KR20170048598A - 신규 이미다조피리다진 화합물 및 그의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 식 (I)의 신규 이미다조피리다진 화합물 및 그의 약제학적 수용가능한 염, 이들을 함유하는 약제 조성물, 이들을 제조하는 방법, 및 이들의 실제적인 PI3K 억제효과와 PI3K 억제에 반응성인 질환, 예를 들어, 염증성 질환, 자가면역질환 또는 암의 치료에 있어서의 이들의 잠재적인 용도를 제공한다.
Figure pct00099

Description

신규 이미다조피리다진 화합물 및 그의 용도{Novel Imidazopyridazine Compounds and their Use}
본 발명은 신규 이미다조피리다진 화합물, 그의 약제 조성물, 그의 제조방법 및 용도에 관한 것이다.
PI3K (포스파티딜이노시톨-3-키나제)-매개 신호 경로에 생기는 이상은 각종 악성 종양의 발생 및 진행에 중요한 역할을 하는 것으로 판단된다.
PI3Ks는 PtdIns (포스파티딜이노시톨) 및 포스포이노시타이드 (PtdIns의 포스포릴화 유도체)의 3’-히드록시기를 포스포릴화 하는 지질 키나제류이다. 이들 효소는, 기질 선호도 및 구조에 따라 클래스(I), 클래스(II) 및 클래스(III)의 3종 카테고리로 분류된다. 이들 3종 카테고리 중에서, 클래스(I)은 광범위하게 연구되었다. 클래스(I) PI3Ks는 클래스(IA) 및 클래스(IB)라는 2개의 서브-클래스를 포함한다. 클래스(IA) 촉매 동형체를 암호화하는 3가지 유전자가 있다. 이들 각각은 약 110 kDa의 단백질 산물을 암호화하여 p110 α, p110 β 및 p110δ로 나타낸다. 이들 단백질 산물은 적어도 5개의 동형체 (p85α, p55α, p50α, p85 p110 β 및 p55γ)를 갖는 클래스(IA) 조절 서브유닛과 함께 안정한 이종이량체, 즉, PI3Kα, PI3Kβ 및 PI3Kδ를 형성한다. p101이라는 특이한 조절 서브유닛과 연계되는 단일 클래스(IB) 효소 p110γ가 있다. 이 이량체는 함께 PI3Kγ라고 하기도 한다.
총 4개의 클래스(I) 촉매PI3K 동형체는 모두 체내에서 특징적인 발현 패턴을 나타낸다. P110α 및 p110β는 광범위하게 발현하는 한편, p110γ 및 p110δ는 백혈구에서 주로 발견된다 (Sundstrom TJ. et al, Org. Biomol. Chem., 2009, 7, 840-850).
클래스(IA) PI3K의 P110δ 촉매 서브유닛은 뮤린 B 세포의 성장 및 활성화에 중요한 역할을 할 수 있다. P110δ-결핍 생쥐는 pro-B에서 pre-B 세포로의 전이시 초기 B세포 성장에서 부분적인 차단, 성숙 비장 B세포수의 급격한 감소, 및 성숙 B 세포의 B1 서브종이 거의 존재하지 않는 것을 나타냈다. p110δ-결핍 생쥐의 비장으로부터 분리할 수 있는 소수의 B세포는 BCR (B 세포 수용체) 집락후, 항-IgM으로 증식이 되지 않는다. 또한 다클론 B 세포 마이토겐 지질다당류 및 항-CD40에 대한 반응으로 증식에 실패하기도 한다. p110δ 결핍 생쥐는 또한 TI-2 (T-독립 II형) 항원에 대한 효과적인 항체 반응을 형성하지 못한다 (Okkenhaug K, Science. 2002, 297:1031-4).
암세포에서는 PI3K/AKT 경로 조절장애 및 과활성이 확인되었다. B-세포 성장에서 p110δ의 특이적 역할에 인해, CLL (만성 림프성 백혈병) 및 NHL (비-호지킨 림프종) 같은 B-세포 림프 증식성 장애를 약물의 타겟으로 확보할 수 있다.
PI3Kδ는 T-세포, B-세포, 비만세포, 수지상 세포, 호중구, NK 세포 및 단핵성 포식세포의 신호전달 같은 포유류 면역계 기능에 내부적으로 수반된다. PI3Kδ 억제제나 PI3Kδ 결핍 동물을 이용한 수많은 실험을 통해, PI3Kδ가 호흡기 질환 및 류마티스성 관절염, 예컨대, 알러지성 호흡기 염증 같은 자가면역성 질환 [Nashed BF, et al. Eur J Immunol. 2007;37(2): 416-24] 및 급성 폐손상 [Puri KD, et al. Blood. 2004;103(9): 3448-56]에 중요한 역할을 할 수 있다는 것을 확인하였다. 면역계 기능에 대한 이의 필요 불가결한 역할로 인해, PI3Kδ는 또한 알러지성 반응, 염증성 질환, 염증 매개성 혈관신생, 류마티스성 관절염, 루푸스 등의 자가면역질환, 천식, 폐기종 및 기타 호흡기질환 같은 원치않는 면역반응에 관련된 다수의 질환에 동반되기도 한다.
과거의 연구에서 잠재력과 선택성이 있는 PI3Kδ 억제제인 이델라리시브(CAL-101)가 혈액이상에 기인한 암세포에 대한 폭넓은 항암 활성을 갖는다는 사실이 밝혀졌다 (Vanhaesebroeck B, Cancer Cell, 2014, 25:269-71). WO2005113556, US20130071212, 및 US20140179718 등의 특허 출원에서도 자가면역 질환 및 암, 특히, 혈액암의 치료에 유용한 화합물을 개시하고 있다.
자가면역질환 및 암, 특히, 혈액암 관련한 장애의 치료를 위해, 선택적으로 PI3Kδ를 조절하는 것을 포함하는 PI3K 조절 화합물을 제공한다.
특히 하기의 식 (I)의 화합물:
Figure pct00001
및 그의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체 및/또는 그의 약제학적 수용가능한 염을 제공하며, 여기서 W, R1, R2 및 m은 본원에서 정의한 바와 같다.
또한 식 (I)의 화합물 (예, 본원에 기재된 임의의 화합물) 및/또는 그의 약제학적 수용가능한 염 및 약제학적 수용가능한 부형제(예, 약제학적 수용가능한 담체)를 포함하는 약제 조성물도 제공한다.
또한, 유효량의 식 (I)의 화합물 (예, 본원에 기재된 임의의 화합물) 및/또는 그의 약제학적 수용가능한 염과 PI3K를 접촉시키는 것을 포함하는, 체내 또는 체외에서의 PI3K 활성 억제 방법도 제공한다.
또한 치료가 필요한 대상에게 치료학적 유효량의 식 (I)의 화합물 (예, 본원에 기재된 임의의 화합물) 및/또는 그의 약제학적 수용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서 PI3K의 억제에 반응하는 질환의 치료방법도 제공한다.
PI3K 억제에 반응하는 질환은 염증성 질환, 자가면역질환 및 암에서 선택된다.
또한 PI3K 억제에 반응하는 질환을 치료하기 위하여, 본원에 기재된 식 (I)의 화합물 (예, 본원에 기재된 임의의 화합물) 및/또는 그의 약제학적 수용가능한 염을 제공한다.
또한 PI3K 억제에 반응하는 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서, 본원에 기재된 식 (I)의 화합물 (예, 본원에 기재된 임의의 화합물) 및/또는 그의 약제학적 수용가능한 염의 용도를 제공한다.
본원에 기재된 대상은 인간 또는 동물일 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 대상은 인간이다.
또한, 식 (I)의 화합물의 제조에 이용할 수 있는 식 (II)의 화합물:
Figure pct00002
및/또는 그의 염, 라세미 혼합물 또는 부분입체 이성질체를 제공하며, 여기서, Ar 및 R2는 식 (I)에서 정의한 바와 같고 이들 모두 하기와 같이 정의한다.
도 1은 암컷 위스타 래트에서 용량 및 시간 의존 방식으로 항-IgD 유래 B 세포 활성화에 대한 실시예 1에서 제조한 화합물(4)의 효과를 도시한다. 활성화된B 세포의 데이터는 평균 ±SEM (n=3)로 나타낸다. 혈장 농도 데이터는 평균 ±SD (n=3)로 나타낸다. 데이터는 ANOVA로 분석후, Dunnet’s 시험 대 (비히클+항-IgD) 그룹으로 나타낸다. ##는 p<0.01 대 (비히클+PBS) 그룹을 나타내며, **는 p<0.01 대 (비히클+항-IgD) 그룹을 나타낸다.
도 2는 CIA 위스타 래트의 발 크기에 대한 실시예 1에서 제조한 화합물(4)의 효과를 도시한다. 뒷발 크기를 체적변동유량계로 매일 측정했다. 발 크기 데이터를 평균 ±SEM으로 나타낸다 (정상 래트 그룹에서 n=6, 나머지 래트 그룹에서 n=8). 나머지 그룹은 비히클 대조군, 상이한 용량의 화합물(4) 그룹 (QD) 및 양성 대조군 (QOD) 이다. 평균 발붓기의 그래프 하부면적(AUC)을 시그마스탯 통계 분석 소프트웨어를 이용한 일방향 ANOVA로 분석하고, Fisher’s 최소유의차 (LSD) 검사를 시행하며, p 값을 계산한다. ## 는 p<0.01 대 정상군을 나타내고, **는 p<0.01 대 비히클 대조군을 나타낸다.
정의
본원에서 사용한 바와 같이, 다음의 용어, 구문 및 기호 등은 해당 문맥에서 별도의 표시를 사용하지 않는 이상 일반적으로 하기와 같은 의미를 갖는다.
두 문자나 기호 사이에 있지 않은 중간선 ("-")은 치환체의 부착점을 나타낸다. 예를 들어, -O(C1-4 알킬)는 산소를 통해 부착된다. 그러나, 당업자에게 작용기의 부착점이 명확할 경우, 예컨대, 할로 치환체에서, "-" 기호는 생략할 수도 있다.
별도로 명확히 표시하지 않는 경우, "a", "an" 등의 용어는 하나 이상을 가리킨다.
본원에서 사용한 바와 같이, 용어 "알킬"은 직쇄나 분지쇄의 포화 탄화수소 라디칼을 나타내며, 1 내지 18개의 탄소 원자를 함유하는, 예컨대, 1내지 12개의 탄소원자, 더욱 1 내지 6개의 탄소원자 및 더더욱 1 내지 4개의 탄소원자를 함유하는 라디칼 중에서 선택된다. 예를 들어, "C1-6 알킬"은 "알킬"의 범위에 속하며, 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 알킬을 나타낸다. 알킬기의 예는, 이에 한정되지 않으나, 메틸 ("Me"), 에틸 ("Et"), n-프로필 ("n-Pr"), i-프로필 ("i-Pr"), n-부틸 ("n-Bu"), i-부틸 ("i-Bu"), s-부틸 ("s-Bu") 및 t-부틸 ("t-Bu") 등을 포함한다.
본원에서 사용한 바와 같이, 용어 "알케닐"은 하나 이상, 예컨대, 1, 2 또는 3개의 C=C 이중결합을 가진 것 중에서 선택된, 또한 2 내지 10개, 예컨대, 2 내지 6개의 탄소원자, 더욱이 2 내지 4개의 탄소원자를 가진 것 중에서 선택된 직쇄나 분지쇄의 포화 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 예를 들어, "C2-6 알케닐"은 알케닐 범위에 속하며 2 내지 6개의 탄소원자를 가진 알케닐을 나타낸다. 알케닐기의 예는, 이에 한정되지 않으나, 비닐, 2-프로필 및 2-부테닐을 포함한다.
본원에서 사용한 바와 같이, 용어 "알키닐"은 하나 이상, 예컨대 1, 2 또는 3개의 C=C 3중 결합을 가진 것 및 2 내지 10개의 탄소원자, 예컨대, 2 내지6개의 탄소원자, 더욱 2 내지 4개의 탄소원자를 가진 것 중에서 선택된 직쇄나 분지쇄 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 예를 들어, "C2-6 알키닐"은 1개의 C=C 삼중결합 및 2 내지 6개의 탄소원자를 가진 알키닐을 나타낸다. 알키닐기의 예로는, 이에 한정되지 않으나, 에티닐, 2-프로피닐 및 2-부티닐을 포함한다.
본원에서 사용한 바와 같이, 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 이오도를 포함하고, 본원에서 사용한 바와 같이, 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
본원에서 사용한 바와 같이, 용어 "할로알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 나타내며, 여기서 하나 이상, 예컨대, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 수소원자는 할로겐 원자로 대체되고, 이들 할로겐 원자는 모두 같거나 서로 상이하다. 어떤 구현예에서, 본원에서 사용한 바와 같이, 용어 "할로알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 나타내며, 여기서 2개 이상, 예컨대, 2, 3, 4 또는 5개의 수소원자는 할로겐 원자로 대체되고, 이들 할로겐 원자는 모두 동일하다. 다른 구현예에서, 본원에서 사용한 바와 같이, 용어 "할로알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 나타내며, 여기서 2개 이상의 수소원자, 예컨대, 2, 3, 4 또는 5개의 수소원자는 할로겐 원자로 대체되고, 이들 할로겐 원자는 모두 서로 동일하지 않다. 할로알킬기의 예로는, 이에 한정되지 않으나, -CF3, -CHF2, -CH2CF3 등을 포함한다.
본원에서 사용한 바와 같이, 용어 "알콕시"는 -O-알킬기를 나타내며, 여기서 알킬은 위에서 정의한 바와 같다. 알콕시기의 예로는, 이에 한정되지 않으나, 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, i-프로필옥시, n-부틸옥시, i-부틸옥시, t-부틸옥시, 펜틸옥시, 헥실옥시 및 이들의 이성질체를 포함한다.
본원에서 사용한 바와 같이, 용어 "시클로알킬"은 포화 또는 부분적으로 불포화된 환식 탄화수소 라디칼로서 하나 이상, 예컨대, 1 또는 2개의 고리를 갖고 또한 3 내지 12개, 예컨대, 3 내지 8개, 더욱이3 내지 6개의 탄소원자를 가질 수 있다. 예를 들어, "C3-8 시클로알킬"은 고리에 3 내지 8개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬을 나타낸다. 시클로알킬기의 예로는, 이에 한정되지 않으나, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함한다.
본원에서 사용한 바와 같이, 용어 "아릴"은 단일환식 고리 또는 6 내지 14개의 고리 탄소원자, 예컨대, 6 내지 12개의 고리 탄소원자를 가진 접합 고리의 탄소환식 탄화수소 라디칼을 나타내며, 여기서 적어도 하나의 고리는 방향족이고 다른 고리 중 어느 것도 아래에서 정의하는 헤테로아릴이 아니며, 부착점은 방향족 고리 또는 다른 고리 상에 존재할 수 있다. 아릴기의 예로는, 이에 한정되지 않으나, 페닐, 나프탈레닐, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈레닐, 인데닐, 인다닐, 아줄레닐, 특히 페닐 및 나프탈레닐을 포함한다.
본원에서 사용한 바와 같이, "아릴" 또는 "방향족"은 휘켈(Huckel’s)법에 따른 것으로, 여기서
Figure pct00003
-전자수가 4n+2와 같으며, 이때의n은 0 또는 6을 넘지 않는 양의 정수이다.
여기서 용어 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로환식"은 적어도 하나의 탄소원자와, 추가로 O, S 및 N 중에서 선택된 적어도 하나의 헤테로원자, 예컨대, 1 내지 4개의 헤테로원자, 더욱이1 내지 3개의 헤테로 원자, 또는 더욱이 1개나 2개의 헤테로원자로 이루어지는 4- 내지 12-원 단일환식, 이환식 및 삼환식 포화 및 부분적으로 불포화된 고리 중에서 선택된 고리를 나타낸다. 헤테로사이클릴의 부착점은 헤테로원자나 탄소 상에 존재할 수 있다. "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로환식"은 또한 O, S 및 N 중에서 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 단일환식 고리 또는 접합 고리를 나타내며, 접합 고리의 경우, 적어도 하나의 고리는 O, S 및 N 중에서 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하고, 다른 고리 중에서 헤테로아릴이나 아릴인 것은 없으며, 부착점은 헤테로환식 고리나 다른 고리에 존재할 수 있다.
본원에서 사용한 바와 같이, 용어 "헤테로 아릴"은,
5, 6 또는 7개의 고리 원자, 바람직하게는 6개의 고리 원자를 갖고, 또한 고리에 N, O 및 S (특히 N) 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상, 예를 들어, 1, 2 또는 3개, 예컨대 1개나 2개의 헤테로원자를 함유하며 나머지 고리 원자는 탄소인 단일환식 방향족 탄화수소 라디칼; 및
8 내지 12개의 고리 원자, 예컨대, 9개나 10개의 고리원자를 갖고, 또한 고리에 N, O 및 S (특히 N) 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상, 예를 들어, 1, 2, 3, 또는 4개, 예컨대 1개나 2개의 헤테로원자를 함유하며, 나머지 고리 원자는 탄소인 이환식 방향족 탄화수소로서, 이때 고리 중 적어도 하나는 방향족인 것을 나타낸다. 예를 들어, 이환식 헤테로아릴은 5- 내지6-원 시클로알킬 고리, 헤테로환식 고리 또는 아릴 고리에 접합된 5- 내지 6-원 헤테로환식 방향족 고리를 포함하고, 이때의 부착점은 헤테로방향족 고리나 시클로알킬 고리/헤테로환식 고리/아릴 고리 상에 존재할 수 있다.
헤테로아릴기의 S 및 O 원자의 총수가 1을 초과하면, 이들 헤테로원자는 서로 인접하지 않는다.
헤테로아릴기는 또한 N 헤테로원자가 N-산화물, 예컨대, 피리미디닐 N-산화물로서 생성되는 종류의 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 고리에서 헤테로원자가 N 원자인 "헤테로아릴"은 질소함유 헤테로아릴로 정의한다. 질소함유 헤테로아릴기는 또한 N 헤테로원자가 N-산화물, 예컨대, 피리딜 N-산화물로 생성되는 종류의 것을 포함한다.
헤테로아릴기의 예로는, 이에 한정되지 않으나, 피리딜, 피리딜 N-옥사이드; 피라지닐; 피리미디닐, 피라졸릴; 이미다졸릴; 옥사졸릴; 이속사졸릴; 티아졸릴; 이소티아졸릴; 티아디아졸릴; 테트라졸일; 트리아졸릴; 티에닐; 푸릴; 피라닐; 피롤릴; 피리다지닐; 벤조[d]티아졸릴, 벤조디옥솔릴, 예컨대 벤조[d][1,3]디옥솔릴; 벤즈옥사졸릴, 예컨대 벤조[d]옥사졸릴; 이미다조피리딜, 예컨대 이미다조[1,2-a]피리딜; 트리아졸로피리딜, 예컨대 [1,2,4]트리아졸로[4,3-a] 피리딜 및 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a] 피리딜; 인다졸릴, 2H-인다졸릴; 피롤로피리미디닐, 예컨대 피롤로[3,4-d] 피리미디닐, 7H-피롤로[2,3-d] 피리미디닐; 피라졸로피리미디닐, 예컨대 피라졸로[1,5-a]피리미디닐 테트라졸로피리딜, 예컨대 테트라졸로[1,5-a]피리딜; 벤조티에닐; 벤조푸릴; 벤조이미다졸리닐; 인돌릴; 인돌리닐; 푸리닐, 예컨대 9H-푸리닐 및7H-푸리닐; 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-l테트라히드로퀴놀리닐 및 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀리닐 등을 포함한다.
질소함유 헤테로아릴기의 예로는, 이에 한정되지 않으나, 피롤릴; 피라졸릴; 이미다졸릴; 피리딜; 피라지닐; 피리미디닐, 피리미디닐 N-옥사이드; 피리다지닐; 피롤로피리미디닐, 예컨대 피롤로[3,4-d] 피리미디닐, 7H-피롤로[2,3-d] 피리미디닐; 푸리닐, 예컨대9H-푸리닐 및 7H-푸리닐; 퀴놀리닐; 인돌릴; 및 인다졸릴 등을 포함한다.
본원에서 사용한 바와 같이, "히드록실"은 -OH 라디칼을 나타낸다.
본원에서 사용한 바와 같이, "메르캅토"는 -SH 라디칼을 나타낸다.
본원에서 사용한 바와 같이, "옥소"는 =O 라디칼을 나타낸다.
본원에서 사용한 바와 같이, "카복실"은 -C(O)-OH 라디칼을 나타낸다.
본원에서 사용한 바와 같이, "시아노"는 -CN 라디칼을 나타낸다.
구조식에 "별표(*)"가 포함된 경우, 이 구조식으로 나타낸 화합물은 키랄 화합물, 즉, R-배열이나 S-배열의 화합물이다. 화합물의 배열은 다양한 분석기술, 예를 들어, 당업자가 통상의 프로토콜에 따라 단결정 X-선 결정학 및/또는 광학 편광측정법을 이용하여 결정할 수 있다.
본원에서 사용한 바와 같이, 용어 "임의의" 또는 "임의적으로"는 후속 기재되는 치환 패턴, 이벤트 또는 환경이 발생하거나 발생하지 않을 수도 있음을 뜻하며, 또한 치환 패턴이 발생하는 경우 및 일어나지 않은 경우도 상기의 정의에 포함된다. 예를 들어, "임의로 치환된 알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 "치환되지 않은 알킬" 및 "치환된 알킬"을 모두 포함한다. 당업자라면 하나 이상의 치환체를 함유하는 임의의 작용기에 대해서, 이러한 작용기가 입체구조적으로 비현실적이거나, 화학적으로 부정확하거나, 실제로 합성할 수 없거나 및/또는 본래 불안정한 임의의 치환 또는 치환 패턴을 도입하려는 것이 아니라는 사실을 이해할 것이다.
본원에서 사용한 바와 같이, 용어 "치환된" 또는 "…으로 치환된"은 지정된 원자나 작용기 상의 하나 이상의 수소를 치환체의 해당 작용기 중에서 선택된 하나 이상의 작용기로 대체하는 것을 말하며, 단 상기의 지정된 원자의 정상적인 원자가를 초과하지 않아야 한다. 치환체가 옥소 (즉, =O)이면, 단일 원자 상의 2개의 수소가 옥소로 대체된다. 치환체 및/또는 변형체의 조합은 이러한 조합을 통해 화학적으로 정확하고 안정한 화합물이 생성될 때만 허용될 수 있다. 화학적으로 정확하고 안정한 화합물이란, 화합물의 화학구조를 확인할 수 있는 반응 혼합물로부터 분리해도 충분히 생존할 수 있을 정도로, 또한 적어도 하나의 실제 용도를 갖는 작용제 형태로 후속 제형화 과정을 거칠 수 있을 정도로 우수한 내성을 가진 화합물을 뜻한다.
별도로 명시하지 않으면, 치환체는 코어 구조라고 명명한다. 예를 들어, (시클로알킬)알킬을 가능한 치환체로 제시하는 경우, 코어 구조에 대한 이 치환체의 부착점은 알킬 부위에 있는 것으로 이해해야 한다.
본원에서 사용한 바와 같이, 용어 "하나 이상의 치환체로 치환된"은 지정된 원자나 작용기 상의 하나 이상의 수소가 독립적으로 치환체의 해당 작용기로부터 선택된 하나 이상의 작용기로 대체되는 것을 말한다. 일부 구현예에서, "하나 이상의 치환체로 치환된"은 지정된 원자나 작용기가 치환체의 해당 작용기로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환되는 것을 말한다.
당업자 ("person of ordinary skill in the art, POSITA")라면, 식 (I)의 화합물 중 어떤 것은 하나 이상의 키랄 중심을 함유하고 따라서 2개 이상의 입체이성질체 형태로 존재하는 것을 이해할 것이다. 이들 이성질체의 라세미체, 하나의 거울상 이성질체에 농축된 개별 이성질체 및 혼합물, 2개의 키랄 중심이 있는 부분입체 이성질체, 및 특이적 부분입체 이성질체가 부분적으로 농축된 혼합물 등이 본 발명의 범위에 포함된다. POSITA는 본 발명이 식 (I)의 화합물의 개별 입체이성질체 (예. 거울상 이성질체), 라세미 혼합물 또는 부분분해된 혼합물을 모두 포함하고, 적절하게는, 개별적인 호변 이성질체를 포함하는 것을 이해할 것이다.
다시 말하면, 일부 구현예에서 본 발명은 다양한 입체이성질체들의 순도 즉, 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체 순도를 다양한 "ee" 이나 "de"로 포함하는 화합물을 제공한다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물 (예, 본원에 기재된 바와 같이)은 적어도 60% ee (예, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9% ee, 또는 이들 열거한 값들 사이의 범위)의 거울상 이성질체 순도를 갖는다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물 (예, 본원에 기재된 바와 같이)은 99.9% ee 초과하여 최고100% ee. 까지의 거울상 이성질체 순도를 갖는다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물 (예, 본원에 기재된 바와 같이)은 적어도 60% de (예, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9% de, 또는 이들 열거한 값들 사이의 범위)의 부분입체 이성질체 순도를 갖는다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물 (예, 본원에 기재된 바와 같이)은 99.9% de 초과의 부분입체 이성질체 순도를 갖는다.
용어 "거울상 이성질체 잉여(enantiomeric excess)" 또는 "ee"은 다른 성분에 비해 하나의 거울상 이성질체가 얼마나 존재하는지를 가리키는 것이다. R 및 S 거울상 이성질체의 혼합물에서, 거울상 이성질체 잉여의 백분율은
Figure pct00004
으로 정의하며, 여기서 R 및 S는 혼합물내의 거울상 이성질체 각각의 몰 또는 중량 비율을 나타내고 R + S = 1 이다. 키랄 물질의 광학 회전에 관한 지식에 따르면, 거울상 이성질체 잉여 백분율은 ([a]obs/[a]max)*100과 같이 정의되고, 여기서 [a]obs는 거울상 이성질체 혼합물의 광학 회전이며, [a]max는 순수 거울상 이성질체의 광학 회전이다.
용어 "부분입체 이성질체 잉여" 또는 "de"는 다른 성분에 비해 하나의 부분입체 이성질체가 얼마나 존재하는지를 가리키는 것이며, 상기의 거울상 이성질체 잉여의 경우와 유사하게 정의된다. 따라서, 부분입체 이성질체 D1 및 D2의 혼합물의 경우, 부분입체 이성질체 잉여 백분율은
Figure pct00005
와 같이 정의되고, 여기서 D1 및 D2는 혼합물내의 부분입체 이성질체 각각의 몰 또는 중량비율이며, D1 + D2 = 1이다.
부분입체 이성질체 및/또는 거울상 이성질체 잉여량은 POSTA가 인지한 통상의 프로토콜에 따라 NMR 분광법, 키랄 컬럼 크로마토그래피 및/또는 광학 편광측정법 등을 포함한 다양한 분석기술로 결정할 수 있다.
라세미체를 그대로 사용하거나 각각의 개별 이성질체로 분해할 수도 있다. 분해시 입체화학적으로 순수한 화합물이나 하나 이상의 이성질체에 농축된 혼합물을 제공할 수 있다. 이성질체 분리법은 당해 분야에 공지되어 있으며, (cf. Allinger N. L. and Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry ", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) 키랄 흡착제를 이용하는 크로마토그래피법 같은 물리적 방법을 포함한다. 각각의 이성질체는 키랄 선구물질로부터 키랄 형태로 제조할 수 있다. 또는, 키랄산과 함께10-캄포술폰산, 캄포산, 알파-브로모캄포산, 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 말릭산, 피롤리돈-5-카복실산 등의 개별 거울상 이성질체 같은 부분입체 이성질체 염을 형성하고, 이 염을 분별 결정화하고, 분해된 염기 중 하나 또는 양쪽 모두를 유리화하고, 임의적으로 상기의 공정을 반복함으로써, 혼합물로부터 개별의 이성질체를 화학적으로 분리할 수 있으며, 이에따라 실질적으로 이들 중 어느 하나 또는 양쪽 모두 유리된 것, 즉, 예를 들어 중량을 기준으로 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 99.5%의 광학 순도를 갖는 형태의 원하는 입체이성질체를 수득할 수 있다. 또는, POSIT에게 공지된 바와 같이, 키랄 보조제가 화학적으로 제거되어 순수한 거울상 이성질체를 제공한 후, 라세미체를 키랄 화합물(보조제)에 공유결합시켜 크로마토그래피 또는 분별결정으로 분리할 수 있는 부분입체 이성질체를 생성할 수 있다.
또한, 하기에 기재되고 본원에서 예시한 특정 화합물의 약제학적 수용가능한 염과 같은 식 (I)의 화합물의 약제학적 수용가능한 염 및 이러한 염을 이용하는 방법도 제공한다.
"약제학적 수용가능한 염"은 식 (I)의 화합물의 유리산 또는 염기의 염을 말하는 것으로, 무독성, 생물학적 허용성, 또는 대상에 투여할 생물학적 적합성이 있는 염이다. 예를 들어, 통상적으로 문헌을 참조한다 (S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19, and Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Stahl and Wermuth, Eds., Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002).
"약제학적 수용가능한 염"은, 이에 한정되지 않으나, 식 (I)의 화합물과 무기산에 의해 형성된 산 부가염, 예컨대, 염화수소, 브롬화수소, 탄산염, 중탄산염, 인산염, 황산염, 아황산염, 질산염 등; 및 유기산과 함께 형성된 산 부가염, 예컨대, 포름산염, 아세트산염, 말산염, 말레산염, 푸마르산염, 타르타르산염, 숙신산염, 시트르산염, 락트산염, 메탄술폰산염, p-톨루엔 술폰산염, 2-히드록시에틸 술폰산염, 벤조산염, 살리실산염, 스테아르산염 등; 및 HOOC-(CH2)n-COOH의 일반식을 가진 알칸-디카복실산과의 염으로서, 여기서 n은 0 내지 4인 염 등을 포함한다. 또한, "약제학적 수용가능한 염"은 산 모이어티(moiety; 성분)를 수용하는 식 (I)의 화합물과 약제학적 수용가능한 양이온, 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알루미늄, 리튬 및 암모늄에 의해 형성되는 염기 부가염을 포함한다. 수득된 약제학적 수용가능한 염내의 산 또는 양이온에 대한 식 (I)의 화합물의 몰비는, 이에 한정되지 않으나, 1:1, 1:2, 1:3 및 1:4 이다.
또한, 본원에 기재된 화합물이 산 부가염 형태로 수득되는 경우, 산 부가염의 용액을 염기화함으로써 유리 염기를 수득할 수 있다. 반대로, 산물이 유리 염기인 경우, 염기 화합물로부터 산 부가염을 제조하는 종래의 방법에 따라, 상기의 유리 염기를 적절한 용매에 용해하고 이 용액을 산으로 처리함으로써 산 부가염, 특히 약제학적 수용가능한 산 부가염을 제조할 수 있다. POSITA는 무독성 약제학적 수용가능한 산 부가염을 제조하기 위해 과도한 실험을 수행하지 않고도 사용할 수 있는 다양한 합성방법을 인지할 것이다.
용어 "용매화물"은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매를 함유하는 용매 부가 형태를 말한다. 일부의 화합물은 고체 상태의 용매 분자를 정해진 몰비로 포집하는 경향이 있으며, 이에 의해 용매화물이 형성된다. 용매가 물인 경우, 형성되는 용매화물은 수화물이며, 용매가 알코올인 경우, 형성되는 용매화물은 알코올화물이다. 수화물은 하나 이상의 물 분자가 물이 분자 상태, 즉 H2O의 형태를 유지하는 물질과 조합함으로써 형성되고, 이러한 조합에 의해 1종 이상의 수화물, 예를 들어, 반수화물, 일수화물 및 이수화물 등과 더불어 다양한 수화물을 형성할 수 있다.
본원에서 사용한 바와 같이, 용어 "작용기", "라디칼" 및 "모이어티" 등은 동등한 의미로 사용되며, 분자의 다른 단편에 부착되는 분자의 작용기나 단편을 가리키는 것이다.
용어 "활성 성분"은 생리활성을 가진 화학물질을 가리키는데 사용된다. 일부 구현예에서, "활성 성분"은 약제학적 유용성이 있는 화학물질이다. 미국에서 실용되는 약제학적 활성은 체외 또는 체내의 적절한 사전 임상분석에 따라 확립할 수 있다. 미국 FDA 같은 단속기관이 수용하기에 충분한 약제학적 활성은 사전 임상연구보다 더 높은 기준이다. 이러한 높은 약제학적 활성 기준은 일반적으로 사전 임상연구 결과로는 성공을 예측할 수 없는 수준으로서, 인간에 대한 적절한 및 성공적인 무작위 이중안검 대조군 임상실험을 통해서만 상기 기준을 확립할 수 있다.
치료 효능을 달성하는 측면에서 질환이나 장애를 "치료하는", "치료하다" 또는 "치료"란 용어는, 질환이나 장애, 질환이나 장애의 증세 또는 질환이나 장애에 걸리기 쉬운 소인(predisposition)을 치료, 치유, 경감, 완화, 변동, 해결, 개선, 향상 또는 이에 영향을 미치기 위한 목적으로, 1종 이상의 약제학적 물질, 특히 식 (I)의 화합물 및/또는 본원에 기재된 그의 약제학적 수용가능한 염을 대상, 예컨대, 질환이나 장애가 있거나, 질환이나 장애의 증세가 있거나 또는 질환이나 장애에 걸리기 쉬운 소인이 있는 인간 대상에게 투여하는 것을 말한다.
화학 반응 측면에서 "처리하는", "접촉하는" 또는 "반응하는"이란 용어는 적절한 조건하에 2종 이상의 시약을 첨가 또는 혼합하여 해당 산물 및/또는 원하는 산물을 생성하는 것을 말한다. 해당 산물 및/또는 원하는 산물을 생성하는 반응은, 초기에 첨가한 이들 2가지 시약의 조합으로부터 직접적인 결과를 가져올 필요는 없으며, 혼합물에 생성되는1종 이상의 중간체가 존재하고, 최종적으로는 해당 산물 및/또는 원하는 산물을 형성하게 되는 경우도 있음을 이해해야 한다.
본원에서 사용한 바와 같이, 용어 "유효량"은 질환이나 장애의 치료가 필요한 환자에게 있어서 일반적으로 PI3K 활성에 의해 조정된 치료 효능을 야기하는데 충분한 PI3K 억제제의 양 또는 용량을 말한다. 본 명세서에서 활성 성분의 유효량 또는 유효 용량은 모델링, 용량 증가 연구 또는 임상실험 등의 방법 및 여러가지 요인들, 예컨대, 투여나 약물전달의 방식이나 경로, 작용제의 약동학, 질환이나 장애의 중증도 및 과정, 대상의 과거나 현재의 치료상황, 대상의 건강 상태 및 약물반응성, 또한 주치의의 판단 결정 등을 고려하여 알아낼 수 있다. 말하자면, 유효량을 알아내는 것은 미국의 경우 통상적으로 사전 임상실험을 통해서는 예견할 수 없다. 실제로, 무작위 이중안검 대조군 임상실험에서 복용량을 최초 사용한 후 신규의 예견할 수 없는 투약 방식을 개발하는 경우, 복용량을 충분히 예견할 수 없다.
실험적인 용량은 매일1회 또는 수회 분할 복용 단위 (예, BID, TID, QID)로서1일 대상의 체중 1kg 당 활성작용제 약 0.0001 내지 약 200 mg범위이며, 예컨대, 약 0.001 내지 100 mg/kg/일, 약 0.01 내지 35 mg/kg/일 또는 약 0.1 내지 10 mg/kg/일이다. 체중이 70-kg인 사람인 경우, 적정 복용량의 예시적인 범위는 약 0.05 내지 약 7 g/일 또는 약 0.2 내지 약 5 g/일이다. 일단 환자의 질환이나 장애가 개선되면, 용량을 조정하여 치료 관리할 수 있다. 예를 들어, 복용량이나 투약 횟수 또는 양쪽 모두를 증세에 대한 함수로서 원하는 치료 효과를 유지하는 수준까지 감소시킬 수 있다. 물론, 증세가 적정 수준까지 완화되었다면 치료를 중단할 수 있다. 그러나, 환자 측에서 증세의 재발로 인해 장기간 간헐적 치료를 요구할 수도 있다.
"억제"나 "억제하는"이란 용어는 생리활성이나 과정의 기준이 되는 활성작용의 감소를 가리킨다. 용어 "PI3K 활성의 억제"는 본원의 목적인 실제의 약제학적 활성이며, 식 (I)의 화합물 및/또는 본원에 기재된 그의 약제학적 수용가능한 염의 존재에 대한 직접 또는 간접적인 반응으로서 PI3K 활성의 감소를 나타내고, 이는 식 (I)의 화합물 및/또는 그의 약제학적 수용가능한 염이 없을 때의 PI3K 활성에 대한 상대적 효과이다. 이러한 활성의 감소는 식 (I)의 화합물 및/또는 본원에 기재된 그의 약제학적 수용가능한 염이 PI3K와 직접 상호작용하거나, 식 (I)의 화합물 및/또는 본원에 기재된 그의 약제학적 수용가능한 염이 하나 이상의 다른 요인과 상호작용하여 이것이 PI3K 활성에 영향을 미치기 때문이다. 예를 들어, 식 (I)의 화합물 및/또는 본원에 기재된 그의 약제학적 수용가능한 염이 존재하면, PI3K에 직접 결합하거나, PI3K 활성을 저하시키는 다른 요인에 (직접 또는 간접적으로) 작용하거나, 또는 세포나 장기에 존재하는 PI3K의 양을 (직접 또는 간접적으로) 줄여서 PI3K 활성을 감소시킬 수도 있다.
본원에서 사용한 바와 같이, 용어 "대상"은 포유동물 및 비 포유동물을 말한다. 포유동물은 포유류에 속하는 일원을 말하며, 한정되지 않으나, 인간; 인간외 영장류, 예컨대, 침팬지 및 기타 유인원 및 원숭이종; 소, 말, 양, 염소 및 돼지 등의 사육 동물; 토끼, 개 및 고양이 등의 가축; 래트, 생쥐 및 기니아픽 등의 설치류를 포함한 실험실 동물 등을 포함한다. 비 포유류 동물의 예로는, 이에 한정되지 않으나, 조류 등을 포함한다. 용어 "대상"은 특별한 연령이나 성별을 정하지 않는다. 일부 구현예에서 상기 대상은 인간이다.
일반적으로 본원에서 사용한 바와 같이, 용어 "약"은 명시된 값 전후의 수치를 20%의 변동율로 조정한 것이다.
특별한 정의없이 본원에서 사용하는 과학 기술 용어들은 본 발명이 속하는 분야의 POSITA가 통상적으로 이해하는 의미를 갖는다.
본 명세서의 하나의 구현예는 하기 식 (I)의 화합물:
Figure pct00006
및/또는 그의 약제학적 수용가능한 염, 및/또는 그의 용매화물, 라세미체 혼합물, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 호변 이성질체를 제공하며, 여기서
Ar은 아릴이나 헤테로아릴이고, 이들 각각은 듀테륨, 할로, -CN, -OH, -SH, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, -O(C1-6 알킬), -(C1- 6알킬)OH, -NH2, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6 알킬)(C1-6 알킬) 및 -S(O)2(C1-6 알킬) 중에서 선택된 하나 이상의 작용기로 임의 치환되며;
W는 헤테로아릴 및 -N(R3)헤테로아릴 중에서 선택되고 이때의 헤테로아릴은 할로, -CN, -OH, -SH, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, -O(C1-6 알킬), -(C1-6 알킬)OH, -NH2, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)(C1- 6알킬), -COOH, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-6알킬), -C(O)N(C1-6 알킬)(C1-6 알킬), - SO2(C1-6 알킬), 페닐 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴 중에서 선택된 하나 이상의 작용기로 임의 치환되며; W의 치환체로서 여기서 페닐이나 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 각각 할로, -CN, -OH, -SH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -O(C1-6 알킬), -(C1-6 알킬)OH, -NH2, -NH(C1-6 알킬) 및 -N(C1-6 알킬)(C1-6 알킬) 중에서 선택된 하나 이상의 작용기로 임의 치환되고;
R1은 독립적으로 H, 할로, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -(C1-6 알킬)OH, -(C1-6 알킬)O(C1-6 알킬) 및 C2-6 알키닐 중에서 선택되며;
R2는 H, C1-6 알킬 및 C3-8시클로알킬 중에서 선택되고, H를 제외한 이들 각각은 할로, -CN, C1- 6알킬, C1-6 할로알킬 및 -OH 중에서 선택된 하나 이상의 작용기로 임의 치환되며;
R3은 H 또는 C1-6 알킬이고;
m은 1 또는 2가다.
식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서 W는 질소함유 헤테로아릴 또는 -N(R3) 질소함유 헤테로아릴이고, 이때의 질소함유 헤테로아릴은 할로, -CN, -OH, -SH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -O(C1-6 알킬), -(C1-6 알킬)OH, -NH2, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)(C1-6 알킬), -COOH, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-6 알킬), -C(O)N(C1-6 알킬)(C1-6 알킬), -SO2(C1-6 알킬), 페닐 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴 중에서 선택된 하나 이상의 작용기로 임의 치환되며; W의 치환체로서 상기 페닐이나 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 각각 할로, -CN, -OH, -SH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -O(C1-6 알킬), -(C1-6 알킬)OH, -NH2, -NH(C1-6 알킬) 및 -N(C1-6 알킬)(C1-6 알킬) 중에서 선택된 하나 이상의 작용기로 임의 치환된다.
식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서 W는 질소함유 헤테로아릴 또는 -N(R3) 질소함유 헤테로아릴이고, 이때의 질소함유 헤테로아릴은 플루오로, 클로로, 브로모, -CN, -OH, -SH, C1-6 알킬, C1- 6할로알킬, -NH2, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)(C1-6 알킬), -COOH, -C(O)NH2, 페닐 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴 중에서 선택된 하나 이상의 작용기로 임의 치환되고; W의 치환체로서 상기 페닐이나 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 각각 할로, -OH, C1-6 알킬 및 -O(C1-6 알킬) 중에서 선택된 하나 이상의 작용기로 임의 치환된다.
식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서 상기 질소함유 헤테로아릴은 피리미디닐, 피롤로피리미디닐 및 푸리닐이다.
식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서W는
Figure pct00007
중에서 선택되고, 이들 각각은 플루오로, 클로로, 브로모, -CN, -OH, -SH, C1-6 알킬, C1- 6할로알킬, -NH2, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)(C1-6 알킬), -COOH, -C(O)NH2, C(O)NH(C1-6 알킬), 페닐 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴 중에서 선택된 하나 이상의 작용기로 임의 치환되고; W의 치환체로서 상기 페닐이나 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 각각 할로, -CN, -OH, -SH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -O(C1-6 알킬), -(C1-6 알킬)OH, -NH2, -NH(C1-6 알킬) 및 -N(C1-6 알킬)(C1-6 알킬) 중에서 선택된 하나 이상의 작용기로 임의 치환된다.
식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, W는
Figure pct00008
이고, 이는 플루오로, 클로로, 브로모, -CN, -OH, -SH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -NH2, -NH(C1- 6알킬), -N(C1- 6알킬)(C1-6 알킬), -COOH, -C(O)NH2, 페닐 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴 중에서 선택된 하나 이상의 작용기로 임의 치환되고; W의 치환체로서 상기 페닐이나 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 각각 할로, -OH, C1-6 알킬 및 -O(C1-6 알킬) 중에서 선택된 하나 이상의 작용기로 임의 치환된다.
식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, W 는
Figure pct00009
중에서 선택되고, 이들 각각은 클로로, -CN, -NH2, -NH(C1-6 알킬), -COOH, -C(O)NH2, 페닐, 피리딜, 옥사디아졸릴, 피라졸릴 및 테트라졸일 중에서 선택된 하나 이상의 작용기로 임의 치환되며; 상기 페닐, 피리딜, 옥사디아졸릴, 피라졸릴 또는 테트라졸일은 각각 할로, -OH, C1-6 알킬 및 -O(C1-6 알킬) 중에서 선택된 하나 이상의 작용기로 임의 치환된다.
식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, W는
Figure pct00010
이고, 이는 클로로, -CN, -NH2, NH(C1-6 알킬), -COOH, -C(O)NH2, 페닐, 피리딜, 옥사디아졸릴, 피라졸릴 및 테트라졸일 중에서 선택된 하나 이상의 작용기로 임의 치환되며; 상기 페닐, 피리딜, 옥사디아졸릴, 피라졸릴 또는 테트라졸일은 각각 할로, -OH, C1-6 알킬 및 -O(C1-6 알킬) 중에서 선택된 하나 이상의 작용기로 임의 치환된다.
식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, Ar은 페닐, 나프틸, 피리딜, 피라졸릴, 퀴놀릴, 티에닐, 벤조티아졸릴, 인돌릴 및 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐 중에서 선택되고, 이들 각각은 듀테륨, 할로, -CN, C1-6 알킬, -(C1-6 알킬)OH, C1- 6할로알킬 및 -S(O)2(C1-6 알킬) 중에서 선택된 하나 이상의 작용기로 임의 치환된다.
식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, Ar은 페닐이나 피리딜이고, 이들 각각은 할로, -CN 및 C1-6 할로알킬 중에서 선택된 하나 이상의 작용기로 임의 치환된다.
식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, Ar은 페닐이나 피리딜이고, 이들 각각은 하나 이상의 할로로 임의 치환되며, 특히 하나 이상의 플루오로로 임의 치환된다.
식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, R1은 독립적으로 H, 할로, -CN 및 C1-6 알킬 중에서 선택된다.
식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, R2는 C1-6 알킬, 특히 C1-4 알킬, 더 나아가 메틸안데틸이다.
식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, R3은 H 이다.
식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, m은 1 이다.
식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 식 (I)은 식 (I-1)이다.
Figure pct00011
식 (I-1)의 화합물의 일부 구현예에서, W는 질소함유 헤테로아릴 또는 -N(R3) 질소함유 헤테로아릴이고, 상기의 질소함유 헤테로아릴은 플루오로, 클로로, 브로모, -CN, -OH, -SH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -NH2, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)(C1-6 알킬), 페닐 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴 중에서 선택된 하나 이상의 작용기로 임의 치환된다.
식 (I-1)의 화합물의 일부 구현예에서, 상기 질소함유 헤테로아릴은 피리미디닐, 피롤로피리미디닐 및 푸리닐 중에서 선택된다.
식 (I-1)의 화합물의 일부 구현예에서, W는
Figure pct00012
중에서 선택되고, 이들 각각은 플루오로, 클로로, 브로모, -CN, -OH, -SH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -NH2, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)(C1-6 알킬), 페닐 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴 중에서 선택된 하나 이상의 작용기로 임의 치환된다.
식 (I-1)의 화합물의 일부 구현예에서, W는
Figure pct00013
중에서 선택되고, 이들 각각은 -CN, -NH2 및 테트라졸일 중에서 선택된 하나 이상의 작용기로 임의 치환된다.
식 (I-1)의 화합물의 일부 구현예에서, W는
Figure pct00014
이고, 이는 플루오로, 클로로, 브로모, -CN, -OH, -SH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -NH2, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)(C1-6 알킬), 페닐 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴 중에서 선택된 하나 이상의 작용기로 임의 치환된다.
식 (I-1)의 화합물의 일부 구현예에서, W 는
Figure pct00015
이고, 이는 -CN, -NH2, 및 테트라졸일 중에서 선택된 하나 이상의 작용기로 임의 치환된다.
식 (I-1) 화합물의 일부 구현예에서, Ar은 페닐, 나프틸, 피리딜, 피라졸릴, 퀴놀릴, 티에닐 및 벤조티아졸릴 중에서 선택되며, 이들 각각은 할로, -CN, C1-6 알킬, -(C1-6 알킬)OH, 및 C1- 6할로알킬 중에서 선택된 하나 이상의 작용기로 임의 치환된다.
또한, 실험 부문에서 나열한 바와 같은 화합물 (1) 내지 (9) 및 (11) 내지 (82)로부터 선택한 화합물 및/또는 그의 약제학적 수용가능한 염을 제공한다.
다른 측면에서, 식 (I)의 화합물 (예, 본원에 기재된 임의의 화합물) 및/또는 그의 약제학적 수용가능한 염과 적어도 하나의 약제학적 수용가능한 부형제 (예, 약제학적 수용가능한 담체)를 포함하는 약제 조성물을 제공한다.
또다른 측면에서, 유효량의 식 (I)의 화합물 (예, 본원에 기재된 임의의 화합물) 및/또는 그의 약제학적 수용가능한 염과 PI3K를 접촉시키는 것을 포함하는 체내 또는 체외 PI3K 활성 억제방법을 제공한다.
또다른 측면에서, 유효량의 식 (I)의 화합물 (예, 본원에 기재된 임의의 화합물) 및/또는 그의 약제학적 수용가능한 염과 또한 PI3K 활성을 억제하는데 효과적인 적어도 하나의 약제학적 수용가능한 부형제 (예, 약제학적 수용가능한 담체)를 포함하는 약제 조성물과 PI3K를 접촉시키는 것을 포함하는 체내 또는 체외 PI3K 활성 억제방법을 제공한다.
또다른 측면에서, 치료가 필요한 대상에게 이 대상의 PI3K를 억제하는데 효과적인 양으로 식 (I)의 화합물 (예, 본원에 기재된 임의의 화합물) 및/또는 그의 약제학적 수용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상의 PI3K 억제에 반응하는 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
또다른 측면에서, 치료가 필요한 대상에게 이 대상의 PI3K를 억제하는데 효과적인 양으로 식 (I)의 화합물 (예, 본원에 기재된 임의의 화합물) 및/또는 그의 약제학적 수용가능한 염과 또한 적어도 하나의 약제학적 수용가능 한 부형제 (예, 약제학적 수용가능한 담체)를 포함하는 약제 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상의 PI3K 억제에 반응하는 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
또다른 측면에서, 상기 대상의 PI3K를 억제함으로써 이 PI3K의 억제에 반응하는 질환의 치료에 사용하는, 식 (I)의 화합물 (예, 본원에 기재된 임의의 화합물) 및/또는 본원에 기재된 그의 약제학적 수용가능 염의 용도를 제공한다.
또다른 측면에서, PI3K의 억제에 반응하는 질환을 치료하는 약제의 제조에 사용하는, 식 (I)의 화합물 (예, 본원에 기재된 임의의 화합물) 및/또는 본원에 기재된 그의 약제학적 수용가능 염의 용도를 제공한다.
일부 구현예에서, 상기 PI3K의 억제에 반응하는 질환은 염증성 질환, 자가면역질환 또는 암이다.
일부 구현예에서, 상기 염증성 질환 또는 자가면역질환은 류마티스 관절염, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 알러지성 비염, 천식, 루푸스, 전신 루푸스 홍반, 건선 및 다발성 경화증 중에서 선택된다.
일부 구현예에서, 상기 암은 고형암 또는 백혈병, 다발성 골수종 (MM) 및 림프종 중에서 선택되는 혈액암이다.
일부 구현예에서, 상기 백혈병은 급성 림프성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 림프성 백혈병 (CLL) 및 만성 골수성 백혈병 (CML) 중에서 선택된다.
일부 구현예에서, 상기 림프종은 호지킨 림프종, 비 호지킨 림프종(NHL), 외투세포 림프종(MCL), 소포 림프종, B-세포 림프종, T-세포 림프종 및 광범위 B-대세포 림프종 (DLBCL) 중에서 선택된다.
또다른 측면에서, 식 (II)의 화합물 및/또는 그의 염, 및/또는 그의 라세미 혼합물이나 거울상 이성질체를 제공하며, 이는 식 (I)의 화합물 (예, 본원에 기재된 임의의 화합물)의 제조에 사용할 수 있다.
Figure pct00016
여기서, Ar 및 R2는 식 (I)의 화합물에서 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, 식 (II)의 화합물 및/또는 그의 염을:
Figure pct00017
Figure pct00018
중에서 선택한다.
개시된 구현예의 합성 방법
본원에 기재된 식 (I)의 화합물 및 본원에 기재된 그의 약제학적 수용가능 한 염은 본 출원의 명세서와 함께 당해 분야의 공지된 방법에 따라 통상적으로 이용되는 출발 물질로부터 합성될 수 있다. 다음의 반응식은 본원에 기재된 화합물 중 일부의 일반적인 조제방법을 예시한다.
반응식 (I)
Figure pct00019
상기 반응식 (I)에 나타낸 바와 같이, 식 (i-1)의 화합물이 N,O-디메틸히드록실아민과 반응하여 식 (i-2)의 아미드 화합물을 제공한다. 식 (i-2)의 화합물과 M-H의 반응으로 식 (i-3)의 화합물을 얻고 적절한 팔라듐 촉매의 존재하에 식 (ArB(OH)2)의 화합물 (Ar은 본원에서 정의된 바와 같다)과 스즈키(Suzuki) 결합을 통해 식 (i-4)의 화합물을 형성한다. Pd-촉매화 C-C 결합반응은 Pd(OAc)2, Pd(dppf)Cl2, Pd(PPh3)4 또는 Pd2(dba)3 등의 촉매를 사용하여 DMF, ACN, THF 또는 DMSO 등의 적절한 극성 용매 및 TEA, DIPEA, Cs2CO3, KOAc 등의 적절한 염기하에 수행될 수 있다. 다음에, 하기의 반응이 수행된다:
1) 적절한 조건하에 식 (i-4)의 화합물과 그리나르 시약 (알킬 마그네슘 할라이드)의 반응으로 식 (i-5)의 화합물을 형성하며, 이는 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드와의 축합반응 및 적절한 환원성 시약의 존재하에 후속 반응하여 식 (i-7)의 화합물을 형성하거나; 또는
2) 적절한 환원성 시약의 존재하에 식 (i-4)의 화합물을 환원시켜 식 (i-5’)의 화합물을 형성하고, 이는 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드와의 축합반응 및 적절한 조건하에 그리나르 시약 (알킬 마그네슘 할라이드)와 후속 반응하여 식 (i-7)의 화합물을 형성한다.
식 (i-7)의 화합물을 탈보호하여 식 (i-8)의 화합물을 형성하고, 이는 NaHCO3 등의 염기의 존재하에 클로로아세트알데히드로 결정화 처리하여 식 (i-9)의 화합물을 형성하며, 다시 이것을 탈보호 처리함으로써 식 (i-10)의 화합물을 형성한다. 식 (i-10)의 화합물은 적절한 조건에서 DIPEA 등 염기의 존재하에 Cl-V와 반응하여 식 (i-11)의 화합물을 형성하며, 이는 적절한 조건하에 추가의 반응, 예컨대, 할로겐화 반응을 거쳐 식 (I)의 화합물을 제공한다.
반응식 (II)
Figure pct00020
상기의 반응식 (II)에 나타낸 바와 같이, 식 (i-1)의 화합물은 N,O-디메틸히드록시아민과 반응하여 식 (i-2)의 아미드 화합물을 제공한다. 식 (i-2)의 화합물과 M-H의 반응으로 식 (i-3)의 화합물이 형성된다. 그 후, 다음과 같은 반응이 수행된다:
1) 적절한 환원 작용제의 존재하에 식 (i-3)의 화합물이 환원되어 식 (i-4)의 화합물을 형성하고, 이는 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드와 축합 후 적절한 조건하에 그리나르 시약 (알킬 마그네슘 할라이드)와 후속 반응하여 식 (i-6)의 화합물을 형성하거나; 또는
2) 적절한 조건하에 식 (i-3)의 화합물을 그리나르 시약 (알킬 마그네슘 할라이드)와 반응시켜 식 (i-4’)의 화합물을 형성하고, 이는 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드와 축합반응 후 적절한 환원성 시약의 존재하에 후속의 반응을 거쳐 식 (i-6)의 화합물을 제공한다.
식 (i-6)의 화합물은 탈보호 및 보호 반응으로 식 (i-8)의 화합물을 형성하고, 이는 NaHCO3 같은 염기의 존재하에 클로로아세트알데히드와 고리화 반응하여 식 (i-9)의 화합물을 형성한다. 식 (i-9)의 화합물은, 표준 스타일(Stille) 결합 또는 스즈키 결합 조건에서 Pd2(dba)3 등의 적절한 팔라듐 촉매 및 X-phos 등의 적절한 리간드의 존재하에, 스타난이나 ArB(OH)2 (Ar은 본원에서 정의한 바와 같다)와 스타일 결합 또는 스즈키 결합하여 식 (i-10)의 화합물을 형성하고, 이는 탈보호를 통해 식 (i-11)의 화합물을 제공한다. 식 (i-11)의 화합물은 적절한 조건에서 DIPEA 등의 염기 존재하에 Cl-V 와 반응하여 식 (i-12)의 화합물을 형성하고, 이는 적절한 조건하에 추가의 반응(들), 예컨대 할로겐화 반응을 거쳐 최종적으로 식 (I)의 화합물을 제공한다.
이렇게 수득한 화합물은 이들의 말단 위치를 변형시켜 원하는 화합물을 제공할 수 있다. 합성화학 변형 기술은, 예를 들어, 다음과 같은 공지 문헌에 기재되어 있다 (R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser ’s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); and L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) and subsequent editions thereof).
사용에 앞서서, 식 (I)의 화합물 및/또는 본원에 기재된 그의 약제학적 수용가능한 염은 컬럼 크로마토그래피, 고성능 액상 크로마토그래피, 결정화 또는 기타 적절한 방법으로 정제할 수 있다.
약제 조성물 및 실제 용도
식 (I)의 화합물 (예, 본원에 기재된 임의의 화합물) 및/또는 본원에 기재된 그의 약제학적 수용가능한 염은 단독으로 사용하거나 하나 이상의 추가적인 활성 성분과 조합하여 약제 조성물을 제형화한다. 약제 조성물은: (a) 유효량의 식 (I)의 화합물 및/또는 본원에 기재된 그의 약제학적 수용가능한 염; 및 (b) 약제학적 수용가능한 부형제 (예, 약제학적 수용가능한 담체)를 포함한다.
약제학적 수용가능한 담체는 상기 조성물의 활성 성분과 병용할 수 있고 (또한 일부 구현예에서, 활성 성분을 안정화할 수 있는) 치료 대상에게 유해하지 않은 담체를 말한다. 예를 들어, 시클로덱스트린 (식 (I)의 화합물 및/또는 본원에 기재된 그의 약제학적 수용가능한 염과 함께 특이적인 및 용해도가 더 높은 착염을 형성하는) 등의 가용화제를 활성 성분 전달을 위한 약제학적 부형제로서 활용할 수 있다. 다른 담체의 예로는, 콜로이드성 이산화규소, 스테아르산 마그네슘, 셀룰로오스, 소듐 라우릴 설페이트 및 D 및 C 옐로우 # 10 같은 안료 등을 포함한다. 적절한 약제학적 수용가능한 담체는 문헌에 개시되어 있다 (Remington's Pharmaceutical Sciences, A. Osol, 당해 분야의 기본 참조문헌).
식 (I)의 화합물 (예, 본원에 기재된 임의의 화합물) 및/또는 본원에 기재된 그의 약제학적 수용가능한 염으를 포함하는 약제 조성물은 다양한 공지 방식, 예컨대, 경구, 국소, 직장, 비경구, 흡입 분무식으로, 또는 이식기구를 통해 투여할 수 있다. 본원에서 사용한 바와 같이, 용어 "비경구식"은 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 동맥내, 활액막내, 흉골내, 수막내, 병변내 및 두개골내 주사 또는 수액 기법을 포함한다.
본원에 기재된 약제 조성물은 태블릿, 캡슐, 가루봉지, 당의정, 분말, 과립, 정제, 재구성용 분말, 액상 조제물 또는 좌약 형태로 제조할 수 있다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물 및/또는 그의 약제학적 수용가능한 염으를 포함하는 약제 조성물은 정맥 수액, 국소 투여 또는 경구 투여 형태로 제형화된다.
경구 조성물은 한정되지 않으나, 태블릿, 캡슐, 유액, 수성 현탁액, 분산액 및 용액을 포함하여 경구로 수용할 수 있는 어떤 복용 형태도 가능하다. 통상적으로 사용하는 태블릿용 담체는 락토오스와 콘 스타치를 포함한다. 스테아르산 마그네슘 같은 윤활제도 전형적으로 첨가한다. 캡슐형 경구 투여에서 유용한 희석제는 락토스 및 건조 콘스타치를 포함한다. 수성 현탁액이나 유액을 경구 투여하는 경우, 활성 성분을 유화제나 현탁제와 조합된 유성상(oily phase)에 현탁 또는 용해할 수 있다. 필요시 감미제, 향제 또는 착색제를 추가할 수도 있다.
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물 및/또는 그의 약제학적 수용가능한 염은 태블릿에 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 125, 150, 200, 250, 300, 400 및 500 mg의 양으로 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물 및/또는 그의 약제학적 수용가능한 염은 캡슐에 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 125, 150, 200, 250, 300, 400 및 500 mg의 양으로 존재할 수 있다.
멸균 주사형 조성물 (예, 수성 또는 유성 현탁액)은 적당한 분산제나 습윤제 (예컨대, Tween 80 등) 및 현탁제를 사용하여 공지 기술에 따라 제형화할 수 있다. 멸균 주사형 중간체는 무독성의 비경구적으로 수용가능한 희석제나 용매에 첨가한 멸균 주사 용액이나 현탁액, 예를 들어, 1,3-부탄디올에 녹인 용액일 수도 있다. 이용할 수 있는 약제학적 수용가능한 비히클과 용매 중에는 만니톨, 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 비휘발성유도 용매나 현탁매질 (예, 합성 모노- 또는 디-글리세라이드)로서 통상 이용되고 있다. 지방산, 예컨대, 올레산과 그의 유도체는 올리브유나 캐스터유 등의 특히 폴리옥시에틸화 형태의 천연 약제학적 수용가능한 염과 같이 주사제의 중간체에 유용하다. 이들 유성액이나 현탁액은 또한 장쇄 알코올 희석제나 분산제, 또는 카복시메틸 셀룰로오스나 유사 분산제를 함유할 수 있다.
흡입 조성물은 약제학적 제형의 분야에 공지된 기법에 따라 조제할 수 있으며, 또한 벤질알코올이나 기타 적절한 보존제, 생체이용성을 향상시킬 흡수 촉진제, 플루오로카본 및/또는 기타 공지의 가용화제나 분산제 등을 이용한 염수에 녹인 용액 형태로 조제할 수도 있다.
국소 투여용 조성물은 오일, 크림, 로션, 연고 등의 형태로 제형화할 수 있다. 이 조성물에 적합한 담체는 식물성이나 광물성 오일, 백색 와셀린 (백색 연성 파라핀), 분지쇄 지방이나 오일, 동물성 지방 및 고분자량의 알코올 (C12초과) 등을 포함한다. 일부 구현예에서, 약제학적 수용가능한 담체는 활성 성분이 용해되어 있는 담체이다. 유화제, 안정화제, 습윤제 및 항산화제 역시 필요에 따라 색상과 향기를 부여하는 작용제와 함께 포함시킬 수 있다. 또한, 경피성 투과 개선제를 이들 국소 투여 제형에 이용할 수도 한다. 이러한 개선제의 예는 미국 특허 제3,989,816호 및 제4,444,762호에서 확인할 수 있다.
크림은 광물성 오일, 자기 유화형 밀랍 및 물의 혼합물을 이용하여 제형화할 수 있으며 소량의 오일, 예컨대, 아몬드 오일에 용해되어 있는 활성 성분을 이 혼합물에 섞는다. 이러한 크림의 예로서, 중량을 기준으로 약 40부의 물, 약 20부의 밀랍, 약 40부의 광물성 오일 및 약 1부의 아몬드 오일을 포함하는 크림을 들 수 있다. 연고는 따뜻한 연성 파라핀과 함께 활성 성분을 식물성 오일, 예컨대, 아몬드 오일에 용해한 용액을 혼합한 뒤 이 혼합물을 냉각시켜 제형화 한다. 이러한 연고의 예로서, 약 30 중량%의 아몬드 오일 및 약70 중량%의 백색 연성 파라핀유를 포함하는 연고가 있다.
PI3Kδ. 활성 억제에 대하여, 적절한 체외 분석을 이용하여 식 (I)의 화합물 및/또는 본원에 기재된 그의 약제학적 수용가능한 염의 실제 유용성을 평가할 수 있다. 식 (I)의 화합물 및/또는 본원에 기재된 그의 약제학적 수용가능한 염은 암이나 자가면역질환의 치료에 있어서 추가적인 실제 유용성에 대하여, 체내 분석을 통하여 추가로 연구할 수 있다. 예를 들어, 식 (I)의 화합물 및/또는 본원에 기재된 그의 약제학적 수용가능한 염을 암이나 자가면역질환이 있는 동물 (예, 생쥐 모델)에 투여하여 이의 치료 효과를 분석할 수 있다. 사전-임상실험 결과가 성공적이라고 가정하여, 인간 등 동물 대상의 복용량 범위 및 투여 경로에 상기의 결과를 투영할 수 있다.
식 (I)의 화합물 (예, 본원에 기재된 임의의 화합물) 및/또는 본원에 기재된 그의 약제학적 수용가능한 염은 충분한 사전 임상실험적 유용성이 있고, 이는 예를 들어, 암을 가진 대상에게 유익한 치료 또는 예방효과를 입증하기 위한 임상실험에 사용할만한 가치가 있다.
본원에서 사용한 바와 같이, 용어 "암"은 제어 또는 조절되지 않는 세포증식, 세포분화 감소, 주변 조직을 공격하는 부적절한 능력 및/또는 이소성 부위에서 새로운 성장을 확립하는 능력 등을 특징으로 하는 세포 장애를 나타낸다. 용어 "암"은 한정되지 않으나, 고형암과 혈액암을 포함한다. 용어 "암"은 피부, 조직, 장기, 뼈, 연골, 혈액 및 혈관의 질환을 망라한다. 용어 "암"은 또한 원발성 암 및 전이성 암을 포함한다.
고형암의 비제한적인 예는 췌장암; 방광암; 직장암; 전이성 유방암을 포함한 유방암; 안드로겐-의존 및 안드로겐-비의존성 전립선암을 포함한 전립선암; 예컨대, 전이성 신장세포 상피암 등을 포함한 신장암; 간세포암; 예컨대, 비소세포 페암(NSCLC), 기관지 폐포암(BAC) 및 페선암 등을 포함한 폐암; 예컨대 진행성 상피암이나 원발성 복강암을 포함한 난소암; 자궁경부암; 위암; 식도암; 두경부의 편평상피암을 포함한 두경부암; 악성 흑색종을 포함한 피부암; 전이성 신경 내분비 종양을 포함한 신경 내분비암; 신경교종, 악성 뇌교종, 성인 교모세포종뇌암 및 성인 악성 별세포종을 포함한 뇌종양: 골암; 연부조직 육종; 및 갑상선암 등을 포함한다.
혈액암의 비제한적인 예로는 급성 골수성 백혈병 (AML); 가속 CML및 CML 모세포기 (CML-BP)를 포함한 만성 골수성 백혈병(CML); 급성 림프모구성 백혈병(ALL); 만성 림프구 백혈병(CLL); 호지킨 림프종; 소포림프종 및 외투세포 림프종을 포함한 비-호지킨 림프종(NHL); B-세포 림프종; T-세포 림프종; 다발성 골수종(MM); 발덴스트롬 마크로글로불린혈증; 불응성 빈혈(RA), 고리철 적모구가 있는 불응성 빈혈(RARS), 모세포 과잉의 불응성 빈혈(RAEB) 및 변형중RAEB (RAEB-T) 등을 포함한 골수형성 이상증후군(MDS); 및 골수증식 증후군 등을 포함한다.
일부 구현예에서, 예시적인 혈액암은 급성 림프종 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 림프종 백혈병(CLL) 및 만성 골수성 백혈병 (CML) 등의 백혈병; 다발성 골수종(MM); 및, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종(NHL), 외투세포 림프종(MCL), 소포 림프종, B-세포 림프종, T-세포 림프종 및 광범위 B-대세포 림프종 (DLBCL) 등을 포함한다.
용어 "염증성 질환"은 염증이 생기는 병리학적 상태를 말하며, 통상적으로 호중구 화학주성(neutrophil chemotaxis)에 의해 야기된다. 이러한 질환의 예로는 건선 및 아토피 피부을 포함한 염증성 피부질환; 전신성 피부경화증 및 전신경화증; 염증성 장질환 (IBD) (크론병 및 궤양성 대장염 등)에 연관된 반응들; 수술적 조직 재관류 손상, 심근경색, 심장마비 같은 심근 허혈 상태, 심장 수술후 재관류 및 경피적 경혈관 관상동맥 확장술 후의 수축, 뇌졸중 및 이상 대동맥자루 등을 포함한 허혈성 재관류 장애; 뇌졸중 후 2차적 뇌부종; 두부 외상, 저혈량성 쇼크; 질식; 성인 급성 호흡곤란 증후군; 급성 폐손상; 베쳇병; 피부근육염; 다발성 근염; 다발성 경화증(MS); 피부염; 뇌수막염; 뇌염; 포도막염; 골관절염; 루푸스 신염; 류마티스 관절염(RA), 스요르겐 증후군, 맥관염 등의 자가면역질환; 백혈구 누출을 수반하는 질환; 중추신경계(CNS) 염증성 장애, 패혈증이나 외상으로 인한 2차적 다발성 기관 손상 증후군; 알코올성 간염; 세균성 폐렴; 사구체 신염을 포함한 항원-항체 복합 매개 질환; 패혈증; 유목종증; 조직/장기의 이식에 대한 면역병리학적 반응; 늑막염, 페포염,맥관염, 폐렴, 만성 기관지염, 기관지 확장증, 미만성 범모세기관지염, 과민성 간질성 폐렴, 특발성 폐섬유증(IPF) 및 낭포성 섬유증 같은 폐의 염증 등을 포함한다. 제한 없이 바람직한 대상은, 만성 염증, 자가면역성 당뇨병, 류마티스 관절염(RA), 류마티스 척추염, 통풍성 관절염 및 기타 관절염 증세, 다발성 경화증 (MS), 천식, 전신 홍반성 낭창, 성인 급성 호흡곤란 증후군, 베쳇병, 건선, 만성 폐질환, 이식편대 숙주병, 크론병, 궤양성 대장염, 염증성 장질환(IBD), 알츠하이머병, 발열을 포함한다.
식 (I)의 화합물 및/또는 본원에 기재된 약제학적 수용가능한 염을 사용하여, 예를 들어, 자가면역질환이 있는 대상에서 유익한 치료적 또는 예방적 효과를 달성할 수 있다.
용어 "자가면역질환"은 개인의 자기 조직이나 장기로부터 야기되는 및/또는 이를 겨냥한 질환이나 장애, 그의 격리나 발현, 또는 그로부터 나타나는 병리상태 등을 말한다. 자가면역질환의 예로는, 이에 한정되지 않으나, COPD (만성 폐색성 폐질환), 알러지성 관절염, 루푸스, 중증 근무력증, 다발성 경화증(MS), 류마티스 관절염 (RA), 건선, 염증성 장질환(IBD), 천식과 특발 혈소판감소 자색반증, 골수섬유증 등의 골수 증식장애, PV/ET (후-적혈구 증다증/본태성 혈소판혈증 골수섬유증) 등을 포함한다.
일부 구현예에서, 염증성 질환 및 자가면역질환은 류마티스 관절염, 만성 폐색성 폐질환(COPD), 알러지성 관절염, 천식, 루푸스, 전신 홍반성 낭창, 건선 및 다발성 경화증을 포함한다.
또한, 식 (I)의 화합물 (예, 본원에 기재된 임의의 화합물) 및/또는 본원에 기재된 그의 약제학적 수용가능한 염은 암, 염증성 질환 또는 자가면역질환의 치료에 추가적인 활성 성분과 조합하여 사용할 수도 있다. 추가적인 활성 성분은 식 (I)의 화합물 및/또는 본원에 기재된 그의 약제학적 수용가능한 염과 각기 독립적으로 공동투여하거나, 본 발명에 따른 약제 조성물의 성분 중 하나에 포함시켜, 예컨대, 고정용량 복합 약제 형태로 사용할 수도 있다. 하나의 예시적인 구현예에서, 추가적인 활성 성분은 PI3K 활성에 의해 조절되는 질환의 치료에서 효과를 발휘하는 것으로 공지되거나 발표된 물질이며, 예컨대, 다른 PI3K 조절제 또는 특정 질환에 연계된 다른 타겟에 대해 활성을 나타내는 화합물이다. 이러한 복합제는 (예, 식 (I)의 화합물 및/또는 본원에 기재된 그의 약제학적 수용가능한 염의 효능이나 효과를 증강시키는 화합물을 복합제에 포함시켜서) 효능을 증대시키는 한편, 식 (I)의 화합물 및/또는 본원에 기재된 그의 약제학적 수용가능한 염의 부작용을 낮추거나 필요 용량을 감소시키는 역할을 할 수 있다.
실시예
하기의 실시예는 예시를 위한 것이며 어떤 형식으로든 이에 한정되는 것은 아니다. 별도의 언급이 없는 경우, 부는 중량부, 온도는 섭씨온도, 압력은 대기압이거나 그에 가까운 압력이다. 모든 MS 데이터는 Agilent 6120 및/또는 Agilent 1100에 따라 수득했다. 중간체를 제외한 본원에서 사용한 모든 시약은 시판제품이다. 시약을 제외한 모든 화합물명은 Chemdraw 12.0로 작성했다.
다음의 실시예에서 사용되는 약어는 다음과 같다:
ACN: 아세토니트릴
Boc: tert-부톡시카보닐
Boc2O: 디-t-부틸-디카보네이트
DAST: 디에틸아미노술포트리플루오라이드
DCM: 디클로로메탄
DEA: 디에틸아민
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DMA: 디메틸아세타미드
DIBAL-H: 디이소부틸알루미늄 히드라이드
DIPEA: N,N-디이소프로필에틸아민
EDCl:1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 히드로클로라이드
EtOAc/EA: 에틸아세테이트
Et3N: 트리에틸아민
HATU: O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N ',N'-테트라-메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HBTU: O-벤조트리아졸-N,N,N ’,N’-테트라메틸-우로늄-헥사플루오로-포스페이트
HOAc: 아세트산
HOBT:1-히드록시벤조트리아졸
ee: 거울상 이성질체 잉여
mL: 밀리리터
g: 나노그램
mg: 밀리그램
ng: 나노그램
mol: 몰
mmol: 밀리몰
min: 분
h: 시간
mCPBA: 3-클로로페록시벤조산
MeOH: 메탄올
NaH: 나트륨 수소화물
NCS: N-클로로숙신아미드
NMP: N-메틸-2-피롤리돈
PE: 석유 에테르
Pd(dppf)Cl2: [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드
Pd2(dba)3: 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)
Pd(PPh3)4: 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)
PMB: p-메톡시벤질
PPh3: 트리페닐포스핀
THF: 테트라히드로푸란
TFA: 트리플루오로아세트산
TFE: 트리플루오로에탄올
TsOH: 4-메틸벤젠 술폰산
Xphos: 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐
실시예 1
화합물 (1) 내지 (9) 및 (11) 내지 ( 82)의 합성
화합물 (1)
4-아미노-6-((1-(6- 페닐이미다조[1,2- b ]피리다진 -7-일)에틸)아미노)피리미딘-5- 카보니트릴
Figure pct00021
(A) 3- 클로로 -6- 히드록시피리다진 -4- 카복실산
NaOH (2N, 200 mL) 수용액에 녹인3,6-디클로로피리다진-4-카복실산 (10 g, 51.8 mmol) 용액을 하룻밤 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각 후, 반응액을
Figure pct00022
가 될 때까지 염산으로 산성화 처리했다. 용액을 농축하고 이로부터 얻은 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (H2O/MeOH)로 정제하여 황색 고체 형태의 산물을 수득했다 (5.2 g, 수율 57%). MS (m/z): 175 [M+H]+
(B) 메틸 - 3- 클로로 -6- 히드록시피리다진 -4- 카복실레이트
MeOH (30 mL)에 녹인 3-클로로-6-히드록시피리다진-4-카복실산 용액 (5 g, 28.7 mmol)에 농축H2SO4 (1 mL)을 첨가했다. 이 용액을 100℃에서 하룻밤 동안 교반했다. 실온으로 냉각 후, 반응액을 농축하고 이로부터 얻은 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (H2O:MeOH=100:0 내지 0:100)로 정제하여 백색 고체 형태의 산물을 수득했다 (5 g, 수율 93%). MS (m/z): 189 [M+H]+
(C) 메틸6 -히드록시-3- 페닐피리다진 -4- 카복실레이트
N2 분위기 하에 플라스크에 담긴 디옥산 (60 mL)과 H2O (6 mL)에 녹인 메틸 3-클로로-6-히드록시피리다진-4-카복실레이트 (5 g, 26.6 mmol), 페닐붕산 (6.49 g, 53.2 mmol) 및 KOAc (5.21 g, 53.2 mmol)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2 (1.08 g, 13.3 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 120℃ 및 N2 분위기 하에 하룻밤 동안 교반했다. 실온으로 냉각 후 반응액을 농축하고 이로부터 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA=1/1)로 정제하여 조(crude) 산물을 수득하고, 이를 다시 플래시 컬럼 크로마토그래피(H2O/MeOH=100:0 내지 0:100)로 다시 정제하여 백색 고체 형태의 산물을 수득했다 (2.3 g, 수율 37.6%). MS (m/z): 231 [M+H]+
(D) 메틸 6- 클로로 -3- 페닐피리다진 -4- 카복실레이트
POCl3 (10 mL)에 녹인 메틸 6-히드록시-3-페닐피리다진-4-카복실레이트 (2.3 g, 10 mmol) 혼합물을 110℃에서 6시간 동안 교반했다. 과잉 POCl3를 진공 제거하고 NaHCO3 수용액을 첨가했다. 혼합물을 농축하여 조 산물을 수득하고 이를 다시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA=3/1)로 정제하여 적색 고체 형태의 산물을 수득했다 (2 g, 수율 80.6%). MS (m/z): 249 [M+H]+
(E) 6- 클로로 -3- 페닐피리다진 -4- 카복실산
MeOH (10 mL) 및 H2O (1 mL)에 녹인 메틸 6-클로로-3-페닐피리다진-4-카복실레이트(2 g, 8.06 mmol) 용액에 NaOH (0.64 g, 16.12 mmol)를 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 반응액이 pH~3이 될 때까지 염산용액으로 조정했다. 이 혼합물을 농축하여 적색 고체 형태의 조 산물을 수득하고 이를 추가의 정제처리 없이 후속 단계 반응에 그대로 사용했다. MS (m/z): 235 [M+H]+
(F) 6- 클로로 - N - 메톡시 - N - 메틸 -3- 페닐피리다진 -4- 카복사미드
DCM (15 mL)에 녹인 6-클로로-3-페닐피리다진-4-카복실산 (1.89 g, 8.06 mmol), N,O-디메틸히드록시아민 히드로클로라이드 (1.56 g, 16.12 mmol), HBTU (6.11 g, 16.12 mmol) 및 Et3N (2.44 g, 24.18 mmol)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응액을 농축하고 이로부터 얻은 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA=3/1)로 정제하여 황색 고체 형태의 산물을 수득했다 (1.75 g, 수율 78.4%). MS (m/z): 278 [M+H]+
(G) N - 메톡시 -6-((4-메톡시벤질)아미노)- N - 메틸 -3- 페닐피리다진 -4- 카복사미드
NMP (30 mL)에 녹인 (4-메톡시페닐)메탄아민 (1.74 g, 12.68 mmol) 및 6-클로로-N-메톡시-N-메틸-3-페닐피리다진-4-카복사미드 (1.75 g, 6.32 mmol) 혼합물을 130℃에서 하룻밤 동안 교반했다. 실온으로 냉각 후 이 용액을 EA로 추출했다. 유기상을 농축 및 플래시 컬럼 크로마토그래피 (H2O/MeOH=100:0 내지 0:100)로 정제하여 황색 고체 형태의 산물을 수득했다 (1.8 g, 수율 75%). MS (m/z): 379 [M+H]+
(H) 6-((4-메톡시벤질)아미노)-3- 페닐피리다진 -4- 카발데히드
-20℃ 및 N2 분위기 하에 무수 THF (30 mL)에 녹인 N-메톡시-6-((4-메톡시벤질)아미노)-N-메틸-3-페닐피리다진-4-카복사미드 (1.8 g, 4.76 mmol)) 용액에 DIBAL-H (14.3 g, 14.28 mmol)를 점적 첨가했다. 다음에, 이 혼합물을 실온으로 가온한 후 4시간 동안 교반했다. 그 후 혼합물을 NH4Cl 수용액으로 반응을 중단한 뒤 EA로 추출했다. 유기상을 농축 및 플래시 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA=100:0 내지 1:1)로 정제하여 황색 오일 형태의 산물을 수득했다 (0.7 g, 수율 46%). MS (m/z): 320 [M+H]+
(I) ( E )- N -((6-((4-메톡시벤질)아미노)-3- 페닐피리다진 -4-일)메틸렌)-2- 메틸프로판 -2-술핀아미드
N2 분위기 하에 무수THF (30 mL)에 녹인6-((4-메톡시벤질)아미노)-3-페닐피리다진-4-카발데히드 (700 mg, 2.2 mmol) 및 2-메틸프로판-2-술핀아미드 (399 mg, 3.3 mmol) 용액에Ti(OEt)4 (3 mL)를 첨가했다. 이 혼합물을 100℃에서 하룻밤 동안 교반했다. 실온으로 냉각 후 2 mL H2O 로 혼합물을 처리 및 여과하여 얻은 여액을 EA로 추출하고, 유기상을 농축하고 이로부터 얻은 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (H2O:MeOH=100:0 내지 0:100)로 정제하여 황색 고체 형태의 산물을 수득했다 (450 mg, 수율 48%). MS (m/z): 423 [M+H]+
(J) N -(1-(6-((4-메톡시벤질)아미노)-3- 페닐피리다진 -4-일)에틸)-2- 메틸프로판 -2-술핀아미드
N2 분위기 및 0℃에서 무수 THF (30 mL)에 녹인 (E)-N-((6-((4-메톡시벤질)아미노)-3-페닐피리다진-4-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (450 mg, 1.07 mmol) 용액에 MeMgBr (1.07 mL, 3.21 mmol)를 점적 첨가했다. 다음에, 이 혼합물을 0℃에서 추가로 2시간 동안 교반했다. 그 후 NH4Cl 수용액을 첨가하여 반응을 중단시킨 뒤 반응 혼합물을EA로 추출했다. 유기상을 포화 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시킨 뒤 농축했다. 수득한 잔사를 추가의 정제처리 없이 후속 단계 반응에 사용했다. MS (m/z): 439 [M+H]+
(K) 벤질 (1-(6-((4-메톡시벤질)아미노)-3- 페닐피리다진 -4-일)에틸) 카바메이트
MeOH (15 mL)에 녹인 N-(1-(6-((4-메톡시벤질)아미노)-3-페닐피리다진-4-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (469 mg, 1.07 mmol) 용액에 농축 염산액(1 mL)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1시간 교반한 뒤 농축하여 여분의 용매를 제거하고 건조하여 5-(1-아미노에틸)-N-(4-메톡시벤질)-6-페닐피리다진-3-아민을 조 산물로서 수득하고, 이는 다시 DCM (20 mL)에 녹인 벤질 (2,5-디옥소피롤리딘-1-일)카보네이트 (533 mg, 2.14 mmol) 및 Et3N (3 mL)과 혼합했다. 혼합물은 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 그 뒤 반응 혼합물을 H2O로 처리한 후 DCM로 추출했다. 유기상을 무수Na2SO4로 건조 후 농축하여 조 산물을 수득하고 이를 추가의 정제처리 없이 후속 단계 반응에 그대로 사용했다. MS (m/z): 469 [M+H]+
(L) 5-(1- 아미노에틸 )-6- 페닐피리다진 -3- 아민
CF3COOH (3 mL)에 녹인 벤질 (1-(6-((4-메톡시벤질)아미노)-3-페닐피리다진-4-일)에틸)카보네이트 (501 mg, 1.07 mmol) 용액을 실온에서 12시간 동안 교반했다. 그 후 용액을 pH~7이 될 때까지 Na2CO3, 수용액으로 조정하고, 농축하고, 이로부터 얻은 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (H2O:MeOH=100:0 내지 0:100)로 정제하여 산물을 수득했다 (214 mg, 수율93%). MS (m/z): 215 [M+H]+
(M) tert -부틸 (1-(6-아미노-3- 페닐피리다진 -4-일)에틸) 카바메이트
EtOH (10 mL)에 녹인 5-(1-아미노에틸)-6-페닐피리다진-3-아민 (214 mg, 1 mmol) 및 Et3N (0.5 mL) 용액에 디-tert-부틸 디카보네이트 (218 mg, 1 mmol)를 첨가했다. 혼합물은 실온에서 2시간 동안 교반한 뒤 농축하여 조 산물을 수득하고, 이는 추가의 정제처리 없이 후속 단계 반응에 그대로 사용하였다. MS (m/z): 315 [M+H]+
(N) tert -부틸 (1-(6- 페닐이미다조[1,2- b ]피리다진 -7-일)에틸) 카바메이트
EtOH (10 mL)에 녹인 tert-부틸 (1-(6-아미노-3-페닐피리다진-4-일)에틸)카바메이트 (314 mg, 1 mmol) 용액에 NaHCO3 (252 mg, 3 mmol) 2-클로로아세트알데히드 (3 mL, 40%)를 첨가했다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각 후 pH~8이 될 때까지 이 용액에 NaHCO3 수용액을 첨가했다. 이 혼합물을 농축하고 이로부터 얻은 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (H2O:MeOH=100:0 내지 0:100)로 정제하여 황색 고체 형태의 산물을 수득했다 (90 mg, 수율 27%). MS (m/z): 339 [M+H]+
(O) 1-(6- 페닐이미다조[1,2- b ]피리다진 -7-일) 에탄아민
Figure pct00023
MeOH (3 mL)에 녹인 tert-부틸(1-(6-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)에틸)카바메이트 (45 mg, 0.13 mmol) 용액에 농축 HCl 용액 (0.2 mL)를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 뒤 농축하여 조 산물을 수득하고, 이는 추가의 정제처리 없이 후속 단계 반응에 그대로 사용했다. MS (m/z): 239 [M+H]+
(P) 4-아미노-6-((1-(6- 페닐이미다조[1,2- b ]피리다진 -7-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴
n-BuOH (5 mL)에 녹인1-(6-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)에탄아민 (31 mg, 0.13 mmol) 및 4-아미노-6-클로로피리미딘-5-카보니트릴 (20 mg, 0.13 mmol) 및 DIPEA (50 mg, 0.39 mmol)의 혼합물을130℃에서 하룻밤 동안 교반했다. 실온으로 냉각 후 이 용액을 농축하고 이로부터 얻은 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (H2O:MeOH=100:0 내지 0:100)로 정제하여 백색 고체 형태의 산물을 수득했다 (45 mg, 수율 100%). MS (m/z): 357 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.055 (s, 1H), 8.012 (s, 1H), 7.881 (s, 1H), 7.711 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.642-7.618 (m, 2H), 7.494-7.441 (m, 3H), 5.440-5.389 (m, 1H), 1.401 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
화합물 (2)
4-아미노-6-((1-(3- 클로로 -6- 페닐이미다조[1,2- b ]피리다진 -7-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴
Figure pct00024
CHCl3 (10 mL)에 녹인 4-아미노-6-((1-(6-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴 (35 mg, 0.1 mmol) 및 NCS (26 mg, 0.2 mmol)의 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반했다. 이 혼합물을 실온으로 냉각 및 진공 농축하고 이로부터 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH)로 정제하여 15 mg의 목적 산물을 수득했다. MS (m/z) = 391 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.032 (s, 1H), 7.882 (s, 1H), 7.715 (s, 1H), 7.667-7.643 (m, 2H), 7.491-7.474 (m, 3H), 5.445-5.391 (m, 1H), 1.408 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
화합물 (3) 및 (4)
( R )-4-아미노-6-((1-(3- 클로로 -6- 페닐이미다조[1,2- b ]피리다진 -7-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴 및 ( S )-4-아미노-6-((1-(3- 클로로 -6- 페닐이미다조[1,2- b ]피리다진 -7-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴
Figure pct00025
라세미체 화합물(2)을 키랄 HPLC에 통과시켜 광학 순수 거울상 이성질체 화합물(3) 및 (4)을 제공했다 (HPLC 조건: 컬럼: 다이셀 IA 4.6 x 250 mm; 이동상: EtOH/DEA = 100/0.10; 유속 = 1.0 mL/min; 검출기: UV 254 nm). 1차 용출물 (화합물(4), S 이성질체, Rt=6.833 min)는 100% ee, MS (m/z): 391 [M+H]+ 이었다. 2차 용출물 (화합물(3), R 이성질체, Rt=12.51 min)는 98.07% ee, MS (m/z): 391 [M+H]+이었다.
화합물 (3): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.03 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 2H), 7.51 - 7.44 (m, 3H), 5.44 - 5.39 (m, 1H), 1.40 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
화합물 (4): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.69 - 7.64 (m, 2H), 7.53 - 7.44 (m, 3H), 5.48 - 5.37 (m, 1H), 1.40 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
화합물 (4)
( S )-4-아미노-6-((1-(3- 클로로 -6- 페닐이미다조[1,2- b ]피리다진 -7-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴
Figure pct00026
(A) 3,6- 디클로로 - N - 메톡시 - N - 메틸피리다진 -4- 카복사미드
DCM (1.0 L) 에 녹인 3,6-디클로로피리다진-4-카복실산 (80.0 g, 0.41 mol), N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (58.0 g, 0.59 mol) 및 HBTU (302.0 g, 0.80 mol)의 용액에Et3N (160.0 g, 1.58 mol)를 0℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 추가로 1시간 동안 교반한 뒤, 다시 실온에서 7시간 동안 교반했다. 혼합물을 물 (200 mL x 3)로 세척했다. 유기상을 진공 농축하고 이로부터 얻은 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA = 5:1 내지 1:2)로 정제하여 60 g의 3,6-디클로로-N-메톡시-N-메틸피리다진-4-카복사미드를 수득했다. MS (m/z) = 236 [M+H]+.
(B) 3- 클로로 - N - 메톡시 -6-((4-메톡시벤질)아미노)- N - 메틸피리다진 -4- 카복사미드
DMA (200 mL)에 녹인N-메톡시-N-메틸피리다진-4-카복사미드 (20.0 g, 0.08 mol) 및 (4-메톡시페닐)메탄아민 (34.5 g, 0.25mol)의 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반했다. 이 혼합물을 물 (200 mL)에 붓고EA (200 mL)으로 추출했다. 유기상을 포화 NaCl 용액(200 mLx 3)으로 세척했다. 유기층을 진공 농축하고 이로부터 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA = 5:1 내지 1:5)로 정제하여30 g의 조 산물을 수득했다. MS (m/z) = 337 [M+H]+, 339 [M+2+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.30 - 7.16 (m, 2H), 6.89 - 6.76 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.50 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.30 (s, 3H).
(C) N - 메톡시 -6-((4-메톡시벤질)아미노)- N - 메틸 -3- 페닐피리다진 -4- 카복사미드
디옥산 (300 mL)과 물 (30 mL)에 녹인3-클로로-N-메톡시-6-((4-메톡시벤질)아미노)-N-메틸피리다진-4-카복사미드 (30.0 g, 0.09 mol) 및 페닐붕산 (16.0 g, 0.13 mol)의 용액에 Pd(PPh3)4 (5.1 g, 4.45 mmol) 및 KOAc (26.0 g, 0.26 mol)를 질소 분위기 하에 첨가했다. 이 반응 혼합물을 110℃에서 하룻밤 동안 교반한 뒤 실온으로 냉각했다. 혼합물을 물에 붓고 (300 mL) EA (500 mL x 3)로 추출했다. 유기층을 진공 농축하고 이로부터 얻은 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 40 g의 목적 산물을 수득했다. MS (m/z) = 379 [M+H]+.
(D) 6-아미노- N - 메톡시 - N - 메틸 -3- 페닐피리다진 -4- 카복사미드
N-메톡시-6-((4-메톡시벤질)아미노)-N-메틸-3-페닐피리다진-4-카복사미드(40.0 g, 0.10 mol) 혼합물을80℃에서 3시간 동안 교반했다. 이 혼합물을 실온으로 냉각하고 진공 농축하고 이로부터 얻은 잔사를 DCM (200 mL)에 용해한 후 포화 NaHCO3 수용액으로 세척했다. 수성상은 (DCM + 30% MeOH)으로 추출했다. 복합 유기상은 무수 Na2SO4에 통과시켜 건조한 뒤 진공 농축하여 30 g의 조 산물을 수득했다. MS (m/z) = 259 [M+H]+.
(E) 6-(2,5-디메틸-1 H -피롤-1-일)- N - 메톡시 - N - 메틸 -3- 페닐피리다진 -4- 카복사미드
톨루엔 (300 mL)에 녹인 6-아미노-N-메톡시-N-메틸-3-페닐피리다진-4카복사미드(30.0 g, 0.11 mol) 및 헥산-2,5-디온 (66.0 g, 0.58 mol)의 용액에 TsOH (2.0 g, 0.01 mol)를 첨가했다. 이 혼합물을 120℃의 4구 플라스크 반응기 (dean-stark trap)에서 하룻밤 동안 교반하고 실온으로 냉각했다. 혼합물을 진공 농축하고 이로부터 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA =5:1 내지 2 :1)로 정제하여 14 g의 산물을 수득했다. MS (m/z) = 337 [M+H]+.
(F) 1-(6-(2,5-디메틸-1 H -피롤-1-일)-3- 페닐피리다진 -4-일) 에타논
무수 THF (150 mL)에 녹인 6-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-N-메톡시-N-메틸-3-페닐피리다진-4-카복사미드 (14.0 g, 0.04 mol) 용액에 대해, -5℃ 내지 0℃의 온도 및 질소 분위기 하에 MeMgBr (27.7 mL, 0.082 mol)를 첨가했다. 이 혼합물을 0 내지 10℃에서 추가로 2시간 동안 교반했다. 혼합물을 포화 NH4Cl 용액에 첨가하고 이로부터 얻은 수성층을 EA (100 mL x 3)로 추출했다. 유기층은 진공 농축하여 15 g의 조 산물을 수득했다. MS (m/z) = 292 [M+H]+.
(G) ( R,E )- N -(1-(6-(2,5-디메틸-1 H -피롤-1-일)-3- 페닐피리다진 -4-일) 에틸리덴 )-2-메틸프로판-2-술핀아미드
무수THF (150 mL) 에 녹인 1-(6-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-3-페닐피리다진-4-일)에타논 (15.0 g, 0.05 mol) 및 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (9.3 g, 0.08 mol)의 용액에 대해, 질소 분위기 하에Ti(OEt)4 (23.0 g, 0.10 mol)를 첨가했다. 이 혼합물을 80℃에서 하룻밤 동안 교반한 뒤 실온으로 냉각했다. 이 혼합물을 물에 붓고 (100 mL) 침전물을 여과하여 나온 여액을EA로 추출했다. 유기층을 진공 농축하고 이로부터 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA =5:1 내지 1:1)로 정제하여 12 g의 산물을 수득했다. MS (m/z) = 395 [M+H]+.
(H) ( R )- N -(( S )-1-(6-(2,5-디메틸-1 H -피롤-1-일)-3- 페닐피리다진 -4-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드
무수 THF (150 mL) 에 녹인 (R,E)-N-(1-(6-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-3-페닐피리다진-4-일)에틸리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (12.0 g, 0.03 mol) 용액에 대해, LiB(C4H7)3 (6.08 mL, 0.06 mol)를 -78℃ 및 질소 분위기하에 첨가하였다. 혼합물을-78℃에서 추가로 2시간 동안 교반했다. 이 혼합물을 포화 NH4Cl 용액에 붓고 수성상을 EA (100 mL x 3)로 추출하는 한편, 유기상은 진공 농축하고 이로부터 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA =5:1 내지 1:1)로 정제하여 10 g의 표제 산물을 수득했다. MS (m/z) = 397 [M+H]+.
(I) ( R )- N -(( S )-1-(6-아미노-3- 페닐피리다진 -4-일)에틸)-2- 메틸프로판 -2- 술핀아미드
EtOH (40 mL)과 물 (40 mL)에 녹인 (R)-N-((S)-1-(6-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-3-페닐피리다진-4-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (8.0 g, 0.02 mol)용액에 NH2OH.HCl (13.8 g, 0.20 mol) 및 NaHCO3 (13.5 g, 0.16 mol)을 첨가했다. 이 혼합물을 90℃에서 하룻밤 동안 교반한 뒤 실온으로 냉각했다. 이 혼합물은 pH = 8~9가 될 때까지 NH3 .H2O 수용액으로 처리했다. 혼합물을 진공 농축하고 이로부터 얻은 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (MeOH/H2O +0.5% NH3 .H2O)로 정제하여 4.2 g의 표제 산물을 수득했다. MS (m/z) = 319 [M+H]+.
(J) ( R )-2- 메틸 - N -(( S )-1-(6- 페닐이미다조[1,2- b ]피리다진 -7-일)에틸)프로판-2-술핀아미드
EtOH (50 mL)에 녹인 (R)-N-((S)-1-(6-아미노-3-페닐피리다진-4-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (4.2 g, 0.013 mol) 용액에 2-클로로아세트알데히드 (5.15 g, 0.065 mol) 및NaHCO3 (2.1 g, 0.026 mol)를 첨가했다. 이 혼합물은 하룻밤 동안 환류 교반했다. 혼합물을 물에 붓고 (50 mL), 이로부터 얻은 수성층은 DCM (50 mL x 3)로 추출했다. 복합 유기층을 진공 농축하여 6.5 g의 조 산물을 수득했다. MS (m/z) = 343 [M+H]+.
(K) ( S )-1-(6- 페닐이미다조[1,2- b ]피리다진 -7-일) 에탄아민
Figure pct00027
EA (20 mL)에 녹인 (R)-2-메틸-N-((S)-1-(6-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)에틸)프로판-2-술핀아미드 (6.5 g, 0.019 mol) 용액에 대해, 0 ℃에서 EA (20 mL, 2.44 mmol)에 녹인 HCl 용액을 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 뒤 진공 농축하고 이로부터 얻은 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (MeOH/H2O + 0.5% NH3 .H2O)로 정제하여 4.2 g의 조 산물을 수득했다. MS (m/z) = 239 [M+H]+.
(L) ( S )-4-아미노-6-((1-(6- 페닐이미다조[1,2- b ]피리다진 -7-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴
n-BuOH (40 mL)에 녹인 (S)-1-(6-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)에탄아민 (3.8 g, 0.016 mol) 및 4-아미노-6-클로로피리미딘-5-카보니트릴 (3.7 g, 0.024 mol)의 용액에DIPEA (6.1 g, 0.048 mol)를 첨가했다. 이 혼합물을 하룻밤 동안 환류 교반한 뒤 실온으로 냉각했다. 혼합물을 진공 농축하고 이로부터 얻은 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (MeOH/H2O + 0.5% NH3 .H2O)로 정제하여 2.6 g의 표제 산물을 수득했다. MS (m/z) = 357 [M+H]+.
(M) ( S )-4-아미노-6-((1-(3- 클로로 -6- 페닐이미다조[1,2- b ]피리다진 -7-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴
CHCl3 (40 mL)에 녹인 (S)-4-아미노-6-((1-(6-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴 (4 g, 0.011 mol) 과 NCS (2.3 g, 0.017 mol)의 혼합물을 2시간 동안 환류 교반했다. 혼합물을 실온으로 냉각 및 진공 농축하고 이로부터 얻은 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH)로 정제하여 1.8 g의 목적 산물을 수득했다. MS (m/z) = 391 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.06 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.74 - 7.63 (m, 3H), 7.56 - 7.47 (m, 3H), 5.46 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.43 - 5.37 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
다음의 화합물들은 POSITA가 인지하고 있는 적절한 조건하에 상응하는 중간체 및 시약을 이용하여 화합물 (4)의 제조 방법에 따라 제조했다.
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
화합물 (5) 및 (6)
( R )-4-아미노-6-((1-(6- 페닐이미다조[1,2- b ]피리다진 -7-일)프로필)아미노)피리미딘-5-카보니트릴 및 ( S )-4-아미노-6-((1-(6-페닐이미다조[1,2- b ]피리다진-7-일)프로필)아미노)피리미딘-5-카보니트릴
Figure pct00031
(A) 6-아미노-3- 클로로 - N - 메톡시 - N - 메틸피리다진 -4- 카복사미드
TFA (20 mL) 에 녹인 3-클로로-N-메톡시-6-((4-메톡시벤질)아미노)-N-메틸피리다진-4-카복사미드 (화합물(4-B), 7.4 g, 21.97 mmol) 용액을 2시간 동안 환류 교반했다. 이 혼합물을 진공 농축하고 이로부터 얻은 잔사를 포화 NaHCO3 용액에 첨가했다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반 및 EA으로 추출하고, 유기층을 진공 농축하고 이로부터 얻은 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여3.84 g의 6-아미노-3-클로로-N-메톡시-N-메틸피리다진-4-카복사미드를 수득했다. MS (m/z) = 217 [M+H]+, 219 [M+2+H]+.
(B) 3- 클로로 -6-(2,5-디메틸-1 H -피롤-1-일)- N - 메톡시 - N - 메틸피리다진 -4- 카복사미드
톨루엔 (100 mL)에 녹인6-아미노-3-클로로-N-메톡시-N-메틸피리다진-4-카복사미드 (3.84 g, 17.73 mmol) 및 헥산-2,5-디온 (8.45 g, 65.91 mmol)의 용액에 TsOH (2.0 g, 0.01 mol)를 첨가했다. 이 혼합물을 4구 플라스크 반응기에 넣어 120 ℃에서 하룻밤 동안 교반한 뒤 실온으로 냉각했다. 혼합물을 진공 농축하고 이로부터 얻은 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여4.2 g의 표제 산물을 수득했다. MS (m/z) = 295 [M+H]+, 297 [M+2+H]+.
(C) 6-(2,5-디메틸-1 H -피롤-1-일)- N - 메톡시 - N - 메틸 -3- 페닐피리다진 -4- 카복사미드
디옥산 (80 mL)과 물 (8 mL)에 녹인 3-클로로-6-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-N-메톡시-N-메틸피리다진-4-카복사미드 (4.2 g, 14.25 mmol) 및 페닐붕산 (2.61 g, 21.37 mmol)의 용액에 대해, 질소 분위기 하에Pd(PPh3)4과 KOAc를 첨가했다. 이 반응 혼합물을 110 ℃에서 하룻밤 동안 교반한 뒤 실온으로 냉각했다. 혼합물을 물 (300 mL)에 붓고 EA (100 mL x 3)로 추출했다. 복합 유기층을 진공 농축하고 이로부터 얻은 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4.3 g의 산물을 수득했다. MS (m/z) = 337 [M+H]+
(D) 6-(2,5-디메틸-1 H -피롤-1-일)-3- 페닐피리다진 -4- 카발데히드
무수 THF (30 mL)에 녹인 6-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-N-메톡시-N-메틸-3-페닐피리다진-4-카복사미드 (4.3 g, 12.78 mmol)의 용액에 대해, -20 ℃ 및 질소 분위기하에 DIBAL-H (19 mL, 19.17 mmol)를 첨가했다. 이 반응 혼합물을 -20 ℃에서 추가로 1시간 교반한 뒤 물(300 mL)에 붓고 EA로 추출했다. 유기층을 진공 농축하고 이로부터 얻은 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 0.95 g의 표제 산물을 수득했다. MS (m/z) = 310 [M+MeOH+H]+
(E) ( R,E )- N -((6-(2,5-디메틸-1 H -피롤-1-일)-3- 페닐피리다진 -4-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드
무수 THF (20 mL)에 녹인6-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-3-페닐피리다진-4-카발데히드 (0.95 g, 3.43 mmol) 및 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.62 g, 5.14 mmol)의 용액에 대해, 질소 분위기에서 Ti(OEt)4 (1.56 g, 6.85 mmol)를 첨가했다. 이 반응 혼합물을 하룻밤 동안 환류 교반한 뒤 실온으로 냉각했다. 혼합물을 물(5 ml)에 첨가하고 침전물을 여과한뒤 나온 여액을 EA로 추출했다. 유기층을 진공 농축하고 이로부터 얻은 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1.2 g의 표제 산물을 수득했다. MS (m/z) = 381 [M+H]+
(F) ( R )- N -(( S )-1-(6-(2,5-디메틸-1 H -피롤-1-일)-3- 페닐피리다진 -4-일)프로필)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 및 ( R )- N -(( R )-1-(6-(2,5-디메틸-1 H -피롤-1-일)-3- 페닐피리다진 -4-일)프로필)-2-메틸프로판-2-술핀아미드
무수 THF (20 mL)에 녹인 (R,E)-N-((6-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-3-페닐피리다진-4-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(1.2 g, 3.15 mmol)의 용액에 대해, -78 ℃ 및 질소 분위기 하에EtMgBr (1.58 mL, 4.73 mmol)를 첨가했다. 이 반응 혼합물을 -78 ℃에서 1시간 동안 교반했다. 혼합물을 물 (5 mL)에 붓고 EA로 추출했다. 유기층을 진공 농축하고 이로부터 얻은 잔사를 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA = 1:0 내지 0:1)로 정제하여 2종의 산물 (1차 용출물은 0.47 g의 중간체 (I-7)이고 2차 용출물은 0.18 g의 중간체 (I-8)이다)을 수득하였으며, 이중 하나는 (R)-N-((S)-1-(6-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-3-페닐피리다진-4-일)프로필)-2-메틸프로판-2-술핀아미드이고, 다른 하나는 (R)-N-((R)-1-(6-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-3-페닐피리다진-4-일)프로필)-2-메틸프로판-2-술핀아미드이다. MS (m/z) = 411 [M+H]+
(G) ( R )- N -(( R )-1-(6-아미노-3- 페닐피리다진 -4-일)프로필)-2- 메틸프로판 -2-술핀아미드 및 ( R )- N -(( S )-1-(6-아미노-3- 페닐피리다진 -4-일)프로필)-2- 메틸프로판 -2- 술핀아미드
최종 단계 반응에서 수득한 중간체 (I-8) (0.18 g, 0.04 mmol)을 EtOH (2.5 mL)와 물 (2.5 mL)에 녹인 용액에 NH2OH.HCl (0.46 g, 6.58 mmol) 및 Et3N (0.44 g, 4.38 mmol)을 첨가했다. 이 반응 혼합물을 90 ℃에서 하룻밤 동안 교반한 뒤 실온으로 냉각했다. pH 8~9가 될 때까지 혼합물에 NH3 .H2O 수용액을 첨가한 다음 이 혼합물을 진공 농축하고 이로부터 얻은 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (MeOH/H2O + 0.5% NH3 .H2O)로 정제하여 0.08 g의 중간체 (I-10)를 수득했다. MS (m/z) = 333 [M+H]+. 중간체 (I-9)는 질소 분위기하에 중간체 (I-7)를 이용하여 제조했다.
(H) ( R )-2- 메틸 - N -(( R )-1-(6- 페닐이미다조[1,2- b ]피리다진 -7-일)프로필)프로판-2-술핀아미드 및 ( R )-2- 메틸 - N -(( S )-1-(6- 페닐이미다조[1,2- b ]피리다진 -7-일)프로필)프로판-2-술핀아미드
EtOH (5 mL)에 녹인 중간체 (I-10) (80 mg, 0.24 mmol)의 용액에 2-클로로아세트알데히드(0.32 mL, 1.92 mmol) 및 NaHCO3 (40 mg, 0.48 mmol)를 첨가했다. 이 혼합물을 하룻밤 동안 환류 교반했다. 혼합물을 물 (10 mL)에 붓고 이로부터 얻은 수성층을 EA (20 mL x 3)로 추출했다. 복합 유기층을 진공 농축하고 이로부터 얻은 잔사를 플래시 컬럼 크로파토그래피 (MeOH/H2O + 0.5% NH3 .H2O)로 정제하여 67 mg의 중간체 (I-12)를 수득했다. MS (m/z) = 357 [M+H]+. 중간체 (I-11)는 동일한 조건에서 중간체 (I-9)를 이용하여 제조했다.
(I) ( R )-1-(6- 페닐이미다조[1,2- b ]피리다진 -7-일)프로판-1- 아민 및 ( S )-1-(6-페닐이미다조[1,2- b ]피리다진-7-일)프로판-1-아민
Figure pct00032
EA (3 mL)에 녹인 중간체 (I-12) (67 mg, 0.19 mmol) 용액에 대해, EA (5 N, 1 mL)에 녹인 HCl 용액을 0 ℃에서 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 뒤 진공 농축했다. 이로부터 얻은 잔사를MeOH에 용해한 후 NH3 .H2O 수용액으로 염기화했다. 여분의 용매를 증발 제거하고 남은 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (MeOH/H2O + 0.5% NH3 .H2O)로 정제하여30 mg의 중간체 (I-14)를 수득했다. MS (m/z) = 253 [M+H]+. 중간체 (I-13)는 동일한 조건에서 중간체 (I-11)를 이용하여 제조했다.
(J) ( R )-4-아미노-6-((1-(6- 페닐이미다조[1,2- b ]피리다진 -7-일)프로필)아미노)피리미딘-5-카보니트릴 및 ( S )-4-아미노-6-((1-(6- 페닐이미다조 [1,2- b ] 피리다진 -7-일)프로필)아미노)피리미딘-5-카보니트릴
n-BuOH (3 mL)에 녹인 중간체 (I-14) (30 mg, 0.12 mmol) 및 4-아미노-6-클로로피리미딘-5-카보니트릴 (27 mg, 0.19 mmol)의 용액에 DIPEA (31 mg, 0.24 mmol)를 첨가했다. 이 혼합물을 하룻밤 동안 환류 교반했다. 혼합물을 실온으로 냉각 및 진공 농축하고 이로부터 얻은 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (MeOH/H2O + 0.5% NH3 .H2O)로 정제하여30 mg의 중간체(I-16)를 수득했다. MS (m/z) = 371 [M+H]+. 중간체 (I-15)는 동일한 조건에서 중간체 (I-13)를 이용하여 제조했다.
(K) ( R )-4-아미노-6-((1-(3- 클로로 -6- 페닐이미다조[1,2- b ]피리다진 -7-일)프로필)아미노)피리미딘-5-카보니트릴 및 ( S )-4-아미노-6-((1-(3- 클로로 -6- 페닐이미 다조[1,2- b ]피리다진-7-일)프로필)아미노)피리미딘-5-카보니트릴
CHCl3 (4 mL)에 녹인 중간체 (I-16) (30 mg, 0.08 mmol) 및 NCS (16 mg, 0.12 mmol)의 용액을 2시간 동안 환류 교반했다. 이 혼합물을 실온으로 냉각 및 진공 농축하고 이로부터 얻은 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (MeOH/H2O + 0.5% NH3 .H2O)로 정제하여 목적 화합물 중 하나인 24 mg의 화합물 (6)을 수득했다. MS (m/z) = 405 [M+H]+. 표제 또다른 화합물 (5)은 동일한 조건하에 중간체 (I-15)를 이용하여 제조했다.
화합물 (5): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.03 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.73 - 7.69 (m, 3H), 7.53 - 7.50 (m, 3H), 5.29 - 5.25 (m, 1H), 1.83 - 1.71 (m, 2H), 0.80 (t, J = 6.6 Hz, 3H).
화합물 (6): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.04 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 7.2 Hz, 2.4 Hz, 3H), 7.56 - 7.51 (m, 3H), 5.27 (dd, J = 9.4 Hz, 5.0 Hz, 1H), 1.76 (qdd, J = 12.4 Hz, 8.3 Hz, 6.1 Hz, 2H), 0.81 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
다음 화합물들은 POSITA가 인지하고 있는 적절한 조건하에 상응하는 중간체 및 시약을 이용하여 화합물 (5) 및 (6)의 제조 방법에 따라 제조했다. 보다 구체적으로, 화합물 (14) 및 (26)은 화합물 (5)의 제조방법에 따라 제조했으며; 화합물 (18), (19), (24) 및 (25)는 화합물 (6)의 제조 방법에 따라 제조했다.
Figure pct00033
Figure pct00034
상기 화합물들의 체류시간 (Rt)을 키랄 HPLC로 시험했다. R-HPLC 조건은 다음과 같았다:
컬럼: 다이셀 IA 4.6 x 250 mm;
이동상: EtOH/DEA = 100/0.10;
유속 = 1.0 mL/min;
검출기: UV 254 nm.
화합물 (5)의 Rt는 10.774분이고, 화합물 (6)의 Rt는 5.032분이고, 화합물 (14)의 Rt는 5.245분이고, 화합물 (18)의 Rt는 7.030분이고, 화합물 (19)의 Rt는 6.925분이고, 화합물 (24)의 Rt는 4.991분이고, 화합물 (25)의 Rt는 20.884분이고, 화합물 (26)의 Rt는 14.505분이다.
화합물 (7) 및 (8)
R )-4-아미노-6-((1-(3- 클로로 -6- (피리딘-2-일)이미다조[1,2- b ]피리다진 -7-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴 및 ( S )-4-아미노-6-((1-(3- 클로로 -6- (피리딘-2-일)이미다조[1,2- b ]피리다진 -7-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴
Figure pct00035
(A) 3- 클로로 -6-((4-메톡시벤질)아미노) 피리다진 -4- 카발데히드
무수 THF (120 mL)에 녹인3-클로로-N-메톡시-6-((4-메톡시벤질)아미노)-N-메틸피리다진-4-카복사미드 용액 (10 g, 29.75 mmol)에 대해, 0 ℃ 및 질소 분위기하에 디이부틸알루미늄 히드라이드 (89 mL, 89.26 mmol)를 점적 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 다음에, 포화 NH4Cl 용액으로 혼합물의 반응을 중지시키고 여과하여 나온 여액을 EA (50 mL x 3)로 추출했다. 복합유기층을 무수 Na2SO4에 통과시켜 건조 및 농축하고 플래시 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA = 4:6)로 정제하여 2.4 g의 목적 산물을 수득했다. MS (m/z) = 310 [M+H]+, 312 [M+2+H]+.
(B) ( R,E )- N -((3- 클로로 -6-((4-메톡시벤질)아미노) 피리다진 -4-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드
무수 THF (30 mL)에 녹인 3-클로로-6-((4-메톡시벤질)아미노)피리다진-4-카발데히드 (2.4 g, 8.66 mmol) 및 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (1.6 g, 13 mmol) 용액에 질소 분위기 하에 Ti(OEt)4 (4 g, 17.32 mmol)를 첨가했다. 이 혼합물을 하룻밤 동안 환류 교반했다. 혼합물을 실온으로 냉각하여 물 (20 mL)에 붓고, 여과하고 이로부터 나온 여액을 EA (30 mL x 3)로 추출했다. 복합 유기층을 무수 Na2SO4에 통과시켜 건조, 농축 및 플래시 컬럼 크로마토그래 (PE:EA = 4:6)로 정제하여 1.4 g의 표제 산물을 수득했다. MS (m/z) = 381 [M+H]+, 383 [M+2+H]+.
(C) ( R )- N -(1-(3- 클로로 -6-((4-메톡시벤질)아미노) 피리다진 -4-일)에틸)-2- 메틸프로판 -2-술핀아미드
무수 THF (20 mL)에 녹인 (R,E)-N-((3-클로로-6-((4-메톡시벤질)아미노)피리다진-4-일)메틸리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (1.4 g, 3.68 mmol) 용액에 대해, -5℃ 내지 0℃ 및 질소 분위기에서 MeMgBr (3.1 mL, 9.21 mmol)를 첨가했다. 이 혼합물을 0 내지 10℃에서 2시간 동안 교반했다. 혼합물을 포화 NH4Cl 용액에 붓고 EA (20 mL x 3)로 추출했다. 유기층을 진공 농축하여 1 g의 표제 조 산물을 수득했다. MS (m/z) = 397 [M+H]+, 399 [M+2+H]+.
(D) 5-(1- 아미노에틸 )-6- 클로로피리다진 -3- 아민
TFA (5 mL)에 녹인 (R)-N-(1-(3-클로로-6-((4-메톡시벤질)아미노)피리다진-4-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (1 g, 2.52 mmol) 용액을 3시간 동안 환류 교반했다. 다음에, 혼합물을 진공 농축하고 이로부터 얻은 잔사를 포화 NaHCO3 용액과 EA 사이에서 분리했다. 유기층은 분리하고 수성층은 EA (10 mL x 4)로 추출했다. 복합 유기층을 무수 Na2SO4에 통과시켜 건조 및 농축하여 308 mg의 표제 조 산물을 수득했다. MS (m/z) = 173 [M+H]+.
(E) tert -부틸 (1-(6-아미노-3- 클로로피리다진 -4-일)에틸) 카바메이트
DCM (5 mL)에 녹인 5-(1-아미노에틸)-6-클로로피리다진-3-아민 (308 mg, 1.79 mmol), (Boc)2O (586 mg, 2.68 mmol) 및 Et3N(543 mg, 5.37 mmol)의 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 이 혼합물을 20 ℃에서 농축하고 이로부터 얻은 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (MeOH: H2O = 4:6)로 정제하여 150 mg의 표제 산물을 수득했다. MS (m/z) = 273 [M+H]+, 275 [M+2+H]+.
(F) tert -부틸 (1-(6- 클로로이미다조[1,2- b ]피리다진 -7-일)에틸) 카바메이트
EtOH (5 mL)에 녹인 tert-부틸(1-(6-아미노-3-클로로피리다진-4-일)에틸)카바메이트 (150 mg, 0.55 mmol) 용액에 2-클로로아세트알데히드 (0.245 mL, 1.38 mmol) 및 NaHCO3 (185 mg, 2.2 mmol)을 첨가했다. 다음에, 이 혼합물을 하룻밤 동안 가열하고 환류 및 교반했다. 혼합물을 냉각, 농축 및 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 4:96)로 정제하여 76 mg의 표제 산물을 수득했다. MS (m/z) = 297 [M+H]+, 299 [M+2+H]+.
(G) tert -부틸 (1-(6- (피리딘-2-일)이미다조[1,2- b ]피리다진 -7-일)에틸) 카바메이트
디옥산(2 mL)에 녹인 tert-부틸(1-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-7일)에틸)카바메이트 (56 mg, 0.19 mmol) 및 2-(디부틸(펜틸)스탄닐)피리딘 (140 mg, 0.38 mmol)의 용액에 대해, 질소 분위기 하에Pd2(dba)3 (17 mg, 0.019 mmol), X-phos (18 mg, 0.038 mmol) 및 Na2CO3 (61 mg, 0.57 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 4시간 동안 가열하고 환류 및 교반했다. 다음에, 이 혼합물을 냉각, 농축 및 플래시 컬럼 크로마토그래피(MeOH:H2O = 55:45)로 정제하여 20 mg의 표제 산물을 수득했다. MS (m/z) = 340 [M+H]+.
(H) 1-(6- (피리딘-2-일)이미다조[1,2- b ]피리다진 -7-일) 에탄아민
Figure pct00036
EA/MeOH (20 mL)에 녹인 tert-부틸(1-(6-(피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)에틸)카바메이트 (20 mg, 0.059 mmol) 용액에 대해, 0 ℃에서 EA (0.059 mL, 0.236 mmol)에 녹인 4N HCl 용액을 첨가했다. 이 혼합물을 40 ℃로 가열 및 추가로 0.5 시간 동안 교반했다. 다음에, 혼합물을 진공 농축하고 이로부터 얻은 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래 (MeOH/H2O + 0.5% NH3H2O)로 정제하여 9 mg의 표제 산물을 수득했다. MS (m/z) = 240 [M+H]+.
(I) 4-아미노-6-((1-(6- (피리딘-2-일)이미다조[1,2- b ]피리다진 -7-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴
n-BuOH (3 mL)에 녹인 1-(6-(피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)에탄아민 (9 mg, 0.037 mmol) 및 4-아미노-6-클로로피리미딘-5-카보니트릴 (9 mg, 0.056 mmol) 용액에 DIPEA (24 mg, 0.185 mmol)를 첨가했다. 이 혼합물을 하룻밤 동안 환류 교반했다. 혼합물을 진공 농축하고 이로부터 얻은 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (MeOH:H2O = 65 :35 +0.5% NH3H2O)로 정제하여 9 mg의 표제 산물을 수득했다. MS (m/z) = 358 [M+H]+.
(J) ( R )-4-아미노-6-((1-(3- 클로로 -6- (피리딘-2-일)이미다조[1,2- b ]피리다진 -7-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴 및 ( S )-4-아미노-6-((1-(3- 클로로 -6- (피리딘-2-일)이미다조[1,2- b ]피리다진 -7-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴
CHCl3 (2 mL)에 녹인 4-아미노-6-((1-(6-(피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)에틸)아미노)피리딘-5-카보니트릴 (9 mg, 0.025 mmol) 및 NCS (7 mg, 0.05 mmol) 용액을 1시간 동안 환류 교반했다. 이 혼합물을 실온으로 냉각 및 진공 건조하고 이로부터 얻은 잔사를 키랄 prep-HPLC (컬럼: 다이셀 lA: 20*250 mm; 이동상:100% EtOH + 0.1% DEA; 유속: 8 mL/분; 검출 파장: UV 254 nm;)로 정제하여 1.8 mg의 화합물 (7) (Rt= 25.2분) 및 2 mg의 화합물 (8) (Rt = 29.1분)을 수득했다.
화합물 (7): MS (m/z) = 392 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.70 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.01 (td, J = 7.8 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.53-7.52 (m, 1H), 5.76 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 1.51 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
화합물 (8): MS (m/z) = 392 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.70 (ddd, J = 4.9 Hz, 1.7 Hz, 0.9 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.01 (td, J = 7.7 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.91 (dt, J = 7.8 Hz, 1.1 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 5.76 (q, J = 7.0 Hz,1H),1.51(d, J = 7.0 Hz, 3H).
다음의 화합물들은 POSITA가 인지하는 적절한 조건하에 상응하는 중간체와 시약을 이용하여 화합물 (7) 및 (8)의 방법에 따라 제조했다.
Figure pct00037
화합물 (28)의 Rt는 9.443분, 화합물 (29)의 Rt는 11.080분이다. 이들 두 화합물은 화합물 (7) 및 (8)의 방법 (J)의 조건에 따라 분리했다.
화합물 (20)
( S )-9-(1-(3- 클로로 -6- 페닐이미다조[1,2- b ]피리다진 -7-일)에틸)-9 H - 푸린 -6- 아민
Figure pct00038
(A) ( S )-6- 클로로 - N 4 -(1-(6- 페닐이미다조[1,2- b ]피리다진 -7-일)에틸)피리미딘-4,5-디아민
이 표제 화합물은 화합물(4-L)의 방법에 따라 제조했다.
MS (m/z) = 366 [M+H]+
(B) ( S )-6- 클로로 -9-(1-(6- 페닐이미다조[1,2- b ]피리다진 -7-일)에틸)-9 H - 푸린
EtOH (5 mL)에 녹인 (S)-6-클로로-N 4 -(1-(6-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)에틸)피리미딘-4,5-디아민 (59 mg, 0.16 mmol) 및 트리에톡시메탄(0.5 mL)의 용액을 30시간 동안 환류 교반했다. 실온으로 냉각 후, 이 혼합물을 진공 농축하고 이로부터 나온 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (MeOH/H2O +0.5% NH3.H2O)로 정제하여 42 mg의 표제 산물을 수득했다. MS (m/z) = 376 [M+H]+
(C) ( S )-9-(1-(6- 페닐이미다조[1,2- b ]피리다진 -7-일)에틸)-9 H - 푸린 -6- 아민
NH3.H2O (2 mL)에 녹인 (S)-6-클로로-9-(1-(6-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)에틸)-9H-푸린 (42 mg, 0.11 mmol)의 용액을 110 ℃의 전자파 반응 오븐에서 30분간 반응시켰다. 다음에, 이 혼합물을 실온으로 냉각 및 진공 농축하고 이로부터 얻은 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 26 mg의 표제 산물을 제조했다. MS (m/z) = 357 [M+H]+
(D)( S )-9-(1-(3- 클로로 -6- 페닐이미다조[1,2- b ]피리다진 -7-일)에틸)-9 H - 푸린 -6-아민
표제의 화합물은 화합물 (4)의 제조방법에 따라 제조했다. (M). MS (m/z) = 391 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, dmso) δ 8.24 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.93 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.45 - 7.35 (m, 5H), 7.12 (s, 2H), 5.79 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 1.81 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
화합물 (21)
( S )- N 4 -(1-(3- 클로로 -6- 페닐이미다조[1,2- b ]피리다진 -7-일)에틸)-5-(2 H - 테트라졸 -5-일)피리미딘-4,6-디아민
Figure pct00039
(A) ( S )- N 4 -(1-(6- 페닐이미다조[1,2- b ]피리다진 -7-일)에틸)-5-(2 H - 테트라졸 -5-일)피리미딘-4,6-디아민
무수 DMF (4 mL)에 녹인 화합물 (4L) (150 mg, 0.42 mmol), 아지드화 나트륨 (165 mg, 2.55 mmol) 및 염화 암모늄 (135 mg, 2.55 mmol)의 혼합물을 튜브에 밀봉하여 140 ℃의 전자파 반응 오븐에서 40분간 반응시켰다. 다음에, 혼합물을 실온으로 냉각 및 진공 농축하고 이로부터 얻은 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 36 mg의 표제 산물을 제조했다. MS (m/z) = 400 [M+H]+
(B)( S )- N 4 -(1-(3- 클로로 -6- 페닐이미다조[1,2- b ]피리다진 -7-일)에틸)-5-(2 H -테트라졸-5-일)피리미딘-4,6-디아민
표제의 화합물은 화합물(4-M)의 방법에 따라 제조했다. MS (m/z) = 434 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, dmso) δ 8.13 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.67 - 7.62 (m, 2H), 7.55 - 7.49 (m, 3H), 5.39 - 5.23 (m, 1H), 1.50 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
화합물 (27)
(S)-7-(1-(6- 페닐이미다조[1,2-b]피리다진 -7-일)에틸)-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-아민
Figure pct00040
(A) ( S )-2-(4- 클로로 -6-((1-(6- 페닐이미다조[1,2- b ]피리다진 -7-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)에탄올
n-BuOH (5 mL)에 녹인 (S)-1-(6-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)에탄아민 (화합물 (4-K), 100 mg, 0.42 mmol) 및 2-(4,6-디클로로피리미딘-5-일)에탄올(122 mg, 0.63 mmol) 용액에 DIPEA (109 mg, 0.84 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 120 ℃에서 하룻밤 동안 교반한 뒤 다시 실온에서 교반했다. 이 혼합물을 진공 농축하고 이로부터 얻은 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (MeOH:H2O + 0.5% NH3 .H2O)로 정제하여 142 mg의 산물을 수득했다. MS (m/z) = 395 [M+H]+.
(B) ( S )-4- 클로로 -7-(1-(6- 페닐이미다조[1,2- b ]피리다진 -7-일l)에틸)-7 H - 피롤로[2,3- d ]피리미딘
DCM (10 mL) 에 녹인 (S)-2-(4-클로로-6-((1-(6-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)에탄올 (100 mg, 0.25 mmol) 용액에 대해 0 ℃에서 Dess-Martin (322 mg, 0.76 mmol)를 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반한 뒤 포화 Na2S2O3 (10 mL) 용액에 붓고 DCM (30 mL)로 추출했다. 유기층을 진공 농축하고 이로부터 얻은 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (MeOH:H2O + 0.5% NH3 .H2O )로 정제하여 55 mg의 산물을 수득했다. MS (m/z) = 375 [M+H]+.
(C) ( S )-7-(1-(6- 페닐이미다조[1,2- b ]피리다진 -7-일)에틸)-7 H - 피롤로[2,3- d ]피리미딘 -4-아민
암모니아 용액 (3 mL)에 녹인 (S)-4-클로로-7-(1-(6-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (55 mg, 0.15 mmol) 혼합물을 반응튜브에 밀봉하여 120 ℃에서 30분간 전자파 반응기에서 전자파를 조사한 뒤, 실온으로 냉각했다. 혼합물을 진공 농축하고 이로부터 얻은 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (MeOH:H2O + 0.5% NH3 .H2O )로 정제하여 35 mg의 산물을 수득했다. MS (m/z) = 356 [M+H]+.
(D)( S )-7-(1-(6- 페닐이미다조[1,2- b ]피리다진 -7-일)에틸)-7 H - 피롤로[2,3- d ]피리미딘 -4-아민
표제의 화합물은 화합물 (4-M)의 방법에 따라 제조했다. (M). MS (m/z) = 390 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.10 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.79 - 7.78(m, 1H), 7.27 (s, 5H), 6.98 (s, 1H), 6.11 - 6.06 (m, 1H), 1.76 (d, J = 6.9 Hz, 4H).
화합물 (30)
( S )-4-아미노-6-((1-(3- 클로로 -6- (3,5-디플루오로페닐)아미다졸[1,2- b ]피리다진 -7-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴
Figure pct00041
(A) 3,6- 디클로로 - N - 메톡시 - N - 메틸피리다진 -4- 카복사미드
DCM (800 mL)에 녹인 3,6-디클로로피리다진-4-카복실산 (100.0 g, 0.52 mol), N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (60.6 g, 0.62 mol) 및 EDCI (118.8 g, 0.62 mol)의 혼합물에 대해, 0 ℃에서 Et3N (288 mL, 2.08 mol)을 점적 첨가했다. 다음에, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 이 혼합물을 포화 NaHCO3 (1 L) 수용액 및 포화 염수 (1 L)로 세척했다. 유기층을 분리하여 무수 Na2SO4 에 통과시켜 건조 및 농축하여 99.7g의 조 산물을 수득했다. 수율: 81%. MS (m/z) = 236 [M+H]+ , 238 [M+2H]+
(B) 6-( 비스(4-메톡시벤질)아미노 )-3- 클로로 - N - 메톡시 - N - 메틸피리다진 -4- 카복사미드
DMA (800 mL)에 녹인 3,6-디클로로-N-메톡시-N-메틸피리다진-4-카복사미드 (100 g, 0.42 mol), HOBT (68 g, 0.51 mol) 및 Et3N (149 g, 1.48 mol)의 용액을 50 ℃로 가열했다. 2시간 후, TLC 및 LC-MS에서 출발 물질이 소비되었음을 확인했다. 다음에, N,N-비스(4-메톡시벤질)아민 (163 g, 0.64 mol)을 첨가하고, 이 혼합물을 50 ℃에서 하룻밤 교반했다. 혼합물을 포화 염수 (1 L)로 처리 및 EA (1 L x 3)로 추출했다. 복합 유기층을 무수 Na2SO4에 통과시켜 건조, 농축 및 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA = 3:1 내지 1:1)로 정제하여 75 g의 산물을 수득했다. 수율: 40%. MS (m/z) = 457 [M+H]+.
(C) 1-(6-( 비스(4-메톡시벤질)아미노 )-3- 클로로피리다진 -4-일)에탄-1-온
무수 THF (100 mL)에 녹여 교반한 6-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-3-클로로-N-메톡시-N-메틸피리다진-4-카복사미드 (9 g, 19.73 mmol) in)에 대해, 5 ℃ 내지 10 ℃에서 질소의 보호 아래 천천히 MeMgBr (9.9 mL, 29.6 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 다음에, 이 혼합물을 포화 NH4Cl (30 mL) 수용액에 붓고, 수성층은 EA (100 mL x 2)로 추출하는 한편 유기층은 무수 Na2SO4 에 통과시켜 건조 및 진공 농축하여 7.7 g의 조 산물을 수득하였으며, 이는 정제처리 없이 추후 단계에 이용하도록 준비했다. MS (m/z) = 412 [M+H]+.
(D) ( R,E )- N -(1-(6-( 비스(4-메톡시벤질)아미노 )-3- 클로로피리다진 -4-일) 에틸리덴 )-2-메틸프로판-2-술핀아미드
무수 THF (80 mL)에 녹인 1-(6-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-3-클로로피리다진-4-일)에탄-1-온 (7.7 g, 18.73 mmol) 및 (R)-(+)-2-메틸-2-프로판 술핀아미드 (2.5 g, 20.6 mmol) 용액에 대해, 질소 하에서 Ti(OEt)4 (6.4 g, 28.1 mmol)를 점적 첨가했다. 혼합물을 하룻밤 동안 가열 환류했다. 실온으로 냉각 후, 이 혼합물을 물에 붓고 (100 mL), 침전물을 여과하여 얻은 여액을 EA (100 mL x 2)로 추출하는 한편, 복합 유기층은 무수 Na2SO4 에 통과시켜 건조, 농축 및 플래시 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA = 2:1)로 정제하여 7.9 g의 목적 화합물을 연황색 오일 형태로 수득했다. 수율: 81%. MS (m/z) = 515 [M+H]+.
(E) ( R )- N -(( S )-1-(6-( 비스(4-메톡시벤질)아미노 )-3- 클로로피리다진 -4-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드
무수 THF (80 mL)에 녹인 LiB(C4H7)3 (39 mL, 38.42 mmol) 용액에 대해, -78 ℃ 및 질소 하에서 (R,E)-N-(1-(6-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-3-클로로피리다진-4-일)에틸리덴-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (7.9 g, 15.37 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 -78 ℃에서 2시간 동안 교반했다. 이 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액 (200 mL)에 붓고 수성상을 EA (100 mL x 2)로 추출하는 한편, 유기상을 건조 및 진공 농축하고 이로부터 얻은 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA =65%:35%)로 정제하여 3.8 g의 화합물을 연황색 오일 형태로 수득했다. 수율: 48%. MS (m/z) = 518 [M+H] +.
(F) ( R )- N -(( S )-1-(6-( 비스(4-메톡시벤질)아미노 )-3-(3,5- 디플루오로페닐 ) 피리다진 -4-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드
디옥산 (6 mL) 및 물 (2 mL)에 녹인 (R)-N-((S)-1-(6-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-3-클로로피리다진-4-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (900 mg, 1.74 mmol) 및 3,5-디플루오로페닐붕산 (551 mg, 3.49 mmol)의 용액에 대해, 질소 하에서 Pd(PPh3)4 (201 mg, 0.174 mmol) 및 KOAC (511 mg, 5.22 mmol)을 첨가했다. 이 반응 혼합물을 하룻밤 동안 가열하고 환류 및 교반했다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 물로 처리 및 EA (10 mL x 2)로 추출했다. 유기상을 건조 및 진공 농축하고 이로부터 얻은 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA=7:3)로 정제하여635 mg의 목적 화합물을 수득했다. 수율: 61%. MS (m/z) = 595 [M+H] +.
(G) ( R )- N -(( S )-1-(6-아미노-3-(3,5- 디플루오로페닐 ) 피리다진 -4-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드
AcOH (3.2 mL)에 녹인 (R)-N-((S)-1-(6-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-3-(3,5-디플루오로페닐)피리다진-4-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (635 mg, 1.07 mmol) 용액에 대해, 10 ℃에서 농축 황산 (1.6 mL)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 다음에, 이 혼합물을 pH= 8~9가 될 때까지 0 ℃에서 NaOH (2 M, 45 mL) 수용액으로 천천히 처리한 뒤 DCM (30 mL x 3)으로 추출하고, 이로부터 얻은 유기층을 무수 Na2SO4,에 통과시켜 건조, 농축 및 플래시 컬럼 크로마토그래피 (MeOH:H2O =6 :4 (+0.5% 암모니아))로 정제하여 165 mg의 목적 화합물을 수득했다. 수율: 44%. MS (m/z) = 355 [M+H] +.
(H) ( R )- N -(( S )-1-(6- (3,5-디플루오로페닐)이미다조[1,2- b ]피리다진 -7-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드
EtOH (3 mL)에 녹인 (R)-N-((S)-1-(6-아미노-3-(3,5-디플루오로페닐)피리다진-4-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (165 mg, 0.47 mmol) 용액에 2-클로로아세트알데히드 (55 mg, 0.70 mmol) 및 NaHCO3 (79 mg, 0.94 mmol)를 첨가했다. 다음에, 이 혼합물을 하룻밤 동안 가열하고 환류 및 교반했다. 혼합물을 냉각, 농축 및 플래시 컬럼 크로마토그래피 (MeOH:H2O =7:3 (+0.5% 암모니아))로 정제하여 150 mg의 화합물을 고체 형태로 수득했다. 수율: 84%. MS (m/z) = 379 [M+H]+.
(I) ( S )-1-(6- (3,5-디플루오로페닐)이미다조[1,2- b ]피리다진 -7-일)에탄-1-아민 히드로클로라이드
Figure pct00042
EA (3 mL)에 녹인 (R)-N-((S)-1-(6-(3,5-디플루오로페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (150 mg, 0.4 mmol) 용액에 대해, 0℃에서 HCl-EA (2 mL)을 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 뒤 진공 농축하여 99 mg의 조 산물을 연황색 고체 형태로 수득했고, 이는 정제처리 없이 후속 단계에서 사용했다. MS (m/z) = 275 [M+H]+.
(J) ( S )-4-아미노-6-((1-(6- (3,5-디플루오로페닐)이미다조[1,2- b ]피리다진 -7-이)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴
n-BuOH (3 mL)에 녹인 (S)-1-(6-(3,5-디플루오로페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)에탄-1-아민 히드로클로라이드 (99 mg, 0.36 mmol) 및 4-아미노-6-클로로피리미딘-5-카보니트릴 (84 mg, 0.54 mmol) 용액에 DIPEA (186 mg, 1.44 mmol)를 첨가했다. 이 혼합물을 하룻밤 동안 환류 교반했다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 진공 농축하고 이로부터 얻은 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (MeOH:H2O =55:45 (+0.5% 암모니아))로 정제하여 95 mg의 목적 화합물을 연황색 고체 형태로 수득했다. 수율: 67%. MS (m/z) = 393 [M+H]+.
(K) ( S )-4-아미노-6-((1-(3- 클로로 -6- (3,5-디플루오로페닐)이미다조[1,2- b ] 피리다진-7-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴
CHCl3 (3 mL)에 녹인 (S)-4-아미노-6-((1-(6-(3,5-디플루오로페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴 (95 mg, 0.24 mmol) 및 NCS (35 mg, 0.27 mmol)의 옹액을 70℃에서 2시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 진공 농축하고 이로부터 얻은 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (MeOH:H2O =7:3 (+0.5% 암모니아))로 정제하여 77 mg의 표제 화합물을 고체 형태로 수득했다. Yield: 75%. MS (m/z) = 427 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.10 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.96 - 7.86 (m, 1H), 7.82 - 7.72 (m, 1H), 7.40 - 7.26 (m, 2H), 7.12-6.98 (m, 1H), 5.44 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 1.48 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
다음의 화합물들은 POSITA가 인지하는 적절한 조건하에 상응하는 중간체와 시약을 이용하여 화합물 (30)의 방법에 따라 제조했다.
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
화합물 (31)
( S )-4-아미노-6-((1-(3- 클로로 -6- (o-톨릴)이미다조[1,2- b ]피리다진 -7-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴
Figure pct00049
(A) ( S )-5-(1- 아미노에틸 )-6-(o- 톨릴 ) 피리다진 -3- 아민
CF3COOH (5 mL)에 녹인 (R)-N-((S)-1-(6-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-3-(o-톨릴)피리다진-4-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (이 화합물은 화합물 (30-G)의 방법에 따라 제조했다) (960 mg, 1.68 mmol) 용액을 1시간 동안 가열 및 환류 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 이 혼합물을 진공 농축 및 암모니아로 pH=9가 되도록 조정하고, 다시 농축 및 플래시 컬럼 크로마토그래피 (MeOH:H2O =4:6 (+0.5% 암모니아))로 정제하여 140 mg의 목적 화합물을 연황색 고체 형태로 수득했다. 수율: 37%. MS (m/z) = 229 [M+H] +.
(B) tert -부틸 ( S )-(1-(6-아미노-3-(o- 톨릴 ) 피리다진 -4-일)에틸) 카바메이트
DCM (2 mL)에 녹인 (S)-5-(1-아미노에틸)-6-(o-톨릴)피리다진-3-아민 (140 mg, 0.61 mmol) 및 (Boc)2O (200 mg, 0.92 mmol)의 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 다음에, 이 혼합물을 20℃에서 농축하고 이로부터 얻은 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (MeOH:H2O =4:6 (+0.5% 암모니아))로 정제하여 140 mg의 목적 화합물을 연황색 고체 형태로 수득했다. 수율: 70%. MS (m/z) = 329 [M+H]+.
(C) tert -부틸 (S)-(1-(6- (o-톨릴)이미다조[1,2-b]피리다진 -7-일)에틸) 카바메이트
이 화합물은 화합물 (30-H)의 방법에 따라 제조했다. MS (m/z) = 353 [M+H]+.
(D) ( S )-1-(6- (o-톨릴)이미다조[1,2- b ]피리다진 -7-일)에탄-1- 아민
Figure pct00050
이 화합물은 화합물(30-I)의 방법에 따라 제조했다. MS (m/z) = 253 [M+H]+.
(E) ( S )-4-아미노-6-((1-(6- (o-톨릴)이미다조[1,2- b ]피리다진 -7-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴
이 화합물은 화합물 (30-J)의 방법에 따라 제조했다. MS (m/z) = 371 [M+H]+.
(F) ( S )-4-아미노-6-((1-(3- 클로로 -6- (o-톨릴)이미다조[1,2- b ]피리다진 -7-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴
이 화합물은 화합물 (4-M)의 방법에 따라 제조했다. MS (m/z) = 405 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.08 (s, 1H), 7.90 - 7.66 (m, 2H), 7.53 - 7.16 (m, 4H), 5.33 - 5.22 (m, 1H), 2.25 - 2.14 (m, 3H), 1.45 (d, J = 31.3 Hz, 3H).
다음의 화합물들은 POSITA가 인지하는 적절한 조건하에 상응하는 중간체와 시약을 이용하여 화합물 (31)의 방법에 따라 제조했다.
Figure pct00051
화합물 (33)
( S )-4-((1-(3- 클로로 -6- 페닐이미다조[1,2- b ]피리다진 -7-일)에틸)아미노)-6-( 메틸아미노 )피리미딘-5-카보니트릴
Figure pct00052
(A) ( S )-4- 클로로 -6-((1-(6- 페닐이미다조[1,2- b ]피리다진 -7-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴
화합물 (30-I)의 방법에 따라 (S)-1-(6-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)에탄-1-아민을 제조했다. 표제 화합물은 화합물 (30-J)의 방법에 따라 제조했다. MS (m/z) = 376 [M+H]+.
(B) ( S )-4-( 메틸아미노 )-6-((1-(6- 페닐이미다조[1,2- b ]피리다진 -7-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴
(S)-4-클로로-6-((1-(6-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴 (55.0 mg, 0.146 mmol) 및 CH3NH2 (CH3OH, 35%) (2 mL)의 혼합물을 120℃에서 1.5시간 동안 전자파 반응기에서 교반했다. 농축 후 얻어진 잔사를 플래시 크로마토래피 (H2O:MeOH=3:2-2:3)로 정제하여 15.0 mg의 산물을 백색 고체 형태로 수득했다. 수율 28%. MS (m/z) = 371 [M+H]+.
(C) ( S )-4-((1-(3- 클로로 -6- 페닐이미다조[1,2- b ]피리다진 -7-일)에틸)아미노)-6-(메틸아미노)피리미딘-5-카보니트릴
이 화합물은 화합물 (40-M)의 방법에 따라 제조했다. (M). MS (m/z) = 405 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.03 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.69 - 7.65 (m, 2H), 7.51 - 7.45 (m, 3H), 5.42 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 2.90 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
다음의 화합물들은 POSITA가 인지하는 적절한 조건하에 상응하는 중간체와 시약을 이용하여 화합물 (33)의 방법에 따라 제조했다.
Figure pct00053
화합물 (37)
( S )- N 4 -(1-(3- 클로로 -6- 페닐이미다조[1,2- b ]피리다진 -7-일)에틸)-5-(3-플루오로페닐)피리미딘-4,6-디아민
Figure pct00054
(A) ( S )-5- 브로모 -6- 클로로 - N -(1-(6- 페닐이미다조[1,2- b ]피리다진 -7-일)에틸)피리미딘-4-아민
이 화합물은 화합물 (30-J)의 방법에 따라 제조했다. MS (m/z) = 431 [M+H]+.
(B) ( S )-5- 브로모 - N 4 -(1-(6- 페닐이미다조[1,2- b ]피리다진 -7-일)에틸)피리미딘-4,6-디아민
(S)-5-브로모-6-클로로-N-(1-(6-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)에틸)피리미딘-4-아민 (850 mg, 1.97 mmol), 수산화암모늄 용액 (5 mL, 36%) 및 EtOH (2 mL)의 혼합물은 150℃에서 4 시간 동안 전자파 반응기에서 전자파를 조사했다. 실온으로 냉각 후, 이 혼합물을 진공 농축하여 1 g의 조 산물을 수득했으며, 이는 정제처리 없이 후속 단계에서 사용했다. MS (m/z) = 441 [M+H]+.
(C) ( S )-5- 브로모 - N 4 -(1-(3- 클로로 -6- 페닐이미다조[1,2- b ]피리다진 -7-일)에틸)피리미딘-4,6-디아민
이 화합물은 화합물 (4-M)의 방법에 따라 제조했다. MS (m/z) = 446 [M+H]+.
(D) ( S )- N 4 -(1-(3- 클로로 -6- 페닐이미다조[1,2- b ]피리다진 -7-일)에틸)-5-(3-플루오로페닐)피리미딘-4,6-디아민
이 화합물은 화합물 (30-F)의 방법에 따라 제조했다. MS (m/z) = 460 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.92 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.76 - 7.64 (m, 3H), 7.62 - 7.45 (m, 4H), 7.25 - 7.04 (m, 3H), 5.37 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 1.20 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
다음의 화합물들은 POSITA가 인지하는 적절한 조건하에 상응하는 중간체와 시약을 이용하여 화합물 (37)의 방법에 따라 제조했다.
Figure pct00055
화합물 (42)
( S )-4-아미노-6-((1-(3- 클로로 -6- 페닐이미다조[1,2- b ]피리다진 -7-일)에틸)( 메틸 )아미노)피리미딘-5-카보니트릴
Figure pct00056
(A) ( S )-4- 클로로 -6-((1-(6- 페닐이미다조[1,2- b ]피리다진 -7-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴
이 화합물은 화합물 (30-J)의 방법에 따라 제조했다. MS (m/z) = 376 [M+H]+.
(B) ( S )-4- 클로로 -6-( 메틸(1-(6-페닐이미다조[1,2- b ]피리다진 -7-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴
(S)-4-클로로-6-((1-(6-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-7일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴 (70 mg, 0.19 mmol)을 무수 THF (4 mL)에 용해했다. 이 혼합물을 0℃로 냉각한 뒤 여기에 NaH (60%, 광물성 오일에 현탁, 11.2 mg, 0.28 mmol)을 첨가했다. 실온에서 0.5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 다시 0℃로 냉각한 다음 여기에 CH3I (39.6 mg, 0.28 mmol)를 점적 첨가했다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 이 혼합물을 H2O (8 mL)에 첨가하고 5분간 교반한 뒤, DCM로 추출했다. 복합 유기층을 농축하고 이로부터 얻은 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH=19:1-9:1)로 정제하여 32.0 mg의 산물을 백색 고체 형태로 수득했다. 수율 45%。MS (m/z) = 386 [M+H]+.
(C) ( S )-4-아미노-6-( 메틸(1-(6-페닐이미다조[1,2- b ]피리다진 -7-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴
이 화합물은 화합물 (37-B)의 방법에 따라 제조했다. MS (m/z) = 371 [M+H]+.
(D) ( S )-4-아미노-6-((1-(3- 클로로 -6- 페닐아미다조[1,2- b ]피리다진 -7-일)에틸)(메틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴
이 화합물은 화합물 (4-M)의 방법에 따라 제조했다. MS (m/z) = 405 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.12 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 7.31 - 7.23 (m, 3H), 6.25 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H), 1.62 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
화합물 (43)
( R )-4-아미노-6-((1-(3- 클로로 -6- (3-플루오로페닐)이미다조[1,2- b ]피리다진 -7-일)프로필)아미노)피리미딘-5-카보니트릴
Figure pct00057
(A) 3- 클로로 -6-((4-메톡시벤질)아미노) 피리다진 -4- 카발데히드
이 화합물은 화합물 (7) 및 (8-A)의 방법에 따라 제조했다. MS (m/z) = 310 [M+H]+, 312 [M+2+H]+.
(B) ( R,E )- N -((3- 클로로 -6-((4-메톡시벤질)아미노) 피리다진 -4-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드
이 화합물은 화합물 (7) 및 (8-B)의 방법에 따라 제조했다. MS (m/z) = 381 [M+H]+, 383 [M+2+H]+.
(C) ( R )- N -(1-(3- 클로로 -6-((4-메톡시벤질)아미노) 피리다진 -4-일)에틸)-2- 메틸프로판 -2-술핀아미드
이 화합물은 화합물 (7) 및 (8-C)의 방법에 따라 제조했다. MS (m/z) = 411 [M+H]+, 413 [M+2+H]+.
(D) ( R )- N -(( R )-1-(3-(3- 플루오로페닐 )-6-((4-메톡시벤질)아미노) 피리다진 -4-일)프로필)-2-메틸프로판-2-술핀아미드
이 화합물은 화합물 (4-C)의 방법에 따라 제조했다. MS (m/z) = 471 [M+H]+
(E) ( R )- N -(( R )-1-(6-아미노-3-(3- 플루오로페닐 ) 피리다진 -4-일)프로필)-2- 메틸프로판 -2-술핀아미드
(R)-N-((R)-1-(3-(3-플루오로페닐)-6-((4-메톡시벤질)아미노)피리다진-4-일)프로필)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (1.1 g, 2.34 mmol)를 HOAc (5.5 mL)에 용해했다. 이 혼합물을 10℃로 냉각하고 농축 H2SO4 (2.75 mL)을 천천히 점적 첨가했다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 얼음물 (100 mL)에 녹인 NaOH (8.0 g）용액에 상기 혼합물을 점적 첨가하고 5분간 교반한 뒤 DCM (100 mL)로 추출했다. 복합 유기층을 농축하고 이로부터 얻은 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (H2O:MeOH=3:2 - 2:3 (+0.5%NH3·H2O))로 정제하여 545.0 mg의 목적 산물을 연갈색 고체 형태로 수득했다. 수율 66%。MS (m/z) = 351 [M+H]+.
(F) ( R )- N -(( R )-1-(6- (3-플루오로페닐)이미다조[1,2- b ]피리다진 -7-일)프로필)-2-메틸프로판-2-술핀아미드
이 화합물은 화합물 (4-J)의 방법에 따라 제조했다. MS (m/z) = 375 [M+H]+.
(G) ( R )-1-(6- (3-플루오로페닐)이미다조[1,2- b ]피리다진 -7-일)프로판-1- 아민 히드로클로라이드
Figure pct00058
이 화합물은 화합물 (4-K)의 방법에 따라 제조했다. MS (m/z) = 271 [M+H]+.
(H) ( R )-4-아미노-6-((1-(6- (3-플루오로페닐)이미다조[1,2- b ]피리다진 -7-일)프로필)아미노)피리미딘-5-카보니트릴
이 화합물은 화합물 (4-L)의 방법에 따라 제조했다. MS (m/z) = 389 [M+H]+.
(I) ( R )-4-아미노-6-((1-(3- 클로로 -6- (3-플루오로페닐)이미다조[1,2- b ]피리다진 -7-일)프로필)아미노)피리미딘-5-카보니트릴
이 화합물은 화합물 (4-M)의 방법에 따라 제조했다. MS (m/z) = 423 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.06 (s, 1H), 7.91 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 3H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 5.24 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 1.89 - 1.70 (m, 2H), 0.83 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
다음의 화합물들은 POSITA가 인지하는 적절한 조건하에 상응하는 중간체와 시약을 이용하여 화합물 (43)의 방법에 따라 제조했다.
Figure pct00059
화합물 (51)
( S )-6-아미노-4-((1-(3- 클로로 -6- 페닐이미다조[1,2- b ]피리다진 -7-일)에틸)아미노)-5-시아노피리미딘 1- 옥사이드
Figure pct00060
DCM (10 mL)에 녹인 화합물 (4) (40 mg, 0.10 mmol)에 대해, 5℃에서 mCPBA (53 mg, 0.30 mmol)를 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반했다. 혼합물을 진공 농축하고 이로부터 얻은 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (MeOH:H2O (+0.5% NH3 .H2O))로 정제하여 15 mg의 표제 화합물을 백색 고체 형태로 수득했다. 수율: 36%; MS (m/z) = 407 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.20 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.60 - 7.58 (m, 2H), 7.50 - 7.47 (m, 3H), 5.44 - 5.39 (m, 1H), 1.47 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
화합물 (52)
( S )-4-아미노-6-((1-(3- 클로로 -6- 페닐이미다조[1,2- b ]피리다진 -7-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카복실산
Figure pct00061
화합물 (4) (50.0 mg, 0.13 mmol)을 NaOH (2.0 mol/L, 2 mL) 수용액에 용해하고 EtOH (0.4 mL)를 첨가했다. 이 혼합물을 60℃에서 하룻밤 동안 교반한 뒤 실온으로 냉각했다. 염산 (2 mol/L)을 첨가하여 pH값을 8~9로 조정했다. 이 혼합물을 농축하고 이로부터 얻은 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (H2O:MeOH=3:2-1:2)로 정제하여 60.0 mg의 산물을 백색 고체 형태로 수득했다. 수율 95%. MS (m/z) = 410 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 10.49 - 10.38 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 3H), 7.68 - 7.64 (m, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 3H), 5.33 - 5.22 (m, 1H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
화합물 (53)
( S )-4-아미노-6-((1-(3- 클로로 -6- 페닐이미다조[1,2- b ]피리다진 -7-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카복사미드
Figure pct00062
(S)-4-아미노-6-((1-(3-클로로-6-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)에틸)아미노) 피리미딘-5-카복실산 (20.0 mg, 0.049 mmol), NH4Cl (10.4 mg, 0.19 mmol) 및 HATU (37.2 mg, 0.098 mmol)을 DMF (2 mL)에 용해한 다음 DIPEA（12.7 mg, 0.098 mmol）을 천천히 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축하고 이로부터 얻은 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (H2O:MeOH=1:1-1:4)로 정제하여 14.5 mg의 산물을 백색 고체 형태로 수득했다. 수율 72%. MS (m/z) = 409 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.01 - 7.97 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 2H), 7.67 - 7.64 (m, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 3H), 5.33 - 5.24 (m, 1H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
다음의 화합물들은 POSITA가 인지하는 적절한 조건하에 상응하는 중간체와 시약을 이용하여 화합물 (53)의 방법에 따라 제조했다.
Figure pct00063
화합물 (55)
( S )-4-아미노-6-((1-(3- 클로로 -6- 페닐이미다조[1,2- b ]피리다진 -7-일)에틸)아미노)-2-히드록시피리미딘-5-카보니트릴
Figure pct00064
(A) ( S )-4- 클로로 -2-( 메틸티오 )-6-((1-(6- 페닐이미다조[1,2- b ]피리다진 -7-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴
이 화합물은 화합물 (30-J)의 방법에 따라 제조했다. MS (m/z) = 422 [M+H]+
(B) ( S )-4-아미노-2-( 메틸티오 )-6-((1-(6- 페닐이미다조[1,2- b ]피리다진 -7-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴
이 화합물은 화합물 (37-B)의 방법에 따라 제조했다. MS (m/z) = 403 [M+H]+.
(C) ( S )-4-아미노-2-( 메틸술포닐 )-6-((1-(6- 페닐이미다조[1,2- b ]피리다진 -7-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴
이 화합물은 화합물 (51)의 방법에 따라 제조했다. MS (m/z) = 435 [M+H]+.
(D) ( S )-4-아미노-2-히드록시-6-((1-(6- 페닐이미다조[1,2- b ]피리다진 -7-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴
THF (5 mL)에 녹인 (S)-4-아미노-2-(메틸술포닐)-6-((1-(6-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴 (150 mg, 0.34 mmol) 및 NaOH (2 mL, 2 N) 수용액의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 이 혼합물을DCM (20 mL X 3)로 추출하고, 복합 유기상을 농축하여 200 mg의 조 산물을 수득하였으며, 이는 정제처리 없이 후속 단계에서 사용하였다. MS (m/z) = 373 [M+H]+.
(E) ( S )-4-아미노-6-((1-(3- 클로로 -6- 페닐이미다조[1,2- b ]피리다진 -7-일)에틸)아미노)-2-히드록시피리미딘-5-카보니트릴
이 화합물은 화합물 (4-M)의 방법에 따라 제조했다. MS (m/z) = 407 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.00 (s, 1H), 7.78 - 7.67 (m, 3H), 7.55 - 7.40 (m, 3H), 5.44 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 1.36 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
화합물 (69)
( S )-4-아미노-6-((1-(3- 클로로 -6- (2-히드록시페닐)이미다조[1,2- b ]피리다진 -7-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴
Figure pct00065
DCM (3 mL)에 녹인 (S)-4-아미노-6-((1-(3-클로로-6-(2-메톡시페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴 (120 mg, 0.28 mmol, 이 화합물은 화합물 (30)의 방법으로 제조했다)의 용액에 대해, 0℃에서 BBr3 (1.4 mL, 1.4 mmol)를 점적 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반했다. 다음에, 혼합물을 MeOH로 반응 중단 및 농축하고 이로부터 얻은 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (MeOH:H2O = 7:3)로 정제하여 36 mg의 표제 화합물을 연황색 고체 형태로 수득했다. 수율: 32%. MS (m/z) = 411 [M+H] +.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.08 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.31 - 7.19 (m, 2H), 6.93 - 6.82 (m, 2H), 5.39 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 1.53 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
화합물 (78)
( S )-4-아미노-6-((1-(3- 플루오로 -6- 페닐이미다조[1,2- b ]피리다진 -7-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴
Figure pct00066
CHCl3 (15 mL) 에 녹인 (S)-4-아미노-6-((1-(6-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴 (100 mg, 0.28 mmol) 용액에 N-플루오로-N-(페닐술포닐)벤젠 술폰아미드 (886 mg, 2.81 mmol)를 첨가했다. 이 혼합물을 32시간 동안 환류 교반했다. 혼합물을 진공 농축하고 이로부터 얻은 잔사를 박막 크로마토그래피로 정제하여 5 mg의 표제 화합물을 백색 고체 형태로 수득했다. MS (m/z) = 375 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 7.87 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.67 - 7.64 (m, 2H), 7.53 - 7.49 (m, 3H), 7.49 - 7.43 (m, 1H), 7.37 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.46 - 5.31 (m, 3H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
화합물 (79)
( 키랄 )-4-아미노-6-((1-(3- 클로로 -6- (3-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)이미다 조[1,2- b ]피리다진-7-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴
Figure pct00067
(A) 5-(1- 아미노에틸 )-6- 클로로피리다진 -3- 아민
이 화합물은 화합물 (30-G)의 방법에 따라 제조했다. ((R)-N-(1-(6-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-3-클로로피리다진-4-일)에틸)-2-메톡시프로판-2-술핀아미드는 화합물 (30-E)의 방법에 따라 제조했다.
(B) tert -부틸 (1-(6-아미노-3- 클로로피리다진 -4-일)에틸) 카바메이트
이 화합물은 화합물 (31-B)의 방법에 따라 제조했다.
(C) tert -부틸 (1-(6- 클로로이미다조[1,2- b ]피리다진 -7-일)에틸) 카바메이트
이 화합물은 화합물 (31-C)의 방법에 따라 제조했다.
(D) tert -부틸 (1-(6- (3-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)이미다조[1,2- b ]피리다진 -7-일)에틸)카바메이트
이 화합물은 화합물 (30-F)의 방법에 따라 제조했다. MS (m/z) = 397 [M+H]+.
(E) 2-(3-(7- (1-아미노에틸)이미다조[1,2- b ]피리다진 -6-일)페닐)프로판-2-올
Figure pct00068
TFE (3 mL)에 녹인 tert-부틸 (1-(6-(3-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)에틸)카바메이트 (120 mg, 0.30 mmol)의 혼합물을 140℃에서 1시간 동안 전자파 반응기에서 교반했다. 이 혼합물을 진공 농축하여 95 mg의 조 산물을 수득하고 이를 정제처리 없이 후속 단계에서 사용했다. MS (m/z) = 297 [M+H]+.
(F) 4-아미노-6-((1-(6- (3-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)이미다조[1,2- b ]피리다진 -7-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴
이 화합물은 화합물 (4-L)의 방법에 따라 제조했다. MS (m/z) = 415 [M+H]+.
(G) 4-아미노-6-((1-(3- 클로로 -6- (3-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)이미다 조[1,2- b ]피리다진-7-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴
이 화합물은 화합물 (4-M)의 방법에 따라 제조했다.
(H) ( 키랄 )-4-아미노-6-((1-(3- 클로로 -6- (3-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)이미다 조[1,2- b ]피리다진-7-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보니트릴
키랄 HPLC로 라세미 화합물 (G)를 분리하여 광학적 순수 거울상 이성질체 화합물 (79) (HPLC 조건: 컬럼: CHIRALPAK Ia 20 mm I.D. x 25 cm L; 이동상: EtOH/DEA = 100/0.10; 유속 = 8.0 mL/min; 검출기: UV 254 nm)를 얻었다. 용출물 (Rf=3.958 min)은 97.51% ee이었다. MS (m/z): 449 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, dmso-6d) δ 8.26 (s, 1H), 7.87 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 7.78 - 7.76 (m, 2H), 7.60 - 7.58 (m, 1H), 7.43 - 7.72 (m, 2H), 7.21 (s, 2H), 5.19 - 5.11 (m, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
화합물 (79)는,
Figure pct00069
다음의 화합물들은 POSITA가 인지하는 적절한 조건하에 상응하는 중간체와 시약을 이용하여 화합물 (79-G)의 방법에 따라 제조했다.
Figure pct00070
화합물 (81)
( S )- N 4 -(1-(3- 클로로 -6- 페닐이미다조[1,2- b ]피리다진 -7-일)에틸)-5-(5- 메틸 -1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-4,6-디아민
Figure pct00071
(A)( S )- N' -아세틸-4-아미노-6-((1-(3- 클로로 -6- 페닐이미다조[1,2- b ]피리다진 -7-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보히드라지드
DMF (2 mL)에 녹인 (S)-4-아미노-6-((1-(3-클로로-6-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카복실산 (88 mg, 0.21 mmol), 아세트 하이드라지드 (19 mg, 0.25 mmol) 및 HATU (95 mg, 0.25 mmol)의 용액에 Et3N (64 mg, 0.63 mmol)를 점적 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. TLC 및 LC-MS에서 출발물질이 소비된 것을 확인했다. 다음에, 혼합물을 물 (2 mL) 및 EA (5 mL) 사이에서 분리했다. 유기층을 분리하고 수층(water layer)은 EA (5 mL x 3)으로 추출했다. 복합 유기층을 무수 Na2SO4 에 통과시켜 건조 및 농축하여 70 mg의 조 산물을 수득했으며, 이는 임의의 정제처리 없이 후속 단계에서 사용했다. MS (m/z) = 466 [M+H]+.
(B) ( S )- N 4 -(1-(3- 클로로 -6- 페닐이미다조[1,2- b ]피리다진 -7-일)에틸)-5-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-4,6-디아민
무수 THF (3 mL)에 녹여 교반한 (S)-N'-아세틸-4-아미노-6-((1-(3-클로로-6-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-7-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카보히드라지드 (70 mg, 0.15 mmol) 용액에 메틸 N-(트리에틸암모늄 술포닐)카바메이트 (89 mg, 0.38 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 가열 및 3시간 동안 환류 교반했다. 다음에, 혼합물을 냉각 및 농축했다. 이로부터 얻은 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (MeOH:H2O = 6:4)로 정제하여 10 mg의 표제 화합물을 수득했다. MS (m/z) = 448 [M+H] +.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.25 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.71 - 7.66 (m, 2H), 7.54 - 7.50 (m, 3H), 7.22 (s, 2H), 5.24-5.17 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.37 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
화합물 (82)
( S )- N 4 -(1-(3- 클로로 -6- 페닐이미다조[1,2- b ]피리다진 -7-일)에틸)-5-(3- 메틸 -1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리미딘-4,6-디아민
Figure pct00072
(A) 메틸 4,6- 디메톡시피리미딘 -5- 카복실레이트
MeOH (50 mL)에 녹인 에틸 4,6-디클로로피리미딘-5-카복실레이트 (5 g, 22.73 mmol) 용액에, 뱃치에 담긴 소듐 메톡시드 (4.3 g, 79.55 mmol)을 첨가했다. 이 반응 혼합물을 하룻밤 동안 가열 및 환류 교반했다. 다음에, 혼합물을 물 (50 mL)에 첨가하고 EA (50 mL x 2)로 추출했다. 복합 유기층을 무기 Na2SO4에 통과시켜 건조 및 농축하여 3.9 g의 조 산물을 수득했다. 수율: 88%. MS (m/z) = 199 [M+H]+.
(B) 4,6-디메틸피리미딘-5- 카복실산
MeOH (40 mL)에 녹인 메틸 4,6-디메톡시피리미딘-5-카복실레이트 (3.9 g, 19.69 mmol) 용액에 물 (5 mL)에 녹인 NaOH (1.6 g, 39.38 mmol)를 첨가했다. 다음에, 반응 혼합물을 2시간 동안 가열하고 환류 및 교반했다. 실온으로 냉각 후, pH=4-5가 될 때까지 혼합물에 염산 (4 M, 10 mL)을 첨가했다. 침전물을 여과하여 3.5 g의 표제 화합물을 수득했다. 수율: 95%. MS (m/z) = 185 [M+H] +.
(C) 4,6- 디메톡시피리미딘 -5- 카복사미드
DMF (30 mL)에 녹인 4,6-디메톡시피리미딘-5-카복실산 (2.5 g, 13.58 mmol), 염화암모늄 (864 mg, 16.3 mmol), HATU (6.2 g, 16.3 mmol)의 용액에 Et3N (4.1 g, 40.74 mmol)을 점적 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. TLC 및 LC-MS에서 출발물질이 소비된 것으로 나타났다. 다음에, 이 혼합물을 물(30 mL)로 처리하여 반응을 중단시키고 DCM (50 mL x 3)으로 추출했다. 복합 유기층을 무수 Na2SO4에 통과시켜 건조 및 농축하고 이로부터 얻은 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH =8:2)로 정제하여 1.3 g의 표제 화합물을 수득했다. 수율: 51%. MS (m/z) = 184 [M+H] +.
(D) ( E )- N -(1-(디메틸아미노) 에틸리덴 )-4,6- 디메톡시피리미딘 -5- 카복사미드
무수 톨루엔 (20 mL)에 녹인 4,6-디메톡시피리미딘-5-카복사미드 (1.3 g, 7.1 mmol) 및 N,N-디메틸아세타미드 디메틸아세탈 (4.7 g, 35.5 mmol)의 용액을 하룻밤 동안 가열하고 환류 및 교반했다. 다음에, 이 혼합물을 농축하고 이로부터 얻은 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (EA:MeOH = 7:3)로 정제하여 715 mg의 표제 화합물을 수득했다. 수율: 40%. MS (m/z) = 253 [M+H] +.
(E) 5-(4,6- 디메톡시피리미딘 -5-일)-3- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸
(E)-N-(1-(디메틸아미노)에틸리덴)-4,6-디메톡시피리미딘-5-카복사미드 (715 mg, 2.83 mmol)를, NaOH 수용액 (2 M, 2.4 mL, 4.81 mmol)에 녹인 히드록실아민 히드로클로라이드 (254 mg, 3.68 mmol) 용액에 첨가했다. 다음에, 디옥산 (8 mL) 및 AcOH (5.6 mL, 99.05 mmol)를 여기에 첨가했다. 혼합물을 하룻밤 동안 가열하고 환류 및 교반했다. 다음에, 이 혼합물을 냉각 및 농축하고 이로부터 얻은 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (MeOH:H2O = 6:4)로 정제하여 131 mg의 표제 화합물을 수득했다. 수율: 21%. MS (m/z) = 223 [M+H] +.
(F) 5-(3- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)피리미딘-4,6- 디올
AcOH (0.2 mL)에 녹여 교반한 5-(4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-3-메틸-1,2,4-옥사디아졸 (131 mg, 0.59 mmol)) 용액에 농축 염산 (0.2 mL)을 점적 첨가했다. 다음에, 이 혼합물을 50℃로 가열 및 3시간 동안 교반했다. 혼합물을 냉각 농축하고 이로부터 얻은 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (MeOH:H2O = 15:85)로 정제하여 71 mg의 표제 화합물을 수득했다. 수율: 62%. MS (m/z) = 195 [M+H] +.
(G) 5-(4,6- 디클로로피리미딘 -5-일)-3- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸
POCl3 (1 mL)에 녹인 5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리미딘-4,6-디올 (71 mg, 0.36 mmol) 용액을 100℃로 가열 및 1시간 동안 교반했다. 이 혼합물을 냉각 및 얼음물에 점적 형태로 아주 천천히 첨가했다. 수성층을 DCM (5 mL x 3)로 추출했다. 복합 유기층을 무수 Na2SO4에 통과시켜 건조 및 농축하여 54 mg의 표제 화합물을 수득하였으며, 이는 임의의 정제처리 없이 후속 단계에서 사용했다. 수율: 64% MS (m/z) = 231 [M+H] +.
(H) 6- 클로로 -5-(3- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)피리미딘-4- 아민
THF (1 mL)에 녹인 5-(4,6-디클로로피리미딘-5-일)-3-메틸-1,2,4-옥사디아졸(54 mg, 0.23 mmol) 용액을 5분간 NH3를 통해 발포화하고 실온에서 2시간 동안 교반했다. 다음에, 이 혼합물을 농축하여 36 mg의 표제 화합물을 수득하였으며, 이는 임의의 정제처리 없이 후속 단계에서 사용했다. 수율: 75%. MS (m/z) = 212 [M+H] +.
(I) (S)-5-(3- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)- N 4 -(1-(6- 페닐이미다조[1,2-b]피리다진 -7-일)에틸)피리미딘-4,6-디아민
이 화합물은 화합물 (4-L)의 방법에 따라 제조했다. MS (m/z) = 414 [M+H] +
(J) ( S )- N 4 -(1-(3- 클로로 -6- 페닐이미다조[1,2- b ]피리다진 -7-일)에틸)-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리미딘-4,6-디아민
이 화합물은 화합물 (4-M)의 방법에 따라 제조했다. MS (m/z) = 448 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.00 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.72-7.69 (m, 3H), 7.54 - 7.49 (m, 3H), 5.53 - 5.43 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.45 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
실시예 2： PI3K 효소 활성의 형광측정
p110a/p85a 및 p110γ를 포함하는 PI3K 키나제를 인비트로겐(Invitrogen)사에서 구입하고, p110d/p85a 및 p110b/p85a는 밀리포어 (Millipore)사의 것을 구입했다.
1차 스크리닝 데이터 및 IC50 값은 트랜스크리너(Transcreener(등록상표)) 키나제 분석법에 따라 측정했다 (Bellbrook, Catalog # 3003-10K). 이 분석법은 해당 제조회사가 제안한 방법에 따라 실시했다. 이는 ADP 검출에 기초한 원적외선 경쟁적 형광 편광 면역분석을 이용한 광범위하고 균일한 고효율 스크리닝(HTS) 기술로서, 작용기 전달 반응에 촉매작용하는 효소의 활성을 관찰하기 위한 것이다. 요약하면, 트랜스크리너 키나제 분석은 다음과 같은 간단한 2파트의 종말점 분석으로 설계되었다:
1) 25uL 키나제 반응의 준비: 10uL 키나제 완충액 (50mM HEPES, 100mM NaCl, 1mM EGTA, 0.03% CHAPS, 3mM MgCl2, 및 즉석 보충한 1mM DTT), 10uL 30uM PIP2 및 10uM ATP, 5uL 시험 화합물 용액 (이 화합물은 DMSO에 용해하여 반응 혼합물 내 화합물 최종 농도가 1uM, 0.3uM, 0.1uM, 0.037uM, 0.012uM, 0.0041uM, 0.0014uM 및 0.0005uM이고, 다른 한편 반응 혼합물 내 DMSO의 최종 농도가 2%임)을 함유하는 반응 혼합물 또는 5uL 대조군 (2% DMSO)을 준비하여, 25uL 키나제 반응을 수행하였다. 이 반응 혼합물을 96-웰 플레이트의 소정의 웰에 넣었다. 플레이트를 밀봉하여 실온에서 80분간 배양하였다.
2) 다음에, 25uL ADP 검출 혼합물을 각 웰에 첨가했다. 플레이트를 다시 밀봉하고 실온에서 60분간 배양했다. 다음에, 형광 편광도를 테칸 인피니트 (Tecan Infinite) F500 판독기로 측정하였다.
데이터를 분석하고 마이크로소프트 엑셀의 애드-인 소프트웨어(Xlfit(등록상표))(5.3 버전)를 이용하여 IC50 값을 얻었다.
억제율은 다음과 같이 계산했다: IH%= (2%DMSO 웰 하단의 ADP의 양 - 시험 화합물 웰 하단의 ADP의 양) / 2% DMSO 웰 하단의 ADP의 양 x 100%.
일부 화합물의 IC50 (uM) 값 또는 1 uM 에서의 억제율 (IH%)은 다음과 같다:
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
실시예 3: 라모스( Ramos ) 세포주에서 AKT 포스포릴화의 억제
6x104/mL 라모스 세포주 (ATCC, CRL-1596; 10%FBS 함유 RPMI1640 배지에서 세포를 배양했다)를 80uL/웰 및 4,800 세포/웰의 양으로 96-웰 플레이트 (Beckman Dickinson, No. 356692)에 시드했다. 37℃ 및 5% CO2하에 3시간 동안 배양한 후, 농도가 다른 10uL/웰의 시험 화합물 (시험 화합물의 최종 농도: 1uM, 0.3uM, 0.1uM, 0.037uM, 0.012uM, 0.0041uM, 0.0014uM 및 0.0005uM) 또는 0.3% DMSO로 30분간 라모스 세포를 처리했고 그 뒤 10uL/웰의 1ug/ml 항-IgM (Jackson Immunoresearch, 709-006-073)으로 15분 내지 20분간 자극했다.
1) 100uL의 4% 예비 가온된 파라포름알데히드 (2% 최종 농도)로 세포를 고정한 뒤, 실온에서 45분간 배양했다.
2) 이 파라포름알데히드 용액을 제거했다. 100uL의 얼음 냉각 메탄올을 각 웰에 첨가하고 플레이트를 4℃에서 30분간 유지했다..
3) 세포를 160uL의 PBS로 3회 세척했다.
4) 항체 희석 완충액 (PBS에 녹인 1% BSA)에 용해된 토끼 항-p-AKT(Ser473) 항체 (Cell Signaling Technology, 4060L) 1:350 희석액을 40uL의 양으로 각 웰에 첨가했다. 플레이트를 4℃에서 하룻밤 동안 배양했다.
5) 세포를 160uL의 PBS로 3회 세척했다.
6) 항체 희석 완충액 (PBS에 녹인 1% BSA)에 1:1,000 배로 희석한 염소 항-토끼 IgG Alexa488 항체 (Invitrogen, A11034) 용액을 45uL의 양으로 각 웰에 첨가했다. 플레이트를 포일로 싸서 빛을 차단하고 실온에서 90분간 배양했다.
7) 세포를 160uL의 PBS로 3회 세척했다.
8) 50uL의 1.5uM 요오드화 프로피듐 (Sigma: P4170) 용액을 각 웰에 첨가하여 세포수를 측정했다 (1.5mM 요오드화 프로피듐 원액을 PBS에 1:1,000으로 희석하였고, 따라서 최종 농도는 1.5uM 이었다).
9) 플레이트를 실온에서 30분간 배양한 뒤 커버씰을 이용해 밀봉했다.
10) 플레이트를 애큐먼 익스플로러(Acumen Explorer)에 넣고 적절히 계기판을 설정하여 스캐닝했다.
데이터를 분석하고 마이크로소프트 엑셀사의 애드-인 소프트웨어 Xlfit(등록상표) (버전 5.3)을 이용하여 IC50 값을 얻었다.
일부 화합물의 IC50 (uM)값은 다음과 같다:
Figure pct00076
실시예 4：인간 전혈로부터 얻은 호염기구에서의 PI3Kd 신호화의 억제
1. 시약과 재료
Figure pct00077
2. 방법
1) 헤파린 첨가한 인간 전혈을 혼합하여 96-웰 v-바닥 플레이트에, 웰당 100uL를 피펫했다.
2) 10uL의 자극 완충액 (1mg/mL 원액, 재조합 인간 IL-3의 최종농도: 20ng/mL)을 상기 각 웰에 담긴 전혈 시료에 첨가하고 천천히 소용돌이 형태로 교반했다. 이 시료를 37℃에서 20분간 배양했다.
3) 10uL/웰의 시험 화합물 희석액 (웰에 담긴 시험 화합물의 최종농도: 1uM, 0.3uM, 0.1uM, 0.037uM, 0.012uM, 0.0041uM, 0.0014uM 및 0.0005uM) 또는 비히클 (0.2% DMSO)을 플레이트의 각 웰에 첨가하고, 이 플레이트를 37℃에서 1.5시간 동안 배양했다.
4) 100uL의 염소 항-인간IgE (1mg/mL 원액, IgE의 최종농도: 0.31ug/mL) 시험 용액을 플레이트의 각 웰에 첨가했다. 모든 웰을 추가로 1회 더 소용돌이 교반하고 37℃에서 20분간 배양했다.
5) 염색된 항체의 라벨화: 시료를 얼음 상에서 5분간 배양하여 탈과립화 반응을 중지시켰다. 6uL의 염색된 항체 혼합물 (항-CD63-FITC 및 항-IgE-PE)을 각 웰에 첨가했다. 웰을 소용돌이 교반 및 얼음조에서 20분간 배양하고 덮어서 빛에 노출되는 것을 막았다.
6) 전혈 시료를 300uL의 RBC 용리제 (실온, 20 내지 25℃의 온도로 예비 가온함)로 용리했다. 이 시료를 실온에서 15분간 소용돌이 교반 및 배양하였다. 세포의 회전 속도를 떨어뜨렸다 (5분, 250 x g, 4℃). 상청액을 각 웰 당 약 100uL의 양으로 흡입 분리했다.
7) 혈액 시료를 단계 (6)에서와 같이 1회 더 용리시켰다.
8) 세정: 시료를 0.5mL의 세정액으로 1회 세척했다. 플레이트를 원심분리했다 (5분, 250 x g, 4℃). 상청액을 각 웰 당 약 100uL의 양으로 흡입 분리했다. 각 웰의 시료를 상술한 바와 같이 1회 더 세척 및 원심분리했다.
9) 200uL의 고정액 (BSA/PBS에 녹인 1% 파라알데히드 용액)을 각 웰에 첨가했다. 플레이트를 덮개가 있는 얼음조에 넣고 분석 전까지 배양했다.
10) 유동 세포분석법: 청-녹 여기광을 사용하는 유동 세포분석법으로 세포를 분석했다 (488nm 아르곤-이온 레이저, FACSCalibur, CELLQuest 소프트웨어).
3. 데이터 분석
데이터를 분석하고 마이크로소프트 엑셀의 애드-인 소프트웨어(Xlfit(등록상표))(5.3 버전)를 이용하여 IC50 값을 얻었다.
일부 화합물의 IC50 (uM) 값은 다음과 같다:
Figure pct00078
실시예 5: SU -DHL-6 세포주의 체외 세포증식 분석
10% FBS 보충 배지를 이용하여 성장 억제 분석을 수행했다. 96-웰 플레이트에 15000 세포/웰의 농도로 세포를 시드했다. 상이한 농도의 시험 화합물 희석액 (시험 화합물의 최종농도: 1uM, 0.3uM, 0.1uM, 0.037uM, 0.012uM, 0.0041uM, 0.0014uM 및 0.0005uM)을 24시간 후에 첨가했다. 시험 화합물을 72시간 배양한 후, 세포 계수용 키트-8 (CCK-8) (Dojindo, Cat#CK04)로 세포수를 측정했다. 멀티스캔 MK3 장치 (Thermo)로 450 nm의 파장에서 흡광도를 판독했다.
데이터를 분석하고 마이크로소프트 엑셀의 애드-인 소프트웨어(Xlfit(등록상표))(5.3 버전)를 이용하여 IC50 값을 얻었다.
일부 화합물의 IC50 (uM) 값은 다음과 같다:
Figure pct00079
실시예 6: 래트 전혈의 항- IgD 항체 유발 B 세포 활성에 대한 화합물 ( 4)의 효과
래트 전혈의 B 세포 (B220+)를 항-IgD 항체로 활성화하는 것은 Ig 수용체를 통한 활성화로서, PI3K 경로를 수반하고 또한 PI3Kδ 억제제에 의한 조절에 대해 감응성이 있는 것으로 공지되어 있다. 래트를 대상으로 억제제를 경구 투여한 후 체외 PI3Kδ 억제제 활성을 평가하기 위한 약력학적 분석법이 개발되었다.
실험에는 위스타 래트 (암컷, 생후6 내지8주)를 사용했다. 화합물 (4)의 용량 의존도, 경과시간 연구 및 PKPD 관계성을 정상 위스타 래트에 대해 확인했다. 비히클 (0.5% CMC-Na, pH2.1)에 용해하거나 현탁한 화합물 (4) (0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 1, 3 mg/kg)을 래트에게 1회 경구로 투여했다. 대조군 (6마리 래트)은 비히클만 투여했다. 정해진 시간 (투여후 1시간, 8시간, 16시간 및 24시간)에, 헤파린 공급관으로 이소플루오란 흡입 마취하에 래트로부터 후완와 출혈 (retro-orbital bleeding) 방식으로 혈액 시료를 채취하였다. 헤파린 항-응고혈을 항-래트-IgD와 혼합한 다음, 37℃ 및 5% CO2 하에서 하룻밤 동안 배양하였다. B220 (B 세포) 양성 세포에서 CD86에 대한 형광신호를 유동 세포분석기로 검출하고 (BD FACSCalibur, BD Biosciences) 데이터를 CellQuest 소프트웨어로 분석하였다. 혈장을 수집하여 화합물 (4)의 농도를 측정하였다.
도 1에 나타낸 바와 같이, 화합물 (4)는 체외에서, 용량- 및 시간-의존 방식으로, 0.01 내지 3 mg/kg범위의 용량에서 (p<0.01) 래트의 전혈내 항-IgD 유발 B 세포 활성화를 억제했다. 2시간 후-복용시의 ED50 값은 < 0.01 mg/kg 이었으며, 이는 1.487 ng/mL의 EC50 값에 상응한다. 화합물 (4)의 혈장 농도는 0.01 mg/kg 내지 3 mg/kg 범위의 용량에서 용량에 비례했다. 0.1 mg/kg 용량을 단일 경구 투여한 결과, B 세포 활성이 거의 모두 억제된 것을 최대 24시간까지 관측하였다 (>90%의 억제율).
실시예 7: 래트 콜라겐(II) 유발 관절염 (CIA) 모델에서 화합물 ( 4)의 효과
래트 콜라겐 유발 관절염은 다발성 관절염의 실험 모델로서, 이는 비임상 또는 임상연구의 대상이거나 또는 현재 이 질환의 치료제로 사용되고 있는 수많은 항관절염제의 비임상 시험에 널리 이용되어 왔다.
화합물 (4)의 보호 효능은 래트의 콜라겐-유발 관절염 (CLA) 모델에서 평가했다. 제0일 및 7일에 프로인트(Freund’s) 불완전 보강제에 유화시킨 200 mg의 소 콜라겐 II (IFA, Sigma, US)를 위스타 래트에 피내 주사하여 면역화시켰다. 면역화 전후에 뒷발의 크기를 측정했다. 화합물 (4)의 항-염증작용을 평가하기 위하여, 제2형 (II) 콜라겐-유발 관절염을 발생시킨 암컷 위스타 래트에게 화합물 (4) (0.03, 0.1 및 1 mg/kg) 또는 비히클 (0.5% CMC-Na, pH2.1)을 제2형(II) 콜라겐 유도 후 총 7일간 (제10일 내지 16일) 1일 1회 (QD) 경구 투여했다 (PO). 반면 정상군은 아무것도 투여하지 않았다. 양성 대조군으로서, YiSaiPu (10 mg/kg), 즉, 인간 종양 괴사 인자 수용체 p75 Fc 융해 단백질을 제10일, 12일 및 14일에 복강주사로 투여했다. 제18일에 본 연구를 종료했다. 연구 결과는 도 2에 나타낸 바와 같다.
도 2에 나타낸 바와 같이, 비히클 투여한 래트의 발 부피는 제16일에 정점을 찍었다. 처리 기간 종료시 비히클 처리한 질환 동물과 비교하여, 최저 용량의 화합물 (4) (0.03 mg/kg)을 제외하고, 모든 활성 성분 투여군에서 발 부피가 크게 감소했다 (p<0.01).
평균 발붓기 시간 프로파일에서 얻은 곡선 하부 면적 (AUC)은 수일간의 투약시 발 부피에 대한 화합물 (4)의 효과를 평가하는 변수로 사용했다. 각 용량군에서, 비히클 처리한 질환 동물 대비AUC 감소 백분율을 0.03 내지 1 mg/kg 평가 용량 범위에 걸쳐 확인하였다. 화합물 (4) 사용시의 발목 직경 AUC의 감소는 비히클 대조군 대비 15.5% 내지 99.5%의 범위였다. 동일 연구에서, YiSaiPu (10 mg/kg, QOD)를 이용한 처리로 인해 발붓기 AUC는 비히클로 처리한 동물 대비 약 81.6%의 감소율을 나타냈다.
결론적으로, 화합물 (4)를 매일 경구 투여할 경우, 래트에 발생시킨 제2형(II) 콜라겐-유발 관절염에 관련된 파라미터에 대해 용량-의존적인 유용한 효과를 나타냈다.

Claims (33)

  1. 하기의 식 (I)로 표시되는 화합물, 및/또는 그의 약제학적 수용가능한 염, 및/또는 그의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 호변 이성질체:
    Figure pct00080

    여기서, Ar은 아릴이나 헤테로아릴이고, 이들 각각은 듀테륨, 할로, -CN, -OH, -SH, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, -O(C1-6 알킬), -(C1-6알킬)OH, -NH2, -NH(C1- 6알킬), -N(C1-6 알킬)(C1-6 알킬) 및 -S(O)2(C1-6 알킬) 중에서 선택된 하나 이상의 작용기로 임의 치환되며;
    W는 헤테로아릴 및 -N(R3)헤테로아릴 중에서 선택되고, 상기 헤테로아릴은 할로, -CN, -OH, -SH, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, -O(C1-6 알킬), -(C1-6 알킬)OH, -NH2, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)(C1- 6알킬), -COOH, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-6알킬), -C(O)N(C1-6 알킬)(C1-6 알킬), - SO2(C1-6 알킬), 페닐 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴 중에서 선택된 하나 이상의 작용기로 임의 치환되며; W의 치환체로서 상기 페닐이나 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 각각 할로, -CN, -OH, -SH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -O(C1-6 알킬), -(C1-6 알킬)OH, -NH2, -NH(C1-6 알킬) 및 -N(C1-6 알킬)(C1-6 알킬) 중에서 선택된 하나 이상의 작용기로 임의 치환되고;
    R1은 독립적으로 H, 할로, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -(C1-6 알킬)OH, -(C1-6 알킬)O(C1-6 알킬) 및 C2-6 알키닐 중에서 선택되며;
    R2는 H, C1-6 알킬 및 C3-8시클로알킬 중에서 선택되고, H를 제외한 이들 각각은 할로, -CN, C1- 6알킬, C1-6 할로알킬 및 -OH 중에서 선택된 하나 이상의 작용기로 임의 치환되며;
    R3은 H 또는 C1-6 알킬이고；및
    m은 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서,
    W는 질소함유 헤테로아릴 또는 -N(R3) 질소함유 헤테로아릴이고, 상기 질소함유 헤테로아릴은 할로, -CN, -OH, -SH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -O(C1-6 알킬), -(C1-6 알킬)OH, -NH2, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)(C1-6 알킬), -COOH, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-6 알킬), -C(O)N(C1-6 알킬)(C1-6 알킬), -SO2(C1-6 알킬), 페닐 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴 중에서 선택된 하나 이상의 작용기로 임의 치환되며; W의 치환체로서 상기 페닐이나 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 할로, -CN, -OH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -O(C1-6 알킬), -(C1-6 알킬)OH, -NH2, -NH(C1-6 알킬) 및 -N(C1-6 알킬)(C1-6 알킬) 중에서 선택된 하나 이상의 작용기로 임의 치환되는, 식 (I)의 화합물 및/또는 그의 약제학적 수용가능한 염, 및/또는 그의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 호변 이성질체.
  3. 제2항에 있어서,
    W는 질소함유 헤테로아릴 또는 -N(R3) 질소함유 헤테로아릴이고, 상기 질소함유 헤테로아릴은 플루오로, 클로로, 브로모, -CN, -OH, -SH, C1-6 알킬, C1- 6할로알킬, -NH2, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)(C1-6 알킬), -COOH, -C(O)NH2, 페닐 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴 중에서 선택된 하나 이상의 작용기로 임의 치환되고; W의 치환체로서 상기 페닐이나 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 각각 할로, -OH, C1-6 알킬 및 -O(C1-6 알킬) 중에서 선택된 하나 이상의 작용기로 임의 치환되는, 식 (I)의 화합물 및/또는 그의 약제학적 수용가능한 염, 및/또는 그의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 호변 이성질체.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 질소함유 헤테로아릴은 피리미디닐, 피롤로피리미디닐 및 푸리닐 중에서 선택되는, 식 (I)의 화합물 및/또는 그의 약제학적 수용가능한 염, 및/또는 그의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 호변 이성질체.
  5. 제1항에 있어서,
    W는
    Figure pct00081

    중에서 선택되고, 이들 각각은 플루오로, 클로로, 브로모, -CN, -OH, -SH, C1-6 알킬, C1- 6할로알킬, -NH2, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)(C1-6 알킬), -COOH, -C(O)NH2, C(O)NH(C1-6 알킬), 페닐 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴 중에서 선택된 하나 이상의 작용기로 임의 치환되고; W의 치환체로서 상기 페닐이나 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 각각 할로, -CN, -OH, -SH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -O(C1-6 알킬), -(C1-6 알킬)OH, -NH2, -NH(C1-6 알킬) 및 -N(C1-6 알킬)(C1-6 알킬) 중에서 선택된 하나 이상의 작용기로 임의 치환되는, 식 (I)의 화합물 및/또는 그의 약제학적 수용가능한 염, 및/또는 그의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 호변 이성질체.
  6. 제5항에 있어서,
    W는
    Figure pct00082

    중에서 선택되고, 이들 각각은 클로로, -CN, -NH2, -NH(C1-6 알킬), -COOH, -C(O)NH2, 페닐, 피리딜, 옥사디아졸릴, 피라졸릴 및 테트라졸일 중에서 선택된 하나 이상의 작용기로 임의 치환되며; 상기 페닐, 피리딜, 옥사디아졸릴, 피라졸릴 또는 테트라졸일은 각각 할로, -OH, C1-6 알킬 및 -O(C1-6 알킬) 중에서 선택된 하나 이상의 작용기로 임의 치환되는, 식 (I)의 화합물 및/또는 그의 약제학적 수용가능한 염, 및/또는 그의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 호변 이성질체.
  7. 제5항에 있어서,
    W 는
    Figure pct00083

    이고, 이는 플루오로, 클로로, 브로모, -CN, -OH, -SH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -NH2, -NH(C1- 6알킬), -N(C1- 6알킬)(C1-6 알킬), -COOH, -C(O)NH2, 페닐 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴 중에서 선택된 하나 이상의 작용기로 임의 치환되고; W의 치환체로서 상기 페닐이나 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 각각 할로, -OH, C1-6 알킬 및 -O(C1-6 알킬) 중에서 선택된 하나 이상의 작용기로 임의 치환되는, 식 (I)의 화합물 및/또는 그의 약제학적 수용가능한 염, 및/또는 그의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 호변 이성질체.
  8. 제7항에 있어서,
    W 는
    Figure pct00084

    이고, 이는 클로로, -CN, -NH2, NH(C1-6 알킬), -COOH, -C(O)NH2, 페닐, 피리딜, 옥사디아졸릴, 피라졸릴 및 테트라졸일 중에서 선택된 하나 이상의 작용기로 임의 치환되며; 상기 페닐, 피리딜, 옥사디아졸릴, 피라졸릴 또는 테트라졸일은 각각 할로, -OH, C1-6 알킬 및 -O(C1-6 알킬) 중에서 선택된 하나 이상의 작용기로 임의 치환되는, 식 (I)의 화합물 및/또는 그의 약제학적 수용가능한 염, 및/또는 그의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 호변 이성질체.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar은 페닐, 나프틸, 피리딜, 피라졸릴, 퀴놀릴, 티에닐, 벤조티아졸릴, 인돌릴 및 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐 중에서 선택되고, 이들 각각은 듀테륨(D), 할로, -CN, C1-6 알킬, -(C1-6 알킬)OH, C1- 6할로알킬 및 -S(O)2(C1-6 알킬) 중에서 선택된 하나 이상의 작용기로 임의 치환되는, 식 (I)의 화합물 및/또는 그의 약제학적 수용가능한 염, 및/또는 그의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 호변 이성질체.
  10. 제9항에 있어서,
    Ar은 페닐이나 피리딜이고, 이들 각각은 할로, -CN 및 C1-6 할로알킬 중에서 선택된 하나 이상의 작용기로 임의 치환되는, 식 (I)의 화합물 및/또는 그의 약제학적 수용가능한 염, 및/또는 그의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 호변 이성질체.
  11. 제10항에 있어서,
    Ar은 페닐이나 피리딜이고, 이들 각각은 하나 이상의 할로로 임의 치환되며, 바람직하게는, 하나 이상의 플루오로로 임의 치환되는, 식 (I)의 화합물 및/또는 그의 약제학적 수용가능한 염, 및/또는 그의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 호변 이성질체.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 독립적으로 H, 할로, -CN 및 C1-6 알킬 중에서 선택되는, 식 (I)의 화합물 및/또는 그의 약제학적 수용가능한 염, 및/또는 그의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 호변 이성질체.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 C1-6 알킬, 바람직하게는, C1-4 알킬, 바람직하게는, 메틸안데틸인, 식 (I)의 화합물 및/또는 그의 약제학적 수용가능한 염, 및/또는 그의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 호변 이성질체.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3은 H인, 식 (I)의 화합물 및/또는 그의 약제학적 수용가능한 염, 및/또는 그의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 호변 이성질체.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    m은 1인, 식 (I)의 화합물 및/또는 그의 약제학적 수용가능한 염, 및/또는 그의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 호변 이성질체.
  16. 제15항에 있어서,
    식 (I)은 다음의 식 (I-1)인, 식 (I)의 화합물 및/또는 그의 약제학적 수용가능한 염, 및/또는 그의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 호변 이성질체.
    Figure pct00085
  17. 제16항에 있어서,
    W는 질소함유 헤테로아릴 또는 -N(R3) 질소함유 헤테로아릴이고, 상기 질소함유 헤테로아릴은 플루오로, 클로로, 브로모, -CN, -OH, -SH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -NH2, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)(C1-6 알킬), 페닐 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴 중에서 선택된 하나 이상의 작용기로 임의 치환되는, 식 (I)의 화합물 및/또는 그의 약제학적 수용가능한 염, 및/또는 그의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 호변 이성질체.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 질소함유 헤테로아릴은 피리미디닐, 피롤로피리미디닐 및 푸리닐 중에서 선택되는, 식 (I)의 화합물 및/또는 그의 약제학적 수용가능한 염, 및/또는 그의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 호변 이성질체.
  19. 제16항에 있어서,
    W는
    Figure pct00086

    중에서 선택되고, 이들 각각은 플루오로, 클로로, 브로모, -CN, -OH, -SH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -NH2, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)(C1-6 알킬), 페닐 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴 중에서 선택된 하나 이상의 작용기로 임의 치환되는, 식 (I)의 화합물 및/또는 그의 약제학적 수용가능한 염, 및/또는 그의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 호변 이성질체.
  20. 제19항에 있어서,
    W는
    Figure pct00087

    중에서 선택되고, 이들 각각은 -CN, -NH2 및 테트라졸일 중에서 선택된 하나 이상의 작용기로 임의 치환되는, 식 (I)의 화합물 및/또는 그의 약제학적 수용가능한 염, 및/또는 그의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 호변 이성질체.
  21. 제19항에 있어서,
    W는
    Figure pct00088

    이고, 이는 플루오로, 클로로, 브로모, -CN, -OH, -SH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -NH2, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)(C1-6 알킬), 페닐 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴 선택된 하나 이상의 작용기로 임의 치환되는, 식 (I)의 화합물 및/또는 그의 약제학적 수용가능한 염, 및/또는 그의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 호변 이성질체.
  22. 제21항에 있어서,
    W 는
    Figure pct00089

    이고, 이는 -CN, -NH2, 및 테트라졸일 중에서 선택된 하나 이상의 작용기로 임의 치환되는, 식 (I)의 화합물 및/또는 그의 약제학적 수용가능한 염, 및/또는 그의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 호변 이성질체.
  23. 제16항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar은 페닐, 나프틸, 피리딜, 피라졸릴, 퀴놀릴, 티에닐 및 벤조티아졸릴 중에서 선택되며, 이들 각각은 할로, -CN, C1-6 알킬, -(C1-6 알킬)OH, 및 C1- 6할로알킬 중에서 선택된 하나 이상의 작용기로 임의 치환되는, 식 (I)의 화합물 및/또는 그의 약제학적 수용가능한 염, 및/또는 그의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 호변 이성질체.
  24. 제1항에 있어서,
    Figure pct00090

    Figure pct00091

    Figure pct00092

    Figure pct00093


    Figure pct00094

    Figure pct00095

    로부터 선택되는 식 (I)의 화합물 및/또는 그의 약제학적 수용가능한 염, 및/또는 그의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 호변 이성질체.
  25. 제 1항 내지 24항 중 어느 한 항에 따른 식 (I)의 화합물 및/또는 그의 약제학적 수용가능한 염과 약제학적 수용가능한 부형제를 포함하는 약제 조성물.
  26. PI3K의 활성을 억제하는데 효과적인 양의 제1항 내지 24항 중 어느 한 항에 따른 식 (I)의 화합물 및/또는 적어도 하나의 그의 약제학적 수용가능한 염과 PI3K를 접촉시키는 것을 포함하는 체내 또는 체외 PI3K 활성 억제방법.
  27. 치료가 필요한 대상에게 상기 대상의 PI3K를 억제하는데 효과적인 양으로 제1항 내지 24항 중 어느 한 항에 따른 식 (I)의 화합물 및/또는 그의 약제학적 수용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상의 PI3K 억제에 반응하는 질환을 치료하는 방법.
  28. 제27항에 있어서,
    PI3K의 억제에 반응하는 질환은 염증성 질환, 자가면역질환 또는 암인 치료방법.
  29. 제28항에 있어서,
    상기 염증성 질환 또는 자가면역질환은 류마티스 관절염, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 알러지성 비염, 천식, 루푸스, 전신 루푸스 홍반, 건선 및 다발성 경화증 중에서 선택되는 치료방법.
  30. 제28항에 있어서,
    상기 혈액암은 백혈병, 다발성 골수종 (MM) 및 림프종 중에서 선택되는 혈액암인 치료방법.
  31. 제30항에 있어서,
    상기 백혈병은 급성 림프성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 림프성 백혈병 (CLL) 및 만성 골수성 백혈병 (CML) 중에서 선택되고; 상기 림프종은 호지킨 림프종, 비 호지킨 림프종(NHL), 외투세포 림프종(MCL), 소포 림프종, B-세포 림프종, T-세포 림프종 및 광범위 B-대세포 림프종 (DLBCL) 중에서 선택되는 치료방법.
  32. 식 (II)의 화합물, 및/또는 그의 염; 및/또는 그의 라세미 혼합물이나 거울상 이성질체:
    Figure pct00096

    여기서, Ar 및 R2 는 제1항 내지 23항중 어느 한 항에서 정의된 바와 같다.
  33. 제32항에 있어서,
    Figure pct00097

    Figure pct00098

    중에서 선택되는 식 (II)의 화합물 및/또는 그의 염.
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105503877A (zh) * 2014-09-24 2016-04-20 和记黄埔医药（上海）有限公司 咪唑并哒嗪类化合物及其用途
CN109516973A (zh) * 2017-09-19 2019-03-26 南京圣和药业股份有限公司 取代嘧啶类化合物、其制备方法及用途
CN110386937A (zh) 2018-04-20 2019-10-29 和记黄埔医药（上海）有限公司 化合物的晶型和无定型
EP3898620A1 (en) 2018-12-20 2021-10-27 Bayer Aktiengesellschaft Heterocyclyl pyridazine as fungicidal compounds
CN110028502B (zh) * 2019-05-29 2020-02-14 济南周行医药科技有限公司 一种激酶抑制剂类药物中间体的制备方法
CA3187297A1 (en) 2020-06-18 2021-12-23 Bayer Aktiengesellschaft Active compound combinations
CN114031558A (zh) * 2021-12-14 2022-02-11 无锡捷化医药科技有限公司 一种1-(6-氯哒嗪-4-基）乙基-1-酮的制备方法
WO2023143496A1 (zh) * 2022-01-28 2023-08-03 和记黄埔医药（上海）有限公司 咪唑并[1,2-b]哒嗪类化合物的中间体的合成方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008052734A1 (en) * 2006-10-30 2008-05-08 Novartis Ag Heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
WO2008138834A1 (en) * 2007-05-09 2008-11-20 Novartis Ag Substituted imidazopyridazines as pi3k lipid kinase inhibitors
WO2009060197A1 (en) * 2007-11-08 2009-05-14 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) Imidazopyridazines for use as protein kinase inhibitors

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5773958A (en) 1997-01-03 1998-06-30 Ovonic Battery Company, Inc. Apparatus for detecting cell reversal in rechargeable batteries
CA2285264A1 (en) * 1997-04-25 1998-11-05 Michiyo Gyoten Condensed pyridazine derivatives, their production and use
US7932260B2 (en) 2004-05-13 2011-04-26 Icos Corporation Quinazolinones as inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
KR20080104351A (ko) 2006-03-31 2008-12-02 노파르티스 아게 유기 화합물
WO2008052733A1 (en) 2006-10-30 2008-05-08 Novartis Ag Imidazopyridazines as pi3k lipid kinase inhibitors
CN101528748A (zh) * 2006-10-30 2009-09-09 诺瓦提斯公司 作为pi3k脂质激酶抑制剂的咪唑并哒嗪类化合物
JP5520831B2 (ja) * 2007-12-19 2014-06-11 アムジエン・インコーポレーテツド Ｐｉ３キナーゼの阻害薬
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
WO2010007099A1 (en) 2008-07-15 2010-01-21 Cellzome Limited 2-aminoimidazo[1,2-b]pyridazine derivatives as pi3k inhibitors
CA2975473C (en) 2008-11-13 2021-01-19 Gilead Calistoga Llc Therapies for hematologic malignancies
US9127000B2 (en) * 2011-02-23 2015-09-08 Intellikine, LLC. Heterocyclic compounds and uses thereof
CN104024257A (zh) * 2011-10-04 2014-09-03 吉利德卡利斯托加有限责任公司 Pi3k的新的喹喔啉抑制剂
US20130143902A1 (en) 2011-12-02 2013-06-06 Gilead Calistoga Llc Compositions and methods of treating a proliferative disease with a quinazolinone derivative
WO2013090725A1 (en) 2011-12-15 2013-06-20 Philadelphia Health & Education Corporation NOVEL PI3K p110 INHIBITORS AND METHODS OF USE THEREOF
US8828998B2 (en) 2012-06-25 2014-09-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors
US20140120060A1 (en) 2012-11-01 2014-05-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of rheumatoid arthritis and asthma using pi3 kinase inhibitors
US20140120083A1 (en) 2012-11-01 2014-05-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancers using pi3 kinase isoform modulators
TWI574962B (zh) * 2012-11-14 2017-03-21 加拓科學公司 作爲ｐｉ３激酶調節劑的芳雜環化合物及其使用方法和用途
JP6207100B2 (ja) 2012-12-21 2017-10-04 ギリアード カリストガ エルエルシー イソキノリノンまたはキナゾリノンホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤
CN105503877A (zh) * 2014-09-24 2016-04-20 和记黄埔医药（上海）有限公司 咪唑并哒嗪类化合物及其用途

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008052734A1 (en) * 2006-10-30 2008-05-08 Novartis Ag Heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
WO2008138834A1 (en) * 2007-05-09 2008-11-20 Novartis Ag Substituted imidazopyridazines as pi3k lipid kinase inhibitors
WO2009060197A1 (en) * 2007-11-08 2009-05-14 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) Imidazopyridazines for use as protein kinase inhibitors

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