CN114075146A - 一种地拉罗司杂质的制备方法 - Google Patents

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李晓昕
孙敏
贾剑敏
蔡开明
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Abstract

本发明属于药物杂质制备领域，具体涉及一种地拉罗司杂质的制备方法，包括向5‑氯‑2‑羟基苯甲酰胺、水杨酸中滴加氯化亚砜，反应结束后加入对肼基苯甲酸盐酸盐、有机碱，再次反应完后，加入化合物

Description

一种地拉罗司杂质的制备方法
技术领域
本发明属于药物杂质制备领域，具体涉及一种地拉罗司杂质的制备方法。
背景技术
地拉罗司(Deferasirox)是一种铁螯合剂，其化学名称为4-[3，5-双-(2-羟基苯基)-1H- [1，2，4]-三唑-1-基]苯甲酸，结构如下所示：
Figure BDA0002629353830000011
地拉罗司是一种新型口服三齿状铁螯合剂，是美国FDA批准的第一个能够常规施用的口服驱铁剂。2005年，在FDA获批上市了125、250、500mg的地拉罗司分散片，商品名为EXJADE；2015年，在FDA获批上市了90、180、360mg的地拉罗司片剂； 2017年，在FDA获批上市了90、180、360mg的地拉罗司颗粒剂，后2个商品名均为 JADENU。2019年12月27日，原研Novartis的125、250、500mg的地拉罗司分散片在国内获批进口上市。
地拉罗司分散片是国内唯一获批儿童及成人铁过载一线治疗的口服药物，具有更好的依从性，有效治疗再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征、地中海贫血等输血依赖性罕见血液病导致的铁过载，帮助铁过载患者延缓疾病进展及延长生存时间。该药2019年全球销售额9.75亿美元，江苏奥赛康药业有限公司是国内首家完成BE试验并申报上市的公司。
在药物研发过程中，研发人员在原研制剂中检出并确证式(I)所示杂质：
Figure BDA0002629353830000012
且该杂质不同批次样品中检测的纯度在0.03％左右，说明该杂质在生产制造过程中，不可避免的产生，为地拉罗司合成工艺中的关键杂质，地拉罗司的日剂量较大且长期服用，根据ICH，Q3A规定，该杂质控制限度为0.05％，该杂质制备分离，将有助于地拉罗司合成工艺的质量控制及成品的质量研究。印度专利IN 2011MU00425提到该杂质，未报道合成工艺。因此，很有必要设计研发一种可操作性强，制备工艺简单合理，尤其是更容易提纯，显得尤为必要。
发明内容
本发明目的在于提供一种反应条件温和，后处理简单，收率和产品纯度高，可实现大规模生产式I所示地拉罗司杂质的方法。
具体的，本发明公开了一种式(I)所示地拉罗司杂质的制备方法，包括：
Figure BDA0002629353830000021
向5-氯-2-羟基苯甲酰胺、水杨酸中滴加氯化亚砜，反应，分离得到固体A；
所得固体A与对肼基苯甲酸盐酸盐、有机碱进行反应，反应完全，加入化合物
Figure BDA0002629353830000022
继续反应继续反应，分离得到固体B，将所得固体B加入盐酸溶液中搅拌，分离得到固体C，所得固体C即为式(I)所示地拉罗司杂质；
R1，R2独立地选自H，甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，或仲丁基。加入化合物
Figure BDA0002629353830000023
可以与未反应的对肼基苯甲酸和其他副产物反应，将其转变成更易去除的物质。分离获得固体A、固体B、固体C的方式包括但不限于过滤、离心。
固体A主要成分为
Figure BDA0002629353830000031
固体B、固体C主要成分为式I化合物。
优选的，水杨酸与5-氯-2-羟基苯甲酰胺在有机溶剂1中升温至回流，滴加氯化亚砜，滴加完毕，继续反应完全，降温至室温，过滤得固体A；
所得固体A与对肼基苯甲酸盐酸盐、有机碱在有机溶剂2中升温至回流，反应完全，加入
Figure BDA0002629353830000032
继续反应，反应结束后降温析晶，过滤得固体B，所得固体B加入盐酸溶液中搅拌过滤得固体C，所得固体C即为式(I)所示地拉罗司杂质。
优选的，所述水杨酸与5-氯-2-羟基苯甲酰胺摩尔比为1:0.5～1:3；优选为1:0.5、1:1、 1:1.5、1:2、1:2.5、1:3；
所述氯化亚砜与水杨酸摩尔比为1.5:1～3:1；优选为1.5:1、2:1、2.5:1、3:1；
所述有机溶剂1选自二甲苯或甲苯的一种或多种；
水杨酸与有机溶剂1质量体积比为1g/5mL～1g/20mL；优选为1g/5mL、1g/10mL、1g/15mL、1g/20mL。
优选的，所述对肼基苯甲酸盐酸盐与水杨酸的摩尔比为1:1～1:3；优选为1:1、1:2、 1:3；
所述有机碱选自三乙胺或N,N-二异丙基乙胺的一种或多种；
有机碱与对肼基苯甲酸盐酸盐的摩尔比为2:1～6:1；优选为2:1、3:1、4:1、5:1、6:1；
所述有机溶剂2选自甲醇，乙醇，异丙醇或正丁醇的一种或多种；
对肼基苯甲酸盐酸盐与有机溶剂2质量体积比为1g/1mL～1g/50mL，优选为 1g/10mL～1g/50mL，优选为1g/10mL～1g/40mL，优选为1g/15mL～1g/35mL，更优选为1g/20mL～1g/30mL。
优选的，
Figure BDA0002629353830000033
选自甲醛、丙酮，丁酮或甲基异丁酮的一种或多种，加入过量即可。市售甲醛一般为水溶液，浓度可达55％(质量分数)，一般是35％-40％(质量分数)，通常为37％(质量分数)，俗称福尔马林。
优选的，所述盐酸溶液浓度为0.5mol/L～12mol/L盐酸，优选为1mol/L～6mol/L盐酸，加入过量即可。
本发明路线用到了对肼基苯甲酸，由于地拉罗司式I杂质的三唑环与对肼基苯甲酸极性靠近，研究者惊喜的发现，在合成过程中通过加入化合物
Figure BDA0002629353830000041
使残留的对肼基苯甲酸转化成
Figure BDA0002629353830000042
能通过常规的精制方法，有效和彻底的去除对羧基苯肼，同时也可以和反应中的其他副产物反应生成更易去除的杂质，可以有效提纯式I化合物。具体的，在本发明实施例中，未加入化合物
Figure BDA0002629353830000043
时，HPLC显示体系很乱，含对肼基苯甲酸和其他副产物，但加入化合物
Figure BDA0002629353830000044
处理后，体系非常干净，后处理简单方便，效果超出预期。
发明人还通过大量实验筛选，确定了最佳反应物用量，反应温度和反应步骤，可以大量制备，且纯度高达97％以上。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
实施例1
实施例1通过如下方法制备式I所示地拉罗司杂质：
Figure BDA0002629353830000045
向250mL反应瓶中加入5-氯-2-羟基苯甲酰胺(9.95g，0.058mol)，水杨酸(8.01g，0.058mol)，二甲苯100ml，升温至130～140℃，滴加氯化亚砜(13.9g，0.117mol)，滴加完毕，反应3h，降温至20～30℃，过滤得固体，干燥得14.2g。
将所得固体与对肼基苯甲酸盐酸盐(10.18g，0.054mol)，三乙胺(10.93g，0.108mol)，乙醇(200mL)加入500mL反应瓶中升温回流反应4h，加入37％福尔马林(5mL)，继续反应2h，降温析晶，过滤，所得固体加入到1mol/L盐酸(100mL)中搅拌1h，过滤， 50℃真空干燥得式I白色固体15.1g，总收率47.8％，HPLC，98％；
液相检测方法：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Waters Symmetry○RC18柱，4.6×150mm，3.5μm或效能相当的色谱柱)；以乙二胺四乙酸二钠缓冲液(取乙二胺四乙酸二钠20mg和乙酸铵2.3g，加水1000ml使溶解，并用磷酸调节pH值至3.8)为流动相A，乙腈为流动相B，按下表进行线性梯度洗脱：
Figure BDA0002629353830000051
检测波长为250nm，柱温为35℃。
实施例2
向250mL反应瓶中加入5-氯-2-羟基苯甲酰胺(9.95g，0.058mol)，水杨酸(8.01g，0.058mol)，二甲苯100ml，升温至130～140℃，滴加氯化亚砜(13.9g，0.117mol)，滴加完毕，反应3h，降温至20～30℃，过滤得固体，干燥得14.0g。
将所得固体与对肼基苯甲酸盐酸盐(10.18g，0.054mol)，三乙胺(10.93g，0.108mol)，异丙醇(200mL)加入500mL反应瓶中升温回流反应4h，加入丙酮(15mL)，继续反应 2h，降温析晶，过滤，所得固体加入到1mol/L盐酸(100mL)中搅拌1h，过滤，50℃真空干燥得式I白色固体14.2g，总收率44.9％，HPLC，97％。
实施例3
实施例3通过如下方法制备式I所示地拉罗司杂质：
Figure BDA0002629353830000061
向250mL反应瓶中加入5-氯-2-羟基苯甲酸(10.0g，0.058mol)，水杨酰胺(7.95g，0.058mol)，二甲苯100ml，升温至130～140℃，滴加氯化亚砜(13.9g，0.117mol)，滴加完毕，反应3h，降温至20～30℃，过滤得固体，干燥得13.5g。
将所得固体与对肼基苯甲酸盐酸盐(9.8g，0.052mol)，三乙胺(10.52g，0.104mol)，乙醇(200mL)加入500mL反应瓶中升温回流反应4h，加入37％福尔马林(5mL)，继续反应2h，降温析晶，过滤，所得固体加入到1mol/L盐酸(100mL)中搅拌1h，过滤， 50℃真空干燥得式I白色固体13.2g，总收率41.8％，HPLC，69％。
实施例4
向250mL反应瓶中加入5-氯-2-羟基苯甲酰胺(9.95g，0.058mol)，水杨酸(8.01g，0.058mol)，二甲苯100ml，升温至130～140℃，滴加氯化亚砜(13.9g，0.117mol)，滴加完毕，反应3h，降温至20～30℃，过滤得固体，干燥得14.3g。
将所得固体与对肼基苯甲酸盐酸盐(10.35g，0.055mol)，三乙胺(11.13g，0.110mol)，乙醇(200mL)加入500mL反应瓶中升温回流反应4h，降温析晶，过滤，所得固体加入到1mol/L盐酸(100mL)中搅拌1h，过滤，50℃真空干燥得式I白色固体16.4g，总收率51.9％，HPLC，88％。
实施列5
向250mL反应瓶中加入5-氯-2-羟基苯甲酰胺(5g，0.029mol)，水杨酸(8.01g，0.058mol)，二甲苯100ml，升温至130～140℃，滴加氯化亚砜(20.85g，0.176mol)，滴加完毕，反应3h，降温至20～30℃，过滤得固体，干燥得7.1g。
将所得固体与对肼基苯甲酸盐酸盐(20.36g，0.108mol)，三乙胺(65.58g，0.648mol)，异丙醇(1L)加入2L反应瓶中升温回流反应4h，加入丁酮(20mL)，继续反应2h，降温析晶，过滤，所得固体加入到0.5mol/L盐酸(300mL)中搅拌1h，过滤，50℃真空干燥得式I白色固体6.47g，总收率54.7％，HPLC，98％。
实施例6
向250mL反应瓶中加入5-氯-2-羟基苯甲酰胺(9.95g，0.058mol)，水杨酸(8.01g，0.058mol)，二甲苯100ml，升温至130～140℃，滴加氯化亚砜(13.9g，0.117mol)，滴加完毕，反应3h，降温至20～30℃，过滤得固体，干燥得14.2g。
将所得固体与对肼基苯甲酸盐酸盐(10.18g，0.054mol)，三乙胺(10.93g，0.108mol)，丁醇(200mL)加入500mL反应瓶中升温回流反应4h，加入20mL甲基异丁基酮，继续反应2h，降温析晶，过滤，所得固体加入到1mol/L盐酸(100mL)中搅拌1h，过滤， 50℃真空干燥得式I白色固体13.8g，总收率58.3％，HPLC，98％。
实施例7
向250mL反应瓶中加入5-氯-2-羟基苯甲酰胺(30g，0.175mol)，水杨酸(8.01g，0.058mol)，甲苯160ml，升温至130～140℃，滴加氯化亚砜(13.9g，0.117mol)，滴加完毕，反应3h，降温至20～30℃，过滤得固体，干燥得14.2g。
将所得固体与对肼基苯甲酸盐酸盐(20.36g，0.108mol)，N,N-二异丙基乙胺(21.86g， 0.216mol)，甲醇(20mL)加入500mL反应瓶中升温回流反应4h，加入20mL甲基异丁基酮，继续反应2h，降温析晶，过滤，所得固体加入到12mol/L盐酸(50mL)中搅拌 1h，过滤，50℃真空干燥得式I白色固体12.6g，总收率53.3％，HPLC，98％。
实施例8
向250mL反应瓶中加入5-氯-2-羟基苯甲酰胺(9.95g，0.058mol)，水杨酸(8.01g，0.058mol)，二甲苯100ml，升温至130～140℃，滴加氯化亚砜(13.9g，0.117mol)，滴加完毕，反应3h，降温至20～30℃，过滤得固体，干燥得14.2g。
将所得固体与对肼基苯甲酸盐酸盐(10.18g，0.054mol)，N,N-二异丙基乙胺(13.96g， 0.108mol)，甲醇(200mL)加入500mL反应瓶中升温回流反应4h，加入丙酮25mL，继续反应2h，降温析晶，过滤，所得固体加入到6mol/L盐酸(80mL)中搅拌1h，过滤， 50℃真空干燥得式I白色固体11.4g，总收率48.2％，HPLC，98％。
通过HPLC检测发现，在本发明实施例中，未加入化合物
Figure BDA0002629353830000071
时，HPLC显示体系很乱，含对肼基苯甲酸和其他副产物，但加入化合物
Figure BDA0002629353830000072
处理后，体系非常干净，后处理简单方便，效果超出预期。

Claims (8)

1.一种式(I)所示地拉罗司杂质的制备方法，包括：
Figure RE-FDA0002700727600000011
向5-氯-2-羟基苯甲酰胺、水杨酸中滴加氯化亚砜，反应，分离得到固体A；
所得固体A与对肼基苯甲酸盐酸盐、有机碱进行反应，反应完全，加入化合物
Figure RE-FDA0002700727600000012
继续反应，分离得到固体B；将所得固体B加入盐酸溶液中搅拌，分离得到固体C，所得固体C即为式(I)所示地拉罗司杂质；
R1，R2独立地选自H，甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，或仲丁基。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
水杨酸与5-氯-2-羟基苯甲酰胺在有机溶剂1中升温至回流，滴加氯化亚砜，滴加完毕，继续反应完全，降温至室温，过滤得固体A；
所得固体A与对肼基苯甲酸盐酸盐、有机碱在有机溶剂2中升温至回流，反应完全，加入
Figure RE-FDA0002700727600000013
继续反应，反应结束后降温析晶，过滤得固体B，所得固体B加入盐酸溶液中搅拌过滤得到固体C，所得固体C即为式(I)所示地拉罗司杂质。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：
所述水杨酸与5-氯-2-羟基苯甲酰胺摩尔比为1:0.5～1:3；
所述氯化亚砜与水杨酸摩尔比为1.5:1～3:1；
所述有机溶剂1选自二甲苯或甲苯的一种或多种；
水杨酸与有机溶剂1质量体积比为1g/5mL～1g/20mL。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：
所述对肼基苯甲酸盐酸盐与水杨酸的摩尔比为1:1～1:3；
所述有机碱选自三乙胺或N,N-二异丙基乙胺的一种或多种；
有机碱与对肼基苯甲酸盐酸盐的摩尔比为2:1～6:1；
所述有机溶剂2选自甲醇，乙醇，异丙醇或正丁醇的一种或多种；
对肼基苯甲酸盐酸盐与有机溶剂2质量体积比为1g/1mL～1g/50mL，优选为1g/10mL～1g/50mL。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
Figure RE-FDA0002700727600000021
选自甲醛、丙酮，丁酮或甲基异丁酮的一种或多种。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述为35％-40％的甲醛水溶液。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述盐酸溶液浓度为0.5mol/L～12mol/L盐酸。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述盐酸溶液浓度为1mol/L～6mol/L盐酸。
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