KR20210038705A - Jak 저해제를 제조하기 위한 방법 및 중간생성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, 야누스 키나제(JAK)의 활성에 관련된 질환, 예를 들어, 염증성 장애, 자가면역 장애, 암, 및 기타 질환의 치료에 유용한 {1-{1-[3-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)아이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토나이트릴을 제조하는 방법 및 중간생성물에 관한 것이다.

Description

JAK 저해제를 제조하기 위한 방법 및 중간생성물{PROCESSES AND INTERMEDIATES FOR MAKING A JAK INHIBITOR}
본 출원은 미국 가출원 제61/773,659호(출원일: 2013년 3월 6일)의 우선권의 유익을 주장하며, 이 기초출원은 참고로 그의 전문이 본 명세서에 편입된다.
기술적 분야
본 발명은 야누스 카나제(Janus kinase: JAK)의 활성에 관련된 질환, 예를 들어, 염증성 장애, 자가면역 장애, 암, 및 기타 질환의 치료에 유용한 {1-{1-[3-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)아이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토나이트릴을 제조하기 위한 방법 및 중간생성물에 관한 것이다.
단백질 키나제(PK)는 특히 세포 성장, 생존, 분화, 장기 형성, 형태발생, 신생혈관형성, 조직 회복 및 재생을 포함하는 다양한 생물학적 과정을 조절한다. 단백질 키나제는 또한 암을 포함하는 인간 질환의 숙주에서 특화된 역할을 한다. 사이토카인, 저-분자량 폴리펩타이드 또는 당단백질은, 패혈증에 대한 숙주 염증성 반응에 연루된 많은 경로를 조절한다. 사이토카인은 세포 분화, 증식 및 활성화에 영향을 미치고, 숙주가 병원체에 적절하게 반응하도록 전염증성 반응 및 항염증성 반응 둘 다를 조절할 수 있다. 광범위한 사이토카인의 신호전달은 단백질 티로신 키나제의 야누스 키나제 패밀리(JAK) 및 전사의 신호 변환체 및 활성제(Signal Transducers and Activators of Transcription: STAT)를 수반한다. 4종의 공지된 포유동물 JAK, 즉, JAK1(야누스 키나제-1), JAK2, JAK3(야누스 키나제로도 공지됨, 백혈구; JAKL; 및 L-JAK) 및 TYK2(단백질-티로신 키나제 2)가 있다.
사이토카인-자극된 면역 및 염증성 반응은 질환의 발병에 기여한다: 병리학, 예컨대, 중증 복합성 면역결핍(severe combined immunodeficiency: SCID)은 면역계의 억제에서 발생하는 한편, 과반응 또는 부적절한 면역/염증성 반응은 자가면역 질환(예컨대, 천식, 전신 홍반성 낭창, 갑상선염, 심근염)의 병리학, 및 질병, 예컨대, 경피증 및 골관절염에 기여한다(Ortmann, R. A., T. Cheng, et al. (2000) Arthritis Res 2(1): 16-32).
JAK의 발현의 결핍은 많은 질환 상태와 연관되어 있다. 예를 들면, Jak1-/- 마우스는 출생 시 왜소하고, 병구완되지 못하고, 출산전후에 죽는다(Rodig, S. J., M. A. Meraz, et al. (1998) Cell 93(3): 373-83). Jak2-/- 마우스 배아는 빈혈이 있고 최종적인 적혈구생성의 부재로 인해 교배 12.5일 후쯤에 죽는다.
JAK/STAT 경로, 특히 모두 4개의 JAK는, 천식 반응, 만성 폐쇄성 폐 질환, 기관지염, 및 하부 호흡기의 다른 관련된 염증성 질환의 발병에서 역할을 하는 것으로 여겨진다. JAK를 통해 신호를 전달하는 다중 사이토카인은 고전적 알러지성 반응이든 아니든 상부 호흡기의 염증성 질환/병태, 예컨대 코 및 부비강에서 발병하는 것들(예컨대, 비염 및 부비강염)과 연결되었다. JAK/STAT 경로는 눈의 염증성 질환/병태 및 만성 알러지성 반응과 또한 연루되었다.
암에서의 JAK/STAT의 활성화는 사이토카인 자극(예컨대, IL-6 또는 GM-CSF)에 의해 또는 SOCS(억제제 또는 사이토카인 신호전달) 또는 PIAS(활성화된 STAT의 단백질 저해제)와 같은 JAK 신호전달의 내인성 억제제의 감소에 의해 일어날 수 있다(Boudny, V., and Kovarik, J., Neoplasm. 49:349-355, 2002). STAT 신호전달의 활성화뿐만 아니라 JAK(예컨대, Akt)의 하류에 있는 다른 경로들은 많은 암 유형에서 불량한 예후와 상관관계가 있다(Bowman, T., et al. Oncogene 19:2474-2488, 2000). JAK/STAT를 통해 신호를 전달하는 순환하는 사이토카인의 상승된 수준은 악액질 및/또는 만성 피로에서 원인적 역할을 한다. 이와 같이, JAK 저해는 잠재적인 항종양 활성을 넘어서는 이유 때문에 암 환자에게 유익할 수 있다.
JAK2 티로신 키나제는 골수증식성 장애, 예컨대, 진성 적혈구증가증(polycythemia vera: PV), 본태성 혈소판증가증(essential thrombocythemia: ET), 골수섬유증을 갖는 골수 화생(myeloid metaplasia with myelofibrosis: MMM)(Levin, et al., Cancer Cell, vol. 7, 2005: 387-397)을 갖는 환자에게 유익할 수 있다. JAK2V617F 키나제의 억제는 조혈 세포의 증식을 감소시키는데, 이는 JAK2가 PV, ET 및 MMM을 가진 환자에서의 약리학적 억제를 위한 잠재적인 표적임을 시사한다.
JAK의 저해는 건선 및 피부 감작과 같은 피부 면역 장애를 겪는 환자에게 유익할 수 있다. 건선의 유지는 다양한 케모카인 및 성장 인자 외에도 많은 염증성 사이토카인에 좌우되는 것으로 여겨지며(JCI, 113:1664-1675), 이들 중 다수는 JAK를 통해 신호를 전달한다(Adv Pharmacol. 2000;47:113-74).
JAK1은, 조절 장애의 경우, 질환 상태로 되거나 질환 상태에 기여할 수 있는 다수의 사이토카인 및 성장 인자 신호 전달 경로에서 중요한 역할을 한다. 예를 들어, IL-6 수준은 류머티스성 관절염에서 상승하여, 이 질환은 유해 효과를 갖는 것을 시사하였다(Fonesca, J.E. et al., Autoimmunity Reviews, 8:538-42, 2009). IL-6 신호가, 적어도 부분적으로, JAK1을 통하기 때문에, JAK1 저해를 통해 직접 혹은 간접적으로 IL-6을 길항작용하는 것은 임상적 유익을 제공할 것으로 예상된다(Guschin, D., N., et al Embo J 14:1421, 1995; Smolen, J. S., et al. Lancet 371:987, 2008). 더욱이, 몇몇 암에서, JAK1은 돌연변이되어 구성적인 바람직하지 않은 종양 세포 성장 및 생존을 유발한다(Mullighan CG, Proc Natl Acad Sci U S A.106:9414-8, 2009; Flex E., et al.J Exp Med. 205:751-8, 2008). 다른 자가면역 질환 및 암에서, JAK1을 활성화시키는 염증성 사이토카인의 상승된 전신 수준은 또한 질환 및/또는 관련된 증상에 기여할 수도 있다. 따라서, 이러한 질환을 가진 환자는 JAK1 저해로부터 유익할 수 있다. JAK1의 선택적 저해제는 다른 JAK 키나제를 저해하는 불필요하면서도 잠재적으로 바람직하지 않은 효과를 피하면서 효과적일 수 있다.
다른 JAK 키나제에 대해서 JAK1의 선태적 저해제는 덜 선택적인 저해제에 비해서 다수의 치료적 이점을 가질 수 있다. JAK2에 대한 선택성에 관하여, 많은 중요한 사이토카인 및 성장 인자가, 예를 들어, 에리트로포이에틴(erythropoietin: Epo) 및 트롬보포이에틴(thrombopoietin: Tpo)을 비롯한 JAK2를 통해서 신호전달한다(Parganas E, et al. Cell. 93:385-95, 1998). Epo는 적혈구 생성을 위한 주된 성장 인자이고; 따라서 Epo-의존적 신호전달의 결핍은 저감된 수의 적혈구 및 빈혈증을 초래할 수 있다(Kaushansky K, NEJM 354:2034-45, 2006). JAK2-의존적 성장 인자의 다른 예인 Tpo는 거핵구(이 세포로부터 혈소판이 생성됨)의 증식 및 성숙을 조절하는 중요한 역할을 한다(Kaushansky K, NEJM 354:2034-45, 2006). 이와 같이, 저감된 Tpo 신호전달은 거핵구 수를 감소시키고(거핵구 감소증(megakaryocytopenia)), 순환하는 혈소판 수를 저하시킨다(혈소판 감소증). 이것은 바람직하지 않고/않거나 제어될 수 없는 출혈을 초래할 수 있다. 다른 JAK, 예컨대, JAK3 및 Tyk2의 저감된 저해는 또한 이들 키나제의 기능적 버전을 결여하는 인간이 이러한 증중의 복합된 면역결핍 혹은 면역글루불린 E 증후군 등과 같은 많은 병환으로 시달리는 것으로 밝혀졌으므로 바람직할 수도 있다(Minegishi, Y, et al. Immunity 25:745-55, 2006; Macchi P, et al. Nature. 377:65-8, 1995). 따라서 다른 JAK에 대한 저감된 친화도를 가진 JAK1 저해제는 면역 억제, 빈혈증 및 혈소판감소증을 내포하는 저감된 부작용에 관하여 덜-선택적인 저해제에 비해서 상당한 이점을 가질 것이다.
JAK 저해제의 유용성으로 인해, JAK 저해제를 제조하는 새로운 방법의 개발에 대한 요구가 있다. 본 발명은 이러한 요구 등을 위한 것이다.
하기 화학식 I로 표시되는 {1-{1-[3-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)아이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토나이트릴을 포함하는 JAK 저해제가 US 2011/0224190에 기재되어 있으며, 이 특허 문헌은 참고로 그의 전문이 본 명세서에 편입된다:
Figure pat00001
본 발명은, 특히, 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 방법 및 중간생성물을 제공한다. 특히, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물을 제조하는 방법을 제공하되, 해당 방법은, 스즈키 커플링 조건(Suzuki coupling condition) 하에서 하기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시키는 단계를 포함한다:
Figure pat00002
Figure pat00003
Figure pat00004
식 중,
Z는 H 또는 보호기이고;
P1은 보호기이며;
X1은 할로이고; 그리고
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이거나; 또는
R1과 R2는, 이들이 부착되는 2개의 산소 원자 및 상기 산소 원자들이 부착되는 보론 원자와 함께, 1, 2, 3 또는 4개의 C1-4 알킬기로 선택적으로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
본 발명은 하기 화학식 IIa의 화합물을 제조하는 방법을 더 제공하되, 해당 방법은, 스즈키 커플링 조건 하에서 하기 화학식 IIIa의 화합물을 하기 화학식 IVa의 화합물과 반응시켜 화학식 IIa의 화합물을 형성하는 단계를 포함한다:
Figure pat00005
Figure pat00006
Figure pat00007
여기서 스즈키 커플링 조건은 화학식 IIIa의 화합물, 화학식 IVa의 화합물, [1,1'-비스(다이사이클로헥실포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II), 플루오르화세슘 및 용매 성분을 포함하는 반응 혼합물을 가열하는 것을 포함하고, 이때 용매 성분은 물 및 tert-부탄올을 포함한다.
상기 방법은 화학식 II 또는 IIa의 화합물을 탈보호시켜 하기 화학식 V의 화합물 또는 그의 염을 형성하는 공정을 더 포함한다:
Figure pat00008
.
본 발명은 환원제의 존재 중에서 하기 화학식 V의 화합물 또는 그의 염을 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 형성하는 방법을 더 제공한다:
Figure pat00009
Figure pat00010
.
본 발명은 하기 화학식 VII의 화합물 또는 그의 염을 더 제공한다:
Figure pat00011
식 중,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이거나; 또는
R1과 R2는, 이들이 부착되는 2개의 산소 원자 및 상기 산소 원자들이 부착되는 보론 원자와 함께, 1, 2, 3 또는 4개의 C1-4 알킬기로 선택적으로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
본 발명은 하기 화학식 VII의 화합물을 제조하는 방법을 더 제공하되, 해당 방법은, 커플링제의 존재 중에서 하기 화학식 VIII의 화합물을 하기 화학식 IX의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 VII의 화합물을 형성하는 단계를 포함한다:
Figure pat00012
Figure pat00013
식 중,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이거나; 또는
R1과 R2는, 이들이 부착되는 2개의 산소 원자 및 상기 산소 원자들이 부착되는 보론 원자와 함께, 1, 2, 3 또는 4개의 C1-4 알킬기로 선택적으로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
본 발명은 하기 화학식 VIIa의 화합물을 제조하는 방법을 더 제공하되, 해당 방법은, 커플링제의 존재 중에서 하기 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 염을 하기 화학식 IXa의 화합물과 반응시켜 화학식 VIIa의 화합물을 형성하는 단계를 포함한다:
Figure pat00014
Figure pat00015
Figure pat00016
.
본 발명은 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 더 제공하되, 해당 방법은, 스즈키 커플링 조건 하에 화학식 VII 또는 VIIa의 화합물을 하기 화학식 IVa의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계를 포함한다:
Figure pat00017
Figure pat00018
여기서 스즈키 커플링 조건은 화학식 VII 또는 VIIa의 화합물, 화학식 IVa의 화합물, 스즈키 커플링 촉매, 염기 및 용매 성분을 포함하는 반응 혼합물을 가열하는 것을 포함한다.
본 발명은 하기 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 염을 더 제공한다:
Figure pat00019
.
본 발명은 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법을 더 제공하되, 해당 방법은, 환원제의 존재 중에서 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 X의 화합물 또는 그의 염과 반응시키는 단계를 포함한다:
Figure pat00020
Figure pat00021
.
본 발명은 화학식 III의 화합물을 제조하는 방법을 더 제공하되, 해당 방법은, 커플링제의 존재 중에서 하기 화학식 X의 화합물 또는 그의 염을 하기 화학식 IX의 화합물과 반응시켜 화학식 III의 화합물 또는 그의 염을 형성하는 단계를 포함한다:
Figure pat00022
Figure pat00023
식 중,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이거나; 또는
R1과 R2는, 이들이 부착되는 2개의 산소 원자 및 상기 산소 원자들이 부착되는 보론 원자와 함께, 1, 2, 3 또는 4개의 C1-4 알킬기로 선택적으로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
본 명세서의 다양한 개소에서, 본 발명의 화합물의 치환체는 그룹 또는 범위에 개시된다. 본 발명은 그와 같은 그룹 및 범위의 구성원의 각각 및 모든 개별적인 하위조합을 포함하는 것으로 구체적으로 의도된다. 예를 들어, 용어 "C1-6 알킬"은 메틸, 에틸, C3 알킬, C4 알킬, C5 알킬 및 C6 알킬을 개별적으로 개시하는 것으로 구체적으로 의도된다.
명료함을 위하여, 별개의 실시형태의 문맥에 기재된 본 발명의 소정 특징은 단일 실시형태에서 조합하여 또한 제공될 수 있는 것으로 더욱 이해된다. 이와 대조적으로, 간결함을 위하여, 단일 실시형태의 문맥에 기재된 본 발명의 다양한 특징은 또한 별도로 또는 임의의 적합한 하위조합으로 제공될 수 있다.
용어 "n-원"(n-membered)(여기서 n은 정수임)은, 고리-형성 원자의 수가 n인 경우 모이어티에서 고리-형성 원자의 수를 전형적으로 기술한다. 예를 들면, 피페리딘일은 6-원 헤테로사이클로알킬 고리의 일례이고, 1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌은 10-원 사이클로알킬기의 일례이다.
변수가 1회보다 많이 출현하는 본 발명의 화합물에 대해서, 각 변수는 변수를 규정하는 그룹으로부터 독립적으로 선택된 상이한 모이어티일 수 있다. 예를 들어, 동일한 화합물 상에 동시에 존재하는 2개의 R기를 갖는 구조가 기재되는 경우, 이 2개의 R기는 R에 대해 정의된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 상이한 모이어티를 나타낼 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "선택적으로 치환된"이란 어구는 비치환되거나 또는 치환된 것을 의미한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치환된"은, 수소 원자가 제거되고 치환체에 의해 대체되는 것을 의미한다. 주어진 원자에서의 치환은 원자가에 의해 제한되는 것을 알 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 단독으로 혹은 다른 용어와 조합하여 이용되는 용어 "알킬"은, 직쇄 혹은 분지쇄일 수 있는 포화 탄화수소기를 지칭한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알킬기는 1 내지 12개, 1 내지 8개 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다. 알킬 모이어티의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 아이소부틸, sec-부틸 등과 같은 화학적 기; 2-메틸-1-부틸, n-펜틸, 3-펜틸, n-헥실, 1,2,2-트라이메틸프로필, n-헵틸, n-옥틸 등과 같은 고차 동족체를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알킬 모이어티는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, 아이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실 또는 2,4,4-트라이메틸펜틸이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알킬 모이어티는 메틸이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "할로" 또는 "할로겐"은, 단독으로 이용되거나 다른 용어들과 조합하여 이용되되, 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 할로는 클로로, 브로모 또는 아이오도이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 할로는 클로로이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "헤테로사이클로알킬"이란, 고리-형성 탄소 원자들 중 하나 이상이 O, N, S 또는 B 원자 등과 같은 헤테로원자로 대체된 환식 알킬 혹은 알켄일기를 포함하는 비방향족 단환식 고리를 지칭한다.
본 명세서에 기재된 방법은 당해 기술 분야에서 공지된 임의의 적절한 방법에 따라서 모니터링될 수 있다. 예를 들어, 생성물 형성은 분광 수단, 예컨대, 핵자기 공명 분광계(예컨대, 1H 또는 13C), 적외선 분광계 또는 분광광도법(예컨대, UV-가시광)에 의해; 또는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 또는 박층 크로마토그래피(TLC) 또는 기타 관련된 수법 등과 같은 크로마토그래피에 의해 모니터링될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "반응시키는"은 당업계에 공지된 바와 같이 이용되며, 일반적으로 화학적 혹은 물리적 변형을 달성하기 위하여 분자 수준에서 상호 작용을 허용하도록 하는 그러한 방식으로 화학적 시약들을 접촉시키는 것을 지칭한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 반응시키는 것은 두 시약을 수반하며, 이때 제1 시약에 대해서 1당량 이상의 제2 시약이 사용된다. 본 명세서에 기재된 반응시키는 단계는 지칭된 생성물을 제조하기 위하여 적절한 조건 하에서 그리고 적절한 시간 동안 수행될 수 있다.
화합물의 제조는 다양한 화학적 기의 보호 및 탈보호를 포함할 수 있다. 보호 및 탈보호에 대한 필요성, 그리고 적절한 보호기의 선택은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 보호기의 화학은, 예를 들어, 문헌[Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4d. Ed., Wiley & Sons, 2007]에서 찾을 수 있고, 이 문헌은 참고로 그의 전문이 본 명세서에 포함된다. 보호기에 대한 조정과 본 명세서에 기재된 형성 및 절단 방법은 각종 치환체를 감안하여 필요에 따라서 조정될 수 있다.
본 명세서에 기재된 방법의 반응은 유기 합성의 분야의 숙련가에 의해 쉽게 선택될 수 있는 적합한 용매에서 수행될 수 있다. 적합한 용매는 반응이 수행되는 온도, 예컨대, 용매의 냉동 온도 내지 용매의 비등 온도 범위일 수 있는 온도에서 출발 물질(반응물), 중간생성물 또는 생성물과 실질적으로 비반응성일 수 있다. 주어진 반응은 하나의 용매에서 또는 하나보다 많은 용매의 혼합물에서 수행될 수 있다. 특정 반응 단계에 따라서, 특정 반응 단계를 위한 적당한 용매가 선택될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 반응은, 예컨대, 반응물들 중 적어도 1종이 액체 혹은 기체인 경우 등에 용매의 부재 중에 수행될 수 있다.
적절한 용매는 사염화탄소, 브로모다이클로로메탄, 다이브로모클로로메탄, 브로모폼, 클로로폼, 브로모클로로메탄, 다이브로모메탄, 부틸 클로라이드, 다이클로로메탄, 테트라클로로에틸렌, 트라이클로로에틸렌, 1,1,1-트라이클로로에탄, 1,1,2-트라이클로로에탄, 1,1-다이클로로에탄, 2-클로로프로판, α,α,α-트라이플루오로톨루엔, 1,2-다이클로로에탄, 1,2-다이브로모에탄, 헥사플루오로벤젠, 1,2,4-트라이클로로벤젠, 1,2-다이클로로벤젠, 클로로벤젠, 플루오로벤젠, 이들의 혼합물 등과 같은 할로겐화 용매를 포함할 수 있다.
적절한 에터 용매는 다이메톡시메탄, 테트라하이드로퓨란, 1,3-다이옥산, 1,4-다이옥산, 퓨란, 다이에틸 에터, 에틸렌 글라이콜 다이메틸 에터, 에틸렌 글라이콜 다이에틸 에터, 다이에틸렌 글라이콜 다이메틸 에터, 다이에틸렌 글라이콜 다이에틸 에터, 트라이에틸렌 글라이콜 다이메틸 에터, 아니솔, t-부틸 메틸 에터, 이들의 혼합물 등을 포함한다.
적절한 양성자성 용매는, 예로서 그러나 제한 없이, 물, 메탄올, 에탄올, 2-나이트로에탄올, 2-플루오로에탄올, 2,2,2-트라이플루오로에탄올, 에틸렌 글라이콜, 1-프로판올, 2-프로판올, 2-메톡시에탄올, 1-부탄올, 2-부탄올, i-부틸 알코올, t-부틸 알코올, 2-에톡시에탄올, 다이에틸렌 글라이콜, 1-, 2- 또는 3- 펜탄올, 네오-펜틸 알코올, t-펜틸 알코올, 다이에틸렌 글라이콜 모노메틸 에터, 다이에틸렌 글라이콜 모노에틸 에터, 사이클로헥산올, 벤질 알코올, 페놀 또는 글라이세롤을 포함할 수 있다.
적절한 비양성자성 용매는, 예로서 그러나 제한 없이, 테트라하이드로퓨란(THF), N,N-다이메틸폼아마이드(DMF), N,N-다이메틸아세트아마이드(DMA), 1,3-다이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미딘온(DMPU), 1,3-다이메틸-2-이미다졸리딘온(DMI), N-메틸피롤리딘온(NMP), 폼아마이드, N-메틸아세트아마이드, N-메틸폼아마이드, 아세토나이트릴, 다이메틸 설폭사이드, 프로피오나이트릴, 폼산에틸, 아세트산메틸, 헥사클로로아세톤, 아세톤, 에틸 메틸 케톤, 아세트산에틸, 설폴란, N,N-다이메틸프로피온아마이드, 테트라메틸유레아, 나이트로메탄, 나이트로벤젠 또는 헥사메틸포스포라마이드를 포함할 수 있다.
적절한 탄화수소 용매는 벤젠, 사이클로헥산, 펜탄, 헥산, 톨루엔, 사이클로헵탄, 메틸사이클로헥산, 헵탄, 에틸벤젠, m-, o- 또는 p-자일렌, 옥탄, 인단, 노난 또는 나프탈렌을 포함한다.
본 명세서에 기재된 방법의 반응은 당업자가 용이하게 결정할 수 있는 적절한 온도에서 수행될 수 있다. 반응 온도는, 예를 들어, 시약 및 존재할 경우의 용매의 융점과 비점; 반응 열역학(예컨대, 격렬한 발열 반응은 저감된 온도에서 수행될 필요가 있을 수 있음); 및 반응의 동력학(예컨대, 고 활성 에너지 장벽은 상승된 온도를 필요로 할 수 있음)에 따라 좌우될 것이다. "상승된 온도"란 실온(약 22℃)보다 높은 온도를 지칭한다.
본 명세서에 기재된 방법의 반응은 공기 중에서 혹은 불활성 분위기 하에 수행될 수 있다. 전형적으로, 실질적으로 공기와 반응성인 시약 또는 생성물을 함유하는 반응은 당업자에게 충분히 공지된 공기-민감성 합성 수법을 이용해서 수행될 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화합물의 제조는, 예를 들어, 목적으로 하는 반응의 촉매작용 또는 산부가염 등과 같은 염 형태의 형성에 영향을 미치는 산 또는 염기의 부가를 포함할 수 있다.
예시적인 산은 무기 산 혹은 유기 산일 수 있다. 무기 산은 염산, 브로민수소산, 황산, 인산 및 질산을 포함한다. 유기 산은 폼산, 아세트산, 프로피온산, 부탄산, 벤조산, 4-나이트로젠조산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 타르타르산, 트라이플루오로앙세트산, 프로피올산, 뷰티르산, 2-뷰틴산, 비닐 아세트산, 펜탄산, 헥산산, 헵탄산, 옥탄산, 노난산 및 데칸산을 포함한다.
예시적인 염기는 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 중탄산나트륨을 포함한다. 몇몇 예시적인 강염기는, 수산화물, 알콕사이드, 금속 아마이드, 금속 수소화물, 금속 다이알킬아마이드 및 아릴아민을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니며, 여기서, 알콕사이드는 메틸, 에틸 및 t-부틸 옥사이드의 리튬, 나트륨 및 칼륨염을 포함하고; 금속 아마이드는 나트륨 아마이드, 칼륨 아마이드 및 리튬 아마이드를 포함하며; 금속 수소화물은 수소화나트륨, 수소화칼륨 및 수소화리튬을 포함하고; 금속 다이알킬아마이드는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, t-부틸, 트라이메틸실릴 및 사이클로헥실 치환된 아마이드의 나트륨 및 칼륨염을 포함한다.
중간생성물 및 생성물은 또한 본 명세서에 개시된 화합물의 염을 포함할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "염"이란 본 명세서에 개시된 화합물에 허용가능한 산 또는 염기의 부가에 의해 형성된 염을 지칭한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 염은 약제학적으로 허용가능한 염이다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 어구 "약제학적으로 허용가능한"이란 독성 관점으로부터 약제학적 용도에 이용하기에 허용가능하고 그리고 활성 성분과 역으로 상호작용하지 않는 물질을 지칭한다. 모노- 및 바이-염을 비롯한 약제학적으로 허용가능한 염은, 유기 산 및 무기 산으로부터 유래된 것들을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니며, 여기서의 유기 산 및 무기산은, 아세트산, 락트산, 시트르산, 신남산, 타르타르산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 말론산, 만델산, 말산, 옥살산, 프로피온산, 염산, 브로민화수소산, 인산, 질산, 황산, 글라이콜산, 피루브산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 톨루엔설폰산, 살리실산, 벤조산, 및 유사하게 공지된 허용가능한 산을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 적절한 산의 일람표는 문헌들[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 및 Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)]에서 찾을 수 있고, 이 문헌의 각각은 참고로 그들의 전문이 본 명세서에 편입된다.
본 명세서에 기재된 방법에 따른 화합물의 제조를 수행할 때, 통상의 단리 및 정제 작업, 예를 들어, 농축, 여과, 추출, 고상 추출, 재결정화, 크로마토그래피 등이 목적으로 하는 생성물을 단리하기 위하여 이용될 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 화합물 및 그의 염은 실질적으로 단리된다. "실질적으로 단리된"이란, 화합물이 형성되거나 검출되는 환경으로부터 적어도 부분적으로 혹은 실질적으로 분리되는 것을 의미한다. 부분적인 분리는, 예를 들어, 본 발명의 화합물에 풍부한 조성물을 포함할 수 있다. 실질적인 분리는 본 발명의 화합물 또는 그의 염을 적어도 약 50중량%%, 적어도 약 60중량%, 적어도 약 70중량%, 적어도 약 80중량%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95중량%%, 적어도 약 97중량%, 또는 적어도 약 99중량% 함유하는 조성물을 포함할 수 있다. 화합물 및 그의 염을 단리시키는 방법은 당업계에서 관례적인 것이다.
중간생성물의 몇몇을 제조하는 방법은, 미국 특허 가출원 제61/531,896호(출원일: 2011년 9월 7일), 미국 특허 출원 제12/687,623호(출원일: 2010년 1월 14일) 및 미국 특허 출원 제13/043,986호(출원일: 2011년 3월 9일)에서 찾을 수 있고, 이들 문헌의 각각은 참고로 그들의 전문이 본 명세서에 편입된다.
방법 및 중간생성물
본 발명은, 특히 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 방법 및 중간생성물을 제공한다. 따라서, 일 양상에 있어서, 본 발명은, 스즈키 커플링 조건 하에 하기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 II의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다:
Figure pat00024
Figure pat00025
Figure pat00026
식 중,
Z는 H 또는 보호기이고;
P1은 보호기이며;
X1은 할로이고; 그리고
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이거나; 또는
R1과 R2는, 이들이 부착되는 2개의 산소 원자 및 상기 산소 원자들이 부착되는 보론 원자와 함께, 1, 2, 3 또는 4개의 C1-4 알킬기로 선택적으로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
몇몇 실시형태에 있어서, P1은 tert-뷰톡시카보닐이다. 적절한 P1 보호기는 문헌[Wuts and Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th ed., John Wiley & Sons: New Jersey, 696-887 페이지(및 특히 872-887 페이지) (2007)](이 문헌은 참고로 그의 전문이 본 명세서에 편입됨)에 기술된 아민용의 보호기를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 몇몇 실시형태에 있어서, P1은 벤질옥시카보닐(Cbz), 2,2,2-트라이클로로에톡시카보닐(Troc), 2-(트라이메틸실릴)에톡시카보닐(Teoc), 2-(4-트라이플루오로메틸페닐설포닐)에톡시카보닐(Tsc), t-뷰톡시카보닐(BOC), 1-아다만틸옥시카보닐(Adoc), 2-아다만틸카보닐(2-Adoc), 2,4-다이메틸펜트-3-일옥시카보닐(Doc), 사이클로헥실옥시카보닐(Hoc), 1,1-다이메틸-2,2,2-트라이클로로에톡시카보닐(TcBOC), 비닐, 2-클로로에틸, 2-페닐설포닐에틸, 알릴, 벤질, 2-나이트로벤질, 4-나이트로벤질, 다이페닐-4-피리딜메틸, N',N'-다이메틸하이드라진일, 메톡시메틸, t-뷰톡시메틸(Bum), 벤질옥시메틸(BOM) 또는 2-테트라하이드로피라닐(THP)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, P1은 트라이(C1-4 알킬)실릴(예컨대, 트라이(아이소프로필)실릴)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, P1은 1,1-다이에톡시메틸이다. 몇몇 실시형태에 있어서, P1은 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸(SEM)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, P1은 N-피발로일옥시메틸(POM)이다.
몇몇 실시형태에 있어서,
Figure pat00027
는
Figure pat00028
이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R1 및 R2는 각각 각각 독립적으로 메틸 또는 에틸이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R1 및 R2는 각각 메틸이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R1 및 R2는 각각 에틸이다.
몇몇 실시형태에 있어서, X1은 클로로이다.
몇몇 실시형태에 있어서, Z는 H이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 III의 화합물은 화학식 IIIa를 지닌다:
Figure pat00029
.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 IV의 화합물은 하기 화학식 IVa를 지닌다:
Figure pat00030
.
몇몇 실시형태에 있어서, 스즈키 커플링 조건은 화학식 III의 화합물, 화학식 IV의 화합물, 스즈키 커플링 촉매, 염기 및 용매 성분을 포함하는 반응 혼합물을 가열하는 것을 포함한다.
본 명세서에 기재된 스즈키 커플링 반응은 많은 상이한 공지된 스즈키 촉매, 예컨대, 팔라듐(0) 및 팔라듐(II) 촉매를 이용해서 개시될 수 있고 당업계에 공지된 조건 하에 수행될 수 있다(예컨대, 문헌[Miyaura and Suzuki, Chem. Rev. 1995 , 95, 2457-2483](이 문헌은 참고로 그의 전문이 본 명세서에 편입됨)). 몇몇 실시형태에 있어서, "촉매의 존재 중"이란, 반응 주기 동안 몇몇 다른 형태로 존재하는 촉매 전구체의 부가를 지칭할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 팔라듐 촉매는 Pd(PPh3)4 및 Pd(dppf)2Cl2이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 촉매는 [1,1'-비스(다이사이클로헥실포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 팔라듐 촉매는 [1,1'-비스(다이사이클로헥실포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)("Pd-127"), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 테트라키스(트라이(o-톨릴)포스핀)팔라듐(0)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 팔라듐 촉매는 테트라키스(트라이페닐포스핀) 팔라듐(0)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 팔라듐 촉매 장입량(loading)은 약 1 x 10-4 내지 약 0.1당량이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 팔라듐 촉매 장입량은 약 0.0010 내지 약 0.0015당량이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 염기는 플루오르화세슘이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 플루오르화세슘은 화학식 IV의 화합물에 의거해서 3당량 이상(예컨대, 3.5당량)으로 존재한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 용매 성분은 tert-부탄올과 물을 포함할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, tert-부탄올과 물은 1:1 용적비로 존재한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 III의 화합물과 화학식 IV의 화합물은 약 1:1 몰비로 존재한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 용매 성분은 물 및 유기 용매를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 유기 용매는 1,4-다이옥산, 1-부탄올, t-부탄올, 1,2-다이메톡시에탄(DME), DMF, 2-프로판올, 톨루엔 또는 에탄올, 또는 이들의 조합물이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 염기는 무기 염기이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 염기는 유기 염기이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 염기는 알칼리 금속 탄산염(예컨대, K2CO3 또는 Na2CO3)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 염기는 탄산칼륨(K2CO3) 또는 CsF이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 2 내지 5당량의 염기(예컨대, K2CO3, CsF)가 사용된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 스즈키 커플링 반응은 약 80℃ 내지 약 100℃의 온도에서 행해진다. 몇몇 실시형태에 있어서, 반응은 2 내지 12시간 동안 수행된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 II 또는 IIa의 화합물은 스즈키 커플링 반응 혼합물의 수성 워크업으로부터 선택적으로 단리될 수 있거나 또는 직접 사용될 수 있다.
다른 양상에 있어서, 본 발명은 화학식 IIa의 화합물을 제조하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 스즈키 커플링 조건 하에 하기 화학식 IIIa의 화합물을 하기 화학식 IVa의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IIa의 화합물을 형성하는 단계를 포함한다:
Figure pat00031
Figure pat00032
Figure pat00033
여기서 스즈키 커플링 조건은 화학식 IIIa의 화합물, 화학식 IVa의 화합물, [1,1'-비스(다이사이클로헥실포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II), 플루오르화세슘 및 용매 성분을 포함하는 반응 혼합물을 가열하는 것을 포함하고, 용매 성분은 물과 tert-부탄올을 포함한다.
화학식 II 또는 IIa의 화합물을 제조하는 방법은 또한 화학식 II의 화합물을 탈보호시켜 하기 화학식 V의 화합물 또는 그의 염을 형성하는 단계를 포함할 수 있다:
Figure pat00034
.
탈보호는 제2 용매 성분(예컨대, 물 및 다이클로로메탄) 중에서 화학식 II 또는 화학식 IIa의 화합물을 염산(예컨대, 약 5M 염산)과 반응시키는 것을 포함할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 염산은 화학식 II의 화합물에 의거해서 5 내지 8당량의 양으로 사용된다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "제2 용매 성분"이란 어구 중의 "제2"란 이 방법의 조기 혹은 후기 단계에서 이용된 기타 용매 성분으로부터 이 용매 성분을 구별하기 위하여 이용되며, 두 용매가 존재해야만 하는 것을 나타내는 것은 아니다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 V의 화합물 또는 그의 염은, 환원제의 존재 중에서 하기 화학식 VI의 화합물과 더욱 반응하여 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 형성한다:
Figure pat00035
Figure pat00036
.
몇몇 실시형태에 있어서, 환원제는 소듐 사이아노보로하이드라이드 또는 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 환원제는 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 V의 화합물에 의거해서 1당량(예컨대, 2당량)의 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드가 사용된다.
환원제는, 환원성 아민화에 이용하는데 적합한 임의의 환원제, 예를 들어, 각종 보로하이드라이드 및 보란 환원제, 예컨대, 문헌[Ellen W. Baxter and Allen B. Reitz, Reductive Aminations of Carbonyl Compounds with Borohydride and Borane Reducing Agents, Organic Reactions, Chapter 1, 1-57 페이지(Wiley, 2002)](이 문헌은 참고로 그의 전문이 본 명세서에 편입됨)의 것들일 수 있다. 적절한 환원제의 비제한적인 부류는 보로하이드라이드, 사이아노보로하이드라이드, 트라이(C1-4 아실)옥시보로하이드라이드(예컨대, 트라이아세톡시보로하이드라이드 유도체), 9-보로바이사이클로[3.3.1]노난 하이드라이드, 트라이(C1-4 알킬)보로하이드라이드, 및 다이소피노캄프테일사이아노보로하이드라이드 유도체, 아미노 보란, 보란-피리딘 복합체, 및 알킬아민 보란을 포함한다. 적절한 환원제의 비제한적인 예는 소듐 사아이노보로하이드라이드, 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드, 소듐 사이아노-9-보로바이사이클로[3.3.1]노난 하이드라이드, 테트라부틸암모늄 사이아노보로하이드라이드, 고체 지지체 상의 사이아노보로하이드라이드, 테트라메틸암모늄 트라이아세톡시보로하이드라이드, 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드, 리튬 트라이에틸보로하이드라이드, 리튬 트라이(sec-부틸)보로하이드라이드, 소듐 다이소피노캄프테일사이아노보로하이드라이드, 카테콜 보란, 보란 테트라하이드로퓨란, 소듐 보로하이드라이드, 칼륨 보로하이드라이드, 리튬 보로하이드라이드, 수소 기체의 존재 중에서의 팔라듐, 5-에틸-2-메틸피리딘 보란(PEMB), 2-피콜린 보란 또는 중합체-지지된 트라이아세톡시보로하이드라이드를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 위에 기재된 임의의 것들, 및 바람직하게는 소듐 사이아노보로하이드라이드가, 티타늄(IV) 첨가제, 탈수제 또는 아연 할라이드 첨가제와 조합하여 사용된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 환원제는 테트라(C1-4 알킬)암모늄 사이아노보로하이드라이드 또는 트라이아세톡시보로하이드라이드, 알칼리 금속 사이아노보로하이드라이드 또는 트라이아세톡시보로하이드라이드, 또는 알칼리 토류 사이아노보로하이드라이드 또는 트라이아세톡시보로하이드라이드이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 환원제는 알칼리 금속 사이아노보로하이드라이드이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 환원제는 소듐 사이아노보로하이드라이드 및 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 환원제는 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드이다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 티타늄(IV) 첨가제는 티타늄(IV) 금속을 함유하는 루이스산(예컨대, 티타늄 테트라클로라이드, 티타늄 아이소프로폭사이드, 티타늄 에톡사이드 등)이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 V의 화합물 또는 그의 염은 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-3-일)아세토나이트릴 다이하이드로클로라이드염이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 반응은 적어도 2당량의 제2 염기의 존재 중에서 수행된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 제2 염기는 제3급 아민(예컨대, 트라이에틸아민)이다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "제2 염기"란 어구 중의 "제2"는 이 방법의 조기 혹은 후기 단계에서 이용된 기타 염기로부터 이 염기를 구별하기 위하여 이용되며, 두 염기가 존재해야만 하는 것을 나타내는 것은 아니다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 V의 화합물 또는 그의 염에 의거해서 1당량 초과의 화학식 VI의 화합물이 사용된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 V의 화합물 또는 그의 염과 화학식 VI의 화합물의 반응은 다이클로로메탄 용매 중에서 수행된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 상기 방법은 또한 화학식 I의 화합물을 아디프산과 반응시켜 화학식 I의 화합물의 아디프산염을 형성하는 것을 더 포함한다
다른 양상에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 VII의 화합물 또는 그의 염을 포함한다:
Figure pat00037
식 중,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이거나; 또는
R1과 R2는, 이들이 부착되는 2개의 산소 원자 및 상기 산소 원자들이 부착되는 보론 원자와 함께, 1, 2, 3 또는 4개의 C1-4 알킬기로 선택적으로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 VII의 화합물은 하기 화학식 VIIa을 가진 화합물 또는 그의 염이다:
Figure pat00038
.
본 발명은 또한 화학식 VII의 화합물을 제조하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 커플링제의 존재 중에서 하기 화학식 VIII의 화합물을 화학식 IX의 화합물과 반응시켜 화학식 VII의 화합물을 형성하는 단계를 포함한다:
Figure pat00039
Figure pat00040
식 중,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이거나; 또는
R1과 R2는, 이들이 부착되는 2개의 산소 원자 및 상기 산소 원자들이 부착되는 보론 원자와 함께, 1, 2, 3 또는 4개의 C1-4 알킬기로 선택적으로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 상기 방법은 화학식 VIIa의 화합물을 제조하는 방법을 포함하되, 해당 방법은 커플링제의 존재 중에서 하기 화학식 VIII의 화합물을 하기 화학식 IXa의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 VIIa의 화합물을 형성하는 단계를 포함한다:
Figure pat00041
Figure pat00042
Figure pat00043
.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 VIII의 화합물과 화학식 IX의 화합물 또는 화학식 IXa의 화합물의 반응을 위한 커플링제는 1,8-다이아자바이사이클로[5,4,0]운데센이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 VIII의 화합물에 의거해서 약 1.05 내지 약 1.2당량(예컨대, 1.12당량)의 커플링제가 사용된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 VIII의 화합물과 화학식 IX 또는 IXa의 화합물의 반응은 약 40℃ 내지 약 60℃의 온도에서 아세토나이트릴을 포함하는 용매 성분 중에서 행해진다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 VIII의 화합물에 의거해서 1 내지 1.2당량의 화학식 IX 또는 IXa의 화합물이 사용된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 VIIa의 화합물은 스즈키 커플링 조건 하에서 하기 화학식 IVa의 화합물과 반응하여 하기 화학식 I의 화합물을 형성한다:
Figure pat00044
Figure pat00045
여기서 스즈키 커플링 조건은 화학식 VIIa의 화합물, 화학식 IVa의 화합물, 스즈키 커플링 촉매, 염기 및 제2 용매 성분을 포함하는 반응 혼합물을 가열하는 것을 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 스즈키 촉매는 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 염기(예컨대, 중탄산나트륨)는 화학식 VII 또는 VIIa의 화합물에 의거해서 4당량 이상(예컨대, 5당량)으로 존재한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 제2 용매 성분은 1,4-다이옥산과 물을, 예컨대, 1:1 용적비로 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 VII 또는 VIIa의 화합물과, 화학식 IVa의 화합물은 약 1:1 몰비로 존재한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 VIIa의 화합물은, 스즈키 커플링 조건 하에 하기 화학식 IVa의 화합물과 반응하여 하기 화학식 I의 화합물을 형성한다:
Figure pat00046
Figure pat00047
여기서 스즈키 커플링 조건은 화학식 VIIa의 화합물, 화학식 IVa의 화합물, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0), 중탄산나트륨 및 제2 용매 성분을 포함하는 반응 혼합물을 가열하는 것을 포함하고, 제2 용매 성분은 물과 1,4-다이옥산을 포함한다.
다른 양상에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 염을 더 제공한다:
Figure pat00048
.
또 다른 양상에 있어서, 본 발명은 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 환원제의 존재 중에서 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 X의 화합물 또는 그의 염과 반응시키는 단계를 포함한다:
Figure pat00049
Figure pat00050
.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 X의 화합물 또는 그의 염은 2-(아제티딘-3-일리덴)아세토나이트릴 하이드로클로라이드이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 VI의 화합물과 화학식 X의 화합물 또는 그의 염의 반응은, 환원제, 예를 들어, 소듐 사이아노보로하이드라이드 또는 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(예컨대, 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드)의 존재 중에서 행해진다. 화학식 X의 화합물 또는 그의 염에 의거해서 약 1.5 내지 약 2.5당량(예컨대, 2당량)의 환원제가 사용될 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 VI의 화합물과 화학식 X의 화합물 또는 그의 염의 반응은, 다이클로로메탄을 포함하는 용매 성분 중에서 행해진다.
또 다른 양상에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 염을 특징으로 한다:
Figure pat00051
식 중,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이거나; 또는
R1과 R2는, 이들이 부착되는 2개의 산소 원자 및 상기 산소 원자들이 부착되는 보론 원자와 함께, 1, 2, 3 또는 4개의 C1-4 알킬기로 선택적으로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 III의 화합물은 하기 화학식 IIIa을 가진 화합물 또는 그의 염이다:
Figure pat00052
.
다른 양상에 있어서, 본 발명은 화학식 III의 화합물을 제조하는 방법을 특징으로 하되, 해당 방법은 커플링제의 존재 중에서 하기 화학식 X의 화합물 또는 그의 염을 하기 화학식 IX의 화합물과 반응하여 화학식 III의 화합물 또는 그의 염을 형성하는 단계를 포함한다:
Figure pat00053
Figure pat00054
식 중,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이거나; 또는
R1과 R2는, 이들이 부착되는 2개의 산소 원자 및 상기 산소 원자들이 부착되는 보론 원자와 함께, 1, 2, 3 또는 4개의 C1-4 알킬기로 선택적으로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 X의 화합물 또는 그의 염을 화학식 IX의 화합물과 반응시키는데 사용되는 커플링제는 1,8-다이아자바이사이클로[5,4,0]운데센이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 X의 화합물 또는 그의 염에 의거해서 0.1 내지 0.2당량의 커플링제가 사용된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 X의 화합물 또는 그의 염과, 화학식 IX의 화합물의 반응은, 예를 들어, 약 70℃ 내지 약 90℃의 온도에서 아이소프로필 알코올을 포함하는 용매 성분 중에서 행해진다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 X의 화합물 또는 그의 염에 의거해서 1 내지 1.1당량의 화학식 IX의 화합물이 사용된다.
또 다른 양상에 있어서, 본 발명은 화학식 IIIa의 화합물을 제조하는 방법을 특징으로 하되, 해당 방법은 커플링제의 존재 중에서 하기 화학식 X의 화합물을 하기 화학식 IXa의 화합물과 반응시켜 화학식 III의 화합물을 형성하는 단계를 포함한다:
Figure pat00055
Figure pat00056
.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 X의 화합물을 화학식 IXa의 화합물과 반응시키는데 이용되는 커플링제는 1,8-다이아자바이사이클로[5,4,0]운데센이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 X의 화합물에 의거해서 0.1 내지 0.2당량의 커플링제가 사용된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 X의 화합물과 화학식 IXa의 화합물의 반응은, 예를 들어, 약 70℃ 내지 약 90℃의 온도에서 아이소프로필 알코올을 포함하는 용매 성분 중에서 수행된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 X의 화합물에 의거해서 1 내지 1.1당량의 화학식 IXa의 화합물이 사용된다.
용도
화학식 I의 화합물인 {1-{1-[3-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)아이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토나이트릴은 JAK(예컨대, JAK1, JAK2)의 저해제이다. JAK 저해제는 각종 JAK-연관 질환 또는 장애를 치료하는데 유용하다. JAK-연관 질환의 예는, 예를 들어, 장기 이식 거부(예컨대, 동종이식편 거부반응 및 이식편 대 숙주 질환)를 포함하는, 면역계와 관련된 질환을 포함한다. JAK-연관 질환의 추가의 예는 다발성 경화증, 류마티스성 관절염, 소아관절염, 건선성 관절염, I형 당뇨병, 낭창, 건선, 염증성 장질환, 궤양성 대장염, 크론병, 중증 근무력증, 면역글로불린 신장병증, 심근염, 자가면역 갑상선 장애, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD) 등을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 자가면역질환은 자가면역 수포성 피부 장애, 예컨대, 심상성 천포장(pemphigus vulgaris: PV) 또는 수포성 유천포창(bullous pemphigoid: BP)이다.
JAK-연관 질환의 추가의 예는 알러지성 병태, 예컨대, 천식, 음식 알러지, 습진성 피부염, 접촉 피부염, 아토피 피부염(아토피성 습진) 및 비염을 포함한다. JAK-연관 질환의 추가의 예는 바이러스 질환, 예컨대, 엡슈타인 바르 바이러스(Epstein Barr Virus: EBV), B형 감염, C형 감염, HIV, HTLV 1, 수두-대상포진 바이러스(Varicella-Zoster Virus: VZV) 및 인간 유두종 바이러스(Human Papilloma Virus: HPV)를 포함한다. JAK-연관 질환의 추가의 예는, 연골 변형과 연관된 질환, 예를 들어, 통풍성 관절염, 패혈성 또는 감염성 관절염, 반응성 관절염, 반사성 교감신경 이영양증, 동통성영양장애, 티에체 증후군, 늑골 관절병증, 변형성 지방병성 골관절염, 메셀레니병, 한디고두 질환, 섬유근육통으로 인한 퇴화, 전신 홍반성 낭창, 경피증 또는 강직 척추염을 포함한다.
JAK-연관 질환의 추가의 예는, 선천성 염색질융해, 연골이형성증, 및 가성연골무형성증(예컨대, 소이증, 에노티아(enotia), 및 골간단부 연골이형성증)을 포함하는 선천성 연골 기형을 포함한다. JAK-연관 질환 또는 병태의 추가의 예는, 피부 장애, 예를 들어, 건선(예컨대, 심상성 건선), 아토피 피부염, 피부 발진, 피부 자극, 피부 민감화(예컨대, 접촉 피부염 또는 알러지성 접촉 피부염)을 포함한다. 예를 들면, 국소로 도포될 때 일부 의약품을 포함하는 어떤 물질은 피부 민감화를 야기시킬 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 원치 않는 민감화를 야기하는 제제와 함께 본 발명의 적어도 하나의 JAK 저해제의 공-투여 또는 순차적인 투여는 그와 같은 원치 않는 민감화 또는 피부염을 치료하는데 도움이 될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 피부 장애는 본 발명의 적어도 하나의 JAK 저해제의 국소 투여에 의해 치료된다.
JAK-연관 질환 또는 병태의 추가의 예는, 고형 종양(예컨대, 전립선암, 신장암, 간암, 췌장암, 위암, 유방암, 폐암, 두경부암, 갑상선암, 교모세포종, 카포시 육종, 캐슬만병, 자궁 평활근육종, 흑색종 등), 혈액암(예컨대, 림프종, 백혈병, 예를 들어, 급성 림프구성 백혈병(acute lymphoblastic leukemia: ALL), 급성 골수성 백혈병(acute myelogenous leukemia: AML) 또는 다발성 골수종), 및 피부암, 예를 들어, 피부 T-세포 림프종(cutaneous T-cell lymphoma: CTCL) 및 피부 B-세포 림프종을 특징으로 하는 것들을 포함한다. CTCL의 예는 세자리 증후군(Sezary syndrome) 및 균상식육종을 포함한다. JAK-연관 질환 또는 병태의 기타 예는 폐 동맥 고혈압을 포함한다.
JAK-연관 질환 또는 병태의 다른 예는 염증-연관 암을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 암은 염증성 장질환과 연관되어 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 염증성 장질환은 궤양성 대장염이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 염증성 장질환은 크론병이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 염증-연관 암은 대장염-연관 암이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 염증-연관 암은 결장암 또는 결장직장암이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 상기 암은 위암, 위장관 유암종, 위장관 기질 종양(gastrointestinal stromal tumor: GIST), 선암종, 작은 창자 암 또는 직장암이다.
JAK-연관 질환은 JAK2 돌연변이체, 예컨대, 가성-키나제 도메인(pseudo-kinase domain)에서 적어도 하나의 돌연변이를 갖는 것들(예컨대, JAK2V617F); 가성-키나제 도메인 외부에 적어도 하나의 돌연변이를 갖는 JAK2 돌연변이체; JAK1 돌연변이체; JAK3 돌연변이체; 에리트로포이에틴 수용체(erythropoietin receptor: EPOR) 돌연변이체의 발현; 또는 CRLF2의 탈조절된 발현을 특징으로 하는 것들을 더 포함할 수 있다.
JAK-연관 질환은 골수증식성 장애(myeloproliferative disorder: MPD), 예컨대, 진성 적혈구증가증(PV), 진성 혈소판증가증(ET), 골수 화생을 지닌 골수섬유증(MMM), 일차 골수섬유증(primary myelofibrosis: PMF), 만성 골수성 백혈병(chronic myelogenous leukemia: CML), 만성 골수단구 백혈병(chronic myelomonocytic leukemia: CMML), 호산구과다 증후군(hypereosinophilic syndrome: HES), 전신 비만 세포 질환(systemic mast cell disease: SMCD) 등을 더 포함할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 골수증식성 장애는 골수섬유증(예컨대, 일차 골수섬유증(primary myelofibrosis: PMF) 또는 후 진성 적혈구증가증/진성 혈소판증가증 골수섬유증(후-PV/후-ET MF))을 더 포함할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 골수증식성 장애는 후-진성 혈소판증가증 골수섬유증(후-ETMF)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 골수증식성 장애는 후 진성 적혈구증가증 골수섬유증(후-PV MF)이다.
JAK-연관 질환 또는 병태의 다른 예는 본 발명의 화합물의 투여에 의해 다른 의약품의 피부과 부작용을 개선하는 것을 포함한다. 예를 들어, 수많은 약제는 여드름모양 발진 또는 관련된 피부염으로서 나타날 수 있는 원치 않는 알러지성 반응을 야기한다. 그와 같은 원치 않는 부작용을 가진 약제의 예는 항-암 약물, 예컨대, 게피티닙, 세툭시맙, 에를로티닙 등을 포함한다. 본 발명의 화합물은 원치 않는 피부과 부작용을 갖는 약제와 함께 (예컨대, 동시에 또는 순차적으로) 전신으로 또는 국소로 투여(예컨대, 피부염의 부근으로 국재화)될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 다른 의약품과 함께 국소로 투여될 수 있고, 여기서 다른 의약품은, 본 발명의 화합물의 부재 시 국소도 도포될 때, 접촉 피부염, 알러지성 접촉 민감화, 또는 유사한 피부 장애를 야기한다. 따라서, 본 발명의 조성물은 본 발명의 화합물 및 피부염, 피부 장애, 또는 관련된 부작용을 야기할 수 있는 추가의 약제를 함유하는 국소 제형을 포함한다.
추가의 JAK-연관 질환은 염증 및 염증성 질환을 포함한다. 염증성 질환의 예는 유육종증, 눈의 염증성 질환(예컨대, 홍채염, 포도막염, 공막염, 결막염, 또는 관련된 질환), 호흡기(예컨대, 코 및 부비강, 예를 들어, 비염 또는 부비강염 또는 기관지염을 포함하는 상부 호흡기, 만성 폐쇄성 폐 질환을 포함하는 하부 호흡기 등)의 염증성 질환, 염증성 근병증, 예를 들어, 심근염, 및 다른 염증성 질환을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 눈의 염증 질환은 눈꺼풀염이다.
추가의 JAK-연관 질환은 허혈 재관류 손상 또는 염증성 허혈성 사건, 예컨대 뇌졸중 또는 심장정지, 내독소-유도된 질환 상태(예컨대, 우회 수술 후의 합병증 또는 만성 심부전에 기여하는 만성 내독소 상태)와 관련된 질환 또는 병태, 식욕부진, 악액질, 피로, 예를 들어, 암으로부터 생기거나 그것과 연관된 것, 재협착증, 피부경화증, 섬유증, 저산소증 또는 성상교 세포증과 연관된 병태, 예를 들어, 당뇨 망막병증, 암, 또는 신경퇴행, 및 전신성 염증반응증후군(systemic inflammatory response syndrome: SIRS) 및 패혈성 쇼크 등과 같은 기타 염증성 질환을 포함한다.
기타 JAK-연관 질환은, 예컨대, 통풍, 및 양성 전립선 비대 또는 양성 전립선 과다형성으로 인한 증가된 전립선 크기뿐만 아니라, 골다공증, 골관절염 등과 같은 뼈 흡수 질환, 호르몬 불균형 및/또는 호르몬 요법, 자가면역 질환(예컨대 골성 유육종증), 또는 암(예컨대 골수종)과 연관된 뼈 흡수 질환을 포함한다.
또한 JAK-연관 질환은 건조 안구 장애를 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "건조 안구 장애"는, 안구 건조를 "안구 표면의 잠재적 손상과 함께 불편 증상, 시각 장애, 및 눈물막 불안정성을 야기하는 눈물 및 안구 표면의 다인성 질환. 이것은 눈물막의 증가된 몰삼투압 및 안구 표면의 염증에 의해 동반된다"로서 규정하는 안구 건조 워크샵(Dry Eye Workshop: DEWS)의 최근 공식 보고에서 요약된 질환 상태를 포함하는 것으로 의도된다(문헌[Lemp, "The Definition and Classification of Dry Eye Disease: Report of the Definition and Classification Subcommittee of the International Dry Eye Workshop", The Ocular Surface, 5(2), 75-92 April 2007], 이것은 참고로 그의 전문이 본 명세서에 편입되어 있다). 몇몇 실시형태에 있어서, 건조 안구 장애는 수성 눈물-부족 안구 건조(aqueous tear-deficient dry eye: ADDE) 또는 증발성 안구 건조 장애, 또는 적절한 이들의 조합으로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 건조 안구 장애는 쇼그렌 증후군 안구 건조(Sjogren syndrome dry eye: SSDE)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 건조 안구 장애는 비-쇼그렌 증후군 안구 건조(non-Sjogren syndrome dry eye: NSSDE)이다.
추가의 JAK-연관 질환은, 결막염, 포도막염(만성 포도막염 포함), 맥락막염, 망막염, 모양체염, 공막염, 상공막염 또는 홍채염을 포함한다. 기타 JAK-연관 질환은 바이러스성 감염, 예를 들어, 인플루엔자 및 SARS과 연관된 호흡기 기능장애 또는 부전을 포함한다.
실시예
본 발명은 구체적인 실시예에 의해 더욱 상세히 기술될 것이다. 하기 실시예는 예시적인 목적을 위해 제공되며, 본 발명을 어떤 식으로든 제한하고자 의도된 것은 아니다. 당업자라면 본질적으로 동일한 결과를 얻기 위해 변화되거나 변형될 수 있는 다양한 비임계적 파라미터를 쉽게 인식할 것이다.
실시예 1. 2-(3-(4-(7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-4-일)-1 H -피라졸-1-일)-1-(1-(3-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)아이소니코티노일)피페리딘-4-일)아제티딘-3-일)아세토나이트릴 아디페이트(9)의 합성
반응식 I
Figure pat00057
tert -부틸 3-(사이아노메틸)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1 H -피라졸-1-일)아제티딘-1-카복실레이트(3). 질소 유입구, 열전쌍 및 기계식 교반기가 장비된 1ℓ 플라스크에 아이소프로판올(IPA, 200㎖), 1,8-다이아자바이사이클로[5,4,0]운데센(DBU, 9.8g, 64.4 m㏖, 0.125당량), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(1, 101g, 520.51 m㏖, 1.01당량) 및 tert-부틸 3-(사이아노메틸렌)아제티딘-1-카복실레이트(2, 100g, 514.85 m㏖)를 주위 온도에서 순차로 첨가하여 반응 혼합물을 현탁액으로서 생성하였다. 얻어진 반응 혼합물을 30분에 가열 환류시켜 균질 용액을 제공하고, 이 혼합물을 추가로 2 내지 3시간 동안 환류 하에 유지시켰다. HPLC에 의한 모니터링에 의해 반응이 완결된 후, 이 반응 혼합물을 환류 하에 유지하면서 이 반응 혼합물에 45분 내에 n-헵탄(400㎖)을 첨가하였다. n-헵탄 첨가 동안 고체가 석출되었다. 일단 n-헵탄 첨가가 완료되면, 이 혼합물을 주위 온도로 서서히 냉각시키고 주위 온도에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, n-헵탄(200㎖)으로 세척하고 나서, 일정 중량으로 질소 스위핑하면서 진공 하에 50℃에서 건조시켜 tert-부틸 3-(사이아노메틸)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카복실레이트(3, 181g, 199.9g 이론치, 90.5%)를 백색 내지 담황색 고체로서 얻었다. 3에 대해서: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.31 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 4.45-4.23 (m, 2H), 4.23-4.03 (m, 2H), 3.56 (s, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.25 (s, 12H) ppm; 13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 155.34, 145.50, 135.88, 116.88, 107.08 (br), 83.15, 79.36, 58.74 (br), 56.28, 27.96, 26.59, 24.63 ppm; C19H29BN4O4 (분자량(MW) 388.27), LCMS (EI) m/e 389 (M+ + H).
tert -부틸 3-(4-(7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-4-일)-1 H -피라졸-1-일)-3-(사이아노메틸)-아제티딘-1-카복실레이트(5). 질소 유입구, 열전쌍 및 기계식 교반기가 장비된 1ℓ 플라스크에 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(4, 39.6g, 257.6 m㏖), tert-부틸 3-(사이아노메틸)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카복실레이트(3, 100g, 257.6 m㏖, 1.0당량), 플루오르화세슘(136.9g, 901.4 m㏖, 3.5당량), tert-부탄올(250㎖), 물(250㎖) 및 [1,1'-비스(다이-사이클로헥실포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(Pd-127, 351.4㎎, 0.46 m㏖, 0.0018당량)을 주위 온도에서 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 탈기시키고, 질소로 3회 재충전하고 나서 가열 환류시키고 질소 하에 20 내지 24시간 동안 환류 하에 유지시켰다. HPLC가 반응이 완료된 것을 나타내면, 반응 혼합물을 30분 내에 45 내지 55℃로 냉각시키자, 두 상이 분액되었고, 수성 상을 버렸다. 유기 상에 n-헵탄(125㎖)을 30분 내에 45 내지 55℃에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 1시간에 주위 온도로 서서히 냉각시키고 주위 온도에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, n-헵탄(100㎖)으로 세척하고 나서, 일정 중량으로 질소 스위핑하면서 진공 하에 50℃에서 건조시켜 tert-부틸 3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-(사이아노메틸)-아제티딘-1-카복실레이트(5, 96.8g, 97.7g 이론치, 99%)를 담황색 고체로서 얻었다. 5에 대해서: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.89 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.60 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.62-4.41 (m, 2H), 4.31-4.12 (m, 2H), 3.67 (s, 2H), 1.39 (s, 9H) ppm; 13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 155.40, 152.60, 150.63, 149.15, 139.76, 129.53, 127.65, 122.25, 116.92, 113.21, 99.71, 79.45, 58.34 (br), 56.80, 27.99, 26.83 ppm; C19H21N7O2 (분자량 379.4), LCMS (EI) m/e 380 (M+ + H).
2-(3-(4-(7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-4-일)-1 H -피라졸-1-일)아제티딘-3-일)아세토나이트릴 다이하이드로클로라이드염(6). 질소 유입구, 열전쌍, 투입 깔때기 및 기계식 교반기가 장비된 0.5ℓ 플라스크에 tert-부틸 3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-(사이아노메틸)아제티딘-1-카복실레이트(5, 15g, 39.5 m㏖), 물(7.5 ㎖, 416 m㏖) 및 다이클로로메탄(75㎖)을 실온에서 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 교반하여 현탁액을 생성하였다. 이 현탁액에 아이소프로판올(55 ㎖, 275 m㏖, 7.0당량) 중 5M 염산(HCl)의 용액을 5분에 처리하였다. 얻어진 반응 혼합물을 이어서 가열하여 온화하게 환류시키고 환류 하에 3 내지 4시간 동안 유지시켰다. HPLC에 의한 모니터링에 의해 반응이 완료된 후, 이 반응 현탁액에 tert-부틸 메틸 에터(TBME, 45㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온으로 서서히 냉각시키고, 추가로 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, tert-부틸 메틸 에터(TBME, 45㎖)로 세척하고, 일정 중량으로 질소 스위핑하면서 진공 하에 50℃에서 건조시켜 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-3-일)아세토나이트릴 다이하이드로클로라이드염(6, 13.6g, 13.9g 이론치, 98%)을 회백색 내지 밝은 황색 고체로서 얻었다. 6에 대해서: 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.96 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.78 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 4.74 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.74 (s, 2H) ppm; 13C NMR (101 MHz, D2O) δ 151.35, 143.75, 143.33, 141.33, 132.03, 131.97, 115.90, 114.54, 113.85, 103.18, 59.72, 54.45 (2C), 27.02 ppm; C14H15Cl2N7(유리 염기에 대한 C14H13N7, 분자량 279.30), LCMS (EI) m/e 280 (M+ + H).
2-(3-(4-(7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-4-일)-1 H -피라졸-1-일)-1-(1-(3-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)아이소니코티노일)피페리딘-4-일)아제티딘-3-일)아세토나이트릴(8, 유리 염기). 질소 유입구, 열전쌍, 투입 깔때기 및 기계식 교반기가 장비된 0.5ℓ 플라스크에 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-3-일)아세토나이트릴 다이하이드로클로라이드염(6, 20g, 56.78 m㏖), 다이클로로메탄(200㎖) 및 트라이에틸아민(TEA, 16.62 ㎖, 119.2 m㏖, 2.1당량)을 주위 온도에서 첨가하였다. 이 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반한 후, 이 혼합물에 1-(3-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)-아이소니코티노일)피페리딘-4-온(7, 17.15g, 57.91 m㏖, 1.02당량)을 첨가하였다. 이 혼합물을 이어서 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(25.34g, 113.6 m㏖, 2.0당량)로 5분 내에 주위 온도(26℃ 이하)에서 처리하였다. 얻어진 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. HPLC에 의한 모니터링에 의해 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액(200㎖)으로 반응중지시켰다. 두 상을 분액시키고, 수성 상을 염화메틸렌(200㎖)으로 추출하였다. 유기 상을 합하여 4% 염수(100㎖)로 세척하고 나서 염화메틸렌을 아세톤으로 증류에 의해 용매 교환을 실시하였다. 아세톤 중 목적으로 하는 조질의 생성물(8)의 얻어진 용액을 후속의 아디페이트염 형성을 위하여 그대로 사용하였다. 용액의 적은 부분을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc 중 0-10%의 MeOH 구배 용리)에 의해 정제시켜 분석적으로 순수한 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(1-(3-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)아이소니코티노일)피페리딘-4-일)아제티딘-3-일)아세토나이트릴(8 유리 염기)을 회백색 고체로서 얻었다. 8에 대해서: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.17 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.70 (m, 2H), 8.45 (s, 1H), 7.93 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 3.6, 2.3 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 3.6, 1.7 Hz, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.78 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.46 (m, 1H), 3.28 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.09 (ddd, J = 13.2, 9.5, 3.1 Hz, 1H), 2.58 (m, 1H), 1.83-1.75 (m, 1H), 1.70-1.63 (m, 1H), 1.35-1.21 (m, 2H) ppm; 13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 160.28, (153.51, 150.86), 152.20, 150.94, 149.62, (146.30, 146.25), 139.48, (134.78, 134.61), (135.04, 134.92, 134.72, 134.60, 134.38, 134.26, 134.03, 133.92), 129.22, 127.62, 126.84, 121.99, 122.04, (124.77, 122.02, 119.19, 116.52), 117.39, 113.00, 99.99, 61.47, 60.49, 57.05, 44.23, 28.62, 27.88, 27.19 ppm; C26H23F4N9O (분자량, 553.51), LCMS (EI) m/e 554.1 (M+ + H).
2-(3-(4-(7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-4-일)-1 H -피라졸-1-일)-1-(1-(3-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)아이소니코티노일)피페리딘-4-일)아제티딘-3-일)아세토나이트릴 아디페이트(9). 기계식 교반기, 열전쌍, 투입 깔때기 및 질소 유입구가 장비된 0.5ℓ 플라스크에 아세톤(220㎖) 중 조질의 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(1-(3-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)아이소니코티노일)피페리딘-4-일)아제티딘-3-일)아세토나이트릴(8 유리 염기, 31.38g, 56.7 m㏖)의 용액 및 아디프산(8.7g, 59.53 m㏖, 1.05당량)을 주위 온도에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 가열 환류시켜 용액을 얻었다. 이 반응 혼합물에 n-헵탄(220㎖)을 40 내지 50℃에서 1시간에 점차로 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 1시간에 주위 온도로 서서히 냉각시키고, 주위 온도에서 추가로 16시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, n-헵탄(2 X 60㎖)으로 세척하고 나서, 일정 중량으로 질소 스위핑하면서 진공 하에 50℃에서 건조시켜 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(1-(3-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)아이소니코티노일)피페리딘-4-일)아제티딘-3-일)아세토나이트릴 아디페이트(9, 34.0g, 39.7g 이론치, 두 단계에 대해서 85.6%)를 백색 내지 회백색 고체로서 얻었다. 9: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.16 (s, 1H), 12.05 (brs, 2H), 8.85 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.69 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.93 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 3.6, 2.3 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 3.6, 1.7 Hz, 1H), δ 4.11 (dt, J = 11.0, 4.4 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.44 (dt, J = 14.4, 4.6 Hz, 1H), 3.28 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 3.09 (ddd, J = 13.2, 9.6, 3.2 Hz, 1H), 2.58 (tt, J = 8.6, 3.5 Hz, 1H), 2.28-2.17 (m, 4H), 1.83-1.74 (m, 1H), 1.67 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 1.59-1.46 (m, 4H), 1.37-1.21 (m, 2H) ppm; 13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 174.38, 160.29, (153.52, 150.87), 152.20, 150.94, 149.63, (146.30, 146.25), 139.48, (134.79, 134.62), (135.08, 134.97, 134.74, 134.62, 134.38, 134.28, 134.04, 133.93), 129.21, 127.62, 126.84, 122.05, (124.75, 122.02, 119.29, 116.54), 117.39, 113.01, 99.99, 61.47, 60.50, 57.06, 44.24, 33.42, 30.70, 28.63, 27.89, 27.20, 24.07 ppm; C32H33F4N9O5(분자량 699.66; 유리 염기에 대해서 C26H23F4N9O, 분자량, 553.51), LCMS (EI) m/e 554.0 (M+ + H).
실시예 2: 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(1-(3-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)아이소니코티노일)피페리딘-4-일)아제티딘-3-일)아세토나이트릴의 대안적인 합성
반응식 II
Figure pat00058
2-(아제티딘-3-일리덴)아세토나이트릴 하이드로클로라이드(2a). 질소 유입구, 열전쌍 및 기계식 교반기가 장비된 0.5ℓ 플라스크에 tert-부틸 3-(사이아노메틸렌)아제티딘-1-카복실레이트(2, 30g, 154.46 m㏖) 및 염화메틸렌(300㎖)을 주위 온도에서 첨가하였다. 이어서 이 용액을 아이소프로판올 용액(294.2 ㎖, 1.54㏖, 10당량) 중 5M 염산(HCl)의 용액으로 주위 온도에서 처리하고, 얻어진 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. HPLC에 의한 모니터링에 의해 반응이 완결된 후, 현탁액에 tert-부틸 메틸 에터(TBME, 150㎖)를 첨가하고, 이 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, n-헵탄(2 X 100㎖)으로 세척하고 나서, 여과 깔때기 상에서 주위 온도에서 3시간 동안 건조시켜 2-(아제티딘-3-일리덴)아세토나이트릴 하이드로클로라이드(2a, 13.7g, 20.2g 이론치, 67.8%)를 백색 고체로서 얻었다. 2a에 대해서: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.99 (s, 2H), 5.94 (p, J = 2.5 Hz, 1H), 4.85-4.80 (m, 2H), 4.77-4.71 (m, 2H) ppm; 13C NMR (126 MHz, DMSO-d 6) δ 155.65, 114.54, 94.78, 55.26, 54.63 ppm; C5H7ClN2(분자량 130.58; 유리 염기에 대해서 C5H6N2, 분자량 94.11), LCMS (EI) m/e 95 (M+　+　H).
2-(1-(1-(3-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)아이소니코티노일)피페리딘-4-일)아제티딘-3-일리덴)아세토나이트릴(10). 질소 유입구, 열전쌍 및 자석 교반기가 장비된 0.25ℓ 플라스크에 2-(아제티딘-3-일리덴)아세토나이트릴 하이드로클로라이드(2a, 4.5g, 34.46 m㏖), 1-(3-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)아이소니코티노일)피페리딘-4-온(7, 10g, 34.46 m㏖, 1.0당량) 및 염화메틸렌(100㎖)을 주위 온도에서 첨가하고 나서, 얻어진 혼합물을 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(14.6g, 68.93 m㏖, 2.0당량)로 주위 온도에서 처리하였다. 이 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하고 나서 포화 중탄산나트륨(NaHCO3) 수용액(50㎖)으로 반응 중지시켰다. 두 상을 분액시키고, 수성 상을 다이클로로메탄(200㎖)으로 추출하였다. 유기 상을 합하여 물(50㎖) 및 염수(50㎖)로 세척하고, 감압 하에 농축시켜 조질의 목적으로 하는 생성물(10)을 얻었으며, 이것을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 헥산 중 0-10% 아세트산에틸 구배 용리)에 의해 정제시켜 2-(1-(1-(3-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)아이소니코티노일)피페리딘-4-일)아제티딘-3-일리덴)아세토나이트릴(10, 9.5g, 12.7g 이론치, 74.8%)을 백색 고체로서 얻었다. 10에 대해서: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 5.29 (p, J = 2.4 Hz, 1H), 4.18-4.08 (m, 1H), 4.08-4.03 (m, 2H), 3.98-3.94 (m, 2H), 3.57-3.39 (m, 2H), 3.17-3.04 (m, 1H), 2.56 (tt, J = 7.4, 3.5 Hz, 1H), 1.86-1.77 (m, 1H), 1.75-1.64 (m, 1H), 1.54-1.43 (m, 1H), 1.43-1.31 (m, 1H) ppm; 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 161.34, 160.73, 152.62 (d, J = 269.1 Hz), 145.75 (d, J = 6.1 Hz), 136.73 (qd, J = 36.1, 12.0 Hz), 134.56 (d, J = 16.9 Hz), 126.89, 120.58 (qd, J = 275.0, 4.9 Hz), 115.11, 92.04, 62.05, 60.57 (2C), 44.47, 39.42, 29.38, 28.47 ppm; C17H16F4N4O (분자량 368.33), LCMS (EI) m/e 369 (M+　+　H).
2-(1-(1-(3-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)아이소니코티노일)피페리딘-4-일)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1 H -피라졸-1-일)아제티딘-3-일)아세토나이트릴(11). 질소 유입구, 열전쌍 및 자석 교반기가 장비된 25 ㎖ 플라스크에 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(1, 210㎎, 1.08 m㏖, 1.08당량), 2-(1-(1-(3-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)아이소니코티노일)피페리딘-4-일)아제티딘-3-일리덴)아세토나이트릴(10, 370㎎, 1.0 m㏖) 및 아세토나이트릴(3㎖)을 주위 온도에서 첨가하였다. 이 용액을 이어서 1,8-다이아자바이사이클로[5,4,0]운데센(DBU, 173㎎, 0.17 ㎖, 1.12 m㏖, 1.12당량)으로 주위 온도에서 처리하고, 얻어진 반응 혼합물을 50℃까지 가온시키고 50℃에서 하룻밤 교반하였다. HPLC에 의해 모니터링하여 반응이 완결되었으면, 반응 혼합물을 크로마토그래피 정제(아세트산에틸 중 0 내지 2.5%의 MeOH 구배 용리)를 위하여 실리카겔(SiO2) 칼럼 상에 장입하여 2-(1-(1-(3-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)아이소니코티노일)피페리딘-4-일)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-3-일)아세토나이트릴(11, 263㎎, 562.4㎎ 이론치, 46.7%)을 백색 고체로서 얻었다. 11에 대해서: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.64 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 4.7 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 4.10-3.99 (m, 1H), 3.58 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 3.52-3.42 (m, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.41-3.33 (m, 1H), 3.28-3.15 (m, 1H), 3.03 (ddd, J = 12.9, 9.2, 3.2 Hz, 1H), 2.51-2.44 (m, 1H), 1.77-1.66 (m, 1H), 1.64-1.54 (m, 1H), 1.28-1.17 (m, 2H), 1.24 (s, 12H) ppm; 13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 160.22, 152.13 (d, J = 265.8 Hz), 146.23 (d, J = 5.7 Hz), 145.12, 135.41, 134.66 (d, J = 16.9 Hz), 134.43 (qd, J = 35.0, 11.7 Hz), 127.58, 120.61 (qd, J = 274.4, 4.6 Hz), 117.35, 106.59 (br), 83.10, 61.40, 60.53 (2C), 56.49, 44.17, 38.99, 28.55, 27.82, 27.02, 24.63 ppm; C26H31BF4N6O3 (분자량 562.37), LCMS (EI) m/e 563 (M+ + H).
2-(3-(4-(7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-4-일)-1 H -피라졸-1-일)-1-(1-(3-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)아이소니코티노일)피페리딘-4-일)아제티딘-3-일)아세토나이트릴(8). 질소 유입구, 열전쌍, 투입 깔때기 및 자석 교반기가 장비된 25㎖ 플라스크에 2-(1-(1-(3-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)-아이소니코티노일)피페리딘-4-일)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-3-일)아세토나이트릴(11, 307㎎, 0.546 m㏖), 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(4, 84.8㎎, 0.548 m㏖, 1.0당량), 중탄산나트륨(NaHCO3, 229㎎, 2.72 m㏖, 5.0당량), 물(1.6㎖) 및 1,4-다이옥산(1.6㎖)을 주위 온도에서 첨가하였다. 그 후, 이 혼합물을 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(12.8㎎, 0.011 m㏖, 0.02당량)으로 주위 온도에서 처리하고, 얻어진 반응 혼합물을 탈기시키고 질소로 3회 재충전하고 나서 85℃로 가열하였다. 이 반응 혼합물을 85℃에서 질소 하에 하룻밤 교반하였다. HPLC에 의해 모니터링하여 반응이 완결되었으면, 반응 혼합물을 감압 하에 건조 상태로 농축시키고, 목적으로 하는 생성물인 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(1-(3-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)아이소니코티노일)피페리딘-4-일)아제티딘-3-일)아세토나이트릴(8 유리 염기, 135㎎, 302.2㎎ 이론치, 44.6%)을, 건조된 반응 혼합물의 직접 실리카겔(SiO2) 칼럼 크로마토그래피(헥산 중 0 내지10%의 아세트산에틸 구배 용리) 정제에 의해 회백색 고체로서 얻었다. 이 합성 접근법에 의해 얻어진 화합물은 실시예 1에서 위에 기재된 바와 같은 합성 방법에 의해 제조된 화합물 8과 모든 견줄만한 양상에 있어서 동일하다.
실시예 3. (3-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일) (1,4-다이옥사-8-아자스피로[4,5]데칸-8-일)메탄온의 합성
반응식 III
Figure pat00059
(3-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)(1,4-다이옥사-8-아자스피로[4,5]데칸-8-일)메탄온(14). 기계식 교반기, 투입 깔때기 및 격막(septum)이 장비된 30ℓ 반응기에 수산화나트륨(NaOH, 1.4㎏, 35㏖, 2.0당량) 및 물(7ℓ)을 주입하고, 얻어진 용액을 1,4-다이옥사-8-아자스피로[4.5]데칸 하이드로클로라이드(3.13㎏, 17.43㏖)로 주위 온도에서 처리하였다. 얻어진 혼합물을 이어서 주위 온도에서 30분 동안 교반하고 나서 고체 염화나트륨(1.3㎏)으로 포화시키고, 2-메틸-테트라하이드로퓨란(3 x 7ℓ)으로 추출하였다. 유기 상을 합하여 무수 황산나트륨(Na2SO4, 1.3㎏)으로 건조시키고, 건조 시약인 황산나트륨(Na2SO4)을 여과에 의해 제거한 후 감압(70 mmHg) 하에 50℃에서 농축시켰다. 얻어진 황색 오일을 감압(80 mmHg, bp 115 내지 120℃) 하에 증류시켜 1,4-다이옥사-8-아자스피로[4.5]데칸(2.34㎏, 2.496㎏ 이론치, 93.8%)을 맑은 오일로서 얻었으며, 이것을 후속의 커플링 반응에서 직접 사용하였다.
기계식 교반기, 투입 깔때기, 온도계 및 진공 출구가 장비된 건조된 100ℓ 반응기에 3-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)아이소니코틴산(13, 3.0㎏, 14.35㏖), 벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP 시약, 7.6㎏, 17.2㏖, 1.2당량), 1,4-다이옥사-8-아자스피로[4.5]데칸(2.34㎏, 16.36㏖, 1.14당량) 및 N,N-다이메틸폼아마이드(DMF, 18ℓ)를 주위 온도에서 주입하였다. 얻어진 용액을 주위 온도에서 20분 동안 교반하고 나서 5 내지 10℃로 냉각시켰다. 이어서 이 반응 혼합물에 트라이에틸아민(Et3N, 4ℓ, 28.67㏖, 2.0당량)을 1시간에 걸쳐서 첨가하였는데, 트라이에틸아민의 첨가 동안 5℃ 내지 10℃로 내부 온도를 유지하였다. 이와 같이 해서 얻어진 암갈색 용액을 12시간 동안 주위 온도(대략 20℃)에서 교반하고 나서, 10℃ 부근으로 냉각시켰다. 격렬하게 교반하면서, 이 냉각된 반응 혼합물에 포화 중탄산나트륨(NaHCO3) 수용액 18ℓ 및 물 36ℓ를 순차로 첨가하고 내부 온도를 15℃ 하에서 유지시켰다. 이와 같이 해서 얻어진 석출물(필터 케이크)을 여과에 의해 수집하였다. 그 후, 수성 상을 고체 염화나트륨(NaCl) 12㎏으로 포화시키고 EtOAc(2 x 18ℓ)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 포화 중탄산나트륨(NaHCO3) 수용액(18ℓ) 및 물(2 x 18ℓ)로 순차로 세척하였다. 수집된 필터 케이크를 이어서 유기 상에 도로 용해시키고, 얻어진 암갈색 용액을 물(2 x 18ℓ)로 세척한 후 감압(40 내지 50℃, 30 mm Hg) 하에 농축시켜 대략 5.0㎏의 조질의 목적으로 하는 생성물(14)을 점성 갈색 오일로서 얻었다. 위에서 얻어진 조질의 생성물을 이어서 EtOH(8.15ℓ) 중에 50℃에서 용해시키고, 얻어진 용액을 물(16.3ℓ)로 30분에 걸쳐서 50℃ 부근에서 처리하였다. 갈색 용액을 파종하고 나서 교반하면서 3시간에 걸쳐서 주위 온도(대략 20℃)로 서서히 냉각시키고, 주위 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, EtOH와 물의 혼합물(EtOH : H2O = 1 : 20, 2ℓ)로 세척하고 감압 하에(50 mmHg) 대략 60℃에서 24시간 동안 농축시켜 (3-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)(1,4-다이옥사-8-아자스피로[4,5]데칸-8-일)메탄온(14, 3.98㎏, 4.797㎏ 이론치, 83.0%)을 백색 고체로서 얻었다. 14에 대해서: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.64 (d, 3 J HH = 4.68 Hz, 1H, 피리딘 내 NCH), 7.92 (dd, 3 J HH = 4.68 Hz, 4 J HF = 4.68 Hz, 1H, 피리딘 내 NCCH), 3.87 - 3.91 (m, 4H, OCH2CH2O), 3.70 (br s, 2H, 피페리딘 고리 내 NCH2 중 하나, 피페리딘 고리 내 다른 하나의 NCH2, 둘 다 축방향 위치에 있음), 3.26 (t, 3 J HH = 5.86 Hz, 2H, 피페리딘 고리 내 NCH2 중 하나, 피페리딘 고리 내 다른 하나의 NCH2, 둘 다 적도 위치에 있음), 1.67 (d, 3 J HH = 5.86 Hz, 2H, 피페리딘 고리 내 NCCH2 중 하나, 피페리딘 고리 내 다른 하나의 NCCH2, 둘 다 적도 위치에 있음), 1.58 (br s, 2H, 피페리딘 고리 내 NCCH2 중 하나, 피페리딘 고리 내 다른 하나의 NCCH2, 둘 다 축방향 위치에 있음) ppm; 13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6) δ 161.03 (N-C=O), 151.16 (d, 1 J CF = 266.03 Hz, C-F), 146.85 (d, 4 J CF = 4.32 Hz, 피리딘 내 NCH), 135.24 (d, 2 J CF = 11.51 Hz, C-C=O), 135.02 (4중선, 2 J CF = 34.57 Hz, NCCF3), 128.24 (d, 4 J CF = 7.48 Hz, 피리딘 내 NCCH), 119.43 (d × 4중선, 1 J CF = 274.38 Hz, 3 J CF = 4.89 Hz, CF3), 106.74 (OCO), 64.60 (OCCO), 45.34 (피페리딘 고리 내 NC), 39.62(피페리딘 고리 내 NC), 34.79(피페리딘 고리 내 NCC), 34.10(피페리딘 고리 내 NCC) ppm; 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -64.69 (d, 4 J FF = 15.85 Hz, F3C), -129.26 (d × 4중선, 4 J FF = 15.85 Hz, 4 J FH = 3.96 Hz, FC) ppm; C14H14F4N2O3 (분자량, 334.27), LCMS (EI) m/e 335.1 (M+ + H).
(3-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일) (1,4-다이옥사-8-아자스피로[4,5]데칸-8-일)메탄온(7). 기계식 교반기, 열전쌍, 투입 깔때기 및 질소 유입구가 장비된 5ℓ 4-구 둥근 바닥 플라스크에 아세토나이트릴(ACN, 400㎖) 중 (3-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)(1,4-다이옥사-8-아자스피로[4,5]데칸-8-일)메탄온(14, 100g, 0.299㏖)을 주위 온도에서 주입하였다. 얻어진 용액을 10℃ 이하로 냉각시키고 나서 내부 온도를 10℃ 이하로 유지하면서 6.0N 수성 염산(HCl) 용액(450 ㎖, 2.70㏖, 9.0당량)으로 처리하였다. 얻어진 반응 혼합물을 이어서 실온으로 서서히 가온시키고, 이 반응 혼합물에 6.0N 수성 염산(HCl) 용액(1050 ㎖, 6.30㏖, 21.0당량)의 추가량을 주위 온노에서 8시간에 걸쳐서 투입 깔때기에 의해서 서서히 도입하였다. HPLC에 의해 모니터링하여 반응이 완결되었으면, 반응 혼합물을 이어서 0℃로 냉각시키고 나서 내부 온도를 10℃ 이하로 유지하면서 30% 수성 수산화나트륨(NaOH, 860 ㎖, 8.57 m㏖, 28.6당량)을 첨가하였다. 그 후에 얻어진 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시키고 나서 고체 중탄산나트륨(NaHCO3, 85.0g, 1.01㏖, 3.37당량)을 1시간에 걸쳐서 첨가하였다. 이어서 이 혼합물을 EtOAc(2 x 1.2ℓ)로 추출하고, 유기 상을 합하여 16% 수성 염화나트륨 용액(2 x 800㎖)으로 세척하고 진공 증류에 의해 대략 1.0ℓ로 농축시켰다. 잔류물에 n-헵탄(2.1ℓ)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 진공 증류에 의해 1.0ℓ로 농축시켰다. 농축된 혼합물에 n-헵탄(2.1ℓ)을 첨가하였다. 얻어진 백색 슬러리를 이어서 진공 증류에 의해 1.0ℓ로 농축시켰다. 백색 슬러리에 이어서 메틸 tert-부틸 에터(MTBE, 1.94ℓ)를 첨가하였다. 이 백색의 혼탁물을 40℃로 가열하여 맑은 용액을 얻었다. 얻어진 용액을 진공 증류에 의해 약 1.0ℓ로 농축시켰다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 백색 석출물을 여과에 의해 수집하고, n-헵탄(400㎖)으로 세척하고, 진공을 배기시키면서 질소 하에 필터 상에서 건조시켜 (3-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)(1,4-다이옥사-8-아자스피로[4,5]데칸-8-일)메탄온(7, 78.3g, 86.8g 이론치, 90.2%)을 회백색 고체로서 얻었다. 7에 대해서: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.68 (d, 3 J HH = 4.69 Hz, 1H, 피리딘 내 NCH), 7.97 (dd, 3 J HH = 4.69 Hz, 4 J HF = 4.69 Hz, 1H, 피리딘 내 NCCH), 3.92 (br s, 2H, 피페리딘 고리 내 NCH2 중 하나, 피페리딘 고리 내 다른 하나의 NCH2, 둘 다 축방향 위치에 있음), 3.54 (t, 3 J HH = 6.15 Hz, 2H, 피페리딘 고리 내 NCH2 중 하나, 피페리딘 고리 내 다른 하나의 NCH2, 둘 다 적도 위치에 있음), 2.48 (t, 3 J HH = 6.44 Hz, 2H, NCCH2), 2.34 (t, 3 J HH = 6.15 Hz, 2H, NCCH2) ppm; 13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6) δ 207.17 (C=O), 161.66 (N-C=O), 151.26 (d, 1 J CF = 266.89 Hz, C-F), 146.90 (d, 4 J CF = 6.05 Hz, 피리딘 내 NCH), 135.56 (C-C=O), 134.78 -135.56 (m, NCCF3), 128.27 (d, 3 J CF = 7.19 Hz, 피리딘 내 NCCH), 119.52 (d × 4중선, 1 J CF = 274.38 Hz, 3 J CF = 4.89 Hz, CF3), 45.10 (피페리딘 고리 내 NC) ppm, (CD3)2SO와의 중첩으로 인해 하나의 탄소(피페리딘 고리 내 NCC)가 누락; 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -64.58 (d, 4 J FF = 15.85 Hz, F3C), -128.90 (d × 4중선, 4 J FF =1 5.85 Hz, 4 J FH = 4.05 Hz, FC) ppm; C12H10F4N2O2 (분자량, 290.21), LCMS (EI) m/e 291.1 (M+ + H).
실시예 4. tert -부틸 3-(사이아노메틸렌)아제티딘-1-카복실레이트의 합성
실시예 IV
Figure pat00060
1-벤즈하이드릴아제티딘-3-올 하이드로클로라이드(16). 메탄올(MeOH, 6ℓ) 중 다이페닐메탄아민(2737g, 15.0㏖, 1.04당량)의 용액을 주위 온도에서 투입 깔때기로부터의 2-(클로로메틸)옥시란(1330g, 14.5㏖)으로 처리하였다. 이 초기 첨가 동안 약간의 흡열이 감지되었다. 얻어진 반응 혼합물 실온에서 3일 동안 교반한 후 추가로 3일 동안 가온시켜 환류시켰다. TLC가 반응이 완료된 것으로 나타내면, 반응 혼합물을 먼저 실온으로 냉각시키고, 이어서 빙욕 중에서 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고 아세톤(4ℓ)으로 세척하여 조질의 목적으로 하는 생성물(1516g)의 제1 수득물을 얻었다. 여과액을 감압 하에 농축시키고, 얻어진 반고체를 아세톤(1ℓ)으로 희석시켰다. 이 고체를 이어서 여과에 의해 수집하여 조질의 목적으로 하는 생성물(221g)의 제2 수득물을 얻었다. 조질의 생성물인 1-벤즈하이드릴아제티딘-3-올 하이드로클로라이드(1737g, 3998.7g 이론치, 수율 43.4%)는 추가의 정제 없이 후속의 반응에 이용하기에 충분히 순수한 것으로 판명되었다. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.28 (br. d, 1H), 7.7 (m, 5H), 7.49 (m, 5H), 6.38 (d, 1H), 4.72 (br. s, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.85 (m, 2H) ppm; C16H18ClNO(분자량 275.77; 유리 염기에 대해서 C16H17NO, 분자량, 239.31), LCMS (EI) m/e 240 (M+ + H).
tert -부틸 3-하이드록시아제티딘-1-카복실레이트(17). 수성 탄산나트륨(Na2CO3, 5ℓ) 및 다이클로로메탄(CH2Cl2, 5ℓ)의 10% 용액 중 1-벤즈하이드릴아제티딘-3-올 하이드로클로라이드(625g, 2.27㏖)의 현탁액을 모든 고체가 용해될 때까지 실온에서 교반하였다. 두 층을 분액시키고, 수성 층을 다이클로로메탄(CH2Cl2, 2ℓ)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 황산나트륨(Na2SO4) 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 1-벤즈하이드릴아제티딘-3-올 유리 염기를 이어서 THF(6ℓ) 중에 용해시키고, 이 용액을 대형 파르 봄베(Parr bomb)로 옮겼다. 이 파르 봄베에 다이-tert-부틸 다이카보네이트(BOC2O, 545g, 2.5㏖, 1.1당량) 및 탄소 상의 20% 팔라듐(Pd)(125g, 50% 습식)을 첨가하였다. 용기에 수소 기체(H2)를 30 psi로 주입하고 일정한 수소 분위기 하에 실온에서 18시간 동안 교반하였다(용기는 3회 재충전하여 압력을 30 psi에서 유지하였다). HPLC가 반응이 완료된 것(더 이상 수소가 소비되지 않음)을 나타내면, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 셀라이트 패드를 THF(4ℓ)로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하고, 잔류물을 최소량의 다이클로로메탄(CH2Cl2)을 구비한 바이오타지(Biotage) 150 칼럼 상에 장입하였다. 이 칼럼을 n-헵탄 중 20 내지 50% 아세트산에틸로 용리시키고, 순수한 목적으로 하는 생성물인 tert-부틸 3-하이드록시아제티딘-1-카복실레이트를 함유하는 분획들을 수집하고 합하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 tert-부틸 3-하이드록시아제티딘-1-카복실레이트(357g, 393.2g 이론치, 수율 90.8%)를 무색 오일로서 얻었으며, 이것은 진공 중 주위 온도에 정치 시 고형화되었다. 1HNMR (300 MHz, CDCl3), δ 4.56 (m 1H), 4.13 (m, 2H), 3.81 (m, 2H), 1.43 (s, 9H) ppm.
tert -부틸 3-옥소아제티딘-1-카복실레이트(18). 아세트산에틸(400㎖) 중 tert-부틸 3-하이드록시아제티딘-1-카복실레이트(50g, 289 m㏖)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 얻어진 용액을 고체 TEMPO(0.5g, 3.2 m㏖, 0.011당량) 및 물(60㎖) 중 브로민화칼륨(KBr, 3.9g, 33.2 m㏖, 0.115당량)의 용액으로 0 내지 5℃에서 처리하였다. 0 내지 5℃의 반응 온도를 유지하면서, 포화 수성 중탄산나트륨(NaHCO3, 450㎖) 용액 및 수성 차아염소산나트륨 용액(NaClO, 10 내지 13%의 입수 가능한 염소, 450㎖)을 첨가하였다. 일단 차아염소산나트륨 용액이 첨가되면, 반응 혼합물의 색이 즉시 변하였다. 추가량의 차아염소산나트륨 용액을 첨가하면, 반응 혼합물의 색이 점차로 희미해졌다. TLC가 출발 물질 전체가 소비된 것을 나타내면, 반응 혼합물의 색은 더 이상 변하지 않았다. 이어서 반응 혼합물을 아세트산에틸(EtOAc, 500㎖)로 희석시키고, 두 층을 분액시켰다. 유기 층을 물(500㎖) 및 포화 수성 염화나트륨 용액(500㎖)으로 세척하고, 황산나트륨(Na2SO4) 상에서 건조시켰다. 그 후, 용매를 감압 하에 제거하여 조질의 생성물인 tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카복실레이트(48g, 49.47g 이론치, 수율 97%)를 얻었으며, 이것은 충분히 순수하여 추가의 정제 없이 후속 반응에서 그대로 사용하였다. 1HNMR (CDCl3, 300 MHz) δ 4.65 (s, 4H), 1.42 (s, 9H) ppm.
tert -부틸 3-(사이아노메틸렌)아제티딘-1-카복실레이트(2). 다이에틸 사이아노메틸 포스페이트(745g, 4.20㏖, 1.20당량) 및 무수 테트라하이드로퓨란(THF, 9ℓ)을 열전쌍 보호관, 투입 깔때기 및 질소 보호관이 장비된 4-구 플라스크에 실온에서 첨가하였다. 이 용액을 빙-메탄올 욕에서 -14℃로 냉각시키고, 무수 테트라하이드로퓨란 중 칼륨 tert-뷰톡사이드(t-BuOK)의 1.0M 용액(THF, 3.85ℓ, 3.85㏖, 1.1당량)을 반응 온도를 -5℃ 이하로 유지하면서 20분에 걸쳐서 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 -10℃에서 3시간 동안 교반하고, 무수 테트라하이드로퓨란(THF, 2ℓ) 중 1-tert-뷰톡시카보닐-3-아제티딘온(600g, 3.50㏖)의 용액을 내부 온도를 -5℃ 이하로 유지하면서 2시간에 걸쳐서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -5 내지 -10℃에서 1시간에 걸쳐서 교반하고 나서, 실온까지 서서히 가온시키고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 이어서 물(4.5ℓ) 및 포화 수성 염화나트륨 용액(NaCl, 4.5ℓ)으로 희석시키고 아세트산에틸(EtOAc, 2 x 9ℓ)으로 추출하였다. 유기 층을 합하여 염수(6ℓ)로 세척하고, 무수 황산나트륨(Na2SO4) 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 다이클로로메탄(CH2Cl2, 4ℓ)으로 희석시킨 후 실리카겔(SiO2, 1.5 Kg) 상에 흡착시켰다. 실리카겔 상에흡착된 조질의 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 3.5 Kg, 0 내지 25% EtOAc/헥산 구배 용리)로 정제시켜 tert-부틸 3-(사이아노메틸렌)아제티딘-1-카복실레이트(2, 414.7g, 679.8g 이론치, 수율 61%)를 백색 고체로서 얻었다. 2에 대해서: 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 5.40 (m, 1H), 4.70 (m, 2H), 4.61 (m, 2H), 1.46 (s, 9H) ppm; C10H14N2O2 (분자량, 194.23), LCMS (EI) m/e 217 (M+ + Na).
실시예 5. 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸의 합성
실시예 V
Figure pat00061
4-아이오도피라졸(20). 질소 유입구, 투입 깔때기, 열전쌍 보호관 및 기계식 교반기가 장비된 플라스크에 피라졸(1, 450g, 6.62㏖) 및 테트라하이드로퓨란(THF, 5ℓ)을 주위 온도에서 주입하였다. 그 후, 이 혼합물을 10℃로 냉각시키고, 이 혼합물에 N-아이오도숙신이미드(NIS, 1490g, 6.62㏖, 1.0당량)를 조금씩 대략 10에서 고체로서 첨가하였다. 그 후, 얻어진 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다(더 긴 반응 시간이 주위 온도에 따라서 필요할 수도 있다). 이어서, 이 혼합물을 여과하고 THF를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 아세트산에틸(6ℓ) 중에 현탁시키고, 불용성 물질을 여과시켰다. 흑색 여과액을 포화 수성 티오황산나트륨 용액(2 x 3ℓ)(유기 상이 담황색으로 옅어짐), 물(2 x 3ℓ) 및 염수(2ℓ)로 순차로 세척하였다. 얻어진 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켜, 진공 중 대략 30℃에서 하룻밤 건조 후 4-아이오도피라졸(1138g, 1284.1g 이론치, 88.6%)을 백색 내지 담황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.17 (bs, 1H), 7.93 (bs, 1H), 7.55 (bs, 1H) ppm; C3H3IN2 (분자량, 193.97), LCMS (EI) m/e 195 (M+ + H).
1-트라이메틸실릴-4-아이오도피라졸(21). 환류 응축기, 질소 유입구, 기계식 교반기 및 열전쌍 보호관이 장비된 플라스크에 4-아이오도피라졸(200g, 1.03㏖) 및 THF(2ℓ)를 주위 온도에서 주입하였다. 이 용액에 트라이에틸아민(TEA, 158 ㎖, 1.13㏖, 1.1당량)을 첨가하고, 얻어진 용액을 빙-염수욕 중에서 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 클로로트라이메틸실란(TMS-Cl, 137 ㎖, 1.08㏖, 1.05당량)을 격렬하게 교반하면서 첨가하여 온도가 18℃에 이르도록 하였다. (이 반응물은 매우 걸쭉하게 되어 교반하기 어려웠지만, 시간이 경과한 후에 처리 가능하게 되었다). 발열 과정이 진정되었을 때, 냉각조를 제거하고 반응물을 실온으로 가온시켰다. 반응은 GC에 의해 모니터링하였으며, 약 1시간 후에 완결된 것으로 판명되었다(반응의 샘플링은 공기로부터 행해지고, TMS 가수분해를 방지하기 위하여 건조 용매로 희석되어야만 한다). 반응 혼합물을 이어서 n-헵탄(2ℓ)으로 희석시키고 나서 질소 하에 여과시켰다. 질소로 진공회전농축기(rotovap)를 배기하면서 감압 하에 여과액으로부터 용매를 제거하였다. 잔류 오일을 n-헵탄(1ℓ)으로 희석시키고 재농축시켰다. n-헵탄 첨가 시 고체가 형성되었다면, 제2 여과가 필요하였다. 잔류물을 이어서 코겔로(Kugelohr)를 이용해서 감압 하(약 0.5 토르(Torr)에서 70 내지 90℃)에 증류시켜 1-트라이메틸실릴-4-아이오도피라졸(263g, 274.1g 이론치, 96%)을 무색 오일로서 얻었다. 이 물질은 TMS기가 급속하게 가수분해되기 때문에 항상 질소 하에 유지되어야만 한다. 이어서, 아이오도피라졸을 2당량의 헥사메틸다이실라잔과 함께 1시간 동안 가열함으로써 1-트라이메틸실릴-4-아이오도피라졸이 형성된 것을 확인하였다.
4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1 H -피라졸(1). 기계식 교반기, 질소 유입구, 투입 깔때기 및 열전쌍 보호관이 장비된 플라스크에 1-트라이메틸실릴-4-아이오도피라졸(225.1g, 0.85㏖) 및 THF(2200㎖)를 주위 온도에서 주입하였다. 이 혼합물을 빙/염/염수욕 속에서 대략 -6℃로 냉각시킨 후 THF 중 아이소프로필 마그네슘 클로라이드의 용액(THF 중 2M 용액, 510 ㎖, 1.02㏖, 1.2당량)을 내부 온도가 0℃를 초과하지 않도록 하는 비율로 첨가하였다. 금속/할로겐 교환 정도는 GC에 의해 모니터링하였고, 약 10분 후에 완결된 것으로 확인되었다. 그 후 이 등갈색 용액에, 먼저 온도를 0℃ 이하로 유지시키면서 2-아이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(아이소프로필피나콜보레이트, 347 ㎖, 1.7㏖, 2.0당량)을 서서히 첨가하고, 그 후 화합물의 절반이 첨가되어 온도가 5℃에 도달한 후에 상당히 빠르게 첨가하였다(반응물은 상당히 걸쭉해졌고 이어서 서서히 묽어졌다). 이 반응물을 이어서 0℃에서 10분 동안 교반한 후 주위 온도로 1시간에 걸쳐서 가온시키고 주위 온도에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 대략 6℃로 냉각시키고 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액(NH4Cl, 2.2ℓ)을 25℃로 온도를 증가시키면서 첨가하였다. 이 혼합물을 5분 동안 교반한 후 톨루엔(10ℓ)으로 희석시켰다. 층들을 분액시키고(많은 양의 고체가 수성 층에 존재함), 유기 층을 물(6 x 2.2ℓ) 및 염수(2 x 2.2ℓ)로 순차 세척하고 나서 황산나트륨(Na2SO4) 상에서 건조시켰다. 건조 시약인 황산나트륨(Na2SO4)을 여과에 의해 제거하고, 이 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류 톨루엔을 n-헵탄으로 공증발시켜 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(1, 90.3g, 164.9g 이론치, 54.8%)을 백색 고체로서 얻었다. 1에 대해서: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.08 (bs, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 1.23 (s, 12H) ppm; C9H15BN2O2 (분자량, 194.04), LCMS (EI) m/e 195 (M+ + H).
실시예 6. 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸의 대안적인 합성
반응식 VI
Figure pat00062
4-브로모피라졸(22). 피라졸(19, 34.0g, 0.5㏖) 및 NBS(89.0g, 0.5㏖, 1.0당량)를 주위 온도에서 물(625㎖)에 현탁시켰다. 얻어진 현탁액을 주위 온도에서 하룻밤 교반하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 EtOAc(2 x 100㎖)로 추출하였다. EtOAc 추출물을 합하여 수성 Na2S2O3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켜 조질의 4-브로모피라졸(72.0g, 73.5g 이론치, 수율 98%)를 백색 고체로서 얻었으며(GC 순도: >98%), 이것은 추가의 정제 없이 다음 반응에서 그대로 사용하였다.
4-브로모-1-(에톡시에틸)-1 H -피라졸(23). CH2Cl2(600㎖) 중 4-브로모피라졸(70.0g, 0.476㏖)의 용액에 다이옥산(4㎖) 중 3.1M HCl의 용액 및 에틸 비닐 에터(41g, 0.569㏖, 1.2당량)를 주위 온도에서 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응은 수성 NaHCO3로 중지시키고, 두 층을 분액시켰다. 유기 층을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 감압 하에 건조 상태로 농축시켜 4-브로모-1-(에톡시에틸)-1H-피라졸(113g, 104.3g 이론치, 수율 97%)을 오일(GC 순도: 89%)로서 얻었으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 반응에서 그대로 사용하였다.
1-(에톡시에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-1 H -피라졸(24). THF 중 iPrMgCl.LiCl(50 m㏖, 1.8당량)의 100 ㎖ 용액에 4-브로모-1-(에톡시에틸)-1H-피라졸(6.15g, 28 m㏖)을 주위 온도에서 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반하고 나서 -20℃로 냉각시켰다. 그 후, 이 반응 혼합물에 메톡시 피나콜보레이트(10.6g, 67 m㏖, 2.4당량)를 -20℃에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 1시간 동안 0 내지 10℃에서 교반하였다. 수성 NH4Cl을 첨가하여 반응을 중지시켰다. 이 혼합물을 이어서 석유 에터(PE)로 추출하였다. PE 추출물을 합하여 포화 NaHCO3로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 PE 중에 결정화시켜 1-(에톡시에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(24, 4.2g, 7.45g 이론치, 수율 56.4%)을 백색 내지 회백색 고체로서(GC 순도: 99%) 얻었다. 24에 대해서: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 8.09 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 5.55 (q, 1H, J = 6.1 Hz), 3.37 (dq, 1H, J = 7.1, 9.6 Hz), 3.12 (dq, 1H, J = 7.0, 9.7 Hz), 1.56 (d, 3H, J = 6.0 Hz), 1.24 (s, 12H), 1.00 (t, 3H, J = 7.0 Hz) ppm; C13H23BN2O3 (분자량, 266.14), LCMS (EI) m/e 267 (M+ + H).
4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1 H -피라졸(1). 1,2-다이클로로에탄(750㎏) 중 2,3-다이메틸부탄-2,3-다이올(25.0㎏, 211.6㏖)과 1-(1-에톡시에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(24, 55.0㎏, 206.7㏖)의 혼합물에 MTBE 중 HCl 용액(25.0㎏, 20 내지 30%의 HCl)을 0 내지 5℃에서 서서히 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 이어서 10 내지 20℃에서 3 내지 5시간 동안 교반하였다. HPLC에 의한 모니터링에 의해 선택적 탈보호 반응이 완결된 후에(1: 1% 이하), 반응 혼합물을 탈기시키고 질소로 재충전하고 나서 -15℃로 냉각시켰다. 냉각된 반응 혼합물에 이어서 트라이에틸아민(TEA, 30.0㎏, 296.5㏖)을 첨가하여 pH를 7 내지 8로 조정하였다. 이 혼합물을 이어서 주위 온도로 서서히 가온시키고 나서 물(150㎏)로 처리하였다. 두 상을 분액시키고, 유기 층을 염수(60㎏)로 세척하고 황산나트륨(Na2SO4) 상에서 건조시켰다. 건조 시약인 황산나트륨(Na2SO4)을 여과에 의해 제거하고 얻어진 용액을 40 내지 50℃에서 감압 하에 걸쭉한 오일로 농축시켰다. 잔류물을 60 내지 70℃로 가온시키고, 석유 에터(100㎏)로 동일한 온도에서 희석시켰다. 얻어진 혼합물을 이어서 주위 온도로, 후속하여 -5℃로 서서히 냉각시키고, 동일한 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 고체들을 원심분리에 의해 수집하고, 50 내지 60℃에서 진공 하에 건조시켜 조질의 목적으로 하는 생성물(1, 33.75㎏, 40.11㎏ 이론치, 84.1%)을 얻었다. 조질의 목적으로 하는 생성물을 이어서 1,2-다이클로로에탄(30㎏) 중에 현탁시키고, 얻어진 혼합물을 맑은 용액이 형성될 때까지 가열 환류시켰다. 그 후, 이 뜨거운 용액에 석유 에터(150㎏)를 동일한 온도에서 첨가하였다. 그 후, 얻어진 혼합물을 주위 온도로, 이어서 -5℃로 서서히 냉각시키고 동일 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 고체를 원심분리에 의해 수집하고, 진공 하에 50 내지 60℃에서 건조시켜 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(1, 31.0㎏, 40.11㎏ 이론치, 77.3%)을 회백색 고체로서 얻었으며, 이것은 실시예 5에서 위에서 기재된 합성 방법에 의해 합성된 물질과 모든 견줄만한 양상에서 동일하다.
실시예 7. 4-클로로-7H-[피롤로[2,3-d]피리미딘의 합성
반응식 VII
Figure pat00063
4,6-다이클로로피리미딘-5-카브알데하이드(26). 기계식 교반기, 투입 깔때기, 응축기, 열전쌍 및 수성 NaOH 스크러빙 용액 내로의 N2 스위프가 장비된 5ℓ 4-구 플라스크에, 옥시염화인(POCl3, 1ℓ, 10.572㏖, 4.82당량)을 주입하고 빙/염욕에서 냉각시켰다. N,N-다이메틸폼아마이드(DMF, 320 ㎖, 4.138㏖, 1.85당량)를 이어서 이 플라스크에 0±2℃에서 적가 방식으로 첨가하였다. 대략 0.5시간에 걸쳐서 대략 100㎖의 DMF의 첨가 후, 결정화가 일어났고, 반응 온도는 0℃에서 10℃로 증가되었다. 첨가를 중지하고, 이 혼합물을 대략 2℃로 재냉각시켰다. 나머지 DMF를 8℃ 이하에서 2.5시간에 걸쳐서 첨가하였다. 현탁액이 매우 걸쭉해져서 교반하기 어려웠다. DMF의 첨가가 완료된 때에, 이 혼합물을 3 내지 5℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 4,6-다이하이드록시피리미딘(250g, 2.232㏖)을 고체로서 조금씩 첨가하였다. 4,6-다이하이드록시피리미딘의 대략 1/3을 첨가한 후, 이 반응 혼합물은 더욱 이동 가능하게 되었고, 반응 온도를 0.5시간에 걸쳐서 대략 12℃로 증가시킴에 따라서 느린 발열 현상이 발생하였다. 반응 온도를 12℃에서 27℃로 증가시키면서 나머지 4,6-다이하이드록시피리미딘을 0.25시간에 걸쳐서 조금씩 첨가하였다. 반응 온도는 중간 냉각과 함께 25 내지 27℃로 유지시켰고, 이 동안에 황색 현탁액이 더 묽어졌고, 이어서 일단 한번 진하게 되었다. 발열 현상이 약 1시간에 진정된 후에, 반응 혼합물을 서서히 가열하였다. 약 55℃에서, 반응 혼합물은 극도로 걸쭉해졌고, 제2의 온화한 발연 현상이 발생하였다. 가열 맨틀을 제거하는 한편, 반응 온도가 약 63℃로 계속 증가하였고, 이 온도에서 수 분 동안 유지하고 나서 떨어뜨렸다. 혼합물의 가열은 온화한 환류(약 100℃)가 달성될 때까지 재개되었다. 약 95℃에서, HCl 기체의 일정하고도 상당히 신속한 발생이 시작되었고, 이 반응 혼합물은 점차로 묽어지고 검게 되었다. 약 0.5시간 후, 환류 온도를 1.25시간에 걸쳐서 115℃로 서서히 증가시키자 맑은 갈색 용액이 발현되었다. 총 2.5시간의 환류 후에, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 주위 온도에서 하룻밤 교반하였다. 과잉량의 POCl3(가능한 한 많이)를 감압 하에(욕 온도 45 내지 50℃) 제거하였다. 걸쭉한 잔류 갈색 오일을 20ℓ 분액 깔때기에서 냉 H2O(5ℓ)에 매우 서서히 붓고, 필요에 따라서 수성 혼합물을 실온 부근에 유지하기 위하여 얼음을 첨가하였다. 이 수성 혼합물을 EtOAc(2 x 3ℓ에 이어서 1 x 2ℓ)로 추출하였다. EtOAc 추출물을 합하여 H2O(2 x 2.5ℓ), 포화 NaHCO3 수용액(1ℓ), 염수(1ℓ)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 여과 후 감압 하에(35℃에서 배취 온도) 농축시켜 조질의 4,6-다이클로로피리미딘-5-카브알데하이드(270g, 395g 이론치, 68.4%)를 황등색 고체로서 얻었다. 이 조질의 물질 20g 부분을 쿠겔로(Kugelrohr) 증류(오븐 온도 90 내지 100℃, 225 밀리토르)에 의해 정제시켜 순수한 4,6-다이클로로피리미딘-5-카브알데하이드 15.3g을 백색 고체로서 얻었으며, 이것은 실온에서 정치 시 황색으로 변하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.46 (s, 1H), 8.89 (s, 1H) ppm.
4-아미노-6-클로로피리미딘-5-카브알데하이드(27). MeOH 중 7M NH3 용액(265 ㎖, 1.855㏖, 2.0당량)을 톨루엔(3ℓ) 중 4,6-다이클로로피리미딘-5-카브알데하이드(163.7g, 0.9301㏖)의 용액에 주위 온도에서 1.25시간에 걸쳐서 첨가하였다. 반응 온도를 20℃에서 26℃로 서서히 증가시키자 황색 현탁액이 형성되었다. 가벼운 냉각을 적용하여 반응 온도를 26℃ 이하로 유지시켰다. 현탁액을 주위 온도에서 3.5시간 동안 교반하고 나서 고체를 여과에 의해 수집하였다. 이 고체를 EtOAc(1ℓ)로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축시키고, 고체를 톨루엔 및 n-헵탄(2:1 v/v, 600㎖)과 분쇄하고, 여과 후 건조시켜 4-아미노-6-클로로피리미딘-5-카브알데하이드 71.1g을 황색 고체로서 얻었다. 반응 혼합물로부터 여과된 원래의 고체는 추가량의 4-아미노-6-클로로피리미딘-5-카브알데하이드를 함유하였다. 생성물을, EtOAc(1.25ℓ) 중에서 1.5시간 동안 교반하고 여과 후, THF(750㎖) 중에서 1시간 동안 교반하고 재차 여과시킴으로써, 여과된 고체로부터 추출하였다. EtOAc 여과액 및 THF 여과액을 둘 다 감압 하에 농축시키고, 얻어진 고체를 톨루엔 및 n-헵탄(2:1 v/v, 450㎖)과 함께 분쇄하고, 여과 후 건조시켜 추가의 4-아미노-6-클로로피리미딘-5-카브알데하이드 44.1g을 황색 고체로서 얻었다. 4-아미노-6-클로로피리미딘-5-카브알데하이드의 합한 수율(115.2g, 146.5g 이론치)은 78.6%였다. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.23 (s, 1H), 8.71 (bs, 1H), 8.55 (bs, 1H), 8.39 (s, 1H) ppm; C5H4ClN3O (분자량, 157.56), LCMS (EI) m/e 158 (M+ + H).
6-클로로-5-(2-메톡시비닐)피리미딘-4-일아민(28). THF(1.5ℓ) 중 (메톡시메틸)트라이페닐포스포늄 클로라이드(276.0g, 0.807㏖, 1.1당량)의 현탁액을 빙/염욕 중에서 -2℃로 냉각시키고, THF 중 1M 칼륨 tert-뷰톡사이드(KO t Bu)(807 ㎖, 0.807㏖, 1.1당량)를 -2 내지 -3℃에서 1.5시간에 걸쳐서 첨가하였다. 짙은 적등색 혼합물을 -2 내지 -3℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 4-아미노-6-클로로피리미딘-5-카브알데하이드(115.2g, 0.7338㏖, 1.0당량)를 이어서 고체 형태로서 THF(200㎖)를 이용해서 조금씩 첨가하여 용기 및 깔때기를 헹구었다. 첨가 동안 반응 온도를 -3℃에서 13℃로 증가시키자, 갈색이 발현되었다. 반응 온도를 10℃로 떨어뜨린 경우, 냉각욕을 제거하고, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시키고, 주위 온도에서 42시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -2℃로 냉각시킨 후 포화 NH4Cl 수용액(750㎖)을 서서히 첨가하여 반응을 중지시켰다. 이 혼합물을 감압 하에 농축시키고 THF의 대부분을 제거하였다. 잔류물을 EtOAc(3ℓ)와 H2O(1ℓ) 간에 분배하였다. 유기 상을 여과하여 불용성 물질을 계면에서 제거한 후, 2N HCl(4 x 250㎖)에 이어서 3N HCl(2 x 250㎖)로 추출하였다. HCl 추출물을 합하여 EtOAc(500㎖)로 역추출한 후 셀라이트를 통해서 여과시켜 불용성 물질을 제거하였다. 여과액을 빙/염수욕 중에서 냉각시키고, 6N 수성 NaOH 용액으로 pH 8로 조정하고 EtOAc(3 x 1ℓ)로 추출하였다. EtOAc 추출물을 합하여 염수(1ℓ)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 차콜(10g) 및 실리카겔(10g)로 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, EtOAc(1ℓ)로 셀라이트 패드를 세척하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류 EtOAc를 n-헵탄(500㎖)과 공증발시켰다. 얻어진 황갈색 고체를 고진공 하에 2시간 동안 펌핑하여 조질의 6-클로로-5-(2-메톡시비닐)피리미딘-4-일아민(72.3g, 136.2g 이론치, 53.1%)을 얻었다. 조질의 목적으로 하는 생성물을 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용하였다. 조질의 생성물의 샘플(2.3g)을 0-35% EtOAc/n-헵탄으로 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 순수한 6-클로로-5-(2-메톡시비닐)피리미딘-4-일아민 1.7g을 백색 고체로서 얻었으며, 이것은 E/Z 이성질체의 1:2 혼합물인 것으로 판명되었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) E-이성질체에 대해서: δ 8.02 (s, 1H), 7.08 (bs, 2H), 6.92 (d, 1H, J = 13.1), 5.35 (d, 1H, J = 13.0 Hz), 3.68 (s, 3H) ppm 및 Z-이성질체에 대해서: δ 8.06 (s, 1H), 7.08 (bs, 2H), 6.37 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 5.02 (d, 1H, J = 6.7 Hz), 3.69 (s, 3H) ppm; C7H8ClN3O (분자량, 185.61), LCMS (EI) m/e 186/188 (M+ + H).
4-클로로-7 H -[피롤로[2,3- d ]피리미딘(4). 진한 HCl(5㎖)을 THF(700㎖) 중 조질의 6-클로로-5-(2-메톡시비닐)피리미딘-4-일아민(70.0g, 0.3784㏖)의 용액에 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물을 7.5시간 동안 가열 환류시켰다. 가온 시 약한 현탁액이 형성되었고, 이것은 점차로 재용해되었다. HPLC에 의해 모니터링해서 이 반응이 완결된 것으로 여겨진 때에, 이 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 주위 온도에서 하룻밤 교반하였다. 이 반응 혼합물에 고체 NaHCO3(15g)를 첨가하고 얻어진 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 차콜(7g), 실리카겔(7g) 및 Na2SO4(20g)를 첨가하고, 이 혼합물을 40℃로 1시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 이어서 주위 온도로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과시키고, 셀라이트 패드를 THF(1ℓ)로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축시키고, 얻어진 고체를 감압 하에 건조시켜 조질의 4-클로로-7H-[피롤로[2,3-d]피리미딘(4, 58.1g, 58.1g 이론치, 100%)을 황갈색 고체로서 얻었다. 이 조질의 목적으로 하는 생성물을 EtOAc(1ℓ) 중에 50 내지 55℃에서 용해시키고, 활성탄(3g)으로 처리하였다. 이 혼합물을 셀라이트를 통해 가온시키면서 여과시키고, 셀라이트 패드를 따뜻한 EtOAc(250㎖)로 세척하였다. 여과액을 약 500 ㎖로 농축시키고, 현탁액을 주위 온도에서 하룻밤 정치시켰다. 현탁액을 이어서 0 내지 5℃로 2시간 동안 냉각시킨 후 고체를 여과에 의해 수집하였다. 고체를 건조시켜 순수한 4-클로로-7H-[피롤로[2,3-d]피리미딘(4, 54.5g, 58.1g 이론치, 94%)을 황갈색 결정으로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.58 (bs, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 6.59 (d, 1H, J = 3.5 Hz) ppm; LCMS (EI) m/e 154/156 (M+ +H).
실시예 A: 시험관내 JAK 키나제 검정
화학식 I의 화합물은 문헌[Park et al., Analytical Biochemistry 1999, 269, 94-104]에 기재된 이하의 시험관내 분석에 따라 JAK 표적의 저해 활성에 대해 시험되었다. 인간 JAK1(a.a. 837-1142) 및 JAK2(a.a. 828-1132)의 촉매 도메인을 곤충 세포에서 배큘로바이러스를 이용하여 발현시키고 정제하였다. JAK1 및 JAK2의 촉매적 활성을 바이오티닐화된 펩타이드의 인산화를 측정함으로써 분석하였다. 상기 인산화된 펩타이드를 균질 시분해 형광(homogenous time resolved fluorescence: HTRF)에 의해 검출하였다. 화합물의 IC50을 100mM NaCl, 5mM DTT 및 0.1㎎/㎖(0.01%) BSA를 갖는 50mM 트리스(pH 7.8) 버퍼 중에 효소, ATP 및 500nM 펩타이드를 함유하는 40마이크로ℓ(㎕) 반응에서 각 키나제에 대해 측정하였다. 1mM IC50 측정의 경우, 반응에서의 ATP 농도는 1mM이었다. 반응을 실온에서 1시간 동안 수행한 다음, 분석 버퍼(매사추세츠주의 보스턴시에 소재한 퍼킨 엘머사(Perkin Elmer)) 중의 20㎕ 45mM EDTA, 300nM SA-APC, 6nM Eu-Py20으로 정지시켰다. 유로퓸 표지된 항체에 대한 결합을 40분 동안 일으키고 HTRF 신호를 퓨전 플레이트 리더(Fusion plate reader)(매사추세츠주의 보스턴시에 소재한 퍼킨 엘머사) 상에서 측정하였다. 화학식 I의 화합물 및 아디프산염은 JAK1에서 5nM 이하의 IC50을 지녔고(1mM ATP에서 측정됨), JAK2/JAK1비는 10 초과였다(1mM ATP에서 측정됨).
실시예 B: 세포 검정
성장을 위해, 사이토카인, 이에 따라서 JAK/STAT 신호 전달에 의존하는 암세포주는 RPMI 1640, 10% FBS, 및 1 nG/㎖의 적절한 사이토카인에서 웰당 6000개 세포(96 웰 플레이트 포맷)로 평판 배양될 수 있다. 화합물은 DMSO/배지(최종 농도 0.2% DMSO) 중에 세포에 첨가될 수 있고, 37℃, 5% CO2에서 72시간 동안 배양될 수 있다. 세포 생존에 대한 화합물의 영향은 셀타이터-글로(CellTiter-Glo) 발광 세포 생존 분석(프로메가사(Promega)) 후 탑카운트(TopCount)(매사추세츠주의 보스턴시에 소재한 퍼킨 엘머사) 정량화에 의해 평가된다. 화합물의 잠재적인 오프-타겟 효과는 동일한 분석 판독을 갖는 비-JAK 유도된 세포주를 사용하여 동시에 측정된다. 모든 실험은 전형적으로 두 벌로 수행된다.
상기 세포주는 또한 JAK 키나제 또는 잠재적인 하류 기질, 예컨대, STAT 단백질, Akt, Shp2, 또는 Erk의 인산화에 대한 화합물의 효과를 조사하기 위해 사용될 수 있다. 이들 실험은 하룻밤 사이토카인 고갈 후, 화합물(2시간 이하)의 짧은 예비인큐베이팅과 대략 1시간 이하의 사이토카인 자극에 의해 수행될 수 있다. 그리고 나서, 단백질은 세포로부터 추출되고 인산화된 단백질과 총 단백질을 구분할 수 있는 항체를 이용한 웨스턴 블로팅 또는 ELISA를 포함하는 당해 기술분야에서 교육을 받은 자에게 익숙한 기술을 이용하여 분석된다. 이들 실험은 종양 세포 생존 생물학에 대한 화합물의 활성 또는 염증성 질환의 매개체에 대한 화합물의 활성을 조사하기 위해 정상 세포 또는 암 세포를 이용할 수 있다. 예를 들면, 후자에 관하여, IL-6, IL-12, IL-23, 또는 IFN과 같은 사이토카인이 STAT 단백질(들)의 인산화 그리고 잠재적으로 전사 프로파일(어레이 또는 qPCR 기술에 의해 평가됨) 또는 IL-17과 같은 단백질의 생산 또는 분비를 야기시키는 JAK 활성화를 자극하는데 사용될 수 있다. 이들 사이토카인 매개 효과를 저해하는 화합물의 능력은 당해 기술에서 교육을 받은 자에게 통상적인 기술을 사용하여 측정될 수 있다.
본 명세서에서 화합물은 또한 돌연변이 JAK, 예를 들면, 골수 증식성 장애에서 발견되는 JAK2V617F 돌연변이에 대한 이들의 효력 및 활성을 평가하기 위해 설계된 세포 모델에서 시험될 수 있다. 이들 실험은 야생형 또는 돌연변이 JAK 키나제가 이소성으로 발현되는 혈액 계통의 사이토카인 의존적 세포(예를 들면 BaF/3)를 종종 이용한다(James, C., et al. Nature 434:1144-1148; Staerk, J., et al. JBC 280:41893-41899). 종료점은 세포 생존, 증식 및 인산화된 JAK, STAT, Akt 또는 Erk 단백질에 대한 화합물의 효과를 포함한다.
본 명세서에서 일부 화합물들은 T-세포 증식을 억제하는 이들의 활성에 대해 평가될 수 있다. 그러한 분석은 제2 사이토카인(즉, JAK) 유도된 증식 분석 및 또한 면역 억제 또는 면역 활성화의 억제의 간단한 분석으로 여겨질 수 있다. 그러한 실험이 어떻게 수행될 수 있는지에 대한 간단한 개요가 하기에 나타나 있다. 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)는 피콜 하이팩(Ficoll Hypaque) 분리 방법을 사용하는 인간 전혈 샘플로부터 제조되고, T-세포(분획 2000)는 세정에 의해 PBMC로부터 수득될 수 있다. 새롭게 단리된 인간 T-세포는 37℃에서 최대 2일간 2 x 106 세포/㎖의 밀도로 배양 배지(10% 우태아 혈청, 100 U/㎖ 페니실린, 100 ㎍/㎖ 스트렙토마이신이 보충된 RPMI 1640)에서 유지될 수 있다. IL-2 자극된 세포 증식 분석을 위해, T-세포는 72시간 동안 10 ㎍/㎖의 최종 농도로 식물성혈구응집소(PHA)로 일차 처리된다. PBS로 1회 세정한 후, 웰당 6000개의 세포가 96-웰 플레이트에 평판 배양되고 100 U/㎖ 인간 IL-2(프로스펙-타니 테크노젠사(ProSpec-Tany TechnoGene); 이스라엘의 레호보트시에 소재)의 존재 중에서 배양 배지에서 상이한 농도의 화합물로 처리된다. 상기 플레이트는 37℃에서 72시간 동안 인큐베이팅되고 증식 지수는 제조사 제안 프로토콜에 따라 셀타이터-글로(CellTiter-Glo) 발광시약(프로메가사; 위스콘신주의 매디슨시에 소재)을 이용하여 평가된다.
실시예 C: 생체내 항종양 효능
본 명세서에서의 화합물은 면역 절충된 마우스에서의 인간 종양 이종 이식 모델에서 평가될 수 있다. 예를 들면, INA-6 형질세포종 세포주의 종양유발성 변종은 SCID 마우스를 피하로 예방접종하는데 사용될 수 있다(Burger, R., et al. Hematol J. 2:42-53, 2001). 이후, 종양을 보유하는 동물은 약물 또는 비히클 처리군으로 무작위로 분류되고 상이한 용량의 화합물이 경구, 복강내, 또는 이식형 펌프를 이용한 연속 주입을 포함하는 많은 일반적인 경로에 의해 투여될 수 있다. 종양 성장은 캘리퍼스를 이용하여 시간이 경과함에 따라 관찰된다. 또한, 종양 샘플은 JAK 활성 및 하류 신호전달 경로에 대한 화합물 효과를 평가하기 위해 상기 기재된 바와 같이 분석(실시예 B)을 위해 처리를 개시한 후 임의의 시간에 수확될 수 있다. 또한, 화합물(들)의 선택성은 K562 종양 모델과 같은 다른 공지된 키나제(예를 들면 Bcr-Abl)에 의해 유도된 이종이식 종양 모델을 사용하여 평가될 수 있다.
실시예 D: 쥣과 피부 접촉 지연형 과민 반응 테스트
본 명세서에서의 화합물은 또한 T-세포 유도된 쥣과 지연형 과민 시험 모델에서 (JAK 표적을 저해하는) 그의 효능에 대해 시험될 수 있다. 쥣과 피부 접촉 지연형 과민(DTH) 반응은 임상 접촉 피부염 및 건선과 같은 다른 T-림프구 매개된 면역 장애의 유효한 모델인 것으로 간주된다(Immunol Today. 1998 Jan;19(1):37-44). 쥣과 DTH는 건선과 다수의 특징이 동일한데, 이는 면역 침윤물, 염증성 사이토카인의 동반 증가, 및 케라틴생성세포 과증식을 포함한다. 더욱이, 병원에서 건선을 치료하는데 효과적인 많은 부류의 제제는 또한 마우스에서의 DTH 반응의 효과적인 저해제이다(Agents Actions. 1993 Jan;38(1-2):116-21).
0일 및 1일에, Balb/c 마우스는 면도된 복부에 항원 2,4-다이나이트로-플루오로벤젠(DNFB)으로 국소 도포되어 감작된다. 5일에, 공학 측미계를 이용하여 귀 두께를 측정한다. 이 측정값을 기록하고 기준으로서 사용한다. 그리고 나서, 동물들의 귀 모두에 0.2%의 농도로 총 20㎕(내부 귓바퀴에 10㎕ 및 외부 귓바퀴에 10㎕)로 DNFB를 국소 도포한다. 상기 투여 24시간 내지 72시간 후에, 귀를 다시 측정한다. 시험 화합물은 감작 및 투여 단계 내내(-1일부터 7일까지) 또는 투여 단계 이전과 내내(보통 4일의 오후부터 7일까지) 처리된다. 시험 화합물(상이한 농도에서)의 처리는 전신으로 또는 국소로(귀에 대한 처리의 국소 적용) 투여된다. 시험 화합물의 효능은 처리 없는 상황과 비교하여 귀 부기의 감소에 의해 표시된다. 20% 이상의 감소를 야기하는 화합물은 효율적인 것으로 간주되었다. 일부 실험에서, 마우스들은 투여받지만 감작되지 않는다(음성 대조군).
시험 화합물의 억제 효과(JAK-STAT 경로의 활성화를 억제함)는 면역조직화학 분석에 의해 확인될 수 있다. JAKSTAT 경로(들)의 활성화는 기능적 전사 인자들의 형성 및 전좌를 야기한다. 나아가, 면역 세포의 유입 및 케라틴생성세포의 증식 증가가 또한 조사되고 정량화될 수 있는 귀에서의 독특한 발현 프로파일 변화를 제공할 것이다. 포르말린 고정되고 파라핀 포매된 귀 절편(DTH 모델에서 도전 국면 후 수확됨)은 인산화된 STAT3과 특이적으로 상호작용하는 항체(클론 58E12, 셀 시그널랑 테크놀로지즈사(Cell Signaling Technologies))를 이용한 면역조직화학 분석에 놓여진다. 마우스 귀는 비교용의 DTH 모델에서 시험 화합물, 비히클 또는 덱사메타존(건선에 대해 임상적으로 유효한 치료)으로 처치되거나, 또는 어떤 처치도 실시되지 않는다. 시험 화합물 및 덱사메타존은 정성적으로 그리고 정량적으로 유사한 전사적 변화를 생성할 수 있으며, 시험 화합물 및 덱사메타존은 침윤 세포의 수를 감소시킬 수 있다. 시험 화합물의 전신 및 국소 투여는 저해 효과, 즉, 침윤 세포의 수의 감소 및 전사 변화의 억제를 초래할 수 있다.
실시예 E: 생체내 항-염증성 활성
본 명세서에서의 화합물들은 단일 또는 복합 염증 반응을 되풀이하기 위해 설계된 설치류 또는 비-설치류 모델에서 평가될 수 있다. 예를 들면, 관절염의 설치류 모델은 예방적으로 또는 치료적으로 복용된 화합물의 치료 잠재성을 평가하기 위해 사용될 수 있다. 이들 모델은 비제한적으로 마우스 또는 래트 콜라겐-유도된 관절염, 래트 애주번트-유도된 관절염, 및 콜라겐 항체-유도된 관절염을 포함한다. 비제한적으로 다발성 경화증, I형 진성 당뇨병, 포도막망막염, 갑상선염, 중증 근무력증, 면역글로불린 신병증, 심근염, 기도 감작(천식), 낭창, 또는 대장염을 포함하는 자가면역 질환이 또한 본 명세서에서의 화합물의 치료 잠재성을 평가하는 데 사용될 수 있다. 이들 모델은 연구 단체에서 잘 확립되어 있으며 당해 기술 분야에서 교육을 받은 자에게 익숙하다(Current Protocols in Immunology, Vol 3., Coligan, J.E. et al, Wiley Press.; Methods in Molecular Biology: Vol. 225, Inflammation Protocols., Winyard, P.G. and Willoughby, D.A., Humana Press, 2003).
실시예 F: 안구 건조, 포도막염 및 결막염의 치료를 위한 동물 모델
제제들은, 비제한적으로 토끼 콘카나발린 A(ConA) 눈물샘 모델, 스코폴라민 마우스 모델(피하 또는 경피), 보툴리눔 마우스 눈물샘 모델, 또는 안구샘 기능장애를 야기하는 많은 자연적인 설치류 자가면역 모델 중 어느 것(예컨대, NOD-SCID, MRL/lpr 또는 NZB/NZW)을 포함하는, 당해 기술 분야에서 교육을 받은 자에게 알려진 안구 건조증의 하나 이상의 전임상 모델에서 평가될 수 있다(문헌들[Barabino et al., Experimental Eye Research 2004, 79, 613-621 및 Schrader et al., Developmental Opthalmology, Karger 2008, 41, 298-312], 이들 각각은 본 명세서에 참고로 그 전문이 편입되어 있음). 이들 모델에서의 종료점은 안구샘 및 눈(각막 등)의 조직병리학 및 아마도 눈물 생성을 측정하는 고전적 쉬르머 시험(Schirmer test) 또는 그것의 변형된 형태(Barabino 등)를 포함할 수 있다. 활성은 측정 가능한 질환이 존재하기 전 또는 후에 시작될 수 있는 다양한 투여 경로(예를 들면 전신 또는 국소)를 통한 복용에 의해 평가될 수 있다.
제제들은 당해 기술에서 교육을 받은 자에게 알려진 포도막염의 하나 이상의 전임상 모델에서 평가될 수 있다. 이들은 비제한적으로 실험적 자가면역성 포도막염(EAU) 및 내독소 유도된 포도막염(EIU)의 모델을 포함한다. EAU 실험은 토끼, 래트 또는 마우스에서 수행될 수 있고 수동 또는 능동 면역을 포함할 수 있다. 예를 들면, 많은 망막 항원 중 어느 하나는 동물을 관련된 면역원에 감작시키는데 사용될 수 있으며, 이후 동물에게 동일한 항원이 눈에 투여될 수 있다. EIU 모델은 더 급성이며, 반치사 용량의 리포다당류의 국소 또는 전신 투여를 포함한다. 두 EIU 및 EAU 모델의 종료점은 특히 안저 검사, 조직병리학을 포함할 수 있다. 이들 모델은 Smith 등(참고로 그 전문이 본 명세서에 편입된 문헌[Immunology and Cell Biology 1998, 76, 497-512])에 의해 검토되어 있다. 활성은 측정가능한 질환이 존재하기 전 또는 후에 시작할 수 있는 다양한 투여 경로(예컨대, 전신 또는 국소)를 통해 투여함으로써 평가될 수 있다. 상기 열거된 일부 모델은 또한 공막염/상공막염, 맥락막염, 모양체염, 또는 홍채염이 생길 수 있으며, 따라서 이들 질환의 치료적 치료를 위한 화합물의 잠재적 활성을 조사하면서 유용하다.
제제는 또한 당해 기술에서 교육을 받은 자에게 알려진 결막염의 하나 이상의 전임상 모델에서 평가될 수 있다. 이들은 비제한적으로 기니픽, 래트 또는 마우스를 이용하는 설치류 모델을 포함한다. 상기 기니픽 모델은 능동 또는 수동 면역 및/또는 난백알부민 또는 돼지풀과 같은 항원을 이용한 면역 공격 프로토콜을 이용하는 것을 포함한다(참고로 전문이 본 명세서에 편입된 문헌[Groneberg, D.A., et al., Allergy 2003, 58, 1101-1113]에서 검토됨). 래트 및 마우스 모델은 기니픽에서의 것과 일반적인 설계가 유사하다(또한 Groneberg에 의해 검토됨). 활성은 측정가능한 질환이 존재하기 전 또는 후에 시작할 수 있는 다양한 투여 경로(예를 들면 전신 또는 국소)를 통해 투여함으로써 평가될 수 있다. 그러한 연구를 위한 종료점은, 예를 들면, 결막과 같은 안구 조직의 조직학적, 면역학적, 생화학적, 또는 분자 분석을 포함할 수 있다.
실시예 G:　 골의 생체내 보호
화합물들은 당업계에서 교육을 받은 자에게 알려진 골감소증, 골다공증, 또는 골 흡수의 다양한 전임상 모델에서 평가될 수 있다. 예를 들면, 난소적출된 설치류는 골 재형성 및/또는 밀도의 징후 및 마커에 영향을 미치는 화합물의 능력을 평가하는데 사용될 수 있다(본 명세서에 참고로 그 전문이 편입된 문헌[W.S.S. Jee and W. Yao, J Musculoskel. Nueron. Interact., 2001, 1(3), 193-207]). 대안적으로, 골 밀도 및 구조는 요법(예컨대, 글루코코르티코이드) 유도된 골감소증의 모델에서 대조군 또는 화합물 처치된 설치류에서 평가될 수 있다(본 명세서에 참고로 그 전문이 편입된 문헌들[Yao, et al. Arthritis and Rheumatism, 2008, 58(6), 3485-3497; 및 동일 문헌, 58(11), 1674-1686]). 또한, 골 흡수 및 밀도에 대한 화합물의 효과는 상기 논의된 관절염의 설치류 모델에서 평가될 수 있다(실시예 E). 이러한 모든 모델에 대한 종료점은 달라질 수 있지만 종종 조직학적 및 방사선학적 평가뿐만 아니라 면역조직학 및 골 재형성의 적절한 생화학적 마커를 포함할 수 있다.
본 발명의 다수의 실시형태가 기재되었다. 그럼에도 불구하고, 각종 변형이 본 발명의 정신과 범위로부터 벗어나는 일 없이 행해질 수 있다. 따라서, 기타 실시형태는 이하의 청구범위의 범주 내이다.

Claims (30)

  1. 하기 화학식 VII의 화합물 또는 그의 염:
    Figure pat00064

    식 중,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이거나; 또는
    R1과 R2는, 이들이 부착되는 2개의 산소 원자 및 상기 산소 원자들이 부착되는 보론 원자와 함께, 1, 2, 3 또는 4개의 C1-4 알킬기로 선택적으로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 VIIa를 가진 화합물 또는 그의 염:
    Figure pat00065
    .
  3. 커플링제의 존재 중에서 하기 화학식 VIII의 화합물을 하기 화학식 IX의 화합물과 반응시켜 제1항의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는 방법:
    Figure pat00066

    Figure pat00067

    식 중,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이거나; 또는
    R1과 R2는, 이들이 부착되는 2개의 산소 원자 및 상기 산소 원자들이 부착되는 보론 원자와 함께, 1, 2, 3 또는 4개의 C1-4 알킬기로 선택적으로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
  4. 제3항에 있어서, 상기 커플링제는 1,8-다이아자바이사이클로[5,4,0]운데센인, 방법.
  5. 제3항에 있어서, 상기 화학식 VIII의 화합물에 의거해서 1.05 내지 약 1.2당량의 커플링제가 사용되는, 방법.
  6. 제3항에 있어서, 상기 화학식 VIII의 화합물과 상기 화학식 IX의 화합물의 반응은 아세토나이트릴을 포함하는 용매 성분 중에서 수행되는, 방법.
  7. 제3항에 있어서, 상기 화학식 VIII의 화합물과 상기 화학식 IX의 화합물의 반응은 약 40℃ 내지 약 60℃의 온도에서 아세토나이트릴을 포함하는 용매 성분 중에서 수행되는, 방법.
  8. 제3항에 있어서, 상기 화학식 VIII의 화합물에 의거해서 1 내지 1.2당량의 상기 화학식 IX의 화합물이 사용되는, 방법.
  9. 제3항에 있어서, 상기 방법은 커플링제의 존재 중에서 하기 화학식 VIII의 화합물을 하기 화학식 IXa의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 VIIa의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는 방법:
    Figure pat00068

    Figure pat00069

    Figure pat00070
    .
  10. 제9항에 있어서, 상기 커플링제는 1,8-다이아자바이사이클로[5,4,0]운데센인, 방법.
  11. 제9항에 있어서, 상기 화학식 VIII의 화합물에 의거해서 1.05 내지 약 1.2당량의 커플링제가 사용되는, 방법.
  12. 제9항에 있어서, 상기 화학식 VIII의 화합물과 상기 화학식 IXa의 화합물의 반응은 아세토나이트릴을 포함하는 용매 성분 중에서 수행되는, 방법.
  13. 제9항에 있어서, 상기 화학식 VIII의 화합물과 상기 화학식 IXa의 화합물의 반응은 약 40℃ 내지 약 60℃의 온도에서 아세토나이트릴을 포함하는 용매 성분 중에서 수행되는, 방법.
  14. 제9항에 있어서, 상기 화학식 VIII의 화합물에 의거해서 1 내지 1.2당량의 상기 화학식 IXa의 화합물이 사용되는, 방법.
  15. 제9항에 있어서, 스즈키 커플링 조건 하에 상기 화학식 VIIa의 화합물을 하기 화학식 IVa의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계를 더 포함하되,
    상기 스즈키 커플링 조건은 상기 화학식 VIIa의 화합물, 상기 화학식 IVa의 화합물, 스즈키 커플링 촉매, 염기 및 제2 용매 성분을 포함하는 반응 혼합물을 가열하는 것을 포함하는 방법:
    Figure pat00071

    Figure pat00072
    .
  16. 제15항에 있어서, 상기 촉매는 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)인, 방법.
  17. 제15항에 있어서, 상기 염기는 중탄산나트륨인, 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 중탄산나트륨은 상기 화학식 VIIa의 화합물에 의거해서 4당량 이상으로 존재하는, 방법.
  19. 제15항에 있어서, 상기 제2 용매 성분은 1,4-다이옥산과 물을 포함하는, 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 1,4-다이옥산과 물은 1:1 용적비로 존재하는, 방법.
  21. 제15항에 있어서, 상기 화학식 VIIa의 화합물과 화학식 IVa의 화합물은 약 1:1 몰비로 존재하는, 방법.
  22. 제9항에 있어서, 스즈키 커플링 조건 하에 상기 화학식 VIIa의 화합물을 하기 화학식 IVa의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계를 더 포함하되,
    상기 스즈키 커플링 조건은 상기 화학식 VIIa의 화합물, 상기 화학식 IVa의 화합물, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0), 중탄산나트륨 및 제2 용매 성분을 포함하는 반응 혼합물을 가열하는 것을 포함하고, 상기 제2 용매 성분은 물과 1,4-다이옥산을 포함하는, 방법:
    Figure pat00073

    Figure pat00074
    .
  23. 하기 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 염:
    Figure pat00075
    .
  24. 환원제의 존재 중에서 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 X의 화합물 또는 그의 염과 반응시키는 단계를 포함하는, 제23항의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법:
    Figure pat00076

    Figure pat00077
    .
  25. 제24항에 있어서, 상기 화학식 X의 화합물 또는 그의 염은 2-(아제티딘-3-일리덴)아세토나이트릴 하이드로클로라이드인, 방법.
  26. 제24항에 있어서, 상기 환원제는 소듐 사이아노보로하이드라이드 또는 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드인, 방법.
  27. 제24항에 있어서, 상기 환원제는 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드인, 방법.
  28. 제24항에 있어서, 상기 화학식 X의 화합물 또는 그의 염에 의거해서 약 1.5 내지 약 2.5당량의 상기 환원제가 사용되는, 방법.
  29. 제24항에 있어서, 상기 화학식 X의 화합물 또는 그의 염에 의거해서 약 2당량의 환원제가 사용되는, 방법.
  30. 제24항에 있어서, 상기 화학식 VI의 화합물을 상기 화학식 X의 화합물 또는 그의 염과 반응시키는 단계는, 다이클로로메탄을 포함하는 용매 성분 중에서 수행되는, 방법.
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