JP2019031544A - 新規使用 - Google Patents

新規使用 Download PDF

Info

Publication number
JP2019031544A
JP2019031544A JP2018200930A JP2018200930A JP2019031544A JP 2019031544 A JP2019031544 A JP 2019031544A JP 2018200930 A JP2018200930 A JP 2018200930A JP 2018200930 A JP2018200930 A JP 2018200930A JP 2019031544 A JP2019031544 A JP 2019031544A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
aryl
halo
optionally
heteroaryl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
JP2018200930A
Other languages
English (en)
Inventor
ローレンス・ウェノグル
Wennogle Lawrence
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Intra Cellular Therapies Inc
Original Assignee
Intra Cellular Therapies Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Intra Cellular Therapies Inc filed Critical Intra Cellular Therapies Inc
Publication of JP2019031544A publication Critical patent/JP2019031544A/ja
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/527—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim spiro-condensed
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/84—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving inorganic compounds or pH
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/46—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans from vertebrates
    • G01N2333/47—Assays involving proteins of known structure or function as defined in the subgroups
    • G01N2333/4701—Details
    • G01N2333/4727—Calcium binding proteins, e.g. calmodulin
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/28—Neurological disorders

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

【課題】ＣＮＳ疾患、障害および／または損傷の処置および／または予防法の提供。
【解決手段】ＣＮＳ疾患、障害および／または損傷の予防および／または処置のための方法であって、ＰＤＥ１阻害剤の有効量を対象に投与することを含み、ここで、ＰＤＥ１阻害剤の投与が対象の細胞内ｃＡＭＰレベルを調節する、方法。
【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、米国仮出願番号６１／７９９,６０３(２０１３年３月１５日出願)に基づく利益を主張し、その内容を引用により本明細書にその全体を包含させる。
発明の分野
本分野は、一般にＣＮＳ疾患、障害および／または損傷の処置および／または予防法に関する。一つの面において、本分野は、神経保護剤および／または神経再生剤としてのホスホジエステラーゼ１(ＰＤＥ１)の阻害剤に関する。さらなる面において、本分野は、ＣＮＳ疾患または障害を発症するリスクのある個体におけるＣＮＳ疾患または障害の発症の予防に関する。
発明の背景
ホスホジエステラーゼ群(ＰＤＥｓ)の１１ファミリーが同定されているが、ファミリーＩにおけるＰＤＥｓにおいてのみ、Ｃａ２＋カルモジュリンにより活性化され、カルシウムおよび環状ヌクレオチド(例えばｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ)シグナル伝達経路を介在することが知られているＣａ２＋カルモジュリン依存性ホスホジエステラーゼ群(ＣａＭ−ＰＤＥｓ)がある。ＰＤＥ１Ａ、ＰＤＥ１ＢおよびＰＤＥ１Ｃの３種の既知ＣａＭ−ＰＤＥ遺伝子は、全て中枢神経系組織で発現する。ＰＤＥ１Ａは脳のいたるところで発現され、海馬のＣＡ１〜ＣＡ３層および小脳で高レベルであり、線条体で低レベルである。ＰＤＥ１Ａはまた肺および心臓でも発現される。ＰＤＥ１Ｂは主に線条体、歯状回、嗅索および小脳で発現され、その発現は、ドーパミン作動性神経支配が高レベルである脳領域と相関する。ＰＤＥ１Ｂは主に中枢神経系で発現されるが、心臓でも検出され得る。ＰＤＥ１Ｃは嗅上皮、小脳顆粒細胞、線条体、心臓および血管平滑筋で発現する。
神経発生は、動物およびヒトの脳における生命過程であり、それにより新規神経細胞が、生物の生涯をとおして発生し続ける。新たに生まれた細胞は、中枢神経系の機能的細胞に分化し、脳に存在する神経回路に統合されることができる。神経発生は、哺乳動物脳の側脳室の脳室下帯(ＳＶＺ)および海馬の歯状回の２つの領域で成体期の間存続することが知られている。これらの領域において、多能性神経前駆細胞(ＮＰＣｓ)は分裂し、新規機能的神経細胞およびグリア細胞を発生し続ける(レビューのためにGage 2000参照)。多様な因子、例えば、副腎摘除、自発運動、豊かな環境、海馬依存性学習および抗うつ剤が生体海馬神経発生を刺激できることが示されている(Yehuda 1989, van Praag 1999, Brown J 2003, Gould 1999, Malberg 2000, Santarelli 2003)。副腎ホルモン、ストレス、加齢および濫用薬物のような他の因子は神経発生に負に作用する(Cameron 1994, McEwen 1999, Kuhn 1996, Eisch 2004)。
神経発生の重要性は過大に述べられてはならないが、脊髄損傷後の軸索再生の不全は、なお医学および神経科学の両者が直面する最大の課題の一つであり続けている。しかしながら、重要な発展は、ＣＮＳミエリンにおける阻害タンパク質の同定である。ＣＮＳ神経細胞再生の不全の原因である一つの問題は、ある生理活性分子による神経突起伸長の阻害である。ミエリンは、神経突起伸長を阻害することが示されている、タンパク質群である。ＮｏｇｏＡは、オリゴデンドロサイトの表面およびある軸索で同定された最初のタンパク質である。阻害に寄与する他のタンパク質は、ミエリン関連糖タンパク質(ＭＡＧ)、オリゴデンドロサイトミエリン糖タンパク質(ＯＭｇｐ)およびプロテオグリカンであるバーシカンを含む。
中枢神経系(ＣＮＳ)環境が損傷後の軸索再生を制限すると考えられている。実際、ＣＮＳミエリンは、再生不全に寄与する主因子として同定されている。ＣＮＳミエリンが軸索成長を阻害するタンパク質を含むと当分野で考えられ、証拠が提供されている。
ミエリン阻害に打ち勝つための種々の戦略が提案されている。有効である一つの戦略は、細胞内ｃＡＭＰレベルを上昇させることである。これを実施し得るいくつかの方法は、末梢条件づけ傷害、ｃＡＭＰアナログの投与、ニューロトロフィン類での刺激またはホスホジエステラーゼ阻害剤ロリプラム(ＰＤＥ４阻害剤)での処置を含む。ｃＡＭＰの効果は転写依存性である可能性があり、ＣＲＥＢのｃＡＭＰ介在活性化は、アルギナーゼＩおよびインターロイキン−６のような遺伝子の上方制御および発現に至る可能性がある。これらの遺伝子の産物は軸索再生を促進すると考えられ、これにより、他のｃＡＭＰ制御遺伝子が脊髄損傷の処置に有益であろうさらなる薬物を生じるであろうとの可能性が生じる。しかしながら、ＩＬ−６発現の増加に関して、この作用機序の一つの主要な欠点は、ＩＬ−６が恐らく有害な炎症誘発性サイトカインであり、高レベルのＩＬ−６が、実際に、脊髄損傷後に生じる炎症を悪化させ、これが、細胞死の増加に至る可能性があることを意味することであり得る。実際、この懸念を支持する因子は、ＩＬ−６トランスジェニックマウスが、広範なアストログリオーシス、神経変性および血液脳関門破壊を有することが観察されていることである。
発明の要約
ＰＤＥ１阻害剤(例えば、式Ｉ〜XIのいずれかの化合物)が神経保護剤および／または神経再生剤として働き得るのが本発明の利点である。ＣＮＳ損傷(例えば、脊髄損傷)、疾患または障害の場合には、ここに開示する化合物および方法を、ミエリン阻害因子の存在下でさえ、神経突起伸長および軸索再生の補助または増強のために用い得る。
理論はさておき、ＣＮＳ疾患、障害または損傷の場合、ＰＤＥ１阻害剤(例えば、式Ｉ〜XIのいずれかの化合物)の投与が、細胞内ｃＡＭＰの増加と、ミエリン阻害因子に打ち勝ち、神経突起伸長および／または軸索再生を促進するために必要な遺伝子の転写の開始に作用し得るのが本発明の少なくとも一つの利点であると考えられる。
さらに、ＰＤＥ１阻害剤(例えば、式Ｉ〜XIのいずれかの化合物)の投与が、ｃＡＭＰならびにｃＧＭＰ両者の細胞内レベルを上昇させ得ることが利点であると考えられる。理論はともかく、このｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ両者の増加は、慢性的に増加した細胞内カルシウムレベルと関係し得る恐らく有害であろう作用に対する抵抗勢力として作用し得る。細胞内カルシウムのレベルの上昇は、種々の変性疾患の発症にある種の関与をしていることが観察されている。例えば、一つの可能な説明は、細胞内カルシウムレベルの上昇(例えば、慢性的に増加した細胞内カルシウムレベル)が、ｃＡＭＰの発現に負に作用する、カルモジュリンによるＰＤＥ１の活性化を導き得る。
しかしながら、理論はともかく、ＰＤＥ１阻害剤(例えば、式Ｉ〜XIのいずれかの化合物)の投与の一つの可能性のある利点は、ｃＡＭＰだけでなく、ｃＧＭＰの増加ももたらし得ることであると考えられる。細胞内ｃＧＭＰのこの増加は、ＰＫＧの活性の増加をもたらし、細胞内カルシウムレベルのさらなる上昇を阻止し得る。それゆえに、理論はともかく、ＰＤＥ１阻害剤(例えば、式Ｉ〜XIのいずれかの化合物)の投与は、例えば、軸索再生における有益な役割を演じ(および／または神経保護的であり)、同時に恐らく細胞内カルシウムレベルの上昇と関係する変性作用を減少または低下させる二重の利点を有する。
一つの態様において、本発明は、ＣＮＳ疾患、障害または損傷(例えば、脊髄損傷、例えば、脊髄性筋萎縮症、例えば、運動神経損傷)を処置または予防する組成物および方法を含み、ここで、該方法は、ｃＡＭＰの細胞内レベルを調節するための有効量のＰＤＥ１阻害剤(例えば、式Ｉ〜XIのいずれかの化合物)の投与を含む。一つの態様において、細胞内ｃＡＭＰのこの増加は、神経保護および／または神経発生の増加または刺激における補助となる(例えば、ＰＤＥ１阻害剤は神経突起伸長および／または軸索再生を増加する)。
さらに別の態様において、本発明は、末梢神経系(ＰＮＳ)の損傷を処置または予防するための組成物および方法を含み、ここで、該方法は、(直接的または間接的いずれかで)神経再生を増加させるおよび／またはさらなる神経損傷を防ぐ、ｃＡＭＰの細胞内レベルを上昇させるための、ＰＤＥ１阻害剤の投与を含む。
一つの態様において、本発明は、ＣＮＳ疾患または障害を発症するリスクのある対象における、該疾患または障害の発症を予防するための組成物および方法を含み、ここで、該方法は
１.)対象からサンプルを得て；
２.)サンプルの細胞内カルシウムレベルを測定し；
３.)該生物学的サンプルの細胞内カルシウムレベルと標準的基準を比較し；
４.)標準的基準と比較した細胞内カルシウムレベルに基づき、患者がＣＮＳ疾患または障害を発症するリスクを有する否かを決定し；
５.)対象の細胞内カルシウムに基づき、対象にＰＤＥ１阻害剤(例えば、式Ｉ〜XIのいずれかの化合物)を投与する(例えば、標準的基準と比較して高い細胞内カルシウムレベルを有するために、対象にＰＤＥ１阻害剤を投与する)
ことを含む。
発明の詳細な記載
本発明の方法で使用する化合物
一つの態様において、ここに記載する処置または予防法において使用するためのＰＤＥ１阻害剤は、場合により置換されていてよい４,５,７,８−テトラヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]ピロロ[３,４−ｅ]ピリミジンまたは４,５,７,８,９−ペンタヒドロ−２Ｈ−ピリミド[１,２−ａ]ピロロ[３,４−ｅ]ピリミジン、例えば、遊離形態または塩形態の式II、例えば、II−ＡまたはII−Ｂ
〔式中、
(ｉ) ＱはＣ(＝Ｏ)、Ｃ(＝Ｓ)、Ｃ(＝Ｎ(Ｒ２０))またはＣＨ２であり；
(ii) Ｌは単結合、−Ｎ(Ｈ)−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ２)−であり；
(iii) Ｒ１はＨまたはＣ１−４アルキル(例えば、メチル)であり；
(iv) Ｒ４はＨまたはＣ１−６アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)であり、Ｒ２およびＲ３は、独立して、
Ｈ
場合によりハロまたはヒドロキシで置換されていてよいＣ１−６アルキル(例えば、メチル、イソプロピル)(例えば、Ｒ２およびＲ３はいずれもメチルであるかまたはＲ２がＨであり、Ｒ３がメチル、エチル、イソプロピルまたはヒドロキシエチルである)、
アリール、
ヘテロアリール、
(場合によりヘテロ)アリールアルコキシ、
(場合によりヘテロ)アリールＣ１−６アルキルであるか；または
Ｒ２およびＲ３は一体となって３〜６員環を形成するか；
または
Ｒ２はＨであり、Ｒ３およびＲ４は一体となってジ−、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成し(好ましくは、Ｒ３およびＲ４が一体となってｃｉｓ配置を有する、例えば、Ｒ３およびＲ４を担持する炭素が、それぞれＲ配置およびＳ配置である)；
または
(ｖ) Ｒ５は
ａ) −Ｄ−Ｅ−Ｆであり、ここで
ＤはＣ１−４アルキレン(例えば、メチレン、エチレンまたはプロプ−２−イン−１−イレン)であり；
Ｅは単結合、Ｃ２−４アルキニレン(例えば、−Ｃ≡Ｃ−)、アリーレン(例えば、フェニレン)またはヘテロアリーレン(例えば、ピリジレン)であり；
Ｆは
Ｈ、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、ジアゾリル、トリアゾリル、例えば、ピリド−２−イル、イミダゾール−１−イル、１,２,４−トリアゾール−１−イル)、
ハロ(例えば、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ)、
ハロＣ１−４アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１５、
−Ｎ(Ｒ１６)(Ｒ１７)または
場合によりＮまたはＯからなる群から選択される少なくとも１個の原子を含んでよいＣ３−７シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル(例えば、ピロリジン−３−イル)、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルまたはモルホリニル)であり；
ここで、Ｄ、ＥおよびＦは１個以上のハロ(例えば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ)、Ｃ１−４アルキル(例えば、メチル)、ハロＣ１−４アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、Ｃ１−４アルコキシ(例えば、メトキシ)、ヒドロキシ、Ｃ１−４カルボキシまたはさらなるアリールもしくはヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)で、独立して、かつ場合により置換されていてよく、
例えば、Ｆは１個以上のハロで置換されているヘテロアリール、例えば、ピリジル(例えば、６−フルオロピリド−２−イル、５−フルオロピリド−２−イル、６−フルオロピリド−２−イル、３−フルオロピリド−２−イル、４−フルオロピリド−２−イル、４,６−ジクロロピリド−２−イル)、１個以上のハロＣ１−４アルキルで置換されているヘテロアリール、例えば、ピリジル(例えば、５−トリフルオロメチルピリド−２−イル)または１個以上のＣ１−４アルキルで置換されているヘテロアリール、例えば、ピリジル(例えば、５−メチルピリド−２−イル)であるかまたはＦは１個以上のハロで置換されているアリール、例えば、フェニル(例えば、４−フルオロフェニル)であるかまたはＦは場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてよいＣ３−７ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジニル)(例えば、１−メチルピロリジン−３−イル)であるか；または
ｂ) 例えば、ハロＣ１−４アルキルで置換されている、置換ヘテロアリールアルキルであるか；
ｃ) 式II−ＡまたはII−Ｂのピロロ部分の窒素に結合し、式Ａ
の部分であり、
ここで、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはハロゲン(例えば、ＣｌまたはＦ)であり、Ｒ１０は
ハロゲン、
Ｃ１−４アルキル、
ハロＣ１−４アルキル(例えば、トリフルオロメチル)
Ｃ１−４アルコキシ(例えばメトキシ)、
Ｃ３−７シクロアルキル、
ヘテロＣ３−７シクロアルキル(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル)、
Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えばピリド−２−イルまたはピリド−４−イル)またはチアジアゾリル(例えば、１,２,３−チアジアゾール−４−イル))、ジアゾリル(例えば、イミダゾール−１−イル)、トリアゾリル(例えば、１,２,４−トリアゾール−１−イル)、テトラゾリル、
アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、
アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、
ヘテロアリールカルボニルまたは
アルコキシカルボニルであり；
ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、独立して、場合により１個以上のＣ１−４アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロＣ１−４アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、Ｃ１−４カルボキシ、−ＳＨまたはさらなるアリール、ヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)もしくはＣ３−８シクロアルキルで置換されていてよく、
好ましくはＲ１０は、場合により先に定義した置換基で置換されていてよい、例えば場合によりハロまたはアルキルで置換されていてよいフェニル、ピリジル、ピペリジニルまたはピロリジニルであり、
ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるならば、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０はそれぞれ存在せず；
(vi) Ｒ６は
Ｈ、
Ｃ１−４アルキル(例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソブチル)、
Ｃ３−７シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
ヘテロＣ３−７シクロアルキル(例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリド−４−イル)、
アリールＣ１−４アルキル(例えば、ベンジル)、
アリールアミノ(例えば、フェニルアミノ)、
ヘテロアリールアミノ、
Ｎ,Ｎ−ジＣ１−４アルキルアミノ、
Ｎ,Ｎ−ジアリールアミノ、
Ｎ−アリール−Ｎ−(アリールＣ１−４アルキル)アミノ(例えば、Ｎ−フェニル−Ｎ−(１,１’−ビフェン−４−イルメチル)アミノ)または
−Ｎ(Ｒ１８)(Ｒ１９)であり、
ここで、アリールおよびヘテロアリールは、場合により１個以上のＣ１−４アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロＣ１−４アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、Ｃ１−４カルボキシまたはさらなるアリール、ヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)もしくはＣ３−８シクロアルキルで置換されていてよく；
(vii) Ｒ７はＨ、Ｃ１−６アルキル(例えば、メチルまたはエチル)、ハロゲン(例えば、Ｃｌ)、−Ｎ(Ｒ１８)(Ｒ１９)、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシであり；
(viii) ｎ＝０または１であり；
(ix) ｎ＝１であるとき、Ａは−Ｃ(Ｒ１３Ｒ１４)−であり、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールＣ１−４アルコキシ、(場合によりヘテロ)アリールＣ１−４アルキルであるか、またはＲ１４はＲ２またはＲ４と架橋を形成でき；
(ｘ) Ｒ１５はＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、−ＯＨまたは−ＯＣ１−４アルキル(例えば、−ＯＣＨ３)であり；
(xi) Ｒ１６およびＲ１７は独立してＨまたはＣ１−４アルキルであり；
(xii) Ｒ１８およびＲ１９は独立して
Ｈ、
Ｃ１−４アルキル(例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソブチル)、
Ｃ３−８シクロアルキル(例えば、シクロヘキシルまたはシクロペンチル)、
ヘテロＣ３−８シクロアルキル(例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル)、
アリール(例えば、フェニル)または
ヘテロアリール(例えば、ピリジル)であり、
ここで、該アリールおよびヘテロアリーは、場合により１個以上の
ハロ(例えば、フルオロフェニル、例えば、４−フルオロフェニル)、
ヒドロキシ(例えば、ヒドロキシフェニル、例えば、４−ヒドロキシフェニルまたは２−ヒドロキシフェニル)、
Ｃ１−４アルキル(例えば、メチル)、
ハロＣ１−４アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
Ｃ１−４カルボキシまたは
さらなるアリール、ヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)もしくはＣ３−８シクロアルキル
で置換されていてよく、
(xiii) Ｒ２０はＨ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルである。〕
の化合物である。
他の態様において、ここに記載する処置または予防法において使用するためのＰＤＥ１阻害剤は、遊離形態または塩形態の式Ｉ、例えば式Ｉ−ＡおよびＩ−Ｂ
〔式中、
(ｉ) ＱはＣ(＝Ｏ)、Ｃ(＝Ｓ)、Ｃ(＝Ｎ(Ｒ２０))またはＣＨ２であり；
(ii) Ｌは単結合、−Ｎ(Ｈ)−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ２)−であり；
(iii) Ｒ１はＨまたはＣ１−４アルキル(例えば、メチル)であり；
(iv) Ｒ４はＨまたはＣ１−６アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)であり、Ｒ２およびＲ３は、独立して、
Ｈまたは場合によりハロまたはヒドロキシで置換されていてよいＣ１−６アルキル(例えば、メチル、イソプロピル)(例えば、Ｒ２およびＲ３はいずれもメチルであるかまたはＲ２がＨであり、Ｒ３がメチル、エチル、イソプロピルまたはヒドロキシエチルである)、
アリール、
ヘテロアリール、
(場合によりヘテロ)アリールアルコキシまたは
(場合によりヘテロ)アリールＣ１−６アルキルであるか；
または
Ｒ２はＨであり、Ｒ３およびＲ４は一体となってジ−、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成し(好ましくは、Ｒ３およびＲ４が一体となってｃｉｓ配置を有する、例えば、Ｒ３およびＲ４を担持する炭素が、それぞれＲ配置およびＳ配置である)；
(ｖ) Ｒ５は
ａ) −Ｄ−Ｅ−Ｆであり、ここで
ＤはＣ１−４アルキレン(例えば、メチレン、エチレンまたはプロプ−２−イン−１−イレン)であり；
Ｅは単結合、Ｃ２−４アルキニレン(例えば、−Ｃ≡Ｃ−)、アリーレン(例えば、フェニレン)またはヘテロアリーレン(例えば、ピリジレン)であり；
Ｆは
Ｈ、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、ジアゾリル、トリアゾリル、例えば、ピリド−２−イル、イミダゾール−１−イル、１,２,４−トリアゾール−１−イル)、
ハロ(例えば、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ)、
ハロＣ１−４アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１５、
−Ｎ(Ｒ１６)(Ｒ１７)または
場合によりＮまたはＯからなる群から選択される少なくとも１個の原子を含んでよいＣ３−７シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル(例えば、ピロリジン−３−イル)、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルまたはモルホリニル)であり；
ここで、Ｄ、ＥおよびＦは、独立して、場合により１個以上のハロ(例えば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ)、Ｃ１−４アルキル(例えば、メチル)、ハロＣ１−４アルキル(例えば、トリフルオロメチル)で置換されていてよく、例えば、Ｆは１個以上のハロで置換されているヘテロアリール、例えば、ピリジル(例えば、６−フルオロピリド−２−イル、５−フルオロピリド−２−イル、６−フルオロピリド−２−イル、３−フルオロピリド−２−イル、４−フルオロピリド−２−イル、４,６−ジクロロピリド−２−イル)、１個以上のハロＣ１−４アルキルで置換されているヘテロアリール、例えば、ピリジル(例えば、５−トリフルオロメチルピリド−２−イル)または１個以上のＣ１−４アルキルで置換されているヘテロアリール、例えば、ピリジル(例えば、５−メチルピリド−２−イル)であるかまたはＦは１個以上のハロで置換されているアリール、例えば、フェニル(例えば、４−フルオロフェニル)であるかまたはＦは場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてよいＣ３−７ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジニル)(例えば、１−メチルピロリジン−３−イル)であるか；または
ｂ) 例えば、ハロアルキルで置換されている、置換ヘテロアリールアルキルであるか；
ｃ) 式Ｉ−ＡまたはＩ−Ｂのピロロ部分の窒素に結合し、式Ａ
の部分であり、
ここで、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはハロゲン(例えば、ＣｌまたはＦ)であり、Ｒ１０は
ハロゲン、
Ｃ１−４アルキル、
Ｃ３−７シクロアルキル、
Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えばピリド−２−イル)またはチアジアゾリル(例えば、１,２,３−チアジアゾール−４−イル))、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、
アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、
アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、
ヘテロアリールカルボニルまたは
アルコキシカルボニルであり；
ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるならば、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０はそれぞれ存在せず；
(vi) Ｒ６は
Ｈ、
Ｃ１−４アルキル、
Ｃ３−７シクロアルキル(例えば、シクロペンチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリド−４−イル)、
アリールＣ１−４アルキル(例えば、ベンジル)、
アリールアミノ(例えば、フェニルアミノ)、
ヘテロアリールアミノ、
Ｎ,Ｎ−ジＣ１−４アルキルアミノ、
Ｎ,Ｎ−ジアリールアミノ、
Ｎ−アリール−Ｎ−(アリールＣ１−４アルキル)アミノ(例えば、Ｎ−フェニル−Ｎ−(１,１’−ビフェン−４−イルメチル)アミノ)または
−Ｎ(Ｒ１８)(Ｒ１９)であり；
ここで、アリールまたはヘテロアリールは、場合により１個以上のハロ(例えば、Ｆ、Ｃｌ)、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてよく；
(vii) Ｒ７はＨ、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン(例えば、Ｃｌ)、−Ｎ(Ｒ１８)(Ｒ１９)であり；
(viii) ｎ＝０または１であり；
(ix) ｎ＝１であるとき、Ａは−Ｃ(Ｒ１３Ｒ１４)−であり、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールＣ１−４アルコキシまたは(場合によりヘテロ)アリールＣ１−４アルキルであり；
(ｘ) Ｒ１５はＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、−ＯＨまたは−ＯＣ１−４アルキル(例えば、−ＯＣＨ３)であり；
(xi) Ｒ１６およびＲ１７は独立してＨまたはＣ１−４アルキルであり；
(xii) Ｒ１８およびＲ１９は独立してＨ、Ｃ１−４アルキルまたはアリール(例えば、フェニル)であり、ここで、該アリールは場合により１個以上のハロ(例えば、フルオロフェニル、例えば、４−フルオロフェニル)またはヒドロキシ(例えば、ヒドロキシフェニル、例えば、４−ヒドロキシフェニルまたは２−ヒドロキシフェニル)で置換されていてよく；
(xiii) Ｒ２０はＨ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルである。〕
の化合物である。
本発明は、さらに、遊離形態または塩形態の、場合により置換されていてよい４,５,７,８−テトラヒドロ−(場合により４−チオキソまたは４−イミノ)−(１Ｈまたは２Ｈ)−イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジンまたは４,５,７,８,９−ペンタヒドロ−(１Ｈまたは２Ｈ)−ピリミド[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン化合物、例えば、(１または２および／または３および／または５)−置換４,５,７,８−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン、４,５,７,８−テトラヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン、４,５,７,８−テトラヒドロ−(１Ｈまたは２Ｈ)−ピリミド[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−イミン、７,８−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−チオンまたは７,８−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−チオン化合物、例えば、遊離形態または塩形態の式III
〔式中、
(xiv) ＱはＣ(＝Ｓ)、Ｃ(＝Ｎ(Ｒ２０))またはＣＨ２であり；
(xv) Ｌは単結合、−Ｎ(Ｈ)−、−ＣＨ２−であり；
(xvi) Ｒ１はＨまたはＣ１−４アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり；
(xvii) Ｒ４はＨまたはＣ１−６アルキル(例えば、メチル、イソプロピル)であり、Ｒ２およびＲ３は独立して
Ｈまたは場合によりハロまたはヒドロキシで置換されていてよいＣ１−６アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)(例えば、Ｒ２およびＲ３はいずれもメチルであるかまたはＲ２がＨであり、Ｒ３がメチル、エチル、イソプロピルまたはヒドロキシエチルである)、
アリール、
ヘテロアリール、
(場合によりヘテロ)アリールアルコキシ、
(場合によりヘテロ)アリールＣ１−６アルキルであるかまたは
Ｒ２およびＲ３は一体となって３〜６員環を形成するか；
または
Ｒ２はＨであり、Ｒ３およびＲ４は一体となってジ−、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成し(好ましくは、Ｒ３およびＲ４が一体となってｃｉｓ配置を有する、例えば、Ｒ３およびＲ４を担持する炭素が、それぞれＲ配置およびＳ配置である)；
(xviii) Ｒ５は
ｄ) −Ｄ−Ｅ−Ｆであり、ここで
ＤはＣ１−４アルキレン(例えば、メチレン、エチレンまたはプロプ−２−イン−１−イレン)であり；
Ｅは単結合、Ｃ２−４アルキニレン(例えば、−Ｃ≡Ｃ−)、アリーレン(例えば、フェニレン)またはヘテロアリーレン(例えば、ピリジレン)であり；
Ｆは
Ｈ、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、ジアゾリル、トリアゾリル、例えば、ピリド−２−イル、イミダゾール−１−イル、１,２,４−トリアゾール−１−イル)、
ハロ(例えば、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ)、
ハロＣ１−４アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１５、
−Ｎ(Ｒ１６)(Ｒ１７)、
−Ｓ(Ｏ)２Ｒ２１または
場合によりＮまたはＯからなる群から選択される少なくとも１個の原子を含んでよいＣ３−７シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル(例えば、ピロリジン−３−イル)、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルまたはモルホリニル)であり；
ここで、Ｄ、ＥおよびＦは、独立して、場合により１個以上の
ハロ(例えば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ)、
Ｃ１−４アルキル(例えば、メチル)、
ハロＣ１−４アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
Ｃ１−４アルコキシ)または
Ｃ１−４アルキル(例えば、５−メチルピリド−２−イル)
で置換されていてよく、
例えば、Ｆは１個以上のハロで置換されているヘテロアリール、例えば、ピリジル(例えば、６−フルオロピリド−２−イル、５−フルオロピリド−２−イル、６−フルオロピリド−２−イル、３−フルオロピリド−２−イル、４−フルオロピリド−２−イル、４,６−ジクロロピリド−２−イル)であるか、
またはＦは１個以上のハロで置換されているアリール、例えば、フェニル(例えば、４−フルオロフェニル)であるか、
またはＦは場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてよいＣ３−７ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジニル)(例えば、１−メチルピロリジン−３−イル)であるか；
または
ｅ) 例えば、ハロアルキルで置換されている、置換ヘテロアリールアルキルであるか；
ｆ) 式IIIのピラゾロ部分の窒素の１個に結合し、式Ａ
の部分であり、
ここで、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはハロゲン(例えば、ＣｌまたはＦ)であり、Ｒ１０は
ハロゲン、
Ｃ１−４アルキル、
Ｃ３−７シクロアルキル、
ｈｅｔＣ３−７シクロアルキル(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル)、
Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えばピリド−２−イル)またはチアジアゾリル(例えば、１,２,３−チアジアゾール−４−イル))、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、
アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、
アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、
ヘテロアリールカルボニルまたは
アルコキシカルボニルであり；
ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、独立して、場合により１個以上のハロ(例えば、ＦまたはＣｌ)、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、−ＳＨで置換されていてよく；
好ましくはＲ１０は、場合により先に定義した置換基で置換されていてよい、例えば場合によりハロまたはアルキルで置換されていてよいフェニル、ピリジル、ピペリジニルまたはピロリジニルであり
ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるならば、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０はそれぞれ存在せず；
(xix) Ｒ６は
Ｈ、
Ｃ１−４アルキル、
Ｃ３−７シクロアルキル(例えば、シクロペンチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、例えば、ピリド−４−イル)、
アリールＣ１−４アルキル(例えば、ベンジル)、
アリールアミノ(例えば、フェニルアミノ)、
ヘテロアリールアミノ、
Ｎ,Ｎ−ジＣ１−４アルキルアミノ、
Ｎ,Ｎ−ジアリールアミノ、
Ｎ−アリール−Ｎ−(アリールＣ１−４アルキル)アミノ(例えば、Ｎ−フェニル−Ｎ−(１,１’−ビフェン−４−イルメチル)アミノ)または
−Ｎ(Ｒ１８)(Ｒ１９)であり；
ここで、アリールまたはヘテロアリールは場合により１個以上のハロ(例えば、Ｆ、Ｃｌ)、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキルで置換されていてよく、例えば、Ｒ６は４−ヒドロキシフェニルまたは４−フルオロフェニルであり、
(xx) ｎ＝０または１であり；
(xxi) ｎ＝１であるとき、Ａは−Ｃ(Ｒ１３Ｒ１４)−であり、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールＣ１−４アルコキシ、(場合によりヘテロ)アリールＣ１−４アルキルであるかまたはＲ１３またはＲ１４はＲ２またはＲ４と架橋を形成でき；
(xxii) Ｒ１５はＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、−ＯＨまたは−ＯＣ１−４アルキル(例えば、−ＯＣＨ３)であり；
(xxiii) Ｒ１６およびＲ１７は独立してＨまたはＣ１−４アルキルであり；
(xxiv) Ｒ１８およびＲ１９は独立して
Ｈ、
Ｃ１−４アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキル、
ヘテロＣ３−８シクロアルキル、
アリール(例えば、フェニル)または
ヘテロアリールであり、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、場合により１個以上の
ハロ(例えば、フルオロフェニル、例えば、４−フルオロフェニル)、
ヒドロキシ(例えば、ヒドロキシフェニル、例えば、４−ヒドロキシフェニルまたは２−ヒドロキシフェニル)、
Ｃ１−６アルキル、
ハロＣ１−６アルキル、
Ｃ１−６アルコキシ、
アリール、
ヘテロアリールまたは
Ｃ３−８シクロアルキル
で置換されていてよく；
(xxv) Ｒ２０はＨ、Ｃ１−４アルキル(例えば、メチル)またはＣ３−７シクロアルキルであり、
(xxvi) Ｒ２１はＣ１−６アルキルである。〕
の化合物を提供する。
さらに別の態様において、本発明はまた、遊離形態または塩形態の式IV
〔式中、
(ｉ) ＱはＣ(＝Ｓ)、Ｃ(＝Ｎ(Ｒ２０))またはＣＨ２であり；
(ii) Ｌは単結合、−Ｎ(Ｈ)−、−ＣＨ２−であり；
(iii) Ｒ１はＨまたはＣ１−４アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり；
(iv) Ｒ４はＨまたはＣ１−６アルキル(例えば、メチル、イソプロピル)であり、Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈまたは場合によりハロまたはヒドロキシで置換されていてよいＣ１−６アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)(例えば、Ｒ２およびＲ３はいずれもメチルであるかまたはＲ２がＨであり、Ｒ３がメチル、エチル、イソプロピルまたはヒドロキシエチルである)、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールアルコキシまたは(場合によりヘテロ)アリールＣ１−６アルキルであるか；
または
Ｒ２はＨであり、Ｒ３およびＲ４は一体となってジ−、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成し(好ましくは、Ｒ３およびＲ４が一体となってｃｉｓ配置を有する、例えば、Ｒ３およびＲ４を担持する炭素が、それぞれＲ配置およびＳ配置である)；
(ｖ) Ｒ５は
ａ) −Ｄ−Ｅ−Ｆであり、ここで
ＤはＣ１−４アルキレン(例えば、メチレン、エチレンまたはプロプ−２−イン−１−イレン)であり；
Ｅは単結合、Ｃ２−４アルキニレン(例えば、−Ｃ≡Ｃ−)、アリーレン(例えば、フェニレン)またはヘテロアリーレン(例えば、ピリジレン)であり；
ＦはＨ、アリール(例えば、フェニル)、ヘテロアリール(例えば、ピリジル、ジアゾリル、トリアゾリル、例えば、ピリド−２−イル、イミダゾール−１−イル、１,２,４−トリアゾール−１−イル)、ハロ(例えば、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ)、ハロＣ１−４アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１５、−Ｎ(Ｒ１６)(Ｒ１７)、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ２１または場合によりＮもしくはＯからなる群から選択される少なくとも１個の原子を含んでよいＣ３−７シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル(例えば、ピロリジン−３−イル)、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルまたはモルホリニル)であり；
ここで、Ｄ、ＥおよびＦは、独立して、場合により１個以上の
ハロ(例えば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ)、
Ｃ１−４アルキル(例えば、メチル)、
ハロＣ１−４アルキル(例えば、トリフルオロメチル)
で置換されていてよく、
例えば、Ｆは１個以上のハロで置換されているヘテロアリール、例えば、ピリジル(例えば、６−フルオロピリド−２−イル、５−フルオロピリド−２−イル、６−フルオロピリド−２−イル、３−フルオロピリド−２−イル、４−フルオロピリド−２−イル、４,６−ジクロロピリド−２−イル)、１個以上のハロＣ１−４アルキルで置換されているヘテロアリール、例えば、ピリジル(例えば、５−トリフルオロメチルピリド−２−イル)または１個以上のＣ１−４アルキルで置換されているヘテロアリール、例えば、ピリジル(例えば、５−メチルピリド−２−イル)であるか、
またはＦは１個以上のハロで置換されているアリール、例えば、フェニル(例えば、４−フルオロフェニル)であるか、
またはＦは場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてよいＣ３−７ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジニル)(例えば、１−メチルピロリジン−３−イル)であるか；
または
ｂ) 例えば、ハロアルキルで置換されている、置換ヘテロアリールアルキルであるか；
ｃ) 式IVのピラゾロ部分の窒素の１個に結合し、式Ａ
の部分であり、
ここで、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはハロゲン(例えば、ＣｌまたはＦ)であり、Ｒ１０は
ハロゲン、
Ｃ１−４アルキル、
Ｃ３−７シクロアルキル、
Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えばピリド−２−イル)または
チアジアゾリル(例えば、１,２,３−チアジアゾール−４−イル))、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、
アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、
アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、
ヘテロアリールカルボニルまたは
アルコキシカルボニルであり；
ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるならば、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０はそれぞれ存在せず；
(vi) Ｒ６は
Ｈ、
Ｃ１−４アルキル、
Ｃ３−７シクロアルキル(例えば、シクロペンチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、例えば、ピリド−４−イル)、
アリールＣ１−４アルキル(例えば、ベンジル)、
アリールアミノ(例えば、フェニルアミノ)、
ヘテロアリールアミノ、
Ｎ,Ｎ−ジＣ１−４アルキルアミノ、
Ｎ,Ｎ−ジアリールアミノ、
Ｎ−アリール−Ｎ−(アリールＣ１−４アルキル)アミノ(例えば、Ｎ−フェニル−Ｎ−(１,１’−ビフェン−４−イルメチル)アミノ)または
−Ｎ(Ｒ１８)(Ｒ１９)であり；
ここで、アリールまたはヘテロアリールは、場合により１個以上のハロ(例えば、Ｆ、Ｃｌ)、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてよく、例えば、Ｒ６は４−ヒドロキシフェニルまたは４−フルオロフェニルであり；
(vii) ｎ＝０または１であり；
(viii) ｎ＝１であるとき、Ａは−Ｃ(Ｒ１３Ｒ１４)−であり、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールＣ１−４アルコキシまたは(場合によりヘテロ)アリールＣ１−４アルキルであり；
(ix) Ｒ１５はＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、−ＯＨまたは−ＯＣ１−４アルキル(例えば、−ＯＣＨ３)であり；
(ｘ) Ｒ１６およびＲ１７は独立してＨまたはＣ１−４アルキルであり；
(xi) Ｒ１８およびＲ１９は独立してＨ、Ｃ１−４アルキルまたはアリール(例えば、フェニル)であり、ここで、該アリールは場合により１個以上のハロ(例えば、フルオロフェニル、例えば、４−フルオロフェニル)またはヒドロキシ(例えば、ヒドロキシフェニル、例えば、４−ヒドロキシフェニルまたは２−ヒドロキシフェニル)で置換されていてよく；
(xii) Ｒ２０はＨ、Ｃ１−４アルキル(例えば、メチル)またはＣ３−７シクロアルキルであり、
(xiii) Ｒ２１はＣ１−６アルキルである。〕
の化合物も提供する。
なおさらに別の態様において、本発明は、ここに記載する処置および予防法に使用するためのＰＤＥ１阻害剤が、出願人自身の公報および出願であるＵＳ２００８−０１８８４９２Ａ１、ＵＳ２０１０−０１７３８７８Ａ１、ＵＳ２０１０−０２７３７５４Ａ１、ＵＳ２０１０−０２７３７５３Ａ１、ＷＯ２０１０／０６５１５３、ＷＯ２０１０／０６５１５１、ＷＯ２０１０／０６５１５１、ＷＯ２０１０／０６５１４９、ＷＯ２０１０／０６５１４７、ＷＯ２０１０／０６５１５２、ＷＯ２０１１／１５３１２９、ＷＯ２０１１／１３３２２４、ＷＯ２０１１／１５３１３５、ＷＯ２０１１／１５３１３６、ＷＯ２０１１／１５３１３８、米国出願番号１２／０６４,５９９、米国出願番号１２／５１４,７１２、米国出願番号１２／５１７,９４５、米国出願番号１３／２０３,３６５、米国出願番号１３／３１９,８０７、米国出願番号１３／５００,９４１およびＵＳ１４／２０９,２５８(これら各々の全内容を、引用によりその全体を本明細書に包含させる)のいずれかから選択されるものを提供する。
さらに別の態様において、本発明は、ここに記載する処置または予防法において使用するためのＰＤＥ１阻害剤が、エナンチオマー、ジアステレオ異性体およびラセミ体を含む、遊離形態、塩形態またはプロドラッグ形態の式Ｖ
〔式中、
(ｉ) Ｒ１はＨまたはＣ１−４アルキル(例えば、メチル)であり；
(ii) Ｒ４はＨまたはＣ１−４アルキルであり、Ｒ２およびＲ３は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキル(例えば、Ｒ２およびＲ３はいずれもメチルであるかまたはＲ２がＨであり、Ｒ３がイソプロピルである)、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールアルコキシまたは(場合によりヘテロ)アリールアルキルであるか；
または
Ｒ２はＨであり、Ｒ３およびＲ４は一体となってジ−、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成し(好ましくは、Ｒ３およびＲ４が一体となってｃｉｓ配置を有する、例えば、Ｒ３およびＲ４を担持する炭素が、それぞれＲ配置およびＳ配置である)；
(iii) Ｒ５は、例えば、ハロアルキルで置換されている、置換ヘテロアリールアルキルであるか
または
Ｒ５は式Ｖのピラゾロ部分の窒素の１個に結合し、式Ａ
の部分であり、
ここで、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはハロゲン(例えば、ＣｌまたはＦ)であり、Ｒ１０はハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、アリール(例えば、フェニル)、ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えばピリド−２−イル)またはチアジアゾリル(例えば、１,２,３−チアジアゾール−４−イル))、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、ヘテロアリールカルボニルまたはアルコキシカルボニルであり；ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるならば、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０はそれぞれ存在せず；
(iv) Ｒ６はＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、アリールアミノ(例えば、フェニルアミノ)、ヘテロアリールアミノ、Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジアリールアミノまたはＮ−アリール−Ｎ−(アリールアルキル)アミノ(例えば、Ｎ−フェニル−Ｎ−(１,１’−ビフェン−４−イルメチル)アミノ)であり；
(ｖ) ｎ＝０または１であり；
(vi) ｎ＝１であるとき、Ａは−Ｃ(Ｒ１３Ｒ１４)−であり、
ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールアルコキシまたは(場合によりヘテロ)アリールアルキルである。〕
の化合物であるものを提供する。
一つの態様において、本発明は、ここに記載する処置または予防法において使用するためのＰＤＥ１阻害剤が、遊離形態、塩形態または生理学的に加水分解可能かつ許容されるエステルプロドラッグ形態の式VI
〔式中、
(ｉ) Ｒ１はＨまたはアルキルであり；
(ii) Ｒ２はＨ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはアルコキシアリールアルキルであり；
(iii) Ｒ３はヘテロアリールメチルまたは式Ａ
であり、
ここで、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはハロゲンであり；Ｒ１０はハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニルまたはアミノカルボニルであり；
(iv) Ｒ４はアリールまたはヘテロアリールであり；
(ｖ) Ｒ５はＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ｐ−ベンジルアリールであり；
ただし、Ｘ、ＹまたはＸが窒素であるとき、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０はそれぞれ存在せず；
ここで、“ａｌｋ”または“アルキル”はＣ１−６アルキルをいい、“シクロアルキル”はＣ３−６シクロアルキルをいう。〕
の化合物であるものを提供する。
一つの態様において、本発明は、ここに記載する処置または予防法において使用するためのＰＤＥ１阻害剤が、遊離形態、塩形態またはプロドラッグ形態の式VII
〔式中、
(ｉ) ＸはＣ１−６アルキレン(例えば、メチレン、エチレンまたはプロプ−２−イン−１−イレン)であり；
(ii) Ｙは単結合、アルキニレン(例えば、−Ｃ≡Ｃ−)、アリーレン(例えば、フェニレン)またはヘテロアリーレン(例えば、ピリジレン)であり；
(iii) ＺはＨ、アリール(例えば、フェニル)、ヘテロアリール(例えば、ピリジル、例えば、ピリド−２−イル)、ハロ(例えば、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ)、ハロＣ１−６アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１、−Ｎ(Ｒ２)(Ｒ３)または場合によりＮもしくはＯからなる群から選択される少なくとも１個の原子を含んでよいＣ３−７シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルまたはモルホリニル)であり；
(iv) Ｒ１はＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、−ＯＨまたは−ＯＣ１−６アルキル(例えば、−ＯＣＨ３)であり；
(ｖ) Ｒ２およびＲ３は独立してＨまたはＣ１−６アルキルであり；
(vi) Ｒ４およびＲ５は独立してＨ、Ｃ１−６アルキルまたは場合により１個以上のハロ(例えば、フルオロフェニル、例えば、４−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば、ヒドロキシフェニル、例えば、４−ヒドロキシフェニルまたは２−ヒドロキシフェニル)もしくはＣ１−６アルコキシで置換されていてよいアリール(例えば、フェニル)であり；
(vii) ここで、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、場合により１個以上のハロ(例えば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ)、Ｃ１−６アルキル(例えば、メチル)、ハロＣ１−６アルキル(例えば、トリフルオロメチル)で置換されていてよく、例えば、Ｚは１個以上のハロで置換されているヘテロアリール、例えば、ピリジル(例えば、６−フルオロピリド−２−イル、５−フルオロピリド−２−イル、６−フルオロピリド−２−イル、３−フルオロピリド−２−イル、４−フルオロピリド−２−イル、４,６−ジクロロピリド−２−イル)、１個以上のハロＣ１−６アルキルで置換されているヘテロアリール、例えば、ピリジル(例えば、５−トリフルオロメチルピリド−２−イル)または１個以上のＣ１−６−アルキルで置換されているヘテロアリール、例えば、ピリジル(例えば、５−メチルピリド−２−イル)であるかまたはＺは１個以上のハロで置換されているアリール、例えば、フェニル(例えば、４−フルオロフェニル)である。〕
の化合物であるものを提供する。
一つの態様において、本発明は、ここに記載する処置または予防法において使用するためのＰＤＥ１阻害剤が遊離形態または塩形態の式VIII
〔式中、
(ｉ) Ｒ１はＨまたはＣ１−６アルキルであり；
(ii) Ｒ２は
Ｈ、
Ｃ１−６アルキル、
場合により１個以上のアミノで置換されていてよいＣ３−８シクロアルキル、
場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてよいＣ３−８ヘテロシクロアルキル、
Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、
Ｃ１−６ハロアルキル、
Ｃ０−６アルキルアミノＣ０−６アルキル、
ヒドロキシＣ１−６アルキル、
アリールＣ０−６アルキル、
ヘテロアリールアルキル、
Ｃ１−６アルコキシアリールＣ１−６アルキルまたは
−Ｇ−Ｊであり、ここで、
Ｇは単結合またはアルキレンであり；
Ｊは場合によりアルキルで置換されていてよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり；
(iii) Ｒ３は
ａ) −Ｄ−Ｅ−Ｆであり、ここで、
１. Ｄは単結合、Ｃ１−６アルキレンまたはアリールＣ１−６アルキレンであり；
２. ＥはＣ１−６アルキレン、アリーレン、Ｃ１−６アルキルアリーレン、アミノＣ１−６アルキレンまたはアミノであり；
３. Ｆは場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてよいヘテロＣ３−８シクロアルキルであり；
(iv) Ｒ４は場合により１個以上のハロ、ヒドロキシルまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてよいアリール；ヘテロアリール；またはヘテロＣ３−６シクロアルキルであり；
(ｖ) Ｒ５はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールまたはｐ−ベンジルアリールであり；
ここで、“ａｌｋ”、“アルキル”、“ハロアルキル”または“アルコキシ”は、Ｃ１−６アルキルをいい、“シクロアルキル”はＣ３−８シクロアルキルをいう。〕
の化合物であるものを提供する。
一つの態様において、本発明は、ここに記載する処置または予防法において使用するためのＰＤＥ１阻害剤が、遊離形態または塩形態の式IX
〔式中、
(ｉ) Ｑは−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ６))−または−Ｃ(Ｒ１４)(Ｒ１５)−であり；
(ii) Ｒ１はＨまたはＣ１−６アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり；
(iii) Ｒ２は
Ｈ、
Ｃ１−６アルキル(例えば、イソプロピル、イソブチル、２−メチルブチルまたは２,２−ジメチルプロピル)であって、場合により１個以上のハロ(例えば、フルオロ)またはヒドロキシ(例えば、ヒドロキシＣ１−６アルキル、例えば１−ヒドロキシプロプ−２−イルまたは３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)で置換されていてよいもの、
ハロＣ１−６アルキル(例えば、トリフルオロメチルまたは２,２,２−トリフルオロエチル)、
Ｎ(Ｒ１４)(Ｒ１５)−Ｃ１−６アルキル(例えば、２−(ジメチルアミノ)エチルまたは２−アミノプロピル)、
アリールＣ０−６アルキル(例えば、フェニルまたはベンジル)であって、該アリールが場合により１個以上のＣ１−６アルコキシで置換されていてよいもの、例えば、Ｃ１−６アルコキシアリールＣ０−６アルキル(例えば、４−メトキシベンジル)、
ヘテロアリールＣ０−６アルキル(例えば、ピリジニルメチル)であって、該ヘテロアリールは場合により１個以上のＣ１−６アルコキシで置換されていてよいもの(例えば、Ｃ１−６アルコキシヘテロアリールＣ１−６アルキル)；
−Ｇ−Ｊであって、ここで、Ｇは単結合またはＣ１−６アルキレン(例えば、メチレン)であり、ＪはＣ３−８シクロアルキルまたはヘテロＣ３−８シクロアルキル(例えば、オキセタン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−２−イル)であり、該シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基は場合により１個以上のＣ１−６アルキルまたはアミノで置換されていてよく、例えば、
−Ｃ０−４アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル(例えば、−Ｃ０−４アルキル−シクロペンチル、−Ｃ０−４アルキル−シクロヘキシルまたは−Ｃ０−４アルキル−シクロプロピル)であって、該シクロアルキルが場合により１個以上のＣ１−６アルキルまたはアミノで置換されていてよいもの(例えば、２−アミノシクロペンチルまたは２−アミノシクロヘキシル)、
−Ｃ０−４アルキル−Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル(例えば、−Ｃ０−４アルキル−ピロリジニル、例えば、−Ｃ０−４アルキルピロリジン−３−イル)であって、該ヘテロシクロアルキルが場合によりＣ１−６アルキル(例えば、メチル)で置換されていてよいもの、例えば、１−メチルピロリジン−３−イル、１−メチル−ピロリンジン−２−イル、１−メチル−ピロリンジン−２−イル−メチルまたは１−メチル−ピロリンジン−３−イル−メチル)であり；
(iv) Ｒ３は
１) −Ｄ−Ｅ−Ｆであり、ここで
Ｄは単結合、Ｃ１−６アルキレン(例えば、メチレン)またはアリールＣ１−６アルキレン(例えば、ベンジレンまたは−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−)であり；
Ｅは
単結合、
Ｃ１−４アルキレン(例えば、メチレン、エチニレン、プロプ−２−イン−１−イレン)、
Ｃ０−４アルキルアリーレン(例えば、フェニレンまたは−Ｃ６Ｈ４−、−ベンジレン−または−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−)であって、該アリーレン基が場合によりハロ(例えば、ＣｌまたはＦ)で置換されていてよいもの、
ヘテロアリーレン(例えば、ピリジニレンまたはピリミジニレン)、
アミノＣ１−６アルキレン(例えば、−ＣＨ２Ｎ(Ｈ)−)、
アミノ(例えば、−Ｎ(Ｈ)−)、
場合によりＮまたはＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでよいＣ３−８シクロアルキレン(例えば、ピペリジニレン)であり、
Ｆは
Ｈ、
ハロ(例えば、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ)、
Ｃ１−６アルキル(例えば、イソプロピルまたはイソブチル)、
ハロＣ１−６アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
場合によりＮ、ＳまたはＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでよいおよび場合により１個以上のＣ１−６アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)で置換されていてよいＣ３−８シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルまたはモルホリニル)、例えば、１−メチルピロリジン−２−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−２−イル、１−メチルピペリジン−２−イル、１−エチルピペリジン−２−イル、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えば、ピリド−２−イル)、ピリミジニル(例えば、ピリミジン−２−イル)、チアジアゾリル(例えば、１,２,３−チアジアゾール−４−イル)、ジアゾリル(例えば、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−１−イル)またはイミダゾリル(例えば、イミダゾール−１−イル、４−メチルイミダゾリル、１−メチルイミダゾール−２−イル))、トリアゾリル(例えば、１,２,４−トリアゾール−１−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−５−イル)、アルキルオキサジアゾリル(例えば、５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール)であって、場合により１個以上のＣ１−６アルキル、ハロ(例えば、フルオロ)またはハロＣ１−６アルキルで置換されていてよいもの、
Ｃ１−６アルコキシ、
−Ｏ−ハロＣ１−６アルキル(例えば、−Ｏ−ＣＦ３)、
Ｃ１−６アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニルまたは−Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３)、
−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１３(ここで、Ｒ１３は−Ｎ(Ｒ１４)(Ｒ１５)、Ｃ１−６アルキル(例えば、メチル)、−ＯＣ１−６アルキル(例えば、−ＯＣＨ３)、ハロＣ１−６アルキル(トリフルオロメチル)、アリール(例えば、フェニル)またはヘテロアリールである)、
−Ｎ(Ｒ１４)(Ｒ１５)であるか；
または
２) 例えば、ハロＣ１−６アルキルで置換されている、置換ヘテロアリールＣ１−６アルキルであるか；
または
３) 式Ｉのピラゾロ部分の窒素の１個に結合し、式Ａ
の部分であり、
ここで、
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣであり、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはハロゲン(例えば、ＣｌまたはＦ)であり；
Ｒ１０は
ハロゲン(例えば、フルオロまたはクロロ)、
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキル、
ヘテロＣ３−８シクロアルキル(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル)、
ハロＣ１−６アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)またはヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えば、ピリド−２−イル)または、例えば、チアジアゾリル(例えば、１,２,３−チアジアゾール−４−イル)、ジアゾリル、トリアゾリル(例えば、１,２,４−トリアゾール−１−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−５−イル)、アルキルオキサジアゾリル(例えば、５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−１−イル)、
(ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、場合により１個以上のＣ１−６アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロＣ１−６アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、カルボキシ、−ＳＨまたはさらなるアリールもしくはヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよい)
Ｃ１−６アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、
アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、
ヘテロアリールカルボニル、
Ｃ１−６アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル)、
アミノカルボニル、
−Ｎ(Ｒ１４)(Ｒ１５)であり；
好ましくはＲ１０は、場合により先に定義した置換基で置換されていてよい、例えば場合によりハロまたはアルキルで置換されていてよいフェニル、ピリジル、ピペリジニルまたはピロリジニルであり；
ただし、Ｘ、ＹまたはＸが窒素であるとき、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０はそれぞれ存在せず；
(ｖ) Ｒ４およびＲ５は独立して
Ｈ、
Ｃ１−６アルキル(例えば、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−プロピル)、
Ｃ３−８シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジニル(例えばピロリジン−３−イルまたはピロリジン−１−イル)、ピペリジニル(例えば、ピペリジン−１−イル)、モルホリニル)、
−Ｃ０−６アルキルアリール(例えば、フェニルまたはベンジル)または
−Ｃ０−６アルキルヘテロアリール(例えば、ピリド−４−イル、ピリド−２−イルまたはピラゾール−３−イル)であり、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、場合により１個以上のハロ(例えば、４−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば、４−ヒドロキシフェニル)、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたは他のアリール基(例えば、ビフェニル−４−イルメチル)で置換されていてよく；
(vi) Ｒ６はＨ、Ｃ１−６アルキル(例えば、メチルまたはエチル)またはＣ３−８シクロアルキルであり；
(vii) Ｒ１４およびＲ１５は独立してＨまたはＣ１−６アルキルである。〕
の化合物であるものを提供する。
一つの態様において、本発明は、ここに記載する処置または予防法において使用するためのＰＤＥ１阻害剤が遊離形態または塩形態の式Ｘ、例えば、式ＸＡまたは式ＸＢ
〔式中、
(ｉ) Ｑは−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ７))−または−Ｃ(Ｒ１４)(Ｒ１５)−であり；
(ii) Ｒ１はＨまたはＣ１−６アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり；
(iii) Ｒ２はＨ、Ｃ１−６アルキル(例えば、イソプロピル、イソブチル、２−メチルブチル、２,２−ジメチルプロピル)であって、場合によりハロ(例えば、フルオロ)またはヒドロキシで置換されていてよいもの(例えば、１−ヒドロキシプロパン−２−イル、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)であり、例えば、Ｒ２はトリフルオロメチルまたは２,２,２−トリフルオロエチルであってよい)、Ｎ(Ｒ１４)(Ｒ１５)−Ｃ１−６アルキル(例えば、２−(ジメチルアミノ)エチルまたは２−アミノプロピル)、アリールＣ１−６アルキル(例えば、フェニルまたはベンジル)、ヘテロアリールＣ１−６アルキル(例えば、ピリジニルメチル)、Ｃ１−６アルコキシアリール−Ｃ１−６アルキル(例えば、４−メトキシベンジル)であるか；−Ｇ−Ｊであり、ここで、
Ｇは単結合またはアルキレン(例えば、メチレン)であり；Ｊは場合により１個以上のＣ１−６アルキル(例えば、(１−メチルピロリジン−２−イル))、アミノ(例えば、−ＮＨ２)で置換されていてよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(例えば、オキセタン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−２−イル)であり、例えば、−Ｇ−Ｊは、場合により１個以上のＣ１−６アルキル、アミノ(例えば、−ＮＨ２)で置換されていてよい−Ｃ０−４アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロプロピルメチル)、例えば、２−アミノシクロペンチルまたは２−アミノシクロヘキシルであってよく、ここで、該シクロアルキルは、場合により、ＮおよびＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでよく(例えば、ピロリジニル、例えば、ピロリジン−３−イルまたはピロリジン−２−イル、１−メチル−ピロリンジン−２−イル、１−メチル−ピロリンジン−３−イル、１−メチル−ピロリンジン−２−イル−メチルまたは１−メチル−ピロリンジン−３−イル−メチル)であり；
(iv) Ｒ３は
１) −Ｄ−Ｅ−Ｆであり、ここで
Ｄは単結合、Ｃ１−６アルキレン(例えば、メチレン)またはアリールアルキレン(例えば、ｐ−ベンジレンまたは−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−)であり；
Ｅは単結合、
Ｃ１−６アルキレン(例えば、メチレン)、Ｃ２−６アルキニレン(例えば、エチニレン、プロプ−２−イン−１−イレン)、エチニレン、プロプ−２−イン−１−イレン)、−Ｃ０−４アルキルアリーレン(例えば、フェニレンまたは−Ｃ６Ｈ４−、−ベンジレン−または−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−)であって、該アリーレン基が場合によりハロ(例えば、ＣｌまたはＦ)で置換されていてよいもの、ヘテロアリーレン(例えば、ピリジニレンまたはピリミジニレン)、アミノＣ１−６アルキレン(例えば、−ＣＨ２Ｎ(Ｈ)−)、アミノ(例えば、−Ｎ(Ｈ)−)；
場合によりＮまたはＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでよいＣ３−８シクロアルキレン(例えば、ピペリジニレン)であり、
Ｆは
Ｈ、
ハロ(例えば、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ)、Ｃ１−６アルキル(例えば、イソプロピルまたはイソブチル)、ハロＣ１−６アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
場合によりＮまたはＯからなる群から選択される少なくとも１個の原子を含んでよいＣ３−８シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、Ｎ−シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルまたはモルホリニル)であって、場合によりＣ１−６アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)で置換されていてよいもの、例えば、１−メチルピロリジン−２−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−２−イル、１−メチルペリジン−２−イル、１−エチルピペリジン−２−イル、場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてよいヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えば、ピリド−２−イル)、ピリミジニル(例えば、ピリミジン−２−イル)、チアジアゾリル(例えば、１,２,３−チアジアゾール−４−イル)、ジアゾリル(例えば、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−１−イル)またはイミダゾリル(例えば、イミダゾール−１−イル、４−メチルイミダゾリル、１−メチルイミダゾール−２−イル,)、トリアゾリル(例えば、１,２,４−トリアゾール−１−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−５−イル)、アルコキサジアゾリル(例えば、５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−１−イル))であって、場合によりハロ(例えば、フルオロ)またはハロＣ１−６アルキルで置換されていてよいもの、例えば、６−フルオロピリド−２−イル；アミノ(例えば、−ＮＨ２)、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｏ−ハロＣ１−６アルキル(例えば、−Ｏ−ＣＦ３)、Ｃ１−６アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニルまたは−Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３)、
−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１３、
−Ｎ(Ｒ１４)(Ｒ１５)であるか；または
２) 例えば、ハロアルキルで置換されている置換ヘテロアリールアルキルであるか；または
３) 式Ｉのピロロ部分の窒素に結合し、式Ａ
の部分であり、
ここで、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはハロゲン(例えば、ＣｌまたはＦ)であり；Ｒ１０はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ(例えば、メトキシ)、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロＣ３−８シクロアルキル(例えば、ピロリジニル)、ハロＣ１−６アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、アリール(例えば、フェニル)、ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えば、ピリド−２−イル)または、例えば、チアジアゾリル(例えば、１,２,３−チアジアゾール−４−イル)、ジアゾリル(例えば、イミダゾリルまたはピラゾリル)、トリアゾリル(例えば、１,２,４−トリアゾール−１−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−５−イル)、アルコキサジアゾリル(例えば、５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−１−イル)、Ｃ１−６アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル)、アミノカルボニルであり；ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、場合により１個以上のＣ１−６アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロＣ１−６アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、カルボキシ、−ＳＨまたはさらなるアリールもしくはヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよく、またはより好ましくはＲ１０は場合により先に定義した置換基で置換されていてよいフェニルまたはピリジル、例えば、２−ピリジルであり；
ただし、Ｘ、ＹまたはＸが窒素であるとき、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０はそれぞれ存在せず；(ｖ) Ｒ４およびＲ５は独立してＨ、Ｃ１−６アルキル(例えば、メチル、イソプロピル)、
Ｃ３−８シクロアルキル(例えば、シクロペンチル)、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジン−３−イル)、アリール(例えば、フェニル)またはヘテロアリール(例えば、ピリド−４−イル、ピリド−２−イルまたはピラゾール−３−イル)であり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、場合によりハロ(例えば、４−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば、４−ヒドロキシフェニル)、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたは他のアリール基(例えば、ビフェニル−４−イルメチル)で置換されていてよく；
(vi) Ｒ６はＨ、Ｃ１−６アルキル(例えば、メチル)、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アリールオキシ、−Ｎ(Ｒ１６)(Ｒ１７)、オキソ(例えば、＝Ｏ)またはＣ３−８シクロアルキルであり；
(vii) Ｒ７はＨ、Ｃ１−６アルキル(例えば、メチル)またはＣ３−８シクロアルキルであり、ここで、該シクロアルキルは場合により１個以上のオキソで置換されていてよく(例えば、２,５−ジオキソピロリジン−１−イル)；
(viii) Ｒ１３は−Ｎ(Ｒ１４)(Ｒ１５)、Ｃ１−６アルキル(例えば、メチル)、−ＯＣ１−６アルキル(例えば、−ＯＣＨ３)、ハロＣ１−６アルキル(トリフルオロメチル)、アリール(例えば、フェニル)またはヘテロアリールであり；
(ix) Ｒ１４およびＲ１５は独立してＨまたはＣ１−６アルキルであり；
(ｘ) Ｒ１６およびＲ１７は独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、アリール(例えば、フェニル)、ヘテロアリールであり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、場合によりハロ(例えば、フルオロ)、Ｃ１−６アルコキシ(例えば、メトキシ)で置換されていてよい。〕
の化合物であるものを提供する。
一つの態様において、本発明は、ここに記載する処置または予防法において使用するためのＰＤＥ１阻害剤が、遊離形態または塩形態の式XI
〔式中、
(ｉ) ＬはＳ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
(ii) Ｒ２はＨまたはＣ１−６アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり；
(iii) Ｒ２は
Ｈ、
Ｃ１−６アルキル(例えば、イソプロピル、イソブチル、ネオペンチル、２−メチルブチル、２,２−ジメチルプロピル)であって、場合によりハロ(例えば、フルオロ)またはヒドロキシで置換されていてよいもの(例えば、１−ヒドロキシプロパン−２−イル、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)、場合により１個以上のアミノ(例えば、−ＮＨ２)で置換されていてよい−Ｃ０−４アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル)、例えば、２−アミノシクロペンチルまたは２−アミノシクロヘキシル)であって、場合によりＮおよびＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでよく、場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてよいもの(例えば、１−メチル−ピロリンジン−２−イル、１−メチル−ピロリンジン−３−イル、１−メチル−ピロリンジン−２−イル−メチルまたは１−メチル−ピロリンジン−３−イル−メチル)、場合によりＣ１−６アルキル(例えば、メチル)で置換されていてよいＣ３−８ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジニル、例えば、ピロリジン−３−イル)、例えば、１−メチルピロリジン−３−イル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル(例えば、シクロプロピルメチル)、ハロＣ１−６アルキル(例えば、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル)、−Ｎ(Ｒ１４)(Ｒ１５)−Ｃ１−６アルキル(例えば、２−(ジメチルアミノ)エチル,２−アミノプロピル)、ヒドロキシＣ１−６アルキル(例えば(例えば、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、１−ヒドロキシプロプ−２−イル)、アリールＣ０−６アルキル(例えば、ベンジル)、ヘテロアリールＣ１−６アルキル(例えば、ピリジニルメチル)、Ｃ１−６アルコキシアリールＣ１−６アルキル(例えば、４−メトキシベンジル)であるか；−Ｇ−Ｊであり、ここで、Ｇは単結合またはアルキレン(例えば、メチレン)であり；
Ｊは場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(例えば、オキセタン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−２−イル)(例えば、(１−メチルピロリジン−２−イル))であり；
(iv) Ｒ３は式Ｉのピラゾロ部分の窒素の１個に結合し、式Ａ
の部分であり、
ここで、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはハロゲン(例えば、ＣｌまたはＦ)であり；Ｒ１０はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロＣ３−８シクロアルキル(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル)、ハロＣ１−６アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、アリール(例えば、フェニル)、ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えば、ピリド−２−イル)または、例えば、チアジアゾリル(例えば、１,２,３−チアジアゾール−４−イル)、ジアゾリル、トリアゾリル(例えば、１,２,４−トリアゾール−１−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−５−イル)、アルコキサジアゾリル(例えば、５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−１−イル)、アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)またはヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル)、アミノカルボニルであり；好ましくはフェニル、ピリジル、例えば、２−ピリジル、ピペリジニルまたはピロリジニルであり；ここで、アリール、ヘテロアリールシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、場合により１個以上のハロ(例えば、ＦまたはＣｌ)、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)および／または−ＳＨで置換されていてよく、ただし、Ｘ、ＹまたはＸが窒素であるとき、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０はそれぞれ存在せず；
(ｖ) Ｒ４は
Ｈ、Ｃ１−６アルキル(例えば、メチル、イソプロピル)、Ｃ３−８シクロアルキル(例えば、シクロペンチル)、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジン−３−イル)、アリール(例えば、フェニル)またはヘテロアリール(例えば、ピリド−４−イル、ピリド−２−イルまたはピラゾール−３−イル)であり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、場合によりハロ(例えば、４−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば、４−ヒドロキシフェニル)、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたは他のアリール基(例えば、ビフェニル−４−イルメチル)で置換されていてよく；
(vi) Ｒ１４およびＲ１５は独立してＨまたはＣ１−６アルキルである。〕
の化合物であるものを提供する。
本発明は、さらに、前記式(例えば、式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIII、IX、Ｘ、XI)のいずれかのＰＤＥ１阻害剤の使用を提供し、ここで、化合物が次のいずれかから選択される。
本発明は、さらに、前記式(例えば、式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIII、IX、Ｘ、XI)のいずれかのＰＤＥ１阻害剤の使用を提供し、ここで、化合物が次のいずれかから選択される。
さらに別の態様において、本発明は、さらに、前記式(例えば、式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIII、IX、Ｘ、XI)のいずれかのＰＤＥ１阻害剤の使用を提供し、ここで、化合物が次のいずれかから選択される。
さらに別の態様において、本発明は、さらに、前記式(例えば、式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIII、IX、Ｘ、XI)のいずれかのＰＤＥ１阻害剤の使用を提供し、ここで、化合物が次のいずれかから選択される。
さらに別の態様において、選択的ＰＤＥ１阻害剤を、単独でまたは他のＰＤＥ１阻害剤(例えば、式Ｉ〜XIのいずれか)と組み合わせて使用できる、次の化合物から選択する。
一つの態様において、先の式(例えば、式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIII、IX、Ｘ、XI)のいずれかの選択的ＰＤＥ１阻害剤は、ｃＧＭＰのホスホジエステラーゼ介在(例えば、ＰＤＥ１介在、特にＰＤＥ１ＡまたはＰＤＥ１Ｃ介在)加水分解を阻害する化合物であり、例えば、好ましい化合物は、遊離形態または塩形態で、固定化金属親和性粒子試薬ＰＤＥアッセイで１μM未満、好ましくは５００nM未満、好ましくは５０nM未満および好ましくは５nM未満のＩＣ５０を有する。
他に特定しない限りまたは文脈から明らかではない限り、ここでの次の用語は、次の意味を有する。
(ａ) ここで使用する“アルキル”は、好ましくは飽和の、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する、飽和または不飽和炭化水素基であり、これは、直鎖でも分枝鎖でもよく、場合により、例えば、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ヒドロキシまたはカルボキシで一、二または三置換されていてよい。
(ｂ) ここで使用する“シクロアルキル”は、好ましくは飽和の、好ましくは３〜９個の炭素原子を有す、少なくともそのいくつかが非芳香族単環または二環または架橋環状構造を形成する、飽和または不飽和非芳香族炭化水素基であり、これは、場合により、例えば、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されていてよい。シクロアルキルが場合によりＮおよびＯおよび／またはＳから選択される１個以上の原子を含んでよいとき、該シクロアルキルはヘテロシクロアルキルでもあり得る。
(ｃ) “ヘテロシクロアルキル”は、特に断らない限り、好ましくは飽和の、好ましくは３〜９個の炭素原子を含み、少なくともそのいくつかが非芳香族単環または二環または架橋環状構造を形成する、少なくとも１個の炭素原子がＮ、ＯまたはＳに置き換えられている、飽和または不飽和非芳香族炭化水素基であり、このヘテロシクロアルキルは、場合により、例えば、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されていてよい。
(ｄ) ここで使用する“アリール”は、場合により、例えば、アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、カルボキシまたはさらなるアリールもしくはヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよい、単環または二環式芳香族炭化水素、好ましくはフェニルである。
(ｅ) ここで使用する“ヘテロアリール”は、芳香環を形成する原子の１個以上が炭素ではなく硫黄または窒素である芳香族基、例えば、ピリジルまたはチアジアゾリルであり、これは、場合により、例えば、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されていてよい。
(ｆ) 参照しやすいように、本発明の化合物のピラゾロ−ピリミジンコアの原子は、特に断らない限り、式Ｉに記載する番号付けに従い番号付けする。
(ｇ) Ｅがフェニレンであるとき、番号付けは次のとおりである。
(ｈ) 置換基が“エン”で終わるとき、例えば、アルキレン、フェニレンまたはアリールアルキレンであるとき、該置換基は、２個の他の置換基と架橋または連結することが意図される。それゆえに、メチレンは−ＣＨ２−であることを意図し、フェニレンは−Ｃ６Ｈ４−であることを意図し、アリールアルキレンは−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−であることを意図する。
(ｉ) 本発明の化合物は、次のとおり番号付けすることを意図する。
本発明の化合物、例えば、置換４,５,７,８−テトラヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]ピロロ[３,４−ｅ]ピリミジンまたは４,５,７,８,９−ペンタヒドロ−２Ｈ−ピリミド[１,２−ａ]ピロロ[３,４−ｅ]ピリミジン、例えば、式Ｉ(式Ｉ−ＡおよびＩ−Ｂ)の化合物または式II(例えば、II−ＡまたはII−Ｂ)の化合物は、遊離形態または塩形態で、例えば、酸付加塩類として存在し得る。本明細書では、特に断らない限り、“本発明の化合物”のような用語は、あらゆる形態の、例えば遊離形態もしくは酸付加塩形態の、または化合物が酸性置換基を含むとき、塩基付加塩形態の化合物を含むと解釈すべきである。本発明の化合物は医薬としての用途が意図され、それゆえに薬学的に許容される塩が好ましい。医薬用途に不適な塩類は、例えば、本発明の遊離化合物またはその薬学的に許容される塩類の単離または精製に有用である可能性があり、それゆえにまた包含される。
ここに開示するあらゆる化合物を含む本発明の化合物、例えば、場合により置換されていてよい４,５,７,８−テトラヒドロ−(場合により４−チオキソまたは４−イミノ)−(１Ｈまたは２Ｈ)−イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジンまたは４,５,７,８,９−ペンタヒドロ−(１Ｈまたは２Ｈ)−ピリミド[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン化合物、例えば、(１または２および／または３および／または５)−置換４,５,７,８−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン、４,５,７,８−テトラヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン、４,５,７,８−テトラヒドロ−(１Ｈまたは２Ｈ)−ピリミド[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−イミン、７,８−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−チオンまたは７,８−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−チオン化合物、例えば、ここに記載する式IIIの化合物または式IVの化合物は、遊離形態または塩形態で、例えば、酸付加塩類として存在し得る。
本発明の化合物は、ある場合、プロドラッグ形態でも存在し得る。プロドラッグ形態は、体内で本発明の化合物に変わる化合物である。例えば、本発明の化合物がヒドロキシ置換基またはカルボキシ置換基を含むとき、これらの置換基は生理学的に加水分解可能かつ許容されるエステル類を形成し得る。ここで使用する“生理学的に加水分解可能かつ許容されるエステル”は、生理的条件下で加水分解可能であり、投与される量でそれ自体生理学的に容認できる酸類(ヒドロキシ置換基を有する本発明の化合物の場合)またはアルコール類(カルボキシ置換基を有する本発明の化合物の場合)を形成する、本発明の化合物のエステル類を意味する。それゆえに、本発明の化合物がヒドロキシ基を含むとき、例えば、化合物−ＯＨであるとき、このような化合物のアシルエステルプロドラッグ、すなわち、化合物−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−４アルキルは、体内で加水分解されて、一方で生理学的に加水分解可能なアルコール(化合物−ＯＨ)および他方で酸(例えば、ＨＯＣ(Ｏ)−Ｃ１−４アルキル)を形成できる。あるいは、本発明の化合物がカルボン酸を含むとき、例えば、化合物−Ｃ(Ｏ)ＯＨであるとき、このような化合物の酸エステルプロドラッグ、すなわち、化合物−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１−４アルキルは、体内で加水分解されて、化合物−Ｃ(Ｏ)ＯＨおよびＨＯ−Ｃ１−４アルキルを形成できる。当然であるが、本用語は、それゆえに、慣用の医薬品プロドラッグ形態を包含する。
他の態様において、本発明は、さらに、遊離形態、薬学的に許容される塩形態またはプロドラッグ形態の本発明の化合物を薬学的に許容される希釈剤または担体と混合して含む、医薬組成物を提供する。
本発明の化合物は、ある場合、プロドラッグ形態でも存在し得る。プロドラッグ形態は、体内で本発明の化合物に変わる化合物である。例えば、本発明の化合物がヒドロキシ置換基またはカルボキシ置換基を含むとき、これらの置換基は生理学的に加水分解可能かつ許容されるエステル類を形成し得る。ここで使用する“生理学的に加水分解可能かつ許容されるエステル”は、生理的条件下で加水分解可能であり、投与される量でそれ自体生理学的に容認できる酸類(ヒドロキシ置換基を有する本発明の化合物の場合)またはアルコール類(カルボキシ置換基を有する本発明の化合物の場合)を形成する、本発明の化合物のエステル類を意味する。それゆえに、本発明の化合物がヒドロキシ基を含むとき、例えば、化合物−ＯＨであるとき、このような化合物のアシルエステルプロドラッグ、すなわち、化合物−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−４アルキルは、体内で加水分解されて、一方で生理学的に加水分解可能なアルコール(化合物−ＯＨ)および他方で酸(例えば、ＨＯＣ(Ｏ)−Ｃ１−４アルキル)を形成できる。あるいは、本発明の化合物がカルボン酸を含むとき、例えば、化合物−Ｃ(Ｏ)ＯＨであるとき、このような化合物の酸エステルプロドラッグ、すなわち、化合物−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１−４アルキルは、体内で加水分解されて、化合物−Ｃ(Ｏ)ＯＨおよびＨＯ−Ｃ１−４アルキルを形成できる。当然であるが、本用語は、それゆえに、慣用の医薬品プロドラッグ形態を包含する。
他の態様において、本発明は、さらに、遊離形態、薬学的に許容される塩形態またはプロドラッグ形態の本発明の化合物を薬学的に許容される希釈剤または担体と混合して含む、医薬組成物を提供する。
本発明の化合物の製造法
本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩類は、ここに記載し、例示する方法を使用して、およびそれに類似する方法によりおよび化学分野で知られる方法により製造できる。このような方法は、下記のものを含むが、これらに限定されない。これらの方法のための出発物質は、市販されていなければ、既知化合物の合成に類するまたは準ずる技術を使用して、化学技術から選択される方法により製造し得る。
種々の出発物質および／または本発明の化合物は、ＵＳ２００８−０１８８４９２Ａ１、ＵＳ２０１０−０１７３８７８Ａ１、ＵＳ２０１０−０２７３７５４Ａ１、ＵＳ２０１０−０２７３７５３Ａ１、ＷＯ２０１０／０６５１５３、ＷＯ２０１０／０６５１５１、ＷＯ２０１０／０６５１５１、ＷＯ２０１０／０６５１４９、ＷＯ２０１０／０６５１４７、ＷＯ２０１０／０６５１５２、ＷＯ２０１１／１５３１２９、ＷＯ２０１１／１３３２２４、ＷＯ２０１１／１５３１３５、ＷＯ２０１１／１５３１３６、ＷＯ２０１１／１５３１３８に記載の方法を使用して製造し得る。ここに引用する全ての文献は、その全体を引用により本明細書に包含させる。
本発明の化合物は、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体およびラセミ体、ならびにその多形、水和物、溶媒和物および複合体を含む。本発明の範囲内のある個々の化合物は、二重結合を含み得る。本発明における二重結合の描写は、二重結合のＥおよびＺ異性体の両者を含むことを意図する。さらに、本発明の範囲内のある化合物は、１箇所以上の不斉中心を含み得る。本発明は、光学的に純粋な立体異性体のいずれかならびに立体異性体のあらゆる組み合わせの使用を含む。
本発明の化合物は、その安定なおよび不安定な同位体を含むことも意図される。安定な同位体は、同じ種(すなわち、元素)の豊富な核種と比較して、１個の付加的中性子を含む、非放射性同位体である。このような同位体を含む化合物の活性は維持され、このような化合物はまた非同位体アナログの薬物動態の測定にも有用であることが期待される。例えば、本発明の化合物のある位置の水素原子を重水素(非放射性である安定な同位体)に置き換え得る。知られる安定な同位体の例は、重水素、１３Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏを含むが、これらに限定されない。あるいは、同じ種(すなわち、元素)の豊富な核種と比較して、さらなる中性子を含む放射性同位体である不安定な同位体、例えば、１２３Ｉ、１３１Ｉ、１２５Ｉ、１１Ｃ、１８Ｆを、Ｉ、ＣおよびＦの対応する豊富な種と置き換え得る。本発明の化合物の有用な同位体の他の例は１１Ｃ同位体である。これらの放射性同位体は、本発明の化合物の放射線画像診断および／または薬物動態試験に有用である。
融点は未補正であり、(dec)は分解を示す。温度は摂氏度(℃)で示す；特に断らない限り、操作は室温または環境温度、すなわち１８〜２５℃の範囲の温度で行う。クロマトグラフィーはシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを意図し；薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)はシリカゲルプレート上で行う。ＮＭＲデータは、主要な特徴的プロトンのデルタ値であり、内部標準としてのテトラメチルシラン(ＴＭＳ)に対する百万分率(ppm)で示す。シグナル形の慣用の略語を使用する。カップリング定数(Ｊ)はHzで示す。マススペクトル(ＭＳ)に関して、同位体分裂が複数マススペクトルピークをもたらすとき、分子について最低質量主イオンを報告する。溶媒混合物組成を体積パーセンテージまたは体積比で示す。ＮＭＲスペクトルが複雑であるとき、特徴的シグナルのみを記載する。
用語および略語：
ＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム、
ＢｕｔＯＨ＝ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、
ＣＡＮ＝硝酸アンモニウムセリウム(IV)、
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン、
ＤＭＦ＝Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、
Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル、
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、
equiv.＝当量
ｈ＝時間、
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド
ＭｅＯＨ＝メタノール、
ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＣＳ＝Ｎ−クロロスクシンイミド
ＮａＨＣＯ３＝重炭酸ナトリウム、
ＮＨ４ＯＨ＝水酸化アンモニウム、
Ｐｄ２(ｄｂａ)３＝トリス[ジベンジリデンアセトン]ジパラジウム(０)
ＰＭＢ＝ｐ−メトキシベンジル、
ＰＯＣｌ３＝リンオキシクロライド、
ＳＯＣｌ２＝塩化チオニル、
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、
ＴＦＭＳＡ＝トリフルオロメタンスルホン酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。
本発明の化合物の使用法
一つの態様において、本発明は方法Ｉを提供し、ここで、方法Ｉはさらに中枢神経系の疾患、障害および損傷の予防および／または処置を含み、ここで、該方法は、細胞内ｃＡＭＰのレベルを調節するために有効量のＰＤＥ１阻害剤(例えば、式Ｉ〜XIのいずれかの化合物)を投与することを含む。
例えば、方法Ｉはまた次のものを含む。
１.１. ＰＤＥ１阻害剤の投与が軸索成長または再生を増強するおよび／または神経変性状態におけるこのような細胞の喪失を遅延または回復させる、方法Ｉ。
１.２. ＣＮＳ疾患、障害または損傷が、ＣＮＳの正常機能に直接的または間接的に影響する損傷である、前記の方法Ｉ以降のいずれか。
１.３. ＣＮＳ疾患、障害または損傷が、構造的、身体的または器質的機能障害であり、身体的衝撃、例えば神経線維の挫滅、圧迫または伸展が原因であり得る、前記の方法Ｉ以降のいずれか。
１.４. ＣＮＳ疾患、障害または損傷が脊髄損傷である、前記の方法Ｉ以降のいずれか。
１.５. ＰＤＥ１阻害剤が脊髄損傷の進行を遅延または停止させる、１.４の方法。
１.６. ＰＤＥ１阻害剤が軸索線維分解を遅延または停止させる、前記の方法Ｉ以降のいずれか。
１.７. ＣＮＳ疾患、障害または損傷が運動神経外傷と関係する、前記の方法Ｉ以降のいずれか。
１.８. 疾患、障害または損傷が神経学的外傷および損傷、手術関連外傷および／または損傷、網膜損傷および外傷、てんかんと関係する損傷、脊髄損傷、脳損傷、脳手術、外傷関連脳損傷、脊髄損傷と関係する外傷、癌処置と関係する脳損傷、癌処置と関係する脊髄損傷、感染と関係する脳損傷、炎症と関係する脳損傷、感染と関係する脊髄損傷、炎症と関係する脊髄損傷、環境毒素と関係する脳損傷および環境毒素と関係する脊髄損傷からなる群から選択される、前記の方法Ｉ以降のいずれか。
１.９. ＣＮＳ疾患、障害または損傷が、病気(例えば、パーキンソン病)、化学的不均衡または無酸素(例えば、卒中)、瘤または再灌流のような生理学的機能不全により破壊または分解され得る神経細胞または神経線維を含む、前記の方法Ｉ以降のいずれか。
１.１０. ＣＮＳ疾患、障害または損傷が神経変性障害である、前記の方法Ｉ以降のいずれか。
１.１１. 神経変性疾患、障害または損傷がアルツハイマー病、多発性硬化症、脊髄性筋萎縮症、緑内障、前頭側頭骨性認知症、レビー小体型認知症、大脳皮質基底核変性症、進行性核上性麻痺、プリオン障害、ハンチントン病、多系統萎縮症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、遺伝成痙性対麻痺、脊髄小脳萎縮症、フリートライヒ運動失調症、アミロイドーシス、代謝(糖尿病)関連障害、毒素関連障害、慢性ＣＮＳ炎症、シャルコー・マリー・トゥース病、糖尿病性ニューロパチー、癌化学療法(例えば、ビンカアルカロイドおよびドキソルビシンによる)、卒中を伴う脳損傷および卒中を伴う虚血および三叉神経痛、舌咽神経痛、ベル麻痺、重症筋無力症、筋ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症、進行性筋萎縮症、遺伝性進行性延髄性筋萎縮、脱出性、破裂性または逸脱性椎間板症候群、頸椎症、神経叢障害、胸郭出口破壊症候群、例えば、鉛、アクリルアミド類、ガンマ−ジケトン類、二硫化炭素、ダプソン、マダニ類、ポルフィリン症およびギラン・バレー症候群が原因であるような末梢ニューロパチーを含むが、これらに限定されない神経変性と関係する種々の末梢神経障害性および神経学的障害を含むが、これらに限定されない神経学的障害からなる群から選択される、１.１０の方法。
１.１２. ＣＮＳ疾患、障害または損傷がＣＮＳ病変、発作(例えば、電撃性発作処置；てんかん発作)、放射線、化学療法および／または卒中または他の虚血性損傷である、前記の方法Ｉ以降のいずれか。
１.１３. ＰＤＥ１阻害剤の投与を神経細胞および／またはグリア細胞の補充、置換および／または追加のために使用する、前記の方法Ｉ以降のいずれか。
１.１４. ＰＤＥ１阻害剤(例えば、式Ｉ〜XIのいずれかの化合物)を、これを必要とする対象または患者に投与する、前記の方法Ｉ以降のいずれか。
１.１５. ＰＤＥ１阻害剤(例えば、式Ｉ〜XIのいずれかの化合物)が細胞内ｃＡＭＰのレベルまたは発現を高める、前記の方法Ｉ以降のいずれか。
１.１６. ＰＤＥ１阻害剤(例えば、式Ｉ〜XIのいずれかの化合物)が細胞内ｃＡＭＰのレベルまたは発現を下げる、前記の方法Ｉ以降のいずれか。
１.１７. ＰＤＥ１阻害剤(例えば、式Ｉ〜XIのいずれかの化合物)がＰＫＡまたはＰＫＧの活性を調節する、前記の方法Ｉ以降のいずれか。
１.１８. ＰＤＥ１阻害剤(例えば、式Ｉ〜XIのいずれかの化合物)がＰＫＡまたはＰＫＧの活性を高める、前記の方法Ｉ以降のいずれか。
１.１９. ＰＤＥ１阻害剤(例えば、式Ｉ〜XIのいずれかの化合物)の投与がｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの両者のレベルを高める、前記の方法Ｉ以降のいずれか。
１.２０. ＰＤＥ１阻害剤(例えば、式Ｉ〜XIのいずれかの化合物)の投与が細胞内ｃＡＭＰのレベルを上昇させ、細胞内ｃＡＭＰレベルのこの上昇が神経保護および／または神経再生特性を有する、前記の方法Ｉ以降のいずれか。
１.２１. ＰＤＥ１阻害剤(例えば、式Ｉ〜XIのいずれかの化合物)の有効量を細胞内カルシウムレベルの上昇(例えば、慢性的上昇)と関係する疾患または障害を有する患者に投与することを含み、ここで、ＰＤＥ１阻害剤が該カルシウムレベルのさらなる上昇を阻止する、前記の方法Ｉ以降のいずれか。
１.２２. ＰＤＥ１阻害剤を単独でまたは他の活性剤と組み合わせて投与する、前記の方法Ｉ以降のいずれか。
１.２３. 疾患、障害または損傷が運動神経と関係し、運動神経疾患、障害または損傷が多発性硬化症である、前記の方法Ｉ以降のいずれか。
１.２４. ＰＤＥ１阻害剤を、多発性硬化症を処置するために他の活性剤と組み合わせて投与する、前記の方法II以降のいずれか。
１.２５. 活性剤がインターフェロン、酢酸グラチラマー、ナタリズマブ、ジレニア(登録商標)(フィンゴリモド)、Fampyra(登録商標)、免疫抑制剤およびコルチコイド類からなる群から選択される、２.１１の方法。
他の態様において、本発明は方法IIを提供し、ここで、方法IIは末梢神経系(ＰＮＳ)疾患、障害または損傷の処置または予防の組成物およ方法を含み、該方法は、ｃＡＭＰの細胞内レベルを高めるための有効量のＰＤＥ１阻害剤の投与を含む。
例えば、方法IIはまた次のものを含む。
２.１. ＰＮＳ疾患、障害または損傷が、ＣＮＳの正常機能に直接的または間接的に影響する損傷である、方法II。
２.２. ＰＤＥ１阻害剤を、これを必要とする対象または患者に投与する、前記の方法II以降のいずれか。
２.３. ＰＤＥ１阻害剤が細胞内ｃＡＭＰのレベルまたは発現を上昇させる、前記の方法II以降のいずれか。
２.４. ＰＤＥ１阻害剤が(例えば、直接的または間接的に)ＰＫＡおよび／またはＰＫＧの活性を調節する、前記の方法II以降のいずれか。
２.５. ＰＤＥ１阻害剤(例えば、直接的または間接的に)がＰＫＡおよび／またはＰＫＧの活性を高める、前記の方法II以降のいずれか。
２.６. ＰＤＥ１阻害剤の投与がｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰのレベルを高める、前記の方法II以降のいずれか。
２.７. ＰＤＥ１阻害剤の投与が細胞内ｃＡＭＰのレベルを高め、細胞内ｃＡＭＰレベルのこの上昇が神経線維を保護し、神経線維を再生しまたは神経線維成長(例えば、軸索再生)を促進する、前記の方法II以降のいずれか。
２.８. 細胞内カルシウムレベルの上昇(例えば、慢性的上昇)と関係する疾患または障害を有する患者にＰＤＥ１阻害剤(例えば、式Ｉ〜XIのいずれかの化合物)の有効量を投与することを含む、前記の方法II以降のいずれか。
２.９. ＰＤＥ１阻害剤を単独でまたは他の活性剤と組み合わせて投与する、前記の方法II以降のいずれか。
２.１０. 活性剤がＩＧＦ(例えば、ＩＧＦ−１)またはステロイドから選択される、２.９の方法。
２.１１. ＰＮＳ疾患、障害または損傷がニューロパチー(例えば、末梢ニューロパチー、自律神経ニューロパチーおよび単ニューロパチー)、坐骨神経痛、手根管症候群、多発ニューロパチー、糖尿病性ニューロパチー、ヘルペス後神経痛および胸郭出口症候群からなる群から選択される、前記の方法II以降のいずれか。
他の態様において、本発明は、方法IIIを提供し、ここで、方法IIIは、ＣＮＳ疾患または障害を、該疾患または障害を発症するリスクのある対象において予防する組成物および方法を含み、害方法は方法
１.)対象からサンプルを得て；
２.)サンプルの細胞内カルシウムレベルを測定し；
３.)該生物学的サンプルの細胞内カルシウムレベルと標準的基準を比較し；
４.)標準的基準と比較した細胞内カルシウムレベルに基づき、患者がＣＮＳ疾患または障害を発症するリスクにあるか否かを決定し；
５.)対象の細胞内カルシウムに基づき、対象にＰＤＥ１阻害剤(例えば、式Ｉ〜XIのいずれかの化合物)を投与する(例えば、標準的基準と比較して高い細胞内カルシウムレベルを有するために、対象にＰＤＥ１阻害剤を投与する)
ことを含む。
例えば、方法IIIはまた次のものを含む。
３.１. サンプルが生物学的サンプルである、方法III。
３.２. 患者の細胞内カルシウムレベルを化学蛍光プローブを使用して測定する、前記の方法III以降のいずれか。
３.３. 患者の細胞内カルシウムレベルが対照(例えば、標準的基準)と比較して上昇している、前記の方法III以降のいずれか。
３.４. ＰＤＥ１阻害剤を、対照(例えば、標準的基準)と比較して高い細胞内カルシウムレベルを示す患者に投与する、前記の方法III以降のいずれか。
３.５. ＰＤＥ１阻害剤の投与がＣＮＳおよび／またはＰＮＳ疾患または障害の発症を治験または予防し、ＣＮＳ疾患または障害が、上昇した(例えば、慢性的に上昇した)細胞内カルシウムレベルと相関するものである、前記の方法III以降のいずれか。
３.６. ＰＤＥ１阻害剤の投与が、個体がＣＮＳおよび／またはＰＮＳ疾患または障害を発症する可能性を減少させ、ＣＮＳおよび／またはＰＮＳ疾患または障害が、上昇した(例えば、慢性的に上昇した)細胞内カルシウムレベルと相関するものである(例えば、方法Ｉ以降および方法II以降に挙げた疾患、障害または損傷)、前記の方法III以降のいずれか。
３.７. 方法が、所望により患者のｃＡＭＰまたはｃＧＭＰ細胞内レベルを測定することを含む、前記の方法III以降のいずれか。
３.８. ＰＤＥ１阻害剤を単独でまたは他の活性剤と組み合わせて投与する、前記の方法III以降のいずれか。
３.９. ＰＤＥ１阻害剤を、患者が対照対象と比較して、低いレベルのｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰを有するために投与する、前記の方法III以降のいずれか。
用語“本発明の化合物”または“本発明のＰＤＥ１阻害剤”は、ここに開示する任意かつ全ての化合物、例えば、式Ｉ、式II、式III、式IV、式Ｖ、式VI、式VII、式VIII、式IX、式Ｘまたは式XIおよびあらゆる下位式の化合物を包含する(例えば、式IIは、“式IIａおよび式IIｂの両者を含むと解釈すべきである)。
用語“処置”および“処置する”は、適宜、疾患の症状の予防および処置または改善ならびに疾患原因の処置を含むと解釈すべきである。
処置法に関して、ここで使用する用語“治療有効量”は、ＣＮＳまたはＰＮＳ疾患、障害または損傷を処置するまたは病理学的影響を軽減するのに十分な薬物(例えば、ＰＤＥ１阻害剤)の量をいう。例えば、ＰＤＥ１阻害剤の治療有効量は、例えば、ｃＡＭＰまたはｃＧＭＰの細胞内レベルを上昇させ、カルシウムの細胞内レベルを低下させおよび／または神経再生を高めるのに十分な量であり得る。適切であるとき、治療有効量はまたＣＮＳまたはＰＮＳ疾患または障害の発症の遅延または予防に必要なＰＤＥ１阻害剤の量であり得る。
用語“患者”または“対象”はヒトまたは非ヒト(すなわち、動物)患者をいう。具体的態様において、本発明はヒトおよび非ヒトの両者を含む。他の態様において、本発明は非ヒトを含む。他の態様において、本用語はヒトを含む。
ここで使用する用語“対照対象”は、障害、症候群、疾患、状態および／または症状を有しないおよび／または有することが疑われない任意のヒトまたは非ヒト生物をいう。ここで使用する用語“標準的基準”は、対照集団における前もっての測定および結果の獲得をいう。
ここで使用する用語“生物学的サンプル”は、例えば、生物、体液、老廃物、細胞またはその細胞の一部、細胞株、生検、組織培養または細胞内カルシウム、ｃＡＭＰまたはｃＧＭＰレベルを含む他の源から得られる、生物的物質を含む任意のサンプルを含み得る。
“神経原性剤”は、化学薬品または試薬として定義され、これは、該薬品または試薬の非存在下の、神経発生の量、程度または働きと比較して、インビボまたはエクスビボまたはインビトロで神経発生の量または程度または働きを促進、刺激または他の点で増加できる。
ここで使用する“ＣＮＳ損傷”は、例えば、網膜神経節細胞の損傷、外傷性脳損傷、卒中関連損傷、脳脳動脈瘤関連損傷、単麻痺、両麻痺、対麻痺、片麻痺および四肢麻痺、神経増殖性障害または神経障害性疼痛症候群を含む、脊髄損傷または外傷を含み得る。
ここで使用する“ＰＮＳ損傷”は、例えば、脊髄または脳神経の損傷を含み得て、該損傷は、病変またはいくぶんかの急性または慢性外傷を含み得る。
遊離形態または薬学的に許容される塩形態の上に記載する本発明の化合物(例えば、式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIII、IX、ＸおよびXIのいずれか)は唯一の治療剤として使用し得るだけでなく、他の活性剤組み合わせて使用しても、共投与のために使用してもよい。
本発明の実施に際して使用する投与量は、当然、例えば処置する特定の疾患または状態、使用する特定の本発明の化合物、投与法および所望の治療により変わる。本発明の化合物を、経口的、非経腸的、経皮的または吸入を含む、任意の適切な経路で投与してよいが、好ましくは経口的に投与する。一般に、例えば、前記疾患の処置について満足いく結果が、約０.０１〜２.０mg／kgの程度の投与量の経口投与で得られることが示される。大型哺乳動物、例えばヒトにおいて、経口投与の指示される１日投与量は、従って約０.７５〜１５０mgの範囲であり、好都合には１日１回または２〜４回の分割投与量でまたは徐放形態で投与する。経口投与のための単位投与形態は、それゆえに、例えば約０.２〜７５または１５０mg、例えば約０.２mgまたは２.０〜５０mg、７５mgまたは１００mgの本発明の化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含み得る。
本発明の化合物を含む医薬組成物は、ガレヌス分野で知られる慣用の希釈剤または添加物および技術を使用して製造し得る。それゆえに、経口投与形態は錠剤、カプセル剤、液剤、懸濁液剤などを含み得る。
実施例１
ＩＭＡＰホスホジエステラーゼアッセイキットを使用するインビトロＰＤＥＩＢ阻害測定
ホスホジエステラーゼ１Ｂ(ＰＤＥＩＢ)は、環状グアノシン一リン酸(ｃＧＭＰ)を５’−グアノシン一リン酸(５’−ＧＭＰ)に変換するカルシウム／カルモジュリン依存性ホスホジエステラーゼ酵素である。ＰＤＥＩＢはまた蛍光分子ｃＧＭＰ−フルオレセインのようなｃＧＭＰ基質を、対応するＧＭＰ−フルオレセインに変換もできる。ｃＧＭＰ−フルオレセインからのＧＭＰ−フルオレセインの産生を、例えば、ＩＭＡＰ(Molecular Devices, Sunnyvale, CA)固定化金属親和性粒子試薬を使用して定量できる。
要約すれば、ＩＭＡＰ試薬は遊離５’−ホスフェートに高親和性で結合し、これはＧＭＰ−フルオレセインでおこるが、ｃＧＭＰ−フルオレセインではおこらない。得られたＧＭＰ−フルオレセイン−ＩＭＡＰ複合体はｃＧＭＰ−フルオレセインに比して大きい。大きな、ゆっくり回転する複合体に結合した小さいフルオロフォアは、蛍光を発するときに放出される光子が、蛍光の励起に使用した光子と同じ偏光を維持するため、未結合フルオロフォアと区別できる。
ホスホジエステラーゼアッセイにおいて、ＩＭＡＰと結合できず、それゆえにほとんど蛍光偏光を保持しないｃＧＭＰ−フルオレセインを、ＩＭＡＰと結合したとき、蛍光偏光の大きな増大(Δｍｐ)を生じるＧＭＰ−フルオレセインに変換する。ホスホジエステラーゼの阻害は、それゆえに、Δｍｐの低下として測定される。
酵素アッセイ
材料：Molecular Devices(Sunnyvale, CA)から入手可能なＩＭＡＰ試薬(反応緩衝液、結合緩衝液、ＦＬ−ＧＭＰおよびＩＭＡＰビーズ)以外、全ての化学物質はSigma-Aldrich(St. Louis, MO)から入手可能である。
アッセイ：次のホスホジエステラーゼ酵素群を使用し得る：当業者により、例えば、ＨＥＫまたはＳＦ９細胞で産生され得る、３’,５’−環状−ヌクレオチド−特異的ウシ脳ホスホジエステラーゼ(Sigma, St. Louis, MO)(主にＰＤＥＩＢ)および組み換え完全長ヒトＰＤＥ１ＡおよびＰＤＥ１Ｂ(それぞれｒ−ｈＰＤＥ１Ａおよびｒ−ｈＰＤＥ１Ｂ)。ＰＤＥ１酵素を、５０％グリセロールで２.５Ｕ／mlに再構成する。１単位の酵素は、ｐＨ７.５で、３０℃で、１分あたり１.０μmoleの３’,５’−ｃＡＭＰを、５’−ＡＭＰに加水分解する。１部の酵素を１９９９部の反応緩衝液(３０μM ＣａＣｌ２、１０Ｕ／mlのカルモジュリン(Sigma P2277)、１０mM トリス−ＨＣｌ ｐＨ７.２、１０mM ＭｇＣｌ２、０.１％ＢＳＡ、０.０５％ＮａＮ３)に添加し、１.２５mU／mlの最終濃度とする。９９μlの希釈酵素溶液を、平底９６ウェルポリスチレンプレートの各ウェルに添加し、そこに１００％ＤＭＳＯに溶解した１μlの試験化合物を添加する。化合物を混合し、酵素と、１０分、室温でプレインキュベートする。
ＦＬ−ＧＭＰ変換反応を、３８４ウェルマイクロタイタープレート中、４部の酵素および阻害剤ミックスと１部の基質溶液(０.２２５μM)を合わせることにより開始する。反応物を、暗所で、室温で１５分インキュベートする。３８４ウェルプレートの各ウェルへの６０μlの結合試薬(１：１８００希釈の消泡剤を添加した結合緩衝液中の１：４００希釈のＩＭＡＰビーズ)の添加により反応を停止させる。プレートを、室温で１時間インキュベートして、ＩＭＡＰ結合を最後まで進行させ、Envisionマルチモードマイクロプレートリーダー(PerkinElmer, Shelton, CT)に入れて、蛍光偏光(Δｍｐ)を測定する。
Δｍｐの低下として測定されるＧＭＰ濃度減少が、ＰＤＥ活性阻害の指標である。ＩＣ５０値を、非線形回帰ソフトウェア(XLFit; IDBS, Cambridge, MA)を使用したＩＣ５０値の概算を可能とする、０.００３７nM〜８０,０００nMの範囲の８〜１６濃度の化合物の存在下の酵素活性を測定し、薬物濃度対ΔｍＰをプロットすることにより決定する。
実施例２
選択的本発明のＰＤＥ１阻害剤は、ヒトミクロソーム安定性アッセイにおいてミクロソーム安定性を示す。前記選択的ＰＤＥ１阻害剤は、０.００５未満のＫ値を示し、約２７５分の半減期Ｔ１／２を示す。
実施例３
本発明の選択的ＰＤＥ１阻害剤は、血液脳関門を通過する能力を示す。適切なマウスモデルに１０mg／Kgを注射後、前記選択的ＰＤＥ１阻害剤は、注射後約０.５時間以内に約３μMで検出可能である。

Claims (20)

  1. ＣＮＳ疾患、障害および／または損傷の予防および／または処置のための方法であって、ＰＤＥ１阻害剤(例えば、ここに記載する化合物のいずれか、例えば、式Ｉ〜XIの化合物のいずれか)の有効量を対象に投与することを含み、ここで、ＰＤＥ１阻害剤の投与が対象の細胞内ｃＡＭＰレベルを調節する、方法。
  2. ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形態または塩形態の式II
    〔式中、
    (ｉ) ＱはＣ(＝Ｏ)、Ｃ(＝Ｓ)、Ｃ(＝Ｎ(Ｒ２０))またはＣＨ２であり；
    (ii) Ｌは単結合、−Ｎ(Ｈ)−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ２)−であり；
    (iii) Ｒ１はＨまたはＣ１−４アルキル(例えば、メチル)であり；
    (iv) Ｒ４はＨまたはＣ１−６アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)であり、Ｒ２およびＲ３は、独立して、
    Ｈ
    場合によりハロまたはヒドロキシで置換されていてよいＣ１−６アルキル(例えば、メチル、イソプロピル)(例えば、Ｒ２およびＲ３はいずれもメチルであるかまたはＲ２がＨであり、Ｒ３がメチル、エチル、イソプロピルまたはヒドロキシエチルである)、
    アリール、
    ヘテロアリール、
    (場合によりヘテロ)アリールアルコキシ、
    (場合によりヘテロ)アリールＣ１−６アルキルであるか；または
    Ｒ２およびＲ３は一体となって３〜６員環を形成するか；
    または
    Ｒ２がＨであり、Ｒ３およびＲ４は一体となってジ−、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成し(好ましくは、Ｒ３およびＲ４が一体となってｃｉｓ配置を有する、例えば、Ｒ３およびＲ４を担持する炭素が、それぞれＲ配置およびＳ配置である)；
    または
    (ｖ) Ｒ５は
    ｇ) −Ｄ−Ｅ−Ｆであり、ここで
    ＤはＣ１−４アルキレン(例えば、メチレン、エチレンまたはプロプ−２−イン−１−イレン)であり；
    Ｅは単結合、Ｃ２−４アルキニレン(例えば、−Ｃ≡Ｃ−)、アリーレン(例えば、フェニレン)またはヘテロアリーレン(例えば、ピリジレン)であり；
    Ｆは
    Ｈ、
    アリール(例えば、フェニル)、
    ヘテロアリール(例えば、ピリジル、ジアゾリル、トリアゾリル、例えば、ピリド−２−イル、イミダゾール−１−イル、１,２,４−トリアゾール−１−イル)、
    ハロ(例えば、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ)、
    ハロＣ１−４アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
    −Ｃ(Ｏ)−Ｒ１５、
    −Ｎ(Ｒ１６)(Ｒ１７)または
    場合によりＮまたはＯからなる群から選択される少なくとも１個の原子を含んでよいＣ３−７シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル(例えば、ピロリジン−３−イル)、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルまたはモルホリニル)であり；
    ここで、Ｄ、ＥおよびＦは１個以上のハロ(例えば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ)、Ｃ１−４アルキル(例えば、メチル)、ハロＣ１−４アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、Ｃ１−４アルコキシ(例えば、メトキシ)、ヒドロキシ、Ｃ１−４カルボキシまたはさらなるアリールもしくはヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)で、独立して、かつ場合により置換されていてよく、
    例えば、Ｆは１個以上のハロで置換されているヘテロアリール、例えば、ピリジル(例えば、６−フルオロピリド−２−イル、５−フルオロピリド−２−イル、６−フルオロピリド−２−イル、３−フルオロピリド−２−イル、４−フルオロピリド−２−イル、４,６−ジクロロピリド−２−イル)、１個以上のハロＣ１−４アルキルで置換されているヘテロアリール、例えば、ピリジル(例えば、５−トリフルオロメチルピリド−２−イル)または１個以上のＣ１−４アルキルで置換されているヘテロアリール、例えば、ピリジル(例えば、５−メチルピリド−２−イル)であるかまたはＦは１個以上のハロで置換されているアリール、例えば、フェニル(例えば、４−フルオロフェニル)であるかまたはＦは場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてよいＣ３−７ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジニル)(例えば、１−メチルピロリジン−３−イル)であるか；または
    ｈ) 例えば、ハロＣ１−４アルキルで置換されている、置換ヘテロアリールアルキルであるか；
    ｉ) 式II−ＡまたはII−Ｂのピロロ部分の窒素に結合し、式Ａ
    の部分であり、
    ここで、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはハロゲン(例えば、ＣｌまたはＦ)であり、Ｒ１０は
    ハロゲン、
    Ｃ１−４アルキル、
    ハロＣ１−４アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
    Ｃ１−４アルコキシ(例えばメトキシ)、
    Ｃ３−７シクロアルキル、
    ヘテロＣ３−７シクロアルキル(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル)、
    Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
    アリール(例えば、フェニル)、
    ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えばピリド−２−イルまたはピリド−４−イル)またはチアジアゾリル(例えば、１,２,３−チアジアゾール−４−イル))、ジアゾリル(例えば、イミダゾール−１−イル)、トリアゾリル(例えば、１,２,４−トリアゾール−１−イル)、テトラゾリル、
    アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、
    アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、
    ヘテロアリールカルボニルまたは
    アルコキシカルボニルであり；
    ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、独立して、場合により１個以上のＣ１−４アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロＣ１−４アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、Ｃ１−４カルボキシ、−ＳＨまたはさらなるアリール、ヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)もしくはＣ３−８シクロアルキルで置換されていてよく、
    好ましくはＲ１０は、場合により先に定義した置換基で置換されていてよい、例えば場合によりハロまたはアルキルで置換されていてよいフェニル、ピリジル、ピペリジニルまたはピロリジニルであり、
    ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるならば、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０はそれぞれ存在せず；
    (vi) Ｒ６は
    Ｈ、
    Ｃ１−４アルキル(例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソブチル)、
    Ｃ３−７シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
    ヘテロＣ３−７シクロアルキル(例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル)、
    アリール(例えば、フェニル)、
    ヘテロアリール(例えば、ピリド−４−イル)、
    アリールＣ１−４アルキル(例えば、ベンジル)、
    アリールアミノ(例えば、フェニルアミノ)、
    ヘテロアリールアミノ、
    Ｎ,Ｎ−ジＣ１−４アルキルアミノ、
    Ｎ,Ｎ−ジアリールアミノ、
    Ｎ−アリール−Ｎ−(アリールＣ１−４アルキル)アミノ(例えば、Ｎ−フェニル−Ｎ−(１,１’−ビフェン−４−イルメチル)アミノ)または
    −Ｎ(Ｒ１８)(Ｒ１９)であり、
    ここで、アリールおよびヘテロアリールは、場合により１個以上のＣ１−４アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロＣ１−４アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、Ｃ１−４カルボキシまたはさらなるアリール、ヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)もしくはＣ３−８シクロアルキルで置換されていてよく；
    (vii) Ｒ７はＨ、Ｃ１−６アルキル(例えば、メチルまたはエチル)、ハロゲン(例えば、Ｃｌ)、−Ｎ(Ｒ１８)(Ｒ１９)、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシであり；
    (viii) ｎ＝０または１であり；
    (ix) ｎ＝１であるとき、Ａは−Ｃ(Ｒ１３Ｒ１４)−であり、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールＣ１−４アルコキシ、(場合によりヘテロ)アリールＣ１−４アルキルであるか、またはＲ１４はＲ２またはＲ４と架橋を形成でき；
    (ｘ) Ｒ１５はＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、−ＯＨまたは−ＯＣ１−４アルキル(例えば、−ＯＣＨ３)であり；
    (xi) Ｒ１６およびＲ１７は独立してＨまたはＣ１−４アルキルであり；
    (xii) Ｒ１８およびＲ１９は独立して
    Ｈ、
    Ｃ１−４アルキル(例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソブチル)、
    Ｃ３−８シクロアルキル(例えば、シクロヘキシルまたはシクロペンチル)、
    ヘテロＣ３−８シクロアルキル(例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル)、
    アリール(例えば、フェニル)または
    ヘテロアリール(例えば、ピリジル)、
    ここで、該アリールおよびヘテロアリーは、場合により１個以上の
    ハロ(例えば、フルオロフェニル、例えば、４−フルオロフェニル)、
    ヒドロキシ(例えば、ヒドロキシフェニル、例えば、４−ヒドロキシフェニルまたは２−ヒドロキシフェニル)、
    Ｃ１−４アルキル(例えば、メチル)、
    ハロＣ１−４アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
    Ｃ１−４カルボキシまたは
    さらなるアリール、ヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)もしくはＣ３−８シクロアルキル
    で置換されていてよく、
    (xiii) Ｒ２０はＨ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルである。〕
    の化合物である、請求項１に記載の方法。
  3. ＰＤＥ１阻害剤が遊離形態または塩形態の式Ｉ
    〔式中、
    (ｉ) ＱはＣ(＝Ｏ)、Ｃ(＝Ｓ)、Ｃ(＝Ｎ(Ｒ２０))またはＣＨ２であり；
    (ii) Ｌは単結合、−Ｎ(Ｈ)−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ２)−であり；
    (iii) Ｒ１はＨまたはＣ１−４アルキル(例えば、メチル)であり；
    (iv) Ｒ４はＨまたはＣ１−６アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)であり、Ｒ２およびＲ３は、独立して、
    Ｈまたは場合によりハロまたはヒドロキシで置換されていてよいＣ１−６アルキル(例えば、メチル、イソプロピル)(例えば、Ｒ２およびＲ３はいずれもメチルであるかまたはＲ２がＨであり、Ｒ３がメチル、エチル、イソプロピルまたはヒドロキシエチルである)、
    アリール、
    ヘテロアリール、
    (場合によりヘテロ)アリールアルコキシまたは
    (場合によりヘテロ)アリールＣ１−６アルキルであるか；
    または
    Ｒ２はＨであり、Ｒ３およびＲ４は一体となってジ−、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成し(好ましくは、Ｒ３およびＲ４が一体となってｃｉｓ配置を有する、例えば、Ｒ３およびＲ４を担持する炭素が、それぞれＲ配置およびＳ配置である)；
    (ｖ) Ｒ５は
    ｄ) −Ｄ−Ｅ−Ｆであり、ここで
    ＤはＣ１−４アルキレン(例えば、メチレン、エチレンまたはプロプ−２−イン−１−イレン)であり；
    Ｅは単結合、Ｃ２−４アルキニレン(例えば、−Ｃ≡Ｃ−)、アリーレン(例えば、フェニレン)またはヘテロアリーレン(例えば、ピリジレン)であり；
    Ｆは
    Ｈ、
    アリール(例えば、フェニル)、
    ヘテロアリール(例えば、ピリジル、ジアゾリル、トリアゾリル、例えば、ピリド−２−イル、イミダゾール−１−イル、１,２,４−トリアゾール−１−イル)、
    ハロ(例えば、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ)、
    ハロＣ１−４アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
    −Ｃ(Ｏ)−Ｒ１５、
    −Ｎ(Ｒ１６)(Ｒ１７)または
    場合によりＮまたはＯからなる群から選択される少なくとも１個の原子を含んでよいＣ３−７シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル(例えば、ピロリジン−３−イル)、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルまたはモルホリニル)であり；
    ここで、Ｄ、ＥおよびＦは、独立して、場合により１個以上のハロ(例えば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ)、Ｃ１−４アルキル(例えば、メチル)、ハロＣ１−４アルキル(例えば、トリフルオロメチル)で置換されていてよく、例えば、Ｆは１個以上のハロで置換されているヘテロアリール、例えば、ピリジル(例えば、６−フルオロピリド−２−イル、５−フルオロピリド−２−イル、６−フルオロピリド−２−イル、３−フルオロピリド−２−イル、４−フルオロピリド−２−イル、４,６−ジクロロピリド−２−イル)、１個以上のハロＣ１−４アルキルで置換されているヘテロアリール、例えば、ピリジル(例えば、５−トリフルオロメチルピリド−２−イル)または１個以上のＣ１−４アルキルで置換されているヘテロアリール、例えば、ピリジル(例えば、５−メチルピリド−２−イル)であるかまたはＦは１個以上のハロで置換されているアリール、例えば、フェニル(例えば、４−フルオロフェニル)であるかまたはＦは場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてよいＣ３−７ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジニル)(例えば、１−メチルピロリジン−３−イル)であるか；または
    ｅ) 例えば、ハロアルキルで置換されている、置換ヘテロアリールアルキルであるか；
    ｆ) 式Ｉ−ＡまたはＩ−Ｂのピロロ部分の窒素に結合し、式Ａ
    の部分であり、
    ここで、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはハロゲン(例えば、ＣｌまたはＦ)であり、Ｒ１０は
    ハロゲン、
    Ｃ１−４アルキル、
    Ｃ３−７シクロアルキル、
    Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
    アリール(例えば、フェニル)、
    ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えばピリド−２−イル)またはチアジアゾリル(例えば、１,２,３−チアジアゾール−４−イル))、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、
    アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、
    アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、
    ヘテロアリールカルボニルまたは
    アルコキシカルボニルであり；
    ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるならば、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０はそれぞれ存在せず；
    (vi) Ｒ６は
    Ｈ、
    Ｃ１−４アルキル、
    Ｃ３−７シクロアルキル(例えば、シクロペンチル)、
    アリール(例えば、フェニル)、
    ヘテロアリール(例えば、ピリド−４−イル)、
    アリールＣ１−４アルキル(例えば、ベンジル)、
    アリールアミノ(例えば、フェニルアミノ)、
    ヘテロアリールアミノ、
    Ｎ,Ｎ−ジＣ１−４アルキルアミノ、
    Ｎ,Ｎ−ジアリールアミノ、
    Ｎ−アリール−Ｎ−(アリールＣ１−４アルキル)アミノ(例えば、Ｎ−フェニル−Ｎ−(１,１’−ビフェン−４−イルメチル)アミノ)または
    −Ｎ(Ｒ１８)(Ｒ１９)であり；
    ここで、アリールまたはヘテロアリールは、場合により１個以上のハロ(例えば、Ｆ、Ｃｌ)、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてよく；
    (vii) Ｒ７はＨ、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン(例えば、Ｃｌ)、−Ｎ(Ｒ１８)(Ｒ１９)であり；
    (viii) ｎ＝０または１であり；
    (ix) ｎ＝１であるとき、Ａは−Ｃ(Ｒ１３Ｒ１４)−であり、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールＣ１−４アルコキシまたは(場合によりヘテロ)アリールＣ１−４アルキルであり；
    (ｘ) Ｒ１５はＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、−ＯＨまたは−ＯＣ１−４アルキル(例えば、−ＯＣＨ３)であり；
    (xi) Ｒ１６およびＲ１７は独立してＨまたはＣ１−４アルキルであり；
    (xii) Ｒ１８およびＲ１９は独立してＨ、Ｃ１−４アルキルまたはアリール(例えば、フェニル)であり、ここで、該アリールは場合により１個以上のハロ(例えば、フルオロフェニル、例えば、４−フルオロフェニル)またはヒドロキシ(例えば、ヒドロキシフェニル、例えば、４−ヒドロキシフェニルまたは２−ヒドロキシフェニル)で置換されていてよく；
    (xiii) Ｒ２０はＨ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルである。〕
    の化合物である、請求項１に記載の方法。
  4. ＰＤＥ１阻害剤が遊離形態または塩形態の式III
    〔式中、
    (ｉ) ＱはＣ(＝Ｓ)、Ｃ(＝Ｎ(Ｒ２０))またはＣＨ２であり；
    (ii) Ｌは単結合、−Ｎ(Ｈ)−、−ＣＨ２−であり；
    (iii) Ｒ１はＨまたはＣ１−４アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり；
    (iv) Ｒ４はＨまたはＣ１−６アルキル(例えば、メチル、イソプロピル)であり、Ｒ２およびＲ３は独立して
    Ｈまたは場合によりハロまたはヒドロキシで置換されていてよいＣ１−６アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)(例えば、Ｒ２およびＲ３はいずれもメチルであるかまたはＲ２がＨであり、Ｒ３がメチル、エチル、イソプロピルまたはヒドロキシエチルである)、
    アリール、
    ヘテロアリール、
    (場合によりヘテロ)アリールアルコキシ、
    (場合によりヘテロ)アリールＣ１−６アルキルであるかまたは
    Ｒ２およびＲ３は一体となって３〜６員環を形成するか；
    または
    Ｒ２はＨであり、Ｒ３およびＲ４は一体となってジ−、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成し(好ましくは、Ｒ３およびＲ４が一体となってｃｉｓ配置を有する、例えば、Ｒ３およびＲ４を担持する炭素が、それぞれＲ配置およびＳ配置である)；
    (ｖ) Ｒ５は
    ｊ) −Ｄ−Ｅ−Ｆであり、ここで
    ＤはＣ１−４アルキレン(例えば、メチレン、エチレンまたはプロプ−２−イン−１−イレン)であり；
    Ｅは単結合、Ｃ２−４アルキニレン(例えば、−Ｃ≡Ｃ−)、アリーレン(例えば、フェニレン)またはヘテロアリーレン(例えば、ピリジレン)であり；
    Ｆは
    Ｈ、
    アリール(例えば、フェニル)、
    ヘテロアリール(例えば、ピリジル、ジアゾリル、トリアゾリル、例えば、ピリド−２−イル、イミダゾール−１−イル、１,２,４−トリアゾール−１−イル)、
    ハロ(例えば、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ)、
    ハロＣ１−４アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
    −Ｃ(Ｏ)−Ｒ１５、
    −Ｎ(Ｒ１６)(Ｒ１７)、
    −Ｓ(Ｏ)２Ｒ２１または
    場合によりＮまたはＯからなる群から選択される少なくとも１個の原子を含んでよいＣ３−７シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル(例えば、ピロリジン−３−イル)、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルまたはモルホリニル)であり；
    ここで、Ｄ、ＥおよびＦは、独立して、場合により１個以上の
    ハロ(例えば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ)、
    Ｃ１−４アルキル(例えば、メチル)、
    ハロＣ１−４アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
    Ｃ１−４アルコキシ)または
    Ｃ１−４アルキル(例えば、５−メチルピリド−２−イル)
    で置換されていてよく、
    例えば、Ｆは１個以上のハロで置換されているヘテロアリール、例えば、ピリジル(例えば、６−フルオロピリド−２−イル、５−フルオロピリド−２−イル、６−フルオロピリド−２−イル、３−フルオロピリド−２−イル、４−フルオロピリド−２−イル、４,６−ジクロロピリド−２−イル)であるか、
    またはＦは１個以上のハロで置換されているアリール、例えば、フェニル(例えば、４−フルオロフェニル)であるか、
    またはＦは場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてよいＣ３−７ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジニル)(例えば、１−メチルピロリジン−３−イル)であるか；
    または
    ｋ) 例えば、ハロアルキルで置換されている、置換ヘテロアリールアルキルであるか；
    ｌ) 式IIIのピラゾロ部分の窒素の１個に結合し、式Ａ
    の部分であり、
    ここで、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはハロゲン(例えば、ＣｌまたはＦ)であり、Ｒ１０は
    ハロゲン、
    Ｃ１−４アルキル、
    Ｃ３−７シクロアルキル、
    ｈｅｔＣ３−７シクロアルキル(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル)、
    Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
    アリール(例えば、フェニル)、
    ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えばピリド−２−イル)またはチアジアゾリル(例えば、１,２,３−チアジアゾール−４−イル))、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、
    アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、
    アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、
    ヘテロアリールカルボニルまたは
    アルコキシカルボニルであり；
    ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、独立して、場合により１個以上のハロ(例えば、ＦまたはＣｌ)、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、−ＳＨで置換されていてよく；
    好ましくはＲ１０は、場合により先に定義した置換基で置換されていてよい、例えば場合によりハロまたはアルキルで置換されていてよいフェニル、ピリジル、ピペリジニルまたはピロリジニルであり；
    ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるならば、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０はそれぞれ存在せず；
    (vi) Ｒ６は
    Ｈ、
    Ｃ１−４アルキル、
    Ｃ３−７シクロアルキル(例えば、シクロペンチル)、
    アリール(例えば、フェニル)、
    ヘテロアリール(例えば、ピリジル、例えば、ピリド−４−イル)、
    アリールＣ１−４アルキル(例えば、ベンジル)、
    アリールアミノ(例えば、フェニルアミノ)、
    ヘテロアリールアミノ、
    Ｎ,Ｎ−ジＣ１−４アルキルアミノ、
    Ｎ,Ｎ−ジアリールアミノ、
    Ｎ−アリール−Ｎ−(アリールＣ１−４アルキル)アミノ(例えば、Ｎ−フェニル−Ｎ−(１,１’−ビフェン−４−イルメチル)アミノ)または
    −Ｎ(Ｒ１８)(Ｒ１９)であり；
    ここで、アリールまたはヘテロアリールは場合により１個以上のハロ(例えば、Ｆ、Ｃｌ)、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキルで置換されていてよく、例えば、Ｒ６は４−ヒドロキシフェニルまたは４−フルオロフェニルであり、
    (vii) ｎ＝０または１であり；
    (viii) ｎ＝１であるとき、Ａは−Ｃ(Ｒ１３Ｒ１４)−であり、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールＣ１−４アルコキシ、(場合によりヘテロ)アリールＣ１−４アルキルであるかまたはＲ１３またはＲ１４はＲ２またはＲ４と架橋を形成でき；
    (ix) Ｒ１５はＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、−ＯＨまたは−ＯＣ１−４アルキル(例えば、−ＯＣＨ３)であり；
    (ｘ) Ｒ１６およびＲ１７は独立してＨまたはＣ１−４アルキルであり；
    (xi) Ｒ１８およびＲ１９は独立して
    Ｈ、
    Ｃ１−４アルキル、
    Ｃ３−８シクロアルキル、
    ヘテロＣ３−８シクロアルキル、
    アリール(例えば、フェニル)または
    ヘテロアリールであり、
    ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、場合により１個以上の
    ハロ(例えば、フルオロフェニル、例えば、４−フルオロフェニル)、
    ヒドロキシ(例えば、ヒドロキシフェニル、例えば、４−ヒドロキシフェニルまたは２−ヒドロキシフェニル)、
    Ｃ１−６アルキル、
    ハロＣ１−６アルキル、
    Ｃ１−６アルコキシ、
    アリール、
    ヘテロアリールまたは
    Ｃ３−８シクロアルキル
    で置換されていてよく；
    (xii) Ｒ２０はＨ、Ｃ１−４アルキル(例えば、メチル)またはＣ３−７シクロアルキルであり、
    (xiii) Ｒ２１はＣ１−６アルキルである。〕
    の化合物である、請求項１に記載の方法。
  5. ＰＤＥ１阻害剤が遊離形態または塩形態の式IV
    〔式中、
    (ｉ) ＱはＣ(＝Ｓ)、Ｃ(＝Ｎ(Ｒ２０))またはＣＨ２であり；
    (ii) Ｌは単結合、−Ｎ(Ｈ)−、−ＣＨ２−であり；
    (iii) Ｒ１はＨまたはＣ１−４アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり；
    (iv) Ｒ４はＨまたはＣ１−６アルキル(例えば、メチル、イソプロピル)であり、Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈまたは場合によりハロまたはヒドロキシで置換されていてよいＣ１−６アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)(例えば、Ｒ２およびＲ３はいずれもメチルであるかまたはＲ２がＨであり、Ｒ３がメチル、エチル、イソプロピルまたはヒドロキシエチルである)、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールアルコキシまたは(場合によりヘテロ)アリールＣ１−６アルキルであるか；
    または
    Ｒ２はＨであり、Ｒ３およびＲ４は一体となってジ−、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成し(好ましくは、Ｒ３およびＲ４が一体となってｃｉｓ配置を有する、例えば、Ｒ３およびＲ４を担持する炭素が、それぞれＲ配置およびＳ配置である)；
    (ｖ) Ｒ５は
    ｄ) −Ｄ−Ｅ−Ｆであり、ここで
    ＤはＣ１−４アルキレン(例えば、メチレン、エチレンまたはプロプ−２−イン−１−イレン)であり；
    Ｅは単結合、Ｃ２−４アルキニレン(例えば、−Ｃ≡Ｃ−)、アリーレン(例えば、フェニレン)またはヘテロアリーレン(例えば、ピリジレン)であり；
    ＦはＨ、アリール(例えば、フェニル)、ヘテロアリール(例えば、ピリジル、ジアゾリル、トリアゾリル、例えば、ピリド−２−イル、イミダゾール−１−イル、１,２,４−トリアゾール−１−イル)、ハロ(例えば、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ)、ハロＣ１−４アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１５、−Ｎ(Ｒ１６)(Ｒ１７)、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ２１または場合によりＮもしくはＯからなる群から選択される少なくとも１個の原子を含んでよいＣ３−７シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル(例えば、ピロリジン−３−イル)、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルまたはモルホリニル)であり；
    ここで、Ｄ、ＥおよびＦは、独立して、場合により１個以上の
    ハロ(例えば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ)、
    Ｃ１−４アルキル(例えば、メチル)、
    ハロＣ１−４アルキル(例えば、トリフルオロメチル)
    で置換されていてよく、
    例えば、Ｆは１個以上のハロで置換されているヘテロアリール、例えば、ピリジル(例えば、６−フルオロピリド−２−イル、５−フルオロピリド−２−イル、６−フルオロピリド−２−イル、３−フルオロピリド−２−イル、４−フルオロピリド−２−イル、４,６−ジクロロピリド−２−イル)、１個以上のハロＣ１−４アルキルで置換されているヘテロアリール、例えば、ピリジル(例えば、５−トリフルオロメチルピリド−２−イル)または１個以上のＣ１−４アルキルで置換されているヘテロアリール、例えば、ピリジル(例えば、５−メチルピリド−２−イル)であるかまたはＦは１個以上のハロで置換されているアリール、例えば、フェニル(例えば、４−フルオロフェニル)であるかまたはＦは場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてよいＣ３−７ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジニル)(例えば、１−メチルピロリジン−３−イル)であるか；
    または
    ｅ) 例えば、ハロアルキルで置換されている、置換ヘテロアリールアルキルであるか；
    ｆ) 式IVのピラゾロ部分の窒素の１個に結合し、式Ａ
    の部分であり、
    ここで、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはハロゲン(例えば、ＣｌまたはＦ)であり、Ｒ１０は
    ハロゲン、
    Ｃ１−４アルキル、
    Ｃ３−７シクロアルキル、
    Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
    アリール(例えば、フェニル)、
    ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えばピリド−２−イル)または
    チアジアゾリル(例えば、１,２,３−チアジアゾール−４−イル))、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、
    アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、
    アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、
    ヘテロアリールカルボニルまたは
    アルコキシカルボニルであり；
    ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるならば、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０はそれぞれ存在せず；
    (vi) Ｒ６は
    Ｈ、
    Ｃ１−４アルキル、
    Ｃ３−７シクロアルキル(例えば、シクロペンチル)、
    アリール(例えば、フェニル)、
    ヘテロアリール(例えば、ピリジル、例えば、ピリド−４−イル)、
    アリールＣ１−４アルキル(例えば、ベンジル)、
    アリールアミノ(例えば、フェニルアミノ)、
    ヘテロアリールアミノ、
    Ｎ,Ｎ−ジＣ１−４アルキルアミノ、
    Ｎ,Ｎ−ジアリールアミノ、
    Ｎ−アリール−Ｎ−(アリールＣ１−４アルキル)アミノ(例えば、Ｎ−フェニル−Ｎ−(１,１’−ビフェン−４−イルメチル)アミノ)または
    −Ｎ(Ｒ１８)(Ｒ１９)であり；
    ここで、アリールまたはヘテロアリールは、場合により１個以上のハロ(例えば、Ｆ、Ｃｌ)、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてよく、例えば、Ｒ６は４−ヒドロキシフェニルまたは４−フルオロフェニルであり、
    (vii) ｎ＝０または１であり；
    (viii) ｎ＝１であるとき、Ａは−Ｃ(Ｒ１３Ｒ１４)−であり、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールＣ１−４アルコキシまたは(場合によりヘテロ)アリールＣ１−４アルキルであり；
    (ix) Ｒ１５はＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、−ＯＨまたは−ＯＣ１−４アルキル(例えば、−ＯＣＨ３)であり；
    (ｘ) Ｒ１６およびＲ１７は独立してＨまたはＣ１−４アルキルであり；
    (xi) Ｒ１８およびＲ１９は独立してＨ、Ｃ１−４アルキルまたはアリール(例えば、フェニル)であり、ここで、該アリールは場合により１個以上のハロ(例えば、フルオロフェニル、例えば、４−フルオロフェニル)またはヒドロキシ(例えば、ヒドロキシフェニル、例えば、４−ヒドロキシフェニルまたは２−ヒドロキシフェニル)で置換されていてよく；
    (xii) Ｒ２０はＨ、Ｃ１−４アルキル(例えば、メチル)またはＣ３−７シクロアルキルであり、
    (xiii) Ｒ２１はＣ１−６アルキルである。〕
    の化合物である、請求項１に記載の方法。
  6. ＰＤＥ１阻害剤が遊離形態または薬学的に許容される塩形態の式Ｖ
    〔式中、
    (ｉ) Ｒ１はＨまたはＣ１−４アルキル(例えば、メチル)であり；
    (ii) Ｒ４はＨまたはＣ１−４アルキルであり、Ｒ２およびＲ３は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキル(例えば、Ｒ２およびＲ３はいずれもメチルであるかまたはＲ２がＨであり、Ｒ３がイソプロピルである)、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールアルコキシまたは(場合によりヘテロ)アリールアルキルであるか；
    または
    Ｒ２はＨであり、Ｒ３およびＲ４は一体となってジ−、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成し(好ましくは、Ｒ３およびＲ４が一体となってｃｉｓ配置を有する、例えば、Ｒ３およびＲ４を担持する炭素が、それぞれＲ配置およびＳ配置である)；
    (iii) Ｒ５は例えば、ハロアルキルで置換されている、置換ヘテロアリールアルキルであるか
    または
    Ｒ５が式Ｖのピラゾロ部分の窒素の１個に結合し、式Ａ
    の部分であり、
    ここで、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはハロゲン(例えば、ＣｌまたはＦ)であり、Ｒ１０はハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、アリール(例えば、フェニル)、ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えばピリド−２−イル)またはチアジアゾリル(例えば、１,２,３−チアジアゾール−４−イル))、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、ヘテロアリールカルボニルまたはアルコキシカルボニルであり；ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるならば、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０はそれぞれ存在せず；
    (iv) Ｒ６はＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、アリールアミノ(例えば、フェニルアミノ)、ヘテロアリールアミノ、Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジアリールアミノまたはＮ−アリール−Ｎ−(アリールアルキル)アミノ(例えば、Ｎ−フェニル−Ｎ−(１,１’−ビフェン−４−イルメチル)アミノ)であり；
    (ｖ) ｎ＝０または１であり；
    (vi) ｎ＝１であるとき、Ａは−Ｃ(Ｒ１３Ｒ１４)−であり、
    ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によりヘテロ)アリールアルコキシまたは(場合によりヘテロ)アリールアルキルであり；
    ここで、アリールは場合によりＣ１−４アルキル、ハロゲン、ハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシルまたはＣ１−４カルボキシまたはさらなるアリールもしくはヘテロアリールで置換されていてよく；または
    ヘテロアリールまたはチアジアゾリルは場合によりＣ１−４アルキル、ハロゲン、ハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシルまたはＣ１−４カルボキシで置換されていてよい。〕
    の化合物である、請求項１に記載の方法。
  7. ＰＤＥ１阻害剤が遊離形態、塩形態または生理学的に加水分解可能かつ許容されるエステルプロドラッグ形態の式VI
    〔式中、
    (ｉ) Ｒ１はＨまたはアルキルであり；
    (ii) Ｒ２はＨ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはアルコキシアリールアルキルであり；
    (iii) Ｒ３はヘテロアリールメチルまたは式Ａ
    であり、
    ここで、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはハロゲンであり；Ｒ１０はハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニルまたはアミノカルボニルであり；
    (iv) Ｒ４はアリールまたはヘテロアリールであり；
    (ｖ) Ｒ５はＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ｐ−ベンジルアリールであり；
    ただし、Ｘ、ＹまたはＸが窒素であるとき、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０はそれぞれ存在せず；
    ここで、“ａｌｋ”または“アルキル”はＣ１−６アルキルをいい、“シクロアルキル”はＣ３−６シクロアルキルをいう。
    の化合物である、請求項１に記載の方法。
  8. ＰＤＥ１阻害剤が遊離形態、塩形態またはプロドラッグ形態の式VII
    〔式中、
    (ｉ) ＸはＣ１−６アルキレン(例えば、メチレン、エチレンまたはプロプ−２−イン−１−イレン)であり；
    (ii) Ｙは単結合、アルキニレン(例えば、−Ｃ≡Ｃ−)、アリーレン(例えば、フェニレン)またはヘテロアリーレン(例えば、ピリジレン)であり；
    (iii) ＺはＨ、アリール(例えば、フェニル)、ヘテロアリール(例えば、ピリジル、例えば、ピリド−２−イル)、ハロ(例えば、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ)、ハロＣ１−６アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１、−Ｎ(Ｒ２)(Ｒ３)または場合によりＮもしくはＯからなる群から選択される少なくとも１個の原子を含んでよいＣ３−７シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルまたはモルホリニル)であり；
    (iv) Ｒ１はＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、−ＯＨまたは−ＯＣ１−６アルキル(例えば、−ＯＣＨ３)であり；
    (ｖ) Ｒ２およびＲ３は独立してＨまたはＣ１−６アルキルであり；
    (vi) Ｒ４およびＲ５は独立してＨ、Ｃ１−６アルキルまたは場合により１個以上のハロ(例えば、フルオロフェニル、例えば、４−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば、ヒドロキシフェニル、例えば、４−ヒドロキシフェニルまたは２−ヒドロキシフェニル)またはＣ１−６アルコキシで置換されていてよいアリール(例えば、フェニル)であり；
    (vii) ここで、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、場合により１個以上のハロ(例えば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ)、Ｃ１−６アルキル(例えば、メチル)、ハロＣ１−６アルキル(例えば、トリフルオロメチル)で置換されていてよく、例えば、Ｚは１個以上のハロで置換されているヘテロアリール、例えば、ピリジル(例えば、６−フルオロピリド−２−イル、５−フルオロピリド−２−イル、６−フルオロピリド−２−イル、３−フルオロピリド−２−イル、４−フルオロピリド−２−イル、４,６−ジクロロピリド−２−イル)、１個以上のハロＣ１−６アルキルで置換されているヘテロアリール、例えば、ピリジル(例えば、５−トリフルオロメチルピリド−２−イル)または１個以上のＣ１−６−アルキルで置換されているヘテロアリール、例えば、ピリジル(例えば、５−メチルピリド−２−イル)であるかまたはＺは１個以上のハロで置換されているアリール、例えば、フェニル(例えば、４−フルオロフェニル)である。〕
    の化合物である、請求項１に記載の方法。
  9. ＰＤＥ１阻害剤が遊離形態または塩形態の式VIII
    〔式中、
    (ｉ) Ｒ１はＨまたはＣ１−６アルキルであり；
    (ii) Ｒ２は
    Ｈ、
    Ｃ１−６アルキル、
    場合により１個以上のアミノで置換されていてよいＣ３−８シクロアルキル、
    場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてよいＣ３−８ヘテロシクロアルキル、
    Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、
    Ｃ１−６ハロアルキル、
    Ｃ０−６アルキルアミノＣ０−６アルキル、
    ヒドロキシＣ１−６アルキル、
    アリールＣ０−６アルキル、
    ヘテロアリールアルキル、
    Ｃ１−６アルコキシアリールＣ１−６アルキルまたは
    −Ｇ−Ｊであり、ここで、
    Ｇは単結合またはアルキレンであり；
    Ｊは場合によりアルキルで置換されていてよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり；
    (iii) Ｒ３は
    ａ) −Ｄ−Ｅ−Ｆであり、ここで、
    １. Ｄは単結合、Ｃ１−６アルキレンまたはアリールＣ１−６アルキレンであり；
    ２. ＥはＣ１−６アルキレン、アリーレン、Ｃ１−６アルキルアリーレン、アミノＣ１−６アルキレンまたはアミノであり；
    ３. Ｆは場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてよいヘテロＣ３−８シクロアルキルであり；
    (iv) Ｒ４は場合により１個以上のハロ、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてよいアリール；ヘテロアリール；またはヘテロＣ３−６シクロアルキルであり；
    (ｖ) Ｒ５はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールまたはｐ−ベンジルアリールであり；
    ここで、“ａｌｋ”、“アルキル”、“ハロアルキル”または“アルコキシ”は、Ｃ１−６アルキルをいい、“シクロアルキル”はＣ３−８シクロアルキルをいう。〕
    の化合物である、請求項１に記載の方法。
  10. ＰＤＥ１阻害剤が遊離形態または塩形態の式IX
    〔式中、
    (ｉ) Ｑは−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ６))−または−Ｃ(Ｒ１４)(Ｒ１５)−であり；
    (ii) Ｒ１はＨまたはＣ１−６アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり；
    (iii) Ｒ２は
    Ｈ、
    Ｃ１−６アルキル(例えば、イソプロピル、イソブチル、２−メチルブチルまたは２,２−ジメチルプロピル)であって、場合により１個以上のハロ(例えば、フルオロ)またはヒドロキシ(例えば、ヒドロキシＣ１−６アルキル、例えば１−ヒドロキシプロプ−２−イルまたは３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)で置換されていてよいもの、
    ハロＣ１−６アルキル(例えば、トリフルオロメチルまたは２,２,２−トリフルオロエチル)、
    Ｎ(Ｒ１４)(Ｒ１５)−Ｃ１−６アルキル(例えば、２−(ジメチルアミノ)エチルまたは２−アミノプロピル)、
    アリールＣ０−６アルキル(例えば、フェニルまたはベンジル)であって、該アリールが場合により１個以上のＣ１−６アルコキシで置換されていてよいもの、例えば、Ｃ１−６アルコキシアリールＣ０−６アルキル(例えば、４−メトキシベンジル)、
    ヘテロアリールＣ０−６アルキル(例えば、ピリジニルメチル)であって、該ヘテロアリールが場合により１個以上のＣ１−６アルコキシで置換されていてよいもの(例えば、Ｃ１−６アルコキシヘテロアリールＣ１−６アルキル)；
    −Ｇ−Ｊであって、ここで、Ｇは単結合またはＣ１−６アルキレン(例えば、メチレン)であり、ＪはＣ３−８シクロアルキルまたはヘテロＣ３−８シクロアルキル(例えば、オキセタン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−２−イル)であり、該シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基は場合により１個以上のＣ１−６アルキルまたはアミノで置換されていてよい、例えば、
    −Ｃ０−４アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル(例えば、−Ｃ０−４アルキル−シクロペンチル、−Ｃ０−４アルキル−シクロヘキシルまたは−Ｃ０−４アルキル−シクロプロピル)であって、該シクロアルキルが場合により１個以上のＣ１−６アルキルまたはアミノで置換されていてよいもの(例えば、２−アミノシクロペンチルまたは２−アミノシクロヘキシル)、
    −Ｃ０−４アルキル−Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル(例えば、−Ｃ０−４アルキル−ピロリジニル、例えば、−Ｃ０−４アルキルピロリジン−３−イル)であって、該ヘテロシクロアルキルは場合によりＣ１−６アルキル(例えば、メチル)で置換されていてよいもの、例えば、１−メチルピロリジン−３−イル、１−メチル−ピロリンジン−２−イル、１−メチル−ピロリンジン−２−イル−メチルまたは１−メチル−ピロリンジン−３−イル−メチル)であり；
    (iv) Ｒ３は
    ４) −Ｄ−Ｅ−Ｆであり、ここで
    Ｄは単結合、Ｃ１−６アルキレン(例えば、メチレン)またはアリールＣ１−６アルキレン(例えば、ベンジレンまたは−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−)であり；
    Ｅは
    単結合、
    Ｃ１−４アルキレン(例えば、メチレン、エチニレン、プロプ−２−イン−１−イレン)、
    Ｃ０−４アルキルアリーレン(例えば、フェニレンまたは−Ｃ６Ｈ４−、−ベンジレン−または−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−)であって、該アリーレン基が場合によりハロ(例えば、ＣｌまたはＦ)で置換されていてよいもの、
    ヘテロアリーレン(例えば、ピリジニレンまたはピリミジニレン)、
    アミノＣ１−６アルキレン(例えば、−ＣＨ２Ｎ(Ｈ)−)、
    アミノ(例えば、−Ｎ(Ｈ)−)、
    場合によりＮまたはＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでよいＣ３−８シクロアルキレン(例えば、ピペリジニレン)であり、
    Ｆは
    Ｈ、
    ハロ(例えば、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ)、
    Ｃ１−６アルキル(例えば、イソプロピルまたはイソブチル)、
    ハロＣ１−６アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
    アリール(例えば、フェニル)、
    場合によりＮ、ＳまたはＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでよいおよび場合により１個以上のＣ１−６アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)で置換されていてよいＣ３−８シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルまたはモルホリニル)、例えば、１−メチルピロリジン−２−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−２−イル、１−メチルピペリジン−２−イル、１−エチルピペリジン−２−イル、
    ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えば、ピリド−２−イル)、ピリミジニル(例えば、ピリミジン−２−イル)、チアジアゾリル(例えば、１,２,３−チアジアゾール−４−イル)、ジアゾリル(例えば、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−１−イル)またはイミダゾリル(例えば、イミダゾール−１−イル、４−メチルイミダゾリル、１−メチルイミダゾール−２−イル))、トリアゾリル(例えば、１,２,４−トリアゾール−１−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−５−イル)、アルキルオキサジアゾリル(例えば、５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール)であって、場合により１個以上のＣ１−６アルキル、ハロ(例えば、フルオロ)またはハロＣ１−６アルキルで置換されていてよいもの、
    Ｃ１−６アルコキシ、
    −Ｏ−ハロＣ１−６アルキル(例えば、−Ｏ−ＣＦ３)、
    Ｃ１−６アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニルまたは−Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３)、
    −Ｃ(Ｏ)−Ｒ１３であって、ここで、Ｒ１３は−Ｎ(Ｒ１４)(Ｒ１５)、Ｃ１−６アルキル(例えば、メチル)、−ＯＣ１−６アルキル(例えば、−ＯＣＨ３)、ハロＣ１−６アルキル(トリフルオロメチル)、アリール(例えば、フェニル)またはヘテロアリール；
    −Ｎ(Ｒ１４)(Ｒ１５)であるか；
    または
    ５) 例えば、ハロＣ１−６アルキルで置換されている、置換ヘテロアリールＣ１−６アルキルであるか；
    または
    ６) 式Ｉのピラゾロ部分の窒素の１個に結合し、式Ａ
    の部分であり、
    ここで、
    Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣであり、
    Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはハロゲン(例えば、ＣｌまたはＦであり)；
    Ｒ１０は
    ハロゲン(例えば、フルオロまたはクロロ)、
    Ｃ１−６アルキル、
    Ｃ３−８シクロアルキル、
    ヘテロＣ３−８シクロアルキル(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル)、
    ハロＣ１−６アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
    アリール(例えば、フェニル)またはヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えば、ピリド−２−イル)または、例えば、チアジアゾリル(例えば、１,２,３−チアジアゾール−４−イル)、ジアゾリル、トリアゾリル(例えば、１,２,４−トリアゾール−１−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−５−イル)、アルキルオキサジアゾリル(例えば、５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−１−イル)、
    (ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、場合により１個以上のＣ１−６アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロＣ１−６アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、カルボキシ、−ＳＨまたはさらなるアリールもしくはヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよい)
    Ｃ１−６アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、
    アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、
    ヘテロアリールカルボニル、
    Ｃ１−６アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル)、
    アミノカルボニル、
    −Ｎ(Ｒ１４)(Ｒ１５)であり；
    好ましくはＲ１０は、場合により先に定義した置換基で置換されていてよい、例えば場合によりハロまたはアルキルで置換されていてよいフェニル、ピリジル、ピペリジニルまたはピロリジニルであり；
    ただし、Ｘ、ＹまたはＸが窒素であるとき、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０はそれぞれ存在せず；
    (ｖ) Ｒ４およびＲ５は独立して
    Ｈ、
    Ｃ１−６アルキル(例えば、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−プロピル)、
    Ｃ３−８シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
    Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジニル(例えばピロリジン−３−イルまたはピロリジン−１−イル)、ピペリジニル(例えば、ピペリジン−１−イル)、モルホリニル)、
    −Ｃ０−６アルキルアリール(例えば、フェニルまたはベンジル)または
    −Ｃ０−６アルキルヘテロアリール(例えば、ピリド−４−イル、ピリド−２−イルまたはピラゾール−３−イル)であり、
    ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、場合により１個以上のハロ(例えば、４−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば、４−ヒドロキシフェニル)、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたは他のアリール基(例えば、ビフェニル−４−イルメチル)で置換されていてよく；
    (vi) Ｒ６はＨ、Ｃ１−６アルキル(例えば、メチルまたはエチル)またはＣ３−８シクロアルキルであり；
    (vii) Ｒ１４およびＲ１５は独立してＨまたはＣ１−６アルキルである。〕
    の化合物である、請求項１に記載の方法。
  11. ＰＤＥ１阻害剤が遊離形態または塩形態の式Ｘ、例えば、式ＸＡまたは式ＸＢ
    〔式中、
    (ｉ) Ｑは−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ７))−または−Ｃ(Ｒ１４)(Ｒ１５)−であり；
    (ii) Ｒ１はＨまたはＣ１−６アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり；
    (iii) Ｒ２はＨ、Ｃ１−６アルキル(例えば、イソプロピル、イソブチル、２−メチルブチル、２,２−ジメチルプロピル)であって、場合によりハロ(例えば、フルオロ)またはヒドロキシで置換されていてよいもの(例えば、１−ヒドロキシプロパン−２−イル、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)であり、例えば、Ｒ２はトリフルオロメチルまたは２,２,２−トリフルオロエチルであってよい)、Ｎ(Ｒ１４)(Ｒ１５)−Ｃ１−６アルキル(例えば、２−(ジメチルアミノ)エチルまたは２−アミノプロピル)、アリールＣ１−６アルキル(例えば、フェニルまたはベンジル)、ヘテロアリールＣ１−６アルキル(例えば、ピリジニルメチル)、Ｃ１−６アルコキシアリール−Ｃ１−６アルキル(例えば、４−メトキシベンジル)であるか；−Ｇ−Ｊであり、ここで、
    Ｇは単結合またはアルキレン(例えば、メチレン)であり；Ｊは場合により１個以上のＣ１−６アルキル(例えば、(１−メチルピロリジン−２−イル))、アミノ(例えば、−ＮＨ２)で置換されていてよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(例えば、オキセタン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−２−イル)であり、例えば、−Ｇ−Ｊは、場合により１個以上のＣ１−６アルキル、アミノ(例えば、−ＮＨ２)で置換されていてよい−Ｃ０−４アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロプロピルメチル)、例えば、２−アミノシクロペンチルまたは２−アミノシクロヘキシルであってよく、ここで、該シクロアルキルは、場合により、ＮおよびＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでよく(例えば、ピロリジニル、例えば、ピロリジン−３−イルまたはピロリジン−２−イル、１−メチル−ピロリンジン−２−イル、１−メチル−ピロリンジン−３−イル、１−メチル−ピロリンジン−２−イル−メチルまたは１−メチル−ピロリンジン−３−イル−メチル)であり；
    (iv) Ｒ３は
    １) −Ｄ−Ｅ−Ｆであり、ここで
    Ｄは単結合、Ｃ１−６アルキレン(例えば、メチレン)またはアリールアルキレン(例えば、ｐ−ベンジレンまたは−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−)であり；
    Ｅは単結合、
    Ｃ１−６アルキレン(例えば、メチレン)、Ｃ２−６アルキニレン(例えば、エチニレン、プロプ−２−イン−１−イレン)、エチニレン、プロプ−２−イン−１−イレン)、−Ｃ０−４アルキルアリーレン(例えば、フェニレンまたは−Ｃ６Ｈ４−、−ベンジレン−または−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−)であって、該アリーレン基が場合によりハロ(例えば、ＣｌまたはＦ)で置換されていてよいもの、ヘテロアリーレン(例えば、ピリジニレンまたはピリミジニレン)、アミノＣ１−６アルキレン(例えば、−ＣＨ２Ｎ(Ｈ)−)、アミノ(例えば、−Ｎ(Ｈ)−)；
    場合によりＮまたはＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでよいＣ３−８シクロアルキレン(例えば、ピペリジニレン)であり、
    Ｆは
    Ｈ、
    ハロ(例えば、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ)、Ｃ１−６アルキル(例えば、イソプロピルまたはイソブチル)、ハロＣ１−６アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
    アリール(例えば、フェニル)、
    場合によりＮまたはＯからなる群から選択される少なくとも１個の原子を含んでよいＣ３−８シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、Ｎ−シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルまたはモルホリニル)であって、場合によりＣ１−６アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)で置換されていてよいもの、例えば、１−メチルピロリジン−２−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−２−イル、１−メチルペリジン−２−イル、１−エチルピペリジン−２−イル、場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてよいヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えば、ピリド−２−イル)、ピリミジニル(例えば、ピリミジン−２−イル)、チアジアゾリル(例えば、１,２,３−チアジアゾール−４−イル)、ジアゾリル(例えば、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−１−イル)またはイミダゾリル(例えば、イミダゾール−１−イル、４−メチルイミダゾリル、１−メチルイミダゾール−２−イル,)、トリアゾリル(例えば、１,２,４−トリアゾール−１−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−５−イル)、アルコキサジアゾリル(例えば、５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−１−イル))であって、場合によりハロ(例えば、フルオロ)またはハロＣ１−６アルキルで置換されていてよいもの、例えば、６−フルオロピリド−２−イル；アミノ(例えば、−ＮＨ２)、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｏ−ハロＣ１−６アルキル(例えば、−Ｏ−ＣＦ３)、Ｃ１−６アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニルまたは−Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３)、
    −Ｃ(Ｏ)−Ｒ１３、
    −Ｎ(Ｒ１４)(Ｒ１５)であるか；または
    ２) 例えば、ハロアルキルで置換されている置換ヘテロアリールアルキルであるか；または
    ３) 式Ｉのピロロ部分の窒素に結合し、式Ａ
    の部分であり、
    ここで、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはハロゲン(例えば、ＣｌまたはＦ)であり；Ｒ１０はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ(例えば、メトキシ)、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロＣ３−８シクロアルキル(例えば、ピロリジニル)、ハロＣ１−６アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、アリール(例えば、フェニル)、ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えば、ピリド−２−イル)または、例えば、チアジアゾリル(例えば、１,２,３−チアジアゾール−４−イル)、ジアゾリル(例えば、イミダゾリルまたはピラゾリル)、トリアゾリル(例えば、１,２,４−トリアゾール−１−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−５−イル)、アルコキサジアゾリル(例えば、５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−１−イル)、Ｃ１−６アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル)、アミノカルボニルであり；ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、場合により１個以上のＣ１−６アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロＣ１−６アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、カルボキシ、−ＳＨまたはさらなるアリールもしくはヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよく、またはより好ましくはＲ１０は場合により先に定義した置換基で置換されていてよいフェニルまたはピリジル、例えば、２−ピリジルであり；
    ただし、Ｘ、ＹまたはＸが窒素であるとき、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０はそれぞれ存在せず；(ｖ) Ｒ４およびＲ５は独立してＨ、Ｃ１−６アルキル(例えば、メチル、イソプロピル)、
    Ｃ３−８シクロアルキル(例えば、シクロペンチル)、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジン−３−イル)、アリール(例えば、フェニル)またはヘテロアリール(例えば、ピリド−４−イル、ピリド−２−イルまたはピラゾール−３−イル)であり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、場合によりハロ(例えば、４−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば、４−ヒドロキシフェニル)、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたは他のアリール基(例えば、ビフェニル−４−イルメチル)で置換されていてよく；
    (vi) Ｒ６はＨ、Ｃ１−６アルキル(例えば、メチル)、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アリールオキシ、−Ｎ(Ｒ１６)(Ｒ１７)、オキソ(例えば、＝Ｏ)またはＣ３−８シクロアルキルであり；
    (vii) Ｒ７はＨ、Ｃ１−６アルキル(例えば、メチル)またはＣ３−８シクロアルキルであり、ここで、該シクロアルキルは場合により１個以上のオキソで置換されていてよく(例えば、２,５−ジオキソピロリジン−１−イル)であり；
    (viii) Ｒ１３は−Ｎ(Ｒ１４)(Ｒ１５)、Ｃ１−６アルキル(例えば、メチル)、−ＯＣ１−６アルキル(例えば、−ＯＣＨ３)、ハロＣ１−６アルキル(トリフルオロメチル)、アリール(例えば、フェニル)またはヘテロアリールであり；
    (ix) Ｒ１４およびＲ１５は独立してＨまたはＣ１−６アルキルであり；
    (ｘ) Ｒ１６およびＲ１７は独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、アリール(例えば、フェニル)、ヘテロアリールであり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、場合によりハロ(例えば、フルオロ)、Ｃ１−６アルコキシ(例えば、メトキシ)で置換されていてよい。〕
    の化合物である、請求項１に記載の方法。
  12. ＰＤＥ１阻害剤が遊離形態または塩形態の式XI
    〔式中、
    (ｉ) ＬはＳ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
    (ii) Ｒ２はＨまたはＣ１−６アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり；
    (iii) Ｒ２は
    Ｈ、
    Ｃ１−６アルキル(例えば、イソプロピル、イソブチル、ネオペンチル、２−メチルブチル、２,２−ジメチルプロピル)であって、場合によりハロ(例えば、フルオロ)またはヒドロキシで置換されていてよいもの(例えば、１−ヒドロキシプロパン−２−イル、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)、場合により１個以上のアミノ(例えば、−ＮＨ２)で置換されていてよい−Ｃ０−４アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル)、例えば、２−アミノシクロペンチルまたは２−アミノシクロヘキシル)であって、場合によりＮおよびＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでよく、場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてよいもの(例えば、１−メチル−ピロリンジン−２−イル、１−メチル−ピロリンジン−３−イル、１−メチル−ピロリンジン−２−イル−メチルまたは１−メチル−ピロリンジン−３−イル−メチル)、場合によりＣ１−６アルキル(例えば、メチル)で置換されていてよいＣ３−８ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジニル、例えば、ピロリジン−３−イル)、例えば、１−メチルピロリジン−３−イル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル(例えば、シクロプロピルメチル)、ハロＣ１−６アルキル(例えば、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル)、−Ｎ(Ｒ１４)(Ｒ１５)−Ｃ１−６アルキル(例えば、２−(ジメチルアミノ)エチル,２−アミノプロピル)、ヒドロキシＣ１−６アルキル(例えば(例えば、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、１−ヒドロキシプロプ−２−イル)、アリールＣ０−６アルキル(例えば、ベンジル)、ヘテロアリールＣ１−６アルキル(例えば、ピリジニルメチル)、Ｃ１−６アルコキシアリールＣ１−６アルキル(例えば、４−メトキシベンジル)であるか；−Ｇ−Ｊであり、ここで、Ｇは単結合またはアルキレン(例えば、メチレン)であり；
    Ｊは場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(例えば、オキセタン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−２−イル)(例えば、(１−メチルピロリジン−２−イル))であり；
    (iv) Ｒ３は式Ｉのピラゾロ部分の窒素の１個に結合し、式Ａ
    の部分であり、
    ここで、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはハロゲン(例えば、ＣｌまたはＦ)であり；Ｒ１０はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロＣ３−８シクロアルキル(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル)、ハロＣ１−６アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、アリール(例えば、フェニル)、ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えば、ピリド−２−イル)または、例えば、チアジアゾリル(例えば、１,２,３−チアジアゾール−４−イル)、ジアゾリル、トリアゾリル(例えば、１,２,４−トリアゾール−１−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−５−イル)、アルコキサジアゾリル(例えば、５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−１−イル)、アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)またはヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル)、アミノカルボニルであり；好ましくはフェニル、ピリジル、例えば、２−ピリジル、ピペリジニルまたはピロリジニルであり；ここで、アリール、ヘテロアリールシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、場合により１個以上のハロ(例えば、ＦまたはＣｌ)、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)および／または−ＳＨで置換されていてよく、ただし、Ｘ、ＹまたはＸが窒素であるとき、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０はそれぞれ存在せず；
    (ｖ) Ｒ４は
    Ｈ、Ｃ１−６アルキル(例えば、メチル、イソプロピル)、Ｃ３−８シクロアルキル(例えば、シクロペンチル)、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジン−３−イル)、アリール(例えば、フェニル)またはヘテロアリール(例えば、ピリド−４−イル、ピリド−２−イルまたはピラゾール−３−イル)であり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、場合によりハロ(例えば、４−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば、４−ヒドロキシフェニル)、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたは他のアリール基(例えば、ビフェニル−４−イルメチル)で置換されていてよく；
    (vi) Ｒ１４およびＲ１５は独立してＨまたはＣ１−６アルキルである。〕
    の化合物である、請求項１に記載の方法。
  13. ＣＮＳ疾患、障害または損傷が脊髄損傷である、請求項１〜１２のいずれかに記載の方法。
  14. ＣＮＳ疾患、障害または損傷が運動神経外傷と関係する、請求項１〜１３のいずれかに記載の方法。
  15. ＣＮＳ疾患、障害または損傷が神経学的外傷および損傷、手術関連外傷および／または損傷、網膜損傷および外傷、てんかんと関係する損傷、脊髄損傷、脳損傷、脳手術、外傷関連脳損傷、脊髄損傷と関係する外傷、癌処置と関係する脳損傷、癌処置と関係する脊髄損傷、感染と関係する脳損傷、炎症と関係する脳損傷、感染と関係する脊髄損傷、炎症と関係する脊髄損傷、環境毒素と関係する脳損傷および環境毒素と関係する脊髄損傷からなる群から選択される、請求項１〜１４のいずれかに記載の方法。
  16. ＣＮＳ疾患、障害または損傷が神経変性障害である、請求項１〜１５のいずれかに記載の方法。
  17. 神経変性疾患、障害または損傷がアルツハイマー病、多発性硬化症、緑内障、前頭側頭骨性認知症、レビー小体型認知症、大脳皮質基底核変性症、進行性核上性麻痺、プリオン障害、ハンチントン病、多系統萎縮症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、遺伝成痙性対麻痺、脊髄小脳萎縮症、フリートライヒ運動失調症、アミロイドーシス、代謝(糖尿病)関連障害、毒素関連障害、慢性ＣＮＳ炎症およびシャルコー・マリー・トゥース病から選択される、請求項１６に記載の方法。
  18. ＰＮＳ疾患、障害または損傷の処置または予防のための方法であって、対象のｃＡＭＰの細胞内レベルを上げるために有効量のＰＤＥ１阻害剤(例えば、式Ｉ〜XIのいずれかの化合物)を対象に投与することを含む、方法。
  19. ＣＮＳ疾患または障害を発症するリスクのある対象におけるＣＮＳ疾患または障害の発症を予防する方法であって、
    １.)対象からサンプルを得て；
    ２.)サンプルの細胞内カルシウムレベルを測定し；
    ３.)該生物学的サンプルの細胞内カルシウムレベルと標準的基準を比較し；
    ４.)標準的基準と比較した細胞内カルシウムレベルに基づき、患者がＣＮＳ疾患または障害を発症するリスクにあるか否かを決定し；
    ５.)対象の細胞内カルシウムに基づき、ＣＮＳ疾患または障害の発症のリスクがあるとする対象にＰＤＥ１阻害剤(例えば、式Ｉ〜XIのいずれかの化合物)を投与する(例えば、標準的基準と比較して高い細胞内カルシウムレベルを有するために、対象にＰＤＥ１阻害剤を投与する)
    ことを含む、方法。
  20. ＰＤＥ１阻害剤を、対照対象(例えば、標準的基準)と比較して高い細胞内カルシウムレベルを示す患者に投与する、請求項１〜１９のいずれか。
JP2018200930A 2013-03-15 2018-10-25 新規使用 Withdrawn JP2019031544A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361799603P 2013-03-15 2013-03-15
US61/799,603 2013-03-15

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2016503395A Division JP2016518343A (ja) 2013-03-15 2014-03-17 新規使用

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2020034938A Division JP2020105186A (ja) 2013-03-15 2020-03-02 新規使用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2019031544A true JP2019031544A (ja) 2019-02-28

Family

ID=51538509

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2016503395A Withdrawn JP2016518343A (ja) 2013-03-15 2014-03-17 新規使用
JP2018200930A Withdrawn JP2019031544A (ja) 2013-03-15 2018-10-25 新規使用
JP2020034938A Pending JP2020105186A (ja) 2013-03-15 2020-03-02 新規使用

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2016503395A Withdrawn JP2016518343A (ja) 2013-03-15 2014-03-17 新規使用

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2020034938A Pending JP2020105186A (ja) 2013-03-15 2020-03-02 新規使用

Country Status (5)

Country Link
US (4) US9545406B2 (ja)
EP (2) EP3479825B1 (ja)
JP (3) JP2016518343A (ja)
ES (2) ES2717688T3 (ja)
WO (1) WO2014145617A2 (ja)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2717688T3 (es) 2013-03-15 2019-06-24 Intra Cellular Therapies Inc Inhibidores de la PDE1 para uso en el tratamiento y/o prevención de lesiones de SNC, y enfermedades, trastornos o lesiones de SNP
US10682354B2 (en) 2016-03-28 2020-06-16 Intra-Cellular Therapies, Inc. Compositions and methods
JP7134168B6 (ja) 2016-09-12 2024-02-02 イントラ－セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド 新規使用
JP7401442B2 (ja) * 2018-01-31 2023-12-19 イントラ－セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド 新規使用
US20210205310A1 (en) * 2018-05-25 2021-07-08 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
WO2019241141A1 (en) * 2018-06-11 2019-12-19 The United States Government As Represented By The Department Of Veterans Affairs Method for treating myocardial reperfusion injury using an inhibitor of the cyclic nucleotide phosphodiesterase pde1
US11628171B2 (en) * 2019-03-13 2023-04-18 Children's Medical Center Corporation Method for treating brain or nerve injury
EP4025202A4 (en) * 2019-09-03 2023-08-02 Intra-Cellular Therapies, Inc. NOVEL CONNECTIONS
WO2021108691A1 (en) * 2019-11-27 2021-06-03 Intra-Cellular Therapies, Inc. Methods of treatment
WO2023147484A1 (en) * 2022-01-27 2023-08-03 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel compositions
US20230372336A1 (en) 2022-05-18 2023-11-23 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel methods

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006006333A (ja) * 2004-06-23 2006-01-12 Henrich Cheng 神経分化誘導方法
JP2006503847A (ja) * 2002-09-27 2006-02-02 チルドレンズ メディカル センター コーポレーション 神経疾患の治療のための方法および組成物
JP2008512197A (ja) * 2004-09-08 2008-04-24 スパイナル・モデュレーション・インコーポレイテッド 神経刺激の方法及びシステム
JP2010509399A (ja) * 2006-11-13 2010-03-25 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド 有機化合物
JP2011506321A (ja) * 2007-12-06 2011-03-03 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド 有機化合物
JP2012510992A (ja) * 2008-12-06 2012-05-17 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド 有機化合物

Family Cites Families (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6032638B2 (ja) 1976-09-01 1985-07-29 武田薬品工業株式会社 ３−アミノピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン誘導体
JPS58500966A (ja) 1981-04-22 1983-06-09 ビイク　グルデン　ロンベルク　ヒエ−ミツシエ　フアブリ−ク　ゲゼルシヤフト　ミツト　ベシユレンクテル　ハフツング 新規ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン、その製法及びこれを含有する医薬品
US4469868A (en) 1982-05-24 1984-09-04 Warner-Lambert Company Alkylimidazo[1,2-c]pyrazolo[3,4-e]pyrimidines
US4603203A (en) 1983-12-14 1986-07-29 Takeda Chemical Industries, Ltd. 3-aminopyrazolo[3,4-d]pyrimidine derivatives and production thereof
US4666908A (en) 1985-04-05 1987-05-19 Warner-Lambert Company 5-Substituted pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-ones and methods of use
KR920004437B1 (ko) 1989-09-12 1992-06-05 삼성전자 주식회사 금전등록기의 거래선 관리방법
NZ238609A (en) 1990-06-21 1993-12-23 Schering Corp Polycyclic guanine derivatives; preparation, pharmaceutical compositions,
US5202328A (en) 1991-03-06 1993-04-13 Merck & Co., Inc. Substituted fused pyrimidinones
US5294612A (en) 1992-03-30 1994-03-15 Sterling Winthrop Inc. 6-heterocyclyl pyrazolo [3,4-d]pyrimidin-4-ones and compositions and method of use thereof
JPH08507068A (ja) 1993-02-26 1996-07-30 シェリング・コーポレーション ２−ベンジル−多環式グアニン誘導体およびそれらの製造方法
GB9304919D0 (en) 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9315017D0 (en) 1993-07-20 1993-09-01 Glaxo Lab Sa Chemical compounds
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US5824683A (en) 1995-11-28 1998-10-20 Schering Corporation 2'- 4'-halo- 1,1'-biphenyl!-4-yl!methyl!-5'-methyl-spiro cyclopentane-1,7' (8'H)- 3H! imidazo 2,1-b!purin!-4' (5'H)-ones
GB9526245D0 (en) 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9622363D0 (en) 1996-10-28 1997-01-08 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
AU5330698A (en) 1996-12-23 1998-07-17 Celltech Therapeutics Limited Fused polycyclic 2-aminopyrimidine derivatives, their preparation and their use as protein tyrosine kinase inhibitors
SE9701398D0 (sv) 1997-04-15 1997-04-15 Astra Pharma Prod Novel compounds
IT1291372B1 (it) 1997-05-21 1999-01-07 Schering Plough S P A Uso di analoghi eterociclici di 1,2,4-triazolo (1,5-c) pirimidine per la preparazione di medicamenti utili per il trattamento delle malattie
US6013621A (en) 1997-10-17 2000-01-11 The Rockfeller University Method of treating psychosis and/or hyperactivity
GB9722520D0 (en) 1997-10-24 1997-12-24 Pfizer Ltd Compounds
DE69943144D1 (de) 1998-03-31 2011-03-03 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Stickstoffenthaltende heterocyclische verbindungen
US6133273A (en) 1998-05-08 2000-10-17 American Home Products Corporation Pyrazolopyrimidine-2,4-dione sulfonamides
US6459908B1 (en) 1998-12-31 2002-10-01 Qwest Communications International Inc. Method and system for supporting wireless features in a Generic C wireline architecture
GB9907658D0 (en) 1999-04-06 1999-05-26 Zeneca Ltd Chemical compounds
ATE253915T1 (de) 1999-06-30 2003-11-15 Merck & Co Inc Src-kinase hemmende verbindungen
WO2001000214A1 (en) 1999-06-30 2001-01-04 Merck & Co., Inc. Src kinase inhibitor compounds
DE19931206A1 (de) 1999-07-07 2001-01-11 Stief Christian Arzneimittel zur Erhöhung des cAMP-Spiegels und deren Verwendung
WO2001017995A1 (en) 1999-09-10 2001-03-15 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
IL148905A0 (en) 1999-09-30 2002-09-12 Neurogen Corp Pfizer Inc Certain alkylene diamine-substituted pyrazolo{1,5,-a}-1,5-pyrimidines and pyrazolo{1,5,-a}-1,3,5-triazines
SK4562002A3 (en) 1999-10-11 2003-04-01 Pfizer 5-(2-substituted-5-heterocyclylsulphonylpyrid-3-yl)- dihydropyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones as phosphodiesterase inhibitors
TWI265925B (en) 1999-10-11 2006-11-11 Pfizer Pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones useful in inhibiting type 5 cyclic guanosine 3',5'-monophosphate phosphodiesterases(cGMP PDE5), process and intermediates for their preparation, their uses and composition comprising them
IL139073A0 (en) 1999-10-21 2001-11-25 Pfizer Treatment of neuropathy
MY125533A (en) 1999-12-06 2006-08-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic dihydropyrimidine compounds
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
US20020006926A1 (en) 2000-04-19 2002-01-17 Roylance H. H. Use of cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitors for treatment of parkinson's disease
US6693099B2 (en) 2000-10-17 2004-02-17 The Procter & Gamble Company Substituted piperazine compounds optionally containing a quinolyl moiety for treating multidrug resistance
ES2241994T3 (es) 2001-03-16 2005-11-01 Pfizer Inc. Compuestos pirazolo(4,3-d)pirimidinona como inhibidores de gmpc.
WO2002088079A2 (en) 2001-05-01 2002-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Dual inhibitors of pde 7 and pde 4
SE0102315D0 (sv) 2001-06-28 2001-06-28 Astrazeneca Ab Compounds
CN1781920A (zh) 2001-08-28 2006-06-07 先灵公司 多环鸟嘌呤磷酸二酯酶v抑制剂
WO2003020702A2 (en) 2001-08-31 2003-03-13 The Rockefeller University Phosphodiesterase activity and regulation of phosphodiesterase 1-b-mediated signaling in brain
MXPA04004370A (es) 2001-11-09 2004-08-11 Schering Corp Derivados policiclicos de guanina inhibidores de fosfodiesterasa v.
NZ535354A (en) 2002-02-15 2008-01-31 Merckle Gmbh Conjugates of biologically active compounds, methods for their preparation and use, formulation and pharmaceutical applications thereof
AU2003219838B2 (en) 2002-02-21 2007-09-13 The Rockefeller University Compositions and method for regulation of calcium-dependent signalling in brain
GB0230045D0 (en) 2002-12-23 2003-01-29 Glaxo Group Ltd Compounds
AU2003276009A1 (en) * 2002-10-01 2004-04-23 Bayer Healthcare Ag Regulation of human 3', 5' cyclic nucleotide phosphodiesterase pde1c
WO2004081563A2 (en) * 2003-03-11 2004-09-23 Bayer Healthcare Ag Diagnostics and therapeutics for diseases associated with phosphodiesterase 1a (pde1a)
WO2004087906A1 (en) 2003-03-31 2004-10-14 Pfizer Products Inc. Crystal structure of 3',5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase 1b (pde1b) and uses thereof
AU2004226353A1 (en) 2003-04-01 2004-10-14 Laboratoires Serono Sa Inhibitors of phosphodiesterases in infertility
EP1680424A2 (en) 2003-09-05 2006-07-19 Neurogen Corporation Heteroaryl fused pyridines, pyrazines and pyrimidines as crf1 receptor ligands
AU2006255028B2 (en) 2005-06-06 2012-04-19 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
WO2007025103A2 (en) 2005-08-23 2007-03-01 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds for treating reduced dopamine receptor signalling activity
US9255099B2 (en) 2006-06-06 2016-02-09 Intra-Cellular Therapies, Inc. Pyrazolo[3,4-D]pyrimidine-4,6(5H,7H)-diones as phosphodiesterase 1 inhibitors
US20070286890A1 (en) 2006-06-07 2007-12-13 John Garnett Walt Eyelash applicator and method
JP5837278B2 (ja) * 2006-12-05 2015-12-24 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドＩｎｔｒａ−Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ． 新規使用
WO2009073210A1 (en) 2007-12-06 2009-06-11 Intra-Cellular Therapies, Inc Organic compounds
BRPI0922808A2 (pt) 2008-12-06 2018-05-29 Intracellular Therapies Inc compostos orgânicos
ES2638912T3 (es) 2008-12-06 2017-10-24 Intra-Cellular Therapies, Inc. Compuestos orgánicos
CA2740396A1 (en) 2008-12-06 2010-06-10 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
MA32940B1 (fr) 2008-12-06 2012-01-02 Intra Cellular Therapies Inc Composes organiques
MX2011005935A (es) 2008-12-06 2011-12-16 Intra Cellular Therapies Inc Compuestos organicos.
EP2400970A4 (en) * 2009-02-25 2012-07-18 Intra Cellular Therapies Inc PDE 1 INHIBITOR FOR OPHTHALMIC DISORDERS
WO2010132127A1 (en) 2009-05-13 2010-11-18 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
WO2011043816A1 (en) 2009-10-08 2011-04-14 Intra-Cellular Therapies, Inc. Phosphodiesterase 1-targeting tracers and methods
US8993572B2 (en) 2010-04-22 2015-03-31 Intra-Cellular Therapies, Inc. Pyrido[3′,4′:4,5]pyrrolo[1,2,3-de]quinoxalines derivatives and [1,4]oxazino[2,3,4-hi]pyrido[4,3-b]indole derivatives
WO2011153135A1 (en) 2010-05-31 2011-12-08 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
WO2011153138A1 (en) 2010-05-31 2011-12-08 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
WO2011153136A1 (en) 2010-05-31 2011-12-08 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
TW201206937A (en) 2010-05-31 2012-02-16 Intra Cellular Therapies Inc Organic compounds
US10561656B2 (en) 2011-06-10 2020-02-18 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
CA2845039A1 (en) 2011-08-18 2013-02-21 Shire Ag Combinations of a 5-ht4 receptor agonist and a pde4 inhibitor for use in therapy
AR091507A1 (es) * 2012-06-21 2015-02-11 Intra Cellular Therapies Inc SALES DE (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-HEXAHIDRO-5-METIL-3-(FENILAMINO)-2-((4-(6-FLUOROPIRIDIN-2-IL)FENIL)METIL)-CICLOPENT[4,5]IMIDAZO[1,2-a]PIRAZOLO[4,3-e]PIRIMIDIN-4(2H)-ONA
ES2717688T3 (es) 2013-03-15 2019-06-24 Intra Cellular Therapies Inc Inhibidores de la PDE1 para uso en el tratamiento y/o prevención de lesiones de SNC, y enfermedades, trastornos o lesiones de SNP
JP6437519B2 (ja) 2013-03-15 2018-12-12 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドＩｎｔｒａ−Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ． 有機化合物
JP7134168B6 (ja) 2016-09-12 2024-02-02 イントラ－セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド 新規使用

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006503847A (ja) * 2002-09-27 2006-02-02 チルドレンズ メディカル センター コーポレーション 神経疾患の治療のための方法および組成物
JP2006006333A (ja) * 2004-06-23 2006-01-12 Henrich Cheng 神経分化誘導方法
JP2008512197A (ja) * 2004-09-08 2008-04-24 スパイナル・モデュレーション・インコーポレイテッド 神経刺激の方法及びシステム
JP2010509399A (ja) * 2006-11-13 2010-03-25 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド 有機化合物
JP2011506321A (ja) * 2007-12-06 2011-03-03 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド 有機化合物
JP2012510992A (ja) * 2008-12-06 2012-05-17 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド 有機化合物

Also Published As

Publication number Publication date
US9545406B2 (en) 2017-01-17
EP3479825B1 (en) 2021-02-17
EP2968338B1 (en) 2019-01-09
EP2968338A2 (en) 2016-01-20
US20200375994A1 (en) 2020-12-03
US20190192519A1 (en) 2019-06-27
EP2968338A4 (en) 2016-12-21
US10682355B2 (en) 2020-06-16
ES2871327T3 (es) 2021-10-28
WO2014145617A3 (en) 2015-01-29
US20170128453A1 (en) 2017-05-11
EP3479825A1 (en) 2019-05-08
JP2020105186A (ja) 2020-07-09
ES2717688T3 (es) 2019-06-24
US11504372B2 (en) 2022-11-22
JP2016518343A (ja) 2016-06-23
US10183023B2 (en) 2019-01-22
WO2014145617A2 (en) 2014-09-18
US20160045507A1 (en) 2016-02-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2019031544A (ja) 新規使用
KR20100094551A (ko) 유기 화합물
KR20090042227A (ko) 유기 화합물
JP7134168B6 (ja) 新規使用
EP3725789B1 (en) 7,8-dihydro-[2h]-imidazo-[1,2-a]pyrazolo[4,3-e]pyrimidin-4(5h)-one derivatives as phosphodiesterase 1 (pde1) inhibitors for treating diseases, disorders or injuries of the central nervous system (cns)
JP7506711B2 (ja) 新規使用
EP4017858A1 (en) Organic compounds

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20181025

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20190903

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20191125

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20200421

A761 Written withdrawal of application

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761

Effective date: 20200603