KR20230045788A - 토파시티닙의 대량 제조방법 - Google Patents
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Abstract
토파시티닙 대량 제조 방법은 상업적으로 구매가 용이한 고순도의 (3S,4R)-1-benzyl-4-methylpiperidin-3-ol을 사용하는 제조방법을 이용함으로써 수율이 향상되고, 가격이 저렴하고 상업적인 대량생산이 적합한 고순도의 토파시닙을 합성할 수 있다.
Description
본발명은 3-((3R,4R)-4-메틸-3-(3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판나이트릴로 표시되는 토파시티닙의 산업적 규모의 대량생산이 가능한 제조방법에 관한 것이다
하기 구조식(화학식 1)로 표현되는 토파시티닙(Tofacitinib)은 3-((3R,4R)-4-메틸-3-(3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판나이트릴로 표현되며, 효소 야누스(Janus) 키나아제 3와 같은 단백질 키나아제의 억제제로 유용하며, 류마티스 관절염 등의 특징인 염증성 사이토카인의 증가를 억제하는 활성을 나타낸다.
[화학식 1]
이 물질은 국제 특허 2001/42246호에 최초로 물질특허가 개시되어 있으며, 국제특허 2001/42246호와 국제특허 2002/96909호에 제조방법이 공지되어 있다.
[ 반응식 1]
상기 반응식 1에서와 같이 토파시티닙을 제조하기 위해서는 핵심 중간체인 화합물 V를 사용해야 하는데, 국제 특허 2002/96909호에서는 라세미체인 1-벤질-(4-메틸피페리딘-3-일)메틸아민(화합물 I)을 디-파라-톨루일-L-타르타레이트 또는 (S)-2-하이드록시-5,5-디메틸-2-옥소-4-페닐-1,3,2-디옥사포스포리란(펜사 이포스) 을 사용하여 광학활성을 갖는 (3R,4R)-(1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)메틸아민을 제조하는 방법을 개시 하고 있다.
이 중 펜사이포스를 사용하는 경우는 인 화합물의 잔류 가능성이 존재하며, 광학이성질체의 분리능이 비교적 우수하나 상대적으로 타르타산 유도체보다 가격이 고가인 물질을 사용한다는 점에서 비경제적이라는 단점이 있다. 또한, 디-파라-톨루일-L-타르타레이트의 경우는 값싼 분할제를 사용하는 장점이 있지만, 특정한 광학활성을 갖는 광학이성질체를 분리해 내는 분리능이 좋지 않아 추가적인 정제과정을 여러번 거쳐야 하는 단점으로 산업적으로 이용하기에는 고가의 중간체이다. 그리고 토파시티닙 화합물을 제조하기 위해서는 화합물 V를 사용하여 3단계의 반응을 거쳐 진행을 하는데, 화합물 Ⅵ를 제조하는 단계에서 50%이하의 수율 및 정제의 어려움으로 여러번 재결정을 진행해야 하는 문제점으로 산업화에 어려움이 있다.
따라서, 고품질의 경제적인 토파시티닙을 제조하기 위해서는 화합물 V인 (3R,4R )-(1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)메틸아민을 사용하는 제조방법은 고순도 및 대량 생산시 경제적으로 어려움이 있다.
상기의 문제점을 해결하기 위하여, 본 발명자들은 화합물V의 (3R,4R )-(1-벤질-4-메틸피페리딘- 3-일)메틸아민을 사용하는 문제점을 해결하고자 산업적으로 대량 이용이 가능한 (3S,4R)-1-benzyl-4-methylpiperidin-3-ol을 사용하는 새로운 합성방법을 고안하였고, 본 발명을 완성하게 되었다.
(특허문헌 0001) WO 2001042246 A1
(특허문헌 0002) WO 2002096909 A1
본 발명의 목적은, 산업적으로 대량 이용이 가능한 (3S,4R)-1-benzyl-4-methylpiperidin-3-ol을 사용하여 대량생산이 가능하고, 경제적인 고순도의 토파시팁을 제조하는 방법을 제공하는데 목적이 있다.
본 발명은 하기 반응식 2 단계를 포함하는 토파시티닙의 제조방법이 제공된다.
[반응식 2]
a) (3S,4R)-1-benzyl-4-methylpiperidin-3-ol (1)의 화하물을 THF, CH2Cl2, 1,4-
dioxane 등 극성용매로 이루어진 용매에 N-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-
4-amine을 용해시킨 후, PPh3, DEAD 또는 DIAD를 첨가하고 가열하여 N-((3R,4R)-1-benzyl-4-methylpiperidin-3-yl)-N-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine (2)의 화합물을 제조하는 단계
b) 단계 (a)에서 제조된 N-((3R,4R)-1-benzyl-4-methylpiperidin-3-yl)-N-methyl-
7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine (2)의 화합물을 메탄올, 에탄올 등의유기용매에 용해시킨 후, Pd/C*을 넣고, 수소 가스하에서 반응시켜 N-methyl-N- ((3R,4R)-4-methylpiperidin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine (3) 의 화합물을 제조하는 단계
(C) 단계 (b)에서 제조된N-methyl-N-((3R,4R)-4-methylpiperidin-3-yl)-7H-pyrrolo
[2,3-d]pyrimidin-4- amine (3) 의 화합물을 메탄올, 에탄올, 부탄올 등의 알콜 용매하에 용해 시킨 후, DBU, ethyl cyanoacetate 가열하여 토파시티닙을 제조하는 단계
본 발명의 효과는 아래와 같다.
본 발명에 따른 토파시티닙 제조방법은 상업적으로 구매가 용이한 고순도의 (3S,4R)-1-benzyl-4-methylpiperidin-3-ol을 사용하는 제조방법을 제공함으로써 수율이 향상되고, 가격이 저렴하고 상업적인 대량생산이 적합한 고순도의 토파시닙을 합성할 수 있다.
도 1은 토파시티닙의 H-NMR 결과를 나타낸다.
도 2는 토파시티닙의 HPLC 결과를 나타낸다.
도 2는 토파시티닙의 HPLC 결과를 나타낸다.
이하 실시 예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시 예에 의해 제한된다고 볼 수 없다.
[실시예 1] N-((3R,4R)-1-benzyl-4-methylpiperidin-3-yl)-N-methyl-7H-pyrrolo
[2,3-d- pyrimidin-4-amine(2)의 제조
출발물질인 (3S,4R)-1-benzyl-4-methylpiperidin-3-ol(1)(570mg,2.76mmol)과 N-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine(450mg, 3.04mmol)를 1,4-dioxane
(10mL)용매에 녹인 반응물에 PPh3(00mg, 3.04mmol), DIAD(0.6mL, 3.04mmol)을 차례로 첨가하였다. 이 반응혼합물은 실온에서 10분간 교반 한 다음, 반응온도를 100℃로 올리고 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 물(10mL)를 넣고 추출한 다음, 무수 MgSO4로 건조하고 농축하여 crude한 product를 얻었다. crude한 product는 scolumn chromatography(HX:EA=2:1)하여 순순한 N-((3R,4R)-1-benzyl-4-methylpipe
ridin-3-yl)-N-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d-pyrimidin-4-amine(2)의 화합물 638mg(68%
)을 얻었다.
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.89 (d, 3H), 1.65 (d, 2H), 2.21 (d, 2H), 2.57 (t, J = 17.9 Hz, 2H), 2.77 (dd, J = 11.2, 6.3 Hz 1H), 3.49 (dd, J = 18.7, 12.8 Hz, 5H), 5.10 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.20-7.31 (m, 5H), 8.05 (s, 1H), 11.59 (s, 1H).
[실시예 2] N-methyl-N-((3R,4R)-4-methylpiperidin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]
pyrimidin-4-amine(3)의 합성
실시예 1에서 얻어진 N-((3R,4R)-1-benzyl-4-methylpiperidin-3-yl)-N-
methyl-7H-pyrrolo[2,3-d-pyrimidin-4-amine(2)(1.0g, 2.98mmol)을 EtOH 용매 하에서 Pd/C*(32mg, 0.30mmol)과 수소 풍선 하에서 12hr동안 반응하였다, 반응이 완결되면, celite 545를 이용하여 여과하고 여과액은 감압 건조하였다. 얻어진 product는 정제 없이 다음 반응에 이용하였다. (657mg, 수율: 90%)
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.08 (d, 3H), 1.60-1.64 (m, 1H), 1.87-1.94 (m, 3H), 2.50 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 2.84 (td, J = 8.4, 4.1 Hz, 1H), 2.94 (td, J = 16.3, 6.0 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 12.1, 3.8 Hz, 1H), 3.40 (dd, J = 11.8, 9.6 Hz, 1H), 4.90 (s, 1H), 6.55 (d,J = 3.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 11.52 (s, 1H)
실시예 1에서 얻어진 N-((3R,4R)-1-benzyl-4-methylpiperidin-3-yl)-N-
methyl-7H-pyrrolo[2,3-d-pyrimidin-4-amine(I)(1.0g, 2.98mmol)을 CH2Cl2 용매에 녹인 후, -78℃로 냉각하고 1.0M-BBr3를(3.3mL, 3.3mmol)서서히 첨가하였다. 반응혼합물을 6시간 동안 교반 한 다음, MeOH을 첨가하여 반응을 종결하고, 감압농축 후, short column하여 pure한 product를 얻었다.(555mg, 수율 : 76%)
[실시예 3] 3-((3R,4R)-4-methyl-3-(methyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)
amino)piperidin-1-yl)-3-oxopropanenitrile(Tofacitinib)의 제조
실시예 2에서 얻어진 N-methyl-N-((3R,4R)-4-methylpiperidin-3-yl)-7H-
pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine(3)(3.22g, 13.14mmol)을 BuOH 20mL에 용해시킨 후, DBU(1.0g, 6.57mmol), ethyl cyanoacetate(2.23g,19.71mmol)을 차례로 첨가하고, 40℃에서 18hr 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 10~15℃로 냉각하고 생성된 고체를 여과하고 건조하였다. 얻어진 고체는 메탄올 50mL를 투입한 후 상온에서 2시간 교반한 후 여과하여 토파시티닙 유리염규 결정형을 얻었다.(3.40g, 수율 : 83%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.66 (s, 1H), 8.27 - 7.89 (m, 1H), 7.14 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 3.0 Hz ,1H), 5.04 - 4.65 (m, 1H), 4.21 - 3.54 (m, 4H), 3.45 - 3.30 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.48 - 2.28 (m, 1H), 1.89 - 1.64 (m, 1H), 1.63 - 1.47 (m, 1H), 1.00 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
Claims (1)
- (3S,4R)-1-benzyl-4-methylpiperidin-3-ol을 사용하는 제조방법;
N-((3R,4R)-1-benzyl-4-methylpiperidin-3-yl)-N-methyl-7H-pyrrolo
[2,3-d- pyrimidin-4-amine(2)의 제조방법;
N-methyl-N-((3R,4R)-4-methylpiperidin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]
pyrimidin-4-amine(3)의 합성방법;
3-((3R,4R)-4-methyl-3-(methyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)
amino)piperidin-1-yl)-3-oxopropanenitrile(Tofacitinib)의 제조방법
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