide com mielofibrose (MMM) (Levin, et al., Cancer Cell, vol. 7, 2005: 387-397). A inibição de JAK2V617F quinase diminui a proliferação de células hematopoiéticas, sugerindo JAK2 como um alvo potencial para inibição farmacológica em pacientes com PV, ET e MMM.
[009] A inibição das JAKs pode beneficiar pacientes que sofrem de distúrbios imunes de pele como psoríase, e sensibilização de pele. Acredita-se que a manutenção da psoríase dependa de uma série de citocinas inflamatórias, além de várias quimiocinas e fatores de crescimento (JCI, 113:1664-1675), muitas das quais sinalizam através de JAKs (Adv Pharmacol. 2000;47:113-74).
[0010] JAK1 desempenha um papel central em várias vias de sinalização de citocinas e fator de crescimento que, quando desreguladas, podem resultar em ou contribuir para estados de doença. Por exemplo, os níveis de IL-6 são elevados na artrite reumatoide, uma doença na qual foi sugerido como tendo efeitos prejudiciais (Fonesca, J.E. et al., Autoimmunity Reviews, 8:538-42, 2009). Devido ao fato de IL-6 sinalizar, pelo menos em parte, através de JAK1, antagonizando IL-6 diretamente ou indiretamente através de inibição de JAK1, espera-se que forneça benefícios clínicos (Guschin, D., N., et al Embo J 14:1421, 1995; Smolen, J. S., et al. Lancet 371:987, 2008). Além disso, em alguns cânceres JAK1 é uma mutação resultando no crescimento e sobrevivência de células de tumor indesejáveis constitutivas (Mullighan CG, Proc Natl Acad Sci U S A,106:9414-8, 2009; Flex E., et al.J Exp Med. 205:751-8, 2008). Em outras doenças autoimunes e cânceres, níveis sistêmicos elevados de citocinas inflamatórias que ativam JAK1 também podem contribuir para a doença e/ou sintomas associados. Portanto, pacientes com essas doenças podem se beneficiar da inibição de JAK1. Inibidores seletivos de JAK1 podem ser eficazes, evitando efeitos desnecessários e potencialmente indesejáveis da inibição de outras JAK quinases.
[0011] Inibidores seletivos de JAK1, em relação a outras JAK quinases, podem ter várias vantagens terapêuticas sobre inibidores menos seletivos. No que diz respeito à seletividade contra JAK2, vários sinais de citocinas e fatores de crescimento importantes através de JAK2 incluindo, por exemplo, eritropoietina (Epo) e trombopoietina (Tpo) (Parganas E, et al. Cell. 93:385-95, 1998). EPO é um fator de crescimento importante para a produção de células vermelhas do sangue; portanto, uma escassez de sinalização dependente de Epo pode resultar em números reduzidos de células vermelhas e anemia (Kaushansky K, NEJM 354:2034-45, 2006). Tpo, outro exemplo de um fator de crescimento dependente de JAK2, desempenha um papel central no controle da proliferação e maturação dos megacariócitos - as células das quais as plaquetas são produzidas (Kaushansky K, NEJM 354:2034-45, 2006). Como tal, a sinalização Tpo reduzida diminuiria números de megacariócito (megacariocitopenia) e diminuiria a contagem de plaquetas circulantes (trombocitopenia). Isso pode resultar em sangramento indesejável e/ou incontrolável. A inibição reduzida de outras JAKs, como JAK3 e Tyk2, também pode ser desejável, uma vez que seres humanos desprovidos de versão funcional destas quinases demonstraram sofrer de inúmeras doenças como a imunodeficiência combinada grave ou síndrome de hiperimunoglobulina E (Minegishi, Y, et al. Immunity 25:745-55, 2006; Macchi P, et al. Nature. 377:65-8, 1995). Portanto, um inibidor de JAK1 com menor afinidade para outras JAKs teria vantagens significativas sobre um inibidor menos seletivo em relação aos reduzidos efeitos colaterais envolvendo supressão imune, anemia e trombocitopenia.
[0012] Devido À utilidade dos inibidores de JAK, há uma necessidade para o desenvolvimento de novos processos para preparar inibidores de JAK. Esta invenção é direcionada por esta e outras necessidades.
[0013] Inibidores de JAK são descritos em U.S. 2011/0224190, que está incorporada aqui como referência em sua totalidade, incluindo 1-{1-[3-flúor-2-(trifluormetil)isonicotinoil]piperidin-4-il}-3-[4- (7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila, que é mostrado abaixo como Fórmula I.
[0014] A presente invenção fornece, nomeadamente, processos e intermediários para preparar o composto de Fórmula I: Em particular, a presente invenção fornece processos para preparar um composto de Fórmula II:
compreendendo reagir um composto de Fórmula III: 
com um composto de Fórmula IV: 
sob condições de acoplamento de Suzuki para formar um composto de Fórmula II, em que: Z é H ou um grupo de proteção; P1 é um grupo de proteção; X1 é halo; e R1 e R2 são cada um independentemente H ou C1-6 alquila; ou R1 e R2, juntamente com os átomos de oxigênio aos quais estão ligados e o átomo de boro ao qual os átomos de oxigênio estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 5 a 6 membros, que é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4 grupos C1-4 alquila.
[0015] A presente invenção ainda fornece processos para preparar um composto de Fórmula IIa:
IIa compreendendo reagir um composto de Fórmula IIIa: 
com um composto de Fórmula IVa: 
sob condições de acoplamento de Suzuki para formar um composto de Fórmula IIa, em que as condições de acoplamento de Suzuki compreendem aquecer uma mistura de reação compreendendo o composto de Fórmula IIIa, o composto de Fórmula IVa, [1,1’-bis(diciclo- hexilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II), fluoreto de césio, e um componente solvente, em que o componente solvente compreende água e tert-butanol.
[0016] O processo ainda compreende um processo para desproteção de um composto de Fórmula II ou IIa para formar um composto de Fórmula V:
ou sal do mesmo.
[0017] A presente invenção também fornece um processo compreendendo ainda reagir um composto de Fórmula V, ou um sal do mesmo, com um composto de Fórmula VI:
na presença de um agente redutor para formar um composto de Fórmula I: 
ou um sal do mesmo.
[0018] A presente invenção ainda fornece compostos de Fórmula VII:
ou sais do mesmo; em que: R1 e R2 são cada um independentemente H ou C1-6 alquila; ou R1 e R2, juntamente com os átomos de oxigênio aos quais estão ligados e o átomo de boro ao qual os átomos de oxigênio estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 5 a 6 membros, que é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4 grupos C1-4 alquila.
[0019] A presente invenção ainda fornece processos para preparar um composto de Fórmula VII, compreendendo reagir um composto de Fórmula VIII:
com um composto de Fórmula IX: 
na presença de um agente de acoplamento para formar um composto de Fórmula VII; em que: R1 e R2 são cada um independentemente H ou C1-6 alquila; ou R1 e R2, juntamente com os átomos de oxigênio aos quais estão ligados e o átomo de boro ao qual os átomos de oxigênio estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 5 a 6 membros, que é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4 grupos C1-4 alquila.
[0020] A presente invenção ainda fornece processos para preparar um composto de Fórmula VIIa, compreendendo reagir um composto de Fórmula VIII, ou um sal do mesmo:
com um composto de Fórmula IXa: 
na presença de um agente de acoplamento para formar um composto de Fórmula VIIa: 
[0021] A presente invenção ainda fornece processos para preparar um composto de Fórmula I, compreendendo reagir o composto de Fórmula VII ou VIIa com um composto de Fórmula IVa:
sob condições de acoplamento de Suzuki para formar um composto de Fórmula I: 
em que as condições de acoplamento de Suzuki compreendem aquecer uma mistura de reação compreendendo o composto de Fórmula VII ou VIIa, o composto de Fórmula IVa, um catalisador de acoplamento de Suzuki, uma base e um componente solvente.
[0022] A presente invenção ainda fornece um composto de Fórmula VIII:
ou um sal do mesmo.
[0023] A presente invenção ainda fornece processos para preparar um composto de Fórmula VIII, ou um sal do mesmo, compreendendo reagir um composto de Fórmula VI:
VI com um composto de Fórmula X: 
ou um sal do mesmo, na presença de um agente redutor.
[0024] A presente invenção ainda fornece processos para preparar um composto de Fórmula III, compreendendo reagir um composto de Fórmula X:
ou sal do mesmo, com um composto de Fórmula IX: 
na presença de um agente de acoplamento para formar um composto de Fórmula III, ou sal do mesmo; em que: R1 e R2 são cada um independentemente H ou C1-6 alquila; ou R1 e R2, juntamente com os átomos de oxigênio aos quais estão ligados e o átomo de boro ao qual os átomos de oxigênio estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 5 a 6 membros, que é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4 grupos C1-4 alquila.
[0025] Em vários lugares no presente relatório descritivo, substituintes de compostos da invenção são divulgados em grupos ou em faixas. Especificamente pretende-se que a invenção inclua cada uma e todas as subcombinações individuais dos membros desses grupos e faixas. Por exemplo, o termo "C1-6 alquila" destina-se especificamente a divulgar individualmente metila,etila, C3 alquila, C4 alquila, C5 alquila, e C6 alquila.
[0026] Aprecia-se que certas características da invenção, que são, para maior clareza, descritas no contexto das modalidades separadas, também podem ser fornecidas em combinação em uma única modalidade. Por outro lado, várias características da invenção, que são, por questões de brevidade, descritas no contexto de uma única modalidade, também podem ser fornecidas separadamente ou em quaisquer subcombinações adequadas.
[0027] O termo "de n membros" onde n é um número inteiro normalmente descreve o número de átomos formando o anel em uma porção onde o número de átomos formando o anel é n. Por exemplo, piperidinila é um exemplo de um anel heterocicloalquila de 6 membros, e 1,2,3,4-tetra-hidro-naftaleno é um exemplo de um grupo cicloalquila de 10 membros.
[0028] Para compostos da invenção em que uma variável aparece mais de uma vez, cada variável pode ser uma porção diferente selecionada independentemente do grupo definindo a variável. Por exemplo, onde uma estrutura é descrita tendo dois grupos R que estão presentes simultaneamente no mesmo composto, os dois grupos R podem representar diferentes porções independentemente selecionadas do grupo definido para R.
[0029] Como usado aqui, a frase "opcionalmente substituído" significa não substituído ou substituído. Como usado aqui, o termo "substituído" significa que um átomo de hidrogênio é removido e substituído por um substituinte. Deve ser entendido que a substituição em um determinado átomo é limitada pela valência.
[0030] Como usado aqui, o termo "alquila", empregado sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo hidrocarboneto saturado que pode ser de cadeia linear ou ramificada. Em algumas modalidades, o grupo alquila contém 1 a 12, 1 a 8 ou 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos de porções alquila incluem, entre outras, grupos químicos como metila, etila, n-propila, isopropila, n- butila, tert-butila, isobutila, sec-butila; homólogos superiores como 2- metil-1-butila, n-pentila, 3-pentila, n-hexila, 1,2,2-trimetilpropila, n- heptila, n-octila e afins. Em algumas modalidades, a porção alquila é metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, tert-butila, n- pentila, isopentila, neopentila, n-hexila, ou 2,4,4-trimetilpentila. Em algumas modalidades, a porção alquila é metila.
[0031] Como usado aqui, os termos "halo" e "halogênio", empregados sozinhos ou em combinação com outros termos, se referem ao flúor, cloro, bromo e iodo. Em algumas modalidades, halo é cloro, bromo, ou iodo. Em algumas modalidades, halo é cloro.
[0032] Como usado aqui, "heterocicloalquila" refere-se a um anel monocíclico não aromático incluindo grupos alquila ou alquenila ciclizados onde um ou mais dos átomos de carbono formadores de anel é substituído por um heteroátomo como um átomo de O, N, S ou B.
[0033] Os processos descritos aqui podem ser monitorados de acordo com qualquer método adequado conhecido na técnica. Por exemplo, a formação de produto pode ser monitorada por meio espectroscópico, como espectroscopia de ressonância magnética nuclear (por exemplo, 1H ou 13C), espectroscopia de infravermelho, ou espectrofotometria (por exemplo, UV-visível); ou por cromatografia como cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) ou cromatografia em camada fina (TLC) ou outras técnicas relacionadas.
[0034] Como usado aqui, o termo "reagindo" é usado como conhecido na técnica e em geral se refere a trazer juntos de reagentes químicos, de tal forma a fim de permitir sua interação em nível molecular para alcançar uma transformação química ou física. Em algumas modalidades, a reação envolve dois reagentes, em que um ou mais equivalentes do segundo reagente são utilizados em relação ao primeiro reagente. As etapas de reação dos processos aqui descritos podem ser conduzidas por um tempo e em condições adequadas para preparar o produto identificado.
[0035] A preparação de compostos pode envolver a proteção e desproteção de vários grupos químicos. A necessidade de proteção e desproteção, e a seleção de grupos de proteção apropriados, pode ser facilmente determinada por um especialista na técnica. A química de grupos de proteção pode ser encontrada, por exemplo, em Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4d. Ed., Wiley & Sons, 2007, que é incorporada aqui como referência em sua totalidade. Ajustes para os grupos de proteção e métodos para formação e clivagem aqui descritos podem ser ajustados, se necessário, tendo em conta os vários substituintes.
[0036] As reações dos processos descritos aqui podem ser realizadas em solventes adequados, que podem ser facilmente selecionados por um especialista na técnica de síntese orgânica. Solventes adequados podem ser substancialmente não reativos com as matérias-primas (reagentes), os intermediários, ou produtos nas temperaturas em que as reações são realizadas, por exemplo, a temperaturas que podem variar da temperatura de congelamento do solvente à temperatura de ebulição do solvente. Uma determinada reação pode ser realizada em um solvente ou uma mistura de mais de um solvente. Dependendo da etapa de reação particular, solventes adequados para uma etapa de reação particular podem ser selecionados. Em algumas modalidades, reações podem ser realizadas na ausência de solvente, como quando pelo menos um dos reagentes é um líquido ou gás.
[0037] Solventes adequados podem incluir solventes halogenados como tetracloreto de carbono, bromodiclorometano, dibromoclorometano, bromofórmio, clorofórmio, bromoclorometano, dibromometano, cloreto de butila, diclorometano, tetracloroetileno, tricloroetileno, 1,1,1-tricloroetano, 1,1,2-tricloroetano, 1,1-dicloroetano, 2-cloropropano, α , α , α -trifluortolueno, 1,2-dicloroetano, 1,2- dibromoetano, hexafluorbenzeno, 1,2,4-triclorobenzeno, 1,2- diclorobenzeno, clorobenzeno, fluorbenzeno, misturas dos mesmos e afins.
[0038] Solventes de éter adequados incluem: dimetoximetano, tetra-hidrofurano, 1,3-dioxano, 1,4-dioxano, furano, éter dietílico, éter dimetílico de etileno glicol, éter dietílico de etileno glicol, éter dimetílico de dietileno glicol, éter dietílico de dietileno glicol, éter dimetílico de trietileno glicol, anisol, éter metil t-butila, misturas dos mesmos e afins.
[0039] Solventes próticos adequados podem incluir, a título de exemplo e sem limitação, água, metanol, etanol, 2-nitroetanol, 2- fluoretanol, 2,2,2-trifluoretanol, etileno glicol, 1-propanol, 2-propanol, 2- metoxietanol, 1-butanol, 2-butanol, álcool i-butílico, álcool t-butílico, 2- etoxietanol, dietileno glicol, 1, 2 ou 3 pentanol, álcool neo-pentílico, álcool t-pentílico, éter monometílico de dietileno glicol, éter monoetílico de dietileno glicol, ciclo-hexanol, álcool benzílico, fenol, ou glicerol.
[0040] Solventes apróticos adequados podem incluir, a título de exemplo e sem limitação, tetra-hidrofurano (THF), N,N- dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMA), 1,3-dimetil- 3,4,5,6-tetra-hidro-2(1H)-pirimidinona (DMPU), 1,3-dimetil-2- imidazolidinona (DMI), N-metilpirrolidinona (NMP), formamida, N- metilacetamida, N-metilformamida, acetonitrila, dimetil sulfóxido, propionitrila, formiato de etila, acetato de metila, hexacloroacetona, acetona, etil metil cetona, acetato de etila, sulfolano, N,N- dimetilpropionamida, tetrametilureia, nitrometano, nitrobenzeno ou hexametilfosforamida.
[0041] Solventes de hidrocarbonetos apropriados incluem benzeno, ciclo-hexano, pentano, hexano, tolueno, ciclo-heptano, metilciclo-hexano, heptano, etilbenzeno, m-, o-, ou p-xileno, octano, indano, nonano ou naftaleno.
[0042] As reações dos processos descritos aqui podem ser realizadas em temperaturas apropriadas, que podem ser facilmente determinadas pelo especialista. Temperaturas de reação vão depender, por exemplo, dos pontos de fusão e de ebulição dos reagentes e solventes, se presente; a termodinâmica da reação (por exemplo, reações vigorosamente exotérmicas podem precisar ser realizadas em temperaturas reduzidas); e a cinética da reação (por exemplo, uma barreira de energia de ativação alta pode precisar de temperaturas elevadas). "Temperatura elevada" refere-se a temperaturas acima da temperatura ambiente (cerca de 22 °C).
[0043] As reações dos processos descritos aqui podem ser realizadas no ar ou sob uma atmosfera inerte. Tipicamente, reações contendo reagentes ou produtos que são substancialmente reativos com o ar podem ser realizadas usando técnicas sintéticas sensíveis ao ar que são conhecidas pelo especialista.
[0044] Em algumas modalidades, a preparação de compostos pode envolver a adição de ácidos ou bases para afetar, por exemplo, a catálise de uma reação desejada ou formação de formas de sal como sais de adição de ácidos.
[0045] Ácidos de exemplo podem ser ácidos inorgânicos ou orgânicos. Ácidos inorgânicos incluem ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, e ácido nítrico. Ácidos orgânicos incluem ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido butanoico, ácido benzoico, ácido 4-nitrobenzoico, ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido tartárico, ácido trifluoracético, ácido propílico, ácido butírico, ácido 2-butinoico, ácido vinil acético, ácido pentanoico, ácido hexanoico, ácido heptanoico, ácido octanoico, ácido nonanoico e ácido decanoico.
[0046] Bases de exemplo incluem hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de lítio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, e bicarbonato de sódio. Algumas bases fortes do exemplo incluem, entre outras, hidróxido, alcóxidos, amidas metálicas, hidretos metálicos, dialquilamidas e arilaminas metálicas, em que; alcóxidos incluem lítio, sais de sódio e potássio de metila, óxidos de etila e t-butila; amidas metálicas incluem amida de sódio, amida de potássio e amida de lítio; hidretos metálicos incluem hidreto de sódio, hidreto de potássio e hidreto de lítio; dialquilamidas metálicas e incluem sais de sódio e potássio de amidas substituídas com metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, t-butila, trimetilsilil e ciclo-hexila.
[0047] Os intermediários e os produtos também podem incluir sais dos compostos divulgados aqui. Como usado aqui, o termo "sal" refere-se a um sal formado pela adição de um ácido ou base aceitável em um composto divulgado aqui. Em algumas modalidades, os sais são sais farmaceuticamente aceitáveis. Como usado aqui, "farmaceuticamente aceitável" refere-se a uma substância que é aceitável para uso em aplicações farmacêuticas do ponto de vista toxicológico e não interage negativamente com o ingrediente ativo. Sais farmaceuticamente aceitáveis, incluindo mono- e bissais, incluem, entre outros, aqueles derivados de ácidos orgânicos e inorgânicos, como, entre outros, acético, láctico, cítrico, cinâmico, tartárico, succínico, fumárico, maleico, malônico, mandélico, málico, oxálico, propiônico, clorídrico, bromídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, glicólico, pirúvico, metanossulfônico, etanossulfônico, toluenossulfônico, salicílico, benzoico, e ácidos aceitáveis da mesma forma conhecidos. Listas de sais adequados são encontrados em Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 e Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), cada um dos quais é incorporado aqui como referência em sua totalidade.
[0048] Após realizar a preparação de compostos de acordo com os processos descritos aqui, as operações de isolamento e purificação usuais como concentração, filtração, extração, extração de fase sólida, recristalização, cromatografia, e afins podem ser utilizadas para isolar os produtos desejados.
[0049] Em algumas modalidades, os compostos descritos aqui e sais dos mesmos, são substancialmente isolados. "Substancialmente isolado" significa que o composto é pelo menos parcialmente ou substancialmente separado do ambiente em que foi formado ou detectado. Separação parcial pode incluir, por exemplo, uma composição enriquecida nos compostos da invenção. Separação substancial pode incluir composições contendo pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 97%, ou pelo menos cerca de 99% em peso do composto da invenção, ou um sal do mesmo. Métodos para isolar compostos e seus sais são rotina na técnica.
[0050] Processos para a preparação de alguns dos intermediários podem ser encontrados em Pedido de Patente Provisório US N.° 61/531.896, depositado em 7 de setembro de 2011, Pedido de Patente US N.° 12/687.623, depositado em 14 de janeiro de 2010, e Pedido de Patente US N.° 13/043.986, depositado em 9 de março de 2011, cada um dos quais é incorporado aqui como referência em sua totalidade.
[0051] A presente invenção fornece, nomeadamente, processos e intermediários para preparar o composto de Fórmula I: Nesse sentido, em um aspecto, a presente invenção fornece um processo, compreendendo: reagir um composto de Fórmula III:
com um composto de Fórmula IV: 
IV sob condições de acoplamento de Suzuki para formar um composto de Fórmula II:
em que: Z é H ou um grupo de proteção; P1 é um grupo de proteção; X1 é halo; e R1 e R2 são cada um independentemente H ou C1-6 alquila; ou R1 e R2, juntamente com os átomos de oxigênio aos quais estão ligados e o átomo de boro ao qual os átomos de oxigênio estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 5 a 6 membros, que é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4 grupos C1-4 alquila.
[0052] Em algumas modalidades, P1 é tert-butoxicarbonila. Grupos P1 de proteção apropriados incluem, entre outros, grupos de proteção para aminas delineados em Wuts and Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th ed., John Wiley & Sons: New Jersey, páginas 696-887 (e, em particular, páginas 872-887) (2007), que é incorporado aqui como referência em sua totalidade. Em algumas modalidades, P1 é benziloxicarbonila (Cbz), 2,2,2-tricloroetoxicarbonila (Troc), 2-(trimetilsilil)etoxicarbonila (Teoc), 2-(4- trifluormetilfenilsulfonil)etoxicarbonila (Tsc), t-butoxicarbonila (BOC), 1- adamantiloxicarbonila (Adoc), 2-adamantilcarbonila (2-Adoc), 2,4- dimetilpent-3-iloxicarbonila (Doc), ciclo-hexiloxicarbonila (Hoc), 1,1- dimetil-2,2,2-tricloroetoxicarbonila (TcBOC), vinila, 2-cloroetila, 2- fenilsulfoniletila, alila, benzila, 2-nitrobenzila, 4-nitrobenzila, difenil-4- piridilmetila, N’,N’-dimetil-hidrazinila, metoximetila, t-butoximetila (Bum), benziloximetila (BOM), ou 2-tetra-hidropiranila (THP). Em algumas modalidades, P1 é tri(C1-4 alquil)silila (por exemplo, tri(isopropil)silila). Em algumas modalidades, P1 é 1,1-dietoximetila. Em algumas modalidades, P1 é 2-(trimetilsilil)etoximetila (SEM). Em algumas modalidades, P1 é N-pivaloiloximetila (POM).
[0053] Em algumas modalidades,
é 
.
[0054] Em algumas modalidades, R1 e R2 são cada um independentemente metila ou etila. Em algumas modalidades, R1 e R2 são cada um metila. Em algumas modalidades, R1 e R2 são cada um etila.
[0055] Em algumas modalidades, X1 é cloro.
[0056] Em algumas modalidades, Z é H.
[0057] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula III tem Fórmula IIIa:
[0058] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula IV tem Fórmula IVa:
[0059] Em algumas modalidades, as condições de acoplamento de Suzuki compreendem aquecer uma mistura de reação compreendendo o composto de Fórmula III, o composto de Fórmula IV, um catalisador de acoplamento de Suzuki, uma base e um componente solvente.
[0060] A reação de acoplamento de Suzuki nos processos descritos aqui pode ser iniciada usando um número de diferentes catalisadores de Suzuki conhecidos, incluindo catalisadores paládio(0) e paládio(II) e realizada em condições conhecidas na técnica (ver, por exemplo, Miyaura and Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483, que é aqui incorporado em sua totalidade). Em algumas modalidades, "na presença de um catalisador" pode se referir à adição de um precursor de catalisador, que está presente em alguma outra forma durante o ciclo de reação. Em algumas modalidades, o catalisador de paládio é Pd(PPh3)4 e Pd(dppf)2Cl2. Em algumas modalidades, o catalisador é [1,1’-bis(diciclo-hexilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II). Em algumas modalidades, o catalisador de paládio é [1,1’-bis(diciclo- hexilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) ("Pd-127"), tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0), ou tetraquis(tri(o- tolil)fosfina)paládio(0). Em algumas modalidades, o catalisador de paládio é tetraquis(trifenilfosfina) paládio(0). Em algumas modalidades, a carga de catalisador de paládio é de cerca de 1 x 10-4 a cerca de 0,1 equivalentes. Em algumas modalidades, a carga de catalisador de paládio é de cerca de 0,0010 a cerca de 0,0015 equivalentes.
[0061] Em algumas modalidades, a base é fluoreto de césio. Em algumas modalidades, o fluoreto de césio está presente em 3 equivalentes ou mais (por exemplo, 3,5 equivalentes) com base no composto de Fórmula IV. Em algumas modalidades, o componente solvente pode incluir tert-butanol e água. Em algumas modalidades, o tert-butanol e água estão presentes em uma razão de volume 1:1.
[0062] Em algumas modalidades, compostos de Fórmulas III e IV estão presentes em razão molar de 1:1.
[0063] Em algumas modalidades, o componente solvente compreende água e um solvente orgânico. Em algumas modalidades, o solvente orgânico é 1,4-dioxano, 1-butanol, t-butanol, 1,2- dimetoxietano (DME), DMF, 2-propanol, tolueno ou etanol, ou uma combinação dos mesmos.
[0064] Em algumas modalidades, a base é uma base orgânica. Em algumas modalidades, a base é um carbonato de metal alcalino (por exemplo, K2CO3 ou Na2CO3). Em algumas modalidades, a base é um carbonato de metal alcalino (por exemplo, K2CO3 ou Na2CO3). Em algumas modalidades, a base é o carbonato de potássio (K2CO3) ou CsF. Em algumas modalidades, dois a cinco equivalentes de base (por exemplo, K2CO3, CsF) são utilizados.
[0065] Em algumas modalidades, a reação de acoplamento de Suzuki é conduzida a uma temperatura de cerca de 80 °C a cerca de 100 °C. Em algumas modalidades, a reação é realizada por duas a doze horas. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula II ou IIa pode ser opcionalmente isolado de purificação aquosa da mistura de reação de acoplamento de Suzuki ou usado diretamente.
[0066] Em outro aspecto, a presente invenção fornece processos para preparar um composto de Fórmula IIa, compreendendo reagir um composto de Fórmula IIIa:
com um composto de Fórmula IVa: 
sob condições de acoplamento de Suzuki para formar um composto de Fórmula IIa: 
em que as condições de acoplamento de Suzuki compreendem aquecer uma mistura de reação compreendendo o composto de Fórmula IIIa, o composto de Fórmula IVa, [1,1’-bis(diciclo- hexilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II), fluoreto de césio e um componente solvente, em que o componente solvente compreende água e tert-butanol.
[0067] Os processos para preparar um composto de Fórmula II ou IIa ainda podem compreender desproteger o composto de Fórmula II para formar um composto de Fórmula V:
ou sal do mesmo. A desproteção pode incluir reagir o composto de Fórmula II ou Fórmula IIa com ácido clorídrico (por exemplo, cerca de 5 M ácido clorídrico) em um segundo componente de solvente (por exemplo, água e diclorometano). Em algumas modalidades, o ácido clorídrico é usado em uma quantidade de 5 a 8 equivalentes com base no composto de Fórmula II. Como usado aqui, "segundo" na frase "segundo componente de solvente" é usado para diferenciar o componente de solvente de outros componentes de solvente usados nas etapas anteriores ou posteriores do processo e não indica que dois solventes devem estar presentes.
[0068] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula V, ou um sal do mesmo, é ainda reagido com um composto de Fórmula VI:
na presença de um agente redutor para formar um composto de Fórmula I: 
ou um sal do mesmo.
[0069] Em algumas modalidades, o agente redutor é o cianoboro- hidreto de sódio ou triacetoxiboro-hidreto de sódio. Em algumas modalidades, o agente redutor é triacetoxiboro-hidreto de sódio. Em algumas modalidades, mais de 1 equivalente (por exemplo, 2 equivalentes) de triacetoxiboro-hidreto de sódio é usado com base no composto de Fórmula V.
[0070] O agente redutor pode ser qualquer agente redutor adequado para o uso em aminação redutora, incluindo vários agentes redutores de boro-hidreto e borano, como os Ellen W. Baxter and Allen B. Reitz, Reductive Aminations of Carbonyl Compounds with Borohydride and Borane Reducing Agents, Organic Reactions, Capítulo 1, páginas 1-57 (Wiley, 2002), que está incorporado aqui como referência em sua totalidade. Classes não limitantes de agentes redutores apropriados incluem boro-hidreto, cianoboro-hidreto, tri(C1-4 acil)oxiboro-hidreto (por exemplo, derivados de triacetoxiboro-hidreto), 9-borobiciclo[3,3,1]nonano hidreto, tri(C1-4 alquil)boro-hidreto e derivados de disopinocampteilcianoboro-hidreto, amino boranos, complexo borano-piridina, e alquilamina boranos. Exemplos não limitantes de agentes redutores apropriados incluem cianoboro-hidreto de sódio, triacetoxiboro-hidreto de sódio, ciano-9- borobiciclo[3,3,1]nonano hidreto de sódio, cianoboro-hidreto de tetrabutilamônio, cianoboro-hidreto em um suporte sólido, triacetoxiboro-hidreto de tetrametilamônio, triacetoxiboro-hidreto de sódio, trietilboro-hidreto de lítio, tri(sec-butil)boro-hidreto de lítio, disopinocampteilcianoboro-hidreto de sódio, borano catecol, borano tetra-hidrofurano, boro-hidreto de sódio, boro-hidreto de potássio, boro-hidreto de lítio, paládio na presença de gás hidrogênio, 5-etil-2- metilpiridina borano (PEMB), 2-picolina borano ou triacetoxiboro- hidreto suportado por polímero. Em algumas modalidades, qualquer um dos acima mencionados, e preferencialmente cianoboro-hidreto de sódio, é usado em combinação com um aditivo de titânio (IV), agente de desidratação, ou um aditivo de haleto de zinco. Em algumas modalidades, o agente redutor é um cianoboro-hidreto de tetra(C1-4 alquil)amônio ou triacetoxiboro-hidreto, um cianoboro-hidreto ou triacetoxiboro-hidreto de metais alcalinos, ou cianoboro-hidreto ou triacetoxiboro-hidreto de alcalinoterroso. Em algumas modalidades, o agente redutor é um cianoboro-hidreto de metal alcalino. Em algumas modalidades, o agente redutor é selecionado de cianoboro-hidreto de sódio e triacetoxiboro-hidreto de sódio. Em algumas modalidades, o agente redutor é triacetoxiboro-hidreto de sódio. Como usado aqui, um aditivo de titânio (IV) o é um ácido de Lewis contendo um metal titânio (IV) (por exemplo, tetracloreto de titânio, isopropóxido de titânio, etóxido de titânio, e afins).
[0071] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula V, ou sal do mesmo, é sal de dicloridrato de 2-(3-(4-(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-3-il)acetonitrila. Em algumas modalidades, a reação é realizada na presença de pelo menos dois equivalentes de uma segunda base. Em algumas modalidades, a segunda base é uma amina terciária (por exemplo, trietilamina). Como usado aqui, "segundo" na frase "segunda base" é usado para diferenciar a base de outras bases utilizadas nas etapas anteriores ou posteriores do processo e não indica que as duas bases devem estar presentes.
[0072] Em algumas modalidades, mais do que 1 equivalente do composto de Fórmula VI é usado com base no composto de Fórmula V, ou sal do mesmo.
[0073] Em algumas modalidades, a reação de um composto de Fórmula V, ou sal do mesmo, com um composto de Fórmula VI é realizada em solvente diclorometano.
[0074] Em algumas modalidades, o processo ainda compreende reagir o composto de Fórmula I com o ácido adípico para formar o sal de adipato do composto de Fórmula I.
[0075] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um composto de Fórmula VII:
ou um sal do mesmo; em que: R1 e R2 são cada um independentemente H ou C1-6 alquila; ou R1 e R2, juntamente com os átomos de oxigênio aos quais estão ligados e o átomo de boro ao qual os átomos de oxigênio estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 5 a 6 membros, que é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4 grupos C1-4 alquila.
[0076] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula VII é um composto tendo Fórmula VIIa:
ou um sal do mesmo.
[0077] A presente invenção ainda fornece um processo para preparar um composto de Fórmula VII, compreendendo reagir um composto de Fórmula VIII:
com um composto de Fórmula IX: 
na presença de um agente de acoplamento para formar um composto de Fórmula VII; em que: R1 e R2 são cada um independentemente H ou C1-6 alquila; ou R1 e R2, juntamente com os átomos de oxigênio aos quais estão ligados e o átomo de boro ao qual os átomos de oxigênio estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 5 a 6 membros, que é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4 grupos C1-4 alquila.
[0078] Em algumas modalidades, o processo inclui um processo para preparar um composto de Fórmula VIIa compreendendo reagir um composto de Fórmula VIII:
com um composto de Fórmula IXa: 
na presença de um agente de acoplamento para formar um composto de Fórmula VIIa: 
[0079] Em algumas modalidades, o agente de acoplamento para a reação de um composto de Fórmula VIII, com um composto de Fórmula IX ou um composto de Fórmula IXa, é 1,8- diazabiciclo[5,4,0]undeceno. Em algumas modalidades, cerca de 1,05 a cerca de 1,2 equivalentes (por exemplo, 1,12 equivalentes) de agente de acoplamento é usado com base no composto de Fórmula VIII.
[0080] Em algumas modalidades, a reação do composto de Fórmula VIII com o composto de Fórmula IX ou IXa é realizada em um componente solvente compreendendo acetonitrila, a uma temperatura de cerca de 40 °C a cerca de 60 °C. Em algumas mod alidades, 1 a 1,2 equivalentes do composto de Fórmula IX ou IXa são utilizados com base no composto de Fórmula VIII.
[0081] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula VIIa é reagido com um composto de Fórmula IVa:
sob condições de acoplamento de Suzuki para formar um composto de Fórmula I: 
em que as condições de acoplamento de Suzuki compreendem aquecer uma mistura de reação compreendendo o composto de Fórmula VIIa, o composto de Fórmula IVa, um catalisador de acoplamento de Suzuki, uma base e um segundo componente solvente.
[0082] Em algumas modalidades, o catalisador de Suzuki é tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0). Em algumas modalidades, a base (por exemplo, bicarbonato de sódio) está presente em 4 equivalentes ou mais (por exemplo, 5 equivalentes) com base no composto de Fórmula VII ou VIIa.
[0083] Em algumas modalidades, o segundo componente solvente compreende 1,4-dioxano e água, por exemplo, uma razão de volume 1:1.
[0084] Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula VII ou VIIa, e IVa, estão presentes em razão molar de 1:1.
[0085] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula VIIa é reagido com um composto de Fórmula IVa:
sob condições de acoplamento de Suzuki para formar um composto de Fórmula I: 
em que as condições de acoplamento de Suzuki compreendem aquecer uma mistura de reação compreendendo o composto de Fórmula VIIa, o composto de Fórmula IVa, tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0), bicarbonato de sódio, e um segundo componente solvente, em que o segundo componente solvente compreende água e 1,4-dioxano.
[0086] Em outro aspecto, a presente invenção ainda fornece um composto de Fórmula VIII:
ou um sal do mesmo.
[0087] Ainda em outro aspecto, a presente invenção fornece um processo para preparar um composto de Fórmula VIII, ou um sal do mesmo, compreendendo reagir um composto de Fórmula VI:
com um composto de Fórmula X: 
ou um sal do mesmo, na presença de um agente redutor.
[0088] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula X, ou sal do mesmo, é cloridrato de 2-(azetidin-3-ilideno)acetonitrila.
[0089] Em algumas modalidades, a reação de um composto de Fórmula VI e um composto de Fórmula X, ou sal do mesmo, é na presença de um agente redutor como cianoboro-hidreto de sódio ou triacetoxiboro-hidreto de sódio (por exemplo, triacetoxiboro-hidreto de sódio). Cerca de 1,5 a cerca de 2,5 equivalentes (por exemplo, 2 equivalentes) do agente redutor podem ser usados com base no composto de Fórmula X, ou sal do mesmo.
[0090] Em algumas modalidades, a reação do composto de Fórmula VI e o composto de Fórmula X, ou sal do mesmo, é conduzida em um componente solvente compreendendo diclorometano.
[0091] Ainda em outro aspecto, a presente invenção apresenta um composto de Fórmula III:
ou um sal do mesmo; em que: R1 e R2 são cada um independentemente H ou C1-6 alquila; ou R1 e R2, juntamente com os átomos de oxigênio aos quais estão ligados e o átomo de boro ao qual os átomos de oxigênio estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 5 a 6 membros, que é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4 grupos C1-4 alquila.
[0092] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula III é composto tendo Fórmula IIIa:
ou um sal do mesmo.
[0093] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um processo para preparar um composto de Fórmula III, compreendendo reagir um composto de Fórmula X:
ou um sal do mesmo, com um composto de Fórmula IX: 
na presença de um agente de acoplamento para formar um composto de Fórmula III, ou um sal do mesmo; em que: R1 e R2 são cada um independentemente H ou C1-6 alquila; ou R1 e R2, juntamente com os átomos de oxigênio aos quais estão ligados e o átomo de boro ao qual os átomos de oxigênio estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 5 a 6 membros, que é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4 grupos C1-4 alquila.
[0094] Em algumas modalidades, o agente de acoplamento usado ao reagir um composto de Fórmula X, ou sal do mesmo, com um composto de Fórmula IX é 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undeceno. Em algumas modalidades, 0,1 a 0,2 equivalente de agente de acoplamento é usado com base no composto de Fórmula X, ou sal do mesmo.
[0095] Em algumas modalidades, a reação do composto de Fórmula X ou sal do mesmo, com o composto de Fórmula IX é realizada em um componente solvente compreendendo álcool isopropílico, por exemplo, a uma temperatura de cerca de 70oC a cerca de 90oC.
[0096] Em algumas modalidades, 1 a 1,1 equivalentes do composto de Fórmula IX ou são utilizados com base no composto de Fórmula X, ou sal do mesmo.
[0097] Ainda em outro aspecto, a presente invenção fornece um processo para preparar um composto de Fórmula IIIa, compreendendo reagir um composto de Fórmula X:
com um composto de Fórmula IXa: 
na presença de um agente de acoplamento para formar um composto de Fórmula III.
[0098] Em algumas modalidades, o agente de acoplamento usado ao reagir um composto de Fórmula X, com um composto de Fórmula IXa é 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undeceno. Em algumas modalidades, 0,1 a 0,2 equivalente de agente de acoplamento é usado com base no composto de Fórmula X.
[0099] Em algumas modalidades, a reação do composto de Fórmula X, com o composto de Fórmula IXa é realizada em um componente solvente compreendendo álcool isopropílico, por exemplo, a uma temperatura de cerca de 70°C a cerca de 90°C.
[00100] Em algumas modalidades, 1 a 1,1 equivalentes do composto de Fórmula IXa são utilizados com base no composto de Fórmula X.
[00101] O composto de Fórmula I, {1-{1-[3-flúor-2- (trifluormetil)isonicotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila, é um inibidor de JAK (por exemplo, JAK1, JAK2). Inibidores de JAK são úteis no tratamento de várias doenças associadas ou distúrbios à JAK. Exemplos de doenças associadas à JAK incluem doenças envolvendo o sistema imune, incluindo, por exemplo, rejeição de transplante de órgãos (por exemplo, rejeição de aloenxerto e doença do enxerto contra hospedeiro). Outros exemplos de doenças associadas à JAK incluem doenças autoimunes como esclerose múltipla, artrite reumatoide, artrite juvenil, artrite psoriática, diabetes tipo I, lúpus, psoríase, doença inflamatória intestinal, colite ulcerativa, doença de Crohn, miastenia gravis, nefropatias de imunoglobulina, miocardite, distúrbios da tireoide autoimune, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e afins. Em algumas modalidades, a doença autoimune é um distúrbio de pele bolhoso autoimune como pênfigo vulgar (PV) ou penfigoide bolhoso (BP).
[00102] Outros exemplos de doenças associadas à JAK incluem condições alérgicas como asma, alergias alimentares, dermatite eczematosa, dermatite de contato, dermatite atópica (eczema atrópico) e rinite. Outros exemplos de doenças associadas à JAK incluem doenças virais como o Vírus Epstein Barr (EBV), Hepatite B, Hepatite C, HIV, HTLV-1, Vírus Varicela-Zoster (VZV) e Vírus do Papiloma Humano (HPV). Outros exemplos de doenças associadas à JAK incluem doenças associadas com o turnover de cartilagem, por exemplo, artrite gotosa, artrite séptica ou infecciosa, artrite reativa, distrofia simpático-reflexa, algodistrofia, síndrome de Tietze, atropatia costal, osteoartrose deformante endêmica, doença de Mseleni, doença de Handigodu, degeneração resultante da fibromialgia, lúpus eritematoso sistêmico, esclerodermia, ou espondilite anquilosante.
[00103] Outros exemplos de doenças associadas à JAK incluem malformações da cartilagem congênitas, incluindo condrólise hereditária, condrodisplasias, e pseudocondrodisplasias (por exemplo, microtia, enotia e condrodisplasia metafisária).
[00104] Outros exemplos de doenças ou condições associadas à JAK incluem distúrbios de pele como psoríase (por exemplo, psoríase vulgar), dermatite atópica, rash de pele, irritação de pele, sensibilização da pele (por exemplo, dermatite de contato ou dermatite de contato alérgica). Por exemplo, certas substâncias, incluindo alguns fármacos, quando aplicadas topicamente podem causar sensibilização da pele. Em algumas modalidades, a coadministração ou administração sequencial de pelo menos um inibidor de JAK da invenção em conjunto com o agente causador de sensibilização indesejada pode ser útil no tratamento dessa sensibilização indesejada ou dermatite. Em algumas modalidades, o distúrbio da pele é tratado pela administração tópica de pelo menos um inibidor de JAK da invenção.
[00105] Outros exemplos de doenças associadas ou condições à JAK incluem aqueles caracterizados por tumores sólidos (por exemplo, câncer de próstata, câncer renal, câncer hepático, câncer pancreático, câncer gástrico, câncer de mama, câncer de pulmão, cânceres de cabeça e pescoço, câncer de tireoide, glioblastoma, sarcoma de Kaposi, doença de Castleman, leiomiossarcoma uterino, melanoma, etc.), cânceres hematológicos (por exemplo, linfoma, leucemia, como a leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia mieloide aguda (AML) ou mieloma múltiplo), e câncer de pele como linfoma de célula T cutânea (CTCL) e linfoma de célula B cutânea. CTCLs de exemplo incluem síndrome de Sézary e micose fungoide. Outros exemplos de doenças ou condições associadas à JAK incluem hipertensão pulmonar arterial.
[00106] Outros exemplos de doenças ou condições associadas à JAK incluem cânceres associados à inflamação. Em algumas modalidades, o câncer está associado com doença inflamatória intestinal. Em algumas modalidades, a doença inflamatória intestinal é a colite ulcerosa. Em algumas modalidades, a doença inflamatória intestinal é doença de Crohn. Em algumas modalidades, o câncer associado à inflamação é câncer associado à colite. Em algumas modalidades, o câncer associado à inflamação é câncer de cólon ou câncer colorretal. Em algumas modalidades, o câncer é câncer gástrico, tumor carcinoide gastrointestinal, tumor estromal gastrointestinal (GIST), adenocarcinoma, câncer de intestino delgado ou câncer retal.
[00107] Doenças associadas à JAK ainda podem incluir aquelas caracterizadas pela expressão de: Mutantes de JAK2, como aquelas que têm pelo menos uma mutação no domínio de pseudoquinase (por exemplo, JAK2V617F); mutantes de JAK2 tendo pelo menos uma mutação fora do domínio de pseudoquinase; mutantes JAK1; mutantes JAK3; mutantes de receptor de eritropoietina (EPOR); ou expressão desregulada de CRLF2.
[00108] Doenças associadas à JAK ainda podem incluir distúrbios mieloproliferativos (MPDs) como policitemia vera (PV), trombocitemia essencial (ET), mielofibrose com metaplasia mieloide (MMM), mielofibrose primária (PMF), leucemia mieloide crônica (CML), leucemia mielomonocítica crônica (CMML), síndrome hipereosinofílica (HES), doença sistêmica de mastócito (SMCD), e afins. Em algumas modalidades, o distúrbio mieloproliferativo é mielofibrose (por exemplo, mielofibrose primária (PMF) ou pós-policitemia vera/mielofibrose trombocitopenia essencial (Pós-PV/Pós-ET MF)). Em algumas modalidades, o distúrbio mieloproliferativo é pós-mielofibrose trombocitopenia essencial (Pós-ET MF). Em algumas modalidades, o distúrbio mieloproliferativo é pós-mielofibrose policitemia vera (Pós-PV MF).
[00109] Outros exemplos de doenças ou condições associadas à JAK incluem melhora dos efeitos colaterais dermatológicos de outros fármacos pela administração do composto da invenção. Por exemplo, vários agentes farmacêuticos resultam em reações alérgicas indesejáveis que podem se manifestar como rash acneiforme ou dermatite relacionada. Agentes farmacêuticos de exemplo que têm esses efeitos colaterais indesejáveis incluem fármacos anticâncer como gefitinib, cetuximab, erlotinib e afins. Os compostos da invenção podem ser administrados sistemicamente ou topicamente (por exemplo, localizado nas proximidades da dermatite) em combinação com (por exemplo, simultaneamente ou sequencialmente) o agente farmacêutico tendo o efeito colateral dermatológico indesejável. Em algumas modalidades, o composto da invenção pode ser administrado topicamente em conjunto com um ou mais produtos farmacêuticos, onde o outro fármaco quando aplicado topicamente na ausência de um composto da invenção causa dermatite de contato, sensibilização de contato alérgica, ou distúrbio de pele semelhante. Por conseguinte, composições da invenção incluem formulações tópicas contendo o composto da invenção e outro agente farmacêutico que pode causar dermatite, distúrbios de pele ou efeitos colaterais relacionados.
[00110] Outras doenças associadas à JAK incluem inflamação e doenças inflamatórias. Doenças inflamatórias de exemplo incluem sarcoidose, doenças inflamatórias do olho (por exemplo, irite, uveíte, esclerite, conjuntivite ou doença relacionada), doenças inflamatórias do trato respiratório (por exemplo, o trato respiratório superior incluindo o nariz e seios nasais como a rinite ou sinusite ou o trato respiratório inferior incluindo bronquite, doença pulmonar obstrutiva crônica e afins), miopatia inflamatória, como miocardite e outras doenças inflamatórias. Em algumas modalidades, a doença de inflamação do olho é blefarite.
[00111] Outras doenças associadas à JAK incluem lesões de reperfusão de isquemia ou uma doença ou condição relacionada a um evento isquêmico inflamatório como acidente vascular cerebral ou parada cardíaca, estado de doença orientado por endotoxina (por exemplo, complicações após a cirurgia de bypass ou estados de endotoxina crônica contribuindo para insuficiência cardíaca crônica), anorexia, caquexia, como a resultante de fadiga ou associada com câncer, reestenose, esclerodermite, fibrose, condições associadas com hipóxia ou astrogliose como, por exemplo, retinopatia diabética, câncer, ou neurodegeneração, e outras doenças inflamatórias, como síndrome de resposta inflamatória sistêmica (SIRS) e choque séptico.
[00112] Outras doenças associadas à JAK incluem a gota e o aumento do tamanho da próstata devido, por exemplo, à hipertrofia prostática benigna ou hiperplasia prostática benigna, bem como doenças de reabsorção óssea como osteoporose ou osteoartrite, doenças de reabsorção óssea associadas com: desequilíbrio hormonal e/ou terapia hormonal, doença autoimune (por exemplo, sarcoidose óssea) ou câncer (por exemplo, mieloma).
[00113] Outras doenças associadas à JAK incluem um distúrbio de olho seco. Como usado aqui, "distúrbio de olho seco" destina-se a incluir os estados de doença resumidos em um relatório oficial recente da Dry Eye Workshop (DEWS), que definiu o olho seco como "uma doença multifatorial das lágrimas e superfície ocular que resulta em sintomas de desconforto, perturbação visual e instabilidade do filme lacrimal com dano potencial para a superfície ocular. É acompanhado por osmolaridade aumentada do filme lacrimal e inflamação da superfície ocular." Lemp, "The Definition and Classification of Dry Eye Disease: Report of the Definition and Classification Subcommittee of the International Dry Eye Workshop", The Ocular Surface, 5(2), 75-92 April 2007, que é incorporado aqui como referência em sua totalidade. Em algumas modalidades, o distúrbio do olho seco é selecionado olho seco deficiente de lágrima aquosa (ADDE) ou distúrbio de olho seco evaporativo, ou combinações apropriadas dos mesmos. Em algumas modalidades, o distúrbio do olho seco é síndrome de Sjogren do olho seco (SSDE). Em algumas modalidades, o distúrbio do olho seco não é síndrome de Sjogren do olho seco (NSSDE).
[00114] Outras doenças associadas à JAK incluem conjuntivite, uveíte (incluindo uveíte crônica), coriodite, retinite, ciclite, esclerite, episclerite, ou irite. Outras doenças associadas à JAK incluem disfunção ou insuficiência respiratória associada com infecção viral, como gripe e SARS.
[00115] A invenção será descrita mais detalhadamente através de exemplos específicos. Os exemplos a seguir estão disponíveis para fins ilustrativos, e não se destinam a limitar a invenção de qualquer maneira. Os especialistas na técnica reconhecerão facilmente uma variedade de parâmetros não críticos que podem ser alterados ou modificados para produzir essencialmente os mesmos resultados. Exemplo 1. Síntese de Adipato de 2-(3-(4-(7H-Pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-1-(1-(3-flúor-2- (trifluormetil)isonicotinoil)piperidin-4-il)azetidin-3-il)acetonitrila (9) Esquema I
[00116] 3-(cianometil)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)-1H-pirazol-1-il)azetidina-1-carboxilato de tert-butila (3). A um frasco de 1 L equipado com uma entrada de nitrogênio, um termopar, e um agitador mecânico foram sequencialmente adicionados isopropanol (IPA, 200 mL), 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-eno (DBU, 9,8 g, 64,4 mmol, 0,125 equiv), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)-1H-pirazol (1, 101 g, 520,51 mmol, 1,01 equiv) e 3- (cianometileno)azetidina-1-carboxilato de tert-butila (2, 100 g, 514,85 mmol) em temperatura ambiente para gerar uma mistura de reação como uma suspensão. A mistura de reação resultante foi aquecida para refluxo em 30 minutos para fornecer uma solução homogênea e a mistura foi mantida em refluxo por um adicional de 2 - 3 horas. Após a reação foi concluída como monitorado por HPLC, n-heptano (400 mL) foi gradualmente adicionado para a mistura de reação em 45 minutos enquanto mantinha a mistura em refluxo. Sólidos foram precipitados durante a adição de n-heptano. Após a adição de n-heptano ser concluída, a mistura foi gradualmente resfriada para temperatura ambiente e agitada em temperatura ambiente por um adicional de 1 hora. Os sólidos foram coletados por filtração, lavados com n-heptano (200 mL), e secos sob vácuo em 50°C com varredura d e nitrogênio para peso constante para gerar 3-(cianometil)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)azetidina-1-carboxilato de tert- butila (3, 181 g, 199,9 g teórico, 90,5%) como um sólido amarelo claro para pálido. Para 3: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8,31 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 4,45 - 4,23 (m, 2H), 4,23 - 4,03 (m, 2H), 3,56 (s, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,25 (s, 12H) ppm; 13C RMN (101 MHz, DMSO-d6) 155,34, 145,50, 135,88, 116,88, 107,08 (br), 83,15, 79,36, 58,74 (br), 56,28, 27,96, 26,59, 24,63 ppm; C19H29BN4O4 (PM 388,27), LCMS (EI) m/e 389 (M+ + H).
[00117] 3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3- (cianometil)-azetidina-1-carboxilato de tert-butila (5). A um frasco de 1 L equipado com uma entrada de nitrogênio, um termopar, e um agitador mecânico foram adicionados 4-cloro-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina (4, 39,6 g, 257,6 mmol), 3-(cianometil)-3-(4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)azetidina-1- carboxilato de tert-butila (3, 100 g, 257,6 mmol, 1,0 equiv), fluoreto de césio (136,9 g, 901,4 mmol, 3,5 equiv), tert-butanol (250 mL), água (250 mL), e [1,1-bis(di-ciclo-hexilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (Pd-127, 351,4 mg, 0,46 mmol, 0,0018 equiv) em temperatura ambiente. A mistura de reação resultante foi desgaseificada e repreenchida com nitrogênio 3 vezes antes de ser aquecida para refluxo e mantida em refluxo sob nitrogênio por 20 - 24 horas. Quando HPLC mostrou que a reação estava concluída, a mistura de reação foi resfriada para 45 - 55°C em 30 minutos, as duas fases foram separadas, e a fase aquosa foi descartada. Para a fase orgânica foi adicionado n-heptano (125 mL) em 30 minutos em 45 - 55°C. A mistura resultante foi lentamente resfriada para temperatura ambiente em uma hora e agitada em temperatura ambiente por um adicional de 2 horas. Os sólidos foram coletados por filtração, lavados com n- heptano (100 mL), e secos sob vácuo em 50oC com varredura de nitrogênio para peso constante para gerar 3-(4-(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-(cianometil)-azetidina-1-carboxilato de tert-butila (5, 96,8 g, 97,7 g teórico, 99%) como um sólido amarelo pálido. Para 5: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8,89 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,60 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,62 - 4,41 (m, 2H), 4,31 - 4,12 (m, 2H), 3,67 (s, 2H), 1,39 (s, 9H) ppm; 13C RMN (101 MHz, DMSO-d6) 155,40, 152,60, 150,63, 149,15, 139,76, 129,53, 127,65, 122,25, 116,92, 113,21, 99,71, 79,45, 58,34 (br), 56,80, 27,99, 26,83 ppm; C19H21N7O2 (PM 379,4), LCMS (EI) m/e 380 (M+ + H).
[00118] Sal de dicloridrato de 2-(3-(4-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin- 4-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-3-il)acetonitrila (6). A um frasco de 0,5 L equipado com uma entrada de nitrogênio, um termopar, um funil adicional, e um agitador mecânico foram adicionados 3-(4-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-(cianometil)azetidina-1- carboxilato de tert-butila (5, 15 g, 39,5 mmol), água (7,5 mL, 416 mmol) e diclorometano (75 mL) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente para gerar uma suspensão. Para a suspensão foi adicionada uma solução de 5 M cloreto de hidrogênio (HCl) em isopropanol (55 mL, 275 mmol, 7,0 equiv) em 5 minutos. A mistura de reação resultante foi então aquecida pra refluxo suave e mantida em refluxo por 3-4 horas. Após a reação foi concluída como monitorado por HPLC, éter metílico tert-butila (TBME, 45 mL) foi adicionado para a suspensão de reação. A mistura foi gradualmente resfriada para temperatura ambiente, e agitada por um adicional de uma hora. Os sólidos foram coletados por filtração, lavados com éter metílico tert-butila (TBME, 45 mL) e secos sob vácuo em 50°C com varredura de nitrogênio para peso constante para gerar sal de dicloridrato de 2-(3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il)azetidin-3-il)acetonitrila (6, 13,6 g, 13,9 g teórico, 98%) como um sólido esbranquiçado para amarelo claro. Para 6: 1H RMN (400 MHz, D2O) 8,96 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,78 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 4,93 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 4,74 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 3,74 (s, 2H) ppm; 13C RMN (101 MHz, D2O) 151,35, 143,75, 143,33, 141,33, 132,03, 131,97, 115,90, 114,54, 113,85, 103,18, 59,72, 54,45 (2C), 27,02 ppm; C14H15Cl2N7 (C14H13N7 para base livre, PM 279,30), LCMS (EI) m/e 280 (M+ + H).
[00119] 2-(3-(4-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-1- (1-(3-flúor-2-(trifluormetil)isonicotinoil)piperidin-4-il)azetidin-3- il)acetonitrila (8, Base Livre). A um frasco de 0,5 L equipado com uma entrada de nitrogênio, um termopar, um funil adicional, e um agitador mecânico foram adicionados sal de dicloridrato de 2-(3-(4- (7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-3-il)acetonitrila (6, 20 g, 56,78 mmol), diclorometano (200 mL) e trietilamina (TEA, 16,62 mL, 119,2 mmol, 2,1 equiv) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos antes de 1-(3-flúor-2-(trifluormetil)-isonicotinoil)piperidin-4-ona (7, 17,15 g, 57,91 mmol, 1,02 equiv) ser adicionada para a mistura. A mistura foi então tratada com triacetoxiboro-hidreto de sódio (25,34 g, 113,6 mmol, 2,0 equiv) em 5 minutos em temperatura ambiente (abaixo de 26oC). A mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. Após a reação foi concluída como monitorado por HPLC, a mistura de reação foi interrompida com solução aquosa de NaHCO3 saturada (200 mL). As duas fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com cloreto de metileno (200 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com 4% de salmoura (100 mL) seguido por troca de solvente de cloreto de metileno para acetona por destilação. A solução resultante do produto bruto desejado (8) em acetona foi diretamente usada para a formação de sal adipato subsequente. Uma pequena porção de solução foi purificada por coluna de cromatografia (SiO2, 0 - 10% de MeOH em EtOAc eluição de gradiente) para gerar a 2-(3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-1-(1-(3-flúor-2- (trifluormetil)isonicotinoil)piperidin-4-il)azetidin-3-il)acetonitrila analiticamente pura (8 base livre) como um sólido esbranquiçado. Para 8: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 12,17 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,70 (m, 2H), 8,45 (s, 1H), 7,93 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 3,6, 2,3 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 3,6, 1,7 Hz, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,78 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 3,61 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 3,58 (s, 2H), 3,46 (m, 1H), 3,28 (t, J = 10,5 Hz, 1H), 3,09 (ddd, J = 13,2, 9,5, 3,1 Hz, 1H), 2,58 (m, 1H), 1,83 - 1,75 (m, 1H), 1,70 - 1,63 (m, 1H), 1,35 - 1,21 (m, 2H) ppm; 13C RMN (101 MHz, DMSO-d6) 160,28, (153,51, 150,86), 152,20, 150,94, 149,62, (146,30, 146,25), 139,48, (134,78, 134,61), (135,04, 134,92, 134,72, 134,60, 134,38, 134,26, 134,03, 133,92), 129,22, 127,62, 126,84, 121,99, 122,04, (124,77, 122,02, 119,19, 116,52), 117,39, 113,00, 99,99, 61,47, 60,49, 57,05, 44,23, 28,62, 27,88, 27,19 ppm; C26H23F4N9O(PM, 553,51), LCMS (EI) m/e 554,1 (M+ + H).
[00120] Adipato de 2-(3-(4-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il)-1-(1-(3-flúor-2-(trifluormetil)isonicotinoil)piperidin-4- il)azetidin-3-il)acetonitrila (9). A um frasco de 0,5 L equipado com um agitador mecânico, um termopar, um funil adicional, e uma entrada de nitrogênio foi adicionada uma solução de 2-(3-(4-(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-1-(1-(3-flúor-2- (trifluormetil)isonicotinoil)piperidin-4-il)azetidin-3-il)acetonitrila bruta (8 base livre, 31,38 g, 56,7 mmol) em acetona (220 mL) e ácido adípico (8,7 g, 59,53 mmol, 1,05 equiv) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi então aquecida para refluxo para gerar uma solução. n- Heptano (220 mL) foi gradualmente adicionado para a mistura de reação em 40 - 50°C em uma hora. A mistura resultante foi gradualmente resfriada para temperatura ambiente em uma hora e agitada em temperatura ambiente por um adicional de 16 horas. Os sólidos foram coletados por filtração, lavados com n-heptano (2 X 60 mL), e secos sob vácuo em 50°C com varredura de nitrogênio para peso constante para gerar adipato de 2-(3-(4-(7H-Pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-1-(1-(3-flúor-2- (trifluormetil)isonicotinoil)piperidin-4-il)azetidin-3-il)acetonitrila (9, 34,0 g, 39,7 g teórico, 85,6% para as duas etapas) como um sólido branco para esbranquiçado. 9: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 12,16 (s, 1H), 12,05 (brs, 2H), 8,85 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,69 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,93 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 3,6, 2,3 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 3,6, 1,7 Hz, 1H), 4,11 (dt, J = 11,0, 4,4 Hz, 1H), 3,77 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 3,60 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,44 (dt, J = 14,4, 4,6 Hz, 1H), 3,28 (t, J = 10,4 Hz, 1H), 3,09 (ddd, J = 13,2, 9,6, 3,2 Hz, 1H), 2,58 (tt, J = 8,6, 3,5 Hz, 1H), 2,28 - 2,17 (m, 4H), 1,83 - 1,74 (m, 1H), 1,67 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 1,59 - 1,46 (m, 4H), 1,37 - 1,21 (m, 2H) ppm; 13C RMN (101 MHz, DMSO-d6) 174,38, 160,29, (153,52, 150,87), 152,20, 150,94, 149,63, (146,30, 146,25), 139,48, (134,79, 134,62), (135,08, 134,97, 134,74, 134,62, 134,38, 134,28, 134,04, 133,93), 129,21, 127,62, 126,84, 122,05, (124,75, 122,02, 119,29, 116,54), 117,39, 113,01, 99,99, 61,47, 60,50, 57,06, 44,24, 33,42, 30,70, 28,63, 27,89, 27,20, 24,07 ppm; C32H33F4N9O5 ( PM 699,66; C26H23F4N9O por base livre, PM, 553,51), LCMS (EI) m/e 554,0 (M+ + H). Exemplo 2: Síntese Alternativa de 2-(3-(4-(7H-Pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-1-(1-(3-flúor-2- (trifluormetil)isonicotinoil)piperidin-4-il)azetidin-3-il)acetonitrila Esquema II
[00121] Cloridrato de 2-(Azetidin-3-ilideno)acetonitrila (2a). A um frasco de 0,5 L equipado com uma entrada de nitrogênio, um termopar, e um agitador mecânico foram adicionados 3- (cianometileno)azetidina-1-carboxilato de tert-butila (2, 30 g, 154,46 mmol) e cloreto de metileno (300 mL) em temperatura ambiente. A solução foi então tratada com uma solução de 5 M cloreto de hidrogênio (HCl) em solução de isopropanol (294,2 mL, 1,54 mol, 10 equiv) em temperatura ambiente e a mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas. Após a reação foi concluída como monitorado por HPLC, para a suspensão foi adicionado éter metílico tert-butila (TBME, 150 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. Os sólidos foram coletados por filtração, lavados com n-heptano (2 X 100 mL), e secos no funil de filtração em temperatura ambiente por 3 horas para gerar cloridrato de 2-(azetidin-3-ilideno)acetonitrila (2a, 13,7 g, 20,2 g teórico, 67,8 %) como um sólido branco. Para 2a: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,99 (s, 2H), 5,94 (p, J = 2,5 Hz, 1H), 4,85 - 4,80 (m, 2H), 4,77 - 4,71 (m, 2H) ppm; 13C RMN (126 MHz, DMSO-d6) δ 155,65, 114,54, 94,78, 55,26, 54,63 ppm; C5H7ClN2 (PM 130,58; C5H6N2 para base livre, PM 94,11), LCMS (EI) m/e 95 (M+ + H).
[00122] 2-(1-(1-(3-Fluoro-2-(trifluormetil)isonicotinoil)piperidin- 4-il)azetidin-3-ilideno)acetonitrila (10). A um frasco de 0,25 L equipado com uma entrada de nitrogênio, um termopar, e um agitador magnético foram adicionados cloridrato de 2-(azetidin-3- ilideno)acetonitrila (2a, 4,5 g, 34,46 mmol), 1-(3-flúor-2- (trifluormetil)isonicotinoil)piperidin-4-ona (7, 10 g, 34,46 mmol, 1,0 equiv), e cloreto de metileno (100 mL) em temperatura ambiente e a mistura resultante foi então tratada com triacetoxiboro-hidreto de sódio (14,6 g, 68,93 mmol, 2,0 equiv) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas antes de ser interrompida com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (NaHCO3) (50 mL). As duas fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com diclorometano (200 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com água (50 mL) e salmoura (50 mL) e concentrada sob pressão reduzida para gerar o produto desejado bruto (10), que foi purificado por coluna de cromatografia (SiO2, 0 - 10 % de eluição de gradiente de acetato de etila em hexano) para gerar 2-(1-(1-(3-flúor-2-(trifluormetil)isonicotinoil)piperidin-4-il)azetidin-3- ilideno)acetonitrila (10, 9,5 g, 12,7 g teórico, 74,8 %) como um sólido branco. Para 10: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8,57 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 5,29 (p, J = 2,4 Hz, 1H), 4,18 - 4,08 (m, 1H), 4,08 - 4,03 (m, 2H), 3,98 - 3,94 (m, 2H), 3,57 - 3,39 (m, 2H), 3,17 - 3,04 (m, 1H), 2,56 (tt, J = 7,4, 3,5 Hz, 1H), 1,86 - 1,77 (m, 1H), 1,75 - 1,64 (m, 1H), 1,54 - 1,43 (m, 1H), 1,43 - 1,31 (m, 1H) ppm; 13C RMN (101 MHz, CDCl3) 161,34, 160,73, 152,62 (d, J = 269,1 Hz), 145,75 (d, J = 6,1 Hz), 136,73 (qd, J = 36,1, 12,0 Hz), 134,56 (d, J = 16,9 Hz), 126,89, 120,58 (qd, J = 275,0, 4,9 Hz), 115,11, 92,04, 62,05, 60,57 (2C), 44,47, 39,42, 29,38, 28,47 ppm; C17H16F4N4O (PM 368,33), LCMS (EI) m/e 369 (M++ H).
[00123] 2-(1-(1-(3-flúor-2-(trifluormetil)isonicotinoil)piperidin-4- il)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1- il)azetidin-3-il)acetonitrila (11). A um frasco de 25 mL equipado com uma entrada de nitrogênio, um termopar, e um agitador magnético foram adicionados 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H- pirazol (1, 210 mg, 1,08 mmol, 1,08 equiv), 2-(1-(1-(3-flúor-2- (trifluormetil)isonicotinoil)piperidin-4-il)azetidin-3-ilideno)acetonitrila (10, 370 mg, 1,0 mmol) e acetonitrila (3 mL) em temperatura ambiente. A solução foi então tratada com 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-eno (DBU, 173 mg, 0,17 mL, 1,12 mmol, 1,12 equiv) em temperatura ambiente e a mistura de reação resultante foi aquecida para 50o C e agitada em 50o C durante a noite. Quando a reação foi concluída como monitorado por HPLC, a mistura de reação foi diretamente carregada em uma coluna de sílica-gel (SiO2) por purificação cromatográfica (0 - 2,5 % eluição de gradiente de MeOH em acetato de etila) para gerar 2- (1-(1-(3-flúor-2-(trifluormetil)isonicotinoil)piperidin-4-il)-3-(4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-3- il)acetonitrila (11, 263 mg, 562,4 mg teórico, 46,7 %) como um sólido branco. Para 11: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8,64 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 4,7 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 4,10 - 3,99 (m, 1H), 3,58 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 3,52 - 3,42 (m, 2H), 3,44 (s, 2H), 3,41 - 3,33 (m, 1H), 3,28 - 3,15 (m, 1H), 3,03 (ddd, J = 12,9, 9,2, 3,2 Hz, 1H), 2,51 - 2,44 (m, 1H), 1,77 - 1,66 (m, 1H), 1,64 - 1,54 (m, 1H), 1,28 - 1,17 (m, 2H), 1,24 (s, 12H) ppm; 13C RMN (101 MHz, DMSO-d6) 160,22, 152,13 (d, J = 265,8 Hz), 146,23 (d, J = 5,7 Hz), 145,12, 135,41, 134,66 (d, J = 16,9 Hz), 134,43 (qd, J = 35,0, 11,7 Hz), 127,58, 120,61 (qd, J = 274,4, 4,6 Hz), 117,35, 106,59 (br), 83,10, 61,40, 60,53 (2C), 56,49, 44,17, 38,99, 28,55, 27,82, 27,02, 24,63 ppm; C26H31BF4N6O3 (PM 562,37), LCMS (EI) m/e 563 (M+ + H).
[00124] 2-(3-(4-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-1- (1-(3-flúor-2-(trifluormetil)isonicotinoil)piperidin-4-il)azetidin-3- il)acetonitrila (8). A um frasco de 25 mL equipado com uma entrada de nitrogênio, um termopar, um funil adicional, e um agitador magnético foram adicionados 2-(1-(1-(3-flúor-2-(trifluormetil)- isonicotinoil)piperidin-4-il)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-3-il)acetonitrila (11, 307 mg, 0,546 mmol), 4- cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (4, 84,8 mg, 0,548 mmol, 1,0 equiv), bicarbonato de sódio (NaHCO3, 229 mg, 2,72 mmol, 5,0 equiv), água (1,6 mL), e 1,4-dioxano (1,6 mL) em temperatura ambiente. A mistura foi então testada com tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (12,8 mg, 0,011 mmol, 0,02 equiv) em temperatura ambiente e a mistura de reação resultante foi desgaseificada e repreenchida com nitrogênio 3 vezes antes de ser aquecida para 85°C. A mistura de reação foi agitada em 85°C sob nitrogênio durante a noite. Qua ndo a reação foi concluída como monitorado por HPLC, a mistura de reação foi concentrada para secura sob pressão reduzida e o produto desejado, 2-(3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-1-(1-(3-flúor-2- (trifluormetil)isonicotinoil)piperidin-4-il)azetidin-3-il)acetonitrila (8 base livre, 135 mg, 302,2 mg teórico, 44,6 %), foi obtido como sólidos esbranquiçados por purificação com coluna de cromatografia direta em sílica-gel (SiO2) (0 - 10% de eluição de gradiente de acetato de etila em hexano) da mistura de reação seca. O composto obtido por essa abordagem sintética é idêntico em cada aspecto comparável ao composto 8 fabricado pelo método sintético como descrito acima no Exemplo 1. Exemplo 3. Síntese de (3-Fluoro-2-(trifluormetil)piridin-4-il) (1,4- dioxa-8-azaspiro[4,5]decan-8-il)metanona Esquema III
[00125] (3-Fluoro-2-(trifluormetil)piridin-4-il)(1,4-dioxa-8- azaspiro[4,5]decan-8-il)metanona (14). Para um reator de 30 L equipado com um agitador mecânico, um funil adicional e um septo foi carregado hidróxido de sódio (NaOH, 1,4 kg, 35 mol, 2,0 equiv) e água (7 L) e a solução resultante foi tratada com cloridrato de 1,4-dioxa-8- azaspiro[4,5]decano (3,13 kg, 17,43 mol) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi então agitada em temperatura ambiente por 30 minutos antes de ser saturada com cloreto de sódio sólido (1,3 kg) e extraída com 2-metil-tetra-hidrofurano (3 x 7 L). A fase orgânica combinada foi seca com sulfato de sódio anidro (Na2SO4, 1,3 kg) e concentrada sob pressão reduzida (70 mmHg) em 50°C após remoção do reagente de secagem, sulfato de sódio (Na2SO4), por filtração. O óleo amarelo obtido dessa forma foi destilado sob pressão reduzida (80 mmHg, pe 115 a 120°C) para gerar 1,4-dioxa-8- azaspiro[4,5]decano (2,34 kg, 2,496 kg teórico, 93,8%) como um óleo límpido, que foi usado diretamente na reação de acoplamento subsequente.
[00126] Para um reator de 100 L seco equipado com um agitador mecânico, um funil adicional, um termômetro e uma saída de vácuo foi carregado ácido 3-flúor-2-(trifluormetil)isonicotínico (13, 3,0 kg, 14,35 mol), hexafluorfosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfônio (reagente BOP, 7,6 kg, 17,2 mol, 1,2 equiv), 1,4-dioxa-8- azaspiro[4,5]decano (2,34 kg, 16,36 mol, 1,14 equiv) e N,N- dimetilformamida (DMF, 18 L) em temperatura ambiente. A solução resultante foi então agitada em temperatura ambiente por 20 minutos antes de ser resfriada para 5 a 10°C. Trietilamina (Et3N, 4 L, 28,67 mol, 2,0 equiv) foi então adicionada para a mistura de reação durante 1 hora e a temperatura interna foi mantida entre 5°C e 10°C durante a adição de trietilamina. A solução marrom escuro obtida dessa forma foi agitada por 12 h em temperatura ambiente (aproximadamente 20°C) e então resfriada para cerca de 10°C. Com agitação vi gorosa, 18 L da solução aquosa de bicarbonato de sódio saturado (NaHCO3) e 36 L de água foram sequencialmente adicionados para a mistura de reação resfriada e a temperatura interna foi mantida abaixo de 15°C. A precipitação (bolo de filtro) obtida dessa forma foi coletada por filtração. A fase aquosa foi então saturada com 12 kg de cloreto de sódio sólido (NaCl) e extraída com EtOAc (2 x 18 L). A camada orgânica combinada foi lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (NaHCO3) (18 L), e água (2 x 18 L) em sequência. O bolo de filtro coletado foi então redissolvido na fase orgânica e a solução marrom escuro resultante foi lavada com água (2 x 18 L) antes de ser concentrada sob pressão reduzida (40 - 50°C, 30 mm Hg) para gerar aproximadamente 5,0 kg do produto desejado bruto (14) como um óleo marrom viscoso. O produto bruto obtido acima foi então dissolvido em EtOH (8,15 L) em 50°C e a solução resultante foi tratada com água (16,3 L) durante 30 minutos em cerca de 50°C. A solução marrom foi propagada antes de ser gradualmente resfriada para temperatura ambiente (aproximadamente 20°C) durante 3 horas com agitação e agitada em temperatura ambiente por 12 h. Os sólidos foram coletados por filtração, lavados com uma mistura de EtOH e água (EtOH : H2O = 1 : 20, 2 L) e secos sob pressão reduzida (50 mmHg) em aproximadamente 60°C por 24 h para gerar (3-flúor-2- (trifluormetil)piridin-4-il)(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decan-8-il)metanona (14, 3,98 kg, 4,797 kg teórico, 83,0%) como um sólido branco. Para 14: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,64 (d, 3JHH = 4,68 Hz, 1H, NCH em piridina), 7,92 (dd, 3JHH = 4,68 Hz, 4JHF = 4,68 Hz, 1H, NCCH em piridina), 3,87 - 3,91 (m, 4H, OCH2CH2O), 3,70 (br s, 2H, um de NCH2 em anel piperidina, um de outro NCH2 em anel piperidina, ambos em posição axial), 3,26 (t, 3JHH = 5,86 Hz, 2H, um de NCH2 em anel piperidina, um de outro NCH2 em anel piperidina, ambos em posição equatorial), 1,67 (d, 3JHH = 5,86 Hz, 2H, um de NCCH2 em anel piperidina, um de outro NCCH2 em anel piperidina, ambos em posição equatorial), 1,58 (br s, 2H, um de NCCH2 em anel piperidina, um de outro NCCH2 em anel piperidina, ambos em posição axial) ppm; 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) δ 161,03 (N-C=O), 151,16 (d, 1JCF = 266,03 Hz, C-F), 146,85 (d, 4JCF = 4,32 Hz, NCH em piridina), 135,24 (d, 2JCF = 11,51 Hz, C-C=O), 135,02 (quarteto, 2 JCF = 34,57 Hz, NCCF3), 128,24 (d, 4JCF = 7,48 Hz, NCCH em piridina), 119,43 (d x quarteto, 1JCF = 274,38 Hz, 3JcF = 4,89 Hz, CF3), 106,74 (OCO), 64,60 (OCCO), 45,34 (NC em anel piperidina), 39,62(NC em anel piperidina), 34,79(NCC em anel piperidina), 34,10 (NCC em anel piperidina) ppm; 19F RMN (282 MHz, DMSO-d6) δ -64,69 (d, 4JFF = 15,85 Hz, F3C), -129,26 (d x quarteto, 4JFF = 15,85 Hz, 4JFH = 3,96 Hz, FC) ppm; C14H14F4N2O3 (PM, 334,27), LCMS (EI) m/e 335,1 (M+ + H).
[00127] (3-flúor-2-(trifluormetil)piridin-4-il) (1,4-dioxa-8- azaspiro[4,5]decan-8-il)metanona (7). Em um frasco de fundo redondo com 4 bocas de 5 L equipado com um agitador mecânico, um termopar, um funil adicional e uma entrada de nitrogênio foi carregado (3-flúor-2-(trifluormetil)piridin-4-il)(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decan-8- il)metanona (14, 100 g, 0,299 mol) em acetonitrila (ACN, 400 mL) em temperatura ambiente. A solução resultante foi resfriada para abaixo de 10 °C antes de ser tratada com 6,0 N solução aquosa de ácido clorídrico (HCl) (450 mL, 2,70 mol, 9,0 equiv) enquanto a temperatura interna foi mantida abaixo de 10 °C. A mistura de reação resultante foi então gradualmente aquecida para temperatura ambiente e uma quantidade adicional de 6,0 N solução aquosa de ácido clorídrico (HCl) (1050 mL, 6,30 mol, 21,0 equiv) foi lentamente introduzida para a mistura de reação em temperatura ambiente durante 8 horas através de adição por funil. Quando a reação foi concluída como monitorado por HPLC, a mistura de reação foi então resfriada para 0 °C antes de ser tratada com 30% hidróxido de sódio aquoso (NaOH, 860 mL, 8,57 mmol, 28,6 equiv) enquanto a temperatura interna foi mantida abaixo de 10 °C. A mistura de reação resultante foi subsequentemente aquecida para temperatura ambiente antes da adição de bicarbonato de sódio sólido (NaHCO3, 85,0 g, 1,01 mol, 3,37 equiv) durante 1 hora. A mistura foi então extraída com EtOAc (2 x 1,2 L), e a fase orgânica combinada foi lavada com 16% solução de cloreto de sódio aquosa (2 x 800 mL) e concentrada para aproximadamente 1,0 L por destilação a vácuo. n-Heptano (2,1 L) foi adicionado para o resíduo, e a mistura resultante foi concentrada para 1,0 L por destilação a vácuo. Para uma mistura concentrada foi adicionado n-heptano (2,1 L). A pasta branca resultante foi então concentrada para 1,0 L por destilação a vácuo. Para a pasta branca foi então adicionado éter metílico de tert-butila (MTBE, 1,94 L). A turvação branca foi aquecida para 40 °C para obter uma solução límpida. A solução resultante foi concentrada para cerca de 1,0 L por destilação a vácuo. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. O precipitado branco foi coletado por filtração, lavado com n-heptano (400 mL) e seco no filtro sob nitrogênio com sucção por vácuo para gerar (3-flúor-2-(trifluormetil)piridin-4-il) (1,4- dioxa-8-azaspiro[4,5]decan-8-il)metanona (7, 78,3 g, 86,8 g teórico, 90,2 %) como um sólido esbranquiçado. Para 7: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,68 (d, 3JHH = 4,69 Hz, 1H, NCH em piridina), 7,97 (dd, 3JHH = 4,69 Hz, 4JHF = 4,69 Hz, 1H, NCCH em piridina), 3,92 (br s, 2H, um de NCH2 em anel piperidina, um de outro NCH2 em anel piperidina, ambos em posição axial), 3,54 (t, 3JHH = 6,15 Hz, 2H, um de NCH2 em anel piperidina, um de outro NCH2 em anel piperidina, ambos em posição equatorial), 2,48 (t, 3JHH = 6,44 Hz, 2H, NCCH2), 2,34 (t, 3JHH = 6,15 Hz, 2H, NCCH2) ppm; 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) δ 207,17 (C=O), 161,66 (N-C=O), 151,26 (d, 1JCF = 266,89 Hz, C-F), 146,90 (d, 4 JCF = 6,05 Hz, NCH em piridina), 135,56 (C-C=O), 134,78 -135,56 (m, NCCF3), 128,27 (d, 3 JCF = 7,19 Hz, NCCH em piridina), 119,52 (dx quarteto, 1JCF = 274,38 Hz, 3JCF = 4,89 Hz, CF3), 45,10 (NC em anel piperidina) ppm, um carbono (NCC em anel piperidina) faltando devido à sobreposição com (CD3)2SO; 19F RMN (282 MHz, DMSO-d6) δ -64,58 (d, 4JFF = 15,85 Hz, F3C), -128,90 (d x quarteto, 4JFF =1 5,85 Hz, 4JFH = 4,05 Hz, FC) ppm; C12H10F4N2O2 (PM, 290,21), LCMS (EI) m/e 291,1 (M+ + H). Exemplo 4. Síntese de 3-(cianometileno)azetidina-1-carboxilato de tert-butila Exemplo IV
[00128] Cloridrato de 1-Benzidrilazetidin-3-ol (16). Uma solução de difenilmetanamina (2737 g, 15,0 mol, 1,04 equiv) em metanol (MeOH, 6 L) foi tratada com 2-(clorometil)oxirano (1330 g, 14,5 mol) de um funil adicional em temperatura ambiente. Durante a adição inicial, um leve endoterma foi notado. A mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente por 3 dias antes de ser aquecida para refluxo por um adicional de 3 dias. Quando TLC mostrou que a reação foi considerada completa, a mistura de reação foi primeiro resfriada para temperatura ambiente e então para 0 - 5°C em um banho de gelo. Os sólidos foram coletados por filtração e lavados com acetona (4 L) para dar o primeiro lote do produto desejado bruto (1516 g). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o semissólido resultante foi diluído com acetona (1 L). Esse sólido foi então coletado por filtração para gerar o segundo lote do produto desejado bruto (221 g). O produto bruto, cloridrato de 1-benzidrilazetidin-3-ol (1737 g, 3998,7 g teórico, 43,4 % de rendimento), demonstrou ser suficientemente puro para ser usado em uma reação subsequente sem purificação adicional. 1HRMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,28 (br. d, 1H), 7,7 (m, 5H), 7,49 (m, 5H), 6,38 (d, 1H), 4,72 (br. s, 1H), 4,46 (m, 1H), 4,12 (m, 2H), 3,85 (m, 2H) ppm; C16H18ClNO (PM 275,77; C16H17NO por base livre, PM, 239,31), LCMS (EI) m/e 240 (M+ + H).
[00129] 3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de tert-butila (17). Uma suspensão de cloridrato de 1-benzidrilazetidin-3-ol (625 g, 2,27 mol) em uma solução a 10 % de carbonato de sódio aquosa (Na2CO3, 5 L) e diclorometano (CH2Cl2, 5 L) foi agitada em temperatura ambiente até todos os sólidos serem dissolvidos. As duas camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (CH2Cl2, 2 L). Os extratos orgânicos combinados foram secos com sulfato de sódio (Na2SO4) e concentrados sob pressão reduzida. A base livre de 1-benzidrilazetidin-3-ol resultante bruta foi então dissolvida em THF (6 L) e a solução foi colocada em uma bomba Parr grande. Dicarbonato de di-tert-butila (BOC2O, 545 g, 2,5 mol, 1,1 equiv) e 20 % de paládio (Pd) em carbono (125 g, 50 % úmido) foram adicionados para a bomba Parr. O frasco foi carregado para 206,8 kPa (30 psi) com gás hidrogênio (H2) e agitado sob atmosfera de hidrogênio estável (o frasco foi recarregado três vezes para manter a pressão em 206,8 kPa (30 psi)) em temperatura ambiente por 18 h. Quando HPLC mostrou que a reação estava concluída (hidrogênio parou de ser captado), a mistura de reação foi filtrada através de placa de Celite e a placa de Celite foi lavada com THF (4 L). Os filtrados foram concentrados sob pressão reduzida para remover o solvente e o resíduo foi carregado em uma coluna Biotage 150 com uma quantidade mínima de diclorometano (CH2Cl2). A coluna foi eluída com 20 - 50 % acetato de etila em n -heptano e as frações contendo o produto desejado puro, 3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de tert-butila, foram coletadas e combinadas. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida para gerar 3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de tert- butila (357 g, 393,2 g teórico, 90,8 % de rendimento) como um óleo incolor, que solidificou após repouso em temperatura ambiente em vácuo. 1HRMN (300 MHz, CDCl3), δ 4,56 (m 1H), 4,13 (m, 2H), 3,81 (m, 2H), 1,43 (s, 9H) ppm.
[00130] 3-oxoazetidina-1-carboxilato de tert-butila (18). Uma solução de 3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de tert-butila (50 g, 289 mmol) em acetato de etila (400 mL) foi resfriada para 0°C. A solução resultante foi então tratada com TEMPO sólido (0,5 g, 3,2 mmol, 0,011 equiv) e uma solução de brometo de potássio (KBr, 3,9 g, 33,2 mmol, 0,115 equiv) em água (60 mL) em 0 - 5°C. Enquanto mantinha a temperatura de reação entre 0 - 5°C, uma solução aq uosa saturada de bicarbonato de sódio (NaHCO3, 450 mL) e uma solução aquosa de hipoclorito de sódio (NaClO, 10 - 13 % de cloro disponível, 450 mL) foram adicionados. Uma vez que a solução de hipoclorito de sódio foi adicionada, a cor da mistura de reação foi alterada imediatamente. Quando a quantidade adicional de solução de cloreto de sódio foi adicionada, a cor da mistura de reação foi gradualmente enfraquecendo. Quando TLC mostrou que toda a matéria-prima foi consumida, a cor da mistura de reação não se alterou mais. A mistura de reação foi então diluída com acetato de etila (EtOAc, 500 mL) e duas camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com água (500 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (500 mL) e seca com sulfato de sódio (Na2SO4). O solvente foi então removido sob pressão reduzida para gerar o produto bruto, 3- oxoazetidina-1-carboxilato de tert-butila (48 g, 49,47 g teórico, 97% de rendimento), que demonstrou ser suficientemente puro e foi usado diretamente na reação subsequente sem purificação adicional. 1HRMN (CDCl3, 300 MHz) δ 4,65 (s, 4H), 1,42 (s, 9H) ppm.
[00131] 3-(cianometileno)azetidina-1-carboxilato de tert-butila (2). Fosfato de dietil cianometila (745 g, 4,20 mol, 1,20 equiv) e tetra- hidrofurano anidro (THF, 9 L) foram adicionados para um frasco de quatro bocas equipado com um poço termométrico, um funil adicional e o tubo de proteção de nitrogênio em temperatura ambiente. A solução foi resfriada com um banho de gelo-metanol para - 14°C e uma 1,0 M solução de tert-butóxido de potássio (t-BuOK) em tetra- hidrofurano anidro (THF, 3,85 L, 3,85 mol, 1,1 equiv) foi adicionada durante 20 min mantendo a temperatura de reação abaixo de - 5°C. A mistura de reação resultante foi agitada por 3 h em - 10°C e uma solução de 1-tert-butoxicarbonil-3-azetidinona (600 g, 3,50 mol) em tetra-hidrofurano anidro (THF, 2 L) foi adicionada durante 2 h mantendo a temperatura interna abaixo de - 5°C. A m istura de reação foi agitada em - 5 para - 10°C durante 1 h e então lentamente aquecida para temperatura ambiente e agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi então diluída com água (4,5 L) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (NaCl, 4,5 L) e extraída com acetato de etila (EtOAc, 2 x 9 L). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (6 L) e seca com sulfato de sódio anidro (Na2SO4). O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com diclorometano (CH2Cl2, 4 L) antes de ser absorvido em sílica-gel (SiO2, 1,5 Kg). O produto bruto, que foi absorvido em sílica-gel, foi purificado por coluna de cromatografia rápida (SiO2, 3,5 Kg, 0 - 25% eluição de gradiente EtOAc/hexanos) para gerar 3-(cianometileno)azetidina-1-carboxilato de tert-butila (2, 414,7 g, 679,8 g teórico, 61% de rendimento) como um sólido branco. Para 2: 1H RMN (300MHz, CDCl3) δ 5,40 (m, 1H), 4,70 (m, 2H), 4,61 (m, 2H), 1,46 (s, 9H) ppm; C10H14N2O2 (PM, 194,23), LCMS (EI) m/e 217 (M+ + Na). Exemplo 5. Síntese de 4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)-1H-pirazol Exemplo V
[00132] 4-Iodopirazol (20). Um frasco equipado com uma entrada de nitrogênio, um funil adicional, um poço termométrico, e um agitador mecânico foi carregado com pirazol (1, 450 g, 6,62 mol) e tetra- hidrofurano (THF, 5 L) em temperatura ambiente. A mistura foi então resfriada para 10°C e N-iodossuccinimida (NIS, 1490 g, 6,62 mol, 1,0 equiv) foi adicionada para a mistura em porções como um sólido em aproximadamente 10°C. A mistura de reação resultante foi então agitada em temperatura ambiente por 1 hora (tempos de reação mais longos podem ser necessários dependendo da temperatura ambiente). A mistura foi então filtrada e o THF foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi suspenso em acetato de etila (6 L) e materiais insolúveis foram filtrados. O filtrado escuro foi sequencialmente lavado com solução aquosa saturada de tiossulfato de sódio (2 x 3 L) (camada orgânica clareou para um amarelo pálido), água (2 x 3 L), e salmoura (2 L). A camada orgânica resultante foi então seca com sulfato de sódio, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para gerar 4- iodopirazol (1138 g, 1284,1 g teórico, 88,6%) como um sólido amarelo claro para pálido após ser seca em um forno de vácuo em aproximadamente 30°C durante a noite. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 13,17 (bs, 1H), 7,93 (bs,1H), 7,55 (bs,1H) ppm; C3H3IN2 (PM, 193,97), LCMS (EI) m/e 195 (M+ + H).
[00133] 1-Trimetilsilil-4-iodopirazol (21). A um frasco equipado com um condensador de refluxo, uma entrada de nitrogênio, agitador mecânico, e um poço termométrico foi carregado 4-iodopirazol (200 g, 1,03 mol) e THF (2 L) em temperatura ambiente. Para essa solução foi adicionada trietilamina (TEA, 158 mL, 1,13 mol, 1,1 equiv) e a solução resultante foi resfriada para 0°C em um banho de ge lo-salmoura. Para essa solução foi adicionado clorotrimetilsilano (TMS-Cl, 137 mL, 1,08 mol, 1,05 equiv) com agitação vigorosa permitindo que a temperatura alcance 18°C. (A reação se torna muito espessa e d ifícil de agitar, mas se torna manejável com o passar do tempo). Quando o processo exotérmico diminui, o banho frio foi removido e a reação foi aquecida para temperatura ambiente. A reação foi seguida por GC e demonstrou ser considerada concluída após cerca de 1 hora (a amostragem da reação deve ser feita com ausência de ar e diluída com solvente seco para impedir a hidrólise de TMS). A mistura de reação foi então diluída com n-heptano (2 L) antes de ser filtrada sob nitrogênio. O solvente foi removido do filtrado sob pressão reduzida ventilando o rotaevaporador com nitrogênio. O óleo residual foi diluído com n-heptano (1 L) e reconcentrado. Se forem formados sólidos após a adição de n-heptano, uma segunda filtração é necessária. O resíduo foi então destilado sob pressão reduzida (70 - 90°C em cerca de 0,5 Torr) usando Kugelohr para gerar 1-trimetilsilil-4-iodopirazol (263 g, 274,1 g teórico, 96%) como um óleo incolor. Esse material deve ser mantido sob nitrogênio em todo o tempo uma vez que o grupo TMS rapidamente se hidrolisa. Subsequentemente, descobriu-se que 1- trimetilsilil-4-iodopirazol pode ser preparado aquecendo o iodopirazol com 2 equivalentes de hexametildissilazano por 1 h.
[00134] 4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) -1H-pirazol (1). Um frasco equipado com um agitador mecânico, uma entrada de nitrogênio, um funil adicional e um poço termométrico foi carregado com 1-trimetilsilil-4-iodopirazol (225,1 g, 0,85 mol) e THF (2200 mL) em temperatura ambiente. Essa mistura foi resfriada para aproximadamente - 6°C em um banho de gel/sal/salmou ra antes de uma solução de cloreto de isopropil magnésio em THF (2 M solução em THF, 510 mL, 1,02 mol, 1,2 equiv) ser adicionada em uma taxa que a temperatura interna não excedeu 0°C. O grau e m que a troca de metal/halogênio ocorreu foi monitorado por GC e foi encontrado completo após cerca de 10 min. Para a solução marrom alaranjada foi então adicionado 2-isopropóxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (isopropilpinacolborato, 347 mL, 1,7 mol, 2,0 equiv) lentamente primeiro mantendo a temperatura abaixo de 0°C e então rapidamente depois de cerca de metade do composto ser adicionado, permitindo que a temperatura atingisse 5°C (a reação se tornou bastante espessa e então afinou lentamente). A reação é então agitada em 0°C por 10 min antes de ser aquecida para temperatura ambiente durante 1 h e agitada em temperatura ambiente por um adicional de 1 h. A mistura de reação foi resfriada para aproximadamente 6°C e a solução aquosa saturada de cloreto de amônio (NH4Cl, 2,2 L) foi adicionada com a temperatura aumentando para 25°C. A mistura foi ag itada por 5 minutos antes de ser diluída com tolueno (10 L). As camadas foram separadas (uma grande quantidade de sólido está presente na camada aquosa) e a camada orgânica foi sequencialmente lavada com água (6 x 2,2 L) e salmoura (2 x 2,2 L) antes de ser seca com sulfato de sódio (Na2SO4). O reagente de secagem, sulfato de sódio (Na2SO4), foi removido por filtração e a solução foi concentrada sob pressão reduzida. Tolueno residual foi coevaporado com n-heptano para gerar 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (1, 90,3 g, 164,9 g teórico, 54,8%) como um sólido branco. Para 1: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 13,08 (bs, 1H), 7,94 (s,1H), 7,62 (s,1H), 1,23 (s, 12H) ppm; C9H15BN2O2 (PM, 194,04), LCMS (EI) m/e 195 (M+ + H). Exemplo 6. Síntese Alternativa de 4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol Esquema VI
[00135] 4-Bromopirazol (22). Pirazol (19, 34,0 g, 0,5 mol) e NBS (89,0 g, 0,5 mol, 1,0 equiv) foram suspensos em água (625 ml) em temperatura ambiente. A suspensão resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi então extraída com EtOAc (2 x 100 mL). Os extratos EtOAc combinados foram lavados com Na2S2O3 aquoso e salmoura, secos com Na2SO4, e concentrados sob pressão reduzida para gerar 4-bromopirazol bruto (72,0 g, 73,5 g teórico, 98% de rendimento) como sólidos brancos (GC pureza: >98%), que foi diretamente usado na reação subsequente sem purificação adicional.
[00136] 4-Bromo-1-(etoxietil)-1H-pirazol (23). Para uma solução de 4-bromopirazol (70,0 g, 0,476 mol) em CH2Cl2 (600 mL) foi adicionada uma solução de 3,1 M HCl em dioxano (4 mL) e éter vinílico de etila (41 g, 0,569 mol, 1,2 equiv) em temperatura ambiente. A mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente por 3 h. A reação foi interrompida com NaHCO3 aquoso e as duas camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com água, seca com Na2SO4, e concentrada sob pressão reduzida para secura para gerar 4-bromo-1-(etoxietil)-1H-pirazol (113 g, 104,3 g teórico, 97% de rendimento) como um óleo (GC pureza: 89%), que foi diretamente usada na reação subsequente sem purificação adicional.
[00137] 1-(Etoxietil)-4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)- 1H-pirazol (24). Para 100 ml solução de iPrMgCl.LiCl (50 mmol, 1,8 equiv) em THF foi adicionado 4-bromo-1-(etoxietil)-1H-pirazol (6,15 g, 28 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente por 12 h e então resfriada para - 20°C. Metoxi pinacolborato (10,6 g, 67 mmol, 2,4 equiv) foi então adicionado para a mistura de reação em - 20°C. A mi stura resultante foi agitada em 0 - 10°C por 1 h. NH 4Cl aquoso foi adicionado para interromper a reação. A mistura foi então extraída com éter de petróleo (PE). Os extratos PE combinados foram lavados com NaHCO3 saturado, secos com Na2SO4 e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi cristalizado em PE para gerar 1-(etoxietil)-4-(4,4,5,5- tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (24, 4,2 g, 7,45 g teórico, 56,4% de rendimento) como um sólido branco para esbranquiçado (GC pureza: 99%). Para 24: 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8,09 (s, 1H), 8,58 (s,1H), 7,62 (s,1H), 5,55 (q, 1H, J = 6,1 Hz), 3,37 (dq, 1H, J = 7,1, 9,6 Hz), 3,12 (dq, 1H, J = 7,0, 9,7 Hz), 1,56 (d, 3H, J = 6,0 Hz), 1,24 (s, 12H), 1,00 (t, 3H, J = 7,0 Hz) ppm; C13H23BN2O3 (PM, 266,14), LCMS (EI) m/e 267 (M+ + H).
[00138] 4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) -1H-pirazol (1). Para uma mistura de 2,3-dimetilbutano-2,3-diol (25,0 kg, 211,6 mol) e 1-(1-etoxietil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H- pirazol (24, 55,0 kg, 206,7 mol) em 1,2-dicloroetano (750 kg) foi lentamente adicionada uma solução de HCl em MTBE (25,0 kg, 20 - 30% de HCl) em 0 - 5°C. A mistura de reação resultante foi então agitada em 10 - 20°C por 3 - 5 horas. Após a reação de desproteção seletiva ser concluída como monitorado por HPLC (1: abaixo 1%), a mistura de reação foi desgaseificada e repreenchida com nitrogênio antes de ser resfriada para - 15°C. Para a mistura de reação resfriada foi então adicionada trietilamina (TEA, 30,0 kg, 296,5 mol) para ajustar o pH para 7 - 8. A mistura foi então gradualmente aquecida para temperatura ambiente antes de ser tratada com água (150 kg). As duas fases foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura (60 kg) e seca com sulfato de sódio (Na2SO4). O reagente de secagem, sulfato de sódio (Na2SO4), foi removido por filtração e a solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida em 40 - 50°C para um óleo espesso. O resíduo foi aquecido para 60 - 70°C e diluído com éter de petróleo (100 kg) na mesma temperatura. A mistura resultante foi então gradualmente resfriada para temperatura ambiente e subsequentemente para - 5°C e agitada na mesma temperatura por 3 horas. Os sólidos foram coletados por centrifugação e secos em 50 - 60°C sob vácuo para g erar o produto desejado bruto (1, 33,75 kg, 40,11 kg teórico, 84,1%). O produto desejado bruto foi então suspenso em 1,2-dicloroetano (30 kg) e a mistura resultante foi aquecida para refluxo até uma solução límpida ser formada. Para a solução quente foi então adicionado éter de petróleo (150 kg) na mesma temperatura. A mistura resultante foi então gradualmente resfriada para temperatura ambiente e subsequentemente para - 5°C e agitada na mesma temperatura por 3 horas. Os sólidos foram coletados por centrifugação e secos sob vácuo em 50 - 60°C para gerar 4-(4,4,5,5-tetrametil -1,3,2- dioxaborolan-2-il) -1H-pirazol (1, 31,0 kg, 40,11 kg teórico, 77,3%) como um sólido esbranquiçado, que é idêntico em cada aspecto comparável ao material sintetizado pelo método sintético como descrito acima em Exemplo 5. Exemplo 7. Síntese de 4-Cloro-7H-[pirrolo[2,3-d]pirimidina Esquema VII
[00139] 4,6-Dicloropirimidina-5-carbaldeído (26). Em um frasco de 4 bocas de 5 L equipado com um agitador mecânico, um funil adicional, a condensador, um termopar, e uma varredura de N2 em uma solução de lavagem aquosa de NaOH, oxicloreto de fósforo (POCl3, 1 L, 10,572 mol, 4,82 equiv) foi carregado e resfriado em um banho de gelo/sal. N,N-Dimetilformamida (DMF, 320 mL, 4,138 mol, 1,85 equiv) foi então adicionada gota a gota para o frasco em 0 ± 2°C. Após adição de aproximadamente 100 mL de DMF durante aproximadamente 0,5 h, a cristalização ocorreu e a temperatura de reação foi aumentada de 0 a 10°C. A adição foi inte rrompida e a mistura se resfriou para aproximadamente 2°C. O DMF restante foi adicionado durante 2,5 h em abaixo de 8°C. A suspen são se tornou muito espessa, tornando a agitação difícil. Quando a adição de DMF foi concluída, a mistura foi agitada em 3 - 5°C por 0,5 h. 4,6-Di- hidroxipirimidina (250 g, 2,232 mol) foi adicionada em porções como um sólido. Após cerca de um terço de 4,6-di-hidroxipirimidina ser adicionada, a mistura de reação se tornou mais móvel, e um fenômeno exotérmico lento ocorreu com a temperatura de reação aumentando para aproximadamente 12°C durante 0,5 h. A 4,6-di-h idroxipirimidina restante foi adicionada em porções durante 0,25 h com a temperatura de reação aumentando de 12 para 27°C. A temperatura da reação foi mantida em 25 - 27°C com resfriamento intermitente tempo em que a suspensão amarela se tornou mais fina, então espessa novamente. Após o fenômeno exotérmico diminuir em cerca de 1 h, a mistura de reação foi aquecida lentamente. Em cerca de 55°C a mistura de reação se tornou extremamente espessa e o segundo fenômeno exotérmico leve ocorreu. A manta de aquecimento foi removida enquanto a temperatura da reação continuou a aumentar para cerca de 63°C e permaneceu nesta temperatura por vários m inutos antes de cair. O aquecimento da mistura foi continuado até refluxo suave (cerca de 100°C) ser alcançado. Em cerca de 95°C uma evolução estável, razoavelmente rápida de gás HCl começou e a mistura de reação gradualmente se tornou mais fina e escura. Após cerca de 0,5 h, uma solução marrom límpida se desenvolveu com a temperatura de refluxo aumentando lentamente para 115°C durante 1,25 h. Após um total de 2,5 h em refluxo, a mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e agitada durante a noite em temperatura ambiente. Quantidade em excesso de POCl3 (o máximo possível) foi removida sob pressão reduzida (temperatura de banho 45 - 50°C). O óleo marrom residual espesso foi vertido muito lentamente em H2O fria (5 L) em um funil de separação de 20 L, adicionando gelo conforme necessário para manter a mistura aquosa próxima à temperatura ambiente. A mistura aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 3 L seguida por 1 x 2 L). Os extratos EtOAc combinados foram lavados com H2O (2 x 2,5 L), solução aquosa saturada NaHCO3 (1 L), salmoura (1 L), secos com Na2SO4, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida (temperatura do banho em 35°C) para gerar o 4,6-dicloropirimidina-5- carbaldeído bruto (270 g, 395 g teórico, 68,4%) como sólidos de cor amarelo-laranja. Uma porção de 20 g desse material bruto foi purificada por destilação Kugelrohr (temperatura do forno em 90 - 100°C, 225 mTorr) para gerar 15,3 g de 4,6-diclorop irimidina-5- carbaldeído puro como um sólido branco que se tornou amarelo em repouso em temperatura ambiente. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 10,46 (s, 1H), 8,89 (s,1H) ppm.
[00140] 4-Amino-6-cloropirimidina-5-carbaldeído (27). Uma solução de 7 M NH3 em MeOH (265 mL, 1,855 mol, 2,0 equiv) foi adicionada durante 1,25 h para uma solução de 4,6-dicloropirimidina- 5-carbaldeído (163,7 g, 0,9301 mol) em tolueno (3 L) em temperatura ambiente. A temperatura da reação diminuiu lentamente de 20 para 26°C e uma suspensão amarela se formou. Resfriamento suave foi aplicado para manter a temperatura da reação abaixo de 26°C. A suspensão foi agitada em temperatura ambiente por 3,5 h antes dos sólidos serem coletados por filtração. Os sólidos foram lavados com EtOAc (1 L). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e os sólidos foram triturados com tolueno e n-heptano (2:1 v/v, 600 mL), filtrados e secos para gerar 71,1 g de 4-amino-6-cloropirimidina-5- carbaldeído como um sólido amarelo. O sólido original filtrado da mistura de reação continha quantidade adicional de 4-amino-6- cloropirimidina-5-carbaldeído. O produto foi extraído do sólido filtrado por agitação em EtOAc (1,25 L) por 1,5 h, filtrando, então agitando em THF (750 mL) por 1 h e novamente filtrando. Ambos os filtrados de EtOAc e THF foram concentrados sob pressão reduzida, e os sólidos resultantes foram triturados com tolueno e n-heptano (2:1 v/v, 450 mL), filtrados e secos para gerar um adicional de 44,1 g de 4-amino-6- cloropirimidina-5-carbaldeído como um sólido amarelo. O rendimento combinado de 4-amino-6-cloropirimidina-5-carbaldeído (115,2 g, 146,5 g teórico) foi 78,6%. 1HRMN (300 MHz, DMSO-d6) 10,23 (s, 1H), 8,71 (bs,1H), 8,55 (bs, 1H), 8,39 (s, 1H) ppm; C5H4ClN3O (PM, 157,56), LCMS (EI) m/e 158 (M+ + H).
[00141] 6-Cloro-5-(2-metoxivinil)pirimidin-4-ilamina (28). Uma suspensão de cloreto de (metoximetil)trifenilfosfônio (276,0 g, 0,807 mol, 1,1 equiv) em THF (1,5 L) foi resfriada em um banho de gelo/sal para - 2°C e 1 M t ert-butóxido de potássio (KOtBu) em THF (807 mL, 0,807 mol, 1,1 equiv) foi adicionada durante 1,5 h em - 2 para - 3°C. A mistura de cor vermelho-laranja profundo foi agitada em - 2 para - 3°C por 1 h. 4-Amino-6-cloropirimidina-5-carbaldeído (115,2 g, 0,7338 mol, 1,0 equiv) foi então adicionada em porções para a mistura de reação como uma forma sólida usando THF (200 mL) para lavar o recipiente e funil. Durante a adição, a temperatura da reação aumentou de - 3 para 13°C e uma cor marrom se desenvolveu. Quando a temperatura da reação caiu para 10°C, o banho de resfriamento foi removido e a mistura de reação foi permitida para aquecer para temperatura ambiente e agitada em temperatura ambiente por 42 h. A mistura de reação foi resfriada para - 2°C antes de ser interrompida pela adição lenta de solução aquosa saturada de NH4Cl (750 mL). A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para remover a maior parte do THF. O resíduo foi particionado entre EtOAc (3 L) e H2O (1 L). A fase orgânica foi filtrada para remover material insolúvel na interface, então extraída com 2 N HCl (4 x 250 mL) seguido por 3 N HCl (2 x 250 mL). Os extratos de HCl combinados foram extraídos de volta com EtOAc (500 mL) então filtrados através de Celite para remover material insolúvel. O filtrado foi resfriado em um banho de gel/salmoura, ajustado para pH 8 com uma solução aquosa 6 N NaOH e extraída com EtOAc (3 x 1 L). Os extratos EtOAc combinados foram lavados com salmoura (1 L), secos com Na2SO4, agitados com carvão (10 g) e sílica-gel (10 g) por 1 h. A mistura foi filtrada através de Celite, lavando a placa de Celite com EtOAc (1 L). O filtrado foi concentrado, coevaporando EtOAc residual com n-heptano (500 mL). O sólido castanho resultante foi bombeado sob alto vácuo por 2 h para gerar 6- cloro-5-(2-metoxivinil)pirimidin-4-ilamina bruto (72,3 g, 136,2 g teórico, 53,1%). O produto desejado bruto foi usado na reação a seguir sem purificação adicional. Uma amostra de produto bruto (2,3 g) foi purificada por coluna de cromatografia de sílica-gel, eluindo com 0 - 35% de EtOAc/n-heptano para gerar 1,7 g de 6-cloro-5-(2- metoxivinil)pirimidin-4-ilamina puro como um sólido branco, que demonstrou ser uma mistura de 1 para 2 de isômeros E/Z. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) por isômero E: 8,02 (s, 1H), 7,08 (bs, 2H), 6,92 (d, 1H, J = 13,1), 5,35 (d, 1H, J = 13,0 Hz), 3,68 (s, 3H) ppm e por isômero Z: 8,06 (s, 1H), 7,08 (bs, 2H), 6,37 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 5,02 (d, 1H, J = 6,7 Hz), 3,69 (s, 3H) ppm; C7H8ClN3O (PM, 185,61), LCMS (EI) m/e 186/188 (M+ + H).
[00142] 4-Cloro-7H-[pirrolo[2,3-d]pirimidina (4). HCl concentrado (5 mL) foi adicionado para uma solução de 6-cloro-5-(2- metoxivinil)pirimidin-4-ilamina bruto (70,0 g, 0,3784 mol) em THF (700 mL) e a mistura de reação resultante foi aquecida para refluxo por 7,5 h. Durante o aquecimento, uma suspensão clara foi formada que redissolveu gradualmente. Quando a reação foi considerada completa como monitorado por HPLC, a mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e agitada em temperatura ambiente durante a noite. NaHCO3 sólido (15 g) foi adicionado para a mistura de reação e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. Carvão (7 g), sílica-gel (7 g) e Na2SO4 (20 g) foram adicionados e a mistura foi aquecida para 40°C por 1 h. A mistura foi então resfriada para temperatura ambiente e filtrada através de Celite, lavando a placa de Celite com THF (1 L). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o sólido resultante foi seco sob pressão reduzida para gerar 4-cloro-7H-[pirrolo[2,3-d]pirimidina bruto (4, 58,1 g, 58,1 g teórico, 100%) como um sólido amarelo-marrom. Esse produto desejado bruto foi dissolvido em EtOAc (1 L) em 50 - 55°C e tratado com carvão ativado (3 g). A mistura foi filtrada enquanto quente através de Celite e a placa de Celite foi lavada com EtOAc quente (250 mL). O filtrado foi concentrado para cerca de 500 mL e a suspensão ficou em repouso em temperatura ambiente durante a noite. A suspensão foi subsequentemente resfriada para 0 - 5°C por 2 h antes dos sólidos serem coletados por filtração. Os sólidos foram secos para gerar 4- cloro-7H-[pirrolo[2,3-d]pirimidina puro (4, 54,5 g, 58,1 g teórico, 94%) como cristais de cor amarelo-marrom. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 12,58 (bs, 1H), 8,58 (s,1H), 7,69 (d,1H, J = 3,5 Hz), 6,59 (d, 1H, J = 3,5 Hz) ppm; LCMS (EI) m/e 154/156 (M+ +H).
[00143] O composto de Fórmula I foi testado por atividade inibitória de alvos JAK de acordo com o ensaio in vitro a seguir descrito em Park et al., Analytical Biochemistry 1999, 269, 94-104. Os domínios catalíticos de JAK1 humana (a.a. 837-1142) e JAK2 (a.a. 828-1132) com um tag His N-terminal foram expressos usando baculovírus em células de inseto e purificados. A atividade catalítica de JAK1 e JAK2 foi analisada medindo a fosforilação de um peptídeo biotinilado. O peptídeo fosforilado foi detectado por fluorescência resolvida por tempo homogênea (HTRF). IC50 de compostos foram medidos por cada quinase nas reações de 40 microL que contêm a enzima, ATP e 500 nM peptídeo em 50 mM Tris (pH 7,8) tampão com 100 mM NaCl, 5 mM DTT, e 0,1 mg/mL (0,01%) BSA. Para as medições de 1 mM IC50 , concentrações de ATP nas reações foi 1 mM. As reações foram realizadas em temperatura ambiente por 1 hora e então paradas com 20 μL 45 mM EDTA, 300 nM SA-APC, 6 nM Eu-Py20 em tampão de ensaio (Perkin Elmer, Boston, MA). A ligação para o anticorpo marcado com Európio ocorreu por 40 minutos e sinal HTRF foi medido em um leitor de placa de Fusão (Perkin Elmer, Boston, MA). O composto de Fórmula I e o sal de ácido adípico tinha um IC50 em JAK1 de 5 nM (medido em 1 mM ATP) com uma razão JAK2/JAK1 de > 10 (medido em 1 mM ATP).
[00144] Linhagens de células de câncer dependentes de citocinas e, portanto, transdução de sinal de JAK/STAT, para crescimento, podem ser plaqueadas em 6000 células por poço (formato de placa de 96 poços) em RPMI 1640, 10% FBS e 1 nG/mL de citocina apropriada. Os compostos podem ser adicionados às células em DMSO/meio (concentração final de 0,2% de DMSO) e incubados por 72 horas a 37 °C, 5% de CO 2. O efeito do composto na viabilidade celular é avaliado usando CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay (Promega) seguido por quantificação por TopCount (Perkin Elmer, Boston, MA). Potenciais efeitos fora do alvo dos compostos são medidos em paralelo usando uma linhagem celular não conduzida por JAK com a mesma leitura do ensaio. Todos os experimentos são normalmente realizados em duplicata.
[00145] As linhagens de célula acima também podem ser usadas para examinar os efeitos dos compostos na fosforilação de JAK quinases ou substratos a jusante potenciais, como proteínas STAT, Akt, Shp2, ou Erk. Estes experimentos podem ser realizados seguindo uma privação de citocina durante a noite, seguido por uma breve pré- incubação com composto (2 horas ou menos) e estimulação de citocinas de aproximadamente 1 hora ou menos. As proteínas são então extraídas de células e analisadas por técnicas familiares aos especialistas na técnica, incluindo Western blotting ou ELISAs usando anticorpos que podem diferenciar entre proteína fosforilada e total. Estes experimentos podem utilizar células normais ou de câncer para investigar a atividade dos compostos na biologia de sobrevivência de células de tumor ou em mediadores da doença inflamatória. Por exemplo, no que diz respeito as últimas, citocinas como IL-6, IL-12, IL- 23, ou IFN podem ser usadas para estimular a ativação de JAK resultando em fosforilação de proteínas STAT e potencialmente em perfis transcricionais (avaliados pela tecnologia de matriz ou qPCR) ou de produção e/ou secreção de proteínas, como IL-17. A capacidade de compostos para inibir estes efeitos mediados por citocina pode ser medida usando técnicas comuns aos especialistas.
[00146] Compostos aqui também podem ser testados em modelos celulares projetados para avaliar a sua potência e atividade contra mutantes JAKs, por exemplo, a mutação JAK2V617F encontrada em distúrbios proliferativos mieloides. Estes experimentos muitas vezes utilizam células dependentes de citocinas de linhagem hematológica (por exemplo, BaF/3) em que as JAK quinases mutantes ou de tipo selvagem são ectopicamente expressas (James, C., et al. Nature 434:1144-1148; Staerk, J., et al. JBC 280:41893-41899). Pontos finais incluem os efeitos dos compostos na sobrevivência celular, proliferação, e proteínas JAK, STAT, Akt, ou Erk fosforiladas.
[00147] Certos compostos aqui podem ser avaliados pela sua atividade em inibir a proliferação de células T. Esse ensaio pode ser considerado um segundo ensaio de proliferação conduzido por citocina (ou seja, JAK) e também um ensaio simplista de imunossupressão ou inibição da ativação imune. A seguir está uma breve descrição de como esses experimentos podem ser realizados. Células mononucleares de sangue periférico (PBMC) são preparadas de amostras de sangue total humano usando método de separação de Ficoll Hypaque e células T (fração 2000) podem ser obtidas de PBMC por elutriação. Células T humanas frescas isoladas podem ser mantidas em meio de cultura (RPMI 1640 suplementado com 10% soro fetal bovino, 100 U/ml penicilina, 100 μg/ml estreptomicina) em uma densidade de 2 x 106 células/ml a 37 °C por até 2 dias. Para a análise da proliferação de células estimulada por IL-2, as células T são primeiro tratadas com Fito-hemaglutinina (PHA) em uma concentração final de 10 μg/mL por 72h. Depois de lavar uma vez com PBS, 6000 células/poço são plaqueadas em placas de 96 poços e tratadas com compostos em diferentes concentrações em meio de cultura na presença de 100 U/mL IL-2 humana (ProSpec-Tany TechnoGene; Rehovot, Israel). As placas são incubadas a 37 °C por 72h e o índice de proliferação é avaliado usando reagentes de CellTiter-Glo Luminescent seguindo o protocolo sugerido pelo fabricante (Promega; Madison, WI).
[00148] Os compostos aqui podem ser avaliados em modelos de xenoenxerto de tumor humano em ratos imunocomprometidos. Por exemplo, uma variante tumorigênica da linhagem celular plasmacitoma INA-6 pode ser usada para inocular camundongos SCID por via subcutânea (Burger, R., et al. Hematol J. 2:42-53, 2001). Animais com tumor podem então ser randomizados em grupos de tratamento de fármacos ou veículo e doses diferentes de compostos podem ser administradas por qualquer uma das vias habituais incluindo oral, i.p. ou infusão contínua usando bombas implantáveis. O crescimento do tumor é seguido ao longo do tempo usando pinças. Além disso, amostras de tumor podem ser colhidas a qualquer momento após o início do tratamento para análise como descrito acima (Exemplo B) para avaliar efeitos dos compostos na atividade de JAK e vias de sinalização a jusante. Além disso, a seletividade dos compostos pode ser avaliada usando modelos de tumor de xenoenxerto que são conduzidos por outras quinases conhecidas (por exemplo, Bcr-Abl) como o modelo de tumor K562.
[00149] Os compostos aqui também podem ser testados por suas eficácias (de inibir alvos JAK) no modelo de teste de hipersensibilidade retardada em murino conduzida por célula T. A resposta de hipersensibilidade do tipo retardada de contato de pele de murino (DTH) é considerada como um modelo válido de dermatite de contato clínica, e outros distúrbios imunes mediados por linfócitos T da pele, como psoríase ((Immunol Today. 1998 Jan;19(1):37-44). DTH de murino compartilha múltiplas características com psoríase, incluindo o infiltrado imune, o aumento acompanhado de citocinas inflamatórias, e hiperproliferação de queratinócitos. Além disso, muitas classes de agentes que são eficazes no tratamento da psoríase na clínica são igualmente inibidores eficazes da resposta DTH em camundongos (Agents Actions. 1993 Jan;38(1-2):116-21).
[00150] Nos Dias 0 e 1, camundongos Balb/c são sensibilizados com uma aplicação tópica para seu abdômen raspado com o antígeno 2,4,dinitro-fluorbenzeno (DNFB). No dia 5, as orelhas são medidas para espessura usando um micrômetro de engenheiro. Esta medição é gravada e usada como uma linha basal. Ambas as orelhas dos animais são então desafiadas por uma aplicação tópica de DNFB em um total de 20 μL (10 μL sobre o pavilhão auricular interno e 10 μL sobre o pavilhão auricular externo) em uma concentração de 0,2%. Vinte e quatro a setenta e duas horas após o desafio, as orelhas são medidas novamente. O tratamento com os compostos do teste é dado durante toda a fase de sensibilização e fases de desafio (dia -1 ao dia 7) ou antes e durante toda a fase de desafio (geralmente na tarde do dia 4 ao dia 7). O tratamento dos compostos de teste (em concentração diferente) é administrado sistemicamente ou topicamente (aplicação tópica do tratamento nos ouvidos). Eficácias dos compostos de teste são indicadas por uma redução no inchaço da orelha comparando com a situação sem o tratamento. Os compostos causando uma redução de 20% ou mais foram considerados eficazes. Em alguns experimentos, os camundongos são desafiados, mas não sensibilizados (controle negativo).
[00151] O efeito inibidor (inibindo a ativação das vias JAK-STAT) dos compostos de teste pode ser confirmado pela análise imuno- histoquímica. A ativação das vias JAK-STAT resulta na formação e translocação de fatores de transcrição funcionais. Além disso, o afluxo de células imunes e a crescente proliferação de queratinócitos também devem fornecer mudanças no perfil de expressão únicas na orelha que podem ser investigadas e quantificadas. Seções de orelha incorporadas em parafina e fixadas em formalina (colhidas após a fase de desafio no modelo DTH) são submetidas à análise imuno- histoquímica usando um anticorpo que interage especificamente com STAT3 fosforilado (clone 58E12, Cell Signaling Technologies). As orelhas dos camundongos são tratadas com compostos de teste, veículo, ou dexametasona (um tratamento clinicamente eficaz para a psoríase), ou sem qualquer tratamento, no modelo DTH para comparações. Os compostos de teste e a dexametasona podem produzir mudanças transcricionais semelhantes qualitativa e quantitativamente, e ambos os compostos de teste e dexametasona podem reduzir o número de células de infiltração. A administração sistemicamente e topicamente dos compostos de teste pode produzir efeitos inibidores, ou seja, redução do número de células de infiltração e inibição das mudanças transcricionais.
[00152] Os compostos aqui podem ser avaliados em modelos de roedores ou não roedores projetados para replicar uma resposta de inflamação simples ou complexa. Por exemplo, modelos de roedores de artrite podem ser usados para avaliar o potencial terapêutico de compostos dosados preventivamente ou terapeuticamente. Estes modelos incluem, entre outros, artrite induzida por colágeno em rato ou camundongo, artrite induzida por adjuvante em rato, e artrite induzida por anticorpos de colágeno. Doenças autoimunes, incluindo, entre outras, esclerose múltipla, diabetes mellitus tipo I, uveorretinite, tireoidite, miastenia gravis, nefropatias de imunoglobulina, miocardite, sensibilização das vias respiratórias (asma), lúpus, ou colite também podem ser usadas para avaliar o potencial terapêutico dos compostos aqui. Esses modelos são bem estabelecidos na comunidade de pesquisa e são familiares para os especialistas (Current Protocols in Immunology, Vol 3., Coligan, J.E. et al, Wiley Press.; Methods in Molecular Biology: Vol. 225, Inflammation Protocols., Winyard, P.G. and Willoughby, D.A., Human Press, 2003.).
[00153] Agentes podem ser avaliados em um ou mais modelos pré- clínicos de olho seco, conhecido pelos especialistas, incluindo, entre outros, um modelo de glândula lacrimal de concanavalina de coelho A (ConA), o modelo de camundongo de escopolamina (subcutânea ou transdérmica), o modelo de glândula lacrimal de camundongo de Botulinumn, ou qualquer um dos vários modelos autoimunes de roedores espontâneos que resultam em disfunção da glândula ocular (por exemplo, NOD-SCID, MRL/lpr, ou NZB/NZW) (Barabino et al., Experimental Eye Research 2004, 79, 613-621 e Schrader et al., Developmental Opthalmology, Karger 2008, 41, 298-312, cada um dos quais é incorporado aqui como referência em sua totalidade). Pontos finais nestes modelos podem incluir histopatologia das glândulas oculares e olho (córnea, etc.) e possivelmente o teste de Schirmer clássico ou versões modificadas do mesmo (Barabino et al.) que medem a produção de lágrimas. A atividade pode ser avaliada pela dosagem através de várias vias de administração (por exemplo, sistêmica ou tópica) que pode começar antes ou depois da doença mensurável existir.
[00154] Agentes podem ser avaliados em um ou mais modelos pré- clínicos de uveíte conhecidos pelos especialistas. Estes incluem, entre outros, modelos de uveíte autoimune experimental (EAU) e uveíte induzida por endotoxina (EIU). Experimentos EAU podem ser realizados no coelho, rato, ou camundongo e podem envolver imunização passiva ou ativa. Por exemplo, qualquer um de um número ou antígenos da retina pode ser usado para sensibilizar os animais para um imunógeno relevante em que depois os animais podem ser desafiados ocularmente com o mesmo antígeno. O modelo EIU é mais agudo e envolve a administração local ou sistêmica de lipopolissacarídeos em doses subletais. Pontos finais para os modelos EIU e EAU podem incluir exame fundoscópico, histopatologia, entre outros. Estes modelos são revisados por Smith et al. (Immunology e Cell Biology 1998, 76, 497-512, que é incorporado aqui como referência em sua totalidade). A atividade pode ser avaliada pela dosagem através de várias vias de administração (por exemplo, sistêmicas ou tópicas) que pode começar antes ou depois da doença mensurável existir. Alguns modelos listados acima também podem desenvolver esclerite/episclerite, coriodite, ciclite ou irite e, portanto, são úteis para investigar a atividade potencial de compostos para o tratamento terapêutico destas doenças.
[00155] Agentes também podem ser avaliados em um ou mais modelos pré-clínicos de conjuntivite conhecidos pelos especialistas. Estes incluem, entre outros, modelos de roedores utilizando cobaia, rato ou camundongo. Os modelos de cobaia incluem aqueles utilizando protocolos de desafio de imunização/imune ativos ou passivos com antígenos como ovalbumina ou tasna (revisado em Groneberg, D.A., et al., Allergy 2003, 58, 1101-1113, que está incorporado aqui como referência em sua totalidade). Modelos de rato e camundongo são semelhantes no projeto geral na cobaia (também revisado por Groneberg). A atividade pode ser avaliada pela dosagem através de várias vias de administração (por exemplo, sistêmica ou tópica) que pode começar antes ou depois da doença mensurável existir. Pontos finais para esses estudos podem incluir, por exemplo, análises histológicas, imunológicas, bioquímicas ou moleculares dos tecidos oculares tais como a conjuntiva.
[00156] Os compostos podem ser avaliados em vários modelos pré- clínicos de osteopenia, osteoporose ou reabsorção óssea conhecidos pelos especialistas. Por exemplo, roedores ovariectomizados podem ser usados para avaliar a capacidade de os compostos afetarem sinais e marcadores de remodelação e/ou densidade óssea (W.S.S. Jee and W. Yao, J Musculoskel. Nueron. Interact., 2001, 1(3), 193-207, que é incorporado aqui como referência em sua totalidade). Alternativamente, a densidade óssea e a arquitetura podem ser avaliadas em roedores tratados com controle ou compostos em modelos de osteopenia induzida por terapia (por exemplo, glicocorticoide) (Yao, et al. Arthritis and Rheumatism, 2008, 58(6), 3485-3497; e id. 58(11), 1674-1686, ambos os quais são incorporados aqui como referência em suas totalidades). Além disso, os efeitos dos compostos na reabsorção e densidade óssea podem ser avaliáveis nos modelos de roedores de artrite discutidos acima (Exemplo E). Pontos finais para todos estes modelos podem variar, mas geralmente incluem avaliações histológicas e radiológicas, bem como imuno-histologia e marcadores bioquímicos apropriados de remodelação óssea.
[00157] Várias modalidades da invenção foram descritas. No entanto,será entendido que várias modificações podem ser feitas sem se afastar do espírito e escopo da invenção. Nesse sentido, outras modalidades estão no escopo das reivindicações que seguem.
Claims (15)
1. Processo de preparação de um composto de Fórmula I
ou sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende: reagir um composto de Fórmula IIIa: 
com um composto de Fórmula IVa: 
sob condições de acoplamento de Suzuki para formar um composto de Fórmula IIa: 
desproteger o composto de Fórmula IIa através da reação com o ácido clorídrico para formar o sal de dicloridrato de 2-(3-(4-(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-3-il)acetonitirila; e reagir o sal de dicloridrato de 2-(3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1H-pirazol-1-il)azetidin-3-il)acetonitirila com um composto de Fórmula VI: 
na presença de um agente redutor para formar um composto de Fórmula I, ou um sal do mesmo.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que as condições de acoplamento de Suzuki compreendem aquecer uma mistura de reação compreendendo o composto de Fórmula IIIa, o composto de Fórmula IVa, um catalisador de acoplamento de Suzuki, uma base e um componente solvente.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o catalisador de acoplamento de Suzuki é: a) Pd(dppf)2Cl2, [1,1’-bis(diciclo-hexilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II), tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0), ou tetraquis(tri(o- tolil)fosfina)paládio(0); ou b) [1,1’-bis(diciclo-hexilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II).
4. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a base é: a) carbonato de sódio, carbonato de potássio, ou fluoreto de césio; ou b) fluoreto de césio.
5. Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a base é fluoreto de césio e está presente em 3 equivalentes ou mais com base no composto de Fórmula IVa.
6. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o solvente compreende terc-butanol e água.
7. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que os compostos de Fórmula IIIa e IVa estão presentes em uma razão molar cerca de 1:1.
8. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o ácido clorídrico está presente em uma quantidade de 5 a 8 equivalentes com base no composto de Fórmula IIa.
9. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que a dita reação é realizada na presença de pelo menos 2 equivalentes de uma segunda base.
10. Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a segunda base é: a) amina terciária; ou b) trietilamina.
11. Processo de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizado pelo fato de que o agente redutor é: a) cianoboro-hidreto de sódio ou triacetoxiboro-hidreto de sódio; ou b) triacetoxiboro-hidreto de sódio.
12. Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o agente redutor é triacetoxiboro-hidreto de sódio e mais de 1 equivalente de triacetoxiboro-hidreto de sódio é usado com base no sal de dicloridrato de 2-(3-(4-(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-3-il)acetonitirila.
13. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que mais de 1 equivalente do composto de Fórmula VI é usado com base no sal de dicloridrato de 2-(3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il)azetidin-3-il)acetonitirila.
14. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que reagir o sal de dicloridrato de 2-(3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il)azetidin-3-il)acetonitirila com um composto de Fórmula VI é realizado no solvente diclorometano.
15. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que compreende ainda reagir o composto de Fórmula I com ácido adípico para formar o sal adipato do composto de Fórmula I.
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