KR20120084622A - 시타글립틴의 중간체 제조방법 - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 당뇨병 치료제인 시타글립틴의 중간체 제조방법에 관한 것이다.
시타글립틴(sitagliptin)은 베타-아미노산 구조를 갖는 트리아졸로피페라진 화합물로 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-αa]피라진-7(8H)-일)-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민이라는 화학명을 가진다. 이는 미국 머크사에 의해 개발되었으며 제2형 당뇨병 치료를 위한 최초의 DPP-IV 저해제로서, 현재 인산시타글립틴일수화물 형태로 자누비아(Januvia)라는 상품명하에 당뇨병 치료제로 세계 각국에서 시판되고 있다.
시타글립틴의 중간체인 "t-부틸 (R)-4-(3-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-α]피라진-7(8H)-일)-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)-4-옥소부탄-2-일 카바메이트" (하기, [반응식 1]에서 화합물 2)은 하기 [반응식 1]과 같이 제조되며, 이는 미국특허 제6699871호에 기재되어 있다.
[반응식 1]
그러나, 위 방법에서 반응시약으로 사용하는 1-히드록시벤조트리아졸(HOBT) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDC)는 고가일 뿐만 아니라, 생성물의 수율이 매우 낮어, 상업적 대량생산에 적합하지 못한 문제가 있다.
이에, 본 발명자들은 저가의 시약을 이용하여 경제적이고, 우수한 수율을 제공하여 상업적으로 대량생산에 적합한 [화학식 2]의 화합물의 제조방법을 제공하고자 한다.
본 발명은 유기용매 중에, 하기 [화학식 3]의 화합물을 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진 및 3차유기아민 존재 하에 하기 3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-α]피리딘 또는 그의 염과 반응시켜 하기 [화학식 2]의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
[화학식 2]
[화학식 3]
상기 [화학식 2] 및 [화학식 3]에서, R은 Boc[t-부틸옥시카보닐(t-butyloxycarbonyl)], Cbz[벤질옥시카보닐(benzyloxylcarbonyl)], Fmoc[플루오렌닐메틸옥시카르보닐(fluorenylmethyloxycarbonyl)], 아세틸(acetyl) 또는 벤조일(benzoyl) 이다.
본 발명에서, [화학식 2] 및 [화학식 3]에서 R은 Boc 또는 Cbz인 것이 바람직하다.
본 발명에서, 출발물질로 사용되는 [화학식 3]의 화합물은 시중에서 판매되는 것을 사용할 수도 있으며, 미국 특허등록공보 제6,699,871호 제23컬럼에 기재된INTERMEDIATE 3의 제조방법에 따라 제조될 수 있다. 본 발명의 [화학식 3]의 화합물에서, R=Cbz, Fmoc, 아세틸 또는 벤조일인 경우는 미국 특허등록공보 제6,699,871호 제23컬럼에 기재된 INTERMEDIATE 3의 제조방법 중 Step B.에서, 디-t-부틸디카르보네이트(di-tert-butyldicarbonate) 대신 각각 벤질크로로포르메이트(benzyl chloroformate), 플루오렌닐메틸옥시카르보닐클로라이드(fluorenylmethyloxycarbonyl chloride) )], 아세틸클로라이드(acetyl chloride) 또는 벤조일클로라이드(benzoyl chloride)를 사용하여 제조할 수 있다.
본 발명에서, 하기 [화학식 4]의 화합물인 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진은 시중에서 판매되는 것을 사용할 수 있다.
[화학식 4]
또한, 본 발명에서 반응물질인 하기 [화학식 5]의 화합물인 3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-α]피리딘 또는 그의 염은 시중에서 판매되는 것을 구입하여 사용하거나, 미국 특허등록공보 제6,699,871호에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있으며, 그의 염은 염산염, 황산염, 인산염, 메탄설포네이트염, p-톨루엔설포네이트염과 같은 염 형태일 수 있다.
[화학식 5]
본 발명에서, 3차유기아민은 유기화학분야에서 amide(아마이드) 결합을 형성시킬 때 흔히 사용하는 염기를 의미하며, 예를 들어, N-메틸몰포린, 피리딘, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리이소프로필아민, 퀴놀린이 있다.
본 발명에서,[화학식 3]의 화합물과 [화학식 5]의 화합물의 반응몰비는 다양하게 변할 수 있으나, 1: 0.8 내지 3 몰비가 바람직하며, 1: 1.1 내지 1.3 몰비가 보다 바람직하다.
본 발명에서, [화학식 3]의 화합물과 [화학식 4]의 화합물의 반응 몰비는 다양하게 변할 수 있으며, 1: 1 내지 3 몰비가 바람직하며, 1: 1.1 내지 1.4 몰비인 것이 보다 바람직하다.
본 발명에서, [화학식 3]의 화합물과 N-메틸몰포린의 반응몰비는 다양하게 변할 수 있으며, 1: 2 내지 5 몰비가 바람직하며, 1: 2.5 내지4.0 몰비인 것이 보다 바람직하고, 1: 3 몰비가 가장 바람직하다.
본 발명에서, 유기용매는 유기화학분야에서 아미드(amide)형성반응에 사용하는 일반적인 유기용매를 사용할 수 있으며, 예를 들어 테트라히드로퓨란, N,N-디메틸포름아미드, 톨루엔 및 디클로로메탄으로 이루어지는 군에서 선택된 것이 바람직하다.
본 발명의 제조방법은 부 반응을 일으키지 않는 다양한 온도에서 반응을 수행할 수 있으나, 약 0 내지 약 35℃, 약 0 내지 30℃의 반응온도에서 수행되는 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는 약 0 내지 약 10℃에서, 더욱 바람직하게는 약 0 내지 약 5℃에서 출발물질, 반응물질 등을 모두 혼합한 후에, 상온으로 승온시켜 반응시킨다. 본 발명에서 상온은 약 15 내지 30℃를 의미한다.
본 발명은 또한 [화학식 2]의 화합물을 에틸아세테이트, 이소프로필알콜, 에탄올, 메탄올, 디클로로메탄, 헥산, 아세토니트릴 및 테트라히드로퓨란 중에서 선택된 1종 이상의 용매를 이용하여 [화학식 2]의 화합물을 결정화시키는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
결정화 방법은 이 기술분야에 속하는 통상의 기술자가 통상적으로 사용하는 방법으로 수행될 수 있다.
본 발명은 또한, 본 발명의 [화학식 2]의 화합물 제조방법을 포함하는 인산시타글립틴일수화물 제조방법을 제공한다.
본 발명의 제조방법은 시타글립틴의 핵심 중간체인 [화학식 2]의 화합물을 보다 경제적이며, 고수율로 제공하여 대량생산에 적용할 수 있는 효과가 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 상세히 설명하나, 다음의 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
< 실시예 1> t-부틸 (R)-4-(3-( 트리플루오로메틸 )-5,6- 디히드로 -[1,2,4] 트리 아졸로[ 4,3-α]피라진
-7(8H)-일)-1-(2,4,5-
트리플루오로페닐
)-4-
옥소부탄
-2-일
카바메이트의
제조(R=
Boc
인 화학식 2,
tert
-
butyl
(R)-4-(3-(
trifluoromethyl
)-5,6-dihydro-[1,2,4]triazolo[4,3-α]
pyrazin
-7(8H)-
yl
)-1-(2,4,5-
trifluorophenyl
)-4-
oxobutan
-2-
ylcarbamate
)
건조된 플라스크에 (R)-3-Boc-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-부탄산(3.0g, 9.0mmol) 및 테트라히드로퓨란(THF)(30ml)을 투입하고 용해시킨 후 N-메틸몰포린(2.97ml, 27.0mmol)을 투입하였다. 투입 완료 후 0~5℃로 냉각하고 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진(2.05g, 11.7mmol)를 투입하였다. 0~5℃에서 한 시간 교반 한 후 3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-α]피리미딘 염산(2.47g, 10.8mmol)을 투입하고 20 내지 25℃로 승온시키면서 교반시켰다. TLC로 반응 완결을 확인한 후 10℃로 냉각하고 디클로로메탄(30.0ml)과 물(30.0ml)을 투입하고 층을 분리시켰다. 포화중조수(30.0ml)와 식염수(30.0ml)로 유기 층을 세척한 후, 유기 층을 무수황산나트륨을 사용 건조시키고 감압 농축한 뒤 에틸아세테이트(12.0ml)과 이소프로필알콜(6.0ml)로 결정화하여 t-부틸 (R)-4-(3-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-α]피라진-7(8H)-일)-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)-4-옥소부탄-2-일 카바메이트 (4.29g, 94.0%)를 수득하였다.
:1H NMR δ 7.04(dd, 1H, J=0.012), 6.84(dd, 1H, J=0.013), 5.01(s, 2H), 4.90(NH), 4.20(s, 2H), 4.10(t, 2H), 4.04(t, 2H), 3.97(m, 1H), 2.97(t, 2H)2.70(t, 2H),
mp : 183.0~183.5℃(모세관 융점측정기계인 메틀러 FP90을 이용하고, 승온속도 2℃/min으로 측정함)
< 실시예 2> 벤질-(R)-4-(3-( 트리플루오로메틸 )-5,6- 디히드로 -[1,2,4]- 트리아졸로[4,3-α]피라진
-7(8H)-일)-1-(2,4,5-
트리플루오로페닐
)-4-
옥소부탄
-2-일
카바메이트의
제조(R=
Cbz
인 화학식 2,
benzyl
(R)-4-(3-(
trifluoromethyl
)-5,6-dihydro-[1,2,4]triazolo[4,3-α]
pyrazin
-7(8H)-
yl
)-1-(2,4,5-
trifluorophenyl
)-4-
oxobutan
-2-
ylcarbamate
)
건조된 플라스크에 (R)-3-Cbz-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-부탄산(3.0g, 8.2mmol) 및 테트라히드로퓨란(THF)(30ml)을 투입하고 용해시킨 후 N-메틸몰포린(2.7ml, 24.5mmol)을 투입하였다. 투입 완료 후 0~5℃로 냉각하고 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진(1.86g, 10.6mmol)를 투입하였다. 0~5℃에서 한 시간 교반 한 후 3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-α]피리미딘 염산(2.05g, 9.0mmol)을 투입하고 상온(20~25℃)으로 승온시키면서 교반하였다. TLC로 반응 완결을 확인한 후 10℃로 냉각하고 디클로로메탄(30.0ml)과 물(30.0ml)을 투입하고 층을 분리시켰다. 포화중조수(30.0ml)와 식염수(30.0ml)로 유기 층을 세척한 후, 유기 층을 무수황산나트륨을 사용 건조시키고 감압 농축한 뒤 에틸아세테이트(12.0ml)과 이소프로필알콜(6.0ml)로 결정화하여 벤질-(R)-4-(3-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로-[1,2,4]-트리아졸로[4,3-α]피라진-7(8H)-일)-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)-4-옥소부탄-2-일 카바메이트를 수득하였다(수율 3.98g, 수득량: 90%).
[1H NMR δ7.10-7.34(m, 5H), 7.04(dd, 1H, J=0.012), 6.84(dd, 1H, J=0.013), 5.01(s, 2H), 4.90(NH), 4.20(s, 2H), 4.10(t, 2H), 4.04(t, 2H), 3.97(m, 1H), 2.97(t, 2H), 2.70(t, 2H)]
<
비교예
> 미국 특허등록공보 제6,699,871호에 기재된
실시예
7의
STEP
A방법에 따른 R=
Boc
인 [화학식 2]의 제조
디클로로메탄(2.5ml)에 (R)-3-Boc-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-부탄산(50.1mg, 0.15mmol)을 용해하고 3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-α]피리미딘(39.2mg, 0.20mmol)을 투입한후에, 0~5℃를 유지하며 HOBT(17.2mg, 0.21mmol) 첨가하고 10분간 반응시켰다. 이후, 0℃에서 EDC(48.3mg, 0.25mmol)를 투입시키고, 상온으로 승온시키고 14시간동안 교반하였다. 반응 완료후 반응물을 감압진공으로 농축하고 100%에틸아세테이트로 컬럼크로마토그래피하여목적하는화합물을 정제하고 표제의 화합물을 고체로 29mg 수득하였다(수율: 47.5%).
Claims (8)
- 유기용매 중에, 하기 [화학식 3]의 화합물을 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진 및 3차 유기아민의 존재 하에 3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-α] 피리딘 또는 이의 염과 반응시켜 하기 [화학식 2]의 화합물을 제조하는 방법.
[화학식 2]
[화학식 3]
상기 [화학식 2] 및 [화학식 3]에서, R은 Boc[t-부틸옥시카보닐(t-butyloxycarbonyl)], Cbz[벤질옥시카보닐(benzyloxylcarbonyl)], Fmoc[플루오렌닐메틸옥시카르보닐(fluorenylmethyloxycarbonyl)], 아세틸(acetyl) 또는 벤조일(benzoyl) 이다. - 제1항에 있어서, [화학식 2] 및 [화학식 3]에서 R이 Boc 또는 Cbz인 [화학식 2]의 화합물 제조방법.
- 제1항에 있어서, 3차유기아민은 N-메틸몰포린, 피리딘, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리이소프로필아민 또는 퀴놀린인 [화학식 2]의 화합물 제조방법.
- 제3항에 있어서, 3차유기아민은 N-메틸몰포린인 [화학식 2]의 화합물 제조방법.
- 제1항에 있어서, 유기용매는 테트라히드로퓨란, N,N-디메틸포름아미드, 톨루엔 및 디클로로메탄으로 이루어지는 군에서 선택된 것인 [화학식 2]의 화합물 제조방법.
- 제1항에 있어서, 0 내지 30℃의 반응온도에서 수행되는 [화학식 2]의 화합물 제조방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, [화학식 2]의 화합물을 에틸아세테이트 및 이소프로필알콜을 이용하여 결정화시키는 [화학식 2]의 화합물 제조방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 [화학식 2]의 화합물 제조방법을 포함하는 인산시타글립팁일수화물 제조방법.
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