CN110028502B - 一种激酶抑制剂类药物中间体的制备方法 - Google Patents

一种激酶抑制剂类药物中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种激酶抑制剂类药物中间体的制备方法。该方法首先在碱性条件下，4,6‑二氯嘧啶‑5‑羧酸与甲醇反应生成SM2‑2；在二氧六环中，SM2‑2与N‑羟基乙脒进行缩合，然后再加入碱和水进行环合，得到SM2‑4；SM2‑4在酸性条件下水解得到SM2‑5；SM2‑5和三氯氧磷进行反应得到SM2‑6；SM2‑6与氨水反应得到6‑氯‑5‑(3‑甲基‑1,2,4‑噁二唑‑5‑基)嘧啶‑4‑胺。本发明以稳定的4,6‑二氯嘧啶‑5‑羧酸为起始原料，SM2‑4的制备是采用SM2‑2一步制备得到，采用氨水代替氨气等，使反应条件温和，操作步骤简单，反应纯度高、收率高，更适宜于工业化生产。

Description

一种激酶抑制剂类药物中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种激酶抑制剂类药物中间体的制备方法，属于药物合成技术领域。
背景技术
本激酶抑制剂类药物是由美国Calitor Sciences,LLC,Newbury Park,CA开发，主要用于治疗与不适当的激酶活性相关的疾病，特别是不适当的PI3激酶活性。US20160318913公开一种新的氨基嘧啶衍生物、制备方法和使用方法，游离形式或药学上可接受的盐形式及其制剂。用于调节由PI3K酶的活性介导的病症或疾病。该专利还提供了包含这样的化合物的药学上可接受的组合物和使用方法，治疗哺乳动物，特别是人的紊乱或疾病，如免疫紊乱和炎症，其中PI3K酶在白细胞功能中起作用；与PI3K活性有关，包括但不限于哺乳动物，特别是人类的白血病和实体肿瘤。
US20160318913公开了式(37)所示的化合物(R1＝CH3)的简易制备方法，其反应方程式如下所示：
Figure GDA0002298690520000011
其中，6-氯-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-胺(SM1)是此药物合成过程中的关键中间体，US20160318913公开了此药物的中间体(SM1)的制备方法。
发明内容
针对上述问题，本发明提供了一种新的激酶抑制剂类药物中间体(6-氯-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-胺)的制备方法。本发明采用新的合成路线，并将起始原料换成了更加稳定的酸，SM2-4的制备是采用SM2-2一步制备得到，采用氨水代替氨气等操作步骤进行了改进，使反应条件温和，操作步骤简单，反应纯度高、收率高，更适宜于工业化生产。
本发明的技术方案是：一种激酶抑制剂类药物中间体(6-氯-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-胺)的制备方法，该方法包括以下步骤：
1)在碱性条件下，4,6-二氯嘧啶-5-羧酸(SM2-1)与甲醇反应生成4,6-二甲氧基嘧啶-5-羧酸(SM2-2)；
2)在二氧六环中，SM2-2与N-羟基乙脒进行缩合，然后再加入碱和水进行环合，得到5-(4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲基-1,2,4-噁二唑(SM2-4)；
3)SM2-4在酸性条件下水解得到5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4,6-二醇(SM2-5)；
4)SM2-5和三氯氧磷进行反应得到5-(4，6-二氯嘧啶-5-基)-3-甲基-1,2,4-噁二唑(SM2-6)；
5)SM2-6与氨水反应得到6-氯-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-胺(SM1)。
反应方程式如下所示：
Figure GDA0002298690520000021
进一步的，为了提高反应活性，所述步骤2)在缩合过程中加入N,N'-羰基二咪唑(CDI)作为活化剂。所述步骤4)中加入N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)作为催化剂。
其中，
所述步骤1)碱性条件所使用的碱可以为氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠等。反应温度为20-70℃，优选40-70℃，反应时间3-10小时，优选4-8h。SM2-1与碱的摩尔比为1:(2-6)。以SM1的质量计，甲醇的用量为5-10ml/g。
所述步骤2)的碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾等。缩合反应温度为20-70℃，优选30-40℃；环合反应温度为80-120℃，反应时间5-10h。SM2-2与CDI、N-羟基乙脒、碱的摩尔比为1:(2-8):(1.2-5.0):(0.4-5)，优选1:(2.5-4.0):(1.5-2.5):(0.5-2.0)。
所述步骤3)的酸性条件采用的酸为溴化氢的乙酸溶液、硫酸等。反应温度为20-100℃，反应时间为5-10小时。SM2-3与酸的摩尔比为1:1.0-4.0，优选1:1.0-2.0。
所述步骤4)反应温度为50-90℃，反应时间为3-7小时。SM2-4与三氯氧磷、N,N-二异丙基乙胺的摩尔比为1:(3.5-7.0):(3.0-6.0)。
所述步骤5)中的溶剂为DMF、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、二氧六环等中的任意一种，反应温度为20-40℃，反应时间为2-5小时。
上述方法具体包括以下步骤：
1)将4,6-二氯嘧啶-5-羧酸和甲醇加入反应容器中，加入氢氧化钠，升温至40-70℃，反应4-8小时，反应完毕后，降至室温，加入酸调节pH值至8-10，抽滤，干燥得到SM2-2；
2)将SM2-2、二氧六环和CDI加入反应容器中，升温至30-40℃，反应2-3小时，加入N-羟基乙脒，反应4-6小时，反应完全后，加入水和碳酸钾，升温至80-120℃，反应5-10小时，反应完全后，加入水，抽滤，干燥，得到SM2-4；
3)将SM2-4和水加入反应容器，加入酸，升温至20-60℃，反应5-10h，反应完全后加入水，抽滤，干燥，得到SM2-5；
4)将SM2-5、三氯氧磷和N,N-二异丙基乙胺加入反应容器中，升温至50-90℃，反应3-7小时，反应完全后降温，将反应液加水，抽滤，干燥，得到SM2-6。
5)将SM2-6和溶剂加入反应容器中，加入氨水，升温至20-40℃，反应2-5小时，反应完全后加入水，抽滤，干燥，得到6-氯-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-胺。
本发明的有益效果是：
1)本发明将起始原料换成了更加稳定的酸，使起始原料的稳定性大大增加，可以满足工业化生产；
2)SM2-4的制备是采用SM2-2一步制备得到，简化了操作工艺；
3)SM1的制备舍弃了氨气而采用了氨水，使工艺更易于精准控制氨的用量，易于操作，适于工业化生产。
综上，本发明的反应条件温和，操作步骤简单，反应收率高、纯度高，更适宜于工业化生产。
附图说明
图1为激酶抑制剂类药物中间体6-氯-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-胺的1HNMR图；
图2为激酶抑制剂类药物中间体6-氯-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-胺的质谱图。
具体实施方式
实施例1：
1)4,6-二甲氧基嘧啶-5-羧酸(SM2-2)的制备
将4,6-二氯嘧啶-5-羧酸96.5g投入三口反应瓶，加入960mL甲醇，缓慢加入40g氢氧化钠，升温至40℃，反应8小时，TLC检测反应完全，降温，加入盐酸调节pH值至8-10，抽滤，干燥，得白色固体87.7g，收率：95.2％，纯度：99.1％。
2)5-(4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲基-1,2,4-噁二唑(SM2-4)的制备
将92g 4，6-二甲氧基嘧啶-5-羧酸投入三口瓶，加入920mL二氧六环，缓慢加入202.7g CDI，升温至30℃，反应2.5小时，加入55.6g N-羟基乙脒，反应4小时，TLC检测反应完全，加入11g水和34.6g碳酸钾，升温至100℃，反应10小时，TLC检测反应完全，加入300mL水，抽滤，干燥，得到类白色固体93.9g，收率：84.6％，纯度：97.2％。
3)5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4,6-二醇(SM2-5)的制备
将111g 5-(4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲基-1,2,4-噁二唑投入三口瓶，加入222g水，缓慢加入202.3g HBr/乙酸(HBr 80.9g+乙酸121.4g)，升温至20℃，反应5h，TLC检测反应完全，加入400g水，抽滤，干燥，得到白色固体88.3g，收率：91.0％，纯度：98.7％。
4)5-(4,6-二氯嘧啶-5-基)-3-甲基-1,2,4-噁二唑(SM2-6)的制备
将97g 5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4，6-二醇投入三口瓶，加入269g三氯氧磷和194g N,N-二异丙基乙胺，升温至50℃，反应7小时，TLC检测反应完全，降温，将反应液滴入400g水中，抽滤，干燥，得到黄色固体98.2g，收率85.0％，纯度：98.5％。
5)6-氯-5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-胺(SM1)
将115.6g 5-(4,6-二氯嘧啶-5-基)-3-甲基-1,2,4-噁二唑投入三口瓶，加入580mLDMF，缓慢加入66.4g氨水(含氨25％～28％)，升温至20℃，反应5小时，TLC检测反应完全，加入400mL水，抽滤，干燥，得到淡黄色固体97.3g，收率92.0％，纯度：98.8％。
1HNMR(400MHz,CDCL3-d6)δ＝2.52(s,3H),6.38(s,1H),8.41(s,1H),8.80(s,1H)，如图1所示。
MS+/(M+1)＝212，如图2所示。
实施例2:
1)4,6-二甲氧基嘧啶-5-羧酸(SM2-2)的制备
将4,6-二氯嘧啶-5-羧酸96.5g投入三口反应瓶，加入480mL甲醇，缓慢加入112g氢氧化钾，升温至70℃，反应4小时，TLC检测反应完全，降温，加入盐酸调节pH值至8-10，抽滤，干燥，得白色固体90.2g，收率：98.0％，纯度：98.5％。
2)5-(4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲基-1,2,4-噁二唑(SM2-4)的制备
将92g 4,6-二甲氧基嘧啶-5-羧酸投入三口瓶，加入920mL二氧六环，缓慢加入202.7g CDI，升温至40℃，反应2.5小时，加入92.7g N-羟基乙脒，反应6小时，TLC检测反应完全，加入11g水和79.2g碳酸钾，升温至100℃，反应5小时，TLC检测反应完全，加入300mL水，抽滤，干燥，得到类白色固体97.8g，收率：88.0％，纯度：97.0％。
3)5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4,6-二醇(SM2-5)的制备
将111g 5-(4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲基-1,2,4-噁二唑投入三口瓶，加入222g水，缓慢加入75g硫酸，升温至60℃，反应10h，TLC检测反应完全，加入400g水，抽滤，干燥，得到白色固体84.9g，收率：87.5％，纯度：99.1％。
4)5-(4，6-二氯嘧啶-5-基)-3-甲基-1,2,4-噁二唑(SM2-6)的制备
将97g 5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4，6-二醇投入三口瓶，加入538g三氯氧磷和388g N,N-二异丙基乙胺，升温至90℃，反应3小时，TLC检测反应完全，降温，将反应液滴入600g水中，抽滤，干燥，得到黄色固体102.2g，收率88.5％，纯度：98.7％。
5)6-氯-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-胺(SM1)
将115.6g 5-(4,6-二氯嘧啶-5-基)-3-甲基-1,2,4-噁二唑投入三口瓶，加入580mL二氧六环，缓慢加入73.4g氨水(含氨25％～28％)，升温至40℃，反应2小时，TLC检测反应完全，加入400mL水，抽滤，干燥，得到淡黄色固体97.9g，收率92.6％，纯度：98.9％。

Claims (6)

1.一种激酶抑制剂类药物中间体的制备方法，其特征是，包括以下步骤：
1)在氢氧化钠或者氢氧化钾存在下，4,6-二氯嘧啶-5-羧酸与甲醇反应生成4,6-二甲氧基嘧啶-5-羧酸；
2)在二氧六环中，加入N,N'-羰基二咪唑作为活化剂，4,6-二甲氧基嘧啶-5-羧酸与N-羟基乙脒进行缩合，然后再加入碳酸钾和水进行环合，得到5-(4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲基-1,2,4-噁二唑；
3)5-(4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲基-1,2,4-噁二唑在酸性条件下水解得到5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4,6-二醇；所述酸性条件采用的酸为溴化氢的乙酸溶液，或者硫酸；
4)以N,N-二异丙基乙胺作为催化剂，5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4,6-二醇和三氯氧磷在50-90℃下进行反应得到5-(4,6-二氯嘧啶-5-基)-3-甲基-1,2,4-噁二唑；
5)5-(4,6-二氯嘧啶-5-基)-3-甲基-1,2,4-噁二唑与氨水反应得到激酶抑制剂类药物中间体6-氯-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-胺。
2.如权利要求1所述的一种激酶抑制剂类药物中间体的制备方法，其特征是，所述步骤5)中的溶剂为DMF、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、二氧六环中的任意一种。
3.如权利要求1或2所述的一种激酶抑制剂类药物中间体的制备方法，其特征是，所述步骤1)反应温度为20-70℃，反应时间3-10小时。
4.如权利要求1或2所述的一种激酶抑制剂类药物中间体的制备方法，其特征是，所述步骤2)缩合反应温度为20-70℃；环合反应温度为80-120℃，反应时间5-10h。
5.如权利要求1或2所述的一种激酶抑制剂类药物中间体的制备方法，其特征是，所述步骤4)反应时间为3-7小时。
6.如权利要求1或2所述的一种激酶抑制剂类药物中间体的制备方法，其特征是，所述步骤5)反应温度为20-40℃，反应时间为2-5小时。
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