CN111875607B - 手性吡咯并嘧啶化合物的制备方法 - Google Patents

手性吡咯并嘧啶化合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

一种手性吡咯并嘧啶化合物的制备方法及相关中间体。该方法使式A化合物与式6化合物或其盐反应得到式7化合物或式14化合物以及由式7化合物或式14化合物制备得到式I化合物，以及所用中间体、中间体的制备方法和中间体在制备式I化合物中的用途。所述制备方法具有步骤简短、高立体选择性、原子利用率高、反应条件温和、后处理简便的特点，避免使用价格昂贵的不对称反应催化剂，适合工业化生产。

Description

手性吡咯并嘧啶化合物的制备方法
本申请是申请号为201780037151.6，申请日为2017年06月15日，发明名称为“手性吡咯并嘧啶化合物的制备方法”的分案申请。
相关申请的交叉引用
本申请要求于2016年06月16日向中国国家知识产权局提交的第201610432126.5号中国专利申请的优先权和权益，所述申请公开的内容通过引用整体并入本文中。
技术领域
本申请属于药物合成领域，具体而言，本申请涉及手性吡咯并嘧啶化合物的制备方法及相关中间体。
背景技术
蛋白激酶(Protein kinases，PK)又称蛋白质磷酸化酶(Proteinphosphakinase)，是一类催化蛋白质磷酸化反应的酶。蛋白激酶通过催化蛋白的磷酸化从而发挥其生理学功能，包括细胞生长、存活和分化、器官形成和形态变化、新血管的生成、组织修复和再生。除了正常生理功能外，许多蛋白激酶在人类的疾病(例如癌症)中起着重要的作用。蛋白激酶的一个亚组致癌蛋白激酶在失调时可引起肿瘤的形成和生长，并进一步导致肿瘤转移和发展。迄今，致癌蛋白激酶是癌症疾病治疗最重要的靶标之一。
蛋白激酶可分为受体型和非受体型。非受体型酪氨酸激酶(PTK)的亚家族中包括两面神激酶(JAK)，对于非受体型酪氨酸激酶的详细情况可参见Bolen JB.Nonreceptortyrosine protein kinases.Oncogene.1993,8(8):2025-31。
两面神激酶(Janus kinase，JAK)是一类非受体型酪氨酸激酶(PTK)，其存在于细胞内，通过JAK-STAT通路传导细胞因子刺激信号。JAK-STAT通路将细胞外的化学信号经细胞膜传导入位于细胞核内DNA上的基因启动子上，最终影响细胞中DNA转录与活性水平发生改变。JAK-STAT通路由三个主要部分组成：1)受体；2)两面神激酶(JAK)和3)信号转导和转录激活蛋白(STAT)。所述受体可由干扰素、白细胞介素、生长因子或其它化学信使激活，激活导致JAK自身磷酸化；接下来STAT蛋白与磷酸化受体结合，使得STAT被JAK磷酸化；然后磷酸化STAT蛋白从受体上分离、二聚并易位到细胞核中，以结合到特异性DNA位点并改变转录(Scott,M.J.,C.J.Godshall et al.(2002).“Jaks,STATs,Cytokines,and Sepsis”ClinDiagn Lab Immunol 9(6):1153-9)。
JAK家族在涉及免疫应答的细胞增殖和功能性细胞因子依赖性调节中产生作用。目前，有四种已知的哺乳动物JAK家族成员：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2(Tyrosine kinase 2)。JAK蛋白的大小范围在120-140kDa，其包含7个保守的JAK同源性(JH)结构域；其中之一为功能性催化激酶结构域，而另一个为假性激酶(pseudokinase)结构域，其有效地发挥调节功能和/或作为STAT的停靠位点起作用(Scott,Godshall et al.2002，supra)。
目前，多种两面神激酶的抑制剂已有报道，其中申请日为2014年12月16日、申请号为201410784461.2中国专利申请中公开了多个JAK抑制剂(在此全文引入作为参考)，包括如下式I所示的(3R)-3-[3-氨基-4-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-环戊基丙腈化合物：
Figure BDA0002607742590000021
式I所示化合物是手性化合物，需要开发收率高、手性纯度高、原子经济性好的制备方法。
发明概述
本申请一方面提供一种式I化合物的制备方法，其包括使式A化合物与式6化合物或其盐反应得到式7化合物或式14化合物以及由式7化合物或式14化合物制备得到式I化合物：
Figure BDA0002607742590000031
其中，R1选自H或氨基保护基；RA选自H或CH3。
本申请另一方面提供一种式7化合物的制备方法，其包括使式5化合物与式6化合物或其盐反应得到式7化合物：
Figure BDA0002607742590000032
其中，R1选自H或氨基保护基。
本申请另一方面提供一种式14化合物的制备方法，其包括使式13化合物与式6化合物或其盐反应得到式14化合物：
Figure BDA0002607742590000033
其中，R1选自H或氨基保护基。
本申请另一方面提供如下由式5化合物与式6化合物或其盐制备得到式7化合物的反应在制备式I化合物中的用途：
Figure BDA0002607742590000041
其中，R1选自H或氨基保护基。
本申请另一方面提供如下由式13化合物与式6化合物或其盐制备得到式14化合物的反应在制备式I化合物中的用途：
Figure BDA0002607742590000042
其中，R1选自H或氨基保护基。
本申请另一方面提供以下制备式I化合物的中间体及其在制备式I化合物中的用途：
Figure BDA0002607742590000043
其中，R1选自H或氨基保护基，R3选自H或环状酰亚胺保护基，R4选自-COOH、-CONH2或-CN，条件是，当R4选自-CN时，R1和R3不同时选自H。
发明详述
本申请一方面提供一种式I化合物的制备方法，其包括使式A化合物与式6化合物或其盐反应得到式7化合物或式14化合物以及由式7化合物或式14化合物制备得到式I化合物：
Figure BDA0002607742590000051
其中，R1选自H或氨基保护基；RA选自H或CH3。
其中，当RA为H时，式A化合物与式6化合物或其盐反应得到式14化合物；当RA为CH3时，式A化合物与式6化合物或其盐反应得到式7化合物。
在本申请的一些实施方案中，本申请式I化合物的制备方法包括使式5化合物与式6化合物或其盐反应得到式7化合物以及由式7化合物制备得到式I化合物：
Figure BDA0002607742590000052
其中，R1选自H或氨基保护基。
在本申请的式I化合物的部分制备方法中，由式7化合物制备得到式I化合物的过程可选地包括a)羧基转化为酰胺基的反应、b)酰胺基转化为氰基的反应、c)对吡唑环上氨基连接保护基的反应、d)脱除吡唑环上氨基的保护基的反应和/或e)脱除R1的反应。前述五个反应的叙述方式并不对反应的发生先后顺序作出限定。本领域的技术人员可以根据实际情况变换前述五个反应的反应先后顺序，或者合并其中两个或两个以上反应同时发生，都在本申请的保护范围内。
在本申请的式I化合物的部分制备方法中，由式7化合物制备得到式I化合物的过程中，可选地，d)脱除吡唑环上氨基的保护基的反应和e)脱除R1的反应的顺序可以是d)脱除吡唑环上氨基的保护基的反应先于e)脱除R1的反应发生，或者e)脱除R1的反应先于d)脱除吡唑环上氨基的保护基的反应发生，或者d)脱除吡唑环上氨基的保护基的反应与e)脱除R1的反应同时发生。
在本申请的式I化合物的部分制备方法中，由式7化合物制备得到式I化合物的过程中，可选地，所述c)对吡唑环上氨基连接保护基的反应先于a)羧基转化酰胺基的反应，或者c)对吡唑环上氨基连接保护基的反应先于e)脱除R1的反应。
在本申请的一些实施方案中，当式7化合物中R1为氨基保护基时，由式7化合物制备得到式I化合物包括以下步骤：(1)对式7化合物的吡唑环上的氨基连接保护基；(2)将由步骤(1)所得的化合物上的羧基转化为酰胺基；(3)将由步骤(2)所得的化合物上的酰胺基转化为氰基；(4)脱除由步骤(3)所得化合物的吡唑环上的氨基保护基，以及(5)在步骤(1)之前、或步骤(1)之后步骤(2)之前、或步骤(2)之后步骤(3)之前、或步骤(3)之后步骤(4)之前、或步骤(4)之后，或与步骤(4)同时发生的脱除R1。
在本申请的一些实施方案中，当式7化合物中R1为H时，由式7化合物制备得到式I化合物包括以下步骤：(1)对式7化合物的吡唑环上的氨基连接保护基；(2)将由步骤(1)所得的化合物上的羧基转化为酰胺基；(3)将由步骤(2)所得的化合物上的酰胺基转化为氰基；和(4)脱除由步骤(3)所得化合物的吡唑环上的氨基保护基。
在本申请的式I化合物的部分制备方法中，由式7化合物制备得到式I化合物的过程可选地由流程1、流程2、流程3、流程4或流程5实现：
流程1，当R1选自氨基保护基时，
Figure BDA0002607742590000061
流程2，当R1选自氨基保护基时，
Figure BDA0002607742590000071
流程3，当R1选自氨基保护基时，
Figure BDA0002607742590000072
流程4，当R1选自氨基保护基时，
Figure BDA0002607742590000073
流程5，R1选自H，
Figure BDA0002607742590000081
其中，R2选自环状酰亚胺保护基。
在本申请的一些实施方案中，本申请的式I化合物的制备方法包括使式13化合物与式6化合物或其盐反应得到式14化合物以及由式14化合物制备得到式I化合物：
Figure BDA0002607742590000082
其中，R1选自H或氨基保护基。
在本申请的式I化合物的部分制备方法中，由式14化合物制备得到式I化合物的过程可选地包括f)酰胺基转化为氰基的反应、g)对吡唑环上氨基连接保护基的反应、h)脱除吡唑环上氨基的保护基的反应和/或i)脱除R1的反应。前述四个反应的叙述方式并不对反应的发生先后顺序作出限定。本领域的技术人员可以根据实际情况变换前述四个反应的反应先后顺序，或者合并其中两个或两个以上反应同时发生，都在本申请的保护范围内。
在本申请的式I化合物的部分制备方法中，由式14化合物制备得到式I化合物的过程中，可选地，h)脱除吡唑环上氨基的保护基的反应和i)脱除R1的反应的顺序可以是h)脱除吡唑环上氨基的保护基的反应先于i)脱除R1的反应发生，或者i)脱除R1的反应先于h)脱除吡唑环上氨基的保护基的反应发生，或者h)脱除吡唑环上氨基的保护基的反应与i)脱除R1的反应同时发生。
在本申请的式I化合物的部分制备方法中，由式14化合物制备得到式I化合物的过程中，可选地，所述g)对吡唑环上氨基连接保护基的反应先于f)酰胺基转化为氰基的反应发生，或者g)对吡唑环上氨基连接保护基的反应先于i)脱除R1的反应。
在本申请的一些实施方案中，当式14化合物中R1为氨基保护基时，由式14化合物制备得到式I化合物包括以下步骤：(1)对式14化合物的吡唑环上的氨基连接保护基；(2)将由步骤(1)所得的化合物上的酰胺基转化为氰基；(3)脱除由步骤(2)所得化合物的吡唑环上的氨基保护基，以及(4)在步骤(1)之前、或步骤(1)之后步骤(2)之前、或步骤(2)之后步骤(3)之前、或步骤(3)之后，或与步骤(3)同时发生的脱除R1。
在本申请的一些实施方案中，当式14化合物中R1为H时，由式14化合物制备得到式I化合物包括以下步骤：(1)对式14化合物的吡唑环上的氨基连接保护基；(2)将由步骤(1)所得的化合物上的酰胺基转化为氰基；和(3)脱除由步骤(2)所得化合物的吡唑环上的氨基保护基。
在本申请的式I化合物的部分制备方法中，由式14化合物制备得到式I化合物的过程可选地由流程6、流程7、流程8或流程9实现：
流程6，当R1选自氨基保护基时，
Figure BDA0002607742590000091
流程7，当R1选自氨基保护基时，
Figure BDA0002607742590000092
流程8，当R1选自氨基保护基时，
Figure BDA0002607742590000101
流程9，当R1选自H时，
Figure BDA0002607742590000102
其中，R2选自环状酰亚胺保护基。
本申请另一方面提供一种式7化合物的制备方法，其包括使式5化合物与式6化合物或其盐反应得到式7化合物：
Figure BDA0002607742590000103
其中，R1选自H或氨基保护基。
本申请另一方面提供一种式14化合物的制备方法，其包括使式13化合物与式6化合物或其盐反应得到式14化合物：
Figure BDA0002607742590000111
其中，R1选自H或氨基保护基。
本申请另一方面提供如下由式5化合物与式6化合物或其盐制备得到式7化合物的反应在制备式I化合物中的用途：
Figure BDA0002607742590000112
其中，R1选自H或氨基保护基。
本申请另一方面提供如下由式13化合物与式6化合物或其盐制备得到式14化合物的反应在制备式I化合物中的用途：
Figure BDA0002607742590000113
其中，R1选自H或氨基保护基。
本申请另一方面提供如下式II化合物，式12化合物和式13化合物：
Figure BDA0002607742590000121
其中，R1选自H或氨基保护基，R3选自H或环状酰亚胺保护基，R4选自-COOH、-CONH2或-CN，条件是，当R4选自-CN时，R1和R3不同时选自H。
本申请另一方面提供如下式II化合物，式12化合物和式13化合物在制备式I化合物中的用途：
Figure BDA0002607742590000122
其中，R1选自H或氨基保护基，R3选自H或环状酰亚胺保护基，R4选自-COOH、-CONH2或-CN，条件是，当R4选自-CN时，R1和R3不同时选自H。
在本申请的部分实施方式中，所述式II化合物选自：
Figure BDA0002607742590000123
Figure BDA0002607742590000131
在本申请的部分实施方式中，所述式12化合物选自：
Figure BDA0002607742590000132
在本申请的部分实施方式中，所述式13化合物选自：
Figure BDA0002607742590000141
在本申请的部分实施方式中，所述氨基保护基选自羟甲基、苄氧羰基(Cbz)、2,2,2-三氯乙氧羰基(Troc)、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧羰基(Teoc)、2-(4-三氟甲基苯磺酰基)乙氧羰基(Tsc)、叔丁氧羰基(Boc)、1-金刚烷基氧基羰基(Adoc)、2-金刚烷基羰基(2-Adoc)、2,4-二甲基戊-3-基氧基羰基(Doc)、环己基氧基羰基(Hoc)、1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙氧羰基(TcBoc)、乙烯基、2-氯乙基、2-苯磺酰乙基、对硝基苯磺酰基、对甲基苯磺酰基、苯基磺酰基、甲磺酰基、烯丙基、苄基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、二苯基-4-吡啶基甲基、N’,N’-二甲基肼基、甲氧基甲基、叔丁氧甲基(Bum)、苄氧基甲基(Bom)、2-四氢吡喃基(THP)、三(C1-4烷基)甲硅烷基、1,1-二乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEM)或N-特戊酰氧基甲基(POM)，优选羟甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEM)、N-特戊酰氧基甲基(POM)、对硝基苯磺酰基、对甲基苯磺酰基、苯基磺酰基、甲磺酰基或苄基，更优选羟甲基或2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEM)。
在本申请的部分实施方式中，所述环状酰亚胺保护基选自
Figure BDA0002607742590000142
Figure BDA0002607742590000143
优选
Figure BDA0002607742590000144
在本申请的部分实施方式中，所述式6化合物的盐可以选自手性盐或者非手性盐。
在本申请的部分实施方式中，形成式6化合物的手性盐所用的手性酸选自以下酸或其对映体过量形式：扁桃酸、2-氯扁桃酸、樟脑酸、乳酸、苹果酸、3-溴樟脑-8-磺酸、3-溴樟脑-10-磺酸、10-樟脑磺酸、2-氨基-7,7-二甲基双环[2,2,1]庚-1-亚甲基磺酸、2-丙烯酰胺-7,7-二甲基双环并[2,2,1]庚-1-亚甲基磺酸或酒石酸及其酰基衍生物，优选自乳酸、苹果酸、樟脑酸、10-樟脑磺酸、酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二对甲基苯甲酰酒石酸、二对甲氧基苯甲酰酒石酸、二对氯苯甲酰酒石酸、二对溴苯甲酰酒石酸、二对氟苯甲酰酒石酸、二对硝基苯甲酰酒石酸、二对氨基苯甲酰酒石酸或二对氰基苯甲酰酒石酸，更优选自酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸或二对甲基苯甲酰酒石酸。
在本申请的部分实施方式中，形成式6化合物的手性盐所用的手性酸选自D-酒石酸、D-二乙酰基酒石酸、D-二苯甲酰基酒石酸、D-二对甲基苯甲酰酒石酸、D-二对甲氧基苯甲酰酒石酸、D-二对氯苯甲酰酒石酸、D-二对溴苯甲酰酒石酸、D-二对氟苯甲酰酒石酸、D-二对硝基苯甲酰酒石酸、D-二对氨基苯甲酰酒石酸或D-二对氰基苯甲酰酒石酸。
在本申请的部分实施方式中，式6化合物的非手性盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、富马酸盐、草酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐或对甲基苯磺酸盐，优选自盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐或对甲基苯磺酸盐，更优选自盐酸盐或乙酸盐。
在本申请的部分实施方式中，所述式5化合物与式6化合物的摩尔比为1.0:1.0～5.0，优选1.0:1.0～3.0，更优选1.0:1.0～2.0，进一步优选1.0:1.0、1.0:1.1、1.0:1.2、1.0:1.3、1.0:1.4、1.0:1.5、1.0:1.6、1.0:1.7、1.0:1.8、1.0:1.9或1.0:2.0，更进一步优选1.0:1.2。
在本申请的部分实施方式中，所述式5化合物与式6化合物或其盐反应得到式7化合物的反应在中性或碱性条件下进行。所述碱性条件由加入下述碱试剂实现：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、乙酸钠、乙酸钾、甲醇钠、甲醇钾、丙酸钠、丙酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、二异丙基乙基胺或DBU，优选乙酸钠、乙酸钾、甲醇钠、甲醇钾、丙酸钠、丙酸钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾，更优选乙酸钠或乙酸钾。所述式5化合物与碱试剂的摩尔比为1.0:1.0～5.0，优选1.0:1.0～3.0，更优选1.0:1.0～2.0，进一步优选1.0:1.0、1.0:1.1、1.0:1.2、1.0:1.3、1.0:1.4、1.0:1.5、1.0:1.6、1.0:1.7、1.0:1.8、1.0:1.9或1.0:2.0，更进一步优选1.0:1.5。
在本申请的部分实施方式中，所述式5化合物与式6化合物或其盐反应得到式7化合物的反应溶剂选自甲苯、二甲苯、DMSO、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺或者一种以上的混合溶剂，优选N-甲基吡咯烷酮。
在本申请的部分实施方式中，所述式5化合物与式6化合物或其盐反应得到式7化合物的反应温度为80～180℃，优选80℃、90℃、100℃、110℃、120℃、130℃、140℃、150℃、160℃、170℃或180℃。
在本申请的部分实施方式中，所述式13化合物与式6化合物的摩尔比为1.0:1.0～5.0，优选1.0:1.0～3.0，更优选1.0:1.0～2.0，进一步优选1.0:1.0、1.0:1.1、1.0:1.2、1.0:1.3、1.0:1.4、1.0:1.5、1.0:1.6、1.0:1.7、1.0:1.8、1.0:1.9或1.0:2.0，更进一步优选1.0:1.2。
在本申请的部分实施方式中，所述式13化合物与式6化合物或其盐反应得到式14化合物的反应在中性或碱性条件下进行。所述碱性条件由加入下述碱试剂实现：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、乙酸钠、乙酸钾、甲醇钠、甲醇钾、丙酸钠、丙酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、二异丙基乙基胺或DBU，优选三乙胺、二异丙基乙基胺或DBU，更优选二异丙基乙基胺。所述式13化合物与碱试剂的摩尔比为1.0:1.0～5.0，优选1.0:1.0～3.0，更优选1.0:1.0～2.0，进一步优选1.0:1.0、1.0:1.1、1.0:1.2、1.0:1.3、1.0:1.4、1.0:1.5、1.0:1.6、1.0:1.7、1.0:1.8、1.0:1.9或1.0:2.0，更进一步优选1.0:1.5。
在本申请的部分实施方式中，所述式13化合物与式6化合物或其盐反应得到式14化合物的反应溶剂选自甲苯、二甲苯、DMSO、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺或者一种以上的混合溶剂，优选N-甲基吡咯烷酮。
在本申请的部分实施方式中，所述式13化合物与式6化合物或其盐反应得到式14化合物的反应温度为80～180℃，优选80℃、90℃、100℃、110℃、120℃、130℃、140℃、150℃、160℃、170℃或180℃。
在本申请的部分实施方式中，所述羧基转化为酰胺基的反应(例如式8化合物制备得到式9化合物)包括先将羧基转化为酰氯、再将酰氯转化为酰胺基的反应。所述羧基转化为酰氯的反应以及酰氯转化为酰胺基的反应可以分步进行，也可以通过“一锅法”进行。所述羧基转化为酰氯的反应所使用的试剂选自三氯化磷、五氯化磷、亚硫酰氯和草酰氯中的一种或多种的组合，优选草酰氯。所述羧基转化为酰氯的反应所使用的溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、氯苯、乙腈、DMA、NMP、乙酸乙酯，乙酸异丙酯、甲苯或二甲苯或者一种以上的混合溶剂，优选NMP、四氢呋喃或二氯甲烷或者它们的混合溶剂。所述酰氯转化为酰胺基的反应在氨基化试剂存在的条件下进行，所述氨基化试剂选自氨水、液氨或氨气中的一种或多种的组合，优选氨水或氨气。所述酰氯转化为酰胺基的反应所使用的溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、氯苯、乙腈、DMA、NMP、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯或二甲苯或者一种以上的混合溶剂，优选NMP、四氢呋喃或二氯甲烷或者它们的混合溶剂。
在本申请的部分实施方式中，所述酰胺基转化为氰基的反应(例如式9化合物制备得到式10化合物)在脱水剂存在的条件下进行，所述脱水剂选自三氯氧磷、三聚氯氰、五氧化二磷、二氯亚砜、三氟乙酸酐、三氟磺酐或草酰氯中的一种或多种的组合，优选三氯氧磷或三聚氯氰。所述酰胺基转化为氰基的反应所使用的溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、氯苯、乙腈、DMA、NMP、DMSO、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯或二甲苯或者一种以上上述溶剂的混合溶剂，优选二氯甲烷或NMP或者两者的混合溶剂。
说明和定义
在本申请中，术语“SEM-”是指2-(三甲基硅)乙氧基甲基。
在本申请中，当化学键用
Figure BDA0002607742590000171
表示时，指不限定该化学键与所连烯基团的方向，例如式5化合物包括如下结构：
Figure BDA0002607742590000172
在本申请中，当R3选自H时，式II化合物指下述结构：
Figure BDA0002607742590000173
在本申请中，所述羧基转化为酰胺基的反应指
Figure BDA0002607742590000174
在本申请中，所述酰胺基转化为氰基的反应指
Figure BDA0002607742590000175
在本申请中，对吡唑环上氨基连接保护基的反应指
Figure BDA0002607742590000176
在本申请中，脱除吡唑环上氨基的保护基的反应指
Figure BDA0002607742590000177
在本申请中，脱除R1的反应指
Figure BDA0002607742590000178
在本申请中，所述氨基保护基或环状酰亚胺保护基及其连接或脱除方法可以采用本领域的常规方法实现，该方法可以式一步反应，也可以是多步反应，例如但不限于参照Wiley出版社的《Greene′s Protective Groups in Organic Synthesis-4th Edition》或化学工业出版社的《保护基化学》实现。
在本申请中，在一些实施例中，所述手性化合物是对映体过量的，所述对映体过量是指其中的手性异构体的含量(物质的量)等于或大于约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％、约99.1％、约99.2％、约99.3％、约99.4％、约99.5％、约99.6％、约99.7％、约99.8％、约99.9％或约99.99％。
在本申请中，消旋体、ambiscalemic and scalemic或者对映体纯的化合物的图示法来自Maehr,J.Chem.Ed.1985,62:114-120。除非另有说明，用楔形键和虚线键表示一个立体中心的绝对构型。当本文所述化合物含有烯属双键或其它几何不对称中心，除非另有规定，它们包括E、Z几何异构体。同样地，所有的互变异构形式均包括在本发明的范围之内。
在本申请中，化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本申请设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体过量的混合物，所有这些混合物都属于本申请的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
在本申请中，所述反应可选地在溶剂中进行，本申请中所使用的所有溶剂是市售的，无需进一步纯化即可使用，反应一般是在惰性氮气下、无水溶剂中进行的。
在本申请中，质子核磁共振数据记录在BRUKER AVANCEⅢHD 500M分光仪上，化学位移以四甲基硅烷低场处的(ppm)表示；质谱是在Waters ACQUITY UPLC+XEVO G2 QTof测定。质谱仪配备有一个正或负模式下操作的电喷雾离子源(ESI)。
本申请的制备方法具有步骤简短、高立体选择性、原子利用率高、反应条件温和、后处理简便的特点，避免使用价格昂贵的不对称反应催化剂，适合工业化生产。
具体实施方式
以下实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说明。它们不应该被认为是对本发明范围的限制，而只是本发明的示例性说明和典型代表。本发明中使用的溶剂、试剂和原料等均为市售化学纯或分析纯产品。
实施例1(3R)-3-{3-氨基-4-{7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-1H-吡唑-1-基}-3-环戊基丙腈(I)
Figure BDA0002607742590000191
步骤A：3-环戊基丙烯酸
Figure BDA0002607742590000192
室温下，向盛有5M丙二酸(312g，3.0mol，1.0eq.)吡啶溶液中滴加环戊基甲醛(344.4g，3.51mol，1.17eq.)，加毕搅拌10分钟，缓慢滴加哌啶(6.2g，0.075mol，0.025eq.)，加毕室温下搅拌反应1小时。升温至70～80℃搅拌反应8小时，减压浓缩蒸去溶剂，余物浓盐酸调pH至3.0，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，2.5M氢氧化钠溶液洗涤五次，水层浓盐酸调pH至3.0，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，水洗三次，饱和食盐水洗，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得3-环戊基丙烯酸(391.2g，收率：93％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.08(dd,J＝15.6,8.1Hz,1H)、5.81(dd,J＝15.6,1.1Hz,1H)、11.25(s,1H)、2.64(m,1H)、1.63(m,2H)、1.42(m,2H)、1.86(m,2H)、1.72(m，2H)；HRMS(ESI)calcd.for C8H12O2[M-H]-139.0765；Found：139.0760。
步骤B：5-环戊基吡唑烷-3-酮
Figure BDA0002607742590000193
室温搅拌下，80％水合肼(253.5g，4.05mol，1.5eq.)滴加至环戊基丙烯酸(378g，2.7mol，1.0eq.)中，升温至70～80℃搅拌反应6小时，降温至0～10℃搅拌析晶，过滤，滤饼水洗两次，45℃鼓风干燥12小时得5-环戊基吡唑烷-3-酮(292.5g，68％收率)。
步骤C：R-5-环戊基吡唑烷-3-酮-D-酒石酸盐
Figure BDA0002607742590000194
室温搅拌下，D-酒石酸(135g，0.9mol，0.5eq.)加入到5-环戊基吡唑烷-3-酮(278g，1.8mol，1.0eq.)丙酮溶液中，搅拌反应2小时后析晶，过滤，滤饼丙酮打浆5次，50℃鼓风干燥得R-5-环戊基吡唑烷-3-酮-D-酒石酸盐(241g，88％收率，99.5％ee值)。
步骤D：R-5-环戊基吡唑烷-3-酮(6)
Figure BDA0002607742590000201
室温搅拌下，R-5-环戊基吡唑烷-3-酮-D-酒石酸盐(228g，0.75mol，1.0eq.)加入到4M氢氧化钠(52.2g，2.61mol，1.74eq.)溶液中，二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得R-5-环戊基吡唑烷-3-酮(6)(100.6g，85.2％收率，99.5％ee值)。1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ8.93(s,1H)、5.15(s,1H)、1.89(m,1H)、1.67(m,2H)、1.55(m,2H)、1.47(m,2H)、1.26(m,1H)、1.14(m,1H)；HRMS(ESI)calcd.for C8H14N2O[M+H]+155.1179；Found：155.1183。
步骤E：4-氯-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(2)
Figure BDA0002607742590000202
冰浴下向4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶(200g，1.3mol，1.0eq.)N,N-二甲基甲酰胺溶液中加入60％NaH(62.4g，1.56mol，1.2eq.)，加毕室温下搅拌反应1小时，冰浴冷却下缓慢滴加2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(SEMCl，260g，1.56mol，1.2eq)。加毕，冰浴下搅拌反应1小时，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得余物，硅胶柱层析纯化得4-氯-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(2)(312.2g，91.8％收率)。1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ8.64(s,1H)、7.38(d,J＝3.6Hz,1H)、6.65(d,J＝3.6Hz,1H)、5.64(s,2H)、3.52(t,J＝8.2Hz,2H)、0.90(t,J＝8.2Hz,2H)、-0.07(s,9H)；HRMS(ESI)calcd.for C12H18N3OSi[M+H]+284.0980；Found：284.0995。
步骤F：2-氰基-2-{7-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}乙酸乙酯(3)
Figure BDA0002607742590000203
室温搅拌下，碳酸钾(207g，1.5mol，3.0eq.)加入到4-氯-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(2)(142g，0.5mol，1.0eq.)和氰基乙酸乙酯(85g，0.75mol，1.5eq)DMF溶液中，升温至120℃搅拌反应4小时，降至室温，加水淬灭，搅拌析晶，过滤，滤饼水洗50℃鼓风干燥得2-氰基-2-{7-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}乙酸乙酯(3)(167g，92.6％收率)。1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ13.46(s,1H)、8.45(s,1H)、7.56(d,J＝3.6Hz,1H)、7.18(d,J＝3.6Hz,1H)、5.56(s,2H)、4.32(q,J＝7.1Hz,2H)、3.52(t,J＝8.2Hz,2H)、1.27(t,J＝7.1Hz,3H)、0.83(t,J＝8.2Hz,2H)、-0.08(s,9H)；HRMS(ESI)calcd.for C17H24N4O3Si[M+H]+361.1690；Found：361.1699。
步骤G：2-{7-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}乙腈(4)
Figure BDA0002607742590000211
室温下搅拌下，氯化钠(263g，4.5mol，10eq.)加入到2-氰基-2-{7-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}乙酸乙酯(3)(162.2g，0.45mol，1.0eq.)N-甲基吡咯烷酮和水的混合溶液中，升温至160～170℃搅拌反应30小时。加水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机层饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩所得余物，硅胶柱层析纯化得2-(7-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)乙腈(4)(98.6g，76％收率)。1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ8.18(s,1H)、7.77(d,J＝3.4Hz,1H)、6.83(d,J＝3.4Hz,1H)、5.65(s,2H)、4.56(s,2H)、3.52(t,J＝7.6Hz,2H)、0.82(t,J＝7.6Hz,2H)、-0.10(s,9H)；HRMS(ESI)calcd.forC14H20N4OSi[M+H]+289.1479；Found：289.1498。
步骤H：3-(二甲氨基)-2-{7-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}丙烯腈(5a)
Figure BDA0002607742590000212
DMF-DMA(119g，1.0mol，3.0eq.)加入到2-{7-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}乙腈(4)(95g，0.33mol，1.0eq.)DMF溶液中，升温至回流反应2小时，降至室温，加水搅拌析晶，过滤，滤饼水洗，50℃鼓风干燥，得3-(二甲氨基)-2-(7-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)丙烯腈(5a)(106.5g，94％收率)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ8.50(s,1H)、8.38(s,1H)、7.26(d,J＝3.7Hz,1H)、7.18(d,J＝3.7Hz,1H)、5.56(s,2H)、3.49(t,J＝8.4Hz,2H)、3.43(s,3H)、3.23(s,3H)、0.87(t,J＝8.4Hz,2H)、-0.10(s,9H)；；HRMS(ESI)calcd.for C17H25N5OSi[M+H]+344.1901；Found：344.1907。
步骤I：(R)-3-{3-氨基-4-{7-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-1H-吡唑-1-基}-3-环戊基丙酸(7a)
Figure BDA0002607742590000221
室温搅拌下，乙酸钾(1.5eq)加入到3-(二甲氨基)-2-{7-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}丙烯腈(5a)(68.7g，0.2mol，1.0eq.)和R-5-环戊基吡唑烷-3-酮(6)(37.0g，0.24mol，1.2eq.)N-甲基吡咯烷酮溶液中，升温至120～130℃搅拌反应12小时。加水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机层水洗三次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩得余物经硅胶柱层析纯化，得(R)-3-{3-氨基-4-{7-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-1H-吡唑-1-基}-3-环戊基丙酸(7a)(37.6g，40.1％收率，ee值99.8％)。1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ8.74(s,1H)、7.96(s,1H)、7.32(d,J＝3.4Hz,1H)、6.67(d,J＝3.4Hz,1H)、5.63(m,2H)、4.19(t,J＝8.2Hz,2H)、3.52(m,1H)、3.52(t,J＝8.4Hz,2H)、3.09(dd,J＝16.7,8.2Hz,1H)、2.87(d,J＝16.7Hz,1H)、2.41(m,1H)、1.87(m,1H)、1.69(m,1H)、1.60(m,2H)、1.51(m,2H)、1.15(m,1H)、0.91(t,J＝8.4Hz,2H)、-0.06(s,9H)；HRMS(ESI)calcd.for C17H25N5OSi[M+H]+471.2534；Found：471.2538。
步骤J：(R)-3-{3-(2,5-二氧代吡咯-1-基)-4-{7-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-1H-吡唑-1-基}-3-环戊基丙酸(8b)
Figure BDA0002607742590000222
室温搅拌下，向0.2M(R)-3-{3-氨基-4-{7-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-1H-吡唑-1-基}-3-环戊基丙酸(7a)(35.0g，74.3mmol，1.0eq.)甲苯溶液中加入丁二酸酐(10.4g，104mmol，1.4eq.)，氮气保护下升温至回流反应(分水)14小时。减压浓缩蒸去溶剂，余物中加入乙酸乙酯溶解，水洗，饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤，乙酸乙酯层加入无水硫酸钠及活性炭搅拌干燥脱色，过滤，减压浓缩得(R)-3-{3-(2,5-二氧代吡咯-1-基)-4-{7-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-1H-吡唑-1-基}-3-环戊基丙酸(8b)(39g，70.6mmol，95％收率)。1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ8.65(s,1H)、8.28(s,1H)、7.28(d,J＝3.7Hz,1H)、6.62(d,J＝3.7Hz,1H)、5.59(d,J＝11.1Hz,1H)、5.53(d,J＝11.1Hz,1H)、4.44(td,J＝9.9,3.2Hz,1H)、3.48(m,2H)、3.02(dd,J＝16.8,10.0Hz,1H)、2.83(m,1H)、2.43(m,1H)、1.78(m,1H)、1.69(m,1H)、1.61(m,1H)、1.52(m,1H)、1.51(m,1H)、1.50(m,2H)、1.14(m,1H)、0.88(m,2H)、-0.07(s,9H)；HRMS(ESI)calcd.for C27H36N6O5Si[M+H]+553.2589；Found：553.2603。
步骤K：(R)-3-环戊基-3-[3-(2,5-二氧代吡咯-1-基)-4-(7-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙酰胺(9b)
Figure BDA0002607742590000231
冰浴，氮气保护搅拌下，向0.18M(R)-3-{3-(2,5-二氧代吡咯-1-基)-4-{7-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-1H-吡唑-1-基}-3-环戊基丙酸(8b)(35.0g，63.3mmol，1.0eq.)二氯甲烷溶液中滴加草酰氯(20.0g，158mmol，2.5eq.)，加毕，滴加DMF(0.1g，1.3mmol，0.02eq.)，室温下搅拌反应1小时，减压浓缩蒸去溶剂，加入钠丝干燥重蒸THF溶解，滴加至2M氨水(20.0，0.32mol，5.0eq.)THF溶液中，冰浴下搅拌反应30分钟，减压浓缩蒸去THF，冰浴降温析晶2小时，过滤，滤饼水洗，50℃鼓风干燥得(R)-3-环戊基-3-{3-(2,5-二氧代吡咯-1-基)-4-{7-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-1H-吡唑-1-基}丙酰胺(9b)(29.8g，85.5％收率)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ8.65(s,1H)、8.24(s,1H)、7.32(d,J＝3.7Hz,1H)、6.63(d,J＝3.7,1H)、6.12(s,1H)、5.60(d,J＝11.1Hz,1H)、5.56(d,J＝11.1Hz,1H)、5.44(s,1H)、4.40(td,J＝10.6,3.2Hz,1H)、3.47(dd,J＝9.1,7.5Hz,2H)、2.99(dd,J＝14.4,11.0Hz,1H)、2.91(s,4H)、2.67(dd,J＝14.4,3.3Hz,1H)、2.48(m,1H)、1.84(m,1H)、1.66(m,1H)、1.58(m,2H)、1.57(m,1H)、1.50(m,1H)、1.31(m,1H)、1.21(m,1H)、0.88(dd,9.1,7.5,2H)、-0.08(s,9H)；；HRMS(ES)calcd.for C27H37N7O4Si[M+H]+552.2749；Found：552.2759。
步骤L：(R)-3-环戊基-3-[3-(2,5-二氧代吡咯-1-基)-4-(7-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(10b)
Figure BDA0002607742590000241
冰浴搅拌下，向0.2M(R)-3-环戊基-3-{3-(2,5-二氧代吡咯-1-基)-4-{7-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-1H-吡唑-1-基}丙酰胺(9b)(25g，45.3mmol，1.0eq)二氯甲烷溶液中滴加三氯氧磷(27.8g，181mmol，4.0eq.)，加毕室温下搅拌反应2小时，加水淬灭，有机层水洗，加入无水硫酸镁及活性炭搅拌干燥、脱色。过滤，减压浓缩除去溶剂得(R)-3-环戊基-3-{3-(2,5-二氧代吡咯-1-基)-4-{7-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-1H-吡唑-1-基}丙腈(10b)(22.2g，41.7mmol，92％收率)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ8.70(s,1H)、8.35(s,1H)、7.35(d,J＝3.7Hz,1H)、6.66(d,J＝3.7Hz,1H)、5.62(d,J＝10.8Hz,1H)、5.58(d,J＝10.8Hz,1H)、4.30(m,1H)、3.50(m,2H)、3.09(dd,J＝16.8,4.3Hz,1H)、3.01(dd,J＝16.8,4.3Hz,1H)、2.94(s,4H)、2.62(m,1H)、1.96(m,1H)、1.69(m,2H)、1.60(m,1H)、1.58(m,2H)、1.27(m,2H)、0.90(t,J＝8.3Hz,2H)、-0.06(s,9H)；HRMS(ESI)calcd.for C27H35N7O3Si[M+H]+534.2643；Found：534.2657。
步骤M：(R)-3-环戊基-3-{3-(2,5-二氧代吡咯-1-基)-4-{(7-羟甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-1H-吡唑-1-基}丙腈(11a)
Figure BDA0002607742590000242
冰浴搅拌下，向0.2M(R)-3-环戊基-3-{3-(2,5-二氧代吡咯-1-基)-4-{7-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-1H-吡唑-1-基}丙腈(10b)(20g，37.5mmol，1.0eq.)二氯甲烷溶液中滴加47％三氟化硼乙醚溶液(34g，112.5mmol，3.0eq.)，加毕室温搅拌反应4小时。加水淬灭，10％NaOH溶液调pH至6～7，乙酸乙酯萃取，有机层水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁搅拌干燥。过滤，减压浓缩得(R)-3-环戊基-3-[3-(2,5-二氧代吡咯-1-基)-4-(7-羟甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(11a)(14.4g，88.5％收率)
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ8.54(s,1H)、8.31(s,1H)、7.31(d,J＝3.7Hz,1H)、6.52(d,J＝3.7Hz,1H)、5.68(d,J＝10.9Hz,1H)、5.61(d,J＝10.9Hz,1H)、4.32(m,1H)、3.13(dd,J＝17.2,7.9Hz,1H)、3.03(dd,J＝17.2,4.3Hz,1H)、2.94(s,4H)、2.62(m,1H)、1.98(m,1H)、1.74(m,1H)、1.65(m,1H)、1.64(m,2H)、1.30(m,1H)、1.29(m,2H)；HRMS(ESI)calcd.forC22H23N7O3[M+H]+434.1935；Found：434.1944。
步骤N：(R)-3-[3-氨基-4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-环戊基丙腈(I)
Figure BDA0002607742590000251
室温搅拌下，向0.2M(R)-3-{3-(2,5-二氧代吡咯-1-基)-4-{(7-羟甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-1H-吡唑-1-基}-3-环戊基丙腈(11a)(12g，27.7mmol，1.0eq.)甲醇溶液中滴加80％水合肼(8.7g，138mmol，5.0eq.)，加毕升温至回流反应8小时，减压浓缩蒸去溶剂，余物乙酸乙酯溶解，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥过夜。过滤，减压浓缩得(R)-3-[3-氨基-4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-环戊基丙腈(I)(7.7g，收率87％，ee值99.8％)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ11.73(s,1H)、8.79(s,1H)、8.06(s,1H)、7.32(d,J＝3.5Hz,1H)、6.62(d,J＝3.5Hz,1H)、5.03(s,2H)、4.05(td,J＝9.5,3.5Hz,1H)、3.12(dd,J＝17.1,8.9Hz,1H)、2.91(dd,J＝17.1,3.6Hz,1H)、2.54(m,1H)、1.74(m,1H)、1.63(m,4H)、1.27(m,1H)、1.26(m,2H)；HRMS(ESI)calcd.for C17H19N7[M+H]+322.1775；Found：322.1783。
实施例2(3R)-3-{3-氨基-4-{7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-1H-吡唑-1-基}-3-环戊基丙腈(I)
Figure BDA0002607742590000252
步骤A：2-{7-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}丙二腈(12a)
Figure BDA0002607742590000261
室温搅拌下向0.5M实施例1步骤E所得化合物(2)(141.9g，0.5mol，1.0eq.)DMF溶液中依次加入丙二腈(39.7g，0.6mol，1.2eq.)及碳酸钾(207.3g，1.5mol，3.0eq.)，升温至120℃搅拌反应6小时，降至室温，过滤，滤液加入纯化水稀释，乙酸乙酯萃取，水层3M HCl调pH至3.0，5～15℃搅拌析晶。过滤，滤饼水洗，50℃鼓风干燥得2-{7-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}丙二腈(12a)(145g，92.5％收率)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ12.87(brs,1H)、8.17(s,1H)、7.54(d,J＝3.6Hz,1H)、6.99(d,J＝3.6Hz,1H)、5.54(s,2H)、3.51(t,J＝7.9Hz,2H)、0.82(t,J＝7.9Hz,2H)、-0.09(s,9H)；HRMS(ESI)calcd.for C15H19N5OSi[M+H]+314.1432；Found：314.1439。
步骤B：3-氨基-2-{7-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}丙烯腈(13a)
Figure BDA0002607742590000262
室温搅拌下，向0.3M 2-{7-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}丙二腈(12a)(141g，0.45mol)DMF溶液中加入5％Pd/C(39.2g)，搅拌混匀加入到氢化反应釜中，控制氢气压力1.0Mpa搅拌反应24小时，过滤，滤液加水析晶，过滤，滤饼水洗，45℃鼓风干燥得3-氨基-2-{7-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}丙烯腈(13a)(136.2g，96％收率)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ8.62(s,1H)、8.50(s,1H)、8.25(s,1H)、8.07(s,1H)、7.59(d,J＝3.4Hz,1H)、7.13(d,J＝3.4Hz,1H)、5.60(d,J＝16.3Hz,2H)、3.50(t,J＝7.9Hz,2H)、0.81(t,J＝7.9Hz,2H)、-0.11(s,9H)；HRMS(ESI)Cacld.for C15H21N5OSi[M+H]+316.1588；Found：316.1590。
步骤C：(R)-3-{3-氨基-4-{7-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-1H-吡唑-1-基}-3-环戊基丙酰胺(14a)
Figure BDA0002607742590000271
室温搅拌下，向0.5M 3-氨基-2-{7-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}丙烯腈(13a)(101g，0.32mol，1.0eq.)N-甲基吡咯烷酮溶液中依次加入实施例1步骤D所得化合物(6)(59.2g，0.48mol，1.2eq.)及N,N-二异丙基乙胺(62g，0.48mol，1.5eq.)，氮气保护下升温至120℃搅拌反应12小时，降至室温，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，活性炭脱色，过滤，减压浓缩得黏稠余物，硅胶柱层析纯化得(R)-{3-氨基-4-{7-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-1H-吡唑-1-基}-3-环戊基丙酰胺(14a)(89.2g，59.4％收率，ee值100.0％)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ8.78(s,1H)、7.95(s,1H)、7.33(d,J＝3.7Hz,1H)、6.67(d,J＝3.7Hz,1H)、5.92(s,1H)、5.66(d,J＝10.7Hz,2H)、5.45(s,1H)、4.20(td,J＝10.5,3.0Hz,1H)、3.53(t,J＝8.5Hz,2H)、2.99(dd,J＝14.5,10.9Hz,1H)、2.67(dd,J＝14.4,3.3Hz,1H)、1.84(m,1H)、1.69(m,1H)、1.60(m,2H)、1.52(m,2H)、1.28(m,2H)、1.16(m,1H)、0.92(dd,J＝8.9,7.7Hz,2H)、-0.05(s,9H)；HRMS(ESI)Cacld.for C23H35N7O2Si[M+H]+470.2694；Found：470.2704。
步骤D：(R)-3-{3-(2,5-二氧代吡咯-1-基)-4-{7-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-1H-吡唑-1-基}-3-环戊基丙酰胺(9b)
Figure BDA0002607742590000272
室温搅拌下，向0.2M(R)-{3-氨基-4-{7-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-1H-吡唑-1-基}-3-环戊基丙酰胺(14a)(40g，85.2mmol，1.0eq.)甲苯溶液中加入丁二酸酐(11.9g，119mmol，1.4eq.)升温至回流搅拌反应8小时，降至室温，减压浓缩蒸去溶剂，加入乙酸乙酯溶解，水洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩得(R)-3-{3-(2,5-二氧代吡咯-1-基)-4-{7-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-1H-吡唑-1-基}-3-环戊基丙酰胺(9b)(42.8g，91.2％收率)，数据参考实施例1步骤K。后续步骤同实施例1步骤L至步骤N。
实施例3(3R)-3-{3-氨基-4-{7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-1H-吡唑-1-基}-3-环戊基丙腈(I)
Figure BDA0002607742590000281
步骤A：(R)-3-{3-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)-4-{7-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}}-1H-吡唑-1-基]-3-环戊基丙酰胺(9c)
Figure BDA0002607742590000282
室温搅拌下，向0.15M实施例2步骤C所得化合物(14a)(40g，85.2mmol，1.0eq.)甲苯溶液中加入邻苯二甲酸酐(15.1g，0.1mol，1.2eq)，升温至回流反应4小时，降至室温，减压浓缩除去溶剂，加入乙酸乙酯溶解，饱和碳酸氢钠、水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩得(R)-3-{3-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)-4-{7-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}}-1H-吡唑-1-基]-3-环戊基丙酰胺(9c)(47.3g，92.5％收率)。1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ8.45(s,1H)、8.26(s,1H)、7.94(m,2H)、7.81(m,2H)、7.33(m,1H)、6.66(d,J＝2.2Hz,1H)、6.08(s,1Hs)、5.60(s,2H)、5.44(s,1H)、4.46(t,J＝10.5Hz,1H)、3.50(t,J＝8.4Hz,2H)、3.12(t,J＝12.5Hz,2H)、2.77(d,J＝13.5Hz,1H)、2.59(m,1H)、1.93(m,1H)、1.73-1.60(m,5H)、1.41-1.27(m,3H)、0.89(t,J＝8.1Hz,2H)、-0.06(s,9H)；HRMS(ES)Cacld.for C31H37N7O4Si[M+H]+600.2749；Found：600.2756。
步骤B：(R)-3-{3-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)-4-{7-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}}-1H-吡唑-1-基]-3-环戊基丙腈(10c)
Figure BDA0002607742590000291
冰浴搅拌下，向0.15M(R)-3-环戊基-3-{3-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)-4-{7-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}}-1H-吡唑-1-基]丙酰胺(9c)(45g，75mmol，1.0eq.)的二氯甲烷溶液中滴加三氯氧磷(46g，0.3mol，4.0eq)，室温下搅拌反应4小时，加水淬灭，分液，水层二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸镁干燥。过滤，减压浓缩得(R)-3-{3-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)-4-{7-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}}-1H-吡唑-1-基]-3-环戊基丙腈(10c)(40.1g，92％收率)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ8.49(1H,s)、8.38(s,1H)、7.94(m,2H)、7.80(m,2H)、7.34(d,J＝3.7Hz,1H)、6.68(d,J＝3.7Hz,1H)、5.60(d,J＝3.4Hz,2H)、4.36(m,1H)、3.50(t,J＝8.1Hz,2H)、3.16(dd,J＝17.5,7.4Hz,1H)、3.07(dd,J＝17.5,4.1Hz,1H)、2.85(s,1H)、2.69(m,1H)、2.01(m,1H)、1.76-1.62(m,5H)、1.36-1.33(m,3H)、0.89(t,J＝8.1Hz,2H)、-0.06(s,9H)；HRMS(ESI)Cacld.for C31H35N7O3Si[M+H]+582.2643；Found：582.2653。
步骤C：(R)-3-{3-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)-4-[7-(羟甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-1H-吡唑-1-基}-3-环戊基丙腈(11b)
Figure BDA0002607742590000292
室温搅拌下，向0.15M(R)-3-{3-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)-4-{7-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}}-1H-吡唑-1-基]-3-环戊基丙腈(10c)(37.8g，65mmol，1.0eq.)二氯甲烷溶液中滴加47％三氟化硼乙醚溶液(59g，0.2mol，3.0eq.)，加毕室温搅拌反应4小时，减压浓缩蒸去溶剂，加入乙酸乙酯溶解，10％NaOH溶液调pH至6～7，乙酸乙酯层水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩得(R)-3-{3-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)-4-[7-(羟甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-1H-吡唑-1-基}-3-环戊基丙腈(11b)(26.9g，86％收率)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ8.30(s,1H)、8.23(s,1H)、7.91(m,2H)、7.77(m,2H)、7.21(d,J＝2.4Hz,1H)、6.49(d,J＝2.4Hz,1H)、5.54(q,J＝10.8Hz,2H)、4.34(m,1H)、3.17(dd,J＝17.2,8.0Hz,2H)、3.03(dd,J＝17.2,2.8Hz,1H)、2.62(m,1H)、1.95(m,1H)、1.71-1.56(m,6H)、1.33-1.24(m,4H)；HRMS(ESI)Cacld.for C26H23N7O3[M+H]+482.1935；Found：482.1947。
步骤D：(R)-3-[3-氨基-4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-环戊基丙腈(I)
Figure BDA0002607742590000301
室温搅拌下，向0.2M(R)-3-[3-(2,5-二氧代异吲哚-2-基)-4-(7-羟甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-环戊基丙腈(11b)(24.1g，50mmol，1.0eq.)甲醇溶液中滴加80％水合肼(15.6g，0.25mmol，5.0eq.)，加毕升温至回流反应4小时，减压浓缩蒸去溶剂，余物乙酸乙酯溶解，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩得(R)-3-[3-氨基-4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-环戊基丙腈(14.7g，收率91.4％，ee值100.0％)，数据参见实施例1步骤N。

Claims (5)

1.如下所示式12化合物或式13化合物：
Figure FDA0003295336680000011
其中，R1选自H或氨基保护基，所述氨基保护基选自羟甲基、苄氧羰基、2,2,2-三氯乙氧羰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧羰基、2-(4-三氟甲基苯磺酰基)乙氧羰基、叔丁氧羰基、1-金刚烷基氧基羰基、2-金刚烷基羰基、2,4-二甲基戊-3-基氧基羰基、环己基氧基羰基、1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙氧羰基、乙烯基、2-氯乙基、2-苯磺酰乙基、对硝基苯磺酰基、对甲基苯磺酰基、苯基磺酰基、甲磺酰基、烯丙基、苄基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、二苯基-4-吡啶基甲基、N’,N’-二甲基肼基、甲氧基甲基、叔丁氧甲基、苄氧基甲基、2-四氢吡喃基、三(C1-4烷基)甲硅烷基、1,1-二乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基或N-特戊酰氧基甲基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中所述氨基保护基选自羟甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、N-特戊酰氧基甲基、对硝基苯磺酰基、对甲基苯磺酰基、苯基磺酰基、甲磺酰基或苄基。
3.如权利要求1所述的化合物，其中所述氨基保护基选自羟甲基或2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基。
4.如权利要求1所述的化合物，其中，式12化合物选自：
Figure FDA0003295336680000012
式13化合物选自：
Figure FDA0003295336680000013
5.如权利要求1-4任一项所述的化合物在制备式I化合物中的用途，所示式I化合物是：
Figure FDA0003295336680000021
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