JP2015518484A - ゲラニルゲラニルアセトン類似化合物及びその使用 - Google Patents

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パウルス ゲラルダス セールデン、ヨハネス
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ナイケン ホールディング ベーフェー
ナイケン ホールディング ベーフェー
レイクスニフェルシテイト フローニンゲン
レイクスニフェルシテイト フローニンゲン
アカデミシュ ズィーケンハイス フローニンゲン
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Abstract

本発明は、新規な治療用の化合物に関し、特に生物学的に活性な誘導体及び薬剤としての使用、例えば心房細動の治療のための使用に関する。提供されるのは、下記の一般式を有する化合物である。ここで、Ｒ１はＨまたは１から８までの炭素原子を含む飽和或いは不飽和脂肪部分であり、ＸはＸ１，Ｘ２，Ｘ３，Ｘ４，Ｘ５及びＸ６部分からなる群から選ばれる。代表的な用途としては、ＨＳＦ１を介した病気の予防または医学的治療が含まれる。【選択図】なし

Description

本発明は、新規な医薬化合物に関し、特に生物的に活性な、ゲラニルゲラニルアセトン（ＧＧＡ）の類似化合物、類似化合物の使用及びその製造方法に関する。
ＧＧＡは胃粘膜の保護に使用される非環式ポリイソプレノイドである。ＧＧＡ（ＩＵＰＡＣ名：（５Ｅ，９Ｅ，１３Ｅ）−６，１０，１４，１８テトラメチルノナデカ−５，９，１３，１７−テトラエン−２−オン）の化学構造は、次式（１）で示される。
・・・・・（１）
ＧＧＡは、３つの部分すなわち、右側の１７個の炭素原子の長いアルキル鎖、中心のカルボニル部分（ケトン）及び左側の末端メチル基が合わさったものである。右側の非親水性・非極性のアルキル鎖は、４回の繰り返しイソプロペノイド部分からなる。２つのこのような部分の通常名は「ゲラニル」である。３つのこのような部分は通常「ファルネシル」と呼ばれ、４つのイソプロペノイド部分は「ゲラニルゲラニル」と呼ばれる。中心部分は僅かに極性を有するＣ＝Ｏ結合であり、炭素原子が小さい正極性を有し、酸素原子が小さい負極性を有する。ケトンの酸素原子は、水素結合の受容体として働くことができる。
ＧＧＡは、活性化転写因子であり、特に熱ショック転写因子（ＨＳＦ）−１であり、ＤＮＡを束ねて転写を誘導することができる。ＨＳＦ−１は、恒常的活性化ＨＳＰ７０のＣ−領域に典型的に向いていることから、通常抑制されている。１９８０年代から、テプレノンとしても知られるＧＧＡは、商品名「セルベックス」のもと、抗潰瘍性薬として日本で販売されている。ＧＧＡは、幅広く用いられ、毒性がないことが明らかとなっている。特許文献１はＧＧＡ及びＧＧＡ誘導体、並びに胃・十二指腸潰瘍の治療におけるそれらの使用について開示している。最近の研究により、この薬品の汎用的な細胞保護化合物としての新たな可能性が明らかになった。例えば、ＧＧＡは、虚血性脳障害、内毒素ショック、心房細動を癒やし、抗炎症性を示し、虚血／再潅流障害、損傷、炎症、感染症及び臓器移植における予防及び治療において、潜在的な治療的優位性を招来することができる。幾つかの特許が緑内障、Ｃ型肝炎、皮膚病の治療における、或いは近年話題の老化防止の活性物質としての、ＧＧＡの使用をクレームしている。
大部分のケースにおいて、ＧＧＡの効果はその熱ショックタンパク質の誘因能力に帰せられる。特に、ＧＧＡと７０−ｋＤａ熱ショックタンパク質ＨＳＰ７２との関係が確立しているにも関わらず、ＨＳＰ２７のような僅かな熱ショックタンパク質によってもたらされる効果もまた報告されている。例えば、特許文献２は、ＧＧＡは、上室性不整脈、例えば心房細動の治療のために薬剤の製造を目的としてＧＧＡの使用を提供することで、心臓細胞におけるＨＳＰ２７またはＨＳＰ２７様のタンパク質の量を増加させることを開示している。
米国特許第４，１６９，１５７号明細書 国際公開第２００６／０６２４０２号
本発明者らは、例えば心房細動の治療または防止のための新規な薬品を得ることを意図して、ＧＧＡの合理的な改良を提案するものである。更なる目的は、経済的な製法で合成される新規な生物学的活性化合物を得ることである。
驚くべきことに、上記の目的は、イソプレノイド部分の僅か２箇所の置換とケトン中心の生物学的等価体（ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒ）による置換を含む、短縮されたテルペノイド構造を有するＧＧＡの生物学的に活性な誘導体／生物学的等価体の同定によって達成された。この類似体は、本明細書において、ゲラニルゲラニルアセトン（ＧＧＡ）類似体と呼ばれる。
１つの観点からは、本発明は一般式Ｉで示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関するものである。
・・・・・（Ｉ）
ここで、
Ｒ１はＨまたは１から８までの炭素原子を含む飽和或いは不飽和脂肪部分であり、Ｘは以下に示されるＸ１，Ｘ２，Ｘ３，Ｘ４，Ｘ５及びＸ６部分からなる群から選ばれる。これらの化合物の薬学的に許容可能な塩及び異性体もまた包含される。
他の実施形態においては、Ｒ１はＣＨ３のようなＣ１−Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジルまたはシクロアルキルである。好ましくは、Ｒ１は、ベンジルのような５または６員環である。１つの観点からは、Ｒ１はＣＨ２−Ｃ６Ｈ５である。
Ｘ１は下記の一般式を有し、
ここで、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、Ｃ１−Ｃ５アミノアルキル若しくはＣ１−Ｃ５チオアルキル、または必要に応じてハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、アミノ、アミド、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ニトロ、カルボン酸及びカルボン酸エステルからなる群から選ばれる少なくとも１つで置換されたＣ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、Ｃ１−Ｃ５アミノアルキル若しくはＣ１−Ｃ５チオアルキルである。
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、または必要に応じてハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、アミノ、アミド、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ニトロ、カルボン酸、カルボン酸エステル、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ３ａ及び−ＣＨＣＨ３−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ３ａ（ここで、Ｒ３ａはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル）からなる群から選ばれる少なくとも１つで置換されたＣ１−Ｃ５アルキルから選ばれる。また、Ｒ３及びＲ４は、互いに、＝Ｃ（Ｈ）−アリール、置換＝Ｃ（Ｈ）−アリール＝Ｃ（Ｈ）−ヘテロアリール、置換Ｃ（Ｈ）−ヘテロアリール、または＝Ｃ（Ｈ）−Ｃ１−Ｃ５アルキル置換Ｃ１−Ｃ５アルキルを形成する。
Ｘ２は下記の一般式を有し、
ここで、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ及びＣ１−Ｃ５アルキル、または必要に応じてハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、アミノ、アミド、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ニトロ、カルボン酸及びカルボン酸エステルからなる群から選ばれる少なくとも１つで置換されたＣ１−Ｃ５アルキルから選ばれる。
Ｘ３は下記の一般式を有し、
ここで、Ｒ７は、Ｈ若しくはＣ１−Ｃ５アルキル基、または必要に応じてハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、アミノ、アミド、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ニトロ、カルボン酸及びカルボン酸エステルからなる群から選ばれる少なくとも１つで置換されたＣ１−Ｃ５アルキルである。
Ｘ４は下記の一般式を有し、
ここで、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｙ及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙからなる群から選ばれ、ＹはＣ１−Ｃ５アルキル基、ＮにリンクしたＣ１−Ｃ５アルキル基、５員環または６員環（ヘテロ）芳香族基若しくはＮにリンクした（Ｎ−ｌｉｎｋｅｄ）５員環または６員環（ヘテロ）芳香族基、または必要に応じてハロゲン、オキソ、スルホキシド、スルホネイト、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、アミノ、ニトロ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ニトロ、カルボン酸及びカルボン酸エステルからなる群から選ばれる少なくとも１つで置換されたＣ１−Ｃ５アルキル基、ＮにリンクしたＣ１−Ｃ５アルキル基、５員環または６員環（ヘテロ）芳香族基若しくはＮにリンクした５員環または６員環（ヘテロ）芳香族基である。好ましくは、Ｒ８はＣＦ３ではない。
Ｘ５は下記の一般式を有し、
ここで、Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ５アルキル基若しくは５員環または６員環（ヘテロ）芳香族基、または、必要に応じてハロゲン、オキソ、スルホ、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、アミノ、アミド、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ニトロ、カルボン酸／カルボン酸エステルからなる群から選ばれる少なくとも１つで置換されたＣ１−Ｃ５アルキル基若しくは５員環または６員環（ヘテロ）芳香族基である。
Ｘ６は下記の一般式を有し、

ここで、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ５アルキル基、５員環若しくは６員環（ヘテロ）芳香族基、または必要に応じてハロゲン、オキソ、スルホ、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、アミノ、アミド、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ニトロ、カルボン酸及びカルボン酸エステルからなる群から選ばれる少なくとも１つで置換されたＣ１−Ｃ５アルキル基及び５員環若しくは６員環（ヘテロ）芳香族基からなる群から選ばれる。
１つの実施形態においては、本発明は、ＸがＸ１であり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が上記で定義された基である一般式Ｉの化合物を提供する。
例えば、Ｒ２はＨまたはＣ１−Ｃ５アルコキシ、または必要に応じてハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、アミノ、アミド、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ニトロ、カルボン酸／カルボン酸エステル、からなる群から選ばれる少なくとも１つによって置換されたＣ１−Ｃ５アルコキシである。１つの観点からは、Ｒ２は、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、及び−ＯＣ３Ｈ７から好ましく選ばれる。例示化合物２１、２２、７６、６９、７０、７１、２３、２４、８４、７８、８９または１２５を参照されたい。特別な観点からは、Ｒ２は−ＯＣ２Ｈ５で、Ｒ１はＨまたはベンジルである（例えば化合物１２５）。他の実施形態においては、Ｒ２はＨまたはＣ１−Ｃ５アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル、より好ましくは−ＣＨ３またはＨであり（例えば化合物２８）、任意にＲ１がＨのものと組み合わされる。
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立してＨ及びＣ１−Ｃ５アルキル、または必要に応じてハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、アミノ、アミド、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ３ａ（ここで、Ｒ３ａはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル）のうち少なくとも１つで置換されたＣ１−Ｃ５アルキルから選ばれる。また、Ｒ３及びＲ４は、置換または非置換の＝Ｃ（Ｈ）−アリール、置換または非置換の＝Ｃ（Ｈ）−ヘテロアリール、または置換または非置換の＝Ｃ（Ｈ）−Ｃ１−Ｃ５アルキルのいずれかの式をともに有する。
１つの観点からは、Ｒ３及びＲ４の少なくとも１つはＨである。例えば、提供されるのは、Ｒ１がＨ、Ｒ２が−ＯＣ２Ｈ５で、Ｒ３及びＲ４の少なくとも１つがＨの化合物である。他の観点からは、Ｒ３及びＲ４の少なくとも１つが非置換のＣ１−Ｃ５アルキル、またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、アミノ、アミド、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルのうち少なくとも１つで、より好ましくは１つで、置換されたＣ１−Ｃ５アルキル（化合物２２、７６、６９、７０、７１、１４）、またはＣＨ２−アリール（化合物２３）である。
Ｒ３及び／またはＲ４はＣ１−Ｃ５アルキル、または必要に応じて−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ３ａ（ここで、Ｒ３ａはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル）の少なくとも１つで置換されたＣ１−Ｃ５アルキルである。例えば、Ｒ３またはＲ４は、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば化合物８２、７８、８９）である。
さらなる観点からは、Ｒ３及びＲ４は＝Ｃ（Ｈ）−アリール、＝Ｃ（Ｈ）−ヘテロアリール、または＝Ｃ（Ｈ）−Ｃ１−Ｃ５アルキルのいずれかの式をともに有する。例えば、Ｒ３及びＲ４は＝Ｃ（Ｈ）Ｃ６Ｈ５の式をともに有する。ＸがＸ１である典型的な化合物が図１に示されている。好ましい化合物には、化合物２１、２３、２８、７６、７８及び８９が含まれる。
さらなる実施形態においては、ＸがＸ２であり、Ｘ２が以下の一般式を有する化合物が提供される。
ここで、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して、Ｈ及びＣ１−Ｃ５アルキル、または必要に応じてハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、アミノ、アミド、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ニトロ及びカルボン酸／カルボン酸エステルからなる群から選ばれる少なくとも１つにより置換されたＣ１−Ｃ５アルキルである。
１つの実施形態においては、Ｒ５及びＲ６の少なくとも１つはＨである（例えば化合物６２、６４、６５、１１７）。例えば、Ｒ５がＨ、Ｒ６がＨ、またはＲ５及びＲ６の両方がＨである。Ｒ５及びＲ６の少なくとも１つはＣ１−Ｃ５アルキル、または必要に応じてハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、アミノ、アミド、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルのうち少なくとも１つで置換されたＣ１−Ｃ５アルキルであり得る。特別な観点からは、Ｒ５がＨ及びＲ６がＨまたは非置換Ｃ１−Ｃ５アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ３アルキルである。ＸがＸ２である典型的な化合物が図２に示されている。好ましい化合物には、化合物６２及び６４が含まれる。
さらなる実施形態においては、ＸがＸ３であり、Ｘ３が以下の一般式を有する化合物が提供される。
ここで、Ｒ７は、ＨまたはＣ１−Ｃ５アルキル基、または必要に応じてハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、アミノ、アミド、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ニトロ及びカルボン酸またはカルボン酸エステルからなる群から選ばれる少なくとも１つにより置換されたＣ１−Ｃ５アルキルである。
好ましくは、Ｒ７はＨまたは非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル基である。例えば、化合物１１１が提供される（図３参照）。
さらなる実施形態においては、ＸがＸ４であり、Ｘ４が以下の一般式を有する化合物が提供される。
ここで、Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立してＨ、Ｙ及びＣ（＝Ｏ）−Ｙからなる群から選ばれ、ＹはＣ１−Ｃ５アルキル基、ＮにリンクしたＣ１−Ｃ５アルキル基、５員環または６員環（ヘテロ）芳香族基、またはＮにリンクした５員環または６員環（ヘテロ）芳香族基、または必要に応じてハロゲン、オキソ、スルホキシド、スルホネイト、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、アミノ、ニトロ、カルボン酸及びカルボン酸エステルからなる群から選ばれる少なくとも１つで置換されたこれらの基である。または、Ｒ８及びＲ９は−（ＣＨ２）ｎ−、または−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（ここでｎ＝２〜４）、または任意にハロゲン、オキソ、スルホキシド、スルホネイト、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、アミノ、ニトロ、カルボン酸及びカルボン酸エステルからなる群から選ばれる少なくとも１つで置換されたこれらの基である。
１つの実施形態においては、Ｒ８及びＲ９の少なくとも１つはＨである。１つの好ましい観点からは、Ｒ９がＨで、Ｒ８はＨ、Ｃ１−Ｃ５アルキル基、Ｎにリンクした直鎖Ｃ１−Ｃ５アルキル基、５員環または６員環（ヘテロ）芳香族基、及びＮにリンクした５員環または６員環（ヘテロ）芳香族基、または必要に応じてハロゲン、オキソ、スルホキシド、スルホネイト、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、アミノ、ニトロ、カルボン酸及びカルボン酸エステルからなる群から選ばれる少なくとも１つで置換されたこれらの基から選ばれる。例えば、Ｒ９がＨで、Ｒ８がＣ１−Ｃ５アルキル基、５員環または６員環（ヘテロ）芳香族基、または必要に応じてハロゲン、オキソ、スルホ、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、アミノ、アミド、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選ばれる少なくとも１つで置換されたこれらの基から選ばれる。典型的な化合物には、４３、４６、４９、５６、９１、９８及び１０１が含まれる（図４参照）。他の例としては、Ｒ９がＨで、Ｒ８がＮにリンクした直鎖Ｃ１−Ｃ５アルキル基及びＮにリンクした５員環または６員環（ヘテロ）芳香族基、または必要に応じてハロゲン、オキソ、スルホキシド、スルホネイト、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、アミノ、ニトロ、カルボン酸及びカルボン酸エステルからなる群から選ばれる少なくとも１つで置換されたこれらの基から選ばれる。代表的な化合物には、化合物４４及び４５が含まれる。
さらなる観点は、ＸがＸ４であり、少なくともＲ９がＹ及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙからなる群から選ばれる化合物に関し、ＹはＣ１−Ｃ５アルキル基、ＮにリンクしたＣ１−Ｃ５アルキル基、５員環または６員環（ヘテロ）芳香族基、またはＮにリンクした５員環または６員環（ヘテロ）芳香族基、または必要に応じてハロゲン、オキソ、スルホキシド、スルホネイト、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、アミノ、ニトロ、カルボン酸／カルボン酸エステルからなる群から選ばれる少なくとも１つで置換されたこれらの基であり、好ましくはＲ８が非置換Ｃ１−Ｃ３アルキルである組み合わせである（例えば１０３、１２７または１２８）。
特別な観点からは、Ｒ８及びＲ９は−（ＣＨ２）ｎ−構造、または−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−構造、（ここでｎ＝２〜４）、または必要に応じてハロゲン、オキソ、スルホキシド、スルホネイト、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、アミノ、ニトロ、カルボン酸及びカルボン酸エステルからなる群から選ばれる少なくとも１つで置換されたこれらの基のいずれかの式をともに有する。好ましくは、Ｒ８及びＲ９は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−構造をともに有し、ｎは２または３である。例示化合物４７を参照されたい。
本発明は、また一般式Ｉの化合物を提供し、ここで、Ｘは下記の一般式を有する。
ここで、Ｒ１０はＣ１−Ｃ５アルキル基または５員環または６員環（ヘテロ）芳香族基、または必要に応じてハロゲン、オキソ、スルホ、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、アミノ、アミド、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ニトロ、カルボン酸及びカルボン酸エステルからなる群から選ばれる少なくとも１つで置換されたこれらの基である。好ましくは、Ｒ１はＨである。１つの実施形態では、Ｒ１０はＣ１−Ｃ５アルキル基、または任意に１つ、２つまたは３つのハロゲン置換基で置換されたものであり、例えばトリフルオロメチルである（例えば、化合物５１及び５２）。他の実施形態では、Ｒ１０は置換または非置換芳香族部分であり、例えばベンジル部分である（化合物５３）。
本発明のさらなる観点は、ＸがＸ６である一般式ＩのＧＧＡ類似体に関し、Ｘ６は以下の一般式を有する。
ここで、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立にＨ、Ｃ１−Ｃ５アルキル基及び５員環または６員環（ヘテロ）芳香族基、または必要に応じてハロゲン、オキソ、スルホ、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、アミノ、アミド、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ニトロ、カルボン酸／カルボン酸エステルからなる群から選ばれる少なくとも１つで置換された、これらの基である。見て分かるように、これらの構造は互変異性体を示す。
１つの実施形態においては、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３の少なくとも１つはＨである。Ｒ１１は、メチルのようなＣ１−Ｃ５アルキルであろう。特別な観点からは、Ｒ１１がメチル、Ｒ１２がＨ、そしてＲ１３はＣ１−Ｃ５アルキル基または５員環または６員環（ヘテロ）芳香族基、または必要に応じて少なくとも１つのハロゲン、オキソ、スルホ、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、アミノ、アミド、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルで置換された、これらの基である。１つの例として、Ｒ１３は置換アルキル基であり、例えば−（ＣＨ２）ｎＣＮまたは−（ＣＨ２）ｎＯＨで、ｎは１〜５、好ましくは１〜３である。他の例として、Ｒ１３は−（ＣＨ２）−Ｃ６Ｈ４）Ｆまたは−（ＣＨ２）−Ｃ６Ｈ４ＣＮのようなモノ置換ベンジル基またはフェニル基である。好ましくは、置換基はフェニル環のオルト位置にある（例えば、化合物４０）。
ＸがＸ６である代表的な化合物は、図６に示されている。好ましい化合物として、化合物３２、３３、３５及び４０が含まれる。
さらなる観点において、本発明は一般式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
式ＩＩ
ここでＹ１はＨ、Ｃ１−Ｃ５アルキル基、５員環または６員環（ヘテロ）芳香族基、及び必要に応じてハロゲン、オキソ、スルホ、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、アミノ、アミド、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ニトロ、カルボン酸及びカルボン酸エステルからなる群から選ばれる少なくとも１つで置換されたこれらの基、からなる群から選ばれ、そしてＹ２はＨまたはＣ１−Ｃ３アルキル鎖である。
好ましくは、Ｙ１はＣ１−Ｃ３アルキル基であり、より好ましくはメチル（例えば化合物８１）または５員環または６員環（ヘテロ）芳香族基、及び必要に応じてハロゲン、オキソ、スルホ、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、アミノ、アミド及びアリールからなる群から選ばれる少なくとも１つで置換された５員環または６員環（ヘテロ）芳香族基である。例えば、Ｙ１は少なくともオルト位置に置換基、例えばヒドロキシルまたはハロゲン、を有するフェニル部分である。好ましくは、Ｙ２は−ＣＨ３またはＣ２Ｈ５である。
特別な観点において、化合物は図７に示される化合物６１または８１である。また提供されるのは、化合物６６で表される互変異性体である（図７）。
さらなる観点において、本発明は下記の化学式を有する化合物１０６または薬学的に許容可能なその塩を提供する。
本発明はさらに、本発明の化合物の合成方法を提供する。この技術分野で知られる一般的な方法が、市販の前駆体を用いて適用される。要求される化合物の構造に依存して、当業者は適切なルートと出発物質を選択することができるだろう。代表的な実施形態として、実施例１を参照されたい。
ＧＧＡ様化合物はＨＳＰ７０の高められた効果のために選別された。これに関して、ＨＬ−１心筋細胞が最初に熱ショック要因を活性化する穏やかな熱ショックさらされた。穏やかな熱ショックの後、化合物（１０μＭ）がＨＬ−１心筋細胞の媒体に加えられ、ＨＳＰ７０の量が決定される。我々はＧＧＡ類似体がＨＳＰ７０発現の強力な誘導物質であることを見出した（表１を参照）。
したがって、ＧＧＡ類似体は熱ショックタンパク質を誘導するために使用される。熱ショックタンパク質（ＨＳＰｓ）は、タンパク質の凝集を防止する分子シャペロンとして機能し、非天然タンパク質、特にリボソームから発生する新しいペプチドのフォールディングを促進する。分子シャペロンは非天然タンパク質、主として露出した疎水性残渣からの非天然タンパク質を認識し、これらのタンパク質に選択的に結合して比較的安定な複合物を形成する。これらの複合物においてタンパク質は防御され、その天然型にフォールディングすることができる。ＨＳＰｓは、細胞が上昇した温度及び他の代謝性のストレスにさらされた時に、向上した発現のレベルを示す。熱ショックタンパク質の向上した発現を誘導する代謝性のストレスの例としては、以下のものが含まれる。すなわち、低下したグルコースの使用可能性、増加した細胞間のカルシウム濃度、及び血流の減少、特に虚血／再潅流状態における血流の減少である。好ましい観点においては、本発明の化合物は、熱ショックタンパク質の発現、特にＨＳＰ７０及びその関連物の発現に依存する熱ショック要因１（ＨＳＦ１）の調節にその用途を見出す。事実、ここに開示された化合物は、ＨＳＦ調節剤であり、特にＨＳＦ活性化剤である。
本発明の化合物は、他の種々の治療上の応用における用途を見出し、ＧＧＡについて知られている用途も含まれる。そこで、ここに適宜される化合物を、薬剤として提供する。また、ここで開示した少なくとも一つのＧＧＡ様化合物を含む薬品組成物をも提供し、とともに薬学的に許容できる添加剤、担体または希釈剤をも提供する。さらに提供されるのは、病気または障害の予防的及び／または治療的方法における使用のためのここに開示のＧＧＡ様化合物である。典型的な病気及び障害としては、胃潰瘍、虚血性脳障害、例えば肺、腎臓または肝臓の繊維症、内毒素（エンドトキシン）ショック、心房細動、緑内障、Ｃ型肝炎、皮膚疾患、虚血／再灌水障害、傷、炎症、感染症及び臓器移植があり、または話題の老化防止活性物質としての使用がある。
好ましい観点において、本発明の化合物は、熱ショックタンパク質、特にＨＳＰ７０とその関連物質ＨＳＰ２５、ＨＳＰ９０及びＨＳＰ４０のような熱ショックタンパク質の発現に依存する熱ショック因子１（ＨＳＦ１）に関連する病気の処置または予防における用途が見出される。ＨＳＦ１が介在する病気には、嚢胞性繊維症（ＣＦ）、ＡＬＳ及び胃腸病が含まれる。例えば、本発明の化合物（ＨＳＦ模倣薬）は、刺激物誘導性の胃損傷及びＩＢＤ関連性大腸炎の双方を防止するために使用される。Ｈｓｐ７０発現の誘導によって、ＧＧＡ様化合物はタンパク質凝集及び毒性（パーキンソン病、アルツハイマー病、ポリグルタミン病、及び筋委縮性側索硬化症）から神経を防御することができる。ＧＧＡ様化合物は、細胞死（パーキンソン病）から、及び炎症（脳虚血性障害）から細胞を保護するだろう。
特定の観点において、本発明の化合物は、急性腎臓損傷（ＡＫＩ）の処置または予防に使用される。ＡＫＩは、一般的で、コスト高で、独立して死亡のリスクの増加を伴う。患者の結果は、直接ＡＫＩの重大さ（苦しさ）に関連し、血清クレアチニンの少しの変化をも含む。より深刻のＡＫＩは、独立した死亡のリスク因子であり、死亡率が一般的に３０％以上であり、トラウマ、手術または多臓器不全の環境で発生すると、時には５０％以上である。急性の損傷の後、ネクローシス機構及びアポトーシス機構の双方により管状上皮細胞は死滅し、損傷を生き延びた細胞は脱分化、細胞分裂し、機能性腎単位を再構成する。最初の損傷を生き延びた上皮細胞の断片を増加させるための方策は、回復段階の間に上皮前駆細胞をより多量に供給することによる治療である。急性腎不全は、治療の選択肢がほとんどないという重大な健康上の問題を残している。したがって、ＡＫＩを処置するための効果的な新規の療法と治療薬品に対する大きな需要がある。後述の実施例３に示されるように、代表的な化合物３２、４６、４７、４９、５１、５２、６１、６２、６９、９５及び１０６は、腎臓細胞におけるＨｓｐ７０発現の強力な誘導物質であることが見出された。Ｈｓｐ７０誘導が腎臓障害、特に虚血性障害に対する防御を行うことが知られているため、これらの知見は本発明の類似体がＡＫＩの処置、例えば腎臓管状細胞を細胞死滅から防御するために適切に用いられることを証明している。
ここで提供されるのはそれを必要とする患者の急性腎不全の予防または処置の方法であり、患者に有効な量のＧＧＡ様化合物を投与することである。好ましくは、患者は人間である。ここで用いられるように、用語"処置する（treat）"、"処置している（treating）"または"処置（treatment）"は、ＡＫＩが臨床的に許容できる基準にしたがって改善されるようにＡＫＩの範囲を妨害することを意味する。急性腎不全の改善は、以下に示す臨床的基準の１つ以上によって決定される：１）血清クレアチニンの減少、２）腎機能の向上、３）尿排出量の増加、４）血液中の尿素窒素の減少。Ｎｕｒ７７の発現レベルのような、他の標識をも用いることができる。ＡＫＩの臨床的改善は、１つ以上のその他の生物的指標を用いて決定することもできる。
また、ここで提供されるのは、細胞を本発明の１つ以上の類似体にさらすことによる急性障害の後の腎臓上皮細胞における細胞死の妨害方法である。例えば、腎臓細胞は近位の管状上皮細胞である。急性障害は低酸素誘導障害または虚血性傷害であり得る。１つの実施形態において、急性腎不全は毒物誘導障害または敗血性障害である。ＡＫＩ治療に用いられる好ましい類似体としては、化合物３２、４６、４７、４９、５１、５２、６１、６２、６９、９５及び１０６がある。ＧＧＡ様化合物は、１つ以上の治療法、例えば血管拡張、容量置換、血液浄化及び腎臓置換治療及び／または利尿剤、抗生物質、カルシウム及びグルコース／インスリンのような、ＡＫＩの防止または処置に有用な治療薬品と組み合わせて投与することができる。
さらにまた、例えばＨＳＰ誘導を介して、本発明の化合物は抗原提示におけるアジュバントの役割を有することができ、その中には自己免疫症（多発性硬化症）における抗体反応も含まれる。
１つの実施形態において、本発明の化合物はミスフォールドタンパク質の蓄積、例えば上室性不整脈、好ましくは心房細動（ＡＦ）、に関連する病気の処置及び／または防止に用いることができる。反復性の、強力な筋収縮、すなわち運動は、遺伝子及びタンパク質の発現パターンの変化をもたらす。これらの変化は、筋タンパク質異化を経た筋肉萎縮または筋タンパク質累積を経た筋肉肥大のような筋肉適合を起こすことになる。肥大中に多数の発達中のタンパク質が形成される。ＨＳＰｓのような分子シャペロンの存在の増加は、これらの発達中のタンパク質の安定性を、それらの天然型にフォールディングされ得るまで向上させる役割を果たす。よって、ここに開示された化合物は、筋肉の続く運動の環境のような増加したタンパク質の回転率の状態における使用をも可能にし、これらの新たな非天然状態のタンパク質の異化を減ずるために迅速に形成されるタンパク質の安定性の増加のための手段を有する個々のために有利になる。
１つの観点において、本発明は、一般式ＩまたはＩＩの化合物の熱ショックタンパク質の誘導、例えばミスフォールドタンパク質の発生及び／または蓄積に関連する病気の処置及び／または予防、のための用途を提供する。ミスフォールドタンパク質の発生及び／または蓄積に関連する病気としては、クロイツフェルト−ジェイコブ病、ウシ海綿状脳症（狂牛病）のようなプリオン関連の疾病があり、アルツハイマー症及び家族性アミロイド心筋症または多発性神経障害のようなアミロイド関連疾病、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病のような神経変性疾患がある。
１つの実施形態においては、本発明は、ここに開示された一般式ＩまたはＩＩの化合物の熱ショックタンパク質の誘導のための用途を提供する。例えば、ミスフォールドされた、または損傷したタンパク質の発生及び／または蓄積のような、細胞のプロテオ静的制御の損失に関連する病気の処置及び／または防止における用途である。２以上の化合物の組み合わせも予想される。ミスフォールドタンパク質の蓄積に関連する病気の予防的な及び／または防止のための処置において使用される代表的な化合物としては、熱ショックタンパク質を誘導できる表１に示される化合物があり、例えば化合物２３、７０、７６、７８、８４、８９、６１、６２、６４、２８、７９、３２、３３、３５、４４、４６、４９、５１、５２、５３、５６、９１、１００、１０３、１０５、１０６、６０、９５、９７または１０１である。特定の実施形態においては、ほ乳類ＨＳＰ７０発現を誘導する化合物２３、７６、６１、６２、２８、４６、４９、５１、５２、６０または９５がある。特に興味深いのは、ＨＳＰ７０タンパク質の発現を誘導でき、ほ乳類ＨＳＰｍＲＮＡレベルを高めることができ、心保護特性を有する化合物２８、５１、５２、６１、６２及び７６である。また特に興味深いのは、ネズミ近位尿細管細胞（ＭＰＴ細胞）においてＨＳＰ７０タンパク質発現を誘導でき、腎障害を防御できる化合物３２、４６、４７、４９、５１、５２、６１、６２、６９、９５及び１０６である。
化合物２８、５１、５２、６１、７６、２３、６２、４０、４３または１２８は、ミスフォールドタンパク質の蓄積に関連する病気、例えば上室性不整脈、好ましくは心房細動（ＡＦ）、の処置及び／または防止のために特に興味深い。１つの実施形態においては、化合物は化合物２８、５１、５２、６１及び７６からなる群から選ばれる。他の実施形態においては、化合物は化合物２３、６２、４０、４３及び１２８からなる群から選ばれる。
化合物２８、５１、５２、６１、７６、２３、６２、４０、４３または１２８は、虚血症または虚血／再灌水条件によって引き起こされた、及び例えばプロテオ毒性ストレス、炎症性細胞の侵入及び細胞死、例えば大きな（心臓の）手術後の急性腎不全、術後心房細動を含む術後心臓障害、に関連する病気の処置及び／または防止においてまた有利に用いられる。１つの実施形態においては、化合物は化合物２８、５１、５２、６１及び７６からなる群から選ばれる。他の実施形態においては、化合物は化合物２３、６２、４０、４３及び１２８からなる群から選ばれる。
ＧＧＡ類似体の能力に関する他の用途は、ＨＳＰ誘導を抑制することである。例えば、嚢胞性線維症において細胞のＨＳＰ応答性は、ミスフォールド膜タンパク質が膜に移動するのを妨げる。しかしながら、幾つかの場合には、防御されたＨＳＰ応答性は、ミスフォールドタンパク質がまだ（部分的に）機能できることから望ましくない。ＨＳＰ誘導、好ましくはＨＳＰ７０誘導を抑制または抑圧できる本発明の化合物は、そのような場合に有利に用いることができる。代表的な化合物は、化合物２４、６９、３４、３９、４５、５４、６７、６８、８２、８５及び９８である。
細胞毒性及び／またはアポトーシス促進効果に関するさらなる用途が、本発明のＧＧＡ類似体について観測された。特に、代表的な化合物４１、４５、６５及び１０１は、おそらく細胞死（プログラム細胞死）誘導を経て、ヒトのガン細胞株における細胞死を誘発することが見出された。それゆえに、ＧＧＡ様類似体は、好ましくない及び／または制御されない細胞の急増に関連する、膀胱ガン、脳ガン、乳ガン、骨髄ガン、子宮ガン、慢性リンパ球性白血病、直腸ガン、食道ガン、肝細胞ガン、リンパ性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ−細胞またはＢ−細胞由来のリンパ性腫瘍、黒色腫（メラノーマ）、骨髄性白血病、骨髄腫（ミエローマ）、口腔ガン、卵巣ガン、非小細胞肺ガン、慢性リンパ性白血病、前立腺ガン、小細胞肺ガン及び脾臓ガンといった病気の（予防的）処置組成物及び方法における用途をまた見出した。
この発明による化合物は、医薬品調合のための従来の方法によって投与するために調合することができる。ゆえに、本発明は、この発明による化合物を少なくとも１つ含む人体のための薬品に適した医薬品調合方法を提供する。そのような調合は、従来の方法を医薬品製造のためのいかなる要求されるキャリアまたは賦形剤とともに投与されるように提供される。
化合物及び組成物は、例えば、血管内に、筋肉内に、皮下に、腹腔内に、経口的に及び局所的に投与される。この技術分野における通常の知識を有する者には、以下の剤形が活性成分として、化合物または対応する薬学的に許容される化合物の塩のいずれかを含むことは明らかであろう。ＧＧＡ様化合物のための投与する好ましい経路としては、経口投与及び静脈注射がある。１つの実施形態においては、化合物は大量瞬時静脈注射によって投与され、続いて持続点滴される。１つの実施形態においては、この発明による化合物は、粉末、錠剤、顆粒、カプセル、ピル及び液体の形状で、経口的または、注射、座薬及びその他により非経口的に投与される。典型的な投与量は、成人の治療に使用するときは、１日にＧＧＡ類似体５０〜２０００ｍｇである。症状に応じて投与量を適宜調整し、適切な間隔をおいて分割して投与することが好ましい。
医薬品組成物は、消化管からの吸収に適した形状に好ましく調合される。経口投与のための錠剤及びカプセルは単位投与量の形態であり、例えばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガカントガムまたはポリビニルピロリドンといった結合剤、例えばラクトース、コーンスターチ、リン酸カルシウム、グリシンのソルビットといった成分、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカといった潤滑剤、例えばジャガイモデンプンといった崩壊剤、例えばラウリルスルホン酸ナトリウムといった許容できる保湿剤のような従来の添加剤を含む。錠剤は、この技術分野でよく知られた方法で被覆される。経口投与用の液体の調剤は、水性または油性の懸濁液、溶液、シロップ、エリキシル剤、及びそのようなものである。代わりに、それらは使用前に水または他の適当な媒体から再溶解される乾燥製造物であってもよい。そのような液体調剤は、例えばソルビットシロップ、メチルセルロース、グルコース／砂糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、水素化食用油脂、懸濁剤といった従来の添加剤、例えばレシチン、モノオレイン酸ソルビタン及びアラビアゴムといった乳化剤、アーモンド油、分解ココナッツ油、オイル状エステル、プロピレングリコール及びエチルアルコールといった非水系溶媒、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル及びソルビン酸といった防腐剤を含む。
注射用の調剤は、単位投与量のアンプルまたは防腐剤を付加した水薬ビンとして提供できる。調剤は、水性または油性の溶媒中の懸濁液、溶液またはエマルジョンの形であり、懸濁剤、安定剤及び／または分散剤のような処方剤をも含んでもよい。他方、活性成分は適当な媒体、例えば、使用前に発熱材料から無水で無菌化された溶媒から再溶解される粉末形状でもよい。
本発明の組成物は、制御された放出特性、例えば時間放出、を有する剤形で投与される。さらに、制御された放出は、活性成分の遅延放出のような活性成分の漸進的な放出、または活性成分の延長放出の形態であるべきである。そのような活性成分の放出は、生物学的利用能力の期間を広げる方策となり、または最適な生物学的利用能力の特定の時間窓を捉える方策となる。組成物は、瞬時放出特性及び徐放性の双方を兼ね備える複数の区画を有するカプセルの形で、有利に投与される。組成物の個々の成分は、そのようなカプセルの異なる区画に収められて、特定の成分は早期に放出され、他の成分は時間依存的に放出される。他方、本発明の種々の成分の均一な混合物は、瞬時放出区画及び徐放区画に分割され、多相の放出プロファイルを提供する。
本発明の化合物を含んだ栄養上の、栄養学的な、または美容用の組成物またはサプリメントも、また含まれる。本発明の多様な実施形態において、サプリメントはどのような形式でも消費され得る。例えば、栄養サプリメントの剤形は、粉末飲料混合物、液体飲料、インスタント食品または飲料製品、カプセル、液体カプセル、ソフトゲルカプセル、錠剤、カプレット（カプセルと錠剤の混合物）、またはダイエットゲルとして提供される。本発明の好ましい剤形は、ソフトゲルカプセルである。ここで用いられるように、この１人前分の栄養上の組成物は、一般的に約１ｍｇから約３００ｍｇまでの本発明のＧＧＡ類似体を含んでいる。より好ましくは、１人分の栄養上の組成物は約２５ｍｇから約１５０ｍｇまでの、最も好ましくは約２５ｍｇから約７５ｍｇまでのここで開示したＧＧＡ様化合物を含んでいる。加えて栄養サプリメントは、この技術分野においてよく知られているように、さらにいかなる適切な数及び種類の医薬品添加物を含むことが、この明細書の実施形態でより明らかにされるであろう。
この組成物またはこの技術分野における通常の知識を有する者によって想起される類似物は、細胞における熱ショックタンパク質の発現を増加させるために、治療的、予防的及び／または実験的方法に活用されるであろう。１つの実施形態において、本発明は熱ショックタンパク質の発現、特に生体外の生物学的試料における、Ｈｓｐ７０の発現を誘導する方法を提供し、この方法は生物学的試料と本発明による化合物との接触を含む。生物学的試料は、培養されたほ乳類の細胞、特にヒト細胞を含む。この方法は、例えば熱ショックタンパク質の誘導の阻害剤を選別するのに使用できる。
この方法は、ｉ）本明細書で上述した開示された化合物を提供すること、ｉｉ）所望の薬学的活性を有する化合物を選別すること、ｉｉｉ）その治療上のプロファイルを向上させるため必要に応じて化合物を改良すること、及びｉｖ）第三者に、さらなる化合物の開発のための権利をライセンスすること、を含む、新薬を発見する事業を行う方法をもまた提供する。改良としては、それを必要とする被試験体に投与した時、（増強された）生物活性を有する化合物への生体外での変換である、化合物の前駆薬剤形への変換がある。治療的なプロファイリングは、（ｉ）リード（lead）化合物を発生するための動物での効能及び毒性の試験、（ｉｉ）ヒト試験体における１つ以上のリード（lead）化合物の効能及び安全性の試験、及び（ｉｉｉ）許容できる治療プロファイルを有する１つ以上の化合物を含む医薬品の処方と販売を含む。このような事業を行う方法は、販売のための医薬品の配布のための流通システムの確立、及び必要に応じて医薬品の販売のための販売グループの確立が含まれる追加段階を含むことによって、さらに拡張することができる。
ＸがＸ１である一般式Ｉの代表的な化合物である。 ＸがＸ２である一般式Ｉの代表的な化合物である。 ＸがＸ３である一般式Ｉの代表的な化合物である。 ＸがＸ４である一般式Ｉの代表的な化合物である。 ＸがＸ５である一般式Ｉの代表的な化合物である。 ＸがＸ６である一般式Ｉの代表的な化合物である。 一般式ＩＩの代表的な化合物である。 様々なＧＧＡ−様化合物による腎尿細管細胞におけるＨｓｐ７０誘導である。ＧＧＡは陽性制御として使用された。詳しくは実施例３を参照されたい。パネルＡはウエスタンブロット解析である。パネルＢはアクチンに標準化されたＨｓｐ７０の信号強度についての濃度測定解析である
［実施例１］代表的な類自体の合成
化合物７６（例として挙げられた）の合成経路
（Ｅ）−１−ブロモ−３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエンの合成
ゲラニオール（１０ｇ、１１．４ｍＬ、６４．８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を、窒素雰囲気下においてＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解した。溶液を、−２０℃まで冷却した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＰＢｒ３（３．０ｍＬ，３２．４ｍｍｏｌ，０．５ｅｑ）を滴下により加え、温度を＜−１６℃に保った。色は添加の間に緑／青に変化した。反応混合物を、−２０℃で３時間攪拌した。水（５０ｍＬ）を−４０℃で注意深く添加した。水層をジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して茶色のオイル（１４．５ｇ、６６．６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）が得られた。
（Ｅ）−エチル７，１１−ジメチル−３−オキソドデカ−６，１０−ジエノエート（化合物２１）の合成
ＮａＨ（オイル中６０％、２．６３ｇ、６５．８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を、窒素雰囲気下においてＴＨＦ（２０ｍＬ）中に懸濁した。溶液を、氷水浴中で０℃まで冷却した。１時間後、アセト酢酸エチル（８．３ｍＬ、６５．８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を滴下により加えた。滴下の間、濃い懸濁液が形成され、その後黄色の溶液になった。気体の形成が見られ、発熱反応が観察された。温度を１０℃未満に保った。反応混合物を０℃で１０分間攪拌した。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、２６．３ｍＬ、６５．８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を１０分間かけて滴下により加えた。発熱反応が観測された。滴下の間フラスコは、氷／メタノール（ＭｅＯＨ）浴中で冷却した。輝く黄色の懸濁液が形成され、その後黄色の溶液に変化した。温度は１０分間０℃に保った。臭化ゲラニル（９．１ｍＬ、４６．１ｍｍｏｌ、０．７ｅｑ）を滴下により加えて、懸濁液が形成された。反応混合物を室温まで暖めて、１時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）中に注いで、水層をＴＢＭＥ（３×１００ｍＬ）で抽出した。混合した有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧中で濃縮して黄色のオイルとなった（１７．１ｇ）。粗生成物を自動カラムクロマトグラフィー（溶出液（eluens）、ヘプタン中０から１００％ＤＣＭ）で精製して無色のオイルが得られた（６．０ｇ、２２．４ｍｍｏｌ、４９％）。核磁気共鳴（ＮＭＲ）の測定結果を以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：δ１．３０（ｔ，３Ｈ）、１．６０（ｓ，６Ｈ）、１．６９（ｓ，３Ｈ）、２．０２（ｍ，４Ｈ）、２．３１（ｍ，２Ｈ）、３．４４（ｓ，２Ｈ）、４．１０（ｑ，２Ｈ）、５．０６（ｔ，２Ｈ）。Ｍ＋＝２６７。
（Ｅ）−エチル２，２，７，１１−テトラメチル−３−オキソドデカ−６，１０−ジエノエート（化合物７６）の合成
ＮａＨ（７０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、２．６ｅｑ）を、窒素雰囲気下においてＴＨＦ（６ｍＬ）中に懸濁し、氷水浴中で０℃まで冷却した。化合物２１（１８０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を加え、室温まで暖め、続いて３０分間攪拌した。ヨウ化メチル（ＭｅＩ）（１０１μＬ、１．６ｍｍｏｌ、２．４ｅｑ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を還流温度まで加熱し、一晩攪拌した。溶媒を減圧中で除去した。水（３０ｍＬ）を加え、水層をＴＢＭＥ（３×３０ｍＬ）及び酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（１×３０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧中で濃縮した。粗生成物を自動カラムクロマトグラフィー（溶出液（ｅｌｕｎｓ）、ヘプタン中０から１００％ＤＣＭ）で精製して無色のオイルが得られた（２０．１ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、１０％）。核磁気共鳴（ＮＭＲ）の測定結果を以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：δ１．２５（ｔ，３Ｈ）、１．３５（ｓ，６Ｈ）、１．６０（ｓ，６Ｈ）、１．６７（ｓ，３Ｈ）、２．０１（ｍ，４Ｈ）、２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．４９（ｔ，２Ｈ）、４．２０（ｑ，２Ｈ）、５．０４（ｔ，２Ｈ）。Ｍ＋＝２９５。
化合物２８（例として挙げられた）の合成経路
（Ｅ）−８，１２−ジメチルトリデカ−７，１１−ジエン−２，４−ジオン（化合物２８）の合成
水素化ナトリウム（６０％、２ｇ、約５０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下においてＴＨＦ（１２５ｍＬ）中に攪拌しながら加えた。懸濁液を０℃まで１０分間冷却し、２，４−ペンタンジオン（５ｇ、５０ｍｍｏｌ）を約３分間かけて滴下して加えた。僅かな発熱反応が観察され、いくらかの気体が発生し、濃い白色の懸濁液が得られた。約１５秒後、ｎ−ブチルリチウム（ｎＢｕＬｉ）（１９ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ）をプラスチック注射器により加えた。僅かに黄色の透明な溶液が得られた。２０分後、臭化ゲラニル（７．３ｇ、３３．６２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を、室温まで暖めながら１時間攪拌した。反応混合物は飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（７０ｍＬ）中で急冷した。ＴＢＭE（２×１５０ｍＬ）による抽出を行い、有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧中で濃縮して、粗生成物を得た（９．６６ｇ、＞１００％）。ＩＳＣＯクロマトグラフィーによる少量の試料の精製により、（Ｅ）−８，１２−ジメチルトリデカ−７，１１−ジエン−２，４−ジオン（６３ｍｇ）がオイルとして得られた。核磁気共鳴（ＮＭＲ）の測定結果を以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：δ１．６０（ｓ，６Ｈ）、１．６９（ｓ，３Ｈ）、２．０１（ｍ，４Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｍ，４Ｈ）、３．６０（ｓ，２Ｈ）、５．０８（ｔ，２Ｈ）。Ｍ＋＝２３７。
化合物６２（例として挙げられた）の合成経路
（Ｅ）−５−（４，８−ジメチルノナ−３，７−ジエン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール（化合物６２）の合成
化合物２１（５００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を、窒素雰囲気下において、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解させた。溶液を氷水浴で０℃まで冷却した。ヒドラジン（６４％水、０．１２ｍＬ、２．４４ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を加え、溶液を室温まで一晩温めた。溶媒を減圧下で除去し、残留物にＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）を加えた。固体を濾過により分離し、自動カラムクロマトグラフィー（溶出液（ｅｌｕｎｓ）、ヘプタン中５０から１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して白色の固体が得られた（８１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１８％）。核磁気共鳴（ＮＭＲ）の測定結果を以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：δ１．６１（ｓ，６Ｈ）、１．６５（ｓ，３Ｈ）、２．０５（ｍ，４Ｈ）、２．３０−２．６５（ｍ，４Ｈ）、３．６０（ｓ，２Ｈ）、５．０６（ｍ，２Ｈ）、５．４８（ｓ，１Ｈ）。Ｍ＋＝２３５。
化合物５１及び５２（５１は例として挙げられた）の合成経路
（Ｅ）−Ｎ−（３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエン−１−イル）メタンスルホンアミド（化合物５１）の合成
ゲラニルアミン（３０６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３６０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を氷浴で０℃まで冷却し、塩化メタンスルホニル（２２９ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。室温まで温めながら一晩攪拌した後、水（１０ｍＬ）を加えた。ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出し、混合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧中で濃縮して、化合物５１の粗生成物を得た。ＩＳＣＯクロマトグラフィーによる精製により、（Ｅ）−Ｎ−（３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエン−１−イル）メタンスルホンアミドが得られた（２０８ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、４５％）。核磁気共鳴（ＮＭＲ）の測定結果を以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：δ１．６０（ｓ，３Ｈ）、１．６６（ｓ，６Ｈ）、２．０８（ｍ，４Ｈ）、２．９７（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｔ，２Ｈ）、５．０４（ｔ，２Ｈ）、５．２１（ｔ，１Ｈ）。Ｍ＋＝２３２。
化合物６１（例として挙げられた）の合成経路
エチル３−（２−ヒドロキシフェニル）−３−オキソプロパノエート（化合物６０）の合成
ＬＨＭＤＳ溶液（１Ｍ，２２０ｍＬ、２２０ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）を窒素雰囲気下で−７８℃まで冷却した。３０分後、２’−ヒドロキシアセトフェノン（８．８４ｍＬ、７３．５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液を滴下により加えた。温度を−７８℃で１時間、−１０℃で２時間保持した。溶液を再び−７８℃まで冷却し、続いてジエチルカーボネート（９．８ｍＬ、８０．８ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を一週間室温まで温め、ＨＣｌ（３７％，５０ｍＬ）と氷（１．５Ｌ）の混合物に加えた。溶液は二層に分かれ、水層をＤＣＭ（２×５００ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を塩水（１×０．５Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧中で濃縮して、黄色のオイル（１６．４ｇ）を得た。粗生成物をＤＣＭ中で攪拌し、形成された固体を濾過により除去した。濾過液を自動カラムクロマトグラフィー（溶出液（ｅｌｕｎｓ）、ヘプタン中０から３０％ＥｔＯＡｃ）で精製して無色のオイルが得られた（１１．６ｇ、５５．６ｍｍｏｌ、７６％）。ＮＭＲの測定結果を以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：δ１．２７（ｔ，３Ｈ）、４．０１（ｓ，２Ｈ）、４．２３（ｑ，２Ｈ）、６．９７（ｔ，１Ｈ）、７．００（ｄ，１Ｈ）、７．５５（ｔ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，１Ｈ）。Ｍ＋＝２０９。
（Ｅ）−エチル２−（２−ヒドロキシベンゾイル）−５，９−ジメチルデカ−４，８−ジエノエート（化合物６１）の合成
ジイソプロピルアミン（３．６ｍＬ、４１．４ｍｍｏｌ，４．５ｅｑ）を窒素雰囲気下でＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解させた。溶液を−２０℃まで冷却した。続いてｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ，１４．７ｍＬ．３６．８ｍｍｏｌ，４．０ｅｑ）を加えた。−２０℃で５分間攪拌した後、反応混合物を−７８℃まで冷却した。化合物６０（３．８ｇ、１８．４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を＜−７０℃で１時間攪拌した後、＜−１０℃で２時間攪拌し、再び−７８℃まで冷却した。臭化ゲラニルのＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を一晩室温まで温め、塩水（１００ｍＬ）と飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）の混合物に加えた。水層をＤＣＭ（１×１００ｍＬ及び２×５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧中で濃縮して、茶色のオイル（５．９ｇ）を得た。粗生成物を自動カラムクロマトグラフィー（溶出液（ｅｌｕｎｓ）、ヘプタン中０から３０％ＥｔＯＡｃ）で精製して黄色のオイルが得られた（０．６９ｇ、２．０ｍｍｏｌ、２２％）。
ＮＭＲの測定結果を以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：δ１．２１（ｔ，３Ｈ）、１．５７（ｓ，３Ｈ）、１．６２（ｓ，６Ｈ）、２．００（ｍ，４Ｈ）、２．７８（ｍ，２Ｈ）、４．１８（ｑ，２Ｈ）、４．３８（ｔ，１Ｈ）、５．０７（ｍ，２Ｈ）、６．９８（ｔ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，１Ｈ）、７．５５（ｔ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，１Ｈ）。Ｍ＋＝３４５。
［実施例２］新規な類似体の生物活性
この実施例では、本発明の種々の代表的な化合物の生物活性を示す。化合物について、それらの活性を次の項目で選別した。１）補強ＨＳＰタンパク質及びｍＲＮＡのほ乳類の細胞株における発現、２）ヒトのガン細胞株におけるプログラム細胞死の誘導、３）急速ぺーシングの誘導による収縮機能の損失に対する防御。
［材料及び方法］
［細胞培養及び熱ショック条件］
ＨＬ−１心筋細胞
ＨＬ−１心房筋細胞、大人のマウスの心房由来の細胞株が、ウイリアム・クレイコム博士（ルイジアナ州立大学、ニューオーリンズ、ＬＡ、米国）から得られた。筋細胞は、１００μＭノルエピネフリン株（０．３ｍＭのＬ−アスコルビン酸（Sigma、オランダ）に溶解した１０ｍＭのノルエピネフリン（Sigma）からなる）、４ｍＭのＬ−グルタミン（Gibco、オランダ）及び１０％ＦＢＳ（Sigma）で補足されたComplete Claycomb Medium（JRH、英国）に維持された。筋細胞は、０．０２％ゼラチン（シグマ）で被覆されたフラスコ内で、５％ＣＯ２雰囲気下、３７℃で培養された。
ＨＬ−１心筋細胞は４４℃の穏やかな熱ショックに１０分間さらされた。１０分間（３７℃、５％ＣＯ２）のの後、化合物は１０μＭの最終濃度（ＤＭＳＯに溶解され、最終濃度０．１％）に加えられた。筋細胞を制御するために、０．１％のＤＭＳＯが加えられた。６時間後、細胞はＲＩＰＡ緩衝液に溶解し、先に述べたように、ウエスタンブロット解析法に用いられた。
ＨＬ−１心筋細胞急速ペーシング
ＨＬ−１心筋細胞はカバーガラス上で培養され、〜１Ｈｚで自発的収縮を示した。心筋細胞はＣ−Ｐａｃｅ１００（登録商標）培養ペースメーカーにより、Ｃ−Ｄｉｓｈ１００（登録商標）培養皿（イオンオプティクス・コーポレーション、オランダ）において、４Ｈｚの矩形波２０ｍｓｅｃパルス（４０Ｖ）で急速ペーシングされた。捕獲は細胞収縮の顕微鏡試験によって確認された。我々は、刺激中を通じて心筋細胞の＞９０％の捕獲効率を必要とした。ＨＬ−１心筋細胞は試験化合物（１０μＭ）によって８時間の前処理をされ、その後４．５Ｈｚでの急速ペーシングまたは１Ｈｚでの通常ペーシングを受けた。ぺーシング後、ＨＬ−１心筋細胞は、収縮機能の読み出しとしてカルシウム通過度（ＣａＴ）を測定するのに使用された。
［生体造影及びＣａＴの測定］
ＣａＴを測定するために、２μＭのＣａ２＋感受性のＦｌｕｏ−４−ＡＭ色素（Invitrogen、オランダ）をＨＬ−１心筋細胞に４５分間の培養により与え、その後ＤＭＥＭ溶液で３回洗浄した。Ｃａ２＋潜伏筋細胞は４８８ｎｍで励起され、５００〜５５０ｎｍで光放射し、Solamere-Nipkow-Confocal-Live-Cell-Imaging system（Leica DM IRE2 Inverted microscopeに基づく）を用いて４０倍の対物レンズにより可視的に記録された。ＨＬ−１心筋細胞におけるＣａＴの生体記録は、１Ｈｚの刺激で温度（３７℃）制御システム中で行われた。ソフトウェアImage J（国立保健研究所、米国）の使用により、生体心筋細胞における蛍光信号の絶対値が記録され分析された。実験における蛍光信号を比較するため、以下の校正が利用された。：Ｆｃａｌ＝Ｆ／Ｆ０、ここで（Ｆ）は常時の蛍光色素であり、（Ｆ０）は残り［１０］における蛍光信号である。各々の実験条件の平均値は少なくとも５０の筋細胞における７連続のＣａＴに基づいている。
ＭＣＦ−７細胞
ＭＣＦ−７乳ガン細胞は、１０％ＦＣＳを補足したＤＭＥＭ中で培養された。試験化合物は、最終濃度１０の溶媒に１６〜２０時間加えられた。死細胞と生細胞の比率は、死細胞のトリパンブルー染色を用いて決定した。細胞ペレットはＲＩＰＡ緩衝液に溶解させて、ウエスタンブロット解析に使用した。
［タンパク質−抽出及びウエスタンブロット解析］
ウエスタンブロット解析は、先に述べたようにして実施された。ＳＤＳ−ＰＡＧＥ試料緩衝液中の等量のタンパク質は、１０％ＰＡＡ−ＳＤＳゲル上で分離する前に超音波処理された。ニトロセルロース膜（Stratagene、オランダ）に移動後、膜はＨＳＰ２５（Stressgen, オランダ、SPA-801, 1:1000）、ＨＳＰ２７（Stressgen, SPA-800, 1:1000）、ＨＳＰ７０（Stressgen, SPA-810, 1:1000）、ＧＡＰＤＨ（Affinity Reagents、オランダ）またはＰＡＲＰ（Santa Cruz, オランダ、sc-7150 , 1:500）に対する第１の抗体とともに培養された。セイヨウワサビペルオキシダーゼ−結合抗マウスまたは抗ウサギ抗体（Santa-Cruz Biotechnology、オランダ）が、第２の抗体として使用された。ＥＣＬ−検出法（Amersham、オランダ）によって信号が検出され、Syngene（オランダ）のGeneToolsソフトウェアを用いた濃度測定により定量された。
［統計解析］
結果は平均±ＳＥＭによって表される。全ての実験手順は少なくとも２回のシリーズで実行された。ＡＮＯＶＡが複数群の比較に用いられた。スチューデントｔ−試験が２つの群のみの比較のために用いられ、多重比較ＡＮＯＶＡが顕著な場合には、ボンフェローニ補正によるｔ−試験が、個々の群の差を比較するのに用いられた。全てのＰ値は両面性を有していた。Ｐ＜０．０５は統計学的に有意であると考えられる。ＳＰＳＳバージョン１６．０が統計学的評価に用いられた。
［結果］
ＨＬ−１心筋細胞におけるＨＳＰ７０レベルの補強可能な類似体の選別
化合物はまた、ＨＳＰ７０補強効果について選別された。ここで、ＨＬ−１心筋細胞は最初に、熱ショック因子を活性化する穏やかな熱ショックにさらされた。穏やかな熱ショックの後に、化合物（１０μＭ）はＨＬ−１心筋細胞の培地に６時間加えられ、続いてＨＳＰ７０量が決定された。我々は、典型的な類似体２３、２８、４６、４９、５１、５２、６０、６１、６２、７６及び９５が哺乳類ＨＳＰ７０タンパク質発現の潜在的な誘導物質であることを観測した（表１（表１−１〜表１−２））。

表１：ＧＧＡ類似体の生物学的活性。ＭＣＦ−７細胞壊死の誘導：０＝壊死細胞なし；＋＝Ｐ＜０．０５；＋＋＝Ｐ＜０．０１；＋＋＋＝Ｐ＜０．００１；ＮＤ＝検出不能。ＨＬ−１におけるＨＰＳ補強効果：０＝誘導ＨＰＳレベルなし；＋＝２−１０倍誘導；＋＋＝１０−３０倍誘導；＋＋＋＝＞３０捕獲誘導。
ほ乳類のＨＳＰｍＲＮＡレベルの上方制御
また化合物は、上方制御されたＨＳＰ遺伝子の発現の可能性について選別された。ここで、ＨＬ−１心筋細胞は最初に、熱ショック因子を活性化する穏やかな熱ショックにさらされた。穏やかな熱ショックの後に、化合物（１０μＭ）はＨＬ−１心筋細胞の培地に６時間加えられ、続いて熱ショック要因１（ＨＳＦ１）転写因子の標的であるＨＳＰ７０、ＨＳＰ２５、ＨＳＰ９０及びＨＳＰ４０の測定が行われた。加えて、我々は、ＨＳＦ１−非依存性のグルコース反応型タンパク質７８（Ｇｒｐ７８）をコードする遺伝子ｍＲＮＡレベルの測定を行った。我々は、典型的なＧＧＡ類似体２３、２８、４６、５１、５２、６０、６１、６２及び７６がＨＳＰ遺伝子発現の強力な誘導物質であることを観測し、一方、Ｇｒｐ７８ｍＲＮＡの上方制御は観測されなかった（表１）。これは、本発明の化合物によるＨＳＰ遺伝子発現の制御が、ＨＳＦ−１を介していることを示している。
プログラム細胞死を誘導することができる化合物の検証
我々は、幾つかの化合物が急速ペーシング誘導の収縮性の機能障害をさらに悪化させることを観測したので、次に、これらの化合物がヒトの乳ガン細胞株ＭＣＦ−７におけるプログラム細胞死を誘導することができるか否かを調査した。ここで、ＭＣＦ−７細胞は１０μＭの試験化合物とともに１６時間培養され、その後死細胞及び生細胞の数が測定された。全部で２８の化合物を細胞死について試験した。４つの化合物（４１、４５、６５及び１０１）が収縮不全の悪化に相関する細胞死の顕著な増加を示した。ＧＧＡがコントロールとして未処理ＭＣＦ−７細胞とともに用いられた。化合物２６、４１、４５、６５、６６、６８、７８、８５、及び１０１はＰＡＲＰ分裂を誘導し、アポトーシス促進性のカスパーゼ活性化を示した。この知見は、心不全を悪化させるＧＧＡ様化合物が、ＭＣＦ−７乳ガン細胞株におけるプログラム細胞死を誘導することができることを示している。
［実施例３］腎臓細胞におけるＧＧＡ様化合物の効果
この実施例では、ＧＧＡ様化合物が腎臓障害の防止または治療における用途をも有することを示す。
Ｗａｎｇ等（Kidney International(2011)79,861-870）により、腎皮質Ｈｓｐ７０の含有量が尿細管損傷、細胞死、及び損傷後の臓器不全に逆に相関することが示されている。Ｈｓｐ７０発現増加マウスは虚血性尿細管損傷及び臓器不全の両方が減少することも見出されている。虚血後に投与されたとき、この誘導物質は尿細管損傷及び臓器不全をも減少させる。このように、虚血性損傷の前または後のＨｓｐ７０の増加は、急性腎臓障害を減少させることによって腎臓機能を維持する。
そこで、本発明者らは、種々のＧＧＡ様化合物がマウスの近位の尿細管細胞においてＨｓｐ７０発現を誘導する効果を評価した。
マウス近位尿細管（ＭＰＴ）細胞は分離され、従来技術に述べられているようにして（Ｂｏｒｋａｎ他「熱ストレス改良ＡＴＰ減少によって誘発されたマウス近位尿細管細胞における致死以下の損傷」Am. J. Physiol. 1997; F347-55）、培養された。
ＭＰＴ細胞を４０μＭの化合物に５時間さらして、その後細胞をＲＩＰＡ緩衝液に取り込み、ウエスタンブロット解析を行った。
ウエスタンブロット解析のために、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ試料緩衝液中の等量のタンパク質を１０％ＰＡＡ−ＳＤＳゲル上で分離した。ニトロセルロース膜（Stratagene、米国）に移動後、膜はＨＳＰ７０（Enzo C92F3A/StressGen SP810）またはベータ−アクチン（Sigma A541）に対する第１の抗体とともに培養された。セイヨウワサビペルオキシダーゼ−結合抗マウスまたは抗ヒツジ抗体（Jackson ImmunoRes）が、第２の抗体として使用された。ＥＣＬ−検出法（Amersham）によって信号が検出された。
化合物３２、４６、４７、４９、５１、５２、６１、６２、６９、９５及び１０６が腎臓細胞におけるＨＳＰ７０発現の強力な誘導物質が見出され、陽性コントロールＧＧＡの誘導容量が優れていた。図８は典型的なウエスタンブロット解析及びＨＳＰ７０誘導の濃度測定の定量化を示している。
これらのデータは、本発明の化合物が虚血性障害の前または後のいずれかにＨｓｐ７０を増加させることによって、腎臓尿細管細胞の損傷の防止、例えば、急性腎臓損傷（ＡＫＩ）の軽減、における用途をも有することを示している。
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Claims (44)

  1. 一般式Ｉで示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
    ・・・・・（Ｉ）
    ここで、Ｒ１はＨまたは１から８までの炭素原子を含む飽和或いは不飽和脂肪部分であり、ＸはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５及びＸ６部分からなる群から選ばれ、
    Ｘ１は下記の一般式を有し、
    ここで、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、Ｃ１−Ｃ５アミノアルキル若しくはＣ１−Ｃ５チオアルキル、または必要に応じてハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、アミノ、アミド、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ニトロ、カルボン酸及びカルボン酸エステルからなる群から選ばれる少なくとも１つで置換されたＣ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、Ｃ１−Ｃ５アミノアルキル若しくはＣ１−Ｃ５チオアルキルであり、
    Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、または必要に応じてハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、アミノ、アミド、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ニトロ、カルボン酸、カルボン酸エステル、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ３ａ及び−ＣＨＣＨ３−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ３ａ（ここで、Ｒ３ａはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル）からなる群から選ばれる少なくとも１つで置換されたＣ１−Ｃ５アルキルから選ばれるか、または、
    Ｒ３及びＲ４は、互いに、＝Ｃ（Ｈ）−アリール、置換＝Ｃ（Ｈ）−アリール＝Ｃ（Ｈ）−ヘテロアリール、置換Ｃ（Ｈ）−ヘテロアリール、または＝Ｃ（Ｈ）−Ｃ１−Ｃ５アルキル置換Ｃ１−Ｃ５アルキルを形成し、
    Ｘ２は下記の一般式を有し、
    ここで、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ及びＣ１−Ｃ５アルキル、または必要に応じてハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、アミノ、アミド、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ニトロ、カルボン酸及びカルボン酸エステルからなる群から選ばれる少なくとも１つで置換されたＣ１−Ｃ５アルキルから選ばれ、
    Ｘ３は下記の一般式を有し、
    ここで、Ｒ７は、Ｈ若しくはＣ１−Ｃ５アルキル基、または必要に応じてハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、アミノ、アミド、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ニトロ、カルボン酸及びカルボン酸エステルからなる群から選ばれる少なくとも１つで置換されたＣ１−Ｃ５アルキルであり、
    Ｘ４は下記の一般式を有し、
    ここで、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｙ及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙからなる群から選ばれ、ＹはＣ１−Ｃ５アルキル基、ＮにリンクしたＣ１−Ｃ５アルキル基、５員環または６員環（ヘテロ）芳香族基若しくはＮにリンクした５員環または６員環（ヘテロ）芳香族基、または必要に応じてハロゲン、オキソ、スルホキシド、スルホネイト、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、アミノ、ニトロ、カルボン酸及びカルボン酸エステルからなる群から選ばれる少なくとも１つで置換されたＣ１−Ｃ５アルキル基、ＮにリンクしたＣ１−Ｃ５アルキル基、５員環または６員環（ヘテロ）芳香族基若しくはＮにリンクした５員環または６員環（ヘテロ）芳香族基であり、または、
    Ｒ８及びＲ９は、互いに、−（ＣＨ２）ｎ−若しくは−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−（ここでｎ＝２〜４）、または必要に応じてハロゲン、オキソ、スルホキシド、スルホネート、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、アミノ、ニトロ、カルボン酸及びカルボン酸エステルからなる群から選ばれる少なくとも１つで置換された−（ＣＨ２）ｎ−若しくは−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−（ここでｎ＝２〜４）を形成し、
    Ｘ５は下記の一般式を有し、
    ここで、Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ５アルキル基若しくは５員環または６員環（ヘテロ）芳香族基、または、必要に応じてハロゲン、オキソ、スルホ、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、アミノ、アミド、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ニトロ、カルボン酸／カルボン酸エステルからなる群から選ばれる少なくとも１つで置換されたＣ１−Ｃ５アルキル基若しくは５員環または６員環（ヘテロ）芳香族基であり、
    Ｘ６は下記の一般式を有し、
    ここで、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ５アルキル基、５員環若しくは６員環（ヘテロ）芳香族基、または必要に応じてハロゲン、オキソ、スルホ、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、アミノ、アミド、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ニトロ、カルボン酸及びカルボン酸エステルからなる群から選ばれる少なくとも１つで置換されたＣ１−Ｃ５アルキル基及び５員環若しくは６員環（ヘテロ）芳香族基からなる群から選ばれる。
  2. Ｒ１がＨである請求項１に記載の化合物。
  3. ＸがＸ１である請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｒ２がＣ１−Ｃ５アルコキシ、または必要に応じてハロゲン、オキソ、スルホ、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、アミノ、アミド、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ニトロ、カルボン酸及びカルボン酸エステルの中の少なくとも１つで置換されたＣ１−Ｃ５アルコキシである請求項３に記載の化合物。
  5. Ｒ２が−ＯＣ２Ｈ５である請求項４に記載の化合物。
  6. Ｒ２がＨまたはＣ１−Ｃ５アルキルであり、好ましくはＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり、より好ましくはＨである請求項３に記載の化合物。
  7. Ｒ３及びＲ４の少なくとも１つがＨである請求項３乃至６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. Ｒ３及びＲ４の少なくとも１つがＣ１−Ｃ５アルキル、または必要に応じてハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、アミノ、アミド、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ３ａ（ここで、Ｒ３ａはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣＨ２アリール）の少なくとも１つで置換されたＣ１−Ｃ５アルキルである請求項３乃至７のいずれか１項に記載の化合物。
  9. 下記の式の化合物２８、２２、７６、６９、７０、２４、２３、８４、７８、８９、８２及び１２５からなる群から選ばれる化合物である請求項３乃至８のいずれか１項に記載の化合物。
  10. ＸがＸ２である請求項１または２に記載の化合物。
  11. Ｒ５及び／またはＲ６がＨである請求項１０に記載の化合物。
  12. Ｒ５及び／またはＲ６が置換または非置換の直鎖Ｃ１−Ｃ５アルキル、好ましくは直鎖Ｃ１−Ｃ３アルキルである請求項１０または１１に記載の化合物。
  13. 下記の式の化合物６２、６４及び６５からなる群から選ばれる化合物である請求項１０乃至１２のいずれか１項に記載の化合物。
  14. ＸがＸ３である請求項１または２に記載の化合物。
  15. Ｒ１及びＲ７がＨである請求項１４に記載の化合物。
  16. 下記の式の化合物１１１である請求項１４または１５に記載の化合物。
  17. ＸがＸ４である請求項１または２に記載の化合物。
  18. Ｒ８及びＲ９がそれぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換の直鎖Ｃ１−Ｃ５アルキル、及び置換または非置換のＮにリンクした直鎖Ｃ１−Ｃ５アルキル基からなる群から選ばれる請求項１７に記載の化合物。
  19. Ｒ９がＨである請求項１８に記載の化合物。
  20. Ｒ８が置換または非置換の直鎖Ｃ１−Ｃ５アルキル基である請求項１７または１８に記載の化合物。
  21. 下記の式の化合物４３、４４、４５、４６、４７、４９、５６、９１、１０３、９５、９７、９８、１０１、１２７及び１２８からなる群から選ばれる化合物である請求項１７乃至２０のいずれか１項に記載の化合物。
  22. ＸがＸ５である請求項１または２に記載の化合物。
  23. Ｒ１０がＣ１−Ｃ５アルキル、または１つ、２つまたは３つのハロゲン置換基で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ５アルキル、好ましくはＲ１０がトリフルオロメチルである請求項２２に記載の化合物。
  24. Ｒ１０が置換または非置換の芳香族部分、好ましくは置換または非置換のベンジル部分である請求項２２に記載の化合物。
  25. 下記の式の化合物５１、５２及び５３からなる群から選ばれる化合物である請求項２２乃至２４のいずれか１項に記載の化合物。
  26. ＸがＸ６である請求項１または２に記載の化合物。
  27. Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３の少なくとも１つがＨである請求項２６に記載の化合物。
  28. Ｒ１１はメチル、Ｒ１２はＨ、Ｒ１３はＣ１−Ｃ５アルキル基若しくは５員環または６員環（ヘテロ）芳香族基、または必要に応じてハロゲン、オキソ、スルホ、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、アミノ、アミド、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルの中の少なくとも１つで置換されたＣ１−Ｃ５アルキル基若しくは５員環または６員環（ヘテロ）芳香族基である請求項２６または２７に記載の化合物。
  29. Ｒ１３が置換アルキル基であり、具体的には−（ＣＨ２）ｎＣＮまたは−（ＣＨ２）ｎＯＨであり、ｎは１から５、好ましくは１から３である請求項２６乃至２８のいずれか１項に記載の化合物。
  30. Ｒ１３がモノ置換ベンジルまたは−（ＣＨ２）−Ｃ６Ｈ４Ｆまたは−（ＣＨ２）−Ｃ６Ｈ４ＣＮのようなフェニル基である請求項２６乃至２８のいずれか１項に記載の化合物。
  31. 置換基がフェニル環のオルト位にある請求項３０に記載の化合物。
  32. 化合物３２、３３、３４、３５、３６、３９、４０及び４１からなる群から選ばれる化合物である請求項２６乃至３１のいずれか１項に記載の化合物。
  33. 一般式ＩＩで示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
    ・・・・・（ＩＩ）
    ここでＹ１はＨ、Ｃ１−Ｃ５アルキル基、５員環または６員環（ヘテロ）芳香族基、または必要に応じてハロゲン、オキソ、スルホ、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、アミノ、アミド、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ニトロ、カルボン酸及びカルボン酸エステルからなる群から選ばれる少なくとも１つで置換されたＣ１−Ｃ５アルキル基及び５員環または６員環（ヘテロ）芳香族基からなる群から選ばれ、
    Ｙ２はＨまたはＣ１−Ｃ３アルキル鎖である。
  34. 以下の化学式で示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  35. 薬剤としての使用のための請求項１乃至３４のいずれか１項に記載の化合物。
  36. 請求項１乃至３４のいずれか１項に記載の化合物並びに薬学的に許容可能なキャリア及び／またはアジュバントを含む医薬組成物。
  37. ミスフォールドタンパク質の蓄積及び／または損傷タンパク質の存在を含む、タンパク質恒常性の制御の損失に関連する病気の治療及び／または予防の方法における使用のための請求項１乃至３４のいずれか１項に記載の化合物。
  38. 虚血／再潅流障害に関連する病気の治療及び／または予防の方法における使用のための請求項１乃至３４のいずれか１項に記載の化合物。
  39. 前記病気は急性腎障害（ＡＫＩ）である、請求項３８に記載の使用のための化合物。
  40. 化合物３２、４６、４７、４９、５１、５２、６１、６２、６９、９５及び１０６からなる群から選ばれる請求項３８または３９に記載の使用のための化合物。
  41. ミスフォールドタンパク質の蓄積及び／または損傷タンパク質の存在または虚血／再潅流障害に関連する病気を含む、タンパク質恒常性の制御の損失に伴う病気の治療及び／または予防のための薬剤の製造における請求項１乃至３４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  42. 前記病気は、上室性不整脈、好ましくは心房細動（ＡＦ）である請求項４１に記載の使用。
  43. 前記病気は、急性腎障害（ＡＫＩ）である請求項４１に記載の使用。
  44. 熱ショックタンパク質の発現、特にＨＳＦ１−媒介性の熱ショックタンパク質の発現を生体外の生物学的試料内で誘導する方法であって、請求項１乃至３４のいずれか１項に記載の化合物に生物学的試料を接触させることを含む方法。
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