CN100569740C - N-or酰胺类化合物,其制备方法和其应用 - Google Patents

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Abstract

提供通式(I)所示的N-OR酰胺类化合物，以该类化合物为活性成分的药物组合物，其制备方法，在抗肿瘤药物中的应用。

Description

N-OR酰胺类化合物，其制备方法和其应用
技术领域：
本发明属于药物技术领域，具体地说，涉及具有抗肿瘤活性的N-OR酰胺类化合物，其制备方法，以该类化合物为活性成分的药物组合物，以及它们在治疗肿瘤疾病中的应用。
背景技术：
目前恶性肿瘤已经成为严重危害人类健康的常见疾病，治疗肿瘤的手段有限，目前还是以手术和化疗为主。现阶段治疗肿瘤的化疗药物通常存在选择性不高，副作用较多，毒性较强等缺点，在抑制肿瘤细胞的同时也杀死正常的细胞。本发明发现一类以常见氨基酸为结构骨架的化合物，具有选择性抑制淋巴瘤的淋巴样细胞和人白血病细胞的活性，有望成为一类新型的选择性抗肿瘤药物。迄今，现有技术中未有本发明涉及的N-OR酰胺类化合物的报道。
发明内容：
本发明的目的在于提供N-OR酰胺类化合物，以该类化合物为活性成分的药物组合物，其制备方法，在抗肿瘤药物中的应用。
为了实施上述目的，本发明提供了如下技术方案：
通式(I)所示的N-OR酰胺类化合物：
Figure C20071006596400051
式(I)中：
R1为Me或Et或Pr或Bu或Pent或Hexyl或Ph或PhNO2或PhMe或PhOMe；
R2为H或CHO(甲酰基)或AcO或PhCO；
R3为H或Me或Et或Pr或i-Pr或Bu。
本发明提供了式(I)化合物的制备方法，以L-谷氨酸为原料进行常规合成。具体地，将原料L-谷氨酸溶于甲醇中，放入-10℃的低温反应器中，搅拌10min后加入SOCl2，15-20℃搅拌25min，立即倒入乙醚中，冷却，搅拌，有晶体析出，过滤，乙醚洗晶体，得到结构式(II)所示的无色针状晶体，
Figure C20071006596400061
将结构式(II)所示化合物溶于甲醇，调pH值至中性，抽干甲醇至白色粉末，N2保护下，无水甲酸和乙酸酐加入圆底烧瓶，50-60℃搅拌2h，放入冰浴中，分批加入准备好的白色粉末，加入无水THF，室温搅拌60h，减压浓缩后上硅胶柱分离，乙酸乙酯洗脱得结构式(III)所示的黄色油状液体，
Figure C20071006596400062
苄氧羟胺(O-Benzylhydroxyamine hydrochloride)溶于CH2C12，加入4
Figure C20071006596400071
分子筛，加入醛，N2保护室温搅拌过夜，过滤分子筛，乙酸乙酯洗分子筛，滤液浓缩，得黄色油状物，加入NaBH3CN，甲醇溶解，浓盐酸调pH值为5-6，搅拌过夜，调pH值为12，旋干甲醇，水溶解，CH2Cl2萃取，浓缩上硅胶柱，硅胶事先用氨水处理，1∶20乙酸乙酯-石油醚洗脱，得结构式(IV)所示的黄色油状液体，
N2保护下，结构式(III)所示化合物和缩合剂2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪(2-Chloro-4，6-Dimethoxy-1，3，5-triazine，CDMT)加入无水THF中，30℃搅拌1h，加入N-甲基吗啉(N-Methyl Morphol ine，NMM)(3倍当量于CDMT)和结构式式(IV)所示化合物，30℃搅拌8h，减压旋干THF，乙酸乙酯溶解，酸洗，碱洗，再用水洗至中性，有机层浓缩后上硅胶柱分离，1∶1乙酸乙酯-石油醚洗脱，得淡黄色油状物，即通式(I)所示的化合物。
本发明同时提供了具有抗肿瘤活性的药物组合物，含有抗肿瘤有效量的式(I)化合物及可药用载体和/或赋形剂。
此外，本发明还提供了式(I)化合物在制备抗肿瘤药物中的应用；在制备治疗淋巴瘤药物中的应用和在制备治疗白血病药物中的应用。
所述的本发明的用于治疗肿瘤的药物组合物中药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，例如：稀释剂、赋形剂如水等，填充剂如淀粉、蔗糖等；黏合剂如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮；湿润剂如甘油；崩解剂如琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠；吸收促进剂如季铵化合物；表面活性剂如十六烷醇；吸附载体如高岭土和皂黏土；润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙和镁、以及和聚乙二醇等。另外还可以在组合物中加入其它辅剂如香味剂、甜味剂等。
本发明化合物可能组合物的形式通过口服、鼻吸入、直肠或肠胃外给药的方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服时，可将其制成常规的固体制剂如片剂、粉剂、粒剂、胶囊等，制成液体制剂如水或油悬浮剂或其他液体制剂如糖浆、酏剂等；用于肠胃外给药时，可将其制成注射用的溶液、水或油性悬浮剂等。优选的形式是片剂、胶囊和注射剂。
本发明药物组合物的各种剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备。例如使活性成分与一种或多种载体混合，然后将其制成所需的剂型。
本发明的药物组合物优选含有重量比为0.1％~99.5％的活性成分，最优选含有重量比为0.5％~95％的活性成分。
本发明化合物的施用量可根据用药途径、患者的年龄、体重、所治疗的疾病和严重程度等变化，其日剂量可以是0.01~10mg/kg体重，优选0.1~5mg/kg体重。可以一次或多次施用。
具体实施方式：
下面用本发明实施例来进一步说明本发明的实质性内容，但本发明的内容并不局限于此。
实施例1：
本发明N-OR酰胺类化合物1-8及其它衍生物制备的通用方法：
将原料L-谷氨酸溶于甲醇中，放入-10℃的低温反应器中，搅拌10min.后加入SOCl2，15-20℃搅拌25min，立即倒入乙醚中，冷却，搅拌，有晶体析出，过滤，乙醚洗晶体，得到无色针状晶体，结构式(II)所示。
Figure C20071006596400091
将结构式(II)所示化合物溶于甲醇，调pH值至中性，抽干甲醇至白色粉末。N2保护下，无水甲酸和乙酸酐加入圆底烧瓶，50-60℃搅拌2h。放入冰浴中，分批加入准备好的白色粉末，加入无水THF，室温搅拌60h。减压浓缩后上硅胶柱分离，乙酸乙酯洗脱得黄色油状液体，结构式(III)所示。
苄氧羟胺(O-Benzylhydroxyamine hydrochloride)溶于CH2C12，加入4
Figure C20071006596400093
分子筛，加入醛，N2保护室温搅拌过夜。过滤分子筛，乙酸乙酯洗分子筛，滤液浓缩，得黄色油状物。加入NaBH3CN，甲醇溶解，浓盐酸调pH值为5-6，搅拌过夜。调pH值为12，旋干甲醇，水溶解，CH2Cl2萃取，浓缩上硅胶柱，硅胶事先用氨水处理。1∶20乙酸乙酯-石油醚洗脱，得黄色油状液体，结构通式如(IV)所示。
Figure C20071006596400094
N2保护下，结构式(III)所示化合物和缩合剂2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪(2-Chloro-4，6-Dimethoxy-1，3，5-triazine，CDMT)加入无水THF中，30℃搅拌1h。加入N-甲基吗啉(N-Methyl Morpholine，NMM)(3倍当量于CDMT)和结构式通式(IV)所示化合物，30℃搅拌8h。减压旋干THF，乙酸乙酯溶解，酸洗，碱洗，再用水洗至中性，有机层浓缩后上硅胶柱分离，1∶1乙酸乙酯-石油醚洗脱，得淡黄色油状物，即结构通式(I)所示的化合物。
实施例2：
化合物1即(S)-甲基-5-(苄氧(乙基)氨基)-4-甲酰胺基-5-酮基戊酸1-(乙基苄氧氨基)-2-甲酰氨基-5-甲基-L-谷氨酸酯的制备：
按通用合成方法制成化合物(III)，N2保护下，化合物(III)和缩合剂2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪(2-Chloro-4，6-Dimethoxy-1，3，5-triazine，CDMT)加入无水THF中，30℃搅拌1h。加入N-甲基吗啉(N-Methyl Morpholine，NMM)(3倍当量于CDMT)和化合物(IV)，30℃搅拌8h。减压旋干THF，乙酸乙酯溶解，酸洗，碱洗，再用水洗至中性，有机层浓缩后上硅胶柱分离，1∶1乙酸乙酯-石油醚洗脱，得淡黄色油状物，即化合物1。
Figure C20071006596400101
1HNMR(500MHz，CDCl3)：＝8.20(1H，s)，7.41(5H，m)，6.61(1H，d，J＝5.9Hz)，5.17(1H，m)，4.92(2H，m)，3.96(1H，m)，3.58(3H，s)，3.39(1H，m)，2.34(2H，t，J＝7.5Hz)，2.07(1H，m)，1.90(1H，m)，1.20(3H，m)ppm.13C NMR(125MHz，CDCl3)：＝173.0，171.7，160.7，133.9，129.5，129.4，129.1，129.0，128.8，76.3，51.6，47.4，40.6，29.8，27.4，11.9ppm.FAB+-MS：m/z(％)：645([2M+1]+，5)，323([M+1]+，100).
实施例3：
化合物2即(S)-甲基-5-(苄氧(丙基)氨基)-4-甲酰胺基-5-酮基戊酸1-(丙基苄氧氨基)-2-甲酰氨基-5-甲基-L-谷氨酸酯-的制备：
Figure C20071006596400111
苄氧羟胺(O-Benzylhydroxyamine)溶于CH2Cl2，加入4
Figure C20071006596400112
分子筛，加入丙醛，N2保护室温搅拌过夜。过滤分子筛，乙酸乙酯洗分子筛，滤液浓缩，得黄色油状物。加入NaBH3CN，甲醇溶解，浓盐酸调pH值为5-6，搅拌过夜。调pH值为12，旋干甲醇，水溶解，CH2Cl2萃取，浓缩上硅胶柱，硅胶事先用氨水处理。1∶20乙酸乙酯-石油醚洗脱，得黄色油状液体，结构式如(IV-2)所示。
Figure C20071006596400113
按通用合成方法制成化合物(III)，N2保护下，化合物(III)和缩合剂2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪(2-Chloro-4，6-Dimethoxy-1，3，5-triazine，CDMT)加入无水THF中，30℃搅拌1h。加入N-甲基吗啉(N-Methyl Morpholine，NMM)(3倍当量于CDMT)和化合物(IV-2)，30℃搅拌8h。减压旋干THF，乙酸乙酯溶解，酸洗，碱洗，再用水洗至中性，有机层浓缩后上硅胶柱分离，1∶1乙酸乙酯-石油醚洗脱，得淡黄色油状物，即化合物2。
Figure C20071006596400121
1H NMR(400MHz，CDCl3)：＝8.22(1H，s)，7.42(5H，m)，6.59(1H，s)，5.20(1H，m)，4.93(2H，s)，3.92(1H，m)，3.60(3H，s)，3.32(1H，m)，2.36(2H，t，J＝7.5Hz)，2.10(1H，m)，1.92(1H，m)，1.67(2H，m)，0.91(3H，t，J＝7.4Hz)ppm.13C NMR(100MHz，CDCl3)：＝173.1，171.5，160.8，133.8，129.4，129.4，129.1，128.8，128.8，76.7，51.7，47.4，47.0，29.9，27.5，20.1，11.2ppm.FAB+-MS：m/z(％)：673([2M+1]+，3)，337([M+1]+，72)，166(53)，69(72)，55(100)。
实施例4：
化合物3即(S)-甲基-5-(苄氧(丁基)氨基)-4-甲酰胺基-5-酮基戊酸1-(丁基苄氧氨基)-2-甲酰氨基-5-甲基-L-谷氨酸酯的制备：
苄氧羟胺(O-Benzylhydroxyamine)溶于CH2Cl2，加入4
Figure C20071006596400122
分子筛，加入丁醛，N2保护室温搅拌过夜。过滤分子筛，乙酸乙酯洗分子筛，滤液浓缩，得黄色油状物。加入NaBH3CN，甲醇溶解，浓盐酸调pH值为5-6，搅拌过夜。调pH值为12，旋干甲醇，水溶解，CH2Cl2萃取，浓缩上硅胶柱，硅胶事先用氨水处理。1∶20乙酸乙酯-石油醚洗脱，得黄色油状液体，结构式如(IV-3)所示。
Figure C20071006596400131
按通用合成方法制成化合物(III)，N2保护下，化合物(III)和缩合剂2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪(2-Chloro-4，6-Dimethoxy-1，3，5-triazine，CDMT)加入无水THF中，30℃搅拌1h。加入N-甲基吗啉(N-Methyl Morpholine，NMM)(3倍当量于CDMT)和化合物(IV-3)，30℃搅拌8h。减压旋干THF，乙酸乙酯溶解，酸洗，碱洗，再用水洗至中性，有机层浓缩后上硅胶柱分离，1∶1乙酸乙酯-石油醚洗脱，得淡黄色油状物，即化合物3。
Figure C20071006596400132
1H NMR(500MHz，CDCl3)：＝8.21(1H，s)，7.42(5H，m)，6.69(1H，d，J＝7.6Hz)，5.2(1H，m)，4.93(2H，s)，3.95(1H，m)，3.60(3H，s)，3.33(1H，m)，2.36(2H，t，J＝7.4Hz)，2.10(1H，m)，1.92(1H，m)，1.62(2H，m)，1.32(2H，m)，0.92(3H，t，J＝7.3Hz)ppm.13C NMR(125Hz，CDCl3)：＝173.1，171.5，160.9，133.8，129.4，129.4，129.1，128.8，128.8，76.0，51.7，47.4，45.1，29.9，28.7，27.4，19.8，13.6ppm.FAB+-MS：m/z(％)：701([2M+1]+，8)，351([M+1]+，100)，180(92)，91(63)。
实施例5：
化合物4即(S)-甲基-5-(苄氧(4-甲氧基苯基)氨基)-4-甲酰胺基-5-酮基戊酸1-((4-甲氧基苯基)苄氧氨基)-2-甲酰氨基-5-甲基-L-谷氨酸酯的制备：
苄氧羟胺(O-Benzylhydroxyamine)溶于CH2Cl2，加入4分子筛，加入4-甲氧基苯甲醛，N2保护室温搅拌过夜。过滤分子筛，乙酸乙酯洗分子筛，滤液浓缩，得黄色油状物。加入NaBH3CN，甲醇溶解，浓盐酸调pH值为5-6，搅拌过夜。调pH值为12，旋干甲醇，水溶解，CH2Cl2萃取，浓缩上硅胶柱，硅胶事先用氨水处理。1∶20乙酸乙酯-石油醚洗脱，得黄色油状液体，结构式如(IV-4)所示。
Figure C20071006596400142
按通用合成方法制成化合物(III)，N2保护下，化合物(III)和缩合剂2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪(2-Chloro-4，6-Dimethoxy-1，3，5-triazine，CDMT)加入无水THF中，30℃搅拌1h。加入N-甲基吗啉(N-Methyl Morpholine，NMM)(3倍当量于CDMT)和化合物(IV-4)，30℃搅拌8h。减压旋干THF，乙酸乙酯溶解，酸洗，碱洗，再用水洗至中性，有机层浓缩后上硅胶柱分离，1∶1乙酸乙酯-石油醚洗脱，得淡黄色油状物，即化合物4。
Figure C20071006596400143
1H NMR(400MHz，CDCl3)：＝8.23(1H，s)，7.38(5H，s)，7.24(2H，d，J＝8.5Hz)，6.86(2H，d，J＝8.5Hz)，6.64(1H，d，J＝8.1Hz)，5.19(1H，m)，4.90(3H，m)，4.54(1H，d，J＝15.1Hz)，3.80(3H，s)，3.58(3H，s)，2.26(2H，m)，2.05(1H，m)，1.89(1H，m)ppm。
实施例6：
化合物5即(S)-甲基-5-(苄氧(苯基)氨基)-4-甲酰胺基-5-酮基戊酸1-(苯基苄氧氨基)-2-甲酰氨基-5-甲基-L-谷氨酸酯的制备：
苄氧羟胺(O-Benzylhydroxyamine)溶于CH2Cl2，加入4
Figure C20071006596400151
分子筛，加入苯甲醛，N2保护室温搅拌过夜。过滤分子筛，乙酸乙酯洗分子筛，滤液浓缩，得黄色油状物。加入NaBH3CN，甲醇溶解，浓盐酸调pH值为5-6，搅拌过夜。调pH值为12，旋干甲醇，水溶解，CH2Cl2萃取，浓缩上硅胶柱，硅胶事先用氨水处理。1∶20乙酸乙酯-石油醚洗脱，得黄色油状液体，结构式如(IV-5)所示。
苄氧羟胺(O-Benzylhydroxyamine)溶于CH2Cl2，加入4
Figure C20071006596400153
分子筛，加入苯甲醛，N2保护室温搅拌过夜。过滤分子筛，乙酸乙酯洗分子筛，滤液浓缩，得黄色油状物。加入NaBH3CN，甲醇溶解，浓盐酸调pH值为5-6，搅拌过夜。调pH值为12，旋干甲醇，水溶解，CH2Cl2萃取，浓缩上硅胶柱，硅胶事先用氨水处理。1∶20乙酸乙酯-石油醚洗脱，得黄色油状液体，结构式如(IV-5)所示。
Figure C20071006596400161
按通过合成方法制得化合物(III)，N2保护下，化合物(III)和缩合剂2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪(2-Chloro-4，6-Dimethoxy-1，3，5-triazine，CDMT)加入无水THF中，30℃搅拌1h。加入N-甲基吗啉(N-Methyl Morpholine，NMM)(3倍当量于CDMT)和化合物(IV-5)，30℃搅拌8h。减压旋干THF，乙酸乙酯溶解，酸洗，碱洗，再用水洗至中性，有机层浓缩后上硅胶柱分离，1∶1乙酸乙酯-石油醚洗脱，得淡黄色油状物，即化合物5。
Figure C20071006596400162
1H NMR(400MHz，CDCl3)：＝8.23(1H，s)，7.34(10H，m)，6.55(1H，d，J＝8.1Hz)，5.21(1H，m)，4.91(3H，m)，4.61(1H，d，J＝15.2Hz)，3.58(3H，s)，2.28(2H，m)，2.07(1H，m)，1.89(1H，m)ppm.13C NMR(125MHz，CDCl3)：＝173.0，172.2，160.8，135.7，133.8，129.5，129.5，129.1，129.1，128.8，128.8，128.7，128.6，128.0，128.0，77.9，51.6，50.5，47.6，29.7，27.2ppm.FAB+-MS：m/z(％)：769([2M+1]+，3)，385([M+1]+，100)，214(74)，69(53)，55(90)。
实施例7：
化合物6即(S)-甲基-5-(苄氧(4-甲氧基苯基)氨基)-4-甲酰胺基-5-酮基戊酸1-((4-甲氧基苯基)苄氧氨基)-2-甲酰氨基-5-甲基-L-谷氨酸酯的制备：
苄氧羟胺(O-Benzylhydroxyamine)溶于CH2Cl2，加入4
Figure C20071006596400171
分子筛，加入4-甲基苯甲醛，N2保护室温搅拌过夜。过滤分子筛，乙酸乙酯洗分子筛，滤液浓缩，得黄色油状物。加入NaBH3CN，甲醇溶解，浓盐酸调pH值为5-6，搅拌过夜。调pH值为12，旋干甲醇，水溶解，CH2Cl2萃取，浓缩上硅胶柱，硅胶事先用氨水处理。1∶20乙酸乙酯-石油醚洗脱，得黄色油状液体，结构式如(IV-6)所示。
Figure C20071006596400172
按通用合成方法制得化合物(III)，N2保护下，化合物(III)和缩合剂2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪(2-Chloro-4，6-Dimethoxy-1，3，5-triazine，CDMT)加入无水THF中，30℃搅拌1h。加入N-甲基吗啉(N-Methyl Morpholine，NMM)(3倍当量于CDMT)和化合物(IV-6)，30℃搅拌8h。减压旋干THF，乙酸乙酯溶解，酸洗，碱洗，再用水洗至中性，有机层浓缩后上硅胶柱分离，1∶1乙酸乙酯-石油醚洗脱，得淡黄色油状物，即化合物6。
Figure C20071006596400173
1H NMR(500MHz，CDCl3)：＝8.20(1H，s)，7.36(5H，s)，7.18(2H，d，J＝7.8Hz)，7.13(2H，d，J＝7.8Hz)，6.80(1H，d，J＝18.6Hz)，5.20(1H，m)，4.92(1H，d，J＝14.6Hz)，4.85(2H，d，J＝10.1Hz)，4.56(1H，d，J＝14.6Hz)，3.56(3H，s)，2.32(3H，s)，2.25(2H，m)，2.05(1H，m)，1.89(1H，m)ppm.13CNMR(125MHz，CDCl3)：＝173.0，172.2，161.0，137.7，133.9，132.7，129.5，129.5，129.4，129.4，129.1，128.7，128.7，128.5，128.5，77.8，51.6，50.2，47.5，29.8，27.2，21.1ppm.FAB+-MS：m/z(％)：797([2M+1]+，4)，399([M+1]+，40)，228(65)，104(100)。
实施例8：
化合物7即(S)-甲基-5-(苄氧(4-硝基苯基)氨基)-4-甲酰胺基-5-酮基戊酸1-((4-硝基苯基)苄氧氨基)-2-甲酰氨基-5-甲基-L-谷氨酸酯的制备：
苄氧羟胺(O-Benzylhydroxyamine)溶于CH2Cl2，加入4
Figure C20071006596400181
分子筛，加入4-硝基苯甲醛，N2保护室温搅拌过夜。过滤分子筛，乙酸乙酯洗分子筛，滤液浓缩，得黄色固体。加入NaBH3CN，甲醇溶解，浓盐酸调pH值为5-6，搅拌过夜。调pH值为12，旋干甲醇，水溶解，CH2Cl2萃取，浓缩上硅胶柱，硅胶事先用氨水处理。1∶20乙酸乙酯-石油醚洗脱，得黄色固体，结构式如(IV-7)所示。
Figure C20071006596400182
按通用方法先制得化合物(III)，N2保护下，化合物(III)和缩合剂2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪(2-Chloro-4，6-Dimethoxy-1，3，5-triaz ine，CDMT)加入无水THF中，30℃搅拌1h。加入N-甲基吗啉(N-Methyl Morpholine，NMM)(3倍当量于CDMT)和化合物(IV-7)，30℃搅拌8h。减压旋干THF，乙酸乙酯溶解，酸洗，碱洗，再用水洗至中性，有机层浓缩后上硅胶柱分离，1∶1乙酸乙酯-石油醚洗脱，得淡黄色油状物，即化合物7。
Figure C20071006596400191
1H NMR(500MHz，CDCl3)：＝8.23(1H，s)，8.18(2H，d，J＝8.6Hz)，7.40(7H，m)，6.50(1H，d，J＝7.8Hz)，5.22(1H，m)，5.06(2H，m)，4.93(1H，d，J＝10.4Hz)，4.58(1H，d，J＝15.6Hz)，3.59(3H，s)，2.27(2H，m)，2.05(1H，m)，1.90(1H，m)ppm.13C NMR(125MHz，CDCl3)：＝173.0，160.9，147.7，142.9，133.6，129.8，129.5，129.5，129.4，129.4，129.1，129.1，128.9，128.9，123.9，78.2，51.7，50.0，47.5，29.6，26.9ppm。
实施例9：
化合物8即(S)-甲基-5-(苄氧(异丙基)氨基)-4-甲酰胺基-5-酮基戊酸1-(异丙基苄氧氨基)-2-甲酰氨基-5-甲基-L-谷氨酸酯的制备：
苄氧羟胺(O-Benzylhydroxyamine)溶于CH2Cl2，加入4
Figure C20071006596400192
分子筛，加入丙酮，N2保护室温搅拌过夜。过滤分子筛，乙酸乙酯洗分子筛，滤液浓缩，得黄色油状物。加入NaBH3CN，甲醇溶解，浓盐酸调pH值为5-6，搅拌过夜。调pH值为12，旋干甲醇，水溶解，CH2Cl2萃取，浓缩上硅胶柱，硅胶事先用氨水处理。1∶20乙酸乙酯-石油醚洗脱，得黄色油状液体，结构式如(IV-8)所示。
按通用方法先制得化合物(III)，N2保护下，化合物(III)和缩合剂2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪(2-Chloro-4，6-Dimethoxy-1，3，5-triazine，CDMT)加入无水THF中，30℃搅拌1h。加入N-甲基吗啉(N-Methyl Morpholine，NMM)(3倍当量于CDMT)和化合物(IV-8)，30℃搅拌8h。减压旋干THF，乙酸乙酯溶解，酸洗，碱洗，再用水洗至中性，有机层浓缩后上硅胶柱分离，1∶1乙酸乙酯-石油醚洗脱，得淡黄色油状物，即化合物8。
Figure C20071006596400202
1H NMR(400MHz，CDCl3)：＝8.24(1H，s)，7.45(5H，m)，6.72(1H，s)，5.20(1H，m)，5.03(2H，dd，J1＝9.5Hz，J2＝17.0Hz)，4.58(1H，m)，3.61(3H，s)，2.32(2H，m)，2.08(1H，m)，1.89(1H，m)，1.39(3H，d，J＝6.7Hz)，1.26(3H，d，J＝6.7Hz)ppm.13C NMR(125MHz，CDCl3)：＝173.0，160.9，134.0，129.1，129.1，129.0，128.7，128.7，80.2，51.6，50.7，47.8，29.9，27.2，20.2，19.4ppm。
进一步的，本发明还可选取把胺基上的甲酰基在酸条件下水解成无取代的-NH2，再用其它酸来得到不同的酰胺化产物。
此外，把-OMe在碱性条件下水解得到酸，再用其它的醇来酯化得到不同的R3。
选择本发明实施例1合成的化合物任一种或几种为活性成分，进行下述实施例药物制剂的制备：
实施例10：
片剂：活性成分10mg  乳糖180mg  淀粉55mg  硬脂酸镁5mg
制备方法：将活性成分、乳糖和淀粉混合，用水均匀湿润，把湿润后的混合物过筛并干燥，再过筛，加入硬脂酸镁，然后将混合物压片，每片重250mg，活性成分含量为10mg。
实施例11：
安瓿剂：活性成分    2mg
        氯化钠      10mg
制备方法：将活性成分和氯化钠溶解于适量的注射用水中，过滤所得溶液，在无菌条件下装入安瓿瓶中。
实施例12：
胶囊剂：活性成分    2mg
        乳糖        187mg
        硬脂酸镁    3mg
制备方法：将活性成分与助剂混合，过得筛，均匀混合，把所得的混合物装入硬明胶胶囊，每个胶囊重200mg，活性成分含量为10mg。
实施例13：
本发明化合物的体外抗肿瘤作用试验：
测试实施例1得到的化合物的体外抗肿瘤活性，结果如表1所示。
试验结果证实：本发明化合物是一类结构简单，合成路线短，活性和选择性都好的化合物。
表1本发明化合物体外抗肿瘤活性结果

Claims (6)

1、通式(I)所示的N-OR酰胺类化合物，
Figure C2007100659640002C1
式(I)中：
R1表示Me或Et或Pr或Bu或Ph或PhNO2或PhMe或PhOMe；
R2表示CHO或AcO；
R3表示Me或Et或Pr或i-Pr或Bu。
2、制备权利要求1所示的式(I)化合物的方法，以L-谷氨酸为原料，将L-谷氨酸溶于甲醇中，放入-10℃的低温反应器中，搅拌10min后加入SOCl2，15-20℃搅拌25min，立即倒入乙醚中，冷却，搅拌，有晶体析出，过滤，乙醚洗晶体，得到结构式(II)所示的无色针状晶体，
Figure C2007100659640002C2
将结构式(II)所示化合物溶于甲醇，调pH值至中性，抽干甲醇至白色粉末，N2保护下，无水甲酸和乙酸酐加入圆底烧瓶，50-60℃搅拌2h，放入冰浴中，分批加入准备好的白色粉末，加入无水THF，室温搅拌60h，减压浓缩后上硅胶柱分离，乙酸乙酯洗脱得结构式(III)所示的黄色油状液体，
Figure C2007100659640003C1
苄氧羟胺溶于CH2Cl2，加入
Figure C2007100659640003C2
分子筛，加入醛，N2保护室温搅拌过夜，过滤分子筛，乙酸乙酯洗分子筛，滤液浓缩，得黄色油状物，加入NaBH3CN，甲醇溶解，浓盐酸调pH值为5-6，搅拌过夜，调pH值为12，旋干甲醇，水溶解，CH2Cl2萃取，浓缩上硅胶柱，硅胶事先用氨水处理，1∶20乙酸乙酯-石油醚洗脱，得结构式(IV)所示的黄色油状液体，
Figure C2007100659640003C3
式中R1同权利要求1中的定义
N2保护下，结构式(III)所示化合物和缩合剂2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪(CDMT)加入无水THF中，30℃搅拌1h，加入N-甲基吗啉3倍当量于CDMT和结构式(IV)所示化合物，30℃搅拌8h，减压旋干THF，乙酸乙酯溶解，酸洗，碱洗，再用水洗至中性，有机层浓缩后上硅胶柱分离，1∶1乙酸乙酯-石油醚洗脱，得淡黄色油状物，即通式(I)所示的化合物。
3、具有抗肿瘤活性的药物组合物，含有抗肿瘤有效量的权利要求1所示的式(I)化合物及可药用载体和/或赋形剂。
4、权利要求1所示的式(I)化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
5、权利要求1所示的式(I)化合物在制备治疗淋巴瘤药物中的应用。
6、权利要求1所示的式(I)化合物在制备治疗白血病药物中的应用。
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