CN106715432B

CN106715432B - 新的咪唑并哒嗪类化合物及其用途

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Publication number: CN106715432B
Application number: CN201580047532.3A
Authority: CN
Inventors: 苏慰国; 戴广袖; 张维汉; 邓伟
Original assignee: Hutchison Medipharma Ltd
Current assignee: Hutchmed Ltd
Priority date: 2014-09-24
Filing date: 2015-09-23
Publication date: 2019-03-26
Anticipated expiration: 2035-09-23
Also published as: RS59831B1; CA2958671C; EP3197898B1; SG11201701545YA; EP3197898A1; US10208066B2; CA2958671A1; AU2015320142B2; CY1122763T1; CL2017000682A1; BR112017006002B1; HUE047377T2; AR101964A1; IL250703B; IL250703A0; BR112017006002A2; HRP20192279T1; US20170253618A1; MY178136A; PE20170936A1

Abstract

本发明提供了新的式(I)的咪唑并哒嗪类化合物、其药学上可接受的盐、包含它们的药物组合物和其制备过程，以及它们抑制PI₃K的实际效果及在治疗对抑制PI₃K有响应的疾病，例如炎症性疾病、自身免疫性疾病或癌症中的潜在用途。

Description

新的咪唑并哒嗪类化合物及其用途

本发明涉及新的咪唑并哒嗪类化合物、包含它们的药物组合物以及它们的制备方法和用途。

PI₃K(磷脂酰肌醇-3-激酶)介导的信号通路异常在多种恶性肿瘤的发生、发展中具有重要作用。

PI₃K是一个脂质激酶家族，其磷酸化磷脂酰肌醇(PtdIns)和磷酸肌醇(PtdIns的磷酸化衍生物)的3’-羟基。根据其底物的偏好和结构，这些酶被分为三类：I型、II型和III型。其中，研究最广泛的是I型。I型PI3K包括两个亚类，称为IA类和IB类。IA类催化亚型有三组基因编码。每一组编码一个大约为110kDa的蛋白产物，表示为p110α、p110β和p110δ。它们与IA类调节亚基形成稳定的异二聚体，即PI3Kα、PI3Kβ与PI3Kδ，其中的IA类调节亚基至少存在五种亚型(p85α、p55α、p50α、p85β和p55γ)。IB类催化亚型有一个单一的IB类酶，即p110γ，其与称为p101的唯一一个调节亚基关联。它们一起形成的二聚体也被称为PI₃Kγ。

I型的所有四个PI₃K催化亚型在体内显示特征性的表达模式。P110α和p110β表达广泛，而p110γ和p110δ主要在白细胞中被发现(SundstromTJ.等人,Org.Biomol.Chem.2009,7,840-850)。

IA类PI₃K中的p110δ催化亚基对鼠类B细胞的发展和活化起关键作用。P110δ缺陷的小鼠显示在早期B细胞发育中由祖细胞向前细胞转化的部分阻滞、成熟脾B细胞数量的显著减少以及成熟B细胞的B1亚群的几乎完全的缺失。从p110δ缺陷的小鼠的脾脏中能分离得到的少量B细胞不能响应IgM抗体激活BCR(B细胞受体)引起的细胞增殖。在应答多克隆B细胞有丝分裂原脂多糖和CD40抗体中的增殖也受损。缺少p110δ的小鼠也未能增加有效的抗体以应答TI-2(T独立II型)抗原(Okkenhaug K,Science 2002,297:1031-4)。

在癌症细胞中已经发现PI₃K/AKT信号通路的失调和过度活跃。P110δ在B细胞发展中的特异性作用使得其成为一个很有前景的B细胞淋巴增生性疾病的药物靶点，例如慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphoblastic leukemia,CLL)和非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma,NHL)。

PI₃Kδ参与哺乳动物的免疫系统功能，包括B细胞、T细胞、肥大细胞、树突细胞、嗜中性粒细胞、NK细胞和单核/巨噬细胞的信号传导。使用PI₃Kδ抑制剂或PI₃Kδ功能缺陷动物进行的大量研究证实PI₃Kδ在过敏性气道炎症[Nashed BF等人,Eur J Immunol.2007；37(2):416-24]、急性肺损伤[Puri KD等人,Blood 2004；103(9):3448-56]等呼吸道疾病以及类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis,RA)等自身免疫性疾病中起着重要作用。由于PI₃Kδ在免疫系统中的这种完整的功能，PI₃Kδ也参与到不良免疫反应相关的疾病中，包括过敏反应、炎症性疾病、炎性介导的血管生成、类风湿性关节炎、自身免疫性疾病例如狼疮、哮喘、肺气肿和其它呼吸道疾病。

以往的研究表明，Idelalisib(CAL-101)是一个有效的选择性PI₃Kδ抑制剂，它对血液来源的癌细胞具有广泛的抗肿瘤活性(Vanhaesebroeck B,Cancer Cell 2014,25:269-71)。专利申请例如WO2005113556、US20130071212和US20140179718也公开了作为选择性PI₃Kδ抑制剂的化合物，用于治疗自身免疫性疾病和癌症，特别是用于治疗血液系统恶性肿瘤。

本发明提供了调节PI₃K、包括选择性调节PI₃Kδ的化合物用以治疗自身免疫性疾病和癌症，特别是血液系统恶性肿瘤。

具体地，本发明提供了式(I)的化合物：

和/或其溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体，和/或其药学上可接受的盐，其中Ar、W、R₁、R₂和m如本文中所定义。

本发明还提供了一种药物组合物，其包含一种式(I)的化合物(例如，本文中的任何化合物)和/或一种其药学上可接受的盐，以及一种药学上可接受的赋形剂(例如，一种药学上可接受的载体)。

本发明还提供了一种体内或体外抑制PI₃K活性的方法，其包括使有效量的一种式(I)的化合物(例如，本文中的任何化合物)和/或一种其药学上可接受的盐与PI₃K接触。

本发明还提供了一种治疗个体中对抑制PI₃K有响应的疾病的方法，其包括给需要其的个体施用治疗有效量的一种式(I)的化合物(例如，本文中的任何化合物)和/或一种其药学上可接受的盐。

对抑制PI₃K有响应的疾病选自炎症性疾病、自身免疫性疾病和癌症。

本发明还提供了一种式(I)的化合物(例如，本文中的任何化合物)和/或一种其药学上可接受的盐，用于治疗对抑制PI₃K有响应的疾病。

本发明还提供了一种式(I)的化合物(例如，本文中的任何化合物)和/或一种其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗对抑制PI₃K有响应的疾病。

本文所述的个体是人或动物。在一些实施方案中，本文所述的个体是人。

本发明还提供了用于制备式(I)的化合物的一种式(II)的化合物：

和/或一种其盐，和/或其外消旋混合物或对映异构体，其中Ar和R₂如式(I)中所定义，并均于下文定义。

附图说明

图1显示了实施例1中制备的化合物4以剂量和时间依赖性模式对雌性Wistar大鼠抗IgD抗体诱导的B细胞活化的作用。B细胞活化率数据以均值±标准误表示(n＝3)。血浆药物浓度数据以均值±标准差表示(n＝3)。数据通过方差分析，并且另外用与(溶媒+抗-IgD抗体)组相比的Dunnett’s检验来分析。##表示与(溶媒+PBS)组相比p<0.01；**表示与(溶媒+抗-IgD抗体)组相比p<0.01。

图2显示了实施例1中制备的化合物4对CIA Wistar大鼠足容积的影响。后足容积每日用足容积测量仪测定。足容积数据用均值±标准误表示(正常组：n＝6，其它组：n＝8)，其它组分别为溶媒对照组、不同剂量的化合物4给药组(每天给药一次)和阳性对照组(每两天给药一次)。平均足爪肿胀变化的曲线下面积(AUC)用Sigmastat统计软件以单因素方差分析并且用Fisher's最小显著性差异(LSD)检验作显著性分析，计算p值。##表示与正常组相比p<0.01；**表示与溶媒对照组相比p<0.01。

定义

本申请中所用的下列单词、短语和符号具有如下所述的含义，其所处的上下文中另有说明的除外。

不在两个字母或符号之间的短横(“-”)表示取代基的连接位点。例如，-O(C_1-4烷基)是指通过氧原子与分子的其余部分连接的C_1-4烷基。然而，当取代基的连接位点对本领域技术人员来说是显而易见的时候，例如，卤素取代基，“-”可以被省略。

除非另有明确说明，使用“一”之类的术语是指一个或多个。

本文所用的术语“烷基”是指含有1-18个碳原子、例如1-12个碳原子、再例如1-6个碳原子、再例如1-4个碳原子的直链或支链的饱和烃基。例如，“C_1-6烷基”在“烷基”的范围内，表示所述的具有1-6个碳原子的烷基。烷基的例子包括但不限于甲基(“Me”)、乙基(“Et”)、正丙基(“n-Pr”)、异丙基(“i-Pr”)、正丁基(“n-Bu”)、异丁基(“i-Bu”)、仲丁基(“s-Bu”)和叔丁基(“t-Bu”)。

本文所用的术语“烯基”是指含有一个或多个、例如1、2或3个碳碳双键(C＝C)的、含有2-10个碳原子、例如2-6个碳原子、再例如2-4个碳原子的直链或支链的烃基。例如，“C_2-6烯基”在“烯基”的范围内，表示所述的具有2-6个碳原子的烯基。烯基的例子包括但不限于乙烯基、2-丙烯基和2-丁烯基。

本文所用的术语“炔基”是指含有一个或多个、例如1、2或3个碳碳三键(C≡C)的、含有2-10个碳原子、例如2-6个碳原子、再例如2-4个碳原子的直链或支链的烃基。例如，“C_2-6炔基”表示所述的包含1个碳碳三键(C≡C)并具有2-6个碳原子的炔基。炔基的例子包括但不限于乙炔基、2-丙炔基和2-丁炔基。

本文所用的术语“卤代”是指氟代、氯代、溴代和碘代，“卤素”是指氟、氯、溴和碘。

本文所用的术语“卤代烷基”是指其中一个或多个氢原子、例如1、2、3、4或5个氢原子被卤素原子替代的本文所定义的烷基，并且当超过一个氢原子被卤素原子替代时，所述卤素原子可以彼此相同或不同。在一个实施方案中，本文所用的术语“卤代烷基”是指其中两个或更多个氢原子、例如2、3、4或5个氢原子被卤素原子替代的本文所定义的烷基，其中所述卤素原子彼此相同。在另一个实施方案中，本文所用的术语“卤代烷基”是指其中两个或更多个氢原子、例如2、3、4或5个氢原子被卤素原子替代的本文所定义的烷基，其中所述卤素原子彼此不同。卤代烷基的例子包括但不限于-CF₃、-CHF₂、-CH₂CF₃等。

本文所用的术语“烷氧基”是指基团-O-烷基，其中烷基如上文所定义。烷氧基的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基，包括它们的异构体。

本文所用的术语“环烷基”是指含有3-12个环碳原子、例如3-8个环碳原子、再例如3-6个环碳原子的饱和或部分不饱和的环状烃基，其可以具有一个或多个环，例如具有1个或2个环。例如，“C_3-8环烷基”表示所述的具有3-8个环碳原子的环烷基。环烷基的例子包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。

本文所用的术语“芳基”是指由一个环或多个环稠合组成的含有6-14个环碳原子，例如6-12个环碳原子的碳环烃基，其中至少一个环是芳族环并且其它环不是如下文所定义的杂芳基，其连接点可以在芳族环上或在其它环上。芳基的例子包括但不限于苯基、萘基、1,2,3,4-四氢萘基、茚基、茚满基、薁基，优选苯基和萘基。

如本文所用，“芳基”或“芳族的”遵循休克尔规则(Hückel's rule)，其中π电子数等于4n+2，n为零或任何最多为6的正整数。

本文所用的术语“杂环基”或“杂环的”是指选自4至12元单环的、双环的和三环的、饱和的和部分不饱和的环，其除了包含至少一个、例如1-4个、再例如1-3个或再例如1或2个选自O、S和N的杂原子外，还包含至少一个碳原子。杂环基的连接点可以在杂原子上或在碳上。“杂环基”或“杂环的”也指单环，其包含至少一个选自O、S和N的杂原子；或者是稠环，其中至少一个环包含至少一个选自O、S和N的杂原子并且其它环不是杂芳基或芳基，其连接点可以在杂环上或在其它环上。

本文所用的术语“杂芳基”是指：

具有5、6或7个环原子、例如具有6个环原子的单环芳族烃基，其在环中包含一个或多个、例如1、2或3个、例如1或2个独立地选自N、O和S(例如N)的环杂原子，其余环原子是碳原子；和

具有8-12个环原子、例如具有9或10个环原子的二环芳族烃基，其在环中包含一个或多个、例如1、2、3或4个、例如1或2个独立地选自N、O和S(例如N)的环杂原子，其余环原子是碳原子，其中至少一个环是芳族环。例如，二环杂芳基包括与5-6元环烷基环、杂环基环或芳基环稠合的5-6元杂芳基环，其中连接点可以在杂芳基环上或在环烷基环/杂环基环/芳基环上。

当杂芳基中的S和O原子的总数超过1时，这些S和O杂原子彼此不相邻。

杂芳基也包括其中的N环杂原子是N-氧化物形式的那些杂芳基，例如N-氧化嘧啶基。

在一些实施方案中，上述杂芳基中的环杂原子是N原子，这类杂芳基称为“含氮杂芳基”。含氮杂芳基也包括其中的N环杂原子是N-氧化物形式的那些杂芳基，例如N-氧化吡啶基。

杂芳基的例子包括但不限于：吡啶基、N-氧化吡啶基；吡嗪基；嘧啶基；吡唑基；咪唑基；唑基；异唑基；噻唑基；异噻唑基；噻二唑基；四唑基；三唑基；噻吩基；呋喃基；吡喃基；吡咯基；哒嗪基；苯并[d]噻唑基；苯并间二氧杂环戊烯基，例如苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基；苯并唑基，例如苯并[d]唑基；咪唑并吡啶基，例如咪唑并[1,2-a]吡啶基；三唑并吡啶基，例如[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基和[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基；吲唑基；2H-吲唑基；吡咯并嘧啶基，例如吡咯并[3,4-d]嘧啶基、7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基；吡唑并嘧啶基，例如吡唑并[1,5-a]嘧啶基；四唑并吡啶基，例如四唑并[1,5-a]吡啶基；苯并噻吩基；苯并呋喃基；苯并咪唑啉基；吲哚基；吲哚啉基；嘌呤基，例如9H-嘌呤基和7H-嘌呤基；喹啉基；异喹啉基；1,2,3,4-四氢喹啉基和5,6,7,8-四氢异喹啉基。

含氮杂芳基的实例包括但不限于：吡咯基；吡唑基；咪唑基；吡啶基；吡嗪基；嘧啶基、N-氧化嘧啶基；哒嗪基；吡咯并嘧啶基，例如吡咯并[3,4-d]嘧啶基、7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基；嘌呤基，例如9H-嘌呤基和7H-嘌呤基；喹啉基；吲哚基；以及吲唑基。

本文所述的术语“羟基”是指–OH基团。

本文所用的术语“巯基”是指–SH基团。

本文所用的术语“氧代”是指＝O基团。

本文所用的术语“羧基”是指–C(O)-OH基团。

本文所用的术语“氰基”是指-CN基团。

如果本文的某个结构式包含星号“*”，则该结构式所表示的化合物是手性化合物，即该化合物是R-构型或S-构型。化合物的构型可以由本领域技术人员使用多种分析技术、例如单晶X-射线晶体学和/或光学旋光测定法并根据常规方案来确定。

本文所用的术语“任选”、“任选的”或“任选地”意指随后描述的取代模式、事件或情况可以发生或可以不发生，并且该描述包括所述取代模式发生的情形以及所述取代模式不发生的情形。例如，“任选被取代的烷基”包括本文定义的“未被取代的烷基”和“被取代的烷基”。本领域技术人员应当理解的是，对于含有一个或多个取代基的任意基团而言，所述基团不包括任何在空间上不切实际的、化学上不正确的、合成上不可行的和/或内在不稳定的取代模式。

本文所用的术语“被取代的”或“被……取代”意指给定原子或基团上的一个或多个氢原子被一个或多个选自给定的取代基组的取代基替换，条件是不超过该给定原子的正常化合价。当取代基是氧代(即＝O)时，则单个原子上的两个氢原子被氧替换。只有当取代基和/或变量的组合导致化学上正确的且稳定的化合物时，这类组合才是允许的。化学上正确的且稳定的化合物意味着化合物足够稳定，以至于能从反应混合物中被分离出来并能确定化合物的化学结构，并且随后能被配制成至少具有实际效用的制剂。

除非另有说明，取代基被命名入核心结构中。例如，应当理解的是，当(环烷基)烷基被列为一种可能的取代基时，其表示该取代基与核心结构的连接点在烷基部分。

本文所用的术语“被一个或多个取代基取代”意指给定的原子或基团上的一个或多个氢原子独立地被一个或多个选自给定基团的取代基替换。在一些实施方案中，“被一个或多个取代基取代”意指给定的原子或基团被1、2、3或4个独立地选自给定基团的取代基取代。

本领域技术人员应当理解的是，一些式(I)的化合物可以包含一个或多个手性中心，因此存在两个或更多个立体异构体。这些异构体的外消旋混合物、单个异构体和一种对映异构体富集的混合物，以及当有两个手性中心时的非对映异构体和特定的非对映异构体部分富集的混合物均在本发明的范围内。本领域技术人员还应当理解的是，本发明包括式(I)的化合物的所有单个立体异构体(例如对映异构体)、外消旋混合物或部分拆分的混合物，以及在适当的情况下，包括其单个互变异构体。

换言之，在一些实施方案中，本发明提供了含有多种立体异构体纯度的化合物，即以不同“ee”或“de”值表示的非对映体或对映体纯度。在一些实施方案中，式(I)的化合物(例如如本文所述)有至少60％ee(例如60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.9％ee，或任何在这些列举的数值之间的数值)的对映体纯度。在一些实施方案中，式(I)的化合物(例如如本文所述)有大于99.9％ee、达到100％ee的对映体纯度。在一些实施方案中，式(I)的化合物(例如如本文所述)有至少60％de(例如60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.9％de，或任何在这些列举的数值之间的数值)的非对映体纯度。在一些实施方案中，式(I)的化合物(例如如本文所述)有大于99.9％de的非对映体纯度。

术语“对映体过量”或“ee”表示一种对映异构体相对于另一种对映异构体的多少。对于R和S对映异构体的混合物，对映体过量的百分数定义为│R-S│*100，其中R和S为混合物中各自对映异构体的摩尔或重量分数，R+S＝1。若已知一手性物质的旋光度，则对映体过量的百分数定义为([a]obs/[a]max)*100，其中[a]obs为对映异构体混合物的旋光度，[a]max为纯的对映异构体的旋光度。

术语“非对映体过量”或“de”表示一种非对映异构体相对于另一种非对映异构体的多少，并用类推的方法根据对映体过量来定义。因此，对于非对映异构体D1和D2的混合物，非对映体过量的百分数定义为│D1–D2│*100，其中D1和D2为混合物中各自非对映异构体的摩尔或重量分数，D1+D2＝1。

非对映体和/或对映体过量的测定可采用多种分析技术，包括核磁共振光谱法、手性柱色谱法和/或光学旋光测定法，并根据本领域技术人员所熟悉的常规方案来完成。

外消旋混合物可以以其本身的形式使用或者拆分成单个异构体使用。通过拆分可以得到立体化学上的纯的化合物或者富集一种或多种异构体的混合物。分离异构体的方法是众所周知的(参见Allinger N.L.和Eliel E.L.,"Topics in Stereochemistry"，第6卷，Wiley Interscience，1971)，包括物理方法，例如使用手性吸附剂的色谱法。可以由手性前体制备得到手性形式的单个异构体。或者，可以通过与手性酸(例如10-樟脑磺酸、樟脑酸、α-溴樟脑酸、酒石酸、二乙酰基酒石酸、苹果酸、吡咯烷酮-5-羧酸等的单个对映异构体)形成非对映异构体盐而由混合物化学分离得到单个异构体，将所述的盐分级结晶，然后游离出拆分的碱中的一个或两个，任选地重复这一过程，从而得到一个或两个基本上不包含另一种异构体的异构体，即光学纯度以重量计为例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或99.5％的所需的立体异构体。或者，如本领域技术人员所熟知的，可以将外消旋物共价连接到手性化合物(辅助物)上，得到非对映异构体，可通过色谱法或分级结晶法将其分离，之后化学除去手性辅助物，得到纯的对映异构体。

本发明也提供了式(I)的化合物的一种药学上可接受的盐，例如下文所述的和本文所列举的具体化合物的一种药学上可接受的盐，以及其使用方法。

“药学上可接受的盐”，指的是无毒的、生物学上可耐受的或其他生物学上适合于给予治疗个体的式(I)的化合物的游离酸或碱的盐。一般参见例如：S.M.Berge等人，“Pharmaceutical Salts”,J.Pharm.Sci.,1977,66:1-19,以及Handbook ofPharmaceutical Salts,Properties,Selection,and Use,Stahl和Wermuth编，Wiley-VCHand VHCA,Zurich,2002。

“药学上可接受的盐”包括但不限于：式(I)的化合物与无机酸形成的酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、硝酸盐等；以及式(I)的化合物与有机酸形成的酸加成盐，例如甲酸盐、乙酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐和与式HOOC-(CH₂)_n-COOH(其中n是0-4)的链烷二羧酸形成的盐等。“药学上可接受的盐”也包括带有酸性基团的式(I)的化合物与药学上可接受的阳离子例如钠、钾、钙、铝、锂和铵形成的碱加成盐。所得的药学上可接受的盐中的式(I)的化合物与酸或阳离子的摩尔比包括但不限于1:1、1:2、1:3和1:4。

此外，如果本文所述的化合物是以酸加成盐的形式得到的，其游离碱形式可以通过碱化该酸加成盐的溶液获得。相反地，如果产物是游离碱形式，则其酸加成盐、特别是药学上可接受的酸加成盐可以按照由碱性化合物制备酸加成盐的常规操作通过将游离碱溶于合适的溶剂并且用酸处理该溶液来得到。本领域技术人员无需过多实验即可确定各种可用来制备无毒的药学上可接受的酸加成盐的合成方法。

术语“溶剂合物”意指包含化学计量的或非化学计量的溶剂的溶剂加成形式。一些化合物具有在固体状态中网罗固定摩尔比的溶剂分子的倾向，从而形成溶剂合物。如果溶剂是水，则形成的溶剂合物是水合物，当溶剂是乙醇时，则形成的溶剂合物是乙醇合物。水合物是通过一个或多个分子的水与一分子所述物质形成的，其中水保留其H₂O的分子状态，这样的组合能形成一种或多种水合物，例如半水合物、一水合物和二水合物，以及可变的水合物。

本文所用的术语“基团”和“基”是同义词，用于表示可与其它分子片段连接的官能团或分子片段。

术语“活性成分”用来表示具有生物活性的化学物质。在一些实施方案中，“活性成分”是具有制药用途的化学物质。在美国，实际的药物活性可通过适当的无论是体外的或体内的临床前试验来确定。但是能够足以被监管机构(例如美国的FDA)接受的药物活性，要有比临床前试验更高的标准。这样一种更高标准的药物活性，其是否能成功获得一般不能从临床前的试验结果合理地预期到，但可以通过在人体中进行的适当并有效的随机、双盲、可控的临床试验来确立。

术语“处置”或“治疗”疾病或障碍，在达到有益治疗效果的情况下，是指给患有所述疾病或障碍、或者具有所述疾病或障碍的症状、或者具有易患所述疾病或障碍的体质的个体、例如人施用一种或多种药物物质、特别是本文所述的式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐，用以治愈、愈合、缓解、减轻、改变、医治、改善、改进或影响所述疾病或障碍、所述疾病或障碍的症状或者易患所述疾病或障碍的体质。在一些实施方案中，所述疾病或障碍是癌症。

当涉及化学反应时，术语“处理”、“接触”和“反应”意指在适当的条件下加入或混合两种或更多种试剂，以产生所示的和/或所需的产物。应当理解的是，产生所示的和/或所需的产物的反应可能不一定直接来自最初加入的两种试剂的组合，即，在混合物中可能存在生成的一个或多个中间体，这些中间体最终导致了所示的和/或所需的产物的形成。

本文所用的术语“有效量”是指通常足以对需要治疗具有由PI₃K活性介导的疾病或障碍的患者产生有益治疗效果的PI₃K抑制剂的量或剂量。可以通过常规方法(例如建模、剂量递增研究或临床试验)结合常规影响因素(例如给药或施药的方式或途径、药物成分的药代动力学、疾病或障碍的严重程度和病程、个体先前的或正在进行的治疗、个体的健康状况和对药物的反应、以及主治医生的判断)来确定本发明中活性成分的有效量或剂量。在美国，有效剂量的确定一般难以从临床前试验中预知。事实上，剂量是完全不可预知的，剂量在原始用于随机的、双盲的、可控的临床试验后会发展出新的不可预知的剂量方案。

典型的剂量范围是从约0.0001至约200毫克活性成分每公斤个体体重每天，例如从约为0.001至100毫克/公斤/天，或者约为0.01至35毫克/公斤/天，或者约为0.1至10毫克/公斤，每日一次或分剂量单位服用(例如，每日两次、每日三次、每日四次)。对于一个70公斤的人而言，合适剂量例证范围是从约0.05至约7克/天，或者约为0.2至约5克/天。一旦患者的疾病或障碍出现改善，可以调整剂量以维持治疗。例如，根据症状的变化可以将给药剂量或给药次数，或者将给药剂量和给药次数减少至维持所期望的治疗效果的水平。当然，如果症状减轻到了适当的水平，可以停止治疗。然而，对于症状的复发，患者可能需要间歇性长期治疗。

术语“抑制”是指生物活动或过程的基线活性的降低。术语“抑制PI₃K活性”是用于本发明目的的实际药物活性，是指相对于不存在式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐时的PI₃K活性，对存在本文所述的式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐的直接或间接响应导致的PI₃K活性的降低。活性的降低可以是由本文所述的式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐与PI₃K直接相互作用引起的，或者是由本文所述的式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐与一种或多种其它因子相互作用进而影响PI₃K活性引起的。例如，本文所述的式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐的存在可通过直接与PI₃K结合而降低PI₃K的活性、可通过直接或间接地影响另一种因子来降低PI₃K的活性，或者通过直接或间接地减少存在于细胞或机体中的PI₃K的量来降低PI₃K的活性。

本文所用的术语“个体”是指哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物是指哺乳类的任何成员，其包括但不限于：人；非人灵长类动物，如黑猩猩及其它猿类和猴类物种；农场动物，如牛、马、绵羊、山羊和猪；家畜，如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿类动物，如大鼠、小鼠和豚鼠；等。非哺乳动物的例子包括但不限于鸟等。术语“个体”并不限定特定的年龄或性别。在一些实施方案中，个体是人。

一般而言，术语“约”在本文中用于将所给出的数值调整至高于或低于该数值20％。

本文所用的未具体定义的技术和科学术语具有本发明所属领域的技术人员通常理解的含义。

本发明的一个实施方案提供了式(I)的化合物：

和/或其药学上可接受的盐，和/或其溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体和互变异构体，其中

Ar是芳基或杂芳基，其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氘、卤素、-CN、羟基、巯基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、-O(C_1-6烷基)、-(C_1-6烷基)OH、-NH₂、-NH(C_1-6烷基)、-N(C_1-6烷基)(C_1-6烷基)和-SO₂(C_1-6烷基)；

W选自杂芳基和-N(R₃)杂芳基，其中所述的杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-CN、羟基、巯基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、-O(C_1-6烷基)、-(C_1-6烷基)OH、-NH₂、-NH(C_1-6烷基)、-N(C_1-6烷基)(C_1-6烷基)、-COOH、-C(O)NH₂、-C(O)NH(C_1-6烷基)、-C(O)N(C_1-6烷基)(C_1-6烷基)、-SO₂(C_1-6烷基)、苯基和5或6元杂芳基，其中作为W的取代基的苯基或者5或6元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-CN、羟基、巯基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、-O(C_1-6烷基)、-(C_1-6烷基)OH、-NH₂、-NH(C_1-6烷基)和-N(C_1-6烷基)(C_1-6烷基)；

R₁独立地选自氢、卤素、-CN、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、-(C_1-6烷基)OH、-(C_1-6烷基)O(C_1-6烷基)和C_2-6炔基；

R₂选自氢、C_1-6烷基和C_3-8环烷基，且除氢外，其他基团各自任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-CN、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基和羟基；

R₃是氢或C_1-6烷基；

m是1或2。

在式(I)化合物的一些实施方案中，其中W选自含氮杂芳基和-N(R₃)含氮杂芳基，所述的含氮杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-CN、羟基、巯基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、-O(C_1-6烷基)、-(C_1-6烷基)OH、-NH₂、-NH(C_1-6烷基)、-N(C_1-6烷基)(C_1-6烷基)、-COOH、-C(O)NH₂、-C(O)NH(C_1-6烷基)、-C(O)N(C_1-6烷基)(C_1-6烷基)、-SO₂(C_1-6烷基)、苯基和5或6元杂芳基；其中作为W的取代基的苯基或者5或6元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-CN、羟基、巯基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、-O(C_1-6烷基)、-(C_1-6烷基)OH、-NH₂、-NH(C_1-6烷基)和-N(C_1-6烷基)(C_1-6烷基)。

在式(I)化合物的一些实施方案中，其中W选自含氮杂芳基和-N(R₃)含氮杂芳基，所述的含氮杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、氯、溴、-CN、羟基、巯基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、-NH₂、-NH(C_1-6烷基)、-N(C_1-6烷基)(C_1-6烷基)、-COOH、-C(O)NH₂、苯基和5或6元杂芳基；其中作为W的取代基的苯基或者5或6元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C_1-6烷基和-O(C_1-6烷基)。

在式(I)化合物的一些实施方案中，所述的含氮杂芳基选自嘧啶基、吡咯并嘧啶基和嘌呤基。

在式(I)化合物的一些实施方案中，W选自

其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、氯、溴、-CN、羟基、巯基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、-NH₂、-NH(C_1-6烷基)、-N(C_1-6烷基)(C_1-6烷基)、-COOH、-C(O)NH₂、-C(O)NH(C_1-6烷基)、苯基和5或6元杂芳基；其中作为W的取代基的苯基或者5或6元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-CN、羟基、巯基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、-O(C_1-6烷基)、-(C_1-6烷基)OH、-NH₂、-NH(C_1-6烷基)和-N(C_1-6烷基)(C_1-6烷基)。

在式(I)化合物的一些实施方案中，W是其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、氯、溴、-CN、羟基、巯基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、-NH₂、-NH(C_1-6烷基)、-N(C_1-6烷基)(C_1-6烷基)、-COOH、-C(O)NH₂、苯基和5或6元杂芳基；其中作为W的取代基的苯基或者5或6元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C_1-6烷基和-O(C_1-6烷基)。

在式(I)化合物的一些实施方案中，W选自

其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氯、-CN、-NH₂、-NH(C1_-6烷基)、-COOH、-C(O)NH₂、苯基、吡啶基、二唑基、吡唑基和四唑基；其中所述苯基、吡啶基、二唑基、吡唑基或四唑基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C_1-6烷基和-O(C_1-6烷基)。

在式(I)化合物的一些实施方案中，W是其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氯、-CN、-NH₂、-NH(C_1-6烷基)、-COOH、-C(O)NH₂、苯基、吡啶基、二唑基、吡唑基和四唑基；其中所述苯基、吡啶基、二唑基、吡唑基或四唑基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C_1-6烷基和-O(C_1-6烷基)。

在式(I)化合物的一些实施方案中，Ar选自苯基、萘基、吡啶基、吡唑基、喹啉基、噻吩基、苯并噻唑基、吲哚基和2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂芑基，其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氘、卤素、-CN、C_1-6烷基、-(C_1-6烷基)OH、C_1-6卤代烷基或-SO₂(C_1-6烷基)。

在式(I)化合物的一些实施方案中，Ar是苯基或吡啶基，其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-CN和C_1-6卤代烷基。

在式(I)化合物的一些实施方案中，Ar是苯基或吡啶基，其任选地被一个或多个卤素取代，例如，其任选地被一个或多个氟取代。

在式(I)化合物的一些实施方案中，R₁独立地选自氢、卤素、-CN和C_1-6烷基。

在式(I)化合物的一些实施方案中，R₂是C_1-6烷基，例如C_1-4烷基，再例如甲基或乙基。

在式(I)化合物的一些实施方案中，R₃是氢。

在式(I)化合物的一些实施方案中，m是1。

在式(I)化合物的一些实施方案中，式(I)是式(I-1)，

在式(I-1)化合物的一些实施方案中，W选自含氮杂芳基和-N(R₃)含氮杂芳基，所述的含氮杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、氯、溴、-CN、羟基、巯基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、-NH₂、-NH(C_1-6烷基)、-N(C_1-6烷基)(C_1-6烷基)、苯基和5或6元杂芳基。

在式(I-1)化合物的一些实施方案中，所述的含氮杂芳基选自嘧啶基、吡咯并嘧啶基和嘌呤基。

在式(I-1)化合物的一些实施方案中，W选自

其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、氯、溴、-CN、羟基、巯基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、-NH₂、-NH(C_1-6烷基)、-N(C_1-6烷基)(C_1-6烷基)、苯基和5或6元杂芳基。

在式(I-1)化合物的一些实施方案中，W选自

其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：-CN、-NH₂和四唑基。

在式(I-1)化合物的一些实施方案中，W是其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、氯、溴、-CN、羟基、巯基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、-NH₂、-NH(C_1-6烷基)、-N(C_1-6烷基)(C_1-6烷基)、苯基和5或6元杂芳基。

在式(I-1)化合物的一些实施方案中，W是其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：-CN、-NH₂和四唑基。

在式(I-1)化合物的一些实施方案中，Ar选自苯基、萘基、吡啶基、吡唑基、喹啉基、噻吩基、苯并噻唑基，其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-CN、C_1-6烷基、-(C_1-6烷基)OH和C_1-6卤代烷基。

本发明还提供了选自在实验部分编号为化合物1-9和11-82的化合物，和/或其药学上可接受的盐。

另一方面，本发明还提供了一种药物组合物，其包含一种式(I)的化合物(例如，本文中的任何化合物)和/或一种其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂(例如，一种药学上可接受的载体)。

另一方面，本发明还提供了一种体内或体外抑制PI₃K活性的方法，其包括使有效量的一种式(I)的化合物(例如，本文中的任何化合物)和/或其药学上可接受的盐与PI₃K接触。

另一方面，本发明还提供了一种体内或体外抑制PI₃K活性的方法，其包括使能有效抑制PI₃K活性的量的一种药物组合物与PI₃K接触，所述药物组合物包含一种式(I)的化合物(例如，本文中的任何化合物)和/或一种其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂(例如，一种药学上可接受的载体)。

另一方面，本发明还提供了一种治疗个体中对抑制PI₃K有响应的疾病的方法，其包括给需要其的个体施用能有效抑制所述个体中PI₃K的量的一种式(I)的化合物(例如，本文中的任何化合物)和/或一种其药学上可接受的盐。

另一方面，本发明还提供了一种治疗个体中对抑制PI₃K有响应的疾病的方法，其包括给需要其的个体施用能有效抑制所述个体中PI₃K的量的一种药物组合物，所述药物组合物包含一种式(I)的化合物(例如，本文中的任何化合物)和/或一种其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂(例如，一种药学上可接受的载体)。

另一方面，本发明还提供了本文所述的一种式(I)的化合物(例如，本文中的任何化合物)和/或一种其药学上可接受的盐在通过抑制所述个体中所述的PI₃K以治疗对抑制PI₃K有响应的疾病中的用途。

另一方面，本发明还提供了本文所述的一种式(I)的化合物(例如，本文中的任何化合物)和/或一种其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗对抑制PI₃K有响应的疾病。

在一些实施方案中，所述的对抑制PI₃K有响应的疾病是炎症性疾病、自身免疫性疾病或癌症。

在一些实施方案中，所述的炎症性疾病或自身免疫性疾病选自类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)、变应性鼻炎(allergic rhinitis)、哮喘、红斑狼疮、系统性红斑狼疮、银屑病和多发性硬化。

在一些实施方案中，所述的癌症是实体瘤或血液系统恶性肿瘤选自白血病、多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)和淋巴瘤。

在一些实施方案中，所述的白血病选自急性淋巴细胞白血病(acutelymphoblastic leukemia,ALL)、急性髓性白血病(acute myeloid leukemia,AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)和慢性髓性白血病(chronic myelogenous leukemia,CML)。

在一些实施方案中，所述的淋巴瘤选自霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡型淋巴瘤(follicular lymphoma)、B细胞淋巴瘤(B cell lymphoma)、T细胞淋巴瘤(T cell lymphoma)和弥散性大B细胞淋巴瘤(diffuselarge B cell lymphoma,DLBCL)。

另一方面，本发明还提供了一种式(II)的化合物和/或一种其盐，和/或其外消旋混合物或对映异构体，其可以用于制备式(I)的化合物(例如，本文中的任何化合物)：

其中Ar和R₂如式(I)化合物中所定义。

在一些实施方案中，式(II)的化合物和/或其盐选自：

公开的实施方案的通用合成方法

本文所述的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐可以用商业上可获得的原料、通过本领域已知的方法或本专利申请所公开的方法合成。以下的合成路线举例说明了本文所公开的一些化合物的通用合成方法。

路线I

如路线I所示，式i-1的化合物与N,O-二甲基羟胺反应，得到式i-2的酰胺化合物。式i-2的化合物与M-H反应，得到式i-3的化合物。式i-3的化合物与式ArB(OH)₂(Ar如本文所定义)的化合物在适当的钯试剂催化下，通过Suzuki偶联反应得到式i-4的化合物。钯催化的碳-碳偶联反应在合适的条件下进行：在合适的极性溶剂中例如DMF、ACN、THF或DMSO等，在合适的碱中例如TEA、DIPEA、Cs₂CO₃、KOAc等，使用催化剂例如Pd(OAc)₂、Pd(dppf)Cl₂、Pd(PPh₃)₄或Pd₂(dba)₃等。接下来的反应可以如下进行：

1)式i-4的化合物在适当的条件下与格氏试剂(烷基卤化镁)反应，生成式i-5的化合物。式i-5的化合物与(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺缩合，然后在适当的还原剂存在下还原，得到式i-7的化合物；或者

2)式i-4的化合物在适当的还原剂存在下还原，得到化合物i-5’。化合物i-5’与(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺缩合，然后在适当的条件下与格氏试剂(烷基卤化镁)反应，生成式i-7的化合物。

式i-7的化合物脱除保护基，得到式i-8的化合物。将式i-8的化合物在碱(如碳酸氢钠等)的存在下，与氯乙醛环合，得到式i-9的化合物。然后脱除保护基，得到式i-10的化合物。式i-10的化合物在碱(如DIPEA等)的存在下以及在适当的条件下与Cl-V反应，生成式i-11的化合物。将式i-11的化合物在适当条件下进行进一步的反应，例如卤代反应，得到式(I)的化合物。

路线II

如路线II所示，式i-1的化合物与N,O-二甲基羟胺反应，得到式i-2的酰胺化合物。式i-2的化合物与M-H反应，得到式i-3的化合物。接下来的反应可以如下进行：

1)式i-3的化合物在适当的还原剂存在下还原，得到式i-4的化合物。式i-4的化合物与(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺缩合，然后在适当的条件下与格氏试剂(烷基卤化镁)反应，生成式i-6的化合物；或者

2)式i-3的化合物在适当的条件下与格氏试剂(烷基卤化镁)反应，生成化合物i-4’。化合物i-4’与(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺缩合，然后在适当的还原剂存在下还原，得到式i-6的化合物。

式i-6的化合物经过脱除保护基、增加保护基反应，得到式i-8的化合物。将式i-8的化合物在碱(如碳酸氢钠等)的存在下与氯乙醛环合，生成式i-9的化合物。式i-9的化合物在适当的钯催化剂(如Pd₂(dba)₃等)、适当的配体(如X-phos等)存在下以及在标准的偶联条件下(Stille偶联或Suzuki偶联)与烷基锡试剂、或ArB(OH)₂(Ar如本文所定义)通过Stille偶联或Suzuki偶联反应生成式i-10的化合物。脱除保护基，得到式i-11的化合物。式i-11的化合物在碱(如DIPEA等)的存在下以及在适当的条件下与Cl-V反应，生成式i-12的化合物，继续在适当条件下进行进一步的反应，例如卤代反应，得到式(I)的化合物。

可以进一步修饰通过上述方法获得的化合物的取代基，从而得到其它的所需化合物。合成化学转化方法可参考例如：R.Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers(1989)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups in OrganicSynthesis,第3版，John Wiley and Sons(1999)；L.Fieser和M.Fieser,Fieser andFieser’s Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1994)；和L.Paquette编，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley andSons(1995)及其后续版本。

在使用前，本文所述的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐可以通过柱色谱、高效液相色谱、结晶或其它适当的方法进行纯化。

药物组合物和实际用途

本文所述的式(I)的化合物(例如，本文中的任何化合物)和/或其药学上可接受的盐可单独或者与一种或多种另外的活性成分联合配制成药物组合物。药物组合物包括：(a)有效量的本文所述的一种式(I)的化合物和/或一种其药学上可接受的盐；和(b)一种药学上可接受的赋形剂(例如，一种药学上可接受的载体)。

药学上可接受的载体是指能与组合物中的活性成分相容(在一些实施方案中，能稳定活性成分)并且对所治疗的个体无害的载体。例如，增溶剂如环糊精(其能与本文所述的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐形成特定的、溶解性更强的复合物)可用作药物赋形剂来递送活性成分。其它载体的例子包括胶态二氧化硅、硬脂酸镁、纤维素、十二烷基硫酸钠以及色素如D&C黄色10号(D&C Yellow#10)。合适的药学上可接受的载体在本领域一本标准的参考书(Remington's Pharmaceutical Sciences,A.Osol)中公开。

包含本文所述的式(I)化合物(例如，本文中的任何化合物)和/或其药学上可接受的盐的药物组合物可以以各种已知的方式、例如口服、局部、直肠、肠胃外、吸入或植入等方式施用。本文所用的术语“肠胃外”包括皮下、皮内、静脉、肌内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、脊椎内、患处内以及颅内注射或输注。

本文所述的药物组合物被制备成的形式可以是片剂、胶囊、袋装冲剂、糖衣丸、散剂、颗粒剂、含片、粉针剂、液体制剂或栓剂。在一些实施方案中，包含式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐的药物组合物可被配制成用于静脉滴注、局部给药或口服给药的形式。

口服施用的组合物可以是任何口服可接受的剂型，包括但不限于：片剂、胶囊、乳剂以及水性的混悬剂、分散剂和溶液。常用的片剂载体包括乳糖和玉米淀粉。润滑剂如硬脂酸镁也常加入到片剂中。以胶囊形式口服施用时，有用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当以水性混悬剂或乳剂形式口服施用时，可用乳化剂或助悬剂使活性成分混悬或溶解于油相中。若有需要，还可添加某些甜味剂、矫味剂或色素。

在一些实施方案中，式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐在片剂中的量可以是1、5、10、15、20、25、50、75、80、85、90、95、100、125、150、200、250、300、400和500毫克。在一些实施方案中，式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐在胶囊中的量可以是1、5、10、15、20、25、50、75、80、85、90、95、100、125、150、200、250、300、400和500毫克。

无菌可注射组合物(如水性或油性混悬剂)可按照本领域已知的技术，使用适合的分散剂或润湿剂(例如，吐温80)以及助悬剂来配制。无菌可注射中间介质也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液，例如在1,3-丁二醇中的溶液。药学上可接受的载体和溶剂尤其可使用的是甘露醇、水、林格氏液和生理盐水。此外，无菌的不易挥发的油例如合成的单或二甘油酯通常用作溶剂或混悬介质。脂肪酸例如油酸及其甘油酯衍生物以及天然的药学上可接受的油例如橄榄油或蓖麻油(尤其是其聚氧乙基化形式)常用作可注射中间介质。这些油溶液或混悬液也可含有长链的醇类稀释剂或分散剂、或羧甲基纤维素或类似的分散剂。

使用苯甲醇或其它适宜的防腐剂、使用提高生物利用度的吸收促进剂、使用碳氟化合物和/或其它本领域已知的增溶剂或分散剂，可以根据药物制剂领域众所周知的技术制备吸入组合物，也可将其制成在盐水中的溶液。

局部组合物可配制为油、乳膏剂、洗剂、软膏剂等形式。用于组合物的适合载体包括植物油或矿物油、白凡士林(白软石蜡)、支链脂肪或油、动物脂肪和高分子量的醇(即，碳原子数大于12的醇)。在一些实施方案中，药学上可接受的载体是活性成分能溶解于其中的载体。如有需要，组合物还可以包含乳化剂、稳定剂、湿润剂和抗氧化剂，以及赋予其颜色或香味的物质。此外，局部制剂中还可加入透皮渗透促进剂。这类促进剂的例子可见于美国专利No.3,989,816和4,444,762。

乳膏剂可以由矿物油、自乳化蜂蜡和水的混合物配制，将溶解于少量油脂例如杏仁油中的活性成分混合在其中。乳膏剂的一个例子包含以重量计约40份水、约20份蜂蜡、约40份矿物油以及约1份杏仁油。软膏剂可通过将活性成分在植物油例如杏仁油中的溶液与温热的软石蜡混合并将混合物冷却来配制。软膏剂的一个例子包含以重量计约30％杏仁油和约70％白软石蜡。

合适的体外实验可用于评价本文所述的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐在抑制PI₃K活性中的实际用途。可进一步通过体内试验检测本文所述的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐在治疗癌症或自身免疫性疾病中的另外的实际用途。例如，可将本文所述的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐施用给患有癌症或自身免疫性疾病的动物(如小鼠模型)，然后评估其治疗效果。如果临床前试验的结果是成功的，还可以预测其对动物例如人的剂量范围和施用途径。

本文所述的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐可显示有足够的临床前的实际用途以值得进行临床试验，并期望显示有益的治疗或预防效果，例如，在患有癌症的个体中显示有益的治疗或预防效果。

本文所用的术语“癌症”是指以失控或失调的细胞增殖、减少的细胞分化、不恰当的侵入周围组织的能力和/或在其它部位建立新生长灶的能力为特征的细胞障碍。术语“癌症”包括但不限于：实体瘤和血液系统恶性肿瘤。术语“癌症”包括皮肤、组织、器官、骨骼、软骨、血液和血管的癌症。术语“癌症”既包括原发性癌症，也包括转移性癌症。

实体瘤的非限制性例子包括胰腺癌；膀胱癌；结肠直肠癌；乳腺癌，包括转移性乳腺癌；前列腺癌，包括雄性激素依赖性和非雄性激素依赖性前列腺癌；肾癌，包括例如转移性肾细胞癌；肝细胞癌；肺癌，包括例如非小细胞肺癌(NSCLC)、细支气管肺泡癌(BAC)和肺腺癌；卵巢癌，包括例如进行性上皮癌或原发性腹膜癌；宫颈癌；胃癌；食道癌；头颈癌，包括例如头颈部鳞状细胞癌；皮肤癌，包括例如恶性黑素瘤；神经内分泌癌，包括转移性神经内分泌瘤；脑瘤，包括例如神经胶质瘤、间变性少突神经胶质瘤(anaplasticoligodendroglioma)、成人多形性成胶质细胞瘤和成人间变型星形细胞瘤；骨癌；软组织肉瘤；和甲状腺癌。

血液系统恶性肿瘤的非限制性例子包括急性髓性白血病(AML)；慢性髓性白血病(CML)，包括加速期CML和CML急变期(CML-BP)；急性淋巴细胞白血病(ALL)；慢性淋巴细胞白血病(CLL)；霍奇金淋巴瘤；非霍奇金淋巴瘤(NHL)，包括滤泡型淋巴瘤和套细胞淋巴瘤；B细胞淋巴瘤；T细胞淋巴瘤；多发性骨髓瘤(MM)；瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(Waldenstrom'smacroglobulinemia)；骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome,MDS)，包括顽固性贫血(refractory anemia,RA)、环状铁粒幼细胞顽固性贫血(refractory anemia withringed siderblast,RARS)、过量芽细胞顽固性贫血(refractory anemia with excessblast,RAEB)和过量芽细胞顽固性贫血合并急性转化(refractory anemia with excessblast in transformation,RAEB-T)；以及骨髓增生综合征(myeloproliferativesyndrome)。

在一些实施方案中，典型的血液系统恶性肿瘤包括白血病，例如急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)和慢性髓性白血病(CML)；多发性骨髓瘤(MM)；以及淋巴瘤，例如霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡型淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤和弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。

术语“炎症性疾病”指的是导致炎症反应的病理状态，尤其是由于嗜中性粒细胞趋化引起的。这种疾病的例子包括炎性皮肤疾病(包括银屑病和特应性皮炎)；系统性硬皮病和硬化症；与炎性肠病(IBD)(例如克罗恩病和溃疡性结肠炎)有关的反应；缺血再灌注损伤，包括手术引起组织再灌注损伤、心肌缺血如心肌梗死、心脏骤停、心脏术后再灌注和经皮冠状动脉成形术后冠脉血管的异常收缩反应、中风和腹主动脉瘤手术组织再灌注损伤；中风继发脑水肿；颅外伤；失血性休克；窒息；成人呼吸窘迫综合征；急性肺损伤；白塞氏病；皮肌炎；多发性肌炎；多发性硬化(MS)；皮炎；脑膜炎；脑炎；葡萄膜炎；骨关节炎；狼疮性肾炎；自身免疫性疾病如类风湿性关节炎(RA)；舍格林氏综合征；脉管炎；涉及白细胞渗出的疾病；败血症或创伤继发中枢神经系统(CNS)炎症性疾病、多器官损伤综合征；酒精性肝炎；细菌性肺炎；抗原-抗体复合物介导的疾病，包括肾小球肾炎；脓血症；结节病；组织/器官移植引起的免疫病理反应；肺部炎症，包括胸膜炎、肺泡炎、脉管炎、肺炎、慢性支气管炎、支气管扩张、弥漫性泛细支气管炎、过敏性肺炎、特发性肺纤维化(IPF)以及囊性纤维化等。优选的适应症包括，但不限于，慢性炎症、自身免疫性糖尿病、类风湿性关节炎(RA)、类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎和其他的关节炎病症、多发性硬化(MS)、哮喘、系统性红斑狼疮、成人呼吸窘迫综合征、白塞氏病、银屑病、慢性肺部炎症性疾病、移植物抗宿主反应、克罗恩病、溃疡性结肠炎、炎性肠病(IBD)、阿尔茨海默氏病和麻痹症。

本文所述的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐可用来达到有益的治疗或预防效果，例如，在患有自身免疫性疾病的个体中达到有益的治疗或预防效果。

术语“自身免疫性疾病”是指机体对自身抗原发生免疫反应而导致自身组织或器官损害所引起的疾病或病症。自身免疫性疾病的例子包括但不限于：慢性阻塞性肺病(COPD)、变应性鼻炎、红斑狼疮、重症肌无力、多发性硬化(MS)、类风湿性关节炎(RA)、银屑病、炎性肠病(IBD)、哮喘和特发性血小板减少性紫癜(idiopathic thrombocytopenicpurpura)以及骨髓增生性疾病(myeloid proliferative disorder)，例如骨髓纤维化(myelofibrosis)、真性红细胞增多症/原发性血小板增多症性骨髓纤维化(post-polycythemia vera/essential thrombocytosis myelofibrosis,PV/ET)。

在一些实施方案中，炎症性疾病和自身免疫性疾病包括类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、变应性鼻炎、哮喘、红斑狼疮、系统性红斑狼疮、银屑病和多发性硬化。

此外，本文所述的式(I)的化合物(例如，本文中的任何化合物)和/或其药学上可接受的盐可与另外的活性成分联合用药，用于治疗癌症、炎症性或自身免疫性疾病。另外的活性成分可以与本文所述的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐分开给药，或者可以根据本公开将其包含在药物组合物中，例如固定剂量的复方药品。在一个典型的实施方案中，另外的活性成分是那些已知的或已被发现对治疗PI₃K活性介导的疾病有效的成分，例如另一种PI₃K调节剂或一种能有效拮抗与该特定的疾病相关的另一个靶点的化合物。联合用药可用于提高疗效(例如，通过将一种能增强本文所述的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐的效力或有效性的化合物包含入联合用药中)，降低一种或多种副作用，或者减少所需的本文所述的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐的剂量。

实施例

下述实施例是对本发明的举例说明，不以任何方式限制本发明。除非另外说明，否则所有份数均是重量份数，温度为摄氏温度，压力为大气压或接近大气压。所有质谱数据均由安捷伦(Agilent)6120和/或1100测得。除了合成的中间体外，本发明所用的所有试剂均为商业渠道获得。除试剂外所有化合物的名称均由Chemdraw 12.0生成。

以下实施例中使用的缩写列表：

ACN 乙腈

Boc 叔丁氧基羰基

(Boc)2O 焦碳酸二叔丁酯

DAST 二乙氨基三氟化硫

DCM 二氯甲烷

DEA 二乙胺

DMF N,N-二甲基甲酰胺

DMA 二甲基乙酰胺

DIBAL-H 二异丁基氢化铝

DIPEA N,N-二异丙基乙胺

EDCl 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐

EtOAc/EA 乙酸乙酯

Et3N 三乙胺

HATU 六氟磷酸O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲

HBTU 六氟磷酸O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基脲

HOAc 乙酸

HOBT 1-羟基苯并三唑

ee 对映异构体过量

mL 毫升

g 克

mg 毫克

ng 纳克

mol 摩尔

mmol 毫摩尔

min 分钟

h 小时

mCPBA 3-氯过氧苯甲酸

MeOH 甲醇

NaH 氢化钠

NCS N-氯代丁二酰亚胺

NMP N-甲基-2-吡咯烷酮

PE 石油醚

Pd(dppf)Cl2 [1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯

Pd2(dba)3 三(二亚苄基丙酮)二钯

Pd(PPh3)4 四(三苯基膦)钯

PMB 对甲氧基苄基

PPh3 三苯基膦

THF 四氢呋喃

TFA 三氟乙酸

TFE 三氟乙醇

TsOH 4-甲基苯磺酸

Xphos 2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯

实施例1

化合物1-9和11-82的合成

化合物1

4-氨基-6-((1-(6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈

(A)3-氯-6-羟基哒嗪-4-甲酸

3,6-二氯哒嗪-4-甲酸(10克,51.8毫摩尔)溶解在氢氧化钠水溶液(2N,200毫升)中，回流过夜。反应结束后，冷却到室温，用盐酸调节pH至1～2，浓缩，残留物用快速柱层析(水/甲醇梯度洗脱)纯化，得到黄色固体产物(5.2克,收率57％)。MS(m/z):175[M+H]⁺

(B)3-氯-6-羟基哒嗪-4-甲酸甲酯

3-氯-6-羟基哒嗪-4-甲酸(5克,28.7毫摩尔)溶解在甲醇(30毫升)中，加入浓硫酸(1毫升)，100℃下搅拌过夜。反应结束后，冷却到室温，浓缩，残留物用快速柱层析(水/甲醇＝100:0-0:100梯度洗脱)纯化，得到白色固体产物(5克,收率93％)。MS(m/z):189[M+H]⁺

(C)6-羟基-3-苯基哒嗪-4-甲酸甲酯

在反应瓶中，氮气保护下，依次加入3-氯-6-羟基哒嗪-4-甲酸甲酯(5克,26.6毫摩尔)、苯硼酸(6.49克,53.2毫摩尔)、乙酸钾(5.21克,53.2毫摩尔)、二氧六环(60毫升)和水(6毫升)，以及Pd(dppf)Cl₂(1.08克,13.3毫摩尔)。氮气保护下，加热至120℃搅拌过夜。反应结束后，冷却到室温，浓缩，残留物用硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/1洗脱)纯化得到粗产物，再次用快速柱层析(水/甲醇＝100:0-0:100梯度洗脱)纯化得到白色固体产物(2.3克,收率37.6％)。MS(m/z):231[M+H]⁺

(D)6-氯-3-苯基哒嗪-4-甲酸甲酯

6-羟基-3-苯基哒嗪-4-甲酸甲酯(2.3克,10毫摩尔)溶解在三氯氧磷(10毫升)中，110℃搅拌6小时。反应结束后，减压除去过量三氯氧磷，加入碳酸氢钠水溶液中和，浓缩得到的粗产物用硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝3/1洗脱)纯化，得到红色固体产物(2克,收率80.6％)。MS(m/z):249[M+H]⁺

(E)6-氯-3-苯基哒嗪-4-甲酸

6-氯-3-苯基哒嗪-4-甲酸甲酯(2克,8.06毫摩尔)溶解到甲醇(10毫升)和水(1毫升)的混合溶剂中，加入氢氧化钠(0.64克,16.12毫摩尔)，室温搅拌2小时，反应结束后用盐酸调pH至3，浓缩，得到红色固体粗产物，直接用于下一步反应。MS(m/z):235[M+H]⁺

(F)6-氯-N-甲氧基-N-甲基-3-苯基哒嗪-4-甲酰胺

6-氯-3-苯基哒嗪-4-甲酸(1.89克,8.06毫摩尔)、N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(1.56克,16.12毫摩尔)、HBTU(6.11克,16.12毫摩尔)和三乙胺(2.44克,24.18毫摩尔)溶解在二氯甲烷(15毫升)中，室温搅拌过夜。反应结束后，浓缩，残留物用快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1洗脱)纯化，得到黄色固体产物(1.75克,收率78.4％)。MS(m/z):278[M+H]⁺

(G)N-甲氧基-6-((4-甲氧基苄基)氨基)-N-甲基-3-苯基哒嗪-4-甲酰胺

(4-甲氧基苯基)甲胺(1.74克,12.68毫摩尔)和6-氯-N-甲氧基-N-甲基-3-苯基哒嗪-4-甲酰胺(1.75克,6.32毫摩尔)溶解在N-甲基吡咯烷酮(30毫升)中，加热至130℃搅拌过夜。反应结束后，冷却到室温，用乙酸乙酯萃取，有机相浓缩，用快速柱层析(水/甲醇＝100:0-0:100梯度洗脱)纯化，得到黄色固体产物(1.8克,收率75％)。MS(m/z):379[M+H]⁺

(H)6-((4-甲氧基苄基)氨基)-3-苯基哒嗪-4-甲醛

氮气保护下，N-甲氧基-6-((4-甲氧基苄基)氨基)-N-甲基-3-苯基哒嗪-4-甲酰胺(1.8克,4.76毫摩尔)溶解在干燥的四氢呋喃(30毫升)中，冷却到–20℃，滴加二异丁基氢化铝(14.3克,14.28毫摩尔)。然后缓慢升温到室温，再搅拌4小时。反应结束后，加氯化铵水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，有机相浓缩，用快速柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝100:0-1:1梯度洗脱)纯化，得到黄色油状产物(0.7克,收率46％)。MS(m/z):320[M+H]⁺

(I)(E)-N-((6-((4-甲氧基苄基)氨基)-3-苯基哒嗪-4-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺

氮气保护下，6-((4-甲氧基苄基)氨基)-3-苯基哒嗪-4-甲醛(700毫克,2.2毫摩尔)和2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(399毫克,3.3毫摩尔)溶解在干燥的四氢呋喃(30毫升)中，加入四乙氧基钛(3毫升)，加热至100℃搅拌过夜。反应结束后，冷却到室温，加2毫升水，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，有机相浓缩，残留物用快速柱层析(水:甲醇＝100:0-0:100梯度洗脱)纯化，得到黄色固体产物(450毫克,收率48％)。MS(m/z):423[M+H]⁺

(J)N-(1-(6-((4-甲氧基苄基)氨基)-3-苯基哒嗪-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺

(E)-N-((6-((4-甲氧基苄基)氨基)-3-苯基哒嗪-4-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(450毫克,1.07毫摩尔)溶解在干燥的四氢呋喃(30毫升)中，冷却到0℃，氮气保护，滴加甲基溴化镁(1.07毫升,3.21毫摩尔)，然后在0℃继续搅拌2小时。反应结束后，用氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物，直接用于下一步反应。MS(m/z):439[M+H]⁺

(K)(1-(6-((4-甲氧基苄基)氨基)-3-苯基哒嗪-4-基)乙基)氨基甲酸苄酯

N-(1-(6-((4-甲氧基苄基)氨基)-3-苯基哒嗪-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(469毫克,1.07毫摩尔)溶解在甲醇(15毫升)中，加入1毫升浓盐酸，室温搅拌1小时，然后浓缩除去多余的溶剂，干燥得到粗产物5-(1-氨基乙基)-N-(4-甲氧基苄基)-6-苯基哒嗪-3-胺，与(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸苄酯(533毫克,2.14毫摩尔)和三乙胺(3毫升)混合于二氯甲烷(20毫升)中，室温搅拌过夜。反应结束后，加水，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物，直接用于下一步反应。MS(m/z):469[M+H]⁺

(L)5-(1-氨基乙基)-6-苯基哒嗪-3-胺

3毫升的三氟乙酸加到(1-(6-((4-甲氧基苄基)氨基)-3-苯基哒嗪-4-基)乙基)氨基甲酸苄酯(501毫克,1.07毫摩尔)中，室温搅拌12小时。反应结束后，加碳酸钠水溶液，调节pH～7，浓缩后得到残留物，用快速柱层析(水:甲醇＝100:0-0:100梯度洗脱)纯化，得到产物(214毫克,收率93％)。MS(m/z):215[M+H]⁺

(M)(1-(6-氨基-3-苯基哒嗪-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯

在溶解有5-(1-氨基乙基)-6-苯基哒嗪-3-胺(214毫克,1毫摩尔)和三乙胺(0.5毫升)的乙醇(10毫升)溶液中，加入焦炭酸二叔丁酯(218毫克,1毫摩尔)，室温搅拌2小时。反应结束后，直接浓缩，得到粗产物直接用于下一步反应。MS(m/z):315[M+H]⁺

(N)(1-(6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯

(1-(6-氨基-3-苯基哒嗪-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(314毫克,1毫摩尔)溶解在乙醇(10毫升)中，加入碳酸氢钠(252毫克,3毫摩尔)、2-氯乙醛溶液(3毫升,40％)，加热至80℃搅拌2小时。反应结束后，冷却至室温，用碳酸氢钠水溶液调节pH～8，浓缩后，残留物以快速柱层析(水:甲醇＝100:0-0:100梯度洗脱)纯化，得到黄色固体产物(90毫克,收率27％)。MS(m/z):339[M+H]⁺

(O)1-(6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙胺

(1-(6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(45毫克,0.13毫摩尔)溶解于甲醇(3毫升)中，加入浓盐酸(0.2毫升)，室温搅拌1小时，浓缩后得到的粗产物，直接用于下一步反应。MS(m/z):239[M+H]⁺(P)4-氨基-6-((1-(6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈

1-(6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙胺(31毫克,0.13毫摩尔)和4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈(20毫克,0.13毫摩尔)、二异丙基乙胺(50毫克,0.39毫摩尔)溶解在正丁醇(5毫升)中，加热至130℃搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，浓缩，残留物以快速柱层析(水:甲醇＝100:0-0:100梯度洗脱)纯化，得到白色固体产物(45毫克,收率100％)。MS(m/z):357[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.055(s,1H),8.012(s,1H),7.881(s,1H),7.711(d,J＝1.2Hz,1H),7.642-7.618(m,2H),7.494-7.441(m,3H),5.440-5.389(m,1H),1.401(d,J＝6.8Hz,3H).

化合物2

4-氨基-6-((1-(3-氯-6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈

4-氨基-6-((1-(6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(35毫克,0.1毫摩尔)和NCS(26毫克,0.2毫摩尔)溶于氯仿(10毫升)中，加热至80℃搅拌6小时。反应结束，冷却至室温，减压浓缩，残留物以硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化，得到15毫克目标物。MS(m/z)＝391[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.032(s,1H),7.882(s,1H),7.715(s,1H),7.667-7.643(m,2H),7.491-7.474(m,3H),5.445-5.391(m,1H),1.408(d,J＝7.2Hz,3H).

化合物3和4

(R)-4-氨基-6-((1-(3-氯-6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈和

(S)-4-氨基-6-((1-(3-氯-6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈

外消旋化合物2通过手性HPLC拆分得到光学纯的对映体化合物3和4(HPLC条件：柱：Daicel IA 4.6x 250mm；流动相：乙醇/二乙胺＝100/0.10；流速：1.0毫升/分钟；检测器：UV 254nm)。第一个洗脱液(化合物4，S-异构体，Rt＝6.833分钟)ee值为100％，MS(m/z):391[M+H]⁺。第二个洗脱液(化合物3，R-异构体，Rt＝12.51分钟)ee值为98.07％，MS(m/z):391[M+H]⁺。

化合物3:¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ:8.03(s,1H),7.88(s,1H),7.71(s,1H),7.68–7.61(m,2H),7.51–7.44(m,3H),5.44-5.39(m,1H),1.40(d,J＝6.9Hz,3H).

化合物4:¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ:8.04(d,J＝2.0Hz,1H),7.89(d,J＝1.7Hz,1H),7.72(s,1H),7.69–7.64(m,2H),7.53–7.44(m,3H),5.48–5.37(m,1H),1.40(d,J＝6.9Hz,3H).

化合物4

(A)3,6-二氯-N-甲氧基-N-甲基哒嗪-4-甲酰胺

将3,6-二氯哒嗪-4-甲酸(80.0克,0.41摩尔)、N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(58.0克,0.59摩尔)和HBTU(302.0克,0.80摩尔)加入到二氯甲烷(1.0升)中，冷却至0℃，加入三乙胺(160.0克,1.58摩尔)，在0℃继续搅拌反应1小时，然后升至室温反应7小时。反应结束后，反应体系以水洗涤(200毫升×3)，有机相减压浓缩，残留物通过快速柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1-1:2梯度洗脱)纯化，得到60克产物3,6-二氯-N-甲氧基-N-甲基哒嗪-4-甲酰胺。MS(m/z)＝236[M+H]⁺.

(B)3-氯-N-甲氧基-6-((4-甲氧基苄基)氨基)-N-甲基哒嗪-4-甲酰胺

将N-甲氧基-N-甲基哒嗪-4-甲酰胺(20.0克,0.08摩尔)和(4-甲氧基苯基)甲胺(34.5克,0.25摩尔)加入到二甲基乙酰胺(200毫升)中，加热至50℃反应16小时。反应完毕后，将反应液倒入水(200毫升)中，乙酸乙酯(200毫升)萃取，有机相以饱和食盐水洗涤(200毫升×3)，减压浓缩，残留物通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝5:1-1:5梯度洗脱)纯化，得到30克粗产物。MS(m/z)＝337[M+H]⁺,339[M+2+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.30–7.16(m,2H),6.89–6.76(m,2H),6.59(s,1H),5.46(s,1H),4.50(d,J＝5.6Hz,2H),3.76(s,3H),3.43(s,3H),3.30(s,3H).

(C)N-甲氧基-6-((4-甲氧基苄基)氨基)-N-甲基-3-苯基哒嗪-4-甲酰胺

将3-氯-N-甲氧基-6-((4-甲氧基苄基)氨基)-N-甲基哒嗪-4-甲酰胺(30.0克,0.09摩尔)和苯硼酸(16.0克,0.13摩尔)加入到二氧六环(300毫升)和水(30毫升)的混合溶剂中，氮气保护下，加入Pd(PPh₃)₄(5.1克,4.45毫摩尔)和乙酸钾(26.0克,0.26摩尔)，加热至110℃反应过夜。反应完毕后，冷却至室温，倾入水(300毫升)中，乙酸乙酯萃取(500毫升×3)，有机相减压浓缩，残留物通过快速柱层析纯化，得到40克目标物。MS(m/z)＝379[M+H]⁺.

(D)6-氨基-N-甲氧基-N-甲基-3-苯基哒嗪-4-甲酰胺

将N-甲氧基-6-((4-甲氧基苄基)氨基)-N-甲基-3-苯基哒嗪-4-甲酰胺(40.0克，0.10摩尔)加入到三氟乙酸(150毫升)中，加热至80℃反应3小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，往残留物中加入二氯甲烷(200毫升)，以饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，水相用二氯甲烷和甲醇的混合溶液萃取(二氯甲烷+30％甲醇)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到30克粗产物。MS(m/z)＝259[M+H]⁺.

(E)6-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-N-甲氧基-N-甲基-3-苯基哒嗪-4-甲酰胺

将6-氨基-N-甲氧基-N-甲基-3-苯基哒嗪-4-甲酰胺(30.0克,0.11摩尔)和己烷-2,5-二酮(66.0克,0.58摩尔)混合于甲苯(300毫升)中，加入对甲苯磺酸(2.0克,0.01摩尔)，加热至120℃，用Dean-stark装置分水回流反应过夜。反应完毕后，冷却至室温，减压浓缩，残留物通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝5:1-2:1梯度洗脱)纯化，得到14克产物。MS(m/z)＝337[M+H]⁺.

(F)1-(6-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-苯基哒嗪-4-基)乙基酮

将6-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-N-甲氧基-N-甲基-3-苯基哒嗪-4-甲酰胺(14.0克,0.04摩尔)加入到无水四氢呋喃(150毫升)中，氮气保护，冷却至-5℃～0℃，滴加甲基溴化镁(27.7毫升,0.082摩尔)。继续在0～10℃下反应2小时。将反应液倒入饱和氯化铵水溶液中，水相用乙酸乙酯萃取(100毫升×3)，有机相减压浓缩，得到15克粗产物。MS(m/z)＝292[M+H]⁺.(G)(R,E)-N-(1-(6-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-苯基哒嗪-4-基)乙烯基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺

将1-(6-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-苯基哒嗪-4-基)乙基酮(15.0克,0.05摩尔)和(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(9.3克,0.08摩尔)混合于干燥的四氢呋喃(150毫升)中，氮气保护下，加入四乙氧基钛(23.0克,0.10摩尔)。加热至80℃反应过夜。反应完毕后，冷却至室温，将反应液倒入水(100毫升)中，滤除固体物，滤液用乙酸乙酯萃取，有机相减压浓缩，残留物通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝5:1-1:1梯度洗脱)纯化，得到12克产物。MS(m/z)＝395[M+H]⁺.

(H)(R)-N-((S)-1-(6-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-苯基哒嗪-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺

将(R,E)-N-(1-(6-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-苯基哒嗪-4-基)乙烯基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(12.0克,0.03摩尔)加入到无水四氢呋喃(150毫升)中，冷却至-78℃，氮气保护下，滴加LiB(C₄H₇)₃(6.08毫升,0.06摩尔)，继续在-78℃反应2小时。倾入饱和氯化铵水溶液中，水相用乙酸乙酯萃取(100毫升×3)，有机相减压浓缩，残留物通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝5:1-1:1梯度洗脱)纯化，得到10克标题产物。MS(m/z)＝397[M+H]⁺.

(I)(R)-N-((S)-1-(6-氨基-3-苯基哒嗪-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺

将(R)-N-((S)-1-(6-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-苯基哒嗪-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(8.0克,0.02摩尔)加入到乙醇(40毫升)和水(40毫升)的混合溶剂中，再加入盐酸羟胺(13.8克,0.20摩尔)和碳酸氢钠(13.5克,0.16摩尔)，加热至90℃反应过夜。冷却至室温，用氨水调节至pH＝8～9，减压浓缩，残留物通过快速柱层析(甲醇/水+0.5％氨水)纯化，得到4.2克标题产物。MS(m/z)＝319[M+H]⁺.

(J)(R)-2-甲基-N-((S)-1-(6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺

将(R)-N-((S)-1-(6-氨基-3-苯基哒嗪-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(4.2克,0.013摩尔)加入到乙醇(50毫升)中，加入2-氯乙醛溶液(5.15克,0.065摩尔)和碳酸氢钠(2.1克,0.026摩尔)，加热回流反应过夜。冷却后，倾入水(50毫升)中，水相以二氯甲烷萃取(50毫升×3)，合并有机相，减压浓缩，得到6.5克粗产物。MS(m/z)＝343[M+H]⁺.

(K)(S)-1-(6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙胺

将(R)-2-甲基-N-((S)-1-(6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(6.5克,0.019摩尔)加入到乙酸乙酯(20毫升)中，冷却至0℃，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(20毫升,2.44毫摩尔)，室温反应1小时。减压浓缩，残留物通过快速柱层析(甲醇/水+0.5％氨水)纯化，得到4.2克粗产物。MS(m/z)＝239[M+H]⁺.

(L)(S)-4-氨基-6-((1-(6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈

将(S)-1-(6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙胺(3.8克,0.016摩尔)和4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈(3.7克,0.024摩尔)混合于正丁醇(40毫升)中，加入二异丙基乙胺(6.1克,0.048摩尔)，加热回流反应过夜。反应完毕后，冷却至室温，减压浓缩，残留物通过快速柱层析(甲醇/水+0.5％氨水)纯化，得到2.6克标题产物。MS(m/z)＝357[M+H]⁺.

(M)(S)-4-氨基-6-((1-(3-氯-6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈

将(S)-4-氨基-6-((1-(6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(4克,0.011摩尔)和NCS(2.3克,0.017摩尔)加入到氯仿(40毫升)中，回流反应2小时，冷却至室温，减压浓缩，残留物通过快速柱层析(二氯甲烷/甲醇)纯化，得到1.8克目标产物。MS(m/z)＝391[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.06(s,1H),7.95(s,1H),7.74–7.63(m,3H),7.56–7.47(m,3H),5.46(d,J＝5.9Hz,1H),5.43–5.37(m,1H),5.36(s,2H),1.38(d,J＝6.8Hz,3H).

下表中的化合物是参照化合物4的制备过程，采用相应的中间体和试剂，在本领域技术人员公认的适宜的条件下制备的。

化合物5和6

(R)-4-氨基-6-((1-(6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈和(S)-4-氨基-6-((1-(6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈

(A)6-氨基-3-氯-N-甲氧基-N-甲基哒嗪-4-甲酰胺

将3-氯-N-甲氧基-6-((4-甲氧基苄基)氨基)-N-甲基哒嗪-4-甲酰胺(化合物4(B),7.4克,21.97毫摩尔)加入到三氟乙酸(20毫升)中，加热回流反应2小时。反应结束后，减压浓缩，残留物加入到饱和碳酸氢钠水溶液中，室温搅拌30分钟，用EA萃取，有机相减压浓缩，得到的残留物经快速柱层析纯化，得到3.84克产物6-氨基-3-氯-N-甲氧基-N-甲基哒嗪-4-甲酰胺。MS(m/z)＝217[M+H]⁺,219[M+2+H]⁺.

(B)3-氯-6-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-N-甲氧基-N-甲基哒嗪-4-甲酰胺

将6-氨基-3-氯-N-甲氧基-N-甲基哒嗪-4-甲酰胺(3.84克,17.73毫摩尔)和己烷-2,5-二酮(8.45克,65.91毫摩尔)加入到甲苯(100毫升)中，再加入对甲苯磺酸(2.0克,0.01摩尔)，加热至120℃，用Dean-stark装置分水回流反应过夜。反应结束后，冷却至室温，减压浓缩，残留物经快速柱层析纯化，得到4.2克标题产物。MS(m/z)＝295[M+H]⁺,297[M+2+H]⁺.

(C)6-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-N-甲氧基-N-甲基-3-苯基哒嗪-4-甲酰胺

将3-氯-6-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-N-甲氧基-N-甲基哒嗪-4-甲酰胺(4.2克,14.25毫摩尔)和苯硼酸(2.61克,21.37毫摩尔)混合于二氧六环(80毫升)和水(8毫升)中，氮气保护下，加入Pd(PPh₃)₄和乙酸钾，加热至110℃反应过夜。反应结束后，冷却至室温，将反应液倒入水(300毫升)中，用乙酸乙酯萃取(100毫升×3)，有机相合并后减压浓缩，残留物通过快速柱层析纯化，得到4.3克产物。MS(m/z)＝337[M+H]⁺

(D)6-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-苯基哒嗪-4-甲醛

将6-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-N-甲氧基-N-甲基-3-苯基哒嗪-4-甲酰胺(4.3克,12.78毫摩尔)加入到无水四氢呋喃(30毫升)中，在氮气保护下，于-20℃加入二异丁基氢化铝(19毫升,19.17毫摩尔)，然后在-20℃下继续搅拌1小时。反应结束后，将反应液倒入水(300毫升)中，乙酸乙酯萃取，有机相减压浓缩，残留物通过快速柱层析纯化，得到0.95克标题产物。MS(m/z)＝310[M+MeOH+H]⁺

(E)(R,E)-N-((6-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-苯基哒嗪-4-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺

将6-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-苯基哒嗪-4-甲醛(0.95克,3.43毫摩尔)和(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.62克,5.14毫摩尔)加入到无水四氢呋喃(20毫升)中，氮气保护下，加入四乙氧基钛(1.56克,6.85毫摩尔)，加热回流过夜。反应完毕后，冷却至室温，将反应液倒入水(5毫升)中，滤除固体物，滤液用乙酸乙酯萃取，有机相减压浓缩，残留物通过快速柱层析纯化，得到1.2克标题产物。MS(m/z)＝381[M+H]⁺

(F)(R)-N-((S)-1-(6-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-苯基哒嗪-4-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺和(R)-N-((R)-1-(6-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-苯基哒嗪-4-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺

将(R,E)-N-((6-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-苯基哒嗪-4-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.2克,3.15毫摩尔)加入到无水四氢呋喃(20毫升)中，冷却至-78℃，氮气保护下，加入乙基溴化镁(1.58毫升,4.73毫摩尔)，并在此温度下继续反应1小时。反应完毕后，将反应液倒入水(5毫升)中，乙酸乙酯萃取，有机相减压浓缩，残留物通过快速硅胶柱色谱法纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:0至0:1梯度洗脱)，得到2个产物(第一个洗脱液浓缩得到0.47克中间体I-7，第二个洗脱液浓缩得到0.18克中间体I-8)，一个是(R)-N-((S)-1-(6-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-苯基哒嗪-4-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，另一个是(R)-N-((R)-1-(6-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-苯基哒嗪-4-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。MS(m/z)＝411[M+H]⁺

(G)(R)-N-((R)-1-(6-氨基-3-苯基哒嗪-4-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺和(R)-N-((S)-1-(6-氨基-3-苯基哒嗪-4-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺

将上步得到的中间体I-8(0.18克,0.04毫摩尔)加入到乙醇(2.5毫升)和水(2.5毫升)的混合溶液中，加入盐酸羟胺(0.46克,6.58毫摩尔)和三乙胺(0.44克,4.38毫摩尔)，加热至90℃反应过夜。反应完毕后，冷却至室温，加入氨水调节pH＝8～9。减压浓缩，残留物通过快速柱层析(甲醇/水+0.5％氨水)纯化，得到0.08克中间体I-10。MS(m/z)＝333[M+H]⁺。利用中间体I-7在相同的条件下制备得到中间体I-9。

(H)(R)-2-甲基-N-((R)-1-(6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)丙基)丙烷-2-亚磺酰胺和(R)-2-甲基-N-((S)-1-(6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)丙基)丙烷-2-亚磺酰胺

将中间体I-10(80毫克,0.24毫摩尔)加入到乙醇(5毫升)中，再依次加入2-氯乙醛溶液(0.32毫升,1.92毫摩尔)和碳酸氢钠(40毫克,0.48毫摩尔)，加热回流反应过夜。反应结束后，将反应液倒入水(10毫升)中，水相用乙酸乙酯萃取(20毫升×3)，合并的有机相减压浓缩，残留物通过快速柱层析(甲醇/水+0.5％氨水)纯化，得到67毫克中间体I-12。MS(m/z)＝357[M+H]⁺。利用中间体I-9在相同的条件下制备得到中间体I-11。

(I)(R)-1-(6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)丙烷-1-胺和(S)-1-(6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)丙烷-1-胺

将中间体I-12(67毫克,0.19毫摩尔)加入到乙酸乙酯(3毫升)中，冷却至0℃，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(5N,1毫升)，升至室温反应1小时。减压浓缩，得到的残留物溶解于甲醇中，用氨水调成碱性，减压蒸除过量溶剂，残留物通过快速柱层析(甲醇/水+0.5％氨水)纯化，得到30毫克中间体I-14。MS(m/z)＝253[M+H]⁺。利用中间体I-11在相同的条件下制备得到中间体I-13。

(J)(R)-4-氨基-6-((1-(6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈和(S)-4-氨基-6-((1-(6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈

将中间体I-14(30毫克,0.12毫摩尔)和4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈(27毫克,0.19毫摩尔)混合于正丁醇(3毫升)中，加入二异丙基乙胺(31毫克,0.24毫摩尔)，加热回流反应过夜。反应结束后，冷却至室温，减压浓缩，残留物通过快速柱层析(甲醇/水+0.5％氨水)纯化，得到30毫克中间体I-16。MS(m/z)＝371[M+H]⁺。利用中间体I-13在相同的条件下制备得到中间体I-15。

(K)(R)-4-氨基-6-((1-(3-氯-6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈和(S)-4-氨基-6-((1-(3-氯-6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈

将中间体I-16(30毫克,0.08毫摩尔)和NCS(16毫克,0.12毫摩尔)混合于氯仿(4毫升)中，加热回流反应2小时。反应完毕后，冷却至室温，减压浓缩，残留物通过快速柱层析(甲醇/水+0.5％氨水)纯化，得到目标化合物6(24毫克)。MS(m/z)＝405[M+H]⁺。利用中间体I-15在相同的条件下制备得到另一个标题化合物5。

化合物5：¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.03(s,1H),7.92(s,1H),7.73-7.69(m,3H),7.53-7.50(m,3H),5.29-5.25(m,1H),1.83-1.71(m,2H),0.80(t,J＝6.6Hz,3H).

化合物6：¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.04(s,1H),7.93(s,1H),7.72(dd,J＝7.2Hz,2.4Hz,3H),7.56–7.51(m,3H),5.27(dd,J＝9.4Hz,5.0Hz,1H),1.76(qdd,J＝12.4Hz,8.3Hz,6.1Hz,2H),0.81(t,J＝7.3Hz,3H).

下表中的化合物是参照化合物5或6的制备过程，采用相应的中间体和试剂，在本领域技术人员公认的适宜的条件下制备的。更具体而言，其中，化合物14和26是参照化合物5的制备过程制备的，化合物18、19、24和25是参照化合物6的制备过程制备的。

测得化合物5的保留时间Rt＝10.774分钟，化合物6的保留时间Rt＝5.032分钟，化合物14的保留时间Rt＝5.245分钟，化合物18的保留时间Rt＝7.030分钟，化合物19的保留时间Rt＝6.925分钟，化合物24的保留时间Rt＝4.991分钟，化合物25的保留时间Rt＝20.884分钟，化合物26的保留时间Rt＝14.505分钟。

化合物7和8

(R)-4-氨基-6-((1-(3-氯-6-(吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈和(S)-4-氨基-6-((1-(3-氯-6-(吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈

(A)3-氯-6-((4-甲氧基苄基)氨基)哒嗪-4-甲醛

将3-氯-N-甲氧基-6-((4-甲氧基苄基)氨基)-N-甲基哒嗪-4-甲酰胺(10克,29.75毫摩尔)加入到干燥的四氢呋喃(120毫升)中，冷却至0℃，氮气保护下，滴加二异丁基氢化铝(89毫升,89.26毫摩尔)，后升至室温反应2小时。反应完毕，加入饱和氯化铵溶液淬灭，滤除沉淀，滤液用乙酸乙酯萃取(50毫升×3)，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物以快速柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝4:6)纯化，得到2.4克目标产物。MS(m/z)＝310[M+H]⁺,312[M+2+H]⁺.

(B)(R,E)-N-((3-氯-6-((4-甲氧基苄基)氨基)哒嗪-4-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺

将3-氯-6-((4-甲氧基苄基)氨基)哒嗪-4-甲醛(2.4克,8.66毫摩尔)和(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.6克,13毫摩尔)加入到干燥的四氢呋喃(30毫升)中，氮气保护下，加入四乙氧基钛(4克,17.32毫摩尔)，加热至回流反应过夜。反应完毕，冷却至室温，倾入水(20毫升)中，滤除沉淀，滤液用乙酸乙酯萃取(30毫升×3)，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物以快速柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝4:6)纯化，得到1.4克标题产物。MS(m/z)＝381[M+H]⁺,383[M+2+H]⁺.

(C)(R)-N-(1-(3-氯-6-((4-甲氧基苄基)氨基)哒嗪-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺

将(R,E)-N-((3-氯-6-((4-甲氧基苄基)氨基)哒嗪-4-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.4克,3.68毫摩尔)加入到干燥的四氢呋喃(20毫升)中，冷却至-5℃～0℃，氮气保护下，加入甲基溴化镁(3.1毫升,9.21毫摩尔)，继续在0～10℃搅拌反应2小时。反应完毕，倾入饱和氯化铵溶液中，用乙酸乙酯萃取(20毫升×3)，有机相减压浓缩，得到1克粗产物。MS(m/z)＝397[M+H]⁺,399[M+2+H]⁺.

(D)5-(1-氨基乙基)-6-氯哒嗪-3-胺

将(R)-N-(1-(3-氯-6-((4-甲氧基苄基)氨基)哒嗪-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1克,2.52毫摩尔)加入到三氟乙酸(5毫升)中，加热回流反应3小时。反应完毕，减压浓缩，将残留物分配在饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯之间，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取(10毫升×4)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到308毫克粗产物。MS(m/z)＝173[M+H]⁺.

(E)(1-(6-氨基-3-氯哒嗪-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯

将5-(1-氨基乙基)-6-氯哒嗪-3-胺(308毫克,1.79毫摩尔)、(Boc)₂O(586毫克,2.68毫摩尔)和三乙胺(543毫克,5.37毫摩尔)混合于二氯甲烷(5毫升)中，室温搅拌反应过夜。于20℃下减压浓缩，残留物以快速柱层析(甲醇:水＝4:6)纯化，得到150毫克标题产物。MS(m/z)＝273[M+H]⁺,275[M+2+H]⁺.

(F)(1-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯

将(1-(6-氨基-3-氯哒嗪-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(150毫克,0.55毫摩尔)加入到乙醇(5毫升)中，加入2-氯乙醛溶液(0.245毫升,1.38毫摩尔)和碳酸氢钠(185毫克,2.2毫摩尔)，加热至回流，搅拌反应过夜。反应完毕，冷却，浓缩，残留物以快速柱层析(二氯甲烷:甲醇＝4:96)纯化，得到76毫克标题产物。MS(m/z)＝297[M+H]⁺,299[M+2+H]⁺.

(G)(1-(6-(吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯

将(1-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(56毫克,0.19毫摩尔)和2-(二丁基(戊基)锡)吡啶(140毫克,0.38毫摩尔)混合于二氧六环(2毫升)中，氮气保护下，依次加入Pd₂(dba)₃(17毫克,0.019毫摩尔)、X-phos(18毫克,0.038毫摩尔)和碳酸钠(61毫克,0.57毫摩尔)，加热回流，反应4小时。反应完毕，冷却，浓缩，残留物以快速柱层析(甲醇:水＝55:45)纯化，得到20毫克标题产物。MS(m/z)＝340[M+H]⁺.

(H)1-(6-(吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙胺

将(1-(6-(吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(20毫克,0.059毫摩尔)加入到乙酸乙酯/甲醇(20毫升)混合溶剂中，冷却至0℃，加入4N氯化氢的乙酸乙酯溶液(0.059毫升,0.236毫摩尔)，加热至40℃继续反应0.5小时。减压浓缩，残留物以快速柱层析(甲醇/水+0.5％氨水)纯化，得到9毫克标题产物。MS(m/z)＝240[M+H]⁺.

(I)4-氨基-6-((1-(6-(吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈

将1-(6-(吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙胺(9毫克,0.037毫摩尔)和4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈(9毫克,0.056毫摩尔)混合于正丁醇(3毫升)中，加入二异丙基乙胺(24毫克,0.185毫摩尔)，加热回流，反应过夜。反应完毕，减压浓缩，残留物以快速柱层析(甲醇:水＝65:35+0.5％氨水)纯化，得到9毫克标题产物。MS(m/z)＝358[M+H]⁺.

(J)(R)-4-氨基-6-((1-(3-氯-6-(吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈和(S)-4-氨基-6-((1-(3-氯-6-(吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈

将4-氨基-6-((1-(6-(吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(9毫克,0.025毫摩尔)和NCS(7毫克,0.05毫摩尔)混合于氯仿(2毫升)中，加热回流，反应1小时。反应完毕，冷却至室温，减压浓缩，残留物以手型制备高效液相色谱柱纯化(柱：Daicel lA：20*250mm；流动相：100％乙醇+0.1％二乙胺；流速：8毫升/分钟；检测波长：UV254nm)，得到1.8毫克化合物7(保留时间Rt＝25.2分钟)和2毫克化合物8(保留时间Rt＝29.1分钟)。

化合物7：MS(m/z)＝392[M+H]⁺,¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.70(d,J＝4.9Hz,1H),8.16(s,1H),8.01(td,J＝7.8Hz,1.8Hz,1H),7.91(d,J＝7.9Hz,1H),7.85(d,J＝1.9Hz,1H),7.79(s,1H),7.53-7.52(m,1H),5.76(q,J＝7.1Hz,1H),1.51(d,J＝7.0Hz,3H).

化合物8：MS(m/z)＝392[M+H]⁺,¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.70(ddd,J＝4.9Hz,1.7Hz,0.9Hz,1H),8.16(d,J＝0.7Hz,1H),8.01(td,J＝7.7Hz,1.8Hz,1H),7.91(dt,J＝7.8Hz,1.1Hz,1H),7.84(s,1H),7.79(s,1H),7.54-7.50(m,1H),5.76(q,J＝7.0Hz,1H),1.51(d,J＝7.0Hz,3H).

下表中的化合物是参照化合物7和8的制备过程，采用相应的中间体和试剂，在本领域技术人员公认的适宜的条件下制备的。

化合物28的保留时间Rt＝9.443分钟，化合物29的保留时间Rt＝11.080分钟。这两个化合物是按照化合物7和8的步骤(J)中所示的色谱条件制备得到的。

化合物20

(S)-9-(1-(3-氯-6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺

(A)(S)-6-氯-N⁴-(1-(6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)嘧啶-4,5-二胺

按照化合物4(L)的合成方法制备得到标题化合物。MS(m/z)＝366[M+H]⁺

(B)(S)-6-氯-9-(1-(6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)-9H-嘌呤

将(S)-6-氯-N⁴-(1-(6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)嘧啶-4,5-二胺(59毫克，0.16毫摩尔)和原甲酸三乙酯(0.5毫升)加入到乙醇(5毫升)中，回流反应30小时，冷却至室温，减压浓缩，残留物通过快速柱层析纯化(甲醇/水+0.5％氨水)，得到42毫克标题产物。MS(m/z)＝376[M+H]⁺

(C)(S)-9-(1-(6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺

将(S)-6-氯-9-(1-(6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)-9H-嘌呤(42毫克，0.11毫摩尔)加入到氨水(2毫升)中，于微波反应器中110℃下反应30分钟。反应结束后，冷却至室温，减压浓缩，残留物通过快速柱层析纯化，得到26毫克标题产物。MS(m/z)＝357[M+H]⁺

(D)(S)-9-(1-(3-氯-6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺

按照化合物4(M)的合成方法制备得到标题化合物。MS(m/z)＝391[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,dmso)δ8.24(s,1H),7.96(s,1H),7.93(d,J＝5.2Hz,2H),7.45–7.35(m,5H),7.12(s,2H),5.79(q,J＝6.9Hz,1H),1.81(d,J＝7.0Hz,3H).

化合物21

(S)-N⁴-(1-(3-氯-6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)-5-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4,6-二胺

(A)(S)-N⁴-(1-(6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)-5-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4,6-二胺

将化合物4(L)(150毫克,0.42毫摩尔)、叠氮化钠(165毫克,2.55毫摩尔)和氯化铵(135毫克,2.55毫摩尔)混合于干燥DMF(4毫升)，并密封于反应管中，于微波反应器中140℃下反应40分钟。反应结束后，冷却至室温，减压浓缩，残留物通过快速柱层析纯化，得到36毫克标题产物。MS(m/z)＝400[M+H]⁺

(B)(S)-N⁴-(1-(3-氯-6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)-5-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4,6-二胺

按照化合物4(M)的合成方法制备得到标题化合物。MS(m/z)＝434[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,dmso)δ8.13(d,J＝6.4Hz,2H),7.90(s,1H),7.67–7.62(m,2H),7.55–7.49(m,3H),5.39–5.23(m,1H),1.50(d,J＝6.8Hz,3H).

化合物27

(S)-7-(1-(3-氯-6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺

(A)(S)-2-(4-氯-6-((1-(6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)乙醇

将(S)-1-(6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙胺(化合物4(K)，100毫克，0.42毫摩尔)和2-(4,6-二氯嘧啶-5-基)乙醇(122毫克，0.63毫摩尔)加入到正丁醇(5毫升)中，加入二异丙基乙胺(109毫克，0.84毫摩尔)，加热至120℃反应过夜，然后冷却至室温搅拌，减压蒸除溶剂，残留物通过快速柱层析(甲醇:水+0.5％氨水)纯化，得到142毫克产物。MS(m/z)＝395[M+H]⁺.

(B)(S)-4-氯-7-(1-(6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶

将(S)-2-(4-氯-6-((1-(6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)乙醇(100毫克,0.25毫摩尔)加入到二氯甲烷(10毫升)中，冷却到0℃左右，加入Dess-Martin氧化剂(322毫克,0.76毫摩尔)，然后升温至室温反应1.5小时。反应结束后，将反应混合物倒入饱和硫代硫酸钠水溶液(10毫升)中，用二氯甲烷(30毫升)萃取，有机相减压蒸除溶剂，残留物通过快速柱层析(甲醇:水+0.5％氨水)纯化，得到55毫克产物。MS(m/z)＝375[M+H]⁺.

(C)(S)-7-(1-(6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺

将(S)-4-氯-7-(1-(6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(55毫克，0.15毫摩尔)加入到氨水(3毫升)中，密封于反应管中，微波下于120℃反应30分钟。反应结束后，冷却至室温，减压蒸除溶剂，残留物通过快速柱层析(甲醇:水+0.5％氨水)纯化，得到35毫克产物。MS(m/z)＝356[M+H]⁺.

(D)(S)-7-(1-(3-氯-6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺

按照化合物4(M)的合成方法制备得到标题化合物。MS(m/z)＝390[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.10(s,1H),7.99(s,1H),7.87(s,1H),7.79-7.78(m,1H),7.27(s,5H),6.98(s,1H),6.11-6.06(m,1H),1.76(d,J＝6.9Hz,4H).

化合物30

(S)-4-氨基-6-((1-(3-氯-6-(3,5-二氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈

(A)3,6-二氯-N-甲氧基-N-甲基哒嗪-4-甲酰胺

0℃下，向3,6-二氯哒嗪-4-甲酸(100.0克，0.52摩尔)、N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(60.6克，0.62摩尔)和EDCI(118.8克，0.62摩尔)的DCM(800毫升)混合液中，滴加Et₃N(288毫升，2.08摩尔)。然后将反应混合物升至室温搅拌过夜。反应结束后，反应体系先后以饱和碳酸氢钠水溶液(1升)和饱和食盐水(1升)洗涤。分离有机相，以无水硫酸钠干燥，浓缩得到99.7克粗产物，收率81％。MS(m/z)＝236[M+H]⁺,238[M+2+H]⁺

(B)6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-3-氯-N-甲氧基-N-甲基哒嗪-4-甲酰胺

将3,6-二氯-N-甲氧基-N-甲基哒嗪-4-甲酰胺(100克，0.42摩尔)、HOBT(68克，0.51摩尔)和三乙胺(149克，1.48摩尔)的DMA(800毫升)溶液，加热至50℃。2小时后，TLC和LC-MS监测显示原料转化完全。然后加入N,N-双(4-甲氧基苄基)胺(163克,0.64摩尔)，所得混合物于50℃搅拌过夜。向反应体系中加入饱和食盐水(1升)，用乙酸乙酯(1升x 3)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩并通过硅胶柱色谱(石油醚:乙酸乙酯＝3:1-1:1)纯化，得到75克产物，收率40％。MS(m/z)＝457[M+H]⁺.

(C)1-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-3-氯哒嗪-4-基)乙烷-1-酮

氮气保护下，于5℃～10℃，向6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-3-氯-N-甲氧基-N-甲基哒嗪-4-甲酰胺(9克,19.73毫摩尔)的无水四氢呋喃(100毫升)溶液中，缓慢加入甲基溴化镁(9.9毫升,29.6毫摩尔)。所得混合物于室温下搅拌2小时。将混合物倾入饱和氯化铵水溶液(30毫升)中，水相以乙酸乙酯萃取(100毫升x 2)，有机相以无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到7.7克粗产物，将其直接用于下一步反应而无需纯化。MS(m/z)＝412[M+H]⁺.

(D)(R,E)-N-(1-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-3-氯哒嗪-4-基)乙烯基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺

氮气保护下，向1-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-3-氯哒嗪-4-基)乙烷-1-酮(7.7克,18.73毫摩尔)和(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(2.5克，20.6毫摩尔)的干燥四氢呋喃(80毫升)溶液中，滴加四乙氧基钛(6.4克，28.1毫摩尔)。将混合物加热回流反应过夜。冷却至室温后，将混合物倾入水(100毫升)中，滤除沉淀物，滤液以乙酸乙酯(100毫升x 2)萃取，合并的有机相以无水硫酸钠干燥，浓缩并通过快速柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)纯化，得到7.9克淡黄色油状目标化合物，收率81％。MS(m/z)＝515[M+H]⁺.

(E)(R)-N-((S)-1-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-3-氯哒嗪-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺

-78℃下，于氮气保护下，向LiB(C₄H₇)₃(39毫升,38.42毫摩尔)的干燥四氢呋喃(80毫升)溶液中，加入(R,E)-N-(1-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-3-氯哒嗪-4-基)乙烯基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(7.9克,15.37毫摩尔)。将所得混合物继续在-78℃搅拌2小时。将混合物倾入饱和氯化铵水溶液(200毫升)中，水相以乙酸乙酯(100毫升x 2)萃取，有机相干燥后真空浓缩，残留物通过快速柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝65％:35％)纯化，得到3.8克淡黄色油状化合物。收率48％。MS(m/z)＝518[M+H]⁺.

(F)(R)-N-((S)-1-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-3-(3,5-二氟苯基)哒嗪-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺

氮气保护下，向(R)-N-((S)-1-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-3-氯哒嗪-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(900毫克,1.74毫摩尔)和3,5-二氟苯硼酸(551毫克,3.49毫摩尔)的二氧六环(6毫升)和水(2毫升)的混合溶液中，加入Pd(PPh₃)₄(201毫克,0.174毫摩尔)和醋酸钾(511毫克,5.22毫摩尔)。将反应混合物加热至回流搅拌过夜。冷却至室温后，向混合物中加入水，用乙酸乙酯(10毫升x 2)萃取，有机相干燥后真空浓缩，残留物通过快速柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝7:3)纯化，得到635毫克目标化合物，收率61％。MS(m/z)＝595[M+H]⁺.

(G)(R)-N-((S)-1-(6-氨基-3-(3,5-二氟苯基)哒嗪-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺

10℃下，向(R)-N-((S)-1-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-3-(3,5-二氟苯基)哒嗪-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(635毫克,1.07毫摩尔)的醋酸(3.2毫升)溶液中，缓慢滴入浓硫酸(1.6毫升)。将所得混合物于室温搅拌2小时。0℃下缓慢加入氢氧化钠水溶液(2M，45毫升)直至pH＝8～9，水相用二氯甲烷(30毫升x 3)萃取，有机相以无水硫酸钠干燥，浓缩并通过快速柱层析(水:甲醇＝4:6(+0.5％氨水))纯化，得到165毫克目标化合物，收率44％。MS(m/z)＝355[M+H]⁺.

(H)(R)-N-((S)-1-(6-(3,5-二氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺

向(R)-N-((S)-1-(6-氨基-3-(3,5-二氟苯基)哒嗪-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(165毫克,0.47毫摩尔)的乙醇(3毫升)溶液中，加入2-氯乙醛溶液(55毫克,0.70毫摩尔)和碳酸氢钠(79毫克,0.94毫摩尔)。然后将所得混合物加热回流并搅拌过夜。将混合物冷却后，浓缩并通过快速柱层析(水:甲醇＝3:7(+0.5％氨水))纯化，得到150毫克固体化合物，收率84％。MS(m/z)＝379[M+H]⁺.

(I)(S)-1-(6-(3,5-二氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙烷-1-胺盐酸盐

0℃下，向(R)-N-((S)-1-(6-(3,5-二氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(150毫克,0.4毫摩尔)的乙酸乙酯(3毫升)溶液中，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(2毫升)。将所得混合物于室温搅拌1小时。真空浓缩所得混合物，得到99毫克淡黄色固体粗产物，将其直接用于下步反应而无需纯化。MS(m/z)＝275[M+H]⁺.

(J)(S)-4-氨基-6-((1-(6-(3,5-二氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈

向(S)-1-(6-(3,5-二氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙烷-1-胺盐酸盐(99毫克,0.36毫摩尔)和4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈(84毫克,0.54毫摩尔)的正丁醇(3毫升)溶液中，加入DIPEA(186毫克,1.44毫摩尔)。将所得混合物加热回流搅拌过夜。冷却至室温后，真空浓缩所得混合物，残留物通过快速柱层析(水:甲醇＝45:55(+0.5％氨水))纯化，得到95毫克淡黄色固体目标化合物，收率67％。MS(m/z)＝393[M+H]⁺.

(K)(S)-4-氨基-6-((1-(3-氯-6-(3,5-二氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈

将(S)-4-氨基-6-((1-(6-(3,5-二氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(95毫克,0.24毫摩尔)和NCS(35毫克,0.27毫摩尔)的氯仿(3毫升)溶液于70℃搅拌2小时。冷却至室温后，真空浓缩所得混合物，残留物通过快速柱层析(水:甲醇＝3:7(+0.5％氨水))纯化，得到77毫克固体标题化合物，收率75％。MS(m/z)＝427[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.10(t,J＝1.8Hz,1H),7.96–7.86(m,1H),7.82–7.72(m,1H),7.40–7.26(m,2H),7.12-6.98(m,1H),5.44(q,J＝6.8Hz,1H),1.48(d,J＝6.9Hz,3H).

以下化合物是参照化合物30的制备过程，采用相应的中间体和试剂，在本领域技术人员公认的适宜的条件下制备的。

化合物31

(S)-4-氨基-6-((1-(3-氯-6-(邻甲苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈

(A)(S)-5-(1-氨乙基)-6-(邻甲苯基)哒嗪-3-胺

将(R)-N-((S)-1-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-3-(邻甲苯基)哒嗪-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(按照化合物30(G)的操作方法制备得到该化合物)(960毫克，1.68毫摩尔)的三氟乙酸(5毫升)溶液，升温至回流搅拌1小时。冷却至室温后，真空浓缩所得混合物，氨水调节至pH＝9，浓缩后通过快速柱层析(水:甲醇＝6:4(+0.5％氨水))纯化，得到140毫克浅黄色固体目标化合物。收率：37％。MS(m/z)＝229[M+H]⁺.

(B)(S)-(1-(6-氨基-3-(邻甲苯基)哒嗪-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯

将(S)-5-(1-氨乙基)-6-(邻甲苯基)哒嗪-3-胺(140毫克，0.61毫摩尔)和(Boc)₂O(200毫克，0.92毫摩尔)的二氯甲烷(2毫升)溶液，于室温搅拌过夜。将所得混合物在20℃浓缩，残留物通过快速柱层析(水:甲醇＝6:4(+0.5％氨水))纯化，得到140毫克浅黄色固体目标化合物，收率70％。MS(m/z)＝329[M+H]⁺.

(C)(S)-(1-(6-(邻甲苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯

按照化合物30(H)的操作方法，制备得到目标化合物。MS(m/z)＝353[M+H]⁺.

(D)(S)-1-(6-(邻甲苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙烷-1-胺

按照化合物30(I)的操作方法，制备得到目标化合物。MS(m/z)＝253[M+H]⁺.

(E)(S)-4-氨基-6-((1-(6-(邻甲苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈

按照化合物30(J)的操作方法，制备得到目标化合物。MS(m/z)＝371[M+H]⁺.

(F)(S)-4-氨基-6-((1-(3-氯-6-(邻甲苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈

按照化合物4(M)的操作方法，制备得到目标化合物。MS(m/z)＝405[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.08(s,1H),7.90–7.66(m,2H),7.53–7.16(m,4H),5.33–5.22(m,1H),2.25–2.14(m,3H),1.45(d,J＝31.3Hz,3H).

以下化合物是参照化合物31的制备过程，采用相应的中间体和试剂，在本领域技术人员公认的适宜的条件下制备的。

化合物33

(S)-4-((1-(3-氯-6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)氨基)-6-(甲氨基)嘧啶-5-甲腈

(A)(S)-4-氯-6-((1-(6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈

(S)-1-(6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙烷-1-胺按照化合物30(I)的操作方法制备得到。按照化合物30(J)的操作方法，制备得到目标化合物。MS(m/z)＝376[M+H]⁺.

(B)(S)-4-(甲氨基)-6-((1-(6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈

将混合物(S)-4-氯-6-((1-(6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(55.0毫克，0.146毫摩尔)和35％甲胺甲醇溶液(2毫升)，在微波反应器中于120℃搅拌1.5小时。浓缩后，将残留物通过快速柱层析(水:甲醇＝3:2-2:3)纯化，得到15.0毫克白色固体产物，收率28％。MS(m/z)＝371[M+H]⁺.

(C)(S)-4-((1-(3-氯-6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)氨基)-6-(甲氨基)嘧啶-5-甲腈

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.03(s,1H),7.96(s,1H),7.70(s,1H),7.69–7.65(m,2H),7.51–7.45(m,3H),5.42(q,J＝6.9Hz,1H),2.90(s,3H),1.38(d,J＝6.9Hz,3H).

以下化合物是参照化合物33的制备过程，采用相应的中间体和试剂，在本领域技术人员公认的适宜的条件下制备的。

化合物37

(S)-N⁴-(1-(3-氯-6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)-5-(3-氟苯基)嘧啶-4,6-二胺

(A)(S)-5-溴-6-氯-N-(1-(6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)嘧啶-4-胺

按照化合物30(J)的操作方法，制备得到目标化合物。MS(m/z)＝431[M+H]⁺.

(B)(S)-5-溴-N⁴-(1-(6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)嘧啶-4,6-二胺

将混合物(S)-5-溴-6-氯-N-(1-(6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)嘧啶-4-胺(850毫克,1.97毫摩尔)、氨水(36％，5毫升)和乙醇(2毫升)，在微波反应器中于150℃反应4小时。冷却至室温后，真空浓缩所得混合物，得到1克粗产物，将其直接用于下一步反应而无需纯化。MS(m/z)＝441[M+H]⁺.

(C)(S)-5-溴-N⁴-(1-(3-氯-6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)嘧啶-4,6-二胺

按照化合物4(M)的操作方法，制备得到目标化合物。MS(m/z)＝446[M+H]⁺.

(D)(S)-N⁴-(1-(3-氯-6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)-5-(3-氟苯基)嘧啶-4,6-二胺

按照化合物30(F)的操作方法，制备得到目标化合物。MS(m/z)＝460[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.92(s,1H),7.88(s,1H),7.76–7.64(m,3H),7.62–7.45(m,4H),7.25–7.04(m,3H),5.37(q,J＝7.0Hz,1H),1.20(d,J＝6.9Hz,3H).

以下化合物是参照化合物37的制备过程，采用相应的中间体和试剂，在本领域技术人员公认的适宜的条件下制备的。

化合物42

(S)-4-氨基-6-((1-(3-氯-6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)(甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈

按照化合物30(J)的操作方法，制备得到目标化合物。MS(m/z)＝376[M+H]⁺.

(B)(S)-4-氯-6-(甲基(1-(6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈

将(S)-4-氯-6-((1-(6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(70毫克，0.19毫摩尔)加入到无水四氢呋喃(4毫升)中。将所得混合物冷至0℃，然后加入氢化钠(含量60％，分散于矿物油中，11.2毫克，0.28毫摩尔)。于室温搅拌0.5小时后，将混合物再次冷至0℃，滴加碘甲烷(39.6毫克，0.28毫摩尔)。将所得混合物于室温搅拌过夜。向混合物中加入水(8毫升)并搅拌5分钟，然后用二氯甲烷萃取，将合并的有机相浓缩，残留物通过快速柱层析(二氯甲烷:甲醇＝19:1-9:1)纯化，得到32.0毫克白色固体产物，收率45％。MS(m/z)＝386[M+H]⁺.

(C)(S)-4-氨基-6-(甲基(1-(6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈

按照化合物37(B)的操作方法，制备得到目标化合物。MS(m/z)＝371[M+H]⁺.

(D)(S)-4-氨基-6-((1-(3-氯-6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)(甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.12(d,J＝1.0Hz,1H),7.78(s,1H),7.75(s,1H),7.43–7.37(m,2H),7.31–7.23(m,3H),6.25(q,J＝6.7Hz,1H),2.77(s,3H),1.62(d,J＝6.7Hz,3H).

化合物43

(R)-4-氨基-6-((1-(3-氯-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈

(A)3-氯-6-((4-甲氧基苄基)氨基)哒嗪-4-甲醛

按照化合物7和8中(A)的操作方法，制备得到目标化合物。MS(m/z)＝310[M+H]⁺,312[M+2+H]⁺.

按照化合物7和8中(B)的操作方法，制备得到目标化合物。MS(m/z)＝381[M+H]⁺,383[M+2+H]⁺.

按照化合物7和8中(C)的操作方法，制备得到目标化合物。MS(m/z)＝411[M+H]⁺,413[M+2+H]⁺.

(D)(R)-N-((R)-1-(3-(3-氟苯基)-6-((4-甲氧基苄基)氨基)哒嗪-4-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺

按照化合物4(C)的操作方法，制备得到目标化合物。MS(m/z)＝471[M+H]⁺

(E)(R)-N-((R)-1-(6-氨基-3-(3-氟苯基)哒嗪-4-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺

将(R)-N-((R)-1-(3-(3-氟苯基)-6-((4-甲氧基苄基)氨基)哒嗪-4-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.1克,2.34毫摩尔)加入到冰醋酸(5.5毫升)中。将所得混合物冷至10℃，缓慢滴加浓硫酸(2.75毫升)。在室温下搅拌1小时后，将反应液缓慢滴入氢氧化钠(8.0克)的冰水(100毫升)溶液中，搅拌5分钟，用二氯甲烷(100毫升)萃取。合并有机相，浓缩，残留物通过快速柱层析(水:甲醇＝3:2–2:3(+0.5％氨水))纯化，得到545.0毫克浅棕色固体目标产物，收率66％。MS(m/z)＝351[M+H]⁺.(F)(R)-N-((R)-1-(6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺

按照化合物4(J)的操作方法，制备得到目标化合物。MS(m/z)＝375[M+H]⁺.

(G)(R)-1-(6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)丙烷-1-胺盐酸盐

按照化合物4(K)的操作方法，制备得到目标化合物。MS(m/z)＝271[M+H]⁺.

(H)(R)-4-氨基-6-((1-(6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈

按照化合物4(L)的操作方法，制备得到目标化合物。MS(m/z)＝389[M+H]⁺.

(I)(R)-4-氨基-6-((1-(3-氯-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈

按照化合物4(M)的操作方法，制备得到目标化合物。MS(m/z)＝423[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.06(s,1H),7.91(d,J＝0.9Hz,1H),7.73(d,J＝0.9Hz,1H),7.55–7.48(m,3H),7.28–7.21(m,1H),5.24(q,J＝5.2Hz,1H),1.89–1.70(m,2H),0.83(t,J＝7.3Hz,3H).

以下化合物是参照化合物43的制备过程，采用相应的中间体和试剂，在本领域技术人员公认的适宜的条件下制备的。

化合物51

(S)-6-氨基-4-((1-(3-氯-6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)氨基)-5-氰基嘧啶1-氧化物

5℃下，向化合物4(40毫克，0.10毫摩尔)的二氯甲烷(10毫升)溶液中加入间氯过氧苯甲酸(53毫克，0.30毫摩尔)。将所得混合物于室温搅拌5小时。真空浓缩所得混合物，残留物通过快速柱层析(甲醇:水(+0.5％氨水))纯化，得到15毫克白色固体标题化合物，收率：36％；MS(m/z)＝407[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.20(s,1H),8.06(s,1H),7.73(s,1H),7.60-7.58(m,2H),7.50-7.47(m,3H),5.44-5.39(m,1H),1.47(d,J＝6.9Hz,3H).

化合物52

(S)-4-氨基-6-((1-(3-氯-6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酸

将化合物4(50.0毫克，0.13毫摩尔)加入氢氧化钠水溶液(2.0摩尔/升，2毫升)中，加入乙醇(0.4毫升)。将所得混合物于60℃搅拌过夜，然后冷却至室温。加入盐酸(2摩尔/升)调节pH值至8～9。浓缩所得混合物，残留物通过快速柱层析(水:甲醇＝3:2-1:2)纯化，得到60.0毫克白色固体产物，收率95％。MS(m/z)＝410[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ10.49–10.38(m,1H),7.99(s,1H),7.73–7.68(m,3H),7.68–7.64(m,1H),7.53–7.46(m,3H),5.33–5.22(m,1H),1.31(d,J＝6.8Hz,3H).

化合物53

(S)-4-氨基-6-((1-(3-氯-6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺

将(S)-4-氨基-6-((1-(3-氯-6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酸(20.0毫克，0.049毫摩尔)、氯化铵(10.4毫克，0.19毫摩尔)和HATU(37.2毫克，0.098毫摩尔)加入DMF(2毫升)中，缓慢加入DIPEA(12.7毫克，0.098毫摩尔)。将所得混合物于室温搅拌两小时。浓缩所得混合物，残留物通过快速柱层析(水:甲醇＝1:1-1:4)纯化，得到14.5毫克白色固体产物，收率72％。MS(m/z)＝409[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.01–7.97(m,1H),7.82(s,1H),7.73–7.68(m,2H),7.67–7.64(m,1H),7.52–7.47(m,3H),5.33–5.24(m,1H),1.31(d,J＝6.9Hz,3H).

以下化合物是参照化合物53的制备过程，采用相应的中间体和试剂，在本领域技术人员公认的适宜的条件下制备的。

化合物55

(S)-4-氨基-6-((1-(3-氯-6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)氨基)-2-羟基嘧啶-5-甲腈

(A)(S)-4-氯-2-(甲硫基)-6-((1-(6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈

按照化合物30(J)的操作方法，制备得到目标化合物。MS(m/z)＝422[M+H]⁺.

(B)(S)-4-氨基-2-(甲硫基)-6-((1-(6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈

按照化合物37(B)的操作方法，制备得到目标化合物。MS(m/z)＝403[M+H]⁺.

(C)(S)-4-氨基-2-(甲磺酰基)-6-((1-(6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈

按照化合物51的操作方法，制备得到目标化合物。MS(m/z)＝435[M+H]⁺.

(D)(S)-4-氨基-2-羟基-6-((1-(6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈

将(S)-4-氨基-2-(甲磺酰基)-6-((1-(6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(150毫克，0.34毫摩尔)和氢氧化钠水溶液(2毫升，2摩尔/升)于四氢呋喃(5毫升)中的混合物，于室温下搅拌1小时。用二氯甲烷(20毫升X 3)萃取，将合并的有机相浓缩得到200毫克粗品，将其直接用于下一步反应而无需纯化。MS(m/z)＝373[M+H]⁺.

(E)(S)-4-氨基-6-((1-(3-氯-6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)氨基)-2-羟基嘧啶-5-甲腈

按照化合物4(M)的操作方法，制备得到目标化合物。MS(m/z)＝407[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.00(s,1H),7.78–7.67(m,3H),7.55–7.40(m,3H),5.44(q,J＝6.8Hz,1H),1.36(d,J＝6.9Hz,3H).

化合物69

(S)-4-氨基-6-((1-(3-氯-6-(2-羟基苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈

0℃下，向(S)-4-氨基-6-((1-(3-氯-6-(2-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(120毫克，0.28毫摩尔，本化合物按照化合物30的操作方法制备得到)的二氯甲烷(3毫升)溶液中，滴入三溴化硼(1.4毫升，1.4毫摩尔)。将所得混合物于室温搅拌6小时。然后用甲醇淬灭反应，浓缩，残留物通过快速柱层析(甲醇:水＝7:3)纯化，得到36毫克浅黄色固体标题化合物，收率32％。MS(m/z)＝411[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.08(s,1H),7.76(s,1H),7.72(s,1H),7.31–7.19(m,2H),6.93–6.82(m,2H),5.39(d,J＝6.9Hz,1H),1.53(d,J＝6.9Hz,3H).

化合物78

(S)-4-氨基-6-((1-(3-氟-6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈

向(S)-4-氨基-6-((1-(6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(100毫克，0.28毫摩尔)的氯仿(15毫升)溶液中，加入N-氟-N-(苯磺酰基)苯磺酰胺(886毫克，2.81毫摩尔)。将所得混合物回流搅拌32小时。真空浓缩所得混合物，残留物通过薄层色谱纯化，得到5毫克白色固体标题化合物。MS(m/z)＝375[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.05(s,1H),7.87(d,J＝1.4Hz,1H),7.67–7.64(m,2H),7.53–7.49(m,3H),7.49–7.43(m,1H),7.37(d,J＝7.0Hz,1H),5.46–5.31(m,3H),1.37(d,J＝6.8Hz,3H).

化合物79

(手性)-4-氨基-6-((1-(3-氯-6-(3-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈

(A)5-(1-氨乙基)-6-氯哒嗪-3-胺

按照化合物30(G)的操作方法，制备得到目标化合物。((R)-N-1-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-3-氯哒嗪-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺按照化合物30(E)的操作方法，制备得到)。

(B)(1-(6-氨基-3-氯哒嗪-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯

按照化合物31(B)的操作方法，制备得到目标化合物。

(C)(1-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯

按照化合物31(C)的操作方法，制备得到目标化合物。

(D)(1-(6-(3-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯

按照化合物30(F)的操作方法，制备得到目标化合物。MS(m/z)＝397[M+H]⁺.

(E)2-(3-(7-(1-氨乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯基)丙烷-2-醇

将(1-(6-(3-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(120毫克,0.30毫摩尔)在TFE(3mL)中的混合物，在微波反应器中于140℃搅拌1小时。真空浓缩所得混合物，得到95毫克粗产物，将其直接用于下一步反应而无需纯化。MS(m/z)＝297[M+H]⁺.

(F)4-氨基-6-((1-(6-(3-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈

按照化合物4(L)的操作方法，制备得到目标化合物。MS(m/z)＝415[M+H]⁺.

(G)4-氨基-6-((1-(3-氯-6-(3-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈

按照化合物4(M)的操作方法，制备得到目标化合物。

(H)(手性)-4-氨基-6-((1-(3-氯-6-(3-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈

外消旋化合物G通过手性HPLC拆分得到光学纯的对映体化合物79(HPLC条件：柱：CHIRALPAK Ia 20mm I.D.×25cm L；流动相：乙醇/二乙胺＝100/0.10；流速：8.0毫升/分钟；检测器：UV 254nm)。洗脱液(Rt＝3.958分钟)ee值为97.51％，MS(m/z):449[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,dmso-6d)δ8.26(s,1H),7.87(d,J＝5.3Hz,2H),7.78-7.76(m,2H),7.60-7.58(m,1H),7.43-7.72(m,2H),7.21(s,2H),5.19–5.11(m,1H),1.43(s,3H),1.43(s,3H),1.34(d,J＝6.8Hz,3H).

化合物79可能是：

或者

以下化合物是参照化合物79(G)的制备过程，采用相应的中间体和试剂，在本领域技术人员公认的适宜的条件下制备的。

化合物81

(S)-N⁴-(1-(3-氯-6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-4,6-二胺

(A)(S)-N'-乙酰基-4-氨基-6-((1-(3-氯-6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酰肼

向(S)-4-氨基-6-((1-(3-氯-6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酸(88毫克，0.21毫摩尔)、乙酰肼(19毫克，0.25毫摩尔)和HATU(95毫克，0.25毫摩尔)的DMF(2毫升)溶液中，滴加入三乙胺(64毫克，0.63毫摩尔)。将所得混合物于室温下搅拌过夜。TLC和LC-MS显示原料消失后，将混合物在水(2毫升)和乙酸乙酯(5毫升)之间进行分配，分离出有机相，水相用乙酸乙酯(5毫升x 3)萃取。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩得到70毫克粗产物，将其直接用于下一步反应而无需纯化。MS(m/z)＝466[M+H]⁺.

(B)(S)-N⁴-(1-(3-氯-6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-4,6-二胺

向(S)-N'-乙酰基-4-氨基-6-((1-(3-氯-6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酰肼(70毫克,0.15毫摩尔)的干燥四氢呋喃(3毫升)溶液中，加入N-(三乙基铵磺酰基)氨基甲酸甲酯(89毫克,0.38毫摩尔)。将所得混合物加热回流反应3小时。然后将混合物冷却并浓缩，残留物通过快速柱层析(甲醇:水＝6：4)纯化，得到10毫克标题化合物。MS(m/z)＝448[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.25(d,J＝6.4Hz,1H),8.14(s,1H),7.90(s,1H),7.87(s,1H),7.71–7.66(m,2H),7.54–7.50(m,3H),7.22(s,2H),5.24-5.17(m,1H),2.57(s,3H),1.37(d,J＝6.9Hz,3H).

化合物82

(S)-N⁴-(1-(3-氯-6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4,6-二胺

(A)4,6-二甲氧基嘧啶-5-甲酸甲酯

向4,6-二氯嘧啶-5-甲酸乙酯(5克，22.73毫摩尔)的甲醇(50毫升)溶液中，分批加入甲醇钠(4.3克，79.55毫摩尔)。将所得反应混合物加热回流搅拌过夜。然后向混合物中加入水(50毫升)，用乙酸乙酯(50毫升x 2)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩得到3.9克粗产物，收率88％。MS(m/z)＝199[M+H]⁺.

(B)4,6-二甲氧基嘧啶-5-甲酸

向4,6-二甲氧基嘧啶-5-甲酸甲酯(3.9克,19.69毫摩尔)的甲醇(40毫升)溶液中，加入氢氧化钠(1.6克,39.38毫摩尔)的水(5mL)溶液。将所得反应混合物加热至回流搅拌2小时。冷却至室温后，向反应混合物中加入盐酸(4摩尔/升，10毫升)直至pH＝4-5，过滤沉淀物得到3.5克标题化合物，收率95％。MS(m/z)＝185[M+H]⁺.

(C)4,6-二甲氧基嘧啶-5-甲酰胺

向4,6-二甲氧基嘧啶-5-甲酸(2.5克，13.58毫摩尔)、氯化铵(864毫克，16.30毫摩尔)和HATU(6.2克，16.3毫摩尔)的DMF(30毫升)溶液中，滴加入三乙胺(4.1克,40.74毫摩尔)。将所得反应混合物于室温搅拌过夜。TLC和LC-MS显示反应原料消失后，加入水(30毫升)淬灭反应，用二氯甲烷(50毫升x 3)萃取。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩，残留物通过快速柱层析(二氯甲烷:甲醇＝8:2)纯化得到1.3克标题化合物，收率51％。MS(m/z)＝184[M+H]⁺.

(D)(E)-N-(1-(二甲氨基)乙烯基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-甲酰胺

将4,6-二甲氧基嘧啶-5-甲酰胺(1.3克，7.1毫摩尔)和N,N-二甲基乙酰胺二甲缩醛(4.7克，35.5毫摩尔)的干燥甲苯(20毫升)溶液，加热至回流搅拌过夜。然后将所得混合物浓缩，残留物通过快速柱层析(乙酸乙酯:甲醇＝7:3)纯化得到715毫克标题化合物，收率40％。MS(m/z)＝253[M+H]⁺.

(E)5-(4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲基-1,2,4-噁二唑

向盐酸羟胺(254毫克，3.68毫摩尔)的氢氧化钠水溶液(2M，2.4毫升，4.81毫摩尔)中，加入(E)-N-(1-(二甲氨基)乙烯基)-4,6-二甲氧基嘧啶-5-甲酰胺(715毫克，2.83毫摩尔)。然后再加入二氧六环(8毫升)和醋酸(5.6毫升，99.05毫摩尔)。将所得混合物加热至回流搅拌过夜。然后将混合物冷却，浓缩，残留物通过快速柱层析(甲醇:水＝6:4)纯化得到131毫克标题化合物，收率21％。MS(m/z)＝223[M+H]⁺.

(F)5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4,6-二醇

向5-(4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲基-1,2,4-噁二唑(131毫克，0.59毫摩尔)的醋酸(0.2毫升)溶液中，慢慢滴入浓盐酸(0.2毫升)。然后将所得混合物加热至50℃搅拌3小时。之后将混合物冷却，浓缩，残留物通过快速柱层析(甲醇:水＝15:85)纯化得到71毫克标题化合物，收率62％。MS(m/z)＝195[M+H]⁺.

(G)5-(4,6-二氯嘧啶-5-基)-3-甲基-1,2,4-噁二唑

将5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4,6-二醇(71毫克，0.36毫摩尔)的三氯氧磷(1毫升)溶液加热至100℃搅拌1小时。将所得混合物冷却后，将其慢慢滴入冰水中，水相用二氯甲烷(5毫升x 3)萃取。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩得到54毫克标题化合物，将其直接用于下一步反应而无需任何纯化。收率64％。MS(m/z)＝231[M+H]⁺.

(H)6-氯-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-胺

向5-(4,6-二氯嘧啶-5-基)-3-甲基-1,2,4-噁二唑(54毫克，0.23毫摩尔)的四氢呋喃(1毫升)溶液中，通入5分钟氨气，并于室温搅拌2小时。然后将所得混合物浓缩，得到36毫克标题化合物，将其直接用于下一步反应而无需纯化，收率75％。MS(m/z)＝212[M+H]⁺.

(I)(S)-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-N⁴-(1-(6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)嘧啶-4,6-二胺

按照化合物4(L)的操作方法，制备得到目标化合物。MS(m/z)＝414[M+H]⁺

(J)(S)-N⁴-(1-(3-氯-6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4,6-二胺

按照化合物4(M)的操作方法，制备得到目标化合物。MS(m/z)＝448[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.00(s,1H),7.94(s,1H),7.72-7.69(m,3H),7.54–7.49(m,3H),5.53–5.43(m,1H),2.45(s,3H),1.45(d,J＝6.9Hz,3H).

实施例2：荧光法测定PI3K酶活性

PI₃K激酶p110α/p85α和p110γ购自Invitrogen，p110δ/p85α和p110β/p85α购自Millipore。

初筛数据和IC₅₀值使用Transcreener^TM激酶实验试剂盒(Bellbrook，货号3003-10K)来测量。实验按照厂商建议的操作规程来进行。这是一个通用的、均一的、高通量筛选技术，运用远红外竞争荧光偏振免疫测定法来测量二磷酸腺苷(ADP)的量，从而监测催化基团转移反应的酶的活性。简要地说，Transcreener^TM激酶实验是一个简单的两步法终点检测实验，列举如下：

1)制备25uL激酶反应：该25uL激酶反应是通过制备一种反应混合物来进行的，该反应混合物包含10uL的激酶缓冲液(激酶缓冲液含50mM HEPES、100mM NaCl、1mM EGTA、0.03％CHAPS、3mM MgCl₂和新鲜添加的1mM DTT)、10uL 30uM PIP2和10uM ATP、5uL待测化合物的溶液(待测化合物溶解在DMSO中，待测化合物在该反应混合物中的终浓度为1uM、0.3uM、0.1uM、0.037uM、0.012uM、0.0041uM、0.0014uM和0.0005uM，DMSO在该反应混合物中的终浓度为2％)或5uL对照液(2％DMSO)。将反应混合物加入96孔板相应的孔中。然后将反应板封闭，室温孵育80分钟。

2)下一步，每孔加入25uL ADP检测液。反应板重新封闭，室温孵育60分钟。然后在Tecan Infinite F500 Reader仪器上检测荧光偏振值。

使用微软的Excel中内置的Xlfit^TM插件(5.3版本)来分析数据，并获得IC₅₀值。

抑制率如下计算：抑制率％(IH％)＝(2％DMSO孔的ADP浓度–待测化合物孔的ADP浓度)/2％DMSO孔的ADP浓度×100％。

下表中是一些化合物的IC₅₀值(μM)或在1μM浓度下的抑制率％(IH％)：

实施例3：Ramos细胞系AKT磷酸化抑制实验

在96孔板(Beckman Dickinson，货号356692)中每孔种入80uL 6×10⁴/mL浓度的Ramos细胞(ATCC,CRL-1596；细胞培养在含10％FBS的RPMI1640培养基中)，每孔4800个细胞。37℃，5％CO₂下培养3个小时后，每孔加入10uL不同浓度的待测化合物(待测化合物的终浓度为：1uM、0.3uM、0.1uM、0.037uM、0.012uM、0.0041uM、0.0014uM和0.0005uM)或加入10uL0.3％DMSO，孵育30分钟，然后每孔加入10uL 1ug/mL的IgM抗体(Jackson Immunoresearch,709-006-073)刺激15-20分钟。

1)用100uL预热的4％多聚甲醛(终浓度2％)来固定细胞，室温孵育45分钟。

2)移去多聚甲醛溶液，每孔加入100uL冰冷却的甲醇，4℃放置30分钟。

3)细胞用160uL PBS洗3次。

4)每孔加入40uL 1:350稀释在抗体稀释缓冲液(含1％BSA的PBS)中的兔抗磷酸化AKT(Ser⁴⁷³)抗体(Cell Signaling Technology，4060L)，4℃孵育过夜。

5)细胞用160uL PBS洗3次。

6)每孔加入45uL 1:1000稀释在抗体稀释缓冲液(含1％BSA的PBS)中的Alexa488标记的山羊抗兔IgG抗体(Invitrogen，A11034)，96孔板用锡箔纸覆盖以避光，室温孵育90分钟。

7)细胞用160uL PBS洗3次。

8)每孔加入50uL 1.5uM碘化丙啶(Sigma:P4170)溶液以确定细胞数量(碘化丙啶由1.5mM的储备液以1:1000稀释在PBS中，终浓度为1.5uM)。

9)将96孔板室温孵育30分钟后用膜封板。

10)将96孔板放入Acumen Explorer仪器，用适当仪器参数设置进行扫描。

下表中是一些化合物的IC₅₀值(μM)：

化合物	IC50(μM)	化合物	IC50(μM)	化合物	IC50(μM)
						2	0.001	32	0.020	62	0.001
4	0.002	35	0.013	65	0.002
						6	0.0003	36	0.001	66	0.002
13	0.004	40	0.003	67	0.003
						15	0.0005	41	0.012	68	0.001
22	0.004	45	0.003	74	0.023
						23	0.012	46	0.006	77	0.003
24	0.007	48	0.008	78	0.007
						25	0.005	53	0.016	79	0.002
30	0.001	59	0.006
						31	0.002	61	0.041

实施例4：人全血嗜碱性粒细胞PI3Kδ信号抑制实验

1.试剂和材料

2.方法

1)混匀肝素化的人全血，用移液管以100uL/孔种入96孔V-底板。

2)向每孔的全血样品中加入10uL刺激缓冲液(储备液为1mg/mL，重组人IL-3的终浓度为20ng/mL)，轻轻摇匀，样品在37℃孵育20分钟。

3)每孔加入10uL稀释过的待测化合物(孔中待测化合物的终浓度为：1uM、0.3uM、0.1uM、0.037uM、0.012uM、0.0041uM、0.0014uM和0.0005uM)或溶媒(0.2％DMSO)，37℃孵育1.5小时。

4)每孔加入100uL山羊抗人IgE工作溶液(储备液为1mg/mL，IgE的终浓度为0.31ug/mL)，再次摇匀，37℃孵育20分钟。

5)用着色抗体标记：冰上孵育5分钟终止脱颗粒反应。每孔再加入6μL着色抗体混合物(FITC标记的CD63抗体和PE标记的IgE抗体)，摇匀，盖上以避光，冰浴上孵育20分钟。

6)全血样品用300μL预热到室温(20-25℃)的红细胞裂解液来裂解。样品摇匀，室温孵育15分钟。沉降细胞(5分钟、250xg、4℃)。吸取上清液，每孔留有约100μL液体。

7)血样按照步骤6)再裂解一次。

8)洗涤：样品用0.5mL洗液洗涤一次。将板离心(5分钟、250xg、4℃)。吸取上清液，每孔留有约100μL液体。每孔中的样品如上再洗涤并离心一次。

9)每孔加入200μL的固定液(PBS中含1％的多聚甲醛和1％BSA)固定。将板置于有盖的冰浴上孵育直至检测分析。

10)流式细胞仪检测分析：细胞通过使用蓝绿激发光的流式细胞仪来检测分析(488nm氩离子激光器，FACSCalibur，CELLQuest软件)。

3.数据分析

下表中是一些化合物的IC₅₀值(μM)：

化合物	IC<sub>50</sub>(μM)	化合物	IC<sub>50</sub>(μM)	化合物	IC<sub>50</sub>(μM)
						4	0.001	20	0.397	59	0.1
6	0.006	22	0.002	61	0.109
						8	0.009	23	0.006	62	0.015
13	0.010	24	0.011	65	0.014
						15	0.002	25	0.037	66	0.262
16	0.011	27	0.565	67	0.010
						17	0.618	30	0.006	68	0.002
18	0.088	41	0.018	78	0.010
						19	0.016	48	0.041

实施例5：SU-DHL-6细胞系体外细胞增殖实验

生长抑制实验通过使用含10％FBS的培养基来进行。细胞以每孔15000个细胞的浓度接种到96孔板。24小时后，每孔加入稀释好的不同浓度的待测化合物(待测化合物的终浓度为：1uM、0.3uM、0.1uM、0.037uM、0.012uM、0.0041uM、0.0014uM和0.0005uM)。待测化合物孵育72小时后，用细胞计数试剂盒-8(CCK-8)(Dojindo，货号CK04)来评估细胞的生长。选择450nm波长，在Multiskan MK3仪器(Thermo)上测定各孔吸光度，记录结果。

下表中是一些化合物的IC₅₀值(μM)：

实施例6：化合物4在抗大鼠IgD抗体诱导的大鼠全血B细胞活化中的作用

已知抗大鼠IgD抗体通过Ig受体导致的大鼠全血B细胞(B220+)的活化涉及PI3K通路，并且对于PI3Kδ抑制剂的调节作用敏感。药效学实验用来评价将PI3Kδ抑制剂口服给予大鼠后其在体内的活性。

实验动物为Wistar大鼠(雌性，6～8周龄)。用正常Wistar大鼠研究化合物4的量效、时效及药物动力学/药效学相关性。将溶解或混悬在溶媒(0.5％羧甲基纤维素钠，pH2.1)中的化合物4以0.01、0.03、0.1、0.3、1和3毫克/公斤体重的剂量灌胃给予大鼠一次(各剂量组每组3只)。对照组(6只大鼠)只给予溶媒。在指定的时间点(给药后1、8、16和24小时)，从大鼠中在异氟烷麻醉下通过眼球取血收集血液样本到肝素抗凝管中。将肝素抗凝的血液与抗大鼠IgD抗体混合均匀，于37℃/5％CO₂中孵育过夜。使用流式细胞仪(BDFACSCalibur,BD Biosciences)检测B220阳性细胞(B细胞)中CD86的荧光信号，并用CellQuest软件分析数据。另取血浆用以测定化合物4的水平。

如图1所示，在0.01～3毫克/公斤体重的剂量范围内，化合物4在体内以剂量和时间依赖性的模式抑制大鼠全血中抗大鼠IgD抗体诱导的B细胞活化(p<0.01)。2小时后的ED₅₀值小于0.01mg/kg，相应的EC₅₀值为1.487ng/mL。化合物4的血浆水平在0.01～3毫克/公斤剂量范围内是与剂量成比例的。单次口服0.1mg/kg剂量后可以维持24小时完全抑制B细胞活化(抑制率>90％)。

实施例7：化合物4在胶原蛋白II诱导的大鼠关节炎(CIA)模型中的作用

大鼠胶原蛋白诱导的关节炎是多发性关节炎的一个实验模型，其已被广泛用于很多抗关节炎药的非临床实验，这些抗关节炎药处于非临床或临床研究中，或者目前正用作此疾病的治疗剂。

本研究评价了化合物4在胶原蛋白诱导的大鼠关节炎(CIA)模型中的保护作用。在第0天及第7天以200μg经弗氏不完全佐剂(IFA,Sigma,US)乳化的牛胶原蛋白II皮内免疫Wistar大鼠。在免疫前及免疫后检测后爪容积。为了评价化合物4的抗炎活性，在II型胶原蛋白诱导后，向已建立II型胶原蛋白诱导的关节炎的雌性Wistar大鼠口服给予化合物4(0.03、0.1和1毫克/公斤体重)或溶媒(0.5％羧甲基纤维素钠，pH 2.1)，每天给药一次，给药7天(自第10天至第16天)。正常组不给药。将益赛普(人肿瘤坏死因子受体p75Fc融合蛋白)以10毫克/公斤体重的剂量自第10、12和14天向大鼠腹腔注射作为阳性对照。此研究于第18天终止。研究结果如图2所示。

如图2所示，溶媒处理的大鼠在第16天足爪肿胀达到高峰。在疗程结束时，除了化合物4的最低剂量(0.03毫克/公斤体重)组，其它治疗给药组与溶媒处理的患病动物相比，均显著降低了平均容积(p<0.01)。

利用平均足爪肿胀曲线下面积(AUC)作为一个参数来评价化合物4在给药数天后对足爪容积的作用。以溶媒处理的患病动物为参照，0.03至1毫克/公斤体重的剂量的AUC的抑制率被计算。相对于溶媒对照组，化合物4对踝关节直径AUC的抑制率范围为15.5％～99.5％。在相同的研究中，相对于溶媒处理的动物，用益赛普(10毫克/公斤体重，每两天一次)治疗抑制足爪肿胀AUC抑制率为81.6％。

综上所述，化合物4每日口服对于已建立的II型胶原蛋白诱导的大鼠关节炎相关参数显示剂量依赖性的治疗效果。

Claims

1.式(I)的化合物：

和/或其药学上可接受的盐，和/或其外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体和互变异构体，其中

Ar是：

芳基，所述芳基是由一个环或多个环稠合组成的含有6-12个环碳原子的碳环烃基，其中至少一个环是芳族环并且其它环不是杂芳基；

或杂芳基，所述杂芳基是具有5、6或7个环原子的单环芳族烃基，其在环中包含1或2个独立地选自N、O和S的环杂原子，其余环原子是碳原子，或者是具有9或10个环原子的二环芳族烃基，其在环中包含1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子，其余环原子是碳原子，其中至少一个环是芳族环，当杂芳基中的S和O原子的总数超过1时，这些S和O杂原子彼此不相邻，并且所述杂芳基包括其中的N环杂原子是N-氧化物形式的那些杂芳基；

所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氘、卤素、-CN、羟基、巯基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、-(C_1-6烷基)OH和-SO₂(C_1-6烷基)；

W选自杂芳基和-N(R₃)杂芳基，其中所述杂芳基是具有5、6或7个环原子的单环芳族烃基，其在环中包含1或2个N环杂原子，其余环原子是碳原子，或者是具有9或10个环原子的二环芳族烃基，其在环中包含1、2、3或4个N环杂原子，其余环原子是碳原子，其中至少一个环是芳族环，并且所述杂芳基包括其中的N环杂原子是N-氧化物形式的那些杂芳基，并且所述杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-CN、羟基、巯基、C_1-6烷基、-NH₂、-NH(C_1-6烷基)、-N(C_1-6烷基)(C_1-6烷基)、-COOH、-C(O)NH₂、-C(O)NH(C_1-6烷基)、-C(O)N(C_1-6烷基)(C_1-6烷基)、苯基和5或6元杂芳基，其中作为W的取代基的5或6元杂芳基是具有5或6个环原子的单环芳族烃基，其在环中包含1、2或3个独立地选自N、O或S的环杂原子，其余环原子是碳原子，当杂芳基中的S和O原子的总数超过1时，这些S和O杂原子彼此不相邻，其中作为W的取代基的苯基或者5或6元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、巯基、C_1-6烷基和-O(C_1-6烷基)；

R₁独立地选自氢、卤素、C_1-6烷基；

R₂选自C_1-6烷基；

R₃是氢或C_1-6烷基；

m是1或2。

2.如权利要求1所述的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐，和/或其外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体，其中

W选自含氮杂芳基和-N(R₃)含氮杂芳基，所述的含氮杂芳基是具有6个环原子的单环芳族烃基，其在环中包含1或2个N环杂原子，其余环原子是碳原子，或者是具有9个环原子的二环芳族烃基，其在环中包含3或4个N环杂原子，其余环原子是碳原子，其中至少一个环是芳族环，并且所述的含氮杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-CN、羟基、巯基、C_1-6烷基、-NH₂、-NH(C_1-6烷基)、-N(C_1-6烷基)(C_1-6烷基)、-COOH、-C(O)NH₂、-C(O)NH(C_1-6烷基)、-C(O)N(C_1-6烷基)(C_1-6烷基)、苯基和5或6元杂芳基，其中作为W的取代基的5或6元杂芳基是具有5或6个环原子的单环芳族烃基，其在环中包含1、2或3个独立地选自N、O或S的环杂原子，其余环原子是碳原子，当杂芳基中的S和O原子的总数超过1时，这些S和O杂原子彼此不相邻；其中作为W的取代基的苯基或者5或6元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C_1-6烷基、和-O(C_1-6烷基)。

3.如权利要求2所述的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐，和/或其外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体，其中

所述的含氮杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、氯、溴、-CN、羟基、巯基、C_1-6烷基、-NH₂、-NH(C_1-6烷基)、-N(C_1-6烷基)(C_1-6烷基)、-COOH、-C(O)NH₂、苯基、吡啶基、吡唑基和四唑基；其中作为W的取代基的苯基、吡啶基、吡唑基和四唑基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C_1-6烷基和-O(C_1-6烷基)。

4.如权利要求3所述的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐，和/或其外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体，其中所述的含氮杂芳基选自嘧啶基、吡咯并嘧啶基和嘌呤基。

5.如权利要求1所述的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐，和/或其外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体，其中

W选自

其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、氯、溴、-CN、羟基、巯基、C_1-6烷基、-NH₂、-NH(C_1-6烷基)、-N(C_1-6烷基)(C_1-6烷基)、-COOH、-C(O)NH₂、-C(O)NH(C_1-6烷基)、苯基、吡啶基、吡唑基和四唑基；其中作为W的取代基的苯基、吡啶基、吡唑基和四唑基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C_1-6烷基和-O(C_1-6烷基)。

6.如权利要求1所述的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐，和/或其外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体，其中

W选自

其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氯、-CN、-NH₂、-NH(C1_-6烷基)、-COOH、-C(O)NH₂、苯基、吡啶基、二唑基、吡唑基和四唑基；其中所述苯基、吡啶基、二唑基、吡唑基和四唑基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C_1-6烷基和-O(C_1-6烷基)。

7.如权利要求1所述的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐，和/或其外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体，其中W是其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、氯、溴、-CN、羟基、巯基、C_1-6烷基、-NH₂、-NH(C_1-6烷基)、-N(C_1-6烷基)(C_1-6烷基)、-COOH、-C(O)NH₂、苯基、吡啶基、吡唑基和四唑基；其中作为W的取代基的苯基、吡啶基、吡唑基和四唑基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C_1-6烷基和-O(C_1-6烷基)。

8.如权利要求1所述的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐，和/或其外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体，其中W是其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氯、-CN、-NH₂、-NH(C_1-6烷基)、-COOH、-C(O)NH₂、苯基、吡啶基、二唑基、吡唑基和四唑基；其中所述苯基、吡啶基、二唑基、吡唑基和四唑基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C_1-6烷基和-O(C_1-6烷基)。

9.如权利要求1-8中任意一项所述的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐，和/或其外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体，其中

Ar选自苯基、萘基、吡啶基、吡唑基、喹啉基、噻吩基、苯并噻唑基、吲哚基和2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂芑基，其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氘、卤素、-CN、C_1-6烷基、-(C_1-6烷基)OH、C_1-6卤代烷基和-SO₂(C_1-6烷基)。

10.如权利要求9所述的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐，和/或其外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体，其中

Ar是苯基或吡啶基，其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-CN和C_1-6卤代烷基。

11.如权利要求10所述的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐，和/或其外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体，其中Ar是苯基或吡啶基，其任选地被一个或多个卤素取代。

12.如权利要求11所述的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐，和/或其外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体，其中Ar是苯基或吡啶基，其任选地被一个或多个氟取代。

13.如权利要求1-8中任意一项所述的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐，和/或其外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体，其中R₂是C_1-4烷基。

14.如权利要求1-8中任意一项所述的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐，和/或其外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体，其中R₂是甲基或乙基。

15.如权利要求1-8中任意一项所述的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐，和/或其外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体，其中R₃是氢。

16.如权利要求1-8中任意一项所述的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐，和/或其外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体，其中m是1。

17.如权利要求1-8中任意一项所述的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐，和/或其外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体，其中式(I)是式(I-1)，其中Ar、W、R1、R2分别如权利要求1-8中所定义。

18.如权利要求17所述的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐，和/或其外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体，其中W选自含氮杂芳基和-N(R₃)含氮杂芳基，所述的含氮杂芳基是具有6个环原子的单环芳族烃基，其在环中包含1或2个N环杂原子，其余环原子是碳原子，或者是具有9个环原子的二环芳族烃基，其在环中包含3或4个N环杂原子，其余环原子是碳原子，其中至少一个环是芳族环，并且所述的含氮杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、氯、溴、-CN、羟基、巯基、C_1-6烷基、-NH₂、-NH(C_1-6烷基)、-N(C_1-6烷基)(C_1-6烷基)、苯基、吡啶基、吡唑基和四唑基。

19.如权利要求18所述的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐，和/或其外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体，其中所述的含氮杂芳基选自嘧啶基、吡咯并嘧啶基和嘌呤基。

20.如权利要求17所述的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐，和/或其外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体，其中W选自

其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、氯、溴、-CN、羟基、巯基、C_1-6烷基、-NH₂、-NH(C_1-6烷基)、-N(C_1-6烷基)(C_1-6烷基)、苯基、吡啶基、吡唑基和四唑基。

21.如权利要求20所述的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐，和/或其外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体，其中W选自

22.如权利要求20所述的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐，和/或其外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体，其中W是其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、氯、溴、-CN、羟基、巯基、C_1-6烷基、-NH₂、-NH(C_1-6烷基)、-N(C_1-6烷基)(C_1-6烷基)、苯基、吡啶基、吡唑基和四唑基。

23.如权利要求22所述的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐，和/或其外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体，其中W是其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：-CN、-NH₂和四唑基。

24.如权利要求20所述的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐，和/或其外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体，其中Ar选自苯基、萘基、吡啶基、吡唑基、喹啉基、噻吩基和苯并噻唑基，其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-CN、C_1-6烷基、-(C_1-6烷基)OH和C_1-6卤代烷基。

25.如权利要求1所述的式(I)的化合物，其选自：

和/或其药学上可接受的盐，和/或其外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体和互变异构体。

26.药物组合物，其包含权利要求1-25中任意一项所述的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐，以及包含药学上可接受的赋形剂。

27.一种体外抑制PI3K活性的方法，其包括使能有效抑制PI3K活性的量的权利要求1-25中任意一项所述的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐与PI3K接触。

28.权利要求1-25中任意一项所述的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐在制备用于治疗对抑制PI₃K有响应的疾病的药剂的方法，其中所述的对抑制PI₃K有响应的疾病是炎症性疾病、自身免疫性疾病或癌症。

29.如权利要求28所述的用途，其中所述的炎症性疾病或自身免疫性疾病选自类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、变应性鼻炎、哮喘、红斑狼疮、银屑病和多发性硬化。

30.如权利要求29所述的用途，其中所述的红斑狼疮是系统性红斑狼疮。

31.如权利要求28所述的用途，其中所述的癌症是实体瘤或血液系统恶性肿瘤，其选自白血病、多发性骨髓瘤(MM)和淋巴瘤。

32.如权利要求31所述的用途，其中所述的白血病选自急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)和慢性髓性白血病(CML)；所述的淋巴瘤选自霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡型淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤和弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。

33.式(II)的化合物：

和/或其盐，和/或其外消旋混合物或对映异构体，其中Ar和R₂如权利要求1-24中任意一项所定义。

34.如权利要求33所述的式(II)的化合物和/或其盐，其选自：