JP2024531548A - 共結晶 - Google Patents

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Abstract

本発明は、(６ａＲ,９ａＳ)－５,６ａ,７,８,９,９ａ－ヘキサヒドロ－５－メチル－３－(フェニルアミノ)－２－((４－(６－フルオロピリジン－２－イル)フェニル)メチル)－シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２－ａ]ピラゾロ[４,３－ｅ]ピリミジン－４(２Ｈ)－オンと共結晶形成剤との共結晶、それを含む組成物、ならびに該共結晶の製造および使用の関連方法に関する。

Description

本開示は、(６ａＲ,９ａＳ)－５,６ａ,７,８,９,９ａ－ヘキサヒドロ－５－メチル－３－(フェニルアミノ)－２－((４－(６－フルオロピリジン－２－イル)フェニル)メチル)－シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２－ａ]ピラゾロ[４,３－ｅ]ピリミジン－４(２Ｈ)－オンの共結晶、それを含む組成物、ならびに該共結晶の製造および使用の方法に関する。
化合物(６ａＲ,９ａＳ)－５,６ａ,７,８,９,９ａ－ヘキサヒドロ－５－メチル－３－(フェニルアミノ)－２－((４－(６－フルオロピリジン－２－イル)フェニル)メチル)－シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２－ａ]ピラゾロ[４,３－ｅ]ピリミジン－４(２Ｈ)－オンは、国際公開第２００９／０７５７８４（米国特許出願公開第２０１０／０２７３７５４号）に開示されている。この化合物は、ホスホジエステラーゼ１（ＰＤＥ１）を発現する細胞における低いレベルのｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰ、ならびに／または、ドパミンＤ１受容体シグナル伝達活性の低下を特徴とする障害（例えば、パーキンソン病などの神経変性障害；統合失調症の認知障害；心肥大、心不全および高血圧症などの心血管障害；神経膠腫および白血病などの癌；ならびに腎疾患（kidney disease）などの腎障害（renal disorder））；ならびに／または、プロゲステロンシグナル伝達の増強によって寛解し得る疾患もしくは状態の治療または予防に有用な、強力な選択的ＰＤＥ１阻害剤であることが分かっている。この障害のリストは例示であり、網羅的であることを意図したものではない。
国際公開第２００９／０７５７８４は、遊離塩基形態および一般的には薬学的に許容される塩形態の(６ａＲ,９ａＳ)－５,６ａ,７,８,９,９ａ－ヘキサヒドロ－５－メチル－３－(フェニルアミノ)－２－((４－(６－フルオロピリジン－２－イル)フェニル)メチル)－シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２－ａ]ピラゾロ[４,３－ｅ]ピリミジン－４(２Ｈ)－オンを開示しているが、特定の安定性または所望の特性を有する特定の塩は示されなかった。多くの医薬化合物は、薬物の安定性、溶解度、生物学的利用能または薬物動態（吸収、分布、代謝、排泄など）および／または生物学的同等性を変化させることができる異なる物理的形態（例えば、異なる結晶形態、非晶形態、多形形態、水和物形態または溶媒和物形態の液体または固体）で存在し得るので、最適な物理的形態（例えば、固体形態、液体形態、結晶形態、水和物形態、溶媒和物形態、非晶形態または多形形態の遊離塩基または塩）の医薬化合物を同定することは医薬開発において極めて重要である。
第１の態様において、本開示は、
Ａ）エナンチオマー、ジアステレオ異性体およびラセミ体を含む、遊離形態、薬学的に許容される塩形態またはプロドラッグ形態の、(６ａＲ,９ａＳ)－５,６ａ,７,８,９,９ａ－ヘキサヒドロ－５－メチル－３－(フェニルアミノ)－２－((４－(６－フルオロピリジン－２－イル)フェニル)メチル)－シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２－ａ]ピラゾロ[４,３－ｅ]ピリミジン－４(２Ｈ)－オン（化合物１）；および
Ｂ）共結晶形成剤（co-crystal former）
を含む共結晶［共結晶１］を対象とする。
したがって、該第１の態様において、本開示は、以下のものを提供する：
１.１ 化合物１が、遊離塩基形態または塩形態である、共結晶１。
１.２ 化合物１が、遊離塩基形態である、共結晶１または１.１。
１.３ 共結晶が、無水であるか、または溶媒和している、前記共結晶のいずれか。
１.４ 共結晶が、無水である、前記共結晶のいずれか。
１.５ 共結晶が、溶媒和している、共結晶１.１～１.３のいずれか。
１.６ 化合物１対共結晶形成剤の比率が、１：０.５～１：３（例えば、１：０.５、１：０.７、１：１または１：２）である、前記共結晶のいずれか。
１.７ 共結晶形成剤が、アラニン、グルタミン酸、２－アミノ酪酸、尿素、チロシン、グリシン、アルギニン、６－ヒドロキシニコチンアミド、ジエタノールアミン、３－ニトロフタルイミド、イソロイシン、ヒスチジン、ビスアセチル化エチレンジアミド、ニコチンアミド、アセトアニリド、ロイシン、リジン、イソニコチンアミド、レゾルシノール、４－ニトロフタルイミド、プロリン、セリン、ピリジノフタルイミド、４－アセトアミドフェノール ベンズアミド、バリン、スレオニン、トロメタミン、ヒドロキノン、カルバマゼピン、フェニルアラニン、システイン、３－アミノ酪酸、ピペラジン、４－アセトアミドフェノール、トリプトファン、メチオニン、６－メチルピリジン－３－カルボキサミド、スクシンイミド、アスパラギン酸、アスパラギン、モノアセチル化エチレンジアミン、４－メチルアセトアニリド、グルタミン、２－ピリドン、ピロメリト酸ジイミド、１,２－ジヒドロキシベンゼン、アミノ－４,６－ジメチルニコチンアミドおよびそれらの塩から選択される、前記共結晶のいずれか。
１.８ 共結晶形成剤が、チロシン、３－ニトロ－フタルイミド、ピリジノフタルイミド、ジエタノールアミン、レゾルシノール、ヒドロキノン、スレオニンおよびそれらの塩から選択される、前記共結晶のいずれか。
１.９ 共結晶形成剤が、３－ニトロ－フタルイミド、ジエタノールアミン、レゾルシノール、ヒドロキノンおよびそれらの塩から選択される、前記共結晶のいずれか。
１.１０ 共結晶形成剤が、３－ニトロ－フタルイミドである、前記共結晶のいずれか。
１.１１ 共結晶が、７.８°、１６.３°、１７.０°、１７.４°、１８.６°、１９.１°、１９.６°、２０.８°、２１.４°および２１.５°からなる群から選択される２θ角値を有する少なくとも５つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示し、該ＸＲＰＤパターンが、銅アノードを用いた回折計で、例えば１.５４０６Åの波長α１および１.５４４４Åの波長α２で、測定される、共結晶１.１０。
１.１２ 共結晶が、１６.３°、１７.０°、１７.４°、１８.６°および１９.１°の２θ角値を有するピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示し、該ＸＲＰＤパターンが、銅アノードを用いた回折計で、例えば１.５４０６Åの波長α１および１.５４４４Åの波長α２で、測定される、共結晶１.１０または１.１１のいずれか。
１.１３ 共結晶が、下記の表：
に記載されるものから選択される２θ角値を有する少なくとも５つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示し、該ＸＲＰＤパターンが、銅アノードを用いた回折計で、１.５４０６Åの波長α１および１.５４４４Åの波長α２で測定される、共結晶１.１０～１.１２のいずれか。
１.１４ 共結晶が、共結晶１.１３の表に記載されるものから選択されるｄ間隔値を有する少なくとも５つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す、共結晶１.１０～１.１３のいずれか。
１.１５ 共結晶が、１１.３２Å、５.４５Å、５.２１Å、５.０９Å、４.７７Å、４.６５Å、４.５２Å、４.２７Å、４.１４Åおよび４.１２Åからなる群から選択されるｄ間隔値を有する少なくとも５つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す、共結晶１.１０～１.１４のいずれか。
１.１６ 共結晶が、５.４５Å、５.２１Å、５.０９Å、４.７７Åおよび４.６５Åのｄ間隔値を有するピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す、共結晶１.１０～１.１５のいずれか。
１.１７ 共結晶が、共結晶１.１３の表または図１に示されるものに相当するかまたはそれに実質的に示される粉末Ｘ線回折パターンを示す、共結晶１.１０～１.１６のいずれか。
１.１８ 共結晶が、約１１０℃～１１１℃、例えば約１１０.５℃の吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを示す、共結晶１.１０～１.１７のいずれか。
１.１９ 共結晶が、図２に示されるものに相当するかまたはそれに実質的に示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを示す、共結晶１.１０～１.１８のいずれか。
１.２０ 共結晶が、約８６℃～８７℃、例えば約８６.５℃の吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを示す、共結晶１.１０～１.１９のいずれか。
１.２１ 共結晶が、図３に示されるものに相当するかまたはそれに実質的に示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを示す、共結晶１.１０～１.２０のいずれか。
１.２２ 共結晶が、針形状を有し、例えば、長さ５０～２００μｍの針形状を有する、共結晶１.１０～１.２１のいずれか。
１.２３ 共結晶が、遊離塩基形態の化合物１と共結晶形成剤を１：０.５および／または１：１（例えば、１：０.７）の比率で含む、共結晶１.１０～１.２２のいずれか。
１.２４ 共結晶形成剤が、ジエタノールアミンである、共結晶１.１～１.９のいずれか。
１.２５ 共結晶が、７.２９°、７.７０°、７.８０°、９.９８７°、１３.７８°、１６.５９°、１６.９３°、１８.８４°、２０.６６°および２０.６８°からなる群から選択される２θ角値を有する少なくとも５つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示し、該ＸＲＰＤパターンが、銅アノードを用いた回折計で、例えば１.５４０６Åの波長α１および１.５４４４Åの波長α２で、測定される、共結晶１.２４。
１.２６ 共結晶が、７.２９°、７.７０°、７.８０°、１３.７８°および１８.８４°の２θ角値を有するピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示し、該ＸＲＰＤパターンが、銅アノードを用いた回折計で、例えば１.５４０６Åの波長α１および１.５４４４Åの波長α２で、測定される、共結晶１.２４～１.２５のいずれか。
１.２７ 共結晶が、下記の表：
に記載されるものから選択される２θ角値を有する少なくとも５つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを含み、該ＸＲＰＤパターンが、銅アノードを用いた回折計で１.５４０６Åの波長α１および１.５４４４Åの波長α２で測定される、共結晶１.２４～１.２６のいずれか。
１.２８ 共結晶が、共結晶１.２７の表に記載されるものから選択されるｄ間隔値を有する少なくとも５つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す、共結晶１.２４～１.２７のいずれか。
１.２９ 共結晶が、１２.１２Å、１１.４９Å、１１.３３Å、８.８５Å、６.４２Å、５.３４Å、５.２３Å、４.７１Å、４.３０Åおよび４.２９Åからなる群から選択されるｄ間隔値を有する少なくとも５つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す、共結晶１.２４～１.２８のいずれか。
１.３０ 共結晶が、１２.１２Å、１１.４９Å、１１.３３Å、６.４２Åおよび４.７１Åのｄ間隔値を有するピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す、共結晶１.２４～１.２９のいずれか。
１.３１ 共結晶が、共結晶１.２４の表または図４に示されるものに相当するかまたはそれに実質的に示される粉末Ｘ線回折パターンを示す、共結晶１.２４～１.３０のいずれか。
１.３２ 共結晶が、約１２１℃～１２２℃、例えば約１２１.７℃の吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを示す、共結晶１.２４～１.３１のいずれか。
１.３３ 共結晶が、図５に示されるものに相当するかまたはそれに実質的に示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを示す、共結晶１.２４～１.３２のいずれか。
１.３４ 共結晶が、針形状を有し、例えば、長さ５～４０μｍの針形状を有する、共結晶１.２４～１.３３のいずれか。
１.３５ 共結晶が、遊離塩基形態の化合物１と共結晶形成剤を１：１の比率で含む、共結晶１.２４～１.３４のいずれか。
１.３６ 共結晶形成剤が、レゾルシノールである、共結晶１.１～１.９のいずれか。
１.３７ 共結晶が、７.３°、７.４°、１０.０°、１４.１°、１７.０°、１８.７°、１９.０°、１９.７°、２２.９°および２３.７°からなる群から選択される２θ角値を有する少なくとも５つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示し、該ＸＲＰＤパターンが、銅アノードを用いた回折計で、例えば１.５４０６Åの波長α１および１.５４４４Åの波長α２で、測定される、共結晶１.３６。
１.３８ 共結晶が、７.３°、７.４°、１７.０°、１９.０°および２２.９°の２θ角値を有するピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示し、該ＸＲＰＤパターンが、銅アノードを用いた回折計で、例えば１.５４０６Åの波長α１および１.５４４４Åの波長α２で、測定される、共結晶１.３６～１.３７のいずれか。
１.３９ 共結晶が、下記の表：
に記載されるものから選択される２θ角値を有する少なくとも５つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを含み、該ＸＲＰＤパターンが、銅アノードを用いた回折計で１.５４０６Åの波長α１および１.５４４４Åの波長α２で測定される、共結晶１.３６～１.３８のいずれか。
１.４０ 共結晶が、共結晶１.３９の表に記載されるものから選択されるｄ間隔値を有する少なくとも５つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す、共結晶１.３６～１.３９のいずれか。
１.４１ 共結晶が、１２.１４Å、１２.００Å、８.８８Å、６.２７Å、５.２１Å、４.７４Å、４.６８Å、４.５０Å、３.８８Åおよび３.７５Åからなる群から選択されるｄ間隔値を有する少なくとも５つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す、共結晶１.３６～１.４０のいずれか。
１.４２ 共結晶が、１２.１４Å、１２.００Å、５.２１Å、４.６８Åおよび３.８８Åのｄ間隔値を有するピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す、共結晶１.３６～１.４１のいずれか。
１.４３ 共結晶が、共結晶１.３９の表または図６に示されるものに相当するかまたはそれに実質的に示される粉末Ｘ線回折パターンを示す、共結晶１.３６～１.４２のいずれか。
１.４４ 共結晶が、約１６０℃～１６２℃、例えば約１６１℃、および約１６７℃～１６８℃、例えば約１６７.４℃の吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを示す、共結晶１.３６～１.４３のいずれか。
１.４５ 共結晶が、図７に示されるものに相当するかまたはそれに実質的に示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを示す、共結晶１.３６～１.４４のいずれか。
１.４６ 共結晶が、針形状を有し、例えば、長さ２０～１００μｍの針形状を有する、共結晶１.３６～１.４５のいずれか。
１.４７ 共結晶が、遊離塩基形態の化合物１と共結晶形成剤を２：１の比率で含む、共結晶１.３６～１.４６のいずれか。
１.４８ 共結晶形成剤が、ヒドロキノンである、共結晶１.１～１.９のいずれか。
１.４９ 共結晶が、７.２６°、７.４２°、９.９４°、１７.２１°、１８.４１°、１８.３８°、１９.４４°、１９.４７°、２３.０８°および２３.７３°からなる群から選択される２θ角値を有する少なくとも５つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示し、該ＸＲＰＤパターンが、銅アノードを用いた回折計で、例えば１.５４０６Åの波長α１および１.５４４４Åの波長α２で、測定される、共結晶１.４８。
１.５０ 共結晶が、７.２６°、７.４２°、９.９４°、１７.２１°および２３.０８°の２θ角値を有するピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示し、該ＸＲＰＤパターンが、銅アノードを用いた回折計で、例えば１.５４０６Åの波長α１および１.５４４４Åの波長α２で、測定される、共結晶１.４８～１.４９のいずれか。
１.５１ 共結晶が、下記の表：
に記載されるものから選択される２θ角値を有する少なくとも５つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを含み、該ＸＲＰＤパターンが、銅アノードを用いた回折計で１.５４０６Åの波長α１および１.５４４４Åの波長α２で測定される、共結晶１.４８～１.５０のいずれか。
１.５２ 共結晶が、共結晶１.５１の表に記載されるものから選択されるｄ間隔値を有する少なくとも５つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す、共結晶１.４８～１.５１のいずれか。
１.５３ 共結晶が、１７.７４Å、１２.１６Å、１１.９１Å、８.８９Å、５.３２Å、５.１５Å、４.８２Å、４.５６Å、３.８５Åおよび３.７５Åからなる群から選択されるｄ間隔値を有する少なくとも５つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す、共結晶１.４８～１.５２のいずれか。
１.５４ 共結晶が、１２.１６Å、１１.９１Å、８.８９Å、５.１５Åおよび３.８５Åのｄ間隔値を有するピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す、共結晶１.４８～１.５３のいずれか。
１.５５ 共結晶が、共結晶１.５１の表または図８に示されるものに相当するかまたはそれに実質的に示される粉末Ｘ線回折パターンを示す、共結晶１.４８～１.５４のいずれか。
１.５６ 共結晶が、約２０９℃～２１０℃、例えば約２０９.２℃の吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを示す、共結晶１.４８～１.５５のいずれか。
１.５７ 共結晶が、図９に示されるものに相当するかまたはそれに実質的に示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを示す、共結晶１.４８～１.５６のいずれか。
１.５８ 共結晶が、約１２８℃～１２９℃、例えば約１２８.６℃；約１４８℃～１５０℃、例えば約１４９℃；および約２００℃～２０１℃、例えば２００.４℃の吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを示す、共結晶１.４８～１.５７のいずれか。
１.５９ 共結晶が、図１０に示されるものに相当するかまたはそれに実質的に示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを示す、共結晶１.４８～１.５８のいずれか。
１.６０ 共結晶が、針形状を有し、例えば、長さ２～３０μｍの針形状を有する、共結晶１.４８～１.５９のいずれか。
１.６１ 共結晶が、遊離塩基形態の化合物１と共結晶形成剤を２：１の比率で含む、共結晶１.４８～１.６０のいずれか。
１.６２ 共結晶が、単結晶形態であり、他の形態を含まないかまたは実質的に含まず、例えば、非晶形態を、１０重量％未満、好ましくは、約５重量％未満、より好ましくは、約２重量％未満、さらに好ましくは、約１重量％未満、さらに好ましくは、約０.１％未満、最も好ましくは、約０.０１重量％未満しか含まない、前記共結晶のいずれか。
１.６３ 共結晶が、単結晶形態であり、他の形態を含まないかまたは実質的に含まず、例えば、他の結晶形態を、１０重量％未満、好ましくは、約５重量％未満、より好ましくは、約２重量％未満、さらに好ましくは、約１重量％未満、さらに好ましくは、約０.１％未満、最も好ましくは、約０.０１重量％未満しか含まない、前記共結晶のいずれか。
１.６４ 共結晶が、単結晶形態であり、他の形態を含まないかまたは実質的に含まず、例えば、非晶形態および他の結晶形態を、１０重量％未満、好ましくは、約５重量％未満、より好ましくは、約２重量％未満、さらに好ましくは、約１重量％未満、さらに好ましくは、約０.１％未満、最も好ましくは、約０.０１重量％未満しか含まない、前記共結晶のいずれか。
１.６５ 共結晶が、方法１以降に従って形成される、前記共結晶のいずれか。
さらなる態様において、本開示はまた、エナンチオマー、ジアステレオ異性体およびラセミ体を含む、遊離形態、薬学的に許容される塩形態またはプロドラッグ形態の、(６ａＲ,９ａＳ)－５,６ａ,７,８,９,９ａ－ヘキサヒドロ－５－メチル－３－(フェニルアミノ)－２－((４－(６－フルオロピリジン－２－イル)フェニル)メチル)－シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２－ａ]ピラゾロ[４,３－ｅ]ピリミジン－４(２Ｈ)－オン（化合物１）と共結晶形成剤とを含む共結晶の製造方法であって、化合物１を共結晶形成剤と反応させる工程、および、得られた共結晶を単離する工程を含む、方法［方法１］を提供する。
様々な実施態様において、本開示は、以下のものを提供する：
１.１ 化合物１が、遊離塩基形態または塩形態である、方法１。
１.２ 化合物１が、遊離塩基形態である、方法１または１.１。
１.３ 共結晶が、無水であるか、または溶媒和している、前記方法のいずれか。
１.４ 共結晶が、無水である、前記方法のいずれか。
１.５ 共結晶が、溶媒和している、前記方法のいずれか。
１.６ 得られる共結晶中の化合物１対共結晶形成剤の比率が、１：０.５～１：３（例えば、１：０.５、１：０.７、１：１または１：２）である、前記方法のいずれか。
１.７ さらに、アルコールおよび／または水を含む第１の溶媒に化合物１を溶解する工程を含む、前記方法のいずれか。
１.８ さらに、エタノール、メタノール、水、およびそれらの組み合わせから選択される溶媒に化合物１を溶解する工程を含む、前記方法のいずれか。
１.９ さらに、メタノールおよび水を含む溶媒に化合物１を溶解する工程を含む、前記方法のいずれか。
１.１０ メタノールおよび水のモル比が５：１～１５：１である、前記方法。
１.１１ メタノールおよび水のモル比が９：１である、前記方法。
１.１２ さらに、第２の溶媒に共結晶形成剤を溶解する工程を含む、前記方法のいずれか。
１.１３ 第２の溶媒が、アルコールまたは水である、前記方法。
１.１４ さらに、エタノール、メタノールまたは水を含む第２の溶媒に共結晶形成剤を溶解する工程を含む、前記方法のいずれか。
１.１５ 第２の溶媒が、メタノールまたは水である、前記方法。
１.１６ 第２の溶媒が、メタノールである、方法１.１２。
１.１７ 第２の溶媒が、水である、方法１.１２。
１.１８ さらに、第１の溶媒中の化合物１を含む得られた溶液を、共結晶形成剤および第２の溶媒を含む得られた溶液と混合することを含む、方法１.１２～１.１７のいずれか。
１.１９ 共結晶形成剤が、アラニン、グルタミン酸、２－アミノ酪酸、尿素、チロシン、グリシン、アルギニン、６－ヒドロキシニコチンアミド、ジエタノールアミン、３－ニトロフタルイミド、イソロイシン、ヒスチジン、ビスアセチル化エチレンジアミド、ニコチンアミド、アセトアニリド、ロイシン、リジン、イソニコチンアミド、レゾルシノール、４－ニトロフタルイミド、プロリン、セリン、ピリジノフタルイミド、４－アセトアミドフェノール ベンズアミド、バリン、スレオニン、トロメタミン、ヒドロキノン、カルバマゼピン、フェニルアラニン、システイン、３－アミノ酪酸、ピペラジン、４－アセトアミドフェノール、トリプトファン、メチオニン、６－メチルピリジン－３－カルボキサミド、スクシンイミド、アスパラギン酸、アスパラギン、モノアセチル化エチレンジアミン、４－メチルアセトアニリド、グルタミン、２－ピリドン、ピロメリト酸ジイミド、１,２－ジヒドロキシベンゼン、アミノ－４,６－ジメチルニコチンアミドおよびそれらの塩から選択される、前記方法のいずれか。
１.２０ 共結晶形成剤が、チロシン、３－ニトロ－フタルイミド、ピリジノフタルイミド、ジエタノールアミン、レゾルシノール、ヒドロキノン、スレオニンおよびそれらの塩から選択される、前記方法のいずれか。
１.２１ 共結晶形成剤が、３－ニトロ－フタルイミド、ジエタノールアミン、レゾルシノール、ヒドロキノンおよびそれらの塩から選択される、前記方法のいずれか。
１.２２ 化合物１が、遊離塩基形態であり、共結晶形成剤が、３－ニトロ－フタルイミドである、前記方法のいずれか。
１.２３ さらに、モル比９：１のメタノールと水との混合物に化合物１を溶解すること、メタノールに３－ニトロ－フタルイミドを溶解すること、およびこれら２つの得られた溶液を混合して反応混合物を形成することを含む、前記方法。
１.２４ 化合物１が、遊離塩基形態であり、共結晶形成剤が、ジエタノールアミンである、前記方法のいずれか。
１.２５ さらに、モル比９：１のメタノールと水との混合物に化合物１を溶解すること、水にジエタノールアミンを溶解すること、およびこれら２つの得られた溶液を混合して反応混合物を形成することを含む、前記方法。
１.２６ 化合物１が、遊離塩基形態であり、共結晶形成剤が、レゾルシノールである、前記方法のいずれか。
１.２７ さらに、モル比９：１のメタノールと水との混合物に化合物１を溶解すること、水にレゾルシノールを溶解すること、およびこれら２つの得られた溶液を混合して反応混合物を形成することを含む、前記方法。
１.２８ 化合物１が、遊離塩基形態であり、共結晶形成剤が、ヒドロキノンである、前記方法のいずれか。
１.２９ さらに、モル比９：１のメタノールと水との混合物に化合物１を溶解すること、水にヒドロキノンを溶解すること、およびこれら２つの得られた溶液を混合して反応混合物を形成することを含む、前記方法。
１.３０ 化合物１と共結晶形成剤とをモル比２：１～１：２で反応させる、前記方法のいずれか。
１.３１ 化合物１と共結晶形成剤とをモル比１：１で反応させる、前記方法。
１.３２ さらに、化合物１および共結晶形成剤を含有する反応混合物を、例えば３０℃～８０℃の温度、例えば約５０℃の温度に加熱する工程を含む、前記方法のいずれか。
１.３３ さらに、反応混合物を、例えば０℃～２０℃の温度、例えば約５℃の温度に乾燥させる工程を含む、前記方法のいずれか。
１.３４ 共結晶が、共結晶１以降の共結晶である、前記方法のいずれか。
本開示は、さらに、下記の障害：
Ａ．パーキンソン病、レストレスレッグス、振戦、ジスキネジア、ハンチントン病、アルツハイマー病、および薬物誘発性運動障害を含む、神経変性疾患；
Ｂ．うつ病、注意欠陥障害、注意欠陥多動障害、双極性疾患、不安、睡眠障害、例えばナルコレプシー、認知障害、例えば統合失調症の認知障害、認知症、トゥレット症候群、自閉症、脆弱Ｘ症候群、精神刺激薬離脱、および薬物依存症を含む、精神障害；
Ｃ．脳血管疾患、脳卒中、うっ血性疾患、高血圧症、肺高血圧症、例えば肺動脈性高血圧症、および性機能障害を含み、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／１６７４１号に記載されている心血管疾患および関連障害を含む（記載内容は出典明示により本明細書の記載とする）、循環および心血管障害；
Ｄ．喘息、慢性閉塞性肺疾患、およびアレルギー性鼻炎を含む、呼吸器および炎症性障害、ならびに自己免疫および炎症性疾患；
Ｅ．女性性機能障害などのプロゲステロンシグナル伝達の増強によって軽減され得る疾患；
Ｆ．精神病、緑内障、または眼内圧亢進などの疾患または障害；
Ｇ．外傷性脳損傷；
Ｈ．癌または腫瘍、例えば、脳腫瘍、神経膠腫（例えば、上衣腫、星細胞腫、乏突起神経膠腫、脳幹神経膠腫、視神経膠腫、または混合膠腫、例えば、乏突起星細胞腫）、星細胞腫（例えば、多形神経膠芽腫）、骨肉腫、黒色腫、白血病、神経芽細胞腫または白血病；
Ｉ．腎障害、例えば、腎線維症、慢性腎疾患、腎不全、糸球体硬化症および腎炎；
Ｊ．ＰＤＥ１を発現する細胞における低いレベルのｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰ（または、ｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰシグナル伝達経路の阻害）を特徴とする疾患または状態；および／または
Ｋ．ドパミンＤ１受容体シグナル伝達活性の低下を特徴とする疾患または状態
から選択される障害に罹患している、患者、例えば、ヒトの予防方法または治療方法であって、該予防または治療を必要とする患者に、
ｉ．エナンチオマー、ジアステレオ異性体およびラセミ体を含む、遊離形態、薬学的に許容される塩形態またはプロドラッグ形態の、(６ａＲ,９ａＳ)－５,６ａ,７,８,９,９ａ－ヘキサヒドロ－５－メチル－３－(フェニルアミノ)－２－((４－(６－フルオロピリジン－２－イル)フェニル)メチル)－シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２－ａ]ピラゾロ[４,３－ｅ]ピリミジン－４(２Ｈ)－オン（化合物１）；および
ｉｉ．共結晶形成剤
を含む共結晶［共結晶１］
例えば、本開示の共結晶１以降
の治療有効量を投与することを含む、
予防方法または治療方法［方法２］を提供する。
２.１ 医薬として用いるための、例えば方法２に記載されている疾患の治療または予防のための医薬の製造において用いるための、共結晶１以降を含む医薬組成物。
２.２ 方法２に記載されている疾患の治療または予防における共結晶１以降の使用。
２.３ 共結晶が、患者に、１日にあたり化合物１ １～３００ｍｇに相当する量で投与される、方法２。
２.４ 共結晶が、患者に、１日あたり化合物１ １５～１８０ｍｇ、例えば、１日あたり化合物１ ３０～９０ｍｇ、例えば、１日あたり化合物１ ３０～６０ｍｇに相当する量で投与される、前記方法のいずれか。
図１は、(６ａＲ,９ａＳ)－５,６ａ,７,８,９,９ａ－ヘキサヒドロ－５－メチル－３－(フェニルアミノ)－２－((４－(６－フルオロピリジン－２－イル)フェニル)メチル)－シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２－ａ]ピラゾロ[４,３－ｅ]ピリミジン－４(２Ｈ)－オン（化合物１）と３－ニトロ－フタルイミドとの共結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。 図２は、化合物１と３－ニトロ－フタルイミドとの共結晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラフを示す。 図３は、化合物１と３－ニトロ－フタルイミドとの共結晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラフを示す。 図４は、化合物１とジエタノールアミンとの共結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。 図５は、化合物１とジエタノールアミンとの共結晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラフパターンを示す。 図６は、化合物１とレゾルシノールとの共結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。 図７は、化合物１とレゾルシノールとの共結晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラフパターンを示す。 図８は、化合物１とヒドロキノンとの共結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。 図９は、化合物１とヒドロキノンとの共結晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラフを示す。 図１０は、化合物１とヒドロキノンとの共結晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラフを示す。
本明細書で使用する場合、「結晶（crystal）」または「結晶（crystals）または「結晶性（crystalline）」または「結晶の（crystallinic）」という用語は、固定格子配列において分子、原子またはイオンの短距離秩序または長距離秩序を有する固体を指す。本開示の共結晶は、単結晶形態であってもよい。したがって、本開示の共結晶は、三斜晶系結晶形態、単斜晶系結晶形態、斜方晶系結晶形態、正方晶系結晶形態、菱面体晶系（rhobohedral）結晶形態、六方晶系結晶形態、立方晶系結晶形態、またはそれらの混合物の結晶形であってもよい。特に、本開示の共結晶は、乾燥結晶形態である。別の実施態様において、本開示の共結晶は、針形態である。特定の実施態様において、本開示の共結晶は、他の形態を実質的に含まず、例えば、非晶形態または他の結晶形態を含まない。
他の結晶形態を「実質的に含まない」という用語は、他の形態または他の結晶形態、例えば非晶形態または他の結晶形態が、約１０重量未満％、好ましくは、約５重量％未満、より好ましくは、約２重量％未満、さらに好ましくは、約１重量％未満、さらに好ましくは、約０.１％未満、最も好ましくは、約０.０１重量％未満であることを指す。
特定の実施態様において、本開示の結晶は、例えば溶媒和物形態で、微量の溶媒を含有することができるか、または、例えば水和物形態で、微量の水を含有することができる。本開示の共結晶は、非溶媒和物形態である。いくつかの実施態様において、本開示の結晶は、非溶媒和物および非水和物形態である。いくつかの実施態様において、本開示の共結晶は、無水形態である。
本開示の共結晶は、約５：１～１：５の化合物１対共結晶形成剤比を有し得る。例えば、様々な実施態様において、化合物１対共結晶形成剤の比率は、１：２～２：１、例えば、１：１、１：０.５、１：０.７または１：＞１、例えば、１：１.３または１：２などであってよい。例えば、本開示の化合物１と３－ニトロ－フタルイミドとの共結晶は、化合物１および３－ニトロ－フタルイミドを１：０.５および／または１：１（例えば、１：０.７）の比率で含み得る。本開示の化合物１とジエタノールアミンとの共結晶は、化合物１およびジエタノールアミンを１：１の比率で含み得る。本開示の化合物１とレゾルシノールとの共結晶は、化合物１およびレゾルシノールを２：１の比率で含み得る。本開示の化合物１とヒドロキノンとの共結晶は、化合物１およびヒドロキノンを２：１の比率で含み得る。
「溶媒和物」という用語は、結晶構造内に組み込まれた化学量論的量または非化学量論的量の溶媒を含有する結晶性固体付加物を指す。したがって、本明細書における「非溶媒和物」形態という用語は、本開示の結晶構造内に溶媒分子を含まないかまたは実質的に含まない共結晶を指す。同様に、本明細書における「非水和物」形態は、本開示の結晶構造内に水分子を含まないかまたは実質的に含まない共結晶を指す。
「非晶」形態という用語は、分子の無秩序な配列の固体を指し、識別可能な結晶格子を有しない。
さらに改変しない限り、「化合物１」は、下記の構造：
を有する、遊離塩基形態の(６ａＲ,９ａＳ)－５,６ａ,７,８,９,９ａ－ヘキサヒドロ－５－メチル－３－(フェニルアミノ)－２－((４－(６－フルオロピリジン－２－イル)フェニル)メチル)－シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２－ａ]ピラゾロ[４,３－ｅ]ピリミジン－４(２Ｈ)－オンを指す。
本開示の共結晶の結晶化度または形態は、単結晶Ｘ線回折、粉末Ｘ線回折、偏光光学顕微鏡、熱顕微鏡、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、赤外吸着分光法およびラマン分光法を含むがこれらに限定されない多数の方法によって決定され得る。溶媒和物または水和物またはその欠如の特徴付けもまた、ＤＳＣおよび／またはＴＧＡによって決定することができる。
与えられた試料の粉末Ｘ線回折パターンまたは示差走査熱量測定パターンは、使用した装置、測定時の試料の時間および温度、ならびに標準的な実験誤差に依存してわずかに（標準偏差）変化する場合があることを理解すべきである。したがって、本明細書の表または図に記載されている、温度、またはピークの２θ値、ｄ間隔値、高さおよび相対強度は、許容可能なレベルの偏差を有する。例えば、値は、例えば、約２０％、１５％、１０％、５％、３％、２％または１％の許容可能な偏差を有してもよい。特定の実施態様において、本開示の結晶のＸＲＰＤパターンの２θ値またはｄ間隔値は、±０.２°および／または±０.２Åの許容可能な偏差を有してもよい。さらに、本開示の結晶のＸＲＰＤパターンは、当業者によって認識されるような特徴的なピークによって同定され得る。例えば、本開示の結晶は、本明細書に記載のＸＲＰＤパターンに記載されているように、例えば、少なくとも５つの特性ピーク、例えば、少なくとも３つまたは少なくとも５つのピーク、例えば、少なくとも３つまたは少なくとも５つの２θ値、および／または少なくとも３つまたは少なくとも５つのｄ間隔値によって同定され得る。したがって、表のいずれかに記載されるかまたは図のいずれかに示されるもの「に相当するかまたはそれに実質的に」示されるという用語は、表／図に記載されるような主要ピークまたは特徴的ピークを有するＸＲＰＤを有する結晶を指す。
数値の前にある「約」という用語は、該数値自体±その数値の２０％、±その数値の１５％、±その数値の１０％、好ましくは、±その数値の５％、好ましくは、±その数値の３％、好ましくは、±その数値の２％、好ましくは、±その数値の１％を指す。温度を参照する場合、「約」という用語は、該温度値自体±該参照温度の１０℃、好ましくは±該参照温度の５℃、より好ましくは±該参照温度の３℃であることを指す。別の例においては、２θ角値を参照する場合、「約」という用語は、数値２θ角値自体±参照２θ角値の０.２°である。さらに別の例においては、ｄ間隔値を参照する場合、「約」という用語は、数値２θ角値自体±該参照ｄ間隔値の０.２Åを指す。
本開示の結晶は、選択的ＰＤＥ１阻害剤である。したがって、本開示の結晶は、例えば、国際公開第２０１４／１５１４０９号、国際公開第２０１８／０４９４１７号、国際公開第２０１９／２２７００４号、国際公開第２０１９／１５２６９７号、国際公開第２００９／０７５７８４号、国際公開第２０１０／１３２１２７号、国際公開第２００６／１３３２６１号および国際公開第２０１１／１５３１２９号（各記載内容は出典明示により全体として本願明細書の記載とする）に記載されているＰＤＥ１関連障害の治療に有用である。
「患者」という用語は、ヒトおよび非ヒトを含む。一実施態様において、患者は、ヒトである。別の実施態様において、患者は、非ヒトである。
実施例１： 遊離塩基結晶
化合物(６ａＲ,９ａＳ)－５,６ａ,７,８,９,９ａ－ヘキサヒドロ－５－メチル－３－(フェニルアミノ)－２－((４－(６－フルオロピリジン－２－イル)フェニル)メチル)－シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２－ａ]ピラゾロ[４,３－ｅ]ピリミジン－４(２Ｈ)－オンの製造方法は、一般に国際公開第２００９／０７５７８４に記載されている（出典明示により全体として本明細書の記載とする）。この化合物はまた、下記の反応スキーム１および２に要約されているかまたはそれと同様に要約されているように調製することができる。
結晶性(６ａＲ,９ａＳ)－５,６ａ,７,８,９,９ａ－ヘキサヒドロ－５－メチル－３－(フェニルアミノ)－２－((４－(６－フルオロピリジン－２－イル)フェニル)メチル)－シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２－ａ]ピラゾロ[４,３－ｅ]ピリミジン－４(２Ｈ)－オン（化合物１）遊離塩基は、例えば、国際公開第２０１４２０５３５４号Ａ１（出典明示により全体として本明細書の記載とする）に記載されている方法に従って、生成することができる。
実施例２： ３－ニトロ－フタルイミド共結晶
化合物１遊離塩基１００ｍｇをバイアルに添加し、メタノールおよび水の９：１混合物（２０００μｌ）に溶解する。３－ニトロ－フタルイミド共形成剤（化合物１遊離塩基に対するモル比１：１）をメタノールに溶解し、遊離塩基溶液に添加する。次いで、該バイアルを５０℃で３時間振盪した。得られた透明溶液を、５℃に冷却した冷却プレートに移し、この温度で約１６時間保存した。残った液体を濾紙に吸収させ、完全に乾燥するまで、真空保存する。
得られた固体を真空乾燥させ、まず、ＸＲＰＤによって特徴づける。Ｂｒａｇｇ－Ｂｒｅｎｔａｎｏ型Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｄ２ ＰＨＡＳＥＲを使用して、粉末Ｘ線回折試験を実施する。Ｘ線源は３０ｋＶ、１０ｍＡでのＣｕアノードである。得られたＸＲＰＤを図１に示し、下記の表１に要約する。観察された結晶はメタノール溶媒和物として溶媒和しており、約５０～２００μｍの大きさの針状である。
ＸＲＰＤデータは、結晶性構造が形成されたことを示している。３４ポジションオートサンプラを備えたＭｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＴＧＡ／ＤＳＣ－３＋ ＳＴＡＲｅ Ｓｙｓｔｅｍで示差走査熱量測定を実施する。サンプル５～１０ｍｇを、予め重量測定したアルミニウムるつぼに入れ、２０℃で５分間保持した後、１０℃／分で２０℃から３５０℃まで加熱する。サンプル上で４０ｍｌ／分の窒素パージを維持する。測定にはＳＴＡＲｅ Ｓｏｆｔｗａｒｅ ｖ１５.００ ｂｕｉｌｄ ８６６８を使用する。得られたＤＳＣ曲線を図２に示しており、これは、１１１℃で吸熱ピークを示している。
共結晶形成を１Ｈ－ＮＭＲおよびＦＴ－ＩＲにより確認した。
実施例３： ３－ニトロ－フタルイミド共結晶
化合物１遊離塩基２０ｍｇをバイアルに添加し、メタノールと水の９：１混合物（４００μｌ）に溶解する。３－ニトロ－フタルイミド共形成剤（化合物１遊離塩基に対するモル比１：１）をメタノール（４００μｌ）に溶解し、遊離塩基溶液に添加する。次いで、該バイアルを５０℃で３時間振盪する。得られた透明溶液を、５℃に冷却した冷却プレートに移し、この温度で約１６時間保存する。残った液体を濾紙に吸収させ、完全に乾燥するまで、真空保存する。
３４ポジションオートサンプラを備えたＭｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＴＧＡ／ＤＳＣ－３＋ ＳＴＡＲｅ Ｓｙｓｔｅｍで示差走査熱量測定を実施する。サンプル５～１０ｍｇを、予め重量測定したアルミニウムるつぼに入れ、２０℃で５分間保持した後、１０℃／分で２０℃から３５０℃まで加熱する。サンプル上で４０ｍｌ／分の窒素パージを維持する。測定にはＳＴＡＲｅ Ｓｏｆｔｗａｒｅ ｖ１５.００ ｂｕｉｌｄ ８６６８を使用する。得られたＤＳＣ曲線を図３に示しており、これは、８７℃で吸熱ピークを示している。
実施例４： ジエタノールアミン共結晶
化合物１遊離塩基１００ｍｇをバイアルに添加し、メタノールと水の９：１混合物（２０００μｌ）に溶解する。ジエタノールアミン共形成剤（化合物１遊離塩基に対するモル比１：１）を水に溶解し、遊離塩基溶液に添加する。次いで、該バイアルを５０℃で３時間振盪する。得られた透明溶液を、５℃に冷却した冷却プレートに移し、この温度で約１６時間保存する。残った液体を濾紙に吸収させ、完全に乾燥するまで、真空保存する。
得られた固体を真空乾燥させ、まず、ＸＲＰＤによって特徴づける。Ｂｒａｇｇ－Ｂｒｅｎｔａｎｏ型Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｄ２ ＰＨＡＳＥＲを使用して、粉末Ｘ線回折試験を実施する。Ｘ線源は３０ｋＶ、１０ｍＡでのＣｕアノードである。得られたＸＲＰＤを図４に示し、下記の表２に要約する。観察された結晶は、無水であり、約５～４０μｍの大きさの針状である。
ＸＲＰＤデータは、結晶性構造が形成されていることを示している。３４ポジションオートサンプラを備えたＭｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＴＧＡ／ＤＳＣ－３＋ ＳＴＡＲｅ Ｓｙｓｔｅｍで示差走査熱量測定を実施する。サンプル５～１０ｍｇを、予め重量測定したアルミニウムるつぼに入れ、２０℃で５分間保持した後、１０℃／分で２０℃から３５０℃まで加熱する。サンプル上で４０ｍｌ／分の窒素パージを維持する。測定にはＳＴＡＲｅ Ｓｏｆｔｗａｒｅ ｖ１５.００ ｂｕｉｌｄ ８６６８を使用する。得られたＤＳＣ曲線を図５に示しており、これは、１２２℃で吸熱ピークを示している。
共結晶形成を１Ｈ－ＮＭＲおよびＦＴ－ＩＲにより確認する。１Ｈ－ＮＭＲは、共結晶が遊離塩基と共形成剤を１：１の比率で含んでいることを示している。
実施例５： レゾルシノール共結晶
化合物１遊離塩基１００ｍｇをバイアルに添加し、メタノールと水の９：１混合物（２０００μｌ）に溶解する。レゾルシノール共形成剤（化合物１遊離塩基に対するモル比１：１）を水に溶解し、遊離塩基溶液に添加する。次いで、該バイアルを５０℃で３時間振盪する。得られた透明溶液を、５℃に冷却した冷却プレートに移し、この温度で約１６時間保存する。残った液体を濾紙に吸収させ、完全に乾燥するまで、真空保存する。
得られた固体を真空乾燥させ、まず、ＸＲＰＤによって特徴づける。Ｂｒａｇｇ－Ｂｒｅｎｔａｎｏ型Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｄ２ ＰＨＡＳＥＲを使用して、粉末Ｘ線回折試験を実施する。Ｘ線源は３０ｋＶ、１０ｍＡでのＣｕアノードである。得られたＸＲＰＤを図６に示し、下記の表３に要約する。観察された結晶は、無水であり、約２０～１００μｍの大きさの針状である。
ＸＲＰＤデータは、結晶性構造が形成されていることを示している。３４ポジションオートサンプラを備えたＭｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＴＧＡ／ＤＳＣ－３＋ ＳＴＡＲｅ Ｓｙｓｔｅｍで示差走査熱量測定を実施する。サンプル５～１０ｍｇを、予め重量測定したアルミニウムるつぼに入れ、２０℃で５分間保持した後、１０℃／分で２０℃から３５０℃まで加熱する。サンプル上で４０ｍｌ／分の窒素パージを維持する。測定にはＳＴＡＲｅ Ｓｏｆｔｗａｒｅ ｖ１５.００ ｂｕｉｌｄ ８６６８を使用する。得られたＤＳＣ曲線を図７に示しており、これは、１６１℃および１６７℃で吸熱ピークを示している。
共結晶形成を１Ｈ－ＮＭＲおよびＦＴ－ＩＲにより確認する。１Ｈ－ＮＭＲは、共結晶が遊離塩基と共形成剤を２：１の比率で含んでいることを示している。
実施例６： ヒドロキノン共結晶
化合物１遊離塩基１００ｍｇをバイアルに添加し、メタノールと水の９：１混合物（２０００μｌ）に溶解する。ヒドロキノン共形成剤（化合物１遊離塩基に対するモル比１：１）を水に溶解し、遊離塩基溶液に添加する。次いで、該バイアルを５０℃で３時間振盪する。得られた透明溶液を、５℃に冷却した冷却プレートに移し、この温度で約１６時間保存する。残った液体を濾紙に吸収させ、完全に乾燥するまで、真空保存する。
得られた固体を真空乾燥させ、まず、ＸＲＰＤによって特徴づける。Ｂｒａｇｇ－Ｂｒｅｎｔａｎｏ型Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｄ２ ＰＨＡＳＥＲを使用して、粉末Ｘ線回折試験を実施する。Ｘ線源は３０ｋＶ、１０ｍＡでのＣｕアノードである。得られたＸＲＰＤを図８に示し、下記の表４に要約する。観察された結晶は、無水であり、約２～３０μｍの大きさの針状である。
ＸＲＰＤデータは、結晶性構造が形成されていることを示している。３４ポジションオートサンプラを備えたＭｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＴＧＡ／ＤＳＣ－３＋ ＳＴＡＲｅ Ｓｙｓｔｅｍで示差走査熱量測定を実施する。サンプル５～１０ｍｇを、予め重量測定したアルミニウムるつぼに入れ、２０℃で５分間保持した後、１０℃／分で２０℃から３５０℃まで加熱する。サンプル上で４０ｍｌ／分の窒素パージを維持する。測定にはＳＴＡＲｅ Ｓｏｆｔｗａｒｅ ｖ１５.００ ｂｕｉｌｄ ８６６８を使用する。得られたＤＳＣ曲線を図９に示しており、これは、２０８℃で吸熱ピークを示している。
共結晶形成を１Ｈ－ＮＭＲおよびＦＴ－ＩＲにより確認する。１Ｈ－ＮＭＲは、共結晶が遊離塩基と共形成剤を２：１の比率で含んでいることを示している。
実施例７： ヒドロキノン共結晶
化合物１遊離塩基２０ｍｇをバイアルに添加し、メタノールと水の９：１混合物（４００μｌ）に溶解する。ヒドロキノン共形成剤（化合物１遊離塩基に対するモル比１：１）を水（４００μｌ）に溶解し、遊離塩基溶液に添加する。次いで、該バイアルを５０℃で３時間振盪する。得られた透明溶液を、５℃に冷却した冷却プレートに移し、この温度で約１６時間保存する。残った液体を濾紙に吸収させ、完全に乾燥するまで、真空保存する。
３４ポジションオートサンプラを備えたＭｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＴＧＡ／ＤＳＣ－３＋ ＳＴＡＲｅ Ｓｙｓｔｅｍで示差走査熱量測定を実施する。サンプル５～１０ｍｇを、予め重量測定したアルミニウムるつぼに入れ、２０℃で５分間保持した後、１０℃／分で２０℃から３５０℃まで加熱する。サンプル上で４０ｍｌ／分の窒素パージを維持する。測定にはＳＴＡＲｅ Ｓｏｆｔｗａｒｅ ｖ１５.００ ｂｕｉｌｄ ８６６８を使用する。得られたＤＳＣ曲線を図１０に示しており、これは、１２９℃、１４９℃および２００℃で吸熱ピークを示している。
実施例８： 共結晶溶解度比較
水中に個々の共結晶を含有する飽和溶液を調製することによって共結晶の水溶解度を決定する。飽和溶液を室温で２４時間振盪する。２つの時点（２時間および２４時間）でサンプルを採取し、ろ過し、希釈（アセトニトリル／水 １：１）した後、液体クロマトグラフィーで測定する。結果を下記の表５に要約する。
２４時間後のジエタノールアミンおよびレゾルシノールの溶解度は非常に低い。ヒドロキノンは全く溶解しないことが示されている。遊離塩基 － ３－ニトロフタルイミド共結晶だけが、２４時間に１.１０ｍｇ／ｍＬの溶解度を示した。これは遊離塩基の溶解度０.００１ｍｇ／ｍＬと比較して有意に増加している。

Claims (44)

  1. Ａ）エナンチオマー、ジアステレオ異性体およびラセミ体を含む、遊離形態、薬学的に許容される塩形態またはプロドラッグ形態の、(６ａＲ,９ａＳ)－５,６ａ,７,８,９,９ａ－ヘキサヒドロ－５－メチル－３－(フェニルアミノ)－２－((４－(６－フルオロピリジン－２－イル)フェニル)メチル)－シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２－ａ]ピラゾロ[４,３－ｅ]ピリミジン－４(２Ｈ)－オン（化合物１）；および
    Ｂ）共結晶形成剤
    を含む、共結晶。
  2. 化合物１が、遊離塩基形態または塩形態である、請求項１に記載の共結晶。
  3. 化合物１が、遊離塩基形態である、請求項１または２に記載の共結晶。
  4. 共結晶が、無水であるか、または溶媒和している、前記請求項のいずれかに記載の共結晶。
  5. 共結晶形成剤が、アラニン、グルタミン酸、２－アミノ酪酸、尿素、チロシン、グリシン、アルギニン、６－ヒドロキシニコチンアミド、ジエタノールアミン、３－ニトロ－フタルイミド、イソロイシン、ヒスチジン、ビスアセチル化エチレンジアミド、ニコチンアミド、アセトアニリド、ロイシン、リジン、イソニコチンアミド、レゾルシノール、４－ニトロフタルイミド、プロリン、セリン、ピリジノフタルイミド、４－アセトアミドフェノール ベンズアミド、バリン、スレオニン、トロメタミン、ヒドロキノン、カルバマゼピン、フェニルアラニン、システイン、３－アミノ酪酸、ピペラジン、４－アセトアミドフェノール、トリプトファン、メチオニン、６－メチルピリジン－３－カルボキサミド、スクシンイミド、アスパラギン酸、アスパラギン、モノアセチル化エチレンジアミン、４－メチルアセトアニリド、グルタミン、２－ピリドン、ピロメリト酸ジイミド、１,２－ジヒドロキシベンゼン、アミノ－４,６－ジメチルニコチンアミドおよびそれらの塩から選択される、前記請求項のいずれかに記載の共結晶。
  6. 共結晶形成剤が、チロシン、３－ニトロ－フタルイミド、ピリジノフタルイミド、ジエタノールアミン、レゾルシノール、ヒドロキノン、スレオニンおよびそれらの塩から選択される、前記請求項のいずれかに記載の共結晶。
  7. 共結晶形成剤が、３－ニトロ－フタルイミド、ジエタノールアミン、レゾルシノール、ヒドロキノンおよびそれらの塩から選択される、前記請求項のいずれかに記載の共結晶。
  8. 共結晶形成剤が３－ニトロ－フタルイミドである、前記請求項のいずれかに記載の共結晶。
  9. 共結晶が、７.８°、１６.３°、１７.０°、１７.４°、１８.６°、１９.１°、１９.６°、２０.８°、２１.４°および２１.５°からなる群から選択される２θ角値を有する少なくとも５つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示し、該ＸＲＰＤパターンが、銅アノードを用いた回折計で、例えば１.５４０６Åの波長α１および１.５４４４Åの波長α２で、測定される、請求項８に記載の共結晶。
  10. 共結晶が、１６.３°、１７.０°、１７.４°、１８.６°および１９.１°の２θ角値を有するピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示し、該ＸＲＰＤパターンが、銅アノードを用いた回折計で、例えば１.５４０６Åの波長α１および１.５４４４Åの波長α２で、測定される、請求項８または９に記載の共結晶。
  11. 共結晶が、１１.３２Å、５.４５Å、５.２１Å、５.０９Å、４.７７Å、４.６５Å、４.５２Å、４.２７Å、４.１４Åおよび４.１２Åからなる群から選択されるｄ間隔値を有する少なくとも５つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項８～１０のいずれかに記載の共結晶。
  12. 共結晶が、５.４５Å、５.２１Å、５.０９Å、４.７７Åおよび４.６５Åのｄ間隔値を有するピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項８～１１のいずれかに記載の共結晶。
  13. 共結晶が、約１１０℃～１１１℃、例えば、約１１０.５℃の吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを示す、請求項８～１２のいずれかに記載の共結晶。
  14. 共結晶が、約８６℃～８７℃、例えば、約８６.５℃の吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを示す、請求項８～１３のいずれかに記載の共結晶。
  15. 共結晶形成剤がジエタノールアミンである、請求項１～７のいずれかに記載の共結晶。
  16. 共結晶が、７.２９°、７.７０°、７.８０°、９.９８７°、１３.７８°、１６.５９°、１６.９３°、１８.８４°、２０.６６°および２０.６８°からなる群から選択される２θ角値を有する少なくとも５つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示し、該ＸＲＰＤパターンが、銅アノードを用いた回折計で、例えば１.５４０６Åの波長α１および１.５４４４Åの波長α２で、測定される、請求項１５に記載の共結晶。
  17. 共結晶が、７.２９°、７.７０°、７.８０°、１３.７８°および１８.８４°の２θ角値を有するピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示し、該ＸＲＰＤパターンが、銅アノードを用いた回折計で、例えば１.５４０６Åの波長α１および１.５４４４Åの波長α２で、測定される、請求項１５または１６に記載の共結晶。
  18. 共結晶が、１２.１２Å、１１.４９Å、１１.３３Å、８.８５Å、６.４２Å、５.３４Å、５.２３Å、４.７１Å、４.３０Å、４.２９Åからなる群から選択されるｄ間隔値を有する少なくとも５つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項１５～１７のいずれかに記載の共結晶。
  19. 共結晶が、１２.１２Å、１１.４９Å、１１.３３Å、６.４２Åおよび４.７１Åのｄ間隔値を有するピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項１５～１８のいずれかに記載の共結晶。
  20. 共結晶が、約１２１℃～１２２℃、例えば、約１２１.７℃の吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを示す、請求項１５～１９のいずれかに記載の共結晶。
  21. 共結晶形成剤がレゾルシノールである、請求項１～７のいずれかに記載の共結晶。
  22. 共結晶が、７.３°、７.４°、１０.０°、１４.１°、１７.０°、１８.７°、１９.０°、１９.７°、２２.９°および２３.７°からなる群から選択される２θ角値を有する少なくとも５つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示し、該ＸＲＰＤパターンが、銅アノードを用いた回折計で、例えば１.５４０６Åの波長α１および１.５４４４Åの波長α２で、測定される、請求項２１に記載の共結晶。
  23. 共結晶が、７.３°、７.４°、１７.０°、１９.０°および２２.９°の２θ角値を有するピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示し、該ＸＲＰＤパターンが、銅アノードを用いた回折計で、例えば１.５４０６Åの波長α１および１.５４４４Åの波長α２で、測定される、請求項２１または２２に記載の共結晶。
  24. 共結晶が、１２.１４Å、１２.００Å、８.８８Å、６.２７Å、５.２１Å、４.７４Å、４.６８Å、４.５０Å、３.８８Åおよび３.７５Åからなる群から選択されるｄ間隔値を有する少なくとも５つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項２１～２３のいずれかに記載の共結晶。
  25. 共結晶が、１２.１４Å、１２.００Å、５.２１Å、４.６８Åおよび３.８８Åのｄ間隔値を有するピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項２１～２４のいずれかに記載の共結晶。
  26. 共結晶が、約１６０℃～１６２℃、例えば、約１６１℃、および約１６７℃～１６８℃、例えば、約１６７.４℃の吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを示す、請求項２１～２５のいずれかに記載の共結晶。
  27. 共結晶形成剤がヒドロキノンである、請求項１～７のいずれかに記載の共結晶。
  28. 共結晶が、７.２６°、７.４２°、９.９４°、１７.２１°、１８.４１°、１８.３８°、１９.４４°、１９.４７°、２３.０８°および２３.７３°からなる群から選択される２θ角値を有する少なくとも５つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示し、該ＸＲＰＤパターンが、銅アノードを用いた回折計で、例えば１.５４０６Åの波長α１および１.５４４４Åの波長α２で、測定される、請求項２７に記載の共結晶。
  29. 共結晶が、７.２６°、７.４２°、９.９４°、１７.２１°および２３.０８°の２θ角値を有するピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示し、該ＸＲＰＤパターンが、銅アノードを用いた回折計で、例えば１.５４０６Åの波長α１および１.５４４４Åの波長α２で、測定される、請求項２７または２８に記載の共結晶。
  30. 共結晶が、１７.７４Å、１２.１６Å、１１.９１Å、８.８９Å、５.３２Å、５.１５Å、４.８２Å、４.５６Å、３.８５Åおよび３.７５Åからなる群から選択されるｄ間隔値を有する少なくとも５つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項２７～２９のいずれかに記載の共結晶。
  31. 共結晶が、１２.１６Å、１１.９１Å、８.８９Å、５.１５Åおよび３.８５Åのｄ間隔値を有するピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項２７～３０のいずれかに記載の共結晶。
  32. 共結晶が、約２０９℃～２１０℃、例えば、約２０９.２℃の吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを示す、請求項２７～３１のいずれかに記載の共結晶。
  33. 共結晶が、約１２８℃～１２９℃、例えば、約１２８.６℃；約１４８℃～１５０℃、例えば、約１４９℃；および約２００℃～２０１℃、例えば、２００.４℃の吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを示す、請求項２７～３２のいずれかに記載の共結晶。
  34. エナンチオマー、ジアステレオ異性体およびラセミ体を含む、遊離形態、薬学的に許容される塩形態またはプロドラッグ形態の、(６ａＲ,９ａＳ)－５,６ａ,７,８,９,９ａ－ヘキサヒドロ－５－メチル－３－(フェニルアミノ)－２－((４－(６－フルオロピリジン－２－イル)フェニル)メチル)－シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２－ａ]ピラゾロ[４,３－ｅ]ピリミジン－４(２Ｈ)－オン（化合物１）と、共結晶形成剤とを含む共結晶の製造方法であって、化合物１を共結晶形成剤と反応させる工程および得られた共結晶を単離する工程を含む、方法。
  35. さらに、アルコールおよび／または水を含む第１の溶媒に化合物１を溶解させる工程を含む、請求項３４に記載の方法。
  36. 第１の溶媒が、エタノール、メタノール、水、およびそれらの組み合わせ（例えば、メタノールと水）から選択される、請求項３５に記載の方法。
  37. さらに、第２の溶媒に共結晶形成剤を溶解させる工程を含む、請求項３４～３６のいずれかに記載の方法。
  38. 第２の溶媒が、エタノール、メタノールおよび水から選択される、請求項３７に記載の方法。
  39. さらに、第１の溶媒中の化合物１を含む得られた溶液を、共結晶形成剤および第２の溶媒を含む得られた溶液と混合することを含む、請求項３７または３８に記載の方法。
  40. 共結晶形成剤が、アラニン、グルタミン酸、２－アミノ酪酸、尿素、チロシン、グリシン、アルギニン、６－ヒドロキシニコチンアミド、ジエタノールアミン、３－ニトロ－フタルイミド、イソロイシン、ヒスチジン、ビスアセチル化エチレンジアミド、ニコチンアミド、アセトアニリド、ロイシン、リジン、イソニコチンアミド、レゾルシノール、４－ニトロフタルイミド、プロリン、セリン、ピリジノフタルイミド、４－アセトアミドフェノール ベンズアミド、バリン、スレオニン、トロメタミン、ヒドロキノン、カルバマゼピン、フェニルアラニン、システイン、３－アミノ酪酸、ピペラジン、４－アセトアミドフェノール、トリプトファン、メチオニン、６－メチルピリジン－３－カルボキサミド、スクシンイミド、アスパラギン酸、アスパラギン、モノアセチル化エチレンジアミン、４－メチルアセトアニリド、グルタミン、２－ピリドン、ピロメリト酸ジイミド、１,２－ジヒドロキシベンゼン、アミノ－４,６－ジメチルニコチンアミドおよびそれらの塩から選択される、請求項３４～３９のいずれかに記載の方法。
  41. 共結晶形成剤が、チロシン、３－ニトロ－フタルイミド、ピリジノフタルイミド、ジエタノールアミン、レゾルシノール、ヒドロキノン、スレオニンおよびそれらの塩から選択される、請求項３４～４０のいずれかに記載の方法。
  42. 共結晶形成剤が、３－ニトロ－フタルイミド、ジエタノールアミン、レゾルシノール、ヒドロキノンおよびそれらの塩から選択される、請求項３４～４１のいずれかに記載の方法。
  43. さらに、化合物１および共結晶形成剤を含有する反応混合物を、例えば、３０℃～８０℃の温度に、例えば、約５０℃の温度に加熱する工程を含む、請求項３４～４２のいずれかに記載の方法。
  44. さらに、反応混合物を、例えば、０℃～２０℃の温度に、例えば、約５℃の温度に乾燥させる工程を含む、請求項３４～４３のいずれかに記載の方法。
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