CN101624379A - 一种2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种2－氯－4，6－二甲氧基－1，3，5－三嗪的制备方法，主要由下列步骤构成：第一步：将碳酸氢钠、水和催化量的催化剂羟丙基－β－环糊精混合均匀，得到反应液，其中，水与碳酸氢钠的质量比为1∶3～1∶10；第二步：在0～30℃条件下，向第一步得到的反应液中缓慢滴加溶有三聚氯氰的甲醇溶液，生成单取代三嗪，其中，三聚氯氰与甲醇的质量比为0.3～0.6∶1，三聚氯氰与碳酸氢钠的质量比为0.7～0.9∶1；第三步：将温度升高至35～70℃，使第三步生成的单取代三嗪继续反应生成二取代三嗪，得到含有二取代三嗪的混合物。本发明所使用的原料价格低廉，生产材料成本降低。本发明与现有技术相比，其工艺操作简单，目标产物收率更高，更适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪的制备方法，其主要用作肽偶合试剂。
背景技术
2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪(下文简称二取代三嗪)最早在1987年被用作合成肽键过程中的偶合试剂，其偶合效率和收率高，而且能够保持反应物原有的旋光性，被认为是一种稳定的而且活性极强的肽(缩氨酸)偶合试剂，也可用于复杂天然产物中酰胺键的合成。相比较于其他种类的偶合试剂，二取代三嗪的价格相当低廉。
授权公告为CN100379729C，名称为《硝基化合物及其在培美曲塞制备中的应用》的中国发明专利公开了培美曲塞二钠的合成方法，路线中用二取代三嗪作为肽偶合试剂，并且收到了良好的效果。目前，国内有两家公司有二取代三嗪产品出售：1、北京精益化工有限公司，其产品为小量试剂级，没有给出技术指标；2、常州武进卜戈化工有限公司，产品含量不高，没有达到合成培美曲塞原药的标准。国外除礼来公司以外，其他公司一般都是实验室自己合成小试使用，未见大量生产的报道。礼来公司最早将二取代三嗪用于合成培美曲塞，从而大大拓展了二取代三嗪的市场，因为这个发现，使得后来很多包含多肽或者有类似结构的新药合成中，如依替米贝，都应用二取代三嗪作为偶合试剂，并且收到很好的效果。依替米贝(ezetimibe，艾泽庭，Ezetrol)是一种新型的降脂药，美国FDA于2002年批准上市。2004年依替米贝荣获在波士顿举行的第3届美国药理学年度颁奖大会授予的“年度心血管药物”。到2008年底，依替米贝销售额至少可达5亿美元。鉴于国内外市场对于二取代三嗪的需求，急需开发一种生产方便，成本低的工艺方法来生产2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪，以满足市场的需求。
目前的二取代三嗪的合成方法主要有两种，一种是用三聚氯氰、碳酸钠、甲醇和水作为原料合成2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪的方法(J.Am.Chem.Soc.，1995，117，20.)。此合成反应过程需加热回流，副产物单取代三嗪和三取代产物三嗪的含量高，因此合成目标产物的成本加大，不能满足工业化需求。
另一种是用三聚氯氰，甲醇钠作为原料，甲苯作溶剂合成2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪的方法(J.Mater.Chem.，2000，10，867-871.)。此方法缺点是单取代三嗪和三取代三嗪的产物含量高，反应过程需要降温，用作溶剂的甲苯毒性大，后处理也比较麻烦。此方法也不适合工业化生产。
发明内容
本发明提供一种2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪的制备方法，目的是解决现有2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪的制备方法副产物含量高和不适合工业化生产的问题。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：一种2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪的制备方法，主要由下列步骤构成：
第一步：将碳酸氢钠、水和催化量的催化剂羟丙基-β-环糊精混合均匀，得到反应液，其中，水与碳酸氢钠的质量比为1∶3～1∶10；
第二步：在0～30℃条件下，向第一步得到的反应液中缓慢滴加溶有三聚氯氰的甲醇溶液，生成单取代三嗪，反应方程式如下：
其中，三聚氯氰与甲醇的质量比为0.3～0.6∶1，三聚氯氰与碳酸氢钠的质量比为0.7～0.9∶1；
第三步：将温度升高至35～70℃，使第二步生成的单取代三嗪继续反应生成二取代三嗪，得到含有二取代三嗪的混合物，其反应方程式如下：
上述技术方案中的有关内容解释如下：
1、上述方案中，将所述二取代三嗪的混合物冷却至25℃，用水洗不溶性物质，然后离心得到固体即为二取代三嗪粗品。
2、上述方案中，将所述二取代三嗪粗品加入到石油醚中，加热升温使其完全溶解，然后水洗分液两次，分掉水层，有机相冷却结晶后干燥得二取代三嗪，其中二取代三嗪与石油醚的质量比例为32～38∶100。
由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点和效果：
1、本发明加入羟丙基-β-环糊精作为催化剂，由于羟丙基-β-环糊精对反应物起到了助溶作用，使三聚氯氰完全溶于水，加快了反应。并且羟丙基-β-环糊精作为一种添加剂，对反应起到了催化作用。因此产物二取代三嗪收率大幅度上升，单取代三嗪和三取代三嗪显著降低，并且缩短了反应时间，对反应温度的要求也没有不加入羟丙基-β-环糊精时那么严格。
2、本发明通过改变原料、新增一种新型环状大分子催化剂羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)和改变加料方式，降低温度和反应时间，将目标产物含量提高到99.0％以上。关键是控制了杂质单取代、三取代三嗪的含量小于0.1％，使得产品可以直接用于原药的合成。这种直接生产高纯度的二取代三嗪的技术填补国内这方面技术的空白。
3、本发明在加料方式上选用先加入水、碳酸氢钠和催化剂羟丙基-β-环糊精，然后在室温(0～30℃)下滴加三聚氯氰的甲醇溶液，不需要人为降温。
4、本发明本工艺采用新的跟踪反应方法(气相跟踪)，使得单取代三取代杂质小于0.1％，产物二取代三嗪可直接用于制造原药和成药。
5、本发明采用重结晶的纯化方法，使用石油醚作为溶剂，产品纯度大于99％，石油醚可以回收再利用。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步描述：
实施例一：一种2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪的制备方法
所用材料：三聚氯氰：240kg；羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)：18Kg；甲醇：600kg；碳酸氢钠：327kg；水：100kg；石油醚：600kg
工艺流程：(1)合成反应：2000L反应釜洁净，尾气吸收装置到位，温度计等显示正常。向反应釜中加入碳酸氢钠：327kg，水：100kg，催化量的催化剂HP-β-CD 18Kg，然后将240kg三聚氯氰溶于600Kg甲醇中，搅拌使三聚氯氰完全溶解。(25-30℃)下往反应体系中慢慢滴加三聚氯氰的甲醇溶液，滴加过程始终控制反应温度为25-30℃。这时反应体系有大量气泡生成(缓慢滴加，控制反应温度以免反应过于剧烈，因为反应体系有大量CO2生成，会引起冲料)。全部加完后，在25～30℃下反应1小时，(同时气相跟踪原料反应情况)，当原料已经反应完全(为单取代产物)时，慢慢升高反应体系的温度到40℃(40-70℃)度，反应体系中有大量白色粘稠物生成，反应3小时后气相跟踪反应情况，若单取代产物未全部反应为双取代产物则每1个小时气相跟踪检测反应一次。当单取代产物含量达到3％以下时，每半小时气相跟踪反应一次，直到单取代反应产物含量在0.1％左右(结束反应，整个期间的反应时间约为8-9小时，根据气相的检测结果来定)。
(2)水洗离心：将反应混合物冷却到25℃左右，然后将反应混合物(分批水洗)加入水解釜中(2000L釜中加入约600L水降温到10℃(0-10度)以下水洗，反应混合物中会有大量白色不溶物。然后用大量水不断冲洗不溶物，水洗完毕后搅拌10-15分钟后离心。离心后水层除去反应体系的无机盐，回收催化剂HP-β-CD。离心后的白色固体即为二取代三嗪粗品。合并几次分批水洗，离心后的粗品，然后进行重结晶。
(3)重结晶：离心完毕后，将二取代三嗪粗品加入到600kg石油醚中，加热升温使其完全溶解，水洗分液两次，分掉水层，有机相冷却结晶，有大量白色固体析出，过滤得白色产品。然后将白色产品加入双锥中干燥。石油醚母液蒸发浓缩得粗品，然后加入反应釜中，再加入适量的石油醚加热升温使其溶解，水洗分液两次，分掉水层，有机相冷却结晶，过滤得白色产品，加入双锥中干燥后得产品(石油醚母液常压蒸馏回收，约能回收石油醚：400kg)。两次产品总重量214kg左右，产率为93％，含量≥99％。产品为白色固体！(干燥时间约为12小时～15小时)。
实施例二：一种2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪的制备方法
一种2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪的制备方法，由下列步骤构成：
第一步：将碳酸氢钠、水和催化量的催化剂羟丙基-β-环糊精混合均匀，得到反应液，其中，水与碳酸氢钠的质量比为1∶9；
第二步：在10～15℃条件下，向第一步得到的反应液中缓慢滴加溶有三聚氯氰的甲醇溶液，生成单取代三嗪，反应方程式如下：
其中，三聚氯氰与甲醇的质量比为0.35∶1，三聚氯氰与碳酸氢钠的质量比为0.9∶1；
第三步：将温度升高至65℃，使第三步生成的单取代三嗪继续反应生成二取代三嗪，得到含有二取代三嗪的混合物，其反应方程式如下：
第四步：将所述二取代三嗪的混合物冷却至25℃，用水洗不溶性物质，然后离心得到固体即为二取代三嗪粗品。
第五步：将所述二取代三嗪粗品加入到石油醚中，加热升温使其完全溶解，然后水洗分液两次，分掉水层，有机相冷却结晶后干燥得二取代三嗪，其中二取代三嗪与石油醚的质量比例为35∶100。
实施例三：一种2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪的制备方法
一种2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪的制备方法，由下列步骤构成：
第一步：将碳酸氢钠、水和催化量的催化剂羟丙基-β-环糊精混合均匀，得到反应液，其中，水与碳酸氢钠的质量比为1∶4；
第二步：在20℃条件下，向第一步得到的反应液中缓慢滴加溶有三聚氯氰的甲醇溶液，生成单取代三嗪，；
其中，三聚氯氰与甲醇的质量比为0.6∶1，三聚氯氰与碳酸氢钠的质量比为0.7∶1；
第三步：将温度升高至40℃，使第三步生成的单取代三嗪继续反应生成二取代三嗪，得到含有二取代三嗪的混合物。
第四步：将所述二取代三嗪的混合物冷却至25℃，用水洗不溶性物质，然后离心得到固体即为二取代三嗪粗品。
第五步：将所述二取代三嗪粗品加入到石油醚中，加热升温使其完全溶解，然后水洗分液两次，分掉水层，有机相冷却结晶后干燥得二取代三嗪，其中二取代三嗪与石油醚的质量比例为38∶100。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (3)
1、一种2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪的制备方法，其特征在于：主要由下列步骤构成：
第一步：将碳酸氢钠、水和催化量的催化剂羟丙基-β-环糊精混合均匀，得到反应液，其中，水与碳酸氢钠的质量比为1∶3～1∶10；
第二步：在0～30℃条件下，向第一步得到的反应液中缓慢滴加溶有三聚氯氰的甲醇溶液，生成单取代三嗪，反应方程式如下：
其中，三聚氯氰与甲醇的质量比为0.3～0.6∶1，三聚氯氰与碳酸氢钠的质量比为0.7～0.9∶1；
第三步：将温度升高至35～70℃，使第二步生成的单取代三嗪继续反应生成二取代三嗪，得到含有二取代三嗪的混合物，其反应方程式如下：
2、根据权利要求1所述的2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪的制备方法，其特征在于：将所述二取代三嗪的混合物冷却至25℃，用水洗不溶性物质，然后离心得到固体即为二取代三嗪粗品。
3、根据权利要求2所述的2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪的制备方法，其特征在于：将所述二取代三嗪粗品加入到石油醚中，加热升温使其完全溶解，然后水洗分液两次，分掉水层，有机相冷却结晶后干燥得二取代三嗪，其中二取代三嗪与石油醚的质量比例为32～38∶100。
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