CN111848706B - 一种天麻素精制的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种天麻素精制的方法，将天麻素粗品中所含式I所示的杂质通过醛类化合物转化为天麻素；其中，所述的醛类化合物为甲醛水溶液或多聚甲醛。本发明具备更经济、环保、有效、操作安全方便、工业化适应性更强的特点。且本发明可以有效解决当前天麻素原料药中存在的基因毒杂质I的问题，采用本方法精制的天麻素，经HPLC检测，含量99.84～99.96％，杂质Ⅰ未检出，总收率78.2％～81.6％，与采用95％乙醇和硼氢化钠法精制的天麻素，HPLC检测，含量98.91％，杂质Ⅰ0.08％，总收率62.6％，相比较，采用本方法精制的天麻素收率高且稳定，批间纯度基本一致，杂质Ⅰ能完全除去。

Description

一种天麻素精制的方法
技术领域
本发明涉属于医药化工领域，具体涉及一种高纯度天麻素精制的方法。
背景技术
天麻素为兰科植物天麻(Gastrodiaelata BJ.)的主要活性成分，具有镇静、抗惊厥、抗炎及增强机体免疫等作用，临床上广泛用于治疗神经哀弱、神经哀弱综合征、血管痉挛性神经痛、血管神经性头痛、坐骨神经痛、偏头痛、三叉神经痛、耳源性眩晕及癫痫、高血压等症。
目前，天麻素原料药来源途径主要为化学合成。现有技术中关于天麻素的合成方法已经有许多文献资料记载和一些专利技术，但基本未有关于天麻素精制及消除基因毒性杂质I的文献和专利。杂质Ⅰ的存在可能会引起DNA突变、染色体撕裂或者DNA重组，而导致癌症的产生，因此必须严格控制杂质Ⅰ的含量。现有天麻素原料的精制方法主要是(1)采用5％～50％乙醇水溶液经过三次以上重结晶，得到产品，该方法收率仅有30％左右，且杂质Ⅰ含量不稳定在0.12％～0.3％；(2)采用95％乙醇和硼氢化钠还原精制，该方法虽然可以将杂质Ⅰ含量降至0.1％以下，但反应过程中产生硼酸酯，及硼酸天麻素络合物，导致未知单杂不可控，收率在50％～70％。因此，开发一种切实有高效、操作简单的天麻素纯化方法用于制备高纯度、高稳定性天麻素原料是非常必要的。
发明内容
发明目的：本发明所要解决的技术问题是针对现有技术中天麻素原料药中存在的基因毒杂质I的问题，提供一种天麻素精制的方法，以有效解决当前天麻素原料药中存在的基因毒杂质I的问题。
为了解决上述技术问题，本发明公开了一种天麻素精制的方法，杂质Ⅰ的转化：将天麻素粗品中所含式I所示的杂质通过醛类化合物转化为天麻素；其中，所述的醛类化合物为甲醛水溶液或多聚甲醛；
Figure BDA0002631007000000021
其中，将含有式I所示的杂质的天麻素粗品和醛类化合物在碱水溶液中进行Cannizzaro反应，将式I所示的杂质转化为天麻素，再将反应液的pH调节为5～7，得到第一反应液，反应式如下：
Figure BDA0002631007000000022
其中，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钙、氢氧化钡、氢氧化锶、强碱性树脂、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、四甲基胍、膦腈碱中的任意一种或几种组合；碱水溶液中碱的质量浓度为10％～60％；优选地，所述的碱水溶液为50％质量比的氢氧化钠水溶液。
其中，式I所示的杂质与醛类化合物的摩尔比为1：1～50；天麻素粗品与碱水溶液的用量比为0.2～1g/mL；其中，式I所示的杂质以该批次HPLC测得的含量为准。
其中，所述的反应的温度为0～100℃，反应至天麻素粗品中不含有式I所示的杂质。
优选地，上述天麻素精致的方法还包括如下步骤，杂质Ⅰ和甲醛的消除：将第一反应液与亚硫酸氢钠进行加成反应，得到第二反应液。
其中，所述的亚硫酸氢钠为饱和亚硫酸氢钠水溶液或固体亚硫酸氢钠。
其中，亚硫酸氢钠与醛类化合物的摩尔比为0.9～1.5。
其中，所述的反应的温度为0～100℃，反应的时间为5h～20h。
进一步优选地，上述天麻素精致的方法还包括如下步骤，天麻素的析晶工序：向第二反应液中加入乙醇至固体析出，抽滤，再用乙醇多次淋洗，抽滤干后，烘料干燥，即得。
其中，所述的乙醇为50％～100％(v/v)的乙醇水溶液。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下优势：
1、本发明具备更经济、环保、有效、操作安全方便、工业化适应性更强的特点。
2、本发明可以有效解决当前天麻素原料药中存在的基因毒杂质I的问题，采用本方法精制的天麻素，经HPLC检测，含量99.84～99.96％，杂质Ⅰ未检出，总收率78.2％～81.6％，与采用95％乙醇和硼氢化钠法精制的天麻素，HPLC检测，含量98.91％，杂质Ⅰ0.08％，总收率62.6％，相比较，采用本方法精制的天麻素收率高且稳定，批间纯度基本一致，杂质Ⅰ能完全除去。
附图说明
下面结合附图和具体实施方式对本发明做更进一步的具体说明，本发明的上述和/或其他方面的优点将会变得更加清楚。
图1为本发明的流程图。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式作进一步的详细说明。以下实施例中使用的天麻素粗品，经HPLC检测，杂质Ⅰ(分子量284.26)面积归一化法含量为0.26％，检测方法为国家食品药品监督管理总局国家药品标准《WS1-XG-200-2001-2014》。
实施例1
如图1所示，(1)将天麻素粗品(143.0g 0.5mol)溶于50％质量比的氢氧化钠水溶液250mL，室温搅拌溶解，加30％质量比的甲醛水溶液5mL(约0.05mol)，室温反应8小时，HPLC检测杂质I消失，用1M得盐酸溶液调节体系pH值至6左右，得反应液A。
(2)向反应液A中加亚硫酸氢钠(5.2g 0.05mol)，室温搅拌5小时，得反应液B。
(3)向反应液B中滴加无水乙醇至体系浑浊后，降温至0℃，搅拌6小时，抽滤，滤饼用无水乙醇淋洗两次，烘料，得天麻素成品113.2g，总收率79.2％，HPLC未检测到杂质I。
实施例2
(1)将天麻素粗品(71.6g 0.25mol)溶于50％质量比的氢氧化钠水溶液250mL，室温搅拌溶解，加多聚甲醛固体1.5g(约0.05mol)，45±5℃反应12小时，HPLC检测杂质I消失，用1M得盐酸溶液调节体系pH值至6左右，得反应液A。
(2)向反应液A中加亚硫酸氢钠(5.2g 0.05mol)，室温搅拌5小时，得反应液B。
(3)向反应液B中滴加无水乙醇至体系浑浊后，降温至0℃，搅拌6小时，抽滤，滤饼用无水乙醇淋洗两次，烘料，得天麻素成品56.3g，总收率78.6％，HPLC未检测到杂质I。
实施例3
(1)将天麻素粗品(71.6g 0.25mol)溶于50％质量比的氢氧化钠水溶液250mL，室温搅拌溶解，加30％质量比的甲醛水溶液1mL(约0.01mol)，室温反应15小时，HPLC检测杂质I消失，用1M得盐酸溶液调节体系pH值至6左右，得反应液A。
(2)向反应液A中加亚硫酸氢钠(2.1g 0.02mol)，室温搅拌5小时，得反应液B。
(3)向反应液B中滴加无水乙醇至体系浑浊后，降温至0℃，搅拌8小时，抽滤，滤饼用无水乙醇淋洗两次，烘料，得天麻素成品55.2g，总收率77.1％，HPLC未检测到杂质I。
本发明提供了一种天麻素精制的方法的思路及方法，具体实现该技术方案的方法和途径很多，以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。本实施例中未明确的各组成部分均可用现有技术加以实现。

Claims (7)

1.一种天麻素精制的方法，其特征在于，将天麻素粗品中所含式I所示的杂质通过醛类化合物转化为天麻素；其中，所述的醛类化合物为甲醛水溶液或多聚甲醛；
Figure DEST_PATH_IMAGE002
I；
其中，所述精制方法包括如下步骤：
（1）将含有式I所示的杂质的天麻素粗品和醛类化合物在碱水溶液中反应，将反应液的pH调节为5~7，得到第一反应液；
（2）将第一反应液与亚硫酸氢钠反应，得到第二反应液；
（3）向第二反应液中加入乙醇至固体析出，抽滤，洗涤，干杂，即得。
2.根据权利要求1所述的天麻素精制的方法，其特征在于，步骤（1）中，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钙、氢氧化钡、氢氧化锶、强碱性树脂、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、四甲基胍、膦腈碱中的任意一种或几种组合；碱水溶液中碱的质量浓度为10%~60%。
3.根据权利要求1所述的天麻素精制的方法，其特征在于，步骤（1）中，式I所示的杂质与醛类化合物的摩尔比为1：1~50；天麻素粗品与碱水溶液的用量比为0.2~1 g/mL。
4.根据权利要求1所述的天麻素精制的方法，其特征在于，步骤（1）中，所述的反应的温度为0~100℃。
5.根据权利要求1所述的天麻素精制的方法，其特征在于，步骤（2）中，所述的亚硫酸氢钠为饱和亚硫酸氢钠水溶液或固体亚硫酸氢钠。
6.根据权利要求1所述的天麻素精制的方法，其特征在于，步骤（2）中，亚硫酸氢钠与醛类化合物的摩尔比为0.9~1.5。
7.根据权利要求1所述的天麻素精制的方法，其特征在于，步骤（2）中，所述的反应的温度为0~100℃。
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Citations (2)

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CN106279311A (zh) * 2016-08-23 2017-01-04 宜宾莱特医药化工有限公司 一种4‑ 羟甲基苯基 ‑β‑D 吡喃葡萄糖苷合成方法

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天麻素的合成进展;沈芳;《北京农业》;20150430;全文 *

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