CN106316965B - 喹唑啉类化合物、其中间体、制备方法、药物组合物和应用 - Google Patents

喹唑啉类化合物、其中间体、制备方法、药物组合物和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种喹唑啉类化合物、其中间体、制备方法、药物组合物和应用。本发明的喹唑啉类化合物对蛋白激酶JAK有良好地抑制效果，可以用于制备预防、治疗或辅助治疗与JAK的表达或活性有关的多种疾病，尤其是肿瘤疾病和免疫疾病的药物。

Description

喹唑啉类化合物、其中间体、制备方法、药物组合物和应用
技术领域
本发明涉及一种喹唑啉类化合物、其中间体、制备方法、药物组合物和应用。
背景技术
小分子JAK抑制剂的开发，目前主要集中在自身免疫系统疾病与造血系统恶性肿瘤两大疾病领域：自身免疫性疾病包括类风湿性关节炎(RA)、系统性红斑狼疮(SystemicLupus Erythematosus)、银屑病(Psoriatic/Psoriasis)等多种疾病，阿达木单抗2013一年的销售额为106.59亿美元显示着这一疾病领域的巨大市场前景。当前此类疾病的主要治疗药物是传统的DMARD药物、治疗性抗体，以及小分子靶向药物，这其中的小分子靶向性药物主要是JAK抑制剂。曾有分析人士指出，JAK抑制剂将成为2022年前RA药物市场增长的主要驱动力。因此，开发出对蛋白激酶JAK有良好地抑制效果的化合物成为药物化学领域研究的热点。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供了一种与现有技术完全不同的喹唑啉类化合物、其中间体、制备方法、药物组合物和应用。本发明的喹唑啉类化合物对蛋白激酶JAK有良好地抑制效果，可以用于制备预防、治疗或辅助治疗与JAK的表达或活性有关的多种疾病，尤其是肿瘤疾病和免疫疾病的药物。
本发明提供了一种通式I所示的喹唑啉类化合物，其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢产物、代谢前体或药物前体；
Figure BDA0001038964650000011
R1、R2和R3独立地为氢、取代的C5-C10的芳基、取代或未取代的C2-C6的杂芳基或者C2-C6的杂环烷基；其中，R1、R2和R3不同时为氢；
R4和R5独立地为氢、取代或未取代的C1-C4的烷基、取代或未取代的C5-C10的芳基、取代的C2-C6的杂芳基或者
Figure BDA0001038964650000012
R0为取代的C1-C4的烷基或者C3-C6的环烷基；当R0为取代的C1-C4的烷基时，所述的取代的C1-C4的烷基中所述的取代是指被一个或多个(例如1-6个，优选1-2个)取代或未取代的C2-C6的杂环烷基所取代；所述的取代的C2-C6的杂环烷基中所述的取代是指被一个或多个(例如1-6个，优选1-2个)C1-C4的烷基(所述的C1-C4的烷基较佳地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)所取代；当R4和R5同时为氢时，R1不为氢；
R1、R2或R3中，所述的取代的C5-C10的芳基中所述的取代是指被下列取代基(Rm)中的一个或多个(例如1-6个，优选1-3个)所取代：羟基、卤素、取代或未取代的C1-C4的烷基、取代或未取代的C1-C4的烷氧基、取代或未取代的C2-C6的杂环烷基、硝基、
Figure BDA0001038964650000021
Figure BDA00010389646500000213
其中R6为C1-C4的烷基、C3-C6的环烷基或者
Figure BDA0001038964650000024
Ra1和Ra2独立地为氢、取代或未取代的C1-C4的烷基或C5-C10的芳基；R7和R8独立地为氢、C1-C4的烷基、
Figure BDA00010389646500000214
Ra3为C1-C4的烷基或者C3-C6的环烷基；Ra4为取代或未取代的C1-C4的烷基、C3-C6的环烷基或者C2-C6的杂芳基；R9为取代或未取代的C1-C4的烷基；
R1、R2或R3中，当所述的取代的C5-C10的芳基为取代的苯基(
Figure BDA0001038964650000027
)，所述的取代为单取代时，所述的取代基位于苯环的间位或对位，其中，当所述的取代基位于苯环的间位时，所述的取代基为取代或未取代的C1-C4的烷氧基、取代或未取代的C2-C6的杂环烷基、
Figure BDA00010389646500000215
R1、R2或R3中，当所述的取代的C5-C10的芳基为取代的苯基(
Figure BDA00010389646500000210
)，所述的取代为双取代或三取代时，所述的取代基位于苯环的间位和对位，或者邻位和对位；所述的取代基优选卤素和取代或未取代的C1-C4的烷基、卤素和取代或未取代的C1-C4的烷氧基，或者取代或未取代的C1-C4的烷基和未取代的C1-C4的烷氧基；
R1、R2或R3中，所述的取代的C2-C6的杂芳基中所述的取代是指被下列取代基(Rn)中的一个或多个(例如1-6个，优选1-2个)所取代：C1-C4的烷氧基、取代或未取代的C1-C4的烷基、取代或未取代的C2-C6的杂环烷基、
Figure BDA00010389646500000216
R10为C1-C4的烷基；R11为
Figure BDA0001038964650000031
Ra5和Ra6独立地为C1-C4的烷基；
R1、R2或R3中，当所述的取代的C5-C10的芳基中所述的取代为被取代或未取代的C1-C4的烷基所取代时，所述的取代的C1-C4的烷基中所述的取代是指被一个或多个(例如1-6个，优选1-2个)取代或未取代的C2-C6的杂环烷基所取代；所述的取代的C2-C6的杂环烷基中所述的取代是指被一个或多个(例如1-6个，优选1-2个)C1-C4的烷基所取代；
R1、R2或R3中，当所述的取代的C5-C10的芳基中所述的取代为被取代或未取代的C1-C4的烷氧基所取代时，所述的取代的C1-C4的烷氧基中所述的取代是指被下列取代基中的一个或多个(例如1-6个，优选1-2个)所取代：卤素(例如氟、氯、溴或碘，优选氟)、氰基、取代或未取代的C2-C6的杂芳基、取代或未取代的C5-C10的芳基或者C2-C6的杂环烷基；所述的取代的C2-C6的杂芳基中所述的取代是指被一个或多个(例如1-6个，优选1-2个)氰基所取代；所述的取代的C5-C10的芳基中所述的取代是指被一个或多个(例如1-6个，优选1-2个)C2-C6的杂芳基所取代；
R1、R2或R3中，当所述的取代的C5-C10的芳基中所述的取代为被取代或未取代的C2-C6的杂环烷基所取代时，所述的取代的C2-C6的杂环烷基中所述的取代是指被一个或多个(例如1-6个，优选1-2个)C1-C4的烷基所取代；
R1、R2或R3中，当所述的取代的C5-C10的芳基中所述的取代为被
Figure BDA0001038964650000032
所取代，R6为
Figure BDA0001038964650000033
Ra1和Ra2独立地为取代或未取代的C1-C4的烷基时，所述的取代的C1-C4的烷基中所述的取代是指被一个或多个(例如1-6个，优选1-2个)氰基所取代；
R1、R2或R3中，当所述的取代的C5-C10的芳基中所述的取代为被
Figure BDA0001038964650000034
所取代，R7和R8独立地为
Figure BDA0001038964650000035
Ra4为取代或未取代的C1-C4的烷基时，所述的取代的C1-C4的烷基中所述的取代是指被下列取代基中的一个或多个(例如1-6个，优选1-2个)所取代：氰基或者C2-C6的杂环烷基；
R1、R2或R3中，当所述的取代的C5-C10的芳基中所述的取代为被
Figure BDA0001038964650000036
所取代，R9为取代或未取代的C1-C4的烷基时；所述的取代的C1-C4的烷基中所述的取代是指被一个或多个(例如1-6个，优选1-2个)氰基所取代；
R1、R2或R3中，当所述的取代的C2-C6的杂芳基中所述的取代为被取代或未取代的C1-C4的烷基所取代时，所述的取代的C1-C4的烷基中所述的取代是指被下列取代基中的一个或多个(例如1-6个，优选1-2个)所取代：氰基、C3-C6的环烷基、取代或未取代的C2-C6的杂芳基或者取代或未取代的C5-C10的芳基；所述的取代的C2-C6的杂芳基或所述的取代的C5-C10的芳基中所述的取代是指被一个或多个(例如1-6个，优选1-2个)卤素(例如氟、氯、溴或碘，优选溴或氯)所取代；
R1、R2或R3中，当所述的取代的C2-C6的杂芳基中所述的取代为被取代或未取代的C2-C6的杂环烷基所取代时，所述的取代的C2-C6的杂环烷基中所述的取代是指被下列取代基中的一个或多个(例如1-6个，优选1-2个)所取代：取代的C1-C4的烷基、
Figure BDA0001038964650000048
或者
Figure BDA0001038964650000042
R12为C1-C4的烷基或C3-C6的环烷基；R13为C1-C4的烷基；所述的取代的C1-C4的烷基中所述的取代是指被下列取代基中的一个或多个(例如1-6个，优选1-2个)所取代：氰基或
Figure BDA0001038964650000043
R4或R5中，所述的取代的C1-C4的烷基中所述的取代是指被一个或多个(例如1-6个，优选1-2个)取代或未取代的C2-C6的杂芳基所取代，所述的取代的C2-C6的杂芳基中所述的取代是指被一个或多个(例如1-6个，优选1-2个)氰基所取代；
R4或R5中，所述的取代的C5-C10的芳基中所述的取代(Rp)是指被下列取代基中的一个或多个(例如1-6个，优选1-2个)所取代：卤素(例如氟、氯、溴或碘，优选氯)、硝基、取代或未取代的C1-C4的烷基、取代或未取代的C1-C4的烷氧基、取代或未取代的C2-C6的杂环烷基、取代或未取代的C5-C10的芳基、
Figure BDA0001038964650000044
或者
Figure BDA0001038964650000045
R14为C1-C4的烷氧基或者
Figure BDA0001038964650000046
Ra7和Ra8独立地为氢或者取代或未取代的C1-C4的烷基；当Ra7和Ra8独立地为取代的C1-C4的烷基时，所述的取代的C1-C4的烷基中所述的取代是指被一个或多个C2-C6的杂环烷基所取代；R15为C1-C4的烷基、
Figure BDA0001038964650000047
或者取代或未取代的C2-C6的杂环烷基；Ra9和Ra10独立地为氢或者取代或未取代的C1-C4的烷基；当Ra9和Ra10独立地为取代的C1-C4的烷基时，所述的取代的C1-C4的烷基中的所述的取代是指被一个或多个(例如1-6个，优选1-2个)C2-C6的杂环烷基所取代；当R15为取代的C2-C6的杂环烷基时，所述的取代是指被一个或多个(例如1-6个，优选1-2个)C1-C4的烷基所取代；
R4或R5中，当所述的取代的C5-C10的芳基中所述的取代为被取代或未取代的C1-C4的烷基所取代时，所述的取代的C1-C4的烷基中所述的取代是指被下列取代基中的一个或多个(例如1-6个，优选1-2个)所取代：卤素、取代或未取代的C2-C6的杂环烷基或者
Figure BDA0001038964650000051
R16和R17独立地为C1-C4的烷基；所述的取代的C2-C6的杂环烷基中所述的取代是指被下列取代基中的一个或多个(例如1-6个，优选1-2个)所取代：C1-C4的烷基或者
Figure BDA0001038964650000052
Ra11为C1-C4的烷基；
R4或R5中，当所述的取代C5-C10的芳基中所述的取代为被取代或未取代的C1-C4的烷氧基所取代时，所述的取代的C1-C4的烷氧基中所述的取代是指被下列取代基中的一个或多个(例如1-6个，优选1-2个)所取代：C2-C6的杂环烷基、C1-C4的烷氧基、
Figure BDA0001038964650000053
或者
Figure BDA0001038964650000054
R18为C1-C4的烷基或者C2-C6的杂环烷基；R19和R20独立地为C1-C4的烷基；
R4或R5中，当所述的取代的C5-C10的芳基中所述的取代为被取代或未取代的C2-C6的杂环烷基所取代时，所述的取代的C2-C6的杂环烷基中所述的取代是指被下列取代基(Rt)中的一个或多个(例如1-6个，优选1-2个)所取代：羟基、取代或未取代的C1-C4的烷基、C2-C6的杂环烷基、
Figure BDA0001038964650000055
或者
Figure BDA0001038964650000056
R21为取代或未取代的C1-C4的烷基或者
Figure BDA0001038964650000057
Ra11和Ra12独立地为C1-C4的烷基；当R21为取代的C1-C4的烷基时，所述的取代的C1-C4的烷基中所述的取代是指被一个或多个(例如1-6个，优选1-2个)氰基所取代；R22为C1-C4的烷基；
R4或R5中，当所述的取代的C5-C10的芳基中所述的取代为被取代或未取代的C2-C6的杂环烷基所取代，所述的取代的C2-C6的杂环烷基中所述的取代为被取代或未取代的C1-C4的烷基所取代时，所述的取代的C1-C4的烷基中所述的取代是指被下列取代基中的一个或多个(例如1-6个，优选1-2个)所取代：羟基、氰基、卤素、C3-C6的环烷基或者取代或未取代的C1-C4的烷氧基；所述的取代的C1-C4的烷氧基中所述的取代是指被一个或多个(例如1-6个，优选1-2个)C5-C10的芳基所取代；
R4或R5中，当所述的取代的C5-C10的芳基中所述的取代为被取代或未取代的C5-C10的芳基所取代时，所述的取代或未取代的C5-C10的芳基中所述的取代的C5-C10的芳基中所述的取代是指被一个或多个(例如1-6个，优选1-2个)C1-C4的烷氧基所取代；
R4或R5中，所述的取代的C2-C6的杂芳基中所述的取代是指被下列取代基中的一个或多个(例如1-6个，优选1-2个)所取代：取代或为未取代的C2-C6的杂环烷基；所述的取代的C2-C6的杂环烷基中所述的取代是指被一个或多个(例如1-6个，优选1-2个)C1-C4的烷基所取代；
上述各取代中，当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同。
R1、R2或R3中，当所述的取代的C5-C10的芳基中所述的取代为被取代或未取代的C1-C4的烷基所取代，所述的取代的C1-C4的烷基中所述的取代为被取代或未取代的C2-C6的杂环烷基所取代，所述的取代或未取代的C2-C6的杂环烷基中所述的取代为被C1-C4的烷基所取代时，所述的C1-C4的烷基较佳地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
R1、R2或R3中，当所述的取代的C5-C10的芳基中所述的取代为被取代或未取代的C1-C4的烷基所取代，所述的取代的C1-C4的烷基中所述的取代为被取代或未取代的C2-C6的杂环烷基所取代时，所述的取代或未取代的C2-C6的杂环烷基较佳地是指杂原子选自O、N和S，杂原子数为1～4个(优选1～2个)的取代或未取代的C2-C6的杂环烷基。所述的取代或未取代的C2-C6的杂环烷基较佳地为取代或未取代的吗啉基(
Figure BDA0001038964650000066
)或者取代或未取代的哌嗪基(
Figure BDA0001038964650000067
)。所述的取代的哌嗪基较佳地为
Figure BDA0001038964650000063
R1、R2或R3中，当所述的取代的C5-C10的芳基中所述的取代为被取代或未取代的C1-C4的烷氧基所取代，所述的取代的C1-C4的烷氧基中所述的取代为被取代或未取代的C2-C6的杂芳基所取代时，所述的取代或未取代的C2-C6的杂芳基较佳地是指杂原子选自O、N和S，杂原子数为1～4个(优选1～2个)的取代或未取代的C2-C6的杂芳基。所述的取代或未取代的C2-C6的杂芳基较佳地为取代或未取代的吡啶基(
Figure BDA0001038964650000068
)。所述的取代的吡啶基较佳地为
Figure BDA0001038964650000065
R1、R2或R3中，当所述的取代的C5-C10的芳基中所述的取代为被取代或未取代的C1-C4的烷氧基所取代，所述的取代的C1-C4的烷氧基中所述的取代为被取代或未取代的C5-C10的芳基所取代，所述的取代的C5-C10的芳基中所述的取代为被C2-C6的杂芳基所取代时，所述的C2-C6的杂芳基较佳地是指杂原子选自O、N和S，杂原子数为1～4个(优选1～2个)的C2-C6的杂芳基。所述的C2-C6的杂芳基较佳地为吡唑基(
Figure BDA0001038964650000076
)。
R1、R2或R3中，当所述的取代的C5-C10的芳基中所述的取代为被取代或未取代的C1-C4的烷氧基所取代，所述的取代的C1-C4的烷氧基中所述的取代为被取代或未取代的C5-C10的芳基所取代时，所述的取代或未取代的C5-C10的芳基较佳地为取代或未取代的苯基。所述的取代的苯基较佳地为
Figure BDA0001038964650000072
R1、R2或R3中，当所述的取代的C5-C10的芳基中所述的取代为被取代或未取代的C1-C4的烷氧基所取代，所述的取代的C1-C4的烷氧基中所述的取代为被C2-C6的杂环烷基所取代时，所述的C2-C6的杂环烷基较佳地是指杂原子选自O、N和S，杂原子数为1～4个(优选1～2个)的C2-C6的杂环烷基。所述的C2-C6的杂环烷基较佳地为四氢吡咯基(
Figure BDA0001038964650000077
)。
R1、R2或R3中，当所述的取代的C5-C10的芳基中所述的取代为被取代或未取代的C2-C6的杂环烷基所取代，所述的取代的C2-C6的杂环烷基中所述的取代为被一个或多个(例如1-6个，优选1-2个)C1-C4的烷基所取代时，所述的C1-C4的烷基较佳地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
R1、R2或R3中，当所述的取代的C5-C10的芳基中所述的取代为被卤素所取代时，所述的卤素较佳地为氟、氯、溴或碘，优选氟。
R1、R2或R3中，当所述的取代的C5-C10的芳基中所述的取代为被取代或未取代的C1-C4的烷基所取代时，所述的取代或未取代的C1-C4的烷基较佳地为取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的正丙基、取代或未取代的异丙基、取代或未取代的正丁基、取代或未取代的异丁基或者取代或未取代的叔丁基。所述的取代的C1-C4的烷基较佳地为
Figure BDA0001038964650000078
R1、R2或R3中，当所述的取代的C5-C10的芳基中所述的取代为被取代或未取代的C1-C4的烷氧基所取代时，所述的取代或未取代的C1-C4的烷氧基较佳地为取代或未取代的甲氧基、取代或未取代的乙氧基、取代或未取代的正丙氧基、取代或未取代的异丙氧基、取代或未取代的正丁氧基、取代或未取代的异丁氧基或者取代或未取代的叔丁氧基。所述的取代的C1-C4的烷氧基较佳地为
Figure BDA0001038964650000081
Figure BDA0001038964650000082
或者
Figure BDA0001038964650000083
R1、R2或R3中，当所述的取代的C5-C10的芳基中所述的取代为被取代或未取代的C2-C6的杂环烷基所取代时，所述的取代或未取代的C2-C6的杂环烷基较佳地是指杂原子选自O、N和S，杂原子数为1～4个(优选1～2个)的取代或未取代的C2-C6的杂环烷基。所述的取代或未取代的C2-C6的杂环烷基较佳地为取代或未取代的吗啉基(
Figure BDA00010389646500000813
)或取代或未取代的哌嗪基(
Figure BDA00010389646500000814
)。所述的取代的哌嗪基较佳地为
Figure BDA0001038964650000086
R1、R2或R3中，当所述的取代的C5-C10的芳基中所述的取代为被
Figure BDA0001038964650000087
所取代，所述的R6为C1-C4的烷基时，所述的C1-C4的烷基较佳地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或者叔丁基。
R1、R2或R3中，当所述的取代的C5-C10的芳基中所述的取代为被
Figure BDA0001038964650000088
所取代，所述的R6为C3-C6的环烷基时，所述的C3-C6的环烷基较佳地为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
R1、R2或R3中，当所述的取代的C5-C10的芳基中所述的取代为被
Figure BDA0001038964650000089
所取代，所述的R6为
Figure BDA00010389646500000810
Ra1和Ra2独立地为取代或未取代的C1-C4的烷基时，所述的取代或未取代的C1-C4的烷基较佳地为取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的正丙基、取代或未取代的异丙基、取代或未取代的正丁基、取代或未取代的异丁基或者取代或未取代的叔丁基。
R1、R2或R3中，当所述的取代的C5-C10的芳基中所述的取代为被
Figure BDA00010389646500000811
所取代，所述的R6为
Figure BDA00010389646500000812
Ra1和Ra2独立地为C5-C10的芳基时，所述的C5-C10的芳基较佳地为苯基或萘基。
R1、R2或R3中，当所述的取代的C5-C10的芳基中所述的取代为被
Figure BDA0001038964650000091
所取代时，所述的
Figure BDA0001038964650000092
较佳地为
Figure BDA0001038964650000093
Figure BDA00010389646500000914
R1、R2或R3中，当所述的取代的C5-C10的芳基中所述的取代为被
Figure BDA0001038964650000096
所取代，所述的R7和R8独立地为C1-C4的烷基时，所述的C1-C4的烷基较佳地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或者叔丁基。
R1、R2或R3中，当所述的取代的C5-C10的芳基中所述的取代为被
Figure BDA0001038964650000097
所取代，所述的R7和R8独立地为
Figure BDA0001038964650000098
Ra3为C1-C4的烷基时，所述的C1-C4的烷基较佳地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或者叔丁基。
R1、R2或R3中，当所述的取代的C5-C10的芳基中所述的取代为被
Figure BDA0001038964650000099
所取代，所述的R7和R8独立地为
Figure BDA00010389646500000910
Ra3为C3-C6的环烷基时，所述的C3-C6的环烷基较佳地为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
R1、R2或R3中，当所述的取代的C5-C10的芳基中所述的取代为被
Figure BDA00010389646500000911
所取代，所述的R7和R8独立地为
Figure BDA00010389646500000912
Ra4为取代或未取代的C1-C4的烷基，所述的取代的C1-C4的烷基中所述的取代为被C2-C6的杂环烷基所取代时，所述的C2-C6的杂环烷基较佳地是指杂原子选自O、N和S，杂原子数为1～4个(优选1～2个)的C2-C6的杂芳基。所述的C2-C6的杂芳基较佳地吗啉基(例如
Figure BDA00010389646500000913
)。
R1、R2或R3中，当所述的取代的C5-C10的芳基中所述的取代为被
Figure BDA0001038964650000101
所取代，所述的R7和R8独立地为
Figure BDA0001038964650000102
Ra4为取代或未取代的C1-C4的烷基时，所述的取代或未取代的C1-C4的烷基较佳地为取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的正丙基、取代或未取代的异丙基、取代或未取代的正丁基、取代或未取代的异丁基或者取代或未取代的叔丁基。
R1、R2或R3中，当所述的取代的C5-C10的芳基中所述的取代为被
Figure BDA0001038964650000103
所取代，所述的R7和R8独立地为
Figure BDA0001038964650000104
Ra4为C3-C6的环烷基时，所述的C3-C6的环烷基较佳地为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
R1、R2或R3中，当所述的取代的C5-C10的芳基中所述的取代为被
Figure BDA0001038964650000105
所取代，所述的R7和R8独立地为
Figure BDA0001038964650000106
Ra4为C2-C6的杂芳基时，所述的C2-C6的杂芳基是指杂原子选自O、N和S，杂原子数为1～4个(优选1～2个)的C2-C6的杂芳基。所述的C2-C6的杂芳基较佳地为噻吩基(例如
Figure BDA0001038964650000107
)。
R1、R2或R3中，当所述的取代的C5-C10的芳基中所述的取代为被
Figure BDA0001038964650000108
所取代时，所述的
Figure BDA0001038964650000109
较佳地为
Figure BDA00010389646500001010
Figure BDA00010389646500001011
R1、R2或R3中，当所述的取代的C5-C10的芳基中所述的取代为被
Figure BDA0001038964650000111
所取代，所述的R9为取代或未取代的C1-C4的烷基时，所述的取代或未取代的C1-C4的烷基较佳地为取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的正丙基、取代或未取代的异丙基、取代或未取代的正丁基、取代或未取代的异丁基或者取代或未取代的叔丁基。所述的
Figure BDA0001038964650000112
较佳地为
Figure BDA0001038964650000118
R1、R2或R3中，当所述的取代的C2-C6的杂芳基中所述的取代为被C1-C4的烷氧基所取代时，所述的C1-C4的烷氧基优选甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基。
R1、R2或R3中，当所述的取代的C2-C6的杂芳基中所述的取代为被取代或未取代的C1-C4的烷基所取代，所述的取代的C1-C4的烷基中所述的取代为被C3-C6的环烷基所取代时，所述的C3-C6的环烷基较佳地为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
R1、R2或R3中，当所述的取代的C2-C6的杂芳基中所述的取代为被取代或未取代的C1-C4的烷基所取代，所述的取代的C1-C4的烷基中所述的取代为被取代或未取代的C2-C6的杂芳基所取代时，所述的取代或未取代C2-C6的杂芳基较佳地是指杂原子选自O、N和S，杂原子数为1～4个(优选1～2个)的取代或未取代C2-C6的杂芳基。所述的取代或未取代的C2-C6的杂芳基较佳地为取代或未取代的吡啶基。所述的取代的吡啶基较佳地为
Figure BDA0001038964650000115
R1、R2或R3中，当所述的取代的C2-C6的杂芳基中所述的取代为被取代或未取代的C1-C4的烷基所取代，所述的取代的C1-C4的烷基中所述的取代为被取代或未取代的C5-C10的芳基所取代时，所述的取代或未取代的C5-C10的芳基较佳地为取代或未取代的苯基。所述的取代的苯基较佳地为
Figure BDA0001038964650000116
R1、R2或R3中，当所述的取代的C2-C6的杂芳基中所述的取代为被取代或未取代的C1-C4的烷基所取代时，所述的取代或未取代的C1-C4的烷基较佳地为取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的正丙基、取代或未取代的异丙基、取代或未取代的正丁基、取代或未取代的异丁基或者取代或未取代的叔丁基。所述的取代的C1-C4的烷基较佳地为
Figure BDA0001038964650000117
Figure BDA00010389646500001214
R1、R2或R3中，当所述的取代的C2-C6的杂芳基中所述的取代为被取代或未取代的C2-C6的杂环烷基所取代，所述的取代的C2-C6的杂环烷基中所述的取代为被取代的C1-C4的烷基所取代时，所述的取代的C1-C4的烷基较佳地为取代的甲基、取代的乙基、取代的正丙基、取代的异丙基、取代的正丁基、取代的异丁基或者取代的叔丁基。所述的取代的C1-C4的烷基较佳地为
Figure BDA00010389646500001215
R1、R2或R3中，当所述的取代的C2-C6的杂芳基中所述的取代为被取代或未取代的C2-C6的杂环烷基所取代，所述的取代的C2-C6的杂环烷基中所述的取代为被
Figure BDA0001038964650000125
所取代，所述的R12为C1-C4的烷基时，所述的C1-C4的烷基较佳地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或者叔丁基。
R1、R2或R3中，当所述的取代的C2-C6的杂芳基中所述的取代为被取代或未取代的C2-C6的杂环烷基所取代，所述的取代的C2-C6的杂环烷基中所述的取代为被
Figure BDA0001038964650000126
所取代，所述的R12为C3-C6的环烷基时，所述的C3-C6的环烷基较佳地为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
R1、R2或R3中，当所述的取代的C2-C6的杂芳基中所述的取代为被取代或未取代的C2-C6的杂环烷基所取代，所述的取代的C2-C6的杂环烷基中所述的取代为被
Figure BDA0001038964650000127
所取代时，所述的
Figure BDA0001038964650000128
较佳地为
Figure BDA0001038964650000129
或者
Figure BDA00010389646500001210
R1、R2或R3中，当所述的取代的C2-C6的杂芳基中所述的取代为被取代或未取代的C2-C6的杂环烷基所取代，所述的取代的C2-C6的杂环烷基中所述的取代为被
Figure BDA00010389646500001211
所取代，所述的R13为C1-C4的烷基时，所述的C1-C4的烷基较佳地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或者叔丁基。所述的
Figure BDA00010389646500001212
较佳地为
Figure BDA00010389646500001213
R1、R2或R3中，当所述的取代的C2-C6的杂芳基中所述的取代为被取代或未取代的C2-C6的杂环烷基所取代时，所述的取代或未取代的C2-C6的杂环烷基较佳地为杂原子选自O、N或S，杂原子数为1-4个的取代或未取代的C2-C6的杂环烷基。所述的取代或未取代的C2-C6的杂环烷基较佳地为取代或未取代的吗啉基(例如
Figure BDA0001038964650000131
)、取代或未取代的哌啶基(
Figure BDA00010389646500001316
)或取代或未取代的氮杂环丁基(
Figure BDA00010389646500001317
)。所述的取代的C2-C6的杂环烷基较佳地为
Figure BDA00010389646500001318
R1、R2或R3中，当所述的取代的C2-C6的杂芳基中所述的取代为被
Figure BDA0001038964650000136
所取代，R10为C1-C4的烷基时，所述的C1-C4的烷基较佳地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或者叔丁基。所述的
Figure BDA0001038964650000137
较佳地为
Figure BDA0001038964650000138
R1、R2或R3中，当所述的取代的C2-C6的杂芳基中所述的取代为被
Figure BDA0001038964650000139
所取代，R11为
Figure BDA00010389646500001310
Ra5或Ra6独立地为C1-C4的烷基时，所述的C1-C4的烷基较佳地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或者叔丁基。所述的
Figure BDA00010389646500001311
较佳地为
Figure BDA00010389646500001312
R4或R5中，当所述的取代的C1-C4的烷基中所述的取代为被取代或未取代的C2-C6的杂芳基所取代时，所述的取代或未取代的C2-C6的杂芳基较佳地是指杂原子选自O、N和S，杂原子数为1～4个(优选1～2个)的取代或未取代的C2-C6的杂芳基。所述的取代或未取代的C2-C6的杂芳基较佳地为取代或未取代的吡啶基(
Figure BDA00010389646500001319
)。所述的取代的吡啶基较佳地为
Figure BDA00010389646500001314
所述的取代的C1-C4的烷基较佳地为
Figure BDA00010389646500001315
R4或R5中，当所述的取代的C5-C10的芳基中所述的取代为被取代或未取代的C1-C4的烷基所取代，所述的取代或未取代的C1-C4的烷基中所述的取代为被取代或未取代的C2-C6的杂环烷基所取代时，所述的取代的C2-C6的杂环烷基为被C1-C4的烷基所述取代时，所述的C1-C4的烷基较佳地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或者叔丁基。
R4或R5中，当所述的取代的C5-C10的芳基中所述的取代为被取代或未取代的C1-C4的烷基所取代，所述的取代或未取代的C1-C4的烷基中所述的取代为被
Figure BDA0001038964650000141
所取代；Ra11为C1-C4的烷基时，Ra11中，所述的C1-C4的烷基较佳地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或者叔丁基。
R4或R5中，当所述的取代的C5-C10的芳基中所述的取代为被取代或未取代的C1-C4的烷基所取代，所述的取代或未取代的C1-C4的烷基中所述的取代为被取代或未取代的C2-C6的杂环烷基所取代时，所述的取代或未取代的C2-C6的杂环烷基较佳地是指杂原子选自O、N和S，杂原子数为1～4个(优选1～2个)的取代或未取代的C2-C6的杂环烷基。所述的取代或未取代的C2-C6的杂环烷基较佳地为取代或未取代的吗啉基(
Figure BDA0001038964650000148
)或者取代或未取代的哌嗪基(
Figure BDA0001038964650000149
)。
R4或R5中，当所述的取代的C5-C10的芳基中所述的取代为被取代或未取代的C1-C4的烷基所取代，所述的取代或未取代的C1-C4的烷基中所述的取代为被
Figure BDA0001038964650000144
所取代，R16和R17独立地为C1-C4的烷基时，R16或R17中，所述的C1-C4的烷基较佳地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或者叔丁基。
R4或R5中，当所述的取代的C5-C10的芳基中所述的取代为被取代或未取代的C1-C4的烷基所取代时，所述的取代或未取代的C1-C4的烷基较佳地为取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的正丙基、取代或未取代的异丙基、取代或未取代的正丁基、取代或未取代的异丁基或者取代或未取代的叔丁基。
R4或R5中，当所述的取代的C5-C10的芳基中所述的取代为被取代或未取代的C1-C4的烷基所取代时，所述的取代的C1-C4的烷基较佳地为
Figure BDA0001038964650000145
Figure BDA0001038964650000146
或者
Figure BDA0001038964650000147
R4或R5中，当所述的取代C5-C10的芳基中所述的取代为被取代或未取代的C1-C4的烷氧基所取代，所述的取代的C1-C4的烷氧基中所述的取代为被C2-C6的杂环烷基所取代时，所述的C2-C6的杂环烷基较佳地是指杂原子选自O、N和S，杂原子数为1～4个(优选1～2个)的C2-C6的杂环烷基。所述的C2-C6的杂环烷基较佳地为四氢吡咯基(
Figure BDA0001038964650000157
)或吗啉基(
Figure BDA0001038964650000158
)。
R4或R5中，当所述的取代C5-C10的芳基中所述的取代为被取代或未取代的C1-C4的烷氧基所取代，所述的取代的C1-C4的烷氧基中所述的取代为被C1-C4的烷氧基所取代时，所述的C1-C4的烷氧基较佳地为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或者叔丁氧基。
R4或R5中，当所述的取代C5-C10的芳基中所述的取代为被取代或未取代的C1-C4的烷氧基所取代，所述的取代的C1-C4的烷氧基中所述的取代为被
Figure BDA0001038964650000153
所取代，所述的R18为C1-C4的烷基时，R18中，所述的C1-C4的烷基较佳地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或者叔丁基。
R4或R5中，当所述的取代C5-C10的芳基中所述的取代为被取代或未取代的C1-C4的烷氧基所取代，所述的取代的C1-C4的烷氧基中所述的取代为被
Figure BDA0001038964650000154
所取代，所述的R18为C2-C6的杂环烷基时，R18中，所述的C2-C6的杂环烷基较佳地是指杂原子选自O、N和S，杂原子数为1～4个(优选1～2个)的C2-C6的杂环烷基。所述的C2-C6的杂环烷基较佳地为四氢吡咯基(
Figure BDA0001038964650000155
)。
R4或R5中，当所述的取代C5-C10的芳基中所述的取代为被取代或未取代的C1-C4的烷氧基所取代，所述的取代的C1-C4的烷氧基中所述的取代为被
Figure BDA0001038964650000156
所取代，所述的R19和R20独立地为C1-C4的烷基时，R19和R20中，所述的C1-C4的烷基较佳地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或者叔丁基。
R4或R5中，当所述的取代C5-C10的芳基中所述的取代为被取代或未取代的C1-C4的烷氧基所取代时，所述的取代或未取代的C1-C4的烷氧基较佳地为取代或未取代的甲氧基、取代或未取代的乙氧基、取代或未取代的正丙氧基、取代或未取代的异丙氧基、取代或未取代的正丁氧基、取代或未取代的异丁氧基或者取代或未取代的叔丁氧基。
R4或R5中，当所述的取代C5-C10的芳基中所述的取代为被取代或未取代的C1-C4的烷氧基所取代时，所述的取代的C1-C4的烷氧基较佳地为
Figure BDA0001038964650000161
Figure BDA0001038964650000166
R4或R5中，当所述的取代C5-C10的芳基中所述的取代为被取代或未取代的C2-C6的杂环烷基所取代，所述的取代或未取代的C2-C6的杂环烷基中所述的取代为被取代或未取代的C1-C4的烷基所取代，所述的取代的C1-C4的烷基中所述的取代为被C3-C6的环烷基所取代时，所述的C3-C6的环烷基较佳地为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
R4或R5中，当所述的取代C5-C10的芳基中所述的取代为被取代或未取代的C2-C6的杂环烷基所取代，所述的取代的C2-C6的杂环烷基中所述的取代为被取代或未取代的C1-C4的烷基所取代，所述的取代的C1-C4的烷基中所述的取代为被取代或未取代的C1-C4的烷氧基所取代，所述的取代的C1-C4的烷氧基中所述的取代为C5-C10的芳基时，所述的C5-C10的芳基较佳地为苯基。所述的取代或未取代的C1-C4的烷氧基较佳地为取代或未取代的甲氧基、取代或未取代的乙氧基、取代或未取代的正丙氧基、取代或未取代的异丙氧基、取代或未取代的正丁氧基、取代或未取代的异丁氧基或者取代或未取代的叔丁氧基。
R4或R5中，当所述的取代C5-C10的芳基中所述的取代为被取代或未取代的C2-C6的杂环烷基所取代，所述的取代的C2-C6的杂环烷基中所述的取代为被取代或未取代的C1-C4的烷基所取代时，所述的取代或未取代的C1-C4的烷基较佳地为取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的正丙基、取代或未取代的异丙基、取代或未取代的正丁基、取代或未取代的异丁基或者取代或未取代的叔丁基。
R4或R5中，当所述的取代C5-C10的芳基中所述的取代为被取代或未取代的C2-C6的杂环烷基所取代，所述的取代的C2-C6的杂环烷基中所述的取代为被
Figure BDA0001038964650000164
所取代，R21为取代或未取代的C1-C4的烷基时，所述的取代或未取代的C1-C4的烷基较佳地为取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的正丙基、取代或未取代的异丙基、取代或未取代的正丁基、取代或未取代的异丁基或者取代或未取代的叔丁基。
R4或R5中，当所述的取代C5-C10的芳基中所述的取代为被取代或未取代的C2-C6的杂环烷基所取代，所述的取代的C2-C6的杂环烷基中所述的取代为被
Figure BDA0001038964650000165
所取代，R21为
Figure BDA0001038964650000171
Ra11或Ra12独立地为C1-C4的烷基时，所述的C1-C4的烷基较佳地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
R4或R5中，当所述的取代C5-C10的芳基中所述的取代为被取代或未取代的C2-C6的杂环烷基所取代，所述的取代的C2-C6的杂环烷基中所述的取代为被
Figure BDA0001038964650000172
所取代，R22为C1-C4的烷基时，所述的C1-C4的烷基较佳地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
R4或R5中，当所述的取代C5-C10的芳基中所述的取代为被取代或未取代的C2-C6的杂环烷基所取代时，所述的取代或未取代的C2-C6的杂环烷基较佳地是指杂原子选自O、N和S，杂原子数为1～4个(优选1～2个)的取代或未取代的C2-C6的杂环烷基。所述的取代或未取代的C2-C6的杂环烷基较佳地为取代或未取代的四氢吡咯基(
Figure BDA0001038964650000173
)、取代或未取代的哌啶基(
Figure BDA0001038964650000174
)、取代或未取代的吗啉基(
Figure BDA0001038964650000175
)或者取代或未取代的哌嗪基(
Figure BDA0001038964650000176
)。所述的取代的哌嗪基中，取代基较佳地位于哌嗪基的N原子上，例如
Figure BDA0001038964650000177
其中，Rt表示取代基，Rt较佳地为1-2个，当为两个时，形成季铵盐。所述的取代的C2-C6的杂环烷基较佳地为
Figure BDA0001038964650000178
Figure BDA0001038964650000179
Figure BDA0001038964650000181
或者
Figure BDA0001038964650000182
R4或R5中，当所述的取代C5-C10的芳基中所述的取代为被取代或未取代的C5-C10的芳基所取代，所述的取代或未取代的C5-C10中所述的取代的C5-C10的芳基中所述的取代为被C1-C4的烷氧基所取代时，所述的C1-C4的烷氧基较佳地为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或者叔丁氧基。
R4或R5中，当所述的取代的C5-C10的芳基中所述的取代为被取代或未取代的C5-C10的芳基所取代时，所述的取代或未取代的C5-C10的芳基较佳地为取代或未取代的苯基。
R4或R5中，当所述的取代C5-C10的芳基中所述的取代为被
Figure BDA0001038964650000183
所取代，所述的R14为C1-C4的烷氧基时，所述的C1-C4的烷氧基较佳地为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或者叔丁氧基。
R4或R5中，当所述的取代C5-C10的芳基中所述的取代为被
Figure BDA0001038964650000184
所取代，所述的R14为
Figure BDA0001038964650000185
Ra7或Ra8独立地为取代或未取代的C1-C4的烷基，所述的取代的C1-C4的烷基为被C2-C6的杂环烷基所取代时，所述的C2-C6的杂环烷基较佳地是指杂原子选自O、N和S，杂原子数为1～4个(优选1～2个)的C2-C6的杂环烷基。所述的C2-C6的杂环烷基较佳地为四氢吡咯基(
Figure BDA0001038964650000186
)。Ra7或Ra8中，所述的取代或未取代的C1-C4的烷基较佳地为取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的正丙基、取代或未取代的异丙基、取代或未取代的正丁基、取代或未取代的异丁基或者取代或未取代的叔丁基。
R4或R5中，当所述的取代C5-C10的芳基中所述的取代为被
Figure BDA0001038964650000187
所取代时，所述的
Figure BDA0001038964650000188
较佳地为
Figure BDA0001038964650000189
或者
Figure BDA00010389646500001810
R4或R5中，当所述的取代C5-C10的芳基中所述的取代为被
Figure BDA00010389646500001811
所取代，R15为C1-C4的烷基时，所述的C1-C4的烷基较佳地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或者叔丁基。
R4或R5中，当所述的取代C5-C10的芳基中所述的取代为被
Figure BDA0001038964650000191
所取代，R15为
Figure BDA0001038964650000192
Ra9或Ra10独立地为取代或未取代的C1-C4的烷基，所述的取代的C1-C4的烷基中所述的取代为被C2-C6的杂环烷基所取代时，所述的C2-C6的杂环烷基较佳地是指杂原子选自O、N和S，杂原子数为1～4个(优选1～2个)的C2-C6的杂环烷基。所述的C2-C6的杂环烷基较佳地为四氢吡咯基(
Figure BDA0001038964650000193
)或者吗啉基(
Figure BDA0001038964650000194
)。所述的取代或未取代的C1-C4的烷基较佳地为取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的正丙基、取代或未取代的异丙基、取代或未取代的正丁基、取代或未取代的异丁基或者取代或未取代的叔丁基。
R4或R5中，当所述的取代C5-C10的芳基中所述的取代为被
Figure BDA0001038964650000195
所取代，R15为取代或未取代的C2-C6的杂环烷基，所述的取代的C2-C6的杂环烷基为被C1-C4的烷基所取代时，所述的C1-C4的烷基较佳地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。所述的取代或未取代的C2-C6的杂环烷基较佳地是指杂原子选自O、N和S，杂原子数为1～4个(优选1～2个)的C2-C6的杂环烷基。所述的C2-C6的杂环烷基较佳地为哌嗪基(
Figure BDA0001038964650000196
)。
R4或R5中，当所述的取代C5-C10的芳基中所述的取代为被
Figure BDA0001038964650000197
所取代时，所述的
Figure BDA0001038964650000198
较佳地为
Figure BDA00010389646500001912
Figure BDA00010389646500001910
R1、R2或R3中，所述的取代的C5-C10的芳基较佳地为取代的苯基。()()所述的取代的苯基较佳地为
Figure BDA00010389646500001911
Figure BDA0001038964650000201
Figure BDA0001038964650000211
或者
Figure BDA0001038964650000212
R1、R2或R3中，所述的取代或未取代的C2-C6的杂芳基较佳地是指杂原子选自O、N和S，杂原子数为1～4个(优选1～2个)的取代或未取代的C2-C6的杂芳基。所述的取代或未取代的C2-C6的杂芳基较佳地为取代或未取代的吡啶基(例如
Figure BDA0001038964650000213
)或者取代或未取代的吡唑基(例如
Figure BDA0001038964650000214
)。当所述的取代的C2-C6的杂芳基为取代的吡唑基时，所述的取代的吡啶基为
Figure BDA0001038964650000215
Rn表示取代基；当所述的取代的C2-C6的杂芳基为取代的吡啶基时，所述的吡啶基为
Figure BDA0001038964650000216
Rn表示取代基。所述的取代的吡啶基较佳地为
Figure BDA0001038964650000217
或者
Figure BDA0001038964650000218
所述的取代的吡唑基较佳地为
Figure BDA0001038964650000219
Figure BDA00010389646500002110
Figure BDA0001038964650000221
或者
Figure BDA0001038964650000222
R1、R2或R3中，所述的C2-C6的杂环烷基较佳地是指杂原子选自O、N和S，杂原子数为1～4个(优选1～2个)的C2-C6的杂环烷基。所述的C2-C6的杂环烷基较佳地为吗啉基(
Figure BDA0001038964650000223
)。
R4或R5中，所述的取代或未取代的C1-C4的烷基较佳地为取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的正丙基、取代或未取代的异丙基、取代或未取代的正丁基、取代或未取代的异丁基或者取代或未取代的叔丁基。所述的取代的C1-C4的烷基较佳地为
Figure BDA0001038964650000224
R4或R5中，所述的取代或未取代的C5-C10的芳基较佳地为取代或未取代的苯基。所述的取代的苯基较佳地为
Figure BDA0001038964650000225
Figure BDA0001038964650000226
Figure BDA0001038964650000231
Figure BDA0001038964650000241
Figure BDA0001038964650000242
或者
Figure BDA0001038964650000243
R4或R5中，所述的取代的C2-C6的杂芳基较佳地是指杂原子选自O、N和S，杂原子数为1～4个(优选1～2个)的取代的C2-C6的杂芳基。所述的取代的C2-C6的杂芳基较佳地为取代的吡啶基(
Figure BDA0001038964650000244
Rm表示取代基)或取代的嘧啶基(
Figure BDA0001038964650000245
Rm表示取代基)。所述的取代的吡啶基较佳地为
Figure BDA0001038964650000246
所述的取代的嘧啶基较佳地为
Figure BDA0001038964650000251
当R4或R5为
Figure BDA0001038964650000252
时，R0为取代的C1-C4的烷基时，所述的取代的C1-C4的烷基较佳地为取代的甲基、取代的乙基、取代的正丙基、取代的异丙基、取代的正丁基、取代的异丁基或者取代的叔丁基。所述的取代的C1-C4的烷基较佳地为
Figure BDA00010389646500002510
当R4或R5为
Figure BDA0001038964650000255
时，R0为C3-C6的环烷基时，所述的C3-C6的环烷基较佳地为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
所述的
Figure BDA0001038964650000256
较佳地为
Figure BDA0001038964650000257
或者
Figure BDA0001038964650000258
在本发明一较佳实施例中，通式I所示的喹唑啉类化合物中，R1和R2为氢；R3为取代的C5-C10的芳基或者取代或未取代的C2-C6的杂芳基。
在本发明一较佳实施例中，通式I所示的喹唑啉类化合物较佳地为通式I-a、通式I-b、通式I-c、通式I-d、通式I-e、通式I-f、通式I-g、通式I-h、通式I-i、通式I-k所示的化合物；
Figure BDA0001038964650000259
Figure BDA0001038964650000261
通式I-a化合物中，
Rp1、Rp2和Rp3独立地为氢、取代的C1-C4的烷基、取代或未取代的C1-C4的烷氧基或者
Figure BDA0001038964650000271
R15为C1-C4的烷基或者
Figure BDA0001038964650000272
Ra9和Ra10独立地为氢或者C1-C4的烷基；Rp1、Rp2和Rp3不同时为氢；
Rm1为C1-C4的烷氧基、取代或未取代的C2-C6的杂环烷基、
Figure BDA0001038964650000273
或者
Figure BDA0001038964650000274
其中R6为C1-C4的烷基或者
Figure BDA0001038964650000275
Ra1和Ra2独立地为氢、取代或未取代的C1-C4的烷基或C5-C10的芳基；R9为取代或未取代的C1-C4的烷基；
通式I-b化合物中，
Rm2、Rm3和Rm4独立地为氢、羟基、取代或未取代的C1-C4的烷氧基、C2-C6的杂环烷基、硝基、
Figure BDA00010389646500002713
其中R6为C1-C4的烷基、C3-C6的环烷基或者
Figure BDA0001038964650000278
Ra1和Ra2独立地为氢或者取代或未取代的C1-C4的烷基；R7和R8独立地为氢、C1-C4的烷基、
Figure BDA00010389646500002714
Ra3为C1-C4的烷基或者C3-C6的环烷基；Ra4为取代或未取代的C1-C4的烷基或者C3-C6的环烷基；R9为取代或未取代的C1-C4的烷基；
R5为氢或取代的C1-C4的烷基；R5中，所述的取代的C1-C4的烷基中所述的取代是指被一个或多个(例如1-6个，优选1-2个)取代或未取代的C2-C6的杂芳基所取代，所述的取代的C2-C6的杂芳基中所述的取代是指被一个或多个(例如1-6个，优选1-2个)氰基所取代；
Rp4为氢或卤素；
Rt1为取代或未取代的C1-C4的烷基或者
Figure BDA00010389646500002711
R21为取代或未取代的C1-C4的烷基或者
Figure BDA00010389646500002712
Ra11和Ra12独立地为C1-C4的烷基；当R21为取代的C1-C4的烷基时，所述的取代是指被一个或多个(例如1-6个，优选1-2个)氰基所取代；Rm2、Rm3和Rm4不同时为氢；
通式I-c化合物中，
Rt3为C1-C4的烷基；
Rt2为取代的C1-C4的烷基或O，Rt2中，所述的取代的C1-C4的烷基中所述的取代为被一个或多个(例如1-6个，优选1-2个)卤素所取代；
Rm5为C1-C4的烷基；
通式I-d化合物中，
Rm6为取代的C1-C4的烷基、取代或未取代的C1-C4的烷氧基、C2-C6的杂环烷基、硝基、
Figure BDA00010389646500002811
其中R6为C1-C4的烷基、C3-C6的环烷基或者
Figure BDA0001038964650000283
Ra1和Ra2独立地为氢或者取代或未取代的C1-C4的烷基；R7和R8独立地为氢或
Figure BDA0001038964650000284
Ra4为取代或未取代的C1-C4的烷基；R9为取代或未取代的C1-C4的烷基；
Rp5为氢、硝基或者取代的C1-C4的烷基；
Rt4为取代或未取代的C1-C4的烷基或者
Figure BDA0001038964650000285
R21为取代或未取代的C1-C4的烷基；当R21为取代的C1-C4的烷基时，所述的取代是指被一个或多个(例如1-6个，优选1-2个)氰基所取代；
通式化合物I-e中，Rm7为
Figure BDA00010389646500002812
其中，R6为
Figure BDA0001038964650000288
R9为取代的C1-C4的烷基。
通式化合物I-f中，Rm8为C1-C4的烷氧基；
通式化合物I-g或I-h化合物中，
Rn1和Rn2独立地为氢、取代或未取代的C1-C4的烷基、取代或未取代的C2-C6的杂环烷基或者
Figure BDA0001038964650000289
R10为C1-C4的烷基；
Rt5和Rt6独立地为取代或未取代的C1-C4的烷基或者
Figure BDA00010389646500002810
R21为C1-C4的烷基；
化合物I-i中，Rt7为C1-C4的烷基；Rn3为C1-C4的烷氧基；
化合物I-j中，Rm9为C1-C4的烷氧基；
化合物I-k中，Rt8和Rt9独立地为氢、羟基或者C2-C6的杂环烷基；Rm10为C1-C4的烷氧基；
上述各通式化合物中，
Rp1、Rp2、Rp3或Rp5中，所述的取代的C1-C4的烷基中所述的取代是指被下列取代基中的一个或多个(例如1-6个，优选1-2个)所取代：取代或未取代的C2-C6的杂环烷基或者
Figure BDA0001038964650000291
R16和R17独立地为C1-C4的烷基；所述的取代的C2-C6的杂环烷基中所述的取代是指被下列取代基中的一个或多个(例如1-6个，优选1-2个)所取代：C1-C4的烷基或者
Figure BDA0001038964650000292
Ra11为C1-C4的烷基；
Rp1、Rp2和Rp3中，所述的取代的C1-C4的烷氧基中所述的取代是指被下列取代基中的一个或多个(例如1-6个，优选1-2个)所取代：C2-C6的杂环烷基、C1-C4的烷氧基、
Figure BDA0001038964650000293
或者
Figure BDA0001038964650000294
R18为C2-C6的杂环烷基；R19和R20独立地为C1-C4的烷基；
Rm1、Rm2、Rm3或Rm4中，所述的取代的C1-C4的烷氧基中所述的取代是指被下列取代基中的一个或多个(例如1-6个，优选1-2个)所取代：卤素(例如氟、氯、溴或碘，优选氟)、氰基、取代或未取代的C2-C6的杂芳基、取代或未取代的C5-C10的芳基或者C2-C6的杂环烷基；所述的取代的C2-C6的杂芳基中所述的取代是指被一个或多个(例如1-6个，优选1-2个)氰基所取代；所述的取代的C5-C10的芳基中所述的取代是指被一个或多个(例如1-6个，优选1-2个)C2-C6的杂芳基所取代；
Rm1、Rm2、Rm3、Rm4或Rm6中，所述的取代的C2-C6的杂环烷基中所述的取代是指被一个或多个(例如1-6个，优选1-2个)C1-C4的烷基所取代；
Ra1或Ra2中，所述的取代的C1-C4的烷基中所述的取代是指被一个或多个(例如1-6个，优选1-2个)氰基所取代；
Ra4中，所述的取代的C1-C4的烷基中所述的取代是指被下列取代基中的一个或多个(例如1-6个，优选1-2个)所取代：氰基或者C2-C6的杂环烷基；
R9中；所述的取代的C1-C4的烷基中所述的取代是指被一个或多个(例如1-6个，优选1-2个)氰基所取代；
Rt1、Rt4、Rt5或Rt6中，所述的取代的C1-C4的烷基中所述的取代是指被下列取代基中的一个或多个(例如1-6个，优选1-2个)所取代：羟基、氰基、卤素、C3-C6的环烷基或者取代或未取代的C1-C4的烷氧基；所述的取代的C1-C4的烷氧基中所述的取代是指被一个或多个(例如1-6个，优选1-2个)C5-C10的芳基所取代；
Rn1或Rn2中，所述的取代的C1-C4的烷基中所述的取代是指被下列取代基中的一个或多个(例如1-6个，优选1-2个)所取代：氰基、C3-C6的环烷基、取代或未取代的C2-C6的杂芳基或者取代或未取代的C5-C10的芳基；所述的取代的C2-C6的杂芳基或所述的取代的C5-C10的芳基中所述的取代是指被一个或多个(例如1-6个，优选1-2个)卤素(例如氟、氯、溴或碘，优选溴或氯)所取代；
Rn1或Rn2中，所述的取代的C2-C6的杂环烷基中所述的取代是指被下列取代基中的一个或多个(例如1-6个，优选1-2个)所取代：取代的C1-C4的烷基、
Figure BDA0001038964650000301
或者
Figure BDA0001038964650000302
R12为C1-C4的烷基或C3-C6的环烷基；R13为C1-C4的烷基；所述的取代的C1-C4的烷基中所述的取代是指被下列取代基中的一个或多个(例如1-6个，优选1-2个)所取代：氰基或
Figure BDA0001038964650000303
上述各通式化合物中，如未作特别说明，Rm1～Rm10中各基团的定义均同R1、R2或R3中所述的取代的C5-C10的芳基中取代基的定义；Rn1～Rn3中各基团的定义均同R1、R2或R3中所述的取代的C2-C6的芳基中取代基的定义；Rp1～Rp5中各基团的定义均同R4或R5中所述的取代的C5-C10的芳基中取代基的定义；Rt1～Rt9中各基团的定义均同R4或R5中所述的取代或未取代的C2-C6的杂环烷基取代的C5-C10的芳基中取代的C2-C6的杂环烷基中取代基的定义。
较佳地，通式I-a化合物中，
当Rp1、Rp2和Rp3为C1-C4的烷氧基时，Rm1为C1-C4的烷氧基或
Figure BDA0001038964650000304
R6为C1-C4的烷基；
当Rp2和Rp3为氢，Rp1为
Figure BDA0001038964650000305
R15为C1-C4的烷基时；Rm1为C1-C4的烷基；
当Rp1和Rp3为氢，Rp2为
Figure BDA0001038964650000306
R15为
Figure BDA0001038964650000307
时；Rm1为
Figure BDA0001038964650000308
取代的C1-C4的烷氧基或者取代或未取代的C2-C6的杂环烷基；其中，R6为C1-C4的烷基；
当Rp2和Rp3为氢，Rp1为取代的C1-C4的烷基，所述的取代的C1-C4的烷基中所述的取代为被取代的C2-C6的杂环烷基所取代，所述的取代的C2-C6的杂环烷基中所述的取代被C1-C4的烷基所取代时；Rm1为
Figure BDA0001038964650000311
R6为
Figure BDA0001038964650000312
当Rp1和Rp3为氢，Rp2为取代的C1-C4的烷基，所述的取代的C1-C4的烷基中的取代基为取代的C2-C6的杂环烷基，所述的取代的C2-C6的杂环烷基中所述的取代被C1-C4的烷基所取代时；Rm1为C1-C4的烷氧基；
当Rp2和Rp3为氢，Rp1为取代的C1-C4的烷基，所述的取代的C1-C4的烷基中的取代基为取代的C2-C6的杂环烷基，所述的取代的C2-C6的杂环烷基中所述的取代被
Figure BDA0001038964650000313
所取代时，Rm1为
Figure BDA0001038964650000314
或者
Figure BDA0001038964650000315
其中R6为
Figure BDA0001038964650000316
当Rp2和Rp3为氢，Rp1为取代的C1-C4的烷基，所述的取代的C1-C4的烷基中所述的取代为被C2-C6的杂环烷基所取代时；Rm1为
Figure BDA0001038964650000317
或者
Figure BDA0001038964650000318
其中R6为
Figure BDA0001038964650000319
R9为取代的C1-C4的烷基；
当Rp1和Rp3为氢，Rp2为取代的C1-C4的烷氧基时，Rm1为C1-C4的烷氧基、
Figure BDA00010389646500003110
或者取代或未取代的C2-C6的杂环烷基，其中R6为C1-C4的烷基；
当Rp2和Rp3为氢，Rp1为取代的C1-C4的烷氧基时，Rm1为C1-C4的烷氧基。
较佳地，通式I-b化合物中，
当R5为氢，Rp4为氢，Rt1为取代或未取代的C1-C4的烷基；Rm3和Rm4为氢时，Rm2为取代或未取代的C1-C4的烷氧基、
Figure BDA00010389646500003111
硝基、
Figure BDA00010389646500003112
或者
Figure BDA00010389646500003113
其中R6为C1-C4的烷基或者
Figure BDA00010389646500003114
R7和R8独立地为氢、C1-C4的烷基、
Figure BDA00010389646500003115
Ra3为C1-C4的烷基或者C3-C6的环烷基；Ra4为取代或未取代的C1-C4的烷基或者C3-C6的环烷基；R9为取代或未取代的C1-C4的烷基；
当R5为氢，Rp4为氢，Rt1为取代或未取代的C1-C4的烷基；Rm3和Rm4为一个为氢，另一个为C1-C4的烷基或者卤素时，所述的卤素为氟；Rm2为C1-C4的烷氧基或者取代的C1-C4的烷基；
当R5为氢，Rp4为卤素，Rt1为取代或未取代的C1-C4的烷基；Rm3和Rm4为氢时，Rm2为C1-C4的烷氧基；
当R5为取代的C1-C4的烷基，Rp4为氢，Rt1为C1-C4的烷基；Rm3和Rm4为氢时，Rm2为羟基；
当R5为氢，Rp4为氢，Rt1为取代或未取代的C1-C4的烷基；Rm2和Rm4为氢时，Rm3为C1-C4的烷氧基或者C2-C6的杂环烷基；
当R5为氢，Rp4为氢，Rt1为
Figure BDA0001038964650000321
R21为C1-C4的烷基，Rm3和Rm4为氢时，Rm2为
Figure BDA00010389646500003213
其中R6为C1-C4的烷基或者
Figure BDA0001038964650000324
Ra1和Ra2独立地为氢或者取代或未取代的C1-C4的烷基；R7和R8独立地为氢、C1-C4的烷基、
Figure BDA00010389646500003214
Figure BDA0001038964650000326
Ra3为C1-C4的烷基；Ra4为取代或未取代的C1-C4的烷基，Ra4中，所述的取代的C1-C4的烷基中所述的取代是指被一个或多个(例如1-6个，优选1-2个)氰基所取代；R9为取代的C1-C4的烷基；
当R5为氢，Rp4为氢，Rt1为
Figure BDA0001038964650000327
R21为取代的C1-C4的烷基或者
Figure BDA0001038964650000328
Rm3和Rm4为氢时，Rm2为C1-C4的烷氧基。
较佳地，通式I-d化合物中，
当Rp5为氢，Rt4为取代或未取代的C1-C4的烷基；Rm6为取代或未取代的C1-C4的烷氧基、
Figure BDA00010389646500003215
其中R6为C1-C4的烷基；R7和R8独立地为氢或
Figure BDA00010389646500003211
Ra4为取代或未取代的C1-C4的烷基；R9为取代或未取代的C1-C4的烷基；
当Rp5为硝基或者取代的C1-C4的烷基，Rt4为取代或未取代的C1-C4的烷基；Rm6为C1-C4的烷氧基；
当Rp5为氢，Rt4为
Figure BDA00010389646500003212
R21为取代或未取代的C1-C4的烷基时，Rm6为取代C1-C4的烷基、C1-C4的烷氧基、C2-C6的杂环烷基、
Figure BDA0001038964650000334
R7和R8独立地为氢或
Figure BDA0001038964650000333
Ra4为取代或未取代的C1-C4的烷基；R9为取代的C1-C4的烷基。
较佳地，所述的通式I所示的化合物为如下任一化合物：
5-(4-甲氧基苯基)-N-(环丙甲酰胺)喹唑啉-2-胺(化合物1)；
5-(4-甲磺酰基苯基)-N-(环丙甲酰胺)喹唑啉-2-胺(化合物2)；
5-(4-吗啡啉基苯基)-N-(环丙甲酰胺)喹唑啉-2-胺(化合物3)；
5-(4-(甲氧基)苯基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物4)；
5-(4-(甲磺酰基)苯基)-N-(3-(4-甲基哌嗪)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物5)；
5-(4-吗啡啉基苯基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物6)；
5-(4-甲磺酰基苯基)-喹唑啉-2-胺(化合物7)；
5-(4-甲氧基苯基)-喹唑啉-2-胺(化合物8)；
7-(4-(甲氧基)苯基)-N-(环丙甲酰基)喹唑啉-2-胺(化合物9)；
7-(4-吗啡啉基苯基)-N-(环丙甲酰胺)喹唑啉-2-胺(化合物10)；
7-(4-甲磺酰基苯基)-N-(环丙甲酰胺)喹唑啉-2-胺(化合物11)；
7-(4-甲氧基苯基)-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)喹唑啉-2-胺(化合物12)；
7-(4-甲磺酰基苯基)-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)喹唑啉-2-胺(化合物14)；
7-(4-甲氧基苯基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物15)；
7-(4-吗啡啉基苯基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物16)；
7-(4-(甲磺酰基)苯基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物17)；
7-吗啡啉-N-(3-(4-甲基哌嗪)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物18)；
8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)喹唑啉-2-胺(化合物19)；
8-(4-(甲磺酰基)苯基)-N-(3,4,5,-三甲氧基苯基)喹唑啉-2-胺(化合物20)；
8-(4-(苄氧基)苯基)-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)喹唑啉-2-胺(化合物21)；
8-(4-吗啡啉苯基)-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)喹唑啉-2-胺(化合物22)；
8-(4-三氟甲基苯氧基)-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)喹唑啉-2-胺(化合物23)；
8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物24)；
N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-8-(4-(甲磺酰基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物25)；
8-(3-氟-4-(吗啉甲基)苯基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物27)；
N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-8-(6-吗啉吡啶-3-基)-喹唑啉-2-胺(化合物28)；
N-甲基-4-(2-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)喹唑啉-8-基)苯磺酰胺(化合物29)；
N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-8-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物30)；
8-(4-(苄氧基)苯基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物31)；
8-(3-吗啡啉苯基)-N-(3-(4-甲基哌嗪))喹唑啉-2-胺(化合物32)；
8-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基)-N-(3-(甲基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物33)；
8-(3-氟-4-甲氧苯基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物34)；
8-(2-氟-4-甲氧苯基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物35)；
8-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物36)；
8-(3-氯-4-甲氧苯基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物37)；
8-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物38)；
8-(4-(二乙基氨基)苯基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物39)；
8-(3-甲氧基苯基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物40)；
N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-8-(3-(甲磺酰基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物41)；
N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-8-(4-硝基苯基)喹唑啉-2-胺(化合物42)；
8-(4-氨基苯基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物43)；
8-(4-(甲氨基)苯基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物44)；
8-(4-正丙基苯胺基)-N-(3-(1-甲基哌嗪-4-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物45)；
8-(4-戊酰基苯胺基)-N-(3-(1-甲基哌嗪-4-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物46)；
8-(4-N-(乙酰基吗啡啉)苯胺基)-N-(3-(1-甲基哌嗪-4-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物47)；
8-(4-吗啡啉苯基)-N-(3-(1-甲基哌嗪-4-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物48)；
8-(4-(二甲基氨基)苯基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物49)；
N-(叔丁基)-4-(2-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)喹唑啉-8-基)苯磺酰胺(化合物50)；
N-(4-(2-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)喹唑啉-8-基)苯基)环丙基甲酰胺(化合物51)；
N-(2-氰乙基)-4-(2-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)喹唑啉-8-基)苯磺酰胺(化合物52)；
8-(4-乙氧苯基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物53)；
8-(4-(2-氰基乙酰胺基)苯基)-N-(3-(4-甲基哌嗪)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物54)；
8-(4-异丙氧基苯基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物55)；
N-异丁基-4-(2-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)喹唑啉-8-基)苯磺酰胺(化合物56)；
N-(4-(2-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)喹唑啉-8-基)苯基)甲基磺酰胺(化合物57)；
N,N-二甲基-4-(2-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)喹唑啉-8-基)苯磺酰胺(化合物58)；
8-(4-N-(乙酰基)苯胺基)-N-(3-(1-甲基哌嗪-4-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物59)；
8-(4-(环丙基磺酰胺基)苯基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物60)；
8-(4-N-(氰基甲基)苯甲酰胺基)-N-(3-(1-甲基哌嗪-4-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物61)；
8-(4-异丁氧基苯基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物62)；
N-甲基-3-(2-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)喹唑啉-8-基)苯甲酰胺(化合物63)；
8-(4-(6-氰基甲基吡啶-3-基)苯氧基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物64)；
8-(4-((4-(1H-吡唑-1-基)苄基)氧代)苯基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物65)；
2-(4-(2-((3-(4-甲基哌嗪-1-甲基)苯基)胺基)喹唑啉-8-基)苯氧基)乙腈(化合物66)；
8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(4-三氟甲基苯基)喹唑啉-2-胺(化合物67)；
8-(4-(甲氧基)苯基)-N-苯基喹唑啉-2-胺(化合物68)；
8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(3-(甲氧基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物69)；
8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(4-(N,N-二乙基甲酰胺)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物70)；
8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(3-甲磺酰基苯基)喹唑啉-2-胺(化合物71)；
8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(4-氯苯基)喹唑啉-2-胺(化合物72)；
8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(4-(N-甲基磺酰胺)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物73)；
8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(3-(4-吗啡啉基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物74)；
8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物75)；
8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(4-(甲基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物76)；
8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(4-(甲氧羰基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物77)；
8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物78)；
8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(4-(2-(吡咯烷基)乙氧基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物79)；
8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(4-甲氧基苯基)喹唑啉-2-胺(化合物80)；
8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(4-(吗啡啉-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物81)；
8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(4-(6-吗啡啉基吡啶-3-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物82)；
8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(3-((吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酰胺)喹唑啉-2-胺(化合物83)；
8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(4-吡咯烷基苯基)喹唑啉-2-胺(化合物84)；
8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(4-(甲氧基甲氧基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物85)；
8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物86)；
8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(4-((吡咯烷-1-基)乙酰基)苯氧基)喹唑啉-2-胺(化合物87)；
8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(4-(2-(二甲氨基)乙氧基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物88)；
8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(3-((吡咯烷-1-基)乙基)苯磺酰胺)喹唑啉-2-胺(化合物89)；
8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(4-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物90)；
8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(3-((吡咯烷基)乙氧基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物91)；
8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(4-((吗啡啉-1-基)乙氧基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物92)；
8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(4-((吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物93)；
8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(3-((吗啡啉-1-基)乙基)苯磺酰胺基)喹唑啉-2-胺(化合物94)；
8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(3-(N-甲基磺酰胺)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物95)；
8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(3-(2-((苄氧基)甲基)吡咯烷-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物96)；
8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(3-(2-((甲氧基)甲基)吡咯烷基-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物97)；
8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(3-((3-羟基吡咯烷)-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物98)；
8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(3-((3-羟基哌啶)-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物99)；
8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)喹唑啉-2-胺(化合物100)；
8-(4-甲磺酰基)-N-(4-(N-甲基磺酰胺)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物101)；
8-(4-甲磺酰基)-N-(4-((2-吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物102)；
8-(4-甲磺酰基苯基)-N-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物103)；
8-(4-(N-甲基磺酰胺基)苯基)-N-(3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物104)；
8-(4-(N-叔丁胺基磺酰胺)苯基)-N-(3-(4-乙酰基哌嗪)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物105)；
8-(4-(N-乙基磺酰胺)苯基)-N-(3-(4-乙酰基哌嗪)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物106)；
8-(4-(N-氰甲基磺酰胺)苯基)-N-(3-(4-乙酰基哌嗪)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物107)；
8-(4-N-(氰基乙基)苯甲磺酰基)-N-(3-(1-乙酰基哌嗪-4-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物108)；
2-氰基-N-(4-(2-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)喹唑啉-8-基)苯基)乙酰胺(化合物109)；
8-(4-N-(叔丁基)苯甲酰胺基)-N-(3-(1-乙酰基哌嗪-4-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物110)；
8-(4-(N-(2-吗啡啉基乙酰胺))苯基)-N-(3-(4-乙酰氨基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物111)；
8-(4-N-(氰基乙基)苯甲酰胺基)-N-(3-(1-乙酰基哌嗪-4-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物112)；
8-(4-氨基苯)-N-(3-(1-乙酰基哌嗪-4-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物113)；
8-(4-N-乙酰胺基苯)-N-(3-(1-乙酰基哌嗪-4-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物114)；
8-(4-正丙基苯胺基)-N-(3-(1-乙酰基哌嗪-4-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物115)；
8-(4-戊酰基苯胺基)-N-(3-(1-乙酰基哌嗪-4-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物116)；
8-(4-N-环丙基甲酰基苯胺基)-N-(3-(1-乙酰基哌嗪-4-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物117)；
8-(4-N-甲基苯胺磺酰基)-N-(3-(1-乙酰基哌嗪-4-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物118)；
8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物119)；
2-(4-(2-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)喹唑啉-8-基)-1H-吡唑-1-基)乙腈(化合物120)；
4-(4-(2-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)喹唑啉-8-基)-1H-吡唑-1-基)丁腈(化合物121)；
8-(1-(3-N环丁基磺酰胺基环丙基氰丙基)吡唑基)-N-(3-(1-甲基哌嗪-4-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物122)；
3-(4-(2-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)喹唑啉-8-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈(化合物123)；
N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-8-(1-(吡啶-3-甲基)-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-2-胺(化合物124)；
N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-8-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-2-胺(化合物125)；
-(1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-甲基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物126)；
N,N-二甲基-4-(2-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)喹唑啉-8-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺(化合物127)；
2-(1-(环丙基磺酰胺)-3-(4-(2-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)喹唑啉-8-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙酰胺(化合物128)；
2-(1-(乙基磺酰基)-3-(4-(2-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)喹唑啉-8-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙酰胺(化合物129)；
3-(4-(2-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)喹唑啉-8-基)-1H-吡唑-1-基)异戊腈(化合物130)；
8-(4-(N-叔丁胺基磺酰胺)苯基)-N-(3-(4-乙基哌嗪)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物131)；
8-(4-(N-甲基磺酰胺)苯基)-N-(3-(4-乙基哌嗪)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物132)；
8-(4-N-(氰基乙基)苯甲酰胺基)-N-(3-(1-乙基哌嗪-4-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物133)；
8-(4-N-(乙基)苯甲磺酰基)-N-(3-(1-乙基哌嗪-4-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物134)；
8-(4-N，N-二甲基苯磺酰基)-N-(3-(1-乙基哌嗪-4-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物135)；
8-(4-N-(叔丁基)苯甲酰胺基)-N-(3-(1-乙基哌嗪-4-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物136)；
8-(4-N-(氰基甲基)苯甲酰胺基)-N-(3-(1-乙基哌嗪-4-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物137)；
8-(2-氟-4-甲氧基苯基)-N-(3-(4-乙基哌嗪)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物138)；
8-(4-(N-甲基磺酰胺)苯基)-N-(3-吗啡啉苯基)喹唑啉-2-胺(化合物139)；
8-(4-(N-叔丁基磺酰胺)苯基)-N-(3-吗啡啉苯基)喹唑啉-2-胺(化合物140)；
8-(4-(N-氰乙基磺酰胺)苯基)-N-(3-吗啡啉苯基)喹唑啉-2-胺(化合物141)；
8-(4-N-(氰基甲基)苯甲酰胺基)-N-(3-(吗啡啉-4-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物142)；
8-(4-N-(乙基)苯磺酰基)-N-(3-(吗啡啉-4-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物143)；
8-(4-(N-甲基磺酰胺)苯基)-N-(3-(吗啡啉甲基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物144)；
8-(4-(N-乙基磺酰胺)苯基)-N-(3-(吗啡啉甲基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物145)；
8-(4-(N-氰甲基磺酰胺)苯基)-N-(3-(吗啡啉甲基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物146)；
8-(4-(N-氰乙基磺酰胺)苯基)-N-(3-(吗啡啉甲基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物147)；
8-(4-N-(氰基乙基)苯磺酰基)-N-(3-(1-吗啡啉甲基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物148)；
8-(4-(N-叔丁基酰胺)苯基)-N-(3-(吗啡啉甲基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物149)；
8-(4-(N-叔丁基磺酰胺)苯基)-N-(3-(吗啡啉甲基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物150)；
8-(4-(N-(2-吗啡啉基乙酰胺))苯基)-N-(4-(乙基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物151)；
8-(4-(N-氰乙基酰胺)苯基)-N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物153)；
8-(4-(N-氰乙基酰胺)苯基)-N-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物154)；
8-(4-(N-氰乙基酰胺)苯基)-N-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物155)；
8-(4-N-(乙酰基)苯胺基)-N-(4-(1-乙酰基哌嗪-4-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物156)；
8-(4-N-(2-甲酰基噻吩)苯胺基)-N-(4-(1-氰乙酰基哌嗪-4-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物157)；
8-(4-吗啡啉苯基)-N-(4-(1-乙酰基哌嗪-4-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物158)；
8-(4-((N-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物159)；
8-(4-(2-吗啡啉乙酰基)苯胺基)-N-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物160)；
8-(4-(2-氰基乙酰基)苯胺基)-N-(4-(4-(2-氰基乙酰基)哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物161)；
8-(4-(N-(2-吗啡啉基乙酰胺))苯基)-N-(4-(4-(2-氰基乙酰基)哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物162)；
8-(4-吗啡啉苯基)-N-(4-(1-氰乙酰基哌嗪-4-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物163)；
8-(4-N-(乙酰基)苯胺基)-N-(4-(1-氰乙酰基哌嗪-4-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物164)；
8-(4-(吗啡啉甲基)苯基)-N-(4-(1-氰基乙酰基哌嗪-4-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物165)；
8-(4-(N-乙基磺酰胺)苯基)-N-(3-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物166)；
8-(4-N-(氰基甲基)苯甲酰胺基)-N-(4-(1-乙基哌嗪-4-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物167)；
8-(4-N-(叔丁基)苯磺酰基)-N-(3-(1-乙酰基哌嗪-4-甲基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物168)；
8-(4-N-(氰基乙基)苯磺酰基)-N-(3-(1-乙酰基哌嗪-4-甲基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物169)；
8-(4-N-(氰基甲基)苯甲酰胺基)-N-(3-(1-乙酰基哌嗪-4-甲基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物170)；
8-(4-N-(氰基乙基)苯甲酰胺基)-N-(3-(1-乙酰基哌嗪-4-甲基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物171)；
8-(4-N-(叔丁基)苯甲酰胺基)-N-(3-(1-乙酰基哌嗪-4-甲基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物172)；
8-(4-N-(乙基)苯磺酰基)-N-(3-(1-乙基哌嗪-4-甲基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物173)；
8-(4-N-(氰基甲基)苯甲酰胺基)-N-(3-(1-乙基哌嗪-4-甲基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物174)；
8-(4-N-(甲基)苯磺酰基)-N-(3-(1-乙基哌嗪-4-甲基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物175)；
8-(4-N-(氰基乙基)苯甲酰胺基)-N-(3-(1-乙基哌嗪-4-甲基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物176)；
8-(4-N-(叔丁基)苯甲酰胺基)-N-(3-(1-乙基哌嗪-4-甲基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物177)；
8-(4-N-(乙酰基吗啡啉基)苯胺基)-N-(4-(1-甲基哌嗪-4-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物178)；
8-(4-(氰甲基)苯氧基)-N-(4-(甲基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物179)；
8-(4-N-(2-甲酰基噻吩)苯胺基)-N-(3-(1-乙酰基哌嗪-4-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物180)；
8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物181)；
8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(3-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物182)；
8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物183)；
8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(3-(4-异丁酰胺基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物184)；
8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(3-(4-氰丙酰基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物185)；
8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(3-(4-(N,N-二甲基甲酰胺基)哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物186)；
8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(3-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物187)；
8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(3-(4-氰甲基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物188)；
8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(3-(4-哌嗪-1-乙醇基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物189)；
8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(3-(4-异丁基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物190)；
8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(3-(4-(环丙甲基)哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物191)；
8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(3-(4-丙基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物192)；
8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(3-(4-氰乙基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物193)；
8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物194)；
8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(4-(氰乙酰基哌嗪)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物195)；
8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(4-(乙基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物196)；
8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(4-(4-(环丙基甲基)哌嗪)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物197)；
8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(4-(异丁基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物198)；
8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(4-(4-丙基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物199)；
8-(4-甲磺酰基苯基)-N-(4-(4-甲基哌嗪)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物200)；
8-(4-(N-甲基磺酰胺基)苯基)-N-(4-((2-吡咯烷基)乙氧基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物201)；
8-(4-(N-甲基磺酰胺基)苯基)-N-(4-(N-甲基磺酰胺基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物202)；
N-甲基-4-(2-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)氨基)喹唑啉-8-基)苯磺酰胺(化合物203)；
8-(4-((2-吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-N-(4-(N-甲基磺酰胺)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物204)；
8-(4-((2-吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-N-(4-((2-吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物205)；
8-(4-((2-吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-N-(4-(4-甲基哌嗪)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物206)；
8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(3-(N-甲基哌嗪-1-基)-4-甲磺酰基苯基)喹唑啉-2-胺(化合物207)；
8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(3-(N-甲基哌嗪-1-基)-4-(N-甲基磺酰胺基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物208)；
8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(3-((N.N-二甲氨基)甲基)-4-(N-甲基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物209)；
8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(3-(甲基哌嗪-1-基)-4-氟苯基)喹唑啉-2-胺(化合物210)；
8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(3-硝基-4-(甲基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物211)；
8-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(4-(N-甲基磺酰胺)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物212)；
8-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(4-(2-吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物213)；
8-(4-(4-甲基哌嗪)苯基)-N-(4-((2-吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物214)；
8-(4-(4-甲基哌嗪)苯基)-N-(4-(N-甲基磺酰胺)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物215)；
8-(1H-吡唑-4-基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物216)；
3-环戊基-3-(4-(2-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)喹唑啉-8-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈(化合物217)；
三丁基4-(氰基甲基)-4-(4-(2-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)喹唑啉-8-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-叔丁氧羰基(化合物218)；
3-环丙基-3-(4-(2-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)喹唑啉-8-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈(化合物219)；
N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-8-(1-(甲磺酸)-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-2-胺(化合物220)；
3-(5-溴吡啶-3-基)-3-(4-(2-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)喹唑啉-8-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈(化合物221)；
3-(3-氯苯基)-3-(4-(2-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)喹唑啉-8-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈(化合物222)；
8-(1-(1-环丙基氰乙基)吡唑基)-N-(3-(1-乙基哌嗪-4-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物223)；
8-(1-(1-环戊基氰乙基)吡唑基)-N-(3-(1-乙基哌嗪-4-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物224)；
8-(1-(1-甲基氰乙基)吡唑基)-N-(3-(1-乙基哌嗪-4-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物225)；
8-(1-(1-环戊基氰乙基)吡唑基)-N-(4-(1-甲基哌嗪-4-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物226)；
8-(1-(1-甲基氰丙基)吡唑基)-N-(4-(1-甲基哌嗪-4-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物227)；
8-(1-(3-氯苯基氰丙基)吡唑基)-N-(3-(1-乙酰基哌嗪-4-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物228)；
8-(1-(1-环丙基氰丙基)吡唑基)-N-(3-(1-乙酰基哌嗪-4-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物229)；
8-(1-(1-环戊基氰丙基)吡唑基)-N-(3-(1-乙酰基哌嗪-4-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物230)；
8-(1-(1-甲基氰丙基)吡唑基)-N-(3-(1-乙酰基哌嗪-4-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物231)；
8-(1-(3-N环丁基磺酰胺基环丙基氰丙基)吡唑基)-N-(3-(1-乙酰基哌嗪-4-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物232)；
8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(环丙甲酰胺基)喹唑啉-2-胺(化合物233)；
8-(4-(苄氧基)苯基)-N-(环丙甲酰胺)喹唑啉-2-胺(化合物234)；
8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(3-(4-甲基-4-乙基-哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物235)；
8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(3-(4-甲基-4-氧基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物236)；
8-(4-(甲氧基)苯基)-N-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺))喹唑啉-2-胺(化合物237)；
8-(4-N-(甲基)苯磺酰基)-N-(1-乙酰基吗啡啉)喹唑啉-2-胺(化合物238)；
8-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物239)；
8-(4-羟基苯基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-N-(6-氰基甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2-胺(化合物240)；
N-甲基-4-(2-((3-甲磺酰基)苯基)氰基)喹唑啉-8-基)苯磺酰胺(化合物7a)；
N-乙基-4-(2-((3-甲磺酰基)苯基)氰基)喹唑啉-8-基)苯磺酰胺(化合物7b)；
N-异丙基-4-(2-((3-甲磺酰基)苯基)氰基)喹唑啉-8-基)苯磺酰胺(化合物7c)；
N-叔丁基-4-(2-((3-甲磺酰基)苯基)氰基)喹唑啉-8-基)苯磺酰胺(化合物7d)；
N-异丁基-4-(2-((3-甲磺酰基)苯基)氰基)喹唑啉-8-基)苯磺酰胺(化合物7e)；
N-苯基-4-(2-((3-甲磺酰基)苯基)氰基)喹唑啉-8-基)苯磺酰胺(化合物7f)。
本发明还提供了所述的通式I所示的喹唑啉类化合物，其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢产物、代谢前体或药物前体的制备方法，其可以用商业上可获得的原料，通过已知的方法合成得到，较佳地包括下列方法：
方法一：气体保护下，溶剂中，碱的存在下，在钯催化剂的催化下，将如式II所示的化合物与如式III所示的化合物进行如下所示的Suzuki偶联反应，制得通式I所示的喹唑啉类化合物；所述的溶剂为有机溶剂或者有机溶剂与水的混合溶剂；
Figure BDA0001038964650000411
方法一中，化合物II中，X1、X2和X3独立地为卤素(例如氯、溴或碘，优选氯)，R4或R5的定义均同前所述；化合物III中，Rs1为R1、R2或R3，其中，R1、R2和R3的定义均同前所述；Rsa1为
Figure BDA0001038964650000426
通式I化合物中，R1、R2、R3、R4和R5的定义均同前所述；
方法二：气体保护下，有机溶剂中，碱和配体的存在下，在钯催化剂的催化下，将如式II-a所示的化合物与如式III-a所示的化合物进行如下所示的取代反应，制得通式I所示的喹唑啉类化合物；
Figure BDA0001038964650000423
方法二中，化合物II-a中，R1、R2和R3的定义均同前所述；化合物III-a中，X4为卤素(例如氯、溴或碘)，Rs2为R4或R5，其中，R4和R5为取代或未取代的C1-C4的烷基、取代或未取代的C5-C10的芳基或者取代的C2-C6的杂芳基；通式I化合物中，R1、R2、R3的定义均同前所述，R4和R5独立地为氢、取代或未取代的C1-C4的烷基、取代或未取代的C5-C10的芳基或者取代的C2-C6的杂芳基；
方法三：有机溶剂中，将如式II-a所示的化合物与如式III-b所示的化合物进行如下所示的酰卤化反应，制得通式I所示的喹唑啉类化合物；
Figure BDA0001038964650000424
方法三中，化合物II-a中，R1、R2和R3的定义均同前所述；化合物III-b中，X5为卤素(例如氟、氯、溴或碘)，R0的定义如前所述；通式I化合物中，R1、R2和R3的定义均同前所述，R4和R5独立地为氢或者
Figure BDA0001038964650000425
其中，R0的定义如前所述。
上述三种方法中涉及的化学反应所采用的条件和步骤均可参照本领域常规的此类反应的条件和步骤进行，并且上述方法所得的通式I所示的喹唑啉类化合物还可以进一步通过对外周位置进行修饰而获得本发明的其它目标化合物。
方法一中，所述的Suzuki偶联反应中，所述的气体保护中所述的气体较佳地为不与如式I、II或III所示的化合物反应的气体，一般为氮气、氦气和氩气中的一种或多种。所述的有机溶剂可为本领域此类反应常规的溶剂，只要不与如式I、II或III所示的化合物进行反应，即可；较佳地为酰胺类溶剂。所述的有机溶剂与水的混合溶剂中，所述的有机溶剂与水的比例可不作具体限定，只要不影响反应的进行，即可；所述的有机溶剂与水的体积比较佳地为20:1-1:1，更佳地为19:1-9:1。所述的酰胺类溶剂较佳地为N,N-二甲基甲酰胺和/或N-甲基吡咯烷酮。所述的钯催化剂可为本领域此类反应常规的钯催化剂，较佳地为Pd(PPh3)4和/或Pd(Pcy3)2Cl2。所述的碱可为本领域此类反应常规的碱，较佳地为碳酸钾、碳酸铯和氟化铯中的一种或多种。所述的碱在使用时，还可配置成碱水溶液的形式使用，所述的碱水溶液的摩尔浓度可不作具体限定，其目的是为了方便操作，对反应没有实质性影响。所述的碱水溶液的摩尔浓度较佳地为1M。所述的如式II所示的化合物与如式III所示的化合物的用量可为本领域此类反应常规的用量，较佳地所述的如式II所示的化合物与如式III所示的化合物的摩尔比为1:1～1:1.5。所述的碱的用量可为本领域此类反应常规的用量，较佳地所述的如式II所示的化合物与所述的碱的摩尔比为1:2～1:8。所述的钯催化剂的用量可为本领域此类反应常规的用量，较佳地所述的如式II所示的化合物与所述的钯催化剂的摩尔比较佳地为1:0.01-1:0.1，更佳地为1:0.05～1:0.1。所述的溶剂的用量可为本领域此类反应常规的用量，只要不影响反应的进行，即可，所述的溶剂与如式II所示的化合物的体积质量比较佳地为10mg/L～50mL/g。所述的Suzuki偶联反应的反应温度可为本领域此类反应常规的温度，较佳地为90-150℃，更佳地为100-110℃。所述的Suzuki偶联反应的进程可按照本领域常规测试方法(如TLC、GC、HPLC或NMR)进行监控，一般以如式II所示的化合物消失时作为反应的终点，所述的反应的时间较佳地为6～50小时。
方法二中，所述的取代反应中，所述的气体保护中所述的气体较佳地为不与如式I、II或III所示的化合物反应的气体，一般为氮气、氦气或氩气。所述的有机溶剂可为本领域此类反应常规的溶剂，只要不与如式I、II-a或III-a所示的化合物进行反应，即可；较佳地为醚类溶剂。所述的醚类溶剂较佳地为二氧六环。所述的钯催化剂可为本领域此类反应常规的钯催化剂，较佳地为Pd(dba)2(三(二亚苄基丙酮)二钯)。所述的配体可为本领域此类反应常规的配体，较佳地为4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)。所述的碱可为本领域此类反应常规的碱，较佳地为碳酸钾和/或碳酸铯。所述的如式II-a所示的化合物与如式III-a所示的化合物的用量可为本领域此类反应常规的用量，较佳地所述的如式II-a所示的化合物与如式III-a所示的化合物的摩尔比为1:1～1:0.5。所述的碱的用量可为本领域此类反应常规的用量，较佳地所述的如式II所示的化合物与所述的碱的摩尔比为1:1～1:2。所述的钯催化剂的用量可为本领域此类反应常规的用量，较佳地所述的如式II-a所示的化合物与所述的钯催化剂的摩尔比较佳地为1:0.01～1:0.5。所述的有机溶剂的用量可为本领域此类反应常规的用量，只要不影响反应的进行，即可，所述的有机溶剂与如式II所示的化合物的体积质量比较佳地为10mg/L～50mL/g。所述的取代反应的反应温度可为本领域此类反应常规的温度，较佳地为80-120℃。所述的取代反应的进程可按照本领域常规测试方法(如TLC、GC、HPLC或NMR)进行监控，一般以如式II-a所示的化合物消失时作为反应的终点，所述的反应的时间较佳地为6～20小时。
方法三中，所述的酰卤化反应的方法和条件可为本领域此类反应常规的方法和条件，较佳地包括下列步骤：将如式II-a所示的化合物与有机溶剂混合后，在-5-0℃下加入如式III-b所示的化合物，进行所述的酰卤化反应。所述的有机溶剂可为本领域此类反应常规的溶剂，较佳地为含氮芳烃类溶剂。所述的含氮芳烃类溶剂较佳地为吡啶。所述的如式II-a所示的化合物与如式III-b所示的化合物的用量可为本领域此类反应常规的用量，较佳地所述的如式II-a所示的化合物与如式III-b所示的化合物的摩尔比为1:1～1:1.2。所述的有机溶剂的用量可为本领域此类反应常规的用量，只要不影响反应的进行，即可，所述的有机溶剂与如式II所示的化合物的体积质量比较佳地为1mg/L～10mL/g。所述的酰卤化反应的反应温度可为本领域此类反应常规的温度，较佳地为10-30℃。所述的酰卤化反应的进程可按照本领域常规测试方法(如TLC、GC、HPLC或NMR)进行监控，一般以如式II-a所示的化合物消失时作为反应的终点，所述的反应的时间较佳地为1～2.5小时。
本发明还提供了一种如式II或者II-a所示的通式I所示的喹唑啉类化合物的中间体化合物：
Figure BDA0001038964650000441
化合物II中，X1、X2和X3独立地为卤素(例如氯、溴或碘，优选氯)；R4和R5的定义均同前所述；化合物II-a中，R1、R2和R3的定义均同前所述。
本发明还提供了通式I所示的喹唑啉类化合物，其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢产物、代谢前体和药物前体中的一种或多种，在制备用于预防和/或治疗(辅助治疗)与JAK的表达或活性有关的疾病的药物中的应用。所述的与JAK的表达或活性有关的疾病一般包括自身免疫系统疾病和/或造血系统恶性肿瘤疾病。其中，所述的自身免疫系统疾病包括类风湿性关节炎(RA)、系统性红斑狼疮(Systemic Lupus Erythematosus)、银屑病(Psoriatic/Psoriasis)等多种疾病。
本发明还提供了一种药物组合物，其含有治疗有效量的通式I所示的喹唑啉类化合物，其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢产物、代谢前体和药物前体中的一种或多种，及其药学上可接受的一种或多种载体和/或稀释剂。所述药物组合物中，所述载体和所述的稀释剂可为本领域药物组合物中常规的载体和稀释剂。
本发明中所述药物组合物可以是适用于口服的形式，也可以是无菌注射水溶液形式，可按照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服或注射组合物。
在此使用的术语“治疗有效量”是指在给予受试者时足以有效治疗本文所述的疾病或病症的化合物的量。虽然构成“治疗有效量”的化合物的量将根据化合物、病症及其严重度、以及欲治疗受试者的年龄而变化，但可由本领域技术人员以常规方式确定。
如本文中所用，当提到具体盐、药物组合物、组合物、辅料等“药学上可接受的”时，是指该盐、药物组合物、组合物、辅料等一般无毒、安全，并且适合于受试者使用，优选哺乳动物受试者，更优选为人受试者。
在此使用的术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物的药学上可接受的有机或无机盐。示例性盐包括但不限于：硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、单宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐(gentisinate)、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲烷磺酸盐、乙烷磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即1-1-亚甲基-双(2-羟基-3-萘甲酸盐))。
如本文所用，术语“溶剂化物”是指本发明化合物的一种晶体形式，它还包含一种或多种融入晶体结构中的溶剂分子。溶剂化物可包括化学计量量或非化学计量的溶剂，并且溶剂中的溶剂分子可能以有序或非有序排列的形式存在。含有非化学计量溶剂分子的溶剂化物可能是溶剂化物至少丢失一个(但并非全部)溶剂分子得到的。在一个特定实施例中，一种溶剂化物是一种水合物，意味着化合物的结晶形式进一步包括水分子，以水分子作为溶剂。
如本文所用，术语“药物前体”是指本发明化合物经过化学结构修饰后得到的在体外无活性或活性较小，在体内经酶或非酶的转化释放出活性化合物而发挥药效的化合物。
如本文所用，术语“受试者”是指根据本发明的实施例，即将或已经接受了该化合物或药物组合物给药的任何动物，哺乳动物为优，人类最优。如本文所用术语“哺乳动物”包括任何哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于牛、马、羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、猴、人等，以人类为最优。
在一个实施例中，“治疗”或“正在治疗”是指疾病或病症或其至少一个可辨别症状的改善、预防或逆转。在另一个实施例中，“治疗”或“正在治疗”是指正在治疗的疾病或病症的至少一个可测量身体参数的改善、预防或逆转，可能并未在哺乳动物中识别所述疾病或病症。然而在另一个实施例中，“治疗”或“正在治疗”是指减慢疾病或病症的进展，或者是身体上的，例如可辨别症状的稳定，或生理学上的，例如，身体参数的稳定，或两者兼而有之。在另一个实施例中，“治疗”或“正在治疗”是指延迟疾病或病症的发作。
在某些实施例中，本发明的化合物作为预防措施给药。如本文所用，“预防”或“正在预防”是指降低获得给定疾病或病症的风险。在实施例的优选模式中，将指定化合物作为预防措施给予受试者，例如有癌症或自身免疫性疾病家族病史或倾向的受试者。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
本发明提供了一种与现有技术完全不同的喹唑啉类化合物、其制备方法、药物组合物和应用。本发明的喹唑啉类化合物对蛋白激酶JAK有良好地抑制效果，可以用于制备预防、治疗或辅助治疗与JAK的表达或活性有关的多种疾病，尤其是肿瘤疾病和免疫疾病的药物。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1：5-(4-甲氧基苯基)-N-(环丙甲酰胺)喹唑啉-2-胺(化合物1)
Figure BDA0001038964650000461
步骤1制备5-氯喹唑啉-2-胺(化合物1-2)
将原料2-氯-6-氟苯甲醛(3.02g,19.1mmol)溶于10mL DMAC中，加入碳酸胍(4eq)，升温至140℃搅拌反应3小时。TLC监测无原料剩余，停止加热，冷却至室温，加入100mL水，于0℃下冷却过夜。抽滤后，粗品用二氯甲烷重结晶，得目标产物，黄色固体，熔点:202-204℃。
步骤2制备5-氯-N-(环丙甲酰基)喹唑啉-2-胺(化合物1-3)
取圆底烧瓶，依次加入5-氯喹唑啉-2-胺(5.388g,30mmol)和30mL吡啶，冰浴冷却至0℃，在磁力搅拌下缓慢滴加环丙甲酰氯(1.2eq)。滴毕，撤去冰浴，升至室温反应2.5小时。TLC监测无原料剩余，减压浓缩。残余物加水50mL，用二氯甲烷萃取3次(50mLx3)。合并有机相，再用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析，得目标产物，棕色固体，熔点209-211℃。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.23(s,1H),9.64(d,J＝0.9Hz,1H),7.91(m,1H),7.76(m,1H),7.71(dd,J＝7.5,0.9Hz,1H),2.23(m,1H),0.89–0.83(m,4H).ESI-MS:m/z 248[M+H]+。
步骤3制备5-(4-甲氧基苯基)-N-(环丙甲酰基)喹唑啉-2-胺(化合物1)
向圆底烧瓶依次加入5-氯-N-(环丙甲酰基)喹唑啉-2-胺(124mg,0.5mmol)，DMF(5mL)，4-甲氧基苯基硼酸(115mg，0.75mmol)，Pd(PPh3)4(29mg,0.05mmol)，碳酸钾(277mg,2mmol)，在氮气保护下于100℃加热反应24小时。反应完毕，待反应液降至室温后，减压蒸除溶剂。向残余物中加水20mL，用乙酸乙酯(3×15mL)萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，浓缩得粗品。经硅胶柱层析得产物80mg，收率50％，白色固体，熔点198-200℃。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.07(s,1H),9.24(d,J＝0.9Hz,1H),7.96(m,1H),7.80–7.73(m,1H),7.56–7.50(m,2H),7.49(dd,J＝7.2,1.2Hz,1H),7.20–7.08(m,2H),3.86(s,3H),2.23(m,1H),0.97–0.69(m,4H).ESI-MS:m/z 320[M+H]+。
实施例2和实施例3
按照实施例1的相同方法，中间体(1-3)与不同的硼酸或硼酸酯进行反应，制备实施例2和实施例3的化合物，具体实验数据见表1。
表1化合物2和化合物3的实验数据表
Figure BDA0001038964650000471
实施例4：5-(4-(甲氧基)苯基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物4)
Figure BDA0001038964650000472
步骤1制备5-氯-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(4-1)
向圆底烧瓶依次加入5-氯喹唑啉-2-胺(90mg，0.5mmol)，二氧六环(2mL)，1-(3-溴苯基)-4-甲基哌嗪(128mg，0.5mmol)，Pd2(dba)3(5mg,0.0165mmol)，Xantphos(5mg，0.0165mmol)，碳酸铯(228mg,0.7mmol)，在氮气保护下115℃加热反应15小时。TLC检测反应完全，停止反应，降至室温，减压蒸除溶剂后，加水20mL，乙酸乙酯(3×15mL)萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。浓缩，粗品经硅胶柱层析(DCM/EtOAc＝30:1至20:1,v/v)得产物，黄色固体，熔点133-135℃。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.95(s,1H),9.44(d,J＝0.6Hz,1H),7.77(dd,J＝8.7,7.5Hz,1H),7.71(s,1H),7.60(dt,J＝8.4,0.9Hz,1H),7.47(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.42–7.36(m,1H),7.16(t,J＝8.1Hz,1H),6.62(dd,J＝8.1,1.8Hz,1H),3.23–3.07(m,4H),2.57–2.42(m,7H),2.24(s,3H).ESI-MS:m/z 354[M+H]+。
步骤2制备5-(4-(甲氧基)苯基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物4)
取10毫升圆底烧瓶，将5-氯-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(106mg，0.3mmol)溶于干燥DMF(3mL)中，然后依次加入(4-甲氧基苯基)硼酸(56mg，0.36mmol)，Pd(PPh3)4(18mg,0.015mmol)，无水碳酸钾(168mg,1.2mmol)。在氮气保护下100℃加热反应36小时。TLC检测反应完全，停止加热。待反应液降至室温后，加水20mL，用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。合并有机层，再用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。浓缩，粗品经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝50:1至10:1,v/v)得产物，黄色固体，熔点112-114℃。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.75(s,1H),9.07(s,1H),7.89–7.78(m,1H),7.75(s,1H),7.62(d,J＝8.4Hz,1H),7.50(d,J＝8.7Hz,2H),7.41(d,J＝7.8Hz,1H),7.26(d,J＝6.9Hz,1H),7.14(m,3H),6.59(d,J＝8.4Hz,1H),3.85(s,3H),3.16(s,4H),2.50–2.42(m,4H),2.24(s,3H).ESI-MS:m/z 411[M+H]+。
实施例5和实施例6
按照实施例4的相同方法，中间体(4-1)与不同的硼酸或硼酸酯，制备实施例5和实施例6的化合物，具体实验数据见表2。
表2化合物5和化合物6的实验数据表
Figure BDA0001038964650000481
Figure BDA0001038964650000491
实施例7 5-(4-甲磺酰基苯基)-喹唑啉-2-胺(化合物7)
Figure BDA0001038964650000492
向10毫升圆底烧瓶中依次加入5-氯喹唑啉-2-胺(90mg，0.5mmol)，DMF(2mL)，(4-甲磺酰基苯基)硼酸(120mg，0.5mmol)，Pd(PPh3)4(29mg,0.05mmol)和1M碳酸钾水溶液(1mL,1mmol)。然后在氮气保护下加热至100℃反应6小时。停止反应，降至室温，加水20mL，乙酸乙酯(3×15mL)萃取。合并有机相再用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。浓缩，粗品经硅胶柱层析(DCM/EtOAc＝3:1至1:1,v/v)得产物，黄色固体，熔点297-299℃。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.88(s,1H),8.08(d,J＝8.4Hz,2H),7.81(d,J＝8.4Hz,2H),7.79–7.74(m,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,1H),7.21(d,J＝7.2Hz,1H),6.99(s,2H),3.32(s,4H).ESI-MS:m/z 300[M+H]+。
实施例8 5-(4-甲氧基苯基)-喹唑啉-2-胺(化合物8)
Figure BDA0001038964650000493
按照实施例7的相同方法，中间体(1-2)与对甲氧基苯硼酸反应制备化合物8。黄色固体，熔点271-273℃。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.91(d,J＝0.6Hz,1H),7.71(dd,J＝8.4,7.2Hz,1H),7.48–7.43(m,2H),7.41(dd,J＝8.6,0.9Hz,1H),7.14–7.06(m,3H),6.89(s,2H),3.84(s,3H).ESI-MS:m/z 252[M+H]+。
实施例9 7-(4-(甲氧基)苯基)-N-(环丙甲酰胺)喹唑啉-2-胺(化合物9)
Figure BDA0001038964650000501
步骤1制备7-氯喹唑啉-2-胺(9-2)
将原料4-氯-6-氟苯甲醛(3.02g,19.1mmol)溶于10mL DMAC中，加入4倍量碳酸胍(4eq)，在140℃反应3小时。TLC监测无原料剩余，停止加热，冷却至室温，加入100mL水，0℃冷却过夜后抽滤。固体用二氯甲烷重结晶，得产物(9-2)，黄色固体。熔点:202-204℃。
步骤2制备7-氯-N-(环丙甲酰胺)喹唑啉-2-胺(9-3)
取圆底烧瓶，依次加入7-氯喹唑啉-2-胺(1.796g,10mmol)和吡啶(10mL)，于0℃下滴加1.2倍当量环丙甲酰氯。滴毕，升至室温继续搅拌反应2.5小时。TLC监测无原料剩余。减压蒸除溶剂后，加水30mL，用二氯甲烷(3×10mL)萃取。合并有机相再经饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，浓缩。粗品经硅胶柱层析得产物(9-3)。黄色固体，熔点209-211℃；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.29(s,1H),8.99(s,1H),7.91(d,J＝1.5Hz,1H),7.80(d,J＝8.7Hz,1H),7.46(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),2.70(s,1H),1.36–1.12(m,2H),1.12–0.87(m,2H).ESI-MS:m/z 248[M+H]+。
步骤3制备7-(4-(甲氧基)苯基)-N-(环丙甲酰基)喹唑啉-2-胺(化合物9)
向圆底烧瓶中依次加入7-氯-N-(环丙甲酰胺)喹唑啉-2-胺(124mg,0.5mmol)，DMF(5mL)，(4-甲氧基苯基)硼酸(115mg，0.75mmol)，Pd(PPh3)4(29mg,0.05mmol),无水碳酸钾(277mg,2mmol)，在氮气保护下100℃加热搅拌反应24小时。TLC监测原料无剩余，停止加热。待反应液降至室温后，加水20mL，用乙酸乙酯(3×15mL)萃取，合并有机相经饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5:1-2：1v/v)得目标产物，黄色固体，熔点227-228℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),9.46(s,1H),8.10(d,J＝8.4Hz,1H),7.96–7.88(m,2H),7.84(d,J＝9.0Hz,2H),7.10(d,J＝9.0Hz,2H),3.84(s,3H),2.39–2.20(m,1H),0.90–0.73(m,4H).ESI-MS:m/z 320[M+H]+。
实施例10和实施例11
按照实施例9的相同方法，中间体(9-3)与不同的硼酸或硼酸酯，制备实施例10和实施例11的化合物，具体实验数据见表3。
表3化合物10和化合物11的实验数据表
Figure BDA0001038964650000502
Figure BDA0001038964650000511
实施例12：7-(4-甲氧基苯基)-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)喹唑啉-2-胺(化合物12)
Figure BDA0001038964650000512
步骤1制备7-氯-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)喹唑啉-2-胺(12-1)
向圆底烧瓶中依次加入7-氯喹唑啉-2-胺(1.2g,6.6mmol)，二氧六环(50mL)，5-溴-1,2,3-三甲氧基苯(1.45g，5.8mmol)，Pd2(dba)3(200mg,0.2mmol),碳酸铯(3.0g,9.2mmol)和Xantphos(120mg,0.2mmol)。在氮气保护下加热至80℃反应6小时。反应完毕，减压蒸除溶剂。向残余物中加水200mL，用二氯甲烷(3×60mL)萃取。合并有机相经饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后浓缩得粗品，经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3:1至2:1,v/v)得产物(12-1)，黄色固体，熔点203-204℃；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.04(d,J＝0.7Hz,1H),7.75–7.59(m,2H),7.33(s,1H),7.30(d,J＝1.8Hz,1H),7.28(d,J＝1.8Hz,0H),7.15(s,2H),3.93(s,7H),3.85(s,3H).ESI-MS:m/z 346[M+H]+。
步骤2制备7-(4-甲氧基苯基)-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)喹唑啉-2-胺(化合物12)
向圆底烧瓶中依次加入7-氯-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)喹唑啉-2-胺(173mg,0.5mmol)，DMF(5mL)，(4-甲氧基苯基)硼酸(115mg，0.75mmol)，Pd(PPh3)4(29mg,0.05mmol)，无水碳酸钾(277mg,2mmol)，在氮气保护下加热至100℃反应24小时。TLC监测原料无剩余，冷却至室温。加水20mL，用乙酸乙酯萃取三次(3×15mL)，合并有机相再经饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，浓缩。粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5:1-2：1v/v)得产物，黄色固体，熔点171-173℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.73(s,1H),9.27(s,1H),7.95(d,J＝8.4Hz,1H),7.81(d,J＝8.7Hz,4H),7.68(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.49(s,2H),7.10(d,J＝9.0Hz,2H),3.83(d,J＝1.6Hz,9H),3.65(s,3H).ESI-MS:m/z 418[M+H]+。
实施例14～实施例18
按照实施例12的相同方法，中间体(9-2)先与不同的卤代物进行取代反应，然后与不同的硼酸或硼酸酯，制备实施例14～实施例18的化合物，具体实验数据见表4。
表4化合物14～18的实验数据表
Figure BDA0001038964650000521
Figure BDA0001038964650000531
实施例19：8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)喹唑啉-2-胺(化合物19)
Figure BDA0001038964650000532
步骤1制备8-氯喹唑啉-2-胺(19-2)
将原料3-氯-2-氟苯甲醛(3.02g,19.1mmol)溶于DMAC(10mL)中，加入4倍量碳酸胍(4eq)，在140℃反应3小时。TLC监测无原料剩余，停止加热，冷却至室温，加入100mL水，0℃冷却过夜。抽滤，所得固体用二氯甲烷重结晶，得产物(19-2)，黄色固体,熔点202-204℃。
步骤2制备8-氯-N-(3,4,5-三甲氧基)喹唑啉-2-胺(19-3)
向圆底烧瓶中依次加入8-氯喹唑啉-2-胺(1.8g，10.02mmol)，二氧六环(75mL)，5-溴-1,2,3-三甲氧基苯(2.175g，8.8mmol)，Pd2(dba)3(300mg,0.33mmol)，碳酸铯(4.5g,13.8mmol)和Xantphos(180mg,0.31mmol)。然后在氮气保护下加热至80℃反应6小时。停止反应，降至室温，减压蒸除溶剂。向残余物中加水20mL，用二氯甲烷萃取3次(3×60mL)，合并有机相，再经饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4:1-2:1,v/v)，得产物，黄色固体，熔点182-183℃；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.07(s,1H),7.87(dd,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.67(dd,J＝7.5,1.2Hz,1H),7.45(s,1H),7.38(s,2H),7.27(m,2H),3.97(s,6H),3.85(s,3H).ESI-MS:m/z 346[M+H]+。
步骤3制备8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)喹唑啉-2-胺(化合物19)
向圆底烧瓶中依次加入8-氯-N-(3,4,5-三甲氧基)喹唑啉-2-胺(104mg,0.3mmol)，DMF(2mL)，(4-甲氧基苯基)硼酸(56mg，0.36mmol)，Pd(PPh3)4(18mg,0.015mmol),碳酸钾(332mg,2.4mmol)，在氮气保护下100℃加热反应15小时。TLC监测原料无剩余，停止反应，降至室温，加水20mL，乙酸乙酯萃取三次(3×5mL)，合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(DCM/MeOH＝50:1-20:1,v/v)得得产物，黄色固体，熔点190-192℃。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.11(s,1H),7.71(ddd,J＝8.4,6.6,1.5Hz,2H),7.67–7.60(m,2H),7.39(dd,J＝8.1,7.2Hz,2H),7.03–6.95(m,4H),3.87(s,3H),3.80(s,3H),3.56(s,6H).ESI-MS:m/z 418[M+H]+。
实施例20～实施例105
按照实施例19的相同方法，中间体(19-2)先与不同的卤代物进行取代反应，然后与不同的硼酸或硼酸酯进行反应，制备实施例20～实施例180的化合物，具体实验数据见表5。
表5化合物20～180的实验数据表
Figure BDA0001038964650000541
Figure BDA0001038964650000551
Figure BDA0001038964650000561
Figure BDA0001038964650000571
Figure BDA0001038964650000581
Figure BDA0001038964650000591
Figure BDA0001038964650000601
Figure BDA0001038964650000611
Figure BDA0001038964650000621
Figure BDA0001038964650000631
Figure BDA0001038964650000641
Figure BDA0001038964650000651
Figure BDA0001038964650000661
Figure BDA0001038964650000671
Figure BDA0001038964650000681
Figure BDA0001038964650000691
Figure BDA0001038964650000701
Figure BDA0001038964650000711
Figure BDA0001038964650000721
Figure BDA0001038964650000731
Figure BDA0001038964650000741
Figure BDA0001038964650000751
Figure BDA0001038964650000761
Figure BDA0001038964650000771
Figure BDA0001038964650000781
Figure BDA0001038964650000791
Figure BDA0001038964650000801
Figure BDA0001038964650000811
Figure BDA0001038964650000821
Figure BDA0001038964650000831
Figure BDA0001038964650000841
Figure BDA0001038964650000851
Figure BDA0001038964650000861
Figure BDA0001038964650000871
Figure BDA0001038964650000881
Figure BDA0001038964650000891
Figure BDA0001038964650000901
Figure BDA0001038964650000911
Figure BDA0001038964650000921
Figure BDA0001038964650000931
Figure BDA0001038964650000941
Figure BDA0001038964650000951
Figure BDA0001038964650000961
Figure BDA0001038964650000971
Figure BDA0001038964650000981
Figure BDA0001038964650000991
Figure BDA0001038964650001001
实施例181：8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物181)
Figure BDA0001038964650001002
步骤1制备8-(4-(甲氧基)苯基)喹唑啉-2-胺(181-2)
向10毫升圆底烧瓶中依次加入8-氯喹唑啉-2-胺(108mg，0.6mmol)，DMF(3mL)，(4-甲氧基苯基)硼酸(112mg，0.72mmol)，Pd(PPh3)4(36mg,0.03mmol)，无水碳酸钾(336mg,2.4mmol)。然后在氮气保护下100℃加热反应36小时。TLC检测反应完全，停止反应，降至室温，加水20mL，用乙酸乙酯萃取三次(3×5mL)，合并有机相再经饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，浓缩，粗品经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝50:1-10:1,v/v)得产物，黄色固体，熔点196-198℃；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.06(s,1H),7.73(dd,J＝7.2,1.5Hz,1H),7.69–7.62(m,3H),7.41–7.29(m,1H),7.08–6.95(m,2H),5.24(s,2H),3.87(s,3H).ESI-MS:m/z 252[M+H]+。
步骤2制备8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(3-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(181-3)
向圆底烧瓶中依次加入8-(4-(甲氧基)苯基)喹唑啉-2-胺(101mg，0.4mmol)，二氧六环(20mL)，1-溴-3-((叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)苯基(74.4mg，0.4mmol)，Pd2(dba)3(16mg,0.0175mmol),碳酸铯(182mg,0.56mmol)和Xantphos(11mg,0.0175mmol)。然后在氮气保护下80℃加热反应16.5小时。停止反应，降至室温，减压蒸除溶剂，加水20mL，用二氯甲烷萃取三次(3×15mL)。合并有机相，再经饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，浓缩，粗品经硅胶柱层析(DCM/MeOH＝40:1-20:1,v/v)得产物，黄色固体，熔点145.7-147.2℃；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.11(s,1H),7.77(dd,J＝7.2,1.5Hz,1H),7.73–7.68(m,3H),7.40(t,J＝7.5Hz,2H),7.21(s,1H),7.18(d,J＝8.1Hz,1H),7.08–6.98(m,2H),6.63(s,1H),3.89(d,J＝2.7Hz,3H),3.50(s,4H),2.94(s,4H),1.60–1.41(m,9H).ESI-MS:m/z512.1[M+H]+。
步骤3制备8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(3-(哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(181-4)
将8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(3-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(101mg,0.4mmol)加至50％三氟乙酸/二氯甲烷溶液(10mL)中，室温搅拌反应10小时。反应完毕，减压蒸除溶剂。残余物溶于10mL水，用饱和碳酸钠溶液调pH＝8后，二氯甲烷萃取三次(3×15mL)。合并有机相再经饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，浓缩，得产物，黄色固体，熔点163.2-165.3℃；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.10(s,1H),7.78–7.71(m,3H),7.69(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.40–7.32(m,1H),7.28(t,J＝2.1Hz,2H),7.23(s,1H),7.14(t,J＝8.1Hz,1H),7.02(d,J＝8.7Hz,2H),3.90(s,3H),2.94(s,8H).ESI-MS:m/z412.3.[M+H]+。
步骤4制备8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物181)
将8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(3-(哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(50mg,0.12mmol)溶于干燥乙腈(5mL)中，然后依次加入溴乙烷(34uL，0.44mmol)和无水碳酸钾(67mg，0.486mmol)。在搅拌下加热至70℃反应24小时。冷却至室温，减压蒸除溶剂。残余物加水20mL，再用二氯甲烷萃取三次(3×15mL)，合并有机相后，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(DCM：MeOH＝80:1v/v)，得目标产物，黄色固体，熔点195-197℃；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.09(s,1H),7.78–7.71(m,3H),7.68(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.43–7.33(m,1H),7.28(d,J＝5.7Hz,2H),7.24(t,J＝2.1Hz,1H),7.14(t,J＝8.1Hz,1H),7.07–6.97(m,2H),6.58(dd,J＝8.1,2.1Hz,1H),3.90(s,3H),3.14–2.99(m,4H),2.58-2.50(m,4H),2.46(t,J＝7.2Hz,2H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H).ESI-MS:m/z 440.2[M+H]+。
实施例182～实施例215
按照实施例181的相同方法，起始原料19-2先与不同的硼酸或硼酸酯进行Suzuki偶联反应，生成181-2类似物，然后用不同的取代基取代喹唑啉上的氨基氢，制备实施例182～实施例215的化合物，具体实验数据见表6。
表6化合物111～147的实验数据表
Figure BDA0001038964650001021
Figure BDA0001038964650001031
Figure BDA0001038964650001041
Figure BDA0001038964650001051
Figure BDA0001038964650001061
Figure BDA0001038964650001071
Figure BDA0001038964650001081
Figure BDA0001038964650001091
Figure BDA0001038964650001101
Figure BDA0001038964650001111
实施例216：8-(1H-吡唑-4-基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物216)
Figure BDA0001038964650001112
步骤1制备8-氯-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(216-1)
向50毫升圆底烧瓶中依次加入8-氯喹唑啉-2-胺(580mg，3.23mmol)，二氧六环(20mL)，1-(3-溴苯基)-4-甲基哌嗪(824mg，3.23mmol)，Pd2(dba)3(89mg,0.097mmol),碳酸铯(1.473g,4.52mmol)和Xantphos(62mg,0.11mmol)。然后在氮气保护下加热至80℃反应16.5小时。停止反应，降至室温，减压蒸除溶剂。残余物加水20mL，用二氯甲烷萃取三次(3×60mL)，合并有机相再经饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，浓缩。粗品经硅胶柱层析纯化(DCM/MeOH＝50:1-30:1,v/v)，得产物。
步骤2制备8-(1H-吡唑-4-基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物216)
向圆底烧瓶中充入氮气，依次添加8-氯-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(106mg,0.3mmol)，DMF(2mL)，1-叔丁氧羰基-4-联硼酸频那醇酯-1H-吡唑(56mg，0.36mmol)，Pd(Pcy3)2Cl2(18mg,0.015mmol),碳酸钾(332mg,2.4mmol)，抽真空，充入氮气，反复三次排净空气，在氮气保护下100℃加热反应23小时。TLC监测原料无剩余，停止反应，降至室温，减压蒸除溶剂，残余物加水20ml，乙酸乙酯(3×15mL)萃取，合并有机相再经饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，浓缩。粗品经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝40:1-20：1v/v)得产物。黄色固体(20％),mp:233-235℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.98(s,1H),9.64(s,1H),9.29(s,1H),8.06(dd,J＝7.2,1.5Hz,1H),7.75(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.55–7.28(m,3H),7.15(t,J＝8.4Hz,1H),6.61(dd,J＝7.5,1.8Hz,1H),3.14–2.99(m,4H),2.45–2.35(m,4H),2.18(d,J＝16.5Hz,3H)。
实施例217：3-环戊基-3-(4-(2-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)喹唑啉-8-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈(化合物217)
Figure BDA0001038964650001121
向圆底烧瓶中加入8-(1H-吡唑-4-基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(81mg，0.21mmol)，DMF(5mL)，3-环戊基丙烯腈(76mg，0.63mmol)，DBU(0.03ml,0.21mmol)加热至80℃反应48小时。停止反应，降至室温，减压蒸除溶剂。残余物加水20mL，用乙酸乙酯萃取三次(3×60mL)，合并有机相再经饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(DCM/MeOH＝70:1-50:1,v/v)，得产物。黄色固体,mp:76-78℃；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.09(s,1H),8.63(s,1H),8.09(s,1H),7.96(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.60(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.42–7.35(m,2H),7.34–7.28(m,2H),7.03(t,J＝2.1Hz,1H),6.77–6.71(m,1H),4.16(ddd,J＝10.2,7.8,4.8Hz,1H),3.30–3.23(m,4H),3.10(dd,J＝16.8,7.8Hz,1H),2.93(dd,J＝16.8,4.8Hz,1H),2.70–2.57(m,4H),2.50(dd,J＝17.1,7.5Hz,1H),2.39(s,3H),1.92(dt,J＝15.6,6.0Hz,1H),1.57(dddd,J＝27.0,19.5,10.2,4.8Hz,4H),1.35–1.05(m,4H)。
实施例218～实施例232
按照实施例216及实施例217类似合成方法，中间体19-2喹唑啉上的氨基氢被各种溴代苯取代，然后与1-叔丁氧羰基-4-联硼酸频那醇酯-1H-吡唑发生Suzuki偶联反应制备出化合物216类似物，最后吡唑环氨基氢被取代，制备实施例218～实施例232的化合物，具体实验数据见表7。
表7化合物218～232的实验数据表
Figure BDA0001038964650001131
Figure BDA0001038964650001141
Figure BDA0001038964650001151
Figure BDA0001038964650001161
Figure BDA0001038964650001171
Figure BDA0001038964650001181
实施例233：8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(环丙甲酰胺基)喹唑啉-2-胺(化合物233)
Figure BDA0001038964650001182
步骤1制备8氯-N-(环丙甲酰胺)喹唑啉-2-胺(233-1)
取圆底烧瓶，依次加入8-氯喹唑啉-2-胺(1.796g,10mmol)和吡啶(10mL)，于0℃下滴加1.2倍当量环丙甲酰氯。滴毕，升至室温继续搅拌反应2.5小时。TLC监测无原料剩余。减压蒸除溶剂后，加水30mL，用二氯甲烷(3×10mL)萃取。合并有机相再经饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，浓缩。再经EtOAc重结晶，得黄色固体(熔点235-237℃)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.56(s,1H),8.11(dd,J＝7.5,1.2Hz,1H),8.07(dd,J＝8.1,1.2Hz,1H),7.58(t,J＝7.8Hz,1H),2.51–2.38(m,1H),0.89(dd,J＝7.2,3.6Hz,4H).ESI-MS:m/z 248[M+H]+
步骤2制备8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(环丙甲酰胺)喹唑啉-2-胺(化合物233)
向圆底烧瓶中依次加入8-氯-N-(环丙甲酰胺)喹唑啉-2-胺(124mg,0.5mmol)，DMF(5mL)，(4-甲氧基苯基)硼酸(115mg，0.75mmol)，Pd(PPh3)4(29mg,0.05mmol),无水碳酸钾(277mg,2mmol)，在氮气保护下100℃加热搅拌反应24小时。TLC监测原料无剩余，停止加热。待反应液降至室温后，加水20mL，用乙酸乙酯(3×15mL)萃取，合并有机相经饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，浓缩，粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷/乙酸乙酯＝50:1-30:1,v/v)得目标产物，白色固体，(熔点221.6-224.3℃)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.36(s,1H),8.77(s,1H),7.86(dd,J＝10.5,7.8Hz,2H),7.63(d,J＝8.7Hz,2H),7.56(t,J＝7.5Hz,1H),6.99(d,J＝8.7Hz,2H),3.87(s,3H),3.05(s,1H),1.16(dt,J＝7.8,3.6Hz,2H),0.82(td,J＝6.9,3.6Hz,2H).ESI-MS:m/z 320[M+H]+
实施例234：8-(4-(苄氧基)苯基)-N-(环丙甲酰胺)喹唑啉-2-胺(化合物234)
Figure BDA0001038964650001191
按照实施例233的类似方法，中间体233-1与4-(苄氧基)苯硼酸反应制备化合物234。黄色固体(熔点174-176℃)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.34(s,1H),8.59(s,1H),7.93–7.77(m,2H),7.62(d,J＝8.7Hz,2H),7.56(t,J＝7.8Hz,1H),7.50–7.45(m,2H),7.45–7.38(m,2H),7.38–7.33(m,1H),7.06(d,J＝8.7Hz,2H),5.14(s,2H),2.99(d,J＝21.6Hz,1H),1.17–1.06(m,2H),0.83–0.71(m,2H).ESI-MS:m/z 396[M+H]+。
实施例235：1-甲基-4-(3-((8-(4-甲氧基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)苯基)-1-乙基哌嗪溴化铵(化合物235)
Figure BDA0001038964650001192
向圆底烧瓶中依次加入8-(4-甲氧基苯基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(85mg,0.2mmol)，溴乙烷(17uL,0.22mmol)，乙腈(2mL)回流反应5.5h，然后补加溴乙烷(17uL,0.22mmol)，继续回流反应12.5h，反应完毕，减压蒸除溶剂，经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝40:1至1:1v/v)得产物。黄色固体(熔点195-197℃)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.74(s,1H),9.34(s,1H),7.89(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.79(dd,J＝7.2,1.5Hz,1H),7.74–7.67(m,2H),7.56(d,J＝8.1Hz,1H),7.48–7.40(m,1H),7.37(s,1H),7.15–7.03(m,3H),6.63(dd,J＝8.1,2.1Hz,1H),3.86(s,3H),3.48(dd,J＝15.6,6.3Hz,6H),3.24(s,3H),3.06(s,3H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H).ESI-MS:m/z 535[M+H]+。
实施例236：8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(3-(4-甲基-4-氧基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物236)
Figure BDA0001038964650001193
向圆底烧瓶中依次加入8-(4-甲氧基苯基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(93mg,0.218mmol)，m-CPBA(56mg,0.321mmol×85％)，二氯乙烷(5mL)，室温下过夜反应，反应完毕，加入饱和硫代硫酸钠溶液和碳酸钠溶液洗涤，残余物加水20mL，用二氯甲烷萃取3次(20mLx3)。合并有机相，再用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇/氨水)＝100:10:5,v/v)得产物，黄色固体(熔点207-209℃)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.84(s,1H),9.32(s,1H),7.94–7.83(m,1H),7.83–7.74(m,1H),7.69(d,J＝8.7Hz,2H),7.53(d,J＝8.1Hz,1H),7.41(dd,J＝15.6,8.1Hz,2H),7.04(dd,J＝10.8,8.4Hz,3H),6.58(d,J＝9.9Hz,1H),3.86(s,3H),3.45–3.24(m,4H),3.17(d,J＝10.2Hz,2H),3.10(s,3H),2.92(d,J＝9.0Hz,2H).ESI-MS:m/z 442[M+H]+。
实施例237:8-(4-(甲氧基)苯基)-N-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺))喹唑啉-2-胺(化合物237)
Figure BDA0001038964650001201
向10毫升圆底烧瓶中充入氮气，依次添加8-(4-(甲氧基)苯基)喹唑啉-2-胺(100mg,0.4mmol)，DCM(2mL)，2-氯乙酰氯(65mg,0.44mmol)，三乙胺(49mg，0.48mmol)室温反应3小时。加入氮甲基哌嗪(120mg，1.2mmol)，室温反应3小时，停止反应，减压蒸干，加水20ml，二氯甲烷(3×5mL)萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，合并有机相，浓缩，粗品经硅胶柱层析(DCM/MeOH＝100:1-50:1,v/v)，得目标产物，黄色固体，熔点190-192℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.84(s,1H),9.32(s,1H),7.94–7.83(m,1H),7.83–7.74(m,1H),7.69(d,J＝8.7Hz,2H),7.53(d,J＝8.1Hz,1H),7.41(dd,J＝15.6,8.1Hz,2H),7.04(dd,J＝10.8,8.4Hz,3H),6.58(d,J＝9.9Hz,1H),3.86(s,3H),3.45–3.24(m,4H),3.17(d,J＝10.2Hz,2H),3.10(s,3H),2.92(d,J＝9.0Hz,2H).ESI-MS:m/z 442[M+H]+。
实施例238：8-(4-N-(甲基)苯磺酰基)-N-(1-乙酰基吗啡啉)喹唑啉-2-胺(化合物238)
Figure BDA0001038964650001202
向10毫升圆底烧瓶中充入氩气，依次添加8-(4-N-(甲基)苯磺酰基)喹唑啉-2-胺(94mg,0.3mmol)，二氯甲烷(2mL)，三乙胺(36mg,0.36mmol)冰水浴下加入氯乙酰氯(38mg,0.33mmol)搅拌3小时，在室温下加入吗啡啉(78mg,0.9mmol),反应3小时。停止反应，降至室温，减压蒸干，加水10ml，二氯甲烷(3×5mL)萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，合并有机相，浓缩，粗品经硅胶柱层析(DCM/MeOH＝100:1-30:1,V/V)得目标产物，黄色固体，熔点237-240℃；1H NMR(300MHz,cdcl3)δ9.84(s,1H),9.38(s,1H),8.13(d,J＝8.4Hz,2H),8.05–7.99(m,3H),7.95(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.70–7.61(m,1H),4.40(q,J＝5.4Hz,1H),3.85–3.76(m,4H),3.26(s,2H),2.76(d,J＝5.4Hz,3H),2.69–2.57(m,4H).ESI-MS:m/z 443[M+H]+
实施例239：8-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物239)
Figure BDA0001038964650001211
步骤1：制备8-(4-甲氧基苯基)-N-(3-溴苯基)喹唑啉-2-胺(239-1)
向圆底烧瓶中依次加入8-(4-(甲氧基)苯基)喹唑啉-2-胺(126mg，0.5mmol)，二氧六环(2mL)，1-溴-3-碘苯(156mg，0.55mmol)，Pd2(dba)3(23mg,0.025mmol),叔丁醇钠(68mg,0.7mmol)和Xantphos(29mg,0.05mmol)。然后在氮气保护下90℃加热反应16小时。停止反应，降至室温，减压蒸除溶剂，加水20mL，用二氯甲烷萃取三次(3×15mL)。合并有机相，再经饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，浓缩，得粗品235mg，黄色固体，8-(4-甲氧基苯基)-N-(3-溴苯基)喹唑啉-2-胺。
步骤2：制备8-(4-甲氧基苯基)-N甲基-(3-溴苯基)喹唑啉-2-胺。(239-2)
向圆底烧瓶中依次加入8-(4-甲氧基苯基)-N-(3-溴苯基)喹唑啉-2-胺(235mg，0.579mmol)，DMF(2ml)，氢化钠(25mg,1.05mmol)，零度下滴加碘甲烷(99mg,0.695mmol)然后室温反应5小时。停止反应，降至室温，减压蒸除溶剂，加水20mL，用乙酸乙酯萃取三次(3×15mL)。合并有机相，再经饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，浓缩，得粗品225mg，黄色固体，8-(4-甲氧基苯基)-N甲基-(3-溴苯基)喹唑啉-2-胺。
步骤3：制备8-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(239)
向圆底烧瓶中依次加入8-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-(3-溴苯基)喹唑啉-2-胺(225mg，0.54mmol)，二氧六环(2mL)，N-甲基哌嗪(65mg，0.648mmol)，Pd2(dba)3(15mg,0.0162mmol),叔丁醇钠(78mg,0.81mmol)和BINAP(21mg,0.0324mmol)。然后在氮气保护下110℃加热反应16小时。停止反应，降至室温，减压蒸除溶剂，加水20mL，用二氯甲烷萃取三次(3×15mL)。合并有机相，再经饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，浓缩，粗品经硅胶柱层析(DCM/MeOH＝50:1-40:1,V/V)得目标产物，黄色固体，熔点142-146℃，黄色固体，8-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.01(s,1H),7.84–7.72(m,3H),7.62(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.29(t,J＝7.8Hz,2H),7.02–6.93(m,2H),6.88(t,J＝2.1Hz,1H),6.82(dd,J＝8.1,2.2Hz,2H),3.88(s,3H),3.56(s,3H),3.28–3.17(m,4H),2.65–2.51(m,4H),2.36(s,3H).ESI-MS:m/z 440[M+H]+。
实施例240：8-(4-羟基苯基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-N-(6-氰基甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2-胺(化合物240)
Figure BDA0001038964650001221
向10毫升圆底烧瓶中充入氮气，依次加入化合物240-1(58mg,0.13mmol)，DMF:H2O混合溶剂(95：5，v/v，2mL)，4-硼酸频那醇酯基苯酚(22mg,0.156mmol),Pd(PCy3)4Cl2(5mg,0.0065mmol),CsF(40mg,0.26mmol)，抽真空，充入氮气，反复三次排净空气，在氮气保护下100度加热反应47小时。停止反应，降至室温，减压蒸干，加水20ml，二氯甲烷萃取(3×10mL)，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，合并有机相，浓缩，粗品经(DCM/MeOH＝50:1-30:1,v/v)，经PE/EtOAc重结晶,得到黄色固体(熔点110-112℃)1H NMR(300MHz,c6d6)δ9.04(s,1H),8.52(s,1H),7.70(dd,J＝7.2,1.5Hz,1H),7.65(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.59(dd,J＝8.1,2.1Hz,1H),7.47(d,J＝8.1Hz,1H),7.38–7.28(m,4H),6.82(t,J＝7.8Hz,4H),6.72(d,J＝8.4Hz,1H),5.23(s,2H),3.22–3.11(m,4H),2.72–2.59(m,4H),2.41(s,3H).ESI-MS:m/z528[M+H]+.
实施例241：化合物7a-7f的合成
Figure BDA0001038964650001222
一般反应条件：(a)碳酸胍(Guanidine carbonate),DMAC,140℃；(b)Pd2(dba)3,4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos),Cs2CO3,1,4-二氧六环(Dioxane),115℃；(c)DIPEA,RNH2,DCM,r.t；(d)Pd(dppf)Cl2,KOAc,DMSO,90℃；(e)Pd(PCy3)2Cl2,CsF,NMP(10％H2O),140℃.
实施例241-1：化合物7b的制备
N-乙基-4-溴苯磺酰胺(5b)的合成：取25mL圆底烧瓶，冰水浴搅拌下依次加入12mLDCM，4-溴苯磺酰氯(1.5g，5.9mmol)，乙胺盐酸盐(2.5g，29mmol)，DIPEA 6.6mL；撤去冰水浴，升至室温反应2.5h；TLC监测反应完全，停止反应。加水70mL，用DCM(60mL，40mL)萃取，用40mL水洗涤有机相两次，有机相用15mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥后浓缩，粗品经硅胶柱层析(PE:EA＝6:1-4:1v/v)分离得到目标产物，白色固体粗品(1.47g，95％)。
N-乙基-4-硼酸频哪醇酯基苯磺酰胺(6b)的合成：向圆底烧瓶中依次加入DMSO40mL，N-乙基-4-溴苯磺酰胺(2.62g，10mmol)，联硼酸频那醇酯(3.04g，12mmol)，KOAc(2.94g，30mmol)，Pd(dppf)Cl2(234mg，0.032mmol)，在氮气保护下于100℃加热反应12h，TLC监测反应完全，终止反应，降至室温，加水300mL，乙酸乙酯(200mL，100mL，100mL)萃取，用水(70mL×3)洗涤有机相，饱和食盐水洗涤(70mL×2)两次，无水硫酸镁干燥浓缩，粗品经柱层析(PE:EA＝3:1v/v)得到产品，淡绿色固体(2.17g，70％)。
N-乙基-4-(2-((3-甲磺酰基)苯基)氨基)喹唑啉-8-基)苯磺酰胺(7b)的合成：向圆底烧瓶中依次加入NMP：H2O＝9：1(3mL)，6b(211mg，0.68mmol)，3(150mg，0.45mmol)，CsF(137mg，0.9mmol)，Pd(PCy2)2Cl2(33mg，0.045mmol)，在氮气保护下于140℃加热反应24h，TLC监测反应未完全，补加6b(105mg，0.34mmol)，CsF(68mg，0.45mmol)，Pd(PCy2)2Cl2(16mg，0.045mmol)，继续反应12h，TLC监测反应仍有少量原料剩余，但产物点明显，终止反应，降至室温，过滤，滤液加水30mL，DCM(30mL，20mL)萃取，用水(20mL×3)洗涤有机相，用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸镁干燥浓缩，粗品经柱层析(PE:EA＝3：1-DCM：MeOH＝-190：1)，得到淡黄色油状物，用少量甲醇洗涤，抽滤得产物，白色粉末27mg，产率12.5％，熔点：241-242℃。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.30(s,1H),9.46(s,1H),8.50(d,J＝9.0Hz,1H),8.05(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),8.00(t,J＝1.8Hz,1H),7.98–7.89(m,5H),7.69(t,J＝5.7Hz,1H),7.55(t,J＝7.5Hz,1H),7.51–7.44(m,J＝8.1Hz,1H),7.38(t,J＝7.8Hz,1H),3.14(s,3H),2.97–2.80(m,2H),1.05(t,J＝7.2Hz,3H).MS(ESI):m/z 483.4[M+H]+.
实施例241-2：化合物7f的制备
N-苯基-4-溴苯磺酰胺(5f)的合成：取25mL圆底烧瓶，冰水浴冷却至0℃，在磁力搅拌下依次加入苯胺(0.6mL，7.6mmol)，DIPEA(2mL，11.7mmol)，并将4-溴苯磺酰氯(1.5g，5.9mmol)溶于15mL DCM中，缓慢滴入反应体系中，滴毕，撤去冰浴，升至室温反应2h，TLC监测反应完全，加50mL水，用DCM(50mL，30mL)萃取，用水(25mL×3)洗涤有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤有机相，无水硫酸镁干燥后浓缩，粗品经硅胶柱层析得到产品，淡黄色固体(678mg，37.6％)。
N-苯基-4-硼酸频哪醇酯基苯磺酰胺(6f)的合成：向圆底烧瓶中依次加入DMSO10mL，N-苯基-4-溴苯磺酰胺(775mg，2.5mmol)，联硼酸频那醇酯(763mg，3mmol)，KOAc(0.735g，6mmol)，Pd(dppf)Cl2(59mg，0.0064mmol)，在氮气保护下于100℃加热反应12h，TLC监测反应完全，终止反应，降至室温，加水75mL，乙酸乙酯(50mL，25mL)萃取，有机相用水(25mL×3)洗涤，用饱和食盐水(20mL)洗涤有机相，无水硫酸镁干燥浓缩，粗品经柱层析(PE:EA＝3:1v/v)得到产品，淡绿色固体(826mg，92％)。
N-苯基-4-(2-((3-甲磺酰基)苯基)氨基)喹唑啉-8-基)苯磺酰胺(7f)的合成：向圆底烧瓶中依次加入NMP：H2O＝9：1(2mL)，6f(162mg，0.45mmolH2O)，3(100mg，0.3mmol)，CsF(91mg，0.6mmol)，Pd(PCy2)2Cl2(22mg，0.03mmol)，在氮气保护下于140℃加热反应45h，TLC监测反应未完全，但产物点明显，终止反应，降至室温，过滤，滤液加水20mL，DCM(20mL×2)萃取，用饱和食盐水(10mL)洗涤有机相，无水硫酸镁干燥浓缩，粗品经柱层析(PE:EA＝3：1-DCM：MeOH＝-190：1)，,得到黄色油状物，用少量甲醇洗涤，抽滤得到产物，淡黄色固体粉末18mg,产率11.3％，熔点：247-248℃。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.52(s,1H),10.29(s,1H),9.43(s,1H),8.46(d,J＝8.4Hz,1H),8.03(d,J＝7.8Hz,1H),7.99–7.88(m,6H),7.53(t,J＝7.5Hz,1H),7.42(d,J＝8.1Hz,1H),7.32–7.19(m,4H),7.11–7.00(m,2H),3.15(s,3H).MS(ESI):m/z 531.3[M+H]+,m/z 553.2[M+Na]+.
实施例241-3：化合物7d的制备
N-叔丁基-4-(2-((3-甲磺酰基)苯基)氨基)喹唑啉-8-基)苯磺酰胺(7d)的合成：向圆底烧瓶中依次加入NMP：H2O＝9：1(3mL)，6d(230mg，0.68mmol)，3(150mg，0.45mmol)，CsF(137mg，0.9mmol)，Pd(PCy2)2Cl2(33mg，0.045mmol)，在氮气保护下于140℃加热反应24h，TLC监测未反应完全，补加初始加料量一半的6d，CsF与Pd(PCy2)2Cl2，继续反应14h，TLC监测有微量原料剩余，终止反应降至室温，过滤，滤液加水30mL，DCM(20mL×2)萃取，用饱和食盐水(10mL)洗涤有机相，无水硫酸镁干燥浓缩，粗品经柱层析(PE:EA＝3：1-DCM：MeOH＝-190：1),得到黄色油状物，用少量MeOH洗涤，抽滤得到产物，淡黄色固体粉末50mg,产率22％，熔点：265-266℃。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.31(s,1H),9.45(s,1H),8.59(d,J＝8.1Hz,1H),8.08–8.01(m,1H),8.01–7.86(m,6H),7.67(s,1H),7.55(t,J＝7.5Hz,1H),7.50–7.44(m,1H),7.40(t,J＝7.8Hz,1H),3.15(s,3H),1.18(s,9H).MS(ESI)：m/z 533.2[M+H]+.
参照实施例241-1和实施例241-2相同的方法，中间体6b或6f替换为6a、6c或6e，制得化合物7a、7c和7e。
效果实施例1本发明化合物对JAK1激酶的抑制作用
受试化合物对激酶的抑制活性用半抑制浓度IC50值来表示。采用均相时间分辨荧光HTRF(Homogeneous Time-Resolved Fluorescence)技术，测定化合物对JAK1激酶的抑制作用。JAK1购自Invitrogen(货号：PV4774)，ATP购自Sigma-Aldrich(货号：A7699)，HTRFkinEASE-TK kit(货号为：62TK0PEC)及相关组分，购自Cisbio Bioassays；其他常规化学药品购自国药集团化学试剂有限公司。
试验方法按照产品说明书进行，大致流程如下：化合物采用DMSO配制成10mM溶液后，之后采用1×反应缓冲液及DMSO将样品配成5×化合物。本实验中，采用3倍梯度稀释的方法，将化合物稀共释成10个浓度。之后转移2ul的5×化合物至384孔板中，用1×反应缓冲液将激酶、底物(TK Substrate-biotin)、ATP分别配制成2.5×的酶/底物混合液和2.5×ATP溶液，向384孔板中加入4ul的2.5×的酶/底物混合液，室温孵育5分钟；之后加入4ul的2.5×ATP溶液，室温反应30分钟。反应体系中JAK1激酶终浓度为：0.5ng/ul，ATP浓度为6uM。酶反应进行时，用HTRF Detection buffer配制2×的TK Antibody-Eu(K)与Sa-XL665的混合液，酶反应进行30分钟后，向微孔板中加入上述两种液体各5ul，室温反应1小时。于2000rpm条件下离心2分钟，之后于EnVisionTM上，选用337nM波长的激光作为激发光，测定RFU665nM以及RFU620nM，并以RFU665nM/RFU620nM×10000作为最终数据进行分析。采用GraphpadPrism 5.0对数据进行Log(inhibitor)vs.response-Variable slope(four parameters)曲线拟合，计算相应的IC50(half maximal inhibitory concentration)。
Figure BDA0001038964650001251
Figure BDA0001038964650001261
Figure BDA0001038964650001271
Figure BDA0001038964650001281

Claims (3)

1.一种通式I所示的喹唑啉类化合物或者其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的通式I所示的喹唑啉类化合物为如下任一化合物：
Figure 530708DEST_PATH_IMAGE001
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Figure 637335DEST_PATH_IMAGE002
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Figure 350076DEST_PATH_IMAGE003
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Figure 268759DEST_PATH_IMAGE009
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Figure 904139DEST_PATH_IMAGE010
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Figure 201577DEST_PATH_IMAGE012
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、
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、
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、
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、
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、
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或
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。
2.一种如权利要求1所述的通式I所示的喹唑啉类化合物和其药学上可接受的盐中的一种或多种在制备用于预防和/或治疗与JAK的表达或活性有关的疾病的药物中的应用。
3.一种药物组合物，其含有治疗有效量的如权利要求1所述的通式I所示的喹唑啉类化合物和其药学上可接受的盐中的一种或多种，及其药学上可接受的一种或多种载体。
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