CN105884775B - 苦参碱衍生物及其制备方法和在农药上的应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及苦参碱衍生物(I)及其制备方法和在防治植物病毒、杀虫、杀菌方面的应用，式中各基团的意义见说明书。本发明的苦参碱衍生物表现出特别优异的抗植物病毒活性，还具有杀菌活性和杀虫活性。

Description

苦参碱衍生物及其制备方法和在农药上的应用

技术领域

本发明涉及苦参碱衍生物及其制备方法和在农药上的应用，特别是在抗植物病毒病方面的应用。

背景技术

苦参碱类生物碱是以苦参碱、氧化苦参碱、槐果碱为代表的，化学结构相类似的一类生物碱，广泛存在于豆科槐属如苦参、苦豆子等植物中，是几种常用中草药的主要有效成分，具有清热、燥湿、杀虫、利尿等功效，其作用广泛，效果明显。

CN102786522A公开了苦参碱衍生物及其制备方法和应用。CN101863887A公开了苦参碱衍生物及其制备方法。CN1297890A公开了苦参碱和苦参素无机酸盐及其制备方法。CN1660843A公开了苦参碱和氧化苦参碱有机酸盐及其制备方法。

病毒是一种具有细胞感染性的亚显微粒子，它实际上就是由一个保护性的外壳包裹的一段DNA或者RNA。利用进化的力量，这些简单的生物体可以利用宿主的细胞系统进行自我复制，但无法独立生长和复制。同时，也能在细胞外保持极强的生命力。病毒可以感染所有的具有细胞的生命体。第一个已知的病毒是烟草花叶病毒，由马丁乌斯·贝杰林克于1899年发现并命名，如今已有超过5000种类型的病毒得到鉴定。

烟草花叶病毒(tobacco mosaic virus，TMV)是一种植物正链RNA病毒。病毒粒体杆状，大小300×18nm，有一中央空洞区，半径2nm。病毒粒体主要由衣壳蛋白和RNA组成。TMV生命力相当顽强，在钝化温度90-93℃条件下经10分钟，稀释限点1百万倍，体外保毒期可达72-96小时。在无菌条件下致病力达数年，在干燥病组织内存活30年以上。该病毒有不同株系，我国主要有普通株系、番茄株系、黄斑株系和珠斑等4个株系，因致病力差异及与其他病毒的复合侵染而造成症状的多样性。烟草植株染病后，幼嫩叶片侧脉及支脉组织呈半透明状，即明脉。叶脉两侧叶肉组织渐呈淡绿色。病毒在叶片组织内大量增殖，使部分叶肉细胞增大或增多，出现叶片薄厚不匀，颜色黄绿相间，呈花叶状。后花叶斑驳程度加大，并出现大面积深褐色坏死斑，中下部老叶尤为严重，发病重的叶片皱缩、畸形、扭曲。早期发病的植株节间缩短，严重矮化，生长缓慢，不能正常开花结实并易脱落。能发育的荫果小而皱缩，种子量少且小，多不能发芽。病毒侵入后在薄壁细胞内繁殖，后进入维管束组织传染整株。在22-28℃条件下，染病植株7-14天后开始显症。田间通过病苗与健苗摩擦或农事操作进行再侵染。另外烟田中的蝗虫、烟青虫等咀嚼式口器的昆虫也可传播TMV病毒。TMV发生的适宜温度为25-27℃，高于38-40℃侵入受抑制，高于27℃或低于10℃病症消失。烟草花叶病主要发生在苗床期至大田现蕾期，温度和光照很大程度上影响病情扩散和流行速度，高温和强光可缩短潜育期。连作或与茄科作物套种使毒源增多，发病率和发病程度明显增加。不卫生栽培是造成流行的重要原因，在病、健株间往来触摸，施用未腐熟有机肥，培带有病毒的土壤都可加重病毒传染。土壤板结，气候干旱，田间线虫危害较重的地块发病重。TMV可浸染38个科268种植物，该病毒病阻碍了烟草产量和品质的进一步提高，对烟草生产危害极大，一般年份发病率约为25％，严重的达50％以上，经济损失惨重。目前开发出的植物病毒防治剂在最佳施药浓度下防效一般都低于60％，其防治效果不理想，远远满足不了农业的需求。

发明内容：

本发明的目的是提供苦参碱衍生物的制备方法及其在农药上的应用，特别是在抗植物病毒病中的应用。本专利的苦参碱衍生物表现出很好的抗植物病毒活性，还具有较好的杀虫活性和广谱的杀菌活性。

本发明的苦参碱衍生物是具有如下通式(I)所示结构的化合物：

本发明所述的苦参碱衍生物(I)是具有如下五种通式(I_a，I_b，I_c，I_d，I_e)所示结构的化合物：

本发明的苦参碱衍生物(I)的合成路线如路线一所示：

路线一：

本发明的苦参碱衍生物(I_a)可以按如下方法制备(路线二)：首先在苦参碱的14位引入酯基得到14-甲氧甲酰基苦参碱I_b-1，I_b-1依次经硼氢化钠和氢化铝锂还原得到醇I_a-2和I_a-3，继续反应得到苦参碱衍生物(I_a)。该部分苦参碱衍生物均为首次合成，其合成路线为新路线。

路线二：

本发明的苦参碱衍生物(I_b)可以按如下方法制备(路线三)：首先在苦参碱的14位引入酯基得到化合物苦参碱衍生物(I_b-1，R⁵＝H，R⁶＝COOCH₃)，I_b-1依次经硼氢化钠还原得到醇(I_b-2，R⁵＝H，R⁶＝CH₂OH)，继续反应得到苦参碱衍生物(I_b)，苦参碱的14位引入苯硫基得到化合物 苦参碱衍生物(I_b-10，R⁵＝SPh，R⁶＝H)。该部分苦参碱衍生物均为首次合成，其合成路线为新路线。

路线三：

本发明的苦参碱衍生物(I_c)可以按如下方法制备(路线四)：苦参碱在碱性条件下与醛缩合得苦参碱衍生物(I_c)，14-羟基甲基苦参碱(I_b-2)在碱性条件下与溴化苄反应得到14-亚甲基苦参碱(I_c-6)。

路线四：

本发明的苦参碱衍生物(I_d)可以按如下方法制备(路线五)：苦参碱与酸成盐得到苦参碱衍生物(I_d)。

路线五：

本发明的苦参碱衍生物(I_e)可以按如下方法制备(路线六)：15-脱氧苦参碱(I_a-1)经双氧水氧化得1，16-二氧-15-脱氧苦参碱(I_e-1)。

路线六：

以上各通式中：

R¹、R²分别代表氢、卤素原子、1-10碳烃基、1-10碳酯基、1-10碳酰胺基、1-10碳含氮杂环、1-10碳含氧杂环、1-10碳含硫杂环、1-10碳烷氧基羰氧基、1-10碳烷氧基羰胺基，以及上述化合物的立体异构体；

R³、R⁴分别代表氢、卤素原子、1-10碳烃基、1-10碳酯基、1-10碳酰胺基、1-10碳含氮杂环、1-10碳含氧杂环、1-10碳含硫杂环、1-10碳烷氧基羰氧基、1-10碳烷氧基羰胺基；

R⁵、R⁶分别代表氢、卤素原子、1-10碳烃基、1-10碳酯基、1-10碳酰胺基；

R⁷代表氢、1-10碳烃基、1-10碳含氮杂环、1-10碳含氧杂环、1-10碳含硫杂环；

R’代表1-10碳烃基、1-10碳含氮杂环、1-10碳含氧杂环、1-10碳含硫杂环；

Z代表氢、氧、硫；

HX代表酸；

Y¹、Y²分别氢、氧、孤对电子。

本发明所述的苦参碱衍生物(I)优选如下化合物：

15-脱氧苦参碱(I_a-1)；

14-R-14-羟基甲基-15-脱氧苦参碱(I_a-2)；

14-S-14-羟基甲基-15-脱氧苦参碱(I_a-3)；

14-R-14-甲磺酰氧甲基-15-脱氧苦参碱(I_a-4)；

14-S-14-甲磺酰氧甲基-15-脱氧苦参碱(I_a-5)；

14-R-14-(4甲基)苯磺酰氧甲基-15-脱氧苦参碱(I_a-6)；

14-S-14-(4甲基)苯磺酰氧甲基-15-脱氧苦参碱(I_a-7)；

14-R-14-氯甲基-15-脱氧苦参碱(I_a-8)；

14-S-14-氯甲基-15-脱氧苦参碱(I_a-9)；

14-R-14-乙酰氧基甲基-15-脱氧苦参碱(I_a-10)；

14-S-14-乙酰氧基甲基-15-脱氧苦参碱(I_a-11)；

14-R-14-特戊酰氧基甲基-15-脱氧苦参碱(I_a-12)；

14-S-14-特戊酰氧基甲基-15-脱氧苦参碱(I_a-13)；

14-R-14-苯甲酰氧基甲基-15-脱氧苦参碱(I_a-14)；

14-S-14-苯甲酰氧基甲基-15-脱氧苦参碱(I_a-15)；

14-R-14-(3-吡啶)甲酰氧基甲基-15-脱氧苦参碱(I_a-16)；

14-S-14-(3-吡啶)甲酰氧基甲基-15-脱氧苦参碱(I_a-17)；

14-R-14-(4-三氟甲基)苯甲酰氧基甲基-15-脱氧苦参碱(I_a-18)；

14-S-14-(4-三氟甲基)苯甲酰氧基甲基-15-脱氧苦参碱(I_a-19)；

14-R-14-二甲胺基甲酰氧基甲基-15-脱氧苦参碱(I_a-20)；

14-R-14-苯氧甲酰氧基甲基-15-脱氧苦参碱(I_a-21)；

14-R-14-(1，2，3-苯并噻二唑-7-甲酰氧基)甲基-15-脱氧苦参碱(I_a-22)；

14-S-14-(1，2，3-苯并噻二唑-7-甲酰氧基)甲基-15-脱氧苦参碱(I_a-23)；

14-R-14-[2-E-3-(3，4-二甲氧基苯基)烯丙酰氧基]甲基-15-脱氧苦参碱(I_a-24)；

14-S-14-[2-E-3-(3，4-二甲氧基苯基)烯丙酰氧基]甲基-15-脱氧苦参碱(I_a-25)；

14-甲氧甲酰基苦参碱(I_b-1)；

14-羟基甲基苦参碱(I_b-2)；

14-乙酰氧基甲基苦参碱(I_b-3)；

14-苯甲酰氧基甲基苦参碱(I_b-4)；

14-(3，5-二甲基)苯甲酰氧基甲基苦参碱(I_b-5)；

14-特戊酰氧基甲基苦参碱(I_b-6)；

14-(2-氯吡啶-3-甲酰基)苦参碱(I_b-7)；

14-(4-氰基苯甲酰基)苦参碱(I_b-8)；

14-甲氧甲酰基-14-苄基苦参碱(I_b-9)；

14-苯硫基苦参碱(I_b-10)；

14-苯基亚甲基苦参碱(I_c-1)；

14-(2-甲氧基)苯基亚甲基苦参碱(I_c-2)；

14-(4-二甲胺基)苯基亚甲基苦参碱(I_c-3)；

14-(2-呋喃基)亚甲基苦参碱(I_c-4)；

14-叔丁基亚甲基苦参碱(I_c-5)；

14-亚甲基苦参碱(I_c-6)；

苦参碱盐酸盐(I_d-1)；

苦参碱苹果酸盐(I_d-2)；

1，16-二氧-15-脱氧苦参碱(I_e-1)。

本发明通式(I)的化合物具有优异的抗植物病毒活性，能很好地抑制烟草花叶病毒、辣椒病毒、水稻病毒、番茄病毒、甘薯病毒、马铃薯病毒和瓜类病毒及玉米矮花叶病毒等，可有效防治烟草、辣椒、水稻、番茄、瓜菜、粮食、蔬菜、豆类等多种作物的病毒病，尤其适合于防治烟草花叶病毒病。通式(I)的苦参碱衍生物表现出很高的离体抗TMV活性，而且还表现出很好的抗烟草花叶病毒(TMV)活体活性，部分苦参碱衍生物的抗烟草花叶病毒活体活性明显优于商品化品种病毒唑，尤其是化合物14-R-14-羟基甲基-15-脱氧苦参碱I_a-2、14-S-14-苯甲酰氧基甲基-15-脱氧苦参碱I_a-15和14-S-14-(1，2，3-苯并噻二唑-7-甲酰氧基)甲基-15-脱氧苦参碱I_a-23的抗TMV活性远高于商品化品种病毒唑，与处于产业化阶段的NK-007(注：田间小区试验结果表明：NK-007防治烟草、辣椒、番茄病毒病的效果远远高于目前商品化品种 中活性最好的抗植物病毒药剂宁南霉素，有效成份10克/公顷的NK-007的防效与有效成份100克/公顷的宁南霉素相当)相当。据我们所知，这也是首次报道苦参碱及其衍生物具有抗植物病毒活性。

本发明通式(I)的化合物作为植物病毒抑制剂可以直接使用，也可以加上农业上接受的载体使用，也可以和其他抗植物病毒剂如苯并噻二唑(BTH)、噻酰菌胺(TDL)、4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸(TDLA)、DL-β-氨基丁酸(BABA)、病毒唑、宁南霉素、菲并吲哚里西啶生物碱安托芬、联三唑类化合物XY-13和XY-30、病毒A、水杨酸、多羟基双萘醛、氨基寡糖素形成互作组合物使用，这些组合物有的表现增效作用，有的表现相加作用。

本发明通式(I)的化合物具有杀小菜蛾幼虫、蚊幼虫、粘虫、棉铃虫和玉米螟的活性。

本发明通式(I)对以下14种病原菌表现出杀菌活性，这14种病原菌为：黄瓜枯萎、花生褐斑、苹果轮纹、番茄早疫、小麦赤霉、马铃薯晚疫、油菜菌核、黄瓜灰霉、水稻纹枯、辣椒疫霉、水稻恶苗、小麦纹枯、玉米小斑和西瓜炭疽。

本发明通式(I)的化合物作为杀虫杀菌剂可以直接使用，也可以加上农业上接受的载体使用，也可以和其他杀虫杀螨杀菌剂如吡螨胺、溴虫腈、乙螨唑、唑螨酯等组合使用，这些组合物有的表现增效作用，有的表现相加作用。

具体实施方式

下述的实施例和生测试验结果可用来进一步说明本发明，但不意味着限制本发明。

实施例1：15-脱氧苦参碱(I_a-1)的合成

向干燥的100mL单口瓶中加入1.50g(6.0mmol)苦参碱，50mL干燥新蒸的四氢呋喃，搅拌下加入0.46g(12.0mmol)氢化铝锂，10min后加热回流，1小时后加水淬灭反应，抽滤，滤饼用甲醇充分洗涤，合并滤液，旋除溶剂。用碱性氧化铝(二氯甲烷)柱层析分离，得白色固体1.23g。收率：88％。熔点：60-61℃。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ2.87-2.70(m，4H)，2.40-2.31(m，2H)，2.22-2.13(m，1H)，2.06-2.02(m，1H)，2.00-1.84(m，5H)，1.82-1.73(m，2H)，1.70-1.50(m，5H)，1.49-1.24(m，5H)，1.05-0.92(m，1H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ64.4，58.3，57.7，57.4，56.5，56.2，41.8，35.3，29.5，28.3，26.3，25.8，24.8，21.7，21.3；HRMS(ESI)calcd for[C₁₅H₂₆N₂+H]⁺235.2169，found 235.2173.

实施例2：14-R-14-羟基甲基-15-脱氧苦参碱(Ia-2)和14-S-14-羟基甲基-15-脱氧苦参碱(Ia-3)的合成

向干燥的500mL四口瓶中加入200mL干燥新蒸的四氢呋喃，在氩气保护下降温至-78℃。通过注射器向烧瓶中加入11.3mL(80.5mmol)干燥新蒸的二异丙胺、37.6mL(90.2mmol)正丁基锂的正己烷溶液(2.4mol/L)，搅拌15min后通过注射器向烧瓶中加入8.0g(32.2mmol)苦参碱和3.5mL(41.9mmol)碳酸二甲酯的四氢呋喃溶液(20mL)，体系变为亮黄色。升至室温，搅拌1小时后，向体系中加入150mL饱和碳酸钠溶液，分液，水相用乙酸乙酯多次充分萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，脱除溶剂得黄色油状物；

将所得黄色油状物加入到干燥的1000mL单口瓶中，加入500mL干燥新蒸的甲醇，搅拌下加入10.6g(96.6mmol)氯化钙。冰水浴下分批加入7.3g(193.2mmol)硼氢化钠。搅拌2小时后自然升温至室温。TLC检测反应完全后，加入少量水淬灭反应，抽滤，滤液旋除溶剂加入200mL水，用二氯甲烷多次充分萃取。合并有机相用饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥，旋除溶剂得白色粉末；

将所得白色粉末加入到干燥的500mL单口瓶中，加入200mL干燥新蒸的四氢呋喃，搅拌下加入3.6g(64.4mmol)氢化铝锂。加热回流3小时，自然冷却至室温，加少量水淬灭反应。抽滤，用甲醇洗涤滤饼，滤液旋除溶剂加入适量的水，氢氧化钠溶液，用二氯甲烷多次充分萃取。合并有机相用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，旋除溶剂得白色粉末。

通过碱性氧化铝柱层析(氨水中和的二氯甲烷、氨水中和的二氯甲烷∶甲醇＝40∶1)分离，得化合物I_a-2(3.1g，37％)和化合物I_a-3(3.0g，35％)(当室温改变时，二者的比例和收率会有变化)。I_a-2：浅黄色固体，熔点：146-147℃。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ4.04-3.96(m，1H)，3.80(d，J＝10.4Hz，1H)，2.91(d，J＝11.6Hz，1H)，2.86-2.74(m，2H)，2.70-2.61(m，1H)，2.58-2.52(m，1H)，2.50-2.42(m，1H)，2.38(dd，J＝10.8，4.0Hz，1H)，2.00-1.29(m，19H).¹³CNMR(100MHz，CDCl₃)δ68.9，64.1，59.6，58.0，57.6，57.3，55.9，41.9，35.3，33.6，28.9，28.1，27.1，26.1，21.6，21.3.HRMS(ESI)calcd for[C₁₆H₂₈N₂O+H]⁺265.2274，found265.2276.I_a-3：浅黄色固体，熔点：146-147℃。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ3.53-3.33(m，2H)，3.15(s，1H)，2.95(d，J＝9.6Hz，1H)，2.87-2.71(m，3H)，2.43-2.30(m，2H)，2.04(d，J＝0.8Hz，1H)，1.99-1.64(m，10H)，1.55-1.28(m，6H)，1.12-0.90(m，2H).¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ66.1，64.2，59.5，58.3，57.6，57.4，56.1，41.4，39.1，35.1，28.9，28.2，27.8，26.5，21.7，21.3.HRMS(ESI)calcd for[C₁₆H₂₈N₂O+H]⁺265.2274，found 265.2278.

实施例3：14-R-14-甲磺酰氧甲基-15-脱氧苦参碱(Ia-4)的合成

向干燥的100mL单口瓶中加入0.91g(3.4mmol)I_a-2，40mL干燥新蒸的三氯甲烷，搅拌完全溶解，加入0.35mL(4.5mmol)甲烷磺酰氯，室温搅拌2.5小时，TLC检测反应完全。加入少量饱和碳酸氢钠溶液，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，脱除溶剂。通过碱性氧化铝(氨水中和的二氯甲烷∶石油醚＝1∶1)柱层析分离得白色固体0.94g，收率：80％。熔点：105-107℃。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ4.50-4.34(m，2H)，3.02(s，3H)，2.87-2.63(m，4H)，2.40-2.33(m，2H)，2.20(dd，J＝11.0，4.1Hz，1H)，2.13-2.06(m，1H)，2.04-1.99(m，1H)，1.94-1.69(m，7H)，1.64-1.50(m，3H)，1.46-1.24(m，5H)，1.14-1.03(m，1H).¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ71.6，64.2，58.3，57.6，57.4，56.5，56.0，41.5，36.9，35.1，33.4，28.2，26.2，25.1，24.9，21.7，21.3.HRMS(ESI)calcd for[C₁₇H₃₀N₂O₃S+H]⁺343.2050，found 343.2050.

实施例4：14-S-14-甲磺酰氧甲基-15-脱氧苦参碱(Ia-5)的合成

操作同I_a-4的合成，以0.81g(3.1mmol)I_a-3、0.31mL(4.0mmol)甲烷磺酰氯为原料，通过碱性氧化铝(氨水中和的二氯甲烷∶石油醚＝1∶1)柱层析分离得白色固体0.92g，收率：90％。 熔点：110-112℃。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ4.13-3.96(m，2H)，3.01(s，3H)，2.92(d，J＝10.8Hz，1H)，2.86-2.73(m，3H)，2.42-2.32(m，2H)，2.11-2.02(m，2H)，2.01-1.83(m，7H)，1.79-1.60(m，2H)，1.57-1.51(m，2H)，1.48-1.31(m，4H)，1.11-1.02(m，2H).¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ72.4，64.0，58.5，57.8，57.4，57.2，55.9，41.4，37.2，36.0，35.1，28.6，28.1，27.2，26.3，21.5，21.2.HRMS(ESI)calcd for[C₁₇H₃₀N₂O₃S+H]⁺343.2050，found343.2054.

实施例5：14-R-14-(4甲基)苯磺酰氧甲基-15-脱氧苦参碱(Ia-6)的合成

操作同I_a-4的合成，以0.69g(2.6mmol)I_a2、1.0g(5.2mmol)对甲苯磺酰氯为原料，通过碱性氧化铝(氨水中和的二氯甲烷∶石油醚＝2∶3)柱层析分离得无色液体0.76g，收率：70％。 ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.80(d，J＝8.2Hz，2H)，7.33(d，J＝8.1Hz，2H)，4.29-4.17(m，2H)，2.85-2.73(m，2H)，2.60-2.52(m，2H)，2.44(s，3H)，2.30-2.21(m，2H)，2.02-1.69(m，10H)，1.60(d，J＝13.3Hz，2H)，1.51-1.44(m，3H)，1.39-1.25(m，4H).¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ144.4，133.3，129.7，128.0，72.0，64.3，58.1，57.6，57.4，56.5，55.8，41.5，35.1，33.3，28.2，26.1，25.1，24.8，21.7，21.6，21.3.HRMS(ESI)calcd for[C₂₃H₃₄N₂O₃S+H]⁺419.2363，found 419.2365.

实施例6：14-S-14-(4甲基)苯磺酰氧甲基-15-脱氧苦参碱(Ia-7)的合成

操作同I_a-4的合成，以0.72g(2.7mmol)I_a-3、1.00g(5.2mmol)对甲苯磺酰氯为原料，通过碱性氧化铝(氨水中和的二氯甲烷∶石油醚＝2∶3)柱层析分离得无色液体0.76g，收率：67％。 ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.77(d，J＝8.3Hz，2H)，7.34(d，J＝8.1Hz，2H)，3.91-3.77(m，2H)，2.85-2.66(m，4H)，2.45(s，3H)，2.36-2.25(m，2H)，2.04-1.74(m，10H)，1.55-1.50(m，2H)，1.46-1.31(m，4H)，1.05-0.89(m，2H).¹³C NMR(100MHz，CDCl3)δ144.7，133.0，129.8，127.9，73.0，64.1，58.5，57.8，57.6，57.3，56.0，41.6，36.0，35.3，28.7，28.2，27.3，26.4，21.7，21.3.HRMS(ESI)calcd for[C₂₃H₃₄N₂O₃S+H]⁺419.2363，found 419.2362.

实施例7：14-R-14-氯甲基-15-脱氧苦参碱(Ia-8)的合成

向干燥的100mL单口瓶中加入0.52g(2.0mmol)I_a-2，40mL干燥新蒸的三氯甲烷，搅拌完全溶解，加入0.21mL(3.0mmol)氯化亚砜，加热回流1小时。加入饱和碳酸钠溶液，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，脱除溶剂。通过碱性氧化铝(氨水中和的二氯甲烷∶石油醚＝1∶1)柱层析分离得白色固体0.48g，收率：86％。熔点：108-109℃。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ3.86-3.64(m，2H)，2.86-2.74(m，3H)，2.66(t，J＝11.6Hz，1H)，2.40-2.29(m，2H)，2.25(dd，J＝11.0，4.1Hz，1H)，2.03-1.84(m，7H)，1.80-1.49(m，6H)，1.45-1.25(m，4H)，1.12-1.00(m，1H).¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ64.4，58.5，57.8，57.6，57.4，56.1，47.2，41.5，36.8，35.1，28.3，26.5，26.2，24.8，21.8，21.4.HRMS(ESI)calcd for[C₁₆H₂₇ClN₂+H]⁺283.1936，found 283.1940.

实施例8：14-S-14-氯甲基-15-脱氧苦参碱(Ia-9)的合成

向干燥的100mL单口瓶中加入0.90g(3.4mmol)I_a-3，40mL干燥新蒸的三氯甲烷，搅拌完全溶解，加入0.74mL(10.2mmol)氯化亚砜，加热回流1小时。加入饱和碳酸钠溶液， 分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，脱除溶剂。通过碱性氧化铝(氨水中和的二氯甲烷∶石油醚＝1∶1)柱层析分离得白色固体0.58g，收率：71％。熔点：57-58℃。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ3.47-3.28(m，2H)，3.00(d，J＝9.2Hz，1H)，2.88-2.70(m，3H)，2.46-2.28(m，2H)，2.09-1.84(m，9H)，1.81-1.61(m，2H)，1.55(s，2H)，1.48-1.31(m，4H)，1.14-0.98(m，2H).¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ64.2，59.8，57.9，57.6，57.3，56.0，48.2，41.6，38.7，35.6，29.1，29.0，28.1，26.5，21.7，21.3.HRMS(ESI)calcdfor[C₁₆H₂₇ClN₂+H]⁺283.1936，found 283.1940.

实施例9：14-R-14-乙酰氧基甲基-15-脱氧苦参碱(Ia-10)的合成

操作同I_a-4的合成，以0.64g(2.6mmol)I_a-2、0.51mL(7.3mmol)乙酰氯为原料，通过碱性氧化铝(氨水中和的二氯甲烷∶石油醚＝1∶1)柱层析分离得白色固体0.60g，收率：81％。熔点：71-72℃。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ4.32-4.19(m，2H)，2.86-2.73(m，3H)，2.65(t，J＝11.6Hz，1H)，2.37-2.29(m，2H)，2.23(dd，J＝11.2，4.0Hz，1H)，2.05(s，3H)，2.02-1.99(m，1H)，1.97-1.84(m，5H)，1.80-1.62(m，4H)，1.56-1.26(m，8H).¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ171.2，65.8，64.4，58.3，57.6，57.4，57.2，56.1，41.3，35.0，33.1，28.2，26.2，25.6，25.0，21.7，21.3，21.1.HRMS(ESI)calcd for[C₁₈H₃₀N₂O₂+H]⁺307.2380，found 307.2384.

实施例10：14-S-14-乙酰氧基甲基-15-脱氧苦参碱(Ia-11)的合成

操作同I_a-4的合成，以0.90g(3.4mmol)I_a-3、0.31mL(4.4mmol)乙酰氯为原料，通过碱性氧化铝(氨水中和的二氯甲烷∶石油醚＝1∶1)柱层析分离得白色固体0.95g，白色固体，收率：91％。熔点：71-72℃。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ4.03-3.77(m，2H)，2.94-2.70(m，4H)，2.44-2.29(m，2H)，2.08-2.01(m，4H)，2.00-1.87(m，7H)，1.84-1.61(m，3H)，1.58-1.50(m，2H)，1.48-1.32(m，4H)，1.15-0.96(m，2H).¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ170.8，67.2，64.1，59.2，57.9，57.5，57.2，56.0，41.5，35.8，35.7，28.8，28.1，27.6，26.4，21.6，21.2，20.7.HRMS(ESI)calcd for[C₁₈H₃₀N₂O₂+H]⁺307.2380，found 307.2384.

实施例11：14-R-14-特戊酰氧基甲基-15-脱氧苦参碱(Ia-12)的合成

操作同I_a-4的合成，以0.84g(3.2mmol)I_a-2、0.51mL(4.1mmol)特戊酰氯为原料，通过碱性氧化铝(氨水中和的二氯甲烷∶石油醚＝1∶1)柱层析分离得无色液体0.74g，收率：67％。 ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ4.31-4.16(m，2H)，2.87-2.60(m，4H)，2.39-2.29(m，2H)，2.23(dd，J＝11.0，4.0Hz，1H)，2.03-1.85(m，6H)，1.81-1.62(m，4H)，1.52-1.26(m，8H)，1.20(s，9H).¹³CNMR(100MHz，CDCl₃)δ178.6，65.5，64.4，58.3，57.7，57.4，57.2，56.2，41.3，38.8，34.9，33.2，28.3，27.3，26.2，25.6，25.0，21.8，21.4.HRMS(ESI)calcd for[C₂₁H₃₆N₂O₂+H]⁺349.2850，found349.2847.

实施例12：14-S-14-特戊酰氧基甲基-15-脱氧苦参碱(Ia-13)的合成

操作同I_a-4的合成，以0.60g(2.2mmol)I_a-3、0.54mL(4.4mmol)特戊酰氯为原料，通过碱性氧化铝(氨水中和的二氯甲烷∶石油醚＝1∶1)柱层析分离得无色液体0.52g，收率：66％。 ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ4.01-3.76(m，2H)，2.93-2.72(m，4H)，2.43-2.29(m，2H)，2.08-2.04(m，1H)，2.02-1.88(m，7H)，1.81-1.62(m，3H)，1.58-1.51(m，2H)，1.47-1.30(m，4H)，1.19(s，9H)，1.10-1.02(m，2H).¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ178.4，67.3，64.2，59.4，58.0，57.6，57.4，56.2，41.7，38.8，36.1，35.3，29.0，28.2，27.6，27.1，26.5，21.7，21.3.HRMS(ESI)calcd for[C₂₁H₃₆N₂O₂+H]⁺349.2850，found 349.2854.

实施例13：14-R-14-苯甲酰氧基甲基-15-脱氧苦参碱(Ia-14)的合成

操作同I_a-4的合成，以0.30g(1.1mmol)I_a-2、0.20mL(1.7mmol)苯甲酰氯为原料，通过碱性氧化铝(氨水中和的二氯甲烷∶石油醚＝1∶1)柱层析分离得白色固体0.32g，收率：76％。熔点：127-128℃。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.12-8.00(m，2H)，7.61-7.51(m，1H)，7.49-7.39(m，2H)，4.59-4.44(m，2H)，2.87-2.75(m，3H)，2.68(t，J＝11.6Hz，1H)，2.42-2.32(m，2H)，2.27(dd，J＝11.0，4.1Hz，1H)，2.17-2.11(m，1H)，2.02(t，J＝2.9Hz，1H)，1.97-1.67(m，8H)，1.58-1.45(m，4H)，1.43-1.25(m，4H).¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ166.6，132.7，130.62，129.5，128.3，66.2，64.4，58.4，57.7，57.4，57.3，56.1，41.4，35.0，33.3，28.3，26.2，25.7，25.1，21.8，21.4.HRMS(ESI)calcd for[C₂₃H₃₂N₂O₂+H]⁺369.2537，found369.2538.

实施例14：14-S-14-苯甲酰氧基甲基-15-脱氧苦参碱(Ia-15)的合成

操作同I_a-4的合成，以0.90g(3.4mmol)I_a-3、0.51mL(4.4mmol)苯甲酰氯为原料，通过碱性氧化铝(氨水中和的二氯甲烷∶石油醚＝1∶1)柱层析分离得白色固体0.95g，收率：76％。熔点：107-108℃。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.03(d，J＝7.3Hz，2H)，7.55(t，J＝7.4Hz，1H)，7.43(t，J＝7.6Hz，2H)，4.27-4.08(m，2H)，3.00(d，J＝9.5Hz，1H)，2.89-2.74(m，3H)，2.46-2.33(m，2H)，2.19-2.03(m，3H)，2.01-1.85(m，6H)，1.81-1.62(m，2H)，1.58-1.33(m，6H)，1.21-1.05(m，2H).¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ165.4，131.8，129.2，128.5，127.3，66.7，63.2，58.4，57.0，56.6，56.3，55.2，40.7，35.1，34.3，28.0，27.2，26.7，25.5，20.7，20.3.HRMS(ESI)calcd for[C₂₃H₃₂N₂O₂+H]⁺369.2537，found 369.2540.

实施例15：14-R-14-(3-吡啶)甲酰氧基甲基-15-脱氧苦参碱(Ia-16)的合成

向干燥的100mL单口瓶中加入0.74g(6.0mmol)吡啶-3-甲酸，40mL氯化亚砜，加热回流1小时，蒸出氯化亚砜，加入50mL正己烷，再次蒸出溶剂。加入20mL干燥新蒸的三氯甲烷，搅拌下加入0.80g(3.0mmol)I_a-2，室温搅拌2.5小时，TLC检测反应完全。加入少量饱和碳酸氢钠溶液，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，脱除溶剂。通过碱性氧化铝(氨水中和的二氯甲烷∶石油醚＝1∶1)柱层析分离得白色固体0.90g，收率：81％。熔点：78-79℃。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.24(d，J＝1.5Hz，1H)，8.77(dd，J＝4.8，1.7Hz，1H)，8.35-8.25(m，1H)，7.44-7.34(m，1H)，4.61-4.49(m，2H)，2.86-2.77(m，3H)，2.69(t，J＝11.6Hz，1H)，2.43-2.33(m，2H)，2.26(dd，J＝11.0，4.1Hz，1H)，2.20-2.09(m，1H).¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ165.3，153.3，150.9，137.0，126.4，123.2，66.7，64.4，58.3，57.6，57.4，57.3，56.1，41.5，35.0，33.2，28.2，26.2，25.7，25.1，21.8，21.4.HRMS(ESI)calcd for [C₂₂H₃₁N₃O₂+H]⁺370.2489，found 370.2489.

实施例16：14-S-14-(3-吡啶)甲酰氧基甲基-15-脱氧苦参碱(Ia-17)的合成

操作同I_a-16的合成，以0.74g(6.0mmol)吡啶-3-甲酸、0.80g(3.0mmol)I_a-3为原料，通过碱性氧化铝(氨水中和的二氯甲烷∶石油醚＝1∶1)柱层析分离得白色固体0.70g，收率：63％。熔点：97-98℃。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.22(d，J＝1.4Hz，1H)，8.79(dd，J＝4.7，1.3Hz，1H)，8.29(d，J＝7.9Hz，1H)，7.40(dd，J＝7.8，4.9Hz，1H)，4.32-4.10(m，2H)，3.01(d，J＝10.5Hz，1H)，2.87-2.75(m，3H)，2.45-2.35(m，2H).¹³C NMR(100MHz，CDCl3)δ165.1，153.4，150.9，136.9，126.1，123.2，68.2，64.2，59.3，58.0，57.5，57.3，56.1，41.6，36.0，35.3，28.9，28.1，27.7，26.4，21.6，21.3.HRMS(ESI)calcd for[C₂₂H₃₁N₃O₂+H]⁺370.2489，found 370.2493.

实施例17：14-R-14-(4-三氟甲基)苯甲酰氧基甲基-15-脱氧苦参碱(Ia-18)的合成

操作同I_a-16的合成，以1.48g(7.8mmol)对三氟甲基苯甲酸、0.70g(2.6mmol)I_a-2为原料，通过碱性氧化铝(氨水中和的二氯甲烷∶石油醚＝1∶1)柱层析分离得白色固体0.85g，收率：77％。熔点：125-126℃。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.16(d，J＝8.1Hz，2H)，7.70(d，J＝8.3Hz，2H)，4.61-4.49(m，2H)，2.88-2.75(m，3H)，2.69(t，J＝11.6Hz，1H)，2.44-2.34(m，2H)，2.26(dd，J＝11.0，4.1Hz，1H)，2.18-2.10(m，1H)，2.02(s，1H)，1.96-1.26(m，16H).¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ165.4，134.4，134.1，133.9，129.9，125.4，125.4，125.3，125.3，125.0，122.3，66.9，64.4，58.4，57.7，57.4，57.3，56.2，41.5，35.1，33.3，28.3，26.2，25.7，25.1，21.8，21.4.HRMS(ESI)calcd for[C₂₄H₃₁F₃N₂O₂+H]⁺437.2410，found437.2410.

实施例18：14-S-14-(4-三氟甲基)苯甲酰氧基甲基-15-脱氧苦参碱(Ia-19)的合成

操作同I_a-16的合成，以1.48g(7.8mmol)对三氟甲基苯甲酸、0.70g(2.6mmol)I_a-3为原料，通过碱性氧化铝(氨水中和的二氯甲烷∶石油醚＝1∶1)柱层析分离得白色固体0.75g白色固体，收率：68％。熔点：107-108℃。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.14(d，J＝8.1Hz，2H)，7.71(d，J＝8.2Hz，2H)，4.31-4.10(m，2H)，3.04-2.96(m，1H)，2.89-2.74(m，3H)，2.46-2.35(m，2H)，2.21-2.03(m，3H)，2.01-1.85(m，6H)，1.83-1.61(m，2H)，1.58-1.52(m，2H)，1.51-1.32(m，4H)，1.20-1.07(m，2H).¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ165.3，134.6，134.2，133.5，130.0，125.4，125.4，125.0，122.3，68.3，64.2，59.4，58.0，57.6，57.4，56.2，41.7，36.1，35.3，29.0，28.2，27.7，26.5，21.7，21.3.HRMS(ESI)calcd for[C₂₄H₃₁F₃N₂O₂+H]⁺437.2410，found 437.2415.

实施例19：14-R-14-二甲胺基甲酰氧基甲基-15-脱氧苦参碱(Ia-20)的合成

向干燥的100mL单口瓶中加入0.72g(2.7mmol)I_a-2，40mL干燥新蒸的三氯甲烷，搅拌完全溶解，加入0.35mL(5.4mmol)二甲胺基甲酰氯，0.33g(2.7mmol)4-二甲胺基吡啶，加热回流15小时。加入少量饱和碳酸氢钠溶液，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，脱除溶剂。通过碱性氧化铝(氨水中和的二氯甲烷∶石油醚＝1∶1)柱层析分离得白色固体0.45g，收率：50％。熔点：79-80℃。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ4.31-4.18(m，2H)，2.90(s，6H)，2.86-2.71(m，4H)，2.65(t，J＝11.6Hz，1H)，2.36-2.29(m，2H)， 2.23(dd，J＝10.9，3.8Hz，1H)，2.00-1.86(m，6H)，1.78-1.63(m，4H)，1.51-1.28(m，7H).¹³CNMR(100MHz，CDCl₃)δ156.9，66.5，64.5，58.3，57.7，57.4，57.2，56.2，41.3，35.0，33.5，28.3，26.2，25.6，25.1，21.8，21.4.HRMS(ESI)calcd for[C₁₉H₃₃N₃O₂+H]⁺336.2646，found 336.2646.

实施例20：14-R-14-苯氧甲酰氧基甲基-15-脱氧苦参碱(Ia-21)的合成

向干燥的100mL单口瓶中加入0.77g(2.9mmol)I_a-2，40mL干燥新蒸的三氯甲烷，搅拌完全溶解，加入0.73mL(5.8mmol)氯甲酸苯酯，0.33g(2.7mmol)4-二甲胺基吡啶，加热回流2小时。加入少量饱和碳酸氢钠溶液，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，脱除溶剂。通过碱性氧化铝(氨水中和的二氯甲烷∶石油醚＝1∶1)柱层析分离得无色液体0.44g，收率：40％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.37(t，J＝7.9Hz，2H)，7.30-7.25(m，1H)，7.18(t，J＝7.8Hz，2H)，4.45(d，J＝7.5Hz，2H)，2.87-2.76(m，3H)，2.67(t，J＝11.6Hz，1H)，2.41-2.30(m，2H)，2.25(dd，J＝11.0，4.0Hz，1H)，2.14-2.06(m，1H)，2.01(s，1H)，1.96-1.63(m，9H)，1.56-1.23(m，9H).¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ153.8，151.2，129.4，125.9，121.1，70.2，64.4，58.4，57.7，57.4，57.1，56.1，41.5，35.1，33.2，28.3，26.2，25.5，25.1，21.8，21.4.HRMS(ESI)calcd for[C₂₃H₃₂N₂O₃+H]⁺385.2486，found385.2487.

实施例21：14-R-14-(1，2，3-苯并噻二唑-7-甲酰氧基)甲基-15-脱氧苦参碱(Ia-22)的合成

操作同I_a-16的合成，以0.65g(3.6mmol)1，2，3-苯并噻二唑-7-甲酸、0.79g(3.0mmol)I_a-2为原料，通过碱性氧化铝(氨水中和的二氯甲烷∶石油醚＝1∶1)柱层析分离得白色固体0.95g，收率：74％。熔点：103-104℃。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.83(dd，J＝8.2，0.9Hz，1H)，8.40(dd，J＝7.3，0.9Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.2，7.4Hz，1H)，4.67(dd，J＝7.5，1.6Hz，2H)，2.91-2.75(m，4H)，2.70(t，J＝11.6Hz，1H)，2.47-2.35(m，2H)，2.30-2.20(m，2H)，2.04-1.99(m，1H)，1.94-1.86(m，5H)，1.77-1.63(m，3H)，1.54-1.45(m，3H)，1.43-1.18(m，5H).¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ164.8，158.8，140.4，130.6，128.4，127.1，123.4，77.4，77.1，76.8，67.9，64.3，58.4，57.6，57.4，57.2，56.1，41.5，35.1，33.3，28.2，26.2，25.8，25.1，21.8，21.4.HRMS(ESI)calcd for [C₂₃H₃₀N₄O₂S+H]⁺427.2162，found 427.2170.

实施例22：14-S-14-(1，2，3-苯并噻二唑-7-甲酰氧基)甲基-15-脱氧苦参碱(Ia-23)的合成

操作同I_a-16的合成，以0.65g(3.6mmol)1，2，3-苯并噻二唑-7-甲酸、0.79g(3.0mmol)I_a-3为原料，通过碱性氧化铝(氨水中和的二氯甲烷∶石油醚＝1∶1)柱层析分离得白色固体0.60g，收率：47％。熔点：113-114℃。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.85(d，J＝8.2Hz，1H)，8.38(d，J＝7.3Hz，1H)，7.81-7.75(m，1H)，4.43-4.21(m，2H)，3.05(d，J＝10.7Hz，1H)，2.89-2.75(m，3H)，2.46-2.35(m，2H)，2.29-2.17(m，1H)，2.15-1.90(m，8H)，1.81-1.62(m，2H)，1.58-1.35(m，6H)，1.26-1.13(m，2H).¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ164.8，158.8，140.4，130.6，128.6，127.2， 123.1，69.3，64.2，59.3，58.0，57.6，57.3，56.2，41.7，36.1，35.3，29.0，28.2，27.7，26.5，21.7，21.3.HRMS(ESI)calcd for[C₂₃H₃₀N₄O₂S+H]⁺427.2162，found427.2164.

实施例23：14-R-14-[2-E-3-(3，4-二甲氧基苯基)烯丙酰氧基]甲基-15-脱氧苦参碱(Ia-24)的合成

操作同I_a-16的合成，以1.20g(5.8mmol)2-E-3-(3，4-二甲氧基苯基)烯丙酸、0.75g(2.8mmol)I_a-2为原料，通过碱性氧化铝(氨水中和的二氯甲烷∶石油醚＝1∶1)柱层析分离得白色固体0.86g，收率：68％。熔点：133-134℃。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.62(d，J＝15.9Hz，1H)，7.10(d，J＝8.3Hz，1H)，7.06(s，1H)，6.86(d，J＝8.3Hz，1H)，6.33(d，J＝15.9Hz，1H)，4.45-4.32(m，2H)，3.91(s，6H)，2.87-2.75(m，3H)，2.68(t，J＝11.6Hz，1H)，2.40-2.31(m，2H)，2.26(dd，J＝11.0，4.0Hz，1H)，2.08-2.00(m，2H)，1.95-1.86(m，4H)，1.84-1.66(m，4H)，1.53-1.26(m，8H). ¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ167.4，151.0，149.2，144.3，127.5，122.6，116.2，111.0，109.5，65.8，64.5，58.4，57.7，57.5，57.3，56.2，56.0，55.9，41.4，35.0，33.3，28.3，26.3，25.7，25.1，21.8，21.4.HRMS(ESI)calcd for[C₂₇H₃₈N₂O₄+H]⁺455.2904，found 455.2908.

实施例24：14-S-14-[2-E-3-(3，4-二甲氧基苯基)烯丙酰氧基]甲基-15-脱氧苦参碱(Ia-25)的合成

操作同I_a-16的合成，以1.20g(5.8mmol)2-E-3-(3，4-二甲氧基苯基)烯丙酸、0.78g(3.0mmol)I_a-3为原料，通过碱性氧化铝(氨水中和的二氯甲烷∶石油醚＝1∶1)柱层析分离得白色固体0.89g，白色固体，收率：66％。熔点：72-73℃。¹H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.61(dd，J＝15.9，2.7Hz，1H)，7.15-7.03(m，2H)，6.93-6.83(m，1H)，6.30(dd，J＝15.9，2.5Hz，1H)，4.17-4.07(m，1H)，4.01-3.89(m，7H)，2.96(d，J＝6.2Hz，1H)，2.89-2.73(m，3H)，2.47-2.33(m，2H)，2.05(s，3H)，2.01-1.83(m，6H)，1.81-1.62(m，2H)，1.55(s，2H)，1.49-1.31(m，4H)，1.18-1.05(m，2H). ¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ167.1，151.1，149.2，144.6，127.4，122.6，115.8，111.0，109.6，67.3，64.3，59.4，58.0，57.6，57.4，56.2，56.0，55.9，41.7，36.1，35.3，29.0，28.2，27.8，26.5，21.7，21.3.HRMS(ESI)calcd for[C₂₇H₃₈N₂O₄+H]⁺455.2904，found 455.2912.

实施例25：14-甲氧甲酰基苦参碱(Ib-1)的合成

向干燥的500mL四口瓶中加入200mL干燥新蒸的四氢呋喃，在氩气保护下降温至-78℃。通过注射器向烧瓶中加入8.5mL(60.0mmol)干燥新蒸的二异丙胺、27.5mL(66.0mmol)正丁基锂的正己烷溶液(2.4mol/L)，搅拌15min后通过注射器向烧瓶中加入5g(20.0mmol)苦参碱和2.5mL(26.0mmol)碳酸二甲酯的四氢呋喃溶液(20mL)，体系变为亮黄色。升至室温，搅拌1小时后，向体系中加入150mL饱和氯化铵溶液，分液，水相用乙酸乙酯多次充分萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，脱除溶剂得黄色油状物6.4g。收率：97％。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ4.46-4.30(m，1H)，3.95-3.81(m，1H)，3.75、3.74(a pairof s，3H)，3.47(s，0.5H)，3.33-3.23(m，0.5H)，3.10(t，J＝12.6Hz，1H)，2.81(t，J＝13.2Hz，2H)， 2.27-2.14(m，1H)，2.12-1.40(m，16H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ171.5，171.3，165.3，164.8，63.6，63.3，57.2，57.14，57.12，57.09，53.2，53.1，52.4，52.2，49.7，48.6，43.4，42.8，41.9，41.6，35.3，35.1，27.7，27.6，26.3，26.2，25.6，23.5，22.7，22.3，21.1，21.1，20.7；HRMS(ESI)calcd for [C₁₇H₂₆N₂O₃+Na]⁺329.1836，found 329.1837.

实施例26：14-羟基甲基苦参碱(Ib-2)的合成

向干燥的1000mL四口瓶中加入6.2g(19.4mmol)14-甲氧酰基苦参碱，500mL干燥新蒸的甲醇，搅拌下加入6.4g(58.1mmol)CaCl₂。冰水浴下分批加入4.4g(116.2mmol)NaBH₄。搅拌30min后自然升温至室温。TLC检测反应完全后，加入少量水淬灭反应，抽滤，滤液旋除溶剂加入200mL水，用二氯甲烷多次充分萃取。合并有机相用饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥，旋除溶剂得白色粉末4.3g。收率：80％。熔点：161-163℃。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ4.35-4.25(m，2H)，4.03-3.94(m，1H)，3.72-3.60(m，2H)，3.11(t，J＝12.4Hz，1H)，2.87-2.76(m，2H)，2.55-2.46(m，1H)，2.18(s，1H)，2.01-1.86(m，5H)，1.76-1.60(m，6H)，1.58-1.50(m，2H)，1.47-1.37(m，3H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ171.9，64.8，64.1，57.28，57.26，53.0，43.0，42.7，40.9，36.3，27.8，26.7，22.4，21.2，20.7，20.1；HRMS(ESI)calcd for[C₁₆H₂₆N₂O₂+H]⁺279.2067，found 279.2071.

实施例27：14-乙酰氧基甲基苦参碱(Ib-3)的合成

向干燥的100mL单口瓶中加入0.60g(2.16mmol)14-羟甲基苦参碱，45mL干燥新蒸的二氯甲烷，搅拌下加入0.3mL(4.30mmol)乙酰氯、0.9mL(6.50mmol)三乙胺。TLC检测反应完全后，加入40mL饱和碳酸氢钠溶液，分液，水相用二氯甲烷多次充分萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥，旋除溶剂得红棕色油状物。用中性氧化铝柱层析(乙酸乙酯∶二氯甲烷＝1∶1)分离，得黄色油状物0.50g。收率：73％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ4.44-4.28(m，3H)，3.95-3.87(m，1H)，3.09(t，J＝12.4Hz，1H)，2.88-2.76(m，2H)，2.74-2.65(m，1H)，2.14(s，1H)，2.05(s，3H)，2.01-1.87(m，4H)，1.81-1.50(m，9H)，1.48-1.40(m，3H)；¹³CNMR(100MHz，CDCl₃)δ170.9，168.2，64.8，63.9，57.26，57.23，53.1，42.5，41.9，41.2，36.0，27.7，26.6，22.5，21.2，21.0，20.7；HRMS(ESI)calcd for[C₁₈H₂₈N₂O₃+H]⁺321.2173，found 321.2172.

实施例28：14-苯甲酰氧基甲基苦参碱(Ib-4)的合成

向干燥的100mL单口瓶中加入0.60g(2.16mmol)14-羟甲基苦参碱，45mL干燥新蒸的二氯甲烷，搅拌下加入0.35mL(2.80mmol)苯甲酰氯、0.9mL(6.50mmol)三乙胺，少量DMAP。TLC检测反应完全后，加入40mL饱和碳酸氢钠溶液，分液，水相用二氯甲烷多次充分萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥，旋除溶剂得红棕色油状物。用中性氧化铝柱层析(石油醚∶二氯甲烷＝1∶2)分离，得黄色油状物0.67g。收率：80％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.02(d，J＝8.0Hz，2H)，7.56(t，J＝7.6Hz，1H)，7.43(t，J＝7.6Hz，2H)，4.70-4.56(m，2H)，4.39(dd，J＝12.8，4.4Hz，1H)，3.99-3.91(m，1H)，3.12(t，J＝12.8Hz，1H)，2.90-2.77(m，3H)，2.15(s，1H)，2.02-1.82(m，7H)，1.76-1.38(m，10H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ168.1， 166.4，133.0，130.1，129.5，128.3，65.2，63.9，57.24，57.21，53.1，42.6，41.9，41.5，36.1，27.8，26.6，22.5，21.2，20.8，20.7；HRMS(ESI)calcd for[C₂₃H₃₀N₂O₃+Na]⁺405.2149，found 405.2147.

实施例29：14-(3，5-二甲基)苯甲酰氧基甲基苦参碱(Ib-5)的合成

向干燥的100mL单口瓶中加入0.55g(1.97mmol)14-羟甲基苦参碱，45mL干燥新蒸的二氯甲烷，搅拌下加入0.9mL(2.57mmol)3，5-二甲基苯甲酰氯、0.8mL(5.91mmol)三乙胺、0.24g(1.97mmol)DMAP。TLC检测反应完全后，加入40mL饱和碳酸氢钠溶液，分液，水相用二氯甲烷多次充分萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥，旋除溶剂得红棕色油状物。用碱性氧化铝柱层析(石油醚∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝2∶1∶1)分离，得黄色油状物0.65g。收率：75％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.62(s，2H)，7.18(s，1H)，4.80-4.63(m，1H)，4.59-4.51(m，1H)，4.48-4.36(m，1H)，4.01-3.79(m，1H)，3.13(t，J＝12.4Hz，1H)，2.90-2.75(m，3H)，2.35(d，J＝2.8Hz，6H)，2.16(s，1H)，2.05-1.82(m，6H)，1.79-1.32(m，10H)；¹³CNMR(100MHz，CDCl₃)δ168.2，166.7，137.9，134.6，130.0，127.3，65.2，64.0，57.22，57.20，53.1，42.7，41.8，41.4，36.2，27.8，26.6，22.5，21.2，21.1，20.8，20.7；HRMS(ESI)calcdfor C₂₅H₃₄N₂O₃(C₂₅H₃₄N₂O₃+H)⁺411.2642，found 411.2649，[C₂₅H₃₄N₂O₃+Na]⁺433.2462，found433.2465.

实施例30：14-特戊酰氧基甲基苦参碱(Ib-6)的合成

向干燥的100mL单口瓶中加入0.60g(2.16mmol)14-羟甲基苦参碱，45mL干燥新蒸的二氯甲烷，搅拌下加入0.4mL(3.20mmol)特戊酰氯、0.9mL(6.50mmol)三乙胺，少量DMAP。TLC检测反应完全后，加入40mL饱和碳酸氢钠溶液，分液，水相用二氯甲烷多次充分萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥，旋除溶剂得红棕色油状物。用碱性氧化铝柱层析(石油醚∶二氯甲烷＝1∶1)分离，得黄色油状物0.65g。收率：83％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ4.46-4.33(m，2H)，4.26(dd，J＝10.8，3.6Hz，1H)，3.97-3.88(m，1H)，3.09(t，J＝12.8Hz，1H)，2.88-2.76(m，2H)，2.74-2.66(m，1H)，2.14(s，1H)，2.01-1.88(m，4H)，1.78-1.40(m，12H)，1.19(s，9H)；¹³C NMR(101MHz，CDCl₃)δ178.4，168.2，64.6，64.0，57.29，57.25，53.2，42.6，41.8，41.3，38.8，36.0，27.8，27.2，26.6，22.5，21.2，20.8，20.6；HRMS(ESI)calcd for[C₂₁H₃₄N₂O₃+Na]⁺385.2462，found 385.2465.

实施例31：14-(2-氯吡啶-3-甲酰基)苦参碱(Ib-7)的合成

向干燥的100mL四口瓶中加入30mL干燥新蒸的四氢呋喃，在氩气保护下降温至-78℃。通过注射器向烧瓶中加入2.1mL(15.0mmol)干燥新蒸的二异丙胺、10.5mL(16.8mmol)正丁基锂的正己烷溶液(1.6mol/L)，搅拌15min后通过注射器向烧瓶中加入1.5g(6.0mmol)苦参碱的四氢呋喃溶液(10mL)，升温至-40℃，通过注射器向烧瓶中加入1.2g(7.2mmol)2-氯烟酸甲酸甲酯的四氢呋喃溶液(10mL)。体系变为黑色。升至室温，搅拌1小时后，向体系中加入40mL饱和氯化铵溶液，分液，水相用乙酸乙酯多次充分萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，脱除溶剂，用硅胶(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)柱层析分离得红棕色固体0.8g。收率：35％。熔点：61-63℃。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ15.00(s，1H)，8.42(dd， J＝4.8，2.0Hz，1H)，7.72(dd，J＝7.6，2.0Hz，1H)，7.32(dd，J＝7.6，4.8Hz，1H)，4.38(dd，J＝12.8，4.4Hz，1H)，3.92(s，1H)，3.23(t，J＝12.8Hz，1H)，2.82(t，J＝13.2Hz，2H)，2.15(s，1H)，2.06-1.94(m，4H)，1.88-1.55(m，9H)，1.49-1.40(m，3H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ169.3，162.2，149.9，149.2，139.1，131.2，122.4，100.0，63.5，57.2，57.1，53.0，42.0，41.8，35.8，27.7，26.4，25.1，21.2，21.1，20.7；HRMS(ESI)calcd for[C₂₁H₂₆ClN₃O₂+H]⁺388.1786，found 388.1790.

实施例32：14-(4-氰基苯甲酰基)苦参碱(Ib-8)的合成

操作同Ib-7的合成，以1.50g(6.0mmol)苦参碱、1.16g(7.2mmol)对氰基苯甲酸甲酯为原料，通过硅胶(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)柱层析分离得黄色固体0.80g，收率：35％。熔点：78-79℃。¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ197.2，197.0，169.7，166.1，165.0，164.4，140.7，140.2，139.4，132.4，132.2，131.8，129.52，129.47，129.1，118.5，118.1，118.0，116.3，115.9，112.6，98.8，63.6，63.5，63.4，57.23，57.19，57.1，53.4，53.1，52.9，50.6，50.4，43.8，42.5，42.2，42.1，42.0，41.6，35.9，35.5，35.3，27.74，27.70，26.4，26.3，26.0，25.4，22.8，22.1，22.0，21.9，21.2，21.1，20.7.HRMS(ESI)calcd for[C₂₃H₂₇N₃O₂+H]⁺378.2176，found 378.2181.该化合物存在四个异构体，¹H NMR无法积分。

实施例33：14-甲氧甲酰基-14-苄基苦参碱(Ib-9)的合成

向干燥的100mL单口瓶中加入1.4g(4.6mmol)化合物I_b-1，50mL干燥新蒸的四氢呋喃，搅拌溶解，加入0.66g(27.4mmol)氢化钠，2.2mL(18.3mmol)溴化苄，室温搅拌过夜，加入30mL饱和的氯化铵溶液淬灭反应，分液，水相用乙酸乙酯充分萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，脱除溶剂，用硅胶(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)柱层析分离得浅黄色液体1.0g。收率：56％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.26-7.18(m，5H)，4.46(dd，J＝12.8，4.3Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.67-3.56(m，2H)，3.07(d，J＝13.3Hz，1H)，2.99(t，J＝12.7Hz，1H)，2.75(t，J＝11.7Hz，2H)，2.09-2.00(m，2H)，1.96-1.87(m，3H)，1.81-1.64(m，4H)，1.57-1.33(m，8H).¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ173.8，167.2，136.8，130.7，128.0，126.6，63.3，57.10，57.08，55.3，53.2，52.6，43.4，41.8，41.3，35.0，27.7，27.2，26.1，24.0，21.1，20.6.HRMS(ESI)calcd for[C₂₄H₃₂N₂O₃+H]⁺397.2486，found 397.2485.

实施例34：14-苯硫基苦参碱(Ib-10)的合成

向干燥的250mL四口瓶中加入70mL干燥新蒸的四氢呋喃，在氩气保护下降温至-78℃。通过注射器向烧瓶中加入5.0mL(35.6mmol)干燥新蒸的二异丙胺、16.1mL(38.9mmol)正丁基锂的正己烷溶液(2.4mol/L)，搅拌15min后通过注射器向烧瓶中加入4.0g(16.1mmol)苦参碱和3.6g(16.4mmol)二苯二硫醚的四氢呋喃溶液(30mL)，升至室温，搅拌2小时后，向体系中加入50mL饱和碳酸钠溶液，分液，水相用乙酸乙酯多次充分萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，脱除溶剂，用硅胶(二氯甲烷∶石油醚＝1∶1、二氯甲烷∶乙酸乙酯＝1∶1)柱层析分离得黄色液体5.5g。收率：96％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.56-7.47(m，2H)，7.32-7.22(m，3H)，4.39(dd，J＝12.8，4.4Hz，1H)，3.91-3.76(m，2H)，3.10(t，J＝12.8Hz， 1H)，2.88-2.74(m，2H)，2.27-2.14(m，1H)，2.14-2.03(m，2H)，2.00-1.90(m，2H)，1.84(d，J＝13.6Hz，1H)，1.80-1.65(m，4H)，1.62-1.34(m，7H).¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ167.3，134.7，132.5，128.8，127.2，63.5，57.14，57.09，53.4，49.6，42.8，42.4，35.3，27.7，26.3，25.0，21.1，20.7.HRMS(ESI)calcd for[C₂₁H₂₈N₂OS+H]⁺357.1995，found357.1998.

实施例35：14-苯基亚甲基苦参碱(Ic-1)的合成

向干燥的100mL四口瓶中加入0.50g(2.0mmol)苦参碱，40mL干燥新蒸的四氢呋喃，搅拌下加入1.1g(10.0mmol)叔丁醇钾，加热回流20min，回流状态下用恒压滴液漏斗滴加1.0mL(10.0mmol)苯甲醛的四氢呋喃溶液10mL，历时10min。体系变为橙黄色。2小时后，冷却，加入40mL饱和碳酸氢钠溶液，分液，水相用二氯甲烷多次充分萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥，旋除溶剂得红棕色油状物。用碱性氧化铝柱层析(石油醚∶二氯甲烷＝3∶2)分离，得黄色油状物0.60g。收率：44％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.73(s，1H)，7.38-7.27(m，5H)，4.51(dd，J＝12.8，4.4Hz，1H)，3.99-3.92(m，1H)，3.22(t，J＝12.8Hz，1H)，2.90-2.79(m，3H)，2.52-2.45(m，1H)，2.14-2.06(m，2H)，2.02-1.93(m，2H)，1.87(d，J＝13.6Hz，1H)，1.81-1.70(m，3H)，1.65(dd，J＝13.2，3.6Hz，1H)，1.57-1.41(m，6H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ164.8，136.3，134.3，131.0，129.5，128.2，127.7，63.7，57.3，57.2，52.8，42.8，42.6，35.6，27.8，26.4，25.8，23.1，21.2，20.8；HRMS(ESI)calcd for[C₂₂H₂₈N₂O+H]⁺337.2274，found 337.2278.

实施例36：14-(2-甲氧基)苯基亚甲基苦参碱(Ic-2)的合成

向干燥的250mL单口瓶中加入1.50g(6.0mmol)苦参碱，130mL干燥新蒸的四氢呋喃，搅拌下加入1.35g(12.0mmol)叔丁醇钾、4.10g(30.0mmol)邻甲氧基苯甲醛，加热回流12小时。加入40mL饱和碳酸氢钠溶液，分液，水相用二氯甲烷多次充分萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥，旋除溶剂得红棕色油状物。依次用硅胶(二氯甲烷∶甲醇＝40∶1、甲醇)、碱性氧化铝(石油醚∶二氯甲烷＝1∶1)柱层析分离，得白色固体1.40g。收率：67％。熔点：64-65℃。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.73(s，1H)，7.38-7.27(m，5H)，4.51(dd，J＝12.8，4.4Hz，1H)，3.99-3.92(m，1H)，3.22(t，J＝12.8Hz，1H)，2.90-2.79(m，3H)，2.52-2.45(m，1H)，2.14-2.06(m，2H)，2.02-1.93(m，2H)，1.87(d，J＝13.6Hz，1H)，1.81-1.70(m，3H)，1.65(dd，J＝13.2，3.6Hz，1H)，1.57-1.41(m，6H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ164.9，157.8，131.0，130.3，130.2，129.2，125.4，120.0，110.5，63.8，57.32，57.28，55.4，52.9，42.7，42.6，35.6，27.8，26.4，26.1，23.4，21.2，20.8；HRMS(ESI)calcd for[C₂₃H₃₀N₂O₂+H]⁺367.2380，found 367.2382.

实施例37：14-(4-二甲胺基)苯基亚甲基苦参碱(Ic-3)的合成

向干燥的250mL单口瓶中加入1.50g(6.0mmol)苦参碱，130mL干燥新蒸的四氢呋喃，搅拌下加入2.0g(18.0mmol)叔丁醇钾、4.5g(30.0mmol)对二甲胺基苯甲醛，加热回流12小时。加入40mL饱和碳酸氢钠溶液，分液，水相用二氯甲烷多次充分萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥，旋除溶剂得红棕色油状物。用碱性氧化铝(石油醚∶二氯甲烷＝3∶2)柱层析分离，得黄色固体1.5g。收率：66％。熔点：61-62℃。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.66(s，2H)，7.28(d，J＝8.8Hz，4H)，7.06(d，J＝8.4Hz，2H)，6.72-6.68(m，6H)，5.98(s，1H)，4.51(dd，J＝12.8，4.4Hz，2H)，4.15(dd，J＝12.8，4.4Hz，1H)，3.97-3.85(m，3H)，3.49(q，J＝16.0Hz，2H)，3.24-3.12(m，3H)，2.98(s，12H)，2.93-2.79(m，14H)，2.59-2.50(m，3H)，2.14-2.05(m，6H)，2.01-1.88(m，9H)，1.81-1.62(m，14H)，1.58-1.52(m，6H)，1.48-1.39(m，9H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ166.7，165.5，149.9，149.2，135.1，134.9，132.3，131.2，130.0，127.9，126.9，124.3，113.0，111.7，63.9，63.4，57.4，57.3，52.4，51.5，42.9，42.4，42.2，41.6，40.9，40.3，35.7，34.6，27.9，27.4，26.5，25.8，23.3，21.3，21.1，20.9，20.8；HRMS(ESI)calcd for[C₂₄H₃₃N₃O+H]⁺380.2696，found 380.2698.

实施例38：14-(2-呋喃基)亚甲基苦参碱(Ic-4)的合成

向干燥的250mL单口瓶中加入2.0g(8.0mmol)苦参碱，130mL干燥新蒸的四氢呋喃，搅拌下加入2.7g(24.0mmol)叔丁醇钾、3.3mL(40.0mmol)糠醛，加热回流12小时。加入40mL饱和碳酸氢钠溶液，体系变为黑色，无法分液，旋除溶剂，依次用硅胶(石油醚∶二氯甲烷＝1∶1)、碱性氧化铝(石油醚∶二氯甲烷＝1∶1)柱层析分离，得黄色稠状物1.25g。收率：48％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.51-7.44(m，2H)，6.50(d，J＝2.8Hz，1H)，6.47-6.43(m，1H)，4.46(dd，J＝12.8，4.4Hz，1H)，4.01-3.93(m，1H)，3.24-3.09(m，2H)，2.82(dd，J＝20.4，11.2Hz，2H)，2.72-2.61(m，1H)，2.18-2.11(m，2H)，2.01-1.89(m，3H)，1.81-1.53(m，8H)，1.47-1.43(m，2H)； ¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ164.6，152.6，143.3，127.6，121.4，113.9，111.7，63.7，57.3，57.2，52.9，43.0，42.2，35.7，27.8，26.5，25.0，23.0，21.2，20.8；HRMS(ESI)calcdfor[C₂₀H₂₆N₂O₂+H]⁺327.2067，found 327.2070.

实施例39：14-叔T基亚甲基苦参碱(Ic-5)的合成

向干燥的250mL单口瓶中加入1.50g(6.0mmol苦参碱，120mL干燥新蒸的四氢呋喃，搅拌下加入2.0g(18.0mmol)叔丁醇钾、3.2mL(30.0mmol)特戊醛，加热回流12小时。加入40mL饱和碳酸氢钠溶液，分液，水相用二氯甲烷多次充分萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥，旋除溶剂得红棕色油状物。用碱性氧化铝(石油醚∶二氯甲烷＝3∶2)柱层析分离，得白色固体1.0g，收率：53％。熔点：149-150℃。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ6.80(s，1H)，4.44(dd，J＝12.7，4.3Hz，1H)，3.92-3.83(m，1H)，3.13(t，J＝12.7Hz，1H)，2.88-2.75(m，3H)，2.32-2.21(m，1H)，2.18-2.07(m，2H)，2.02-1.84(m，3H)，1.78-1.35(m，10H)，1.17(s，9H). ¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ165.5，146.0，129.4，63.8，57.3，57.2，52.7，42.9，42.5，35.5，32.4，30.5，27.8，26.3，26.1，22.7，21.2，20.8.HRMS(ESI)calcd for[C₂₀H₃₂N₂O+H]⁺317.2587，found317.2590.

实施例40：14-亚甲基苦参碱(Ic-6)的合成

向干燥的100mL单口瓶中加入0.81g(2.9mmol)14-羟甲基苦参碱，50mL干燥新蒸的四氢呋喃，搅拌全溶，加入0.42g(17.5mmol)氢化钠，30min后加入0.55mL(4.4mmol)溴化苄，加热回流，1小时后加入40mL饱和碳酸氢钠溶液，分液，水相用乙酸乙酯多次充分萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥，旋除溶剂。用碱性氧化铝(石油醚∶二氯甲烷＝7∶3、二氯甲烷)柱层析分离，得浅黄色液体0.6g。收率：79％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ6.08(s，1H)，5.22(s，1H)，4.45(dd，J＝12.8，4.4Hz，1H)，3.96-3.88(m，1H)，3.15(t，J＝12.8Hz，1H)，2.88-2.75(m，2H)，2.59-2.49(m，1H)，2.42-2.31(m，1H)，2.19-2.09(m，2H)，2.01-1.86(m，3H)，1.79-1.60(m，4H)，1.57-1.38(m，6H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ163.9，138.6，120.2，63.7，57.3，57.2，53.5，42.9，42.1，35.4，27.7，27.7，26.5，26.4，21.2，20.8；.HRMS(ESI)calcd for[C₁₆H₂₄N₂O+H]⁺261.1961，found 261.1962.

实施例41：苦参碱盐酸盐(Id-1)的合成

向100mL单口瓶中加入0.8g(3.2mmol)苦参碱，40mL水，0.33mL浓盐酸，搅拌3小时后旋除溶剂。静置析出晶体，用隔膜泵抽干得白色固体0.85g。收率：93％。由于该化合物极易吸潮，无法测定熔点。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ11.22(d，J＝5.6Hz，1H)，4.58(dd，J＝13.6，4.4Hz，1H)，4.40-4.32(m，1H)，3.56-3.40(m，4H)，3.07(s，1H)，2.97-2.82(m，2H)，2.49-2.38(m，1H)，2.34-2.13(m，4H)，2.07(d，J＝13.6Hz，2H)，1.84-1.69(m，7H)，1.51-1.38(m，1H).

实施例42：苦参碱苹果酸盐(Id-2)的合成

向100mL单口瓶中加入0.8g(3.2mmol)苦参碱，40mL乙醇，0.43g(3.2mmol)外消旋的苹果酸，搅拌3小时后旋除溶剂。静置析出晶体，用隔膜泵抽干得白色固体(极易吸潮变成浅黄色粘稠物)0.82g。收率：67％。由于该化合物极易吸潮，无法测定熔点。¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ178.74，178.69，174.5，174.4，169.7，66.4，64.3，58.4，56.62，56.56，52.6，42.6，41.1，40.6，34.7，32.7，27.3，26.7，25.4，20.0，19.7，18.7，18.4.(因为是一对非对映异构体，氢谱无法准确表征)

实施例43：1，16-二氧-15-脱氧苦参碱(Ie-1)的合成

向干燥的100mL单口瓶中加入0.78g(3.3mmol)I_a-1，40mL 30％的双氧水，搅拌完全溶解，控温50℃。30分钟后向反应体系中慢慢加入少量氢氧化钠固体，放出大量气体后加入二氧化锰，微热，彻底除去剩余的双氧水，冷却后抽滤，旋除溶剂。通过硅胶(氨水中和的二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)柱层析分离，用丙酮/石油醚重结晶得白色固体0.65g。收率：68％。熔点：196-197℃(变红)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ5.13-4.95(m，2H)，4.10(s，2H，H₂O)，3.26-2.99(m，8H)，2.79(dd，J＝10.2，4.5Hz，1H)，2.74-2.42(m，4H)，1.96-1.40(m，11H).¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ69.6，69.2，68.7，68.5，67.1，66.3，34.2，28.8，25.1，24.0，23.4，23.0，20.0，17.3，17.2.HRMS(ESI)calcd for[C₁₅H₂₆N₂O₂+H]⁺267.2067，found 267.2070.

实施例44：抗烟草花叶病毒活性的测定，测定程序如下：

1、病毒提纯及浓度测定：

病毒提纯及浓度测定参照南开大学元素所生测室编制烟草花叶病毒SOP规范执行。病毒 粗提液经2次聚乙二醇离心处理后，测定浓度，4℃冷藏备用。

2、化合物溶液配制：

称量后，原药加入DMF溶解，制得1×10⁵μg/mL母液，后用含1‰吐温80水溶液稀释至所需浓度；宁南霉素制剂直接兑水稀释。

3、离体作用：

摩擦接种珊西烟适龄叶片，用流水冲洗，病毒浓度10μg/mL。收干后剪下，沿叶中脉对剖，左右半叶分别浸于1‰吐温水及药剂中，30min后取出，于适宜光照温度下保湿培养，每3片叶为1次重复，重复3次。3d后记录病斑数，计算防效。

4、活体保护作用：

选长势均匀一致的3-5叶期珊西烟，全株喷雾施药，每处理3次重复，并设1‰吐温80水溶液对照。24h后，叶面撒布金刚砂(500目)，用毛笔蘸取病毒液，在全叶面沿支脉方向轻擦2次，叶片下方用手掌支撑，病毒浓度10μg/mL，接种后用流水冲洗。3d后记录病斑数，计算防效。

5、活体治疗作用：

选长势均匀一致的3-5叶期珊西烟，用毛笔全叶接种病毒，病毒浓度为10μg/mL，接种后用流水冲洗。叶面收干后，全株喷雾施药，每处理3次重复，并设1‰吐温80水溶液对照。3d后记录病斑数，计算防效。

6、活体钝化作用：

选长势均匀一致的3-5叶期珊西烟，将药剂与等体积的病毒汁液混合钝化30min后，摩擦接种，病毒浓度20μg/mL，接种后即用流水冲洗，重复3次，设1‰吐温80水溶液对照。3d后数病斑数，计算结果。

抑制率(％)＝[(对照枯斑数-处理枯斑数)/对照枯斑数]×100％

表1 部分苦参碱及其衍生物(I_a，I_b，I_c，I_d和I_e)的抗TMV活性测试结果：

从表1中可见，大多数苦参碱及其衍生物(I_a，I_b，I_c，I_d和I_e)表现出较高离体抗TMV活性，而且大部分化合物表现出很好的抗烟草花叶病毒(TMV)活体活性。部分苦参碱衍生物的抗烟草花叶病毒活体活性明显优于商品化品种病毒唑，尤其是化合物14-R-14-羟基甲基-15-脱氧苦参碱I_a-2、14-S-14-苯甲酰氧基甲基-15-脱氧苦参碱I_a-15和14-S-14-(1，2，3-苯并噻二唑-7-甲酰氧基)甲基-15-脱氧苦参碱I_a-23的抗TMV活性远高于商品化品种病毒唑，与处于产业化阶段的NK-007(注：田间小区试验结果表明：NK-007防治烟草、辣椒、番茄病毒病的效果远远高于目前商品化品种中活性最好的抗植物病毒药剂宁南霉素，有效成份10克/公顷的NK-007的防效与有效成份100克/公顷的宁南霉素相当)相当。据我们所知，这也是首次报道苦参碱及其衍生物具有抗植物病毒活性。

实施例45：杀真菌活性的测定，测定程序如下：

以番茄早疫病菌为例，可以换成其他菌。

离体测试方法：将番茄早疫病菌接到PDA培养基上培养7天，用打孔器在菌落边缘制取直径4cm的菌碟接种到含有50ug/ml和不含药剂的PDA培养基上培养4天，量取菌落直径，与对照比较计算出药剂的抑制百分率。

表2 部分苦参碱及其衍生物(I_a，I_b，I_c，I_d和I_e)的杀菌活性测试结果：

从表2中可见，大多数苦参碱及其衍生物(I_a，I_b，I_c，I_d和I_e)对14种真菌表现出较高的杀菌活性，尤其是化合物I_a-14、I_a-15、I_a-22、I_b-8、I_b-10和I_c-3对多种真菌都表现很好的杀菌活性。

实施例46：杀棉铃虫、玉米螟、粘虫和小菜蛾幼虫活性的测定，测定程序如下：棉铃虫的活性测试

棉铃虫的实验方法：饲料混药法，从配置好的溶液中移取3mL加入约27g的刚配置好的饲料中，从而得到稀释十倍的所需浓度。药剂混匀后均匀地倒入干净的24孔板中，晾凉后接入24头三龄棉铃虫，观察3-4天后检查结果。

玉米螟的活性测试

玉米螟的试验方法：浸叶法，配置后所需浓度后，把直径约为5-6cm的叶片浸入药液中5-6秒，取出，放在吸水纸上晾干，放在指定的培养皿中，接入10头3龄幼虫，放入27±1℃的养虫室中观察3-4天后检查结果。

粘虫的活性测试

粘虫的实验方法：浸叶法，配置后所需浓度后，把直径约为5-6cm的叶片浸入药液中5-6秒，取出，放在吸水纸上晾干，放在指定的培养皿中，接入10头3龄幼虫，放入27±1℃的养虫室中观察3-4天后检查结果。

小菜蛾幼虫的活性测试

小菜蛾幼虫的实验方法：采用国际抗性行动委员会(IRAC)提出的浸叶法。在分析天平上称取2mg药样于10mL小烧杯中，加50mL二甲基甲酰胺(分析纯)溶解，加10mL水制成200mg/kg药液。用直头眼科镊子浸渍甘蓝叶片，时间2-3秒，甩掉余液。每次1片，每个样品共3片。按样品标记顺序依次放在处理纸上。待药液干后，放入具有标记的10cm长的直型管内，接入2龄小菜蛾幼虫，用纱布盖好管口。将试验处理置于标准处理室内，96h后检查结果。每个化合物重复3次。对照只向蒸馏水中加入乳化剂和溶剂，搅拌均匀。

表3 部分苦参碱及其衍生物(I_a，I_b，I_c，I_d和I_e)的杀棉铃虫、玉米螟、粘虫和小菜蛾幼虫活性测试结果：

从表3中可见，大多数苦参碱及其衍生物(I_a，I_b，I_c，I_d和I_e)对棉铃虫、玉米螟、粘虫和小菜蛾幼虫均表现出一定活性。尤其是化合物I_a-8，I_b-13，I_b-16，I_b-20，I_c-1，I_c-11和I_c-19表现出广谱活性，I_a-6，I_a-12和I_a-13对小菜蛾幼虫表现出了很好的活性。

实施例47：杀蚊幼虫活性的测定，测定程序如下：

蚊幼虫的活性测试

蚊幼虫的实验方法：尖音库蚊淡色亚种，室内饲养的正常群体。称取供试化合物约5mg于盘尼西林药瓶中，加5mL丙酮(或适宜溶剂)，振荡溶解，即为1000ppm母液。移取0.5mL母液，加入盛有89.9mL水的100mL烧杯中，选取10头4龄初蚊子幼虫，连同10mL饲养液一并倒入烧杯中，其药液的浓度即为5ppm。放入标准处理室内，24h检查结果。以含有0.5mL试验溶剂的水溶液为空白对照。

表4 部分苦参碱其衍生物(I_a，I_b，I_c，I_d和I_e)的杀蚊幼虫活性测试结果：

从表4中可见，大多数苦参碱及其衍生物(I_a，I_b，I_c，I_d和I_e)对尖音库蚊的幼虫表现出较高的活性，其中I_b-1、I_c-4和I_d-2在0.5μg/mL下仍表现出一定的活性。

Claims (4)

1.如下所示的苦参碱衍生物：

14-R-14-羟基亚甲基-15-脱氧苦参碱(I_a-2)；

14-S-14-羟基亚甲基-15-脱氧苦参碱(I_a-3)；

14-R-14-甲磺酰氧基亚甲基-15-脱氧苦参碱(I_a-4)；

14-S-14-甲磺酰氧基亚甲基-15-脱氧苦参碱(I_a-5)；

14-R-14-(4甲基)苯磺酰氧基亚甲基-15-脱氧苦参碱(I_a-6)；

14-S-14-(4甲基)苯磺酰氧基亚甲基-15-脱氧苦参碱(I_a-7)；

14-R-14-氯甲基-15-脱氧苦参碱(I_a-8)；

14-S-14-氯甲基-15-脱氧苦参碱(I_a-9)；

14-R-14-乙酰氧基亚甲基-15-脱氧苦参碱(I_a-10)；

14-S-14-乙酰氧基亚甲基-15-脱氧苦参碱(I_a-11)；

14-R-14-特戊酰氧基亚甲基-15-脱氧苦参碱(I_a-12)；

14-S-14-特戊酰氧基亚甲基-15-脱氧苦参碱(I_a-13)；

14-R-14-苯甲酰氧基亚甲基-15-脱氧苦参碱(I_a-14)；

14-S-14-苯甲酰氧基亚甲基-15-脱氧苦参碱(I_a-15)；

14-R-14-(3-吡啶)甲酰氧基亚甲基-15-脱氧苦参碱(I_a-16)；

14-S-14-(3-吡啶)甲酰氧基亚甲基-15-脱氧苦参碱(I_a-17)；

14-R-14-(4-三氟甲基)苯甲酰氧基亚甲基-15-脱氧苦参碱(I_a-18)；

14-S-14-(4-三氟甲基)苯甲酰氧基亚甲基-15-脱氧苦参碱(I_a-19)；

14-R-14-二甲胺基甲酰氧基亚甲基-15-脱氧苦参碱(I_a-20)；

14-R-14-苯氧甲酰氧基亚甲基-15-脱氧苦参碱(I_a-21)；

14-R-14-(1，2，3-苯并噻二唑-7-甲酰氧基)亚甲基-15-脱氧苦参碱(I_a-22)；

14-S-14-(1，2，3-苯并噻二唑-7-甲酰氧基)亚甲基-15-脱氧苦参碱(I_a-23)；

14-R-14-[2-E-3-(3，4-二甲氧基苯基)烯丙酰氧基]亚甲基-15-脱氧苦参碱(I_a-24)；

14-S-14-[2-E-3-(3，4-二甲氧基苯基)烯丙酰氧基]亚甲基-15-脱氧苦参碱(I_a-25)；

14-甲氧甲酰基苦参碱(I_b-1)；

14-羟基亚甲基苦参碱(I_b-2)；

14-乙酰氧基亚甲基苦参碱(I_b-3)；

14-苯甲酰氧基亚甲基苦参碱(I_b-4)；

14-(3，5-二甲基)苯甲酰氧基亚甲基苦参碱(I_b-5)；

14-特戊酰氧基亚甲基苦参碱(I_b-6)；

14-(2-氯吡啶-3-甲酰基)苦参碱(I_b-7)；

14-(4-氰基苯甲酰基)苦参碱(I_b-8)；

14-甲氧甲酰基-14-苄基苦参碱(I_b-9)；

14-(2-甲氧基)苯基次甲基苦参碱(I_c-2)；

14-(4-二甲胺基)苯基次甲基苦参碱(I_c-3)；

14-叔丁基次甲基苦参碱(I_c-5)；

14-亚甲基苦参碱(I_c-6)；

1，16-二氧-15-脱氧苦参碱(I_e-1)。

2.权利要求1所述的苦参碱衍生物在防治植物病毒方面的应用，其特征在于所防治的植物病毒为：烟草花叶病毒(TMV)。

3.权利要求1所述的苦参碱衍生物在杀菌方面的应用，其特征在于所针对的植物病菌为：黄瓜枯萎、花生褐斑、苹果轮纹、小麦纹枯、玉米小斑、西瓜炭疽、水稻恶苗、番茄早疫、小麦赤霉、马铃薯晚疫、辣椒疫霉、油菜菌核、黄瓜灰霉、水稻纹枯。

4.权利要求1所述的苦参碱衍生物在杀虫方面的应用，其特征在于所针对的植物害虫为：棉铃虫、玉米螟、粘虫、小菜蛾幼虫和蚊幼虫。