TWI652271B - 鹽晶體 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氫-5-甲基-3-(苯基胺基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-環戊[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮之酸加成鹽及鹽晶體，包括該酸加成鹽及鹽晶體之組成物以及製造此鹽及鹽晶體之方法與使用此鹽及鹽晶體之方法。
Description
本發明係關於(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氫-5-甲基-3-(苯基胺基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-環戊[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮之酸加成鹽及鹽晶體，包括該酸加成鹽及鹽晶體之組成物以及製造此鹽及鹽晶體之方法與使用此鹽及鹽晶體之方法。
化合物(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氫-5-甲基-3-(苯基胺基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-環戊[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮係揭示於WO 2009/075784(美國專利案公開號第2010/0273754號)。已發現此化合物為一種有效且具選擇性之磷酸二酯酶(PDE)I之抑制劑，其有用於治療或預防有下列特徵之病症：在表現PDE1之細胞內有低量的cAMP及/或cGMP，及/或降低的多巴胺D1受體訊號活性(例如，帕金森氏症、妥瑞症(Tourette’s Syndrome)、自閉症(Autism)、X染色體脆弱症(fragile X syndrome)、ADHD、不寧腿症(restless leg syndrome)、憂鬱症、精神分裂之認知障礙(cognitive impairment of schizophrenia)、嗜睡症(narcolepsy))；及/或任何可因促進黃體素訊號而改善之疾病或病況。此處係列示例示性之病症而非意欲限制之。
專利案公開號WO 2009/075784揭示(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氫-5-甲基-3-(苯基胺基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-環戊[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮之游離鹼形態及通常為醫藥上可接受之鹽形態，但並未呈現具有特定穩定性或所欲性質之特定鹽。由於許多醫藥化合物可以不同物理形態(例如，不同的晶形、非晶形、多晶形、水合物形態或溶劑合物形態之液體或固體)存在而可變化之藥物之穩定性、溶解性、生物利用性或藥物動力學(吸收性、分佈性、代謝性、排泄性等)及/或生物相等性，辨明醫藥化合物之光學物理形態(例如，固態、液態、晶形、水合物形態、溶劑合物形態、非晶形或多晶形之游離鹼形態或鹽)於醫藥研發上極為重要。
藉由使用十二種酸類及八種不同溶劑系統，我們的科學家驚訝地發現(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氫-5-甲基-3-(苯基胺基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-環戊[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮形成穩定的酸加成鹽，且於某些實例中，其與特定酸類形成結晶之酸加成鹽。此等鹽及鹽晶體特別有利於製備多種及不同種之蓋倫製劑(galenic formulation)。故，在第一態樣中，本發明提供下列者：
1.1 一種化合物呈酸加成鹽形態之，其中，該化合物係(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氫-5-甲基-3-(苯基胺基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-環戊[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮，該酸加成鹽形態係選自下列鹽所組成群組：反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、(1-羥基-2)-萘甲
酸鹽、苯磺酸鹽、磷酸鹽、甲基磺酸鹽、酒石酸鹽、硫酸鹽及氫溴酸鹽；1.2 根據式1.1之鹽，其中，該鹽為反丁烯二酸鹽；1.3 根據式1.1或1.2之鹽，其中，該鹽為半反丁烯二酸鹽；1.4 根據式1.1之鹽，其中，該鹽為磷酸鹽；1.5 根據式1.1之鹽，其中，該鹽為(1-羥基-2)-萘甲酸鹽；1.6 根據式1.1之鹽，其中，該鹽為甲基磺酸鹽形態。本文中所述之根據式1.1至1.6中任一式之鹽係本發明之鹽類。
又，令人驚訝地是，本發明之特定鹽類為結晶之形態，因而適用於蓋倫製劑及/或治療用途。故，在第二具體實施例中，本發明提供下述者：1.7 根據式1.2至1.6中任一式之鹽，係結晶之形態(以下稱為「鹽晶體」)；1.8 根據式1.7之鹽晶體，其中，該鹽晶體為甲基磺酸鹽晶體；1.9 根據式1.7或1.8之鹽晶體，其中，該鹽晶體為單甲基磺酸鹽晶體；1.10 根據式1.9之鹽晶體，其中，所述鹽晶體為似片狀形態；1.11 根據式1.7至1.10中任一式之鹽晶體，其中，該等鹽類呈現之X射線粉末繞射圖形具有至少5個選自列示於下列表1之2-θ角度值：
其中，該XRPD圖形係以繞射儀測量，該繞射儀係使用銅陽極，α 1波長約1.5406Å，α 2波長約1.5444Å；
1.12 根據式1.7至1.11中任一式之鹽晶體，其中，所述鹽晶體呈現之X射線粉末繞射圖形具有至少5個選自列示於式1.11之表1之晶格面距(d-spacing)值；1.13 根據式1.7至1.12中任一式之鹽晶體，其中，所述鹽晶體呈現之X射線粉末繞射圖形相應於或實質上為式1.11之表1所示者；1.14 根據式1.7至1.13中任一式之鹽晶體，其中，所述鹽晶體呈現相應於或實質上為第1A圖所示之X射線粉末繞射圖形；1.15 根據式1.7至1.14中任一式之鹽晶體，其中，所述鹽晶體呈現之示差熱分析(DTA)之吸熱起點約308℃；1.16 根據式1.7至1.15中任一式之鹽晶體，其中，所述鹽晶體相應於或實質上為第1B圖所示之示差熱分析(DTA)圖形；1.17 根據式1.7至1.16中任一式之鹽晶體，其中，所述鹽晶體呈現似片狀外觀；1.18 根據式1.7至1.17中任一式之鹽晶體，其中，所述鹽晶體係將甲醇中之(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氫-5-甲基-3-(苯基胺基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-環戊[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮與水中之甲烷磺酸反應，並視需要地添加二乙醚作為抗溶劑(anti-solvent)所製備；1.19 根據式1.7之鹽晶體，其中，該鹽晶體為反丁烯二酸鹽晶體；
1.20 根據式1.7或1.19之鹽晶體，其中，該鹽晶體為半反丁烯二酸鹽晶體；1.21 根據式1.7或1.19至1.20中任一式之鹽晶體，其中，該等鹽晶體為單反丁烯二酸鹽晶體；1.22 根據式1.7或1.19中任一式之鹽晶體，其中，該等鹽晶體呈現似針狀外觀；1.23 根據式1.7、1.19或1.22中任一式之鹽晶體，其中，該等鹽晶體為呈非溶劑合物形態；1.24 根據式1.7、1.19或1.22至1.23中任一式之鹽晶體，其中，所述鹽晶體呈現之X射線粉末繞射圖形具有至少5個選自列示於下列表2之2-θ角度值：
其中，該XRPD圖形係以繞射儀測量，該繞射儀係使用銅陽極，
α 1波長約1.5406Å，α 2波長約1.5444Å；1.25 根據式1.7、1.19或1.22至1.24中任一式之鹽晶體，其中，該等鹽晶體呈現之X射線粉末繞射圖形具有至少5個選自列示於式1.24之表2之晶格面距；1.26 根據式1.7、1.19或1.22至1.25中任一式之鹽晶體，其中，該等鹽晶體呈現之X射線粉末繞射圖形相應於或實質上為式1.24之表2所示者；1.27 根據式1.7、1.19或1.22至1.26中任一式之鹽晶體，其中，該等鹽晶體呈現相應於或實質上為第2A圖所示之X射線粉末繞射圖形；1.28 根據式1.7、1.19或1.22至1.27中任一式之鹽晶體，其中，該等鹽晶體呈現示差掃描熱量儀(DSC)之融解吸熱約176℃；1.29 根據式1.28之鹽晶體，其中，該等鹽晶體呈現相應於或實質上為第2B圖所示之示差掃描熱量儀(DSC)圖形；1.30 根據式1.7或1.19至1.23中任一式之鹽晶體，其中，該等鹽晶體為呈水合物形態；1.31 根據式1.7或1.19至1.23中任一式之鹽晶體，其中，該等鹽晶體為呈非水合物形態；1.32 根據式1.7或1.19至1.31中任一式之鹽晶體，其中，該等鹽晶體係將甲醇中之(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氫-5-甲基-3-(苯基胺基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-環戊[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮與反丁烯
二酸(例如，1莫耳當量)反應，並視需要地於熱存在下所製備；1.33 根據式1.7之鹽晶體，其中，該鹽晶體為L-酒石酸鹽晶體；1.34 根據式1.7或1.33之鹽晶體，其中，該等鹽晶體呈現之X射線粉末繞射圖形具有至少5個選自列示於第4A圖之2-θ角度值；1.35 根據式1.7或1.33至1.34中任一式之鹽晶體，其中，該等鹽晶體呈現相應於或實質上為第4A圖所示之X射線粉末繞射圖形；1.36 根據式1.7或1.33至1.35中任一式之鹽晶體，其中，所述鹽晶體係將丙酮中之(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氫-5-甲基-3-(苯基胺基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-環戊[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮與L-酒石酸反應所製備；1.37 根據式1.7之鹽晶體，其中，該鹽晶體為磷酸鹽晶體；1.38 根據式1.7或1.37之鹽晶體，其中，該鹽晶體為單磷酸鹽晶體；1.39 根據式1.7或1.37至1.49中任一式之鹽晶體，其中，該等鹽晶體為呈非溶劑合物形態；1.40 根據式1.7或1.37至1.39中任一式之鹽晶體，其中，該等鹽晶體為呈非水合物形態；1.41 根據式1.7或1.37至1.40中任一式之鹽晶體，其中，該等鹽晶體為呈乾燥(非溶劑合物且非水合物)形態；
1.42 根據式1.7或1.37至1.41中任一式之鹽晶體，其中，該等鹽晶體為呈單磷酸鹽、非溶劑合物、非水合物之鹽形態；1.43 根據式1.7或1.37至1.42中任一式之鹽晶體，其中，該等鹽晶體呈現之X射線粉末繞射圖形具有至少5個選自列示於下列表3之2-θ角度值：
其中，該XRPD圖形係以繞射儀測量，該繞射儀係使用銅陽極，α 1波長約1.5406Å，α 2波長約1.5444Å；
1.44 根據式1.7或1.37至1.43中任一式之鹽晶體，其中，該等鹽晶體呈現之X射線粉末繞射圖形具有至少5個選自列示於式1.43之表3之晶格面距；1.45 根據式1.7或1.37至1.43中任一式之鹽晶體，其中，該等鹽晶體呈現之X射線粉末繞射圖形相應於或實質上為式1.43之表3所示者；1.46 根據式1.7或1.37至1.43中任一式之鹽晶體，其中，該等鹽晶體呈現相應於或實質上為第3A圖所示之X射線粉末繞射圖形；1.47 根據式1.7或1.37至1.46中任一式之鹽晶體，其中，所述鹽晶體呈現之熱重量分析(TGA)數據約206℃；1.48 根據式1.7或1.37至1.47中任一式之鹽晶體，其中，該等鹽晶體呈現相應於或實質上為第3B圖所示之熱重量分析圖形；1.49 根據式1.7或1.37至1.48中任一式之鹽晶體，其中，該鹽晶體係將(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氫-5-甲基-3-(苯基胺基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-環戊[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮於乙腈中之溶液與於乙腈中之磷酸(1莫耳當量)例如磷酸水合物或磷酸鹽晶體)反應，並視需要地於熱存在下所製備；1.50 根據式1.7或1.37至1.49中任一式之鹽晶體，其中，該等鹽晶體為似片狀形態；1.51 根據式1.7或1.37至1.50中任一式之鹽晶體，其中，該等鹽晶體呈現之示差熱分析(DTA)圖形包括融解溫度約
202至212℃，例如，約207至208℃；1.52 根據式1.7或1.37至1.51中任一式之鹽晶體，其中，該等鹽晶體呈現相應於或實質上為第3B圖所示之示差熱分析(DTA)圖形；1.53 根據式1.7或1.37至1.52中任一式之鹽晶體，其中，該等鹽晶體呈現示差掃描熱量儀(DSC)之融解吸熱約213℃；1.54 根據式1.7或1.37至1.53中任一式之鹽晶體，其中，該等鹽晶體呈現相應於或實質上為第3C圖所示之示差掃描熱量儀(DSC)圖形；1.55 根據上述式中任一式之鹽晶體，其中，所述鹽晶體為呈單晶形且為任何其它形態之游離態或實質上為游離態，例如，少於10重量%，較佳為少於約5重量%，更佳為少於約2重量%，再佳為少於約1重量%，再佳為少於約0.1重量%，最佳為少於約0.01重量%之非晶形；1.56 根據上述式中任一式之鹽晶體，其中，所述鹽晶體為呈單晶形且為任何其它形態之游離態或實質上為游離態，例如，少於10重量%，較佳為少於約5重量%，更佳為少於約2重量%，再佳為少於約1重量%，再佳為少於約0.1重量%，最佳為少於約0.01重量%之其它晶形；1.57 根據上述式中任一式之鹽晶體，其中，所述鹽晶體為呈單晶形且為任何其它形態之游離態或實質上為游離態，例如，少於10重量%，較佳為少於約5重量%，更
佳為少於約2重量%，再佳為少於約1重量%，再佳為少於約0.1重量%，最佳為少於約0.01重量%之非晶形及其它晶形；1.58 本發明之鹽晶體係以式2.1至2.20中任一者或實施例1至4中任一者所示之任一製程或相似製程所製造者。
本發明亦提供下列者：2.1 一種製造鹽晶體之製程，包括將(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氫-5-甲基-3-(苯基胺基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-環戊[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮於溶劑中與磷酸(例如，磷酸水溶液、磷酸水合物或磷酸鹽晶體)反應之步驟；2.2 根據式2.1之製程，其中，磷酸用量係約1莫耳當量之磷酸相對於1莫耳當量之游離鹼；2.3 根據式2.1之製程，其中，磷酸用量係約0.5莫耳當量之磷酸相對於1莫耳當量之游離鹼；2.4 根據式2.1、2.2或2.3之製程，其中，該溶劑係選自乙腈及甲醇；2.5 根據式2.1至2.4中任一式之製程，其中，該溶劑為乙腈；2.6 根據式2.5之製程，其中，該游離鹼係溶解於乙腈溶劑中；2.7 根據式2.1至2.6中任一式之製程，其中，乙腈中之游離鹼之混合物/溶液復加熱至一升高溫度(例如，加熱至約40℃，例如，至所有固體溶解)；
2.8 根據式2.6或2.7之製程，其中，乙腈與游離鹼之比例係約11毫升(mL)乙腈相對於1毫克(mg)游離鹼；2.9 根據式2.1至2.8中任一式之製程，其中，磷酸為磷酸水溶液、磷酸水合物或磷酸晶體；2.10 根據式2.1至2.9中任一式之製程，其中，磷酸(例如，85重量%之磷酸水合物或磷酸晶體)係溶解於乙腈溶劑中；2.11 根據式2.1至2.10中任一式之製程，其中，用於溶解磷酸之乙腈之比例係約2mL乙腈相對於1g游離鹼，例如，約1.8mL乙腈相對於1g游離鹼；2.12 根據式2.1至2.11中任一式之製程，其中，反應混合物/溶劑視需要進行溫度循環(例如，40℃/RT)；2.13 根據式2.1至2.12中任一式之製程，其中，該製程視需要包含添加抗溶劑；2.14 根據式2.13之製程，其中，該抗溶劑為二乙醚；2.15 根據式2.1至2.12中任一式之製程，包括將11mL乙腈相對於1mg游離鹼中之(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氫-5-甲基-3-(苯基胺基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-環戊[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮與用量為1莫耳當量之磷酸反應；2.16 根據式2.15之製程，包括將11mL乙腈相對於每1mg游離鹼中之(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氫-5-甲基-3-(苯基胺基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-環戊[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮於乙腈中與用量為1
莫耳當量之85重量%磷酸水合物或磷酸鹽晶體反應；2.17 根據式2.16之製程，其中，乙腈中之游離鹼之混合物/溶液復加熱至一升高溫度(例如，加熱至約為40℃，例如，至所有固體溶解)2.18 根據上述式中任一式之製程，其中，該反應混合物/溶劑視需要經音波處理；2.19 根據上述式中任一式之製程，復包括分離該等晶體並獲得之步驟；2.20 根據上述式中任一式之製程，復包括乾燥該等晶體並獲得之步驟(例如，於約50℃烘箱中)。
在第三態樣中，本發明提供下列者：2.21 一種醫藥組成物，包括作為活性成分之(a)根據式1.1至1.6中任一式之(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氫-5-甲基-3-(苯基胺基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-環戊[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮之酸加成鹽，或(b)本發明之鹽晶體，例如，式1.7至1.58之鹽晶體，與醫藥上可接受之稀釋劑或載體；2.22 一種醫藥組成物，包括作為活性成分之本發明之鹽晶體，例如，式1.7至1.58之鹽晶體，與醫藥上可接受之稀釋劑或載體，其中，所述組成物主要為，或全部為或實質上全部為呈乾燥晶形；2.23 本發明之鹽晶體，例如，用於醫藥組成物之式1.7至1.58中任一式之鹽晶體，例如，用於2.24至2.25之方法，或用於製備治療式2.24至2.25中任一式所述症狀之藥
物；2.24 一種用於預防或治療患病症之人類之方法，該等病症係選自下列病症：(i)神經退化性疾病，包含帕金森氏症、不寧腿症、手抖(tremors)、運動困難症(dyskinesia)、亨丁頓氏症、阿茲海默症、及藥物引起之運動病；(ii)心理病症，包含憂鬱症、注意力不足(attention deficit disorder)、注意力不足過動症(attention deficit hyperactivity disorder)、躁鬱症(bipolar illness)、不安、睡眠障礙(例如，嗜睡症)、認知障礙(例如，精神分裂之認知障礙)、失智症、妥瑞症、自閉症、X染色體脆弱症、精神興奮劑戒斷症(psychostimulant withdrawal)、及藥物成癮；(iii)循環及心血管病症，包含腦血管疾病、中風、充血性心臟病、高血壓、肺高血壓、及性功能障礙；(iv)呼吸及發炎疾病，包含氣喘、慢性阻塞性肺病、及過敏性鼻炎、以及自體免疫與發炎疾病；(v)因促進黃體素訊號而可緩和之疾病，如女性性功能障礙；(vi)如精神病或青光眼之疾病或病症；(vii)特徵為在表現PDE1之細胞內有低量的cAMP及/或cGMP(或抑制cAMP及/或cGMP訊號路徑)之任何疾病或狀況；(viii)特徵為降低的多巴胺D1受體訊號活性之任何疾病
或狀況，包括將醫藥上有效量之(a)根據式1.1至1.6中任一式之化合物(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氫-5-甲基-3-(苯基胺基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-環戊[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮之酸加成鹽或(b)本發明之鹽晶體，例如，式1.7至1.58之鹽晶體之任一者投予至有所需要的個體；2.25 根據式2.24之方法，其中，所述病症係選自由下列病症所組成群組：帕金森氏症、嗜睡症、睡眠障礙及認知障礙(例如，精神分裂之認知障礙)；2.26 根據式2.24之方法，其中，所述病症為嗜睡症；2.27 根據式2.24之方法，其中，所述疾病為睡眠障礙；2.28 根據式2.24之方法，其中，所述病症為認知障礙；2.29 根據式2.24之方法，其中，所述疾病為精神分裂之認知障礙；2.30 一種將根據式2.21之醫藥組成物作為藥物之用途，例如，用於製備治療或預防式2.24至2.29中任一式所述疾病之藥物。
第1A圖顯示甲基磺酸鹽晶體之X射線粉末繞射圖形。
第1B圖顯示甲基磺酸鹽晶體之示差熱分析(DTA)。
第2A圖顯示反丁烯二酸鹽晶體之X射線粉末繞射圖形。
第2B圖顯示反丁烯二酸鹽晶體之示差掃描熱量儀(DSC)熱圖
像。
第3A圖顯示單磷酸鹽晶體之X射線粉末繞射圖形。
第3B圖顯示單磷酸鹽晶體之TGA分析。
第3C圖顯示單磷酸鹽晶體之示差掃描熱量儀(DSC)熱圖像。
第4A圖顯示L-酒石酸鹽晶體之XRPD圖形。
於本文中，術語「晶體(crystal或crystals)」或「晶體(crystalline)」或「結晶(crystalinic)」意指具有固定晶格排列之短或長範圍順序之分子、原子或離子的任何固體。本發明之鹽晶體可為單晶形。故，本發明之鹽晶體可為三斜方(triclinic)晶體、單斜方(monoclinic)晶體、斜方(orthorhombic)晶體、四方(tetragonal)晶體、菱方(rhombohedral)晶體、六方(hexagonal)晶體或立方(curibic)晶體之形態或其混合物。特別是，本發明之鹽晶體係乾燥晶形。於另一具體實例中，本發明之鹽晶體係針狀形態。再於另一具體實例中，本發明之鹽晶體係似片狀形態。於特定之具體實例中，本發明之鹽晶體實質上為其它形態之游離態，例如，非晶形或其它晶體之游離態。
術語「實質上為其它晶形之游離態」意指少於10重量%，較佳為少於約5重量%，更佳為少於約2重量%，再佳為少於約1重量%，再佳為少於約0.1重量%，最佳為少於約0.01重量%之其它晶形，例如，非晶形或其它晶形。
術語「主要為」或「實質上全部為單晶形」意指少於10重量%，較佳為少於約5重量%，更佳為少於約2重量%，再佳為少於約1重量%，再佳為少於約0.1重量%，最佳為少於約
0.01重量%之其它晶形，例如，非晶形或其它晶形。
於特定具體實例中，本發明之鹽晶體可含有微量溶劑(例如，溶劑合物形態)，或微量水(例如，水合物形態)。較佳地，本發明之鹽晶體係非溶劑合物形態。再佳地，本發明之鹽晶體係非溶劑合物且非水合物形態。
本發明之鹽晶體可具有游離鹼對酸之比例為1：1、1：0.5或1：大於1，例如，1：1.3或1：2等。例如，本發明之磷酸鹽晶體可包括1莫耳當量之游離鹼相對於1莫耳當量之磷酸鹽。其中，該酸為二元酸時，如反丁烯二酸或酒石酸，游離鹼對酸之比例可為1莫耳當量之游離鹼相對於0.5莫耳當量之二元酸，例如，以形成半反丁烯二酸鹽或半酒石酸鹽。
術語「溶劑」意指含有化學計量的或非化學計量的溶劑併入晶體構造之晶體固體加成物。故，本文中之術語「非溶劑合物」形態意指本發明之晶體結構內之游離或實質上為游離之溶劑分子之鹽晶體。相似地，本文中之術語「非水合物」形態意指本發明之晶體結構內之游離或實質上為游離之水分子之鹽晶體。
術語「非晶」形意指分子排列無順序且不具有可辨識之晶體晶格之固體。
本發明之鹽晶體之結晶度(crystallinity)或形態可以許多方法決定，係包含，但不限於單晶體X射線繞射、X射線粉末繞射、偏光顯微鏡、熱顯微鏡、示差掃描熱量儀(DSC)、熱重量分析(TGA)、紅外線吸收光譜儀及拉曼光譜儀(Raman spectroscopy)。溶劑合物或水合物之特徵或缺少該等特性者亦可以DSC及/或
TGA決定。
已瞭解特定樣本之X射線粉末繞射圖形可因所用儀器、樣本之測量時間與溫度、及標準實驗誤差而異。故，本文表1至3或第1A、1B、2A、2B、3A、3B、3C或4A圖所示之峰的2-θ值、晶格面距、高度及相對密度將具有可接受程度之偏差。例如，該等值可具有可接受之偏差(例如，約20%、15%、10%、5%、3%、2%或1%)。再者，本發明之鹽晶體之XRPD圖形可以本領域之技藝人士所理解之特徵峰(characteristic peaks)分辨，例如，藉由本文之XRPD圖形所示之例如，至少5個特徵峰、例如，至少3個或至少5個峰、例如，至少3個或至少5個2-θ值及/或至少3個或至少5個晶格面距分辨。故，術語「相應於或實質上為」表1至3之任一者或第1A、2A、3A或4A圖之任一者所示者意指具備著有該等表/圖所示之主要特徵峰之XRPD的任何晶體。
數值前之術語「約」意指該值之±20%、±15%、±10%，較佳為該值之±5%，較佳為該值之±3%，較佳為該值之±2%，較佳為該值之±1%。當提及溫度時，該術語「約」意指所提及溫度之±10℃，較佳為±5℃，較佳為±3℃。
本發明之鹽晶體係選擇性之PDE1抑制劑。故，本發明之鹽晶體係有用於治療下列者所述及之與PDE1有關之病症，例如，WO 2009/075784、WO 2010/132127、WO 2006/133261及WO 2011/153129，該等各者之內容以引用全部併入本文中。
術語「患者」包含人類或非人類。
製備甲醇中之(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氫-5-甲基-3-(苯基胺基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-環戊[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮(80mg/ml於MeOH)原始溶液(stock solution)。於室溫攪拌3.301ml該原始溶液、0.36ml水及22.5μl(~50mg)甲烷磺酸之混合物，並獲得澄清溶液。該混合物/溶液進行溫度循環(40℃/RT，各循環歷時4小時)整晚(無固體物質撞擊出)。添加14ml二乙醚(抗溶劑)，逐漸製得白色固體物質並分離之。
X射線粉末繞射：甲基磺酸鹽晶體之XRPD係以如本文所載或相似於本文所載方式獲得。將大約2mg樣本輕輕地壓縮於XRPD零背景值單一斜切矽膠樣本支架上。接著將該樣本置入飛利浦X-Per MPD繞射儀並使用下列實驗條件分析。
方法1
管陽極：銅
發電機電壓：40kV
管電流：40mA
α 1波長：1.5406Å
α 2波長：1.5444Å
起始角度[2 θ]：5.000
結束角度[2 θ]：50.003
繞射間距(step size)：0.0167113
每次擷取訊號時間(time per step)：30.480秒
擷取數(no of step)：2693
總時間(h：m：s)：00：11：19
有些物質係使用方法2(見下文)確認以快速確認XRPD。若S/N(訊號對雜訊之比例)不夠好則XRPD係重複使用方法1。
方法2
起始角度[2 θ]：5.000
結束角度[2 θ]：49.992
繞射間距：0.016
每次擷取訊號時間：2.00秒
擷取數：2812
總時間(h：m：s)：00：1：33
甲基磺酸鹽晶體之XRPD圖形顯示於第1A圖且具有如下表1所列示之峰：
實施例1之甲基磺酸鹽晶體之熱重量分析(TGA)及示差熱分析(DTA)係以如本文所載或相似於本文所載方式獲得，且
該DTA顯示於第1B圖。將秤重為大約2mg之樣本放入鉑製TGA秤盤並置入維持於室溫之PerkinElmer STA 6000(商品名)。接著以10℃/分鐘之速率加熱至300℃並於此期間監控其重量改變。此外，同時監控DTA。沖掃用氣體為20cm3/分鐘流速之氮氣。於分析前，使用100mg參考法碼計算該儀器重量以及使用銦參考標準品估算該儀器溫度。
將180mg之(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氫-5-甲基-3-(苯基胺基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-環戊[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮[0.354毫莫耳]伴隨加熱溶解於MeOH(2ml)。添加反丁烯二酸(41mg)[0.354毫莫耳]至該熱溶液。將該溶液置於室溫45分鐘以結晶之。經真空過濾分離固體。以50℃烘箱乾燥該固體24小時。
反丁烯二酸鹽晶體之XRPD係以如本文所載或相似於本文所載方式獲得。將大約2mg樣本輕輕地壓縮於XRPD零背景值單一斜切矽膠樣本支架上。接著將該樣本置入飛利浦X-Per PRO繞射儀並使用下列實驗條件分析。
管陽極：銅
發電機電壓：40kV
管電流：40mA
α 1波長：1.5406Å
α 2波長：1.5444Å
起始角度[2 θ]：4
結束角度[2 θ]：40
每次擷取訊號時間：2.5秒
繞射間距：0.016
反丁烯二酸鹽晶體之XRPD圖形顯示於第2A圖且具有如下表2所列示之峰：
反丁烯二酸鹽晶體之示差掃描熱量儀(DSC)熱圖像係以如本文所載或相似於本文所載方式獲得，且該DSC顯示於第
2B圖。將秤重為大約4mg之樣本放入鋁製DSC秤盤且用密封蓋(hermetic lid)密封(塞住)。接著將該樣本置入0℃之PerkinElmer STA 6000。將該樣本以10℃/分鐘之一種掃描速率自25℃加熱至250℃附近並監控所產生之熱流反應。使用20cm3/分鐘之氮氣沖掃以避免加熱期間因熱誘使該樣本氧化且降低經由該樣本之熱延遲，以增加儀器敏感度。於分析前，使用銦參考標準品校準該儀器之溫度及熱流。
本發明之單磷酸鹽晶體可以本文所載或相似於本文所載方式製備。該鹽晶體經3L三頸圓底燒瓶於加熱罩、與機械式攪拌器、熱電偶、氮氣入口、加料漏斗、迴流冷凝器及乾燥管而製備。將(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氫-5-甲基-3-(苯基胺基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-環戊[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮之游離鹼(147g，SM)及乙腈(1470mL，10mL/g SM)充填至該燒瓶且攪拌之。將所得溶液加熱到40至45℃。緩慢添加乙腈(265mL，1.8mL/g SM)中之85重量%磷酸(33.4g，0.227g/g SM)，至少超過1小時，且維持該反應混合物於40至45℃。以乙腈(29mL，0.2mL/g SM)潤洗該加料漏斗。移除熱源且於氮氣下，室溫中攪拌該反應混合物12至24小時。過濾且以乙腈(2×294mL；2×2mL/g SM)潤洗該固體。於70至75℃，流過氮氣之真空烘箱乾燥該產物至少超過12小時以產生恆重。
單磷酸鹽晶體之XRPD係以如本文所載或相似於本文所載方式獲得。其結果顯式於第3A圖。將大約2mg樣本輕輕地壓縮於XRPD零背景值單一斜切矽膠樣本支架上。接著將該樣
本置入飛利浦X-Per PRD繞射儀並使用下列實驗條件分析。
管陽極：銅
發電機電壓：40kV
管電流：40mA
α 1波長：1.5406Å
α 2波長：1.5444Å
起始角度[2 θ]：4
結束角度[2 θ]：40
每次擷取訊號時間：2.5秒
繞射間距：0.016
單磷酸鹽晶體之XRPD圖形顯示於第3A圖且具有如下表3所列示之峰：
單磷酸鹽晶體之熱重量分析(TGA)及示差熱分析(DTA)係以如本文所載或相似於本文所載方式獲得，且該DTA顯示於第3B圖。將秤重為大約5mg之樣本放入陶瓷坩堝並將其置入維持於室溫之PerkinElmer STA 600 TGA/DAT分析儀之腔室。以10℃/分鐘之速率自25℃加熱至300℃並於此期間監控其重量改變
及DTA訊號。沖掃用氣體為20cm3/分鐘流速之氮氣。於分析前，使用100mg參考法碼計算該儀器重量以及使用銦參考標準品校準該儀器溫度。
單磷鹽晶體之示差掃描熱量儀(DSC)熱圖像係以如本文所載或相似於本文所載方式獲得，且該DSC顯示於第3C圖。將秤重為大約4mg之樣本放入鋁製DSC秤盤且用密封蓋密封(塞住)。接著將該樣本置入0℃之PerkinElmer DSC7。將該樣本以10℃/分鐘之一種掃描速率自25℃加熱至250℃附近並監控所產生之熱流反應。使用20cm3/分鐘之氮氣沖洗以避免加熱期間因熱誘使該樣本氧化且降低經由該樣本之熱延遲，以增加儀器敏感度。於分析前，使用銦參考標準品校準該儀器之溫度及熱流。
單磷酸鹽晶體特別穩定，具有良好溶解性、低吸濕性、高熔點，具有似片狀形態且為非溶劑合物、非水合物，其所有性質為蓋倫製劑之所欲性質。
將60mg之(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氫-5-甲基-3-(苯基胺基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-環戊[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮之游離鹼[0.118毫莫耳]溶解於乙腈(3mL)。添加L-酒石酸(17.7mg)[0.118毫莫耳]至溶液。將該溶液置於室溫30分鐘以結晶之。經真空過濾分離固體，接著於空氣中乾燥該固體20分鐘。L-酒石酸鹽晶體之XRPD係以實施例2所載或相似於實施例2所載方式獲得。其結果顯示第4A圖。
Claims (21)
- 一種呈酸加成鹽形態之化合物之鹽晶體，其中，該化合物係(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氫-5-甲基-3-(苯基胺基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-環戊[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮，該酸加成鹽形態係選自反丁烯二酸鹽、單磷酸鹽、甲基磺酸鹽、及L-酒石酸鹽之鹽形態。
- 如申請專利範圍第1項所述之鹽晶體，其中，該鹽晶體為單磷酸鹽晶體。
- 如申請專利範圍第2項所述之鹽晶體，其中，該鹽晶體係呈單磷酸鹽、非溶劑合物、非水合物之鹽形態。
- 如申請專利範圍第2項所述之鹽晶體，其中，該鹽晶體呈現之X射線粉末繞射圖形包括至少5個選自列示於下列表3之2-θ角度值：其中，該XRPD圖形係以繞射儀測量，該繞射儀係使用銅陽極，α 1波長約1.5406Å，α 2波長約1.5444Å；且其中2-θ值有±10%的偏差。
- 如申請專利範圍第2項所述之鹽晶體，其中，該鹽晶體呈現之X射線粉末繞射圖形包括至少5個選自列示於申請專利範圍第4項之晶格面距(d-spacing)值，其中，該晶格面距值有±10%的偏差。
- 如申請專利範圍第2項所述之鹽晶體，其中，該鹽晶體呈現相應於或實質上為本文申請專利範圍第4項所述之X射線粉末繞射圖形。
- 如申請專利範圍第2項所述之鹽晶體，其中，該鹽晶體呈現相應於或實質上為本文第3A圖所示之X射線粉末繞射圖形。
- 如申請專利範圍第2項所述之鹽晶體，其中，該鹽晶體呈現之熱重量分析(TGA)圖形包括融解溫度約202℃至212℃，或者該鹽晶體呈現相應於或實質上為本文第3B圖所示之熱重量分析(TGA)圖形。
- 如申請專利範圍第8項所述之鹽晶體，其中，該鹽晶體呈現之熱重量分析(TGA)圖形包括融解溫度約207℃至208℃。
- 如申請專利範圍第2項所述之鹽晶體，其中，該鹽晶體呈現示差掃描熱量儀(DSC)之熔化吸熱約213℃，或者該鹽晶體呈現相應於或實質上為本文第3C圖所示之示差掃描熱量儀(DSC)圖形。
- 如申請專利範圍第2項所述之鹽晶體，其中，該鹽晶體呈現之X射線粉末繞射圖形包括至少5個峰具有2-θ角度值選自5.76、9.5、13.8、14.0、16.3、17.7、18.5、18.9、19.2、22.2、22.8、23.2、23.8、24.4、25.9、29.7、31.4及32.9，其中，該XRPD圖形係以繞射儀測量，該繞射儀係使用銅陽極；或至少5個峰具有晶格面距(d-spacing)值選自15.36、9.33、6.44、6.33、5.45、5.01、4.80、4.70、4.62、4.00、3.89、3.83、3.73、3.65、3.44、3.01、2.85及2.73Å；及其中，該等值具有10%的偏差。
- 如申請專利範圍第11項所述之鹽晶體，其中，該鹽晶體呈現之X射線粉末繞射圖形包括一個或多個峰具有2-θ角度值選自5.76、13.8、16.3、19.2、23.2、23.8及25.9所成群組，其中，該XRPD圖形係以繞射儀測量，該繞射儀係使用銅陽極；或一個或多個峰具有晶格面距(d-spacing)值選自15.36、6.44、5.45、4.62、3.83、3.73及3.44Å所成群組；及其中，該等值有10%的偏差。
- 如申請專利範圍第1項所述之鹽晶體，其中，該鹽晶體為甲基磺酸鹽晶體。
- 如申請專利範圍第13項所述之鹽晶體，其中，該鹽晶體呈現相應於或實質上為第1A圖所示之X射線粉末繞射圖形。
- 如申請專利範圍第13項所述之鹽晶體，其中，該鹽晶體呈現之X射線粉末繞射圖形包括至少5個峰具有2-θ角度值選自11.5、12.1、16.5、16.9、18.2、18.9、19.2、19.6、20.6、21.3、21.6、22.9、23.6、24.4、25.7、27.7、28.2及31.3所成群組，其中，該XRPD圖形係以繞射儀測量，該繞射儀係使用銅陽極；或至少5個峰具有晶格面距(d-spacing)值選自7.68、7.28、5.36、5.23、4.87、4.71、4.62、4.52、4.31、4.17、4.12、3.88、3.77、3.65、3.46、3.22、3.17及2.86Å所成群組；及其中，該等值有10%的偏差。
- 如申請專利範圍第1項所述之鹽晶體，其中，該鹽晶體為反丁烯二酸鹽晶體。
- 如申請專利範圍第16項所述之鹽晶體，其中，該鹽晶體呈現相應於或實質上為第2A圖所示之X射線粉末繞射圖形。
- 如申請專利範圍第16項所述之鹽晶體，其中，該鹽晶體呈現之X射線粉末繞射圖形包括至少5個峰具有2-θ角度值選自7.2、8.0、10.1、11.2、11.7、12.5、13.2、14.4、15.5、16.0、16.7、17.3、19.8、20.3、21.1、21.9、22.9、23.6、24.4、24.9、26.1、26.6、27.4、27.9、29.0、29.8、31.8、32.6、33.5、35.1、36.3、38.3及39.0，其中，該XRPD圖形係以繞射儀測量，該繞射儀係使用銅陽極；或至少5個峰具有晶格面距(d-spacing)值選自12.27、11.03、8.74、7.90、7.53、7.08、6.69、6.14、5.71、5.53、5.31、5.12、4.49、4.37、4.21、4.06、3.88、3.76、3.45、3.57、3.41、3.35、3.26、3.20、3.07、3.00、2.82、2.75、2.67、2.56、2.47、2.35及2.32Å；及其中，該等值具有10%的偏差。
- 如申請專利範圍第1項所述之鹽晶體，其中，該鹽晶體為L-酒石酸鹽晶體。
- 如申請專利範圍第19項所述之鹽晶體，其中，該鹽晶體呈現相應於或實質上為第4A圖所示之X射線粉末繞射圖形。
- 一種醫藥組成物，其包含申請專利範圍第1至20項中任一項所述之鹽晶體。
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