CN104557934B - 一种槐果碱的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种槐果碱的合成新方法，以苦参碱为原料，以二异丙基胺基锂(LDA)为碱，脱掉苦参碱中酰胺的α位氢，然后直接和二苯基二硫醚发生亲核取代反应得到14‑苯硫基苦参碱，经过水相中IBX氧化得到14‑苯亚磺酰基苦参碱，在弱碱的协助下消去苯次磺酸得到槐果碱。本发明以在水相中用邻碘酰苯甲酸(IBX)将含氮硫醚化合物氧化为亚砜为合成槐果碱的关键步骤。其特点在于高效、环保、易操作。合成路线如下：

Description

一种槐果碱的合成方法
技术领域
本发明涉及槐果碱的合成新方法及其合成过程中的关键步骤：在水相中用邻碘酰苯甲酸(IBX)把含氮硫醚氧化成亚砜。
背景技术
苦参碱类生物碱是以苦参碱、氧化苦参碱、槐果碱为代表的，化学结构相类似的一类生物碱。广泛存在于豆科槐属如苦参、苦豆子等植物中。是几种常用中草药的主要有效成分，具有清热、燥湿、杀虫、利尿等功效，其作用广泛，效果明显。槐果碱有明显对抗柯萨奇B病毒的作用及免疫调节功能。经仁济医院委托国家新药筛选研究中心在抗SARS病毒活性的筛选中，发现槐果碱在100μg/mL以上浓度时，有明显的抗严重急性呼吸道综合症病毒的作用，还具有镇痛、平喘、抗心律失常等作用。目前苦参碱类生物碱药品在临床上也得到了广泛应用，并取得了很好的治疗效果。作为一种天然产物药品，苦参碱有很多的优点，如：毒副作用小，安全有效，药用资源来源广等。但是它的药理作用广而不强，这在一定程度上又限制了它的开发、利用，因此运用现代药物开发的一些理念和手段对苦参碱类生物碱进行研究、开发显得十分必要，其中最有效的就是天然产物的修饰，我们可以利用化学技术对苦参碱类生物碱进行结构修饰，以期达到增强药理作用的目的。槐果碱分子中含有一个双键，与苦参碱相比更容易进行结构修饰。光学纯的苦参碱和槐果碱的全合成路线均未见报道。苦参总碱在苦参植物体中的含量为8％到10％。苦参总碱中32％为苦参碱，槐果碱仅占6％。苦参碱的分离纯化技术已经非常成熟，槐果碱的纯化仍有难度。因此，找到一种高效、环保、易操作的方法实现从苦参碱到槐果碱的转变是非常有意义的。
发明内容：
本发明的目的是提供一种槐果碱的合成方法。本发明的合成方法以苦参碱为原料，以在水相中用邻碘酰苯甲酸(IBX)把含氮硫醚氧化成亚砜为关键步骤，以高效、环保、易操作为特点。
本发明的槐果碱的合成路线如下：
首先以苦参碱为原料，以二异丙基胺基锂(LDA)为碱，脱掉苦参碱中酰胺的α位氢，然后直接和二苯基二硫醚发生亲核取代反应得到化合物14-苯硫基苦参碱，经过水相中邻碘酰苯甲酸(IBX)氧化得到化合物14-苯亚磺酰基苦参碱，在碳酸钾的协助下消去苯次磺酸得到槐果碱。
具体实施方式
14-苯硫基苦参碱的合成：
向250mL四口瓶中加入70mL四氢呋喃，在氩气保护下降温至-78℃。向烧瓶中加入5.0mL(35.6mmol)二异丙胺、16.1mL(38.9mmol)正丁基锂的正己烷溶液(2.4mol/L)，搅拌15min后向烧瓶中加入4.0g(16.1mmol)苦参碱和3.6g(16.4mmol)二苯二硫醚的四氢呋喃溶液(30mL)，升至室温，搅拌2h后，向体系中加入50mL饱和碳酸钠溶液，分液，水相用乙酸乙酯多次充分萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，脱除溶剂，用硅胶柱层析分离得黄色液体5.5g。收率：95.8％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.56-7.47(m，2H)，7.32-7.22(m，3H)，4.39(dd，J＝12.8，4.4Hz，1H)，3.91-3.76(m，2H)，3.10(t，J＝12.8Hz，1H)，2.88-2.74(m，2H)，2.27-2.14(m，1H)，2.14-2.03(m，2H)，2.00-1.90(m，2H)，1.84(d，J＝13.6Hz，1H)，1.80-1.65(m，4H)，1.62-1.34(m，7H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ167.3，134.7，132.5，128.8，127.2，63.5，57.14，57.09，53.4，49.6，42.8，42.4，35.3，27.7，26.3，25.0，21.1，20.7.HRMS(ESI)calcd for[C21H28N2OS+H]+357.1995，found357.1998.
槐果碱的合成：
向100mL单口瓶中加入0.97g(2.7mmol)14-苯硫基苦参碱，50mL水，0.34mL(4.1mmol)浓盐酸(可以是硫酸，磷酸，三氟乙酸等)，搅拌至14-苯硫基苦参碱完全溶解。向体系中加入2.29g(8.2mmol)IBX，加热，3h后自然冷却至室温，抽滤，向滤液中加入50mL饱和碳酸钠溶液，用二氯甲烷多次充分萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，脱除溶剂得14-苯亚磺酰基苦参碱粗品，14-苯亚磺酰基苦参碱不经分离直接投下一步。
将上述14-苯亚磺酰基苦参碱粗品加入到50mL甲苯中，加入0.43g(2.7mmol)碳酸钾(或者是碳酸钠，碳酸铯，三乙胺)，加热回流1.5小时。自然冷却至室温，加入50mL饱和碳酸钠溶液，分液，水相用乙酸乙酯多次充分萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，脱除溶剂，用硅胶柱层析分离得白色固体0.63g。收率：94.7％。熔点：51-52℃。(文献值52-53℃)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.54-6.39(m，1H)，5.89(d，J＝9.9Hz，1H)，4.14(dd，J＝12.9，4.8Hz，1H)，4.07-3.93(m，1H)，3.17(t，J＝12.9Hz，1H)，2.93-2.78(m，2H)，2.72-2.55(m，1H)，2.27-2.09(m，2H)，2.06-1.91(m，2H)，1.88-1.39(m，10H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ165.7，137.6，124.4，63.4，57.2，51.4，41.9，41.4，34.5，27.7，27.3，26.5，21.0，20.7。

Claims (5)

1.一种槐果碱的合成方法，其方程式如下；
首先以苦参碱为原料，以二异丙基胺基锂(LDA)为碱，脱掉苦参碱中酰胺的α位氢，然后直接和二苯基二硫醚发生亲核取代反应得到14-苯硫基苦参碱，经过水相中邻碘酰苯甲酸(IBX)氧化得到14-苯亚磺酰基苦参碱，在弱碱的协助下消去苯次磺酸得到槐果碱。
2.如权利要求1所述的合成方法，其中的弱碱包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺。
3.如权利要求2所述的合成方法，其中所述的弱碱优选碳酸钠。
4.在水相中将14-苯硫基苦参碱氧化成14-苯亚磺酰基苦参碱的方法，其特点在于用邻碘酰苯甲酸(IBX)做氧化剂，通过成盐增加14-苯硫基苦参碱在水相中的溶解性，同时保护氮原子，防止其被氧化为氮氧化物。
5.如权利要求4所述的合成方法，其中成盐所用的酸包括盐酸、硫酸、磷酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸以及氧化剂邻碘酰苯甲酸。
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