JP2019031544A - 新規使用 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】CNS疾患、障害および/または損傷の予防および/または処置のための方法であって、PDE1阻害剤の有効量を対象に投与することを含み、ここで、PDE1阻害剤の投与が対象の細胞内cAMPレベルを調節する、方法。
【選択図】なし
Description
本出願は、米国仮出願番号61/799,603(2013年3月15日出願)に基づく利益を主張し、その内容を引用により本明細書にその全体を包含させる。
本分野は、一般にCNS疾患、障害および/または損傷の処置および/または予防法に関する。一つの面において、本分野は、神経保護剤および/または神経再生剤としてのホスホジエステラーゼ1(PDE1)の阻害剤に関する。さらなる面において、本分野は、CNS疾患または障害を発症するリスクのある個体におけるCNS疾患または障害の発症の予防に関する。
ホスホジエステラーゼ群(PDEs)の11ファミリーが同定されているが、ファミリーIにおけるPDEsにおいてのみ、Ca2+カルモジュリンにより活性化され、カルシウムおよび環状ヌクレオチド(例えばcAMPおよびcGMP)シグナル伝達経路を介在することが知られているCa2+カルモジュリン依存性ホスホジエステラーゼ群(CaM−PDEs)がある。PDE1A、PDE1BおよびPDE1Cの3種の既知CaM−PDE遺伝子は、全て中枢神経系組織で発現する。PDE1Aは脳のいたるところで発現され、海馬のCA1〜CA3層および小脳で高レベルであり、線条体で低レベルである。PDE1Aはまた肺および心臓でも発現される。PDE1Bは主に線条体、歯状回、嗅索および小脳で発現され、その発現は、ドーパミン作動性神経支配が高レベルである脳領域と相関する。PDE1Bは主に中枢神経系で発現されるが、心臓でも検出され得る。PDE1Cは嗅上皮、小脳顆粒細胞、線条体、心臓および血管平滑筋で発現する。
PDE1阻害剤(例えば、式I〜XIのいずれかの化合物)が神経保護剤および/または神経再生剤として働き得るのが本発明の利点である。CNS損傷(例えば、脊髄損傷)、疾患または障害の場合には、ここに開示する化合物および方法を、ミエリン阻害因子の存在下でさえ、神経突起伸長および軸索再生の補助または増強のために用い得る。
1.)対象からサンプルを得て;
2.)サンプルの細胞内カルシウムレベルを測定し;
3.)該生物学的サンプルの細胞内カルシウムレベルと標準的基準を比較し;
4.)標準的基準と比較した細胞内カルシウムレベルに基づき、患者がCNS疾患または障害を発症するリスクを有する否かを決定し;
5.)対象の細胞内カルシウムに基づき、対象にPDE1阻害剤(例えば、式I〜XIのいずれかの化合物)を投与する(例えば、標準的基準と比較して高い細胞内カルシウムレベルを有するために、対象にPDE1阻害剤を投与する)
ことを含む。
本発明の方法で使用する化合物
一つの態様において、ここに記載する処置または予防法において使用するためのPDE1阻害剤は、場合により置換されていてよい4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[3,4−e]ピリミジンまたは4,5,7,8,9−ペンタヒドロ−2H−ピリミド[1,2−a]ピロロ[3,4−e]ピリミジン、例えば、遊離形態または塩形態の式II、例えば、II−AまたはII−B
(i) QはC(=O)、C(=S)、C(=N(R20))またはCH2であり;
(ii) Lは単結合、−N(H)−、−CH2−、−S−、−S(O)−または−S(O2)−であり;
(iii) R1はHまたはC1−4アルキル(例えば、メチル)であり;
(iv) R4はHまたはC1−6アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)であり、R2およびR3は、独立して、
H
場合によりハロまたはヒドロキシで置換されていてよいC1−6アルキル(例えば、メチル、イソプロピル)(例えば、R2およびR3はいずれもメチルであるかまたはR2がHであり、R3がメチル、エチル、イソプロピルまたはヒドロキシエチルである)、
アリール、
ヘテロアリール、
(場合によりヘテロ)アリールアルコキシ、
(場合によりヘテロ)アリールC1−6アルキルであるか;または
R2およびR3は一体となって3〜6員環を形成するか;
または
R2はHであり、R3およびR4は一体となってジ−、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成し(好ましくは、R3およびR4が一体となってcis配置を有する、例えば、R3およびR4を担持する炭素が、それぞれR配置およびS配置である);
または
a) −D−E−Fであり、ここで
DはC1−4アルキレン(例えば、メチレン、エチレンまたはプロプ−2−イン−1−イレン)であり;
Eは単結合、C2−4アルキニレン(例えば、−C≡C−)、アリーレン(例えば、フェニレン)またはヘテロアリーレン(例えば、ピリジレン)であり;
Fは
H、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、ジアゾリル、トリアゾリル、例えば、ピリド−2−イル、イミダゾール−1−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、
ハロ(例えば、F、Br、Cl)、
ハロC1−4アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
−C(O)−R15、
−N(R16)(R17)または
場合によりNまたはOからなる群から選択される少なくとも1個の原子を含んでよいC3−7シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル(例えば、ピロリジン−3−イル)、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルまたはモルホリニル)であり;
ここで、D、EおよびFは1個以上のハロ(例えば、F、ClまたはBr)、C1−4アルキル(例えば、メチル)、ハロC1−4アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、C1−4アルコキシ(例えば、メトキシ)、ヒドロキシ、C1−4カルボキシまたはさらなるアリールもしくはヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)で、独立して、かつ場合により置換されていてよく、
例えば、Fは1個以上のハロで置換されているヘテロアリール、例えば、ピリジル(例えば、6−フルオロピリド−2−イル、5−フルオロピリド−2−イル、6−フルオロピリド−2−イル、3−フルオロピリド−2−イル、4−フルオロピリド−2−イル、4,6−ジクロロピリド−2−イル)、1個以上のハロC1−4アルキルで置換されているヘテロアリール、例えば、ピリジル(例えば、5−トリフルオロメチルピリド−2−イル)または1個以上のC1−4アルキルで置換されているヘテロアリール、例えば、ピリジル(例えば、5−メチルピリド−2−イル)であるかまたはFは1個以上のハロで置換されているアリール、例えば、フェニル(例えば、4−フルオロフェニル)であるかまたはFは場合によりC1−6アルキルで置換されていてよいC3−7ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジニル)(例えば、1−メチルピロリジン−3−イル)であるか;または
b) 例えば、ハロC1−4アルキルで置換されている、置換ヘテロアリールアルキルであるか;
c) 式II−AまたはII−Bのピロロ部分の窒素に結合し、式A
ここで、X、YおよびZは、独立して、NまたはCであり、R8、R9、R11およびR12は独立してHまたはハロゲン(例えば、ClまたはF)であり、R10は
ハロゲン、
C1−4アルキル、
ハロC1−4アルキル(例えば、トリフルオロメチル)
C1−4アルコキシ(例えばメトキシ)、
C3−7シクロアルキル、
ヘテロC3−7シクロアルキル(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル)、
C1−4ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えばピリド−2−イルまたはピリド−4−イル)またはチアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル))、ジアゾリル(例えば、イミダゾール−1−イル)、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル、
アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、
アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、
ヘテロアリールカルボニルまたは
アルコキシカルボニルであり;
ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、独立して、場合により1個以上のC1−4アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロC1−4アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、C1−4カルボキシ、−SHまたはさらなるアリール、ヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)もしくはC3−8シクロアルキルで置換されていてよく、
好ましくはR10は、場合により先に定義した置換基で置換されていてよい、例えば場合によりハロまたはアルキルで置換されていてよいフェニル、ピリジル、ピペリジニルまたはピロリジニルであり、
ただし、X、YまたはZが窒素であるならば、R8、R9またはR10はそれぞれ存在せず;
H、
C1−4アルキル(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソブチル)、
C3−7シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
ヘテロC3−7シクロアルキル(例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリド−4−イル)、
アリールC1−4アルキル(例えば、ベンジル)、
アリールアミノ(例えば、フェニルアミノ)、
ヘテロアリールアミノ、
N,N−ジC1−4アルキルアミノ、
N,N−ジアリールアミノ、
N−アリール−N−(アリールC1−4アルキル)アミノ(例えば、N−フェニル−N−(1,1’−ビフェン−4−イルメチル)アミノ)または
−N(R18)(R19)であり、
ここで、アリールおよびヘテロアリールは、場合により1個以上のC1−4アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロC1−4アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、C1−4カルボキシまたはさらなるアリール、ヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)もしくはC3−8シクロアルキルで置換されていてよく;
(vii) R7はH、C1−6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)、ハロゲン(例えば、Cl)、−N(R18)(R19)、ヒドロキシまたはC1−6アルコキシであり;
(viii) n=0または1であり;
(ix) n=1であるとき、Aは−C(R13R14)−であり、ここで、R13およびR14は、独立して、HまたはC1−4アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールC1−4アルコキシ、(場合によりヘテロ)アリールC1−4アルキルであるか、またはR14はR2またはR4と架橋を形成でき;
(x) R15はC1−4アルキル、ハロC1−4アルキル、−OHまたは−OC1−4アルキル(例えば、−OCH3)であり;
(xi) R16およびR17は独立してHまたはC1−4アルキルであり;
(xii) R18およびR19は独立して
H、
C1−4アルキル(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソブチル)、
C3−8シクロアルキル(例えば、シクロヘキシルまたはシクロペンチル)、
ヘテロC3−8シクロアルキル(例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル)、
アリール(例えば、フェニル)または
ヘテロアリール(例えば、ピリジル)であり、
ここで、該アリールおよびヘテロアリーは、場合により1個以上の
ハロ(例えば、フルオロフェニル、例えば、4−フルオロフェニル)、
ヒドロキシ(例えば、ヒドロキシフェニル、例えば、4−ヒドロキシフェニルまたは2−ヒドロキシフェニル)、
C1−4アルキル(例えば、メチル)、
ハロC1−4アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
C1−4カルボキシまたは
さらなるアリール、ヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)もしくはC3−8シクロアルキル
で置換されていてよく、
(xiii) R20はH、C1−4アルキルまたはC3−7シクロアルキルである。〕
の化合物である。
(i) QはC(=O)、C(=S)、C(=N(R20))またはCH2であり;
(ii) Lは単結合、−N(H)−、−CH2−、−S−、−S(O)−または−S(O2)−であり;
(iii) R1はHまたはC1−4アルキル(例えば、メチル)であり;
(iv) R4はHまたはC1−6アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)であり、R2およびR3は、独立して、
Hまたは場合によりハロまたはヒドロキシで置換されていてよいC1−6アルキル(例えば、メチル、イソプロピル)(例えば、R2およびR3はいずれもメチルであるかまたはR2がHであり、R3がメチル、エチル、イソプロピルまたはヒドロキシエチルである)、
アリール、
ヘテロアリール、
(場合によりヘテロ)アリールアルコキシまたは
(場合によりヘテロ)アリールC1−6アルキルであるか;
または
R2はHであり、R3およびR4は一体となってジ−、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成し(好ましくは、R3およびR4が一体となってcis配置を有する、例えば、R3およびR4を担持する炭素が、それぞれR配置およびS配置である);
a) −D−E−Fであり、ここで
DはC1−4アルキレン(例えば、メチレン、エチレンまたはプロプ−2−イン−1−イレン)であり;
Eは単結合、C2−4アルキニレン(例えば、−C≡C−)、アリーレン(例えば、フェニレン)またはヘテロアリーレン(例えば、ピリジレン)であり;
Fは
H、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、ジアゾリル、トリアゾリル、例えば、ピリド−2−イル、イミダゾール−1−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、
ハロ(例えば、F、Br、Cl)、
ハロC1−4アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
−C(O)−R15、
−N(R16)(R17)または
場合によりNまたはOからなる群から選択される少なくとも1個の原子を含んでよいC3−7シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル(例えば、ピロリジン−3−イル)、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルまたはモルホリニル)であり;
ここで、D、EおよびFは、独立して、場合により1個以上のハロ(例えば、F、ClまたはBr)、C1−4アルキル(例えば、メチル)、ハロC1−4アルキル(例えば、トリフルオロメチル)で置換されていてよく、例えば、Fは1個以上のハロで置換されているヘテロアリール、例えば、ピリジル(例えば、6−フルオロピリド−2−イル、5−フルオロピリド−2−イル、6−フルオロピリド−2−イル、3−フルオロピリド−2−イル、4−フルオロピリド−2−イル、4,6−ジクロロピリド−2−イル)、1個以上のハロC1−4アルキルで置換されているヘテロアリール、例えば、ピリジル(例えば、5−トリフルオロメチルピリド−2−イル)または1個以上のC1−4アルキルで置換されているヘテロアリール、例えば、ピリジル(例えば、5−メチルピリド−2−イル)であるかまたはFは1個以上のハロで置換されているアリール、例えば、フェニル(例えば、4−フルオロフェニル)であるかまたはFは場合によりC1−6アルキルで置換されていてよいC3−7ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジニル)(例えば、1−メチルピロリジン−3−イル)であるか;または
b) 例えば、ハロアルキルで置換されている、置換ヘテロアリールアルキルであるか;
c) 式I−AまたはI−Bのピロロ部分の窒素に結合し、式A
ここで、X、YおよびZは、独立して、NまたはCであり、R8、R9、R11およびR12は独立してHまたはハロゲン(例えば、ClまたはF)であり、R10は
ハロゲン、
C1−4アルキル、
C3−7シクロアルキル、
C1−4ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えばピリド−2−イル)またはチアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル))、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、
アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、
アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、
ヘテロアリールカルボニルまたは
アルコキシカルボニルであり;
ただし、X、YまたはZが窒素であるならば、R8、R9またはR10はそれぞれ存在せず;
H、
C1−4アルキル、
C3−7シクロアルキル(例えば、シクロペンチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリド−4−イル)、
アリールC1−4アルキル(例えば、ベンジル)、
アリールアミノ(例えば、フェニルアミノ)、
ヘテロアリールアミノ、
N,N−ジC1−4アルキルアミノ、
N,N−ジアリールアミノ、
N−アリール−N−(アリールC1−4アルキル)アミノ(例えば、N−フェニル−N−(1,1’−ビフェン−4−イルメチル)アミノ)または
−N(R18)(R19)であり;
ここで、アリールまたはヘテロアリールは、場合により1個以上のハロ(例えば、F、Cl)、ヒドロキシまたはC1−6アルコキシで置換されていてよく;
(vii) R7はH、C1−6アルキル、ハロゲン(例えば、Cl)、−N(R18)(R19)であり;
(viii) n=0または1であり;
(ix) n=1であるとき、Aは−C(R13R14)−であり、ここで、R13およびR14は、独立して、HまたはC1−4アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールC1−4アルコキシまたは(場合によりヘテロ)アリールC1−4アルキルであり;
(x) R15はC1−4アルキル、ハロC1−4アルキル、−OHまたは−OC1−4アルキル(例えば、−OCH3)であり;
(xi) R16およびR17は独立してHまたはC1−4アルキルであり;
(xii) R18およびR19は独立してH、C1−4アルキルまたはアリール(例えば、フェニル)であり、ここで、該アリールは場合により1個以上のハロ(例えば、フルオロフェニル、例えば、4−フルオロフェニル)またはヒドロキシ(例えば、ヒドロキシフェニル、例えば、4−ヒドロキシフェニルまたは2−ヒドロキシフェニル)で置換されていてよく;
(xiii) R20はH、C1−4アルキルまたはC3−7シクロアルキルである。〕
の化合物である。
(xiv) QはC(=S)、C(=N(R20))またはCH2であり;
(xv) Lは単結合、−N(H)−、−CH2−であり;
(xvi) R1はHまたはC1−4アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(xvii) R4はHまたはC1−6アルキル(例えば、メチル、イソプロピル)であり、R2およびR3は独立して
Hまたは場合によりハロまたはヒドロキシで置換されていてよいC1−6アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)(例えば、R2およびR3はいずれもメチルであるかまたはR2がHであり、R3がメチル、エチル、イソプロピルまたはヒドロキシエチルである)、
アリール、
ヘテロアリール、
(場合によりヘテロ)アリールアルコキシ、
(場合によりヘテロ)アリールC1−6アルキルであるかまたは
R2およびR3は一体となって3〜6員環を形成するか;
または
R2はHであり、R3およびR4は一体となってジ−、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成し(好ましくは、R3およびR4が一体となってcis配置を有する、例えば、R3およびR4を担持する炭素が、それぞれR配置およびS配置である);
d) −D−E−Fであり、ここで
DはC1−4アルキレン(例えば、メチレン、エチレンまたはプロプ−2−イン−1−イレン)であり;
Eは単結合、C2−4アルキニレン(例えば、−C≡C−)、アリーレン(例えば、フェニレン)またはヘテロアリーレン(例えば、ピリジレン)であり;
Fは
H、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、ジアゾリル、トリアゾリル、例えば、ピリド−2−イル、イミダゾール−1−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、
ハロ(例えば、F、Br、Cl)、
ハロC1−4アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
−C(O)−R15、
−N(R16)(R17)、
−S(O)2R21または
場合によりNまたはOからなる群から選択される少なくとも1個の原子を含んでよいC3−7シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル(例えば、ピロリジン−3−イル)、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルまたはモルホリニル)であり;
ここで、D、EおよびFは、独立して、場合により1個以上の
ハロ(例えば、F、ClまたはBr)、
C1−4アルキル(例えば、メチル)、
ハロC1−4アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
C1−4アルコキシ)または
C1−4アルキル(例えば、5−メチルピリド−2−イル)
で置換されていてよく、
例えば、Fは1個以上のハロで置換されているヘテロアリール、例えば、ピリジル(例えば、6−フルオロピリド−2−イル、5−フルオロピリド−2−イル、6−フルオロピリド−2−イル、3−フルオロピリド−2−イル、4−フルオロピリド−2−イル、4,6−ジクロロピリド−2−イル)であるか、
またはFは1個以上のハロで置換されているアリール、例えば、フェニル(例えば、4−フルオロフェニル)であるか、
またはFは場合によりC1−6アルキルで置換されていてよいC3−7ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジニル)(例えば、1−メチルピロリジン−3−イル)であるか;
または
e) 例えば、ハロアルキルで置換されている、置換ヘテロアリールアルキルであるか;
f) 式IIIのピラゾロ部分の窒素の1個に結合し、式A
ここで、X、YおよびZは、独立して、NまたはCであり、R8、R9、R11およびR12は独立してHまたはハロゲン(例えば、ClまたはF)であり、R10は
ハロゲン、
C1−4アルキル、
C3−7シクロアルキル、
hetC3−7シクロアルキル(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル)、
C1−4ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えばピリド−2−イル)またはチアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル))、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、
アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、
アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、
ヘテロアリールカルボニルまたは
アルコキシカルボニルであり;
ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、独立して、場合により1個以上のハロ(例えば、FまたはCl)、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、−SHで置換されていてよく;
好ましくはR10は、場合により先に定義した置換基で置換されていてよい、例えば場合によりハロまたはアルキルで置換されていてよいフェニル、ピリジル、ピペリジニルまたはピロリジニルであり
ただし、X、YまたはZが窒素であるならば、R8、R9またはR10はそれぞれ存在せず;
H、
C1−4アルキル、
C3−7シクロアルキル(例えば、シクロペンチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、例えば、ピリド−4−イル)、
アリールC1−4アルキル(例えば、ベンジル)、
アリールアミノ(例えば、フェニルアミノ)、
ヘテロアリールアミノ、
N,N−ジC1−4アルキルアミノ、
N,N−ジアリールアミノ、
N−アリール−N−(アリールC1−4アルキル)アミノ(例えば、N−フェニル−N−(1,1’−ビフェン−4−イルメチル)アミノ)または
−N(R18)(R19)であり;
ここで、アリールまたはヘテロアリールは場合により1個以上のハロ(例えば、F、Cl)、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C3−8シクロアルキルで置換されていてよく、例えば、R6は4−ヒドロキシフェニルまたは4−フルオロフェニルであり、
(xx) n=0または1であり;
(xxi) n=1であるとき、Aは−C(R13R14)−であり、ここで、R13およびR14は、独立して、HまたはC1−4アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールC1−4アルコキシ、(場合によりヘテロ)アリールC1−4アルキルであるかまたはR13またはR14はR2またはR4と架橋を形成でき;
(xxii) R15はC1−4アルキル、ハロC1−4アルキル、−OHまたは−OC1−4アルキル(例えば、−OCH3)であり;
(xxiii) R16およびR17は独立してHまたはC1−4アルキルであり;
(xxiv) R18およびR19は独立して
H、
C1−4アルキル、
C3−8シクロアルキル、
ヘテロC3−8シクロアルキル、
アリール(例えば、フェニル)または
ヘテロアリールであり、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、場合により1個以上の
ハロ(例えば、フルオロフェニル、例えば、4−フルオロフェニル)、
ヒドロキシ(例えば、ヒドロキシフェニル、例えば、4−ヒドロキシフェニルまたは2−ヒドロキシフェニル)、
C1−6アルキル、
ハロC1−6アルキル、
C1−6アルコキシ、
アリール、
ヘテロアリールまたは
C3−8シクロアルキル
で置換されていてよく;
(xxv) R20はH、C1−4アルキル(例えば、メチル)またはC3−7シクロアルキルであり、
(xxvi) R21はC1−6アルキルである。〕
の化合物を提供する。
(i) QはC(=S)、C(=N(R20))またはCH2であり;
(ii) Lは単結合、−N(H)−、−CH2−であり;
(iii) R1はHまたはC1−4アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(iv) R4はHまたはC1−6アルキル(例えば、メチル、イソプロピル)であり、R2およびR3は、独立して、Hまたは場合によりハロまたはヒドロキシで置換されていてよいC1−6アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)(例えば、R2およびR3はいずれもメチルであるかまたはR2がHであり、R3がメチル、エチル、イソプロピルまたはヒドロキシエチルである)、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールアルコキシまたは(場合によりヘテロ)アリールC1−6アルキルであるか;
または
R2はHであり、R3およびR4は一体となってジ−、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成し(好ましくは、R3およびR4が一体となってcis配置を有する、例えば、R3およびR4を担持する炭素が、それぞれR配置およびS配置である);
a) −D−E−Fであり、ここで
DはC1−4アルキレン(例えば、メチレン、エチレンまたはプロプ−2−イン−1−イレン)であり;
Eは単結合、C2−4アルキニレン(例えば、−C≡C−)、アリーレン(例えば、フェニレン)またはヘテロアリーレン(例えば、ピリジレン)であり;
FはH、アリール(例えば、フェニル)、ヘテロアリール(例えば、ピリジル、ジアゾリル、トリアゾリル、例えば、ピリド−2−イル、イミダゾール−1−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、ハロ(例えば、F、Br、Cl)、ハロC1−4アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、−C(O)−R15、−N(R16)(R17)、−S(O)2R21または場合によりNもしくはOからなる群から選択される少なくとも1個の原子を含んでよいC3−7シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル(例えば、ピロリジン−3−イル)、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルまたはモルホリニル)であり;
ここで、D、EおよびFは、独立して、場合により1個以上の
ハロ(例えば、F、ClまたはBr)、
C1−4アルキル(例えば、メチル)、
ハロC1−4アルキル(例えば、トリフルオロメチル)
で置換されていてよく、
例えば、Fは1個以上のハロで置換されているヘテロアリール、例えば、ピリジル(例えば、6−フルオロピリド−2−イル、5−フルオロピリド−2−イル、6−フルオロピリド−2−イル、3−フルオロピリド−2−イル、4−フルオロピリド−2−イル、4,6−ジクロロピリド−2−イル)、1個以上のハロC1−4アルキルで置換されているヘテロアリール、例えば、ピリジル(例えば、5−トリフルオロメチルピリド−2−イル)または1個以上のC1−4アルキルで置換されているヘテロアリール、例えば、ピリジル(例えば、5−メチルピリド−2−イル)であるか、
またはFは1個以上のハロで置換されているアリール、例えば、フェニル(例えば、4−フルオロフェニル)であるか、
またはFは場合によりC1−6アルキルで置換されていてよいC3−7ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジニル)(例えば、1−メチルピロリジン−3−イル)であるか;
または
b) 例えば、ハロアルキルで置換されている、置換ヘテロアリールアルキルであるか;
c) 式IVのピラゾロ部分の窒素の1個に結合し、式A
ここで、X、YおよびZは、独立して、NまたはCであり、R8、R9、R11およびR12は独立してHまたはハロゲン(例えば、ClまたはF)であり、R10は
ハロゲン、
C1−4アルキル、
C3−7シクロアルキル、
C1−4ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えばピリド−2−イル)または
チアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル))、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、
アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、
アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、
ヘテロアリールカルボニルまたは
アルコキシカルボニルであり;
ただし、X、YまたはZが窒素であるならば、R8、R9またはR10はそれぞれ存在せず;
H、
C1−4アルキル、
C3−7シクロアルキル(例えば、シクロペンチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、例えば、ピリド−4−イル)、
アリールC1−4アルキル(例えば、ベンジル)、
アリールアミノ(例えば、フェニルアミノ)、
ヘテロアリールアミノ、
N,N−ジC1−4アルキルアミノ、
N,N−ジアリールアミノ、
N−アリール−N−(アリールC1−4アルキル)アミノ(例えば、N−フェニル−N−(1,1’−ビフェン−4−イルメチル)アミノ)または
−N(R18)(R19)であり;
ここで、アリールまたはヘテロアリールは、場合により1個以上のハロ(例えば、F、Cl)、ヒドロキシまたはC1−6アルコキシで置換されていてよく、例えば、R6は4−ヒドロキシフェニルまたは4−フルオロフェニルであり;
(vii) n=0または1であり;
(viii) n=1であるとき、Aは−C(R13R14)−であり、ここで、R13およびR14は、独立して、HまたはC1−4アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールC1−4アルコキシまたは(場合によりヘテロ)アリールC1−4アルキルであり;
(ix) R15はC1−4アルキル、ハロC1−4アルキル、−OHまたは−OC1−4アルキル(例えば、−OCH3)であり;
(x) R16およびR17は独立してHまたはC1−4アルキルであり;
(xi) R18およびR19は独立してH、C1−4アルキルまたはアリール(例えば、フェニル)であり、ここで、該アリールは場合により1個以上のハロ(例えば、フルオロフェニル、例えば、4−フルオロフェニル)またはヒドロキシ(例えば、ヒドロキシフェニル、例えば、4−ヒドロキシフェニルまたは2−ヒドロキシフェニル)で置換されていてよく;
(xii) R20はH、C1−4アルキル(例えば、メチル)またはC3−7シクロアルキルであり、
(xiii) R21はC1−6アルキルである。〕
の化合物も提供する。
(i) R1はHまたはC1−4アルキル(例えば、メチル)であり;
(ii) R4はHまたはC1−4アルキルであり、R2およびR3は、独立して、HまたはC1−4アルキル(例えば、R2およびR3はいずれもメチルであるかまたはR2がHであり、R3がイソプロピルである)、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールアルコキシまたは(場合によりヘテロ)アリールアルキルであるか;
または
R2はHであり、R3およびR4は一体となってジ−、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成し(好ましくは、R3およびR4が一体となってcis配置を有する、例えば、R3およびR4を担持する炭素が、それぞれR配置およびS配置である);
(iii) R5は、例えば、ハロアルキルで置換されている、置換ヘテロアリールアルキルであるか
または
R5は式Vのピラゾロ部分の窒素の1個に結合し、式A
ここで、X、YおよびZは、独立して、NまたはCであり、R8、R9、R11およびR12は独立してHまたはハロゲン(例えば、ClまたはF)であり、R10はハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、アリール(例えば、フェニル)、ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えばピリド−2−イル)またはチアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル))、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、ヘテロアリールカルボニルまたはアルコキシカルボニルであり;ただし、X、YまたはZが窒素であるならば、R8、R9またはR10はそれぞれ存在せず;
(iv) R6はH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、アリールアミノ(例えば、フェニルアミノ)、ヘテロアリールアミノ、N,N−ジアルキルアミノ、N,N−ジアリールアミノまたはN−アリール−N−(アリールアルキル)アミノ(例えば、N−フェニル−N−(1,1’−ビフェン−4−イルメチル)アミノ)であり;
(v) n=0または1であり;
(vi) n=1であるとき、Aは−C(R13R14)−であり、
ここで、R13およびR14は、独立して、HまたはC1−4アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールアルコキシまたは(場合によりヘテロ)アリールアルキルである。〕
の化合物であるものを提供する。
(i) R1はHまたはアルキルであり;
(ii) R2はH、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはアルコキシアリールアルキルであり;
(iii) R3はヘテロアリールメチルまたは式A
ここで、X、YおよびZは、独立して、NまたはCであり、R8、R9、R11およびR12は独立してHまたはハロゲンであり;R10はハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニルまたはアミノカルボニルであり;
(iv) R4はアリールまたはヘテロアリールであり;
(v) R5はH、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、p−ベンジルアリールであり;
ただし、X、YまたはXが窒素であるとき、R8、R9またはR10はそれぞれ存在せず;
ここで、“alk”または“アルキル”はC1−6アルキルをいい、“シクロアルキル”はC3−6シクロアルキルをいう。〕
の化合物であるものを提供する。
(i) XはC1−6アルキレン(例えば、メチレン、エチレンまたはプロプ−2−イン−1−イレン)であり;
(ii) Yは単結合、アルキニレン(例えば、−C≡C−)、アリーレン(例えば、フェニレン)またはヘテロアリーレン(例えば、ピリジレン)であり;
(iii) ZはH、アリール(例えば、フェニル)、ヘテロアリール(例えば、ピリジル、例えば、ピリド−2−イル)、ハロ(例えば、F、Br、Cl)、ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、−C(O)−R1、−N(R2)(R3)または場合によりNもしくはOからなる群から選択される少なくとも1個の原子を含んでよいC3−7シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルまたはモルホリニル)であり;
(iv) R1はC1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、−OHまたは−OC1−6アルキル(例えば、−OCH3)であり;
(v) R2およびR3は独立してHまたはC1−6アルキルであり;
(vi) R4およびR5は独立してH、C1−6アルキルまたは場合により1個以上のハロ(例えば、フルオロフェニル、例えば、4−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば、ヒドロキシフェニル、例えば、4−ヒドロキシフェニルまたは2−ヒドロキシフェニル)もしくはC1−6アルコキシで置換されていてよいアリール(例えば、フェニル)であり;
(vii) ここで、X、YおよびZは、独立して、場合により1個以上のハロ(例えば、F、ClまたはBr)、C1−6アルキル(例えば、メチル)、ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)で置換されていてよく、例えば、Zは1個以上のハロで置換されているヘテロアリール、例えば、ピリジル(例えば、6−フルオロピリド−2−イル、5−フルオロピリド−2−イル、6−フルオロピリド−2−イル、3−フルオロピリド−2−イル、4−フルオロピリド−2−イル、4,6−ジクロロピリド−2−イル)、1個以上のハロC1−6アルキルで置換されているヘテロアリール、例えば、ピリジル(例えば、5−トリフルオロメチルピリド−2−イル)または1個以上のC1−6−アルキルで置換されているヘテロアリール、例えば、ピリジル(例えば、5−メチルピリド−2−イル)であるかまたはZは1個以上のハロで置換されているアリール、例えば、フェニル(例えば、4−フルオロフェニル)である。〕
の化合物であるものを提供する。
(i) R1はHまたはC1−6アルキルであり;
(ii) R2は
H、
C1−6アルキル、
場合により1個以上のアミノで置換されていてよいC3−8シクロアルキル、
場合によりC1−6アルキルで置換されていてよいC3−8ヘテロシクロアルキル、
C3−8シクロアルキル−C1−6アルキル、
C1−6ハロアルキル、
C0−6アルキルアミノC0−6アルキル、
ヒドロキシC1−6アルキル、
アリールC0−6アルキル、
ヘテロアリールアルキル、
C1−6アルコキシアリールC1−6アルキルまたは
−G−Jであり、ここで、
Gは単結合またはアルキレンであり;
Jは場合によりアルキルで置換されていてよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり;
(iii) R3は
a) −D−E−Fであり、ここで、
1. Dは単結合、C1−6アルキレンまたはアリールC1−6アルキレンであり;
2. EはC1−6アルキレン、アリーレン、C1−6アルキルアリーレン、アミノC1−6アルキレンまたはアミノであり;
3. Fは場合によりC1−6アルキルで置換されていてよいヘテロC3−8シクロアルキルであり;
(iv) R4は場合により1個以上のハロ、ヒドロキシルまたはC1−6アルコキシで置換されていてよいアリール;ヘテロアリール;またはヘテロC3−6シクロアルキルであり;
(v) R5はH、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールまたはp−ベンジルアリールであり;
ここで、“alk”、“アルキル”、“ハロアルキル”または“アルコキシ”は、C1−6アルキルをいい、“シクロアルキル”はC3−8シクロアルキルをいう。〕
の化合物であるものを提供する。
(i) Qは−C(=S)−、−C(=N(R6))−または−C(R14)(R15)−であり;
(ii) R1はHまたはC1−6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(iii) R2は
H、
C1−6アルキル(例えば、イソプロピル、イソブチル、2−メチルブチルまたは2,2−ジメチルプロピル)であって、場合により1個以上のハロ(例えば、フルオロ)またはヒドロキシ(例えば、ヒドロキシC1−6アルキル、例えば1−ヒドロキシプロプ−2−イルまたは3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)で置換されていてよいもの、
ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチルまたは2,2,2−トリフルオロエチル)、
N(R14)(R15)−C1−6アルキル(例えば、2−(ジメチルアミノ)エチルまたは2−アミノプロピル)、
アリールC0−6アルキル(例えば、フェニルまたはベンジル)であって、該アリールが場合により1個以上のC1−6アルコキシで置換されていてよいもの、例えば、C1−6アルコキシアリールC0−6アルキル(例えば、4−メトキシベンジル)、
ヘテロアリールC0−6アルキル(例えば、ピリジニルメチル)であって、該ヘテロアリールは場合により1個以上のC1−6アルコキシで置換されていてよいもの(例えば、C1−6アルコキシヘテロアリールC1−6アルキル);
−G−Jであって、ここで、Gは単結合またはC1−6アルキレン(例えば、メチレン)であり、JはC3−8シクロアルキルまたはヘテロC3−8シクロアルキル(例えば、オキセタン−2−イル、ピロリジン−3−イル、ピロリジン−2−イル)であり、該シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基は場合により1個以上のC1−6アルキルまたはアミノで置換されていてよく、例えば、
−C0−4アルキル−C3−8シクロアルキル(例えば、−C0−4アルキル−シクロペンチル、−C0−4アルキル−シクロヘキシルまたは−C0−4アルキル−シクロプロピル)であって、該シクロアルキルが場合により1個以上のC1−6アルキルまたはアミノで置換されていてよいもの(例えば、2−アミノシクロペンチルまたは2−アミノシクロヘキシル)、
−C0−4アルキル−C3−8ヘテロシクロアルキル(例えば、−C0−4アルキル−ピロリジニル、例えば、−C0−4アルキルピロリジン−3−イル)であって、該ヘテロシクロアルキルが場合によりC1−6アルキル(例えば、メチル)で置換されていてよいもの、例えば、1−メチルピロリジン−3−イル、1−メチル−ピロリンジン−2−イル、1−メチル−ピロリンジン−2−イル−メチルまたは1−メチル−ピロリンジン−3−イル−メチル)であり;
1) −D−E−Fであり、ここで
Dは単結合、C1−6アルキレン(例えば、メチレン)またはアリールC1−6アルキレン(例えば、ベンジレンまたは−CH2C6H4−)であり;
Eは
単結合、
C1−4アルキレン(例えば、メチレン、エチニレン、プロプ−2−イン−1−イレン)、
C0−4アルキルアリーレン(例えば、フェニレンまたは−C6H4−、−ベンジレン−または−CH2C6H4−)であって、該アリーレン基が場合によりハロ(例えば、ClまたはF)で置換されていてよいもの、
ヘテロアリーレン(例えば、ピリジニレンまたはピリミジニレン)、
アミノC1−6アルキレン(例えば、−CH2N(H)−)、
アミノ(例えば、−N(H)−)、
場合によりNまたはOから選択される1個以上のヘテロ原子を含んでよいC3−8シクロアルキレン(例えば、ピペリジニレン)であり、
Fは
H、
ハロ(例えば、F、Br、Cl)、
C1−6アルキル(例えば、イソプロピルまたはイソブチル)、
ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
場合によりN、SまたはOから選択される1個以上のヘテロ原子を含んでよいおよび場合により1個以上のC1−6アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)で置換されていてよいC3−8シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルまたはモルホリニル)、例えば、1−メチルピロリジン−2−イル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、ピペリジン−2−イル、1−メチルピペリジン−2−イル、1−エチルピペリジン−2−イル、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えば、ピリド−2−イル)、ピリミジニル(例えば、ピリミジン−2−イル)、チアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル)、ジアゾリル(例えば、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル)またはイミダゾリル(例えば、イミダゾール−1−イル、4−メチルイミダゾリル、1−メチルイミダゾール−2−イル))、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−5−イル)、アルキルオキサジアゾリル(例えば、5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール)であって、場合により1個以上のC1−6アルキル、ハロ(例えば、フルオロ)またはハロC1−6アルキルで置換されていてよいもの、
C1−6アルコキシ、
−O−ハロC1−6アルキル(例えば、−O−CF3)、
C1−6アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニルまたは−S(O)2CH3)、
−C(O)−R13(ここで、R13は−N(R14)(R15)、C1−6アルキル(例えば、メチル)、−OC1−6アルキル(例えば、−OCH3)、ハロC1−6アルキル(トリフルオロメチル)、アリール(例えば、フェニル)またはヘテロアリールである)、
−N(R14)(R15)であるか;
または
2) 例えば、ハロC1−6アルキルで置換されている、置換ヘテロアリールC1−6アルキルであるか;
または
ここで、
X、YおよびZは、独立して、NまたはCであり、
R8、R9、R11およびR12は独立してHまたはハロゲン(例えば、ClまたはF)であり;
R10は
ハロゲン(例えば、フルオロまたはクロロ)、
C1−6アルキル、
C3−8シクロアルキル、
ヘテロC3−8シクロアルキル(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル)、
ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)またはヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えば、ピリド−2−イル)または、例えば、チアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル)、ジアゾリル、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−5−イル)、アルキルオキサジアゾリル(例えば、5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル)、
(ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、場合により1個以上のC1−6アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、カルボキシ、−SHまたはさらなるアリールもしくはヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよい)
C1−6アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、
アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、
ヘテロアリールカルボニル、
C1−6アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル)、
アミノカルボニル、
−N(R14)(R15)であり;
好ましくはR10は、場合により先に定義した置換基で置換されていてよい、例えば場合によりハロまたはアルキルで置換されていてよいフェニル、ピリジル、ピペリジニルまたはピロリジニルであり;
ただし、X、YまたはXが窒素であるとき、R8、R9またはR10はそれぞれ存在せず;
H、
C1−6アルキル(例えば、メチル、イソプロピル、イソブチル、n−プロピル)、
C3−8シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
C3−8ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジニル(例えばピロリジン−3−イルまたはピロリジン−1−イル)、ピペリジニル(例えば、ピペリジン−1−イル)、モルホリニル)、
−C0−6アルキルアリール(例えば、フェニルまたはベンジル)または
−C0−6アルキルヘテロアリール(例えば、ピリド−4−イル、ピリド−2−イルまたはピラゾール−3−イル)であり、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、場合により1個以上のハロ(例えば、4−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば、4−ヒドロキシフェニル)、C1−6アルキル、C1−6アルコキシまたは他のアリール基(例えば、ビフェニル−4−イルメチル)で置換されていてよく;
(vi) R6はH、C1−6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)またはC3−8シクロアルキルであり;
(vii) R14およびR15は独立してHまたはC1−6アルキルである。〕
の化合物であるものを提供する。
(i) Qは−C(=S)−、−C(=O)−、−C(=N(R7))−または−C(R14)(R15)−であり;
(ii) R1はHまたはC1−6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(iii) R2はH、C1−6アルキル(例えば、イソプロピル、イソブチル、2−メチルブチル、2,2−ジメチルプロピル)であって、場合によりハロ(例えば、フルオロ)またはヒドロキシで置換されていてよいもの(例えば、1−ヒドロキシプロパン−2−イル、3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)であり、例えば、R2はトリフルオロメチルまたは2,2,2−トリフルオロエチルであってよい)、N(R14)(R15)−C1−6アルキル(例えば、2−(ジメチルアミノ)エチルまたは2−アミノプロピル)、アリールC1−6アルキル(例えば、フェニルまたはベンジル)、ヘテロアリールC1−6アルキル(例えば、ピリジニルメチル)、C1−6アルコキシアリール−C1−6アルキル(例えば、4−メトキシベンジル)であるか;−G−Jであり、ここで、
Gは単結合またはアルキレン(例えば、メチレン)であり;Jは場合により1個以上のC1−6アルキル(例えば、(1−メチルピロリジン−2−イル))、アミノ(例えば、−NH2)で置換されていてよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(例えば、オキセタン−2−イル、ピロリジン−3−イル、ピロリジン−2−イル)であり、例えば、−G−Jは、場合により1個以上のC1−6アルキル、アミノ(例えば、−NH2)で置換されていてよい−C0−4アルキル−C3−8シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロプロピルメチル)、例えば、2−アミノシクロペンチルまたは2−アミノシクロヘキシルであってよく、ここで、該シクロアルキルは、場合により、NおよびOから選択される1個以上のヘテロ原子を含んでよく(例えば、ピロリジニル、例えば、ピロリジン−3−イルまたはピロリジン−2−イル、1−メチル−ピロリンジン−2−イル、1−メチル−ピロリンジン−3−イル、1−メチル−ピロリンジン−2−イル−メチルまたは1−メチル−ピロリンジン−3−イル−メチル)であり;
(iv) R3は
1) −D−E−Fであり、ここで
Dは単結合、C1−6アルキレン(例えば、メチレン)またはアリールアルキレン(例えば、p−ベンジレンまたは−CH2C6H4−)であり;
Eは単結合、
C1−6アルキレン(例えば、メチレン)、C2−6アルキニレン(例えば、エチニレン、プロプ−2−イン−1−イレン)、エチニレン、プロプ−2−イン−1−イレン)、−C0−4アルキルアリーレン(例えば、フェニレンまたは−C6H4−、−ベンジレン−または−CH2C6H4−)であって、該アリーレン基が場合によりハロ(例えば、ClまたはF)で置換されていてよいもの、ヘテロアリーレン(例えば、ピリジニレンまたはピリミジニレン)、アミノC1−6アルキレン(例えば、−CH2N(H)−)、アミノ(例えば、−N(H)−);
場合によりNまたはOから選択される1個以上のヘテロ原子を含んでよいC3−8シクロアルキレン(例えば、ピペリジニレン)であり、
Fは
H、
ハロ(例えば、F、Br、Cl)、C1−6アルキル(例えば、イソプロピルまたはイソブチル)、ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
場合によりNまたはOからなる群から選択される少なくとも1個の原子を含んでよいC3−8シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、N−シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルまたはモルホリニル)であって、場合によりC1−6アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)で置換されていてよいもの、例えば、1−メチルピロリジン−2−イル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、ピペリジン−2−イル、1−メチルペリジン−2−イル、1−エチルピペリジン−2−イル、場合によりC1−6アルキルで置換されていてよいヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えば、ピリド−2−イル)、ピリミジニル(例えば、ピリミジン−2−イル)、チアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル)、ジアゾリル(例えば、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル)またはイミダゾリル(例えば、イミダゾール−1−イル、4−メチルイミダゾリル、1−メチルイミダゾール−2−イル,)、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−5−イル)、アルコキサジアゾリル(例えば、5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル))であって、場合によりハロ(例えば、フルオロ)またはハロC1−6アルキルで置換されていてよいもの、例えば、6−フルオロピリド−2−イル;アミノ(例えば、−NH2)、C1−6アルコキシ、−O−ハロC1−6アルキル(例えば、−O−CF3)、C1−6アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニルまたは−S(O)2CH3)、
−C(O)−R13、
−N(R14)(R15)であるか;または
2) 例えば、ハロアルキルで置換されている置換ヘテロアリールアルキルであるか;または
ここで、X、YおよびZは、独立して、NまたはCであり、R8、R9、R11およびR12は独立してHまたはハロゲン(例えば、ClまたはF)であり;R10はハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ(例えば、メトキシ)、C3−8シクロアルキル、ヘテロC3−8シクロアルキル(例えば、ピロリジニル)、ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、アリール(例えば、フェニル)、ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えば、ピリド−2−イル)または、例えば、チアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル)、ジアゾリル(例えば、イミダゾリルまたはピラゾリル)、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−5−イル)、アルコキサジアゾリル(例えば、5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル)、C1−6アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル)、アミノカルボニルであり;ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、場合により1個以上のC1−6アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、カルボキシ、−SHまたはさらなるアリールもしくはヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよく、またはより好ましくはR10は場合により先に定義した置換基で置換されていてよいフェニルまたはピリジル、例えば、2−ピリジルであり;
ただし、X、YまたはXが窒素であるとき、R8、R9またはR10はそれぞれ存在せず;(v) R4およびR5は独立してH、C1−6アルキル(例えば、メチル、イソプロピル)、
C3−8シクロアルキル(例えば、シクロペンチル)、C3−8ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジン−3−イル)、アリール(例えば、フェニル)またはヘテロアリール(例えば、ピリド−4−イル、ピリド−2−イルまたはピラゾール−3−イル)であり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、場合によりハロ(例えば、4−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば、4−ヒドロキシフェニル)、C1−6アルキル、C1−6アルコキシまたは他のアリール基(例えば、ビフェニル−4−イルメチル)で置換されていてよく;
(vi) R6はH、C1−6アルキル(例えば、メチル)、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、アリールオキシ、−N(R16)(R17)、オキソ(例えば、=O)またはC3−8シクロアルキルであり;
(vii) R7はH、C1−6アルキル(例えば、メチル)またはC3−8シクロアルキルであり、ここで、該シクロアルキルは場合により1個以上のオキソで置換されていてよく(例えば、2,5−ジオキソピロリジン−1−イル);
(viii) R13は−N(R14)(R15)、C1−6アルキル(例えば、メチル)、−OC1−6アルキル(例えば、−OCH3)、ハロC1−6アルキル(トリフルオロメチル)、アリール(例えば、フェニル)またはヘテロアリールであり;
(ix) R14およびR15は独立してHまたはC1−6アルキルであり;
(x) R16およびR17は独立してH、C1−6アルキル、アリール(例えば、フェニル)、ヘテロアリールであり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、場合によりハロ(例えば、フルオロ)、C1−6アルコキシ(例えば、メトキシ)で置換されていてよい。〕
の化合物であるものを提供する。
(i) LはS、SOまたはSO2であり;
(ii) R2はHまたはC1−6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(iii) R2は
H、
C1−6アルキル(例えば、イソプロピル、イソブチル、ネオペンチル、2−メチルブチル、2,2−ジメチルプロピル)であって、場合によりハロ(例えば、フルオロ)またはヒドロキシで置換されていてよいもの(例えば、1−ヒドロキシプロパン−2−イル、3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)、場合により1個以上のアミノ(例えば、−NH2)で置換されていてよい−C0−4アルキル−C3−8シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル)、例えば、2−アミノシクロペンチルまたは2−アミノシクロヘキシル)であって、場合によりNおよびOから選択される1個以上のヘテロ原子を含んでよく、場合によりC1−6アルキルで置換されていてよいもの(例えば、1−メチル−ピロリンジン−2−イル、1−メチル−ピロリンジン−3−イル、1−メチル−ピロリンジン−2−イル−メチルまたは1−メチル−ピロリンジン−3−イル−メチル)、場合によりC1−6アルキル(例えば、メチル)で置換されていてよいC3−8ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジニル、例えば、ピロリジン−3−イル)、例えば、1−メチルピロリジン−3−イル、C3−8シクロアルキル−C1−6アルキル(例えば、シクロプロピルメチル)、ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル)、−N(R14)(R15)−C1−6アルキル(例えば、2−(ジメチルアミノ)エチル,2−アミノプロピル)、ヒドロキシC1−6アルキル(例えば(例えば、3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル、1−ヒドロキシプロプ−2−イル)、アリールC0−6アルキル(例えば、ベンジル)、ヘテロアリールC1−6アルキル(例えば、ピリジニルメチル)、C1−6アルコキシアリールC1−6アルキル(例えば、4−メトキシベンジル)であるか;−G−Jであり、ここで、Gは単結合またはアルキレン(例えば、メチレン)であり;
Jは場合によりC1−6アルキルで置換されていてよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(例えば、オキセタン−2−イル、ピロリジン−3−イル、ピロリジン−2−イル)(例えば、(1−メチルピロリジン−2−イル))であり;
(iv) R3は式Iのピラゾロ部分の窒素の1個に結合し、式A
ここで、X、YおよびZは、独立して、NまたはCであり、R8、R9、R11およびR12は独立してHまたはハロゲン(例えば、ClまたはF)であり;R10はハロゲン、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、ヘテロC3−8シクロアルキル(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル)、ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、アリール(例えば、フェニル)、ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えば、ピリド−2−イル)または、例えば、チアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル)、ジアゾリル、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−5−イル)、アルコキサジアゾリル(例えば、5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル)、アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)またはヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル)、アミノカルボニルであり;好ましくはフェニル、ピリジル、例えば、2−ピリジル、ピペリジニルまたはピロリジニルであり;ここで、アリール、ヘテロアリールシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、場合により1個以上のハロ(例えば、FまたはCl)、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−4ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)および/または−SHで置換されていてよく、ただし、X、YまたはXが窒素であるとき、R8、R9またはR10はそれぞれ存在せず;
(v) R4は
H、C1−6アルキル(例えば、メチル、イソプロピル)、C3−8シクロアルキル(例えば、シクロペンチル)、C3−8ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジン−3−イル)、アリール(例えば、フェニル)またはヘテロアリール(例えば、ピリド−4−イル、ピリド−2−イルまたはピラゾール−3−イル)であり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、場合によりハロ(例えば、4−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば、4−ヒドロキシフェニル)、C1−6アルキル、C1−6アルコキシまたは他のアリール基(例えば、ビフェニル−4−イルメチル)で置換されていてよく;
(vi) R14およびR15は独立してHまたはC1−6アルキルである。〕
の化合物であるものを提供する。
(a) ここで使用する“アルキル”は、好ましくは飽和の、好ましくは1〜6個の炭素原子を有する、飽和または不飽和炭化水素基であり、これは、直鎖でも分枝鎖でもよく、場合により、例えば、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ヒドロキシまたはカルボキシで一、二または三置換されていてよい。
本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩類は、ここに記載し、例示する方法を使用して、およびそれに類似する方法によりおよび化学分野で知られる方法により製造できる。このような方法は、下記のものを含むが、これらに限定されない。これらの方法のための出発物質は、市販されていなければ、既知化合物の合成に類するまたは準ずる技術を使用して、化学技術から選択される方法により製造し得る。
BuLi=n−ブチルリチウム、
ButOH=tert−ブチルアルコール、
CAN=硝酸アンモニウムセリウム(IV)、
DIPEA=ジイソプロピルエチルアミン、
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド、
DMSO=ジメチルスルホキシド、
Et2O=ジエチルエーテル、
EtOAc=酢酸エチル、
equiv.=当量
h=時間、
HPLC=高速液体クロマトグラフィー、
LDA=リチウムジイソプロピルアミド
MeOH=メタノール、
NBS=N−ブロモスクシンイミド
NCS=N−クロロスクシンイミド
NaHCO3=重炭酸ナトリウム、
NH4OH=水酸化アンモニウム、
Pd2(dba)3=トリス[ジベンジリデンアセトン]ジパラジウム(0)
PMB=p−メトキシベンジル、
POCl3=リンオキシクロライド、
SOCl2=塩化チオニル、
TFA=トリフルオロ酢酸、
TFMSA=トリフルオロメタンスルホン酸
THF=テトラヒドロフラン。
一つの態様において、本発明は方法Iを提供し、ここで、方法Iはさらに中枢神経系の疾患、障害および損傷の予防および/または処置を含み、ここで、該方法は、細胞内cAMPのレベルを調節するために有効量のPDE1阻害剤(例えば、式I〜XIのいずれかの化合物)を投与することを含む。
1.1. PDE1阻害剤の投与が軸索成長または再生を増強するおよび/または神経変性状態におけるこのような細胞の喪失を遅延または回復させる、方法I。
1.2. CNS疾患、障害または損傷が、CNSの正常機能に直接的または間接的に影響する損傷である、前記の方法I以降のいずれか。
1.3. CNS疾患、障害または損傷が、構造的、身体的または器質的機能障害であり、身体的衝撃、例えば神経線維の挫滅、圧迫または伸展が原因であり得る、前記の方法I以降のいずれか。
1.4. CNS疾患、障害または損傷が脊髄損傷である、前記の方法I以降のいずれか。
1.5. PDE1阻害剤が脊髄損傷の進行を遅延または停止させる、1.4の方法。
1.6. PDE1阻害剤が軸索線維分解を遅延または停止させる、前記の方法I以降のいずれか。
1.7. CNS疾患、障害または損傷が運動神経外傷と関係する、前記の方法I以降のいずれか。
1.8. 疾患、障害または損傷が神経学的外傷および損傷、手術関連外傷および/または損傷、網膜損傷および外傷、てんかんと関係する損傷、脊髄損傷、脳損傷、脳手術、外傷関連脳損傷、脊髄損傷と関係する外傷、癌処置と関係する脳損傷、癌処置と関係する脊髄損傷、感染と関係する脳損傷、炎症と関係する脳損傷、感染と関係する脊髄損傷、炎症と関係する脊髄損傷、環境毒素と関係する脳損傷および環境毒素と関係する脊髄損傷からなる群から選択される、前記の方法I以降のいずれか。
1.9. CNS疾患、障害または損傷が、病気(例えば、パーキンソン病)、化学的不均衡または無酸素(例えば、卒中)、瘤または再灌流のような生理学的機能不全により破壊または分解され得る神経細胞または神経線維を含む、前記の方法I以降のいずれか。
1.10. CNS疾患、障害または損傷が神経変性障害である、前記の方法I以降のいずれか。
1.11. 神経変性疾患、障害または損傷がアルツハイマー病、多発性硬化症、脊髄性筋萎縮症、緑内障、前頭側頭骨性認知症、レビー小体型認知症、大脳皮質基底核変性症、進行性核上性麻痺、プリオン障害、ハンチントン病、多系統萎縮症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、遺伝成痙性対麻痺、脊髄小脳萎縮症、フリートライヒ運動失調症、アミロイドーシス、代謝(糖尿病)関連障害、毒素関連障害、慢性CNS炎症、シャルコー・マリー・トゥース病、糖尿病性ニューロパチー、癌化学療法(例えば、ビンカアルカロイドおよびドキソルビシンによる)、卒中を伴う脳損傷および卒中を伴う虚血および三叉神経痛、舌咽神経痛、ベル麻痺、重症筋無力症、筋ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症、進行性筋萎縮症、遺伝性進行性延髄性筋萎縮、脱出性、破裂性または逸脱性椎間板症候群、頸椎症、神経叢障害、胸郭出口破壊症候群、例えば、鉛、アクリルアミド類、ガンマ−ジケトン類、二硫化炭素、ダプソン、マダニ類、ポルフィリン症およびギラン・バレー症候群が原因であるような末梢ニューロパチーを含むが、これらに限定されない神経変性と関係する種々の末梢神経障害性および神経学的障害を含むが、これらに限定されない神経学的障害からなる群から選択される、1.10の方法。
1.13. PDE1阻害剤の投与を神経細胞および/またはグリア細胞の補充、置換および/または追加のために使用する、前記の方法I以降のいずれか。
1.14. PDE1阻害剤(例えば、式I〜XIのいずれかの化合物)を、これを必要とする対象または患者に投与する、前記の方法I以降のいずれか。
1.15. PDE1阻害剤(例えば、式I〜XIのいずれかの化合物)が細胞内cAMPのレベルまたは発現を高める、前記の方法I以降のいずれか。
1.16. PDE1阻害剤(例えば、式I〜XIのいずれかの化合物)が細胞内cAMPのレベルまたは発現を下げる、前記の方法I以降のいずれか。
1.17. PDE1阻害剤(例えば、式I〜XIのいずれかの化合物)がPKAまたはPKGの活性を調節する、前記の方法I以降のいずれか。
1.18. PDE1阻害剤(例えば、式I〜XIのいずれかの化合物)がPKAまたはPKGの活性を高める、前記の方法I以降のいずれか。
1.19. PDE1阻害剤(例えば、式I〜XIのいずれかの化合物)の投与がcAMPおよびcGMPの両者のレベルを高める、前記の方法I以降のいずれか。
1.20. PDE1阻害剤(例えば、式I〜XIのいずれかの化合物)の投与が細胞内cAMPのレベルを上昇させ、細胞内cAMPレベルのこの上昇が神経保護および/または神経再生特性を有する、前記の方法I以降のいずれか。
1.21. PDE1阻害剤(例えば、式I〜XIのいずれかの化合物)の有効量を細胞内カルシウムレベルの上昇(例えば、慢性的上昇)と関係する疾患または障害を有する患者に投与することを含み、ここで、PDE1阻害剤が該カルシウムレベルのさらなる上昇を阻止する、前記の方法I以降のいずれか。
1.22. PDE1阻害剤を単独でまたは他の活性剤と組み合わせて投与する、前記の方法I以降のいずれか。
1.23. 疾患、障害または損傷が運動神経と関係し、運動神経疾患、障害または損傷が多発性硬化症である、前記の方法I以降のいずれか。
1.24. PDE1阻害剤を、多発性硬化症を処置するために他の活性剤と組み合わせて投与する、前記の方法II以降のいずれか。
1.25. 活性剤がインターフェロン、酢酸グラチラマー、ナタリズマブ、ジレニア(登録商標)(フィンゴリモド)、Fampyra(登録商標)、免疫抑制剤およびコルチコイド類からなる群から選択される、2.11の方法。
2.1. PNS疾患、障害または損傷が、CNSの正常機能に直接的または間接的に影響する損傷である、方法II。
2.2. PDE1阻害剤を、これを必要とする対象または患者に投与する、前記の方法II以降のいずれか。
2.3. PDE1阻害剤が細胞内cAMPのレベルまたは発現を上昇させる、前記の方法II以降のいずれか。
2.4. PDE1阻害剤が(例えば、直接的または間接的に)PKAおよび/またはPKGの活性を調節する、前記の方法II以降のいずれか。
2.5. PDE1阻害剤(例えば、直接的または間接的に)がPKAおよび/またはPKGの活性を高める、前記の方法II以降のいずれか。
2.6. PDE1阻害剤の投与がcAMPおよび/またはcGMPのレベルを高める、前記の方法II以降のいずれか。
2.7. PDE1阻害剤の投与が細胞内cAMPのレベルを高め、細胞内cAMPレベルのこの上昇が神経線維を保護し、神経線維を再生しまたは神経線維成長(例えば、軸索再生)を促進する、前記の方法II以降のいずれか。
2.8. 細胞内カルシウムレベルの上昇(例えば、慢性的上昇)と関係する疾患または障害を有する患者にPDE1阻害剤(例えば、式I〜XIのいずれかの化合物)の有効量を投与することを含む、前記の方法II以降のいずれか。
2.9. PDE1阻害剤を単独でまたは他の活性剤と組み合わせて投与する、前記の方法II以降のいずれか。
2.10. 活性剤がIGF(例えば、IGF−1)またはステロイドから選択される、2.9の方法。
2.11. PNS疾患、障害または損傷がニューロパチー(例えば、末梢ニューロパチー、自律神経ニューロパチーおよび単ニューロパチー)、坐骨神経痛、手根管症候群、多発ニューロパチー、糖尿病性ニューロパチー、ヘルペス後神経痛および胸郭出口症候群からなる群から選択される、前記の方法II以降のいずれか。
1.)対象からサンプルを得て;
2.)サンプルの細胞内カルシウムレベルを測定し;
3.)該生物学的サンプルの細胞内カルシウムレベルと標準的基準を比較し;
4.)標準的基準と比較した細胞内カルシウムレベルに基づき、患者がCNS疾患または障害を発症するリスクにあるか否かを決定し;
5.)対象の細胞内カルシウムに基づき、対象にPDE1阻害剤(例えば、式I〜XIのいずれかの化合物)を投与する(例えば、標準的基準と比較して高い細胞内カルシウムレベルを有するために、対象にPDE1阻害剤を投与する)
ことを含む。
3.1. サンプルが生物学的サンプルである、方法III。
3.2. 患者の細胞内カルシウムレベルを化学蛍光プローブを使用して測定する、前記の方法III以降のいずれか。
3.3. 患者の細胞内カルシウムレベルが対照(例えば、標準的基準)と比較して上昇している、前記の方法III以降のいずれか。
3.4. PDE1阻害剤を、対照(例えば、標準的基準)と比較して高い細胞内カルシウムレベルを示す患者に投与する、前記の方法III以降のいずれか。
3.5. PDE1阻害剤の投与がCNSおよび/またはPNS疾患または障害の発症を治験または予防し、CNS疾患または障害が、上昇した(例えば、慢性的に上昇した)細胞内カルシウムレベルと相関するものである、前記の方法III以降のいずれか。
3.6. PDE1阻害剤の投与が、個体がCNSおよび/またはPNS疾患または障害を発症する可能性を減少させ、CNSおよび/またはPNS疾患または障害が、上昇した(例えば、慢性的に上昇した)細胞内カルシウムレベルと相関するものである(例えば、方法I以降および方法II以降に挙げた疾患、障害または損傷)、前記の方法III以降のいずれか。
3.7. 方法が、所望により患者のcAMPまたはcGMP細胞内レベルを測定することを含む、前記の方法III以降のいずれか。
3.8. PDE1阻害剤を単独でまたは他の活性剤と組み合わせて投与する、前記の方法III以降のいずれか。
3.9. PDE1阻害剤を、患者が対照対象と比較して、低いレベルのcAMPおよび/またはcGMPを有するために投与する、前記の方法III以降のいずれか。
IMAPホスホジエステラーゼアッセイキットを使用するインビトロPDEIB阻害測定
ホスホジエステラーゼ1B(PDEIB)は、環状グアノシン一リン酸(cGMP)を5’−グアノシン一リン酸(5’−GMP)に変換するカルシウム/カルモジュリン依存性ホスホジエステラーゼ酵素である。PDEIBはまた蛍光分子cGMP−フルオレセインのようなcGMP基質を、対応するGMP−フルオレセインに変換もできる。cGMP−フルオレセインからのGMP−フルオレセインの産生を、例えば、IMAP(Molecular Devices, Sunnyvale, CA)固定化金属親和性粒子試薬を使用して定量できる。
材料:Molecular Devices(Sunnyvale, CA)から入手可能なIMAP試薬(反応緩衝液、結合緩衝液、FL−GMPおよびIMAPビーズ)以外、全ての化学物質はSigma-Aldrich(St. Louis, MO)から入手可能である。
アッセイ:次のホスホジエステラーゼ酵素群を使用し得る:当業者により、例えば、HEKまたはSF9細胞で産生され得る、3’,5’−環状−ヌクレオチド−特異的ウシ脳ホスホジエステラーゼ(Sigma, St. Louis, MO)(主にPDEIB)および組み換え完全長ヒトPDE1AおよびPDE1B(それぞれr−hPDE1Aおよびr−hPDE1B)。PDE1酵素を、50%グリセロールで2.5U/mlに再構成する。1単位の酵素は、pH7.5で、30℃で、1分あたり1.0μmoleの3’,5’−cAMPを、5’−AMPに加水分解する。1部の酵素を1999部の反応緩衝液(30μM CaCl2、10U/mlのカルモジュリン(Sigma P2277)、10mM トリス−HCl pH7.2、10mM MgCl2、0.1%BSA、0.05%NaN3)に添加し、1.25mU/mlの最終濃度とする。99μlの希釈酵素溶液を、平底96ウェルポリスチレンプレートの各ウェルに添加し、そこに100%DMSOに溶解した1μlの試験化合物を添加する。化合物を混合し、酵素と、10分、室温でプレインキュベートする。
選択的本発明のPDE1阻害剤は、ヒトミクロソーム安定性アッセイにおいてミクロソーム安定性を示す。前記選択的PDE1阻害剤は、0.005未満のK値を示し、約275分の半減期T1/2を示す。
本発明の選択的PDE1阻害剤は、血液脳関門を通過する能力を示す。適切なマウスモデルに10mg/Kgを注射後、前記選択的PDE1阻害剤は、注射後約0.5時間以内に約3μMで検出可能である。
Claims (20)
- CNS疾患、障害および/または損傷の予防および/または処置のための方法であって、PDE1阻害剤(例えば、ここに記載する化合物のいずれか、例えば、式I〜XIの化合物のいずれか)の有効量を対象に投与することを含み、ここで、PDE1阻害剤の投与が対象の細胞内cAMPレベルを調節する、方法。
- PDE1阻害剤が、遊離形態または塩形態の式II
(i) QはC(=O)、C(=S)、C(=N(R20))またはCH2であり;
(ii) Lは単結合、−N(H)−、−CH2−、−S−、−S(O)−または−S(O2)−であり;
(iii) R1はHまたはC1−4アルキル(例えば、メチル)であり;
(iv) R4はHまたはC1−6アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)であり、R2およびR3は、独立して、
H
場合によりハロまたはヒドロキシで置換されていてよいC1−6アルキル(例えば、メチル、イソプロピル)(例えば、R2およびR3はいずれもメチルであるかまたはR2がHであり、R3がメチル、エチル、イソプロピルまたはヒドロキシエチルである)、
アリール、
ヘテロアリール、
(場合によりヘテロ)アリールアルコキシ、
(場合によりヘテロ)アリールC1−6アルキルであるか;または
R2およびR3は一体となって3〜6員環を形成するか;
または
R2がHであり、R3およびR4は一体となってジ−、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成し(好ましくは、R3およびR4が一体となってcis配置を有する、例えば、R3およびR4を担持する炭素が、それぞれR配置およびS配置である);
または
(v) R5は
g) −D−E−Fであり、ここで
DはC1−4アルキレン(例えば、メチレン、エチレンまたはプロプ−2−イン−1−イレン)であり;
Eは単結合、C2−4アルキニレン(例えば、−C≡C−)、アリーレン(例えば、フェニレン)またはヘテロアリーレン(例えば、ピリジレン)であり;
Fは
H、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、ジアゾリル、トリアゾリル、例えば、ピリド−2−イル、イミダゾール−1−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、
ハロ(例えば、F、Br、Cl)、
ハロC1−4アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
−C(O)−R15、
−N(R16)(R17)または
場合によりNまたはOからなる群から選択される少なくとも1個の原子を含んでよいC3−7シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル(例えば、ピロリジン−3−イル)、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルまたはモルホリニル)であり;
ここで、D、EおよびFは1個以上のハロ(例えば、F、ClまたはBr)、C1−4アルキル(例えば、メチル)、ハロC1−4アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、C1−4アルコキシ(例えば、メトキシ)、ヒドロキシ、C1−4カルボキシまたはさらなるアリールもしくはヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)で、独立して、かつ場合により置換されていてよく、
例えば、Fは1個以上のハロで置換されているヘテロアリール、例えば、ピリジル(例えば、6−フルオロピリド−2−イル、5−フルオロピリド−2−イル、6−フルオロピリド−2−イル、3−フルオロピリド−2−イル、4−フルオロピリド−2−イル、4,6−ジクロロピリド−2−イル)、1個以上のハロC1−4アルキルで置換されているヘテロアリール、例えば、ピリジル(例えば、5−トリフルオロメチルピリド−2−イル)または1個以上のC1−4アルキルで置換されているヘテロアリール、例えば、ピリジル(例えば、5−メチルピリド−2−イル)であるかまたはFは1個以上のハロで置換されているアリール、例えば、フェニル(例えば、4−フルオロフェニル)であるかまたはFは場合によりC1−6アルキルで置換されていてよいC3−7ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジニル)(例えば、1−メチルピロリジン−3−イル)であるか;または
h) 例えば、ハロC1−4アルキルで置換されている、置換ヘテロアリールアルキルであるか;
i) 式II−AまたはII−Bのピロロ部分の窒素に結合し、式A
ここで、X、YおよびZは、独立して、NまたはCであり、R8、R9、R11およびR12は独立してHまたはハロゲン(例えば、ClまたはF)であり、R10は
ハロゲン、
C1−4アルキル、
ハロC1−4アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
C1−4アルコキシ(例えばメトキシ)、
C3−7シクロアルキル、
ヘテロC3−7シクロアルキル(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル)、
C1−4ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えばピリド−2−イルまたはピリド−4−イル)またはチアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル))、ジアゾリル(例えば、イミダゾール−1−イル)、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル、
アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、
アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、
ヘテロアリールカルボニルまたは
アルコキシカルボニルであり;
ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、独立して、場合により1個以上のC1−4アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロC1−4アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、C1−4カルボキシ、−SHまたはさらなるアリール、ヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)もしくはC3−8シクロアルキルで置換されていてよく、
好ましくはR10は、場合により先に定義した置換基で置換されていてよい、例えば場合によりハロまたはアルキルで置換されていてよいフェニル、ピリジル、ピペリジニルまたはピロリジニルであり、
ただし、X、YまたはZが窒素であるならば、R8、R9またはR10はそれぞれ存在せず;
(vi) R6は
H、
C1−4アルキル(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソブチル)、
C3−7シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
ヘテロC3−7シクロアルキル(例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリド−4−イル)、
アリールC1−4アルキル(例えば、ベンジル)、
アリールアミノ(例えば、フェニルアミノ)、
ヘテロアリールアミノ、
N,N−ジC1−4アルキルアミノ、
N,N−ジアリールアミノ、
N−アリール−N−(アリールC1−4アルキル)アミノ(例えば、N−フェニル−N−(1,1’−ビフェン−4−イルメチル)アミノ)または
−N(R18)(R19)であり、
ここで、アリールおよびヘテロアリールは、場合により1個以上のC1−4アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロC1−4アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、C1−4カルボキシまたはさらなるアリール、ヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)もしくはC3−8シクロアルキルで置換されていてよく;
(vii) R7はH、C1−6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)、ハロゲン(例えば、Cl)、−N(R18)(R19)、ヒドロキシまたはC1−6アルコキシであり;
(viii) n=0または1であり;
(ix) n=1であるとき、Aは−C(R13R14)−であり、ここで、R13およびR14は、独立して、HまたはC1−4アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールC1−4アルコキシ、(場合によりヘテロ)アリールC1−4アルキルであるか、またはR14はR2またはR4と架橋を形成でき;
(x) R15はC1−4アルキル、ハロC1−4アルキル、−OHまたは−OC1−4アルキル(例えば、−OCH3)であり;
(xi) R16およびR17は独立してHまたはC1−4アルキルであり;
(xii) R18およびR19は独立して
H、
C1−4アルキル(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソブチル)、
C3−8シクロアルキル(例えば、シクロヘキシルまたはシクロペンチル)、
ヘテロC3−8シクロアルキル(例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル)、
アリール(例えば、フェニル)または
ヘテロアリール(例えば、ピリジル)、
ここで、該アリールおよびヘテロアリーは、場合により1個以上の
ハロ(例えば、フルオロフェニル、例えば、4−フルオロフェニル)、
ヒドロキシ(例えば、ヒドロキシフェニル、例えば、4−ヒドロキシフェニルまたは2−ヒドロキシフェニル)、
C1−4アルキル(例えば、メチル)、
ハロC1−4アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
C1−4カルボキシまたは
さらなるアリール、ヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)もしくはC3−8シクロアルキル
で置換されていてよく、
(xiii) R20はH、C1−4アルキルまたはC3−7シクロアルキルである。〕
の化合物である、請求項1に記載の方法。 - PDE1阻害剤が遊離形態または塩形態の式I
(i) QはC(=O)、C(=S)、C(=N(R20))またはCH2であり;
(ii) Lは単結合、−N(H)−、−CH2−、−S−、−S(O)−または−S(O2)−であり;
(iii) R1はHまたはC1−4アルキル(例えば、メチル)であり;
(iv) R4はHまたはC1−6アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)であり、R2およびR3は、独立して、
Hまたは場合によりハロまたはヒドロキシで置換されていてよいC1−6アルキル(例えば、メチル、イソプロピル)(例えば、R2およびR3はいずれもメチルであるかまたはR2がHであり、R3がメチル、エチル、イソプロピルまたはヒドロキシエチルである)、
アリール、
ヘテロアリール、
(場合によりヘテロ)アリールアルコキシまたは
(場合によりヘテロ)アリールC1−6アルキルであるか;
または
R2はHであり、R3およびR4は一体となってジ−、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成し(好ましくは、R3およびR4が一体となってcis配置を有する、例えば、R3およびR4を担持する炭素が、それぞれR配置およびS配置である);
(v) R5は
d) −D−E−Fであり、ここで
DはC1−4アルキレン(例えば、メチレン、エチレンまたはプロプ−2−イン−1−イレン)であり;
Eは単結合、C2−4アルキニレン(例えば、−C≡C−)、アリーレン(例えば、フェニレン)またはヘテロアリーレン(例えば、ピリジレン)であり;
Fは
H、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、ジアゾリル、トリアゾリル、例えば、ピリド−2−イル、イミダゾール−1−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、
ハロ(例えば、F、Br、Cl)、
ハロC1−4アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
−C(O)−R15、
−N(R16)(R17)または
場合によりNまたはOからなる群から選択される少なくとも1個の原子を含んでよいC3−7シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル(例えば、ピロリジン−3−イル)、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルまたはモルホリニル)であり;
ここで、D、EおよびFは、独立して、場合により1個以上のハロ(例えば、F、ClまたはBr)、C1−4アルキル(例えば、メチル)、ハロC1−4アルキル(例えば、トリフルオロメチル)で置換されていてよく、例えば、Fは1個以上のハロで置換されているヘテロアリール、例えば、ピリジル(例えば、6−フルオロピリド−2−イル、5−フルオロピリド−2−イル、6−フルオロピリド−2−イル、3−フルオロピリド−2−イル、4−フルオロピリド−2−イル、4,6−ジクロロピリド−2−イル)、1個以上のハロC1−4アルキルで置換されているヘテロアリール、例えば、ピリジル(例えば、5−トリフルオロメチルピリド−2−イル)または1個以上のC1−4アルキルで置換されているヘテロアリール、例えば、ピリジル(例えば、5−メチルピリド−2−イル)であるかまたはFは1個以上のハロで置換されているアリール、例えば、フェニル(例えば、4−フルオロフェニル)であるかまたはFは場合によりC1−6アルキルで置換されていてよいC3−7ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジニル)(例えば、1−メチルピロリジン−3−イル)であるか;または
e) 例えば、ハロアルキルで置換されている、置換ヘテロアリールアルキルであるか;
f) 式I−AまたはI−Bのピロロ部分の窒素に結合し、式A
ここで、X、YおよびZは、独立して、NまたはCであり、R8、R9、R11およびR12は独立してHまたはハロゲン(例えば、ClまたはF)であり、R10は
ハロゲン、
C1−4アルキル、
C3−7シクロアルキル、
C1−4ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えばピリド−2−イル)またはチアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル))、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、
アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、
アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、
ヘテロアリールカルボニルまたは
アルコキシカルボニルであり;
ただし、X、YまたはZが窒素であるならば、R8、R9またはR10はそれぞれ存在せず;
(vi) R6は
H、
C1−4アルキル、
C3−7シクロアルキル(例えば、シクロペンチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリド−4−イル)、
アリールC1−4アルキル(例えば、ベンジル)、
アリールアミノ(例えば、フェニルアミノ)、
ヘテロアリールアミノ、
N,N−ジC1−4アルキルアミノ、
N,N−ジアリールアミノ、
N−アリール−N−(アリールC1−4アルキル)アミノ(例えば、N−フェニル−N−(1,1’−ビフェン−4−イルメチル)アミノ)または
−N(R18)(R19)であり;
ここで、アリールまたはヘテロアリールは、場合により1個以上のハロ(例えば、F、Cl)、ヒドロキシまたはC1−6アルコキシで置換されていてよく;
(vii) R7はH、C1−6アルキル、ハロゲン(例えば、Cl)、−N(R18)(R19)であり;
(viii) n=0または1であり;
(ix) n=1であるとき、Aは−C(R13R14)−であり、ここで、R13およびR14は、独立して、HまたはC1−4アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールC1−4アルコキシまたは(場合によりヘテロ)アリールC1−4アルキルであり;
(x) R15はC1−4アルキル、ハロC1−4アルキル、−OHまたは−OC1−4アルキル(例えば、−OCH3)であり;
(xi) R16およびR17は独立してHまたはC1−4アルキルであり;
(xii) R18およびR19は独立してH、C1−4アルキルまたはアリール(例えば、フェニル)であり、ここで、該アリールは場合により1個以上のハロ(例えば、フルオロフェニル、例えば、4−フルオロフェニル)またはヒドロキシ(例えば、ヒドロキシフェニル、例えば、4−ヒドロキシフェニルまたは2−ヒドロキシフェニル)で置換されていてよく;
(xiii) R20はH、C1−4アルキルまたはC3−7シクロアルキルである。〕
の化合物である、請求項1に記載の方法。 - PDE1阻害剤が遊離形態または塩形態の式III
(i) QはC(=S)、C(=N(R20))またはCH2であり;
(ii) Lは単結合、−N(H)−、−CH2−であり;
(iii) R1はHまたはC1−4アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(iv) R4はHまたはC1−6アルキル(例えば、メチル、イソプロピル)であり、R2およびR3は独立して
Hまたは場合によりハロまたはヒドロキシで置換されていてよいC1−6アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)(例えば、R2およびR3はいずれもメチルであるかまたはR2がHであり、R3がメチル、エチル、イソプロピルまたはヒドロキシエチルである)、
アリール、
ヘテロアリール、
(場合によりヘテロ)アリールアルコキシ、
(場合によりヘテロ)アリールC1−6アルキルであるかまたは
R2およびR3は一体となって3〜6員環を形成するか;
または
R2はHであり、R3およびR4は一体となってジ−、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成し(好ましくは、R3およびR4が一体となってcis配置を有する、例えば、R3およびR4を担持する炭素が、それぞれR配置およびS配置である);
(v) R5は
j) −D−E−Fであり、ここで
DはC1−4アルキレン(例えば、メチレン、エチレンまたはプロプ−2−イン−1−イレン)であり;
Eは単結合、C2−4アルキニレン(例えば、−C≡C−)、アリーレン(例えば、フェニレン)またはヘテロアリーレン(例えば、ピリジレン)であり;
Fは
H、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、ジアゾリル、トリアゾリル、例えば、ピリド−2−イル、イミダゾール−1−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、
ハロ(例えば、F、Br、Cl)、
ハロC1−4アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
−C(O)−R15、
−N(R16)(R17)、
−S(O)2R21または
場合によりNまたはOからなる群から選択される少なくとも1個の原子を含んでよいC3−7シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル(例えば、ピロリジン−3−イル)、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルまたはモルホリニル)であり;
ここで、D、EおよびFは、独立して、場合により1個以上の
ハロ(例えば、F、ClまたはBr)、
C1−4アルキル(例えば、メチル)、
ハロC1−4アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
C1−4アルコキシ)または
C1−4アルキル(例えば、5−メチルピリド−2−イル)
で置換されていてよく、
例えば、Fは1個以上のハロで置換されているヘテロアリール、例えば、ピリジル(例えば、6−フルオロピリド−2−イル、5−フルオロピリド−2−イル、6−フルオロピリド−2−イル、3−フルオロピリド−2−イル、4−フルオロピリド−2−イル、4,6−ジクロロピリド−2−イル)であるか、
またはFは1個以上のハロで置換されているアリール、例えば、フェニル(例えば、4−フルオロフェニル)であるか、
またはFは場合によりC1−6アルキルで置換されていてよいC3−7ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジニル)(例えば、1−メチルピロリジン−3−イル)であるか;
または
k) 例えば、ハロアルキルで置換されている、置換ヘテロアリールアルキルであるか;
l) 式IIIのピラゾロ部分の窒素の1個に結合し、式A
ここで、X、YおよびZは、独立して、NまたはCであり、R8、R9、R11およびR12は独立してHまたはハロゲン(例えば、ClまたはF)であり、R10は
ハロゲン、
C1−4アルキル、
C3−7シクロアルキル、
hetC3−7シクロアルキル(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル)、
C1−4ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えばピリド−2−イル)またはチアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル))、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、
アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、
アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、
ヘテロアリールカルボニルまたは
アルコキシカルボニルであり;
ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、独立して、場合により1個以上のハロ(例えば、FまたはCl)、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、−SHで置換されていてよく;
好ましくはR10は、場合により先に定義した置換基で置換されていてよい、例えば場合によりハロまたはアルキルで置換されていてよいフェニル、ピリジル、ピペリジニルまたはピロリジニルであり;
ただし、X、YまたはZが窒素であるならば、R8、R9またはR10はそれぞれ存在せず;
(vi) R6は
H、
C1−4アルキル、
C3−7シクロアルキル(例えば、シクロペンチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、例えば、ピリド−4−イル)、
アリールC1−4アルキル(例えば、ベンジル)、
アリールアミノ(例えば、フェニルアミノ)、
ヘテロアリールアミノ、
N,N−ジC1−4アルキルアミノ、
N,N−ジアリールアミノ、
N−アリール−N−(アリールC1−4アルキル)アミノ(例えば、N−フェニル−N−(1,1’−ビフェン−4−イルメチル)アミノ)または
−N(R18)(R19)であり;
ここで、アリールまたはヘテロアリールは場合により1個以上のハロ(例えば、F、Cl)、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C3−8シクロアルキルで置換されていてよく、例えば、R6は4−ヒドロキシフェニルまたは4−フルオロフェニルであり、
(vii) n=0または1であり;
(viii) n=1であるとき、Aは−C(R13R14)−であり、ここで、R13およびR14は、独立して、HまたはC1−4アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールC1−4アルコキシ、(場合によりヘテロ)アリールC1−4アルキルであるかまたはR13またはR14はR2またはR4と架橋を形成でき;
(ix) R15はC1−4アルキル、ハロC1−4アルキル、−OHまたは−OC1−4アルキル(例えば、−OCH3)であり;
(x) R16およびR17は独立してHまたはC1−4アルキルであり;
(xi) R18およびR19は独立して
H、
C1−4アルキル、
C3−8シクロアルキル、
ヘテロC3−8シクロアルキル、
アリール(例えば、フェニル)または
ヘテロアリールであり、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、場合により1個以上の
ハロ(例えば、フルオロフェニル、例えば、4−フルオロフェニル)、
ヒドロキシ(例えば、ヒドロキシフェニル、例えば、4−ヒドロキシフェニルまたは2−ヒドロキシフェニル)、
C1−6アルキル、
ハロC1−6アルキル、
C1−6アルコキシ、
アリール、
ヘテロアリールまたは
C3−8シクロアルキル
で置換されていてよく;
(xii) R20はH、C1−4アルキル(例えば、メチル)またはC3−7シクロアルキルであり、
(xiii) R21はC1−6アルキルである。〕
の化合物である、請求項1に記載の方法。 - PDE1阻害剤が遊離形態または塩形態の式IV
(i) QはC(=S)、C(=N(R20))またはCH2であり;
(ii) Lは単結合、−N(H)−、−CH2−であり;
(iii) R1はHまたはC1−4アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(iv) R4はHまたはC1−6アルキル(例えば、メチル、イソプロピル)であり、R2およびR3は、独立して、Hまたは場合によりハロまたはヒドロキシで置換されていてよいC1−6アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)(例えば、R2およびR3はいずれもメチルであるかまたはR2がHであり、R3がメチル、エチル、イソプロピルまたはヒドロキシエチルである)、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールアルコキシまたは(場合によりヘテロ)アリールC1−6アルキルであるか;
または
R2はHであり、R3およびR4は一体となってジ−、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成し(好ましくは、R3およびR4が一体となってcis配置を有する、例えば、R3およびR4を担持する炭素が、それぞれR配置およびS配置である);
(v) R5は
d) −D−E−Fであり、ここで
DはC1−4アルキレン(例えば、メチレン、エチレンまたはプロプ−2−イン−1−イレン)であり;
Eは単結合、C2−4アルキニレン(例えば、−C≡C−)、アリーレン(例えば、フェニレン)またはヘテロアリーレン(例えば、ピリジレン)であり;
FはH、アリール(例えば、フェニル)、ヘテロアリール(例えば、ピリジル、ジアゾリル、トリアゾリル、例えば、ピリド−2−イル、イミダゾール−1−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、ハロ(例えば、F、Br、Cl)、ハロC1−4アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、−C(O)−R15、−N(R16)(R17)、−S(O)2R21または場合によりNもしくはOからなる群から選択される少なくとも1個の原子を含んでよいC3−7シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル(例えば、ピロリジン−3−イル)、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルまたはモルホリニル)であり;
ここで、D、EおよびFは、独立して、場合により1個以上の
ハロ(例えば、F、ClまたはBr)、
C1−4アルキル(例えば、メチル)、
ハロC1−4アルキル(例えば、トリフルオロメチル)
で置換されていてよく、
例えば、Fは1個以上のハロで置換されているヘテロアリール、例えば、ピリジル(例えば、6−フルオロピリド−2−イル、5−フルオロピリド−2−イル、6−フルオロピリド−2−イル、3−フルオロピリド−2−イル、4−フルオロピリド−2−イル、4,6−ジクロロピリド−2−イル)、1個以上のハロC1−4アルキルで置換されているヘテロアリール、例えば、ピリジル(例えば、5−トリフルオロメチルピリド−2−イル)または1個以上のC1−4アルキルで置換されているヘテロアリール、例えば、ピリジル(例えば、5−メチルピリド−2−イル)であるかまたはFは1個以上のハロで置換されているアリール、例えば、フェニル(例えば、4−フルオロフェニル)であるかまたはFは場合によりC1−6アルキルで置換されていてよいC3−7ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジニル)(例えば、1−メチルピロリジン−3−イル)であるか;
または
e) 例えば、ハロアルキルで置換されている、置換ヘテロアリールアルキルであるか;
f) 式IVのピラゾロ部分の窒素の1個に結合し、式A
ここで、X、YおよびZは、独立して、NまたはCであり、R8、R9、R11およびR12は独立してHまたはハロゲン(例えば、ClまたはF)であり、R10は
ハロゲン、
C1−4アルキル、
C3−7シクロアルキル、
C1−4ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えばピリド−2−イル)または
チアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル))、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、
アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、
アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、
ヘテロアリールカルボニルまたは
アルコキシカルボニルであり;
ただし、X、YまたはZが窒素であるならば、R8、R9またはR10はそれぞれ存在せず;
(vi) R6は
H、
C1−4アルキル、
C3−7シクロアルキル(例えば、シクロペンチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、例えば、ピリド−4−イル)、
アリールC1−4アルキル(例えば、ベンジル)、
アリールアミノ(例えば、フェニルアミノ)、
ヘテロアリールアミノ、
N,N−ジC1−4アルキルアミノ、
N,N−ジアリールアミノ、
N−アリール−N−(アリールC1−4アルキル)アミノ(例えば、N−フェニル−N−(1,1’−ビフェン−4−イルメチル)アミノ)または
−N(R18)(R19)であり;
ここで、アリールまたはヘテロアリールは、場合により1個以上のハロ(例えば、F、Cl)、ヒドロキシまたはC1−6アルコキシで置換されていてよく、例えば、R6は4−ヒドロキシフェニルまたは4−フルオロフェニルであり、
(vii) n=0または1であり;
(viii) n=1であるとき、Aは−C(R13R14)−であり、ここで、R13およびR14は、独立して、HまたはC1−4アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールC1−4アルコキシまたは(場合によりヘテロ)アリールC1−4アルキルであり;
(ix) R15はC1−4アルキル、ハロC1−4アルキル、−OHまたは−OC1−4アルキル(例えば、−OCH3)であり;
(x) R16およびR17は独立してHまたはC1−4アルキルであり;
(xi) R18およびR19は独立してH、C1−4アルキルまたはアリール(例えば、フェニル)であり、ここで、該アリールは場合により1個以上のハロ(例えば、フルオロフェニル、例えば、4−フルオロフェニル)またはヒドロキシ(例えば、ヒドロキシフェニル、例えば、4−ヒドロキシフェニルまたは2−ヒドロキシフェニル)で置換されていてよく;
(xii) R20はH、C1−4アルキル(例えば、メチル)またはC3−7シクロアルキルであり、
(xiii) R21はC1−6アルキルである。〕
の化合物である、請求項1に記載の方法。 - PDE1阻害剤が遊離形態または薬学的に許容される塩形態の式V
(i) R1はHまたはC1−4アルキル(例えば、メチル)であり;
(ii) R4はHまたはC1−4アルキルであり、R2およびR3は、独立して、HまたはC1−4アルキル(例えば、R2およびR3はいずれもメチルであるかまたはR2がHであり、R3がイソプロピルである)、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールアルコキシまたは(場合によりヘテロ)アリールアルキルであるか;
または
R2はHであり、R3およびR4は一体となってジ−、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成し(好ましくは、R3およびR4が一体となってcis配置を有する、例えば、R3およびR4を担持する炭素が、それぞれR配置およびS配置である);
(iii) R5は例えば、ハロアルキルで置換されている、置換ヘテロアリールアルキルであるか
または
R5が式Vのピラゾロ部分の窒素の1個に結合し、式A
ここで、X、YおよびZは、独立して、NまたはCであり、R8、R9、R11およびR12は独立してHまたはハロゲン(例えば、ClまたはF)であり、R10はハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、アリール(例えば、フェニル)、ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えばピリド−2−イル)またはチアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル))、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、ヘテロアリールカルボニルまたはアルコキシカルボニルであり;ただし、X、YまたはZが窒素であるならば、R8、R9またはR10はそれぞれ存在せず;
(iv) R6はH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、アリールアミノ(例えば、フェニルアミノ)、ヘテロアリールアミノ、N,N−ジアルキルアミノ、N,N−ジアリールアミノまたはN−アリール−N−(アリールアルキル)アミノ(例えば、N−フェニル−N−(1,1’−ビフェン−4−イルメチル)アミノ)であり;
(v) n=0または1であり;
(vi) n=1であるとき、Aは−C(R13R14)−であり、
ここで、R13およびR14は、独立して、HまたはC1−4アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールアルコキシまたは(場合によりヘテロ)アリールアルキルであり;
ここで、アリールは場合によりC1−4アルキル、ハロゲン、ハロC1−4アルキル、ヒドロキシルまたはC1−4カルボキシまたはさらなるアリールもしくはヘテロアリールで置換されていてよく;または
ヘテロアリールまたはチアジアゾリルは場合によりC1−4アルキル、ハロゲン、ハロC1−4アルキル、ヒドロキシルまたはC1−4カルボキシで置換されていてよい。〕
の化合物である、請求項1に記載の方法。 - PDE1阻害剤が遊離形態、塩形態または生理学的に加水分解可能かつ許容されるエステルプロドラッグ形態の式VI
(i) R1はHまたはアルキルであり;
(ii) R2はH、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはアルコキシアリールアルキルであり;
(iii) R3はヘテロアリールメチルまたは式A
ここで、X、YおよびZは、独立して、NまたはCであり、R8、R9、R11およびR12は独立してHまたはハロゲンであり;R10はハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニルまたはアミノカルボニルであり;
(iv) R4はアリールまたはヘテロアリールであり;
(v) R5はH、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、p−ベンジルアリールであり;
ただし、X、YまたはXが窒素であるとき、R8、R9またはR10はそれぞれ存在せず;
ここで、“alk”または“アルキル”はC1−6アルキルをいい、“シクロアルキル”はC3−6シクロアルキルをいう。
の化合物である、請求項1に記載の方法。 - PDE1阻害剤が遊離形態、塩形態またはプロドラッグ形態の式VII
(i) XはC1−6アルキレン(例えば、メチレン、エチレンまたはプロプ−2−イン−1−イレン)であり;
(ii) Yは単結合、アルキニレン(例えば、−C≡C−)、アリーレン(例えば、フェニレン)またはヘテロアリーレン(例えば、ピリジレン)であり;
(iii) ZはH、アリール(例えば、フェニル)、ヘテロアリール(例えば、ピリジル、例えば、ピリド−2−イル)、ハロ(例えば、F、Br、Cl)、ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、−C(O)−R1、−N(R2)(R3)または場合によりNもしくはOからなる群から選択される少なくとも1個の原子を含んでよいC3−7シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルまたはモルホリニル)であり;
(iv) R1はC1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、−OHまたは−OC1−6アルキル(例えば、−OCH3)であり;
(v) R2およびR3は独立してHまたはC1−6アルキルであり;
(vi) R4およびR5は独立してH、C1−6アルキルまたは場合により1個以上のハロ(例えば、フルオロフェニル、例えば、4−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば、ヒドロキシフェニル、例えば、4−ヒドロキシフェニルまたは2−ヒドロキシフェニル)またはC1−6アルコキシで置換されていてよいアリール(例えば、フェニル)であり;
(vii) ここで、X、YおよびZは、独立して、場合により1個以上のハロ(例えば、F、ClまたはBr)、C1−6アルキル(例えば、メチル)、ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)で置換されていてよく、例えば、Zは1個以上のハロで置換されているヘテロアリール、例えば、ピリジル(例えば、6−フルオロピリド−2−イル、5−フルオロピリド−2−イル、6−フルオロピリド−2−イル、3−フルオロピリド−2−イル、4−フルオロピリド−2−イル、4,6−ジクロロピリド−2−イル)、1個以上のハロC1−6アルキルで置換されているヘテロアリール、例えば、ピリジル(例えば、5−トリフルオロメチルピリド−2−イル)または1個以上のC1−6−アルキルで置換されているヘテロアリール、例えば、ピリジル(例えば、5−メチルピリド−2−イル)であるかまたはZは1個以上のハロで置換されているアリール、例えば、フェニル(例えば、4−フルオロフェニル)である。〕
の化合物である、請求項1に記載の方法。 - PDE1阻害剤が遊離形態または塩形態の式VIII
(i) R1はHまたはC1−6アルキルであり;
(ii) R2は
H、
C1−6アルキル、
場合により1個以上のアミノで置換されていてよいC3−8シクロアルキル、
場合によりC1−6アルキルで置換されていてよいC3−8ヘテロシクロアルキル、
C3−8シクロアルキル−C1−6アルキル、
C1−6ハロアルキル、
C0−6アルキルアミノC0−6アルキル、
ヒドロキシC1−6アルキル、
アリールC0−6アルキル、
ヘテロアリールアルキル、
C1−6アルコキシアリールC1−6アルキルまたは
−G−Jであり、ここで、
Gは単結合またはアルキレンであり;
Jは場合によりアルキルで置換されていてよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり;
(iii) R3は
a) −D−E−Fであり、ここで、
1. Dは単結合、C1−6アルキレンまたはアリールC1−6アルキレンであり;
2. EはC1−6アルキレン、アリーレン、C1−6アルキルアリーレン、アミノC1−6アルキレンまたはアミノであり;
3. Fは場合によりC1−6アルキルで置換されていてよいヘテロC3−8シクロアルキルであり;
(iv) R4は場合により1個以上のハロ、ヒドロキシまたはC1−6アルコキシで置換されていてよいアリール;ヘテロアリール;またはヘテロC3−6シクロアルキルであり;
(v) R5はH、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールまたはp−ベンジルアリールであり;
ここで、“alk”、“アルキル”、“ハロアルキル”または“アルコキシ”は、C1−6アルキルをいい、“シクロアルキル”はC3−8シクロアルキルをいう。〕
の化合物である、請求項1に記載の方法。 - PDE1阻害剤が遊離形態または塩形態の式IX
(i) Qは−C(=S)−、−C(=N(R6))−または−C(R14)(R15)−であり;
(ii) R1はHまたはC1−6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(iii) R2は
H、
C1−6アルキル(例えば、イソプロピル、イソブチル、2−メチルブチルまたは2,2−ジメチルプロピル)であって、場合により1個以上のハロ(例えば、フルオロ)またはヒドロキシ(例えば、ヒドロキシC1−6アルキル、例えば1−ヒドロキシプロプ−2−イルまたは3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)で置換されていてよいもの、
ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチルまたは2,2,2−トリフルオロエチル)、
N(R14)(R15)−C1−6アルキル(例えば、2−(ジメチルアミノ)エチルまたは2−アミノプロピル)、
アリールC0−6アルキル(例えば、フェニルまたはベンジル)であって、該アリールが場合により1個以上のC1−6アルコキシで置換されていてよいもの、例えば、C1−6アルコキシアリールC0−6アルキル(例えば、4−メトキシベンジル)、
ヘテロアリールC0−6アルキル(例えば、ピリジニルメチル)であって、該ヘテロアリールが場合により1個以上のC1−6アルコキシで置換されていてよいもの(例えば、C1−6アルコキシヘテロアリールC1−6アルキル);
−G−Jであって、ここで、Gは単結合またはC1−6アルキレン(例えば、メチレン)であり、JはC3−8シクロアルキルまたはヘテロC3−8シクロアルキル(例えば、オキセタン−2−イル、ピロリジン−3−イル、ピロリジン−2−イル)であり、該シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基は場合により1個以上のC1−6アルキルまたはアミノで置換されていてよい、例えば、
−C0−4アルキル−C3−8シクロアルキル(例えば、−C0−4アルキル−シクロペンチル、−C0−4アルキル−シクロヘキシルまたは−C0−4アルキル−シクロプロピル)であって、該シクロアルキルが場合により1個以上のC1−6アルキルまたはアミノで置換されていてよいもの(例えば、2−アミノシクロペンチルまたは2−アミノシクロヘキシル)、
−C0−4アルキル−C3−8ヘテロシクロアルキル(例えば、−C0−4アルキル−ピロリジニル、例えば、−C0−4アルキルピロリジン−3−イル)であって、該ヘテロシクロアルキルは場合によりC1−6アルキル(例えば、メチル)で置換されていてよいもの、例えば、1−メチルピロリジン−3−イル、1−メチル−ピロリンジン−2−イル、1−メチル−ピロリンジン−2−イル−メチルまたは1−メチル−ピロリンジン−3−イル−メチル)であり;
(iv) R3は
4) −D−E−Fであり、ここで
Dは単結合、C1−6アルキレン(例えば、メチレン)またはアリールC1−6アルキレン(例えば、ベンジレンまたは−CH2C6H4−)であり;
Eは
単結合、
C1−4アルキレン(例えば、メチレン、エチニレン、プロプ−2−イン−1−イレン)、
C0−4アルキルアリーレン(例えば、フェニレンまたは−C6H4−、−ベンジレン−または−CH2C6H4−)であって、該アリーレン基が場合によりハロ(例えば、ClまたはF)で置換されていてよいもの、
ヘテロアリーレン(例えば、ピリジニレンまたはピリミジニレン)、
アミノC1−6アルキレン(例えば、−CH2N(H)−)、
アミノ(例えば、−N(H)−)、
場合によりNまたはOから選択される1個以上のヘテロ原子を含んでよいC3−8シクロアルキレン(例えば、ピペリジニレン)であり、
Fは
H、
ハロ(例えば、F、Br、Cl)、
C1−6アルキル(例えば、イソプロピルまたはイソブチル)、
ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
場合によりN、SまたはOから選択される1個以上のヘテロ原子を含んでよいおよび場合により1個以上のC1−6アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)で置換されていてよいC3−8シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルまたはモルホリニル)、例えば、1−メチルピロリジン−2−イル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、ピペリジン−2−イル、1−メチルピペリジン−2−イル、1−エチルピペリジン−2−イル、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えば、ピリド−2−イル)、ピリミジニル(例えば、ピリミジン−2−イル)、チアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル)、ジアゾリル(例えば、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル)またはイミダゾリル(例えば、イミダゾール−1−イル、4−メチルイミダゾリル、1−メチルイミダゾール−2−イル))、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−5−イル)、アルキルオキサジアゾリル(例えば、5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール)であって、場合により1個以上のC1−6アルキル、ハロ(例えば、フルオロ)またはハロC1−6アルキルで置換されていてよいもの、
C1−6アルコキシ、
−O−ハロC1−6アルキル(例えば、−O−CF3)、
C1−6アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニルまたは−S(O)2CH3)、
−C(O)−R13であって、ここで、R13は−N(R14)(R15)、C1−6アルキル(例えば、メチル)、−OC1−6アルキル(例えば、−OCH3)、ハロC1−6アルキル(トリフルオロメチル)、アリール(例えば、フェニル)またはヘテロアリール;
−N(R14)(R15)であるか;
または
5) 例えば、ハロC1−6アルキルで置換されている、置換ヘテロアリールC1−6アルキルであるか;
または
6) 式Iのピラゾロ部分の窒素の1個に結合し、式A
ここで、
X、YおよびZは、独立して、NまたはCであり、
R8、R9、R11およびR12は独立してHまたはハロゲン(例えば、ClまたはFであり);
R10は
ハロゲン(例えば、フルオロまたはクロロ)、
C1−6アルキル、
C3−8シクロアルキル、
ヘテロC3−8シクロアルキル(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル)、
ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)またはヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えば、ピリド−2−イル)または、例えば、チアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル)、ジアゾリル、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−5−イル)、アルキルオキサジアゾリル(例えば、5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル)、
(ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、場合により1個以上のC1−6アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、カルボキシ、−SHまたはさらなるアリールもしくはヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよい)
C1−6アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、
アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、
ヘテロアリールカルボニル、
C1−6アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル)、
アミノカルボニル、
−N(R14)(R15)であり;
好ましくはR10は、場合により先に定義した置換基で置換されていてよい、例えば場合によりハロまたはアルキルで置換されていてよいフェニル、ピリジル、ピペリジニルまたはピロリジニルであり;
ただし、X、YまたはXが窒素であるとき、R8、R9またはR10はそれぞれ存在せず;
(v) R4およびR5は独立して
H、
C1−6アルキル(例えば、メチル、イソプロピル、イソブチル、n−プロピル)、
C3−8シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
C3−8ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジニル(例えばピロリジン−3−イルまたはピロリジン−1−イル)、ピペリジニル(例えば、ピペリジン−1−イル)、モルホリニル)、
−C0−6アルキルアリール(例えば、フェニルまたはベンジル)または
−C0−6アルキルヘテロアリール(例えば、ピリド−4−イル、ピリド−2−イルまたはピラゾール−3−イル)であり、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、場合により1個以上のハロ(例えば、4−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば、4−ヒドロキシフェニル)、C1−6アルキル、C1−6アルコキシまたは他のアリール基(例えば、ビフェニル−4−イルメチル)で置換されていてよく;
(vi) R6はH、C1−6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)またはC3−8シクロアルキルであり;
(vii) R14およびR15は独立してHまたはC1−6アルキルである。〕
の化合物である、請求項1に記載の方法。 - PDE1阻害剤が遊離形態または塩形態の式X、例えば、式XAまたは式XB
(i) Qは−C(=S)−、−C(=O)−、−C(=N(R7))−または−C(R14)(R15)−であり;
(ii) R1はHまたはC1−6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(iii) R2はH、C1−6アルキル(例えば、イソプロピル、イソブチル、2−メチルブチル、2,2−ジメチルプロピル)であって、場合によりハロ(例えば、フルオロ)またはヒドロキシで置換されていてよいもの(例えば、1−ヒドロキシプロパン−2−イル、3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)であり、例えば、R2はトリフルオロメチルまたは2,2,2−トリフルオロエチルであってよい)、N(R14)(R15)−C1−6アルキル(例えば、2−(ジメチルアミノ)エチルまたは2−アミノプロピル)、アリールC1−6アルキル(例えば、フェニルまたはベンジル)、ヘテロアリールC1−6アルキル(例えば、ピリジニルメチル)、C1−6アルコキシアリール−C1−6アルキル(例えば、4−メトキシベンジル)であるか;−G−Jであり、ここで、
Gは単結合またはアルキレン(例えば、メチレン)であり;Jは場合により1個以上のC1−6アルキル(例えば、(1−メチルピロリジン−2−イル))、アミノ(例えば、−NH2)で置換されていてよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(例えば、オキセタン−2−イル、ピロリジン−3−イル、ピロリジン−2−イル)であり、例えば、−G−Jは、場合により1個以上のC1−6アルキル、アミノ(例えば、−NH2)で置換されていてよい−C0−4アルキル−C3−8シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロプロピルメチル)、例えば、2−アミノシクロペンチルまたは2−アミノシクロヘキシルであってよく、ここで、該シクロアルキルは、場合により、NおよびOから選択される1個以上のヘテロ原子を含んでよく(例えば、ピロリジニル、例えば、ピロリジン−3−イルまたはピロリジン−2−イル、1−メチル−ピロリンジン−2−イル、1−メチル−ピロリンジン−3−イル、1−メチル−ピロリンジン−2−イル−メチルまたは1−メチル−ピロリンジン−3−イル−メチル)であり;
(iv) R3は
1) −D−E−Fであり、ここで
Dは単結合、C1−6アルキレン(例えば、メチレン)またはアリールアルキレン(例えば、p−ベンジレンまたは−CH2C6H4−)であり;
Eは単結合、
C1−6アルキレン(例えば、メチレン)、C2−6アルキニレン(例えば、エチニレン、プロプ−2−イン−1−イレン)、エチニレン、プロプ−2−イン−1−イレン)、−C0−4アルキルアリーレン(例えば、フェニレンまたは−C6H4−、−ベンジレン−または−CH2C6H4−)であって、該アリーレン基が場合によりハロ(例えば、ClまたはF)で置換されていてよいもの、ヘテロアリーレン(例えば、ピリジニレンまたはピリミジニレン)、アミノC1−6アルキレン(例えば、−CH2N(H)−)、アミノ(例えば、−N(H)−);
場合によりNまたはOから選択される1個以上のヘテロ原子を含んでよいC3−8シクロアルキレン(例えば、ピペリジニレン)であり、
Fは
H、
ハロ(例えば、F、Br、Cl)、C1−6アルキル(例えば、イソプロピルまたはイソブチル)、ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
場合によりNまたはOからなる群から選択される少なくとも1個の原子を含んでよいC3−8シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、N−シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルまたはモルホリニル)であって、場合によりC1−6アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)で置換されていてよいもの、例えば、1−メチルピロリジン−2−イル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、ピペリジン−2−イル、1−メチルペリジン−2−イル、1−エチルピペリジン−2−イル、場合によりC1−6アルキルで置換されていてよいヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えば、ピリド−2−イル)、ピリミジニル(例えば、ピリミジン−2−イル)、チアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル)、ジアゾリル(例えば、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル)またはイミダゾリル(例えば、イミダゾール−1−イル、4−メチルイミダゾリル、1−メチルイミダゾール−2−イル,)、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−5−イル)、アルコキサジアゾリル(例えば、5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル))であって、場合によりハロ(例えば、フルオロ)またはハロC1−6アルキルで置換されていてよいもの、例えば、6−フルオロピリド−2−イル;アミノ(例えば、−NH2)、C1−6アルコキシ、−O−ハロC1−6アルキル(例えば、−O−CF3)、C1−6アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニルまたは−S(O)2CH3)、
−C(O)−R13、
−N(R14)(R15)であるか;または
2) 例えば、ハロアルキルで置換されている置換ヘテロアリールアルキルであるか;または
3) 式Iのピロロ部分の窒素に結合し、式A
ここで、X、YおよびZは、独立して、NまたはCであり、R8、R9、R11およびR12は独立してHまたはハロゲン(例えば、ClまたはF)であり;R10はハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ(例えば、メトキシ)、C3−8シクロアルキル、ヘテロC3−8シクロアルキル(例えば、ピロリジニル)、ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、アリール(例えば、フェニル)、ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えば、ピリド−2−イル)または、例えば、チアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル)、ジアゾリル(例えば、イミダゾリルまたはピラゾリル)、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−5−イル)、アルコキサジアゾリル(例えば、5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル)、C1−6アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル)、アミノカルボニルであり;ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、場合により1個以上のC1−6アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、カルボキシ、−SHまたはさらなるアリールもしくはヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよく、またはより好ましくはR10は場合により先に定義した置換基で置換されていてよいフェニルまたはピリジル、例えば、2−ピリジルであり;
ただし、X、YまたはXが窒素であるとき、R8、R9またはR10はそれぞれ存在せず;(v) R4およびR5は独立してH、C1−6アルキル(例えば、メチル、イソプロピル)、
C3−8シクロアルキル(例えば、シクロペンチル)、C3−8ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジン−3−イル)、アリール(例えば、フェニル)またはヘテロアリール(例えば、ピリド−4−イル、ピリド−2−イルまたはピラゾール−3−イル)であり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、場合によりハロ(例えば、4−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば、4−ヒドロキシフェニル)、C1−6アルキル、C1−6アルコキシまたは他のアリール基(例えば、ビフェニル−4−イルメチル)で置換されていてよく;
(vi) R6はH、C1−6アルキル(例えば、メチル)、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、アリールオキシ、−N(R16)(R17)、オキソ(例えば、=O)またはC3−8シクロアルキルであり;
(vii) R7はH、C1−6アルキル(例えば、メチル)またはC3−8シクロアルキルであり、ここで、該シクロアルキルは場合により1個以上のオキソで置換されていてよく(例えば、2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)であり;
(viii) R13は−N(R14)(R15)、C1−6アルキル(例えば、メチル)、−OC1−6アルキル(例えば、−OCH3)、ハロC1−6アルキル(トリフルオロメチル)、アリール(例えば、フェニル)またはヘテロアリールであり;
(ix) R14およびR15は独立してHまたはC1−6アルキルであり;
(x) R16およびR17は独立してH、C1−6アルキル、アリール(例えば、フェニル)、ヘテロアリールであり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、場合によりハロ(例えば、フルオロ)、C1−6アルコキシ(例えば、メトキシ)で置換されていてよい。〕
の化合物である、請求項1に記載の方法。 - PDE1阻害剤が遊離形態または塩形態の式XI
(i) LはS、SOまたはSO2であり;
(ii) R2はHまたはC1−6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(iii) R2は
H、
C1−6アルキル(例えば、イソプロピル、イソブチル、ネオペンチル、2−メチルブチル、2,2−ジメチルプロピル)であって、場合によりハロ(例えば、フルオロ)またはヒドロキシで置換されていてよいもの(例えば、1−ヒドロキシプロパン−2−イル、3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)、場合により1個以上のアミノ(例えば、−NH2)で置換されていてよい−C0−4アルキル−C3−8シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル)、例えば、2−アミノシクロペンチルまたは2−アミノシクロヘキシル)であって、場合によりNおよびOから選択される1個以上のヘテロ原子を含んでよく、場合によりC1−6アルキルで置換されていてよいもの(例えば、1−メチル−ピロリンジン−2−イル、1−メチル−ピロリンジン−3−イル、1−メチル−ピロリンジン−2−イル−メチルまたは1−メチル−ピロリンジン−3−イル−メチル)、場合によりC1−6アルキル(例えば、メチル)で置換されていてよいC3−8ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジニル、例えば、ピロリジン−3−イル)、例えば、1−メチルピロリジン−3−イル、C3−8シクロアルキル−C1−6アルキル(例えば、シクロプロピルメチル)、ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル)、−N(R14)(R15)−C1−6アルキル(例えば、2−(ジメチルアミノ)エチル,2−アミノプロピル)、ヒドロキシC1−6アルキル(例えば(例えば、3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル、1−ヒドロキシプロプ−2−イル)、アリールC0−6アルキル(例えば、ベンジル)、ヘテロアリールC1−6アルキル(例えば、ピリジニルメチル)、C1−6アルコキシアリールC1−6アルキル(例えば、4−メトキシベンジル)であるか;−G−Jであり、ここで、Gは単結合またはアルキレン(例えば、メチレン)であり;
Jは場合によりC1−6アルキルで置換されていてよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(例えば、オキセタン−2−イル、ピロリジン−3−イル、ピロリジン−2−イル)(例えば、(1−メチルピロリジン−2−イル))であり;
(iv) R3は式Iのピラゾロ部分の窒素の1個に結合し、式A
ここで、X、YおよびZは、独立して、NまたはCであり、R8、R9、R11およびR12は独立してHまたはハロゲン(例えば、ClまたはF)であり;R10はハロゲン、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、ヘテロC3−8シクロアルキル(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル)、ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、アリール(例えば、フェニル)、ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えば、ピリド−2−イル)または、例えば、チアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル)、ジアゾリル、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−5−イル)、アルコキサジアゾリル(例えば、5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−1−イル)、アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)またはヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル)、アミノカルボニルであり;好ましくはフェニル、ピリジル、例えば、2−ピリジル、ピペリジニルまたはピロリジニルであり;ここで、アリール、ヘテロアリールシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、場合により1個以上のハロ(例えば、FまたはCl)、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−4ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)および/または−SHで置換されていてよく、ただし、X、YまたはXが窒素であるとき、R8、R9またはR10はそれぞれ存在せず;
(v) R4は
H、C1−6アルキル(例えば、メチル、イソプロピル)、C3−8シクロアルキル(例えば、シクロペンチル)、C3−8ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジン−3−イル)、アリール(例えば、フェニル)またはヘテロアリール(例えば、ピリド−4−イル、ピリド−2−イルまたはピラゾール−3−イル)であり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、場合によりハロ(例えば、4−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば、4−ヒドロキシフェニル)、C1−6アルキル、C1−6アルコキシまたは他のアリール基(例えば、ビフェニル−4−イルメチル)で置換されていてよく;
(vi) R14およびR15は独立してHまたはC1−6アルキルである。〕
の化合物である、請求項1に記載の方法。 - CNS疾患、障害または損傷が脊髄損傷である、請求項1〜12のいずれかに記載の方法。
- CNS疾患、障害または損傷が運動神経外傷と関係する、請求項1〜13のいずれかに記載の方法。
- CNS疾患、障害または損傷が神経学的外傷および損傷、手術関連外傷および/または損傷、網膜損傷および外傷、てんかんと関係する損傷、脊髄損傷、脳損傷、脳手術、外傷関連脳損傷、脊髄損傷と関係する外傷、癌処置と関係する脳損傷、癌処置と関係する脊髄損傷、感染と関係する脳損傷、炎症と関係する脳損傷、感染と関係する脊髄損傷、炎症と関係する脊髄損傷、環境毒素と関係する脳損傷および環境毒素と関係する脊髄損傷からなる群から選択される、請求項1〜14のいずれかに記載の方法。
- CNS疾患、障害または損傷が神経変性障害である、請求項1〜15のいずれかに記載の方法。
- 神経変性疾患、障害または損傷がアルツハイマー病、多発性硬化症、緑内障、前頭側頭骨性認知症、レビー小体型認知症、大脳皮質基底核変性症、進行性核上性麻痺、プリオン障害、ハンチントン病、多系統萎縮症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、遺伝成痙性対麻痺、脊髄小脳萎縮症、フリートライヒ運動失調症、アミロイドーシス、代謝(糖尿病)関連障害、毒素関連障害、慢性CNS炎症およびシャルコー・マリー・トゥース病から選択される、請求項16に記載の方法。
- PNS疾患、障害または損傷の処置または予防のための方法であって、対象のcAMPの細胞内レベルを上げるために有効量のPDE1阻害剤(例えば、式I〜XIのいずれかの化合物)を対象に投与することを含む、方法。
- CNS疾患または障害を発症するリスクのある対象におけるCNS疾患または障害の発症を予防する方法であって、
1.)対象からサンプルを得て;
2.)サンプルの細胞内カルシウムレベルを測定し;
3.)該生物学的サンプルの細胞内カルシウムレベルと標準的基準を比較し;
4.)標準的基準と比較した細胞内カルシウムレベルに基づき、患者がCNS疾患または障害を発症するリスクにあるか否かを決定し;
5.)対象の細胞内カルシウムに基づき、CNS疾患または障害の発症のリスクがあるとする対象にPDE1阻害剤(例えば、式I〜XIのいずれかの化合物)を投与する(例えば、標準的基準と比較して高い細胞内カルシウムレベルを有するために、対象にPDE1阻害剤を投与する)
ことを含む、方法。 - PDE1阻害剤を、対照対象(例えば、標準的基準)と比較して高い細胞内カルシウムレベルを示す患者に投与する、請求項1〜19のいずれか。
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