CN116284019A - 一种医药中间体呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮衍生物的制备方法 - Google Patents

一种医药中间体呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮衍生物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药中间体技术领域，具体涉及一种医药中间体呋喃并[3，2‑c]吡啶‑4(5H)‑酮衍生物的制备方法，该制备方法是将4‑羟基‑6‑甲基吡啶基‑2(1H)‑酮衍生物和1‑芳基‑2‑硝基丙烯在固载多氨基化合物为催化剂、乙腈‑异丙醇混合溶剂为溶剂、回流条件下反应，即制得呋喃并[3，2‑c]吡啶‑4(5H)‑酮衍生物。本发明提供了一种简单、高效、绿色的呋喃并[3，2‑c]吡啶‑4(5H)‑酮衍生物制备方法，是以固载多氨基化合物为催化剂、乙腈‑异丙醇混合溶剂为溶剂，一步法制备呋喃并[3，2‑c]吡啶‑4(5H)‑酮衍生物，具有催化剂可重复使用、可再生，产品提纯过程简便快捷等优点，应用前景好。

Description

一种医药中间体呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮衍生物的制备 方法
技术领域
本发明属于医药中间体技术领域，具体涉及一种医药中间体呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮衍生物的制备方法。
背景技术
吡啶酮是一类重要的含氮杂环，它存在于许多天然产物和具有生物活性的分子中，也是经过确证的药物开发优势的结构之一，含有吡啶酮结构的化合物具有杀菌、镇痛、抗肿瘤、抗-HIV等生理活性。另外，含有呋喃结构的常见于许多临床药物分子之中，其中包括一些治疗急性心肌功能不全、心力衰竭和心脑血管疾病的药物。因此，将上述两种优势骨架稠合起来而得到的呋喃并吡啶酮衍生物则由于可能具有活性及功能等方面的加合效应而引起了人们极大的研究兴趣。
作为呋喃并吡啶酮衍生物中的一种，呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮衍生物一般通过多步法进行制备，具有反应时间长、收率低、提纯过程比较复杂以及原子化利用率低等缺点。基于此，目前研究领域中出现了呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮衍生物一锅反应制备的方法，比如公开号为CN108084199A的中国专利文献公开了一种合成呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮衍生物的方法，通过2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌和4-羟基吡啶-2-酮的反应来进行制备，该方法虽然没有使用任何催化剂且反应在室温下进行的，但是也带来反应时间长、反应原料昂贵且反应产物提纯过程复杂(溶解、洗涤、柱层析或重结晶)等缺点。
为了进一步优化一步法制备呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮衍生物，文献(Anefficient strategy for synthesis of new functionalized furo[3，2-c]pyridin-4(5H)-one derivatives under mild conditions[J]，Journal of HeterocyclicChemistry，2022，59：1742～1751)中公开了以4-羟基-6-甲基吡啶基-2(1H)-酮和硝基苯乙烯作为反应原料，三乙胺作为催化剂，在乙醇中可以制备一系列的5-烷基-2，6-二甲基-3-芳基呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮衍生物。该方法具有原料廉价且来源广泛、较好的收率以及较简单的操作流程等优点。但是上述方法虽然解决了原料昂贵、收率较低等缺点，但由于使用的三乙胺催化活性较差且不能循环使用而导致该方法仍然具有反应时间长、收率低和环境污染严重等缺点。此外，上述方法中对于产物的提纯过程仍然比较复杂，还需要采用洗涤、重结晶或柱层析等操作。最后使用的液体碱对反应容器的腐蚀性较强，缩短了其使用寿命。
有鉴于此，有必要提供一种新的制备医药中间体呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮衍生物的方法。
发明内容
本发明的目的在于克服传统技术中存在的上述问题，提供一种医药中间体呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮衍生物的制备方法，具有高效，无毒，环境友好，催化剂易于重复使用、可再生等优点。
为实现上述技术目的，达到上述技术效果，本发明是通过以下技术方案实现：
一种医药中间体呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮衍生物的制备方法，该制备方法是将式(I)所示的4-羟基-6-甲基吡啶基-2(1H)-酮衍生物和式(II)所示的1-芳基-2-硝基丙烯在固载多氨基化合物为催化剂、乙腈-异丙醇混合溶剂为溶剂、回流条件下反应，即制得式(III)所示的呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮衍生物，其化学反应式为：
Figure BDA0004162021530000021
进一步地，上述医药中间体呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮衍生物的制备方法中，所述4-羟基-6-甲基吡啶基-2(1H)-酮衍生物为4-羟基-6-甲基-1-丙基吡啶基-2(1H)-酮或1-丁基-4-羟基-6-甲基吡啶基-2(1H)-酮。
进一步地，上述医药中间体呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮衍生物的制备方法中，所述1-芳基-2-硝基丙烯选自
Figure BDA0004162021530000031
中的一种。
进一步地，上述医药中间体呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮衍生物的制备方法中，所述4-羟基-6-甲基吡啶基-2(1H)-酮衍生物和1-芳基-2-硝基丙烯的投料物质的量的比为1：1～1.5。
进一步地，上述医药中间体呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮衍生物的制备方法中，所述固载多氨基化合物的结构式为：
Figure BDA0004162021530000032
所述固载多氨基化合物的以克计的使用质量是所用4-羟基-6-甲基吡啶基-2(1H)-酮衍生物以毫摩尔计的物质的量的2～8％。
进一步地，上述医药中间体呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮衍生物的制备方法中，所述乙腈-异丙醇混合溶剂以毫升计的体积量为以毫摩尔计的4-羟基-6-甲基吡啶基-2(1H)-酮衍生物物质的量的5～12倍，所述乙腈-异丙醇混合溶剂中异丙醇体积占乙腈-异丙醇混合溶剂总体积的百分比为80～95％。
进一步地，上述医药中间体呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮衍生物的制备方法中，回流时间为32～74min。
进一步地，上述医药中间体呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮衍生物的制备方法中，该制备方法具体包括以下步骤：
步骤一：在一个带有磁力搅拌子和球形冷凝管的单口瓶中加入乙腈-异丙醇混合溶剂，然后加入4-羟基-6-甲基吡啶基-2(1H)-酮衍生物、1-芳基-2-硝基丙烯和作为催化剂的固载多氨基化合物；
步骤二：磁力搅拌下均匀升温至反应液回流至溶剂蒸气不超过球形冷凝管的第二个球体，保持此温度至原料点消失，反应结束，关闭磁力搅拌，停止加热；
步骤三：趁热立即通过第一次抽滤实现催化剂与反应体系的分离；
步骤四：将分离出催化剂的剩余反应液冷却至室温，析出的固体碾碎、静置12h，进行第二次抽滤；
步骤五：第二次抽滤的滤渣用乙腈-异丙醇混合溶剂洗涤3～5次，85℃下真空干燥12h得到呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮衍生物。
进一步地，上述医药中间体呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮衍生物的制备方法中，催化剂循环使用的操作为：将第一次抽滤出的滤渣放入到第二次抽滤后的滤液中，加入反应原料4-羟基-6-甲基吡啶基-2(1H)-酮衍生物和1-芳基-2-硝基丙烯，按照上述步骤二～五进行循环反应，催化剂使用次数至少为6次。
进一步地，上述医药中间体呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮衍生物的制备方法中，催化剂再生的操作为：向第一次抽滤出的滤渣中加入若干毫升的乙酸乙酯，加热回流30min，抽滤，然后再向滤渣中加入同样毫升的乙酸乙酯，加热回流30min，抽滤，一共进行3次，最后将所得滤渣在75℃下真空干燥12h，即可获得再生的催化剂。
本发明的有益效果是：
本发明提供了一种简单、高效、绿色的呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮衍生物制备方法，是以固载多氨基化合物为催化剂、乙腈-异丙醇混合溶剂为溶剂，一步法制备呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮衍生物，具有催化剂可重复使用、可再生，产品提纯过程简便快捷等优点，应用前景好。
当然，实施本发明的任一产品并不一定需要同时达到以上的所有优点。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明的相关具体实施例如下：
实施例1
向盛有7mL乙腈-异丙醇混合溶剂(异丙醇体积占混合溶剂总体积的百分比为84％)的带有球形冷凝管和搅拌子的50mL单口瓶中分别加入1.0mmol 4-羟基-6-甲基-1-丙基吡啶基-2(1H)-酮、1.1mmol 1-苯基-2-硝基丙烯和0.06g固载多氨基化合物，室温下搅拌形成悬浊液。油浴加热，均匀升温至溶剂回流(溶剂蒸气不超过球形冷凝管的第二个球)，保持回流51min，薄板层析跟踪检测至原料点消失，反应结束。关闭加热和搅拌，趁热立即进行第一次抽滤，获得滤渣I和滤液I。滤液I自然冷却至室温，析出大量红褐色固体，碾碎、静置12h，进行第二次抽滤，获得滤渣II和滤液II。滤渣II用乙腈-异丙醇混合溶剂(异丙醇体积占混合溶剂总体积的百分比为84％)洗涤3次，85℃下真空干燥12h得到0.24g产物2，6-二甲基-3-苯基-5-丙基呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮，高效液相色谱测定其纯度为99.2％，计算收率为86％。
本实施例所得产物2，6-二甲基-3-苯基-5-丙基呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮的表征数据如下：
Figure BDA0004162021530000061
红褐色固体；m.p.59～61℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝0.94(t，J＝7.8Hz，3H)，1.62～1.69(m，2H)，2.39(s，3H)，2.43(s，3H)，3.96(t，J＝8.2Hz，2H)，6.30(s，1H)，7.22～7.31(m，1H)，7.38～7.49(m，2H)，7.47(d，J＝5.0Hz，2H)；IR(KBr)：ν＝3417，2959，2930，2860，1664，1580，1516，1434，1309，1248，1197，1093cm-1。
实施例2
催化体系重复使用性能
将实施例1中的滤渣I不经过任何处理直接放入到滤液II中组成催化体系，然后向该体系中加入1.0mmol 4-羟基-6-甲基-1-丙基吡啶基-2(1H)-酮和1.1mmol 1-苯基-2-硝基丙烯，按照实施例1的反应条件和操作步骤进行循环反应，一共使用6次，产物2，6-二甲基-3-苯基-5-丙基呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮的纯度和收率变化见表1：
表1
Figure BDA0004162021530000062
。
实施例3
循环使用后的催化体系再生
将实施例2中的滤渣I中加入6mL乙酸乙酯，加热回流30min，抽滤，然后再向滤渣中加入6mL乙酸乙酯，加热回流30min，抽滤，一共进行3次，最后将所得滤渣在75℃下真空干燥12h可以获得再生的催化剂。
将实施例2中的滤液II进行减压蒸馏，收集馏分。用实施例1中洗涤产物的洗涤液补充馏分至7mL，将再生后的催化剂加入组成新的的催化体系。
实施例4
再生后的催化体系重复使用性能
往实施例3再生后的催化体系中加入1.0mmol 4-羟基-6-甲基-1-丙基吡啶基-2(1H)-酮和1.1mmol 1-苯基-2-硝基丙烯，按照实施例1的反应条件和操作步骤进行循环反应，一共使用6次，产物2，6-二甲基-3-苯基-5-丙基呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮的纯度和收率变化见表2：
表2
Figure BDA0004162021530000071
实施例5
向盛有7mL乙腈-异丙醇混合溶剂(异丙醇体积占混合溶剂总体积的百分比为86％)的带有球形冷凝管和搅拌子的50mL单口瓶中分别加入1.0mmol 1-丁基-4-羟基-6-甲基吡啶基-2(1H)-酮、1.0mmol 1-苯基-2-硝基丙烯和0.06g固载多氨基化合物，室温下搅拌形成悬浊液。油浴加热，均匀升温至溶剂回流(溶剂蒸气不超过球形冷凝管的第二个球)，保持回流44min，薄板层析跟踪检测至原料点消失，反应结束。关闭加热和搅拌，趁热立即进行第一次抽滤，获得滤渣I和滤液I。滤液I自然冷却至室温，析出大量浅黄色固体，碾碎、静置12h，进行第二次抽滤，获得滤渣II和滤液II。滤渣II用乙腈-异丙醇混合溶剂(异丙醇体积占混合溶剂总体积的百分比为86％)洗涤3次，85℃下真空干燥12h得到0.27g产物5-丁基-2，6-二甲基-3-苯基呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮，高效液相色谱测定其纯度为99.0％，计算收率为89％。
本实施例所得产物5-丁基-2，6-二甲基-3-苯基呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮的表征数据如下：
Figure BDA0004162021530000081
浅黄色固体；m.p.58～60℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝0.91(t，J＝7.8Hz，3H)，1.34～1.42(m，2H)，1.60～1.68(m，2H)，2.38(s，3H)，2.42(s，3H)，4.00(t，J＝7.8Hz，2H)，6.32(s，1H)，7.24～7.31(m，1H)，7.45(t，J＝7.8Hz，2H)，7.56(d，J＝7.4Hz，2H)；IR(KBr)：ν＝3419，2962，2924，1578，1509，1473，1380，1203，1097cm-1。
实施例6
催化体系重复使用性能
将实施例5中的滤渣I不经过任何处理直接放入到滤液II中组成催化体系，然后向该体系中加入1.0mmol 1-丁基-4-羟基-6-甲基吡啶基-2(1H)-酮和1.0mmol 1-苯基-2-硝基丙烯，按照实施例5的反应条件和操作步骤进行循环反应，一共使用5次，产物5-丁基-2，6-二甲基-3-苯基呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮的纯度和收率变化见表3：
表3
Figure BDA0004162021530000091
实施例7
循环使用后的催化体系再生
将实施例6中的滤渣I中加入6mL乙酸乙酯，加热回流30min，抽滤，然后再向滤渣中加入6mL乙酸乙酯，加热回流30min，抽滤，一共进行3次，最后将所得滤渣在75℃下真空干燥12h可以获得再生的催化剂。
将实施例6中的滤液II进行减压蒸馏，收集馏分。用实施例5中洗涤产物的洗涤液补充馏分至7mL，将再生后的催化剂加入组成新的的催化体系。
实施例8
再生后的催化体系重复使用性能
往实施例7再生后的催化体系中加入1.0mmol 1-丁基-4-羟基-6-甲基吡啶基-2(1H)-酮和1.0mmol 1-苯基-2-硝基丙烯，按照实施例5的反应条件和操作步骤进行循环反应，一共使用5次，产物5-丁基-2，6-二甲基-3-苯基呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮的纯度和收率变化见表4：
表4
Figure BDA0004162021530000092
实施例9
向盛有8mL乙腈-异丙醇混合溶剂(异丙醇体积占混合溶剂总体积的百分比为85％)的带有球形冷凝管和搅拌子的50mL单口瓶中分别加入1.0mmol 4-羟基-6-甲基-1-丙基吡啶基-2(1H)-酮、1.0mmol 1-(4-氯苯基)-2-硝基丙烯和0.05g固载多氨基化合物，室温下搅拌形成悬浊液。油浴加热，均匀升温至溶剂回流(溶剂蒸气不超过球形冷凝管的第二个球)，保持回流42min，薄板层析跟踪检测至原料点消失，反应结束。关闭加热和搅拌，趁热立即进行第一次抽滤，获得滤渣I和滤液I。滤液I自然冷却至室温，析出大量红褐色固体，碾碎、静置12h，进行第二次抽滤，获得滤渣II和滤液II。滤渣II用乙腈-异丙醇混合溶剂(异丙醇体积占混合溶剂总体积的百分比为85％)洗涤3次，85℃下真空干燥12h得到0.29g产物3-(4-氯苯基)-2，6-二甲基-5-丙基呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮，高效液相色谱测定其纯度为99.4％，计算收率为91％。
本实施例所得产物3-(4-氯苯基)-2，6-二甲基-5-丙基呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮的表征数据如下：
Figure BDA0004162021530000101
红褐色固体；m.p.189～191℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝0.97(t，J＝7.4Hz，3H)，1.61～1.71(m，2H)，2.42(s，3H)，2.48(s，3H)，3.94(t，J＝8.2Hz，2H)，6.33(s，1H)，7.44(dd，J＝8.2，2.6Hz，2H)，7.51(dd，J＝6.4，2.2Hz，2H)；IR(KBr)：ν＝3415，2960，2931，2860，1664，1577，1506，1430，1308，1243，1195，1091cm-1。
实施例10
向盛有8mL乙腈-异丙醇混合溶剂(异丙醇体积占混合溶剂总体积的百分比为85％)的带有球形冷凝管和搅拌子的50mL单口瓶中分别加入1.0mmol 1-丁基-4-羟基-6-甲基吡啶基-2(1H)-酮、1.1mmol 1-(4-氯苯基)-2-硝基丙烯和0.06g固载多氨基化合物，室温下搅拌形成悬浊液。油浴加热，均匀升温至溶剂回流(溶剂蒸气不超过球形冷凝管的第二个球)，保持回流38min，薄板层析跟踪检测至原料点消失，反应结束。关闭加热和搅拌，趁热立即进行第一次抽滤，获得滤渣I和滤液I。滤液I自然冷却至室温，析出大量黄色固体，碾碎、静置12h，进行第二次抽滤，获得滤渣II和滤液II。滤渣II用乙腈-异丙醇混合溶剂(异丙醇体积占混合溶剂总体积的百分比为85％)洗涤3次，85℃下真空干燥12h得到0.31g产物5-丁基-3-(4-氯苯基)-2，6-二甲基呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮，高效液相色谱测定其纯度为99.2％，计算收率为93％。
本实施例所得产物5-丁基-3-(4-氯苯基)-2，6-二甲基呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮的表征数据如下：
Figure BDA0004162021530000111
黄色固体；m.p.132～134℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝0.93(t，J＝7.0Hz，3H)，1.41～1.47(m，2H)，1.60～1.65(m，2H)，2.44(s，3H)，2.46(s，3H)，3.99(t，J＝8.2Hz，2H)，6.31(s，1H)，7.46(d，J＝4.6Hz，2H)，7.52(d，J＝6.4Hz，2H)；IR(KBr)：ν＝3410，2952，2934，2867，1660，1572，1505，1437，1318，1245，1201，1083cm-1。
实施例11
向盛有9mL乙腈-异丙醇混合溶剂(异丙醇体积占混合溶剂总体积的百分比为89％)的带有球形冷凝管和搅拌子的50mL单口瓶中分别加入1.0mmol 4-羟基-6-甲基-1-丙基吡啶基-2(1H)-酮、1.1mmol 1-(2，4-二氯苯基)-2-硝基丙烯和0.06g固载多氨基化合物，室温下搅拌形成悬浊液。油浴加热，均匀升温至溶剂回流(溶剂蒸气不超过球形冷凝管的第二个球)，保持回流50min，薄板层析跟踪检测至原料点消失，反应结束。关闭加热和搅拌，趁热立即进行第一次抽滤，获得滤渣I和滤液I。滤液I自然冷却至室温，析出大量红褐色固体，碾碎、静置12h，进行第二次抽滤，获得滤渣II和滤液II。滤渣II用乙腈-异丙醇混合溶剂(异丙醇体积占混合溶剂总体积的百分比为89％)洗涤4次，85℃下真空干燥12h得到0.30g产物3-(2，4-二氯苯基)-2，6-二甲基-5-丙基呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮，高效液相色谱测定其纯度为99.3％，计算收率为86％。
本实施例所得产物3-(2，4-二氯苯基)-2，6-二甲基-5-丙基呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮的表征数据如下：
Figure BDA0004162021530000121
红褐色固体；m.p.78～80℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝0.89(t，J＝4.2Hz，3H)，1.64～1.68(m，2H)，2.19(s，3H)，2.38(s，3H)，3.95(s，2H)，6.26(s，1H)，7.29～7.33(m，2H)，7.37(s，1H)；IR(KBr)：ν＝3411，2946，2924，2863，1666，1579，1508，1427，1315，1246，1203，1092cm-1。
实施例12
向盛有9mL乙腈-异丙醇混合溶剂(异丙醇体积占混合溶剂总体积的百分比为89％)的带有球形冷凝管和搅拌子的50mL单口瓶中分别加入1.0mmol 1-丁基-4-羟基-6-甲基吡啶基-2(1H)-酮、1.1mmol 1-(2，4-二氯苯基)-2-硝基丙烯和0.06g固载多氨基化合物，室温下搅拌形成悬浊液。油浴加热，均匀升温至溶剂回流(溶剂蒸气不超过球形冷凝管的第二个球)，保持回流47min，薄板层析跟踪检测至原料点消失，反应结束。关闭加热和搅拌，趁热立即进行第一次抽滤，获得滤渣I和滤液I。滤液I自然冷却至室温，析出大量桔黄色固体，碾碎、静置12h，进行第二次抽滤，获得滤渣II和滤液II。滤渣II用乙腈-异丙醇混合溶剂(异丙醇体积占混合溶剂总体积的百分比为89％)洗涤4次，85℃下真空干燥12h得到0.32g产物5-丁基-3-(2，4-二氯苯基)-2，6-二甲基呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮，高效液相色谱测定其纯度为99.2％，计算收率为88％。
本实施例所得产物5-丁基-3-(2，4-二氯苯基)-2，6-二甲基呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮的表征数据如下：
Figure BDA0004162021530000131
桔黄色固体；m.p.114～116℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝0.81(t，J＝7.4Hz，3H)，1.24～1.28(m，2H)，1.52～1.58(m，2H)，2.14(s，3H)，2.35(s，3H)，3.91～3.94(m，2H)，6.22(s，1H)，7.23(d，J＝3.6Hz，2H)，7.37(d，J＝8.8Hz，1H)；IR(KBr)：ν＝3415，2957，2928，2865，1579，1520，1432，1321，1236，1207，1087cm-1。
实施例13
向盛有10mL乙腈-异丙醇混合溶剂(异丙醇体积占混合溶剂总体积的百分比为91％)的带有球形冷凝管和搅拌子的50mL单口瓶中分别加入1.0mmol 4-羟基-6-甲基-1-丙基吡啶基-2(1H)-酮、1.2mmol 1-(1-萘基)-2-硝基丙烯和0.07g固载多氨基化合物，室温下搅拌形成悬浊液。油浴加热，均匀升温至溶剂回流(溶剂蒸气不超过球形冷凝管的第二个球)，保持回流62min，薄板层析跟踪检测至原料点消失，反应结束。关闭加热和搅拌，趁热立即进行第一次抽滤，获得滤渣I和滤液I。滤液I自然冷却至室温，析出大量棕色固体，碾碎、静置12h，进行第二次抽滤，获得滤渣II和滤液II。滤渣II用乙腈-异丙醇混合溶剂(异丙醇体积占混合溶剂总体积的百分比为91％)洗涤5次，85℃下真空干燥12h得到0.25g产物2，6-二甲基-3-(1-萘基)-5-丙基呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮，高效液相色谱测定其纯度为99.1％，计算收率为74％。
本实施例所得产物2，6-二甲基-3-(1-萘基)-5-丙基呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮的表征数据如下：
Figure BDA0004162021530000141
棕色固体；m.p.100～102℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝0.88～0.96(m，3H)，1.59～1.63(s，2H)，2.17(s，3H)，2.42(s，3H)，3.93～3.96(m，2H)，6.42(s，1H)，7.20(d，J＝4.2Hz，1H)，7.35～7.51(m，4H)，7.69(t，J＝7.8Hz，1H)，7.88(s，1H)；IR(KBr)：ν＝3415，2960，2928，2867，1660，1574，1512，1436，1321，1242，1201，1096cm-1。
实施例14
向盛有10mL乙腈-异丙醇混合溶剂(异丙醇体积占混合溶剂总体积的百分比为91％)的带有球形冷凝管和搅拌子的50mL单口瓶中分别加入1.0mmol 1-丁基-4-羟基-6-甲基吡啶基-2(1H)-酮、1.2mmol 1-(1-萘基)-2-硝基丙烯和0.07g固载多氨基化合物，室温下搅拌形成悬浊液。油浴加热，均匀升温至溶剂回流(溶剂蒸气不超过球形冷凝管的第二个球)，保持回流54min，薄板层析跟踪检测至原料点消失，反应结束。关闭加热和搅拌，趁热立即进行第一次抽滤，获得滤渣I和滤液I。滤液I自然冷却至室温，析出大量红褐色固体，碾碎、静置12h，进行第二次抽滤，获得滤渣II和滤液II。滤渣II用乙腈-异丙醇混合溶剂(异丙醇体积占混合溶剂总体积的百分比为91％)洗涤5次，85℃下真空干燥12h得到0.28g产物5-丁基-2，6-二甲基-3-(1-萘基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮，高效液相色谱测定其纯度为99.5％，计算收率为81％。
本实施例所得产物5-丁基-2，6-二甲基-3-(1-萘基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮的表征数据如下：
Figure BDA0004162021530000151
红褐色固体；m.p.64～66℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝0.93(t，J＝7.4Hz，3H)，1.36～1.43(m，2H)，1.56～1.61(m，2H)，2.27(s，3H)，2.48(s，3H)，4.03(t，J＝8.2Hz，2H)，6.42(s，1H)，7.31～7.54(m，3H)，7.56～7.61(m，1H)，7.18(d，J＝8.2Hz，1H)，7.85(t，J＝7.4Hz，2H)；IR(KBr)：ν＝3417，2962，2931，2860，1661，1573，1506，1434，1317，1243，1093cm-1。
实施例15
向盛有10mL乙腈-异丙醇混合溶剂(异丙醇体积占混合溶剂总体积的百分比为90％)的带有球形冷凝管和搅拌子的50mL单口瓶中分别加入1.0mmol 4-羟基-6-甲基-1-丙基吡啶基-2(1H)-酮、1.1mmol 1-(2-噻吩基)-2-硝基丙烯和0.07g固载多氨基化合物，室温下搅拌形成悬浊液。油浴加热，均匀升温至溶剂回流(溶剂蒸气不超过球形冷凝管的第二个球)，保持回流57min，薄板层析跟踪检测至原料点消失，反应结束。关闭加热和搅拌，趁热立即进行第一次抽滤，获得滤渣I和滤液I。滤液I自然冷却至室温，析出大量黑色固体，碾碎、静置12h，进行第二次抽滤，获得滤渣II和滤液II。滤渣II用乙腈-异丙醇混合溶剂(异丙醇体积占混合溶剂总体积的百分比为90％)洗涤5次，85℃下真空干燥12h得到0.23g产物2，6-二甲基-5-丙基-3-(2-噻吩基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮，高效液相色谱测定其纯度为99.4％，计算收率为80％。
本实施例所得产物2，6-二甲基-5-丙基-3-(2-噻吩基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮的表征数据如下：
Figure BDA0004162021530000161
黑色固体；m.p.79～81℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝0.94(t，J＝7.8Hz，3H)，1.68～1.76(m，2H)，2.41(s，3H)，2.48(s，3H)，4.03(t，J＝8.2Hz，2H)，6.27(s，1H)，7.05～7.08(m，1H)，7.28～7.34(m，1H)，7.52～7.55(m，1H)；IR(KBr)：ν＝3417，2959，2932，2866，1664，1580，1515，1432，1247，1203，1099cm-1。
实施例16
向盛有10mL乙腈-异丙醇混合溶剂(异丙醇体积占混合溶剂总体积的百分比为91％)的带有球形冷凝管和搅拌子的50mL单口瓶中分别加入1.0mmol 1-丁基-4-羟基-6-甲基吡啶基-2(1H)-酮、1.1mmol 1-(2-噻吩基)-2-硝基丙烯和0.07g固载多氨基化合物，室温下搅拌形成悬浊液。油浴加热，均匀升温至溶剂回流(溶剂蒸气不超过球形冷凝管的第二个球)，保持回流51min，薄板层析跟踪检测至原料点消失，反应结束。关闭加热和搅拌，趁热立即进行第一次抽滤，获得滤渣I和滤液I。滤液I自然冷却至室温，析出大量红褐色固体，碾碎、静置12h，进行第二次抽滤，获得滤渣II和滤液II。滤渣II用乙腈-异丙醇混合溶剂(异丙醇体积占混合溶剂总体积的百分比为91％)洗涤5次，85℃下真空干燥12h得到0.25g产物5-丁基-2，6-二甲基-3-(2-噻吩基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮，高效液相色谱测定其纯度为99.3％，计算收率为84％。
本实施例所得产物5-丁基-2，6-二甲基-3-(2-噻吩基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮的表征数据如下：
Figure BDA0004162021530000171
黑色固体；m.p.56～58℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝0.95(t，J＝7.4Hz，3H)，1.38～1.46(m，2H)，1.62～1.68(m，2H)，2.49(s，3H)，2.51(s，3H)，4.08(t，J＝7.8Hz，2H)，6.29(s，1H)，7.08(m，1H)，7.34(dd，J＝5.4，1.0Hz，1H)，7.56(d，J＝1.0Hz，1H)；IR(KBr)：ν＝3415，2957，2928，2864，1667，1580，1513，1437，1319，1243，1205，1096cm-1。
实施例17
向盛有9mL乙腈-异丙醇混合溶剂(异丙醇体积占混合溶剂总体积的百分比为87％)的带有球形冷凝管和搅拌子的50mL单口瓶中分别加入1.0mmol 1-丁基-4-羟基-6-甲基吡啶基-2(1H)-酮、1.1mmol 1-(4-甲基苯基)-2-硝基丙烯和0.06g固载多氨基化合物，室温下搅拌形成悬浊液。油浴加热，均匀升温至溶剂回流(溶剂蒸气不超过球形冷凝管的第二个球)，保持回流48min，薄板层析跟踪检测至原料点消失，反应结束。关闭加热和搅拌，趁热立即进行第一次抽滤，获得滤渣I和滤液I。滤液I自然冷却至室温，析出大量浅黄色固体，碾碎、静置12h，进行第二次抽滤，获得滤渣II和滤液II。滤渣II用乙腈-异丙醇混合溶剂(异丙醇体积占混合溶剂总体积的百分比为87％)洗涤4次，85℃下真空干燥12h得到0.27g产物5-丁基-2，6-二甲基-3-(4-甲基苯基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮，高效液相色谱测定其纯度为99.2％，计算收率为88％。
本实施例所得产物5-丁基-2，6-二甲基-3-(4-甲基苯基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮的表征数据如下：
Figure BDA0004162021530000181
浅黄色固体；m.p.57～59℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝0.97(t，J＝7.8Hz，3H)，1.41～1.46(m，2H)，1.63～1.68(m，2H)，2.42(s，3H)，2.46(s，3H)，2.49(s，3H)，4.01(t，J＝7.8Hz，2H)，6.37(s，1H)，7.24(t，J＝9.0Hz，2H)，7.44(d，J＝8.2Hz，2H)；IR(KBr)：ν＝3410，2952，2928，2865，1574，1507，1466，1384，1198，1089cm-1。
实施例18
向盛有8mL乙腈-异丙醇混合溶剂(异丙醇体积占混合溶剂总体积的百分比为85％)的带有球形冷凝管和搅拌子的50mL单口瓶中分别加入1.0mmol 1-丁基-4-羟基-6-甲基吡啶基-2(1H)-酮、1.2mmol 1-(3-硝基苯基)-2-硝基丙烯和0.07g固载多氨基化合物，室温下搅拌形成悬浊液。油浴加热，均匀升温至溶剂回流(溶剂蒸气不超过球形冷凝管的第二个球)，保持回流55min，薄板层析跟踪检测至原料点消失，反应结束。关闭加热和搅拌，趁热立即进行第一次抽滤，获得滤渣I和滤液I。滤液I自然冷却至室温，析出大量黄色固体，碾碎、静置12h，进行第二次抽滤，获得滤渣II和滤液II。滤渣II用乙腈-异丙醇混合溶剂(异丙醇体积占混合溶剂总体积的百分比为85％)洗涤3次，85℃下真空干燥12h得到0.28g产物5-丁基-2，6-二甲基-3-(3-硝基苯基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮，高效液相色谱测定其纯度为99.5％，计算收率为81％。
本实施例所得产物5-丁基-2，6-二甲基-3-(3-硝基苯基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮的表征数据如下：
Figure BDA0004162021530000191
黄色固体；m.p.109～111℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝0.98(t，J＝7.8Hz，3H)，1.42～1.48(m，2H)，1.61～1.65(m，2H)，2.47(s，3H)，2.54(s，3H)，4.02(t，J＝7.8Hz，2H)，6.34(s，1H)，7.56(t，J＝8.2Hz，1H)，7.91(dd，J＝7.8，1.0Hz，1H)，8.12～8.16(m，1H)，8.32～8.37(m，1H)；IR(KBr)：ν＝3411，2959，2931，2869，1622，1605，1574，1460，1439，1318，1237，1084cm-1。
上述实施例中反应产物呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮衍生物的氢谱核磁共振表征采用的是德国布鲁克公司的型号为AVANCE II 400MHz的核磁共振仪；高效液相色谱纯度测定使用的是美国安捷伦公司的型号为Agilent Technologies 1260Infinity IIC的高效液相色谱仪；红外光谱测定使用的是德国布鲁克公司的型号为EQUINOX 55红外光谱仪(KBr压片)；熔点测定采用的是上海睿玥实验器材有限公司的型号为SMP10的熔点测定仪，其它所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
本发明所用的固载多氨基化合物催化剂的制备方法参见相关文献：Polyvinylamine coated Fe3O4@SiO2 magnetic microspheres for Knoevenagel condensation[J]，Chinese Journal of Catalysis，2014，35：21～27。
以上公开的本发明优选实施例只是用于帮助阐述本发明。优选实施例并没有详尽叙述所有的细节，也不限制该发明仅为具体实施方式。显然，根据本说明书的内容，可作很多的修改和变化。本说明书选取并具体描述这些实施例，是为了更好地解释本发明的原理和实际应用，从而使所属技术领域技术人员能很好地理解和利用本发明。本发明仅受权利要求书及其全部范围和等效物的限制。

Claims (10)

1.一种医药中间体呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮衍生物的制备方法，其特征在于，该制备方法是将式(I)所示的4-羟基-6-甲基吡啶基-2(1H)-酮衍生物和式(II)所示的1-芳基-2-硝基丙烯在固载多氨基化合物为催化剂、乙腈-异丙醇混合溶剂为溶剂、回流条件下反应，即制得式(III)所示的呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮衍生物，其化学反应式为：
Figure FDA0004162021520000011
2.根据权利要求1所述的医药中间体呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述4-羟基-6-甲基吡啶基-2(1H)-酮衍生物为4-羟基-6-甲基-1-丙基吡啶基-2(1H)-酮或1-丁基-4-羟基-6-甲基吡啶基-2(1H)-酮。
3.根据权利要求1所述的医药中间体呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述1-芳基-2-硝基丙烯选自
Figure FDA0004162021520000012
中的一种。
4.根据权利要求1所述的医药中间体呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述4-羟基-6-甲基吡啶基-2(1H)-酮衍生物和1-芳基-2-硝基丙烯的投料物质的量的比为1：1～1.5。
5.根据权利要求1所述的医药中间体呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述固载多氨基化合物的结构式为：
Figure FDA0004162021520000021
所述固载多氨基化合物的以克计的使用质量是所用4-羟基-6-甲基吡啶基-2(1H)-酮衍生物以毫摩尔计的物质的量的2～8％。
6.根据权利要求1所述的医药中间体呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述乙腈-异丙醇混合溶剂以毫升计的体积量为以毫摩尔计的4-羟基-6-甲基吡啶基-2(1H)-酮衍生物摩尔量的5～12倍，所述乙腈-异丙醇混合溶剂中异丙醇体积占乙腈-异丙醇混合溶剂总体积的百分比为80～95％。
7.根据权利要求1所述的医药中间体呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮衍生物的制备方法，其特征在于，回流时间为32～74min。
8.根据权利要求1所述的医药中间体呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮衍生物的制备方法，其特征在于，该制备方法具体包括以下步骤：
步骤一：在一个带有磁力搅拌子和球形冷凝管的单口瓶中加入乙腈-异丙醇混合溶剂，然后加入4-羟基-6-甲基吡啶基-2(1H)-酮衍生物、1-芳基-2-硝基丙烯和作为催化剂的固载多氨基化合物；
步骤二：磁力搅拌下均匀升温至反应液回流至溶剂蒸气不超过球形冷凝管的第二个球体，保持此温度至原料点消失，反应结束，关闭磁力搅拌，停止加热；
步骤三：趁热立即通过第一次抽滤实现催化剂与反应体系的分离；
步骤四：将分离出催化剂的剩余反应液冷却至室温，析出的固体碾碎、静置12h，进行第二次抽滤；
步骤五：第二次抽滤的滤渣用乙腈-异丙醇混合溶剂洗涤3～5次，85℃下真空干燥12h得到呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮衍生物。
9.根据权利要求8所述的医药中间体呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮衍生物的制备方法，其特征在于，催化剂循环使用的操作为：将第一次抽滤出的滤渣放入到第二次抽滤后的滤液中，加入反应原料4-羟基-6-甲基吡啶基-2(1H)-酮衍生物和1-芳基-2-硝基丙烯，按照上述步骤二～五进行循环反应，催化剂使用次数至少为5次。
10.根据权利要求9所述的医药中间体呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮衍生物的制备方法，其特征在于，催化剂再生的操作为：向第一次抽滤出的滤渣中加入若干毫升的乙酸乙酯，加热回流30min，抽滤，然后再向滤渣中加入同样毫升的乙酸乙酯，加热回流30min，抽滤，一共进行3次，最后将所得滤渣在75℃下真空干燥12h，即可获得再生的催化剂。
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