JP2016513111A - 新規使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2013年2月17日出願の米国仮出願番号61/765,804に基づく優先権を主張し、引用によりその内容の全体を本明細書に包含させる。
本分野は、あるcGMP/PKG仲介経路の混乱または損傷により特徴付けられる疾患または障害(例えば心臓組織における)の処置のためのホスホジエステラーゼ1(PDE1)の阻害剤の投与に関する。本分野は、さらに、心血管疾患および関連障害、例えば、うっ血性心疾患、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞および卒中の処置のためのホスホジエステラーゼ1(PDE1)の阻害剤に関する。
ホスホジエステラーゼ類(PDE)の11ファミリーが同定されているが、ファミリーIにおけるPDEのみが、Ca2+−カルモジュリンにより活性化され、カルシウムおよび環状ヌクレオチド(例えばcAMPおよびcGMP)シグナル伝達経路により仲介されることが示されているCa2+−カルモジュリン依存性ホスホジエステラーゼ類(CaM−PDEs)である。3種の既知CaM−PDE遺伝子であるPDE1A、PDE1BおよびPDE1Cは、中枢神経系組織で発現される。PDE1Aは脳にくまなく発現され、海馬のCA1〜CA3層および小脳で高レベルであり、線条体で低レベルである。PDE1Aはまた肺および心臓でも発現される。PDE1Bは主に線条体、歯状回、嗅索および小脳で発現され、その発現は、ドパミン作動性神経支配が高レベルの脳領域と相関する。
WHO群I − 肺動脈性高血圧(PAH)
a. 特発性(IPAH)
b. 家族性(FPAH)
c. 他の疾患と関係する(APAH):コラーゲン血管疾患(例えば強皮症)、全身循環と肺循環の間の先天性短絡、門脈高血圧、HIV感染、薬物、毒素または他の疾患または障害。
d. 静脈または毛細血管疾患と関係する
肺動脈性高血圧は、肺に接続するおよび肺内の血管の血管収縮または拘縮を含む。これは、心臓が肺を通って血液をポンプ輸送することを困難にし、同程度に狭いパイプを水が流れることを、広いパイプと反対に困難にする。時間と共に、罹患した血管は、線維症として知られる過程において、硬くかつ厚くなる。これは、肺内の血圧をさらに上げ、血流を障害する。さらに、心臓の作業負荷増加は右心室の肥厚および拡張をもたらし、心臓が肺を通って血液をポンプ輸送する能力をさらに下げ、右心不全に至る。肺を通る血流が減るに連れて、心臓の左側が受容する血液が減る。この血液はまた正常より少ない酸素を運搬する。それゆえに、心臓の左側が、体の残りの部分に、特に身体活動性中に十分な酸素を供給するためにポンプ輸送することがさらに困難となる。
a. 心房性または心室性疾患
b. 心臓弁疾患(例えば僧帽弁狭窄)
肺静脈高血圧(WHO群II)において、肺の血流に何らの閉塞がない可能性がある。その変わり、左心臓が心臓を出て体へと十分な血液をポンプにより排泄できず、肺から左心臓への静脈内への血液の貯留に至る(うっ血性心不全またはCHF)。これは、肺浮腫および胸水に至る。体液集積および肺の損傷は、低酸素症および結果としての肺動脈の血管収縮も生じ得て、従って病理は群IまたはIIIに似たものとなり得る。
a. 慢性閉塞性肺疾患(COPD)、間質性肺疾患(ILD)
b. 睡眠呼吸障害、肺胞低換気
c. 高地への慢性暴露
d. 発育性肺異常
低酸素性肺高血圧(WHO群III)において、低レベルの酸素が肺動脈の血管収縮または拘縮を起こし得る。これは、肺動脈性高血圧に類似する病態生理学に至る。
a. 近位または遠位肺動脈における肺塞栓症
b. 腫瘍細胞または寄生虫のような他の問題の塞栓形成
慢性血栓塞栓性肺高血圧(WHO群IV)において、血管は血餅により遮断または狭窄される。またこれも肺動脈性高血圧と類似の病態生理学に至る。
末梢動脈の拡張により作用する降圧剤は肺脈管構造上にはしばしば無効である。例えば、カルシウムチャネルブロッカーは、IPAHの患者の約5%にしか効かない。左心室性機能は利尿剤、ベータブロッカー、ACE阻害剤などまたは僧帽弁または大動脈弁の修復/置換によりしばしば改善され得る。肺動脈性高血圧が存在するとき、処置はさらに困難であり、ライフスタイル変更を含み得て、ジゴキシン、利尿剤、経口抗凝血剤および酸素治療が一般的であるが、あまり有効ではない。肺動脈を標的とする新しい薬物は、エンドセリン受容体アンタゴニスト(例えばボセンタン、シタクスセンタン、アンブリセンタン)、ホスホジエステラーゼ5型阻害剤(例えばシルデナフィル、タダラフィル)、プロスタサイクリン誘導体(例えばエポプロステノール、トレプロスチニル、イロプロスト、ベラプロスト)および可溶性グアニル酸シクラーゼ(sGC)アクティベーター(例えばシナシグアトおよびリオシグアト)を含む。PAHへの外科的手法は、右および左心房の間の連絡を測り、それにより心臓の右側の圧を軽減するが、血中低酸素レベル(低酸素症)は犠牲する心房中隔裂開術、肺移植および肺動脈内膜に添った大きな血餅を除去するための肺血栓動脈内膜切除術(PTE)を含む。心不全および急性心筋梗塞は、しばしば冠血管動脈における血栓症および/またはプラーク集積と関係する、一般的かつ重篤な状態である。
PDE1AおよびPDE1Cは心臓、血管および肺組織で豊富に発現されると考えられる。さらに、PDE1は、アテローム性動脈硬化症、心臓圧負荷ストレスおよび心不全のような慢性疾患状態ならびに硝酸薬への長期暴露に対する応答として上方制御されると考えられる。理論に縛られないが、本発明の化合物はcGMP/PKG仲介経路を調節できると考えられる。その結果、ここに開示するPDE1阻害剤は、PDE1アイソフォームが優性である体の領域、例えば、心臓、血管および肺組織において顕著な調節活性(例えばcGMPの増強)を有すると考えら得る。PDE1阻害剤は、安静時機能には相対的にわずかな影響しか有さなくてよいが、血管作動性アゴニストにより刺激された細胞における急性収縮性緊張を強力に調節する能力はむしろ維持する。
本発明の方法において使用するための化合物
一つの態様において、ここに記載する処置および予防方法で使用するためのPDE1阻害剤は、場合により置換されていてよい4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[3,4−e]ピリミジンまたは4,5,7,8,9−ペンタヒドロ−2H−ピリミド[1,2−a]ピロロ[3,4−e]ピリミジン、例えば、遊離形態または塩形態の、式II、例えば、II−AまたはII−B
(i) QはC(=O)、C(=S)、C(=N(R20))またはCH2であり;
(ii) Lは単結合、−N(H)−、−CH2−、−S−、−S(O)−または−S(O2)−であり;
(iii) R1はHまたはC1−4アルキル(例えばメチル)であり;
(iv) R4はHまたはC1−6アルキル(例えばメチルまたはイソプロピル)であり、R2およびR3は独立して、
H
場合によりハロまたはヒドロキシで置換されていてよいC1−6アルキル(例えばメチル、イソプロピル)(例えばR2およびR3はいずれもメチルであるか、またはR2がHであり、R3がメチル、エチル、イソプロピルまたはヒドロキシエチルである)、
アリール、
ヘテロアリール、
(場合によりヘテロ)アリールアルコキシ、
(場合によりヘテロ)アリールC1−6アルキルであるか;または
R2およびR3は一体となって3〜6員環を形成する;
または
R2はHであり、R3およびR4は一体となって、ジ−、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成し
(好ましいのは、R3およびR4が一体となってcis配置を有し、例えば、炭素担持R3およびR4がそれぞれRおよびS配置を有するときである);
または
a) −D−E−Fであって、ここで
DはC1−4アルキレン(例えばメチレン、エチレンまたはプロプ−2−イン−1−イレン)であり;
Eは単結合、C2−4アルキニレン(例えば−C≡C−)、アリーレン(例えばフェニレン)またはヘテロアリーレン(例えばピリジレン)であり;
FはH、
アリール(例えばフェニル)、
ヘテロアリール(例えばピリジル、ジアゾリル、トリアゾリル、例えば、ピリド−2−イル、イミダゾール−1−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、
ハロ(例えばF、Br、Cl)、
ハロC1−4アルキル(例えばトリフルオロメチル)、
−C(O)−R15、
−N(R16)(R17)または
場合によりNまたはOからなる群から選択される少なくとも1個の原子を含んでよいC3−7シクロアルキル(例えばシクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル(例えばピロリジン−3−イル)、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルまたはモルホリニル)であり;
ここで、D、EおよびFは独立し、場合により1個以上のハロ(例えばF、ClまたはBr)、C1−4アルキル(例えばメチル)、ハロC1−4アルキル(例えばトリフルオロメチル)、C1−4アルコキシ(例えばメトキシ)、ヒドロキシ、C1−4カルボキシまたはさらなるアリールまたはヘテロアリール(例えばビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよく、
例えば、Fはヘテロアリール、例えば、1個以上のハロ(例えば6−フルオロピリド−2−イル、5−フルオロピリド−2−イル、6−フルオロピリド−2−イル、3−フルオロピリド−2−イル、4−フルオロピリド−2−イル、4,6−ジクロロピリド−2−イル)、ハロC1−4アルキル(例えば5−トリフルオロメチルピリド−2−イル)またはC1−4アルキル(例えば5−メチルピリド−2−イル)で置換されているピリジルであるかまたはFは1個以上のハロ(例えば4−フルオロフェニル)で置換されているアリール、例えば、フェニルであるか、またはFは場合によりC1−6アルキルで置換されていてよいC3−7ヘテロシクロアルキル(例えばピロリジニル)(例えば1−メチルピロリジン−3−イル)であるか;または
b) 例えば、ハロC1−4アルキルで置換されている置換ヘテロアリールアルキルであり;
c) 式II−AまたはII−Bのピロロ部分の窒素上に結合し、式A
ハロゲン、
C1−4アルキル、
ハロC1−4アルキル(例えばトリフルオロメチル)
C1−4アルコキシ(例えばメトキシ)、
C3−7シクロアルキル、
ヘテロC3−7シクロアルキル(例えばピロリジニルまたはピペリジニル)、
C1−4ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、
アリール(例えばフェニル)、
ヘテロアリール(例えばピリジル(例えばピリド−2−イルまたはピリド−4−イル)またはチアジアゾリル(例えば1,2,3−チアジアゾール−4−イル))、ジアゾリル(例えばイミダゾール−1−イル)、トリアゾリル(例えば1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル、
アリールカルボニル(例えばベンゾイル)、
アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニル)、
ヘテロアリールカルボニルまたは
アルコキシカルボニルであり;
ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、独立して、場合により1個以上のC1−4アルキル(例えばメチル)、ハロゲン(例えばクロロまたはフルオロ)、ハロC1−4アルキル(例えばトリフルオロメチル)、ヒドロキシ、C1−4カルボキシ、−SHまたはさらなるアリール、ヘテロアリール(例えばビフェニルまたはピリジルフェニル)またはC3−8シクロアルキルで置換されていてよく、
好ましくはR10は、場合により先に定義した置換基で置換されていてよい、例えば、場合によりハロまたはアルキルで置換されていてよいフェニル、ピリジル、ピペリジニルまたはピロリジニルであり
ただし、X、YまたはZが窒素であるとき、それぞれR8、R9またはR10は存在せず;
H、
C1−4アルキル(例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソブチル)、
C3−7シクロアルキル(例えばシクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
ヘテロC3−7シクロアルキル(例えばピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル)、
アリール(例えばフェニル)、
ヘテロアリール(例えばピリド−4−イル)、
アリールC1−4アルキル(例えばベンジル)、
アリールアミノ(例えばフェニルアミノ)、
ヘテロアリールアミノ、
N,N−ジC1−4アルキルアミノ、
N,N−ジアリールアミノ、
N−アリール−N−(アリールC1−4アルキル)アミノ(例えばN−フェニル−N−(1,1'−ビフェン−4−イルメチル)アミノ)または
−N(R18)(R19)であり、
ここで、アリールおよびヘテロアリールは、場合により1個以上のC1−4アルキル(例えばメチル)、ハロゲン(例えばクロロまたはフルオロ)、ハロC1−4アルキル(例えばトリフルオロメチル)、ヒドロキシ、C1−4カルボキシまたはさらなるアリール、ヘテロアリール(例えばビフェニルまたはピリジルフェニル)またはC3−8シクロアルキルで置換されていてよく;
(vii) R7はH、C1−6アルキル(例えばメチルまたはエチル)、ハロゲン(例えばCl)、−N(R18)(R19)、ヒドロキシまたはC1−6アルコキシであり;
(viii) n=0または1であり;
(ix) n=1であるとき、Aは−C(R13R14)−であり、ここで、R13およびR14は、独立して、HまたはC1−4アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールC1−4アルコキシ、(場合によりヘテロ)アリールC1−4アルキルであるかまたはR14はR2またはR4と架橋を形成でき;
(x) R15はC1−4アルキル、ハロC1−4アルキル、−OHまたは−OC1−4アルキル(例えば−OCH3)であり;
(xi) R16およびR17は独立してHまたはC1−4アルキルであり;
(xii) R18およびR19は独立して
H、
C1−4アルキル(例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソブチル)、
C3−8シクロアルキル(例えばシクロヘキシルまたはシクロペンチル)、
ヘテロC3−8シクロアルキル(例えばピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル)、
アリール(例えばフェニル)または
ヘテロアリール(例えばピリジル)であり、
ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、場合により次の1個以上で置換されていてよく
ハロ(例えばフルオロフェニル、例えば、4−フルオロフェニル)、
ヒドロキシ(例えばヒドロキシフェニル、例えば、4−ヒドロキシフェニルまたは2−ヒドロキシフェニル)、
C1−4アルキル(例えばメチル)、
ハロC1−4アルキル(例えばトリフルオロメチル)、
C1−4カルボキシまたは
さらなるアリール、ヘテロアリール(例えばビフェニルまたはピリジルフェニル)またはC3−8シクロアルキル、
(xiii) R20はH、C1−4アルキルまたはC3−7シクロアルキルである。〕
の化合物である。
(i) QはC(=O)、C(=S)、C(=N(R20))またはCH2であり;
(ii) Lは単結合、−N(H)−、−CH2−、−S−、−S(O)−または−S(O2)−であり;
(iii) R1はHまたはC1−4アルキル(例えばメチル)であり;
(iv) R4はHまたはC1−6アルキル(例えばメチルまたはイソプロピル)であり、R2およびR3は独立して、
Hまたは場合によりハロまたはヒドロキシで置換されていてよいC1−6アルキル(例えばメチル、イソプロピル)(例えばR2およびR3はいずれもメチルであるか、またはR2がHであり、R3がメチル、エチル、イソプロピルまたはヒドロキシエチルである)、
アリール、
ヘテロアリール、
(場合によりヘテロ)アリールアルコキシまたは
(場合によりヘテロ)アリールC1−6アルキルであるか;
または
R2はHであり、R3およびR4は一体となって、ジ−、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成し
(好ましいのは、R3およびR4が一体となってcis配置を有し、例えば、炭素担持R3およびR4がそれぞれRおよびS配置を有するときである);
a) −D−E−Fであって、ここで
DはC1−4アルキレン(例えばメチレン、エチレンまたはプロプ−2−イン−1−イレン)であり;
Eは単結合、C2−4アルキニレン(例えば−C≡C−)、アリーレン(例えばフェニレン)またはヘテロアリーレン(例えばピリジレン)であり;
FはH、
アリール(例えばフェニル)、
ヘテロアリール(例えばピリジル、ジアゾリル、トリアゾリル、例えば、ピリド−2−イル、イミダゾール−1−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、
ハロ(例えばF、Br、Cl)、
ハロC1−4アルキル(例えばトリフルオロメチル)、
−C(O)−R15、
−N(R16)(R17)または
場合によりNまたはOからなる群から選択される少なくとも1個の原子を含んでよいC3−7シクロアルキル(例えばシクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル(例えばピロリジン−3−イル)、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルまたはモルホリニル)であり;
ここで、D、EおよびFは独立し、場合により1個以上のハロ(例えばF、ClまたはBr)、C1−4アルキル(例えばメチル)、ハロC1−4アルキル(例えばトリフルオロメチル)で置換されていてよく、例えば、Fはヘテロアリール、例えば、1個以上のハロ(例えば6−フルオロピリド−2−イル、5−フルオロピリド−2−イル、6−フルオロピリド−2−イル、3−フルオロピリド−2−イル、4−フルオロピリド−2−イル、4,6−ジクロロピリド−2−イル)、ハロC1−4アルキル(例えば5−トリフルオロメチルピリド−2−イル)またはC1−4アルキル(例えば5−メチルピリド−2−イル)で置換されているピリジルであるかまたはFは1個以上のハロ(例えば4−フルオロフェニル)で置換されているアリール、例えば、フェニルであるか、またはFは場合によりC1−6アルキルで置換されていてよいC3−7ヘテロシクロアルキル(例えばピロリジニル)(例えば1−メチルピロリジン−3−イル)であるか;または
b) 例えば、ハロアルキルで置換されている、置換ヘテロアリールアルキルであり;
c) 式I−AまたはI−Bのピロロ部分の窒素に結合し、式A
ハロゲン、
C1−4アルキル、
C3−7シクロアルキル、
C1−4ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、
アリール(例えばフェニル)、
ヘテロアリール(例えばピリジル(例えばピリド−2−イル)またはチアジアゾリル(例えば1,2,3−チアジアゾール−4−イル))、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、
アリールカルボニル(例えばベンゾイル)、
アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニル)、
ヘテロアリールカルボニルまたは
アルコキシカルボニルであり;
ただし、X、YまたはZが窒素であるとき、それぞれR8、R9またはR10は存在せず;
H、
C1−4アルキル、
C3−7シクロアルキル(例えばシクロペンチル)、
アリール(例えばフェニル)、
ヘテロアリール(例えばピリド−4−イル)、
アリールC1−4アルキル(例えばベンジル)、
アリールアミノ(例えばフェニルアミノ)、
ヘテロアリールアミノ、
N,N−ジC1−4アルキルアミノ、
N,N−ジアリールアミノ、
N−アリール−N−(アリールC1−4アルキル)アミノ(例えばN−フェニル−N−(1,1'−ビフェン−4−イルメチル)アミノ)または
−N(R18)(R19)であり;
ここで、アリールまたはヘテロアリールは場合により1個以上のハロ(例えばF、Cl)、ヒドロキシまたはC1−6アルコキシで置換されていてよく;
(vii) R7はH、C1−6アルキル、ハロゲン(例えばCl)、−N(R18)(R19)であり;
(viii) n=0または1であり;
(ix) n=1であるとき、Aは−C(R13R14)−であり、ここで、R13およびR14は、独立して、HまたはC1−4アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールC1−4アルコキシまたは(場合によりヘテロ)アリールC1−4アルキルであり;
(x) R15はC1−4アルキル、ハロC1−4アルキル、−OHまたは−OC1−4アルキル(例えば−OCH3)であり
(xi) R16およびR17は独立してHまたはC1−4アルキルであり;
(xii) R18およびR19は独立してH、C1−4アルキルまたはアリール(例えばフェニル)であり、ここで、該アリールは場合により1個以上のハロ(例えばフルオロフェニル、例えば、4−フルオロフェニル)またはヒドロキシ(例えばヒドロキシフェニル、例えば、4−ヒドロキシフェニルまたは2−ヒドロキシフェニル)で置換されていてよく
(xiii) R20はH、C1−4アルキルまたはC3−7シクロアルキルである。〕
の化合物である。
(xiv) QはC(=S)、C(=N(R20))またはCH2であり;
(xv) Lは単結合、−N(H)−、−CH2−であり;
(xvi) R1はHまたはC1−4アルキル(例えばメチルまたはエチル)であり;
(xvii) R4はHまたはC1−6アルキル(例えばメチル、イソプロピル)であり、R2およびR3は独立して:
Hまたは場合によりハロまたはヒドロキシで置換されていてよいC1−6アルキル(例えばメチルまたはイソプロピル)(例えばR2およびR3はいずれもメチルであるか、またはR2がHであり、R3がメチル、エチル、イソプロピルまたはヒドロキシエチルである)、
アリール、
ヘテロアリール、
(場合によりヘテロ)アリールアルコキシ、
(場合によりヘテロ)アリールC1−6アルキルまたは
R2およびR3は一体となって3〜6員環を形成する;
または
R2はHであり、R3およびR4は一体となって、ジ−、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成し
(好ましいのは、R3およびR4が一体となってcis配置を有し、例えば、炭素担持R3およびR4がそれぞれRおよびS配置を有するときである);
d) −D−E−Fであって、ここで
DはC1−4アルキレン(例えばメチレン、エチレンまたはプロプ−2−イン−1−イレン)であり;
Eは単結合、C2−4アルキニレン(例えば−C≡C−)、アリーレン(例えばフェニレン)またはヘテロアリーレン(例えばピリジレン)であり;
FはH、
アリール(例えばフェニル)、
ヘテロアリール(例えばピリジル、ジアゾリル、トリアゾリル、例えば、ピリド−2−イル、イミダゾール−1−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、
ハロ(例えばF、Br、Cl)、
ハロC1−4アルキル(例えばトリフルオロメチル)、
−C(O)−R15、
−N(R16)(R17)、
−S(O)2R21または
場合によりNまたはOからなる群から選択される少なくとも1個の原子を含んでよいC3−7シクロアルキル(例えばシクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル(例えばピロリジン−3−イル)、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルまたはモルホリニル)であり;
ここで、D、EおよびFは独立し、場合により次の1個以上で置換されていてよく:
ハロ(例えばF、ClまたはBr)、
C1−4アルキル(例えばメチル)、
ハロC1−4アルキル(例えばトリフルオロメチル)、
C1−4アルコキシ)または
C1−4アルキル(例えば5−メチルピリド−2−イル)、
例えば、Fは1個以上のハロ(例えば6−フルオロピリド−2−イル、5−フルオロピリド−2−イル、6−フルオロピリド−2−イル、3−フルオロピリド−2−イル、4−フルオロピリド−2−イル、4,6−ジクロロピリド−2−イル)で置換されているヘテロアリール、例えば、ピリジルであるか、
またはFは1個以上のハロ(例えば4−フルオロフェニル)で置換されているアリール、例えば、フェニルであるか
またはFは場合によりC1−6アルキルで置換されていてよいC3−7ヘテロシクロアルキル(例えばピロリジニル)(例えば1−メチルピロリジン−3−イル)であるか;
または
e) 例えば、ハロアルキルで置換されている、置換ヘテロアリールアルキル;
f) 式IIIのピラゾロン部分の窒素に結合し、式A
ハロゲン、
C1−4アルキル、
C3−7シクロアルキル、
hetC3−7シクロアルキル(例えばピロリジニルまたはピペリジニル)、
C1−4ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、
アリール(例えばフェニル)、
ヘテロアリール(例えばピリジル(例えばピリド−2−イル)またはチアジアゾリル(例えば1,2,3−チアジアゾール−4−イル))、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、
アリールカルボニル(例えばベンゾイル)、
アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニル)、
ヘテロアリールカルボニルまたは
アルコキシカルボニル;
ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、独立し、場合により1個以上のハロ(例えばFまたはCl)、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、−SHで置換されていてよく;
好ましくはR10は、場合により先に定義した置換基で置換されていてよい、例えば、場合によりハロまたはアルキルで置換されていてよいフェニル、ピリジル、ピペリジニルまたはピロリジニルであり
ただし、X、YまたはZが窒素であるとき、それぞれR8、R9またはR10は存在せず;
H、
C1−4アルキル、
C3−7シクロアルキル(例えばシクロペンチル)、
アリール(例えばフェニル)、
ヘテロアリール(例えばピリジル、例えば、ピリド−4−イル)、
アリールC1−4アルキル(例えばベンジル)、
アリールアミノ(例えばフェニルアミノ)、
ヘテロアリールアミノ、
N,N−ジC1−4アルキルアミノ、
N,N−ジアリールアミノ、
N−アリール−N−(アリールC1−4アルキル)アミノ(例えばN−フェニル−N−(1,1'−ビフェン−4−イルメチル)アミノ)または
−N(R18)(R19)であり;
ここで、アリールまたはヘテロアリールは、場合により1個以上のハロ(例えばF、Cl)、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C3−8シクロアルキルで置換されていてよく、例えば、R6は4−ヒドロキシフェニルまたは4−フルオロフェニルであり、
(xx) n=0または1であり;
(xxi) n=1であるとき、Aは−C(R13R14)−であり、ここで、R13およびR14は、独立して、HまたはC1−4アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールC1−4アルコキシ,(場合によりヘテロ)アリールC1−4アルキルであるかまたはR13またはR14はR2またはR4と架橋を形成でき;
(xxii) R15はC1−4アルキル、ハロC1−4アルキル、−OHまたは−OC1−4アルキル(例えば−OCH3)であり
(xxiii) R16およびR17は独立してHまたはC1−4アルキルであり;
(xxiv) R18およびR19は独立して
H、
C1−4アルキル、
C3−8シクロアルキル、
ヘテロC3−8シクロアルキル、
アリール(例えばフェニル)または
ヘテロアリールであり、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合により次の1個以上で置換されていてよく
ハロ(例えばフルオロフェニル、例えば、4−フルオロフェニル)、
ヒドロキシ(例えばヒドロキシフェニル、例えば、4−ヒドロキシフェニルまたは2−ヒドロキシフェニル)、
C1−6アルキル、
ハロC1−6アルキル、
C1−6アルコキシ、
アリール、
ヘテロアリールまたは
C3−8シクロアルキル;
(xxv) R20はH、C1−4アルキル(例えばメチル)またはC3−7シクロアルキルであり、
(xxvi) R21はC1−6アルキルである。〕
の化合物を提供する。
(i) QはC(=S)、C(=N(R20))またはCH2であり;
(ii) Lは単結合、−N(H)−、−CH2−であり;
(iii) R1はHまたはC1−4アルキル(例えばメチルまたはエチル)であり;
(iv) R4はHまたはC1−6アルキル(例えばメチル、イソプロピル)であり、R2およびR3は独立して、Hまたは場合によりハロまたはヒドロキシで置換されていてよいC1−6アルキル(例えばメチルまたはイソプロピル)(例えばR2およびR3はいずれもメチルであるか、またはR2がHであり、R3がメチル、エチル、イソプロピルまたはヒドロキシエチルである)、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールアルコキシまたは(場合によりヘテロ)アリールC1−6アルキルであるか;
または
R2はHであり、R3およびR4は一体となって、ジ−、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成し
(好ましいのは、R3およびR4が一体となってcis配置を有し、例えば、炭素担持R3およびR4がそれぞれRおよびS配置を有するときである);
a) −D−E−Fであって、ここで
DはC1−4アルキレン(例えばメチレン、エチレンまたはプロプ−2−イン−1−イレン)であり;
Eは単結合、C2−4アルキニレン(例えば−C≡C−)、アリーレン(例えばフェニレン)またはヘテロアリーレン(例えばピリジレン)であり;
FはH、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリジル、ジアゾリル、トリアゾリル、例えば、ピリド−2−イル、イミダゾール−1−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、ハロ(例えばF、Br、Cl)、ハロC1−4アルキル(例えばトリフルオロメチル)、−C(O)−R15、−N(R16)(R17)、−S(O)2R21または場合によりNまたはOからなる群から選択される少なくとも1個の原子を含んでよいC3−7シクロアルキル(例えばシクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル(例えばピロリジン−3−イル)、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルまたはモルホリニル)であり;
ここで、D、EおよびFは独立し、場合により次の1個以上で置換されていてよく:
ハロ(例えばF、ClまたはBr)、
C1−4アルキル(例えばメチル)、
ハロC1−4アルキル(例えばトリフルオロメチル)、
例えば、Fはヘテロアリール、例えば、
またはFは1個以上のハロ(例えば4−フルオロフェニル)で置換されているアリール、例えば、フェニルであるか
またはFは場合によりC1−6アルキルで置換されていてよいC3−7ヘテロシクロアルキル(例えばピロリジニル)(例えば1−メチルピロリジン−3−イル)であるか;
または
b) 例えば、ハロアルキルで置換されている、置換ヘテロアリールアルキル;
c) 式IVのピラゾロ部分の窒素に結合し、式A
ハロゲン、
C1−4アルキル、
C3−7シクロアルキル、
C1−4ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、
アリール(例えばフェニル)、
ヘテロアリール(例えばピリジル(例えばピリド−2−イル)または
チアジアゾリル(例えば1,2,3−チアジアゾール−4−イル))、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、
アリールカルボニル(例えばベンゾイル)、
アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニル)、
ヘテロアリールカルボニルまたは
アルコキシカルボニルであり;
ただし、X、YまたはZが窒素であるとき、それぞれR8、R9またはR10は存在せず;
H、
C1−4アルキル、
C3−7シクロアルキル(例えばシクロペンチル)、
アリール(例えばフェニル)、
ヘテロアリール(例えばピリジル、例えば、ピリド−4−イル)、
アリールC1−4アルキル(例えばベンジル)、
アリールアミノ(例えばフェニルアミノ)、
ヘテロアリールアミノ、
N,N−ジC1−4アルキルアミノ、
N,N−ジアリールアミノ、
N−アリール−N−(アリールC1−4アルキル)アミノ(例えばN−フェニル−N−(1,1'−ビフェン−4−イルメチル)アミノ)または
−N(R18)(R19)であり;
ここで、アリールまたはヘテロアリールは場合により1個以上のハロ(例えばF、Cl)、ヒドロキシまたはC1−6アルコキシで置換されていてよく、例えば、R6は4−ヒドロキシフェニルまたは4−フルオロフェニルであり、
(vii) n=0または1であり;
(viii) n=1であるとき、Aは−C(R13R14)−であり、ここで、R13およびR14は、独立して、HまたはC1−4アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールC1−4アルコキシまたは(場合によりヘテロ)アリールC1−4アルキルであり;
(ix) R15はC1−4アルキル、ハロC1−4アルキル、−OHまたは−OC1−4アルキル(例えば−OCH3)であり
(x) R16およびR17は独立してHまたはC1−4アルキルであり;
(xi) R18およびR19は独立してH、C1−4アルキルまたはアリール(例えばフェニル)であり、ここで、該アリールは場合により1個以上のハロ(例えばフルオロフェニル、例えば、4−フルオロフェニル)またはヒドロキシ(例えばヒドロキシフェニル、例えば、4−ヒドロキシフェニルまたは2−ヒドロキシフェニル)で置換されていてよく
(xii) R20はH、C1−4アルキル(例えばメチル)またはC3−7シクロアルキルであり、
(xiii) R21はC1−6アルキルである。〕
の化合物を提供する。
(i) R1はHまたはC1−4アルキル(例えばメチル)であり;
(ii) R4はHまたはC1−4アルキルであり、R2およびR3は、独立して、HまたはC1−4アルキル(例えばR2およびR3はいずれもメチルであるか、またはR2はHであり、R3はイソプロピルである)、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールアルコキシまたは(場合によりヘテロ)アリールアルキルであるか;
または
R2はHであり、R3およびR4は一体となって、ジ−、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成し
(好ましいのは、R3およびR4が一体となってcis配置を有し、例えば、炭素担持R3およびR4がそれぞれRおよびS配置を有するときである);
または
R5は式Vのピラゾロ部分の窒素に結合し、式A
ただし、X、YまたはZが窒素であるとき、それぞれR8、R9またはR10は存在せず;
(iv) R6はH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えばベンジル)、アリールアミノ(例えばフェニルアミノ)、ヘテロアリールアミノ、N,N−ジアルキルアミノ、N,N−ジアリールアミノまたはN−アリール−N−(アリールアルキル)アミノ(例えばN−フェニル−N−(1,1'−ビフェン−4−イルメチル)アミノ)であり;
(v) n=0または1であり;
(vi) n=1であるとき、Aは−C(R13R14)−であり、
ここで、R13およびR14は、独立して、HまたはC1−4アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールアルコキシまたは(場合によりヘテロ)アリールアルキルである。〕
の化合物である。
(i) R1はHまたはアルキルであり;
(ii) R2はH、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはアルコキシアリールアルキルであり;
(iii) R3はヘテロアリールメチルまたは式A
(iv) R4はアリールまたはヘテロアリールであり;
(v) R5はH、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、p−ベンジルアリールであり;
ただし、X、YまたはXが窒素であるならば、R8、R9またはR10はそれぞれ存在せず;
ここで、“alk”または“アルキル”はC1−6アルキルを指し、“シクロアルキル”はC3−6シクロアルキルを指す。〕
の化合物である。
(i) XはC1−6アルキレン(例えばメチレン、エチレンまたはプロプ−2−イン−1−イレン)であり;
(ii) Yは単結合、アルキニレン(例えば−C≡C−)、アリーレン(例えばフェニレン)またはヘテロアリーレン(例えばピリジレン)であり;
(iii) ZはH、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリジル、例えば、ピリド−2−イル)、ハロ(例えばF、Br、Cl)、ハロC1−6アルキル(例えばトリフルオロメチル)、−C(O)−R1、−N(R2)(R3)または場合によりNまたはOからなる群から選択される少なくとも1個の原子を含んでよいC3−7シクロアルキル(例えばシクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルまたはモルホリニル)であり;
(iv) R1はC1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、−OHまたは−OC1−6アルキル(例えば−OCH3)であり;
(v) R2およびR3は独立してHまたはC1−6アルキルであり;
(vi) R4およびR5は独立してH、C1−6アルキルまたは場合により1個以上のハロ(例えばフルオロフェニル、例えば、4−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えばヒドロキシフェニル、例えば、4−ヒドロキシフェニルまたは2−ヒドロキシフェニル)またはC1−6アルコキシで置換されていてよいアリール(例えばフェニル)であり;
(vii) ここで、X、YおよびZは独立し、場合により1個以上のハロ(例えばF、ClまたはBr)、C1−6アルキル(例えばメチル)、ハロC1−6アルキル(例えばトリフルオロメチル)で置換されていてよく、例えば、Zが1個以上のハロ(例えば6−フルオロピリド−2−イル、5−フルオロピリド−2−イル、6−フルオロピリド−2−イル、3−フルオロピリド−2−イル、4−フルオロピリド−2−イル、4,6−ジクロロピリド−2−イル)で置換されているヘテロアリール、例えば、ピリジルであり、ハロC1−6アルキル(例えば5−トリフルオロメチルピリド−2−イル)またはC1−6−アルキル(例えば5−メチルピリド−2−イル)であるかまたはZは1個以上のハロ(例えば4−フルオロフェニル)で置換されているアリール、例えば、フェニルである。〕
の化合物である。
(i) R1はHまたはC1−6アルキルであり;
(ii) R2は
H、
C1−6アルキル、
場合により1個以上のアミノで置換されていてよいC3−8シクロアルキル、
場合によりC1−6アルキルで置換されていてよいC3−8ヘテロシクロアルキル、
C3−8シクロアルキル−C1−6アルキル、
C1−6ハロアルキル、
C0−6アルキルアミノC0−6アルキル、
ヒドロキシC1−6アルキル、
アリールC0−6アルキル、
ヘテロアリールアルキル、
C1−6アルコキシアリールC1−6アルキルまたは
−G−Jであり、ここで
Gは単結合またはアルキレンであり;
Jは場合によりアルキルで置換されていてよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり;
(iii) R3は
a) −D−E−Fであり、ここで、
1. Dは単結合、C1−6アルキレンまたはアリールC1−6アルキレンであり;
2. EはC1−6アルキレン、アリーレン、C1−6アルキルアリーレン、アミノC1−6アルキレンまたはアミノであり;
3. Fは場合によりC1−6アルキルで置換されていてよいヘテロC3−8シクロアルキルであり;
(iv) R4は場合により1個以上のハロ、ヒドロキシ[[l]]またはC1−6アルコキシ[[,]]で置換されていてよいアリール;ヘテロアリール;またはヘテロC3−6シクロアルキルであり;
(v) R5はH、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールまたはp−ベンジルアリールであり;
ここで、“alk”、“アルキル”、“ハロアルキル”または“アルコキシ”はC1−6アルキルを指し、“シクロアルキル”はC3−8シクロアルキルを指す。〕
の化合物である。
(i) Qは−C(=S)−、−C(=N(R6))−または−C(R14)(R15)−であり;
(ii) R1はHまたはC1−6アルキル(例えばメチルまたはエチル)であり;
(iii) R2は
H、
C1−6アルキル(例えばイソプロピル、イソブチル、2−メチルブチルまたは2,2−ジメチルプロピル)であり、ここで、該アルキル基は場合により1個以上のハロ(例えばフルオロ)またはヒドロキシ(例えばヒドロキシC1−6アルキル、例えば1−ヒドロキシプロプ−2−イルまたは3−ヒドロキシ−2−メチルプロプル)で置換されていてよい、
ハロC1−6アルキル(例えばトリフルオロメチルまたは2,2,2−トリフルオロエチル)、
N(R14)(R15)−C1−6アルキル(例えば2−(ジメチルアミノ)エチルまたは2−アミノプロピル)、
アリールC0−6アルキル(例えばフェニルまたはベンジル)、ここで、該アリールは場合により1個以上のC1−6アルコキシで置換されていてよく、例えば、C1−6アルコキシアリールC0−6アルキル(例えば4−メトキシベンジル)、
ヘテロアリールC0−6アルキル(例えばピリジニルメチル)、ここで、該ヘテロアリールは場合により1個以上のアルコキシ(例えばC1−6アルコキシヘテロアリールC1−6アルキル)で置換されていてよく;
−G−Jであり、ここで、Gは単結合またはC1−6アルキレン(例えばメチレン)であり、JはC3−8シクロアルキルまたはヘテロC3−8シクロアルキル(例えばオキセタン−2−イル、ピロリジン−3−イル、ピロリジン−2−イル)であり、ここで、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は場合により1個以上の次のもので置換されていてよく
C1−6アルキルまたはアミノ、例えば、
−C0−4アルキル−C3−8シクロアルキル(例えば−C0−4アルキル−シクロペンチル、−C0−4アルキル−シクロヘキシルまたは−C0−4アルキル−シクロプロピル)、ここで、該シクロアルキルは場合により1個以上のC1−6アルキルまたはアミノ(例えば2−アミノシクロペンチルまたは2−アミノシクロヘキシル)で置換されていてよく、
−C0−4アルキル−C3−8ヘテロシクロアルキル(例えば−C0−4アルキル−ピロリジニル、例えば、−C0−4アルキルピロリジン−3−イル)ここで、該ヘテロシクロアルキルは場合により1個以上のC1−6アルキル(例えばメチル)で置換されていてよく、例えば、1−メチルピロリジン−3−イル、1−メチル−ピロリジン−2−イル、1−メチル−ピロリジン−2−イル−メチルまたは1−メチル−ピロリジン−3−イル−メチル)であり;
1) −D−E−Fであり、ここで
Dは単結合、C1−6アルキレン(例えばメチレン)またはアリールC1−6アルキレン(例えばベンジレンまたは−CH2C6H4−)であり;
Eは
単結合、
C1−4アルキレン(例えばメチレン、エチニレン、プロプ−2−イン−1−イレン)、C0−4アルキルアリーレン(例えばフェニレンまたは−C6H4−、−ベンジレン−または−CH2C6H4−)であり、ここで、アリーレン基は場合によりハロ(例えばClまたはF)で置換されていてよく、
ヘテロアリーレン(例えばピリジニレンまたはピリミジニレン)、
アミノC1−6アルキレン(例えば−CH2N(H)−)、
アミノ(例えば−N(H)−);
場合によりNまたはOから選択される1個以上のヘテロ原子を含んでよいC3−8シクロアルキレン(例えばピペリジニレン)であり、
FはH、
ハロ(例えばF、Br、Cl)、
C1−6アルキル(例えばイソプロピルまたはイソブチル)、
ハロC1−6アルキル(例えばトリフルオロメチル)、
アリール(例えばフェニル)、
場合によりN、SまたはOからなる群から選択される1個以上のヘテロ原子を含んでよく、場合によりC1−6アルキル(例えばメチルまたはイソプロピル)で置換されていてよいC3−8シクロアルキル(例えばシクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルまたはモルホリニル)、例えば、1−メチルピロリジン−2−イル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、ピペリジン−2−イル、1−メチルピペリジン−2−イル、1−エチルピペリジン−2−イル、
ヘテロアリール(例えばピリジル(例えばピリド−2−イル)、ピリミジニル(例えばピリミジン−2−イル)、チアジアゾリル(例えば1,2,3−チアジアゾール−4−イル)、ジアゾリル(例えばピラゾリル(例えばピラゾール−1−イル)またはイミダゾリル(例えばイミダゾール−1−イル、4−メチルイミダゾリル、1−メチルイミダゾール−2−イル))、トリアゾリル(例えば1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル(例えばテトラゾール−5−イル)、アルキルオキサジアゾリル(例えば5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール)であり、ここで、該ヘテロアリールは場合により1個以上のC1−6アルキル、ハロ(例えばフルオロ)またはハロC1−6アルキルで置換されていてよく;
C1−6アルコキシ、
−O−ハロC1−6アルキル(例えば−O−CF3)、
C1−6アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニルまたは−S(O)2CH3)、
−C(O)−R13であり、ここで、R13は−N(R14)(R15)、C1−6アルキル(例えばメチル)、−OC1−6アルキル(例えば−OCH3)、ハロC1−6アルキル(トリフルオロメチル)、アリール(例えばフェニル)またはヘテロアリール;
−N(R14)(R15)であるか;
または
2) 例えば、ハロC1−6アルキルで置換されている置換ヘテロアリールC1−6アルキルであるか;
または
3) 式Iのピラゾロ部分の窒素に結合し、式A
X、YおよびZは独立して、NまたはCであり、
R8、R9、R11およびR12は独立してHまたはハロゲン(例えばClまたはF)であり;
R10は
ハロゲン(例えばフルオロまたはクロロ)、
C1−6アルキル、
C3−8シクロアルキル、
ヘテロC3−8シクロアルキル(例えばピロリジニルまたはピペリジニル)、
ハロC1−6アルキル(例えばトリフルオロメチル)、
アリール(例えばフェニル)またはヘテロアリール(例えばピリジル(例えばピリド−2−イル)または例えば、チアジアゾリル(例えば1,2,3−チアジアゾール−4−イル)、ジアゾリル、トリアゾリル(例えば1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル(例えばテトラゾール−5−イル)、アルキルオキサジアゾリル(例えば5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えばピラゾール−1−イル)であり、
ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、場合により1個以上のC1−6アルキル(例えばメチル)、ハロゲン(例えばクロロまたはフルオロ)、ハロC1−6アルキル(例えばトリフルオロメチル)、ヒドロキシ、カルボキシ、−SHまたはさらなるアリールまたはヘテロアリール(例えばビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよく、
C1−6アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニル)、
アリールカルボニル(例えばベンゾイル)、
ヘテロアリールカルボニル、
C1−6アルコキシカルボニル(例えばメトキシカルボニル)、
アミノカルボニル、
−N(R14)(R15);
好ましくはR10は、場合により先に定義した置換基で置換されていてよい、例えば、場合によりハロまたはアルキルで置換されていてよいフェニル、ピリジル、ピペリジニルまたはピロリジニルであり;
ただし、X、YまたはXが窒素であるならば、R8、R9またはR10はそれぞれ存在せず;
H、
C1−6アルキル(例えばメチル、イソプロピル、イソブチル、n−プロピル)、
C3−8シクロアルキル(例えばシクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
C3−8ヘテロシクロアルキル(例えばピロリジニル(例えばピロリジン−3−イルまたはピロリジン−1−イル)、ピペリジニル(例えばピペリジン−1−イル)、モルホリニル)、
−C0−6アルキルアリール(例えばフェニルまたはベンジル)または
−C0−6アルキルヘテロアリール(例えばピリド−4−イル、ピリド−2−イルまたはピラゾール−3−イル)であり
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合により1個以上のハロ(例えば4−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば4−ヒドロキシフェニル)、C1−6アルキル、C1−6アルコキシまたは他のアリール基(例えばビフェニル−4−イルメチル)で置換されていてよく;
(vi) R6はH、C1−6アルキル(例えばメチルまたはエチル)またはC3−8シクロアルキルであり;
(vii) R14およびR15は独立してHまたはC1−6アルキルである。〕
の化合物である。
(i) Qは−C(=S)−、−C(=O)−、−C(=N(R7))−または−C(R14)(R15)−であり;
(ii) R1はHまたはC1−6アルキル(例えばメチルまたはエチル)であり;
(iii) R2はH、C1−6アルキル(例えばイソプロピル、イソブチル、2−メチルブチル、2,2−ジメチルプロピル)であり、ここで、該アルキル基は場合によりハロ(例えばフルオロ)またはヒドロキシ(例えば1−ヒドロキシプロパン−2−イル、3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)で置換されていてよく、例えば、R2はトリフルオロメチルまたは2,2,2−トリフルオロエチル、N(R14)(R15)−C1−6アルキル(例えば2−(ジメチルアミノ)エチルまたは2−アミノプロピル)、アリールC1−6アルキル(例えばフェニルまたはベンジル)、ヘテロアリールC1−6アルキル(例えばピリジニルメチル)、C1−6アルコキシアリール−C1−6アルキル(例えば4−メトキシベンジル)であってよく;
−G−Jであり、ここで
Gは単結合またはアルキレンであり(例えばメチレン)であり;Jは場合により1個以上のC1−6アルキル(例えば(l−メチルピロリジン−2−イル))、アミノ(例えば−NH2)で置換されていてよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(例えばオキセタン−2−イル、ピロリジン−3−イル、ピロリジン−2−イル)であり、例えば、−G−Jは場合により1個以上のC1−6アルキル、アミノ(例えば−NH2)、例えば、2−アミノシクロペンチルまたは2−アミノシクロヘキシルで置換されていてよい−C0−4アルキル−C3−8シクロアルキル(例えばシクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロプロピルメチル)であり、ここで、該シクロアルキルは場合によりNおよびOから選択される1個以上のヘテロ原子を含んでよく(例えばピロリジニル、例えば、ピロリジン−3−イルまたはピロリジン−2−イル、1−メチル−ピロリジン−2−イル、1−メチル−ピロリジン−3−イル、1−メチル−ピロリジン−2−イル−メチルまたは1−メチル−ピロリジン−3−イル−メチル);
1) −D−E−Fであり、ここで
Dは単結合、C1−6アルキレン(例えばメチレン)またはアリールアルキレン(例えばp−ベンジレンまたは−CH2C6H4−)であり;
Eは単結合、
C1−6アルキレン(例えばメチレン)、C2−6アルキニレン(例えばエチニレン、プロプ−2−イン−l−イレン)、エチニレン、プロプ−2−イン−1−イレン)、−Co−4アルキルアリーレン(例えばフェニレンまたは−C6H4−、−ベンジレン−または−CH2C6H4−)であり、ここで、アリーレン基は場合によりハロ(例えばClまたはF)で置換されていてよく、ヘテロアリーレン(例えばピリジニレンまたはピリミジニレン)、アミノC1−6アルキレン(例えば−CH2N(H)−)、アミノ(例えば−N(H)−);
場合によりNまたはOから選択される1個以上のヘテロ原子を含んでよいC3−8シクロアルキレン(例えばピペリジニレン)であり、
FはH、
ハロ(例えばF、Br、Cl)、C1−6アルキル(例えばイソプロピルまたはイソブチル)、ハロC1−6アルキル(例えばトリフルオロメチル)、
アリール(例えばフェニル)、
場合によりNまたはOからなる群から選択される少なくとも1個の原子を含んでよいC3−8シクロアルキル(例えばシクロペンチル、N−シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルまたはモルホリニル)であり、該シクロアルキルは場合によりC1−6アルキル(例えばメチルまたはイソプロピル)で置換されていてよく、例えば、l−メチルピロリジン−2−イル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、ピペリジン−2−イル、l−メチルピペリジン−2−イル、1−エチルピペリジン−2−イル、場合によりC1−6アルキルで置換されていてよいヘテロアリール(例えばピリジル(例えばピリド−2−イル)、ピリミジニル(例えばピリミジン−2−イル)、チアジアゾリル(例えば1,2,3−チアジアゾール−4−イル)、ジアゾリル(例えばピラゾリル(例えばピラゾール−1−イル)またはイミダゾリル(例えばイミダゾール−1−イル、4−メチルイミダゾリル、l−メチルイミダゾール−2−イル)、トリアゾリル(例えば1,2,4−トリアゾール−l−イル)、テトラゾリル(例えばテトラゾール−5−イル)、アルコキサジアゾリル(例えば5−メチル−l,2,4−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えばピラゾール−1−イル)であり、ここで、該ヘテロアリールは、場合によりハロ(例えばフルオロ)またはハロC1−6アルキルで置換されていてよく、例えば、6−フルオロピリド−2−イル;アミノ(例えば−NH2)、C1−6アルコキシ、−O−ハロC1−6アルキル(例えば−O−CF3)、C1−6アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニルまたは−S(O)2CH3)、
−C(O)−R13、
−N(R14)(R15);または
3) 式Iのピロロ部分の窒素に結合し、式A
C1−6アルコキシ(例えばメトキシ)、C3−8シクロアルキル、ヘテロC3−8シクロアルキル(例えばピロリジニル)、ハロC1−6アルキル(例えばトリフルオロメチル)、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリジル(例えばピリド−2−イル)または例えば、チアジアゾリル(例えばl,2,3−チアジアゾール−4−イル)、ジアゾリル(例えばイミダゾリルまたはピラゾリル)、トリアゾリル(例えば1,2,4−トリアゾール−l−イル)、テトラゾリル(例えばテトラゾール−5−イル)、アルコキサジアゾリル(例えば5−メチル−l,2,4−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えばピラゾール−1−イル)、C1−6アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニル)、アリールカルボニル(例えばベンゾイル)、ヘテロアリールカルボニル、
アルコキシカルボニル(例えばメトキシカルボニル)、アミノカルボニルであり;ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、場合により1個以上のC1−6アルキル(例えばメチル)、ハロゲン(例えばクロロまたはフルオロ)、ハロC1−6アルキル(例えばトリフルオロメチル)、ヒドロキシ、カルボキシ、−SHまたはさらなるアリールまたはヘテロアリール(例えばビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよく、好ましくはR10はフェニルまたはピリジル、例えば、場合により先に定義した置換基で置換されていてよい2−ピリジルであり;
ただし、X、YまたはXが窒素であるならば、R8、R9またはR10はそれぞれ存在せず;
C3−8シクロアルキル(例えばシクロペンチル)、C3−8ヘテロシクロアルキル(例えばピロリジン−3−イル)、アリール(例えばフェニル)またはヘテロアリール(例えばピリド−4−イル、ピリド−2−イルまたはピラゾール−3−イル)であり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合によりハロ(例えば4−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば4−ヒドロキシフェニル)、C1−6アルキル、C1−6アルコキシまたは他のアリール基(例えばビフェニル−4−イルメチル)で置換されていてよく;
(vi) R6はH、C1−6アルキル(例えばメチル)、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、アリールオキシ、−N(R16)(R17)、オキソ(例えば=O)またはC3−8シクロアルキルであり;
(vii) R7はH、C1−6アルキル(例えばメチル)またはC3−8シクロアルキルであり、ここで、該シクロアルキルは場合により1個以上のオキソで置換されていてよく(例えば2,5−ジオキソピロリジン−1−イル);
(viii) R13は−N(R14)(R15)、C1−6アルキル(例えばメチル)、−OC1−6アルキル(例えば−OCH3)、ハロC1−6アルキル(トリフルオロメチル)、アリール(例えばフェニル)またはヘテロアリールであり;
(ix) R14およびR15は独立してHまたはC1−6アルキルであり;
(x) R16およびR17は独立してH、C1−6アルキル、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合によりハロ(例えばフルオロ)、C1−6アルコキシ(例えばメトキシ)で置換されていてよい。〕
の化合物である。
(i) LはS、SOまたはSO2であり;
(ii) R2はHまたはC1−6アルキル(例えばメチルまたはエチル)であり;
(iii) R2は
H、
C1−6アルキル(例えばイソプロピル、イソブチル、ネオペンチル、2−メチルブチル、2,2−ジメチルプロピル)であり、ここで、該アルキル基は場合によりハロ(例えばフルオロ)またはヒドロキシ(例えば1−ヒドロキシプロパン−2−イル、3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)で置換されていてよく、場合により1個以上のアミノ(例えば−NH2)で置換されていてよい−C0−4アルキル−C3−8シクロアルキル(例えばシクロペンチル、シクロヘキシル)、例えば、2−アミノシクロペンチルまたは2−アミノシクロヘキシル)であり、ここで、該シクロアルキルは場合によりNおよびOから選択される1個以上のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりC1−6アルキル(例えば1−メチル−ピロリジン−2−イル、1−メチル−ピロリジン−3−イル、1−メチル−ピロリジン−2−イル−メチルまたは1−メチル−ピロリジン−3−イル−メチル)、場合によりC1−6アルキル(例えばメチル)で置換されていてよいC3−8ヘテロシクロアルキル(例えばピロリジニル、例えば、ピロリジン−3−イル)、例えば、l−メチルピロリジン−3−イル、C3−8シクロアルキル−C1−6アルキル(例えばシクロプロピルメチル)、ハロC1−6アルキル(例えばトリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル)、−N(R14)(R15)−C1−6アルキル(例えば2−(ジメチルアミノ)エチル、2−アミノプロピル)、ヒドロキシC1−6アルキル(例えば(例えば3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル、1−ヒドロキシプロプ−2−イル)、アリールC0−6アルキル(例えばベンジル)、ヘテロアリールC1−6アルキル(例えばピリジニルメチル)、C1−6アルコキシアリールC1−6アルキル(例えば4−メトキシベンジル)で置換されていてよく;
−G−Jであり、ここで、Gは単結合またはアルキレンであり(例えばメチレン);
Jは場合によりC1−6アルキル(例えば(l−メチルピロリジン−2−イル))で置換されていてよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(例えばオキセタン−2−イル、ピロリジン−3−イル、ピロリジン−2−イル)であり;
アリールカルボニル(例えばベンゾイル)またはヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル(例えばメトキシカルボニル)、アミノカルボニルであり;好ましくはフェニル、ピリジル、例えば、2−ピリジル、ピペリジニルまたはピロリジニルであり;ここで、アリール、ヘテロアリールシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは場合により1個以上のハロ(例えばFまたはCl)、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−4ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)および/または−SH(例えばトリフルオロメチル)および/または−SHで置換されていてよく、ただし、X、YまたはXが窒素であるならば、R8、R9またはR10はそれぞれ存在せず;
(v) R4は
H、C1−6アルキル(例えばメチル、イソプロピル)、
C3−8シクロアルキル(例えばシクロペンチル)、C3−8ヘテロシクロアルキル(例えばピロリジン−3−イル)、アリール(例えばフェニル)またはヘテロアリール(例えばピリド−4−イル、ピリド−2−イルまたはピラゾール−3−イル)であり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合によりハロ(例えば4−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば4−ヒドロキシフェニル)、C1−6アルキル、C1−6アルコキシまたは他のアリール基(例えばビフェニル−4−イルメチル)で置換されていてよく;
(vi) R14およびR15は独立してHまたはC1−6アルキルである。〕
の化合物である。
(a) ここで使用する“アルキル”は、好ましくは飽和の、好ましくは1〜6個の炭素原子を有する、飽和または不飽和炭化水素基であり、これは直鎖でも分枝鎖でもよく、場合により、例えば、ハロゲン(例えばクロロまたはフルオロ)、ヒドロキシまたはカルボキシで一、二または三置換されていてよい。
本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩は、ここに記載し、ここに例示する方法を使用しておよびそれらに類似する方法によりおよび化学分野で知られる方法により、製造し得る。このような方法は下記のものを含むが、これらに限定されない。これらの方法のための出発物質は、市販されていないならば、既知化合物の合成に類似するまたは準ずる技術を使用して、化学分やから選択される方法により製造し得る。
BuLi=n−ブチルリチウム
ButOH=tert−ブチルアルコール、
CAN=硝酸アンモニウムセリウム(IV)、
DIPEA=ジイソプロピルエチルアミン、
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド、
DMSO=ジメチルスルホキシド、
Et2O=ジエチルエーテル、
EtOAc=酢酸エチル、
equiv.=当量、
h=時間、
HPLC=高速液体クロマトグラフィー、
LDA=リチウムジイソプロピルアミド
MeOH=メタノール、
NBS=N−ブロモスクシンイミド
NCS=N−クロロスクシンイミド
NaHCO3=重炭酸ナトリウム、
NH4OH=水酸化アンモニウム、
Pd2(dba)3=トリス[ジベンジリデンアセトン]ジパラジウム(0)
PMB=p−メトキシベンジル、
POCl3=オキシ塩化リン、
SOCl2=塩化チオニル、
TFA=トリフルオロ酢酸、
TFMSA=トリフルオロメタンスルホン酸
THF=テトラヒドロフラン。
本発明の化合物は、例えば、ドーパミンおよび一酸化窒素(NO)のような環状ヌクレオチドの合成阻害またはレベル減少が原因のPDE1発現増加またはcGMP/PKG活性の発現減少の結果としての、cGMP/PKG仲介経路の混乱または損傷により特徴付けられる疾患の処置に有用である。PDE1Aの阻害により、例えば、この作用は、cGMP/PKGシグナル伝達(例えばcGMP増強)の減弱を逆転または予防し、この作用が心肥大を調節すると考えられる。それゆえに、ここに記戴する好ましいPDE1阻害剤、例えば、先に記戴したPDE1阻害剤、例えば、式Ia、Ib、IIa、IIb、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XIの化合物の投与または使用は、心肥大を制御する(例えば心肥大を予防するおよび/または逆転させる)可能性のある手段を提供し、ある態様において、多様な心血管疾患および障害の処置を提供する。
IMAPホスホジエステラーゼアッセイキットを使用するインビトロPDEIB阻害の測定
ホスホジエステラーゼIB(PDEIB)は、環状グアノシン一リン酸(cGMP)を5'−グアノシン一リン酸(5'−GMP)に変換するカルシウム/カルモジュリン依存性ホスホジエステラーゼ酵素である。PDEIBはまた修飾cGMP基質、例えば蛍光分子cGMP−フルオレセインを、対応するGMP−フルオレセインに変換できる。cGMP−フルオレセインからのGMP−フルオレセインの産生は、例えば、IMAP(Molecular Devices, Sunnyvale, CA)固定化金属親和性粒子試薬を使用して定量できる。
物質:Molecular Devices(Sunnyvale, CA)から入手可能であるIMAP試薬(反応緩衝液、結合緩衝液、FL−GMPおよびIMAPビーズ)以外、全ての化学物質はSigma-Aldrich(St. Louis, MO)から入手可能である。
心肥大の阻止
本発明の選択的PDE1阻害剤を、マウスをイソプロテレノールで処置したマウスモデルで試験する。このようなモデルは、心臓または心臓組織の拡張を含む疾患または障害、例えば、うっ血性心疾患の推定に有効であり得る。
細胞スクリーニングシステム
一次ヒト心筋細胞
一次ヒト心筋細胞は、適切な収縮力を達成するためのカルシウムとcAMPの相乗作用を含む、独特なシグナル伝達系を含む。cGMPは、心疾患の指標である肥大型応答を予防する細胞機能の重要なモジュレーターであり、PDE1Cはこれらの細胞で豊富である。
一次ヒト平滑筋細胞はPDE1CならびにPDE3、4を含む。その結果、一次ヒト平滑筋細胞は心疾患における病理の重要なメディエーターであり得る。
心疾患進行中、心疾患PDE1Bの一部の炎症性要素は、好中球からマクロファージへの分化の過程の間に上方制御され得る。
mdxマウスモデル
mdxマウスモデルを、デュシェンヌ型筋ジストロフィーの筋変性および再生の理解のために使用する。
Claims (22)
- 処置を必要とする患者にPDE1阻害剤を投与することを含む、cGMP/PKG依存性シグナル伝達経路(例えば心臓組織における)の調節(例えば増強)により軽減しうる状態(例えば心血管疾患)の処置または予防方法。
- PDE1阻害剤が、遊離形態または塩形態の、式II
(i) QはC(=O)、C(=S)、C(=N(R20))またはCH2であり;
(ii) Lは単結合、−N(H)−、−CH2−、−S−、−S(O)−または−S(O2)−であり;
(iii) R1はHまたはC1−4アルキル(例えばメチル)であり;
(iv) R4はHまたはC1−6アルキル(例えばメチルまたはイソプロピル)であり、R2およびR3は独立して、
H
場合によりハロまたはヒドロキシで置換されていてよいC1−6アルキル(例えばメチル、イソプロピル)(例えばR2およびR3はいずれもメチルであるか、またはR2がHであり、R3がメチル、エチル、イソプロピルまたはヒドロキシエチルである)、
アリール、
ヘテロアリール、
(場合によりヘテロ)アリールアルコキシ、
(場合によりヘテロ)アリールC1−6アルキルであるか;または
R2およびR3は一体となって3〜6員環を形成する;
または
R2はHであり、R3およびR4は一体となって、ジ−、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成し
(好ましいのは、R3およびR4が一体となってcis配置を有し、例えば、炭素担持R3およびR4がそれぞれRおよびS配置を有するときである);
または
(v) R5は
g) −D−E−Fであって、ここで
DはC1−4アルキレン(例えばメチレン、エチレンまたはプロプ−2−イン−1−イレン)であり;
Eは単結合、C2−4アルキニレン(例えば−C≡C−)、アリーレン(例えばフェニレン)またはヘテロアリーレン(例えばピリジレン)であり;
FはH、
アリール(例えばフェニル)、
ヘテロアリール(例えばピリジル、ジアゾリル、トリアゾリル、例えば、ピリド−2−イル、イミダゾール−1−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、
ハロ(例えばF、Br、Cl)、
ハロC1−4アルキル(例えばトリフルオロメチル)、
−C(O)−R15、
−N(R16)(R17)または
場合によりNまたはOからなる群から選択される少なくとも1個の原子を含んでよいC3−7シクロアルキル(例えばシクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル(例えばピロリジン−3−イル)、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルまたはモルホリニル)であり;
ここで、D、EおよびFは独立し、場合により1個以上のハロ(例えばF、ClまたはBr)、C1−4アルキル(例えばメチル)、ハロC1−4アルキル(例えばトリフルオロメチル)、C1−4アルコキシ(例えばメトキシ)、ヒドロキシ、C1−4カルボキシまたはさらなるアリールまたはヘテロアリール(例えばビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよく、
例えば、Fはヘテロアリール、例えば、1個以上のハロ(例えば6−フルオロピリド−2−イル、5−フルオロピリド−2−イル、6−フルオロピリド−2−イル、3−フルオロピリド−2−イル、4−フルオロピリド−2−イル、4,6−ジクロロピリド−2−イル)、ハロC1−4アルキル(例えば5−トリフルオロメチルピリド−2−イル)またはC1−4アルキル(例えば5−メチルピリド−2−イル)で置換されているピリジルであるかまたはFは1個以上のハロ(例えば4−フルオロフェニル)で置換されているアリール、例えば、フェニルであるか、またはFは場合によりC1−6アルキルで置換されていてよいC3−7ヘテロシクロアルキル(例えばピロリジニル)(例えば1−メチルピロリジン−3−イル)であるか;または
h) 例えば、ハロC1−4アルキルで置換されている置換ヘテロアリールアルキルであり;
i) 式II−AまたはII−Bのピロロ部分の窒素上に結合し、式A
ハロゲン、
C1−4アルキル、
ハロC1−4アルキル(例えばトリフルオロメチル)
C1−4アルコキシ(例えばメトキシ)、
C3−7シクロアルキル、
ヘテロC3−7シクロアルキル(例えばピロリジニルまたはピペリジニル)、
C1−4ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、
アリール(例えばフェニル)、
ヘテロアリール(例えばピリジル(例えばピリド−2−イルまたはピリド−4−イル)またはチアジアゾリル(例えば1,2,3−チアジアゾール−4−イル))、ジアゾリル(例えばイミダゾール−1−イル)、トリアゾリル(例えば1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル、
アリールカルボニル(例えばベンゾイル)、
アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニル)、
ヘテロアリールカルボニルまたは
アルコキシカルボニル;
ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、独立して、場合により1個以上のC1−4アルキル(例えばメチル)、ハロゲン(例えばクロロまたはフルオロ)、ハロC1−4アルキル(例えばトリフルオロメチル)、ヒドロキシ、C1−4カルボキシ、−SHまたはさらなるアリール、ヘテロアリール(例えばビフェニルまたはピリジルフェニル)またはC3−8シクロアルキルで置換されていてよく、
好ましくはR10は、場合により先に定義した置換基で置換されていてよい、例えば、場合によりハロまたはアルキルで置換されていてよいフェニル、ピリジル、ピペリジニルまたはピロリジニルであり
ただし、X、YまたはZが窒素であるとき、それぞれR8、R9またはR10は存在せず;
(vi) R6は
H、
C1−4アルキル(例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソブチル)、
C3−7シクロアルキル(例えばシクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
ヘテロC3−7シクロアルキル(例えばピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル)、
アリール(例えばフェニル)、
ヘテロアリール(例えばピリド−4−イル)、
アリールC1−4アルキル(例えばベンジル)、
アリールアミノ(例えばフェニルアミノ)、
ヘテロアリールアミノ、
N,N−ジC1−4アルキルアミノ、
N,N−ジアリールアミノ、
N−アリール−N−(アリールC1−4アルキル)アミノ(例えばN−フェニル−N−(1,1'−ビフェン−4−イルメチル)アミノ)または
−N(R18)(R19)であり、
ここで、アリールおよびヘテロアリールは、場合により1個以上のC1−4アルキル(例えばメチル)、ハロゲン(例えばクロロまたはフルオロ)、ハロC1−4アルキル(例えばトリフルオロメチル)、ヒドロキシ、C1−4カルボキシまたはさらなるアリール、ヘテロアリール(例えばビフェニルまたはピリジルフェニル)またはC3−8シクロアルキルで置換されていてよく;
(vii) R7はH、C1−6アルキル(例えばメチルまたはエチル)、ハロゲン(例えばCl)、−N(R18)(R19)、ヒドロキシまたはC1−6アルコキシであり;
(viii) n=0または1であり;
(ix) n=1であるとき、Aは−C(R13R14)−であり、ここで、R13およびR14は、独立して、HまたはC1−4アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールC1−4アルコキシ、(場合によりヘテロ)アリールC1−4アルキルであるかまたはR14はR2またはR4と架橋を形成でき;
(x) R15はC1−4アルキル、ハロC1−4アルキル、−OHまたは−OC1−4アルキル(例えば−OCH3)であり
(xi) R16およびR17は独立してHまたはC1−4アルキルであり;
(xii) R18およびR19は独立して
H、
C1−4アルキル(例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソブチル)、
C3−8シクロアルキル(例えばシクロヘキシルまたはシクロペンチル)、
ヘテロC3−8シクロアルキル(例えばピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル)、
アリール(例えばフェニル)または
ヘテロアリール(例えばピリジル)であり、
ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、場合により次の1個以上で置換されていてよく
ハロ(例えばフルオロフェニル、例えば、4−フルオロフェニル)、
ヒドロキシ(例えばヒドロキシフェニル、例えば、4−ヒドロキシフェニルまたは2−ヒドロキシフェニル)、
C1−4アルキル(例えばメチル)、
ハロC1−4アルキル(例えばトリフルオロメチル)、
C1−4カルボキシまたは
さらなるアリール、ヘテロアリール(例えばビフェニルまたはピリジルフェニル)またはC3−8シクロアルキル、
(xiii) R20はH、C1−4アルキルまたはC3−7シクロアルキルである。〕
の化合物である、請求項1に記戴の方法。 - PDE1阻害剤が、遊離形態または塩形態の、式I
(i) QはC(=O)、C(=S)、C(=N(R20))またはCH2であり;
(ii) Lは単結合、−N(H)−、−CH2−、−S−、−S(O)−または−S(O2)−であり;
(iii) R1はHまたはC1−4アルキル(例えばメチル)であり;
(iv) R4はHまたはC1−6アルキル(例えばメチルまたはイソプロピル)であり、R2およびR3は独立して、
Hまたは場合によりハロまたはヒドロキシで置換されていてよいC1−6アルキル(例えばメチル、イソプロピル)(例えばR2およびR3はいずれもメチルであるか、またはR2がHであり、R3がメチル、エチル、イソプロピルまたはヒドロキシエチルである)、
アリール、
ヘテロアリール、
(場合によりヘテロ)アリールアルコキシまたは
(場合によりヘテロ)アリールC1−6アルキルであるか;
または
R2はHであり、R3およびR4は一体となって、ジ−、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成し
(好ましいのは、R3およびR4が一体となってcis配置を有し、例えば、炭素担持R3およびR4がそれぞれRおよびS配置を有するときである);
(v) R5は
d) −D−E−Fであって、ここで
DはC1−4アルキレン(例えばメチレン、エチレンまたはプロプ−2−イン−1−イレン)であり;
Eは単結合、C2−4アルキニレン(例えば−C≡C−)、アリーレン(例えばフェニレン)またはヘテロアリーレン(例えばピリジレン)であり;
FはH、
アリール(例えばフェニル)、
ヘテロアリール(例えばピリジル、ジアゾリル、トリアゾリル、例えば、ピリド−2−イル、イミダゾール−1−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、
ハロ(例えばF、Br、Cl)、
ハロC1−4アルキル(例えばトリフルオロメチル)、
−C(O)−R15、
−N(R16)(R17)または
場合によりNまたはOからなる群から選択される少なくとも1個の原子を含んでよいC3−7シクロアルキル(例えばシクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル(例えばピロリジン−3−イル)、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルまたはモルホリニル)であり;
ここで、D、EおよびFは独立し、場合により1個以上のハロ(例えばF、ClまたはBr)、C1−4アルキル(例えばメチル)、ハロC1−4アルキル(例えばトリフルオロメチル)で置換されていてよく、例えば、Fはヘテロアリール、例えば、1個以上のハロ(例えば6−フルオロピリド−2−イル、5−フルオロピリド−2−イル、6−フルオロピリド−2−イル、3−フルオロピリド−2−イル、4−フルオロピリド−2−イル、4,6−ジクロロピリド−2−イル)、ハロC1−4アルキル(例えば5−トリフルオロメチルピリド−2−イル)またはC1−4アルキル(例えば5−メチルピリド−2−イル)で置換されているピリジルであるかまたはFは1個以上のハロ(例えば4−フルオロフェニル)で置換されているアリール、例えば、フェニルであるか、またはFは場合によりC1−6アルキルで置換されていてよいC3−7ヘテロシクロアルキル(例えばピロリジニル)(例えば1−メチルピロリジン−3−イル)であるか;または
e) 例えば、ハロアルキルで置換されている、置換ヘテロアリールアルキルであり;
f) 式I−AまたはI−Bのピロロ部分の窒素に結合し、式A
ハロゲン、
C1−4アルキル、
C3−7シクロアルキル、
C1−4ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、
アリール(例えばフェニル)、
ヘテロアリール(例えばピリジル(例えばピリド−2−イル)またはチアジアゾリル(例えば1,2,3−チアジアゾール−4−イル))、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、
アリールカルボニル(例えばベンゾイル)、
アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニル)、
ヘテロアリールカルボニルまたは
アルコキシカルボニルであり;
ただし、X、YまたはZが窒素であるとき、それぞれR8、R9またはR10は存在せず;
(vi) R6は
H、
C1−4アルキル、
C3−7シクロアルキル(例えばシクロペンチル)、
アリール(例えばフェニル)、
ヘテロアリール(例えばピリド−4−イル)、
アリールC1−4アルキル(例えばベンジル)、
アリールアミノ(例えばフェニルアミノ)、
ヘテロアリールアミノ、
N,N−ジC1−4アルキルアミノ、
N,N−ジアリールアミノ、
N−アリール−N−(アリールC1−4アルキル)アミノ(例えばN−フェニル−N−(1,1'−ビフェン−4−イルメチル)アミノ)または
−N(R18)(R19)であり;
ここで、アリールまたはヘテロアリールは場合により1個以上のハロ(例えばF、Cl)、ヒドロキシまたはC1−6アルコキシで置換されていてよく;
(vii) R7はH、C1−6アルキル、ハロゲン(例えばCl)、−N(R18)(R19)であり;
(viii) n=0または1であり;
(ix) n=1であるとき、Aは−C(R13R14)−であり、ここで、R13およびR14は、独立して、HまたはC1−4アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールC1−4アルコキシまたは(場合によりヘテロ)アリールC1−4アルキルであり;
(x) R15はC1−4アルキル、ハロC1−4アルキル、−OHまたは−OC1−4アルキル(例えば−OCH3)であり
(xi) R16およびR17は独立してHまたはC1−4アルキルであり;
(xii) R18およびR19は独立してH、C1−4アルキルまたはアリール(例えばフェニル)であり、ここで、該アリールは場合により1個以上のハロ(例えばフルオロフェニル、例えば、4−フルオロフェニル)またはヒドロキシ(例えばヒドロキシフェニル、例えば、4−ヒドロキシフェニルまたは2−ヒドロキシフェニル)で置換されていてよく
(xiii) R20はH、C1−4アルキルまたはC3−7シクロアルキルである。〕
の化合物である、請求項1に記戴の方法。 - PDE1阻害剤が、遊離形態または塩形態の、式III
(i) QはC(=S)、C(=N(R20))またはCH2であり;
(ii) Lは単結合、−N(H)−、−CH2−であり;
(iii) R1はHまたはC1−4アルキル(例えばメチルまたはエチル)であり;
(iv) R4はHまたはC1−6アルキル(例えばメチル、イソプロピル)であり、R2およびR3は独立して:
Hまたは場合によりハロまたはヒドロキシで置換されていてよいC1−6アルキル(例えばメチルまたはイソプロピル)(例えばR2およびR3はいずれもメチルであるか、またはR2がHであり、R3がメチル、エチル、イソプロピルまたはヒドロキシエチルである)、
アリール、
ヘテロアリール、
(場合によりヘテロ)アリールアルコキシ、
(場合によりヘテロ)アリールC1−6アルキルまたは
R2およびR3は一体となって3〜6員環を形成する;
または
R2はHであり、R3およびR4は一体となって、ジ−、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成し
(好ましいのは、R3およびR4が一体となってcis配置を有し、例えば、炭素担持R3およびR4がそれぞれRおよびS配置を有するときである);
(v) R5は
j) −D−E−Fであって、ここで
DはC1−4アルキレン(例えばメチレン、エチレンまたはプロプ−2−イン−1−イレン)であり;
Eは単結合、C2−4アルキニレン(例えば−C≡C−)、アリーレン(例えばフェニレン)またはヘテロアリーレン(例えばピリジレン)であり;
FはH、
アリール(例えばフェニル)、
ヘテロアリール(例えばピリジル、ジアゾリル、トリアゾリル、例えば、ピリド−2−イル、イミダゾール−1−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、
ハロ(例えばF、Br、Cl)、
ハロC1−4アルキル(例えばトリフルオロメチル)、
−C(O)−R15、
−N(R16)(R17)、
−S(O)2R21または
場合によりNまたはOからなる群から選択される少なくとも1個の原子を含んでよいC3−7シクロアルキル(例えばシクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル(例えばピロリジン−3−イル)、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルまたはモルホリニル)であり;
ここで、D、EおよびFは独立し、場合により次の1個以上で置換されていてよく:
ハロ(例えばF、ClまたはBr)、
C1−4アルキル(例えばメチル)、
ハロC1−4アルキル(例えばトリフルオロメチル)、
C1−4アルコキシ)または
C1−4アルキル(例えば5−メチルピリド−2−イル)、
例えば、Fは1個以上のハロ(例えば6−フルオロピリド−2−イル、5−フルオロピリド−2−イル、6−フルオロピリド−2−イル、3−フルオロピリド−2−イル、4−フルオロピリド−2−イル、4,6−ジクロロピリド−2−イル)で置換されているヘテロアリール、例えば、ピリジルであるか、
またはFは1個以上のハロ(例えば4−フルオロフェニル)で置換されているアリール、例えば、フェニルであるか
またはFは場合によりC1−6アルキルで置換されていてよいC3−7ヘテロシクロアルキル(例えばピロリジニル)(例えば1−メチルピロリジン−3−イル)であるか;
または
k) 例えば、ハロアルキルで置換されている、置換ヘテロアリールアルキルであり;
l) 式IIIのピラゾロン部分の窒素に結合し、式A
ハロゲン、
C1−4アルキル、
C3−7シクロアルキル、
hetC3−7シクロアルキル(例えばピロリジニルまたはピペリジニル)、
C1−4ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、
アリール(例えばフェニル)、
ヘテロアリール(例えばピリジル(例えばピリド−2−イル)またはチアジアゾリル(例えば1,2,3−チアジアゾール−4−イル))、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、
アリールカルボニル(例えばベンゾイル)、
アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニル)、
ヘテロアリールカルボニルまたは
アルコキシカルボニル;
ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、独立し、場合により1個以上のハロ(例えばFまたはCl)、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、−SHで置換されていてよく;
好ましくはR10は、場合により先に定義した置換基で置換されていてよい、例えば、場合によりハロまたはアルキルで置換されていてよいフェニル、ピリジル、ピペリジニルまたはピロリジニルであり
ただし、X、YまたはZが窒素であるとき、それぞれR8、R9またはR10は存在せず;
(vi) R6は
H、
C1−4アルキル、
C3−7シクロアルキル(例えばシクロペンチル)、
アリール(例えばフェニル)、
ヘテロアリール(例えばピリジル、例えば、ピリド−4−イル)、
アリールC1−4アルキル(例えばベンジル)、
アリールアミノ(例えばフェニルアミノ)、
ヘテロアリールアミノ、
N,N−ジC1−4アルキルアミノ、
N,N−ジアリールアミノ、
N−アリール−N−(アリールC1−4アルキル)アミノ(例えばN−フェニル−N−(1,1'−ビフェン−4−イルメチル)アミノ)または
−N(R18)(R19)であり;
ここで、アリールまたはヘテロアリールは、場合により1個以上のハロ(例えばF、Cl)、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C3−8シクロアルキルで置換されていてよく、例えば、R6は4−ヒドロキシフェニルまたは4−フルオロフェニルであり、
(vii) n=0または1であり;
(viii) n=1であるとき、Aは−C(R13R14)−であり、ここで、R13およびR14は、独立して、HまたはC1−4アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールC1−4アルコキシ,(場合によりヘテロ)アリールC1−4アルキルであるかまたはR13またはR14はR2またはR4と架橋を形成でき;
(ix) R15はC1−4アルキル、ハロC1−4アルキル、−OHまたは−OC1−4アルキル(例えば−OCH3)であり
(x) R16およびR17は独立してHまたはC1−4アルキルであり;
(xi) R18およびR19は独立して
H、
C1−4アルキル、
C3−8シクロアルキル、
ヘテロC3−8シクロアルキル、
アリール(例えばフェニル)または
ヘテロアリールであり、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合により次の1個以上で置換されていてよく
ハロ(例えばフルオロフェニル、例えば、4−フルオロフェニル)、
ヒドロキシ(例えばヒドロキシフェニル、例えば、4−ヒドロキシフェニルまたは2−ヒドロキシフェニル)、
C1−6アルキル、
ハロC1−6アルキル、
C1−6アルコキシ、
アリール、
ヘテロアリールまたは
C3−8シクロアルキルであり;
(xii) R20はH、C1−4アルキル(例えばメチル)またはC3−7シクロアルキルであり、
(xiii) R21はC1−6アルキルである。〕
の化合物である、請求項1に記戴の方法。 - PDE1阻害剤が、遊離形態または塩形態の、式IV
(i) QはC(=S)、C(=N(R20))またはCH2であり;
(ii) Lは単結合、−N(H)−、−CH2−であり;
(iii) R1はHまたはC1−4アルキル(例えばメチルまたはエチル)であり;
(iv) R4はHまたはC1−6アルキル(例えばメチル、イソプロピル)であり、R2およびR3は独立して、Hまたは場合によりハロまたはヒドロキシで置換されていてよいC1−6アルキル(例えばメチルまたはイソプロピル)(例えばR2およびR3はいずれもメチルであるか、またはR2がHであり、R3がメチル、エチル、イソプロピルまたはヒドロキシエチルである)、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールアルコキシまたは(場合によりヘテロ)アリールC1−6アルキルであるか;
または
R2はHであり、R3およびR4は一体となって、ジ−、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成し
(好ましいのは、R3およびR4が一体となってcis配置を有し、例えば、炭素担持R3およびR4がそれぞれRおよびS配置を有するときである);
(v) R5は
d) −D−E−Fであって、ここで
DはC1−4アルキレン(例えばメチレン、エチレンまたはプロプ−2−イン−1−イレン)であり;
Eは単結合、C2−4アルキニレン(例えば−C≡C−)、アリーレン(例えばフェニレン)またはヘテロアリーレン(例えばピリジレン)であり;
FはH、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリジル、ジアゾリル、トリアゾリル、例えば、ピリド−2−イル、イミダゾール−1−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、ハロ(例えばF、Br、Cl)、ハロC1−4アルキル(例えばトリフルオロメチル)、−C(O)−R15、−N(R16)(R17)、−S(O)2R21または場合によりNまたはOからなる群から選択される少なくとも1個の原子を含んでよいC3−7シクロアルキル(例えばシクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル(例えばピロリジン−3−イル)、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルまたはモルホリニル)であり;
ここで、D、EおよびFは独立し、場合により次の1個以上で置換されていてよく:
ハロ(例えばF、ClまたはBr)、
C1−4アルキル(例えばメチル)、
ハロC1−4アルキル(例えばトリフルオロメチル)、
例えば、Fはヘテロアリール、例えば、
またはFは1個以上のハロ(例えば4−フルオロフェニル)で置換されているアリール、例えば、フェニルであるか
またはFは場合によりC1−6アルキルで置換されていてよいC3−7ヘテロシクロアルキル(例えばピロリジニル)(例えば1−メチルピロリジン−3−イル)であるか;
または
e) 例えば、ハロアルキルで置換されている、置換ヘテロアリールアルキルであり;
f) 式IVのピラゾロ部分の窒素に結合し、式A
ハロゲン、
C1−4アルキル、
C3−7シクロアルキル、
C1−4ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、
アリール(例えばフェニル)、
ヘテロアリール(例えばピリジル(例えばピリド−2−イル)または
チアジアゾリル(例えば1,2,3−チアジアゾール−4−イル))、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、
アリールカルボニル(例えばベンゾイル)、
アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニル)、
ヘテロアリールカルボニルまたは
アルコキシカルボニルであり;
ただし、X、YまたはZが窒素であるとき、それぞれR8、R9またはR10は存在せず;
(vi) R6は
H、
C1−4アルキル、
C3−7シクロアルキル(例えばシクロペンチル)、
アリール(例えばフェニル)、
ヘテロアリール(例えばピリジル、例えば、ピリド−4−イル)、
アリールC1−4アルキル(例えばベンジル)、
アリールアミノ(例えばフェニルアミノ)、
ヘテロアリールアミノ、
N,N−ジC1−4アルキルアミノ、
N,N−ジアリールアミノ、
N−アリール−N−(アリールC1−4アルキル)アミノ(例えばN−フェニル−N−(1,1'−ビフェン−4−イルメチル)アミノ)または
−N(R18)(R19)であり;
ここで、アリールまたはヘテロアリールは場合により1個以上のハロ(例えばF、Cl)、ヒドロキシまたはC1−6アルコキシで置換されていてよく、例えば、R6は4−ヒドロキシフェニルまたは4−フルオロフェニルであり、
(vii) n=0または1であり;
(viii) n=1であるとき、Aは−C(R13R14)−であり、ここで、R13およびR14は、独立して、HまたはC1−4アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールC1−4アルコキシまたは(場合によりヘテロ)アリールC1−4アルキルであり;
(ix) R15はC1−4アルキル、ハロC1−4アルキル、−OHまたは−OC1−4アルキル(例えば−OCH3)であり
(x) R16およびR17は独立してHまたはC1−4アルキルであり;
(xi) R18およびR19は独立してH、C1−4アルキルまたはアリール(例えばフェニル)であり、ここで、該アリールは場合により1個以上のハロ(例えばフルオロフェニル、例えば、4−フルオロフェニル)またはヒドロキシ(例えばヒドロキシフェニル、例えば、4−ヒドロキシフェニルまたは2−ヒドロキシフェニル)で置換されていてよく
(xii) R20はH、C1−4アルキル(例えばメチル)またはC3−7シクロアルキルであり、
(xiii) R21はC1−6アルキルである。〕
の化合物である、請求項1に記戴の方法。 - PDE1阻害剤が、遊離または薬学的に許容される塩形態の、式V
(i) R1はHまたはC1−4アルキル(例えばメチル)であり;
(ii) R4はHまたはC1−4アルキルであり、R2およびR3は、独立して、HまたはC1−4アルキル
(例えばR2およびR3はいずれもメチルであるか、またはR2はHであり、R3はイソプロピルである)、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールアルコキシまたは(場合によりヘテロ)アリールアルキルであるか;
または
R2はHであり、R3およびR4は一体となって、ジ−、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成し
(好ましいのは、R3およびR4が一体となってcis配置を有し、例えば、炭素担持R3およびR4がそれぞれRおよびS配置を有するときである);
(iii) R5は例えば、ハロアルキルで置換されている、置換ヘテロアリールアルキルであるか
または
R5は式Vのピラゾロ部分の窒素に結合し、式A
ただし、X、YまたはZが窒素であるとき、それぞれR8、R9またはR10は存在せず;
(iv) R6はH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えばベンジル)、アリールアミノ(例えばフェニルアミノ)、ヘテロアリールアミノ、N,N−ジアルキルアミノ、N,N−ジアリールアミノまたはN−アリール−N−(アリールアルキル)アミノ(例えばN−フェニル−N−(1,1'−ビフェン−4−イルメチル)アミノ)であり;
(v) n=0または1であり;
(vi) n=1であるとき、Aは−C(R13R14)−であり、
ここで、R13およびR14は、独立して、HまたはC1−4アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールアルコキシまたは(場合によりヘテロ)アリールアルキルであり;
ここで、アリールは場合によりC1−4アルキル、ハロゲン、ハロC1−4アルキル、ヒドロキシルまたはC1−4カルボキシまたはさらなるアリールまたはヘテロアリールで置換されていてよく;または
ヘテロアリールまたはチアジアゾリルは場合によりC1−4アルキル、ハロゲン、ハロC1−4アルキル、ヒドロキシルまたはC1−4カルボキシで置換されていてよい。〕
の化合物である、請求項1に記戴の方法。 - PDE1阻害剤が、遊離、塩または生理学的に加水分解可能かつ許容されるエステルプロドラッグ形態の、式VI:
(i) R1はHまたはアルキルであり;
(ii) R2はH、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはアルコキシアリールアルキルであり;
(iii) R3はヘテロアリールメチルまたは式A
(iv) R4はアリールまたはヘテロアリールであり;
(v) R5はH、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、p−ベンジルアリールであり;
ただし、X、YまたはXが窒素であるならば、R8、R9またはR10はそれぞれ存在せず;
ここで、“alk”または“アルキル”はC1−6アルキルを指し、“シクロアルキル”はC3−6シクロアルキルを指す。〕
の化合物である、請求項1に記戴の方法。 - PDE1阻害剤が、遊離、塩またはプロドラッグ形態の、式VII
(i) XはC1−6アルキレン(例えばメチレン、エチレンまたはプロプ−2−イン−1−イレン)であり;
(ii) Yは単結合、アルキニレン(例えば−C≡C−)、アリーレン(例えばフェニレン)またはヘテロアリーレン(例えばピリジレン)であり;
(iii) ZはH、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリジル、例えば、ピリド−2−イル)、ハロ(例えばF、Br、Cl)、ハロC1−6アルキル(例えばトリフルオロメチル)、−C(O)−R1、−N(R2)(R3)または場合によりNまたはOからなる群から選択される少なくとも1個の原子を含んでよいC3−7シクロアルキル(例えばシクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルまたはモルホリニル)であり;
(iv) R1はC1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、−OHまたは−OC1−6アルキル(例えば−OCH3)であり;
(v) R2およびR3は独立してHまたはC1−6アルキルであり;
(vi) R4およびR5は独立してH、C1−6アルキルまたは場合により1個以上のハロ(例えばフルオロフェニル、例えば、4−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えばヒドロキシフェニル、例えば、4−ヒドロキシフェニルまたは2−ヒドロキシフェニル)またはC1−6アルコキシで置換されていてよいアリール(例えばフェニル)であり;
(vii) ここで、X、YおよびZは独立し、場合により1個以上のハロ(例えばF、ClまたはBr)、C1−6アルキル(例えばメチル)、ハロC1−6アルキル(例えばトリフルオロメチル)で置換されていてよく、例えば、Zが1個以上のハロ(例えば6−フルオロピリド−2−イル、5−フルオロピリド−2−イル、6−フルオロピリド−2−イル、3−フルオロピリド−2−イル、4−フルオロピリド−2−イル、4,6−ジクロロピリド−2−イル)で置換されているヘテロアリール、例えば、ピリジルであり、ハロC1−6アルキル(例えば5−トリフルオロメチルピリド−2−イル)またはC1−6−アルキル(例えば5−メチルピリド−2−イル)であるかまたはZは1個以上のハロ(例えば4−フルオロフェニル)で置換されているアリール、例えば、フェニルである。〕
の化合物である、請求項1に記戴の方法。 - PDE1阻害剤が、遊離形態または塩形態の、式VIII
(i) R1はHまたはC1−6アルキルであり;
(ii) R2は
H、
C1−6アルキル、
場合により1個以上のアミノで置換されていてよいC3−8シクロアルキル、
場合によりC1−6アルキルで置換されていてよいC3−8ヘテロシクロアルキル、
C3−8シクロアルキル−C1−6アルキル、
C1−6ハロアルキル、
C0−6アルキルアミノC0−6アルキル、
ヒドロキシC1−6アルキル、
アリールC0−6アルキル、
ヘテロアリールアルキル、
C1−6アルコキシアリールC1−6アルキルまたは
−G−Jであり、ここで
Gは単結合またはアルキレンであり;
Jは場合によりアルキルで置換されていてよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり;
(iii) R3は
a) −D−E−Fであり、ここで、
1. Dは単結合、C1−6アルキレンまたはアリールC1−6アルキレンであり;
2. EはC1−6アルキレン、アリーレン、C1−6アルキルアリーレン、アミノC1−6アルキレンまたはアミノであり;
3. Fは場合によりC1−6アルキルで置換されていてよいヘテロC3−8シクロアルキルであり;
(iv) R4は場合により1個以上のハロ、ヒドロキシまたはC1−6アルコキシで置換されていてよいアリール;ヘテロアリール;またはヘテロC3−6シクロアルキルであり;
(v) R5はH、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールまたはp−ベンジルアリールであり;
ここで、“alk”、“アルキル”、“ハロアルキル”または“アルコキシ”はC1−6アルキルを指し、“シクロアルキル”はC3−8シクロアルキルを指す。〕
の化合物である、請求項1に記戴の方法。 - PDE1阻害剤が、遊離形態または塩形態の、式IX
(i) Qは−C(=S)−、−C(=N(R6))−または−C(R14)(R15)−であり;
(ii) R1はHまたはC1−6アルキル(例えばメチルまたはエチル)であり;
(iii) R2は
H、
C1−6アルキル(例えばイソプロピル、イソブチル、2−メチルブチルまたは2,2−ジメチルプロピル)であり、ここで、該アルキル基は場合により1個以上のハロ(例えばフルオロ)またはヒドロキシ(例えばヒドロキシC1−6アルキル、例えば1−ヒドロキシプロプ−2−イルまたは3−ヒドロキシ−2−メチルプロプル)で置換されていてよい、
ハロC1−6アルキル(例えばトリフルオロメチルまたは2,2,2−トリフルオロエチル)、
N(R14)(R15)−C1−6アルキル(例えば2−(ジメチルアミノ)エチルまたは2−アミノプロピル)、
アリールC0−6アルキル(例えばフェニルまたはベンジル)、ここで、該アリールは場合により1個以上のC1−6アルコキシで置換されていてよく、例えば、C1−6アルコキシアリールC0−6アルキル(例えば4−メトキシベンジル)、
ヘテロアリールC0−6アルキル(例えばピリジニルメチル)、ここで、該ヘテロアリールは場合により1個以上のアルコキシ(例えばC1−6アルコキシヘテロアリールC1−6アルキル)で置換されていてよく;
−G−Jであり、ここで、Gは単結合またはC1−6アルキレン(例えばメチレン)であり、JはC3−8シクロアルキルまたはヘテロC3−8シクロアルキル(例えばオキセタン−2−イル、ピロリジン−3−イル、ピロリジン−2−イル)であり、ここで、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は場合により1個以上の次のもので置換されていてよく
C1−6アルキルまたはアミノ、例えば、
−C0−4アルキル−C3−8シクロアルキル(例えば−C0−4アルキル−シクロペンチル、−C0−4アルキル−シクロヘキシルまたは−C0−4アルキル−シクロプロピル)、ここで、該シクロアルキルは場合により1個以上のC1−6アルキルまたはアミノ(例えば2−アミノシクロペンチルまたは2−アミノシクロヘキシル)で置換されていてよく、
−C0−4アルキル−C3−8ヘテロシクロアルキル(例えば−C0−4アルキル−ピロリジニル、例えば、−C0−4アルキルピロリジン−3−イル)ここで、該ヘテロシクロアルキルは場合により1個以上のC1−6アルキル(例えばメチル)で置換されていてよく、例えば、1−メチルピロリジン−3−イル、1−メチル−ピロリジン−2−イル、1−メチル−ピロリジン−2−イル−メチルまたは1−メチル−ピロリジン−3−イル−メチル)であり;
(iv) R3は
4) −D−E−Fであり、ここで
Dは単結合、C1−6アルキレン(例えばメチレン)またはアリールC1−6アルキレン(例えばベンジレンまたは−CH2C6H4−)であり;
Eは
単結合、
C1−4アルキレン(例えばメチレン、エチニレン、プロプ−2−イン−1−イレン)、
C0−4アルキルアリーレン(例えばフェニレンまたは−C6H4−、−ベンジレン−または−CH2C6H4−)であり、ここで、アリーレン基は場合によりハロ(例えばClまたはF)で置換されていてよく、
ヘテロアリーレン(例えばピリジニレンまたはピリミジニレン)、
アミノC1−6アルキレン(例えば−CH2N(H)−)、
アミノ(例えば−N(H)−);
場合によりNまたはOから選択される1個以上のヘテロ原子を含んでよいC3−8シクロアルキレン(例えばピペリジニレン)であり、
FはH、
ハロ(例えばF、Br、Cl)、
C1−6アルキル(例えばイソプロピルまたはイソブチル)、
ハロC1−6アルキル(例えばトリフルオロメチル)、
アリール(例えばフェニル)、
場合によりN、SまたはOからなる群から選択される1個以上のヘテロ原子を含んでよく、場合によりC1−6アルキル(例えばメチルまたはイソプロピル)で置換されていてよいC3−8シクロアルキル(例えばシクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルまたはモルホリニル)、例えば、1−メチルピロリジン−2−イル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、ピペリジン−2−イル、1−メチルピペリジン−2−イル、1−エチルピペリジン−2−イル、
ヘテロアリール(例えばピリジル(例えばピリド−2−イル)、ピリミジニル(例えばピリミジン−2−イル)、チアジアゾリル(例えば1,2,3−チアジアゾール−4−イル)、ジアゾリル(例えばピラゾリル(例えばピラゾール−1−イル)またはイミダゾリル(例えばイミダゾール−1−イル、4−メチルイミダゾリル、1−メチルイミダゾール−2−イル))、トリアゾリル(例えば1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル(例えばテトラゾール−5−イル)、アルキルオキサジアゾリル(例えば5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール)であり、ここで、該ヘテロアリールは場合により1個以上のC1−6アルキル、ハロ(例えばフルオロ)またはハロC1−6アルキルで置換されていてよく;
C1−6アルコキシ、
−O−ハロC1−6アルキル(例えば−O−CF3)、
C1−6アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニルまたは−S(O)2CH3)、
−C(O)−R13であり、ここで、R13は−N(R14)(R15)、C1−6アルキル(例えばメチル)、−OC1−6アルキル(例えば−OCH3)、ハロC1−6アルキル(トリフルオロメチル)、アリール(例えばフェニル)またはヘテロアリール;
−N(R14)(R15)であるか;
または
5) 例えば、ハロC1−6アルキルで置換されている置換ヘテロアリールC1−6アルキルであるか;
または
6) 式Iのピラゾロ部分の窒素に結合し、式A
X、YおよびZは独立して、NまたはC、
R8、R9、R11およびR12は独立してHまたはハロゲン(例えばClまたはF)であり;
R10は
ハロゲン(例えばフルオロまたはクロロ)、
C1−6アルキル、
C3−8シクロアルキル、
ヘテロC3−8シクロアルキル(例えばピロリジニルまたはピペリジニル)、
ハロC1−6アルキル(例えばトリフルオロメチル)、
アリール(例えばフェニル)またはヘテロアリール(例えばピリジル(例えばピリド−2−イル)または例えば、チアジアゾリル(例えば1,2,3−チアジアゾール−4−イル)、ジアゾリル、トリアゾリル(例えば1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル(例えばテトラゾール−5−イル)、アルキルオキサジアゾリル(例えば5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えばピラゾール−1−イル)であり、
ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、場合により1個以上のC1−6アルキル(例えばメチル)、ハロゲン(例えばクロロまたはフルオロ)、ハロC1−6アルキル(例えばトリフルオロメチル)、ヒドロキシ、カルボキシ、−SHまたはさらなるアリールまたはヘテロアリール(例えばビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよく、
C1−6アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニル)、
アリールカルボニル(例えばベンゾイル)、
ヘテロアリールカルボニル、
C1−6アルコキシカルボニル(例えばメトキシカルボニル)、
アミノカルボニル、
−N(R14)(R15);
好ましくはR10は、場合により先に定義した置換基で置換されていてよい、例えば、場合によりハロまたはアルキルで置換されていてよいフェニル、ピリジル、ピペリジニルまたはピロリジニルであり;
ただし、X、YまたはXが窒素であるならば、R8、R9またはR10はそれぞれ存在せず;
(v) R4およびR5は独立して:
H、
C1−6アルキル(例えばメチル、イソプロピル、イソブチル、n−プロピル)、
C3−8シクロアルキル(例えばシクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
C3−8ヘテロシクロアルキル(例えばピロリジニル(例えばピロリジン−3−イルまたはピロリジン−1−イル)、ピペリジニル(例えばピペリジン−1−イル)、モルホリニル)、
−C0−6アルキルアリール(例えばフェニルまたはベンジル)または
−C0−6アルキルヘテロアリール(例えばピリド−4−イル、ピリド−2−イルまたはピラゾール−3−イル)であり
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合により1個以上のハロ(例えば4−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば4−ヒドロキシフェニル)、C1−6アルキル、C1−6アルコキシまたは他のアリール基(例えばビフェニル−4−イルメチル)で置換されていてよく;
(vi) R6はH、C1−6アルキル(例えばメチルまたはエチル)またはC3−8シクロアルキルであり;
(vii) R14およびR15は独立してHまたはC1−6アルキルである。〕
の化合物である、請求項1に記戴の方法。 - PDE1阻害剤が、遊離形態または塩形態の、式X、例えば
(i) Qは−C(=S)−、−C(=O)−、−C(=N(R7))−または−C(R14)(R15)−であり;
(ii) R1はHまたはC1−6アルキル(例えばメチルまたはエチル)であり;
(iii) R2はH、C1−6アルキル(例えばイソプロピル、イソブチル、2−メチルブチル、2,2−ジメチルプロピル)であり、ここで、該アルキル基は場合によりハロ(例えばフルオロ)またはヒドロキシ(例えば1−ヒドロキシプロパン−2−イル、3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)で置換されていてよく、例えば、R2はトリフルオロメチルまたは2,2,2−トリフルオロエチル、N(R14)(R15)−C1−6アルキル(例えば2−(ジメチルアミノ)エチルまたは2−アミノプロピル)、アリールC1−6アルキル(例えばフェニルまたはベンジル)、ヘテロアリールC1−6アルキル(例えばピリジニルメチル)、C1−6アルコキシアリール−C1−6アルキル(例えば4−メトキシベンジル)であってよく;
−G−Jであり、ここで
Gは単結合またはアルキレンであり(例えばメチレン)であり;Jは場合により1個以上のC1−6アルキル(例えば(l−メチルピロリジン−2−イル))、アミノ(例えば−NH2)で置換されていてよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(例えばオキセタン−2−イル、ピロリジン−3−イル、ピロリジン−2−イル)であり、例えば、−G−Jは場合により1個以上のC1−6アルキル、アミノ(例えば−NH2)、例えば、2−アミノシクロペンチルまたは2−アミノシクロヘキシルで置換されていてよい−C0−4アルキル−C3−8シクロアルキル(例えばシクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロプロピルメチル)であり、ここで、該シクロアルキルは場合によりNおよびOから選択される1個以上のヘテロ原子を含んでよく(例えばピロリジニル、例えば、ピロリジン−3−イルまたはピロリジン−2−イル、1−メチル−ピロリジン−2−イル、1−メチル−ピロリジン−3−イル、1−メチル−ピロリジン−2−イル−メチルまたは1−メチル−ピロリジン−3−イル−メチル);
(iv) R3は
1) −D−E−Fであり、ここで
Dは単結合、C1−6アルキレン(例えばメチレン)またはアリールアルキレン
(例えばp−ベンジレンまたは−CH2C6H4−)であり;
Eは単結合、
C1−6アルキレン(例えばメチレン)、C2−6アルキニレン(例えばエチニレン、プロプ−2−イン−l−イレン)、エチニレン、プロプ−2−イン−1−イレン)、−Co−4アルキルアリーレン(例えばフェニレンまたは−C6H4−、−ベンジレン−または−CH2C6H4−)であり、ここで、アリーレン基は場合によりハロ(例えばClまたはF)で置換されていてよく、ヘテロアリーレン(例えばピリジニレンまたはピリミジニレン)、アミノC1−6アルキレン(例えば−CH2N(H)−)、アミノ(例えば−N(H)−);
場合によりNまたはOから選択される1個以上のヘテロ原子を含んでよいC3−8シクロアルキレン(例えばピペリジニレン)であり、
FはH、
ハロ(例えばF、Br、Cl)、C1−6アルキル(例えばイソプロピルまたはイソブチル)、ハロC1−6アルキル(例えばトリフルオロメチル)、
アリール(例えばフェニル)、
場合によりNまたはOからなる群から選択される少なくとも1個の原子を含んでよいC3−8シクロアルキル(例えばシクロペンチル、N−シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルまたはモルホリニル)であり、該シクロアルキルは場合によりC1−6アルキル(例えばメチルまたはイソプロピル)で置換されていてよく、例えば、l−メチルピロリジン−2−イル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、ピペリジン−2−イル、l−メチルピペリジン−2−イル、1−エチルピペリジン−2−イル、場合によりC1−6アルキルで置換されていてよいヘテロアリール(例えばピリジル(例えばピリド−2−イル)、ピリミジニル(例えばピリミジン−2−イル)、チアジアゾリル(例えば1,2,3−チアジアゾール−4−イル)、ジアゾリル(例えばピラゾリル(例えばピラゾール−1−イル)またはイミダゾリル(例えばイミダゾール−1−イル、4−メチルイミダゾリル、l−メチルイミダゾール−2−イル)、トリアゾリル(例えば1,2,4−トリアゾール−l−イル)、テトラゾリル(例えばテトラゾール−5−イル)、アルコキサジアゾリル(例えば5−メチル−l,2,4−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えばピラゾール−1−イル)であり、ここで、該ヘテロアリールは、場合によりハロ(例えばフルオロ)またはハロC1−6アルキルで置換されていてよく、例えば、6−フルオロピリド−2−イル;アミノ(例えば−NH2)、C1−6アルコキシ、−O−ハロC1−6アルキル(例えば−O−CF3)、C1−6アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニルまたは−S(O)2CH3)、
−C(O)−R13、
−N(R14)(R15);または
2) 例えば、ハロアルキルで置換されている置換ヘテロアリールアルキルであるか;または
3) 式Iのピロロ部分の窒素に結合し、式A
C1−6アルコキシ(例えばメトキシ)、C3−8シクロアルキル、ヘテロC3−8シクロアルキル(例えばピロリジニル)、ハロC1−6アルキル(例えばトリフルオロメチル)、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリジル(例えばピリド−2−イル)または例えば、チアジアゾリル(例えばl,2,3−チアジアゾール−4−イル)、ジアゾリル(例えばイミダゾリルまたはピラゾリル)、トリアゾリル(例えば1,2,4−トリアゾール−l−イル)、テトラゾリル(例えばテトラゾール−5−イル)、アルコキサジアゾリル(例えば5−メチル−l,2,4−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えばピラゾール−1−イル)、C1−6アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニル)、アリールカルボニル(例えばベンゾイル)、ヘテロアリールカルボニル、
アルコキシカルボニル(例えばメトキシカルボニル)、アミノカルボニルであり;ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、場合により1個以上のC1−6アルキル(例えばメチル)、ハロゲン(例えばクロロまたはフルオロ)、ハロC1−6アルキル(例えばトリフルオロメチル)、ヒドロキシ、カルボキシ、−SHまたはさらなるアリールまたはヘテロアリール(例えばビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよく、好ましくはR10はフェニルまたはピリジル、例えば、場合により先に定義した置換基で置換されていてよい2−ピリジルであり;
ただし、X、YまたはXが窒素であるならば、R8、R9またはR10はそれぞれ存在せず;
(v) R4およびR5は独立してH、C1−6アルキル(例えばメチル、イソプロピル)、
C3−8シクロアルキル(例えばシクロペンチル)、C3−8ヘテロシクロアルキル(例えばピロリジン−3−イル)、アリール(例えばフェニル)またはヘテロアリール(例えばピリド−4−イル、ピリド−2−イルまたはピラゾール−3−イル)であり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合によりハロ(例えば4−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば4−ヒドロキシフェニル)、C1−6アルキル、C1−6アルコキシまたは他のアリール基(例えばビフェニル−4−イルメチル)で置換されていてよく;
(vi) R6はH、C1−6アルキル(例えばメチル)、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、アリールオキシ、−N(R16)(R17)、オキソ(例えば=O)またはC3−8シクロアルキルであり;
(vii) R7はH、C1−6アルキル(例えばメチル)またはC3−8シクロアルキルであり、ここで、該シクロアルキルは場合により1個以上のオキソで置換されていてよく(例えば2,5−ジオキソピロリジン−1−イル);
(viii) R13は−N(R14)(R15)、C1−6アルキル(例えばメチル)、−OC1−6アルキル(例えば−OCH3)、ハロC1−6アルキル(トリフルオロメチル)、アリール(例えばフェニル)またはヘテロアリールであり;
(ix) R14およびR15は独立してHまたはC1−6アルキルであり;
(x) R16およびR17は独立してH、C1−6アルキル、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合によりハロ(例えばフルオロ)、C1−6アルコキシ(例えばメトキシ)で置換されていてよい。〕
の化合物である、請求項1に記戴の方法。 - PDE1阻害剤が、遊離形態または塩形態の、式XI
(i) LはS、SOまたはSO2であり;
(ii) R2はHまたはC1−6アルキル(例えばメチルまたはエチル)であり;
(iii) R2は
H、
C1−6アルキル(例えばイソプロピル、イソブチル、ネオペンチル、2−メチルブチル、2,2−ジメチルプロピル)であり、ここで、該アルキル基は場合によりハロ(例えばフルオロ)またはヒドロキシ(例えば1−ヒドロキシプロパン−2−イル、3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)で置換されていてよく、場合により1個以上のアミノ(例えば−NH2)で置換されていてよい−C0−4アルキル−C3−8シクロアルキル(例えばシクロペンチル、シクロヘキシル)、例えば、2−アミノシクロペンチルまたは2−アミノシクロヘキシル)であり、ここで、該シクロアルキルは場合によりNおよびOから選択される1個以上のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりC1−6アルキル(例えば1−メチル−ピロリジン−2−イル、1−メチル−ピロリジン−3−イル、1−メチル−ピロリジン−2−イル−メチルまたは1−メチル−ピロリジン−3−イル−メチル)、場合によりC1−6アルキル(例えばメチル)で置換されていてよいC3−8ヘテロシクロアルキル(例えばピロリジニル、例えば、ピロリジン−3−イル)、例えば、l−メチルピロリジン−3−イル、C3−8シクロアルキル−C1−6アルキル(例えばシクロプロピルメチル)、ハロC1−6アルキル(例えばトリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル)、−N(R14)(R15)−C1−6アルキル(例えば2−(ジメチルアミノ)エチル、2−アミノプロピル)、ヒドロキシC1−6アルキル(例えば(例えば3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル、1−ヒドロキシプロプ−2−イル)、アリールC0−6アルキル(例えばベンジル)、ヘテロアリールC1−6アルキル(例えばピリジニルメチル)、C1−6アルコキシアリールC1−6アルキル(例えば4−メトキシベンジル)で置換されていてよく;
−G−Jであり、ここで、Gは単結合またはアルキレンであり(例えばメチレン);
Jは場合によりC1−6アルキル(例えば(l−メチルピロリジン−2−イル))で置換されていてよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(例えばオキセタン−2−イル、ピロリジン−3−イル、ピロリジン−2−イル)であり;
(iv) R3は式Iのピラゾロ部分の窒素に結合し、式A
R11およびR12は独立してHまたはハロゲン(例えばClまたはF)であり;R10はハロゲン、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、ヘテロC3−8シクロアルキル(例えばピロリジニルまたはピペリジニル)、ハロC1−6アルキル(例えばトリフルオロメチル)、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリジル(例えばピリド−2−イル)または例えば、チアジアゾリル(例えばl,2,3−チアジアゾール−4−イル)、ジアゾリル、トリアゾリル(例えば1,2,4−トリアゾール−l−イル)、テトラゾリル(例えばテトラゾール−5−イル)、アルコキサジアゾリル(例えば5−メチル−l,2,4−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えばピラゾール−1−イル)、アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニル)、
アリールカルボニル(例えばベンゾイル)またはヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル(例えばメトキシカルボニル)、アミノカルボニルであり;好ましくはフェニル、ピリジル、例えば、2−ピリジル、ピペリジニルまたはピロリジニルであり;ここで、アリール、ヘテロアリールシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは場合により1個以上のハロ(例えばFまたはCl)、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−4ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)および/または−SH(例えばトリフルオロメチル)および/または−SHで置換されていてよく、ただし、X、YまたはXが窒素であるならば、R8、R9またはR10はそれぞれ存在せず;
(v) R4は
H、C1−6アルキル(例えばメチル、イソプロピル)、
C3−8シクロアルキル(例えばシクロペンチル)、C3−8ヘテロシクロアルキル(例えばピロリジン−3−イル)、アリール(例えばフェニル)またはヘテロアリール(例えばピリド−4−イル、ピリド−2−イルまたはピラゾール−3−イル)であり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合によりハロ(例えば4−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば4−ヒドロキシフェニル)、C1−6アルキル、C1−6アルコキシまたは他のアリール基(例えばビフェニル−4−イルメチル)で置換されていてよく;
(vi) R14およびR15は独立してHまたはC1−6アルキルである。〕
の化合物である、請求項1に記戴の方法。 - 化合物が、cGMP/PKG(例えば心臓組織における)のホスホジエステラーゼ仲介加水分解を阻害し、ホスホジエステラーゼの阻害が心肥大を予防または処置する(例えば逆転させる)、請求項1〜12のいずれかに記戴の方法。
- PDE1阻害剤がPDE1AまたはPDE1C阻害剤である、請求項1〜13のいずれかに記戴の方法。
- PDE1阻害剤がPDE1B阻害剤である、請求項1〜14のいずれかに記戴の方法。
- PDE1阻害剤を、心血管疾患または障害を予防または処置するために投与する、請求項1〜15のいずれかに記戴の方法。
- 患者が、狭心症、卒中、腎不全、本態性高血圧、肺高血圧、二次性高血圧、孤立性収縮期高血圧、糖尿病と関係する高血圧、アテローム性動脈硬化症と関係する高血圧、腎血管高血圧、うっ血性心不全、心筋梗塞、狭心症、卒中および腎不全、高血圧、炎症性疾患または障害および結合組織疾患または障害(例えばマルファン症候群)からなる群から選択されるcGMP/PKGシグナル伝達疾患または障害を有している、請求項1〜16のいずれかに記戴の方法。
- 疾患および障害が、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、肢帯型筋ジストロフィー、筋緊張性ジストロフィーおよびエメリ・ドレフュス型筋ジストロフィーからなる群から選択される筋ジストロフィーに由来する心血管機能不全である、請求項1〜17のいずれかに記戴の方法。
- 疾患または障害が卒中である、請求項1〜18のいずれかに記戴の方法。
- 卒中が一過性脳虚血発作により特徴付けられる、請求項20に記戴の方法。
- PDE1阻害剤(例えばPDE1AまたはPDE1C阻害剤)を、心肥大の予防または処置のために投与する、請求項1〜20のいずれかに記戴の方法。
- PDE1阻害剤をPDE5阻害剤と組み合わせて投与する、請求項1〜21のいずれかに記戴の方法。
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