JP2015520243A - 塩結晶 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2012年6月21日出願の米国仮出願No. 61/662,355の優先権を主張する(この内容は本明細書の一部を構成する)。
12の酸と異なる8の溶媒系を用い、本発明者らは、驚くべきことに、(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5-メチル-3-(フェニルアミノ)-2-((4-(6-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)メチル)-シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピラゾロ[4,3-e]ピリミジン-4(2H)-オンが特定の酸と安定な酸付加塩を形成し、場合により結晶酸付加塩を形成することをみいだした。該塩および塩結晶は、種々の様々なガレヌス製剤(galenic formulation)の製造に特に好都合である。したがって、第1の局面において、本発明は以下のものを提供する:
1.2 フマル酸塩である処方1.1記載の塩;
1.3 ヘミフマル酸塩である処方1.1または1.2記載の塩;
1.4 リン酸塩である処方1.1記載の塩;
1.5 (1-ヒドロキシ-2)-ナフトエート塩である処方1.1記載の塩;
1.6 メシル酸塩形である処方1.1記載の塩。
処方1.1〜1.6のいずれかに記載の塩は、本明細書において本発明の塩という。
1.7 結晶形の処方1.2〜1.6のいずれかに記載の塩(以後、本明細書において「塩結晶」という);
1.8 メシル酸塩結晶である処方1.7記載の塩結晶;
1.9 モノメシル酸塩結晶である処方1.7または1.8記載の塩結晶;
1.10 板状形である処方1.9記載の塩結晶;
1.11 11.5、12.1、16.5、16.9、18.2、18.9、19.2、19.6、20.6、21.3、21.6、22.9、23.6、24.4、25.7、27.7、28.2、および31.3度からなる群から選ばれる2-シータ角値を有する少なくとも5ピークを含む粉体X線回折パターンを示す、XRPDパターンが、銅陽極、例えば1.5406Åの波長α1、および1.5444Åの波長α2を用いる回折計で測定される、処方1.7〜1.10のいずれかに記載の塩結晶。
XRPDパターンが、銅陽極、1.5406Åの波長α1、および1.5444Åの波長α2を用いる回折計により測定される、処方1.7〜1.10のいずれかに記載の塩結晶:
1.14 処方1.12の表1に記載のものから選ばれるd-間隔値を有する少なくとも5ピークを含む粉体X線回折パターンを示す処方1.7〜1.12のいずれかに記載の塩結晶。
1.16 図1-Aに記載のものに対応するかまたは実質的に対応する粉体X線回折パターンを示す;処方1.7〜1.15のいずれかに記載の塩結晶。
1.17 約308℃で生じる吸熱ピークを含む示差熱分析(DTA)パターンを示す処方1.7〜1.16のいずれかに記載の塩結晶。
1.19 板状形態を示す処方1.7〜1.18のいずれかに記載の塩結晶。
1.20 メタノール中の(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5-メチル-3-(フェニルアミノ)-2-((4-(6-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)メチル)-シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピラゾロ[4,3-e]ピリミジン-4(2H)-オンを水中のメタンスルホン酸と反応させ、所望により逆溶媒としてジエチルエーテルを加えることにより製造する処方1.7〜1.19のいずれかに記載の塩結晶。
1.22 ヘミフマル酸塩結晶である処方1.7または1.21記載の塩結晶。
1.23 モノフマル酸塩結晶である処方1.7または1.21〜1.22のいずれかに記載の塩結晶。
1.24 針状形態を示す処方1.7または1.21記載の塩結晶。
1.25 非溶媒和形である処方1.7、1.21、または1.24のいずれかに記載の塩結晶。
1.29 処方1.27の表2に記載のものから選ばれるd-間隔値を有する少なくとも5ピークを含む粉体X線回折パターンを示す、処方1.7、1.21、または1.24〜1.28のいずれかに記載の塩結晶。
1.31 図2-Aに記載のものに対応するかまたは実質的に対応する粉体X線回折パターンを示す、処方1.7、1.21、または1.24〜1.30のいずれかに記載の塩結晶。
1.32 約176℃の吸熱ピークを含む示差走査熱量測定法(DSC)パターンを示す処方1.7、1.21、または1.24〜1.31のいずれかに記載の塩結晶。
1.33 図2-Bに記載のものに対応するかまたは実質的に対応する示差走査熱量測定法(DSC)パターンを示す処方1.32記載の塩結晶。
1.35 非水和物形である処方1.7または1.21〜1.25のいずれかに記載の塩結晶。
1.36 メタノール中の(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5-メチル-3-(フェニルアミノ)-2-((4-(6-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)メチル)-シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピラゾロ[4,3-e]ピリミジン-4(2H)-オンを、所望により熱存在下でフマル酸(例えば1モル当量)と反応させることにより製造される処方1.7または1.21〜1.35のいずれかに記載の塩結晶。
1.37 L-酒石酸塩結晶である処方1.7記載の塩結晶。
1.39 図4-Aに記載のものに対応するかまたは実質的に対応する粉体X線回折パターンを示す処方1.7または1.37〜1.38のいずれかに記載の塩結晶。
1.40 アセトン中の(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5-メチル-3-(フェニルアミノ)-2-((4-(6-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)メチル)-シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピラゾロ[4,3-e]ピリミジン-4(2H)-オンをL-酒石酸と反応させることにより製造される処方1.7または1.37〜1.39のいずれかに記載の塩結晶。
1.42 一リン酸塩結晶である処方1.7または1.41に記載の塩結晶。
1.43 非溶媒和形である処方1.7または1.41〜1.43のいずれかに記載の塩結晶。
1.44 非水和物形である処方1.7、1.41〜1.43のいずれかに記載の塩結晶。
1.45 乾燥(非溶媒和および非水和物)形である処方1.7または1.41〜1.44のいずれかに記載の塩結晶。
1.46 一リン酸塩、非溶媒和、非水和塩形である処方1.7または1.41〜1.45のいずれかに記載の塩結晶。
表3
。
1.51 処方1.48の表3に記載のものに対応するかまたは実質的に対応する粉体X線回折パターンを示す本発明のまたは処方1.7または1.41〜1.48のいずれかに記載の塩結晶。
1.53 約206℃のピークを含む熱重量分析(TGA)データパターンを示す本発明のまたは処方1.7または1.41〜1.52のいずれかに記載の塩結晶。
1.54 図3-Bに記載のものに対応するかまたは実質的に対応する熱重量分析パターンを示す本発明のまたは処方1.7または1.41〜1.53に記載の塩結晶。
1.57 約202°〜212℃、例えば約207℃〜208℃の融点ピークを含む示差熱分析(DTA)パターンを示す処方1.7、または1.41〜1.56のいずれかに記載の塩結晶。
1.58 図3-Bに記載のものに対応するかまたは実質的に対応する示差熱分析(DTA)パターンを示す処方1.7、または1.41〜1.57のいずれかに記載の塩結晶。
1.59 約213℃の吸熱ピークを含む示差走査熱量測定法(DSC)パターンを示す処方1.7、または1.41〜1.58のいずれかに記載の塩結晶。
1.60 図3-Cに記載のものに対応するかまたは実質的に対応する示差走査熱量測定法(DSC)パターンを示す処方1.7、または1.41〜1.59のいずれかに記載の塩結晶。
1.62 単一結晶形であり、あらゆる他の形を含まないかまたは実質的に含まない、例えば、他の結晶形が、10wt.%以下、好ましくは約5wt.%以下、より好ましくは約2wt.%以下、さらに好ましくは約1wt.%以下、さらに好ましくは約0.1wt.%以下、最も好ましくは約0.01wt.%以下である上記処方のいずれかに記載の塩結晶。
1.64 処方2.1〜2.20のいずれかまたは実施例1〜4のいずれかに記載のまたは記載のものと同様の方法のいずれかにより製造される本発明の塩結晶。
2.2 リン酸の量がリン酸約1モル当量/遊離塩基1モル当量である処方2.1記載の方法;
2.3 リン酸の量がリン酸約0.5モル当量/遊離塩基1モル当量である処方2.1記載の方法;
2.4 該溶媒がアセトニトリルおよびメタノールから選ばれる処方2.1、2.2、または2.3記載の方法;
2.5 該溶媒がアセトニトリルである処方2.1〜2.4のいずれかに記載の方法;
2.6 該遊離塩基を溶媒アセトニトリルに溶解する処方2.5記載の方法;
2.7 アセトニトリル中の遊離塩基の混合物/溶液を上昇した温度(例えば、約40℃の温度に、例えば、すべての固体が溶解するまで)に加熱する処方2.1〜2.6のいずれかに記載の方法;
2.8 遊離塩基に対するアセトニトリルの比が遊離塩基1mgに対してアセトニトリル約11mLである処方2.6または2.7に記載の方法;
2.9 リン酸が、水性リン酸、リン酸水和物、またはリン酸結晶である処方2.1〜2.8のいずれかに記載の方法;
2.10 リン酸、例えば、85wt.%リン酸水和物またはリン酸結晶をアセトニトリルに溶解する処方2.1〜2.9のいずれかに記載の方法;
2.11 リン酸を溶解するのに用いるアセトニトリルの比が、約2mLアセトニトリル/1g遊離塩基、例えば、1.8mLアセトニトリル/1g遊離塩基の量である処方2.1〜2.10のいずれかに記載の方法;
2.12 該反応混合物/溶液を、所望により温度サイクル(例えば、40℃/RT)にかける処方2.1〜2.11のいずれかに記載の方法;
2.13 所望により逆溶媒の添加を含む処方2.1〜2.12のいずれかに記載の方法;
2.14 逆溶媒がジエチルエーテルである処方2.13記載の方法;
2.15 11mLのアセトニトリル/1mgの遊離塩基中の(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5-メチル-3-(フェニルアミノ)-2-((4-(6-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)メチル)-シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピラゾロ[4,3-e]ピリミジン-4(2H)-オンを1モル当量のリン酸と反応させることを含む処方2.1〜2.12のいずれかに記載の方法;
2.16 11mLのアセトニトリル/1mgの遊離塩基中の(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5-メチル-3-(フェニルアミノ)-2-((4-(6-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)メチル)-シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピラゾロ[4,3-e]ピリミジン-4(2H)-オンを、アセトニトリル中の1モル当量の85wt.%リン酸水和物またはリン酸結晶と反応させることを含む処方2.15記載の方法;
2.17 アセトニトリル中の遊離塩基の混合物/溶液をさらに上昇した温度(例えば、約40℃の温度に、例えばすべての固体が溶解するまで)に加熱する処方2.16に記載の方法;
2.18 該反応混合物/溶液を所望によりソニケーションする上記処方のいずれかに記載の方法;
2.19 さらに、得られた結晶を単離する工程を含む上記処方のいずれかに記載の方法;
2.20 さらに、得られた結晶を乾燥する(例えば、約50℃のオーブン中)工程を含む上記処方のいずれかに記載の方法。
2.21 活性成分として(a)処方1.1〜1.6のいずれかに記載の酸付加塩形の化合物(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5-メチル-3-(フェニルアミノ)-2-((4-(6-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)メチル)-シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピラゾロ[4,3-e]ピリミジン-4(2H)-オン、または(b)本発明の、例えば処方1.7〜1.64のいずれかに記載の塩結晶を医薬的に許容される希釈剤または担体とともに含む医薬組成物;
2.22 活性成分として本発明の、例えば処方1.7〜1.64のいずれかに記載の塩結晶を、医薬的に許容される希釈剤または担体とともに含む、大部分がまたは完全にもしくは実質的に完全に乾燥結晶形である、医薬組成物;
2.23 医薬として用いるための、例えば、2.24〜2.2.25に記載の方法に用いるか、または処方2.24〜2.25のいずれかに記載の適応症を処置するための医薬を製造するのに用いるための本発明の、例えば処方1.7〜1.64のいずれかに記載の塩結晶。
(i) 神経変性疾患(パーキンソン病、むずむず脚、振戦、運動障害、ハンチントン病、アルツハイマー病、および薬剤性運動障害を含む);
(ii) 精神障害(鬱病、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、双極性疾患、不安、睡眠障害、例えば、ナルコレプシー、認識機能障害、例えば、統合失調症の認識機能障害、認知症、トゥーレット症候群、自閉症、脆弱性X症候群、覚醒剤離脱、および薬物依存症を含む);
(iii) 循環器および心血管障害(脳血管疾患、卒中、鬱血性心疾患、高血圧、肺高血圧症(例えば、肺動脈高血圧症)、および性機能障害;
(iv) 呼吸障害および炎症性疾患(喘息、慢性閉塞性肺疾患、およびアレルギー性鼻炎、および自己免疫疾患および炎症性疾患を含む);
(v) プロゲステロンシグナル伝達の増強により改善しうる疾患、例えば女性の性機能障害;
(vi) 精神病または緑内障もしくは眼内圧上昇などの疾患または障害;
(vii) 外傷性脳損傷;
(viii) PDE1発現細胞における低cAMPおよび/またはcGMPレベル(またはcAMPおよび/またはcGMPシグナル伝達経路の阻害)を特徴とするあらゆる疾患または病状;および/または
(ix) ドーパミンD1レセプターシグナル伝達活性の低下を特徴とするあらゆる疾患または病状;
2.25 該障害が、パーキンソン病、ナルコレプシー、睡眠障害、および認識機能障害、例えば、統合失調症の認識機能障害からなる群から選ばれる処方2.24記載の方法;
2.26 該障害がナルコレプシーである処方2.24記載の方法;
2.27 該障害が睡眠障害である処方2.24記載の方法;
2.28 該障害が認識機能障害である処方2.24記載の方法;
2.29 該障害が統合失調症の認識機能障害である処方2.24記載の方法;
2.30 医薬として用いるための、例えば、処方2.24〜2.29のいずれかに記載の疾患を治療または予防するための医薬を製造するのに用いるための、処方2.21に記載の医薬組成物。
本明細書で用いている用語「結晶(crystalまたはcrystals)」または「結晶性」または「クリスタリニック(crystalinic)」は、固定格子配列に短または長距離秩序の分子、原子、またはイオンを有するあらゆる固体を表す。本発明の塩結晶は単結晶形でありうる。したがって、本発明の塩結晶は、三斜晶系、単斜晶系、斜方晶系、正方晶系、菱面体晶系、六方晶系、または立方晶系結晶形、またはその混合物でありうる。特に、本発明の塩結晶は乾燥結晶形である。別の態様において、本発明の塩結晶は針状である。さらに別の態様において、本発明の塩結晶は板状形である。特定の態様において、本発明の塩結晶は、実質的に、他の形を含まず、例えば非晶質または他の結晶形を含まない。
メタノールの(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5-メチル-3-(フェニルアミノ)-2-((4-(6-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)メチル)-シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピラゾロ[4,3-e]ピリミジン-4(2H)-オンのストック溶液(MeOH中80mg/ml)を製造する。3.301mlのストック溶液、0.36mlの水、および22.5μl(〜50mg)のメタンスルホン酸の混合物を室温で攪拌し、透明溶液を得る。混合物/溶液を一夜温度サイクル(40℃/RT、各4h)にかける(固体物質の崩壊なし)。14mlのジエチルエーテル(逆溶媒)を加えて白色固体物質を徐々に生成し、次いでこれを単離する。
方法1
管陽極:Cu
ジェネレーター圧:40 kV
管電流:40 mA
波長α1:1.5406 A
波長α2:1.5444 A
出発角[2シータ]:5.000
終了角[2シータ]:50.003
ステップサイズ:0.0167113
時間/ステップ:30.480秒間
ステップNo:2693
総時間(tine)(h:m:s):00:11:19
方法2
出発角[2シータ]:5.000
終了角[2シータ]:49.992
ステップサイズ:0.016
時間/ステップ:2.00秒間
ステップNo:2812
総時間(h:m:s):00:1:33
180 mgの(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5-メチル-3-(フェニルアミノ)-2-((4-(6-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)メチル)-シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピラゾロ[4,3-e]ピリミジン-4(2H)-オン [0.354mmole]を加熱しながらMeOH(2mL)に溶解する。フマル酸(41 mg) [0.354mmole]を熱溶液に加える。該溶液を室温で45分間放置して結晶させる。該固体を真空ろ過により単離する。該固体を50℃のオーブンで24時間乾燥する。
管陽極:Cu
ジェネレーター圧:40 kV
管電流:40 mA
波長α1:1.5406 A
波長α2:1.5444 A
出発角[2シータ]:4
終了角[2シータ]:40
時間/ステップ:2.5秒間
スキャンステップサイズ:0.016
本発明の一リン酸塩結晶は、本明細書に記載のごとくまたは記載と同様にして製造することができる。機械式撹拌機、熱電温度計、窒素注入口、添加用漏斗、還流冷却器、および乾燥管を備えた加熱マントル中の3L三首丸底フラスコを準備する。(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5-メチル-3-(フェニルアミノ)-2-((4-(6-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)メチル)-シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピラゾロ[4,3-e]ピリミジン-4(2H)-オン遊離塩基(147g、SM)、およびアセトニトリル(1470mL、10mL/g SM)を該フラスコに充填し、攪拌する。得られる溶液を40〜45℃に加熱する。アセトニトリル(265mL、1.8mL/g SM)中の85wt.%リン酸(33.4g、0.227g/g SM)の溶液を最低1時間かけて徐々に加え、反応混合物を40〜45℃に維持する。添加用漏斗をアセトニトリル(29mL、0.2mL/g SM)ですすぐ。保温装置を除去し、反応混合物を窒素下、周囲温度で12〜24時間攪拌する。固体をろ過し、アセトニトリル(2x294mL;2x2mL/g SM)ですすぐ。該生成物を70〜75℃の窒素抽気(nitrogen bleed)真空オーブンで最低12時間乾燥し、一定重量を得る。
管陽極:Cu
ジェネレーター圧:40 kV
管電流:40 mA
波長α1:1.5406 A
波長α2:1.5444 A
出発角[2シータ]:4
終了角[2シータ]:40
時間/ステップ:2.5秒間
スキャンステップサイズ:0.016
(6aR,9aS)-3-クロロ-2-(4-(6-フルオロピリジン-2-イル)ベンジル)-5-メチル-5,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロシクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピラゾロ[4,3-e]ピリミジン-4(2H)-オンの製造
60 mgの(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5-メチル-3-(フェニルアミノ)-2-((4-(6-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)メチル)-シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピラゾロ[4,3-e]ピリミジン-4(2H)-オン遊離塩基 [0.118mmole]をアセトン(3mL)に溶解する。L-酒石酸(17.7 mg)[0.118mmole]を該溶液に加える。該溶液を室温で30分間放置し、結晶させる。固体を真空ろ過して単離し、次いで固体を20分間風乾する。L-酒石酸塩結晶のXRPDを実施例2に記載のごとくまたは記載と同様にして得る。結果を図4-Aに示す。
(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5-メチル-3-(フェニルアミノ)-2-((4-(6-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)メチル)-シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピラゾロ[4,3-e]ピリミジン-4(2H)-オン一リン酸塩結晶の低pHでの水性溶解度を評価する。(非晶質)遊離塩基も参照用に限られた範囲のpHで試験する。
溶解速度は、活性医薬成分(API)のバイオアベイラビリティにおける重要な因子である。これを、通常、標準的条件、例えばUSP 2溶解試験を用いて試験する。用いた水性媒質のpHは、胃のpH(低pH-1-2)および腸のpH(中間酸性pH-4-6)に対応する。したがって、pH1(0.1M HCI)およびpH4.5(0.2M)のクエン酸緩衝液を溶解試験に用いる。
(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5-メチル-3-(フェニルアミノ)-2-((4-(6-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)メチル)-シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピラゾロ[4,3-e]ピリミジン-4(2H)-オンの一リン酸塩を、イヌに40mg/kgの用量で、ゼラチンカプセル、またはHCl-クエン酸塩、pH3.5、水中0.5%メチルセルロースのHCl-クエン酸塩のビークル製剤を用いる強制経口投与により投与する。これらのデータを、(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5-メチル-3-(フェニルアミノ)-2-((4-(6-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)メチル)-シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピラゾロ[4,3-e]ピリミジン-4(2H)-オン遊離塩基を、イヌにHCl-クエン酸塩、pH3.5、水中0.5%メチルセルロースを含むビークル中40mg/kgで強制経口投与する遊離塩基試験の別の試験と比較する。集めた血漿試料中の薬剤濃度の分析を行う。
活性物質対象55人(プラセボ15人)(10、25、75、150、300mgの各用量レベルにつき活性物質11人:プラセボ3人)を含む単回上昇用量臨床試験において、(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5-メチル-3-(フェニルアミノ)-2-((4-(6-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)メチル)-シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピラゾロ[4,3-e]ピリミジン-4(2H)-オンの一リン酸塩結晶を水に溶解し、この水性溶液を経口投与する。薬物動態プロフィールを下記表7に示す。
本発明の塩酸塩、(1-ヒドロキシ-2-)ナフトエート、およびベンゾールスルホン酸塩は、以下に記載のごとくまたは記載と同様にして製造することができる:20:1 アセトン:水、90:10メタノール:水、またはイソプロピルアルコール中の8mg(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5-メチル-3-(フェニルアミノ)-2-((4-(6-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)メチル)-シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピラゾロ[4,3-e]ピリミジン-4(2H)-オンを1当量の該酸と反応させる。次に、逆溶媒付加(逆溶媒としてジエチルエーテル)を用いて固体物質の沈殿を助ける。該塩を以下の系から単離することができる:
塩酸塩−(アセトン/H2O 20/1;イソプロピルアルコールおよびMeOH/H2O 90/10中、逆溶媒付加後);
(1-ヒドロキシ-2)ナフトエート−(イソプロピルアルコールおよびMeOH/H2O 90/10中、逆溶媒付加後);
ベンゾスルホン酸塩−(アセトン/H2O 20/1中、逆溶媒付加後)。
Claims (23)
- 例えば、フマル酸塩、塩酸塩、(1-ヒドロキシ-2)-ナフトエート、ベンゾスルホン酸塩、リン酸塩、メシル酸塩、酒石酸塩、硫酸塩、および臭化水素酸塩形から選ばれる酸付加塩形の化合物(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5-メチル-3-(フェニルアミノ)-2-((4-(6-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)メチル)-シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピラゾロ[4,3-e]ピリミジン-4(2H)-オン。
- 結晶形である請求項1記載の塩。
- メシル酸塩、フマル酸塩、L-酒石酸塩、およびリン酸塩結晶から選ばれる請求項2記載の塩結晶。
- 11.5、12.1、16.5、16.9、18.2、18.9、19.2、19.6、20.6、21.3、21.6、22.9、23.6、24.4、25.7、27.7、28.2、および31.3度からなる群から選ばれる2-シータ角値を有する少なくとも5ピークを含む粉体X線回折パターン、
ここで、XRPDパターンは、銅陽極、例えば1.5406Åの波長α1、および1.5444Åの波長α2を用いる回折計で測定される、または
7.68、7.28、5.36、5.23、4.87、4.71、4.62、4.52、4.31、4.17、4.12、3.88、3.77、3.65、3.46、3.22、3.17、および2.86Åからなる群から選ばれるd-間隔値を有する少なくとも5ピークを含む粉体X線回折パターンを示す、
該値が±10%の偏差を有する、請求項2または3記載の塩結晶。 - 7.2、8.0、10.1、11.2、11.7、12.5、13.2、14.4、15.5、16.0、16.7、17.3、19.8、20.3、21.1、21.9、22.9、23.6、24.4、24.9、26.1、26.6、27.4、27.9、29.0、29.8、31.8、32.6、33.5、35.1、36.3、38.3、および39.0度から選ばれる2-シータ角値を有する少なくとも5ピークを含む粉体X線回折パターン、
ここで、XRPDパターンは、銅陽極、例えば1.5406Åの波長α1、および1.5444Åの波長α2を用いる回折計で測定される、または
12.27、11.03、8.74、7.90、7.53、7.08、6.69、6.14、5.71、5.53、5.31、5.12、4.49、4.37、4.21、4.06、3.88、3.76、3.45、3.57、3.41、3.35、3.26、3.20、3.07、3.00、2.82、2.75、2.67、2.56、2.47、2.35、および2.32Åからなる群から選ばれるd-間隔値を有する少なくとも5ピークを含む粉体X線回折パターンを示す、
該値が±10%の偏差を有する、請求項2または3記載の塩結晶。 - リン酸塩結晶である請求項2または3に記載の塩結晶。
- 一リン酸塩結晶である請求項6記載の塩結晶。
- 一リン酸塩、非溶媒和、非水和塩形である請求項6または7に記載の塩結晶。
- 13.8、16.3、19.2、23.2、23.8、および25.9度からなる群からなる群から選ばれる2-シータ角値を有する1またはそれ以上のピーク、
ここで、XRPDパターンは、銅陽極、例えば1.5406Åの波長α1、および1.5444Åの波長α2を用いる回折計で測定される、または
6.44、5.45、4.62、3.83、3.73、および3.44Åからなる群から選ばれるd-間隔値を有する1またはそれ以上のピークを含む粉体X線回折パターンを示す、
値が±10%の偏差を有する、請求項6、7、または8記載の塩結晶。 - 9.5、13.8、14.0、16.3、17.7、18.5、18.9、19.2、22.2、22.8、23.2、23.8、24.4、25.9、29.7、31.4、および32.9度からなる群から選ばれる2-シータ角値を有する少なくとも5ピーク、
ここで、XRPDパターンは、銅陽極、例えば1.5406Åの波長α1、および1.5444Åの波長α2を用いる回折計で測定される、または
15.36、9.33、6.44、6.33、5.45、5.01、4.80、4.70、4.62、4.00、3.89、3.83、3.73、3.65、3.44、3.01、2.85、および2.73Åからなる群から選ばれるd-間隔値を有する少なくとも5ピークを含む粉体X線回折パターンを示す、
該値が±10%の偏差を有する、請求項6、7、または8記載の塩結晶。 - 請求項11に記載のものから選ばれるd-間隔値を有する少なくとも5ピークを含む粉体X線回折パターンを示す、
D-間隔値が±10%の偏差を有する、請求項6〜8のいずれかに記載の塩結晶。 - 請求項11に記載のものに対応するか、または実質的に対応する粉体X線回折パターンを示す、請求項6〜12のいずれかに記載の塩結晶。
- 図3-Aに記載のものに対応するか、または実質的に対応する粉体X線回折パターンを示す、請求項6〜13のいずれかに記載の塩結晶。
- 約202°〜212℃、例えば、約207℃〜208℃の融点のピークを含む熱重量分析(TGA)パターンを示すか、または
図3-Bに記載のものに対応するかまたは実質的に対応する熱重量分析(TGA)パターンを示す、請求項6〜14に記載の塩結晶。 - 約213℃の吸熱ピークを含む示差走査熱量測定法(DSC)パターンを示すか、または図3-Cに記載のものに対応するかまたは実質的に対応する示差走査熱量測定法(DSC)パターンを示す、請求項6〜15のいずれかに記載の塩結晶。
- メシル酸塩結晶である請求項2または3に記載の塩結晶。
- 図1-Aに記載のものに対応するかまたは実質的に対応する粉体X線回折パターンを示す、請求項17に記載の塩結晶。
- フマル酸塩結晶である、請求項2または3に記載の塩結晶。
- 図2-Aに記載のものに対応するかまたは実質的に対応する粉体X線回折パターンを示す、請求項19に記載の塩結晶。
- L-酒石酸塩結晶である請求項2または3に記載の塩結晶。
- 図4-Aに記載のものに対応するかまたは実質的に対応する粉体X線回折パターンを示す、請求項21に記載の塩結晶。
- 処方2.1〜22のいずれかまたは実施例1〜4のいずれかに記載の、または記載のものと同様の方法のいずれかにより製造される請求項2〜22のいずれかに記載の塩結晶。
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