CN104602695B - 盐晶体 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及(6aR,9aS)‑5,6a,7,8,9,9a‑六氢‑5‑甲基‑3‑(苯基氨基)‑2‑((4‑(6‑氟吡啶‑2‑基)苯基)甲基)‑环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2‑a]吡唑并[4,3‑e]嘧啶‑4(2H)‑酮的酸加成盐和盐晶体，包含其的组合物以及制备和使用所述盐和晶体的方法。

Description

盐晶体
相关专利申请的交叉参考
本申请要求2012年6月21日提交的美国临时专利申请61/662,355的权益，将其内容完整地引入作为参考。
发明领域
本发明涉及(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮的酸加成盐和盐晶体、包含其的组合物以及制备和使用所述盐和盐晶体的方法。
发明背景
化合物(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮在WO2009/075784(美国公开号2010/0273754)中公开。已发现该化合物是强效的和选择性的磷酸二酯酶1(PDE 1)抑制剂，可用于治疗或预防特征为表达PDE1的细胞中的cAMP和/或cGMP的低水平和/或降低的多巴胺D1受体信号传导活性的障碍(例如，帕金森病、图雷特综合征、孤独症、脆性X染色体综合征、ADHD、不安腿综合征、抑郁症、精神分裂症的认知障碍、发作性睡眠)；和/或可通过增强黄体酮信号传导来改善的任何疾病或病症。所列障碍是示例性的，而非穷举。
出版物WO 2009/075784公开了游离碱形式的和一般为可药用盐形式的(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮，但没有具体的盐显示具有特别的稳定性或期望的性质。因为许多药物化合物可以不同的物理形式存在(例如，不同的结晶、无定形、多晶型、水合物或溶剂化物形式的液体或固体)，所述不同的物理形式可以改变药物的稳定性、溶解度、生物利用度或药代动力学(吸收、分布、代谢、排泄等)和/或生物等效性，在药物开发中确定最佳的物理形式(例如，固体、液体、结晶、水合物、溶剂化物、无定形或多晶型形式的游离碱或盐)的药物化合物是至关重要的。
发明概述
我们的科学家使用12种酸和8种不同的溶剂系统令人惊讶地发现(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮形成稳定的酸加成盐，且在某些情况中与特定的酸形成结晶的酸加成盐。这些盐和盐晶体在各种和不同的类型的盖仑制剂的制备中尤其有利。因此，在第一个方面中，本发明提供了以下:
1.1酸加成盐形式的化合物(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮，例如选自富马酸盐、盐酸盐、(1-羟基-2)-萘甲酸盐、苯磺酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、酒石酸盐、硫酸盐和氢溴酸盐；
1.2根据式1.1的盐，其中所述盐是富马酸盐；
1.3根据式1.1或1.2的盐，其中所述盐是半-富马酸盐；
1.4根据式1.1的盐，其中所述盐是磷酸盐；
1.5根据式1.1的盐，其中所述盐是(1-羟基-2)-萘甲酸盐；
1.6根据式1.1的盐，其中所述盐是甲磺酸盐形式。
在本文中将式1.1-1.6中任意一项的盐称为本发明的盐。
还令人惊讶地发现本发明的特定的盐为结晶形式，因此对于盖仑和/或治疗应用是优选的。因此，在第二个实施方案中，本发明提供了以下:
1.7结晶形式的根据权利要求1.2-1.6中任意一项的盐(下文的“盐晶体”)；
1.8根据式1.7的盐晶体，其中所述盐晶体为甲磺酸盐晶体；
1.9根据式1.7或1.8的盐晶体，其中所述盐晶体为单甲磺酸盐晶体；
1.10根据式1.9的盐晶体，其中所述盐晶体为板状形式；
1.11根据式1.7-1.10中的任意一项的盐晶体，其中所述盐晶体显示包含具有选自以下的2θ角值的至少5个峰的X射线粉末衍射图:11.5、12.1、16.5、16.9、18.2、18.9、19.2、19.6、20.6、21.3、21.6、22.9、23.6、24.4、25.7、27.7、28.2和31.3度，其中在使用铜阳极的衍射仪中例如在的波长α1和的波长α2测量该XRPD图。
1.12根据式1.7-1.10中的任意一项的盐晶体，其中所述盐晶体显示包含具有选自下表1中所述的2θ角值的至少5个峰的X射线粉末衍射图:
表1
其中在使用铜阳极的衍射仪中在的波长α1和的波长α2测量该XRPD图；
1.13根据式1.7-1.12中的任意一项的盐晶体，其中所述盐晶体显示包含至少5个峰的X射线粉末衍射图，所述峰具有选自7.68、7.28、5.36、5.23、4.87、4.71、4.62、4.52、4.31、4.17、4.12、3.88、3.77、3.65、3.46、3.22、3.17和的d-间距值；
1.14根据式1.7-1.12中的任意一项的盐晶体，其中所述盐晶体显示包含具有选自式1.12的表1中所述的那些的d-间距值的至少5个峰的X射线粉末衍射图；
1.15根据式1.7-1.14中的任意一项的盐晶体，其中所述盐晶体显示对应于或基本如式1.12的表1中所述的X射线粉末衍射图；
1.16根据式1.7-1.15中的任意一项的盐晶体，其中所述盐晶体显示对应于或基本如图1-A中所示的X射线粉末衍射图；
1.17根据式1.7-1.16中的任意一项的盐晶体，其中所述盐晶体显示包含具有在约308℃的吸热开始温度的峰的差热分析(DTA)图；
1.18根据式1.7-1.17中的任意一项的盐晶体，其中所述盐晶体显示对应于或基本如图1-B中所示的差热分析(DTA)图；
1.19根据式1.7-1.18中的任意一项的盐晶体，其中所述盐晶体显示板状形态；
1.20根据式1.7-1.19中的任意一项的盐晶体，其中所述盐晶体通过将在甲醇中的(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮与在水中的甲磺酸反应来制备，任选地加入乙醚作为抗-溶剂；
1.21根据式1.7的盐晶体，其中所述盐晶体为富马酸盐晶体；
1.22根据式1.7或1.21的盐晶体，其中所述盐晶体为半-富马酸盐晶体；
1.23根据式1.7或1.21-1.22中的任意一项的盐晶体，其中所述盐晶体为单富马酸盐晶体；
1.24根据式1.7或1.21中的任意一项的盐晶体，其中所述盐晶体显示针状形态；
1.25根据式1.7、1.21或1.24中的任意一项的盐晶体，其中所述盐晶体为非-溶剂化物形式；
1.26根据式1.7、1.21或1.24-1.25中的任意一项的盐晶体，其中所述盐晶体显示包含具有选自7.2、8.0、10.1、11.2、11.7、12.5、13.2、14.4、15.5、16.0、16.7、17.3、19.8、20.3、21.1、21.9、22.9、23.6、24.4、24.9、26.1、26.6、27.4、27.9、29.0、29.8、31.8、32.6、33.5、35.1、36.3、38.3和39.0度的2θ角值的至少5个峰的X射线粉末衍射图，其中在使用铜阳极的衍射仪中例如在的波长α1和的波长α2测量该XRPD图；
1.27根据式1.7、1.21或1.24-1.26中的任意一项的盐晶体，其中所述盐晶体显示包含具有选自下表2中所述的那些2θ角值的至少5个峰的X射线粉末衍射图:
表2
其中在使用铜阳极的衍射仪中在的波长α1和的波长α2测量该XRPD图；
1.28根据式1.7、1.21或1.24-1.27中的任意一项的盐晶体，其中所述盐晶体显示包含至少5个峰的X射线粉末衍射图，所述峰具有选自12.27、11.03、8.74、7.90、7.53、7.08、6.69、6.14、5.71、5.53、5.31、5.12、4.49、4.37、4.21、4.06、3.88、3.76、3.45、3.57、3.41、3.35、3.26、3.20、3.07、3.00、2.82、2.75、2.67、2.56、2.47、2.35和的d-间距值；
1.29根据式1.7、1.21或1.24-1.28中的任意一项的盐晶体，其中所述盐晶体显示包含具有选自式1.27的表2中所述的那些的d-间距值的至少5个峰的X射线粉末衍射图；
1.30根据式1.7、1.21或1.24-1.29中的任意一项的盐晶体，其中所述盐晶体显示对应于或基本如式1.27的表2中所述的X射线粉末衍射图；
1.31根据式1.7、1.21或1.24-1.30中的任意一项的盐晶体，其中所述盐晶体显示对应于或基本如图2-A中所示的X射线粉末衍射图；
1.32根据式1.7、1.21或1.24-1.31中的任意一项的盐晶体，其中所述盐晶体显示包含在约176℃的吸热的峰的示差扫描量热法(DSC)图；
1.33根据式1.32的盐晶体，其中所述盐晶体显示对应于或基本如图2-B中所示的示差扫描量热法(DSC)图；
1.34根据式1.7或1.21-1.25中的任意一项的盐晶体，其中所述盐晶体为水合物形式；
1.35根据式1.7或1.21-1.25中的任意一项的盐晶体，其中所述盐晶体为非水合物形式；
1.36根据式1.7或1.21-1.35中的任意一项的盐晶体，其中所述盐晶体通过将在甲醇中的(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮与富马酸(例如，1摩尔当量)任选在加热下反应来制备；
1.37根据式1.7的盐晶体，其中所述盐晶体为L-酒石酸盐晶体；
1.38根据式1.7或1.37的盐晶体，其中所述盐晶体显示包含至少5个峰的X射线粉末衍射图，所述峰具有选自图4-A中所示的那些2θ角值；
1.39根据式1.7或1.37-1.38中的任意一项的盐晶体，其中所述盐晶体显示对应于或基本如图4-A中所示的X射线粉末衍射图；
1.40根据式1.7或1.37-1.39中的任意一项的盐晶体，其中所述盐晶体通过将在丙酮中的(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮与L-酒石酸反应来制备；
1.41根据式1.7的盐晶体，其中所述盐晶体为磷酸盐晶体；
1.42根据式1.7或1.41的盐晶体，其中所述盐晶体为单磷酸盐晶体；
1.43根据式1.7或1.41-1.43中的任意一项的盐晶体，其中所述盐晶体为非-溶剂化物形式；
1.44根据式1.7、1.41-1.43的盐晶体，其中所述盐晶体为非水合物形式；
1.45根据式1.7或1.41-1.44中的任意一项的盐晶体，其中晶体为干的(非-溶剂化物和非水合物)形式；
1.46根据式1.7或1.41-1.45中的任意一项的盐晶体，其中所述盐晶体为单磷酸盐、非-溶剂化物、非水合物盐形式；
1.47根据式1.7或1.41-1.46中的任意一项的盐晶体，其中所述盐晶体显示包含具有选自13.8、16.3、19.2、23.2、23.8和25.9度的2θ角值的一个或多个峰的X射线粉末衍射图，其中在使用铜阳极的衍射仪中例如在的波长α1和的波长α2测量该XRPD图。在另一个实施方案中，所述盐晶体显示包含具有选自9.5、13.8、14.0、16.3、17.7、18.5、18.9、19.2、22.2、22.8、23.2、23.8、24.4、25.9、29.7、31.4和32.9度的2θ角值的至少5个峰的X射线粉末衍射图，其中在使用铜阳极的衍射仪中例如在的波长α1和的波长α2测量该XRPD图；
1.48根据式1.7或1.41-1.46中的任意一项的盐晶体，其中所述盐晶体显示包含具有选自下表3中所述的那些的2θ角值的至少5个峰的X射线粉末衍射图:
表3
其中在使用铜阳极的衍射仪中在的波长α1和的波长α2测量该XRPD图；
1.49根据式1.7或1.41-1.48中的任意一项的盐晶体，其中所述盐晶体显示包含一个或多个峰的X射线粉末衍射图，所述峰具有选自6.44、5.45、4.62、3.83、3.73和的d-间距值。在另一个实施方案中，本发明提供了根据式1.7或1.41-1.48中的任意一项的盐晶体，其中所述盐晶体显示包含至少5个峰的X射线粉末衍射图，所述峰具有选自15.36、9.33、6.44、6.33、5.45、5.01、4.80、4.70、4.62、4.00、3.89、3.83、3.73、3.65、3.44、3.01、2.85和的d-间距值；
1.50根据式1.7或1.41-1.48中的任意一项的盐晶体，其中所述盐晶体显示包含至少5个峰的X射线粉末衍射图，所述峰具有选自式1.48的表3中所述的那些d-间距值；
1.51本发明的或式1.7或1.41-1.48中的任意一项的盐晶体，其中所述盐晶体显示对应于或基本如本文在式1.48的表3中所述的X射线粉末衍射图；
1.52本发明的或式1.7或1.41-1.49中的任意一项的盐晶体，其中所述盐晶体显示对应于或基本如本文在图3-A中所示的X射线粉末衍射图；
1.53本发明的或式1.7或1.41-1.52中的任意一项的盐晶体，其中所述盐晶体显示包含在约206℃的峰的热失重分析(TGA)数据图；
1.54本发明的或式1.7或1.41-1.53中的任意一项的盐晶体，其中所述盐晶体显示对应于或基本如图3-B中所示的热失重分析图；
1.55本发明的或式1.7或1.41-1.54中的任意一项的盐晶体，其中所述盐晶体通过将在乙腈中的化合物(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮与在乙腈中的磷酸(例如，1摩尔当量)、例如磷酸水合物或磷酸晶体、任选在加热下反应来制备；
1.56根据式1.7或1.41-1.55中的任意一项的盐晶体，其中所述盐晶体为板状形式；
1.57根据式1.7或1.41-1.56中的任意一项的盐晶体，其中所述盐晶体显示包含具有约202°-212℃、例如约207℃-208℃的熔化温度的峰的差热分析(DTA)图；
1.58根据式1.7或1.41-1.57中的任意一项的盐晶体，其中所述盐晶体显示对应于或基本如本文在图3-B中所示的差热分析(DTA)图；
1.59根据式1.7或1.41-1.58中的任意一项的盐晶体，其中所述盐晶体显示包含在约213℃的吸热的峰的示差扫描量热法(DSC)；
1.60根据式1.7或1.41-1.59中的任意一项的盐晶体，其中所述盐晶体显示对应于或基本如本文在图3-C中所示的示差扫描量热法(DSC)图；
1.61根据以上式中任意一项的盐晶体，其中所述盐晶体为单晶形式，且没有或基本没有任何其他形式，例如少于10wt.％、优选少于约5wt.％、更优选少于约2wt.％、仍优选少于约1wt.％、仍优选少于约0.1％、最优选少于约0.01wt.％的无定形形式；
1.62根据以上式中任意一项的盐晶体，其中所述盐晶体为单晶形式，且没有或基本没有任何其他形式，例如少于10wt.％、优选少于约5wt.％、更优选少于约2wt.％、仍优选少于约1wt.％、仍优选少于约0.1％、最优选少于约0.01wt.％的其他晶形；
1.63根据以上式中任意一项的盐晶体，其中所述盐晶体为单晶形式，且没有或基本没有任何其他形式、例如，少于10wt.％、优选少于约5wt.％、更优选少于约2wt.％、仍优选少于约1wt.％、仍优选少于约0.1％、最优选少于约0.01wt.％的无定形和其他晶形；
1.64当通过式2.1-2.20中的任意一项中或实施例1-4中的任意一项中所述的或类似于所述的任何方法制备时的本发明的盐晶体。
本发明还提供了制备本发明的盐、例如，选自富马酸盐、盐酸盐、(1-羟基-2)-萘甲酸盐、苯磺酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、酒石酸盐、硫酸盐和氢溴酸盐晶体的方法，其包括以下步骤：将(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮与例如选自富马酸、盐酸、(1-羟基-2)-萘甲酸、苯磺酸、磷酸、甲磺酸、酒石酸、硫酸和氢溴酸的酸在溶剂中反应，并分离得到的盐。优选地，所述盐是磷酸盐，且酸是在溶剂中的磷酸，例如含水磷酸、磷酸水合物或磷酸晶体。在一个具体的实施方案中，本发明提供了以下:
2.1制备本发明的盐晶体、例如本发明的磷酸盐晶体的方法，其包括将(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮与磷酸、例如含水磷酸、磷酸水合物或磷酸晶体在溶剂中反应的步骤；
2.2根据式2.1的方法，其中磷酸的量为相对于1摩尔当量的游离碱的约1摩尔当量的磷酸；
2.3根据式2.1的方法，其中磷酸的量为相对于1摩尔当量游离碱的约0.5摩尔当量的磷酸；
2.4根据式2.1、2.2或2.3的方法，其中溶剂选自乙腈和甲醇；
2.5根据式2.1-2.4中的任意一项的方法，其中溶剂是乙腈；
2.6根据式2.5中的任意一项的方法，其中将游离碱溶于溶剂乙腈中；
2.7根据式2.1-2.6中的任意一项的方法，其中将游离碱在乙腈中的混合液/溶液进一步加热至升高的温度(例如，至约40℃，例如，直至所有固体溶解)；
2.8根据式2.6或2.7的方法，其中乙腈与游离碱的比例为约11mL乙腈比1mg游离碱；
2.9根据式2.1-2.8中的任意一项的方法，其中磷酸为含水磷酸、磷酸水合物或磷酸晶体；
2.10根据式2.1-2.9中的任意一项的方法，其中将磷酸、例如85wt.％磷酸水合物或磷酸晶体溶于乙腈中；
2.11根据式2.1-2.10中的任意一项的方法，其中用于溶解磷酸的乙腈的比例为约2mL乙腈比1g游离碱的量，例如1.8mL乙腈比1g游离碱；
2.12根据式2.1-2.11中的任意一项的方法，其中将反应混合液/溶液任选地进行温度周期性变化(例如，40℃/室温)；
2.13根据式2.1-2.12中的任意一项的方法，其中所述方法任选地包括抗-溶剂的添加；
2.14根据式2.13的方法，其中抗-溶剂是乙醚；
2.15根据式2.1-2.12中的任意一项的方法，其包括将在每1mg游离碱11mL乙腈中的(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮与1摩尔当量的量的磷酸反应；
2.16根据式2.15的方法，其包括将在每1mg游离碱11mL乙腈中的(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮与在乙腈中的1摩尔当量的85wt.％磷酸水合物或磷酸晶体反应；
2.17根据式2.16的方法，其中将游离碱在乙腈中的混合液/溶液进一步加热至升高的温度(例如，至温度约40℃，例如，直至所有固体溶解)；
2.18根据以上式中任意一项的方法，其中将反应混合液/溶液任选地进行声波处理；
2.19根据以上式中任意一项的方法，还包括分离由此得到的晶体的步骤；
2.20根据以上式中任意一项的方法，还包括(例如，在烘箱中在约50℃)干燥由此得到的晶体的步骤。
在第三个方面，本发明提供了以下:
2.21药物组合物，其包含(a)根据式1.1-1.6中的任意一项的酸加成盐形式的化合物(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮或(b)作为活性成分的本发明的盐晶体、例如式1.7-1.64中的任意一项，以及可药用稀释剂或载体；
2.22药物组合物，其包含作为活性成分的本发明的盐晶体、例如式1.7-1.64中任意一项以及可药用稀释剂或载体，其中所述组合物主要是或完全是或基本完全是干燥的结晶形式；
2.23本发明的盐晶体，例如式1.7-1.64中的任意一项，其用作药物，例如用于2.24-2.2.25的方法，或用于制备用于治疗如式2.24-2.25中的任意一项所述的适应症的药物；
2.24预防或治疗罹患选自以下的障碍的患者例如人的方法:
(i)神经变性疾病，包括帕金森病、不安腿综合征、震颤、运动失调、亨廷顿病、阿尔茨海默病和药物诱导的运动障碍；
(ii)精神障碍，包括抑郁症、注意力缺陷障碍、注意缺陷多动症、双相性疾病(bipolar illness)、焦虑、睡眠障碍、例如发作性睡眠、认知障碍(cognitiveimpairment)、例如精神分裂症的认知障碍、痴呆、图雷特综合征、孤独症、脆性X染色体综合征、精神兴奋药戒断病(psychostimulant withdrawal)和药瘾(drug addiction)；
(iii)循环系统和心血管障碍，包括脑血管疾病、卒中、充血性心脏病、高血压、肺动脉高压(例如，肺动脉血压过高)和性功能障碍；
(iv)呼吸和炎性障碍，包括哮喘、慢性阻塞性肺疾病和变应性鼻炎，以及自身免疫和炎性疾病；
(v)可通过增加黄体酮-信号传导缓解的疾病、诸如女性性功能障碍；
(vi)疾病或障碍、诸如精神病或青光眼或升高的眼压；
(vii)外伤性脑损伤；
(viii)任何特征为表达PDE1细胞中的cAMP和/或cGMP的低水平(或抑制cAMP和/或cGMP信号传导途径)的疾病或病症；和/或
(ix)任何特征为降低的多巴胺D1受体信号传导活性的疾病或病症，
所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的(a)根据式1.1-1.6中的任意一项的酸加成盐形式的化合物(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮或(b)本发明的盐晶体，例如式1.7-1.64中任意一项；
2.25式2.24的方法，其中所述障碍选自帕金森病、发作性睡眠、睡眠障碍和认知障碍、例如，精神分裂症的认知障碍；
2.26式2.24的方法，其中所述障碍为发作性睡眠；
2.27式2.24的方法，其中所述障碍为睡眠障碍；
2.28式2.24的方法，其中所述障碍为认知障碍；
2.29式2.24的方法，其中所述障碍为精神分裂症的认知障碍；
2.30根据式2.21的药物组合物，其用作药物，例如用于制备用于治疗或预防式2.24-2.29中的任意一项所述的疾病的药物。
附图简述
图1-A描述了(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮的甲磺酸盐晶体的X射线粉末衍射图。
图1-B描述了(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮的甲磺酸盐晶体的差热分析(DTA)。
图2-A描述了(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮的富马酸盐晶体的X射线粉末衍射图。
图2-B描述了(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮的富马酸盐晶体的示差扫描量热法(DSC)热图。
图3-A描述了(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮的单磷酸盐晶体的X射线粉末衍射图。
图3-B描述了(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮的单磷酸盐晶体的TGA分析。
图3-C描述了(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮的单磷酸盐晶体的示差扫描量热法(DSC)热图。
图4-A描述了(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮的L-酒石酸盐晶体的X射线粉末衍射图。
图5-A描述了(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮的单磷酸盐晶体和无定形游离碱在pH 1的溶出图。
图5-B描述了(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮的单磷酸盐晶体和无定形游离碱在pH 4.5的溶出图。
发明详述
如本文使用的术语“晶体”或“多个晶体”或“结晶”或“结晶的”是指具有以固定的晶格排列的分子、原子或离子的短的或长范围的顺序的任何固体。本发明的盐晶体可以是单晶形式。因此，本发明的盐晶体可以是三斜晶系、单斜晶系、正交晶系、四方晶系、三方晶系、六方晶系或立方晶系晶形或其混合物。特别地，本发明的盐晶体为干燥的结晶形式。在另一个实施方案中，本发明的盐晶体为针形。在又一个实施方案中，本发明的盐晶体为板状形式。在一个具体的实施方案中，本发明的盐晶体基本没有其他形式，例如，没有无定形或其他晶形。
术语“基本没有”其他晶形是指少于约10wt.％、优选少于约5wt.％、更优选少于约2wt.％、仍优选少于约1wt.％、仍优选少于约0.1％、最优选少于约0.01wt.％的其他形式或其他晶形、例如无定形或其他晶形。
术语“主要”或“基本完全为单一形式”是指少于约10wt.％、优选少于约5wt.％、更优选少于约2wt.％、仍优选少于约1wt.％、仍优选少于约0.1％、最优选少于约0.01wt.％的其他晶形、例如无定形或其他晶形。
在具体的实施方案中，本发明的盐晶体可包含微量的溶剂，例如为溶剂化物形式，或微量的水，例如为水合物形式。优选地，本发明的盐晶体为非-溶剂化物形式。仍然优选地，本发明的盐晶体为非-溶剂化物和非水合物的形式。
本发明的盐晶体可具有1比1、1比0.5或1比>1，例如1比1.3或1比2等的游离碱与酸的比例。例如，本发明的磷酸盐晶体可包含相对于1摩尔当量的磷酸为1摩尔当量的游离碱。优选地，本发明的磷酸盐晶体包含相比于1摩尔当量的磷酸为1摩尔当量的游离碱。当所述酸是二元酸、诸如富马酸或酒石酸，游离碱与酸的比例可以为1摩尔当量的游离碱比0.5当量的二元酸，例如，以形成半-富马酸盐或半-酒石酸盐。
术语“溶剂化物”是指结晶固体加合物，其包含化学计量或非化学计量量的掺入晶体结构中的溶剂。因此，本文的术语“非-溶剂化物”形式是指在本发明的晶体结构中没有或基本没有溶剂分子的盐晶体。类似地，本文的术语“非水合物”形式是指在本发明的晶体结构中没有或基本没有水分子的盐晶体。
术语“无定形”形式是指具有无序的分子排列的固体，且不具有可辨别的晶格。
本发明的盐晶体的结晶度或形态可通过多种方法测定，所述方法包括但不限于单晶X射线衍射、X射线粉末衍射、偏光显微镜(polarizing optical microscopy)、热显微镜(thermal microscopy)、示差扫描量热法(DSC)、热重分析法(TGA)、红外吸收光谱和拉曼光谱。溶剂化物或水合物或缺乏其的特征还可通过DSC和/或TGA测定。
应理解给定样品的X射线粉末衍射图或示差扫描量热法图可根据所使用的设备、样品测定时的时间和温度及标准实验误差而略微变化(标准偏差)。因此，如本文表1-3或图1-A、1-B、2-A、2-B、3-A、3-B、3-C或4-A中所示的温度或峰的2θ值、d-间距值、峰高和相对强度将具有可接受的偏差水平。例如，所述值可具有例如约20％、15％、10％、5％、3％、2％或1％的可接受的偏差。在具体的实施方案中，本发明的晶体的XRPD图的2θ值或d-间距值可具有±0.2度和/或的可接受的偏差。此外，本发明的盐晶体的XRPD图可通过如本领域技术人员所认可的特征峰来鉴定。例如，本发明的盐晶体可通过例如本文所述的XRPD图中所述的至少5个特征峰、例如至少3个或至少5个峰、例如至少3个或至少5个2θ值和/或至少3个或至少5个d-间距值来鉴定。因此，术语“对应于或基本如”表1-3中的任何一个或图1-A、2-A、3-A或4-A中的任何一个中所示是指显示具有如所述表/图中所示的主峰或特征峰的XRPD的任何晶体。
在数值前的术语“约”是指所述数值自身±该值的20％、±15％、±10％、优选±5％、优选±3％、优选±2％、优选±1％。当涉及温度时，术语约是指该温度值自身±10℃、优选±5℃、优选±3℃的参考温度。在另一个实例中，当涉及2θ角值时，术语“约”是指数值2θ角值自身±0.2度的参考2θ角值。在另一个实例中，当涉及d-间距值时，术语“约”是指数值2θ角值自身的参考d-间距值。
本发明的盐晶体为选择性PDE1抑制剂。因此，本发明的盐晶体可用于治疗在例如WO 2009/075784、WO 2010/132127、WO 2006/133261和WO 2011/153129中所述的PDE1相关障碍，将这些申请每一项的全部内容完整地引入作为参考。
术语“患者”包括人类和非人类。在一个实施方案中，患者是人。在另一个实施方案中，患者是非人类。
实施例1–甲磺酸盐晶体的制备
制备了(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮在甲醇中的储备溶液(80mg/ml，在MeOH中)。将3.301ml该储备溶液、0.36ml水和22.5μl(～50mg)甲磺酸的混合液在室温搅拌，得到澄清的溶液。将该混合液/溶液进行温度周期性变化(40℃/RT，各4h)过夜(没有固体物质析出)。加入14ml乙醚(抗-溶剂)，逐渐生成白色固体物质，并被分离。
X射线粉末衍射:如本文所述或类似于所述获得了该甲磺酸盐晶体的XRPD。将约2mg样品轻轻地压在XRPD零背景单斜切二氧化硅样品架上。然后将样品装入Philips X-Pert MPD衍射仪，并使用以下的实验条件分析。
方法1
管阳极:Cu
发生器电压:40kV
管电流:40mA
波长α1:1.5406A
波长α2:1.5444A
开始角[2θ]:5.000
结束角[2θ]:50.003
步长:0.0167113
每步骤时间:30.480秒
步数:2693
总时间(小时:分:秒):00:11:19
对于XRPD的分析，使用方法2(参见下文)核实一些物质。如果S/N(信噪比)不够好，则使用方法1重复XRPD。
方法2
开始角[2θ]:5.000
结束角[2θ]:49.992
步长:0.016
每步骤时间2.00秒
步数:2812
总时间(小时:分:秒):00:1:33
甲磺酸盐晶体的XRPD图在图1-A中描述，且具有如下表1中描述的峰:
如本文所述或类似于所述获得了实施例1的甲磺酸盐晶体的热失重分析(TGA)&差热分析(DTA)，且DTA在图1-B中描述。将约2mg样品称量至铂TGA盘中，并装入保持在室温的PerkinElmer STA 6000中。然后将样品以10℃/分钟的速度加热至300℃，期间监测重量的变化。此外，同时监测DTA。使用的净化气体是流速20cm3/分钟的氮气。在分析前，使用100mg参考重量将设备进行重量校准并使用铟参考标准进行温度评价。
实施例2–富马酸盐晶体的制备
将180mg(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮[0.354mmol]在加热下溶于MeOH(2mL)中。将富马酸(41mg)[0.354mmol]加入该热溶液中。将该溶液在室温放置45分钟用于结晶。将该固体通过真空过滤分离。将固体在烘箱中在50℃干燥24小时。
如本文所述或类似于所述获得了富马酸盐晶体的XRPD。将约20mg样品轻轻地压在XRPD零背景单斜切二氧化硅样品架上。然后将样品装入Philips X-Pert PRO衍射仪，并使用以下的实验条件分析。
管阳极:Cu
发生器电压:40kV
管电流:40mA
波长α1:1.5406A
波长α2:1.5444A
开始角[2θ]:4
结束角[2θ]:40
每步骤时间:2.5秒
扫描步长:0.016
富马酸盐晶体的XRPD图在图2-A中描述，且具有如下表2中所述的峰:
富马酸盐晶体的示差扫描量热法(DSC)热图如本文所述或类似于所述获得，且DSC在图2-B中描述。将约4mg样品称量至铝DSC盘中，并使用密封盖(卷边(crimped))密封。然后在0℃将样品装入Perkin-Elmer DSC7。将样品以一个10℃/分钟的扫描速度从25℃加热至约250℃，并监测产生的热流响应。使用20cm3/分钟的净化氮气来防止加热期间热导致的样品氧化并减少通过样品的热滞后从而增加设备灵敏度。在分析前，使用铟参考标准将设备进行温度和热量校准。
实施例3–单磷酸盐晶体的制备。
可入本文所述或类似于所述制备本发明的单磷酸盐晶体。准备具有机械搅拌器、热电偶、氮气入口、添加漏斗、回流冷凝器和干燥管的在加热套中的3L三颈圆底烧瓶。将(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮游离碱(147g,SM)和乙腈(1470mL，10mL/g SM)装入烧瓶中，并搅拌。将得到的溶液加热至40-45℃。历经最少1小时的时间缓慢加入85wt.％磷酸(33.4g,0.227g/g SM)在乙腈中(265mL,1.8mL/g SM)的溶液，保持该反应混合液在40-45℃。将添加漏斗用乙腈(29mL，0.2mL/g SM)冲洗。停止加热，并将该反应混合液在氮气下在环境温度搅拌12-24小时。将固体过滤，并用乙腈(2x294mL；2x2mL/g SM)冲洗。将产物在真空干燥箱中在70-75℃用氮气流干燥最少12小时，至恒重。
单磷酸盐晶体的XRPD如本文所述或类似于所述获得。结果在图3-A中描述。将约20mg样品轻轻地压在XRPD零背景单斜切二氧化硅样品架上。然后将样品装入Philips X-Pert PRO衍射仪，并使用以下的实验条件分析。
管阳极:Cu
发生器电压:40kV
管电流:40mA
波长α1:1.5406A
波长α2:1.5444A
开始角[2θ]:4
结束角[2θ]:40
每步骤时间:2.5秒
扫描步长:0.016
单磷酸盐晶体的XRPD图在图3-A中描述，且具有如下表3中描述的峰:
单磷酸盐晶体的热失重分析(TGA)&差热分析(DTA)如本文所述或类似于所述获得，且DTA在图3-B中描述。精确称量约5mg样品至陶瓷坩埚中，并将其在环境温度置于Perkin-Elmer STA 600TGA/DTA分析仪腔室中。将样品以10℃/分钟的速度从25℃加热至300℃，期间监测重量变化以及DTA信号。使用的净化气体为流速20cm3/分钟的氮气。在分析前使用100mg参考重量对设备进行重量校准，并使用铟参考标准进行温度校准。
单磷酸盐晶体的示差扫描量热法(DSC)热图如本文所述或类似于所述获得，且DSC在图3-C中描述。将约4mg样品称量至铝DSC盘中，使用密封盖(卷边)密封。然后在0℃将样品装入Perkin-Elmer DSC7。将样品以一个10℃/分钟的扫描速度从25℃加热至约250℃，并监测得到的热流相应。使用20cm3/分钟的净化氮气来防止加热期间热导致的样品氧化并减少通过样品的热滞后从而增加设备灵敏度。在分析之前，使用铟参考标准将设备进行温度和热量校准。
单磷酸盐晶体特别稳定，具有良好的溶解度、低吸湿性、高熔点，具有板状形态，且为非-溶剂化物、非-水合物，这些均是盖仑制剂所需的性质。
作为上述方法的供选项，单磷酸盐晶体还可通过以下步骤制备：将非-溶剂化物或溶剂化物(例如，单-乙醇、甲醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇溶剂化物或非-溶剂化物)晶体形式的(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮游离碱溶于适合的溶剂中(例如，在乙腈中，在50℃，或者在丙酮中，在38℃)。加入活性炭，并将该混合液在相同的温度搅拌0.5h。在通过过滤除去活性炭后，将滤液温至50℃(如果使用乙腈)或32-39℃(如果使用丙酮)。加入在适合的溶剂(例如，乙腈或丙酮)中的等摩尔量的85wt.％磷酸。在加入水后，将该混合液在20-70℃例如50℃或40℃搅拌。然后通过过滤分离单磷酸盐晶体。
可通过以下步骤制备游离碱晶体：(1)将(6aR,9aS)-3-氯-2-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-5-甲基-5,6a,7,8,9,9a-六氢环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮在适合的溶剂(例如，DMAc和二甲苯的组合)中、在碱(例如碳酸钾)、苯胺、钯催化剂(例如，Pd(OAc)2)和配体(例如，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基呫吨(xantphos))的存在下搅拌，然后分离有机层；(2)将对应于目标溶剂化物形式的溶剂(例如，加入乙醇以形成乙醇溶剂化物)加入步骤1中得到的有机层中。可在70℃加入正庚烷，然后冷却至5℃，并搅拌。可通过过滤分离晶体。优选地，在氮气氛下进行步骤(1)，并用适合的溶液(DMAc或二甲苯)洗涤分离的有机层，然后用木炭处理以除去残留的钯催化剂。还可通过使用非-溶剂化物形式的(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮的晶种制备游离碱晶体。
制备化合物(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮的方法在WO 2009/075784中概述，将其内容完整地引入作为参考。还可如以下反应流程概述或类似于所概述制备该化合物。
其中Xantphos是4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基呫吨。
具体而言，可如下文所述或类似于所述制备(6aR,9aS)-3-氯-2-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-5-甲基-5,6a,7,8,9,9a-六氢环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮。
(6aR,9aS)-3-氯-2-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-5-甲基-5,6a,7,8,9,9a-六氢环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮的制备
(4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲醇
将Na2CO3(121g)、水(500mL)、THF(650mL)、PdCl2(PPh3)2(997mg)、2-溴-6-氟吡啶(100g)和4-(羟基甲基)苯基硼酸(90.7g)的混合物在65℃在氮气氛下搅拌4h。冷却至室温后，加入THF(200mL)。将有机层分离，并用5％NaCl溶液洗涤两次。将有机层浓缩至400mL。加入甲苯(100mL)后，在55℃加入庚烷(500mL)。将该混合液冷却至室温。将该晶体通过过滤分离，用甲苯(100mL)和庚烷(100mL)的混合液洗涤，并干燥，得到(4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲醇(103g)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.71-1.78(m,1H),4.74-4.79(m,2H),6.84-6.88(m,1H),7.44-7.50(m,2H),7.61-7.65(m,1H),7.80-7.88(m,1H),7.98-8.04(m,2H)。
2-(4-(氯甲基)苯基)-6-氟吡啶
将亚硫酰氯(43.1mL)在AcOEt(200mL)中的溶液在室温加入(4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲醇(100g),DMF(10mL)和AcOEt(600mL)的混合液中。将该混合液在室温搅拌1h。冷却至10℃后，加入15％Na2CO3溶液。将有机层分离，并用水(500mL)和5％NaCl溶液(500mL)洗涤两次。将有机层浓缩至500mL。加入EtOH(500mL)后，将该混合液浓缩至500mL。加入EtOH(500mL)后，将该混合液浓缩至500mL。加入EtOH(500mL)后，将该混合液浓缩至500mL。加入EtOH(200mL)后，在40℃加入水(700mL)。将该混合液在室温搅拌。将该晶体通过过滤分离，并干燥，得到2-(4-(氯甲基)苯基)-6-氟吡啶(89.5g)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ4.64(s,2H),6.86-6.90(m,1H),7.47-7.52(m,2H),7.60-7.65(m,1H),7.82-7.88(m,1H),7.98-8.03(m,2H)。
6-氯-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将6-氯-3-甲基尿嘧啶(100g)、对甲氧基苄基氯(107g)、K2CO3(86.1g)和DMAc(600mL)的混合物在75℃搅拌4h。在45℃加入水(400mL)，并将该混合液冷却至室温。加入水(800mL)，并将该混合液在室温搅拌。将该晶体通过过滤分离，用DMAc和水(1:2,200mL)的混合液洗涤，并干燥，得到6-氯-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(167g)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ3.35(s,3H),3.80(s,3H),5.21(s,2H),5.93(s,1H),6.85-6.89(m,2H),7.26-7.32(m,2H)。
6-肼基-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将6-氯-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(165g)、IPA(990mL)、水(124mL)和水合肼(62.9mL)的混合物在室温搅拌1h。将该混合液温至60℃，并在相同的温度搅拌4h。在45℃加入醋酸异丙酯(1485mL)，并将该混合液在相同的温度搅拌0.5h。将该混合液在10℃冷却，并搅拌1h。将该晶体通过过滤分离，用IPA和醋酸异丙酯(1:2，330mL)的混合液洗涤，并干燥，得到6-肼基-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(153g)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ3.12(s,3H),3.71(s,3H),4.36(s,2H),5.01(s,2H),5.14(s,1H),6.87-6.89(m,2H),7.12-7.17(m,2H),8.04(s,1H)。
7-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6(5H,7H)-二酮
在5℃向DMF(725mL)和6-肼基-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(145g)的混合液中加入POCl3(58.5mL)。将该混合液在室温搅拌1h。在50℃加入水(725mL)，并将该混合液在室温搅拌1h。将该晶体通过过滤分离，用DMF和水(1:1,290mL)的混合液洗涤，并干燥，得到7-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6(5H,7H)-二酮(145g)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ3.23(s,3H),3.71(s,3H),5.05(s,2H),6.82-6.90(m,2H),7.28-7.36(m,2H),8.48(s,1H),13.51(宽峰,1H)。
2-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-7-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6(5H,7H)-二酮
将2-(4-(氯甲基)苯基)-6-氟吡啶(100g)、7-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6(5H,7H)-二酮(129g)、K2CO3(62.3g)和DMAc(1500mL)的混合液在45℃搅拌5h。在40℃加入水(1500mL)，并将该混合液在室温搅拌1h。将该晶体通过过滤分离，用DMAc和水(1:1,500mL)的混合液洗涤，并干燥，得到2-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-7-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6(5H,7H)-二酮(207g)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ3.21(s,3H),3.66(s,3H),4.98(s,2H),5.45(s,2H),6.77-6.82(m,2H),7.13-7.16(m,1H),7.25-7.30(m,2H),7.41-7.44(m,2H),7.92-7.96(m,1H),8.04-8.11(m,3H),8.68(s,1H)。
2-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-5-甲基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6(5H,7H)-二酮
将2-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-7-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6(5H,7H)-二酮(105g)、CF3COOH(300mL)和CF3SO3H(100g)的混合液在室温搅拌10h。加入乙腈(1000mL)。将该混合液在10℃加入25％NH3(1000mL)和乙腈(500mL)的混合液中。将该混合液在室温搅拌1h。将该晶体通过过滤分离，用乙腈和水(1:1,500mL)的混合液洗涤，并干燥，得到粗产物。将粗产物和AcOEt(1200mL)的混合液在室温搅拌1h。将该晶体通过过滤分离，用AcOEt(250mL)洗涤，并干燥，得到2-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-5-甲基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6(5H,7H)-二酮(75.3g)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ3.16(s,3H),3.50-4.00(br,1H),5.40(s,2H),7.13-7.16(m,1H),7.41-7.44(m,2H),7.91-7.94(m,1H),8.04-8.10(m,3H),8.60(s,1H)。
2-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-6-(((1R,2R)-2-羟基环戊基)氨基)-5-甲基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮
将BOP试剂(126g)、2-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-5-甲基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6(5H,7H)-二酮(80g)、DBU(136mL)和THF(1120mL)的混合物在室温搅拌1h。加入(1R,2R)-2-氨基环戊醇盐酸盐(37.6g)和THF(80mL)，并将该混合液在室温搅拌5h。加入5％NaCl(400mL)和AcOEt(800mL)后，将有机层分离。将有机层连续用10％NaCl(400mL)、1M HCl15％NaCl(400mL)、5％NaCl(400mL)、5％NaHCO3(400mL)和5％NaCl(400mL)洗涤。用活性炭处理后，将有机层浓缩至400mL。加入乙腈(800mL)后，将该混合液浓缩至400mL。加入乙腈(800mL)后，在40℃加入晶种。将该混合液浓缩至400mL。在室温加入水(800mL)，并将该混合液搅拌2h。将该晶体通过过滤分离，用乙腈和水(1:2,400mL)的混合液洗涤，并干燥，得到2-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-6-(((1R,2R)-2-羟基环戊基)氨基)-5-甲基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮(81.7g)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.47-1.59(m,1H),1.68-1.93(m,3H),2.02-2.12(m,1H),2.24-2.34(m,1H),3.42(s,3H),3.98-4.12(m,2H),4.68-4.70(m,1H),5.37(s,2H),6.86-6.90(m,1H),7.36-7.42(m,2H),7.58-7.63(m,1H),7.81-7.88(m,1H),7.89(s,1H),7.97-8.01(m,2H)。
(6aR,9aS)-2-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-5-甲基-5,6a,7,8,9,9a-六氢环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮
将2-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-6-(((1R,2R)-2-羟基环戊基)氨基)-5-甲基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮(80g)、对甲苯磺酰氯(38.6g)、Et3N(28.2mL)、N,N-二甲基氨基吡啶(24.7g)和THF(800mL)的混合物在50℃搅拌10h。在室温向该混合物中加入8M NaOH(11.5mL)，并将该混合液搅拌2h。加入5％NaCl(400mL)和AcOEt(800mL)后，将有机层分离。将有机层用5％NaCl(400mL)洗涤两次。将有机层浓缩至240mL。加入MeOH(800mL)后，将该混合液浓缩至240mL。加入MeOH(800mL)后，将该混合液浓缩至240mL。加入MeOH(160mL)后，将该混合液在室温搅拌1h，并在0℃搅拌1h。将该晶体通过过滤分离，用冷的MeOH(160mL)洗涤，并干燥，得到(6aR,9aS)-2-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-5-甲基-5,6a,7,8,9,9a-六氢环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮(55.7g)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.39-1.54(m,1H),1.58-1.81(m,3H),1.81-1.92(m,1H),2.12-2.22(m,1H),3.28(s,3H),4.61-4.70(m,2H),5.20(s,2H),6.79-6.85(m,1H),7.25-7.32(m,2H),7.53-7.58(m,1H),7.68(s,1H),7.75-7.83(m,1H),7.92-7.98(m,2H)。
(6aR,9aS)-3-氯-2-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-5-甲基-5,6a,7,8,9,9a-六氢环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮
将(6aR,9aS)-2-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-5-甲基-5,6a,7,8,9,9a-六氢环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮(50g)和甲苯(1000mL)的混合物在氮气氛下浓缩至750mL。加入甲苯(250mL)和NCS(24g)。在0℃向该混合物中加入LiHMDS(1MTHF溶液，204mL)，并将该混合液搅拌0.5h。在5℃向该混合物中加入20％NH4Cl(50mL)。将该混合液浓缩至250mL。加入EtOH(250mL)后，将该混合液浓缩至150mL。加入EtOH(250mL)后，将该混合液浓缩至200mL。加入EtOH(200mL)后，将该混合液温至50℃。加入水(300mL)，并将该混合液在50℃搅拌0.5h。在室温搅拌1h后，将该晶体通过过滤分离，用EtOH和水(1:1,150mL)的混合液洗涤，并干燥，得到(6aR,9aS)-3-氯-2-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-5-甲基-5,6a,7,8,9,9a-六氢环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮(51.1g)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.46-1.61(m,1H),1.67-1.90(m,3H),1.92-2.00(m,1H),2.19-2.27(m,1H),3.37(s,3H),4.66-4.77(m,2H),5.34(s,2H),6.87-6.93(m,1H),7.35-7.41(m,2H),7.59-7.65(m,1H),7.82-7.91(m,1H),7.97-8.05(m,2H)。
实施例4–L-酒石酸盐晶体的制备。
将60mg(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮游离碱[0.118mmol]溶于丙酮(3mL)中。将L-酒石酸(17.7mg)[0.118mmol]加入该溶液中。将该溶液在室温放置30分钟用于结晶。将固体通过真空过滤分离，然后将固体风干20分钟。如实施例2中所述或类似于所述获得了L-酒石酸盐晶体的XRPD。结果在图4-A中描述。
实施例5–磷酸盐晶体的溶解度研究
评价(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮单磷酸盐晶体在较低pH的水溶性。还在有限范围的pH下测试了(无定形)游离碱用于参考。
以50mM的浓度制备磷酸盐(缓冲)溶液，并使用3M磷酸(更低pH)或3M NaOH(更高pH)将pH调节至pH 2、3、4、5或6.8。还使用0.1N HCl，测定其pH为1.2。
将20mg(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮单磷酸盐晶体或游离碱称量至玻璃小瓶中，并加入2ml相关含水介质。振荡小瓶。1小时后，通过注射器将样品(～1ml)移出，并通过注射器式滤器(0.2微米)过滤至HPLC小瓶中。将该混悬液中振荡16小时后，取第二个样品。然后用HPLC稀释液将所有样品以1000的系数稀释(除了pH6.8的样品之外，该样品进行x10稀释)，并通过HPLC再分析。在其中全部固体溶解的情况下，将2ml溶液加入另外的20mg盐或游离碱中。
溶解度研究显示单磷酸盐晶体与无定形游离碱在低pH(pH 1.2和2)具有相似的溶解度，范围为16->20mg/ml。单磷酸盐晶体在pH 3比无定形游离碱显示更好的溶解度，且在pH 4溶解度为高至7.7mg/ml。结果在下表概述:
*稀释后。在HPLC前将在pH 5的样品稀释1000倍；并将在pH 6.8的样品稀释10倍。
实施例6–在pH 1和4.5的USP2溶出研究
溶出速度在活性药物组分(API)的生物利用度中是重要的因素。这通常使用标准条件例如USP 2溶出试验进行测试。所使用的含水介质的pH可以与胃(低pH-1-2)及肠(中等酸性pH-4-6)的pH相关。因此将pH 1(0.1MHCI)和pH 4.5的柠檬酸盐缓冲液(0.2M)用于溶出试验。
将(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮单磷酸盐晶体以119mg/胶囊(相当于100mg API)称量(x4)至0号白色明胶胶囊中。还将(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并-[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮以100mg/胶囊称量(x2)至白色明胶胶囊中。然后使用USP 2溶出设备标准设置(即在1000mL相关含水介质中，搅拌器设置在50rpm，将胶囊置于金属线圈中以使压住它们，用37℃水浴平衡的介质)将这些胶囊溶解。通过套管使用套管上的初级过滤器和经由0.2微米注射器式滤器的二级过滤移出分析样品。然后将样品未经稀释地经HPLC分析API含量。使用游离碱API和所述磷酸盐进行HPLC的校准。
该研究显示单磷酸盐晶体和无定形游离碱在低pH(pH 1)具有良好的溶解度。在约0.1mg/mL(API等价物)，约15分钟后观察到完全溶出。单磷酸盐晶体溶解研究均显示比游离碱更好的溶出度。单磷酸盐晶体和游离碱在pH 1的溶出曲线在图5-A中描述。单磷酸盐晶体和游离碱在pH 4.5的溶出曲线在图5-B中描述。
实施例7–单磷酸盐和游离碱在犬中的衔接性研究(Bridging Study)
将(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮的单磷酸盐以40mg/kg的剂量在明胶胶囊中施用于犬或通过在HCl-柠檬酸盐(pH 3.5)、0.5％在水中的甲基纤维素的介质配制物中经口管饲法施用于犬。将这些数据与另一项游离碱的研究(其中将(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮游离碱通过经口管饲法以40mg/kg在含HCl-柠檬酸盐、pH 3.5、0.5％在水中的甲基纤维素的介质中施用于犬)对比。分析收集的血浆样品中的药物浓度。
从血浆浓度对比时间数据、通过均匀加权的非隔室方法测定药物动力学(PK)参数(PK溶液2.0TM，Summit Research Services,蒙特罗斯,CO)。从生物分析的原始数据获得观测到的最大浓度(Cmax)和观测到的最大浓度的时间(tmax)。通过梯形法则(trapezoidalrule)计算从0时间至最后的可测量的样品的时间的血浆浓度-时间曲线下的面积(AUC_)。40mg/kg剂量的游离碱和磷酸盐晶体的血浆药物动力学(PK)特性在下表5和6中提供。
表5
表6
实施例8-单次剂量递增临床研究
在单次剂量递增临床研究(包含55个活性个体(15个安慰剂)，对于每个10、25、75、150、300mg的剂量水平采用11个活性剂:3个安慰剂)中，将(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮的单磷酸盐晶体溶于水中，并将该水溶液口服施用。药物动力学特性在下表7中描述。
表7
将表5和表6与表7比较，结果表明，与犬相比，在25和75mg剂量在Cmax和在AUC方面人的血浆水平明显更高。
实施例9–本发明的盐酸盐、(1-羟基-2-)萘甲酸盐和苯磺酸盐的制备。
本发明的盐酸盐、(1-羟基-2-)萘甲酸盐和苯磺酸盐可如下文所述或类似于所述制备:将在20:1的丙酮:水、90:10的甲醇:水或者异丙醇中的8mg(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮与1当量酸反应。然后使用抗-溶剂添加(乙醚作为抗-溶剂)以帮助沉淀固体物质。盐可从以下系统分离:
盐酸盐-(在20/1的丙酮/H2O；异丙醇和MeOH/H2O 90/10中，抗-溶剂添加后)；
(1-羟基-2)萘甲酸盐-(在90/10的异丙醇和MeOH/H2O中，抗-溶剂添加后)；
苯磺酸盐-(在20/1的丙酮/H2O中，抗-溶剂添加后)。

Claims (25)

1.酸加成盐结晶形式的化合物(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮，其为单磷酸盐晶体，其中所述盐晶体显示包含具有选自13.8、16.3、19.2、23.2、23.8和25.9度的2θ角值的一个或多个峰的X射线粉末衍射图，其中在使用铜阳极的衍射仪中测量该XRPD图；或包含具有选自6.44、5.45、4.62、3.83、3.73和的d-间距值的一个或多个峰的X射线粉末衍射图；且其中所述值具有±10％的偏差。
2.根据权利要求1的盐晶体，其中所述盐晶体为单磷酸盐、非溶剂化物、非水合物盐形式。
3.根据权利要求1的盐晶体，其中所述盐晶体显示包含具有选自9.5、13.8、14.0、16.3、17.7、18.5、18.9、19.2、22.2、22.8、23.2、23.8、24.4、25.9、29.7、31.4和32.9度的2θ角值的至少5个峰的X射线粉末衍射图，其中在使用铜阳极的衍射仪中测量该XRPD图；或包含具有选自15.36、9.33、6.44、6.33、5.45、5.01、4.80、4.70、4.62、4.00、3.89、3.83、3.73、3.65、3.44、3.01、2.85和的d-间距值的至少5个峰的X射线粉末衍射图；且其中所述值具有±10％的偏差。
4.根据权利要求1的盐晶体，其中所述盐晶体显示包含具有选自下表3中所述的2θ角值的至少5个峰的X射线粉末衍射图:
表3
其中在使用铜阳极的衍射仪中在的波长α1和的波长α2测量该XRPD图；且其中所述2θ值具有±10％的偏差。
5.根据权利要求1的盐晶体，其中所述盐晶体显示包含具有选自权利要求4中所述的d-间距值的至少5个峰的X射线粉末衍射图，其中D-间距值具有±10％的偏差。
6.根据权利要求1的盐晶体，其中所述盐晶体显示对应于或基本如本文在权利要求4中所示的X射线粉末衍射图。
7.根据权利要求1的盐晶体，其中所述盐晶体是单磷酸盐晶体并且显示对应于或基本如本文在图3-A中所示的X射线粉末衍射图。
8.根据权利要求1的盐晶体，其中所述盐晶体是单磷酸盐晶体并且显示包含具有约202°-212℃的熔化温度的峰的热失重分析图；或显示对应于或基本如本文在图3-B中所示的热失重分析图，其中术语“约”是指所述数值自身±该值的20％。
9.根据权利要求1的盐晶体，其中所述盐晶体是单磷酸盐晶体并且显示包含在约213℃的吸热的峰的示差扫描量热法图；或显示对应于或基本如本文在图3-C中所示的示差扫描量热法图，其中术语“约”是指所述数值自身±该值的20％。
10.当通过如下方法制备的根据权利要求1的盐晶体，所述方法包括将(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮与磷酸在溶剂中反应的步骤。
11.根据权利要求10的盐晶体，其中磷酸选自含水磷酸、磷酸水合物或磷酸晶体。
12.根据权利要求1和3-7中任意一项的盐晶体，其中所述盐晶体显示包含具有约202°-212℃的熔化温度的峰的热失重分析图；或显示对应于或基本如本文在图3-B中所示的热失重分析图，其中术语“约”是指所述数值自身±该值的20％。
13.根据权利要求1和3-7中任意一项的盐晶体，其中所述盐晶体显示包含在约213℃的吸热的峰的示差扫描量热法图；或显示对应于或基本如本文在图3-C中所示的示差扫描量热法图，其中术语“约”是指所述数值自身±该值的20％。
14.根据权利要求1和3-7中任意一项的盐晶体，其中所述盐晶体显示包含具有约202°-212℃的熔化温度的峰的热失重分析图，或显示对应于或基本如本文在图3-B中所示的热失重分析图，并且显示包含在约213℃的吸热的峰的示差扫描量热法图，或显示对应于或基本如本文在图3-C中所示的示差扫描量热法图，其中术语“约”是指所述数值自身±该值的20％。
15.当通过根据权利要求10中所述的方法制备的根据权利要求1的盐晶体，其中磷酸的量为相对于1摩尔当量的游离碱的约1摩尔当量的磷酸，其中术语“约”是指所述数值自身±该值的20％。
16.当通过根据权利要求10、11或15中所述的方法制备的根据权利要求1的盐晶体，其中溶剂选自乙腈或甲醇。
17.当通过根据权利要求10、11或14-16中任意一项中所述的方法制备的根据权利要求1的盐晶体，其中用于溶解磷酸的乙腈的比例为约2mL乙腈比1g游离碱的量，其中术语“约”是指所述数值自身±该值的20％。
18.当通过根据权利要求10、11或14-16中任意一项中所述的方法制备的根据权利要求1的盐晶体，其中用于溶解磷酸的乙腈的比例为1.8mL乙腈比1g游离碱。
19.当通过根据权利要求10、11或15-18中任意一项中所述的方法制备的根据权利要求1的盐晶体，其中
a.将反应混合液/溶液任选地进行温度周期性变化；和/或
b.所述方法任选地包括抗-溶剂的添加。
20.药物组合物，其包含作为活性成分的根据权利要求1-11或15中任意一项的盐晶体以及可药用稀释剂或载体。
21.药物组合物，其包含作为活性成分的根据权利要求1的盐晶体以及可药用稀释剂或载体。
22.权利要求1-11或15中任意一项所述的盐晶体在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗罹患选自以下的障碍的患者:
(i)神经变性疾病，包括帕金森病、不安腿综合征、震颤、运动失调、亨廷顿病、阿尔茨海默病和药物诱导的运动障碍；
(ii)精神障碍，包括抑郁症、注意力缺陷障碍、注意缺陷多动症、双相性疾病、焦虑、睡眠障碍、认知障碍、痴呆、图雷特综合征、孤独症、脆性X染色体综合征、精神兴奋药戒断病和药瘾；
(iii)循环系统和心血管障碍，包括脑血管疾病、卒中、充血性心脏病、高血压、肺动脉高压和性功能障碍；
(iv)呼吸和炎性障碍，包括哮喘、慢性阻塞性肺疾病和变应性鼻炎，以及自身免疫和炎性疾病；
(v)可通过增加黄体酮-信号传导缓解的疾病；
(vi)疾病或障碍，其选自精神病或青光眼或升高的眼压；
(vii)外伤性脑损伤；
(viii)任何特征为表达PDE1细胞中的cAMP和/或cGMP的低水平或抑制cAMP和/或cGMP信号传导途径的疾病或病症；和/或
(ix)任何特征为降低的多巴胺D1受体信号传导活性的疾病或病症。
23.权利要求1-11或15中任意一项所述的盐晶体在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗罹患选自以下的障碍的患者:发作性睡眠、精神分裂症的认知障碍、肺动脉血压过高和女性性功能障碍。
24.根据权利要求22的用途，其中所述障碍选自帕金森病、睡眠障碍和认知障碍。
25.根据权利要求24的用途，其中所述盐晶体是根据权利要求1的盐晶体。
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