CN103403008B - 西他列汀中间体的制备方法 - Google Patents

西他列汀中间体的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN103403008B
CN103403008B CN201280006060.3A CN201280006060A CN103403008B CN 103403008 B CN103403008 B CN 103403008B CN 201280006060 A CN201280006060 A CN 201280006060A CN 103403008 B CN103403008 B CN 103403008B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
formula
trimethylamine
preparation
boc
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201280006060.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103403008A (zh
Inventor
林根兆
张淳基
边昌镐
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
ST Pharm Co Ltd
Original Assignee
ST Pharm Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ST Pharm Co Ltd filed Critical ST Pharm Co Ltd
Publication of CN103403008A publication Critical patent/CN103403008A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103403008B publication Critical patent/CN103403008B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供一种能简单、经济和高收率地制备抗糖尿病药Januvia的关键中间体的方法。

Description

西他列汀中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种制备抗糖尿病药西他列汀中间体的方法。
背景技术
西他列汀是一种具有β-氨基酸结构的三唑基哌嗪化合物，化学名称为(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-α]吡嗪-7(8H)-基)-1-(2，4，5-三氟苯基)丁-2-胺。西他列汀是由美国公司Merck&Co.，Inc研制的。西他列汀是第一种治疗2型糖尿病的DPP-IV抑制剂，当前以磷酸西他列汀一水合物的形式在全世界的各个国家以Januvic的商品名作为抗糖尿病药物销售。
西他列汀中间体“(R)-4-[3-(三氟甲基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-α]吡嗪-7(8H)-基)-1-(2，4，5-三氟苯基)-4-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯”(下文反应路线1中的化合物2)是如反应路线1制备的，且在美国专利No.6699871中公开。
然而，上述反应路线1的方法的不利之处在于使用昂贵的反应试剂1-羟基苯并三唑(HOBT)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)，并显示非常低的产品收率。因此，该方法并不适合工业规模的应用。
发明内容
技术问题
因此，本发明意图提供一种制备式2的化合物的方法，由于使用廉价的试剂，该方法是经济的，并且显示优良的产品收率，因此适合工业规模的大量生产。
问题的解决方案
本发明提供一种制备式2的化合物的方法，其包括在2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪和有机叔胺存在下，使式3的化合物与3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-α]吡嗪或其盐在有机溶剂中反应。
在式2和式3中，R是叔丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基(Cbz)、芴基甲氧基羰基(Fmoc)、乙酰基或苯甲酰基。
在本发明中，式2和3中的R优选是Boc或Cbz。
在本发明中，用作起始原料的式3的化合物是可市售获得的，或者可以通过美国专利No.6,699,871第23栏中所述的中间体3的方法来制备。对于本发明的式3的化合物，当R是Cbz、Fmoc、乙酰基或苯甲酰基时，可以通过使用苄基氯甲酸酯、芴基甲氧基羰基氯、乙酰氯或苯甲酰氯来替代美国专利No.6,699,871第23栏中所述的中间体3的制备方法的步骤B中的二叔丁基二碳酸酯来制备相应化合物。
在本发明中，对应于下式4的化合物2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪可以是市售可获得的。
在本发明中用作反应剂的对应于下式5的化合物：3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑基[4，3-α]吡嗪或其盐是市售可获得的，或者可以通过美国专利No.6,699,871所述的方法制备。式5的化合物的盐可以是其盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐的形式。
本文中使用的术语“有机叔胺”是指在有机化学领域中常用于形成酰胺键的一类碱。有机叔胺的例子包括N-甲基吗啉、吡啶、三乙胺、三甲胺、三异丙胺和喹啉。
在本发明中，式3的化合物：式5的化合物的反应摩尔比可以不同，但是优选在1∶0.8-3的范围内，更优选1∶1.1-1.3。
在本发明中，式3的化合物：式4的化合物的反应摩尔比可以不同，但是优选在1∶1-3的范围内，更优选1∶1.1-1.4。
在本发明中，式3的化合物：N-甲基吗啉的反应摩尔比可以不同，但是优选在1∶2-5的范围内，更优选1∶2.5-4.0，更优选1∶3。
在本发明中使用的有机溶剂可以是在有机化学领域中用于成酰胺反应的常用有机溶剂。例如，所述有机溶剂优选地选自四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯和二氯甲烷。
本发明的制备方法可以在不引起副反应的宽范围的温度下进行，但可以在约0-约35℃且优选约0-30℃的反应温度下进行。具体地，将起始原料、反应剂等在更优选约0-约10℃，甚至更优选约0-约5℃的温度下混合，然后温热至室温并反应。本文使用的术语“室温”是指约15-30℃的温度。
本发明的制备方法可以进一步包括使用至少一种选自乙酸乙酯、异丙醇、乙醇、甲醇、二氯甲烷、己烷、乙腈和四氢呋喃的溶剂来结晶式2的化合物。
结晶可以根据本领域普通技术人员常规使用的方法来进行。
此外，本发明提供一种制备磷酸西他列汀一水合物的方法，其包括制备根据本发明的式2的化合物的方法。
发明的有益效果
本发明的制备方法能够经济地且高收率地制备西他列汀的关键中间体式2的化合物，因此适用于工业规模的大量生产。
本发明的实施方式
在下文中，参考下述实施例来更详细地描述本发明。这些实施例仅是提供用于解释本发明，而不应解释为限制本发明的范围和精神。
实施例1：(R)-4-(3-(三氟甲基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-α]吡嗪-7(8H)- 基)-1-(2，4，5-三氟苯基)-4-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯(其中R是Boc的式2 的化合物)的制备
将(R)-3-Boc-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸(3.0g，9.0mmol)和四氢呋喃(THF，30ml)装入干燥烧瓶中并溶解，并向其中加入N-甲基吗啉(2.9ml，27.0mmol)。然后，将该混合物冷却到0-5℃的温度，并向其中加入2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪(2.05g，11.7mmol)。在0-5℃的温度下搅拌1小时后，加入3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-α]吡嗪盐酸盐(2.47g，10.8mmol)，并在升温至20-25℃的同时搅拌该反应混合物。在通过TLC确认反应完成后，将反应液冷却至10℃，并向其中加入二氯甲烷(30.0ml)和水(30.0ml)，接着分离各层。用饱和碳酸氢钠(30.0ml)和盐水(30.0ml)洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，然后用乙酸乙酯(12.0ml)和异丙醇(6.0ml)结晶，得到4.29g(收率：94.0％)的(R)-4-(3-(三氟甲基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-α]吡嗪-7(8H)-基)-1-(2，4，5-三氟苯基)-4-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯。
1H NMR δ7.04(dd，1H，J＝0.012)，6.84(dd，1H，J＝0.013)，5.01(s，2H)，4.90(NH)，4.20(s，2H)，4.10(t，2H)，4.04(t，2H)，3.97(m，1H)，2.97(t，2H)，2.70(t，2H)，
mp：183.0-183.5℃(使用毛细管熔点装置Mettler FP90，以2℃/min的升温速率测定)
实施例2：(R)-4-(3-(三氟甲基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-α]吡嗪-7(8H)- 基)-1-(2，4，5-三氟苯基)-4-氧代丁-2-基氨基甲酸苄酯(其中R是Cbz的式2的 化合物)的制备
将(R)-3-Cbz-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸(3.0g，8.2mmol)和四氢呋喃(THF，30ml)装入干燥烧瓶中并溶解，并向其中加入N-甲基吗啉(2.7ml，24.5mmol)。然后，将该混合物冷却到0-5℃的温度下，并向其中加入2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪(1.86g，10.6mmol)。在0-5℃的温度下搅拌1小时后，加入3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-α]吡嗪盐酸盐(2.05g，9mmol)，并在升温至室温(20-25℃)的同时搅拌该反应混合物。在通过TLC确认反应完成后，将反应液冷却至10℃，并向其中加入二氯甲烷(30.0ml)和水(30.0ml)，接着分离各层。用饱和碳酸氢钠(30.0ml)和盐水(30.0ml)洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，然后用乙酸乙酯(12.0ml)和异丙醇(6.0ml)结晶，得到3.98g(收率：90％)的(R)-4-(3-(三氟甲基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-α]吡嗪-7(8H)-基)-1-(2，4，5-三氟苯基)-4-氧代丁-2-基氨基甲酸苄酯。
1H NMR δ7.10-7.34(m，5H)，7.04(dd，1H，J＝0.012)，6.84(dd，1H，J＝0.013)，5.01(s，2H)，4.90(NH)，4.20(s，2H)，4.10(t，2H)，4.04(t，2H)，3.97(m，1H)，2.97(t，2H)，2.70(t，2H)
对比实施例1：其中R是Boc的式2的化合物的制备，根据美国专利 No.6,699,871，实施例7，步骤A公开的方法
将(R)-3-Boc-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸(50.1mg，0.15mmol)溶于二氯甲烷(2.5ml)中，并向其中加入3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-α]吡嗪(39.2mg，0.20mmol)。在保持0-5℃的温度的同时，向该混合物中加入HOBT(17.2mg，0.21mmol)，接着反应10分钟。然后，在0℃下加入EDC(48.3mg，0.25mmol)，将该反应混合物温热至室温，并搅拌14小时。在反应完成后，减压浓缩反应液，并通过柱色谱纯化所需化合物，用100％乙酸乙酯洗脱，得到29mg(收率：47.5％)呈固体状的标题化合物。

Claims (8)

1.一种制备式2的化合物的方法，包括在2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪和有机叔胺的存在下，使式3的化合物与3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-α]吡嗪或其盐在有机溶剂中反应，
其中R是叔丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基(Cbz)、芴基甲氧基羰基(Fmoc)、乙酰基或苯甲酰基，
其中R如式2中定义。
2.根据权利要求1的方法，其中式2和式3中的R是Boc或Cbz。
3.根据权利要求1的方法，其中所述有机叔胺是N-甲基吗啉、吡啶、三乙胺、三甲胺、三异丙胺或喹啉。
4.根据权利要求3的方法，其中所述有机叔胺是N-甲基吗啉。
5.根据权利要求1的方法，其中所述有机溶剂选自以下组中：四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯和二氯甲烷。
6.根据权利要求1的方法，其中所述反应是在0-30℃的温度下进行。
7.根据权利要求1-6中任一项的方法，其中式2的化合物是用乙酸乙酯和异丙醇结晶的。
8.一种制备磷酸西他列汀一水合物的方法，包括根据权利要求1-6中任一项的制备式2的化合物的方法。
CN201280006060.3A 2011-01-20 2012-01-18 西他列汀中间体的制备方法 Expired - Fee Related CN103403008B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2011-0006081 2011-01-20
KR1020110006081A KR101290029B1 (ko) 2011-01-20 2011-01-20 시타글립틴의 중간체 제조방법
PCT/KR2012/000408 WO2012099381A2 (en) 2011-01-20 2012-01-18 Preparation method of intermediate of sitagliptin

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103403008A CN103403008A (zh) 2013-11-20
CN103403008B true CN103403008B (zh) 2015-09-30

Family

ID=46516222

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201280006060.3A Expired - Fee Related CN103403008B (zh) 2011-01-20 2012-01-18 西他列汀中间体的制备方法

Country Status (8)

Country Link
US (1) US9006436B2 (zh)
EP (1) EP2665728B1 (zh)
JP (1) JP5735659B2 (zh)
KR (1) KR101290029B1 (zh)
CN (1) CN103403008B (zh)
ES (1) ES2550342T3 (zh)
PT (1) PT2665728E (zh)
WO (1) WO2012099381A2 (zh)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PA8536201A1 (es) 2000-12-29 2002-08-29 Kenneth S Warren Inst Inc Protección y mejoramiento de células, tejidos y órganos que responden a la eritropoyetina
EP2298897B1 (en) 2004-09-02 2013-08-14 Yale University Regulation of oncogenes by microRNAs
SG190204A1 (en) * 2010-11-11 2013-06-28 Redx Pharma Ltd Drug derivatives
WO2012075337A2 (en) 2010-12-01 2012-06-07 Spinal Modulation, Inc. Directed delivery of agents to neural anatomy
CZ306115B6 (cs) * 2012-12-04 2016-08-10 Zentiva, K.S. Způsob přípravy derivátů kyseliny 3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenyl)-butanové
WO2015145333A1 (en) 2014-03-26 2015-10-01 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of sitagliptin and its intermediate
KR102617137B1 (ko) 2014-09-15 2023-12-27 칠드런'즈 메디컬 센터 코포레이션 히스톤 h3-리신 트리메틸화를 제거함으로써 체세포 핵 이식(scnt) 효율을 증가시키는 방법 및 조성물
KR101772898B1 (ko) 2015-06-11 2017-08-31 동방에프티엘(주) 시타글립틴의 개선된 제조방법
CN105330664B (zh) * 2015-10-15 2018-06-19 合肥华方医药科技有限公司 一种西格列汀杂质的合成方法
CN106124667B (zh) * 2016-08-29 2018-07-31 上海应用技术学院 一种分离测定西格列汀有关物质的方法
KR20210057603A (ko) 2019-11-12 2021-05-21 제이투에이치바이오텍 (주) 시타글립틴의 제조방법

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1861077A (zh) * 2001-07-06 2006-11-15 麦克公司 作为治疗或预防糖尿病的二肽基肽酶抑制剂的β－氨基四氢咪唑并(1,2－A)吡嗪和四氢三唑并(4,3－A)吡嗪
CN101070291A (zh) * 2007-06-16 2007-11-14 中国科学院昆明植物研究所 N－or酰胺类化合物,其制备方法和其应用
US20090192326A1 (en) * 2007-11-13 2009-07-30 Nurit Perlman Preparation of sitagliptin intermediate
CN101624379A (zh) * 2009-07-29 2010-01-13 苏州永拓医药科技有限公司 一种2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪的制备方法
US20100317856A1 (en) * 2007-11-02 2010-12-16 Glenmark Generics Ltd Process for the preparation of r-sitagliptin and its pharmaceutically acceptable salts thereof

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3834184B2 (ja) * 2000-04-24 2006-10-18 株式会社トクヤマ 縮合剤およびその保存方法
JP4065652B2 (ja) * 2000-08-11 2008-03-26 株式会社トクヤマ 四級アンモニウム塩の保存方法
JP5046002B2 (ja) * 2007-03-02 2012-10-10 公益財団法人新産業創造研究機構 塩化トリアジン誘導体、その製造方法およびその使用
NZ580701A (en) 2007-04-19 2011-07-29 Dong A Pharm Co Ltd Dpp-iv inhibitor including beta-amino group, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing the same for preventing and treating a diabetes or an obesity
JP2009062290A (ja) * 2007-09-04 2009-03-26 Takeda Chem Ind Ltd シクロプロパン化合物
WO2009131129A1 (ja) * 2008-04-22 2009-10-29 第一三共株式会社 ５－ヒドロキシピリミジン－４－カルボキサミド化合物
JP2010202575A (ja) * 2009-03-03 2010-09-16 Takeda Chem Ind Ltd 複素環化合物
JP5212183B2 (ja) 2009-03-03 2013-06-19 株式会社リコー 樹脂組成物及びこれを用いた成形品
CN103922971B (zh) 2009-03-30 2016-05-11 东亚St株式会社 用于制备二肽基肽酶-iv抑制剂的中间体的改进方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1861077A (zh) * 2001-07-06 2006-11-15 麦克公司 作为治疗或预防糖尿病的二肽基肽酶抑制剂的β－氨基四氢咪唑并(1,2－A)吡嗪和四氢三唑并(4,3－A)吡嗪
CN101070291A (zh) * 2007-06-16 2007-11-14 中国科学院昆明植物研究所 N－or酰胺类化合物,其制备方法和其应用
US20100317856A1 (en) * 2007-11-02 2010-12-16 Glenmark Generics Ltd Process for the preparation of r-sitagliptin and its pharmaceutically acceptable salts thereof
US20090192326A1 (en) * 2007-11-13 2009-07-30 Nurit Perlman Preparation of sitagliptin intermediate
CN101624379A (zh) * 2009-07-29 2010-01-13 苏州永拓医药科技有限公司 一种2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
ES2550342T3 (es) 2015-11-06
WO2012099381A3 (en) 2012-12-06
KR101290029B1 (ko) 2013-07-30
PT2665728E (pt) 2015-11-03
EP2665728A2 (en) 2013-11-27
US9006436B2 (en) 2015-04-14
US20140005394A1 (en) 2014-01-02
EP2665728A4 (en) 2014-08-06
JP2014507415A (ja) 2014-03-27
EP2665728B1 (en) 2015-07-22
KR20120084622A (ko) 2012-07-30
CN103403008A (zh) 2013-11-20
WO2012099381A2 (en) 2012-07-26
JP5735659B2 (ja) 2015-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103403008B (zh) 西他列汀中间体的制备方法
CN114891004B (zh) 一种西格列汀中间体化合物的制备方法
EP2481722B1 (en) Sitagliptin intermediates, preparation methods and uses thereof
US20090124601A1 (en) Tartaric Acid Salts of a Dipeptidyl Peptidase-IV Inhibitor
Schmidt et al. Development of a two-step, enantioselective synthesis of an amino alcohol drug candidate
CN102627648B (zh) 一种西他列汀的制备方法
EP2736909B1 (en) Process for the preparation of sitagliptin and its pharmaceutically acceptable salts
CN102267995A (zh) 一种制备二氮杂螺环化合物的方法
CN101817773A (zh) 手性α-非天然氨基酸的制备方法
WO2013114173A1 (en) A novel process for the preparation of sitagliptin
US8471016B2 (en) Process for the preparation of chiral beta amino carboxamide derivatives
CN105440034A (zh) 一种利格列汀及其中间体的制备方法
CN102816083B (zh) 拉科酰胺的制备方法
ES2375384T3 (es) Asimadolina para el tratamiento del síndrome de colon irritable (irritable bowel syndroes).
CN107428761B (zh) 制备二肽基肽酶-4(dpp-4)抑制剂的方法
CN102174016A (zh) 一种制备7-氯-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-2,5-二酮的方法
CN105330664A (zh) 一种西格列汀杂质的合成方法
KR101938955B1 (ko) 시타글립틴염산염 결정형의 제조방법
Seedorf Synthesis of an oligopeptide library
CN105693809A (zh) 一种具有抗肿瘤活性的化合物及其应用
Yahya et al. Current trends and future directions for the synthesis and pharmacological applications of 2-(2-cyanopyrrolidin-1-yl)-N-3-hydroxyadamantan-1-yl) acetamide (Gliptins
Hsieh et al. Chapter II: A General Method for Preparing the Right-and Left-Handed Fmoc-MPγPNA Monomers with High Optical-Purity
CN103254192B (zh) 黄嘌呤类化合物、其盐、中间体、制备方法及应用
CN103254193B (zh) 黄嘌呤类化合物中间体及其制备方法
KR20220145631A (ko) 시타글립틴 인산염의 개선된 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20150930

Termination date: 20210118