CN112739684A - 用于4-甲氧基吡咯衍生物的制备方法 - Google Patents

用于4-甲氧基吡咯衍生物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及生产4‑甲氧基吡咯衍生物的方法。根据一个实施方式，因为提高了工艺效率和产率，并且避免使用有害试剂和污染环境试剂，所以本发明能够提供工业上大规模生产4‑甲氧基吡咯衍生物的有用优点。

Description

用于4-甲氧基吡咯衍生物的制备方法
技术领域
本公开涉及一种4-甲氧基吡咯衍生物的制备方法。
背景技术
当侵袭性因子(如胃酸、幽门螺杆菌胃蛋白酶、压力、酒精、烟草等)和防御性因子(如胃黏膜、碳酸氢盐、前列腺素、血液供应程度等)之间的平衡被打破时，会发生胃肠道溃疡、胃炎和反流性食管炎。因此，用于胃肠道损伤如胃肠道溃疡、胃炎、反流性食管炎的治疗剂分为抑制侵袭性因子的药物和增强防御性因子的药物。
同时，据报道，即使在没有胃酸分泌增加的情况下，胃肠道溃疡、胃炎和反流性食管炎也会发生溃疡。因此，随着侵袭性因子增加，由于胃黏膜的病理变化导致防御性因子的减少被认为是胃溃疡发生的重要原因。因此，除了用于抑制侵袭性因子的药物之外，用于增强防御性因子的药物也用于治疗胃肠溃疡和胃炎。作为增强防御性因子的药物，已知的有附着在溃疡部位以形成理化膜的黏膜保护性药物和促进黏液合成与分泌的药物。
另一方面，幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)，一种存在于胃中的细菌，已知会引起慢性胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡等，并且许多患有胃肠道损伤的患者感染有幽门螺杆菌(H.Pylori)。因此，这些患者在服用抗溃疡药，诸如质子泵抑制剂或胃泵拮抗剂的同时，应当服用抗生素，诸如克拉霉素、阿莫西林、甲硝唑和四环素。因此，已经报道了各种副作用。
因此，需要开发出抑制胃酸分泌(例如质子泵抑制活性)和增强防御性因子(例如粘液分泌增加)且同时对幽门螺杆菌(H.pylori)有根除活性的抗溃疡药物。
相关韩国专利No.10-1613245公开了4-甲氧基吡咯衍生物或其药学上可接受的盐具有优异的抗溃疡活性(即质子泵抑制活性等)以及针对幽门螺杆菌(H.pylori)的根除活性，因此可以有效地用于预防和治疗因胃肠道溃疡、胃炎、反流性食管炎或幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)引起的胃肠道损伤。
具体地，在上述专利中，记载了以下化合物作为4-甲氧基吡咯衍生物之一：
Figure BDA0002982795850000021
根据上述专利的记载，该化合物的制备过程总共包括四个步骤(参考韩国专利No.10-1613245的实施例8，该化合物的制备过程除了(步骤8-1)至(步骤8-3)的原料制备过程外，基本上由(步骤8-4)至(步骤8-7)的这四个步骤组成。
但是，在该专利的制备过程具有较低的产率，四个制备步骤共计产率为51.4％，且使用了危险试剂(如氢化钠、二异丁基氢化铝等)和污染环境的试剂(如氯铬酸吡啶)，因此不适合大规模工业化生产。
本发明人提出了共计四个步骤的制备方法，并他们证实与上述专利相比，即使在制备过程中排除使用危险试剂和污染环境的试剂，也能以更高的产率来得到上述化合物，由此完成了本发明。
发明内容
[技术问题]
在本公开中，提供了一种用于4-甲氧基吡咯衍生物的制备方法。
[技术方案]
在本公开中，提供了如下反应方案1的制备方法。
[反应方案1]
Figure BDA0002982795850000031
具体地，本公开的实施方式提供了用于由化学式1表示的化合物的制备方法，包括以下步骤1至4，并且任选地，该制备方法通过进一步包括下述步骤5还可制备由化学式1-1表示的化合物：
1)通过使以下由化学式2表示的化合物与以下由化学式3表示的化合物反应来制备以下由化学式4表示的化合物的步骤；
2)通过使以下由化学式4表示的化合物与硼氢化钠反应来制备以下由化学式5表示的化合物的步骤；
3)通过使以下由化学式5表示的化合物与氧化剂反应来制备以下由化学式6表示的化合物的步骤；和
4)通过使以下由化学式6表示的化合物与甲胺反应生成中间体，并通过加入还原剂使该中间体转化为以下由化学式1表示的化合物的步骤；和
5)通过向由化学式1表示的化合物中加入酸来得到以下由化学式1-1表示的药学上可接受的酸式盐的步骤。
在上述韩国专利No.10-1613245中，由化学式2表示的化合物制备由化学式6表示的化合物时，每一步骤都使用了危险试剂和污染环境的试剂，并且最终物料的产率和工艺效率较低。
例如，在上述专利中，在对应于实施方式的步骤2的过程中，使用了氢化二异丁基铝(DIBAL)作为还原剂，其是在美国国家消防协会(NFPA)规范中被列为第3类的危险试剂。因此，在完成该过程后，需要去除该危险试剂的过程，这是降低最终物料的产率和工艺效率的因素。
另一方面，在整个上述实施方式中，避免使用危险试剂和污染环境的试剂。特别地，由于步骤2中使用了硼氢化钠作为还原剂，因此步骤2的浓缩残留物可以原样使用，从而原位进行步骤3。因此，与上述专利相比，本实施方式可提高工艺效率和最终物料的产率，并对于4-甲氧基吡咯衍生物的工业化大规模生产是有益的。
下面，将详细描述本发明实施方式的每个步骤。参照下面的描述，还可以通过调整每个步骤的工艺温度和时间来控制最终物料的品质。
(步骤1)
步骤1是通过使由化学式2表示的化合物与由化学式3表示的化合物反应，从而在由化学式2表示的化合物的吡咯基上引入取代的苯磺酰基，来制备由化学式4表示的化合物。
步骤1的反应可在碱和4-(二甲基氨基)-吡啶的存在下进行。在此，可使用N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、二异丙基胺、二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、甲醇钠、丁醇钾、碳酸铯或它们中的两种或更多种的混合物作为碱，并且尤其可使用N,N-二异丙基乙胺。
这有别于韩国专利No.10-1613245，该专利中对应步骤1的过程是在氢化钠的存在下进行的。具体地，氢化钠是一种危险试剂，对应于美国国家消防协会(NFPA)规范中的第3类，其中美国国家消防协会的规范将风险分为0(不危险)至4(非常危险)五个等级。因此，该专利不适合工业化大规模生产。
另一方面，步骤1中使用的试剂包括碱，诸如N,N-二异丙基乙胺和4-(二甲基氨基)-吡啶，它们不是被美国国家消防协会(NFPA)指定的危险物质，而是对应于常规反应试剂。因此，本公开的实施方式由于在诸如N,N-二异丙基乙胺的碱和4-(二甲基氨基)-吡啶的碱的存在下进行步骤1的反应而适合于工业化大规模生产。
在步骤1中，可以使用有利于分散诸如N,N-二异丙基乙胺和4-(二甲基氨基)-吡啶的碱的溶剂，并可以使用乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇或它们中的两种或更多种的混合物作为反应溶剂。具体而言，可使用乙腈作为步骤1的反应溶剂。
在步骤1中，由化学式2表示的化合物和由化学式3表示的化合物的摩尔比可以是10:1至1:10，具体为5:1至1:5，更具体为3:1至1:3。
步骤1的反应可以在10℃至35℃下进行。具体地，步骤1的反应过程中可能会产生热，并可能需要通过外部装置进行冷却，以将反应温度降低到10℃以下。如果反应温度低于10℃，则可能会残留80％或更多的起始物料，使最终产物的产率降低。
然而，当持续进行步骤1的反应而不通过外部装置进行冷却时，该反应可能处于10℃至35℃的温度范围内，例如20至35℃的范围内。该范围可提高步骤1的转化率，并有助于降低最终产物中有关物质的含量。
步骤1的反应可以进行30分钟至5小时。如果反应时间少于30分钟，则存在反应没有充分进行的问题，导致生产产率降低。如果反应时间超过5小时，则生产产率不会大幅度提高。更具体地，反应可以进行1小时至3小时。
在步骤1的反应终止后，如有必要，可包括对由化学式4表示的化合物进行纯化的步骤。更具体地，纯化可以通过使由化学式4表示的化合物从步骤1的反应产物中结晶出来来进行。
作为使由化学式4表示的化合物从步骤1的反应产物中结晶出来的溶剂，可以使用乙酸乙酯。例如，可以在5℃至30℃的温度下向步骤1的反应产物中加入乙酸乙酯，然后搅拌10分钟至2小时来进行结晶。
此后，任选地，可单独使用具有1至4个碳原子的醇进行额外的纯化。这里，具有1至4个碳原子的醇可以是甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇或它们中的两种或更多种的混合物，更具体地，可以单独使用甲醇。例如，在上述条件下首先用乙酸乙酯对步骤1的反应产物进行纯化后，可另外加入甲醇。随后，将温度升高至40℃至70℃，然后冷却至20℃至30℃，随后搅拌10分钟至2小时。
在对由化学式4表示的化合物进行纯化后，可在40℃至60℃下干燥10小时至14小时，以降低其中所含的水分含量。
更具体地，当通过干燥来显著降低由化学式4表示的化合物中的水分含量时，可以提高后续步骤(即，下面的步骤2)的转化率。
(步骤2和步骤3)
步骤2是通过还原以下由化学式4表示的化合物来制备由化学式5表示的化合物。此外，步骤3是通过氧化由化学式5表示的化合物来制备由化学式6表示的化合物。
如上所述，在步骤2中使用硼氢化钠作为还原剂，避免使用危险试剂和污染环境的试剂，并且步骤2的浓缩残留物可以原样使用，从而原位进行步骤3。
步骤2的反应可以在有机溶剂中进行，该有机溶剂例如为二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜、甲苯、甲醇、乙醇、二氯甲烷或它们中的两种或更多种的混合物。具体地，可以使用四氢呋喃作为溶剂来进行。
步骤2的反应可以在氯化锌和二甲基苯胺的存在下进行。氯化锌和二甲基苯中的每一个均控制步骤2中还原反应的反应性，以减少副反应，并有助于形成由化学式5表示的化合物。当它们存在时，可提高步骤2的反应效率。
这里，由化学式4表示的化合物与氯化锌和二甲基苯胺的摩尔比可以分别为10∶1至1∶10。换句话说，可以将氯化锌和二甲基苯胺混合，以满足由化学式4表示的化合物与氯化锌的摩尔比为10∶1至1∶10，且同时满足由化学式4表示的化合物与二甲基苯胺的摩尔比为10∶1至1∶10，然后用在步骤2中。具体地，各摩尔比可以是5∶1至1∶5，更具体地是3∶1至1∶3。
独立地，由化学式4表示的化合物和硼氢化钠的摩尔比可以是10:1至1:10，具体为5:1至1:5，更具体为3:1至1:3。
具体地，在室温下搅拌反应器中的由化学式4表示的化合物和溶剂后，将反应器内的温度降低到-10℃至0℃，依次加入氯化锌和二甲基苯胺并进行搅拌。随后，可以加入硼氢化钠作为还原剂，同时保持反应器内的温度。
加入硼氢化钠后，将反应器内的温度升高到55℃至80℃，并进行搅拌，从而进行由化学式4表示的化合物与硼氢化钠之间的反应。如果反应温度低于-15℃，则存在生产产率降低的问题，如果反应温度高于80℃，则存在因锌的还原而导致反应不完全的问题。
例如，反应温度可以是55℃至65℃。在上述温度范围内，锌的还原受到抑制，并且通过反应可完全转化为由化学式5表示的化合物。
由化学式4表示的化合物与硼氢化钠的反应可进行30分钟至48小时。如果反应时间小于30分钟，则存在反应未充分进行的问题，导致生产产率降低。如果反应时间超过48小时，则生产产率不会大幅度提高。更具体地，反应可以进行1小时至24小时。
由于由化学式4表示的化合物与硼氢化钠的反应会产生氢气和热，所以在步骤2中的反应完成后，可以对反应器进行冷却，直到反应器内的温度达到-5℃至5℃。
例如，当对反应器进行冷却直到反应器内的温度达到-5℃至0℃时，可提高生产规模的安全性。
在冷却反应器内的温度后，如有必要，可以包括对由化学式5表示的化合物进行纯化的步骤。更具体地，可以通过使由化学式5表示的化合物从步骤2的反应产物结晶出来来进行纯化。
作为使由化学式5表示的化合物从步骤2的反应产物中结晶出来的溶剂，可以使用甲醇和水。例如，可以在0℃至25℃的温度下向步骤2的反应产物中加入甲醇，然后在20℃至25℃的温度下加入水，然后搅拌10分钟至2小时来进行结晶。
此后，任选地，可使用水和盐酸水性溶液进行额外的纯化。例如，在上述条件下，首先用水和乙酸乙酯对步骤2的反应产物进行纯化后，可以另外加入水和盐酸水性溶液，然后在20℃至30℃下搅拌10分钟至2小时。
同时，步骤3是通过氧化由化学式5表示的化合物来制备由化学式6表示的化合物。这里，可将氧化剂催化剂和溶剂加入到步骤2的浓缩残留物中，从而使步骤2和步骤3以原位方式进行。
具体地，由化学式5表示的化合物的醇基可在以下项的存在下发生氧化：
1)氧化剂，选自(二乙酰氧基碘)苯、碘、二氯碘苯、亚碘酰苯和三氯异氰尿酸的氧化剂；
2)催化剂，选自(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧基自由基、4-乙酰氨基-2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基自由基、4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基自由基、4-甲基丙烯酰氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基自由基、4-氧代-2,2,6,6-四甲基-1-哌啶氧基自由基、4-氨基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基自由基、4-羧基-2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基自由基、4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基苯甲酸盐、4-(2-碘乙酰胺)-2,2,6,6-四甲基-1-哌啶氧基自由基、4-马来酰亚胺基-2,2,6,6-四甲基-1-哌啶氧基自由基、4-异硫氰酸盐-2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基自由基、4-甲氧基-2,2,6,6-四甲基-1-哌啶氧基自由基和4-磷酰氧基-2,2,6,6-四甲基-1-哌啶氧化物自由基；或
选自1)的一种氧化剂和选自2)的一种催化剂的混合物。
更具体地，可将(二乙酰氧基碘)苯和(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧基自由基加入到步骤2的浓缩残留物中。在这种情况下，由化学式5表示的化合物与(二乙酰氧基碘)苯和(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧基自由基的摩尔比可分别为10∶1至1∶10。
换句话说，(二乙酰氧基碘)苯和(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧基自由基可以被混合，以满足由化学式5表示的化合物和(二乙酰氧基碘)苯的摩尔比为10:1至1:10，且同时满足由化学式5表示的化合物和(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧基自由基的摩尔比为10:1至1:10，然后用于步骤3的氧化。
步骤3的反应可以使用有机溶剂，如二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、乙酸乙酯、甲醇、甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃或它们中的两种或多种的混合物。具体地，可以使用二氯甲烷作为溶剂。
步骤3中的反应温度可以是10℃至40℃。如果反应温度低于10℃，则存在生产产率降低的问题。如果反应温度超过40℃，则生产产率不会大幅度提高。更具体地，反应可以在20℃至30℃的温度下进行。
步骤3的反应可以进行5分钟至5小时。如果反应时间小于5分钟，则存在反应没有充分进行的问题，导致生产产率降低。如果反应时间超过5小时，则生产产率不会大幅度提高。更具体地，反应时间可为5分钟至3小时。
在步骤3的反应终止后，如有必要，可包括对由化学式6表示的化合物进行纯化的步骤。更具体地，纯化可通过使由化学式6表示的化合物从步骤3的反应产物中结晶出来来进行。作为结晶溶剂，可以混合并使用具有1至4个碳原子的醇和水。这里，具有1至4个碳原子的醇可以是甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇或它们中的两种或多种的混合物。更具体地，作为使化学式6表示的化合物从步骤3的反应产物中结晶出来的溶剂，可以使用乙醇和水的混合物。例如，可以在20℃至30℃的温度下向步骤3的反应产物中加入乙醇水性溶液，然后搅拌10分钟至2小时来进行结晶。
在对由化学式6表示的化合物进行纯化后，可对其进行干燥，以降低其中所含水分含量。
例如，当在40℃至50℃的温度下干燥12小时至18小时时，可显著降低由化学式6表示的化合物中的水分含量明显降低，从而提高了随后的还原胺化反应(即，下面的步骤4)的反应性。
(步骤4)
步骤4是利用还原胺化反应将由化学式6表示的化合物转化为由化学式1表示的化合物。
具体地，在步骤4中，由化学式6表示的化合物通过与甲胺的亚胺反应来生成亚胺化合物。由于亚胺化合物对应于具有不稳定结构的中间体，因此通过还原反应能够容易地将其转化为由化学式1表示的化合物。
步骤4的还原胺化反应可以在甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、二甲醚、乙腈或它们中的两种或多种的混合物的反应溶剂中进行。
更具体地，由于将由化学式6表示的化合物和甲胺以及反应溶剂一起加入不同于步骤3的单独反应器中，并在10℃至30℃下搅拌20分钟至2小时，由化学式6表示的化合物和甲胺可在充分溶解于溶剂的状态下进行反应，从而生成亚胺化合物。
这里，考虑到随着溶解的由化学式6表示的化合物的减少，最终物料中有关物质的含量可能会增加，因此可以调整搅拌时间和温度。例如，当在10℃至15℃下搅拌30分钟至1小时时，由化学式6表示的化合物可充分溶解，在这种状态下进行反应时，最终物料中有关物质的含量可以减少。
同时，由化学式6表示的化合物和甲胺反应产生的中间体(即，亚胺化合物)的还原反应在低温下可更稳定地进行。
考虑到这一点，在由化学式6表示的化合物与甲胺的反应终止后，可对反应器进行冷却至达到-10℃至0℃的温度范围，例如-10℃至-5℃的温度范围。此后，在上述温度范围内加入还原剂并进行搅拌，同时使反应器温度保持在-5℃至10℃，例如-5℃至0℃。在这样的低温范围内，中间体(即，亚胺化合物)可与还原剂稳定地反应，转化为由化学式1表示的化合物。
这里，可以使用硼氢化钠作为还原剂。由化学式6表示的化合物和甲胺的摩尔比可以是10∶1至1∶10，并且由化学式6表示的化合物和硼氢化钠的摩尔比可以是10∶1至1∶10。具体地，各摩尔比可以是5∶1至1∶5，更具体地是3∶1至1∶3。
在使中间体(即，亚胺化合物)与还原剂充分反应后，可提供含有盐酸、谷氨酸、丙二酸、琥珀酸、酒石酸、草酸、富马酸、磷酸、甲磺酸或它们中的两种或多种的混合物的酸性水性溶液来调整pH值，从而终止反应(work-up)。例如，通过提供5至7N的盐酸水性溶液，可将pH值调节到6.7至7.3。
此后，可使用有机溶剂进行1至3次萃取，得到有机层，并向有机层中加入干燥剂，搅拌，然后减压过滤。然后，可对滤液进行洗涤，并在减压下浓缩。
在萃取中，可以使用有机溶剂，如乙酸乙酯、二乙醚、二甲醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮或它们中的两种或更多种的混合物。
此外，萃取后使用的干燥剂的示例可以包括硫酸镁、硫酸钠等。
(步骤5)
由化学式1表示的化合物可以是药学上可接受的盐的形式。该盐包括常规的酸加成盐，例如，衍生自诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸或硝酸的无机酸的盐，以及衍生自诸如乙酸、丙酸、琥珀酸、甘醇酸、硬脂酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺酰酸(sulfanylic acid)、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲二磺酸、乙二磺酸、草酸或三氟乙酸的有机酸的盐。优选地，该盐可以是盐酸盐或富马酸盐。
为了提供药学上可接受的盐的形式的由化学式1表示的化合物，在步骤4之后，可进一步包括步骤5，向由化学式1表示的化合物中加入酸来获得由化学式1-1表示的药学上可接受的酸式盐,。
[化学式1-1]
Figure BDA0002982795850000111
具体地，步骤5可以包括通过向由化学式1表示的化合物提供有机溶剂，然后向其提供酸或者提供酸与有机溶剂的混合溶液来使由化学式1-1表示的酸式盐结晶的步骤。
更具体地，有机溶剂可提供至含有由化学式1表示的化合物的步骤4的浓缩残留物。此时可提供的有机溶剂可以是乙酸乙酯、二乙醚、二甲醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、二氯甲烷、正己烷或它们中的两种或更多种的混合物。例如，它可以是乙酸乙酯。
向步骤4中含有由化学式1表示的化合物的浓缩残留物提供有机溶剂后，进行搅拌，将反应器内的温度调节到-15℃至20℃，提供酸或者酸与有机溶剂的混合溶液。此后，可在调整后的温度范围内通过搅拌，使由化学式1-1表示的酸式盐结晶。
用于使由化学式1-1表示的酸式盐结晶的酸或其与有机溶剂的混合溶液可以是盐酸、谷氨酸、丙二酸、琥珀酸、酒石酸、草酸、富马酸、磷酸、甲磺酸或它们中的两种或多种的混合物；或它们与有机溶剂的混合溶液。混合溶液中的有机溶剂可以选自上文所示出的有机溶剂。例如，可使用其中乙酸乙酯、二乙醚或它们的混合物作为有机溶剂与其中溶解有浓度为0.5至2.0M的盐酸的混合溶液来使由化学式1-1表示的酸式盐结晶。
考虑到当反应温度低于-15℃时，产率不会大幅度提高，且当反应温度超过20℃时，产率可能会降低这样的事实，因此确定了用于使由化学式1-1表示的酸式盐的结晶温度范围为-15℃至20℃。
此外，为了使由化学式1-1表示的酸式盐结晶，提供酸或其与有机溶剂的混合溶液，然后搅拌至少1小时。并且，可将搅拌时间控制在12小时或更少的时间，以防止搅拌过程中有关物质的沉淀。
在步骤5中，由化学式1-1表示的酸式盐的结晶可以进行两次或更多次。
例如，在使由化学式1-1表示的酸式盐结晶之后，使用有机溶剂萃取由化学式1-1表示的酸式盐。此后，提供酸或其与有机溶剂的混合溶液，并搅拌至少4小时，以使由化学式1-1表示的酸式盐重结晶。这里，搅拌可以进行12小时或更少的时间，以防止搅拌过程中有关物质的沉淀。
重结晶是为了纯化，并且可以使用与结晶中相同的有机溶剂，相同的酸或其与有机溶剂的混合溶液。
此外，在重结晶过程中，碱可以额外地用于酸式盐的解离。这里，碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、甲醇钠、丁醇钾、碳酸铯或它们中的两种或多种的混合物可以用作解离酸式盐的碱。具体地，可以使用碳酸氢钠，并且使用其的方法可以遵循本技术领域已知的方法。
同时，本发明提供了用于预防或治疗胃肠道溃疡、胃炎、反流性食管炎或幽门螺杆菌(H.pylori)引起的胃肠道损伤的药物组合物，其包括由化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐。
另外，本发明提供了用于预防或治疗5-HT受体介导的或毒蕈碱乙酰胆碱受体介导的疾病的药物组合物，其包括由化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐。在这种情况下，5-HT受体介导的或毒蕈碱乙酰胆碱受体介导的疾病可以是抑郁症、躁狂抑郁症、精神分裂症、自闭症、强迫性神经症、焦虑症、偏头痛、高血压、进食障碍、肠易激综合征(IBS)、消化性溃疡、糖尿病神经病变、哮喘或膀胱过度活动症。
该药物组合物可包括常用的药学上可接受的载体，如赋形剂、崩解剂、甜味剂、润滑剂或调味剂。药物组合物按照常规方法可配制成口服给药的制剂，如片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂、悬浮剂、乳剂或糖浆；或配制成肠胃外给药的制剂，如注射剂。制剂可以配制成各种形式，例如单剂剂量形式或多剂量形式。
药物组合物可以口服或非口服给药。非口服给药可包括例如静脉、腹腔、皮下、直肠和局部给药。该组合物可优选为口服给药。因此，该组合物可配制成各种形式，如片剂、胶囊、水性溶液或悬浮剂。在用于口服给药的片剂的情况下，通常可加入诸如乳糖或玉米淀粉的载体和诸如硬脂酸镁的润滑剂。在口服给药的胶囊的情况下，可使用乳糖和/或干玉米淀粉作为稀释剂。当需要水性悬浮液以用于口服时，活性成分可与乳剂和/或悬浮剂结合。如有必要，可加入某些甜味剂和/或调味剂。对于肌肉注射、腹腔注射、皮下注射和静脉注射，通常制备活性成分的无菌溶液，并且应适当调整和缓冲溶液的pH。对于静脉给药，应控制溶质的总浓度，以使制剂具有等渗性。根据本公开的组合物可以是含有药学上可接受的载体的水性溶液形式，该载体例如为pH为7.4的盐水。该溶液可通过局部团注(bolusinjection)引入到患者的肌内血流。
在这种情况下，可以以治疗有效量给药药物组合物。因此，包含在药物组合物中的由化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐可以以每天约0.01mg/kg至约100mg/kg的有效量给药至受试患者。当然，剂量可根据患者的年龄、体重、易感性、症状或化合物的疗效而改变。
[有益效果]
如上所述，由于提高了工艺效率和产率，并避免使用危险试剂和污染环境的试剂，本公开的实施方式对4-甲氧基吡咯衍生物的工业化大规模生产是有用的。
具体实施方式
下面，将通过以下实施例更详细地描述本发明。然而，以下实施例仅用于说明目的，并且本发明的范围不限于此。
对以下实施例中制备的化合物进行如下分析：在Bruker 400MHz光谱仪上进行核磁共振(NMR)谱分析，所分析的化学位移以ppm为单位，并且在硅胶(Merck，70-230目)上进行柱色谱分析(W.C.Still,J.Org.Chem.,1978(43),2923-2925)。
实施例1
Figure BDA0002982795850000151
(步骤1)
将100.0g的5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(化学式2)、9.2g的4-(二甲基氨基)-吡啶、393.0g的乙腈加入烧瓶中，并在室温下搅拌10分钟。将烧瓶内温度冷却至5℃至10℃后，加入80.1g的3-氟苯磺酰氯(化学式3)和53.2g的N,N-二异丙基乙胺，并在20至30℃温度下搅拌2小时以完成反应。
然后，加入500.0g的纯化水和451.0g的乙酸乙酯，搅拌10分钟，并静置10分钟。此后，弃去水性层。
此后，向有机层中加入500.0g的纯化水，并在20℃至30℃的温度范围内逐渐加入1N-盐酸水性溶液，将pH调节到3.5至5.0，随后搅拌10分钟，并静置10分钟。然后，弃去所得水性层。
然后，在50℃至55℃下，于减压下浓缩有机层，并在20℃至30℃的内部温度下加入158.4g的甲醇，然后搅拌10分钟。随后，在50℃至55℃下，于减压下浓缩有机层，并在20℃至30℃的内部温度下加入396.0g的甲醇，然后搅拌1小时。在使内部温度保持为20℃至30℃的同时，在20分钟内加入300.0g的纯化水，然后搅拌1小时。减压过滤由此制得的晶体，并且用200.0g的纯化水洗涤滤液。
将由洗涤得到的滤液置于干燥器中，然后在40℃至45℃的温度下真空干燥12小时以上，得到154.4g的由化学式4表示的化合物(产率：97.0％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):7.98(s,1H),7.43-7.39(m,1H),7.30(t,1H),7.23(d,1H),7.15(q,1H),7.67(q,1H),6.91(t,1H),6.77(t,1H),3.87(s,3H),3.61(s,3H)。
(步骤2)
将100.0g的步骤1中得到的由化学式4表示的化合物和444.5g的四氢呋喃加入新的烧瓶中，在20℃至30℃下搅拌10分钟，然后将内部温度冷却为-10℃至-5℃。在5分钟内向所得溶液中加入32.1g的氯化锌，并搅拌10分钟，加入28.5g的N,N-二甲基苯胺，然后搅拌。
此后，将8.9g的硼氢化钠分成三份，并在-10℃至0℃的内部温度的情况下，在5分钟内加入，随后搅拌10分钟，重复三次。
然后，通过在60℃至65℃的内部温度下搅拌20小时以完成反应，并且将内部温度冷却至0℃至5℃。在此反应中，生成由化学式5表示的化合物。
此后，在0℃至15℃的内部温度下，逐渐加入200.0g的纯化水，并且在20℃至30℃的内部温度下，加入451.0g的乙酸乙酯。此后，逐渐加入87.2g的6N-盐酸水性溶液，搅拌30分钟，并静置10分钟(内部温度保持在20℃至30℃)，然后通过层分离弃去水性层。然后，用300.0g的纯化水和10.9g的6N-盐酸水性溶液洗涤有机层(内部温度保持在20℃至30℃，重复两次)，然后通过层分离弃去水性层。此后，向有机层中加入50.0g的硫酸镁，搅拌10分钟，减压过滤，并且在50℃至55℃下减压浓缩滤液。然后，加入265.3g的二氯甲烷，搅拌10分钟，然后在50℃至55℃下减压浓缩。
(步骤3)
将6.9g的(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧化物、86.1g的(二乙酰氧基碘)苯和1171.1g的二氯甲烷加入到步骤2的浓缩残留物中，在20℃至30℃的内部温度下搅拌2小时以完成反应，然后加入882.8g的纯化水。此后，逐渐加入679.7g的饱和碳酸氢钠水性溶液(61.8g的碳酸氢钠，617.9g的纯化水)，搅拌10分钟，并静置10分钟，然后在层分离后弃去水性层。向有机层中加入17.7g的硫酸镁，搅拌10分钟，然后减压过滤。
然后，在38℃至42℃下减压浓缩后，向其中加入513.6g的乙醇水性溶液(390.0g的乙醇，123.6g的纯化水)，然后在20℃至30℃的内部温度下搅拌1小时，使之结晶。
减压下过滤所得晶体，并且用174.3g的乙醇水性溶液(132.3g的乙醇，41.9g的纯化水)洗涤滤液。将洗涤后的滤液置于干燥器中，并在40℃至45℃的温度下真空干燥12小时以上，得到83.9g由化学式6表示的化合物(产率：90.0％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):9.89(s,1H),7.99(s,1H),7.45-7.41(m,1H),7.33(s,1H),7.25(d,1H),7.18(q,1H),7.05(s,1H),6.92(t,1H),6.77(t,1H),3.63(s,3H)。
(步骤4)
将100.0g的步骤3中得到的由化学式6表示的化合物、396.0g的甲醇、48.5g的甲胺(在甲醇中，9.8M)加入新的烧瓶中，并搅拌30分钟，同时将内部温度调整至20℃至30℃。
此后，将内部温度冷却至-5℃至0℃，并在-5℃至10℃的温度范围内分次加入4.8g的硼氢化钠，然后在-5℃至10℃下搅拌30分钟以完成反应。
反应完成后，逐渐加入1000g的纯化水，同时使内部温度保持为10℃至15℃，并加入902.0g的乙酸乙酯。随后，用6N-盐酸水性溶液将pH值调节至6.7至7.3，同时使内部温度保持为10℃至15℃。
然后，搅拌10分钟后，使混合物静置30分钟以分离各层，并将有机层储存起来。向所得的水性层中加入451.0g的乙酸乙酯，搅拌10分钟，然后静置10分钟。此后，进行层分离，并与之前得到的有机层合并，再次进行同样的再萃取过程。
然后，向合并的有机层中加入600.0g的氯化钠水性溶液(100.0g的氯化钠，500.0g的纯化水)，搅拌10分钟，静置10分钟使各层分离，随后弃去水性层。
向有机层中加入100.0g的硫酸镁，搅拌10分钟，同时使内部温度保持为10℃至15℃，然后减压过滤。用270.6g的乙酸乙酯洗涤滤液，在38℃至42℃下减压浓缩滤液。
(步骤5)
向浓缩残留物中加入90.2g的乙酸乙酯，搅拌至相对均匀的状态，并在-5℃至5℃的内部温度下，逐渐加入460.5g的1.0M盐酸、乙酸乙酯溶液。然后，在0℃至5℃下搅拌混合物12小时，以使由化学式1-1表示的化合物结晶。
在减压下过滤所得晶体，并用90.2g的乙酸乙酯洗涤滤液。将815.4g的滤液和乙酸乙酯加入到新的烧瓶中，将内部温度冷却为0℃至15℃，并搅拌10分钟。此后，在10℃至15℃的内部温度下，加入976.3g的碳酸氢钠水性溶液(72.3g的碳酸氢钠，904.0g的纯化水)，搅拌10分钟，静置30分钟，使各层分离，然后将有机层储存起来。
向水性层中加入407.7g的乙酸乙酯，搅拌10分钟，静置10分钟，使各层分离。将该有机层与之前得到的有机层合并，用同样的步骤再次萃取水性层，并合并有机层。
向有机层中加入90.4g的硫酸镁，在10℃至15℃的内部温度下搅拌10分钟，然后减压过滤。用244.6g的乙酸乙酯洗涤滤液，在38℃至42℃下减压浓缩滤液。
向浓缩残留物中加入81.5g的乙酸乙酯并进行搅拌，然后在-5℃至5℃的内部温度下逐渐加入368.4g的1.0M盐酸、乙酸乙酯溶液，然后在0℃至5℃下搅拌12小时以进行重结晶。
减压下过滤所得晶体，用81.5g的乙酸乙酯洗涤滤液。将所得滤液置于干燥器中，在20℃至30℃的温度下真空干燥12小时，再加热至38℃至42℃干燥6小时，得到90.7g的由化学式1-1表示的化合物(产率：80.2％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):7.69(s,1H),7.58-7.53(m,1H),7.45(t,1H),7.30(d,1H),7.20-7.15(m,2H),7.02-6.94(m,2H),4.07(d,2H),3.46(s,3H),2.71(s,3H)。
实施例2
Figure BDA0002982795850000191
(步骤1)
将100.0g的5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(化学式2)、9.2g的4-(二甲基氨基)-吡啶、393.0g的乙腈加入烧瓶中，并在室温下搅拌10分钟。将烧瓶内温度冷却至5℃至10℃后，加入80.1g的3-氟苯磺酰氯(化学式3)和53.2g的N,N-二异丙基乙胺，并在20℃至35℃温度下搅拌2小时以完成反应。
然后，加入500.0g的纯化水和451.0g的乙酸乙酯，搅拌10分钟，并静置10分钟。此后，弃去水性层。
此后，向有机层中加入500.0g的纯化水，并在20℃至30℃的温度范围内逐渐加入1N-盐酸水性溶液，将pH调节到3.5至5.0，随后搅拌10分钟，并静置10分钟。然后，弃去所得水性层。
然后，在50℃至55℃下，于减压下浓缩有机层，并在20℃至30℃的内部温度下加入158.4g的甲醇，然后搅拌10分钟。随后，在50℃至55℃下，于减压下浓缩有机层，并在20℃至30℃的内部温度下加入396.0g的甲醇，然后搅拌1小时。在使内部温度保持为20℃至30℃的同时，在20分钟内加入300.0g的纯化水，然后搅拌1小时。减压过滤由此制得的晶体，并且用200.0g的纯化水洗涤滤液。
将由洗涤得到的滤液置于干燥器中，然后在50℃至60℃的温度下真空干燥12小时以上，得到154.4g的由化学式4表示的化合物(产率：97.0％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):7.98(s,1H),7.43-7.39(m,1H),7.30(t,1H),7.23(d,1H),7.15(q,1H),7.67(q,1H),6.91(t,1H),6.77(t,1H),3.87(s,3H),3.61(s,3H)。
(步骤2)
将100.0g的步骤1中得到的由化学式4表示的化合物和444.5g的四氢呋喃加入新的烧瓶中，在20℃至30℃下搅拌10分钟，然后将内部温度冷却为-10℃至0℃。在5分钟内向所得溶液中加入32.1g的氯化锌，并搅拌10分钟，加入28.5g的N,N-二甲基苯胺，然后搅拌。
此后，将8.9g的硼氢化钠分成三份，并在-10℃至0℃的内部温度下，在5分钟内加入，随后搅拌10分钟，重复三次。
然后，在55℃至65℃的内部温度下，搅拌20小时以完成反应，并且将内部温度冷却至-5℃至0℃。在此反应中，生成由化学式5表示的化合物。
此后，在0℃至25℃的内部温度下，逐渐加入200.0g的纯化水，并且在20℃至25℃的内部温度下，加入451.0g的乙酸乙酯。此后，逐渐加入87.2g的6N-盐酸水性溶液，搅拌30分钟，并静置10分钟(内部温度保持在20至30℃)，然后通过层分离弃去水性层。然后，用300.0g的纯化水和10.9g的6N-盐酸水性溶液洗涤有机层(内部温度保持在20℃至30℃，重复两次)，然后通过层分离弃去水性层。此后，向有机层中加入50.0g的硫酸镁，搅拌10分钟，减压过滤，并且在50℃至55℃下减压浓缩滤液。然后，加入265.3g的二氯甲烷，搅拌10分钟，然后在50℃至55℃下减压浓缩。
(步骤3)
将6.9g的(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧化物、86.1g的(二乙酰氧基碘)苯和1171.1g的二氯甲烷加入到步骤2的浓缩残留物中，在20℃至30℃的内部温度下搅拌2小时以完成反应，然后加入882.8g的纯化水。此后，逐渐加入679.7g的饱和碳酸氢钠水性溶液(61.8g的碳酸氢钠，617.9g的纯化水)，搅拌10分钟，并静置10分钟，然后在层分离后弃去水性层。向有机层中加入17.7的g硫酸镁，搅拌10分钟，然后减压过滤。
然后，在38℃至42℃下减压浓缩后，向其中加入513.6g的乙醇水性溶液(390.0g的乙醇，123.6g的纯化水)，然后在20℃至30℃的内部温度下搅拌1小时，使之结晶。
减压下过滤所得晶体，并且用174.3g的乙醇水性溶液(132.3g的乙醇，41.9g的纯化水)洗涤滤液。将洗涤后的滤液置于干燥器中，并在40℃至50℃的温度下真空干燥12小时以上，得到83.9g的由化学式6表示的化合物(产率：90.0％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):9.89(s,1H),7.99(s,1H),7.45-7.41(m,1H),7.33(s,1H),7.25(d,1H),7.18(q,1H),7.05(s,1H),6.92(t,1H),6.77(t,1H),3.63(s,3H)。
(步骤4)
将100.0g的步骤3中得到的由化学式6表示的化合物、396.0g的甲醇、48.5g的甲胺(在甲醇中，9.8M)加入新的烧瓶中，并搅拌30分钟，同时将内部温度调整至10℃至15℃。
此后，将内部温度冷却至-10℃至-5℃，并在-10℃至-5℃的温度范围内分次加入4.8g的硼氢化钠，然后在-5℃至0℃搅拌30分钟。
此后，在保持内部温度为-5℃至15℃下，逐渐加入1000g的纯化水，并加入902.0g的乙酸乙酯。随后，用6N-盐酸水性溶液将pH值调节至6.7至7.3，同时使内部温度保持为10℃至20℃。
然后，搅拌10分钟后，使混合物静置30分钟以分离各层，并将有机层储存起来。向所得的水性层中加入451.0g的乙酸乙酯，搅拌10分钟，然后静置10分钟。此后，进行层分离，并与之前得到的有机层合并，再次进行同样的再萃取过程。
然后，向合并的有机层中加入600.0g的氯化钠水性溶液(100.0g的氯化钠，500.0g的纯化水)，搅拌10分钟，静置10分钟使各层分离，随后弃去水性层。
向有机层中加入100.0g的硫酸镁，搅拌10分钟，同时使内部温度保持为20℃至30℃，然后减压过滤。用270.6g的乙酸乙酯洗涤滤液，在38℃至42℃下减压浓缩滤液。
(步骤5)
向浓缩残留物中加入90.2g的乙酸乙酯，搅拌至相对均匀的状态，并在0℃至5℃的内部温度下，一次性加入460.5g的1.0M盐酸、乙酸乙酯溶液。然后，在0℃至5℃下搅拌混合物1小时以上，以使由化学式1-1表示的化合物结晶。
在减压下过滤所得晶体，用90.2g的乙酸乙酯洗涤滤液。将815.4g的滤液和乙酸乙酯加入到新的烧瓶中，将内部温度冷却到10℃至20℃，并搅拌10分钟。此后，在10℃至20℃的内部温度下，加入976.3g的碳酸氢钠水性溶液(72.3g的碳酸氢钠，904.0g的纯化水)，搅拌10分钟，静置30分钟，使各层分离，然后将有机层储存起来。
向水性层中加入407.7g的乙酸乙酯，搅拌10分钟，静置10分钟，使各层分离。将该有机层与之前得到的有机层合并，用同样的步骤再次萃取水性层，并与有机层合并。
向有机层中加入90.4g的硫酸镁，在20℃至25℃的内部温度下搅拌10分钟，然后减压过滤。用244.6g的乙酸乙酯洗涤滤液，在38℃至42℃下减压浓缩滤液。
向浓缩残留物中加入81.5g的乙酸乙酯并进行搅拌，然后在0℃至5℃的内部温度一次性加入368.4g的1.0M盐酸、乙酸乙酯溶液，然后在0℃至5℃下搅拌4小时以上以进行重结晶。
减压下过滤所得晶体，用81.5g的乙酸乙酯洗涤滤液。将所得滤液置于干燥器中，在20℃至30℃的温度下真空干燥12小时，再加热至38℃至42℃干燥6小时，得到90.7g的由化学式1-1表示的化合物(产率：80.2％)。
1H-NMR(500MHz,MeOD):7.69(s,1H),7.58-7.53(m,1H),7.45(t,1H),7.30(d,1H),7.20-7.15(m,2H),7.02-6.94(m,2H),4.07(d,2H),3.46(s,3H),2.71(s,3H)。
比较例
Figure BDA0002982795850000231
(步骤A)5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((3-氟苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯的制备
将5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(18.0g，67.4mmol)溶解于二甲基甲酰胺(335.0ml)中。室温下向所得溶液中加入氢化钠(60％，分散在液体石蜡中，4.0g，101.0mmol)，随后在室温下搅拌10分钟。向反应混合物中加入3-氟苯磺酰氯(13.37ml，101.0mmol)，然后在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥得到的萃取物，然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶4(v/v))纯化所得残留物，制备26.1g的标题化合物(产率∶91.1％)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3):7.98(s,1H),7.43-7.39(m,1H),7.30(t,1H),7.23(d,1H),7.15(q,1H),7.67(q,1H),6.91(t,1H),6.77(t,1H),3.87(s,3H),3.61(s,3H)。
(步骤B)5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((3-氟苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛的制备
将步骤A中制备的5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((3-氟苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(26.0g，61.1mmol)溶于四氢呋喃(300.0ml)中。在0℃下，将氢化二异丁基铝(1.0M四氢呋喃溶液，183.4ml，183.4mmol)加入到所得到的溶液中，并在室温下搅拌1小时。此后，用1N盐酸溶液中和，并用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥所得萃取物，然后在减压下浓缩。
将得到的残留物溶解在二氯甲烷(300.0ml)中，然后向其中加入硅藻土(26.0g)和氯铬酸吡啶鎓盐(39.5g，183.4mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时，过滤除去固体，并在减压下浓缩得到的滤液。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2(v/v))纯化所得残留物，制备17.2g标题化合物(产率∶70.9％)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3):9.89(s,1H),7.99(s,1H),7.45-7.41(m,1H),7.33(s,1H),7.25(d,1H),7.18(q,1H),7.05(s,1H),6.92(t,1H),6.77(t,1H),3.63(s,3H)。
(步骤C)1-(5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((3-氟苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺的制备
将步骤B中制备的5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((3-氟苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(17.0g，43.0mmol)溶解于甲醇(430.0ml)中。向得到的溶液中加入甲胺(9.8M甲醇溶液，87.8ml，860.0mmol)，随后在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入硼氢化钠(16.3g，430.0mmol)，随后在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥所得萃取物，然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2(v/v))纯化所得残留物，制备15.2g标题化合物(产率∶86.1％)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3):7.39-7.35(m,1H),7.26-7.20(m,2H),7.15(q,1H),7.06(d,1H),6.87(t,1H),6.78(t,1H),3.60(d,2H),3.44(s,3H),2.45(s,3H)。
(步骤D)1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的制备
将步骤C中制备的1-(5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((3-氟苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺(15.0g，36.6mmol)溶解于乙酸乙酯(36.6ml)，然后向其中加入盐酸溶液(2.0M乙醚溶液，36.6ml，73.1mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时，过滤，并在减压下干燥，制备15.1g标题化合物(产率：92.5％)。
分子量：446.87
1H-NMR(500MHz,MeOD):7.69(s,1H),7.58-7.53(m,1H),7.45(t,1H),7.30(d,1H),7.20-7.15(m,2H),7.02-6.94(m,2H),4.07(d,2H),3.46(s,3H),2.71(s,3H)。
实施例和比较例的比较
对根据实施例和比较例的制备方法相应得到的4-甲氧基吡咯衍生物的产率、品质等进行评价，并示出在下表1中。
4-甲氧基吡咯衍生物的产率：将反应完成后回收的4-甲氧基吡咯衍生物(化学式1)的重量和反应前5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(化学式2)的重量代入以下式1来进行计算：
[式1]
4-甲氧基吡咯衍生物的产率(％)＝100％*{反应完成后回收的4-甲氧基吡咯衍生物(化学式1)的摩尔数}/{反应前5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(化学式2)的摩尔数}
4-甲氧基吡咯衍生物的纯度及有关物质B的含量：采用高效液相色谱法(HPLC，制造商：Waters，e2695系统)测定反应完成后回收的4-甲氧基吡咯衍生物(化学式1)的纯度和有关物质B的含量。
这里，有关物质B为1-(5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺。
表1
Figure BDA0002982795850000251
参照表1，证实了实施例相对于比较例不仅提高了工艺效率，而且相对于比较例，还将产率提高了约1.4倍。
当根据实施例1和2使用5吨的反应设备制备由化学式1表示的4-甲氧基吡咯衍生物时，可生产167kg，因此推断出，与能够生产56kg的比较例相比，生产量增加了约3倍。
此外，根据实施例1和2，通过分步结晶工艺可以实现工业化批量生产，与比较例相比，预计每kg物料成本可以降低7倍左右。
具体而言，在实施例和比较例中，使用相同的起始物料(即，由化学式4表示的化合物)，并且通过以大约四个步骤进行反应来制备相同的最终物料(即，由化学式1表示的4-甲氧基吡咯衍生物)。
然而，实施例与比较例的主要区别在于4步反应的步骤2中使用的还原剂的种类，以及步骤2和步骤3是否以原位方式进行。
具体地说，由于上述实施例特别在步骤2中使用硼氢化钠作为还原剂，并且在步骤3中使用(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧基作为氧化剂，因此可以避免使用危险试剂和污染环境的试剂。此外，通过原样使用步骤2的浓缩残留物来进行步骤3，可以提高工艺便利性。
另一方面，在对应于实施例步骤2的步骤B中，上述比较例使用了危险试剂氢化二异丁基铝(DIBAL)和环境污染试剂氯铬酸吡啶鎓盐作为还原剂。由于这些试剂不能容易地去除，而纯化是通过硅胶柱进行的，因此该过程不能以原位方式配置。
此外，在对应于实施例步骤1的步骤A中，上述比较例使用了危险试剂氢化钠。另一方面，上述实施例还具有不使用这种物料的优点。
因此，上述实施例的意义在于，与比较例相比，提高了工艺效率和最终物料的产率，避免了危险试剂和环境污染试剂的使用，从而对4-甲氧基吡咯衍生物的工业化大规模生产是有用的。
同时，以上实施例仅是上述实施方式中的示例，它们能够在控制品质的同时，提高最终物料的产率和工艺效率。
在上述实施例2中，得到了与实施例1相比，有关物质含量较低的最终物料。据推断，其得自于以下的结果：在步骤1中，提高的反应温度和干燥温度使得得到了水分含量较低的物料(即，由化学式4表示的化合物)；在步骤4中，加入甲胺，较低的搅拌温度和增加的搅拌时间使得其完全溶解；以及在步骤5中，在提高1.0M盐酸、乙酸乙酯溶液的加入温度和搅拌温度下，反应迅速完成。
参照上述实施例，在上述实施方式的范围内，通过调整各步骤的工艺温度和时间，能够在控制品质的同时，提高最终物料的产率和工艺效率。

Claims (22)

1.用于4-甲氧基吡咯衍生物的制备方法，包括:
1)通过使以下由化学式2表示的化合物与以下由化学式3表示的化合物反应来制备以下由化学式4表示的化合物的步骤；
2)通过使以下由化学式4表示的化合物与硼氢化钠反应来制备以下由化学式5表示的化合物的步骤；
3)通过使以下由化学式5表示的化合物与氧化剂反应来制备以下由化学式6表示的化合物的步骤；和
4)通过使以下由化学式6表示的化合物与甲胺反应来生成中间体，并通过加入还原剂将所述中间体转化为以下由化学式1表示的化合物的步骤：
[化学式1]
Figure FDA0002982795840000011
[化学式2]
Figure FDA0002982795840000012
[化学式3]
Figure FDA0002982795840000013
[化学式4]
Figure FDA0002982795840000021
[化学式5]
Figure FDA0002982795840000022
[化学式6]
Figure FDA0002982795840000023
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤1在碱和4-(二甲氨基)-吡啶的存在下进行。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其中，所述步骤1中的碱为：N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、二异丙基胺、二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、甲醇钠、丁醇钾、碳酸铯或它们的两种或更多种的混合物。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其中，在步骤1中，所述由化学式2表示的化合物和所述由化学式3表示的化合物的摩尔比为10:1至1:10。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述步骤1中的反应溶剂为乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇或它们的两种或更多种的混合物。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述步骤1中的反应温度为10℃至35℃。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述步骤2在氯化锌和二甲基苯胺的存在下进行。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其中，将所述氯化锌和所述二甲基苯胺混合，以满足由化学式4表示的化合物与所述氯化锌的摩尔比为10∶1至1∶10，并且同时满足由化学式4表示的化合物与二甲基苯胺的摩尔比为10∶1至1∶10，然后用在步骤2的反应中。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述步骤2中的反应溶剂是二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜、甲苯、甲醇、乙醇、二氯甲烷或它们的两种或更多种的混合物。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述步骤2中的反应温度为-15℃至80℃。
11.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述步骤3的氧化在以下项的存在下进行：
1)氧化剂，选自(二乙酰氧基碘)苯、碘、二氯碘苯、亚碘酰苯和三氯异氰尿酸；
2)催化剂，选自(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧基自由基、4-乙酰氨基-2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基自由基、4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基自由基、4-甲基丙烯酰氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基自由基、4-氧代-2,2,6,6-四甲基-1-哌啶氧基自由基、4-氨基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基自由基、4-羧基-2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基自由基、4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基苯甲酸盐、4-(2-碘乙酰胺)-2,2,6,6-四甲基-1-哌啶氧基自由基、4-马来酰亚胺基-2,2,6,6-四甲基-1-哌啶氧基自由基、4-异硫氰酸盐-2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基自由基、4-甲氧基-2,2,6,6-四甲基-1-哌啶氧基自由基和4-磷酰氧基-2,2,6,6-四甲基-1-哌啶氧基自由基；或
选自1)的一种氧化剂和选自2)的一种催化剂的混合物。
12.根据权利要求12所述的制备方法，其中，所述步骤3中的氧化在(二乙酰氧基碘)苯和(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧基自由基的混合物存在下进行，并且
将(二乙酰氧基碘)苯和(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧基自由基混合以满足由化学式5表示的化合物与(二乙酰氧基碘)苯的摩尔比为10:1至1:10，同时满足由化学式5表示的化合物与(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧基自由基的摩尔比为10:1至1:10。
13.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤3中的反应溶剂是二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、乙酸乙酯、甲醇、甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃或它们的两种或更多种的混合物。
14.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述步骤3中的反应温度为10℃至40℃。
15.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述步骤4中的反应溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、二甲醚、乙腈或它们的两种或更多种的混合物。
16.根据权利要求1所述的制备方法，其中，在所述步骤4中，由化学式6表示的化合物和甲胺的反应在10℃至30℃的反应温度下进行。
17.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述步骤4中的还原剂是硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或它们的两种或更多种的混合物。
18.根据权利要求1所述的制备方法，其中，在所述步骤4中，所述还原剂和所述中间体的反应在-5℃至10℃的反应温度下进行。
19.根据权利要求1所述的制备方法，其中，在所述步骤4中，由化学式6表示的化合物和甲胺的摩尔比为10:1至1:10，并且由化学式6表示的化合物和硼氢化钠的摩尔比为10:1至1:10。
20.根据权利要求1所述的制备方法，进一步包括：
在所述步骤4之后，通过向由化学式1表示的化合物中加入酸来制备以下由化学式1-1表示的酸式盐的步骤:
[化学式1-1]
Figure FDA0002982795840000051
21.根据权利要求20所述的制备方法，其中，所述步骤5包括通过向由化学式1表示的化合物提供有机溶剂，然后向提供酸或酸与有机溶剂的混合溶液来使由化学式1-1表示的酸式盐结晶的步骤。
22.根据权利要求21所述的制备方法，其中，所述结晶的温度为-15℃至20℃。
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