BR122021026665B1 - Formas cristalinas de (6ar,9as)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6- fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent [4,5] imidazo [1,2-a]pirazol[4,3-e]pirimidin-4(2h)-ona - Google Patents
Formas cristalinas de (6ar,9as)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6- fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent [4,5] imidazo [1,2-a]pirazol[4,3-e]pirimidin-4(2h)-ona Download PDFInfo
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Abstract
A presente invenção se refere a um sal de adição ácida e a cristais de sal de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5- metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il) fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazol[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona, a uma composição que compreende o mesmo e o método para produzir e usar o referido sal e os cristais.
Description
[001] Dividido do BR 11 2014 032338 0, depositado em 21.06.2013.
[002] O presente pedido reivindica prioridade em relação ao pedido Provisório U.S. No. 61/662,355, depositado em 21 de junho de 2012, os conteúdos do qual se encontra aqui incorporado por referência em sua totalidade.
[003] A presente invenção se refere a sais de adição ácida e cristais de sal de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il) fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazol[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona, uma composição que compreende o mesmo e o método de produzir e usar os referidos sais e cristais de sal.
[004] O composto (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)- 2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazol[4,3-e]pirimidin- 4(2H)-ona é descrito em WO 2009/075784 (Pub. U.S. No. 2010/0273754). O referido composto foi observado por ser um potente e seletivo inibidor de fosfodiesterase 1 (PDE 1) útil para o tratamento ou profilaxia de desordens caracterizadas por baixos níveis de cAMP e/ou cGMP em células que expressam PDE1, e/ou atividade reduzida de sinalização de receptor de dopamina D1 (por exemplo, Doença de Parkinson, Síndrome de Tourette, Autismo, síndrome de X frágil, ADHD, síndrome das pernas inquietas, depressão, danos cognitivos de esquizofrenia, narcolepsia); e/ou qualquer doença ou condição que pode ser melhorada pelo aumento da sinalização de progesterona. A referida lista de desordens é exemplificativa e não pretende ser exaustiva.
[005] A publicação WO 2009/075784 descreve (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a- hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazol[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona em forma de base livre e em geral em forma de sal farmaceuticamente aceitável, mas nenhum sal específico foi mostrado ter estabilidade particular ou propriedades desejadas. Em virtude de muitos compostos farmacêuticos poderem existir em diferentes formas físicas (por exemplo, líquido ou sólido em diferentes formas cristalina, amorfa, polimorfa, hidrato ou solvato) que podem variar a estabilidade, solubilidade, biodisponibilidade ou farmacocinéticas (absorção, distribuição, metabolismo, excreção ou semelhante) e/ou bioequivalência de um fármaco, é de fundamental importância no desenvolvimento farmacêutico se identificar um composto farmacêutico de ótima forma física (por exemplo, em formas de base livre ou sal em sólido, líquido, cristalina, hidrato, solvato, amorfa ou polimorfa).
[006] Usando doze ácidos e oito diferentes sistemas de solvente, nossos cientistas surpreendentemente observaram que (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro- 5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2- a]pirazol[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona forma sais de adição ácida estáveis e em determinados casos, forma sais de adição ácida cristalínicos com ácidos particulares. Os referidos sais e cristais de sal são especialmente vantajosos na preparação de formulações galênicas de vários e diversos tipos. Portanto, no primeiro aspecto, a presente invenção proporciona o a seguir:57.1 O composto (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2- ((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazol[4,3-e]pirimidin- 4(2H)-ona em uma forma de sal de adição ácida, por exemplo, selecionado a partir do grupo que consiste em sal de fumarato, hidroclorídrico, (1-hidrox-2)-naftoato, benzosulfonato, fosfato, mesilato, tartrato, sulfato e hidrobromato; 57.2 O sal de acordo com a fórmula 1.1, em que o sal é um sal de fumarato; 57.3 O sal de acordo com a fórmula 1.1 ou 1.2, em que o sal é um sal de hemi- fumarato; 57.4 O sal de acordo com a fórmula 1.1, em que o sal é um sal de fosfato; 57.5 O sal de acordo com a fórmula 1.1, em que o sal é um sal de (1-hidrox-2)- naftoato; 57.6 O sal de acordo com a fórmula 1.1, em que o sal é uma forma de sal de mesilato forma. O sal de acordo com qualquer uma das fórmulas 1.1-1.6 é referido aqui como o Sal(s) da presente invenção.
[007] Foi também surpreendentemente observado que sais particulares da presente invenção são em forma cristalina e, portanto, são preferidos para uso galênico e/ou terapêutico. Portanto, na segunda modalidade, a presente invenção proporciona o a seguir: 57.7 O sal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1.2-1.6, em forma cristalina (daqui em diante “Cristais de sal”); 57.8 Os cristais de sal de acordo com fórmula 1.7, em que os cristais de sal são cristais de sal de mesilato; 57.9 Os cristais de sal de acordo com fórmula 1.7 ou 1.8, em que os cristais de sal são cristais de sal de mono-mesilato; 57.10 Os cristais de sal de acordo com fórmula 1.9, em que os referidos cristais de sal são em uma forma similar a placa; 57.11 Os cristais de sal de acordo com qualquer uma das fórmulas 1.7-1.10, em que os cristais de sal exibem um padrão de difração de raio-X em pó que compreende pelo menos cinco picos tendo valores de ângulo 2-teta selecionados a partir do grupo que consiste em 11,5, 12,1, 16,5, 16,9, 18,2, 18,9, 19,2, 19,6, 20,6, 21,3, 21,6, 22,9, 23,6, 24,4, 25,7, 27,7, 28,2 e 31,3 graus, em que o padrão de XRPD é medido em um difratômetro que usa anodo de cobre, por exemplo, a um comprimento de onda alfal de 1,5406A e comprimento de onda alfa2 de 1,5444A. 57.12 Os cristais de sal de acordo com qualquer uma das fórmulas 1.7-1.10, em que os cristais de sal exibem um padrão de difração de raio-X em pó que compreende pelo menos cinco picos tendo valores de ângulo 2-teta selecionados a partir daqueles determinados na Tabela 1 abaixo:Tabe a 1
em que o padrão de XRPD é medido em um difratômetro que usa anodo de cobre, a um comprimento de onda alfal de 1,5406A e comprimento de onda alfa2 de 1,5444A; 57.13 Os cristais de sal de acordo com qualquer uma das fórmulas 1.7-1.12, em que os referidos cristais de sal exibem um padrão de difração de raio-X em pó que compreende pelo menos cinco picos tendo valores de d-espaçamento selecionados a partir do grupo que consiste em 7,68, 7,28, 5,36, 5,23, 4,87, 4,71, 4,62, 4,52, 4,31, 4,17, 4,12, 3,88, 3,77, 3,65, 3,46, 3,22, 3,17 e 2,86A; 57.14 Os cristais de sal de acordo com qualquer uma das fórmulas 1.7-1.12, em que os referidos cristais de sal exibem um padrão de difração de raio-X em pó que compreende pelo menos cinco picos tendo valores de d-espaçamento selecionados a partir daqueles determinados na Tabela 1 de fórmula 1.12; 57.15 Os cristais de sal de acordo com qualquer uma das fórmulas 1.7-1.14, em que os referidos cristais de sal exibem um padrão de difração de raio-X em pó que corresponde com ou substancialmente como determinado na Tabela 1 de fórmula 1.12; 57.16 Os cristais de sal de acordo com qualquer uma das fórmulas 1.7-1.15, em que os referidos cristais de sal exibem um padrão de difração de raio-X em pó que corresponde com ou substancialmente como ilustrado na Figura 1-A; 57.17 Os cristais de sal de acordo com qualquer uma das fórmulas 1.7-1.16, em que os referidos cristais de sal exibem um padrão de Análise Térmica Diferencial (DTA) que compreende um pico com um início de endoterma em cerca de 308°C; 57.18 Os cristais de sal de acordo com qualquer uma das fórmulas 1.7-1.17, em que os referidos cristais de sal exibem um padrão de Análise Térmica Diferencial (DTA) que corresponde com ou substancialmente como ilustrado na Figura 1-B; 57.19 Os cristais de sal de acordo com qualquer uma das fórmulas 1.7-1.18, em que os referidos cristais de sal exibem uma morfologia em forma de placa; 57.20 Os cristais de sal de acordo com qualquer uma das fórmulas 1.7-1.19, em que os referidos cristais de sal são preparados por reagir (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a- hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)- ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazol[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona em metanol com ácido metanosulfônico em água, opcionalmente adicionando éter dietílico como um anti- solvente; 57.21 Os cristais de sal de acordo com fórmula 1.7, em que os cristais de sal são cristais de sal de fumarato; 57.22 Os cristais de sal de acordo com a fórmula 1.7 ou 1.21, em que os cristais de sal são cristais de sal de hemi-fumarato; 57.23 Os cristais de sal de acordo com qualquer uma das fórmulas 1.7 ou 1.211.22, em que os cristais de sal são cristais de sal de mono-fumarato; 57.24 Os cristais de sal de acordo com qualquer uma das fórmulas 1.7 ou 1.21, em que os cristais de sal exibem uma morfologia em forma de agulha; 57.25 Os cristais de sal de acordo com qualquer uma das fórmulas 1.7, 1.21 ou 1.24, em que os cristais de sal são em forma de não-solvato; 57.26 Os cristais de sal de acordo com qualquer uma das fórmulas 1.7, 1.21, ou 1.24-1.25, em que os referidos cristais de sal exibem um padrão de difração de raio-X em pó que compreende pelo menos cinco picos tendo valores de ângulo 2-teta selecionados a partir do grupo que consiste em 7,2, 8,0, 10,1, 11,2, 11,7, 12,5, 13,2, 14,4, 15,5, 16,0, 16,7, 17,3, 19,8, 20,3, 21,1, 21,9, 22,9, 23,6, 24,4, 24,9, 26,1, 26,6, 27,4, 27,9, 29,0, 29,8, 31,8, 32,6, 33,5, 35,1, 36,3, 38,3 e 39,0 graus, em que o padrão de DRXP é medido em um difratômetro que usa anodo de cobre, por exemplo, a um comprimento de onda alfal de 1,5406A e comprimento de onda alfa2 de 1,5444A; 57.27 Os cristais de sal de acordo com qualquer uma das fórmulas 1.7, 1.21, ou 1.24-1.26, em que os referidos cristais de sal exibem um padrão de difração de raio-X em pó que compreende pelo menos cinco picos tendo valores de ângulo 2-teta selecionados a partir daqueles determinados na Tabela 2 abaixo:Tabela 2
em que o padrão de XRPD é medido em um difratômetro que usa anodo de cobre, a um comprimento de onda alfal de 1,5406A e comprimento de onda alfa2 de 1.5444A; 57.28 Os cristais de sal de acordo com qualquer uma das fórmulas 1.7, 1.21, ou 1.24-1.27, em que os cristais de sal exibem um padrão de difração de raio-X em pó que compreende pelo menos cinco picos tendo valores de d-espaçamento selecionados a partir do grupo que consiste em 12,27, 11,03, 8,74, 7,90, 7,53, 7,08, 6,69, 6,14, 5,71, 5,53, 5,31, 5,12, 4,49, 4,37, 4,21, 4,06, 3,88, 3,76, 3,45, 3,57, 3,41, 3,35, 3,26, 3,20, 3,07, 3,00, 2,82, 2,75, 2,67, 2,56, 2,47, 2,35 e 2,32A; 57.29 Os cristais de sal de acordo com qualquer uma das fórmulas 1.7, 1.21, ou 1.24-1.28, em que os cristais de sal exibem um padrão de difração de raio-X em pó que compreende pelo menos cinco picos tendo valores de d-espaçamento selecionados a partir daqueles determinados na Tabela 2 de fórmula 1.27; 57.30 Os cristais de sal de acordo com qualquer uma das fórmulas 1.7, 1.21, ou 1.24-1.29, em que os cristais de sal exibem um padrão de difração de raio-X em pó que corresponde com ou substancialmente como determinado na Tabela 2 de fórmula 1.27; 57.31 Os cristais de sal de acordo com qualquer uma das fórmulas 1.7, 1.21, ou 1.24-1.30, em que os cristais de sal exibem um padrão de difração de raio-X em pó que corresponde com ou substancialmente como ilustrado na Figura 2-A; 57.32 Os cristais de sal de acordo com qualquer uma das fórmulas 1.7, 1.21, ou 1.24-1.31, em que os cristais de sal exibem um padrão de Calorimetria de Varredura Diferencial (DSC) que compreende um pico com uma endoterma em cerca de 176°C; 57.33 Os cristais de sal de acordo com fórmula 1.32, em que os cristais de sal exibem um padrão de Calorimetria de Varredura Diferencial (DSC) que corresponde com ou substancialmente como ilustrado na Figura 2-B; 57.34 Os cristais de sal de acordo com qualquer uma das fórmulas 1.7 ou 1.211.25, em que os cristais de sal são em hidrato forma; 57.35 Os cristais de sal de acordo com qualquer uma das fórmulas 1.7 ou 1.211.25, em que os cristais de sal são em não-hidrato forma; 57.36 Os cristais de sal de acordo com qualquer uma das fórmulas 1.7 ou 1.211.35, em que os cristais de sal são preparados por reagir (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a- hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)- ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazol[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona em metanol com ácido fumárico (por exemplo, 1 equivalência molar) opcionalmente na presença de calor; 57.37 Os cristais de sal de acordo com fórmula 1.7, em que os cristais de sal são cristais de sal de L-tartrato; 57.38 Os cristais de sal de acordo com fórmula 1.7 ou 1.37, em que os cristais de sal exibem um padrão de difração de raio-X em pó que compreende pelo menos cinco picos tendo valores de ângulo 2-teta selecionados a partir dos ilustrados na Figura 4-A; 57.39 Os cristais de sal de acordo com qualquer uma das fórmulas 1.7 ou 1.371.38, em que os cristais de sal exibem um padrão de difração de raio-X em pó que corresponde com ou substancialmente como ilustrado na Figura 4-A; 57.40 Os cristais de sal de acordo com qualquer uma das fórmulas 1.7 ou 1.371.39, em que os referidos cristais de sal são preparados por reagir (6aR,9aS)- 5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)- ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazol[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona em acetona com ácido L- tartárico; 57.41 Os cristais de sal de acordo com fórmula 1.7, em que os cristais de sal são cristais de sal de fosfato; 57.42 Os cristais de sal de acordo com fórmula 1.7 ou 1.41, em que os cristais de sal são cristais de sal de mono-fosfato; 57.43 Os cristais de sal de acordo com qualquer uma das fórmulas 1.7 ou 1.411.43, em que os cristais de sal são em a forma de não-solvato; 57.44 Os cristais de sal de acordo com fórmula 1.7, 1.41-1.43, em que os cristais de sal são em a não-hidrato forma; 57.45 Os cristais de sal de acordo com qualquer uma das fórmulas 1.7 ou 1.411.44, em que os cristais são em uma forma seca (não-solvato e não-hidrato); 57.46 Os cristais de sal de acordo com qualquer uma das fórmulas 1.7 ou 1.411.45, em que os cristais de sal são em forma de sal de mono-fosfato, não-solvato, não-hidrato; 57.47 Cristais de sal de acordo com qualquer uma das fórmulas 1.7 ou 1.411.46, em que os cristais de sal exibem um padrão de difração de raio-X em pó que compreende um ou mais picos tendo valores de ângulo 2-teta selecionados a partir do grupo que consiste em 13,8, 16,3, 19,2, 23,2, 23,8 e 25,9 graus, em que o padrão de XRPD é medido em um difratômetro que usa anodo de cobre, por exemplo, a um comprimento de onda alfal de 1,5406A e comprimento de onda alfa2 de 1,5444A. Em outra modalidade, os cristais de sal exibem um padrão de difração de raio-X em pó que compreende pelo menos cinco picos tendo valores de ângulo 2-teta selecionados a partir do grupo que consiste em 9,5, 13,8, 14,0, 16,3, 17,7, 18,5, 18,9, 19,2, 22,2, 22,8, 23,2, 23,8, 24,4, 25,9, 29,7, 31,4 e 32,9 graus, em que o padrão de XRPD é medido em um difratômetro que usa anodo de cobre, por exemplo, a um comprimento de onda alfa1 de 1,5406A e comprimento de onda alfa2 de 1,5444A; 57.48 Cristais de sal de acordo com qualquer uma das fórmulas 1.7 ou 1.411.46, em que os cristais de sal exibem um padrão de difração de raio-X em pó que compreende pelo menos cinco picos tendo valores de ângulo 2-teta selecionados a partir daqueles determinados na Tabela 3 abaixo:Tabela 3
em que o padrão de XRPD é medido em um difratômetro que usa anodo de cobre, a um comprimento de onda alfal de 1,5406A e comprimento de onda alfa2 de 1,5444A; 57.49 Cristais de sal de acordo com qualquer uma das fórmulas 1.7 ou 1.41-1.48, em que os cristais de sal exibem um padrão de difração de raio-X em pó que compreende um ou mais picos tendo valores de d-espaçamento selecionados a partir do grupo que consiste em 6,44, 5,45, 4,62, 3,83, 3,73 e 3,44A. em outra modalidade, a presente invenção proporciona Cristais de sal de acordo com qualquer uma das fórmulas 1.7 ou 1.41-1.48, em que os cristais de sal exibem um padrão de difração de raio-X em pó que compreende pelo menos cinco picos tendo valores de d- espaçamento selecionados a partir do grupo que consiste em 15,36, 9,33, 6,44, 6,33, 5,45, 5,01,4,80, 4,70, 4,62, 4,00, 3,89, 3,83, 3,73, 3,65, 3,44, 3,01,2,85 e 2,73k; 57.50 Cristais de sal de acordo com qualquer uma das fórmulas 1.7 ou 1.411.48, em que os cristais de sal exibem um padrão de difração de raio-X em pó que compreende pelo menos cinco picos tendo valores de d-espaçamento selecionados a partir daqueles determinados na Tabela 3 de fórmula 1.48; 57.51 Cristais de sal da presente invenção ou qualquer uma das fórmulas 1.7 ou 1.41-1.48, em que os cristais de sal exibem um padrão de difração de raio-X em pó que corresponde com ou substancialmente como aqui determinado na Tabela 3 de fórmula 1.48; 57.52 Cristais de sal da presente invenção ou qualquer uma das fórmulas 1.7 ou 1.41-1.49, em que os referidos cristais de sal exibem um padrão de difração de raio-X em pó que corresponde com ou substancialmente como aqui ilustrado na Figura 3-A; 57.53 Cristais de sal da presente invenção ou qualquer uma das fórmulas 1.7 ou 1.41-1.52, em que os referidos cristais de sal exibem um padrão de Análise Termogravimétrica (TGA) que compreende um pico em cerca de 206°C; 57.54 Cristais de sal da presente invenção ou qualquer uma das fórmulas 1.7 ou 1.41-1.53, em que os cristais de sal exibem um padrão de Análise Termogravimétrica que corresponde com ou substancialmente como ilustrado na Figura 3-B; 57.55 Cristais de sal da presente invenção ou qualquer uma das fórmulas 1.7 ou 1.41-1.54, em que os cristais de sal são preparados por reagir o composto (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il) fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazol[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona em acetonitrila com ácido fosfórico (por exemplo, 1 equivalente molar), por exemplo, hidrato de ácido fosfórico ou cristal de ácido fosfórico em acetonitrila, opcionalmente na presença de calor; 57.56 Os cristais de sal de acordo com qualquer uma das fórmulas 1.7 ou 1.411.55, em que os cristais de sal são em uma forma similar a placa; 57.57 Os cristais de sal de acordo com qualquer uma das fórmulas 1.7 ou 1.411.56, em que os cristais de sal exibem um padrão de Análise Térmica Diferencial (DTA) que compreende um pico com uma temperatura de fusão em cerca de 202°- 212°C, por exemplo, cerca de 207°C-208°C; 57.58 Os cristais de sal de acordo com qualquer uma das fórmulas 1.7 ou 1.411.57, em que os cristais de sal exibem um padrão de Análise Térmica Diferencial (DTA) que corresponde com ou substancialmente como aqui ilustrado na Figura 3-B; 57.59 Os cristais de sal de acordo com qualquer uma das fórmulas 1.7 ou 1.411.58, em que os cristais de sal exibem uma Calorimetria de Varredura Diferencial (DSC) que compreende um pico com uma endoterma em cerca de 213°C; 57.60 Os cristais de sal de acordo com qualquer uma das fórmulas 1.7 ou 1.411.59, em que os cristais de sal exibem um padrão de Calorimetria de Varredura Diferencial (DSC) que corresponde com ou substancialmente como aqui ilustrado na Figura 3-C; 57.61 Cristais de sal de acordo com qualquer uma das fórmulas acima, em que os referidos cristais de sal são em uma única forma de cristal e são livres ou substancialmente livres de qualquer outra forma, por exemplo, menos do que 10% em peso, preferivelmente menos do que cerca de 5% em peso, mais preferivelmente menos do que cerca de 2% em peso, mais preferivelmente menos do que cerca de 1% em peso, mais preferivelmente menos do que cerca de cerca de 0,1%, ainda mais preferivelmente menos do que cerca de 0,01% em peso de amorfa forma; 57.62 Cristais de sal de acordo com qualquer uma das fórmulas acima em que os referidos cristais de sal são em uma única forma com qualquer uma das fórmulas acima, em que os referidos cristais de sal são em uma única forma de cristal e são livres ou substancialmente livres de qualquer outra forma, por exemplo, menos do que 10% em peso, preferivelmente menos do que cerca de 5% em peso, mais preferivelmente menos do que cerca de 2% em peso, mais preferivelmente menos do que cerca de 1% em peso, mais preferivelmente menos do que cerca de cerca de 0,1%, ainda mais preferivelmente menos do que cerca de 0,01% em peso de outras formas de cristal; 57.63 Cristais de sal de acordo com qualquer uma das fórmulas acima de cristal e são livres ou substancialmente livres de qualquer outra forma, por exemplo, menos do que 10% em peso, preferivelmente menos do que cerca de 5% em peso, mais preferivelmente menos do que cerca de 2% em peso, mais preferivelmente menos do que cerca de 1% em peso, mais preferivelmente menos do que cerca de cerca de 0,1%, ainda mais preferivelmente menos do que cerca de 0,01% em peso de amorfa e outras formas de cristal; 57.64 Cristais de sal da presente invenção quando produzidos por qualquer um dos processos descritos ou descritos de modo similar em qualquer uma das fórmulas 2.1-2.20 ou qualquer um dos Exemplos 1-4.
[008] A presente invenção também proporciona um processo para a produção de sal da presente invenção, por exemplo, selecionado a partir do grupo que consiste em cristais de sal de fumarato, hidroclorídrico, (1-hidrox-2)-naftoato, benzosulfonato, fosfato, mesilato, tartrato, sulfato e hidrobromato, que compreende as etapas de reagir (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2- il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazol[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona com um ácido, por exemplo, selecionado a partir do grupo que consiste em ácido fumárico, ácido hidroclorídrico, ácido (1-hidroxi-2)-naftóico, ácido benzenosulfônico, ácido fosfórico, ácido metanosulfônico, ácido tartárico, ácido sulfúrico e ácido hidrobrômico em um solvente e isolar o sal obtido. Preferivelmente, o sal é um sal de fosfato e o ácido é ácido fosfórico, por exemplo, ácido fosfórico aquoso, hidrato de ácido fosfórico ou cristal de ácido fosfórico em um solvente. Em uma modalidade particular, a presente invenção proporciona o a seguir: 2.1 Um processo para a produção de cristais de sal da presente invenção, por exemplo, cristais de sal de fosfato da presente invenção, que compreende as etapas de reagir (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6- fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazol[4,3-e]pirimidin-4(2H)- ona com ácido fosfórico, por exemplo, ácido fosfórico aquoso, hidrato de ácido fosfórico ou cristal de ácido fosfórico em um solvente; 2.2 O processo de acordo com fórmula 2.1, em que o ácido fosfórico é na quantidade de cerca de 1 equivalente molar de ácido fosfórico a um equivalente molar da base livre; 2.3 O processo de acordo com fórmula 2.1, em que o ácido fosfórico é na quantidade de cerca de 0,5 equivalente molar de ácido fosfórico a um equivalente molar da base livre; 2.4 O processo de acordo com fórmula 2.1, 2.2 ou 2.3, em que o solvente é selecionado a partir de acetonitrila e metanol; 2.5 O processo de acordo com qualquer uma das fórmulas 2.1-2.4, em que o solvente é acetonitrila; 2.6 O processo de acordo com qualquer uma das fórmulas 2.5, em que a base livre é dissolvida no solvente acetonitrila; 2.7 O processo de acordo com qualquer uma das fórmulas 2.1-2.6, em que a mistura/solução de base livre em acetonitrila é adicionalmente aquecida a uma temperatura elevada (por exemplo, a uma temperatura de cerca de 40°C, por exemplo, até que todos os sólidos sejam dissolvidos); 2.8 O processo de acordo com fórmula 2.6 ou 2.7, em que a proporção de acetonitrila para base livre é cerca de 11 mL de acetonitrila para 1 mg de base livre; 2.90 processo de acordo com qualquer uma das fórmulas 2.1-2.8, em que o ácido fosfórico é um ácido fosfórico aquoso, hidrato de ácido fosfórico ou cristal de ácido fosfórico; 2.91 O processo de acordo com qualquer uma das fórmulas 2.1-2.9, em que o ácido fosfórico, por exemplo, 85% em peso hidrato de ácido fosfórico ou cristal de ácido fosfórico, é dissolvido em acetonitrila; 2.92 O processo de acordo com qualquer uma das fórmulas 2.1-2.10, em que a proporção de acetonitrila usada para dissolver o ácido fosfórico é na quantidade de cerca de 2 mL de acetonitrila para 1 g de base livre, por exemplo, 1,8 mL de acetonitrila para 1 g de base livre; 2.93 O processo de acordo com qualquer uma das fórmulas 2.1-2.11, em que a mistura de reação/solução é opcionalmente submetida a ciclos de temperatura (por exemplo, 40°C/RT); 2.94 O processo de acordo com qualquer uma das fórmulas 2.1-2.12, em que o processo opcionalmente envolve a adição de um anti-solvente; 2.95 O processo de acordo com fórmula 2.13, em que o anti-solvente é éter dietílico; 2.96 O processo de acordo com qualquer uma das fórmulas 2.1-2.12, que compreende reagir (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6- fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazol[4,3-e]pirimidin-4(2H)- ona em 11 mL de acetonitrila para 1 mg de base livre, com ácido fosfórico na quantidade de um equivalente molar; 2.97 O processo de acordo com fórmula 2.15, que compreende reagir (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2- il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazol[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona em 11 mL de acetonitrila por 1 mg de base livre, com 1 equivalente molar de 85% em peso hidrato de ácido fosfórico ou cristal de ácido fosfórico em acetonitrila; 2.98 O processo de acordo com fórmula 2.16, em que a mistura/solução de base livre em acetonitrila é adicionalmente aquecida a uma temperatura elevada (por exemplo, a uma temperatura de cerca de 40°C, por exemplo, até que todos os sólidos sejam dissolvidos); 2.99 O processo de acordo com qualquer uma das fórmulas acima, em que a mistura de reação/solução é opcionalmente sonicada; 2.100 O processo de acordo com qualquer uma das fórmulas acima, adicionalmente compreende a etapa de isolar os cristais assim obtido; 2.101 O processo de acordo com qualquer uma das fórmulas acima adicionalmente compreende a etapa de secar os cristais assim obtidos (por exemplo, em um forno em cerca de 50°C). [009] No terceiro aspecto, a presente invenção proporciona o a seguir: 2.102 Uma composição farmacêutica que compreende (a) o composto (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2- il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazol[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona em forma de sal de adição ácida de acordo com qualquer uma das fórmulas 1.1-1.6, ou (b) Cristais de sal da presente invenção, por exemplo, qualquer uma das fórmulas 1.71.64, como um ingrediente ativo, junto com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável; 2.103 A composição farmacêutica que compreende os cristais de sal da presente invenção, por exemplo, qualquer uma das fórmulas 1.7-1.64, como um ingrediente ativo, junto com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável em que a referida composição é predominantemente, ou é inteiramente ou substancialmente inteiramente, em forma cristalina seca; 2.104 Cristais de sal da presente invenção, por exemplo, qualquer uma das fórmulas 1.7-1.64, para uso como um produto farmacêutico, por exemplo, para uso em método de 2.24-2.2.25, ou para uso na fabricação de um medicamento para tratar uma indicação como determinado em qualquer uma das fórmulas 2.24-2.25; 2.105 Um método para a profilaxia ou tratamento de um paciente, por exemplo, um ser humano que sofre a partir de uma desordem selecionado a partir das desordens a seguir: (i) Doenças neurodegenerativas, incluindo Doença de Parkinson, pernas inquietas, tremores, discinesias, doença de Huntington, doença de Alzheimer, e desordens de movimento induzidas a fármaco; (ii) Desordens mentais, incluindo depressão, desordens de déficit de atenção, desordem de hiperatividade de déficit de atenção, transtorno bipolar, ansiedade, desordens do sono, por exemplo, narcolepsia, danos cognitivos, por exemplo, danos cognitivos de esquizofrenia, demência, Síndrome de Tourette, autismo, síndrome de X frágil, retirada de psicoestimulante, e dependência de fármaco; (iii) Desordens circulatórias e cardiovasculares, incluindo doença cerebrovascular, derrame, doença cardíaca congestiva, hipertensão, hipertensão pulmonar (por exemplo, hipertensão arterial pulmonar), e disfunção sexual; (iv) Desordens respiratórias e inflamatórias, incluindo asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, e rinite alérgica, assim como doenças autoimunes e inflamatórias; (v) Doenças que podem ser aliviadas pelo aumento da sinalização de progesterona tal como disfunção sexual feminina; (vi) a doença ou desordem tal como psicose ou glaucoma ou pressão intraocular elevada; (vii) Dano cerebral traumático; (viii) Qualquer doença ou condição caracterizada por baixos níveis de cAMP e/ou cGMP (ou inibição dos trajetos de sinalização de cAMP e/ou cGMP) em células que expressam PDE1; e/ou (ix) Qualquer doença ou condição caracterizada por reduzida atividade de sinalização de receptor de dopamina D1, que compreende administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de (a) o composto (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a- hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)- ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazol[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona em forma de sal de adição ácida de acordo com qualquer uma das fórmulas 1.1-1.6, ou (b) os cristais de sal da presente invenção, por exemplo, qualquer uma das fórmulas 1.7-1.64; 2.106 O método de fórmula 2.24, em que a referida desordem é selecionada a partir do grupo que consiste em Doença de Parkinson, narcolepsia, desordem do sono e danos cognitivos, por exemplo, danos cognitivos de esquizofrenia; 2.107 O método de fórmula 2.24, em que a referida desordem é narcolepsia; 2.108 O método de fórmula 2.24, em que a referida desordem é desordens do sono; 2.109 O método de fórmula 2.24, em que a referida desordem é danos cognitivos; 2.110 O método de fórmula 2.24, em que a referida desordem é danos cognitivos de esquizofrenia; 2.30 Uma composição farmacêutica de acordo com fórmula 2.21 para uso como um medicamento, por exemplo, para uso na fabricação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de uma doença como descrito em qualquer uma das fórmulas 2.24-2.29.
[009]A figura 1-A ilustra um padrão de Difração de Raio X em pó dos cristais de sal de mesilato de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4- (6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazol[4,3-e]pirimidin- 4(2H)-ona.
[010]A figura 1-B ilustra uma Análise Térmica Diferencial (DTA) dos cristais de sal de mesilato de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6- fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazol[4,3-e]pirimidin-4(2H)- ona.
[011]A figura 2-A ilustra um padrão de Difração de Raio X em pó dos cristais de sal de fumarato de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4- (6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazol[4,3-e]pirimidin- 4(2H)-ona.
[012]A figura 2-B ilustra um gráfico térmico de Calorimetria de Varredura Diferencial (DSC) dos cristais de sal de fumarato de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a- hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5] imidazo[1,2-a]pirazol[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona.
[013]A figura 3-A ilustra um padrão de Difração de Raio X em pó dos cristais de sal de mono-fosfato de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)- 2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazol[4,3-e]pirimidin- 4(2H)-ona.
[014]A figura 3-B ilustra a TGA análise dos cristais de sal de mono-fosfato de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2- il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazol[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona.
[015]A figura 3-C ilustra um gráfico térmico de Calorimetria de Varredura Diferencial (DSC) dos cristais de sal de mono-fosfato de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a- hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)- ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazol[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona.
[016]A figura 4-A ilustra um padrão de Difração de Raio X em pó dos cristais de sal de L-tartrato de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4- (6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazol[4,3-e]pirimidin- 4(2H)-ona.
[017]A figura 5-A ilustra os perfis de dissolução dos cristais de sal de mono- fosfato e a base livre amorfa de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3- (fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2- a]pirazol[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona em pH 1.
[018]A figura 5-B ilustra os perfis de dissolução dos cristais de sal de mono- fosfato e a base livre amorfa de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3- (fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2- a]pirazol[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona em pH 4,5,
[019]Como usado aqui, o termo “cristal” ou “cristais” ou “cristalina” ou “cristalínico” se refere a qualquer sólido que tenha uma ordem de faixa curta ou longa das moléculas, átomos ou íons em um arranjo de treliça fixa. Cristais de sal da presente invenção podem ser em uma única forma de cristal. Portanto, os cristais de sal da presente invenção podem ser em uma forma de cristal triclínica, monoclínica, ortorômbica, tetragonal, robohedral, hexagonal ou cúbica ou misturas das mesmas. Em particular, os cristais de sal da presente invenção são em forma cristalina seca. Em outra modalidade, os cristais de sal da presente invenção são em forma de agulha. Em ainda outra modalidade, os cristais de sal da presente invenção são em uma forma similar a placa. Em uma modalidade particular, os cristais de sal da presente invenção são substancialmente livres de outras formas, por exemplo, livres de formas amorfa ou de outras formas de cristal.
[020]O termo “substancialmente livre” de outras formas de cristal se refere a menos do que cerca de 10% em peso, preferivelmente menos do que cerca de 5% em peso, mais preferivelmente menos do que cerca de 2% em peso, mais preferivelmente menos do que cerca de 1% em peso, mais preferivelmente menos do que cerca de cerca de 0,1%, ainda mais preferivelmente menos do que cerca de 0,01% em peso de outras formas ou outras formas de cristal, por exemplo, amorfa ou outras formas de cristal.
[021]O termo “predominantemente” ou “substancialmente inteiramente em uma única forma” se refere a menos do que cerca de 10% em peso, preferivelmente menos do que cerca de 5% em peso, mais preferivelmente menos do que cerca de 2% em peso, mais preferivelmente menos do que cerca de 1% em peso, mais preferivelmente menos do que cerca de cerca de 0,1%, ainda mais preferivelmente menos do que cerca de 0,01% em peso de outras formas de cristal, por exemplo, amorfa ou outras formas de cristal.
[022]Em modalidade particular, os cristais de sal da presente invenção podem conter quantidades de traços de solvente, por exemplo, em forma de solvato, ou quantidades de traços de água, por exemplo, em hidrato forma. Preferivelmente, os cristais de sal da presente invenção são em forma de não-solvato. Ainda preferivelmente, os cristais de sal da presente invenção são em forma de não-solvato e forma de não-hidrato.
[023]Os cristais de sal da presente invenção podem ter uma proporção de base livre para ácido de 1 para 1, 1 para 0,5 ou 1 para >1, por exemplo, 1 para 1,3 ou 1 para 2, etc. Por exemplo, o cristal de sal de fosfato da presente invenção pode compreender 1 equivalente molar de a base livre a 1 equivalente molar do ácido fosfórico. Preferivelmente, o cristal de sal de fosfato da presente invenção compreende 1 equivalente molar de a base livre para 1 equivalente molar do ácido fosfórico, em que o ácido é um di-ácido, tal como ácido fumárico ou ácido tartárico, a proporção de base livre para ácido pode ser 1 equivalente molar de base livre para 0,5 equivalente do di-ácido, por exemplo, para formar um sal de hemi-fumarato ou de hemi-tartrato.
[024]O termo “solvato” se refere a adutos de sólido cristalino contendo seja quantidades estequiométricas ou não estequiométricas de um solvente incorporado dentro da estrutura de cristal. Portanto, o termo forma de “não-solvato” aqui se refere a cristais de sal que são livres ou substancialmente livres de moléculas de solvente dentro das estruturas de cristal da presente invenção. De modo similar, o termo forma de “não-hidrato” aqui se refere a cristais de sal que são livres ou substancialmente livres de moléculas de água dentro das estruturas de cristal da presente invenção.
[025]O termo forma “amorfa” se refere a sólidos de arranjos desordenados de moléculas e não possuem uma treliça de cristal distinguível.
[026]A cristalinidade ou a morfologia dos cristais de sal da presente invenção pode ser determinada por uma série de métodos, incluindo, mas não limitados a difração de raio X de cristal único, difração de raio X em pó, microscopia ótica de polarização, microscopia térmica, Calorimetria de Varredura Diferencial (DSC), análise termogravimétrica (TGA), espectroscopia de absorção de infravermelho e Espectroscopia de Raman. A caracterização de solvatos ou hidratos ou a falta dos mesmos pode também ser determinada por DSC e/ou TGA.
[027]Deve ser entendido que o padrão de difração de raio X em pó ou o padrão de Calorimetria de Varredura Diferencial de uma determinada amostra pode variar um pouco (desvio padrão) dependendo do instrumento usado, o tempo e a temperatura da amostra quando medida e dos erros padrão experimentais. Portanto, a temperatura ou os valores 2-teta, os valores de d-espaçamento, as alturas e intensidade relativa dos picos como determinado aqui na Tabelas 1-3 ou na Figuras 1-A, 1-B, 2-A, 2-B, 3- A, 3-B, 3-C ou 4-A terão um nível aceitável de desvio. Por exemplo, os valores podem ter um desvio aceitável de, por exemplo, cerca de 20%, 15%, 10%, 5%, 3%, 2% ou 1%. Em modalidade particular, os valores 2-teta ou os valores de d-espaçamento do padrão de XRPD dos cristais da presente invenção pode ter um desvio aceitável de ± 0,2 graus e/ou ± 0,2A. Adicionalmente, o padrão de XRPD dos cristais de sal da presente invenção podem ser identificados pelos picos característicos como reconhecido por aquele versado na técnica. Por exemplo, os cristais de sal da presente invenção podem ser identificados, por exemplo, por pelo menos cinco picos característicos, por exemplo, pelo menos três ou pelo menos cinco picos, por exemplo, pelo menos três ou pelo menos cinco valores 2-teta e/ou pelo menos três ou pelo menos cinco valores de d-espaçamento como determinado nos padrões XRPD determinados aqui. Portanto, o termo “que corresponde com ou substancialmente como” determinado em qualquer uma das Tabelas 1-3 ou ilustrado em qualquer uma das Figuras 1-A, 2-A, 3-A ou 4-A se refere a quaisquer cristais que tenham um XRPD tendo os maiores ou picos característicos como determinado nas Tabelas/figuras.
[028]O termo “cerca de” em frente de um valor numérico se refere ao valor numérico em si ± 20%, ± 15%, ± 10%, preferivelmente ± 5%, preferivelmente ± 3%, preferivelmente ± 2%, preferivelmente ± 1% daquele valor. Quando referenciando a temperatura, o termo cerca de se refere a um valor de temperatura em si ± 10°C, preferivelmente ± 5°C, preferivelmente ± 3°C da temperatura de referência. Em outro exemplo, quando referenciando valores de ângulo 2-teta, o termo “cerca de” se refere ao valor numérico do ângulo 2-teta em si ± 0,2 graus do ângulo do valor de referência 2-teta. Em ainda outro exemplo, quando referenciando os valores de d-espaçamento, o termo “cerca de” se refere ao valor numérico do ângulo 2-teta em si ± 0,2 A do valor de referência de d-espaçamento.
[029]Os cristais de sal da presente invenção são inibidores seletivos de PDE1. Portanto, os cristais de sal da presente invenção são úteis para o tratamento de Desordens relacionadas a PDE1 como determinado, por exemplo, em WO 2009/075784, WO 2010/132127, WO 2006/133261 e WO 2011/153129, os conteúdos dos quais estão aqui incorporados por referência em sua totalidade.
[030]O termo “paciente” inclui seres humanos e seres não humanos. Em uma modalidade, o paciente é um ser humano. Em outra modalidade, o paciente é um ser não humano.
[031]Uma solução de estoque de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil- 3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2- a]pirazol[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona em metanol (80 mg/ mL em MeOH) é preparada. Uma mistura de 3,301 mL da solução de estoque, 0,36 mL água e 22,5 μL (~50 mg) ácido metanosulfônico é agitada a temperatura ambiente, resultando em uma solução clara. A mistura/solução é submetida a ciclos de temperatura (40oC/RT, cada um por 4 h) por um período durante a noite (nenhum material sólido se rompeu). 14 mL de éter dietílico (anti-solvente) é adicionado, material sólido branco é produzido gradualmente e isolado.
[032]Difração de raio X em pó: o XRPD dos cristais de sal de mesilato é obtido como descrito ou descrito de modo similar aqui. Aproximadamente 2 mg da amostra é gentilmente comprimida no suporte de amostra de sílica cortada obliquamente no único XRPD zero. A amostra é então carregada em um difratômetro Philips X-Pert MPD e analisada usando as condições experimentais a seguir. Método 1 Anodo do tubo: Cu Tensão do gerador: 40 kV Corrente do tubo: 40 mA Comprimento de onda alfa1: 1,5406 A Comprimento de onda alfa2: 1,5444 A Ângulo de partida [2 teta]: 5,000 Ângulo final [2 teta]: 50,003 Tamanho da etapa: 0,0167113 Tempo por etapa: 30,480 segundos No de etapa: 2693 Tempo total (h:m:s): 00:11:19 Para a análise de XRPD, algum material é checado usando o Método 2 (vide abaixo). Se S/N (relação de sinal para ruído) não for suficientemente boa então XRPD foi repetida usando Método 1. Método 2 Ângulo de partida [2 teta]: 5,000 Ângulo final [2 teta]: 49,992 Tamanho da etapa: 0,016 Tempo por etapa: 2,00 segundos No de etapa: 2812 Tempo total (h:m:s): 00:1:33 O padrão de XRPD dos cristais de sal de mesilato é ilustrado na Figura 1-A e tem picos como determinado na Tabela 1 abaixo:
[033]Análise Termogravimétrica (TGA) & Análise Térmica Diferencial (DTA) do cristal de sal de mesilato do Exemplo 1 é obtido como descrito ou descritos de modo similar aqui e a DTA é ilustrada na Figura 1-B. Aproximadamente 2 mg de amostra é pesada na panela de TGA de platina e carregada em um PerkinElmer STA 6000 mantido a temperatura ambiente. A amostra é então aquecida a um coeficiente de 10°C/min a 300°C durante cujo tempo a mudança no peso é monitorada. Adicionalmente, a DTA é monitorada ao mesmo tempo. O gás de purga usado é nitrogênio a um coeficiente de fluxo de 20 cm3/min. Antes da análise, o instrumento é pesado calibrado usando um peso de referência de 100 mg e a temperatura avaliada usando um padrão de referência de índio.
[034] 180 mg de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2- ((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazol[4,3-e]pirimidin- 4(2H)-ona [0,354 mmole] é dissolvido em MeOH (2 mL) com aquecimento. Ácido fumárico (41 mg) [0,354 mmole] é adicionado à solução quente. A solução é deixada a temperatura ambiente por 45 minutos para cristalização. Os sólidos são isolados por filtragem a vácuo. Os sólidos são secos em um forno a 50oC por 24 horas.
[035]O XRPD dos cristais de sal de fumarato é obtido como descrito ou descritos de modo similar aqui. Aproximadamente 20 mg de amostra é gentilmente comprimida suporte de amostra de sílica cortada obliquamente no único XRPD zero. A amostra foi então carregada em um difratômetro Philips X-Pert PRO e analisada usando as condições experimentais a seguir. Anodo do tubo: Cu Tensão do gerador: 40 kV Corrente do tubo: 40 mA Comprimento de onda alfa1: 1,5406 A Comprimento de onda alfa2: 1,5444 A Ângulo de partida [2 teta]: 4 Ângulo final [2 teta]: 40 Tempo por etapa: 2,5 segundos Tamanho da etapa de leitura: 0,016
[036]O padrão de XRPD dos cristais de sal de fumarato é ilustrado na Figura 2-A e tem picos como determinado na Tabela 2 abaixo:
[037] Calorimetria de Varredura Diferencial (DSC) termográfica dos cristais de sal de fumarato é obtida como descrito ou descritos de modo similar aqui e a DSC é ilustrada na Figura 2-B. Aproximadamente 4 mg de amostra é pesada em uma panela DSC de alumínio e selada usando uma tampa hermética (encrespada). A amostra é então carregada em um Perkin-Elmer DSC7 a 0°C. A amostra é aquecida a partir de 25°C para cerca de 250°C a um coeficiente de leitura de um de 10°C/min e a resposta resultante do fluxo de calor é monitorada. Uma purga de 20 cm3/min de nitrogênio é usada para evitar oxidação termicamente induzida da amostra durante o aquecimento e para reduzir o atraso térmico através da amostra para aumentar a sensibilidade do instrumento. Antes da análise, o instrumento tem a temperatura e o fluxo de calor calibrado usando um padrão de referência de índio.
[038] Os cristais de sal de mono-fosfato da presente invenção podem ser preparados como descrito ou descritos de modo similar aqui. Um frasco de fundo arredondado de três pescoços e 3 L em uma manta de aquecimento com um agitador mecânico, termopar, entrada de nitrogênio, funil de adição, condensador de refluxo e um tubo de secar é preparado. (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3- (fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2- a]pirazol[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona base livre (147g, SM) e acetonitrila (1470 mL, 10 mL/g SM) é carregado ao frasco e agitada. A solução resultante é aquecida a 40-45°C. A solução de 85% em peso de ácido fosfórico (33,4g, 0,227g/g SM) em acetonitrila (265 mL, 1,8 mL/g SM) é lentamente adicionada por um mínimo de 1 hora, mantendo a mistura de reação a 40-45°C. Um funil de adição é enxaguado com acetonitrila (29 mL, 0,2 mL/g SM). O aquecimento é removido e a mistura de reação é agitada sob nitrogênio a temperatura ambiente por 12-24 horas. Os sólidos são filtrados e enxaguados com acetonitrila (2 x 294 mL; 2 x 2 mL/g SM). O produto é seco em um forno a vácuo a 70-75°C com sangramento de nitrogênio por um mínimo de 12 horas para produzir um peso constante.
[039] O XRPD dos cristais de sal de mono-fosfato é obtido como descrito ou descritos de modo similar aqui. O resultado é ilustrado na Figura 3-A. Aproximadamente 20 mg de amostra é gentilmente comprimida no suporte de amostra de sílica cortada obliquamente no único XRPD zero. A amostra é então carregada em um difratômetro Philips X-Pert PRO e analisada usando as condições experimentais a seguir. Anodo do tubo: Cu Tensão do gerador: 40 kV Corrente do tubo: 40 mA Comprimento de onda alfa1: 1,5406 A Comprimento de onda alfa2: 1,5444 A Ângulo de partida [2 teta]: 4 Ângulo final [2 teta]: 40 Tempo por etapa: 2,5 segundos Tamanho da etapa de leitura: 0,016
[040] O padrão de XRPD dos cristais de sal de mono-fosfato é ilustrado na Figura 3-A e tem picos como determinado na Tabela 3 abaixo:
[041] A Análise Termogravimétrica (TGA) & Análise Térmica Diferencial (DTA) dos cristais de sal de mono-fosfato é obtido como descrito ou descritos de modo similar aqui e a DTA é ilustrada na Figura 3-B. Aproximadamente 5 mg de amostra é pesada com precisão em um cadinho de material cerâmico e o mesmo é disposto dentro da câmara do analisador Perkin-Elmer STA 600 TGA/DTA a temperatura ambiente. A amostra é aquecida a um coeficiente de 10°C/min a partir de 25°C a 300°C durante cujo tempo a mudança no peso é monitorada assim como o sinal da DTA. O gás de purga usado é nitrogênio a um coeficiente de fluxo de 20 cm3/min. Antes da análise o instrumento é pesado calibrado que usa a 100 mg peso de referência e temperatura calibrada que usa um padrão de referência de índio.
[042] Calorimetria de Varredura Diferencial (DSC) termográfica dos cristais de sal de mono-fosfato é obtida como descrito ou descritos de modo similar aqui e a DSC é ilustrada na Figura 3-C. Aproximadamente 4 mg de amostra é pesada em uma panela DSC de alumínio e selada que usa uma tampa hermética (encrespada). A amostra é então carregada em um Perkin-Elmer DSC7 a 0°C. A amostra é aquecida a partir de 25°C a em torno de 250°C a um coeficiente de leitura de um de 10°C/min e a resposta resultante de fluxo de calor é monitorada. Uma purga de 20 cm3/min de nitrogênio é usada para evitar a oxidação termicamente induzida da amostra durante o aquecimento e para reduzir o atraso térmico através da amostra para aumentar a sensibilidade do instrumento. Antes da análise, o instrumento tem a temperatura e o fluxo de calor calibrado usando um padrão de referência de índio.
[043] Os cristais de sal de mono-fosfato são particularmente estáveis, têm boa solubilidade, baixa higroscopicidade, alto ponto de fusão, têm morfologia similar a placa e são não-solvato, não-hidrato, todos os quais são propriedades desejáveis para formulação galênica.
[044] Uma alternativa ao processo descrito acima, os cristais de sal de mono- fosfato podem também ser preparados por dissolvendo o (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a- hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)- ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazol[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona base livre em não- solvato ou solvato (por exemplo, forma de cristal de mono-etanol, metanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol solvato ou não-solvato) em um solvente adequado (por exemplo, em acetonitrila a 50°C ou em acetona a 38°C). Carvão ativo é adicionado e a mistura é agitada a mesma temperatura por 0,5 h. Após remover o carvão ativo por filtragem, o filtrado é aquecido a 50°C (se acetonitrila for usada) ou 32-39°C (se acetona for usada). Uma quantidade equimolar de 85% em peso de ácido fosfórico em um solvente adequado (por exemplo, acetonitrila ou acetona) é adicionada. Após a adição de água, a mistura é agitada a 20-70°C, por exemplo, 50°C ou 40°C. Os cristais de mono-fosfato são então isolados por filtragem.
[045]A base livre cristais podem ser preparada por (1) agitar (6aR,9aS)-3- cloro-2-(4-(6-fluoropiridin-2-il)benzil)-5-metil-5,6a,7,8,9,9a- hexahidrociclopenta[4,5]imidazo[1,2-a]pirazol[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona em um solvente adequado (por exemplo, combinação de DMAc e xileno) na presença de base (por exemplo carbonato de potássio), anilina, catalisador de paládio (por exemplo, Pd(OAc)2) e ligante (por exemplo, xantfos), então separar a camada orgânica; (2) adicionando o solvente que corresponde a forma objetiva de solvato (por exemplo, adicionando etanol para formar um solvato de etanol) à camada orgânica obtida na etapa 1). n-Heptano pode ser adicionado a 70°C e então resfriado a 5°C e agitado. Os cristais podem ser separados por filtragem. Preferivelmente, a etapa (1) é realizada sob atmosfera de nitrogênio e a camada orgânica separada é lavada com uma solução adequada (DMAc ou xileno) e então tratada com carvão para remover o catalisador de paládio residual. O cristal de base livre pode também ser preparado por se usar cristais sementes de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4- (6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazol[4,3-e]pirimidin- 4(2H)-ona em forma de não-solvato.
[046] O método de produzir o composto (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro- 5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2- a]pirazol[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona é em geral descrito em WO 2009/075784, os conteúdos do qual são incorporados aqui por referência em sua totalidade. O referido composto pode também ser preparado como resumido ou de modo similar sumarizado n o esquema de reação a seguir.Em particular, (6aR,9aS)-3-cloro-2-(4-(6-fluoropiridin-2-il)benzil)-5-metil- 5,6a,7,8,9,9a-hexahidrociclopenta[4,5]imidazo[1,2-a]pirazol[4,3-e]pirimidin-4(2H)- ona pode ser preparado como descrito ou descrito de modo similar abaixo. Preparação de (6aR,9aS)-3-cloro-2-(4-(6-fluoropiridin-2-il)benzil)-5-metil- 5,6a,7,8,9,9a-hexahidrociclopenta[4,5]imidazo[1,2-a]pirazol[4,3-e]pirimidin-4(2H)- ona (4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)methanol
[047]Uma mistura de Na2CO3 (121 g), água (500 mL), THF (650 mL), PdCl2(PPh3)2 (997 mg), 2-bromo-6-fluoropiridina (100 g) e ácido 4-(hidroximetil)fenilborônico (90,7 g) é agitada a 65oC por 4 h sob a atmosfera de nitrogênio. Após resfriamento a temperatura ambiente, THF (200 mL) é adicionado. A camada orgânica é separada e lavada com 5% de solução de NaCl duas vezes. A camada orgânica é concentrada a 400 mL. Após a adição de tolueno (100 mL), heptano (500 mL) é adicionado a 55oC. A mistura é resfriada a temperatura ambiente. Os cristais são isolados por filtragem, lavados com a mistura de tolueno (100 mL) e heptano (100 mL) e secos para se obter (4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metanol (103 g). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1,71-1,78 (m, 1H), 4,74-4,79 (m, 2H), 6,84-6,88 (m, 1H), 7,44-7,50 (m, 2H), 7,61-7,65 (m, 1H), 7,80-7,88 (m, 1H), 7,98-8,04 (m, 2H).2-(4-(clorometil)fenil)-6-fluoropiridina
[048]Uma solução de tionilcloreto (43,1 mL) em AcOEt (200 mL) é adicionado a uma mistura de (4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metanol (100 g), DMF (10 mL) e AcOEt (600 mL) a temperatura ambiente. A mistura é agitada a temperatura ambiente por 1 h. Após resfriamento a 10oC, 15% de solução de Na2CO3 é adicionado. A camada orgânica é separada e lavada com água (500 mL) e 5% de solução de NaCl (500 mL) duas vezes. A camada orgânica é concentrada a 500 mL. Após a adição de EtOH (500 mL), a mistura é concentrada a 500 mL. Após a adição de EtOH (500 mL), a mistura é concentrada a 500 mL. Após a adição de EtOH (500 mL), a mistura é concentrada a 500 mL. Após a adição de EtOH (200 mL), água (700 mL) é adicionada a 40oC. A mistura é agitada a temperatura ambiente. Os cristais são isolados por filtragem e secos para se obter 2-(4-(clorometil)fenil)-6-fluoropiridina (89,5 g). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4,64 (s, 2H), 6,86-6,90 (m, 1H), 7,47-7,52 (m, 2H), 7,60-7,65 (m, 1H), 7,827,88 (m, 1H), 7,98-8,03 (m, 2H). 6-cloro-1-(4-metoxibenzil)-3-metilpirimidina-2,4(1H,3H)-diona
[049]Uma mistura de 6-cloro-3-metiluracil (100 g), p-metoxibenzilcloreto (107 g), K2CO3 (86,1 g) e DMAc (600 mL) é agitada a 75oC por 4 h. Água (400 mL) é adicionada a 45oC e a mistura é resfriada a temperatura ambiente. Água (800 mL) é adicionada e a mistura é agitada a temperatura ambiente. Os cristais são isolados por filtragem, lavados com a mistura de DMAc e água (1:2, 200 mL) e secos para se obter 6-cloro-1-(4-metoxibenzil)-3-metilpirimidina-2,4(1H,3H)-diona (167 g). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3,35 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 5,21 (s, 2H), 5,93 (s, 1H), 6,85-6,89 (m, 2H), 7,26-7,32 (m, 2H).6-hidrazinil-1-(4-metoxibenzil)-3-metilpirimidina-2,4(1H,3H)-diona
[050]Uma mistura de 6-cloro-1-(4-metoxibenzil)-3-metilpirimidina-2,4(1H,3H)- diona (165 g), IPA (990 mL), água (124 mL) e hidrato de hidrazina (62,9 mL) é agitada a temperatura ambiente por 1 h. A mistura é aquecida a 60oC e agitada à mesma temperatura por 4 h. Acetato de isopropila (1485 mL) é adicionado a 45oC e a mistura é agitada a mesma temperatura por 0,5 h. A mistura é resfriada a 10oC e agitada por 1 h. Os cristais são isolados por filtragem, lavados com a mistura de IPA e acetato de isopropila (1:2, 330 mL) e secos para se obter 6-hidrazinil-1-(4-metoxibenzil)-3- metilpirimidina-2,4(1H,3H)-diona (153 g). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3,12 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 4,36 (s, 2H), 5,01 (s, 2H), 5,14 (s, 1H), 6,87-6,89 (m, 2H), 7,12-7,17 (m, 2H), 8,04 (s, 1H).7-(4-metoxibenzil)-5-metil-2H-pirazol[3,4-d]pirimidina-4,6(5H,7H)-diona
[051]A uma mistura de DMF (725 mL) e 6-hidrazinil-1-(4-metoxibenzil)-3- metilpirimidina-2,4(1H,3H)-diona (145 g) é adicionado POCl3 (58,5 mL) a 5oC. A mistura é agitada a temperatura ambiente por 1 h. Água (725 mL) é adicionada a 50oC e a mistura é agitada a temperatura ambiente por 1 h. Os cristais são isolados por filtragem, lavados com a mistura de DMF e água (1:1, 290 mL) e secos para se obter 7-(4-metoxibenzil)-5-metil-2H-pirazol[3,4-d]pirimidina-4,6(5H,7H)-diona (145 g). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3,23 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 5,05 (s, 2H), 6,82-6,90 (m, 2H), 7,28-7,36 (m, 2H), 8,48 (s, 1H), 13,51 (br, 1H).2-(4-(6-fluoropiridin-2-il)benzil)-7-(4-metoxibenzil)-5-metil-2H-pirazol[3,4-d]pirimidina-4,6(5H,7H)-diona
[052] A mistura de 2-(4-(clorometil)fenil)-6-fluoropiridina (100 g), 7-(4- metoxibenzil)-5-metil-2H-pirazol[3,4-d]pirimidina-4,6(5H,7H)-diona (129 g), K2CO3 (62,3 g) e DMAc (1500 mL) é agitada a 45oC por 5 h. Água (1500 mL) é adicionada a 40oC e a mistura é agitada a temperatura ambiente por 1 h. Os cristais são isolados por filtragem, lavados com a mistura de DMAc e água (1:1, 500 mL) e secos para se obter 2-(4-(6-fluoropiridin-2-il)benzil)-7-(4-metoxibenzil)-5-metil-2H-pirazol[3,4- d]pirimidina-4,6(5H,7H)-diona (207 g). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3,21 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 4,98 (s, 2H), 5,45 (s, 2H), 6,77-6,82 (m, 2H), 7,13-7,16 (m, 1H), 7,25-7,30 (m, 2H), 7,41-7,44 (m, 2H), 7,92-7,96 (m, 1H), 8,04-8,11 (m, 3H), 8,68 (s, 1H).2-(4-(6-fluoropiridin-2-il)benzil)-5-metil-2H-pirazol[3,4-d]pirimidina- 4,6(5H,7H)-diona
[053] A mistura de 2-(4-(6-fluoropiridin-2-il)benzil)-7-(4-metoxibenzil)-5-metil- 2H-pirazol[3,4-d]pirimidina-4,6(5H,7H)-diona (105 g), CF3COOH (300 mL) e CF3SO3H (100 g) é agitada a temperatura ambiente por 10 h. Acetonitrila (1000 mL) é adicionada. A mistura é adicionada a uma mistura de 25% NH3 (1000 mL) e acetonitrila (500 mL) a 10oC. A mistura é agitada a temperatura ambiente por 1 h. Os cristais são isolados por filtragem, lavados com a mistura de acetonitirila e água (1:1, 500 mL) e secos para se obter o produto bruto. A mistura do produto bruto e AcOEt (1200 mL) é agitada a temperatura ambiente por 1 h. Os cristais são isolados por filtragem, lavados com AcOEt (250 mL) e secos para se obter 2-(4-(6-fluoropiridin-2-il)benzil)-5-metil-2H- pirazol[3,4-d]pirimidina-4,6(5H,7H)-diona (75,3 g). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3,16 (s, 3H), 3,50-4,00 (br, 1H), 5,40 (s, 2H), 7,13-7,16 (m, 1H), 7,41-7,44 (m, 2H), 7,91-7,94 (m, 1H), 8,04-8,10 (m, 3H), 8,60 (s, 1H). 2-(4-(6-fluoropiridin-2-il)benzil)-6-(((1R,2R)-2-hidroxiciclopentil)amino)-5-metil-2H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona
[054] A mistura de reagente BOP (126 g), 2-(4-(6-fluoropiridin-2-il)benzil)-5- metil-2H-pirazol[3,4-d]pirimidina-4,6(5H,7H)-diona (80 g), DBU (136 mL) e THF (1120 mL) é agitada a temperatura ambiente por 1 h. Hidrocloreto de (1R,2R)-2- Aminociclopentanol (37,6 g) e THF (80 mL) são adicionados e a mistura é agitada a temperatura ambiente por 5 h. Após a adição de 5% de NaCl (400 mL) e AcOEt (800 mL), a camada orgânica é separada. A camada orgânica é lavada com 10% de NaCl (400 mL), 1M HCl 15% de NaCl (400 mL), 5% de NaCl (400 mL), 5% NaHCO3 (400 mL) e 5% de NaCl (400 mL) sucessivamente. Após o tratamento com carvão ativo, a camada orgânica é concentrada a 400 mL. Após a adição de acetonitrila (800 mL), a mistura é concentrada a 400 mL. Após a adição de acetonitrila (800 mL), cristais sementes são adicionados a 40oC. A mistura é concentrada a 400 mL. Água (800 mL) é adicionada a temperatura ambiente e a mistura é agitada por 2 h. Os cristais são isolados por filtragem, lavados com a mistura de acetonitrila e água (1:2, 400 mL) e secos para se obter 2-(4-(6-fluoropiridin-2-il)benzil)-6-(((1R,2R)-2- hidroxiciclopentil)amino)-5-metil-2H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona (81,7 g). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1,47-1,59 (m, 1H), 1,68-1,93 (m, 3H), 2,02-2,12 (m, 1H), 2,24-2,34 (m, 1H), 3,42 (s, 3H), 3,98-4,12 (m, 2H), 4,68-4,70 (m, 1H), 5,37 (s, 2H), 6,86-6,90 (m, 1H), 7,36-7,42 (m, 2H), 7,58-7,63 (m, 1H), 7,81-7,88 (m, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,97-8,01 (m, 2H). (6aR,9aS)-2-(4-(6-fluoropiridin-2-il)benzil)-5-metil-5,6a,7,8,9,9a-hexahidrociclopenta[4,5]imidazo[1,2-a]pirazol[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona
[055] A mistura de 2-(4-(6-fluoropiridin-2-il)benzil)-6-(((1R,2R)-2- hidroxiciclopentil)amino)-5-metil-2H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona (80 g), p- toluenosulfonilcloreto (38,6 g), Et3N (28,2 mL), N,N-dimetilaminopiridina (24,7 g) e THF (800 mL) é agitada a 50oC por 10 h. A uma mistura é adicionado 8M NaOH (11,5 mL) a temperatura ambiente e a mistura é agitada por 2 h. Após a adição de 5% de NaCl (400 mL) e AcOEt (800 mL), a camada orgânica é separada. A camada orgânica é lavada com 5% de NaCl (400 mL) duas vezes. A camada orgânica é concentrada a 240 mL. Após a adição de MeOH (800 mL), a mistura é concentrada a 240 mL. Após a adição de MeOH (800 mL), a mistura é concentrada a 240 mL. Após a adição de MeOH (160 mL), a mistura é agitada a temperatura ambiente por 1 h e a 0oC por 1 h. Os cristais são isolados por filtragem, lavados com MeOH frio (160 mL) e secos para se obter (6aR,9aS)-2-(4-(6-fluoropiridin-2-il)benzil)-5-metil-5,6a,7,8,9,9a- hexahidrociclopenta[4,5]imidazo[1,2-a]pirazol[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona (55,7 g). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1,39-1,54 (m, 1H), 1,58-1,81 (m, 3H), 1,81-1,92 (m, 1H), 2,12-2,22 (m, 1H), 3,28 (s, 3H), 4,61-4,70 (m, 2H), 5,20 (s, 2H), 6,79-6,85 (m, 1H), 7,25-7,32 (m, 2H), 7,53-7,58 (m, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,75-7,83 (m, 1H), 7,92-7,98 (m, 2H).(6aR,9aS)-3-cloro-2-(4-(6-fluoropiridin-2-il)benzil)-5-metil-5,6a,7,8,9,9a-hexahidrociclopenta[4,5]imidazo[1,2-a]pirazol[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona
[056] A mistura de (6aR,9aS)-2-(4-(6-fluoropiridin-2-il)benzil)-5-metil- 5,6a,7,8,9,9a-hexahidrociclopenta[4,5]imidazo[1,2-a]pirazol[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona (50 g) e tolueno (1000 mL) é concentrada a 750 mL sob a atmosfera de nitrogênio. Tolueno (250 mL) e NCS (24 g) é adicionado. A uma mistura é adicionado LiHMDS (1M THF solução, 204 mL) a 0oC e a mistura é agitada for 0,5 h. A uma mistura é adicionado 20% NH4Cl (50 mL) a 5oC. A mistura é concentrada a 250 mL. Após a adição de EtOH (250 mL), a mistura é concentrada a 150 mL. Após a adição de EtOH (250 mL), a mistura é concentrada a 200 mL. Após a adição de EtOH (200 mL), a mistura é aquecida a 50oC. Água (300 mL) é adicionado e a mistura é agitada a 50oC for 0,5 h. Após agitar a temperatura ambiente por 1 h, os cristais são isolados por filtragem, lavados com a mistura de EtOH e água (1:1, 150 mL) e secos para se obter (6aR,9aS)-3-cloro-2-(4-(6-fluoropiridin-2-il)benzil)-5-metil-5,6a,7,8,9,9a- hexahidrociclopenta[4,5]imidazo[1,2-a]pirazol[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona (51,1 g). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1,46-1,61 (m, 1H), 1,67-1,90 (m, 3H), 1,92-2,00 (m, 1H), 2,19-2,27 (m, 1H), 3,37 (s, 3H), 4,66-4,77 (m, 2H), 5,34 (s, 2H), 6,87-6,93 (m, 1H), 7,35-7,41 (m, 2H), 7,59-7,65 (m, 1H), 7,82-7,91 (m, 1H), 7,97-8,05 (m, 2H).
[057] 60 mg da base livre de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3- (fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2- a]pirazol[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona [0,118 mmole] é dissolvido em Acetona (3 mL). Ácido L-tartárico (17,7 mg) [0,118 mmole] é adicionado à solução. A solução é deixada a temperatura ambiente por 30 minutos para cristalização. Os sólidos são isolados por filtragem a vácuo, então os sólidos são ar secos por 20 minutos. The XRPD dos cristais de sal de L-tartrato é obtido como descrito ou descritos de modo similar no Exemplo 2. O resultado é ilustrado na Figura 4-A.
[058]Os cristais de sal de mono-fosfato de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a- hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)- ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazol[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona são avaliados quanto à solubilidade aquosa dos mesmos em baixo pH. A base livre (amorfa) é também testada quanto a referência a uma faixa limitada de pH.
[059]Soluções de fosfato (tampão) são produzidas a uma concentração de 50 mM e o pH é ajustado a pH 2, 3, 4, 5 ou 6,8 usando seja 3M de ácido fosfórico (pH mais baixo) ou 3M NaOH (pH mais alto). 0,1N de HCl é também usado, o pH é medido como 1,2.
[060]20 mg de cristais de sal de mono-fosfato ou base livre de (6aR,9aS)- 5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)- ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazol[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona é pesada em um frasco de vidro, e 2 mL de meio aquoso relevante é adicionado. Os frascos são agitados. Após 1 hr, a amostra (~1 mL) é removida por meio de uma seringa, e filtrada através de um filtro de seringa (0,2 micron) em um frasco de HPLC. Após agitação das suspensões por 16 horas, uma segunda amostra é obtida. Todas as amostras são então diluídas com o diluente de HPLC por um fator de 1000 (exceto as amostras de pH 6, que são diluídas x10), e re-analisada por HPLC. Em casos onde todo o sólido foi dissolvido, a solução de 2 mL é adicionada a outro sal ou base livre de 20 mg.
[061] O estudo de solubilidade mostra que os cristais de sal de mono-fosfato têm solubilidade similar à base livre amorfa em baixo pH (pH 1,2 e 2) na faixa de 16 - > 20 mg/ mL. Os cristais de sal de mono-fosfato mostram melhor solubilidade do que a base livre amorfa em pH 3 e proporciona uma solubilidade de até 7,7mg/ mL em pH 4, Os resultados são resumidos abaixo:após diluição. As amostras em pH 5 são diluídas 1000 vezes antes HPLC análise; e amostras em pH 6,8 são diluídas 10 vezes.
[062] O coeficiente de dissolução é um fator importante na biodisponibilidade de um ingrediente farmacêutico ativo (API). Isso é comumente testado usando condições padrão, por exemplo, o teste de dissolução USP 2. O pH do meio aquoso usado pode estar correlacionado com o pH do estômago (baixo pH -1-2) e dos intestinos (acídico intermediário pH -4-6). Portanto pH 1 (0,1 M HCI) e um tampão citrato em pH 4,5 (0,2M) são usados para o teste de dissolução.
[063]Os cristais de sal de mono-fosfato (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5- metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2- a]pirazol[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona são pesado (x4) em cápsulas de gelatina brancas de tamanho 0 a 119 mg por cápsula (equivalente a 100 mg de API). A (6aR,9aS)- 5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)- ciclopent[4,5]imidazo-[1,2-a]pirazol[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona é também pesada (x2) em cápsulas de gelatina branca com 100 mg por cápsula. As referidas cápsulas são então dissolvidas usando o ajuste padrão do equipamento de dissolução USP 2 isto é, em 1000 mL do meio aquoso relevante, agitadores ajustados a 50 rpm, as cápsulas dispostas em espirais de metal para pesagem, o meio equilibrado com um banho de água ajustado a 37°C. As amostras analíticas são removidas por meio de uma cânula, com um filtro inicial na cânula e filtragem secundária através de filtros de seringa de 0,2 microns. As amostras são então analisadas sem diluição por HPLC quanto ao teor de API. A calibragem para HPLC é rodada usando uma base livre API e o sal de fosfato.
[064] O referido estudo mostra que os cristais de sal de mono-fosfato e a base livre amorfa em baixo pH (pH 1) têm boa solubilidade. Em cerca de 0,1mg/ mL (API equivalente), total dissolução é observada após aproximadamente 15 minutos. Ambos os estudos de dissolução de cristais de sal de mono-fosfato mostram melhores coeficientes de dissolução do que a base livre. Os perfis de dissolução dos cristais de sal de mono-fosfato e a base livre em pH 1 são ilustrados na Figura 5-A. Os perfis de dissolução dos cristais de sal de mono-fosfato e a base livre em pH 4,5 são ilustrados na Figura 5-B.
[065] O sal de monofosfato de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3- (fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazol [4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona é administrado a cães a uma dose de 40 mg/kg em cápsulas de gelatina ou por meio de gavagem oral em uma formulação de veículo de de HCl- Citrato, pH 3,5, 0,5% de meticelulose em água. Os referidos dados são comparados a outros estudos de um estudo de base livre no qual a base livre de (6aR,9aS)- 5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)- ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazol[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona é administrada por meio de gavagem oral a cães a 40 mg/kg em um veículo contendo HCl-Citrato, pH 3,5, 0,5% de metilcelulose em água. A análise da concentração de fármaco nas amostras de plasma coletadas é analisada.
[066] Os parâmetros de farmacocinética (PK) são determinados a partir da concentração de plasma com relação aos dados de tempo por métodos não compartimentais com pesagem uniforme (soluções de PK 2.0 TM, Summit Research Services, Montrose, CO). A concentração máxima observada (Cmax) e o tempo da concentração máxima observada (tmax) são obtidos a partir de dados brutos bioanalíticos. A área sob a curva de concentração de plasma tempo a partir do tempo zero par o tempo da última amostra medida (AUC_) é calculada pela regra trapezoidal. O perfil de farmacocinética (PK) do plasma da base livre e o cristal de sal de fosfato em 40mg/kg de dosagem é proporcionado nas Tabelas 5 e 6 abaixo.Tabela 5Tabela 6
[067]Em um estudo clínico de elevação de dose única envolvendo 55 indivíduos ativos (15 placebos) com 11 ativos:3 placebo para cada nível de dose de 10, 25, 75, 150, 300 mg, os cristais de sal de mono-fosfato de (6aR,9aS)- 5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)- ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazol[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona são dissolvidos em água, e a referida solução aquosa é administrada por via oral. O perfil farmacocinético é determinado abaixo na Tabela 7.Tabela 7
[068] Ao se comparar a Tabela 5 e a Tabela 6 com a Tabela 7, os resultados indicam um nível plasmático substancialmente mais alto em seres humanos nas doses de 25 mg e 75 mg em Cmax, e em AUC comparado aos cães.
[069] O hidrocloreto, (1-Hidroxi-2-) naftoato e sal de benzolsulfonato da presente invenção podem ser preparados como descrito ou descritos de modo similar abaixo: 8 mg de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6- fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazol[4,3-e]pirimidin-4(2H)- ona seja em 20:1 de acetona:água, 90:10 metanol:água ou álcool isopropílico é reagido com 1 equivalente do ácido. A adição de znti-solvente (éter dietílico como o anti-solvente) é então usada para ajudar na precipitação do material sólido. Os sais podem ser isolados a partir do sistema a seguir:Hidrocloreto - (em Acetona/ H2O 20/1; álcool isopropílico e MeOH/H2O 90/10 após a adição do anti-solvente); (1-hidroxi-2) Naftoato - (em álcool isopropílico e MeOH/H2O 90/10 após a adição do anti-solvente) Benzosulfonato - (em Acetona/H2O 20/1 após a adição do anti-solvente).
Claims (9)
1. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que é (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a- hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5] imidazo[1,2-a]pirazol[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona em uma forma cristalina de sal de mesilato, e os cristais de sal exibem um padrão de difração de raio-X em pó que compreende pelo menos cinco picos tendo valores de ângulo 2-teta selecionados dentre o grupo que consiste em: 11,5, 12,1, 16,5, 16,9, 18,2, 18,9, 19,2, 19,6, 20,6, 21,3, 21,6, 22,9, 23,6, 24,4, 25,7, 27,7, 28,2 e 31,3 graus, em que o padrão de XRPD é medido em um difratômetro usando anodo de cobre a um comprimento de onda alfal de 1,5406A e comprimento de onda alfa2 de 1,5444A, e em que os valores de 2-teta têm um desvio de ± 10%.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que os cristais de sal são cristais de sal de mono-mesilato.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que os cristais de sal exibem um padrão de difração de raio-X em pó que compreende pelo menos cinco picos tendo valores de ângulo 2-teta selecionados dentre aqueles como definidos na Tabela 1 abaixo:Tabela 1
em que o padrão de XRPD é medido em um difratômetro usando anodo de cobre a um comprimento de onda alfal de 1,5406A e comprimento de onda alfa2 de 1,5444A, e em que os valores de 2-teta têm um desvio de ± 10%.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que os referidos cristais de sal exibem um padrão de difração de raio-X em pó que compreende pelo menos cinco picos tendo valores de d-espaçamento selecionados dentre aqueles como definidos na reivindicação 3, em que os valores de d- espaçamento têm um desvio de ± 10%.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que os referidos cristais de sal exibem um padrão de difração de raio-X em pó substancialmente como representado na Tabela 1 como definida na reivindicação 3.
6. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que é (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a- hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5] imidazo[1,2-a]pirazol[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona em uma forma cristalina de sal de fumarato, e os referidos cristais de sal exibem um padrão de difração de raio-X em pó que compreende pelo menos cinco picos tendo valores de ângulo 2-teta selecionados dentre o grupo que consiste em 7,2, 8,0, 10,1, 11,2, 11,7, 12,5, 13,2, 14,4, 15,5, 16,0, 16,7, 17,3, 19,8, 20,3, 21,1, 21,9, 22,9, 23,6, 24,4, 24,9, 26,1, 26,6, 27,4, 27,9, 29,0, 29,8, 31,8, 32,6, 33,5, 35,1, 36,3, 38,3 e 39,0 graus, em que o padrão de XRPD é medido em um difratômetro usando anodo de cobre a um comprimento de onda alfa1 de 1,5406A e comprimento de onda alfa2 de 1,5444A, e em que os valores de 2 -teta têm um desvio de ± 10%.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de que os referidos cristais de sal exibem um padrão de difração de raio-X em pó que compreende pelo menos cinco picos tendo valores de ângulo 2-teta selecionados dentre aqueles como definidos na Tabela 2 abaixo:Tabela 2
em que o padrão de XRPD é medido em um difratômetro que usa anodo de cobre a um comprimento de onda alfal de 1,5406A e comprimento de onda alfa2 de 1,5444A, e em que os valores de 2-teta têm um desvio de ± 10%.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de que os referidos cristais de sal exibem um padrão de difração de raio-X em pó que compreende pelo menos cinco picos tendo valores de d-espaçamento selecionados dentre aqueles como definidos na reivindicação 7, em que os valores de d- espaçamento têm um desvio de ± 10%.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de que os referidos cristais de sal exibem um padrão de difração de raio-X em pó substancialmente como representado na Tabela 2 como definida na reivindicação 7.
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