CN101472903A - 具有扩展共轭的吡嗪衍生物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及能够吸收和发射可见和/或近红外线光谱的光谱能量的吡嗪衍生物。本发明的吡嗪衍生物可以可药用组合物的形式给药于患者并用于医疗(例如影像诊断)过程中。

Description

具有扩展共轭的吡嗪衍生物及其用途
技术领域
本发明涉及可用于医疗过程中光学检测的吸收和发射可见、近红外和/或任意其它波长的光谱能量的吡嗪衍生物。
背景技术
预先说明的是，本公开文本通篇通过括号中的阿拉伯数字提及多篇出版物。对应于每个文献参考号的完整引用列于详细描述之后。在其它情况下，具体的文献在说明书正文中引用。在任一种情形下，提供这些出版物的公开内容均是为描述本发明所涉及技术领域的现状。
吸收、发射或散射电磁光谱的可见、NIR或长波长(UV-A1>300nm)区域的光的分子，可用于光学断层成像(optical tomography)、光学相干断层成像(optical coherence tomography)、荧光内窥镜检查法(fluorescence endoscopy)、光声技术(photoacoustictechnology)、声致荧光技术(sonofluorescence technology)、光散射技术(light scattering technology)、激光辅助引导外科术(laser assisted guidedsur gery)(LAGS)以及光疗。与荧光现象关联的高灵敏度可与核医学相匹敌，并使得能实现器官和组织的显像而没有电离辐射的负面效应。
动态监测患者的生理功能是非常必要的，以使由各种临床、生理及病理状况引起的急性器官衰竭——例如急性肾衰竭——的风险最小(参见，例如CA.Rabito等人，Renal Function in Patients At RiskWith Contrast Material-induced Acute Renal Failure：Noninvasive Real-Time Monitoring，Radiology 18，851-54(1993))。这种动态监测对危急发病或受伤患者特别重要，因为这些患者中大多数易于面临多器官衰竭(MOF)的危险，从而可能导致死亡(参见，例如C.C.Baker等人，Epidemiology of Trauma Dea ths，Amer.J.of Surgery，144-150(1980))。MOF为肺、肝和肾的相继衰竭，由急性肺损伤、成人呼吸窘迫综合征、代谢亢进、低血压、持续性炎症集中(persistent inflammatory focus)及脓毒病综合征中的一种或多种诱发。
常规上，通过对患者尿排出量和血浆肌酐水平的粗略测量确定患者的肾功能(参见，例如P.O.Dollan等人，A Clinical Appraisal ofthe Plasma Concentration and Endogenous Clearance ofCreatinine，Amer.J.Med.32，65-79(1962)和Saunder s，W.B.，Clinical Diagnosisand Managemen t，Laboratory Methods，第17版，Philadelphia，PA(1984))。这些数值经常使人产生误解，因为这些数值受年龄、水合状态、肾脏灌注(renal perfusion)、肌肉质量、饮食摄入及许多其它临床和人体测量变量的影响。此外，采样之后数小时获得的简单数值难于与其它重要生理事项例如血压、心输出量、水合状态及其它特殊的临床事项(例如出血、菌血症、呼吸机设置及其它)相关联。
就常规肾脏监测程序而言，通过24小时尿收集过程、还有几小时的分析和仔细的床边收集技术(bedside collection technique)，可获得患者肾小球滤过率(GFR)的近似值；其中24小时尿收集过程(顾名思义)通常需要约24小时的尿收集。遗憾的是，该常规程序不希望的时间滞后和相当长的持续时间可降低有效治疗患者和/或挽救肾的可能性。该类程序的另一个缺点是，重复数据同原始所得数据一样在获得时是麻烦的。
有时候，患者血清肌酸酐的改变必须根据测量值以及衍生计算值进行调整，所述测量值例如患者的尿电解质和重量克分子渗透压浓度，所述衍生计算值例如“肾衰指数”和/或“钠排泄分数(fractionalexcretion of sodium)”。这种血清肌酸酐的调整不利地倾向于需要同时收集额外的血清和尿的试样并在稍许延迟之后再进行计算。通常，给药剂量需要针对肾功能调整，因而可能同剂量所基于的测量值和计算值一样不准确、延迟并难于重新评价。最后，对危急病变人群的临床决策在时间上的要求通常同这些决策的准确度要求一样重要。
因此，需要开发改进的使用非电离辐射来测量肾功能(例如GFR)的组合物、装置和方法。使用外源标记在多种情形下对肾排泄率的实时的、精确的、可重复的测量，将体现相对任何当前可用的或广泛实施的方法的实质性改进。
发明概要
本发明涉及能够吸收和发射可见和/或近红外线光谱的光谱能量的吡嗪衍生物，该衍生物具有可认为是其特征之所在的扩展的、连续共轭的π体系。本发明的某些示例性方面在下文进行阐述。应该理解的是，这些方面仅为向阅读者提供本发明可以采用的某些形式的概括描述，这些方面不意欲限制本发明范围。实际上，本发明可包含可能未在下文阐述的多个特征和方面。
具体而言，本发明的一方面涉及被至少一个含有化学不饱和部分的取代基取代的吡嗪衍生物。该化学不饱和部分直接键合至吡嗪环的碳原子上或通过一个连接部分间接键合至吡嗪环的碳原子上，所选择的所述连接部分能使吡嗪和不饱和部分之间具有连续共轭的π体系。
另一方面，本发明涉及以下式1的吡嗪衍生物。
Figure A200780022906D00091
         式1
对于式1，X为-Ar-Y、-C(R4)＝C(R5)-Ar-Y、-C≡C-Ar-Y、-N＝N-Ar-Y、-CO-Ar-Y、-N(R6)-Ar-Y、-O-Ar-Y、-S-Ar-Y、-SO-Ar-Y、-SO2-Ar-Y、-C(R4)＝C(R5)-Y，或-C≡C-Y。例如，在一些实施方案中，X可为-Ar-Y、-C(R4)＝C(R5)-Ar-Y、-C≡C-Ar-Y、-N＝N-Ar-Y、-CO-Ar-Y、-N(R6)-Ar-Y、-O-Ar-Y、-S-Ar-Y、-SO-Ar-Y或-SO2-Ar-Y。在其它实施方案中，X可为-Ar-Y。在另一些实施方案中，X可为-C(R4)＝C(R5)-Ar-Y。而在又一些实施方案中，X可为-N＝N-Ar-Y。
式1中的Ar为苯基、联苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三嗪基、三唑基或噻二唑基；条件为如果Ar为苯基、吡咯基或噻吩基，则R1、R2和R3中的至少一个不为氢。例如，在式1吡嗪衍生物的一些实施方案中，Ar可为苯基、联苯基、吡啶基、吡嗪基、吡咯基、呋喃基或噻吩基。在一些实施方案中，Ar可为苯基、吡啶基、吡嗪基、吡咯基、呋喃基或噻吩基。一些实施方案中的Ar可为苯基、吡咯基或呋喃基。例如，在一个实施方案中，Ar为苯基。在另一实施方案中，Ar为吡咯基。在又一实施方案中，Ar为呋喃基。
式1的Y为氢、C1-C10烷基、卤素、三卤代烷基、-CN、-CO2R7、-CONR8R9、-COR10、-NO2、-SOR11、-SO2R12、-SO2OR13、-PO3R14R15、-OR16、-SR17、-NR18R19、-N(R20)COR21、-P(R22)3、-CONH(AA)j、-CONH(PS)k或X。例如，在式1吡嗪衍生物的一些实施方案中，Y可为-H、C1-C10烷基、卤素、三卤代烷基、-CN、-CO2R7、-CONR8R9、-COR10、-NO2、-SO2R12、-OR16、-SR17、-NR18R19、-N(R20)COR21、-CONH(AA)j或-CONH(PS)k。在一些实施方案中，Y可为-H、C1-C10烷基、卤素、三卤代烷基、-CN、-CO2R7、-CONR8R9、-OR16、-NR18R19或-N(R20)COR21。一些实施方案中的Y可为-H、-CN、-CO2R7、-CONR8R9、-OR16、-NR18R19或-N(R20)COR21。例如，在一个实施方案中，Y可为-H、-CO2R7、-OR16或-NR18R19。在另一实施方案中，Y可仅为-H。
依然就以上式1而言，R1、R2和R3各自独立地为氢、C1-C10烷基、卤素、三卤代烷基、-CN、-CO2R7、-CONR8R9、-COR10、-NO2、-SOR11、-SO2R12、-SO2OR13、-PO3R14R15、-OR16、-SR17、-NR18R19、-N(R20)COR21、-P(R22)3、-CONH(AA)j、-CONH(PS)k或X。例如，在一些实施方案中，R1至R3各自独立地为-H、C1-C10烷基、-CN、-CO2R7、-CONR8R9、-OR16、-SR17、-NR18R19、-CONH(AA)j、-CONH(PS)k或X。在一些实施方案中，R1至R3各自独立地为-CN、-CO2R7、-CONR8R9、-NR18R19或X。在一些实施方案中，R1至R3各自独立地为-CN、-CONR8R9、-NR18R19或X。在一个具体的实施方案中，R1、R2和R3中的一个为X，并且R1、R2和R3中另外两个各自独立地为-CN、-CONR8R9或-NR18R19。在另一具体的实施方案中，R1、R2和R3中的一个为-CN、-CONR8R9或-NR18R19，并且R1、R2和R3中另外两个各自为X。在又一具体的实施方案中，R1和R3各自独立地为-H、-OR16、-SR17或-NR18R19，并且R2为-CN、-CO2R7、-CONR8R9、-COR10、-SO2R12、-CONH(AA)j、-CONH(PS)k或X。
如上所述，式1的Y、R1、R2和R3中的一个或多个可为-CONH(AA)j。在这样的实施方案中，(AA)j为含有由肽键连接在一起的相同或不同的天然或非天然α-氨基酸的多肽链。例如，在一些实施方案中，(AA)j可为由选自天冬氨酸、天冬酰胺(asparigine)、精氨酸、组氨酸、赖氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、丝氨酸及高丝氨酸的天然α-氨基酸构成的多肽链。另外对于(AA)j，j可为任意合适的整数。例如，在一些实施方案中，j可为1-50的整数。在其它实施方案中，j可为1-20的整数。
如上所述，式1的Y、R1、R2和R3中的一个或多个可为-CONH(PS)k。在这样的实施方案中，(PS)k为含有由配糖键连接在一起的相同或不同的单糖单元的硫酸化或未硫酸化的多糖链。例如，在一些实施方案中，(PS)k可为由葡萄糖、果糖、甘露糖和核糖构成的硫酸化或未硫酸化的多糖链。另外对于(PS)k，k可为任意合适的整数。例如，在一些实施方案中，k可为1-50的整数。在其它实施方案中，k可为1-20的整数。
依然就式1而言，R4至R22各自独立地为-H、C1-C10烷基、-(CH2)aOR23、-CH2(CHOH)aR24、-CH2(CHOH)aCO2H、-(CHCO2H)aCO2H、-(CH2)aNR25R26、-CH[(CH2)bNH2]aCO2H、-CH[(CH2)bNH2]aCH2OH、-CH2(CHNH2)aCH2NR27R28、-(CH2CH2O)cR29或-(CH2)dCO(CH2CH2O)cR30。此外，R23至R30各自独立地为-H或-CH3。在一些实施方案中，R4至R21各自独立地为-H、C1-C10烷基、-(CH2)aOR23、-CH2(CHOH)aR24、-CH2(CHOH)aCO2H、-(CHCO2H)aCO2H、-(CH2)aNR25R26、-CH[(CH2)bNH2]aCO2H、-CH[(CH2)bNH2]aCH2OH、-CH2(CHNH2)aCH2NR27R28、-(CH2CH2O)cR29或-(CH2)dCO(CH2CH2O)cR30。例如，在一些实施方案中，R7至R21各自可独立地为-H、C1-C10烷基或-(CH2)aOR23。在一个具体的实施方案中，R7至R21可独立地为-H或C1-C10烷基。
对于式1吡嗪衍生物的取代基，a、b、c和d可各自为任意合适的整数。例如，在一些实施方案中，a、b和d可各自独立地为1-10的整数，并且c可为1-100的整数。在一些实施方案中，a、b和d可各自独立地为1-6的整数。在一些实施方案中，c可为1-20的整数。
本发明的又一方面涉及具有直接或间接键合至吡嗪环的碳原子上的至少一个吸电子基团和至少一个给电子基团的吡嗪衍生物。在该吡嗪衍生物中，吸电子和给电子基团的一个或多个通过使化学不饱和连接部分和吸电子或给电子基团共轭连接的共振键(resonancebond)键合至吡嗪环上。
本发明的又一方面涉及以下式2的吡嗪衍生物。
Figure A200780022906D00121
    式2
EWG为吸电子基团，EDG为给电子基团。此外，EWG和EDG的至少一个通过化学不饱和连接部分共轭连接至吡嗪环上。此外，X和Y各自独立地为1、2或3，其中X和Y的总和为2、3或4。例如，在一些实施方案中，X和Y可各自为1。在其它实施方案中，X和Y可各自为2。在X和Y各自为2的这样的实施方案中，吡嗪环的第一个EDG可位于第二个EDG的对位，并且其中吡嗪环的第一个EWG可位于第二个EWG的对位。
本发明的又一方面涉及以下式3的吡嗪衍生物。
Figure A200780022906D00122
    式3
每个D独立地为给电子基团，每个W独立地为吸电子基团。此外，每个m独立地为正整数，每个n独立地为正整数。每个L为键或通过共振键分别使D或W共轭连接至吡嗪环(P1)上的化学不饱和连接部分，条件为至少一个L为化学不饱和连接部分。X和Y各自独立地为1、2或3，其中X和Y的总和为2、3或4。
对于式3的吡嗪衍生物，在一些实施方案中，X和Y可各自为1。在其它实施方案中，X和Y可各自为2。在另一些实施方案中，X可为1，Y可为3。在又一些实施方案中，X可为3，Y可为1。
式3中的n和m可为任意合适的数值。例如，在一些实施方案中，n可大于1。作为另一个实例，在一些实施方案中，m可大于1。
本发明的又一方面涉及含有至少一种本文所述吡嗪衍生物或其可药用的盐的药物组合物。
本发明的又一方面涉及在医疗(例如诊断)过程中使用本文所述吡嗪衍生物的方法。
存在上述有关本发明各方面的特征的细致描述。其它特征也可纳入上述各方面中。这些细致描述及其它特征可单独存在或以任意组合的方式存在。例如，以下论述的有关一个或多个示例性实施方案的许多特征可单独地或以任意组合的方式纳入上述本发明的任一方面中。而且，以上所给出的简要概括仅意欲使阅读者熟悉本发明的某些方面和情形，而非意欲限制所要求保护的主题。
附图说明
附图为常规可见染料及NIR染料的结构。
图1a描绘了λ最大：496的荧光素的化学结构。
图1b描绘了λ最大：602的酸性蓝的化学结构。
图1c描绘了λ最大：642的酸性绿的化学结构。
图1d描绘了λ最大：670的花青四磺酸盐的化学结构。
具体实施方案的描述
下面将对本发明的一个或多个具体实施方案进行描述。在试图提供这些实施方案的简要描述时，实际实施的所有特征可能未在本说明书中描述。应该理解的是，在任意所述实际实施方式的开发中，如在任一工程或计划项目中，必须作出多个针对该实施方式的具体决策以实现开发者的具体目标，例如以符合规章相关和/或商业相关的限制条件，其可能随实施方式而改变。还应该理解的是，这样的开发所需的努力可能是复杂并且耗时的，但对获益于本公开文本的普通技术人员来说其仍是一项常规的设计、制造和生产任务。
吡嗪类是极少数几类具有多种生物医学和非医学光学应用所需光物理特性的小分子的其中一类。具体而言，已表明在2、5位含有给电子基团(本文中有时简称为EDG)和在3、6位含有吸电子基团(本文中有时简称为EWG)的吡嗪衍生物可在可见光区域中以较大的斯托克斯位移吸收和发射。
本文所述的在吡嗪环的2、5位具有EDG并且在3、6位具有EWG的中心对称取代型式赋予这些分子推拉四极特征。对于类似对称的非吡嗪类似物的半经验计算表明它们由于这种给电子体和受电子体官能度的四极分布而具有两个激发态，(a)和(e)[9]。涉及该两个EDG-EWG对的对称的分子内电荷转移是这些化合物中两光子横截面和一光子及两光子红移得以改进的原因。基态和(a)由于具有相反的对称而使得可在其之间实现一光子吸收。基态和(e)由于具有相同的对称而使得可在其之间实现双光子吸收。双光子吸收对光学成像及断层成像方法特别有用，因为其基于在单个量子事件中通过所述吡嗪荧光团同时吸收两个低能光子从而诱导通常由单一高能光子实现的激发。所获得的该激发事件的高度空间定位归功于激发强度和光照强度之间的平方关系。因此，荧光只出现在光束聚焦处，并且通过最终使用超快、脉冲、近IR激光，可实现具有较少光漂白的深层组织成像[10]。
本发明的至少一些吡嗪衍生物的特征可为，其具有被至少一个含化学不饱和部分的取代基取代的吡嗪核，所述不饱和部分直接键合至吡嗪环的碳原子上或通过一个连接部分间接键合至吡嗪环的碳原子上，所选择的所述连接部分能使吡嗪和不饱和部分之间具有连续共轭的π-体系。
本发明的一些吡嗪衍生物为以下式1的化合物，
Figure A200780022906D00141
          式1
其中X选自以下基团：-Ar-Y、-C(R4)＝C(R5)-Ar-Y、-C≡C-Ar-Y、-N＝N-Ar-Y、-CO-Ar-Y、-N(R6)-Ar-Y、-O-Ar-Y、-S-Ar-Y、-SO-Ar-Y、-SO2-Ar-Y、-C(R4)＝C(R5)-Y和-C≡C-Y。Ar为选自苯基、联苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三嗪基、三唑基和噻二唑基的芳基或杂芳基部分；条件为如果Ar为苯基、吡咯基或噻吩基，则R1、R2和R3中的至少一个不为氢。Y和R1-R3可独立地为氢或选自C1-C10烷基、卤素、三卤代烷基、-CN、-CO2R7、-CONR8R9、-COR10、-NO2、-SOR11、-SO2R12、-SO2OR13、-PO3R14R15、-OR16、-SR17、-NR18R19、-N(R20)COR21、-P(R22)3、-CONH(AA)j、-CONH(PS)k和X的给电子基团或吸电子基团。(AA)j为含通过肽键连接在一起的相同或不同的天然或非天然α-氨基酸的多肽链，其中“j”为1-50。(PS)K为含有通过配糖键连接在一起的相同或不同的单糖单元的硫酸化或未硫酸化的多糖链，其中“k”为1-50。R4至R22中的R基团各自独立地选自-H、C1-C10烷基、-(CH2)aOR23、-CH2(CHOH)aR24、-CH2(CHOH)aCO2H、-(CHCO2H)aCO2H、-(CH2)aNR25R26、-CH[(CH2)bNH2]aCO2H、-CH[(CH2)bNH2]aCH2OH、-CH2(CHNH2)aCH2NR27R28、-(CH2CH2O)cR29和-(CH2)dCO(CH2CH2O)cR30。R23至R30中的R基团各自独立地为-H或-CH3。下标“a”、“b”和“d”独立地为1-10，并且“c”为1-100。在本发明的一些实施方案中，R1-R30中的一个或多个R基团的选择可依赖于R1-R30中的一个或多个其它R基团的选择。在其它实施方案中，R1至R50中每一个R基团的选择可不依赖于R1-R30中的其它所选R基团。
在一种由式1表示的吡嗪衍生物中，X选自-Ar-Y、-C(R4)＝C(R5)-Ar-Y、-C≡C-Ar-Y、-N＝N-Ar-Y、-CO-Ar-Y、-N(R6)-Ar-Y、-O-Ar-Y、-S-Ar-Y、-SO-Ar-Y和-SO2-Ar-Y。Ar选自苯基、联苯基、吡啶基、吡嗪基、吡咯基、呋喃基和噻吩基；条件为如果Ar为苯基、吡咯基或噻吩基，则R1、R2和R3中的至少一个不为氢。Y选自-H、C1-C10烷基、卤素、三卤代烷基、-CN、-CO2R7、-CONR8R9、-COR10、-NO2、-SO2R12、-OR16、-SR17、-NR18R19、-N(R20)COR21、-CONH(AA)j和-CONH(PS)k。R1和R3独立地选自-H、-OR16、-SR17和-NR18R19。R2选自-CN、-CO2R7、-CONR8R9、-COR10、-SO2R12、-CONH(AA)j、-CONH(PS)k和X。(AA)j为含通过肽键连接在一起的相同或不同的天然或非天然α-氨基酸的多肽链，其中“j”为1-50。(PS)K为含有通过配糖键连接在一起的相同或不同的单糖单元的硫酸化或未硫酸化的多糖链，其中“k”为1-50。R4至R21中的R基团各自独立地选自-H、C1-C10烷基、-(CH2)aOR23、-CH2(CHOH)aR24、-CH2(CHOH)aCO2H、-(CHCO2H)aCO2H、(CH2)aNR25R26、-CH[(CH2)bNH2]aCO2H、-CH[(CH2)bNH2]aCH2OH、-CH2(CHNH2)aCH2NR27R28、-(CH2CH2O)cR29和-(CH2)dCO(CH2CH2O)cR30。R23至R30中的R基团各自独立地为-H或-CH3。在一些实例中，构成(AA)j的氨基酸选自天冬氨酸、天冬酰胺、精氨酸、组氨酸、赖氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、丝氨酸及高丝氨酸，并且(PS)k的单糖单元选自葡萄糖、果糖、甘露糖和核糖。下标“a”、“b”和“d”独立地为1-6，“c”为1-20，并且“j”和“k”独立地为1-20。
在另一种由式1表示的吡嗪衍生物中，X选自-Ar-Y、-C(R4)＝C(R5)-Ar-Y、-C≡C-Ar-Y、-N＝N-Ar-Y、-CO-Ar-Y、-N(R6)-Ar-Y、-O-Ar-Y、-S-Ar-Y、-SO-Ar-Y和-SO2-Ar-Y。Ar选自自苯基、联苯基、吡啶基、吡嗪基、吡咯基、呋喃基和噻吩基；条件为如果Ar为苯基、吡咯基或噻吩基，则R1、R2和R3中的至少一个不为氢。Y选自-H、C1-C10烷基、卤素、三卤代烷基、-CN、-CO2R7、-CONR8R9、-COR10、-NO2、-SO2R12、-OR16、-SR17、-NR18R19、-N(R20)COR21、-CONH(AA)j和-CONH(PS)k。R2选自-H、-OR16、-SR17和-NR18R19。R1和R3独立地选自-H、-CN、-CO2R7、-CONR8R9、-COR10、-SO2R12、-CONH(AA)j、-CONH(PS)k和X。(AA)j为含通过肽键连接在一起的相同或不同的天然或非天然α-氨基酸的多肽链，其中“j”为1-50。(PS)K为含有通过配糖键连接在一起的相同或不同的单糖单元的硫酸化或未硫酸化的多糖链，其中“k”为1-50。R4至R21中的R基团各自独立地选自-H、C1-C10烷基、-(CH2)aOR23、-CH2(CHOH)aR24、-CH2(CHOH)aCO2H、-(CHCO2H)aCO2H、-(CH2)aNR25R26、-CH[(CH2)bNH2]aCO2H、-CH[(CH2)bNH2]aCH2OH、-CH2(CHNH2)aCH2NR27R28、-(CH2CH2O)cR29和-(CH2)dCO(CH2CH2O)cR30。R23至R30中的R基团各自独立地为-H或-CH3。在本实施方案的一些实例中，多肽链(AA)j由选自天冬氨酸、天冬酰胺、精氨酸、组氨酸、赖氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、丝氨酸及高丝氨酸的氨基酸构成。多糖链(PS)k通常由葡萄糖、果糖、甘露糖和核糖单元构成。下标“a”、“b”和“d”独立地为1-6，“c”为1-20，并且“j”和“k”独立地为1-20。
在另一种由式1表示的吡嗪衍生物中，X选自-C(R4)＝C(R5)-Y和-C≡C-Y。Y选自-H、C1-C10烷基、卤素、三卤代烷基、-CN、-CO2R7、-CONR8R9、-COR10、-NO2、-SO2R12、-OR16、-SR17、-NR18R19、-N(R20)COR21、-CONH(AA)j和-CONH(PS)k。R1和R3独立地选自-H、-OR16、-SR17和-NR18R19。R2选自-H、-CN、-CO2R7、-CONR8R9、-COR10、-SO2R12、-CONH(AA)j、-CONH(PS)k和X。Ar选自苯基、联苯基、吡啶基、吡嗪基、吡咯基、呋喃基和噻吩基；条件为如果Ar为苯基、吡咯基或噻吩基，则R1、R2和R3中的至少一个不为氢。(AA)j为含通过肽键连接在一起的相同或不同的天然或非天然α-氨基酸的多肽链，其中“j”为1-50。所述氨基酸通常选自天冬氨酸、天冬酰胺、精氨酸、组氨酸、赖氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、丝氨酸及高丝氨酸。(PS)K为含有通过配糖键连接在一起的相同或不同的单糖单元的硫酸化或未硫酸化的多糖链，其中“k”为1-50。单糖单元通常选自葡萄糖、果糖、甘露糖和核糖。R4至R21中的R基团各自独立地选自-H、C1-C10烷基、-(CH2)aOR23、-CH2(CHOH)aR24、-CH2(CHOH)aCO2H、-(CHCO2H)aCO2H、-(CH2)aNR25R26、CH[(CH2)bNH2]aCO2H、-CH[(CH2)bNH2]aCH2OH、-CH2(CHNH2)aCH2NR27R28、-(CH2CH2O)cR29和-(CH2)dCO(CH2CH2O)CR30。R23至R30中的R基团各自独立地为-H或-CH3。下标“a”、“b”和“d”独立地为1-6，“c”为1-20，并且“j”和“k”独立地为1-20。
在另一种由式1表示的吡嗪衍生物中，X选自-C(R4)＝C(R5)-Y和-C≡C-Y。Y选自-H、C1-C10烷基、卤素、三卤代烷基、-CN、-CO2R7、-CONR8R9、-COR10、-NO2、-SO2R12、-OR16、-SR17、-NR18R19、-N(R20)COR21、-CONH(AA)j、和-CONH(PS)k。R2选自-H、-OR16、-SR17和-NR18R19。R1和R3独立地选自-H、-CN、-CO2R7、-CONR8R9、-COR10、-SO2R12、-CONH(AA)j、-CONH(PS)k和X。Ar选自苯基、联苯基、吡啶基、吡嗪基、吡咯基、呋喃基和噻吩基；条件为如果Ar为苯基、吡咯基或噻吩基，则R1、R2和R3中的至少一个不为氢。(AA)j为含通过肽键连接在一起的相同或不同的天然或非天然α-氨基酸的多肽链，其中“j”为1-50。(PS)K为含有通过配糖键连接在一起的相同或不同的单糖单元的硫酸化或未硫酸化的多糖链，其中“k”为1-50。R4至R21中的R基团各自独立地选自-H、C1-C10烷基、-(CH2)aOR23、-CH2(CHOH)aR24、-CH2(CHOH)aCO2H、-(CHCO2H)aCO2H、-(CH2)aNR25R26、-CH[(CH2)bNH2]aCO2H、-CH[(CH2)bNH2]aCH2OH、-CH2(CHNH2)aCH2NR27R28、-(CH2CH2O)cR29和-(CH2)dCO(CH2CH2O)cR30。R23至R30中的R基团各自独立地为-H或-CH3。构成(AA)j的氨基酸通常选自天冬氨酸、天冬酰胺、精氨酸、组氨酸、赖氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、丝氨酸及高丝氨酸。构成(PS)K的多糖单元通常选自葡萄糖、果糖、甘露糖和核糖。下标“a”、“b”和“d”独立地为1-6，“c”为1-20，并且“j”和“k”独立地为1-20。
在另一种由式1表示的吡嗪衍生物中，X选自-Ar-Y、-C(R4)＝C(R5)-Ar-Y、-C≡C-Ar-Y和-N＝N-Ar-Y。Ar选自苯基、联苯基、吡啶基、吡嗪基、吡咯基、呋喃基和噻吩基；条件为如果Ar为苯基、吡咯基或噻吩基，则R1、R2和R3中的至少一个不为氢。Y为-H、C1-C10烷基、卤素、三卤代烷基、-CN、-CO2R7、-CONR8R9、-OR16、-NR18R19和-N(R20)COR21。R1和R3独立地选自-H、-OR16、-SR17和-NR18R19。R2选自-H、-CN、-CO2R7、-CONR8R9、-CONH(AA)j、-CONH(PS)k和X。R4至R21中的R基团各自独立地选自-H、C1-C10烷基、-(CH2)aOR23、-CH2(CHOH)aR24、-CH2(CHOH)aCO2H、-(CHCO2H)aCO2H、-(CH2)aNR25R26、-CH[(CH2)bNH2]aCO2H、-CH[(CH2)bNH2]aCH2OH、-CH2(CHNH2)aCH2NR27R28、-(CH2CH2O)cR29和-(CH2)dCO(CH2CH2O)cR30。R23至R30中的R基团各自独立地为-H或-CH3。(AA)j为由选自天冬氨酸、谷氨酸、丝氨酸和高丝氨酸的天然α-氨基酸构成的多肽链。(PS)K为由葡萄糖和果糖构成的硫酸化或未硫酸化的多糖链。下标“a”、“b”和“d”独立地为1-6，“c”为1-20，并且“j”和“k”独立地为1-20。
在另一种由式1表示的吡嗪衍生物中，X选自-Ar-Y、-C(R4)＝C(R5)-Ar-Y、-C≡C-Ar-Y和-N＝N-Ar-Y。Ar选自苯基、联苯基、吡啶基、吡嗪基、吡咯基、呋喃基和噻吩基；条件为如果Ar为苯基、吡咯基或噻吩基，则R1、R2和R3中的至少一个不为氢。Y为-H、C1-C10烷基、卤素、三卤代烷基、-CN、-CO2R7、-CONR8R9、-OR16、-NR18R19和-N(R20)COR21。R2选自-H、-OR16、-SR17和-NR18R19。R1和R3独立地选自-H、-CN、-CO2R7、-CONR8R9、-CONH(AA)j、-CONH(PS)k和X。R4至R21中的R基团各自独立地选自-H、C1-C10烷基、-(CH2)aOR23、-CH2(CHOH)aR24、-CH2(CHOH)aCO2H、-(CHCO2H)aCO2H、-(CH2)aNR25R26、-CH[(CH2)bNH2]aCO2H、-CH[(CH2)bNH2]aCH2OH、-CH2(CHNH2)aCH2NR27R28、-(CH2CH2O)cR29和-(CH2)dCO(CH2CH2O)cR30。R23至R30中的R基团各自独立地为-H或-CH3。(AA)j为由选自天冬氨酸、谷氨酸、丝氨酸和高丝氨酸的天然α-氨基酸构成的多肽链。(PS)K为由葡萄糖和果糖构成的硫酸化或未硫酸化的多糖链。下标“a”、“b”和“d”独立地为1-6，“c”为1-20，并且“j”和“k”独立地为1-20。
在另一种由式1表示的吡嗪衍生物中，X选自-Ar-Y、-C(R4)＝C(R5)-Ar-Y、-C≡C-Ar-Y和-N＝N-Ar-Y。Ar选自苯基、联苯基、吡啶基、吡嗪基、吡咯基、呋喃基和噻吩基；条件为如果Ar为苯基、吡咯基或噻吩基，则R1、R2和R3中的至少一个不为氢。Y为-H、C1-C10烷基、卤素、三卤代烷基、-CN、-CO2R7、-CONR8R9、-OR16、-NR18R19和-N(R20)COR21。R1和R3独立地为-H或-NR18R19。R2选自-H、-CN、-CO2R7、-CONR8R9、-CONH(AA)j、-CONH(PS)k和X。R7至R21中的R基团各自独立地为-H、C1-C10烷基或-(CH2)aOR23。R23为-H或-CH3。下标“a”、“j”和“k”独立地为1-20。
在另一种由式1表示的吡嗪衍生物中，X选自-Ar-Y、-C(R4)＝C(R5)-Ar-Y、-C≡C-Ar-Y和-N＝N-Ar-Y。Ar选自苯基、联苯基、吡啶基、吡嗪基、吡咯基、呋喃基和噻吩基；条件为如果Ar为苯基、吡咯基或噻吩基，则R1、R2和R3中的至少一个不为氢。Y为-H、C1-C10烷基、卤素、三卤代烷基、-CN、-CO2R7、-CONR8R9、-OR16、-NR18R19和-N(R20)COR21。R2为-H或-NR18R19。R1和R3独立地选自-H、-CN、-CO2R7、-CONR8R9、-CONH(AA)j、-CONH(PS)k和X。R7至R21中的R基团各自独立地为-H、C1-C10烷基或-(CH2)aOR23。R23为-H或-CH3。下标“a”、“j”和“k”独立地为1-20。
在另一种由式1表示的吡嗪衍生物中，X选自-C(R4)＝C(R5)-Y、-C≡C-Y。Y为-H、C1-C10烷基、-CN、-CO2R7和-CONR8R9。R1和R3独立地为-H或-NR18R19。R2选自-H、-CN、-CO2R7、-CONR8R9、-CONH(AA)j和-CONH(PS)k和X。Ar选自苯基、联苯基、吡啶基、吡嗪基、吡咯基、呋喃基和噻吩基；条件为如果Ar为苯基、吡咯基或噻吩基，则R1、R2和R3中的至少一个不为氢。R7至R21中的R基团各自独立地为-H、C1-C10烷基或-(CH2)aOR23。下标“a”、“j”和“k”独立地从1至20变化。
在另一种由式1表示的本发明的实施方案中，X选自-C(R4)＝C(R5)-Y和-C≡C-Y。Y为-H、C1-C10烷基、-CN、-CO2R7和-CONR8R9。R2为-H或-NR18R19。R1和R3独立地选自-H、-CN、-CO2R7、-CONR8R9、-CONH(AA)j、-CONH(PS)k和X。Ar选自苯基、联苯基、吡啶基、吡嗪基、吡咯基、呋喃基和噻吩基；条件为如果Ar为苯基、吡咯基或噻吩基，则R1、R2和R3中的至少一个不为氢。R7至R21中的R基团各自独立地为-H、C1-C10烷基或-(CH2)aOR23。R23为-H或-CH3。下标“a”、“j”和“k”独立地为1-20。
本发明的一些吡嗪衍生物具有至少一个吸电子基团和至少一个给电子基团，所述基团直接或间接键合至吡嗪核分子的碳原子上，其中吸电子及给电子基团的一个或多个通过使化学不饱和连接部分和所述吸电子或给电子基团共轭连接的共振键键合至所述吡嗪环上。所述吡嗪衍生物可由下式2表示：
Figure A200780022906D00201
     式2
其中EWG为吸电子基团，EDG为给电子基团，X为1-3，Y为1-3，并且X和Y的总和为2-4，其中EWG和EDG的至少一个通过化学不饱和连接部分共轭连接至吡嗪环上。虽然EWG和EDG在式2中被描绘成单个基团，但是位于吡嗪环的每一个取代基臂(substituent arm)上的多个吸电子基团和/或给电子基团均是本发明予以考虑的。例如一个EWG臂可含有两个、三个或更多个通过常规化学不饱和连接部分键合至吡嗪核上的吸电子基团。
式2中的(多个)吸电子基团和(多个)给电子基团可相互位于吡嗪环上的邻位、间位或对位。因此，例如，当X和Y均为1时，以下吡嗪环的代表性的取代型式是本发明所考虑的：
类似地，在另一个实施方案中，X为1，并且Y为2。该实施方案的代表性的吡嗪衍生物包括以下型式(每一个EDG可独立地选择)：
Figure A200780022906D00203
在另一个实施方案中，X为1，并且Y为3。该实施方案的代表性的吡嗪衍生物包括以下型式(每一个EDG可独立地选择)：
Figure A200780022906D00204
在另一个式(1)的实施方案中，X为2，并且Y为1。该实施方案的代表性的吡嗪衍生物包括以下型式(每一个EWG可独立地选择)：
在另一个式2的实施方案中，X为3，并且Y为1。该实施方案的代表性的吡嗪衍生物包括以下型式(每一个EWG可独立地选择)：
Figure A200780022906D00212
在又一个式2的实施方案中，X为2，并且Y为2。该实施方案的代表性的吡嗪衍生物包括以下型式(每一个EWG和EDG可独立地选择)：
Figure A200780022906D00213
在一个式2的实施方案中，吡嗪衍生物具有(1)取代型式。具体而言，两个吸电子基团相互对位位于该吡嗪环上并且两个给电子基团相互对位位于该吡嗪环上。在该实施方案的一些实例中，选择能使整个化合物对称的EWG和EDG。
式2的吸电子基团可为能从反应中心夺走电子的任意化学基团。相反，式2的给电子基团可为能将电子释放到反应中心的任意化学基团。式2的化学不饱和连接部分可为将吸电子基团或给电子基团通过共振键共轭连接到吡嗪环上的任意不饱和基团。
本发明的一些吡嗪衍生物对应于下式3，式中：
Figure A200780022906D00214
      式3
每个D独立地为给电子基团；
每个W独立地为吸电子基团；
每个m独立地为正整数；
每个n独立地为正整数；
每个L为键或通过共振键分别将D或W共轭连接到吡嗪环P1上的化学不饱和连接部分，条件为至少一个L为化学不饱和连接部分；并且
X和Y独立地为1-3，其中X和Y的总和为2-4。
如在以上式2中，式3的(多个)吸电子基团和(多个)给电子基团可相互位于吡嗪环的邻位、间位或对位。因此，在一个实施方案中，X为1，并且Y为1。在另一个实施方案中，X为1，并且Y为2。在第三个实施方案中，X为1，并且Y为3。在另一个实施方案中，X为2，并且Y为1。在又一个实施方案中，X为2，并且Y为2。在再一个实施方案中，X为3，并且Y为1。在一个式3的实施方案中，吡嗪衍生物的取代型式为其中两个吸电子基团相互对位位于该吡嗪环上并且两个给电子基团相互对位位于该吡嗪环上。
m和n整数可相同或不同。在一些实例中，例如，EDG吡嗪臂可比EWG吡嗪臂多(例如，y>x)。在这些情形下，可有利地在每一个吡嗪臂上具有更多个EWG以使m大于n。以此方式，总的给电子/吸电子的推力和拉力保持相对平衡。但是，在其它实例中，EDG和EWG数目之间可存在差异，而并不试图使推力和拉力效果平衡。
吸电子基团
如上式3中所示，吸电子基团通常位于吡嗪衍生物的取代基臂的末端。式2和3的(多个)吸电子基团通常独立地选自氰基(-CN)、羧酸酯基(-CO2R1)、氨基甲酸基(-CONR2R3)、酰基(-COR4)、硝基(-NO2)、亚磺酰基(-SOR5)、磺酰基(-SO2R6)、-SO2OR7和-PO3R8R9，其中R1-R9独立地选择为能提高该吡嗪衍生物的生物和/或生理化学特性。在一些实例中，R1-R9独立地选自氢原子、阴离子官能团(例如羧酸根、磺酸根、硫酸根、膦酸根和磷酸根)和亲水官能团(例如羟基、羧基、磺酰基、磺酸根和膦酸根)中的任一个。在其它实例中，R1-R9独立地选自氢、C1-10烷基、芳基、杂芳基、-(CH2)aOH、-(CH2)aCO2H、-(CH2)aSO3H、-(CH2)aSO3 -、-(CH2)aOSO3H、(CH2)aOSO3 -、-(CH2)aNHSO3H、-(CH2)aNHSO3 -、-(CH2)aPO3H2、-(CH2)aPO3H-、-(CH2)aPO3 ＝、-(CH2)aOPO3H2、-(CH2)aOPO3H-和-(CH2)aOPO3，其中a为1至10的整数。
在该实施方案的一个实例中，(多个)EWG独立地选自-CN、-CO2R1、-CONR2R3、-COR4、-NO2和-SO2R6。
给电子基团
如上式3中所示，给电子基团通常位于吡嗪衍生物的取代基臂的末端。式2和3的(多个)给电子基团通常独立地选自-OR10、-SR11、-NR12R13、-N(R14)COR15和-P(R16)，其中R10-RI6独立地选择为能提高该吡嗪衍生物的生物和/或生理化学特性。在一些实例中，R10-R16独立地选自氢原子、阴离子官能团(例如羧酸根、磺酸根、硫酸根、膦酸根和磷酸根)和亲水官能团(例如羟基、羧基、磺酰基、磺酸根和膦酸根)中的任一个。在其它实例中，R10-R16独立地选自氢、C1-10烷基、芳基、杂芳基、-(CH2)aOH、-(CH2)aCO2H、-(CH2)aSO3H、-(CH2)aSO3 -、-(CH2)aOSO3H、-(CH2)aOSO3 -、-(CH2)aNHSO3H、-(CH2)aNHSO3 -、-(CH2)aPO3H2、-(CH2)aPO3H-、-(CH2)aPO3 ＝、-(CH2)aOPO3H2、-(CH2)aOPO3H-和-(CH2)aOPO3，其中a为1-10的整数。
在该实施方案的一个实例中，(多个)EDG独立地选自-OR10、-SR11、-NR12R13和-N(R14)COR15。
连接部分
如上所述，至少一个吡嗪衍生物的取代基臂含有使吸电子基团共轭连接的化学不饱和连接部分，并且至少一个吡嗪衍生物的取代基臂含有将给电子基团通过共振键共轭连接到该吡嗪环的碳原子上的化学不饱和连接部分。通常的不饱和连接部分包括烯基、炔基、芳基、杂芳基、苯胺基(-Ph-NH-)和偶氮基(-NH＝NH-)。此外，连接部分可被一个或多个设计为可提高吡嗪衍生物的生物和/或生理化学特性的化学基团取代。
对于吡嗪衍生物的各个取代基臂而言，连接部分可以相同或不同。例如，第一个连接部分可以为苯基，而另一个连接部分为杂芳基。但是，通常将选择能使吡嗪衍生物整体对称的连接部分。
此外，可将多于一个的EWG或EDG键合至同一连接部分。如此，例如，当连接部分选择为苯基时，可将第一个EWG在与吡嗪核连接点处的碳环原子呈对位的位置处键合至苯环上，而第二个EWG可在与吡嗪核连接点处的碳环原子呈邻位的位置处键合至苯环上。
通常的连接部分包括(a)烯基(例如，1-丙烯基、1-丁烯基、1-己烯基、2，4-己二烯基)；(b)炔基(例如，1-丁炔基和2，4-己二炔基)；(c)芳基(例如，苯基、萘基、联苯基和蒽)；杂芳基(例如，吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、哒嗪基、四嗪基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基(thiadazole)、噁唑基、吡咯基、吲哚基、三唑基以及核酸基如尿嘧啶、鸟嘌呤、腺嘌呤、胞嘧啶和胸腺嘧啶)；(d)苯胺基和聚苯胺基，和(e)偶氮基。
具有芳基π-扩展体系的示例性吡嗪衍生物如下所示。
Figure A200780022906D00241
　　和
Figure A200780022906D00242
具有稠合多环芳基π-扩展体系的示例性吡嗪衍生物如下所示。
Figure A200780022906D00251
　　和
Figure A200780022906D00252
具有6元杂芳基π-扩展体系(例如吡啶、嘧啶、吡嗪并吡嗪(pyrazinopyrazine)、三嗪、哒嗪和四嗪)的示例性吡嗪衍生物如下所示。
Figure A200780022906D00261
Figure A200780022906D00262
　　和　　
具有5元杂芳基π-扩展体系(例如呋喃、苯并呋喃、噻吩、咪唑、噻唑、噻二唑、噁唑、吡咯、吲哚和三唑)的示例性吡嗪衍生物如下所示。
Figure A200780022906D00264
Figure A200780022906D00271
Figure A200780022906D00272
   和  
具有联苯基或联杂芳基π-扩展体系的示例性吡嗪衍生物如下所示。
Figure A200780022906D00281
Figure A200780022906D00282
和
具有核酸π-扩展体系(例如鸟嘌呤、腺嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶和尿嘧啶)的示例性吡嗪衍生物如下所示。
Figure A200780022906D00291
和  
具有烯基或炔基核酸π-扩展体系的示例性吡嗪衍生物如下所示。
Figure A200780022906D00302
和
Figure A200780022906D00303
之前已总体上对吡嗪衍生物的合成进行了描述[11-13]。使用专门为本申请而开发的方法来制备本发明的一些新的吡嗪衍生物的方法稍后在实施例1-11中进行描述。值得注意的是，对氰基吡嗪或羧基吡嗪中的给电子氨基的烷基化对吡嗪生色团的电子跃迁具有极大影响，因为2，5-二氨基-3，5-二氰基吡嗪中氨基的二烷基化产生约40-60nm的较大红移。还值得注意的是，吡咯烷基(pyrrolidino)及哌啶子基衍生物的UV光谱表现出实质性的不同，因为前者表现出一个约34nm的红移。因此，吡嗪核提供了通过甚至是简单的修饰即对电子特性进行“调整”的较大可能。一般而言，不囿于任何理论地认为，生色团或荧光团共轭连接(π-扩展)至其它不饱和基团上可提高最高占据分子轨道(HOMO)的能级并降低该分子的最低未占分子轨道(LUMO)的能级。因此，相对于类似的非共轭吡嗪衍生物，共轭π-体系中的电子跃迁需要的能量较少。连接至吡嗪衍生物的π-扩展取代基越多，电子跃迁所需的能量越少，从而跃迁发生的波长越长。通过扩展吸收波长，这些吡嗪衍生物也可在近红外线光谱中用于成像目的。此外，吡嗪的相对较小的尺寸使得它们成为生物共轭应用中理想的半抗原。但是，如果要将吡嗪衍生物用于分子光学成像和光动力学疗法(PDT)即‖型光疗，则需要其在红光区域及近红外区域中吸收和发射。
吡嗪衍生物的确切剂型根据包括染料的具体用途在内的多种因素确定。本发明的吡嗪衍生物可作为本领域已知的大多数可药用静脉内载体中的溶液给药。本领域技术人员公知的可药用载体包括但不限于，0.01-0.1M磷酸盐缓冲液或0.8％盐水。此外，可药用载体可为水性溶液或非水性的溶液、悬浮液、乳液或它们的合适的组合。非水性溶剂的实例有丙二醇、聚乙二醇、植物油例如橄榄油，以及可注射的有机酯例如油酸乙酯。水性载体的实例有水、醇/水溶液、乳液或悬浮液，包括盐水和缓冲介质。肠胃外载体的实例包括氯化钠溶液、林格氏葡萄糖、葡萄糖和氯化钠、乳酸化林格氏或固定油。静脉内载体的实例包括流体和营养素补充剂、电解质补充剂例如基于林格氏葡萄糖的电解质补充剂等。还可存在防腐剂及其它添加剂，例如抗微生物剂、抗氧化剂、对照剂(collating agent)、惰性气体等。
适宜的稀释剂、防腐剂、增溶剂、乳化剂、佐剂和/或载体也是适宜的赋形剂。这类组合物为液体或者冻干或以其它方式干燥的制剂；并且包括多种缓冲内含物(例如Tris-HCl、乙酸盐、磷酸盐)、pH和离子强度的稀释剂，防止表面吸收的添加剂例如白蛋白或明胶，洗涤剂(例如吐温20、吐温80、普卢兰尼克F68、胆汁酸盐)，增溶剂(例如丙三醇、聚乙烯丙三醇(polyethylene glycerol))，抗氧化剂(例如抗坏血酸、焦亚硫酸钠)，防腐剂(例如硫柳汞、苯甲醇、对羟基苯甲酸酯)，填充剂或张力改进剂(tonicity modifier)(例如乳糖、甘露糖醇)，与金属离子的络合，或者将所述物质掺入聚合物的颗粒制剂之内或之上，所述聚合物例如聚乳酸、聚乙醇酸(polglycolicacid)、水凝胶等，或者掺合至脂质体、微乳剂、胶束、单层囊泡或多层囊泡、血影或球形体上。所述组合物可能会影响物理状态、可溶性、稳定性、体内释放速率和/或体内清除速率。
根据本发明，一种评估体细胞生理功能的方案包括将有效量的由式1、2或3表示的吡嗪衍生物给药至患者体内。给药于患者的吡嗪衍生物的合适剂量可由本领域普通技术人员容易地确定并可根据对所考虑的临床方法变化，通常在从约1纳摩尔至约100微摩尔的范围变化。将吡嗪衍生物给药至患者可以多种合适形式中的任意一种进行，所述形式包括但不限于：(1)静脉内、腹膜内或皮下注射或输注；(2)口服给药；(3)通过皮肤进行经皮吸收；和(4)吸入。
依然就上述方案而言，使吡嗪衍生物暴露于可见光和/或近红外光下。吡嗪衍生物暴露于光可发生在任意合适的时间，但优选发生在吡嗪衍生物位于患者体内(例如血液中)时。由于吡嗪衍生物暴露于可见光和/或红外光，该吡嗪衍生物发射可通过合适的检测装置检测到的光谱能量(例如，可见光和/或近红外光)。由吡嗪衍生物发射的光谱能量所在的波长范围倾向于大于该吡嗪衍生物吸收的波长范围。例如，如果一个实施方案中的组合物吸收约700nm的光，则该组合物可发射约745nm的光。
吡嗪衍生物(或更具体而言，由其所发射的光)的检测可通过本领域已知的光学荧光、吸收率或光散射方法实现。在一个实施方案中，所发射光谱能量的检测可具有以下特征，即，收集所发射的光谱能量和产生可表示所收集光谱能量的电信号。可将检测存在于体内的组合物的光谱能量所采用的一种或多种机制设计成仅检测所选定的波长(或波长范围)，并且/或者可包括一个或多个合适的滤光器。可采用多种导管、内窥镜、耳夹、缚手带(hand band)、头部固定带、表面线圈、指状探针(finger probe)等使吡嗪衍生物暴露于光和/或使其发射的光得以检测[14]。对光谱能量的检测可以一次或多次间歇完成或可基本连续地完成。
患者的肾功能可根据所检测到的光谱能量确定。这可通过使用可表示所检测到的光谱能量的数据和生成可表示吡嗪衍生物自体内的清除的强度/时间图来实现。该图可与生理学或病理学状况相关联。例如，可将患者的清除图和/或清除速率与已知的清除图和/或清除速率相比较来评估患者的肾功能和诊断患者的生理状况。在分析体液中吡嗪衍生物的存在情况时，可生成浓度/时间曲线并使用合适的微处理器对其进行分析(优选实时分析)以诊断肾功能。
生理功能可通过以下方式进行评估：(1)比较正常细胞和受损细胞从血液中除去本发明组合物的方式的不同；(2)测量本发明组合物在器官或组织中的存在率或累积率；和/或(3)获得与之相关联的含有本发明组合物的器官或组织的断层图像。例如，血池清除率可从方便的表面毛细血管例如耳垂或手指中存在的表面毛细血管中非创伤性地测量，或者可使用合适的仪器例如血管内导管创伤性地测量。本发明组合物在目标细胞中的累积可以类似方式进行评估。
尤其是，也可使用改进的肺动脉导管对本发明组合物所发射的光谱能量进行所需测量[15，16]。肺导管能够检测本发明组合物所发射光谱能量的这一能力，是相对于当前的只测量血管内压、心输出量及对血流的其它衍生测量的肺动脉导管的明显改进。通常地，已仅使用以上所列参数对危急病变患者进行处理，他们的治疗容易依赖于为肾功能评估所进行的间断的血液采样和试验。这些常规参数提供了非连续性的数据，并经常在针对许多患者群时造成误导。
对标准肺动脉导管的改进只需使其光纤传感器具有波长特异性。当前已存在结合了光纤技术以测量混合静脉血氧饱和度的导管。一种表征方式中可描述为，经改进的肺动脉血管将波长特异性的光学传感器结合到标准肺动脉导管的顶端。该波长特异性的光学传感器可用于监测所设计的光学可检测化学实体(例如本发明组合物)的肾功能特异性消除。因此，可通过与染料稀释曲线类似的方法，通过光学检测化合物的消失/清除而实时监测肾功能。
制剂
总体而言，含有本发明吡嗪衍生物的组合物可制备为无菌制剂、含水制剂、肠胃外制剂及含有一种或多种本发明吡嗪衍生物的其它任意制剂。如前所论述，本发明的这些组合物可包含可药用稀释剂、载体、佐剂、防腐剂、赋形剂、缓冲剂等。术语“可药用”意指那些在合理的医学判断范围内可适于与人和动物的组织接触使用而没有过度的毒性、刺激、过敏反应等的制剂，并且该制剂与合理的利益/危险比率相称。
例如，对于光学治疗或光学诊断使用，可将吡嗪衍生物配制成肠内(口服或直肠)、肠胃外、局部或皮肤给药的组合物。吡嗪衍生物的局部或皮肤递送可包括气溶胶、膏剂、凝胶剂、溶液剂等。组合物以可达到所需目标或治疗目标的有效剂量进行给药。所述剂量可依据所施用的具体吡嗪衍生物、待检测的器官或组织、临床过程中使用的设备、所获得的治疗效果等在较宽范围内变化。所述组合物含有有效量的光疗剂及与所考虑给药类型相适应的常规药物载体和赋形剂。这些组合物可包括稳定剂、皮肤制剂增强剂、电解质例如氯化钠、和/或可药用缓冲剂、乳化剂和/或表面活性剂。
如本领域所公知的，肠内给药的制剂可宽泛地变化。通常地，所述制剂为液剂，该液剂含有有效量的水性溶液或悬浮液中的组合物。所述肠内组合物可任选包括缓冲剂、表面活性剂、乳化剂、触变剂等。口服给药组合物可含有调味剂及其它可提高它们的感官品质的成分。局部应用可配制成液体溶液剂、水/油悬浮剂或颗粒剂，取决于药剂的具体性质及目标组织的类型。如果吡嗪衍生物为水溶性的，则例如可将水溶液施用至目标组织上或组织内。将吡嗪衍生物递送至皮肤内和递送通过皮肤可使用公知的方法和药剂例如经皮渗透促进剂进行改进。
剂量
总体上，对于上述所有用途而言，吡嗪衍生物给药至患者的合适剂量可由本领域普通技术人员容易地确定，并且可根据所考虑的临床方法、溶解度、生物利用率和毒性因素而改变。例如，对于监测肾功能，合适的剂量通常在从约1纳摩尔至约100微摩尔的范围内变化。
对于光疗，吡嗪衍生物的剂量可从约0.1mg/kg体重至约500mg/kg体重的范围变化。在一个实施方案中，剂量在约0.5至约2mg/kg体重的范围内。在一个实例中，对于肠胃外给药的组合物，吡嗪衍生物的无菌水溶液或悬浮液可以约1nM至约0.5M、通常以约1
μM至约10mM的浓度存在。
实施例
以下实施例示例说明本发明的具体实施方案。对技术人员来说显而易见的是，在所述本发明范围内的多种改变和改进均是可行的并且已被考虑。
实施例1
3-(双(2-甲氧基乙基)氨基)-6-氯-5-(呋喃-2-基)吡嗪-2-腈的合成。
Figure A200780022906D00351
步骤1.  2-氨基-5-溴-3，6-二氯吡嗪的合成
在1小时内用NBS(34.3g，193.1mmol)分批对2-氨基-6-氯吡嗪(25g，193.1mmol)的MeOH(500mL)溶液进行处理。其后将所得混合物搅拌16小时。此时的TLC分析表明剩余少量的原料。再添加1.4g NBS并将反应加热至50℃ 2小时。然后将混合物冷却至38℃并用NCS(25.8g，193.1mmol)处理。其后将反应混合物加热至50℃ 16小时。然后将混合物冷却至室温并用水(500mL)处理。通过过滤收集沉淀物并在真空干燥器中干燥，得到45.4g(97％的产率)2-氨基-5-溴-3，6-二氯吡嗪的白色固体：13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 149.9(s)、145.6(s)、129.6(s)、121.5(s)。在30mm柱上，LCMS(15-95％梯度的乙腈于0.1％ TFA中，10min)，单峰保留时间＝4.51min，(M+H)+＝244，(M+H+ACN)+＝285。
步骤2.  5-氨基-3，6-二氯吡嗪-2-腈的合成
将CuCN(8.62g，96.3mmol)和NaCN(4.72g，96.3mmol)的混合物在高真空下加热至90℃。将所得混合物进行三次氩气/真空循环并置于最终的氩气正压下。将混合物冷却至室温并加入DMF(150mL)。将非均相混合物加热至130℃ 2.5小时。向所得二氰基铜酸钠的均匀混合物中在1小时内滴加步骤1产物(15.6g，64.2mmol)的DMF(150mL)溶液。将温度逐渐升至150℃并随后将所得混合物在此温度下搅拌10小时。然后将反应混合物冷却至室温并倒入水(1L)中。所得混合物用EtOAc萃取(3x)并将合并的萃取液过滤以除去絮凝状深色固体，用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、再次过滤并浓缩。通过快速柱色谱法(SiO2，10/1己烷-EtOAc至3/1)纯化，得到6.70g(55％的产率)腈产物的褐色固体：13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 153.9(s)、149.1(s)、131.7(s)、115.4(s)、111.0(s)。GCMS(注入温度＝280℃，1.0mL/min氦气流速，升温程序：100℃(保持2min)，升至300℃@10℃/min(保持2min)，主峰的保留时间＝16.556min，m/z(EI)＝188、190。
步骤3.  5-氨基-3-(双(2-甲氧基乙基)氨基)-6-氯吡嗪-2-腈的 合成
向ACN(20mL)中的步骤2产物(1.00g，5.29mmol)中添加双(2-甲氧基乙基)胺(3.0mL，2.71g，20.3mmol)，之后将反应混合物加热至70℃16小时。冷却并浓缩反应混合物。将剩余物用EtOAc和水进行分配。分离有机层并将水层再次用EtOA萃取。合并的有机萃取液经盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。通过快速柱色谱法(SiO2，10/1己烷-EtOAc至1/1)纯化，得到950mg(63％的产率)黄色固体状的所需加合物：1NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.47(bs，2H)、3.77(t，J＝5.7Hz，4H)、3.52(t，J＝5.4Hz，4H)、3.25(s，6H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)□154.7(s)、152.0(s)、120.9(s)、119.5(s)、95.8(s)、71.0(t)、59.1(q)、50.0(t)。在250mm柱上，LCMS(50-95％梯度的乙腈于0.1％TFA中，10min)，单峰的保留时间＝4.91min，(M+H)+＝286，(M+Na)+＝308，(M+Na+ACN)+＝349。
步骤4.  3-(双(2-甲氧基乙基)氨基)-5-溴-6-氯吡嗪-2-腈的合 成
向0℃(冰-盐浴)下48％氢溴酸(20mL)中的步骤3产物(1.39g，4.88mmol)中30min内滴加亚硝酸钠(673mg，9.75mmol)的水(10mL)溶液。将所得混合物在0-5℃下搅拌1h，并倒入经搅拌的CuBr2(1.64g，7.34mmol)的水(100mL)溶液中。之后将所得混合物在室温下搅拌16h。混合物用EtOAc萃取(3x)。合并的有机层经干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。通过快速柱色谱法(SiO2，50/1 CHCl3-MeOH)纯化，得到1.00g(58％的产率)橙棕色固体状的溴化物：1NMR(300MHz，CDCl3)□3.99(t，J＝5.4Hz，4H)、3.64(t，J＝5.4Hz，4H)、3.35(s，6H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 152.8(s)、140.8(s)、133.4(s)、117.2(s)、108.3(s)、70.4(t)、59.1(t)、50.5(q)。250mm柱上，LCMS(50-95％梯度的乙腈于0.1％ TFA中，10min)，单峰保留时间＝4.55min，(M+H)+＝349、351。
步骤5.  3-(双(2-甲氧基乙基)氨基)-6-氯-5-(呋喃-2-基)吡嗪 -2-腈的合成
将步骤4产物(1.0g，2.87mmol)、2-呋喃硼酸(643mg，5.75mmol)、Cs2CO3(3.31g，10.2mmol)、TFP(35mol％，236mg，1.02mmol)和Pd2dba3-CHCl3(5mol％，10mol％Pd，150mg)的混合物进行3次真空/氩气循环并置于氩气的正压下。添加无水二噁烷(50mL)，之后将反应混合物加热至75℃ 16h。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(100mL)稀释并通过介质玻璃料(medium frit)过滤。浓缩并将剩余物通过快速色谱法(SiO2，50/1 CHCl3-MeOH)纯化，得到757mg褐色粉末状呋喃加合物(78％的产率)。
实施例2
2-氰基-5-(2-呋喃基)-3-[N，N-双(2-甲氧基乙基)]氨基-6-(4-吗啉代)吡嗪
向实施例1的产物(240mg，0.39mmol)中添加吗啉(5mL)。将反应混合物加热至70℃ 2h。反应混合物经冷却并浓缩。将剩余物用EtOAc和水分配。EtOAc层经分离并用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。EtOAc层经干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。通过快速柱色谱法(SiO2，3:1至1:1的己烷-EtOAc)纯化，得到199mg(75％的产率)橙色泡沫状吗啉加合物：在250mm柱上，LCMS(15-95％梯度的乙腈于0.1％TFA中，10min)，单峰保留时间＝8.76min，(M+H)+＝661，(M+Na)+＝683。
实施例3
3，6-双[N，N-(2-甲氧基乙基)氨基]氨基甲酰基-N5，N5-二(2-甲氧基乙基)-2-(2-吡咯基)吡嗪
步骤1.3，6-二溴吡嗪-2，5-二羧酸的合成
将3，6-二氨基吡嗪-2，5-二羧酸(499mg，2.52mmol)溶解在48％的氢溴酸(10mL)中并在冰-盐浴中冷却至0℃。向该经搅拌的混合物中滴加亚硝酸钠(695mg，10.1mmol)的水(10mL)溶液以使温度保持在5℃以下。将所得混合物在5-15℃搅拌3h，搅拌过程中红色混合物变成黄色溶液。将黄色溶液倒入溴化铜(2.23g，10.1mmol)的水(100mL)溶液中，并将所得混合物在室温下搅拌。再过3h之后，含水混合物用EtOAc萃取(3x)。将合并的萃取液干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩，得到440mg(54％的产率)3，6-二溴吡嗪-2，5-二羧酸浅黄色固体：13CNMR(75MHz，CDCl3)δ 164.3(s)、148.8(S)、134.9(s)。在250mm柱上，HPLC(5-95％梯度的乙腈于0.1％ TFA中，10min)，单峰保留时间＝2.95min。
步骤2.3-(双(2-甲氧基乙基)氨基)-6-溴-N2，N2，N5，N5-四(2-甲氧基乙基)吡嗪-2，5-二甲酰胺
将步骤1的产物(440mg，1.36mmol)溶解在DMF(25mL)中，用HOBt-H2O(624mg，4.08mmol)和EDC-HCl(786mg，4.10mmol)处理并在室温下搅拌30min。添加双(2-甲氧基乙基)胺(620mL，559mg，4.20mmol)，并且将得到的混合物在室温下搅拌16h并浓缩。剩余物用水和EtOAc分配。分离EtOAc层并再次用EtOAc萃取水层。将合并的有机层用0.5N HCl、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩，得到214mg棕色油状3-(双(2-甲氧基乙基)氨基)-6-溴-N2，N2，N5，N5-四(2-甲氧基乙基)吡嗪-2，5-二甲酰胺(26％的产率)：在30mm柱上，LCMS(5-95％梯度的乙腈于0.1％ TFA中，10min)，单峰保留时间＝3.85min，(M+H)+＝608。
步骤3.向步骤2的产物(10mmol)中添加吡咯(11mmol)和“一匙尖”Pd(PPh3)4。将所得混合物加热至140℃ 2h。冷却并浓缩反应混合物。剩余物通过色谱法纯化。
实施例4
3-[双(2-甲氧基乙基)氨基]-2-氰基-6-吗啉代吡嗪-5-苯基偶氮吡嗪
Figure A200780022906D00391
步骤1.向乙醇(10mL)中的实施例1的步骤3产物(10mmol)中添加亚硝基苯(11mmol)和约5滴冰醋酸，之后将反应混合物加热至70℃16小时。冷却并浓缩反应混合物。剩余物用EtOAc和水分配。分离有机层并再次用EtOAc萃取水层。然后将粗产物通过色谱法或重结晶进行纯化。
步骤2.通过与Taylor等人所述类似的条件制备偶氮化合物[17]。向步骤1的产物(10mmol)中添加吗啉(5mL)。将反应混合物加热至70℃ 2h。冷却并浓缩反应混合物。剩余物用EtOAc和水分配。EtOAc层分离并用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。将EtOAc层干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。粗产物通过色谱法或重结晶进行纯化。
实施例5
3，6-双(吡咯并吡嗪)-2，5-二羧酸
标题化合物的制备条件同记载的吡咯并吡嗪的制备条件类似[18]。将乙酸(10mL)中3，6-二氨基吡嗪-2，5-二羧酸(10mmol)、2，5-二甲氧基四氢呋喃(21mmol)的混合物加热回流6小时。在真空状态下蒸发掉过量的乙酸并用水(50mL)处理剩余物，并将pH调至约2。通过过滤收集粗产物并通过色谱法或重结晶进行纯化。
实施例6
(R)-2-(6-(双(2-甲氧基乙基)氨基)-5-(4-羧基苯基)-3-吗啉代吡嗪-2-甲酰胺基)丁二酸
步骤1.向实施例1步骤1的产物2-氨基-5-溴-3，6-二氯吡嗪(1.00g，4.15mmol)中添加4-(苄氧基羰基)苯基硼酸(1.59g，6.53mmol)、Pd2dba3·CHCl3(2.5mol％，5mol％，106mg，0.10mmol)、三(2-呋喃基)膦(8mol％，76.2mg，0.33mmol)和Cs2CO3(3当量，4.0g，12.3mmol)。将所得混合物进行三次真空/氩气循环并置于最终的氩气流氛围下。通过注射添加二噁烷(50mL)，然后将反应混合物加热至75℃16h。反应混合物经冷却并通过介质玻璃料过滤。浓缩并通过快速色谱法(SiO2，3/1己烷/EtOAc)纯化，得到所需产物。
步骤2.将步骤1的产物(1mmol)溶解在ACN(20mL)中并用双(2-甲氧基)乙胺(5mmol)处理。将所得混合物加热至75℃ 16h。浓缩得到所需产物，4-{5-氨基-3-[双(2-甲氧基乙基)氨基]-6-氯吡嗪-2-基}苯甲酸苄酯。
步骤3.将步骤2的产物(1mmol)溶解在ACN(50mL)中并用CuBr2(3mmol)处理。向所得的经搅拌的混合物中在15min内滴加亚硝酸叔丁酯(1.5mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2h并倒入饱和氯化铵溶液(100mL)中。将所得混合物用乙酸乙酯萃取(3x)。将合并的萃取液干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩，得到所需产物，4-(3-(双(2-甲氧基乙基)氨基)-5-溴-6-氯吡嗪-2-基)苯甲酸苄酯。
步骤4.向步骤3的产物(1mmol)中添加2-呋喃硼酸(1.5mmol)、Pd2dba3·CHCl3(2.5mol％)、三(2-呋喃基)膦(8mol％)和Cs2CO3(3mmol)。将所得混合物进行三次真空/氩气循环，并置于最终的氩气流气氛下。通过注射添加二噁烷(30mL)，然后将反应混合物加热至75℃ 16h。反应混合物冷却并通过介质玻璃料过滤。浓缩并通过快速色谱法纯化，得到所需产物，4-(3-(双(2-甲氧基乙基)氨基)-6-氯-5-(呋喃-2-基)吡嗪-2-基)苯甲酸苄酯。
步骤5.向经充分搅拌的ACN(11mL)、CCl4(7mL)和水(11mL)的混合物中添加高碘酸钠(5mmol)和氧化钌(IV)水合物(0.1mmol)。将该混合物在室温下剧烈搅拌30分钟并用碳酸氢钠(25mmol)和水(5mL)处理。再15分钟之后，加入ACN(1mL)中的步骤4产物(1mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌3h。将混合物倒入分液漏斗中并用盐水稀释。用乙酸乙酯萃取混合物。分离各层并将水层的pH用0.5N HCl调至3-4。将所得水溶液用乙酸乙酯(2x)萃取。将合并的萃取液干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩，得到所需产物，5-(4-(苄氧基羰基)苯基)-6-(双(2-甲氧基乙基)氨基)-3-氯吡嗪-2-羧酸。
步骤6.向步骤5的产物(1mmol)中添加EDC·HCl(1.5mmol)、HOBt·H2O(1.5mmol)和DMF(25mL)，并将所得混合物搅拌30min。向该混合物中添加H-D-Asp(OBz1)-OBz1·对甲苯磺酸盐(1.5mmol)和TEA(2mL)。将反应混合物搅拌16h。浓缩混合物并用水和乙酸乙酯分配剩余物。用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤乙酸乙酯层。将乙酸乙酯溶液干燥、过滤和浓缩，得到所需产物，2-(5-(4-(苄氧基羰基)苯基)-6-(双(2-甲氧基乙基)氨基)-3-氯吡嗪-2-甲酰胺基)丁二酸(R)-二苄基酯。
步骤7.向步骤6的产物(1mmol)中添加吗啉(5mL)。将所得混合物加热至70℃ 2h。浓缩得到所需产物，2-(5-(4-(苄氧基羰基)苯基)-6-(双(2-甲氧基乙基)氨基)-3-吗啉代吡嗪-2-甲酰胺基)丁二酸(R)-二苄基酯。
步骤8.向甲醇(20mL)和水(10mL)中的步骤7产物(1mmol)中添加10％的碳Pd(200mg)。向该混合物中添加甲酸铵(400mg)并将反应混合物加热回流1h。将混合物冷却并通过硅藻土塞(plug of celite)用另外的甲醇进行过滤。浓缩得到实施例6的所需产物，(R)-2-(6-(双(2-甲氧基乙基)氨基)-5-(4-羧基苯基)-3-吗啉代吡嗪-2-甲酰胺基)丁二酸。
实施例7
4′-(3，6-双(双(2-甲氧基乙基)氨基)-5-(4-羧基苯基)吡嗪-2-基)联苯基-4-羧酸
Figure A200780022906D00421
步骤1.向实施例6步骤3的产物(1mmol)中添加4′-(苄氧基羰基)联苯基-4-基硼酸(1.5mmol)、Pd2dba3·CHCl3(2.5mol％)、三(2-呋喃基)膦(8mol％)和Cs2CO3(3mmol)。将所得混合物进行三次真空/氩气循环并置于最终的氩气流气氛下。通过注射添加二噁烷(30mL)，然后将反应混合物加热至75℃16h。将反应混合物冷却并通过介质玻璃料过滤。浓缩并通过快速色谱法纯化得到所需产物，4′-(5-(4-(苄氧基羰基)苯基)-6-(双(2-甲氧基乙基)氨基)-3-氯吡嗪-2-基)联苯基-4-羧酸苄酯。
步骤2.向步骤1的产物(1mmol)中添加双(2-甲氧基)乙胺(5mL)，并将混合物加热至100℃ 12h。然后浓缩混合物得到所需产物，4′-(5-(4-(苄氧基羰基)苯基)-3，6-双(双(2-甲氧基乙基)氨基)吡嗪-2-基)联苯基-4-羧酸苄酯。
步骤3.向甲醇(20mL)和水(10mL)中的步骤2产物(1mmol)中添加10％的碳Pd(200mg)。向该混合物中添加甲酸铵(400mg)并将反应混合物加热回流1h。将混合物冷却并通过硅藻土塞用另外的甲醇过滤。浓缩得到实施例7的所需产物，4′-(3，6-双(双(2-甲氧基乙基)氨基)-5-(4-羧基苯基)吡嗪-2-基)联苯基-4-羧酸。
实施例8
5-(3，6-双(双(2-甲氧基乙基)氨基)-5-(4-羧基苯基)吡嗪-2-基)吡啶甲酸
Figure A200780022906D00431
步骤1.向实施例6步骤3的产物(1mmol)中添加6-(苄氧基羰基)吡啶-3-基硼酸(1.5mmol)、Pd2dba3·CHCl3(2.5mol％)、三(2-呋喃基)膦(8mol％)和Cs2CO3(3mmol)。将所得混合物进行三次真空/氩气循环，并置于最终的氩气流气氛下。通过注射添加二噁烷(30mL)，然后将反应混合物加热至75℃ 16h。将反应混合物冷却并通过介质玻璃料过滤。浓缩并通过快速色谱法纯化得到所需产物，5-(5-(4-(苄氧基羰基)苯基)-6-(双(2-甲氧基乙基)氨基)-3-氯吡嗪-2-基)吡啶甲酸苄酯。
步骤2.向步骤1的产物(1mmol)中添加双(2-甲氧基)乙胺(5mL)并将混合物加热至100℃ 12h。然后浓缩混合物得到所需产物。
步骤3.向甲醇(20mL)和水(10mL)中的步骤2产物(1mmol)中添加10％的碳Pd(200mg)。向该混合物中添加甲酸铵(400mg)并将反应混合物加热回流1h。将混合物冷却并通过硅藻土塞用另外的甲醇过滤。浓缩得到实施例8的所需产物，5-(3，6-双(双(2-甲氧基乙基)氨基)-5-(4-羧基苯基)吡嗪-2-基)吡啶甲酸。
实施例9
(E)-4-(2-(3，6-双(双(2-甲氧基乙基)氨基)-5-(4-羧基苯基)吡嗪-2-基)乙烯基)苯甲酸
Figure A200780022906D00441
步骤1.向实施例6步骤3的产物(1mmol)中添加6-(E)-4-(甲氧基羰基)苯乙烯基硼酸(1.5mmol)、Pd2dba3·CHCl3(2.5mol％)、三(2-呋喃基)膦(8mol％)和Cs2CO3(3mmol)。将所得混合物进行三次真空/氩气循环并置于最终的氩气流气氛下。通过注射添加二噁烷(30mL)，然后将反应混合物加热至75℃ 16h。将反应混合物冷却并通过介质玻璃料过滤。浓缩并通过快速色谱法纯化得到所需产物，4-(3-(双(2-甲氧基乙基)氨基)-6-氯-5-(4-(甲氧基羰基)苯乙烯基)吡嗪-2-基)苯甲酸(E)-苄基酯。
步骤2.向步骤1的产物(1mmol)中添加双(2-甲氧基)乙胺(5mL)，并将混合物加热至100℃ 12h。然后浓缩混合物得到所需产物，4-(3，6-双(双(2-甲氧基乙基)氨基)-5-(4-(甲氧基羰基)苯乙烯基)吡嗪-2-基)苯甲酸(E)-苄基酯。
步骤3.向THF(20mL)中的步骤2产物(1mmol)中添加1N NaOH(20mL)。室温下将混合物搅拌6h。用1N HCl将pH调至～3并用乙酸乙酯萃取混合物(3x)。将合并的萃取液干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩得到实施例9的所需产物，(E)-4-(2-(3，6-双(双(2-甲氧基乙基)氨基)-5-(4-羧基苯基)吡嗪-2-基)乙烯基)苯甲酸。
实施例10
4-(3，6-双(双(2-甲氧基乙基)氨基)-5-(羧基乙炔基)吡嗪-2-基)苯甲酸
步骤1.向实施例6步骤3的产物(1mmol)中添加丙炔酸甲酯(1.5mmol)、PdCl2(PCy3)2(3-10mol％)和Cs2CO3(3mmol)。将所得混合物进行三次真空/氩气循环并置于最终的氩气流气氛下。通过注射添加DMSO(30mL)，然后将反应混合物加热至100-110℃ 16h。将反应混合物冷却并通过介质玻璃料过滤。浓缩并通过快速色谱法纯化得到所需产物，4-(3-(双(2-甲氧基乙基)氨基)-6-氯-5-(3-甲氧基-3-氧基丙-1-炔基)吡嗪-2-基)苯甲酸苄酯。
步骤2.向步骤1的产物(1mmol)中加入双(2-甲氧基)乙胺(5mL)并将混合物加热至100℃ 12h。然后浓缩混合物得到所需产物，4-(3，6-双(双(2-甲氧基乙基)氨基)-5-(3-甲氧基-3-氧基丙-1-炔基)吡嗪-2-基)苯甲酸苄酯。
步骤3.向THF(20mL)中的步骤2产物(1mmol)中添加1NNaOH(20mL)。将混合物在室温下搅拌6h。用1N HCl将pH调至～3并用乙酸乙酯萃取该混合物(3x)。将合并的萃取液干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩得到实施例10的所需产物，4-(3，6-双(双(2-甲氧基乙基)氨基)-5-(羧基乙炔基)吡嗪-2-基)苯甲酸。
实施例11
4，4′-(3，6-双(4-(双(2-甲氧基乙基)氨基)苯基)吡嗪-2，5-二基)二苯甲酸
步骤1.将实施例6步骤1的产物(1mmol)溶解在ACN(25mL)中并用CuBr2(1.5mmol)处理。向该经搅拌的混合物中在15分钟内滴加亚硝酸叔丁酯(1.5mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16h并倒入饱和氯化铵溶液(100mL)中。用乙酸乙酯萃取所得混合物(3x)。将合并的萃取液干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩得到所需产物，4-(5-溴-3，6-二氯吡嗪-2-基)苯甲酸苄酯。
步骤2.向步骤1的产物(1mmol)中添加4-(苄氧基羰基)苯基硼酸(1.59g，6.53mmol)、Pd2dba3·CHCl3(2.5mol％，5mol％，106mg，0.10mmol)、三(2-呋喃基)膦(8mol％，76.2mg，0.33mmol)和Cs2CO3(3当量，4.0g，12.3mmol)。将所得混合物进行三次真空/氩气循环并置于最终的氩气流气氛下。通过注射添加二噁烷(50mL)，然后将反应混合物加热至75℃ 16h。将反应混合物冷却并通过介质玻璃料过滤。浓缩并通过快速色谱法(SiO2，3/1己烷/EtOAc)纯化得到所需产物，4，4′-(3，6-二氯吡嗪-2，5-二基)二苯甲酸苄酯。
步骤3.向步骤2的产物(1mmol)中添加4-(双(2-甲氧基乙基)氨基)-苯基硼酸(3.0mmol)、PdCl2(PCy3)2(3-10mol％)和Cs2CO3(6mmol)。将所得混合物进行三次真空/氩气循环并置于最终的氩气流气氛下。通过注射添加二噁烷(30mL)，然后将反应混合物加热至100℃ 16h。将反应混合物冷却并通过介质玻璃料过滤。浓缩并通过快速色谱法纯化得到所需产物，4，4′-(3，6-双(4-(双(2-甲氧基乙基)氨基)苯基)吡嗪-2，5-二基)二苯甲酸苄酯。
步骤4.向甲醇(20mL)和水(10mL)中的步骤2产物(1mmol)中添加10％的碳Pd(200mg)。向该混合物中添加甲酸铵(400mg)并将反应混合物加热回流1h。将反应混合物冷却并通过硅藻土塞用另外的甲醇过滤。浓缩得到实施例11的所需产物，4，4′-(3，6-双(4-(双(2-甲氧基乙基)氨基)苯基)吡嗪-2，5-二基)二苯甲酸。
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Claims (43)

1.具有至少一个含化学不饱和部分的取代基的吡嗪衍生物，所述不饱和部分直接键合至吡嗪环的碳原子上或通过一个连接部分间接键合至吡嗪环的碳原子上，所选择的所述连接部分使吡嗪和不饱和部分之间具有连续共轭的π体系。
2.权利要求1的吡嗪衍生物，具有以下式1，其中：
Figure A200780022906C00021
式1
X为-Ar-Y、-C(R4)＝C(R5)-Ar-Y、-C≡C-Ar-Y、-N＝N-Ar-Y、-CO-Ar-Y、-N(R6)-Ar-Y、-O-Ar-Y、-S-Ar-Y、-SO-Ar-Y、-SO2-Ar-Y、-C(R4)＝C(R5)-Y或-C≡C-Y；
Ar为苯基、联苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三嗪基、三唑基或噻二唑基；条件为如果Ar为苯基、吡咯基或噻吩基，则R1、R2和R3中的至少一个不为氢；
Y、R1、R2和R3各自独立地为氢、C1-C10烷基、卤素、三卤代烷基、-CN、-CO2R7、-CONR8R9、-COR10、-NO2、-SOR11、-SO2R12、-SO2OR13、-PO3R14R15、-OR16、-SR17、-NR18R19、-N(R20)COR21、-P(R22)3、-CONH(AA)j、-CONH(PS)k或X；
(AA)j为含有由肽键连接在一起的相同或不同的天然或非天然α-氨基酸的多肽链，其中j为1至50的整数；
(PS)k为含有由配糖键连接在一起的相同或不同的单糖单元的硫酸化或未硫酸化的多糖链，其中k为1至50的整数；
R4至R22各自独立地为-H、C1-C10烷基、-(CH2)aOR23、-CH2(CHOH)aR24、-CH2(CHOH)aCO2H、-(CHCO2H)aCO2H、-(CH2)aNR25R26、-CH[(CH2)bNH2]aCO2H、-CH[(CH2)bNH2]aCH2OH、-CH2(CHNH2)aCH2NR27R28、-(CH2CH2O)cR29或
-(CH2)dCO(CH2CH2O)cR30；
R23至R30各自独立地为-H或-CH3；
a、b和d各自独立地为1至10的整数；并且
c为1至100的整数。
3.权利要求2的吡嗪衍生物，其中X为-Ar-Y、-C(R4)＝C(R5)-Ar-Y、-C≡C-Ar-Y、-N＝N-Ar-Y、-CO-Ar-Y、-N(R6)-Ar-Y、-O-Ar-Y、-S-Ar-Y、-SO-Ar-Y或-SO2-Ar-Y。
4.权利要求2的吡嗪衍生物，其中X为-Ar-Y。
5.权利要求2的吡嗪衍生物，其中X为-C(R4)＝C(R5)-Ar-Y。
6.权利要求2的吡嗪衍生物，其中X为-N＝N-Ar-Y。
7.权利要求2-6中任一项的吡嗪衍生物，其中Ar为苯基、联苯基、吡啶基、吡嗪基、吡咯基、呋喃基和噻吩基。
8.权利要求2-6中任一项的吡嗪衍生物，其中Ar为苯基、吡啶基、吡嗪基、吡咯基、呋喃基或噻吩基。
9.权利要求2-6中任一项的吡嗪衍生物，其中Ar为苯基、吡咯基或呋喃基。
10.权利要求2-6中任一项的吡嗪衍生物，其中Ar为苯基。
11.权利要求2-6中任一项的吡嗪衍生物，其中Ar为吡咯基。
12.权利要求2-6中任一项的吡嗪衍生物，其中Ar为呋喃基。
13.权利要求2-12中任一项的吡嗪衍生物，其中Y为-H、C1-C10烷基、卤素、三卤代烷基、-CN、-CO2R7、-CONR8R9、-COR10、-NO2、-SO2R12、-OR16、-SR17、-NR18R19、-N(R20)COR21、-CONH(AA)j或-CONH(PS)k。
14.权利要求2-12中任一项的吡嗪衍生物，其中Y为-H、C1-C10烷基、卤素、三卤代烷基、-CN、-CO2R7、-CONR8R9、-OR16、-NR18R19或-N(R20)COR21。
15.权利要求2-12中任一项的吡嗪衍生物，其中Y为-H、-CN、-CO2R7、-CONR8R9、-OR16、-NR18R19或-N(R20)COR21。
16.权利要求2-12中任一项的吡嗪衍生物，其中Y为-H、-CO2R7、-OR16或-NR18R19。
17.权利要求2-12中任一项的吡嗪衍生物，其中Y为-H。
18.权利要求2-17中任一项的吡嗪衍生物，其中R1至R3各自独立地为-H、C1-C10烷基、-CN、-CO2R7、-CONR8R9、-OR16、-SR17、-NR18R19、-CONH(AA)j、-CONH(PS)k或X。
19.权利要求2-17中任一项的吡嗪衍生物，其中R1至R3各自独立地为-CN、-CO2R7、-CONR8R9、-NR18R19或X。
20.权利要求2-17中任一项的吡嗪衍生物，其中R1至R3各自独立地为-CN、-CONR8R9、-NR18R19或X。
21.权利要求2-17中任一项的吡嗪衍生物，其中：
R1、R2和R3的其中一个为X；并且
R1、R2和R3的另外两个各自独立地为-CN、-CONR8R9或-NR18R19。
22.权利要求2-17中任一项的吡嗪衍生物，其中：
R1、R2和R3的其中一个为-CN、-CONR8R9或-NR18R19；并且
R1、R2和R3的另外两个分别为X。
23.权利要求2-17中任一项的吡嗪衍生物，其中：
R1和R3各自独立地为-H、-OR16、-SR17或-NR18R19；并且
R2为-CN、-CO2R7、-CONR8R9、-COR10、-SO2R12、-CONH(AA)j、-CONH(PS)k或X。
24.权利要求2-23中任一项的吡嗪衍生物，其中R4至R21各自独立地为-H、C1-C10烷基、-(CH2)aOR23、-CH2(CHOH)aR24、-CH2(CHOH)aCO2H、-(CHCO2H)aCO2H、-(CH2)aNR25R26、-CH[(CH2)bNH2]aCO2H、-CH[(CH2)bNH2]aCH2OH、-CH2(CHNH2)aCH2NR27R28、-(CH2CH2O)cR29或-(CH2)dCO(CH2CH2O)cR30。
25.权利要求2-23中任一项的吡嗪衍生物，其中R7至R21各自独立地为-H、C1-C10烷基或-(CH2)aOR23。
26.权利要求2-23中任一项的吡嗪衍生物，其中R7至R21各自独立地为-H或C1-C10烷基。
27.权利要求2-18和23-26中任一项的吡嗪衍生物，其中(AA)j为由选自天冬氨酸、天冬酰胺、精氨酸、组氨酸、赖氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、丝氨酸和高丝氨酸的天然α-氨基酸构成的多肽链。
28.权利要求27的吡嗪衍生物，其中j为1至20的整数。
29.权利要求2-18和23-28中任一项的吡嗪衍生物，其中(PS)K为由葡萄糖、果糖、甘露糖和核糖构成的硫酸化或未硫酸化的多糖链。
30.权利要求29的吡嗪衍生物，其中k为1至20的整数。
31.权利要求2-30中任一项的吡嗪衍生物，其中a、b和d各自独立地为1至6的整数。
32.权利要求2-31中任一项的吡嗪衍生物，其中c为1至20的整数。
33.权利要求1的吡嗪衍生物，具有直接或间接键合至吡嗪环的碳原子上的至少一个吸电子基团和至少一个给电子基团，其中吸电子基团和给电子基团的一个或多个通过使化学不饱和连接部分和所述吸电子或给电子基团共轭连接的共振键键合至吡嗪环上。
34.权利要求1或33的吡嗪衍生物，具有以下式2，其中：
Figure A200780022906C00051
式2
EWG为吸电子基团；
EDG为给电子基团；
X和Y各自独立地为1、2或3，其中X和Y的总和为2、3或4；并且
EWG和EDG的至少一个通过化学不饱和连接部分共轭连接至吡嗪环上。
35.权利要求1或33的吡嗪衍生物，具有以下式3，其中：
Figure A200780022906C00052
式3
每个D独立地为给电子基团；
每个W独立地为吸电子基团；
每个m独立地为正整数；
每个n独立地为正整数；
每个L为键或通过共振键分别将D或W共轭连接至吡嗪环P1上的化学不饱和连接部分，条件为至少一个L为化学不饱和连接部分；并且
X和Y各自独立地为1、2或3，其中X和Y的总和为2、3或4。
36.权利要求34或35的吡嗪衍生物，其中X为1并且Y为1。
37.权利要求34或35的吡嗪衍生物，其中X为2并且Y为2。
38.权利要求36的吡嗪衍生物，其中：
X为2；
Y为2；并且
吡嗪环上的第一个EDG位于第二个EDG的对位并且吡嗪环上的第一个EWG位于第二个EWG的对位。
39.权利要求36的吡嗪衍生物，其中X为1并且Y为3。
40.权利要求36的吡嗪衍生物，其中X为3并且Y为1。
41.权利要求36-41中任一项的吡嗪衍生物，其中n>1。
42.权利要求36-42中任一项的吡嗪衍生物，其中m>1。
43.一种用于医疗过程中的组合物，该组合物含有至少一种前述任一权利要求的吡嗪衍生物或其可药用的盐。
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