JP2011506321A - 有機化合物 - Google Patents

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Abstract

式Ｉの１−もしくは２−置換（６ａＲ，９ａＳ）−３−（フェニルアミノ）−５−６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４（１Ｈもしくは２Ｈ）−オン化合物、その製造方法、それらを含む医薬品および医薬組成物としてのその使用。

Description

本願は、２００７年１２月６日に出願された米国仮特許出願第６１／０１２，０４０号（その内容は本明細書に引用される）からの優先権を主張する。
本発明は、下記の式Ｉの１−もしくは２−置換（６ａＲ*，９ａＳ*）−３−（フェニルアミノ）−５−６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４（１Ｈもしくは２Ｈ）−オン化合物、好ましくは１−もしくは２−置換（６ａＲ，９ａＳ）（フェニルアミノ）−５−６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４（１Ｈもしくは２Ｈ）−オン化合物、その製造方法、それらを含む医薬品および医薬組成物としてのその使用に関する。特に興味深いのは、例えば、ドパミンＤ１受容体細胞内経路の障害、例えばパーキンソン病、鬱病、ナルコレプシー、認知機能の損傷、例えば、統合失調症において、または亢進されたプロゲステロンシグナル経路によって改善しうる障害、例えば、女性の性機能障害に関する疾患の治療において、ホスホジエステラーゼ１（ＰＤＥ１）の阻害剤として有用な新規化合物である。
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）の１１個のファミリーが確認されているが、ファミリーＩ，Ｃａ2+−カルモジュリン依存性ホスホジエステラーゼ（ＣａＭ−ＰＤＥ）におけるＰＤＥのみがカルシウムおよび環状ヌクレオチド（例えばｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ）シグナル経路を媒介することが示されている。３つの公知のＣａＭ−ＰＤＥ遺伝子であるＰＤＥ１Ａ、ＰＤＥ１Ｂ、およびＰＤＥ１Ｃはすべて、中枢神経系組織で発現される。ＰＤＥ１Ａは、海馬および小脳のＣＡ１〜ＣＡ３層においてより高濃度の発現で、線条体において低濃度で、脳の至るところで発現される。ＰＤＥ１Ａはまた、肺および心臓でも発現される。ＰＤＥ１Ｂは、主に線条体、歯状回、嗅策および小脳で発現され、その発現は、高濃度のドパミン作動性神経支配を有する脳領域に相互に関連がある。ＰＤＥ１Ｂは主に中枢神経系で発現されるが、それは心臓で検出されうる。ＰＤＥ１Ｃは、主に嗅上皮、小脳顆粒細胞、および線条体で発現される。ＰＤＥ１Ｃはまた、心臓および血管平滑筋でも発現される。
環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼは、細胞内ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰをそれぞれの不活性５'−モノリン酸エステル（５'ＡＭＰおよび５'ＧＭＰ）に加水分解することによって、これらの環状ヌクレオチド類のシグナル伝達を減少させる。ＣａＭ−ＰＤＥ類は、特に基底核または線条体として知られている脳の領域内で、脳細胞におけるシグナル伝達を媒介する際に重要な役割を果たす。例えば、ＮＭＤＡ型グルタミン酸受容体活性化および／またはドパミンＤ２受容体活性化は、細胞内カルシウム濃度の増加をもたらし、それがカルモジュリン依存性キナーゼＩＩ（ＣａＭＫＩＩ）およびカルシニューリンのようなエフェクターの活性化およびＣａＭ−ＰＤＥ類の活性化につながり、その結果、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰが減少する。他方、ドパミンＤ１受容体活性化は、ヌクレオチドシクラーゼの活性化をもたらし、その結果、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰが増加する。これらの環状ヌクレオチド類は、同様に、タンパク質キナーゼＡ（ＰＫＡ；ｃＡＭＰ依存性タンパク質キナーゼ）および／またはタンパク質キナーゼＧ（ＰＫＧ；ｃＧＭＰ依存性タンパク質キナーゼ）を活性化し、それは下流のシグナル伝達経路の要素、例えばＤＡＲＰＰ−３２（ドパミンおよびｃＡＭＰ調節性リン酸化タンパク質）およびｃＡＭＰ応答配列結合タンパク質（ＣＲＥＢ）をリン酸化する。リン酸化ＤＡＲＰＰ−３２は、同様に、タンパク質ホスフェート−１(protein phosphate-1)（ＰＰ−１）の活性化を阻害し、それによって、プロゲステロン受容体（ＰＲ）のような基質タンパク質のリン酸化の状態が増加し、生理応答の誘導がもたらされる。ドパミンＤ１またはプロゲステロン受容体の活性化によるｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ合成の誘導によって、様々な生理応答に関連するプロゲステロンシグナル伝達（例えばいくつかのげっ歯類における交尾の受容性に関連するロードシス応答(lordosis response)）が亢進されることが、げっ歯類における研究によって示唆されている。Mani, et al., Science (2000) 287: 1053（その内容は本明細書に引用される）を参照。
ＣａＭ−ＰＤＥ類は、それゆえ、基底核（線条体）におけるドパミン調節性および他の細胞内シグナル経路、例えば、これらに限らないが、一酸化窒素、ノルアドレナリン作動性、ニューロテンシン、ＣＣＫ、ＶＩＰ、セロトニン、グルタメート（例えば、ＮＭＤＡ受容体、ＡＭＰＡ受容体）、ＧＡＢＡ、アセチルコリン、アデノシン（例えば、Ａ２Ａ受容体）、カンナビノイド受容体、ナトリウム利尿ペプチド（例えば、ＡＮＰ、ＢＮＰ、ＣＮＰ）、ＤＡＲＰＰ−３２、およびエンドルフィン細胞内シグナル経路に影響を及ぼしうる。
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）活性、特にホスホジエステラーゼ１（ＰＤＥ１）活性は、自発運動活性および学習および記憶の制御因子として脳組織で機能する。ＰＤＥ１は、細胞内シグナル経路（好ましくは神経系における経路）、例えば、これらに限らないが、ドパミンＤ１受容体、ドパミンＤ２受容体、一酸化窒素、ノルアドレナリン作動性、ニューロテンシン、ＣＣＫ、ＶＩＰ、セロトニン、グルタメート（例えば、ＮＭＤＡ受容体、ＡＭＰＡ受容体）、ＧＡＢＡ、アセチルコリン、アデノシン（例えば、Ａ２Ａ受容体）、カンナビノイド受容体、ナトリウム利尿ペプチド（例えば、ＡＮＰ、ＢＮＰ、ＣＮＰ）、エンドルフィン細胞内シグナル経路およびプロゲステロンシグナル伝達経路を制御するための治療標的である。例えば、ＰＤＥ１Ｂの阻害は、ｃＧＭＰおよびｃＡＭＰを分解から保護することによって、ドパミンＤ１アゴニストの効果を増強するように作用するはずであり、同様に、ＰＤＥ１活性を阻害することによって、ドパミンＤ２受容体シグナル経路を阻害するはずである。細胞内カルシウム濃度における慢性的上昇は、多数の障害、特に神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病、並びに脳卒中および心筋梗塞をもたらす循環器系の障害における細胞死に関係している。ＰＤＥ１阻害剤は、それゆえ、ドパミンＤ１受容体シグナル伝達活性の低下の特徴を有する疾患、例えばパーキンソン病、下肢静止不能症候群、鬱病、ナルコレプシーおよび認知障害に有用な可能性がある。ＰＤＥ１阻害剤はまた、プロゲステロンシグナル伝達の亢進によって軽減されうる疾患、例えば女性の性機能障害にも有用である。
このように、ＰＤＥ１活性、特にＰＤＥ１Ｂ活性を選択的に阻害する化合物の必要性が存在する。
（発明の概要）
本発明は、式Ｑ：
Figure 2011506321
 式Ｑ
［式中、
（ｉ）Ｘは、Ｃ1-6アルキレン（例えば、メチレン、エチレンまたはプロパ−２−イン−１−イレン）であり；
（ｉｉ）Ｙは、単結合、アルキニレン（例えば、−Ｃ≡Ｃ−）、アリーレン（例えば、フェニレン）またはヘテロアリーレン（例えば、ピリジレン）であり；
（ｉｉｉ）Ｚは、Ｈ、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、ピリジル、例えば、ピリド−２−イル）、ハロ（例えば、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ）、ハロＣ1-6アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ1、−Ｎ（Ｒ2）（Ｒ3）、またはＮもしくはＯからなる群から選択される少なくとも一つの原子を適宜含んでいてもよいＣ3-7シクロアルキル（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、またはモルホリニル）であり；
（ｉｖ）Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、−ＯＨまたは−ＯＣ1-6アルキル（例えば、−ＯＣＨ3）であり；
（ｖ）Ｒ2およびＲ3は独立して、ＨまたはＣ1-6アルキルであり；
（ｖｉ）Ｒ4およびＲ5は独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、一つ以上のハロで適宜置換されていてもよいアリール（例えば、フェニル）（例えば、フルオロフェニル、例えば、４−フルオロフェニル）、一つ以上のヒドロキシで適宜置換されていてもよいアリール（例えば、ヒドロキシフェニル、例えば、４−ヒドロキシフェニルもしくは２−ヒドロキシフェニル）、または一つ以上のＣ1-6アルコキシで適宜置換されていてもよいアリールであり；
（ｖｉｉ）Ｘ、ＹおよびＺは独立して、一つ以上のハロ（例えば、Ｆ、ＣｌもしくはＢｒ）、Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル）、ハロＣ1-6アルキル（例えば、トリフルオロメチル）で適宜置換されていてもよく、例えば、Ｚは、一つ以上のハロで置換されたヘテロアリール、例えば、ピリジル（例えば、６−フルオロピリド−２−イル、５−フルオロピリド−２−イル、６−フルオロピリド−２−イル、３−フルオロピリド−２−イル、４−フルオロピリド−２−イル、４，６−ジクロロピリド−２−イル）、一つ以上のハロＣ1-6アルキルで置換されたヘテロアリール（例えば、５−トリフルオロメチルピリド−２−イル）、または一つ以上のＣ1-6アルキルで置換されたヘテロアリール（例えば、５−メチルピリド−２−イル）であり、またはＺは、一つ以上のハロで置換されたアリール、例えば、フェニル（例えば、４−フルオロフェニル）である］
の、１−もしくは２−置換（６ａＲ*，９ａＳ*）−３−（フェニルアミノ）−５−６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４（１Ｈもしくは２Ｈ）−オン化合物、好ましくは１−もしくは２−置換（６ａＲ，９ａＳ）−３−（フェニルアミノ）−５−６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４（１Ｈもしくは２Ｈ）−オンの遊離、塩またはプロドラッグ型を提供する。さらなる態様において、本発明は式Ｑの化合物を提供するが、但し、Ｘが無置換メチレンであり、Ｙがフェニレンまたはヘテロアリーレンであり、Ｚが、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキルまたはシクロアルキルである場合、Ｚは、少なくとも一つのハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ）またはアルキル（例えば、メチル、エチル）基で置換されている。
本発明は、以下のように、上記の式Ｑの化合物をさらに提供する：
１.１ Ｘが、一つ以上のハロ（例えば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ）、Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル）、ハロＣ1-6アルキル（例えば、トリフルオロメチル）で適宜置換されていてもよいＣ1-6アルキレン（例えば、メチレン、エチレンまたはプロパ−２−イン−１−イレン）である、式Ｑ；
１.２ Ｘが、一つ以上のハロ（例えば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ）、Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル）、ハロＣ1-6アルキル（例えば、トリフルオロメチル）で適宜置換されていてもよいメチレンまたはエチレンである、式Ｑまたは１.１；
１.３ Ｘが、一つ以上のハロ（例えば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ）、Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル）、ハロＣ1-6アルキル（例えば、トリフルオロメチル）で適宜置換されていてもよいメチレンである、式Ｑ、１.１または１.２；
１.４ Ｘが、ブロモで置換されたメチレンである、式Ｑ、１.１、１.２または１.３；
１.５ Ｘがエチレンである、式Ｑ、１.１、１.２、１.３または１.４；
１.６ Ｘがプロパ−２−イン−１−イレンである、式Ｑまたは１.１〜１.５のいずれか；
１.７ Ｙが、一つ以上のハロ（例えば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ）、Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル）、ハロＣ1-6アルキル（例えば、トリフルオロメチル）で適宜置換されていてもよい単結合、アリーレン（例えば、フェニレン）またはヘテロアリーレン（例えば、ピリジレン）である、式Ｑまたは１.１〜１.６のいずれか；
１.８ Ｙが、一つ以上のハロ（例えば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ）、Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル）、ハロＣ1-6アルキル（例えば、トリフルオロメチル）で適宜置換されていてもよいアリーレン（例えば、フェニレン）である、式Ｑまたは１.１〜１.７のいずれか；
１.９ Ｙが、フェニレン環の３もしくは５位で、フルオロで適宜置換されていてもよいフェニレンである、式Ｑまたは１.１〜１.８のいずれか；
１.１０ Ｙがフェニレンである、式Ｑまたは１.１〜１.９のいずれか；
１.１１ Ｙが、一つ以上のハロ（例えば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ）、Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル）、ハロＣ1-6アルキル（例えば、トリフルオロメチル）で適宜置換されていてもよいヘテロアリーレン（例えば、ピリジレン）である、式Ｑまたは１.１〜１.７のいずれか；
１.１２ Ｙが単結合である、式Ｑまたは１.１〜１.７のいずれか；
１.１３ Ｙがヘテロアリール（例えば、ピリド−２−イル）である、式Ｑまたは１.１〜１.７のいずれか；
１.１４ Ｚが、Ｈ、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、ピリジル、例えば、ピリド−２−イル）、ハロ（例えば、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ）、ハロＣ1-6アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ1、−Ｎ（Ｒ2）（Ｒ3）、またはＮもしくはＯからなる群から選択される少なくとも一つの原子を適宜含んでいてもよいＣ3-7シクロアルキル（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、またはモルホリニル）、であり、その中で、前記アリールおよびヘテロアリールは、一つ以上のハロ（例えば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ）、Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル）、ハロＣ1-6アルキル（例えば、トリフルオロメチル）で適宜置換されていてもよい、式Ｑまたは１.１〜１.１３のいずれか；
１.１５ Ｚが、ＮもしくはＯからなる群から選択される少なくとも一つの原子を適宜含んでいてもよいＣ3-7シクロアルキル（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、モルホリニル）である、式Ｑまたは１.１〜１.１４のいずれか；
１.１６ Ｚがシクロペンチルである、式Ｑまたは１.１〜１.１５のいずれか；
１.１７ Ｚがテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルである、式Ｑまたは１.１〜１.１５のいずれか；
１.１８ Ｚが、一つ以上のハロ（例えば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ）、Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル）、ハロＣ1-6アルキル（例えば、トリフルオロメチル）で適宜置換されていてもよいヘテロアリール（例えば、ピリジル、例えば、ピリド−２−イル）である、式Ｑまたは１.１〜１.１４のいずれか；
１.１９ Ｚがピリジルである、式Ｑまたは１.１〜１.１４もしくは１.１８のいずれか；
１.２０ Ｚがピリド−２−イルである、式Ｑまたは１.１〜１.１４もしくは１.１８のいずれか；
１.２１ Ｚが３−フルオロピリド−２−イルである、式Ｑまたは１.１〜１.１４もしくは１.１８のいずれか；
１.２２ Ｚが４−フルオロピリド−２−イルである、式Ｑまたは１.１〜１.１４もしくは１.１８のいずれか；
１.２３ Ｚが５−フルオロピリド−２−イルである、式Ｑまたは１.１〜１.１４もしくは１.１８のいずれか；

１.２４ Ｚが６−フルオロピリド−２−イルである、式Ｑまたは１.１〜１.１４もしくは１.１８のいずれか；
１.２５ Ｚが、一つ以上のハロＣ1-6アルキルで適宜置換されていてもよいヘテロアリール、例えば、ピリジル（例えば、５−トリフルオロメチルピリド−２−イル）である、式Ｑまたは１.１〜１.１４もしくは１.１８のいずれか；
１.２６ Ｚが５−トリフルオロメチルピリド−２−イルである、式Ｑまたは１.１〜１.１４もしくは１.１８のいずれか；
１.２７ Ｚが、一つ以上のＣ1-6アルキルで適宜置換されていてもよいヘテロアリール、例えば、ピリジル（例えば、５−メチルピリド−２−イル）である、式Ｑまたは１.１〜１.１４もしくは１.１８のいずれか；
１.２８ Ｚが５−メチルピリド−２−イルである、式Ｑまたは１.１〜１.１４もしくは１.１８のいずれか；
１.２９ ＺがハロＣ1-6アルキル（例えば、トリフルオロメチル）である、式Ｑまたは１.１〜１.１４のいずれか；
１.３０ Ｚがトリフルオロメチルである、式Ｑまたは１.１〜１.１４もしくは１.２９のいずれか；
１.３１ Ｚが、一つ以上のハロで適宜置換されていてもよいアリール、例えば、フェニル（例えば、４−フルオロフェニル）、一つ以上のハロＣ1-6アルキルまたはＣ1-6アルキルで適宜置換されていてもよいアリールである、式Ｑまたは１.１〜１.１４のいずれか；
１.３２ Ｚが、アリール（例えば、フェニル） 一つ以上のハロ（例えば、４−フルオロフェニル）、ハロＣ1-6アルキルまたはＣ1-6アルキルである、式Ｑまたは１.１〜１.１４のいずれか；
１.３３ Ｚがフェニルである、式Ｑまたは１.１〜１.１４もしくは１.３６のいずれか；
１.３４ Ｚが４−フルオロフェニルである、式Ｑまたは１.１〜１.１４もしくは１.３１のいずれか；
１.３５ Ｚが−Ｃ（Ｏ）−Ｒ1であり、Ｒ1が、Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル）、ハロＣ1-6アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、−ＯＨまたは−ＯＣ1-6アルキル（例えば、−ＯＣＨ3）である、式Ｑまたは１.１〜１.１４のいずれか；
１.３６ Ｚが−Ｃ（Ｏ）−Ｒ1であり、Ｒ1がメチルである、式Ｑまたは１.１〜１.１４もしくは１.２９のいずれか；
１.３７ Ｚが−Ｃ（Ｏ）−Ｒ1であり、Ｒ1がトリフルオロメチルである、式Ｑまたは１.１〜１.１４もしくは１.２９のいずれか；
１.３８ Ｚが−Ｃ（Ｏ）−Ｒ1であり、Ｒ1が−ＯＨである、式Ｑまたは１.１〜１.１４もしくは１.２９のいずれか；
１.３９ Ｚが−Ｃ（Ｏ）−Ｒ1であり、Ｒ1が−ＯＣ1-6アルキル（例えば、−ＯＣＨ3）である、式Ｑまたは１.１〜１.１４もしくは１.２９のいずれか；
１.４０ Ｚが−Ｃ（Ｏ）−Ｒ1であり、Ｒ1が−ＯＣＨ3である、式Ｑまたは１.１〜１.１４もしくは１.２９のいずれか；
１.４１ Ｚが−Ｎ（Ｒ2）（Ｒ3）である、式Ｑまたは１.１〜１.１４のいずれか；
１.４２ Ｚが−Ｎ（Ｒ2）（Ｒ3）であり、その中で、Ｒ2およびＲ3はメチルである、式Ｑまたは１.１〜１.１４もしくは１.３２のいずれか；
１.４３ Ｒ4およびＲ5は独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、一つ以上のハロで適宜置換されていてもよいアリール（例えば、フェニル）（例えば、フルオロフェニル、例えば、４−フルオロフェニル）、一つ以上のヒドロキシで適宜置換されていてもよいアリール（例えば、ヒドロキシフェニル、例えば、４−ヒドロキシフェニルもしくは２−ヒドロキシフェニル）、または一つ以上のＣ1-6アルコキシで適宜置換されていてもよいアリールである、式Ｑまたは１.１〜１.４２のいずれか；
１.４４ Ｒ4またはＲ5がＨである、式Ｑまたは１.１〜１.４２のいずれか；
１.４５ Ｒ4またはＲ5が、一つ以上のハロで適宜置換されていてもよいアリール（例えば、フェニル）（例えば、フルオロフェニル、例えば、４−フルオロフェニル）、一つ以上のヒドロキシで適宜置換されていてもよいアリール（例えば、ヒドロキシフェニル、例えば、４−ヒドロキシフェニルもしくは２−ヒドロキシフェニル）、または一つ以上のＣ1-6アルコキシで適宜置換されていてもよいアリールである、式Ｑまたは１.１〜１.４２のいずれか；
１.４６ Ｒ4またはＲ5が、一つ以上のハロで適宜置換されていてもよいアリール（例えば、フェニル）（例えば、フルオロフェニル、例えば、４−フルオロフェニル）、一つ以上のヒドロキシで適宜置換されていてもよいアリール（例えば、ヒドロキシフェニル、例えば、４−ヒドロキシフェニルもしくは２−ヒドロキシフェニル）、または一つ以上のＣ1-6アルコキシで適宜置換されていてもよいアリールである、式Ｑまたは１.１〜１.４２のいずれか；
１.４７ Ｒ4またはＲ5がフェニルである、式Ｑまたは１.１〜１.４２のいずれか；
１.４８ Ｒ4またはＲ5が、フルオロで置換されたフェニル（例えば、４−フルオロフェニル）である、式Ｑまたは１.１〜１.４２のいずれか；
１.４９ Ｒ4またはＲ5が、ヒドロキシで置換されたフェニル（例えば、４−ヒドロキシフェニル）またはＣ1-6アルコキシで置換されたフェニルである、式Ｑまたは１.１〜１.４２のいずれか；
１.５０ −Ｘ−Ｙ−Ｚが、４−（５−フルオロピリド−２−イル）ベンジル、４−（６−フルオロピリド−２−イル）ベンジル、４−（３−フルオロピリド−２−イル）ベンジル、４−（６−トリフルオロメチルピリド−２−イル）ベンジル、４−（４−フルオロピリド−２−イル）ベンジル、４−（５−メチルピリド−２−イル）ベンジル、４−（４−フルオロフェニル）ベンジル、ビフェニル−４−イルメチル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−（４，６−ジクロロピリド−２−イル）ベンジル、４−（ピリド−２−イル）ベンジル、および４−（カルボキシ）ベンジル、４−（メチルカルボキシ）ベンジルから選択される、先の式のいずれか；
１.５１ Ｒ4がＨであり、Ｒ5がフェニルである、先の式のいずれか；
１.５２ Ｒ4がＨであり、Ｒ5が、４−フルオロフェニルまたは４−ヒドロキシフェニルである、式Ｑまたは１.１〜１.５１のいずれか；
１.５３ 該化合物が：
Figure 2011506321
Figure 2011506321
Figure 2011506321
Figure 2011506321
Figure 2011506321
 からなる群から選択される、先の式のいずれか；
１.５４ 該化合物が：
Figure 2011506321
Figure 2011506321
Figure 2011506321
Figure 2011506321
 からなる群から選択される、先の式のいずれか；
１.５５ 該化合物が：
Figure 2011506321
Figure 2011506321
Figure 2011506321
Figure 2011506321
 からなる群から選択される、先の式のいずれか；
１.５６ 例えば、実施例１５に記載されるように、固定化金属アフィニティの粒子試薬ＰＤＥ(particle reagent PDE)アッセイにおいて、該化合物が、例えば、１μＭ未満、好ましくは２００ｎＭ未満、より好ましくは１００ｎＭ未満、より好ましくは５０ｎＭ未満、さらにより好ましくは２５ｎＭ未満のＩＣ50で、ｃＧＭＰのホスホジエステラーゼ媒介（例えば、ＰＤＥ１媒介、特にＰＤＥ１Ｂ媒介）加水分解を阻害する、先の式のいずれか、
の遊離、塩またはプロドラッグ型。さらなる態様において、本発明は、式１.１〜１.５６のいずれかの化合物を提供するが、但し、Ｘが無置換メチレンであり、Ｙがフェニレンまたはヘテロアリーレンであり、並びにＺが、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキルまたはシクロアルキルである場合、Ｚは、少なくとも一つのハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ）またはアルキル（例えば、メチル、エチル）基で置換されている。
本発明はまた、式Ｉ：
Figure 2011506321
 式Ｉ
［式中、
（ｉ）Ｘは、Ｃ1-4アルキレン（例えば、メチレン、エチレンまたはプロパ−２−イン−１−イレン）であり；
（ｉｉ）Ｙは、単結合、アルキニレン（例えば、−Ｃ≡Ｃ−）、アリーレン（例えば、フェニレン）またはヘテロアリーレン（例えば、ピリジレン）であり；
（ｉｉｉ）Ｚは、Ｈ、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、ピリド−２−イル）、ハロ（例えば、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ）、ハロＣ1-4アルキル（トリフルオロメチル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ1、−Ｎ（Ｒ2）（Ｒ3）、またはＮもしくはＯからなる群から選択される少なくとも一つの原子を適宜含んでいてもよいＣ3-7シクロアルキル（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、またはモルホリニル）であり；
（ｉｖ）Ｒ1は、Ｃ1-4アルキル、ハロＣ1-4アルキルであり；
（ｖ）Ｒ2およびＲ3は独立して、ＨまたはＣ1-4アルキルであり、
（ｖｉ）Ｘ、ＹおよびＺは独立して、ハロ（Ｆ、ＣｌまたはＢｒ）で適宜置換されていてもよく、例えば、Ｚは、フルオロで置換されたピリド−２−イル（例えば、６−フルオロ−ピリド−２−イル）である］
の遊離、塩もしくはプロドラッグ型、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーおよびラセミ体も提供するが、但し、Ｘが無置換メチレンであり、Ｙがフェニレンまたはヘテロアリーレンであり、並びにＺが、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキルまたはシクロアルキルである場合、Ｚは、少なくとも一つのハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ）またはアルキル（例えば、メチル、エチル）基で置換されている。
好ましくは、（６ａＲ，９ａＳ）−３−（フェニルアミノ）−５−６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４（２Ｈ）−オンは２−置換であり、例えば、−Ｘ−Ｙ−Ｚは、式Ｉのピラゾロ環の２位で置換されている（例えば：
Figure 2011506321
 式ＩＩ
）。
より好ましくは、Ｙはフェニレンであり、Ｚはフェニル環のパラ位で置換されている。
本発明はさらに、以下のように、式Ｉの化合物を提供する：
１.５７ Ｘが、ハロで適宜置換されていてもよいＣ1-4アルキレン（例えば、メチレン、エチレンまたはプロパ−２−イン−１−イレン）である、式Ｉ；
１.５８ Ｘが、ハロで適宜置換されていてもよいメチレンまたはエチレンである、式Ｉまたは１.５７；
１.５９ Ｘが、ハロで適宜置換されていてもよいメチレンである、式Ｉ、１.５７または１.５８；
１.６０ Ｘが、ブロモで置換されたメチレンである、式Ｉ、１.５７、１.５８または１.５９；
１.６１ Ｘがエチレンである、式Ｉ、１.５７、１.５８、１.５９または１.６０；
１.６２ Ｘが、Ｃ1 プロパ−２−イン−１−イレンである、式Ｉまたは１.５７〜１.６１のいずれか；
１.６３ Ｙが、ハロで適宜置換されていてもよい単結合、アリーレン（例えば、フェニレン）またはヘテロアリーレン（例えば、ピリジレン）である、式Ｉまたは１.５７〜１.６２のいずれか；
１.６４ Ｙが、ハロで適宜置換されていてもよいアリーレン（例えば、フェニレン）である、式Ｉまたは１.５７〜１.６３のいずれか；
１.６５ Ｙが、フェニレン環の３または５位で、フルオロで適宜置換されていてもよいフェニレンである、式Ｉまたは１.５７〜１.６４のいずれか；
１.６６ Ｙがフェニレンである、式Ｉまたは１.５７〜１.６５のいずれか；
１.６７ Ｙが、ハロで適宜置換されていてもよいヘテロアリーレン（例えば、ピリジレン）である、式Ｉまたは１.５７〜１.６３のいずれか；
１.６８ Ｙが単結合である、式Ｉまたは１.５７〜１.６３のいずれか；
１.６９ Ｙがヘテロアリール（例えば、ピリド−２−イル）である、式Ｉまたは１.５７〜１.６３のいずれか；
１.７０ Ｚが、Ｈ、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、ピリド−２−イル）、ハロ（例えば、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ）、ハロＣ1-4アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ1、−Ｎ（Ｒ2）（Ｒ3）、またはハロで適宜置換されていてもよく、ＮもしくはＯからなる群から選択される少なくとも一つの原子を適宜含んでいてもよいＣ3-7シクロアルキル（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、またはモルホリニル）である、式Ｉまたは１.５７〜１.６９のいずれか；
１.７１ Ｚが、ＮもしくはＯからなる群から選択される少なくとも一つの原子を適宜含んでいてもよいＣ3-7シクロアルキル（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、モルホリニル）である、式Ｉまたは１.５７〜１.７０のいずれか；
１.７２ Ｚがシクロペンチルである、式Ｉまたは１.５７〜１.７１のいずれか；
１.７３ Ｚがテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルである、式Ｉまたは１.５７〜１.７１のいずれか；
１.７４ Ｚが、ハロで適宜置換されていてもよいヘテロアリール（例えば、ピリド−２−イル）である、式Ｉまたは１.５７〜１.７０のいずれか；
１.７５ Ｚがピリド−２−イルである、式Ｉまたは１.５７〜１.７０もしくは１.７４のいずれか；
１.７６ Ｚが、５−フルオロ−ピリド−２−イルまたは６−フルオロ−ピリド−２−イルである、式Ｉまたは１.５７〜１.７０もしくは１.７４のいずれか；
１.７７ ＺがハロＣ1-4アルキル（例えば、トリフルオロメチル）である、式Ｉまたは１.５７〜１.７０のいずれか；
１.７８ Ｚがトリフルオロメチルである、式Ｉまたは１.５７〜１.７０もしくは１.７７のいずれか；
１.７９ Ｚが−Ｃ（Ｏ）−Ｒ1であり、Ｒ1がＣ1-4アルキル（例えば、メチル）またはハロＣ1-4アルキル（例えば、トリフルオロメチル）である、式Ｉまたは１.５７〜１.７０のいずれか；
１.８０ Ｚが−Ｃ（Ｏ）−Ｒ1であり、Ｒ1がメチルである、式Ｉまたは１.５７〜１.７０もしくは１.７９のいずれか；
１.８１ Ｚが−Ｃ（Ｏ）−Ｒ1であり、Ｒ1がトリフルオロメチルである、式Ｉまたは１.５７〜１.７０もしくは１.７９のいずれか；
１.８２ Ｚが、ハロ（例えば、フルオロ）で適宜置換されていてもよいアリール（例えば、フェニル）である、式Ｉまたは１.５７〜１.７０のいずれか；
１.８３ Ｚがフェニルである、式Ｉまたは１.５７〜１.７０もしくは１.８２のいずれか；
１.８４ Ｚが−Ｎ（Ｒ2）（Ｒ3）である、式Ｉまたは１.５７〜１.７０のいずれか；
１.８５ Ｚが−Ｎ（Ｒ2）（Ｒ3）であり、その中で、Ｒ2およびＲ3はメチルである、式Ｉまたは１.５７〜１.７０もしくは１.８４のいずれか；
１.８６ 該化合物が：
Figure 2011506321
Figure 2011506321
Figure 2011506321
 からなる群から選択される、先の式のいずれか；
１.８７ 例えば、実施例１５に記載されるように、固定化金属アフィニティの粒子試薬ＰＤＥアッセイにおいて、該化合物が、例えば、１μＭ未満、好ましくは２５ｎＭ未満のＩＣ50で、ｃＧＭＰのホスホジエステラーゼ媒介（例えば、ＰＤＥ１媒介、特にＰＤＥ１Ｂ媒介）加水分解を阻害する、先の式のいずれか；
の遊離、塩もしくはプロドラッグ型、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーおよびラセミ体（但し、Ｘが無置換メチレンであり、Ｙがフェニレンまたはヘテロアリーレンであり、並びにＺが、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキルまたはシクロアルキルである場合、Ｚは、少なくとも一つのハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ）またはアルキル（例えば、メチル、エチル）基で置換されている）。
好ましくは、本発明の化合物は：
Figure 2011506321
 の遊離、塩またはプロドラッグ型である。
本発明の別の態様において、式（Ｘ）：
Figure 2011506321
 式（Ｘ）
［式中、
（ｉ）Ｒ1は、ＨまたはＣ1-6アルキル（例えば、メチル）であり；
（ｉｉ）Ｒ4は、ＨまたはＣ1-6アルキルであり、Ｒ2およびＲ3は独立して、Ｈであるか、またはハロもしくはヒドロキシルで適宜置換されていてもよいＣ1-6アルキル（例えば、Ｒ2およびＲ3は両方ともメチルであるか、またはＲ2はＨでありかつＲ3は、エチル、イソプロピルもしくはヒドロキシエチルである）、アリール、ヘテロアリール、（適宜ヘテロ）アリールアルコキシ、または（適宜ヘテロ）アリールＣ1-6アルキルであり；あるいは
Ｒ2はＨであり、Ｒ3およびＲ4は一緒になって、ジ、トリまたはテトラメチレン架橋（好ましくは(pref.)、Ｒ3およびＲ4は一緒になって、ｃｉｓ配置を有しており、例えば、ここで、Ｒ3およびＲ4を保有する炭素は、それぞれ、ＲおよびＳ配置を有している）を形成し；
（ｉｉｉ）Ｒ5は、置換ヘテロアリールＣ1-6アルキル（例えば、Ｃ1-6ハロアルキルで置換されている）であり；
Ｒ5は、−Ｄ−Ｅ−Ｆであり、その中で：
Ｄは、Ｃ1-6アルキレン（例えば、メチレン、エチレンまたはプロパ−２−イン−１−イレン）であり；
Ｅは、単結合、アルキニレン（例えば、−Ｃ≡Ｃ−）、アリーレン（例えば、フェニレン）またはヘテロアリーレン（例えば、ピリジレン）であり；
Ｆは、Ｈ、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、ピリジル、例えば、ピリド−２−イル）、ハロ（例えば、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ）、ハロＣ1-6アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ15、−Ｎ（Ｒ16）（Ｒ17）、またはＮもしくはＯからなる群から選択される少なくとも一つの原子を適宜含んでいてもよいＣ3-7シクロアルキル（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、もしくはモルホリニル）であり；
Ｄ、ＥおよびＦは独立して、一つ以上のハロ（例えば、Ｆ、ＣｌもしくはＢｒ）、Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル）、ハロＣ1-6アルキル（例えば、トリフルオロメチル）で適宜置換されていてもよく、例えば、Ｚは、一つ以上のハロで置換されたヘテロアリール、例えば、ピリジル（例えば、６−フルオロピリド−２−イル、５−フルオロピリド−２−イル、６−フルオロピリド−２−イル、３−フルオロピリド−２−イル、４−フルオロピリド−２−イル、４，６−ジクロロピリド−２−イル）、一つ以上のハロＣ1-6アルキルで置換されたヘテロアリール（例えば、５−トリフルオロメチルピリド−２−イル）、または一つ以上のＣ1-6アルキルで置換されたヘテロアリール（例えば、５−メチルピリド−２−イル）であり、またはＺは、アリール、例えば、一つ以上のハロで置換されたフェニル（例えば、４−フルオロフェニル）であり；あるいは
Ｒ5は、式（Ｘ）のピラゾロ部分における窒素の一つに結合する、式Ａ
Figure 2011506321
 式Ａ
の化学基であり、その中で、Ｘ、ＹおよびＺは独立して、ＮまたはＣであり、並びにＲ8、Ｒ9、Ｒ11およびＲ12は独立して、Ｈまたはハロゲン（例えば、ＣｌまたはＦ）であり、並びにＲ10は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、ピリジル（例えばピリド−２−イル）、またはチアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾール−４−イル））、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アリールカルボニル（例えば、ベンゾイル）、アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル）、ヘテロアリールカルボニル、またはアルコキシカルボニルであるが；但し、Ｘ、Ｙ、またはＺが窒素である場合、Ｒ8、Ｒ9、またはＲ10は、それぞれ、不存在であり；並びに
（ｉｖ）Ｒ6は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル（例えば、ベンジル）、アリールアミノ（例えば、フェニルアミノ）、ヘテロアリールアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアリールアミノ、またはＮ−アリール−Ｎ−（アリールアキル(akyl)）アミノ（例えば、Ｎ−フェニル−Ｎ−（１，１'−ビフェン−４−イルメチル）アミノ）であり；あるいは
Ｒ6は−Ｎ（Ｒ18）（Ｒ19）であり、その中で、Ｒ18およびＲ19は独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキルまたはアリール（例えば、フェニル）であり、前記アリールは、一つ以上のハロで適宜置換されていてもよく（例えば、フルオロフェニル、例えば、４−フルオロフェニル）、または一つ以上のヒドロキシで適宜置換されていてもよく（例えば、ヒドロキシフェニル、例えば、４−ヒドロキシフェニルもしくは２−ヒドロキシフェニル）；
（ｖ）ｎ＝０または１であり；
（ｖｉ）ｎ＝１である場合、Ａは−Ｃ（Ｒ13Ｒ14）−であり；その中で
（ｖｉｉ）Ｒ13およびＲ14は独立して、ＨまたはＣ1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、（適宜ヘテロ）アリールアルコキシまたは（適宜ヘテロ）アリールアルキルであり；
（ｖｉｉｉ）Ｒ15は、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、−ＯＨまたは−ＯＣ1-6アルキル（例えば、−ＯＣＨ3）であり；
（ｉｘ）Ｒ16およびＲ17は独立して、ＨまたはＣ1-6アルキルである］
の化合物の遊離、塩またはプロドラッグ型を提供する。
本発明のこの態様のさらなる実施形態において、式（Ｘ）の化合物は：
Figure 2011506321
 の遊離、塩またはプロドラッグ型である。
より好ましくは、本発明の化合物は、式１.５４の遊離、塩またはプロドラッグ型から選択される。より好ましくは、本発明の化合物は、式１.５５の遊離、塩またはプロドラッグ型から選択される。
内容に特に断りがなければ、本明細書の以下の用語は、以下の意味を有する：
（ａ）本明細書で用いられる「アルキル」は、飽和または不飽和炭化水素基（好ましくは飽和しており、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する）であり、直鎖または分枝鎖であってもよく、並びに、例えば、ハロゲン（例えば、クロロもしくはフルオロ）、ヒドロキシ、またはカルボキシで適宜モノ、ジもしくはトリ置換されていてもよい。
（ｂ）本明細書で用いられる「シクロアルキル」は、飽和または不飽和非芳香族炭化水素基（好ましくは飽和しており、好ましくは３〜９個の炭素原子を含む）であり、その少なくともいくつかは、非芳香族単環式もしくは二環式、または架橋環構造を形成し、並びに、それは、例えば、ハロゲン（例えば、クロロもしくはフルオロ）、ヒドロキシ、またはカルボキシで適宜置換されていてもよい。
（ｃ）本明細書で用いられる「アリール」は、例えば、アルキル（例えば、メチル）、ハロゲン（例えば、クロロもしくはフルオロ）、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ヒドロキシ、カルボキシ、または別のアリールもしくはヘテロアリール（例えば、ビフェニルもしくはピリジルフェニル）で適宜置換されていてもよい単環式もしくは二環式芳香族炭化水素（好ましくはフェニル）である。
（ｄ）本明細書で用いられる「ヘテロアリール」は芳香族基であり、その中で、芳香環を構成する一つ以上の原子は、炭素よりもむしろ硫黄または窒素であり（例えば、ピリジルまたはチアジアゾリル）、それは、例えば、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシまたはカルボキシで適宜置換されていてもよい。
（ｅ）参照しやすいように、本発明の化合物のピラゾロ−ピリミジンコア上の原子は、特に断りがなければ、式Ｉに描かれるナンバリングに従って番号付けされる。
（ｆ）Ｙがフェニレンである場合、ナンバリングは以下の通りである：
Figure 2011506321
 （ｇ）置換基が「エン」で終わる場合（例えば、アルキレン、フェニレンまたはアリールアルキレン）、前記置換基は架橋されるかまたは２つの他の置換基に連結されるものと意図される。それゆえ、メチレンは−ＣＨ2−であるものと意図され、フェニレンは−Ｃ6Ｈ4−であるものと意図され、並びにアリールアルキレンは、−Ｃ6Ｈ4−ＣＨ2−または−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4−であるものと意図される。
本発明の化合物は、遊離または塩型で、例えば、酸付加塩として存在しうる。この明細書において、特に断りがなければ、「本発明の化合物」のような語には、本明細書に開示したすべての新規化合物、例えば、１−もしくは２−置換（６ａＲ*，９ａＳ*）−３−（フェニルアミノ）−５−６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４（１Ｈもしくは２Ｈ）−オン化合物、好ましくは１−もしくは２−置換（６ａＲ，９ａＳ）（フェニルアミノ）−５−６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４（１Ｈもしくは２Ｈ）−オン、式Ｑの化合物、例えば、１.１〜１.５６のいずれか、式（Ｘ）もしくは式Ｉの化合物、例えば、１.５７〜１.８７のいずれか、これらの化合物のいずれかのいずれの形態、例えば遊離もしくは酸付加塩型または塩基付加塩型（該化合物が酸性置換基を含む場合）が含まれるものと理解されるべきである。本発明の化合物は医薬品としての使用が意図されており、それゆえ医薬的に許容される塩は好ましい。医薬用途に適していない塩は有用でありうるが、例えば、本発明の遊離化合物またはその医薬的に許容される塩の単離または精製に適していない塩もまた、それゆえ含まれる。
本発明の化合物はまた、いくつかの場合において、プロドラッグ型でも存在しうる。プロドラッグ型は、本発明の化合物に体内で変換される化合物である。例えば本発明の化合物がヒドロキシまたはカルボキシ置換基を含む場合、これらの置換基は生理的に加水分解性で許容されるエステル類を形成しうる。本明細書で用いられるように、「生理的に加水分解性で許容されるエステル」は、生理条件下で加水分解されて酸（ヒドロキシ置換基を有する本発明の化合物の場合）またはアルコール類（カルボキシ置換基を有する本発明の化合物の場合）を生じうる本発明の化合物のエステル類を意味し、それら自身、投与されるべき用量で生理的に許容される。認識されているように、該用語には、このように通常の医薬プロドラッグ型が含まれる。
本発明はまた、本発明の化合物の製造方法、並びに下記の疾患および障害の治療（特にドパミンＤ１受容体シグナル伝達活性の低下の特徴を有する疾患、例えばパーキンソン病、トゥレット症候群、自閉症、脆弱Ｘ症候群、ＡＤＨＤ、下肢静止不能症候群、鬱病、統合失調症の認知障害、ナルコレプシーおよびプロゲステロンシグナル伝達の亢進によって軽減されうる疾患、例えば女性の性機能障害の治療）のための本発明の化合物の使用方法も提供する。
（発明の詳細な説明）
本発明の化合物の製造方法
本発明の化合物、例えば、（６ａＲ*，９ａＳ*）−３−（フェニルアミノ）−５−６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４（１Ｈもしくは２Ｈ）−オン化合物、好ましくは１−もしくは２−置換（６ａＲ，９ａＳ）（フェニルアミノ）−５−６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４（１Ｈもしくは２Ｈ）−オン、式ＱもしくはＩの化合物、例えば、１.１〜.５６もしくは１.５７０１.８７のいずれか、または式（Ｘ）の化合物、並びにその医薬的に許容される塩は、本明細書に記載および例示した方法を用いて、それらに類似する方法によって、並びに当該化学技術分野で知られている方法によって製造されうる。このような方法には、これらに限らないが、下記のものが含まれる。市販品として入手可能でない場合、これらの方法の出発物質は、公知化合物の合成に類似する技術を用いて当該化学技術分野から選択される手順によって製造されうる。本明細書で引用されるすべての参考文献は、その全体が本明細書に引用される。
本発明の化合物には、そのエナンチオマー、ジアステレオマーおよびラセミ体、並びにその多形、水和物、溶媒和物および複合体(complex)が含まれる。本発明の範囲内のいくつかの個々の化合物には、二重結合が含まれうる。本発明の二重結合の表示には、二重結合のＥおよびＺ異性体が含まれるものと意図される。また、本発明の範囲内のいくつかの個々の化合物には、一つ以上の非対称中心が含まれうる。本発明には、いずれの光学的に純粋な立体異性体、並びに立体異性体のいずれの組合せの使用も含まれうる。
融点は補正せず(uncorrected)、（ｄｅｃ）は分解を示す。温度は摂氏度（℃）で与えられ；特に断りがなければ、操作は室温または周囲温度で、すなわち、１８〜２５℃の範囲の温度で実行する。クロマトグラフィは、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィを意味し；薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）はシリカゲルプレート上で実行する。ＮＭＲデータは、主な診断用のプロトン(diagnostic proton)のデルタ値において、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ）で与えられる。シグナルの形状についての通常の略語が用いられる。カップリング定数（Ｊ）がＨｚで与えられる。質量スペクトル（ＭＳ）について、同位体の分割が複数の質量スペクトルピークをもたらす場合、最も低い質量の主要イオンが分子について報告される。溶媒混合組成物は、容積百分率または容積比として与えられる。ＮＭＲスペクトルが複雑である場合、診断信号のみが報告される。
用語および略語：
ＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム
ＢｕtＯＨ＝ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、
ＣＡＮ＝アンモニウムセリウム（ＩＶ）硝酸、
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン、
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルアミド(foramide)、
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、
Ｅｔ2Ｏ＝ジエチルエーテル、
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、
ｅｑｕｉｖ．＝当量、
ｈ＝時間、
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィ、
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド
ＭｅＯＨ＝メタノール、
ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモコハク酸イミド
ＮＣＳ＝Ｎ−クロロコハク酸イミド
ＮａＨＣＯ3＝炭酸水素ナトリウム、
ＮＨ4ＯＨ＝水酸化アンモニウム、
Ｐｄ2（ｄｂａ）3＝トリス［ジベンジリデンアセトン］ジパラジウム（０）
ＰＭＢ＝ｐ−メトキシベンジル、
ＰＯＣｌ3＝オキシ塩化リン、
ＳＯＣｌ2＝塩化チオニル、
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。
本発明の合成方法は以下に説明される。特に断りがなければ、Ｒ基についての意義は、式Ｉについて上記に示した通りである。
本発明の態様において、式ＩＩｂの中間体化合物は、約３時間加熱混合しながら、式ＩＩａの化合物を、ジカルボン酸、無水酢酸および酢酸と反応させ、次いで冷却することによって合成されうる：
Figure 2011506321
 ［式中、Ｒ1はメチルである］。
中間体ＩＩｃは、例えば、化合物ＩＩｂを、時折、少量の水とともに、例えばＰＯＣｌ3のような塩素化化合物と反応させ、約４時間加熱し、次いで冷却することによって製造されうる。
Figure 2011506321
中間体ＩＩｄは、ＤＭＦのような溶媒およびＫ2ＣＯ3のような塩基中、室温でまたは加熱しながら、化合物ＩＩｃを、例えばＰ1−Ｌと反応させることによって形成されうる：
Figure 2011506321
 ［式中、
Ｐ1は保護基、例えば、ｐ−メトキシベンジル基（ＰＭＢ）であり；
Ｌは脱離基、例えばハロゲン、メシレート、またはトシレートである］。
中間体ＩＩｅは、メタノールのような溶媒中、化合物ＩＩｄをヒドラジンまたはヒドラジン水和物と反応させ、約４時間還流し、次いで冷却することによって製造されうる：
Figure 2011506321
中間体ＩＩｆは、メトキシエタノールのような溶媒中、化合物ＩＩｃをヒドラジンまたはヒドラジン水和物と反応させ、約３０分間還流し、次いで冷却することによって合成されうる：
Figure 2011506321
中間体ＩＩｇ（式中、Ｒ13 フェニル）は、ＤＭＦのような溶媒中、化合物ＩＩｅを、例えばアリールイソチオシアネートまたはアリールイソシアネートと反応させ、約２日間１１０℃で加熱し、次いで冷却することによって合成されうる：
Figure 2011506321
中間体ＩＩｈは、適当な方法で保護基Ｐ1を除去することによって、化合物ＩＩｇから合成されうる。例えば、Ｐ1がｐ−メトキシベンジル基である場合、それは、室温でＡｌＣｌ3を用いてまたは加熱条件下でＴＦＡを用いて除去されうる。
Figure 2011506321
 中間体ＩＩｈはまた、類似の方法を用いて、化合物ＩＩｆから直接製造されうるが、収率は比較的低い。
Figure 2011506321
中間体ＩＩ−Ｉは、例えば、化合物ＩＩｈを、例えばＰＯＣｌ3のような塩素化化合物と反応させることによって製造されうる。反応を大気圧下で行い、約２日間還流してもよく、またはマイクロ波装置を用いて、密封バイアル中、約１０分間、１５０〜２００℃で加熱してもよい。
Figure 2011506321
中間体ＩＩＪは、ＤＭＦのような溶媒中、化合物ＩＩ−Ｉを、アミノアルコール、例えば、（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−２−シクロペンタノールと反応させることによって製造されうる。反応液を終夜加熱し、次いで冷却してもよい。反応混合物をクロマトグラフィによって精製して、化合物ＩＩＪを得てもよい：
Figure 2011506321
中間体ＩＩＫは、ＣＨ2Ｃｌ2のような溶媒中、終夜室温でまたは３５℃で約４時間加熱して、化合物ＩＩＪを、例えば脱水剤／ハロゲン化剤（例えばＳＯＣｌ2）と反応させ、次いで冷却し、環化化合物（ＩＩＫ）を得ることによって形成してもよい。
Figure 2011506321
化合物ＩａおよびＩｂは、ＤＭＦのような溶媒およびＫ2ＣＯ3のような塩基中、室温でまたは加熱しながら、化合物ＩＩｋを、例えばＺ−Ｙ−Ｘ−Ｌと反応させることによって形成されうる：
Figure 2011506321
 ［式中、
すべての置換基は先に定義したものであり；
Ｌは脱離基、例えばハロゲン、メシレート、またはトシレートである］。
Ｚ−Ｙ−ＸがＰ1脱保護段階において開裂されなければ、Ｘ−Ｙ−Ｚはまた、例えば、化合物ＩＩｇをＺ−Ｙ−Ｘ−Ｌと反応させ、次いで上記に類似する手順を行って、化合物ＩａおよびＩｂを形成することによっても初期に導入されうる。
第３の合成経路もまた、化合物Ｉａの製造のために開発される。
中間体ＩＶａは、例えば、化合物ＩＩｅをＰＯＣｌ3およびＤＭＦと反応させることによって形成されうる：
Figure 2011506321
 ［式中、Ｒ1はメチルである］。
中間体ＩＶｂは、ＤＭＦのような溶媒およびＫ2ＣＯ3のような塩基中、室温でまたは加熱しながら、化合物ＩＶａを、例えばＺ−Ｙ−Ｘ−Ｌと反応させることによって形成されうる：
Figure 2011506321
中間体ＩＶｃは、適当な方法で保護基Ｐ1を除去することによって、化合物ＩＶｂから合成されうる。例えば、Ｐ1がＰＭＢ基である場合、それは室温でＣＡＮを用いて除去されうる：
Figure 2011506321
中間体ＩＶｄは、化合物ＩＶｃを、例えばＰＯＣｌ3のような塩素化化合物と反応させ、約２日間還流するか、またはマイクロ波装置を用いて、密封バイアル中、約１０分間、１５０〜２００℃で加熱し、次いで冷却することによって製造されうる：
Figure 2011506321
中間体ＩＶｅは、ＤＭＦのような溶媒中、塩基性条件下、化合物ＩＶｄをアミノアルコールと反応させ、終夜加熱し、次いで冷却することによって形成されうる：
Figure 2011506321
化合物ＩＶｆは、ＣＨ2Ｃｌ2のような溶媒中、終夜室温でまたは約４時間３５℃で加熱しながら、化合物ＩＶｅを、例えばＳＯＣｌ2のような脱水剤／ハロゲン化剤と反応させ、次いで冷却することによって形成されうる。
Figure 2011506321
化合物ＩＶｇは、ＴＨＦのような溶媒中、低温で数時間、化合物ＩＶｆを、例えばＮＣＳのようなハロゲン化剤およびＬＤＡのような塩基と反応させることによって形成されうる。
Figure 2011506321
化合物Ｉａは、ジオキサンのような溶媒中、Ｐｄ2（ｄｂａ）3のような触媒の存在下、１００℃で終夜、化合物ＩＶｇを、例えばアニリンのようなアミンと反応させることによって形成されうる。
Figure 2011506321
本発明はこのように、例えば、
（ｉ）例えば塩基性条件下、（６ａＲ，９ａＳ）−３−（フェニルアミノ）−５−６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４（１Ｈもしくは２Ｈ）−オンを、式Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｌの化合物と反応させるか（Ｌは脱離基、例えば、ハロゲン、メシレート、またはトシレートであり、Ｘ、ＹおよびＺは、式Ｉにおける上記と同義であり、例えば、該（６ａＲ，９ａＳ）−３−（フェニルアミノ）−５−６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４（２Ｈ）−オンは、式ＩＩＫ：
Figure 2011506321
 （ＩＩＫ）
の化合物である）；または
（ｉｉ）例えば、脱水剤／ハロゲン化剤、例えば塩化チオニルを用いて、式Ｖ：
Figure 2011506321
 ［式中、Ｘ、ＹおよびＺは、式Ｉに関する上記と同義である］
の化合物を環化し；並びに
このようにして得られる本発明の化合物を単離することを特徴とする、式Ｉの化合物の製造方法を提供する。
同様に、本発明はまた、例えば：
（ｉ）例えば塩基性条件下、（６ａＲ，９ａＳ）−３−（フェニルアミノ）−５−６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４（１Ｈもしくは２Ｈ）−オンを、式Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｌの化合物と反応させるか（Ｌは脱離基、例えば、ハロゲン、メシレート、またはトシレートであり、Ｘ、ＹおよびＺは、式Ｑにおける上記と同義であり、例えば、該（６ａＲ，９ａＳ）−３−（フェニルアミノ）−５−６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４（２Ｈ）−オンは、式ＱＫ：
Figure 2011506321
 （ＱＫ）
の化合物である）；または
（ｉｉ）例えば、脱水剤／ハロゲン化剤、例えば塩化チオニルを用いて、式ＱＶ：
Figure 2011506321
 ［式中、Ｘ、ＹおよびＺは、式Ｑに関する上記と同義である］
の化合物を環化することを特徴とする、式Ｑの化合物の製造方法も提供する。
本発明の化合物の使用方法
本発明の化合物は、例えば、ＰＤＥ１の発現の増大、または阻害に起因するｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの発現の減少、または環状ヌクレオチド合成の誘導因子、例えばドパミンおよび一酸化窒素（ＮＯ）の濃度の減少の結果として、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ媒介経路の破壊または損傷の特徴を有する疾患の治療に有用である。ＰＤＥ１ＢによるｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの分解を防止することによって、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの細胞内濃度を増大させ、本発明の化合物は、環状ヌクレオチド合成の誘導因子の活性を増強する。
本発明は、本発明の化合物、例えば、式Ｉまたは１.５７〜１.８７のいずれかの化合物の有効量を治療が必要なヒトまたは動物の患者に投与することを特徴とする、以下の条件：
（ｉ）神経変性疾患、例えばパーキンソン病、下肢静止不能、振戦、ジスキネジア、ハンチントン病、アルツハイマー病、および薬物誘発性運動障害；
（ｉｉ）精神障害、例えば鬱病、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、双極性疾患、不安症、睡眠障害、例えば、ナルコレプシー、認知障害、痴呆、トゥレット症候群、自閉症、脆弱Ｘ症候群、覚醒剤離脱(psychostimulant withdrawal)、および薬物嗜癖；
（ｉｉｉ）循環障害および心血管障害、例えば脳血管疾患、脳卒中、鬱血性心疾患、高血圧症、肺高血圧症、および性機能障害；
（ｉｖ）呼吸器障害および炎症性障害、例えば喘息、慢性閉塞性肺疾患、およびアレルギー性鼻炎、並びに自己免疫疾患および炎症疾患；
（ｖ）ＰＤＥ１を発現する細胞における低濃度のｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰ（またはｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰシグナル経路の阻害）の特徴を有するいずれの疾患または症状；および／または
（ｖｉ）ドパミンＤ１受容体シグナル伝達活性の低下の特徴を有するいずれの疾患または症状、
のいずれか一つ以上の治療方法を提供する。
同様に、本発明は、本発明の化合物、例えば、式Ｑもしくは１.１〜１.５６、または式（Ｘ）のいずれかの化合物の有効量を治療が必要なヒトまたは動物の患者に投与することを特徴とする、以下の条件：
（ｉ）神経変性疾患、例えばパーキンソン病、下肢静止不能、振戦、ジスキネジア、ハンチントン病、アルツハイマー病、および薬物誘発性運動障害；
（ｉｉ）精神障害、例えば鬱病、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、双極性疾患、不安症、睡眠障害、例えば、ナルコレプシー、認知障害、痴呆、トゥレット症候群、自閉症、脆弱Ｘ症候群、覚醒剤離脱、および薬物嗜癖；
（ｉｉｉ）循環障害および心血管障害、例えば脳血管疾患、脳卒中、鬱血性心疾患、高血圧症、肺高血圧症、および性機能障害；
（ｉｖ）呼吸器障害および炎症性障害、例えば喘息、慢性閉塞性肺疾患、およびアレルギー性鼻炎、並びに自己免疫疾患および炎症疾患；
（ｖ）ＰＤＥ１を発現する細胞における低濃度のｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰ（またはｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰシグナル経路の阻害）の特徴を有するいずれの疾患または症状；および／または
（ｖｉ）ドパミンＤ１受容体シグナル伝達活性の低下の特徴を有するいずれの疾患または症状、
のいずれか一つ以上の治療方法を提供する。
特に好ましい態様において、本発明は、ナルコレプシーについての治療方法または予防方法を提供する。この態様において、ＰＤＥ１阻害剤は、単独の治療剤として用いられてもよいが、他の活性剤と組み合わせてまたはそれとの同時投与に用いられてもよい。したがって、本発明は、
（ｉ）ＰＤＥ１阻害剤、例えば、式Ｉまたは１.５７〜１.８７のいずれかの化合物、並びに
（ｉｉ）例えば、
（ａ）中枢神経系刺激薬−アンフェタミンおよびアンフェタミン様化合物、例えば、メチルフェニデート、デキストロアンフェタミン、メタンフェタミン、およびペモリン；
（ｂ）モダフィニル、
（ｃ）抗うつ薬、例えば、三環系（例えばイミプラミン、デシプラミン、クロミプラミン、およびプロトリプチリン）および選択的セロトニン再取り込み阻害剤（例えばフルオキセチンおよびセルトラリン）；および／または
（ｄ）γヒドロキシ酪酸（ＧＨＢ）
から選択される、覚醒を促進するかまたは睡眠を調節する化合物
の遊離または医薬的に許容される塩の形態の治療上の有効量を治療が必要なヒトまたは動物の患者に、同時に(simultaneously)、連続して、または同時に(contemporaneously)投与することを特徴とする、ナルコレプシーの治療方法をさらに含む。
本発明はまた、
（ｉ）ＰＤＥ１阻害剤、例えば、式Ｑもしくは１.１〜１.５６、または式（Ｘ）のいずれかの化合物、並びに
（ｉｉ）例えば、
（ａ）中枢神経系刺激薬−アンフェタミンおよびアンフェタミン様化合物、例えば、メチルフェニデート、デキストロアンフェタミン、メタンフェタミン、およびペモリン；
（ｂ）モダフィニル、
（ｃ）抗うつ薬、例えば、三環系（例えばイミプラミン、デシプラミン、クロミプラミン、およびプロトリプチリン）および選択的セロトニン再取り込み阻害剤（例えばフルオキセチンおよびセルトラリン）；および／または
（ｄ）γヒドロキシ酪酸（ＧＨＢ）
から選択される、覚醒を促進するかまたは睡眠を調節する化合物
の遊離または医薬的に許容される塩の形態の治療上の有効量を治療が必要なヒトまたは動物の患者に、同時に、連続して、または同時に投与することを特徴とする、ナルコレプシーの治療方法も含む。
別の態様において、本発明は、本発明の化合物、例えば、式１.５７〜１.８７または式Ｉのいずれかの化合物の有効量を治療が必要なヒトまたは動物の患者に投与することを特徴とする、プロゲステロンシグナル伝達の亢進によって軽減されうる症状の治療または予防方法を提供する。さらに別の態様において、本発明はさらに、本発明の化合物、例えば、式Ｑもしくは１.１〜１.５６、または式（Ｘ）のいずれかの化合物の有効量を治療が必要なヒトまたは動物の患者に投与することを特徴とする、プロゲステロンシグナル伝達の亢進によって軽減されうる症状の治療または予防方法を提供する。プロゲステロンシグナル伝達の亢進によって改善しうる疾患または症状には、これらに限らないが、女性の性機能障害、続発性無月経（例えば、運動性無月経、無排卵、閉経、閉経期症状、甲状腺機能低下症）、月経前緊張症、早期分娩、不妊症、例えば反復流産に起因する不妊症、不規則な月経周期、異常子宮出血、骨粗鬆症、自己免疫疾患、多発性硬化症、前立腺肥大、前立腺癌、および甲状腺機能低下症が含まれる。例えば、プロゲステロンシグナル伝達を亢進することによって、ＰＤＥ１阻害剤は、子宮内膜への影響を通して卵の着床を促進するのに用いられ、妊娠への免疫応答または低プロゲステロン機能のために流産しやすい女性において妊娠を維持するのに用いられうる。新規ＰＤＥ１阻害剤はまた、例えば、本明細書に記載されるように、ホルモン補充療法の有効性を増強するのにも有用であり、例えば、閉経後の女性、並びにエストロゲン誘導性子宮内膜増殖症および癌において、エストロゲン／エストラジオール／エストリオールおよび／またはプロゲステロン／プロゲスチンと組み合わせて投与されうる。本発明の方法はまた、動物育種、例えば育てられるべき非ヒトのメス哺乳類における性的受容性および／または発情を誘導するのにも有用である。
この態様において、ＰＤＥ１阻害剤は、単独の治療剤として前述の治療または予防方法に用いられてもよいが、これはまた、他の活性剤と組み合わせてまたはそれとの同時投与に、例えばホルモン補充療法とともに用いられてもよい。したがって、本発明はさらに、
（ｉ）ＰＤＥ１阻害剤、例えば、式１.５７〜１.８７または式Ｉのいずれかの化合物、並びに
（ｉｉ）例えば、エストロゲンおよびエストロゲン類縁体（例えば、エストラジオール、エストリオール、エストラジオールエステル類）並びにプロゲステロンおよびプロゲステロン類縁体（例えば、プロゲスチン類）から選択されるホルモン
の遊離または医薬的に許容される塩の形態の治療上の有効量を治療が必要なヒトまたは動物の患者に、同時に、連続して、または同時に投与することを特徴とする、プロゲステロンシグナル伝達の亢進によって改善しうる障害の治療方法を含む。
本発明はまた、
（ｉ）ＰＤＥ１阻害剤、例えば、式Ｑのいずれかの化合物、例えば、１.１〜１.５６、または式（Ｘ）、並びに
（ｉｉ）例えば、エストロゲンおよびエストロゲン類縁体（例えば、エストラジオール、エストリオール、エストラジオールエステル類）並びにプロゲステロンおよびプロゲステロン類縁体（例えば、プロゲスチン類）から選択されるホルモン
の遊離または医薬的に許容される塩の形態の治療上の有効量を治療が必要なヒトまたは動物の患者に、同時に、連続して、または同時に投与することを特徴とする、プロゲステロンシグナル伝達の亢進によって改善しうる障害の治療方法も含む。
本発明はまた、細胞または組織を、ＰＤＥ１Ｂ活性を阻害するのに十分な量の本発明の化合物、例えば、式Ｑ、Ｉ、例えば、１.１〜１.５６もしくは１.５７〜１.８７、または式（Ｘ）と接触させることを特徴とする、前記細胞または組織におけるドパミンＤ１細胞内シグナル伝達活性を亢進または増強する方法も提供する。
本発明はまた、細胞または組織を、ＰＤＥ１Ｂ活性を阻害するのに十分な量の本発明の化合物、例えば、式Ｑ、Ｉ、例えば、１.１〜１.５６もしくは１.５７〜１.８７、または式（Ｘ）と接触させることを特徴とする、前記細胞または組織におけるプロゲステロンシグナル伝達活性を亢進または増強する方法も提供する。
本発明はまた、ＰＤＥ１Ｂを阻害する有効量の本発明の化合物、例えば、式Ｑ、Ｉ、例えば、１.１〜１.５６もしくは１.５７〜１.８７、または式（Ｘ）を患者に投与することを特徴とする、治療が必要な患者における、ＰＤＥ１関連、特にＰＤＥ１Ｂ関連障害、ドパミンＤ１受容体細胞内シグナル経路の障害、またはプロゲステロンシグナル伝達経路の亢進によって軽減されうる障害の治療方法も提供し、その中で、ＰＤＥ１Ｂ活性は、ＤＡＲＰＰ−３２および／またはＧｌｕＲ１ ＡＭＰＡ受容体のリン酸化を調節する。
本発明はまた、
（ｉ）医薬品として使用するための、例えば上記のいずれの疾患または症状のいずれの治療方法に使用するための、本発明の化合物、例えば、式Ｑ、Ｉ、例えば、１.１〜１.５６もしくは１.５７〜１.８７、または式（Ｘ）、
（ｉｉ）上記のいずれの疾患または症状の治療剤の製造における、本発明の化合物、例えば、式Ｑ、Ｉ、例えば、１.１〜１.５６もしくは１.５７〜１.８７、または式（Ｘ）の使用、
（ｉｉｉ）医薬的に許容される希釈剤もしくは担体と組み合わせたまたはそれと結合した、本発明の化合物、例えば、式Ｑ、Ｉ、例えば、１.１〜１.５６もしくは１.５７〜１.８７または式（Ｘ）を含む医薬組成物、並びに
（ｉｖ）上記のいずれの疾患または症状の治療に使用するための、医薬的に許容される希釈剤もしくは担体と組み合わせたまたはそれと結合した、本発明の化合物、例えば、式Ｑ、Ｉ、例えば、１.１〜１.５６もしくは１.５７〜１.８７、または式（Ｘ）を含む医薬組成物も提供する。
それゆえ、本発明は、本発明の化合物、または本発明の化合物、例えば、式Ｑ、Ｉ、例えば、１.１〜１.５６もしくは１.５７〜１.８７、または式（Ｘ）を含む医薬組成物の有効量を、このような治療が必要な患者に投与することを特徴とする、以下の疾患：
パーキンソン病、下肢静止不能、振戦、ジスキネジア、ハンチントン病、アルツハイマー病、および薬物誘発性運動障害；
鬱病、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、双極性疾患、不安症、睡眠障害、ナルコレプシー、認知障害、痴呆、トゥレット症候群、自閉症、脆弱Ｘ症候群、覚醒剤離脱、および／または薬物嗜癖；
脳血管疾患、脳卒中、鬱血性心疾患、高血圧症、肺高血圧症、および／または性機能障害；
喘息、慢性閉塞性肺疾患、および／またはアレルギー性鼻炎、並びに自己免疫および炎症疾患；および／または
女性の性機能障害、運動性無月経、無排卵、閉経、閉経期症状、甲状腺機能低下症、月経前緊張症、早期分娩、不妊症、不規則な月経周期、異常子宮出血、骨粗鬆症、多発性硬化症、前立腺肥大、前立腺癌、甲状腺機能低下症、エストロゲン誘導性子宮内膜増殖症またはエストロゲン誘導性子宮内膜癌；および／または
ＰＤＥ１を発現する細胞における低濃度のｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰ（またはｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰシグナル経路の阻害）、および／またはドパミンＤ１受容体シグナル伝達活性の低下の特徴を有するいずれの疾患または症状；および／または
プロゲステロンシグナル伝達の亢進によって改善しうるいずれの疾患または症状；
の治療剤または予防剤の製造のための、本発明の化合物、例えば、式Ｑ、Ｉ、例えば、１.１〜１.５６もしくは１.５７〜１.８７、または式（Ｘ）の遊離もしくは医薬的に許容される塩またはプロドラッグ型、または医薬組成物型の本発明の化合物の使用を提供する。
用語「治療(treatment, treating)」は、疾患の症状の予防および治療または改善、並びに疾患の原因の治療を含むものと適宜理解されるべきである。
本発明の化合物は、パーキンソン病、ナルコレプシーおよび女性の性機能障害の治療に特に有用である。
本発明の化合物、例えば、式Ｑ、Ｉ、例えば、１.１〜１.５６もしくは１.５７〜１.８７、または式（Ｘ）は、単独の治療剤として用いられてもよいが、他の活性剤と組み合わせてまたはそれとの同時投与に用いられてもよい。例えば、本発明の化合物は、Ｄ１アゴニスト類、例えばドパミンの活性を増強するので、これらは、例えば、パーキンソン病を有する患者の治療において、通常のドパミン作動薬、例えばレボドパおよびレボドパ補助薬（カルビドパ、ＣＯＭＴ阻害剤、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤）、ドパミンアゴニスト類、および抗コリン作用薬と同時に、連続して、または同時に投与されうる。また、新規ＰＤＥ１阻害剤を、例えば、本明細書に記載されるように、エストロゲン／エストラジオール／エストリオールおよび／またはプロゲステロン／プロゲスチン類と組み合わせて投与して、エストロゲン誘導性子宮内膜増殖症もしくは癌のホルモン補充療法もしくは治療の有効性を増強してもよい。
本発明を実施する際に用いられる投与量は、例えば治療されるべき特定の疾患または症状、用いられる本発明の特定化合物、投与方法、および望ましい治療法に依存して当然変化する。本発明の化合物は、いずれの適当な経路、例えば経口、非経口、経皮、または吸入によって投与されうるが、好ましくは経口投与される。一般に、約０.０１〜２.０ｍｇ／ｋｇのオーダーの投与量での経口投与において、例えば上記の疾患の治療のための満足のいく結果が得られることが示される。より大きな哺乳類、例えばヒトにおいて、経口投与について示されている１日投与量は、適宜、約０.７５〜１５０ｍｇの範囲にあり、１回、もしくは２〜４回の分割量で毎日、または徐放性製剤で投与されるのが便利である。経口投与のための単位製剤には、このように、例えば約０.２〜７５または１５０ｍｇ、例えば約０.２または２.０〜５０、７５または１００ｍｇの本発明の化合物、並びに医薬的に許容される希釈剤またはそのための担体が含まれうる。
本発明の化合物を含む医薬組成物は、通常の希釈剤または賦形剤並びに本草薬(galenic)の技術分野で知られている技術を用いて製造されうる。したがって、経口製剤には、錠剤、カプセル剤、溶液、懸濁液などが含まれうる。
（実施例）
実施例１
（６ａＲ，９ａＳ）−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４（２Ｈ）−オン
Figure 2011506321
 （ａ）７−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン
フェニルイソチオシアネート（３.９ｍＬ、３２.７ｍｍｏｌ）を、６−ヒドラジニル−１−（４−メトキシベンジル）−３−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０.４５ｇ、１.６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ懸濁溶液（１２ｍＬ）に加える。反応混合物を４０時間１２０℃で加熱し、次いで蒸発させて、溶媒を減圧留去する。残渣をヘキサンで洗浄し、次いでＭｅＯＨ（１２５ｍＬ）で処理し、２日間−１５℃で保存して、結晶性固形物を得る。固形物をＣＨ3ＯＨ−ＥｔＯＡｃから再結晶して、生成物（２.５ｇ、収率：６１％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.21 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 5.01 (s, 2H), 6.88-7.36 (m, 9H). MS (FAB) m/z 378.3 [M+H]+.
（ｂ）５−メチル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン
７−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン（６.６ｇ、１７.５ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液（２００ｍＬ）に、ＴＦＡ（３０ｍＬ）を室温でゆっくりと加え、続いてトリフルオロメタンスルホン酸（１０ｍＬ）を滴下して加える。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、溶媒を減圧留去し、次いでＮａＯＨ（１Ｎ、２００ｍＬ）を冷却しながら加える。混合物を酢酸エチルで５回抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、次いで濾過する。濾液を乾燥するまで蒸発させて、白色固形物として、粗生成物（４.３ｇ、収率：９６％）を得る。
MS (ESI) m/z 258.1 [M+H]+.
（ｃ）６−クロロ−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン
５−メチル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン（４.３ｇ、１６.７ｍｍｏｌ）を、ＰＯＣｌ3（１２０ｍＬ）中で２日間還流し、次いでＰＯＣｌ3を減圧留去する。残渣を水（１００ｍＬ）中で懸濁し、冷却して、ＮＨ4ＯＨ（７％）を用いてｐＨ＝１〜２に注意して調整する。混合物を次いでＣＨ2Ｃｌ2およびＭｅＯＨ（１０：１、ｖ／ｖ）で５回抽出する。有機相を合わせて、水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、次いで減圧蒸発させて、粗生成物（３.３ｇ、収率：７２％）を得る。
MS (ESI) m/z 276.1 [M+H]+.
（ｄ）６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチルアミノ）−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン
６−クロロ−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（３.３ｇ、１２ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロペンタノール塩酸塩（２ｇ、１４.４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４.６ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２５ｍＬ）を５時間１２０℃で加熱する。溶媒を減圧留去する。残渣をＣＨ2Ｃｌ2およびＭｅＯＨ（１０：１、ｖ／ｖ）に溶解し、次いで水で３回洗浄する。溶液をＭｇＳＯ4で乾燥し、乾燥するまで蒸発させて、粗生成物（３.５ｇ）を得る。
MS (ESI) m/z 341.2 [M+H]+.
（ｅ）（６ａＲ，９ａＳ）−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４（２Ｈ）−オン
塩化チオニルのＣＨ2Ｃｌ2溶液（２.０Ｍ、７.５ｍＬ、１５.４ｍｍｏｌ）を、６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチルアミノ）−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（３.５ｇ、１０.３ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液（３０ｍＬ）に室温で滴下して加える。添加の完了後、反応混合物を室温で２時間撹拌する。溶媒および過剰のＳＯＣｌ2を減圧留去する。残渣を水（１００ｍＬ）中で懸濁し、次いで水酸化アンモニウム（７％、５ｍＬ）を用いてｐＨ＝６.５〜７に注意して中和する。混合物をＣＨ2Ｃｌ2およびＭｅＯＨ（１０：１、ｖ／ｖ）で５回抽出する。有機相を合わせて、水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、次いで減圧蒸発させて、粗生成物（２.９ｇ）を得る。
MS (ESI) m/z 323.2 [M+H]+.
（ｆ）（６ａＲ，９ａＳ）−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４（２Ｈ）−オン
（６ａＲ，９ａＳ）−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４（２Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０.１５５ｍｍｏｌ）、４−（ヨードメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（７０ｍｇ、０.３１０ｍｍｏｌ）、およびＣｓ2ＣＯ3（１０１ｍｇ、０.３１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ混合溶液（１ｍＬ）をマイクロ波中３０分間１４０℃で加熱する。冷却した後、０.４５μｍ マイクロフィルターを通して混合物を濾過し、濾液を半分取ＨＰＬＣ(semi-preparative HPLC)によって精製して、白色粉末として、純粋な生成物を得る。
MS (ESI) m/z 421.2 [M+H]+.
実施例２
（６ａＲ，９ａＳ）−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４（１Ｈ）−オン
Figure 2011506321
 （６ａＲ，９ａＳ）−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４（２Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０.１５５ｍｍｏｌ）、４−（ヨードメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（７０ｍｇ、０.３１０ｍｍｏｌ）、およびＣｓ2ＣＯ3（１０１ｍｇ、０.３１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ混合溶液（１ｍＬ）をマイクロ波中３０分間１４０℃で加熱する。冷却した後、０.４５μｍ マイクロフィルターを通して混合物を濾過し、濾液を半分取ＨＰＬＣによって精製して、白色粉末として、純粋な生成物を得る。
MS (ESI) m/z 421.2 [M+H]+.
実施例３
（６ａＲ，９ａＳ）−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−１−（３−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル）−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４（１Ｈ）−オン
Figure 2011506321
 合成方法は実施例２に類似し、その中で、４−（ヨードメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの代わりに、３−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロパン−１−アミンを加える。
MS (ESI) m/z 422.3 [M+H]+.
実施例４
（６ａＲ，９ａＳ）−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−１−（シクロペンチルメチル）−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４（１Ｈ）−オン
Figure 2011506321
 合成方法は実施例２に類似し、その中で、４−（ヨードメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの代わりに、ヨウ化シクロペンチルメチルを加える。
MS (ESI) m/z 405.2 [M+H]+.
実施例５
（６ａＲ，９ａＳ）−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−（シクロペンチルメチル）−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４（２Ｈ）−オン
Figure 2011506321
 合成方法は実施例１に類似し、その中で、４−（ヨードメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの代わりに、ヨウ化シクロペンチルメチルを加える。
MS (ESI) m/z 405.2 [M+H]+.
実施例６
（６ａＲ，９ａＳ）−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−１−（３−フェニルプロパ−２−イニル）−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４（１Ｈ）−オン
Figure 2011506321
 合成方法は実施例２に類似し、その中で、４−（ヨードメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの代わりに、（３−ブロモプロパ−１−イニル）ベンゼンを加える。
MS (ESI) m/z 437.2 [M+H]+.
実施例７
（６ａＲ，９ａＳ）−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−１−（４−アセチルフェネチル）−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４（１Ｈ）−オン
Figure 2011506321
 合成方法は実施例２に類似し、その中で、４−（ヨードメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの代わりに、１−（４−（２−クロロエチル）フェニル）エタノンを加える。
MS (ESI) m/z 469.1 [M+H]+.
実施例８
（６ａＲ，９ａＳ）−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−（４−アセチルフェネチル）−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４（２Ｈ）−オン
Figure 2011506321
 合成方法は実施例１に類似し、その中で、４−（ヨードメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの代わりに、１−（４−（２−クロロエチル）フェニル）エタノンを加える。
MS (ESI) m/z 469.2 [M+H]+.
実施例９
（６ａＲ，９ａＳ）−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−１−（３−フルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ベンジル）−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４（１Ｈ）−オン
Figure 2011506321
 合成方法は実施例２に類似し、その中で、４−（ヨードメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの代わりに、１−（４−（ブロモメチル）−２−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノンを加える。
MS (ESI) m/z 527.2 [M+H]+.
実施例１０
（６ａＲ，９ａＳ）−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−（３−フルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ベンジル）−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４（２Ｈ）−オン
Figure 2011506321
 合成方法は実施例１に類似し、その中で、４−（ヨードメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの代わりに、１−（４−（ブロモメチル）−２−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノンを加える。
MS (ESI) m/z 527.2 [M+H]+.
実施例１１
（６ａＲ，９ａＳ）−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェネチル）−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４（１Ｈ）−オン
Figure 2011506321
 合成方法は実施例２に類似し、その中で、４−（ヨードメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの代わりに、１−（２−ブロモエチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンを加える。
MS (ESI) m/z 495.2 [M+H]+.
実施例１２
（６ａＲ，９ａＳ）−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェネチル）−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４（２Ｈ）−オン
Figure 2011506321
 合成方法は実施例１に類似し、その中で、４−（ヨードメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの代わりに、１−（２−ブロモエチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンを加える。
MS (ESI) m/z 495.2 [M+H]+.
実施例１３
（６ａＲ，９ａＳ）−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−（ブロモ（４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）メチル）−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４（２Ｈ）−オン
Figure 2011506321
 （６ａＲ，９ａＳ）−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４（２Ｈ）−オン（３５ｍｇ、０.１０９ｍｍｏｌ）、２−（４−（ジブロモメチル）フェニル）−５−フルオロピリジン、およびＫ2ＣＯ3（１５ｍｇ、０.１０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ混合溶液（３ｍＬ）を室温で終夜撹拌する。０.４５μｍ マイクロフィルターを通して混合物を濾過し、濾液を半分取ＨＰＬＣによって精製して、白色粉末として、生成物を得る。
MS (ESI) m/z 585.9 [M+H]+.
実施例１４
（６ａＲ，９ａＳ）−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−（（４−（６−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）メチル）−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４（２Ｈ）−オン
Figure 2011506321
 この化合物は、実施例１３に類似する方法を用いて製造してもよく、その中で、２−（４−（ジブロモメチル）フェニル）−５−フルオロピリジンの代わりに、２−（４−（ブロモメチル）フェニル）−６−フルオロピリジンを用いてもよい。
実施例１５
ＩＭＡＰホスホジエステラーゼアッセイキットを用いたインビトロでのＰＤＥ１Ｂ阻害の測定
ホスホジエステラーゼ１Ｂ（ＰＤＥ１Ｂ）はカルシウム／カルモジュリン依存性ホスホジエステラーゼ酵素であり、それは環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）を５'−グアノシン一リン酸（５'−ＧＭＰ）に変換する。ＰＤＥ１Ｂはまた、修飾ｃＧＭＰ基質、例えば蛍光分子ｃＧＭＰ−フルオレセインを、対応のＧＭＰ−フルオレセインにも変換しうる。ｃＧＭＰ−フルオレセインからのＧＭＰ−フルオレセインの生成は、例えば、ＩＭＡＰ（モレキュラーデバイス、サニーヴェール、ＣＡ）固定化金属親和性粒子(immobilized-metal affinity particle)試薬を用いて定量化されうる。
簡単に言えば、ＩＭＡＰ試薬は遊離５'−リン酸に高親和性で結合し、それはＧＭＰ−フルオレセインに見られるが、ｃＧＭＰ−フルオレセインには見られない。生じたＧＭＰ−フルオレセイン−ＩＭＡＰ複合体は、ｃＧＭＰ−フルオレセインに比べて大きい。大きな、ゆっくり転がる(tumbling)複合体に結合した小さいフルオロフォアは、非結合性フルオロフォアと識別されうる。なぜなら、これらが蛍光を発するにつれて放射される光子は、蛍光を励起するのに用いられる光子と同じ極性を保持しているからである。
ホスホジエステラーゼアッセイにおいて、ｃＧＭＰ−フルオレセイン（ＩＭＡＰに結合できないため、蛍光偏光をほとんど保持していない）は、ＧＭＰ−フルオレセインに変換され、それはＩＭＡＰに結合すると、蛍光偏光（Δｍｐ）において大きな増加をもたらす。ホスホジエステラーゼの阻害は、それゆえ、Δｍｐにおける減少として検出される。
酵素アッセイ
材料：ＩＭＡＰ試薬（反応緩衝液、結合緩衝液、ＦＬ−ＧＭＰおよびＩＭＡＰビーズ）（モレキュラーデバイス（サニーヴェール、ＣＡ）から入手可能）を除くすべての化学薬品は、シグマ−アルドリッチ（セントルイス、ＭＯ）から入手可能である。
アッセイ：３'，５'−環状ヌクレオチド特異的ウシ脳ホスホジエステラーゼ（シグマ、セントルイス、ＭＯ）は、５０％ グリセロールで２.５Ｕ／ｍｌに再構成される。１単位の酵素は、ｐＨ ７.５、３０℃で、１分あたり１.０μモルの３'，５'−ｃＡＭＰを５'−ＡＭＰに加水分解する。１パート(part)の酵素を、１９９９パートの反応緩衝液（３０μＭ ＣａＣｌ2、１０Ｕ／ｍｌのカルモジュリン（シグマ Ｐ２２７７）、１０ｍＭ トリス−ＨＣｌ ｐＨ ７.２、１０ｍＭ ＭｇＣｌ2、０.１％ ＢＳＡ、０.０５％ ＮａＮ3）に加えて、最終濃度１.２５ｍＵ／ｍｌを得る。９９μｌの希釈した酵素溶液を平底９６ウェルポリスチレンプレートにおける各ウェルに加え、それに１００％ ＤＭＳＯに溶解した１μｌの試験化合物を加える。該化合物を混合し、室温で１０分間、酵素とともにプレインキュベートする。
３８４ウェルマイクロタイタープレートにおいて、４パートの酵素と、１パートの基質溶液（０.２２５μＭ）と混合した阻害剤とを混合することによって、ＦＬ−ＧＭＰ変換反応を開始する。反応液を室温で１５分間、暗闇の中でインキュベートする。６０μｌの結合試薬（１：１８００希釈の消泡剤を補充した１：４００希釈のＩＭＡＰビーズの結合緩衝溶液）を３８４ウェルプレートの各ウェルに加えることによって、反応を停止する。プレートを室温で１時間インキュベートして、ＩＭＡＰ結合が完了するまで進行させ、次いでＥｎｖｉｓｉｏｎマルチモードマイクロプレートリーダー（パーキンエルマー、シェルトン、ＣＴ）に置いて、蛍光偏光（Δｍｐ）を測定する。
ＧＭＰ濃度における減少（減少したΔｍｐとして測定）は、ＰＤＥ活性の阻害を示す。０.００３７ｎＭ〜８０，０００ｎＭの範囲にわたる８〜１６濃度の化合物の存在下で酵素活性を測定し、次いで薬物濃度対ΔｍＰをプロットし、それによって非線形回帰ソフトウェア（ＸＬＦｉｔ；ＩＤＢＳ、ケンブリッジ、ＭＡ）を用いてＩＣ50値を推定することによって、ＩＣ50値を決定する。
ＰＤＥ１阻害活性について本明細書に記載されまたは同様に記載されるように、本発明の化合物は選択され、アッセイにおいて試験される。その化合物は、一般に、１μＭ未満のＩＣ50値を有しており、例えば、式１.５４および１.５５の化合物は、一般に、２５０ｎＭ未満のＩＣ50値を有している。
実施例１６
雌ラットの性的反応におけるＰＤＥ１阻害剤効果
雌ラットのロードシス反応におけるＰＤＥ１阻害剤の効果は、Mani, et al., Science (2000) 287: 1053に記載されているように測定される。卵巣摘出およびカニューレ処置した野生型ラットをエストロゲン（２μｇ）で刺激し、その２４時間後、プロゲステロン（２μｇ）、本発明のＰＤＥ１阻害剤（０.１ｍｇ、１.０ｍｇまたは２.５ｍｇ）またはゴマ油ベヒクル（対照）を脳室内（ｉｃｖ）注射する。雄ラットの存在下で、ロードシス反応についてラットを試験する。ロードシス反応は、ロードシス商（ＬＱ＝ロードシスの数／１０マウント×１００）によって定量化される。本発明の化合物（０.１ｍｇで）を受けたエストロゲン刺激雌ラットについてのＬＱが、プロゲステロンを受けたエストロゲン刺激ラットにおおむね類似し、ベヒクルを受けたエストロゲン刺激ラットの場合よりも高いことが観察される。

Claims (24)

  1. １−もしくは２−置換（６ａＲ*，９ａＳ*）−３−（フェニルアミノ）−５−６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４（１Ｈもしくは２Ｈ）−オンの遊離、塩またはプロドラッグ型。
  2. 前記化合物が、式Ｑ：
    Figure 2011506321
     式Ｑ
    ［式中、
    （ｉ）Ｘは、Ｃ1-6アルキレン（例えば、メチレン、エチレンまたはプロパ−２−イン−１−イレン）であり；
    （ｉｉ）Ｙは、単結合、アルキニレン（例えば、−Ｃ≡Ｃ−）、アリーレン（例えば、フェニレン）またはヘテロアリーレン（例えば、ピリジレン）であり；
    （ｉｉｉ）Ｚは、Ｈ、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、ピリジル、例えば、ピリド−２−イル）、ハロ（例えば、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ）、ハロＣ1-6アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ1、−Ｎ（Ｒ2）（Ｒ3）、またはＮもしくはＯからなる群から選択される少なくとも一つの原子を適宜含んでいてもよいＣ3-7シクロアルキル（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、またはモルホリニル）であり；
    （ｉｖ）Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、−ＯＨまたは−ＯＣ1-6アルキル（例えば、−ＯＣＨ3）であり；
    （ｖ）Ｒ2およびＲ3は独立して、ＨまたはＣ1-6アルキルであり；
    （ｖｉ）Ｒ4およびＲ5は独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、一つ以上のハロで適宜置換されていてもよいアリール（例えば、フェニル）（例えば、フルオロフェニル、例えば、４−フルオロフェニル）、一つ以上のヒドロキシで適宜置換されていてもよいアリール（例えば、ヒドロキシフェニル、例えば、４−ヒドロキシフェニルもしくは２−ヒドロキシフェニル）、または一つ以上のＣ1-6アルコキシで適宜置換されていてもよいアリールであり；
    （ｖｉｉ）Ｘ、ＹおよびＺは独立して、一つ以上のハロ（例えば、Ｆ、ＣｌもしくはＢｒ）、Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル）、ハロＣ1-6アルキル（例えば、トリフルオロメチル）で適宜置換されていてもよく、例えば、Ｚは、一つ以上のハロで置換されたヘテロアリール、例えば、ピリジル（例えば、６−フルオロピリド−２−イル、５−フルオロピリド−２−イル、６−フルオロピリド−２−イル、３−フルオロピリド−２−イル、４−フルオロピリド−２−イル、４，６−ジクロロピリド−２−イル）、一つ以上のハロＣ1-6アルキルで置換されたヘテロアリール（例えば、５−トリフルオロメチルピリド−２−イル）、または一つ以上のＣ1-6アルキルで置換されたヘテロアリール（例えば、５−メチルピリド−２−イル）であり、またはＺは、一つ以上のハロで置換されたアリール、例えば、フェニル（例えば、４−フルオロフェニル）である］
    の化合物の遊離、塩またはプロドラッグ型であるが、但し、Ｘが無置換メチレンであり、Ｙがフェニレンまたはヘテロアリーレンであり、並びにＺが、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキルまたはシクロアルキルである場合、Ｚは、少なくとも一つのハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ）またはアルキル（例えば、メチル、エチル）基で置換されている、請求項１の化合物。
  3. 前記化合物が、式Ｉ：
    Figure 2011506321
     式Ｉ
    ［式中、
    （ｉ）Ｘは、Ｃ1-4アルキレンであり；
    （ｉｉ）Ｙは、単結合、アルキニレン、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり；
    （ｉｉｉ）Ｚは、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロＣ1-4アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ1、−Ｎ（Ｒ2）（Ｒ3）、またはＮもしくはＯからなる群から選択される少なくとも一つの原子を適宜含んでいてもよいＣ3-7シクロアルキルであり；
    （ｉｖ）Ｒ1は、Ｃ1-4アルキル、ハロＣ1-4アルキルであり；
    （ｖ）Ｒ2およびＲ3は独立して、ＨまたはＣ1-4アルキルであり、
    （ｖｉ）Ｘ、ＹおよびＺは独立して、ハロで適宜置換されていてもよい］
    の化合物の遊離、塩もしくはプロドラッグ型、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーおよびラセミ体であるが、但し、Ｘが無置換メチレンであり、Ｙがフェニレンまたはヘテロアリーレンであり、並びにＺが、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキルまたはシクロアルキルである場合、Ｚは、少なくとも一つのハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ）またはアルキル（例えば、メチル、エチル）基で置換されている、請求項１または２の化合物。
  4. 前記化合物が、式ＩＩ：
    Figure 2011506321
     である、請求項１、２または３の化合物。
  5. 式１.５３の化合物から選択される、請求項１〜４のいずれかの化合物。
  6. 式１.５４の化合物から選択される、請求項１〜５のいずれかの化合物。
  7. 式１.５５の化合物から選択される、請求項１〜６のいずれかの化合物。
  8. 式１.８６の化合物から選択される、請求項１〜４のいずれかの化合物。
  9. 前記化合物が、
    Figure 2011506321
     である、請求項１〜５のいずれかの化合物。
  10. 前記化合物が、
    Figure 2011506321
     である、請求項１の化合物。
  11. 前記化合物が、
    Figure 2011506321
     である、請求項１の化合物。
  12. 医薬的に許容される希釈剤または担体と混合した請求項１〜１１のいずれかの化合物を含む医薬組成物。
  13. 請求項１〜１１のいずれかの化合物、または請求項１２の医薬組成物の有効量を、治療が必要な患者に投与することを特徴とする、以下の症状：
    パーキンソン病、下肢静止不能、振戦、ジスキネジア、ハンチントン病、アルツハイマー病、および薬物誘発性運動障害；
    鬱病、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、双極性疾患、不安症、睡眠障害、ナルコレプシー、認知障害、痴呆、トゥレット症候群、自閉症、脆弱Ｘ症候群、覚醒剤離脱、および／または薬物嗜癖；
    脳血管疾患、脳卒中、鬱血性心疾患、高血圧症、肺高血圧症、および／または性機能障害；
    喘息、慢性閉塞性肺疾患、および／またはアレルギー性鼻炎、並びに自己免疫および炎症疾患；および／または
    女性の性機能障害、運動性無月経、無排卵、閉経、閉経期症状、甲状腺機能低下症、月経前緊張症、早期分娩、不妊症、不規則な月経周期、異常子宮出血、骨粗鬆症、多発性硬化症、前立腺肥大、前立腺癌、甲状腺機能低下症、エストロゲン誘導性子宮内膜増殖症またはエストロゲン誘導性子宮内膜癌；および／または
    ＰＤＥ１を発現する細胞における低濃度のｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰ（またはｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰシグナル経路の阻害）、および／またはドパミンＤ１受容体シグナル伝達活性の低下の特徴を有するいずれの疾患または症状；および／または
    プロゲステロンシグナル伝達の亢進によって改善しうるいずれの疾患または症状；
    のいずれかの治療方法。
  14. 該症状がパーキンソン病である、請求項１３の方法。
  15. 該症状が認知障害である、請求項１３の方法。
  16. 該症状がナルコレプシーである、請求項１３の方法。
  17. 中枢神経系刺激薬、モダフィニル、抗鬱薬、およびγヒドロキシ酪酸から選択される化合物を、治療が必要な患者に投与することをさらに特徴とする、請求項１６の方法。
  18. 前記症状が女性の性機能障害である、請求項１３の方法。
  19. エストラジオール、エストリオール、エストラジオールエステル類、プロゲステロンおよびプロゲスチン類からなる群から選択される化合物を、治療が必要な患者に投与することをさらに特徴とする、請求項１８の方法。
  20. （６ａＲ，９ａＳ）−３−（フェニルアミノ）−５−６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４（２Ｈ）−オンを、式Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｌ（式中、Ｌは脱離基であり、並びに、Ｘ、ＹおよびＺは請求項２と同義である）の化合物と反応させ、このようにして得られた請求項２〜１１のいずれかの化合物を単離することを特徴とする、請求項２〜１１のいずれかの化合物の製造方法。
  21. （６ａＲ，９ａＳ）−３−（フェニルアミノ）−５−６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４（２Ｈ）−オンが、式ＱＫ：
    Figure 2011506321
     ＱＫ
    の化合物である、請求項２０の方法。
  22. 脱水剤／ハロゲン化剤を用いて、式ＱＶ：
    Figure 2011506321
     の化合物を環化させることを特徴とする、請求項１〜１１のいずれかの化合物の製造方法。
  23. 前記薬剤がＳＯＣｌ2である、請求項２２の方法。
  24. 請求項１〜１１のいずれかの化合物または請求項１２の医薬組成物の有効量を、治療が必要な患者に投与することを特徴とする、以下の疾患：
    パーキンソン病、下肢静止不能、振戦、ジスキネジア、ハンチントン病、アルツハイマー病、および薬物誘発性運動障害；
    鬱病、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、双極性疾患、不安症、睡眠障害、ナルコレプシー、認知障害、痴呆、トゥレット症候群、自閉症、脆弱Ｘ症候群、覚醒剤離脱、および／または薬物嗜癖；
    脳血管疾患、脳卒中、鬱血性心疾患、高血圧症、肺高血圧症、および／または性機能障害；
    喘息、慢性閉塞性肺疾患、および／またはアレルギー性鼻炎、並びに自己免疫および炎症疾患；および／または
    女性の性機能障害、運動性無月経、無排卵、閉経、閉経期症状、甲状腺機能低下症、月経前緊張症、早期分娩、不妊症、不規則な月経周期、異常子宮出血、骨粗鬆症、多発性硬化症、前立腺肥大、前立腺癌、甲状腺機能低下症、エストロゲン誘導性子宮内膜増殖症またはエストロゲン誘導性子宮内膜癌；および／または
    ＰＤＥ１を発現する細胞における低濃度のｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰ（またはｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰシグナル経路の阻害）、および／またはドパミンＤ１受容体シグナル伝達活性の低下の特徴を有するいずれの疾患または症状；および／または
    プロゲステロンシグナル伝達の亢進によって改善しうるいずれの疾患または症状；
    の治療剤または予防剤の製造のための、請求項１〜１１のいずれかの化合物または請求項１２の医薬組成物の使用。
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