CN102757296A - 一种对化合物进行[18f]标记的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种对化合物进行[18F]标记的方法，包含下列步骤：溶剂中，在Cu(I)的催化下，将化合物B1，B2...Bn的混合物与化合物A进行叠氮与端位炔基的1，3-偶极环加成反应，即可；其中，n可根据实际实验和生产需要选择即可；R1、R2…和Rn独立的为芳基、杂环基或稠环基。本发明的标记方法，一次可标记合成多个化合物，节约时间和成本，减少手动标记时对人体的放射性损害和辐射时间，反应体系稳定、条件温和、操作简单。该方法具有通用性，所用其他原料成本低廉，前体化合物结构稳定，适于大量制备和生产，并且该方法可用于多个PET显像探针和放射性药物的快速合成。
Description
技术领域
本发明具体的涉及一种对化合物进行[18F]标记的方法。
背景技术
正电子发射断层显像(Positron emission tomography，PET)在肿瘤的研究及临床应用中发挥越来越重要的作用(李林法，肿瘤靶向分子影像，科学出版社，204)，而18-F被认为是用于PET显像的最重要核素之一(Hans J.Wester，Munich Molecular Imaging Handbook Series，Volume 1，Pharmaceutical Radiochemistry(I)，5)。对化合物进行标记以及对PET探针和放射性药物进行筛选的传统的途径是分别对每个化合物进行标记，纯化，鉴定，然后进行进一步的细胞和生物实验。
Click Chemistry作为一种快速合成大量化合物的新方法，是继组合化学之后又一给传统有机合成化学带来重大革新的合成技术(李娟，段明，化学进展，2007，19(11)，1754-1760)。而Cu(I)催化的Huisgen1，3-偶极环加成反应由于其反应可在室温发生，对溶剂和pH不敏感，优越的区域选择性和极高的化学选择性等特点，几乎成了Click Chemistry的代名词(Krishnamoorthy Sivakumar etal.Org.Lett.，2004，6(24)：4603-4606；He L，Gilligam P，US APPL，899.242.(1997))。目前，该技术已成功应用到先导化合物库的建立、药物筛选和新药开发等领域(李娟，段明，化学进展，2007，19(11)，1754-1760；Sharpless，K.B.；Manetsch，R.Expert Opin.Drug Discov.2006，1(6)，525-538)。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供了一种对化合物进行[18F]标记的方 法。本发明的方法可以快速对多个化合物一锅法进行[18F]标记，并且对PET探针和放射性药物快速筛选。本发明的标记方法，一次可标记合成多个化合物，节约时间和成本，减少手动标记时对人体的放射性损害和辐射时间，反应体系稳定、条件温和、操作简单。该方法具有通用性，可适用于结构类似的系列化合物标记。本标记方法所用原料成本低廉，前体化合物结构稳定，适于大量制备和生产，并且该方法可用于多个PET显像探针和放射性药物的快速合成。
本发明人针对[18F]及某些类型的化合物而发明了一种全新的快速的[18F]标记的方法。该方法能避免目前常用的[18F]标记探针在合成中的一些缺点：如反应产率不高、反应时间长、标记过程不具有通用性，手动操作标记时对人体有较长时间放射性损害等，可快速实现对多个探针和放射性药物的筛选。
因此，本发明提供了一种对化合物进行[18F]标记的方法，其包含下列步骤：溶剂中，在Cu(I)的催化下，将化合物B1，B2...Bn的混合物与化合物A进行叠氮与端位炔基的Huisgen 1，3-偶极环加成反应，即可；如附图10所示；
其中，n＞1，可根据实际实验和生产需要选择即可，n优选2-50，更优的为2-12(如n为2、3或4)；R1、R2...和Rn独立的为芳基、杂环基或稠环基，其中，所述的芳基为如下基团中的任一种或几种：
所述的杂环基为如下基团中的任一种或几种：
所述的稠环基为如下基团中的任一种或几种：
所述的R’为C1～C12的直链烷基或支链烷基、C5～C7环烷基或聚乙二醇基；
其中，聚乙二醇基为如下基团：
n1＝0～9，优选0或1或2；
本发明中，当所述的R’为C1～C12的直链烷基或支链烷基时，所述的C1～C12的直链烷基或支链烷基较佳的为如下的任一基团：
n2＝0～8，优选1或2。
本发明中，当所述的R’为C5～C7环烷基时，所述的C5～C7环烷基较佳的为如下基团：
其中，n3＝1～3。
本发明中，所述的Huisgen 1，3-偶极环加成反应的方法和条件可为有机合成领域此类反应中所用的方法和条件，所述的Cu(I)为一价铜，一般以一价铜的盐的形式参与反应。
本发明人经过大量实验，特别优选出下述方法和条件：溶剂中，pH为3～12，在Cu(I)的催化下，将化合物B1、B2...Bn的混合物与化合物A进行叠氮与端位炔基的1，3-偶极环加成反应，即可。
其中，所述的pH较佳的为6～8。所述的溶剂较佳的为水、叔丁醇、乙腈、四氢呋喃和DMF(N，N-二甲基甲酰胺)中的一种或多种，化合物B1、B2...Bn的混合物在反应液中的浓度较佳的为1～150mmol/L，更佳的为30～90mmol/L。化合物A与溶剂的摩尔体积比较佳的为(6.0×10-14mol～6.0×10-10 mol)/(0.2～1mL)，化合物A在溶剂中的放射性活度较佳的为0.1mCi～2Ci。所述的Cu(I)的量较佳的为化合物B1，B2...Bn摩尔量之和的0.5倍～10倍，更佳的为1倍～5倍。所述的Cu(I)在反应液中的浓度较佳的为5mmol/L～110mmol/L。
所述的1，3-偶极环加成反应的温度可根据参与反应的化合物B1，B2...Bn的稳定性，以及采用的反应溶剂体系的沸点，适当调节温度，较佳的为20～110℃，更佳的为30～70℃。
所述的1，3-偶极环加成反应可以在很短的时间内完成，如1～80分钟，更佳的为5～20分钟。
其中，所述的pH值可通过本领域常规方法进行调节，如加入所需pH范围的磷酸盐缓冲液。
所述的Cu(I)可为有机领域中此类反应的Cu(I)的常见形式，本发明特别优选下述形式的Cu(I)来参与反应：将二价铜的强酸盐和抗坏血酸或其强碱盐进行还原反应，制得Cu(I)；
所述的二价铜的强酸盐可为硫酸铜、硝酸铜和氯化铜中的一种或多种，优选硫酸铜。所述的抗坏血酸的强碱盐可为抗坏血酸钠、抗坏血酸钾和抗坏血酸钙等中的一种或多种，因为抗坏血酸钠比抗坏血酸易溶于水，比其他抗坏血酸盐常见且成本较低，优选抗坏血酸钠。所述的二价铜的强酸盐和抗坏血酸或其强碱盐的摩尔比较佳的为1∶1.1～1∶6，更佳的为1∶2～1∶4。
在上述1，3-偶极环加成反应结束后，可用放射性HPLC分离纯化各个标记产物，用放射性HPLC分离纯化之前，也可先用Sep-Pak C18柱对产物进行纯化。
本发明中，所述的化合物B1，化合物B2...化合物Bn之间，在上述反应条件下不发生相互反应，或反应缓慢。
本发明中，所述的化合物A可由下列方法制得：将化合物C和18F-进行亲核取代反应，即可：
其中，R”为亲核取代反应中常用的离去基团，如-OTs、-OMs或-OTf，R’的定义同前所述。
其中，所述的亲核取代反应的方法和条件可为本领域此类[18F]标记反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：有机溶剂中，惰性气体保护下，将含有K222、K2CO3和18F-的混合物与化合物C进行亲核取代反应，即可。
其中，所述的有机溶剂较佳的为无水乙腈、无水二甲基甲酰胺和无水二甲亚砜中的一种或多种，优选乙腈。所述的K222和K2CO3的摩尔比较佳的为1∶4～8∶1，更佳的为1∶1～3∶1。18F-的活度较佳的为10μCi～2Ci，更佳的为5mCi～650mCi。化合物C在反应液中的浓度较佳的为0.005～1mol/L，更佳的为0.05～0.25mol/L。K222和化合物C的质量比较佳的为1∶2～8∶1，更佳的为2∶1-4.5∶1。所述的惰性气体较佳的为氮气和/或氩气。所述的亲核取代反应的温度较佳的为80～150℃。所述的亲核取代反应的时间较佳的为2～15min。
所述的含有K222、K2CO3和18F-的混合物可通过下述方法制得：用K222(即Kryptofix 222)溶液淋洗富集18F-的QMA柱，蒸干溶剂，即可。
其中，K222溶液可通过下述方法制得：将K222，K2CO3，乙腈和水配成溶液，即可。其中，各成分含量范围如下：每1mL乙腈中，有30～140μL水，1～8mg K2CO3，4.5～25mg K222。配置的方法可以为向1mL乙腈中加入30～140μL水，1～8mg K2CO3，4.5～25mg K222，即可。最常用的一种配比为：每960μL乙腈中，有14.4mg K222，3.0mgK2CO3，40μL水，配成溶液即可。
上述亲核取代反应完成后，可用本领域常规的后处理和提纯方法进行提纯。本发明优选下述提纯方法和条件：当化合物A的沸点低于200℃时，向反应液中加入乙腈，以氮气作为载气，采用蒸馏方法分离杂质，收集化合物A的乙腈冷凝溶液。所述的蒸馏温度较佳的为85～150℃，蒸馏时间较佳的为 5～30分钟。
本发明的制备方法所制备的化合物，含有某些特定的药效基团，如三唑基团，其是一种潜在的药物。三唑类化合物与某些起靶标作用的先导化合物结构十分相似，具有广泛的生物活性，其在抗菌，免疫，治疗神经性精神错乱，关节炎，软骨病，肿瘤等各方面有显著的作用，目前已被用于多肽，DNA，RNA和糖上作为有效功能基，展现了良好的效果。三唑类化合物在农药方面也有广泛的应用，三唑类化合物是重要的内吸性杀菌剂，并已开发出几十种产品。
在不违背本领域常识的前提下，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
1、本发明可以一锅快速高效的实现[18F]标记带有端炔基团的各种化合物，对PET探针进行快速筛选，方法具有通用性。
2、本发明可以根据需求一锅制备几个PET显像探针，并用于PET显像。
3、本发明可以根据需求一锅制备几个放射性药物，并开展进一步的生物学实验(细胞、显像等)，实现对放射性药物的快速筛选。
4、本发明的方法，节约时间和成本，可减少在手动操作时对人体的放射性损害。
5、本发明的方法中，两步反应的产率都很高，反应时间短。
6、本发明的[18F]标记前体，结构稳定，分离提纯方法简单。
7、本发明中所用到的硫酸铜、抗坏血酸钠等均为商品化试剂，原料廉价易得。
附图说明
图1：实施例3的例一的例a，以2-乙炔吡啶和2-乙炔噻吩一锅法进行 [18F]标记的放射性HPLC分析谱图。
图2：实施例3的例二的例a，以3-硝基苯乙炔和3-氯苯乙炔一锅法进行[18F]标记的放射性HPLC分析谱图。
图3：实施例3的例二的例b，以3-氨基苯乙炔和3-羟基苯乙炔一锅法进行[18F]标记的放射性HPLC分析谱图。
图4：实施例3的例三，以1-乙炔基萘和9-乙炔菲一锅法进行[18F]标记的放射性HPLC分析谱图。
图5：实施例3的例四的例a，以2-乙炔基吡啶和3-羟基苯乙炔一锅法进行[18F]标记的放射性HPLC分析谱图。
图6：实施例3的例五，以3-氯苯乙炔和9-乙炔菲一锅法进行[18F]标记的放射性HPLC分析谱图。
图7：实施例4的例一，以3-氯苯乙炔，3-羟基苯乙炔和2-乙炔吡啶一锅法进行[18F]标记的放射性HPLC分析谱图。
图8：实施例4的例二，以3-乙炔基-α，α，α-三氟甲苯，3-羟基苯乙炔和9-乙炔菲一锅法进行[18F]标记的放射性HPLC分析谱图。
图9：实施例5的例一，以3-氯苯乙炔，3-羟基苯乙炔、2-乙炔吡啶和3-硝基苯乙炔一锅法进行[18F]标记的放射性HPLC分析谱图。
图10：本发明对化合物进行[18F]标记的方法的反应式。
图11：实施例3中用2-叠氮-1-[18F]氟乙烷来实现对带有端炔基团的两个化合物的一锅法标记的反应式。
图12：实施例3的例一中，2-乙炔吡啶和2-乙炔噻吩一锅法进行标记作为杂环化合物一锅法标记的模型的反应式。
图13：实施例3的例二的例a的反应式。
图14：实施例3的例二的例b的反应式。
图15：实施例3的例三中1-乙炔基萘和9-乙炔菲一锅法进行标记作为稠环化合物一锅法标记的模型的反应式。
图16：实施例3的例四中通过Cu(I)催化的Huisgen1，3-偶极环加成反应实现对芳杂环与芳环化合物的一锅法18F标记的反应式。
图17：实施例3的例五中3-氯苯乙炔和9-乙炔菲一锅法进行标记作为稠环化合物一锅法标记的模型的反应式。
图18：实施例4的例一中通过Cu(I)催化的Huisgen1，3-偶极环加成反应实现对芳环与杂环三个化合物的一锅法[18F]标记的反应式。
图19：实施例4的例二中通过Cu(I)催化的Huisgen1，3-偶极环加成反应实现对芳环与稠环三个化合物的一锅法18F标记的反应式。
图20：实施例5的例一中通过Cu(I)催化的Huisgen1，3-偶极环加成反应实现对芳环与杂环四个化合物的一锅法[18F]标记的反应式。
图21：实施例5的例二中通过Cu(I)催化的Huisgen1，3-偶极环加成反应实现对芳环、杂环与稠环四个化合物的一锅法[18F]标记的反应式。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1、2-叠氮-1-[18F]氟乙烷的放射性合成
【例一】
20mCi[18F-]被季铵型阴离子柱QMA(美国Waters公司产品，[18F-]由上海原子科兴药业有限公司提供)捕获后，取1.0mL K222(即Kryptofix 222)溶液(14.4mgK222，3.0mgK2CO3，960μL乙腈，40μL水配成的溶液)将[18F-]冲洗到反应瓶中，反应瓶浸入95℃的油浴，氮气吹干，然后再加入500μL无水乙腈吹干，重复上述操作两次；将400μL 2-叠氮乙基对甲苯磺酸酯(5mg) 的无水乙腈溶液，氮气保护下迅速加入反应瓶，95℃下密闭反应5min，停止反应，冰水浴冷却。标记率可达95％以上。
95℃氮气辅助进行蒸馏，冷凝液收集于含有100μL乙腈的收集瓶中，向反应液中补加乙腈100μL，继续蒸馏。总蒸馏时间9-20min，蒸馏效率可达到79％。
含2-叠氮-1-[18F]氟乙烷的乙腈冷凝收集液(约600μL)可用于下步标记反应中。
该步骤的放化产率可达70％以上。
【例二】
2Ci[18F-]被季铵型阴离子柱QMA(美国Waters公司产品，[18F-]由上海原子科兴药业有限公司提供)捕获后，取1.0mL K222(即Kryptofix 222)溶液(5.4mg K222，8mg K2CO3，K222/K2CO3＝(1∶4)860μL乙腈，140μL水配成的溶液)将[18F-]冲洗到反应瓶中，反应瓶浸入110℃的油浴，氮气吹干，然后再加入500μL无水乙腈吹干，重复上述操作两次；将80μL 2-叠氮乙基对甲苯磺酸酯(11mg)的无水乙腈溶液，氮气保护下迅速加入反应瓶，150℃下密闭反应15min，停止反应，冰水浴冷却。标记率可达95％以上。
95℃氮气辅助进行蒸馏，冷凝液收集于含有100μL乙腈的收集瓶中，向反应液中补加乙腈100μL，继续蒸馏。总蒸馏时间9-20min，蒸馏效率可达到75％。
含2-叠氮-1-[18F]氟乙烷的乙腈冷凝收集液(约615μL)可用于下步标记反应中。
该步骤的放化产率可达65％以上。
实施例2、5-[18F]氟戊烷的放射性合成
50uCi18F-被季铵型阴离子柱QMA(美国Waters公司产品，[18F-]由上海原子科兴药业有限公司提供)捕获后，取1.0mLK222(即Kryptofix 222)溶 液(21.8mg K222，1.0mg K2CO3，950μL乙腈，50μL水配成的溶液)将[18F]冲洗到反应瓶中，反应瓶浸入110℃的油浴，氮气吹干，然后再加入500μL无水乙腈吹干，重复无水乙腈吹干两次；然后将2.8mg 5-对甲苯磺酰戊炔溶解于1000μL无水乙腈溶液，氮气保护下迅速加入反应瓶，100℃下密闭反应2min，停止反应，冰水浴冷却。标记率可达96％以上。
向反应液中补加乙腈50μL，氮气辅助载流，并收集冷凝液，蒸干后，反应液中补加乙腈50μL，继续蒸馏。蒸馏10-20min，蒸馏效率可达到79％。
含5-[18F]氟戊炔的乙腈冷凝收集液(约1100μL)可用于下步标记反应中。
该步骤的放化产率可达70％以上。
实施例3、用2-叠氮-1-[18F]氟乙烷来实现对带有端炔基团的两个化合物的一锅法标记(反应式如附图11所示)
【例一】、通过Cu(I)催化的Huisgen1，3-偶极环加成反应实现对芳杂环化合物的一锅法[18F]标记
本实例选择2-乙炔吡啶和2-乙炔噻吩一锅法进行标记作为杂环化合物一锅法标记的模型。(反应式如附图12所示)
例a、向200μL pH＝6.0磷酸盐缓冲液中先后加入165μL的0.45M硫酸铜水溶液和165μL的1.5M抗坏血酸钠水溶液，涡旋混合后加入2-乙炔吡啶(25μmol)和2-乙炔噻吩(25μmol)的DMF(330μL)混合液，涡旋混合1min后，加入蒸馏冷凝得到的2-叠氮-1-[18F]氟乙烷的乙腈溶液100μL(1mCi)，60℃反应15min。产物用HPLC检测并分离(美国Agilent 1100HPLC系统，分析柱为Agilent C18 column(4.6mm×250mm)。流动相为添加了0.1％三氟乙酸的水(A)和乙腈(B)，梯度分离条件为：0-10-20-25min，5％→15％→50％→50％B。流速为1.0mL/min。经过UV(254nm)检测和放射性检测。)
放射性HPLC分析显示，2-(1-(2-[18F]氟乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-)吡啶 的放化产率为52.2％，保留时间tR＝9.5min；2-(1-(2-[18F]氟乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-)噻吩的放化产率为39.4％，保留时间tR＝20.8min；
例b、向200μL pH＝6.0磷酸盐缓冲液中先后加入165μL的0.45M硫酸铜水溶液和55μL的1.5M抗坏血酸钠水溶液，涡旋混合后加入2-乙炔吡啶(70μmol)和2-乙炔噻吩(70μmol)的DMF(400μL)混合液，涡旋混合1min后，加入蒸馏冷凝得到的2-叠氮-1-[18F]氟乙烷的乙腈溶液150μL(1.5Ci)，110℃反应3min。产物用HPLC检测并分离(美国Agilent 1100HPLC系统，分析柱为Agilent C18column(4.6mm×250nm)。流动相为添加了0.1％三氟乙酸的水(A)和乙腈(B)，梯度分离条件为：0-10-20-25min，5％→15％→50％→50％B。流速为1.0mL/min。经过UV(254nm)检测和放射性检测。)
放射性HPLC分析显示，2-(1-(2-[18F]氟乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-)吡啶的放化产率为49.0％，保留时间tR＝9.4min；2-(1-(2-[18F]氟乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-)噻吩的放化产率为42.0％，保留时间tR＝20.6min；
【例二】、通过Cu(I)催化的Huisgen1，3-偶极环加成反应实现对芳环化合物的一锅法[18F]标记
本实例分别选择3-硝基苯乙炔和3-氯苯乙炔，3-氨基苯乙炔和3-羟基苯乙炔一锅法进行标记作为芳环化合物一锅法标记的模型。
例a.(反应式如附图13所示)
向350μL pH＝6.0磷酸盐缓冲液中先后加入165μL的0.45M硫酸铜水溶液和165μL的1.5M抗坏血酸钠水溶液，涡旋混合后加入3-硝基苯乙炔(25μmol)和3-氯苯乙炔(25μmol)的DMF(350μL)混合液，涡旋混合1min后，加入蒸馏冷凝得到的2-叠氮-1-[18F]氟乙烷的乙腈溶液100μL(0.1mCi)，60℃反应15min。产物用HPLC检测并分离(美国Agilent 1100 HPLC系统，分析柱为Agilent C18column(4.6mm×250mm)。流动相为添加了0.1％三氟乙酸的水(A)和乙腈(B)，梯度分离条件为：0→18→19→24→25min， 40→46→99→99→40％B。流速为1.0mL/min。经过UV(254nm)检测和放射性检测。)
放射性HPLC分析显示，3-(1-(2-[18F]氟乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-)硝基苯的放化产率为55.3％，保留时间tR＝8.3min；3-(1-(2-[18F]氟乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-)氯苯的放化产率为44.7％，保留时间tR＝11.9min。
例b.(反应式如附图14所示)
向350μL pH＝6.0磷酸盐缓冲液中先后加入165μL的0.45M硫酸铜水溶液和165μL的1.5M抗坏血酸钠水溶液，涡旋混合后加入3-氨基苯乙炔(25μmol)和3-羟基苯乙炔(25μmol)的DMF(350μL)混合液，涡旋混合1min后，加入蒸馏冷凝得到的2-叠氮-1-[18F]氟乙烷的乙腈溶液100μL(0.5mCi)，60℃反应15min。产物用HPLC检测并分离(美国Agilent 1100HPLC系统，分析柱为Agilent C18column(4.6mm×250mm)。流动相为添加了0.1％三氟乙酸的水(A)和乙腈(B)，梯度分离条件为：0→8→20→30→38→40min，5→5→17→70→70→5％B。流速为1.0mL/min。经过UV(254nm)检测和放射性检测。)
放射性HPLC分析显示，3-(1-(2-[18F]氟乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-)苯胺的放化产率为45.0％，保留时间tR＝16.2min；3-(1-(2-[18F]氟乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-)苯酚的放化产率为55.0％，保留时间tR＝26.5min。
【例三】、通过Cu(I)催化的Huisgen1，3-偶极环加成反应实现对稠环化合物的一锅法18F标记
本实例选择1-乙炔基萘和9-乙炔菲一锅法进行标记作为稠环化合物一锅法标记的模型。(反应式如附图15所示)
向350μL pH＝6.0磷酸盐缓冲液中先后加入165μL的0.45M硫酸铜水溶液和165μL的1.5M抗坏血酸钠水溶液，涡旋混合后加入1-乙炔基萘(25μmol)和9-乙炔菲(25μmol)的DMF(350μL)混合液，涡旋混合1min后，加入蒸馏冷凝得到的2-叠氮-1-[18F]氟乙烷的乙腈溶液100μL(0-5mCi)，60℃反应 15min。产物用HPLC检测并分离(美国Agilent 1100HPLC系统，分析柱为Agilent C18column(4.6mm×250mm)。流动相为添加了0.1％三氟乙酸的水(A)和乙腈(B)，梯度分离条件为：0→5→30→31→39→40min，30→30→40→90→90→30％B。流速为1.0mL/min。经过UV(254nm)检测和放射性检测。)
放射性HPLC分析显示，1-(1-(2-[18F]氟乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-)萘的放化产率为60.6％，保留时间tR＝27.9min；9-(1-(2-[18F]氟乙基)-1H-[1，2，3]三唑-4-)菲的放化产率为19.4％，保留时间tR＝34.3min。
【例四】、通过Cu(I)催化的Huisgen1，3-偶极环加成反应实现对芳杂环与芳环化合物的一锅法18F标记(反应式如附图16所示)
例a.
向350μL pH＝6.0磷酸盐缓冲液中先后加入165μL的0.45M硫酸铜水溶液和165μL的1.5M抗坏血酸钠水溶液，涡旋混合后加入2-乙炔基吡啶(25μmol)和3-羟基苯乙炔(25μmol)的DMF(350μL)混合液，涡旋混合1min后，加入蒸馏冷凝得到的2-叠氮-1-[18F]氟乙烷的乙腈溶液100μL(0.5mCi)，60℃反应15min。产物用HPLC检测并分离(美国Agilent 1100HPLC系统，分析柱为Agilent C18column(4.6mm×250mm)。流动相为添加了0.1％三氟乙酸的水(A)和乙腈(B)，梯度分离条件为：0→10→20→28→30min，5→10→60→60→5％B。流速为1.0mL/min。经过UV(254nm)检测和放射性检测。)
放射性HPLC分析显示，2-(1-(2-[18F]氟乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-)吡啶的放化产率为79.6％，保留时间tR＝11.1min；3-(1-(2-[18F]氟乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-)苯酚的放化产率为20.4％，保留时间tR＝18.3min。
例b.
向1500μL pH＝6.0磷酸盐缓冲液中先后加入75μL的0.45M硫酸铜水溶液和135μL的1.5M抗坏血酸钠水溶液，涡旋混合后加入2-乙炔基吡啶 (1.7μmol)和3-羟基苯乙炔(1.7μmol)的DMF(1500μL)混合液，涡旋混合1min后，加入蒸馏冷凝得到的2-叠氮-1-[18F]氟乙烷的乙腈溶液200μL(1mCi)，60℃反应80min。产物用HPLC检测并分离(美国Agilent 1100HPLC系统，分析柱为Agilent C18column(4.6mm×250mm)。流动相为添加了0.1％三氟乙酸的水(A)和乙腈(B)，梯度分离条件为：0→10→20→28→30min，5→10→60→60→5％B。流速为1.0mL/min。经过UV(254nm)检测和放射性检测。)
放射性HPLC分析显示，2-(1-(2-[18F]氟乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-)吡啶的放化产率为75％，保留时间tR＝11.1min；3-(1-(2-[18F]氟乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-)苯酚的放化产率为25％，保留时间tR＝18.3min。
【例五】、通过Cu(I)催化的Huisgen1，3-偶极环加成反应实现对芳环与稠环化合物的一锅法[18F]标记
本实例选择3-氯苯乙炔和9-乙炔菲一锅法进行标记作为稠环化合物一锅法标记的模型。(反应式如附图17所示)
向350μL pH＝6.0磷酸盐缓冲液中先后加入165μL的0.45M硫酸铜水溶液和165μL的1.5M抗坏血酸钠水溶液，涡旋混合后加入3-氯苯乙炔(25μmol)和9-乙炔菲(25μmol)的DMF(350μL)混合液，涡旋混合1min后，加入蒸馏冷凝得到的2-叠氮-1-[18F]氟乙烷的乙腈溶液100μL(0.5mCi)，60℃反应15min。产物用HPLC检测并分离(美国Agilent 1100HPLC系统，分析柱为Agilent C18column(4.6mm×250mm)。流动相为添加了0.1％三氟乙酸的水(A)和乙腈(B)，梯度分离条件为：0→20→21→28→30min，40→60→99→99→40％B。流速为1.0mL/min。经过UV(254nm)检测和放射性检测。)
放射性HPLC分析显示，3-(1-(2-[18F]氟乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-)氯苯的放化产率为92.6％，保留时间tR＝9.2min；9-(1-(2-[18F]氟乙基)-1H-[1，2，3]三唑-4-)菲的放化产率为7.4％，保留时间tR＝17.4min。
实施例4、用2-叠氮-1-[18F]氟乙烷来实现对带有端炔基团的三个化合物的一锅法标记
【例一】、通过Cu(I)催化的Huisgen1，3-偶极环加成反应实现对芳环与杂环三个化合物的一锅法[18F]标记(反应式如附图18所示)
本实例选择3-氯苯乙炔，3-羟基苯乙炔和2-乙炔吡啶一锅法进行标记作为三个化合物一锅法标记的模型。
向350μL pH＝6.0磷酸盐缓冲液中先后加入183μL的0.45M硫酸铜水溶液和183μL的1.5M抗坏血酸钠水溶液，涡旋混合后加入3-氯苯乙炔(25μmol)、3-羟基苯乙炔(25μmol)和2-乙炔吡啶(25μmol)的DMF(350μL)混合液，涡旋混合1min后，加入蒸馏冷凝得到的2-叠氮-1-[18F]氟乙烷的乙腈溶液100μL(1mCi)，60℃反应15min。产物用HPLC检测并分离(美国Agilent 1100HPLC系统，分析柱为Agilent C18column(4.6mm×250mm)。流动相为添加了0.1％三氟乙酸的水(A)和乙腈(B)，梯度分离条件为：0→10→17→26min，5→10→45→45％B。流速为1.0mL/min。经过UV(254nm)检测和放射性检测。)
放射性HPLC分析显示，2-(1-(2-[18F]氟乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-)吡啶的放化产率为29.2％，保留时间tR＝10.6min；3-(1-(2-[18F]氟乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-)苯酚的放化产率为28.3％，保留时间tR＝18.5min；3-(1-(2-[18F]氟乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-)氯苯的放化产率为42.5％，保留时间tR＝25.6min。
【例二】、通过Cu(I)催化的Huisgen1，3-偶极环加成反应实现对芳环与稠环三个化合物的一锅法18F标记(反应式如附图19所示)
本实例选择3-乙炔基-α，α，α-三氟甲苯，3-羟基苯乙炔和9-乙炔菲一锅法进行标记作为三个化合物一锅法标记的模型。
向350μLpH＝6.0磷酸盐缓冲液中先后加入183μL的0.45M硫酸铜水溶液和183μL的1.5M抗坏血酸钠水溶液，涡旋混合后加入3-乙炔基-α，α，α-三氟甲苯(25μmol)，3-羟基苯乙炔(25μmol)和9-乙炔菲(25μmol)的 DMF(350μL)混合液，涡旋混合1min后，加入蒸馏冷凝得到的2-叠氮-1-[18F]氟乙烷的乙腈溶液100μL(1mCi)，60℃反应15min。产物用HPLC检测并分离(美国Agilent 1100HPLC系统，分析柱为Agilent C18column(4.6mm×250mm)。流动相为添加了0.1％三氟乙酸的水(A)和乙腈(B)，梯度分离条件为：0→20→25→30min，20→50→50→95％B。流速为1.0mL/min。经过UV(254nm)检测和放射性检测。)
放射性HPLC分析显示，3-(1-(2-[18F]氟乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-)苯酚的放化产率为19.5％，保留时间tR＝8.9min；3-(1-(2-[18F]氟乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-)α，α，α-三氟甲苯70.2％，保留时间tR＝23.5min；9-(1-(2-[18F]氟乙基)-1H-[1，2，3]三唑-4-)菲的放化产率为10.3％，保留时间tR＝29.3min。
实施例5、用2-叠氮-1-[18F]氟乙烷来实现对带有端炔基团的四个化合物的一锅法标记
【例一】、通过Cu(I)催化的Huisgen1，3-偶极环加成反应实现对芳环与杂环四个化合物的一锅法[18F]标记
(反应式如附图20所示)
本实例选择3-氯苯乙炔，3-羟基苯乙炔、2-乙炔吡啶和3-硝基苯乙炔一锅法进行标记作为四个化合物一锅法标记的模型。
向250μL pH＝6.0磷酸盐缓冲液中先后加入240μL的0.45M硫酸铜水溶液和240μL的1.5M抗坏血酸钠水溶液，涡旋混合后加入3-氯苯乙炔(25μmol)、3-羟基苯乙炔(25μmol)、2-乙炔吡啶(25μmol)和3-硝基苯乙炔(25μmol)的DMF(450μL)混合液，涡旋混合1min后，加入蒸馏冷凝得到的2-叠氮-1-[18F]氟乙烷的乙腈溶液100μL(0.2mCi)，60℃反应15min。产物用HPLC检测并分离(美国Agilent 1100HPLC系统，分析柱为Agilent C18column(4.6mm×250mm)。流动相为添加了0.1％三氟乙酸的水(A)和乙腈(B)，梯度分离条件为：0→10→15→30→40min，5→10→35→35→95％B。流速为1.0mL/min，经过UV(254nm)检测和放 射性检测。)。
放射性HPLC分析显示，2-(1-(2-[18F]氟乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-)吡啶的放化产率为31.0％，保留时间tR＝10.7min；3-(1-(2-[18F]氟乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-)苯酚的放化产率为18.3％，保留时间tR＝18.4min；3-(1-(2-[18F]氟乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-)硝基苯的放化产率为25.8％，保留时间tR＝26.0min；3-(1-(2-[18F]氟乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-)氯苯的放化产率为24.9％，保留时间tR＝33.4min。
【例二】、通过Cu(I)催化的Huisgen1，3-偶极环加成反应实现对芳环、
杂环与稠环四个化合物的一锅法[18F]标记(反应式如附图21所示)
本实例选择2-乙炔吡啶，3-羟基苯乙炔，3-氯苯乙炔和9-乙炔菲一锅法进行标记作为四个化合物一锅法标记的模型。
向200μL pH＝6.0磷酸盐缓冲液中先后加入240μL的0.45M硫酸铜水溶液和240μL的1.5M抗坏血酸钠水溶液，涡旋混合后加入3-氯苯乙炔(10μmol)、3-羟基苯乙炔(10μmol)、2-乙炔吡啶(10μmol)和9-乙炔菲(10μmol)的DMF(400μL)混合液，涡旋混合1min后，加入蒸馏冷凝得到的2-叠氮-1-[18F]氟乙烷的乙腈溶液100μL(0.2mCi)，80℃反应6min。产物用HPLC检测并分离(美国Agilent 1100HPLC系统，分析柱为Agilent C18column(4.6mm×250mm)。流动相为添加了0.1％三氟乙酸的水(A)和乙腈(B)，梯度分离条件为：0→10→30min，5→10→90％B。流速为1.0mL/min，经过UV(254nm)检测和放射性检测。)。
放射性HPLC分析显示，2-(1-(2-[18F]氟乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-)吡啶的放化产率为50.4％，保留时间tR＝10.4min；3-(1-(2-[18F]氟乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-)苯酚的放化产率为17.9％，保留时间tR＝19.2min；3-(1-(2-[18F]氟乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-)氯苯的放化产率为22.11％，保留时间tR＝24.7min；9-(1-(2-[18F]氟乙基)-1H-[1，2，3]三唑-4-)菲的放化产率为9.6％，保留时间tR＝27.45min。
实施例6、参比化合物合成的一般方法
所有参比化合物合成的方法叙述如下：
向磁力搅拌的PBS溶液(0.2M，pH6.0，8mL)中加入CuSO4.5H2O(0.5mmol，125mg)，溶解后加入抗坏血酸钠(1mmol，198mg)，室温搅拌5min钟后加入溶于8mL叔丁醇的端炔底物，搅拌10min钟后加入2-叠氮-1-氟乙烷(0.55mmol)的DMF溶液6mL，反应混合物室温搅拌过夜。
反应瓶中加入20mL水，用乙酸乙酯萃取3次(25mL/次)，合并有机相并用饱和食盐水(25mL)洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥过夜。过滤后减压浓缩，硅胶柱层析(乙酸乙酯，石油醚洗脱)得到三唑化合物。收率：25-90％。
上述实施例中涉及的十种[18F]标记化合物2-叠氮-1-[18F]氟乙烷、2-叠氮-1-[18F]氟戊烷、2-(1-(2-[18F]氟乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-)噻吩、2-(1-(2-[18F]氟乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-)吡啶、3-(1-(2-[18F]氟乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-)硝基苯、3-(1-(2-[18F]氟乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-)氯苯、3-(1-(2-[18F]氟乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-)苯胺、3-(1-(2-[18F]氟乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-)苯酚、3-(1-(2-[18F]氟乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-)α，α，α-三氟甲苯、1-(1-(2-[18F]氟乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-)萘和9-(1-(2-[18F]氟乙基)-1H-[1，2，3]三唑-4-)菲的结构是通过与其对应的参比化合物2-叠氮-1-[19F]氟乙烷、2-(1-(2-[19F]氟乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-)噻吩、2-(1-(2-[19F]氟乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-)吡啶、3-(1-(2-[19F]氟乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-)硝基苯、3-(1-(2-[19F]氟乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-)氯苯、3-(1-(2-[19F]氟乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-)苯胺、3-(1-(2-[19F]氟乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-)苯酚、3-(1-(2-[19F]氟乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-)α，α，α-三氟甲苯、1-(1-(2-[19F]氟乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-)萘和9-(1-(2-[19F]氟乙基)-1H-[1，2，3]三唑-4-)菲进行对比得以确定。具体 确认方法为：将[18F]标记化合物与其参比化合物混合后同时进行HPLC检测，通过对HPLC的紫外峰出峰时间和放射性峰出峰时间进行对比(由于放射性检测器连接在紫外检测器之后，其信号存在固定的时间差)，出峰时间差值固定，则认为它们结构是一致的。十种参比化合物为实验室合成，结构经由 1HNMR、MS等检测。
使用的参比化合物结构如下：
1H NMR(CDCl3)：δ4.6(dt，2H，CH2-F，2JFH＝47Hz，2JHH＝4.5Hz)；δ3.5(dt，2H，CH2-CH2-F，3JFH＝27Hz，2JHH＝4.5Hz).Analytical HPLC，t＝11.1min，andt(DMF)＝5.4min.
2-(1-(2-[19F]氟乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-)噻吩
1H NMR(CDCl3)：δ4.64(t，1H，J＝4.5，N-CH-CH2F)，δ4.73(m，2H，-CH2F)，δ4.90(t，1H，J＝4.5，N-CH-CH2F)，δ7.07(q，1H，JHγ-Hδ＝5.1，JHβ-Hγ＝4.8，Thio-γH)，δ7.30(dd，1H，J1＝5.1，J2＝1.3，Thio-δH)，δ7.38(dd，1H，J1＝3.6，J2＝0.9，Thio-βH)，δ7.78(s，1H，CH-triazole).
TOF-ESI-MS：M(C8H8N3FS)＝197.23(m/z)，198.1[M+H]+，220.1[M+Na]+，252.1[M+Na+CH3OH]+.
2-(1-(2-[19F]氟乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-)吡啶
1H NMR(CDCl3)：δ4.70(t，1H，J＝4.5，N-CH-CH2F)，δ4.76(m，2H，-CH2F)，δ4.90(t，1H，J＝4.5，N-CH-CH2F)，δ7.21(td，1H，J1＝6.6，J2＝1.2，Py-δH)，δ7.76(td，1H，J1＝7.5，J2＝1.8，Py-γH)，δ8.15(d，1H，J＝8.1，Py-εH)，δ8.25(s，1H，CH-triazole)，δ8.56(d，1H，J＝5.1，Py-βH).
TOF-ESI-MS：M(C9H9N4F)＝192.19(m/z)，193.1[M+H]+，215.1[M+Na]+247.1[M+CH3OH]+，407.2[2M+Na]+.
1H NMR(CDCl3)：δ4.72(t，1H，J＝4.5，N-CH-CH2F)，δ4.82(m，2H，-CH2F)，δ4.96(t，1H，JH＝4.2，N-CH-CH2F)，δ7.64(t，1H，JH-H＝8.1，Ar-H)，δ8.05(s，1H，Ar-H)，δ8.22(d，1H，J＝8.4，Ar-H)，δ8.27(d，1H，J＝8.4，Ar-H)，δ8.66(s，1H，CH-triazole).
TOF-ESI-MS：M(C10H9N4O2F)＝236.20(m/z)，237.05[M+H]+.
3-(1-(2-[19F]氟乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-)氯苯
1H NMR(CDCl3)：δ4.67(t，1H，J＝4.8，N-CH-CH2F)，δ4.75(m，2H，-CH2F)，δ4.96(t，1H，JH-H＝4.2，N-CH-CH2F)，δ7.29(dt，1H，J1＝8.1，J2＝1.6，HAr)，δ7.34(t，1H，J＝7.0，Ar-H)，δ7.71(dt，1H，J1＝7.2，J2＝1.5，Ar-H)，δ7.83(s，1H，Ar-H)，δ7.88(s，1H，CH-triazole).
TOF-ESI-MS：M(C10H9N3FCl)＝225.65(m/z)，226.0[M]+，258.1[M+CH3OH]+.
1H NMR(CDCl3)：δ4.64(t，1H，J＝4.2，N-CH-CH2F)，δ4.73(t，2H，J＝4.2，-CH2F)，δ4.88(t，1H，J＝4.6，N-CH-CH2F)，δ7.29(dt，1H，J1＝8.1，J2＝1.6，Ar-H)，δ6.64(ddd，1H，J1＝7.5，J2＝1.9，J3＝1.5，Ar-H)，δ7.18(t，1H，J＝7.6，Ar-H)，δ7.23(s，1H，Ar-H)，δ7.81(s，1H，CH-triazole).
TOF-ESI-MS：M(C10H11N4F)＝206.22(m/z)，207.1[M+H]+，229.1[M+Na]+， 261.1[M+Na+CH3OH]+.
δ4.69(t，1H，J＝4.8，N-CH-CH2F)，δ4.78(t，2H，J＝4.8，-CH2F)，δ4.93(t，1H，J＝4.5，N-CH-CH2F)，δ6.88(quintet，1H，J1＝6.0，J2＝3.0，Ar-H)，δ7.30(m，2H，Ar-H)，δ7.50(d，1H，J＝1.2，Ar-H)，δ7.88(s，1H，-OH)，δ8.03(s，1H，CH-triazole).
TOF-ESI-MS：M(C10H10N3OF)＝207.20(m/z)，208.1[M+H]+，230.1[M+Na]+，262.1[M+Na+CH3OH]+.
1H NMR(CDCl3)：δ4.74(t，1H，＝4.8，N-CH-CH2F)，δ4.80(m，2H，-CH2F)，δ4.95(t，1H，J＝4.5，N-CH-CH2F)，δ7.60(m，2H，Ar-H)，δ7.98(s，1H，Ar-H)，δ8.06(d，1H，J＝7.5，Ar-H)，δ8.11(s，1H，CH-triazole).
TOF-ESI-MS：M(C11H9N3F4)＝259.20(m/z)，260.1[M+H]+.
1-(1-(2-[19F]氟乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-)萘
1H NMR(CDCl3)：δ4.75(t，1H，J＝4.8，N-CH-CH2F)，δ4.83(m，2H，-CH2F)，δ4.97(t，1H，J＝4.3，N-CH-CH2F)，δ7.52(m，3H，Ar-H)，δ7.72(dd，1H，J1＝7.2，J2＝1.2，Ar-H)，δ7.87(m，1H，Ar-H)，δ7.90(m，1H，Ar-H)，δ7.93(s，1H，CH-triazole)，δ8.36(t，1H，J＝4.9，Ar-H).
TOF-ESI-MS：M(C14H12N3F)＝241.2(m/z)，242.1[M+H]+，264.1[M+Na]+，296.1[M+Na+CH3OH]+，505.2[2M+Na]+.
1H NMR(CDCl3)：δ4.77(t，1H，J＝4.0，N-CH-CH2F)，δ4.85(m，2H，-CH2F)，δ4.99(t，1H，J＝4.5，N-CH-CH2F)，δ7.65(m，4H，Ar-H)，δ7.90(d，1H，J＝9.0，Ar-H)，δ7.99(s，1H，Ar-H)，δ8.00(s，1H，CH-triazole)，δ8.37(d，1H，J＝8.4，Ar-H)，δ8.70(d，1H，J＝8.7，Ar-H)，δ8.76(d，1H，J＝8.7，Ar-H).
TOF-ESI-MS：M(C18H14N3F)＝291.32(m/z)，292.1[M+H]+，314.1[M+Na]+，346.1[M+Na+CH3OH]+，605.3[2M+Na]+
Claims (15)
1.一种对化合物进行[18F]标记的方法，其特征在于包含下列步骤：溶剂中，在Cu(I)的催化下，将化合物B1，B2...Bn的混合物与化合物A进行叠氮与端位炔基的Huisgen1，3-偶极环加成反应，即可；如附图10所示；
其中，n＞1；R1、R2...和Rn独立的为芳基、杂环基或稠环基，其中，所述的芳基为如下基团中的任一种或几种：
所述的杂环基为如下基团中的任一种或几种：
所述的稠环基为如下基团中的任一种或几种：
所述的R’为C1～C12的直链烷基或支链烷基、C5～C7环烷基或聚乙二醇基；
其中，聚乙二醇基为如下基团：
n1＝0～9。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的n为2-50中任一数值；和/或，所述的n1为0或1或2。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：当所述的R’为C1～C12的直链烷基或支链烷基时，所述的C1～C12的直链烷基或支链烷基为如下的任一基团：
n2＝0～8。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于：所述的n2为1或2。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于：当所述的R’为C5～C7环烷基时，所述的C5～C7环烷基为如下基团：
其中，n3＝1～3。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的Huisgen 1，3-偶极环加成反应包含下列步骤：溶剂中，pH为3～12，在Cu(I)的催化下，将化合物B1、B2...Bn的混合物与化合物A进行叠氮与端位炔基的1，3-偶极环加成反应，即可。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于：所述的pH为6～8；所述的溶剂为水、叔丁醇、乙腈、四氢呋喃和DMF中的一种或多种，化合物B1、B2...Bn的混合物在反应液中的浓度为1～150mmol/L；化合物A与溶剂的摩 尔体积比为(6.0×10-14mol～6.0×10-10mol)/(0.2～1mL)，化合物A在溶剂中的放射性活度为0.1mCi～2Ci。
8.如权利要求6所述的方法，其特征在于：所述的Cu(I)的量为化合物B1，B2...Bn的混合物摩尔量之和的0.5倍～10倍；所述的Cu(I)在反应液中的浓度为5mmol/L～110mmol/L。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于：所述的Cu(I)的量为化合物B1，B2...Bn的混合物摩尔量之和的1倍～5倍。
10.如权利要求6所述的方法，其特征在于：所述的1，3-偶极环加成反应的温度为20～110℃；所述的1，3-偶极环加成反应时间为1～80分钟。
11.如权利要求1或6所述的方法，其特征在于：所述的Cu(I)以下述形式的Cu(I)来参与反应：将二价铜的强酸盐和抗坏血酸或其强碱盐进行还原反应，制得Cu(I)；所述的二价铜的强酸盐为硫酸铜、硝酸铜和氯化铜中的一种或多种；所述的抗坏血酸的强碱盐为抗坏血酸钠、抗坏血酸钾和抗坏血酸钙中的一种或多种；所述的二价铜的强酸盐和抗坏血酸或其强碱盐的摩尔比为1∶1.1～1∶6。
12.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的化合物A由下列方法制得：将化合物C和18F-进行亲核取代反应，即可：
其中，R”为亲核取代反应中常用的离去基团。
13.如权利要求12所述的方法，其特征在于：R”为-OTs、-OMs或-OTf。
14.如权利要求12所述的方法，其特征在于：所述的亲核取代反应包含下列步骤：有机溶剂中，惰性气体保护下，将含有K222、K2CO3和18F-的混合物与化合物C进行亲核取代反应，即可；其中，所述的有机溶剂为无水乙腈、无水二甲基甲酰胺和无水二甲亚砜中的一种或多种；所述的K222和K2CO3的摩尔比为1∶4～8∶1；18F-的活度为10μCi～2Ci；化合物C在反应液中 的浓度为0.005～1mol/L；K222和化合物C的质量比为1∶2～8∶1；所述的惰性气体为氮气和/或氩气；所述的亲核取代反应的温度为80～150℃；所述的亲核取代反应的时间为2～15min；所述的含有K222、K2CO3和18F-的混合物通过下述方法制得：用K222溶液淋洗富集18F-的QMA柱，蒸干溶剂，即可。
15.如权利要求14所述的方法，其特征在于：所述的K222溶液通过下述方法制得：将K222，K2CO3，乙腈和水配成溶液，即可；其中，各成分含量范围如下：每1mL乙腈中，有30～140μL水，1～8mg K2CO3，4.5～25mg K222。
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